美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

的過渡期 至

佣金文件編號001-38915

IDEAYA生物科學公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 443-6209

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

勾選註冊人是否為空殼公司（如交易法第12 b-2條所定義）。 是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日納斯達克全球精選市場普通股股票的收盤價每股23.50美元，1.3億每名執行官和董事以及每名其他人誰可能被視為註冊人的關聯人持有的普通股股份，已被排除在計算之外。為此目的而確定的附屬機構地位不一定是其他目的的決定性決定。

截至2024年2月16日，註冊人已 74,560,273普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

目錄

説明關於 前瞻性陳述

本年度報告表格10—K包含前瞻性陳述。我們希望這些前瞻性聲明受1933年《證券法》第27A條和1934年《證券交易法》第21E條所載前瞻性聲明的安全港條款的保護。本表10—K中包含的歷史事實陳述以外的所有陳述，包括關於我們未來經營成果和財務狀況、業務策略、預期產品、產品批准、研發成本、成功的時機和可能性、未來經營管理計劃和目標以及預期產品的未來結果的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“意圖”、“目標”、“項目”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述在表格10—K僅為預測。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和財務趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述僅限於本年報10—K表格日期，並受本年報10—K表格標題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”以及本年報10—K表格其他地方所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。這些前瞻性陳述存在許多風險，包括但不限於以下方面：

此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。

由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，其中一些超出了我們的控制範圍，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能不會發生或實現，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。我們通過這些警示性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

與我們的業務相關的主要風險摘要

我們的業務面臨許多風險和不確定因素，包括本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”中描述的風險和不確定因素。在投資我們的證券時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

第一部分

項目1.業務內絲。

公司概述

我們是一家精準醫學腫瘤學公司，致力於為使用分子診斷選擇的患者人羣發現和開發靶向治療藥物。我們的臨牀產品線包括四種潛在的一流臨牀階段候選產品—Darovasertib（PKC）、IDE397（MAT2A）、IDE161（PARG）和GSK101（Pol Theta解旋酶）。我們擁有或控制三種最先進的候選產品的所有商業權利：Darovasertib、IDE397和IDE161。我們還在推進我們的Werner解旋酶項目，我們已經與葛蘭素史克（GSK）合作選擇了一個開發候選項目，並在研究新藥（IND）的情況下，使研究成為2024年的IND目標。我們也有多個早期臨牀前項目。我們與領先的製藥公司建立了選擇性的、價值增值的合作關係，以支持我們的臨牀開發活動。

我們最先進的臨牀項目是評估darovasertib，或IDE196，我們從諾華公司獲得許可，一種小分子蛋白激酶C，或PKC，抑制劑，在色素層黑色素瘤，或UM。作為與輝瑞簽訂的第二份臨牀試驗合作和供應協議或輝瑞第二份協議的一部分，我們已經啟動了一項潛在的可註冊II/III期臨牀試驗（命名為IDE196—002），以評價達羅瓦塞替布聯合克唑替尼（輝瑞的研究性cMET抑制劑）在轉移性UM或MUM患者中的作用。我們已經實現了兩位數的患者入組，並開設了多個臨牀研究中心，包括國際研究中心，我們正在招募患者入組該計劃的全球II/III期臨牀試驗。我們於2023年4月報告了在MUM中評價達羅瓦塞替和克唑替尼的II期臨牀試驗的積極中期臨牀數據。我們還報告了更新的達羅瓦塞替臨牀一線結果，循環腫瘤DNA或ctDNA，數據和該II期臨牀試驗的HLA—A2（—）/（+）數據子集，以及基於我們在MUM的更廣泛臨牀經驗的HLA—A2（—）/（+）流行率，2023年10月在歐洲腫瘤醫學協會大會或ESMO 2023年。我們的目標是在2024年更新臨牀計劃。

我們還計劃在臨牀研究中招募更多的HLA—A * 02：01陽性或HLA—A2（+）患者，作為解決HLA—A2（+）MUM患者的獨立臨牀策略。該策略反映了在ESMO 2023上報告的觀察到的達羅瓦塞替的臨牀活性，不考慮HLA血清型，並表明我們致力於全面解決MUM中高度未滿足的醫療需求。我們正在IDE196—001臨牀試驗的II期擴展組中進一步評價達羅瓦塞替與克唑替尼聯合治療皮膚黑色素瘤（也稱為皮膚黑色素瘤）。

我們在我們的II期臨牀試驗中單獨啟動並實現了兩位數的患者入組，該試驗被命名為IDE196—009，評估達羅瓦塞替作為原發性UM患者的單藥新輔助治療和輔助治療，目前正在進行入組，多個臨牀研究中心開放，目標是在2024年年中更新臨牀療效，並在2024年更新監管指南。我們還支持在一項正在進行的藥物申辦的臨牀試驗（或IST）中評價達羅瓦塞替作為原發性UM的單藥新輔助和輔助治療，標題為"達羅瓦塞替在眼部黑色素瘤中的新輔助/輔助試驗"（或NADOM），由聖文森特悉尼的醫院與阿爾弗雷德健康和皇家維多利亞眼科和耳朵醫院的參與，並正在瞄準臨牀療效，2024年年中更新。我們於2023年4月、2023年6月和2023年10月報告了達羅伐塞替作為原發性UM新輔助治療的概念驗證證據。

IDE397，我們的小分子甲硫氨酸腺苷轉移酶2a，或MAT2A，抑制劑，正在一項I/II期臨牀試驗中進行評估。我們正在積極入組II期單藥治療擴展隊列，用於選擇的優先適應症，用於患有甲硫基腺苷磷酸化酶（MTAP）、基因缺失的腫瘤的患者，包括鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、胃癌和食管癌。根據II期劑量擴展早期幾名患者的經驗，我們在多種優先實體瘤類型中觀察到IDE397單藥治療應答。

作為安進臨牀試驗合作和供應協議（或安進CTCSA）的一部分，我們與安進公司合作，啟動了安進公司申辦的I/II期臨牀試驗的患者入組，該臨牀試驗評價IDE397聯合AMG 193（安進公司研究性MTA協同蛋白精氨酸甲基轉移酶5或PRMT 5抑制劑）在MTAP缺失腫瘤患者中的應用，IDE397/AMG 193聯合研究。這種潛在的一流合成殺傷力

聯合靶向MTAP甲基化途徑的機械互補節點—MAT2A和PRMT5—，並得到了在2023年美國癌症研究協會年會（AACR 2023）上展示的臨牀前抗腫瘤療效的數據的支持。

我們還計劃在IDEAYA申辦的臨牀試驗中，根據臨牀研究合作和供應協議或Gilead CSCSA（與Gilead Sciences，Inc.），或基列

IDE161，我們的小分子聚乙烯（ADP—核糖）糖水解酶或PARG抑制劑正在一項I期臨牀試驗中進行評估，該試驗目前處於單藥治療擴展階段，戰略重點是雌激素受體陽性或ER+、人表皮生長因子受體2陰性或Her2（—）、具有同源重組缺陷的乳腺癌或HRD，以及具有HRD的其他實體瘤，例如子宮內膜癌、結腸直腸癌和前列腺癌。同時，我們正在繼續在患有HRD腫瘤的患者中進行IDE161的I期劑量優化。我們已經觀察到多個部分反應，或PR，根據RECIST1.1。在I期劑量遞增早期和擴大劑量時，優先實體瘤類型的腫瘤縮小。我們獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的IDE 161快速通道認證，用於治療卵巢癌和乳腺癌適應症，特別是用於治療（i）患有BRCA1/2突變腫瘤的成人、預處理、鉑耐藥晚期或轉移性卵巢癌患者和（ii）成人、預處理、晚期或轉移性激素受體陽性或HR+，Her2—和BRCA1/2突變乳腺癌患者

GSK101（IDE705），我們的Pol Theta解旋酶抑制劑，是聚合酶θ或Pol Theta解旋酶結構域的潛在第一類小分子抑制劑。GSK 101是在與GSK合作的臨牀前研究中發現和評估的。GSK正在一項GSK申辦的臨牀試驗中評估GSK 101與niraparib（GSK聚（ADP—核糖）聚合酶小分子抑制劑，或PARP）聯合用於治療患有BRCA或其他同源重組或HR、突變或HRD的腫瘤患者。GSK已在這項I期臨牀試驗中給第一名患者服用。

GSK領導GSK101的臨牀開發，並負責Pol Theta項目的所有研發成本。2023年8月，我們獲得並於2023年10月收到了700萬美元的里程碑付款，FDA接受了GSK101的IND。我們接下來有資格在開始I期臨牀劑量擴展時獲得潛在的額外1000萬美元里程碑付款。

我們已經與GSK合作選擇了Werner解旋酶抑制劑開發候選物（DC）。這種Werner解旋酶抑制劑DC靶向Werner或WRN蛋白的解旋酶結構域，用於患有高微衞星不穩定性或MSI的腫瘤的患者。2023年10月，我們從GSK獲得了300萬美元的里程碑，用於Werner解旋酶抑制劑DC的IND啟用研究。我們正與GSK合作，目標是在2024年提交IND申報，以實現我們的Werner解旋酶抑制劑DC在高MSI腫瘤中的首次人體臨牀評價。我們接下來有資格獲得Werner解旋酶抑制劑DC的IND批准後，獲得潛在的700萬美元里程碑付款。

我們有多個完全擁有的臨牀前階段項目，針對未公開的目標，以實現我們管道中的下一波精準醫學治療。這些臨牀前項目專注於我們認為有潛力成為一流和/或一流的機會。我們的目標是在2024年為這些項目提供多項DC提名。

我們建立了一個強大的精準醫學研究平臺，具有識別和驗證新靶點和生物標誌物、藥物發現和轉化生物學的能力。我們的方法將小分子藥物發現與廣泛的識別和驗證翻譯生物標誌物的能力相結合，為最有可能受益於這些靶向療法的選定患者人羣開發靶向療法。我們的小分子藥物發現專業知識包括小分子療法的發現和開發。該藥物發現平臺包括我們專有的化學庫INQUIRE PROTECHNOLOGIES，由廣泛的結構生物學和晶體學功能支持的基於結構的藥物設計，以及我們專有的基於內容的機器學習引擎HARMONY PROTECHNOLOGIES，提供有效和高效的分子設計和結構—活性—關係（SAR）循環。™™我們在合成致死性方面擁有深厚的研發專業知識，這代表了一種新興的精準醫學靶點。我們正在應用這些能力開發一個強大的精準醫學腫瘤學管道。

我們組建了一支由癌症生物學家、藥物發現化學家、轉化生物學家和藥物開發專業人員組成的團隊，他們在領先的腫瘤學組織中擁有廣泛的經驗。我們的團隊由首席執行官Yujiro S Hata領導。我們還由一個著名的科學顧問委員會指導，該委員會由關鍵的科學和臨牀思想領袖組成。

戰略

我們的目標是開發和商業化創新的精準醫學藥物，間接或直接靶向癌症的遺傳驅動因素，以便為特定患者人羣提供治療。我們的策略的主要組成部分是：

繼續高效開發我們的臨牀階段候選產品，達羅瓦塞替布、IDE397、IDE161和GSK 101。 我們正在MUM患者的一項潛在註冊臨牀試驗中評估達羅瓦塞替與克唑替尼聯合使用。我們還在原發性UM的II期臨牀試驗中評估達羅瓦塞替作為單藥治療。我們正在皮膚黑色素瘤患者的II期臨牀試驗中進一步評價達羅伐塞替與克唑替尼聯合治療。目前，我們正在II期單藥治療擴展隊列中評估IDE397在選定優先適應症中的MTAP基因缺失腫瘤患者，包括NSCLC、膀胱癌、胃癌和食管癌。我們目前正在I期擴展試驗中評估IDE161在同源重組缺陷（HRD）實體瘤類型（包括ER + HER—乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌和前列腺癌）中的應用。我們獲得FDA的IDE 161快速通道認證，用於治療卵巢癌和乳腺癌適應症，特別是用於治療（i）患有BRCA 1/2突變腫瘤的成人、預處理、鉑耐藥晚期或轉移性卵巢癌患者和（ii）成人、預處理、晚期或轉移性激素受體陽性或HR+、Her2—和BRCA 1/2突變乳腺癌患者。

推進我們在合成致死率方面的候選小分子產品的臨牀前管道進入臨牀開發。我們的合成致死率管道包括多個臨牀前研究項目，包括我們的Werner Helicase項目。我們已與GSK合作選擇了一個開發候選人，並根據IND啟用研究，目標是在2024年提交IND申請。我們還將繼續投資於我們的早期臨牀前項目，並與領先製藥公司建立了選擇性的、增值的合作關係，以支持我們的臨牀開發活動。

擴大我們的靶向治療管道，並應用我們的核心能力，在合成殺傷力領域建立領先的專營權。我們將繼續開展靶點識別和驗證活動，以推進新的合成致死性靶點和相關生物標誌物，併為幾個下一代合成致死性靶點開展積極的計劃。我們繼續投資於核心功能能力，包括藥物發現、生物信息學和轉化生物學。

與診斷領域的領導者合作，為我們的候選產品確定定義的患者人羣。我們的精準醫療方法利用伴隨診斷的可用性或開發，以確定我們的候選產品將最有效的患者。

在我們現有的戰略合作伙伴關係下進行合作，並確定額外的戰略合作，以加快開發時間，最大限度地發揮我們目標候選產品的商業潛力。 我們已簽署輝瑞協議，以評價達羅瓦塞替布聯合克唑替尼治療MUM和皮膚黑色素瘤。我們進入Amgen CTCSA，以臨牀評價IDE397聯合AMG 193（Amgen研究性MTA—協同PRMT5抑制劑）在MTAP缺失實體瘤患者中的應用。我們已進入Gilead CSCSA，以臨牀評價IDE397與sacituzumab—govitecan—hziy（Trodelvy），Gilead的Trop—2定向ADC聯合用於MTAP缺失膀胱癌患者的治療。根據與GSK的合作、選擇權和許可協議，我們與GSK就針對Pol Theta和Werner Helicase的合成殺傷力項目建立了戰略夥伴關係和合作關係。我們將選擇性地評估與生物製藥合作伙伴的戰略合作，以滿足我們的目標候選產品，這些合作伙伴的研究，開發，商業，營銷和地理能力與我們的合作伙伴互補。

管道—概述和計劃目標

我們正在應用我們的能力和方法，為患者人羣開發一系列靶向治療藥物，選擇使用分子診斷。

(1) 根據輝瑞協議

(2) 根據Amgen CTCSA

(3) 根據Gilead CSCSA

(4) 根據GSK合作、期權和許可協議

我們的臨牀產品線目前包括四種潛在的一流臨牀階段候選產品：達羅伐塞替（PKC）、IDE397（MAT2A）、IDE161（PARG）和GSK101（Pol Theta解旋酶）。我們擁有或控制三種最先進的候選產品的所有商業權利：Darovasertib、IDE397和IDE161。

我們的管道還包括針對靶向治療靶點的臨牀前研究項目，包括我們的Werner Helicase項目，我們已經與GSK合作選擇了一個開發候選項目，並且在IND啟動研究的前提下，我們將在2024年提交IND申請。我們也有早期階段的臨牀前項目，其概況總結如下。

除非另有説明，所有數據和每個程序的狀態均為截至2024年2月1日。

Darovasertib—（GNAQ或GNA11突變）

IDE397（MTAP基因缺失）

PARG計劃(HRD，包括BRCA)

Pol Theta計劃(HR突變，包括BRCA或HRD)

WRN計劃(高MSI)

其他管道項目（已定義生物標誌物）

新的靶標和生物標誌物發現平臺

科學原理—合成致死性

合成致死率正在成為癌症治療中的一種重要治療範式。它是由卡爾文·布里奇斯（Calvin Bridges）在1922年首次定義的，基於觀察，某些基因突變的組合導致致命性，儘管事實上任一基因中的單個突變是可行的。

癌細胞通常含有導致DNA修復和代謝等途徑改變的遺傳變化。這些變化賦予癌細胞某些特性，例如通過繞過正常控制機制進行復制的能力。然而，去除這些重要的細胞功能調節因子也可能使這些癌細胞更依賴於備份途徑，然後可以靶向這些途徑以達到治療效果。我們正在使用小分子抑制劑來對抗DNA損傷修復或DDR途徑或腫瘤代謝途徑中的靶點，這些靶點對正常細胞的生存力的影響可能較小，但設計用於導致具有特定潛在遺傳改變的癌細胞的致命性。基於合成致死率的癌症靶點是精確醫學方法的理想選擇，因為每個候選產品本身都具有腫瘤相關的遺傳生物標誌物，以便於患者選擇。

達羅瓦瑟蒂卜 –PKC抑制劑在色素層黑色素瘤中的臨牀候選物

Darovasertib（IDE196）是我們最先進的臨牀階段候選產品。Darovasertib是一種強效的，選擇性的PKC小分子抑制劑，我們正在開發用於具有GNAQ或GNA11基因突變的遺傳定義癌症。PKC是一種蛋白激酶，在GTPases GNAQ和GNA11的下游起作用。

我們正在尋求一種達羅伐塞替的臨牀策略，以廣泛地解決作為原發性和轉移性疾病的色素層黑色素瘤（也稱為眼黑色素瘤）。超過90%的色素層黑色素瘤患者患有攜帶GNAQ或GNA11突變的腫瘤。目前尚無FDA批准的原發性UM的全身性治療，如新輔助或輔助治療。同樣，對於HLA—A * 02：01陰性或HLA—A2（—）血清型MUM患者，也沒有FDA批准的治療方法。這些原發性UM患者和HLA—A2（—）MUM患者共同佔所有眼黑色素瘤患者的約85%。我們有一個單獨的、獨立的臨牀策略來解決HLA—A * 02：01陽性或HLA—A2（+）MUM患者。

MUM的潛在可尋址患者人羣 據估計，美國或美國，每年發病率約為4500例，在美國和歐洲，估計總患病率約為14，000名患者。（Neo）佐劑UM代表了達羅瓦塞替的重要擴展機會—在美國和歐洲的潛在年發病率總計約為8，700例，在美國和歐洲的估計總患病率約為100，000例。

我們擁有或控制我們的darovasertib治療眼色素瘤（包括MUM和原發性UM）項目的所有商業權利，但根據我們與諾華合作的darovasertib全球獨家許可證，我們承擔某些經濟義務。

Darovasertib—一線HLA—A2（—）轉移性色素層黑色素瘤的潛在註冊臨牀試驗

我們已經實現了兩位數的患者入組，並開設了多個臨牀研究中心（包括國際研究中心），我們正在招募患者入組我們的潛在可註冊的II/III期臨牀試驗（命名為IDE196—002），以評價達羅瓦塞替和克唑替尼作為HLA—A2（—）MUM的聯合治療。我們是該II/III期註冊臨牀試驗的申辦者，並且根據第二份輝瑞協議，正在與輝瑞合作，在該II/III期註冊試驗中供應克唑替尼。我們的目標是在2024年更新臨牀計劃。

II/III期臨牀試驗設計方案納入了我們於2023年3月與FDA舉行的C類會議後的指導和反饋。本方案包括在HLA—A2（—）血清型的一線MUM患者中進行的一項綜合II/III期開放標籤研究中研究設計。臨牀試驗設計採用2期部分，中位無進展生存期或PFS作為潛在加速批准的主要終點。入組II期患者將繼續在同一項研究中接受治療，並將考慮與其他入組患者一起評價總生存期或OS，作為臨牀試驗III期部分的主要終點，以支持潛在的確認性批准。

在臨牀試驗的II期部分，約230例患者將按2：1的比例隨機分配給治療組，或對照組，研究者選擇的治療組，選自（a）伊匹單抗（ipi）和納武單抗（nivolumab）的聯合治療，（b）PD 1靶向單藥治療或（c）達卡巴嗪。臨牀試驗II期部分的治療組包括一項嵌套研究，以確認整合II/III期臨牀試驗的聯合用藥劑量—包括（i）達羅瓦塞替布300 mg BID+克唑替尼200 mg BID和（ii）達羅瓦塞替布200 mg BID+克唑替尼200 mg BID的II期擴展劑量隊列。在嵌套研究設計下，以前移劑量入組隊列的患者將納入II/III期註冊臨牀試驗。臨牀試驗的II期部分考慮了約200例患者的療效和安全性數據集，按2：1隨機分配，治療組採用前移劑量，以支持基於盲態獨立中心審查的中位PFS（或BICR）作為主要終點的潛在加速批准。加速批准旨在允許更早地批准治療嚴重疾病的藥物，並根據替代終點的有效性證明滿足未滿足的醫療需求。

以選定劑量入組II期的患者將繼續接受治療，並納入III期研究分析，補充約120例額外患者入組臨牀試驗的III期部分，在與II期部分相同的基礎上以2：1隨機化。III期的療效數據可支持使用中位OS作為主要終點的潛在批准。

2023年5月12日，我們擴大了與輝瑞的合作關係，以支持II/III期註冊試驗，以評估達羅瓦塞替和克唑替尼在MUM中的聯合治療，通過簽署第二份輝瑞協議的修訂案1。根據經修訂的第二份輝瑞協議，輝瑞將免費向我們提供第一批確定數量的克唑替尼，並一次性提供第二批確定數量的克唑替尼。我們預計，根據第二份輝瑞協議（經修訂）供應克唑替尼將足以支持II/III期潛在註冊臨牀試驗的計劃II期和III期部分。

與此同時，我們正在進行的II期臨牀試驗（命名為IDE196—001）中繼續評價達羅瓦塞替作為克唑替尼聯合治療MUM患者。我們是該II期臨牀試驗的申辦者，並根據輝瑞協議與輝瑞合作開展該II期臨牀試驗。

2023年4月，我們報告了來自II期擴展隊列的臨牀數據，包括安全性和臨牀療效中期結果，該隊列在MUM中評價達羅瓦塞替和克唑替尼聯合治療。2023年10月，我們更新了該臨牀數據，還報告了該II期臨牀試驗的達羅瓦塞替臨牀ctDNA數據和HLA—A2（—）/（+）數據子集，以及基於我們在MUM中更廣泛的臨牀經驗的HLA—A2（—）/（+）患病率。

如2023年10月報告的，II期臨牀數據基於截至2022年9月22日在達羅瓦塞替和克唑替尼聯合研究中入組的20例可評價一線患者和63例可評價任何線患者，這些患者接受了達羅瓦塞替300 mg每日兩次和克唑替尼200 mg每日兩次擴展劑量。報告的數據為初步數據，基於研究者對截至數據分析截止日期2023年8月22日未鎖定數據庫的審查。

可評估的患者一般有很大的疾病負擔，可評估的任何系列患者都接受了大量的預先治療。描述疾病負擔的關鍵參數包括基線乳酸脱氫酶(LDH)、最大轉移灶的大小和多部位轉移的程度。這些可評估患者的基線LDH在60%的任何一線患者和50%的一線患者中高於正常上限。最大轉移灶大於3.0 cm者佔65%，一線者佔60%，大於8.0 cm者佔10%，一線者佔15%。患者轉移包括64%的任何一線患者的肝臟和肝外轉移，以及50%的一線患者。在任何系列的患者中，68%的患者接受過一種或多種先前的治療，43%的患者接受過兩種或兩種以上的先前的治療。

在擴展隊列中的20例可評估的一線MU患者中，RECIST 1.1的研究者回顧的數據包括：(I)一線MU的45%的總有效率(ORR)：20例可評估的患者中有9例確診為PR；(Ii)一線MUM的90%的疾病控制率(DCR)：20例可評估的患者中有18例疾病控制，其中9例確診PR，9例病情穩定；(Iii)一線MUM的中位PFS為7個月。

用RECIST 1.1對63例可評價的任何一系MUM患者的資料進行分析，資料包括：(I)任何一系MUM的30%ORR：63例可評價的患者中有19例已確認PR；(Ii)任何一系列MUM中89%的DCR：63例可評價的患者中有56例病情控制，其中19例確診PR，37例病情穩定；(Iii)任何一系MUM的中位PFS為7個月。值得注意的是，觀察到的中位PFS比之前在2022年9月報道的基於35名可評估的Any-Line MUM患者的~5個月的中位PFS有所提高。

有19例可評估的純肝臟MUM患者-包括一線和接受治療的僅有肝轉移的患者，研究人員回顧了這些患者的RECIST 1.1數據，包括：(I)僅肝臟MUM的37%ORR：19名可評估的MUM患者中有7人確認部分緩解(PR)；(Ii)僅肝臟MUM的100%DCR：19名可評估的MUM患者中有19人疾病控制，包括7名確診PR和12名穩定的疾病；(Iii)僅肝臟MUM患者的中位PFS為11個月。

對Any-Line(n=63)患者觀察到截至2023年8月22日數據分析截止日期的治療持續時間：大約50%的患者治療超過6個月，大約30%的患者治療超過一年。許多經RECIST 1.1確認為PR的患者已經接受了超過24個月的治療，治療分析的持續時間有可能進一步提高，因為大約20%(63名可評估患者中的13名)任何MUM患者都在繼續治療。

基於Darovasertib和Crizotinib聯合用藥在任何系列MU中的兩年PFS Kaplan-Meier曲線，與包括tebentafusp在內的其他療法相比，該組合提供了一個有前景的PFS趨勢。觀察到的PFS曲線的尾部表明，在長達兩年的時間內保持無進展的患者中，有相當大比例的患者獲得了持久的好處。

在ESMO 2023年會議上報告的循環腫瘤DNA(CtDNA)分子反應是根據治療中平均等位基因頻率(MAF)的測量變化與基線時MAF水平的比較來確定的(n=32)。治療後ctDNA下降超過50%的患者的特徵是有ctDNA分子反應或MR。

除一名患者外，所有患者的MAF均有下降。值得注意的是，在32例可評估的患者中，有30例觀察到ctDNA MRS，反映了94%的分子反應率。測定的ctDNA分子反應是深刻和持續的，大約80%的受測患者MAF下降>80%。CtDNA分子反應與觀察到的療效相關，包括RECIST 1.1確定的確認PR。

對人類白細胞抗原A2(-)和人類白細胞抗原A2(+)患者均觀察到臨牀療效。在可評價療效的63例患者中，有50例全線MUM患者已知人類白細胞抗原A2狀態，其中31例為人類白細胞抗原A2(-)，19例為人類白細胞抗原A2(+)。根據研究人員回顧和RECIST 1.1對截至2023年8月22日解鎖的數據庫的初步分析，報道了人類白細胞抗原A2血清型的療效數據。對於HLAA2(-)MUM患者，31例任何一線患者中有9例(29%ORR)和12例一線患者中有5例(42%ORR)有確證部分反應(PR)。對於HLAA2(+)MUM患者，在19例(32%ORR)Any-line患者中有6例(32%ORR)和5例一線患者(3例)(60%ORR)中也觀察到了確認的PR。

根據2023年4月的報告，達羅瓦司替和克里佐替尼聯合治療在聯合擴張劑量下繼續觀察到MU患者(n=68)的可控安全性，與藥物相關的嚴重不良事件的發生率很低(10%)。患者報告了主要的1級或2級與藥物相關的不良事件或AE：31%的患者報告至少一次與藥物相關的3級AE；沒有患者觀察到與藥物有關的4級AE；1名患者觀察到5級AE。我們認為，報告的5級SAE很可能與研究治療無關，最有可能的原因是疾病的進展。截至2023年8月22日，在服用darovasertib和crizotinib的患者中觀察到的與darovasertib有關的藥物相關不良事件主要包括：腹瀉、嘔吐、敗血癥、呼吸衰竭、暈厥、低血壓和毒性表皮壞死鬆解的不良反應；以及在超過20%的患者中發生的不良反應，包括腹瀉、噁心、周圍水腫、嘔吐、皮炎、痤瘡、疲倦、低血壓、低蛋白血癥、頭暈和食慾下降。治療研究人員將5級SAE評估為原因不明，很可能與疾病進展有關，也可能與研究療法有關。這項研究的主要研究人員回顧了5級SAE，並得出結論，該事件最有可能是由於疾病進展所致。作為臨牀試驗的贊助商，我們同樣得出結論，5級SAE最有可能是由於疾病進展而不是與研究療法有關。5名患者(7%)因藥物相關的不良事件而永久停止達洛伐替布和克里佐替尼的治療。

我們認為，這些數據顯示了達羅瓦瑟替布和克里佐替尼聯合治療一線和任何一線MU患者的強大臨牀療效，安全性可控，這些數據共同支持了潛在的註冊使能2/3期臨牀試驗，以評估Darovasertib和Crizotinib作為MUM的聯合療法。

我們正在繼續評價達羅瓦塞替與克唑替尼聯合治療MUM的II期臨牀試驗中的患者。2023年5月，我們繼續與輝瑞的合作關係，簽署了輝瑞協議第4號修訂案，內容涉及供應克唑替尼以支持該II期臨牀試驗，據此，輝瑞將繼續免費向IDEAYA提供額外規定數量的克唑替尼。

我們還在2023年5月根據輝瑞第二份協議的修訂案1擴大了與輝瑞的關係，以支持II/III期註冊試驗，以評估達羅瓦塞替和克唑替尼作為MUM的聯合治療。根據經修訂的第二份輝瑞協議，輝瑞將免費向我們提供第一批確定數量的克唑替尼，並一次性提供第二批確定數量的克唑替尼。

