美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

委託文件編號：001-39385

Relay Therapeutics，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 370-8837

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

根據註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日，即2023年6月30日，納斯達克全球市場的報告，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為1美元。1.5十億美元。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，註冊人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股票已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定.

截至2024年2月16日，註冊人發行的普通股數量為131,179,034.

目錄表

與我們的業務相關的重大風險摘要

關於前瞻性陳述的特別説明

本10—K表格的年度報告包含明示或暗示的“前瞻性陳述”，在1995年私人證券訴訟改革法案的含義內，這些陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前可用的信息。雖然我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述與未來事件或我們未來的運營或財務表現有關，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、表現或成就存在重大差異。本年度報告表格10—K中包含的前瞻性陳述包括但不限於暗示或明示的陳述：

在某些情況下，您可以通過“可能”、“可以”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“目標”、“可能”、“預測”、“潛在”、“項目”、“將會”、“可能”、“繼續”等術語來識別前瞻性陳述。“或這些術語或其他類似術語的否定。這些聲明只是預測。除歷史事實陳述外的所有陳述均可被視為前瞻性陳述。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，上述“與我們業務相關的重大風險摘要”中列出的因素，下面標題為“風險因素”一節中列出的因素，以及本年度報告Form 10-K中其他部分列出的因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中引用的已提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的文件，作為本文的完整附件，並理解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告發布之日的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-K表格日期之後的任何日期的觀點。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。雖然我們不知道本10-K表格年度報告中關於第三方信息的任何錯誤陳述，但它們的估計，特別是與預測有關的估計，涉及許多假設，受到風險和不確定性的影響，並可能根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分討論的那些因素。

標準桿T I

除上下文另有要求或另有説明外，術語“Relay Treeutics”、“我們的公司”、“公司”和“我們的業務”指的是Relay治療公司及其合併的子公司。

I項目1.業務。

概述

我們是一家臨牀階段的精密醫藥公司，通過結合前沿的計算和實驗技術來改變藥物發現過程，目標是為患者帶來改變生活的療法。由於我們相信我們是在互補技術和技術的交匯處創造的第一批新型生物技術之一，我們的目標是在藥物發現中突破可能的界限。我們的迪納摩平臺集成了一系列先進的計算和實驗方法，旨在為以前難以解決或未充分解決的蛋白質靶點進行藥物治療。我們最初的重點是在靶向腫瘤學和遺傳病適應症方面加強小分子治療發現。

隨着對基因改變、蛋白質功能障礙和疾病之間聯繫的理解的發展，精確醫學作為一種疾病治療方法應運而生。精確醫學的目標是對經過基因驗證的目標蛋白(即可能牽涉到疾病生物學的遺傳變異)進行特異和有效的藥物治療。然而，到目前為止，使用傳統的藥物發現工具，一些目標蛋白一直難以解決或沒有得到充分的解決。雖然傳統的方法非常適合於解決一些藥物發現問題，如正構體位置激酶抑制劑，但它們對蛋白質片段靜態圖像的依賴限制了它們對蛋白質在其自然狀態下的動態行為的準確洞察，這反過來又限制了它們發現具有精緻特異性的藥物的能力。我們的方法將對蛋白質靶標的理解從行業標準的靜態觀點轉向基於對蛋白質運動的基本見解的新範式。然後，我們將這些對蛋白質運動的新見解應用到藥物發現和設計中，我們稱之為基於運動的藥物設計®。

我們已經部署了我們的技術平臺，以建立一個候選產品管道，以解決精準醫學中的目標，其中有明確的證據將目標蛋白質與疾病聯繫起來，並且分子診斷可以明確識別相關患者進行治療。我們相信這種方法將增加成功地將特定藥理學機制轉化為臨牀益處的可能性。

我們正在推進一系列候選藥物，以解決精準腫瘤學和遺傳疾病的靶點，包括下文討論的主要候選產品。

_________________

注：除非另有説明，患者數量指的是美國晚期癌症患者的年總數與可能適合我們的項目治療的年綜合發病率相比。

1.除非另有説明，所有乳腺癌患者編號均指HR +/HER2—乳腺癌腫瘤；

2.根據Decision Resources 2023年11月的乳腺癌市場預測報告，預計在2024年，約35k HR +/HER 2—乳腺癌患者將在輔助治療、一線治療和二線治療中接受CDK 4/6抑制劑；

3. HR +/HER2—US晚期乳腺癌患者與HR +/HER2—美國新發乳腺癌患者的比較；

4. FGFR2改變的晚期實體瘤，與年度FGFR2改變的實體瘤（包括額外的FGFR基因融合和外顯子18處蛋白質截短導致的重排）和所有乳腺癌患者相比；

5. SHP 2聯合用藥僅包括肺和結直腸中的KRAS G12C、肺中的EGFR突變和肺中的ALK融合；

6.作為RLY—2608的備份，我們還開發了第二種化學上不同的泛突變型PI3K α抑制劑RLY—5836，但現在已經降低了這些努力的優先級，以便將資源集中在推進RLY—2608上。

雖然我們最初的重點是精準腫瘤學，但我們相信我們的Dynamo平臺也可以廣泛應用於其他精準醫學領域，如遺傳疾病。除了上述臨牀階段候選產品外，我們在精準腫瘤學和遺傳疾病領域擁有超過7個活躍的發現階段項目。我們專注於利用從我們的方法中獲得的新見解，通過我們的療法的發現、開發和商業化，改變患有衰弱和威脅生命的疾病的患者的生活。

我們的戰略

我們的使命是利用對蛋白質運動的獨特見解，通過小分子療法的發現、開發和商業化來改變患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們相信，通過將蛋白質運動置於基於Motion的藥物設計發現的核心，我們獨特的Dynamo平臺有可能解決以前難以解決或未充分解決的精確藥物靶標問題。為了實現這一目標，我們打算繼續建立一支與我們對患者的承諾相同的團隊，繼續增強我們的平臺，並迅速推進我們的精準醫藥候選產品線，專注於最高價值的機會。我們戰略的主要內容是：

通過臨牀開發快速推進我們領先的精準腫瘤學項目，目標是接觸到儘可能多的患者。我們相信，我們領先的精確腫瘤學項目有可能治療多種癌症，無論是作為單一療法還是聯合療法。例如，我們優先開發RLY-2608三胞胎組合，目的是接觸到更多早期治療路線中的乳腺癌患者。我們計劃繼續在基因定義的患者羣體中進行臨牀研究。為了潛在地降低開發風險，我們將繼續利用最近批准的精確腫瘤學藥物的經驗，為我們的領先腫瘤學項目的臨牀和監管路徑提供信息。如果我們成功地為我們的計劃生成了具有臨牀意義的差異化數據，我們計劃與監管機構會面，討論潛在的批准途徑。

繼續加強我們獨特的藥物發現平臺。我們的Dynamo平臺獨一無二地集成了廣泛的尖端實驗和計算技術和工具，為我們提供了對目標蛋白質構象動力學的基本見解。我們在內部擴展了我們的實驗和計算工具，包括內部自動化化學設計(ACD)、降解器設計和DNA編碼庫(DEL)、長時間尺度分子動力學(MD)和機器學習(ML)功能，這導致了一個高度集成的平臺，可以主要使用內部資源部署在我們的研發工作中。我們相信，我們已經用我們宣佈的2021年至2023年期間RLY-2608和利拉夫格雷尼的令人鼓舞的中期臨牀數據驗證了我們的迪納摩平臺和方法。我們還相信，通過在藥物發現的整個過程中積累大量經過精選的清潔數據集，我們已經建立了顯著的優勢，這些數據集跨越了計算和實驗領域。我們致力於不斷整合新的計算和實驗工具、技術和能力，以增強我們的Dynamo平臺的能力。我們打算通過內部創新、外部合作和其他戰略交易相結合的方式來實現這一目標。

利用我們平臺產生的洞察力和數據來對抗難以處理或未充分解決的精確醫學目標，目前重點放在腫瘤學和遺傳病上。我們致力於針對基因驗證的目標部署我們的Dynamo平臺，承擔一些最艱鉅的技術藥物發現挑戰，並針對這些目標創造能夠迅速獲得臨牀概念驗證和滿足重大未滿足醫療需求的新藥。我們最初的重點是精確腫瘤學，在腫瘤基因組中有明顯的遺傳驅動因素改變，以及在出生時就存在因果突變的遺傳病。然而，我們相信我們的平臺也有潛力解決其他治療領域中更常見疾病的基因定義亞羣的靶點。

有選擇地進入戰略協作，以最大限度地實現我們平臺和渠道的價值。我們打算建立一家完全整合的生物製藥公司，並獨立從事我們關鍵候選產品的開發和商業化。考慮到我們產生針對各種治療適應症的新候選產品的潛力，如果我們相信這些合作可以加速我們候選產品的開發和商業化，並使我們能夠在我們的候選產品和我們的平臺中實現額外的潛力，我們可能會圍繞某些目標、候選產品、疾病領域或地理位置建立戰略合作伙伴關係。例如，2020年12月，我們與基因泰克簽署了基因泰克協議，這是一項關於米託他非布的開發和商業化的全球合作和許可協議。除了這一合作，我們目前保留了對我們目前的精準醫學項目流水線的完全開發權和商業化權利。

我們的發電機TM站臺

迪納摩是為了利用實驗和計算技術來開發針對蛋白質靶標的藥物，具有更高的特異性和效力。使用我們的Dynamo平臺，我們從基於靜態結構且經常依賴不完整蛋白質片段的行業標準方法轉向基於基礎結構的新藥物發現範式

對蛋白質運動的洞察，我們稱之為基於運動的藥物設計®。我們利用我們平臺的洞察力來開發新穎的、基於運動的假説，説明如何給靶向蛋白質下藥。然後，我們可以通過集成強大的實驗和計算工具來採樣比使用傳統方法更廣泛的化學空間，從而更快地識別和優化有效的先導化合物。傳統方法是勞動密集型的，需要大量的實驗工作。

三股力量的匯合--隨時可用的基因組數據的激增，實驗技術的發展，以及計算能力和速度的進步--導致了Relay Treeutics的成立和我們Dynamo平臺的建立。我們相信，我們在鞏固這些進步方面處於得天獨厚的地位，當與我們世界級的實驗和計算專家團隊以及迄今的經驗相結合時，我們將把這些解決方案整合到基於運動的藥物設計中。

我們的平臺集成了一系列廣泛且量身定製的前沿實驗和計算方法，以獲得對蛋白質功能的基本見解(圖1).

圖1：Dynamo平臺是我們工具和團隊的集成。

我們在基於運動的藥物設計發現的三個關鍵階段部署了我們的Dynamo平臺的功能(圖2)。我們首先了解如何通過對目標蛋白質的動態行為進行詳細的機械理解來對蛋白質進行藥物治療，並確定小分子結合可能影響蛋白質功能的口袋，這使我們能夠產生目標調控假説。然後，我們的平臺有助於有效的命中識別，或通過實驗和虛擬屏幕的集成系統識別化學起點。這可以實現快速的先導優化，直到通過計算優先排序化合物以進行實驗評估來選擇開發候選對象。隨着每個週期為我們的團隊和基礎機器學習模型產生新的學習，我們對此過程的成功迭代不斷提高我們對蛋白質運動的理解，從而導致更有效和高效的藥物發現過程。

圖2：Dynamo可以部署在藥物發現的各個階段，以提供新的見解，以加速藥物發現。

我們的實驗和計算能力的深度集成提供了協同效益。這種協同作用的一個例子是我們將機器學習應用於DNA編碼文庫篩選的數據集，這使我們能夠以最小的努力對DNA編碼文庫的高度多樣性化學空間進行採樣，然後使用所得數據集訓練機器學習模型，以識別可購買用於測試的市售藥物樣小分子化合物。同樣，我們已經開發了自己專有的自由能微擾方法，使我們能夠以高通量的方式前瞻性地評估小分子配體，以及將基於雲的GPU硬件上的分子動力學模擬與機器學習相結合，以深入瞭解蛋白質運動如何產生強大和選擇性的結合劑。

我們的產品線和計劃

雖然我們的Dynamo平臺可能應用於廣泛的疾病相關蛋白靶點，但我們專注於精準醫學靶點，目前特別是腫瘤學和遺傳疾病，已知特定基因的改變會導致疾病。我們研究的遺傳性疾病包括腫瘤基因組中具有明確遺傳驅動因素改變的癌症，以及在出生時存在致病突變的單基因疾病。

我們有一個持續的戰略合作伙伴關係，特別是我們與Genentech合作開發和商業化migoprotafib。除了migoprotafib，我們保留了目前精準醫學項目管道的全部開發和商業化權利。

請參閲上面的"—概述"，以獲取總結我們當前候選產品和計劃組合的表格。

我們的臨牀分期計劃

我們有三種候選產品正在臨牀開發：RLY—2608、利夫格拉替尼（RLY—4008）和migoprotafib（GDC—1971，以前稱為RLY—1971）。

RLY—2608和我們的mube—PI3Kα抑制劑計劃

概述

RLY—2608是我們發現和開發PI 3K α突變型選擇性抑制劑的主要項目。PI3K α是所有癌症中最常見的突變激酶，在約14%的實體瘤患者中檢測到致癌突變。傳統上，PI 3K α抑制劑的開發主要集中在活性或正構部位。正構抑制劑的治療指數受限於突變型與野生型PI3K α缺乏具有臨牀意義的選擇性和非同種型活性。與抑制野生型PI 3 K α和其他PI 3 K亞型相關的毒性導致突變型PI 3 K α的次優抑制，劑量強度降低和頻繁停藥。Dynamo平臺促成了RLY—2608的發現，

我們認為這是第一個已知的變構、泛突變體和同種型選擇性PI3K α抑制劑，旨在克服這些侷限性。通過解析全長低温電子顯微鏡（或Cryo—EM）PI3K α的結構，並進行計算長時間尺度分子動力學模擬以闡明野生型和突變型PI3K α之間的構象差異，我們能夠利用這些見解來支持RLY—2608的設計。

我們於2021年12月在ReDiscover試驗中對首例患者進行了給藥，並於2022年4月啟動了該試驗劑量遞增部分的第二組，評估RLY—2608聯合氟維司羣治療HR+、HER2、PI3K α突變、局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效。2023年7月，我們啟動了RLY—2608 600 mg BID聯合氟維司羣的第一個劑量擴展隊列，2023年第四季度，我們啟動了RLY—2608聯合氟維司羣的另外兩個劑量擴展隊列—第二個600 mg BID隊列和一個400 mg BID隊列。在2023年第四季度，我們開始在研究的三聯組合組中使用RLY—2608聯合氟維司羣和ribociclib。我們認為，總體而言，雖然迄今為止披露的ReDiscover試驗的中期臨牀數據是初步的，但這些數據支持跨劑量和突變類型的選擇性靶點接合，並鼓勵中期安全性和耐受性，下文將在"—中期臨牀數據"中進一步詳細討論。”

作為RLY—2608的備份，我們還開發了第二種化學上不同的泛突變型PI3K α抑制劑RLY—5836，但現在已經降低了這些努力的優先級，以便將資源集中在推進RLY—2608上。

我們認為，RLY—2608有可能治療美國每年約150，000例伴PI3K α突變的HR+、HER 2—乳腺癌患者中的很大一部分患者，美國是精準腫瘤醫學最大的患者人羣之一（圖3).

圖3：PI3K α可尋址患者人羣。

資料來源：3研發締約方數據；全球數據HER2—/HR+乳腺癌全球患者預測，2023年10月；

1.包括在新/輔助治療背景下接受治療的流行PI 3K α突變HR +/HER 2患者（包括2023年在新生兒/輔助治療中接受內分泌或非內分泌治療的事件患者（約50k），以及2023年前幾年診斷為局部/區域疾病的患者（約69k）），在1L或2L環境下接受治療的流行PI 3K α突變HR +/HER 2轉移患者。

PI 3K α在細胞增殖和分化中的作用

PI3K α氨基酸H1047的突變是癌症中最常見的激酶突變之一，被認為是致癌的主要驅動因素。目前還沒有獲批的選擇性靶向PI 3K α突變體的療法。非MUR選擇性抑制劑與劑量限制性毒性相關，導致頻繁停藥，限制其治療潛力。此外，這些抑制劑還可以抑制PI 3K的其他亞型，包括PI 3K δ，這可能導致進一步的毒性，如胃腸道毒性。我們認為，選擇性靶向突變型PI3K α僅能改善靶向抑制和提高臨牀療效。

利用我們的結構生物學能力，我們使用Cryo—EM解決了我們認為是PI3K α的第一個全長結構，並利用一系列實驗技術來了解H1047R突變體和野生型構象。我們使用這些豐富的實驗數據集來支持H1047R突變體PI3K α的分子動力學模擬，以確定由突變引起的一系列動態結構變化，這些變化在先前的H1047R結構研究中都沒有得到闡明。

突變型或野生型PI3K α。RLY—2608旨在利用這些動態差異並結合新的變構位點以實現更高的突變體選擇性。

當前PI3K α抑制劑的侷限性

傳統上，PI 3K α抑制劑的開發主要集中在活性或正構位點。該位點及其位置使得PI 3K α相對於其他PI 3K亞型的選擇性以及突變PI 3K α相對於野生型PI 3K α的選擇性變得困難，並且它們不能實現泛突變覆蓋。儘管這些現有抑制劑在乳腺癌中表現出單藥治療和與激素治療聯合治療的臨牀活性，以及在其他腫瘤類型中具有PI 3K α突變的患者中的軼事單藥治療應答，但此類正構抑制劑的治療指數由於缺乏對突變型與野生型PI 3K α和非同種型活性的臨牀有意義的選擇性而受到限制。與抑制野生型PI3K α和其他PI3K亞型相關的毒性導致突變型PI3K α的次優抑制，劑量強度降低和頻繁停藥（圖4）.這些藥物通常受到嚴重高血糖（這是一種靶向毒性）和胃腸道毒性（這可能與抑制其他PI3K家族成員（包括PI3K δ）有關）的限制。

RLY—2608，我們認為是第一個已知的變構、泛突變體和同種型選擇性PI 3K α抑制劑，旨在克服這些侷限性。

圖4：現有抑制劑的治療窗口有限。

* nr =未報告

注：氟維司羣；所有參考研究均針對其患者人羣，其類似於RLY—2608臨牀試驗中正在進行的乳腺癌患者人羣；Alpelisib和氟維司羣已獲得FDA批准，inavolisib和capivasertib處於III期臨牀試驗中。這些數據來自不同時間點的不同臨牀試驗，試驗設計和患者人羣存在差異。因此，無法進行交叉試驗比較，也沒有進行頭對頭臨牀試驗。

資料來源：Alpelisib—1。太陽—1：Andre 2019 N Engl J Med 380：1929，2. Ph 1b：SABCS 2013 P2—16—14，3. Ph 1b：SABCS 2014 PD5—5，4. Ph 2 ByLIEVE：Rugo 2021 Lancet Oncol 22：489，SABCS 2021 #P1—18—03，ASCO 2023 #1078（18個月隨訪），5。Ph 1b mono：Annals of Oncol 25 2014（suppl 4），6. Ph 2 mono：Savas Cancer Discov 2022 Sep 12：2058，7. Ph 1a mono：Julic 2018 J Clin Oncol 36：1291，Inavolisib—8. ASCO 2022 #1052（注：隊列彙總率），9. SABCS 2020 #PS11—11，10. AACR 2020 CT109，11. SABCS 2019 OT1—08—04，12. SABCS 2019 P1—19—46，13. SABCS 2021 #P5—17—05，Capivasertib—14。Ph 1 mono：Banerji 2018臨牀癌症研究24：2050，ASCO 2015 #2500，15. Ph 2 mono：SABCS 2019 P1—19—14，16. Ph1組合：Smyth 2020臨牀癌症研究26：3947，17. Ph 2假：ASCO 2022 #1005，18。Ph 3 CAPITello—291：SABCS 2022 #GS3—04，ESMO Breast 2023 #1870。

我們的解決方案RLY—2608

鑑於PI 3K α中存在不同生物學機制的突變，我們認為最廣泛的機會是通過開發PI 3K α的"泛突變"抑制劑。解決突變體選擇性的挑戰需要我們表達並解決全長PI3K α蛋白的結構。據我們所知，這種結構以前還沒有被解決，它代表了一個技術挑戰，因為PI 3K α是一種膜結合蛋白。這種類型的蛋白質通常難以大量純化和結晶。儘管如此，我們還是能夠獲得

用低温電子顯微鏡構建全長PI3Kα。通過收集蛋白質薄層的二維電子顯微鏡投影數據，確定了PI3Kα的三維結構。由此得到的三維蛋白質結構為我們提供了對PI3Kα激活機制以及突變對其功能影響的基本見解。這些結構見解與實驗和計算技術的結合導致了Rly-2608，第一個從這些努力中衍生出來的分子，以及第一個已知的變構、泛突變和異構體選擇性PI3Kα抑制劑在臨牀開發中。

在臨牀前模型中，我們觀察到Rly-2608優先結合到迪納摩平臺發現的一個新的變構位點上突變的PI3Kα，並且Rly-2608顯示 突變型和異構型生化選擇性。臨牀前數據還表明，臨牀相關劑量的RLY-2608在代表H1047R和E545K突變的PIK3CA突變體內異種移植小鼠模型中實現了腫瘤消退，與非突變的選擇性活性部位抑制劑相比，對糖代謝的影響顯著減少。臨牀前數據進一步表明，在臨牀前模型中，RLY-2608與標準護理治療相結合導致ER+/HER2乳腺癌的消退。

圖5：RLY-2608，臨牀開發中第一個已知的變構、泛突變和異構體選擇性PI3Kα。

RLY-2608有可能解決美國每年約150,000名HR+，HER2-乳腺癌患者中的很大一部分人的PI3Kα突變，這是精確腫瘤學藥物的最大患者羣體之一。

我們的臨牀發展計劃

REDISCOVER試驗旨在評估RLY-2608的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性，由三個獨立的分支組成(圖6)。第一個ARM正在評估RLY-2608作為單一藥物用於具有PI3Kα突變的不可切除或轉移性實體腫瘤患者，第二個ARM正在評估RLY-2608與FUVSTRENT聯合用於PI3Kα突變、HR+、HER2局部晚期或轉移性乳腺癌患者，第三個ARM正在評估RLY-2608、FUVSTRENT和核糖核酸庫的三聯療法在PI3Kα突變、HR+、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的作用。每個ARM有兩個部分，一個劑量遞增(第一部分)，以確定最大耐受劑量和/或推薦的第二階段劑量，隨後是一個劑量擴展(第二部分)，以在基因組定義的人羣中評估RLY-2608。

