美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

佣金 文件號：

CALIDI 生物治療公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(858) 794-9600

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，則按《證券法》第405條的定義，用複選標記進行註冊。 是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在發行人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

通過複選標記確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報 公司還是新興增長型公司。參見《交易法》規則12b—2中"大型加速申報人"、"加速申報人"、 "小型申報公司"和"新興增長公司"的定義。（勾選一項）：

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果 證券是根據《法案》第12（b）條登記的，請用複選標記指明登記文件中包含的登記人的財務報表 是否反映了對先前發佈的財務報表錯誤的更正。 ☐

檢查 是否有任何錯誤更正是需要根據 § 240.10D—1（b）對註冊人的執行官在相關恢復期內收到的基於激勵的 補償進行恢復分析的重述。 有沒有沒有

通過複選標記確定註冊人是否為空殼公司（如《交易法》第12b—2條所定義）。是否 ☒

截至2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日 ），註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的 總市值約為美元43,302,972.

截至2024年3月8日，有35,538,034登記人已發行普通股股份，不包括託管持有的18，000，000股無投票權普通股 。

文件 以引用方式併入： 無.

CALIDI 生物治療公司

表 10—K年度報告

截至2023年12月31日的財政年度

目錄表

有關前瞻性陳述的警示性説明

本 報告包含《證券法》第27A條和《交易法》第21E條所指的前瞻性陳述。 這些前瞻性聲明包括，除其他外，關於我們和我們的管理團隊的期望、希望、信念、意圖或未來戰略的聲明。此外，任何涉及未來事件或情況的預測、預測或其他 描述的陳述，包括任何基本假設，均為前瞻性陳述。前瞻性 陳述通常由諸如"計劃"、"相信"、"期望"、"預期"、"意圖"、"展望"、"估計"、"預測"、"項目"、"繼續"、"可能"、"潛在"、"預測"、"應該"、"將"、"尋求"、"目標"等詞語標識，"和其他類似的詞語和表達方式，但沒有這些詞語並不意味着聲明不具有前瞻性。本 報告中的前瞻性陳述可能包括，例如，關於：

本報告中包含的前瞻性陳述基於我們目前對未來發展的預期和信念 及其對我們業務的潛在影響。不能保證影響我們業務的未來發展會是我們預期的那些 。這些前瞻性陳述涉及許多風險、不確定性(其中一些是我們無法控制的) 或其他假設，可能會導致實際結果或表現與這些 前瞻性陳述中明示或暗示的大不相同。這些風險和不確定性包括但不限於標題為 “風險因素”一節中描述的那些因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險和不確定性 不時出現，我們無法預測所有此類風險因素，也無法評估所有此類風險因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。如果這些風險或不確定性中的一個或多個成為現實，或者任何 假設被證明是不正確的，實際結果可能與這些前瞻性陳述中預測的結果在重大方面有所不同。

我們在本報告中作出的前瞻性陳述僅代表截至本報告日期的情況。除美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的聯邦證券法和規章制度要求的範圍外，我們沒有義務更新任何前瞻性聲明，以反映該聲明發表之日之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。鑑於這些風險和不確定性，不能保證前瞻性表述所建議的事件或結果確實會發生，您不應過度依賴這些前瞻性表述。

除非 上下文另有所指外，“我們”、“註冊人”或“註冊人”， “新Calidi”和“公司”是指Calidi BioTreateutics，Inc.、特拉華州的一家公司(f/k/a First Light收購集團，Inc.，特拉華州的一家公司)及其在業務合併後的合併子公司。除非上下文 另有要求，否則所提及的“FLAG”指的是在業務合併之前的第一光線收購集團，該公司是特拉華州的一家公司。除非上下文另有規定，否則所提及的“Calidi”和“Calidi BioTreateutics”是指Calidi BioTreateutics(內華達)公司(前身為Calidi BioTreateutics，Inc.)，它是內華達州的一家公司，也是我們的全資子公司。

已選擇 個定義

除非上下文另有要求或以其他方式定義，否則以下定義的術語應具有以下定義的含義。

“主播 投資者“是指某些獨立的合格機構買家或機構認可投資者，他們各自簽訂了一份投資協議，根據該協議，這些錨定投資者以每股約0.004美元的價格從我們的 保薦人和Metric購買了總計1,452,654股方正股票；

“業務組合 “指FLAG與Calidi根據合併協議的條款和條件進行的業務合併；

“附例“ 指自本報告日期起生效的經修訂和重新修訂的第二份附例；

“Calidi或Calidi生物療法“指Calidi BioTreateutics(內華達州)，Inc.(前身為Calidi BioTreateutics，Inc.)，內華達州的一家公司；

“憲章“ 或”第二次修訂和重新簽署的公司註冊證書“是指有效的第二份經修訂和重新註冊的公司證書。

“結業“ 指根據合併協議的條款完成合並和合並協議預期的所有交易；

“截止日期 “指發生在2023年9月12日的企業合併完成日期；

“普通股 股"或"普通股"指 企業合併後的新卡利迪普通股，具有權利和優先權，並受章程中規定的條款和條件的約束；

“DGCL“ 指修訂後的《特拉華州公司法》；

“交易所 法案“指經修訂的1934年證券交易法；

“旗子“ 指第一光線收購集團，特拉華州的一家公司；

“投資 協議“指我們的保薦人、Metric和錨定投資者根據 簽訂的每項投資協議，這些錨定投資者以每股約0.004美元的價格從我們的保薦人和Metric手中購買了總計1,452,654股方正股票；

“內部人士“集體授予FLAG的某些前任董事和高級管理人員，包括託馬斯·A·維奇奧拉、邁克爾·J·阿爾伯、邁克爾·羅特格斯、威廉·J·法倫和珍妮·蒂辛格；

“公制“指Metric Finance Holdings I，LLC，一家特拉華州的有限責任公司，也是古根海姆證券有限責任公司的附屬公司；

“新的 卡利迪普通股“指在業務合併完成後，新卡利迪公司的普通股，每股面值0.0001美元。

“註冊 權利協議“是指要求公司向 美國證券交易委員會登記普通股持有人股份的某些協議，包括某些（i）日期為 2023年9月12日的修訂和重述登記權協議;（ii）於2023年1月9日簽署並於2023年4月12日修訂的投票和鎖定協議，以及（iii）於2023年6月16日簽署的B系列優先股投資者權利協議。

“B系列融資指Calidi BioTreateutics， Inc.與Jackson Investment Group，LLC和Calidi Cure，LLC之間於2023年6月16日達成的證券購買協議中考慮的股權融資，以確保承諾購買Calidi的B系列可轉換優先股。

“重要的 Calidi Holder“指艾倫·卡邁薩和/或斯科特·萊夫特維奇；以及

“贊助商“ 指第一光線收購集團有限責任公司，特拉華州的一家系列有限責任公司。

“發起人 股份“是指最初以每股0.004美元的價格出售給發起人和Metric，隨後以 相同的購買價格出售給錨定投資者或轉讓給其他股東作為完成業務合併併為其提供資金的誘因的總計5，527，093股普通股（從最初出售的5，750，000股普通股中扣除註銷）。

第 部分I

項目 1—業務

概述

我們 是一家臨牀階段免疫腫瘤學公司，正在開發專有的基於異基因幹細胞的平臺，以增強和 向癌症患者輸送溶瘤病毒（牛痘病毒和腺病毒）和其他可能的分子。最近，我們 將候選產品（CLD—400）的早期發現研究添加到我們的管道中，該研究涉及基於 包膜牛痘病毒設計的新平臺（RTNova），用於系統靶向多個癌症部位，包括但不限於某些肺癌 和其他癌症轉移性實體瘤。我們目前正在開發兩個專有的基於幹細胞的平臺和一個包膜的 牛痘病毒平臺，旨在保護溶瘤病毒（無論是天然的還是工程的）免受 患者免疫防禦的中和，從而允許腫瘤細胞的更大感染，並導致 溶瘤病毒的抗腫瘤活性比傳統的"裸"溶瘤病毒療法有潛在的改善。"裸"病毒 意味着病毒不受患者免疫防禦的保護—它與病毒的工程無關。 自然病毒（未修改的病毒）可以是裸的或受保護的。類似地，改造的病毒（修飾的病毒）可以是裸露的或受保護的。

我們的 正在開發使用同種異體幹細胞（來自患者以外的人的幹細胞）或包膜病毒療法的候選產品 ，目的是：

我們 相信我們的同種異體幹細胞候選產品與使用自體幹細胞(僅來自患者個體的幹細胞)的其他候選產品相比具有競爭優勢，包括：

我們的包膜技術 基於多年的研究，涉及使用細胞保護和遞送溶瘤病毒，正在開發中 重點是系統遞送靶向轉移性癌症。

Oncolytic viral immunotherapy utilizes viruses that preferentially infect and replicate within cancer cells, resulting in both direct lysis of the tumor cells as well as activation of an antitumor immune response, while leaving normal, healthy cells unharmed. Oncolytic viruses may kill cancer cells by several mechanisms including virus replication-associated cell death (“oncolysis”), induction of antitumor immune responses (involving tumor-specific T lymphocytes, and other immune cells), induction of bystander cell killing and by viral induction of changes in tumor-associated vasculature. Currently, a number of oncolytic viruses are at various stages of clinical development. Thus far, all clinically tested oncolytic viruses have faced a number of obstacles. A major obstacle to this approach has been the rapid elimination of oncolytic virus by the patient’s immune system. Preclinical studies have demonstrated that the transient immunomodulatory properties of adipose-derived mesenchymal stem cells (“AD-MSC”) and the tumor-tropic nature of immortalized neural stem cells have the potential to potentiate the antitumor effects of oncolytic viruses regardless of the delivery mechanisms (intratumoral or intravenous). Our proprietary platform leverages allogeneic culture-expanded stem cells, which we believe has the potential to prevent viral elimination of an oncolytic virus payload by the patient’s immune system, and facilitate initial viral amplification and expansion at the tumor site.

腫瘤 細胞的溶瘤病毒裂解可導致免疫細胞死亡（ICD），其具有啟動患者免疫系統的能力，導致對許多腫瘤抗原的抗腫瘤 免疫應答，基本上產生癌症疫苗樣應答， 就地.這種反應可以增強溶瘤病毒療法的直接溶細胞活性。癌細胞ICD後，可能會釋放幾種免疫介質，包括 損傷相關分子模式（DAMP）、病原體相關分子模式（PAMP）、細胞因子和腫瘤相關抗原 （TAAs）。這些免疫介質幫助"募集"患者的免疫細胞到腫瘤微環境（TME），轉化 免疫學上的"冷"腫瘤（不太可能引發強烈免疫應答的腫瘤 ，並對免疫治療有反應）進入免疫學上的"熱"腫瘤（可能 引發強烈免疫反應並對免疫治療有反應的腫瘤）.

我們的 平臺利用異基因培養擴增的幹細胞，結合溶瘤病毒有效負載，其設計目的是防止 患者免疫系統清除病毒，並通過保護溶瘤病毒免受免疫中和，促進腫瘤部位的初始病毒擴增和擴增 。該過程伴隨着癌細胞的免疫原性細胞死亡，導致 抗腫瘤免疫應答的誘導改善，能夠通過遠側效應靶向遠端病變。 因此，我們認為，改進的基於細胞的遞送、溶瘤病毒直接殺死癌細胞和誘導抗腫瘤免疫的組合 可能是我們方法不僅在注射腫瘤部位而且在 遠處轉移腫瘤部位具有抗腫瘤活性的原因。

截至本報告之日 ，目前美國只有一種溶瘤病毒療法獲得了 治療癌症的上市批准。本產品為T—VEC（Imlygic ®），一種改良的單純皰疹病毒（HSV），用於 治療黑色素瘤患者。

我們的新型溶瘤病毒平臺

神經新星^™ 站臺

我們的小説《NeuroNova》^™平臺利用我們從希望之城獲得的永生化神經幹細胞庫HB1.F3.CD21，攜帶我們從西北大學(“西北”)獲得的重組溶瘤腺病毒CRAd-S-pk7。我們 目前正在商業就緒的CMO擴展細胞庫HB1.F3.CD21的過程中。我們已經從西北大學獲得了使用西北大學研究人員贊助的使用攜帶腺病毒CRAd-S-Pk7的永生化神經幹細胞進行的臨牀試驗的商業 數據的權利，我們還從芝加哥大學獲得了載入腺病毒CRAd-S-pk7的永生化神經幹細胞的商業開發的專利和其他知識產權。

溶瘤腺病毒CRAd-S-pk7是通過引入Survivin啟動子來驅動病毒複製所必需的E1a基因的表達，並通過摻入多賴氨酸序列(Pk7)來修飾Ad5纖維蛋白而構建的。這些改變增強了腫瘤的特異性和膠質瘤細胞內的病毒複製，從而提高了小鼠和倉鼠模型的抗腫瘤活性和存活率。神經幹細胞系HB1.F3.CD21是從胎兒組織中採集的細胞培養而來的。將CRAd-S-pk7病毒與神經幹細胞系HB1.F3.CD21用專有的培養液和條件孵育，得到了最終的候選產物CLD-101。

親本細胞系HB1.F3.CD21是NSC CRAd—S—pk 7候選產品的一個組分，已用於四項臨牀研究：（i）口服5—氟胞嘧啶和表達E的轉基因神經幹細胞的初步可行性研究。大腸桿菌胞嘧啶脱氨酶用於 治療複發性高級別膠質瘤，（ii）表達胞嘧啶脱氨酶的神經幹細胞與口服5—氟胞嘧啶和亞葉酸聯合治療複發性高級別膠質瘤的I期研究，（iii）顱內給予 表達羧酸酯酶的神經幹細胞與靜脈內伊立替康組合治療複發性 高—低—低—（iv）神經幹細胞病毒療法聯合標準放療和化療治療新診斷的高級別膠質瘤的I期研究。

在 一系列臨牀前研究中，西北大學的科學家觀察到基於幹細胞的CRAd—S—pk 7病毒 向小鼠腫瘤的遞送，並證明與在實驗性膠質母細胞瘤小鼠模型中單獨使用相同 溶瘤病毒治療的小鼠相比，中位存活率提高了50%。此外，觀察到腫瘤內遞送的 HB1.F3.CD21幹細胞能夠在整個腦中遷移，以將CRAd—S—pk 7的治療性有效載荷遞送至遠端 膠質瘤轉移。這些發現證明瞭將這種治療方法應用於臨牀環境。

我們 相信，我們在設計和執行預期的 臨牀試驗時使用的攜帶CRAd-S-PK7溶瘤腺病毒的同種異體神經幹細胞有別於使用溶瘤病毒的其他臨牀試驗，這些臨牀試驗使用的是瘤內“裸”注射或系統注射，面臨患者免疫系統的快速清除。

超新星^™ 站臺

我們擁有專利的超新星^™平臺利用我們自己的同種異體脂肪衍生間充質幹細胞 （"Ad-MSC）生產線VP—001，裝載有腫瘤選擇性"CAL1"溶瘤痘病毒株，我們 目前根據合同從中國Genscript ProBio生產。我們相信超新星^™平臺由四個專利系列 覆蓋：（i） 腫瘤的聯合免疫治療方法、(Ii)天花疫苗用於癌症治療、(Iii)增強病毒治療的細胞載體、及(Iv)用於 細胞介導溶瘤病毒治療的增強系統. 看，知識產權。

CAL1痘苗病毒s是一種屬於痘病毒家族的未經修飾的病毒，通過在CV-1細胞中繁殖ACAM1000克隆疫苗而製造。ACAM1000(在MRC-5細胞中製造)與ACAM2000(在Vero 細胞中製造)在基因上相同。CAL1痘苗病毒基因組攜帶關鍵的基因組變化，解釋了其毒力降低的原因。兩個主要的幹擾因子是免疫調節因子：(I)腫瘤壞死因子受體和(Ii)幹擾素α/？結合蛋白。FDA於2007年8月批准ACAM2000作為天花疫苗，基於該毒株在臨牀前動物研究和人類臨牀試驗中的毒力和安全性降低。

與其他溶瘤病毒相比，CAL1病毒具有以下優勢：

A) 該病毒不是人類病原體--不會對人類造成任何已知的嚴重疾病；

B) 它有一個短的、特徵明確的生命週期，在細胞之間迅速傳播；

C) 它對多種類型的腫瘤細胞都有很高的殺傷力；

D) 對外源基因表達有很大的插入載量(>25kb)；

E) 具有較高的遺傳穩定性；

F) 易於大規模生產高水平的傳染性病毒；

G) 它留在細胞質中，在整個生命週期中不進入宿主細胞核，因此不整合到宿主基因組中；

H) 幾十年來，它作為天花疫苗在數百萬人中被廣泛使用，副作用最小，而且有充分的證據；

I) 現有批准的藥物(牛痘免疫球蛋白(VIG)、TPOXX(Tecovirimat)和西多福韋)可用於有效治療任何潛在的牛痘感染。

J) 晚期癌症患者可通過不同途徑給藥：靜脈、腹膜、胸膜和腫瘤內給藥，耐受性良好。

間充質幹細胞是胚胎髮育過程中起源於間充質的基質再生細胞，具有向成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞分化的能力。MSCs可以從幾種成人組織中獲得，包括骨髓、臍帶和脂肪組織，並具有以下關鍵特徵：

