美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

委託文件編號：001-39856

Cullinan Oncology，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 410-4650

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值是$374.1根據註冊人的普通股股票在納斯達克全球精選市場的收盤價計算，百萬美元。

截至2024年3月1日，註冊人普通股的流通股數量為 43,065,645.

截至2024年3月1日，註冊人已發行的無投票權優先股的股票數量為647，500股，不包括在上述總市值中。每股優先股將可在持有人的選擇下隨時轉換為10股普通股，但須受某些限制，包括持有人將被禁止轉換為普通股，如果由於這種轉換，持有人及其附屬公司，將實益擁有的普通股股份數量超過該等優先股股份轉換後立即發行和流通的普通股總數的9.99%。優先股股份一般無投票權，惟法律規定及修訂優先股條款須經已發行優先股多數持有人同意除外。在本公司清盤、解散或清盤的情況下，優先股持有人將與向普通股持有人的任何收益分配同等權益。優先股的排名（i）優先於註冊人此後根據其條款特別設置的任何類別或系列的股本；（ii）與普通股和根據其條款特別設置的註冊人的任何類別或系列的股本，與優先股同等設置的任何類別或系列的股本；及（iii）在註冊人清盤、解散或清盤時（不論自願或非自願）的資產分配方面，其根據其條款而特別設置的任何類別或系列的註冊人股本，在每種情況下，該等股本在註冊人清盤、解散或清盤時的資產分配方面均較任何優先股優先。

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本10—K表格年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據1933年證券法第27A條（經修訂）和1934年證券交易法第21E條（經修訂）的安全港條款作出的，涉及風險，不確定性和其他因素，可能導致實際結果，活動水平，業績，或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息有重大差異。本10—K表格年度報告中包含的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”以及類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

本年報表格10—K中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或未來財務表現的當前看法，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、表現或成就有重大差異。可能導致實際結果與當前預期有重大差異的因素包括，除其他外，本年度報告中列出的10—K表格和其他向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件，包括以下內容：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期，投資者不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資企業或投資或我們可能達成的合作或戰略夥伴關係的潛在影響。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務以及我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假定的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。雖然我們不知道本10-K表格年度報告中關於第三方信息的任何錯誤陳述，但它們的估計，尤其是與預測有關的估計，涉及許多假設，受風險和不確定性的影響，並可能根據各種因素而變化，包括在題為“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分討論的那些因素。

本年度報告10-K表格中對庫利南的引用

除非另有説明或上下文另有指示，否則本文中所有提及的“庫利南”、“庫利南腫瘤公司”、“我們的公司”、“公司”和類似的引用是指庫利南腫瘤公司及其合併的子公司，而“我們的董事會”和“董事會”是指庫利南腫瘤公司的董事會。

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論在“風險因素”一節中進行了總結，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

部分 I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發模式不可知的靶向腫瘤治療。我們的使命是為患者創造新的護理標準。我們的策略是確定高影響力的癌症靶點，我們將其定義為那些發揮關鍵作用的腫瘤驅動器或免疫系統激活劑，然後選擇我們認為是這些靶點的最佳治療方式。我們在藥物開發方面採用嚴格和差異化的方法，並遵循以下核心要素：

利用這一策略，我們已經建立了廣泛而深入的靶向腫瘤學項目管道，其中包括六種不同的臨牀階段候選產品。我們目前的生產線總結在下面的圖表和項目號中：

除上述候選產品外，我們正在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目，均處於發現階段，包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1（HPK1）降解劑。

我們的戰略

我們的策略是確定高影響力的癌症靶點，我們將其定義為那些發揮關鍵作用的腫瘤驅動器或免疫系統激活劑，然後選擇我們認為是這些靶點的最佳治療方式。我們的策略旨在實現的主要目標如下：

我們的結構

當我們還是一傢俬營公司時，我們在全球範圍內收購或授權知識產權（包括CLN—619、CLN—049和CLN—617）時，建立了開發子公司。我們與各發展附屬公司的融資安排結構使我們能夠在提供額外資本時增加我們的經濟所有權。我們尚未為其他現有的候選產品和項目建立開發子公司。於2022年6月，我們向太和出售zipalertinib開發附屬公司的股權，就出售及根據共同開發協議，我們正與太和的一間附屬公司共同開發zipalertinib。我們擁有CLN—978和CLN—418的知識產權，並且我們擁有知識產權或全球知識產權的獨家選擇權。下表顯示我們於2023年12月31日於開發附屬公司及其候選產品的所有權權益：

CLN—619

概述

CLN—619是一種MICA/B靶向的人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，我們最初正在開發用於治療實體瘤和多發性骨髓瘤。CLN—619旨在通過多種作用機制促進抗腫瘤應答，包括抑制MICA/B脱落、介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（"ADCC"）和抗體依賴性細胞吞噬作用（"ADCP"）。MICA/B受體NKG2D在先天性和適應性免疫細胞羣中都表達。雖然有幾家公司已經披露了臨牀前MICA/B靶向計劃，但我們不知道任何其他臨牀階段，基於抗體的計劃涉及該靶點，這意味着CLN—619具有一流的潛力。在多個 體內在臨牀前腫瘤模型中，CLN—619給藥與抗腫瘤活性相關。

鑑於MICA/B在腫瘤類型中的廣泛表達以及CLN—619與其他藥物聯合使用的生物學原理，我們認為CLN—619有潛力成為免疫腫瘤學治療的新型骨幹藥物。我們目前正在進行的針對晚期實體瘤患者的I期臨牀試驗中評估CLN—619。臨牀試驗設計包括CLN—619作為單藥治療和與檢查點抑制劑治療聯合的平行評價。

關於NKG2D和MICA/B的背景

NKG2D是自然殺傷（"NK"）細胞上的關鍵激活受體，其負責在結合靶細胞上表達的配體時發生細胞溶解。NKG2D也在其他類型的免疫細胞上表達，包括CD8+ T細胞，自然殺傷T細胞，  T細胞，並且可以啟動這些細胞的活化和增強它們作為共活化受體的抗腫瘤活性。健康細胞通常不表達NKG2D配體，但會在應對細胞應激時表達，如缺氧或營養缺乏、輻射、病毒感染或致癌轉化。

MICA/B蛋白被NK細胞廣泛識別， t細胞和cd8+ 通過NKG2D受體來激活T細胞。NKG2D受體和MICA/B蛋白之間的結合觸發NK細胞的效應細胞溶解反應，  抗表達MICA/B的腫瘤細胞的T細胞。對於CD8+ NKG 2D—MICA/B相互作用增強了T細胞受體介導的效應子應答。NKG2D介導的刺激還導致細胞因子的誘導，這進一步促進免疫細胞的募集和增殖，並支持免疫應答。

為了逃避NK細胞和T細胞潛在的細胞毒性破壞，表達MICA/B的腫瘤細胞採用了從其細胞表面脱落MICA/B作為關鍵的逃避機制。MICA/B α 3結構域含有一段氨基酸，允許蛋白酶切割MICA/B的細胞外部分，隨後從細胞表面釋放，從而降低MICA/B與NKG 2D相互作用的能力，並導致NKG 2D介導的腫瘤細胞殺傷降低。在臨牀前研究中，該機制還伴隨增加循環血清MICA/B（"sMICA/B"）的量。下面説明瞭這種生物學的機制。頂部通路顯示了NKG2D的腫瘤相關配體，如MICA/B，可以誘導應激細胞的殺傷的正常機制。底部途徑顯示了腫瘤細胞如何通過MICA/B的蛋白水解裂解逃脱免疫監視和免疫細胞介導的殺傷。

MICA/B可作為免疫系統的警告信號以消除潛在危險細胞

對癌症基因組圖譜中NKG2D配體表達的分析表明，MICA和MICB是NKG2D的兩種配體，它們在廣泛的腫瘤類型中最常表達。我們認為，MICA/B在許多腫瘤類型中的陽性表達譜為廣泛適應症提供了有吸引力的開發機會。

設計特性

CLN—619是一種MICA/B靶向人源化IgG 1單克隆抗體，具有感受態Fc γ 1結構域，能夠通過結合先天免疫細胞上的Fc γ受體介導效應細胞功能。

我們認為CLN—619可能通過多管齊下的作用機制影響抗腫瘤活性。首先，我們認為CLN—619可以防止腫瘤微環境中常見的蛋白酶對癌細胞上MICA和MICB的蛋白水解切割（在下圖中標記為"1"）。這種機制將使MICA/B在癌細胞表面的積累。在臨牀前研究中，用CLN—619處理導致細胞表面表達增加和血清MICA/B水平降低，而CLN—619處理導致多種腫瘤細胞系中的細胞表面表達增加，而 體內導致血清MICA/B水平降低預期癌細胞表面MICA/B的表達升高將通過NK細胞的NKG2D受體與MICA/B結合來增強NK細胞對癌細胞的殺傷。MICA/B還與表達於 全球司T細胞和自然殺傷T細胞，其中NKG2D可以發揮共激活受體的作用，降低T細胞介導的癌細胞裂解的閾值。其次，CLN—619具有帶野生型Fc γ結構域的人IgG 1骨架，這使其能夠通過結合NK細胞的Fc γ受體IIIa而與NK細胞接合，導致ADCC（在下圖中標記為"2"）。在臨牀前研究中，CLN—619治療顯示誘導ADCC 體外培養.第三，CLN—619的野生型Fc γ結構域使其能夠通過巨噬細胞接合介導靶腫瘤細胞的ADCP（在下圖中標記為"3"）。最後，我們的初步臨牀前數據表明，CLN—619可能具有增強MICA/B與NK細胞或其他免疫細胞上NKG 2D受體結合的潛力，以改善癌細胞裂解（下圖中標記為"4"）。我們認為，所有這些機制可能以協調的方式作用於NK細胞和其他免疫細胞，這可能導致在下文描述的臨牀前研究中觀察到的癌細胞溶解。

CLN—619作用模式

臨牀發展

第一階段臨牀試驗

目前，我們正在一項針對晚期實體瘤患者的全球I期臨牀試驗中評估CLN—619。我們已經完成了平行劑量遞增模塊的入組，評估CLN—619作為單藥治療和聯合檢查點抑制劑治療。劑量遞增階段採用標準3 + 3遞增格式，如下所述，並允許基於安全性標準的劑量水平隊列擴展。CLN—619每三週靜脈給藥一次。

CLN—619的全球I期臨牀試驗設計

劑量遞增模塊

我們根據截至2023年3月31日截止的數據，在2023年6月的美國臨牀腫瘤學會年會上展示了單藥治療模塊的初始數據。該數據集包括37名接受CLN—619單藥治療的患者，劑量水平為0.1毫克/千克（mg/kg）至10毫克/千克。患者接受了中位三種既往全身性治療（範圍從一到七種）的重度預治療，54%的患者既往接受過免疫檢查點抑制劑治療。

I期單藥治療劑量遞增表明CLN—619在實體瘤患者中在所有測試劑量下均具有良好的安全性特徵。未觀察到劑量限制性毒性。與其他單克隆抗體相似，輸注相關反應僅限於首次給藥，所有1/2級不良事件均發生在接受強制性皮質類固醇術前給藥的患者中。

I期研究中CLN—619單藥治療的不良事件

在療效方面，初始臨牀數據證明CLN—619單藥治療抗腫瘤活性，表現為客觀緩解和多種腫瘤（包括婦科癌症）的長期穩定疾病：

I期研究中CLN—619單藥治療的治療時間和臨牀活性

I期研究中CLN—619單藥治療的臨牀活性總結

I期研究中CLN—619單藥治療確認的客觀緩解詳情

在2023年癌症免疫治療學會年會上，我們展示了正在進行的I期臨牀試驗的初始生物標誌物數據，該數據顯示CLN—619增加了腫瘤細胞表面的MICA/B表達，這與之前報道的臨牀前數據一致，並支持了擬議的作用機制。來自具有可用活檢數據的患者的數據表明，具有對檢查點抑制劑治療通常無應答特徵的腫瘤患者的臨牀獲益，包括客觀緩解。具體地説，來自兩個應答子宮內膜癌患者的腫瘤微衞星穩定，腫瘤突變負荷低，新抗原呈遞指數低。來自病情長期穩定患者的活組織檢查顯示出相似的低突變負荷和新抗原呈遞指數特徵，以及增加的表面MICA/B表達和NK細胞活化。

Cullinan預計將在2024年第二季度的醫學會議上報告聯合劑量遞增模塊的初始數據以及單藥治療劑量遞增模塊的更新。

子宮內膜癌

子宮癌是女性生殖器官最常見的癌症。美國癌症協會估計，到2024年，美國將有約67，880例新的子宮癌病例，約13，250例死於子宮癌，子宮癌是少數幾種死亡率不斷上升的癌症之一，在過去20年中，其死亡率每年上升約1.7%。子宮癌最常見的亞型是子宮內膜癌，約佔所有子宮癌的90%。

子宮內膜癌在美國的治療格局正在演變。大多數需要全身治療的合格患者在一線接受鉑類化療，有或沒有激素治療。目前，唯一獲批的二線或後續治療藥物是抗PD1治療加或減酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼。然而，抗PD1療法dostarliumab於2023年獲批用於某些患者羣體，作為一線治療與化療聯合使用；2023年2月，默克公司宣佈了一項III期臨牀試驗，評估抗PD1療法，帕博利珠單抗聯合化療，在一線治療子宮內膜癌患者的治療中達到了無進展生存期的主要終點。根據dostarliumab的批准和pembrolizumab的III期臨牀試驗結果，我們認為抗PD1治療將轉移到一線治療，這將在二線或後續治療中留下顯著的未滿足需求。

正在進行的臨牀開發

我們已經在子宮內膜癌（單藥治療和聯合治療）和宮頸癌（單藥治療）中啟動了疾病特異性擴展隊列，隨着數據分析的繼續，我們可能會宣佈額外的單藥治療和/或聯合治療的疾病特異性擴展隊列。我們預計在2025年上半年公佈疾病特定擴展隊列的初始數據。另外，2024年2月，FDA批准我們的IND在複發性/難治性多發性骨髓瘤患者的I期臨牀試驗中評估CLN—619。

CLN—978

概述

CLN—978是一種半衰期延長的人源化單鏈雙特異性抗體，旨在同時接合B細胞上的CD 19和T細胞上的CD 3，觸發重定向T細胞裂解惡性B細胞。此外，CLN—978具有設計用於延長其血清半衰期的人血清白蛋白（"HSA"）結合結構域。CLN—978介導的CD19依賴性細胞裂解體外培養具有一系列CD 19靶表達水平的靶細胞系。在臨牀前 體內研究表明，在非人靈長類動物中，以極低和罕見的劑量使用CLN—978治療導致單次給藥後嚴重的B細胞耗竭。

B細胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病靶向CD 19的理論研究

美國癌症協會估計，到2024年，將有大約80，620名新診斷的非霍奇金淋巴瘤患者，20，140名死於非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤最常見的亞型是B—NHL，其代表了美國所有非霍奇金淋巴瘤的約85%。在B—NHL中，CD 19是一個有吸引力的治療靶點，因為它在癌性B細胞中持續且強烈表達，是高度疾病特異性的，並且具有有限數量的脱靶效應。在過去的十年中，幾種細胞療法和抗體已被批准用於治療B細胞淋巴瘤和白血病。

非惡性B細胞也表達CD19靶點，並在多種自身免疫性疾病中發揮作用，這些疾病可以影響多器官系統。這些疾病的病理生理學共同之處是針對自身抗原的抗體的異常產生，其被稱為自身抗體。最近，學術和行業團體已經生成了臨牀數據和病例系列，證明CD19靶向CAR T細胞治療可能導致治療耐藥狼瘡以及其他B細胞介導的自身免疫適應症中的自身抗體的持續抑制。這些病例系列表明，CD 19靶向CAR T細胞療法對B細胞的深度消耗，隨後是幼稚B細胞庫的重新出現，允許B細胞區室的"重置"和產生異常自身抗體的漿母細胞的持久消除。儘管如此，細胞療法仍存在挑戰，其中包括需要淋巴細胞清除化療，這與顯著的毒性、FDA認可的繼發性惡性腫瘤風險以及由於生產複雜性而延長的生產時間。

我們相信，我們的CD19xCD3 T細胞清除劑CLN—978可以解決與細胞治療相關的一些侷限性。CLN—978是一種現成的皮下給藥分子，在臨牀前非人靈長類動物研究中，其外周和組織（如淋巴結和脾臟）中顯示出深度B細胞耗竭。在美國，只有一種FDA批准的CD19 T細胞清除劑，適用於ALL。此外，我們所知，目前只有一種其他CD 19 T細胞清除劑處於臨牀開發階段，目前僅針對腫瘤適應症開發，並通過IV給藥。其他公司正在使用CD20xCD3方法開發用於自身免疫性疾病的T細胞清除劑。我們認為CD19是一個優越的靶點，因為它在B細胞譜系中的表達更廣泛，包括在產生自身反應性抗體的漿母細胞中。

設計特性

我們設計了一種基於雙特異性T細胞融合器樣形式的CLN—978，使用串聯排列的CD19和CD3單鏈可變片段（"scFvs"），類似於blinatumomab。此外，我們以單域抗體（VHH）的形式引入了第三域，用於結合HSA。我們認為CLN—978與白蛋白的結合有可能延長其血清半衰期。CLN—978的結構圖如下圖所示。

CLN—978的設計，一種具有延長血清半衰期的CD19xCD3—雙特異性T細胞接合劑

我們與Adimab，LLC（“Adimab”）合作，以選擇具有優化生物物理和生化特性、定製結合親和力以及對候選藥物的可開發性、可製造性和臨牀前測試至關重要的其他參數的抗體衍生結合結構域。在臨牀前研究中，CLN—978在重定向T細胞以裂解低CD19表達細胞方面均表現出強大的抗腫瘤活性 體外培養和顯著的腫瘤生長抑制 體內.我們認為，這些臨牀前結果支持進一步評價CLN—978改善現有療法臨牀療效的潛力。此外，我們認為靶向低CD19表達細胞的能力可能使我們能夠解決CAR T細胞治療後進展的患者。

臨牀前數據

CLN—978整合了一個CD 19結合結構域，該結構域經工程改造以實現與CD 19的皮摩爾結合親和力，如使用等離子體共振測量的，我們認為這可能有助於對抗低CD 19表達細胞系的溶細胞效力。 體外培養問題研究如下圖所示，CLN—978靶向工程化A20細胞系中的一系列CD 19表達水平，其通過重定向細胞裂解殺死50%靶細胞的皮摩爾藥物濃度（"EC 50值"）和裂解的最大百分比進行測量。我們認為，該觀察結果支持我們的假設，即CLN—978在相對低劑量下可能具有活性，這可以賦予更廣泛的治療指數，並有可能更好地解決B細胞上CD 19表達水平較低的患者人羣。

CLN—978重定向低CD19表達細胞系的細胞裂解 離體細胞毒性測定

1.靶細胞的裂解需要CD 19表達，因為缺乏CD 19表達的A20親本細胞系， 即使在高藥物濃度下也不易溶解。

CLN—978還證明瞭消除惡性B細胞羣的能力 體內在人源化模型中，其中將小鼠植入人Raji—熒光素酶淋巴瘤細胞系（"Raji B. luc"）和人外周血單核細胞（"PBMC"）。如下圖所示，CLN—978在每個檢測劑量水平下均表現出顯著的腫瘤生長抑制作用。此外，在3 μ g/kg及以上劑量水平下，CLN—978給藥導致100%給藥小鼠完全緩解。

CLN—978在Raji—熒光素酶人PBMC小鼠模型中的抗腫瘤活性

與腫瘤生長抑制一致，我們觀察到正常人CD19數量統計學顯著減少，+所有CLN—978給藥組中的B細胞，如下圖所示。

huPBMC Raji B. luc小鼠模型中CLN—978處理後外周血中正常B細胞的減少

在非人靈長類動物中的研究還顯示，在通過皮下（"SC"）或靜脈內（"IV"）途徑單次給藥後，B細胞穩健且完全耗盡長達30天，如下圖所示。在一項每週4次SC給藥的研究中，在本研究的末次給藥後4周，在組織（如淋巴結和脾臟）中也觀察到深度B細胞耗竭。雖然SC和IV給藥都達到了相似的曲線下面積，如右下圖所示，但最大血清濃度（"C"）最大值”）的CLN—978減少了SC航線。

與還原C一致最大值對於SC給藥，來自非人靈長類動物的臨牀前數據也已證明SC給藥與IV給藥相比能夠減弱細胞因子釋放。如下所示，與IV給藥相比，SC給藥的劑量範圍內白細胞介素—6（"IL 6"）、腫瘤壞死因子—α（"TNF α"）和幹擾素γ（"IFN γ"）水平的增加要低得多。

正在進行的臨牀開發計劃

2023年8月，我們在r/r B—NHL患者中進行的CLN—978 I期臨牀試驗中給第一名患者給藥。臨牀試驗設計包括在劑量遞增隊列中對CLN—978作為單藥治療的初始評價。

最近，學術和行業團體已經生成了臨牀數據和病例系列，證明CD19靶向CAR T細胞治療可以導致疾病的持續改善，包括在某些情況下的持久緩解，在幾種B細胞介導的自身免疫適應症。儘管如此，細胞療法有許多侷限性，包括需要淋巴細胞清除化療，這與顯著的毒性、FDA認可的繼發性惡性腫瘤風險以及由於生產複雜性而延長生產時間。基於支持CD 19定向治療在多種自身免疫性疾病中療效的新興臨牀數據以及我們認為CLN—978可能解決CAR T細胞治療的這些侷限性的信念，我們也在探索CLN—978在自身免疫性疾病中的發展。

齊帕替尼

概述

Zipalertinib是一種口服生物可利用的小分子，設計為下一代不可逆EGFR抑制劑，正在與Taiho的子公司合作開發，用於治療遺傳定義的NSCLC患者亞羣。2022年1月，FDA授予zipalertinib突破療法稱號，2022年11月，與我們在Taiho的合作伙伴合作，我們啟動了REZILENT1臨牀試驗的關鍵2b期部分，評估zipalertinib在既往全身治療後進展的攜帶EGFRex20ins突變的成人NSCLC患者中的作用。我們與Taiho的一家附屬公司簽訂了zipalertinib的共同開發和共同商業化協議，根據該協議，我們正在合作開發zipalertinib，並可選擇在美國共同商業化zipalertinib。zipalertinib的開發成本由我們和Taiho平均分擔，雙方將獲得zipalertinib在美國潛在銷售的任何税前利潤的50%。

2022年6月，我們在美國臨牀腫瘤學會會議上提供了一份臨牀更新，其中包括73名可評估的攜帶EGFRex20ins突變的NSCLC患者的安全性和療效數據，這些患者在REZILENT1臨牀試驗的I/IIa期部分中入選，劑量範圍為30至150 mg，每日兩次。在100 mg每日兩次劑量下，我們觀察到以下療效和安全性突出，我們認為這反映了zipalertinib的差異化臨牀特徵：

NSCLC和EGFR突變背景

肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，佔所有癌症死亡的約20%。美國癌症協會估計，到2024年，美國將有大約234，580例新的肺癌病例和大約125，070例死於肺癌。最常見的肺癌亞型是NSCLC，佔所有肺癌的約80%至85%。

EGFR是一種受體酪氨酸激酶（"RTK"），其正常功能是當生長因子結合受體時觸發細胞分裂。酪氨酸激酶結構域的致癌突變可誘導EGFR的非生長因子依賴性激活，導致不受控制的細胞生長和增殖。最終，這些異常信號可能有助於NSCLC的發展。EGFR突變存在於約15%—25%的美國和西歐NSCLC患者以及約30%—50%的亞洲NSCLC患者中。鑑於其在癌症中的重要作用和流行，突變型EGFR是肺癌治療的關鍵靶點。外顯子19缺失和外顯子21 L858R置換突變統稱為經典EGFR突變，是NSCLC中最常見的，佔EGFR突變的75%以上。多種EGFR抑制劑，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼，靶向這些常見突變，並已被批准為一線治療，從而驗證突變EGFR是NSCLC治療的靶點。

外顯子20插入佔NSCLC患者所有EGFR突變的7%—13%，是繼經典EGFR突變之後最常見的。我們估計在美國約有2，000至5，000名NSCLC患者的發病率，在法國、德國、意大利、西班牙和英國（“英國”）約有1，000至3，000名患者的EGFRex20ins突變。臨牀前研究表明，外顯子20插入以及經典的EGFR突變具有致癌驅動突變的特徵，這些突變負責腫瘤的發生和癌症的進展。然而，與經典EGFR突變相反，外顯子20插入不會使激酶結構域對獲批EGFR抑制劑治療敏感。

兩種靶向療法之前已獲得加速批准，用於攜帶EGFRex20ins突變的NSCLC患者，其疾病在鉑類化療期間或之後進展：amivantamab—vmjw（Rybrevant）和mbocertinib（EXKIVITY）。Rybrevant和EXKIVITY都已完成了在攜帶EGFRex20ins突變的NSCLC患者中的一線環境的確證性研究。在Rybrevant的情況下，臨牀試驗測試了Rybrevant+標準護理化療與單獨化療（“PAPILLON臨牀試驗”）。2023年7月，楊森生物技術公司，強生公司（“強生”）的一家楊森製藥公司報告説，PAPILLON臨牀試驗達到了PFS顯著改善的主要終點。於2024年3月，強生隨後獲得FDA全面批准在前線環境中使用Rybrevant。在EXKIVITY的情況下，確證性臨牀試驗測試了EXKIVITY單藥治療與單獨標準治療化療。同樣在2023年7月，武田製藥公司。（“武田”）報告稱，EXKIVITY未能達到其PFS主要終點，隨後宣佈計劃不遲於2024年3月自願退出市場。

設計特性

Zipalertinib是一種小分子，被設計為一種不可逆的EGFR抑制劑，具有新型吡咯並嘧啶支架，這是開發中針對EGFRex20ins突變的治療方法中的獨特之處。Zipalertinib設計用於配合EGFR的三磷酸腺苷結合位點，在那裏它共價修飾C797，從而形成持久的藥物—蛋白質連接，不可逆地抑制突變受體。在臨牀前研究中，zipalertinib在表達突變型EGFR蛋白的細胞中表現出高選擇性和對EGFR的抑制作用，在表達野生型EGFR的細胞中抑制作用明顯較小。

臨牀發展

REZILIENT 1：第1/2a期模塊

我們於2019年第四季度啟動了正在進行的REZILIENT 1臨牀試驗的I/2a期部分。這項首次人體、開放標籤、多中心臨牀試驗旨在評價zipalertinib在既往全身治療後進展的攜帶EGFRex20ins突變的成人NSCLC患者中的安全性和耐受性、藥代動力學、藥效學和初步療效。臨牀試驗包括兩個主要部分：劑量遞增和隊列擴展。劑量遞增從單例患者加速滴定設計開始，並在首次發生2級或以上TRAE（在100 mg每日兩次劑量水平下發生）時過渡至滾動6條決策規則。本臨牀試驗採用靈活、適應性設計，包括30、45、65、100和150 mg每日兩次劑量隊列，並允許擴展任何給定隊列，並通過可接受的安全性和預先指定的療效標準進行門控。根據原始方案，隊列可擴展至6例，然後13例，然後36例，根據這些標準門控。我們擴大了65 mg、100 mg和150 mg每日兩次劑量水平的隊列，但根據對該劑量水平下總體臨牀特徵的評估，在入組11名患者後，我們隨後停止了150 mg水平下的入組。在REZILIENT 1臨牀試驗的I/IIa期部分，我們在100 mg每日兩次劑量水平下共入組39名患者，其中包括原始方案最多36名患者，加上在我們決定停止在150 mg每日兩次劑量水平下入組後重新分配的另外3名患者。我們在美國各地招募了患者，荷蘭、新加坡、香港和臺灣。

I/IIa期研究部分共入組73名至少接受1劑zipalertinib的患者。患者人羣接受了大量預治療，中位數為2種既往全身治療，66%的患者在進入臨牀試驗時接受了2種或多種既往治療（即，第三種治療或更高）。此外，36%的患者既往接受過EGFR抑制劑治療，包括4%的患者既往接受過poziotinib或EXKIVITY（靶向20號外顯子插入突變的TKI）治療。超過一半（55%）的患者接受過免疫治療。

I/IIa期安全性和藥代動力學數據

下表總結了治療相關安全性和耐受性事件，包括皮疹和腹瀉（與野生型EGFR抑制相關的毒性反應）以及所有每日兩次劑量水平的實驗室異常（包括貧血和轉氨酶升高）以及REZILENT 1臨牀試驗I/IIa期部分的總體安全性人羣。我們認為，這種安全性和耐受性特徵優於其他EGFRex20抑制劑，特別是在腹瀉的發生率和嚴重程度方面。

Zipalertinib 100 mg每日兩次的差異安全性和耐受性特徵

1不良事件通用術語標準v5.0

在接受100 mg每日兩次劑量水平治療的I/IIa期部分39例安全性可評價患者中，無患者發生3級或以上治療相關皮疹或腹瀉。在該劑量水平下，分別有82%和36%的患者發生治療相關皮疹和腹瀉，嚴重程度為1級或2級；然而，皮疹和腹瀉發生1級與2級事件的患者比例約為3：1。通過常規支持治療，這兩起事件均可管理，腹瀉管理無需實施系統性胃腸道預防。與其他EGFR TKI觀察到的情況一樣，在該劑量水平下觀察到1例3級治療相關肺炎，儘管患者近期接受檢查點抑制劑治療，同時在對側肺中存在與治療無關的顯著液氣胸。

