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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格：10-K

(標記一)

截至本財政年度止2023年12月31日

或

的過渡期 至
委託文件編號：001-41740

Apoee Treateutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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新月街221號, 17號樓, 套房：102B

沃爾瑟姆, 體量02453

(650) 394-5230

(註冊人主要執行辦公室的地址包括郵政編碼，電話號碼包括區號)

自上次報告以來如有更改，原姓名、前地址和前財政年度：不適用

根據《交易法》第12(B)款登記的證券：

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根據《交易法》第12(B)條登記的證券：無。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記標出登記人是否（1）在過去12個月內（或登記人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了《證券交易法》第13條或第15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內遵守了此類提交要求。 是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示備案中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

登記人是 不上市公司在其最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，因此無法計算非關聯公司在該日期持有的有表決權和無表決權普通股的總市值。

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2024年2月23日，註冊人擁有50,655,671股普通股，每股面值0.00001美元，流通股包括37,169,029有投票權的普通股，每股面值0.00001美元，以及13,486,642無投票權普通股，每股面值0.00001美元。

以引用方式併入的文件

沒有。

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説明性説明

正如本10-K表格年度報告(本“年報”)所使用的，除文意另有所指外，凡提及“我們”、“我們”、“本公司”、“Apogee”及類似的字眼，均指：(1)於本公司於2023年7月13日完成與首次公開招股有關的重組(定義見本年度報告其他部分)後，向Apogee Treateutics，Inc.及我們的附屬公司出售；及(2)在我們的重組完成前，向Apogee Treeutics，LLC及其附屬公司出售。詳情見本年度報告“管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”-“重組”。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”，這些陳述會受到重大風險和不確定性的影響，並基於當前的預期、估計、預測和假設。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的計劃、目標、目標、戰略、未來事件、未來收入或業績、資本要求或融資需求、資本支出、承諾、臨牀前研究、臨牀試驗、與候選產品有關的計劃或意圖、預期市場和業務趨勢以及其他陳述，包括本年度報告中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”及其他部分討論的陳述，均屬前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“將”、“應該”、“目標”、“打算”、“目標”、“應該”、“可能”、“可以”、“預期”、“預期”、“相信”、“設計”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“計劃”等術語來識別前瞻性陳述，“尋求”或“繼續”或這些術語的否定或類似表述旨在識別前瞻性陳述。前瞻性陳述反映了我們目前對未來事件的看法。鑑於存在重大風險和不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

有許多風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果與本年度報告中明示或暗示的前瞻性陳述大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素除其他外包括：

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這些和其他風險、不確定因素和其他因素，包括在本年度報告“風險因素”一節中討論的因素，可能導致我們的實際結果和結果，或我們的結果或結果的時間，與本年度報告中明示或暗示的前瞻性陳述大不相同，包括在“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中披露的因素。您應在這些風險和不確定性的背景下評估本年度報告中所作的所有前瞻性陳述。

我們提醒您，本年度報告中提及的上述和其他方面的風險、不確定因素和其他因素可能不包含所有可能影響我們、我們未來業績或運營的風險、不確定因素和其他因素。此外，可能會不時出現新的風險。我們不可能預測到所有的風險。此外，我們不能向您保證，我們將實現我們預期或預期的結果、利益或發展，或者即使實現了，也不能保證它們將以預期的方式導致後果或影響我們或我們的業務。

本年度報告中的所有前瞻性陳述僅在作出之日起適用，並受本年度報告中包含的本聲明和其他警告性聲明的明確限制。除非法律要求，我們沒有義務公開更新或修改任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、後續事件、假設或情況的變化或其他原因。

此外，諸如“我們相信”之類的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告發布之日我們掌握的信息，雖然我們認為我們有合理的依據進行此類陳述，但我們的信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

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第I部分

第2項：業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，尋求開發差異化的生物製劑，用於治療特應性皮炎(AD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及相關的炎症和免疫學(I&I)適應症，具有高度未得到滿足的需求。我們的抗體計劃旨在通過瞄準成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們的兩個最先進的程序是APG777和APG808，我們最初正在開發分別用於治療AD和COPD的程序。憑藉我們廣泛的渠道和深度的專業知識，我們相信我們可以為今天的護理標準未能得到充分服務的患者提供價值和有意義的好處。有關程序更新，請參閲標題為“-最新發展”的部分。

APG777是一種針對IL-13的皮下(SQ)延長半衰期的單抗。AD是一種慢性炎症性皮膚病，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國約有4000萬成年人和1800萬兒童受到影響，其中40%患有中重度疾病。根據我們的臨牀前研究，我們認為APG777可以在維護期間每兩個月或每三個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩到四周服用一次的第一代IL-13抗體有顯著改善。2023年8月，我們宣佈了我們在澳大利亞進行的第一次APG777臨牀試驗的第一名參與者的劑量。APG777階段1試驗是一項針對健康志願者的雙盲安慰劑對照研究，由單次遞增劑量(SAD)成分和多次遞增劑量(MAD)成分組成。這項試驗將40名健康的成年受試者分成三個SAD和兩個MAD隊列。主要終點是安全性，一個關鍵的次要終點是藥代動力學(PK)。第一階段試驗正在進行中，我們已經宣佈了這項試驗的初步安全性和PK數據。我們已經提交了一份研究用新藥申請(IND)，以支持在美國的健康志願者中進行鍼對日本血統受試者的第一階段試驗，並收到了FDA關於該試驗的“研究可以繼續進行”的信函。我們預計將於2024年上半年在美國和國際上啟動AD的第二階段試驗。基於我們的初步臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的2期試驗，並期望進一步評估將APG777開發用於其他I&I適應症的機會，包括斑禿(AA)、慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自發性蕁麻疹(CSU)、嗜酸性食管炎(EoE)和結節性瘙癢(PN)。

APG 808是一種靶向IL-4 R α的SQ延長半衰期mAb，IL-4 R α是一種在8種不同的2型過敏性疾病中經過臨牀驗證的靶標。COPD是一種異質性、進行性呼吸疾病，其特徵為咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞，影響美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國約3200萬40歲及以上的成年人。根據我們的臨牀前研究，我們認為APG 808可以每六週或每兩個月給藥一次，如果我們的臨牀試驗成功，與每兩週給藥一次的第一代IL-4 R α抗體相比，這將是一個顯著的改善。於2023年11月，我們完成了治療COPD的APG 808項目的開發候選人提名。此後，我們完成了一項毒理學項目，其中包括在小鼠中進行的為期一個月的GLP毒理學研究，觀察到NOAEL為1，000 mg/kg/劑。於2024年2月，我們獲得監管機構批准在澳大利亞開展首次人體臨牀試驗。我們預計將在健康志願者中開展APG 808臨牀試驗，隨後進行哮喘的Ib期試驗和/或COPD的II期試驗（等待I期試驗的數據，並在提交IND或國外等同產品以支持此類試驗後）。

我們的早期項目APG 990和APG 222利用先進的抗體工程分別靶向OX 40 L以及IL-13和OX 40 L，我們最初正在開發用於治療AD。OX 40 L在炎症通路中的位置高於IL-13或IL-4 R α，並可能擴大對炎症級聯反應的影響。由於目前批准的生物製劑僅針對AD中的兩種作用機制（IL-13和IL 4 R α），OX 40 L可能是患者的另一種治療選擇，特別是無法從目前可用治療中獲益的患者。我們預計將在2024年為APG 990提名開發候選人。此外，我們認為阻斷多個靶點，例如同時抑制APG 222中的IL-13和OX 40 L，可以使我們為AD和其他I&I適應症患者提供益處。我們最近增加了一個新的程序，也利用先進的抗體

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一個不明目標的工程師我們相信，我們的每一個項目都有可能影響多個額外的I&I適應症。

最新發展動態

APG 777陽性中期I期數據

2024年3月5日，我們宣佈了APG 777首次人體研究的第一階段中期數據，APG 777是我們正在開發的主要候選產品之一，作為中重度AD和其他炎症性疾病的一線治療藥物。藥代動力學（PK）數據顯示，在測試的劑量範圍內，半衰期約為75天，藥效學（PD）數據顯示，對關鍵AD生物標誌物pSTAT 6和TARC的深度和持續抑制約為3個月（最長可用隨訪時間，在數據截止時抑制仍在持續）。該試驗的結果超出了我們的試驗目標，並支持APG 777（一種新型抗IL-13抗體）在16周誘導期優化暴露水平並在維持期每3個月或6個月給藥一次的潛力。這些發現代表了與目前批准的生物療法（每2 - 4周給藥一次）相比，誘導期暴露量增加和維持期給藥頻率顯著降低可能改善臨牀應答的潛力，這是AD和其他炎性疾病患者的潛在重大進步。

APG 777單次給藥高達1,200 mg和多次給藥300 mg耐受性良好，顯示出良好的安全性特徵，與抗IL-13類藥物安全性的現有第三方證據一致。基於這些數據，我們計劃在2024年上半年提前啟動中重度AD患者的隨機、安慰劑對照、II期臨牀試驗。

關鍵第1階段中期結果

I期試驗是一項首次在健康志願者中進行的人體、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價APG 777的安全性和PK。該研究招募了40名健康成人蔘與者，分為三個SAD和兩個MAD隊列。本研究評估的APG 777皮下給藥劑量包括300 mg、600 mg和1,200 mg。

APG777的S PK辨證支持APG777作為治療中重度AD和其他炎症性疾病的進一步發展。APG777的S可能是同類中最好的PK配置文件，包括大約75天的半衰期，支持測試更高的誘導期藥物暴露，以潛在地實現更好的臨牀反應；以及測試每三或六個月一次的維持劑量，與目前每年13至26次注射相比，相當於每年2至4次注射。在第一階段試驗中，觀察到血清濃度和關鍵參數(如Cmax、AUC)按劑量比例增加。PK在低變異性的受試者中是一致的。

圖A和圖B分別顯示了正在進行的第一階段試驗的單劑量和多劑量濃度-時間曲線。

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圖A--單劑量濃度-時間分佈

圖B-多劑量濃度-時間分佈

單次劑量的APG777對PD標誌物顯示出深刻而持久的影響，持續時間約為三個月(在數據截斷時，可獲得最長的隨訪期，抑制仍在進行)。單劑量APG777抑制pSTAT6，

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IL-13途徑抑制的首批下游標誌物之一，幾乎完全抑制(從基線的中位數和平均百分比變化)約三個月。單劑APG777抑制了TARC，一種炎症介質，也是與AD嚴重程度最密切相關的生物標誌物，深度和持續抑制約三個月。

圖C顯示pSTAT6和TARC作為IL-13參與和AD嚴重程度的生物標誌物。

圖C-pSTAT6和TARC是IL-13靶向參與和AD嚴重程度的生物標誌物

圖D顯示了我們第一階段試驗中APG777的pSTAT6抑制數據。

圖D-pSTAT6中與基線的中位數百分比變化

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圖E顯示了我們第一階段試驗中6名接受單次SC注射300毫克APG777的健康志願者的APG777 TARC抑制劑數據。

圖E-TARC抑制與基線相比的中位數百分比變化

圖F顯示了TARC對DUPIXENT的抑制作用，該數據來自第三方第一階段試驗，其中6名健康志願者接受了單次注射300 mg DUPIXENT的SC。

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圖F-TARC抑制與基線相比的中位數百分比變化

單劑高達1200毫克的APG777和多劑300毫克的APG777耐受性良好，其良好的安全性與支持抗IL-13類藥物安全性的現有第三方數據一致。最常見的治療-緊急不良事件(TEAE)是血管通路部位疼痛、血管穿刺點瘀傷、頭痛和血管通路瘀傷。60%的參與者觀察到至少一次TEAE；15%的參與者觀察到至少一次與藥物有關的不良事件(AE)。沒有發生與研究藥物有關的3級TEAEs或嚴重不良事件。沒有不良反應導致研究的中止。

AD的第二階段試驗

根據我們積極的中期結果，我們計劃將APG777推進到一項針對中重度AD患者的隨機、安慰劑對照、為期16周的第二階段臨牀試驗。

綜合2期AD試驗預計將於2024年上半年啟動，A部分的16周背線數據預計將於2025年下半年開始。A部分預計將招募大約110名隨機2：1至APG777和安慰劑的患者，主要終點為從基線到第16周的EASI評分平均百分比變化。第二階段試驗的B部分是一項隨機的安慰劑對照劑量優化，大約360名患者隨機分為高、中、低劑量APG777和安慰劑，主要終點是從基線到第16周的EASI評分平均百分比變化。所有受益於治療的患者將繼續接受APG777維持，這將評估3至6個月的劑量。

綜合設計預計將通過將2a階段和2b階段要素合併為單一研究方案來顯著加快時間線。所有A部分站點也將參與B部分，這將避免兩部分之間站點啟動的延誤。第二階段試驗中的劑量由APG777的S可能是同類中最好的PK配置文件、延長的半衰期和高濃度配方實現。我們的180 mg/mL配方使APG777的劑量比同等體積的lebrikizumab高44%。

APG777第二階段誘導方案的設計是比lebrikizumab(一種與APG777有重疊表位的IL-13抑制劑)的暴露約30%至40%，並有可能改善臨牀結果

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維護方案的設計與lebrikizumab的暴露相同。在第三階段研究中，在所有關鍵終點，包括EASI-75和更嚴格的終點，如EASI-90和IGA 0/1，lebrikizumab低體重組的暴露量比總體研究人羣高出約30%。APG777的誘導暴露量比lebrikizumab高約30%至40%，這是基於APG777治療的前16周計劃給予的6次注射誘導方案。這大約是同一時期11次注射lebrikizumab的一半。在52周內，每三個月給藥一次的APG777的暴露設計為超過lebrikizumab，每六個月給藥一次的APG777的暴露設計為與lebrikizumab相同。

我們還可能評估APG777的擴展適應症，包括在2025年啟動哮喘的2期試驗。

APG808第一階段試驗

2024年3月5日，我們還宣佈，我們的APG808健康志願者臨牀試驗第一階段預計將在2024年2月收到監管批准後，於2024年上半年提前進入診所。此外，我們預計2024年下半年健康志願者的中期1期PK和安全性數據早於先前的指導，2025年上半年哮喘的初步概念驗證數據。我們預計將於2025年在COPD患者中啟動一項概念驗證臨牀試驗，等待第一階段試驗和監管批准的積極數據。

APG990和APG222

2024年3月5日，我們還宣佈，我們的早期計劃APG990和APG222正在進行候選人選拔。我們預計在2024年提名APG990的候選人，並在2025年啟動健康志願者的第一階段試驗。我們計劃在2024年第四季度的研發日上提供更詳細的更新，介紹我們之前的流水線計劃和組合戰略。

我們的方法

我們的目標是發現和開發一系列I&I適應症的新療法。我們的目標是通過專注於疾病的已知生物驅動因素，並利用先進的抗體工程來開發具有優化性能的候選產品，從而有可能克服現有療法的侷限性，從而實現這一目標。例如，我們的兩個最先進的程序，APG777和APG808，分別與Lebrikizumab和DUPIXENT(DUPILUMA)結合到IL-13和IL-4Rα上相同的表位或結合部位，這是基於我們的面對面臨牀前研究，但旨在包括延長的半衰期技術和其他優化的性質。在設計我們的計劃時，我們測試了多種半衰期延長技術，包括YTE和LS氨基酸修飾，以確定針對每個目標推進的最佳候選者。YTE氨基酸修飾是抗體引入的三重修飾(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸修飾是雙修飾(M428L/N434S)。YTE和LS氨基酸修飾是經過驗證的半衰期延長技術，與現有試劑相比，這些技術有可能顯著改善PK曲線並減少注射負擔。除了延長半衰期外，我們的抗體工程計劃還旨在改善抗體候選屬性，包括體外培養效價、生物利用度和降低的PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方(即粘度、溶解性和穩定性)至關重要的屬性，以產生優化的抗體。我們相信，我們的方法將使我們能夠開發出與當前可用的護理標準相比有所區別的治療組合，並解決未滿足的I&I適應症的醫療需求，包括改進劑量和/或療效的可能性。

生物製劑是I & I疾病的常見治療方法

在過去的二十年裏，生物製劑已經變得越來越普遍，用於治療各種I&I適應症，並在今天仍然是核心治療方式。治療I&I適應症的新療法在很大程度上是由生物製品推動的，生物製品佔I&I產品收入的近90%。考慮到許多I&I適應症的機制驅動因素重疊，適應症擴展仍然是許多I&I產品的一貫標誌。廣泛地説，單抗已經被開發成針對由Th_1免疫反應(涉及IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α以及相關的中性粒細胞反應)和由T_2免疫反應(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相關的嗜酸性細胞反應)所驅動的疾病。

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作為一個例子，牛皮癬估計有大約920萬中重度患者，2008年批准了第一種生物製劑，並從那時起到2023年批准了另外六種生物製劑。只有一個其他的適應症，牛皮癬關節炎，有更多的批准的生物製品。相比之下，中到重度AD患者估計約為2510萬人，只有兩種批准的生物製劑，這為AD患者留下了大量未得到滿足的需求。

DUPIXENT是批准的療法成功的一個例子。自2017年被批准用於治療AD以來，DUPIXENT也已被批准用於哮喘、CRSwNP、EoE和PN，並正在臨牀開發用於過敏性支氣管肺麴黴菌病、過敏性真菌性鼻-鼻竇炎、大皰性類天皰瘡、原因不明的慢性瘙癢炎、感冒誘導性蕁麻疹、慢性阻塞性肺病、慢性鼻竇炎、鼻息肉和CSU，根據共識估計，預計2031年銷售額將達到210億美元的峯值。儘管我們最先進的APG777計劃的作用機制與DUPIXENT相同，但不能保證我們的臨牀試驗結果將在安全性和/或有效性方面達到類似的臨牀試驗結果，也不能保證APG777將獲得FDA的批准或商業成功。

AD的背景和目前的治療限制

AD是濕疹最常見的亞型，是一種慢性炎症性皮膚病，影響所有年齡和種族的人。廣告影響到生活在世界各地的個人。AD的特徵是皮膚瘙癢(發癢)、紅斑(紅色)，通常是燒灼(受損)的皮膚損害，最常位於頸部、內肘和膝蓋後面。阿爾茨海默病的具體原因尚不清楚；然而，研究表明，遺傳、免疫系統和環境都在這種疾病中發揮了作用。AD會顯著影響生活質量，導致睡眠障礙、心理困擾、感染風險增加和慢性疼痛。AD經常與其他特應性症狀有關，如食物過敏、過敏性鼻炎(也稱為花粉熱)和哮喘。AD的特點是Th2反應，即Th2細胞，即白細胞的一個亞羣，能產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。

AD通常開始於兒童時期；然而，任何人在任何年齡都可能感染這種炎症性疾病。據估計，美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國有4000萬成年人和1800萬兒童受到AD的影響。大約40%的患者患有中到重度疾病。自20世紀70年代以來，工業化國家的阿爾茨海默病發病率增加了兩到三倍，全世界大約有15%到20%的兒童和1%到3%的成年人受到影響。

阿爾茨海默病沒有治癒方法，許多人難以控制這種疾病。AD患者與皮膚科醫生合作，確定可以控制其症狀的治療方案。對於範圍較小的疾病(即輕至中度AD)，治療主要是局部使用皮質類固醇和靶向治療(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制劑)。對於更廣泛的疾病(即中到重度AD)，單抗已成為大多數成人和兒童患者的首選一線治療，不受局部治療的控制。避免環境和壓力觸發，增加皮膚護理方案，改變飲食和生活方式也可能是治療建議的一部分。

有兩種FDA批准的單抗，Regeneron和賽諾菲的DUPIXENT(DUPIXENT)，一種針對IL-4Rα的單抗，以及利奧製藥的ADBRY(Tralokinumab-ldrm)，一種針對IL-13的單抗，標記為治療中到重度AD。

Lebrikizumab是一種針對IL-13的調查性mAb，由禮來公司開發，目前正在美國進行監管審查以獲得批准，並已在歐盟和日本獲得批准。

儘管最近在AD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續患有活動期疾病。今天的治療與許多挑戰相關，包括可能導致患者依從性差的高頻率注射。根據發表在美國皮膚病學會雜誌上的一項同行評議的第三方真實世界使用研究，超過20%的患者在開始治療的六個月內停止使用DUPIXENT。AD生物製劑的給藥計劃是由這些藥物的半衰期決定的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，管理得到了改善。

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COPD背景和當前治療侷限性

COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病。據估計，全球40歲及以上人口中約有10%患有慢性阻塞性肺病，2019年(新冠肺炎大流行之前)，慢性阻塞性肺病是全球第三大死因。在美國，每年有超過15萬人死於慢阻肺。

COPD的三個症狀是呼吸困難(呼吸困難)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有幾個可能與慢性阻塞性肺病相關的危險因素，包括吸煙、環境因素(例如，污染和職業暴露)、呼吸道反應、過敏、哮喘、感染和遺傳。

慢性阻塞性肺疾病歷來被認為是由Th1型免疫反應驅動的，Th1型免疫反應由IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α驅動，並與中性粒細胞反應有關。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動的Th2免疫反應與嗜酸性粒細胞反應有關，在COPD患者的一部分中顯著。Th2免疫反應已被證明與氣道炎症增加有關，並似乎是COPD患者亞組的基礎，相關細胞因子已被證明在病情加重期間上調。

對於穩定的COPD，吸入性支氣管擴張劑(增加呼吸道大小的藥物)是主要的治療方法。這些藥物包括短效和長效的β-激動劑(例如沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅)、毒副作用激動劑(例如噻託溴銨和阿立地平)以及吸入性糖皮質激素(例如氟替卡鬆和布地奈德)。對於難治性COPD患者，治療選擇包括長期使用抗生素和Daliresp(羅氟司特)。Daliresp是唯一一種被批准用於降低患有嚴重COPD且有頻繁COPD加重病史的患者的COPD惡化風險的系統療法。然而，其影響並不大。Daliresp在40歲及以上有嚴重氣流受限、支氣管炎症狀和惡化病史的COPD患者中進行的兩項Daliresp 3期試驗的彙集分析顯示，中度或重度惡化減少了17%。

儘管最近在COPD治療方面取得了進展，但在美國、日本、德國、法國、意大利、西班牙和英國，仍有940萬患有中到重度疾病的患者繼續死於這種疾病。目前還沒有生物製劑被批准用於治療COPD，使用異丙腎上腺素，這是FDA審查下的一種PDE3/4霧化療法。鑑於COPD的複雜性，我們認為針對外周高嗜酸性粒細胞患者Th2免疫反應的生物製劑顯示出最大的前景，DUPIXENT的2023年COPD陽性3期數據支持這一點。

然而，即使獲得批准，用於治療COPD的生物製劑也將面臨許多挑戰，包括高頻率的注射。目前正在開發的COPD生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥情況。

哮喘的背景和目前的治療限制

哮喘是最常見的非傳染性疾病之一，對相當數量的患者來説，會影響生活質量。據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4,000萬成年人和1,200萬兒童，在許多國家的患病率為5%至8%。目前，在這七大市場中，哮喘市場的規模超過100億美元。

哮喘是一種複雜的多因素疾病，可歸因於遺傳易感性、宿主因素和環境暴露之間的相互作用，導致呼吸道炎症、氣道張力控制和反應性。由此產生的臨牀表現可能會有所不同，但可能會導致呼吸急促、胸悶或疼痛、咳嗽和喘息。在美國，哮喘每年導致約500萬名醫生就診、100萬次急診室就診和數千人死亡。

哮喘的治療重點是控制哮喘症狀，減少哮喘加重。確切的治療基於嚴重程度，可以包括根據需要使用短效吸入器(例如，短效β-激動劑)，

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長效吸入器（例如，長效β激動劑、吸入皮質類固醇）每日給藥或全身用藥，例如生物製劑。

具體而言，生物製劑已開始在治療1520萬中重度疾病患者方面發揮重要作用，主要是作為吸入藥物的補充。XOLAIR是2003年批准的第一種用於哮喘的生物製劑，隨後，自2015年以來又批准了另外五種生物製劑（NUCALA，CINQAIR，FASENRA，DUPIXENT和TEZSPIRE）。所有患者均顯示年加重率降低約50%至60%，每2至8周給藥一次。

儘管包括生物製劑在內的護理取得了進展，但哮喘患者在減少注射負擔和提高療效方面的醫療需求仍然很高。

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我們的管道

我們的管道包括四個程序正在開發最初用於治療I&I適應症，如下所示。我們最初開發的兩個最先進的項目APG 777和APG 808分別用於治療AD和COPD，其作用機制分別與lebrikizumab和DUPIXENT（dupilumab）相同。此外，我們正在評估APG 777在其他I&I適應症中的作用，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我們的早期項目APG 990和APG 222利用先進的抗體工程分別靶向OX 40 L以及IL-13和OX 40 L。我們最近增加了一個新的程序，也利用先進的抗體工程的一個未公開的目標。我們的項目結合了先進的抗體工程，以優化半衰期和其他特性，旨在克服現有療法的侷限性。我們相信我們的每一個項目都有潛力廣泛應用於多種I&I適應症。

APG777

我們最先進的項目APG 777是一種具有YTE半衰期延長技術的SQ mAb，靶向IL-13。在我們的頭對頭臨牀前試驗中，我們的先導藥物在抑制IL-13信號傳導方面表現出與lebrikizumab相當或更好的效力。在非人靈長類動物（NHP）（食蟹猴）中進行的APG 777和lebrikizumab頭對頭研究中，APG 777的半衰期顯著長於lebrikizumab。我們預計APG 777將有

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基於其他YTE抗體對可溶性靶標的數據，人體半衰期約為80至110天，其顯示人體半衰期是NHP的3至4倍，如下圖1所示。

圖1 -具有和不具有YTE氨基酸修飾的mAb的NHP和人半衰期數據

基於我們的PK建模，人體半衰期僅為33天（據我們所知，這將低於迄今為止報道的具有YTE氨基酸修飾的mAb的最低半衰期），我們相信我們可以在我們的目標暴露量下實現每兩個月一次的維持給藥方案，這是基於lebrikizumab的暴露量建模的。由於半衰期僅為50天，我們相信我們可以在目標暴露量下實現每三個月一次的維持給藥方案，該方案基於lebrikizumab的暴露量建模，如下圖2所示。

圖2 -APG 777 NHP半衰期、預測人體半衰期和預測給藥間隔

與現有AD治療相關的更頻繁的給藥方案相比，如果我們的臨牀試驗成功證明瞭必要的療效和安全性，則每三個月或六個月給藥一次可能對患者更方便，使他們能夠更好地遵守其給藥方案。此外，每三個月或六個月給藥一次預計會改善生活質量，因為許多患者會經歷“針疲勞”，特別是兒科患者經常害怕針。

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2023年8月，我們宣佈了我們在澳大利亞進行的第一次APG777臨牀試驗的第一名參與者的劑量。這項試驗將40名健康的成年受試者分成三個SAD和兩個MAD隊列。主端點是安全的，關鍵次要端點是PK。第一階段試驗正在進行中，我們已經宣佈了這項試驗的初步安全性和PK數據。一般來説，單抗的半衰期在健康志願者和患者之間是一致的，因為單抗是通過不受疾病影響的內源性分解代謝過程降解的。這讓我們相信，在健康志願者身上進行的第一階段試驗得出的PK參數可以有效地用於模擬隨後的AD患者和其他適應症患者的第二階段和第三階段的安全性和有效性試驗的給藥方案。我們已經提交了IND，支持在美國的健康志願者中進行日裔受試者的第一階段試驗，並收到了FDA關於該試驗的“研究可以繼續進行”的信函。我們預計將於2024年上半年在美國和國際上啟動AD的第二階段試驗。1期試驗的數據尚未公佈，我們希望招募中重度AD患者參加隨機、安慰劑對照的2期試驗。主要數據讀數將在試驗16周後進行，這在AD研究的其他藥物中很常見。主要療效結果將包括，但不限於，濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)較基線的百分比變化，以及達到IGA 0/1級(評估可或幾乎可見)和EASI-75(EASI評分較基線至少75%的變化)的患者比例。根據我們最初的臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的2期試驗，並期望進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG808

我們的第二個最先進的程序，APG808，是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗，該靶點已在8種2型過敏性疾病中得到臨牀驗證。在我們的面對面臨牀前試驗中，我們的Leads在抑制IL-4Rα信號方面表現出與DUPIXENT相同的效力。此外，根據我們的臨牀前研究，我們認為APG808可以每六週服用一次，也可以在維護期間每兩個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩週服用一次的第一代IL-4Rα抗體有顯著改善。2023年11月，我們最終確定了APG808開發候選藥物的提名，並獲得了監管部門的批准，將在澳大利亞開始一項首例人類臨牀試驗。我們預計APG808將在2024年上半年進入健康志願者的臨牀試驗，隨後是潛在的哮喘1b期試驗和/或慢性阻塞性肺病(COPD)2期試驗(等待1期試驗的數據，並在提交IND或國外類似物以支持此類試驗之後)。

APG990

我們的第三個項目，APG990，是一種針對OX40L的SQ延長半衰期單抗，用於治療AD。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，有可能擴大對炎症下跌的影響。由於目前已批准的生物製劑僅針對AD的兩種作用機制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能為患者提供另一種治療選擇，特別是那些無法從現有治療中受益的患者。如果我們觀察到同等或更好的情況，我們預計在2024年提名一名發展候選人體外培養與其他針對OX40L的單抗在面對面的臨牀前研究中的效力，以及在NHP的面對面研究中的改善的PK曲線，包括半衰期延長。

APG222

我們的第四個計劃，APG222，是一個或多個針對IL-13和OX40L的延長半衰期SQ抗體，我們相信這種抗體有可能改善AD的預後，而不是目前標準的護理生物療法。我們認為APG222的作用機制是通過阻斷OX40L和IL-13，同時減少OX40L信號，幫助免疫系統重新平衡，減少免疫細胞分化和細胞因子的釋放，進一步降低IL-13，導致免疫信號更少。反過來，這可以防止由IL-13信號和下游炎症下跌驅動的某些疾病相關體徵和症狀。我們相信，阻斷多個靶點，例如同時抑制IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。

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更多機會

我們相信，我們的每一項計劃都有可能影響AD和COPD以外的多種額外的I&I適應症，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。最初的結構化適應症優先順序確定了哮喘是一個主要的擴展機會，因為與AD有很大重疊，以及臨牀上對不犧牲臨牀益處的延長劑量生物製劑的需求未得到滿足。根據第三方索賠數據，31%的AD患者也患有哮喘。根據皮膚科醫生的反饋，我們認為，由於這種重疊，在標籤上同時顯示兩種適應症是有重要價值的。據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4000萬成年人和1200萬兒童。

我們的團隊、投資者和Paragon協作

我們由領先的醫療保健投資者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners於2022年創立，此後組建了一支在臨牀開發方面擁有豐富經驗的藥物開發商管理團隊。我們的管理團隊由業內資深人士組成，他們在生物製藥公司擁有豐富的經驗，在發現、開發、製造和商業化許多已批准的I&I適應症治療藥物方面有良好的業績記錄，包括Daliresp(羅氟司特)、ILUMYA(替德拉吉單抗)、KORSUVA(地非利卡林)和Otezla(Apremilast)，以及十幾種其他已批准的產品。此外，該團隊還在目前正在接受監管審查的晚期I&I產品方面擁有臨牀和監管經驗，包括etrasimod和lebrikizumab，通過商業化生產IND生物製劑的經驗，以及整個生物製藥行業的財務、運營、法律和交易經驗。

自成立以來，我們在首次公開募股(IPO)中通過發行優先股和出售普通股籌集了約4.844億美元的淨收益。我們於2023年7月完成首次公開招股，按每股17.00美元的公開發行價發行及出售合共20,297,500股普通股(包括根據全面行使承銷商購買額外股份的選擇權而發行的2,647,500股普通股)，扣除承銷折扣及佣金及其他發售費用後的淨收益總額為3.154億美元。