I) 標準培養條件下的塑料粘附性；

Ii)CD105、CD73和CD90的表面標誌物表達；

3)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79或CD19及人類白細胞抗原-DR缺乏表達。

脂肪組織來源的間充質幹細胞(AD-MSC)與其他來源的間充質幹細胞相比具有顯著的優勢，因為它們是從微創的脂肪抽吸過程中獲得的。脂肪組織中的MSC濃度高於體內所有其他組織，並且MSC的效力隨捐贈者的年齡而保持，不同於骨髓來源的MSCs。由於皮下脂肪組織的可獲得性和易於提取的體積，可以獲得大量的AD-MSC。眾所周知，AD-MSC通過直接釋放免疫調節因子或通過其他免疫細胞間接作用而具有強大的免疫調節特性。AD-MSC的顯著抗炎作用已在許多獸醫和人類臨牀研究中得到證實。

為了開發臨牀相關的溶瘤平臺，將CAL1病毒負載到同種異體AD-MSC細胞中，產生CLD-201，以產生臨牀前藥物產品， 我們打算通過臨牀試驗證明，CAL1病毒比裸病毒更能抵抗體液滅活，從而有可能產生更高的抗腫瘤活性。

我們 相信我們使用攜帶CAL1溶瘤病毒的同種異體脂肪間充質幹細胞來設計和執行 我們預期的臨牀試驗與使用溶瘤病毒的其他臨牀試驗不同，這些臨牀試驗是在腫瘤內或全身注射，面臨患者免疫系統的快速清除。

由自體脂肪基質血管成分(SVF)細胞攜帶的痘苗病毒ACAM2000/CAL1的臨牀前研究

ACAM2000病毒(相當於CAL1)的耐受性和毒性是由自體脂肪基質血管分數(SVF)細胞輸送的痘苗病毒 在晚期實體瘤或急性髓系白血病(AML)患者中進行的首次人類臨牀試驗。

在臨牀前研究中，我們觀察到ACAM2000病毒(又名ACAM1000或CAL1)是一種非常有效的溶瘤病毒，能夠在體外感染和殺死多種人類癌細胞。然而，我們和其他人也觀察到，人類補體系統在靜脈注射後可以中和大多數病毒顆粒。因此，我們認為，由自體SVF幹細胞攝取的病毒顆粒可能會受到保護，免受患者免疫系統的攻擊，從而允許將更多負載的溶瘤病毒運送到腫瘤部位。此外，SVF包含的幹細胞表現出對腫瘤部位的天然取向，理論上可以利用這些幹細胞將病毒有效載荷直接運送到腫瘤部位。因此，我們設計了一項利用與痘苗病毒(ACAM2000/SVF)孵育的自體SVF細胞治療晚期實體瘤或AML的臨牀研究。這項由醫生贊助的研究是在最近的法院裁決之前設計和完成的，該裁決認為在這些研究中使用自體脂肪SVF細胞需要 FDA頒發的IND。

本臨牀前研究中觀察到的ACAM2000/SVF對晚期轉移性實體瘤或晚期AML患者的耐受性和毒性支持我們打算向FDA申請IND，並在此後進行I期臨牀試驗 使用我們的CLD-201候選產品，該候選產品使用攜帶腫瘤選擇性“CAL1”溶瘤疫苗病毒株的同種異體脂肪來源間充質幹細胞(“AD-MSC”)VP-001，該株具有與ACAM2000相同的序列。我們不打算開發使用自體脂肪SVF細胞的候選產品。然而，這項研究的兩個重要方面將在未來的IND啟用的臨牀試驗中具有明確的臨牀意義：(I)這是第一項觀察由自體SVF細胞輸送的TK陽性溶瘤痘苗病毒的耐受性和毒性的人類臨牀研究，以及(Ii)在免疫功能嚴重受損的晚期癌症患者中使用ACAM2000/SVF似乎耐受性良好。此外，通過結合ACAM2000和SVF作為運送載體，我們觀察到有證據表明SVF細胞可以保護病毒免受血液中補體滅活的影響。在26名接受靜脈注射、腹腔注射和IT注射的患者中，沒有觀察到任何與治療相關的明顯毒性。儘管由於患者數量較少，統計上並不顯著，但有幾名患者的腫瘤體積顯著縮小，尤其是在ACAM2000/SVF治療與檢查點抑制相結合的情況下。必須在更大、更均勻的患者隊列中對這些早期觀察結果進行重新評估，以確認該治療方法的可行性。這項研究的結果已發表在2019年的《轉化醫學雜誌》上。

由於 臨牀自體方法不允許開發用於癌症治療的現成標準化候選產品， 我們正專注於同種異體療法的開發，我們相信這種療法將允許許多患者立即接受治療，而無需 提取新鮮的自體脂肪幹細胞。因此， 我們正在開發基於同種異體細胞的候選產品，我們相信在這種產品中，病毒可以免受體液免疫的保護，顯著地 放大，並在幹細胞內得到增強，以最大限度地減少免疫系統對其的清除。

雖然我們的任何候選產品尚未獲得FDA的上市批准，但我們正在臨牀前研究和臨牀試驗中推進“現成”同種異體細胞候選產品的流水線，以確定我們的候選產品是否將：(I)保護 溶瘤病毒免受補體滅活和人體免疫系統的天然免疫細胞滅活；(Ii)支持溶瘤 病毒在同種異體細胞中的擴增，以及(Iii)修改TME以允許腫瘤細胞靶向和病毒擴增較長時間在腫瘤 部位。

如上圖所述，我們最高級的候選產品包括以下各項。

CLD-101產品用於高級別膠質瘤(HGG)(我們有時將其稱為NeuroNova 1或NNV1計劃，用於適應症)。CLD-101是我們的候選產品，利用我們的NeuroNova^™新診斷的HGG的平臺定位和適應症。在我們與西北大學達成許可協議之前，一項由研究人員贊助的開放式標籤CLD-101在新診斷的高級別膠質瘤患者中的劑量遞增臨牀試驗 已經完成。這項臨牀試驗 觀察到CLD-101耐受性良好。我們計劃在2024年上半年與西北大學合作開始1b/2期臨牀試驗。這項預期試驗中的1b期劑量遞增試驗將探索CLD-101的最終劑量方案，包括重複劑量的可行性。

用於複發性HGG的CLD-101產品(我們有時將其稱為NeuroNova 2或NNV2方案，用於適應症)。我們的合作伙伴希望之城正在利用我們的NeuroNova進行CLD-101的臨牀研究^™使用相同的同種異體神經幹細胞庫和溶瘤腺病毒作為指示HGG復發的平臺，用於我們對新診斷的HGG的臨牀試驗。2023年5月，希望之城在一期臨牀試驗中為第一名患者提供了這一適應症。

CLD-201產品適用於晚期實體腫瘤(TNBC、黑色素瘤和頭頸部)(我們有時稱為超新星1或“SNV1”)。CLD-201是我們利用超新星開發的第一個臨牀前候選產品^™針對 晚期實體瘤（三陰性乳腺癌（"TNBC"）、轉移性/不可切除黑色素瘤（IIB—IV）、 頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、晚期軟組織肉瘤和晚期基底細胞癌（BCC）的適應症。根據我們的臨牀前 研究，我們認為CLD—201具有治療多種實體瘤的潛力，例如三陰性乳腺癌 （"TNBC"）、轉移性/不可切除黑色素瘤（IIB—IV）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、晚期軟組織 肉瘤和晚期基底細胞癌（BCC）。我們與FDA舉行了一次IND前會議，討論提交CLD—201臨牀開發的IND申請 。我們預計於二零二四年下半年開始CLD—201的I期臨牀試驗。

CLD—400（RTNova）用於某些肺癌和轉移性實體瘤，我們涉及包膜溶瘤病毒的臨牀前項目正處於 開發的發現階段，並建立在我們使用細胞保護、加強和提供病毒療法的研究基礎上。我們的 CLD—400平臺源自我們之前的臨牀前CLD—202項目中進行的研究。RTNova平臺利用了一種被細胞膜包裹的工程化 牛痘病毒，由於其早期在血流中存活的卓越能力，該病毒可能能夠靶向肺癌和晚期轉移性疾病 。轉移性實體瘤涉及癌細胞從最初形成的地方（原發性癌症）脱離，並通過血液或淋巴系統在身體的其他部位形成新的腫瘤，稱為轉移性腫瘤。在臨牀前模型中，RTNova已顯示出早期臨牀前能力，可靶向多種遠處和多樣的 腫瘤，並改變其微環境，從而消除腫瘤。此外，該計劃已顯示出與其他免疫療法（包括細胞療法）的潛在協同效應 ，以攻擊和消除彌散性實體瘤。

除了上述候選產品外，我們還從事以下方面的發現研究：

CLD-301(AAA)適用於多種適應症。我們目前還在進行關於成人異基因脂肪來源的幹細胞的早期發現研究，用於各種適應症和治療。這些AAA幹細胞在理論上是多能的，沿着脂肪細胞、軟骨細胞、肌肉細胞、神經元和成骨細胞分化，並可能具有其他功能，如提供造血支持和基因轉移，具有修復和再生急慢性受損組織的潛在應用。在向FDA提交IND申請之前，需要進行涉及毒性和有效性的臨牀前研究。

我們的 戰略

我們的 策略是通過利用基於幹細胞的平臺或 包膜溶瘤病毒療法來遞送和增強溶瘤病毒，以及使用異基因幹細胞來 治療非癌症適應症，開創下一代癌症治療的免疫療法。我們打算通過以下方式實現這一戰略：

我們的 候選產品

CLD-101(神經新星^™)用於新診斷的高級別膠質瘤(“HGG”)。

CLD-101由永生化神經幹細胞系HB1.F3.CD21組成，該細胞系負載有重組溶瘤腺病毒CRAd-S-pk7(nsc-CRAd-S-pk7) ，用於治療高級別膠質瘤(“HGG“)。高級別膠質瘤是成人中最常見和最致命的中樞神經系統腫瘤。 儘管採取了積極的治療方案，包括神經外科手術、放射治療和化療，但新診斷的HGG患者的中位生存期為14個月至21個月。腫瘤組織中存在異常的耐化療和抗放射的膠質瘤幹細胞，這會導致復發和不良的生存結果，因此腫瘤復發時的中位生存期通常為9至11個月。因此，一種有針對性的方法，選擇性地殺死腫瘤細胞和耐藥的膠質瘤幹細胞，而不破壞周圍大腦微妙的神經結構，對於有效的治療是必要的。溶瘤腺病毒治療因其直接的病毒溶瘤作用和誘導抗腫瘤免疫應答而成為治療HGG的一種有前途的治療方法。在先前的臨牀試驗中，溶瘤病毒療法也被觀察到耐受性良好。然而，傳統的溶瘤病毒療法一直是使用的障礙，因為瘤內注射後分布不佳，並通過腫瘤腫塊擴散，或者全身給藥後有效穿越血腦屏障的能力有限。尚未收到通過溶瘤或腺病毒療法或溶瘤病毒療法來治療HGG的批准。

神經幹細胞(NSCs)是存在於發育中的和成體中樞神經系統中的多潛能前體細胞。臨牀前實驗表明，神經幹細胞具有跨越血腦屏障、分佈在腫瘤牀內、包圍腫瘤邊界、在腦實質內遷移以靶向膠質瘤細胞的固有能力，允許局部或外圍輸送的神經幹細胞用於靶向跨越血腦屏障的治療性 分子。

西北大學完成了遵循3+3設計的開放標籤、第一階段、單一遞增劑量的臨牀試驗。它主要是在西北紀念醫院(美國伊利諾伊州芝加哥)完成的，第二個地點是希望城國家醫療中心(杜阿爾特，美國加利福尼亞州)。2017年4月24日至2019年11月13日，納入12例新診斷的高級別膠質瘤患者，並通過臨牀和放射學評估確認。HGG是在冰凍切片切除時由神經病理學家在注射CLD-101之前進行病理證實的。通過冰凍切片分析作出的診斷後來通過永久切片分析得到確認。在試驗設計中，患者將接受標準的放化療，他們的腫瘤必須能夠接受CLD-101注射。符合條件的患者年齡為18歲或以上，卡諾夫斯基績效量表得分為70或更高。要被納入，參與者還必須在註冊前28天內具備足夠的器官和骨髓功能，定義為天冬氨酸氨基轉移酶濃度低於正常上限的三倍，血清肌酐低於2毫克/分升，血小板超過每毫米10萬個，白細胞超過每毫米3000個。進一步的基線評估包括血液學、凝血和血清化學、顯微鏡尿液分析、心電、複製能力逆轉錄病毒檢測和病毒脱落。符合條件的參與者還可以接受腦部核磁共振掃描。如果腫瘤侵犯腦室系統，接受過放射治療或其他實驗治療，或在手術後28天內服用免疫抑制藥物(皮質類固醇除外)，則排除患者。 既往或持續患有肝病(肝硬變、活動性乙肝或丙型肝炎病毒感染)或已知HIV感染的患者也被排除。

希望國家醫學中心為臨牀試驗提供了神經幹細胞。CRAd-S-pk7是在阿拉巴馬大學伯明翰矢量生產設施(美國亞利桑那州伯明翰)根據目前良好的第一階段研究藥物生產實踐生產並加載到神經幹細胞中的。監管批准是從食品和藥物管理局生物製品評估和研究中心和當地機構研究倫理委員會獲得的(食品和藥物管理局IND 17365)。該研究是根據《赫爾辛基宣言》和《良好臨牀實踐指南》進行的。這項試驗是按照西北大學(美國伊利諾伊州芝加哥)Robert H Lurie綜合癌症中心數據安全監測計劃進行的。在招收新患者之前，建立了一個數據安全監測委員會(DSMB)，以審查擬議療法引起的任何併發症。此外，這項研究遵守了聯邦法規中規定的安全報告法規。所有方案修改都得到了試驗贊助商和dsmb的批准。所有參與者都提供了書面知情同意。

組織病理學評估發現12例HGG患者中有11例(92%)和1例(8%)間變性星形細胞瘤。12個腫瘤中有2個(17%)存在IDH1突變。這個MGMT12例患者中有3例(25%)基因啟動子甲基化，其中包括2例IDH1-突變腫瘤。 每六名患者中就有一人(17%)服用第三劑(1.50x10)⁸攜帶病毒顆粒的NSCs在手術和產品注射後22天出現2級硬膜下積液，被認為可能與CLD-101的注射有關。在服用第三劑的6名患者中，另一名患者(17%)由於不小心將CLD-101注射到腦室而發展為腦膜炎(3級)。腦脊液滴入開放的腦室，收集並隨後分析 ，這與病毒性腦膜炎相符。住院治療後，患者完全康復。隨後，另外三名患者 被納入相同劑量，沒有重大毒性和併發症。這是預先規定的最高劑量，沒有觀察到正式的劑量限制 毒性，1·50×10⁸NSC負載1·875 × 10病毒顆粒 被推薦用於2期臨牀試驗。

在第一階段臨牀試驗期間，大多數緊急治療不良事件與CLD-101無關，都是在隨後的化療和放射治療中觀察到的毒副作用。最常見的3級不良事件是淋巴細胞計數下降(5/12例，佔42%)、高血壓(5/12例，佔42%)和肌肉無力(4/12例，佔33%)。報告了五個嚴重的不良事件，包括血栓栓子事件、腦病、腦水腫、肌肉無力和腦膜炎。只有病毒性腦膜炎可能與CLD-101有關，原因是不小心將CLD-101注射到側腦室。所有患者都從不良事件中完全恢復，沒有因不良事件而輟學或死亡。

切除後，12例患者中有9例(75%)存在可評估的殘留腫瘤。最佳反應評估顯示，12名患者中有1名(8%)有部分反應，1名(8%)有假性進展，10名(83%)有穩定疾病。在數據庫鎖定時，12名患者中有10名(83%)進展，9名(75%)死亡。中位無進展生存期為9.1個月。中位生存期為18.4個月。在膠質瘤患者亞羣中含有未甲基化的 MGMT中位無進展生存期為8.8個月，中位總生存期為18.0個月。在12例甲基化的腫瘤患者中，3例(25%)MGMT兩名患者在最後一次隨訪中被審查，其中一名未經審查的患者的無進展生存期為24.2月，總生存期為36.4月。