在150 mg每日兩次劑量水平下，11例安全性可評價患者的關鍵觀察結果包括2例患者的治療相關3級腹瀉、1例患者的3級皮疹以及2例患者的3級和4級轉氨酶炎。此外，1名患者因疾病進展而停用zipalertinib治療超過3周，報告為3級治療相關肺炎；該患者併發 甲型肺孢子蟲感染此外，與100 mg每日兩次劑量水平相比，在接受150 mg每日兩次治療的患者中觀察到劑量降低和停藥率增加。這些觀察結果促使我們決定在11名患者之後停止進一步招募150 mg每日兩次的患者。

初步藥代動力學數據顯示暴露量呈接近劑量依賴性趨勢，如通過未結合曲線下面積（"AUC"）和C.最大值價值觀此外，在臨牀前研究中實現腫瘤消退所需的目標AUC從30 mg每日兩次的初始劑量開始達到。zipalertinib藥代動力學特徵的顯著特徵包括給藥後8小時，EGFRex20ins突變50%生長抑制（"GI50"）所需濃度的持續藥代動力學暴露，有限的患者間異質性，以及在100 mg或以下每日兩次劑量下野生型EGFR的GI50以上的暴露有限。與150 mg每日兩次劑量相比，100 mg每日兩次劑量的臨牀安全性特徵一致，在150 mg每日兩次劑量下，我們觀察到zipalertinib濃度高於野生型EGFR GI50比值約4小時。

I/IIa期療效數據

下表總結了截至2022年5月9日數據截止日期，接受65 mg或以下（N = 23）、100 mg（N = 39）和150 mg（N = 11）每日兩次劑量水平治療的緩解可評價患者的最佳緩解特徵以及各劑量水平的總體人羣（N = 73）。在接受100 mg每日兩次治療的患者中，16名患者實現了確認的部分緩解，表明確認的總體緩解率（"ORR"）為41%。該確認ORR高於150 mg每日兩次劑量隊列11例患者的36%確認ORR。在100 mg每日兩次劑量隊列中，中位PFS為12個月，而150 mg每日兩次劑量組的PFS僅為8個月。如上所述，3級或3級以上皮疹和腹瀉以及劑量降低和停藥均有利於100 mg每日兩次劑量隊列。

Zipalertinib：100 mg每日兩次給藥時觀察到的安全性和療效更好

以下是對73名患者的額外療效分析，包括游泳圖（A）和瀑布圖（具有較基線最佳變化百分比）。我們還納入了顯示中位PFS（C）的Kaplan—Meier曲線。臨牀試驗中的患者在治療約六週後進行初始腫瘤成像，此後每九周進行一次。基於這些分析，我們認為zipalertinib表現出了顯著的抗腫瘤活性，具有廣泛的EGFRex20變體覆蓋範圍、快速起效和通過PFS測量的令人鼓舞的緩解質量。

(A)Zipalertinib正在進行的I/IIa期臨牀試驗的初步療效結果

(B)最佳緩解較基線的%變化（靶病變）

(C)估計中位無進展生存期

ESTAL 2b期臨牀試驗

2022年11月，我們與太和的合作伙伴合作，啟動了正在進行的關鍵2b期試驗，即100 mg zipalertinib每日兩次用於既往全身治療後進展的EGFRex20ins突變成人NSCLC患者。該臨牀試驗正在評估zipalertinib 100 mg每日兩次用於攜帶EGFRex20ins突變的成人NSCLC患者，這些患者既往接受過化療，伴或不伴外顯子20插入靶向治療。

第三期臨牀試驗

2023年8月，我們在Taiho的合作伙伴啟動了一項全球III期臨牀試驗，在攜帶EGFRex20ins突變的一線成人NSCLC患者中測試zipalertinib+標準治療化療與單獨標準治療化療（REZILENT3）。在對6—12名患者進行安全性導入以評估齊帕替尼與標準治療化療聯合的安全性後，臨牀試驗將隨機分配多達300名患者接受兩種治療的聯合或標準治療化療。主要終點是PFS。

CLN—049

概述

CLN—049是一種人源化雙特異性抗體，我們正在開發用於治療AML和MDS。目前，我們正在r/r AML和MDS成人患者中的多劑量遞增I期臨牀試驗中評估CLN—049。CLN—049旨在同時結合靶白血病細胞的胞外結構域上的FLT 3和T細胞上的CD 3，觸發T細胞殺死靶癌細胞。FLT3是一種原癌基因，也是一種經過驗證的靶點，幾種靶向突變型FLT3的激酶抑制劑被批准用於治療r/r AML，但它們的使用僅限於大約25%的具有FLT3突變的AML人羣。通過靶向FLT 3的胞外結構域，CLN—049有可能解決高達約80%表達突變型或野生型FLT 3的AML患者。

急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵和FLT3的背景

美國癌症協會估計，到2024年，美國將有大約20，800名新診斷的AML患者，大約11，220名AML死亡。AML是一種複雜的血液惡性腫瘤，其特徵是惡性未成熟骨髓母細胞羣的不受控制的增殖。這些原始細胞可能完全滲透並取代骨髓，導致正常造血和全血細胞減少的嚴重破壞，外周血中循環原始細胞數量非常高，內臟器官和皮膚浸潤。此外，AML患者可能因血小板減少症而容易發生出血併發症，並經歷細胞毒性化療治療的併發症。這些患者也可能繼發於其疾病的嚴重免疫功能低下，並經歷長期中性粒細胞減少症和淋巴細胞減少症。因此，這些患者往往容易受到危及生命的感染，這也導致嚴重的發病率和死亡率。儘管AML的治療取得了進展，但這些患者仍然存在很高的未滿足需求。

MDS包括一組異質性的惡性造血幹細胞疾病，其特徵在於無效的血細胞產生和轉化為AML的風險。疾病的結局是高度可變的，並依賴於潛在的臨牀病理特徵。有幾種預測預後的模型，包括病理學（骨髓原始細胞計數、細胞遺傳學異常和多譜系發育不良）、分子學和臨牀特徵（年齡、體能狀態和血細胞減少的類型和嚴重程度）。高/極高危MDS的管理取決於患者的適應性、病理特徵和個人選擇，治療選擇範圍從高劑量化療與異基因幹細胞移植到支持性治療。低甲基化劑是一種標準的管理方法，強度較低。最佳藥物和治療持續時間尚未確定。氮胞苷或地西他濱通常至少給藥4個週期以評估療效。

FLT3是一種III類RTK，在造血中具有公認的重要作用。在健康個體中，FLT 3的表達限於造血幹細胞和祖細胞（"HSPC"）的亞羣，誘導它們增殖和分化為單核細胞、樹突細胞、B細胞和T細胞。FLT3已被鑑定為一種原癌基因，在促進白血病細胞增殖和存活中起關鍵作用。

使用流式細胞術的研究表明，無論突變狀態如何，大約80%的AML患者中FLT3在AML原始細胞上表達。FLT3在AML患者中的廣泛表達表明，用生物製劑靶向FLT3，即募集T細胞以殺死細胞表面上表達FLT3的腫瘤細胞的T細胞接合雙特異性抗體，可以解決更大的AML患者羣體，而不是靶向已批准或正在開發的FLT3細胞內信號結構域突變形式的小分子抑制劑。此外，與AML中鑑定的其他腫瘤表面抗原（如CD 33和CD 123）相比，FLT3表達通常限於骨髓HSPC和循環樹突細胞的亞羣。我們認為，在大多數AML患者中，FLT3在白血病原始細胞表面的表達及其作為已知致癌驅動因素的作用使其成為T細胞清除方法的有吸引力的治療靶點。

設計特性

如下所示，CLN—049是一種人源化雙特異性抗體構建體，其包含兩個FLT3結合結構域、Fc沉默的人源化IgG 1骨架和與抗體重鏈C—末端融合的CD 3結合性單鏈抗體。在多項臨牀前研究中，CLN—049已證明能夠重定向T細胞以裂解表達FLT 3的AML細胞 體外培養和有效的抗腫瘤活性 體內.通過靶向細胞外FLT 3，無論突變或野生型狀態如何，我們認為CLN—049有可能解決高達約80%的AML患者，比現有的作用於細胞內結構域的小分子FLT 3激酶抑制劑更廣泛的患者人羣，後者僅限於約25%的具有FLT 3突變的AML患者亞組。

CLN—049機制可能允許廣泛的FLT3依賴性AML衝擊殺傷

臨牀前數據

鑑於觀察到患者之間FLT3表達水平的變異性，我們表徵了CLN—049在細胞表面表達不同水平FLT3的多種細胞系中的殺傷潛力。觀察到CLN—049介導穩健的靶點依賴性細胞殺傷 體外培養在所有檢測的AML細胞系中，EC50值似乎不依賴於AML靶細胞上發現的FLT 3受體分子的數量。如下圖所示，我們還觀察到具有野生型或突變FLT3表達的AML細胞系的強效重定向裂解。基於這些結果，我們相信CLN—049可以有效地殺死即使是低水平FLT3表達的AML靶細胞，無論是野生型還是突變體狀態，這可能在臨牀上轉化為更深和更持久的反應，並可能使我們能夠治療更大的AML患者子集。

CLN—049顯示對錶達野生型和突變型FLT3的靶細胞的殺傷作用， 離體

CLN—049具有兩個CD 3結合臂，可潛在地交聯T細胞上的CD 3，這可能導致靶細胞非依賴性T細胞活化和全身性嗎啡相關毒性。在臨牀前研究中，我們檢查了CLN—049是否可以導致非特異性T細胞活化在靶細胞缺乏。如下所示，純化的人T細胞與CLN—049在不存在靶表達細胞的情況下孵育不會誘導CD 4上的T細胞活化標誌物CD 25和CD 69。+或cd8+與誘導T細胞活化的陽性對照抗CD 3抗體OKT 3和UCHT1（CLN—049親本抗CD 3抗體）相反的T細胞。

在不存在靶細胞的情況下，CLN—049未激活T細胞

在人源化小鼠模型中評價CLN—049的潛在療效，其中人AML細胞系被全身植入。如下圖所示，CLN—049控制了移植人外周血單核細胞（"PBMC"）的小鼠中的AML白血病負荷，並以非常低的劑量開始以劑量依賴性方式導致小鼠存活率的改善。我們認為CLN—049通過重定向人PBMC羣體中的T細胞以殺死靶AML細胞來影響該結果。

從極低劑量CLN—049開始，移植小鼠的存活率增加

正在進行的臨牀開發

於2021年12月，我們啟動了一項I期臨牀試驗，評估CLN—049在r/r AML患者中的應用，並隨後修訂了符合資格的患者人羣以納入難治性MDS患者。臨牀試驗旨在主要評價CLN—049給藥的藥代動力學和安全性。我們完成了測試CLN—049 IV給藥的I期臨牀試驗的單次遞增劑量部分，並於2022年12月啟動了使用SC給藥的臨牀試驗的多次遞增劑量部分。1期臨牀試驗單次遞增劑量部分的安全性數據於6月在2023年歐洲血液學協會年會上發表。我們預計將在2024年下半年報告臨牀試驗的多次遞增劑量部分的數據。2023年12月，我們啟動了第二項I期臨牀試驗，旨在評估CLN—049在極輕微殘留疾病陽性AML中的安全性。

CLN—418

概述

CLN-418是一種針對B7H4和4-1BB的全人雙特異性免疫激活劑。2023年2月，我們從Harbour BioMed US Inc.(“Harbour”)獲得了在美國開發和商業化CLN-418的獨家權利，以換取2500萬美元的預付許可費，外加高達1.48億美元的開發和監管里程碑付款，高達4.15億美元的基於銷售的里程碑付款，以及針對潛在的美國商業銷售最高可達十幾歲的分級特許權使用費。我們目前正在評估CLN-418在美國和澳大利亞進行的一項第一階段臨牀試驗，用於晚期實體腫瘤患者。

B7H4和4-1BB的背景

我們認為B7H4是癌症免疫治療的一個有吸引力的靶點。B7H4是B7免疫調節蛋白家族的成員，包括重要的免疫抑制配體，如PD-L1。B7H4表達於腫瘤細胞表面，並已被證明通過抑制T細胞的增殖和擴增而發揮免疫抑制作用。B7H4在患者腫瘤樣本中的表達與疾病晚期、預後不良和患者總生存期較低相關。雖然B7H4在一系列實體腫瘤中的表達水平具有潛在的臨牀意義，包括三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌，但它在正常組織中的表達有限，這表明它有可能成為一個廣泛的治療窗口。最後，B7H4通常與PD-L1的表達有最小的重疊，我們認為這為解決目前免疫檢查點抑制劑治療方法顯示出有限療效的所謂“冷腫瘤”創造了可能性。下面的小組包括來自Harbour進行的各種研究的B7H4表達數據。

B7H4在實體瘤類型中的表達 B7H4與PD-L1在實體瘤細胞中的表達

4-1BB是一種表達在T細胞和NK細胞上的關鍵共刺激分子，已成為免疫治療的靶點。從機制上講，4-1BB活化可誘導T細胞增殖和存活，刺激炎性細胞因子的分泌，促進抗腫瘤免疫。針對4-1BB的單抗已被證明具有刺激免疫細胞並在患者中產生抗腫瘤反應的能力，但並不是沒有挑戰性的毒性問題，這些問題通常與非特異性4-1BB免疫細胞激活有關，如肝臟毒性，這被認為是由肝臟中存在的Fc-γ受體表達細胞通過Fc介導的交聯引起的。

設計特性

CLN-418是一種完全人類雙特異性免疫激活劑，它含有人B7H4和4-1BB結合域，這些結合域被選擇為與B7H4具有高結合親和力，並旨在使B7H4-交聯型4-1BB激活。CLN-418包括一個沉默的Fc結構域，旨在避免由Fcγ受體表達細胞介導的交聯。通過靶向腫瘤細胞上的B7H4，我們相信CLN-418代表了一種獨特的方法，能夠在腫瘤微環境中實現4-1BB的有條件激活。由於這一機制以及由於CLN-418缺乏活性的Fc結構域，我們認為CLN-418有可能避免與Fc功能的單克隆4-1BB激動劑抗體所見的非特異性4-1BB激活相關的毒性。此外，CLN-418可能具有與其他癌症治療方法，特別是免疫治療方法協同作用的潛力，使其成為聯合治療的有力候選者。

CLN-418結構

臨牀前數據

在多種腫瘤細胞系中的臨牀前研究表明，CLN-418介導的T細胞激活依賴於B7H4的存在，而不同於單抗4-1BB激動型抗體，如烏瑞盧單抗和烏託單抗。

在臨牀前，CLN-418顯示出作為單一藥物根除腫瘤的能力體內並驅動記憶反應，防止小鼠再次挑戰時腫瘤生長。這些結果的一個例子如下所示，在同基因小鼠腫瘤模型中，CLN-418顯示出劑量依賴的抑制腫瘤生長的作用，而使用CLN-418治療後初始完全反應的小鼠隨後在腫瘤再次攻擊時獲得免疫。

CLN-418清除小鼠腫瘤並在再次挑戰時驅動記憶反應以防止腫瘤生長

正在進行的臨牀開發計劃

我們目前正在評估CLN-418在美國和澳大利亞進行的一項第一階段臨牀試驗，用於晚期實體腫瘤患者。第一部分劑量升級將測試CLN-418的多個劑量水平，從0.03毫克/公斤到20毫克/公斤，每三週給藥一次。一旦確定了建議的第二階段劑量，第二部分劑量擴展將評估三個腫瘤特定擴展隊列中的每個隊列中的多達30名患者：一個在非小細胞肺癌中，一個在乳腺癌中，第三個將根據在臨牀試驗第一部分中觀察到的療效信號來確定。正在進行的第一階段臨牀試驗第一部分的初步數據預計將在2024年下半年公佈。

CLN-617

概述

CLN-617是一種融合蛋白，在單一試劑中獨特地將兩種有效的抗腫瘤細胞因子IL-2和IL-12與用於治療實體瘤的膠原結合結構域結合在一起。IL-2和IL-12的結合先前已被證明協同增強T細胞和NK細胞的功能體外培養並在臨牀前腫瘤模型中介導顯著的治療活性，即使在具有原發和/或轉移腫瘤的已建立的小鼠模型中也是如此。近50年來，臨牀研究人員一直在研究細胞因子在刺激癌症免疫反應中發揮的強大作用。然而，與全身應用細胞因子相關的嚴重毒性和較短的血清半衰期阻礙了它們的臨牀發展和更廣泛的商業應用。儘管在蛋白質工程、遞送和靶向機制方面取得了許多進展，但目前只有兩種FDA批准的基於細胞因子的癌症治療方法，最近一次批准是在20多年前。

關於IL-2和IL-12的背景

IL-2和IL-12是免疫系統中自然產生的細胞因子或信號分子。它們通過增強T細胞和NK細胞的活性和增殖以及產生包括幹擾素γ在內的其他促炎細胞因子來刺激免疫反應。IL-2支持T細胞擴增，IL-12提高T細胞反應質量。此外，IL-2信號誘導IL-12受體亞基和IL-12信號通路下游成分的上調，而IL-12信號觸發IL-2的高親和力受體亞基CD25的上調，從而產生正反饋電路。IL-2和IL-12聯合應用協同增強T細胞和NK細胞的增殖、功能和細胞毒作用體外培養並刺激強大的抗腫瘤免疫力體內.

設計特性

為了解決細胞因子治療的歷史侷限性，我們在CLN-617‘S的設計中包括了多個區分功能。首先，腫瘤內注射後的腫瘤滯留是由膠原結合結構域LAIR2和HSA實現的，由於所有實體腫瘤中都存在膠原蛋白，HSA增加了分子量，進一步降低了向腫瘤組織擴散的速度。保留可能有助於將IL-2和IL-12的全身擴散和相關毒性降至最低，並延長它們在腫瘤中的免疫刺激抗腫瘤活性。其次，CLN-617是我們所知的唯一候選產品，可以共同傳遞預先指定劑量的IL-2和IL-12蛋白，在功能上能夠協同T細胞和NK細胞激活。第三，ClN-617‘S構建使用完全野生型結構域，這潛在地降低了與工程細胞因子相關的免疫原性風險。最後，與其他基於細胞因子的腫瘤內治療不同，CLN-617不依賴於病毒感染或核酸轉染就地表情。

CLN-617設計

鑑於膠原蛋白在多種腫瘤類型中的廣泛表達，以及基於細胞因子的治療的良好驗證的抗腫瘤活性，我們相信CLN-617可能在廣泛的實體腫瘤中具有實用價值。我們認為CLN-617是一個一流的機會，因為它是我們所知的唯一抗癌候選產品，旨在共同傳遞IL-2和IL-12細胞因子，並將它們保留在腫瘤微環境中。

CLN-617中使用的膠原蛋白結合保留技術是基於麻省理工學院教授Karl Dane Wittrup博士的實驗室技術。我們在CLN-617的設計中進一步開發和完善了這項技術。我們相信，這項技術代表了一種新的方法，有可能拓寬細胞因子和其他免疫刺激劑的治療窗口，同時大幅降低全身毒性。

臨牀前數據

產生了一個含有CLN-617組成結構域的小鼠同源物的小鼠替代品，並命名為mCLN-617。在攜帶B16F10腫瘤的小鼠身上發現了mCLN-617的滯留，無論是瘤內還是靜脈注射mCLN-617。治療2小時後，檢測血清中IL-2和IL-12的濃度，發現瘤內注射後細胞因子水平平均為

瘤內給藥與靜脈給藥相比降低全身mCLN-617水平和改善療效

我們利用MC38同基因腫瘤模型來評估mCLN-617治療是否可以在腫瘤初次清除後產生長期免疫記憶。如下面的左圖所示，mCLN-617在治療的動物中導致100%的完全反應，而在對照組或抗PD1治療的組中沒有觀察到完全反應。隨後，我們將腫瘤重新注射到動物體內，取得了完全反應。如下面的右圖所示，之前用mCLN-617治療的小鼠中有五個排斥新注射的腫瘤，並且所有生長出來的腫瘤的生長速度都慢於年齡匹配的幼稚對照組的腫瘤。在CT26同基因腫瘤模型中也獲得了類似的結果。

MCLN-617治療後高完全緩解率和記憶反應

我們證明，除了介導長期記憶外，mCLN-617還能夠對已建立的未治療的遠端腫瘤產生反應，這是由於誘導系統免疫，也稱為非內窺鏡效應。我們使用了兩個MC38腫瘤的C57BL/6小鼠，其中只有一個用mCLN-617單獨或與系統傳遞的抗PD1抗體聯合治療。MCLN-617單獨介導了治療和未治療腫瘤的顯著消退，包括完全反應。在未經治療的腫瘤中，聯合抗PD1治療的效果更加一致和持久，儘管單獨使用抗PD1治療沒有顯著的生存益處。這些結果顯示了mCLN-617與全身注射的抗PD1抗體的異地效應和協同作用。

瘤內注射mCLN-617抑制已治療和未治療腫瘤的生長並與系統注射的抗PD1治療協同作用

已經產生了完全人類CLN-617臨牀候選基因，並證實了細胞因子和膠原結合域的生物活性體外培養。使用CLN-617的非GLP藥代動力學研究和GLP毒理學研究都已在非人類靈長類動物中進行。

正在進行的臨牀開發計劃

2023年12月，我們給CLN-617首個人類第一階段臨牀試驗中的第一個患者開了藥，該試驗正在美國進行，用於晚期實體腫瘤患者。第一部分劑量升級將測試最多六個劑量水平的CLN-617，其中CLN-617在第一個劑量週期中作為單一療法服用，而CLN-617在隨後的每個週期中與檢查點抑制劑療法一起服用。基於第一部分的數據，第二部分的劑量優化將使用兩個不同的劑量水平來執行，該劑量水平等於或接近最大耐受劑量或最大生物有效劑量。一旦確定了推薦的第二階段劑量，第三部分劑量擴展將評估兩個腫瘤特定擴展隊列中的每個隊列中的最多15名患者：一個是晚期或轉移性黑色素瘤，另一個是晚期或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。

臨牀前計劃

除上述候選產品外，我們正在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目，均處於發現階段，包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1（HPK1）降解劑。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解，激烈的競爭，以及對知識產權的高度重視。我們相信，我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭，例如小分子抑制劑。我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對具有成本效益和可報銷的癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品如果獲得批准，可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們可能會面臨挑戰，以獲得市場接受，並獲得相當大的市場份額，為我們的任何產品，我們成功地推向市場。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

關於CLN-619，我們知道有幾家公司正在開發針對MICA/B的抗體療法，將其作為單一療法和/或與其他藥物聯合使用，包括：百時美施貴寶公司(“百時美施貴寶”)、CanCure LLC、D2M BioTreateutics，Inc.、Genentech Inc.(“Genentech”)、諾華國際公司(“Novartis”)和Xencor，Inc.。

關於我們的CLN-978計劃，我們知道有多家公司正在開發針對CD19或其他與B-NHL和B細胞相關的腫瘤抗原的候選產品，所有這些都使用免疫細胞或其他細胞毒方式。這些主要包括免疫細胞重定向療法(例如，T細胞調節劑)、過繼細胞療法(例如，CART)和抗體藥物結合物。開發針對CD19的細胞療法或抗體的公司包括但不限於：ADC治療公司、異基因治療公司、安進公司(“安進”)、阿斯利康公司(“阿斯利康”)、Autolus治療公司、百時美施貴寶公司、世紀治療公司、吉利德科學公司、Morphosys AG、Nkarta Inc.和諾華公司。

至於我們正在與泰豪公司的一家附屬公司共同開發的齊帕替尼，我們知道還有其他EGFR抑制劑已經加速批准或正在臨牀開發中，用於治療攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者。2024年3月，強生開發並銷售的EGFR/cMET雙特異性抗體Rybrevant(Amivantamab)獲得了美國食品和藥物管理局的完全批准，用於治療在鉑類化療期間或之後病情進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。此外，2021年9月，由武田開發和銷售的EXKIVITY(Mobocertinib)獲得了FDA的加速批准，用於攜帶EGFRex20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC的成年患者，這些患者的疾病在基於鉑的化療中或之後有所進展。2023年7月，武田報告稱，EXKIVITY尚未達到其PFS主要終點，隨後宣佈計劃不遲於2024年3月自願退出市場。我們認為，為EGFRex20ins患者提供的最先進的臨牀階段計劃是來自Arrient BioPharma，Inc.和Allist製藥公司的Furmonertinib，來自Dizal製藥有限公司的sunvozertinib，以及來自奧瑞克製藥公司(Voronoi，Inc.，內地中國，香港、澳門和臺灣)的ORIC-114。

關於CLN-049，我們知道有幾家公司正在開發T細胞參與治療AML的雙特異性藥物，包括針對CD33(Amgen和Amphivena治療公司)、CD123(MacroGenics，Inc.)和CCL1/Clec12a(Genentech和Merus N.V.)的公司。此外，分子夥伴公司正在開發一種針對CD33、CD123和CD70的DARPin T細胞激活劑，森蒂生物科學公司正在開發一種CD33xFlt3嵌合抗原受體自然殺傷(“CAR-NK”)細胞療法。也有幾種靶向小分子療法被批准用於治療r/r或一線AML，包括治療Flt3突變的AML，如Astellas Pharma Inc.的S XOSPATA(吉特利替尼)，Daiichi Sanko Co.Ltd.的S VANFLYTA(奎扎替尼)，以及諾華的RYDAPT(米多妥林)。

關於CLN-418，我們知道ABL Bio，Inc.正在開發另一個以4-1BB和B7H4為靶點的雙功能分子。此外，還有幾個候選分子針對這些分子中的一個或另一個。幾家公司正在開發針對B7H4的單抗、抗體-藥物結合物或CD3T細胞結合物。這些公司包括安進、阿斯利康、Genmab A/S(“Genmab”)、葛蘭素史克公司(江蘇翰森製藥股份有限公司在中國大陸、香港、澳門和臺灣)、默薩納治療公司、NextCURE公司和輝瑞公司。幾家公司還在開發針對其他腫瘤相關抗原而不是B7H4(例如PD-L1、HER2、CLDN18.2、Nectin4等)的4-1BB激動劑。包括勃林格-英格爾海姆製藥有限公司、禮來公司、Genmab、Inhibrx，Inc.和羅氏股份公司(“羅氏”)。

關於CLN-617，我們不知道目前有任何其他候選藥物正在開發中，可以將IL-2和IL-12整合到一個單一的多功能結構中，並以腫瘤特異性的方式刺激免疫系統。克里斯特爾生物技術公司正在開發一種通過瘤內注射傳遞的IL-2和IL-12基因療法。據我們所知，有幾家公司正在積極開發個人IL-2或IL-12療法的臨牀階段計劃，其中包括：Alkermes plc、Ankyra Treateutics，Inc.、ApeIron Biologics AG、蜻蜓Treateutics Inc.、Philogen S.p.A.、羅氏、賽諾菲、Werewolf Treateutics，Inc.和Xilio Treateutics，Inc.。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

許可和協作協議

阿迪瑪布

我們與Adimab簽訂了合作協議（“Adimab合作協議”）。根據Adimab合作協議，我們選擇了一位數的生物靶點，Adimab使用其專有平臺技術根據雙方商定的研究計劃發現和/或優化抗體。根據Adimab合作協議，我們有能力選擇指定的低個位數的額外生物靶點，Adimab將針對這些靶點提供額外的抗體發現和優化服務。

在Adimab特定研究項目的研究期和評估期內，我們擁有Adimab技術下的非獨家全球許可證，以開展某些研究活動，並評估項目抗體，以確定我們是否希望行使我們的選擇權，獲得免版税，全額支付，Adimab的背景專利權下的非獨家許可，可通過多個層次分許可使用此類抗體（“Adimab選項”）。如果我們行使Adimab期權，我們將為每個目標支付期權費，但會進行某些調整。

根據Adimab合作協議，我們支付了一次性、不可貸記、不可退還的技術接入費。我們還需要支付與Adimab全職員工為履行Adimab在Adimab合作協議下的義務而支付的年度訪問費和研究資金費。我們還有義務向Adimab支付某些研究交付、臨牀和銷售里程碑付款，每種產品的總金額最高為1580萬美元，按產品逐一計算，但會有一定的折扣和折扣。截至2023年12月31日，我們根據Adimab合作協議累計支付了50萬美元的里程碑付款。

此外，我們有義務按每一產品支付一定的特許權使用費，佔全球年度總淨銷售額的低個位數百分比。該專利權使用費義務將根據國家和產品的不同而在下列時間中以較晚的時間到期：（a）該產品在該國家首次商業銷售後的某一低兩位數年；（b）協議中定義的涵蓋該產品的程序專利中最後一次發佈且未到期、永久撤銷或無效的權利要求到期。

我們可隨時以任何理由終止Adimab合作協議，並在指定期限內提前書面通知。Adimab合作協議的期限在最後一個研究項目的評估期限屆滿，如果Adimab期權未被行使，或者如果Adimab期權被行使，則在其特許權使用期限屆滿後（以較晚者為準）或相關產品無效專利覆蓋範圍後到期。有關Adimab合作協議的進一步詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註7。

