美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

委託文件編號：001-40671

NUVALENT，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(857) 357-7000

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果 證券根據法案第12（b）條註冊，通過複選標記表明註冊人的財務報表是否反映了對先前發佈的財務報表錯誤的更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

據納斯達克全球精選市場報道，根據登記人最近完成的第二財季最後一個營業日的收盤價，即2023年6月30日的收盤價每股42.17美元，非關聯公司持有的A類普通股和B類普通股的總市值約為美元。1.1十億美元。

截至2024年1月31日，有58,632,384註冊人的A類普通股，每股面值0.0001美元，已發行和5,435,254註冊人的B類普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

努瓦利股份有限公司

索引

有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

本公司年度報告Form 10-K(年度報告)包含符合1995年《私人證券訴訟改革法》、經修訂的1933年《證券法》第27A條和經修訂的《1934年證券交易法》(《交易法》)第21E條的明示或暗示的前瞻性表述。這些表述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“打算”、“相信”、“預期”、“估計”、“尋求”、“預測”、“未來”、“項目”、“潛在”、“繼續”、“目標”等術語來識別前瞻性陳述，“目標”或這些術語或其他類似術語的否定。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，在“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告的其他部分中列出的因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用並已完整提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。除非適用法律要求，否則我們不承擔公開更新任何前瞻性陳述的義務。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

這份年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。本年報所使用的所有市場數據均涉及若干假設及限制，敬請閣下切勿過份重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

除文意另有所指或另有説明外，本年度報告中的術語“新價”、“我們的公司”、“公司”和“我們的業務”是指新價公司及其合併子公司。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可在下面標題為“風險因素”的部分中找到，在對我們的普通股做出投資決定之前，應結合本年度報告和美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息仔細考慮這些討論。

第一部分

第1項。 生意場

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為癌症患者創造精確的靶向治療。我們利用我們團隊在化學和基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識來開發創新的小分子，旨在克服現有療法對臨牀證明的激酶靶標的限制。

目前可用的激酶抑制劑所面臨的限制可能包括：(I)對激酶的抵抗，或在可對現有療法產生抵抗的激酶靶標中出現新的突變，(Ii)對激酶的選擇性，或現有療法抑制其他結構相似的激酶靶標並導致非靶點不良事件的可能性，以及(Iii)有限的腦穿透性，或該療法治療已擴散或轉移到大腦的疾病的能力。通過優先選擇靶點，我們相信我們的候選藥物有潛力克服耐藥性，避免劑量限制的靶外不良事件，解決腦轉移，並推動更持久的反應。這可能會導致以最小的不良事件驅動更深、更持久的反應的潛力，我們相信這些潛在的好處可能支持治療範例中更早的臨牀實用機會。

2024年1月，我們宣佈了我們的“OnTarget 2026”運營計劃，以指導我們在2026年擁有第一個潛在的批准產品的努力。

NVL-520

我們的第一個主要候選產品NVL-520正在為ROS原癌基因1(ROS1)陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者開發。NVL-520是一種新型的ROS1選擇性抑制劑，旨在解決緊急治療耐藥、中樞神經系統(CNS)相關不良事件和腦轉移等臨牀挑戰，這些挑戰可能限制目前可用的ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的使用。NVL-520已獲得FDA指定的突破性療法，用於治療以前接受過兩次或兩次以上ROS1 TKI治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物指定。

我們的ARROS-1臨牀試驗是人類首個1/2期、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究，評估NVL-520作為口服單一療法治療晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤的患者。劑量於2022年1月在ARROS-1臨牀試驗的第一階段開始。

在2022年10月的EORTC-NCI-AACR研討會上，我們介紹了ARROS-1臨牀試驗第一階段劑量遞增部分的初步數據，該部分基於2022年9月1日的登記截止日期和2022年9月13日的數據截止日期。這些數據表明，NVL-520具有良好的耐受性，沒有觀察到劑量限制毒性、與治療相關的嚴重不良事件、與治療相關的頭暈或導致劑量減少或停用的不良事件。有利的藥代動力學(PK)也被觀察到，隊列內患者變異性低，暴露劑量水平增加。客觀反應(RECIST 1.1)是在經過大量預治療的人羣中評估的所有劑量水平上觀察到的，包括接受過兩次或兩次以上TKI和一次或多次化療的患者，以及以前接受過勞拉替尼或repotrectinib治療的患者。ROS1G2032R突變患者和中樞神經系統轉移患者也觀察到了反應。

2023年9月，我們宣佈啟動ARROS-1臨牀試驗的第二階段部分，與FDA保持一致，推薦的第二階段劑量(RP2D)為100毫克，每天一次。ARROS-1臨牀試驗的第二階段旨在評估晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者在RP2D的NVL-520的整體活性，根據這些患者之前接受的抗癌治療檢查幾個特定的患者隊列。2期隊列已被設計為支持激酶抑制劑NAYVE或先前治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的潛在註冊。

我們預計將在2024年的一次醫學會議上分享ARROS-1試驗的最新情況。

NVL-655

我們的第二個主要候選產品NVL-655正在為間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的非小細胞肺癌患者開發。NVL-655是一種腦穿透性ALK選擇性抑制劑，旨在解決緊急治療耐藥性、中樞神經系統相關不良事件和腦轉移等臨牀挑戰，這些挑戰可能會限制第一代(1G；crizotinib)、第二代(2G；ceritinib、alectinib或brigatinib)和第三代(3G；勞拉替尼)ALK抑制劑的使用。NVL-655已獲得ALK陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物名稱。

我們的Alkove-1臨牀試驗是人類首個1/2期、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究，評估NVL-655作為晚期ALK陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者的口服單一療法。劑量於2022年6月在Alkove-1臨牀試驗的第一階段開始。

2023年10月13日，我們在AACR-NCI-EORTC研討會上公佈了Alkove-1臨牀試驗第一階段劑量遞增部分的初步數據，該研討會基於2023年8月8日的登記和數據截止日期。在這些數據中，93名患者入選，其中91名患者為ALK陽性的非小細胞肺癌。患者接受15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg和200 mg的6個NVL-655劑量隊列治療。數據表明，NVL-655具有良好的初步安全性，與ALK選擇性、TRK備用設計一致。觀察到的良好的初步安全狀況使NVL-655的暴露水平高於ALK、ALK單一和複合G1202R突變以及其他頑固性ALK單一突變(如I1171N)的目標中樞神經系統療效閾值。在劑量比例暴露下，觀察到良好的PK和低的隊列內患者PK變異性。初步的PK數據表明，50 mg qd或更高的劑量水平可能會增加中樞神經系統中單個和複合ALK突變的覆蓋率。目的在經過大量預治療的人羣中觀察到療效(RECIST1.1)，包括可能用盡所有可用治療方案的患者(≥3之前的ALK TKI，包括2G ALK TKI和勞拉替尼)，ALK單一或複合耐藥突變的患者，以及有中樞神經系統轉移病史的患者。在服用勞拉替尼的患者中也觀察到了反應。

截至初步數據的截止日期，67%(34/51)可評估反應的患者仍在接受NVL-655的治療，治療時間長達12個月(中位數治療時間為3.4個月)。所有腫瘤有反應的患者繼續接受治療，沒有疾病進展。

2024年2月，我們宣佈啟動Alkove-1臨牀試驗的第二階段，與FDA保持一致，RP2d為150 mg，qd。Alkove-1臨牀試驗的第二階段旨在評估NVL-655在幾個擴大的患者隊列中的安全性和活性，這些患者是根據他們之前接受過的抗癌治療的數量和類型確定的。2期隊列是為TKI預治療的ALK陽性NSCLC患者設計的註冊意向，並使ALK陽性NSCLC患者能夠進行初步評估，他們是TKI幼稚的。

2024年，我們希望在一次醫學會議上分享Alkove-1試驗的最新情況，以及我們更廣泛的ALK陽性非小細胞肺癌一線臨牀開發戰略的更多細節。

其他候選人和探索計劃

我們最新的候選產品NVL-330是一種腦穿透性人表皮生長因子受體2(HER2)選擇性抑制劑，旨在滿足治療由HER2外顯子20插入或缺失(統稱為HER2外顯子20插入，或HER2ex20)驅動的腫瘤、治療腦轉移和避免治療限制性不良事件(包括由於靶向外抑制野生型表皮生長因子受體(EGFR)而導致的不良事件)的綜合醫學需求。臨牀前數據表明，NVL-330在基於細胞的分析中抑制HER2ex20，是腦滲透性的，並且比結構上相關的野生型EGFR對HER2ex20具有選擇性。我們預計在2024年啟動NVL-330的第一階段臨牀試驗。

在對醫療需求進行評估後，我們已經確定了一些額外的小分子研究項目的優先順序。對這些項目的研究正在進行中。

我們的方法

我們的方法建立在三個核心原則之上：

隨着越來越多的適應症採用激酶抑制劑作為護理標準，我們相信，應用我們建立的高效藥物發現和開發方法的機會將繼續增加。

我們的節目

我們目前正在推進兩個並行的領先計劃，以及多個早期開發和發現計劃，如下面的圖1所示。我們對我們的候選產品擁有全球開發權和商業化權利。

圖1.我們的候選激酶抑制劑產品線

NVL-520(ROS1選擇性抑制劑)

在大約3%的轉移性非小細胞肺癌中會發生ROS1重排。在診斷時，高達40%的患者伴有腦轉移。除非小細胞肺癌外，ROS1重排在多種實體腫瘤和淋巴瘤中也有報道。

FDA批准的用於治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者的TKI有三種：Xalkori(Crizotinib)、Rozlytrek(Entrectinib)和Augtyro(Repotrectinib)。除了FDA批准的TKI外，醫生還可以考慮將Ceritinib作為TKI幼稚設置中的推薦TKI。對於接受TKI預治療的患者，其他治療選擇包括推薦的TKI勞拉替尼、化療加或不加免疫療法，或臨牀試驗中的實驗性療法。目前治療ROS1陽性NSCLC的TKI幼稚患者的標準是Crizotinib，據估計，2023年報告的所有適應症的全球淨銷售額為3.74億美元。對於ROS1陽性的非小細胞肺癌患者，TKI預治療沒有明確的護理標準。

NVL-520是一種腦穿透性ROS1選擇性抑制劑，旨在對目前可用的ROS1抑制劑產生耐藥性的腫瘤保持活性，包括具有普遍G2032R耐藥突變的腫瘤以及具有S1986Y/F、L2026M或D2033N耐藥突變的腫瘤。我們相信，我們已經針對腦穿透性和ROS1選擇性對NVL-520進行了優化，以潛在地改善腦轉移患者的治療選擇，並避免與結構相關的TRK家族的靶外抑制相關的CNS不良事件。

我們目前正在ARROS-1臨牀試驗的第二階段研究NVL-520，這是一項人類首個1/2階段、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴大研究，評估NVL-520作為口服單一療法治療晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤的患者。ARROS-1的第一階段劑量遞增部分分別在ROS1陽性的晚期NSCLC或其他實體腫瘤患者中進行，這些患者分別接受過至少一次ROS1 TKI或任何先前的治療，並評估了NVL-520的安全性、耐受性和RP2D等目標。在確定RP2D(100 Mg Qd)後，試驗過渡到正在進行的第二階段部分，旨在評估NVL-520在晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中的應用，並支持NVL-520在ROS1陽性非小細胞肺癌患者中的潛在登記，這些患者是TKI幼稚的，並且以前曾接受過ROS1激酶抑制劑的治療。

NVL-655(鹼性磷酸酶選擇性抑制劑)

ALK重排發生在大約5%的轉移性非小細胞肺癌中。在初步診斷時，高達40%的患者伴有腦轉移。除了非小細胞肺癌，ALK融合在其他各種實體腫瘤以及淋巴瘤中也有報道。

FDA批准的用於治療ALK陽性非小細胞肺癌患者的TKI有五種：Xalkori(Crizotinib)、Zykadia(Ceritinib)、Alecensa(Alectinib)、Alunbrig(Brigatinib)和Lorbrena(Lorlatinib)。對於接受TKI預治療的患者，其他治療選擇包括帶或不帶免疫療法的化療，或臨牀試驗中的實驗性療法。目前治療ALK陽性NSCLC的TKI幼稚患者的標準是阿萊替尼，據報道，2023年全球淨銷售額約為19億美元。在使用阿萊替尼治療後，目前的二線TKI治療標準是勞拉替尼，所有適應症2023年報告的全球淨銷售額估計為5.39億美元。對於ALK陽性的非小細胞肺癌患者，沒有明確的三線TKI標準。

NVL-655是一種腦滲透性ALK選擇性抑制劑，旨在對第一代、第二代和第三代ALK抑制劑產生耐藥性的腫瘤保持活性，包括具有G1202 R（GR）耐藥突變或複合耐藥突變的腫瘤，包括G1202 R/L1196 M（GRLM）、G1202 R/G1269 A（GRGA）、或G1202 R/L1198 F（GRLF）。我們相信我們已經優化了NVL-655的腦轉移和ALK選擇性，以潛在地改善腦轉移患者的治療選擇，並避免與結構相關TRK家族的脱靶抑制相關的CNS不良事件。

我們目前正在ALKOVE-1臨牀試驗的2期部分研究NVL-655，這是一項首次人體1/2期、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究，評估NVL-655作為晚期ALK陽性NSCLC和其他實體瘤患者的口服單藥治療。ALKOVE-1的I期劑量遞增部分在既往分別接受過至少一種ALK TKI或至少一種全身抗癌治療的晚期ALK陽性NSCLC或其他實體瘤患者中進行，並評價NVL-655的安全性、耐受性和RP 2D等目的。確定RP 2D（150 mg QD）後，試驗轉入正在進行的II期部分，旨在評價NVL-655在晚期ALK陽性NSCLC和其他實體瘤患者中的療效，以支持NVL-655在TKI預治療的ALK陽性NSCLC患者中的潛在註冊，並對TKI初治的ALK陽性NSCLC患者進行初步評價。

NVL-330（HER 2選擇性抑制劑）

HER 2的突變和改變是致癌的，在大約3%的癌症中發現，包括高達4%的晚期NSCLC患者。在NSCLC中，90%的HER 2突變通過HER 2 ex 20發生。在多種癌症中也發現了HER 2突變，包括乳腺癌、食管癌、子宮內膜癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巢癌、頭頸癌和宮頸癌。據估計，在19%的HER 2 mu受體陽性NSCLC患者中，診斷時存在腦轉移，更多的患者將在治療期間發生腦轉移。

NVL-330是一種腦滲透性HER 2選擇性抑制劑，我們相信我們已經針對與結構相關的野生型EGFR相比的選擇性進行了優化，野生型EGFR與劑量限制性副作用（包括皮疹和胃腸道毒性）相關。我們預計將於2024年啟動NVL-330的1期臨牀試驗。

發現計劃

我們繼續評估新的計劃領域，重點是解決現有治療方法在腫瘤學中其他臨牀證明的激酶靶點的侷限性。隨着治療前景的發展，我們還將繼續與我們的醫生-科學家合作伙伴合作，預測現有開發領域的新患者需求，並利用我們在該領域的現有專業知識，以期有效地發現和開發具有全面應對這些新挑戰的潛力的新候選產品。我們相信，應用我們已建立的高效藥物發現和開發模式的機會將繼續擴大，並與越來越多地採用激酶抑制劑作為治療標準的適應症保持一致。

OnTarget 2026運營計劃

OnTarget 2026勾勒出了我們的三年運營計劃，旨在為癌症患者帶來新的、潛在的同類最佳藥物，並在下面的圖2中總結。作為2024年1月宣佈的這項計劃的一部分，我們概述了2024年全年的以下預期里程碑，從而在2025年產生了第一個潛在的關鍵數據，並在2026年產生了第一個潛在的批准產品：

圖2.OnTarget 2026運營計劃：對患者產生影響的途徑

我們隊

我們組建了一支由生物製藥行業資深人士組成的管理團隊，他們在從研究到商業化的過程中開發新的腫瘤學療法方面具有豐富的經驗。我們的團隊由我們的首席執行官詹姆斯·R·波特博士領導，他擁有20多年的經驗，包括在Infinity製藥公司(Infinity)和Verastem Oncology工作過。我們的首席財務官Alexandra Balcom，M.B.A.，C.P.A.擁有近20年的行業經驗，之前曾在SQZ生物技術公司和Agios製藥公司任職。我們的首席醫療官Christopher D.Turner醫學博士擁有20多年的藥物開發經驗，包括在ARIAD製藥公司和Blueprint Medicines公司工作。我們的首席法務官Deborah Miller，Ph.D.，J.D.擁有20多年的法律經驗，管理從早期發現到訴訟的整個製藥生命週期，包括在住友第一製藥美國公司和Infinity工作。我們的首席開發官Darlene Noci，A.L.M.在罕見疾病和腫瘤學方面的全球藥物開發方面擁有20多年的經驗，包括在Genzyme Corporation和EMD Serono工作過，EMD Serono是默克公司位於德國達姆施塔特的北美生物製藥業務。

我們經驗豐富的領導團隊在兩家大型全球機構都擁有廣泛的經驗，包括C.H.Boehringer Sohn AG&Ko。KG、輝瑞、賽諾菲、EMD Serono、葛蘭素史克和百濟神州，以及包括無限、Agios PharmPharmticals Inc.、Blueprint Medicines Corporation和ARIAD PharmPharmticals，Inc.在內的知名生物技術公司，我們的領導團隊共同為12種療法的監管批准做出了直接貢獻，其中包括5種激酶抑制劑、9種腫瘤治療藥物和10種小分子藥物：CLOLAR®/Evoltra®(氯法拉濱)、Fradzyme®(瓊脂糖苷酶β)、COPIKTRA®(Duvelibriniutb)、UKINSA®(注射用ZOBIL®)、BAVENCIO(Avelumab)、TVO®(®)、TIVICY/Evoltra®(氯法拉濱)、Clusig(®)、ALUNBRIG®(Brigatinib)和PYRUKYND®(MITAPIVAT)。

我們的發現方法利用了我們的科學創始人、首席科學顧問、哈佛大學化學和化學生物學教授馬修·謝爾博士的經驗和持續支持。在哈佛領導他的實驗室期間，Shair博士將有機化學、人類疾病生物學和藥物開發結合在一起，專注於開發新型小分子療法，並開發了高效組裝複雜小分子的方法。

我們的科學顧問包括其他研究人員，他們發表了與癌症研究和治療相關的主題的被廣泛引用的研究成果，領導美國經驗豐富的精確醫學癌症中心的臨牀單位，並積極參與我們的藥物開發過程和計劃。我們強大的科學顧問委員會包括：

我們還通過與全球臨牀研究組織(CRO)的服務協議建立了合作關係，在研究化學、化學制造、生物學、藥理學和毒理學以及臨牀研究方面提供規模和專業知識。

我們的價值觀

我們的三大核心價值觀是：

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，將我們在基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識轉化為發現、開發和提供新穎的選擇性療法，使癌症患者能夠獲得持久的反應。我們戰略的主要內容包括：

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、我們團隊的專業知識以及我們的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能推出的新療法競爭，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發過程中取得進展，護理標準將是什麼。我們相信，影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是療效，包括反應持續時間(DOR)、安全性和患者便利性。具有潛在競爭力的療法主要分為以下幾類：

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。更多的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。一些癌症治療方法是有品牌的，並受到專利保護，而另一些則是在仿製藥的基礎上提供的。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。此外，我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都將構成挑戰。

收入分享協議

與Deerfield達成的收入分享協議

我們與Deerfield Healthcare Innovation Fund，L.P.和Deerfield Private Design Fund，IV，L.P.(統稱Deerfield)簽訂了經修訂和重新簽署的收入分享協議，根據該協議，我們有義務向Deerfield支付公司在2017年2月2日開始至以下日期之前的期間內公司發現、確定或產生的任何商業產品淨銷售額的較低個位數百分比，該日期以(I)Deerfield最後一次投資我們的股本後五年和(Ii)我們首次公開募股(IPO)五週年的日期為準。與這種產品有關的任何付款將從一國首次商業銷售或該國最後到期的專利到期起12年後支付。到目前為止，我們還沒有根據本協議支付任何款項，根據本協議，我們也不需要支付任何預付費用或里程碑付款。

