美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39376

POSEIDA治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 779-3100

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$122.8百萬，基於註冊人的普通股在該日期由納斯達克全球精選市場報告的收盤價。

截至2024年3月4日，註冊人的已發行普通股數量為96,489,127.

以引用方式併入的文件

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包括前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述，包括以下陳述：

“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“設計”、“打算”、“預期”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“尋求”、“應該”、“將會”或這些詞語的否定版本以及類似表述旨在識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述是基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、戰略、短期和長期業務運營以及目標和財務需求。

這些前瞻性陳述會受到一些風險、不確定性和假設的影響，包括“風險因素”一節中所述的風險、不確定性和假設。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能包含的任何前瞻性陳述中的結果大不相同的程度。

製作。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、進展、發現、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。此外，除法律規定外，我們或任何其他人均不對前瞻性陳述的準確性和完整性承擔責任。我們沒有義務在本年度報告日期之後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或我們預期的變化保持一致。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中參考的和提交給美國證券交易委員會的文件，瞭解我們未來的實際業績、活動水平、業績和事件及情況可能與我們預期的大不相同。

與我們的業務相關的風險摘要

以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在標題為“風險因素”的部分找到，應仔細考慮。

標準桿T I

項目1.B有用處。

我們是一家臨牀階段的細胞和基因治療公司，正在為癌症和罕見疾病的患者提供新的治療方法。基於我們的核心專有平臺，我們已經發現並正在開發各種適應症的廣泛候選產品組合，包括我們的非病毒iggyBac DNA遞送系統、Cas-Clover位點特定基因編輯系統以及基於納米顆粒和AAV的基因遞送技術。

我們的核心平臺技術可以單獨使用，也可以結合使用，可用於多種細胞和基因治療方式，並使我們能夠設計我們的候選產品組合，旨在克服當前一代細胞和基因治療技術的主要限制。

細胞療法

在細胞治療方面，我們相信我們的技術允許我們用工程細胞創造出候選產品，這種細胞含有很高比例的幹細胞記憶T細胞，或稱T細胞供應鏈管理細胞，可以植入患者體內，並潛在地驅動持久的持久反應。我們的嵌合抗原受體T細胞，或CAR-T，治療組合目前包括同種異體或現成的候選產品。在該行業中，異體CAR-T細胞產品比自體產品開發得更早，部分原因是在其生產過程中需要基因編輯技術，但這種方法有可能成為該領域的下一個重大進步，因為它是隨時可用的、質量一直很高的現成產品。我們已經在血液學和實體腫瘤適應症中使用了我們的自體程序的知識來幫助我們的同種異體程序。我們正在推進廣泛的流水線，在血液和實體腫瘤腫瘤適應症的臨牀階段有多種CAR-T候選產品。

我們內部專注於實體瘤細胞治療。P-MUC1C-ALLO1目前處於第一階段試驗，有可能治療多種實體腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和其他上皮來源的癌症。此外，我們還有其他幾個實體腫瘤同種異體計劃，正在向預期的研究新藥(IND)提交文件，包括P-PSMA-ALLO1，一種正在開發的臨牀前階段計劃，用於治療轉移性去勢耐藥前列腺癌，或mCRPC。這個程序使用的是我們的自體版本P-PSMA-101的研究結果，我們在第一階段研究中治療了38名患者，我們相信這些發現將在異基因計劃中有用。我們還在探索實體腫瘤和細胞治療中的其他方式的一些計劃，目前是臨牀前階段，其靶點尚未披露，以及其他組合，包括潛在的包含CAR-T和T細胞受體(TCR)的雙重產品。

戰略夥伴關係

2022年8月，我們宣佈與F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，或者統稱為Roche，建立合作伙伴關係，在這兩個合作伙伴中，他們已經授權或選擇了我們的主要血液學適應症。包括在預付許可證中，羅氏許可P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1或各自許可一個Tier 1計劃。P-BCMA-ALLO1目前處於1期試驗，正在為複發性/難治性多發性骨髓瘤患者開發。P-CD19CD20-ALLO1是為治療B細胞血液學指徵而開發的一項計劃，在我們提交IND文件後，我們於2023年6月獲得FDA的批准，使我們能夠啟動一期臨牀試驗。除了這兩個許可計劃外，羅氏還可以選擇許可P-CD70-ALLO1和P-BCMACD19-ALLO1，或分別許可兩個Tier 2計劃。P-CD70-ALLO1是一種臨牀前階段方案，正在開發用於治療血液學適應症。P-BCMACD19-ALLO1是一種臨牀前雙靶點方案，正在開發用於治療多發性骨髓瘤。除了Tier 1和Tier 2計劃外，我們還與羅氏公司達成了一項研究合作，其中羅氏公司在我們的某些知識產權下擁有獨家許可，可以開發、製造和商業化最多六種用於血液學適應症的同種異體CAR-T細胞治療產品，或每種產品一個合作計劃。

根據我們與羅氏簽訂的合作與許可協議或羅氏合作協議，羅氏向我們預付了1.1億美元。根據羅氏行使其第2級計劃選項、指定協作計劃和行使其對許可產品的選擇權(如下所定義)、商業許可以及取決於來自第1級計劃、可選的第2級計劃和協作計劃實現特定開發、監管和淨銷售額里程碑事件的產品，我們有資格獲得某些報銷、費用和里程碑付款，總計高達60億美元，其中包括(I)第1級計劃15億美元；(Ii)第2級計劃11億美元；(Iii)協作計劃29億美元；以及(Iv)特許產品的4.15億美元。我們還有權在逐個產品的基礎上，根據Tier 1計劃、可選Tier 2計劃和協作計劃的產品淨銷售額的中位數至低兩位數，以及許可產品的中位數至中位數的分級版税支付，在每種情況下，均受某些常規減免和補償的限制。使用費將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的許可專利在該國到期或自該產品在該國首次商業銷售之日起十年為止。

細胞治療管道

基因治療

在基因治療方面，我們相信我們的技術有潛力創造一種新的療法，能夠提供長期、穩定的基因表達，不會隨着時間的推移而減弱，並可能有能力導致單一療法的治癒。我們相信，我們的專有基因工程技術有可能解決傳統基因療法暫時性的侷限性，從而從肝臟導向基因療法開始提供明顯的優勢。此外，我們相信，我們有潛力追求多個體內和離體在廣泛的細胞類型和組織中進行非肝臟導向的基因治療。

我們在內部專注於體內基因療法。我們的領先項目，包括P-FVIII-101，一種非病毒方法，將iggyBac技術與納米顆粒遞送系統相結合，以同時遞送RNA和DNA。P-FVIII-101正在被開發用於治療血友病A。此外，P-OTC-101是一種肝臟導向的基因療法，將iggyBac技術與AAV和納米顆粒相結合，用於治療體內鳥氨酸氨基轉移酶缺乏症的治療。OTCD是一種通常致命或病態的尿素循環疾病，由鳥氨酸轉氨甲基酶(OTC)基因的先天性突變引起，具有高度未得到滿足的醫療需求。2023年7月，FDA批准P-OTC-101為孤兒藥物。我們正在開發P-OTC-101計劃，利用非病毒納米顆粒遞送系統的混合遞送RNA和AAV遞送DNA，並正在為該計劃制定最新的時間表。

基因治療管道

我們專有的細胞和基因工程平臺技術

我們已經開發了一套專有的基因工程技術，具有廣泛的實用價值。我們技術平臺的廣度和深度主要分為三類：(1)基因插入，(2)基因編輯和(3)基因交付，由額外的CAR-T工具支持。

基因插入：iggyBac DNA遞送系統

DNA轉座子是通過剪切和粘貼機制有效地從質粒移動到染色體的遺傳元件。DNA轉座子已經被用作一種基因轉移方法，包括在CAR-T製造中。GiggyBac DNA傳遞系統是我們專有的非病毒基因工程技術，可用於使用高效的Super iggyBac轉座酶將治療性轉基因DNA添加到基因組中，該轉座酶是一種經過基因改造的超活性酶，能夠非常高效地轉座豬Bac轉座子。我們相信，PiggyBac能夠實現高效和精確的換位以及多種不同的產品屬性。

下圖描繪了一種名為豬的Bac DNA遞送系統：

在iggyBac DNA轉座子轉基因的貨運區內編碼的治療性基因的兩側是非翻譯的反向末端重複序列(ITRs)，轉座酶特異性地識別這些序列，以便高效地將治療性轉基因貨物穩定整合到基因組中的特定序列(TTAA核苷酸)中。轉座酶可以作為一種蛋白質或以DNA或RNA的形式編碼到細胞中。

PiggyBac平臺是我們的核心技術，用於開發CAR-T和我們正在開發的其他候選基因治療產品。我們相信，我們的iggyBac DNA遞送系統能夠實現多種差異化的產品屬性，包括：

豬Bac轉座子優先將治療性轉基因轉座到包括T細胞在內的早期記憶T細胞中供應鏈管理細胞。我們認為，逆轉錄病毒轉基因傳遞方法，如慢病毒和γ逆轉錄病毒，在將轉基因傳遞到早期記憶T細胞方面並不有效。這是一個關鍵的差異化因素，使我們能夠製造具有高比例T的CAR-T產品供應鏈管理細胞，賦予它們理想的特徵。

雖然通常用於CAR-T製造的病毒，如慢病毒和γ逆轉錄病毒的基因載量被限制在大約10-20kb或kb左右，但iggyBac已經證明瞭載量超過200kb，允許轉移多個有用的基因。隨着我們當前CAR-T候選產品中的所有CAR-T細胞都攜帶一個CAR分子基因、一個安全開關基因和一個選擇基因，iggyBac的超大載貨能力允許將多個基因整合到我們的候選產品中，以進一步提高耐受性和效力。貨運能力還允許包裝多個CAR-T編碼基因和/或TCR基因，從而創建雙重和其他多CAR-T候選產品。

PiggyBac ITRs和其他組件充當強大的絕緣體，確保穩定的轉基因表達，並降低腫瘤發生的風險。與慢病毒相比，PiggyBac顯示出較低的基因內區整合，這意味着它引起有害突變的可能性較小。

此外，與病毒載體的GMP生產相比，PiggyBac在生產良好的製造規範或GMP材料方面的成本估計要低得多，GMP生產的時間也要短得多。

下圖描述了我們用於創建CAR-T候選產品的GiggyBac轉座子轉基因方法：

精確特異性的基因編輯--CAS-三葉草定點基因編輯技術

我們已經開發出使用專有同源二聚體核酸酶系統Clo051的基因編輯技術，該系統由IIS限制性內切酶Clo051的一部分組成。這種酶的基因組切割嚴格依賴於二聚化，這使它成為一個完全的二聚體系統，並賦予它精確的位置特異性。CAS-Clover使用CRISPR(簇狀，規則間隔的短迴文重複)相關蛋白9，或Cas9，這種酶已被永久改變，無法切割DNA(稱為dCas9)。當dCas9與適當的引導RNA(GRNA)結合時，dCas9只起DNA結合蛋白的作用。CAS-CLOVER結合了第一代CRISPR系統的優點(設計簡單、成本低、多路複用能力)和專有同源二聚體核酸酶系統的優點(精確特異性)。對於T細胞的應用來説，Cas-Clover很重要，它在靜止的T細胞中工作得很好，這使得我們可以避免在生產過程中成熟和疲憊，並幫助保存T細胞供應鏈管理表型。

最廣泛使用的基因編輯平臺是CRISPR和相關蛋白質Cas9。這種基因編輯技術源於細菌中自然產生的病毒防禦機制。它的工作原理是將Cas9酶結合到引導RNA，從而將Cas9酶定向到特定的DNA序列，以切割雙鏈DNA。一旦DNA被切斷，細胞就會使用自然發生的DNA修復機制來重新連接被切斷的末端。

CRISPR/Cas9技術已被證明會導致不必要的脱靶切割，這意味着在通常與目標DNA位點相似但不完全相同的非預期位置進行額外切割。這種偏離目標的切割可能會導致基因組DNA的永久性突變，這可能無意中導致有害的突變和腫瘤發生，從而在用於細胞和基因治療藥物的製造時產生重大的安全問題。