大寶

於二零二二年六月，我們向太和出售zipalertinib開發附屬公司Cullinan Pearl Corp.（“Cullinan Pearl”）的股權。根據銷售協議，我們有資格獲得與EGFRex20 NSCLC監管里程碑相關的額外1.30億美元。迄今為止，這些里程碑都沒有實現。在完成出售Cullinan Pearl股權的同時，我們與太和的一間附屬公司訂立了一份共同開發協議，據此，我們正在合作開發zipalertinib，並保留了合作的選擇權，在美國商業化zipalertinib。出售我們在Cullinan Pearl的股權後產生的zipalertinib開發成本由Taiho和我們與各方平均分擔從潛在的美國銷售zipalertinib中獲得未來税前利潤的50%。

我們得出結論，與Taiho的共同開發協議是一項合作安排，因為我們積極參與zipalertinib的開發。於簽署共同開發協議後，就zipalertinib開發活動向Taiho支付或從Taiho收到的付款記錄在研發費用內。有關與太和的共同發展協議的進一步詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註7。

DKFZ/蒂賓根

我們的開發附屬公司Cullinan Florentine Corp.（“Cullinan Florentine”）與Deutsches Krebsforschungszentrum（“DKFZ”）、Eberhard Karls University of Tübingen，醫學院（“University of Tübingen”）及Universitätsmedizin Gesellschaft für Forschung und Entwicklung mbH，Tübingen（“UFE”）簽訂獨家許可協議（“DKFZ/Tübingen許可協議”）。根據DKFZ/Tübingen許可協議，DKFZ和Tübingen大學（統稱為許可方）授予Cullinan Florentine獨家許可證。（即使是許可方、UFE及其附屬公司），在全球範圍內，里程碑式和版税，根據某些許可專利權、申請、技術信息和專有技術進行許可，有權通過多個層次授予分許可，以研究、開發、商業化或以其他方式利用授權產品，本身並通過其附屬公司和第三方，在該領域。Cullinan Florentine擁有在全球範圍內起訴和維護所有許可專利權的唯一權利，但無義務，前提是，如果Cullinan Florentine選擇停止起訴或維護許可專利權，許可方可以接管或繼續此類起訴和維護。

根據DKFZ/Tübingen許可協議，Cullinan Florentine有義務在特定日期（統稱為“履約日期”）前達到特定監管和研發績效基準（統稱為“績效基準”）。如果在適用的履約日期前未能達到績效基準，佛羅倫薩庫利南可通過向許可方發出書面通知並支付每次延期不可退還、不可抵扣的延期費，將任何一個績效基準的履約日期延長一箇中間個位數。佛羅倫薩Cullinan Florentine可將任何單一績效基準的績效日期延長至最多一位數，前提是佛羅倫薩Cullinan Florentine僅可要求延長中間一位數的次數。如果佛羅倫薩Cullinan Florentine無法按照上一句要求進一步延期，則佛羅倫薩Cullinan Florentine可通過書面通知向許可方尋求進一步延期，任何此類延期均應事先獲得許可方的書面批准，不得無理拒絕或拖延批准。截至2023年12月31日，佛羅倫薩Cullinan Florentine符合DKFZ/Tübingen許可協議的性能基準要求。

此外，如果許可產品發生某些臨牀和監管事件，無論是由佛羅倫薩庫利南、其關聯公司或分許可人引發的，佛羅倫薩庫利南應向許可方支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款。每個里程碑付款只支付一次，總額為2800萬美元。迄今為止，根據DKFZ/Tübingen許可協議，尚未實現任何里程碑。

此外，佛羅倫薩Cullinan Florentine須在特許權使用費期內，按國家和產品為每種特許產品的淨銷售額支付一個低至中個位數的特許權使用費百分比，但須作出一定的抵銷或扣減。任何許可產品在一個日曆年內的淨銷售額應向許可方支付的全球特許權使用費總額不得減少至低於低至中位數百分比的數額。該專利使用費義務將根據國家和產品的不同而在以下兩者中較遲者到期：（a）涵蓋該國家產品的專利的最後一項有效要求到期；（b）產品在該國家首次商業銷售後的低兩位數週年。在控制權首次變更的某些條件下，佛羅倫薩Cullinan Florentine應支付不可退還、不可貸記的銷售收益的中個位數百分比，但在佛羅倫薩Cullinan Florentine首次公開發行完成後，無需支付該筆款項。

任何一方均可在另一方重大違約或另一方無力償債時終止協議。在首次提交IND或臨牀試驗協議後，Cullinan Florentine可提前書面通知終止DKFZ/Tübingen許可協議。如果我們或我們的任何關聯公司對某些專利權的有效性提出質疑，許可方可以提前書面通知終止協議。除非提前終止，DKFZ/Tübingen許可協議將永久有效。有關DKFZ/Tübingen許可協議的進一步詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註7。

海港

於2023年2月，我們與Harbour BioMed US Inc.訂立許可及合作協議（“港口許可協議”）。根據該協議，Harbour授予我們在美國開發、生產和商業化HBM7008（我們現在稱為CLN—418）的獨家許可。

根據海港牌照協議的條款，我們於簽訂協議時向海港支付預付牌照費25，000，000元。此外，根據該協議，Harbour有資格獲得（i）基於預先指定的開發和監管里程碑的實現而獲得高達1.48億美元的里程碑付款；（ii）基於銷售里程碑的額外高達4.15億美元，以及按授權產品逐個授權產品的基礎上的分層特許權使用費，以美國商業銷售額的百分比計算。Harbour已授予我們若干知識產權，使我們能夠履行我們在Harbour許可協議下的義務及行使我們的權利。迄今為止，根據港口許可證協議，沒有達到任何里程碑。

除非提前終止，港口許可協議將繼續有效，直至我們的特許權使用費責任到期為止。任何一方可因另一方的重大違約而終止《港口許可證協議》，但須遵守通知和補救規定，或在另一方無力償債的情況下。為方便起見，我們可向海港提供90天書面通知，終止海港許可協議。有關港口許可證協議的進一步詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註7。

麻省理工學院

我們的開發子公司Cullinan Amber Corp.（“Cullinan Amber”）與麻省理工學院簽訂了獨家專利許可協議（“麻省理工學院許可協議”）。根據麻省理工學院許可協議，麻省理工學院授予Cullinan Amber獨家、全球性、里程碑式、股權式和版税式許可，根據若干特許專利權和申請，並有權通過三個層次授予分許可，（只要Cullinan Amber仍然是該領域專利權的獨家許可人）開發、製造、製造、使用、銷售、出售、出售要約、租賃，以及進口在人類或其他動物癌症的診斷、預後、預防或治療領域含有特定融合蛋白的特許產品。麻省理工學院應準備，提交，起訴和維護所有專利權，Cullinan Amber應配合起訴，對專利起訴文件提供意見，並支付與此類起訴和維護有關的所有費用和成本。

Cullinan Amber應償還MIT在準備、提交、起訴、維護和辯護專利權方面發生的某些書面實付費用。麻省理工學院許可協議還規定了反稀釋調整，要求Cullinan Amber發行麻省理工學院額外股份，以確保向麻省理工學院發行的股份不低於中位數的個位數百分比金額，直至達到代表Cullinan Amber總投資的融資門檻。麻省理工學院還被授予參與權，最高為已發行證券的兩位數百分比，在Cullinan Amber的任何擬議融資中。Cullinan Amber還負責支付不可退還的、可貸記的年度許可證維護費，在許可證的若干年期內增加數額，並在此期間後支付固定數額。此外，麻省理工學院授予Cullinan Amber獨家選擇權，以修改字段的定義，以包括擴展字段，每一項此類修改將觸發向麻省理工學院支付修改費，並導致修改，在行使選擇權時，Cullinan Amber的財務義務，以反映額外的權利和增加的價值。

此外，Cullinan Amber應在其本身或其分許可人實現某些臨牀和監管里程碑時向MIT支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款，每種不同的許可產品的總額最高為700萬美元。每個里程碑付款只支付一次，最多支付一筆特定的付款金額，但對於授權產品的第二次和第三次指示需要支付單獨的里程碑付款，每個產品的總金額最多為550萬美元。Cullinan Amber還應向MIT支付某些一次性里程碑付款，用於實現某些商業里程碑，該付款基於對所有適應症的所有許可產品的淨銷售額的計算，總額最高為1250萬美元。截至2023年12月31日，Cullinan Amber根據MIT許可協議支付了70萬美元的里程碑付款。

在控制權變更的某些條件下，Cullinan Amber需要支付指定的控制權變更費用，Cullinan Amber的臨牀和監管里程碑付款應增加一定的三位數百分比。

此外，Cullinan Amber須就每個報告期內所有授權產品的淨銷售額支付一個連續的中間個位數版税百分比，但須作出某些抵銷或扣減。所有授權產品的淨銷售額應付給MIT的特許權使用費減少不超過50%。Cullinan Amber還需要分享從分授權獲得許可產品的任何收入，百分比將由許可產品的臨牀階段確定，不超過低至中兩位數百分比。在專利權範圍內的所有已頒發專利和已提交專利申請到期或放棄時，該等專利使用費義務將根據國家和產品而到期。

根據麻省理工學院許可協議，麻省理工學院必須通知Cullinan Amber在一段時間內構思並付諸實踐的某些可專利發明（“改進”），Cullinan Amber有權選擇在麻省理工學院批准商業和發展計劃後以指定費用獲得這些改進的權利，不得被無理扣留。除此規定的費用外，Cullinan Amber關於改進的財務義務可能會被修改，以反映所增加的價值，例如增加前期費用、維護費和里程碑付款。

Cullinan Amber可在事先規定的時間內提供書面通知後，以任何理由自願終止MIT許可協議，前提是所有應付MIT的款項均已支付。如果Cullinan Amber停止開展與MIT許可協議相關的業務，MIT有權在書面通知Cullinan Amber後終止MIT許可協議。任何一方均可在另一方嚴重違約時終止MIT許可協議。除非提前終止，MIT許可協議應保持有效，直到專利權範圍內所有已頒發的專利和已提交的專利申請到期或放棄為止。有關MIT許可協議的進一步詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註7。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護知識產權，包括在美國和國際上獲得、維護、捍衞和執行專利和其他知識產權，用於我們專有的治療分子、技術、改進、平臺、候選產品及其組分、新的生物學發現、新的治療方法和潛在的適應症。以及其他對我們業務很重要的發明。對於我們的候選產品，通常我們最初尋求專利保護，涵蓋物質成分、使用方法和生產方法。在我們候選產品的開發過程中，我們將尋求確定獲得專利保護的其他方式，這些方式可能會提高商業成功率，包括改進藥物配方、使用方法和生產。

截至2024年2月16日，我們的專利組合包括27個專利系列，包括我們擁有的專利申請，以及各自領域的外部技術發起者獨家授權的專利申請。具體地説，我們在全球獨家授權了至少31項待審的專利申請。我們的待決專利申請可能頒發的專利預計將在2034年至2044年之間到期，如果適用，不包括任何可能的專利期限調整或延長。至於延長專利期限以恢復在授予專利後實際失去的專利期限，但在FDA監管審查過程中，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。

我們擁有與我們的CLN-619候選產品相關的四個專利系列，包括針對組合物的專利系列，以及使用這些組合物進行治療的方法。如果發佈了針對CLN-619組合物的權利要求的專利申請系列，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。另一個專利族預計也將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期調整或延長，其中包含針對更多抗體組合物的權利要求。到目前為止，這些專利家族中的第一個已經在澳大利亞、巴西、加拿大、大陸、中國、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、泰國、美國和越南提交了專利申請。第三個專利家族的權利要求涉及更多的抗MICA抗體組合物和使用方法，如果發佈，預計將於2043年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。第四類包括一系列涵蓋治療方法的臨時申請。聲稱優先於這些臨時申請的申請頒發的任何專利將於2044年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。

我們與CLN-978候選產品相關的產品組合包括針對組合物的六個專利系列，以及使用這些組合物進行治療的方法。前兩個專利申請系列包含針對CLN-978組合物的權利要求，如果發佈，預計將於2040年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。這兩個系列的專利申請都已在澳大利亞、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、以色列、日本和美國提交。第三系列專利申請包含針對與CLN-978相關的組合物的替代格式的權利要求，如果發佈，預計將於2039年到期。該家族已在澳大利亞、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、香港、以色列、日本、南非和美國提交了專利申請。另外還有三個專利家族聲稱其使用方法。其中兩個家族如果發佈，預計將於2044年到期，第三個家族預計將於2045年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。這三個家庭目前都由美國臨時申請組成。

Zipertinib由六個專利系列組成的投資組合涵蓋，這些專利系列是從我們的合作伙伴大鵬製藥公司獲得許可的。這個投資組合包括第一個家族，要求在2034年到期的特定EGFR抑制成分，不包括任何專利期限調整或延長。這一系列包括已授權或正在申請的專利，包括澳大利亞、巴西、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、菲律賓、俄羅斯聯邦、新加坡、臺灣、泰國、美國和越南。還有五個額外的家族涉及在包括外顯子20插入突變、外顯子18突變和/或外顯子21突變的條件下的使用方法，以及預計在2037至2044年間到期的治療方案，不包括任何專利期限調整或延長。

我們與CLN-049候選產品相關的產品組合包括圖賓根大學授權的兩個專利系列，針對組合物，以及用於治療的組合物的使用方法。這一系列專利申請包含針對CLN-049組合物的權利要求，如果發佈，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。到目前為止，這個家族已經在澳大利亞、巴西、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非、泰國、美國和越南提交了專利申請。如果發佈了針對使用方法的權利要求的第二個專利族，預計將於2044年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。根據這個家庭，美國已經提交了臨時申請。

我們與CLN-418候選產品相關的產品組合包括六項美國專利申請，這些申請已從港灣獲得許可，預計將在2041年至2042年之間到期，不包括專利期限調整或延長。

我們與CLN—617候選產品和相關臨牀前項目相關的產品組合包括三個專利系列。第一個家族是麻省理工學院（MIT）的內部許可，涉及組合物和治療性使用這些組合物的方法。該系列專利申請包含涵蓋CLN—617相關組合物的權利要求，如果發佈，預計將於2039年到期，不包括任何專利期限的調整或擴展（如適用）。迄今為止，該家族已經在澳大利亞、巴西、加拿大、中國大陸、EPO、以色列、日本、韓國、新加坡和美國提交了專利申請。第二家族是我們擁有的PCT申請，其涉及某些組合物，以及治療性使用這些組合物的方法。該系列包含涵蓋其他CLN—617相關成分的權利要求，如果發佈，預計將於2041年到期，不包括任何專利期限的調整或延長（如適用）。第三個專利系列的權利要求涉及使用方法，如果發佈，預計將在2044年到期，不包括任何專利期限的調整或延長（如果適用）。美國臨時申請已經在這個家庭下提出。

我們的產品組合涉及包含降解HPK1的化合物的組合物和治療使用這些化合物的方法，包括一個專利家族，該專利家族與西奈山伊坎醫學院共同擁有。該專利家族包含涉及包含HPK1降解劑的組合物和使用這些化合物的方法的權利要求。該專利系列已經提交了PCT申請。要求PCT申請優先權的申請，如果發佈，預計將於2042年到期，不包括任何專利期限的調整或延長。個人專利的有效期取決於專利申請的提交日期或專利發佈日期以及專利在獲得國家的法律期限。一般來説，在美國為定期提交的申請頒發的專利從最早的有效非臨時申請日起被授予20年的有效期。此外，在某些情況下，專利期限可以被延長，以重新獲得美國專利商標局（“USPTO”）在發佈專利時的一部分審查期，以及由於FDA監管審查期而實際損失的一部分專利期限。

製造業

我們並無擁有或經營，且目前並無計劃建立任何良好生產規範（“GMP”）、生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得上市批准，則用於商業生產。我們還依賴並希望繼續依賴第三方來包裝、貼標籤、儲存和分銷我們的研究用藥品候選產品，如果獲得上市批准，我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們能夠保持更高效的基礎設施，消除我們對自己的生產設施、設備和人員的投資，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在新產品的開發上。

我們從合同製造組織（“CMO”）接收用於臨牀前測試的材料。我們接收符合現行GMP要求（“cGMP”）生產的臨牀供應材料，並與我們的CMO合作，在臨牀試驗前和期間進行適當的質量保證監督，以確保遵守雙方商定的工藝描述和cGMP法規。

Zipalertinib，我們正在與Taiho的一個子公司共同開發，是一種小分子，由可用的起始材料在合成工藝中生產。這種化學反應似乎可以擴大規模，目前在生產過程中不需要特殊的設備。我們通常希望依靠第三方生產伴隨診斷，這是確定合適患者人羣的分析或測試。根據我們選擇的技術解決方案，我們可能會依賴多個第三方來生產和銷售單個測試。

我們利用全球製造商網絡來開發我們的項目，供應商位於美國，歐洲和亞洲。原料藥和製劑供應鏈中的某些節點可能依賴單一來源的第三方CMO，這在這一開發階段是典型的。這些合同製造商的原料藥或製劑供應的任何減少或停止都可能限制我們開發候選產品的能力，直至我們找到合格的替代合同製造商。然而，我們已採購或計劃採購足夠的原料藥，以供應我們項目的計劃初始臨牀研究。在開發的適當時間，我們打算訂立協議，據此，我們的第三方合同製造商將根據我們的預計開發和商業供應需求，按項目為我們提供所需數量的原料藥和製劑。

CLN—619、CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617由相應生產細胞系的主細胞庫（"MCB"）小瓶生產。我們為根據cGMP和適用法規生產和測試的每個程序提供一個MCB。我們已經建立或打算在產品開發後期為每個候選產品生產工作細胞庫。我們可能會從多個地點丟失多個細胞庫，並嚴重影響我們的生產需要更換細胞庫。然而，我們相信，如果任何特定的細胞庫在災難性事件中丟失，我們有足夠的備份。

政府監管

美國食品和藥物管理局條例

FDA和其他美國監管機構在聯邦、州和地方各級以及外國，廣泛監管，除其他事項外，研究、開發、測試、製造、質量控制、安全性、有效性、進口、出口、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測，以及我們正在開發的藥物和生物製品的批准後報告。我們與我們的供應商、合作伙伴、臨牀研究組織（“CRO”）、臨牀試驗研究者和CMO將被要求滿足我們希望開展研究或尋求候選產品批准的國家的管理監管機構的各種臨牀前、臨牀、生產和商業批准要求。獲得藥物監管批准並確保隨後遵守適當的美國聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的監管要求，申請人可能會在開發或批准方面受到延誤，以及行政和司法制裁。

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（修訂版，"FDCA"）管理藥品，根據FDCA和《公共衞生服務法案》（修訂版，"PHSA"）管理生物製品，以及它們的實施條例。藥物和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。

我們的候選產品在美國上市之前必須獲得FDA的治療適應症批准。對於FDCA監管下的候選產品，如zipalertinib，FDA必須批准新藥申請（"NDA"）。對於FDCA和PHSA監管的候選生物製品，如CLN—619、CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617，FDA必須批准生物製品許可申請（BLA）。這一過程類似，一般涉及以下方面：

在人體測試任何藥物或生物製品之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括 體外培養和動物研究，以評估初步的安全性，在某些情況下，建立治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦和州法規和要求的約束，包括安全性和毒理學研究的GLP要求。在美國，臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND將在FDA收到後30天生效，除非FDA對支持性數據或研究設計提出擔憂或問題，特別是關於進行方案中描述的臨牀試驗的潛在安全問題。在這種情況下，臨牀試驗被擱置，IND贊助商必須解決FDA的任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的調查人員(通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下，向健康志願者或患者參與者服用候選產品，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的，其中包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀研究的停止規則。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

FDA可以在最初30天的IND審查期內或在IND下的臨牀試驗進行期間的任何時候，基於對患者安全和/或不符合監管要求的考慮，實施部分或全部臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知我們，調查可能會繼續進行。實施臨牀擱置可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。此外，IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。在美國，有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，才能在www.Clinicaltrials.gov網站上公佈。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，包括GCP要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

評估治療適應症以支持NDA和BLAS以獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。

批准後臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，通常用於生成關於臨牀環境中使用產品的額外安全性數據。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。強制性研究用於確認根據加速批准法規批准的藥物的臨牀獲益，或為“全面”批准提供額外的臨牀安全性或療效數據。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面表現出盡職調查，可能導致根據加速批准法規批准的產品被撤回批准。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養提示暴露於本品的人類存在顯著風險的檢測；以及在嚴重疑似不良反應的情況下，與方案或研究者手冊中列出的情況相比，任何具有臨牀意義的增加。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，或根本無法完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的藥物或生物學特性的額外信息，並根據cGMP要求確定商業化生產製劑的工藝。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，生產商必須開發（除其他外）檢測最終制劑的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質，並確定候選產品的適當儲存條件。

擴展的訪問

擴大使用，也稱為同情使用，是指在臨牀試驗之外使用試驗藥物治療嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，但沒有類似或令人滿意的替代治療方案。FDA法規允許以下人羣根據具體情況使用試驗用藥物：個體患者（急診和非急診治療的單例患者IND）；中等規模患者人羣；以及根據治療方案或治療IND使用試驗用藥物的較大人羣。

根據FDCA，用於治療嚴重疾病或病症的一種或多種研究產品的申辦者必須公開其評估和迴應個體患者擴大使用的請求的政策。申辦者必須在II期或III期臨牀試驗開始時，或在試驗藥物或生物製劑被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天內，公開此類政策。

在美國，《嘗試權法案》，除其他外，為那些已經用盡批准的治療方法且無法參加臨牀試驗以獲得某些已完成I期臨牀試驗的研究產品的患者提供了額外的機制，這些產品是積極IND的主題，並且正在接受FDA批准的調查。與上述擴大的准入框架不同，《試用權法案》並不要求FDA審查或批准使用試驗產品的申請。根據《試用權法案》，申辦者沒有義務向合格患者提供其試驗用產品，但申辦者必須制定內部政策並根據該政策迴應患者的要求。

FDA上市申請審查和批准流程

在美國尋求新藥或生物製劑上市許可的公司必須提交臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、生產、控制和擬議標籤相關的詳細信息，其中包括支付申請審查的用户費用，作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的上市。NDA是一個申請批准上市一種新藥用於一個或多個特定適應症，BLA是一個申請批准上市一種新生物製劑用於一個或多個特定適應症。NDA或BLA必須包括從相關臨牀前研究和臨牀研究獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品化學、生產、控制和擬定標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定試驗藥物的安全性和有效性，或試驗生物製劑的安全性、純度和效價，以使FDA滿意。FDA對NDA或BLA的批准必須在藥物或生物製品在美國上市。

此外，根據《兒科研究公平法案》（“PREA”），某些NDA和BLA以及NDA或BLA的某些補充必須包含數據，以評估候選藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。美國食品藥品監督管理局安全和創新法案要求，申辦者計劃提交上市申請或補充申請，包括新活性成分或臨牀活性成分、新適應症、新劑型，新的給藥方案或新的給藥途徑在研究結束後60天內提交初始兒科研究計劃，II期會議或申辦者與FDA之間可能達成的協議。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的適應症藥物或生物製品。

在美國，FDA審查所有提交的NDA和BLA，以確保它們足夠完整，允許在接受提交之前進行實質性審查，並可要求提供更多信息，而不是接受提交申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時無法適當審查的任何NDA或BLA，並可以要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交NDA或BLA，並附上附加信息。一旦提交被接受備案，FDA開始對上市申請進行深入審查。申請接受標準或優先審查。根據處方藥使用者費用法案（“PDUFA”）規定的當前目標，FDA有10個月的時間完成標準上市申請的初步審查並回復申請人，6個月的時間用於優先上市申請。FDA並不總是滿足其標準或優先上市申請的PDUFA目標日期。如果FDA要求或上市申請申辦者在PDUFA目標日期前三個月內提供了額外的實質性信息或澄清，則審評過程和PDUFA目標日期可延長三個月。FDA可以進一步將申請提交諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定申請是否應獲得批准。雖然FDA不受這些建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。如果FDA對上市申請以及臨牀和生產程序和設施的評估是有利的，FDA可以簽發批准函。如果FDA發現上市申請存在缺陷，它可能會發出一封完整的回覆函，其中定義了為確保上市申請獲得最終批准而必須滿足的條件。如果這些條件得到FDA滿意的滿足，FDA將簽發批准函，授權該藥物的商業銷售。收到完整回覆函的申辦者可向FDA提交代表對FDA確定問題的完整回覆的信息。上市申請申辦者對完整的回覆函做出的重新提交將根據重新提交的內容觸發不同長度（通常為2—6個月）的新的審查期。在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保符合GCP和其他要求以及提交給FDA的臨牀數據的完整性。為確保GMP和GCP合規性，申請人必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制等方面花費大量時間、金錢和精力。如果FDA對上市申請和商業生產程序和設施的評估不有利，FDA可能不批准上市申請。

即使FDA批准了產品，根據需要解決的具體風險，FDA也可能限制產品的批准適應症，要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品批准後的安全性或有效性，要求進行測試和監督計劃，以在商業化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或風險評估和緩解策略（“REMS”）下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監控和專利註冊的使用。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如添加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒藥稱號（“ODD”），該罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬人的疾病或病症，或在美國超過20萬人的患者人羣，而沒有合理預期在美國開發和提供該藥物或生物製品的成本將從該藥物或生物製品在美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前必須提出ODD。在FDA批准ODD後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。授予ODD不會給監管審查和批准過程帶來任何好處或縮短其持續時間。

如果一種產品獲得了奇數，隨後獲得了FDA對該藥物的首次批准，用於治療其具有此類名稱的疾病，該產品有權獲得孤立的產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在自NDA或BLA批准後的七年內以相同的適應症銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請用户費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。FDA歷來採取的立場是，孤兒排他性的範圍與產品的批准適應症或用途一致，而不是產品被指定為孤兒的疾病或狀況。然而，2021年9月30日，美國第11巡迴上訴法院在Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案認為孤兒藥物專有的範圍必須與該產品被指定為孤兒的疾病或狀況相一致，即使該產品的批准用於較窄的用途或適應症。FDA於2023年1月24日宣佈，儘管觸媒在做出決定時，它將繼續適用其長期存在的法規，這些法規將孤兒排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，而不是與名稱掛鈎。FDA對其孤兒藥物法規的應用後-觸媒可能成為未來立法的主題或在法庭上進一步挑戰。

加快發展和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

如果一種新藥或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該新藥或生物製劑有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着FDA可以在滿足某些條件後，在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。

此外，如果一種新藥或生物製品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品單獨或與或多個其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果，則該新藥或生物製品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA批准的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格接受優先審查。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於原始的NDA和BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，該產品通常為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，並展示對替代終點的影響，該替代終點合理地可能預測臨牀益處，或者對臨牀終點的影響可以比不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)更早地測量，考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏。

對於獲得加速批准的藥物，FDA通常要求申辦者以勤勉的方式進行充分和良好控制的批准後確證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處。未能盡職調查進行所需的批准後研究，未能在批准後研究期間確認臨牀獲益，或傳播虛假或誤導性宣傳材料，將允許FDA迅速撤回產品批准。2022年12月29日頒佈的《2022年食品和藥品綜合改革法案》（“FDORA”），作為2023年綜合撥款法案的一部分，包括對藥品和生物製劑加速審批流程的多項改革，並使FDA能夠酌情要求在批准加速審批之前進行批准後研究。FDORA還擴大了FDA可用的快速撤回程序，允許FDA在申辦者未能盡職調查的情況下對產品進行任何要求的批准後研究時使用快速程序。FDORA還將加速批准下批准的產品的申辦者未能盡職調查就該產品進行任何所需的批准後研究，或及時提交有關該產品的報告，列入FDCA的禁止行為清單。在加速批准下批准的候選產品的所有宣傳材料均須經過FDA的事先審查，除非FDA另行通知申請人。

FDA批准或批准了Companion診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指南，澄清了將適用於預期用於與 體外培養伴隨診斷根據該指南，對於新藥和生物製品，伴隨診斷器械及其相應的治療劑應同時獲得FDA批准或批准，用於治療產品標籤中的指示用途。伴隨診斷器械的批准或批准將確保器械已得到充分評價，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助治療產品的申辦者， 體外培養配套診斷設備的共同開發產品。2020年4月，FDA發佈了關於開發和標籤的最終指南。 體外培養腫瘤治療產品的伴隨診斷設備。

在FDCA的領導下，體外培養包括伴隨診斷在內的診斷被作為醫療器械進行監管。在美國，FDCA及其實施條例，以及其他聯邦和州的法規和條例，除其他外，管轄醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非豁免適用，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得FDA的上市許可或批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品作出反應的患者，以獲得上市前批准（“PMA”），同時獲得候選治療產品的批准。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交FDA並由FDA審查，可能需要數年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。

PMA申請通常需要進行臨牀試驗，在小部分情況下，FDA可能要求進行臨牀研究以支持FDCA第510（k）節下的上市前通知。希望進行涉及該器械的臨牀研究的製造商應遵守FDA的試驗用器械豁免（"IDE"）法規。IDE法規區分了重大和非重大風險器械研究，獲得批准以開始研究的程序也相應不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險器械可能對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大風險器械是指在診斷、治療、緩解或治療疾病或預防人類健康損害方面具有重要意義的器械。對於構成重大風險的器械的研究，在開始臨牀研究前需要FDA和IRB的批准。許多伴隨診斷被認為是重大風險設備，因為它們在診斷疾病或病症中的作用。非重大風險器械是指不會對人類受試者造成重大風險的器械。非重大風險器械研究在開始臨牀研究前僅需獲得IRB批准。