與我們的科學創始人達成收入分享協議

我們是與我們的科學創始人和董事的馬修·夏爾博士簽訂的修訂和重新簽署的收入分享協議的一方，根據該協議，我們有義務向Shair博士支付某些商業產品淨銷售額的較低個位數百分比，這些產品具有以下作用機制：(I)在產品開發失敗的情況下抑制ROS1並含有NVL-520或因此而被取代的備用化合物；或(Ii)在產品開發失敗的情況下使用ALK抑制並因此而取代NVL-655或因此而被取代的備用化合物，在每一種情況下，從一國的第一次商業銷售或該國最後一項到期的專利到期起計的12年內。到目前為止，我們還沒有根據本協議支付任何款項，根據本協議，我們也不需要支付任何預付費用或里程碑付款。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力：(I)獲得和維護專利和其他專有和/或知識產權，以及對我們的技術、發明和改進的保護；(Ii)保護和維護我們的商業祕密；(Iii)捍衞和執行我們的專有和知識產權，包括我們未來可能擁有或許可的任何專利；以及(Iv)在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有和/或知識產權的情況下運營。

我們完全擁有與我們的主要和計劃中的候選產品相關的專利合作條約申請、美國專利申請、美國專利(S)、美國臨時專利申請和外國專利申請。我們努力保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些專利申請對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和保持我們在腫瘤學領域的專有地位。我們的戰略計劃還包括依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口與我們相同或相似的產品的能力，將取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的專利、商業祕密或其他知識產權所擁有的權利的程度。像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利權通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們和任何未來許可方當前和未來的專利申請可能不會導致在任何特定司法管轄區頒發任何專利，並且任何當前或未來頒發的專利的權利要求，即使這些權利要求是有效和可強制執行的，也可能不能提供足夠的保護，使其免受競爭對手的侵害。我們可能獲得的任何擁有或許可內的專利權可能無法阻止他人複製、製造、使用或管理我們的候選產品以獲取任何指示。此外，專利申請中最初要求保護的標的物在專利頒發之前可以大幅減少，專利頒發後可以重新解釋專利的範圍。此外，我們可能擁有的或許可中的任何專利可能會受到第三方的挑戰、規避或無效。因此，我們不能確保我們的任何候選產品將受到有效和可強制執行的專利的保護。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們已經提交了某些專利申請，一般針對物質的組合物、藥物配方和使用上述與我們的ROS1、ALK和HER2計劃相關的治療方法，如下所述。我們還擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。此外，我們還在美國和其他國家擁有某些註冊商標和待處理的商標申請。

關於我們的ROS1計劃，我們擁有四項未決的PCT專利申請，兩項未決的美國專利申請，一項已頒發的美國專利，一項未決的美國臨時專利申請，以及24項針對我們的ROS1抑制化合物(例如NVL-520)的物質組合物和相關固體形式以及使用方法的未決外國專利申請。任何已經發布或可能發佈的基於未決專利申請的美國或外國專利預計將在2041年前到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。關於我們的ALK項目，我們擁有兩項未決的PCT專利申請，兩項未決的美國專利申請，一項已頒發的美國專利，三項未決的美國臨時專利申請，以及24項針對我們的ALK抑制化合物(如NVL-655)及其相關固體形式和使用方法的物質組合物的未決外國專利申請。任何可能基於未決專利申請發佈的美國或外國專利預計都將在2041年之前到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。關於我們的HER2項目，我們擁有一項未決的美國專利申請和23項未決的外國申請，這些申請涉及我們的HER2抑制化合物(例如NVL-330)的物質組合物和相關的使用方法。任何可能基於未決專利申請發佈的美國或外國專利預計都將在2042年前到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。

我們正在進行的和計劃中的申請可能不會產生已頒發的專利，我們不能保證未來可能頒發的任何專利將保護我們未來的產品或為我們提供任何競爭優勢。此外，美國的臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在相關臨時專利申請提交後12個月內提交非臨時專利申請。對於我們的臨時專利申請，如果我們不及時提交一項或多項非臨時專利申請，我們可能會失去與我們的臨時專利申請相關的優先權日期，從而失去對此類臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交一項或多項與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測是否有任何此類專利申請會導致專利(S)的頒發，從而為我們提供任何競爭優勢。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

商業化

我們打算對我們的候選產品保留重要的開發權和商業權，如果獲得營銷批准，我們將在美國和其他地區自行或可能與合作伙伴將我們的候選產品商業化。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。隨着我們候選產品的進一步發展，我們打算隨着時間的推移為美國以及可能的其他地區建立必要的基礎設施和能力。我們相信，這樣一個專注於銷售和營銷的組織將能夠滿足腫瘤學家社區的需求，他們是治療我們正在開發的候選產品所針對的患者羣體的關鍵專家。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模以及商業基礎設施和製造需求的規模都可能影響或改變我們的商業化計劃。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們還依賴，並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分發我們的研究候選產品，以及我們的商業產品(如果獲得營銷批准)。

我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的候選產品的開發上。

我們所有的候選產品都是小分子，由可用的起始材料在合成過程中製造。這種化學物質似乎可以放大，目前在製造過程中不需要特殊的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。

目前，NVL-520和NVL-655的活性藥物成分(原料藥)(即臨牀藥物物質)是按照現行良好製造規範(CGMP)生產的。

正在開發藥物產品配方，目標是生產具有一致和即時釋放度曲線的片劑，這些片劑可以使用自動化設備重複生產。NVL-520和NVL-655藥品的所有生產活動均按照cGMP進行。我們目前依賴這些供應商作為單一來源的合同製造組織(CMO)。

我們正在繼續為我們的每一種候選產品發展我們的供應鏈，並已經或打算制定框架協議，根據這些協議，第三方CMO通常將根據我們的開發需求，逐個項目地向我們提供必要數量的原料藥和藥品。

隨着我們通過開發來推進我們的候選產品，我們將繼續探索為我們的每個候選產品增加更多的原料藥和藥物產品的後備供應商，以防止任何潛在的供應中斷。

我們通常希望依賴第三方來製造我們可能開發的任何配套診斷程序。

然而，不能保證我們的製造和供應鏈基礎設施將保持不間斷和可靠，也不能保證我們所依賴的第三方能夠及時滿足我們的需求，不會由於原材料短缺和/或高於預期的需求或質量問題而導致供應鏈中斷，因為過去經歷了運營挑戰和原材料短缺。

政府監管

藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、包裝、標籤、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、促銷、廣告、營銷、銷售、定價和報銷都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。在美國和國外獲得監管批准的程序

各國和司法管轄區要遵守適用的法規和條例以及其他規章要求，無論是核準前還是核準後，都需要花費大量的時間和財力。適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)批准和監管人類藥物。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織通常稱為贊助商。贊助商未能遵守適用的美國要求可能會導致FDA推遲或拒絕批准待決的新藥申請(NDA)，並可能使贊助商受到行政或司法制裁，如發出警告信，或由FDA和美國司法部或其他政府實體實施罰款、民事處罰、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令和/或民事或刑事起訴。

FDA必須批准我們的候選治療適應症產品才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的贊助商必須滿意地完成以下每個步驟：

臨牀前研究

在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品的化學成分、配方和穩定性進行實驗室評估，以及評估候選產品的毒性等其他研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準和美國農業部的動物福利法案(如果適用).臨牀前試驗的結果，連同生產信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須確保IND安全。FDA將審查IND，以確保患者的安全和權利，並幫助確保調查質量足以允許對藥物進行評估。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何未解決的問題

臨牀試驗之前的擔憂可能會繼續進行。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會(IEC)的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。IRB必須遵守FDA的規定運作，除其他事項外，必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息，並必須監督試驗直到完成。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(DSMB)。該小組根據對研究的可用數據的審查，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，只有DSMB才能訪問這些數據。如果dsmb確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可能會在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

擴展的訪問

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究性新產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的規定允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND下的研究產品，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所請求的治療，擴大研究產品的使用將不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其研究產品提供給更廣泛的獲取；然而，根據21世紀議程中包括的FDCA修正案的要求，ST根據2016年通過的《世紀治療法》(The Cures Act)，如果贊助商有一項關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大准入請求的政策，它必須公開該政策。贊助商被要求在所涵蓋的研究產品的第二階段或第三階段研究啟動較早時，或在研究產品獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權利法案》，製造商沒有義務將其產品提供給符合條件的患者，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下對人類受試者進行研究產品候選，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後試驗，通常被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行第4階段臨牀試驗，例如在根據加速審批條例批准的產品的情況下驗證臨牀益處。未能在進行強制性4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致FDA撤回對產品的批准。

2022年3月，FDA發佈了最終指導意見，題為“擴展隊列：用於首例人類臨牀試驗以加速腫瘤藥物和生物製品的開發”，其中概述了開發人員如何在通常情況下利用適應性試驗設計

在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一次人類臨牀試驗)被稱為無縫試驗設計，將傳統的三個試驗階段壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

通常，在這些開發階段，臨牀試驗是在與FDA或外國監管機構協商的情況下設計的。正在開發的適應症可能會影響在進行臨牀試驗期間採用的研究設計，例如一線癌症治療適應症，它可能需要證明臨牀優勢或非劣勢於現有治療方法的面對面比較數據。一線癌症適應症開發計劃的時間表也可能比在後續或以後的治療路線中尋求的適應症更長，這是因為監管機構希望加快那些癌症在以前的治療中進展的患者獲得治療的速度，以及在可能沒有可用的治療選擇的情況下。因此，許多新的腫瘤學產品最初尋求二線或三線治療的適應症，在任何具有有限或沒有其他治療選擇的腫瘤學適應症中，這可能是較小的可用治療人羣，隨後尋求針對更大治療人羣的早期治療一線的那些產品，並可能需要進行額外的臨牀試驗，以提供與可用的治療選擇的比較數據，以顯示臨牀優勢。

報告臨牀試驗結果

包括處方藥在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。

具體地説，美國衞生與公眾服務部(HHS)部長有權因未能按要求提交臨牀試驗信息而向責任方發出不遵守規定的通知。然而，責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是FDCA禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。除了民事罰款外，違規行為還可能導致其他監管行動，如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管由於HHS在發佈最終實施條例方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，FDA已經發布了自願糾正行動的預先通知和過去兩年中的幾次不遵守通知。這些不遵守規定的通知沒有導致民事罰款。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須每年在IND生效60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交進度報告。這些報告必須包括開發安全更新報告。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、在第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)和NDA提交之前(NDA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹隘的問題(應限於不超過兩個重點議題)，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定生產商業批量候選產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《預防流行病法》明確規定，即使一種藥物在進口或提供進口到美國之前，在美國以外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

兒科研究

根據《兒科研究公平法》(PREA)，應用程序和某些類型的應用程序補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA同意的情況下提交一份初步的兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期，或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。FDA還

維護一份免除PREA要求的疾病清單，原因是兒科人羣中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

快速審查計劃

對於某些藥物產品，FDA被授權以幾種方式加快申請的審查和批准。這些加速項目都沒有改變審批標準，但它們可能有助於加快管理候選產品的開發和審批流程。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或生物製品許可證申請(BLA)的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的審批。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。雖然隨機對照試驗是首選方法，但指導意見指出，在開發加速批准的藥物時，可能存在適合進行單臂試驗的情況。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准，並與FDA就這一方法進行合作。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助人賴以批准申請的調查，而該調查“並非由申請人或為申請人進行，而申請人並未從進行調查的人或為其進行調查的人取得轉介或使用的權利”。

因此，第505(B)(2)條授權FDA根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症的候選新藥。

呈交和提交新發展區

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。根據《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024財年，申請費用為4,048,695美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納計劃年費，目前設定為每種合格處方藥416,734美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交(RTF)決定。通常，RTF的基礎是行政不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學不完整，如遺漏關鍵數據、信息或評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

決定在NDA上

食品和藥物管理局審查申請，除其他事項外，確定產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途(S)，後者的確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[美國食品和藥物管理局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。儘管FDA尚未最終敲定該指南，但它確實在2023年9月發佈了額外的指南草案，其中概述了依賴驗證性證據代替第二項臨牀研究的考慮因素。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信(CRL)或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於使用條件(例如，患者羣體，適應症)在FDA批准的標籤中描述。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗(包括4期臨牀試驗)以進一步評估批准後的產品安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥產品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥產品的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

審批後要求

在新的處方藥獲得批准後，製造商、批准的產品和產品的製造地點都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監控和記錄保存活動、向FDA報告與產品有關的不良體驗和產品問題、產品抽樣和分銷、製造以及促銷和廣告。儘管醫生可能會為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品(即，“非標籤用途”)，製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了FDA在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE法案)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款方傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的訪問速度。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了FDA管理向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部或HHS監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷產品的方式的協議，以及不利的公共關係和聲譽損害。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，贊助商可能被要求提交併獲得FDA對新申請或補充劑的批准，這可能需要贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。確保FDA批准新適應症的過程類似於批准原始適應症的過程，其中需要提交充分和受控的臨牀試驗數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。即使進行了這樣的試驗，FDA也可能不會批准標籤適應症的任何擴展，以便及時使用，或者根本不批准。還有持續的年度用户費用要求，現在被評估為某些產品的計劃費用。

此外，如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息，強制實施上市後臨牀試驗要求以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

除其他外，其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》(PDMA)是第一部規定各州對藥品分銷商進行登記和管理的最低標準以及管理藥品樣品分配的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》，對《藥品供應鏈安全法》進行了重大修訂，包括用更全面的法定方案取代《藥品供應鏈安全法》中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送的統一國家標準，並首次要求第三方物流提供商；它還規定在許可證和處方藥可追溯性領域優先採用某些州法律。

仿製藥與監管排他性

1984年，隨着1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-韋克斯曼法案》)的通過，國會建立了一個簡化的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據國家藥品監督管理局批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥，並制定了第505(B)(2)條。為了獲得仿製藥的批准，贊助商必須向FDA提交一份簡短的新藥申請(ANDA)。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴對先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物(RLD)。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就這一條款而言，FDA一貫認為，NCE是一種不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准四年後提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑或成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家專利不同，三年的獨家專利裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求在原始藥物產品獲得批准之日批准該藥物的仿製藥版本；相反，這

三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請。

五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統NDA；但是，提交傳統NDA的贊助商將被要求進行或獲得對證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參考權。

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA申請者向FDA提交申請時，申請者需要向FDA證明橙皮書中列出的參考產品的任何專利。具體地説，ANDA申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的NDA申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，申請人還必須向FDA證明橙色手冊中列出的NDA批准的產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

如果仿製藥或後續藥物申請人不質疑創新者的上市專利，FDA將不會批准ANDA或505（b）（2）申請，直到所有聲稱參考產品的上市專利到期。證明新的非專利產品不會侵犯已批准產品的上市專利或這些專利無效或不可執行的證明稱為第四段證明。如果ANDA申請人已向FDA提供了第IV段認證，則一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA所有者和專利持有人發送第IV段認證通知。然後，NDA所有者和專利持有者可以針對第四段認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四條認證後45天內提交專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505（b）（2）NDA，直到收到第四條通知後30個月，專利到期以及侵權案件中對ANDA或505（b）（2）NDA申請人有利的決定。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，罕見疾病或疾病的法律定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品獲得批准之日起七年內獲得税收抵免和潛在的市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。當一種產品根據可接受的保密要求從FDA孤兒產品開發辦公室獲得孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品與已經批准的孤兒藥物在其他方面是相同的產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種批准的產品，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一疾病或狀況的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

市場獨佔期從FDA批准上市申請之日起開始，僅適用於指定用於治療該產品的疾病或狀況。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於藥品

在2017年FDCA修正案頒佈之前，該公司獲得了孤兒藥物指定，但尚未得到FDA的批准。

2021年9月，上訴法院對11名這是巡迴法院認為，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

兒科排他性在美國是一種非專利營銷排他性，如果被授予，則規定在任何現有專利或藥品監管排他性的期限內再附加六個月的排他性，包括根據FDCA的Hatch-Waxman條款提供的孤兒排他性和監管排他性。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及贊助商同意在法定時間框架內執行並報告所要求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨佔期或專利期限延長六個月。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，聲稱擁有新產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長最多五年。假設申請延長的專利獲得批准，涵蓋一項產品的專利的恢復期通常是涉及人類的IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品在美國的批准日期算起，總共不能超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在尋求延期的專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期限延長的申請。

配套診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該治療產品的贊助商和體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

2014年的指南還解釋説，在候選產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND申請，或同時提交IND和IDE申請。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足夠的證據得出伴隨診斷適合與特定類別的治療產品一起使用的結論，則伴隨診斷的預期用途/使用適應症應命名為特定的治療產品組，而不是特定的產品。2020指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議合作的診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試或為獲得批准的標籤進行標記時，考慮一系列因素

配套診斷可以通過補充進行修訂，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。

在FDCA的領導下，體外培養包括伴隨診斷在內的診斷被作為醫療器械進行監管。在美國，FDCA及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例對醫療器械的設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督等進行管理。除非適用豁免，否則診斷測試需要在商業分銷之前獲得FDA的預先通知營銷許可或批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在獲得候選治療產品批准的同時獲得上市前批准（PMA）。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及向FDA提交和審查，可能需要數年或更長時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申辦者必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。2024年聯邦財政年度的標準費用為483，560美元，小企業費用為120，890美元。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

醫療保健合規性

在美國，生物製藥製造商及其產品在聯邦和州一級受到廣泛的監管，例如旨在防止醫療保健行業欺詐和濫用的法律。醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户之間的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫療保健提供者支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制，包括僅在我們有上市產品的情況下適用的某些法律和法規，包括：

違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下，被排除在聯邦和州醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助的參與。確保合規既耗時又費錢。歐盟（EU）和其他司法管轄區也存在類似的醫療保健法律和法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和付款的報告要求，以及管理個人信息隱私和安全的法律。

承保和報銷

在美國和其他國家/地區的市場，因其病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者報銷全部或部分相關醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理式醫療組織）為產品提供覆蓋範圍並建立足夠的報銷水平的程度。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷可能因付款人而異。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准付款人將為產品支付的價格或補償率的過程分開。第三方支付者越來越多地質疑收費價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制措施來管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括針對特定適應症的所有批准產品。

儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律放鬆，藥品的淨價可能會降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府就藥品的定價、限制醫療產品的覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統的其他變化提出了一些建議。

2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為PPACA)修訂，其中包括對政府醫療保健計劃下的藥品的覆蓋範圍和支付方式進行的更改。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法)。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。由總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》(CCA)對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。CCA第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。撥款法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險2%預算控制法案的自動減支延長六個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》(簡稱《税法》)的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性後，駁回了這一訴訟。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格

處方藥的價格在美國也一直是相當大的討論主題。美國國會最近進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(SIP)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。該規定在美國製藥研究和製造商(PhRMA)的訴訟中受到挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終的規則還將取消目前的醫療保險藥物的安全港

回扣併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》(IRA)，使之成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，其中聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理和批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據HIPAA，HHS已發佈法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了……之外

對於違反HIPAA的行為可能受到的聯邦民事和刑事處罰，州總檢察長有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以強制執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(CCPA)，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享此類信息的通知，以及賦予數據當事人請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，至少還有11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括可能嚴重的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

歐盟對醫療產品的審批和監管

除了美國的法規外，我們還將遵守有關我們產品在美國境外的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規。無論我們的候選產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區的可比監管機構的批准，例如27個成員國的歐盟，然後我們才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

除歐盟/歐洲經濟區(EEA)適用統一的藥品監管規則外，臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求在國家和司法管轄區之間差異很大，可能涉及額外的測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥理-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非對某些特定的醫藥產品--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗

2022年1月31日，新的臨牀試驗法規（歐盟）第536/2014號（臨牀試驗法規）在歐盟生效，取代了之前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新的《臨牀試驗條例》旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、開展和透明度。根據批准臨牀試驗的新協調程序，在一個以上歐盟成員國進行的臨牀試驗的申辦者只需提交一份批准申請。將通過臨牀試驗信息系統進行申報，該系統是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗申辦者、歐盟成員國主管部門和公眾使用。

除簡化程序外，《臨牀試驗規例》還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序，以及用於評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關的歐盟成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

《臨牀試驗條例》沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的臨牀地點開始臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

營銷授權

上市許可申請（MAA）可以在所謂的集中或國家授權程序下提交，儘管通過相互承認或分散程序，產品將在多個歐盟成員國獲得授權。

集中程序規定，在獲得EMA的贊成意見後，授予單一上市許可（MA），該許可在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威（屬於EEA的一部分）均有效。對於通過特定生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥的產品、先進治療藥物，（如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物），以及含有新活性物質的產品，用於治療特定疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病，以及其他免疫功能障礙和病毒性疾病。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或其授權將符合公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。根據集中程序，EMA對MAA進行評價的最長時間範圍為210天，不包括時鐘停止，申辦者將提供額外的書面或口頭信息以回答人用藥品委員會（CHMP）提出的問題。在特殊情況下，當藥品預計具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。根據加速評估程序對一項MAA進行評估的時限為150天，不包括計時器。