作為單一藥物的RLY-2608試驗的劑量遞增部分納入了以下無法切除或轉移性實體腫瘤的患者，根據局部評估，這些腫瘤具有PI3Kα突變：(1)透明細胞卵巢癌；(2)頭頸部鱗狀細胞癌；(3)宮頸癌；(4)其他實體腫瘤；(5)無法切除或轉移性實體腫瘤，其PI3Kα突變被定義為主要的(E542X、E545X或H1047X)，外加PI3K PI3K突變。在RLY-2608和FUVESTRANT試驗的劑量遞增和擴展部分以及RLY-2608、FUVESTRANT和Riociclib試驗的劑量遞增部分，患有HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌並伴有PI3Kα突變的男性或絕經後女性

繼續納入以下組：(1)沒有接受過PI3Kα抑制劑治療的患者；(2)對PI3Kα抑制劑不耐受的患者。

圖6：重新發現試驗設計。

中期臨牀數據

2023年4月，我們宣佈了REDISCOVER試驗的初步臨牀數據，截止日期為2023年3月9日，該數據在美國癌症研究協會2023年年會上公佈。最初的臨牀數據表明，RLY-2608在多個預測有效劑量下實現了選擇性靶點接觸，具有令人鼓舞的初始安全性和耐受性。截至2023年3月9日的數據截止日期，在接受治療的42名患者中，RLY-2608總體耐受性良好。

2023年7月，我們在PI3Kα突變、HR+、HER2局部晚期或轉移性乳腺癌患者中啟動了REDISCOVER試驗的劑量擴展隊列，患者接受600 mg BID劑量的RLY-2608與FULVESTRANT的聯合治療。

600毫克BID劑量的選擇得到了更新的臨時臨牀數據的支持，該數據是我們在2023年8月宣佈的，截止日期為2023年7月24日。這些最新數據來自17名接受RLY-2608 600毫克BID聯合FULVESTRANT治療的乳腺癌患者，其中包括：

我們認為，總體而言，雖然2023年8月公佈的更新的中期臨牀數據是初步的，但這些數據繼續支持跨劑量和突變類型的選擇性靶點參與，鼓勵臨時安全性和耐受性。

FGFR2的選擇性抑制劑利拉夫格雷尼(RLY-4008)

概述

利拉夫替尼或RLY—4008, 是一種強效、選擇性和口服的FGFR2小分子抑制劑，FGFR2是一種受體酪氨酸激酶，在某些癌症中經常發生改變。FGFR2是FGFR家族的四個成員之一，FGFR家族是一組具有高度相似蛋白質序列和性質的密切相關蛋白質。目前正在ReFocus試驗中對利拉夫替尼進行評估，用於晚期或轉移性FGFR2改變的實體瘤患者。ReFocus試驗是一項在FGFR2改變腫瘤患者中進行的兩部分全球試驗。試驗的第一部分或劑量遞增完成，試驗的第二部分或劑量擴展完成。

以70 mg每日一次或QD，推薦的II期劑量持續治療。試驗的劑量擴展部分包括四個CCA組和三個非CCA組。隨着我們的關鍵隊列在既往未接受過FGFR抑制劑的FGFR2融合CCA患者中的全部入組，以及在腫瘤不可知組中招募了足夠的患者，我們認為這將使我們能夠生成有意義的數據，我們已經關閉了ReFocus試驗的入組，以使相關數據成熟併為我們未來的臨牀開發決策提供信息。

我們認為，雖然迄今為止披露的ReFocus試驗的中期臨牀數據是初步的，但這些數據顯示了CCA FGFR1初治、FGFR2融合CCA隊列和非CCA實體瘤擴展隊列中的中期療效信號，並進一步支持我們的假設，即選擇性抑制FGFR2可以改善FGFR2驅動腫瘤患者的治療。此外，CCA隊列和腫瘤不可知隊列迄今為止公開的中期臨牀數據的安全性分析基本一致。大多數治療後出現的不良事件預期為FGFR2達標、低級別、可監測、可管理且在很大程度上可逆。ReFocus試驗的中期臨牀數據將在下文"—中期臨牀數據"中進一步詳細討論。”

我們相信，在美國，每年約有11，000名晚期患者受FGFR2介導的癌症影響。在未來，如果利夫格拉替尼推進到早期治療線，我們相信它可能每年在美國治療約35，000名患者。根據最近發表的研究，這些數字反映了由於外顯子18處蛋白質截短而導致的額外FGFR2基因融合和重排的患者的納入，這些研究表明，應考慮採用FGFR—靶向治療。

FGFR在細胞增殖和分化中的作用

每一種FGFRs在正常生理學中具有重要作用，並且FGFR2的抑制是破壞癌症增殖和生長的一個充分驗證的途徑。據我們所知，到目前為止，已經批准了四種非選擇性泛FGFR抑制劑，其中三種已上市（erdafitinib，pemigatinib和futibatinib），一種已退出市場（infigratinib），還有幾種正在臨牀開發中。然而，這些抑制劑作為一類在患者中引起幾種劑量限制性、與FGFR2無關的毒性，導致劑量降低和給藥方案改變。這些藥物最常見的劑量限制性毒性之一是高磷酸鹽血癥（血液中過量磷酸鹽的積累），這導致軟組織礦化，需要積極治療。高磷酸鹽血癥已被證明是由FGFR家族的另一個成員FGFR1的抑制所驅動。

我們認為，可歸因於抑制其他FGFR家族成員和其他密切相關激酶的毒性限制了非選擇性泛FGFR抑制劑實現最佳和持久抑制FGFR2的能力，限制了這些藥物在FGFR2改變的腫瘤患者中的療效。除了缺乏選擇性外，這些抑制劑無法克服靶向耐藥性，這在接受非選擇性泛FGFR抑制劑治療的患者中已觀察到。我們認為，保留抗耐藥突變活性的FGFR2選擇性抑制劑將提高臨牀療效。

當前FGFR抑制劑的侷限性

由其他公司生產的非選擇性泛FGFR抑制劑已經證明瞭在攜帶FGFR2基因融合的CCA患者中的臨牀概念驗證。這些基因融合導致組成型活性FGFR2，促進致癌轉化。FGFR2的遺傳改變，包括基因融合，擴增和點突變，也發現在其他實體瘤適應症中。

FGFR2基因改變的患者，主要是CCA基因融合，已在臨牀試驗中使用FGFR抑制劑治療。迄今為止，這些試驗為FGFR2對腫瘤生存的關鍵作用提供了支持，緩解率高達42%（圖7）.現有FGFR治療的一個關鍵限制因素是，作為一類，它們與劑量限制性副作用有關，如高磷血癥（已被證明是由FGFR1抑制引起）和腹瀉（已被證明是由FGFR4抑制引起）。此外，我們認為FGFR2的選擇性抑制劑，

針對獲得性耐藥突變的廣泛活性對於解決患有FGFR2改變的腫瘤患者的顯著未滿足的需求是必要的。

圖7：高磷血癥和腹瀉是與非選擇性FGFR抑制劑相關的劑量限制性不良事件。

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注：這些數據來自不同時間點的不同臨牀試驗，試驗設計和患者人羣存在差異。因此，無法進行交叉試驗比較，也沒有進行頭對頭臨牀試驗。

1.資料來源：Pemigatinib—處方信息；futibatinib—處方信息；erdafitinib—處方信息；（注：AE反映了各自的標籤適應症）；

2.來自pemigatinib NDA審查文件："pemigatinib 13.5 mg每日一次提供了76%的離體磷酸化FGFR2 α谷值抑制"；以及

3.反映了評價NCCN推薦的以下腫瘤類型復發/轉移患者（二線/三線或更高）治療方案的關鍵隨機研究中報告的ORR：HR+乳腺癌、胃癌、胰腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部。

我們的解決方案，利夫格拉替尼（RLY—4008）

利拉夫替尼是一種口服、不可逆、小分子FGFR2抑制劑，旨在高效抑制FGFR2，同時最大限度地減少對其他FGFR家族成員的抑制。在我們對獲得高選擇性FGFR2抑制劑的挑戰的初步評估中，我們確定在比較靜態X射線晶體結構時，FGFR1和FGFR2之間存在高度的結構相似性。這種相似性阻礙了使用常規方法建立基於結構的選擇性假説。

因此，我們開始通過應用我們在計算建模和實驗結構分析方面的專業知識來識別FGFR2和其他FGFR家族成員之間基於運動的差異。我們發現FGFR2的片段與FGFR1的相應片段相比顯示出差異動力學（圖8）.我們預測這些動態差異可以被利用來實現FGFR2的選擇性抑制。

圖8：使用MD模擬，我們預測FGFR1中的片段比FGFR2更動態，如下面的示意圖所示，其中FGFR1中的片段比FGFR2更頻繁地打開。

我們開始了一個過程，使用計算方法，如長時間尺度的分子動力學模擬，虛擬對接和專門的實驗技術來設計，選擇，合成和評估抑制劑。我們的發現過程最終以利拉夫替尼作為候選產品的選擇達到高潮，這是基於其在動物模型中的效力、選擇性和活性的預定標準。

我們的臨牀前研究表明，利拉夫格拉替尼不僅在FGFR家族內，而且在整個kinome中表現出選擇性，與泛FGFR抑制劑形成對比，後者對FGFR 1、2和3以及許多其他脱靶激酶均具有等效性，這縮小了其治療窗口（圖9).

圖9：利拉夫替尼是一種高選擇性和不可逆的抑制劑。

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這些kinome掃描是基於一個單一的實驗，在不存在三磷酸腺苷（ATP）和沒有預孵育的情況下，測試了每種化合物在500nM下對468個靶點運行。

資料來源：KINOMEscan by Eurofins Discovery。™

我們的臨牀發展計劃

利拉夫替尼臨牀開發計劃旨在利用其獨特的潛力，增強耐受性和廣泛的FGFR2突變覆蓋範圍，以在分子定義的患者亞羣中快速生成概念驗證。

利拉夫替尼目前正在ReFocus試驗中對FGFR2改變的腫瘤患者進行評估。ReFocus試驗旨在評價利福格拉替尼的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤療效，包括劑量遞增（第1部分）和劑量擴展（第2部分）。試驗的劑量遞增部分已經完成，試驗的劑量擴展部分正在進行，推薦的II期劑量為70 mg QD。該試驗的劑量擴展部分包括四個CCA組和三個腫瘤不可知或非CCA組。

根據FGFR2改變和腫瘤類型，ReFocus試驗有七個不同的隊列（圖10）.在既往未接受過FGFR抑制劑的FGFR2融合CCA患者的關鍵擴展隊列中完成入組。隨着我們的關鍵隊列的全部入組和腫瘤不可知分支的足夠患者入組，我們相信這將使我們能夠生成有意義的數據，我們已經關閉了ReFocus試驗的入組，以使相關數據成熟併為我們未來的臨牀開發決策提供信息。

圖10：ReFocus試模設計。

中期臨牀數據

2021年10月，我們公佈了ReFocus試驗的初步臨牀數據，該數據表明，截至2021年9月9日數據截止日期，所有實體瘤中接受治療的前49名受試者均能對FGFR2產生穩健抑制。

2022年9月，我們在2022年歐洲腫瘤醫學協會（ESMO）大會上公佈了ReFocus試驗中，首次接受FGFRI治療、FGFR2融合CCA患者的利拉夫替尼的中期臨牀數據。中期臨牀數據基於ReFocus試驗劑量遞增和劑量擴展階段的截止日期2022年8月1日。中期臨牀數據包括195例患者的安全性數據庫，其中89例患者接受70 mg QD劑量治療，其中17例為FGFRI初治、FGFR2融合CCA患者，有資格進行療效評價（患有可測量疾病的患者，有機會進行兩次或兩次以上腫瘤評估以確認緩解或停止治療，但腫瘤評估少於兩次）。該中期臨牀數據顯示，在接受指定劑量水平和方案治療的患者中，經證實的客觀緩解率或cORR在58%至82%之間。大多數治療後出現的不良事件預期為FGFR2達標、低級別、可監測、可管理且在很大程度上可逆。

2023年10月，我們宣佈了ReFocus試驗的非CCA腫瘤不可知分支的利拉夫替尼的初始臨牀數據，截止日期為2023年8月23日，這些數據在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上發表。截至2023年8月23日截止日期，三個非CCA腫瘤不可知分支，

該試驗招募了84名FGFR初治患者，這些患者在18種腫瘤類型中可進行療效評價，包括26名FGFR2融合患者、34名FGFR2擴增患者和24名FGFR2突變患者。在試驗的這些組中，入組患者既往接受過中位約3線治療，絕大多數（94%）既往接受過化療/ADC，近一半（45%）既往接受過靶向治療。在非CCA FGFR2融合患者中，在一系列腫瘤類型中存在一致的活性。中期臨牀數據顯示令人鼓舞的初始FGFR2融合腫瘤不可知信號，具有良好的耐久性。在具有一系列非CCA FGFR2擴增腫瘤類型和FGFR2突變的患者中，也存在早期腫瘤不可知活性信號。中期臨牀數據顯示，非CCA FGFR2融合、擴增和突變的客觀緩解率或ORR在13%至35%之間。截至2023年8月23日截止日期，來自非CCA腫瘤不可知隊列的安全性分析與我們在2022年ESMO大會上披露的分析基本一致。

我們認為，雖然迄今為止披露的ReFocus試驗的中期臨牀數據是初步的，但這些數據顯示了FGFR1初治、FGFR2融合CCA隊列和非CCA實體瘤擴展隊列中的中期療效信號，並支持我們的假設，即選擇性抑制FGFR2可以改善FGFR2驅動腫瘤患者的治療。

Migoprotafib（GDC—1971，以前稱為RLY—1971），SHP 2抑制劑

Migoprotafib，或GDC—1971，是一種口服的，小分子蛋白酪氨酸磷酸酶SHP 2抑制劑，結合和穩定SHP 2在其非活性構象。SHP 2通過轉導RTKs下游的信號，通過RAS途徑促進癌細胞存活和生長。此外，激活SHP 2突變導致在缺乏配體刺激的情況下增強的信號傳導，並已被確定為一系列腫瘤中的致癌驅動因素。作為一個關鍵的信號節點和調節器，SHP 2驅動癌細胞增殖，並在癌細胞對靶向治療產生耐藥性的方式中發揮關鍵作用。我們認為，抑制SHP 2可以阻斷癌細胞利用的一條共同途徑，以避免被其他抗腫瘤藥物殺死，從而克服或延遲對這些療法的耐藥性。migoprotafib的臨牀前數據顯示，除SHP 2外，對靶點的抑制最小。米格普羅他菲具有適合口服給藥的生物利用度，代謝穩定，並在臨牀前表現出良好的藥代動力學特性。 體內模型由於SHP 2參與了許多癌基因的信號傳導，包括EGFR、KRAS G12C和ALK，與migoprotafib聯合治療代表了潛在的重要治療機會。

在2020年第一季度，我們啟動了一項1a期臨牀試驗，將migoprotafib作為晚期或轉移性實體瘤患者的單藥治療。我們於2022年完成了這項試驗的入組。於二零二零年十二月，我們與Genentech就migoprofib的臨牀開發及商業化訂立了Genentech協議，即一項全球合作及許可協議。根據Genentech協議，migoprotafib的未來開發，包括進行多種聯合研究的可能性，由我們和Genentech的聯合開發團隊管理。Genentech於2021年7月在一項Ib期試驗中啟動了migoprotafib與其KRAS G12C抑制劑GDC—6036聯合的隊列。Genentech還於2022年8月啟動了migoprotafib與其PD—L1抗體atezolumab聯合的Ib期試驗，以及2023年7月啟動了migoprotafib與EGFR抑制劑奧希替尼或西妥昔單抗聯合的Ib期試驗。考慮到與SHP 2依賴相關的癌症範圍，我們認為migoprotafib有潛力作為一種聯合骨幹療法。

我們估計，美國每年大約有36，000名晚期肺癌或結直腸癌患者可能從migoprotafib與另一種靶向抑制劑的聯合治療中獲益。在未來，如果migoprotafib進展到肺癌或結直腸癌的早期聯合治療線，我們相信它可以用於治療每年多達69，000名患者在美國。

我們的探索計劃

我們正在部署我們的Dynamo平臺，以推進精準腫瘤學和遺傳疾病的發現階段計劃。與我們的領先項目一樣，我們的精準腫瘤學項目利用對蛋白質構象動力學的見解，以解決高價值的、經過基因驗證的癌基因，這些癌基因以前難以解決，或無法被常規藥物發現方法充分解決。關於我們的遺傳疾病計劃，我們還利用我們的Dynamo平臺的力量，解決單基因疾病中的遺傳學驗證目標，其中遺傳改變導致蛋白質構象動力學中的致病缺陷。除了上述三個臨牀候選者，我們還有超過七個活躍的發現階段項目，涵蓋精準腫瘤學和遺傳疾病。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是新技術創新迅速，競爭激烈，知識產權保護有力。雖然我們相信我們的平臺和我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

我們在製藥，生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場解決了癌症和遺傳疾病中的實驗和計算驅動的基於結構的藥物設計。還有其他公司專注於基於結構的藥物設計，以開發癌症和其他疾病領域的治療方法。這些公司包括大型製藥公司和各種規模的生物技術公司的部門。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他追求精準藥物的相關市場中獲得的新療法競爭。會影響我們與其他治療藥物有效競爭能力的關鍵產品特徵包括我們產品的有效性、安全性和便利性。

我們認為，我們業務的主要競爭因素包括，除其他外，我們能夠生成的豐富蛋白質結構數據集，我們計算和預測的能力和準確性，整合實驗和計算能力的能力，成功地將研究項目過渡到臨牀開發的能力，籌集資金的能力，以及平臺，管道和業務的可擴展性。

雖然有許多製藥和生物技術公司使用的工具與我們在我們的平臺中使用的相同，但我們相信，基於這些因素，我們在競爭中處於有利地位。開發一個類似於我們的高度集成的實驗和計算平臺所需的努力和投資將阻礙新進入者，因為他們無法投入必要的資本和時間，缺乏發展競爭能力所需的技術專長的廣度和深度。我們保持競爭力的能力將在很大程度上取決於我們繼續增強我們的綜合實驗和計算平臺的能力，以及在我們的藥物發現努力中取得成功的能力。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得其產品的監管批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們的產品更有效、更方便、使用更廣泛、成本更低或安全性更好的藥物，這些競爭對手也可能在生產和銷售其產品方面比我們更成功。

此外，我們將需要與診斷公司合作開發我們的候選產品，在建立這些合作時，我們將面臨來自其他公司的競爭。我們的競爭對手還將與我們競爭，招聘和保留合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

此外，我們還面臨更廣泛的競爭，以獲得成本效益和可償還的癌症治療。治療癌症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。有多種可用的癌症藥物療法上市。在許多情況下，這些藥物聯合施用以增強療效。雖然我們的候選產品（如果有的話）可能與這些現有藥物和其他療法競爭，但在最終與這些療法聯合使用或作為這些療法的輔助使用的程度上，我們的候選產品可能不具有競爭力。其中一些藥物是品牌的，並受專利保護，而其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的任何候選產品獲得批准，其定價將高於競爭性仿製藥（包括品牌仿製藥）產品。因此，我們成功推出市場的任何候選產品，獲得市場認可，並獲得市場的重要份額將構成挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品通過臨牀開發的進展，護理標準將是什麼。

RLY—2608和我們的mube—PI3Kα抑制劑計劃

我們預計RLY—2608將與獲批藥物（由Novartis銷售的一種非選擇性PI 3 K α抑制劑，用於治療PI 3 K α突變HR+、HER 2晚期或轉移性乳腺癌）和Truqap（capivasertib）（由阿斯利康銷售的AKT抑制劑，用於治療伴有PIK 3CA、AKT 1或PTEN改變的轉移性乳腺癌）競爭。我們瞭解到其他公司正在開發針對野生型和突變型PI3K α的治療藥物，包括但不限於Roche Holding AG通過其子公司Genentech、Celcuity Inc和Totus Medicines。此外，禮來公司的子公司Loxo Oncology以及Scorpion Therapeutics和OnKure都有MUR選擇性PI3K α抑制劑的臨牀開發計劃。

利拉夫替尼（RLY—4008）

雖然目前還沒有批准的選擇性靶向FGFR2的產品，但我們瞭解到其他公司正在開發選擇性靶向FGFR2的治療藥物，包括但不限於安進、俄羅斯製藥技術公司和Cogent Biosciences。具體而言，我們預計利拉夫替尼將與已批准的FGFR受體家族非選擇性抑制劑競爭，這些抑制劑正在進行FGFR 2改變患者的測試，包括但不限於Incyte Corporation

（pemigatinib），Janssen Pharmaceuticals，Inc.（erdafitinib）和Otsuka Holdings Co.，株式會社通過其子公司Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.（futibatinib）。此外，Jinai Co.，Ltd.（tasurgratinib）、InnoCare Pharma Limited（gunagratinib）和Tyra Biosciences，Inc.（TYRA—200）在臨牀開發中也具有非選擇性FGFR抑制劑。

焦普羅菲（GDC—1971）

雖然目前還沒有獲批的靶向SHP 2的產品，但我們知道其他公司正在臨牀試驗中開發靶向SHP 2的治療劑，包括但不限於Revolution Medicines，Inc.，Novartis International AG，BridgeBio，Jacobio Pharmaceuticals，Inc.，輝瑞公司，InnoCare Pharma Limited

我們的合作

許可協議和戰略協作

與D。e. Shaw Research，LLC

於二零一六年八月十七日，我們與D。e. Shaw Research，此後已修訂，以延長期限，並以其他方式修改其中的某些條款。我們將本協議（經不時修訂和重申）稱為DESRES協議。根據DESRES協議，我們同意與D。e. Shaw Research通過使用D. e. Shaw Research的計算建模能力專注於蛋白質運動的分析，旨在開發和商業化針對這些目標的化合物和產品。用D. e. Shaw Research和命名化合物開發候選人，我們開發和商業化這些化合物和產品。D. e. Shaw Research不參與這些化合物和產品的臨牀開發或潛在商業化，無論根據DESRES協議的條款有任何共同所有權，而是僅收取里程碑和特許權使用費，如下所述。