另一個流行的用於細胞和基因治療應用的位點特異性基因編輯平臺是轉錄激活子樣效應器核酸酶，或TALEN。它們是通過將TAL DNA結合結構域與DNA切割結構域(通常是FokI)融合而構建的，FokI作為專有同源二聚體發揮功能，這意味着兩個半位點必須在完全相同的位置和完全相同的時間聚集在一起，才能進行切割。由於需要兩個半位，這種類型的系統有時被稱為全二聚體系統。

雖然TALEN技術通常可以比CRISPR/Cas9高得多的保真度切割DNA中的特定位置，但它相對勞動密集型和建造成本高。在概念上類似，鋅指核酸酶，或ZFN，技術是一種基因編輯技術，由一類DNA結合蛋白組成，用於使DNA雙鏈斷裂。像TALEN技術一樣，ZFN需要更多的準備和工作，通過創建針對特定所需編輯所需的數組來使用。Talen和ZFN技術都需要激活細胞才能編輯，在靜止的T細胞中不能很好地工作，因此無法保留高比例的T細胞供應鏈管理CAR-T表型。

另一種新興的基因編輯技術被稱為鹼基編輯。鹼基編輯使用CRISPR系統的組件與其他酶一起，直接將點突變安裝到細胞DNA或RNA中，而不會造成雙鏈DNA斷裂。DNA鹼基編輯包括一種融合到鹼基脱氨酶的催化失活的核酸酶，在某些情況下，還包括一種DNA糖基酶抑制劑。鹼基編輯技術已知會產生某種程度的不必要的靶外突變，但具體程度尚不清楚，可能會對同種異體CAR-T造成安全問題，因為產品可能會給許多患者服用。

基因傳遞技術：納米技術、體內外電穿孔技術和AAV

除了我們用於非病毒基因插入的PiggyBac平臺和用於基因編輯的Cas-Clover平臺之外，我們還開發了一套用於基因傳遞的平臺技術，使我們能夠將RNA、DNA和蛋白質傳遞到細胞中離體和體內適用於各種應用。這些技術包括納米顆粒技術、AAV技術和離體和體內電穿孔技術和方法。由於PiggyBac和Cas-Clover具有潛在的實用價值，我們預計不同的應用需要不同的交付方式。

在我們的同種異體CAR-T產品候選中，我們編輯T細胞離體使用電穿孔技術提供必要的iggyBac組件，以穩定地將治療性轉基因插入到細胞基因組中。我們還通過電穿孔將Cas-Clover引入T細胞，以編輯細胞以消除同種異體反應。

在我們的一些肝臟導向基因治療計劃中，我們使用AAV技術和脂質納米粒(LNPs)將iggyBac運送到肝臟體內。我們開發了各種不同的和專有的納米顆粒組合物，以實現不同的遞送目標。這些納米顆粒一般分為兩類，聚合體和LNPs。聚合體是由新型嵌段共聚物組成的單組分顆粒，旨在輸送蛋白質等大的複雜分子。LNPs是由已知和新的脂類組成的多組分納米顆粒，旨在運送包括mRNA和DNA在內的核酸。我們正在評估這些納米顆粒概念，以提供我們的PiggyBac和Cas-Clover技術。

我們納米顆粒平臺的長期目標是能夠消除對AAV的需求體內通過使用納米粒子將我們的技術傳遞到細胞中來進行基因治療。我們已經提名了一個項目，P-FVIII-101，使用我們的完全非病毒遞送技術，並正在積極成熟我們的專有納米技術平臺，以支持更多的項目。

細胞療法

解決早期一代CAR-T療法的侷限性

儘管早期一代的CAR-T療法已經顯示出巨大的潛力，但也存在一些侷限性。大多數早期和當前的CAR-T療法都是使用基於病毒的製造來生產的。我們認為，與基於病毒的製造相關的一些固有問題限制了其他CAR-T療法的潛力。T細胞工程通常是通過病毒轉導實現的，這是使用病毒將外來DNA導入細胞的過程，最明顯的是通過逆轉錄病毒，如γ逆轉錄病毒或慢病毒。

儘管對這些病毒載體進行了廣泛的優化，但它們的侷限性正變得越來越明顯，包括對插入輪廓的安全擔憂、有限的基因載量以及最終產品的不良特性。我們使用我們專有的非病毒iggyBac DNA遞送系統將CAR分子基因遞送到T細胞。使用非病毒方法的最大優勢是能夠生成由高百分比T細胞組成的CAR-T產品供應鏈管理細胞。我們相信，這有可能導致治療引起更一致和更持久的反應，毒性更小。此外，我們相信，我們的非病毒式方法將具有更低的製造成本和更短的製造時間。我們還開發了來自健康捐贈者的同種異體或現成的CAR-T療法，這種療法可能與自體CAR-T產品一樣好，甚至更好，而且現成的成本只有自體療法的一小部分。

細胞類型問題--幹細胞記憶

T供應鏈管理細胞被認為是細胞治療的理想細胞，因為它們具有植入、長壽、自我更新和多潛能的潛力，因為它們可以創造一波又一波更多分化的細胞。T細胞有一條單向的成熟途徑供應鏈管理細胞到中央記憶T細胞，或TCM；然後到效應器記憶T細胞，或T埃姆；最後，對T電匯細胞。隨着T細胞的成熟和分化，其核心功能和能力會發生變化，影響其效力和持久性。我們的方法是在我們的候選產品中利用較高比例的分化較少的T細胞，目標是增加持久性並緩解早期一代CAR-T產品的一些關鍵限制。我們也相信，創造一個具有高T的產品供應鏈管理這可能是為什麼我們在實體腫瘤的臨牀療效上看到如此成功的原因，其中T細胞供應鏈管理細胞可以植入併產生一波又一波的細胞來攻擊腫瘤。從概念上講，更成熟、含有更多效應細胞的產品就像一種藥物，而我們的

T含量較高的產品供應鏈管理細胞就像是前藥。《The T》供應鏈管理細胞不會殺死腫瘤細胞，它們會植入體內，並創造出更多分化的細胞來進行殺傷。

下圖説明瞭這種單向T細胞成熟途徑，從T細胞供應鏈管理單元格到T電匯單元格：

根據我們之前的自體候選產品的臨牀數據，我們觀察到T細胞百分比之間存在很強的相關性供應鏈管理在產品候選和最佳臨牀反應方面。除了我們自己的經驗，有越來越多的證據和認識到T供應鏈管理與臨牀療效相關。

基因編輯

基因編輯工具被廣泛用於消除某些細胞表面分子的表達，這可能被用來避免供體細胞對患者的潛在反應性，這會導致移植物抗宿主病(GvHD)，以及患者細胞對CAR-T產物的反應性，這種反應被稱為宿主對移植物。我們認為，在創建同種異體CAR-T產品時，必須使用能夠有效編輯靜止T細胞的基因編輯工具，因為激活的T細胞將啟動成熟途徑。一旦T細胞開始成熟，它們就開始失去它們想要的T細胞供應鏈管理因此變得筋疲力盡，從而使最終產品的效果變得不那麼有效。

與許多其他基因編輯技術不同，我們使用Cas-Clover的方法可以有效地編輯靜止的T細胞，允許保持非常理想的T細胞供應鏈管理產品組成中的同種異體候選產品，是我們CAR-T方法的重要組成部分。我們所有的同種異體候選產品的目標是創造一種外形可與相同產品的自體版本相媲美或更好的產品，在我們第一個治療多發性骨髓瘤的完全同種異體產品候選產品P-BCMA-ALLO1的情況下，我們的療效基準將與其他BCMA靶向計劃相對照。

成本、規模和覆蓋範圍

儘管早期的CAR-T進入市場的勢頭強勁，但到目前為止，商業採用相對緩慢。我們認為，廣泛採用CAR-T有兩個主要障礙。第一個障礙是成本。這些療法本身可能需要數十萬美元，而且管理早期一代CAR-T療法偶爾產生的實質性毒性可能會帶來可觀的額外成本。第二個障礙是毒性本身。雖然在控制副作用方面取得了一些進展，但對許多患者來説，風險仍然很大，與更方便的社區醫院和門診輸液中心相比，這些早期一代的CAR-T產品只能在擁有重症監護病房的大型醫院和治療中心使用。

我們相信，我們的方法可以使我們能夠克服這些障礙，釋放CAR-T療法的潛力。我們更高的百分比T的組合供應鏈管理產品和可能改善的耐受性可能使我們超越學術醫學中心，擴大這些產品的覆蓋範圍。在我們的第一個臨牀試驗P-BCMA-101中，經過與FDA的討論，我們已經在完全門診的基礎上給藥，同樣，我們的P-BCMA-ALLO1和P-MUC1C-ALLO1計劃也獲得了門診給藥的許可。門診CAR-T劑量已經在P-MUC1C-ALLO1和P-BCMA-ALLO1臨牀試驗中進行。我們相信，門診給藥將擴大覆蓋範圍，降低成本。此外，我們的助推器分子技術使我們能夠擴大我們的同種異體制造工藝的規模，這是因為我們能夠從單一健康捐贈者的單一製造運行中生產可能數百劑我們的同種異體CAR-T候選產品。這極大地降低了CAR-T療法的製造成本，使其達到腫瘤學中傳統生物療法的水平，並使現成的產品能夠立即使用。

CAR-T在血液系統腫瘤中的作用

早期一代的CAR-T療法已經證明有能力在血液系統惡性腫瘤中取得令人印象深刻的反應，即使是在復發和/或對以前的標準療法無效的預治療患者中也是如此。一些適應症的應答率比所有先前報道的療法都要高得多，一些患者可能被治癒。然而，儘管取得了這些成果，但在安全和成本方面仍然存在重大挑戰。此外，我們認為，由於許多患者在接受CAR-T治療後復發，而且總體上反應時間較差，因此在反應持續時間方面還可以進一步改進。

早期一代CAR-T療法的一個主要限制是潛在的嚴重毒性，最明顯的是CRS和神經毒性，這兩種毒性中的任何一種都可能是致命的。目前的CAR-T療法是在設有ICU的大型醫療中心進行的，因此可以為所有接受CAR-T治療的患者保留一個ICU，以防他們遇到這些嚴重的毒性反應。此外，處理與CAR-T相關的毒性的成本往往會超過治療本身的成本。對於其他CAR-T候選者來説，未來還面臨着巨大的成本、製造和商業可擴展性挑戰，主要是由於基於病毒的製造的性質。這些問題極大地限制了當前CAR-T產品的商業範圍。反應持續時間較短有幾個潛在原因，通常分為兩類：清除體內的CAR-T細胞和腫瘤細胞上CAR-T靶標的表達喪失，即所謂的抗原逃逸。

安全問題

不幸的是，對早期一代CAR-T方法最初令人印象深刻的反應的興奮已被潛在的威脅生命的毒性所沖淡，最明顯的是CRS和神經毒性。神經毒性的典型臨牀症狀包括頭痛、神志不清、精神錯亂、語言障礙和癲癇發作。隨着人們對這些毒性的瞭解越來越多，現在人們意識到它們可能是由不同的分子機制引起的。然而，兩者都植根於T細胞的反應，本質上太快太強了。患者的CAR-T細胞和其他免疫細胞釋放細胞因子和其他分子，啟動免疫下跌，如果不避免或成功治療，可能是致命的。

T供應鏈管理與成熟的T細胞相比，細胞表達更少的細胞毒效應分子，並被認為是逐漸分化和發展細胞毒能力。我們相信T供應鏈管理細胞表型可能導致CAR-T的更可控的擴張和對腫瘤細胞的更漸進的殺傷，從而減輕毒性的嚴重性。

例如CRS和神經毒性，並導致一種完全可以在門診基礎上使用的CAR-T產品。

我們的CAR-T候選產品的第二個安全功能是在製造過程中對CAR正極電池進行積極選擇。耐藥基因也被用於其他細胞治療中，作為一種機制來選擇和純化基因修飾的細胞，以提高基因治療的效率。我們的候選產品旨在表達人類二氫葉酸還原酶(DHFR)基因的一種變體。含有這種DHFR基因變體的細胞對藥物甲氨蝶呤(MTX)有輕微的抗藥性。與其他耐藥策略相比，DHFR的優勢在於MTX沒有遺傳毒性，並優先殺死分裂細胞。重要的是，這種基因-藥物組合以前已經被證明允許離體相對低濃度甲氨蝶呤轉基因T細胞的篩選。