治療前和治療後的MRI顯示，治療後腫瘤切除腔周圍的對比增強和瘤周高信號明顯減少。據報道，患者的生活質量下降，直到放射治療停止，之後他們恢復到接近基線水平。特別後探索性研究允許評估對CLD-101的免疫反應。流式細胞儀分析顯示，在劑量2和3的第3天，中性粒細胞和單核細胞比率出現峯值。這一峯值在第14天下降，此時淋巴細胞數量在第2和3天有增加的趨勢。直接比較第3天和第14天的免疫反應顯示，第2劑量時中性粒細胞和單核細胞比率顯著降低，第2和3劑量的絕對淋巴細胞計數顯著增加。淋巴細胞亞羣分析顯示，第3劑量在第14天CD8+T細胞增加。促炎症細胞因子-顆粒酶B，幹擾素-γ， 和腫瘤壞死因子-α的表達與腫瘤組織深度無關。此外，經CLD-101治療後，採樣腫瘤中CD8和CD69的表達增加。抗Ad5中和抗體在第一劑治療後14天內檢測到低滴度，在高劑量治療後一週內檢測到。對患者血清中循環細胞因子的分析顯示，在手術和注射產品後7天，IL8、IL1Ra、IL12p70、IL13和CCL22的濃度開始下降。在這種下降之後，IL8、IL1ra、IL6、IL13和IL16的濃度一直上升到第14天，之後這些細胞因子的濃度穩定或下降。其他細胞因子濃度，如IL12p70、CXCL10、CCL17和CCL22，持續增加到第28天。ELISPOT試驗通過檢測六鄰體斑點顯示抗病毒免疫，隨着CLD-101劑量的增加而增加；六鄰體斑點在術後7天和14天與CLD-101注射後7天和14天之間的差異可以直觀地顯示出來。1年後，在接受CLD-101治療的12名患者中，有1名(8%)可以檢測到抗腫瘤免疫。

病毒 E1A和Hexon以及V-myc用於使神經幹細胞永生化的DNA在注射部位無法檢測到，在其他收集的屍檢樣本中也檢測不到。在接受重複手術切除或屍檢的12名患者中，有8名(67%)在使用CLD-101之前和之後對腫瘤組織進行了採樣和比較。由於Survivin啟動子被整合到病毒中，而syndecan-1是病毒衣殼的靶標，經CLD-101處理後，腫瘤特異性標誌物Survivin和Syndecan-1的表達減少。免疫組織化學(多重)染色顯示，注射CLD-101後CD8+T細胞增加，尤其是在腫瘤部位。這些發現是從三名患者(100%)的樣本中看到的，他們的組織被選為分析對象，因為在注射CLD-101後，復發的膠質瘤病變中可以看到更多的CD8+T細胞。染色結果定量分析顯示，注射CLD-101後CD8+T細胞數量增加，PD-1表達增加。治療後CD63+細胞和SOX2+細胞表達Survivin的數量減少。

達到了試驗的主要終點，因為在切除和放化療中加入了CLD-101，顯示出耐受性很好，而且 無毒。未發現劑量限制性毒性，最高預先分配劑量為最大耐受量。在一個患者中，只有一個嚴重的不良事件，病毒性腦膜炎(3級)被認為可能與治療有關。這一不良事件是由將該方案意外注射到側腦室引起的。在接下來的 天裏，患者得到了適當的管理並完全康復。

免疫研究表明，CLD-101在高級別膠質瘤患者中啟動了免疫反應。早期免疫反應表現為高劑量CLD-101的炎性髓系聚集增加，隨後循環淋巴細胞數量增加，尤其是CD8+T細胞。腫瘤微環境(TME)中的CD8+T細胞由於CD8+/CD4+比值的增加和早期激活標誌CD69的表達，被證明是活躍的和細胞毒的 免疫細胞，這表明最近的激活和組織滲透。這種炎性表現符合人類免疫反應的典型模型和對其他溶瘤腺病毒反應的典型模型。在接受最低劑量CLD-101的隊列中沒有觀察到這些變化，這可能表明較高劑量促進了系統免疫，並可能反映了更好的抗腫瘤免疫反應。此外，如果在未來的更高階段的試驗中得到證實，在對CLD-101的反應中描述的細胞因子 圖譜可能有助於跟蹤免疫介導的治療反應。

該研究的侷限性 包括這是一項沒有對照組的單臂開放標籤研究。1期試驗的統計評估在患者對活動的期望方面存在侷限性。與既往的對照相比，觀察到的生存益處可能是由於早期開始放射治療和替莫唑胺，對試驗中的患者進行更多的重症護理，或者是機構特有的表現。在12名患有右側頂顳部腫瘤的患者中，有1人(8%)接受了顳葉切除術，據報道，這可以改善患者的生存結果。要驗證生存結果以及免疫和組織病理學結果，將需要進行2/3期研究，包括更大的隊列和細胞標記成分。臨牀試驗結果於2021年6月29日發表在《柳葉刀腫瘤學》雜誌上。

CLD-101(神經新星^™)用於複發性HGG。

我們的合作伙伴城市希望正在利用我們的NeuroNova進行CLD-101的臨牀研究^™使用相同的同種異體神經幹細胞庫和溶瘤腺病毒治療上述新診斷的HGG的臨牀試驗中，用於指示覆發HGG的平臺。2023年5月，希望之城在一期臨牀試驗中用CLD-101給第一名患者服用了治療複發性HGG的藥物。這一計劃得到了CIRM授予希望之城的贈款的支持。

CLD-201(超新星^™)用於晚期實體腫瘤(TNBC、黑色素瘤和頭頸部)。

CLD-201是由裝載到同種異體AD-MSC細胞系VP-001中的CAL1痘苗病毒(又名ACAM1000或ACAM2000)組成的，是我們第一個利用我們的超新星自行開發的候選產品^™靶向多種晚期實體腫瘤(TNBC、黑色素瘤和頭頸部)的平臺。根據我們的臨牀前研究，我們相信CLD-201具有治療多種實體腫瘤的潛力，例如頭頸癌、三陰性乳腺癌和黑色素瘤。我們已經與FDA舉行了IND前會議，討論提交我們的IND申請以進行CLD-201的臨牀開發。我們預計在2024年下半年開始CLD-201的1期臨牀試驗。

在臨牀前階段體外培養研究發現，裸露的CAL1病毒在人血清存在下迅速滅活，而CLD-201保持了殺死腫瘤細胞的能力。活體內研究表明，CLD-201能夠直接誘導腫瘤溶解，並改變腫瘤微環境(TME)，通過減少調節性T細胞(Tregs)等免疫抑制羣，同時增加CD4和CD8效應T細胞對腫瘤的侵襲，將免疫學上不可見或“冷”的腫瘤轉化為免疫上可見或“熱”的腫瘤，從而在治療的病灶和未治療的遠處腫瘤中產生抗腫瘤免疫。重要的是，候選產品CLD-201不僅包含裝載病毒顆粒的幹細胞，還包含由幹細胞產生的免疫調節細胞因子以及病毒編碼的蛋白質。因此，TME可在腫瘤內注射後立即進行修飾以支持病毒擴增和腫瘤溶解。

我們 預計我們建議的1/2期試驗將是一項開放標籤的劑量遞增安全性、PK和PD研究，適用於患有晚期轉移性實體腫瘤的成年患者，這些患者已經從標準治療中復發或對標準治療無效。在預期研究的第一階段劑量遞增部分，將確定CLD-201的毒性和耐受性。我們還預計，第1階段試驗的劑量遞增部分將確定推薦的CLD-201第2階段劑量。劑量遞增隊列將由具有所選三種適應症(轉移性/無法切除的黑色素瘤、TNBC和頭頸部鱗狀細胞頭頸部癌)中的任何一種的患者組成。在這項研究的第一階段劑量擴展部分，我們預計將有30名患者(轉移性/不可切除黑色素瘤 (N=10)、TNBC(N=10)和鱗狀細胞頭頸部癌(N=10))以選定的劑量入選，以評估臨牀目標 應答率(ORR)。在這項研究的第二階段，我們預計研究中確定的最佳反應適應症的50名患者將接受這項試驗第一階段確定的CLD-201劑量的治療。

CLD-301(AAA)適用於多種適應症。

我們 目前還在進行成人異基因脂肪來源(“AAA”)幹細胞的早期發現研究，用於各種適應症和治療。這些AAA幹細胞在理論上是多能的，沿着脂肪細胞、軟骨細胞、肌細胞、神經細胞和成骨細胞分化，並可能具有其他功能，如提供造血支持和基因轉移，具有修復和再生急性和慢性損傷組織的潛在應用。在向FDA提交IND申請之前，需要進行涉及毒性和有效性的臨牀前研究。

我們擁有八個處於不同發育階段的同種異體AAA幹細胞庫。內部開發的新制造協議提供了產生數百萬 (10)的潛力¹⁵)的幹細胞劑量。戰略性製造活動有可能最大限度地利用單一捐贈者 用於多種適應症、臨牀開發計劃和商業化產品。我們選定的細胞庫之一VP-001用於開發CLD-201，也正在與PSC合作進行臨牀開發，用於治療被稱為Covi-MSC的新冠肺炎候選藥物。

在2024年期間，我們打算尋求合作和外部許可機會，以繼續開發我們的AAA細胞庫VP-001，以及我們用於非癌症適應症的其他AAA細胞庫。

CLD-400(RTNova)治療某些肺癌和轉移性實體瘤。

CLD-400(RTNova)是我們的臨牀前計劃，涉及包膜溶瘤病毒，處於開發的發現階段，建立在我們利用細胞保護、增強和提供病毒療法的研究基礎上。我們的CLD-400計劃源於我們之前的臨牀前CLD-202計劃中進行的研究。RTNova平臺利用一種由細胞膜包裹的工程牛痘病毒，由於其早期在血液中存活的非凡能力， 有可能針對肺癌和晚期轉移疾病。轉移性實體腫瘤指的是癌細胞脱離其最初形成的地方(原發癌症)，通過血液或淋巴系統，在身體的其他部位形成新的腫瘤，稱為轉移性腫瘤。

在臨牀前模型中，RTNova已經顯示出早期的臨牀前能力，可以靶向多種遙遠和多樣化的腫瘤，並改變它們的微環境，從而消除它們。此外，該計劃已經顯示出與其他免疫療法(包括細胞療法)在攻擊和消除播散性實體腫瘤方面的潛在協同效應。

競爭

候選新產品的開發和商業化競爭非常激烈。在我們的NeuroNova方面，我們面臨着來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司等的競爭^™，超新星^™ 和RTNova候選產品，並將在未來可能尋求開發或 商業化的任何候選產品方面面臨類似的競爭。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於治療癌症的免疫腫瘤療法 。還有其他公司致力於開發治療癌症的病毒免疫療法，包括各種規模的大型製藥和生物技術公司的部門。已經商業化和/或正在開發癌症免疫腫瘤學療法的大型製藥和生物技術公司包括阿斯利康、百時美施貴寶、Gilead科學公司、默克公司、諾華公司、輝瑞公司和基因泰克公司。

我們的競爭對手開發的一些產品和療法基於與我們的方法相同或相似的科學方法，包括使用溶瘤病毒的病毒免疫療法。其他競爭產品和療法基於完全不同的方法。我們知道，Oncorus，Inc.，Replimune Group，Inc.，安進，ImmVira Co.，Ltd.，IconOVir Bio，Inc.，Candel Treateutics，Inc.和Fergene，Inc.等公司正在開發可能用於治療我們目標適應症的病毒免疫療法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。

與我們相比，我們的許多競爭對手或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷 藥品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員方面與我們競爭，在建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗登記受試者方面與我們競爭，在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面也與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的 合作伙伴可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們 可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准 ，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入 市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性、便利性和價格(如果需要)、生物相似或仿製藥競爭水平以及 政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

製造業

病毒和同種異體細胞候選產品的製造過程涉及一系列複雜而精確的步驟。我們在這一領域取得成功的一個關鍵因素將是我們與子公司StemVac的研究合作。StemVac團隊在病毒和基於細胞的包膜溶瘤病毒的過程和分析開發和優化方面擁有 數十年的深厚經驗 製造先進的治療性生物製品。與外包實體提供的服務相比，StemVac提供的開發服務是高度專業化的，以滿足我們在開發成本和時間效益計劃方面的需求。我們 致力於為溶瘤病毒、幹細胞和包含溶瘤病毒、細胞和包膜溶瘤病毒的最終產品開發可擴展的上游和下游工藝。我們相信，我們的工藝將有可能促進現成的同種異體產品的生產。

我們 組建了一支在開發和製造生物、病毒和基因療法方面擁有豐富經驗的管理團隊。我們擁有強大的溶瘤病毒細胞庫和組合產品的內部流程開發能力，目前正在利用 外部CMO來實施我們內部開發的流程，以生產藥物物質和藥品。我們要求我們的CMO根據cGMP和所有其他適用的法律法規生產 藥品物質和成品。我們與製造商保持 協議，包括保密和知識產權條款，以保護與我們的候選產品相關的專有權利。我們與我們的CMO沒有長期的供應安排。

我們 目前不擁有或運營任何製造設施。對於我們的CLD-101候選產品，我們從City of Hope採購了神經幹細胞庫，目前正在商業就緒的CMO上並行擴展細胞庫。用於生產神經新星溶瘤病毒的主病毒種子(CRAd-S-pk7)購自西北大學，並在希望之城生產了擴展的主病毒庫。對於我們的CLD-201候選產品，AAA細胞庫VP-001是由VetStem Biophma生產的。CLD-201的CALI1病毒是在中國的Genscript ProBio製造的。兩個候選產品 (CLD-101和CLD-201)的試點和/或初始GMP批次預計將由早期CMO根據需要生產。同時，我們正在制定合作和擴大戰略，將我們的生產轉移到可投入商業使用的CMO，以確保為第二階段和第三階段臨牀試驗以及我們候選產品的後續商業化提供足夠的臨牀材料。

我們 繼續投資於我們的內部開發能力，以建立關鍵的內部製造專業知識，以支持我們的候選產品管道 。我們預計將繼續投資於建立專有工藝，使我們在為臨牀項目生產候選產品時能夠處於競爭優勢。在短期內，我們打算繼續依賴第三方CMO ，同時評估是否建立自己的cGMP生產設施來生產cGMP級材料，以確保我們臨牀研究和商業化的供應鏈。

商業化

我們 打算對我們的候選產品保留重要的開發權和商業權，如果獲得營銷批准，我們將在美國和其他地區將我們的候選產品 單獨或可能與合作伙伴商業化。我們目前的銷售、營銷或商業產品分銷能力有限，沒有將產品商業化的經驗。隨着我們候選產品的進一步提升，隨着時間的推移，我們打算 為美國乃至其他地區建立必要的基礎設施和能力。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響或改變我們的商業化計劃。

知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他主要腫瘤學市場和國家/地區為我們的研究產品獲得和維護專利保護，是否能夠在不侵犯他人有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營，以及防止他人侵犯我們的專有或知識產權。我們尋求通過以下方式保護我們的專有 地位：(1)在美國和某些其他地區/國家/地區(包括歐盟)申請專利申請，以涵蓋我們的研究產品，並在我們的主要市場保持任何已頒發的專利；(2)維持和推進現有專利和專利申請，並在可能的情況下 擴展專利申請，包括我們研究產品的組成、其使用方法和相關發現、其配方和製造方法，以及可能對我們的業務具有商業重要性的相關技術、發明和改進 ；以及(3)在美國和某些其他地區/國家/地區提交關於我們的研究產品的新治療用途的新專利申請。我們還可能依靠商業祕密和技術訣竅來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護且難以進行反向工程的方面。 我們還打算利用通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期限延長提供的監管保護 。我們還可能尋求依靠通過孤兒藥物指定提供的監管保護。

我們 通過我們的專利組合擁有重要的所有權，包括在美國、日本、韓國和加拿大頒發的專利的權利用於癌症治療的天花疫苗截至2021年5月25日.我們還擁有在歐洲、澳大利亞、加拿大、新加坡、俄羅斯和新西蘭頒發專利的額外權利 ；在德國、西班牙、法國、英國、 和意大利驗證腫瘤的聯合免疫治療方法.