通過與Paragon Treateutics，Inc.(Paragon)的戰略合作，我們擁有我們項目的獨家開發權和商業化權利。我們打算與Paragon一起評估更多的機會，並可以選擇更多的目標作為我們發現研究合作的一部分。Paragon由Fairmount Funds於2021年創立，作為該公司發現生物製品的引擎，這些生物製品可能會克服現有療法的侷限性。Paragon在抗體開發方面利用了一支專門的內部科學專家團隊，並與FairJourney Biologics建立了合作伙伴關係，以追求獨特的治療概念，並使其能夠快速進行概念驗證。我們認為Paragon是一個關聯方。有關更多信息，請參閲標題為“某些關係和關聯方交易--我們與Paragon的關係”一節。

我們的優勢

我們相信，我們的公司和差異化計劃具有以下屬性，將幫助我們成功開發新療法並將其商業化：

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我們的戰略

我們的目標是成為開發I&I適應症新療法的領導者。我們的抗體項目旨在通過靶向成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們戰略的關鍵要素包括：

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生物製劑是I&I疾病的常用治療方法

在過去的二十年裏，生物製劑已經變得越來越普遍，用於治療各種I&I適應症，並在今天仍然是核心治療方式。治療I&I適應症的新療法在很大程度上是由生物製劑推動的，生物製劑佔這些I&I產品收入的近90%。考慮到許多I&I適應症的機制驅動因素重疊，適應症擴展仍然是許多I&I產品的一貫標誌。廣泛地説，單抗已經被開發成針對由Th_1免疫反應(涉及IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α以及相關的中性粒細胞反應)和由T_2免疫反應(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相關的嗜酸性細胞反應)所驅動的疾病。

作為一個例子，牛皮癬估計有大約920萬中重度患者，2008年批准了第一種生物製劑，並從那時起到2023年批准了另外六種生物製劑。只有一個其他的適應症，牛皮癬關節炎，有更多的批准的生物製品。

相比之下，中到重度AD患者估計約為2510萬人，只有兩種批准的生物製劑，這為AD患者留下了大量未得到滿足的需求。

DUPIXENT是批准的療法成功的一個例子。自2017年被批准用於治療AD以來，DUPIXENT也已被批准用於哮喘、CRSwNP、EoE和PN，並正在臨牀開發用於變態反應性支氣管肺麴黴菌病、變應性真菌性鼻-鼻竇炎、大皰性類天皰瘡、原因不明的慢性瘙癢炎、感冒誘導性蕁麻疹、COPD、慢性鼻竇炎、鼻息肉和CSU。儘管我們最先進的APG777計劃的作用機制與DUPIXENT相同，但不能保證我們的臨牀試驗結果將在安全性和/或有效性方面達到類似的臨牀試驗結果，也不能保證APG777將獲得FDA的批准或商業成功。

AD概述

疾病概述

AD是濕疹最常見的亞型，是一種慢性炎症性皮膚病，影響所有年齡和種族的人。廣告影響到生活在世界各地的個人。AD的特徵是皮膚瘙癢(發癢)、紅斑(紅色)，通常是燒灼(受損)的皮膚損害，最常位於頸部、內肘和膝蓋後面。阿爾茨海默病的具體原因尚不清楚；然而，研究表明，遺傳、免疫系統和環境都在這種疾病中發揮了作用。AD會顯著影響生活質量，導致睡眠障礙、心理困擾、感染風險增加和慢性疼痛。AD經常與其他特應性症狀有關，如食物過敏、過敏性鼻炎(也稱為花粉熱)和哮喘。AD的特點是Th2反應，即Th2細胞產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。

AD通常開始於兒童時期；然而，患者在任何年齡都可能感染這種炎症性疾病。對一些人來説，阿爾茨海默病在成年後會好轉，但對許多人來説，它可能是一種終生疾病。據估計，美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國有4000萬成年人和1800萬兒童

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受AD影響。大約40%的患者患有中到重度疾病。自20世紀70年代以來，工業化國家的阿爾茨海默病發病率增加了兩到三倍，全世界大約有15%到20%的兒童和1%到3%的成年人受到影響。

當前治療方案概述

阿爾茨海默病沒有治癒方法，許多人難以控制這種疾病。AD患者與皮膚科醫生合作，確定可以控制其症狀的治療方案。對於範圍較小的疾病(即輕至中度AD)，治療主要是局部使用皮質類固醇和靶向治療(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制劑)。對於更廣泛的疾病(即中到重度AD)，單抗已成為大多數成人和兒童患者的首選一線治療，不受局部治療的控制。避免環境和壓力觸發，增加皮膚護理方案，改變飲食和生活方式也可能是治療建議的一部分。

阿爾茨海默病的治療是根據疾病的嚴重程度而定的。AD管理的主要目標是控制症狀和防止耀斑。阿爾茨海默病的結果主要使用兩種方法報告：濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)和研究人員的全球評估(IGA)。其他措施也被用來全面瞭解治療對AD患者的影響。

EASI評估濕疹的關鍵徵兆在身體的四個自然解剖分區(頭和頸、軀幹、上肢和下肢)上，涉及紅斑(紅斑)、硬結(厚度)、刮痕(劃痕)、苔蘚(襯裏皮膚)和受影響區域的百分比。EASI評分範圍從0到72，其中72分是最嚴重的。零被認為是晴朗的，0.1到1.0被認為是幾乎晴朗的，1.1到7.0被認為是輕微的，7.1到21.0被認為是中等，21.1到50.0被認為是嚴重的，50.1以上被認為是非常嚴重的。在中重度AD患者的臨牀試驗中，達到EASI-75或EASI-90的患者比例是關鍵的結果指標，EASI-75比基線改善至少75%，或EASI-90比基線改善至少90%。由EASI測量的AD的範圍和嚴重程度如下面的圖3所示。

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圖3濕疹面積和嚴重程度指數

資料來源：協調濕疹的結果衡量標準(家庭)。EASI指南(演示)。2023年4月28日訪問。

如下面的圖4所示，IGA是一個五分制(從0到4)，它使用臨牀特徵來評估任何給定時間點的總體疾病嚴重程度。中重度AD患者的臨牀試驗通常需要IGA評分為3或4分。作為一項結果衡量標準，IGA被視為IGA評分達到0或1，且IGA較基線至少下降兩點的患者數量，稱為IGA 0/1患者的比例。

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圖4-調查員的全球評估

對於輕到中度的AD患者，局部應用皮質類固醇和潤膚劑是主要的治療方法，根據嚴重程度、涉及的身體區域和皮膚炎症程度進行準確的治療。選擇包括外用皮質類固醇、外用鈣調神經磷酸酶抑制劑(他克莫司或吡美莫司)、Crisborole或外用ruxolitinub。

患有持續性中到重度疾病的AD患者可能需要系統治療。單抗已經成為大多數患有中重度AD的成人和兒童患者的首選一線治療方法，這些患者不受局部治療的控制。有兩種FDA批准的單抗，DUPIXENT和ADBRY，標記為治療局部皮質類固醇不能充分控制的中到重度AD。此外，lebrikizumab是禮來公司正在開發的一種研究用mAb，旨在抑制IL-13途徑，目前正在接受FDA的審查，並已獲得日本歐洲藥品管理局(EMA)和藥品和醫療器械局(PMDA)的批准。

DUPIXENT適用於6個月及以上患有中重度AD的成人和兒童患者的治療，這些患者的疾病無法通過局部處方療法得到充分控制，或者當這些療法不可取時。它可以與局部皮質類固醇一起使用或不與其一起使用。DUPIXENT是一種完全人源性單抗，可抑制IL-4和IL-13信號通路。對於患有AD的成年人，DUPIXENT通過SQ注射給予，初始負荷劑量需要兩次注射，然後對患有AD的成年人每兩週注射一次。對於兒科患者，根據年齡和體重，每兩到四周注射一次或兩次。DUPIXENT在多個關鍵試驗的2800多名患者中進行了研究，並在第16周顯示出在成人、青少年和兒科患者中有臨牀意義的改善。

ADBRY用於治療成年患者的中到重度AD，這些患者的疾病通過局部處方療法得不到充分控制，或者當這些療法不可取的時候。它可以與局部皮質類固醇一起使用或不與其一起使用。ADBRY是一種針對IL-13的完全人類、高親和力的mAb。它選擇性地抑制IL-13，阻止IL-13在皮膚中誘導的免疫反應。它通過SQ注射給藥，初始負荷劑量需要四次注射，然後每兩週兩次注射，持續16周，然後，對於選定的患者，可以考慮每隔一個月進行一次維持性注射。在三個關鍵試驗中，ADBRY在近2000名AD患者中進行了評估。在三項試驗中，ADBRY在第16周時顯示出皮膚清除以及病變範圍和嚴重程度的改善。

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Lebrikizumab是一種新興的治療方法，其作用機制與DUPIXENT和ADBRY相似。這是一種由禮來公司正在開發的調查性mAb，旨在抑制IL-13途徑，目前正在美國進行監管審查以獲得批准，並已在歐盟和日本獲得批准。在三個3期臨牀試驗中，在誘導期(治療前16周)每兩週給藥一次，在維持期(從16周到52周)每隔兩週或四周給藥一次。在第三階段試驗中，lebrikizumab在第16周達到了所有主要和關鍵的次要終點。最常見的不良事件(AE)是結膜炎、普通感冒和頭痛。

對於生物製劑如DUPIXENT或ADBRY不能充分控制中到重度AD的患者，可以推薦全身JAK抑制劑。RINVOQ(Upadacitinib)或CIBINQO(Abrocitinib)都是FDA批准的治療AD的藥物，可以開給對局部處方治療無效的患者。儘管這些療法有效，口服方便，但它們存在嚴重的危及生命的副作用風險，並帶有盒裝警告。FDA對這些療法的標籤要求患者在指示全身JAK抑制劑之前通過生物檢測(證明無反應或無法耐受)。嚴重的副作用可能包括感染、死亡率、惡性腫瘤、心血管事件、血栓形成、過敏反應、胃腸道穿孔、各種實驗室異常和胚胎-胎兒毒性。這些毒性挑戰限制了系統性JAK抑制劑在AD患者中的臨牀應用，AD患者通常是健康和年輕的。2022年，系統性JAK抑制劑僅佔AD市場的7%。

一種新的治療AD的機制是靶向氧合40或氧合40L，它們出現在炎症途徑中比IL-13或IL-4Rα更高的位置，並可能擴大對炎症下跌的影響。OX40L是OX40的配體。OX40L表達在抗原提呈細胞上，它與OX40的相互作用通過提供生存信號而導致T細胞的聚集。OX40L通過激活T細胞並將其重新編程為炎症亞羣，在AD和其他炎症條件下有助於免疫過度激活。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表達，抑制調節性T(Treg)細胞的功能。Treg細胞抑制免疫反應，在炎症條件下會導致更嚴重的症狀。因此，OX40L阻斷可能通過首先抑制炎症T細胞的激活，然後通過促進Treg細胞的增殖，從而在AD和其他炎症條件下產生臨牀益處，從而進一步減少炎症細胞。靶向OX40L的Amlitlimab和靶向OX40的rocatinlimab都在AD中展示了有希望的2期數據。

解決當前生物製品的侷限性

儘管最近在AD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續患有活動期疾病。今天的治療與許多挑戰相關，包括可能導致患者依從性差的高頻率注射。目前生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥效果。

據報道，成人患者的高注射負擔和針頭疲勞影響了目前批准的AD生物製品的使用。根據發表在美國皮膚病學會雜誌上的一項同行評議的第三方真實世界使用研究，超過20%的患者在開始治療的六個月內停止使用DUPIXENT。尤其是兒科患者經常受到針頭恐懼的困擾，這限制了當前生物製劑在大量且不斷增長的患者羣體中的使用。

2023年，我們在專家搜索網絡的幫助下，對美國14個州的25名執業皮膚科醫生進行了一項單盲市場研究調查。

皮膚科醫生的選擇依據是在該領域的多年經驗(實習後或獎學金培訓後四年或以上)，治療過的AD患者的數量(每月看30名或更多的AD患者)，在AD中開生物療法的經驗(10%或更多的AD患者服用生物製劑)，以及以前沒有與我們接觸過。我們使用標準化問題進行了大約30分鐘的採訪，以徵求人們對潛在新產品供應的看法，每三個月一次的維護劑量以及與DUPIXENT相同的有效性和安全性，DUPIXENT以盲目目標產品簡介(TPP)的形式呈現。被選中參與調查的皮膚科醫生平均執業20年，平均每月治療88名AD患者，並同時看成人和兒科患者。

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在採訪中，皮膚科醫生描述了他們將如何將TPP納入生物幼稚患者(即從未接受過生物治療，但因局部治療失敗而符合條件的患者)和有生物經驗的患者(即目前或以前曾使用生物療法治療AD的患者)的治療算法。平均而言，皮膚科醫生表示，他們預計大約92%的生物患者會開始使用TPP作為一線治療。皮膚科醫生估計，對於目前或以前正在接受生物治療的患者，大約57%的患者會改用TPP產品。

皮膚科醫生隨後被問及，如果(I)在維護設置中每兩個月給藥一次，或(Ii)在維護設置中每六個月給藥一次，他們使用TPP產品的意圖會發生什麼變化。如下面的圖5所示，每兩個月給藥一次的結果與每三個月給藥一次的結果一致。皮膚科醫生平均每兩個月給一次劑量，表示他們會給91%的生物幼稚患者開一種含有TPP的產品，他們估計現在或以前接受生物治療的患者中有56%會改用含有TPP的產品。如下面的圖5所示，每六個月給藥的結果顯示，與每三個月給藥一次相比，更多的患者會從當前的生物製劑轉向。皮膚科醫生平均每六個月給一次劑量，表示他們會給91%的生物幼稚患者開一種含有TPP的產品，他們估計現在或以前接受生物治療的患者中有68%會改用含有TPP的產品。

圖5-打算使用具有APG777目標產品配置文件的產品，每隔兩個月、三個月或六個月維護一次劑量，並與DUPIXENT同等的有效性和安全性

我們不知道AD有任何正在開發的計劃有可能減少過去四周的劑量頻率和患者的相關給藥負擔。對於兒科患者來説，更方便的給藥時間表尤其重要，這有可能顯著擴大市場。

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慢性阻塞性肺疾病概述

疾病概述

COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病。據估計，全球40歲及以上人口中約有10%患有慢性阻塞性肺病，2019年(新冠肺炎大流行之前)，慢性阻塞性肺病是全球第三大死因。在美國，每年有超過15萬人死於慢阻肺。

COPD的三個症狀是呼吸困難(呼吸困難)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有幾個可能與慢性阻塞性肺病相關的危險因素，包括吸煙、環境因素(例如，污染和職業暴露)、呼吸道反應、過敏、哮喘、感染和遺傳。

慢性阻塞性肺疾病歷來被認為是由Th1型免疫反應驅動的，Th1型免疫反應由IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α驅動，並與中性粒細胞反應有關。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動的Th2免疫反應與嗜酸性粒細胞反應有關，在COPD患者的一部分中顯著。Th2免疫反應已被證明與氣道炎症增加有關，並似乎是COPD患者亞組的基礎，相關細胞因子已被證明在病情加重期間上調。

當前治療方案概述

對於穩定的COPD，吸入性支氣管擴張劑(增加呼吸道大小的藥物)是主要的治療方法。這些藥物包括短效和長效的β-激動劑(例如沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅)、毒副作用激動劑(例如噻託溴銨和阿立地平)以及吸入性糖皮質激素(例如氟替卡鬆和布地奈德)。對於難治性COPD患者，治療選擇包括長期使用抗生素和Daliresp(羅氟司特)。Daliresp是唯一一種被批准用於降低患有嚴重COPD且有頻繁COPD加重病史的患者的COPD惡化風險的系統療法。然而，其影響並不大。Daliresp在40歲及以上有嚴重氣流受限、支氣管炎症狀和惡化病史的COPD患者中進行的兩項Daliresp 3期試驗的彙集分析顯示，中度或重度惡化減少了17%。

儘管最近在COPD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續遭受這種疾病的痛苦並死於這種疾病。目前還沒有生物製劑被批准用於治療COPD，使用異丙腎上腺素，這是FDA審查下的一種PDE3/4霧化療法。考慮到COPD的複雜性，我們認為針對外周高嗜酸性粒細胞患者Th2免疫反應的生物製劑顯示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的3期陽性數據支持這一點。具體地説，來自DUPIXENT的3期BOREAS試驗的TOPLINE數據顯示，慢性阻塞性肺疾病中、重度急性加重的患者顯著減少了30%(p=0.0005)，肺功能和生活質量也得到了改善。該試驗納入了外周嗜酸粒細胞升高的慢性阻塞性肺疾病患者(≥300cell/μL)。NOTUS是第二個第三階段試驗，證實了BOREAS的發現，在52周時，中度到重度惡化減少了34%(p=0.0002)。

解決當前生物製品的侷限性

然而，即使獲得批准，用於治療COPD的生物製劑也將面臨許多挑戰，包括高頻率的注射。目前正在開發的COPD生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥情況。

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哮喘概述

疾病概述

哮喘是最常見的非傳染性疾病之一，對相當數量的患者來説，會影響生活質量。據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4,000萬成年人和1,200萬兒童，在許多國家的患病率為5%至8%。目前，在這七大市場中，哮喘市場的規模超過100億美元。哮喘是一種複雜的多因素疾病，可歸因於遺傳易感性、宿主因素和環境暴露之間的相互作用，導致呼吸道炎症、氣道張力控制和反應性。由此產生的臨牀表現可能會有所不同，但可能會導致呼吸急促、胸悶或疼痛、咳嗽和喘息。在美國，哮喘每年導致約500萬名醫生就診、100萬次急診室就診和數千人死亡。

當前治療方案概述

哮喘的治療重點是控制哮喘症狀，減少哮喘加重。具體的治療是根據嚴重程度進行的，可包括根據需要使用短效吸入劑(如短效β-激動劑)、長效吸入劑(如長效β-激動劑、吸入皮質類固醇)、每日或全身用藥，如生物製劑。

具體地説，生物製劑已經開始在治療中重度哮喘方面發揮重要作用，主要是作為吸入性藥物的補充。Xolair是2003年批准用於哮喘的第一種生物製劑，隨後自2015年以來又批准了另外五種生物製劑(Nucala、Cinqair、FASENRA、DUPIXENT和TEZSPIRE)。所有這些都顯示出年化惡化率下降了大約50%到60%，並每兩到八週服用一次。

儘管在包括生物製劑在內的護理方面取得了進展，但在減輕注射負擔和提高療效方面，哮喘患者的醫療需求仍然高度未得到滿足。

我們的解決方案：構建差異化的生物製品

我們正在為AD、COPD、哮喘和其他相關的I&I適應症提供工程療法。我們的兩個最先進的程序，APG777和APG808，分別針對IL-13和IL4Rα，旨在克服與當前可用的治療相關的頻繁劑量的限制。關於我們的早期計劃，APG990利用先進的抗體工程來靶向OX40L，這是一種潛在的廣泛應用於炎症條件的靶點，APG222利用先進的抗體工程來靶向IL-13和OX40L。我們最近增加了一個新的程序，它也利用先進的抗體工程來實現一個未披露的目標。

我們的計劃結合了先進的抗體工程方法，旨在優化半衰期延長，體外培養效價、生物利用度和降低的PK可變性，以及對可製造性和高濃度配方至關重要的那些屬性(即粘度、溶解性和穩定性)，潛在地改善了現有的、未優化的抗體的每一種特性。

我們利用並測試了許多半衰期延長技術，包括YTE和LS，以確定針對每個目標推進的最佳候選者。YTE氨基酸修飾是抗體引入的三重修飾(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸修飾是雙修飾(M428L/N434S)。

我們最先進的程序APG777利用YTE氨基酸修飾半衰期延長技術，是針對IL-13的SQ單抗。經過監管部門的批准，我們於2023年8月在健康志願者中啟動了APG777的第一階段臨牀試驗。

我們第二先進的程序，APG808，利用半衰期延長技術，是一種針對IL-4Rα的SQ單抗。2023年11月，我們最終確定了基於同等標準的APG808開發候選人的提名體外培養與DUPIXENT相比的效力和其他改進的藥物特性，包括半衰期延長

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我們進行了面對面的臨牀前研究，我們已獲得監管部門的批准，將在澳大利亞開始一項首例人類臨牀試驗。

我們的第三個程序，APG990，利用半衰期延長技術，是一種針對OX40L的SQ單抗。如果我們觀察到同等或更好的情況，我們預計在2024年提名一名發展候選人體外培養與其他針對OX40L和其他改善藥物特性的單抗相比，包括在我們的面對面臨牀前研究中延長半衰期。

我們的第四個計劃，APG222，使用一個或多個利用半衰期延長技術的平方單抗，同時針對IL-13和OX40L。我們相信，同時針對IL-13和OX40L有可能改善AD的臨牀結果，而不是目前的護理生物療法標準。

半衰期延長與抗體工程技術

我們的抗體工程計劃旨在改善抗體候選屬性，包括半衰期延長，體外培養效價、生物利用度和降低的PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方(即粘度、溶解性和穩定性)至關重要的屬性，以產生優化的抗體。我們的每個程序都利用YTE或LS氨基酸修飾，旨在通過增強人體固有的抗體循環機制來顯著延長抗體的半衰期。循環中的抗體自然被細胞吸收並降解，這限制了循環中的半衰期。細胞已經進化出一種機制，使某些抗體不被降解，並使它們重新進入循環，從而延長它們的半衰期。這種循環機制通過新生兒Fc受體(FcRN)發揮作用。抗體通過胞飲作用內化到細胞內，胞外液體和物質(包括抗體)被內陷或帶入細胞內，從而形成內化的囊泡。胞飲作用的過程是非特異性的，這意味着液體和物質的攝取不受任何方式的調節。內部膀胱體或內體與溶酶體融合，溶酶體是細胞中能夠分解和消化生物分子的專門細胞器或區域。當抗體被溶酶體攝取時，它們可以在溶酶體內的酸性條件下與內體膜表面的FcRN結合，從而避免它們被降解。然後，抗體可以與內體的膜一起返回到細胞表面，並釋放到循環中。此過程如下面的圖6所示。

圖6-我們延長了半衰期的單抗旨在更容易地循環再循環，因此藥物存在於更高的水平上，有效期更長

抗體工程師已經利用了抗體循環的這種自然機制。具體地説，對抗體的修飾增加了對FcRN的親和力，這是在21世紀初開發的。一種這樣的修飾是以三重修飾的形式對抗體的片段結晶區(Fc區)進行修飾：

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M252Y/S254T/T256E。由於三種氨基酸的變化，這種三重修飾被稱為“YTE氨基酸修飾”，在第三方研究中觀察到，與沒有YTE氨基酸修飾的抗體相比，這種三重修飾導致抗體與FcRN的結合親和力增加了大約十倍。抗體與YTE氨基酸修飾FcRN的親和力增加，導致抗體循環增加(即溶酶體降解減少)和半衰期延長。LS是一種雙氨基酸修飾(M428L/N434S)，其作用類似於YTE氨基酸修飾，並增加了抗體對FcRN的親和力，從而導致與野生型相比半衰期延長。

通過半衰期氨基酸修飾設計的抗體可能至少有兩個顯著的好處：

半衰期延長的氨基酸修飾，如YTE和LS氨基酸修飾，已被引入到廣泛的人類治療中的單抗IgG1。

YTE氨基酸修飾已經在許多正在進行的晚期臨牀試驗(如deemokimab)和已完成的試驗(如motavizumab-yte和ziltivekimab)的單抗中引入，以及一種批准的產品BEYFORTUS。這些抗體的靶標包括細胞因子(deemokimab的IL-5和ziltvekimab的IL-6)和病毒(motavizumab-YTE和BEYFORTUS的RSV)。

同樣，在早期和晚期臨牀試驗(例如VIR-7831、VIR-2482和VRC01LS)以及批准的產品(例如ULTOMIRIS®和XEVUDY)中，LS氨基酸修飾已被引入許多單抗中。這些抗體的靶標包括補體(針對ULTOMIRIS的C5)和病毒(針對XEVUDY的SARS-CoV-2、針對VIR-2482的乙肝表面抗原和針對VRC01LS的HIV)。

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YTE或LS修飾的單抗的安全性和免疫原性與靶標相同的非YTE或非LS修飾的單抗相比更好

例如，在第三方臨牀試驗中，motavizumab-YTE的安全性與親本抗體motavizumab相當，在自限性不良反應的發生率方面沒有顯著差異。類似地，一項Deemokimab的1期試驗，一種帶有YTE氨基酸修飾以延長半衰期的抗IL-5，值得注意的是，與沒有半衰期延長的抗IL-5的甲波利單抗(Nucala)相比，它的總體良性安全性和相似的聲發射率而引人注目。最後，在有早產兒或其他RSV危險因素的嬰兒中，服用尼賽維單抗(YTE)和服用帕利維珠單抗(Non-YTE)的嬰兒嚴重不良事件(SAE)的頻率和類型相似。

在人類受試者中，我們不知道注射帶有YTE氨基酸修飾的單抗比未修飾的單抗具有更強的免疫原性。例如，與motavizumab-yte相比，motavizumab的抗藥抗體(ADA)水平相似。作為另一個例子，Nirsevimab，一種針對RSV的YTE氨基酸修飾的mAb，顯示出比沒有YTE氨基酸修飾的相同靶標的抗體(Palivizumab)更低的ADAs水平。

同樣，注射帶有LS氨基酸修飾的單抗似乎不會帶來任何額外的安全風險或免疫原性風險。例如，ULTOMIRUS(Raverizumab)是Soliris(Eculizumab)的LS修改版本。在第三方臨牀試驗中，在一項面對面的研究中，ULTOMIRUS和Soliris的AE圖譜被證明是相似的，在兩個治療臂中都發現了一個ADA陽性樣本。

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APG777

我們最先進的程序APG777利用YTE氨基酸修飾半衰期延長技術，是一種針對IL-13的SQ單抗。我們計劃評估APG777在AD中的應用，以及包括哮喘在內的一些擴展適應症。

在我們對APG777和lebrikizumab在NHP中進行的面對面臨牀前研究中，APG777的半衰期明顯長於lebrikizumab。在這些研究中，APG777的S半衰期為27.6天，相比之下，基於每種化合物SQ和IV組的累積擬合模型，lebrikizumab的半衰期為18.0天，如下圖7所示。

圖7 APG777和lebrikizumab的NHP PK正面比較

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注：每組n=3。Lebrikizumab組的三個NHP中有兩個在第40天出現了ADA(與ADA相關的數據點被排除在外)。

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根據其他YTE可溶性靶標抗體的數據，我們預計APG777的人類半衰期約為80至110天，這提供了證據，表明人類的半衰期是NHP的三到四倍。如下面的圖8所示，這與之前對YTE氨基酸修飾的單抗的臨牀觀察基本一致，然而，不能保證APG777將有類似或可比的結果。

圖8-YTE單抗在NHP中延長的半衰期一直轉化為比非YTE單抗顯著更長的人類半衰期

基於我們的PK模型，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報道的YTE氨基酸修飾的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。由於只有50天的半衰期，我們相信我們可以在目標暴露下實現每三個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。與現有AD療法相關的更頻繁的給藥計劃相比，如果我們的臨牀試驗成功證明瞭必要的有效性和安全性，則每三個月或六個月給藥一次，對患者來説可能會明顯更方便，使他們能夠更好地遵守他們的給藥計劃。此外，考慮到許多患者會經歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經常害怕針頭，每三個月或六個月一次的劑量可以改善生活質量。

2023年8月，我們在澳大利亞的健康志願者中啟動了APG777的第一階段試驗。我們已經宣佈了這項試驗的初步SQ PK和安全數據。一般來説，單抗的半衰期在健康志願者和患者之間是一致的，因為單抗是通過內源性分解代謝過程降解的，不受許多傳統小分子的藥物-藥物相互作用勢的影響。因此，這使我們相信，從健康志願者的第一階段試驗中得出的PK參數可以用於在隨後的第二階段和第三階段AD患者和其他I&I適應症患者的安全性和有效性試驗中有效地模擬給藥方案。

我們計劃在2024年上半年在AD患者中啟動一項2期試驗。我們計劃招募中到重度AD患者參加隨機、安慰劑對照的第二階段試驗。主要數據讀數將在試驗16周後進行，這在AD研究的其他藥物中很常見。主要成果將包括但不限於，

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EASI中與基線相比的百分比變化以及達到IGA評分0/1和EASI-75的患者比例。在為期16周的主要試驗結束時，患者將翻身繼續接受維持試驗或開放標籤延長試驗的治療。此外，根據我們最初的臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的第二階段試驗，並預計進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG777的S靶標IL-13尚無已知的非疾病功能

APG777的S靶點IL-13是一種細胞因子，不具有生長、代謝等非疾病功能。IL-13是一種主要由活化的Th2細胞產生的細胞因子。它在正常生理中的主要作用是對寄生蟲感染產生Th2反應。雖然IL-13的產生增加與多種適應症有關，如AD、哮喘和某些類型的癌症，但在動物模型中IL-13的缺失與疾病無關。在第三方研究中，缺乏IL-13的小鼠(IL-13−/−基因敲除小鼠)在典型的實驗室條件下被觀察到是健康的，並表現出正常的行為。

IL-13信號轉導始於IL-13與IL-13Rα1的結合，形成一個失活的複合體，然後與IL-4Rα結合形成完整的、有活性的受體異二聚體。這種活性的受體招募JAK家族的成員，觸發信號下跌，導致促炎細胞因子的表達，並導致身體的免疫反應。

IL-13是AD發病機制和更廣泛的I&I適應症的已知驅動因素

阿爾茨海默病的發病機制，或疾病的潛在分子原因，涉及遺傳和環境因素，它們相互作用，產生複雜的免疫反應。與阿爾茨海默病相關的遺傳因素包括調節免疫反應的基因變異，如IL-4、IL-13和IL-31的編碼基因。

AD的特點是Th2反應，即Th2細胞，即白細胞的一個亞羣，能產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。Th2細胞的過度激活導致包括AD在內的多種變態反應性疾病，細胞因子產生和信號的慢性失調導致AD的慢性炎症和皮膚屏障功能障礙。

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更具體地説，IL-4、IL-5和IL-13都與Th2反應有關，IL-4和IL-13在AD皮膚屏障受損中發揮關鍵作用，導致皮膚水分丟失，對刺激物和過敏原敏感，形成AD特有的炎性正反饋循環。在第三方研究中，與正常皮膚和正常皮膚相比，急性和慢性AD患者的皮膚病變中IL-13均升高(見下圖9的左圖)，並且在AD患者的皮膚中的升高幅度大於IL-4(見下圖9的右圖)。

圖9第三方研究中AD和非AD皮膚樣本中細胞因子的表達

資料來源：Hamid Q等人。J過敏性Clin免疫。1996年7月；98(1)。Koppers SA等人。足間變態反應免疫。2016；170(3)。

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IL-13信號通過形成IL-13Rα1IL4Rα異源二聚體。反過來，活性的IL-13Rα1IL4Rα異源二聚體通過信號轉導下跌，導致皮膚屏障缺陷、免疫細胞募集、組織炎症、苔蘚形成(皮膚增厚)和瘙癢(皮膚瘙癢)。APG777的設計目的是中斷異二聚體的形成，從而擾亂IL-13信號，如下面的圖10所示。

圖10-APG777旨在通過阻止IL-13Rα1IL4Rα異二聚體的形成來幹擾IL-13信號轉導

除AD外，在哮喘、CRSwNP和EoE等其他炎症性疾病中也觀察到IL-13升高。

表位或結合位點是防止IL-13R的關鍵α1-IL-4Rα活性雜二聚體的形成

如前所述，IL-13信號始於IL-13與IL-13Rα1的結合，形成一個失活的複合體，然後與IL-4Rα結合形成完整的、有活性的受體異二聚體。這種活性受體異源二聚體在AD的發病機制中起着關鍵作用。因此，我們認為治療阿爾茨海默病的方法需要防止這種異源二聚體的形成。