器械投放市場後，仍需遵守重大監管要求。醫療器械僅可用於獲得許可或批准的用途和適應症。器械製造商還必須向FDA建立註冊和器械清單。

在美國，器械製造商還應遵守FDA的醫療器械報告法規，該法規要求製造商向FDA報告其銷售的器械是否可能導致或導致死亡或嚴重傷害，或發生故障，且其銷售的器械或類似器械可能導致或導致死亡或嚴重傷害，如果故障再次發生，以及FDA的糾正和移除報告條例，該條例要求製造商向FDA報告糾正或移除，如果採取糾正或移除措施，以降低器械對健康造成的風險，或糾正可能對健康造成風險的違反FDCA的行為。醫療器械製造商及其供應商的生產過程必須遵守FDA質量體系法規的適用部分，該法規涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。國內設施記錄和生產過程需接受FDA的定期不定期檢查。FDA還可以檢查向美國出口產品的外國設施。

美國藥品和生物製品的批准後要求

在美國，根據FDA批准生產或分銷的藥物和生物製品受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、產品不良反應報告、遵守促銷和廣告要求有關的要求，其中包括限制將產品用於未經批准的用途或患者人羣（稱為"標籤外使用"），以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可以處方批准的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，不僅包括公司員工，也包括公司代理人或代表公司發言的人，並且發現公司不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致，除其他外，不利的宣傳，警告信，糾正廣告和潛在的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃報銷。已批准藥物和生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次出版時提交給FDA。此外，如果對產品進行任何修改，包括對適應症、標籤或生產工藝或設施的擬議變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新的或補充NDA或BLA的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗，並進行監督，以進一步評估和監測產品商業化後的安全性和有效性。

FDA定期檢查申辦者與安全性報告和/或生產相關的記錄；後者包括通過定期突擊檢查評估cGMP的合規性。因此，參與生產和分銷獲批產品的製造商及其分包商必須向FDA註冊其機構，並保持遵守現行監管要求，包括cGMP，這需要在生產和質量控制領域持續花費時間、金錢和精力以保持合規性。不遵守法律和監管要求可能使製造商受到可能的法律或監管行動，例如警告信、暫停生產、沒收產品、禁令、民事處罰或刑事起訴。此外，任何上市產品都需要支付持續的年度計劃費用。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對已批准標籤進行修訂，以添加新的安全性信息，要求進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全性風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們當前和未來候選產品的時間、持續時間和細節，我們的部分美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（通常稱為Hatch—Waxman修正案）獲得有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許恢復長達五年的專利期限，作為FDA監管審查過程中損失的專利期限的補償。然而，專利期的恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品的批准日期起總共超過14年，只有那些涵蓋此類批准藥品、使用方法或生產方法的權利要求才可以延長。專利有效期的恢復期一般為IND生效日至上市申請提交日之間時間的一半加上提交日至該申請批准之間時間的一半，但審查期因申請人未能履行應有的職責而減少。只有一項專利適用於已批准的藥物有資格獲得延期，並且延期申請必須在專利期滿前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長專利有效期超過其當前有效期，具體取決於臨牀試驗的預期時長及提交相關上市申請所涉及的其他因素。

FDCA下的監管排他性條款也可能延遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期內，FDA可能不接受另一家公司提交的簡化新藥申請（“ANDA”）或505（b）（2）NDA，申請人不擁有或不擁有批准所需的所有數據的合法引用權。但是，如果申請書中包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。

FDCA還提供了NDA、505（b）（2）NDA或現有NDA的補充，如果FDA認為由申請人進行或贊助的新臨牀研究（生物利用度研究除外）對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或規格。這項為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性劑的藥物用於其他使用條件的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。

此外，藥物和生物製品也可以在美國獲得兒科獨家專利權，如果獲得兒科獨家專利權，將在現有的獨家專利期和專利條款基礎上增加六個月。從其他排他性保護或專利期結束之日起，該六個月的排他性可根據FDA發佈的兒科研究書面申請的自願完成授予。

美國生物仿製藥和排他性

經2010年《醫療保健和教育協調法案》（統稱“ACA”）修訂的《患者保護和平價醫療法案》（“ACA”）包括一個名為《生物製品價格競爭和創新法案》（“BPCIA”）的副標題，該法案為FDA許可的參比生物製品生物仿製藥或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了在美國審查和批准生物類似藥的方法。生物相似性要求生物製品和參比產品之間在安全性、純度和效價方面沒有臨牀意義的差異，可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，且產品必須證明其預期在任何給定患者中產生與參比產品相同的臨牀結果，對於個體多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可以在先前施用後交替或切換，相對於僅使用參比生物製劑，療效降低。

根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，從該產品首次獲得許可之時起，生物相似產品的申請不得提交給FDA，直到該參考產品首次獲得FDA許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。ACA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和監管解釋仍然存在重大不確定性。

其他美國監管事項

在產品批准（如適用）或商業化後，候選產品的生產、銷售、推廣和其他活動也受美國許多監管機構的監管，其中可能包括醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）、衞生和公眾服務部（“HHS”）的其他部門、司法部，藥品執法管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

美國其他醫療保健法

在美國，製藥商及其產品受到廣泛監管，包括旨在防止醫療行業欺詐和濫用的法律。這些法律規定藥品製造商及其產品受國家、州和地方機構的監管，包括但不限於美國司法部、美國衞生與公眾服務部（“OIG”）監察長辦公室和其他監管機構。這些法律包括：

此外，製藥商還可能受到美國聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律和法規的約束，這些法律和法規廣泛規範了市場活動和可能損害消費者的活動。

藥物和生物製品的分銷須遵守額外的監管，包括廣泛的記錄保存、許可證、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

這些法律的全部範圍和執行都是不確定的，並且在當前醫療改革的環境中受到迅速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查，起訴，定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、剝奪財產、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如醫療保險和醫療補助，名譽損害，如果我們受到企業誠信協議或類似解決方案的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們的業務縮減或重組。如果發現任何醫生或其他醫療保健提供者或我們預期與之有業務往來的實體不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保業務安排符合適用的醫療保健法律，以及應對政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能轉移公司對業務的注意力。

美國保險和報銷

製藥商成功商業化並實現產品市場接受的能力在很大程度上取決於第三方支付者的充分覆蓋和報銷，包括政府醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid計劃，以及私人實體，如管理式醫療組織和私人醫療保險公司。在美國，在第三方支付者之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷因付款人而異。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置付款人將在保險被批准後為產品支付的價格或補償率的過程分開。

第三方支付者越來越多地質疑收費的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制來管理成本。為了獲得或維持任何獲批藥品的覆蓋範圍和報銷，製藥商可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究或以其他方式提供證據來證明我們產品的醫療必要性和成本效益。這些研究將是獲得或保持監管批准所需研究的補充。如果第三方支付者不認為一種產品與其他可用療法相比具有成本效益，他們可能不支付該產品，或者，如果他們這樣做，支付水平可能不足以允許產品銷售盈利。

即使第三方付款人提供了某些覆蓋範圍，第三方付款人也可能對覆蓋範圍或控制施加限制，以管理產品的使用。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方集上的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准產品，並可能從處方集中排除藥物，以支持競爭藥物或替代治療。付款人還可以實施步驟編輯，要求患者在授權支付我們的產品之前嘗試替代治療，包括仿製藥，限制將提供保險的診斷類型，需要預先批准（稱為“事先授權”）為每位患者提供處方（允許付款人評估醫療必要性）或在付款人作出承保決定時暫停承保產品。

此外，第三方付款人決定為產品提供保險，並不意味着將批准適當的償還率。我們可能被要求向某些購買者提供折扣或回扣，以獲得聯邦醫療保健計劃的覆蓋，或向政府購買者出售產品。製藥商可能不得不向私人第三方支付者提供折扣或回扣，以獲得有利的覆蓋範圍。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以維持足夠的淨價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的焦點。各國政府對實施成本控制方案表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取或加強價格控制和成本控制措施可能進一步限制公司銷售任何核準產品所產生的收入。保險政策和第三方付款人報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者獲得監管批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經有，並可能繼續有，一些立法和監管的變化和擬議的醫療保健系統的變化，旨在擴大醫療保健的可用性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，在2010年，美國頒佈了ACA，其中，除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；提出了一種新的方法，根據該方法計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣，用於吸入、輸注、滴注、植入或注射藥物；增加了大多數製造商根據醫療補助藥品回扣計劃所欠的最低醫療補助回扣；擴大醫療補助藥品回扣計劃，以使用登記在醫療補助管理護理組織的個人的處方；使製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税款；創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向合格受益人提供70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。更廣泛地説，ACA通過醫療補助計劃的擴大和醫療保險覆蓋的“個人授權”的實施擴大了醫療保健覆蓋面。

除了ACA，還有正在進行的醫療改革努力。藥品定價和支付改革是特朗普政府的一個重點，也是拜登政府的一個重點。例如，2021年頒佈的聯邦立法取消了Medicaid藥品回扣計劃回扣的法定上限（目前設定為藥品“平均製造商價格”的100%），自2024年1月1日起生效。作為另一個例子，2022年的通貨膨脹減少法案（“IRA”）包括了一些旨在解決Medicare B和D部分處方藥價格上漲的變化。這些變化的實施日期各不相同，包括醫療保險D部分自付費用上限、醫療保險B部分和D部分藥品價格通脹回扣、新的醫療保險D部分製造商折扣藥品計劃（取代ACA醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃）以及針對某些高支出醫療保險B部分和D部分藥品的藥品價格談判計劃。在愛爾蘭共和軍之後，對醫療保健改革的關注，包括藥品定價和支付的改革，一直在繼續。例如，在2022年，在IRA頒佈後，拜登政府發佈了一項行政命令，指示HHS報告如何利用醫療保險和醫療補助創新中心（CMMI）來測試降低醫療保險和醫療補助受益人藥品成本的新模式，該報告提出了CMMI目前正在開發的各種模式。

醫療改革的努力已經並可能繼續受到審查和法律挑戰。例如，就ACA而言，自2019年起，頒佈了税務改革立法，取消了對未維持強制醫療保險覆蓋範圍的個人所設定的税務處罰，2021年，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。另一個例子是，根據聯邦反回扣法規對法規的修訂將取消對製藥商向藥房福利經理和健康計劃提供的傳統醫療保險D部分折扣的保護。根據法院命令，驅逐被推遲，隨後的立法規定暫停執行該規則，直到2032年1月。作為另一個例子，IRA藥品價格談判計劃在各種製藥製造商和行業團體提起的訴訟中受到質疑。

聯邦和州政府官員或立法者也在努力實施管制藥品價格或支付的措施，包括關於藥品進口的立法。最近，公眾和政府對藥品定價和解決藥品成本過高的建議進行了大量審查。最近，各州也在立法努力解決藥品費用問題，這些努力通常側重於提高藥品費用的透明度或限制藥品價格。

一般的立法成本控制措施也可能影響我們候選產品的報銷。經修訂的《預算控制法案》導致2013年對醫療保險（但不包括醫療補助）支付的減少，並將持續到2032年（除2020年5月1日至2022年3月31日），除非國會採取額外行動。任何影響醫療保險、醫療補助或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大開支削減和/或可能對我們徵收的任何重大税費都可能對我們的經營業績產生不利影響。

在聯邦或州一級通過新的立法可能會影響任何未來產品的需求或定價，如果批准銷售。然而，我們無法預測任何聯邦和州改革努力的最終內容、時間或效果。我們無法保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績造成不利影響。

在美國以外，確保產品的覆蓋面和足夠的付款也涉及挑戰。處方藥的定價在許多國家受到政府的控制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管部門批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品與其他可用療法的成本效益進行比較。進行這種臨牀試驗可能費用高昂，並導致商業化的延誤。

在歐洲聯盟（“歐盟”），各國的定價和償還方案差異很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制人類使用的藥品的價格。歐盟成員國可以批准產品的特定價格，也可以採用直接或間接控制公司將產品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈處方標準指導，從而限制處方或使用。最近，歐盟許多國家提高了藥品所需的折扣金額，這些努力可能會繼續下去，因為各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到歐盟許多國家經歷了嚴重的財政和債務危機。總體醫療成本，特別是處方藥，面臨的下行壓力已經變得很大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。政治、經濟和監管方面的事態發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得償還後繼續進行。各歐盟成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即，低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。

遵守其他聯邦和州法律或要求；改變法律要求

如果我們可能開發的任何產品在美國提供給美國總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《毒藥預防包裝法》中適用的兒童安全包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護法和不正當競爭法的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷受到其他要求和條例的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售醫藥產品。

公司未能遵守任何這些法律或監管要求，可能會受到法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、聯邦醫療保健計劃排除、召回請求、扣押產品、全部或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新貼標籤或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生大量的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。禁止或限制我們銷售的未來產品的營銷、銷售或撤回可能對我們的業務產生重大不利影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變更可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的製造安排；（ii）增加或修改產品標籤或包裝；（iii）召回或停產產品；或（iv）額外的記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。

歐洲藥物開發

除了美國的法規，我們的業務受各種國外法規的約束，這些法規涉及我們產品的臨牀試驗，營銷和分銷。無論是否涉及FDA批准的藥物或研究藥物，藥物產品的臨牀試驗的開始以及隨後在外國上市均須獲得該等國家相應監管機構的初步批准。例如，歐盟臨牀試驗的開展受臨牀試驗法規（EU）No 536/2014以及GCP原則和指南的約束。

與美國類似，歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。當前適用的法規（EU）No 536/2014（“CTR”）要求臨牀試驗申辦者獲得臨牀試驗將在其中進行的每個歐盟成員國的國家主管部門（“NCA”）的批准。此外，申辦方只能在當地研究倫理委員會（“REC”）發表贊成意見後在特定臨牀試驗中心開始臨牀試驗。

根據CTR，贊助商可以通過一個名為臨牀試驗信息系統(CTIS)的歐盟中央臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗授權(CTA)申請。一個NCA(由贊助商選擇的提交報告的歐盟成員國)帶頭驗證和評估申請，並與將在其中進行臨牀試驗的其他相關成員國進行諮詢和協調。如果申請被拒絕，可以修改申請並通過CTIS重新提交。有關成員國可以在有限的情況下宣佈“選擇退出”批准，並阻止臨牀試驗在該成員國進行。

CTR預計有一個三年的過渡期：從2023年1月31日起，通過CTI提交CTR下新臨牀試驗的初始CTA申請成為強制性的，到2025年1月31日，所有在舊制度下批准的正在進行的臨牀試驗必須符合CTR，與此類臨牀試驗相關的信息必須過渡到CTI。所有被調查藥物在臨牀試驗期間發生的可疑意外嚴重不良反應，必須向發生這些反應的歐盟成員國的NCA和ECS報告。

在英國，人用藥品的臨牀試驗主要受《2004年人用藥品（臨牀試驗）條例》（經修訂）管轄。與歐盟類似，在英國開展臨牀試驗之前，必須從藥品和保健產品管理局（“MHRA”）獲得CTA，以及REC的積極意見。

歐洲藥品營銷

就像美國的反回扣雕像禁令一樣，歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。提供利益或好處以誘使或獎勵不當表現，一般受歐盟成員國的國家反賄賂法規管，而英國的《2010年賄賂法》違反該等法律可導致鉅額罰款及監禁。歐盟第2001/83/EC號指令管理人用藥品，進一步規定，如果藥品被推銷給有資格開處方或供應藥品的人，則不得向這些人提供、提供或承諾提供任何禮品、金錢利益或實物利益，除非這些禮品、金錢利益或與醫學或藥劑學的實踐有關。這一規定反映在2012年英國《人類藥品條例》中。

在歐盟和英國，適用於藥品廣告的法定製度，由相關國家的行業業務守則所載的自律制度加以補充；這些業務守則由國內貿易組織制定，只對屬於相關貿易組織成員的公司具約束力。然而，由於這些守則代表了最佳做法，許多非成員也選擇遵守這些守則。這些業務守則要求向醫生支付的款項必須公開披露。此外，作為法律問題，向某些歐盟成員國（如法國）的醫生支付的款項必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、他或她的主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構並批准。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

歐洲藥品審查和審批

在由歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區（“EEA”），藥品只有在獲得上市許可（“MA”）後才能商業化。

為了在歐盟獲得藥品的上市許可，申請人必須向（a）國家主管部門（儘管通過分散、相互承認或國家程序）或（b）EMA（通過集中授權程序）提交上市許可申請（“MAA”）。申請人必須在上市許可申請中證明藥品的質量、安全性和有效性。為了支持受益/風險評估，申請人需要進行人體臨牀試驗以生成必要的臨牀數據。歐洲議會和歐洲理事會第726/2004號法規（EC）規定了適用於藥品授權集中程序的規則。第726/2004號法規第3條規定了在哪些情況下必須遵循（強制性範圍）或可以遵循（可選性範圍）的集中申請程序。集中程序強制適用於生物技術和其他高科技工藝生產的藥品、孤兒藥品、高級治療藥品以及用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙、病毒性疾病和神經退行性疾病的產品。對於不屬於上述任何類別的藥品，可以通過集中程序提交，前提是涉及（i）一種新的活性物質或（ii）可以證明具有重大治療、科學或技術創新的產品，並且批准符合公共健康利益。鑑於上述情況，我們針對神經退行性疾病的創新孤兒產品組合受強制性集中程序的約束。

該集中程序允許製藥公司向EMA提交單一申請，隨後進行單一評估，從而獲得單一批准，在整個EEA銷售藥品。通過集中程序的批准是一個兩步程序，人用藥品委員會（“CHMP”）首先評估MAA，並就藥品是否可以獲得授權發表意見（步驟1）。CHMP的意見隨後發送給EC，由EC做出具有法律約束力的決定，授予上市許可（步驟2）。上市許可在整個歐盟有效，並在EEA國家自動認可。這允許上市許可持有人在整個歐洲經濟區銷售藥品並提供藥品。集中程序（CHMP評估）意見的第一步的時限為收到有效申請後210天。然而，完成這第一步所需的實際時間通常超過210天，因為申請人需要程序時鐘停止，以便對CHMP的其他信息要求作出迴應。根據CHMP的積極意見，EC通常在67天內發佈其實施決定，授予上市許可。由歐洲經濟區成員國NCA發佈的國家MA僅覆蓋其各自領土，適用於不屬於集中程序強制性範圍的產品。如果產品已在歐洲經濟區的某個成員國獲得上市授權，則該國家MA可通過相互承認程序在其他歐洲經濟區成員國得到承認。如果產品在申請時尚未在任何歐洲經濟區成員國獲得國家MA，則可以通過分散程序在多個歐洲經濟區成員國同時獲得批准。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或EEA成員國的NCA根據有關其質量、安全性和有效性的科學標準評估產品的風險—收益平衡。由於聯合王國（包括大不列顛及北愛爾蘭）已經離開歐盟，大不列顛將不再受集中式併購的管轄（根據北愛爾蘭議定書，集中式併購將繼續在北愛爾蘭得到承認）。

在特殊情況下，在申請人提出合理要求後，當藥品具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，可以根據集中程序對MAA進行加速評價。CHMP根據具體情況確定什麼是主要的公共利益。理由必須包括預期的主要益處，並提出論據以支持以下説法：藥品引入了新的治療方法或改進了現有方法，從而在很大程度上解決了維持和改善公共衞生方面更大的未滿足需求。如果申請人提供了加速評估的充分理由，CHMP可以將MAA審查時間縮短至150天。歐盟委員會發布決定的時間表沒有改變。

與美國類似，藥品上市許可持有人和生產商應接受EMA和/或歐盟成員國國家主管部門的全面監管監督。該監督適用於授予生產和上市許可之前和之後。它包括與藥品分銷、進口和出口等活動有關的歐盟GMP和GDP規則、管理藥物警戒行為的規則（包括藥物警戒質量管理規範（“GVP”））以及管理藥品廣告、促銷和銷售的要求。

美國和歐盟以外的監管批准流程因國家而異，時間可能比上述批准時間更長或更短。此外，關於臨牀試驗、產品許可證、定價和市場準入補償的要求因國而異。在所有情況下，臨牀試驗均應按照GCP、適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

就英國而言，截至2024年底，根據《大不列顛及北愛爾蘭聯合王國退出歐盟和歐洲原子能共同體協定》所載的《北愛爾蘭議定書》，集中式MA繼續為北愛爾蘭藥品商業化提供有效基礎。然而，集中的MA不再為英國的藥品商業化提供有效的基礎。根據温莎框架，從2025年1月1日起，所有英國市場的新藥品將獲得MHRA的授權。在這方面，MHRA將為所有擬在英國銷售的藥品授予單一英國範圍內的MA，使藥品能夠在全英國範圍內以單一包裝和單一授權銷售。

自脱離歐盟以來，MHRA對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，加速評估程序，以及新產品和生物技術產品的新評估路線。儘管這兩個司法管轄區之間沒有大規模承認歐盟藥品立法，而且歐盟MA不會自動為英國的醫藥產品商業化提供有效的基礎。從2024年1月1日起，申辦方可以要求MHRA根據新的國際認可程序承認外國司法管轄區(包括歐盟)可接受的參考監管機構授予的MA。

歐洲數據和營銷排他性

在歐洲藥品管理局，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品(包括小分子和生物醫藥產品)，包括質量、臨牀前測試結果和臨牀試驗數據，在授予MA後受益於八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。數據排他性防止仿製藥或生物相似申請者在申請仿製藥或生物相似MA時交叉引用創新者的臨牀前和臨牀試驗數據，這些數據包含在參考藥品的檔案中，直到數據排他期到期。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MA，創新者的臨牀前和臨牀數據可以交叉參考，但在市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被確定為與目前批准的療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。英國國內法遵循同樣的監管數據和市場排他性公式。

歐洲的孤兒稱號和排他性

第141/2000號條例規定，根據歐洲藥品管理局孤兒藥品委員會(“COMP”)滿意的科學評估，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥品，前提是贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟，影響不超過10,000人中的5人，或者該藥物的開發不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。在每一種情況下，必須沒有得到批准的令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果存在這樣的方法，有關產品將對受這種情況影響的人有重大好處)。在英國，MHRA根據為英國人口量身定做的標準進行了類似的評估。

在歐洲藥品管理局，在提交MA申請之前，必須要求指定孤兒藥物。Comp需要在MA授予時重新評估被授予的孤兒稱號，以確保它繼續符合維持該稱號的標準。否則，孤兒的指定可以被撤銷。關於英國，MHRA在醫藥產品的開發過程中不會授予孤兒稱號。相反，MHRA將在授予MA時決定是否滿足標準。

在歐洲藥品管理局和英國，孤兒藥物指定/地位(如果適用)使一方有權獲得經濟激勵，如減少費用或免除費用，以及在MA授予孤兒產品後十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內，只有在下列情況下，才可就同一治療適應症向“類似醫藥產品”授予MA：(I)第二申請人能證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的MA持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的MA持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

歐洲兒科研究計劃

PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

英國國內法遵循相同的公式，由MHRA監督為兒科人口開發醫療產品的激勵措施。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱歐(俗稱脱歐)。此後，2017年3月，該國根據《里斯本條約》第50條正式通知歐盟有意退出，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間，歐盟藥品立法仍適用於英國。當過渡期於2020年12月31日到期時，英國成為歐盟法律意義上的“第三國”。由於英國已經通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)將歐盟藥品立法落實到其國內立法中，因此立即對該立法進行了修改，以反映英國的新地位。《關於大不列顛及北愛爾蘭聯合王國退出歐洲聯盟和歐洲原子能共同體的協定》所載《北愛爾蘭議定書》附件2第5條第(4)款規定，在聯合王國退出歐盟後，歐盟製藥法的某些方面應適用於北愛爾蘭。如上所述，從2025年1月1日起，温莎議定書將在北愛爾蘭不適用歐盟製藥法。

2021年5月1日，歐盟與英國貿易合作協定(TCA)正式生效。TCA包括關於藥品的具體規定，其中包括相互承認GMP檢查的結果。申請者和MA持有者可以提交MHRA為位於歐盟/歐洲經濟區以外的地點頒發的GMP證書，作為歐盟法規提交的支持信息。然而，TCA預計英國和歐盟的藥品法規不會大規模相互承認。目前，英國的監管制度與歐盟的監管制度大體一致。然而，這些制度未來可能會出現分歧，特別是考慮到歐盟委員會關於全面改革藥品監管制度的建議。

歐洲數據收集

歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理個人數據的公司，這些公司與向歐盟內的數據主體提供商品或服務或監測歐盟內數據主體的行為有關。《個人資料保密法》加強了個人資料控權人的資料保護責任，包括有關資料當事人同意的嚴格規定、有關如何使用個人資料的更廣泛披露、就“高風險”處理進行私隱影響評估的規定、對保留個人資料的限制、針對“敏感資料”(包括資料當事人的健康和基因資料)的特別條文、強制性資料泄露通知和“設計隱私權”的規定，以及作為資料處理者的服務提供者的直接責任。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家沒有確保足夠的保護水平，比如美國。如果不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國相關的國家數據保護法，可能會導致高達2000萬歐元的罰款或上一財年公司全球年收入的4%，以金額較高者為準。此外，GDPR賦予數據當事人在某些情況下要求刪除個人信息的權利，並要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害賠償。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有85名全職員工。我們有27名員工有醫學博士學位或博士度在我們的員工隊伍中，53名員工從事研發工作，32名員工從事業務發展、財務、法律、以及一般管理和行政工作。我們的管理執行團隊的9名成員中有4名是女性。在我們更廣泛的人口中，大約65%的全職員工是女性。我們的管理層行政團隊非常關注與人力資本資產有關的事宜，尤其是員工隊伍的多元化及其能力發展。

我們的辦公空間位於大波士頓，我們相信這提供了一個充滿活力的生物技術和製藥人才庫。我們認為，僱員薪酬應具有競爭力和公平性。我們有計劃吸引和留住人才，包括股票薪酬和現金績效獎勵。我們亦設有績效管理及人才發展流程，管理人員定期提供反饋及輔導，以發展員工。我們相信，團隊成員、經理和領導層之間的開放和誠實的溝通可以促進每個人都能參與、發展和茁壯成長的工作環境。我們的員工沒有工會代表或集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

企業信息

我們於二零一六年九月根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於One Main Street，Suite 1350，Cambridge，MA 02142，我們的電話號碼是（617）410—4650。

我們在業務中使用各種商標和商號，包括但不限於我們的公司名稱和標識。本年報表格10—K中提及的所有其他商標或商號均為其各自擁有人的財產。僅為方便起見，本表格10—K年報中的商標和商品名稱可不加®和LOGO符號，但此類提及不應被解釋為任何指示，表明其各自的所有人不會在適用法律的最大範圍內主張其權利。™我們無意使用或展示其他公司的商標和商號暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司對我們的認可或贊助。

我們是一家“新興增長型公司”，定義在2012年的《快速啟動我們的商業創業法案》。我們將繼續是一家新興增長型公司，直至以下日期的較早時間：（i）本財政年度的最後一天（a）首次公開募股完成五週年後，（b）本年度的總收入至少為12.35億美元，或（c）本年度被視為大型加速申報者，這意味着截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過了7億美元，及（ii）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。

可用信息

我們的公司網站地址是www.example.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本10—K表格年報的一部分，而本10—K表格年報中所載本網站地址僅作為非活動文本參考。

我們的年度報告表10—K，季度報告表10—Q，當前報告表8—K，包括證據，委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法第13（a），14和15（d）節提交或提供的這些報告的修訂（經修訂後的“交易法”），在我們以電子方式向SEC提交或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲得。本公司網站上的信息並非本年報表格10—K或本公司任何其他證券文件的一部分，除非以引用方式特別納入本年報。此外，我們向SEC提交的文件可以通過SEC的電子數據收集、分析和檢索系統訪問， Https://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。RISK因子。

以下資料應與本年報表格10—K中的其他資料一併閲讀，包括本年報表格10—K中其他地方的綜合財務報表及相關附註。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況或未來業績，而該等風險因素可能並非我們面臨的唯一風險。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定因素亦可能對我們的業務、財務狀況或未來業績造成不利影響。請參閲本年報表格10—K中的“關於前瞻性陳述的特別説明”。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或延遲開發、監管批准和商業化。

在獲得監管部門批准我們當前和未來候選產品的商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗，證明我們的研究候選產品用於每個目標適應症的安全性和有效性。如果我們正在進行或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對我們候選產品的安全性和有效性沒有定論，如果我們沒有達到具有統計學和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們候選產品存在安全性問題，我們可能會阻止或延遲獲得此類候選產品的上市批准。在某些情況下，不同臨牀前研究和同一候選產品的臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這是由於許多因素造成的，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變更和依從性、患者人羣規模和類型的差異以及臨牀試驗參與者之間的脱落率。

除了我們正在進行的zipalertinib臨牀試驗外，患者已經並可能繼續在擴大使用或“同情使用”計劃下接受zipalertinib治療。如果在本項目中接受治療的患者的經歷與我們正在進行或計劃進行的公司申辦的zipalertinib臨牀試驗的結果不一致或不如我們有利，這可能會對zipalertinib、我們的其他候選產品或我們的業務的看法產生負面影響。此外，美國（“U.S.美國食品藥品監督管理局（“FDA”）或外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，因為這些不一致或不利的結果，這可能會推遲zipalertinib或潛在我們其他候選產品的臨牀開發或上市批准。