我們 相信，我們頒發的專利將涵蓋我們的技術平臺和候選產品，直到大約2038年，甚至可能更久。 我們的戰略包括在我們認為對我們的業務重要的司法管轄區申請專利保護，包括美國、歐洲和日本，以及我們認為具有商業意義的其他司法管轄區，以保護我們營銷我們候選產品的能力 。

我們的專利組合由四個主要專利系列組成，以保護我們當前的開發計劃，並確保我們使用幹細胞介導的免疫療法治療癌症的下一代計劃 。我們已經提交了物質成分專利和治療方法，我們認為這些專利和方法包括基於我們產品中使用的溶瘤牛痘病毒的下一代武裝溶瘤病毒、我們自己的脂肪來源間充質幹細胞(AD-MSCs)和其他幹細胞類型。我們還申請了通過將病毒裝載到細胞中來增強基於溶瘤病毒療法的方法的專利。此外，我們開發了一種通用的細胞遞送系統，以保護、放大和增強當前和下一代武裝溶瘤牛痘病毒，目前正在全球範圍內發展。

我們的前兩項基礎專利正在全球範圍內被起訴，並獲得了許多國際和美國的補貼。這是第一個專利家族，腫瘤的聯合免疫治療方法，包括保護將幹細胞與溶瘤病毒和其他現代免疫療法結合用於癌症治療的權利，並至少在2036年之前擁有潛在的專利覆蓋範圍 。我們相信這種療法可以誘導持久的針對、攻擊和摧毀癌細胞的臨牀免疫反應。

聲明 包括我們的研究產品療法與免疫檢查點抑制劑的組合，已在俄羅斯(RU)、以色列(IL)、歐洲(EP)、加拿大(CA)、新加坡(SG)、澳大利亞(AU)、德國(DE)、西班牙(ES)、法國(FR)、英國(GB)和意大利(IT)獲得初步允許或驗證，並在巴西、墨西哥和美國等待批准。

我們的第二個專利家族，用於癌症治療的天花疫苗包括使用脂肪來源的基質血管 組分幹細胞在自體和同種異體環境中運送溶瘤病毒，用於治療所有癌症腫瘤類型， 至少在2038年前具有潛在的專利覆蓋範圍。我們相信，這一專利系列包括通過任何給藥途徑提供治療。

第二個專利系列包括以下專利：

我們正在申請專利的第三個專利系列，以細胞為基礎的病毒治療載體，至少在2039年前擁有潛在的 專利覆蓋範圍。這第三個專利家族已在美國和澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、日本和韓國提交申請，包含了新的幹細胞遺傳修飾和治療方法，以改進通過中和抗體逃避同種異體識別和抑制，描述了一種配套診斷分析，用於選擇對同種異體環境中脂肪來源幹細胞輸送的溶瘤病毒的系統治療有更好反應的患者。

我們的第四個專利申請家族，細胞介導的溶瘤病毒治療的增強型系統包括使用一種改進的 方法來增強和傳遞使用幹細胞的所有自然發生的和攜帶武器的病毒，稱為超新星^™並至少在2039年前擁有 潛在專利覆蓋範圍。超新星^™由活細胞、細胞衍生因子、擴增的病毒以及病毒編碼的免疫調節劑和重組蛋白組成，這些免疫調節劑和重組蛋白在給藥後立即起作用。未決的專利申請還包括通過任何給藥途徑提供治療，並保護我們用於醫院設置的單個冷凍保存小瓶 。第四個專利系列已在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、日本和韓國提交申請，還包括編碼其他基於蛋白的治療性免疫療法的下一代工程牛痘病毒 (檢查點抑制劑、共刺激因子、細胞因子、抗血管生成藥物、BITES等)。

除了上述我們自己的專利組合外，我們還從芝加哥大學阿拉巴馬州分校和希望市國家醫療中心獲得了專利系列的內部許可，專利和專利申請包括基於熱帶細胞的病毒療法在癌症治療中的應用並至少在2034年之前擁有潛在的專利覆蓋範圍。該家族發佈的索賠針對的是含有溶瘤病毒的特定神經幹細胞系，該病毒含有調節元件和/或與腫瘤細胞特異性結合的衣殼，並涉及通過與含有該病毒的神經幹細胞接觸來殺死腫瘤細胞的方法。未決申請 包括提交的權利要求，這些權利要求不限於特定的細胞系。

此外，我們和我們的子公司擁有或有權使用我們在業務運營中使用的商標、商號和服務標誌，包括“Calidi”、“Calidi BioTreateutics”、“Supernova”、“NeuroNova”、“SNV-1”、“ ”“SNV”、“NNV”、“NNV1”和“NNV2”。

許可證 協議

西北大學

2021年6月7日，我們與西北大學簽訂了許可協議(“西北大學“)( ”西北協議“)申請研究新藥的獨家商業化權利 (”工業“)和西北大學用神經幹細胞運送的溶瘤腺病毒治療腦瘤患者的1期臨牀試驗產生的數據(”CLD-101“)。根據西北協議，除其他權利外，西北大學授予我們為期12年的全球獨家經營權，可將臨牀數據用於CLD-101或其他溶瘤病毒的商業開發，用於治療和預防腫瘤學，並有權參考西北大學與新診斷的HGG治療相關的IND申請。作為交換，我們向西北大學支付了400,000美元現金的預付款，並承諾為CLD-101或其他溶瘤病毒的第二階段臨牀試驗提供高達1,000萬美元的資金。我們還同意從我們可能產生的任何分許可收入中分成指定的百分比，金額在18%至23%之間。

協議有效期為12年，除非經雙方同意進一步延長。我們有權以任何理由在90天內發出書面通知終止協議。如果與芝加哥大學、希望之城或阿拉巴馬大學伯明翰分校的專利權許可不再有效，或者如果我們從事了任何犯罪或不道德行為，或者我們沒有采取對西北大學不利的行動，西北大學有權隨時終止協議。任何一方在收到違約通知後90天內未得到糾正的違約行為，任何一方均有權終止協議。如果我們申請破產、為債權人的利益進行任何一般轉讓或指定接管人來保管或控制我們的財產，西北航空有權立即 終止協議。

2021年10月14日，我們簽訂了一項全球性、非排他性、可再許可的免版税材料許可協議，對CLD-101溶瘤病毒材料進行許可，我們打算使用這些材料繼續推進我們的研究、開發和商業化工作。西北大學 保留對未轉讓的材料的權利，並非獨家許可材料用於非商業研究，並已 同意在協議期限內不再授予進一步的商業許可。我們向西北大學支付了10萬美元的一次性許可費，以換取轉讓的材料。該協議的期限為12年。我們有權在90天內發出書面通知後，以任何理由終止協議。任何一方有權在另一方實質性違約時終止協議，除非此類違約在90天通知期內得到糾正。如果我們根據任何破產法或破產法提交請願書，或者根據任何破產法或破產法對我們提出請願書，如果我們為債權人的利益進行任何一般轉讓，或者指定接管人接管或控制我們的財產，西北大學可以在書面通知下立即終止協議。

芝加哥大學

2021年7月22日，我們代表希望之城和阿拉巴馬州大學與芝加哥大學簽訂了獨家許可協議。芝加哥大學協議“)申請專利，涵蓋使用溶瘤腺病毒與臨牀級同種異體神經幹細胞株聯合治療復發HGG的癌症治療。根據芝加哥大學協議，COH將其IND轉讓給我們，用於芝加哥大學協議中定義的許可產品的商業開發。 本協議授予我們商業獨家經營權，在芝加哥大學協議中指定的期限內，將神經幹細胞與名為CRAd-S-PK7的腺病毒一起用於溶瘤病毒治療。

根據芝加哥大學協議，我們支付了18萬美元的現金預付款，併發行了41,620股普通股。芝加哥大學協議還規定，對於在許可專利的有效權利要求範圍內的任何產品，在2%至6%的特定期間內，我們將支付淨銷售額的一定比例，如果在許可產品的臨牀試驗和商業化後實現以下所有里程碑 ，則支付最高1,870萬美元：

除上述規定外，我們還同意支付我們可能產生的18%至23%之間的指定百分比的子許可收入。

芝加哥大學協議的有效期將在以下日期中較晚的日期到期：(I)許可專利的最後一個到期日期；和(Ii)自第一次商業銷售起十(10)年，除非根據本協議的條款提前終止。芝加哥大學(“大學”)有權在21天內以書面通知終止本協議，並有權在通知期屆滿前通過付款來糾正違約。如果我們未能在協議預期的時間範圍內實現發展里程碑，大學也有權 立即終止協議。 此外，如果我們在30天內書面通知我們違反了上述協議規定的任何其他義務，大學有權終止協議 ，除非我們在通知期限內糾正違規行為。此外，如果我們根據任何破產法或破產法提交請願書，而此類請願書在提交後60天內未被駁回，則協議將在該60天期限結束時自動終止，除非大學向我們提供協議不會終止的書面通知。在我們清算或解散時，協議將自動終止，如果我們未能在8年內開始許可產品的商業銷售 ，大學可以在此後的任何時間書面通知終止協議。我們有權在書面通知大學後以任何理由終止協議，協議將在我們提供終止通知的日曆 季度結束後的日曆季度結束時終止。

合作 與個性化幹細胞公司的協議。

在2020年4月9日，我們與Personalized Stem Cells，Inc.(The“PSC協議 根據PSC協議的條款，我們提供了兩個測試的SVF細胞庫，用於新冠肺炎項目，用於由個性化幹細胞公司(PSC) 生成主細胞庫。PSC將保留MCB 50%(50%)的所有權，用於新冠肺炎治療的臨牀試驗，我們有權保留MCB的另外50%所有權，以繼續我們 開發我們的候選產品。我們還有權完全訪問和使用來自新冠肺炎項目的所有臨牀數據，以供我們在開發候選產品時使用。本協議的期限不明確，但如果另一方在30天的書面通知期限內未糾正重大違約行為，則任何一方均可終止該違約行為，如果違約行為無法治癒，則可立即終止。我們為PSC製造MCB貢獻了100,000美元的成本。

政府 法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FD&C法)的監管，並受《公共衞生服務法》(PHS法)以及其他聯邦、州、地方和外國法律法規的許可。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和相應的法規對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、質量控制、批准、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、營銷、促銷、出口以及進口、廣告、批准後監測和批准後報告等方面進行管理。獲得監管批准以及隨後遵守相應的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要 花費大量時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

此外， 即使我們的產品獲得了所需的監管批准，製藥公司也要遵守管理我們業務各個方面的無數聯邦、州和外國醫療法律、規則和法規，包括但不限於我們與醫療保健專業人員、醫療機構、產品分銷商以及銷售和營銷人員的關係；政府和其他第三方付款人對我們產品的承保和報銷；以及數據隱私和安全。此類法律、規則和法規 複雜、不斷演變，在許多情況下，並未得到適用的監管機構或法院的廣泛解釋。我們需要在政策、程序、流程和系統上投入大量時間和財政資源，以確保遵守這些法律、規則和法規，如果我們不這樣做，可能會導致聯邦或州監管機構施加鉅額罰款 或其他處罰，導致聲譽損害，或以其他方式對我們的運營結果和財務狀況產生實質性不利影響 。

美國 生物製品開發流程

FDA要求生物製品候選產品在美國獲得上市許可之前所需的流程通常包括以下內容：

臨牀前 研究和IND過程

在對任何候選生物產品進行人體試驗之前，該候選產品將進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品的生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前測試的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

在美國開始對候選產品進行人體初步臨牀試驗之前，必須向FDA提交IND，FDA 必須允許IND繼續進行。IND是FD&C法案的一項豁免，該法案允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸 用於臨牀研究，並請求FDA允許此類研究產品 在與此類試驗相關的人類身上使用。這種授權必須在州際運輸和管理之前獲得。 為了支持IND的申請，臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻和建議的臨牀方案作為IND的一部分提交給FDA。 IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。一旦提交，IND將在FDA收到後30天內自動生效 ，除非FDA在30天內將IND全部或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗或部分研究開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。FDA還可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時間對贊助商的IND實施臨牀暫停，原因包括：不合理或重大的安全性考慮、無法評估安全問題、缺乏合格的研究人員、具有誤導性或嚴重不完整的研究人員手冊、研究設計缺陷、幹擾進行或完成旨在對相同或其他研究產品進行充分和良好控制的研究、研究產品數量不足、缺乏有效性或不符合規定。 如果FDA強制實施臨牀暫停，在沒有FDA授權的情況下，研究不得重新開始，而且只有在FDA授權的條款下才能重新開始。

臨牀試驗

臨牀 試驗涉及在合格的 調查人員(通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下給健康志願者或患者服用生物製品候選藥物。臨牀試驗按照以下方案進行： 詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準，以及用於監控受試者安全性的參數和標準，包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀試驗的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准試驗方案和提供給試驗對象的知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以 暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

某些 試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監控委員會或委員會，或簡稱為DSMB。該小組根據只有該小組維護的對試驗可用數據的訪問權限，授權是否可以在指定的檢查點進行試驗，如果確定 對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，例如沒有顯示療效，則可建議停止臨牀試驗。

有關某些臨牀試驗的某些信息還必須在特定的時間範圍內提交給NIH，以便在其 ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

臨牀 試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊或合併：

2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了開發人員如何在腫瘤學生物產品開發的早期階段(即首個人類臨牀試驗)利用通常稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個試驗階段壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包含在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可以潛在地提高生物製品開發的效率，並減少開發成本和時間。

在 某些情況下，FDA可能要求或公司可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的 更多信息。這些批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，也可能是批准BLA的條件。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查 可能會導致撤回對產品的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關生物產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險， 公共衞生服務法或PHS法案強調了對無法 精確定義屬性的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商必須開發方法來測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度 。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA和EMA都為開發用於治療罕見疾病的候選生物製品提供了快速途徑，尤其是具有高度未得到滿足的醫療需求的危及生命的疾病。此類生物製品候選產品可能有資格在有限患者羣體中進行單一臨牀試驗(有時稱為1/2期試驗)後進行註冊 ，但在相關監管機構審查試驗設計和主要終點後，該試驗可能被視為關鍵或註冊試驗。 被視為關鍵試驗或註冊試驗的要求取決於適用監管機構的科學判斷，這些要求在美國和歐盟可能有所不同。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進度報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，必須立即向FDA和調查人員提交書面IND安全報告， 任何其他研究、實驗室動物試驗或體外培養檢測表明對人類受試者有重大風險， 或與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個日曆日內提交IND安全報告。贊助商還必須在首次收到信息後的七個日曆日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險 或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些試驗還包括由臨牀試驗贊助商組織的獨立的合格 專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，則可能停止臨牀試驗 。

美國 審查和審批流程

假設 根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或 多個適應症。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人類臨牀試驗的結果、有關產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批流程 需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，而且即使備案，也不能保證 任何審批都會得到及時批准。

在提交申請後的60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受其備案之前基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請也要接受審查，以確定在FDA接受備案之前是否基本上完成了申請。在大多數情況下，提交BLA需要繳納高額的申請使用費，但在某些情況下可以免除該費用。 根據FDA根據《處方藥用户費法》(PDUFA)對原始BLA實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回復申請人，對於優先審查的申請則為自提交之日起六個月。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期， FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常從BLA提交給FDA之日起持續12個月，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定 。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交中已提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定所建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP生產 以確保其持續的安全性、純度和純度。FDA可將新型生物製品或提出疑難或新奇安全性或有效性問題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組進行審查、評估，並就申請是否應被批准以及在何種條件下 提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA斷定需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。FDA將不會批准該產品 ，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保 產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗符合IND試驗要求和GCP要求。 為確保符合cGMP和GCP要求，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法或PREA，新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持產品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA 不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在FDA對BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆函將描述FDA在《BLA》中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以出具完整的回覆函，而無需首先進行所需的檢查、測試已提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人 可能採取的行動，以使BLA處於批准狀態，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求 上市後測試和監督以監控產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制產品的商業價值。 此外，FDA可能會要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。 FDA可能會以REMS的形式對產品的分銷、處方或分配施加限制和條件，或者以其他方式 限制任何批准的範圍。FDA還可能以更改擬議的標籤或制定適當的控制和規範為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有遵守上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一個或多個第4階段的上市後試驗和監督，以進一步評估和監控產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後試驗的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求， 包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管審批的時間表 或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

孤兒 產品名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到200,000人，或者在美國影響200,000人或更多人。 對於這種疾病或情況，無法合理預期在美國開發和提供生物製品的成本將從產品的銷售中收回。提交BLA 之前必須申請孤立產品指定。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批流程中傳達任何優勢，也不會縮短其持續時間。

孤兒 產品指定使一方有權獲得財政獎勵，例如臨牀試驗費用的贈款資助機會、税收 優惠和用户費用減免。如果具有孤兒產品指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或疾病的特定有效成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品 排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以相同的適應症銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢。但是，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品但孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的 相同生物製品的批准，或者如果確定候選產品包含在競爭對手的產品 中用於相同的適應症或疾病，則孤兒產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的生物製品獲得了比指定範圍更寬的指示 的上市批准，該生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商 無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病患者的需求，則可能失去美國的孤兒藥物獨家營銷權 。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

加速 開發和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查， 這些計劃旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查流程。要獲得快速通道認證資格，候選新藥和生物製品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能滿足 該疾病或病症未得到滿足的醫療需求。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合 。新藥或生物製劑的贊助商可在產品臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA 可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，前提是滿足某些條件，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議 ，以及在FDA可以啟動審查之前支付適用的用户費用。