根據《荒漠化協定》，有三類目標：第一類目標、第二類目標和第三類目標。我們和D。e. Shaw Research同意了一份第1類目標和第2類目標的清單，作為DESRES協議的一部分。第1類目標是我們與D合作的目標。e. Shaw Research，D. e.邵逸夫研究對以下方面負有獨家經營責任，我們可能欠下特許權使用費；第2類目標是與可能重新分類為第1類目標有關的目標，我們可能（其中包括）進行若干非臨牀研究和開發；以及第3類目標是第1類目標和第2類目標以外的所有目標。我們有重新分類目標的機制，我們和D。e.自從我們開始合作以來，肖氏研究公司已經重新分類了一些目標。我們的權利和義務，以及D。e. Shaw Research在目標方面的權利和義務因每個目標的類別而異。然而，雙方只會就第一類目標共同進行合作活動，而我們在任何合作年度的第一類目標只限於一定數量。第1類目標和第2類目標的數量之和上限為20。與我們目前所有臨牀開發項目相關的目標是DESRES協議下的第1類目標。

我們與D共同開發的工作產品。e. Shaw Research最初與他們共同擁有。具體而言，涵蓋migoprotafib物質組成的知識產權， 利拉夫替尼最初由D. e. Shaw Research和我們在此安排下，但目前由我們單獨擁有。我們有權在這些專利發佈後將某些候選產品（包括一項聲稱migoprotafib）的專利轉讓給我們。就每個第1類目標而言，可指定為我們獨家擁有的核心化合物及總化合物（包括核心化合物衍生物）的數量有限制，惟須作出若干調整。我們和D。e. Shaw Research授予另一方共同持有的知識產權的永久、不可撤銷、非獨佔性許可，但須受某些例外情況的限制。

在最初的研究期限內，預計將持續到2025年8月，除非雙方同意延長，D。e. Shaw Research不會，也會促使其子公司不會，研究任何第1類目標（或授予有關該等目標的某些權利），目的是尋求任何與該等目標相互作用或約束的化合物，但某些例外情況除外。在第一個研究學期結束後，D。e. Shaw Research將對在初始研究期結束時屬於第1類目標的任何目標進行類似限制，但有一些例外情況。然而，D. e.如果我們和代表我們行事的各方停止使用商業上合理的努力來研究、開發或商業化針對該第1類目標的任何產品，則Shaw Research將不受該特定第1類目標的此類排他性條款的約束。此外，D. e.如果在初始研究期結束後至少24個月，Shaw Research將被解除對特定第1類目標的此類排他性義務。e. Shaw Research告訴我們D。e. Shaw Research將放棄所有與該第1類目標相關的未來付款。

在最初的研究階段，D。e. Shaw Research和我們都不會，而且我們都將促使我們的子公司不研究第2類目標（或授予與該目標有關的某些權利），目的是尋求任何設計的化合物，

與此類第2類目標互動或約束，但有一些例外情況。這些排他性限制不會超過最初的研究期限。

第3類目標沒有排他性。

截至2023年12月31日，我們已向D支付現金。e. Shaw Research總計4430萬美元。在產品的基礎上，我們還同意支付D。e. Shaw Research在完成我們根據DESRES協議開發的產品的某些開發和監管里程碑事件時支付里程碑付款，這些事件針對第1類目標或任何第1類目標的目標。我們的SHP 2、FGFR2和PI3K計劃分別針對第1類目標。我們開發的前三個產品中，每一個產品為實現開發和監管里程碑而支付的此類付款總額總計高達730萬美元，而在前三個產品之後，我們開發的每一個產品的總計高達630萬美元。

我們同意支付D。e. Shaw Research按產品分類，就針對第1類目標或任何屬於第1類目標的目標的產品而言，根據DESRES協議選定開發的目標，向我們進行商業化的產品全球淨銷售額的低個位數特許權使用費，但須作若干削減。特許權使用費按產品和國家支付，直至在該國家首次商業銷售後12年或該國家所有適用的監管專用條款到期後（以較晚者為準）。在產品的基礎上，我們還同意支付D。e. Shaw Research的銷售里程碑付款總額高達3600萬美元，基於針對第1類目標或任何第1類目標的產品的銷售額。此外，如果我們與第1類目標或第1類目標的化合物或產品進行了授予第三方權利的交易，例如下文討論的我們與Genentech就migoprotafib的合作，但受某些除外條款的限制，我們將與D共享。e. Shaw Research將該等交易收益的百分比從低到高個位數不等，取決於我們達成該等交易時針對該目標的化合物或產品的開發階段。我們最初也同意支付D。e. Shaw Research於初始研究期內每年8月向其收取每年790萬美元的合作費用，並於2021年5月經雙方同意將該費用增加至990萬美元。該增加費用於二零二一年至二零二五年期間每年支付。

除非提前終止，DESRES協議將至少持續至初始研究期結束，然後按目標逐目標執行，直至所有付款義務到期。D. e. Shaw Research有權因未付款而終止DESRES協議。我們和D。e. Shaw Research各自有權終止DESRES協議，因為另一方未能履行重大違約義務，或在另一方無力償債或進入破產或解散程序的情況下。我們對D的付款義務。e. Shaw Research在DESRES協議終止後繼續存在。如果D. e. Shaw Research終止DESRES協議，排他性義務將終止。如果我們終止協議，D。e. Shaw Research仍受其對某些目標的獨家經營責任約束，直至按目標的基準，沒有應付D的進一步付款責任。e. Shaw Research在這些目標方面。

與Genentech的合作和許可協議

於二零二零年十二月十一日，我們與Genentech，Inc.訂立合作及許可協議。和f. Hoffmann—La Roche Ltd，統稱為Genentech，於2022年2月2日修訂，以修改其某些條款。我們將本協議（經不時修訂）稱為Genentech協議。根據Genentech協議，我們和Genentech將合作開發和商業化migoprotafib。

Genentech將負責進行migoprotafib的任何額外臨牀開發，包括與Genentech的化合物GDC—6036的任何聯合試驗，該化合物直接結合並抑制KRAS G12C或其他化合物。Genentech於2021年7月在一項Ib期試驗中啟動了migoprotafib與其KRAS G12C抑制劑GDC—6036聯合的隊列。Genentech還於2022年8月啟動了migoprotafib與其PD—L1抗體atezolumab聯合的Ib期試驗，以及2023年7月啟動了migoprotafib與EGFR抑制劑奧希替尼或西妥昔單抗聯合的Ib期試驗。

我們保留開發migoprotafib或根據Genentech協議開發的某些其他SHP 2小分子抑制劑、或許可候選藥物、或含有許可候選藥物的藥品、或許可產品的權利，與我們的任何靶向PI 3 K α的化合物（包括RLY—2608）或FGFR 2（包括lirafugratinib）聯合使用，我們稱之為“接力組合產品”。

Genentech擁有將許可產品以任何和所有組合商業化的唯一權利和責任，但我們有權僅作為我們繼電器組合產品商業化的一部分共同推廣許可產品。Genentech將單獨負責除繼電器組合產品外的所有許可候選產品和許可產品的所有監管事宜。

根據Genentech協議的條款，我們於2021年收到7500萬美元的預付款，以及截至本年度報告10—K表格日期的Genentech里程碑付款4500萬美元。我們有資格獲得總計6.750億美元的額外付款，以實現其他特定的開發、商業化和銷售為基礎的里程碑，以及分層的特許權使用費，範圍從低至中等的青少年的migoprotafib全球年度淨銷售額，在特定情況下會有所減少。如果監管部門批准migoprotafib和Genentech的化合物GDC—6036，直接結合並抑制KRAS G12C，我們也有資格獲得額外的版税。截至2023年12月31日止年度，我們沒有選擇行使我們的選擇權參與與Genentech的美國利潤/成本份額。

根據Genentech協議，我們授予Genentech獨家的、全球性的、含版税的許可證，並有權再授權，開發和商業化migoprotafib。在雙方之間，Genentech擁有根據Genentech協議提交、起訴和維護任何許可專利的優先權利，以及強制執行與許可候選人和許可產品相關的專利侵權或抗辯索賠。雙方將共同承擔因執行此類專利或任何第三方專利索賠而產生的任何責任或損害賠償。

除根據Genentech協議進行的繼電器組合產品和其他活動外，我們不得直接或間接進行與任何SHP 2抑制劑的研究、開發、生產或商業化相關的任何活動。在Genentech協議的前三年內，Genentech將促使其研究和早期開發組織不讚助或進行除許可產品以外的SHP 2抑制劑的註冊試驗。

除非提前終止，否則Genentech協議將繼續有效，直至Genentech對我們的所有專利費支付義務到期。雙方可以因另一方的重大違約或無力償債，或因未能根據適用的反壟斷法獲得合併控制權而終止基因泰克協議。此外，Genentech可以為方便起見終止Genentech協議，我們可以終止Genentech協議，因為Genentech提出的某些專利質疑，或者Genentech在指定期限內未就任何許可候選產品或許可產品進行任何研究、開發、製造或商業化活動。

其他合作

雖然我們在內部能力和專業知識方面進行了大量投資，但我們選擇性地與關鍵合作者和領域專家合作，研究我們在藥物研發過程中使用的某些新興實驗和計算工具和技術。我們的大部分實驗合作都集中在我們用於在原子水平上可視化蛋白質結構的技術上。

於二零二二年九月，我們聘請Foundation Medicine，Inc.。開發其FoundationOne ® CDx作為利拉夫替尼的伴隨診斷，我們一直在使用該產品來識別患有FGFR2融合、擴增和突變的患者，並選擇可能適合利拉夫替尼治療的CCA重排患者。

知識產權

我們尋求保護我們認為對我們業務重要的知識產權和專有技術，包括尋求專利申請，涵蓋我們的候選產品及其使用方法，以及我們認為對我們業務發展具有商業重要性的任何其他相關發明和改進。我們還依賴商業祕密、專業知識和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。我們的商業成功部分取決於我們是否有能力獲取、維護、執行和保護我們認為對我們業務重要的技術、發明和改進的知識產權和其他所有權，以及捍衞我們可能擁有或將來獲得許可的任何專利，防止他人侵犯我們可能擁有或將來獲得許可的任何專利，保護我們的商業祕密的機密性，並不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方有效和可執行的專利和所有權。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們維持和鞏固我們在候選產品和技術方面的專利和知識產權地位的能力將取決於我們能否成功獲得有效的專利申請，並在獲得專利申請的情況下執行這些申請。然而，我們正在進行的臨時和PCT專利申請，以及我們將來可能提交的任何專利申請或從第三方獲得的許可，可能不會導致專利的頒發，我們可能獲得的任何頒發專利並不保證我們實踐我們的技術或將我們的候選產品商業化的權利。我們也無法預測將來我們可能擁有或許可的任何專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。我們目前擁有或可能擁有或將來在許可中的任何已發佈的專利都可能受到挑戰、無效、規避或其權利要求的範圍縮小。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查需要很長時間，因此，在我們的任何候選產品商業化之前，任何相關專利可能會在商業化後的短時間內到期或有效，從而限制了該專利為相應產品提供的保護以及該專利可能提供的任何競爭優勢。

個別專利的期限取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和專利在獲得國家的法定期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人在審查和授予專利時的行政延誤，或者如果一項專利因較早到期的專利而被最終放棄，則可以縮短。如果符合法定和監管要求，要求新藥產品的專利的期限在FDA批准時也有資格獲得有限的專利期限延長。涵蓋產品的專利的恢復期通常是人類臨牀研究開始生效之日和申請提交日之間的一半時間，加上申請提交日和最終批准日之間的時間。恢復期限不能超過五年，自FDA批准之日起，恢復期限不得超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外，延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀研究時間和其他因素，申請延長每種產品的一項已頒發專利的專利期限。不能保證我們當前或未來待處理的專利申請將頒發專利，也不能保證我們將受益於任何專利期限的延長或未來我們可能擁有的或許可中的任何專利的條款的有利調整。此外，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

RLY-2608

截至2023年12月31日，我們與D.E.Shaw Research共同擁有正在申請的美國和外國專利，涵蓋我們的Lead PI3K計劃，該計劃針對該計劃候選藥物的物質組成，包括RLY-2608及其類似物，以及這些化合物的製造和使用方法。任何可能從該專利家族頒發的美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，將計劃於2041年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

截至2023年12月31日，我們全資擁有與RLY-2608同位素組成、處理方法、固體形式和製造方法有關的PCT和外國專利申請。任何可能從該專利家族頒發的美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，將計劃於2042年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

利拉夫替尼（RLY—4008）

截至2023年12月31日，我們與D.E.Shaw Research共同擁有與我們的FGFR2抑制劑相關的正在處理的美國和外國專利申請。任何可能從該專利家族頒發的美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，將計劃於2040年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

截至2023年12月31日，我們全資擁有與利拉夫格雷尼鹽類物質的組成、處理方法、固體形式和製造方法相關的待處理的美國和外國專利申請。任何可能從該專利家族頒發的美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，將計劃於2041年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

焦普羅菲（GDC—1971）

截至2023年12月31日，我們完全擁有一項與Micoprotafib物質組成有關的美國專利，如果支付了所有適當的維護費，該專利將於2039年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。截至2023年12月31日，我們與D.E.Shaw Research共同擁有涵蓋我們SHP2計劃的待決美國和外國專利申請，這些申請針對該計劃候選藥物的物質組成、其類似物以及這些化合物的製造和使用方法。任何可能從該專利家族頒發的美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，將計劃於2039年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。截至2023年12月31日，我們全資擁有與米託他非、固體形式和製造方法相關的未決非臨時性專利申請。任何可能從這些專利申請中頒發的美國或外國專利都將計劃在2040年到期，如果適用，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

根據基因泰克協議，我們已向基因泰克授予獨家、全球範圍內收取特許權使用費的許可，有權再許可、開發和商業化根據基因泰克協議開發的米託普非布和任何其他SHP2抑制劑。基因泰克有權，但沒有義務，提交、起訴和維護其獲得許可的任何專利，以及對與米託他非布或其他SHP2抑制劑相關的此類專利強制執行侵權或抗辯索賠。有關基因泰克協議的更多信息，請參閲“-我們的合作-許可協議和戰略合作-與基因泰克的合作和許可協議”。

專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利商標局或其他外國司法管轄區提交審查的權利要求的範圍往往在發佈時顯著縮小，如果它們真的發佈的話。由這些臨時、PCT或外國專利申請頒發的任何美國或外國專利(假設它們被及時轉換為非臨時申請，並且此類非臨時申請被作為已頒發專利授予)將被安排在自其最早的非臨時優先權申請日期起20年內到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長，並假設根據未決的PCT申請及時進入國家階段，並支付所有適用的維護費或年金費用。我們的任何未決的PCT專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在尋求專利保護的國家/地區在30個月內提交國家階段專利申請。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先權日期，以及對此類PCT專利申請中披露的發明的任何專利保護。我們的臨時專利申請可能永遠不會產生已頒發的專利，也沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關的臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請和/或PCT專利申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先權日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時和PCT專利申請相關的非臨時和國家階段專利申請，但我們無法預測我們當前或未來的任何候選產品或技術的任何專利申請是否將作為專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者即使我們確實獲得了專利保護，如果我們、基因泰克或我們的潛在許可人就我們的任何候選產品或技術獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。

除了專利申請外，我們還依賴非專利的商業祕密、專業知識和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密技術難以保護。特別是，我們預計，關於我們的複合圖書館的建設，我們的商業祕密和專門知識將隨着時間的推移通過獨立開發和描述方法的公開演示在行業內傳播。我們尋求保護我們的專有信息，部分方式是與我們的合作者和科學顧問簽訂保密協議，以及與我們的員工和顧問簽訂非競爭、非徵集、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求轉讓發明的協議。我們訂立的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過與相關對手方的關係開發的技術的所有權。我們不能保證我們將與所有適用的員工和承包商簽署該等協議，或者這些協議將為我們的知識產權和專有信息權提供足夠的保護。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方所知或獨立開發，或被我們披露此類信息的任何合作者濫用。這些協議也可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，未經授權的方可能會試圖複製我們的產品的某些方面，或獲取或使用我們視為專有的信息。雖然我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可能會獨立開發相同或類似的專有信息，或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密和專有信息。有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與知識產權相關的風險”。”

商業化

在獲得上市批准後，我們預計將通過在美國建立一個專注的銷售和市場營銷組織來開始商業化活動，以銷售我們的產品。我們相信，這樣一個組織將能夠滿足腫瘤學家社區的需求，他們是治療我們正在開發的候選產品的患者人羣的關鍵專家。在美國以外，我們希望就任何獲得上市批准的候選產品與第三方達成分銷和其他營銷安排。

我們還計劃建立一個營銷和銷售管理組織，為我們通過自己的銷售組織營銷的任何產品制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

製造業

我們沒有任何生產設施或人員。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方來生產正在進行臨牀前測試的候選產品，以及如果我們的候選產品獲得上市批准，則用於臨牀測試和商業生產。

我們所有的候選藥物都是小分子，並由可用或定製的起始材料在合成工藝中生產。化學反應似乎適合擴大規模，我們依賴第三方的專業設備來生產我們的候選產品。我們期望繼續開發可在合同製造設施中以成本效益生產的候選產品。

我們通常希望依賴第三方為我們的產品生產伴隨診斷，這些產品是用於識別適當患者人羣的測定或測試。根據我們選擇的技術解決方案，我們可能依賴多個第三方來製造和銷售單個測試。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構廣泛監管藥物的研究、開發、測試、生產、質量控制、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告。我們與我們的供應商、合同研究組織或CRO和合同製造商一起，現在並將被要求滿足我們希望開展研究或尋求候選產品批准的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀、生產和商業批准要求。獲得藥物監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，我們最初專注於藥物開發，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FD & C法案（經修訂）及其實施條例和其他法律對藥品進行監管。如果我們在任何時候未能遵守與產品開發、臨牀測試、批准或與產品製造、加工、處理、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售有關的任何其他法律要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准待決申請、對正在進行的研究發佈臨牀擱置、暫停或撤銷已批准的申請、警告或無標題信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新標籤或重新包裝、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

在我們的候選產品被批准為治療適應症藥物並可能在美國上市之前，FDA要求的流程通常包括以下內容：

藥物的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的實施受到聯邦和州的監管，包括GLP對安全/毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據，必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制實施全部或部分臨牀暫停。FDA必須將暫停的理由通知試驗贊助商，並且必須在臨牀試驗開始之前解決任何已確定的缺陷。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。一旦試驗已經開始，也可以實施臨牀擱置，從而暫停試驗，直到FDA闡明的缺陷得到糾正。

臨牀開發階段涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供候選產品，這些研究人員通常是不受試驗贊助商僱用或受試驗贊助商控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且與預期的益處相比是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或試驗贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關臨牀試驗的信息，包括第一階段調查以外的臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov上發佈，這是一個由美國國立衞生研究院維護的臨牀試驗數據庫。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，如果研究是根據GCP要求進行的，FDA仍將接受支持NDA的研究結果，如果認為必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

2022年3月，FDA發佈了題為“擴展隊列：用於首次人體臨牀試驗以加速腫瘤藥物和生物製品的開發”的最終指南，概述了藥物開發人員如何在腫瘤藥物開發的早期階段利用適應性試驗設計，通常稱為無縫試驗設計（即，第一次人體臨牀試驗）將傳統的三個階段的試驗壓縮成一個連續的試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個體擴展隊列設計的信息包含在IND申請中，並由FDA評估。擴展隊列試驗可能會提高藥物開發效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗或上市後研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行4期臨牀試驗，作為NDA批准的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告以及其他信息，必須至少每年向FDA提交。必須在試驗申辦者確定信息符合報告嚴重和非預期疑似不良事件、其他研究或動物發現的15天后，向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國藥品上市許可

假設成功完成所需的臨牀試驗，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，連同與產品的化學、生產、控制和擬議標籤等相關的詳細信息，將作為NDA包的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。NDA是一個申請批准上市的新藥用於一個或多個指定適應症，必須包含藥物的安全性和有效性的證據。上市申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定試驗用藥物的安全性和有效性，並達到FDA滿意的要求。FDA必須批准NDA才能在美國上市。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物對於所尋求的適應症是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日起10個月內完成對新分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自新分子實體NDA提交日起6個月內進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略（REMS），如果FDA認為風險評估和緩解策略是必要的，以確保藥物的受益超過其風險。REMS可以包括使用風險評估和緩解策略，如藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保符合GCP和其他要求以及提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，但取決於要解決的具體風險，它可能會限制產品的批准適應症，要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求進行測試和監督計劃，以在商業化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會嚴重影響產品的潛在市場和盈利能力。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如添加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒藥稱號，該疾病或病症在美國影響不到20萬人的疾病或病症，或者如果它影響了美國20萬人或更多人，沒有合理的期望，開發和製造該產品在美國用於該疾病或病症的成本將從該產品的銷售中收回。在提交NDA之前，必須要求孤兒藥指定。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間，儘管開發孤兒藥產品的公司有資格獲得某些獎勵，包括合格臨牀試驗的税收抵免和免除申請費。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准用於其具有此類名稱的疾病或病症，則該產品有權享有七年的上市獨佔期，在此期間，FDA不得批准針對相同適應症銷售相同治療劑的任何其他申請，除非在有限的情況下，如後續產品表現出優於孤兒藥獨家產品的臨牀優效性，或原申請人不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能獲得針對孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療劑的批准，或獲得針對與孤兒產品具有排他性的適應症的相同治療劑的批准。如果競爭對手在我們之前獲得相同適應症的相同治療劑的批准，孤兒產品的排他性可能會阻止我們的一個產品的批准七年，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上具有優越性。如果孤兒藥指定產品獲得上市批准，其適應症範圍比指定範圍更廣，則可能無權獲得孤兒藥的排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或獲批產品的製造商無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則孤兒藥在美國的獨家營銷權可能會喪失。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持了幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的項目，以解決在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面未滿足的醫療需求。這些項目包括快速通道指定、突破療法指定、優先審查和加速批准，這些項目的目的是加快重要新藥的開發或審查，使其比標準FDA審查時間表通常允許的更快地到達患者。

如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並顯示出解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定為申辦者在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多的機會，此外，一旦上市申請提交，就有可能進行滾動審查。滾動審查意味着在申辦者提交完整的申請之前，監管機構可以審查上市申請的部分。此外，如果新藥預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該藥物在一個或多個具有臨牀意義的終點（例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出較現有療法的實質性改善，則可能符合突破性治療的資格。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，除了對早在第一階段就開始的有效藥物開發計劃的強化指導，以及FDA組織對加速開發的承諾，包括高級管理人員和經驗豐富的審評人員在適當情況下參與跨學科審評。

提交FDA審批的任何產品，包括具有快速通道或突破性治療指定的產品，也可能有資格獲得旨在加快審評和批准過程的其他FDA項目，包括優先審評指定和加速批准。一旦提交了NDA或生物製品許可申請，如果上市申請的主題藥物有可能顯著改善嚴重疾病或病症的治療、診斷或預防的安全性或有效性，則產品有資格接受優先審查。在優先審查下，FDA對上市申請採取行動的目標日期為6個月，而標準審查的目標日期為10個月。如果產品能夠證明對替代終點有影響，且合理可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率的影響，且合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益，則產品有資格獲得加速批准，或病情的流行程度以及替代治療的可用性或缺乏。