我們識別、發現和開發靶向腫瘤學候選產品的方法可能永遠不會導致適銷產品。

支持基於我們的發現開發候選產品的可行性的科學證據是初步的和有限的。我們某些候選產品的患者人羣僅限於具有特定靶點突變的患者，我們將需要篩選和識別這些具有靶點突變的患者。患者的成功識別取決於幾個因素，包括確定特定的遺傳改變和更大類別的突變（如表皮生長因子受體（“EGFR”）外顯子20插入突變）如何響應我們的候選產品，並開發伴隨診斷以識別此類遺傳改變。此外，即使我們成功識別患者，我們也不能確定每個突變或突變類別的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功獲得每個突變類型的適應症，並將我們的產品商業化並實現盈利。FDA和其他監管機構可能不同意我們為相關突變羣體而非個體突變尋找標籤的方法，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗，併為每個個體突變獲得單獨的批准，這可能會進一步影響我們成功商業化產品的能力。此外，即使我們的方法成功地顯示出對攜帶某些靶向突變的腫瘤的臨牀益處，我們可能永遠無法成功地識別出其他致癌突變。因此，我們不知道我們用靶向腫瘤療法治療患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，其結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持我們任何候選產品的監管批准，我們可能會產生額外成本或延遲完成或最終無法完成該候選產品的開發。

我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗可能不會成功。無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體內證明有效和安全，或獲得監管部門的批准。在從監管機構獲得任何候選產品的上市批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前開發測試和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中取得了可喜的成果，但在後期臨牀試驗中卻遭遇了重大挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其候選產品的上市批准。

此外，我們進行的一些臨牀試驗目前和將來可能是開放標籤的試驗設計，並可能在有限數量的臨牀中心對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究者都知道患者是否正在接受候選試驗藥物或現有獲批藥物或安慰劑的臨牀試驗。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只檢測候選研究藥物，有時可能在不同的劑量水平下進行。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時都知道。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，患者認為他們的症狀已經改善，只是因為他們意識到接受實驗性治療。此外，早期臨牀研究的患者往往包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，他們的症狀可能會有所改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到"研究者偏倚"的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結局的人知道哪些患者接受了治療，並可能更有利地解釋治療組的信息。由於我們的一些臨牀試驗在臨牀試驗設計上是開放標籤的，因此，當我們在對照環境中使用安慰劑或活性對照進行開放標籤臨牀試驗時，這些臨牀試驗的結果可能無法預測該產品或其他候選產品的未來臨牀試驗結果。

此外，我們當前和未來臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA或類似的外國監管機構（視情況而定）推遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市批准被拒絕。

如果我們有足夠數量的候選產品通常被證明是無效的、不安全的或商業上不可行的，我們的整個產品線可能沒有什麼價值（如果有的話），這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們可能會在臨牀前和臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表上進行或完成臨牀前或臨牀試驗（如果有的話）。

我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延誤，包括由於延遲或未能獲得FDA在未來研究性新藥申請（"IND"）下啟動臨牀試驗的許可。此外，我們無法確定候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗是否需要重新設計、按時入組足夠數量的受試者或按計劃完成（如果有的話）。我們可能會在臨牀前研究和臨牀試驗期間或由於這些研究和臨牀試驗而發生許多不良或不可預見的事件，這些事件可能會延遲或終止我們的臨牀試驗，或延遲或阻止我們獲得上市批准或將候選產品商業化的能力，包括：

如果我們需要對候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些研究、試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或存在安全性問題，我們的業務及經營業績可能會受到不利影響，我們可能會產生重大額外成本。

如果我們、正在進行此類臨牀試驗的機構的IRB或REC、此類臨牀試驗的數據安全監測委員會（如有）或FDA或其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素暫停、暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀試驗方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、無法預見的安全問題或不良副作用、未能證明候選產品的益處、政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。

我們的開發工作還處於早期階段，在很大程度上依賴於我們的領先候選產品。如果我們無法通過臨牀開發推進這些產品或我們當前和未來的任何其他候選產品，或者無法獲得監管部門的批准並最終將任何此類候選產品商業化，無論是我們自己還是與第三方合作或由第三方合作，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們的發展工作還處於早期階段。我們領先的非合作候選產品CLN—619正在進行I期臨牀試驗。與我們在Taiho的合作伙伴合作，我們正在一項關鍵的2b期臨牀試驗中評估zipalertinib，該試驗用於既往系統治療後進展的EGFRex20非小細胞肺癌患者，以及一項全球III期臨牀試驗聯合化療作為EGFRex20非小細胞肺癌成人患者的潛在一線治療。此外，我們的候選產品CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617均處於I期臨牀試驗中。我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們當前和未來候選產品的成功臨牀開發和最終商業化。我們當前和未來候選產品的成功取決於幾個因素，包括：

如果我們未能及時或根本未能在其中一個或多個因素方面取得成功，我們可能會在成功將當前和未來的候選產品商業化的能力方面遇到重大延誤，或根本無法將候選產品商業化。如果我們無法將臨牀前階段的候選產品推進到臨牀開發，成功完成當前和未來候選產品的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，並最終將當前和未來候選產品商業化，我們的業務可能會受到重大損害。

我們不能保證在當前臨牀前研究或正在進行的臨牀試驗中獲得的結果足以獲得此類候選產品的監管批准或上市許可。例如，FDA可能要求我們在獲得監管批准之前，除了正在進行的關鍵2b期臨牀試驗和zipalertinib的全球III期臨牀試驗外，還必須與我們在Taiho的合作伙伴合作完成臨牀試驗。雖然我們相信我們的候選產品和計劃是不相關的，但在一個候選產品的開發過程中的負面結果可能會影響其他候選產品或計劃。對於我們的每種候選產品，我們計劃在臨牀試驗中評估的每種不同腫瘤類型的抗腫瘤活性可能不同。即使我們與候選產品建立臨牀經驗，我們可能需要進一步討論或與FDA會面，以就每個臨牀試驗的最佳患者人羣、臨牀試驗設計和規模達成一致，以獲得監管部門的批准，其中任何一項都可能需要大量額外的資源，並延遲我們臨牀試驗的時間，最終延遲我們的任何候選產品的批准（如果有的話）。

招募患者的困難可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗，並最終推遲或阻止監管部門的批准。

識別和鑑定患者以參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間部分取決於我們招募患者參與檢測候選產品的速度，如果我們在入組過程中遇到困難，我們可能會延遲臨牀試驗。如果我們無法按照FDA或美國以外類似監管機構的要求找到並招募足夠的合格患者參與這些臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品啟動這些臨牀試驗，或者根據需要為給定的臨牀試驗提供適當的統計功效。例如，由於我們專注於開發zipalertinib時具有特定基因突變的患者，因此我們招募合格患者的能力可能有限，或者由於合格患者人羣較少，入組可能比我們預期的慢。

除了潛在的小人羣外，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用臨牀試驗參與者的人羣，因為我們要求患者具有特定特徵，如特定的疾病進展程度或階段，以納入臨牀試驗。此外，尋找符合條件的患者的過程可能會證明成本高昂。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，原因是臨牀試驗中候選產品的感知風險和受益、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、臨牀試驗中心的接近性和可用性，患者腫瘤的基因測序信息的可用性，以便我們能夠識別患有靶向基因突變的患者，以及醫生的患者轉診做法。如果患者出於任何原因不願意參加我們的研究，招募患者、開展研究和獲得潛在產品監管批准的時間軸可能會延遲。

患者的登記還取決於許多因素，包括：

由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。

我們宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的確認、審計和驗證程序的影響。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得，或者當我們的臨牀試驗中的患者繼續進行其他治療時，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景，以及我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案以開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA或外國監管機構也可能不允許我們繼續進行。

我們的每個候選產品都有目前有效的IND。但是，我們可能無法按照預期的時間表提交其他候選產品的未來IND。此外，我們可能會遇到生產延遲或IND支持研究的其他延遲，或者FDA或其他監管機構可能需要額外的臨牀前研究，這是我們沒有預料到的。此外，即使FDA或其他監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證他們未來不會改變他們的要求或期望。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間內提交IND或獲得監管部門對我們臨牀試驗的批准，都可能阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。

我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品，結合一種或多種已批准或未批准的療法來治療癌症或其他疾病。即使我們開發的任何候選產品獲得了與其他批准的療法結合使用的上市批准，FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構仍可以撤銷與我們產品結合使用的療法的批准。如果與我們的候選產品結合使用的療法被取代為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

此外，如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們與未經批准的癌症療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他產品或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們的候選產品進行評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對我們的候選產品所需的任何配套診斷測試的批准，或者在執行此操作時遇到重大延誤，我們可能無法獲得批准或可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們需要開發或獲得體外培養配套的診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選產品中受益的患者亞組，因為我們針對的是某些基因定義的人羣進行治療。此類伴隨診斷可用於我們的臨牀試驗，並可能在FDA批准我們的候選產品時使用。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。配套診斷作為醫療設備受到FDA、EMA和其他監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。

鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，我們可能會依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造可能需要此類測試的配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。我們和我們未來的合作者在開發和獲得伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管批准、製造和商業化配套診斷方法方面也可能會遇到困難，這些困難類似於我們針對我們的候選產品本身所面臨的問題，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。如果我們無法為這些候選產品成功開發配套診斷，或在開發過程中遇到延遲，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，或者這些候選產品可能無法獲得上市批准或延遲，並且我們可能無法實現這些獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外，與我們簽約的診斷公司可能決定停止開發、銷售或製造我們預期用於產品候選的開發和商業化的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，以用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，從而延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。

我們的候選產品可能會導致不良副作用。此外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。在我們的臨牀試驗中發生的不良事件可能導致我們，或導致FDA、EMA或其他監管機構，或IRB、REC或等同組織命令我們停止、延遲或修改候選產品的臨牀前開發或臨牀開發，並可能導致標籤限制性更大，或拒絕對候選產品的任何或所有目標適應症的監管批准。即使嚴重不良事件與研究治療無關，此類事件也可能影響患者入組或入組患者完成臨牀試驗的能力。此外，如果我們的任何候選產品被測試或與其他藥物聯合使用，例如我們計劃潛在地將CLN—619與其他藥物聯合使用，這些聯合使用可能會產生額外的副作用，這可能比任何一種單獨治療引起的副作用更嚴重。

此外，臨牀試驗的性質是利用潛在患者人羣的樣本。由於患者數量有限，暴露時間有限，我們的候選產品或競爭對手的罕見和嚴重的副作用只有在顯著更多的患者暴露於藥物時才可能被發現。例如，雖然我們認為zipalertinib和CLN—619到目前為止已經表現出可控的耐受性，但無法保證它們或我們的任何其他候選產品不會在更大比例的患者中引起更嚴重的副作用。

此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何臨牀試驗，則該等候選產品或我們其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何該等候選產品產生產品收入的能力可能會被延遲或取消。任何此類事件都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們的候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人在批准後發現此類候選產品（或任何其他類似藥物或生物製品）引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何該等事件可能會阻礙我們實現或維持市場對受影響候選產品的接受度，並可能大幅增加候選產品的商業化成本（如獲得批准），並嚴重影響我們成功商業化候選產品和產生收入的能力。

由於在我們正在進行的臨牀試驗中已經和將要接受給藥的患者數量很少，因此一旦完成，此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠，這可能會阻礙我們為候選產品獲得監管部門批准的努力。

樣本量較小的臨牀試驗的初步結果可能會受到與進行小規模臨牀試驗相關的各種偏倚的不成比例的影響，例如樣本量較小可能無法準確描述更廣泛患者人羣的特徵，這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力，從而使臨牀試驗結果不如使用大量患者的臨牀試驗可靠。因此，在未來的臨牀試驗中，這些候選產品可能會獲得統計學顯著效果的確定性較低。此外，FDA或其他監管機構可能會要求我們進行比我們計劃支持上市許可申請的更多和更大的臨牀試驗。如果我們對當前和未來的候選產品進行任何未來臨牀試驗，我們可能無法獲得積極的或統計學顯著性的結果，或與我們根據先前結果可能預期的相同水平的統計學顯著性（如有）。

我們目前正在進行並可能在未來對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們正在臨牀試驗中評估我們目前的候選產品，包括位於美國境內和境外的中心。我們還可能在未來選擇在美國境外進行一項或多項額外的臨牀試驗。包括歐洲和澳大利亞。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能受到某些條件的限制，也可能根本不接受。如果外國臨牀試驗的數據旨在作為在美國上市批准的依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐，以及（ii）臨牀試驗是由具有公認能力的臨牀研究者按照藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）法規進行的。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的患者人羣規模和統計功效。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，外國臨牀試驗須遵守進行臨牀試驗的外國司法管轄區的適用當地法律。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受在美國或適用的外國司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，我們將需要進行額外的試驗，這可能會導致我們可能開發的候選產品無法在美國或任何此類外國司法管轄區獲得商業化批准。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們於2017年開始實質性業務。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，識別，收購和投資潛在的候選產品，進行臨牀試驗，建立我們的知識產權組合，建立安排和與第三方合作，以識別，發現和研究活動，臨牀前研究，臨牀試驗，以及初始數量的候選產品和組件材料的製造。我們尚未證明我們有能力成功進行後期臨牀試驗、完成任何臨牀試驗、獲得上市批准、生產商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。

因此，您對我們未來的成功或可行性所做的任何預測可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

我們自成立以來已產生重大虧損，我們預計未來數年將產生虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的事業，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准，併成為商業可行性。我們仍處於候選產品開發的早期階段。我們並無獲批准作商業銷售的產品，迄今為止亦無任何產品銷售收入，我們繼續產生與持續經營有關的重大研發及其他開支。我們主要透過出售股本證券為營運提供資金。

自我們開始實質業務以來，我們於各期間均產生重大淨虧損，惟二零二二年除外。2023年及2022年，我們分別錄得淨虧損1.551億美元及淨收入1.092億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.009億美元。我們預期在可預見的將來將繼續產生重大虧損，而我們預期，如果我們：

由於與開發候選藥物產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測任何未來虧損的程度或何時我們將盈利（如果有的話）。即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們將繼續承擔大量的研發和其他支出，以開發和尋求監管部門批准其他候選產品或其他適應症。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入的能力。我們的過往虧損及預期未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。

我們沒有從銷售我們的候選產品中產生任何收入，可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。除之前的許可協議外，我們沒有從我們的任何候選產品中產生任何其他許可或協作收入或任何銷售收入。我們不希望從銷售或許可我們的一個或多個臨牀前項目或候選產品中產生顯著的銷售收入或商業收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門批准，然後成功商業化，我們的至少一個候選產品，或者，與第三方就購買，合作，或我們的候選產品的許可證。我們目前正在推進CLN—619、CLN—978、齊齊帕替尼（根據與Taiho的共同開發協議）、CLN—049、CLN—418和CLN—617的臨牀開發，以及我們處於臨牀前開發階段並需要額外臨牀前研究的其他項目。我們所有的候選產品都需要額外的臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業生產能力以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。

我們產生收益的能力取決於多個因素，包括但不限於：

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們當前和未來的候選產品商業化。即使我們能夠將當前和未來的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利，如果有的話。如果我們無法通過當前和未來候選產品的商業銷售產生足夠的收入，或者無法通過與第三方就購買、協作或許可我們的一個或多個候選產品達成協議來產生足夠的收入，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們將需要大量的額外資金來開發我們當前和未來的候選產品並將其商業化。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

醫藥產品的發展是資本密集型的。我們目前正在推進臨牀開發中的CLN-619、CLN-978、齊帕替尼(根據與大鵬的共同開發協議)、CLN-049、CLN-418和CLN-617，並對我們的臨牀前項目進行進一步投資。我們預計我們的費用將與我們正在進行的活動同步增加，正如上文題為“我們自成立以來遭受了重大損失，我們預計在未來幾年內將遭受損失，未來可能無法實現或維持收入或盈利”的風險因素所述。我們已經根據可能被證明是錯誤的假設估計了我們目前的額外資金需求。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、政府融資、合作、戰略合作伙伴關係和聯盟，或與第三方的營銷、分銷或許可安排相結合的方式為我們的運營提供資金。

截至2023年12月31日，我們擁有現金和現金等價物、短期投資和應收利息4.683億美元。我們相信，根據我們目前的運營計劃，我們現有的資本資源將足以為我們預期的2026年下半年的運營提供資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

如果我們進行收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

於2022年6月，吾等將本公司前開發附屬公司庫利南珍珠的股權出售給泰豪，並與泰豪的一家聯營公司訂立共同開發協議，以在美國共同開發及共同商業化齊帕爾替尼。根據與泰豪的共同開發協議的條款，出售我們於庫利南珍珠的股權後產生的齊帕爾替尼的開發成本由我們及泰豪平分，雙方將從潛在的美國銷售zipert tinib中獲得任何未來税前利潤的50%。

我們打算在未來進行各種收購和戰略合作，包括許可或收購產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略合作伙伴關係，包括與大鵬的共同開發協議，都可能給我們帶來許多風險，包括：

如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。

籌集額外資本可能會導致稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對我們的技術或候選產品的權利。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的戰略合作伙伴關係籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品候選對象、未來收入流、研究計劃或產品候選對象的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們當前和未來候選產品的產品開發或商業化努力。

如果行使未行使的股票期權購買普通股，我們的股東將經歷大量的額外稀釋。

截至2024年3月1日，我們的普通股流通股數量不包括在行使股票期權時可發行的約1210萬股普通股，加權平均行使價為每股15.84美元。行使尚未行使的普通股股票期權將大大削弱現有股東。截至2024年3月1日，我們發行在外的普通股股份數量還不包括在受限制股票單位歸屬時可發行的約160萬股普通股。（假設本公司達到目標實現水平的公司股價指標），根據我們的2021年股票期權和激勵計劃，保留用於未來發行的約220萬股普通股和保留用於未來發行的170萬股普通股，根據2021年員工股票購買計劃發行，經修訂。任何稀釋或潛在的稀釋都可能導致我們的股東出售他們的股份，這可能導致我們普通股的股價下跌。

我們的營運及財務狀況已經並可能繼續受到全球及區域經濟狀況的不利影響，而影響的方式可能無法預測或控制。

倘未來市場下滑，我們的營運及財務狀況已及可能繼續受到全球或區域經濟狀況的不利影響，不論是與類似COVID—19疫情的公共衞生危機、俄羅斯入侵烏克蘭、以色列—哈馬斯戰爭、中美關係、美國—伊朗關係、通脹率或利率上升、經濟衰退、自然災害、氣候變化的影響和相關問題、業務中斷、我們為運營提供充足人員的能力或其他方面。此外，利率上升，加上銀行倒閉，可能導致金融機構在資本部署和收緊貸款方面更加謹慎，特別是在建築和房地產開發方面。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。我們依靠第三方製造商生產我們的候選產品。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取候選產品臨牀供應的能力可能會受到影響。

與我們的公司結構相關的風險

我們可能不會成功地建立一條具有商業價值的候選產品渠道。

我們戰略的一個關鍵要素是形成或尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方就我們認為新穎的、採用差異化行動機制、在開發方面比競爭對手更先進或具有這些屬性的項目、候選產品、技術或知識產權達成許可協議。我們在尋求合適的戰略合作伙伴以及授權和收購機會方面面臨巨大競爭，談判過程耗時複雜。我們可能無法通過收購、授權或內部開發建立治療各種癌症的候選產品管道，或通過臨牀開發推進這些候選產品。雖然我們分析了我們是否可以複製在收購或投資候選產品之前觀察到的科學結果，但我們在投資後可能無法成功做到這一點。例如，我們可能無法成功地識別出其他的致癌基因突變，這些突變可以被“裝箱”成一個足夠大的羣體，以提供足夠的商業機會，或者可以用一種化合物藥物。

此外，我們正在尋求額外的許可證內或收購開發階段資產或項目，這給我們帶來了額外的風險。識別、選擇和獲取有前途的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際收購或授權一個成功的候選產品，可能導致我們管理層的時間和資源支出的轉移，而沒有產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致產品獲得批准的項目，我們可能會花費大量的資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法為我們的投資帶來回報的產品。我們已經終止了項目，並希望在未來終止項目，如果他們不符合我們的升級標準。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和產品候選，我們確定的特定適應症。因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。如果我們這樣做，我們可能永遠不會意識到這些決定的預期好處，因此，我們可能被迫放棄或推遲其他機會。此外，我們的資源分配決策可能導致我們未能充分利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

某些協議為我們開發子公司的許可方、合作者或其他股東提供了權利，這些權利可能會推遲或影響我們開發子公司的潛在出售，或可能影響我們出售資產的能力，或與其他第三方達成戰略聯盟、合作或許可安排。

我們為我們的幾個候選產品從第三方獲得知識產權許可，並已從第三方投資者那裏籌集資金，用於CLN—619、CLN—049和CLN—617。該等第三方擁有若干權利，可能會延遲與另一第三方的合作、許可或其他安排，而該等權利的存在可能會對吸引收購方或合作伙伴的能力產生不利影響。該等權利包括特許協議所載之談判權利及出售附屬公司資產或控制權變動時應付之費用，以及與附屬公司股東訂立之協議中之拖權等權利。

此外，如果持有該等候選產品的開發子公司的大部分資產被出售或以其他方式處置，我們還將欠CLN—049和CLN—617的許可人一筆成功費。這些費用將減少我們從任何此類出售或處置資產中獲得的淨收益。

我們亦與第三方投資者訂立投資者權利及投票協議，這可能會延遲或影響我們出售發展附屬公司股權或資產的能力。例如，我們將需要遵守若干通知及其他條文，例如出售附屬公司時的拖延條文，這可能會延遲或阻止特定交易，或降低與我們的附屬公司及我們的交易對第三方的吸引力。

我們可能會與未來的合作伙伴或投資者簽訂類似的協議，在每種情況下都可能包含類似條款或其他不利於我們的條款。

我們對由有限員工組成的中央團隊的依賴帶來了運營挑戰，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2023年12月31日，我們有85名全職員工，我們依賴這些員工提供各種研發、行政及其他支援服務。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本，但我們的集中團隊規模較小，可能會限制我們投入足夠的人員、時間和資源用於研究和開發活動以及財務、會計和報告事務管理的能力。如果我們的集中化團隊未能在整個組織內提供足夠的研發、管理或其他服務，我們的業務、財務狀況和運營結果都可能受到損害。

與潛在商業化有關的風險

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫療界其他人的市場認可。

使用靶向腫瘤藥物作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人廣泛接受。各種因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：

如果我們的候選產品獲得許可，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫療界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

即使我們的候選產品獲得了市場認可，但如果推出的新產品或技術比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時，我們可能無法長期保持市場認可。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的理解，激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式（如小分子抑制劑）的公司的競爭。我們相信，我們差異化的商業模式、方法、科學能力、專業知識和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多個來源的巨大競爭，包括主要製藥，特種製藥，現有或新興的生物技術公司，學術研究機構，政府機構，以及全球公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管部門批准和上市批准產品方面，都比我們擁有更多的財政資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心和招募臨牀試驗患者以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能會比我們更成功地發現、開發、授權或商業化產品。

我們成功開發和商業化的候選產品將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素（如果獲得批准）可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、仿製藥的競爭水平，以及政府和其他第三方支付方的補償。我們的競爭對手可能會獲得專利保護或其他知識產權，從而限制我們開發或商業化候選產品的能力。政府和其他第三方支付者的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便給藥，更便宜或標籤更優惠，我們可能會看到我們的商業機會減少或消除。有關我們競爭的更多信息，請參閲本年度報告表格10—K標題為“商業競爭”的部分。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。有些國家要求藥品的銷售價格在產品上市之前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，延遲我們的商業推出產品，可能會很長一段時間，並對我們在該國家銷售產品產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選產品的投資，即使我們可能開發的候選產品獲得市場批准。

在美國和其他國家的市場，患者通常依賴第三方支付者來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府機構或醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助）以及私人支付者（如醫療保險計劃）的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受至關重要。我們成功將候選產品商業化的能力部分取決於政府當局和項目以及私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的充分覆蓋和報銷的程度。政府機構和其他第三方支付方決定哪些產品將被覆蓋，並確定產品（或使用產品提供的服務）的報銷水平。如果沒有保險範圍和足夠的報銷，或者可以提供但有限，我們可能無法成功地將候選產品商業化。在這種情況下，我們可能無法建立或維持足夠的定價，以實現我們的投資回報。

在美國，在第三方支付者之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。新藥品的覆蓋範圍和報銷不確定，如果適用的話，付款人之間可能會有很大差異。新產品面臨特殊的覆蓋範圍和報銷挑戰。為了獲得或維持任何獲批藥品的覆蓋範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究或以其他方式提供證據證明我們產品的醫療必要性和成本效益。這些研究將是獲得或保持監管批准所需研究的補充。如果第三方支付者不認為一種產品與其他可用療法相比具有成本效益，他們可能不支付該產品，或者，如果他們這樣做，支付水平可能不足以允許產品銷售盈利。

即使第三方付款人提供了某些覆蓋範圍，第三方付款人也可能對覆蓋範圍或控制施加限制，以管理產品的使用。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方集上的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准產品，並可能從處方集中排除藥物，以支持競爭藥物或替代治療。付款人還可以實施步驟編輯，要求患者在授權支付我們的產品之前嘗試替代治療，包括仿製藥，限制將提供保險的診斷類型，需要預先批准（稱為“事先授權”）為每位患者提供處方（允許付款人評估醫療必要性）或在付款人作出承保決定時暫停承保產品。

此外，第三方付款人決定為產品提供保險，並不意味着將批准適當的償還率。我們可能被要求向某些購買者提供強制性折扣或回扣，以獲得聯邦醫療保健計劃的覆蓋，或向政府購買者出售產品。我們還可能必須向私人第三方付款人提供折扣或回扣，以獲得有利的覆蓋範圍。

報銷率可能因藥物的使用和使用藥物的臨牀環境而異；這些報銷率可能基於已經為較低成本藥物確定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以維持足夠的淨價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

我們無法就我們可能開發的任何批准產品迅速從政府資助和私人支付方獲得覆蓋範圍和有利可圖的付款率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集資金以使候選產品商業化的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

在美國以外，政府當局和其他第三方支付者也試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般而言，在這種制度下的藥品價格遠低於美國，其他國家允許公司自行定價，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對候選產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的補償可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，我們可能會開發配套的診斷測試，用於我們的候選產品。一旦獲得批准，我們或我們的合作者可能需要為這些測試單獨獲得保險和補償，並且與我們為候選產品尋求的保險和補償之外。即使我們獲得監管部門的批准或批准，但出於適用於我們候選產品的相同原因，我們獲得覆蓋範圍和充分報銷的能力仍存在重大不確定性。我們無法就我們開發並獲得監管部門批准的伴隨診斷檢測迅速獲得保險範圍和從兩個第三方支付方獲得足夠補償，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們預計政府和私人支付方將持續採取措施，以控制醫療保健的使用率和成本，特別是藥品的使用率和成本，這些措施可能減少對我們獲得上市批准的任何候選產品的需求，或限制我們可能對該等產品收取的價格。

旨在降低醫療保健成本的醫療保健立法措施可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已頒佈或提議影響醫療保健系統的立法和監管變更，這些變更可能會阻止或延遲我們候選產品或任何未來候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變更可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的製造安排；（ii）增加或修改產品標籤；（iii）召回或停產產品；或（iv）額外的記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並預計將繼續進行一系列影響醫療保健服務交付和支付的立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會限制新批准藥物的覆蓋範圍和報銷，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。有關醫療改革的更多信息，請參閲本年度報告表格10—K標題為“企業—政府監管—醫療改革”的部分。

在美國，例如，ACA於2010年頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥行業產生了重大影響。自頒佈以來，司法、國會和行政部門對ACA提出了質疑。例如，自2019年起，美國頒佈了税務改革立法，取消了ACA對未維持強制醫療保險覆蓋範圍的個人的税收處罰，2021年，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。

除了ACA，包括拜登政府在內的醫療改革正在進行中。值得注意的是，IRA包括了一些醫療改革條款。IRA的實施日期各不相同，擴大了個人在ACA市場購買醫療保險覆蓋範圍的增強補貼；通過降低受益人最大自付費用和建立新的製造商折扣計劃，消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”；實施新的醫療保險B部分和D部分藥品價格通脹回扣，併為某些高支出的醫療保險B部分和D部分藥品實施藥品價格談判計劃。這種醫療改革努力已經並可能繼續受到法律挑戰。

此外，鑑於處方藥成本的上升，美國政府對藥品定價做法的審查也有所加強。這種審查導致了幾項國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；改革政府計劃的產品報銷方法。例如，除了IRA藥品定價改革外，2021年頒佈的聯邦立法取消了Medicaid藥品回扣計劃回扣的法定上限（目前設定為藥品“平均製造商價格”的100%），自2024年1月1日起生效。

在國家一級，立法機關越來越多地通過立法並實施了旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，醫院和衞生系統越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療服務。這可能會減少對我們候選產品（如獲批准）的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成負面影響。

政府以及第三方支付方為控制或降低醫療成本和/或實施價格控制而持續努力可能會對以下方面造成不利影響：

• 如果我們獲得監管部門的批准，對我們候選產品的需求；

• 我們有能力為我們的產品設定一個我們認為公平的價格；

• 我們獲得產品承保範圍和報銷批准的能力；

• 我們創造收入和實現或維持盈利能力的能力；

• 我們須繳付的税項水平；及

• 資本的可用性。

一般的立法成本控制措施也可能影響我們候選產品的報銷。經修訂的《預算控制法案》導致2013年對醫療保險（但不包括醫療補助）支付的減少，除非國會採取額外行動，否則將持續到2032年（2020年5月1日至2022年3月31日除外）。任何影響醫療保險、醫療補助或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大開支削減和/或可能對我們徵收的任何重大税費都可能對我們的經營業績產生不利影響。