根據FDA的突破性療法計劃，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，條件是 候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點(如臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果)方面比現有療法有顯著改善。突破性的 治療指定帶來了快速通道指定的所有好處。FDA可能會採取其他適當的措施來加快候選產品的開發和審查，包括與贊助商舉行會議，及時向贊助商提供有關開發計劃的建議，並與贊助商進行互動交流。

如果候選產品治療嚴重或危及生命的疾病或情況，並且如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病或情況的安全性或有效性方面提供顯著改進。 FDA將嘗試將額外資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後在 六個月內審查，而標準審查為十個月。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外， 候選產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性 並提供比現有治療方法有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗獲得批准，這意味着它們可能基於 確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者基於 對除存活率或不可逆轉的發病率或死亡率之外的中間臨牀終點的影響， 考慮到嚴重性、稀有性或其他臨牀益處，合理地預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處。或 情況的流行率以及是否有替代治療。作為批准的條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商 進行充分且受控的上市後臨牀試驗，以 驗證臨牀益處與替代終點的關係或最終結果與臨牀益處的關係。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准的藥物或適應症的批准。

審批後要求

批准後，FDA繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在cGMP要求方面，以及與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷、產品廣告和促銷有關的要求。產品製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。適用於生物製品的其他審批後要求 包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品還可能需要進行官方 批次發佈。作為製造流程的一部分，製造商需要對產品的每個批次進行一定的測試，然後才能將其發佈分銷。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每個批次產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試的結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品進行某些驗證性測試，例如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次進行分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

製造商 必須遵守FDA的廣告和促銷要求，如與直接面向消費者的廣告有關的要求， 禁止為產品的用途或在患者羣體中推廣產品的規定，這些產品未在產品批准的標籤中描述 (稱為“標籤外使用“)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動。如果發現以前未知的問題或未能遵守適用的法規要求，可能會導致 限制產品的銷售或將該產品從市場上召回，並可能受到民事或刑事制裁。 在產品開發過程、審批過程中或批准後的任何時候，如果未能遵守適用的美國要求，申請人或製造商可能會受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA 制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、 產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、產品扣留或拒絕允許產品進口或出口、限制產品的營銷或製造、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取消禁令、恢復原狀、返還利潤或返還利潤，或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他涉及經批准的生物製品的生產和分銷的實體必須 向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品問題 可能會對產品、製造商或批准的BLA持有人造成限制，包括將該產品從市場上撤回。 此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對已批准產品的其他 類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准生物製品的時間、期限和具體情況，贊助商的部分美國專利可能有資格 根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。 專利期恢復期限通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期前提交。 此外，一項專利只能延期一次，且只能針對單一產品延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利 期限，如果適用，將根據臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素，將專利壽命延長到其當前到期日之後。

生物製品可以在美國獲得兒科市場獨家經營權。如果獲得兒科獨家經營權，現有的 獨家經營期將增加六個月，包括一些與專利條款相關的監管獨家經營期。這項為期六個月的專營權從 其他專有性保護或專利期結束時起生效，可根據 根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成的兒科研究授予。

經《醫療保健和教育協調法案》(或統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》 包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，該法案為經證明與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析性研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，且該產品必須證明其可預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可在先前給藥後更換，而不會增加與獨家使用參比生物製劑相關的安全風險或降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝， 對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

FDA 將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年 ，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常是指特定產品在美國獲得許可的最初日期。首次許可日期不包括生物製品的許可日期(且新的排他期不可用)，如果許可是生物製品的補充劑或生物製品的同一贊助商或製造商的後續申請 (或許可方、利益相關者或其他相關實體)導致新的適應症、給藥路線的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度，或對生物製品的結構進行不會導致安全性、純度或效力改變的修改。 BPCIA很複雜，FDA將繼續解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短參考產品的12年獨佔期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性規定， 也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終實施和影響受到重大不確定性的影響。

美國 伴隨診斷的監管

我們的 候選產品可能需要使用體外培養診斷以確定合適的患者羣體。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行管理。在美國，《FD&C法案》及其實施條例以及其他聯邦和州法律法規對醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和推廣、銷售和分銷、進出口和上市後監督等方面進行監管。除非適用豁免，否則配套診斷測試在商業銷售之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是售前通知，也稱為510(K)批准，以及售前批准，或PMA批准。

如果使用伴隨診斷對於藥物或生物製品的安全和有效使用至關重要，則FDA通常要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，涉及以下項目的開發和審批流程：離體配套診斷設備。“ 根據指南，對於像我們的候選產品這樣的新候選產品，配套診斷設備及其對應的藥物或生物候選設備應同時獲得FDA批准或批准用於治療產品標籤中指示的用途。 指南還解釋説，在生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決策的配套診斷設備一般將被視為研究設備，除非它用於該設備已獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被 視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE法規。根據指南，如果診斷設備和藥物 要一起研究以支持其各自的批准，則可以在同一項研究中研究這兩種產品，如果該研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求。該指南規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。2016年7月，FDA發佈了一份指導文件草案，旨在進一步幫助治療產品的贊助商和體外培養有關共同開發這些產品的問題的配套診斷 設備。

FDA通常要求配套診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在批准治療的同時獲得對該診斷的PMA批准。對這些問題的回顧體外培養伴隨診斷 與我們正在開發的那些候選治療方法的審查一起涉及協調FDA生物製品評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查。PMA過程，包括收集臨牀和臨牀前數據以及提交給FDA並由FDA審查，可能需要幾年或更長時間。它涉及 嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供對設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請也需要繳納申請費。

某些設備的PMAS 通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且控制良好的臨牀試驗的結果，以 確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個用户多次檢測時，該診斷產生可重現的結果。此外，作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規對測試、控制、文檔和其他質量保證要求提出了詳細的要求。

如果FDA對PMA申請和生產設施的評估都是有利的，FDA將發出批准函或不批准函，其中通常包含確保PMA最終批准所必須滿足的一些條件，如標籤更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為符合適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為確保設備安全和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將發佈命令拒絕批准PMA或發佈不可批准的命令。不能批准的信函將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會在試驗進行期間推遲幾個月或幾年，然後在PMA修正案中提交數據 。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或在初步上市後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。不能保證PMA獲得批准， FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並且 需要額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准 。

設備投放市場後，仍需遵守嚴格的法規要求。醫療器械的銷售僅限於其獲得批准或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單 。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。國內工廠記錄和製造流程受到FDA的定期不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

附加 法規

除上述規定外，州和聯邦有關環境保護和有害物質的法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，以及在我們的業務中使用和產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會 承擔損害賠償責任和政府罰款。

美國境外的政府 法規

除了美國的法規外，我們還受其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和涉及我們產品的其他促銷做法以及我們產品的授權和批准。 由於生物來源的原材料存在獨特的污染風險，因此在某些國家/地區可能會限制其使用。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家/地區而異。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求， 我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、操作限制和刑事起訴等。

臨牀 試驗法規

無論我們的產品是否獲得FDA批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准 才能開始在這些國家/地區進行臨牀試驗或銷售該產品。美國以外的某些國家/地區也有類似的流程，要求在人體 臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請(CTA)，就像IND一樣。例如，在歐盟，每個臨牀試驗的CTA必須提交給每個國家的國家主管當局(NCA)和至少一個獨立的倫理委員會(EC)，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據國家的要求獲得批准，相應的臨牀試驗就可以繼續進行。根據現行制度 (歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC或臨牀試驗條例(EU)第536/2014號)，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應必須向發生這些反應的歐盟成員國的NCA和ECS報告 。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，它將取代臨牀試驗指令2001/20/EC。 它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，新法規將直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化 並簡化歐盟臨牀試驗的審批。例如，新法規規定了通過單一入口點和嚴格定義的截止日期對臨牀試驗申請進行評估的簡化申請程序 。新法規於2022年1月31日生效，過渡期至2023年1月31日，之後所有新的CTA必須通過新的中央信息系統(CTIS)提交。

歐盟藥物審查和批准

在歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。要獲得歐洲藥品管理局對藥品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請或MAA。集中營銷授權由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，並在整個歐洲經濟區有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物產品(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的藥物產品， 必須進行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐洲環保局公共衞生利益的產品，集中式程序是可選的。

根據集中化程序，環境影響評估評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會將評估MAA的時間範圍延長到210天以上。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見與支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內 做出授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估。 如果預期某一醫藥產品具有重大公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。 根據加速評估程序對MAA進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓，但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估，則可能會 恢復到集中式程序的標準時限。

美國用於提交BLA的申請與歐盟的要求類似，儘管可能有某些特定的 要求，例如，關於高級治療藥物產品的(EC)第1394/2007號條例中規定的要求，涵蓋基因治療、體細胞治療和組織工程醫療產品。

現在 英國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已脱離歐盟，英國將不再受集中營銷授權的 覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到 承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品和醫療保健產品監管機構或英國藥品監管機構MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。 但仍需要單獨申請。

數據 和市場獨佔性

在歐洲藥品管理局，在獲得營銷授權後，創新醫藥產品通常可獲得八年的數據獨佔權和兩年的額外市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在歐洲藥品管理局申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，在自參考產品首次在歐洲藥品管理局獲得授權之日起的八年內，參考 參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期 之前，不能銷售仿製藥或生物相似產品。如果在這十年中的前八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的有效期將延長到最多十一年。與現有療法相比，在授權前的科學評估期間，這些適應症被認為可以帶來顯著的臨牀益處。 不能保證產品將被EMA視為創新的醫藥產品，並且產品可能沒有資格 獲得數據獨佔。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的 數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權 ，該公司也可以銷售該產品的另一個版本，該MAA具有完全獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包。

孤兒 藥物指定和排他性

在歐洲經濟區獲得孤兒稱號的產品 可以獲得十年的市場排他性，在此期間不得向市場投放類似的醫藥產品 。“類似醫藥產品”被定義為含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，並用於相同的治療適應症。 孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，因為歐盟遵守了商定的兒科研究調查 計劃。任何補充保護證書的延期不得基於孤兒適應症的兒科研究 。

歐洲藥品管理局指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號條例第3條，符合以下條件的藥品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，這種情況影響歐洲經濟區每萬(10,000)人中不超過五(5)人，或者(B)如果沒有孤兒地位帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的 投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐洲經濟區銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有顯著的好處， 如(EC)847/2000規定的。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療性 適應症的十年市場獨家經營權。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤立藥物指定已被批准，申請人 將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤立產品的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則該產品的十年市場排他性可縮短至六年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似醫藥產品授予營銷授權 ：

兒科 開發

在EEA中，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或情況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的銷售授權的產品 有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月，即使試驗結果為陰性也是如此。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場可以延長兩年的專營權 。此兒科獎勵受特定條件的限制，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

批准後 控制

在 批准之後，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

承保 和報銷

在 美國和其他國家/地區的市場上，接受處方治療的患者和執行處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃(如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理的醫療保健組織)為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在Medicare下覆蓋和報銷 而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策 。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的流程 可能獨立於設置價格 或保險獲批後付款人將為產品支付的報銷率的流程。第三方付款人越來越多地挑戰收費，檢查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制 以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能 不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的承保範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，這將需要在獲得FDA或其他類似監管批准所需成本之外的額外支出 。此外，公司可能還需要 向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選產品可能不會被認為是醫學上必需的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不承保可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生重大不利影響。此外，第三方 付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外， 一個付款人決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷 ，不同付款人的保險和報銷水平可能會有很大差異。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、對報銷的限制和非專利產品的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷費率可能隨時更改 。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

其他 醫療保健法律和合規要求

醫療保健 提供商、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品時發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥品的業務 或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度、 和患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境中受到快速變化的影響。 特別是考慮到缺乏適用的先例和法規。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法 。如果我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、 被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid、聲譽損害、額外的監督和報告義務 如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體 被發現違反適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰 和制裁。確保業務安排符合適用的醫療保健法，並對政府當局可能進行的調查做出迴應 可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

員工 和人力資源

截至2023年12月31日，我們在美國和德國全資子公司StemVac GmbH共有41名員工。在這些員工中， 27人履行研發職能。我們的員工都沒有工會代表，我們相信我們與員工保持良好的 關係。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的 和新員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以通過激勵這些人員盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

業務合併和關聯交易

2023年9月12日，特拉華州第一光線收購集團有限公司(“FLAG”)完成了一系列交易，導致FLAG合併子公司(FLAG Merge Sub Inc.)和FLAG的全資子公司FLAG合併子公司(FLAG Merge Sub Inc.) 與內華達州公司Calidi BioTreateutics，Inc.(Calidi)根據合併協議和合並計劃(同樣的 已經或可能不時修改、修改、補充或放棄)，合併日期為1月9日的《合併協議》。2023由FLAG、Calidi、第一光線收購集團有限責任公司(以FLAG股東代表 (“保薦人”或“買方代表”)身份)和Allan Camaisa(以Calidi股東代表(“賣方代表”)身份)。2023年8月28日，FLAG召開了特別會議，會上，FLAG股東審議並通過了批准業務合併的提案等事項。根據合併協議的條款 ，業務合併是透過合併Sub與Calidi及併入Calidi而完成，而Calidi則作為FLAG的全資附屬公司繼續 該等合併(“合併”及合併協議擬進行的交易， “業務合併”)。業務合併完成後，FLAG更名為“Calidi BioTreateutics， Inc.”。

作為業務合併的結果，Calidi的所有已發行股票被註銷，以換取新Calidi新發行的普通股的權利，每股面值0.0001美元(“普通股”)，而購買 Calidi股票的所有未償還期權被交換為新Calidi新發行普通股的可行使期權。

Calidi證券持有人在根據合併協議完成交易時收到的 總對價是新發行的 普通股股票和可轉換為新發行普通股股票或可交換的證券，總價值等於 250，000，000美元，加上23，756美元的調整，由於 B系列融資，根據合併協議的淨債務調整條款，（“合併考慮”），每名Calidi股東可獲得持有的Calidi普通股的每一股 （在將所有未發行的Calidi優先股交換或轉換為Calidi普通股股份並 處理所有歸屬於貨幣的Calidi可轉換證券（包括，在淨行使基礎上，所有尚未行使的Calidi認股權證和 已歸屬的合格Calidi期權，但不包括所有已歸屬的非合格股票期權），猶如該等證券已在緊接合並前 已被行使，但不包括所有未歸屬的卡利迪期權和任何庫存股票）的普通股數量 相當於約0.42的轉換比率。因此，Calidi證券持有人總共收到了27，375，600股新發行普通股作為合併對價。

作為額外代價， 每個Calidi股東有權按比例賺取最多18，000，000股無投票權普通股（"升級 股份"）。在升級期間，如果普通股的交易價格分別為12.00美元、14.00美元、16.00美元和18.00美元，則Calidi股東可有權獲得最多18，000，000股升級股份，並在達到每個股價障礙後，在任何30個傳票日交易期內的任何20天期間內。升級股份處於託管狀態 ，並且自收盤以來和收盤後一直未發行，如果未實現適用的價格目標，則將被取消。在 託管期間，這些股份將無投票權。

沒有贖回股票的旗幟A類普通股持有人 獲得了獲得最多85,849股額外非贖回續發股票的權利 。完成業務合併後，2,687,351股旗幟公眾股份被贖回，以從信託基金贖回總計約2,820萬美元的款項 。信託餘下的約1,500萬美元資金分配如下： i)根據上文討論的遠期購買協議及非贖回協議向賣方投資者發放1,250萬美元，ii)向Calidi發放與上文討論的非贖回協議相關的180萬美元，及iii)向Calidi提供70萬美元現金， 以下討論的非贖回股東可從信託中獲得的現金。增持股份和非贖回續發股份被確定為股權分類。

遠期 採購協議

於2023年8月28日和8月30日，FLAG和Calidi分別與賣方就場外股權預付遠期交易訂立遠期購買協議，作為衍生證券。從賣方購買的該衍生證券基於我們普通股的價值，該普通股將在三年內以現金結算，但須遵守遠期購買 協議中規定的重置價格特徵和提前終止。就遠期購買協議而言，FLAG指業務合併完成前的“交易對手”，而Calidi指業務合併完成後的“交易對手”。