加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。作為批准的條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商盡職進行充分和受控的上市後臨牀試驗，並根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許在適當的情況下要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則撤回對藥物或已批准的適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准宣傳材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需的證據質量，儘管它們可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據修訂後的《兒科研究公平法》，某些NDA和NDA補充劑必須包含可用於評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。FD&C法案要求，計劃為包括新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥物提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，或在沒有此類會議的情況下，在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘早提交初步兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

一種藥物也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予，前提是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的期限。

美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品受FDA持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守促銷和廣告要求有關的要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗，並進行監督，以進一步評估和監測產品商業化後的安全性和有效性。此外，參與生產和分銷獲批藥物的藥品生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其符合現行監管要求，包括實施某些程序和文件要求的cGMP。處方藥產品的藥品供應鏈中涉及的製造商和其他方以及供應其產品、成分和組分的方，還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並負責將假冒、轉移、被盜和故意摻假產品或不適合在美國銷售的產品通知FDA。不遵守法律和監管要求可能使製造商受到法律或監管行動，例如警告信、暫停生產、扣押產品、禁令、民事處罰或刑事起訴。還有一個持續的，每年的處方藥產品計劃用户費用。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

伴隨診斷的監管

伴隨診斷識別最有可能從特定治療產品中受益的患者；識別因使用特定治療產品治療而可能處於嚴重副作用風險增加的患者；或監測對特定治療產品治療的反應，以調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷被FDA監管為醫療器械。在美國，《FD & C法案》及其實施條例以及其他聯邦和州的法規和法規管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、生產、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非豁免或FDA行使執法自由裁量權適用，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得FDA的上市許可或批准。適用於醫療器械的FDA上市許可的兩種主要類型是上市前通知或510（k）批准和上市前批准申請或PMA批准。

為了獲得醫療器械的510（k）許可，或對於已獲得510（k）許可的器械的某些改良，製造商必須提交上市前通知，證明申報器械實質等同於之前獲得510（k）許可的器械或1976年5月28日之前上市銷售的修正案前器械或等同器械，FDA尚未要求提交PMA。在確定器械實質等同於等同器械時，FDA將申報器械與等同器械進行比較，並評估申報器械在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面是否等同於等同器械。如果FDA確定申報器械與同品種器械實質等同，則申報器械可能獲得上市許可。510（k）上市前通知途徑通常需要從申請完成之日起三至十二個月，但可能需要更長的時間。

PMA必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量數據，包括技術、臨牀前、臨牀和生產數據，以證明FDA滿意的器械的安全性和有效性。對於診斷試驗，PMA通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA將對生產設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規，或QSR，該法規要求製造商遵循設計，測試，控制，文件和其他質量保證程序。FDA對初始PMA的審查根據法規需要6到10個月，儘管該過程通常需要更長的時間，並且可能需要數年時間才能完成。如果FDA對PMA和生產設施的評估均為有利，FDA將發佈批准函或可批准函，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA最終獲得批准。如果FDA對PMA或生產設施的評估不有利，FDA將拒絕PMA的批准或發出不予批准的信函。不可批准的信函將概述申請中的缺陷，並在可行的情況下確定使PMA獲得批准的必要條件。一旦獲得批准，如果不符合批准後要求、批准條件或其他監管標準，或在首次上市後發現問題，FDA可能會撤銷PMA批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷器械”的開發和批准過程。“根據指導文件，對於依賴於診斷測試的使用的新型治療產品，並且診斷設備可能對相應治療產品的安全有效使用至關重要，伴隨診斷設備應與治療同時開發和批准或批准，儘管FDA認識到，可能存在不可能同時開發的情況。然而，在沒有伴隨診斷的情況下，藥物不能安全或有效地使用的情況下，FDA的指南表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，通常不會批准藥物。FDA還於2016年7月發佈了一份指導文件草案，闡述了體外伴隨診斷器械與治療產品共同開發的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應體外伴隨診斷產品的開發和同期上市許可的原則。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品製造商一樣，配套診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品(S)和公司設施是否符合其當局的規定進行審計。

其他監管事項

在產品批准（如適用）或商業化後，候選產品的生產、銷售、推廣和其他活動也受美國許多監管機構的監管，除FDA外，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、美國衞生與公眾服務部的其他部門、司法部，藥品執法管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

其他醫保法

製藥公司受聯邦政府、州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷任何我們獲得上市許可的產品的財務安排和關係。這些法律包括但不限於：州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、縮減或重組運營、誠信監督和報告。

義務、被排除參與聯邦和州醫療保健計劃以及責任人可能會被監禁。

保險範圍和報銷

在美國和其他國家的市場，為他們的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者償還全部或部分相關醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃、商業醫療保險公司和管理式醫療機構）為該產品提供覆蓋範圍和建立足夠的報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷因付款人而異。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置付款人將在保險被批准後為產品支付的價格或補償率的過程分開。第三方支付者越來越多地質疑收費的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制來管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明產品的醫療必要性和成本效益，這將需要額外的支出，超出獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。此外，公司還可能需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療保健計劃提供折扣，我們產品的淨價也可能因未來放寬法律而降低，這些法律目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物。然而，候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。第三方付款人決定不支付產品，一旦產品獲得批准，可能會減少醫生的使用，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生重大不利影響。此外，第三方付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為產品提供保險並不保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，並且保險和補償的水平可能因付款人而異。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

當前和未來的醫療改革立法

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能將繼續有一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，旨在擴大醫療保健的可用性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付。ACA包括對我們的潛在候選產品具有重要意義的條款：

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他事項外，2011年《預算控制法》包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2031年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。

2022年8月，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。IRA包括幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分定價進行談判，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及將要求藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則推遲到2032年1月1日。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但只有當它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。 如果一個產品獲得了多個孤兒名稱或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。雖然愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚，但我們正在考慮愛爾蘭共和軍對我們的發展和商業化活動的潛在影響。

此外，總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，美國衞生與公眾服務部(HHS)也發佈了一項提案，以迴應總裁·拜登2022年10月的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批途徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價成員國和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

符合其他聯邦和州法律或要求的；改變法律要求的

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守其他規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司可能會面臨法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

政府對美國境外藥品的監管

為了在美國以外地區銷售任何產品，我們將需要遵守其他國家關於安全性和有效性以及監管（其中包括）臨牀試驗、上市許可或替代監管途徑的識別、生產、商業銷售和分銷我們產品的眾多和不同的監管要求。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（臨牀試驗法規），取代了2022年1月31日的現行臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗法規直接適用於所有歐盟成員國（意味着不需要國家實施立法）。臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。《臨牀試驗條例》的主要特點包括：通過單一輸入點，通過臨牀試驗信息系統或CTIS簡化申請程序；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化臨牀試驗申辦者的報告程序；以及臨牀試驗申請評估的協調程序，分為兩部分。第I部分由所有已提交臨牀試驗授權申請的歐盟成員國（相關成員國）的主管當局進行評估。第二部分由每個有關會員國單獨分攤。對臨牀試驗申請的評估制定了嚴格的截止日期。相關倫理委員會在評估程序中的作用繼續受相關歐盟成員國的國家法律的約束，但是，總體相關時間表由臨牀試驗法規定義。

藥品審評和審批

在歐盟，藥品必須通過集中授權程序或國家授權程序獲得上市許可。

授權期和續期

上市許可的初始有效期原則上為五年。根據EMA或歐盟成員國主管當局對國家授權產品的風險—收益平衡的重新評估，五年後可更新上市許可。一旦隨後明確續期，上市許可應無限期有效，除非歐盟委員會或國家主管部門基於與藥物警戒有關的合理理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權，如未在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場（在集中程序的情況下），或在授權後三年內將國家授權產品投放到授權歐盟成員國的市場上，則失效（所謂的日落條款）。

藥物和市場獨佔性

在歐盟，被授權上市的治療適應症創新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家銷售授權。數據排他期禁止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本，該MAA具有完整的獨立數據包，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

兒科研究和排他性

在獲得歐盟上市許可之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科研究計劃或PIP中包含的所有措施，涵蓋所有兒科人羣亞羣，除非EMA已批准產品特定豁免、類別豁免或PIP中包含的一項或多項措施的延期。所有上市許可程序的相應要求見法規（EC）No 1901/2006，即所謂的兒科法規。當公司希望為已獲授權的藥物添加新的適應症、劑型或給藥途徑時，該要求也適用。EMA的兒科委員會（PDCO）可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性。當不需要或不適合為兒童開發藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如隻影響老年人的疾病。在提交MAA或修改現有上市許可之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人在所有歐盟成員國獲得上市許可，或在歐盟委員會集中程序中授予的上市許可，並且兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使結果為陰性，則通過延長補充保護證書或SPC的期限，該藥物有資格獲得額外的6個月專利保護期，條件是在提交產品SPC申請的同時，或在SPC到期前兩年的任何時間點提出此類延期申請，即使試驗結果為陰性。對於孤兒藥產品，孤兒藥市場獨佔權可能會延長兩年。該兒科獎勵受特定條件的限制，當開發和提交符合PIP的數據時，不會自動獲得。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟指定“孤兒藥”的標準原則上與美國相似。在歐盟，如果（1）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病，則可將藥品指定為孤兒；（2）（a）在提出申請時，這種情況影響的歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品，沒有孤兒地位所帶來的好處，在歐盟不會產生足夠的回報，以證明在其開發方面所需的投資是合理的；及（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療該等病症的方法可在歐盟上市，或如有該等方法，

對那些受這種疾病影響的人會有很大的好處。孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或減免費用，並在獲得上市許可後，有權對批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權。在該十年孤兒市場獨佔期內，不得接受上市許可申請，不得授予用於相同適應症的同類藥品上市許可。"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨佔權，用於符合PIP進行的兒科研究。如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則十年的市場獨佔性可減至六年。此外，如果（i）第二個申請人可以確定其產品（儘管類似）在臨牀上優於已授權的孤兒產品；（ii）已授權的孤兒產品的上市許可持有人同意第二個孤兒藥品申請，則可以隨時授予相同適應症的類似產品上市許可；或（iii）授權孤兒藥品的上市許可持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

獲得上市許可後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成離開歐盟，通常稱為英國脱歐，英國於2020年1月31日正式離開歐盟。歐盟製藥法有一段過渡期，在此期間，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期已於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國已經簽署了一項貿易和合作協定，簡稱TCA，該協定自2021年1月1日起暫時適用，並自2021年5月1日起正式適用。《TCA》包括有關藥品的具體規定，其中包括GMP的相互承認、藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但沒有規定英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國通過2012年《人用藥品條例》（經修訂）實施了歐盟關於藥品營銷、推廣和銷售的立法（根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭）。因此，除了新的歐盟臨牀試驗法規外，英國的藥品監管制度基本上與歐盟法規一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，並且TCA沒有規定英國和歐盟藥品立法的相互承認，這些制度在未來可能會有更大的分歧。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代《北愛爾蘭議定書》，稱為“温莎框架”。“這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對藥品的監管。特別是，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管局（MHRA）將負責批准所有運往英國市場的藥品（即，大不列顛及北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。MHRA將為所有在英國銷售的藥品授予單一英國範圍內的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權下銷售。《温莎框架》獲得歐洲

2023年3月24日，英國政府和歐盟將制定立法措施，將其納入法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥物方面將於2025年1月1日開始適用。

政府對處理在美國境外收集的個人數據的監管

如果我們繼續在歐洲經濟區和英國進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們將繼續受到額外的數據保護限制。EEA個人數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《通用數據保護條例》（GDPR）管轄。GDPR適用於在EEA內設立的任何公司對EEA內數據主體的個人數據的處理，以及在EEA以外設立的公司，只要它們處理與向EEA內數據主體提供商品或服務或監控EEA內數據主體的行為有關的個人數據。GDPR規定了個人數據數據控制者的數據保護義務，包括有關通知數據主體如何處理其個人數據以及如何行使其數據保護權的嚴格要求，確保處理個人數據有有效的法律依據。（如果這是同意，獲得同意的要求具有更高的門檻），對某些"高風險"處理進行隱私影響評估的要求，在"大規模"處理敏感個人資料時，須委任一名保障資料主任的規定、對保留個人資料的限制、在某些情況下的強制性資料泄露通知、確保有適當的技術措施保障個人資料的規定、以及"設計隱私"的規定，併為作為資料處理者的服務提供者訂立直接責任。

GDPR對在EEA以外向無法確保充分保護的國家傳輸個人數據施加了嚴格的規則。不遵守GDPR和歐洲經濟區相關國家數據保護法的要求，可能與GDPR略有偏離，可能會導致最高相當於公司上一財年全球收入的4%的罰款，或20，000，000歐元，以較大者為準。此外，GDPR賦予數據主體要求因違反GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。考慮到數據保護義務變化的廣度和深度，維持遵守GDPR將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要採取額外的控制措施和流程，以確保遵守新的數據保護規則。繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR不再適用於英國，但英國將GDPR（2020年12月31日存在，但須受英國特定修訂）納入英國法律，稱為英國GDPR。《英國通用數據保護條例》和《2018年英國數據保護法》規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的通用數據保護條例，但目前仍與歐盟的通用數據保護條例保持一致。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們擁有323名全職員工。我們有140名員工擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，80%的員工從事研發工作，20%的員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信，我們的員工是我們最大的資產之一，一個多元化和包容性的組織更具創新性和更高的績效。我們致力於增加我們公司中代表性不足的人羣的代表性，特別是在領導職位上。截至2023年12月31日，在我們的員工中，47%為女性，53%為男性。在我們的領導層(我們定義為副總裁及以上級別的員工)中，大約有30%是女性。截至2023年12月31日，我們29%的員工和24%的領導層來自不同的種族和民族。在我們的董事會中，我們的八名董事中有五名是女性和/或來自不同種族和民族的人。

作為我們創造多樣化和公平工作場所努力的一部分，我們的多樣性、公平、歸屬感和包容性領導人，由來自不同職能和職位的員工組成，提供戰略指導、高級領導人支持和業務預算，為與多樣性、公平、歸屬感和包容性有關的舉措提供資金。2023年，我們通過全公司的節目深化了對多樣性、公平、歸屬感和包容性的承諾，包括員工主導的小組討論、主題瑣事，以及為團隊成員慶祝和分享文化遺產的其他機會。

我們有兩個員工資源小組，由我們的員工領導，專注於特定的社區。這兩個組織並行工作，使我們的公司成為儘可能具有包容性的組織，並回饋馬薩諸塞州劍橋市及其周圍的社區，我們的主要辦公室和實驗室所在的地方。

隨着員工隊伍的增長，我們不僅專注於從不同的背景、行業和經驗中招聘頂尖人才，還專注於留住、發展和提升我們現有的員工。雖然隨着劍橋地區生物技術和製藥公司數量的增加，對人才的競爭依然激烈，但我們相信我們可以吸引和留住我們成功所需的人才。我們維持着強大的入職計劃，以確保所有新員工

紮根於我們的業務和文化，我們定期進行人才評估，以確定組織內高表現和高潛力的人才。這些數據用於為當前和未來的領導者提供特定的發展機會，創建定製的領導力培訓，推動有意義的發展對話，並支持關鍵角色的繼任規劃。此外，所有員工都可以使用專門的職業教練來幫助促進持續增長。

我們定期舉辦全公司範圍的會議(虛擬和現場)，我們的員工在會上集思廣益，就公司的倡議提供反饋，分享科學突破，並表彰彼此的貢獻和成就。我們不是一年一度的員工調查，而是進行季度脈搏檢查，以創建一個從反饋到行動的循環，以更及時的方式做出迴應，慶祝團隊里程碑，並繼續利用我們的優勢。這些季度員工調查幫助我們衡量員工敬業度，併為未來的人才計劃提供信息。

企業信息

我們於2015年5月4日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Alstery，Inc.。2015年12月，我們更名為Relay Treateutics，Inc.。我們的主要公司辦事處位於賓尼街399號，2號發送郵編：馬薩諸塞州坎布里奇，郵編：02139，我們的電話號碼是(617)3708837。我們的網站地址是www.relaytx.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。

可用信息

我們的網站地址是www.relaytx.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)節提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者與媒體”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件的一部分，除非通過引用明確包含在本文或其中。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。在我們提交給美國證券交易委員會的任何文件或我們網站上的文件中所作的所有聲明，包括所有前瞻性聲明或信息，都是自聲明中包含的文件之日起作出的，除非法律要求，否則我們不承擔或承擔任何更新這些聲明或文件的義務。

我們的行為準則、企業管治指引以及我們的審計委員會、研究及發展委員會、薪酬委員會及提名及企業管治委員會的章程，可於本公司網站的“投資者與傳媒”部分查閲。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股風險很大.在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。我們相信，下文所述的風險包括對我們而言屬重大的風險，以及可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及增長前景造成不利影響的其他風險。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。我們目前未知或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景造成重大損害，並可能導致您的投資完全損失。因此，您不應將以下內容視為對所有潛在風險或不確定性的完整討論。

與我們的候選產品相關的風險

臨牀開發相關風險

我們從未成功完成任何大規模的關鍵臨牀試驗，我們可能無法為我們開發的任何候選產品做到這一點。

我們尚未證明我們有能力成功完成任何大規模關鍵臨牀試驗，獲得監管部門批准，生產商業規模產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們有三個候選產品在臨牀開發。我們可能無法在我們預期的時間表上為任何其他候選產品提交IND（如果有的話）。例如，我們可能會遇到製造延遲或IND啟用研究的延遲。此外，我們不能確定一旦我們提交IND，FDA將允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現需要我們暫停或終止臨牀試驗的問題。FDA或其他監管機構可能會在試驗開始之前或之後因FDA法規中概述的多種原因而實施臨牀暫停，包括FDA認為研究藥物會引起疾病或損傷的重大風險。如果FDA強制暫停臨牀試驗，未經FDA授權，試驗不得開始或重新開始，並且只能在FDA授權的條件下進行。因此，提交IND並不意味着FDA將允許臨牀試驗開始，如果臨牀試驗在有效IND下開始，可能會出現需要暫停或終止此類試驗的問題。此外，每項臨牀試驗的開始都取決於與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。我們從FDA或其他監管機構收到的任何指導意見可能會有所變更。監管機構可能會改變他們的立場，包括我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性，這可能要求我們完成額外的臨牀試驗或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。成功完成我們的臨牀試驗是向FDA提交新藥申請（NDA）和向EMA提交上市許可申請（MAA）的先決條件，因此，每個候選產品最終獲得批准和商業上市。我們正在進行首次人體臨牀試驗，但我們不知道我們未來的任何臨牀試驗是否會按時開始或如期完成，如果有的話。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體內證明有效和安全，或獲得監管部門的批准。在從監管機構獲得任何候選產品的上市批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行必要的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。的結果

臨牀前開發測試和早期臨牀試驗未必能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也未必能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的候選產品未能獲得上市批准。我們的臨牀前和其他非臨牀研究以及未來的臨牀試驗可能不會成功。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期、頂線或初步數據。來自臨牀試驗的中期數據存在一個或多個臨牀結局可能隨着更多的參與者入組和數據成熟而發生重大變化的風險。初步數據或頂線數據仍需經過清理和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

我們可能會在完成臨牀前研究以及啟動或完成臨牀試驗方面遇到延誤，並且我們可能會在未來進行的任何臨牀試驗期間或由此而發生許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將候選產品商業化，包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或DSMB暫停或終止，或者由FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。該等主管當局可因若干因素而實施暫停或終止或臨牀擱置，包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、臨牀試驗的檢查

FDA或其他監管機構的操作或臨牀試驗地點，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用產品的好處，政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

如果我們在臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按計劃開始，也不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。我們臨牀前或當前或未來臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，由於我們將在廣闊的目標空間部署我們的藥物發現平臺，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。此外，我們的一些競爭對手正在對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

除了競爭激烈的臨牀試驗環境外，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

我們已經並可能繼續聘請第三方開發在我們的臨牀試驗中使用的配套診斷方法，但這些第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而進一步增加了在我們的臨牀試驗中識別具有目標基因突變的患者的難度。此外，如果我們被要求開發伴隨診斷，並且無法包括具有目標基因突變的患者，這可能會影響我們尋求參與FDA的快速審查和開發計劃的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或者以其他方式尋求加快臨牀開發和監管時間表。FDA已經表示，如果我們在特定的生物標記物定義的人羣中繼續使用RLY-2608和利拉夫格列尼，將需要配套的診斷設備來確保它們的安全和有效使用。儘管我們已聘請Foundation Medicine，Inc.開發其基礎One®CDX作為利拉夫格雷尼的配套診斷產品，但如果我們當前或未來的任何第三方配套診斷合作伙伴不能或不願獲得或保持對我們任何候選產品的配套診斷的監管批准，則此類候選產品的監管批准可能會被推遲。

臨牀試驗入組可能受到其他因素的影響，包括：

我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究的陽性數據不一定能預測我們候選產品的後續臨牀研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在未來的臨牀試驗中複製來自我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究的陽性數據，我們將無法成功開發候選產品，獲得監管部門的批准和商業化。

來自我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究的任何積極數據可能不一定能預測我們候選產品的後續臨牀研究和任何未來臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據當前的開發時間軸完成我們計劃的臨牀前和臨牀研究或我們候選產品的任何未來臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前或早期臨牀研究和臨牀試驗的陽性數據可能不會在後續的非臨牀研究或臨牀試驗結果中得到重複。

許多製藥和生物技術行業的公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似挫折。這些挫折主要是由臨牀試驗進行時所取得的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中所取得的安全性或療效觀察結果，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、其他非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准。

我們當前或未來的臨牀試驗或我們未來合作者的臨牀試驗可能會發現在我們的臨牀前或其他非臨牀研究或早期臨牀數據中未發現的重大不良事件，並可能導致安全性特徵，從而抑制監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。

在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前或其他非臨牀研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前或其他非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不表明此類試驗完成後獲得的結果。在臨牀試驗中，候選產品的失敗通常會導致極高的損耗率。在臨牀試驗後期階段的候選產品也可能無法顯示預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前或其他非臨牀研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全問題，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管早期試驗取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，無法保證我們當前或未來的任何臨牀試驗最終將獲得成功或支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。

我們可能會開發未來的候選產品，並結合一種或多種癌症療法。由於我們的候選產品與其他癌症療法聯合使用而產生的不確定性，可能會導致在未來臨牀試驗中難以準確預測副作用。

與許多癌症和罕見疾病的治療方法一樣，使用我們的候選產品可能會產生副作用。如果在我們目前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能退出我們的臨牀試驗，或我們可能被要求放棄臨牀試驗或我們完全放棄一個或多個候選產品的開發工作。我們、FDA或其他適用的監管機構或IRB可能因各種原因，包括認為受試者在此類試驗中暴露於不可接受的健康風險或不良副作用，隨時暫停或終止候選產品的臨牀試驗。在生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期臨牀試驗中顯示出治療前景，後來被發現會引起阻礙其進一步發展的副作用。即使副作用並不妨礙產品獲得或維持上市許可，不良副作用也可能抑制市場，

由於其相對於其他療法的耐受性而接受批准的產品。任何該等事態發展均可能對我們的業務、財務狀況及前景造成重大損害。

雖然我們打算探索其他治療機會，但除了我們目前正在開發的候選產品外，我們可能無法確定可行的新候選產品用於臨牀開發，原因有許多。如果我們未能確定其他潛在的候選產品，我們的業務可能會受到重大損害。

研究項目旨在開發我們現有和計劃中的候選產品以滿足其他適應症，並確定新的候選產品和疾病靶點，需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否成功。例如，根據DESRES協議，我們與D。e. Shaw Research將開發各種蛋白質模型，並預測分子如何運動，隨後在我們和CRO實驗室進行驗證。我們無法保證使用這種方法我們會找到潛在的額外靶點，任何此類靶點都是可追蹤的，或者此類臨牀驗證會成功。我們的研究項目最初可能在識別潛在適應症和/或候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

由於我們的財政和人力資源有限，我們打算最初專注於有限適應症的研究項目和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或其他適應症的機會，這些適應症後來證明具有更大的商業潛力或更大的成功可能性。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，無法保證我們將能夠為候選產品尋找額外的治療機會，或通過內部研究項目或與第三方合作開發合適的潛在候選產品，這可能對我們的未來增長和前景造成重大不利影響。我們可能會將精力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在項目上。

我們打算開發我們目前的候選產品和潛在的未來候選產品，並結合其他療法，使我們面臨額外風險。

我們打算開發目前的候選產品，並可能開發未來的候選產品，用於與一種或多種目前批准的癌症療法聯合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或與其他現有療法聯合使用，我們將繼續承擔FDA或類似監管機構可能撤銷對與我們候選產品聯合使用的療法的批准，或這些現有療法可能出現安全性、療效、生產或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何候選產品與其他藥物聯合使用或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似風險。這可能導致我們自己的產品從市場上撤出或在商業上不太成功。

我們還可能會評估我們目前的候選產品或任何其他未來候選產品，並結合一種或多種尚未獲得FDA或類似監管機構批准上市的其他癌症療法。我們將無法營銷和銷售我們開發的任何候選產品與任何此類未批准的癌症療法相結合，但最終沒有獲得上市批准。根據Genentech協議，Genentech承擔了migoprotafib的開發，包括與其他化合物聯合使用。見"業務—我們的合作—許可協議和戰略合作—與Genentech的合作和許可協議."