我們預計，美國或國外當前和未來的醫療保健或預算改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，以及我們收到的付款或我們可能對任何獲批產品收取的價格帶來額外的下行壓力。實施此類改革可能會使我們無法產生收入、實現盈利或將候選產品商業化（如果獲得批准）。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於對候選產品進行臨牀測試，我們面臨產品責任訴訟的內在風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品導致或被認為導致傷害，或在臨牀測試、生產、營銷或銷售期間被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據州消費者保護法提出索賠要求。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制我們的候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論優點或最終結果如何，產品責任索賠可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或抑制我們單獨或與企業合作者開發的候選產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保險政策也有各種除外條款，我們可能會受到我們沒有承保範圍的產品責任索賠。我們可能需要支付法院裁定的或在和解協議中協商的任何金額，這些金額超出了我們的承保範圍或不在我們的保險範圍內，並且我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付該等金額。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權就損失獲得賠償，但在出現任何索賠時，此類賠償可能無法提供或不充分。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為可能接受我們候選產品治療的患者是那些沒有資格接受或既往治療失敗的患者，並且我們對目標患者人羣患病率的估計可能不準確。

癌症治療有時以治療線（一線、二線、三線、四線等）為特徵，FDA通常最初只批准一種或多種特定產品的新療法。當癌症被發現足夠早，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命而不治癒。當一線治療，通常是化療，抗體藥物，腫瘤靶向小分子，激素治療，放療，手術，或這些的組合，證明不成功時，可以給予二線治療。二線治療通常包括更多的化療，放療，抗體藥物，腫瘤靶向小分子，或它們的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們不能保證我們的候選產品，即使被批准為第二或第三或後續治療線，也會被批准用於更早的治療線，並且，在任何此類批准之前，我們可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們對患有我們目標癌症的人數、可能對他們的腫瘤進行基因測序的人數，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集進行的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的候選產品被批准用於第二或第三線治療，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外，我們還沒有進行市場研究，以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法，治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有產品營銷經驗。如果我們將任何可能獲得批准的候選產品商業化，我們將需要建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住市場和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求與第三方銷售、營銷和分銷合作者就我們產品的銷售和營銷達成協議（如果獲得批准）。然而，我們無法保證我們將能夠以優惠條款或根本建立或維持該等安排，或者如果我們能夠這樣做，該等第三方安排將提供有效的銷售力量或營銷和分銷能力。我們獲得的任何收入將取決於該等第三方的努力，但這可能不會成功。我們可能對該等第三方的營銷及銷售工作幾乎或根本沒有控制權，而我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的情況。我們在尋找第三方協助我們進行候選產品的銷售和營銷工作方面也面臨競爭。

我們無法保證我們將能夠開發內部銷售和分銷能力，或與第三方合作者建立或維持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

與政府監管相關的風險

倘我們未能取得或延遲取得候選產品所需的監管批准，我們將無法或延遲商業化候選產品，我們產生收益的能力將受到重大損害。

我們的候選產品及其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、生產、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口，均受FDA和美國其他監管機構以及其他國家的類似機構的全面監管。在我們將任何候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。我們目前正在進行的臨牀試驗和其他試驗的結果是否足以獲得批准將是一個審查問題，FDA可能不會批准，並可能要求我們進行一項或多項對照臨牀試驗以獲得批准。此外，即使FDA批准了我們的一個或多個候選產品，其適應症可能比我們尋求的更窄。監管機構，包括FDA，也可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求標籤上包括使用條件方面的注意事項或禁忌症，或者他們可能會在進行昂貴的上市後臨牀試驗後批准。此外，監管機構可能不會批准我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

到目前為止，我們已經與澳大利亞、中國大陸、香港、意大利、荷蘭、波蘭、新加坡、韓國、西班牙、臺灣和美國的監管機構就我們當前的候選產品進行了互動。美國以外的監管機構在批准腫瘤不可知的精準癌症藥物方面的經驗有限。

獲得監管部門的批准還需要向相關監管部門提交有關產品生產過程的信息，並由相關監管部門檢查生產設施。此外，我們的候選產品可能無效，可能只有中等有效，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特性。

無論是在美國還是國外，獲得監管部門批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，如果獲得批准，可能需要花費很多年時間，並且可能會根據各種因素（包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性）而有很大的差異。開發期間上市批准政策的變更、其他法規或法規的變更或頒佈，或每個提交的IND、CTA、生物製品許可申請（“BLA”）、新藥申請（“NDA”）、上市許可申請或等同申請類型的監管審查變更，可能導致申請的批准或拒絕延遲。FDA和其他主管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。

我們的候選產品可能因多種原因而延遲或未能獲得監管批准，包括以下原因：

在開發中的大量候選產品中，只有一小部分成功完成FDA或國外監管部門的批准程序並實現商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

我們可能會在未來為我們目前和未來的一些候選產品尋求孤兒藥地位，但我們可能無法獲得此類指定或維持與孤兒藥地位相關的利益，包括市場獨佔權，這可能會導致我們的收入（如有）減少。

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒稱號，該罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬的疾病或病症。或在美國超過200，000的患者人羣，而沒有合理預期在美國開發和供應該藥物或生物製品的成本將從該藥物或生物製品在美國的銷售中收回。在提交BLA或NDA之前，必須要求孤兒藥指定。在美國，孤兒藥指定使一方獲得財政獎勵，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等機會。在FDA授予孤兒藥稱號後，FDA公開披露藥物或生物製劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准，用於治療其具有此類名稱的疾病的特定藥物，則該產品有權獲得孤兒藥專用權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括BLA或NDA，以在七年內將相同的適應症上市。除非在有限的情況下，例如顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優效性，或者FDA發現孤兒藥排他性的持有者沒有證明其能夠保證足夠數量的孤兒藥以滿足患者的需求與該藥物所指定的疾病或病症有關。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒排他性，該排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可以在相同的條件下獲得批准。此外，即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准與具有孤兒藥排他性的藥物相同的後期候選產品，如果FDA得出結論，後期候選產品在臨牀上優於具有孤兒藥排他性的產品，即與具有孤兒藥排他性的產品相比，其表現出更安全、更有效或對患者護理作出重大貢獻。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需要，孤兒藥的獨家經營權也可能會喪失。FDA歷來採取的立場是，孤兒藥排他性的範圍與產品的批准適應症或用途一致，而不是產品獲得孤兒藥指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美國第十一巡迴上訴法院發佈了一項判決， Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案認為孤兒藥的排他性範圍必須與該產品獲得孤兒指定的疾病或條件相一致，即使該產品的批准是用於更窄的用途或適應症。

我們可能會為我們目前和未來的部分或所有候選產品尋求孤兒藥指定，用於其他孤兒適應症，其中有使用這些產品的醫學合理依據。即使我們獲得了孤兒藥指定，如果我們尋求批准的適應症比孤兒指定適應症更廣泛，則在美國的獨家上市權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定申請存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去獨家上市權。此外，雖然我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到此類指定。例如，FDA對孤兒藥指定應用於腫瘤不可知療法的監管考慮表示關注，FDA可能會解釋經修訂的聯邦食品、藥品和化粧品法案，（“FDCA”），以及根據其頒佈的法規，限制或阻止我們獲得孤兒藥指定或孤兒藥獨佔權的能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們的目標適應症

2017年8月18日，FDA頒佈了2017年再授權法案（FDARA）。FDARA，除其他外，編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥物申辦者證明孤兒藥的臨牀優效性，否則與先前批准的用於相同罕見疾病的藥物相同，以便獲得孤兒藥的排他性。該立法是為了迴應法院的裁決，該裁決認為孤兒藥法案明確要求FDA承認一家公司的孤兒獨佔期獲得指定為孤兒藥的藥物的批准，無論是否表現出臨牀優勢。此外，在2021年《綜合撥款法》中，國會沒有進一步改變這一解釋，澄清FDARA中的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈前發佈孤兒指定，但產品批准在FDARA頒佈後發佈的情況。此外，催化劑關於解釋孤兒藥法案的排他性條款適用於批准用於孤兒適應症的藥物和生物製劑的決定比產品的孤兒名稱窄，有可能顯著擴大此類產品的孤兒排他性範圍。FDA於2023年1月24日宣佈，儘管催化劑的決定，但它將繼續適用其長期存在的法規，該法規將孤兒藥排他性的範圍與藥物獲批的用途或適應症聯繫在一起，而不是與指定聯繫在一起。FDA在催化劑上市後對其孤兒藥法規的應用可能會成為未來立法的主題，或在法庭上進一步挑戰，這可能會影響我們獲得或尋求圍繞孤兒藥排他性工作的能力，並可能影響我們保留FDA先前認可的候選產品的孤兒藥排他性的能力。FDA和立法者可能會進一步重新評估孤兒藥法案及其法規和政策。我們不知道FDA將來是否、何時或如何改變孤兒藥法規和政策，也不確定任何改變會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA的快速通道認證，即使我們目前或未來的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物或生物製劑預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則產品申辦者可以申請FDA快速通道指定用於特定適應症。我們可能會為某些當前或未來的候選產品尋求快速通道認證，但無法保證FDA會授予我們的任何候選產品這種認證。根據FDA提供的政策和程序，申辦者提交的上市申請可能有資格獲得優先審查，但快速通道指定並不保證FDA獲得任何此類資格或最終上市批准。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予快速通道認證，因此即使我們認為某個特定候選產品符合此認證資格，也不能保證FDA會決定授予該認證。即使我們獲得了快速通道認證，與傳統FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，獲得快速通道認證並不能保證FDA最終批准。此外，如果FDA認為快速通道認證不再得到臨牀開發項目數據的支持，FDA可能會撤銷該認證。此外，FDA可隨時撤銷任何快速通道指定。

FDA的突破性治療指定，即使授予我們當前或未來的任何候選產品，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的任何候選產品獲得上市批准的可能性。

2022年1月，FDA授予zipalertinib突破療法稱號，用於治療既往接受過鉑類全身化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者，其中攜帶表皮生長因子外顯子20插入突變。我們還可能為某些當前或未來的候選產品尋求突破療法的指定。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物或生物製劑，並且初步臨牀證據表明該藥物或生物製劑在一個或多個臨牀顯著終點上可能顯示出比現有療法有實質性改善。已被指定為突破療法的候選產品的申辦者有資格獲得更密集的FDA指導，以制定有效的藥物開發計劃，涉及高級管理人員的組織承諾，以及滾動審查和優先審查的資格。FDA指定為突破療法的藥物和生物製品也可能有資格獲得其他加速批准項目，包括加速批准。

FDA有權決定是否將其指定為突破性治療。因此，即使我們認為我們的候選產品符合突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與開發並考慮批准的候選產品相比，zipalertinib或任何其他候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，這些候選產品尚未獲得突破性治療指定，並且無法確保最終獲得FDA批准。即使我們可能會為我們目前或未來的部分或全部候選產品尋求突破療法指定，但我們無法保證該等候選產品將獲得突破療法指定。

FDA的加速批准，即使Zipalertinib或任何其他當前或未來的候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求批准zipalertinib，以及我們目前和未來的某些其他候選產品使用FDA的加速批准途徑。如果產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有療法提供有意義的優勢，並證明對替代終點的影響合理可能預測臨牀獲益，則該產品有資格獲得加速批准。作為批准的條件，FDA要求獲得加速批准的產品的申辦者進行上市後確證性臨牀試驗。這些確證性試驗必須盡職盡責地完成。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。2022年12月29日頒佈的《2022年食品和藥品綜合改革法案》（“FDORA”）是2023年《綜合撥款法案》的一部分，包括對藥品和生物製劑加速審批流程的多項改革，並使FDA能夠酌情要求在批准加速審批之前進行批准後研究。FDORA還擴展了FDA現有的快速撤回程序，允許FDA在申辦者未能盡職調查的情況下使用快速程序。FDORA還將加速批准下批准的產品的申辦者未能盡職調查就該產品進行任何所需的批准後研究，或及時提交有關該產品的報告，列入FDCA的禁止行為清單。即使我們確實獲得了加速批准，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的全面批准。在收到加速批准後，我們可能需要完成額外的確證性臨牀試驗。進行此類額外的確證性臨牀試驗可能會延遲或阻止我們獲得產品完全批准的能力。如果（除其他外）需要驗證產品預期臨牀受益的確證性試驗未能驗證此類受益，或者該試驗未進行盡職調查，則加速批准也可能被撤銷。

如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

我們目前的大多數候選產品（除zipalertinib外）都將作為生物製劑受FDA監管，在根據BLA上市之前必須獲得FDA的許可。ACA包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（“BPCIA”）的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物仿製藥或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。根據BPCIA，參比生物製品自產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將不會接受基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參比產品首次獲得許可之日起4年。此外，FDA對生物仿製藥產品的批准可能在參比產品首次獲得許可之日起12年後生效。在這12年的排他性期內，如果FDA批准了競爭產品的BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可以銷售競爭版本的參比產品。該法律很複雜，FDA仍在解釋和執行。因此，它的最終影響、實施和意義是不確定的。

我們相信，我們的任何候選產品在BLA下被批准為生物產品，都應該有資格獲得12年的獨家經營期。然而，存在這樣一種風險，即由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更快地創造仿製藥競爭的機會。此外，生物仿製藥一旦獲得許可，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥替代非生物產品的方式替代我們的任何一個參考產品尚不清楚，這將取決於一些仍在發展的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市許可的小分子試驗產品的仿製版本，或者這些機構在批准這些產品的仿製版本之前沒有授予我們的產品適當的排他性期，則我們產品的銷售（如果獲得批准）可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，所涵蓋的產品將成為FDA出版物“具有治療等效性評估的獲批藥品”，通常稱為橙色書中的“參考上市藥物”。在美國，製造商可以通過提交簡化新藥申請（“ANDA”）來尋求參考上市藥物的仿製藥批准。為支持ANDA，仿製藥製造商無需進行臨牀試驗來評估安全性和療效。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，即其在體內以相同的速率和相同的程度被吸收。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額的很大一部分通常都被仿製藥所損失。

FDA不得批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用非專利獨佔期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利獨佔權。具體而言，在已授予此類排他性的情況下，ANDA在五年到期前不得提交給FDA，除非提交文件附有第IV段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物批准四年後提交申請。

仿製藥製造商可能會尋求在我們獲得的任何適用的排他性期屆滿後推出仿製藥產品，如果我們的產品獲得批准，即使我們仍有該等產品的專利保護。我們的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，可能會對我們的未來收入、盈利能力和現金流造成重大不利影響，並嚴重限制我們在該等候選產品中所作投資獲得回報的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA授予候選產品的上市批准，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該管轄區銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可能在其他國家提交上市申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大的延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家的引入。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品將遵守廣泛和持續的監管要求，其中包括我們產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、進口、出口、記錄保存、監控和報告。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥物上市要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗持續遵守cGMP、藥物非臨牀研究質量管理規範、法規和GCP。即使候選產品獲得上市批准，該批准可能會受到產品上市的預期用途或批准條件的限制，或包含對昂貴的上市後檢測和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。

FDA可能要求REMS，以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南，醫生溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，如限制分銷方法，患者登記和其他風險最小化工具。稍後發現我們候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

FDA和其他監管機構密切監管產品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。違反FDCA和其他法規，包括《虛假申報法》(“FCA”)和其他國家與處方產品促銷和廣告有關的同等法律，也可能導致對違反聯邦和州及其他國家的醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。即使後來確定我們沒有違反這些法律，我們也可能面臨負面宣傳，為我們的行為付出鉅額費用，並不得不將大量管理資源從其他事務上轉移出去。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或其他中斷可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地為我們的業務提供資本並繼續運營。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國和類似外國欺詐性不當行為法律的醫療欺詐和濫用法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前涉及主要調查人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們正在或可能受到各種政府實體的額外醫療監管和執法，如果我們未能嚴格遵守這些監管制度，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

製藥商及其產品受到廣泛的聯邦和州監管，包括旨在防止醫療行業欺詐和濫用的法律。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何對我們的產品進行研究、營銷、銷售和分銷。在美國，這些法律包括但不限於以下內容，其中一些可能只有在我們獲得候選產品的營銷批准時才適用：

確保合規既費時又費錢。鑑於法律及法規的廣泛性、若干法律及法規的指引有限以及政府對法律及法規的不斷演變的詮釋，政府機關可能會得出結論認為我們的業務慣例不合規。任何針對我們違反這些法律的訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、禁止參與政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、監禁以及我們的運營縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務造成不利影響。財務狀況、經營業績和前景。

在美國以外，我們的活動也可能受到廣泛的監管，包括反回扣和虛假索賠法。歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。提供利益或好處以誘使或獎勵不當表現通常受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國的《2010年賄賂法》規管。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是管理人用藥品的歐盟指令，進一步規定，如果藥品被推銷給有資格開處方或供應藥品的人，則不得向這些人提供、提供或承諾提供禮品、金錢利益或實物利益，除非這些禮品、金錢利益或實物利益便宜且與醫學或藥劑學的實踐有關。該條款已被納入2012年《人類藥品條例》，因此儘管英國脱離歐盟，但仍適用於英國。某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。

此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、他或她的主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構並批准。

這些要求載於適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。

不遵守這些要求可能導致行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、剝奪權利、被排除參與聯邦和州醫療保健計劃、個人監禁、名譽損害以及我們業務的縮減或重組。以及額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議，以解決指控，不遵守這些法律。

數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

在我們正在進行或未來的臨牀試驗中繼續招募受試者時，我們可能會受到額外的數據隱私限制。收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理有關歐洲經濟區個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟通用數據保護條例（“GDPR”）約束。GDPR範圍廣泛，對在EEA成立或不在EEA成立但收集和使用與以下有關的個人數據的公司提出了許多要求：（i）向位於EEA的個人提供商品或服務，或（ii）監控位於EEA的個人行為。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的操作要求，包括處理健康和其他敏感數據的要求，獲得個人數據相關個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施和維護處理數據主體權利的流程，實施保障措施以保障個人資料的安全和保密性，向資料當事人和政府當局提供資料泄露的通知，以及在聘請第三方處理者時採取若干措施。GDPR還對將個人數據傳輸到歐洲經濟區以外的大多數國家（包括美國）實施了嚴格的規定，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為實施鉅額處罰，包括可能處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以較高者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。GDPR增加了我們對我們處理的個人數據的責任和潛在責任，如果此類處理受GDPR約束，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守GDPR，包括EEA內的各個國家實施的機制。遵守GDPR將繼續是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，我們仍有可能因歐洲數據處理活動而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。在英國退出歐盟後，我們對位於英國的個人數據的處理將遵守2018年英國數據保護法和2018年數據保護法定義的“英國GDPR”，並經數據保護、隱私和電子通信（修正案等）修訂。(EU 2019年出口）法規（SI 2019/419）（“英國GDPR”）。英國GDPR對數據控制器和處理器規定了與GDPR中規定的類似的義務，並附帶與GDPR類似的罰款。

歐盟和英國最近的法律發展也給個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和其他國家帶來了複雜性和不確定性。2022年12月13日，歐盟委員會公佈了一份歐盟—美國數據充足性決定草案，為跨大西洋數據流動制定了新框架，但擬議框架何時開始運作仍不確定。擬議框架也可能會受到法律質疑。這些發展對將個人信息從歐洲經濟區和英國合法傳輸到美國和其他國家的能力的影響，導致對從歐洲經濟區和英國傳輸的數據的審查加強，並可能增加我們遵守數據隱私立法的成本。

此外，美國幾個州最近已經制定或正在考慮制定全面的隱私立法。最值得注意的是，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的類似GDPR的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理加州消費者或家庭個人數據的承保企業施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的企業向消費者提供有關此類企業數據收集、使用和共享做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或共享個人信息的新方式，並在數據安全被破壞的情況下為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。此外，加州選民於2020年11月3日通過了加州隱私權法案(CPRA)。CPRA修訂了CCPA，在處理和存儲個人信息方面增加了額外的義務，並於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然CCPA目前對受HIPAA約束的受保護健康信息以及根據某些法規進行的研究(包括臨牀試驗)中收集的信息有例外情況，但我們仍在繼續監測CCPA可能對我們的業務活動產生的影響。美國超過一半的州和美國國會提出了新的數據隱私法，反映了美國隱私立法更加嚴格的趨勢，在現任美國總統任期內，這一趨勢可能會加速。這項立法的影響可能是深遠的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併為遵守這項立法而招致大量費用和開支。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、集體訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們當前和未來的候選產品和技術獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將當前或未來的任何候選產品或技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並維護專利和其他知識產權保護的能力，這些保護涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

我們打算依靠專利申請、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過建立我們專利地位的預期潛在機會。

為了保護我們的專有地位，我們已經在美國和海外提交了專利和專利申請，這些專利和專利與我們的候選產品有關，這些專利和專利申請對我們的業務非常重要，我們已經提交或正在許可，並計劃提交或在許可中提交。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。如果我們不能確保或保持對我們當前或未來的任何候選產品或我們開發的任何其他專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性損害。

我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們未來可能擁有的、已經許可的或許可中的任何專利將具有，或者我們的任何成熟為已發行專利的專利申請將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，就我們目前或未來許可內的知識產權而言，我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命有限，我們可能擁有的任何專利或許可中的任何專利的期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們的候選產品或技術的競爭地位。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

即使沒有受到質疑，我們的專利申請（如果已發佈）以及我們可能擁有或正在授權的任何專利，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利主張進行設計，以規避我們可能擁有或正在授權的任何專利，以非侵權的方式開發類似或替代技術或療法。例如，第三方可能會開發出一種競爭療法，其益處與我們的一種或多種候選產品相似，但使用的配方和/或器械超出了我們將來可能擁有的任何專利保護範圍。如果我們的專利申請或任何專利提供的專利保護，我們可能就我們的候選產品尋求的範圍不夠廣泛，不足以阻礙競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，從而損害我們的業務。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。我們尋求專利保護的任何司法管轄區的專利法或其解釋的變更可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利申請範圍或我們可能擁有或正在授權的任何專利的範圍。

專利申請過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。專利許可證談判也可能是複雜和漫長的，結果不確定。我們可能無法以商業上合理的成本或及時的方式提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時識別我們的研發工作中重要的可專利方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與有權訪問我們研究和開發工作的機密或專利方面的各方（包括例如我們的員工、企業合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方）簽訂了保密協議和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在專利申請提交之前披露結果。從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個就我們專利申請中所要求的發明申請專利保護的人。

在準備或提交我們的專利申請或我們可能擁有或正在許可的任何專利時，可能存在或可能在未來出現的形式缺陷，例如關於適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整請求。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可方或許可方未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或消除。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人不完全合作或不同意我們對任何專利權的起訴、維護或執行，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利申請或我們可能擁有或正在許可的專利的形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，這些專利可能無效和/或不可執行，並且這些申請可能永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何該等結果均可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務造成不利影響。

此外，我們無法確定我們的專利申請中涵蓋我們候選產品或技術的物質組成的權利要求是否會被美國專利商標局（"USPTO"）或外國專利局視為可專利，或者我們可能擁有或正在授權的任何已發佈專利中的權利要求是否會被美國或外國法院視為可專利。

使用方法專利保護特定方法的產品使用。這些類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於超出專利方法範圍的適應症。此外，即使競爭對手不積極宣傳他們的產品以滿足我們的目標適應症，醫生也可能會開出“標籤外”的處方。雖然標籤外處方可能會誘發或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。

製藥和生物技術公司的專利地位一般是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則尚未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我們可能從專利申請中獲得的任何權利的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都是高度不確定的。我們的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發保護我們的技術或產品的專利，或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化的專利。此外，我們獲得和保持有效和可執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異，包括我們自己先前提交的專利申請和科學出版物，是否允許我們的發明相對於現有技術具有專利權。即使我們的專利申請作為專利發佈，第三方可能會根據這些科學出版物質疑這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的專利權。此外，在專利申請中要求保護的發明的範圍在專利發佈之前可以明顯縮小，並且在發佈之後可以重新解釋該範圍。即使我們的專利申請（無論是擁有的還是被授權的）作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供競爭優勢。任何最終發佈的專利都可能被第三方質疑、縮小或無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到保護或繼續受到有效和可執行的專利權的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會通過以非侵權方式開發新化合物或替代技術或產品來逃避我們可能擁有的任何權利。

專利的頒發或授予在其發明人、範圍、有效性或可轉讓性方面並非無可辯駁的，我們目前或未來的任何專利，無論是擁有的還是正在許可的，都可能在美國和海外的法院或專利局受到質疑。此類挑戰可能導致任何此類專利的專利要求被縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止或阻止我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。可能存在我們不知道的現有技術可能影響專利權利要求的有效性或可撤銷性。也可能存在我們所知道的、但我們不認為會影響索賠的有效性或可撤銷性的現有技術，儘管如此，這些現有技術最終可能會影響索賠的有效性或可撤銷性。我們可能在未來，成為第三方發佈前提交的現有技術或異議，衍生，撤銷，複審，後授予， 各方間審查、干涉程序和其他類似的程序質疑我們在美國專利局或其他外國專利局的專利申請或其他人的專利權，或在宣告性判決行動或反訴中的任何權利。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能會減少我們從我們的專利或專利申請中獲得的任何權利的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而不向我們支付費用，或消滅我們在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化產品的能力。

此外，我們的部分知識產權可能與第三方共有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等知識產權（包括專利或專利申請）中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有和授權的知識產權（包括專利和專利申請）的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行該等知識產權，並且此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們未能履行我們在任何協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前並可能在未來成為與第三方簽署許可或合作協議的一方，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化。我們目前的協議強加，我們預計未來的協議可能會強加許多義務，如開發、盡職、付款、商業化、資金、里程碑、版税、分授權、保險、專利申請、執行和其他義務，並可能要求我們遵守開發時間表，或作出商業上合理的努力來開發和商業化許可產品，以維持許可證。如果我們的許可方認定我們實質上違反了我們的許可協議，他們可能會尋求終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術的能力。

這些許可的任何終止，或如果基礎專利未能提供預期的排他性，可能導致我們失去重要權利，並可能損害我們將候選產品商業化的能力，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門批准，並將其推向市場，我們可能被要求停止某些候選產品的開發和商業化。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

此外，許可協議很複雜，此類協議中的某些條款可能有多種解釋。解決任何可能產生的合約詮釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，而上述兩種情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。例如，如果出售或以其他方式處置持有CLN—049和CLN—617候選產品的開發子公司的大部分資產，我們將向CLN—049和CLN—617的許可人支付成功費。這些費用將減少我們從任何此類出售或處置資產中獲得的淨收益。

此外，倘知識產權糾紛妨礙或損害我們按可接受條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們擁有和正在授權的專利提供的保護外，我們尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護不可申請專利的專有技術、專利難以執行的工藝以及我們產品識別、發現和開發工藝中的任何其他要素。包括我們的差異化的中心輻射式商業模式，涉及專有技術、信息或專利不涵蓋的技術。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何可以訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽署保密協議，但商業祕密可能難以保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們在所有情況下都已或將獲得這些協議，我們不能保證我們已與可能或已經訪問我們的商業祕密或專有信息的各方簽訂了此類協議。與我們簽訂此類協議的任何一方都可能違反該協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，並且我們可能無法就此類違約行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方盜用商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止該第三方或他們向其傳遞該技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

第三方對知識產權侵權、盜用或其他侵權行為的索賠可能會花費高昂且耗時，並可能阻礙或延遲我們的產品識別、發現和開發工作。

圍繞精準醫療的知識產權環境非常擁擠，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權，其結果將不確定，並可能對我們的業務成功造成重大不利影響。我們的商業成功取決於我們或第三方的能力，開發、生產、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品，並使用我們的專有技術，而不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權。在生物技術和製藥行業，存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括衍生、幹擾、複審， 各方間審查和批准美國專利商標局的審查程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，我們已經開發、正在開發或未來可能開發的候選產品和其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起及持續產生的任何不確定性可能對我們籌集持續經營所需資金的能力造成重大不利影響，或可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。發生上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性，方法是請求美國專利商標局審查專利主張中的單方面重考，各方間審查或授予後審查程序。這些程序費用高昂，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局（“EPO”）或其他外國專利局的專利異議程序中對第三方的專利提出異議。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局獲得有利結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，聲稱我們的候選產品或專有技術可能侵犯專利權。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有通過“明確和令人信服”的證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能存在我們目前不知道的已發佈的第三方專利，涉及與使用或生產我們候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請可能會保密，直到專利被頒發，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往滯後於實際發現，我們不能確定其他人沒有提交涵蓋我們候選產品或技術的專利申請。如果任何該等專利申請作為專利發佈，且該等專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或正在授權的專利，則我們可能需要獲得第三方擁有的該等專利的權利，而該等專利可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得，或可能僅以非排他性的基礎獲得。目前可能有未決的專利申請，隨後可能會導致已發佈的專利，這些專利可能會在針對我們當前和未來候選產品的侵權索賠中被主張。我們知道但我們認為與我們當前和未來的候選產品或其他技術無關的第三方擁有的專利也有可能被具有管轄權的法院認定為我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地認定專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯。如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們候選產品的製造過程、製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得適用專利項下的許可。或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的製劑、生產工藝或使用方法的各個方面，包括聯合治療或患者選擇方法，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得許可證，或直到該專利到期或最終被認定為無效，無法執行在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們擁有與CLN—619相關的四個專利家族。我們擁有與CLN—978相關的六個專利家族。作為我們與Taiho共同開發協議的一部分，我們已經獲得了與zipalertinib相關的六個專利家族的授權。我們擁有一個在許可中的專利，並擁有另一個與CLN—049相關的專利家族。我們已獲得六項與CLN—418相關的美國專利申請。我們擁有一個專利系列和兩個與CLN—617相關的專利系列。