FLAG 與賣方簽訂遠期購買協議、相關的非贖回協議和FPA資金額度PIPE認購 協議，與賣方一起投資Calidi同時進行的B系列融資 ，以向合併後的公司提供融資。FLAG和Calidi簽訂了遠期購買協議，作為衍生證券，賣方作為賣方參與Calidi B系列融資的條件，並可能 獲得每股10美元的結算金額，前提是公司的交易價格保持在高於或等於初始重置價格 。此外，訂立該等協議為合併後的公司提供現金(透過非贖回協議)，以滿足現金結算條件以完成業務合併。遠期購買協議、非贖回協議和PIPE認購協議共提供了約260萬美元，Calidi的B系列融資為合併後的公司提供了約2450萬美元。如上文所述，遠期購買協議及相關非贖回協議及 FPA資金額PIPE認購協議乃為誘因賣方投資於Calidi同時進行的B系列融資 ，並無訂立以向合併後的公司提供流動資金來源。此外，如下文所述，由於遠期收購協議的某些重置價格特點，以及基於我們目前的交易價格每股2.00美元的結算金額調整，合併後的公司不太可能因遠期收購協議的最終結算而獲得任何資金 。Calidi面臨與遠期購買協議相關的以下風險：(I)如果進行稀釋發售或賣方選擇可選的提前終止，然後重置價格低於10美元，則減少和解金額 ；(Ii)如果Calidi進行稀釋發售或賣方選擇可選的提前終止，則沒有和解金額，然後重置價格為 每股2.00美元或更低。然而，Calidi從B系列投資中受益。如果在和解時，Calidi的普通股價格高於每股10美元，那麼Calidi也將受益。如果結算時普通股價格高於10美元，賣方將受益，但如果Calidi的股價下跌，且沒有稀釋產品或重置價格為10美元，賣方將面臨風險。 賣方還將受益於每股2.00美元的結算金額調整，其效果是減少應向交易對手支付的結算金額 。

根據遠期購買協議的條款，賣方在根據賣方各自的FPA資金 金額PIPE認購協議(定義見下文)與業務合併同時購入最多1,000,000股旗艦A類普通股，每股面值0.0001美元，減去賣方從先前選擇通過經紀商在公開市場贖回其股份並隨後撤銷贖回選擇(“循環股”)的第三方分別購買的旗艦A類普通股數量。賣方無需購買一定數量的FLAG A類普通股，除非賣方自行決定放棄9.9%的所有權限制，否則在購買後，每位賣方的所有權將立即超過FLAG A類已發行普通股總額的9.9%。遠期購買協議終止後，受遠期購買協議約束的股份數量 將按遠期購買協議中“可選擇提前終止”項下的規定減少。

遠期購買協議規定，賣方將直接獲得相當於(I)每個定價日期通知中規定的股份數量和(Ii)FLAG修訂和重新發布的公司註冊證書第9.2(A)節中定義的每股贖回價格乘積的現金總額(“預付款金額”)。經修訂(“初始價格”) 減去(Iii)相當於(I)循環股份乘以(Ii)賣方於預付款日期向交易對手支付的初始價格(該金額將從預付款金額中扣除)乘以(Ii)的乘積0.50%的金額(“預付款差額”)。

交易對手直接從FLAG的信託賬户向賣方支付預付款金額，該預付款金額為交易對手首次公開發售及出售私募認股權證(“信託賬户”)的單位所得款項淨額， 除非根據其FPA融資金額管道認購協議的條款，應付予賣方的預付款金額將由該賣方購買額外股份支付，則該等款項將從該等收益中扣除，而該等 賣方可將額外股份的收購價扣減預付款金額。於業務合併完成日期 ，賣方根據遠期購買協議及不贖回協議，從信託賬户獲支付合共12,479,252美元。

在企業合併完成後，重置價格(“重置價格”)最初將為10.00美元；但是，如果重置價格可以立即降至交易對手出售、發行或授予任何旗艦A類普通股或可轉換或可交換為旗艦A類普通股(不包括任何二次轉讓)(“稀釋要約”)的較低價格，則重置價格應修改為等於自該日期起的降價。

於 2023年9月12日，即業務合併完成日期，根據 遠期購買協議向賣方發行了659，480股普通股，並可能在未來根據 賣方的選擇發行額外的246，792股。除可能按賣方選擇以無額外代價發行246，792股股份外，預期不會根據遠期購買協議進一步發行 股股份。根據遠期購買協議的條款，賣方 有義務向我們支付結算金額，該金額基於1，000，000股股票的價值乘以遠期購買協議重置價格每股 10.00美元，如果我們進行發行或賣方選擇以低於當前重置價格的價格選擇提前終止 ，該價格將進行調整。此外，根據《遠期購買協議》，結算金額將進一步減少結算金額調整，調整金額等於股票數量乘以2.00美元。

在 現金結算日，如果賣方確定了估值日（定義見下文），則現金結算金額等於 （1）估值日的股份數量乘以（2）緊接估值 日前的股份收盤價。如果估值日不是由賣方確定的，則應向交易對手支付現金結算金額，該金額等於截至估值日的股票數量 減去未登記股票數量，乘以估值 期間的交易量加權每日VWAP價格。上述現金結算金額可根據結算金額調整進行調整。 結算金額調整等於（1）估值日的最高股份數目乘以（2）每股2.00美元， 結算金額調整將自動從現金結算金額中扣除。如果結算金額調整 超過現金結算金額，則交易對手將以FLAG A類普通股或現金向賣方付款。

從 時間到時間和在交易日期之後的任何日期（任何此類日期，稱為“OET日期”），賣方可通過通知交易對手終止其遠期購買 協議（“OET通知”）該OET通知應指明 股份數量應減少的數量（該數量，“終止股份”）;前提是“終止股份” 僅包括股份數量將減少幷包括在OET通知中的股份數量，不包括 任何其他股份銷售、差額銷售股份或被指定為差額銷售的股份銷售（該指定只能 達到差額銷售所得款項的金額）、任何股份對價銷售或任何其他股份（無論是否已銷售），在計算終止股份數量時，這些股份 將不包括在任何OET通知中。OET通知的效力是將 股份數量減少該OET通知中規定的終止股份數量。自各OET日期起，對手方應 有權從賣方獲得等於 該OET日期的（x）終止股份數量與（y）重置價格的乘積的金額，但在任何短缺銷售時，不應向對手方支付該金額。

從 時間到時間和在交易日之後的任何日期（任何這樣的日期，“短缺銷售日”）賣方可以出售短缺 銷售股份。賣方不應承擔與任何短缺銷售股份有關的任何提前終止義務。

除非 且直至短缺銷售股份的收益等於預付款短缺的100%，如果（x）（i）定價日期通知中規定的股份數量減去（ii）截至該計量 時間的任何短缺銷售股份之間的差額 乘以（y）VWAP價格，少於（z）（i）預付款不足減去（ii）不足銷售所得款項 之間的差額，則對手方應在五（5）個營業日內選擇：

(A) 以現金支付與差額差異相等的數額；或

（B） 向賣方發行並交付數量等於（1）差額除以（2） VWAP價格的90%的額外股份（“差額股份”）。

估值日將是下列日期中最早發生的日期：（a）交割日後36個月，（b）在發生以下任何一種情況後，賣方在書面 通知中指定的日期，該通知將由賣方酌情發送給交易對手：（v）短缺差額登記失敗，（w）VWAP觸發事件，（x）退市事件，（y）註冊失敗或（z）除非其中另有規定，在任何 額外終止事件發生時，以及（c）賣方在書面通知中指定的日期（賣方可自行決定向交易對手交付該通知）（該估價日不得早於該通知生效之日）（“估價日”）。

賣方 已同意放棄根據經修訂的FLAG公司註冊證書(經修訂)對通過FPA資金額度管道認購協議購買的任何FLAG A類普通股的任何贖回權利，以及與業務合併相關的任何需要FLAG贖回A類普通股的回收股 。這種豁免可能會減少與業務合併相關的贖回的A類普通股數量，而且這種減少可能會改變人們對業務合併的潛在實力的看法。

業務合併後，如果賣方以高於重置價格的價格出售其Calidi的普通股(旗幟A類普通股)，交易對手將收到賣方的重置價格，賣方將保留高於重置價格的銷售價格剩餘部分。如果賣方以低於重置價格的價格出售Calidi的普通股，賣方將向Calidi支付出售Calidi普通股的價格，減去每股2.00美元，該價格將由賣方保留。如果賣方以每股2.00美元或更低的價格出售Calidi普通股，則Calidi將不會獲得任何收益，遠期購買協議將終止。

由於 我們需要以當前交易價格（遠低於初始每股 10美元的重置價格）為我們的運營尋求額外融資，因此以我們當前交易價格進行的此類融資將降低遠期購買協議初始10美元的重置價格以及 我們可能從賣方收到的結算金額（如果有）。因此，根據我們當前的交易價格，在 進一步實施每股2.00美元的減少結算金額調整後，賣方不太可能支付，我們也不太可能 收到與遠期購買結算有關的任何資金。

FPA 資金金額PIPE訂閲協議

2023年8月28日和2023年8月30日，FLAG與賣方簽訂了認購協議(FPA Funding Amount PIPE認購協議) 。根據FPA融資管道認購協議，FPA融資管道認購人同意認購及 購買，FLAG同意於業務合併完成日向FPA融資管道認購人發行及出售FLAG A類普通股股份總數等於最大股份數目減去與遠期購買協議有關的循環股份 。

免贖回協議

於2023年8月28日及2023年8月30日，FLAG與賣方訂立非贖回協議(“非贖回協議”)，據此賣方同意撤銷FLAG A類普通股的贖回。

備用 股權購買協議

於 2023年12月10日，我們與YA II PN，Ltd.訂立備用股權購買協議（“SEPA”），開曼羣島 豁免有限合夥企業（“Yorkville”）。根據SEPA，在SEPA執行後的36個月內，我們有權但沒有義務應我們的要求隨時向Yorkville 出售最多25，000，000美元的普通股。根據SEPA中規定的某些條件（包括支付額外的承諾費），公司將有權將SEPA項下的承諾金額再增加 25，000，000美元。SEPA下的每次出售可涉及普通股 股數，其等於以下兩者中的較低者：（i）等於提前通知前 連續五個交易日內每日交易量（根據SEPA定義）平均值的100%的金額，或（ii）5，000，000股。普通股的股票將以市場價格的97.0%（根據SEPA定義）購買。

根據國家環保總局的規定，我們 不得向約克維爾發行或出售任何普通股，與約克維爾及其關聯方實益擁有的所有其他普通股 (根據修訂後的1934年《證券交易法》第13(D)節及其頒佈的第13d-3條計算)合計後，約克維爾及其關聯方將實益擁有超過4.99%的普通股流通股(“受益所有權限制”)。此外，根據國家環保總局發行股票將受到某些限制，包括根據國家環保總局發行的普通股總數不能超過公司截至2023年12月10日的已發行普通股的19.9%(稱為交易所 上限)，除非此類超過交易所上限的普通股發行符合紐約證券交易所美國交易所的規則。

作為約克維爾承諾購買普通股的對價，在國家環保總局簽署後，公司有義務 向約克維爾的一家關聯公司支付25,000美元的結構性費用，並向約克維爾發行250,000美元的普通股(“承諾費股份”)，承諾費股份將通過將250,000美元除以緊接2023年12月10日之前10個交易日內普通股的每日最低VWAP來確定。

約克維爾 購買普通股的義務受多個條件的制約，包括將向美國證券交易委員會提交一份登記書，登記承諾費股份和根據證券法墊款發行的普通股，以及 該登記書由美國證券交易委員會宣佈生效。

項目 1A—風險因素

An investment in our common stock involves a high degree of risk. You should carefully consider the risks and uncertainties described below, together with all of the other information in this report, including the section titled “Management’s Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations” and our consolidated financial statements and related notes included herein, before making an investment decision in our securities. Our business, results of operations, financial condition, and prospects could also be harmed by risks and uncertainties that are not presently known to us or that we currently believe are not material. If any of the risks actually occur, our business, results of operations, financial condition, and prospects could be materially and adversely affected. Unless otherwise indicated, references in these risk factors to our business being harmed will include harm to our business, reputation, brand, financial condition, results of operations, and prospects. In such event, the market price of our securities could decline. You also should read the section entitled “Special Note Regarding Forward Looking Statements” above for a discussion of what types of statements are forward-looking statements, as well as the significance of such statements in the context of this report. The risk factors below do not address all the risks relating to securities, business and operations, and financial condition.

與我們的業務、財務狀況和資本要求相關的風險

我們是一家免疫腫瘤學公司，運營歷史有限，到目前為止還沒有從產品銷售中獲得任何收入.

生物製藥 產品開發是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。自成立以來，我們將 所有精力和財政資源都集中在籌集資金和開發我們的初始候選產品上。自成立以來，我們已經產生了淨虧損 ，截至2023年12月31日，我們的累計虧損約為9960萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們分別報告淨虧損約為2920萬美元和2540萬美元。我們沒有產品 獲準商業銷售，因此從未從產品銷售中產生任何收入，我們預計在 可預見的將來也不會產生這種收入。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，即使我們的臨牀開發 工作產生了積極的數據，我們的候選產品也可能無法獲得監管部門的批准，或者以允許我們盈利的價格成功推出和銷售 。我們預計 未來幾年和可預見的未來將繼續產生重大開支和運營損失。我們之前的損失加上預期的未來損失已經並將繼續 對我們的股東赤字和營運資金產生不利影響。

自成立以來，我們 已經產生了重大的經營虧損，預計在可預見的未來， 將繼續產生虧損。

我們所有的運營虧損基本上都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般成本和管理成本造成的。我們預計，隨着我們候選產品的臨牀試驗的開始和繼續，我們的研發費用將在 大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得營銷批准 ，我們將產生大量的銷售、營銷和製造費用。由於業務合併， 我們將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大的 並增加運營虧損。由於與開發生物製藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們未來虧損的金額是不確定的，我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期 ，這每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。我們的季度和年度運營 未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測 ，包括以下因素：

● 我們的候選產品或競爭候選產品的臨牀試驗的時間和成功或失敗，或行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；

● 我們成功登記和保留臨牀試驗受試者的能力，以及此類努力中的困難造成的任何延誤；

● 我們為候選產品獲得市場批准的能力，以及我們可能獲得任何此類批准的時間和範圍；

● 不斷變化和動盪的美國和全球經濟環境，包括新冠肺炎疫情的結果；

● 與我們的候選產品相關的研究和開發活動的時間、成本和投資水平，這些活動可能會 不時發生變化；

● 製造我們的候選產品的成本，可能會因生產數量的不同而不同，以及在我們的新工廠或第三方製造商實現商業規模製造操作的成功與否；

● 我們吸引、聘用和留住合格人才的能力；

● 我們將會或可能會發生的用於開發其他候選產品的支出；

● 如果我們的候選產品獲得批准，對它們的需求水平可能會有很大差異；

● 與我們的候選產品有關的風險/收益概況、成本和報銷政策(如果獲得批准)，以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在的 未來療法；以及

● 未來的會計聲明或我們會計政策的變更。

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。 因此，逐期比較我們的運營業績可能沒有意義。這種可變性和不可預測性 也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的期望。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌 。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們 沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從我們的候選產品 中產生任何收入，我們預計在不久的將來不會從產品銷售中產生任何收入(如果有的話)。除非我們獲得一個或多個候選產品的營銷批准並開始銷售，否則我們預計不會產生顯著的收入 。我們創造收入的能力 取決於許多因素，包括但不限於我們的能力：

●成功地完成了我們正在進行的和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，用於我們的同種異基因幹細胞輸送溶瘤病毒計劃。

● 及時提交併接受我們的研究性新藥申請或IND，以便開始我們計劃的臨牀試驗 或未來的臨牀試驗；

● 成功招募受試者，並完成我們溶瘤病毒異基因幹細胞項目的臨牀試驗；

● 採取措施，幫助將新冠肺炎對我們的員工和參加試驗的患者的風險降至最低；

● 及時提交生物製品許可證申請(“BLAS”)，並獲得美國食品和藥物管理局和其他監管機構對我們候選產品的監管批准；

● 啟動併成功完成為我們的候選產品獲得美國和國外市場批准所需的所有安全研究；

● 通過第三方製造商建立商業製造能力，為我們的候選產品提供臨牀和商業製造 ；

● 獲得並維護我們候選產品的專利和商業祕密保護或法規排他性；

● 如果獲得批准，我們的候選產品將開始商業銷售，無論是單獨銷售還是與其他公司合作；

● 在獲得批准後，保持候選產品的持續可接受的安全概況；

● 如果患者、醫療界和第三方付款人批准，獲得並保持對候選產品的接受；

● 將我們的產品定位為有效地與其他療法競爭；

● 為我們的產品候選人獲得並維護第三方付款人的優惠承保範圍和足夠的報銷；

● 執行並捍衞與我們的候選產品有關的知識產權和主張；以及

● 僱用額外的工作人員，包括臨牀、科學和管理人員。

如果 我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們的候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准 ，我們可能無法繼續運營。

我們設計的同種異體幹細胞和包膜痘苗病毒候選產品代表了一種治療癌症的新方法， 帶來了巨大的挑戰.