MUM HLA—A2 * 02：01陰性血清型的流行率

在MUM中進行的達羅伐塞替臨牀試驗的數據表明，約70%已知HLA—A * 02：01或HLA—A2狀態的MUM患者為HLA—A2（—）。根據ESMO 2023的報告，在入組評價達羅伐塞替的臨牀試驗的患者亞組中已知HLA—A2狀態。MUM患者中HLA—A2（+）和HLA—A2（—）的患病率是根據第一個數據集（n = 149例接受達羅伐塞替作為單藥治療或臨牀試驗的聯合治療組）確定的，第二個數據集（n = 118例接受達羅伐塞替布和克唑替尼聯合治療的MUM患者）分別確定的。這些數據包括所有治療亞組149例患者中的102例（68%）和達羅伐替布和克唑替尼聯合治療亞組118例患者中的81例（69%）。

Darovasertib—HLA—A * 02：01陽性MUM的策略

根據ESMO 2023報告的在MUM中評價達羅瓦塞替和克唑替尼的II期臨牀試驗的臨牀數據，以及基於達羅瓦塞替的作用機制，我們預計達羅瓦塞替在GNAQ/11突變癌症中可能具有獨立於HLA—A2狀態的臨牀活性。

我們計劃在臨牀研究中招募更多的HLA—A * 02：01陽性或HLA—A2（+）患者，作為解決HLA—A2（+）MUM患者的獨立臨牀策略。該策略反映了在ESMO 2023上報告的觀察到的達羅瓦塞替的臨牀活性，不考慮HLA血清型，並表明我們致力於全面解決MUM中高度未滿足的醫療需求。在HLA—A2（+）MUM中，達羅伐塞替布和克唑替尼聯合治療的此類臨牀試驗數據可支持發表和潛在納入NCCN腫瘤學臨牀實踐指南。

Darovasertib—UM中的孤兒藥指定和MUM中的快速通道指定

2022年4月，FDA指定darovasertib為UM的孤兒藥，包括21 C.F. R Part 316下的原發性和轉移性疾病。在孤兒藥指定下，達羅瓦塞替可能有權獲得某些税收抵免，用於符合條件的臨牀試驗費用，免除某些用户費用，並且，在FDA批准新藥申請或NDA的情況下，達羅瓦塞替在UM的七年法定上市獨佔權。作為FDA指定的孤兒藥，達羅瓦塞替也可能被排除在《2022年降低通貨膨脹法案》的某些強制性價格談判條款之外，如果獲得批准。

2022年11月，FDA授予IDEAYA開發項目快速通道認證，該項目在接受MUM治療的成人患者中研究達羅瓦塞替布聯合克唑替尼。快速通道認證使我們的達羅瓦塞替和克唑替尼開發項目有資格進行各種快速監管審查，包括通常更頻繁的FDA互動，如會議和書面通信，未來NDA的滾動審查的潛在資格，以及NDA的潛在加速批准和優先審查。

Darovasertib—新輔助治療和輔助治療眼色素層黑色素瘤（UM）

我們正在臨牀上評估達羅瓦塞替在原發性非轉移性UM患者中作為新輔助或輔助治療或兩者兼有的潛力。2023年4月、2023年6月和2023年10月，我們報告了新輔助治療的初步臨牀數據，顯示了抗腫瘤活性的證據，我們認為這些數據支持對達羅瓦塞替的進一步臨牀評價，以確定其作為新輔助治療的潛力，通過避免眼球摘除來挽救眼睛，或減少眼睛中的腫瘤厚度，從而能夠以較少的輻射進行治療以保護視力。並作為輔助治療，以潛在地延長無復發生存期。

我們已經在公司申辦的IDE196—009 II期臨牀試驗中啟動並給藥了我們的第一名患者，該試驗正在進行，多個臨牀研究中心開放。本臨牀試驗的目的是評價達羅瓦塞替單藥作為原發性UM的新輔助治療，以及作為原發性UM的主要介入治療或放療後的輔助治療。截至2023年10月23日，已有6名患者入組該試驗，包括4名眼球摘除患者和2名斑塊治療患者。

IDE 196—009臨牀方案包括達羅瓦塞替新輔助治療，最大獲益達6個月，主要治療，然後隨訪輔助治療，最多6個月。

在新輔助方案中，一組患有大腫瘤的UM患者將接受Darovasertib治療，直到最大受益或6個月，屆時他們將接受主要介入治療。這一大型腫瘤隊列的新輔助終點是保護眼睛。例如，一名原本會接受眼球摘除的患者將有資格接受放射治療。另一組患有中小腫瘤的UM患者將接受Darovasertib的新輔助治療，直到最大受益或6個月，屆時他們將接受放射治療。這一小型或中型腫瘤隊列的新輔助終點包括：(I)相對於沒有新輔助治療的情況下患者將接受的輻射劑量，減少患者接受的輻射劑量，以及(Ii)保留功能性視力。

在輔助環境中，兩個新輔助隊列中的每一個都將在初次介入治療後接受最長達6個月的Darovasertib治療，作為後續輔助治療。這部分臨牀試驗的輔助終點包括無復發生存和有用的視力。

此外，我們還支持正在進行的NADOM IST中對darovasertib作為(NEO)輔助治療在初級UM中的評估。根據NADOM研究的修訂方案，原本將接受眼球摘除的葡萄膜黑色素瘤患者將改為使用單一藥物darovasertib作為新輔助治療，最長可達6個月或最大受益。這反映出潛在的治療持續時間比最初的一個月新輔助治療方法要長，之後這些患者將接受主要的介入治療。患者隨後將接受最長6個月的darovasertib治療，作為初次介入治療後的後續輔助治療。

2023年10月，我們報告了達羅伐司替作為新輔助治療在原發UM中的臨牀活性的臨牀數據，包括眼部腫瘤病變中的腫瘤縮小。初步的中期更新是基於調查人員的審查，截至2023年7月17日，在NADOM IST的去核隊列中登記和數據截止。截至2023年10月23日，共有11名有資格接受6個月新輔助治療的患者被納入NADOM IST的新輔助UM眼球摘除隊列。

該公司報告稱，截至2023年7月17日的數據截止日期，有7名患者在新輔助治療中獲得了最大反應或正在接受darovasertib的治療。根據至少一次超聲掃描的評估，這七名患者中有六名被認為是可評估的。兩名可評估的患者證實了眼球保留並避免了眼球摘除，這是基於他們的主要治療從計劃的眼球摘除轉變為斑塊近距離放射治療。第三名可評估的患者被確認為斑塊合格患者，該患者的治療正在進行中，使用darovasertib新輔助治療，直到獲得最大益處。這些數據反映了六名可評估患者中有三名的眼睛保護情況--眼睛保留率為50%。在可評估的6名患者中，約83%的患者腫瘤縮小。

參加IST的兩名患者沒有完成最大反應的治療。其中一名患者的視網膜下血出現在基線水平，沒有萎縮和視力惡化，患者在6周後停止治療。其中第二個患者在第一次掃描前有3級藥物相關皮炎的AE，並停止了治療。

IST的入組正在進行中。截至2023年10月23日，在數據截止日期2023年7月17日之後入組的4名額外患者中，有2名患者可能符合斑塊—基於觀察到的1個月時眼部腫瘤縮小22%和2個月時眼部腫瘤縮小20%，並且正在繼續達羅伐塞替新輔助治療直至最大獲益。一個病人正在被摘除。未報告第四名患者的狀況。

2023年4月，我們報告了一例原發性UM患者的同情使用案例，該患者的一隻眼睛已經因血管疾病失明，另一隻眼睛出現大的色素層黑色素瘤病變，也有相關白內障。患者根據同情使用方案尋求達羅瓦塞替和克唑替尼聯合新輔助治療，目的是避免眼球摘除並可能保留受影響眼睛的視力。初步臨牀數據顯示對治療的迅速反應，包括在治療前每個月觀察到的腫瘤進行性縮小。即，患者在1個月後發生約30%的腫瘤縮小，在每種情況下，根據研究者測量的心尖高度確定，治療4個月後腫瘤縮小約80%。1個月後，眼部病變尺寸充分減小以接近放射治療的閾值（例如，斑塊近距離治療）。因此，患者避免了患眼色素膜黑色素瘤的眼球摘除術，這反映了首次報告的全身性新輔助治療病例，通過避免眼球摘除術而保留眼睛。此外，患者在新輔助治療和相關白內障的治療過程後恢復了眼睛的正常視力，報告的治療後視力評分為6/5（測量單位：6/6 m = 20/20 ft），反映出視力改善超過20倍。

2023年6月，我們報告了第二例未進行眼球摘除的原發性UM患者，這也是首次報告的接受達羅伐塞替單藥新輔助治療且在I期（新）輔助IST中未進行眼球摘除的原發性UM患者。在該報告病例中，UM患者在接受達羅伐塞替單藥治療4個月新輔助治療後觀察到腫瘤大小縮小24%。腫瘤體積的減小使斑塊近距離放射治療成為主要的介入治療，而不是最初計劃的摘除術。

我們認為，這些臨牀觀察結果為進一步臨牀研究提供了基礎，以評價達羅瓦塞替是否可以改善當前的主要治療模式，這些治療模式通常包括放射療法或眼球摘除術作為主要介入治療。我們的監管策略包括評估潛力

臨牀終點，如視力和器官保存，這些終點在時間上與主要介入治療接近，可能有助於與監管機構就加速批准途徑進行討論。

Darovasertib—皮膚黑色素瘤的擴張機會

基於觀察到的初步臨牀療效，我們在IDE196—001臨牀試驗中啟動了一個II期擴展組，該臨牀試驗評估了達羅瓦塞替和克唑替尼聯合治療GNAQ/11轉移性皮膚黑色素瘤（也稱為皮膚黑色素瘤）。在達羅伐塞替單藥治療皮膚黑色素瘤隊列（n = 8）中，7名可評估患者中有5名患者出現腫瘤縮小（約71%），1名患者出現PR，並在既往接受多線免疫治療後仍在接受治療超過10個月。在達羅瓦塞替布+比尼替尼皮膚黑色素瘤隊列（n = 2）中，2例PR皮膚黑色素瘤患者中的1例顯示腫瘤縮小50%，並且在既往接受多線免疫治療後約600天仍在接受治療。在達羅瓦塞替布+克唑替尼皮膚黑色素瘤隊列（n = 2）中，2例皮膚黑色素瘤患者中有1例腫瘤縮小60%，1例患者出現PR，在既往接受多線免疫治療後約600天仍在接受治療。

達羅瓦塞替作為單藥治療或與比尼替尼或克唑替尼聯合給藥，在所有隊列中均報告了某些藥物相關AE的皮膚黑色素瘤患者中具有可控的安全性特徵。這些初步臨牀數據支持在GNAQ/11轉移性皮膚黑色素瘤中啟動達羅瓦塞替和克唑替尼聯合治療的II期擴展，以推進達羅瓦塞替和克唑替尼聯合治療。目前，在該遺傳定義的患者人羣中，沒有FDA批准的該適應症治療。

在癌症基因組圖譜中，GNAQ/11在皮膚黑色素瘤中的患病率約為5%。GNAQ/11皮膚黑色素瘤的估計年發病率在美國約為5，000例，在EU 28年為8，000例，GNAQ/11皮膚黑色素瘤的估計總患病率在美國約為70，000例，在EU 28年為110，000例。據報道，約12.5%至15%的皮膚黑色素瘤患者已報告發展為轉移性疾病。

IDE397 MTAP缺失腫瘤中的MAT2A抑制劑

IDE397是一種臨牀階段、強效、選擇性的MAT2A小分子抑制劑，我們正在開發用於MTAP缺失的實體瘤患者。MTAP缺失的患病率估計約為人類實體瘤的15%。患者腫瘤中的MTAP缺失通過商業或機構的下一代測序或NGS組或通過MTAP免疫組化或IHC測定並經NGS確認來鑑定。

MTA缺失細胞缺乏代謝5—甲硫基腺苷或MTA的能力，這是涉及挽救代謝物S—腺苷甲硫氨酸或SAM的生化途徑中的一個重要步驟。MTA水平的增加部分抑制甲基轉移酶PRMT5，其中SAM是各種蛋白質甲基化的甲基供體底物。通過增加MTA水平對PRMT5的這種部分抑制使得MTA無效細胞更依賴於MAT2A的活性，MAT2A是負責SAM合成的酶。由於這種增強的依賴性，當MAT2A被抑制時，MTAP的丟失導致合成致死性。

我們正在招募患者參加一項名為IDE397—001的II期臨牀試驗，以評估IDE397對患有MTAP基因缺失的某些腫瘤的患者的治療效果。我們正在繼續將MTAP缺失患者納入單藥治療II期擴展隊列，最初重點關注高優先級實體瘤類型，包括鱗狀NSCLC、膀胱癌、食管癌和胃癌。2023年6月，我們宣佈為IDE397選擇II期單藥治療擴展劑量，並報告了單藥治療臨牀活性的初步證據。根據單藥治療劑量擴展早期幾名患者的經驗，我們在高優先級MTA缺失實體瘤類型中觀察到多名患者接受IDE397單藥治療的腫瘤縮小。具體而言，在II期擴展中，有8名患者接受了鱗狀NSCLC和膀胱癌等高優先級實體瘤類型的給藥，其中2名患者尚未進行首次腫瘤掃描評估。PR包括早期報告的鱗狀NSCLC患者的CT—PET（無造影劑）腫瘤縮小33%，以及在既往未公開的腫瘤類型（膀胱癌）中，通過RECIST 1.1使用IDE397確認的PR（47%腫瘤縮小）。該膀胱癌患者在第18周CT掃描時通過RECIST1.1轉換為完全緩解。此外，在治療前後可評估ctDNA的患者中，

在這些MTAP—缺失優先腫瘤類型中觀察到83%的應答率。截至2023年10月13日截止日期，我們觀察到劑量遞增和擴展階段藥物相關停藥和SAE的發生率較低。患者主要報告1級或2級藥物相關AE：9例患者報告至少1例3級藥物相關AE；無患者觀察到4級藥物相關AE或5級藥物相關AE。

我們正在與安進合作，根據安進CTCSA，在一項由安進贊助的臨牀試驗中，聯合安進研究中MTA合作的PRMT5抑制劑AMG 193，對IDE397進行臨牀評估。

IDE397與AMG 193的聯合治療是一種新型的、潛在的一流合成致死性聯合治療，靶向MTAP甲基化途徑的兩個不同且機制互補的節點—MAT2A和PRMT 5，為靶向MTAP無效腫瘤提供了一種互補方法。

2023年8月，在FDA授權繼續進行臨牀試驗後，安進啟動IDE397/AMG 193聯合研究並給藥了首例患者。這項I/II期臨牀試驗（NCT：05975073）將評價IDE 397聯合AMG 193的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和療效，初步重點是NSCLC患者的擴展，估計入組約180例患者。

2023年4月，我們與安進公司在美國癌症研究協會2023年年會（或AACR 2023）上共同提交了IDE397和AMG 193聯合用於NSCLC MTAP缺失細胞衍生異種移植物（或CDX）模型的臨牀前療效數據。如這些已發表的異種移植物數據所反映的，我們觀察到聯合給藥約30天后，從研究第7天開始至研究第39天，劑量低於每種IDE397的最大有效臨牀前劑量，例如1/10這是最大有效劑量和AMG 193從大約研究第40天至研究第100天，完全緩解是持久的。IDE 397和AMG 193聯合給藥耐受性良好，在約30天聯合給藥期間未觀察到體重減輕。

我們還提供了臨牀前療效數據，顯示IDE397與代表性MTA協同PRMT 5抑制劑聯合在NSCLC無MTAP細胞源性異種移植物或CDX模型中以及一種代表性化合物在胰腺無MTAP CDX模型中具有深度和持久的抗腫瘤療效和藥效學或PD應答。

此外，我們在AACR 2023上展示了進一步的支持性臨牀前數據，包括標誌性通路的基因表達分析、選擇性剪接分析和保留內含子分析的結果。這些數據共同證明MAT2A和PRMT5的聯合藥理學抑制通過最大途徑抑制加深生物學應答。相對於MTAP野生型模型，在MTAP—無效模型中觀察到增強的聯合效應。

我們認為，AACR 2023上提供的臨牀前療效數據與生物學機制緩解數據一起考慮，支持我們臨牀評價IDE397與AMG 193聯合使用的計劃。我們擁有IDE397和MAT2A程序的所有權利、所有權和利益，包括所有全球商業權利。

我們正在與Gilead合作，在IDEAYA申辦的根據Gilead CSCSA的臨牀試驗中，臨牀評價IDE397與Trodelvy（Gilead Trop—2定向ADC）聯合用於MTAP缺失腫瘤患者和MTAP缺失膀胱癌患者。

IDE161—PARG抑制劑在同型半胱氨酸化缺陷腫瘤中的應用

我們正在評估IDE161，這是一種PARG的小分子抑制劑，正在一項名為IDE161—001的I/II期臨牀試驗中評估，用於患有HRD和潛在其他遺傳和/或分子特徵的腫瘤患者。PARG是臨牀驗證的生物學途徑中的一種新靶點。PARG在與PARP相同的生化途徑中起着DNA修復的調節劑的作用。PARG水解由PARP酶聚合的聚ADP核糖或PAR鏈，完成PAR循環。PARG的小分子抑制劑導致DNA損傷後細胞PAR的劑量依賴性增加。PARG是相對於PARP的機制上不同的靶標。

我們正在將患有HRD腫瘤的患者納入選定優先腫瘤的I/II期臨牀試驗的I期擴展部分。與此同時，我們還將繼續進行I期劑量優化，以確認計劃的II期臨牀試驗部分的向前推進擴展劑量。我們的目標是在2024年更新臨牀計劃。我們還在臨牀前驗證IDE161組合機會，並在2024年確定潛在組合。

1期試驗的擴展部分將包括患有HRD相關乳腺癌和卵巢癌的患者，以及一籃子其他選定的實體瘤。乳腺癌的重點是ER+、Her2—、HRD+腫瘤，佔乳腺癌患者的約10%至14%。卵巢癌病灶約佔觀察到HRD的卵巢癌的50%。選擇的其他具有HRD的實體瘤，如HRD+子宮內膜癌，也將在臨牀試驗的I期擴展部分中進行評估。

關於2023年9月宣佈的I期擴展，我們披露了基於劑量遞增隊列的早期臨牀數據的IDE161在HRD實體瘤中的初步臨牀概念驗證。這些臨牀數據顯示外周血PAR蛋白的劑量依賴性藥效學調節，證明IDE161靶點接合。這些臨牀數據還表明，人體中的IDE 161暴露水平與臨牀前暴露相關，在異種移植模型中有效實現腫瘤消退。我們觀察到在多個HRD實體瘤患者中觀察到的初步腫瘤縮小，包括一名BRCA 1/2子宮內膜癌受試者，首次成像評估為靶病變部分緩解，非靶病變完全緩解，CA—125腫瘤標誌物降低87%（基線時為2638單位/ml至6周時為360單位/ml）。

我們在I期劑量遞增早期和擴展劑量時，觀察到了根據RECIST1.1進行的多個PR和優先實體瘤類型的腫瘤縮小。截至2023年10月13日，共有7名患者接受了擴展劑量治療，其中2名患者尚未進行首次掃描腫瘤評估。我們在多個HRD實體瘤患者中觀察到了初步腫瘤縮小，包括1例BRCA 1/2子宮內膜癌受試者，其靶病變中確認PR，非靶病變中完全緩解，CA—125腫瘤標誌物降低87%（基線時為2，722單位/ml至6周時為360單位/ml）。在IDE 161擴展劑量下，截至2023年10月13日截止日期，我們未觀察到藥物相關停藥或SAE。

2023年9月，我們獲得了FDA對卵巢癌和乳腺癌適應症IDE161的快速跟蹤指定。快速通道是FDA的一個程序，旨在促進藥物的開發和加速審查，以治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求。具體來説，對於IDE161，Fast Track被指定用於治療患有生殖系或體細胞BRCA 1/2突變的晚期或轉移性卵巢癌的成年患者，這些患者對鉑類藥物具有抗藥性，並且以前接受過抗血管生成和PARP抑制劑治療。IDE161還獲得了快速通道稱號，用於治療患有晚期或轉移性HR+、帶有生殖系或體細胞BRCA 1/2突變的Her2-乳腺癌的成年患者，這些患者在接受至少一種激素療法、CDK4/6抑制劑療法和PARP抑制劑療法的治療後取得進展。

根據Fast Track指定，BRCA1/2突變(M)乳腺癌和卵巢癌的IDE161開發計劃符合各種快速監管審查程序的資格，包括通常更頻繁的FDA互動(例如，會議、書面交流)、滾動審查的潛在資格以及未來NDA的潛在加速批准和優先審查。

根據評估、選擇和許可協議，我們與公司、癌症研究技術有限公司(也稱為英國癌症研究或CRT)和曼徹斯特大學簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們擁有涵蓋廣泛類別PARG抑制劑的全球獨家許可權。

2023年4月，我們承擔了向CRT支付總計750,000 GB的里程碑式付款的義務，這是基於與IDE161-001 1/2期腫瘤疾病臨牀試驗的1期部分相關的第一和第二腫瘤組織學相關的某些里程碑。在完成特定的開發和監管審批活動後，公司將有義務向CRT支付總計1875萬GB的額外款項

開發一種用於腫瘤疾病的PARG抑制劑，包括高達150萬GB和高達2.25 GB的總量，分別用於實現某些第二階段和第三階段的開發里程碑，每種情況下都與第一和第二腫瘤組織學有關。

我們擁有或控制我們的PARG計劃中的所有商業權，但根據我們對某些PARG抑制劑的全球獨家許可，包括與CRT和曼徹斯特大學合作的IDE161，我們必須承擔某些經濟義務。

GSK101(IDE705)-Pol Theta解旋酶抑制劑在同源重組缺陷腫瘤中的作用

我們發現了我們的Pol Theta解旋酶抑制劑臨牀開發候選藥物GSK101(IDE705)，並與GSK合作在臨牀前研究中評估了GSK101。GSK101針對患有BRCA或其他與HRD相關的突變的實體腫瘤患者的Pol Theta蛋白的解旋酶區域。

Pol Theta參與了一個名為微同源介導的末端連接(MMEJ)的DNA修復過程，當同源重組介導的修復受損時，就會利用這個過程，就像某些BRCA1或BRCA2突變一樣。Pol Theta在正常細胞中基本不表達，但存在雙鏈斷裂修復缺陷的腫瘤細胞，如BRCA1或BRCA2突變，當Pol Theta被抑制時，顯示出更高的Pol Theta表達和合成殺傷力。Pol Theta是一種具有兩個功能結構域的大蛋白：DNA聚合酶結構域和依賴於ATP的DNA解旋酶結構域，有時被稱為ATPase結構域，由RAD51中心區連接。

GSK正在一項GSK申辦的I期臨牀試驗中評估GSK 101與Niraparib（GSK PARP小分子抑制劑）聯合用於治療患有BRCA或其他HR突變或HRD的腫瘤患者。GSK已經給該試驗中的第一位患者用藥。

根據GSK合作協議，GSK領導GSK 101的臨牀開發。GSK負責Pol Theta項目的所有研發費用。

在啟動I期臨牀劑量擴展後，我們有可能獲得額外的1000萬美元里程碑付款。2023年8月，基於FDA接受IND，我們實現並賺取了700萬美元的里程碑，並於2023年10月收到付款。GSK在2022年8月完成了早期臨牀前開發的300萬美元里程碑付款，與正在進行的IND支持研究有關，以支持GSK101的評估。

我們有潛力進一步獲得高達4.65億美元的後期開發和監管里程碑。在商業化後，我們將有資格獲得高達4.75億美元的商業里程碑，以及GSK101全球淨銷售額的分層專利費—從高個位數到低於10位數的百分比，但會有某些慣例的削減。

WRN抑制劑在高微衞星不穩定性腫瘤中的應用

我們正在推進我們的臨牀前IND研究和其他臨牀前研究，與GSK合作，為患有高MSI腫瘤的患者開發一種靶向Werner解旋酶的抑制劑。

WRN蛋白是一種RecQ酶，參與維持基因組完整性。WRN中的生殖功能喪失突變導致過早衰老和癌症易感性。MSI是腫瘤細胞DNA含量的變化，其中微衞星的重複數，短重複序列的DNA，隨着細胞分裂而不同。高MSI存在於約15%的胃腸道腫瘤，包括約22%的胃腺癌和16%的結直腸癌。具有高MSI的腫瘤通常在多種診斷分析測試中進行評估。

WRN是一種具有幾個功能結構域的蛋白質，我們已經證明瞭WRN的解旋酶功能結構域負責這種合成致死相互作用，正如我們在Cell Press—iScience的出版物中所反映的，Werner Syndrome Helicase is required for the Survival of Cancer Cells with Micsatellite Instability（2019年3月）。

我們已經證明 體內相關高MSI模型中腫瘤消退和PD應答的療效。我們已經觀察到我們的Werner解旋酶抑制劑的選擇性，並驗證了具有高MSI的腫瘤相對於具有微衞星穩定或MSS的腫瘤的合成致死關係，基於缺乏微衞星穩定或MSS。 體內相關MSS異種移植模型中的藥理學反應。

我們與GSK合作選擇了Werner解旋酶抑制劑DC。在成功完成正在進行的IND使能研究的前提下，我們的目標是在2024年提交IND申報，以實現Werner解旋酶抑制劑DC對患有高MSI腫瘤患者的首次人體臨牀評價。

我們正在與GSK合作進行IND啟動研究，並在IND提交和批准後，GSK將領導Werner解旋酶項目的臨牀開發。GSK負責全球80%的研發成本，IDEAYA負責20%的研發成本。GSK擁有開發和商業化Werner Helicase Inhibitor DC的全球獨家許可證。

2023年10月，我們在IND研究方面實現並賺取了300萬美元的里程碑。我們有可能通過早期的I期臨牀研究獲得額外的1700萬美元的里程碑付款，其中包括IND批准後的700萬美元。我們還有資格獲得額外的未來總開發里程碑，總額高達4.65億美元。商業化後，我們將有資格獲得高達4.75億美元的商業里程碑、50%的美國淨利潤和Werner Helicase Inhibitor DC全球非美國淨銷售額的分層特許權使用費—從高個位數到10位數百分比不等，但需按慣例進行一定的削減。

下一代精準醫療管道計劃

我們已經啟動了早期臨牀前研究項目，重點是藥物抑制幾個新的靶點，或NT，為實體瘤患者的特徵是基於基因突變和/或分子特徵的定義生物標誌物。我們相信，這些研究項目有潛力發現和開發一流或獨一無二或一流的治療方法。我們的目標是在2024年為多個NT提名發展候選人。總的來説，我們相信這些努力將進一步推進我們多管齊下的臨牀和業務策略。我們擁有或控制下一代NT程序的所有商業權利。

新的靶標和生物標誌物發現平臺

自公司成立以來，我們的核心研究一直並將繼續專注於精準醫學腫瘤學，以合成殺傷力為中心宗旨。我們已投入大量資金，並將繼續投資於識別和驗證用於患者選擇的新精準醫學靶點和生物標誌物的能力。對於感興趣的靶點，我們推進我們的研究，以發現治療藥物，並進一步鑑定相關的生物標誌物。

Dual CRISPER人工緻死性庫-UCSD

我們已經與加州大學聖地亞哥分校合作構建了我們的Decpher Dual CRISPR文庫，用於合成致命性靶標和生物標記物的發現，生物信息學分析和驗證正在進行中。Decpher 1.0庫專注於各種不同的DNA損傷修復目標

根據實體腫瘤中已知的患病率和作用選擇感興趣的腫瘤抑制基因和癌基因，從而能夠評估跨已知腫瘤抑制基因的大約50,000個獨立的DDR途徑相關藥物靶點的基因敲除組合。

卵巢癌和Dep MAP協會的PAGEO®等位基因評估

我們與布羅德研究所正在進行戰略合作，專注於合成致命性目標和生物標記物的發現。這項合作將使用由博德研究所核心研究所成員William R.Sellers醫學博士的實驗室開發的大規模CRISPR Paralog篩選平臺，以評估卵巢癌亞型中功能宂餘的Paralog基因，併產生新的靶點和生物標記物假説。塞勒斯博士也在我們的科學顧問委員會任職，他是這項戰略合作的主要研究員。我們還成為了由博德研究所領導的博德DepMap(癌症依賴圖)聯盟的成員，以進一步加強我們在生物信息學和基於細胞的篩查合成致命性目標和生物標記物發現和驗證方面的努力。

藥物發現與程序生物標記物發現平臺

我們還在繼續投資於我們的能力，以推進我們對新發現的感興趣的合成致死目標的研究，包括使治療藥物的發現成為可能，並對相關的生物標記物進行編程。這些投資包括額外的研究人員和資本投資，這將廣泛增強我們的能力，包括靶標驗證、生物分析開發、蛋白質合成、結構生物學、計算化學和分析化學等核心功能領域。

作為我們藥物發現平臺各方面的例子，我們使用我們的查詢化學庫來增強我們的合成致命性藥物發現平臺。Quire是一個由專家管理的專利小分子庫，包含20多萬種化合物，我們相信這將增強我們在廣泛的新型合成致命性靶標和歷史上難以用藥的靶標類別(如解旋酶和核酸內切酶)上的HIT發現能力。

我們使用Harmonity？機器學習引擎支持與結構-活性-關係分析相關的評估和決策，從而支持我們的藥物發現平臺。

競爭

我們的行業競爭非常激烈，而且會隨着技術的不斷進步而發生變化。儘管我們相信我們的方法、戰略、科學能力、知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們預計將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。我們面臨着未來候選產品的競爭，也將面臨未來候選產品的競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場的細分市場，這些市場尋求有針對性的方法來解決癌症中激活的基因和其他分子變化。