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如下圖11所示，由我們進行的臨牀前研究生成的人IL-13的3D渲染圖，深藍色突出顯示了lebrikizumab的表位或結合部位，該表位與APG777的S表位重疊，也以藍色突出顯示。重要的是，這些表位還與IL-13上的IL-4Rα表位重疊。因此，我們認為結合到這個位置的單抗可能阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性異二聚體的形成，從而限制在AD發病機制以及其他I&I疾病的發病機制中起關鍵作用的炎症信號。這與以灰色突出顯示的ADBRY表位形成對比，ADBRY表位與IL-13上的IL-4Rα表位不重疊，因此我們認為可能具有更有限的能力來防止異源二聚化。

圖11-人IL-13及與IL-13結合的抗體和受體表位的3D呈現

此外，IL-13還與第二個受體IL-13Rα2結合。IL-13Rα2通常被描述為“誘餌”受體，具有有限的胞漿結構域，似乎不介導信號。然而，IL-13Rα2確實以非常高的親和力與IL-13結合，有效地將IL-13從循環中移除。涉及IL-13Rα2基因敲除小鼠的第三方研究表明，特應性症狀惡化，包括纖維化和瘙癢。

ADBRY，而不是lebrikizumab或apg777，有一個表位抑制IL-13與IL-13Rα2的結合，這可能導致循環中IL-13水平上升，並以相反的方式惡化AD。然而，不能保證我們針對IL-13的計劃不會有與其他基於表位的第三方代理類似或可比的結果。

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IL-13是一種可溶性細胞因子，以低濃度存在於循環中，使其高度易於半衰期延長。

抗體的半衰期是通過三種途徑降解或消除的產物：胞飲作用、靶向藥物處置(TMDD)和受體介導的內吞作用。

重要的是，通過FcRN循環的抗體隻影響通過胞飲作用的降解，而不影響通過TMDD的消除。通過YTE氨基酸修飾延長半衰期，增加了與FcRN的親和力，從而增加了循環和抗體半衰期，但受體靶標的半衰期比可溶性靶標更有限。這是因為具有受體靶點的單抗除了胞飲作用外還會受到TMDD的影響。因此，我們相信可溶性靶標，如APG777所針對的IL-13，有可能在YTE氨基酸修飾後延長最長的半衰期。然而，不能保證可溶解的目標會有這樣的結果。

在我們面對面的臨牀前研究中，APG777和lebrikizumab在IL-13上有相同的表位

表位結合描述了一種技術，該技術表徵了兩種針對同一靶標的抗體(在這種情況下，是IL-13)是否可以同時結合該靶標。如果單抗對相互阻斷彼此與靶抗原的結合能力，它們就會結合在一起。被發現結合在一起的單抗對通常與抗原上相同或相似的表位結合。

為了研究APG777和lebrikizumab的結合，我們在臨牀前研究中進行了APG777和lebrikizumab的面對面研究。Lebrikizumab被固定在能夠測量mAb-抗原相互作用的傳感器芯片表面。IL-13首先被注射到流動通道中，在那裏IL-13與lebrikizumab結合產生反應。隨後將APG777注入流動通道，並記錄相互作用響應。在這些研究中，注射APG777後沒有觀察到任何反應。這表明APG777和lebrikizumab結合在一起，並提供了證據支持這兩個單抗可能與IL-13上的相似或相同的表位或結合部位結合。

在我們類似的面對面臨牀前研究中，ADBRY被發現具有結合反應，這表明它在IL-13上具有不同於lebrikizumab的表位。

在我們的面對面臨牀前研究中，APG777與lebrikizumab和DUPIXENT的體外效力相匹配

APG777的設計旨在展示與我們面對面研究中可用的治療方法類似的臨牀前活性。具體地説，用幾種方法不僅評估了與IL-13結合的親和力，而且評估了IL-13/IL-4途徑的下游功能抑制，即在IL-13Rα1-IL-4Rα異構化之後。測量該通路的下游功能抑制是至關重要的，因為這不僅測量單抗對IL-13的影響，還測量導致AD相關特徵、體徵和症狀的炎症下跌的影響。要衡量這些

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參數，測試了APG777體外培養通過四種檢測：SPR對人的親和力、抑制pSTAT6誘導、抑制TF-1增殖和抑制TARC分泌。這些檢測方法將在下文中詳細描述，並以IC90為單位測量輸出，IC90是在檢測中導致90%抑制的藥物濃度或藥物量。

我們的臨牀前研究結果表明，ADBRY、lebrikizumab和APG777對IL-13的親和力相似(見下圖12)。值得注意的是，由於DUPIXENT不針對IL-13，所以不能在本實驗中進行比較，但可以在pSTAT6、TF-1增殖和TARC釋放的測試中進行測試，因為這些測試測量了IL-13/IL-4下游途徑的抑制。在這些檢測中，DUPIXENT、lebrikizumab和APG777都表現出類似的抑制作用，而ADBRY表現出較差的下游抑制，IC90較高，這表明需要更大的藥物濃度才能獲得同樣的抑制體外培養威力。這為類似的臨牀前證據提供了體外培養DUPIXENT、lebrikizumab和APG777對多種病毒的效價體外培養化驗。

圖12臨牀前試驗中APG777、ADBRY、DUPIXENT和lebrikizumab的面對面研究

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APG777給藥

APG777在NHP中顯示出顯著延長的半衰期

為了證明APG777的S有潛力改善目前和預期的治療AD等疾病的mAbs的劑量，我們研究了APG777在女性NHP中的應用，單次劑量為3 mg/kg，給予SQ。從服藥前開始連續採集血樣，隨後在服藥後0.167、1、4、8、24、48、96、168、336、504、674、840、1334、1680和2160小時採集血樣。對數據進行分析，以顯示平均血清濃度隨時間的標準偏差，並進行迴歸擬合。

在我們對NHP中APG777和lebrikizumab的面對面研究中，APG777顯示出明顯長於lebrikizumab的半衰期。在這些研究中，根據每種化合物的SQ和IV組的累積擬合模型，APG777的S半衰期為27.6天，而lebrikizumab為18.0天，如下圖13所示。

圖13-APG777和lebrikizumab的NHP PK正面比較

注：每組n=3。Lebrikizumab組的3只動物中有2只在第40天出現了ADA(與ADA相關的數據點不包括在內)。

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在與第三方NHP數據的非正面比較中，APG777顯示出在使用yte修飾的抗體中，APG777顯示出最高的歸一化AUC0-∞(CNorm*day)，即從劑量到無限大的曲線下面積(Auc)，如圖14所示。我們認為這表明與使用yte修飾的其他抗體相比，APG777的S PK圖譜提供了最大的持續藥物濃度或血流中的藥物水平。

圖14-NHP PK和AUC用於YTE修飾的mAbs

我們預計，基於具有YTE氨基酸修飾的可比單抗，NHP半衰期數據將轉化為大約80至110天的人類半衰期

鑑於YTE氨基酸修飾的單抗的半衰期延長取決於靶標的類型(受體與可溶性)，我們研究了具有可溶性靶標的單抗的NHP半衰期數據到人類半衰期數據的轉換，發現人的半衰期大約是NHP半衰期的三到四倍(平均值：3.5x，中位數：3.1x)，如下面的圖15所示。

圖15-YTE氨基酸修飾前後單抗的NHP和人體半衰期數據

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根據其他YTE可溶性靶標抗體的數據，我們預計APG777的人體半衰期約為80至110天，這表明人類的半衰期比NHP中的半衰期大三到四倍，如下面的圖16所示，然而，不能保證APG777將有類似或可比的結果。

圖16-YTE氨基酸修飾前後單抗的NHP和人體半衰期數據

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基於我們的PK建模，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報告的YTE氨基酸修飾的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每三個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的，每個都如下面的圖17所示。

圖17-APG777 NHP半衰期、預測的人體半衰期和預測的劑量間隔

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如果APG777的半衰期至少為33天，則可以實現每兩個月給藥一次；如果它的半衰期至少為50天，則每三個月給藥一次

為了瞭解APG777可能能夠實現的維護劑量計劃，我們使用了lebrikizumab的已知PK參數。這些PK參數提供了對lebrikizumab如何在全身分佈和清除的瞭解。基於這些已知參數，我們建立了一個具有一級吸收的兩室PK模型，這是mAbs的標準模型，用來預測Lebrikizumab和APG777‘S的濃度或藥物濃度，

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隨着時間的推移。主要參數包括0.156 L/天(CL)、4.10 L(中心體積)、0.239天-1吸收速率(Ka)和85.6%的生物利用度。

我們認為，在炎症性條件下，如AD，療效是由最低濃度的單抗驅動的。因此，在上述模型的基礎上，我們將APG777的S靶位設定為與Lebrikizumab的C槽相等，每4周給藥一次，考慮到Lebrikizumab和APG777的重疊表位，以及多個體外培養如上所述，我們認為這為APG777提供了一個合理的靶向藥物濃度。通過建立K消除、消除速率常數或在給定時間內消除的藥物比例以及維持APG777濃度在31.3 mg/L以上的半衰期模型，假設劑量為300 mg，則維持每兩個月給藥至少需要33天半衰期，每三個月給藥至少需要50天半衰期。

因此，基於我們的PK建模，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報告的YTE氨基酸修飾的mAb的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。此外，由於只有50天的半衰期，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每三個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。

一個廣泛的非臨牀項目已經完成，以表徵APG777在NHP中的毒理學、毒代動力學和ADA譜

在對APG777進行廣泛的物種評估後，NHP代表了唯一具有藥理相關性的物種進行評估。研究是使用SQ管理途徑進行的，因為這是人類管理的預定途徑。APG777的三項一般毒理學研究旨在評估NHP中的毒理學、毒代動力學和ADAs的存在。這些研究包括單劑非GLP劑量範圍發現研究，以及為期29天和6個月的GLP毒理學研究。

我們在NHP中的單劑非GLP研究在所有隊列中均未發現不良結果，包括測試的最高劑量。

我們在NHP中進行的單劑量非GLP研究是為了為隨後的NHP中一個月和六個月的研究選擇劑量。在劑量達到最大可行劑量和測試的最高劑量時，沒有觀察到不良結果。

我們在NHP中進行的為期29天的多劑量GLP研究在所有隊列中都沒有不良發現，包括被測試的最高隊列，被認為是NOAEL

我們已經在NHP中進行了一項為期29天的重複劑量、符合GLP的毒理學研究，以支持我們在健康志願者中進行的第一階段臨牀試驗。NHP(每性別3~5只)每週經SC注射APG777(共5個劑量)，劑量分別為0、30、75或150 mg/kg。在測試的最高劑量(150 mg/kg)之前，沒有觀察到不良反應，這是最大可行劑量，在本研究中被認為是沒有觀察到的不良反應水平(NOAEL)。

我們在NHP中進行的為期6個月的多劑量GLP研究在所有隊列中都沒有不良發現，包括被測試的最高隊列，被認為是NOAEL

為了支持持續時間超過一個月的臨牀試驗中的劑量，我們完成了一項為期六個月的符合GLP的NHP毒理學研究。每週注射APG777(每組3~5只)，劑量分別為0、30、75或150 mg/kg/劑量。在測試的最高劑量(150 mg/kg)之前，沒有觀察到不良反應，這是最大可行劑量，在本研究中被認為是NOAEL。我們相信這項研究的結果將支持從延長持續時間的第一階段試驗到第二階段試驗。

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APG777的臨牀研究進展

2023年8月，我們在澳大利亞健康志願者中啟動了APG777的第一階段試驗，並公佈了該試驗的初步SQ PK和安全性數據。APG777階段1試驗是一項在健康志願者中進行的雙盲、安慰劑對照研究，由SAD成分和MAD成分組成。8名健康志願者，6名接受APG777治療，2名接受安慰劑治療，將被納入每個隊列，我們總共招募了40名健康的成年受試者參加試驗。主端點是安全的，關鍵次要端點是PK。試驗設計示意圖如下面的圖18所示。

圖18--在健康志願者中評估APG777的第一階段試驗設計

第一階段試驗正在進行中，我們已經宣佈了這項試驗的初步安全性和PK數據。一般來説，健康志願者和患者單抗的半衰期是一致的。因此，我們相信，從健康志願者的第一階段試驗中得出的PK參數可以用於在隨後的第二階段和第三階段試驗中模擬AD患者和其他I&I適應症患者的給藥方案。

我們已經提交了IND，支持在美國的健康志願者中進行日裔受試者的第一階段試驗，並收到了FDA關於該試驗的“研究可以繼續進行”的信函。我們預計在2024年上半年啟動AD患者的2期試驗。廣泛地説，第二階段試驗計劃將中到重度AD患者納入隨機、安慰劑對照設計。主要數據將在治療16周後讀出，這在AD研究的其他藥物中很常見。終點將包括但不限於，與EASI基線相比的百分比變化，以及達到IGA 0/1和EASI-75的患者比例。在為期16周的主要試驗結束時，患者將翻身繼續接受維持試驗或開放標籤延長試驗的治療。

APG777的擴展機會

IL-13已被發現在其他炎症條件下升高。根據我們最初的臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的2期試驗，並期望進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

哮喘

我們認為哮喘是APG777的一個重要的擴張機會，因為與AD有很大的重疊(根據第三方市場研究，31%)，以及對不犧牲臨牀益處的延長劑量生物製劑的需求未得到滿足。符合條件並需要生物治療的中重度哮喘患者病情嚴重，如果治療不當，可能會導致額外的病情惡化和不必要的急診室和

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去醫院看病。延長療程可能會增加依從率，對這些患者有更好的控制和結果。

嗜酸性哮喘是公認的與嚴重程度增加和晚髮型哮喘相關的亞型。IL-13可以廣泛地誘導免疫激活和嗜酸性粒細胞反應，對於哮喘，有助於炎症、氣道高反應性和嗜酸性粒細胞向肺組織的募集。此外，在第三方臨牀研究中，IL-13和嗜酸性粒細胞在氣道腔中被證明是正相關的。因此，我們認為以IL-13為靶點治療嗜酸性哮喘是一個令人信服的方法。

據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4000萬成年人和1200萬兒童。目前，哮喘市場在七大市場中超過100億美元。我們計劃啟動APG777治療哮喘的第二階段試驗，以進一步探索這一機會，以等待我們在健康志願者中進行第一階段試驗的數據。

APG808

我們的第二個最先進的程序，APG808，是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗。我們計劃評估APG808在慢性阻塞性肺疾病中的應用，並有可能在以後評估更多的I&I適應症。

基於我們對APG808的面對面臨牀前研究，我們證明瞭通過延長半衰期修飾來延長IL-4Rα靶向單抗的半衰期的潛力。在我們對NHP中APG808和DUPIXENT的面對面研究中，APG808的半衰期為27天，而DUPIXENT為11天，增加了145%，如下面的圖19所示。此外，在我們的面對面臨牀前試驗中，與DUPIXENT相比，APG808顯示出與DUPIXENT同等效力的IL-4Rα抑制體外培養比色法

圖19 -APG 808和DUPIXENT的NHP PK頭對頭比較

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於2023年11月，我們完成提名APG 808的開發候選藥物，並獲得監管機構批准在澳大利亞開展首次人體臨牀試驗。我們預計，APG 808將於2024年上半年進入健康志願者臨牀試驗，隨後將進行哮喘的Ib期試驗和/或COPD的II期試驗（等待I期試驗的數據，並在提交IND或國外等同產品以支持此類試驗後）。

IL-4Rα是COPD發病機制和更廣泛的I&I適應症的已知驅動因素

APG 808的靶點IL-4 R α是許多疾病發病機制的已知驅動因素。通過阻斷IL-4 R α，我們認為APG 808將阻止IL-13 R α1-IL-4 R α異二聚體的形成，據瞭解，這是多種Th 2驅動的疾病（如AD、哮喘、COPD和CRSwNP）的關鍵致病步驟。如下圖20所示，阻斷IL-4 R α可以阻止通過IL-4和IL-13的信號傳導。防止IL-13 R α1-IL-4 R α異二聚體的形成反過來又防止JAK酶家族成員的募集，並防止導致促炎細胞因子表達的信號級聯反應，從而導致這些疾病中機體的免疫應答。

圖20 -APG 808旨在通過阻止IL-13 R α1-IL-4 R α異二聚體的形成來破壞IL-13信號傳導

COPD歷來被認為是由Th 1免疫應答驅動的，Th 1免疫應答由IL-2、幹擾素-γ和α-光毒素-α以及相關的嗜酸性應答驅動。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動並與嗜酸性粒細胞應答相關的Th 2免疫應答在COPD患者亞組中很突出。Th 2免疫應答已顯示與氣道炎症增加相關，並且似乎是患者亞組中COPD的基礎，並且相關細胞因子已顯示在急性加重期間上調。

導致氣道炎症的Th 2免疫應答的確切機制尚不清楚，但部分是由過敏原驅動的，過敏原驅動誘導向Th 2細胞分化的適應性免疫應答，以及污染物、微生物和糖脂激活ILC 2（2型先天淋巴細胞）以產生Th 2相關細胞因子IL-5和IL-13。嗜酸性粒細胞已被證明有助於支氣管收縮，纖維化和粘液生產的動物模型

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關於COPD此外，IL-13的過表達已顯示在小鼠肺中導致肺氣腫（肺中充滿空氣的空間）、粘液產生增加和炎症，使人聯想到人COPD。因此，雖然尚未完全闡明，但Th 2免疫應答產生了COPD的一些標誌性病理。

第三方臨牀試驗表明，高達52%的COPD患者嗜酸性粒細胞計數增加，這是Th 2免疫應答的標誌物。研究進一步證實嗜酸性粒細胞性氣道炎症與COPD嚴重惡化之間存在相關性。也有流行病學證據表明嗜酸性粒細胞與COPD急性加重的死亡率之間存在相關性。我們還沒有關於COPD患者的臨牀數據，不能保證我們的試驗將有相似或可比的結果。

在我們的臨牀前研究中，APG 808與DUPIXENT合併

如前所述，表位分箱是一種用於基於抗體識別的抗原（在這種情況下為IL-4 R α）的特定區域對不同mAb進行聚類的技術。為了表徵APG 808和DUPIXENT的分組，我們在頭對頭臨牀前研究中研究了APG 808和DUPIXENT。在使用固定化DUPIXENT的分組研究中，未觀察到APG 808的響應。這表明APG 808和DUPIXENT合併在一起，並提供了兩種mAb可能與IL-4 R α上相似或相同表位結合的證據。

在頭對頭體外試驗中，已證明APG 808與DUPIXENT具有等效效力

APG 808經過設計，在我們的頭對頭研究中證明瞭與現有療法相似的臨牀前活性。具體而言，進行了一項測定，以測量IL-13/IL-4途徑的下游功能抑制，即IL-13 R α1和IL-4 R α異源二聚化後。測量該途徑的下游功能抑制是至關重要的，因為這測量了mAb對引起與I&I適應症（包括COPD）相關的特徵、體徵和症狀的炎症級聯的影響。

更具體地説，三個 體外培養PSTAT6誘導、TF-1增殖和TARC分泌均受到抑制。STAT6介導的信號轉導是Th2細胞發育和Th2免疫應答所必需的，主要由IL-4和IL-13激活。TF-1是一種能在IL-4或IL-13刺激下增殖的人紅系細胞。該細胞系是一種廣泛用於多種功能免疫分析的“主力”系統，因為它表達大量的細胞表面受體以及大多數免疫細胞類型內源性的細胞內信號媒介。最後，TARC的分泌是Th2炎症的關鍵步驟，TARC招募到皮膚組織中的脱脂Th2細胞和嗜酸性粒細胞，在那裏它們放大了炎症介導的組織損傷。這些檢測的輸出是用IC90來測量的，IC90是在檢測中引起90%抑制的藥物的濃度或數量。

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在我們的面對面的臨牀前研究中，DUPIXENT和APG808顯示出類似的結合，對IL-4Rα具有毫微摩爾親和力，並且三種藥物都有類似的抑制作用體外培養檢測下游對IL-13/IL-4途徑的功能抑制(pSTAT6誘導、抑制TF-1增殖和抑制TARC分泌)。如下圖21所示，在轉錄因子-1檢測STAT-6磷酸化時，APG808的IC90為1.11 nM，DUPIXENT為1.93 nM，TARC分泌物的IC90為1.25，DUPIXENT為1.67。這些結果提供了類似的臨牀前證據。體外培養DUPIXENT和APG808之間的效價。

圖21 APG808與DUPIXENT在TF-1增殖實驗中的正面比較

APG808給藥

我們已經證明瞭將APG808的S的半衰期增加大約兩倍的潛力。

在我們的單劑NHP研究中，我們已經證明瞭通過延長半衰期修飾來延長IL-4Rα靶向單抗的半衰期的潛力。在我們對NHP進行的面對面研究中，APG808的半衰期為27天，而DUPIXENT為11天，增加了145%。

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具有半衰期延長的類似抗體在NHP數據上顯示了大約兩到三倍的半衰期延長

我們在APG808中加入了基於抗體循環的半衰期延長技術，例如YTE或LS氨基酸修飾，就像上面顯示的工具化合物數據中使用的那樣。通過增加FcRN的親和力來循環抗體，如上所述，通過胞飲作用影響降解，但不通過TMDD消除。因此，為了在臨牀上了解APG808的S潛在半衰期，我們得出結論，與膜結合靶標的類似物將是最有信息量的。下面的圖22顯示了膜結合靶標在YTE氨基酸修飾前後的NHP和人類半衰期數據。

圖22-YTE氨基酸修飾前後膜結合靶標單抗的NHP和人體半衰期數據

例如，CDX-0159是一種抗體靶向試劑盒(c-kit/CD117)受體酪氨酸激酶，具有YTE氨基酸修飾，目前正在臨牀開發中。在NHP中，CDX-0159的半衰期為22天，而針對同一靶點的非半衰期延長抗體CDX-0158的半衰期為4.8天。臨牀上，CDX-0159顯示的半衰期為32天，表明其半衰期約為NHP數據的1.5倍。此外，CDX-0159的人體半衰期大約是CDX-0158的五倍，CDX-0158是針對同一靶點的非半衰期延長抗體(CDX-0159的半衰期為32天，而CDX-0158的半衰期為6天)。

作為另一個例子，VRDN-002是一種針對抗IGF-1受體的抗體，其基於循環的FC修飾可延長半衰期(即YTE或LS或類似的氨基酸修飾)，目前正在臨牀開發中。在NHP中，VRDN-002的半衰期顯示為14天，而針對同一靶點的非半衰期延長抗體teproumumab的半衰期為6.4天。臨牀上，VRDN-002在一項中期分析中顯示了大約30到40天的半衰期，這表明大約是NHP數據的兩到三倍。此外，VRDN-002的人體半衰期大約是針對同一靶點的非半衰期延長抗體teproumumab的三到四倍(VRDN-002的半衰期約為30至40天，而teproumumab的半衰期約為10至11天)。

作為第三個例子，VRDN-003是一種針對抗IGF-1受體的抗體，其基於循環的FC修飾可延長半衰期(即YTE或LS或類似的氨基酸修飾)，目前正在臨牀開發中。在NHPS中，半衰期為13天。臨牀上，VRDN-002顯示了大約40到50天的半衰期，這表明大約是NHP數據的三到四倍。

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因此，如下面的圖23所示，根據兩種估計方法，我們預計APG808的人類半衰期約為39至104天。通過第一種方法，我們根據APG808的S的27天NHP半衰期和其他膜結合半衰期延長的單抗的1.5倍到約4倍的半衰期估算出APG808‘S的人半衰期約為41-103天。

通過第二種方法，我們根據DUPIXENT的15天人半衰期和針對同一受體靶點的非半衰期延長抗體到半衰期延長抗體的三到五倍估計APG808‘S的人半衰期約為45-75天。

圖23-APG808 NHP半衰期、預測的人體半衰期和預測的劑量間隔

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如果APG808的半衰期至少為42天，則可以實現每六週給藥一次；如果它的半衰期至少為59天，則每兩個月給藥一次

為了瞭解APG808可能能夠實現的維護配量計劃，我們使用了DUPIXENT的已知PK參數。這些PK參數提供了對DUPIXENT如何在全身分佈和清除的理解。在這些已知參數的基礎上，我們建立了一個具有一級吸收和平行線性消除和米氏消除的兩室模型，後者對應於靶向與膜結合的IL-4Rα相關的TMDD效應，以預測DUPIXENT和APG808‘S隨時間的濃度或藥物水平。主要參數包括消除速率(Ke)0.0447 d-1、中心體積(VC)2.74d-1、吸收速率(Ka)0.306 d-1、生物利用度64.2%。

我們認為，在炎症性條件下，如COPD，療效是由單抗的最低濃度驅動的。因此，在上述模型的基礎上，考慮到DUPIXENT和APG808的重疊表位和效價的相似性，我們將APG808的S靶位設定為等於DUPIXENT的靶位，每兩週給藥一次，約為75 mg/L。體外培養我們認為這為APG808提供了一個合理的靶向藥物濃度。通過建立消除和半衰期模型，將APG808的濃度維持在約75毫克/L以上，根據我們的計劃劑量和配方，我們估計每六週給藥至少需要42天的半衰期，每兩個月給藥至少需要59天的半衰期。

因此，對於大多數以受體為靶向的半衰期延長的單抗來説，半衰期至少為42或59天，我們相信，在我們的目標暴露下，我們可以分別實現每六週一次或每兩個月一次的給藥計劃，這是基於DUPIXENT的暴露建模的。

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APG808的發展規劃

2023年11月，我們最終確定了APG808開發候選藥物的提名，並獲得了監管部門的批准，將在澳大利亞開始一項首例人類臨牀試驗。APG808階段1試驗是一項針對單次遞增劑量的健康志願者的雙盲、安慰劑對照研究。8名健康志願者，6名接受APG808治療，2名接受安慰劑治療，將被納入每個隊列，我們預計總共招募大約32名健康的成年受試者參加試驗。主端點是安全的，關鍵次要端點是PK。我們在健康志願者身上進行的第一階段試驗的數據尚未公佈，在提交了IND或國外的等價物以支持COPD的第二階段試驗後，我們計劃在COPD患者中啟動第二階段試驗。

APG808的擴展機會

IL-4Rα生物學與多種不同的適應症有關，包括AD、哮喘、CRSwNP、EoE、PN和CSU。我們打算在一個或多個這樣的跡象中評估更多的擴張機會。

哮喘

我們認為APG808可能會使嗜酸性哮喘患者受益。DUPIXENT也是針對IL-4Rα的，但每隔一週服用一次，被批准用於6歲或6歲以上的中到重度哮喘患者的哮喘，這些患者患有嗜酸性粒細胞表型或口服皮質類固醇依賴，而不考慮表型。在關鍵研究中，DUPIXENT的年化惡化比率降低了46%，我們相信這驗證了將IL-4Rα作為治療哮喘的方法。

在我們的健康志願者的1期試驗數據尚未公佈之前，我們可能會在一小部分哮喘患者中啟動APG808的1b期試驗，以進一步探索這一機會。

APG990

我們的第三個程序，APG990，是一種針對OX40L的SQ延長半衰期單抗。如果我們觀察到同等或更好的情況，我們預計在2024年提名一名發展候選人體外培養在面對面的研究中，與其他靶向OX40L的單抗的效力進行了比較，並改善了PK譜，包括半衰期延長。

OX40L是表達在抗原提呈細胞上的OX40的配體。它與OX40的相互作用通過提供生存信號導致T細胞的積聚。T細胞是免疫系統中重要的白細胞類型，在免疫反應中發揮核心作用。OX40L通過激活T細胞並將其重新編程為炎症亞羣，在AD和其他炎症條件下有助於免疫過度激活。OX40-OX40L相互作用與廣泛的炎症性和自身免疫性疾病有關，包括炎症性腸病(IBD)、哮喘、糖尿病、關節炎、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、GVHD和系統性紅斑狼瘡。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表達，抑制調節性T(Treg)細胞的功能。Treg細胞可以抑制免疫反應，從而在炎症條件下導致症狀惡化。

因此，OX40L阻斷可能通過兩種機制對炎症相關的病理條件產生影響，第一種是通過抑制炎症T細胞的激活，第二種是通過增加Treg細胞的增殖，從而進一步降低效應器T細胞的功能。APG990的作用機理如下圖24所示。

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圖24-APG990的作用機理

目前，僅有兩種被批准的生物製劑靶向治療特應性皮炎的MOA，即IL-13和IL-4Rα。瞄準OX40L可能代表着第三個MOA。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，並可能擴大對炎症下跌的影響，這可能對某些患者有好處。具體地説，OX40L可能代表着對那些沒有從目前可用的治療中受益的患者的另一種治療選擇。

APG990的發展計劃

如果我們觀察到同等或更好的情況，我們打算在2024年提名一名發展候選人體外培養在面對面的研究中，與其他靶向OX40L的單抗的效力進行了比較，並改善了PK譜，包括半衰期延長。在提名開發候選者後，我們計劃進行適當的非臨牀毒理學研究，以支持在健康志願者中啟動第一階段臨牀試驗，並提交啟動此類試驗所需的IND或國外同等文件。

APG222

我們的第四個計劃，APG222，是一個或多個針對IL-13和OX40L的延長半衰期SQ抗體，我們相信這種抗體有可能改善AD的預後，而不是目前標準的護理生物療法。

同時靶向IL-13和OX40L的潛在臨牀益處

我們相信，阻斷多個靶點，例如同時抑制IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。來自針對OX40L的抗體amlitlimab的第三方2a期試驗的數據顯示，治療後循環中的IL-13減少，但不是完全消除IL-13。OX40L信號促進免疫細胞分化併產生包括IL-13在內的細胞因子。因此，我們假設阻斷IL-13將導致免疫細胞分化減少，從而導致IL-13產生水平降低。我們認為APG222結合了OX40L和IL-13的阻斷(如下圖25所示)的作用機制，可以同時減少OX40L信號，幫助免疫系統重新平衡，減少免疫細胞分化和細胞因子釋放，並進一步減少IL-13，導致免疫信號更少。反過來，這可以防止由IL-13信號和下游炎症下跌驅動的某些疾病相關體徵和症狀。

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圖25-APG222的作用機理

APG222的發展規劃

我們正在生成臨牀前數據，以支持我們針對IL-13和OX40L的方法。如果這些臨牀前數據支持我們的方法，待APG777和APG990各自的第一階段健康志願者試驗完成後，我們打算提交IND或國外同等藥物，並在之後的AD啟動針對IL-13和OX40L的試驗。

更多擴展機會

除了目前計劃的APG777和APG808的擴展機會外，我們正在評估為其他I&I適應症開發我們的計劃的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我們還沒有臨牀數據顯示我們的計劃治療其他適應症的能力，也不能保證我們的計劃將具有與這些適應症的任何產品或後期候選產品類似或可比的結果。

斑禿

由於沒有批准的靶向生物療法，再生障礙性貧血患者代表了高需求未得到滿足的人羣。最近DUPIXENT的第三方2a期數據顯示，AA患者臨牀受益，我們認為這為阻斷IL-4/IL-13通路作為AA的潛在治療提供了支持。

慢性鼻竇炎伴鼻息肉

CRSwNP通常與哮喘並存，這兩種疾病具有重疊的生物學特性。IL-4和IL-13在CRSwNP的病理生理過程中起重要作用。此外，DUPIXENT被批准用於這一適應症，我們認為這表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

慢性自發性蕁麻疹

CSU是一種肥大細胞被認為是關鍵效應細胞的疾病，儘管數據也表明IL-4和IL-13可能在CSU的發展和維持中起關鍵作用。此外，我們認為DUPIXENT在CSU患者中的陽性3期數據表明，IL-4/IL-13異源二聚體信號複合體在CSU中的作用。