如果FDA或類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們當前候選產品或我們開發的任何候選產品組合評估的藥物出現安全性、有效性、生產或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的批准或營銷。

我們的候選產品使用新的作用機制和新的結合位置，這可能會導致更大的研發費用、可能推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或意想不到的不良影響。

我們的候選產品使用新的作用機制和新的結合位置，這可能會導致更大的研發費用、可能推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或意想不到的不良影響。我們的Dynamo平臺使用先進的計算模型，與我們的藥物化學、結構生物學、酶學和生物物理能力緊密結合，預測和設計將實現最理想特性的化合物，包括效力、選擇性、生物利用度和類藥物特性。這些功能中的任何一項中斷都可能對我們擴展Dynamo平臺的能力產生重大不利影響，我們無法預測未來是否會繼續使用這些功能來支持我們的Dynamo平臺。此外，不能保證我們能夠迅速確定、設計和合成必要的化合物，也不能保證未來不會出現與這一新機制的發展有關的這些或其他問題，這可能會導致重大延誤，或者我們提出了我們可能無法解決的問題。

像我們這樣的新產品候選產品的監管審批可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或生物製藥產品候選產品的監管審批成本更高、風險更大、時間更長，這是因為我們和監管機構缺乏經驗。我們行動機制的新穎性可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。新的作用機制還意味着，較少的人接受過這類產品候選人的培訓或經驗，這可能會使尋找、聘用和留住研發和製造崗位的人員變得更加困難。由於我們的抑制劑使用了一種新的作用機制，與更知名的候選產品相比，該機制尚未進行廣泛研究，因此在臨牀前或其他非臨牀研究和臨牀試驗中，我們可能會發現以前未知或預料不到的不良反應的風險也增加了。任何此類事件都可能對我們的業務前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們正在或已經提交臨牀試驗申請，以便在美國以外的地區對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們正在或已經提交臨牀試驗申請，以便在美國以外(包括澳大利亞、英國、歐洲和亞洲)進行更多臨牀試驗，並可能在未來在其他外國司法管轄區進行或提交臨牀試驗申請，以進行更多臨牀試驗。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且(Iii)數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

與獲得監管批准相關的風險

倘我們未能取得或延遲取得候選產品所需的監管批准，則我們將無法或延遲商業化候選產品，我們產生收益的能力將受到重大損害。

我們的候選產品及其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、生產、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口均受FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們將任何候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。目前，我們所有的候選產品都在開發中，我們尚未獲得任何司法管轄區監管機構的批准，以銷售我們的任何候選產品。我們的候選產品（包括我們將來可能尋求開發的任何候選產品）可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面經驗有限，並期望依賴第三方CRO和/或

監管顧問協助我們完成這一過程。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交大量的非臨牀和臨牀數據以及支持性信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得監管部門的批准還需要向相關監管部門提交有關產品生產過程的信息，並由相關監管部門檢查生產設施。我們的候選產品可能無效，可能只有中等有效，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特性。此外，監管機構可能會發現我們或第三方合同製造商的生產工藝或設施存在缺陷。我們在生產候選產品方面也可能面臨比預期更大的困難。

無論是在美國還是在國外，獲得監管部門批准的過程都是昂貴的，而且往往需要多年時間。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，如果獲得批准，可能會被推遲。這種延遲的長度因各種因素而有很大的不同，包括所涉候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間上市批准政策的變更、其他法規或法規的變更或頒佈，或每個提交的NDA、510（k）或其他上市前批准申請、PMA或等同申請類型的監管審查變更，可能導致申請的批准或拒絕延遲。FDA和其他國家的類似機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要進行額外的非臨牀、臨牀或其他研究。我們的候選產品可能因多種原因而延遲或未能獲得監管批准，包括以下原因：

即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，從而縮小候選產品的商業潛力。此外，監管機構可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的執行情況授予批准，或者可能批准候選產品的標籤，該標籤不包括候選產品成功商業化所必需或期望的標籤聲明。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

與商業化相關的風險

我們的候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果有任何批准，我們

如果獲取是基於對患者羣體的狹義定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能會受到實質性影響。

我們對患有我們候選產品的目標疾病的人數以及有可能從我們的任何候選產品的治療中受益的此類疾病患者的子集的預測都是基於估計的。

總的潛在市場機會最終將取決於最終標籤中包括的診斷標準，以及如果我們的產品候選產品被批准銷售這些適應症，醫學界和患者的接受度，產品定價和報銷。癌症和實體瘤患者的數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們在尋找更多候選產品的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選產品。例如，我們最近取消了RLY-5836的定向，以便將我們的資源集中在推進RLY-2608上。這些和其他優先級決定可能被證明是錯誤的選擇，並可能對我們的業務產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物製藥及相關行業的新產品開發和商業化競爭激烈。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場旨在解決癌症和遺傳病中基於計算的基於結構的藥物設計問題。還有其他公司專注於基於結構的藥物設計，以開發癌症和其他疾病領域的療法。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他追求精確藥物的相關市場獲得的新療法展開競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。我們相信，我們業務的主要競爭因素包括，除其他外，我們計算和預測的準確性，整合計算和實驗能力的能力，成功將研究項目轉化為臨牀開發的能力，籌集資金的能力，以及平臺、管道和業務的可擴展性。

與我們相比，我們的競爭對手或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，我們無法預測我們目前的競爭優勢，例如我們利用我們的Dynamo平臺的能力以及我們與外部合作伙伴的關係，在未來是否會保持不變。如果這些或其他進入壁壘不再存在，其他公司可能會更直接或更有效地與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素（如果獲得批准）可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方支付方的補償。

新批產品的投保範圍及報銷狀況不確定。如果我們的任何候選產品未能獲得或維持足夠的覆蓋範圍和報銷（如獲得批准），可能會限制我們營銷該等產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

在美國和其他國家的市場，患者通常依賴第三方支付者來償還與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）的充分覆蓋和補償以及商業支付者對新產品的接受至關重要。我們能否成功將候選產品商業化，部分取決於政府衞生管理機構、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。政府和私人支付者提供的覆蓋範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起治療費用至關重要。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式護理、藥房福利和類似的醫療保健管理組織支付，或由政府衞生管理機構、私人健康保險保險公司和其他第三方支付方報銷。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現我們投資的充分回報的定價。見"商業—政府法規—保險範圍和報銷。"

新批准產品的保險範圍和報銷也存在重大不確定性，保險範圍可能比FDA或類似外國監管機構批准的藥物用途更為有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常是由美國衞生和公眾服務部下屬的醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）做出的。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。

支付者在決定報銷時考慮的因素是基於產品是否（i）其健康計劃下的承保利益；（ii）安全、有效和醫療必要；（iii）適合特定患者；（iv）成本效益；以及（v）既不是實驗性的也不是研究性的。

政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥物的法律，可能會降低藥物的淨價。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格或ASP和最佳價格。在某些情況下，如果這些指標沒有準確和及時地提交，可能會受到處罰。此外，這些藥物的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣而降低。

此外，在某些外國，藥物的建議定價必須獲得批准，才可合法銷售。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品與當前可用療法的成本效益進行比較。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何候選產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會顯著降低。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠第三方進行我們的候選產品的臨牀試驗，並希望依靠第三方進行未來的臨牀試驗，以及我們的候選產品的臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、遵守監管要求或在預期期限內完成，我們將繼續履行其合同義務。

可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴並預計將繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，為我們的候選產品進行或以其他方式支持臨牀試驗。我們還可能依賴學術和私人非學術機構來進行和贊助與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究人員贊助的試驗的設計或進行，FDA或非美國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助的試驗不能為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。

這樣的安排可能會為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括我們自己的監管備案。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選產品的進一步臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果事實證明，與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們依賴並預計將繼續嚴重依賴這些各方為我們的候選產品執行臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。對於我們臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們、我們的主要研究人員和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，包括良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行，包括EMA和MHRA。這些監管機構通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們、我們的主要研究人員或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們未來的任何臨牀試驗將符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範或cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能或我們的主要研究人員或CRO未能遵守這些規定，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們設計了我們主要候選產品的首個人類臨牀試驗，並打算為我們開發的任何其他候選產品設計未來的臨牀試驗，但我們預計CRO將進行我們所有的臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的行為和時機，都不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能對第三方進行我們臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外成本增加。如果主要研究者或CRO未能以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反了他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准和商業化我們的候選產品，或者我們的開發計劃可能會受到重大和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴主要研究者或CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複進行、延長持續時間或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著延遲商業化並需要顯著增加的支出。

如果我們與這些第三方主要調查者或CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成協議。如果主要研究者或CRO未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或者由於未遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因，導致其獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，則這些主要研究者或CRO所參與的任何臨牀試驗可能會延期，延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們認為，我們的財務業績和我們在主題適應症中候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能增加，我們的創收能力可能被推遲。

我們與第三方簽訂合同，生產臨牀前開發、臨牀試驗的候選產品，並希望繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品的風險，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前並沒有擁有或經營，也沒有計劃在未來建立任何生產設施或人員。我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品，用於臨牀前開發和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得上市批准，我們的產品的商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品的風險，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施必須接受FDA根據我們向FDA提交上市申請後進行的預批准檢查進行檢查。我們並不控制其生產過程，並將完全依賴於我們的合同製造商，以符合與我們候選產品生產有關的cGMP。如果我們的合同製造商無法成功生產符合我們的規格和FDA或其他公司嚴格監管要求的材料，他們將無法通過監管檢查和/或維持其生產設施的監管合規性。此外，我們無法控制我們的合約製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准用於生產我們候選產品的這些設施，或者如果發現缺陷或在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們候選產品的能力（如果獲得批准）。此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規，可能導致我們受到制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品（如果獲得批准）、運營限制和刑事起訴，任何情況都可能對我們的業務和候選產品的供應造成重大不利影響。

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品可能與其他候選產品和批准產品競爭，以獲得生產設施的使用權。有數量有限的製造商在cGMP法規下運營，可能有能力為我們生產。由於cGMP生產商的產能限制，我們必須提前預測臨牀試驗所需的臨牀試驗供應量，而隨着臨牀試驗的進展，我們在調整生產需求方面的靈活性有限，這可能導致臨牀試驗成本增加或延誤。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市批准。我們也無法預測持續的地緣政治衝突將如何影響我們的第三方製造商，包括對我們全球供應鏈的任何潛在中斷。如果我們目前的合同製造商不能按照約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法以合理的條款（如果有的話）這樣做，或者我們可能沒有能力或資源自行製造材料。在任何一種情況下，我們的臨牀試驗供應都可能被顯著推遲，因為我們建立了替代供應來源。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始合同製造組織或CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或可能有合同限制禁止我們將這些技能轉讓給後備或替代供應商，或我們可能根本無法轉讓這些技能。此外，如果我們因任何原因需要更改CMO，我們將被要求核實新CMO的設施和程序是否符合質量標準和所有適用法規。製造商的變更通常涉及製造程序和工藝的變更，這可能需要我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應品與任何新制造商的供應品之間進行橋接研究。我們可能無法證明臨牀供應品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。我們可能會產生額外的成本和延遲，以識別和鑑定任何此類替代品。此外，CMO可能擁有與我們候選產品製造相關的技術，該CMO獨立擁有。這將增加我們對該CMO的依賴，或要求我們從該CMO獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們依賴供應候選產品中使用的活性藥物成分、藥品和起始物料的第三方是我們的唯一供應來源，而任何該等供應商的損失都可能對我們的業務造成重大損害。

我們候選產品中使用的活性藥物成分或API、藥品和起始物料主要由單一來源供應商提供。我們成功開發候選產品的能力，以及最終以足夠數量滿足市場需求的商業產品的能力，部分取決於我們是否有能力根據監管要求獲得這些產品的原料藥、製劑和起始物料，並獲得足夠數量用於臨牀測試和商業化。我們目前並無安排，以備任何該等原料藥、藥品或起始物料的現有供應商因任何原因停止營運時，提供多餘或第二來源供應任何該等原料藥、藥品或起始物料。如果我們的任何第三方供應商或製造商因任何原因停止其運營，或無法或不願在必要的時間表內或以可接受的價格供應足夠數量的原料藥、藥品或起始物料以滿足我們的需求，這可能會阻礙、延遲、限制或阻止我們的開發努力，從而損害我們的業務、經營成果、財務狀況和前景。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或持續的地緣政治衝突和相關的全球經濟制裁，或潛在的全球健康問題將如何影響我們的第三方供應商和製造商。該等事項對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的經營業績或財務狀況造成不利影響。

對於我們所有的候選產品，我們打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交MAA之前或之後，確定和鑑定其他生產商提供此類API、製劑和起始物料。然而，由於我們與該等供應商的協議性質、我們與該等供應商的有限經驗或我們作為客户對該等供應商的相對重要性，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求。我們可能難以根據過往表現評估彼等是否有能力及時滿足我們未來需求。雖然我們的供應商過去一般都及時滿足我們對產品的需求，但他們將來可能會將我們的需求服從於其他客户。

如果需要，為我們候選產品中使用的原料藥、製劑和起始物料建立額外或替代供應商可能無法迅速完成。如我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要符合資格，並可能需要額外的監管檢查或批准，這可能導致進一步延誤。雖然我們尋求維持原料藥、製劑和候選產品中使用的起始物料的充足庫存，但組分或物料供應的任何中斷或延遲，或我們無法獲得該等原料藥、製劑或起始物料，

及時以可接受的價格從其他來源獲取材料可能會阻礙、延遲、限制或阻礙我們的開發工作，從而損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。

我們已經並可能與第三方進行其他合作，以研究、開發、製造和商業化我們的一個或多個項目或候選產品。如果該等合作未能成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經並可能與第三方就我們的一個或多個項目或候選產品達成合作，例如我們的Genentech協議，以開發和商業化migoprotafib。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能對任何未來合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源數量和時間控制有限。我們從該等安排中產生收益的能力將取決於我們的合作者成功履行分配給他們的職能的能力。

我們已訂立或將訂立的任何合作均可能構成風險，包括以下各項：

如果我們的合作未能導致產品的成功開發和商業化，或如果任何未來的合作者終止與我們的協議，我們可能不會收到任何里程碑或版税付款。如果我們沒有收到根據該等協議預期的付款，我們的候選產品開發可能會被延遲，我們可能需要額外資源來開發候選產品。本報告中總結和描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們合作者的活動。

此外，倘任何合作者終止與我們的協議，我們可能會發現難以吸引新合作者，而我們在商界及金融界的聲譽亦可能受到不利影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，或者根本不能，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、申報產品候選的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果對這種擁有權提出質疑，而不考慮質疑的是非曲直，以及一般的行業和市場情況。合作者還可以考慮替代產品候選或技術，用於類似適應症，可能可供合作，以及此類合作是否比我們為候選產品的合作更具吸引力。我們可能建立的任何額外合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在可接受的條件下及時談判額外的合作，或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或延遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，延遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出以資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們或根本無法提供。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品收入。

根據經修訂的DESRES協議，我們與D。e. Shaw Research開發各種蛋白質模型，這一過程依賴於D。e.肖研究所使用的超級計算機安東2號與D.E.的任何分歧或爭執。Shaw Research可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

除了我們內部開發的計算工具和功能，根據DESRES協議，我們還與D。e. Shaw Research將開發各種蛋白質模型，以預測分子在識別潛在的新生物靶點和潛在的藥物化合物時可能如何移動。無法保證這些蛋白質模型，或D. e. Shaw Research開發它們（包括安東2超級計算機），將提供可靠的數據或目標信息，或者這些活動的發現和我們隨後的驗證工作將轉化為開發治療有效化合物的能力。雖然我們已經開發並主要依賴於我們的

憑藉強大的內部自由能微擾、長時間尺度分子動力學和整個臨牀前研究流水線的機器學習能力，我們目前正積極與D.E.Shaw Research就兩個早期臨牀前項目進行合作。不能保證在《DESRES協議》的當前期限之後，這種合作將以有利的條款或根本不存在，也不能保證在合作生效期間的任何時間，D.E.Shaw Research將以有意義的積極方式提供使我們的項目受益的服務水平。雖然我們也有其他的計算合作，主要集中在開發機器學習模型，但這樣的合作並不能替代我們與D.E.Shaw Research合作提供的技術。終止DESRES協議或大幅減少我們與D.E.Shaw Research的合作將要求我們更多地依賴這些其他合作和我們自己的內部資源，並可能推遲或損害我們的臨牀前研究努力。

此外，雖然DESRES協議的終止不會直接影響我們主要候選產品的開發，但我們無法預測這種終止可能對我們的臨牀前研究和開發工作以及我們發現和開發其他候選產品的能力產生的影響。特別是，通過D.E.Shaw Research獲得的技術，包括Anton 2超級計算機，是我們的Dynamo平臺的有用方面，我們目前無法獲得可與Anton 2超級計算機提供的計算能力相媲美的另一種計算能力來源。目前，我們不僅與D.E.Shaw Research的合作時間有限，而且合作下可用的目標蛋白質數量也是有限的(這樣的數量可能會逐年增加或減少，跨類別的總目標數量上限為20個，受一些限制)，這可能會限制我們在更多目標和計劃中擴展我們的平臺的能力。

根據DESRES協議，D.E.Shaw Research控制其技術的權利，我們控制某些化合物的權利，我們與D.E.Shaw Research共同擁有D.E.Shaw Research和我們創造的任何其他工作產品。我們與D.E.Shaw Research共同擁有的任何工作產品以及我們或D.E.Shaw Research共享的任何其他信息均受我們與D.E.Shaw Research之間的非排他性交叉許可的約束，但某些例外情況除外。在某些情況下，D.E.Shaw Research被要求將D.E.Shaw Research創建的一些工作成果分配給我們。我們和D.E.Shaw Research以及任何未來的潛在合作者之間可能會就受《DESRES協議》約束的知識產權產生爭議。如果圍繞我們共同擁有或我們個人擁有的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以可接受的條款維持當前合作安排的能力，或削弱我們成功控制保護我們候選產品所需的知識產權的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。圍繞我們在任何此類知識產權下的權利的不確定性或分歧可能會削弱我們與第三方合作項目的能力。

此外，《DESRES協定》很複雜，某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能對我們不利，例如，縮小我們認為是我們對某些知識產權的權利的範圍，或增加我們認為是我們在DESRES協議下的財務或其他義務，任何此類結果都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

在保護我們共同擁有的知識產權方面，我們通常也面臨着所有相同的風險，就像我們保護我們擁有的知識產權一樣。請參閲“—與我們的知識產權有關的風險—與保護我們的知識產權有關的風險.”如果我們或D。e. Shaw Research未能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能受到影響。

此外，吾等須根據DESRES協議承擔若干付款責任，包括向D付款。e. Shaw Research與某些交易有關，包括我們根據Genentech協議與Genentech的合作。這些付款義務可能會降低我們某些交易機會的價值，或以其他方式加重我們進行此類交易的能力。

根據我們與第三方授權人或合作者的許可或合作協議，我們可能需要支付某些里程碑和版税，這可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。

根據我們目前和未來的許可或合作協議，包括我們的DESRES協議，我們可能需要根據我們的收入（包括產品銷售收入）支付里程碑、版税和其他付款，而這些里程碑和版税付款可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力造成不利影響。為了維護我們在這些協議下的權利，我們可能需要在開發候選產品時達到特定的里程碑。此外，我們的許可人（或其許可人）、被許可人或其他戰略合作者可能會對條款（包括根據各自的許可或合作協議要求我們支付的金額）提出異議。如果這些索賠導致我們必須支付給我們的許可人或合作者的金額大幅增加，或者如果出現違反許可證的索賠，我們研究、開發和獲得候選產品批准或將我們的產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。