對於darovasertib，我們不知道有其他公司積極開發針對PKC作為實體腫瘤靶點的臨牀階段療法。MingSight正在開發一種PKCβ抑制劑，用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和糖尿病黃斑水腫，這兩項研究都處於第一階段研究。瓦里安生物製藥公司正在開發一種臨牀前階段的非典型PCK酶抑制劑，包括作為皮膚科凝膠製劑，用於潛在的基底細胞癌(BCC)的局部治療。ExScience a正在開發一種用於炎症性疾病的PKC theta抑制劑，處於第一階段研究。Varthy Pharma正在開發一種用於CLL的PKC抑制劑。我們知道，其他公司正在根據其他目標和方法，對初級UM或MUM進行潛在療法的研究和開發。例如，Aura Biosciences正在開發AU-011，一種病毒樣藥物結合物(VDC)，作為早期脈絡膜黑色素瘤的局部治療。免疫核心公司正在開發和商業化Tebentafusp，它的品牌名稱也被稱為Kimmtrak，用於治療HLA-A*02：01陽性、無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的成年患者。諾華公司正在MUM的1/2期臨牀試驗中開發DYP688，一種抗體-藥物結合物，或ADC，帶有GNAQ-11抑制劑有效載荷。

對於IDE397，Servier PharmPharmticals，LLC或Servier正在評估一種名為S95035的小分子MAT2A抑制劑，Insilo Medicine正在進行IND使能研究中的一種小分子MAT2A抑制劑。

對於IDE161，我們不知道有任何其他針對PARG的臨牀階段療法。幾家公司正在進行臨牀前研究，以開發PARG抑制劑，包括Nodus Oncology、SynRx、858 Treeutics和Satya Pharma Innovation。

對於GSK101(IDE705)，Artios Pharma正在開發兩種針對Pol Theta的臨牀階段療法，兩種療法都處於1/2階段研究中。此外，Repare治療公司和斷點治療公司在IND使能研究中使用了Pol Theta抑制劑。

對於我們的臨牀前合成致死性治療產品，潛在的競爭對手包括成熟的公司以及早期新興的生物技術公司。多家知名公司參與了合成致死率的研發，如阿斯利康（Lynparza）、輝瑞（Talzenna）、GSK（Zejula）和羅氏公司。此外，其他幾家早期公司，包括858 Therapeutics，Anticancer Bioscience，Artios，Breakpoint Therapeutics，FoRx Therapeutics，Repare Therapeutics，Ryvu Therapeutics，Tango，Vividion，Xpose和Eikon Therapeutics。

知識產權

知識產權，包括專利、商業祕密、商標和版權，對我們的業務非常重要。我們努力建立、維護和執行知識產權，以保護我們的商業利益。

我們的專利組合，包括由我們擁有或獨家授權給我們的專利，是建立廣泛的保護的目標，一般包括，對於每種產品候選化合物和選擇的替代備用化合物，涉及物質組成、藥物組合物和使用這些藥物組合物的治療方法的權利要求。對於某些項目，我們的產品組合還可能包括涉及生物標記物啟用的患者識別或選擇的治療方法、涉及特定給藥方法的治療方法、多晶型物、製劑和/或合成方法的聲明。我們正在美國和主要外國司法管轄區尋求並維護專利保護。

截至2024年2月3日，我們擁有或獨家授權專利和專利申請，包括約71個不同的專利系列，保護我們的技術。不包括我們目前未起訴的申請，我們的產品組合包括16項已頒發的美國專利，約48項待決的美國申請，21項專利合作條約（PCT）下的待決申請，44項已頒發的外國專利和約160項待決的外國申請，這些申請涉及大約44個外國司法管轄區，包括但不限於北美主要市場的國家。歐洲和亞洲，各自的有效期從2035年到2044年不等。我們的專利和專利申請的名義到期不包括任何適用的專利期限的調整或延長。

截至2024年2月3日，關於我們的PKC項目（包括達羅瓦塞提），我們擁有或獨家授權諾華專利和專利申請，其中包括約6項已頒發的美國專利、約31項已頒發的外國專利、約8項待決的美國申請。,我們目前正在起訴的大約20個外國司法管轄區，包括但不限於北美、歐洲和亞洲主要市場的國家。這些正在授權的專利和申請涉及物質組合物、藥物組合物和治療方法，包括治療色素層黑色素瘤。這些單獨擁有或正在許可的專利申請，如果獲得批准，將在2035年至2043年之間到期，不考慮任何適用的專利期限調整或延長。此外，PKC項目組合包括與輝瑞共同擁有的兩項美國專利申請和兩項PCT申請，這些申請涉及某些聯合治療的治療方法。

截至2024年2月3日，關於我們的MAT2A計劃，包括IDE397，我們擁有的專利和專利申請包括大約三項已頒發的美國專利，大約兩項已頒發的外國專利，10項待決的美國申請，大約8項待決的PCT申請和大約52項待決的外國申請，目前我們正在起訴的大約28個外國司法管轄區。包括但不限於北美、歐洲和亞洲主要市場的國家。這些單獨擁有或正在許可的專利申請，如果獲得批准，將在2039年至2043年之間到期，不考慮任何適用的專利期限調整或延長。此外，MAT2A項目組合還包括一個未決的美國申請和一個未決的外國申請。

根據GSK合作協議與GSK共同擁有的一項針對癌症治療方法的申請，以及根據安進CTCSA與安進共同擁有的一項未決PCT申請和兩項針對癌症治療方法的外國申請。

截至2024年2月3日，關於我們的PARG計劃，包括IDE161，我們擁有或獨家授權從英國癌症研究所和曼徹斯特大學，專利和專利申請，包括大約兩個已發佈的美國專利，10個已發佈的外國專利，13個正在申請的美國，以及我們目前正在起訴的大約18個外國司法管轄區的大約26個待決外國申請，包括但不限於北美、歐洲和亞洲主要市場的國家。這些單獨擁有或正在許可的專利申請，如果獲得批准，將在2035年至2044年之間到期，不考慮任何適用的專利期限調整或延長。

截至2024年2月3日，關於Pol Theta計劃，GSK持有全球獨家許可，可開發和商業化Pol Theta計劃產生的Pol Theta產品。

我們的專利組合還支持我們的合成致死性臨牀前管道中的項目，包括針對物質組成、藥物組合物和/或癌症治療方法的美國專利申請，用於我們的每個Pol Theta（HR）、WRN（高MSI）和某些下一代抗腫瘤計劃。

戰略關係

我們擁有或控制我們三個最先進的項目的所有商業權利，每一個項目都是臨牀階段的項目—darovasertib，IDE397和IDE161。我們已就這些項目建立了戰略合作關係—例如，授權某些知識產權或通過聯合藥物供應或臨牀試驗合作評估聯合療法。對於達羅瓦塞替，我們與諾華簽署了獨家許可協議，另外，我們與輝瑞公司建立了臨牀試驗合作和供應協議，以支持我們對達羅瓦塞替與克唑替尼聯合治療MUM和皮膚黑色素瘤的臨牀評價。對於IDE397，我們進入Amgen CTCSA，以臨牀評價IDE397與AMG 193（Amgen研究性MTA—協同PRMT5抑制劑）聯合治療MTAP缺失實體瘤的患者，我們進入Gilead GSCSA，以臨牀評價IDE397與Trodelvy（Gilead Trop—2靶向ADC）聯合治療MTAP缺失膀胱癌的患者。對於PARG，我們與英國癌症研究院和曼徹斯特大學有獨家許可協議。

根據GSK合作協議，我們已與GSK建立戰略夥伴關係和合作關係，開展針對Pol Theta和Werner Helicase的臨牀前合成致死率項目。我們擁有早期的下一代合成致死性項目的所有商業權利，我們的小分子化合物正在利用我們自己的資源在內部發現和/或開發，並由某些服務提供商（如CRO）補充。

我們與其他公司建立了合作關係，以訪問其專有的患者樣本數據庫，和/或在其專有平臺上提供基因篩查服務。我們已經與達羅瓦塞替、IDE397和IDE161的CMO建立了一定的開發生產和服務關係我們與STA Pharmaceutical Hong Kong Limited或STA Pharmaceutical簽署了關於達羅瓦塞替原料藥合成的協議，並與STA Pharmaceutical和Patheon Inc.簽署了協議。用於達羅伐塞替製劑的配製和生產。我們與STA Pharmaceutical就API的合成、IDE197製劑的配製和生產達成了協議。我們與Pharmaron簽訂了API合成和IDE161製劑的協議，並與STA Pharmaceutical簽訂了IDE161製劑的生產協議。我們已與CMO建立了包裝、貼標和分銷達羅伐塞替、IDE397和IDE161的安排。我們還與CRO建立了臨牀服務關係，以支持我們開展達羅伐塞替、IDE397和IDE161項目的臨牀試驗。

除了這些現有的戰略許可關係、現有和計劃的開發生產和服務安排以及現有和計劃的臨牀服務安排外，我們與服務供應商（如CRO）簽訂了各種現有協議和關係，這些協議和關係使我們的每個管道項目能夠執行各種研究和開發活動。特別地，這些協議涉及化學和化合物合成、化合物分析和表徵、結構生物學、計算生物學、生物測定和模型開發， 體外培養篩選， 體內篩選、翻譯生物標誌物診斷開發、生物信息學、毒理學和製劑等活動。

我們還可能評估未來的戰略機遇，以加快開發時間表，並最大限度地發揮候選產品的商業潛力。我們計劃有選擇地評估與生物製藥合作伙伴的戰略合作，這些合作伙伴的研究，開發，商業，營銷和地理能力與我們自己互補。

協議

與輝瑞的臨牀試驗合作和供應協議 對於Darovasertib

2020年3月，我們簽訂了輝瑞協議。根據於2020年9月、2021年4月、2021年8月和2023年5月修訂的輝瑞協議，輝瑞向我們提供他們的MEK抑制劑binimetinib和cMET抑制劑crizotinib，以單獨評估達洛伐替與輝瑞的每種化合物的組合，用於具有激活GNAQ或GNA11突變的腫瘤患者。根據輝瑞協議，我們是聯合研究的贊助商，並將提供達羅沙替並支付聯合研究的費用。輝瑞公司將免費提供比尼美替尼和克里佐替尼用於臨牀試驗。輝瑞協議規定，我們和輝瑞將共同擁有臨牀試驗產生的臨牀數據，並將共同擁有與Darovasertib和binimetinib的聯合使用或與darovasertib和crizotinib的聯合使用有關的發明(如果有)。我們和輝瑞成立了一個聯合開發委員會，負責協調協議下的所有監管和其他活動。

如果輝瑞認為比尼美替尼或克里佐替尼被以不安全的方式使用，輝瑞可能會終止協議。如果任何監管行動阻止其藥品供應或如果一方停止開發其藥品，任何一方均可出於患者安全原因終止協議。任何一方對另一方的實質性違約，三十天內仍未治癒的，可以解除協議。如果協議終止，我們必須將任何未使用的比美替尼或未使用的Crizotinib(視情況而定)退還給輝瑞。如果輝瑞因我們的重大違約而終止協議，我們將被要求向輝瑞償還根據協議提供的比尼美替尼或克里佐替尼的某些製造成本。

我們進一步擴大了與輝瑞公司的合作範圍，簽訂了額外的協議，以促進達羅瓦司替聯合Crizotinib在MU和單獨進行的潛在註冊臨牀試驗中的評估，以及與Crizotinib在其他cMET驅動的腫瘤適應症中的聯合使用。

2022年3月，我們和輝瑞簽訂了第二份輝瑞協議，根據協議，我們可以根據FDA的反饋和指導，在計劃的2/3期潛在註冊臨牀試驗中評估darovasertib和crizotinib作為MU的聯合療法。根據第二項輝瑞協議，我們是計劃中的聯合試驗的贊助商，我們將提供darovasertib並支付聯合試驗的費用；輝瑞將為計劃中的聯合試驗免費提供Crizotinib，最多為商定數量的MU患者。我們和輝瑞公司將共同擁有計劃中的聯合試驗的臨牀數據，以及與達羅瓦司替布和克里佐替尼聯合使用有關的所有發明。我們和輝瑞成立了一個聯合開發委員會，負責協調輝瑞第二協議下的所有監管和其他活動。

另外，在2022年3月，我們和輝瑞還達成了第三項輝瑞協議，根據協議，我們可以根據臨牀前驗證和FDA的反饋和指導，在一期臨牀試驗中評估darovasertib和crizotinib作為cMET驅動的腫瘤(如非小細胞肺癌和/或肝癌)的聯合療法。根據第三項輝瑞協議，我們是計劃中的聯合試驗的贊助商，我們將提供darovasertib並支付聯合試驗的費用；輝瑞將免費為計劃中的聯合試驗提供crizotinib。我們和輝瑞公司將共同擁有計劃中的聯合試驗的臨牀數據，以及與達羅瓦司替布和克里佐替尼聯合使用有關的所有發明。我們和輝瑞成立了一個聯合開發委員會，負責協調第三項輝瑞協議下的所有監管和其他活動。

2023年5月，我們繼續我們與輝瑞的關係，簽訂了輝瑞協議關於供應Crizotinib以支持這項第二階段臨牀試驗的第4號修正案，根據該協議，輝瑞將繼續免費向我們提供額外的限定數量的Crizotinib。

我們還在2023年5月根據第二項輝瑞協議的第1號修正案擴大了我們與輝瑞的關係，以支持2/3期註冊試驗，以評估darovasertib和crizotinib作為MU的聯合療法。根據修訂後的第二項輝瑞協議，輝瑞將向我們提供第一個定義的

免費的克里佐替尼的數量，以及按一次性費用額外規定的克里佐替尼的數量。根據第二項輝瑞協議的第1號修正案，我們還終止了第三項輝瑞協議。

與諾華公司簽訂Darovasertib獨家許可協議

2018年9月，我們與諾華國際製藥有限公司(Novartis)達成許可協議，開發和商業化諾華的LXS196(也稱為IDE196)，這是一種蛋白激酶C(PKC)第一階段抑制劑，用於治療具有GNAQ和GNA11突變的癌症。我們已經將諾華的LXS196腫瘤學更名為IDE196，它的非專利名稱為darovasertib。

根據該許可協議，諾華授予我們一項全球性的、獨家的、可轉許可的許可，以用於任何目的研究、開發、生產和商業化某些特定化合物和產品，包括IDE196和某些其他PKC抑制劑以及伴隨診斷產品，統稱為許可產品。該許可證授予受諾華保留的完成其正在進行的達羅瓦塞替I期臨牀試驗的權利，該試驗在其臨牀試驗中被指定為LXS196。諾華亦同意向我們轉讓與獲授權產品有關或正在進行的達羅瓦塞替I期臨牀試驗所產生的若干材料及技術訣竅。

我們全權負責許可產品的生產和商業化，但須遵守諾華在達羅瓦塞替正在進行的臨牀試驗中的權利。我們有義務提供達羅瓦塞替和授權產品，用於同情使用、指定患者和與正在進行的臨牀試驗相關的類似項目。我們有義務採取商業上合理的努力來開發一種許可產品，並在美國和特定的歐洲國家對至少一種許可產品進行商業化並獲得監管部門的批准。

我們根據許可協議開展的活動（包括與我們自己的臨牀試驗相關的活動）所產生的所有發明、專有技術、數據和結果均歸我們所有。諾華公司與正在進行的IDE196 I期臨牀試驗相關的所有發明、專有技術、數據和結果均歸諾華公司所有，並受我們許可的約束。所有其他發明和專有技術的所有權將根據美國專利法確定，諾華的利益受授予我們的許可的約束。

我們控制獨家授權給我們的專利的起訴和維護，如果我們不繼續此類起訴和維護，諾華保留介入權。如果我們未能維持或起訴任何獨家許可專利，而諾華行使了這一介入權，我們對相關專利的許可將在相關國家終止。我們擁有執行任何獨家許可專利的第一權利，而諾華保留代表權。如果我們不提起訴訟以強制執行任何獨家許可專利，諾華有權提起訴訟，我們將有權要求代理。

我們向諾華支付了250萬美元的預付款，並在執行許可協議的同時發行了263，615股B系列可贖回可轉換優先股。在完成某些臨牀和監管開發里程碑後，我們同意支付總計最多900萬美元的里程碑付款，並在實現某些商業銷售里程碑後，我們同意支付總計最多2000萬美元的里程碑付款。我們亦同意根據獲授權產品的全球年度淨銷售額支付中至高個位數層級的專利費，按獲授權產品及按國家基準支付，直至最後一個到期獨家授權專利屆滿、監管獨家授權屆滿及該產品在該國家首次商業銷售十週年之最遲日期為止。由於缺乏專利覆蓋範圍、失去市場獨佔性以及支付第三方許可證的義務，特許權使用費會有所減少。

該許可協議按獲許可產品及國家的基準持續有效，直至最後一項專有許可專利到期、監管專有權到期及該產品在該國家首次商業銷售十週年（以最遲日期為準）。

我們可以在提前60天書面通知的情況下，終止全部或逐個授權產品的許可協議。任何一方均可終止許可協議，因為另一方的重大違約行為在90天內仍未得到解決。此外，諾華有權在我們破產後立即終止許可協議。

在諾華因重大違約或我們無力償債而終止本協議時，或在諾華書面要求下無故終止本協議時，我們將向諾華授予一項永久、不可撤銷、全球範圍內、可轉許可、非排他性或專屬的許可，根據我們控制的與授權產品的開發、製造和商業化相關並截至終止之日實際使用的所有專利權和專有技術，供諾華開發，生產和銷售許可產品。

IDE397與安進公司的臨牀試驗合作和供應協議

2022年7月，我們進入Amgen CTCSA，在一項I/II期臨牀試驗中，臨牀評價IDE397聯合AMG 193治療MTAP無效實體瘤患者。根據雙方非排他性的安進CTCSA，我們將向安進提供IDE397藥物供應，安進將是評價IDE397和AMG 193的I期臨牀聯合試驗的申辦者。各方將支付聯合研究外部第三方費用的百分之五十（50%）。各方將負責支持合併研究的內部成本和開支。我們和安進將通過負責協調安進CTCSA下所有監管和其他活動的聯合監督委員會共同監督聯合治療的臨牀開發。雙方將共同擁有聯合臨牀試驗產生的合作數據和聯合相關知識產權（如有）。我們和安進各自保留各自化合物的商業權利，包括用作單藥治療劑或聯合治療劑。

與Gilead就IDE397達成的臨牀試驗合作和供應協議

2023年11月，我們與Gilead一起進入Gilead CSCSA，在一項I期臨牀試驗中臨牀評價IDE397聯合Trop—2靶向ADC Trodelvy（sacituzumab—govitecan—hziy）在MTAP缺失膀胱癌患者中的應用。根據雙方非排他性的Gilead CSCSA，我們將從Gilead接收Trodelvy藥物供應，並將申辦評價ID397和Trodelvy的I期臨牀聯合試驗。吉利德將承擔因其供應Trodelvy而產生的內部或外部成本。吾等將承擔與進行合併研究有關的所有內部及外部成本及開支。我們和Gilead將通過聯合指導委員會共同監督聯合療法的臨牀開發，該委員會負責協調Gilead CSCSA下的所有監管和其他活動。我們和Gilead各自保留各自化合物的商業權利，包括用作單藥治療劑或聯合治療劑。

與英國癌症研究院（Cancer Research UK）就IDE161達成的獨家選擇權和許可協議

於2017年4月，我們與英國癌症研究院及曼徹斯特大學訂立CRUK/曼徹斯特協議，該協議於2019年4月24日及2020年3月3日修訂，以開發及商業化包括所有治療用途的PARG抑制劑藥物製劑的獲授權產品。

根據本協議，英國癌症研究所和曼徹斯特大學授予我們，我們又授予英國癌症研究所和曼徹斯特大學，非獨家的，可再授權的，免版税的許可，在研究期內進行非臨牀研究，這結束於我們行使我們的選擇權如下所述。非臨牀研究由一個由各方代表組成的聯合研究委員會管理。在研究期內，除本協議項下外，任何一方不得開展PARG抑制劑藥物研發項目。

Cancer Research UK還授予我們獨家選擇權，在某些Cancer Research UK背景知識產權和Cancer Research UK在根據協議共同開發的任何知識產權中的權益下，獲得獨家的、可轉許可的、全球性的、含版税的許可，以研究、開發、製造和商業化許可的產品，以及非獨家的、可轉許可的、免版税的、相關知識產權下的自由經營許可。英國癌症研究所和曼徹斯特大學保留了學術、非商業研究和教學許可知識產權下的某些權利。

於二零二零年三月CRUK/曼徹斯特協議的第二次修訂中，訂約方減少了行使我們選擇權時到期的許可費，將研究期延長至二零二一年三月，並延長了選擇權期，在此期間我們有權行使若干許可權的選擇權。擴大的合作研究包括評價IDEAYA專有的小分子PARG抑制劑在多種藥物中的應用。 體外培養和體內卵巢癌異種移植模型這項研究還評估了複製應激標籤作為潛在的患者選擇生物標誌物。延長的選擇期從3月起最多延長四年

2020年，包括最初的一年期限至2021年3月，並額外延長18個月至2022年9月，現在已根據我們正在進行的計劃研究活動的認證而當選。

於2022年1月，我們行使我們的選擇權，從Cancer Research Technology Ltd.（CRT）和曼徹斯特大學獲得廣泛類別的PARG抑制劑的全球獨家許可權，並就此支付一次性選擇權行使費250，000英鎊。

在我們的選擇權行使後，我們獲得了獨家控制權，並負責研究，開發，生產和商業化的許可PARG抑制劑。英國癌症研究中心還將其與研究、開發或生產許可PARG抑制劑相關的專業知識轉讓給我們。

在研究期間，我們有義務盡合理的努力研究PARG抑制劑，並且我們有義務開發PARG抑制劑用於治療癌症適應症，現在我們行使了選擇權。

每一方都是根據協議單獨開發的任何知識產權的唯一所有者，雙方將是任何聯合開發的知識產權的共同所有者。雙方授予對方非獨家的、全額支付的、免版税的、不可撤銷的、可再許可的、永久的許可，以獲得其在此類共同創造的知識產權中的權利，以製造、使用和銷售共同專利中主張的發明，但在我們行使選擇權後根據協議向我們獨家許可的那些聯合專利除外。

在我們行使選擇權之前，英國癌症研究中心負責起訴和維護專門與PARG相關的英國癌症研究中心的背景專利，而我們負責起訴和維護根據協議作為項目知識產權開發的發明專利。英國癌症研究所和曼徹斯特大學有權將根據協議開發的發明專利作為項目知識產權強制執行，我們有權參與此類行動。

在我們行使選擇權後，我們承擔了英國癌症研究中心對特別與PARG相關的英國癌症研究中心背景專利的起訴和維護責任，並獲得了作為項目知識產權的此類專利以及根據協議開發的發明專利的優先執行權，英國癌症研究中心將有權參與。

我們支付與起訴和維護有關的所有費用，每一方都承擔自己的執法費用。如果我們放棄將根據協議開發的發明專利作為項目知識產權，英國癌症研究中心將負責起訴和維護此類專利。如果我們放棄此類專利，英國癌症研究中心和曼徹斯特大學將負責支付與起訴和維護此類專利相關的費用。

除了100，000英鎊的前期費用和250，000英鎊的一次性期權行使費（兩者均已支付）外，我們還有若干潛在的里程碑相關財務責任，包括：（a）在腫瘤疾病中開發PARG抑制劑的特定開發和監管批准事件完成後，每個廣泛的疾病分類塊支付高達1950萬英鎊—例如，腫瘤疾病，第一次實現此類臨牀和監管里程碑的總金額高達1300萬英鎊，第二次實現此類臨牀和監管里程碑的總金額高達650萬英鎊里程碑；（b）受基於特許產品淨銷售額的若干銷售里程碑所規限。每個廣泛的疾病分類塊支付高達900萬英鎊的費用—例如，在腫瘤疾病方面，第一次實現此類銷售里程碑的合計高達600萬英鎊，第二次實現此類銷售里程碑的合計高達300萬英鎊；及（c）根據所有產品的全球總淨銷售額，按產品和國家支付，直至涵蓋該產品的最後一個專利在該國家和該許可產品首次商業銷售十週年（以較晚者為準）。

倘產品開發或商業化需要第三方許可證，或倘產品不受某些專利所涵蓋，則特許權使用費可減少付款責任。

於2023年4月，我們有責任向CRT支付里程碑付款，總額為750，000英鎊，基於與腫瘤疾病I/II期臨牀試驗I期部分有關的第一及第二腫瘤組織學的若干里程碑。

某些臨牀和監管里程碑與IDE161—001 I/II期臨牀試驗相關，如果達到某些里程碑，我們可能到期支付。我們將有義務向CRT支付最高1875萬英鎊的未來里程碑付款，在實現腫瘤疾病PARG抑制劑開發的特定開發和監管批准事件後，包括分別用於實現某些II期和III期開發里程碑的總計高達150萬英鎊和高達225英鎊。在與第一（例如，乳腺癌）和第二（例如，卵巢癌）腫瘤組織學。

在我們行使選擇權後，如果我們將根據協議開發的某些知識產權或專門與PARG相關的英國癌症研究中心背景專利進行轉許可，我們還將有義務向英國癌症研究中心支付我們收到的轉許可收入的低兩位數百分比（如有）。如果協議因我們的重大違約而終止，那麼我們有資格獲得Cancer Research UK獲得的知識產權許可的分授權收入的一定比例。

如果英國癌症研究所和曼徹斯特大學根據其任何終止權終止協議，那麼英國癌症研究所和曼徹斯特大學將擁有獨家的，全球性的權利，項目知識產權。如果我們因重大違約而終止協議，那麼我們在行使選擇權時獲得的許可將繼續存在，我們的付款義務將減少。在我們行使選擇權後，我們在行使選擇權時獲得的許可證在協議到期後仍然有效。

與GSK就Pol Theta和Werner Helicase達成合作、期權和許可協議

於2020年6月，我們與GSK簽訂了GSK合作協議，據此，我們與GSK已就針對MAT2A、Pol Theta和Werner Helicase的合成殺傷力項目進行合作。2020年7月27日，我們和GSK獲得了Hart—Scott—Rodino反托拉斯改進法案批准，或HSR批准，GSK合作協議生效。根據GSK合作協議，GSK於2020年7月31日向本公司支付1億美元。截至2023年12月31日，GSK已向我們支付總額為1300萬美元的款項，用於實現Pol Theta和WRN產品的某些開發和監管里程碑。

GSK協作—MAT2A計劃

在MAT2A計劃下，我們領導研究和開發直至早期臨牀開發階段，GSK擁有獨家選擇權獲得獨家許可，以繼續開發MAT2A計劃或選擇權產生的MAT2A產品並將其商業化。根據GSK合作協議，我們提供了一個Option數據包，該數據包是根據MAT2A I期單藥治療臨牀試驗的劑量遞增部分進行的，隨後該選項可在指定時間內行使。

2022年1月，GSK放棄其在GSK合作協議項下發起或要求我們在GSK行使該選擇權之前發起一項MAT2A產品和GSK I型PRMT抑制劑（GSK 3368715）產品的I期聯合臨牀試驗或MAT2A聯合試驗的權利。因此，根據GSK合作協議，我們沒有義務自費為MAT2A組合試驗提供MAT2A產品。我們為MAT2A聯合研究提供MAT2A化合物的義務被視為GSK合作協議項下的重大權利。

2022年8月，我們收到GSK的通知，放棄根據GSK合作協議行使其期權或MAT2A期權豁免的權利。因此，我們保留並完全擁有IDE397和MAT2A計劃的所有權利、所有權和利益，包括對該計劃的所有全球商業權。我們將負責在MAT2A選項豁免後，我們為MAT2A計劃進行的進一步研究和臨牀開發活動的費用。

GSK協作-Pol Theta計劃

根據GSK合作協議，GSK持有開發和商業化Pol Theta計劃產品的全球獨家許可證。我們和葛蘭素史克在Pol Theta計劃的臨牀前研究方面進行了合作，而GSK正在領導Pol Theta計劃的臨牀開發。葛蘭素史克負責Pol Theta項目的所有研發成本。

我們將有資格獲得高達4.85億美元的開發和監管里程碑，涉及每種Pol Theta產品，包括適用的針對某些替代蛋白領域或基於替代模式的多個Pol Theta產品。此外，我們將有資格獲得與Pol Theta產品有關的高達4.75億美元的商業里程碑。我們還有權獲得GSK、其附屬公司及其分許可人對Pol Theta產品全球淨銷售額的分級版税，從較高的個位數百分比到十幾歲以下的兩位數百分比不等，但必須遵守某些慣例的減免。

2022年6月，我們宣佈提名Pol Theta解旋酶抑制劑DC，並在2022年8月，宣佈實現了與正在進行的IND使能研究相關的初步臨牀前開發里程碑，以支持對Pol Theta解旋酶抑制劑DC的評估，觸發了300萬美元的里程碑付款，我們在2022年10月收到了這筆付款。

提交了一份IND，並於2023年8月被FDA批准，以便與niraparib聯合進行臨牀評估，觸發了700萬美元的里程碑付款。

我們有可能在啟動第一階段臨牀劑量擴展後再實現1000萬美元的開發里程碑，以及可能進一步總計高達4.65億美元的後期開發和監管里程碑。商業化後，我們將有資格獲得高達4.75億美元的商業里程碑，以及GSK101全球淨銷售額的分級版税-範圍從較高的個位數百分比到不到十幾歲的兩位數百分比，但必須遵守某些慣例的減免。