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嗜酸性食管炎

EoE是一種慢性食管炎性疾病，其組織學特徵是嗜酸性細胞浸潤(即組織中存在嗜酸性粒細胞)。如果治療不當，EoE會發展成疤痕和食道狹窄，給患者帶來嚴重的飲食困難和潛在的營養損害。治療EoE的唯一可用的生物學藥物是DUPIXENT，它於2022年被批准用於這一適應症，需要每週服用。DUPIXENT在EOE中的批准進一步支持了IL-13/IL-4Rα靶向藥物治療EOE的科學基礎。

結節性癢疹

PN是一種皮膚的慢性炎症性疾病，皮損中顯示出與Th2相關的細胞因子，如IL-4、IL-13和IL-31。DUPIXENT被批准用於這一適應症，我們認為這表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

更多的I&I指示

我們可能會擴展到其他I&I適應症，如克羅恩病、狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬和潰瘍性結腸炎，這些都與我們當前或未來計劃所針對的疾病途徑有關。

我們的協作、許可和服務協議

對角形期權協議

2022年2月，我們與Paragon簽訂了抗體發現和期權協議，隨後於2022年11月進行了修訂(修訂後的2022年期權協議)。根據2022年選項協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。2022年備選方案協議最初包括兩個選定的目標，IL-13和IL-4Rα，隨後在2022年11月進行了修訂，包括另一個選定的目標OX40L。根據《2022年期權協議》，我們有權在逐個研究項目的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品(每個，一個選項)的所有權利、所有權和權益以及因適用的研究計劃而產生的知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

根據《2022年選擇協議》的條款，締約方將啟動某些研究方案，這些方案一般將側重於特定的目標(每個研究方案)。每個研究計劃的目標是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每個研究方案，締約方制定了一個研究計劃，其中列出了將要開展的活動和相關的研究預算(每個研究計劃)。在簽署2022年期權協議後，我們與Paragon就初步研究計劃達成一致，該計劃概述了從與IL-13和IL-4Rα相關的安排開始時將開始執行的服務。OX40L的研究計劃是在2022年12月31日之前達成的。我們對任何未來研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始之日起至Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後的指定天數結束期間內的任何時間行使(選擇期)。根據2022年期權協議，在行使期權時不會有到期付款。

考慮到根據2022年期權協議授予的獨家期權，我們預付了130萬美元的現金，並向Paragon發行了1,250,000個普通單位。Paragon還有權獲得最多3750,000個普通單位，以換取根據2022年期權協議授予的權利，這些權利是在結束A系列優先股融資的額外部分時發放的。根據2022年期權協議，在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們必須以現金形式向Paragon支付50萬美元的不可退還費用。我們也是

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有義務根據實際發生的成本，按季度補償Paragon在每個研究計劃下提供的服務。

2023年11月，我們與Paragon簽訂了額外的抗體發現和期權協議(2023年期權協議，以及2022年期權協議，統稱為期權協議)。根據2023年選項協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。2023年期權協議最初包括一個未披露的目標。根據2023年期權協議，我們有權在逐個研究計劃的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品的所有權利、所有權和權益，以及適用研究計劃產生的知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

根據2023年期權協議的條款，雙方可以啟動研究計劃。每個研究計劃的目標是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每個研究計劃，各方都必須制定一個研究計劃。我們和Paragon將就一項初步研究計劃達成一致，該計劃概述了從與未披露目標相關的安排開始時將執行的服務。我們對每個研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始後至Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後指定天數的期間內的任何時間行使。根據2023年期權協議，在行使期權時不會有到期付款。在簽訂2023年期權協議後，我們和Paragon將協商一種形式的許可協議，以便在我們對每個研究項目行使獨家選擇權的情況下籤訂，其中許可協議將包括某些預先商定的經濟和其他商業條款。

根據2023年期權協議，在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們必須以現金形式向Paragon支付200萬美元的不可退還費用。2024年第一季度，我們向Paragon支付了200萬美元的費用，用於一個未披露目標的研究項目。我們還有義務根據實際發生的成本，按季度對Paragon在每個研究計劃下提供的服務進行補償。我們支出服務費，因為相關成本是在提供基礎服務時發生的。

除非提前終止，否則期權協議將按研究項目繼續有效，直至：(I)該研究項目的期權期限結束(如果我們沒有行使該期權)；以及(Ii)如果我們就該研究項目行使我們的期權(本條款)，該研究項目的許可協議的生效日期，以較早者為準。當所有當時存在的研究計劃的期限屆滿時，適用的期權協議將自動全部到期。我們可以在提前30天書面通知Paragon後，隨時以任何或無任何理由終止期權協議或任何研究計劃，前提是我們必須在終止時支付應支付給Paragon的某些未付費用，以及Paragon在任何終止的研究計劃下因其活動而合理產生的任何不可撤銷的義務。任何一方均有權在以下情況下終止期權協議或任何研究計劃：(I)另一方在30天內仍未治癒的重大違約行為的提前30天書面通知；(Ii)另一方破產。

Paragon IL-13許可協議

2022年11月，我們行使了根據2022年關於IL-13研究計劃的選項協議提供的選項。在這樣的演習中，我們與Paragon簽訂了一項相關的許可協議(IL-13許可協議)。根據IL-13許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對IL-13目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、有版税負擔的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對IL-13目標的抗體。根據IL-13許可協議，我們向Paragon授予了針對IL-13靶標和一個或多個其他抗體的IL-13許可的類似許可(除了我們授予Paragon的這種許可是非排他性的)。我們還被授予了與帕拉貢進行第一次談判的權利

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目錄表

關於開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在根據IL-13許可協議為實現這些特定里程碑的第一個產品實現特定開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付最高300萬美元。在簽署IL-13許可協議後，我們向Paragon支付了100萬美元的費用，以提名一名開發候選人。2023年8月，我們宣佈了APG777第一階段試驗的第一個參與者的劑量，並在2023年第三季度向Paragon支付了一筆里程碑式的200萬美元。

我們還有義務向Paragon支付相當於IL-13許可協議下任何產品淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費，Paragon也有類似的義務向我們支付IL-13多特異性許可的特許權使用費。特許權使用費按產品和國家支付，從每種產品首次商業銷售開始，到（i）該產品在該國家首次商業銷售後12年，以及（ii）該產品在該國家的最後一次有效專利權主張到期（特許權使用費期限），以較晚者為準。截至二零二三年十二月三十一日，概無應付Paragon的特許權使用費。

除非提前終止，否則IL-13許可協議在任何及所有產品的最後一個到期版税期限到期之前仍然有效。我們可以在提前60天向Paragon發出書面通知的情況下，隨時以任何理由或無理由終止整個協議，或按國家/地區或按產品終止協議，任何一方可以終止（i）另一方的重大違約，90天內仍未解決（ii）另一方破產。於協議到期前終止時，根據協議授出之所有許可及權利將自動終止並歸還予授出方，而訂約方之所有其他權利及義務亦將終止。

Paragon IL-4 R α許可協議

於二零二三年四月，我們就IL-4 R α研究計劃行使二零二二年期權協議項下的期權。在行使該權利後，我們與Paragon簽訂了相關的許可協議（IL-4 R α許可協議）。根據IL-4 R α許可協議的條款，Paragon授予我們一項全球性的獨家使用權，該等使用權涉及針對IL-4 R α靶點的抗體的若干信息、專利權及序列信息，並須支付使用費及可轉授權的權利及許可，以使用、製造、銷售、進口、出口及以其他方式利用針對IL-4 R α靶點的抗體。根據IL-4 R α許可協議，我們向Paragon授予與IL-4 R α許可類似的許可（除了我們授予Paragon的該許可為非獨家許可），涉及針對IL-4 R α靶標的多特異性抗體和一種或多種其他抗體。我們還授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行優先談判的權利。我們全權負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在IL-4 R α許可協議項下的首個產品實現特定開發和臨牀里程碑後向Paragon支付最高300萬美元，以實現此類特定里程碑。

2023年11月，公司根據IL-4 R α許可協議完成了開發候選人的提名，並於2023年第四季度向Paragon支付了100萬美元的里程碑付款。此後，我們有義務在第一階段試驗中首次給人類患者用藥後再支付200萬美元的里程碑付款。

我們還有義務向Paragon支付相當於IL-4 R α許可協議項下任何產品淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費，Paragon也有類似的義務就IL-4 R α多特異性許可向我們支付特許權使用費。特許權使用費按產品及國家計算，自每項產品首次商業銷售起計，至（i）有關產品於有關國家首次商業銷售後12年及（ii）有關產品在有關國家的最後一項有效專利申請屆滿時（以較遲者為準）為止。

除非提前終止，否則IL-4 R α許可協議在任何及所有產品的最後一個到期版税期限到期之前仍然有效。我們可以在提前60天向Paragon發出書面通知的情況下，隨時以任何理由或無理由終止整個協議或按國家或產品終止協議，任何一方均可終止：（i）另一方的重大違約在90天內（或30天內）仍未解決，

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目錄表

（ii）該等違約的通知後未能付款;及（ii）另一方破產。於協議到期前終止時，根據協議授出之所有許可及權利將自動終止並歸還予授出方，而訂約方之所有其他權利及義務亦將終止。

Paragon OX40L許可協議

2023年4月，我們行使了2022年期權協議中關於OX40L研究計劃的期權。在此過程中，我們與Paragon簽訂了一份關聯許可協議(OX40L許可協議)。根據OX40L許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對OX40L目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、版税負擔的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對OX40L目標的抗體。根據OX40L許可協議，我們向Paragon授予了針對OX40L靶標的多特異性抗體和一種或多種其他抗體的OX40L許可類似的許可(除了我們授予Paragon的這種許可是非獨家的)。我們還授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在OX40L許可協議下的第一個產品達到特定的開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元的費用。根據該協議，第一筆指定的里程碑式付款為100萬美元，將在提名開發候選人時支付，但尚未實現。此後，我們有義務在第一階段試驗中為人類患者首次服藥時再支付200萬美元的里程碑式付款。

我們還有義務向Paragon支付相當於OX40L許可協議下任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付與OX40L多特定許可相關的版税。特許權使用費按產品和國家/地區計算，自每種產品首次商業銷售之日起至(I)該產品在該國首次商業銷售後12年內和(Ii)涵蓋該產品的專利在該國的最後一項有效權利要求期滿之日(以後者為準)。

除非提前終止，否則OX40L許可協議將一直有效，直到任何和所有產品的最後一個到期的版税期限到期。我們可以提前60天書面通知Paragon，隨時以任何或無任何理由終止每個協議的全部或國家或產品的部分，任何一方都可以因(I)另一方的重大違約在收到違約通知後90天(或未能付款)後90天(或30天)內仍未治癒而終止，以及(Ii)另一方破產。在協議到期前終止時，根據協議授予的所有許可和權利將自動終止並歸還給授權方，雙方的所有其他權利和義務也將終止。

生物製品總服務協議-藥明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon與藥明生物(香港)有限公司(藥明生物)簽訂了生物製品主服務協議(藥明生物主服務協議)，該協議隨後於2023年第二季度由Paragon向我們更新。藥明生物海事局以工單為基礎管理我們APG777、APG808和APG990項目的所有開發活動、GMP製造和測試，以及潛在的未來項目。根據藥明生物服務協議，我們有義務向藥明生物支付服務費和所有不可撤銷的債務，金額為與提供服務協議相關的每份工作單中規定的金額。

除非提前終止，否則藥明生物MSA將於(I)2027年6月20日或(Ii)雙方在2027年6月20日之前執行的所有工單項下的服務完成後終止。除非提前終止，否則每個工單的期限在該工單下的服務完成後終止。如果藥明生物未能獲得或保持所需的實質性政府許可證或批准，我們可以在30天前發出書面通知，並在書面通知後立即終止藥明生物MSA或任何工作訂單。任何一方均可在有合理理由的情況下，在提前六個月通知的情況下，隨時終止工作訂單，但如果藥明生物以這種方式終止工作訂單，我方不應支付任何終止或取消費用，以及(Ii)因下列原因立即終止工作訂單：(A)另一方的重大違約在收到通知後30個月內仍未修復

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目錄表

違約，(B)另一方破產，或(C)發生不可抗力事件，使履約無法履行至少90天。

蜂窩線路許可協議-藥明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon與藥明生物簽訂了一份細胞線許可協議(Cell Line許可協議)，該協議隨後於2023年第二季度由Paragon向我們進行了更新。根據細胞系許可協議，吾等獲授予藥明生物若干專有技術、細胞系、生物材料(藥明生物許可技術)及媒體及飼料的非獨家全球可再許可許可，以製造、製造、使用、銷售及進口通過使用藥明生物根據細胞系許可協議獲許可的細胞系而生產的若干治療產品(藥明生物許可產品)。具體地説，藥明生物許可技術用於製造我們的APG777和APG808候選產品的一個組件。

作為許可證的對價，我們同意向藥明生物支付150,000美元的許可費，恕不退還。此外，如果我們與藥明生物或其關聯公司以外的製造商生產我們的所有商業供應的原料藥產品，我們必須向藥明生物支付相當於藥明生物許可產品由第三方製造商製造的全球淨銷售額的零點幾位數的使用費(特許權使用費)。如果我們將藥明生物許可產品的部分商業供應與藥明生物或其關聯公司生產，則版税將按比例相應減少。

蜂窩線路許可協議將無限期終止，除非(I)吾等在六個月前發出書面通知並支付吾等至終止生效日期為止應付藥明生物的所有無爭議款項，(Ii)藥明生物就吾等的重大違約而在書面通知後60天內仍未補救，(Iii)如吾等未能付款並在收到違約通知後持續30天仍未履行，則由藥明生物終止，或(Iv)任何一方在對方破產時終止。

競爭

生物技術和生物製藥行業的特點是技術不斷進步，競爭激烈。雖然我們相信我們的項目、技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們目前正在競爭或未來將與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗患者以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。影響我們開發的所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是療效、安全性、便利性、外觀、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

具體地説，有幾家公司正在開發或銷售可能被批准用於與我們的兩個最先進的計劃APG777和APG808以及第三和第四個計劃APG990和APG222相同的適應症和/或疾病的治療方法，包括主要的製藥公司。我們還沒有我們的任何項目的臨牀數據，也不能保證我們的項目會有類似或可比的結果。

隨着時間的推移，注射和注射市場得到了發展，競爭對手的數量普遍增加，療效得到改善，給藥間隔也得到了改善(即減少了給藥頻率)。牛皮癬是I&I市場如何發展的一個例子。

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目錄表

Enbrel於2004年首次被批准用於牛皮癬，並制定了每週維持劑量計劃。在ENBREL批准用於牛皮癬四年後，HUMIRA於2008年被批准用於牛皮癬，每隔一週給藥一次。一年後，Stelara獲得批准，具有類似的3期數據，以達到PASI-75(牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)評分較基線至少75%的變化)的患者的百分比衡量，但劑量計劃每12周顯著改善一次。自2009年以來，許多牛皮癬藥物已被批准，這些藥物在關鍵研究中顯示出比Stelara更高的PASI-75或PASI-90得分，但劑量計劃更加繁瑣，無法達到牛皮癬年銷售額估計的相同水平。其中包括COSENTYX和TALTZ，它們的劑量計劃為每四周一次。牛皮癬市場上唯一一種預計將實現與Stelara類似的牛皮癬年銷售額的藥物是SKYRIZI，它具有類似的每12週一次的劑量計劃，但也在結果方面提供了適度的改善，臨牀試驗中PASI-75得分較高證明瞭這一點。雖然到目前為止，AD市場已經顯示出與牛皮癬市場的相似之處，但不能保證AD市場將以類似或類似於牛皮癬的方式發展。

有幾種獲批用於中重度AD的產品，如dupilumab（一種由Sanofi/Regeneron以DUPIXENT銷售的IL-4 R α mAb）、曲洛克木單抗（一種由LEO Pharmaceuticals以ADBRY銷售的IL-13 mAb）和nemolizumab（一種由Maruho Co.在日本以MITCHGA銷售的抗IL-31 mAb），有幾種批准的靶向JAK 1和/或JAK 2治療AD的治療，包括由輝瑞公司以CIBINQO銷售的阿布洛替尼和由AbbVie以RINVOQ銷售的upadacitinib。

16周時EASI評分的變化是AD的常見終點。例如，在AD單藥治療的II期和III期試驗中，在安慰劑校正的基礎上，達到EASI-75的患者百分比分別為59%和62%（每日30 mg劑量的upadacitinib），42%和51%（每日15 mg劑量的upadacitinib），36%和38%（每日15 mg劑量的upadacitinib），lebrikizumab 250 mg每兩週給藥一次，分別為40%和34%; DUPIXENT 300 mg每兩週給藥一次，分別為49%和51%; Abrocitinib 200 mg每日給藥一次，分別為49%和51%; Abrocitinib 100 mg每日給藥一次，分別為25%和21%。

對於具有AD全球III期數據的生物製劑，DUPIXENT、ADBRY和lebrikizumab均表現出統計學顯著性結果。

在AD患者中進行的兩項DUPIXENT每兩週給藥一次的III期試驗中，第16周時，DUPIXENT治療患者中分別有38.0%和36.1%達到IGA 0/1，而安慰劑組分別為10.3%和8.5%。此外，接受DUPIXENT治療的患者中分別有51.3%和44.2%達到EASI-75，而安慰劑組分別為14.7%和11.9%。所有差異均具有統計學顯著性。在誘導期每兩週接受一次DUPIXENT的16周應答者中，44%的每四周給藥一次的患者和54%的維持期每兩週給藥一次的患者在第52周時達到IGA 0/1，58%的每四周給藥一次的患者和72%的維持期每兩週給藥一次的患者在第52周時達到EASI-75。

在AD患者每兩週服用一次lebrikizumab的兩個3期試驗中，在16周時，lebrikizumab治療的患者中有43.1%和33.2%的患者達到了IGA 0/1，而服用安慰劑的患者分別為12.7%和10.8%。此外，接受lebrikizumab治療的患者中，58.8%和52.1%的患者達到了EASI-75，而服用安慰劑的患者中，這一比例分別為16.2%和18.1%。所有差異均有統計學意義。在誘導期內每兩週接受lebrikizumab治療的16周應答者中，78%的患者每4周服用一次，71%的患者在維持期每兩週服用一次，82%的患者每四周服用一次，78%的患者在維持期每兩週服用一次，52周時達到EASI-75。

在AD患者每兩週服用一次的ADBRY的兩個3期試驗中，在16周時，ADBRY顯示15.8%和22.2%的治療患者達到IGA 0/1，而服用安慰劑的患者分別為7.1%和10.9%。此外，接受ADBRY治療的患者中，25.0%和33.2%的患者達到了EASI-75，而服用安慰劑的患者中，這一比例分別為12.7%和11.4%。所有差異均有統計學意義。

我們尚未獲得靶向IL-13或IL-4 R α項目的患者臨牀數據，無法保證我們的項目將獲得相似或相當的結果。

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目錄表

我們還了解到AD臨牀開發中的幾種候選產品。Lebrikizumab是來自Eli Lilly and Company和Almirall的一種IL-13 mAb，正在接受FDA的潛在批准審查，並於2023年獲得EMA的批准。Nemolizumab是一種來自Galderma的IL-31 R mAb，在兩項III期試驗中具有陽性頂線結果，顯示35.6%和37.7%的IGA 0/1，而安慰劑組為24.6%和26.0%。對於EASI-75，43.5%和42.1%的治療患者達到終點，而安慰劑組為29.0%和30.2%。Amlitelimab是一種OX 40 L mAb，目前正在賽諾菲的一項III期試驗中進行評估，在一項IIb期試驗中，當以250 mg每4周給藥一次，同時給予500 mg負荷劑量（LD）時，第16周時的EASI-75為61.5%，而安慰劑組為29.4%。

22.1%的接受amlitelimab 250 mg LD治療的患者在第16周時達到IgA 0/1，而安慰劑組為5.1%。CBP-201是一種IL-4 R α mAb，目前正在Connect Bioburma的一項III期試驗中進行評估，在一項IIb期試驗中，每兩週給藥一次時，CBP-201的EASI-75為47%，而安慰劑為14%。Rocatinlimab是一種OX 40 mAb，目前正在由Amgen和Kyowa Kirin Co.進行的III期試驗中進行評估，並且在2期試驗中證明EASI-75為54%，而安慰劑為11%。Eblasakimab是一種由ASLAN Pharmaceuticals開發的IL-13 R α1 mAb，在600 mg Q4 W的2b期試驗中顯示出陽性數據，導致52%的治療患者達到EASI-75，而安慰劑組為24.4%。對於IGA 0/1，31.2%的治療患者達到終點，而安慰劑組為15.1%。其他藥物包括ANB 032，一種BTLA拮抗劑，目前正在AnaptysBio的2b期試驗中進行評估; Rezpeg，NEKTAR的2期試驗中的rIL-2，以及RAPT Therapeutics的2b期試驗中的CCR 4拮抗劑RAPT 193。

目前，AD的高級治療滲透率預計將從2022年的8%上升到2032年的約25%。隨着更方便和患者友好的劑量，以及潛在的更好的療效，我們相信未來生物製劑的市場滲透率可能會超過預計的25%。

有幾種獲批的COPD產品，但沒有獲批的生物製劑。我們知道有幾種生物製劑正在開發中，包括DUPIXENT，賽諾菲發佈了兩項3期試驗的陽性數據; itepekimab，賽諾菲/Regeneron的IL-33 mAb，目前正在3期試驗中進行評估; tozorakimab，阿斯利康的IL-33 mAb，目前正在3期試驗中進行評估;貝那利珠單抗，一種IL-5 R mAb，來自阿斯利康，目前正在3期試驗中進行評估;美泊利珠單抗，一種IL-5 mAb，來自GSK，目前正在3期試驗中進行評估; tezepelumab，來自AstraZeneca/Amgen的TSLP mAb，目前正在2期試驗中進行評估; astegolimab，來自Roche的ST 2 mAb，目前正在2/3期試驗中進行評估;以及來自Verona Pharma的PDE 3/PDE 4抑制劑恩西芬特林，它在兩項3期試驗中達到了主要終點，並已獲得FDA接受的NDA。

製造和供應

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們所有的臨牀前和臨牀藥物供應的開發、製造、儲存、分銷和測試都外包給第三方製造商和設施。我們的製造戰略使我們能夠更有效地將財務資源用於項目的研究、開發和商業化，而不是將資源轉移到內部開發和維護製造設施。隨着我們項目的發展，我們希望與主要供應商和製造商簽訂長期的商業供應協議，以滿足和確保我們的供應需求。

與我們的合同開發和製造機構合作，我們已經開發或預計將開發適合臨牀前供應以及臨牀和商業規模生產的高產量、行業標準的單抗藥物製造工藝。我們希望使用行業標準的無菌液體藥物產品製造工藝，並開發能夠使我們所有計劃的臨牀開發候選產品實現SQ交付的配方和演示文稿。APG777藥物物質和藥物製品已成功地在臨牀規模上生產，並獲得了可接受的產量，可用於近期的臨牀試驗。我們的APG777的初步配方適用於SQ注射。到商業化時，我們預計APG777將通過預填充的自動注射器進行管理。我們使用類似的方法來開發和供應我們的APG808計劃。APG808藥物物質和藥物製品已經成功地在臨牀規模上製造出來，並獲得了可接受的產量，可用於我們最初計劃的臨牀試驗。

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目錄表

雖然我們預計將繼續投入大量資源進行APG777的工藝開發、擴大規模和啟用註冊的驗證活動，但我們相信APG777等單抗的製造工藝已經確立，不應對臨牀開發或商業推出造成重大障礙。然而，我們將繼續尋找更多的第二來源藥品和藥品合同製造商，以確保我們的供應鏈有足夠的產能和宂餘，以避免未來出現產品短缺。我們還將繼續投資於發展活動，以確保可接受的商品成本。我們還將繼續應用緩解策略，以確保將未來全球原材料供應鏈短缺對我們製造業供應的幹擾降至最低。我們相信，製作我們的項目所需的原材料有多種來源。雖然原材料、藥物或藥品供應的任何減少或停止都可能限制我們開發計劃的能力，直到找到替代供應商或合同製造商並獲得資格，但我們相信，我們已經或將能夠生產足夠的臨牀供應的APG777和APG808，以及未來的流水線產品，以支持我們近期計劃的臨牀試驗，並獲得足夠的製造能力來支持我們計劃的臨牀開發計劃。

鑑於最近出臺的《生物安全法》禁止聯邦機構與使用相關生物技術公司的生物技術設備或服務的實體簽訂採購合同，我們將繼續採取風險緩解措施，在藥明生物或我們的其他製造商或其他供應鏈供應商受到影響的情況下降低我們的供應鏈風險。我們打算繼續尋找和選擇第二來源供應商，包括總部設在美國和歐盟的供應商，以滿足我們的合同開發、製造、測試和存儲需求。我們還將繼續密切監測地緣政治風險，並根據需要實施額外的緩解措施和供應鏈宂餘。請參閲標題為風險因素-與我們對第三方的依賴相關的風險-我們目前並計劃在未來依靠第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的計劃的批准或將其商業化.”

對於APG990和APG222，我們計劃遵循APG777和APG808的類似方法，開發和供應臨牀前、臨牀和商業材料。

知識產權

概述

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有程序和技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們程序的組成、其使用方法、相關技術、診斷和其他發明的專利保護。

與我們的IL有關的專利權-13個項目

截至2024年3月1日，我們擁有四個針對IL-13抗體的專利家族，包括APG777、藥物配方和使用這些抗體的方法。第一個專利系列針對物質的組合物，包括一項國際(PCT)專利申請以及在阿根廷和臺灣的專利申請。如果發佈，我們預計這些專利將在2043年到期，沒有任何適用的專利期限延長。第二個專利系列針對APG777的使用方法，包括七項臨時申請。如果臨時專利申請是非臨時性的，併成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將於2044年到期，不會有任何適用的專利期限延長。第三個專利系列針對的是含有APG777的藥物配方，幷包括一項臨時申請。如果臨時專利申請是非臨時性的，併成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將於2044年到期，而不會有任何適用的專利期限延長。第四專利系列針對其他APG777組合物，幷包括一項臨時申請。如果臨時專利申請是非臨時性的，併成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將於2044年到期，而不會有任何適用的專利期限延長。

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目錄表

與我們的IL-4Ra計劃相關的專利權

我們已經授權了Paragon針對IL-4R抗體的一個專利系列a，包括APG808，以及使用這些抗體的方法。截至2024年3月1日，這一系列包括一項國際(PCT)專利申請以及在阿根廷和臺灣地區的專利申請。如果這些申請成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將在2044年到期，沒有任何適用的專利期限延長。

與我們的OX40L計劃相關的專利權

我們已經授權了Paragon針對OX40L的抗體(包括APG990)的一個專利家族，以及使用這些抗體的方法。截至2024年3月1日，該家族包括兩項未決的臨時專利申請。這一系列授予的任何專利預計都將在2044年到期，沒有任何適用的專利期限延長。

如上所述，我們擁有和許可的一些專利申請是臨時專利申請。臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交一項或多項相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們的臨時專利申請的優先權日期，以及對我們的臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。此外，專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期限是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的部分有效期限，則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格獲得專利期限延長，但須受某些限制並滿足法定和監管要求。任何這種專利期限的延長都不能超過五年，每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能從批准之日起延長總專利期超過1400年，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查，未能在適用的截止日期內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長我們未來可能獲得的涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們擁有和許可的未決專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效、侵權或規避。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效，從而限制了該專利為相應產品提供的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

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其他知識產權

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工和顧問執行非競爭、非徵求、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議，不能保證此類協議不會被違反，或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。更多信息，見“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

員工與人力資本資源

截至2024年3月1日，我們擁有91名全職員工，其中22人擁有博士或醫學學位。在這些全職員工中，有62名員工從事研發工作。我們還根據需要保留獨立承包商，以支持我們組織的需求。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信，我們的員工對我們的成功和實現業務目標的能力至關重要。為此，我們專注於留住、發展和吸引現有員工，並吸引優秀人才加入我們的團隊。我們的獎勵方案(基於現金和股權的薪酬和401(K)計劃以及醫療和福利計劃)是留住、吸引和獎勵我們團隊的關鍵工具。我們還致力於員工的持續學習和發展，我們相信這將使我們能夠為患者做最好的工作。我們鼓勵團隊成員參加會議和研討會，並參加持續教育課程，以促進他們的發展。

我們希望繼續建設我們的團隊，以確保我們能夠有效地執行我們的臨牀計劃。隨着我們的成長，我們努力保持快節奏、心理安全和創業精神的文化，這種文化體現了我們的四個C.O.R.E.價值觀：關愛、原創、堅韌和無私心。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構廣泛監管研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、對我們正在開發的生物製劑進行批准後監測和批准後報告。我們與第三方承包商一起，將被要求瀏覽我們希望進行研究或尋求候選產品批准或許可的國家的監管機構的各種臨牀前，臨牀和商業批准要求。

美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政行為和司法制裁。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前和臨牀發展

在美國開始任何候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究，化學、製造和控制信息，以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了IND提交程序外，對人類基因轉移試驗的監督還包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，為每個擬進行臨牀試驗的地點設立獨立的IRB，必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書。

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在該地點開始臨牀試驗之前，必須監測研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可證申請的支持，包括該研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會進行審查和批准，並使用適當的程序從受試者那裏獲得知情同意，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤有關的詳細信息。

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在其他事情中。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由研究人員發起和贊助的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。食品和藥物管理局安全和創新法案要求，計劃提交生物製品營銷申請的贊助商，如果生物製品包含新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃(PSP)。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在提交申請後的60天內，FDA會對提交的BLA進行審查，以確定它是否基本上完成了，然後才接受該機構提交申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在備案日期後十個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受備案申請後六個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准帶有REMS的BLA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能會要求一份

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或更多的第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且數據表明有可能解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果有證據表明，一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於原始的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的十個月)。

此外，研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性時，如果確定該產品對替代終點有影響，該替代終點有合理可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點有影響，該臨牀終點可以在不可逆的發病或死亡之前測量，則可以獲得加速批准。考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常會要求申辦者進行充分且受控良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。根據2022年《食品和藥物綜合改革法案》，FDA可能會酌情要求在批准前或批准後的特定時間內進行此類研究。如果申辦者未能進行所需的上市後研究，或如果此類研究未能驗證預期的臨牀獲益，則獲得加速批准的產品可能需要接受加速撤回程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。

FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。美國食品和藥物管理局不規範

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醫生在他們的治療選擇上。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

ACA包括一個名為BPCIA的副標題，它為高度類似於FDA批准的參考生物製品或與其互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，旨在通知潛在申請者，促進擬議生物仿製藥和可互換生物仿製藥的開發，並描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。根據簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物製品對於根據簡化批准路徑提交的其他生物製品具有排他性，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷之後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准之後18個月，(Iii)如果已經提交了申請，則在有利於申請人的訴訟的18個月之後，或(Iv)如果在42個月內訴訟正在進行，則在申請已被批准之後42個月-一個月的期間。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場獨佔權。如果授予兒科專利權，將在現有專利期限和專利期限的基礎上增加6個月。這六個月的排他性，從其他排他性保護或專利期限結束時開始，可以根據FDA發佈的兒科研究“書面請求”自願完成兒科研究。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵生物仿製藥的開發和高效審查，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，作為新冠肺炎救濟法案的一部分，國會修改了PHSA，以進一步簡化生物相似物審查過程，使其成為可選的，以表明標籤中提出的使用條件先前已被批准用於參考產品。

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這曾經是應用程序的一項要求。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

如下文所述，2022年《降低通貨膨脹法》(IRA)是一項重要的新法律，旨在促進仿製藥和生物相似競爭，降低藥品和生物成本。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：聯邦《反回扣條例》(AKS)；聯邦《虛假申報法》(FCA)；1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)以及類似的外國、聯邦和州欺詐、濫用和透明度法律。