此外，我們對基因修飾的CAR陽性細胞進行了豐富離體因此，我們的CAR-T產品基本上是100%的CAR陽性。這與競爭對手的產品不同，這些產品不利用正向選擇，通常含有大量CAR陰性細胞，這些細胞不能殺死癌細胞，但可以在體外人工激活和擴張，可能會導致CRS和/或神經毒性。因此，我們認為，除了T的高百分比外，積極選擇是另一種機制供應鏈管理細胞，這可能會導致我們的CAR-T候選產品具有顯著更大的治療指數。

鑑於每個CAR-T細胞都有一個穩定整合到基因組中的轉基因，CAR-T製造過程中的轉基因傳遞部分可能會產生有害的突變，使細胞以不受控制的方式擴張，這可能導致細胞本身變得癌症。此外，在病毒製造的情況下，作為轉基因的一部分整合到CAR-T細胞中的一些病毒成分，如轉基因的長末端重複序列或LTrS，可能能夠激活細胞中已有的基因，導致細胞癌變，這一過程被稱為致癌。

有一例患者接受了慢病毒製成的CAR-T產品，出現了克隆性擴張的例子。克隆性擴增意味着單個T細胞被賦予了增殖優勢，並能夠生長到患者所有CAR陽性細胞的大多數。在這種情況下，克隆擴增是由慢病毒插入對增殖重要的基因引起的。我們的CAR-T候選產品使用我們專有的PiggyBac技術。PiggyBac已經顯示出與基因內區的低整合，這意味着它不太可能導致有害的突變。此外，與逆轉錄病毒不同的是，iggyBac不包含LTR序列，而是ITRs和其他組件，它們充當強大的絕緣體，增強穩定的轉基因表達，降低腫瘤發生的風險。

我們在每個候選產品中都包括了一個蜂窩安全開關，作為額外的安全機制。CRS和神經毒性都被認為與過度活躍的T細胞反應有關。因此，及時幹預以減少CAR-T細胞的數量應該是管理大多數不良事件的有效方法。我們認為，理想的幹預技術是一種可以滴定的技術，這樣就不會消除所有的CAR-T細胞，留下一些細胞繼續發揮治療效果。

商業可擴展性

早期一代CAR-T產品的另一個挑戰是它們的商業可擴展性。根據定義，自體CAR-T產品是個性化的產品。它們的生產成本通常也很高，特別是在使用基於病毒的製造方法時。我們相信，我們的非病毒方法iggyBac比傳統的CAR-T方法更有效、更具成本效益，因為它使用了GMP核酸、DNA和RNA，它們比GMP病毒生產更快、更便宜。我們進一步優化了製造工藝，消除了一些與基於病毒的方法相關的昂貴材料，包括磁珠和細胞因子。

導致嚴重和潛在致命毒性(如CRS和神經毒性)的CAR-T產品要求在三級護理醫院給藥，在那裏，醫生熟悉這些毒性的治療，並且可以選擇進入重症監護病房。這些嚴重毒性的可能性目前排除了在社區醫院或門診輸液中心使用的可能性。在我們的劑量遞增P-BCMA-101 1期臨牀試驗中，據我們所知，沒有患者因CRS或CRS而不得不進入重症監護病房。

神經毒性。根據這些結果，並在與FDA討論後，我們能夠在完全門診的基礎上進行劑量。我們還在P-BCMA-ALLO1臨牀試驗中進行了門診CAR-T劑量。當我們評估P-CD19CD20-ALLO1計劃的初步結果時，如果我們繼續看到與之前試驗中相同的安全反應，我們計劃也繼續進行門診劑量。

療效挑戰：消除CAR-T細胞

關於為什麼CAR-T細胞在給藥後會從患者體內消除，有很多種解釋，但我們認為主要的解釋是，其他CAR-T產品中的大多數T細胞更成熟和更短暫，包括T細胞電匯細胞。並不是所有的T細胞都是一樣的，我們相信開發一種主要由早期記憶T細胞，特別是T細胞組成的產品的能力供應鏈管理細胞，是增加反應持續時間和耐受性的關鍵。我們的非病毒型PiggyBac製造方法是我們已知的唯一一種商業上可行的方法，可以生產出具有高比例高度期望的T細胞的CAR-T產品供應鏈管理細胞與我們的技術的效率。

為了測試我們的piggyBac DNA遞送系統優先向T細胞遞送含CAR的轉基因的能力供應鏈管理對於T細胞，我們進行了一項臨牀前實驗，將T細胞分成不同的亞型，然後分別將這些亞羣置於優化的iggyBac製造工藝或優化的慢病毒工藝中，並測量每個最終產品亞羣中轉座或轉導細胞的百分比。如下圖所示，piggyBac在轉座(傳遞含車轉基因的piggyBac過程)上非常有效供應鏈管理細胞，而慢病毒在T細胞中的轉導(慢病毒傳遞含CAR轉基因的過程)相對無效供應鏈管理細胞。我們測量了CD4+T細胞(也稱為T輔助細胞)和CD8+T細胞(也稱為細胞毒性T細胞)，它們代表了被認為相互作用的兩個T細胞亞羣，在免疫功能和T細胞反應中發揮重要作用。

鑑於T細胞的單向成熟途徑，我們認為利用基因工程方法優先修改T細胞供應鏈管理細胞對於創造具有高比例T的最終產品是必不可少的供應鏈管理細胞。在製造過程中，一旦我們完成了基因修改步驟，我們就會執行陽性選擇步驟，以消除未被修改的細胞。最後，我們在有利於T細胞自我更新的條件下激活和擴展剩餘的細胞供應鏈管理沒有分化的細胞，導致產物中T細胞比例很高供應鏈管理細胞，即使是從T細胞比例相對較低的患者材料開始供應鏈管理細胞。我們的非病毒豬Bac DNA傳遞系統通常會產生T細胞供應鏈管理細胞百分率高達80%。我們將我們的iggyBac製造方法與基於慢病毒的製造方法進行了比較，慢病毒製造方法使用了不同的介質(Aim V，Thermo Fisher Science)、不同的T細胞刺激(來自Dyal/Thermo Fisher Science的CD3/CD28珠子)和用於載體整合的病毒(慢病毒)。在對一個捐贈者的細胞進行的初步實驗中，對分類後的T細胞亞羣進行了一次iggyBac過程，並與使用三個捐贈者的細胞進行的慢病毒過程進行了比較。早期記憶組件，或組合T供應鏈管理和TCM單元格通常包括

超過90%的細胞，我們的產品候選。值得注意的是，在2019年12月，我們獲得了一項美國專利，該專利要求涵蓋任何含有25%或更多T細胞的修飾T細胞產品供應鏈管理細胞。

CAR-T開發領域的其他公司也在試圖增加T-T的百分比供應鏈管理在製造過程中通過替代方法在其產品中添加細胞，包括添加小分子抑制劑藥物和各種細胞因子，減少培養時間，並通過分選方法對早期T細胞進行物理濃縮。然而，我們認為這些方法都有固有的問題，這些問題將限制成功地創建具有高百分比T的最終產品候選的能力供應鏈管理細胞。

無論是在我們自己的臨牀數據中，還是在其他人發表和提交的數據中，T細胞的比例都更高供應鏈管理CAR-T產品中的細胞已被證明與臨牀反應相關，我們的CAR-T候選產品中含有很高比例的T細胞供應鏈管理細胞。我們的目標是，我們的候選產品將克服其他CAR-T產品在許多方面的限制，包括響應的效力和耐用性。

更成熟的T細胞，與T細胞相比，它們的壽命已經很短供應鏈管理細胞，由於無法持續存在，可從患者體內清除，導致產品療效不佳。CAR-T過早丟失的一個原因是T細胞表面存在相互作用的CAR結合分子。這導致了CAR分子的交聯和一種稱為緊張性信號的現象，在這種現象中，CAR-T細胞基本上總是被刺激和激活。緊張性信號會導致過早失去效力、擴張不良和細胞死亡，稱為T細胞耗竭。我們使用結合分子，如只有重鏈的抗體片段和精心挑選的單鏈片段可變抗體，以最大限度地減少交聯和緊張性信號的風險。

功效挑戰：抗原逃逸和抗體

一些CAR-T產品已被證明由於所謂的抗原逃逸而失去療效，這是指由於CAR-T療法的選擇性壓力，腫瘤細胞上CAR-T靶標的表達丟失或急劇減少，導致逃脱CAR-T殺死它們能力的腫瘤細胞的擴張。為了避免抗原逃逸，我們將努力集中在選擇我們認為表達減少的靶點上。例如，BCMA對細胞增殖很重要，因此被認為不太可能在CAR-T治療後被腫瘤細胞丟失。

另一種防止抗原逃逸的方法是用相同的CAR-T產品在癌細胞上追蹤多個靶點。癌細胞能夠同時下調或失去多個靶點的表達的可能性大大降低，而不是任何一個單一靶點。雖然病毒載體的基因運載能力相當有限，但iggyBac已經證明能夠運送超過20倍的遺傳運載能力，允許同時轉移多個CAR分子基因。我們相信，通過將兩個或更多CAR或TCR包含在同一T細胞上，可以使iggyBac的大基因貨物容量進一步解決抗原逃逸問題。我們認為，我們的P-CD19CD20-ALLO1計劃是第一個已知的同時針對CD19和CD20的同種異體雙重CAR-T計劃。該計劃旨在克服在其他自體CAR-T試驗中看到的潛在的CD19抗原逃逸。我們最近啟動了這一計劃的第一階段臨牀試驗。

實體瘤中的CAR-T

功效挑戰

除了T細胞在治療惡性血液病中的持久性的標準擔憂之外，當使用CAR-T產品治療實體腫瘤時，還有一些因素加劇了這一問題。到目前為止，絕大多數早期生成的CAR-T產品在實體瘤中沒有表現出顯著的反應，對於這種較差的療效有許多潛在的解釋。首先，CAR-T細胞可能更難接觸到實體瘤細胞。在一些疾病中，如急性淋巴細胞性白血病，腫瘤細胞很容易被CAR-T細胞接近。然而，在大多數實體腫瘤中，有許多因素可能會使CAR-T細胞更難接近腫瘤。其次，實體瘤細胞可能會改變某些檢查點基因的表達，使其對T細胞的殺傷產生抵抗力。第三，許多實體瘤的中心非常低氧，或氧氣濃度低，這種環境被認為不利於T細胞功能。

CAR-T在實體瘤中的不良療效也有少數例外，特別是在多形性膠質母細胞瘤和肝細胞癌中，CAR-T的治療在實體瘤中導致完全緩解或CR。在這些罕見的病例中，患者接受了多次CAR-T產品的治療。儘管CAR-T細胞對實體腫瘤細胞的殺傷作用不如對血液腫瘤細胞那樣有效，但可以通過多次給予CAR-T來克服這一點，從而導致大量更成熟的T細胞殺死癌細胞。如果有無限數量的細胞來治療病人，這種方法會更可行。然而，製造早期一代的CAR-T產品相對耗時和昂貴，而且最終產品由有限數量的細胞組成，因此使這種方法對許多患者來説不切實際。

我們的實體腫瘤候選產品，包括P-MUC1C-ALLO1，由高比例的T細胞組成供應鏈管理細胞，我們認為能夠植入，自我更新和成熟到每個T細胞亞型，包括T細胞電匯細胞，這些細胞可以持續攻擊腫瘤，直到可能實現深層反應。因此，我們相信我們的CAR-T候選產品有潛力通過一次給藥實現對實體腫瘤的高應答率。在我們的第一個實體腫瘤程序P-PSMA-101的早期臨牀結果中，我們看到了有希望的療效。據2022年2月17日報道，在前14名患者中，71%的患者PSA下降，其中36%的患者PSA下降超過50%。此外，一名患者通過PSMA PET和其他標記物證明腫瘤幾乎完全消除。

安全問題

我們的解決方案用於解決與CRS相關的CAR-T毒性問題和與血液腫瘤相關的神經毒性問題，也適用於實體腫瘤。然而，當CAR-T產品用於治療實體腫瘤時，還有額外的毒性問題。與血液腫瘤相比，實體腫瘤通常具有更少的獨特表面靶點，這些靶點在健康細胞上不表達，因此在選擇靶點時必須更加謹慎，以避免靶上/腫瘤外毒性，當CAR-T細胞識別健康細胞上的預期靶點並殺死該細胞時就會發生這種毒性。我們試圖通過選擇在癌細胞中過度表達的靶標，如MUC1-C，並使用我們認為在結合癌變形式的靶標方面更有效的結合分子來解決這一風險。