GSK協作-Werner解旋酶計劃

根據GSK合作協議，GSK擁有開發和商業化WRN計劃所產生的WRN產品的全球獨家許可證。我們和葛蘭素史克正在合作進行WRN計劃的臨牀前研究，GSK將領導WRN計劃的臨牀開發，IDEAYA負責20%，GSK負責80%的全球研發成本。成本分攤百分比將根據WRN產品在美國和全球的實際利潤比率進行調整，這是在全球商業產品推出三年和六年後衡量的。

我們將有資格獲得關於每種WRN產品的總計4.85億美元的開發里程碑，包括適用的基於替代模式的多個WRN產品。此外，我們將有資格獲得與WRN產品有關的高達4.75億美元的商業里程碑。我們將有權從GSK、其附屬公司及其再被許可人在全球非美國地區淨銷售WRN產品獲得50%的美國淨利潤和分級特許權使用費，範圍從較高的個位數百分比到十幾歲以下的兩位數百分比，但必須遵守某些慣例的減免。我們將有權選擇退出WRN計劃50%的美國淨利潤份額和相應的研發成本份額，並有資格獲得GSK及其附屬公司及其再被許可人在美國的WRN產品淨銷售額的分級版税，費率與此後全球非美國淨銷售額相同，並根據選擇退出時WRN計劃的階段進行經濟調整。

2023年10月，我們宣佈提名Werner解旋酶抑制劑DC，並實現了與正在進行的支持評估Werner解旋酶抑制劑DC的研究相關的初步臨牀前開發里程碑，觸發了300萬美元的里程碑付款。

我們有可能通過早期第一階段臨牀研究實現額外1700萬美元的開發里程碑，包括在IND獲得批准後獲得700萬美元，以及可能進一步總計高達4.65億美元的後期開發和監管里程碑。商業化後，我們將有資格獲得

至4.75億美元的商業里程碑、美國淨利潤的50%和Werner解旋酶抑制劑DC的全球非美國淨銷售額的分級特許權使用費-從較高的個位數百分比到不到十幾歲的兩位數百分比，受某些常規降幅的限制。

葛蘭素史克協作-常規

根據葛蘭素史克合作協議的條款，除某些例外情況外，我們和葛蘭素史克不會直接或通過第三方在商定的一段時間內開發或商業化其主要和預期作用機制是調製WRN或Pol Theta的其他產品。我們和葛蘭素史克已經成立了聯合指導委員會、聯合開發委員會和聯合商業化委員會，負責協調GSK合作協議下的所有活動。根據GSK合作協議開發的知識產權的所有權在各方之間分配或由各方共享，具體取決於開發和主題。

葛蘭素史克對每個國家和每一種產品的版税義務持續到(I)該產品在該國家不再受某些知識產權保護之日和(Ii)該產品在該國家首次商業銷售10週年之日。

在某些條件下，每一方都有權根據GSK合作協議再許可其權利。

葛蘭素史克合作協議將按產品和國家繼續有效，直至根據葛蘭素史克合作協議在每個國家就此類產品支付款項的義務期滿，除非任何一方根據其條款提前終止。任何一方都可以因另一方破產或某些未治癒的違規行為而終止GSK合作協議。如果GSK或其任何分許可人或附屬公司挑戰我們的某些專利，我們可以終止GSK合作協議。葛蘭素史克可以在通知我們90天后，完全或逐個目標地終止GSK合作協議。

銷售和市場營銷

我們打算成為一家完全整合的生物製藥公司。這將使我們能夠實現向患者提供變革性藥物的目標。我們目前對我們的每一種候選產品擁有全球商業化權利，並打算在關鍵市場保留重大權利。鑑於我們所處的發展階段，我們還沒有建立起銷售和營銷能力。我們正在規劃潛在的商業運營，包括銷售和營銷能力，這取決於我們可能註冊的darovasertib 2/3期臨牀試驗的進一步過程。

我們計劃建立自己的銷售隊伍，將批准的產品(如果有)在美國商業化，並可能在歐洲和其他選定的外國國家進行商業化，我們預計將啟動商業準備活動，以期獲得營銷批准。我們相信，一支中等規模的專業銷售隊伍將使我們能夠接觸到專門為我們的候選產品治療患者羣體的腫瘤學家。對於獲得上市許可的任何候選產品，我們可能會與第三方達成分銷和其他營銷安排。

我們還計劃建立一個營銷和銷售管理組織，為我們通過自己的銷售組織營銷的任何產品制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。

製造業

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，以及我們用於臨牀前和臨牀試驗的生物標記物診斷，以及未來我們可能商業化的任何藥物和診斷的商業生產。我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。

一般而言，我們計劃與合約製造機構或CMO訂立協議，以合成活性藥物成分或原料藥，製造含有該等原料藥的藥物產品，以及包裝、標籤和分銷。

我們還就我們的每個開發項目與一個或多個CMO建立了供應安排，以支持我們目前的臨牀開發需求。

我們的主要候選產品darovasertib、IDE397、IDE161和Pol Theta均為小分子，可在可靠且可重複的合成工藝中從現成的起始材料生產。我們相信合成化學可以使用標準的製造設備和工藝進行規模化。我們預計，為我們的其他管道項目（包括WRN）和其他未來項目發現和開發的化合物也將是可以在合同生產設施生產的小分子候選產品。

在許多情況下，我們預計生物標誌物診斷可能在現有的第三方診斷面板或檢測中上市。在此類生物標誌物診斷尚未上市的情況下，我們通常希望與戰略合作伙伴達成協議，為與我們正在開發的靶向治療相關的生物標誌物提供伴隨診斷。

政府監管

美國、聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管（其中包括）我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷以及進出口。新藥必須通過NDA程序獲得FDA批准，才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候未能遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。這些制裁措施可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定候選藥物產品用於開發，它就進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及動物研究。IND申辦者必須向FDA提交臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。申辦者還將包括一份方案，詳細説明第一階段臨牀試驗的目的、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準（如果第一階段適合於進行療效評價）。一些臨牀前測試可能會在提交IND後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA也可能在臨牀試驗期間的任何時候因安全問題或不符合FDA特定要求而實施臨牀暫停，並且在FDA通知申辦者暫停已解除之前，臨牀試驗不得繼續進行。

所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究者的監督下進行，並符合GCP法規，其中包括要求所有研究受試者提供書面知情同意書以參與任何臨牀試驗。必須根據詳細説明臨牀試驗目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及待評價的安全性和有效性標準的方案進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，還必須批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法定代表人的臨牀試驗相關信息和知情同意書，監測臨牀試驗直至完成，否則遵守IRB規定。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，確定臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為發起人提供一個分享的機會

關於到目前為止收集的數據的信息，供FDA提供建議，並供贊助商和FDA就下一階段的開發達成協議。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議來討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司可能會進行更多的動物研究，還會開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態且獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解是否存在嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人體存在重大風險、動物或實驗室試驗結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀重要的嚴重可疑不良反應發生率增加。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、調查階段、臨牀試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面有關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些臨牀試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品上市。提交保密協議需支付大量使用費；在某些有限的情況下，可獲得免除此類費用。FDA審查NDA，以確定產品是否安全有效地用於其預期用途，以及其生產是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性，強度，質量和純度。FDA在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，然後接受它們提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在這種情況下，必須重新提交NDA和附加信息。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要接受審查。根據《處方藥使用者費用法》（PDUFA），FDA同意通過兩級分類系統、標準審查和優先審查，在NDA審查中實現某些績效目標。根據目前新分子實體NDA的PDUFA性能目標，FDA努力在標準審查下的60天申請日起10個月內審查並採取行動，並在優先審查下的60天申請日起6個月內審查並採取行動。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA在評估NDA後，將發佈批准函或完整回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的處方信息。完整的迴應信表明申請的審核週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整回覆函通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵III期臨牀試驗或其他與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆函，申辦者必須重新提交NDA，解決信函中發現的所有缺陷，或撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能會決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求申辦者進行第四階段試驗，包括臨牀試驗，旨在進一步評估新藥在NDA批准後的安全性和有效性，並可能要求進行試驗和監督計劃，以監測已上市的獲批產品的安全性。FDA還可能對批准附加其他條件，包括風險評估和緩解策略（REMS）的要求，以確保藥物的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA的申辦者必須提交擬議的REMS。如果需要，FDA將不會批准未經批准的REMS。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何這些對批准或營銷的限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合監管要求或在首次上市後出現問題，可能會撤回上市批准。

兒科用藥

即使不尋求兒科適應症，根據《兒科研究公平法案》或PREA，NDA或其補充文件必須包含足以評估藥品在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。此外，任何計劃向PREA提交NDA或補充受試者的申辦者必須在開發早期向IND提交初始兒科研究計劃或iPSP。iPSP必須包含申辦者計劃進行的擬議兒科試驗的概要，包括試驗目的和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。FDA必須審查提交的信息，諮詢申辦者，並商定最終計劃。FDA或申辦者可隨時要求對計劃進行修訂。FDA可主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直至產品批准用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。

另外，如果FDA確定與在兒科人羣中使用該藥物有關的信息可能會產生健康益處，它可以發出與藥物產品相關的兒科研究的書面請求。如果贊助商根據書面請求進行研究，並在規定的時間內提交研究報告，該藥物可能有權獲得兒科獨家專利。兒科排他性是一種非專利營銷排他性，如果被授予，則規定在任何現有排他性的期限上附加額外的六個月的營銷保護。贊助商可以提交一份提案，要求FDA為此目的發出書面請求。

美國的孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期，在美國開發和提供治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其指定的孤兒用途。孤兒藥物的指定傳達了一定的財政激勵，包括獲得贈款資金的機會，某些臨牀試驗費用的税收抵免，以及某些用户費用的豁免。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨佔性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如隨後的產品證明優於具有孤兒藥物獨佔性的產品。競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同藥物的批准，或者獲得相同藥物的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了治療相同罕見疾病或疾病的相同藥物的批准，我們的候選產品也可能被阻止批准。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，也可能失去在美國的獨家營銷權。

2022年4月，FDA將達羅瓦塞替指定為治療包括MUM在內的UM的孤兒藥，未來我們可能會尋求其他候選產品的孤兒藥指定。孤兒藥指定並不保證任何候選產品將被批准用於指定的罕見疾病或病症，如果有的話。

美國加速發展和審查計劃

FDA提供了一系列快速開發和審查計劃，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的合格候選產品。

如果新藥預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決該疾病或病症未得到滿足的醫療需求，則新藥有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的申辦者有機會在產品開發期間與審評團隊頻繁互動，一旦提交NDA，產品可能有資格接受優先審評。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，其中FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

在產品提交NDA後，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，NDA可能有資格進行優先審查。如果與上市產品相比，產品有可能在治療或預防嚴重疾病或病症方面提供顯著改善，則有資格進行優先審評。如果藥物含有新的分子實體，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日起的6個月內對上市申請採取行動，而標準審查的時間為10個月。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的產品，如果確定該產品對合理可能預測臨牀獲益的替代終點或對可早於不可逆發病率或死亡率的臨牀終點有影響，則可獲得加速批准。考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA將要求申辦者進行一項或多項充分且控制良好的上市後確證性試驗，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。FDA可以撤回根據《藥物管制條例》批准的藥物或適應症的批准。

如果要求驗證預期臨牀獲益的試驗未能驗證此類獲益，或者申請人未能盡職調查進行任何要求的批准後試驗，則加速批准途徑。最近，作為2022年12月年終綜合支出法案的一部分頒佈的《食品和藥物綜合改革法案》（FDORA）包括了幾項改革，旨在擴大FDA監管加速批准產品的能力，包括通過加強FDA對確證性試驗的監督；然而，這些改革的最終影響仍不清楚。

即使一個產品符合一個或多個這些加速開發和審查計劃的要求，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。2022年11月，FDA授予達羅瓦塞替與克唑替尼聯合治療成人MUM患者的快速通道指定。我們還希望尋求突破性的治療指定和加速達羅瓦塞替的批准，並可能在適當的情況下為我們的其他候選產品探索其中的一些機會。我們獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的快速通道認證，用於卵巢癌和乳腺癌適應症的IDE161。

美國批准後要求

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

我們或我們的合作伙伴根據FDA批准生產或分銷的任何藥品都將受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、報告藥物不良反應、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥物抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求，並遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格規範上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商施加要求和限制，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求和限制，禁止在產品批准的標籤中描述的用途或患者人羣中推廣產品。（稱為"標籤外使用"）、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的推廣活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能導致產品的上市限制或產品從市場撤出，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，申請人或製造商可能會受到行政或司法民事或刑事制裁和不利的宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制性糾正廣告或與醫生溝通、取消資格、歸還、侵吞利潤，或民事或刑事處罰。

美國營銷排他性

FDCA下的市場排他性條款可能會延遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他藥物含有相同的活性部分，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期間，FDA可能不批准或甚至接受審查的簡化新藥申請，或ANDA，或根據FDCA第505（b）（2）條提交的NDA，或505（b）（2）NDA，由另一家公司提交的另一種含有相同活性部分的另一種藥物。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。

FDCA也可為變更以前批准的藥物提供三年的上市獨家權，例如在NDA中提交的新適應症或使用條件，或對現有NDA的補充，如果申請人進行或申辦的一項或多項新的臨牀研究（生物利用度或生物等效性研究除外）被FDA認為對申請的批准至關重要。該三年的排他性僅涵蓋根據新的臨牀研究獲得批准的藥物修改，並不禁止FDA批准含有活性物質的藥物的ANDA或505（b）（2）NDA用於原始適應症或使用條件。

五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。

其他類型的非專利獨佔權包括七年孤兒藥獨佔權和六個月兒科獨佔權（以上分別討論過）。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

我們正在或希望與戰略合作伙伴或CRO合作，以生產和供應 體外培養診斷學，以確定具有與我們正在開發的靶向療法相關的生物標誌物的患者。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。

根據FDCA，醫療器械被分為三類之一--I類、II類或III類--取決於與每個醫療器械相關的風險程度以及為提供關於安全性和有效性的合理保證所需的控制程度。I類設備是指可以通過遵守一系列法規(稱為一般控制)來合理確保其安全性和有效性的設備，這些法規要求遵守FDA質量體系法規或QSR的適用部分、設施註冊和產品上市、不良事件和故障報告以及適當、真實和非誤導性的標籤和宣傳材料。第二類設備是受一般控制和特別控制的設備，特別控制可以包括性能標準、指南和上市後監督。大多數II類設備都要經過FDA的上市前審查和批准。FDA的上市前審查和批准是通過510(K)上市前通知過程完成的。在510(K)過程中，製造商必須向FDA提交上市前通知，證明該設備與預言性設備“基本等同”。要達到“實質等同”，所提議的裝置必須與述語裝置具有相同的預期用途，並且要麼具有與述語裝置相同的技術特徵，要麼具有不同的技術特徵，並且不會引起與述語裝置不同的安全或有效性問題。III類設備包括FDA認為構成最大風險的設備，如生命維持或維持生命的設備，或可植入設備，以及在510(K)過程後被認為實質上不等同的新設備。僅靠一般控制和特別控制不能合理地保證III類裝置的安全和有效性。因此，這些設備通常需要經過上市前審批或PMA申請流程，這通常比510(K)流程更昂貴、更耗時。

或者，設備可能是從頭開始分類申請，尋求營銷授權，並將新設備重新分類為風險較低的I類或II類設備，否則該設備將自動被監管為需要PMA批准的III類設備。具體地説，FDA以前沒有歸類為I類、II類或III類的醫療器械類型會自動歸類為III類，無論它們構成的風險水平如何。1997年的食品和藥物管理局現代化法案為低到中等風險的醫療器械建立了一條進入市場的新途徑，這些醫療器械由於缺乏謂詞裝置而被自動歸入III類，稱為“自動III類指定的評估請求”，或從頭開始分類程序。該程序允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據其設備存在低或中等風險而請求將其醫療設備降級為I類或II類，而不需要提交和批准PMA申請。

如果伴隨診斷的使用對於藥物或生物製品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年7月，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了體外培養配套的診斷設備。根據指導意見，對於像我們這樣的新產品候選產品，一種配套的診斷設備及其

相應的藥物或生物候選藥物應同時由FDA批准或批准用於治療產品標籤中指示的用途。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。2016年7月，FDA發佈了一份指導文件草案，旨在進一步幫助治療產品的贊助商和體外培養關於與這些產品的共同開發相關的問題的配套診斷設備。2018年12月，FDA發佈了另一份指導文件草案，以促進在體外培養用於腫瘤治療產品的伴隨診斷器械，根據該伴隨診斷器械的標籤可以識別特定組或類別的治療產品，而不是特定產品，如果科學上適當。

FDA通常要求伴隨診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以獲得該診斷的PMA批准，同時批准治療藥物，儘管510（k）批准或批准， 從頭開始分類請求也是可能的。審查這些 體外培養伴隨診斷與癌症治療的審查相結合涉及FDA生物製品評估和研究中心或藥物評估和研究中心以及FDA器械和放射健康中心的審查協調。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交FDA並由FDA審查，可能需要數年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。此外，某些器械的PMA通常必須包括廣泛的臨牀前和充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該器械對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷儀，申請人必須證明，當同一樣本在多個實驗室由多個用户多次檢測時，診斷儀產生可重複的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合QSR，QSR規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含確保PMA最終批准所必須滿足的一些條件，如標籤更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

如果FDA對PMA或生產設施的評估不有利，FDA將拒絕批准PMA或發出不批准函。不可批准的信函將概述申請中的缺陷，並在可行的情況下確定使PMA獲得批准的必要條件。FDA還可以確定需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA批准可能會延遲數月或數年，同時進行臨牀試驗，然後在PMA修訂案中提交數據。一旦獲得批准，如果不符合批准後要求、批准條件或其他監管標準，或在首次上市後發現問題，FDA可能會撤銷PMA批准。不保證PMA批准，FDA最終可能會根據申請中的缺陷做出不批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能會花費昂貴和耗時，並可能會大大推遲批准。

如果伴隨診斷是一個主題， 從頭開始分類申請代替PMA，FDA必須在收到後120天內對器械進行分類， 從頭開始成績.如果製造商尋求重新分類為II類，製造商必須包括一份關於提供醫療器械安全性和有效性合理保證所必需的特殊控制的提案草案。如果FDA確定了適合510（k）的合法上市的同品種器械，或確定該器械的風險不低至中度，或一般控制措施不足以控制風險且無法制定特殊控制措施，FDA可以拒絕重新分類申請。如果 從頭開始申請獲得批准，新器械可合法上市（符合適用的監管控制），將制定器械類型的新分類法規，並且該器械可作為同品種器械未來510（k）申報的同品種器械。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

美國以外的監管

如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在外國銷售，我們將遵守關於安全性和有效性以及監管（其中包括）我們產品的臨牀試驗、上市許可、商業銷售和分銷的眾多和不同的外國法律和法規，並且可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監督，反欺詐和濫用法律，實施企業合規計劃，報告支付或其他價值轉移給醫療保健專業人員。外國監管批准程序包括上述FDA批准相關的所有風險，以及其他國家特定法規。

無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須獲得國外類似監管機構的產品批准，然後才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品。一個監管機構的批准並不確保其他司法管轄區的監管機構的批准。批准過程因國家而異，可能涉及FDA要求之外的額外測試，可能比FDA批准所要求的時間更長或更短。關於臨牀試驗、產品許可、定價、促銷和報銷的要求因國家而異。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟（EU）的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。

非臨牀研究旨在證明新化學或生物物質的健康或環境安全。非臨牀（藥物—毒理學）研究必須按照歐盟指令2004/10/EC中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP原則進行（除非某些特定藥品另有理由，例如，用於放射性標記目的的放射性藥物前體）。特別是非臨牀研究， 體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規以及國際人用藥品技術要求協調理事會(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括試驗方案的副本和

包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥物必須按照良好的製造規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售我們未來的產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。根據歐盟監管制度，要獲得產品候選的監管批准，我們必須提交MA申請或MAA。有兩種類型的MA：

根據集中程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。

在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查（不包括時鐘停止）。針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查項目，如優先醫學或PRIME計劃，該計劃提供了類似於美國突破性治療指定的激勵措施。2016年3月，EMA啟動了一項計劃，PRIME計劃，一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是與開發有前途藥物的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於PRIME指定的產品開發商可以期望有資格進行加速評估，但這並不保證。具有PRIME指定的候選產品的申辦者獲得了許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目要素，以及提交申報資料後加速MAA評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從CHMP任命了一名專門的聯繫人和特別報告員，以促進EMA對產品的瞭解

委員會級別。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為總體發展和監管戰略提供指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需安全性和有效性數據的情況下，可以授予“有條件”MA。有條件MA必須滿足生成缺失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，每年更新一次，直至所有條件得到滿足。一旦提供了未決研究，它可以成為一個“標準”MA。然而，如果條件未能在EMA設定的時限內達成，MA將停止續期。此外，如果申請人能夠證明即使在產品獲得授權並接受引入特定程序之後，申請人仍無法提供在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則"在例外情況下"也可獲得許可。當預期適應症非常罕見時，尤其可能會出現這種情況，並且在目前的科學知識水平下，即使產品已獲得批准並接受引入的特定程序，也無法提供關於正常使用條件下有效性和安全性的全面信息數據。當預期適應症非常罕見，在目前的科學知識水平下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。該MA與有條件MA接近，因為它只適用於獲批用於嚴重疾病或未滿足醫療需求的藥品，申請人不持有授予MA法律所要求的完整數據集。然而，與有條件許可證不同，申請人不必提供缺失的數據，而且永遠也不必提供。儘管"特殊情況下"明確授予MA，但每年審查藥品的風險—受益平衡，如果風險—受益比不再有利，則撤銷MA。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐盟成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—收益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可根據風險—收益平衡的重新評估，延長授權。

數據和營銷排他性

在歐盟，授權上市的新產品或參考產品通常獲得8年的數據獨佔權，並在獲得MA後獲得2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期可防止仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物類似藥MA時，在歐盟申請仿製藥或生物類似藥MA時，在數據獨佔期內不得依賴參考藥申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟商業化其產品，直到參考產品在歐盟首次獲得MA後10年。如果在這10年的前8年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在其授權前的科學評估中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀效益，則總體10年市場獨佔期可延長至最長11年。然而，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體，並且產品可能不符合數據獨佔的資格。

兒科發展

在歐洲藥品管理局，新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在以下情況下，醫藥產品可被指定為孤兒：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果沒有孤兒地位帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報，不足以證明必要的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已被授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，該藥物將對受該疾病影響的人有重大好處。

在歐盟，被指定為孤兒產品的申請可以在MAA提交之前的任何時間提出。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。一旦獲得MA批准，孤兒藥品就有權獲得批准的適應症的十年市場專營期。在此市場專營期內，主管當局不能接受另一個MAA，或批准MA，或接受針對同一適應症的類似醫藥產品延長MA的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒藥物，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則孤兒專營期可縮短至六年。此外，如果(I)申請人同意第二次孤兒藥品申請，(Ii)申請人不能供應足夠數量的產品，或(Iii)第二申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好，則可隨時就同一適應症向類似產品授予MA。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

同伴診斷學的監管

在歐盟，體外培養診斷醫療設備，或IVD MD，受歐盟指令體外培養診斷性醫療器械(經修訂的第98/79/EC號指令)，或IVDD，其中規定了投放市場、CE標誌、基本要求、合格評估程序、製造商和器械的註冊義務以及警覺程序。機構間發展管理局的管理人員必須遵守國家發展計劃中規定的要求，以及在國家一級實施的進一步要求(視情況而定)。

自(EU)No 2017/746或IVDR於2022年5月26日生效以來，對伴隨診斷的監管受到進一步要求的限制，但有一個分級系統延長了許多設備的寬限期(取決於它們的風險分類)，然後它們必須完全符合該法規。IVDR引入了一種新的伴隨診斷分類系統，現在專門定義為通過識別適合或不適合治療的患者來支持特定醫療產品的安全和有效使用的診斷測試。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發歐盟證書之前，被通知機構必須就有關藥品是否完全屬於集中藥品授權程序或藥品授權程序的範圍內的伴隨診斷的適宜性徵求歐洲藥品管理局的科學意見。

已通過集中程序授權該產品，或已通過集中程序提交該醫藥產品的MAA。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環境管理機構徵求意見。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經發生了多項立法和監管變化，我們預計將繼續發生，這些變化可能會影響我們未來的經營業績，因為我們開始直接將我們的產品商業化。2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》（ACA）簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥行業產生了重大影響。ACA包含許多條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊，報銷調整以及欺詐和濫用的變化。此外，ACA將品牌藥物製造商支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求收取醫療補助管理護理組織支付的藥品回扣；要求製造商參與覆蓋缺口折扣計劃，根據該協議，他們必須同意在其覆蓋空白期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在醫療保險D部分涵蓋的條件；對向指定的聯邦政府計劃銷售"品牌處方藥"的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費，實施了一種新的方法，根據該方法，根據醫療補助計劃，製造商根據吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物，計算出根據醫療補助計劃所欠的回扣，擴大醫療補助計劃的資格標準，創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督，確定優先事項，並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金，並在CMS建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，《ACA》的某些方面受到了司法、行政和國會的質疑。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。在美國最高法院做出決定之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登記期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健機會的現行政策和規則。

自ACA頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革，包括對提供者的醫療保險支付總額減少，這將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停。 此外,2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限。此前，回扣的上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者方案之間的關係，以及改革藥品的政府方案報銷方法。2022年8月16日，《2022年減少通貨膨脹法》（IRA）簽署成為法律。除其他事項外，IRA要求某些藥物的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），在Medicare Part B和Medicare Part D下實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期），並以新的折扣計劃取代Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。《愛爾蘭共和國法案》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是規章來執行其中許多規定。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的10種藥品名單，儘管藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前還不清楚IRA將如何實施。 美國各州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下鼓勵從其他國家進口和大宗採購的機制。

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品候選和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的發展可能會影響我們將產品商業化的盈利能力。2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估（HTA）的第2021/2282號法規，修訂了指令2011/24/EU。雖然該條例於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間採取準備和實施相關步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新藥品和某些高風險醫療器械，併為歐盟層面的合作提供基礎，以開展這些領域的聯合臨牀評估。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者潛在影響最大的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，開發人員可以向HTA當局尋求建議的聯合科學磋商，識別新興衞生技術以儘早識別有前途的技術，並繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，以及定價和報銷決策。

其他醫保法

製藥公司須遵守聯邦政府以及其開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法規和執法。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、透明度法律和法規，涉及藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者的其他價值轉移，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律。如果他們的經營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到處罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控。削減或重組業務，禁止參與政府保健方案和監禁。

數據隱私和安全法律

製藥公司可能會遵守許多聯邦、州和外國法律、法規和標準，這些法律、法規和標準管理健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法和法規，規範健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律規範個人數據的隱私和安全，包括健康相關數據。隱私和安全法律、法規和其他義務在不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及數據處理限制。

承保和報銷

任何產品的銷售部分取決於第三方支付方（如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理醫療保健組織）將在多大程度上覆蓋該產品，以及第三方支付方對該產品的報銷水平。關於覆蓋範圍和償還數額的決定是按計劃逐一作出的。這些第三方支付者正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取限制性更強的政策，都可能進一步限制任何產品的銷售。任何產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不支付產品可能會減少醫生使用和患者對產品的需求，並對銷售產生重大不利影響。

此外，在許多國家，藥物的擬議定價必須得到批准，才能合法銷售。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。在歐盟，政府通過定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響產品的價格，這些系統為消費者提供了很大一部分產品成本。成員國可以自由限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面和負面清單制度，在這種制度下，只有在政府同意償還價格後，產品才能銷售。成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定產品的成本效益與當前可用的治療方法進行比較。其他成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。總體醫療成本，特別是處方藥，下行壓力變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

我們的候選產品可能面臨來自已對醫藥產品實行價格管制的外國低價產品的競爭。此外，外國產品的進口可能與我們的產品競爭，這可能對我們的盈利能力產生負面影響。此外，無法保證我們的產品在醫學上是合理的，對於特定適應症是必要的，我們的產品將被第三方付款人視為具有成本效益，即使有保險，也會建立足夠的補償水平，或者第三方付款人的補償政策不會對我們銷售產品盈利的能力產生不利影響。

人力資本

在IDEAYA，我們將員工視為最寶貴的資產之一。我們聘請和留住高技能專業人員的能力仍然是我們成功發現和開發靶向療法的重要因素。我們的員工是我們的價值觀的核心，熱情承諾、無畏創新、勇敢誠信、相互尊重的團隊合作、客觀決策和授權的問責制。我們為員工提供具有挑戰性的工作環境，持續的技能發展，有吸引力的職業發展，以及獎勵創業主動性和卓越執行力的文化。

於二零二零年，我們成立了內部人力資源部門，作為我們對人力資源計劃及員工工作經驗的承諾的一部分。我們相信，我們的員工和我們的公司從多元化、包容和安全的工作環境中受益並脱穎而出。我們的員工來自多個國家，為我們的工作場所帶來了多個關鍵類別的多樣性。我們相信，員工每天為工作帶來的各種經驗、背景和觀點使IDEAYA變得更強大、更成功。截至2023年12月31日，女性佔我們員工總數的46%，管理團隊的13%，董事會的37.5%。