由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。

我們的候選產品還可能需要特定的配方來有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，我們候選產品的高效生產或交付也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方處獲取或授權我們認為對我們的業務運營有必要或重要的任何組成物、使用方法、流程或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款（如果有的話）獲得這些許可證，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能導致額外成本和開發延誤，即使我們能夠開發此類替代方法，這可能不可行。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。此外，我們候選產品中使用的分子可能會被其他人的知識產權所覆蓋。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃，並允許第三方與我們競爭。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄該項目的開發，我們的業務和財務狀況可能受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能在尋求授權或收購我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權的戰略，以便將我們的候選產品商業化。由於規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，更多的成熟公司可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法以允許我們的投資獲得適當回報的條款向第三方授權或獲取知識產權。無法保證我們將能夠成功完成該等談判，並最終獲得我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄該項目的開發，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景可能受到影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們擁有或授權的知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們可能擁有或授權的任何專利。此外，我們可能擁有的任何專利，或在許可證中可能涉及發明人、優先權、有效性或不可撤銷性爭議。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們可能擁有或許可的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者另一方對我們可能獲得專利的技術的使用屬於35 U.S.C.下專利侵權的安全港。第271（e）（1）條。還有一種風險，即即使這些專利的有效性得到維持，法院也可能拒絕阻止另一方使用所爭議的技術，理由是我們擁有的或正在授權的任何專利不包括所爭議的技術，或者該第三方的活動不侵犯我們的專利。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們擁有或正在授權的一項或多項專利面臨無效、無法執行或狹義解釋的風險，或者使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。該等訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源更豐富，知識產權組合更成熟和發達。因專利訴訟或其他程序的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成重大不利影響。

由第三方發起或由USPTO提起的授予後程序可能是必要的，以確定與我們擁有或正在授權的專利或專利申請有關的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖向勝訴方授予其權利。如果對我們不利的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了潛在的USPTO審查程序外，我們還可能成為EPO專利異議程序的一方，或其他外國專利局的類似程序，我們的外國專利受到質疑。這些異議或類似程序的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍的損失或整個專利的損失。在USPTO、EPO或其他專利局的不利結果可能會導致我們喪失在相關國家或司法管轄區排除他人實施我們一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

訴訟或授出後程序可能會導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到侵犯我們所有或授權專利的行為。即使我們發現第三方侵權，我們也可能選擇不對第三方提起訴訟或與第三方和解。如果我們後來起訴該第三方侵犯專利權，第三方可能會有某些法律辯護，否則除非第一次發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲，否則這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們無法對此類第三方強制執行我們可能擁有或授權的任何專利。

獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，專利保護可能會減少或取消。

任何已發佈專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用都將在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在某些情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在此情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景及財務狀況造成重大不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業中獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利的能力，或削弱我們將來可能獲得的專利的能力。為例 分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.， 美國最高法院認為，某些對DNA分子的要求是不可申請專利的。其他司法管轄區專利法的任何不利變動均可能對我們的業務及財務狀況造成重大不利影響。其他司法管轄區專利的法律法規的變化，同樣可能對我們取得並有效執行我們在專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利中可能擁有的任何權利的能力造成不利影響。

最近或未來的專利改革立法也可能增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們可能擁有或正在授權的任何專利的執行或辯護的不確定性和成本。美國製定並實施了廣泛的專利改革立法。2011年9月16日，Leahy—Smith America Invents Act簽署成為法律，其中包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術、可能影響專利訴訟、建立新的授權後審查制度以及將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度等。在“先申請”制度下，假設符合專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而不管是否有其他發明人更早地發明了該發明。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們可能無法在美國以外的地區為我們的候選產品進行仿製藥覆蓋。在全球所有國家對候選產品的專利申請、起訴和辯護將非常昂貴，而且在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國更廣泛。此外，某些外國的法律並不像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但在執行力度不如美國的情況下，這些產品可能會與我們的候選產品競爭，在我們沒有任何已頒發專利或專利申請或其他知識產權的司法管轄區，我們可能沒有有效或足夠的保障，以防止它們競爭。我們的專利組合正處於起訴的早期階段。我們將需要在適用的截止日期之前決定是否以及在哪個司法管轄區為我們的產品組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的實施，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利，或在許可或銷售競爭產品時侵犯我們的所有權。在外國司法管轄區執行我們在專利和專利申請中可能擁有的任何權利的訴訟程序可能導致鉅額成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們擁有或正在授權的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據該法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。倘吾等被迫就與吾等業務相關之任何自有或正在獲授權專利授予第三方，吾等之競爭地位可能受損，吾等之業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。

我們可能會受到挑戰任何知識產權的發明人或所有權的索賠，包括我們可能擁有或許可的任何專利。

我們可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有或正在授權的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。例如，我們可能會因員工、顧問或參與開發我們的候選產品或其他技術的其他人的義務衝突而引發發明爭議。我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，一方在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能無法履行，並且可能無效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這些所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭議也可能出現在其他情況下，例如合作和贊助研究。如果我們面臨挑戰我們在專利或其他知識產權方面的權利的爭議，此類爭議可能會花費昂貴且耗時。訴訟可能是必要的，以抵禦這些和其他索賠挑戰我們的任何擁有或正在授權的專利、商業祕密或其他知識產權的發明者。如果我們不成功，除了支付金錢損失外，我們還可能失去我們認為屬於我們自己的知識產權的寶貴權利，例如對我們的候選產品和其他技術至關重要的知識產權的專有所有權或使用權。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露第三方或競爭對手的機密信息或所謂的商業機密，或違反了與我們競爭對手的非競爭或非招攬協議。

我們收到了來自第三方的機密和專有信息。此外，在生物技術和製藥行業中常見的情況是，我們僱用的個人以前在大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下直到最近。我們可能會聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方或我們員工的前僱主或我們的顧問或承包商當前或前客户或客户的機密信息或商業機密。此外，我們可能會因我們導致員工違反其不競爭或不邀約協議條款而受到索賠的影響。訴訟或仲裁可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功就該等索償作出抗辯，與知識產權索償有關的訴訟或其他法律程序及可能的後果可能會導致高昂成本，並分散我們的管理層及員工的注意力。任何訴訟或相關威脅都可能對我們聘用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或其工作產品的流失可能會妨礙或妨礙我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的部分競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源要大得多。因專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。

如果我們無法為我們目前或未來可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到重大損害。

根據我們可能開發的任何當前或未來候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間和細節，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（“哈奇—韋克斯曼修正案”），我們可能擁有或正在許可的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利期限最多延長五年，作為對FDA監管審查過程中損失的專利期限的補償。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限延長或任何此類延長的期限短於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們專利申請中發佈的任何專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、淡化、規避、或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。我們打算依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到來自USPTO的辦公室行動，反對我們的商標註冊。雖然我們將有機會迴應這些反對意見，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在USPTO和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對待審商標申請和/或尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，我們的商標可能無法在此類訴訟中繼續存在。如果我們無法取得註冊商標或基於我們的商標和商號建立知名度，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們目前依賴並預計將繼續依賴將我們的大部分開發職能外包給第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們利用並依賴獨立的研究者和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議，開展和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並期望在未來依賴這些方。

我們與CRO、臨牀試驗中心和CMO就預算和合同進行談判，但我們可能無法以有利的條件進行談判，這可能導致我們的開發時間表延遲和成本增加。我們在臨牀前研究和臨牀試驗過程中嚴重依賴這些第三方，我們僅控制其活動的某些方面。因此，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間安排和完成，以及對臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理，與我們完全依賴自己的員工相比，我們的直接控制力更小。儘管如此，我們有責任確保我們的每項研究和試驗均按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好的生產、臨牀、實驗室管理規範（“GXP”），這些規範是FDA和類似的國外監管機構針對臨牀開發中候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查臨牀試驗申辦者、主要研究者和臨牀試驗中心來執行這些GXP。如果我們或任何第三方未能遵守適用的GXpress法規，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合Gxp法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據GXP法規生產的藥品進行，並且需要大量的試驗患者。我們或這些第三方未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，可能會延遲正在進行的或計劃中的臨牀試驗，或要求我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。我們或我們聘用的第三方未能遵守監管要求也可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。此外，如果這些第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

切換或增加第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗涉及大量成本，需要我們的管理層大量時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。

此外，我們並不直接控制生產候選產品的生產設施，我們必須依賴CMO根據質量和可靠性標準生產候選產品。我們不擁有任何生產設施或設備。我們無法保證我們將能夠按合理條款獲得合資格的合約製造服務。如果與我們訂立合同的任何CMO未能履行其義務或在採購原材料方面遇到挑戰，我們可能被迫與另一名CMO訂立協議，而我們可能無法以合理條款達成協議（如果有的話）。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會大幅延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是唯一的或原始CMO專有的，我們可能會遇到困難，或者可能有合同限制禁止我們將這些技能轉讓給後備或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓這些技能。此外，如果我們因任何原因需要更改CMO，我們將被要求核實新CMO的設施和程序是否符合質量標準和所有適用法規。我們可能需要驗證，例如通過生產可比性或橋接研究，任何新的生產工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構的質量標準生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們推進臨牀試驗或以其他方式開發候選產品或及時或在預算內將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可能擁有該CMO獨立擁有的與我們候選產品製造相關的技術，這可能會增加我們對該CMO的依賴，或要求我們從該CMO獲得許可，以便讓另一CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變更通常涉及生產程序和工藝的變更，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應品與任何新制造商的供應品之間進行橋接研究。我們可能無法證明臨牀供應品的可比性，這可能需要我們進行進一步的臨牀試驗。

除現有合作外，我們可能會在未來形成或尋求額外的合作或戰略聯盟，或訂立額外的許可協議，但我們可能無法意識到該等合作、聯盟或許可協議的好處。

如上所述，於2022年6月，我們完成向太和出售我們於Cullinan Pearl（前為本公司的發展附屬公司）的股權，預付款為275. 0百萬元。我們可能會獲得高達1.30億美元的額外額外資金，以實現與zipalertinib相關的某些監管里程碑。無法保證這些里程碑會實現，也無法保證我們會收到額外的1.3億美元中的任何一個。就出售我們於Cullinan Pearl的股權而言，我們與Taiho的一間附屬公司訂立了一份共同開發協議，以共同開發及（按我們的選擇）在美國共同商業化zipalertinib。根據共同開發協議的條款，我們將各自分擔zipalertinib在美國的未來臨牀開發成本，並將各自獲得未來從潛在美國銷售zipalertinib所得税前利潤的50%。我們不能保證共同開發和共同商業化會成功，也不能保證我們會獲得任何淨利潤，我們可能會虧損。

我們可能會與第三方建立或尋求額外的戰略聯盟、建立合資企業或合作，或達成額外的許可協議，我們認為這些協議將補充或增強我們在候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品方面的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期開支，發行證券稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們目前依賴並預計未來將依賴於使用第三方設施或第三方的製造套件來製造我們的候選產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商未能向我們提供足夠數量的候選產品，或者未能以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們將需要與這些外部供應商談判和維護供應我們候選產品的合同安排，而我們可能無法以有利的條件做到這一點。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的生產，而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產。

我們預期依賴數量有限的第三方製造商，這使我們面臨許多風險，包括：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止完成我們的臨牀試驗或FDA批准我們當前和未來的任何候選產品，導致成本上升或對我們當前和未來候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

此外，對於我們的一些候選產品，我們依賴位於中國的第三方來製造和供應我們的候選產品中使用的某些原材料、藥品和/或藥品，我們預計將繼續使用此類第三方製造商來實現此目的。發生在中國或鄰近地緣政治地區的自然災害、流行病或大流行性疾病爆發、貿易戰、政治動盪或其他事件(S)可能會擾亂我們現在或未來與我們有業務往來的CMO的業務或運營。中國或鄰近地緣政治地區發生的任何對此類第三方產生重大影響的中斷，包括他們根據我們的合同生產和交付足夠數量的材料以滿足我們的需求的能力，都可能阻礙、延遲、限制或阻止我們當前和未來候選產品的研發。此外，對於在中國進行的任何活動，如果美國或中國政府的政策改變、中國的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們都可能面臨產品供應中斷和成本增加的可能性。例如，2024年2月，某些美國議員呼籲可能對中國軍委藥明康德和藥明生物(統稱為無錫)實施制裁，理由是他們涉嫌與中國領導的共產黨及其軍隊有聯繫。任何不利的政府國際貿易政策，如出口管制、資本管制或關税、新的法律或法規、現有貿易協定的重新談判，或因最近貿易緊張而導致的任何報復性貿易行動，都可能阻礙、推遲、限制或增加我們候選產品的製造成本，包括根據我們與無錫的任何製造服務安排。此類事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

藥品，特別是生物製品的生產是複雜的，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，如果獲得批准，我們提供當前和未來候選產品的能力可能會被推遲或阻止。

製造藥物，特別是生物製劑，尤其是大量生產，往往很複雜，可能需要使用創新技術來處理活細胞。每批經批准的生物必須經過身份、強度、質量、純度、效力和穩定性的徹底測試。生產生物製品需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們當前和未來的任何候選產品獲得了市場批准，也不能保證我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可以接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

與管理增長和員工事務相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員。如果我們不能成功地留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的高級管理層，包括科學和醫療人員以及其他關鍵員工。雖然我們希望在整合新任命的幹事和管理人員時參與有序的過渡進程，但我們面臨與管理過渡有關的各種風險和不確定因素，包括將管理人員的注意力從業務方面轉移、未能留住其他關鍵人員或失去機構知識。此外，失去任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。特別是，由於我們的員工數量較少，與我們同行的損失相比，失去一名員工對我們業務的影響可能更大。

我們在馬薩諸塞州劍橋市的設施中開展業務。馬薩諸塞州地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。美國移民和工作授權法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘流程和目標或涉及非美國公民的項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們的成功還有賴於我們繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員的能力。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有85名全職員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們將獲準上市的當前和未來候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和潛在地商業化我們當前和未來的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會對我們當前和未來候選產品的開發計劃造成實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

我們依賴我們或我們的第三方供應商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲我們的日常運營中的電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，例如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他盜用資產的行為被竊取或破壞，或以其他方式危害我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜程度和強度都在增加，而且越來越難以發現。我們亦繼續為員工提供遠程工作，這可能會增加我們面對網絡及其他信息技術風險的脆弱性。網絡攻擊可能包括敵對外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、有害惡意軟件的部署、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會對我們造成嚴重的負面後果，包括但不限於業務中斷、機密商業信息（包括財務信息、商業祕密）被盜用、財務損失以及公司戰略計劃的披露。雖然我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，無法保證我們的努力將防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受到損害，或會對我們的經營業績和財務狀況造成重大不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者的個人數據可能導致重大責任，根據國家（例如，州違反通知法），聯邦（例如，HITECH修訂的HIPAA）和國際法（例如，GDPR），並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能破壞我們的業務。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。在某些情況下，數據無法複製。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會招致重大法律索賠和責任，損害我們的聲譽，我們的設備和藥物的進一步開發或任何未來候選產品可能會被推遲。如果安全漏洞導致個人信息暴露或未經授權披露，我們可能會產生與數據泄露通知和補救費用、調查費用、監管處罰和罰款以及法律訴訟相關的額外費用。我們的保險範圍可能不足以支付與此類違規或攻擊相關的所有費用。

此外，我們所依賴的各種第三方（包括我們的CRO和其他承包商、顧問、法律和會計師事務所）的計算機系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡犯罪分子、自然災害（包括颶風和地震）、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的損害。我們依賴第三方供應商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預測、規劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生的糾紛。患者和我們的合作伙伴、監管制裁或處罰、運營開支增加、開支或收入損失或其他不利後果，其中任何一項可能對我們的業務、運營業績、財務狀況、前景和現金流產生重大不利影響。該等第三方未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問或披露該等信息的任何情況，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能導致我們的業務受到潛在幹擾。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分所討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股票市場，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。此類訴訟如提起，可能導致鉅額成本及轉移管理層的注意力及資源，從而損害我們的業務、財務狀況、經營業績及未來前景。

我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們目前預計我們將保留未來盈利用於業務的發展、運營和擴展，並預計在可預見的將來不會宣派或支付任何現金股息。此外，我們可能會簽訂協議，禁止我們在未經我們的合同方事先書面同意的情況下支付現金股息，或禁止或限制可以宣佈或支付的股息金額的其他條款。因此，股東的任何回報都將限於其股票的升值，這可能永遠不會發生。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

我們的執行人員、董事和5%股東實益擁有我們約53.8%的投票權股份，基於截至2023年12月31日被視為已發行的44，108，892股普通股，假設將1，208，809股已發行的A系列可轉換優先股轉換為普通股。這些股東有能力通過他們的所有權地位影響我們。因此，這些股東可以決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或要約我們的普通股，您可能認為符合您作為我們的股東之一的最佳利益。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，這是2012年4月頒佈的《創業創業法案》（“就業法案”）所定義的。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括無需遵守2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的核數師認證要求（經修訂後的《薩班斯—奧克斯利法案》），減少了定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免就高管薪酬和股東批准任何金降落傘付款舉行非約束性諮詢投票的要求，以前沒有批准。我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（1）財政年度的最後一天（a）我們首次公開募股結束五週年後，（b）我們的年度總收入至少為12.35億美元，或（c）我們被認為是一個大型加速申報人，這要求我們非關聯公司持有的普通股的市值在最近完成的第二財政季度的最後一個工作日超過7億美元，及（二）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。

根據《就業法》，新興增長型公司也可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。吾等已選擇不“選擇退出”遵守新訂或經修訂會計準則之豁免，因此，吾等將於私人公司採納新訂或經修訂會計準則時採納新訂或經修訂會計準則，直至吾等（i）合理地選擇“選擇退出”有關延長過渡期或（ii）不再符合成為新興增長型公司之資格為止。

即使在我們不再符合新興增長型公司的資格後，我們仍可能符合"較小報告公司"的資格，這將使我們能夠繼續利用許多相同的豁免披露要求，包括不被要求遵守薩班斯法案第404條的審計師認證要求，《奧克斯利法案》以及減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。我們可能會利用規模化的披露，以小報告公司，直到確定（i）非關聯公司持有的投票權和無投票權普通股的市值大於7億美元，根據最近完成的第二財政季度的最後一個營業日測量，或（ii）非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的市值，在我們最近完成的第二財政季度的最後一個營業日計量，少於7億美元，但多於2.5億美元，而在最近完成的財政年度，我們的年收入超過1億美元。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條和第383條，如果一家公司經歷了"所有權變更"，（一般定義為在三年內5%的股東改變其股權所有權（按價值計算）超過50%），公司使用其變動前淨經營虧損（"NOL"）結轉和其他變動前税務屬性來抵銷其變動後應納税收入的能力可能受到限制。由於我們最近的私人配售和過去三年發生的其他交易，我們可能已經經歷了，並可能經歷了“所有權變更”。我們也可能會經歷股權變更，因為我們的股權隨後的轉移。截至2023年12月31日，我們的美國聯邦和州NOL結轉分別為5430萬美元和5680萬美元，如果我們經歷“所有權變更”，這可能會受到限制。截至2023年12月31日，5290萬美元的聯邦NOL可以無限期結轉，140萬美元在2018年之前產生，將於2037年到期。截至2023年12月31日，州NOL結轉開始於2031年到期。截至2023年12月31日，我們的聯邦和州研發税收抵免結轉額分別為160萬美元和200萬美元，如果我們經歷“所有權變更”，這可能會受到限制。截至2023年12月31日，我們的聯邦研發税收抵免結轉將於2036年到期，30萬美元的州研發税收抵免結轉可以無限期結轉，剩餘的170萬美元的州研發税收抵免結轉將於2036年開始到期。根據二零一七年減税及就業法案（“減税及就業法案”）降低企業税率，可能導致我們可動用的NOL結轉及其他遞延税項資產的經濟利益減少。根據TCJA，在2017年12月31日之後產生的聯邦NOL將不會到期，但不允許結轉。此外，根據TCJA，我們獲準於任何應課税年度扣除的2017年後無經營虧損金額，以該年度應課税收入的80%為限，而釐定應課税收入時不考慮無經營虧損扣除本身。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們的第二次修訂和重述的公司註冊證書和第二次修訂和重述的章程包含可能延遲或阻止我們公司控制權的變化或我們的董事會的變化，我們的股東可能認為是有利的。其中一些規定包括：

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州一般公司法第203條的規定管轄，該條可能禁止持有我們15%或以上已發行表決權股份的股東進行某些業務合併。這些反收購條款和我們的第二次修訂和重述的公司註冊證書和第二次修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權或發起被當時的董事會反對的行動，也可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併，要約收購或代理權競爭。這些條款也可能阻礙代理權競爭，使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。控制權變更交易或董事會變動的任何延遲或阻止都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的第二次修訂和重述的章程指定特定法院作為股東可能發起的某些訴訟的專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們爭議的有利司法論壇的能力。

根據本公司第二次修訂和重述的章程，除非本公司書面同意選擇替代法院，否則特拉華州法院將是唯一和專屬的州法律索賠法院，以（1）代表本公司提起的任何衍生訴訟或訴訟；（2）聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他僱員違反對我們或我們的股東負有的受託責任的任何訴訟；（3）根據特拉華州普通公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；（4）解釋、適用、執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的任何訴訟；或（5）主張受內政原則或特拉華州法院條款管轄的索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟原因。我們的第二次修訂和重申的章程將進一步規定，除非我們書面同意選擇替代論壇，美國特拉華州地區法院將是解決任何聲稱根據證券法或聯邦論壇條款產生的訴訟原因的投訴的唯一和獨家論壇，因為公司是在特拉華州註冊成立。此外，本公司第二次修訂及重述的附例將規定，任何購買或以其他方式收購本公司股本股份的任何權益的人士或實體將被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但前提是股東不能也不會被視為放棄我們遵守美國聯邦證券法及其相關規則和法規。

特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款在我們的第二次修訂和重申的章程可能會對股東提出任何此類索賠要求的額外訴訟費用。此外，這些法院選擇條款可能限制我們的股東在司法法院提出索賠的能力，他們認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或員工的糾紛，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高級職員和員工提起訴訟，即使訴訟，如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，儘管特拉華州最高法院於二零二零年三月裁定，聲稱要求根據證券法向聯邦法院提出申索的聯邦法院選擇條款根據特拉華州法律“表面上有效”，但其他法院是否會執行我們的聯邦法院條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。《聯邦論壇條款》還可能對聲稱該條款不可強制執行或無效的股東徵收額外的訴訟費用。特拉華州司法法院和美國特拉華州地區法院也可能作出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，這些判決可能對我們的股東有利或不利。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。

對我們的內部控制進行任何適當的更改可能會分散我們的管理人員和員工的注意力，修改我們現有的流程需要大量的成本，並需要大量的時間來完成。然而，這些變更可能無法有效維持我們內部控制的充分性，任何未能維持充分性，或因此無法及時編制準確的財務報表，都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，可能會損害我們的股價。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

我們的董事會認識到保持供應商、合作伙伴和員工的信任和信心的關鍵重要性。董事會積極參與公司風險管理計劃的監督，網絡安全是公司整體方法的重要組成部分。公司的網絡安全標準、流程和實踐基於國家標準與技術研究所、國際標準化組織和其他適用的行業標準建立的公認框架。總體而言，本公司尋求通過全面、跨職能的方法來應對網絡安全風險，該方法側重於通過識別、預防和緩解網絡安全威脅以及在發生網絡安全事件時有效應對來維護本公司收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性。

風險管理和戰略

作為公司整體風險管理方法的關鍵要素之一，公司的網絡安全計劃專注於以下關鍵領域：

本公司定期評估和測試本公司旨在應對網絡安全威脅和事件的政策、標準、流程和實踐。這些努力包括廣泛的活動、評估、漏洞測試和其他側重於評估我們網絡安全措施和規劃的有效性的演習。本公司定期聘請第三方對我們的網絡安全措施進行評估。該等評估的結果會向審核委員會報告，而本公司會根據該等評估提供的資料在必要時調整其網絡安全政策、標準、流程及常規。

治理

董事會審計委員會監督公司的風險管理計劃，包括網絡安全威脅所產生的風險管理。審計委員會定期收到有關網絡安全風險的陳述和報告，其中涉及廣泛的主題，包括最近的發展，不斷演變的標準，威脅環境，技術趨勢，以及公司同行和第三方產生的信息安全考慮。如有需要，董事會會及時收到有關任何重大網絡安全事件的信息，以及有關任何此類事件的持續更新，直至該等事件得到解決。董事會審計委員會每半年與公司的信息技術主管討論公司的網絡安全風險管理方法。

公司的信息技術負責人與董事會和審計委員會協調，在整個公司範圍內合作實施和執行旨在保護公司信息系統免受網絡安全威脅的計劃，並根據公司的事件響應和恢復方法及時應對任何網絡安全事件。為促進公司的網絡安全風險管理計劃的成功，公司的信息技術主管及其團隊實時監控網絡安全威脅和事件的預防、檢測、緩解和補救，並在必要時向董事會報告此類威脅和事件。信息技術主管在信息技術和信息安全領域擔任過各種職務超過20年，包括擔任另一家臨牀階段生物製藥公司的信息技術主管。信息技術主管分別持有數學和計算機信息系統的本科和研究生學位。

網絡安全威脅（包括任何先前網絡安全事件）並未對本公司（包括其業務策略、經營業績或財務狀況）造成重大影響。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，我們在一座多租户建築中租賃並佔用了約14，000平方英尺的辦公空間。我們的劍橋租約目前的期限將於2026年7月到期。我們還在馬薩諸塞州劍橋市的一座多租户建築中租賃了約8，000平方英尺的辦公空間。該租約將於二零二四年六月屆滿。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“CGEM”。

股東

截至2023年12月31日，我們的普通股有15個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未對普通股支付或宣佈任何現金股息，並且我們預計在可預見的未來不會對普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，以資助我們業務的發展和擴張。任何未來支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括我們的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息，通過引用本年度報告表格10-K第三部分第12項的方式併入本報告。

發行人購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

我們公開發行普通股所得款項的使用

於2021年1月7日，本公司經修訂的S-1表格註冊聲明(註冊號：333-251512)被美國證券交易委員會宣佈為本公司首次公開發售(“IPO”)的生效日期。在扣除承銷折扣和發行費用後，我們從IPO中獲得的淨收益總額約為2.645億美元。截至2023年12月31日，我們已經使用了IPO淨收益中的1.722億美元。我們已將IPO未使用的淨收益投資於貨幣市場基金和有價證券。我們於2021年1月7日根據證券法第424(B)(4)條的規定於2021年1月11日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述了有關使用註冊證券所得資金的信息，在此參考我們首次公開募股中的“所得資金的使用”部分。我們的最終招股説明書中所描述的募集資金的計劃用途沒有實質性變化。

項目6.決議草案已豎立

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，連同本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表及相關附註。本年度報告表格10—K的討論和其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如關於我們的計劃、目標、期望、意圖和預測的陳述。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果有重大差異。可能導致或促成此類差異的因素包括但不限於本年報表格10—K中“風險因素”一節中討論的因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發模式不可知的靶向腫瘤治療。我們的使命是為患者創造新的護理標準。我們的策略是確定高影響力的癌症靶點，我們將其定義為那些發揮關鍵作用的腫瘤驅動器或免疫系統激活劑，然後選擇我們認為是這些靶點的最佳治療方式。我們在內部和外部尋求創新，專注於具有新穎技術或差異化機制的候選產品。在我們將候選產品推進臨牀開發之前，我們評估其作為單一藥物的抗腫瘤活性潛力以及其產生免疫應答或抑制致癌過程的能力。利用這一策略，我們已經建立了廣泛而深入的靶向腫瘤學項目管道，其中包括六種不同的臨牀階段候選產品。

除了上述候選產品外，我們正在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目，所有這些項目都處於發現階段，包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1降解物。

當我們還是一傢俬營公司時，我們在全球範圍內收購或授權知識產權（包括CLN—619、CLN—049和CLN—617）時，建立了開發子公司。我們與各發展附屬公司的融資安排結構使我們能夠在提供額外資本時增加我們的經濟所有權。我們尚未為其他現有的候選產品和項目建立開發子公司。於2022年6月，我們向太和出售zipalertinib開發附屬公司的股權，就出售及根據共同開發協議，我們正與太和的一間附屬公司共同開發zipalertinib。我們擁有CLN—978和CLN—418的知識產權，並且我們擁有知識產權或全球知識產權的獨家選擇權。下表顯示我們於2023年12月31日於開發附屬公司及其候選產品的所有權權益：

自2016年成立以來，我們一直將所有精力和財政資源集中在籌集資金、組織和配備我們的公司、識別、收購或授權和開發產品和技術權利、建立和保護我們的知識產權組合以及開發和推進我們的項目。我們並無任何產品獲批准銷售，亦無任何產品銷售收入。

我們主要透過出售股本證券及授權或出售候選產品的權利為我們的營運提供資金。截至2023年12月31日，我們已收到股權融資所得款項淨額579. 6百萬美元，包括首次公開發售（“首次公開發售”）所得款項淨額264. 5百萬美元。我們已從先前的許可協議中獲得18，900，000美元的收入，以及於2022年6月向太和出售Cullinan Pearl Corp.（“Cullinan Pearl”）股權所得現金所得款項2. 75億美元。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物、短期投資和應收利息4.683億美元。應收利息計入綜合資產負債表內的預付開支及其他流動資產，指我們有價證券的應計及未付利息。除2022年外，我們已產生重大經營虧損，自成立以來，經營現金流量為負。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.009億美元。我們預期在可預見的將來將繼續產生經營虧損。我們未來的生存能力取決於我們研發的成功，以及我們獲得額外資金以資助我們的運營的能力。我們無法保證我們目前的運營計劃將得以實現，也無法保證將以我們可接受的條款提供額外資金，或根本無法保證。