在我們的P-PSMA-101試驗中，我們在研究早期經歷了一次臨牀擱置，以評估患者的死亡，這可能與P-PSMA-101的治療有關，但也部分歸因於患者的不依從事件。在協議修改後，臨牀擱置被解除，自那以後，我們在試驗中給更多的患者提供了劑量，而沒有經歷可能與治療有關的更多患者死亡。根據2022年2月17日在美國臨牀腫瘤學會泌尿生殖系癌症研討會(ASCO-GU)上的報告，我們在57%的患者中觀察到CRS，其中14%的患者經歷3級或更高級別，並在14%的可評估患者中觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)。我們在2022年結束了這項計劃，以專注於我們的候選產品P-PSMA-ALLO1的同種異體版本。

隨着我們擴展實體腫瘤CAR-T管道，我們預計識別實體腫瘤細胞特有的靶點將變得更加困難。因此，我們正在開發複雜的系統，旨在根據靶點的組合是否存在來指導CAR-T細胞殺死腫瘤細胞。例如，我們相信我們可以開發出一種CAR-T，它只殺死表面既有靶點A又有靶點B的腫瘤細胞，但不會單獨殺死表面有靶點A或靶點B的正常細胞。

一個相關的策略是開發一種CAR-T，它只有在表達靶點A和B(可能存在於癌細胞和正常細胞)時才會殺死細胞，但不表達靶點C(可能只存在於正常細胞)。所有這些策略都需要兩個以上的CAR分子在同一CAR-T細胞表面共同表達。我們相信，由於其巨大的遺傳貨物容量，iggyBac DNA傳遞系統可以使這些方法成為可能。相比之下，基於病毒的方法通常無法傳遞超過兩個全長的汽車分子。

我們已經證明，我們可以利用一個單一的豬轉座子，生產出表達多達四個全長CAR分子基因的CAR-T細胞，每個基因具有不同的靶向性，以及另外兩個基因

在製造業中(左圖)。我們進一步證明，當表達時，所有CAR分子都會對錶達靶標的相應細胞系執行特定的殺傷作用(右圖)：

通過基於報告的殺傷試驗評估特異性殺傷，其中所指示的人類腫瘤細胞被基因修飾以表達熒光素酶基因。這些腫瘤細胞與CAR-T細胞在體外以10：1的效靶比(10：1)共培養24小時。CAR-T細胞表達全長CAR的不同組合：(1)BCMA CARTyrin，(2)BCMA CARTyrin和PSMA CARTyrin，(3)BCMA CARTyrin，PSMA CARTyrin和CD19scFv-Car，或(4)BCMA CARTyrin，PSMA CARTyrin，CD19scFv-CAR和GD2scFv-CAR。通過加入熒光素底物和讀取發光信號來評估細胞毒性(特異性裂解)，通過計數單獨的腫瘤細胞與含有CAR-T細胞的腫瘤細胞的發光來計算細胞毒性百分比。每個單獨的CAR對其同源抗原表現出細胞毒性，即使在另外三個全長CAR存在的情況下也是如此。

另一種治療實體腫瘤的方法是表達一種TCR的變體，這種變體只在癌細胞內部表達與癌症相關的蛋白質，而CAR分子只識別細胞表面的靶點。我們相信，我們可以將TCR策略與CAR策略結合使用，通過使用iggyBac製造方法在同一細胞表面表達CAR和TCR分子的組合。

商業可擴展性

我們相信，我們的方法在血液腫瘤方面的每一項商業和可擴展性好處也將適用於實體腫瘤。

異基因或現成的CAR-T療法

功效挑戰

同種異體或現成的CAR-T產品的目標是從單個捐贈者或細胞系中創造出大量的CAR-T。一種成功的同種異體CAR-T產品可以作為現成產品用於治療任何具有特定適應症的患者，從而大大降低了與製造相關的成本。然而，如果一種異體產品需要高劑量或多次劑量才能達到與類似的自體產品相同的活性，那麼異體產品的許多潛在的成本節約優勢將無法實現。

基因編輯工具被廣泛用於消除某些細胞表面分子的表達，這可能被用來避免供體細胞對患者的潛在反應性，這會導致GvHD，以及患者細胞對CAR-T產物的反應性，這一反應被稱為宿主對移植物。我們認為，在創建同種異體CAR-T時，使用能夠有效編輯靜止T細胞的基因編輯工具是勢在必行的

作為激活T細胞的產物，將啟動成熟途徑。一旦T細胞開始成熟，它們就開始失去它們想要的T細胞供應鏈管理因此變得筋疲力盡，從而使最終產品的效果變得不那麼有效。

與許多其他基因編輯技術不同，Cas-Clover可以高效地編輯靜止的T細胞，從而保持非常理想的T細胞供應鏈管理產品組成中的同種異體候選產品，是我們CAR-T方法的重要組成部分。我們所有同種異體候選產品的目標是創造一種外形可與同一產品的自體版本相媲美或更好的產品；在我們第一個治療多發性骨髓瘤的完全同種異體候選產品P-BCMA-ALLO1的情況下，我們的療效基準將與其他BCMA靶向計劃相對照。

安全問題

除了關於CRS和神經毒性的標準擔憂之外，還有與同種異體產品相關的額外的安全性擔憂。如上所述，同種異體產品可引起兩種形式的同種異體反應：移植物抗宿主病和宿主對移植物。宿主對移植物的擔憂僅僅是因為它可能導致同種異體CAR-T細胞的過早消除，導致前面討論的所有與產品持久性差有關的療效挑戰，但它不會造成安全問題。

然而，GvHD是一種嚴重的、具有潛在致命性的疾病，即CAR-T細胞正在殺死患者的健康細胞。研究表明，內源性TCR是為了預防GvHD而需要消除的分子。如果這種分子不能在幾乎100%的CAR-T細胞中完全消除，那麼GvHD可能會成為一個問題。我們的高效Cas-Clover技術和後續的純化步驟已經導致至少99%的細胞TCR表達被消除，我們認為這個水平安全地高於預防GvHD所需的水平。

同種異體產品的一個優點是，單個捐贈者或細胞系可以產生許多劑量。然而，一個潛在的缺點是，在製造過程中產生的任何有害突變都可能存在於給許多患者的劑量中，而不是自體產品，因為在自體產品中，這種風險僅限於個人患者。因此，最大限度地減少或完全防止不必要的脱靶突變尤為重要。眾所周知，一些基因編輯技術，如CRISPR，有可能產生不想要的突變。在臨牀前測試中，我們的Cas-Coverer技術已經顯示出精確的位點特異性，沒有或幾乎沒有造成靶外突變的傾向。根據我們自己的臨牀前數據和之前發表的關於其他全二聚體CRISPR系統的結果，我們認為Cas-Clover是可用的最特異的基因編輯方法。

商業可擴展性

完全同種異體的CAR-T產品提供了在製造過程中顯著節省時間和成本的可能性，從而極大地降低了每劑的成本並增加了患者的可及性。儘管如此，製造過程仍然必須在單個供體或細胞系材料上運行，才能產生固定劑量的同種異體產品。在以病毒為基礎的製造方法的生產過程中，最昂貴的部分之一是病毒本身。該生產系統只使用GMP DNA和RNA，不需要GMP病毒。我們相信，這將導致候選產品的生產成本大大降低，即使在同種異體CAR-T產品的背景下也是如此。此外，PiggyBac的開發和製造時間比病毒短，這意味着人們可以更快地從產品概念轉移到GMP材料。例如，在不到兩年的時間裏，我們將P-BCMA-101從產品概念轉移到臨牀試驗中使用的第一個患者身上，我們相信我們可以應用這些經驗來滿足或超過未來產品候選的時間表。

TCR的基因改造是避免前面討論的GvHD所必需的，它會產生T細胞，在製造過程中可能很難擴增。在大多數自體CAR-T製造策略中，TCR通常被用作T細胞刺激的關鍵受體。然而，在同種異體策略中，敲除TCR的任何單一成分都會導致工程T細胞表面丟失整個TCR複合體，從而顯著降低其在製造過程中對抗CD3抗體的反應性。消除TCR和其他基因修改的這些後果通常被稱為“等位基因税”。TCR綜合體如下圖所示。

我們已經開發出專有的助推劑分子，有可能克服這個問題，同時保留並潛在地增加T細胞的百分比供應鏈管理最終產品中的細胞。Booster分子是一種在製造過程中引入T細胞的基於RNA的技術，它導致T細胞表面的受體瞬時表達，使細胞能夠對基於抗體的激活分子產生反應，導致細胞顯著擴張，而不會導致細胞成熟或耗盡。使用專有的助推劑分子可增強細胞的膨脹和產量，使單次生產的細胞數量是未使用助推劑分子時的五倍以上(見下圖)。

我們相信，我們可以創造出完全同種異體的候選產品，如果適用，保持與相應的自體產品相當的配置文件，但有能力創造足夠的劑量，有可能從一次生產中治療數百名患者。

我們認為製造過程中的一個關鍵是保存T供應鏈管理表型。如下所示，在小規模和GMP生產批次中，我們都能夠保持一定比例的早期記憶T細胞。

隨着我們開發我們的產品，我們相信商業成功的關鍵將是規模化製造同種異體產品的能力。由於我們專有的助推劑分子，我們能夠以更高的產量生產我們的產品，結果是根據劑量的不同，使用一個白血球，每次生產最多超過100劑。

雙重CAR-T同種異體移植候選方案

與基於病毒的技術相比，iggyBac的非常大的載貨能力允許包含更大或更多的治療性轉基因。我們相信，我們將兩個或更多功能齊全的CAR和/或TCR分子納入T細胞的能力可能是一個重要的競爭優勢。與一些試圖使用雙特定或串聯結合來解決這一問題的競爭對手不同，我們認為包括兩個或更多全汽車或TCR分子可能是一種更有效的方法。

同種異體CAR-T

下表總結了我們當前的CAR-T候選產品組合：

我們的完全同種異體CAR-T候選產品是使用來自健康捐贈者的特徵良好的細胞作為起始材料開發的，目標是能夠從一次生產運行中治療潛在的數百名患者。劑量被冷凍保存，並儲存在治療中心，以備將來現成使用。

P-MUC1C-ALLO1：多種實體瘤適應證

概述

P-MUC1C-ALLO1是一種完全同種異體CAR-T候選產品，具有治療多種實體腫瘤適應症的潛力。靶分子MUC1-C是一種腫瘤選擇性的糖基化裂解產物，在大多數上皮性腫瘤中高度表達。我們設計了P-MUC1C-ALLO1以利用我們的P-BCMA-ALLO1和P-PSMA-101計劃的學習。我們目前正在評估P-MUC1C-ALLO1的1期臨牀試驗，並在2022年12月舉行的歐洲醫學腫瘤學免疫腫瘤學2022年年會(ESMO I-O)上分享了該計劃的初步早期臨牀數據更新。我們預計將在2024年4月的美國癌症研究協會(AACR)年會上分享一篇關於該項目的摘要，重點是更高的淋巴消耗和細胞擴張之間的相關性，以及2024年下半年在適當的論壇上發佈的更繁瑣的臨牀更新。

我們使用我們專有的PiggyBac DNA遞送系統生產了高純度的P-MUC1C-ALLO1產品，該產品含有高比例的T細胞供應鏈管理我們認為這些細胞可能是開發治療實體瘤的CAR-T療法的關鍵。我們使用我們專有的Cas-Clover平臺對T細胞進行基因工程，以減少或消除GvHD和宿主對移植物的同種異體反應。

目標指示

我們打算進一步評估並在以後確定P-MUC1C-ALLO1在發生MUC1-C表達的適應症中最初發展的臨牀適應症。大約90%的癌症來源於上皮組織，在這些癌症中有相當比例的人表達MUC1-C，包括常見的癌症，如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和腎癌。