截至2023年12月31日，我們共有124名員工。其中98名僱員主要從事研發活動，26名僱員主要從事一般及行政活動。在我們的員工總數中，98人持有生物學、化學或其他相關科學學位，包括55名博士學位。S.我們的員工沒有工會代表或集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

企業信息

我們成立於2015年6月，是一家特拉華州的公司。我們的主要行政辦公室位於7000 Shoreline Court，Suite 350，South San Francisco，California 94080，我們的電話號碼是（650）443—6209。我們的網站地址是www.ideayabio.com。

根據1934年《證券交易法》第13（a）或第15（d）條的規定，我們以電子方式向美國證券交易委員會（SEC）提交年度報告，以表格10—K的形式提交季度報告和表格8—K的當前報告。我們向SEC提交的文件可在SEC網站www.sec.gov上向公眾提供。在我們的公司網站www.example.com上，我們向投資者免費提供各種信息，包括這些報告的副本，以及這些報告的任何修訂，在我們以電子方式向SEC提交或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快向投資者免費提供。本網站上的信息或可通過本網站訪問的信息並非本報告的一部分，且不以引用方式納入本報告。我們只將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們還使用我們的網站作為披露重要非公開信息的一種手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。

我們在美國和其他國家使用IDEAYA Biosciences，Inc. ®、IDEAYA徽標和其他標記作為商標。本年報表格10—K包含我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記。僅為方便起見，本年度報告10—K表格中提及的商標和商號，包括標識、藝術品和其他視覺顯示，可能沒有®或LOGO符號出現，但此類提及並不旨在以任何方式表明我們不會在適用法律的最大範圍內主張我們或適用許可人對這些商標和商號的權利。™我們無意使用或展示其他實體的商號、商標或服務標記暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體認可或贊助。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股風險很大.在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績、增長前景及股價。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。 新冠肺炎疫情、持續的烏克蘭與俄羅斯衝突、以色列哈馬斯衝突、銀行業波動以及全球商業及經濟環境的惡化，使以下許多風險及不明朗因素正在且將會加劇。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定性亦可能損害我們的業務營運。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家早期的生物製藥公司，經營歷史有限，沒有批准商業銷售的產品。我們自成立以來已產生重大虧損，我們預計在可預見的將來，我們將繼續產生重大虧損，加上我們有限的經營歷史，難以評估我們的未來生存能力。

生物製藥產品開發是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。我們是一家處於早期階段的生物製藥公司，我們只有有限的運營歷史，您可以根據此來評估我們的業務和前景。我們目前並無獲批准作商業銷售的產品，並無產生任何產品銷售收入，自二零一五年六月成立以來，每年均錄得虧損。此外，我們作為一家公司的經驗有限，尚未證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域，特別是在生物製藥行業經常遇到的許多風險和不確定性。我們的四個候選產品，IDE397，darovasertib（IDE196），IDE161和GSK 101（由GSK根據與GSK的合作，選擇和許可協議開發）目前正在進行臨牀試驗。

自成立以來，我們一直有重大的經營虧損。截至2023年及2022年12月31日止十二個月，我們的淨虧損分別為113. 0百萬美元及58. 7百萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.484億美元。我們絕大部分虧損均來自與我們的研發計劃有關的開支以及與我們的營運相關的一般及行政成本。我們的三個候選產品正在進行早期臨牀試驗。我們有多個其他候選產品在臨牀前開發，以及早期研究項目。我們的候選產品將需要大量額外的開發時間和資源，然後才能申請或獲得監管部門的批准，並在獲得批准後開始從產品銷售中產生收入。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本。此外，我們尚未建立銷售組織或商業基礎設施，因此，我們將在獲得監管部門批准之前開發銷售組織或商業基礎設施併產生任何商業產品銷售產生重大開支。我們預計在可預見的未來將繼續遭受損失，並且隨着我們繼續開發IDE397、達羅伐塞替、IDE161、我們的其他候選產品和任何未來候選產品，開展臨牀試驗和開展研發活動，這些損失將增加。即使我們在未來實現盈利，我們也未必能夠在隨後的期間保持盈利。我們之前的虧損，加上預期未來的虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資金產生不利影響。

我們的經營業績可能會大幅波動，這將使我們的未來業績難以預測，並可能導致我們的業績低於預期。

我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，這將使我們難以預測未來的業績。這些波動可能是由於各種因素造成的，其中許多因素超出了我們的控制範圍，可能難以預測，包括：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們將需要大量額外的資金來實現我們的目標，如果在需要時未能以可接受的條件或根本無法獲得額外的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他業務。

自成立以來，我們已投入了很大一部分精力和財政資源，用於我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺以及我們最初的臨牀前和臨牀候選產品的研發活動。臨牀前研究和臨牀試驗以及其他研究和開發活動將需要大量資金來完成。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券6.326億美元。

我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，用於研發我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺、臨牀和臨牀前候選產品，以及我們可能選擇的任何未來候選產品，以及其他企業用途。具體而言，在短期內，我們預計將產生大量費用，因為我們通過臨牀前研究推進我們的合成致死性候選產品，通過臨牀開發推進達羅伐塞替、IDE397和IDE161，尋求監管部門批准，準備並在獲得批准後繼續進行商業化，並繼續我們的研發工作。這些費用將包括我們與GSK在WRN項目研發方面的費用分擔義務，以及我們與安進在評價IDE397與AMG 193聯合使用的I/II期臨牀試驗方面的費用分擔義務。這些支出將包括與進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管機構批准、製造和供應以及營銷和銷售任何批准銷售的產品相關的費用。此外，可能會產生其他意外費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功開發和商業化候選產品或任何未來候選產品所需的實際金額。

我們相信，我們的現有現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為我們的計劃運營提供資金，從本表10—K中包含的財務報表發佈之日起至少12個月。然而，我們的營運計劃及對我們資本資源的其他需求可能因我們目前未知的許多因素而有所改變，我們可能需要通過公共或私人股本或債務融資或其他來源（如戰略合作），提前尋求額外資金。此外，即使我們相信我們有足夠資金執行當前或未來的經營計劃，我們可能會因有利的市場條件或戰略考慮而尋求額外資金。該等融資可能導致股東攤薄、施加沉重的債務契約及償還責任，或其他可能對我們業務造成不利影響的限制。如果我們通過授權或合作籌集額外資金

如果我們與第三方達成協議，我們可能不得不放棄對我們候選產品的寶貴權利，或以不利於我們的條款授予許可證。試圖獲得額外融資也可能會分散我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款提供（如果有的話）。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，包括新冠肺炎疫情、烏克蘭-俄羅斯衝突、以色列-哈馬斯衝突的持續影響，以及金融機構(包括硅谷銀行等)的關閉或流動性問題，其中許多都不是我們所能控制的。在我們需要的時候，在我們可以接受的條件下，或者根本就沒有額外的資金可用。此外，我們將大部分現金和現金等價物保留在美國主要金融機構和跨國金融機構的賬户中，我們在其中某些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能需要：

籌集額外的資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的業務或要求我們放棄對我們的技術的權利。

到目前為止，我們主要通過出售股權證券和根據我們的合作協議收到的付款來為我們的運營提供資金。我們將被要求在未來尋求更多資金，目前打算通過合作、公開或私募股權發行或債務融資、信貸或貸款安排或一種或多種資金來源的組合來實現這一目標。如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東可能會受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資如果可行，很可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄權利或共同擁有我們的技術或候選產品的某些方面，否則我們將自己追求。

與我們的業務相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們的業務有賴於我們候選產品、未來候選產品的成功開發，以及與我們的候選產品和未來候選產品相關的生物標記物的配套診斷。

我們目前的候選產品處於早期開發階段，我們正在進一步開發我們的精準醫學靶點和生物標記物發現平臺。我們還沒有批准銷售的產品，我們的三種最先進的候選產品IDE397、darovasertib和IDE161正處於臨牀開發的早期階段，需要在我們打算銷售它們的每個司法管轄區進行額外的臨牀開發、監管審查和批准，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的銷售和營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的其他候選產品尚未在臨牀試驗中進行測試。我們業務的成功，包括我們未來為公司融資和創造收入的能力，將主要取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。未來，我們還可能依賴於我們可能開發或獲得的其他候選產品；然而，考慮到我們的早期開發階段，我們可能需要很多年(如果有的話)才能證明足以支持商業化批准的候選產品的安全性和有效性。

我們之前沒有向FDA提交過新藥申請或NDA，也沒有向類似的外國監管機構提交過任何候選產品的類似批准文件。NDA或其他相關監管申報文件必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個期望的適應症都是安全有效的。保密協議或其他相關的監管文件還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們不能確定我們目前或未來的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，即使他們在臨牀試驗中取得成功，我們的候選產品或任何未來的候選產品也可能得不到監管部門的批准。如果我們當前或未來的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來銷售候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模，以及競爭產品的可用性，是否有足夠的第三方報銷和醫生採用。

我們計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選產品在美國和選定的外國進行商業化。雖然其他國家的監管批准範圍大致相似，但為了在其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家在安全性和有效性方面的眾多和不同的監管要求。其他國家也有自己的法規，其中包括臨牀試驗和商業銷售，以及藥品的定價和分銷，我們可能需要花費大量資源來獲得監管批准，並遵守這些司法管轄區正在進行的法規。

我們目前和任何未來候選產品的臨牀和商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

這些因素（其中許多因素超出了我們的控制範圍）可能導致我們經歷重大延誤或無法獲得監管部門的批准或將我們當前或未來的候選產品商業化。即使獲得監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將任何產品商業化。因此，我們無法保證我們將能夠通過銷售產品產生足夠收益以繼續我們的業務或實現盈利。

關於與GSK的合作、選擇權和許可協議，如果GSK終止與我們合作的任何開發項目，無論是由於我們無法達到里程碑或其他原因，該等合作的任何潛在收入將大幅減少或不存在，我們的經營業績和財務狀況將受到重大不利影響。

根據2020年6月15日簽訂的《協作、期權和許可協議》或《GSK合作協議》，我們已投入了大量時間和財力資源，開發多個候選產品。GSK合作協議中目前包含的項目是Pol Theta和Werner Helicase（WRN）項目。

根據GSK合作協議，我們將有資格從GSK獲得最高4.75億美元的Pol Theta和WRN產品的最高4.82億美元的未來開發和監管里程碑，以及最高4.75億美元的Pol Theta和WRN產品的商業里程碑。此外，我們有權獲得GSK、其附屬公司及其分授權人在全球非美國淨銷售WRN產品的50%的美國淨利潤和分級特許權使用費，範圍從高個位數到10位數不等，但須按慣例進行一定的扣減。我們有權就GSK、其附屬公司及其分授權人的Pol Theta產品的全球淨銷售額收取分層使用費，範圍從高的個位數到10位數百分比不等，但須按慣例進行一定的扣減。我們有權選擇退出WRN計劃的50%美國淨利潤份額和相應的開發成本份額，並將有資格獲得GSK、其關聯公司及其分授權人在美國淨銷售WRN產品的分級使用費，其使用費率與此後全球非美國淨銷售額相同，並根據WRN計劃的階段進行潛在的積極經濟調整，在選擇退出時，視情況而定。我們無法保證我們將能夠成功地繼續推進Pol Theta和WRN計劃，並收到與任何Pol Theta或WRN產品相關的監管備案里程碑付款。在規定的通知期屆滿後，GSK可以以任何理由或無理由向我們發出書面通知，以逐個目標終止整個GSK合作協議或任何合作計劃。GSK合作協議或GSK合作協議項下的任何計劃也可能因另一方破產或某些未解決的違約行為而被任何一方終止。如果GSK或其任何分授權人或關聯公司對我們的某些專利提出質疑，我們可以終止GSK合作協議。根據任何該等終止的時間，我們可能無權收取期權行使費或潛在里程碑付款，因為這些付款將隨GSK合作協議終止而終止。

如果GSK終止其與某個計劃或整個GSK合作協議有關的權利和義務，則根據該事件發生的時間：

這些事件中的任何一項都將對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

作為一個組織，我們從未完成過臨牀試驗，並且可能無法完成我們的任何候選產品。

我們將需要成功啟動並完成我們自己的I期臨牀試驗以及後期和關鍵性臨牀試驗，以獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，以銷售我們的候選產品。進行臨牀試驗和提交監管文件是一個複雜的過程。作為一個組織，我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。我們在準備、提交和起訴監管文件方面的經驗有限，並且之前從未為任何候選產品提交過任何NDA或其他類似的外國監管文件。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要進行多少額外的達羅伐塞替、IDE397或IDE161的臨牀試驗，或需要多少其他候選產品的臨牀試驗，或FDA是否同意我們臨牀試驗的設計或實施。我們必須遵守某些監管要求，FDA可能會確定我們必須滿足的特定臨牀或其他開發相關要求，作為啟動或繼續進行臨牀試驗的條件；如果我們未能滿足此類要求，FDA可能會發布臨牀暫停或指定臨牀試驗的其他條件。因此，我們可能無法成功有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管機構提交達羅伐塞替、IDE397、IDE161或我們任何其他候選產品的上市申請和批准。與競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成我們計劃的臨牀試驗，或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或延遲我們商業化達羅瓦塞替、IDE397、IDE161或任何其他候選產品。

靶向療法的成功開發，包括涉及直接靶向致癌途徑的療法和合成致死性療法，包括我們的合成致死性小分子抑制劑組合以及任何相關診斷，是高度不確定的。

靶向療法的成功開發，包括涉及直接靶向致癌途徑的療法和合成致死性療法，如我們的合成致死性小分子抑制劑組合，以及任何相關診斷，是高度不確定的，並且依賴於許多因素，其中許多因素超出了我們的控制範圍。我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺基於與藥物靶點和生物標誌物識別、篩選和驗證相關的新技術和方法，包括雙CRISPR基因篩查和生物信息學，迄今為止，我們尚未就通過我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺開發的任何治療方法尋求監管部門的批准。因此，我們很難準確預測我們或我們的合作伙伴在產品發現、鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗過程中可能會遇到的當前和未來候選產品的開發挑戰。

我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺是新穎的，可能無法有效識別候選產品的靶點和/或生物標誌物。因此，我們無法提供任何保證，即我們將能夠成功識別其他候選產品或生物標誌物，推進任何這些其他候選產品或其相關生物標誌物的診斷。

此外，特定的患者遺傳改變，如突變、缺失或融合可能不是疾病的功能活性遺傳驅動因素。此外，遺傳改變是否具有功能活性可能難以從臨牀前癌症模型確定，可能是組織類型依賴性的，並且可能在特定適應症內因患者而異。如果是這樣的話，我們就需要在功能上驗證這些基因改變，例如， 體外培養和體內模型，可能跨越不止一種腫瘤組織類型和多個細胞系。如果一些基因改變沒有在功能上得到驗證，這將減少我們可尋址患者羣體的規模。即使基因改變經過臨牀前驗證，這些改變的相關性可能不會轉化為人類臨牀環境，這可能會對我們的臨牀試驗結果和商業機會造成不利影響。

在開發的早期階段看起來很有希望的靶向療法可能因為幾個原因而無法進入市場，包括：

由於這些因素，我們更難預測候選產品開發的時間和成本，我們無法預測我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺的應用是否會導致任何產品的識別、開發和監管批准。對於靶向治療性小分子抑制劑，完成臨牀試驗和提交上市批准申請以供監管機構決定所需的時間長度可能很難預測，這在很大程度上是因為與它們相關的監管歷史有限。FDA和其他類似的國外監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品安全性和有效性的標準根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。除某些PARP抑制劑外，迄今為止，沒有任何基於合成致死率的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選產品的監管審批過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批過程更昂貴，耗時更長。很難確定我們的候選產品在美國或世界其他類似地區獲得監管部門批准需要多長時間或花費多少錢，或者我們的候選產品商業化需要多長時間。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准，或在獲得監管批准方面產生意外成本，將對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

即使我們成功獲得監管部門的批准，任何獲批產品的商業成功也將在很大程度上取決於保險覆蓋範圍的可用性和第三方支付者的充分補償，包括政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，以及管理式醫療機構，這可能會受到旨在降低醫療成本的現有和未來醫療改革措施的影響。第三方支付方可能要求我們進行額外的研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，以獲得報銷資格，這可能會導致成本高昂並轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健支付方不為我們的任何產品提供足夠的保險覆蓋和報銷水平，市場接受度和商業成功將受到限制。

此外，如果我們的任何產品獲得批准上市，我們將在提交安全性和其他上市後信息和報告以及註冊方面承擔重大監管義務，並且將需要繼續遵守（或確保我們的第三方供應商遵守）cGMP或類似適用的國外要求和我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP。此外，我們或監管機構始終存在可能在產品批准後發現以前未知的問題的風險，例如嚴重程度或頻率超出預期的不良事件或AE。遵守該等要求的成本高昂，任何不遵守或其他與我們候選產品有關的批准後問題，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會產生額外成本或延遲完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化，這可能會導致我們的成本增加，延遲或限制我們產生收入的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。此外，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。

在我們為候選產品啟動臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果以及其他信息（包括候選產品的信息）提交給FDA或類似的外國監管機構。

化學、生產和控制、候選產品生物標誌物的診斷以及我們擬定的臨牀試驗方案，作為IND申請或類似監管文件的一部分。

在從監管部門獲得銷售任何產品的市場批准之前，我們或我們的合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。此外，我們可能在一定程度上依賴合同研究組織或CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以便為我們的候選產品提交法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。此外，根據我們與諾華公司的許可協議，我們有權參考諾華公司第一階段臨牀試驗數據中的某些數據，以便我們提交給darovasertib的監管文件。

如果這些第三方，包括諾華公司，未能根據我們與他們的協議向我們提供數據，或(如果適用)及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或試驗或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。

我們與輝瑞、安進和吉利德的臨牀試驗合作以及分別供應Crizotinib、AMG 193和Trodelvy的供應協議，支持我們評估Darovasertib與Crizotinib、IDE397與AMG 193以及IDE397與Trodelvy聯合使用的安全性和有效性的計劃。如果這些戰略合作伙伴中的任何一個延遲或未能供應他們的化合物來支持這些組合試驗，未能贊助或適當地進行組合試驗(以安進為例)，或者我們未能與這些戰略合作伙伴中的任何一個就超出當前供應協議的條款繼續供應他們的化合物達成協議，那麼與這些組合有關的開發計劃可能會顯著延遲，我們的開發成本可能會增加。在每種情況下，這可能需要我們建立額外的供應協議，並依賴第三方供應此類聯合制劑，或者如果此類聯合制劑在商業上可用，在沒有供應協議的情況下，我們可能會產生購買此類聯合制劑的成本，並可能面臨供應不足的風險。我們可能啟動臨牀試驗，將我們的候選產品，包括darovasertib、IDE397或IDE161，與一個或多個尚未獲得FDA或類似的外國監管機構批准的其他藥物聯合使用；在這種情況下，我們可能依賴第三方獲得適當的監管批准，並且我們可能對此類聯合藥物是否獲得此類監管批准沒有或影響有限。

我們和我們的戰略合作伙伴還可能在任何臨牀前研究或臨牀試驗期間或因此而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們或我們的戰略合作伙伴成功開發我們的候選產品，包括：

我們和我們的戰略合作伙伴在臨牀前研究和臨牀試驗期間或作為結果可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得營銷批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果我們或我們的戰略合作者需要對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或者如果存在安全性問題，我們可以：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、數據安全監測委員會或DSMB暫停或終止，或者FDA或其他類似的外國監管機構暫停或終止，我們和我們的戰略合作者也可能遇到延誤。此類監管機構可能因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗

遵守這些變化。修正案可能要求我們向IRB或其他外國監管機構或倫理委員會重新提交臨牀試驗方案進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。例如，近年來，FDA發佈了指南草案，並啟動了旨在改革和現代化臨牀試驗申辦者在腫瘤藥物開發過程中使用的劑量優化程序的計劃。雖然這些努力尚未導致FDA法規或政策的任何正式變更，但FDA在劑量選擇和優化方面的思路的變化可能要求我們改變我們計劃或正在進行的臨牀試驗的設計，或以其他方式進行超出我們目前預期的額外臨牀前、臨牀或生產研究。這可能會增加我們的成本和/或延遲我們候選產品的開發。

作為另一個例子，歐盟與臨牀試驗有關的監管環境最近發生了變化。2014年4月通過的歐盟臨牀試驗法規（CTR）於2022年1月31日生效，廢除了歐盟臨牀試驗指令。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請（CTA），但CTR引入了一個集中的流程，只要求提交多中心試驗的單一申請。CTR允許申辦者向每個成員國的主管當局和倫理委員會提交一份提交文件，從而每個成員國做出一份決定。同時，協調委員會的評估程序也得到了統一，包括所有相關成員國的聯合評估，以及每個成員國對與其本國領土有關的具體要求，包括道德規則的單獨評估。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給申辦者。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發可以繼續進行。該報告預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將受CTR管理的程度各不相同。對於（i）根據歐盟臨牀試驗指令在2022年1月31日之前提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日期間提交申請的臨牀試驗，申辦者選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受上述指令管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）將受CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

此外，在國外進行臨牀試驗，正如我們可能對某些候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會延遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括：在開始任何臨牀試驗前，我們可能需要進行額外的臨牀前研究；由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組的患者未能遵守臨牀方案；管理與類似外國監管計劃相關的額外行政負擔；以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

我們臨牀試驗的主要研究者可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能會就此類服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關補償導致了感知或實際的利益衝突，或者監管機構得出結論認為財務關係可能影響了臨牀試驗的解釋，則在適用臨牀試驗中心生成的數據的完整性可能受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能受到損害，這可能導致我們提交的營銷申請被延遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止或延遲我們將當前或未來的候選產品商業化。

如果我們的任何臨牀前研究或候選產品的臨牀試驗被推遲或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們最終從任何候選產品中產生收入的能力將被推遲或根本無法實現。此外，任何延遲完成我們的臨牀試驗都可能增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和監管審批程序，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品得不到監管批准。如果我們的候選產品和任何未來的候選產品被證明無效、不安全或商業上不可行，我們的整個平臺和方法將幾乎沒有價值（如果有的話），這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。此外，對於我們的一些項目，我們打算在未來進行籃子試驗，這些試驗將被設計為包括一個研究方案下的多個臨牀定義的人羣，儘管每個人羣都是單獨入組和分析的。籃子試驗設計可能通過減少管理負擔而減少研究新人羣的時間，然而，這些試驗可能無法提供加速監管途徑的機會，並且無法克服從經驗推斷數據的侷限性。

在一種疾病與其他疾病之間，因為每種適應症的安全性和有效性結果是單獨分析的。因此，籃試驗或一種適應症中的任何試驗的臨牀成功可能無法預測另一種適應症的成功。相反，如果一個或多個待測適應症出現不良安全性問題、臨牀暫停或其他不良發現，此類事件可能對我們在其他適應症中的試驗產生不利影響，並可能延遲或阻止臨牀試驗的完成。製藥、生物製藥和生物技術行業的許多公司在我們正在進行的類似適應症的高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，因為缺乏療效或不良的安全性，儘管在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗已經完成，結果可能不足以獲得任何產品的監管批准。

合成致死率代表了一類新興的精準醫學靶標，對該類靶標（包括我們開發的任何靶標）的療效、安全性或耐受性的負面看法可能會對我們開展業務、推進候選產品或獲得監管批准的能力產生不利影響。

除了PARP抑制劑，如Lynparza，Rubraca，Zejula和Talzenna，迄今為止，FDA或其他類似監管機構尚未批准任何合成致死性小分子抑制劑療法。我們候選產品的未來臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件以及由此產生的宣傳，以及合成致死率領域的任何其他不良事件，或被認為與合成致死率相似的其他產品，例如與基因治療或基因編輯相關的不良事件，可能導致我們一個或多個項目的感知獲益降低，監管審查增加，患者和CRO對我們候選產品的信心下降，以及對我們可能開發的任何產品的需求減少。我們大量的合成致死性小分子抑制劑候選產品可能導致大量可報告AE或其他可報告陰性臨牀結局、生產可報告事件或重大臨牀事件，這些事件可能導致臨牀延遲或FDA或適用監管機構暫停或其他臨牀延遲，其中任何一個都可能對我們的一個或多個合成殺傷力項目以及我們的整個業務產生負面影響。此外，美國聯邦、州或外國政府對公眾負面看法的迴應可能會導致新的立法或法規，這可能會限制我們開發任何候選產品或將任何已批准產品商業化、獲得或維持監管部門批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法定製度、政府法規或負面的公眾意見將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發、任何批准產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。

組織型不可知籃試驗是一種新興的臨牀方法，可能導致臨牀開發延遲、額外的監管要求以及延遲或阻止我們獲得監管批准或將候選產品商業化的能力。

我們於2019年6月啟動了一項1/2期組織型不可知籃子試驗，也可能在其他候選產品的臨牀試驗中使用籃子試驗方法。籃子試驗使我們能夠評估候選產品在具有特定分子特徵的各種腫瘤類型中的安全性和有效性。我們認為，這種臨牀方法提供了許多好處，然而，有有限的先例，因此，有許多固有風險。

FDA和外國監管機構審查和授予組織類型不可知批准的先例有限。此外，隨着臨牀試驗越來越多地使用通過分子譜對腫瘤進行分類，FDA或其他監管機構可能會改變或發佈指導意見或採取對籃子試驗要求產生不利影響的政策。如果此類指南或政策對我們的任何方案或試驗產生影響，視情況而定，可能導致臨牀開發延遲，或要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。

即使我們為一個或多個候選產品獲得了組織類型的不可知批准，獲得報銷的先例也有限。第三方支付者可以在不同的腫瘤組織類型和適應症的不同級別報銷，或者根本不報銷。

我們可能會發現，由於患有我們正在開發的候選產品所針對的疾病的患者數量有限，難以招募患者參加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們和我們的合作伙伴是否有能力招募足夠數量的患者，並在臨牀試驗結束前繼續進行。由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到患者入組困難。患者的入組取決於許多因素，包括：

我們將被要求為我們的每項臨牀試驗確定和招募足夠數量的患者。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或識別出患有我們所針對的疾病，或者可能不符合此類試驗的入選標準。我們還可能遇到困難，難以識別和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者，並在治療期間和治療後充分監測這些患者。如果我們無法找到足夠數量的合格患者參與FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續進行臨牀試驗。此外，尋找和診斷患者的過程可能會證明是昂貴的。

此外，我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗競爭，因為與我們的候選產品處於相同的治療領域，這種競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手正在進行的試驗。由於任何公共衞生爆發，我們試驗中對潛在患者的競爭可能會因任何臨牀研究中心關閉而進一步加劇。由於合資格臨牀研究者的數量已經有限，我們可能會在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行部分臨牀試驗，這將減少在該等臨牀試驗中心進行臨牀試驗的患者數量。

此外，我們計劃評估當前開發候選藥物的某些條件是罕見疾病，如轉移性色素膜黑色素瘤，用於臨牀試驗的患者庫有限。例如，我們的候選產品之一darovasertib目前正在進行一項I/II期籃子試驗，該試驗於2019年6月啟動，旨在評估darovasertib在轉移性色素瘤中攜帶GNAQ/GNA11熱點突變的實體瘤中的作用。我們臨牀試驗的時間部分取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及完成所需的隨訪期。我們臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用試驗參與者的數量。

此外，我們的臨牀試驗可能受到任何公共衞生爆發、流行病或大流行的影響。臨牀試驗機構啟動和患者入組可能會延遲。例如，由於COVID—19疫情，我們的若干研究中心於二零二零年暫停新入組數個月，然後才恢復入組。有些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案，並且收集的數據可能不完整，如果麻醉品阻礙患者移動或中斷醫療服務。同樣，招募和保留患者、主要研究者和研究中心工作人員（作為醫療保健提供者）的能力可能會被延遲或中斷，這可能會對我們的臨牀試驗操作產生不利影響。

如果患者出於任何原因不願意參加我們的臨牀試驗，包括存在其他批准的療法或針對類似患者羣體的並行臨牀試驗，如果他們不願意參加採用安慰劑對照設計的臨牀試驗，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

我們不能向您保證，我們不會遇到註冊延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間之後。

我們的候選產品或任何未來的候選產品可能與不良副作用或不良反應相關，這些副作用或不良反應可能會推遲或阻止其監管審批、限制已批准標籤的商業形象或導致上市審批後的重大負面後果(如果有的話)。

與大多數製藥產品一樣，使用我們的候選產品可能與副作用或不良反應相關，這些副作用或不良反應的嚴重程度從輕微反應到死亡，從罕見到普遍。我們的候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。此外，我們的某些候選產品可能會與第三方批准的或實驗療法聯合使用，例如在我們的1/2期臨牀試驗的組合中使用darovasertib與crizotinib，或在我們的1/2期臨牀試驗中使用IDE397與PRMT5抑制劑的聯合治療。這些組合可能會有額外的副作用。將我們的候選產品與其他療法結合使用所產生的不確定性可能會使在未來的臨牀試驗中準確預測副作用變得困難。

到目前為止，我們只有三種候選產品IDE397、darovasertib和IDE161進行了臨牀試驗，並觀察到它們普遍耐受性良好，據報道，某些藥物相關的SAE和AEs用於darovasertib、作為單一療法和與Crizotinib聯合使用、IDE397和IDE161。

如果在Darovasertib的進一步開發中出現不可接受的副作用，包括與crizotinib聯合使用，在IDE397的進一步開發中，包括與PRMT5抑制劑的聯合使用，在IDE161的進一步開發中，或者在我們任何其他候選產品的開發中，我們、FDA或類似的外國監管機構，或者正在進行臨牀試驗的機構的IRB，可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，或者拒絕批准我們的產品候選產品的任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成任何臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