在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲經濟區管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請全面銷售授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件銷售授權。在下列情況下，可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，前提是相關藥品立即上市的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，也可以授予MA。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。根據這些程序，在授予MA之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件MA外，MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

兒科研究

在歐盟獲得營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，涵蓋兒科人口的所有子集，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA兒科委員會(PDCO)可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥物(PRIME)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加速評估在中央程序下審查的具有重大創新意義的產品。中小型企業(SME)的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商獲得了許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發

計劃要素，並在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，促進了在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，為贊助商提供總體發展和監管戰略方面的指導。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少九個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後，都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和原料藥時遵守歐盟cGMP標準。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於藥品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要(SMPC)。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

監管排他性

在歐盟，授權上市的新產品(即，參考產品）有資格獲得八年的數據獨佔權，並在獲得營銷授權後獲得額外兩年的市場獨佔權。數據排他期防止仿製藥申辦者在申請歐盟仿製藥上市許可時依賴參比藥品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參比藥品首次在歐盟獲得許可之日起8年內。市場獨佔期阻止成功的仿製藥申辦者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次獲得授權後10年。如果在這十年的前八年內，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，並且在許可前的科學評價期間，與現有療法相比，這些適應症具有顯著的臨牀獲益，則十年的市場獨佔期最長可延長至十一年。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟認定孤兒藥的標準原則上與美國相似。根據法規（EC）141/2000第3條，如果（1）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱性疾病，（2）（a）在提出申請時，該條件在歐盟影響的人數不超過萬分之五，或（b）該產品在沒有孤兒身份所產生的利益的情況下，不會在歐盟產生足夠的回報以證明投資是合理的，和（3）沒有令人滿意的方法來診斷、預防或治療此類疾病，並授權在歐盟上市，或者如果存在此類方法，該產品將對受該疾病影響的患者產生顯著益處。在法規（EC）847/2000中，術語“顯著獲益”的定義是指臨牀相關優勢或對患者護理的重大貢獻。

孤兒藥有資格獲得財務激勵，如費用減免或費用豁免，並在獲得上市許可後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。在這十年的市場獨佔期內，EMA或EEA成員國的主管部門不能接受用於相同適應症的類似藥品的上市許可申請。類似藥品定義為含有與已批准的孤兒藥相似的活性物質的藥品，

預期用於相同的治療適應症。孤兒藥認定申請必須在上市許可申請之前提交。如果孤兒藥認定已獲得批准，申辦者將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市許可時該認定仍在等待中，則不會。孤兒認定在監管審查和批准過程中沒有任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的時間。

如果在第五年年底確定該產品不再符合孤兒藥認定標準，例如，如果該產品的利潤足以證明不需要維持市場獨佔，則歐盟的十年市場獨佔期可縮短為六年。此外，在以下情況下，可隨時授予用於相同適應症的類似產品上市許可：（1）第二個申辦者可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢;（2）申辦者同意第二個孤兒藥申請;或（3）申辦者無法提供足夠的孤兒藥。

兒科排他性

如果申辦者在所有歐盟成員國獲得上市許可，或在歐盟委員會的集中程序中獲得上市許可，並且兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使是陰性，然後，通過延長補充保護證書（SPC）的期限，該藥物有資格獲得額外六個月的合格專利保護或者根據上市許可持有人的選擇，將監管市場獨佔期從10年延長至11年。

專利期限延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期限。獲得SPC的規則和要求與美國相似。SPC可以將專利期限延長至原計劃到期日後的五年，並可以為藥物提供最多十五年的市場獨佔權。在某些情況下，如果獲得兒科專用權，這些期限可以再延長六個月。雖然SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須按國家申請。類似的專利期限延長權在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在。

處方藥的報銷與定價

在歐盟，如果獲得批准，與美國類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，製藥公司可能需要進行一項臨牀試驗，將該產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。

多個歐盟成員國使用的參考定價，以及平行貿易(即低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。

隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)(MDR)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(SPR)，該條例於2021年5月26日生效，取代了以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐盟的監管當局也通過了一項新的《體外診斷規例(IVDR)(歐盟)2017/746》，於2022年5月生效。新法規取代了《體外診斷指令》(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行符合性評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的IVDR。除其他事項外，IVDR加強了關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強了監督；明確規定了製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的跟蹤責任；通過唯一的識別號提高了整個供應鏈上醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立了一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強了對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

一般資料保障規例

在英國，GDPR在國內法中保留為U.K.GDPR，並與修訂後的2018年英國數據保護法並存。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。

GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元的罰款或各自公司集團全球年收入的4%，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。歐盟法院的裁決還質疑了另一種數據轉移方式--標準合同條款--從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的長期可行性。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。

英國脱歐與英國的監管框架

英國S於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就《貿易與合作協定》(以下簡稱《協定》)中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，只是北愛爾蘭將繼續廣泛遵循歐盟法律，如下所述。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管局(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據《北愛爾蘭議定書》制定的規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有體系，包括英國藥品監管方面。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國的藥品。市場（即，大不列顛及北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。一個英國人- MHRA將為在英國銷售的所有藥品授予廣泛的MA，使產品能夠以單一包裝和單一授權在整個英國銷售。温莎框架得到了歐盟-英國的批准。聯合委員會於2023年3月24日，所以英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥物方面將從2025年1月1日起適用。

2012年人用藥品法規（SI 2012/1916）（修訂版）（HMR）是英國藥品監管的主要法律文書。HMR已將在英國之前存在的藥品管理歐盟法律文書納入國內法。退出歐盟。

歐盟法律已被移植到英國。通過二級立法的法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如《臨牀試驗條例》，將不適用於英國。由於英國藥品監管框架的很大一部分，由於藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、MA、商業銷售和分銷均源自歐盟指令和法規，英國脱歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、生產、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。例如，英國。從EMA獲得歐盟範圍內MA的集中程序不再涵蓋，在英國銷售我們的候選產品將需要單獨的MA。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經到位，MHRA將在確定新的英國MA申請時考慮EMA和某些其他監管機構對MA批准的決定。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能會受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們購買工傷保險，以保障我們因僱員受傷而可能產生的成本及開支，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠保障。但是，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒物質侵權索賠購買保險。此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。當前或未來的環境法律法規可能會影響我們的研究、開發或生產工作。此外，未能遵守這些法律和法規可能會導致鉅額罰款，處罰或其他制裁。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有92名全職員工，其中66名從事研發工作。我們還不時聘請獨立承包商和其他服務提供商來支持我們的組織。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議，我們相信我們與員工的關係是積極的。

我們認為員工的智力資本是我們業務的重要驅動力。在2023財年，我們的員工隊伍大幅擴張;我們聘請了新員工來支持我們的臨牀和臨牀前管道，並增加了我們的研究，臨牀開發，運營以及一般和行政職能。我們預計將在2024年繼續增加更多員工，重點是增加臨牀和臨牀前研發方面的專業知識，並擴大整個組織的關鍵能力。

我們不斷評估業務需求和機會，並努力平衡內部專業知識和能力與外包專業知識和能力。目前，我們將幾乎所有臨牀試驗工作外包給CRO，將原料藥和成品藥生產外包給CMO。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、保留、激勵和整合我們現有的和額外的員工。我們的短期和長期激勵計劃的主要目的是吸引、留住和激勵選定的員工和顧問。此外，通過授予基於股票的薪酬獎勵，我們尋求使我們的激勵性薪酬與股東的利益保持一致。我們提供全面的福利計劃，幫助員工管理健康、福祉、財務和工作以外的生活，包括醫療保險、牙科和視力保險、人壽保險、短期和長期殘疾保險、帶薪病假、401（k）計劃、靈活的支出賬户計劃和帶薪假期。我們亦致力建立一個綜合、具凝聚力的文化及安全的工作環境，以確保組織結構合理，並能有效運作，決策及時有效，並支持、鼓勵及激勵員工盡最大努力支持我們的使命及價值觀。

關於我們的執行官的信息（截至2024年2月15日）

詹姆斯·R·波特，博士自2020年2月以來一直擔任我們的首席執行官和總裁，並擔任我們的董事會成員。在此之前，波特博士於2018年4月至2020年1月擔任我們的產品開發部副總裁，並於2018年1月至2018年4月擔任公司顧問。從2002年7月到2016年12月，波特博士在無限極擔任過各種職務，包括最近擔任的產品開發部副總裁。在Infinity的14年多時間裏，他參與了6種進入臨牀試驗的不同化合物的研究和開發計劃。作為Duvelisib產品開發團隊的負責人，Porter博士領導了一個跨職能的開發團隊，從開發候選人提名到國家藥品監督管理局提交，導致FDA批准COPIKTRA®用於濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病患者。在Infinity將duvelisib授權給生物製藥公司Verastem，Inc.之後，Porter博士於2017年1月至2017年12月在Verastack擔任產品開發顧問，領導Duvelisib計劃的過渡、產品開發團隊和保密協議提交。波特博士在聖十字學院獲得化學學士學位，在波士頓學院獲得有機化學博士學位。

亞歷山德拉·巴爾科姆，MBA，註冊會計師，自2021年1月以來一直擔任我們的首席財務官。巴爾科姆女士在生物技術行業擁有近20年的戰略、財務和運營經驗。在加入Nuvalal之前，她於2017年4月至2021年3月在生物技術公司SQZ生物技術公司擔任過多個職位，包括財務副總裁總裁，負責戰略規劃、財務和會計。在此之前，巴爾科姆曾在製藥公司Agios PharmPharmticals Inc.擔任公司財務總監。Balcom女士負責公司的所有財務職能，包括戰略規劃、財務、税務、財務和會計。在她職業生涯的早期，巴爾科姆曾在分子洞察製藥公司和科利製藥集團任職。分子洞察製藥公司於2013年被生物技術公司Progenics PharmPharmticals，Inc.收購，Coley製藥集團於2007年被輝瑞公司收購。巴爾科姆女士在馬薩諸塞大學阿默斯特分校獲得金融學士學位，在波士頓學院獲得工商管理碩士學位。巴爾科姆也是馬薩諸塞州的註冊會計師。

黛博拉·米勒，博士，J.D.自2021年6月以來一直擔任我們的首席法務官。在加入Nuvality之前，她於2020年4月至2021年6月在住友第一製藥美國公司(SDPA)擔任過各種職務，包括副總法律顧問兼首席知識產權法律顧問高級副總裁，負責為住友第一製藥株式會社(Sumitomo)所有北美公司提供法律服務。在此之前，Miller博士於2017年3月至2020年4月在SDPA的子公司Sunovion PharmPharmticals Inc.擔任副總法律顧問兼首席知識產權法律顧問，並於2010年3月至2017年3月在Infinity擔任各種職務，包括副總法律顧問兼首席專利法律顧問總裁，在那裏她建立和管理了知識產權集團，並支持各種許可內、許可外和融資項目。在她職業生涯的早期，米勒博士曾在生物製藥公司Sepror Inc.(目前為Sunovion PharmPharmticals Inc.)擔任知識產權企業法律顧問，該公司於2010年被住友收購，並在Nutter McClennen&Fish LLP律師事務所擔任合夥人。她在斯沃斯莫爾學院獲得了化學學士學位，並獲得了碩士學位。她在哈佛大學醫學院獲得生物化學和分子藥理學博士學位，在薩福克大學法學院獲得法學博士學位。

達琳·諾西，A.L.M.自2022年7月起擔任我們的首席開發官，並於2021年1月至2022年7月擔任我們的產品開發和監管事務高級副總裁。在加入Nuvality之前，她於2018年5月成立了自己的監管諮詢公司Noci Strategic Consulting，LLC。在此之前，Noci女士於2016年1月至2018年5月在生物製藥公司X4製藥公司擔任監管事務和質保部副總裁。在此之前，Noci女士於2014年6月至2016年1月在德國達姆施塔特默克製藥公司的北美生物製藥業務EMD Serono擔任免疫腫瘤學全球監管首席策略師，領導該公司抗程序化死亡配體1抗體Bavencio®的全球監管戰略和投資組合。在此之前，她曾在幾家生物技術公司擔任過各種職務，包括無限、賽諾菲和Genzyme(2011年被賽諾菲收購)。諾西女士在阿德爾菲大學獲得了學士學位，在哈佛大學推廣學院獲得了政府高級管理碩士學位。

Christopher D.特納，醫學博士，自2021年3月起擔任首席醫療官。在加入Nuvalent之前，Turner博士於2018年6月至2021年3月在全球精準治療公司Blueprint Medicines Corporation擔任臨牀開發副總裁，負責監督激酶抑制劑GAVRETO P450（pralsetinib）在RET融合陽性NSCLC和RET改變的甲狀腺癌中的開發和批准。2014年7月至2018年5月，Turner博士擔任Celldex Therapeutics，Inc.的臨牀科學副總裁，他曾在一家生物製藥公司工作，領導開發新型抗體藥物偶聯物和免疫腫瘤學管道化合物。從2008年7月至2014年7月，Turner博士在ARIAD Pharmaceuticals，Inc.擔任各種職務，2017年被Takeda Oncology收購的一家制藥公司，包括臨牀研究負責人，在那裏他領導了ICLUSIG®（泊那替尼）的開發，這是一種用於慢性粒細胞白血病患者的激酶抑制劑療法，以及ALUNBRIG®

（brigatinib），一種用於ALK陽性NSCLC患者的激酶抑制劑治療。在此之前，Turner博士是Dana-Farber癌症研究所/波士頓兒童醫院兒科神經腫瘤結局診所的主任，也是哈佛醫學院的兒科講師。特納博士是兒科和兒科血液學和腫瘤學的委員會認證，是美國兒科學會的會員。他獲得了學士學位。他是鮑登學院的生物化學博士來自羅切斯特大學醫學和牙科學院。他在華盛頓特區的兒童國家醫療中心完成了普通兒科的住院醫師培訓，並在北卡羅來納州達勒姆的杜克大學醫學中心獲得了兒科血液學/腫瘤學和兒科神經腫瘤學的獎學金。

我們的公司信息

我們於2017年1月25日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Nuvalent，Inc.。

我們的主要行政辦公室位於百老匯大街14號，這是Floor，Cambridge，MA 02142，我們的電話號碼是（857）357-7000。我們的網站地址是http://www.nuvalent.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料並不構成本年報的一部分。我們在本年報中載列我們的網址，僅作為非活動的文字參考。

可用信息

我們的互聯網地址是www.nuvalent.com.我們的10-K表格年度報告，10-Q表格季度報告，8-K表格當前報告，包括附件，根據《證券交易法》第13（a）和15（d）節提交或提供的委託書和信息聲明以及對這些報告的修訂可通過“投資者”在我們以電子方式向SEC提交此類材料或將其提供給SEC後，在合理可行的情況下儘快免費提供我們網站的部分內容。本公司網站上的信息並非本年報或本公司任何其他證券備案文件的一部分，除非以引用方式特別併入本文。此外，我們向SEC提交的文件可通過SEC的交互式數據電子應用系統訪問， Http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。 RISK因子

風險因素

除了本年度報告和我們在評估公司和我們的業務時向SEC提交的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及高度風險。倘出現以下任何風險及不明朗因素，我們的業務、前景、財務狀況及經營業績可能會受到重大不利影響。下文所述風險並非詳盡無遺，亦非本公司所面對的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。

第1A項。風險因素。

在評估公司和我們的業務時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。我們的業務面臨重大風險和不確定性。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果下列任何風險和不確定因素實際發生，我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能會受到重大不利影響。以下描述的風險並非詳盡無遺，也不是公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何一個因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況或運營結果產生的影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的經營歷史有限，尚未完成任何後期臨牀試驗，沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有產生任何收入，這可能會使投資者難以評估我們目前的業務以及成功和生存的可能性。

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，投資者可以據此評估我們的業務和前景。我們於2017年1月註冊成立，並於2018年開始重大運營，從未完成第二階段或第三階段臨牀試驗，沒有任何產品獲準商業銷售，也從未產生任何收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們已將幾乎所有資源投入研發活動，包括關於我們的ROS1選擇性抑制劑NVL-520、我們的ALK選擇性抑制劑NVL-330、以及我們的發現計劃、業務規劃、建立和維護我們的知識產權組合、招聘人員、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。

我們尚未證明我們有能力成功完成第二階段或第三階段臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，投資者可能更難評估我們成功和生存的可能性。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些因素和風險是生物製藥公司在快速發展的領域處於發展階段經常經歷的。我們還預計，隨着我們推進我們的候選產品，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

自我們成立以來，我們在每個時期都發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

自我們成立以來，我們在每個報告期內都出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有產生任何收入，主要通過私募和公開發行證券為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.262億美元和8190萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.863億美元。我們還沒有完成任何2期或3期臨牀試驗。因此，我們預計將需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計為了發現、開發和營銷更多潛在的產品，我們將繼續產生大量的研發和其他費用。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們開發活動的速度、我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本、我們為候選產品的開發提供資金的能力以及我們實現和保持盈利能力和股票表現的能力產生不利影響。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的目標的能力。

我們依靠我們團隊在化學、基於結構的藥物設計、腫瘤學藥物開發、業務開發和我們以患者為導向的方法方面的專業知識來開發我們的候選產品。我們的業務在很大程度上取決於我們方法的成功，以及我們通過這種方法發現的候選產品的開發和商業化。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計未來幾年不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現以下幾個目標的能力：

我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發工作、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃、未來的商業化努力、產品開發或其他運營。

自我們成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，在可預見的未來，我們與正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研究和開發我們的候選產品、啟動臨牀試驗並尋求營銷批准的情況下。開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。即使我們的一個或多個候選產品或我們開發的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。因為它的設計和結果

我們的臨牀試驗，包括我們計劃和預期的臨牀試驗具有高度的不確定性，我們無法合理估計成功完成我們的候選產品或我們開發的任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金數量。我們已經為我們的並行主導計劃NVL-520和NVL-655啟動了1/2期臨牀試驗。我們還沒有開始對我們的任何其他候選產品進行臨牀試驗，包括NVL-330，在我們獲得FDA、EMA或任何類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣任何候選產品。作為一家上市公司，我們還繼續招致與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至本年度報告日期，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付我們到2027年的運營費用和資本支出要求。推進NVL-520、NVL-655、NVL-330和我們的發現計劃的開發將需要大量資金。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以通過監管機構的批准為我們所有的候選產品提供資金，我們預計需要籌集額外的資本來完成我們候選產品的開發和商業化。我們對現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們將被要求通過公共或私募股權融資、債務融資、合作協議、許可安排或其他融資來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們籌集額外資金的能力可能會受到美國國內外總體經濟狀況的不利影響，包括美國和世界各地信貸和金融市場的中斷、不穩定和波動，包括通脹加劇、利率和貨幣利率波動、經濟放緩或衰退，以及與公共衞生突發事件、自然災害或地緣政治事件有關的擔憂，包括國內或政治動盪或軍事衝突。此外，市場不穩定和波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得未來潛在的流動性來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，每個投資者的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對每個投資者作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究或藥物開發計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們的未來前景在很大程度上取決於NVL-520、NVL-655和NVL-330。如果我們無法推動這些候選產品的開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將這些候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們已經啟動了NVL-520和NVL-655的1/2期臨牀試驗。我們所有的其他候選產品，包括NVL-330，仍處於臨牀前開發階段，從未在人體上進行過測試。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於一個或多個候選產品的成功臨牀前和臨牀開發以及最終商業化。我們預計這種收入在很多年內都不會出現。在獲得FDA、EMA或任何類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

我們無法完全控制其中的許多因素，包括臨牀前和臨牀開發的某些方面和監管提交過程，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們主導計劃中的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們沒有收到這些候選產品的營銷批准，我們可能無法繼續運營。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

在獲得FDA、EMA或其他類似的外國監管機構對我們候選產品銷售的上市批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀前和臨牀測試是昂貴的，難以設計和實施，可能需要多年才能完成，最終結果是不確定的。在臨牀前研究和臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，失敗的風險很高，我們可能永遠無法成功開發出可上市的產品。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

如果我們被要求對我們目前正在考慮的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們不能及時成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅略呈陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會產生計劃外成本，在尋求和獲得上市批准時被推遲，如果我們獲得此類批准，獲得更有限或限制性的上市批准，受到額外的上市後測試要求的約束，或者在獲得上市批准後將藥物從市場上撤下。

我們的發現和開發活動專注於為癌症相關基因組改變患者開發有針對性的治療方法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法可能永遠不會導致獲得批准或上市的產品。