與我們的財務狀況和籌集額外資本能力有關的風險

與我們的運營歷史相關的風險

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限。

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，自成立以來每年均產生淨虧損。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為3.420億美元、2.905億美元及3.639億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。生物製藥產品開發是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。我們於2015年5月開始運營。自成立以來，我們已將所有精力和財政資源集中在開發我們的Dynamo藥物發現平臺和初始候選產品上。我們並無獲批准作商業銷售的產品，因此從未從產品銷售中產生任何收入，我們預計在可預見的將來也不會產生任何收入。我們的任何候選產品均未獲得監管部門的批准，且無法保證我們將來會獲得批准。我們預計在未來幾年及可預見的將來將繼續產生重大開支及經營虧損。我們之前的虧損，加上預期未來的虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資金產生不利影響。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

我們絕大部分經營虧損均來自與我們的研發項目有關的成本以及與我們的經營相關的一般及行政成本。我們預期，隨着候選產品開始及繼續臨牀試驗，我們的研發開支將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們將產生大量的銷售、營銷和外包製造費用。我們還將繼續承擔與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們預計在可預見的將來將繼續產生重大且不斷增加的經營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測任何未來虧損的程度，或我們何時會盈利（如果有的話）。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。

我們未來虧損的金額尚不確定，季度經營業績可能大幅波動或可能低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。我們的季度及年度經營業績未來可能因多種因素而大幅波動，其中許多因素超出我們的控制範圍，可能難以預測，包括以下各項：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或證券分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，我們也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入，我們預計在不久的將來也不會從產品銷售中產生任何收入。除非我們獲得市場批准，並開始銷售我們的一個或多個候選產品，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會在商業化努力中遇到重大延誤，或者我們可能根本無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務和前景造成實質性損害。此外，如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

與籌集額外資本相關的風險

我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

醫藥產品的開發是資本密集型的。我們正在進行臨牀試驗，我們正在通過臨牀前開發來推進我們的其他候選產品。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們繼續研究和開發我們的候選產品、啟動臨牀試驗並尋求營銷批准的情況下。此外，根據監管部門批准的情況，或者如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的跡象和/或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。此外，作為一家上市公司，我們繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，或者不能以有吸引力的條件籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

我們預計，我們現有的現金和現金等價物和投資將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

識別潛在候選產品並進行臨牀前開發測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品，如果獲得批准，可能無法取得商業成功。我們的商業收入（如有的話）將來自銷售我們預計多年內不會上市的產品（如有的話）。因此，我們將需要繼續依賴額外融資以實現我們的業務目標。

任何額外的籌款活動可能會分散我們的管理層的日常活動，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。金融市場的混亂可能會使股權及債務融資更難獲得，並可能對我們滿足融資需求的能力造成重大不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款提供（如果有的話）。此外，任何融資條款可能對我們股東的持股或權利造成不利影響，而我們發行額外證券（無論是股本或債務），或可能發行此類證券，可能導致我們股票的市價下跌。出售額外的股權或可轉換證券會稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定付款責任增加，而我們可能須同意若干限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們收購、出售或授權知識產權的能力的限制以及可能對我們開展業務能力產生不利影響的其他經營限制。我們亦可能被要求透過與合作者的安排或以其他方式在較理想的較早階段尋求資金，以及我們可能被要求放棄部分技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何條款可能對我們的業務、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們無法及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、延遲或終止我們的一項或多項研究或開發計劃或任何候選產品的商業化，或無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的業務機會（如所需），這可能會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前（如果有的話），由於我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和上市股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對他們作為普通股股東的權利造成重大不利影響的優惠。我們可以根據與Cowen and Company，LLC簽訂的銷售協議或銷售協議不時以“在市場上”的方式提供和出售總額為3億美元的普通股，但受其限制。截至2023年12月31日，我們已根據銷售協議出售3，026，072股普通股。債務融資（如有）將增加我們的固定付款責任，並可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可協議籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

與公共衞生事務和全球經濟有關的風險

未來任何大流行病、流行病或類似COVID—19大流行病的傳染病爆發，均可能影響我們的業務及財務業績，並可能對我們候選產品的開發造成幹擾。

疫情或類似疫情等公共衞生危機可能對我們的業務造成不利影響。類似於COVID—19疫情的公共衞生危機可能會對我們在美國的臨牀前、其他非臨牀或臨牀試驗業務產生不利影響，

我們可能會在啟動或未能啟動IND支持研究、招募和保留患者、主要研究者和臨牀試驗中心工作人員、臨牀試驗中患者給藥以及激活新的試驗中心以及方案偏離方面遇到延誤。任何此類公共衞生危機對患者入組或治療或我們候選產品的執行產生的負面影響，可能導致臨牀試驗活動的高昂延誤，這可能會對我們候選產品獲得監管部門批准和商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營開支，並對我們的財務業績產生重大不利影響。

公共衞生危機引起的任何不可預見的中斷，包括企業和政府機構(如美國證券交易委員會或食品和藥物管理局)可能關閉或中斷，都可能對我們的業務、我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集必要資本開發和商業化我們的候選產品的能力。

全球經濟及政治狀況，包括與利率、信貸及金融市場不穩定有關的經濟不確定性，以及與持續地緣政治衝突有關的不確定性，難以緩解，可能對我們的增長及盈利能力構成挑戰，並可能對我們的業務、財務狀況或經營業績造成不利影響。

不穩定的市場及經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況或經營業績造成不利影響。全球經濟，特別是信貸和金融市場，最近經歷了重大波動和幹擾，包括流動性和信貸供應減少、商品價格波動、消費者信心下降和經濟增長下降以及供應鏈中斷。其他因素，包括不斷上升的利率和創紀錄的通貨膨脹，也可能增加做生意的總體成本。2023年，硅谷銀行和Signature銀行的關閉以及它們被聯邦存款保險公司（FDIC）接管，造成了銀行特定和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。儘管財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈聲明稱，硅谷銀行和Signature銀行的儲户在系統性風險例外情況下將可以獲得他們的資金，即使是超出FDIC標準保險限額的資金，但未來特定金融機構或更廣泛的金融服務行業的不利發展可能導致整個市場的流動性短缺。損害公司滿足短期營運資金需求的能力，並造成額外的市場和經濟不確定性。無法保證今後不會出現信貸和金融市場不穩定以及對經濟狀況的信心惡化。

由這些及其他因素（包括全球層面的政治不穩定、衝突或危機）或涉及個別國家或地區的任何相關經濟制裁所導致的持續經濟不確定性，可能會對我們的業務帶來各種風險，包括招募參與者參加我們的臨牀試驗困難、預測我們的財務業績和管理庫存水平困難、我們的業務成本增加、我們的業務成本增加、我們的業務風險、我們的財務風險、我們的風險、我們的風險這反過來又會影響我們開發當前和未來候選產品的能力，並對我們在需要時以可接受的條件籌集額外資金的能力產生負面影響。此外，影響政府支出和國際貿易的政治事態發展，包括貿易協定的變化、潛在的政府關閉以及貿易爭端和關税，如美國和中國之間正在進行的貿易爭端，可能會對市場產生負面影響，並導致宏觀經濟狀況走弱。這些全球經濟及政治因素亦令我們的某些供應商及製造商承受壓力，並可能繼續承受壓力，可能導致供應中斷或原材料或製造成本增加，或對他們為我們候選產品生產臨牀試驗材料的能力造成不利影響。上述任何情況均可能損害我們的業務及前景，而我們無法預期當前的經濟環境及金融市場狀況可能對我們的營運造成不利影響的所有方式。

與我們的知識產權有關的風險

與保護知識產權有關的風險

如果我們無法充分保護我們的專有技術或為我們的技術和產品獲得和維持專利保護，或者所獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功商業化技術和產品的能力將受到損害。

我們的商業成功將部分取決於我們能否在美國和其他國家為我們的候選產品以及我們的核心技術（包括我們的新型靶標發現技術和我們的專有化合物庫和其他專門知識）獲得和維護專利或知識產權保護。我們尋求保護我們的專利和知識產權地位，除其他方法外，包括在美國和海外提交與我們的專利技術、發明和改進有關的專利申請，這些技術對我們的業務的發展和實施非常重要。我們還依賴商業祕密、專業知識和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。除了我們關於migoprotafib的美國專利（RLY—1971，現稱為GDC—1971），

儘管我們的專利和我們與利夫替尼（RLY—4008）物質組成相關的美國專利，但我們不擁有或授權任何與我們的平臺或我們正在臨牀開發的主要候選產品相關的已發佈專利。

根據Genentech協議，我們已授予Genentech全球獨家特許權使用權，有權分授權、開發和商業化migoprotafib和根據Genentech協議開發的任何其他SHP 2抑制劑。Genentech有第一權利，但沒有義務，提交，起訴和維護任何授權給它的專利，以及強制執行侵權或針對這些與migoprotafib或其他SHP 2抑制劑有關的專利的索賠。見"與我們對第三方的依賴相關的風險- 我們已經並可能與第三方就我們的一個或多個項目或候選產品的研究、開發、製造和商業化進行合作。如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響.“討論與我們合作下保護我們的知識產權有關的風險。

我們項目的大部分研究和開發都是根據DESRES協議進行的。根據DESRES協議，D.E.Shaw Research控制其技術的權利(包括其超級計算機和軟件，其中每一個都是我們的Dynamo平臺的重要方面)，我們控制某些化合物的權利，並且我們與D.E.Shaw Research共同擁有由D.E.Shaw Research和我們共同創建的任何其他工作產品。在某些限制的限制下，我們有權獲得分配給我們的以下工作產品：物質的組成、使用方法和某些化合物的製造方法，針對《DESRES協定》中規定的第1類目標。

我們還沒有指定我們將擁有這一轉讓權利的所有化合物，因此，我們還不知道根據我們的專利權，我們將為我們的候選產品享有多大的排他性範圍。

在任何工作產品被分配給我們之後，我們將有權準備、提交、起訴和維護涵蓋該被分配工作產品的專利。我們也有隱含的權利來保護我們擁有的工作產品的專利。

到目前為止，根據我們與D.E.Shaw Research的協議創建的一些工作產品是由D.E.Shaw Research和我們共同創建的，因此最初是共同擁有的。我們隨後獲得了與我們的一些臨牀候選藥物相關的某些知識產權的獨家所有權(例如，米索他非布和利拉福格列尼)。憑藉發明權，我們共同擁有與RLY-2608相關的知識產權，但保留獲得與其及其他共同擁有的PIK3CA抑制劑相關的知識產權的選擇權。我們有權準備、提交、起訴、維護和捍衞涵蓋D.E.Shaw Research和我們共同創造的工作產品的專利。如果我們選擇不對涵蓋聯合工作產品的專利和專利申請行使這些權利，D.E.Shaw Research將有權接管此類活動，除非放棄此類權利，就像我們共同擁有的SHP2專利申請一樣。準備、提交、起訴和維護涵蓋聯合工作產品的專利的一方也有權對侵權人強制執行該專利。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。

在某些情況下，我們將候選產品成功商業化所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴重限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何未決專利申請將發佈，或我們任何成熟為已發佈專利的未決專利申請將包括範圍足以保護我們正在臨牀開發的主要候選產品或我們的其他候選產品的權利要求。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有的專利組合和我們未來可能許可的任何專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品相似或相同的產品商業化，包括此類產品的仿製版本。

我們擁有許可的專利權，未來可能會向第三方或從第三方許可更多的專利權。例如，我們已經將我們的SHP2計劃的專利權授予了Genentech。這些許可的專利權可能對我們的業務有價值，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括這些許可背後的技術或藥物。我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。如果任何此類許可人或被許可人未能維護此類專利或失去對這些專利的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。

其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求與我們自己的專利申請中要求的發明重疊或衝突，涉及相同的方法或配方或相同的主題，在任何一種情況下，我們都可以依靠這些發明來主導我們在市場上的專利地位。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在自己擁有的或授權的未決專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，有關涵蓋我們的候選產品的大部分未決專利申請，訴訟尚未開始。專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利商標局(USPTO)提交審查的權利要求的範圍在發佈時已顯著縮小(如果有的話)。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠保持這種競爭優勢的專利保護，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的約束，質疑我們其中一項專利所要求的發明的優先權，這種提交也可能在專利頒發之前提交，從而排除了我們任何未決專利申請的批准。我們可能會參與反對、派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或我們從其獲得此類權利許可證的其他人的專利權。

競爭對手可能聲稱他們在我們之前發明了我們已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能在我們之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此，如果我們的專利被授予，我們就不能實踐我們的技術。競爭對手也可以通過向專利審查員表明發明不是原創的、不是新穎的或顯而易見的，來挑戰我們的專利。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於多種原因，我們的專利無效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問和顧問以及能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何其他第三方將其發明的類似權利轉讓或授予我們，但我們不能確定我們已經與可能對我們的知識產權做出貢獻的所有各方簽署了此類協議，也不能確定我們與這些各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者我們可能沒有足夠的補救措施來違反這些協議。關於我們與D.E.Shaw Research合作過程中產生的知識產權，我們與D.E.Shaw Research之間的分歧可能會影響我們對知識產權的獨家控制，這對於保護我們的候選產品和專有地位至關重要。失去全部或部分排他性，可能會讓其他人與我們競爭，損害我們的業務。

任何此類提交或程序中的不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者可能會限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們擁有的專利組合和我們將來可能許可的任何專利組合可能不會為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利主張設計，以以非侵權的方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或許可的專利。例如，第三方可能開發出一種競爭性產品，該產品提供與我們的一個或多個候選產品相似的好處，但其成分不同，超出了我們的專利保護範圍。如果專利提供的專利保護，

如果我們就候選產品持有或尋求的專利申請範圍不夠廣泛，不足以阻礙競爭，則我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，從而損害我們的業務。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，在專利有效期內，已發佈專利的定期維護費通常必須支付給美國專利商標局和外國專利機構。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。如果我們未能保留涵蓋我們產品或程序的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的產品，這將對我們的業務造成重大不利影響。

我們未能獲得商標註冊可能會對我們的業務以及我們營銷產品和候選產品的能力造成不利影響。

我們在美國和我們可能提交的任何其他司法管轄區的商標申請可能不允許註冊，我們的註冊商標可能不被維護或強制執行。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。雖然我們有機會對這些拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和相應的外國機構，第三方有機會反對待審的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會針對我們的申請和/或註冊提出異議或取消訴訟，我們的申請和/或註冊可能無法在該等訴訟中繼續存在。未能在美國和外國司法管轄區獲得此類商標註冊可能會對我們的業務以及我們營銷產品和候選產品的能力造成不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。關於我們專有化合物文庫的建設，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。我們尋求通過與我們的合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的顧問和員工簽訂發明分配協議，來保護我們的專有技術和工藝。然而，儘管普遍存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事方的任何合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。

否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手所知或獨立發現。競爭對手可能購買我們的候選產品，並試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或開發他們自己的競爭技術，而這些技術不屬於我們的知識產權範圍。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分保護，以保護我們的市場免受競爭對手產品的影響，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也會受到不利影響。

與知識產權訴訟相關的風險

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和合作者的能力，開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品，並在不侵犯第三方的所有權和知識產權的情況下使用我們的專有技術。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛和頻繁的訴訟。我們將來可能成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或威脅，包括USPTO的干涉訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的產品或技術受其專利保護。鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能肯定我們不會侵犯現有的專利，也不能肯定我們不會侵犯將來可能授予的專利。許多公司已經提交併繼續提交與SHP 2抑制劑、FGFR2抑制劑和PI3K抑制劑相關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或發佈，其他的可能在將來發布。由於這些領域具有競爭力，對製藥和生物技術公司具有濃厚的興趣，未來可能會提交更多的專利申請和授予更多的專利，以及預計未來會有更多的研究和開發計劃。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於未決專利權利要求可以在發佈前進行修改，因此可能會有一些申請正在等待中，這些申請後來可能會導致已發佈的專利因我們候選產品的製造、使用或銷售或我們技術的實踐而受到侵犯。如果專利持有人認為我們的產品或候選產品侵犯了其專利，即使我們已經獲得了技術的專利保護，專利持有人也可以起訴我們。此外，我們可能面臨來自非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關產品收入，因此我們擁有的專利組合以及我們將來可能授權的任何專利組合對他們可能沒有威懾作用。

如果發現我們侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的候選產品和技術。我們可能會選擇獲得許可，即使在沒有侵權行為或發現的情況下。在任何情況下，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得與我們相同的技術。如果沒有這樣的許可證，我們可能會被迫（包括法院命令）停止開發和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯了第三方專利權，我們可能會被認定為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，指控我們侵犯競爭對手的專利，我們可能無法在一個或多個外國銷售我們的產品，這將對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到損害賠償。

我們將來可能會受到聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業機密或其他專有信息的指控。雖然我們努力確保我們的員工和顧問不會在為我們工作時使用他人的知識產權、專有信息、專有技術或商業祕密，但我們將來可能會受到以下索賠的影響：我們導致員工違反其不競爭或不徵集協議的條款，或者我們或這些個人無意中或其他原因，使用或披露前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。即使我們成功地為這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢賠償金外，法院還可能禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含或衍生自前僱主的商業祕密或其他專有信息。無法整合此類技術或功能將對我們的業務產生重大不利影響，並可能妨礙我們成功將候選產品商業化。此外，我們可能會因此類索賠而失去寶貴的知識產權或人員。此外，任何此類訴訟或相關威脅可能會對我們聘用員工或與獨立銷售代表簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或其工作產品的流失可能會妨礙或妨礙我們將候選產品商業化的能力，這將對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提交侵權索賠。然而，法院可能不同意我們的指控，並可能拒絕阻止另一方使用有爭議的技術，理由是我們的專利不涵蓋有爭議的第三方技術。此外，這些第三方可能會反訴我們侵犯了他們的知識產權，或者我們針對他們主張的專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告對所主張專利的有效性、可受理性或範圍提出反訴是司空見慣的。此外，第三方可能會對我們提起法律訴訟，對我們的知識產權提出質疑。任何這類訴訟的結果一般都是不可預測的。有效性質疑的理由可能是指稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。如果與專利起訴有關的人向USPTO隱瞞了相關信息或在起訴期間發表誤導性聲明，專利可能無法執行。有可能存在我們和專利審查員在起訴過程中不知道的現有技術，這可能導致任何可能發佈的專利無效。此外，也有可能存在我們知道但不相信與我們未來的專利相關的現有技術，如果他們發佈，但仍然可以確定使我們的專利無效。

任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。如果被告主張我們的專利無效或不可撤銷的法律主張，我們將失去至少部分，甚至全部，涵蓋該候選產品的專利保護。競爭產品也可能在其他國家銷售，在這些國家，我們的專利覆蓋範圍可能不存在或不那麼強大。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

與執行我們的知識產權有關的風險

我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法不像美國法律那樣提供知識產權保護。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們的精力和資源，使我們的業務的其他方面。此外，雖然我們打算在主要市場為候選產品保護我們的知識產權，但我們無法確保我們將能夠在所有我們可能希望銷售候選產品的司法管轄區發起或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或哈奇—韋克斯曼修正案獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利期屆滿後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

第三方知識產權相關風險

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有對我們產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來商業化我們的產品，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到嚴重損害。雖然我們相信這些專利的許可可以在商業上合理的條款從這些第三方獲得，但如果我們未能獲得許可，或未能獲得商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害，可能會受到重大損害。

如果我們未能遵守我們與第三方合作或向第三方授權知識產權的協議中的義務，或與合作者或許可方的業務關係中斷，我們可能會失去對我們業務至關重要的權利。

我們預計未來的許可協議將對我們施加各種開發、盡職調查、商業化和其他義務，以維持許可。儘管我們作出了努力，未來的許可人可能會認為我們實質上違反了我們在該等許可協議下的義務，並尋求終止該等許可協議，從而消除或限制我們開發和商業化該等許可協議涵蓋的產品和技術的能力。如果該等內授權被終止，或如果其下授權的相關專利權未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門批准和銷售與我們相同的產品，我們可能會被要求停止某些候選產品的開發和商業化。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：

我們可能根據協議向第三方許可知識產權或技術可能是複雜的，並且這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合約詮釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議項下的財務或其他責任，兩者均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。此外，如果我們已獲授權的知識產權糾紛妨礙或損害我們按商業上可接受的條款維持授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

我們的合作協議（例如經修訂的DESRES協議）可能會出現這些及類似問題。雖然我們主要依賴於我們自己的內部計算能力，但我們目前正積極與D合作。e. Shaw Research的兩個臨牀前研究項目，並且無法保證這種合作將繼續超過DESRES協議的當前期限，以優惠的條件或所有，或者在合作有效的任何時候。e. Shaw Research將提供任何特定級別的服務，或雙方將根據協議無爭議地運作。例如，這些爭端可能涉及知識產權的所有權或控制權、排他性義務、勤勉義務和付款義務。

DESRES協議於協議期內就第2類目標向我們施加若干排他性責任，並向D施加若干排他性責任。e.在協議期限內及協議期限後，Shaw Research的所有權。雖然我們對如何根據DESRES協議指定各種目標有一定程度的控制，但D。e. Shaw Research對此類指定也有一定程度的控制權，我們的排他性義務限制或延遲了我們與第三方就選定目標進行研究的能力。

根據DESRES協議，D.E.Shaw Research控制其技術的權利，我們控制某些化合物的權利，我們與D.E.Shaw Research共同擁有D.E.Shaw Research和我們創造的任何其他工作產品。我們與D.E.Shaw Research共同擁有的任何工作產品以及我們或D.E.Shaw Research共享的任何其他信息均受我們與D.E.Shaw Research之間的非排他性交叉許可的約束，但某些例外情況除外。在某些情況下，D.E.Shaw Research被要求將D.E.Shaw Research創建的一些工作成果分配給我們。我們和D.E.Shaw Research以及任何未來的潛在合作者之間可能會就受《DESRES協議》約束的知識產權產生爭議。如果圍繞我們共同擁有或我們個人擁有的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以可接受的條款維持當前合作安排的能力，或削弱我們成功控制保護我們候選產品所需的知識產權的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。圍繞我們在任何此類知識產權下的權利的不確定性或分歧可能會削弱我們與第三方合作項目的能力。

此外，DESRES協議很複雜，某些條款可能會有多種解釋。解決可能產生的任何合約詮釋分歧可能對我們不利，例如縮小我們認為的若干知識產權權利的範圍，或增加我們認為的財務或其他責任，而任何該等結果可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

與知識產權法有關的風險

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先申請的制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術權利的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的任何專利的能力。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與政府監管相關的風險

與監管審批相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，如果我們的產品候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場，這可能會導致大量額外費用。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選產品，則產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、企業註冊和上市，以及持續遵守我們進行的任何臨牀試驗的cGMP和GCP以及適用的產品跟蹤和追溯要求。此外，