除其他外，《聯邦保健法》禁止個人和實體故意索取、接受、提供或支付報酬，以誘使或作為回報推薦個人，或購買或推薦根據任何聯邦保健方案可以付款的物品或服務。報酬一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。AKS被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方商和購買者之間的安排。政府經常採取的立場是，要違反AKS，報酬的目的之一隻需要是吸引轉介，即使報酬還有其他合法目的。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見的活動免受AKS起訴，但它們的範圍很窄，涉及報酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘導處方，購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。我們的做法可能並非在所有情況下都符合法定例外或監管安全港下的所有保護標準。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求並不使該行為本身在AKS下是非法的。相反，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估安排的合法性。一個人或實體不需要實際瞭解法規或有具體意圖違反法規，就可以犯下違法行為。

包括FCA在內的民事和刑事虛假索賠法律，以及可以通過民事舉報人或Qui tam訴訟執行的民事罰款法律，禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦政府資金支付索賠，包括聯邦醫療保健計劃中的聯邦政府資金支付索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因從事各種不同類型的行為而被起訴，這些行為導致向聯邦醫療保健計劃提交虛假索賠。例如，根據AKS，就FCA而言，因違反AKS而產生的索賠被視為虛假或欺詐性索賠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑事法規，禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及與醫療保健事項有關的虛假陳述。個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療保健欺詐法規或違反法規的具體意圖才能違法。

除其他事項外，FDCA涉及藥品、生物製品和醫療器械的設計、生產、標籤、推廣、製造和測試，並禁止將摻假或品牌錯誤的藥品或器械引入州際商業等行為。PHSA還禁止將未經許可或貼錯標籤的生物製品引入州際商業。

美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療補助和醫療保險服務中心(CMS)報告與向包括醫生、醫生在內的各種醫療保健專業人員支付或以其他方式轉移價值有關的信息

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助理、執業護士、臨牀護理專家、註冊麻醉師、註冊助產士和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2023年1月1日開始，加州議會法案1278要求加州醫生和外科醫生通知患者根據聯邦醫生支付陽光法案建立的開放支付數據庫。

我們還受其他類似的美國州和外國法律的約束，這些法律與上述聯邦法律相當，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃）之外，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、上繳利潤、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律管理個人信息的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全，包括與健康相關的信息。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這些法律和法規可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。

例如，經健康信息技術促進經濟和臨牀健康(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例將數據隱私、安全和違規通知義務強加於某些醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所(稱為涵蓋實體)及其業務夥伴和其涵蓋分包商，這些服務涉及為此類覆蓋實體或其代表使用、披露、創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的受保護健康信息(PHI)。HIPAA和HITECH法案對被覆蓋實體和商業夥伴施加的這些要求包括：簽訂協議，要求商業夥伴保護被覆蓋實體提供的PHI免受不當使用或披露，以及其他事項；遵循PHI隱私的某些標準，限制披露患者過去、現在或未來的身體或精神健康或狀況或有關患者接受醫療保健的信息，如果信息識別或可合理地用於識別個人身份；確保以電子形式創建、接收、維護或傳輸的所有PHI的機密性、完整性和可用性，以識別和防止合理預期的威脅或不允許的使用或披露對此類PHI的安全和完整性；以及向個人和監管機構報告違反PHI的情況。

承保實體或業務夥伴也對因其任何代理人的作為或不作為而發生的違規行為承擔民事罰款責任，該代理人可能包括根據聯邦普通法確定的下游業務夥伴。HITECH還增加了適用於覆蓋實體和商業夥伴的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。如果我們提交的電子醫療索賠和支付交易不符合HIPAA和HITECH建立的電子數據傳輸標準，對我們的付款可能會被延遲或拒絕。

根據聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當措施保護消費者個人信息安全，也可能構成違反《聯邦貿易委員會法》第5（a）條的不公平行為或做法，或影響商業。

此外，某些州的法律，如經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，許多不同

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它們之間的差異很大，可能不會產生相同的效果，從而使遵約工作複雜化。CCPA/CPRA適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並對在加州做生意的某些企業施加義務，包括在隱私通知中提供具體披露，以及向加州居民提供與其個人信息有關的權利。健康信息屬於CCPA/CPRA對個人信息的定義，在這種情況下，它識別、涉及、描述或合理地能夠與特定消費者或家庭相關聯或能夠合理地與其相關聯--除非它受HIPAA的約束--並被列入新的個人信息類別--“敏感個人信息”，該類別得到了更大的保護。

不遵守這些法律（如適用）可能導致重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務在不斷髮展，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。此外，我們對人工智能和機器學習的使用可能會受到有關人工智能/機器學習使用、控制數據偏見和反歧視的法律和不斷變化的法規的約束。

此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正其個人信息的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執行法律。

弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律。

雖然這些州的法律（如CCPA）也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但此類發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。是否承保我們的任何候選產品，如果獲得批准，承保範圍和報銷金額將根據計劃逐一做出決定。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不覆蓋產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

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此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。愛爾蘭共和軍為CMS提供了旨在控制藥品成本和鼓勵市場競爭的重要新權力。CMS將首次能夠直接談判處方藥價格並限制自付成本。每年，CMS將選擇和談判預設數量的高價藥物和生物製品，這些藥物和生物製品屬於聯邦醫療保險B部分和D部分的覆蓋範圍，沒有仿製藥或生物相似競爭。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。這些價格談判將於2023年開始，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。愛爾蘭共和軍還為醫療保險患者提供了一項新的“通脹回扣”，該政策將於2023年生效，旨在應對處方藥價格的某些上漲。如果聯邦醫療保險B部分和D部分下的藥物或生物的價格增長快於通貨膨脹率，通脹回扣條款將要求藥品製造商向聯邦政府支付回扣。為了支持生物相似競爭，從2022年10月開始，符合條件的生物仿製藥可能會在五年內獲得聯邦醫療保險B部分的增加。另外，如果一種不存在生物相似物的生物藥物推遲了生物相似物的市場進入時間超過兩年，CMS將被授權讓生物製品製造商進行旨在確保公平競爭的價格談判。儘管有這些規定，愛爾蘭共和軍對商業化和競爭的影響在很大程度上仍然不確定。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月頒佈的ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據新方法計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣的方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，愛爾蘭共和軍將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年的計劃。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括作為2011年預算控制法案下聯邦預算自動減支的一部分，自動將向提供者支付的醫療保險付款總額平均每財年減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2032年。此外，2018年兩黨預算法修訂了聯邦醫療保險法(經ACA修訂)，將製造商必須同意在聯邦醫療保險D部分覆蓋折扣計劃下向合格受益人提供的銷售點折扣從50%提高到70%，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在降低處方藥成本、提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的聯邦和州措施。例如，CMS在2019年5月通過了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃選擇對B部分藥物使用階梯療法，允許Medicare D部分計劃應用

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對六種受保護類別藥物中的五種的新開始實施某些利用管制，並要求D部分受益人披露藥品價格上漲和成本較低的治療替代藥物的益處解釋，該規定於2021年1月1日生效。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

儘管有愛爾蘭共和軍，美國在特殊藥品定價實踐方面仍然存在立法和執法方面的利益。具體地説，我們預計監管機構將繼續推動藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥品報銷方法。

美國以外的其他政府法規

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這些法規管理着我們的產品的研發、臨牀試驗、測試、製造、安全性、有效性、質量控制、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、進出口、廣告、營銷和其他促銷活動，以及我們產品的授權、批准和批准後的監測和報告。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交與IND類似的臨牀試驗申請。

臨牀試驗實施的要求和流程，包括開展額外臨牀試驗的要求、產品許可、安全性報告、授權後要求、營銷和推廣、與醫療保健專業人員的互動、定價和報銷，可能因國家而異。在一個國家的監管機構批准適當的批准申請之前，不得采取任何行動在該國銷售任何產品。目前的批准程序因國家而異，獲得批准所花費的時間與FDA批准所需的時間不同。在某些國家，產品的銷售價格也必須得到批准。定價審查期通常在獲得市場批准後開始。即使監管機構批准了一種產品，也可能不會批准這種產品的令人滿意的價格，這將使這種產品在這些國家的商業上不可行。

歐盟的監管

歐洲數據法

在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人數據受2018年5月生效的《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679(GDPR)》的規定以及歐盟個別成員國的相關數據保護法的監管。GDPR對個人個人數據的處理能力施加了一些嚴格的義務和限制，包括收集、分析和傳輸個人數據，特別是關於來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。GDPR包括以下方面的要求：處理的法律依據(如與個人數據有關的個人的同意)、在處理個人數據之前向個人提供的信息、對國家數據保護當局的通知義務以及個人數據的安全和保密。歐盟成員國還可以通過本國立法對健康、遺傳和生物統計數據施加額外要求。

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此外，GDPR對向歐洲經濟區(EEA)以外的國家轉移個人數據施加了具體限制，歐盟委員會(EC)認為這些國家不能提供足夠的數據保護。需要適當的保障措施才能進行這種轉讓。在可以使用的適當保障措施中，數據輸出者可以使用標準合同條款(SCC)。關於將數據從歐洲經濟區轉移到美國，2023年7月10日，歐共體通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。根據新的充分性決定，個人數據可以從歐洲經濟區流向參與該框架的美國公司。

不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會因不遵守規定而被處以高達2,000萬歐元或違規公司全球年收入4%的鉅額罰款(以金額較大者為準)、其他行政處罰，以及對組織及其董事和高級管理人員(在某些情況下，可處以無上限罰款)的一些刑事罪行，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。

來自不同歐盟成員國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。在歐盟一級和在歐盟個別成員國的國家一級制定的關於執行和遵約做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂。

此外，歐盟越來越傾向於要求公開披露臨牀試驗數據，這增加了與處理臨牀試驗健康數據有關的義務的複雜性。這種公開披露義務在新的歐盟臨牀試驗法規第536/2014(CTR)號、EMA披露倡議和行業自願承諾中做出了規定。不遵守這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。CTR和GDPR等不同監管框架之間相互作用的不確定性進一步增加了我們在數據保護監管方面面臨的複雜性。

至於將個人資料從歐洲經濟區轉移至英國，由於英國被視為有足夠的資料保護水平，個人資料現可由歐洲經濟區自由流動至英國。

然而，充分性決定包括一項“日落條款”，該條款規定，這些決定將在生效四年後自動失效。此外，在英國退出歐盟和歐洲經濟區後，公司還必須遵守英國的數據保護法(包括英國GDPR(如《2018年數據保護法》(DPA 2018)第3(10)條(由第205(4)條補充)所定義)、DPA 2018以及英國的相關數據保護法)。除了GDPR可以施加的罰款外，英國政府有能力對其處以最高1750萬英鎊或全球營業額4%的罰款。

在英國退出歐盟和歐洲經濟區後，公司受到英國制度下特定的轉移規則的約束；個人數據可以從英國自由流動到歐洲經濟區，因為歐洲經濟區被認為具有就英國制度而言足夠的數據保護級別。這些英國國際轉讓規則大體上反映了GDPR規則。2022年2月2日，英國國務大臣向英國議會提交了國際數據傳輸協議(IDTA)和歐盟國際數據傳輸標準合同條款的國際數據傳輸附錄(附錄)，以及一份列出過渡性條款的文件。IDTA和附錄於2022年3月21日生效，併為英國政權的目的取代了舊的SCC。然而，與IDTA和附錄一起通過的過渡性條款規定，在2022年9月21日或之前基於任何舊的SCC訂立的合同繼續為英國制度的目的提供適當的保障，直至2024年3月21日，前提是作為合同標的的處理操作保持不變，並且對這些條款的依賴確保個人數據的轉移受到適當的保障。

關於個人數據從英國轉移到美國，英國政府通過了一項針對美國的充分性決定--英美數據橋，該決定於2023年10月12日生效。英美數據橋承認美國提供了足夠水平的數據保護，如果轉移到參與歐盟-美國數據隱私框架和英國擴展的美國公司。

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藥物與生物開發過程

無論在哪裏進行，在歐洲聯盟/歐洲藥品管理局的人類藥物上市授權(MA)申請中包括的所有臨牀試驗都必須根據歐盟法規進行。這意味着在歐盟/歐洲經濟區進行的臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗立法，但在歐盟/歐洲經濟區以外進行的臨牀試驗也必須遵守與歐洲經濟區規定的倫理原則相同的倫理原則，包括遵守國際良好臨牀實踐和《赫爾辛基宣言》。歐盟的臨牀試驗由2022年1月31日生效的CTR管理。CTR取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(臨牀試驗指令)，並對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革。

根據前一種制度，將在三年過渡期後到期，如下文更詳細地概述，在可以啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟成員國批准，其中有一個臨牀試驗將在其進行。必須從兩個獨立的實體獲得批准：國家主管部門（NCA）和一個或多個倫理委員會。開展臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權開展試驗，並且獨立倫理委員會必須在試驗開始前就在相關歐盟成員國開展臨牀試驗給予肯定意見。對試驗方案或隨臨牀試驗申請提交的其他信息的任何實質性變更必須提交給相關NCA和倫理委員會或獲得其批准。在現行制度下，臨牀試驗期間發生的研究藥物的所有疑似非預期嚴重不良反應必須報告給NCA和發生這些反應的歐盟成員國的倫理委員會。

在新的合作減少災害風險戰略下，將採用更加統一的程序。申辦者將能夠通過集中的歐盟臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構（申請人提議的報告歐盟成員國）將牽頭驗證和評估申請，並與其他相關歐盟成員國進行協商和協調。如果申請被拒絕，可以通過歐盟臨牀試驗門户網站進行修改和重新提交。如果獲得批准，申辦者可以在所有相關歐盟成員國開始臨牀試驗。但是，在有限的情況下，相關歐盟成員國可以宣佈“退出”批准，並阻止在該成員國進行臨牀試驗。CTR還旨在精簡和簡化安全性報告的規則，並引入增強的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。合作減少威脅報告預計有一個三年的過渡期。歐盟成員國將在系統啟用後立即在CTIS中開展工作。自2023年1月31日起，通過CTIS提交初始臨牀試驗申請是強制性的，到2025年1月31日，根據前臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗將需要符合CTR，並必須過渡到CTIS。2023年7月19日，歐盟委員會發布了關於在這一過渡中應採取的步驟的指南。本指南規定，除其他事項外，（i）將不會重新評估之前評估的文件，（ii）無需更新由歐盟臨牀試驗專家組開發和批准的模板，以提供CTR的合規性，以及（iii）無需回顧性創建研究中心適用性表，這僅適用於新的試驗中心。

根據前一制度和新CTR，在試驗實施期間還必須遵守國家法律、法規和適用的GCP和藥物非臨牀研究質量管理規範標準，包括人用藥品註冊技術要求國際協調會（ICH）藥物非臨牀研究質量管理規範指南和源自赫爾辛基宣言的倫理原則。

在藥品開發期間，EMA和歐盟國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常以科學建議的形式進行，由人用藥品委員會（CHMP）根據科學建議工作組（SAWP）的建議提供。每一項科學諮詢程序都要收費，但指定的孤兒藥的收費會大大減少。EMA的建議通常基於質量（化學、生產和控制檢測）、非臨牀檢測和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等相關問題提供。建議對相關產品的任何未來上市許可申請（MAA）不具有法律約束力。

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藥品上市授權

在歐洲經濟區，在完成所有必要的臨牀試驗後，藥品只能在獲得MA後投放市場。為了獲得歐盟監管體系下藥物的MA，申請人可以通過集中或分散程序等方式提交MAA。

要在英國使用或銷售，藥物必須通過EMA或國家申請的集中申請獲得有效的MA。國家申請受人用藥品法規（SI 2012/1916）管轄。申請通過藥品和保健產品管理局（MHRA）提交門户網站以電子方式提交。從申請到授權的過程通常需要210天，不包括提供MHRA要求的任何額外信息或數據所需的時間。

2023年8月30日，MHRA發佈了關於其最近宣佈的針對MAAS的新的國際依賴程序(IRP)的詳細指南。IRP自2024年1月1日起適用，取代現有的歐盟依賴程序，向七個國際監管機構(如加拿大衞生部、瑞士醫療機構、FDA、EMA等)申請授權。IRP允許在其他司法管轄區批准的符合某些標準的醫藥產品接受MHRA快速審查，以獲得和/或更新英國或英國的MA。申請者可以向IRP提交初始MAA，但該程序也可以在產品的整個生命週期中用於授權後程序，包括產品線擴展、更改和續訂。

集中授權程序

集中程序規定，在歐洲藥品管理局（EMA）對申請進行科學評估後，由EC頒發的單一MA授予對所有歐盟成員國以及另外三個EEA成員國有效。集中程序對特定藥品是強制性的，包括通過某些生物技術工藝開發的藥品、指定為孤兒藥的產品、先進治療藥品（ATMP）和含有新活性物質的藥品，適用於治療某些疾病（艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒性疾病）。對於含有2004年5月20日之前尚未在EEA獲得批准的新活性物質且適用於治療其他疾病的藥品，構成重大治療、科學或技術創新的藥品，或通過集中程序授予MA符合歐盟公共衞生利益的藥品，申請人可以自願通過集中程序提出併購申請。

根據集中程序，EMA設立的人用藥品委員會（CHMP）負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估現有MA的修改或擴展。根據集中程序，EMA的CHMP對MAA進行評估的時間範圍原則上為收到有效MAA後210天。然而，該時間軸不包括時鐘停止，此時申請人將提供額外的書面或口頭信息以回答CHMP提出的問題，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請符合加速評估的條件。在特殊情況下，當藥品預計具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評價。根據要求，如果申請人提供了加速評估的充分理由，CHMP可以將時間範圍縮短至150天。CHMP僅在符合某些質量、安全性和有效性要求的情況下才會對申請提供積極意見。然後將該意見轉交給EC，EC擁有在收到CHMP意見後67天內授予MA的最終權力。

分散授權程序

不屬於集中程序強制範圍的藥品有三種授權途徑：

(i)如果它們涉及重大的治療、科學或技術創新，或者如果它們的批准將有利於公共衞生，則可根據集中程序予以批准; ㈡如果申請人在一個以上的歐盟成員國同時申請批准，則可根據分散程序予以批准;或（iii）它們可以在歐盟成員國根據該國的國家程序獲得授權，然後

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在其他歐盟國家通過一個程序授權，即有關國家同意承認原始國家MA的有效性（相互承認程序）。

分散程序允許公司同時向各歐盟成員國的主管部門提交相同的藥品MA申請，前提是該藥品之前未在任何歐盟成員國獲得上市批准。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定一個歐盟成員國（參考成員國）的主管機構審查申請並提供評估報告。其他歐盟成員國的主管當局，即相關成員國，隨後需要根據這一評估為其領土授予MA。唯一的例外情況是，如果歐盟成員國的主管當局認為存在對公共衞生的潛在嚴重風險，則爭議點將受到爭議解決機制的約束，最終可能會提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

風險管理計劃

所有新的MAA必須包括風險管理計劃（RMP），描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最大限度降低產品相關風險的措施。在藥物的整個生命週期內，隨着新信息的出現，RMP會不斷修改和更新。必須在以下情況下提交更新的RMP：（i）應EMA或國家主管部門的要求，或（ii）風險管理系統修改時，特別是由於收到可能導致獲益-風險特徵發生重大變化的新信息，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑。監管當局亦可施加特定責任作為《金融管理協議》的條件。自2023年10月20日起，集中授權產品的所有RMP均由EMA發佈，僅進行有限的編輯。

MA有效期

管理協定的初始期限為五年。在這五年之後，可根據對風險-效益平衡的重新評估，延長授權。一旦更新，MA的有效期不受限制，除非EC或國家主管部門基於與藥物警戒相關的合理理由決定僅進行一次額外的五年更新。續期申請必須在五年期滿前至少九個月向EMA提出。

此外，ATMP的MA持有人必須建立和維護一個系統，以確保每個單獨的產品及其起始和原材料，包括與其可能包含的細胞或組織接觸的所有物質，都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到使用該產品的相關醫療機構進行追蹤。

任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上，則該授權無效。

對於英國，該藥物未在英國銷售的三年期限將從轉換為英國MA之日起重新開始。轉換是指，自2021年1月1日起，根據歐盟中央程序授予的MA僅在北愛爾蘭有效，而在英國不有效，而之前的歐盟授權已全部自動轉換為僅在英國有效的英國MA。

另一方面，對於歐盟來説，如果該藥物已在英國上市，將考慮自2020年1月31日英國退出歐盟至2020年12月31日(英國退歐過渡期)結束之前在英國市場上的配售。如果在英國退歐過渡期結束後，該藥物沒有進入歐盟其餘成員國的任何其他市場，則三年期限將從該藥物在英國退歐過渡期結束前最後一次進入英國市場的日期開始計算。

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先進治療藥物產品

在歐盟，包括ATMP在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過實質性操作的基因、細胞或組織，用於治療、診斷或預防疾病或再生、修復或替換人體組織。根據ATMP條例，高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責對ATMP進行評估。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南。這些指南就EMA將考慮的與ATMP的開發和評估相關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究。儘管這樣的指導方針沒有法律約束力，但遵守這些指導方針往往是獲得和保持對候選產品的批准所必需的。

除了強制性的RMP外，ATMP的MA持有人必須建立和維護一個系統，以確保每個單獨的產品及其起始和原材料，包括與其可能包含的細胞或組織接觸的所有物質，都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到使用該產品的相關醫療機構進行追蹤。

特殊情況/有條件批准

與美國的加速審批規定類似，歐盟在特殊情況下可以批准有條件的MA。在以下情況下，醫藥產品可獲得有條件的市場準入：(I)如果產品的效益/風險平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供全面的臨牀數據，(Iii)未得到滿足的醫療需求將通過授予市場準入來滿足，以及(Iv)有關醫藥產品即時上市對公眾健康的好處，超過了仍需要額外數據所固有的風險。有條件的MA必須每年續簽一次。

數據和市場排他性

與美國一樣，在歐盟可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，其效果是推遲競爭對手的仿製藥、混合藥或生物相似產品進入市場(即使該藥品已經獲得MA)，並禁止另一申請人為提交申請、獲得MA或將產品投放市場而依賴MA持有人的藥理學、毒理學和臨牀數據來支持另一MA。在歐盟批准的新化學實體(NCE)有資格獲得8年的數據排他性和10年的營銷排他性。

如果在數據獨佔期(10年營銷排他期的前8年)內，MA持有人獲得了對一個或多個被認為與現有療法相比帶來顯著臨牀益處的新治療適應症的授權，則有可能獲得額外的非累積一年營銷排他期。

數據獨佔期從該產品在歐盟的第一個MA之日開始。八年後，可能會提交仿製藥產品申請，仿製藥公司可能會依賴MA持有人的數據。然而，非專利產品直到兩年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共10年)，或者三年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共11年)才能推出，如果MA持有人在八年數據排他期內獲得了具有重大臨牀益處的新適應症的MA。此外，在申請一種公認物質的新適應症的八年數據獨佔期之外，還可以增加另一段非累積的一年數據獨佔期，前提是與新適應症有關的重大臨牀前或臨牀研究。在根據重大的試前試驗或臨牀試驗(在審查另一申請人或市場授權持有人要求更改同一物質的分類的申請時，主管當局在最初授權更改後的一年內不會參考這些測試或試驗的結果)的八年基礎上，可以再增加一年的數據獨佔年。

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產品可能不會被授予數據獨佔權，因為不能保證產品會被歐盟監管機構考慮包括NCE。即使一種化合物被認為是NCE，而且MA申請者能夠獲得規定的數據獨佔期，但如果另一家公司能夠完成完整的MAA，並擁有自己的藥物測試、臨牀前研究和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的MA，則該公司也可以銷售該醫藥產品的另一版本。

2023年4月26日，歐盟委員會提交了一份關於歐洲藥品立法改革的提案。目前的草案設想，例如，然而，由於數據專有期縮短，目前既沒有該草案的最後版本，也沒有其生效日期。

孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。如果醫療產品的目的是診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐洲聯盟，影響不超過每10,000人中就有5人(流行標準)，歐洲藥品管理局將授予孤兒藥物稱號。此外，如果由於經濟原因，醫藥產品不太可能在沒有激勵措施的情況下開發，並且如果歐盟沒有批准的其他令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的藥物產品對受這種疾病影響的患者是顯著的好處，則可以批准孤兒藥物指定。在提交藥品的MA申請之前，必須首先提交孤兒藥物指定申請(這不是MA，因為並不是所有的孤兒指定藥物都達到授權申請階段)。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交MA時該指定仍在等待中，則不會，而且贊助商必須向EMA提交一份年度報告，概述該藥物的開發狀況。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。指定的孤兒藥物有資格獲得有條件的MA。

EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)在審查MA的同時重新評估產品的孤兒藥物指定；為了使產品受益於市場獨佔性，它必須在MA審查和EC批准的同時保持其孤兒藥物指定。此外，任何被批准用於孤兒藥品的MA只能涵蓋孤兒藥物名稱所涵蓋的治療適應症(S)。在MA批准後，孤兒藥物指定在孤兒適應症中提供長達10年的市場排他性。

在10年的市場獨佔期內，除少數例外情況外，歐盟成員國和EMA的監管機構可能不接受MA申請，不接受延長現有MA的申請，也不批准用於相同治療適應症的其他類似藥品的MA。類似藥品定義為含有與目前獲批的孤兒藥相似的活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。當特定研究的結果反映在針對兒科人羣的產品特性概要（SmPC）中並根據完全合規的兒科研究計劃（PIP）完成時，孤兒藥還可以獲得額外兩年的市場獨佔權。不得基於孤兒適應症的兒科研究批准任何補充保護證書的延期。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，即根據關於孤兒醫療產品的(EC)第141/2000號條例第3條規定的病情流行率或經濟回報標準，則10年市場排他性可減少到6年。當某一適應症的孤兒市場專營期結束時，該適應症的孤兒藥物指定也將到期。孤兒排他性與數據排他性和市場保護的正常規則並行。此外，對於相同或重疊的適應症，MA可被授予類似的醫藥產品(孤兒或非孤兒)，但受某些要求的限制。

在英國，在脱歐後的過渡期之後，引入了激勵孤兒藥開發的制度。總體而言，孤兒藥認定的要求在很大程度上覆制了歐盟的要求，並保留了市場排他性的好處。在歐盟獲得孤兒藥認定的產品可以考慮在英國獲得孤兒藥MA，但只有在沒有有效的歐盟孤兒藥認定的情況下，才可以考慮在英國範圍內獲得孤兒藥MA。MHRA將在MA時審查孤兒認定申請，並將提供

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激勵措施，如市場獨佔權和全額或部分退還MA費用，以鼓勵罕見疾病藥物的開發。

兒科發展

在歐盟，開發新藥品的公司有義務在兒童中研究其產品，因此必須向EMA提交PIP和同意申請。EMA根據EMA兒科委員會（PDCO）的意見發佈PIP決定。公司必須按照EMA批准的PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA批准延期（例如，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性）或豁免（例如，因為相關疾病或病症僅發生在成人中）。藥品的MAA必須包括所有兒科臨牀試驗的結果以及按照批准的PIP收集的所有信息的詳細信息，除非已獲得豁免或延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗可能會在以後完成。根據批准的PIP進行的兒科臨牀試驗獲得MA的藥品有資格根據補充保護證書（如果在批准時有效）延長6個月的保護，或者對於孤兒藥，孤兒藥市場排他性延長兩年。此兒科獎勵受特定條件的限制，並且在開發和提交符合批准的PIP的數據時不會自動可用。當MA持有人想要為已經授權並受知識產權保護的藥物增加新的適應症、劑型或給藥途徑時，也需要獲得批准的PIP。

在英國，MHRA發佈了英國兒科研究計劃（PIP）程序指南，在可能的情況下，反映了歐盟系統的提交格式和要求。歐盟PIP仍然適用於北愛爾蘭，EMA在2021年1月1日之前同意的歐盟PIP已被採納為英國PIP。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品(Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品進行加速評估。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。重要的是，一旦為Prime計劃選擇了候選藥物，就會指定CHMP或CAT的專門聯絡點和報告員，以促進EMA委員會層面對該產品的更多瞭解。與CHMP/CAT報告員舉行的啟動會議啟動了這些關係，幷包括一個多學科專家小組，就總體發展計劃和監管戰略提供指導。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

審批後規例

與美國類似，醫藥產品的持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。這一監督適用於授予製造許可證和MA之前和之後。它包括對遵守歐盟良好製造實踐規則、製造授權、藥物警戒規則的控制，以及對醫藥產品的廣告、促銷、銷售和分銷、記錄保存、進出口的要求。

如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求之前和之後，未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國有關進行臨牀試驗、製造批准、醫藥產品MA和此類產品營銷的相關國家法律，可能會導致

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行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

醫藥產品的MA持有人還必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。

這些藥物警戒規則可以迫使MA的持有者有義務對上市醫藥產品的風險和好處進行勞動密集型的數據收集，並參與這些風險和好處的持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究或授權後的安全性研究，以獲得有關藥物安全性的進一步信息，或衡量風險管理措施的有效性，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。MA持有者必須建立和維持藥物警戒制度，並任命一名有資格的個人擔任藥物警戒人員，負責監督該制度。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並提交與其持有MA的醫藥產品有關的PSURs。EMA審查通過集中程序授權的醫藥產品的PSURs。如果環境管理專員擔心某一產品的風險效益情況有所不同，它可以採納一項意見，建議暫停、撤回或更改該產品的現有管理協議。該機構可以建議MA持有人有義務進行授權後的第四階段安全研究。如果歐盟委員會同意這一意見，它可以通過一項決定，改變現有的MA。如果MA持有人未能履行歐盟決定所規定的義務，可能會破壞MA的持續有效性。

更廣泛地説，不遵守藥物警戒義務可能導致更改、暫停或撤回對該產品的MA，或施加經濟處罰或其他執法措施。

歐盟藥品的製造過程受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。

製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範(GMP)指南。這些要求包括在製造藥物產品和活性藥物成分時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。同樣，在歐洲聯盟內和歐洲聯盟內分銷藥品，必須遵守適用的歐盟法律、條例和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每一批產品在歐盟商業分銷或臨牀試驗中使用之前，都是按照GMP生產的。製造設施應接受主管當局的定期檢查，以確保符合GMP。

《銷售及市場推廣條例》

我們產品的廣告和促銷也受到歐盟法律的約束，這些法律涉及醫藥產品的促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國的其他國家立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷，各國可能有所不同。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管管理當局批准的產品Smpc。Smpc是向醫生提供有關安全和有效使用醫藥產品的信息的文件。它構成了授予該醫藥產品的MA的內在和不可分割的部分。推廣不符合Smpc的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的Smpc一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。違反法律的行為

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管理歐盟醫藥產品推廣的規定可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制我們的產品對公眾的廣告和促銷，並可能對其向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。在英國退歐後，歐盟對藥品配發、銷售和購買的監管總體上通過HMR保留在英國。然而，希望在線銷售藥品的組織需要向MHRA註冊。英國退歐後，顯示共同標誌的要求不再適用於英國的在線賣家，但在北愛爾蘭設立的賣家除外。

反腐敗立法

在歐盟，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則的約束，無論是在歐盟一級還是在歐盟個別成員國。歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

支付給某些歐盟成員國醫生的款項也必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的監管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。這些要求在適用於個別歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

在英國，製藥部門被認為特別容易受到腐敗行為的影響，其中一些屬於2010年《反賄賂法》的範圍。由於2010年《反賄賂法》對S的適用範圍深遠，潛在的受罰行為不必發生在英國即可成為其適用範圍。如果該行為或不作為不發生在英國，但該人的行為或不作為如果在那裏實施將構成犯罪，並且該人與英國有密切聯繫，則仍將構成犯罪。

2010年《反賄賂法》包括四項罪行，涵蓋㈠給予、許諾或提議給予賄賂的個人、公司和合夥企業，㈡索取、同意收受或接受賄賂的個人、公司和合夥企業，㈢賄賂外國公職人員的個人、公司和合夥企業，以及㈣未能阻止代表其行事的人行賄的公司和合夥企業。2010年《反賄賂法》規定的處罰取決於所犯罪行、傷害和罪責，處罰範圍從無限額罰款到最高10年監禁，在某些情況下兩者兼而有之。