為癌症相關基因組改變患者發現和開發靶向治療是一個新興領域，形成我們努力發現和開發候選產品的基礎的科學發現正在發展。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管我們認為，根據我們的臨牀前工作和臨牀試驗，我們的計劃所針對的基因組改變是致癌因素，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只證實某些改變或某些腫瘤類型。我們候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標改變的患者，可能沒有完全定義，但遠遠少於一般治療的癌症羣體，我們將需要篩選和識別這些具有目標改變的患者。成功識別患者取決於幾個因素，包括確定特定的變更如何響應我們的候選產品，以及識別此類變更的能力，這可能需要使用配套的診斷測試。此外，即使我們成功地識別了患者，我們也不能確定每個突變產生的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功地獲得每種突變類型的批准，並將我們的候選產品商業化並實現盈利。我們不知道我們專注於治療癌症相關基因組改變患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

我們計劃或未來的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在我們可以在任何適應症中啟動候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA、EMA或其他類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括關於候選產品的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管提交的一部分，根據這些提交，我們必須獲得授權才能進行臨牀開發。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後他們才允許我們在任何IND、CTA或類似應用下啟動臨牀試驗，這可能會導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發計劃的成本。

在獲得FDA對NVL-520、NVL-655或NVL-330的上市批准或任何其他未來候選產品的任何適應症之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，我們預計將在一定程度上依賴我們的CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以提交我們候選產品的法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。我們已經啟動了NVL-520和NVL-655的1/2期臨牀試驗，並計劃在2024年啟動NVL-330的1期臨牀試驗。IND提交必須在我們未來的任何候選產品在美國啟動任何臨牀試驗之前生效。

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRB或IEC、用於此類試驗的DSMB或FDA或外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良事件、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們向IRBS/IECS重新提交我們的臨牀試驗方案進行重新審查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。例如，2022年12月，隨着FDORA的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的3期臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。同樣，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和IEC提交單獨的CTA，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。

我們目前或未來的某些科學顧問或顧問從我們那裏獲得補償，可能會成為我們未來臨牀試驗的研究人員。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。儘管我們預計任何這樣的關係都在FDA的指導方針之內，但FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的開發和審批進程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。

我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的候選產品在不同人羣中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀前研究和臨牀試驗過程中，失敗隨時可能發生，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品。

臨牀前研究的結果可能不能預測我們候選產品的臨牀試驗結果，早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管候選產品可能在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但在隨後的臨牀試驗中可能被證明不安全或有效。某些動物研究的有利結果可能不能準確預測其他動物研究或人體試驗的結果，這是由於物種固有的生物差異，動物研究和人體試驗的測試條件之間的差異，以及相關研究和試驗的特定目標、目的和設計。例如，我們在大鼠和小鼠的研究中觀察到了NVL-330的臨牀前中樞神經系統活性。在人體試驗中，這些研究可能預測也可能不預測NVL-330的中樞神經系統外顯率和活性。同樣，我們關於我們的候選產品與其他正在開發的產品或分子相比的潛在臨牀和治療益處的某些假設是基於我們的臨牀前研究的觀察結果，這些臨牀前研究的結果不一定預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品失敗通常會導致極高的流失率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。同樣，早期較小規模的臨牀試驗可能不能預測大規模關鍵臨牀試驗的最終安全性或有效性。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏療效、療效持久性不足或不可接受的安全性問題，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。大多數開始臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。除了我們自己的臨牀前研究和臨牀試驗之外，我們候選產品的開發和我們的股票價格也可能受到推論的影響，無論正確與否，這些推論都是在我們的競爭對手或生物製藥行業的其他公司的臨牀前研究或臨牀試驗的成敗之間得出的。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、劑量和劑量方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。接受我們候選產品治療的患者可能還在接受手術、放射和化療，並可能使用其他批准的產品或研究新藥，這些可能會導致與我們的候選產品無關的不良反應。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。

我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的安全性和有效性。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們候選產品的安全性和有效性沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題，我們可能會阻止或推遲獲得此類候選產品的上市批准。

我們不知道我們進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得我們的任何候選產品的上市批准。

除了NVL-520、NVL-655和NVL-330之外，我們的前景在一定程度上取決於從我們的發現計劃中發現、開發和商業化更多候選產品，這些產品可能會在開發中失敗或遭遇延遲，從而對其商業可行性產生不利影響。

我們未來的經營業績取決於我們成功發現、開發、獲得監管部門對NVL-520、NVL-655、NVL-330和我們發現計劃未來候選產品的批准並將其商業化的能力。研究候選人在發展的任何階段都可能出乎意料地失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，研究候選人的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。

我們可能開發的其他研究候選人的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

即使我們成功地將任何候選研究推進到臨牀前和臨牀開發，他們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀前、臨牀、監管和商業風險的影響。因此，不能保證我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將任何候選產品商業化或產生可觀的收入。

我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們可能無法成功地使用和擴展我們的方法來建立具有商業價值的候選產品管道。

我們戰略的一個關鍵要素是利用和擴大我們在化學、基於結構的藥物設計和以患者為導向的方法方面的專業知識，以建立候選產品管道，並通過臨牀開發改進這些候選產品。儘管到目前為止，我們的研發工作已經發現並啟動了NVL-520和NVL-655的臨牀開發，以及NVL-330的臨牀前開發，但此類候選產品和我們可能開發的任何其他候選產品可能不像癌症治療藥物那樣安全或有效，並且我們可能無法開發任何其他候選產品。例如，我們可能不能成功地識別致癌的、針對患者羣體的基因組改變，這些改變導致足夠的登記規模或呈現有吸引力的商業機會。即使我們成功地建立了候選產品渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括因為被證明具有不可接受的毒性或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得FDA、EMA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的候選產品。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入，這將導致我們的財務狀況受到重大損害，並對我們的業務造成不利影響。

FDA、EMA和其他可比的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和其他類似外國監管機構的批准是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以審批，並要求

其他臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試並獲得了對我們的候選產品的批准，FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選產品，因為其適應症或患者人數可能比我們最初要求的更有限，或者可能會施加其他處方限制或警告，從而限制該候選產品的商業潛力。即使獲得批准，我們也可能被要求進行額外的研究，以驗證或確認我們產品的臨牀益處。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准，我們的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管部門的批准。此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。部分原因是作為一家公司缺乏經驗，以及我們有限的基礎設施，我們不能確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗是否會按時開始或完成，如果可以的話。大規模臨牀試驗需要大量的財務和管理資源，我們預計在進行任何大規模臨牀試驗時都將依賴第三方臨牀研究人員、CRO和顧問。依賴第三方臨牀研究人員、CRO和顧問可能會導致我們遇到我們無法控制的延誤。我們也可能無法及時或根本找不到足夠的調查人員、CRO和顧問，並與他們簽訂合同。不能保證我們能夠以我們及時或完全可以接受的條款與CRO談判並達成任何必要的服務協議。

我們可能無法提交IND、CTA或類似的申請，以便在我們預期的時間內開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA、EMA或任何類似的外國監管機構也可能不允許我們繼續進行。

雖然我們已經為我們的一些候選產品提交了IND，但我們可能無法在我們預期的時間表上提交任何其他候選產品的IND，或者此類提交可能無法在我們預期的時間表上生效或根本無法生效。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使FDA同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證它未來不會改變其要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能提交IND、CTA或類似申請的情況

我們計劃的臨牀試驗的預期或獲得監管批准的時間表可能會阻止我們啟動或完成臨牀試驗或及時將我們的候選產品商業化(如果有的話)。

我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良不良事件，從而可能導致安全狀況，從而阻止監管部門的批准、阻止市場接受、限制其商業潛力或導致重大負面後果。

如果我們的候選產品與不良不良事件相關，或者在臨牀前研究或臨牀試驗中出現意外特徵，當單獨使用或與其他批准的產品或研究新藥聯合使用時，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些人羣中，不良不良事件或其他特徵不那麼普遍，從風險效益的角度來看，不太嚴重或更容易接受。與治療相關的不良事件也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。與使用我們的候選產品相關的不良事件已經發生，而且很可能還會有更多的不良事件，就像腫瘤藥物的典型情況一樣。我們的研究或試驗結果可能揭示這些或其他不良事件的高度和不可接受的嚴重性和流行率。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的不良事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們的候選產品可能用於安全問題可能受到監管機構特別審查的人羣。我們的候選產品可能會與其他療法結合進行研究，這可能會加劇與該療法相關的不良事件。使用我們的候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這些治療可能會導致與我們的候選產品無關的不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計將在我們當前或未來的臨牀試驗中登記的一些患者可能會在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後因非治療相關原因而死亡或經歷重大臨牀事件。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA、EMA、其他類似的外國監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者正暴露在不可接受的健康風險或不良事件中。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會導致不良事件，阻礙它們的進一步發展。即使不良事件不排除候選產品獲得或維持上市批准，但由於與其他療法相比其耐受性，不良不良事件可能會抑制市場接受度。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，在獲得批准後，與以前在臨牀測試中未見過的此類候選產品相關的毒性也可能會發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗，在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施，對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。

我們不時宣佈或公佈的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、初步和主要數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們已經公開披露了我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、初步或背線數據，我們預計未來也會這樣做。這些臨時更新是基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會發生變化。例如，我們可能會報告某些患者的反應，這些反應在當時未經證實，並且在後續評估後最終沒有導致確認的治療反應。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、初步或背線結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。臨時數據、初步數據和背線數據仍需遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的臨時、初步或背線數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看中期、初步和背線數據。此外，我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。來自臨牀試驗的中期、初步和背線數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、初步數據或背線數據與最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，補充披露

我們或我們的競爭對手未來發布的中期、初步或背線數據可能會導致我們A類普通股的價格波動。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中選擇的。投資者可能不同意我們確定的在我們的公開披露中包含的重要或其他適當信息，並且我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對特定候選產品或我們業務的未來決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的中期、初步或頂線數據與後期、最終或實際結果不同，或者其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得任何候選產品的批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們在臨牀試驗中患者的登記或維護方面遇到延遲或困難，我們的監管提交或必要的上市批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，則我們可能無法啟動或繼續進行候選產品的臨牀試驗。患者入組是臨牀試驗時間安排的重要因素。我們招募合格患者的能力可能有限，或可能導致招募速度比我們預期的要慢。我們利用患者腫瘤的基因組分析來確定合適的患者，以招募到我們的NVL-520和NVL-655臨牀試驗中，並期望在我們計劃的NVL-330臨牀試驗中這樣做。對於這些候選產品，我們尋求具有特定基因組改變的患者，我們的候選產品旨在精確靶向這些患者。我們無法確定（i）有多少患者將具有有資格入選我們的臨牀試驗的必要基因組改變，（ii）每個項目入組的患者數量是否足以獲得監管機構的批准，或（iii）如果獲得監管機構的批准，每種特定的ROS 1、ALK或HER 2改變是否將被納入批准的藥物標籤中。此外，我們面臨着競爭，包括來自大型製藥公司的競爭，這些公司擁有比我們更多的資源，以招募我們精確定位的患者人羣，這可能會影響我們成功招募患者進行臨牀試驗的能力。如果我們的患者識別和入組策略不成功，我們可能難以招募或維持適合我們候選產品的患者。

如果我們的競爭對手正在為與我們的候選產品相同的適應症正在開發的計劃進行臨牀試驗，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而參加我們競爭對手的計劃的臨牀試驗，則患者登記可能會受到影響。患者登記參加我們當前或未來的臨牀試驗可能會受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在治療和任何隨訪期內保持對臨牀試驗的參與。

作為一家公司，我們以前從未將候選產品商業化，目前缺乏必要的專業知識、人員和資源，無法單獨或與合適的合作伙伴一起成功地將任何產品商業化.

作為一家公司，我們從未將候選產品商業化。我們可能會將我們候選產品的某些權利授權給協作者，如果是這樣的話，我們將依賴這些協作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利和營銷批准的候選產品，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或將這些活動外包給第三方。

如果獲得批准，可能會影響我們的候選產品自行商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、制定足夠的教育和營銷計劃以提高公眾對我們批准的候選產品的接受度、確保我們的公司、員工和第三方遵守適用的醫療保健法，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，並可能推遲我們的候選產品在獲得批准後的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能無法從他們那裏獲得收入，也無法達到或保持盈利。

我們的資源有限，目前正集中精力開發NVL-520、NVL-655和NVL-330，特別是適應症，並推進我們的發現計劃。因此，我們可能無法利用最終可能被證明更有利可圖的其他適應症或候選產品。

我們目前正將我們的資源和努力集中在我們的主要候選產品NVL-520和NVL-655上，分別用於晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤以及晚期ALK陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤，我們的資源和努力分別集中在用於晚期HER2改變的非小細胞肺癌的NVL-330候選產品上，並致力於推進我們的發現計劃。因此，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋求其他適應症或其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在NVL-520、NVL-655、NVL-330的當前和未來研發活動以及我們的發現計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估NVL-520、NVL-655、NVL-330或我們通過我們的發現計劃確定的任何未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會達成合作、許可或其他戰略安排，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，放棄寶貴的權利。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的候選產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。此外，我們的候選產品可能需要與醫生在標籤外用於治療我們尋求批准的適應症的藥物競爭。這可能會讓我們很難用我們的候選產品來取代現有的療法。

尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。我們還與這些組織競爭，招聘和留住合格的科學和管理人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者註冊方面以及在獲得補充我們的計劃或為我們的計劃所必需的技術方面面臨競爭。

我們預計每個領先項目都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭，尤其是開發候選產品的競爭對手往往擁有巨大的財務資源優勢。

對於NVL-520，目前有三種針對ROS1的激酶抑制劑被FDA批准用於TKI初治ROS1陽性的非小細胞肺癌：crizotinib、entrectinib和repotrectinib。Crizotinib還獲得了治療ALK陽性非小細胞肺癌的批准。根據NCCN指南，塞利替尼和勞拉替尼被認為是推薦用於ROS1陽性非小細胞肺癌患者的其他治療方法。洛拉替尼是一種ALK/ROS1雙重抑制劑，已獲得上市批准，用於治療ALK陽性的非小細胞肺癌，並顯示出其處方信息中報告的中樞神經系統活性。安心治療公司的taletrectinib是一種雙重TRK/ROS1抑制劑，正在為ROS1陽性的非小細胞肺癌患者開發。

對於NVL-655，FDA批准了五種ALK抑制劑用於治療ALK陽性的NSCLC：crizotinib、lorlatinib、ceritinib、alectinib和brigatinib。所有這五種藥物都獲得了治療ALK陽性非小細胞肺癌患者的不可知的批准，包括

為天真的病人準備的。此外，勞拉替尼已經在服用Crizotinib、Alectinib或Ceritinib的患者中顯示出活性。

對於NVL-330，目前有一種抗體-藥物結合物被FDA批准用於治療HER2突變的NSCLC：FAM-曲妥珠單抗deruxtecan-nxki。目前還沒有針對這一患者羣體批准的激酶抑制劑。其他正在開發中的用於治療HER2基因突變的非小細胞肺癌患者的激酶抑制劑包括上海恆瑞藥業有限公司的S吡羅替尼、勃林格英格爾海姆製藥公司的S宗爾替尼(BI-1810631)和活絡治療公司的ELVN-002。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品候選產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，也可能有已經獲得批准或處於開發後期階段的候選產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的候選產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、不良事件更少或更少、更方便、更廣泛的標籤、更有效的營銷、更廣泛的報銷或更便宜的產品，我們潛在的商業機會可能會減少或消失。由於各種原因，醫生可能更願意開出我們競爭對手的產品，並可能依賴醫學會、行業團體或其他組織發佈的與患者治療相關的指南，其中可能不包括、也可能永遠不包括我們的產品。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他類似外國監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發和營銷更加複雜。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，如果到那時已經批准了任何競爭產品，它們的定價可能會比競爭對手的產品高出很多，導致競爭力下降。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

藥品生產複雜，我國第三方廠商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。

製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。製造藥品需要專門為此目的設計和驗證的設施，以及複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。污染還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。

如果我們的第三方製造商由於這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前和臨牀試驗進展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。例如，在我們的臨牀試驗過程中，我們可能會引入一種或多種候選產品的替代配方。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響使用改變後的材料進行的臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，要求進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲批准

如果我們的候選產品獲得批准，這將危及我們將候選產品商業化的能力，並削弱我們的創收能力。

我們的候選產品可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。

我們開發的任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於某些較小的患者亞羣，可能比我們估計的要小。

當癌症被早期發現(稱為局部性疾病)時，常規治療，包括化療、激素治療、手術和放射治療和/或選定的靶向治療，在許多情況下可能足以治癒患者。然而，一旦癌症擴散到其他領域(晚期或轉移性疾病)，癌症治療可能不足以提供治癒，但往往可以在不治癒癌症的情況下顯著延長生命。一線治療是指最初對晚期或轉移性疾病患者進行的治療，而當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。FDA、EMA和其他監管機構經常批准針對特定治療路線的癌症療法。通常情況下，藥物批准最初被批准用於後一系列治療，但隨着臨牀試驗獲得更多顯著療效的證據，生物製藥公司可以成功地尋求並獲得在較早治療系列中使用的批准。

我們計劃最初尋求批准NVL-520、NVL-655、NVL-330和任何其他未來的候選產品，在大多數情況下，用於以前治療的晚期或轉移性癌症患者，這些患者至少有一種先前治療的臨牀益處有限，或者腫瘤對這種治療產生了抗藥性。對於那些被證明足夠安全和有效的候選產品，如果有的話，我們可能最終會尋求批准作為TKI的一線療法。不能保證我們的候選產品即使被批准用於以前治療的患者，也會被批准用於更早的治療路線，在獲得任何此類批准之前，我們可能不得不進行額外的臨牀試驗，這可能是昂貴、耗時和有風險的。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的數據和研究可能會改變我們目標癌症的估計發病率或流行率，特別是如果在我們推進產品候選的同時批准的新療法影響治療範例和/或目標人羣的規模。我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。

因此，即使我們的候選產品獲得批准，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外，我們還沒有進行市場研究，以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法，治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。即使我們的產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

患者依靠第三方付款人(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商業保險公司如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)的保險覆蓋來支付產品費用。第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。在美國，對於保險和報銷沒有統一的政策。如果報銷不可用，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

隨着聯邦和州政府實施額外的醫療成本控制措施，包括降低處方藥定價的措施，我們不能確定我們的產品如果獲得批准，將由私人或公共支付者承保，如果承保，報銷金額是否足夠或與其他市場產品競爭。聯邦和州政府以及醫療計劃的其他行動可能會給藥品定價和醫療保健成本帶來額外的下行壓力，如果獲得批准，這可能會對我們的產品的覆蓋範圍和報銷、我們的收入以及我們與其他市場產品競爭和收回我們研發成本的能力產生負面影響。如需進一步討論，請參閲“-當前和未來的立法可能會增加我們為我們的候選產品獲得補償的難度和成本；“和”-處方藥在美國和外國司法管轄區的價格是相當大的立法和行政行動的主題，如果獲得營銷許可，可能會影響我們產品的價格。”

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

此外，配對診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括配對藥品或產品的承保和報銷。適用於藥品或產品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於伴隨診斷。此外，如果任何配套診斷提供商無法獲得報銷或報銷不足，這可能會限制此類配套診斷的可用性，如果獲得批准，這將對我們候選產品的處方產生負面影響。

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管的制約，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在……裏面

在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自己定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法為第三方付款人的任何候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們的業務存在產品責任的重大風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種不能承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們在治療療法的開發、測試、製造和營銷過程中面臨重大的產品責任和其他固有風險。產品責任和其他索賠或事件，如網絡事件和入侵，可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們成功地營銷產品，此類聲明可能會導致FDA、EMA或其他監管機構對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查。FDA、EMA或其他監管機構的調查可能會導致召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制這些產品可用於的批准適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、對我們聲譽的損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的分流以及對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵。我們目前有產品責任和其他保險，我們認為這些保險適合我們的開發階段，在我們的候選產品進入後期開發階段或營銷我們的任何候選產品(如果獲得批准)之前，可能需要獲得更高的級別。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗、產品責任和其他類型的保險(如網絡保險)正變得越來越昂貴和難以獲得。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任或其他索賠或事件(包括數據泄露和事件)造成的損失，這些損失可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此可能無法將我們的候選產品商業化。

我們的候選產品正在並將繼續受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥獲準上市之前，必須在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們不能保證我們可能開發的任何候選產品都會通過所需的臨牀測試，並獲得我們開始銷售這些產品所需的監管批准。