根據FDORA，獲批藥物的申辦者必須提前六個月通知FDA上市狀態的任何變化，例如撤回藥物，否則FDA將產品列入停產產品名單，這將取消產品上市的能力。我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准適應用途或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後研究（包括4期臨牀試驗）和監測產品安全性和有效性的監督要求。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造工藝有關的不良事件，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

FDA的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能會失去已獲得的任何營銷批准，從而對我們的業務、前景以及實現或維持盈利能力造成不利影響。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不當地推廣了這些產品的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對批准的處方藥產品作出的促銷聲明。特別是，雖然FDA允許傳播有關已批准產品的真實和非誤導性信息，但製造商不得將未經FDA批准的產品推廣。如果我們被發現推廣了此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當宣傳受管制產品用於標籤外用途的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。林業發展局還要求各公司簽署同意令、公司誠信協議或永久禁令，規定必須改變或減少特定促銷行為。倘吾等未能成功管理候選產品的推廣（如獲批准），吾等可能須承擔重大責任，對吾等的業務及財務狀況造成重大不利影響。

歐洲數據收集受管理個人信息處理和跨境傳輸的限制性法規的約束，在我們可能進行臨牀試驗或招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗的司法管轄區，如果不遵守這些要求，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果造成重大不利影響。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們可能會受到額外的數據收集限制。隱私和數據安全已經成為美國的重要問題，在歐洲和許多其他司法管轄區，我們開展或將來可能開展我們的業務。全世界收集、使用、保護、分享和轉讓信息的監管框架正在迅速演變，在可預見的將來很可能仍然不確定。例如，EEA內個人數據的收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理，包括個人健康數據，均受GDPR約束。GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，向個人數據相關的個人提供有關數據處理活動的通知，實施保護個人數據隱私和安全的措施，實施處理個人要求行使其數據保護權的請求的流程，維護我們的處理活動的記錄，並在存在高風險處理的情況下記錄數據保護影響評估，在某些情況下提供數據泄露通知，並在聘用第三方處理器或分處理器時採取某些措施。GDPR側重於數據控制者（如我們）的問責制，並要求我們採取所有技術和組織措施（隱私，

設計和默認），以確保我們履行我們的義務。GDPR規定的處罰包括：對於某些相對較輕的違法行為，最高可達10，000，000歐元或最高可達我們全球年營業額的2%；對於更嚴重的違法行為，最高可達20，000，000歐元或最高可達我們全球年營業額的4%。歐洲經濟區成員國已通過實施國家法律來實施GDPR，這些法律可能部分偏離GDPR，歐洲經濟區成員國的主管當局可能會對GDPR義務的解釋因國家而異，因此我們不希望在歐盟的統一法律環境下運作。

繼英國於2020年1月31日退出歐盟之後，英國將GDPR（2020年12月31日存在，但須經英國特定修訂）納入英國法律，稱為英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法（UK GDPR）規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但目前仍與歐盟的數據保護制度保持一致。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但英國被公認為根據歐盟GDPR提供了充分的保護，因此，源自歐盟的個人數據傳輸到英國仍然不受限制，或英國居留權決定。同樣，英國政府已證實，個人數據從英國傳輸到歐洲經濟區仍然是自由流動的。英國政府已在英國立法程序中引入了數據保護和數字信息法案，或英國法案。英國法案的目的是在英國脱歐後改革英國的數據保護制度。如果獲得通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會的英國資格決定。這可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行可能在未來進一步分歧，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。

GDPR對將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國或其他未被視為提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規定。2021年6月4日，歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款（SCC），用於從EEA（或其他受歐盟GDPR約束）的控制器或處理器向EEA以外（不受歐盟GDPR約束）的控制器或處理器傳輸數據。新的SCC取代了以前根據數據保護指令採用的SCC。英國不受歐盟新的SCC的約束，但已發佈了自己的標準條款，即《國際數據傳輸協議》，允許從英國進行傳輸。如果這些保障措施被用作我們根據歐盟GDPR和英國GDPR進行受限數據傳輸的基礎，我們將被要求實施這些新的保障措施，並且這樣做可能需要大量的努力和成本。如果依賴SCC或英國IDTA進行數據傳輸，我們可能還需要進行傳輸影響評估，以評估接收方是否受允許公共機構訪問個人數據的當地法律的約束。

2023年7月，歐盟委員會通過了歐盟—美國數據隱私框架的充分性決定，該框架是歐盟—美國隱私盾框架的繼承者，該框架於2020年被歐盟法院宣佈無效。根據新的充分性決定，個人數據可以安全地從歐盟流向參與該框架的美國公司，而無需採取額外的數據保護措施。然而，《框架》的長期有效性仍然不確定，這一點已經在法庭上受到質疑。

如果我們決定在歐洲和/或英國進行臨牀試驗或招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們將接受我們正在監測歐洲經濟區或英國個人行為的司法管轄區的當地數據保護機構的監督（即，進行臨牀試驗）。如果我們受到歐洲或英國數據保護機構的調查，我們可能面臨罰款和其他處罰。歐洲或英國數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們的業務以及我們未來將產品商業化的能力產生負面影響，包括與歐洲、英國或跨國製藥合作伙伴的合作。

除了歐洲的數據保護要求外，我們還可能在州和聯邦層面受到美國各種隱私法的約束。例如，在美國的州一級，2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(CCPA)對許多在加州開展業務的公司施加了全面的隱私和安全義務，並規定了對不遵守規定的行為處以鉅額罰款，在某些情況下，還規定了消費者的私人訴訟權，這些消費者是涉及其未經編輯或未加密的個人信息的數據泄露的受害者。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。CCPA自2020年7月1日起生效，但該法律將如何解釋和執行仍存在不確定性。此外，加州隱私權法案(CPRA)於2023年1月1日生效。CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並對CCPA進行了重大修改，包括擴大了消費者在某些敏感個人信息方面的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。自2023年1月1日起，CPRA的隱私保護也適用於以企業對企業身份收集的聯繫人的個人信息，以及從求職者、員工和前員工那裏收集的個人信息。CCPA和CPRA的影響可能是巨大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和

為遵守法規並增加我們在法規執行和/或訴訟中的潛在風險而支付的費用。此外，其他四個州已經頒佈了全面的消費者隱私法，其他許多州正在考慮制定此類法律的提案。

地區、國家和美國各州的數據保護法律的數量和複雜性不斷增加，以及全球法律或法規的其他變化，特別是與加強對某些類型敏感數據（例如醫療保健數據或其他來自我們臨牀試驗的個人信息）的保護有關的變化，可能導致訴訟或政府調查或執法行動以及對我們的重大處罰，並可能對我們的業務造成重大不利影響，財務狀況或經營成果。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選產品的上市許可，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。不同司法管轄區的批准程序各不相同，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。簡而言之，外國監管審批過程涉及與FDA批准相關的所有風險。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能批准在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們可能打算為我們的產品收取的價格也將受到批准。

如果我們無法成功驗證、開發並獲得監管機構對我們需要或將從此類測試中受益的候選產品的配套診斷測試的批准，或者在執行這類測試方面遇到重大延誤，我們可能無法充分認識到這些候選產品的商業潛力。

關於我們某些適應症候選產品的臨牀開發，我們已經聘請並可能繼續聘請第三方開發或獲取 體外培養伴隨診斷測試，以識別疾病類別中的患者亞羣，這些患者可能從我們的候選產品中獲得選擇性和有意義的益處。例如，我們已聘請Foundation Medicine，Inc.開發其FoundationOne ® CDx作為利拉夫替尼的伴隨診斷產品。FDA表示，如果我們繼續在特定的生物學家定義的人羣中使用RLY—2608和利夫格拉替尼，將需要配套診斷設備來確保其安全有效地使用。此類伴隨診斷將在我們的臨牀試驗期間以及與我們候選產品的商業化相關。為了取得成功，我們或我們的合作者將需要解決一系列科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構 體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在商業化之前，這將需要單獨的監管批准或批准。

我們依賴並打算繼續依賴第三方來設計、開發和生產可能需要此類測試的治療產品候選產品的伴隨診斷測試。關於此類當前和未來的合作協議，我們將依賴於我們的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管批准過程中，可能需要解決諸如選擇性/特異性、分析驗證、重現性或伴隨診斷的臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持候選產品的伴隨診斷的開發，在後期臨牀試驗中生成的數據可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們當前和未來的合作者可能會在開發、獲得監管批准、生產和商業化伴隨診斷產品方面遇到困難，這些困難與我們在治療候選藥物本身方面面臨的困難相似，包括獲得監管批准或批准、以商業規模生產足夠數量和適當質量標準以及獲得市場認可等問題。如果我們無法成功開發這些候選治療產品的伴隨診斷，或在這樣做時遇到延誤，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得上市批准，並且我們可能無法充分實現這些獲得以下治療產品的全部商業潛力：

市場認可。因此，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到重大損害。此外，與我們簽約的診斷公司可能會決定停止銷售或生產我們預期用於開發和商業化候選產品的配套診斷檢測，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或在商業上合理的條款下這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化造成不利影響和/或延遲。

與反賄賂、反腐敗和其他政府法規有關的風險

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將業務擴展到美國以外，我們必須投入額外資源，以遵守我們計劃業務所在的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，這些規定要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，並設計和維護一個適當的國際業務內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規（統稱為《貿易法》）禁止公司及其僱員、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、要約、提供、招攬或接收，向公共或私營部門的收款人支付貪污或不當款項或其他有價值的物品。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們也希望我們的非美國活動會隨着時間的推移而增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能會對我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及聯邦政府和我們開展業務的外國司法管轄區的州和政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和

第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。看見“企業--政府監管--其他醫保法。”

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務，包括預期由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、名譽損害、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

與某些藥物開發指定的監管審查相關的風險

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

我們已經為我們的一個候選產品獲得了孤兒藥物稱號。我們可能也會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

2022年1月，FDA批准利拉夫格雷尼治療膽管癌細胞的孤兒藥物指定。作為我們商業戰略的一部分，我們可能也會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，無法合理預期藥物的開發成本將從美國的銷售中收回的藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥品委員會的建議，授予孤兒藥品指定，如果可以證明（1）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（2）（a）在提出申請時，這種情況影響的歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品，沒有孤兒地位所帶來的好處，不會在歐盟產生足夠的回報，以證明對其發展進行必要的投資是合理的；以及（3）對於此類病症，尚無令人滿意的診斷、預防或治療方法，或如有此方法，則該產品對受病情影響的人有重大益處。在歐盟，孤兒認定意味着一方可以享受財政獎勵，如減少費用或減免費用。2022年10月，EMA採納了利夫格拉替尼用於治療膽道癌的孤兒指定申請的積極意見。

通常，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得了其具有此類名稱的適應症的首次上市批准，則該藥物有權享有一段上市獨佔期，這使得FDA或EMA在該時間段內批准同一藥物和適應症的另一個上市申請，但在有限情況下除外。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，包括如果該產品具有足夠的利潤，從而不再有理由擁有市場獨佔權，則歐盟獨佔期可縮短至六年。歐盟委員會於2023年4月提出了一項立法提案，如果實施，可能會將某些孤兒藥目前的十年上市獨佔期縮短至九年（或已確定使用的孤兒藥為五年）。

即使我們獲得了一種藥物的孤兒藥排他性，這種排他性可能無法有效地保護藥物免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准用於相同條件的後續藥物，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效或對患者護理作出了重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需要，或者如果確定具有相同活性部分的另一種藥物更安全、更有效，或代表了對病人護理的重大貢獻。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。我們已經為我們的一個候選產品獲得了孤兒藥指定，雖然我們可能會為我們的其他候選產品尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會獲得此類指定。即使我們確實收到了這樣的指定，也不能保證我們將享受這些指定的好處。此外，FDA可能會進一步重新評估孤兒藥法案及其法規和政策。我們不知道FDA將來是否、何時或如何改變孤兒藥法規和政策，也不確定任何改變會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA的突破性治療指定和快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，並且每個指定不會增加我們的任何候選產品在美國獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

在適用的情況下，我們可以根據FDA的加速審批程序尋求我們的候選產品的批准。這條途徑，即使被批准用於我們當前或未來的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或

這並不會增加我們的候選產品在美國獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求加速批准我們當前和/或未來的候選產品。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。根據FDORA，FDA被允許根據需要要求在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們確實尋求利用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

與醫療立法改革相關的風險

FDA、EMA和其他監管機構可能會對我們候選產品的開發和商業化實施額外的法規或限制，這些變化很難預測。

FDA、EMA和其他國家的監管機構都表示有興趣進一步監管生物技術產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步規範生物技術行業。此類行動可能會延遲或阻止我們部分或所有候選產品的商業化。由其他人進行的產品臨牀試驗中的不良進展可能導致FDA或其他監督機構更改我們任何候選產品的批准要求。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。在推進候選產品時，我們將需要諮詢這些監管機構，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能這樣做，我們可能會被要求推遲或停止該等候選產品的開發。該等額外流程可能會導致審閲及批准流程較我們預期的時間更長。由於監管審批程序的增加或更嚴格或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能會帶來高昂的成本，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將當前和未來候選產品商業化的能力產生負面影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已頒佈或提議影響醫療保健系統的立法和監管變更，這些變更可能會阻止或延遲我們當前或未來候選產品或任何未來候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變更可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的生產安排，（ii）增加或修改產品標籤，（iii）召回或停產產品或（iv）其他記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。見"企業—政府監管—當前和未來的醫療改革立法。"

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。特別是，任何通過CMS以及當地州醫療補助計劃的政策變化都可能對我們的業務產生重大影響，因為使用醫療保險和醫療補助計劃支付治療費用的SCD患者比例較高。此外，政府和

美國和海外的第三方支付者為醫療保健費用上限或降低醫療保健費用可能會導致此類組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的費用。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或重大修訂ACA。政府、保險公司、管理式醫療機構和其他醫療服務支付方為控制或降低醫療成本和/或實施價格控制而持續努力可能會對以下方面造成不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

最近的聯邦立法和聯邦、州和地方政府採取的行動可能會允許將藥品從外國重新進口到美國，包括那些藥品售價低於美國的外國，這可能會對我們的經營業績產生實質性的不利影響。

如果獲得批准，我們可能會在美國面臨來自對藥品實施價格管制的外國療法的競爭，競爭對象是我們的研發候選藥物和研究藥物。在美國，《聯邦醫療保險現代化法案》(Medicare Modinization Act，簡稱MMA)包含一些條款，要求頒佈法規，擴大藥劑師和批發商從加拿大進口廉價版本的已批准藥物和與之競爭的產品的能力，因為加拿大有政府的價格管制。此外，MMA規定，美國進口法的這些變化不會生效，除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本。2020年9月23日，HHS部長向國會做出了這樣的認證，2020年10月1日，FDA發佈了一項最終規則，允許從加拿大進口某些處方藥。根據最終規則，各州和印第安人部落，以及在未來某些情況下，藥劑師和批發商可以向FDA提交進口計劃提案，供其審查和授權。2020年9月25日，CMS聲明，各州根據這一規則進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。另外，FDA還發布了一份最終指導文件，概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品代碼(NDC)的途徑，該藥物最初打算在外國銷售，並被授權在該外國銷售。目前尚不清楚最終規則和指導方針的市場影響。毒品重新進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。如果立法或法規允許重新進口藥物，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

與監管機構審查過程相關的風險

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而造成的中斷可能會阻礙它們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務

及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運作可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、全球健康問題、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力，以及法律、監管和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對SEC和我們運營可能依賴的其他政府機構的資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵的政府僱員，並停止關鍵的活動。如果政府長期關閉，或者全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，這可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們作為上市公司的運營中，未來政府關閉可能會影響我們進入公開市場和獲取必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。

與員工事務和管理增長相關的風險

與員工事務相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的研發、臨牀和業務發展專業知識。雖然我們與執行官訂立聘用協議書，但彼等每一人均可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何行政人員或其他員工購買“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並且可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們無法繼續吸引及留住高素質人才，我們追求增長策略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功也至關重要。我們的行政人員或其他關鍵員工的服務損失，包括因病而暫時損失，可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務策略的能力。此外，更換執行官和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們的行業中具備成功開發、獲得監管部門批准和商業化產品所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。臨牀試驗失敗可能會使招聘和留住合格的科學人員更具挑戰性。

特別是，我們在總部所在的馬薩諸塞州劍橋市經歷了競爭激烈的招聘環境。我們與之競爭的許多其他製藥公司都擁有比我們更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。它們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業發展機會。其中一些特點可能比我們提供的更吸引高質量的候選人。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。在

特別是，醫療保健行業的銷售、市場推廣和業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，或在我們的臨牀前或其他非臨牀研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已採納適用於所有員工的行為守則，但並非總能識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或無法保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律而引起的其他行動或訴訟，規定此外，我們面臨的風險是，有人可能指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果針對我們提起任何此類訴訟，並且我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、名譽損害、利潤及未來盈利減少，以及我們的業務縮減，其中任何一項均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。

與增長和收購相關的風險

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們共有323名全職員工。未來，我們預計員工人數及業務範圍將大幅增長，特別是在製藥及臨牀開發、監管事務以及（如有任何候選產品獲得上市批准）銷售、營銷及分銷等領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張或招聘及培訓額外的合資格人員。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能會延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會收購更多的業務或產品，與第三方結成戰略聯盟或建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可能會在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

我們的收購使我們面臨可能對我們的業務產生不利影響的風險，我們可能無法實現收購業務或技術的預期好處。

作為我們增長策略的一部分，我們可能會選擇收購補充產品及╱或業務，例如於二零二一年四月收購ZebiAI。任何收購涉及許多風險以及運營、財務和管理挑戰，包括以下任何挑戰，可能對我們的業務、財務狀況或經營業績造成不利影響：

此外，成功整合所收購業務需要在所有運營領域付出巨大努力和費用。我們無法保證我們可能進行的任何收購（包括收購ZebiAI）將成功或將或將保持盈利。我們未能成功應對上述風險可能會妨礙我們在合理時間內或根本無法從任何收購中獲得預期利益。

與業務中斷有關的風險

我們或我們的第三方合作者和/或合作伙伴的內部信息技術系統可能出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能導致我們的開發計劃受到重大幹擾、損害與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息（包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息）。我們必須以安全的方式這樣做，以保持這些信息的機密性、完整性和可用性。我們亦將營運部分外包給第三方，因此，我們與多個第三方CRO、供應商及其他可接觸我們機密資料的承包商及顧問進行合作。

鑑於我們有限的營運歷史，我們仍在實施內部資訊科技安全措施。由於規模和複雜性以及所維護的機密信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統和基礎設施以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統和基礎設施可能會受到故障或其他損害、服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電力故障的影響，以及由於我們的員工、第三方CRO、供應商、承包商、顧問和/或與我們有業務往來的第三方的無意或故意行為，或由於惡意第三方的網絡攻擊或安全損害、事故或違反而造成的網絡攻擊或安全損害、事故或違反（包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、數字勒索、拒絕服務攻擊、供應鏈攻擊、社交工程和商業電子郵件攻擊，以及其他影響服務可靠性並威脅系統、基礎設施或信息的機密性、完整性、可用性和安全性的手段）；這可能會損害我們或我們的合作伙伴、第三方CRO、供應商、承包商、顧問和/或與我們有業務往來的第三方的系統和基礎設施，或導致數據泄露或泄露。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大影響。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致監管部門審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，與我們的信息技術系統有關的類似事件，

我們依賴的第三方合作者來生產我們的候選產品和進行臨牀試驗，也可能對我們的業務產生重大不利影響。

安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客，內部威脅，外國政府和網絡恐怖分子，普遍增加，因為來自世界各地的企圖攻擊和入侵的頻率，持續性，強度和複雜性的增加，包括可能與俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突有關。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，也可能無法實施有效應對所有此類安全威脅的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動前才被識別，可能來自各種來源，包括內部威脅和外部團體，如外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對外國政府或機構，或使用人工智能生成。此外，我們的員工的工作和訪問我們的系統的方式發生變化，從COVID—19疫情開始，直至今天，當我們的部分員工正在遠程工作時，也可能導致不良行為者發動網絡攻擊或員工無意或故意造成安全風險或事故的機會。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事故的風險。

我們還承擔有關網絡安全的法律義務。例如，作為一家處理居住在馬薩諸塞州的個人的員工信息的公司，我們必須遵守馬薩諸塞州數據安全條例（201 CMR 17.00），該條例要求制定和實施全面的書面信息安全計劃，並維護特定的信息安全保護措施。

雖然迄今為止，我們沒有直接經歷任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但我們不能保證我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止我們或第三方CRO、供應商、承包商、顧問和/或與我們有業務往來的第三方系統發生重大故障、數據泄漏、破壞或損害。例如，2023年3月，我們接到通知，與我們合作的第三方CMO遭到勒索軟件攻擊。根據第三方CMO向我們提供的信息，我們認為第三方CMO勒索軟件事件對我們的業務沒有造成重大影響。雖然我們將責任保險維持在我們認為適合我們業務的水平，但我們無法向投資者保證，保險的類型或金額足以保障我們免受與安全漏洞或漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞有關的所有索賠。如果任何中斷或安全隱患、事故或違規行為導致我們的系統、基礎設施、數據或應用程序的損失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的候選產品或任何未來候選產品的進一步開發和商業化可能會受到阻礙或延遲。我們可能需要花費大量金錢和其他資源來維修，補救或更換我們的資訊系統或網絡，市場對我們保安措施的有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。此外，我們或任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問未能遵守我們的隱私、保密、數據安全或對第三方的類似義務，或導致未經授權訪問、使用、獲取、披露、發佈或傳輸機密或敏感信息的任何數據安全事故或其他安全隱患或違規行為，包括醫生數據、患者數據或任何個人可識別信息，可能導致政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或針對我們的公開聲明，可能導致第三方對我們失去信任，或可能導致第三方聲稱我們違反了我們的隱私、保密、數據安全或類似義務，其中任何一項可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。此外，數據安全事故和其他安全隱患和違規行為可能很難被發現，在識別或補救方面的任何延誤都可能導致更大的傷害。雖然我們已實施旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的數據安全措施，但無法保證這些措施將成功防止服務中斷或數據安全事故或損害，包括安全漏洞。

倘我們未能遵守適用的環境、健康及安全法律及法規，我們可能面臨罰款或處罰，或產生可能對我們業務成功造成重大不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。遵守適用的規定

環境、健康和安全法律法規成本高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們目前的業務位於馬薩諸塞州；然而，我們依賴第三方，包括位於美國以外的第三方，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害或其他計劃外事件的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務位於馬薩諸塞州。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、地緣政治衝突、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施，或我們的第三方合同製造商或CRO的設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。