臨牀發展戰略

我們目前正在一期臨牀試驗中評估P-MUC1C-ALLO1。P-MUC1C-ALLO1旨在利用我們其他項目的經驗教訓。目前的第一階段方案允許登記多達180名患有晚期或轉移性上皮源性癌症的成年受試者，這些癌症可以通過RECIST測量，並且無法或沒有資格接受標準的護理治療。採用標準的3+3劑量-遞增設計，患者可以通過單次和多次(循環)給藥的四個分支進行登記，使用幾種不同的淋巴去除方案，每個方案最多有七個劑量遞增隊列。隊列研究開始使用標準的3天環磷酰胺(300毫克/米)2/天)和氟達拉濱(30毫克/米2/天)細胞輸注前給予淋巴濾除方案。我們還有

服用大劑量淋巴淨化化療(環磷酰胺500 mg/m)的患者2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天×3天或環磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天×3天)。每支手臂計劃的P-MUC1C-ALLO1劑量遞增範圍為0.75至15 x 106細胞/千克。接受治療的患者將接受安全性、耐受性和腫瘤反應的一系列測量，並將在最後一劑P-MUC1C-ALLO1後進行長達15年的隨訪。

這一階段臨牀試驗的主要目標包括確定最大耐受量，即MTD，評估總體安全性和耐受性，以及初步療效和疾病反應。其他探索性終點將包括評估MUC1-C的腫瘤表達，以及與P-MUC1C-ALLO1的反應和擴張動力學的相關性。

2022年12月，我們在ESMO-IO上公佈了初步的早期臨牀數據。截至2022年11月14日截止日期，該研究已經給7名上皮源性癌症患者服用了藥物，包括食道癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，其中4名患者的療效可評估。到目前為止，只有一名乳腺癌患者接受了藥物治療；這名患有HR+，HER2-乳腺癌的患者，之前接受了四個系列的治療，在0.75x10的劑量下取得了部分緩解6細胞/千克。另外兩名接受大量治療的胃腸道腫瘤(結直腸癌和胰腺癌)患者在0.75x10的劑量下病情穩定。6細胞/千克和2x106細胞/千克。基於這些早期臨牀數據，P-MUC1C-ALLO1是安全和耐受性良好的，沒有DLTS、CRS、GVHD或ICAN。

P-PSMA-ALLO1：轉移性去勢抵抗型前列腺癌

概述

P-PSMA-ALLO1是一種正在開發的治療mCRPC的完全同種異體臨牀前CAR-T候選產品。P-PSMA-ALLO1正在使用我們的自體版本程序P-PSMA-101的學習進行開發，該程序在第一階段臨牀試驗中進行了評估，在第一階段臨牀試驗中，38名患者接受了劑量治療，初步臨牀結果於2022年2月在ASCO-GU公佈。我們暫停了P-PSMA-ALLO1的開發，以納入從最初的同種異體移植計劃中學到的知識。基於這些經驗，我們最近重新啟動了開發，並計劃在2024年開始支持IND的活動。

P-PSMA-ALLO1靶向於表達PSMA的細胞，PSMA在mCRPC細胞上高表達。PSMA參與葉酸攝取，被認為對錶達PSMA的腫瘤細胞具有增殖優勢。此外，隨着腫瘤細胞變得不依賴雄激素，PSMA水平也會增加，這是前列腺癌進展的標誌。因此，我們認為PSMA可能不太容易發生抗原逃逸。

目標指示

前列腺癌是全球第四大常見癌症，也是美國男性癌症死亡的第二大原因，65歲以上男性的發病率約為60%。僅在美國，就有大約310萬男性患有前列腺癌，估計每年約有4萬新的mCRPC病例。在美國，大多數前列腺癌患者的死亡是由於mCRPC。

前列腺癌的治療模式根據患者的年齡和診斷時的其他潛在健康狀況而不同。早期前列腺癌的治療選擇包括主動監測、放射治療、冷凍治療、激素治療和手術治療。患有轉移性疾病的患者會接受亮丙瑞林等藥物來阻止睾酮的產生。 是轉移性疾病患者的範例，在激素敏感型疾病和去勢抵抗型前列腺癌之間進一步分叉。慢性前列腺癌的治療一般採用睾酮阻滯劑，如苯扎魯胺、達魯他胺或阿帕魯胺；阿比特龍；化療藥物，如多西紫杉醇或卡巴西紫杉醇；鐳-223；Lu 177；免疫治療，如siPuleucel-T；PARP抑制劑，如奧拉帕利或Rucaparib。然而，慢性前列腺癌仍然是一種致命的疾病，需要新的治療方法。

儘管早期前列腺癌患者的五年存活率接近100%，但對mCRPC的需求仍然很高，五年存活率僅約30%。我們相信P-PSMA-ALLO1，如果

在臨牀上取得成功並獲得批准，可以顯著提高mCRPC患者的生存率和生活質量。

P-BCMA-ALLO1：多發性骨髓瘤

概述

P-BCMA-ALLO1是與羅氏公司合作開發的治療多發性骨髓瘤的完全同種異體CAR-T候選產品。我們目前正在評估P-BCMA-ALLO1的1期臨牀試驗，我們在2023年12月的美國血液學會(ASH)年會上公佈了早期安全性和初步療效結果。我們預計在2024年4月的AACR年會上分享BCMA難治性患者的最新數據。我們計劃在2024年下半年的一次科學會議上分享該項目的額外臨牀更新，這取決於與羅氏的協調。

P-BCMA-ALLO1是我們第一個來自健康供體細胞的完全同種異體CAR-T候選產品，使其有可能作為一種現成的療法用於無關的多發性骨髓瘤患者。我們相信，我們的技術和製造工藝非常適合開發同種異體反應性降低且沒有不必要突變的同種異體CAR-T候選產品。我們使用我們專有的Cas-Clover基因編輯工具對T細胞進行基因工程，以減少或消除GvHD和宿主對移植物的同種異體反應。CAS-Clover旨在有效地編輯靜止的T細胞，並已顯示出精確的特異性，從而限制不想要的靶外突變，並有助於提高耐受性。P-BCMA-ALLO1還包括單鏈VH BCMA結合劑，我們認為基於臨牀前數據的結合劑比我們P-BCMA-101計劃中的結合劑更好。

目標指示

多發性骨髓瘤是一種致命的血癌形式，由異常漿細胞發展而來，漿細胞是一種免疫細胞，通常負責分泌抗體來對抗感染。多發性骨髓瘤的根本原因尚不清楚，但它會通過產生異常的漿細胞來影響患者，這些細胞分泌高水平的抗體或抗體片段，導致腎臟和其他器官功能障礙，最終是致命的。它還會導致血液中異常漿細胞的過度生產，以及骨髓或軟組織中稱為漿細胞瘤的腫瘤腫塊。

美國約有16萬名多發性骨髓瘤患者，每年新增近3.5萬例，死亡近1.3萬人。它在男性中比女性更常見，通常影響老年人，平均診斷年齡約為70歲。儘管已經批准了幾種治療多發性骨髓瘤的新藥，但對大多數患者來説，它仍然是一種不治之症。目前多發性骨髓瘤的治療模式始於蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調節藥物(IMiDS)和自體幹細胞移植。絕大多數患者對這些藥物產生耐藥性和/或復發，造成對復發/難治性患者的高度未得到滿足的治療需求。在蛋白酶體抑制劑和IMiD失敗後，患者通常會接受單抗、不同的PI和IMiD或嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)的治療。大多數患者最終會轉向姑息治療。如果不進行治療，大多數多發性骨髓瘤患者在確診後第一年內死亡。在目前的治療方案下接受治療的患者中，約有一半在確診後存活了五年。我們相信，如果P-BCMA-ALLO1在臨牀上成功，可以顯著提高復發/難治性多發性骨髓瘤患者的生存率和生活質量。

臨牀發展戰略

第一階段臨牀試驗的主要目標是評估安全性和任何劑量限制毒性(DLT)，並確定單劑量輸注P-BCMA-ALLO1對復發和/或常規治療無效的多發性骨髓瘤成人患者的MTD。此外，我們正在使用國際骨髓瘤工作組(IMWG)的標準評估抗骨髓瘤反應活性。

我們最初的重點是招募複發性/難治性多發性骨髓瘤患者，他們至少接受過三種先前的治療，包括蛋白酶體抑制劑、IMiD和抗CD38治療，和/或對蛋白酶體抑制劑、IMiD和抗CD38治療無效。

這項試驗是一項開放標籤的劑量遞增試驗，目前的方案允許最多235名患有復發/難治性多發性骨髓瘤的成年受試者登記，每個隊列最多7次劑量遞增，使用標準的3+3劑量遞增設計。在接受P-BCMA-ALLO1 CAR-T細胞之前，受試者接受條件淋巴淨化化療方案。標準方案包括300毫克/米的劑量2環磷酰胺和30毫克/米2氟達拉濱每日靜脈滴注，連續三天，隨後兩天單次靜脈滴注P-BCMA-ALLO1。受試者還接受了包括更高劑量化療(環磷酰胺500 mg/m)的替代淋巴淨化方案2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天×3天或環磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天×3天)。每支手臂計劃的P-BCMA-ALLO1劑量遞增範圍為0.75至15 x 106細胞/千克。接受治療的患者將接受安全性、耐受性和腫瘤反應的一系列測量，並將在最後一劑P-BCMA-ALLO1後進行長達15年的隨訪。

該公司最近在2023年12月舉行的第65屆美國血液學會(ASH)年會和博覽會上分享了積極的早期安全性和初步療效數據。

會議上強調的數據顯示，P-BCMA-ALLO1是一種耐受性良好的現成療法，具有良好的新出現的安全性，在不使用橋接化療或其他抗骨髓瘤橋接療法的情況下，向有意治療的人羣中的100%患者提供。沒有發生移植物抗宿主病或劑量限制毒性，CRS和神經毒性的發生率很低(均為≤2級)。

數據顯示，82%的總有效率(ORR)和深入的臨牀反應，包括MRD陰性患者的嚴格完全反應(SCR)，來自接受充分淋巴淨化的重度預處理患者的現成的同種異體BCMA靶向CAR-T。在這些患者中，以前沒有接受過BCMA靶向雙特異性T細胞結合抗體治療的患者有100%的ORR。從研究登記到開始淋巴清除化療的中位時間為1天，到注射P-BCMA-ALLO1的中位時間為7天。截至2023年10月23日數據截止時，9名有反應的患者中有8名仍處於臨牀反應中。

初步數據顯示異基因T細胞供應鏈管理-豐富的CAR-T細胞運輸到骨髓，分化為細胞殺傷效應T細胞，並在治療後持續至少6周，這支持了細胞在腫瘤相關部位持續存在的假説。

P-CD19CD20-ALLO1: B細胞惡性腫瘤

概述

P-CD19CD20-ALLO1是一種同種異體、現成的CAR-T產品，與羅氏公司合作，用於B細胞白血病和淋巴瘤的臨牀前開發。P-CD19CD20-ALLO1包含兩個功能齊全的CAR分子，可靶向表達CD19或CD20的細胞。我們相信，通過同時針對CD19和CD20，我們有潛力克服早期CD19 CAR-T產品中觀察到的抗原逃逸的一些問題。我們計劃在2024年下半年分享臨時數據更新，這取決於與羅氏的協調。

臨牀發展戰略

在我們提交IND申請後，我們於2023年6月獲得FDA的批准，這使我們能夠最近啟動一期臨牀試驗。這項第一階段，多中心，開放標籤，劑量遞增研究將招募和治療大約70名患有幾種復發/難治性B細胞惡性腫瘤的成人受試者，最多7次劑量遞增隊列，範圍從0.75到15×106細胞/公斤，採用標準的3+3劑量遞增設計。在接受P-CD19CD20-ALLO1 CAR-T細胞之前，受試者將接受條件淋巴淨化化療方案。標準方案將是500毫克/米2環磷酰胺和30毫克/米2氟達拉濱每日靜脈滴注，連續三天，隨後兩天單次靜脈滴注P-CD19CD20-ALLO1。受試者還可以接受交替淋巴淨化方案和更高劑量的化療(環磷酰胺750 mg/m2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天×3天或環磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟達拉濱30 mg/m2/天)。