我們沒有進行、管理或完成大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA、EMA或任何其他監管機構的監管批准過程。獲得FDA、EMA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，需要成功完成廣泛的臨牀試驗，這通常需要數年時間，具體取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在評估臨牀試驗數據時使用的標準可能會，而且經常會在藥物開發過程中發生變化，這使得很難確定地預測它們將如何應用。在藥物開發、臨牀試驗和監管審查期間，由於新的政府法規，包括未來的立法或行政行動，或適用的FDA、EMA或其他法規政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在尋求或獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都將對我們從我們正在開發並正在尋求批准的任何特定候選產品中創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准可能會受到我們可以營銷、推廣和宣傳該藥物的批准用途或適應症的重大限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS計劃作為批准NDA的一部分，或在批准後，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批流程因國家/地區而異，通常包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

我們可能會將目前或未來的候選產品與其他療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

我們可能會結合目前批准的一種或多種癌症療法或正在開發的療法來開發我們當前或未來的候選產品。即使我們當前或未來的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能撤銷對與我們任何候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。此外，我們的候選產品被批准使用的現有療法本身也有可能失寵或被降級到更晚的治療路線上。這可能導致需要為我們的候選產品或我們自己的產品確定其他組合療法，這些產品將被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合FDA、EMA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他癌症療法來評估我們當前或未來的候選產品。我們將不能將任何候選產品與最終未獲得營銷批准的任何此類未經批准的癌症療法結合在一起進行營銷和銷售。

如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構沒有批准或撤回對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇結合我們當前或未來候選產品進行評估的療法出現安全性、有效性、商業採用、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何一個或所有候選產品的批准或成功營銷。此外，如果與我們當前或未來的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠數量的藥物用於臨牀試驗或將我們當前或未來的候選產品商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們已經並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃可能會被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們已經並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自國外臨牀試驗的數據旨在作為

在美國獲得上市批准的情況下，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；以及(Iii)數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非該研究設計良好，並根據GCP要求進行了良好的操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

在美國境外進行臨牀試驗也會使我們面臨額外的風險，包括與以下相關的風險：

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現潛在產品候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。從2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，英國和歐盟已經同意了温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括關於英國醫療產品的監管。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫療產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫療產品方面發揮任何作用。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會商定和通過，因此，在通過之前，建議可能會進行重大修改，即

預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們的候選產品可能會被撤回監管部門的批准。如果我們未能遵守適用的監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也將受到重大的上市後監管要求和監督。

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構提交報告和持續監測，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求和監管檢查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗持續遵守cGMP和良好臨牀實踐(GCP)。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA、EMA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。2022年12月頒佈的《預防流行病法》明確，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、合成或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，例如意想不到的嚴重或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：

最後，我們開發和銷售新藥的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體而言，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地方法院暫停了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種最初於2000年批准的藥品，其分銷受REMS下采用的各種條件的約束。在作出這一決定時，地區法院作出了一些可能對法院產生負面影響的調查結果。

在其他決定中，地區法院認為，原告可能會在他們的主張中佔上風，即FDA在批准米非司酮時採取了任意和反覆無常的行為，而沒有充分考慮有關該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的常設要求解讀為允許原告就FDA批准NDA的決定或基於原告或其成員將受到傷害的程度而在REMS下建立要求的決定對FDA提起訴訟。的藥物批准決定有效地迫使原告為患有由特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院部分擱置了地區法院的判決。此後，2023年4月21日，美國最高法院全面擱置地區法院的裁決，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴的處理，以及對任何向美國最高法院提出的令狀的請願的處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行了口頭辯論，並於2023年8月16日發佈了裁決。上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上撤下，發現對FDA在2000年最初批准的挑戰受到訴訟時效的限制，但上訴法院確實認為原告可能會勝訴，他們聲稱FDA在2016年和2021年授權的允許擴大米非司酮使用的變化是任意和反覆無常的。2023年9月8日，美國司法部和一家米非司酮製造商提交了一份申請，要求美國最高法院審查上訴法院的裁決。2023年12月13日，美國最高法院批准了這些上訴法院判決的令狀申請。

FDA、EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不適當地推廣這些產品的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA、EMA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥（如我們的候選產品）做出的促銷聲明（如果獲得批准）。特別是，不得在美國推廣未經FDA批准的產品用途，如產品批准的標籤所示，或在其他司法管轄區推廣與標籤或適用監管機構批准的用途不同的用途。雖然醫生可能會開具標籤外使用的產品，但FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止公司宣傳標籤外使用的法律法規，包括公司銷售人員就與批准標籤不一致的標籤外使用進行的宣傳溝通，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

儘管對標籤外推廣有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導和非推廣性的科學傳播。例如，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了該機構關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。該指南草案要求此類通信真實、無誤導、真實和無偏見，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點、缺點、有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA和PIE法案（作為CCA的一部分簽署成為法律）的最新指導，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與支付方的處方集委員會成員就未經批准的藥物或未經批准的藥物使用的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並與醫療保健提供者，付款人和其他選區進行溝通，以遵守所有適用的法律，監管指南和行業最佳實踐。我們將需要仔細瀏覽FDA的各種法規、指南和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守管理我們產品推廣的限制。

如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果FDA、EMA或類似的監管機構要求我們獲得與我們的任何候選產品或一組治療產品的批准相關的配套診斷測試的批准或批准，而我們沒有獲得或在獲得診斷測試批准或批准方面面臨延誤，我們可能無法將候選產品商業化，我們的創收能力可能會受到實質性損害。

如果FDA、EMA或類似的監管機構要求我們在批准我們的任何候選產品時獲得配套診斷測試的批准或批准，則此類配套診斷測試將用於我們更高級的臨牀試驗以及我們候選產品的商業化。為了成功地結合這些配套診斷技術開發候選產品並將其商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。根據FDA的指導，如果FDA確定配套診斷設備對於確保安全有效地使用新的治療產品或新的適應症是必不可少的，如果配套診斷沒有同時獲得批准或批准，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。然而，在某些情況下(例如，當治療產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，而沒有令人滿意的可用治療方法時，或者當批准的產品的標籤需要修改以解決嚴重的安全問題時)，FDA可以在沒有伴隨診斷的事先或同時營銷授權的情況下批准治療產品。在這種情況下，批准伴隨診斷可能是上市後的要求或承諾。

伴隨診斷和治療產品的共同開發對於推進精準醫療至關重要。無論是在開發開始時還是在後期啟動，共同開發通常應以有助於獲得治療產品和相關伴隨診斷產品的同期上市許可的方式進行。如果需要伴隨診斷來識別最有可能從接受產品中獲益的患者，由於使用特定治療產品治療而導致嚴重不良事件風險增加的患者，或為了調整治療以提高安全性或有效性而監測對特定治療產品治療的反應，那麼FDA已經要求對安全有效地使用治療產品進行癌症治療所必需的所有伴隨診斷測試的市場批准。各種外國監管機構也將體外伴隨診斷作為醫療器械進行監管，並且在這些監管框架下，可能會要求進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何未來診斷的安全性和有效性，我們預計在這些國家商業化之前需要單獨的監管許可或批准。

將伴隨診斷批准為治療產品標籤的一部分，將治療產品的使用限制為那些表達伴隨診斷開發用於檢測的特定基因組改變或突變改變的患者。如果FDA、EMA或類似的監管機構要求批准或批准我們的任何候選產品的伴隨診斷，無論是在產品候選批准之前、同時還是批准後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准或批准時可能會遇到困難。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。FDA此前要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者獲得PMA，同時批准治療候選藥物。PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供對設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。

我們或第三方合作者在開發或獲得監管許可或批准伴隨診斷方面的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止我們相關候選產品的批准或繼續上市。此外，在2020年4月，FDA發佈了關於為特定腫瘤治療產品開發和標記伴隨診斷的新指南，包括支持更廣泛的標籤聲明而不是單個治療產品的建議。我們將繼續評估該指南對我們的伴隨診斷開發和策略的影響。FDA、EMA和其他監管機構的本指南和未來發布可能會影響我們為候選產品開發伴隨診斷，並可能導致監管許可或批准延遲，或改變我們候選產品是否仍需要伴隨診斷的決定。我們可能需要進行額外的研究，以支持更廣泛的聲明或更狹窄的聲明。此外，如果其他已批准的診斷產品能夠擴大其標籤聲明，以包括我們未來批准的任何候選產品涵蓋的適應症，我們可能不再需要繼續我們的伴隨診斷開發計劃，或者我們可能需要改變這些伴隨診斷開發策略，這可能會對我們通過銷售伴隨診斷檢測產生收入的能力產生不利影響。

此外，我們可能會依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的許可或批准方面的持續合作和努力。在開發和監管批准或批准過程中，可能有必要解決伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據

似乎支持為候選產品開發伴隨診斷的數據，在後來的臨牀試驗中產生的數據可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管許可或批准、製造和商業化與我們面臨的候選產品本身類似的伴隨診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。如果我們不能成功地為我們的候選產品開發配套診斷程序，或者延遲開發，我們候選產品的開發可能會受到不利影響，我們的候選產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現任何獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外，與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於候選產品的開發和商業化的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的配套診斷和治療產品候選的共同開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

在適當的情況下，我們計劃通過使用加速註冊途徑尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA、EMA或類似監管機構的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA、EMA或其他監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

在適當的情況下，我們計劃在醫療需求領域實施加速發展戰略。我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求FDA、EMA或類似外國監管機構的加速批准途徑。根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》的加速批准條款以及FDA的實施條例，FDA可能會加速批准用於治療嚴重或終身疾病的候選產品，在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有合理可能的影響後，提供比現有治療有意義的治療獲益的威脅性疾病來預測臨牀獲益。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病（如不可逆的發病率或死亡率）背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可預測臨牀獲益的指標，但其本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀益處。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接治療優勢，但從患者和公共衞生角度來看是臨牀重要改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，並在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。

最近，在2023年3月，FDA發佈了指南草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速批准途徑通常用於批准腫瘤藥物。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與現有療法進行直接比較。雖然隨機對照試驗是首選方法，但指南指出，在某些情況下，單組試驗適用於加速批准藥物的開發。為此，FDA概述了設計、實施和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持加速批准腫瘤治療藥物。雖然本指南目前僅為草案形式，即使最終確定也不具有法律約束力，但如果我們將來尋求加速批准我們的任何產品並與FDA合作，我們將需要考慮FDA的指南。

在歐盟，如果尚未獲得所有必要的安全性和有效性數據，則可授予“有條件”上市許可。有條件上市許可須滿足生成缺失數據或確保增加安全性措施的條件。有條件上市許可的有效期為一年，必須每年更新一次，直至完成

所有相關條件。一旦提供了適用的未決研究，有條件上市許可就可以成為“標準”上市許可。但是，如果在EMA規定的時間範圍內未滿足條件，則將停止更新上市許可。

在尋求加速批准之前，我們將尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的反饋，並將評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。我們不能保證在對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交NDA以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA、EMA或類似的外國監管機構的後續反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速審批申請或任何其他形式的加速開發、審查或批准，則無法保證此類提交或申請將被接受，也無法保證任何加速開發、審查或批准將及時獲得批准，或根本無法保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或授予任何類型的批准之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品的商業化時間延長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括美國的突破性治療、快速通道和優先審查以及歐盟的Prime(優先藥物)，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

NVL-520已經獲得FDA的突破性治療指定，用於治療ROS1陽性的NSCLC患者，這些患者以前曾接受過兩次或兩次以上的ROS1 TKI治療。我們可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求某些指定，或者為NVL-520尋求其他指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間及早和頻繁的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發路徑。贊助商也可能與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對具有突破療法指定的候選產品的NDA部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的數據進行初步評估後確定具有突破療法指定的產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道認證。FDA可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求的潛力。與指定突破性治療一樣，擁有Fast Track產品的贊助商可能會與FDA有更大的互動，如果FDA在初步數據評估後確定該產品可能有效，則可以在申請完成之前啟動對Fast Track產品NDA部分的審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品打算用於治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，在安全性或有效性方面提供了顯著的改善，FDA可以指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定縮短了FDA在六個月內審查申請的目標，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定要求贊助商提交申請，供FDA審查和批准。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的候選產品符合這些指定條件，FDA也可能稍後決定候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求Prime。Prime是EMA發起的一項自願計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的新產品候選產品的開發和加速評估的科學和監管支持。Prime旨在為贊助商提供及早和主動的支持，以優化有關產品好處和風險的可靠數據的生成，並加快對新的營銷應用的監管評估。要獲得Prime的資格，候選產品必須滿足與現有治療相比具有重大治療優勢的潛力方面的資格標準，或者使沒有任何治療選擇的患者受益。Prime的好處包括任命一名CHMP報告員在MAA之前提供持續的支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能使產品有資格進行加速審查，這意味着減少了在申請過程中較早發佈的關於批准意見的審查時間。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。我們

可能會申請Prime，但可能不會獲得批准。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

我們可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或獲得或維持孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准競爭對手的產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，研發藥物的成本無法從美國的銷售中收回的合理預期。我們的目標適應症可能包括患者人數較多的疾病，也可能包括孤兒適應症。NVL-520已獲得ROS1陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物名稱。NVL-655已獲得ALK陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物名稱。不能保證我們將能夠為我們當前的其他候選產品或我們未來可能發現和開發的候選產品獲得孤兒稱號。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該候選產品有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥物排他性規定，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下。在歐洲適用的專營期為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。

即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得或保持該候選產品的孤兒藥物排他性。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的產品候選產品，因為我們已經獲得了孤兒指定適應症的孤兒藥物指定。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果我們無法確保我們能夠生產足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來任何優勢，也不會使候選產品有權獲得優先審查。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於上訴法院對11人的裁決，這一點可能尤其正確這是2021年9月，巡迴法院裁定，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

當前和未來的立法可能會增加我們為候選產品獲得報銷的難度和成本。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得上市批准的產品的能力。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了PPACA，使之成為法律。自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年税法的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了最近的

幾個州在沒有具體裁決PPACA合憲性的情況下對PPACA提出了司法挑戰。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法變化，包括將向提供者支付的醫療保險付款總額削減至每財年2%，該法案於2013年4月生效，並將持續到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。由總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的CAA，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。CAA第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。在《2021年美國救援計劃法案》頒佈後，聯邦醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。CAA的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，隨着愛爾蘭共和軍在2022年8月獲得通過，國會授權從2026年開始的聯邦醫療保險可以為某些昂貴的單一來源藥物和生物產品談判較低的價格，這些藥物和生物產品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥。這一規定限制了在任何一年可以談判價格的藥品的數量，它只適用於已獲得批准至少9年的藥品和已獲得13年許可的生物製品。已被批准用於治療單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品被明確排除在價格談判之外。此外，新立法規定，如果製藥公司提高聯邦醫療保險的價格快於通貨膨脹率，他們必須向政府返還差額。愛爾蘭共和軍還將2024年的聯邦醫療保險自付藥品成本上限定為每年4000美元，此後從2025年開始，每年的上限為2000美元。

這些法律和其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的報銷，或者任何此類產品的處方或使用頻率。我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致類似的覆蓋範圍和私人支付者付款的減少。因此，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格是相當大的立法和行政行動的主題，如果獲得營銷許可，可能會影響我們產品的價格。

處方藥的價格在美國一直是相當大的討論主題。最近，美國國會進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾條旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。該規定在PhRMA的訴訟中受到挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。

2021年9月，根據總裁·拜登簽署的行政命令，衞生和公眾服務部發布了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，其中聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在美國各州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

此外，在包括歐盟成員國在內的一些國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利，可能會進一步降低價格，在某些情況下，從財務角度來看，在某些市場上進行商業化是不可行的或不利的。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們產品的成本效益與其他可用產品進行比較，以獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或政府當局公佈折扣可能會對價格或補償水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的產品的商業發佈可能會推遲，可能會推遲很長一段時間。

或者我們的合作者可能根本無法在特定國家推出，我們可能無法收回在一個或多個產品上的投資，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們正在或可能受到與數據隱私和安全相關的嚴格隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家的商業活動。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。例如，在一般的醫療保健行業中，根據HIPAA，HHS發佈了法規，以保護特定承保實體使用或披露的受保護健康信息(PHI)的隱私和安全，這些實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所。我們目前沒有被歸類為HIPAA下的承保實體或業務夥伴。因此，我們不會直接受到HIPAA的要求或處罰。醫療保健提供者，包括我們可以從其獲得患者或受試者健康信息的某些研究機構，可能受到HIPAA的隱私、安全和違規通知要求的約束。此外，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們故意從HIPAA涵蓋的實體、業務夥伴或分包商那裏收到個人可識別的健康信息，而該實體、商業夥伴或分包商沒有滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，我們可能面臨刑事處罰。此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的敏感個人身份信息，包括健康和遺傳信息，如果我們選擇實施此類計劃，這些個人或其醫療保健提供者可能會登記患者援助計劃。因此，除了與HIPAA相關的風險和義務外，我們還可能受到各種州法律的約束，這些法律監管這些信息的使用或披露，或者要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因信息法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。我們或我們的合作者可能從其獲得健康信息的個人，以及可能與我們共享此信息的醫療保健提供者，可能具有限制使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

此外，在歐盟收集和使用個人數據，包括與健康有關的數據，受GDPR管轄，該法律在某些條件下將歐盟數據保護法的地理範圍擴大到非歐盟實體，並對公司施加實質性義務，並對個人施加新的權利，如下所述-在我們開展業務的司法管轄區，個人資料的處理受到限制性法律和法規的約束。“

英國退歐可能會對我們在歐盟為我們的候選產品獲得監管批准的能力造成不利影響，導致限制或徵收將我們的候選產品進口到歐盟的税收和關税，並可能要求我們產生額外的費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

為美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他美國政府機構、或美國食品和藥物管理局或類似的外國監管機構提供的資金不足，可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能所依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA、EMA或類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，FDA和其他監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。此外，中斷可能導致類似新冠肺炎大流行的事件。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外的監管機構面臨類似情況

可能採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在其監管活動中遇到延誤。

因此，如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

如果我們的候選產品獲得了營銷許可並獲得了聯邦醫療保健報銷，我們與醫療保健提供者之間的任何關係都將受到適用的醫療欺詐和濫用法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事和民事處罰，並被排除在政府醫療保健計劃之外。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們能夠獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户達成的任何安排都將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。我們不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

努力確保我們與第三方的任何業務安排和我們的業務總體上都符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律、將產品排除在政府資助的醫療保健之外的指控，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督。

醫療保險和醫療補助等計劃、返還、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

在我們開展業務的司法管轄區，個人數據的處理受到限制性法律和法規的約束。

我們正在或可能會受到美國和世界各地許多網絡安全、隱私和數據保護法律的約束。在美國，我們受制於許多聯邦和州法律，管理個人數據(也可稱為個人信息、個人身份信息和/或非公開個人信息)的收集、處理、使用、傳輸、披露和銷售(統稱為處理)。

有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會(FTC)和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。聯邦貿易委員會還在制定可能影響我們業務的商業監控和數據安全相關規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低我們可能採取的執法行動的風險，這可能是代價高昂的。如果我們受到潛在的FTC執法行動的影響，我們可能會受到和解命令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全做法，這可能會影響我們的業務。作為和解的一部分，我們還可能被要求支付罰款(取決於被指控的違規行為的性質)。如果我們違反了我們與聯邦貿易委員會達成的任何同意命令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。

州一級也在考慮新的法律。例如，加州消費者隱私法案(CCPA)於2020年1月1日生效，併為我們等覆蓋的企業建立了新的隱私框架。CCPA對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。此外，2020年11月，加州選民通過了《加州隱私權法案》(CPRA)，大大擴展了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民的個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。雖然我們的某些商業活動將不受這些法律的約束，但尚不清楚CCPA和CPRA的各種條款將如何解釋和執行。

除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年及以後的立法會議上通過了全面的隱私法，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

此外，在美國以外，我們受到外國規則和法規的約束。美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，均受2018年5月25日生效的GDPR管轄。這一條款將歐盟數據保護的範圍擴大到處理歐盟居民個人數據的外國公司，實施了嚴格的數據保護合規制度，對不遵守規定的行為進行了嚴厲的懲罰，幷包括了個人數據“可攜帶性”等數據主體的新權利。特別是，根據GDPR，對違反GDPR某些要求的行為可以處以最高2000萬歐元的罰款，或不遵守規定的公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。如果我們被發現違反了GDPR，我們可能面臨的潛在處罰可能會對我們的業務、財務狀況、