此外，即使我們成功地將我們的候選產品或任何未來的候選產品推向並通過臨牀試驗，此類試驗可能只包括有限數量的患者和接觸我們候選產品的有限時間。因此，我們不能保證當更多的患者接觸到我們的候選產品時，我們的候選產品的不良影響不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間服用我們的候選產品的效果和安全性後果。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

上述任何事件都可能阻止我們達到或維持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並導致我們損失大量收入，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，如果我們的一個或多個候選產品被證明是不安全的，我們的整個技術平臺和管道可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們無法成功開發出能夠進行患者選擇和/或證明藥物—靶點相互作用的生物標誌物的分子診斷，或在這樣做過程中遇到重大延誤，我們可能無法充分實現候選產品的商業潛力。

我們戰略的一個關鍵組成部分包括使用分子診斷來指導患者選擇和/或確認我們候選產品的目標參與。在某些情況下，診斷品可以是市售的，例如，在腫瘤分析面板上。如果尚未上市，我們可能會與診斷公司合作開發與我們候選產品相關的生物標誌物。我們可能難以建立或維持該等發展關係，而我們在建立該等合作時將面臨來自其他公司的競爭。

還有一些與生物標誌物鑑定和驗證相關的風險。我們與任何診斷合作伙伴合作，可能無法為我們的一個或多個項目識別預測性生物標誌物或藥效學生物標誌物。我們可能無法驗證潛在的生物標誌物（例如，某些基因突變）或其臨牀前相關的功能相關性 體外培養或體內模特們。我們用來識別或驗證某些生物標記物-靶標關係的數據分析和來自數據庫的信息可能不能準確反映潛在的患者羣體。潛在的生物標誌物，即使在臨牀前得到驗證，也可能在功能上無效或在人類臨牀試驗中得到驗證。

如果我們與這些方合作，無法成功地為我們的候選產品開發配套診斷，或者在開發過程中遇到延誤，我們的候選產品的開發可能會受到不利影響。伴隨診斷產品的開發需要大量的營運資金投資，可能不會帶來任何未來收入。這可能需要我們籌集額外資金，這可能會稀釋我們現有的投資者或影響我們未來繼續運營的能力。

還有與商業診斷相關的風險，包括我們可能無法獲得此類診斷的可靠供應。

未能獲得所需的監管批准或認證，我們可能尋求的任何伴隨診斷測試可能會阻止或延遲我們的候選產品的批准。此外，我們的任何候選產品的商業成功可能與監管部門的批准或認證、市場接受度以及配套診斷產品的持續可用性有關。

fda規定 體外培養伴隨診斷作為醫療器械，可能會在臨牀試驗中與我們候選產品的臨牀試驗相結合，並需要進行前瞻性驗證，並且在商業化之前需要監管部門的批准或批准。我們計劃與第三方合作開發、測試和製造這些伴隨診斷，申請和接收任何所需的監管許可或批准，以及這些伴隨診斷的商業供應。我們的第三方合作者可能無法獲得所需的監管許可或批准，這可能會阻礙或延遲我們候選產品的批准。此外，我們任何候選產品的商業成功可能與獲得配套診斷所需的監管許可或批准有關。

即使伴隨診斷獲得批准，我們也將依賴於任何第三方合作者的持續能力，以合理的條件在相關地區向我們提供伴隨診斷。此外，如果商業腫瘤分析小組無法更新以納入其他腫瘤相關基因，或者如果臨牀腫瘤學家沒有將分子或基因測序納入其臨牀實踐，我們可能無法成功開發或商業化現有候選產品或任何未來候選產品。

此外，伴隨診斷的批准、批准或認證可能會受到進一步的立法或監管改革，特別是在歐盟。2017年5月25日，新的《體外醫療器械法規》（IHDR）正式生效。IFDR廢除並取代了歐盟體外診斷醫療器械指令。與必須在歐盟成員國的國家法律中實施的指令不同，法規直接適用，即，無需通過歐盟成員國的法律來實施這些法律，旨在消除歐盟成員國之間目前在醫療器械監管方面的差異。除其他外，《國際發展報告》的目的是，

在歐盟範圍內建立統一、透明、可預測和可持續的體外診斷醫療器械監管框架，確保高水平的安全和健康，同時支持創新。IDR於2022年5月26日生效。然而，2021年10月14日，歐盟委員會提議“逐步”推出IDR，以防止體外診斷醫療器械供應中斷。因此，IDR自2022年5月26日起適用，但有一個分層系統延長了許多體外診斷醫療器械的寬限期（取決於其風險分類），然後才完全符合該法規。

自《IFDR》開始適用以來，伴隨診斷的監管受到進一步的要求，因為它引入了伴隨診斷的新分類系統，該分類系統現在被明確定義為通過識別適合或不適合治療的患者來支持安全有效使用特定藥品的診斷測試。伴隨診斷必須經過公告機構的符合性評估。在發佈歐盟證書之前，公告機構必須就伴隨診斷與相關藥品的適用性徵求EMA的科學意見，如果藥品完全屬於藥品授權集中程序的範圍，或者藥品已經通過集中程序獲得授權，或者藥品已通過集中程序提交上市許可申請。對於其他物質，公告機構可徵求國家主管部門或EMA的意見。這些修改可能會使我們的配套診斷產品獲得監管許可、批准或認證，或在獲得許可、批准或認證後製造、銷售或分銷我們的產品變得更加困難和成本更高。

我們臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能與最終數據有很大不同。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗的初步或“背線”數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同臨牀試驗的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了額外的數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些背線結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是大量信息的摘要，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能無法為我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准。拒絕或推遲此類批准將阻止或推遲我們候選產品的商業化，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA或類似的外國監管機構在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的保密協議批准或類似的外國監管機構的類似監管批准之前，我們以及任何合作者或任何未來的合作者都不能在美國或海外銷售我們的任何候選產品。

在獲得批准將候選產品在美國商業化之前，我們或我們的合作者必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並讓FDA滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。外國監管機構可能需要進行類似的演示，然後我們才能獲得將候選產品在國外商業化的批准。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的批准，包括：

關於外國市場，各國的批准程序各不相同，除上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局達成的協議。此外，對某些上市藥物的安全性提出質疑的事件可能導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。任何延遲或無法獲得適用的監管批准將阻止我們或我們的任何合作者或任何潛在的未來合作者將任何產品商業化。

在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成FDA或類似的國外監管審批程序並實現商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成了臨牀試驗並獲得了產品的NDA或國外上市申請的批准，FDA或類似的國外監管機構也可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗（包括4期臨牀試驗）和/或REMS的實施情況批准，這可能需要確保批准後藥物的安全使用。FDA或類似的外國監管機構也可能批准候選產品，用於比我們最初要求的更有限的適應症或患者人羣，FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

我們可能會開發我們的候選產品和未來的候選產品與其他療法聯合使用，而聯合使用產品的安全性或供應問題可能會延遲或阻止我們的候選產品的開發和批准。

我們可能會開發我們的候選產品與一種或多種癌症療法相結合，包括批准和未批准。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷對與我們候選產品聯合使用的療法的批准或這些現有療法可能出現的安全性、療效、生產或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何候選產品與其他藥物聯合使用或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似風險。同樣，如果我們與候選產品聯合使用的療法被替換為我們為任何候選產品選擇的適應症的標準治療，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品（如果獲得批准）從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合一種或多種尚未獲得FDA或美國以外類似監管機構批准上市的癌症療法來評估我們的候選產品。我們可能無法有效地識別並與第三方合作，結合他們的療法對我們的候選產品進行評估。我們將不能營銷和銷售我們開發的任何候選產品，以及最終未獲得營銷批准的任何此類未經批准的癌症療法。禁止推廣產品用於未經批准的用途的規定很複雜，並受到FDA和其他外國政府機構的實質性解釋。此外，還有類似於我們目前正在開發和臨牀試驗的產品所描述的額外風險，這些風險是由於此類癌症療法未獲批准而導致的，例如潛在的嚴重不良反應、臨牀試驗的延遲以及缺乏FDA或類似的外國監管機構的批准。

如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷批准，或者如果我們選擇結合我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或銷售該產品。

雖然我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物指定，但我們可能不會收到指定，或者我們可能無法獲得與此指定相關的好處，包括潛在的市場排他性

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。在美國，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可能會將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或者患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如獲得贈款資金的機會、某些臨牀試驗費用的税收抵免和用户費用減免。如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這將使FDA在七年內不能批准同一藥物和適應症的另一種上市申請，除非在有限的情況下。

在歐盟，歐盟委員會根據EMA的孤兒藥物產品委員會的意見授予孤兒稱號。在下列情況下，醫藥產品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用、協議援助和進入集中營銷授權程序。此外，一旦批准上市，並假設在批准上市時也滿足了指定孤兒的要求，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。

雖然我們可能會為我們的候選產品申請孤兒藥指定，但我們可能不會收到我們申請的指定。即使我們的一個或多個候選產品獲得了孤兒藥指定（我們已經獲得了達羅瓦塞替治療色素層黑色素瘤），也不能保證我們將獲得該產品的批准或孤兒藥獨佔權。即使我們獲得任何候選產品的批准和孤兒藥獨家，這種獨家性可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的治療可以被批准用於相同的疾病，而相同的治療可以被批准用於不同的疾病。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物用於相同的條件，如果FDA得出結論，後者的藥物在臨牀上更優越，因為它被證明提供更大的安全性，更大的有效性或對患者的護理有重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則可能不獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥在美國的獨家銷售權可能會喪失。在歐盟，在排他性期內，具有相同孤兒適應症的類似藥品可以獲得上市許可，條件是：（i）申請人可以確定第二種藥品，儘管與已批准的孤兒藥品相似，但在臨牀上優於已批准的孤兒藥品；（ii）孤兒藥產品的上市許可持有人給予其同意；或（iii）孤兒藥產品的上市許可持有人不能供應足夠數量的產品。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合孤兒藥指定的標準（即疾病的患病率增加到孤兒藥指定閾值以上，或者判斷該產品具有足夠的利潤，從而不足以證明維持市場獨佔性），則歐洲獨佔期可縮短至六年。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。雖然我們可能會為我們當前和任何未來候選產品的適用適應症尋求額外的孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到此類指定。即使我們確實收到了這樣的指定，也不能保證我們將享受這些指定的好處。

我們可能會為當前或未來的候選產品尋求快速通道或突破性治療指定，但未能獲得。即使我們取得了成功，這些項目也可能無法加快開發或監管審查過程，而且它們並不能保證我們將獲得任何候選產品的批准。

如果產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則產品申辦者可申請快速通道指定。快速通道候選產品的申辦者有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交NDA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予快速通道指定，所以即使我們認為特定的候選產品有資格獲得該指定，我們不能向您保證FDA會決定批准。儘管FDA已批准達羅伐塞替布聯合克唑替尼治療成人MUM患者以及IDE161治療成人乳腺癌或卵巢癌患者，我們可能會在未來為其他候選產品尋求額外的指定，但與傳統FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。FDA可能會撤銷快速通道指定，如果它認為指定不再得到我們臨牀開發項目的數據的支持。

我們還可能為我們開發的任何候選產品尋求突破性治療指定。突破性療法定義為單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，並且初步臨牀證據表明該藥物可能表現出對以下疾病的實質性改善：

目前批准的治療方法用於一個或多個臨牀重要終點，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性治療的候選產品，FDA和試驗申辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。被FDA指定為突破性療法的候選產品也可能有資格獲得優先審查。與快速通道指定一樣，突破性治療指定由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們開發的候選產品符合指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統FDA程序開發的藥物相比，候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得FDA的批准。此外，即使我們開發的候選產品符合突破性療法的資格，FDA也可能在稍後決定該藥物不再符合資格條件並撤銷該指定。

我們可能會嘗試通過使用加速批准途徑獲得FDA的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能需要進行超出預期範圍的其他臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA的加速批准，如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA也可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們可能會在未來為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准。根據加速批准計劃，FDA可以加速批准設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，如果確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理可能預測臨牀獲益的可能性，則該候選產品可授予該候選產品的加速批准。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。

加速批准途徑可用於新藥優於現有療法的情況下，可能不是直接的治療優勢，而是從患者和公共衞生角度來看具有臨牀意義的改善。如果獲得批准，加速批准取決於申辦者是否同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀獲益。如果此類批准後研究未能證實藥物的臨牀益處或未能及時完成，FDA可能會迅速撤回對該藥物的批准。此外，2022年12月，拜登總統簽署了一項綜合撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年，其中包括2022年食品和藥品綜合改革法案（FDORA）。除其他事項外，該立法引入了旨在擴大FDA監管加速批准產品的能力的改革，包括通過加強FDA對確證性試驗的監督；然而，這些改革的最終影響仍不清楚。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算尋求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們無法保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交NDA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定就候選產品提交加速批准申請，則無法保證該申請將被接受，或任何加速審查或批准將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能獲得候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致候選產品的商業化時間較長（如有），可能增加候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們面臨着技術和科學快速變化的環境中的巨大競爭，我們未能有效競爭可能會阻礙我們實現顯著的市場滲透。我們的大多數競爭對手擁有比我們更多的資源，我們可能無法成功競爭。

生物技術和製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，並大力強調開發專利療法。我們與各種跨國生物製藥公司和專業生物技術公司競爭，以及正在開發的技術，

大學和其他研究機構。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品具有競爭力的候選產品和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療，以及任何進入市場的新治療。我們相信，目前有大量候選產品正在開發中，未來可能會上市，用於治療我們可能會嘗試開發候選產品的疾病和其他病症。我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，從而限制了我們開發或商業化候選產品的能力。我們相信，雖然我們的精準醫學靶點和生物標誌物發現平臺以及我們的科學和技術知識使我們在這個領域具有競爭優勢，但來自許多來源的競爭仍然存在。我們的競爭對手包括規模更大、資金更充足的生物製藥、生物技術和腫瘤治療公司，以及大學和其他研究機構。

如果出現了比我們開發的療法更安全、更有效或更便宜的競爭產品，我們的商業機會和成功將減少或消除。我們的競爭對手可能會開發出比我們產品更有效、更方便、使用更廣泛、成本更低或安全性更好的藥物，這些競爭對手也可能比我們更成功地生產和銷售他們的產品。

對於darovasertib，我們不知道有其他公司積極開發針對PKC作為實體腫瘤靶點的臨牀階段療法。MingSight正在開發一種PKCβ抑制劑，用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和糖尿病黃斑水腫，這兩項研究都處於第一階段研究。瓦里安生物製藥公司正在開發一種臨牀前階段的非典型PCK酶抑制劑，包括作為皮膚科凝膠製劑，用於潛在的基底細胞癌(BCC)的局部治療。ExScience a正在開發一種用於炎症性疾病的PKC theta抑制劑，處於第一階段研究。Varthy Pharma正在開發一種用於CLL的PKC抑制劑。我們知道，其他公司正在根據其他目標和方法，對初級UM或MUM進行潛在療法的研究和開發。例如，Aura Biosciences正在開發AU-011，一種病毒樣藥物結合物(VDC)，作為早期脈絡膜黑色素瘤的局部治療。免疫核心公司正在開發和商業化Tebentafusp，它的品牌名稱也被稱為Kimmtrak，用於治療HLA-A*02：01陽性、無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的成年患者。諾華公司正在MUM的1/2期臨牀試驗中開發DYP688，一種抗體-藥物結合物，或ADC，帶有GNAQ-11抑制劑有效載荷。

對於IDE397，Servier PharmPharmticals，LLC或Servier正在評估一種名為S95035的小分子MAT2A抑制劑，Insilo Medicine正在進行IND使能研究中的一種小分子MAT2A抑制劑。

對於IDE161，我們不知道有任何其他針對PARG的臨牀階段療法。幾家公司正在進行臨牀前研究，以開發PARG抑制劑，包括Nodus Oncology、SynRx、858 Treeutics和Satya Pharma Innovation。

對於GSK101(IDE705)，Artios Pharma正在開發兩種針對Pol Theta的臨牀階段療法，兩種療法都處於1/2階段研究中。此外，Repare治療公司和斷點治療公司在IND使能研究中使用了Pol Theta抑制劑。

對於我們的臨牀前合成致死性治療產品，潛在的競爭對手包括成熟的公司以及早期新興的生物技術公司。多家知名公司參與了合成致死率的研發，如阿斯利康（Lynparza）、輝瑞（Talzenna）、GSK（Zejula）和羅氏公司。此外，其他幾家早期公司，包括858 Therapeutics，Anticancer Bioscience，Artios，Breakpoint Therapeutics，FoRx Therapeutics，Repare Therapeutics，Ryvu Therapeutics，Tango，Vividion，Xpose和Eikon Therapeutics。

我們競爭對手的臨牀試驗的開發決策和數據可能會對我們候選產品的臨牀開發產生不利影響，並可能額外或替代地對我們的財務狀況或業務前景產生重大不利影響。

此外，我們還面臨更廣泛的競爭，以獲得成本效益和可償還的癌症治療。治療癌症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。有多種可用的癌症藥物療法上市。在許多情況下，這些藥物聯合施用以增強療效。其中一些藥物是品牌的，並受專利保護，而其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，其定價將比競爭性仿製藥（包括品牌仿製藥）高出顯著溢價。因此，我們的任何候選產品都將獲得市場的認可，並在市場上佔據重要份額，

我們成功地向市場推出將帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品通過臨牀開發的進展，護理標準將是什麼。

在某些情況下，我們還可能開發診斷方法，以實現與我們候選產品相關的臨牀和商業目的的相關生物標誌物篩選。如果尚未商業化，我們預計將與診斷公司合作進行這一開發，我們將面臨來自其他公司的競爭，建立這些合作。我們的競爭對手還將與我們競爭，招聘和保留合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功獲得任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的易於給藥以及患者接受相對較新給藥途徑的程度、這些產品的監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本，價格、覆蓋範圍、補償和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。競爭產品可能會使我們開發的任何產品過時或失去競爭力，然後我們收回開發和商業化候選產品的費用。這些競爭對手也可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

我們希望擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售和分銷能力，因此，我們將需要擴大我們的組織規模，我們可能會在管理增長方面遇到困難。

截至2023年12月31日，我們共有124名員工。我們將需要繼續擴大我們的管理、運營、財務和其他資源，以管理我們的運營和臨牀試驗，繼續我們的開發活動，提交監管部門批准，如果獲得批准，將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化。我們現有的管理和人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。為了有效執行我們的增長戰略，我們需要：

我們無法保證這些規模的增加、人員、設備、軟件和計算能力的增加，或流程的改進，或我們的實驗室設施將有足夠的空間容納所需的擴展。

我們目前沒有銷售組織。如果我們不能通過自己或通過第三方建立銷售能力，我們可能無法有效地營銷和銷售任何產品(如果獲得批准)，或產生產品收入。

我們目前沒有營銷或銷售機構。為了在美國和外國司法管轄區商業化任何產品，如果獲得批准，我們必須建立我們的營銷，銷售，分銷，管理和其他非技術能力，或與第三方作出安排來履行這些服務，我們可能無法成功這樣做。在我們的任何候選產品獲得監管機構批准之前，我們希望建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的銷售組織，將每個候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的。我們在醫藥產品的市場營銷、銷售和分銷方面並無過往經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們聘請、保留和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在地域上的銷售和營銷團隊的能力。我們在內部銷售、營銷及分銷能力發展方面的任何失敗或延誤，都會對該等產品的商業化造成不利影響。根據我們的GSK合作協議，GSK將負責Pol Theta或WRN產品的商業化。我們可能會選擇與擁有直接銷售隊伍和已建立分銷系統的其他第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或取代我們自己的銷售隊伍，

分配系統。如果我們無法以可接受的條款或根本無法達成該等安排，我們可能無法成功將我們的候選產品商業化。如果我們未能自行或通過與一個或多個第三方的安排成功地將產品商業化，我們可能無法產生任何未來產品收入，我們將產生重大額外損失。

倘我們未能吸引及挽留高級管理人員及關鍵科學人員，我們的業務可能會受到重大不利影響。

我們的成功部分取決於我們持續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科研人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是我們的總裁和首席執行官，以及我們的高級科學家和我們的高級管理團隊的其他成員。這些人員的服務損失可能會延遲或阻止任何產品的成功開發、啟動或完成我們計劃中的臨牀試驗或我們候選產品或任何其他候選產品的商業化。

由於擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限，生物技術和生物製藥領域的合格人才競爭非常激烈。我們將需要僱用額外的人員，因為我們擴大我們的臨牀開發，如果我們開始商業活動。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優秀人才，甚至根本無法吸引和留住優秀人才。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭員工，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地招攬，或者他們泄露了專有或其他機密信息，或者他們的前僱主擁有他們的研究成果。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、合作者、服務提供商和其他供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、合作者、服務提供商和其他供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或其他未經授權的行為，違反了FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；美國聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律以及其他類似的非美國法律；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃的參與之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們業務的縮減，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況經營成果及前景展望。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境法律和法規，這可能是昂貴的，並限制了我們的業務方式。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及我們擁有的危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物。我們和我們僱傭的任何第三方製造商和供應商都要遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和要求。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們

通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除污染風險，這可能導致我們的研發工作、商業化努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及根據適用的法律和法規對這些材料和特定廢物的使用、儲存、處理和處置承擔責任。

雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，併為我們提供某些生物或危險廢物暴露和污染情況的污染保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們試圖將我們的技術，生物學，執行和融資風險分配到一系列治療類別，疾病狀態，項目和技術。由於開發我們廣泛的項目組合需要大量資源，並取決於我們獲得資金的能力，我們必須進行某些風險評估，並優先開發某些候選產品。此外，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或指標。

我們的組織致力於廣泛的精準醫學方法，旨在最大限度地提高我們的綜合生物標誌物和小分子藥物發現能力。我們目前的產品組合包括多個項目，延伸到多個類別的精準醫學，包括直接靶向致癌途徑和合成致死率。這些項目需要大量的資本投資。直接靶向治療項目處於臨牀前和早期臨牀開發的不同階段，我們的合成致死性項目處於靶點識別、驗證、先導藥物優化和早期臨牀開發階段。我們尋求維持一個優先次序和資源分配的過程，以在推進和擴大我們的合成殺傷力和直接靶向計劃之間保持最佳平衡。由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和發現項目。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可證和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，如果保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

此外，隨着我們項目的進展，我們或其他人可能會確定：我們的某些風險分配決策不正確或不充分；我們犯了平臺級技術錯誤；單個項目或我們的合成殺傷力或精準醫學方法總體上存在未知或低估的技術或生物學風險；我們在如何構建組織基礎設施以推動我們的擴張方面的選擇將導致我們無法生產用於臨牀試驗的產品或以其他方式阻礙我們的生產能力；或者我們分配資源的方式是，大規模投資沒有收回，資本分配沒有迅速調整。所有這些風險可能與我們當前或未來的精準醫學項目或伴隨診斷有關，如果任何這些領域的重大決策被證明是錯誤的或優化不足，我們可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

公共衞生爆發、流行病或流行病（如COVID—19大流行）可能對我們的業務及營運造成重大不利影響。

COVID—19疫情過往對我們造成不利影響，而COVID—19疫情或其他實際或威脅的公共衞生爆發、流行病或大流行病未來可能對（其中包括）我們的研發工作、臨牀試驗運營、生產及供應鏈運營、行政人員、第三方服務供應商及業務夥伴造成不利影響。

截至2023年12月31日止十二個月，儘管新型冠狀病毒疫情對我們的業務營運並無重大不利影響，但美國及全球大部分地區的經濟及健康狀況繼續迅速變化，並可能對我們的經濟造成重大影響。雖然COVID—19疫情帶來的潛在經濟影響及持續時間可能難以評估或預測，但持續廣泛的疫情可能會對全球金融市場造成重大破壞，降低我們獲取資金的能力，從而對我們未來的流動性產生負面影響。此外，COVID—19傳播或未來公共衞生爆發導致的經濟衰退或市場調整可能對我們的業務及普通股價值造成重大影響。COVID—19疫情或類似公共衞生爆發的最終影響高度不確定，並可能會有所變化。我們尚不清楚潛在延遲或對我們的業務、臨牀試驗、醫療保健系統或整體全球經濟造成的影響。然而，該等影響可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題而發生的混亂可能會阻礙其僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務造成不利影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，包括政府長時間停擺，或歐洲藥品管理局在遷往阿姆斯特丹後發生的人員變動，可能會導致重大的監管延誤，從而延誤我們尋求批准的努力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

此外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致進一步的檢查或行政延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA和其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA和其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的公司總部位於舊金山灣區，舊金山灣區過去經歷了強烈的地震和野火。我們不投保地震險。地震、野火或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部或其他設施，損壞關鍵基礎設施，如我們的企業財務系統或製造資源計劃和企業質量系統，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們所依賴的第三方（包括供應商、合約製造商及CRO）同樣易受自然災害或其他突發、不可預見及嚴重不利事件的影響。如果這樣的事件影響到我們的

供應鏈、生產安排或幹擾臨牀前研究或臨牀試驗，則可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，這受到俄羅斯和烏克蘭之間持續軍事衝突造成的地緣政治不穩定的重大影響。我們的業務、財務狀況和經營業績可能會因烏克蘭衝突或任何其他地緣政治緊張局勢對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響而受到重大不利影響。

隨着地緣政治緊張局勢升級以及俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突，美國和全球市場正在經歷波動和中斷。2022年2月，有報道稱俄羅斯軍隊對烏克蘭進行軍事入侵。入侵後，美國和全球金融市場經歷了動盪，導致全球貿易、商業、定價穩定、信貸供應和供應鏈連續性受到破壞。針對這次入侵，美國、聯合王國和歐洲聯盟以及其他國家對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在今後實施更多制裁或採取進一步懲罰行動。對俄羅斯實施制裁的全面經濟和社會影響（以及未來可能實施的懲罰措施），以及俄羅斯施加的反制措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突和相關制裁，這些制裁可能會擴大到周邊地區，仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經導致並可能繼續導致歐洲和全球貿易、商業、價格穩定、信貸供應和供應鏈連續性中斷，並給全球市場帶來了重大不確定性。該等風險及中斷可能會對我們的供應鏈、生產安排、臨牀前研究、臨牀試驗以及我們進入資本市場的機會及營運融資能力產生負面影響，這可能會對我們的營運業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們的Pol Theta和WRN計劃中的合作候選產品的商業成功，是GSK合作協議的一部分，將在很大程度上取決於GSK的開發和營銷努力。如果GSK無法按照GSK合作協議的條款履行職責，我們從這些計劃中產生未來收入的潛力將大大減少，我們的業務將受到重大不利損害。

我們對GSK的任何Pol Theta或WRN產品的開發和商業化方法的影響力和/或控制力有限。雖然我們將有權獲得潛在里程碑、利潤分成和應支付的版税流，因為GSK或其分授權方推進了Pol Theta或WRN產品的開發，但我們可能影響GSK的開發和商業化努力的能力有限。如果GSK未能按照我們預期的方式履行職責或及時履行職責，或根本沒有履行職責，則與我們向GSK授權的候選產品相關的臨牀開發、監管批准和商業化工作可能會被推遲或終止。此外，GSK或其許可證持有人可以選擇將更多資源投入到與我們或我們的合作無關的其他項目上。

如果我們因GSK的重大違約而終止GSK合作協議或其下的任何計劃，我們有權自費承擔開發適用候選產品的責任。承擔進一步開發的唯一責任將大大增加我們的支出，這可能意味着我們需要限制一個或多個項目的規模和範圍，尋求額外的資金和/或選擇完全停止一個或多個受影響的候選產品的工作。這可能導致從該等候選產品產生未來收益的潛力有限，而我們的業務可能受到重大不利影響。

我們依賴第三方進行某些臨牀前研究和所有臨牀試驗，並打算在未來的所有臨牀試驗中依賴第三方。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、未能遵守適用的監管要求或在預期期限內完成，則可能會延遲或阻止我們尋求或獲得監管部門批准或將我們當前或未來的候選產品商業化。

我們目前沒有能力獨立進行符合藥物非臨牀研究質量管理規範（GLP）要求的臨牀前研究。我們目前也沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。FDA和其他司法管轄區的監管機構要求我們遵守法規和標準（通常稱為GCP），即進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的要求，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保臨牀試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。我們依靠醫療機構、臨牀研究者、合同實驗室和其他第三方（如CRO），對我們的候選產品進行符合GLP標準的臨牀前研究和符合GCP標準的臨牀試驗。另一實體

我們與他們簽訂合同，執行GLP合規臨牀前研究和GCP合規臨牀試驗，在這些研究和試驗的開展以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。該等第三方並非我們的僱員，除我們與該等第三方的合約所施加的限制外，我們控制他們投入我們計劃的資源數量或時間的能力有限。雖然我們依賴這些第三方進行GLP合規臨牀前研究和GCP合規臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每項GLP臨牀前研究和臨牀試驗均按照其研究計劃和方案以及適用法律法規進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。

與我們簽訂合同的許多第三方也可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，部分協議也可能在短時間內或在某些情況下（包括我們的破產）被該等第三方終止。如果進行我們的臨牀前研究或我們的臨牀試驗的第三方未能充分履行其合同職責或義務，遇到重大的業務挑戰、中斷或失敗，未能在預期期限內完成，終止與我們的協議或需要更換，或者如果他們所獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的方案或GCP而受到影響，或因任何其他原因，我們可能需要與其他第三者訂立新的安排。這可能是困難的，昂貴的或不可能的，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能需要延長，延遲，終止或重複。因此，我們可能無法就適用候選產品及時或根本無法獲得監管部門的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀前和臨牀開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有擁有或運營生產設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模生產能力。我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品和相關原材料，用於臨牀前和臨牀開發，以及任何未來獲批產品的商業生產。第三方製造商用於生產我們候選產品的設施必須根據我們向FDA提交NDA後進行的檢查獲得FDA的批准。我們不控制第三方生產商的生產工藝，並完全依賴第三方生產商以符合cGMP要求或類似適用的國外藥品生產要求。如果這些第三方製造商無法成功生產符合我們的質量標準和FDA或其他類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，包括與生產高效價化合物相關的要求，他們將無法獲得和/或維持其生產設施的監管批准。這些第三方製造商可能會因公共衞生爆發、地緣政治衝突加劇、通貨膨脹和利率上升或供應鏈中斷而推遲生產或發貨我們的候選產品。例如，中美關係惡化可能影響國際貿易、政府開支、地區穩定及宏觀經濟狀況。該等潛在事態發展的影響，包括任何可能對（例如）中國政府或其他實體實施的制裁、出口管制或其他限制性行動，可能導致我們位於中國的第三方供應商中斷以及全球市場的不穩定和波動，進而可能對我們的營運造成不利影響並削弱我們的財務業績。此外，我們審核這些第三方製造商是否符合cGMP要求或類似國外要求（如適用）以及我們的質量標準的能力可能會因公共衞生爆發或地緣政治條件而受到阻礙或延遲。

此外，我們無法控制第三方製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發候選產品的能力，獲得監管部門批准或營銷（如果獲得批准）。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能導致我們受到制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們產品的供應造成重大不利影響。

此外，我們可能無法與第三方製造商建立或續簽任何協議，或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品可能與其他候選產品和產品競爭，以獲得生產設施。根據cGMP法規運營的製造商數量有限，可能有能力為我們生產，特別是在COVID—19疫情、地緣政治衝突及宏觀經濟擔憂持續或惡化的情況下。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或上市批准，並且任何相關補救措施的實施可能成本高昂或耗時。我們目前並無安排多餘供應或第二來源，以供應我們候選產品的所有所需原材料。如果我們目前的第三方製造商不能按照約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時更換或根本無法更換。

我們依賴並在未來可能依賴第三方數據庫和與第三方的合作，為我們現有候選產品和任何未來候選產品以及生物標誌物伴隨診斷的供應提供患者選擇和藥物靶點識別信息。.