P-BCMACD19-ALLO1。P-BCMACD19-ALLO1是多發性骨髓瘤臨牀前開發的一種同種異體、現成的CAR-T候選產品。P-BCMACD19-ALLO1含有兩個功能齊全的CAR分子，可靶向表達BCMA或CD19的細胞。根據已發表的針對多發性骨髓瘤患者CD19候選治療的研究，我們認為在某些患者中，同時靶向BCMA和CD19可能比單獨靶向BCMA更有效，因為已經假設可能存在表達CD19但不表達BCMA的骨髓瘤幹細胞。此外，包括CD19在內可以防止抗藥抗體反應，這種反應可能會縮短某些患者僅使用BCMA治療的有效性。通過應用我們從P-BCMA-ALLO1計劃中學到的知識，我們正在開發這種候選產品，使其完全是同種異體的。我們預計在分析了在P-BCMA-ALLO1階段1臨牀試驗中觀察到的初步結果後，將提交IND申請。羅氏擁有獲得該計劃許可證的獨家選擇權。

P-CD70-ALLO1。P-CD70-ALLO1是一種同種異體、現成的CAR-T產品，用於急性髓系白血病的臨牀前開發。P-CD70-ALLO1靶向CD70，CD70已成為該領域公認的靶標。我們正在開發這一候選產品，通過應用我們從其他同種異體計劃中學到的知識，使其完全是同種異體。羅氏擁有獲得該計劃許可證的獨家選擇權。

其他同種異體移植計劃

我們已經戰略性地設計了我們最初和即將到來的臨牀計劃，以便最好地利用我們早期研究的結果，為進一步的流水線開發提供信息。我們有幾個臨牀前計劃，旨在代表我們各種目標的第二代或第三代計劃，並正在利用我們平臺的不同功能探索其他適應症。

肝臟導向基因治療

這一概念體內基因療法興起於20世紀70年代初的S，最初的人體試驗始於1980年。然而，早期的臨牀失敗阻礙了該領域的發展，相關的資金和進展直到過去十年才緩慢。在過去的十年裏，基因療法得到了擴展並得到了更多的接受。到期

由於一些臨牀上的成功以及相關的資金和併購活動，該領域現在正在成為新治療開發的主要焦點。儘管重新出現了興趣和發展，但許多體內基因治療工作面臨重大挑戰。

目前大多數基因療法的主要侷限性之一是，這些療法通常是暫時性的，因此僅限於狹窄的適應症範圍。這些限制是由許多因素驅動的，這些因素與使用AAV作為傳遞治療性轉基因的標準方法有關。首先，特定的AAV衣殼可用於在體內有效地感染多種細胞類型，但AAV通常不會在沒有病毒的rep基因的情況下整合到基因組中，該基因在基因治療應用中被移除以適應治療性轉基因。缺乏整合導致治療性轉基因的低表達水平，通常會隨着時間的推移而下降。當細胞分裂時，表達最終會丟失，因此很難或不可能在快速分裂的組織中使用AAV介導的基因治療，如兒科肝臟。不幸的是，兒科肝臟是需要靶向的組織，以治療許多單基因先天代謝錯誤，特別是在大多數受影響更嚴重的患者中。其次，AAV的載貨量相對較小，這可能限制其治療需要更大治療性轉基因來糾正潛在疾病的適應症的能力。相對較小的載貨量也限制了附加特徵的加入，例如更大的組織專用促進劑、絕緣體或安全開關。第三，在一些患者中，AAV本身可以與預先存在的抗體具有免疫原性。此外，基於AAV的療法通常會引發基於抗體的免疫反應，使得重複給藥非常具有挑戰性。最後，前一代AAV療法需要相對較高劑量的病毒來傳遞足夠的基因才能產生臨牀效果，這就產生了與AAV本身相關的安全問題。

我們的技術旨在從幾個重要方面解決其他AAV方法的缺點。首先，通過將我們的iggyBac技術與AAV相結合，我們相信我們可以創造一種治療方法，將治療性轉基因整合到DNA中，併成為患者DNA的穩定部分，即使在快速分裂的細胞中也是如此。這導致了單一治療治癒的可能性，即使在治療主要表現在兒科肝臟的適應症時也是如此。其次，iggyBac在整合到DNA方面非常高效，即使在相對較低的劑量下也能產生穩定和高水平的治療性轉基因表達，我們認為這可能在目前僅使用AAV技術無法治療的適應症中允許有效的活性。此外，與僅使用AAV的技術相比，PiggyBac與AAV聯合使用可能在病毒劑量低得多的情況下有效，因此將減輕AAV本身造成的一些毒性風險。

我們還將我們的GiggyBac技術與我們的納米顆粒技術相結合，以提供治療性轉基因，以努力完全消除對AAV的需求。這將完全避免病毒相關的毒性，還可以傳遞更大的基因和重複給藥，這將進一步擴大可以治療的適應症的數量。

雖然我們的技術平臺支持開發體內基因治療在廣泛的應用中，我們正將最初的努力集中在肝臟導向基因治療上，在這方面，我們擁有前景看好的臨牀前數據，並相信我們比早期一代的基因治療具有顯著的競爭優勢。我們相信，我們的技術有潛力解決僅有AAV技術無法解決的適應症和患者羣體問題。在某些情況下，我們相信，通過將我們的iggyBac技術與AAV或納米顆粒輸送相結合，我們有可能將這些短暫療法轉變為單一治療、終身持久的反應。

任何基於AAV的系統都可以通過簡單地在AAV ITR(AAV+PiggyBac轉座子)內添加每個可以小至50個鹼基對的PiggyBac ITR來轉換為PiggyBac-AAV載體。我們預計該載體在沒有iggyBac轉座酶的情況下將表現出與標準AAV載體相同的性能，後者可以在第二個AAV(AAV+iggyBac轉座酶)中傳遞。當使用增強型綠色熒光蛋白(EGFP)報告基因作為治療性轉基因的替代品並將AAV+iggyBac轉座子(沒有轉座酶)注射到動物體內時，我們觀察到小鼠肝臟中有低水平的EGFP表達(左下圖)。與其他標準的AAV療法相似，由於上體(非整合)AAV的表達水平較低，因此，隨着時間的推移，它的表達水平會減弱，特別是在細胞分裂時。然而，當AAV+PiggyBac轉座子與AAV+轉座酶共注射時，我們觀察到在大多數肝細胞中有高水平、穩定的表達，如右下圖所示。在這種情況下，iggyBac轉座酶將轉基因從轉座子中提取出來，並穩定地將其整合到基因組中。隨着細胞的分裂，他們複製了整合的

治療性轉基因，所以所有的後代細胞都永久表達它。這一策略已經被用於三種不同的嚴重先天性肝臟遺傳病的小鼠模型：OTCD、瓜氨酸血癥I型和進行性家族性肝內膽汁淤積症III型，顯示了每個病例的單一治療的潛力。

我們基因治療計劃的目標之一是能夠通過納米顆粒傳遞我們的基因工程技術，從而消除由於AAV的侷限性而使用AAV的需要。在臨牀前工作中，我們看到了將iggyBac轉座子(DNA)和iggyBac轉座酶(RNA)導入動物模型的積極結果，從而在肝臟的所有區域實現了顯著的整合和轉基因表達。下圖代表了一項實驗，在該實驗中，我們聯合給一隻幼年小鼠注射了組成不同納米顆粒的iggyBac轉座子(DNA)和iggyBac轉座酶(RNA)，並測量了報告基因在肝臟中的表達水平，持續了7個月。這些數據雖然是初步的，但可能代表着朝着我們的納米顆粒遞送iggyBac的目標邁出了重要的一步，我們相信這將代表着與傳統基因療法相比的重大進步。

我們的基因治療計劃

基因治療

下表總結了我們目前的基因治療候選產品組合：

我們的候選基因治療產品是通過將我們的iggyBac技術與AAV或我們的納米顆粒技術相結合來開發的，以克服傳統AAV基因治療的主要限制。我們相信，我們的方法將導致整合和長期穩定的表達，潛在的劑量比AAV技術低得多，因此也帶來了成本和耐受性方面的好處。在一個項目中，我們選擇部署完全非病毒傳遞技術，不需要任何AAV或其他基於病毒的技術。我們的最終目標是用我們的納米顆粒技術完全取代AAV，使未來在基因治療中的產品開發擺脱AAV的限制。

P-FVIII-101

概述

P-FVIII-101是一種肝臟導向的基因療法，將我們專有的iggyBac DNA遞送系統與我們專有的非病毒納米顆粒技術相結合，為體內治療血友病A。

我們已經選擇在這個項目中部署我們的完全非病毒傳遞系統，並且不依賴AAV或其他基於病毒的技術。

目標指示

血友病A是一種由凝血因子VIII產生不足引起的出血性疾病，有很高的未得到滿足的需求。疾病的嚴重程度從輕微到嚴重不等，第八因子水平與疾病的嚴重程度相關。

臨牀前數據

我們的臨牀前數據表明，使用我們的P-FVIII-101潛在產品候選的納米顆粒交付，能夠將凝血因子VIII缺乏糾正到預期在幼年小鼠模型中提供功能正常化的水平。我們在2023年12月的美國血液學會(ASH)年會上公佈了該計劃的臨牀前數據，顯示P-FVIII-101在單劑後達到(約50%)人凝血因子VIII活性，並在單劑和重複劑量後在成年小鼠身上提供持續12個月的治療性凝血因子VIII活性，表明劑量滴定的可能性。這些數據支持，在我們的非病毒遞送系統中，治療性轉基因表達盒可以穩定地整合到肝細胞的基因組中，並提供一致和持久的治療活性。

P-OTC-101

概述

P-OTC-101是一種體內肝臟導向基因治療是治療嚴重的早發性OTCD的候選藥物，我們相信這種疾病有可能實現單一治療、終身持久的反應。我們相信我們的方法

將能夠對生命早期的患者進行治療，與傳統的基於AAV的基因療法相比提供了一個關鍵優勢，後者不太可能對新生兒和青少年有效。我們正在評估我們的專有iggyBac DNA遞送系統與肝臟導向的AAV或納米顆粒相結合的體內OTCD的治療。OTCD是一種通常致命或病態的尿素循環系統疾病，由OTC基因的先天性突變引起，具有高度未得到滿足的醫療需求。我們於2023年7月從FDA獲得了該計劃的孤兒藥物指定。

目標指示

OTCD是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是完全或部分缺乏OTC酶。OTC是一種酶，在分解和清除體內的氮的過程中發揮作用，這一過程被稱為尿素循環。缺乏OTC酶會導致氮在血液中以氨(高氨血癥)的形式過度積累。過量的氨是一種神經毒素，通過血液進入中樞神經系統，導致嗜睡、嘔吐、易怒等症狀，在更嚴重的情況下，還會導致肌肉張力下降、癲癇發作、肝臟腫大、呼吸困難和死亡。這種疾病的一種嚴重形式會影響一些嬰兒，通常是新出生的男性。這種疾病的一種較輕微的形式會影響一些嬰兒期較晚的兒童。更嚴重的非處方藥包括高度未得到滿足的醫療需求。

臨牀前數據

在我們的臨牀前研究中，通過將iggyBac與AAV和LNPs相結合的方法，證明瞭治療性人OTC轉基因在新生OTC缺陷小鼠的肝臟中穩定和高水平的表達。相比之下，接受了包含相同的人OTC轉基因的傳統AAV基因治療的小鼠(不使用iggyBac介導的整合)顯示出可以忽略不計的人OTC表達。用iggyBac方法治療的小鼠一致存活到成年，而用傳統的基於AAV的方法治療的小鼠死亡。

在另一項單獨的研究中，在OTCD的小鼠模型中評估了三個獨特的AAV衣殼，其中包括編碼我們的人OTC表達盒的iggyBac轉座子。所有三個衣殼都顯示出持續的人類OTC mRNA轉錄和相應的OTC蛋白在肝臟內的活性。這些數據表明，iggyBac可以很容易地整合到各種現有的、臨牀上成熟的AAV衣殼中。此外，非處方藥活性的急劇增加突顯了與標準的AAV單獨療法相比，PiggyBac-OTC降低劑量的潛力，以及仍然能夠實現單一治療、持久反應的能力，與標準AAV療法相比，這將具有額外的成本和耐受性好處。

P-PAH-101

概述

P-PAH-101是一種肝臟導向的基因療法，結合了iggyBac技術和我們的納米顆粒遞送技術，用於治療體內苯丙酮尿症的治療，或PKU。我們正在評估我們的專有iggyBac DNA遞送系統與肝臟導向的AAV和納米顆粒相結合的體內北京大學的治療。