經營業績和現金流。遵守GDPR需要時間和費用，可能需要我們對業務運營進行更改。

雖然GDPR在整個歐盟範圍內統一適用，但每個歐盟成員國都被允許發佈針對特定國家的數據保護立法，這在各國的基礎上造成了不一致。英國脱歐帶來了進一步的不確定性，並可能導致新的數據隱私和保護法律和標準適用於我們在英國的業務，我們對位於英國的用户的個人數據的處理，以及歐盟和英國之間的個人數據傳輸。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的《數據保護法》已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據GDPR，從歐洲經濟區向英國轉移數據是否合法，以及在多長時間內仍是合法的，目前尚不清楚。英國政府已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。

人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月16日，歐洲法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效，根據該機制，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌框架進行自我認證的美國實體。最高法院還對標準合同條款提出了質疑，指出必須滿足充分的保障措施，標準合同條款才有效。關於這些問題的歐洲監管指南繼續演變，歐盟成員國的歐盟監管機構對繼續向美國傳輸數據採取了不同的立場。未來，SCC和其他數據傳輸機制將面臨更多挑戰。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這一問題的不確定性有可能影響我們在國際層面的業務。

此外，儘管英國2018年數據保護法已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但仍不清楚根據GDPR，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然是合法的。該協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人數據採取充分性決定。英國已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。此類法律可能具有潛在的相互衝突的要求或繁重的義務，這將使遵守具有挑戰性或代價高昂。此類變更還可能需要我們修改我們的產品和功能，可能會限制我們使用我們收集的數據的能力，可能需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們處理數據(包括個人數據)的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。任何實際或據稱未能遵守與隱私、數據保護和數據安全相關的美國或國際法律和法規的行為，都可能導致政府調查、訴訟和執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，損害我們的聲譽，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們處理信息的能力或施加與我們的信息處理相關的其他義務或限制，否則我們可能面臨適用於我們信息處理的合同限制。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事或已經從事不當行為或其他不當活動。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA、EMA或類似的外國監管機構的規定，向FDA、EMA或類似的外國監管機構提供準確的信息，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，未能準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的研究、銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些方面的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了行為準則，並聘請了同意對其員工採取某些措施的承包商，但並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》和我們所在其他國家的類似反賄賂和反腐敗法律的約束，以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其員工和第三方中間人直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人提供任何有價值的東西，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，醫院由政府擁有和運營，根據《反海外腐敗法》，醫生和其他醫院員工將被視為外國官員。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們的所有員工、代理或承包商或我們附屬公司的所有員工、代理或承包商是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或員工的罰款、刑事制裁、交還以及其他制裁和補救措施，以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際活動、我們吸引和留住員工的能力以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

此外，我們的產品可能受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際或國內銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或在現有法規的執行或範圍內、或在這些法規所針對的國家、個人或產品中改變方法，都可能導致我們的產品被現有或具有國際業務的潛在客户使用的減少，或我們向現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或對我們出口或銷售產品能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引、聘用和留住高技能高管和員工的能力。

我們目前有一個小團隊專注於小分子激酶抑制劑的研究和開發。為了取得成功，我們必須招聘、聘用、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。具備所需技能和經驗的人員可能很少，也可能根本找不到。此外，對這些技能人才的競爭非常激烈，招聘和留住技術員工很困難，特別是對我們這樣處於發展階段的公司來説。即使我們成功地發現、吸引、聘用和留住合格的

員工人數、最近的市場變化，包括勞動力短缺，以及不斷上升的通脹，大幅增加了與員工相關的成本，這可能會對我們的經營業績產生負面影響。

我們高度依賴我們管理層的主要成員以及科學和醫療人員。如果我們不能成功地吸引和留住這些職位的合格人員，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。他們還可能提供更高的薪酬、更多樣化的機會和更好的職業發展前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化我們候選產品的速度和成功將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。

此外，我們依賴我們的科學創始人和首席科學顧問、醫生-科學家合作伙伴以及其他科學和臨牀顧問和顧問來幫助我們制定研究、開發和臨牀戰略。這些顧問和顧問中的大多數不是我們的員工，他們可能與其他實體簽訂了承諾、諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，這些顧問和顧問通常不會與我們簽訂競業禁止協議。如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。特別是，如果我們無法與我們的科學創始人和首席科學顧問、醫生-科學家合作伙伴和其他科學和臨牀顧問保持諮詢或僱傭關係，或者如果他們為我們的競爭對手提供服務，我們的開發和商業化努力將受到損害，我們的業務將受到嚴重損害。例如，如果我們不再能夠訪問我們的內科科學家網絡，我們定義和描述患者對未來產品候選開發的需求的能力可能會受到負面影響。

我們依賴於在整個組織內提供各種管理、研發和其他服務的有限數量的員工，這給運營帶來了挑戰，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2023年12月31日，我們有92名全職員工，我們依賴他們提供各種行政、研發和其他服務。我們集中團隊的規模較小，可能會限制我們投入足夠的人員、時間和資源來支持我們的運營或研發活動，以及財務、會計和報告事項的管理。如果我們的團隊未能在整個組織內提供足夠的管理、研發或其他服務，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有92名全職員工，其中66名員工從事研發活動。為了成功實施我們的發展和商業化計劃和戰略，以及隨着我們作為一家上市公司的持續發展，我們預計需要大量額外的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化NVL-520、NVL-655、NVL-330以及從我們的發現計劃和其他候選產品開發的任何未來產品的能力將在一定程度上取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括研究、臨牀開發和製造的關鍵方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法為我們的任何候選產品獲得營銷批准或以其他方式推進我們的業務。不能保證我們將能夠

管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條款尋找其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不需要。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多第三方服務提供商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化NVL-520、NVL-655、NVL-330或我們發現計劃中的任何未來候選產品和任何其他候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來潛在合作伙伴的計算機系統，可能會出現故障或遭受實際或疑似的安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據的其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能導致額外成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害和我們業務的實質性中斷，並可能導致我們向市場交付的重大延遲。

儘管我們採取了安全措施來保護存儲我們數據的系統，但考慮到它們的大小和複雜性，以及我們內部信息技術系統和外部處理和存儲系統(即雲)以及我們第三方CRO、其他承包商(包括進行我們臨牀試驗的地點)和顧問的系統中維護的信息量不斷增加，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障以及因我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為而造成的安全破壞而受到故障或其他損害或中斷。或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的系統基礎設施或導致我們的數據丟失、破壞、更改或傳播或損壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊的數量、強度和複雜性增加，通過網絡攻擊導致安全漏洞或破壞的風險普遍增加。例如，公司經歷了來自第三方的網絡釣魚和社交工程攻擊的增加。此外，我們的大多數員工都在遠程工作。因此，由於家庭wi-fi網絡和虛擬專用網絡的使用增加，以及物理機的支出增加，我們可能增加了網絡安全和數據安全風險。雖然我們實施IT控制以降低網絡安全或數據安全漏洞的風險，但不能保證這些措施足以保護所有系統。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據(包括機密信息和個人數據)或應用程序的丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，或者如果有人相信或報告其中任何一種情況發生，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲。不能保證我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資，或CRO、顧問或其他第三方的努力或投資，將防止系統或其他網絡事件中的重大故障或入侵，從而導致我們的數據丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，這些可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃發生實質性中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本，以及監管機構或其他第三方的索賠或調查。此外，我們內部信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能會導致數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人數據)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人數據(包括有關我們的臨牀試驗對象或員工的個人數據)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，使我們面臨與事件調查相關的財務風險(包括法醫檢查成本)，使我們受到強制糾正行動，以及根據保護數據隱私和安全的法律和法規使我們承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

與安全事件相關的通知、後續行動、索賠和調查可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們預計在檢測和預防安全事件的努力中會產生巨大的成本，而且我們可能會面臨增加的成本和要求，以便在發生實際或感覺到的安全漏洞時花費大量資源。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據(包括個人數據)丟失、銷燬、更改或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反某些州、聯邦和/或美國以外國家的隱私和安全法律而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保單可能不足以補償我們因存儲對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統中的任何此類中斷或故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

我們的許多研究、製造和臨牀前活動都是由美國以外的第三方進行的，包括但不限於在中國和印度。這些第三方運營的重大中斷、戰爭、貿易戰或政治動盪可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們將我們的許多研究、製造和臨牀前活動外包給美國以外的第三方，包括但不限於中國和印度。無論是由於自然災害、戰爭還是其他原因，此類第三方的運營或他們滿足我們需求的能力的任何中斷都可能損害我們日常運營業務和繼續開發我們計劃的能力。此外，由於許多第三方都位於美國以外，如果美國或外國政府的政策發生變化、戰爭、政治動盪或我們開展此類活動的任何國家的經濟狀況不穩定，我們都可能面臨中斷和成本增加的風險。例如，戰爭或貿易戰可能導致關税、禁運、制裁或其他貿易限制，包括但不限於因俄羅斯與烏克蘭的軍事衝突而施加給俄羅斯的限制，這可能會影響我們採購我們候選產品中使用的化學中間體的能力。再舉一個例子，自然災害、戰爭、內亂或政治動盪或類似情況可能會阻礙我們在首選地點維持或啟動臨牀研究的能力，導致試驗啟動或實施延遲。這些問題中的任何一項都可能對我們的發展時間表、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的業務很容易受到洪水、火災、地震、停電、電信故障、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。我們沒有對重大洪災、火災、地震、斷電、電信故障、恐怖主義活動、流行病或其他災難對我們的業務和財務結果的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些災難制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們的任何供應商因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。

如果我們無法建立銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品，則我們可能無法成功銷售或營銷獲得監管部門批准的候選產品。

我們目前沒有，也從來沒有過營銷或銷售團隊。為了將任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們必須建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方達成安排，在我們可能獲得批准銷售或營銷我們候選產品的每個地區執行這些服務。我們可能不會成功地完成這些必要的任務。

建立一支具有技術專業知識和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊來將我們的候選產品商業化將是昂貴和耗時的，需要我們的高管投入大量精力進行管理。如果我們沒有與第三方達成協議，代表我們提供此類服務，我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。或者，如果我們選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與該等第三方就擬議的合作進行談判並達成安排，而這種安排可能被證明不如

我們自己把產品商業化了。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成此類安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局、美國財政部和其他適用税務當局的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵消未來應納税收入的能力可能有限。

由於美國税法的限制，我們的聯邦淨營業虧損(NOL)結轉可能無法用於抵消未來的應税收入。根據經CARE法案修訂的通常稱為税法的税收立法，我們的聯邦NOL可以無限期結轉，但對於2020年12月31日之後開始的納税年度，2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL結轉的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%。截至2023年12月31日，我們有大約1.237億美元的可用聯邦NOL結轉和大約1.44億美元的可用的州NOL結轉。

此外，根據經修訂的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年的滾動期間，“5%的股東”對該公司所有權的累計變更超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前的淨資產結轉和某些其他變更前的税收屬性來抵銷變更後的應税收入的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。我們還沒有進行任何研究來確定所有權的這種變化可能導致的年度限制(如果有的話)。還有一種風險是，由於法規變化，例如暫停使用NOL結轉或其他不可預見的原因，我們現有的NOL結轉可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。如上所述，由於我們利用NOL結轉和某些其他税務屬性的能力可能受到限制，我們可能無法利用NOL結轉和某些其他税收屬性的很大一部分，這可能會對我們的現金流和運營結果產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局(USPTO)宣佈的派生程序可能是必要的，以確定與我們的一項或多項專利或專利申請或我們未來許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到不利影響。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的開發計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

如果我們無法為我們的技術和候選產品獲得、維護和執行專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得並保持對我們擁有的知識產權的保護(單獨或與他人聯合)，或者可能在未來從第三方獲得許可(特別是與我們開發的任何專有技術和產品相關的全球專利)。我們尋求通過在美國提交專利申請並選擇與我們的技術和候選產品相關的對我們的業務重要的其他國家/地區，以及通過授權與此類技術和候選產品相關的知識產權來保護我們的專有地位。我們還沒有在我們可能將其商業化的所有市場為我們所有最先進的候選產品頒發專利，但我們繼續在世界各地的某些司法管轄區積極為我們的技術和候選產品尋求專利保護。然而，我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利將在保護我們的產品、或這些產品的使用方法或製造方面具有商業用途。如果我們不能在對我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法、或其他專有技術、我們的業務、財務狀況、運營結果和前景具有重要意義的司法管轄區內獲得並保持有意義的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

專利訴訟程序昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持或辯護所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些涉及我們可能從第三方獲得許可的技術的情況下，我們可能沒有唯一的權利來控制專利申請的準備、提交和起訴，或者維護、執行和捍衞許可中的專利。因此，任何許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。

像我們這樣的製藥和生物技術公司的專利權通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。關於生物技術和製藥專利，特別是與腫瘤學相關的專利所允許的權利要求的廣度，美國還沒有出現一致的政策。相關的專利法及其在美國以外的解釋也不確定。包括美國最高法院在內的多個法院做出的裁決影響到與生物技術相關的某些發明或發現的專利資格範圍。這些裁決的結論是，除其他事項外，抽象概念、自然現象和自然法則本身並不符合專利資格。究竟是什麼構成了自然規律或抽象概念是不確定的，根據適用的法律，我們的技術的某些方面可能被認為沒有資格獲得專利。此外，美國以外的專利保護範圍是不確定的，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，歐洲

專利法排除了人體治療方法的專利性。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會作為專利在任何特定司法管轄區全部或部分保護我們的技術和候選產品，或者任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的保護，使其不受競爭對手的影響。美國或其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值以及我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力，縮小我們專利保護的範圍，更廣泛地説，影響或縮小我們專利權的價值或範圍。

此外，第三方可能擁有與我們的候選產品相關的知識產權，而我們並不知道這些知識產權。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化並實踐我們的專有技術。科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈，或者在某些情況下根本不發佈。因此，我們或我們未來的許可人都不能肯定地知道，我們或我們未來的許可人是否最先提出了我們擁有的專利申請或我們未來可能擁有或許可中的任何專利或專利申請中聲稱的發明，或者我們或我們的任何未來許可人是第一個為該等發明申請專利保護的人。因此，我們擁有的和未來的許可內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。例如，目前未公佈的專利申請可能會在以後公佈並限制我們獲得有效和可執行專利的能力。

此外，我們確實獲得或在許可中獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效或規避。我們或我們未來的許可人可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局或外國專利局的預發佈，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。如果我們獲得的任何專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在我們可能獲得的任何已頒發專利下授予的權利範圍內。由於這些和其他原因，我們可能會面臨與我們的候選產品有關的競爭。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們擁有的和任何未來授權內的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論，我們獲得的任何專利都可能在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的挑戰也可能導致巨大的成本，並需要我們的管理層和員工投入大量時間。此外，我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們在未來獲得或許可的任何專利。出於這些原因，即使我們在未來成功獲得專利或許可內專利，我們的專利組合可能也不會為我們提供足夠的權利，以阻止其他公司在任何一段時間內使用或商業化與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品。

專利條款可能無法在足夠長的時間內保護我們的競爭地位。

已頒發的專利可以提供不同時期的保護，例如取決於專利類型、專利申請的提交日期、專利頒發日期和專利在獲得專利的國家的法律期限。然而，專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。美國境外專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品獲得批准使用或商業化之前或之後不久到期。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，如果獲得批准，可能會延長我們可能開發的任何候選產品的市場獨家經營期，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格獲得有限的專利期限延長，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，也被稱為哈奇-瓦克斯曼法案，允許專利期限延長UP

至專利到期日後五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的剩餘期限。此外，一種批准的藥物只能延長一項專利的專利期，只有涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。歐洲和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。雖然在未來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計將為發佈涵蓋這些候選產品的任何專利申請專利期限延長，但不能保證適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。我們可能不會在美國或任何外國獲得延長專利期的許可，即使我們獲得了有資格延長專利期的專利，例如，如果適用的政府機構確定我們在測試階段或監管審查過程中沒有進行盡職調查，沒有在適用的最後期限內申請，沒有在相關專利到期之前申請，或者以其他方式未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們獲得這樣的延期，可能會比我們尋求的時間更短。如果我們無法獲得任何專利期的延長或任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大和不利的影響。

此外，對於我們未來可能獲得許可的任何專利，我們可能無權控制起訴，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提起延長專利期的請願書。因此，如果我們未來獲得許可的專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，我們可能無法控制是否提交了獲得專利期延長的請願書，或者請求的延長是否從美國專利商標局獲得。

此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們候選產品的專利或許可內專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的聲明。即使我們或我們未來的許可方提交了一項專利在橙書中列出，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們的候選產品之一獲得批准，並且該候選產品的專利沒有列在橙色手冊中，仿製藥製造商不必提前通知我們向FDA提交的任何簡短的新藥申請，以獲得銷售該候選產品的仿製版本的許可。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國或其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞我們擁有的和任何未來許可內專利申請的起訴以及我們可能獲得或許可內的任何已發佈專利的維護、執行或保護的不確定性和成本。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。例如，美國專利商標局定期修訂其專利審查政策和程序。未來的政治變化可能會給獲得專利保護帶來新的困難。這一系列事件增加了專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面的不確定性。同樣，外國法院和專利局已經並可能繼續改變各自司法管轄區內專利法的解釋方式。我們無法預測未來專利法解釋的變化或專利法可能被美國和外國立法機構制定為法律的變化。這些變化可能會對我們的專利或專利申請以及我們未來獲得專利保護的能力產生實質性影響。

我們可能會捲入保護或執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們擁有或許可的專利或其他知識產權。因此，我們或我們未來的許可方可能需要提交侵權、挪用或其他知識產權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對他人提出的任何索賠都可能促使他們對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張的程度。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的。在專利侵權訴訟中，被感知的侵權者可以反訴我們或我們的許可人聲稱的專利是無效的或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由包括與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述的指控。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查程序、幹擾程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序，如歐洲專利局的反對程序。無效或無效指控的結果

不可執行性是不可預測的。關於有效性，例如，即使我們成功地獲得了專利或許可內的專利，我們也不能確定沒有專利審查員和我們或我們未來的許可合作伙伴在起訴期間不知道的無效的先前技術。

任何此類訴訟的不利結果可能會使我們未來可能擁有或許可的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們目前或未來擁有或許可的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。法院也可以拒絕阻止第三方在訴訟中使用有爭議的技術，例如，理由是我們擁有的或許可內的專利不涵蓋該技術。此外，如果我們的專利申請和任何未來專利提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品、診斷測試或服務。

此外，對於我們的專利申請或任何未來的專利，可能需要由第三方引起的、由我們提起的或由USPTO宣佈的幹擾或派生程序來確定發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可，或者如果提供了非排他性許可而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到不利影響。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的發現計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息或商業祕密可能會在訴訟期間因披露而被泄露。上述任何條款都可能允許第三方開發和商業化競爭技術和產品，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能會聲稱我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利的能力。在製藥和生物技術行業，有相當多的專利和其他知識產權訴訟。我們可能成為與我們的技術和產品候選有關的知識產權對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序。包括我們的競爭對手在內的第三方擁有大量美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，這些專利存在於我們追求候選產品的領域。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的技術或產品候選可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。我們的競爭對手和其他公司可能比我們擁有更大、更成熟的專利組合。此外，未來的訴訟可能由專利持有公司或其他第三方提起，他們沒有相關的產品或服務收入，而我們未來的專利(如果有)可能對他們提供很少或根本沒有威懾或保護。競爭對手還可能聲稱，我們的候選產品侵犯了他們的知識產權，這是阻礙我們成功進入這些市場的商業戰略的一部分。

提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻較低，因此即使是勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起，需要大量的資源和管理層的注意才能進行辯護。如果我們的候選產品接近商業化，並且隨着我們作為一家上市公司獲得更大的知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮是非曲直。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此未決的專利申請可能會導致我們的候選產品侵犯已發佈的專利。例如，可能存在與發現、使用或製造我們的候選產品或技術相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們可能不知道可能與我們的技術和候選產品有關的所有此類知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效或我們的活動和候選產品沒有侵犯第三方知識產權的錯誤結論。因此，我們不能肯定地知道，我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，沒有也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。對我們提出索賠的當事人也可以獲得強制令或其他衡平法救濟。例如，如果持有任何第三方專利，以涵蓋我們候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將此類候選產品商業化。在針對我們的侵權索賠成功的情況下，我們可能還必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，賠償客户、合作者或其他第三方，尋求新的監管批准，並重新設計我們的侵權產品，這些可能是不可能的或不現實的。如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的技術和候選產品。然而，