類似新冠肺炎疫情的自然災害或流行病可能會擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們的第三方合同製造商或CRO的設施，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，一旦這些設施發生意外或事故，我們不能向投資者保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施或我們的第三方合同製造商或CRO的設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是在很短的時間內，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股相關的風險

與交易我們普通股相關的風險

我們普通股的交易價格在歷史上一直不穩定，這可能會影響您出售我們普通股的任何股票的價格。涉及我們公司或我們管理團隊成員的證券集體訴訟或其他訴訟也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們普通股的市場價格歷史上一直不穩定，可能會繼續因各種因素而大幅波動。自2020年7月我們的普通股在首次公開募股(IPO)中以每股20.00美元的價格出售以來，我們的股價波動很大，從盤中的5.95美元到2024年2月16日的盤中高點64.37美元不等。這種波動可能會影響你轉售普通股的價格。我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素(包括下文描述的因素)的重大價格和成交量波動的影響。總的來説，股市，尤其是納斯達克，以及生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關，或者與它們的經營業績不成比例。

我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

過去，經歷股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟。我們將來可能會成為這類訴訟的對象。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者按照或高於他們購買股票的價格出售他們的股票，或者在他們想出售的時候出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

與股息有關的風險

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

一般風險因素

與內部控制有關的風險

我們的行政人員、董事、主要股東及其關聯公司對我們的公司行使重大控制權，這將限制您影響公司事務的能力，並可能延遲或阻止公司控制權的變更。

截至2023年12月31日，我們的執行人員、董事、主要股東及其關聯公司的持股合計為我們約54. 3%的已發行普通股的實益擁有權。因此，這些股東，如果他們共同行動，將能夠影響我們的管理和事務，並控制提交給我們的股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售，合併，合併，或出售我們的全部或絕大部分資產。這些股東對他們的普通股的利益可能與我們的公開市場投資者的利益不同，這些股東的投票權集中可能對我們的普通股的價格產生不利影響。此外，這種所有權集中可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，原因是：

涉税風險

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條，或IRC，如果一家公司經歷了“所有權變更”，（一般定義為三年內其股權所有權變動（按價值計算）超過50%），公司使用其變動前淨經營虧損結轉和某些其他變動前税收屬性來抵消其變動後的能力，改變收入可能是有限的。我們未來可能會經歷股權變動，因為我們的股權變動。截至2023年12月31日，我們的聯邦淨經營虧損結轉約為4.98億美元，我們利用這些淨經營虧損結轉的能力可能會受到上述“所有權變更”的限制。

全面的税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員以及國税局和美國財政部的審查。税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們普通股持有人造成不利影響。近年來，已經發生了許多變化，今後可能還會繼續發生變化。

目前正在考慮對美國聯邦所得税法進行進一步修改，税法的未來變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。無法預測新税法是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈，或根據現行税法或新税法頒佈、頒佈或發佈規章和裁定，這可能會導致我們或我們的股東税務責任或要求改變我們的經營方式，以儘量減少或減輕税法或其解釋。建議您諮詢您的税務顧問，瞭解税法的潛在變化對我們普通股投資的影響。

與上市公司運營相關的風險

由於作為上市公司經營，我們已經並將繼續產生成本增加，而我們的管理層已投入並將繼續投入大量時間於合規措施。

作為一家上市公司，我們已經產生並預計將產生大量的法律、會計和其他費用。此外，2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》以及隨後由證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們的管理層及其他人員投入大量時間於該等合規措施。此外，這些規則和條例將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更耗時和成本更高。

根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提供管理層關於我們對財務報告的內部控制的報告。吾等須於年報中包括由吾等獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部監控證明報告。為了在規定期限內遵守第404條，我們一直並將繼續參與一個程序，以記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力，但我們或我們的獨立註冊會計師事務所都無法在規定的時間內得出結論，認為我們對財務報告的內部控制符合第404條的要求，或者我們將無法及時遵守第404條的要求。這可能導致金融市場的不利反應，因為人們對金融市場失去信心，

我們財務報表的可靠性。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們設計了我們的披露控制和程序，以合理地確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中必須披露的信息被累積並傳達給管理層，並在SEC規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告。吾等相信，任何披露監控及程序或內部監控及程序，無論構思及運作如何完善，均只能提供合理而非絕對的保證，以確保監控系統的目標已獲達成。這些固有的侷限性包括決策過程中的判斷可能是錯誤的，以及由於簡單的錯誤或錯誤而導致的崩潰。此外，某些人的個人行為、兩個或多個人的勾結或未經授權的超越控制，都可能規避控制。因此，由於我們的控制系統固有的侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，而未被發現。

與我們的憲章和附例有關的風險

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的第四次修訂和重述的公司註冊證書，經修訂，公司註冊證書，以及我們的修訂和重述的章程，經修訂，章程，包含可能延遲或阻止我們公司控制權的變化或我們的董事會的變化，我們的股東可能認為是有利的。其中一些規定包括：

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州一般公司法第203條的規定管轄，該條可能禁止持有我們15%或以上已發行表決權股份的股東進行某些業務合併。這些反收購條款和我們的公司註冊證書和章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們的董事會的控制權或發起被當時的董事會反對的行動，也可能延遲或阻礙涉及我們公司的合併，要約收購或代理權爭奪。這些條款也可能會阻止代理權競爭，並使你和其他股東更難，

選擇您選擇的董事或促使我們採取您希望的其他公司行動。控制權變更交易或董事會變動的任何延遲或阻止都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的章程指定特定法院作為股東可能發起的某些訴訟的專屬法院，這可能會限制我們的股東獲得與我們爭議的有利司法法院的能力。

根據我們的章程，除非我們書面同意選擇替代法院，特拉華州法院是任何州法律索賠的唯一和專屬法院，（1）代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；（2）任何主張或基於違反本公司任何董事、高級職員或其他僱員對本公司或本公司股東負有的受信責任的訴訟；（3）根據特拉華州普通公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何條款提出索賠的任何訴訟；或（4）根據內部事務原則或特拉華州論壇條款提出索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟原因。我們的章程進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則馬薩諸塞州聯邦地方法院應是解決根據證券法或聯邦法院條款提出訴訟原因的任何投訴的唯一和專屬法院。此外，我們的章程規定，任何購買或以其他方式收購我們股本股份的任何權益的個人或實體均被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但是，股東不能也不會被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其相關規則和法規。

我們認識到，本公司章程中的特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會對股東在提出任何此類索賠時施加額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州或附近。此外，本公司章程中的法院選擇條款可能會限制本公司股東在其認為有利於與本公司或本公司董事、高級職員或員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙對本公司及其董事、高級職員和員工提起訴訟，即使訴訟成功，可能會使本公司股東受益。此外，儘管特拉華州最高法院於二零二零年三月裁定，聲稱要求根據證券法向聯邦法院提出申索的聯邦法院選擇條款根據特拉華州法律“表面上有效”，但其他法院是否會執行我們的聯邦法院條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。《聯邦論壇條款》還可能對聲稱該條款不可強制執行或無效的股東徵收額外的訴訟費用。特拉華州高等法院和馬薩諸塞州聯邦地方法院也可能作出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，這些判決可能對我們的股東有利或不利。

與證券分析師有關的風險

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將部分依賴於行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一個或多個分析師分析我們的股票下調他們對我們的股票的評估，或發佈不準確或不利的研究報告，我們的股票交易價格可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止報道我們的股票，我們可能會失去我們的股票在市場上的可見性，這反過來可能會導致我們的股票價格下跌。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C. Cybe安全。

網絡風險管理與策略

我們已實施並維持網絡安全風險管理計劃，其中包括識別、評估和緩解網絡安全風險的流程。這一過程由IT運營和信息安全總監或IT總監監督，包括定期的安全評估、審計和測試，這些過程由行業標準提供信息，並得到網絡安全技術的支持，包括旨在監控、識別和解決網絡安全風險的自動化工具。我們定期與第三方合作，以支持這些努力。我們維持內部信息安全政策，包括事故響應計劃，該等政策由資訊科技總監或在其指示下審閲，並定期更新，以反映我們信息安全常規的重大變動及改善。我們有一個評估的過程，

在入職之前，並在整個互動過程中定期審查第三方供應商和服務提供商的網絡安全做法，包括酌情通過供應商調查問卷和合同要求。

與網絡安全風險相關的治理

IT總監負責監督和管理我們網絡安全風險管理計劃的日常職能。IT總監向信息技術和設施副總裁或IT副總裁彙報。IT總監和IT副總裁都由擁有超過20年專業信息技術或IT管理經驗的個人擔任。資訊科技副總裁定期與審核委員會會面，彙報及討論我們業務面臨的資訊安全及科技風險，包括我們的網絡風險管理計劃、監控及程序。IT副總裁和審核委員會還對我們業務面臨的威脅進行高層次審查，討論風險緩解策略以及我們補救工作的優先次序。

IT總監定期與Relay Information Security Council（RISC）的成員會面，該Council由IT副總裁和來自財務、法律、人力資源、企業發展和研發等各個職能部門的高級領導人組成。RISC向IT總監提供建議的網絡戰略，因為它涉及整個組織的新技術或擬議技術和安全解決方案的潛在業務影響，包括旨在解決潛在風險和業務中斷的實施戰略。如果我們或我們的業務合作伙伴遇到網絡安全事件，RISC負責協助評估事件，包括是否需要披露事件。IT副總裁向審計委員會報告RISC討論產生的網絡倡議和實施。

透過審核委員會，董事會獲悉：（i）安全措施；（ii）現有及新出現的網絡安全風險，包括網絡安全事故；及（ii）任何網絡安全事故所產生的任何披露責任。董事會監督我們的一般風險管理策略及我們業務所面對的最重大風險，並負責確保實施適當的風險緩解策略。

它EM 2.財產。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。

我們佔用約46，631平方英尺的辦公室和實驗室空間，位於399 Binney Street，Cambridge，Massachusetts 02139，租賃期於2029年4月30日屆滿，可選擇按商定的市場價格在12至15個月的通知下將租期延長五年，及（b）41，位於馬薩諸塞州劍橋市漢普郡街60號的474平方英尺的辦公室和實驗室空間，租期將於2032年6月30日到期。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。為了滿足我們未來的業務需求，我們可能會租賃額外的或替代的空間，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

它EM3.法律訴訟

我們可能不時捲入訴訟或其他法律程序。我們現時並無參與管理層認為可能對我們的業務造成重大不利影響的任何訴訟或法律程序。無論結果如何，訴訟都會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響，原因是辯護和和解成本、管理資源的轉移以及其他因素。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

帕RT II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上的交易代碼是RLAY，自2020年7月16日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年2月1日，約有47名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

2020年7月，我們在IPO中以每股20.00美元的價格發行了23,000,000股普通股。下面的表現圖表比較了我們的普通股從2020年7月16日(我們普通股第一個交易日的收盤價)到2023年12月31日，我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的表現。這種比較假設在2020年7月16日收盤後，有100美元投資於我們的普通股和上述每個指數，並假設股息(如果有的話)進行再投資。此圖中包含的股價表現並不一定表明，也不打算預測未來的股價表現。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們股權補償計劃的信息將包含在我們就2024年股東年會向SEC提交的最終委託書中，並以引用方式併入本文。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

第六項。[已保留]

不適用。

第7項。管理層的討論與分析的財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K形式包含的相關附註。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的精密醫藥公司，通過結合前沿的計算和實驗技術來改變藥物發現過程，目標是為患者帶來改變生活的療法。由於我們相信我們是在互補技術和技術的交匯處創造的第一批新型生物技術之一，我們的目標是在藥物發現中突破可能的界限。我們的迪納摩平臺集成了一系列先進的計算和實驗方法，旨在為以前難以解決或未充分解決的蛋白質靶點進行藥物治療。我們最初的重點是在靶向腫瘤學和遺傳病適應症方面加強小分子治療發現。

我們已經部署了我們的技術平臺，以建立一個候選產品管道，以解決精準醫學中的目標，其中有明確的證據將目標蛋白質與疾病聯繫起來，並且分子診斷可以明確識別相關患者進行治療。我們相信這種方法將增加成功地將特定藥理學機制轉化為臨牀益處的可能性。

我們正在推進候選藥物的流水線，以解決精確腫瘤學和遺傳病的目標，包括我們的主要候選產品，如下所述。

雖然我們最初的重點是精準腫瘤學，但我們相信我們的Dynamo平臺也可以廣泛應用於其他精準醫學領域，如遺傳疾病。除了上述臨牀階段候選產品外，我們在精準腫瘤學和遺傳疾病領域擁有超過7個活躍的發現階段項目。我們專注於利用從我們的方法中獲得的新見解，通過我們的療法的發現、開發和商業化，改變患有衰弱和威脅生命的疾病的患者的生活。

我們於2015年5月註冊成立。我們投入了大量的資源來開發我們的主要產品候選，開發我們的創新計算和實驗方法蛋白質運動，建立我們的知識產權組合，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過私募優先股和普通股、可轉換債券以及公開發行普通股所得資金為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們還收到了與Genentech協議有關的總計1.118億美元。

於二零二一年八月，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen訂立銷售協議或銷售協議，據此，我們可不時透過Cowen（作為我們的銷售代理）或At—the—Market Offer，不時以“at—the—Market”發售方式發售及出售所得款項總額最高達300，000，000元的普通股股份。截至2023年12月31日，我們已根據銷售協議出售了3，026，072股普通股，從中我們收到了3030萬美元的收益，其中扣除了支付給Cowen的80萬美元佣金和其他發行費用。

於2024年1月，我們與Nextech Crossover I SCP訂立證券購買協議，以每股12. 00美元的價格私募2，500，000股普通股，或私募。私募的總所得款項約為30，000，000元，扣除我們於2024年應付的發售費用。

於2022年9月，我們完成了11，320，755股普通股的公開發售，或2022年9月發售，發行價為每股26.50美元。我們收到2.847億美元的收益，這是淨1530萬美元的承銷折扣和佣金以及其他發行費用。

於2021年10月，我們完成了15，188，679股普通股的公開發售或2021年10月發售，包括全面行使承銷商的選擇權，以每股26. 50美元的發行價購買額外1，981，132股。我們收到3.822億美元的收益，這是淨2030萬美元的承銷折扣和佣金以及其他發行費用。

於二零二零年七月，我們完成首次公開募股（IPO），並以每股20. 00美元的價格發行23，000，000股普通股，所得款項為4. 253億美元，扣除3，470萬美元的承銷折扣及佣金以及其他發行費用。在我們首次公開募股之前，我們從出售優先股和發行可換股債券中獲得了約5.20億美元的總收益。

於2021年4月15日，我們訂立了合併協議和計劃，或合併協議，並於2021年4月22日，我們收購了ZebiAI Therapeutics，Inc.，或者澤比艾根據合併協議，前期代價包括（a）支付約2000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000此外，（i）ZebiAI持有人有資格在實現某些平臺或計劃里程碑後獲得高達8500萬美元的付款，以普通股股份支付，或或然里程碑付款，其中一部分已於2022年和2023年支付給ZebiAI持有人，及（ii）我們將在合併協議結束日期起三年內支付我們從與ZebiAI平臺相關的合作、合作或其他協議中收到的付款的10%，總額最高為1億美元，以現金支付給ZebiAI持有人。

於二零二零年十二月，我們與Genentech訂立Genentech協議，以開發及商業化migoprotafib。根據Genentech協議的條款，截至本年報10—K表格日期，我們於2021年收到7500萬美元的預付款，以及來自Genentech的里程碑付款4500萬美元。我們有資格獲得總計6.750億美元的額外付款，以實現其他特定的開發、商業化和銷售為基礎的里程碑，以及分層的特許權使用費，範圍從低至中等的青少年的migoprotafib全球年度淨銷售額，在特定情況下會有所減少。如果監管部門批准migoprotafib和Genentech的化合物GDC—6036，直接結合並抑制KRAS G12C，我們也有資格獲得額外的版税。截至2023年12月31日止年度，我們選擇不行使與Genentech分享美國利潤/成本的選擇權或選擇權。我們還保留將migoprotafib與我們的FGFR2和PI3K α項目結合開發的權利。

通貨膨脹通常會增加我們的醫療相關成本和臨牀試驗費用以及其他運營費用，從而影響我們。我們的財務狀況及經營業績亦可能受到我們可能無法控制的其他因素的影響，例如公共衞生危機、全球供應鏈中斷、不確定的全球經濟狀況、全球貿易爭端或政治不穩定，詳情請參閲本10—K表格年報“風險因素”一節。我們認為該等因素對我們截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的經營業績並無重大不利影響。

自我們成立以來，我們已累計產生重大經營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力將取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為3.420億美元、2.905億美元及3.639億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。該等虧損主要來自與研發活動、授權及專利投資有關的成本，以及與我們的營運有關的一般及行政成本。我們預計將繼續承擔大量費用包括作為上市公司運營的成本，和生成至少在未來幾年內增加運營虧損。

我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

此外，如果我們的任何主要候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。

因此，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資或其他來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作。我們可能無法在需要時以優惠條件籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發或商業化。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少或終止我們的運營。

我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和7.501億美元的投資將使我們能夠為2026年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。我們未來將需要籌集更多資金，以繼續開發我們正在開發的藥物，並將任何批准的藥物商業化。我們未來可能尋求通過發行我們的普通股、通過其他股權或債務融資或通過與其他公司的合作或夥伴關係來獲得額外的融資。我們可能無法以我們可以接受的條款籌集額外資本，或者根本無法籌集額外資本，而任何未能在需要時籌集資本的情況都可能損害我們執行商業計劃的能力。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們的收入主要包括與基因泰克協議相關的金額。

運營費用

研究和開發費用

研發費用包括：

我們在執行服務或收到貨物時支付研究和開發費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估來確認某些開發活動的成本，這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或我們的供應商和臨牀研究站點向我們提供的其他信息。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。

我們的主要候選產品正在臨牀開發中。我們還擁有超過7個活躍的發現階段項目，涵蓋精準腫瘤學和遺傳疾病。這些項目產生的成本包括為支持我們的發現而產生的成本

研究和轉化科學的努力，直到首次在人體臨牀開發的啟動。平臺研究和其他研發活動包括未專門分配給現役候選產品的成本，包括設施成本、折舊成本和其他成本。員工相關費用包括工資、工資、股票補償以及與員工相關的其他費用，這些費用不分配給特定計劃或活動。

我們無法確定未來臨牀試驗的持續時間和成本以及未來開發成本，我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得上市批准的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入，或我們的其他研發成本。我們可能永遠無法成功獲得任何候選產品的市場批准。

我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間取決於多種因素，包括：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的候選產品具有更高的開發成本，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將繼續增加，因為我們將繼續進行主要候選產品的臨牀試驗，以及識別和開發其他候選產品。

與候選產品開發相關的任何這些變量的結果發生變化可能意味着與該候選產品開發相關的成本和時間發生重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們因患者入組或其他原因而經歷重大試驗延遲，我們將需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

研發費用

在過程中研發費用包括收購在過程中研發資產的成本，這些資產沒有其他未來用途，特別是與我們收購ZebiAI有關。我們預計在未來期間不會記錄與此相關的增加開支。

可變權益實體初步綜合入賬虧損

可變權益實體初步綜合入賬之虧損包括所轉讓總代價與就我們收購ZebiAI所收購資產淨值及所承擔負債之公平值之間的差額。我們預期未來期間不會錄得與此相關的增量虧損。

或有對價負債的公允價值變動

或然代價負債之公平值變動包括與ZebiAI之合併協議項下或然里程碑付款之估計公平值波動。於未來期間，吾等預期該等或然里程碑付款之公平值將根據（其中包括）吾等對達成或然里程碑之概率及相關時間之估計，以及（在較小程度上）市場利率及貨幣時間價值之變動而增減。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、企業及業務發展及行政職能人員的薪金及其他相關成本，包括股票薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；與上市公司運營相關的其他費用，包括遵守交易所上市和證券交易委員會（SEC）的要求、董事和高級管理人員保險費用以及投資者和公共關係費用；差旅費；及與設施有關的開支，包括折舊成本及設施租金及維修費的分配開支及其他營運成本。

我們預計，未來我們的一般及行政開支將增加，因為我們增加一般及行政人員人數，以支持研發人員及支持我們的運營，以及我們增加我們的研發活動及與候選產品潛在商業化相關的活動。

其他收入，淨額

其他收入淨額主要包括與我們的現金、現金等價物和投資賺取的利息有關的利息收入。

所得税

自2015年成立以來，我們沒有就任何年度產生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠，原因是我們無法從這些項目中實現收益。

截至2023年12月31日，我們有4.980億美元的聯邦NOL結轉可用於減少應納税收入，其中4310萬美元將於2035年開始到期，4.549億美元不會到期。

截至2023年12月31日，我們有5.597億美元的州NOL結轉可用於減少未來的州應納税收入，這些收入將於2035年開始的不同日期到期。

截至2023年12月31日，我們有3890萬美元的聯邦研發税收抵免結轉，將於2035年到期。

截至2023年12月31日，我們有850萬美元的州研發税收抵免結轉，將於2030年到期。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

許可證和其他收入

截至2023年及2022年12月31日止年度，我們確認許可證及其他收入分別約25. 5百萬美元及1. 4百萬美元。增加24.1百萬元主要由於我們選擇於截至2023年12月31日止年度不行使基因泰克協議項下的選擇加入權。與此相關，交易價格增加了2500萬美元（先前受限制的可變代價），所有這些均於截至2023年12月31日止年度確認為收入，原因是基因泰克協議項下的各項履約責任於2023年12月31日已完成。相比之下，截至2022年12月31日止年度，我們僅確認根據基因泰克協議提供的研發服務收入。

研究和開發費用

以下概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研發開支：

截至2023年12月31日止年度的研發開支為330. 0百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為246. 4百萬美元。增加8370萬美元是由於與我們的主要產品候選人臨牀試驗有關的額外外部成本5000萬美元，以及我們研發職能人員增加3240萬美元的額外員工成本，包括股票補償費用增加1770萬美元。

或有對價負債的公允價值變動

截至2023年12月31日止年度，我們與ZebiAI的合併協議項下的或然里程碑付款的或然代價負債的公平值變動較截至2022年12月31日止年度減少11. 7百萬元減少6. 4百萬元。530萬美元的波動主要是由於不同期間公平值計量所依據的假設發生變化，我們預計這種變化將持續到里程碑必須實現或合同到期的日期。

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為75. 0百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為66. 0百萬美元。增加900萬美元主要是由於股票補償費用增加，但被其他僱員補償費用、保險費和其他費用減少所抵消。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日止年度的其他收入淨額為31，000，000美元，而截至2022年12月31日止年度則為880，000美元。增加2 230萬美元主要是由於利率變動。

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度經營業績：