目標指示

PKU是一種代謝紊亂，由正常情況下將苯丙氨酸轉化為酪氨酸的酶缺陷引起。這會導致苯丙氨酸積聚，苯丙氨酸對大腦有害，導致色素沉着減少，以及生長和神經預後不良。限制飲食蛋白質是護理的標準，但需要嚴格的終身堅持，這對許多患者，特別是年齡較大的兒童來説可能是具有挑戰性的。

臨牀前數據

我們的臨牀前數據顯示，在典型的苯丙酮尿症小鼠模型中，血清苯丙氨酸，一個關鍵的PKU生物標誌物，可以分解到正常水平。在另一項單獨的研究中，我們證明瞭治療性苯丙氨酸羥基酶或PAH轉基因在幼鼠單一治療後在整個肝臟中的表達。我們的數據表明，在生命早期接受治療後，能夠保持高治療性PAH蛋白表達和廣泛的肝細胞分佈是由於我們的iggyBac平臺的整合機制。

我們的戰略

我們的使命是開發具有治癒能力的下一代細胞和基因療法。

我們打算通過使用我們廣泛的基因工程平臺技術來開發和商業化新型細胞和基因治療產品，以治療各種適應症中高度未得到滿足的醫療需求的患者。我們目前的產品線包括用於腫瘤適應症的同種異體CAR-T產品和

小豬Bac+AAV和小豬Bac+納米顆粒產品可作為孤兒遺傳病肝臟導向基因治療方案的候選方案。我們計劃通過以下戰略實現我們的使命：

迅速開發和商業化針對血液惡性腫瘤的同種異體CAR-T療法。我們正在開發P-BCMA-ALLO1，這是一種適用於復發/難治性多發性骨髓瘤患者的候選產品，以解決目前商業上可用於這一適應症的CAR-T療法的後勤、成本和安全限制。我們正在開發P-CD19CD20-ALLO1，這是一種適用於復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者的候選產品，以解決目前商業上用於該適應症的CAR-T療法的後勤、成本、有效性和安全性限制。隨着時間的推移，我們計劃在早期的治療系列中開發我們的候選產品。我們的CAR-T候選產品的觀察和預期的安全概況應該允許在門診環境中進行常規給藥，包括在社區腫瘤診所。

利用我們平臺技術的實力和廣度，開發針對實體腫瘤的同種異體CAR-T療法。我們的平臺技術旨在解決CAR-T在治療實體腫瘤方面的歷史限制，這些限制是由於缺乏對這些適應症產生臨牀影響所需的產品持久性造成的。我們正在推進P-MUC1C-ALLO1作為治療實體腫瘤的候選藥物，並將繼續評估更多可能使用CAR和TCR方法的產品。

利用我們的平臺技術進行肝臟導向的基因治療計劃。我們的領先基因治療候選產品P-OTC-101和P-PAH-101利用我們的iggyBac技術與AAV和納米顆粒相結合，針對孤兒遺傳病，目標是開發單一療法。此外，P-FVIII-101正在開發中，基於納米顆粒的我們的體內基因療法，取代了對AAV技術的需求。我們認為，通過提高耐受性、降低成本、允許重複給藥和解決AAV無法有效解決的跡象，基因治療的納米顆粒交付可能是AAV交付的重大進步，包括需要提供大型治療性轉基因才能糾正的疾病。我們和我們未來的潛在合作伙伴(如果有的話)計劃開發我們的候選基因治療產品，如果獲得批准，就會將其商業化。

利用我們的技術和能力開發同種異體多車-T產品。我們的雙CAR同種異體產品候選包括用於B細胞惡性腫瘤的P-CD19CD20-ALLO1和用於多發性骨髓瘤的P-BCMACD19-ALLO1。我們相信，這些多車計劃突顯了我們的iggyBac平臺能夠支持其他技術無法輕鬆實現的候選產品的能力。我們計劃繼續開發多車候選產品，我們相信這可能代表下一代CAR-T療法。

評估戰略合作伙伴關係和結構以創造價值，並繼續創新和開發我們的平臺技術.我們的平臺技術高度差異化，能夠在廣泛的治療方式和適應症中創造許多候選產品。因此，我們進行了兩項關鍵的合作，以擴大我們的覆蓋範圍，並在追求我們的使命的過程中創造額外的價值。從2021年10月到2023年7月，我們根據武田合作協議與武田合作，進一步擴大我們的基因治療努力。2022年8月，我們宣佈了羅氏合作協議，在血液學適應症範圍內進一步開發我們的同種異體輸血管道。2023年8月，我們宣佈了阿斯特拉斯的戰略投資。考慮到我們技術的廣度，我們相信還有其他領域可以開發我們的技術並評估戰略合作伙伴關係，包括使用細胞療法治療自身免疫性疾病。

夥伴關係

羅氏

2022年8月，我們宣佈與羅氏建立合作伙伴關係，他們已授權或選擇我們的血液學先導適應症。包括在預付許可證中，羅氏許可P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1或各自許可一個Tier 1計劃。P-BCMA-ALLO1目前處於第一階段試驗，正在為復發/難治性多發性骨髓瘤患者開發，使用我們第一個自體程序P-BCMA-101的經驗。P-CD19CD20-ALLO1是為治療B細胞血液學指徵而開發的一項計劃，我們最近啟動了該計劃的一期試驗。除了這兩個許可計劃外，羅氏還可以選擇許可P-CD70-ALLO1和P-BCMACD19-ALLO1，或分別許可兩個Tier 2計劃。P-CD70-ALLO1是正在開發的治療血液學適應症的臨牀前階段計劃。P-BCMACD19-ALLO1是一種臨牀前雙靶點方案，正在開發用於治療多發性骨髓瘤。除了Tier 1和Tier 2計劃外，我們還與羅氏公司達成了研究合作，其中羅氏公司在我們的某些智力項目下擁有獨家許可

開發、製造和商業化最多六種血液學適應症的同種異體CAR-T細胞治療產品。

根據羅氏合作協議，羅氏向我們預付了1.1億美元。根據羅氏行使其第2級計劃選項、指定協作計劃和行使許可產品商業許可的選擇權，以及根據第1級計劃、可選第2級計劃和協作計劃實現特定開發、監管和淨銷售額里程碑事件的產品等，我們有資格獲得某些報銷、費用和里程碑付款，總計高達60億美元，其中包括(I)第1級計劃15億美元；(Ii)第2級計劃11億美元；(Iii)協作計劃29億美元；以及(Iv)特許產品的4.15億美元。我們還有權在逐個產品的基礎上，根據Tier 1計劃、可選Tier 2計劃和協作計劃的產品淨銷售額的中位數至低兩位數，以及許可產品的中位數至中位數的分級版税支付，在每種情況下，均受某些常規減免和補償的限制。使用費將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的許可專利在該國到期或自該產品在該國首次商業銷售之日起十年為止。

自2023年11月7日起，羅氏合作協議被修訂為：(I)重新分配羅氏支付給我們的某些現有製造相關費用，以便為我們現有的每個第一級計劃增加新的製造工藝開發和實施轉移費用；以及(Ii)重新分配羅氏為每個第一級計劃向我們支付的某些開發里程碑付款的金額。修正案還規定，只要支付1500萬美元的里程碑費用，現有的兩年期研究計劃就可以再延長18個月。在其他方面，羅氏合作協議下的所有履約義務和付款條件保持不變。

武田

2021年10月，我們與武田藥品美國公司或武田公司簽訂了一項合作和許可協議，即武田合作協議，根據該協議，我們獲得了4500萬美元的預付款以及整個協議期間的研發費用。

2023年5月31日，我們收到武田的書面通知，武田選擇終止武田合作協議，自2023年7月30日起生效，或終止日期。直至終止日期，雙方均履行各自在武田合作協議下的責任，而於終止日期，吾等在武田合作協議下的獨家責任終止。此外，我們授予武田的許可證，以及武田根據武田合作協議授予我們進行研究活動的許可證終止。終止後，我們被授予開發所有以前許可的程序的全部權利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我們可能會在基因治療領域尋求新的戰略合作，其中可能包括之前包含在武田合作協議中的部分或全部計劃，以及可能的額外內部計劃，儘管我們目前沒有達成任何此類戰略合作的承諾或協議。

潛在的其他計劃和合作夥伴機會

雖然我們利用我們的平臺技術目前正在開發CAR-T和肝臟導向基因治療產品候選產品，但我們的技術在廣泛的細胞和基因治療方式和疾病中具有廣泛的適用性。除了目前的渠道，我們和我們的合作者擁有臨牀前數據，這些數據説明瞭以各種方式組合時技術平臺的未來潛在應用。我們未來可能會使用這些工具來創造基於T細胞的產品，以解決腫瘤學以外的適應症，如自身免疫性疾病、傳染病、過敏相關疾病，甚至神經退行性疾病。CAR-T也可作為幹細胞移植的替代和非清髓性預適應方案。我們的技術也適用於其他類型的細胞和組織，包括誘導多能幹細胞、自然殺傷細胞、造血幹細胞、B細胞、肝細胞、肌肉和許多其他細胞，這可能使未來在各種適應症中進行治療的其他方法成為可能。最後，我們可以直接使用我們的Cas-Clover技術體內，類似於其他基因編輯公司所採取的方法。

我們的團隊

我們由經驗豐富的管理團隊領導，堅定不移地致力於開發具有治癒能力的下一代細胞和基因療法。我們的執行主席Mark J.Gergen，J.D.在醫療保健和生命科學公司擁有超過25年的經驗，最近擔任我們的總裁和首席商務官，直到2022年2月過渡到首席執行官，最近一次被任命為執行主席，2024年1月1日。在2018年初加入我們公司之前，Gergen先生是多家成功生物技術公司的執行管理團隊成員，包括Amylin PharmPharmticals、Mirati Treeutics和Halozyme Treeutics。我們的首席執行官Kristin Yarema博士，原名總裁，從2022年4月起擔任細胞療法公司首席執行官，一直擔任首席執行官，在醫療保健和生命科學公司擁有20多年的經驗，在2022年4月加入我們公司之前，Yarema博士是許多成功的生物技術和製藥公司的執行管理團隊的成員，包括雅達拉生物療法公司、安進公司和諾華公司。截至2023年12月31日，該管理團隊得到了330名員工的支持，其中165人擁有高級學位，其中91人擁有博士和/或醫學博士學位，許多人在藥物發現和開發方面擁有豐富的經驗。

我們的CAR-T製造工藝

我們的CAR-T候選產品由健康的捐贈者T細胞組成，這些T細胞已經過基因工程，可以表達CAR分子和其他基因。在登記的醫院通過標準的白細胞分離程序採集PBMC，在該程序之後立即將白細胞分離細胞運送到製造地點。

CAR-T候選產品的製造包括通過陽性選擇分離CD4陽性和CD8陽性T細胞。隨後是電穿孔轉座子轉基因(編碼CAR分子基因、DHFR正選擇基因和安全開關基因)、超級豬Bac轉座酶RNA(動員iggyBac轉座子轉基因的酶)、編碼Cas-Coverer基因編輯系統的mRNA以及針對兩個與同種異體排斥反應有關的不同基因的引導RNA，以及編碼增強分子的mRNA。在此之後，通過甲氨蝶呤選擇CAR陽性的T細胞，這些細胞被擴增，然後進一步純化以獲得轉基因細胞。

最後的產品然後被裝袋和超低温保存。在產品發佈供管理之後，冷凍保存的候選產品將通過快遞運送到註冊研究中心的藥房或適用的細胞治療機構，在那裏它們被儲存到管理時間。

CAR-T代工

我們在聖地亞哥擁有一家內部臨牀GMP生產工廠，毗鄰我們的總部，為第一階段和第二階段臨牀試驗開發和生產臨牀前材料和臨牀用品。我們於2021年第三季度開始生產GMP，最初使用該工廠生產我們的P-MUC1C-ALLO1計劃。我們現在已經增加了我們的其他候選產品，包括P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1，這是我們臨牀製造的唯一來源。