我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，並可能要求我們支付大量許可和版税。聲稱我們盜用了第三方的機密信息、商業祕密或其他知識產權，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從第三方獲得許可。第三方知識產權的內部許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在實施我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利出售、轉讓或許可給我們。此外，我們預計未來對我們有吸引力的候選產品的許可內或獲取第三方知識產權的競爭可能會加劇，這可能意味着對我們來説合適的機會更少，以及獲取或許可成本更高。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，例如大量許可或支付特許權使用費，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。如果我們無法獲得必要的許可，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者我們可能無法以其他方式開發受影響的候選產品或將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們未能在未來與第三方簽訂的任何知識產權許可中履行我們的義務，或者我們與未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們未來可能會與第三方達成許可和融資安排，這些安排可能會將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們未能履行這些義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰，或者我們的交易對手可能要求我們授予他們某些權利。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的任何候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

例如，關於受許可協議約束或將受許可協議約束的知識產權，可能會產生糾紛，包括：

此外，知識產權許可協議很複雜，這類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們可能許可的知識產權糾紛阻礙或損害了我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們可能許可的專利和專利應用的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們可能許可的專利和/或專利申請的所有權，他們可能會將這些專利許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要我們授權專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而我們可能無法獲得此類合作。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們做出了努力，我們未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術的能力。如果這些許可終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手可以尋求監管部門的批准，銷售與我們相同的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在我們沒有任何專利保護和/或法律追索權可能受到限制的國家/地區，第三方可能試圖開發競爭產品並將其商業化。這可能會對我們的海外商業運營產生重大的商業影響。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使名義上有這樣的保護，也可能缺乏對此類知識產權的充分司法和政府執法。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在這些國家銷售我們的發明，或將使用我們的發明製造的產品進口到美國或其他司法管轄區。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會將其他侵權產品出口到我們確實獲得專利保護或未來許可證但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與製藥和生物技術產品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們確實獲得的任何專利，或侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品的許可內或營銷。此外，某些司法管轄區不像美國那樣保護構成新治療方法的發明，甚至根本不保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們獲得的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們與位於中國的第三方承包商合作開發我們的某些知識產權。2020年12月1日，中國政府實施了新的出口管制法，對中國以外的某些技術的出口進行了管理。在目前實施的情況下，我們不認為《出口管制法》適用於我們的候選產品，我們預計它不會影響我們的業務；然而，未來可能會修改《出口管制法》，對我們的業務產生不利影響。

包括印度、中國和歐洲某些國家在內的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們確實獲得了或許可中的專利，並且我們或我們的任何許可人被迫將許可授予第三方

任何與我們業務相關的專利，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們未來的許可人可能會作為發明人、共同發明人、所有者或共同所有人，在我們擁有的或未來許可的專利和專利申請、商業祕密或其他知識產權中享有現有或前任員工、合作者、CRO、大學或其他第三方的權益。例如，我們或我們未來的許可方可能會因參與開發我們候選產品的員工、顧問、CRO或其他人的義務衝突而產生發明權或所有權糾紛。可能有必要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰任何未來擁有或許可的專利、商業祕密或其他知識產權的庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，我們可能被要求支付金錢損害賠償，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。此外，如果其他國家的居民可以要求我們的專利和專利申請的發明權，我們可能需要履行額外的義務。例如，包括中國在內的一些國家要求專利權人向在受僱期間開發的發明轉讓權利的發明人提供報酬。可能有必要提起訴訟，以對抗基於外國發明家的主張。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們未來可能會開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府在未來通過使用美國政府資金或贈款產生的任何知識產權上行使其“行軍”權利，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們可能會以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種偏愛。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了此類第三方的機密信息，或者他們錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者我們挪用了他們的知識產權，或者他們擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、醫生-科學家合作伙伴、顧問和承包商現在或以前受僱於大學或其他製藥或生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。他們中的許多人簽署了與這種以前的僱用或聘用有關的專有權、保密和/或競業禁止協議。儘管我們努力確保為我們工作的個人不會在為我們工作時使用他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們可能會受到指控，即我們或他們無意或以其他方式使用、侵犯、挪用或以其他方式侵犯了這些前僱主、競爭對手或其他第三方的知識產權，或披露了所謂的商業祕密或其他專有信息。我們還可能受到不正當使用或獲取此類商業祕密的指控。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。任何訴訟或訴訟威脅都可能對我們僱用員工或聘用顧問和承包商的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們開發和商業化產品和候選產品，這可能會損害我們的業務。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的員工、醫生-科學家合作伙伴、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法從實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方那裏獲得此類協議。我們與他們的知識產權轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。此外，轉讓協議和相關協議可能根據外國法律進行解釋，這可能是不可預測的。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，我們可能被要求支付金錢損害賠償，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的競爭地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化，該許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密和其他專有信息的機密性，我們的業務和競爭地位將受到不利影響。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密、我們未公佈的專利申請或其他機密研究，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。偵測商業祕密的泄露或挪用，並要求當事人非法披露或挪用商業祕密，這是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。

此外，我們預計，隨着時間的推移，我們的商業祕密、技術訣竅和專有信息可以通過獨立開發、發表期刊文章和人員往返學術和行業科學職位在行業內傳播。因此，如果不付出高昂的努力來保護我們的專有技術，我們可能無法阻止其他人利用該技術，這可能會影響我們在國內和國際市場擴張的能力。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的影響。

此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。這些安全措施可能被違反或以未經授權的方式訪問，並且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠，或者啟動商標異議或撤銷程序。這可能既耗時又昂貴，對於我們這樣規模的公司來説尤其如此。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的商標無效或不可強制執行，或者可以裁定另一個商標沒有侵犯我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些商標或商品名稱，我們需要這些商標或商品名稱來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標或商號，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商號的所有者可能會提出商標或商號侵權索賠，這些商標或商號包含我們的商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標和商號相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們目前的商標申請和將來可能提交的其他商標申請可能不會進行註冊和/或可能會遭到第三方的反對。即使此類申請繼續進行註冊，第三方也可能對我們對此類商標的使用提出質疑，或在未來尋求使我們的註冊無效。我們行業中的其他公司可能正在使用與我們類似的商標，並在未來可能會聲稱，在與我們的產品相關的情況下使用我們的商標侵犯或以其他方式侵犯了他們的商標權。如果商標授權當局認為可能存在需要解決的潛在問題，他們可能會決定主動調查我們的商標。此外，如果不能保持我們的商標註冊，或將來不能獲得新的商標註冊，可能會限制我們保護和執行我們商標的能力，並阻礙我們在我們開展業務的國家/地區的營銷努力。從長遠來看，如果我們無法根據我們的商標和商號建立品牌認知度，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究和研究。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴(統稱為合作伙伴)，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並計劃在未來的臨牀前研究和臨牀試驗中繼續這樣做。這些第三方已經並將繼續在我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。例如，我們的合作伙伴貢獻了極具潛力的技術和服務，這些技術和服務包括：(I)領先CRO的眾多內科科學家；(Ii)支持我們的翻譯研究工作；(Iii)用於實現基於結構的藥物發現的結晶學；(Iv)用於指導引線生成和優化的生化和基於細胞的分析；以及(V)患者衍生、細胞和異種移植模型，以將我們的發現轉化為臨牀應用。

這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們控制任何該等第三方將用於我們的臨牀前研究或臨牀試驗的資源的數量或時間的能力有限。我們為這些服務依賴的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。這些第三方中的一些人可以隨時終止與我們的合同。我們還必須與CRO、臨牀試驗地點和CMO談判預算和合同，但我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。如果我們需要與任何第三方達成替代安排，或更換或增加任何第三方，這將涉及鉅額成本，需要廣泛的管理時間和重點，或涉及過渡期，並可能延誤我們的藥物開發活動，以及對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力造成重大影響。

我們嚴重依賴這些第三方進行這類藥物開發活動，減少了我們對這些活動的控制。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理缺乏直接控制力。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守GCP標準、進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可靠和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。EMA還要求我們遵守類似的標準。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。不能保證在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗基本上符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行cGMP法規生產的產品進行，並且需要大量的測試患者。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，或者如果需要更換這些第三方，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們與第三方簽訂合同，生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品，並希望繼續這樣做，以進行更多的臨牀前研究，臨牀試驗並最終實現商業化。這種對第三世界的依賴

各方增加了我們將無法以可接受的成本獲得足夠質量和數量的候選產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。在我們組織成員的指導下，我們依賴，並將繼續依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品。我們沒有長期供應協議，我們根據需要簽訂生產候選產品的合同，這意味着除了我們不時收到的任何具有約束力的採購訂單外，我們還受到供應商工廠可用性、代表我們製造的能力和/或它願意隨時繼續向我們供應的條款的變化的影響。如果我們的任何候選產品因任何原因意外失去供應，無論是由於製造、供應或儲存問題或其他原因，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或需要重新啟動或重複。

我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們無法完全控制合同生產合作夥伴的生產工藝的所有方面，並依賴這些合同生產合作夥伴進行一般項目管理、親自監督以及遵守API和成品製劑生產的cGMP法規。迄今為止，我們已從有限的第三方合同製造商獲得候選產品的API和製劑，我們將繼續為每種候選產品開發供應鏈。在我們通過開發推進候選產品的同時，我們將繼續採取措施，通過使用安全庫存策略以及與其他供應商保持關係和合同，防止任何潛在的供應中斷。然而，我們可能無法維持或訂立額外的框架協議或防止潛在的供應中斷。

第三方製造商可能無法在美國以外遵守cGMP法規或類似的法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA、EMA或類似監管機構的嚴格法規要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們將需要尋找替代製造設施，並且這些新設施需要在開始生產之前由FDA、EMA或類似的監管機構進行檢查和批准，這將嚴重影響我們開發、獲得市場批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

如果我們與之簽訂合同的任何第三方製造商未能履行其義務，我們可能被迫與另一家第三方製造商簽訂協議，而我們可能無法以合理的條款達成協議。因此，我們的臨牀試驗

隨着我們建立替代供應來源，供應可能會大大延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始第三方製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉移給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉移此類技能。此外，如果我們因任何原因需要更換第三方製造商，我們將被要求驗證新的第三方製造商維護的設施和程序符合質量標準和所有適用法規。我們還需要驗證（例如通過生產可比性研究）任何新的生產工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構的質量標準生產我們的候選產品。與新的第三方製造商的驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品或商業化預期產品的能力產生負面影響。此外，第三方製造商可能擁有獨立擁有的與我們候選產品製造相關的技術。這將增加我們對此類第三方製造商的依賴，或要求我們從他們那裏獲得許可，以便讓另一家第三方製造商生產我們的候選產品。此外，生產商變更通常涉及生產程序和工藝的變更，這可能需要我們在臨牀試驗中使用的既往臨牀供應品與任何新生產商的供應品之間進行橋接研究。我們可能無法成功證明臨牀供應品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品可能會對我們未來的利潤率以及我們及時和有競爭力地將獲得上市批准的任何候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了在第三方工廠或我們的任何工廠商業化生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指導方針。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP或其他監管要求的情況，或由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致我們的精準藥物的製造、填充、包裝或儲存過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發和商業化我們候選產品的能力，包括導致我們臨牀試驗的精準藥物供應的重大延誤，或者臨牀試驗的終止或暫停，或者我們候選產品的營銷申請的提交或批准的延遲或阻止。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、候選產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學材料)的控制使用。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規以及其他外國司法管轄區有關醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置的當地法律的約束。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州、聯邦或外國當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

如果我們決定建立合作，但不能在商業上合理的條件下建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，潛在地加速研發活動，併為第三方的商業化活動提供支持。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、有關我們擁有知識產權的不確定性的存在以及總體上的行業和市場狀況。潛在的合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的適應症，以及這種協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。此外，我們為候選產品建立協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為它們沒有必要的潛力來證明安全性和有效性。

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與潛在的合作者就某些條款達成未來的協議。

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個發現計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們可能會與第三方就候選產品的開發和商業化進行合作。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

如果我們與任何第三方就我們的候選產品的開發和商業化達成任何合作安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們的候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來許多風險，包括：

與我們普通股所有權相關的風險

我們A類普通股的市場價格可能會波動，我們的投資者可能會損失他們的全部或部分投資。

我們A類普通股的交易價格一直並可能繼續高度波動，並受到各種因素的廣泛波動，其中許多因素是我們無法控制的。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們A類普通股的市場價格產生負面影響。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素包括但不限於：

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，可能會對我們A類普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們A類普通股的交易市場可能會受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或市場的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。

此外，我們根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的支出。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，我們的潛在股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們A類普通股的價格可能會大幅下降。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

過去幾年，由於許多因素，包括新冠肺炎大流行、持續的軍事衝突、銀行倒閉和其他影響市場的事態發展，全球信貸和金融市場經歷了極不穩定、動盪和中斷，其中包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、利率上升、經濟增長放緩、失業率上升、通脹加劇以及經濟穩定方面的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生，無論是由於突發公共衞生事件、軍事衝突、銀行倒閉還是其他原因。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。

如果不能及時以有利的條件獲得額外的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

我們的主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。我們的三名董事與我們的兩名主要股東有關聯。

我們5%或以上股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有超過50%的已發行A類普通股和B類普通股，以及超過50%的A類有表決權股票。我們的三名董事與我們的兩名主要股東有關聯：約瑟夫·皮爾伯格醫學博士和卡梅隆·A·惠勒博士與Deerfield關聯，安德魯·A·F·哈克醫學博士與貝恩資本生命科學關聯。這些股東共同行動或單獨行動，或許能夠影響需要股東批准的事項。例如，它們可能會影響董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止投資者可能認為符合他們作為我們股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。這類股東的利益可能並不總是與每個投資者的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們A類普通股的現行市場價格。

我們普通股的雙重股權結構，以及我們B類普通股的持有者有權轉換為我們A類普通股的股票，可能會限制我們的A類普通股股東影響公司事務的能力。

我們的A類普通股每股有一票投票權，而我們的B類普通股沒有投票權。儘管如此，我們B類普通股的每股股份可以根據其持有人的選擇隨時轉換為一股A類普通股，受我們第三次修訂和重述的公司註冊證書(經修訂)中規定的限制的限制，該限制禁止將我們的B類普通股轉換為A類普通股，條件是在此類轉換後，該持有人和根據《交易法》第13(D)條該持有人的實益所有權將被彙總的任何其他人將實益擁有超過4.9%或9.9%的股份(視適用情況而定)。基於持有者對根據《交易法》註冊的任何類別證券的選擇。因此，如果B類普通股的持有者行使他們的選擇權進行這一轉換，這種行使將會增加我們B類普通股的先前持有人的相對投票權(受上一句所述的所有權限制的約束)，並增加我們有投票權的普通股的流通股數量，並相應地減少我們A類普通股當前持有人的相對投票權，這可能限制我們A類普通股股東影響公司事務的能力。由於我們的B類普通股一般沒有投票權，根據交易法第16(A)條，持有我們普通股10%以上但佔A類普通股10%或更少的股東將不需要報告他們在普通股交易中的所有權變化，也不受交易法第16(B)條的短期週轉利潤條款的約束。

未來出售和發行我們的普通股或普通股購買權，包括根據我們的2021年股票期權和激勵計劃(2021年計劃)，可能會導致我們股東的所有權百分比稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

未來將需要額外的資本來繼續我們計劃中的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因此類出售而受到嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。

根據我們的2021年計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。如果根據我們的2021計劃保留的股份數量根據我們的2021計劃的條款增加，我們的股東可能會經歷稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略合作伙伴關係和聯盟以及許可安排來為我們的現金需求提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們的股東將被稀釋，條款可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。例如，在2023年第四季度，我們在後續公開發行中發行和出售了6,160,714股A類普通股。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過未來的戰略夥伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品候選者的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們不再是一家“新興成長型公司”，很快將無法利用“較小的報告公司”可獲得的按比例披露要求，因此，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的減少的報告要求將不再適用於我們。

由於我們於2023年6月30日公開上市，自2023年12月31日起，我們成為了一家“大型加速申請者”，不再符合《就業法案》所定義的“新興成長型公司”的資格。此外，由於我們於2023年6月30日公開上市，從提交截至2024年3月31日的三個月的Form 10-Q季度報告開始，我們將無法利用“較小的報告公司”可獲得的大規模公開披露要求。

作為一家大型加速申報公司，由於我們不再符合新興成長型公司的資格，不久將無法利用規模較小的報告公司可用的大規模披露，我們受到適用於其他大型加速申報公司的某些額外披露要求的約束，這些要求過去不適用於我們，這將增加我們的法律、會計和其他費用。除其他事項外，這些額外要求包括：

在我們截至2024年3月31日的三個月的Form 10-Q季度報告之前，我們打算利用適用於其他非較小報告公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括：

從我們截至2024年3月31日的三個月的Form 10-Q季度報告開始，這些按比例進行的披露將不再適用或提供給我們。

作為一家上市公司，我們增加了成本，我們的管理層正在投入大量時間來實施相關的合規舉措。

作為一家上市公司，我們正在招致鉅額的法律、會計和其他費用，由於我們從“新興成長型公司”和“較小的報告公司”的地位轉型，這些費用可能會進一步增加。我們正在並將繼續遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》的報告要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克已經通過並將會採用的規則。此外，與公司治理和公開披露有關的不斷變化的法律、法規和標準，包括與氣候變化和其他以環境、社會和治理為重點的披露有關的法律、法規和標準的變化，正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。我們的管理層和其他人員需要在這些合規計劃上投入大量時間，我們無法準確預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。

此外，現在我們不再是一家“新興成長型公司”，我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條，其中要求我們包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。對於我們的管理層來説，遵守第404條一直是並將繼續是昂貴和耗時的。

如果我們在未來遇到重大弱點，或在未來未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們未來可能會發現我們的內部財務和會計控制和程序系統存在重大缺陷，可能導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。因此，我們不能向我們的股東保證，我們未來不會發現重大弱點。

如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到A類普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計了我們的披露控制和程序，以合理地確保我們必須在根據《交易法》提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在規則和

美國證券交易委員會的形式。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們A類普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於其股票價值的任何增值。

我們的公司註冊證書、公司章程和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們A類普通股的市場價格。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書，以及修訂和重述的公司章程包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他事項外，這些條文包括：

《特拉華州普通公司法》第203條（DGCL）禁止特拉華州上市公司與利益相關的股東進行業務合併，通常是與其關聯公司一起擁有或在過去三年內擁有我們15%的投票權股票的人，自該人成為利害關係股東之交易日起三年內，但經規定方式批准之合併除外。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的章程將某些法院指定為可能由我們的股東發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的附例規定，除非我們以書面形式同意替代法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱違反受託責任的訴訟，或基於我們現任或前任任何人所承擔的受託責任的索賠。

(I)向吾等或吾等的股東、董事、高級職員及僱員提出的任何申索；(Iii)根據DGCL、吾等的第三份經修訂及重述的公司註冊證書或吾等經修訂及重述的法律的任何條文而產生的任何申索；或(Iv)任何聲稱受內部事務原則管轄的申索的訴訟，在每一案件中，均受大法官法院對被列為被告的不可或缺的各方擁有屬人管轄權的訴訟管轄(特拉華論壇條款)。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出的一個或多個訴因的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已注意到並同意上述條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

項目1B。 未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。我們的網絡安全風險管理計劃是我們整體風險管理流程的關鍵組成部分，包括與適用於公司內其他法律、合規、戰略、運營和金融風險領域的類似的特徵、報告渠道和治理流程。

我們基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(NIST CSF)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST CSF作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

網絡安全治理

我們的董事會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分，並已將網絡安全和其他信息技術風險的監督委託給其審計委員會。審計委員會監督管理層對我們的網絡安全風險管理計劃的實施。

審計委員會至少每年都會收到管理層關於我們網絡安全風險的報告。此外，管理層還向審計委員會通報所有重大網絡安全事件的最新情況，以及管理層酌情確定可能與審計委員會審查有關的任何影響較小的事件。審計委員會向全體董事會報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。

我們的管理團隊，特別是我們的首席財務官，與我們的信息技術副總裁總裁和我們的網絡安全部門的董事(網絡安全監督團隊)密切合作，負責評估和管理我們的網絡安全威脅帶來的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。我們的網絡安全監督團隊的經驗包括在製藥行業和信息技術領域總共超過50年的經驗。這包括軟件和系統開發、網絡安全計劃監督和整體IT管理。該團隊擁有20多年致力於支持企業架構的經驗，並在網絡安全、實施網絡安全框架、評估和管理網絡安全風險以及執行事件響應計劃方面擁有超過8年的經驗。

我們的網絡安全監督團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，包括內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及部署在IT環境中的安全工具生成的警報和報告。