英國和其他市場的法規

英國於2020年1月31日正式離開歐盟，歐盟法律現在僅適用於北愛爾蘭，如《愛爾蘭和北愛爾蘭議定書》所規定，並經《温莎框架》修訂，為北愛爾蘭的藥品供應制定了一套長期安排。歐盟和英國就一項貿易與合作協議達成一致，其中包括影響生命科學部門的條款（包括海關和關税）。有一些關於藥品的具體規定，包括相互承認藥品生產質量管理規範、檢查藥品生產設施和藥品生產質量管理規範頒發的文件。然而，TCA並不包含英國和歐盟藥品法規和產品標準的大規模相互承認。

英國政府通過了《2021年藥品和醫療器械法》，以使英國的監管框架能夠在英國脱離歐盟後得到更新。MMDA引入了法規制定和授權，涵蓋人用藥物、人用藥物臨牀試驗、獸藥和醫療器械領域。此後，MHRA一直在就英國未來的藥品和醫療器械法規進行諮詢。

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對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

項目1A.風險因素

投資我們的普通股涉及高度風險。在您決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”以及我們經審計的合併財務報表和相關附註。我們相信，於本年報日期，下述風險對我們而言屬重大。倘任何以下風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績及未來增長前景可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

以下是我們業務、運營和普通股投資的重大風險摘要。本摘要並不涉及我們面臨的所有風險。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，請參見下文，在對我們的普通股做出投資決策之前，應仔細考慮本年度報告中的其他信息。

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與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，我們尚未完成任何臨牀試驗，也沒有批准用於商業銷售的產品，這可能使您難以評估我們目前的業務以及成功和可行性的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限。自我們於2022年成立以來，我們發生了重大的運營虧損，到目前為止，我們已經利用了幾乎所有的資源-許可和開發我們的計劃，組織和配備我們的公司，併為我們的運營提供其他一般和行政支持。作為一家公司，我們在啟動、進行或完成臨牀試驗方面沒有重要的經驗。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或完成，或者我們正在進行的臨牀試驗是否會按時完成。此外，我們還沒有證明有能力獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，隨着業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、限制、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於早期研發的公司轉型為一家能夠支持更大規模臨牀試驗並最終支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

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我們將需要大量額外資金以資助我們未來的業務。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消一個或多個開發計劃或未來的商業化努力。

開發生物技術產品是一個非常漫長、耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們對我們最先進的計劃APG777和APG808進行臨牀試驗並尋求上市批准，以及推進我們的其他計劃和任何未來的計劃和候選產品時。即使我們開發的一個或多個項目被批准用於商業銷售，我們預計推出任何此類產品都會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管機構要求我們在目前正在進行或預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。

由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計以及我們正在進行的、計劃的和預期的臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理地估計成功完成我們開發的任何程序的開發和商業化所需的實際資金數額。我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

因此，我們將需要大量額外資金來繼續我們的業務。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以使我們能夠為2026年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。

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我們沒有任何承諾的外部資金來源，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們可能被要求比計劃更早地通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源尋求額外資金。此類融資可能會稀釋我們的股東權益，或者無法獲得此類融資可能會限制我們的經營活動。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們的業務產生不利影響。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據未來與第三方的合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的計劃的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。我們籌集更多資本的能力可能會受到全球宏觀經濟狀況以及美國和世界各地信貸和金融市場波動的不利影響。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

自成立以來，我們已遭受重大虧損，我們預計在可預見的未來將遭受重大虧損，未來可能無法實現或維持盈利。我們沒有批准銷售的產品，也沒有從我們的計劃中產生任何收入，可能永遠不會產生收入或盈利。

對生物技術產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何計劃都無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們沒有產品被批准用於商業銷售，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。除非或直到我們成功完成臨牀前和臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的一個項目商業化，否則我們預計不會產生產品收入。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們無法通過銷售任何經批准的產品來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有額外資金的情況下繼續運營。

自2022年2月開始運營以來，我們在每個時期都發生了重大淨虧損。從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日和截至2023年12月31日的一年中，我們分別產生了3980萬美元和8400萬美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.238億美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失。我們的運營費用和淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大波動。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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此外，如果FDA或其他監管機構要求我們進行與我們目前預期的試驗或研究不同的試驗或研究，或者我們的臨牀試驗或任何項目的開發出現任何延遲，或者有任何第三方對我們的知識產權提出質疑，或者我們需要對任何與知識產權相關的索賠進行辯護。

即使我們獲得了一個或多個項目的上市批准，併成功地將其商業化，我們預計將產生大量額外的研發和其他支出，以開發和銷售額外的項目和/或擴大任何已上市產品的批准適應症。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延遲和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

如果我們無法盈利，將降低公司的價值，並可能損害我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務和/或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您損失全部或部分投資。

與發現、開發和商業化相關的風險

我們面臨着來自已經開發或可能開發我們項目所針對疾病的項目的實體的競爭。

藥物的開發和商業化競爭非常激烈。我們的項目如果獲得批准，將面臨巨大的競爭，我們未能有效競爭可能會阻止我們實現重大的市場滲透。我們與各種跨國生物製藥公司，專業生物技術公司和新興生物技術公司，以及學術機構，政府機構，公共和私人研究機構等競爭。我們目前正在競爭或將來將與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所、臨牀試驗患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

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我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們的計劃和流程競爭的計劃和流程。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療和任何新的治療。我們的成功將部分取決於我們開發和商業化具有競爭力的安全性，有效性，劑量和/或介紹概況的產品的能力。如果競爭產品比我們開發的產品更安全，更有效，具有更有吸引力的劑量特徵或外觀或更便宜，或者如果我們的競爭對手開發了競爭產品，或者如果生物仿製藥比我們更快地進入市場並能夠獲得市場認可，我們的商業機會和成功將減少或消除。有關我們的競爭對手以及可能影響我們計劃成功的因素的更詳細描述，請參閲標題為“業務競爭”的部分。

此外，由於I&I適應症的競爭格局，我們也可能面臨臨牀試驗入組的競爭。患者入組將取決於許多因素，包括潛在的臨牀試驗患者是否選擇接受獲批產品的治療或是否參加競爭對手正在進行的臨牀試驗，這些臨牀試驗正在開發中，用於與我們的項目相同的適應症。我們計劃針對的適應症的批准產品數量的增加可能會進一步加劇這種競爭。我們無法招募足夠數量的患者可能會（其中包括）延遲我們的開發時間軸，這可能會進一步損害我們的競爭地位。

我們的項目正處於臨牀和臨牀前開發階段，可能會在開發中失敗或遭受延誤，從而對其商業可行性產生重大不利影響。如果我們或我們當前或未來的合作者無法完成我們的程序的開發或商業化，或在此過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們沒有上市的產品，也沒有完成任何臨牀試驗。因此，我們預計需要很多年的時間才能將任何程序商業化，如果真的能實現的話。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管機構對我們的計劃的批准，併成功地將我們的計劃商業化，無論是單獨還是與第三方合作，我們不能向您保證我們的任何計劃都會獲得監管機構的批准。我們還沒有證明我們有能力完成任何臨牀試驗、獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或者進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。在獲得監管機構批准我們的計劃的商業分發之前，我們或現有或未來的合作者必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的計劃和未來的候選產品在人體上的安全性和有效性。

我們或我們的合作者可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲。我們或我們的合作者還可能在任何當前或未來的臨牀試驗期間或由於我們可能進行的任何臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的計劃或任何未來計劃商業化的能力，包括：

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在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受IND、生物製品許可證申請(“BLA”)或類似申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始未來的臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，此類臨牀試驗的開始可能會被推遲。即使我們收到並納入這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何未來的臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成更多的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們的臨牀試驗的登記，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐洲聯盟(“EU”)國家，臨牀試驗申請也有同樣的流程和風險。

如果我們遇到任何延遲或阻礙監管部門批准我們的計劃或我們將其商業化的問題，我們可能沒有財政資源來繼續開發、修改現有計劃或進行新的合作。我們或我們當前或未來的合作伙伴無法完成我們的計劃的開發或商業化，或在這樣做的過程中出現重大延誤，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們兩個最先進的計劃APG777和APG808的成功，我們正在進行的和預期的APG777試驗以及APG808的預期臨牀試驗可能不會成功。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們及時獲得市場批准，然後成功將我們的兩個最先進的程序APG777和APG808商業化的能力。我們正在投入我們的大部分努力和財力來研究和開發這些項目。我們在健康志願者中啟動了APG777的第一階段臨牀試驗，並於2023年8月宣佈了第一批參與者的劑量。我們在2023年第四季度最終確定了APG808開發候選者的提名，並計劃於2024年上半年在澳大利亞的健康志願者中啟動一期臨牀試驗。我們計劃的成功取決於觀察我們的程序在人類身上的半衰期比目前市場上和正在開發的其他單抗更長的半衰期，因為我們相信這個更長的半衰期有可能導致我們的程序的劑量計劃更有利，假設

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目錄表

他們成功地完成了臨牀開發，並獲得了上市批准。這在一定程度上是基於這樣的假設，即我們在非人類靈長類動物中觀察到的較長的半衰期將轉化為我們的程序在人類身上的延長的半衰期。如果我們在給人類服用我們的程序時沒有觀察到這種延長的半衰期，它將對我們的程序的臨牀和商業潛力產生重大和不利的影響。

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的計劃將需要更多的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、在多個司法管轄區的營銷批准、大量投資和重大營銷努力。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣這些計劃或任何其他計劃，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

我們項目的成功將取決於多種因素。我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。因此，我們不能向您保證，即使獲得批准，我們也能夠通過銷售這些計劃來創造收入。如果我們沒有成功地將APG777或APG808商業化，或者在商業化方面嚴重拖延，我們的業務將受到實質性的損害。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們的項目的商業化可能會推遲，我們的費用可能會增加，因此，我們的股價可能會下跌。

我們不時地估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成，例如我們的AD第一階段臨牀試驗預計完成的時間，我們計劃的AD第二階段臨牀試驗的預期啟動和背線數據，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到，我們項目的商業化可能會推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。此外，相對於我們預計的時間表的延誤可能會導致總體費用增加，這可能需要我們比預期更早、在實現目標發展里程碑之前籌集更多資金。

我們發現和開發我們的項目的方法未經驗證，我們可能無法成功地建立具有商業價值的項目管道。

我們發現和開發項目的方法利用臨牀驗證的作用機制，並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，旨在克服現有療法的侷限性。我們的計劃旨在改進現有的候選產品和產品，同時保持相同的，完善的行動機制。然而，構成我們使用半衰期延長技術（包括YTE和LS氨基酸修飾）開發項目的基礎的科學研究正在進行中，可能不會產生可行的項目。我們對使用YTE和LS半衰期延長技術的候選產品的臨牀數據有限，特別是在I&I適應症中，證明它們對於人類的長期治療是否安全或有效。與目前批准的產品相比，這些技術的長期安全性和有效性以及我們項目的延長半衰期和暴露特徵尚不清楚。

我們最終可能會發現，將半衰期延長技術用於我們的特定靶點和適應症以及由此產生的任何計劃並不具備治療有效性所需的某些特性。我們目前只有臨牀前數據，關於我們的計劃增加半衰期的性質，在人類中可能看不到相同的結果。此外，與實驗室研究相比，使用半衰期延長技術的項目可能會在患者中顯示出不同的化學和藥理學特性。這項技術和由此產生的任何程序可能不會在人類身上表現出相同的化學和藥理學特性，並且可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

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目錄表

此外，我們可能在未來尋求發現和開發基於新目標和未經證實的技術的計劃。如果我們的發現活動未能確定藥物發現的新靶點或新技術，或者這些靶點被證明不適合治療人類疾病，我們可能無法開發可行的其他項目。我們和我們現有的或未來的合作者可能永遠不會獲得批准市場和商業化任何程序。即使我們或現有或未來的合作者獲得監管機構的批准，該批准可能針對的靶點、疾病適應症或患者人羣並不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。如果我們的計劃產生的產品被證明是無效的，不安全的或商業上不可行的，我們的計劃和管道將幾乎沒有價值，如果有的話，這將對我們的業務，財務狀況，經營業績和前景產生重大不利影響。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，該過程可能會延遲並具有不確定的結果，並且早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管部門對我們的任何項目的批准，我們可能會產生額外的費用或延遲完成或最終無法完成此類項目的開發。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須完成臨牀前研究並進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的計劃在人類中的安全性和有效性。我們的臨牀試驗可能無法按計劃進行或按計劃完成（如果有的話），並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。例如，我們依賴於NHP的可用性來進行某些臨牀前研究，這些研究是我們在提交IND或國外等同產品並啟動臨牀開發之前必須完成的。目前，全球缺乏可用於藥物開發的NHP。這可能導致我們未來臨牀前研究獲得NHP的成本顯著增加，如果短缺持續下去，也可能導致我們的開發時間表延遲。

此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為他們的項目在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得其項目的上市批准。此外，我們希望依靠患者提供有關瘙癢和生活質量等指標的反饋，這些指標是主觀的，本質上難以評估。這些指標可能會受到我們無法控制的因素的影響，並且對於特定患者而言，在臨牀試驗中，這些指標可能會因患者和研究中心而異。

我們不能確定FDA會同意我們的臨牀開發計劃。我們計劃使用我們正在進行的APG777在健康志願者中的第一階段試驗的數據來支持AD和其他I&I適應症的第二階段試驗。如果FDA要求我們進行更多的試驗或招募更多的患者，我們的開發時間表可能會被推遲。我們不能確定提交IND、BLA或類似的申請是否會導致FDA或類似的外國監管機構(如果適用)允許及時開始臨牀試驗。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外培養支持臨牀試驗啟動或繼續的數據；延遲與監管當局就臨牀試驗的研究設計或實施達成共識；延遲或未能獲得開始試驗的監管授權；延遲與潛在的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，不同的CRO和臨牀試驗地點可能存在很大差異；在尋找、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤；在每個臨牀試驗地點獲得所需的IRB批准方面的延誤；延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們用於臨牀試驗的程序，或無法進行上述任何操作；我們的CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗規程；未能按照FDA或任何其他監管機構的良好臨牀實踐要求(GCP)或其他國家/地區適用的法規指南執行；臨牀試驗規程的變更；臨牀站點偏離試驗規程或退出試驗；法規要求和指南的變更，要求修改或提交新的臨牀規程；選擇需要長時間觀察或分析結果數據的臨牀終點；將製造過程轉移到由CMO運營的更大規模的設施，以及延誤

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目錄表

或我們的CMO或我們未能對該製造流程進行任何必要的更改；以及第三方不願意或無法履行其對我們的合同義務。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs、數據安全監測委員會(如果有)暫停或終止，或者FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明從計劃中受益、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們被要求對我們目前計劃之外的計劃進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們計劃的臨牀試驗，如果這些試驗的結果不是陽性或只是中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。

如果我們在目前和未來的臨牀試驗中遇到招募患者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在目前和未來的臨牀試驗中可能會遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們的任何計劃在當前或未來的試驗中招募患者將取決於許多因素，包括患者是否選擇參加臨牀試驗，而不是使用批准的產品，或者我們的競爭對手是否正在為與我們的計劃相同的適應症開發計劃進行臨牀試驗，並且患者轉而參加此類臨牀試驗。此外，我們計劃的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，特別是如果監管機構要求完成非劣勢或優勢試驗。即使我們能夠為當前或未來的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在臨牀試驗中維持患者。我們無法招募或維持足夠數量的患者，將導致完成臨牀試驗或收到上市批准的重大延誤，並增加開發成本，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、“背線”或中期數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們對這些數據分析的一部分，而沒有機會全面和仔細地評估完整的數據。因此，我們報告的初步或主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估或隨後進行審計和核實程序，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。

在最終數據可用之前，應謹慎查看任何初步數據或背線數據。我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定計劃的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的初步、背線或中期數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的項目商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

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目錄表

我們當前和未來的臨牀試驗或我們未來合作者的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前研究中未見的重大不良事件或不良副作用，並可能導致安全狀況，可能會停止臨牀開發、抑制監管批准或限制我們的任何計劃的商業潛力或市場接受度。

我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用、不良事件或意想不到的特徵的嚴重程度和流行率高且不可接受。雖然我們對NHP的臨牀前研究到目前為止還沒有顯示出任何這樣的特徵，但我們不能向您保證，我們的臨牀試驗結果將不會顯示出這樣的特徵。如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加此類試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄試驗或我們的一個或多個項目的開發工作。例如，某些靶向IL-13的藥物之前已經證明AD患者的結膜炎增加。我們、FDA或其他適用的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停任何計劃的任何臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者或患者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在產品在早期研究和試驗中最初顯示出治療前景，但後來發現這些產品會產生副作用，阻礙其進一步開發。其他潛在的產品在臨牀前研究中顯示出副作用，這些副作用在人體臨牀試驗中不會出現。即使副作用不排除該計劃獲得或維持上市批准，但由於與其他療法相比耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准的產品的接受。此外，延長的半衰期可能會延長不良副作用的持續時間，這也可能抑制市場的接受。治療出現的不良事件也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。與我們的計劃相關的潛在副作用可能不會被治療的醫務人員適當地識別或管理，因為我們的計劃導致的毒性可能不會在普通患者羣體和醫務人員中遇到。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

此外，即使我們通過臨牀試驗成功推進我們的計劃或任何未來的計劃，此類試驗將只包括有限數量的患者和有限的接觸我們計劃的持續時間。因此，我們不能保證，當更多的患者在獲得批准後接觸到我們的計劃時，我們的計劃的不利影響將不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間使用我們的計劃的效果和安全性後果。

如果發生上述任何事件，或者如果我們的一個或多個項目被證明是不安全的，我們的整個管道可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求某個特定的計劃，而無法利用那些可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將研發重點放在某些選定的項目上。

例如，我們最初專注於我們最先進的程序APG777和APG808。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他項目的機會，這些項目後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的計劃。如果我們沒有準確評估特定計劃的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該計劃的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該計劃的獨家開發權和商業化權利會更有利。

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目錄表

我們當前計劃或任何未來計劃產生的任何經批准的產品可能無法在臨牀醫生、患者、醫療保健第三方付款人和醫療社區中為商業成功所必需的其他人中獲得足夠的市場接受度，並且我們可能不會從此類產品的銷售或許可中產生任何未來收入。

即使我們當前或未來的計劃所產生的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能不會獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。由於產品是否能以具有競爭力的成本銷售，以及它是否會被市場接受等因素，我們可能無法從產品的銷售中產生或維持收入。

有幾種被批准的產品和候選產品處於治療AD的後期開發階段，包括DUPIXENT，一種公認的中到重度AD的治療方法。然而，我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化針對IL-13、IL-4R的抗體的半衰期a和OX40L；到目前為止，FDA還沒有批准這種抗體用於治療AD。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如臨牀醫生和第三方付款人，可能不會採用將半衰期延長納入我們的目標適應症的生物療法，並且我們可能無法説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何計劃，或為其提供優惠的報銷。延長的半衰期可能會使患者更難改變治療方法，而且有一種看法認為，延長半衰期可能會加劇副作用，每一種副作用都可能對我們獲得市場接受的能力產生不利影響。市場對我們計劃的接受程度將取決於許多因素，包括我們無法控制的因素。

醫療產品的銷售還取決於臨牀醫生開出治療處方的意願。我們無法預測臨牀醫生、臨牀醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全、有效、成本效益高或負擔更輕的。如果當前或未來的任何計劃獲得批准，但沒有達到此類各方足夠的接受程度，我們可能無法從該計劃中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

我們的某些計劃可能會與我們的其他計劃競爭，這可能會對我們的業務產生負面影響，並減少我們未來的收入。

我們正在開發APG777、APG990和APG222用於相同的適應症：特應性皮炎，並可能在未來為其他I&I適應症開發我們的程序。每個這樣的計劃都針對不同的行動機制。基於不同的作用機制，我們正在開發APG777作為一線治療，用於對局部皮質類固醇無效或反應不充分的中到重度AD患者。APG990和APG222可作為前線患者或對其他治療方案無效或反應不足的患者的替代治療方案。然而，如果針對單個適應症開發多個計劃，如果這些計劃相互競爭，可能會對我們的業務產生負面影響。例如，如果多個項目同時進行臨牀試驗，它們可能會爭奪患者的登記人數。此外，如果同一適應症批准了多個項目，它們可能會爭奪市場份額，這可能會限制我們未來的收入。

我們正在並可能在美國以外的地點為我們的計劃進行臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

我們正在澳大利亞進行APG777的第一階段臨牀試驗，計劃在澳大利亞進行APG808的第一階段臨牀試驗，我們可能會選擇在美國以外進行一項或多項未來的臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止

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目錄表

我們開發了適用的候選產品。即使FDA接受了這樣的數據，它也可能要求我們修改我們計劃的臨牀試驗，以獲得在美國啟動此類試驗或在啟動後繼續此類試驗的許可。

此外，進行國際臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括由於醫療服務或文化習俗的差異而導致外國登記患者未能遵守臨牀方案，這些差異可能限制或限制我們進行臨牀試驗的能力，根據多套外國法規進行臨牀試驗的行政負擔，外匯波動，一些國家對知識產權保護的減弱，以及與外國相關的政治和經濟風險。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴於與第三方的合作和許可安排，包括我們與Paragon的合作。如果我們無法維持這些協作或許可安排，或者如果這些協作或許可安排不成功，我們的業務可能會受到負面影響。

目前，我們的很大一部分發現能力和許可證內都依賴於我們與第三方的合作和許可協議，其中包括Paragon。我們認為Paragon是關聯方，因為Paragon實益擁有我們超過5%的股本，而Fairmount Funds Management LLC實益擁有我們超過5%的股本，並在我們的董事會(董事會)中擁有兩個席位。

我們達成的合作或許可安排可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者或許可人的努力和活動。如果我們的任何合作者或許可人延遲履行或未能履行他們與我們達成的協議下的義務，不同意我們對此類協議條款的解釋，或終止他們與我們的協議，我們的渠道和計劃以及開發時間表可能會受到不利影響。如果我們未能履行我們的合作或許可協議下的任何義務，包括付款條款和勤勉條款，我們的合作者或許可人可能有權終止此類協議，在這種情況下，我們可能會失去知識產權，可能無法開發、製造、營銷或銷售我們協議涵蓋的產品，或者可能面臨我們協議下的其他處罰。我們的合作者和許可人也可能無法正確維護或捍衞我們從他們那裏獲得許可的知識產權，如果我們與他們的協議要求，甚至侵犯我們的知識產權，導致我們的知識產權可能無效或使我們受到訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的，並可能損害我們將程序商業化的能力。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的計劃和產品競爭的產品。

作為我們戰略的一部分，我們計劃評估更多的機會，以增強我們的能力，擴大我們的開發渠道，或者提供與我們自己互補的開發或商業化能力。我們可能沒有意識到這種合作、聯盟或許可安排的好處。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

在吸引合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，更多老牌公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。由於這些公司的規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥和生物技術公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們可能無法就更多的合作進行談判

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目錄表

在可接受的條件下或根本不及時。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的項目或將其推向市場。

我們目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的計劃的批准或將其商業化。

我們已經並計劃繼續利用和依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、合同檢測實驗室和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理將不那麼直接控制。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP法規，這些法規和指南由FDA和類似的外國監管機構執行，適用於我們的所有臨牀開發項目。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的計劃投入了足夠的時間和資源。這些第三方可能參與合併、收購或類似的交易，並可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會對他們代表我們的表現及其時機產生負面影響，並可能導致產品直接或間接與我們當前或未來的計劃競爭。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的計劃的開發、獲得監管部門的批准或成功地將我們的計劃商業化。

此外，我們目前依賴外國CRO和CMO，包括藥明生物，未來可能會繼續依賴外國CRO和CMO。外國CMO可能會受到美國法律的約束，包括擬議的生物安全法、制裁、貿易限制和其他外國監管要求，這些要求可能會增加成本或減少我們可獲得的材料的供應，推遲此類材料的採購或供應，或者對我們獲得政府購買我們潛在療法的重大承諾的能力產生不利影響。

例如，中國的生物製藥行業受到中國政府的嚴格監管。影響生物製藥公司的中國法規或政府政策的變化是不可預測的，可能會對我們在中國的合作者產生實質性的不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。中國的公共衞生、經濟、政治和社會條件的不斷變化，以及圍繞中國與其他政府(如美國和英國)關係的不確定性，也可能對我們為計劃中的臨牀試驗生產候選產品的能力產生負面影響，或對我們獲得政府資金的能力產生不利影響，這可能對我們的財務狀況產生不利影響，並導致我們推遲臨牀開發計劃。

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我們目前依賴並預計未來將依賴第三方工廠中的製造套件或第三方來製造我們的程序，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來生產和加工我們的產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商在生產中遇到困難，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴CMO來開發和製造我們的計劃和候選產品。我們尚未使我們的計劃或候選產品進行商業規模的生產，如果獲得批准，可能無法對我們的任何計劃或候選產品執行此操作。我們目前擁有APG777和APG808的臨牀前和臨牀供應以及APG990的臨牀前供應的唯一來源關係。如果此類供應安排出現任何中斷，包括影響我們唯一供應商的任何不良事件，在我們努力識別和鑑定替代供應來源的同時，可能會對我們計劃和其他業務的臨牀發展產生負面影響。我們可能無法控制我們合同製造合作伙伴的生產過程，也可能完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或類似外國監管機構在生產我們的程序時的任何其他監管要求。除了定期審計外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和其他合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的計劃，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將需要產生顯著的額外成本，並對我們開發、獲得監管批准或營銷我們的計劃的能力產生實質性的不利影響(如果獲得批准)。同樣，我們或我們的CMO未能遵守適用的法規可能會導致對我們的制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、沒收或召回程序或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的計劃或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

此外，由於資源限制、供應鏈問題、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們將依賴的任何CMO未能以滿足法規要求所需的質量水平和足以滿足預期需求的規模生產我們的程序，並且成本使我們能夠實現盈利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到實質性和不利的影響。此外，我們的CMO和其他供應商負責運輸温控材料，這些材料在運輸過程中可能會因多種因素而不經意地降解，導致某些批次不適合試用，原因包括未能滿足我們的完整性和純度規格。我們和我們的任何CMO也可能面臨產品扣押或扣留或拒絕允許產品進出口。我們的第三方供應商的業務中斷可能會對我們的業務造成重大不利影響，這可能會對我們的預期時間表、潛在的未來收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀前研究和臨牀試驗的完成，或FDA對我們的任何計劃的批准，導致成本上升或對我們計劃的商業化產生不利影響。有關我們的製造和供應計劃和假設以及可能影響我們計劃成功的因素的更詳細説明，請參閲“業務-製造和供應”一節。

與我們的業務和運營相關的風險

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀前和臨牀藥物開發、技術運營、臨牀運營、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務人員和系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們依賴於我們的管理團隊的經驗，他們在管理一家預期增長如此之快的上市公司時只一起工作了有限的時間，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。

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我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官、首席醫療官、首席財務官和我們領導團隊的其他關鍵成員。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換執行幹事和關鍵人員可能很困難，可能需要較長時間。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成實質性的不利影響。我們未來可能難以吸引和留住有經驗的人員，並可能需要花費大量財政資源來招聘和留住員工。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發我們的程序並將其商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。在獲得適用的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何計劃，並且我們的任何計劃可能永遠不會獲得此類監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家在安全性和有效性以及管理臨牀試驗和商業銷售、定價和我們計劃的分銷等方面的眾多和不同的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區是否會成功。如果我們不遵守國際市場的監管要求並獲得相應的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現我們計劃的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。此外，即使我們的項目獲得批准，並最終將我們的項目在海外市場商業化，我們也會受到風險和不確定性的影響，包括遵守複雜而不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及一些外國對知識產權保護的減少。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、為我們行事或代表我們行事的供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動。雖然我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

我們的內部信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問、第三方服務提供商或未來的潛在合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害以及對我們業務的實質性中斷。

在我們的日常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、提供、保護、安全、處置、傳輸和共享（統稱為處理）

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目錄表

專有、機密和敏感數據，包括個人數據、知識產權、商業祕密和其他敏感數據（統稱為敏感信息）。

我們可能會實施各種安全措施，旨在保護存儲我們信息的系統，考慮到其規模和複雜性以及我們內部信息技術系統和我們的第三方CRO、其他承包商的信息量不斷增加。（包括進行我們臨牀試驗的研究中心）、第三方服務提供商和供應鏈公司以及顧問，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障而出現故障或其他損壞或中斷，以及我們的員工、承包商、顧問，業務合作伙伴和/或其他第三方，或惡意第三方的網絡攻擊，這可能會損害我們的系統基礎設施或導致我們的數據丟失，破壞，更改或傳播或損壞。

一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們以及我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，提供我們的產品或服務的能力，敏感數據和收入的損失，聲譽損害，以及資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序的丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，或者據信或報告發生了任何這些情況，我們可能會承擔責任和名譽損失，我們的計劃的開發和商業化可能會延遲。此外，我們的保險單可能不足以補償我們的系統或存儲對我們的業務運營或商業發展重要信息的第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞所產生的潛在損失。

我們的遠程工作人員可能會給我們的信息技術系統和數據帶來額外的風險，因為我們的大多數員工都是遠程工作，並利用網絡連接、計算機和設備在家中工作，而在運輸途中和公共場所。此外，業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們將來可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞，因為這些威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要在安全事件發生後才能檢測到。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以便在各種環境中處理敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

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目錄表

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致利益相關者(包括投資者和潛在客户)停止支持我們的平臺，阻止新客户使用產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

我們受制於嚴格和不斷變化的法律、法規和標準，以及與隱私、數據保護和數據安全有關的合同義務。實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、罰款和制裁、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們以及與我們合作的第三方正在或可能受到許多與隱私、數據保護和數據安全相關的國內和國外法律、法規和標準的約束，其範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或與其他規則衝突。我們正在或可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務條款的約束。我們的義務也可能隨着我們業務的增長而改變或擴大。我們或與我們相關的第三方實際或預期未能遵守此類法律、法規和義務可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失，導致訴訟和責任，並以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。有關可能影響我們運作能力的法律的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府監管-數據隱私和安全”的部分。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們可能會受到不利的立法或監管税收變化，可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

參與立法程序的人士以及美國國税局和美國財政部不斷審查涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們產生不利影響。我們會評估各項税制改革建議及現行税務條約修訂在所有司法管轄區的影響，以確定對我們業務的潛在影響，以及我們對未來應課税收入所作的任何假設。我們無法預測是否會制定任何具體的建議、任何此類建議的條款，或者如果這些建議獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。例如，美國頒佈了《2022年通貨膨脹率降低法案》，其中包括對某些股票回購徵收1%的消費税。此外，從2022年開始，減税和就業法案取消了之前可用於扣除研發支出的選擇，並要求納税人一般在五年內為研究活動攤銷這些支出

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目錄表

在美國進行的研究活動，在美國以外進行的研究活動超過15年。美國國會正在考慮立法，恢復目前的研發支出扣除額；然而，我們不能保證該條款會被廢除或以其他方式修改。這些變化等可能會對我們的有效税率、經營業績和一般業務狀況產生不利影響。

我們未來可能會收購業務或產品，或者結成戰略聯盟，但可能不會意識到這種收購的好處。

我們可能會收購更多的業務或產品，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新計劃或產品時可能會遇到許多困難，這些新計劃或產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。不能保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易的合理性，這可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。金融機構的倒閉可能會對我們支付運營費用或支付其他款項的能力造成不利影響。

我們在無息和有息賬户中持有的現金超過了聯邦存款保險公司(“FDIC”)的保險限額。如果這樣的銀行機構倒閉，我們可能會損失超過保險限額的全部或部分金額。例如，FDIC於2023年3月10日控制了硅谷銀行。美聯儲隨後宣佈，賬户持有人將得到賠償。然而，在未來銀行倒閉的情況下，FDIC可能不會讓所有賬户持有人變得完整。此外，即使賬户持有人最終因未來的銀行倒閉而得到賠償，賬户持有人對其賬户和賬户中持有的資產的訪問可能會大大延遲。我們未來可能遇到的任何重大損失或在一段重要時期內無法獲取我們的現金和現金等價物可能會對我們支付運營費用或支付其他付款的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。