我們 正在開發從健康捐贈者脂肪來源的間充質幹細胞和包膜的痘苗病毒中設計的候選同種異體幹細胞產品管道，以增強腫瘤溶解病毒並將其輸送到腫瘤部位，旨在用於任何患有某些癌症的患者。推出這些新的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

● 按照要求的規格及時操作和製造我們的候選產品，以支持我們的臨牀試驗， 以及商業化（如果獲得批准）;

● 採購用於生產我們的候選產品 的脂肪和神經幹細胞以及其他細胞類型的臨牀和商業供應（如果獲得批准）;

● 瞭解並解決供體來源幹細胞的質量和類型的供體內變異性，這可能最終對我們可靠和一致地生產產品的能力產生負面影響 ;

● 瞭解並解決我們候選產品的幹細胞來源;

● 對醫務人員進行有關我們候選產品（如果獲得批准）潛在副作用的培訓，例如嚴重不良事件的潛在 ;

● 使用藥物來管理我們候選產品的不良副作用或嚴重不良事件的可能性，這些藥物可能無法充分控制此類副作用或嚴重不良事件，和/或可能對治療效果產生不利影響;

● 在給予我們的候選產品之前，對患者進行化療和檢查點抑制劑預處理， 這可能會增加不良副作用或嚴重不良事件的風險;

● 獲得監管部門批准，因為FDA和其他監管機構在開發和監管用於癌症的異基因幹細胞和包膜疫苗病毒療法方面經驗有限。

● 在獲得監管批准（如有）後建立銷售和營銷能力，以獲得市場對新 療法的認可。

關於幹細胞免疫療法的負面 宣傳可能會對我們的業務產生重大不利影響。

雖然我們沒有使用胚胎幹細胞，但我們使用的是從胎兒組織中提取的神經幹細胞。由於使用此類細胞引起的倫理和社會爭議，或任何干細胞、樹突狀細胞或其他細胞療法臨牀試驗所報告的任何不良副作用，或由於此類試驗未能證明這些療法是有效的，可能對我們籌集資金或招聘管理或科學人員或獲得研究資助的能力產生不利影響。此外， 在2017年8月，當我們的前身是StemImmune，Inc.時，我們經歷了不利的宣傳，因為FDA錯誤地將我們識別為幹細胞診所，與幹細胞診所有關，FDA隨後以涉嫌違反《聯邦食品、藥物和化粧品法》向聯邦法院提起訴訟。雖然我們從未在FDA的訴訟中被點名，但我們的業務暫時中斷了 ，我們的管理層被迫花費時間糾正錯誤信息，並在FDA和州監管機構中重建我們的聲譽。由於人類幹細胞的使用可能會引起社會某些階層的爭議，我們可能會再次遇到負面宣傳 ，這可能會擾亂我們的業務，並分散我們的執行管理層執行我們的商業計劃的注意力。

我們 需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，或者根本無法籌集資金，我們將被迫推遲、 減少或取消部分或全部產品開發計劃，或者完全停止運營。

The development of biopharmaceutical products is capital intensive. We are currently advancing our product candidates through pre-clinical testing and clinical development across a number of potential indications. We have in-licensed our lead product candidate CLD-101 for newly diagnosed high grade glioma (“HGG”) that has completed a Phase 1 clinical trial sponsored by Northwestern University. We intend to initiate a Phase 1b or Phase 2 clinical trial under our in-licensed IND for CLD-101 for patients with newly diagnosed HGG. Our second program using our SuperNova™ technology has completed a limited physician investigator-sponsored pre-IND open-label, nonrandomized dose-escalation study prospectively reviewed by the International Cell Surgical Society Institutional Review Board. This study involved a TK-positive oncolytic vaccinia virus delivered by autologous adipose stromal vascular fraction stem cells and was completed in 2018. Since the completion of the study, the FDA has asserted that in-human studies involving autologous adipose stromal vascular fraction stem cells are regulated under the Federal Food, Drug, and Cosmetics Act and require an IND from the FDA in order to conduct clinical trials. We intend to apply for an IND from the FDA and initiate a Phase 1 clinical trial for our product candidate CLD-201 that utilizes allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell (“AD-MSC”) line VP-001 loaded with tumor selective “CAL1” oncolytic vaccinia virus strain. Our third program involves significant preclinical research involving enveloping vaccinia virus within a cellular membrane. Consequently, we expect our expenses to significantly increase in connection with our ongoing activities, particularly as we continue our pre-clinical studies and initiate our planned clinical trials or initiate future trials on other product candidates and pursue the research and development of, and seek marketing approval for, our product candidates. In addition, depending on the status of regulatory approvals or, if we obtain marketing approval for any of our product candidates, we expect to incur significant commercialization expenses related to product sales, marketing, manufacturing and distribution. We may also need to raise additional funds sooner if we choose to pursue additional indications and/or geographies for our product candidates or otherwise expand more rapidly than we presently anticipate. If we are unable to raise capital when needed or on attractive terms, we would be forced to delay, reduce or eliminate certain of our research and development programs or future commercialization efforts, and may be unable to expand our operations or otherwise capitalize on our business opportunities, as desired, which could materially affect our business, financial condition and results of operations.

我們未來的資本需求將取決於並可能因許多因素而大幅增加，這些因素包括：

● 開發CLD—101治療新診斷HGG、CLD—101治療複發性HGG、CLD—201和CLD—400或我們其他 潛在候選產品的產品發現、臨牀前和臨牀開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；

● CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG以及CLD—201和CLD—400用於我們的初始目標適應症和我們可能開發的其他潛在候選產品獲得上市批准的時間和成本；

● 如果獲得批准，用於新診斷HGG的CLD-101、用於複發性HGG的CLD-101或用於 獲得監管批准的任何已批准適應症或任何其他候選產品的CLD-101的商業化活動成本 不是我們未來可能與之簽訂合同的合作伙伴的責任 ，包括建立產品銷售、營銷、分銷和製造能力的成本和時間；

● 調整我們的發展計劃(包括任何與供應相關的事項)以應對新冠肺炎疫情可能帶來的額外費用；

● 我們研發計劃的範圍、優先順序和數量；

● 我們對候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

● 我們能夠以優惠的條款建立和維護更多的合作關係，如果有的話；

● 實現里程碑或發生其他事態發展，從而觸發我們可能簽訂的任何其他合作協議下的付款 ；

● 根據未來合作協議，我們有義務報銷或有權獲得臨牀試驗費用報銷的範圍， 如果有；

● 準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本；

● 我們獲取或許可其他候選產品和技術的程度；

● 確保商業生產的製造安排的成本；

● 競爭性溶瘤病毒免疫療法以及一般免疫腫瘤療法的出現和其他不利的市場發展；

● 如果我們獲得監管部門的批准以營銷我們的產品，則建立或簽訂銷售和營銷能力的合同的成本 候選產品 ；以及

● 新冠肺炎大流行的持續影響，可能加劇上述因素的嚴重性。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前開發測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入， 如果有的話，將來自我們預計在很多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此， 我們將需要繼續依靠額外融資來實現我們的業務目標。

任何額外的籌款活動都可能使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。總體上，金融市場的中斷使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生重大不利影響。我們不能保證 未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款，包括對公共股權的潛在私人投資(如果有)，可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響 ，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格 下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約， 例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制 以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們還可能被要求 通過與合作伙伴的安排或其他方式在更早的階段尋求資金，並且可能需要我們 放棄對我們的某些技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果 我們無法及時獲得資金，我們可能需要大幅縮減、推遲或中斷一個或全部 我們的研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴展或繼續我們的 業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

根據我們與西北大學和希望之城簽訂的內部許可協議，我們 可能產生大量現金付款義務。

我們 已經與西北大學和希望之城達成了某些協議，其中我們承諾為新診斷的HGG支付高達1,000萬美元的CLD-101臨牀試驗費用，併為復發的HGG支付CLD-101的臨牀試驗費用。此外，我們還同意，如果達到與新發HGG的CLD-101和復發HGG的CLD-101相關的某些開發里程碑，我們將支付最高1,870萬美元的或有對價 。

要 履行這些不同的現金支付義務，我們可能需要出售普通股或其他證券的額外股份或發行債務 以籌集所需現金，或者我們可能不得不轉移手頭的現金，否則我們將用於其他業務和運營目的，這可能會導致我們推遲或減少我們計劃的開發和商業化活動，並可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大 不利影響。

與產品開發相關的風險

我們的業務高度依賴於CLD-101治療初診HGG、CLD-101治療複發性HGG、CLD-201和CLD-400的成功。如果我們無法 獲得用於治療新診斷HGG的CLD-101、用於復發HGG的CLD-101、CLD-201和/或CLD-400的批准，並無法有效地將這些 候選產品中的任何一種用於治療具有批准適應症的患者，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務和未來的成功取決於我們能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們最先進的 候選產品CLD-101用於新診斷的HGG。用於新診斷的HGG的CLD-101處於早期開發階段，僅在醫生贊助的第一階段臨牀試驗中用於有限數量的患者。到目前為止的結果可能不能預測我們計劃的試驗或未來對新診斷的HGG或任何其他同種異體神經幹細胞產品的CLD-101研究的結果 。由於用於新診斷的HGG的CLD-101是第一個在臨牀上進行評估的同種異體產品，它的失敗，或者其他同種異體神經幹細胞療法的失敗，可能會顯著影響醫生和監管機構對我們整個同種異體神經幹細胞療法的可行性的看法 。我們還依賴西北大學 以及時和適當的方式為新診斷的HGG再進行一次非關鍵的CLD-101階段試驗，以便我們可以 贊助針對新診斷的HGG的CLD-101的關鍵第二階段試驗。如果西北大學不在我們預期的時間線上進行試驗，或者未能支持試驗，我們在同種異體神經幹細胞行業的領導地位和開發其他候選產品的能力可能會受到嚴重損害。

我們的 候選產品，包括用於新診斷的HGG的CLD-101、用於複發性HGG的CLD-201和CLD-101，將需要額外的臨牀和非臨牀開發、多個司法管轄區的監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。此外， 由於用於新診斷的HGG的CLD-101是我們最先進的候選產品，而我們的其他候選產品基於類似的 技術，如果用於新診斷的HGG的CLD-101遇到安全或療效問題、製造問題、開發延遲、 監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性， 這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

Before obtaining regulatory approvals for the commercial sale of our product candidates, including CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201 or CLD-400 or any other product candidates we develop, we must demonstrate the safety and efficacy of our product candidates for use in each target indication through lengthy, complex, and expensive preclinical studies and clinical trials. Failure can occur at any time during the preclinical study and clinical trial processes and there is a high risk of failure, so we may never succeed in developing marketable products. Any preclinical studies or clinical trials that we may conduct may not demonstrate the safety and efficacy necessary to obtain regulatory approval to market any of our product candidates. If the results of our ongoing or future preclinical studies and clinical trials are inconclusive with respect to the safety and efficacy of our product candidates, if we do not meet the clinical endpoints with statistical and clinically meaningful significance, or if there are safety concerns associated with our product candidates, we may be prevented or delayed in obtaining marketing approval for such product candidates. In some instances, there can be significant variability in safety or efficacy results between different preclinical studies and clinical trials of the same product candidate due to numerous factors, including changes in trial procedures set forth in protocols, differences in the size and type of the patient populations, changes in and adherence to the clinical trial protocols and the rate of dropout among clinical trial participants. While we are currently planning for either a physician-sponsored Phase 1b or a company-sponsored Phase 2 clinical trial for CLD-101 for newly diagnosed HGG and are in early stages of clinical development for CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, or CLD-400 it is likely, as is the case with many oncology therapies, that there may be side effects associated with their use.

結果 我們的試驗可能顯示出嚴重且不可接受的嚴重程度和普遍的副作用。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發我們的產品或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期、 頂部和初步數據可能會隨着更多患者數據 的可用而發生變化，並且需要接受監管審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期數據、頂線數據或初步數據。我們可以決定在一定數量或百分比的患者入選後，或僅在整個隨訪期的一部分之後，但在試驗完成之前對數據進行中期分析 。同樣，我們可能會在完成最終試驗結果之前報告主要和關鍵輔助終端的主要或初步結果。隨着更多患者數據或分析的出現，我們臨牀試驗的初步數據、主要數據和中期數據可能會發生變化。我們臨牀試驗的初步、頂線或中期數據不一定能預測最終結果 ，並且可能會隨着患者登記的繼續進行而導致一個或多個臨牀結果發生重大變化， 更多患者數據可用，我們將發佈最終臨牀試驗報告。這些數據還需要進行審核和驗證 這些程序可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步、中期和頂線數據。與中期數據相比，最終數據中的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外， 其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析 ，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的可批准性或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇 公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人 可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。

如果 我們報告的中期、背線或初步數據與更完整的結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得營銷授權並將其商業化的能力可能會 受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們候選產品的早期研究和試驗結果 可能無法預測未來試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗也會成功。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。隨着我們開始新的臨牀試驗並繼續我們正在進行的臨牀試驗，可能會出現 可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中取得了積極的結果。這些挫折 是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現以及在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察(包括以前未報告的不良事件)造成的。儘管在早期的研究和試驗中有任何潛在的有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，我們臨牀前動物研究的結果，包括我們的腫瘤學小鼠研究和動物研究，可能不能預測人類臨牀試驗的結果。例如，我們處於臨牀前開發階段的腫瘤學候選產品可能在患者身上表現出與在實驗室動物研究中不同的化學和生物特性，或者可能以不可預見或有害的方式與人類生物系統相互作用。

此外，一些過去的、正在進行的和計劃中的臨牀試驗使用和“開放標籤”研究設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是否正在接受現有批准的藥物或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者僅僅因為他們意識到接受了實驗性治療而認為他們的症狀有所改善。此外，選擇進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能已經改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。

我們的 候選產品基於一種新的癌症治療方法，使用同種異體神經幹細胞、負載溶瘤病毒的同種異體脂肪源間充質幹細胞（"AD—MSC"）和包裹在 細胞膜中的牛痘病毒，這使得難以預測候選產品開發和隨後獲得 監管批准的時間和成本（如果有的話）。

我們 已將所有研發工作集中在用於新診斷的HGG、CLD—201和CLD—400候選產品上， 我們未來的成功取決於這些治療方法的成功開發。特別是，用於新診斷的 HGG的CLD—101利用神經幹細胞遞送的一種工程化溶瘤腺病毒，激活先天性和適應性免疫 系統。據我們所知，目前還沒有FDA批准的利用腺病毒治療癌症的產品。

我們 預計使用同種異體神經幹細胞和同種異體脂肪來源間充質幹細胞(“AD-MSC”)的候選產品的新穎性將在獲得監管批准方面帶來重大挑戰。迄今為止，全球或FDA批准的病毒免疫療法寥寥無幾。雖然第一種病毒免疫療法talimogene laherparepvec(Imlyic，Amgen)已獲得FDA批准，但監管機構審查的候選病毒免疫治療產品相對較少，例如針對新診斷的HGG和CLD-201的CLD-101。 這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止我們產品的商業化 候選產品。此外，任何獲得批准的病毒免疫療法都可能受到廣泛的批准後監管要求的約束，包括與製造、分銷和推廣有關的要求。我們可能需要投入大量時間和資源來遵守這些要求 。

FDA還可能需要一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議支持許可的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可的能力產生重大影響，因為FDA經常遵守諮詢委員會的建議。因此，我們候選產品的監管審批程序可能不確定、複雜、昂貴且宂長， 可能無法獲得批准。

此外，我們的候選產品是活的轉基因病毒，FDA和其他監管機構以及其他公共衞生機構，如疾病控制和預防中心以及參與臨牀研究的醫院，已經建立了 更高的安全性和傳染性規則和程序，這可能會為我們的載體的開發、製造或使用 設置額外的障礙。這些障礙可能會導致臨牀試驗的進行延遲或獲得監管部門的批准，以進一步開發、製造或商業化我們的候選產品。我們還可能在將我們的流程轉移給商業合作伙伴時遇到延遲，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品及時或有利可圖地商業化 。

此外， 在開發利用腺病毒的產品方面，歷史臨牀試驗經驗有限。此外， 我們使用神經幹細胞和脂肪來源的間充質幹細胞 （"AD—MSC"）和包封在細胞膜中的牛痘病毒來遞送溶瘤病毒的臨牀試驗的設計和實施不同於該領域先前進行的臨牀試驗的設計和實施。因此， 我們臨牀試驗的設計或結果將不符合支持上市批准的重大風險。

我們 可能會與其他療法聯合開發候選產品，這使我們面臨與其他藥劑 或與候選產品聯合使用的活性藥物或生物成分相關的額外風險。

在 未來，我們可能會開發我們的候選產品，與目前批准的一種或多種其他療法一起使用。即使我們開發的任何候選產品 將獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們 仍將繼續面臨FDA或其他監管機構可能撤銷對與我們的候選產品組合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。 聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品從市場上撤出，或者在商業上不那麼成功。

如果FDA或其他監管機構撤銷對這些其他藥物的批准或撤銷對這些藥物的批准，或者如果我們選擇結合我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准。

我們 還可能結合FDA或其他監管機構尚未批准上市的一種或多種其他癌症療法來評估我們未來的候選產品。我們將不能將我們開發的任何候選產品與最終未獲得營銷批准的任何此類未經批准的癌症療法相結合。此外，未經批准的療法面臨與我們目前處於開發和臨牀試驗中的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重不良反應、臨牀試驗延遲以及未獲得FDA批准。

免疫腫瘤學領域，特別是溶瘤病毒免疫療法的負面發展，可能會損害公眾對我們任何 候選產品的認知，並對我們的業務產生負面影響。

The commercial success of adenovirus we use in our CLD-101 for newly diagnosed HGG and CLD-101 for recurrent HGG product candidates or ACAM2000, a thymidine kinase (TK)-positive strain of vaccinia virus (used as the current smallpox vaccine in the United States) we anticipate using in our CLD-201 product candidate, and the vaccinia virus we intend to utilize in CLD-400 will depend in part on public acceptance of the use of immuno-oncology, and, in particular, oncolytic viral immunotherapy. Adverse events in clinical trials of CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-201 or any other adenovirus or any other ACAM2000-based or vaccinia virus based product candidates which we may develop, or in clinical trials of others developing similar products and the resulting publicity, as well as any other negative developments in the field of immuno-oncology that may occur in the future, including in connection with competitor therapies, could result in a decrease in demand for any adenovirus-, vaccinia virus or ACAM2000-based product candidates that we may develop. These events could also result in the suspension, discontinuation, or clinical hold of or modification to our clinical trials. If public perception is influenced by claims that the use of oncolytic immunotherapies is unsafe, whether related to our therapies or those of our competitors, our product candidates may not be accepted by the general public or the medical community and potential clinical trial subjects may be discouraged from enrolling in our clinical trials. In addition, responses by national or state governments to negative public perception may result in new legislation or regulations that could limit our ability to develop or commercialize any product candidates, obtain or maintain regulatory approval or otherwise achieve profitability. More restrictive statutory regimes, government regulations or negative public opinion would have an adverse effect on our business, financial condition, prospects and results of operations and may delay or impair the development and commercialization of our product candidates or demand for any products we may develop. As a result, we may not be able to continue or may be delayed in conducting our development programs.