我們正在使用生物信息學，包括數據分析，生物統計學和計算生物學，以確定新的目標和生物標誌物的機會。作為這種方法的一部分，我們詢問公共和專有數據庫，包括人類腫瘤遺傳信息和特定癌症靶點依賴網絡。我們依賴這些數據庫和數據分析來識別或驗證我們的某些目標客户關係，對這些數據庫的訪問可能無法繼續公開或以可接受的條款通過專有訂閲獲得。

我們的許多精準醫學靶向治療產品候選產品還依賴於市售腫瘤診斷面板的可用性和使用，或目標患者人羣患病率的數據，以告知我們的產品候選產品的患者選擇和藥物靶點識別。在此類生物標誌物診斷尚未上市的情況下，我們希望建立戰略合作，以促進臨牀供應和開發伴隨診斷。如果無法開發這些診斷方法，或者商業腫瘤分析小組無法更新以納入其他腫瘤相關基因，或者臨牀腫瘤學家沒有將分子或基因測序納入其臨牀實踐，我們可能無法成功開發現有的候選產品或任何未來的候選產品。

我們依賴第三方供應商提供生產候選產品所需的關鍵材料，而該等第三方供應商的損失或其無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產候選產品所需的某些材料（如起始試劑）和/或用於候選產品臨牀和商業用途的某些材料和檢測（如診斷）。我們對該等第三方供應商的依賴以及在獲得充足材料供應方面可能面臨的挑戰涉及多項風險，包括對定價、可用性、質量和交付時間表的控制有限。作為一家小公司，我們的談判槓桿有限，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們無法確定供應商將繼續向我們提供我們所需的原材料數量或滿足我們預期的規格和質量要求。任何有限或單一來源原材料的供應中斷可能會嚴重損害我們生產候選產品的能力，直至找到新的供應來源（如有）並獲得合格。我們可能無法在合理時間或商業上合理條款找到足夠的替代供應渠道。供應商方面的任何表現失誤都可能延遲我們候選產品的開發和潛在商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，在FDA或其他監管機構批准NDA或授予在該機構生產的候選產品上市許可之前，生產我們候選產品的工廠必須經過滿意的檢查。我們將依靠這些第三方生產合作夥伴來遵守FDA的規定，

我們的成品製造要求。如果我們的製造商無法成功生產出符合我們的質量標準以及FDA和其他監管機構GMP要求的材料，我們的候選產品將不會獲得批准，或者如果已經獲得批准，可能會被召回。

此外，我們所依賴的若干第三方供應商均位於中國。中國與美國之間不斷演變的貿易爭端導致對來自中國的若干進口產品徵收高額關税。美國與中國關係的任何惡化，或對我們在中國的供應商施加更嚴格的出口管制或關税，可能對我們獲取生產候選產品所需原材料的能力造成不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些因素中的任何一個都可能導致任何產品的審批或商業化延遲，導致我們產生更高的成本，或者阻止我們成功地將任何產品商業化。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，而合同製造商未能及時以商業合理的價格交付所需的商業數量的成品，並且我們無法找到一個或多個能夠以基本相同的成本、基本相同的數量和質量並及時生產的替代製造商，我們可能無法滿足對我們產品的需求，並可能損失潛在的收入。可能需要幾年時間才能為我們的候選產品建立替代供應來源，並使任何此類新來源獲得FDA或任何其他相關監管機構的批准。

如果我們未能履行任何許可內協議下的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們當前的許可內協議或任何未來的許可內協議規定或可能規定，我們必須盡合理努力獲得監管部門對使用許可化合物的候選產品的批准。這些協議進一步規定或可能規定我們有義務支付各種里程碑式的付款和特許權使用費，以及其他義務。如果我們實質上違反了任何許可內協議的條款，並且未能在允許的期限內糾正此類違規行為，則許可方可以終止許可協議。此外，許可方有權或可能有權在我方破產時終止合同。如果協議終止，我們將無法進一步開發或商業化獲得許可的化合物或任何未來的相關候選產品。

此外，與許可方的任何糾紛可能會導致許可化合物或任何未來相關候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，並可能導致代價高昂的訴訟或仲裁，將管理層的注意力和資源從我們的日常活動中轉移出去，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們現有的合作安排以及我們未來可能達成的任何合作安排可能不會成功，這可能會對我們開發和商業化候選產品或與該等候選產品相關的診斷的能力產生不利影響。

未來，我們可能會尋求達成額外的合作安排，以開發或商業化我們的某些候選產品或診斷與我們的候選產品相關的生物標誌物。如果我們決定在未來簽訂額外的合作協議，我們在尋求合適的合作者方面可能會面臨巨大的競爭。此外，協作安排複雜，談判、記錄、執行和維持耗時，管理起來也很困難。如果我們選擇這樣做，我們可能無法成功地謹慎管理現有的合作或進入新的合作。我們可能建立的新合作條款或其他安排可能對我們不利。

我們的合作安排（包括GSK合作協議）的成功將在很大程度上取決於我們合作者的努力和活動。合作面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

如果我們的候選產品之一獲得批准，則該產品將遵守生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、上市後研究的實施以及安全性、有效性和其他上市後信息的提交的持續監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似的外國監管機構的要求。

例如，FDA或類似的外國監管機構可能會對產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對潛在成本和耗時的批准後研究、上市後監督或臨牀試驗施加持續要求，以監測候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括對藥物指南、醫生溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，例如限制分銷方法、患者。

登記冊和其他風險最小化工具。類似的要求可能適用於外國司法管轄區。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，我們的候選產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及持續遵守cGMP或類似國外要求以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求。稍後發現候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或第三方製造商或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將任何未來批准的產品商業化併產生收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和宣傳將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格規定了可能對藥品進行的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如產品批准的標籤所反映的。類似的要求可能適用於外國司法管轄區。如果我們獲得產品的上市批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向患者開處方。如果我們被發現推廣了此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司進行標籤外促銷。林業發展局還要求各公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令，改變或削減特定的促銷行為。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或採納新要求或政策，或未能維持監管合規，我們可能會失去我們可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們的目標患者人羣的發病率和患病率是估計值。如果我們候選產品的市場機會少於我們的估計，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到損害。

我們依賴各種來源，包括已發表的文獻和公共或專有的數據庫，以確定在各種組織類型特定適應症中具有特定遺傳改變（如突變、缺失或融合）的患者數量的估計值。可確定的患病率可能會因基礎數據的來源和質量而異，在某些情況下，數據不足或數據管理不當可能會影響我們準確估計每種適應症目標患者人羣的患病率的能力，以及如果我們的產品獲得批准，則會影響我們在臨牀試驗環境和商業環境中準確估計每種適應症的總體患病率的能力。如果我們候選產品的市場機會少於我們的估計，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到損害。此外，在使用我們的候選產品治療後，患者可能會對我們的候選產品產生或產生耐藥性，從而減少可尋址患者人羣和治療持續時間。

即使我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生和患者廣泛的採用和使用，以實現商業成功。

即使我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准，任何產品的商業成功都將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用。由於各種原因，包括競爭因素、定價或醫生偏好、保險公司報銷、醫生和患者採用任何產品的程度和比率（如果獲得批准）將取決於許多因素，包括：

我們無法向您保證，我們當前或未來的候選產品，如果獲得批准，將獲得醫生和患者的廣泛市場認可。我們的候選產品如未能獲得監管機構批准以達到市場認可或商業成功，將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

任何產品的成功商業化將部分取決於政府當局、私人健康保險公司、管理式醫療計劃和其他第三方支付方提供的覆蓋範圍、適當的報銷水平以及實施對任何產品有利的定價政策的程度。未能獲得或維持產品的覆蓋範圍和足夠的報銷（如果獲得批准），可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、私人醫療保險公司、管理式醫療計劃和其他第三方支付方提供的覆蓋範圍和充分補償對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品（如我們獲得FDA批准的候選產品）至關重要。的能力

達到可接受的覆蓋範圍和第三方付款人對我們產品的補償將影響我們成功商業化候選產品的能力。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保範圍和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與用於設置此類產品的價格或用於確定付款人將在保險被批准後為產品支付的償還率的過程分開。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有產品，或將產品置於特定處方集水平，從而導致更低的報銷水平和更高的成本分擔義務。一個第三方付款人決定承保特定的醫療產品或服務，並不確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保。因此，承保範圍確定過程通常需要我們分別向每個付款人提供有關產品使用的科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和充分的報銷將得到一致應用或在第一時間獲得。我們不能確定我們可能開發的任何產品都能得到覆蓋。第三方付款人決定不支付我們的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

假設我們的產品（如果有的話）由第三方付款人承保，則由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。此外，關於償還的規則和條例經常變動，有時是臨時通知，我們認為這些規則和條例可能會變動。

第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能拒絕為特定藥物或生物製劑提供保險和報銷，因為有等同的仿製藥、生物仿製藥或較便宜的治療方法。第三方付款人可能會認為我們的候選產品是可替代的，並且只向患者提供較便宜產品的補償。即使我們的產品顯示出更好的療效或更好的給藥便利性，其他第三方治療藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些第三方付款人可能會拒絕或撤銷我們產品的報銷狀態（如果獲得批准），或為我們的產品制定價格，使我們無法實現適當的投資回報。如果無法提供補償，將來減少或取消，或僅在有限的水平上提供補償，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們的產品獲得滿意的財務回報。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准的產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品提供覆蓋或提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果產品責任訴訟針對我們，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制任何產品的商業化。

由於我們的候選產品計劃進行臨牀試驗，我們面臨產品責任的內在風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱造成傷害或在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據國家消費者，

保護法案。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制任何產品的商業化。即使成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們無法以可接受的成本和覆蓋範圍獲得和維持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或抑制任何產品的商業化。雖然我們已獲得並打算維持涵蓋我們臨牀試驗的產品責任保險，但任何可能針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解，金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍的金額。我們的保單也有各種除外責任和免賠額，我們可能會受到我們不承保的產品責任索賠。我們將不得不支付法院裁定的或在和解協議中協商的任何金額，如果超出我們的承保範圍或不在我們的保險範圍內，我們可能沒有或無法獲得足夠的資金支付該等金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險，以保護我們免受損失。如果我們獲得批准銷售我們的任何候選產品，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括銷售該候選產品；然而，我們可能無法獲得商業合理條款或根本無法獲得此責任保險。

有關知識產權的風險

我們的成功取決於我們是否有能力獲得並維護我們的知識產權和專有技術的保護，並避免侵犯他人的權利。

我們的商業成功部分取決於我們是否有能力為候選產品和專有技術獲得和維護專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。

我們和我們的許可人已經申請並打算繼續申請專利，涵蓋我們的候選產品、專有技術及其用途（視情況而定）的重要方面。然而，專利申請過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法在所有司法管轄區內，以合理的成本，及時申請我們當前或未來候選產品和專有技術的某些方面的專利。如果我們不能充分獲取、維護和執行我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們的技術或我們在市場上獲得的商譽，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢和我們的競爭能力，這可能會損害我們的業務和實現盈利能力和/或導致我們產生重大開支。未能取得、維護及╱或執行我們業務所必需的知識產權，以及未能保護、監控及控制我們知識產權的使用，可能會對我們的競爭能力產生負面影響，並導致我們產生重大開支。我們所依賴的美國和其他司法管轄區的知識產權法律和其他法定和合同安排可能無法在未來提供足夠的保護以防止他人侵犯、使用、侵犯或盜用我們的專利、商標、數據、技術和其他知識產權和產品，並且如果我們的知識產權受到侵犯，可能無法提供足夠的補救措施。被他人盜用或侵犯。

我們的專利申請不能針對實施這些申請中要求保護的發明的第三方強制執行，除非並且直到這些申請中的專利發佈，並且僅在發佈的權利要求涵蓋所要求保護的發明的範圍內。專利申請過程受到許多風險和不確定性，不能保證我們或任何

我們的實際或潛在的未來合作者或許可人將通過獲得和捍衞專利，成功地保護我們的候選產品和專有技術。這些風險和不確定因素包括：

我們部分依賴於我們在美國和其他國家的已發佈和待審專利申請組合，以保護我們的知識產權和競爭地位。生物製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。我們有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。如果我們未能及時在任何司法管轄區申請專利保護，我們可能會在稍後的日期被排除。雖然我們與有權獲得我們研發成果的專利方面的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問和其他第三方）簽訂了保密協議和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並在專利申請提交之前披露此類成果。從而損害了我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在提交申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個提出我們任何專利或待審專利申請中所要求的發明的人，或者我們是第一個就這些發明申請專利保護的人。此外，如果我們成為第三方專利或專利申請的被許可人，取決於我們可能成為一方的任何未來內許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維持或執行專利，涵蓋從第三方獲得的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴、維護和/或執行。任何該等結果均可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務造成不利影響。

專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，並且它可能無法為我們提供足夠的專利保護或與類似產品或服務競爭對手競爭的競爭優勢。因此，我們不能提供任何保證，我們將發佈哪些專利申請，任何由此產生的專利的廣度，任何發佈的專利是否會被發現被侵權，無效或不可執行，或將受到威脅，

我們的任何已頒發專利或我們目前待決或未來的專利申請將包括足以保護我們的產品和服務的範圍的權利要求。專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會顯著減少，其範圍在發佈之後可能會被重新解釋。我們不能保證我們授予的專利的廣度足以阻止競爭對手以不侵權的方式開發、製造和商業化產品或技術，該產品或技術將與我們的一種或多種產品或技術競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，我們的專利或我們從他人處許可的專利權，可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。一旦被授予，專利可能仍然面臨反對、干涉、複審、授予後審查， 各方間在允許或授予後的一段時間內，在法院或美國或外國司法管轄區的專利局進行復審、無效或派生訴訟或類似訴訟，在此期間第三方可以對此類專利提出異議。此類挑戰可能導致專利權的喪失，或專利權利要求被縮小、無效或無法執行，所有這些都可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同候選產品的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。此外，在這類程序中為這類質疑辯護可能費用高昂。此外，我們無法保證我們將有足夠的資源執行我們的專利。因此，我們可能擁有的任何專利可能無法提供預期水平或任何針對競爭對手的保護。此外，不利的決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來又可能影響我們開發、製造或商業化我們產品或技術的能力。

我們的專利權未來的保護程度是不確定的，我們無法確保：

我們執行專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。

如果我們從第三方獲得許可或與第三方合作，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術，或者此類活動，如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。我們還可能需要我們的許可人和合作者的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不是

如果是這樣的話。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。此外，如果我們確實獲得了必要的許可證，我們很可能會根據這些許可證承擔義務，任何未能履行這些義務的情況都可能賦予我們的許可方終止許可證的權利。必要許可的終止或許可專利或專利申請的到期，可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的一些專利和專利申請未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品、服務和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

此外，我們擁有的和許可內的知識產權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們擁有和許可的某些專利權利和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府對這種權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，我們依靠合同條款、保密程序以及專利、商標、版權、商業祕密和其他知識產權法律來保護我們產品、品牌、技術、商業祕密、專有技術和數據的專有方面。這些法律措施只能提供有限的保護，競爭對手或其他人可能獲得或使用我們的知識產權和專有信息。我們的成功在一定程度上將取決於保護我們的商業祕密，維護我們的數據和技術的安全，以及獲得、維護和執行其他知識產權。我們可能無法獲得、維護和/或強制執行我們的知識產權或業務所需的其他專有權利，或無法以為我們提供競爭優勢的形式獲得、維護和/或執行我們的知識產權或其他專有權利。

如果我們未能為我們的候選產品或專有技術獲得足夠的專利或其他知識產權保護，或者如果我們失去了對我們的候選產品或專有技術的任何專利或其他知識產權保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國以及在國外根據類似的法律就涵蓋我們候選產品的專利獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性損害，而且無論如何，我們的專利條款可能不足以有效保護我們的候選產品和業務。

專利有一個有限的期限。在包括美國在內的大多數國家，專利的有效期通常是在其首次有效的非臨時申請日後20年。然而，根據FDA批准達羅瓦塞替、IDE397、我們的其他候選產品或任何未來候選產品的時間、持續時間和具體情況，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（也稱為Hatch—Waxman修正案），我們可能發佈或已獲得許可的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期限恢復。

Hatch—Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。Hatch—Waxman法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期。專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，只有那些涵蓋此類批准藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求才可以延長。在某些外國國家，我們的候選產品獲得監管部門批准後，專利期限也可能延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限少於我們的要求，我們將有權獨家銷售我們產品的期限將縮短，我們的競爭對手可能會

在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到重大損害。

如果在獲得監管批准或其他額外延誤方面出現延誤，我們可以進一步縮短在專利保護下銷售我們的候選產品的時間段。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。一旦專利期到期，我們可能會面臨來自類似或仿製藥的競爭。特別是我們其中一種產品的仿製版本的推出，可能會導致對該產品的需求立即大幅減少，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定，以維持專利申請和已頒發的專利。此外，在專利和/或申請以及我們將來可能獲得的任何專利權的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用通常必須支付給美國專利商標局和外國專利機構。雖然專利或專利申請的意外失效在許多情況下可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守這些要求可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。如果我們未能保留涵蓋我們產品或服務的專利及專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們產品或服務相同或類似的產品或服務，這將對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。在這種情況下，競爭者可能會比其他情況下更早地進入市場。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件，而我們某些候選產品的專利保護、起訴和執行可能取決於我們的許可方。

我們目前依賴第三方授予的若干知識產權及專有技術的許可，這些許可對我們的專有技術（包括與我們的候選產品相關的技術）的開發至關重要或必要。例如，我們依賴於與諾華簽訂的達羅伐塞替臨牀開發的獨家許可協議，以及與CRT簽訂的PARG抑制劑臨牀開發的選擇權和許可協議。這些許可證以及我們將來可能簽訂的其他許可證，可能無法提供足夠的權利，使我們無法在所有相關使用領域或我們將來可能希望開發或商業化的技術和產品候選者的所有領域使用這些知識產權和專有技術。我們的開發計劃可能需要的其他第三方專有技術或知識產權的許可證在未來可能無法提供，或者可能無法以商業上合理的條款提供。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的專有技術或候選產品，或開發或許可替代技術，這在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做，我們可能無法在我們根據該等許可證沒有獲得權利的使用領域和地區開發和商業化技術和候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大損害。可能存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前或未來的候選產品實施，導致禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付專利費和/或其他形式的賠償。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行，或保留專利，涵蓋我們從第三方獲得許可的技術。此外，我們與許可方的部分協議要求我們在執行專利權之前獲得許可方的同意，並且我們的許可方可能會拒絕同意或可能不及時提供同意。因此，我們無法確定我們的許可人或合作者將以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞該等知識產權，包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性，或支付與我們任何候選產品的知識產權註冊相關的所有適用起訴和維護費用。我們也不能確定我們的許可人已經起草或起訴了專利和專利，

根據適用法律和法規向我們授權的申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能發佈的任何專利的有效性和可轉讓性。這可能會導致我們失去我們授權的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們目前的許可證強加，我們未來的許可證可能會強加，各種版税支付，里程碑和其他義務。如果我們未能遵守任何這些義務，我們可能會承擔責任，包括支付損害賠償金，許可人可能有權終止許可證。許可方終止本協議將使我們失去寶貴的權利，並可能阻止我們開發和商業化我們的候選產品和專有技術。此外，如果任何當前或未來的許可終止，或者如果相關專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門批准，並銷售與我們計劃產品類似或相同的產品。此外，我們的許可人可能擁有或控制尚未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到聲稱我們侵犯或以其他方式侵犯許可人權利的索賠（無論其價值如何）。此外，雖然我們目前無法確定我們將需要就銷售未來產品（如有）支付的特許權使用費責任的金額，但該金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權（如果有的話）。因此，即使我們成功開發和商業化候選產品，我們也可能無法實現或維持盈利能力。此外，我們可能會尋求從我們的許可方獲得額外的許可，在獲得該等許可時，我們可能同意以可能對許可方更有利的方式修改我們現有的許可，包括同意條款，使第三方（可能包括我們的競爭對手）能夠獲得受我們現有許可的部分知識產權的許可。任何該等事件均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們可能無法履行我們根據現有或未來協議許可或以其他方式獲得的知識產權或技術所規定的任何義務，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們是經營業務所依賴的多項協議的締約方，包括與達羅瓦塞提有關的知識產權，特別是我們與諾華的協議。我們使用當前許可的知識產權或將來許可的知識產權的權利，現在或將來受這些協議條款的延續和遵守。這些協議是複雜的，這些協議中的某些條款可能受到多種解釋的影響，可能導致爭議，包括但不限於以下方面：

任何可能產生的合約解釋爭議的解決，如果對我們不利，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。該決議可能會縮小我們認為的相關知識產權或技術的權利範圍，增加我們認為的我們在相關協議下的財務或其他義務，或減少第三方在相關協議下的財務或其他義務。

此外，如果我們從第三方獲得或許可的知識產權糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有許可協議的能力，我們可能無法成功開發。

並將受影響的候選產品商業化。如果我們未能遵守我們在當前或未來許可協議下的義務，這些協議可能會被終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會被縮小，我們可能無法開發、生產或銷售任何根據這些協議獲得許可的產品。我們通常也會面臨與我們可能許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權所承擔的風險，如本文所述。如果我們或我們當前或未來的任何許可方未能充分保護該知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能受到影響。

我們可能會受到第三方聲稱侵犯、盜用或侵犯該等第三方專利或其他知識產權的第三方索賠和/或試圖使我們的專利無效的第三方索賠，這可能需要我們花費大量的時間和金錢，如果成功地對我們提出索賠，可能會延遲或阻止我們開發、生產和銷售我們的產品。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方知識產權的情況下開發、生產或商業化產品和候選產品的能力。然而，我們的研究、開發和商業化活動仍可能受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。第三方聲稱我們侵犯了他們的知識產權，可能會導致損害賠償責任，或阻止或延遲我們的開發和商業化努力。我們不能向您保證，我們的業務不會，或將來不會被發現侵犯現有或未來的專利。

其他實體可能擁有或獲得專利或所有權，這些專利或所有權可能限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們候選產品的能力，或損害我們的競爭地位。隨着生物技術行業的擴大和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術方面進行了大量投資，可能已經申請或獲得或將來可能申請和獲得將阻止、限制或以其他方式幹擾我們生產、使用和銷售候選產品的能力的專利。在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉、反對、複審， 各方間美國專利商標局和/或相應的外國專利局的複審程序和授予後複審程序，以及行業內的公司利用這些程序獲得競爭優勢。在我們開發候選產品的領域中，存在着許多第三方美國和外國頒發的專利和待審專利申請。可能存在第三方專利或專利申請，要求與使用或生產我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。例如，我們知道一項國際專利申請，公開為PCT WO 2017/096165 A1。如果該專利申請發出的專利要求與已公佈的要求相似，則如果我們未能獲得該專利項下的許可，我們將MAT2A計劃的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的申請歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對這些問題的分析，包括解釋專利或待審申請中權利要求的相關性或範圍，確定這些權利要求對我們的專有技術或候選產品的適用性，預測第三方的待審專利申請是否會與相關範圍的權利要求產生問題，以及確定我們認為相關的任何專利在美國或國外的有效期可能是不正確的。這可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生負面影響。我們並不總是對未決專利申請和向第三方頒發的專利進行獨立審查。

此外，在美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早申請日期通常被稱為優先權日期。某些不會在美國境外提交的美國申請可以在專利發佈之前保持機密。此外，在美國和其他地方的專利申請可能會等待多年才發佈，或者無意中放棄的專利或申請可以恢復。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待決專利申請可以在以後修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們的候選產品的使用。這些申請後來可能導致已發佈的專利，或以前放棄的專利的復興，這將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用或銷售我們產品的能力。因此，我們可能不知道Darovasertib、IDE397或我們的其他候選產品的商業化可能侵犯第三方專利，並且不能確定我們是第一個提交與候選產品或專有技術相關的專利申請的公司。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利之間的術語差異，不完整的數據庫，以及難以評估專利權利要求的含義。此外，我們可能會面臨來自沒有相關產品收入的非執業實體的專利侵權索賠，我們自己的專利組合可能因此而對他們造成損害。

沒有阻嚇作用。我們可能不知道一項或多項已發佈的專利會因製造、銷售或使用我們的候選產品而受到侵犯。

此外，我們可能需要就侵權、盜用或其他侵犯知識產權的索賠向未來的合作伙伴提供賠償。我們並不知悉任何與該等事項有關的威脅或未決索賠，但將來可能需要訴訟以抗辯該等索賠。如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫停止或延遲作為訴訟標的的產品或候選產品的開發、製造和/或銷售。由於專利侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，並很可能被要求支付許可費或版税或兩者兼而有之。這些許可證可能無法以商業上合理的條款提供，或根本無法提供，在此情況下，我們的業務將受到重大不利影響。即使我們能夠獲得許可證，我們也可能無法維持此類許可證，並且這些權利可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

儘管截至2023年12月31日，沒有第三方聲稱侵犯我們的專利權，但其他人可能持有可能阻止Darovasertib、IDE397、我們的其他候選產品或任何未來候選產品上市的所有權。任何針對我們的專利相關法律訴訟，要求損害賠償，並尋求禁止與我們的候選產品或專有技術有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括三倍的損害賠償（如果我們被確定為故意侵權），或向我們可能被發現侵犯知識產權的一方支付律師費和訴訟費用。並要求我們獲得生產或銷售Darovasertib、IDE397、我們的其他候選產品或任何未來候選產品的許可證。為該等索償辯護，不論其理據如何，均涉及鉅額訴訟開支，且會耗費大量時間，並大量分散本集團業務的管理層及僱員資源。即使我們認為這些權利要求是沒有價值的，我們也無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，或者任何這些專利所要求的任何許可將以商業上可接受的條款提供。即使這些許可證可用，我們也可能因從第三方獲得的許可證支付而產生大量費用，這可能對我們的毛利率產生負面影響，而且這些權利可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得與我們相同的技術或知識產權。此外，我們不能確定我們是否可以重新設計我們的候選產品或專有技術，以避免侵權，如有必要，或在成本效益的基礎上。如果我們要在聯邦法院質疑任何此類第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很高，要求我們提供明確和令人信服的證據證明任何此類美國專利要求的無效性，因此不能保證具有管轄權的法院會使任何此類美國專利的要求無效。為了成功地挑戰第三方專利侵權索賠，我們在外國法院也要克服類似的負擔。因此，在司法或行政程序中的不利決定，或未能獲得必要的許可，可能會阻止我們開發和商業化darovasertib，我們的其他候選產品或任何未來候選產品，直到聲稱的專利到期或最終被法院認定無效或未被侵犯。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳或機密信息的泄露，我們候選產品或知識產權的感知價值可能相應降低。

此外，我們的合作者或我們未來合作的任何第三方可能無法妥善維護或捍衞我們的知識產權，或可能使用我們的專有信息引發可能危及或無效我們的知識產權或專有信息的訴訟，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在責任。此外，根據我們與我們的合作者、許可方、供應商和其他人的協議，我們可能有義務賠償並使他們免受因我們侵犯知識產權而造成的損害。上述任何情況都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能會捲入訴訟以保護或執行我們的專利或我們的許可方的專利，這可能是昂貴的，耗時的，失敗的。此外，如果受到質疑，我們發佈的專利可能會被發現無效或無法執行。