有關知識產權的風險

我們保護專利和其他專有權利的能力是不確定的，這使我們面臨可能失去競爭優勢的風險。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的計劃和技術相關的知識產權，並防止第三方與我們競爭。我們的成功在很大程度上取決於我們為我們的平臺技術、程序及其用途獲得和維護專利保護的能力，以及我們在不侵犯或侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們擁有並擁有未決專利申請的許可權，預計將繼續在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請，這些發現和技術對我們的業務非常重要。

然而，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，某些國家的法律制度可能不利於專利、商業祕密和其他知識產權的執行或保護。在全球範圍內申請、起訴和捍衞程序專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在一些外國司法管轄區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。因此，我們可能不是在所有國家或所有主要市場都擁有專利，即使我們申請了專利，也可能無法在所有司法管轄區獲得專利。我們的競爭對手可能在我們沒有專利保護的國家運營，並且可以自由使用我們在這些國家的技術和發現，只要這些技術和發現在我們擁有專利保護或未決專利申請的國家公開或披露即可。

我們的知識產權組合還處於早期階段，目前我們沒有擁有或授權任何已頒發的專利。我們正在進行的和未來的專利申請可能不會導致專利的頒發。任何已頒發的專利可能無法對我們的程序或其預期用途提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊，也不能保證

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目錄表

已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不會有效地阻止其他人將有競爭力的技術、產品或程序商業化。即使這些專利被授予，它們也可能很難執行。此外，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構(包括美國專利商標局(USPTO))受到挑戰，我們可能許可或擁有的涵蓋我們程序的任何已發佈專利可能被縮小或發現無效或無法強制執行。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲或在獲得監管批准方面的延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的程序的時間段將會縮短。因此，我們擁有和許可的專利可能不會給我們帶來任何有意義的競爭優勢。

除了為我們的一些技術和程序申請專利外，我們還可能依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。為了保護我們的專有技術和工藝，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議。

這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人當事人或外國行為者以及與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人的直接入侵。此外，在我們努力保護自己的商業祕密和其他機密信息不被泄露的同時，其他人可能會獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們可能無法向此人主張任何商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

最後，如果我們的商標和商號沒有註冊或沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內獲得或維護我們計劃的必要權利。

由於我們的開發計劃目前確實需要使用第三方持有的專有權，未來也可能需要使用這些專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的程序必需的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的計劃相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的計劃相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們未來的許可人或合作伙伴控制。如果我們未來的任何許可人或合作伙伴未能以符合我們業務最大利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付涵蓋我們計劃的專利的所有適用費用，我們可能會失去我們對知識產權的權利或我們對這些權利的專有權、我們開發和

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目錄表

商業化這些程序可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們已授權給或來自第三方的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們未來的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或協作者或來自第三方的資金，因此我們未來的許可方不是我們許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們未來授權專利的所有權，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、程序或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的計劃，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的技術、製造方法、程序或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

在受許可協議約束的知識產權方面，我們與我們未來的許可人之間可能會發生糾紛，包括：根據許可協議授予的權利的範圍和其他與解釋相關的問題；我們的技術和工藝是否侵犯了許可人的知識產權，以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的知識產權；我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；我們轉讓或轉讓許可的權利；我們未來的許可人與我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及專利技術的發明優先。

我們可能會受到專利侵權索賠，或者可能需要提出索賠來保護我們的知識產權，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。

由於生物技術行業的知識產權格局正在迅速演變和跨學科，因此很難對我們的運營自由進行最終評估，並保證我們可以在不侵犯或違反第三方權利的情況下運營。如果我們的某些程序最終獲得監管部門的批准，由第三方持有的專利權如果被發現是有效和可強制執行的，則可能被指控使我們的一個或多個程序侵權。如果第三方成功地向我們提出索賠，我們可能會被要求支付大量損害賠償金，被迫放棄任何受影響的程序和/或向專利持有者尋求許可。此外，任何針對我們的知識產權索賠(例如專利侵權或商業祕密竊取)，無論成功與否，都可能導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移出去。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會在訴訟過程中受到其他人的挑戰。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集資金的能力和我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了反擊侵權或其他違規行為，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院或行政機構可以裁定我們主張的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，狹隘地解釋該專利權利要求，或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院或

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目錄表

行政機關可以裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對有關商標享有優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。在任何知識產權訴訟中，即使我們勝訴，我們獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。

此外，我們可能被要求通過創建程序來保護我們的專利，這些程序旨在攻擊美國專利商標局的專利有效性。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

此外，如果我們的程序被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會對我們未來的被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能被要求賠償這些方因這些索賠而遭受的任何損害，這可能要求我們代表被許可方和其他方發起曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

就像生物技術行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的項目。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前曾受僱於或可能曾向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或製藥公司提供或目前正在向這些公司提供諮詢服務。我們未來可能會受到指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他機密信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、專有技術或商業祕密，但我們可能會受到以下指控：我們導致員工違反了競業禁止或競業禁止協議的條款，或者我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然我們可能會通過訴訟為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的計劃至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America Invents Act》(《Leahy-Smith Act》)，可能會增加圍繞我們擁有和授權的專利申請的起訴以及維護、強制執行或

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目錄表

為我們擁有和授權的專利辯護。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的額外程序，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序。假設滿足其他可專利性要求，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利，包括在抗體技術方面。例如，美國最高法院最近在Amgen，Inc.訴賽諾菲(Amgen)案中裁定，Amgen對由其結合特定抗原的能力定義的一類抗體的專利權利要求是無效的，因為專利説明書提供了26種示範性抗體，但所要求的抗體類別涵蓋了説明書中沒有披露的大量額外抗體。法院指出，如果專利權利要求針對的是一整類物質組合物，那麼專利説明書必須使本領域的技術人員能夠製造和使用整個組合物類別。這一決定使我們不太可能獲得美國專利，其物質成分聲明針對的是抗體，其功能定義是它們結合特定抗原的能力。即使我們被授予針對功能定義抗體的權利要求，第三方也可能在我們的專利發佈時根據安進案的推理或其他最近的先例法院裁決對我們的專利提出質疑。此外，有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行我們專有技術的能力。根據國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以對我們的專利權產生重大不利影響的方式發生變化，並削弱我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞專利申請的起訴或維護，以及對已頒發專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用在美國和其他國家擁有公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊或主要有主要營業地或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

此外，歐洲統一專利法院(UPC)於2023年6月1日生效。UPC是一個普通的專利法院，負責審理對歐盟成員國有效的專利侵權和撤銷程序。這使得第三方能夠在UPC的單一程序中尋求撤銷歐洲專利，而不是通過在歐洲專利有效的每個法域的多個程序。雖然我們目前沒有任何歐洲專利或申請，但如果我們在未來獲得此類專利和申請，任何此類專利保護的撤銷和喪失都可能對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，並可能對我們執行或保護我們可能獲得的任何歐洲專利的有效性產生不利影響。我們可以

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決定退出UPC，退出我們未來可能提交的任何歐洲專利申請和我們可能獲得的任何專利。然而，如果某些手續和要求沒有得到滿足，這些歐洲專利和專利申請可能會因不遵守而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定未來的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和/或專利申請的有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持覆蓋我們項目的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的項目在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們已頒發的專利或正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利或其他知識產權擁有權益的索賠。未能在專利申請中指定適當的發明人可能會導致其上頒發的專利無法執行。發明權爭議可能源於對不同發明人貢獻的衝突觀點、外國公民參與專利主題開發時外國法律的影響、參與開發我們項目的第三方的義務衝突或潛在聯合發明的共同所有權問題。

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訴訟可能是必要的，以解決這些和其他索賠挑戰發明人和/或所有權。或者，或此外，我們可能會簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。如果我們未能對任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。該結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在程序上的競爭地位。

專利的有效期是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期日通常是從其最早的美國非臨時申請日起20年。可以有各種延長，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們項目的專利，一旦專利期限到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新程序的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些程序的專利可能在這些程序商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

我們從各種第三方獲得許可的技術可能會受到保留權利的約束。

我們未來的許可方可能保留與我們簽訂的相關協議項下的某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途的權利、發佈與該技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與該技術相關的信息進行常規科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將技術的使用限制在這些用途上，如果發生濫用，我們可能會產生大量費用來行使我們對許可技術的權利。

與政府監管相關的風險

FDA和其他類似的外國監管機構的監管審批流程宂長、耗時，且本質上不可預測。如果我們無法獲得或延遲獲得我們項目所需的監管批准，我們將無法商業化或延遲商業化我們的項目，我們產生收入的能力將受到重大損害。

在美國和國外獲得監管機構批准的過程是不可預測的，昂貴的，並且通常需要在臨牀試驗開始後多年才能獲得批准，並且可能會根據各種因素而發生很大變化，包括所涉及項目的類型，複雜性和新穎性。在未獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將項目商業化。同樣，在未獲得外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能在美國境外將項目商業化。在獲得監管機構批准我們的項目（包括我們最先進的項目APG 777和APG 808）的商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的項目對每種靶向適應症都是安全有效的。獲得監管批准還需要向相關監管機構提交有關藥物生產工藝的信息，並由相關監管機構對生產設施進行檢查。此外，我們的項目可能無效，可能僅中度有效，或可能證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准的特徵。FDA和類似的外國監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。我們的項目可能會因多種原因而延遲或未能獲得監管批准，包括：FDA或類似的外國監管機構可能會

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目錄表

不同意我們臨牀試驗的設計或實施；我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明其建議的適應症是安全有效的；臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；我們的臨牀試驗參與者或使用與我們的計劃類似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意想不到的副作用；我們可能無法證明計劃的臨牀和其他好處大於其安全風險；FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；從我們項目的臨牀試驗中收集的數據可能不能接受或不足以支持提交NDA或其他提交或獲得美國或其他地方的監管批准，並且我們可能被要求進行額外的臨牀試驗；FDA或適用的外國監管機構可能不同意我們計劃的配方、標籤和/或規格；FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，使我們的臨牀數據不足以獲得批准。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的計劃，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何計劃，其適應症比我們要求的更少或更有限，包括未能批准最具商業前景的適應症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該計劃成功商業化所必需或希望的標籤聲明的計劃。如果我們無法為我們的計劃獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的計劃商業化，或者將推遲將我們的計劃商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們可能無法滿足對我們計劃的化學、製造和控制的要求。

為了獲得FDA和類似的外國監管機構對我們產品的批准，我們必須證明我們和我們的合同製造合作伙伴能夠安全地、按照監管要求對我們的藥品進行表徵、控制和生產。這包括生產活性成分，開發可接受的配方，進行測試以充分確定產品的特性，記錄可重複的製造工藝，滿足設施、工藝和測試驗證要求，並證明我們的藥物產品符合非腸道給藥標準和穩定性要求。滿足這些化學、製造和控制要求是一項複雜的任務，需要專業知識。如果我們不能滿足化學、製造和控制要求，我們的產品可能就不會成功獲得批准。

我們打算尋求批准的生物製品計劃可能會比預期的更早面臨競爭。

經《醫療和教育協調法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA的規定，高度相似或“生物相似”產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得批准之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們認為，我們根據BLA批准的任何生物製品計劃都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者

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FDA不會將我們的計劃視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

即使我們的計劃獲得監管機構的批准，我們也將受到廣泛的持續監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的計劃遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們的計劃可能獲得的任何監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監測該計劃的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要風險評估和緩解策略(“REMS”)來批准我們的計劃，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的計劃，我們的計劃以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、推廣、銷售、分銷、進出口將受到FDA和美國其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守現有的cGMP和GCP。此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP。

如果我們或監管機構發現某種產品存在以前未知的問題，例如預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或召回該產品或暫停生產、限制我們進行臨牀試驗的能力，包括對正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置、對製造過程的限制、警告或無標題信函、民事和刑事處罰、禁令、產品扣押、拘留或進口禁令、自願或強制性宣傳要求以及對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們的計劃商業化和創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

我們可能會面臨醫療保健立法改革措施的困難。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們項目的批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。有關醫療改革措施的更詳細描述，請參閲標題為“企業-政府監管-醫療改革”的部分，這些措施可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的計劃商業化。

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我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分發我們的程序(如果獲得批准)。有關可能影響我們運營能力的法律的更詳細描述，請參閲標題為“企業-政府監管-其他醫療保健法律和合規要求”的部分。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們的業務的指控。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

即使我們能夠將任何計劃商業化，由於不利的定價法規和/或第三方保險和報銷政策，我們也可能無法以具有競爭力的價格提供此類計劃，這將嚴重損害我們的業務。

我們打算尋求批准，在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的計劃。如果我們的計劃在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。我們能否成功地將我們可能開發的任何計劃商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些計劃和相關治療提供報銷的程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。這些實體可能會為競爭對手的產品制定優惠准入政策，包括品牌或仿製/生物相似產品，以試圖降低其成本，這可能會減少我們的商業機會。此外，如果我們的任何計劃獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些計劃的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。有關可能影響我們計劃商業化能力的政府法規和第三方付款人做法的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府法規-承保範圍和報銷”和“美國以外的企業-其他政府法規-歐盟的法規”的章節。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不當付款或任何東西。

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公共或私營部門收款人的其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。

在這些國家，在收到一種治療藥物的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。為了在某些國家/地區獲得承保範圍和報銷或定價審批，我們或當前或未來的合作者可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們計劃的成本效益與其他可用療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果任何批准用於營銷的計劃無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到實質性的不利影響。隨着英國決定複製或取代哪些歐盟法律，英國退歐可能導致法律上的不確定性，並可能導致各國法律法規的差異，包括那些與處方藥定價相關的法律。如果英國大幅改變影響處方藥定價的法規，我們可能面臨巨大的新成本。

如果我們決定尋求FDA的快速通道指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個計劃尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定項目有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。有關尋求快速通道指定的過程的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府監管-加速開發和審查計劃”的部分。

與我們普通股相關的風險

我們的季度和年度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，包括本年度報告中“風險因素”一節和其他部分討論的因素。如果我們的季度或年度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們的任何季度或年度波動

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目錄表

經營業績反過來可能會導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格一直在波動，而且很可能會繼續大幅波動，以應對各種因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括本年度報告中“風險因素”一節和其他部分討論的因素。任何這些因素的實現都可能對我們普通股的市場價格產生戲劇性和不利的影響。

此外，一般的股票市場，特別是生物技術和生物製藥公司的市場，歷史上一直特別不穩定，經歷了極端的價格和成交量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格不超過您購買股票的價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的價格下跌。

我們無法預測未來在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上大量出售我們的普通股，包括行使已發行期權後發行的股票，或認為可能會發生此類出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

我們的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行的有投票權普通股和所有已發行的無投票權普通股的相當大比例。這些股東共同行動，或許能夠影響需要股東批准的事項。例如，它們可能能夠鞏固管理層或影響董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

我們無法預測在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上出售我們普通股的大量股票，包括行使未償還期權或其他股權獎勵時發行的股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資金，我們可以出售普通股、可轉換證券或其他

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在一項或多項交易中以我們不時決定的價格和方式發行的股權證券。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

此外，在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們已經根據證券法提交了一份登記聲明，登記我們根據股權補償計劃為發行而保留的普通股股份。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家經《就業法案》修改的《證券法》第2(A)節所界定的“新興成長型公司”。作為一家新興的成長型公司，我們只需提供兩年的已審計財務報表(除任何規定的未經審計的中期財務報表外)，並相應減少管理層對財務狀況和經營業績披露的討論和分析。此外，我們不需要獲得審計師對財務報告的內部控制報告的證明，我們減少了關於高管薪酬的披露義務，我們也不需要就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票，也不需要就任何先前未獲批准的金降落傘付款獲得股東批准。我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了本年度報告中減少的報告義務。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這些規定允許新興成長型公司推遲採用這些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這種延長的過渡期。我們無法預測投資者是否會因為依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們普通股的價格可能比目前的交易市場和我們普通股的價格更不穩定。

此外，不能保證根據《就業法案》提供的豁免會帶來顯著的節省。如果我們選擇不使用JOBS法案下的各種報告要求的豁免，我們將產生額外的合規成本，這可能會影響我們的財務狀況。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一年：(I)我們的年度總收入為12.35億美元的財政年度結束；(Ii)我們的IPO結束五週年後的財政年度的最後一天；(Iii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)截至前一年6月30日非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元的財政年度結束。即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們可能仍然有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括減少有關高管薪酬的披露義務。此外，只要我們是一家年收入低於1億美元的較小的報告公司，我們就不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程包含可能延遲或阻止公司控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變化的條款。在任何時候，當至少6,061,821股無投票權普通股仍在發行和發行時，我們可能不會完成基本交易(如我們修訂和重述的公司註冊證書中的定義)、公司與另一實體的任何合併或合併、任何向公司出售股票的交易、或緊接交易前公司股東不持有至少多數資本的其他業務組合。

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公司的股票在該交易後立即進行，沒有當時流通的無表決權普通股的大多數持有人的贊成票。所有無投票權普通股的流通股由與兩個股東有關聯的實體持有。本公司經修訂及重列的公司註冊證書的此規定可能使本公司更難訂立任何上述交易。此外，《特拉華州普通公司法》（“DGCL”）第203條禁止公開持股的特拉華州公司在交易之日起三年內與有利益關係的股東進行業務合併，除非該業務合併以規定的方式獲得批准。公司註冊證書、公司章程或特拉華州法律中任何可能延遲或阻止控制權變更的條款，都可能限制股東獲得公司股本溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為公司普通股支付的價格。有關這些條款的更詳細説明，請參閲標題為“股本説明--我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程細則和特拉華州法律的反收購效果”的章節。

我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們與股東之間幾乎所有爭議的專屬法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的爭議司法法庭的能力。

經修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院（或者，如果衡平法院沒有管轄權，特拉華州的另一個州法院或特拉華區的聯邦地區法院）是某些訴訟的專屬法院，在所有情況下，法院對被稱為被告的不可或缺的當事人具有管轄權。此外，我們經修訂及重列的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出的訴因的任何投訴的唯一法院，但法院選擇規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提出的索賠。這些專屬法院規定可能會給股東在提出任何此類索賠時增加額外費用，或限制股東在其認為有利於解決爭議的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙訴訟。至於法院是否會執行這些規定，目前還不確定。如果法院發現這些類型的規定不適用或不可執行，並且如果法院發現我們修訂和重述的章程中的排他性法院規定在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭議相關的額外費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。有關這些法院選擇條款的更詳細説明，請參閲標題為“股本説明--我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程細則和特拉華州法律--排他性法院選擇條款的反收購效果”的章節。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何股息，因此資本增值（如果有的話）將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付我們的股本股息。我們目前打算保留所有未來盈利（如有），為我們業務的增長和發展、運營和擴張提供資金，預計在可預見的未來不會宣派或支付任何股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是您唯一的收益來源。

我們對市場機會的估計和對市場增長的預測可能被證明是不準確的，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能不會以類似的速度增長，或者根本沒有增長。

我們的市場機會估計和增長預測受到重大不確定性的影響，並基於可能被證明不準確的假設和估計。我們對目標市場規模和預期增長的估計和預測可能被證明是不準確的。即使我們競爭的市場符合我們的規模估計和增長預測，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會。我們的增長取決於許多因素，包括我們能否成功實施我們的商業戰略，這一戰略受到許多風險和不確定因素的影響。

我們的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和報銷的能力以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可尋址患者的數量不像我們估計的那麼重要，

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目錄表

如果監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，則即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制您影響公司事務的能力，並可能限制您對某些交易的可見性。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制您影響公司事務的能力。我們的普通股持有人有權每股一票，而我們的無投票權普通股持有人無權投票。儘管如此，我們的每一股無投票權普通股可以在任何時候轉換為一股普通股，其持有人可以通過向我們提供書面通知的方式選擇，但須遵守我們修訂和重述的公司註冊證書中規定的限制。因此，如果我們的無投票權普通股持有人行使他們的選擇權進行轉換，這將增加我們的無投票權普通股的先前持有人的相對投票權，並相應地減少我們的普通股持有人的投票權，這可能會限制您影響公司事務的能力。此外，根據《交易法》第16（a）條，持有我們普通股和無投票權普通股合計超過10%，但不超過10%的普通股的股東，如果不是內幕人士，可能不需要報告由於我們無投票權普通股的交易而導致的所有權變化，並且可能不受《交易法》第16（b）條的短線利潤規定的約束。

一般風險因素

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的計劃還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但在臨牀試驗中使用我們的程序，以及未來任何獲得批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們產品的市場或我們產品的任何商業化前景產生實質性和不利的影響。儘管我們目前為我們的計劃提供了足夠的產品責任保險，但我們的負債可能會超過我們的保險範圍，或者在未來我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或獲得足以滿足可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

訴訟費用和訴訟結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在我們正常的業務運營過程中，我們可能會不時受到訴訟索賠的影響，這些訴訟涉及但不限於證券訴訟、僱傭事宜、患者和員工個人信息的安全、與合作者和許可人的合同關係以及知識產權。針對第三方索賠進行辯護的訴訟，或執行我們對第三方可能擁有的任何權利的訴訟，可能會導致鉅額成本和我們的資源被轉移，對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流造成實質性的不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們或我們業務的研究或報告，或者如果他們發表關於我們或我們業務的不利或誤導性研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有證券或行業分析師繼續對我們進行報道，或者如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或者沒有定期發佈關於我們的報告，我們的股價可能會受到負面影響。如果報道我們的任何分析師發佈關於我們、我們的業務的不利或誤導性研究或報告

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目錄表

如果我們的模型、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場，或者如果我們的臨牀試驗或運營結果沒有達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

作為一家上市公司，我們將繼續增加成本，我們的管理層將繼續需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”或“較小的報告公司”之後，我們將繼續產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準，包括與氣候變化和其他環境、社會和治理重點披露有關的法律、法規和標準的變化，正在給上市公司帶來不確定性，增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。我們的管理層和其他人員將繼續在這些合規倡議上投入大量時間，我們將繼續招致更多的法律和財務合規成本。例如，維持慣常的上市公司董事和高管責任保險需要大量支出。這些法律和財務要求的影響可能會使我們更難吸引和留住合格的人員在我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。一旦商業化，增加的成本可能需要我們降低其他業務領域的成本或提高我們項目的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404節，我們的管理層將被要求從截至2024年12月31日的財政年度的年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，轉而成為“加速申報公司”或“大型加速申報公司”時，我們將被要求對財務報告內部控制的有效性進行審計。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續撥出內部資源，聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。這一過程將是耗時、昂貴和複雜的。

任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、經營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

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目錄表

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制程序和程序，以合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。

我們的業務可能會受到經濟低迷、通脹、利率上升、自然災害、公共衞生危機(如新冠肺炎)、政治危機、地緣政治事件(如俄羅斯與烏克蘭、以色列與哈馬斯之間的衝突)或其他宏觀經濟狀況的不利影響，這些因素可能會對我們的運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞，除其他外，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、供應鏈短缺、通貨膨脹率上升、利率上升以及經濟穩定的不確定性。例如，新冠肺炎大流行導致廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。美聯儲已經多次加息，以迴應對通脹的擔憂，並可能再次加息。利率上升，加上政府支出減少和金融市場波動，可能會增加經濟不確定性，影響消費者支出。同樣，地緣政治不確定性和國際衝突，包括俄羅斯與烏克蘭、以色列與哈馬斯之間持續的軍事衝突，以及與中國之間不斷加劇的緊張局勢，都造成了全球資本市場的極端波動，並可能產生進一步的全球經濟後果，包括中斷全球供應鏈。任何此類波動和中斷都可能對我們的業務或我們所依賴的第三方產生不利影響。如果股市和信貸市場惡化，包括政治動盪或戰爭的結果，可能會使任何必要的債務或股權融資成本更高、稀釋程度更高，或者更難及時或以有利的條件獲得融資。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本，包括勞動力和員工福利成本，從而對我們產生不利影響。

我們未來可能會遇到這種宏觀經濟狀況造成的幹擾，包括在啟動或擴大臨牀試驗和製造足夠數量的材料方面的延遲或困難。這些事件中的任何一個或組合都可能對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C.網絡安全

我們在生物技術領域運營，面臨各種網絡安全風險，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括知識產權盜竊、欺詐、敲詐勒索、對員工或客户的傷害、違反隱私法和其他訴訟和法律風險、以及聲譽風險。我們已經實施和利用了一種基於風險的方法，其中包括各種旨在評估、識別和管理我們的信息技術系統上或通過我們的信息技術系統可能發生的未經授權事件的風險，這些風險可能會對信息技術系統和其中駐留的數據的機密性、完整性和可用性造成不利影響。我們信息系統中包含的關鍵數據包括知識產權、機密

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目錄表

我們在正常業務過程中以數字方式收集、使用、存儲和傳輸的專有、戰略性或競爭性信息，以及敏感的個人信息。這些流程由由我們的信息技術部高級副總裁領導的專門信息技術團隊管理和監控，包括旨在監控和評估我們的威脅環境、防止或減少數據丟失、被盜、誤用或其他影響數據的安全事件或漏洞以及維護穩定的信息技術環境的機制、控制、技術、系統和其他流程。我們的網絡安全計劃遵循國家標準與技術研究所(“NIST”)網絡安全框架中概述的某些行業標準和最佳實踐。我們使用各種工具和方法來管理網絡安全風險，並定期進行測試。我們使用電子郵件安全工具、託管檢測和響應、第三方託管安全服務、定期漏洞掃描和威脅情報饋送。我們還制定了一項事件應對計劃，旨在緩解和補救已確定的網絡安全事件，並酌情將某些事件上報給管理層和審計委員會。我們使用網絡安全調查問卷和後續會議或審計來評估第三方服務提供商，這些第三方可以訪問個人、機密或專有信息，以實施和維護旨在與適用法律標準和行業最佳實踐保持一致的網絡安全實踐。

我們的業務依賴於我們的信息系統、網絡、數據和知識產權的可用性、可靠性和安全性。由於網絡安全威脅或事件而對我們的系統或數據造成的任何中斷、危害或破壞，都可能對我們的運營、客户服務、產品開發和競爭地位產生不利影響。它們還可能導致違反我們保護利益相關者隱私和機密性的合同義務或法律義務。此類漏洞可能使我們面臨業務中斷、收入損失、贖金支付、補救成本、對受影響各方的責任、網絡安全保護成本、資產損失、訴訟、監管審查和行動、聲譽損害、客户不滿、我們的供應商關係受到損害或失去市場份額的風險。為了減輕上述網絡安全事件的後果，我們投保了網絡攻擊保險。在上一財年，我們沒有從已知的網絡安全威脅中確定風險，包括之前任何對我們產生重大影響的網絡安全事件，但我們面臨着某些持續的網絡安全風險，如果實現這些威脅，很可能會對我們產生重大影響。有關我們面臨的網絡安全風險的其他信息，請參閲第一部分第1A項“風險因素”，標題為“我們的內部信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問、第三方服務提供商或未來的潛在合作者的系統，可能無法運行或遭受安全或數據隱私泄露，或以其他未經授權或不正當的方式訪問、使用或破壞我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們的品牌的損害以及對我們業務的實質性幹擾。”

我們的信息技術高級副總裁是一名註冊的CSSP，直接向首席財務官報告，擁有20多年的信息技術和網絡安全管理經驗，負責評估和管理網絡安全風險。我們在整個企業風險管理框架內考慮網絡安全以及我們面臨的其他重大風險。董事會作為一個整體和委員會層面，對我們面臨的最重大風險以及我們識別、優先處理、評估、管理和緩解這些風險的過程進行監督。審計委員會完全由獨立董事組成，由我們的董事會指定負責監督網絡安全風險。審計委員會定期收到我們的信息技術部高級副總裁關於網絡安全和信息技術事項的最新情況以及相關風險暴露的最新情況。審計委員會還至少每年收到管理層和審計委員會關於網絡安全風險的最新情況。

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目錄表

第二項。財產。

我們的公司總部設在馬薩諸塞州的沃爾瑟姆，實驗室設在馬薩諸塞州的波士頓，其他方面幾乎都在美國運營。2023年9月，我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆簽訂了一份為期一年的1087平方英尺辦公空間的租約。2023年11月，我們在馬薩諸塞州波士頓簽訂了為期兩年的實驗室設施租賃協議，該設施佔地1,740平方英尺，由兩個研發實驗室和辦公空間組成。我們相信這些安排滿足了我們目前的需求。如果我們需要額外的空間，我們相信我們將能夠以可接受的、商業上合理的條件獲得這些空間。

第三項。法律訴訟。

我們目前沒有參與任何實質性的法律程序。我們可能會不時地捲入在我們正常業務過程中出現的各種法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因為辯護和和解成本、轉移管理資源、負面宣傳、聲譽損害等因素而對我們產生不利影響，而且無法保證會獲得有利的結果。

第四項。煤礦安全信息披露。

不適用。

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目錄表

第II部

第5項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人市場

購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為APGE。我們的普通股於2023年7月14日開始交易，與我們的首次公開募股相關。在此之前，我們的普通股還沒有建立起公開交易市場。

持有者

截至2024年2月23日，我們大約有8名普通股持有者。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，以支持我們的運營以及我們業務的進一步發展和擴張。我們目前無意對我們的普通股或無投票權的普通股支付現金股息。任何向本公司普通股或無投票權普通股持有人支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的財務狀況、經營業績、流動資金、收益、預計資本和其他現金要求、法律要求、我們可能承擔的任何債務協議中的限制、我們的業務前景以及我們董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

沒有。

普通股首次公開發行募集資金的使用

2023年7月18日，我們完成了IPO，發行和出售了總計20,297,500股普通股，包括全面行使承銷商以每股17.00美元的IPO價格額外購買2,647,500股普通股的選擇權。

本次首次公開招股中本公司普通股全部股份的發售是根據我們的經修訂的S-1表格的登記聲明(文件編號333-272831和333-273236)根據證券法登記的，該登記聲明於2023年7月13日宣佈生效。傑富瑞、TD Cowen、Stifel和Guggenheim Securities擔任此次IPO的聯合簿記管理人。韋德布什·帕格羅擔任此次IPO的牽頭經理。

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目錄表

在扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，我們從IPO中獲得的毛收入約為3.451億美元，淨收益約為3.154億美元。承銷折扣及佣金或其他發售費用並無直接或間接發生或支付給我們的任何董事或高級管理人員或他們的聯繫人，或擁有我們普通股10%或以上的人士或我們的任何聯屬公司。

首次公開募股的淨收益已經並預計將主要用於資助我們的臨牀試驗，包括潛在的第二階段試驗和生產我們的APG777候選產品，資助我們的臨牀前研究、臨牀試驗和APG808計劃的製造，資助我們的臨牀前研究、臨牀試驗和APG990計劃的製造，以及資助我們的APG222計劃的臨牀前研究。我們打算將剩餘的資金用於我們的額外研發活動，以及用於資本支出、營運資本和一般企業用途。按照美國證券交易委員會於2023年7月17日根據規則第424(B)條提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的最終招股説明書中所述，本公司首次公開募股所得款項的預期用途並無重大變化。

發行人購買股票證券

沒有。

第6項。保留。

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目錄表

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

你應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論，以及本年報(下稱“年報”)其他部分所載的綜合財務報表及相關附註。以下討論包含前瞻性陳述，反映我們當前的計劃、預測、估計和信念，涉及風險和不確定因素。我們的歷史結果不一定代表未來任何時期可能預期的結果。我們的實際結果、結果和事件的時間安排可能與前瞻性陳述中討論的大不相同。可能導致或導致這些差異的因素包括本年度報告下文和其他部分討論的因素，特別是在題為“關於前瞻性陳述的特別説明”和“風險因素”的部分。我們敦促您在評估本年度報告所載的前瞻性陳述時仔細考慮這些因素。前瞻性陳述不是歷史事實，反映了我們對未來事件的當前看法，僅適用於作出之日起。除非法律要求，我們不打算也不承擔任何義務更新這些前瞻性陳述。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，尋求開發差異化的生物製劑，用於治療AD、哮喘、COPD和相關的未滿足需求的I&I適應症。我們的抗體計劃旨在通過瞄準成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們於2022年2月開始運營，當時是特拉華州一家名為Apogee Treateutics，LLC的有限責任公司。我們由領先的醫療保健投資者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners創建，此後組建了一支藥物開發商管理團隊和一支在臨牀開發、生物製劑製造和領先的公共生物製藥公司運營、融資和交易方面擁有豐富經驗的高管團隊。Apogee Treateutics，LLC的繼任者Apogee Treateutics，Inc.於2023年6月作為特拉華州的一家公司成立，為我們的IPO做準備。我們的公司總部設在馬薩諸塞州的沃爾瑟姆，實驗室設在馬薩諸塞州的波士頓，其他方面幾乎都在美國運營。此外，我們還與第三方密切合作，包括Paragon，後者也是關聯方，代表我們進行持續的研發活動和其他服務。