我們的 候選產品由修改過的病毒組成。與傳染病和免疫腫瘤學領域的其他非基於病毒的產品相比，基於病毒的其他免疫療法產品(如溶瘤病毒)的臨牀試驗進展不利，可能會對我們的技術造成不成比例的負面影響。生物製藥行業未來的負面發展還可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在我們產品的測試或審批方面可能出現的監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加為我們的候選產品獲得市場批准的成本。

患者入組困難 可能會延遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗，並最終延遲或阻止監管部門的批准。

確定 並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間 在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀試驗的延遲。如果我們無法按照FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，或者無法為給定的 試驗提供適當的統計數據，則我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續 臨牀試驗。特別是，由於我們主要針對腦癌患者開發新診斷HGG的CLD-101和復發HGG的CLD-101，因此我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者由於符合條件的患者人數較少，登記速度可能比我們預期的要慢。此外，我們招收患者的能力可能會因新冠肺炎大流行而顯著延遲 ，目前我們無法預測此類延遲的全部程度和範圍。

除了我們計劃的臨牀試驗的潛在目標人羣較小之外，尤其是在腦癌方面，資格標準 將進一步限制可用的試驗參與者池，因為我們將要求患者具有特定的特徵，例如疾病進展的特定嚴重程度或階段，才能將他們包括在試驗中。此外，尋找符合條件的患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀試驗 ，原因包括接受評估的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法 。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

患者的登記人數還取決於許多因素，包括：

● 患者與臨牀試驗地點的接近程度;

● 醫生的患者轉診實踐;

● 臨牀試驗的設計，包括所需的現場訪視和侵入性評估次數;

● 我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究者的能力;

● 我們獲得和保持患者同意的能力;

● 報告我們任何臨牀試驗的初步結果;

● 參加臨牀試驗的患者在臨牀試驗完成前退出臨牀試驗的風險;以及

● 我們可能無法控制的因素，例如可能限制患者參與的COVID-19大流行、主要研究者 或工作人員的聘用或臨牀研究中心的可用性。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，而此競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能已選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。 由於合格的臨牀研究人員數量有限，我們預計將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀 試驗地點進行一些臨牀試驗，這將減少我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的某些候選產品與更常用的癌症治療方法背道而馳 ，而且我們的某些候選產品以前從未在人體上進行過測試，因此潛在患者及其醫生可能會 傾向於使用常規療法，如化療，而不是讓患者參加我們產品候選產品未來的任何臨牀試驗 。

如果 我們的候選產品的任何臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲 或阻止。

即使 我們獲得了當前或未來候選產品的營銷批准，我們當前或未來候選產品可能無法獲得 廣泛的市場接受度，這將限制我們從其銷售中產生的收入。

如果FDA或其他適用的監管機構批准，我們當前或未來候選產品的商業成功將 取決於醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對我們當前或未來候選產品的認知和接受程度。市場是否接受我們當前或未來的候選產品，如果獲得批准，將取決於許多 因素，其中包括：

● 臨牀試驗中顯示的我們當前或未來候選產品的療效，如果任何適用的監管機構在批准適用適應症時提出要求，則與其他可用藥物相比，為患者提供增量健康益處；

● FDA或其他適用的監管機構為我們當前或未來的候選產品批准的標籤中包含的限制或警告 ；

● 在免疫腫瘤學，特別是溶瘤病毒免疫療法中，與我們的候選產品或可能與其聯合使用的產品相關的不良事件的流行率和嚴重程度。

● 我們當前或未來的候選產品獲得批准的臨牀適應症；

● 已獲批准或預計將在不久的將來推出商業用途的替代療法的供應情況；

● 我們當前或未來的候選產品相對於當前的治療方案或替代療法(包括未來的替代療法)的潛在優勢和感知優勢；

● 目標患者羣體嘗試新療法或治療方法的意願，以及醫生在免疫腫瘤學，特別是溶瘤病毒免疫療法中開出這些療法或方法的意願；

● 將這些候選產品與其他治療藥物聯合使用的必要性，以及相關成本；

● 市場營銷和分銷支持的實力以及競爭產品進入市場的時機；

● 關於我們的產品或競爭產品和治療的宣傳；

● 定價和成本效益；

● 我們銷售和營銷策略的有效性；

● 我們能夠提高對當前或未來候選產品的認識；

● 我們有能力獲得足夠的第三方保險或報銷；

● 在沒有第三方保險的情況下，患者自付費用的能力或意願；以及

● 潛在的產品責任索賠。

如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但沒有獲得患者、醫生和付款人的足夠程度的接受，我們可能無法從當前或未來的候選產品中獲得足夠的收入來實現或保持盈利。在批准報銷之前，醫療保健付款人可能會要求我們證明，我們當前或未來的候選產品除了治療這些目標適應症外，還會為患者提供增量健康福利。我們努力讓醫療界、患者組織和第三方付款人瞭解我們當前或未來候選產品的好處，這可能需要大量資源 ，而且可能永遠不會成功。

我們 面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人比我們更早或 更成功地發現、開發或商業化候選產品。

新產品候選的開發和商業化競爭激烈。在CLD—101治療新診斷的HGG、CLD—101治療複發性HGG、CLD—201和 CLD—400等方面，我們面臨着來自主要製藥、專業 製藥和生物技術公司的競爭，並且在我們將來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面，也將面臨類似的競爭。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，開發用於治療癌症的免疫腫瘤療法 。還有其他公司致力於開發用於治療癌症的病毒免疫療法，包括各種規模的大型 製藥和生物技術公司的部門。已經商業化 和/或正在開發癌症免疫腫瘤治療的大型製藥和生物技術公司包括阿斯利康、百時美施貴寶、吉利德科學、默克、諾華、輝瑞和羅氏/基因泰克。

我們的競爭對手開發的一些產品和療法基於與我們的方法相同或相似的科學方法，包括對腺病毒和其他溶瘤病毒使用病毒免疫療法。其他競爭產品和療法基於完全不同的方法。我們知道Oncorus、Replimune、Amgen、Immavir、Fergene和IconOVir等公司正在開發病毒免疫療法，這些療法可能對我們目標的適應症具有治療作用。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，它們開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

與我們相比，我們的許多競爭對手或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷 藥品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員方面與我們競爭，在建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗登記受試者方面與我們競爭，在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面也與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的 合作伙伴可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們 可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們 更快地獲得FDA或外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性和價格，如果需要，生物相似或仿製藥的競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷 。

與政府監管和候選產品商業化相關的風險

FDA和其他監管機構的監管批准程序漫長、耗時且固有不可預測。如果 我們無法獲得所需的監管批准，或在獲得監管批准方面遇到延誤，我們將無法按預期將CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG、CLD—201、CLD—400和未來候選產品商業化，我們的創收能力可能會受到嚴重損害 。

The time required to obtain approval by the FDA and other regulatory authorities is unpredictable, but typically takes many years following the commencement of clinical trials and depends upon numerous factors, including the substantial discretion of the regulatory authorities. In addition, approval policies, regulations, or the type and amount of clinical data necessary to gain approval may change during the course of a product candidate’s clinical development and may vary among jurisdictions. These regulatory requirements may require us to amend our clinical trial protocols, including to comply with the protocols of any applicable Special Protocol Assessment (“SPA”) we receive from the FDA; conduct additional preclinical studies or clinical trials that may require regulatory or independent institutional review board, or IRB, approval; or otherwise cause delays in obtaining approval or rejection of an application. Any delay in obtaining or failure to obtain required approvals could materially adversely affect our ability to generate revenue from the particular product candidate, which may materially harm our business, financial condition, results of operations, stock price and prospects. Regulatory authorities have substantial discretion in the approval process and may refuse to accept any application or may decide that our data are insufficient for approval and require additional preclinical, clinical or other studies. In addition, varying interpretations of the data obtained from preclinical and clinical testing could delay, limit or prevent marketing approval of a product candidate. The number and types of preclinical studies and clinical trials that will be required for regulatory approval also varies depending on the product candidate, the disease or condition that the product candidate is designed to address, and the regulations applicable to any particular product candidate. Approval policies, regulations or the type and amount of clinical data necessary to gain approval may change during the course of a product candidate’s clinical development and may vary among jurisdictions, and there may be varying interpretations of data obtained from preclinical studies or clinical trials, any of which may cause delays or limitations in the approval or a decision not to approve an application. It is possible that CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 and future product candidates will never obtain the appropriate regulatory approvals necessary for us to commence product sales.

此外，從本質上講，臨牀試驗利用的是潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限，接觸時間也有限，因此，只有當更多患者 接觸該候選產品或患者接觸更長時間時，才可能發現該候選產品罕見且嚴重的副作用。

Undesirable side effects caused by CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201 or any future product candidates could also result in denial of regulatory approval by the FDA or other regulatory authorities for any or all targeted indications or the inclusion of unfavorable information in our product labeling, such as limitations on the indicated uses for which the products may be marketed or distributed, a label with significant safety warnings, including boxed warnings, contraindications, and precautions, a label without statements necessary or desirable for successful commercialization, or may result in requirements for costly post-marketing testing and surveillance, or other requirements, including REMS, to monitor the safety or efficacy of the products, and in turn prevent us from commercializing and generating revenues from the sale of CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 and future product candidates. Any such limitations or restrictions could similarly impact any supplemental marketing approvals we may obtain for CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG and CLD-201. Undesirable side effects may limit the potential market for any approved products or could result in restrictions on manufacturing processes, the discontinuation of the sales and marketing of the product, or withdrawal of product approvals. We could also be sued and held liable for harm caused to patients, or become subject to fines, injunctions or the imposition of civil or criminal penalties.

如果 CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG、CLD—201、CLD—400和未來候選產品與嚴重不良 事件或不良副作用相關，或具有非預期性質，我們可能需要放棄開發或限制開發 該產品適用於某些用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍， 從風險效益角度來看，不太嚴重或更容易接受。治療相關副作用可能影響患者招募 或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能 對我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景造成重大損害。

FDA的 突破性治療指定，即使我們的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發 或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們 可能會為我們未來的部分或全部候選產品尋求突破性療法認證。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑在一個或多個臨牀重要終點上可能比現有療法有實質性改善。被指定為突破性治療的候選產品的贊助商有資格獲得FDA關於制定高效藥物開發計劃的更密集指導、涉及高級管理人員的組織承諾，以及滾動審查和優先審查的資格。被FDA指定為突破療法的藥物和生物製品也有資格獲得其他快速審批計劃，包括加速審批。

是否指定 為突破性治療由FDA酌情決定。因此，即使我們認為我們的候選產品符合 突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下， 與已開發並考慮批准的候選產品相比，獲得候選產品突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准 ，而未獲得突破性指定，且無法確保 最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的資格，FDA也可能 稍後決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們可能尋求CLD—101治療新診斷的HGG、CLD—101治療複發性HGG、CLD—201、CLD—400或部分或所有我們未來用於治療各種癌症的候選產品的突破性治療指定 ，但不能保證我們將獲得突破性治療指定。

FDA的 加速批准，即使批准了我們當前或未來的某些候選產品，也可能不會導致更快的開發或 監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們 可能會使用FDA的加速審批程序尋求對我們當前或未來的某些候選產品的批准。如果產品 治療嚴重或危及生命的疾病，通常提供比現有療法更有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的條件，FDA可以要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須由贊助商進行盡職調查。此外，FDA目前 要求提前審批促銷材料作為加速審批的條件，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速審批，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或審批過程，而且獲得加速審批並不能保證最終獲得FDA的完全批准。

即使 我們的開發工作取得成功，我們也可能無法獲得CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG、CLD—201、CLD—400或美國或其他司法管轄區的任何未來候選產品的監管批准，這將阻止我們將 CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG、CLD—201，CLD—400和未來的候選產品。即使我們獲得了CLD—101治療新診斷HGG、CLD—101治療複發性HGG、CLD—201、CLD—400和未來候選產品的監管批准 ，任何此類批准都可能受到 限制，包括關於批准適應症或患者人羣的限制，這可能會損害我們成功 將CLD—101治療新診斷HGG的能力，CLD—101用於複發性HGG、CLD—201、CLD—400或任何未來候選產品。

We are not permitted to market or promote or sell CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 or any future product candidates before we receive regulatory approval from the FDA or other regulatory authorities, and we may never receive such regulatory approval. Securing marketing approval requires the submission of extensive preclinical and clinical data and supporting information to regulatory authorities for each therapeutic indication to establish the product candidate’s safety and efficacy for that indication. Securing marketing approval also requires the submission of information about the product manufacturing process to, and inspection of manufacturing facilities and clinical trial sites by, the regulatory authorities. If we do not receive approval from the FDA and other regulatory authorities for any of CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 and future product candidates, we will not be able to commercialize such product candidates in the United States or in other jurisdictions. If significant delays in obtaining approval for and commercializing CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 and future product candidates occur in any jurisdictions, our business, financial condition, results of operations, stock price and prospects will be materially harmed. Even if CLD-101 for newly diagnosed HGG, CLD-101 for recurrent HGG, CLD-201, CLD-400 and future product candidates are approved, they may:

● 受限於其可能上市的適應症用途或患者人羣、分銷限制或 其他批准條件;

● 未經批准，標籤聲明對成功的商業化是必要的或可取的;或

● 包含昂貴的上市後測試和監督要求，或其他要求，包括提交風險評估 和緩解策略（REMS），以監控產品的安全性或有效性。

我們 之前未向FDA提交生物製品許可申請（或BLA），或向其他監管機構提交類似的上市申請 ，用於治療新診斷的HGG的CLD—101，用於治療複發性HGG的CLD—201，CLD—400或任何候選產品，而且我們無法 保證我們最終將成功獲得監管部門的批准，以獲得成功的營銷所必需的或可取的索賠，如果有的話。

待選產品製造或配方的變更 可能會導致額外成本或延誤。

由於 候選產品是通過臨牀前研究開發到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化， 通常會在 努力優化工藝和結果的過程中改變開發計劃的各個方面，例如生產方法和配方。任何這些變更都可能導致CLD—101（用於新診斷的HGG）、CLD—101（用於複發性HGG）、CLD—201、CLD—400或任何未來候選產品的性能不同，並影響計劃臨牀試驗或使用變更材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。第三方製造商和製造工藝的變更也可能需要 額外的測試，或通知FDA或其他監管機構或獲得批准。由於在我們的新工廠或第三方製造商中開展商業規模生產操作，此類變更可能會進一步推遲 。這可能會延遲 臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或研究，需要重複一個或多個臨牀試驗 ，增加臨牀試驗成本，延遲CLD—101用於新診斷的HGG、CLD—101用於複發性HGG、CLD—201、CLD—400和未來 候選產品的批准，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。

FDA和其他政府機構的 資金不足可能會阻礙其聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，妨礙 新產品和服務的及時開發或商業化，或妨礙這些機構履行 我們業務運作可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、聘用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、法規和政策變化。 因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會和我們運營可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到 政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷 還可能減慢新產品候選產品由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府 員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，未來 政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以適當地資本化 並繼續我們的運營。