根據我們的事件響應計劃(IRP)，我們的所有員工都經過培訓，可以向我們的信息技術團隊報告可疑的網絡安全事件或漏洞。IRP下的報告指南描述瞭如何報告事件以及應包括哪些細節。作為IRP的第一步，我們的信息技術團隊評估報告的風險或違規行為，並在適當時將其上報給我們的事件響應團隊(IRT)。IRT由我們的網絡安全監督團隊成員和其他關鍵業務職能負責人組成，包括我們的法律和溝通團隊成員。在我們的信息技術團隊發出通知後，IRT負責繼續評估可疑的風險或違規行為，以確定其對我們的組織、系統和數據的潛在影響。根據這一評估，獨立審查小組可將事件或違規行為提交給管理層或審計委員會的其他成員進行進一步審查和分類。

第二項。 道具ERTIES

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，我們在那裏以按月出租的方式租賃辦公空間。我們相信現有的設施足以應付我們目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供適當的額外或其他空間。

第三項。 法律法律程序

截至2023年12月31日，我們沒有參與任何重大法律程序。

第四項。 礦山SA安全披露

不適用。

第II部

第五項。 註冊人普通股權益市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

關於我們普通股交易的某些信息

我們的A類普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為NUVL，自2021年7月29日起公開交易。在此之前，我們的A類普通股沒有公開市場。我們的B類普通股不在任何證券交易所上市或交易。

我們普通股持有者

截至2024年1月31日，大約有9名A類普通股持有者和2名B類普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

最近出售的未註冊證券

在截至2023年12月31日的一年內，我們出售或發行的股票或授予的期權中，沒有未根據修訂後的1933年證券法或證券法登記的股票，也沒有以前未在Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告中報告的股票。

首次公開招股所得款項的使用

2021年8月2日，我們完成了首次公開募股，據此發行和出售了10,612,500股A類普通股，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股17.00美元的公開發行價購買最多1,462,500股A類普通股和600,000股B類普通股。本次首次公開募股發行和出售的A類普通股均根據經修訂的S-1表格註冊書(註冊號333-257730)根據證券法進行登記，該註冊號於2021年7月28日被美國證券交易委員會宣佈生效。J.P.Morgan Securities LLC，Cowen and Company，LLC和Piper，Sandler&Co.擔任此次發行的聯合簿記管理人。B類普通股的每股可根據其持有人的選擇隨時轉換為一股A類普通股，但須遵守我們修訂和重述的公司註冊證書中規定的所有權限制。包括承銷商購買額外股份的選擇權在內，我們從IPO中獲得的總收益為1.906億美元。

在扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的發售開支約1,640萬美元后，包括承銷商購買額外股份的選擇權在內，首次公開招股為吾等帶來的淨收益總額約為1.743億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級管理人員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

截至2023年12月31日，我們已經動用了IPO募集的全部淨收益。在我們根據證券法第424(B)(4)條於2021年7月30日根據1933年證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述的此次發行所得資金淨額的計劃用途沒有重大變化。

發行人購買股票證券

在2023年10月1日至2023年12月31日期間，我們沒有購買任何註冊的股權證券。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

第六項。 [關於已上桌]

第7項。 管理層的討論與分析S介紹財務狀況和經營成果

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。有關香港營商環境的詳細討論，請參閲本年報所載的項目1.業務。由於許多因素的影響，包括本年度報告第1.a項風險因素所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為癌症患者創造精確的靶向治療。我們利用我們團隊在化學和基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識來開發創新的小分子，旨在克服現有療法對臨牀證明的激酶靶標的限制。

目前可用的激酶抑制劑所面臨的限制可能包括：(I)對激酶的抵抗，或在可對現有療法產生抵抗的激酶靶標中出現新的突變，(Ii)對激酶的選擇性，或現有療法抑制其他結構相似的激酶靶標並導致非靶點不良事件的可能性，以及(Iii)有限的腦穿透性，或該療法治療已擴散或轉移到大腦的疾病的能力。通過優先選擇靶點，我們相信我們的候選藥物有潛力克服耐藥性，避免劑量限制的靶外不良事件，解決腦轉移，並推動更持久的反應。這可能會導致以最小的不良事件驅動更深、更持久的反應的潛力，我們相信這些潛在的好處可能支持治療範例中更早的臨牀實用機會。

候選人概述

NVL-520

我們的第一個主要候選產品NVL-520正在為ROS1陽性非小細胞肺癌患者開發。NVL-520是一種新型的ROS1選擇性抑制劑，旨在應對緊急治療耐藥、中樞神經系統相關不良事件和腦轉移等臨牀挑戰，這些挑戰可能會限制目前可用的ROS1 TKI的使用。NVL-520已獲得FDA指定的突破性療法，用於治療以前接受過兩次或兩次以上ROS1 TKI治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物指定。

我們的ARROS-1臨牀試驗是人類首個1/2期、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究，評估NVL-520作為口服單一療法治療晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤的患者。劑量於2022年1月在ARROS-1臨牀試驗的第一階段開始。

在2022年10月的EORTC-NCI-AACR研討會上，我們介紹了ARROS-1臨牀試驗第一階段劑量遞增部分的初步數據，該部分基於2022年9月1日的登記截止日期和2022年9月13日的數據截止日期。這些數據表明，NVL-520具有良好的耐受性，沒有觀察到劑量限制毒性、與治療相關的嚴重不良事件、與治療相關的頭暈或導致劑量減少或停用的不良事件。有利的PK也被觀察到，隊列內患者變異性較低，暴露水平隨劑量增加而增加。客觀反應(RECIST 1.1)是在經過大量預治療的人羣中評估的所有劑量水平上觀察到的，包括接受過兩次或兩次以上TKI和一次或多次化療的患者，以及以前接受過勞拉替尼或repotrectinib治療的患者。ROS1G2032R突變患者和中樞神經系統轉移患者也觀察到了反應。

2023年9月，我們宣佈啟動ARROS-1臨牀試驗的第二階段，與FDA保持一致，推薦的RP2D為100 mg，qd。ARROS-1臨牀試驗的第二階段旨在評估NVL-520在晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中的整體活性，根據這些患者之前接受的抗癌治療檢查幾個特定的患者隊列。2期隊列已被設計為支持激酶抑制劑NAYVE或先前治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的潛在註冊。

我們預計將在2024年的一次醫學會議上分享ARROS-1試驗的最新情況。

NVL-655

我們的第二個主要候選產品NVL-655正在為ALK陽性非小細胞肺癌患者開發。NVL-655是一種腦穿透性ALK選擇性抑制劑，旨在解決緊急治療耐藥性、中樞神經系統相關不良事件和腦轉移等臨牀挑戰，這些挑戰可能會限制第一代(1G；crizotinib)、第二代(2G；ceritinib、alectinib或brigatinib)和第三代(3G；勞拉替尼)ALK抑制劑的使用。NVL-655已獲得ALK陽性非小細胞肺癌的孤兒藥物名稱。

我們的Alkove-1臨牀試驗是人類首個1/2期、多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究，評估NVL-655作為晚期ALK陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者的口服單一療法。劑量於2022年6月在Alkove-1臨牀試驗的第一階段開始。

2023年10月13日，我們在AACR-NCI-EORTC研討會上公佈了Alkove-1臨牀試驗第一階段劑量遞增部分的初步數據，該研討會基於2023年8月8日的登記和數據截止日期。在這些數據中，93名患者入選，其中91名患者為ALK陽性的非小細胞肺癌。患者接受15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg和200 mg的6個NVL-655劑量隊列治療。這些數據表明，NVL-655具有良好的初步安全性，與ALK選擇性、TRK備用設計一致。觀察到的良好的初步安全狀況使NVL-655的暴露水平高於ALK、ALK單一和複合G1202R突變以及其他頑固性ALK單一突變(如I1171N)的目標中樞神經系統療效閾值。在劑量比例暴露下，觀察到良好的PK和低的隊列內患者PK變異性。初步的PK數據表明，50 mg qd或更高的劑量水平可能會增加中樞神經系統中單個和複合ALK突變的覆蓋率。目的在經過大量預治療的人羣中觀察到療效(RECIST1.1)，包括可能用盡所有可用治療方案的患者(≥3之前的ALK TKI，包括2G ALK TKI和勞拉替尼)，ALK單一或複合耐藥突變的患者，以及有中樞神經系統轉移病史的患者。在服用勞拉替尼的患者中也觀察到了反應。

截至初步數據的截止日期，67%(34/51)可評估反應的患者仍在接受NVL-655的治療，治療時間長達12個月(中位數治療時間為3.4個月)。所有腫瘤有反應的患者繼續接受治療，沒有疾病進展。我們希望在2024年的一次醫學會議上分享Alkove-1試驗的最新情況。

2024年2月，我們宣佈啟動Alkove-1臨牀試驗的第二階段，與FDA保持一致，RP2d為150 mg，qd。Alkove-1臨牀試驗的第二階段旨在評估NVL-655在幾個擴大的患者隊列中的安全性和活性，這些患者是根據他們之前接受過的抗癌治療的數量和類型確定的。2期隊列是為TKI預治療的ALK陽性NSCLC患者設計的註冊意向，並使ALK陽性NSCLC患者能夠進行初步評估，他們是TKI幼稚的。

2024年，我們希望在一次醫學會議上分享Alkove-1試驗的最新情況，以及我們更廣泛的ALK陽性非小細胞肺癌一線臨牀開發戰略的更多細節。

其他候選人和探索計劃

我們最新的候選產品NVL-330是一種腦穿透性HER2選擇性抑制劑，旨在滿足治療由通過HER2ex20發生的HER2突變驅動的腫瘤、治療腦轉移和避免治療限制性不良事件(包括由於非靶向抑制野生型EGFR而引起的)的綜合醫學需求。臨牀前數據表明，NVL-330在基於細胞的分析中抑制HER2ex20，是腦滲透性的，並且比結構上相關的野生型EGFR對HER2ex20具有選擇性。我們預計在2024年啟動NVL-330的第一階段臨牀試驗。

在對醫療需求進行評估後，我們已經確定了一些額外的小分子研究項目的優先順序。對這些項目的研究正在進行中。

自2018年開始重大運營以來，我們將幾乎所有的努力和財務資源集中在我們項目的研發活動上，包括NVL-520、NVL-655和NVL-330，建立和維護我們的知識產權組合，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從產品銷售或任何其他來源獲得收入。

財務概述

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們報告截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度淨虧損分別為1.262億美元和8190萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.863億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將以越來越快的速度產生鉅額費用，並增加運營虧損。我們預計與正在進行的活動相關的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們：

除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們對我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。我們籌集額外資金的能力可能會受到美國國內外總體經濟狀況的不利影響，包括美國和世界各地信貸和金融市場的中斷、不穩定和波動，包括通脹加劇、利率和貨幣利率波動、經濟放緩或衰退，以及與公共衞生突發事件、自然災害或地緣政治事件有關的擔憂，包括國內或政治動盪或軍事衝突。此外，市場不穩定和波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得未來潛在的流動性來源。我們未能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響，包括要求我們不得不推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們發展努力的速度和結果。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2027年的運營費用和資本支出要求。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以通過監管機構的批准為我們所有的候選產品提供資金，我們預計需要籌集額外的資本來完成我們候選產品的開發和商業化。看見“--流動性和資本資源。”

我們運營結果的組成部分

運營費用

我們的運營費用包括研發費用以及一般和行政費用。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們逐個項目跟蹤我們的直接外部研發費用。這些費用包括支付給顧問、承包商、CMO和CRO的費用、報銷材料，以及與我們的臨牀前、臨牀和製造活動相關的其他費用。在提名開發候選人之前發生的費用包括在發現計劃中。我們不會將員工成本、與我們的發現工作相關的成本以及設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。

我們預計，隨着我們繼續推進NVL-520和NVL-655的臨牀開發，推進NVL-330的臨牀前開發和臨牀開發，並在近期和未來擴大我們的發現、研究和臨牀前活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。雖然我們目前正在招募患者參加我們的ARROS-1和ALKOVE-1臨牀試驗的第二階段，但目前我們無法準確估計或知道完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。與我們可能開發的候選產品相關的任何數量的變量結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

任何這些因素的結果的任何變化都可能嚴重影響與我們候選產品開發相關的成本，時間和可行性。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃開始的臨牀試驗，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何臨牀試驗中的入組發生重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財務資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的報酬。一般和行政費用還包括法律、專利、諮詢、投資者和公共關係以及會計和審計服務的專業費用。我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將繼續招致與上市公司運營相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險成本以及投資者和公關費用的增加。

其他收入(費用)

利息收入和其他收入(費用)

利息收入和其他收入(費用)包括利息收入和與我們的核心業務無關的其他收入(費用)。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

研發費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用：

截至2023年12月31日的一年，研究和開發費用為1.132億美元，而截至2022年12月31日的一年為6370萬美元。與NVL-520相關的直接研究和開發費用增加了560萬美元，主要是因為1/2期ARROS-1臨牀試驗的臨牀和製造成本增加。與NVL-655相關的直接研究和開發費用增加了2170萬美元，主要是由於我們的Alkove-1臨牀試驗第一階段產生的臨牀和製造成本增加。與NVL-330有關的直接研究和開發費用增加了820萬美元，主要是由於支持IND的研究的製造成本和翻譯開發成本。我們在2022年第三季度提名NVL-330作為開發候選者。與發現計劃相關的直接研發費用減少了120萬美元，主要是因為在2022年第三季度確定NVL-330為開發候選，從那時起，我們開始單獨跟蹤該計劃的成本，而不是在發現計劃內。與人事有關的費用增加1,430萬美元，主要是因為基於股票的薪酬費用增加了740萬美元，以及員工人數增加。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基於股票的薪酬支出分別為1160萬美元和420萬美元。

一般和行政費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政費用：

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為3620萬美元，而截至2022年12月31日的一年為2240萬美元。與人事有關的費用增加1080萬美元，主要是因為基於股票的薪酬支出增加了790萬美元，以及由於增加了員工人數而增加了薪酬費用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，基於股票的薪酬支出分別為1400萬美元和610萬美元。專業人員和諮詢費增加180萬美元，主要是因為會計、法律和審計費用增加。保險費和其他費用增加了130萬美元，主要是由於支持我們不斷髮展的組織的信息技術和其他費用增加。

其他收入(費用)

利息收入和其他收入(費用)，淨額

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息收入和其他收入(支出)淨額分別為2330萬美元和430萬美元。利息收入的增加是由於現金、現金等價物和有價證券的增加以及賺取的更高的利率。

流動性與資本資源

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們還沒有將我們的任何候選產品商業化，我們預計在可預見的未來不會從任何候選產品的銷售中獲得收入，如果有的話。截至2023年12月31日，我們的運營資金主要來自出售可轉換優先股、發行可轉換票據(於2018年轉換為可轉換優先股)、來自股東的債務融資(於2021年2月與可轉換優先股結算)以及在我們的公開發行中出售普通股的收益。截至2023年12月31日，我們擁有7.199億美元的現金、現金等價物和有價證券。

2022年8月10日，我們與Cowen and Company，LLC(Cowen)簽訂了一項銷售協議(銷售協議)，根據該協議，我們可以不時通過Cowen作為我們的銷售代理(自動櫃員機設施)發行和出售A類普通股的股票，總髮行價高達1.5億美元。我們將向考恩支付根據銷售協議出售的任何A類普通股總收益的最高3%的佣金。2022年10月31日，我們與考恩簽訂了銷售協議第一修正案(銷售協議修正案)。銷售協議修正案立即生效，並將公司可以根據自動櫃員機機制出售的A類普通股的最高總髮行價降至1.35億美元。截至2023年12月31日，我們尚未根據銷售協議出售任何A類普通股。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，經營活動使用了9970萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損1.262億美元，但被1550萬美元的非現金費用淨額和1100萬美元的運營資產和負債變化提供的現金淨額部分抵消。截至2023年12月31日的年度，我們的營業資產和負債變化提供的淨現金，

主要包括應付帳款和應計費用增加1180萬美元，預付費用和其他流動資產減少60萬美元，但其他資產增加140萬美元部分抵消了這一減少額。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動使用了6500萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損8190萬美元，但被1000萬美元的非現金費用淨額和690萬美元的運營資產和負債變化提供的現金淨額部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化提供的淨現金主要包括970萬美元的應付帳款和應計費用的增加，但預付費用和其他流動資產的150萬美元的增加和其他資產的130萬美元的增加部分抵消了這一增長。

應付帳款、應計費用和其他流動負債、預付費用和其他流動資產和其他資產的變化通常是由於我們業務的增長、我們研究和開發計劃的推進以及供應商發票和付款的時間安排。

投資活動

在截至2023年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為1.435億美元，這是由於在此期間購買了有價證券，但有價證券的銷售和到期日部分抵消了這一淨額。

在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為1070萬美元，這是由於在此期間購買了有價證券，但有價證券的銷售和到期日部分抵消了這一淨額。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3.368億美元，其中包括後續公開發行的收益，扣除承保折扣和佣金3.243億美元，行使股票期權的收益1380萬美元，以及根據我們的員工股票購買計劃發行普通股的收益40萬美元，部分被公開發行成本90萬美元和支付第三方融資的保險成本80萬美元所抵消。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為2.489億美元，包括後續公開發售所得款項（扣除承銷折扣及佣金）2.486億美元及行使股票期權所得款項180萬美元，部分由第三方提供資金的保險費用90萬美元和公開發售費用60萬美元抵銷。

資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前和臨牀活動以及我們正在開發的候選產品的臨牀試驗的情況下。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

截至2023年12月31日，我們擁有7.199億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2027年的運營費用和資本支出要求。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以通過監管機構的批准為我們所有的候選產品提供資金，我們預計需要籌集額外的資本來完成開發和商業化

我們的候選產品。我們對現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。由於與候選藥品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括上面列出的因素，並可能因此而大幅增加。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們普通股股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務和其他承諾

我們在馬薩諸塞州劍橋市以按月租約的方式租用某些辦公場所。我們在正常的業務過程中與我們的CMO、CRO和其他第三方簽訂合同，以支持臨牀前研究和其他研發活動。為了方便起見，我們通常可以終止這些合同，或者在合理的補救期限後解除合同。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與提供服務和供應材料的多個CRO和CMO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，並記錄與合同研究和製造相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務績效的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計項目。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。雖然我們的大多數服務提供商都向我們開出欠款發票，

按照預先確定的時間表或在達到合同里程碑時提供的服務，有些需要預付款。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。我們將這些費用作為預付費用記錄在我們的合併資產負債表上。

基於股票的薪酬

我們根據授予日的公允價值來計量員工、非員工和董事的股票獎勵的薪酬支出。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來衡量授予日的公允價值，該模型適用於帶有服務歸屬的股票期權。我們使用A類普通股的市值來衡量限制性普通股獎勵和限制性普通股單位授予日的公允價值。獎勵的股票補償支出在必要的服務期內確認，服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。我們使用直線法記錄只有基於服務的授予條件下的獎勵費用。我們在綜合經營報表中對基於股票的補償費用和全面損失進行分類的方式與對獲獎者的工資成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。當股票獎勵發生時，我們會考慮它們的沒收。

估計股票期權的公允價值需要輸入主觀假設，包括股票期權的預期期限和我們的股票價格波動性。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的假設代表了我們的最佳估計，並涉及到我們判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。如果因素髮生變化，使用不同的假設，我們基於股票的薪酬支出在未來的獎勵中可能會有實質性的不同。

我們的柏力克—舒爾斯期權定價模式所採用的假設如下：

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基於股票的薪酬支出分別為2560萬美元和1030萬美元。截至2023年12月31日，我們有7000萬美元的未確認股票薪酬支出，預計將在2.7年的剩餘加權平均期間確認。

近期發佈和採納的會計公告

本年度報告所包括的綜合財務報表附註2披露了近期發佈的可能影響本公司財務狀況和經營結果的會計聲明的説明。

第7A項。 數量和質量關於市場風險的強制性披露

本年度報告包括根據修訂後的1934年《證券交易法》第12b-2條規則對較小報告公司的按比例披露，因此，這些信息不是必需的。

第八項。 財務狀況ENTS和補充數據

NUVALENT，Inc.

合併財務報表索引

《獨立報》註冊會計師事務所

致股東和董事會
Nuvalal，Inc.：

關於合併財務報表與財務報告內部控制的意見

我們審計了隨附的Nuvalal公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，截至該年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們還審計了公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。

我們認為，上述綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。我們還認為，截至2023年12月31日，本公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些綜合財務報表，維護對財務報告的有效內部控制，並對隨附的管理層財務報告內部控制年度報告所包含的財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是就公司的合併財務報表發表意見，並根據我們的審計對公司的財務報告內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。

/s/畢馬威律師事務所

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月27日

NUVALENT，Inc.

整合的基礎設施噴槍牀單

(單位為千，不包括每股和每股金額)