我們的流水線包括四個最初正在開發的治療I&I適應症的程序。我們的兩個最先進的程序，APG777和APG808，我們最初分別開發用於治療AD和COPD，分別針對相同的作用機制，分別與lebrikizumab和DUPIXENT(Dupilumab)。此外，我們正在評估APG777在其他I&I適應症中的作用，包括哮喘、斑禿、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、嗜酸性食管炎和結節性瘙癢。我們的早期計劃APG990和APG222利用先進的抗體工程分別針對OX40L和IL-13和OX40L。我們最近增加了一個新的程序，它也利用先進的抗體工程來實現一個未披露的目標。我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化半衰期和其他性能，旨在克服現有療法的限制。我們相信，我們的每一項計劃都有潛力廣泛應用於多種I&I適應症。

2023年8月，我們宣佈了我們在澳大利亞進行的第一次APG777臨牀試驗的第一名參與者的劑量。APG777階段1試驗是一項在健康志願者中進行的雙盲、安慰劑對照研究，由SAD成分和MAD成分組成。這項試驗將40名健康的成年受試者分成三個SAD和兩個MAD隊列。主端點是安全的，關鍵次要端點是PK。第一階段試驗正在進行中，我們已經宣佈了這項試驗的初步安全性和PK數據。我們提交了IND，支持在美國的健康志願者中進行日裔受試者的第一階段試驗，並已收到FDA關於該試驗的“安全進行”的通知。我們預計將於2024年上半年在美國和國際上啟動AD的第二階段試驗。

2023年11月，我們最終確定了APG808開發候選藥物的提名，並獲得了監管部門的批准，將在澳大利亞開始一項首例人類臨牀試驗。APG808是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰單抗，該靶點已在八種不同的2型過敏性疾病中得到臨牀驗證。APG808與第一代單抗DUPIXENT具有類似的結合，具有與IL-4Rα的毫微摩爾親和力，並且通過三種體外實驗顯示出與DUPIXENT類似的抑制作用，這些試驗測量了IL-13/IL-4途徑的下游功能抑制(pSTAT6誘導、抑制TF-1增殖和抑制TARC的分泌)。此外，在我們對APG808和DUPIXENT進行的非人類靈長類動物的面對面研究中，APG808顯示出明顯更長的一半-

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目錄表

生活比DUPIXENT更好。在這些臨牀前研究中，APG808的S半衰期長達27天，而DUPIXENT的半衰期為11天。基於這些臨牀前研究，我們認為較長的半衰期可以支持臨牀上每6周或每2個月給藥一次，如果未來的臨牀試驗成功，這將比目前正在研究的DUPIXENT在COPD中每兩週給藥一次有顯著改善。我們預計APG808將在2024年上半年進入健康志願者的臨牀試驗，隨後是潛在的哮喘1b期試驗和/或慢性阻塞性肺病(COPD)2期試驗(等待1期試驗的數據，並在提交IND或國外類似物以支持此類試驗之後)。

自2022年2月成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到籌集資金、組織和配備公司人員、業務和科學規劃、開展發現和研究活動、收購產品計劃、建立和保護我們的知識產權組合、開發和改進我們的管道、與第三方就我們的計劃和組件材料的生產建立安排，以及為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準銷售的計劃，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自發行優先股和出售普通股的收益。截至2023年12月31日，我們從首選單元的銷售中獲得了1.69億美元的毛收入。2023年7月13日，我所提交的經修訂的S 1表格(檔號：333 272831和333 273236)(《註冊書》)被美國證券交易委員會宣佈生效。根據註冊聲明，吾等按每股17.00美元的公開發售價格發行及出售合共20,297,500股普通股(包括根據全面行使承銷商購買額外股份的選擇權而發行及出售的2,647,500股普通股)，扣除承銷折扣及佣金及其他發售開支後所得款項淨額合共3.154億美元。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們可能開發的任何程序的成功開發和最終商業化。在截至2023年12月31日的一年中，我們產生了8400萬美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.238億美元。我們預計，在可預見的未來，如果我們：

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目錄表

除非我們成功啟動和完成臨牀開發，並獲得監管部門對任何候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們的任何計劃獲得了監管部門的批准，但沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力相關的鉅額費用，以支持產品銷售、製造、營銷和分銷。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括與遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本增加，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源(包括與其他公司的合作或其他戰略交易)為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集更多資金或以優惠條件達成此類其他協議，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個項目的開發和商業化。

由於與產品開發相關的眾多風險，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，也無法準確預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們預計，截至2023年12月31日，我們現有的1.183億美元現金和現金等價物，以及2.771億美元的有價證券將使我們能夠為2026年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。有關更多信息，請參閲“流動性和資本資源”。

重組

Apoee Treateutics，LLC成立於2022年2月，是根據特拉華州法律成立的有限責任公司。Apogee治療公司於2023年6月成立，與我們的IPO相關，作為一家控股公司，將全資擁有Apogee治療有限責任公司的資產。在2023年7月13日之前，我們的業務由Apogee Treateutics，LLC及其子公司Apogee Biologics，Inc.進行。2023年7月，我們完成了一系列與我們的IPO相關的交易，統稱為“重組”，根據這些交易，Apogee Treateutics，LLC成為全資擁有Apogee Treateutics，LLC資產的母公司和控股公司，包括其子公司Apogee Biologics，Inc.的股票：

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目錄表

我們的協作、許可和服務協議

對角形期權協議

2022年2月，我們達成了，2022年期權協議。根據2022年選項協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。2022年備選方案協議最初包括兩個選定的目標，IL-13和IL-4Rα，隨後在2022年11月進行了修訂，包括另一個選定的目標OX40L。根據2022年期權協議，我們有權在逐個研究計劃的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品的所有權利、所有權和權益，以及適用研究計劃產生的知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

根據2022年選擇協議的條款，締約方將啟動某些研究方案，這些方案一般將側重於特定的目標。每個研究計劃的目標都是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每一項研究方案，締約方都制定了一項研究計劃，闡述了將要開展的活動以及相關的研究預算。在簽署2022年期權協議後，我們與Paragon就初步研究計劃達成一致，該計劃概述了從與IL-13和IL-4Rα相關的安排開始時將開始執行的服務。OX40L的研究計劃是在2022年12月31日之前達成的。我們對未來任何研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始開始至從Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後指定天數的期間內的任何時間行使。根據2022年期權協議，在行使期權時不會有到期付款。

考慮到根據2022年期權協議授予的獨家期權，我們預付了130萬美元的現金，並向Paragon發行了1,250,000個普通單位。Paragon還有權額外獲得最多3750,000個普通單位，以換取根據2022年期權協議授予的權利，這些權利是與A系列優先股融資的額外部分的結束有關而發行的。截至2023年12月31日，我們已向Paragon發行了總計5,000,000個普通股單位，於授出日的公允價值合計為220萬美元，這些普通股隨後在IPO後兑換為普通股。根據2022年期權協議，在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們必須以現金形式向Paragon支付50萬美元的不可退還費用。我們還有義務根據實際發生的成本，按季度對Paragon在每個研究計劃下提供的服務進行補償。我們支出服務費，因為相關成本是在提供基礎服務時發生的。這些金額在我們的綜合經營報表和全面虧損中歸類為研究和開發費用。

2023年11月，我們簽訂了2023年期權協議。根據2023年選項協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。2023年期權協議最初包括一個未披露的目標。根據2023年期權協議，我們有權在逐個研究計劃的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品的所有權利、所有權和權益，以及適用研究計劃產生的知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

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目錄表

根據2023年期權協議的條款，雙方可以啟動研究計劃。每個研究計劃的目標是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每個研究計劃，各方都必須制定一個研究計劃。2024年1月，我們與Paragon就一項初步研究計劃達成一致，該計劃概述了從與未披露目標相關的安排開始時將開展的服務。我們對每個研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始後至Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後指定天數的期間內的任何時間行使。根據2023年期權協議，在行使期權時不會有到期付款。在簽訂2023年期權協議後，我們和Paragon將協商一種形式的許可協議，以便在我們對每個研究項目行使獨家選擇權的情況下籤訂，其中許可協議將包括某些預先商定的經濟和其他商業條款。

根據2023年期權協議，在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們必須以現金形式向Paragon支付200萬美元的不可退還費用。2024年第一季度，我們向Paragon支付了200萬美元的費用，用於一個未披露目標的研究項目。我們還有義務根據實際發生的成本，按季度對Paragon在每個研究計劃下提供的服務進行補償。我們支出服務費，因為相關成本是在提供基礎服務時發生的。

除非提前終止，否則期權協議將按研究項目繼續有效，直至：(I)該研究項目的期權期限結束(如果我們沒有行使該期權)；以及(Ii)該研究項目的許可協議生效之日(如果我們就該研究項目行使我們的期權)。當所有當時存在的研究計劃的期限屆滿時，適用的期權協議將自動全部到期。我們可以在提前30天書面通知Paragon後，隨時以任何或無任何理由終止期權協議或任何研究計劃，前提是我們必須在終止時支付應支付給Paragon的某些未付費用，以及Paragon在任何終止的研究計劃下因其活動而合理產生的任何不可撤銷的義務。任何一方均有權在以下情況下終止期權協議或任何研究計劃：(I)另一方在30天內仍未治癒的重大違約行為的提前30天書面通知；(Ii)另一方破產。

Paragon許可協議

2022年11月，我們行使了根據2022年關於IL-13研究計劃的選項協議提供的選項。在進行這項工作後，雙方簽訂了IL-13許可協議。2023年4月，我們行使了2022年期權協議中關於IL-4Rα研究計劃和OX40L研究計劃的選擇權。在此過程中，雙方簽訂了IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議。根據許可協議的條款，Paragon向我們授予了獨家的、全球範圍的、承擔版税的、可再許可的權利和許可，涉及與針對各自目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對各自目標的抗體。根據許可協議，我們向Paragon授予了針對各自靶標的多特異性抗體和一個或多個其他抗體的類似許可(除了我們授予Paragon的這種許可是非排他性的)。我們還被授予了與Paragon就開發、許可和授予與每個許可證相關的某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們單獨負責產品的持續開發、製造和商業化，每個授權目標的成本和費用都是我們自己承擔的。

我們有義務在每個許可協議下的第一個產品實現特定的開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元的費用，包括在提名開發候選人時支付100萬美元，在第一階段試驗中為人類患者首次給藥支付200萬美元。在簽署IL-13許可協議後，我們向Paragon支付了100萬美元的費用，以提名一名開發候選人。2023年8月，我們宣佈了APG777第一階段試驗的第一個參與者的劑量，並相應地記錄了在截至2023年12月31日的一年中向Paragon支付的里程碑式的200萬美元的研發費用。2023年11月，我們根據IL-4Rα許可協議最終確定了開發候選者的提名，並在第四季度向Paragon支付了100萬美元的里程碑式付款

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目錄表

2023年的第四季度。截至2023年12月31日，尚未根據OX40L許可協議提名開發候選人。

我們還有義務向Paragon支付相當於每個相應許可協議下任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付關於每個多特定許可的版税。特許權使用費按產品和國家/地區計算，自每種產品首次商業銷售之日起至(I)該產品在該國首次商業銷售後12年內和(Ii)涵蓋該產品的專利在該國的最後一項有效權利要求期滿之日(以後者為準)。

生物製品總服務協議-藥明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon和藥明生物簽訂了藥明生物MSA，隨後在2023年第二季度由Paragon向我們更新了MSA。藥明生物海事局以工單為基礎，管理APG777、APG808和APG990項目的所有開發活動和GMP製造和測試，以及潛在的未來項目。根據藥明生物服務協議，我們有義務向藥明生物支付服務費和所有不可撤銷的債務，金額為與提供服務協議相關的每份工作單中規定的金額。

除非提前終止，否則藥明生物MSA將於(I)2027年6月20日或(Ii)雙方在2027年6月20日之前執行的所有工單項下的服務完成後終止。除非提前終止，否則每個工單的期限在該工單下的服務完成後終止。如果藥明生物未能獲得或保持所需的實質性政府許可證或批准，我們可以在30天前發出書面通知，並在書面通知後立即終止藥明生物MSA或任何工作訂單。任何一方均可在有合理理由的情況下，在提前六個月通知的情況下，隨時終止工作訂單，但如果藥明生物以這種方式終止工作訂單，我們不應支付任何終止或取消費用，以及(Ii)因下列原因立即終止工作訂單：(A)另一方的重大違約在收到違約通知後30天內仍未修復，(B)另一方破產或(C)不可抗力事件導致至少90天內無法履行。

蜂窩線路許可協議-藥明生物(香港)有限公司

於二零二二年六月，Paragon與藥明生物訂立細胞系許可協議，該協議其後由Paragon於二零二三年第二季度更替予我們。根據細胞系許可協議，我們獲得了WuXi Biologics許可技術和培養基的非排他性、全球性、可再許可許可的許可，以生產、製造、使用、銷售和進口WuXi Biologics許可產品。具體而言，WuXi Biologics許可技術用於生產APG 777和APG 808項目的組件。

作為許可的對價，我們同意向WuXi Biologics支付150，000美元的不可退還許可費。此外，如果我們與WuXi Biologics或其附屬公司以外的生產商生產我們所有的商業原料藥供應，我們需要向WuXi Biologics支付特許權使用費。如果我們與WuXi Biologics或其關聯公司一起生產WuXi Biologics許可產品的部分商業供應，則特許權使用費將按比例相應減少。

蜂窩線路許可協議將無限期終止，除非(I)吾等在六個月前發出書面通知並支付吾等至終止生效日期為止應付藥明生物的所有無爭議款項，(Ii)藥明生物就吾等的重大違約而在書面通知後60天內仍未補救，(Iii)如吾等未能付款並在收到違約通知後持續30天仍未履行，則由藥明生物終止，或(Iv)任何一方在對方破產時終止。

有關上述協議的其他詳情，請參閲本年報其他部分“綜合財務報表附註-其他重大協議”一節。

128

目錄表

財務業績概覽

收入

我們沒有從產品銷售中產生任何收入，並且預計在幾年內不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們的項目開發工作取得成功，並獲得監管批准或與第三方達成合作或許可協議，我們可能會在未來通過產品銷售或與第三方達成的合作或許可協議的付款或其任何組合產生收入。

運營費用

我們的經營開支包括（i）研發開支及（ii）一般及行政開支。

研究與開發

研究及開發開支主要包括與我們計劃的開發及研究有關的成本。

這些費用包括：

我們根據收購或許可資產或資產組的成本（包括交易成本）計量和確認不被視為業務合併的資產收購或知識產權許可。在資產收購或知識產權許可中，分配給所收購的在製品研發且未來沒有其他用途的成本在收購日確認為研發費用。

我們在發生時將研究和開發成本列為費用。我們就未來將收取的貨品或服務用於研發活動而支付的不可退還預付款項，記錄為預付費用。預付款項於交付相關貨品或提供相關服務時，或預期不再交付貨品或提供相關服務時支銷。

自成立以來，我們的主要重點一直是確定和發展我們的管道計劃。我們的研發成本主要包括外部成本，例如根據期權協議及許可協議支付予Paragon的費用。由於該等服務屬早期階段及發現性質，吾等並無單獨追蹤或區分購股權協議項下產生的成本金額。我們不分配與人事有關的費用

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目錄表

因為這些資源的使用和這些成本是在開發中的多個項目中部署的，因此沒有單獨分類。

我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與持續開發我們的項目相關的研發活動，開發任何未來的項目，包括對製造業的投資，因為我們推進了我們可能確定的任何項目，並繼續進行臨牀試驗。我們可能識別和開發的計劃的成功將取決於許多因素，包括以下內容：

我們可能發現的與項目開發相關的任何這些變量的結果的任何變化都可能意味着成本的重大變化以及與此類項目開發相關的時間安排的可能延遲。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行的臨牀試驗超出了我們目前預期的完成項目臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們的臨牀試驗因患者入組或其他原因而嚴重延遲，我們將需要花費大量額外的財務資源和時間來完成臨牀開發。我們可能永遠不會為我們的任何計劃獲得監管批准。

一般和行政

一般及行政開支主要包括與員工相關的開支，包括員工在行政、財務、營運、人力資源、業務發展及其他行政職能方面的薪金、花紅及股權薪酬。其他重大一般及行政開支包括與公司事務有關的法律費用、會計、審計、税務及行政諮詢服務的專業費用、保險成本及招聘成本。這些成本與業務運營有關，與研究和開發功能或任何單個項目無關。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將大幅增加，因為我們增加了員工人數，以支持我們的研發活動的預期增長和我們的項目的潛在商業化，如果獲得批准。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括與遵守交易所上市和SEC要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本增加，董事和高管保險成本以及投資者和公共關係成本。

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目錄表

本集團並無因設施租金、維修及保險或固定資產折舊而產生重大營運開支。

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入包括從我們的現金、現金等價物、有價證券和投資折扣攤銷中賺取的利息收入。

所得税

自本公司成立以來，本公司並無就本公司發生的淨虧損或於每一期間產生的研發税項抵免記錄任何所得税優惠，因為根據現有證據的份量，本公司相信，本公司所有的淨營業虧損(“NOL”)結轉及税項抵免結轉極有可能無法實現。截至2023年12月31日，我們有大約2,360萬美元的美國聯邦NOL結轉，這些結轉可能用於減少未來的應税收入，並有一個無限期的結轉期，但其用途僅限於相當於年度應納税所得額80%的年度扣減。截至2023年12月31日，我們還有美國聯邦和州研發税收抵免結轉約270萬美元和70萬美元，這可能會用於減少未來的税收負擔。美國聯邦研發税收抵免結轉將在2042年開始的不同日期到期，而州研發税收抵免結轉不會過期。於資產負債表日，我們已就遞延税項淨資產計提全額估值撥備。

截至2023年12月31日的年度與2022年2月4日(開始)至2022年12月31日期間的比較

下表彙總了本報告所述期間的綜合業務報表(以千計)：

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目錄表

研發費用

下表彙總了我們在所列期間發生的研發費用(以千為單位)：

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截至2023年12月31日的一年的研發費用為6840萬美元，而2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的研發費用為2780萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們記錄了與APG777計劃相關的2160萬美元的外部研發費用，其中包括2023年8月在一項第一階段試驗中為一名人類患者首次給藥時應支付的200萬美元的里程碑，而從2022年2月4日(開始)到2022年12月31日期間沒有記錄此類費用，因為在2022年11月提名計劃候選人之前，APG777費用被記錄為未分配的外部發現相關成本。在截至2023年12月31日的一年中，我們記錄了與APG808計劃相關的2,080萬美元的外部研發費用，其中包括提名開發候選人時應支付的100萬美元里程碑費用，在2022年2月4日(開始)至2022年12月31日期間沒有記錄此類費用，因為在2023年11月提名計劃候選人之前，APG808費用被記錄為未分配的外部發現相關成本。由於APG777和APG808計劃的推進，其他與外部發現相關的成本從2022年2月4日(開始)到2022年12月31日期間的2120萬美元下降到截至2023年12月31日的年度的1500萬美元，而由於上述開發候選人的提名，這些成本現在報告為截至2023年12月31日的年度的單獨計劃。此外，在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間，有450萬美元的正在進行的研發收購成本。在截至2023年12月31日的一年中，我們的人事相關支出為1,100萬美元，而從2022年2月4日(成立之初)至2022年12月31日，我們的人事相關支出為200萬美元。人員相關成本的增加主要是由於截至2023年12月31日的年度，與2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間相比，員工人數和基於股份的薪酬支出有所增加。

一般和行政費用

下表彙總了所列期間的一般和行政費用(以千為單位)：

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目錄表

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為2460萬美元，而2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間為290萬美元。2170萬美元的增長主要是由於人員成本增加110萬美元，法律和專業服務成本增加320萬美元，其他費用增加750萬美元，所有這些都是我們擴大業務以支持我們的業務增長和上市公司運營成本的結果。

其他收入(費用)，淨額

在截至2023年12月31日的一年中，利息收入比2022年2月4日(成立之初)至2022年12月31日期間增加了890萬美元，這主要與我們的現金、現金等價物和有價證券的利息有關。

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的其他融資支出為920萬美元，這與與A系列優先股融資相關的部分期權的公允價值變化有關。

流動性與資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們還沒有將我們的任何項目商業化，這些項目正處於早期開發的不同階段，我們預計在幾年內不會從我們的任何項目的銷售中獲得收入，如果有的話。到目前為止，我們的運營資金來自發行優先股和在首次公開募股中出售普通股的收益。從成立到2023年12月31日，我們從這類交易中籌集了總計4.844億美元的現金收益。截至2023年12月31日，我們擁有1.183億美元的現金和現金等價物以及2.771億美元的有價證券。

於2023年7月首次公開招股時，我們以每股17.00美元的價格發行及出售了合共20,297,500股普通股(包括根據全面行使承銷商購買額外股份的選擇權而發行的2,647,500股)。在扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，我們獲得了3.154億美元的淨收益。

現金流

下表提供了有關所列期間我們現金流的信息(以千為單位)：

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經營活動中使用的現金淨額

經營活動中使用的現金主要來自經非現金費用調整後的淨虧損，以及通常可歸因於付款時間的經營資產和負債組成部分的變化，以及對我們可能參與的某些賬户餘額、運營和戰略決策以及合同的相關影響。

133

目錄表

在截至2023年12月31日的一年中，經營活動使用了7,480萬美元的現金，這主要是由於淨虧損8,400萬美元，但被基於股權的薪酬的非現金費用610萬美元以及我們的運營資產和負債的淨變化610萬美元部分抵消。

在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間，經營活動使用了1,640萬美元現金，主要原因是淨虧損3,980萬美元，但被非現金費用部分抵消，其中包括根據與Paragon簽訂的2022年期權協議發佈的與普通單位有關的基於股權的薪酬支出220萬美元，基於股權的薪酬和重新計量部分期權負債的非現金損失210萬美元，以及運營資產和負債的淨變化980萬美元。

用於投資活動的現金淨額

在截至2023年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額2.739億美元主要用於購買有價證券，但部分被有價證券的到期日抵消。

融資活動提供的現金淨額

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供了3.154億美元的現金，與我們IPO中普通股的發行和銷售相關，扣除已支付的發行成本。

從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，融資活動通過發行和銷售我們的A系列優先股提供了1.683億美元的現金。

未來的資金需求

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門對計劃的批准，並將其商業化，而我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和研究以及啟動臨牀試驗的情況下。此外，如果我們獲得監管機構對任何計劃的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。我們預計會產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的經營開支的時間和數額將在很大程度上取決於上述因素。我們的資金需求以及運營支出的時間和金額將取決於許多因素，包括但不限於：

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目錄表

有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險”一節。

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確定潛在的計劃和候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的計劃如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。

在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們股東權利產生不利影響的優惠。

額外的債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能要求發行認股權證，這可能會稀釋我們股東的所有權利益。

如果我們通過戰略合作或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們本來更願意自己開發和營銷的第三方開發和營銷候選產品的權利。

截至2023年12月31日，我們擁有1.183億美元的現金和現金等價物以及2.771億美元的有價證券。根據我們目前的經營計劃，截至本年度報告日期，我們估計我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以使我們能夠在綜合財務報告發布後至少未來12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金

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目錄表

年度報告中其他部分包括的聲明。此外，根據我們目前的運營計劃，我們估計這些資金將足以使我們能夠為2026年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

合同義務和其他承諾

我們在正常業務過程中與合同研究機構(“CRO”)、合同製造機構(“CMO”)和其他第三方就臨牀前研究和測試、臨牀試驗、製造和其他服務簽訂合同。這些合同不包含任何最低購買承諾，並規定我方可在事先書面通知後終止合同。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款和截至取消之日發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消債務，在某些情況下還包括逐步減少的成本。這類債務的確切數額取決於終止的時間和相關協議的條款。因此，由於不知道這些付款的數額和時間，因此不披露這些付款。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑式付款，這取決於使用協議許可的知識產權開發產品，並取決於特定開發和臨牀里程碑的實現。截至2023年12月31日，我們已經支付了最高潛在里程碑付款總額的400萬美元。我們還有義務向Paragon支付使用費：(I)許可協議下的任何產品一旦商業化，使用費税率為基於任何產品淨銷售額的較低個位數百分比；(Ii)藥明生物由第三方製造商製造的許可產品，其使用費税率為藥明生物許可產品全球淨銷售額的幾分之一個位數百分比。

我們沒有任何對我們的財務狀況或經營結果具有重大或合理可能成為重大影響的表外安排。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內已報告的已確認收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們將我們的關鍵會計政策定義為美利堅合眾國普遍接受的那些對編制我們的合併財務報表所使用的判斷和估計最關鍵的會計原則。雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為在編制綜合財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

研發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發費用包括進行研究和開發活動所發生的成本，包括工資和獎金、間接費用、合同服務和其他相關成本。本報告所述期間從合同研究組織和合同製造組織收到的貨物和服務的價值是根據所提供的服務水平估計的，如果我們沒有收到供應商的發票，則根據該期間的進展情況進行估計。在支付的金額超過所發生的成本的情況下，我們記錄預付費用。當這些合同下的賬單條款與完成工作的時間不一致時，我們需要對第三方的未償債務做出估計。

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目錄表

截至期末的交易方。任何應計制估計數都是基於一系列因素，包括我們對完成要執行的具體任務的進展情況的瞭解、合同項下迄今的開具發票情況、供應商就該期間尚未開具發票的任何實際費用進行的溝通以及合同中包括的費用。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與我們的估計不同。

基於股權的薪酬

在重組前，我們以普通單位和激勵單位的形式，對員工、經理、高管、非員工和服務提供者發放股權獎勵。重組後，我們以限制性普通股和股票期權的形式向員工、經理、高管、非員工和服務提供商發放了基於股權的獎勵。我們根據FASB ASC主題718，薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)來核算基於股權的薪酬獎勵。

由於我們的共同單位或獎勵單位在IPO完成之前沒有活躍的市場，我們使用了根據美國註冊會計師協會會計和估值指南框架的方法，作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值，以估計我們的共同單位和獎勵單位的公允價值。普通單位和獎勵單位的估計公允價值是在每個授予日根據各種因素確定的，包括普通單位的非流動性、我們的股權單位(包括優先單位)的公平銷售、優先單位持有人的權利和偏好的影響，以及流動性事件的前景。其他因素包括我們的財務狀況和歷史財務業績、我們研究中的技術發展狀況、當前研究和管理團隊的組成和能力、對我們競爭的評估或基準，以及市場上當前的商業環境。所用因素所依據的關鍵假設發生重大變化，可能會導致共同單位和獎勵單位在每個估值日期的公允價值不同。

首次公開招股完成後，作為我們股權獎勵基礎的普通股的公允價值以授予日我們普通股的市場報價為基礎。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權的公允價值，該模型使用普通股的公允價值作為輸入，並使用某些管理層估計，包括預期的股價波動、預期的獎勵期限、無風險利率和預期股息。預期波動率是根據一組具有代表性的上市公司的報告波動率數據計算的，這些公司有歷史信息。我們選擇具有類似特徵的公司，其歷史股價信息與基於股權的獎勵的預期期限相近。我們使用選定公司股票在與計算的股票期權預期期限近似的相同時期內的每日收盤價計算曆史波動率數據。我們將繼續應用這種方法，直到有足夠數量的關於我們股票價格波動的歷史信息可用。無風險利率是基於授予時有效的美國國債收益率曲線，與預期期限假設相稱。我們使用簡化的方法，在這種方法下，預期期限被推定為歸屬日期和合同期限結束之間的中點。由於缺乏歷史演練數據，我們採用了這種方法。預期股息收益率假設為零，因為我們目前沒有計劃支付普通股的任何股息。限制性股票單位的公允價值是根據我們在授予之日的股票價格計算的。

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目錄表

我們一般發行股權獎勵，受基於服務的歸屬條件以及在有限情況下基於服務和基於業績的歸屬條件的約束。授予按服務為基礎的歸屬條件的受贈人的補償支出按授予日期的公允價值在授予的相關必需服務期(通常是歸屬期限)的基礎上按直線確認。按服務及表現歸屬條件給予受贈人的補償開支，在有可能達到表現條件的範圍內，按授予日期按必要服務期間的公允價值確認，採用加速歸屬法。於每個報告日期，吾等估計達到指定績效標準的可能性，並在可能達到基於績效的歸屬條件之前不確認補償費用。

我們評估股權獎勵是否應該被分類並計入所有已授予的基於股權的薪酬獎勵的責任獎勵或股權獎勵。截至2023年12月31日，我們所有的股權獎勵都是股權分類的。沒收行為在發生時予以確認。我們在隨附的綜合經營報表中對以權益為基礎的薪酬支出和全面虧損進行分類，分類方式與獲獎者的工資和相關成本的分類或獲獎者的服務付款的分類相同(視情況而定)。

就業法案過渡期和較小的報告公司地位

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定義的“新興成長型公司”。根據《就業法案》，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將不會受到與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新或修訂的會計準則的約束。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們正在評估依賴其他豁免和根據《就業法案》減少報告要求的好處。在某些條件的約束下，作為一家新興成長型公司，我們可以依賴其中某些豁免，包括但不限於以下要求的豁免：(I)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節就我們的財務報告內部控制制度提供審計師認證報告，以及(Ii)遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告提供有關審計和財務報表的額外信息的補充要求，稱為審計師討論和分析。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(A)財政年度的最後一天，(A)在我們首次公開募股完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)根據美國證券交易委員會的規則，我們被視為“大型加速申報公司”，這意味着截至前一年6月30日，我們的普通股和無投票權普通股的市值超過7000萬美元，或(B)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第12b-2條規則，我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的普通股和無投票權普通股的市值不到7.00億美元，在最近結束的財年，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)我們的普通股和非關聯公司持有的無投票權普通股的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，並且非關聯公司持有的我們的普通股和無投票權普通股的市值低於7.00億美元，我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在年報中僅公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

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目錄表

近期發佈的會計公告

吾等已審閲所有最近頒佈的會計準則，並已確定，除本年報其他部分所載本公司綜合財務報表附註2所披露外，該等準則預期不會對本公司的綜合財務報表產生重大影響，或不適用於本公司的業務。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

我們是一家較小的報告公司，如1934年修訂的《證券交易法》第12b-2條所界定，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

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目錄表

項目8.財務報表和補充數據

Apoee Treateutics，Inc.

財務報表索引

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目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Apogee Treateutics，Inc.

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對財務報表的幾點看法

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我們審計了Apogee Treateutics，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，截至2023年12月31日的年度和2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的相關綜合經營報表、全面虧損、優先股和股東權益/成員赤字和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的年度和2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

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意見基礎

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這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

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/s/ 安永律師事務所

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波士頓，馬薩諸塞州

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2024年3月5日

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自2023年以來，我們一直擔任公司的審計師。

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目錄表

Apoee Treateutics，Inc.

合併資產負債表

(單位/共享數據除外，以千為單位)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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目錄表

Apoee Treateutics，Inc.

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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143

目錄表

Apoee Treateutics，Inc.

綜合全面損失表

(單位：千)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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144

目錄表

Apoee Treateutics，Inc.

綜合資產負債表及股東權益/股東虧損表

(單位/共享數據除外，以千為單位)

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