第三方（包括我們的競爭對手）目前或將來可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們或我們許可方的專利或其他知識產權。為防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提起訴訟或啟動其他程序，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。然而，我們已經採取或正在採取的措施，以保護我們的所有權，可能不足以執行我們的權利，以防止此類侵犯、盜用或侵犯我們的知識產權。在某些情況下，我們可能不實際或不符合成本效益地充分行使我們的知識產權，特別是在某些發展中國家或提出索賠可能損害我們的業務關係的地方。我們也可能因主權豁免原則而受到阻礙或阻止，無法行使我們對政府實體或機構的權利。我們執行專利或其他

知識產權取決於我們是否有能力發現侵權行為。如果侵權者不宣傳與其產品或技術有關的組件或方法，可能難以發現。此外，可能難以或不可能獲得競爭者或潛在競爭者的產品或技術侵權的證據。因此，我們可能無法檢測未經授權使用我們的知識產權，或採取適當措施強制執行我們的知識產權。任何無法有效執行我們的知識產權的行為都可能損害我們的競爭能力，並減少對我們產品和候選產品的需求。

此外，在專利侵權訴訟中，法院或行政法庭可能會裁定我們擁有或許可證中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何合作者或潛在的未來合作者，要對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效和/或不可撤銷是很常見的。有效性質疑的理由包括聲稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。不可撤銷性斷言的理由可能包括指控與專利起訴有關的人隱瞞了USPTO的相關信息或在起訴期間發表了誤導性聲明。第三方也可以向USPTO提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外。外國專利代理機構也存在類似的質疑專利有效性和可撤銷性的機制。法律聲明無效和不可撤銷的結果是不可預測的，並可能導致我們或我們許可人的專利被撤銷、取消或修改。例如，關於有效性，我們不能確定不存在無效的現有技術，我們和專利審查員在起訴時都不知道。法院可以裁定我們的專利或其他知識產權全部或部分無效或不可強制執行，狹義地限制專利或其他知識產權，或以我們的專利或其他知識產權不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。 如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張獲勝，我們可能會失去至少部分，甚至全部，受影響的候選產品的專利保護。失去專利保護將對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

此外，由第三方引發的、由我們提起的或由USPTO聲明的幹擾或派生訴訟，或在外國司法管轄區提起的同等訴訟，可能是確定與我們或我們許可人的專利或專利申請有關的發明優先權所必需的。我們對訴訟或幹預程序的抗辯可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。不利的結果可能要求我們停止使用受保護的技術或試圖從佔優勢的一方獲得該技術的權利。如果獲勝方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可證，或者如果提供了非獨家許可證而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。這些和其他與訴訟相關的不確定性可能對我們籌集必要資金的能力產生重大不利影響，以繼續進行臨牀試驗、繼續進行研究項目、從第三方獲得必要技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係，以幫助我們將候選產品推向市場。

即使解決對我們有利，與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。該等訴訟或訴訟可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財政資源更大。因專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和持續而導致的不穩定可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。上述任何情況均可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。即使我們的專利或其他知識產權被發現有效並被侵犯，法院也可能拒絕對侵權者給予禁令救濟，而是給予我們金錢賠償和/或持續使用費。此類金錢賠償可能不足以充分抵消侵權者在市場上的競爭對我們業務造成的損害。任何訴訟或行政程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利或其他知識產權

本集團的產權可能被無效或狹義詮釋，從而可能對我們的競爭力、財務狀況及經營業績造成不利影響。

我們或我們的員工、顧問、顧問或其他第三方不當使用或披露其前僱主的所謂機密信息或商業機密。

我們可能會因我們的員工或顧問錯誤地為我們的利益使用或向我們披露第三方機密信息而受到索賠的影響。 在生物技術和生物製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問、顧問和其他第三方的服務，以協助我們開發候選產品。其中許多人以及我們的許多員工曾受僱於其他生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，或可能曾經提供或目前正在提供諮詢服務。其中部分僱員、顧問及承包商可能已就該等過往僱用或聘用簽訂所有權、保密及不競爭協議。雖然我們努力確保為我們工作或與我們合作的個人在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息或專門知識，也不為我們工作時不與他們對其他僱主或任何其他實體的義務相沖突，但我們可能會受到我們、我們的員工、顧問、顧問或其他第三方的索賠的影響。無意或以其他方式盜用知識產權，包括專有技術、商業祕密或其他屬於其前任或現任僱主或客户的信息。我們也可能會受到聲稱我們為保護我們的員工、顧問、顧問或其他第三方的發明而提交的專利和申請，即使是與我們的一個或多個候選產品有關的專利和申請，都是由他們的前任或現任僱主合法擁有的。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。無法保證為這些主張辯護成功。如果我們未能就任何此類索賠進行抗辯，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權，這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。即使我們成功地就這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊的注意力。

我們可能會受到挑戰我們專利和其他知識產權的發明人或所有權的索賠。

我們還可能會受到聲稱我們的前僱員、承包商或合作者或其他第三方對我們當前或未來的專利、專利申請或其他知識產權擁有所有權權益的索賠，包括作為發明人或共同發明人。我們將來可能會遇到所有權或發明人爭議，例如，由於員工、顧問或其他曾經或正在參與開發我們的產品或候選產品的人的衝突義務。雖然我們的政策是要求我們的員工和可能參與知識產權開發的人員執行轉讓此類發明的協議，但我們可能不會在所有情況下都獲得這些協議，並且與我們簽訂這些協議的個人可能不遵守其條款。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，儘管有這樣的協議，這些發明可能被轉讓給第三方。如果未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息，這些協議（即使獲得）可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。我們可能會被聲稱前僱員、顧問、顧問或其他第三方擁有我們的專利或其他知識產權的所有權權益。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如寶貴的知識產權的獨家所有權或使用權，其他所有者可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的管理和科學人員的注意力。

此外，我們可能會面臨第三方的索賠，質疑我們視為我們自己的知識產權的所有權權益或發明人，基於我們與員工、顧問、顧問或其他第三方的協議，他們有義務將知識產權轉讓給我們是無效的，或與先前或競爭的轉讓合同義務相沖突。這可能導致我們已經開發或將要開發的知識產權的所有權糾紛，並幹擾我們獲取該等知識產權的商業價值。我們不知道有任何與這些事項有關的威脅或未決索賠，但在未來，可能需要訴訟來抗辯這些和其他挑戰發明人或所有權的索賠，我們可能需要或希望獲得該第三方知識產權的許可，以解決任何此類索賠；然而，我們不能保證我們能以商業上合理的條款取得該等特許權。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權。如果發現這些技術或功能包含或衍生自其他個人或實體（包括其他或前僱主）的商業祕密或其他專有信息，法院可能禁止我們使用對我們的產品或技術至關重要的技術、功能或其他知識產權。無法納入技術、特徵或其他知識產權

對我們的產品或候選產品重要或必不可少的信息可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和競爭地位產生重大不利影響，並可能阻止我們開發、製造和/或商業化我們的產品或技術。此外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。有關結果可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。即使我們成功地為這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致大量成本，並分散管理層和其他員工的注意力。任何訴訟或相關威脅都可能對我們聘用員工或與獨立銷售代表簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或其工作成果的流失可能會妨礙或妨礙我們開發、生產和/或商業化產品或服務的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除專利保護外，我們還依賴其他知識產權，包括版權、商業祕密、專有技術、技術和/或其他不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有信息的保護。商業祕密可能很難保護，一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。為了維護我們的商業祕密和專有信息的機密性，我們非常依賴與第三方的保密協議，以及與員工、顧問、顧問和適當的第三方的保密信息和發明轉讓協議。然而，我們不能保證我們已與可能或已經接觸我們的商業祕密或專有技術和流程的各方簽訂了此類協議，我們可能不會與所有參與我們知識產權開發的員工、顧問和第三方簽訂此類協議。雖然我們通常要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方簽署保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已得到適當執行。

除合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施保護我們專有信息的機密性。儘管作出了這些努力，我們無法保證所有此類協議都已得到適當執行，任何此類方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救。此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問、客户或具有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問、顧問或其他第三方盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的措施是否有效。因此，我們可能無法阻止此類員工、顧問、顧問或第三方未經授權披露或使用我們的技術知識或其他商業祕密，儘管這些保密限制普遍存在。如果我們的商業祕密、專有技術或其他專有信息的非授權使用或披露超出合同規定的範圍，或者在未經授權使用、盜用或披露此類商業祕密、專有技術或其他專有信息的情況下，這些協議可能無法提供有意義的保護。我們無法保證這些員工、顧問、顧問或第三方不會違反他們與我們的協議，我們將對任何違約行為採取足夠的補救措施，或者我們的商業祕密不會以其他方式被第三方（包括我們的競爭對手）所知或獨立開發。

未經授權的方也可能試圖複製或反向工程我們認為專有的產品的某些方面。我們可能無法獲得足夠的補救措施，如果發生此類未經授權的使用。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違約行為獲得足夠的補救。儘管我們使用公認的安全措施，但違反商業祕密通常是美國州法律的問題，不同司法管轄區的商業祕密保護標準可能有所不同。如果我們為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方盜用商業祕密。

強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。由於我們不時希望在產品的開發、製造和分銷以及服務的提供過程中依賴第三方，因此我們有時必須與他們分享商業祕密。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。隨着時間的推移，商業祕密將通過獨立開發、期刊文章的出版和技術人員從一家公司到另一家公司或從學術到行業科學職位的流動在行業內傳播。雖然我們與第三方的協議通常限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，但我們的

協議可能包含某些有限的出版權。此外，如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。儘管採用了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人的技術或違反這些協議被披露或使用的風險。如果發生上述任何事件，或者如果我們失去了對我們商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營成果和前景都將受到損害。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。披露我們的商業祕密及其他專有信息將損害我們的競爭優勢，並可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。特別是，未能保護我們的所有權可能會讓競爭對手複製我們的技術，這可能會對我們的定價和市場份額產生不利影響。如果我們在發佈之前沒有申請專利保護，或者如果我們無法以其他方式保持我們的專有技術和其他機密信息的機密性，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到損害。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟及其他司法管轄區，已作出並預期將繼續作出多項立法及監管變動，以及對醫療保健系統的擬議變動，這些變動可能會影響我們未來的營運業績。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》，

該法案的頒佈大大改變了政府和私人支付者為醫療保健提供資金的方式。在《反腐敗法》的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

自頒佈以來，《反腐敗法》的某些方面受到了司法、行政和國會的質疑。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。在美國最高法院做出決定之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登記期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健機會的現行政策和規則。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）導致醫療保險支付總額減少。這些削減於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，從2020年5月1日到2022年3月31日暫時停止。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。

《2021年美國救援計劃法案》也簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限。此前，回扣的上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，2022年8月16日，《2022年減少通貨膨脹法》（IRA）簽署成為法律，其中包括對製藥行業和受益人有重大影響的處方藥條款，包括延長到2025年計劃年，在ACA市場購買醫療保險的個人增加補貼。允許聯邦政府談判某些高價單一來源醫療保險藥品的最高公平價格，對不遵守藥品價格談判要求的製造商徵收罰款和消費税，要求所有醫療保險B部分和D部分藥品的通貨膨脹回扣，有限的例外情況，如果他們的藥品價格增長速度超過通貨膨脹，並重新設計醫療保險D部分，以減少受益人的自付處方藥費用。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的10種藥品名單，儘管藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前還不清楚IRA將如何實施。成本控制措施的實施，包括IRA下的處方藥條款，以及其他醫療改革，可能會阻止我們創造收入，實現盈利，或在獲得批准時將我們的候選產品商業化。遵守任何新法規及監管變動可能會耗費大量時間及成本，對我們的業務造成重大不利影響。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。對第三方付款人支付金額的法律強制價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。這些改革可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的風險。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品（如果獲得批准）。這些法律包括：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

圍繞信息安全、數據收集和隱私的監管環境要求越來越高。我們受眾多美國聯邦、州法律和非美國法規的約束，保護我們的臨牀患者、臨牀研究人員、員工和供應商/業務聯繫人的個人和機密信息，包括與醫療記錄、信用卡數據和財務信息有關的信息。在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，在歐洲，歐盟一般數據保護條例(GDPR)於2018年5月生效，對我們使用個人數據實施了更嚴格的要求。GDPR適用於在歐洲經濟區(EEA)設立的任何公司，以及EEA以外的公司，如果他們收集和使用與向EEA中的個人提供商品或服務或監控他們的行為有關的個人數據。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到尚未被發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，歐盟和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定，歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性也仍不確定。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法規定，僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准的作為適當個人數據轉移機制的標準合同形式--可能不一定在所有情況下都足夠，轉移必須在個案的基礎上進行評估。2022年10月7日，總裁·拜登簽署了一項關於加強對美國情報活動的保障措施的行政命令，引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施，以解決CJEU對從歐洲經濟區向美國轉移數據提出的關切，並構成了2022年12月13日發佈的新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的基礎。歐盟委員會於2023年7月10日通過了關於DPF的充分性決定，使DPF有效地成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。DPF還為歐盟公民引入了一個新的補救機制，這解決了CJEU之前判決中的一個關鍵問題，可能意味着根據標準合同條款進行的轉移在未來不太可能受到挑戰。我們目前依賴歐盟標準合同條款和歐盟標準合同條款的英國附錄，就集團內部和第三方轉移而言，將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的地區，包括轉移到美國。我們預計，有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF充分性決定將受到挑戰，向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能不得不做出某些業務上的改變，我們將不得不在規定的時限內為現有的數據傳輸執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。

此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國數據保護制度，該制度規定了與GDPR規定的義務不同但類似的義務。英國GDPR反映了GDPR下的罰款（例如，罰款最高可達2000萬歐元（1750萬英鎊）或全球營業額的4%（以較高者為準）。2023年10月12日，DPF的英國擴展生效（經英國政府批准），作為英國GDPR數據傳輸機制，向根據DPF的英國擴展自認證的美國實體。隨着我們繼續向其他外國國家和司法管轄區擴張，我們可能會受到可能影響我們開展業務方式的其他法律和法規的約束。

在美國，HIPAA對“受保護實體”規定了有關個人可識別健康信息的隱私、安全和違規報告義務。（健康計劃，醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者），及其各自的商業夥伴，個人或實體創建，接收，維護或傳輸與為受保護實體或代表受保護實體提供服務有關的受保護健康信息。雖然我們不認為我們目前是一個涵蓋的實體或業務夥伴在HIPAA，因此不受HIPAA直接監管，任何人可能會被起訴直接或根據協助和教唆或陰謀原則。因此，根據事實和情況，如果我們故意從不符合HIPAA關於披露個人可識別健康信息的要求的健康提供者或研究機構接收個人可識別健康信息，我們可能面臨重大刑事處罰。

此外，某些州在某些情況下對健康相關信息和其他個人信息的隱私和安全進行管理，其中許多情況在很大程度上彼此不同，可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，《加州消費者隱私法》（CCPA）於2020年1月1日生效，對處理消費者或家庭某些個人信息的實體施加了更多的隱私和安全義務，並賦予加州居民更大的訪問和刪除其個人信息的權利，選擇退出某些個人信息共享，並收到有關如何使用其個人信息的詳細信息。兒童照料和保護法

規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露行為的私人訴訟權，這增加了數據泄露訴訟的可能性和風險。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。此外，《加州隱私權法案》（CPRA）一般於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。它對在加州開展業務的受保護公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，專門負責執法，這可能會導致加州企業在數據保護和安全領域的監管審查增加。還可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變更。其他州也通過了類似的法律，並在州和聯邦層面繼續提出，反映了美國越來越嚴格的隱私立法的趨勢。頒佈這類法律的要求可能相互衝突，使遵守情況變得困難。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律要求而產生的任何責任可能會對我們的財務狀況造成不利影響。

如果任何人（包括我們的任何員工、臨牀試驗合作者或與我們共享此類信息的人）疏忽或故意違反我們對臨牀受試者、臨牀研究者或員工數據的既定控制，或以其他方式不當管理或盜用這些數據，我們可能會遭受重大的經濟損失、監管執法行動、在一個或多個司法管轄區進行罰款和/或刑事起訴。此外，數據泄露可能導致負面宣傳，這可能損害我們的聲譽，並對我們的業務、財務狀況或運營業績產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的股票價格可能會波動，您可能無法以或高於您支付的價格轉售我們的普通股。

我們普通股的交易價格可能高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中部分因素超出我們的控制範圍。這些因素包括本年度報告表格10—K的"風險因素"一節中討論的因素以及其他因素，例如：

此外，一般的股票市場，特別是生物製藥和生物技術股票的市場都經歷了極端的波動。特別是，規模較小的生物技術證券的市場價格經歷了劇烈的波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格或流動性產生不利影響。此外，我們普通股的交易價格可能會受到第三方試圖壓低市場價格的不利影響。如果我們的股票下跌，賣空者和其他人--其中一些人在社交媒體上匿名發帖--可能會獲利，他們的活動可能會對我們的股價產生負面影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者有時會對發行人提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這樣的訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用，我們管理層的注意力將從我們的業務運營中轉移。

我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法維持，您可能無法轉售您的普通股。

在我們2019年5月首次公開募股(IPO)之前，我們的普通股股票沒有公開市場。我們的股票目前在納斯達克全球精選市場交易，但我們不能保證未來我們能夠在納斯達克全球精選市場或任何其他交易所保持活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務、應用程序或技術的能力。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。截至2023年12月31日，我們總共發行了6500萬股普通股，其中約230萬股我們普通股的持有者根據證券法有權登記他們的股份。根據證券法登記這些股票將導致這些股票可以自由交易，不受證券法的限制，附屬公司購買的股票除外。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。此外，截至2023年12月31日，根據我們現有的股權激勵計劃，在各種歸屬時間表、證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，根據我們現有的股權激勵計劃，約有1140萬股普通股將有資格在公開市場出售，這些普通股要麼受未償還期權的限制，要麼保留供未來發行。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

一般風險

我們的信息技術系統，或我們的合作者、CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會對我們的業務造成不利影響。安全漏洞、數據或金融資產丟失以及其他中斷可能會危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括知識產權、專有

商業信息、臨牀前和臨牀試驗數據、健康相關信息和個人信息，或統稱為機密信息。我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性，包括我們自己和第三方的機密信息。我們已建立了物理、電子和組織措施來保護和保護我們的系統，以防止數據泄露，並依賴商業可用的系統、軟件、工具和監控，為我們的信息技術系統以及數字信息的處理、傳輸和存儲提供安全保障。我們還外包了我們的信息技術基礎設施的元素，因此許多第三方供應商可能或可能訪問我們的機密信息。我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們當前和未來的合作者、承包商和顧問以及我們所依賴的其他第三方的系統和基礎設施，都很容易受到計算機病毒、惡意軟件的攻擊、破壞和中斷。（例如勒索軟件）、惡意代碼、錯誤配置、"bug"或其他漏洞、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障、黑客攻擊、通過互聯網進行的網絡攻擊或入侵、網絡釣魚攻擊和其他社會工程方案、電子郵件附件、人為錯誤、欺詐、拒絕或降級服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、員工盜竊或濫用、我們組織內部的人員或可以訪問我們組織內部系統的人員。

安全漏洞或中斷或數據丟失的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子，隨着來自世界各地的企圖攻擊和入侵的數量、持續性、強度和複雜性的增加，普遍增加。新興及不斷演變的網絡安全威脅，例如2021年12月報告的SolarWinds攻擊及Log4j漏洞，構成獨特挑戰，涉及複雜的威脅參與者。 此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息的丟失，包括我們自己和第三方的機密信息。由於持續的混合工作環境，由於我們對互聯網技術的依賴以及遠程工作的員工數量，我們可能面臨更大的網絡安全風險，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。

我們依靠業界公認的安全措施和技術來安全地維護我們信息系統上的所有機密和專有信息。我們已經投入並將繼續投入大量資源，以保障我們的信息技術系統的安全，但這些系統可能仍然容易受到這些威脅。此外，由於用於獲得未經授權的訪問或破壞系統的技術經常變化，並且往往在針對目標發射之前才被識別，我們可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。我們還可能會遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在很長一段時間內未被發現。我們減輕網絡安全問題、漏洞、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能很高，雖然我們已實施安全措施以保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲，停止服務以及對我們業務和競爭地位的其他損害。我們也不能保證我們的計劃以及我們未來合作伙伴、承包商和顧問的網絡安全風險管理計劃和流程（包括政策、控制或程序）將得到全面實施、遵守或有效保護我們的系統、網絡和機密信息。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們不認為到目前為止我們經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果 如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。例如，臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，如果計算機安全漏洞影響我們的系統或導致未經授權發佈個人身份信息，我們的聲譽可能會受到重大損害。此外，此類違規行為可能需要根據適用的隱私和安全法通知政府機構、媒體或個人。我們還將面臨損失風險，包括金融資產、訴訟和潛在責任以及重大事件響應、系統恢復或補救以及未來合規成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們維持網絡責任保險；然而，該保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或被破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會產生鉅額一次性費用和收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

我們的程序可能需要使用我們無權使用的第三方持有的知識產權。在這種情況下，我們業務的增長將在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些權利的能力。但是，我們可能無法以合理的條款和條件從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或者根本無法獲得許可。

醫藥產品知識產權的獲取或許可競爭非常激烈。如果我們尋求獲得或許可更多的知識產權，我們可能會面臨來自一些更成熟的公司的激烈競爭，其中一些公司已經承認了許可或收購產品的戰略，其中許多公司比我們擁有更多的機構經驗和更多的財務和其他資源。這些老牌公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢，其他採取類似或不同方法獲得產品許可和/或收購的新興公司也是如此。此外，一些成熟的以研究為基礎的製藥和生物技術公司可能會在開發的後期階段收購產品，以增強其內部產品線，這可能會為這些公司提供更大的競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們，或者可能幹擾我們從他人那裏獲得或許可權利。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們已經與美國學術機構合作，並可能在未來與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或以合理的條件保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，

競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如經銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導，但違反這些協議或被我們的被許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們為執行或保護我們與商標、商號、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

美國或其他國家專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

我們的專利權可能會受到美國或其他司法管轄區專利法規、專利判例法、USPTO規則和條例或其他司法管轄區專利局規則和條例的發展或不確定性的影響。

美國專利法最近發生了一些變化，這些變化可能會對我們保護技術和執行知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年9月16日，Leahy—Smith America Invents Act，或Leahy—Smith Act，簽署成為法律。Leahy—Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請的起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希—史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“先申請”制度，其中第一個提交專利申請的發明人通常有權獲得專利。第三方被允許在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與授權後的程序，包括異議，派生，複審， 各方間對我們的專利權或他人的專利權提出異議的複審或干涉訴訟。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能會減少我們的專利權的範圍或可撤銷性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位造成不利影響。此外，美國國會可能會通過額外的專利改革立法，這對我們不利。

近年來，最高法院對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有人的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，對其他國家專利法的法定或司法修改可能會增加專利申請起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和保護所有當前和未來的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多外國的法律制度不贊成專利和其他知識產權保護的執行，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售競爭產品侵犯我們的所有權。例如，一些外國有強制許可法，根據該法律，專利所有人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對第三方的可轉讓性，包括政府機構或政府承包商。在這些國家，專利可能提供有限的利益或沒有利益。在外國司法管轄區執行我們專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並轉移我們的努力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，

專利申請面臨無法簽發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。如果我們或我們的任何授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方許可，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。

此外，2023年6月1日，歐盟專利包(EU Patent Package)條例開始實施，目的是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。因此，所有歐洲專利，包括那些在歐盟專利包批准之前發佈的專利，現在默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍。目前尚不確定UPC將如何影響生物技術和製藥行業授予的歐洲專利。如果我們的歐洲專利申請被髮布，可能會在UPC中受到挑戰。在UPC存在的頭七年裏，UPC立法允許專利所有者選擇其歐洲專利不受UPC的管轄。我們可能會決定從UPC中退出我們未來的歐洲專利，但這樣做可能會阻止我們實現UPC的好處。此外，如果我們不滿足根據UPC選擇退出的所有手續和要求，我們未來的歐洲專利申請和專利可能仍然處於UPC的管轄範圍內。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們僱用信譽良好的專業人士，並依賴此類第三方幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並就我們許可的任何專利和專利申請支付這些費用。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

如果證券或行業分析師不繼續發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層將大量時間投入到新的合規倡議上。我們可能不遵守適用於上市公司的規則，包括2002年《薩班斯-奧克斯利法案》的第404條，這可能導致制裁或其他懲罰，從而損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們產生了大量的法律、會計和其他費用，包括根據《交易法》和有關公司治理實踐的法規規定的上市公司報告義務產生的成本。納斯達克全球精選市場的上市要求和美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)的規則要求我們滿足與董事獨立性、提交年度和中期報告、股東會議、批准和投票、徵集委託書、利益衝突和行為準則相關的某些公司治理要求。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來確保我們遵守所有這些要求。此外，報告要求、規則和條例將增加我們的法律和財務合規成本，並使一些

活動更耗時、成本更高。我們為履行這些義務而做出的任何改變，可能都不足以讓我們及時履行作為一家上市公司的義務，或者根本不足以。這些報告要求、規則和規定，加上與上市公司相關的潛在訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人員在我們的董事會或董事會委員會任職，或擔任高管，或以可接受的條件獲得某些類型的保險，包括D&O保險。

作為一家上市公司，我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條，或第404條以及美國證券交易委員會的相關規則，這些規則一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性。這項評估將需要包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。此外，由於我們不再是一家新興的成長型公司，自2024年1月1日起被視為大型加速申報公司，從截至2023年12月31日的10-K表格年度報告開始，我們的獨立註冊會計師事務所必須就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見。我們預計將產生鉅額費用，並投入大量的管理努力，以確保符合第404條的審計師認證要求。此外，我們還必須提交一份更廣泛的委託書，並受到更短的提交截止日期的限制，這也將需要額外的時間和費用。這可能需要大量的資源和管理監督來維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制，以達到這一標準。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。為了遵守這些要求，我們可能需要在未來僱傭更多的員工或聘請外部顧問，這將增加我們的成本和支出。

為提供這些規則所要求的報告，我們必須對我們的內部控制進行審查和測試。在我們的審查和測試過程中，我們可能會發現缺陷，並且在我們必須提供所需的報告之前無法糾正。此外，如果我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，我們可能無法及時發現錯誤，而我們的經審核財務報表可能出現重大錯誤陳述。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續得出結論，我們對財務報告有有效的內部控制，這可能損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們的股票交易價格下跌。此外，作為上市公司，我們必須根據《交易法》向SEC提交準確及時的季度和年度報告。為了準確及時地報告我們的經營成果和財務報表，我們將依賴CRO和合同製造組織（CMO）及時準確地向我們提供成本通知，並依賴GSK及時準確地提供GSK合作協議下的成本分攤報告。任何未能準確和及時地報告我們的財務業績可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克全球精選市場退市或其他不利後果，這將對我們的業務造成重大損害。

倘我們未能維持有效的內部監控，我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易法》規定的報告和其他義務，包括第404條，該條要求對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度管理評估。由於我們不再是一家新興增長型公司，並於2024年1月1日被視為“大型加速申報人”，自截至2023年12月31日止年度的10—K表格年度報告開始，我們的獨立註冊會計師事務所將根據第404條正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

管理層評估我們對財務報告的內部控制必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文件記錄、測試和可能的補救措施，以符合規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大弱點或缺陷，這些弱點或缺陷可能無法及時糾正，以滿足2002年《薩班斯—奧克斯利法案》規定的最後期限。該等報告及其他責任對我們的管理、行政及營運資源（包括會計資源）提出了重大要求，我們預計在二零二四年，當我們不再是一家新興增長型公司，並被視為一家大型加速申報人時，這些資源將進一步增加。

我們的管理層負責就財務報告建立及維持適當的內部監控。我們對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據美國公認的會計原則，就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。任何未能維持有效的內部監控可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

如果我們在未來的融資中出售普通股，股東可能會立即經歷稀釋，因此，我們的股票價格可能會下跌。

我們可能會不時以低於我們普通股當前交易價格的價格發行額外的普通股。因此，我們的股東在購買以這種折扣價出售的普通股的任何股份時，將立即經歷稀釋。此外，當機會出現時，我們可能會在未來進行融資或類似的安排，包括髮行債務證券、優先股或普通股。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將經歷額外的稀釋，因此，我們的股票價格可能會下跌。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上已經發生了巨大的虧損，我們不期望在不久的將來能夠盈利，我們可能永遠無法實現盈利。根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條和第383條，如果公司經歷了“所有權變更”，一般定義為變更超過50個百分點（按價值計算）在其股權所有權由某些股東在三年期間，公司使用其變動前淨經營虧損結轉（NOL）的能力，及其他變動前税項屬性（如研發税抵免），以抵銷變動後應課税收入可能會受到限制。由於該等所有權變更，我們使用某些NOL和其他税務屬性的能力可能會永久受限，如果這些屬性將過期未使用。我們過去曾經歷過所有權變動，未來我們可能會經歷所有權變動，因為我們的股權變動（其中一些變動可能超出我們的控制範圍）。因此，即使我們達到盈利能力，我們可能無法使用我們的重大部分非經營收益和其他税務屬性來抵銷未來應課税收入。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會在未經董事會同意的情況下推遲或阻止控制權的變更或管理層的變更。這些規定包括：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。

此外，在特拉華州公司法第145條的允許下，我們與董事和高級管理人員簽訂的修訂和重述的章程以及我們的賠償協議規定：