我們面臨生物技術行業早期公司常見的風險和不確定性，包括但不限於新技術創新、專利技術保護、對關鍵人員的依賴、遵守政府法規以及獲得額外資本以資助運營的能力。我們當前和未來的候選產品將需要大量額外的研發工作，包括臨牀前和臨牀測試以及商業化前的監管批准。這些努力需要更多的資金、足夠的人員和廣泛的遵守情況報告能力。我們無法保證我們的研究和開發將成功完成，我們的知識產權將獲得足夠的保護，開發的任何產品將獲得必要的政府監管批准，或任何批准的產品將在商業上可行。

我們運營結果的組成部分

收入

自成立以來，我們並無從銷售產品中產生任何收益，且預期於不久將來不會從銷售產品中產生任何收益（如有的話）。

研究和開發費用

研發開支主要包括與我們的候選產品及項目的研發有關的成本。這些費用包括：

於二零二二年第二季度出售我們於Cullinan Pearl的股權後，開發成本及來自潛在美國銷售zipalertinib的任何未來潛在税前利潤由我們與太和平均分攤。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政管理、財務、法律、公司和業務發展以及其他行政職能人員的薪酬費用。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；營銷費用和其他運營成本。

庫利南珍珠的銷售收益

出售庫利南珍珠的收益是指所收到的對價超過出售的非金融資產的賬面價值。有關交易的其他詳情，請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註3(Form 10-K)。

長期資產減值準備

長期資產減值是指超過資產公允價值的賬面價值的減值費用。有關減值的其他詳情，請參閲本年度報告10-K表格的綜合財務報表附註12。

其他收入

其他收入主要包括從現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入。

所得税

所得税主要由聯邦所得税和州所得税組成。

經營成果

2023年和2022年的對比

下表列出了我們2023年和2022年的業務結果(以千為單位)：

研究和開發費用

下表概述我們於二零二三年及二零二二年的研發開支（以千計）：

2023年研發費用較2022年增加5620萬美元，主要與臨牀成本增加有關（3330萬美元），在CLN—418許可時應支付的預付費（2500萬美元），由於增加員工人數和擴大業務以支持我們的研發活動，人員成本增加（910萬美元），以及較高的股權補償成本（120萬美元），部分被較低的臨牀前成本（1100萬美元）所抵消，其中部分被分配給上表中的候選產品。

一般和行政費用

2023年的一般及行政費用較2022年增加230萬美元，主要是由於人事費用增加（310萬美元），股權補償支出增加（130萬美元），以及為支持我們擴大業務而增加的佔用率和其他費用（80萬美元），部分被2022年出售Cullinan Pearl相關的一次性成本（200萬美元）以及較低的法律和其他專業服務費用（90萬美元）所抵消。

長期資產減值準備

長期資產減值是指超過資產公允價值的賬面價值的減值費用。有關減值的其他詳情，請參閲本年度報告10-K表格的綜合財務報表附註12。

庫利南珍珠的銷售收益

出售庫利南珍珠的收益是指所收到的對價超過出售的非金融資產的賬面價值。有關交易的其他詳情，請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註3(Form 10-K)。

其他收入

2023年其他收入較2022年增加1520萬美元，主要與賺取利息收入增加有關。

所得税支出(福利)

就二零二三年確認的所得税利益指使用二零二二年及過往税務屬性對二零二三年銷售Cullinan Pearl收益及預期使用税務屬性的撥備撥回調整，並可追溯至二零二二年。於二零二二年確認之所得税開支指來自銷售Cullinan Pearl之收益之税項，包括於二零二二年產生之税項屬性之預期使用及就預期使用若干歷史税項屬性以抵銷銷售收益而解除估值撥備。

可歸因於非控股權益的淨虧損

非控股權益應佔虧損淨額乃按各報告期開始與結算日期間綜合資產負債表內非控股權益之差額釐定，並經計及我們的發展附屬公司與第三方之間的任何資本交易。有關我們的發展附屬公司與第三方之間的資本交易的其他詳情，請參閲本年報表格10—K所載綜合財務報表附註附註8。

流動性與資本資源

概述

除二零二二年外，我們已產生重大經營虧損，自成立以來，經營現金流量為負，預期於可見將來將繼續產生經營虧損。我們尚未將任何產品商業化，預期若干年內不會從產品銷售中產生收益（如有的話）。迄今為止，我們的營運資金主要來自出售股本證券以及授予或出售候選產品權利的所得款項。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物、短期投資和應收利息4.683億美元。

根據我們目前的運營計劃和假設，我們預計我們的現有現金、現金等價物、投資和應收利息將足以為二零二六年下半年的運營提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。我們不能保證我們將能夠以合理條款或根本籌集額外資本。

於2023年2月，我們與Harbour BioMed US Inc.訂立許可及合作協議（“Harbour許可協議”）。根據海港許可協議的條款，我們於簽署時向海港支付預付許可費2500萬美元。

於2023年5月，我們與Cowen and Company，LLC（“Cowen”）訂立協議，以建立一個市場上的股權發售計劃（“ATM”），據此，我們可不時通過Cowen（作為我們的銷售代理）發售及出售最多125. 0百萬美元的普通股。2023年第二季度，我們在ATM下出售了約330萬股股票，扣除佣金後，獲得了3840萬美元的淨收益。其後，我們沒有在ATM機下進行銷售。截至2023年12月31日，我們有8560萬美元的普通股股票留在ATM下。

現金流

2023年和2022年的對比

下表概述我們於二零二三年及二零二二年的現金來源及用途（以千計）：

經營活動現金流

於2023年，我們的經營活動使用了1.343億美元現金，主要包括不包括非現金項目的經營開支1.599億美元，部分被利息收入1，150萬美元（不包括有價證券增加）所抵銷，非税經營資產及負債淨變動帶來的收益930萬美元，所得税退款440萬美元，分租收入50萬美元。非現金經營開支主要包括權益補償開支。

於2022年，我們的經營活動使用了1.267億美元現金，主要包括我們的經營開支1.037億美元（不包括非現金項目）以及出售Cullinan Pearl收益的部分估計税務負債付款3780萬美元，部分被利息收入790萬美元（不包括有價證券攤銷）所抵銷。以及我們的非税經營資產和負債淨變動帶來690萬美元的收益。非現金經營開支主要包括權益補償開支。

投資活動產生的現金流

於2023年，我們的投資活動提供了3，580萬美元現金，主要包括有價證券到期日所得款項4. 094億美元，部分被購買有價證券3. 734億美元所抵銷。

於二零二二年，我們的投資活動提供了2.49億美元現金，主要包括有價證券到期日所得款項3.52億美元及出售我們於Cullinan Pearl的股權所得款項2.75億美元。部分被3億7790萬元用於購買有價證券，以及110萬元用於購買物業和設備，以改善和佈置租用的辦公室空間，抵銷。

融資活動產生的現金流

於2023年，我們的融資活動提供了4080萬美元現金，主要包括在ATM下發行普通股所得款項淨額3840萬美元，我們的CLN—619開發子公司向非控股權益發行可換股票據所得款項180萬美元，以及根據股權補償計劃發行的普通股淨額為50萬美元。

於2022年，我們的融資活動使用了25.9百萬美元現金，主要包括為收購我們由非控股權益持有的CLN—619開發附屬公司股份而支付的33.3百萬美元，部分被購股權行使所得款項600萬美元及發行本公司CLN非控股權益所得款項120萬美元所抵銷—619開發子公司

未來的資金需求

我們預計我們的開支將繼續增加，特別是隨着我們推進候選產品的臨牀試驗和生產，以及當前和潛在未來候選產品的臨牀前活動。此外，我們已經並將繼續承擔與作為上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他開支。

我們的費用也將增加，因為我們：

根據我們目前的運營計劃和假設，我們預計我們目前的現金、現金等價物、投資和應收利息將足以為2026年下半年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。隨着我們開發計劃和監管審查過程的進展，我們預計將產生與產品製造、商業前活動和商業化相關的鉅額費用。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他項目，以進一步擴大我們的渠道。

由於與我們的候選產品和計劃的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。在一定程度上，我們通過出售股權來籌集額外資本，目前的所有權權益將被稀釋。如果我們通過政府或第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。

合同義務和其他承諾

根據各種許可和協作協議，我們有一定的付款義務。根據這些協議，我們必須在成功完成和實現某些知識產權、臨牀、監管和銷售里程碑時支付里程碑式的付款。許可和合作協議下的付款義務取決於未來的事件，例如我們是否實現了特定的開發、臨牀、監管和商業里程碑，我們將被要求就根據這些協議開發的產品的銷售支付里程碑和特許權使用費。由於這些未來里程碑付款的實現和時間不可能或不可估量，截至2023年12月31日和2022年12月31日，這些金額尚未包括在我們的綜合資產負債表中。

截至2023年12月31日，未來最低租賃付款總額為410萬美元，其中170萬美元應在12個月內支付。關於我們的租賃義務和預期未來付款的時間，請參閲本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表的附註13。

此外，我們在正常業務過程中與CRO簽訂臨牀試驗協議，並與其他供應商簽訂臨牀前研究、製造服務和用於運營目的的其他服務和產品的協議，這些協議通常可在書面通知下取消。

關鍵會計政策和估算

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格所載的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

研究與開發合同成本和應計項目

研究和開發成本在發生時計入費用。我們記錄第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前研究、臨牀試驗和合同製造活動。我們根據提供但尚未開具發票的估計服務金額來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入我們合併資產負債表中的應計研發負債中，並將這些成本計入我們的綜合經營報表和全面收益(虧損)中的研發費用中。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。

我們根據與內部人員和外部服務提供商就服務的進度或完成階段進行討論而完成的工作量估計等因素，以及根據與我們的第三方服務提供商就此類服務達成的協議等因素，應計這些費用。我們在確定每個報告期的應計研究和開發負債餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計估計數。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但所提供服務的狀態和時間、參加臨牀試驗的患者數量和患者參保率可能與我們的估計不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。我們的應計費用在一定程度上取決於從臨牀研究組織和其他第三方服務提供商收到的及時和準確的報告。我們將對服務提供商的預付款記錄為預付資產，在履行合同服務時計入費用。

基於股權的薪酬費用

我們使用蒙特卡羅模擬模型來衡量基於市場的限制性股票單位(“RSU”)在授予日的公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計股票期權的公允價值。蒙特卡洛模擬模型和Black-Scholes期權定價模型都需要輸入客觀和主觀假設。所使用的某些假設，包括我們預期的股價波動，代表了管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股權的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。

我們沒有足夠的普通股歷史或隱含波動率數據來估計與我們股票期權獎勵的預期期限相稱的一段時間內的預期波動率。在2023年之前，Black-Scholes期權定價模型中用於新期權的預期波動率是基於我們行業內類似實體在與預期期限假設相稱的一段時間內股價的歷史波動性。在2023年，我們確定有足夠數量的關於我們股價波動性的歷史信息，從而開始使用一個混合比率，該比率將我們的歷史波動性與我們行業內類似實體在一段時間內的歷史波動性結合在一起，與預期期限假設相稱。

所得税

所得税按資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面值及其各自的課税基礎與營業虧損及税項抵免結轉之間的差額而產生的未來税項影響予以確認。當遞延税項資產無法變現的可能性不大時，就需要減少遞延税項資產的賬面價值。當判斷髮生變化時，需要判斷某些所得税頭寸是否更有可能持續，並可能在不同時期發生變化。

新興成長型公司的地位

2012年4月，《就業法案》頒佈。JOBS法案第107條規定，“新興成長型公司”(“EGC”)可以利用證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，企業會計準則委員會可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。在我們仍是一家新興成長型公司期間，我們已選擇將延長的過渡期用於新的或修訂的會計準則；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年之後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求我們非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7億美元，以及(2)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

近期發佈和採納的會計公告

對最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告Form 10-K中包括的綜合財務報表的附註2中披露。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

我們是第S—K條第10項所定義的規模較小的報告公司，無需提供本項下所要求的信息。

項目8.財務報表S和補充數據。

根據本第8項要求提交的財務報表以表格10-K附於本年度報告。這些財務報表的索引見本年度報告表格10-K第15項附件和財務報表附表。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

在本項目下須報告的任何會計原則或財務披露慣例方面，會計師並無變更，亦無與會計師有任何分歧。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們已經建立了披露控制和程序，如1934年《證券交易法》第13a—15（e）條和第15d—15（e）條所定義（經修訂，“交易法”），旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息被記錄，處理，在SEC規則和表格規定的時間內彙總和報告，並累積並傳達給管理層，包括首席執行官（首席執行官）及首席財務官（首席財務官），以便及時就所需披露作出決定。此外，披露控制措施和程序的設計必須反映出資源方面的限制，管理層在評價可能的控制措施和程序相對於其成本的效益時必須作出判斷。

截至2023年12月31日，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下評估了我們的披露控制和程序（定義見交易法第13a—15（e）條和第15d—15（e）條）的有效性。管理層認識到，任何監控及程序，無論設計及運作如何完善，均只能為達致理想監控目標提供合理保證，而管理層在評估可能監控及程序的成本效益關係時，必須應用我們的判斷。我們的披露控制及程序旨在提供合理保證以達成其目標。基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序（定義見交易法第13a—15（e）條和第15d—15（e）條）在截至2023年12月31日的合理保證水平下有效。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責就我們的財務報告建立及維持足夠的內部監控。根據《交易法》第13a—15（f）條和第15d—15（f）條將財務報告內部控制定義為由我們的首席執行官和首席財務官設計或監督的過程，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施，根據公認會計原則，就我們財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括那些政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間的有效性進行任何評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中提供的框架，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據這項評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。

作為JOBS法案中定義的新興成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所不需要出具財務報告內部控制的認證報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)或15(D)-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

Jeffrey Trigilio辭去首席財務官職務

2024年3月14日，庫利南腫瘤公司(“公司”)宣佈Jeffrey Trigilio離開公司，自2024年3月29日(“過渡日期”)起生效。在過渡日期之前，Trigilio先生將根據其僱傭協議的條款和條件繼續受僱於本公司擔任首席財務官和財務主管。

本公司與Trigilio先生將訂立離職及交接協議(“離職協議”)，以管限其離開本公司的條款。為表彰Trigilio先生對公司的服務，並考慮到他履行了離職協議下的一般索賠，Trigilio先生將有權獲得相當於Trigilio先生基本工資的十二(12)個月的遣散費，外加2024年目標年度獎金中按比例計算的部分，這是根據公司正常的薪資做法計算的。根據Trigilio先生的適當選擇，根據COBRA獲得福利並共同支付其部分COBRA保費，公司還將支付每筆COBRA保費中相當於公司在過渡日期(或直到Trigilio先生有資格從後續僱主那裏獲得替代醫療福利或不符合COBRA資格的部分，如果更早)的部分的九(9)個月。分離協議還包含非貶損契約，並重申Trigilio先生對公司的保密和非招攬義務。

在過渡日期之後，為了確保有序過渡，Trigilio先生同意在2024年9月30日(“過渡期”)之前隨時與公司進行諮詢。離職協議亦將管限其與本公司就過渡期作出的諮詢安排的條款。Trigilio先生將收到(I)在過渡期至2024年4月30日期間提供的諮詢工作的商定統一費率的付款，(Ii)在2024年5月1日至2024年9月30日期間提供的任何諮詢工作的協定每小時費率的付款，(Iii)在過渡期內繼續歸屬他的股權獎勵，但須繼續提供服務，及(Iv)在過渡期的最後日期，加速歸屬本應歸屬至2025年4月30日的未歸屬股權獎勵，但須在過渡期內繼續提供服務。

上述摘要並不完整，並受分離協議全文的限制，公司打算向證券交易委員會提交該協議的副本，作為公司截至2024年3月31日的三個月的Form 10-Q季度報告的證物。

任命Nate Nguyen為臨時首席財務官和首席會計官

於2024年3月11日，就Trigilio先生離開本公司一事，董事會委任Nate Nguyen為本公司臨時首席財務官(“PFO”)及首席會計官(“PAO”)，自2024年3月29日起生效。阮將在尋找常任首席財務官的過程中擔任這一職務，直到任命常任首席財務官，或者直到他早先辭職或被免職。

阮先生，36歲，於2021年1月加入本公司，曾擔任多個職務，包括董事財務總監(自2021年1月至2021年12月)、董事高級財務總監(自2022年1月至2022年6月)及(最近)總裁副財務總監(自2022年7月起)。在加入本公司之前，阮先生於2017年9月至2020年12月在企業金融集團擔任高級經理。阮先生擁有維拉諾瓦大學的金融和會計學士學位。

阮氏與任何其他人士之間並無任何安排或諒解，據此委任他為臨時PFO及PAO。阮氏與本公司任何董事或行政人員並無親屬關係，而阮先生於本公司根據S-K規例第404(A)項須予披露的任何交易中並無直接或間接重大利益關係。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

第三部分

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

關於我們的執行官員的信息

下表列出了我們每一位高管的姓名、截至2024年2月15日的年齡和職位。

納迪姆·艾哈邁德自2021年10月以來，艾哈邁德先生一直擔任我們的總裁和首席執行官兼董事會成員。在加入本公司之前，Ahmed先生於2019年11月至2021年1月在百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)擔任血液科主任總裁。在此之前，他從2010年3月至2019年11月在Celgene Corporation(“Celgene”)擔任越來越多的職責，最近的職務是全球血液與腫瘤學總裁。在Celgene任職之前，Ahmed先生從1998年6月到2010年3月在葛蘭素史克(“葛蘭素史克”)擔任越來越多的職責，最近擔任的職務是董事血液腫瘤學特許經營部高級營銷經理。艾哈邁德先生擁有拉夫堡大學的理學碩士學位和倫敦大學學院的理學學士學位。我們相信，艾哈邁德先生有資格擔任我們的董事會成員，因為他在生物製藥行業擁有豐富的領導經驗。

傑弗裏·瓊斯醫學博士瓊斯博士自2022年2月以來一直擔任我們的首席醫療官。在加入本公司之前，Jones博士曾於2020年4月至2022年2月在拜耳醫療服務公司擔任全球藥物開發、淋巴瘤和骨髓疾病部副主任總裁，並於2017年8月至2020年4月在拜耳醫療服務公司擔任全球臨牀研究與開發部醫學董事主管。在此之前，瓊斯博士曾擔任俄亥俄州立大學醫學院臨牀內科副教授。在此之前，瓊斯博士於2006年至2014年在俄亥俄州立大學擔任臨牀講師。瓊斯博士在密歇根州安娜堡的密歇根大學醫學院獲得醫學博士學位，並在蒙特利爾的麥吉爾大學醫學院完成內科住院醫師資格，並在德克薩斯州休斯敦的MD Anderson癌症中心完成血液學和腫瘤學研究員學位。瓊斯博士還擁有俄亥俄州立大學費舍爾商學院的工商管理碩士學位和德克薩斯大學公共衞生學院的公共衞生碩士學位。

詹妮弗·邁克爾森博士。邁克爾森博士自2023年6月以來一直擔任我們的首席科學官。此前，她於2022年2月至2023年6月擔任公司首席開發官，在此之前於2020年1月至2022年2月擔任公司生物製品首席開發官，並於2018年1月至2019年12月擔任公司臨牀前研究和早期開發副主任總裁。在加入公司之前，邁克爾森博士在2017年7月至2017年12月期間擔任生物科技公司Celsius Treateutics，Inc.的生物製品部門負責人。在此之前，她從2012年9月到2017年7月在喬斯治療公司擔任越來越多的責任職位，最近擔任董事高級和執行項目負責人，之前擔任腫瘤免疫學董事和顧問。在此之前，在Biogen Idec Inc.任職的10年間，Michaelson博士擔任腫瘤學和免疫學治療領域的幾個單抗和雙特異性抗體項目的項目負責人。邁克爾森博士擁有普林斯頓大學生物學學士學位和阿爾伯特·愛因斯坦醫學院細胞生物學博士學位，並在哈佛醫學院遺傳學系菲利普·萊德的實驗室完成了博士後研究。

科琳·薩維爾，博士。薩維爾博士自2017年2月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入公司之前，Savill博士在諾華製藥公司(“Novartis”)擔任越來越多的職責，包括於2013年6月至2017年2月擔任全球業務開發及許可部主管，於2010年9月至2013年6月擔任定價及市場準入全球主管，於2005年1月至2010年8月擔任全球搜索及評估部主管、業務發展及許可部主管，並於2002年8月至2005年1月擔任移植及免疫業務部歐洲區域經理。在諾華任職之前，薩維爾博士是英國生物技術公司Imutran的首席執行官，該公司被諾華收購。她之前還曾在阿斯利康從事研究工作。薩維爾博士擁有曼徹斯特大學生物化學學士學位，並在大學學院、米德爾塞克斯醫學院和倫敦查令十字森利研究中心獲得博士學位。

Jacquelyn Sumer，Esq.蘇默爾女士自2022年8月以來一直擔任我們的首席法律幹事。在加入本公司之前，Sumer女士於2021年2月至2022年6月在Genocea Biosciences，Inc.(“Genocea”)擔任首席法律和合規官。在加入Genocea之前，Sumer女士於2019年11月至2021年2月擔任BMS助理總法律顧問總裁副總經理。在此之前，她曾於2018年7月至2019年11月擔任Celgene的CAR T法律團隊負責人。她之前曾在Kaye Scholer，LLP工作，並在華盛頓特區的美國地區法院為Gladys Kessler閣下擔任書記員。Sumer女士擁有杜克大學法學院的法學博士和國際法和比較法碩士學位，以及巴克內爾大學的學士學位。

傑弗裏·特里格里奧Trigilio先生自2020年9月以來一直擔任我們的首席財務官。在加入公司之前，Trigilio先生在2020年1月至2020年7月期間擔任製藥公司Amylyx PharmPharmticals，Inc.的首席財務官。在此之前，他於2018年8月至2020年1月在藍石治療公司(以下簡稱藍石公司)擔任企業財務副總裁總裁。在加入Bluerock之前，Trigilio先生於2017年11月至2018年8月在加拿大皇家銀行資本市場有限責任公司擔任董事醫療保健投資銀行業務負責人。2013年4月至2017年11月，他曾在Alexion PharmPharmticals，Inc.擔任越來越多的職責，2008年7月至2013年3月，他在瑞士信貸證券(Credit Suisse Securities)任職。特里格里奧先生擁有康奈爾大學的工業和勞動關係學士學位和哥倫比亞大學的工商管理碩士學位。

在過去五年中，我們每一位高管的主要職業和工作都是在並非我們的母公司、子公司或其他附屬公司的公司或組織進行的，除非本年度報告中明確指出了這一點。我們的任何執行官員與任何其他人之間沒有任何安排或諒解，根據這些安排或諒解，他或她將被選為執行官員。

本公司並無任何行政人員為不利本公司或本公司附屬公司的一方的重大法律程序，或任何該等人士在該等訴訟中擁有對本公司或本公司附屬公司不利的重大利益。

董事

下表列出了截至2024年2月15日我們每位非僱員董事的姓名和年齡。

託馬斯·埃貝林Ebeling先生自2017年8月以來一直擔任我們的董事會成員。他還擔任MPM的顧問。自2018年以來，他一直擔任諮詢和高管培訓公司TE Convest AG的首席執行官。在此之前，Ebeling先生於2009年3月至2017年2月期間擔任大眾媒體公司ProSieben Media SE的首席執行官。Ebeling先生曾於2007年9月至2008年9月擔任諾華消費者健康公司的首席執行官，並於2000年7月至2007年9月擔任諾華製藥公司的首席執行官。從1991年到1996年，他在百事可樂德國公司擔任過多個領導職務。他是啟根公司和奧納治療公司的董事會成員。此外，他目前在幾家私人公司的董事會任職。此前，Ebeling先生於2012年4月至2019年9月擔任拜耳股份公司董事會成員，並於2013年3月至2017年3月擔任龍沙集團董事會成員。Ebeling先生擁有漢堡大學心理學學士學位。我們相信，Ebeling先生有資格擔任我們的董事會成員，因為他在生命科學行業擁有豐富的領導經驗。

安妮-瑪麗·馬丁，博士。馬丁博士自2022年3月以來一直擔任我們的董事會成員。馬丁博士目前擔任葛蘭素史克實驗醫學部全球負責人高級副總裁，自2020年8月以來一直擔任這一職位。2016年2月至2020年7月，她曾擔任諾華精密醫學全球主管高級副總裁。在加入諾華之前，她於2015年5月至2016年2月擔任Adaptimmune治療公司生物標記物研究和診斷開發副總裁總裁。在加入Adaptimmune之前，馬丁博士在2005年3月至2015年4月期間在葛蘭素史克擔任過越來越多的職責。此外，她在2019年8月至2020年7月期間擔任私營生物技術公司Freenome Holdings，Inc.的董事會觀察員。她在謝菲爾德哈勒姆大學獲得生物醫學學士學位，並在MCP-Hahnemann大學獲得免疫遺傳學博士學位。我們相信，馬丁博士有資格在我們的董事會任職，因為她在生物技術和製藥領域擁有豐富的經驗。

安東尼·羅森伯格羅森博格先生自2017年8月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2020年4月以來擔任我們的董事會主席。目前，羅森博格先生擔任TRConsulting Services GmbH的首席執行官，該公司是一家諮詢公司，為業務發展、許可和併購提供諮詢。2015年4月至2020年4月，羅森博格先生擔任MPM董事董事總經理。2012年1月至2015年2月，羅森博格先生擔任諾華公司併購和許可業務主管。羅森博格先生目前在Argenx SE和Oculis Holding AG的董事會任職。在此之前，羅森博格先生是Radius Health，Inc.的董事會成員。他還在兩傢俬人公司的董事會任職。羅森博格先生擁有理學學士學位。從萊斯特大學獲得理科碩士學位。倫敦大學生理學專業。我們相信，羅森博格先生有資格擔任我們的董事會成員，因為他在生物技術運營和戰略管理方面擁有豐富的經驗。

David·P·瑞安醫學博士。瑞安博士自2022年11月以來一直擔任我們的董事會成員。自2012年以來，Ryan博士一直擔任臨牀董事和馬薩諸塞州總醫院癌症中心主任。自1998年以來，他在MGH擔任的職責越來越多，專門從事癌症患者的研究和治療。此外，瑞安博士目前是哈佛醫學院癌症治療領域的謝爾比紀念醫學教授，並在聖十字學院的董事會任職。瑞安博士也是美國臨牀腫瘤學會的成員，並擔任伯林格·英格爾海姆以及MPM和生物影響資本公司的顧問，後者是MPM的附屬管理公司。瑞安博士擁有哥倫比亞內科和外科醫學院的醫學博士學位和聖十字學院的學士學位。我們相信，瑞安博士有資格擔任我們的董事會成員，因為他在腫瘤學臨牀研究方面擁有豐富的經驗。

斯蒂芬·韋伯斯特韋伯斯特先生自2020年9月以來一直擔任我們的董事會成員。韋伯斯特從2014年7月開始擔任基因治療公司Spark Treateutics，Inc.的首席財務官，直到2019年12月被羅氏控股公司以48億美元收購。從2012年7月到2013年10月被立體主義製藥公司收購之前，他曾是Optimer PharmPharmticals Inc.的高級副總裁和首席財務官。韋伯斯特先生目前是NextCure公司和Nabriva治療公司(前身為Nabriva治療公司)的董事會成員。他之前曾在TCR2的董事會任職。韋伯斯特在達特茅斯學院獲得經濟學學士學位，在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得金融MBA學位。我們相信韋伯斯特先生有資格擔任我們的董事會成員，因為他在生物製藥行業有豐富的經驗，包括他以前擔任首席財務官和其他管理職位的經驗。

我們的任何董事或執行人員之間概無家庭關係。在過去五年中，我們每名董事的主要職業和受僱均在並非我們的母公司、子公司或其他附屬公司的公司或組織中進行，在每種情況下，除本表格10—K的年報中特別指明者外。我們的任何董事與任何其他人士之間並無任何安排或諒解，以供彼等獲選為董事。

吾等並無任何董事為不利吾等或吾等任何附屬公司的一方的重大法律程序，或任何該等人士在該等訴訟中擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大權益。

商業行為和道德準則

我們已採納適用於董事、高級職員及僱員（包括首席執行官、首席財務官、首席會計官、控制人或履行類似職能的人士）的書面商業行為及道德守則。守則的最新版本已刊載於我們網站的企業管治一欄，網址為www.example.com。倘吾等對任何董事或高級人員的商業操守及道德守則作出任何實質性修訂或授予任何豁免，吾等將於吾等網站或表格8—K的現行報告中披露該等修訂或豁免的性質。

股東提名程序

先前披露的股東向董事會推薦被提名人的程序並無重大變動。

審計委員會

我們的董事會已經成立了審計委員會。Thomas Ebeling、Anthony Rosenberg和Stephen Webster在審計委員會任職，該委員會由Stephen Webster擔任主席。我們的董事會已經確定，審計委員會的每一名成員都是“獨立的”審計委員會的目的，因為該術語由美國證券交易委員會（“SEC”）和納斯達克股票市場有限責任公司（“納斯達克”）的規則定義，並且每個成員都在財務和審計事務方面有足夠的知識，可以在審計委員會任職。我們的董事會已指定斯蒂芬韋伯斯特為“審計委員會財務專家”，定義根據SEC的適用規則。

拖欠款項第16(A)條報告