我們之前曾與多家第三方合同製造商合作生產我們的候選產品。對於P-BCMA-ALLO1的製造，我們之前與藥明康德公司合作，從他們那裏我們獲得了臨牀供應。2022年第四季度，我們獲得了在我們內部臨牀工廠製造設施生產P-BCMA-ALLO1的許可，該工廠將成為未來產品的來源

往前走。對於我們的其他候選產品，我們正在評估各種第三方製造商的臨牀供應。我們還與各種供應商合作，為我們提供製造原材料，目前我們的媒體來自Stemcell，DNA組件來自Aldevron。我們相信，我們與合同製造商和供應商的關係是良好的。未來，我們還可能為任何經批准的候選產品建造一個或多個商業製造設施。

商業化計劃

我們擁有內部產品候選產品和發現計劃的全球權利。我們打算對我們的候選產品保留重要的開發和商業化權利，如果獲得營銷批准，我們將在美國和其他地區單獨或可能與合作伙伴將我們的候選產品商業化。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有作為一家公司營銷產品的經驗。隨着我們候選產品的進一步發展，我們計劃隨着時間的推移在美國建立必要的基礎設施和能力，可能還包括其他地區。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響或改變我們的商業化計劃。

競爭

生物技術行業，特別是CAR-T和基因治療科學，以開發新技術和專利產品的激烈和快速變化的競爭為特徵。雖然我們相信我們在CAR-T和基因療法方面的專利方法和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥公司，以及學術和研究機構。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、副作用更少或更少、更方便或成本更低的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。影響我們項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和成本。

目前還有其他組織正在努力將我們最初選擇的適應症的現有療法和/或新療法商業化。如果這些努力取得成功，並且他們的候選產品在我們之前獲得批准或上市，他們可能會增加採用我們候選產品的門檻。

由於CAR-T候選產品在臨牀試驗中具有良好的臨牀療效，我們預計將與開發先進T細胞療法和其他類型的腫瘤療法的其他組織展開直接競爭。這將包括CAR-T領域的公司，其中包括Adaptimmune治療公司、allgene公司、Arcell公司、Astellas製藥公司、Autolus有限公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis S.A.、揚森製藥公司、Juno治療公司(被凱爾金公司收購，現為百時美施貴寶公司)、亙喜生物公司(被阿斯利康收購)、Kite製藥公司(吉利德科學公司的一家公司)、傳奇生物、諾華製藥和武田公司。

幾家較小的生物技術公司以及較大的製藥公司正在進一步尋求免疫療法和基因療法。我們還面臨着來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶公司、F.Hoffman-La Roche AG、葛蘭素史克、默克公司和輝瑞等公司提供的非細胞治療的競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴，都擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更多的研發人員和/或在研發、製造、臨牀前試驗和進行臨牀試驗方面的更強的專業知識。

最近的批准和併購活動也刺激了許多公司的創建，這些公司現在正在尋求基因治療技術和適應症。情況正在迅速演變，這些公司數量太多，無法上市，但將包括以下公司：Alnylam製藥公司、Astellas公司、Beam治療公司、BioMarin製藥公司、Bluebird Bio、Cellectis、CRISPR治療公司、Editas Medicines公司、F.Hoffman-La Roche AG(收購的Spark治療公司)、Generation Bio，Inc.、Intellia治療公司、

LogicBio治療公司、Moderna、諾華製藥(被收購的AveXis公司)、Passage Bio公司、Sangamo治療公司、Sarepta治療公司和Ultragenyx公司。

此外，規模較小或處於初創階段的公司可能會通過與更成熟的公司達成合作安排來與我們競爭。由於技術的商業適用性的進步和投資這些企業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購很普遍，可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記方面與我們競爭。

知識產權

知識產權在我們的領域乃至整個生物技術領域都至關重要。我們通過尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的、從第三方獲得的還是從第三方獲得的專利權，尋求保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還將尋求依靠通過指定孤兒藥物、將其納入加速開發和審查、數據獨佔性、市場獨佔性和專利期限延長等方式提供的監管保護。

我們的知識產權旨在提供多層次的保護，包括：(1)針對平臺技術的專利權；(2)針對我們產品中使用的核心組件的專利權；(3)針對特定產品的專利權；(4)針對治療適應症治療方法的專利權；(5)針對核心組件和平臺技術使用方法的專利權；以及(6)涵蓋創新制造工藝的專利權。我們還依賴於可能對我們的業務發展至關重要的商業祕密。

我們相信，我們目前的分層專利權，加上我們開發和申請下一代技術專利的努力，為我們提供了實質性的知識產權保護。

我們已經或將在美國和國際上為P-MUC1C-ALLO1、P-PSMA-ALLO1、P-BCMA-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和我們的其他候選產品、我們的細胞治療候選產品以及我們的基因治療候選產品P-FVIII-101、P-OTC-101和P-PAH-101申請專利保護。然而，生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。

關於上述平臺技術和核心組件(例如，T供應鏈管理組合物和製造方法、轉基因HSC製造方法、誘導式安全開關、PiggyBac DNA傳遞系統、Cas-Clive基因編輯技術、增強免疫細胞擴增的助推器分子、盔甲策略和納米顆粒傳遞方法)知識產權主要由公司擁有或公司獲得的知識產權組成。我們預計將提交更多專利申請，以支持當前和新的候選產品以及新平臺和核心技術。我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和維護我們當前和未來的候選產品以及用於開發和製造這些產品的方法的專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰，並在不侵犯他人專有權的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的候選產品、發現計劃和流程方面將具有商業用途。有關這一風險以及與我們的知識產權相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利可以延長專利的有效期

期限調整，對專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而進行的補償，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄或專利權人方面的拖延，則可以縮短。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，只能延長一項適用於經批准的藥物的專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可以獲得專利的司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長，以及如果批准，此類延長的長度的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。

在某些情況下，我們直接向美國專利商標局提交專利申請，作為臨時專利申請。臨時專利申請是為了在美國提供成本更低的首次專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請申請日後12個月內提交。相應的非臨時申請的好處在於，專利申請的優先權日期(S)是較早的臨時申請申請日期(S)，而最終頒發的專利的專利期從較晚的非臨時申請申請日期計算。這一制度使我們能夠提前獲得優先權日期，在優先權年度內為專利申請(S)增加材料，推遲專利期的開始，並推遲起訴費用，這在我們決定不對申請進行審查的情況下可能是有用的。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

我們提交美國非臨時申請和專利合作條約或PCT申請，這些申請要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許在專利申請的最初優先權日期後12個月內提交單一申請，並指定稍後可以根據PCT提交的國際專利申請進行國家專利申請的所有152個PCT成員國。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請，或者在某些情況下通過地區專利組織，如歐洲專利組織，申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們總是會考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利包含對我們專有技術和任何產品的所有有用應用以及我們為現有技術和產品發現的所有新應用和/或用途的保護權利，前提是這些應用具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的過程和組成獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性，以及滿足專利法實施要求的能力。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，其範圍可以重新解釋或進一步解釋

甚至在專利頒發後也發生了變化。因此，我們可能無法為我們未來的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

除了專利保護，我們還依靠商標註冊、商業祕密、專有技術、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中構思的所有發明或因員工使用我們的機密信息而產生的所有發明都是我們的專有財產。然而，這樣的保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、專有技術和發明的權利產生爭議。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。

像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或我們的產品或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

當可以擴大市場排他性時，我們的戰略是獲得或許可與當前或預期的開發平臺、技術和/或候選產品的核心元素相關的額外知識產權。

公司擁有的知識產權

多份文件涵蓋了P-MUC1C-ALLO1，包括2020年12月提交的已公佈的PCT申請，該申請於2022年6月進入國家階段。在美國以外的幾個國家，包括大多數主要市場國家，國家階段的申請正在等待中。從這些申請發出的事項構成索賠在2040年前不會到期。

P-BCMA-ALLO1由多份文件涵蓋，包括2018年12月提交的已公佈的PCT申請，該申請於2020年6月進入國家階段。在美國以外的幾個國家，包括大多數主要市場國家，國家階段的申請正在等待中。從本申請發出的事項組成索賠在2038年前不會到期。

P-CD19CD20-ALLO1由多份備案文件涵蓋，其中包括兩份已公佈的PCT申請，分別於2022年4月提交，並於2023年10月進入國家階段。有幾個國家階段的申請正在等待

美國以外的國家，包括大多數主要市場國家。本申請發出的事項組成權利要求在2042年前不會到期。

我們的P-PSMA-ALLO1、P-BCMACD19-ALLO1、P-CD70-ALLO1和其他細胞治療計劃還處於較早的開發階段，我們的計劃特定的知識產權覆蓋範圍仍在開發中。

每一種候選產品的核心組件都受到公司擁有的平臺應用程序的保護，這些應用程序針對ScFv結合蛋白(P-MUC1C-ALLO1)或僅重鏈抗體片段結合蛋白(P-BCMA-ALLO1)、增強免疫細胞擴增的增強分子(目前所有同種異體產品)、早期記憶T細胞(包括T細胞供應鏈管理)和其製備方法(P-MUC1C-ALLO1，P-BCMA-ALLO1)，將其用於癌症治療的方法(所有產品)，豬Bac轉座系統(所有產品)，可誘導的安全開關(所有產品)，用於促進同時選擇和擴增用於產品製造的修飾細胞的標記基因，以及用於三價轉座子構造的自切裂肽(所有產品)。對於P-CD19CD20-ALLO1，所使用的僅含重鏈的抗體片段結合劑不是公司所有的，而是受我們許可證下排除其他人的獨家權利保護。值得注意的是，在2019年12月，我們獲得了一項美國專利，該專利要求涵蓋任何含有25%或更多T細胞的修飾T細胞產品供應鏈管理細胞，專利期將於2037年到期。我們還頒發了美國專利，涉及用於生產這些轉基因T細胞的製造方法和細胞培養液供應鏈管理專利期限將於2037年到期的細胞。我們還擁有一項在美國頒發的Composal of Matter專利，以保護我們的Cas-Clover特定位點基因編輯系統，該系統的專利期將於2037年到期。我們還在美國發布了Composal Of Matter專利，以保護我們的iggyBac DNA遞送系統，該系統的專利期限將於2030年到期。

我們的基因治療計劃包括P-FVIII-101、P-OTC-101和P-PAH-101。多份文件涵蓋了P-OTC-101，包括2021年3月提交的已公佈的PCT申請，該申請於2022年9月進入國家階段。在美國以外的幾個國家，包括大多數主要市場國家，國家階段的申請正在等待中。從這些申請發出的事項構成索賠在2041年前不會到期。此外，我們還有多項交付技術申請，包括2022年2月提交的已公佈的PCT申請和2022年3月提交的已公佈的PCT申請，這兩項申請將分別於2023年8月和2023年9月進入國家階段。從這些申請發出的事項構成索賠在2042年前不會到期。最後，我們擁有兩份2023年1月提交的未決臨時申請，這兩份申請將於2024年1月轉換為非臨時申請。從這些申請發出的事項構成索賠在2044年前不會到期。

已獲得的知識產權

作為從Transposagen BiopPharmticals，Inc.或Transposagen，Inc.剝離出來的產品，我們在最初獲得了與GiggyBac轉座系統和方法相關的知識產權。這項收購還包括與下一代基因編輯系統和使用方法有關的知識產權。

我們收購了Vindo NanoBioTechnology，LLC(前身為Vindo NanoBioTechnology，Inc.)2016年10月。作為這筆交易的一部分，我們獲得了與聚合物納米顆粒組合物和用於提供例如基因治療技術的方法相關的知識產權。

協作協議

羅氏合作協議

2022年7月，我們與羅氏簽署了合作協議，根據協議，我們授予羅氏：(I)根據我們的某些知識產權，在全球範圍內獨家許可，從我們現有的P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1計劃中開發、製造和商業化同種異體CAR-T細胞治療產品，或每個計劃，一個Tier 1計劃；(Ii)根據我們的某些知識產權獲得獨家全球許可，以開發、製造和商業化我們現有的P-BCMACD19-ALLO1和P-CD70-ALLO1計劃或每個Tier 2計劃中的同種異體CAR-T細胞治療產品；(Iii)根據我們某些知識產權的獨家許可，從羅氏指定的最多六個合作計劃中開發、製造和商業化同種異體CAR-T細胞治療產品；(Iv)在某些有限的知識產權下選擇非獨家商業許可

有權開發、製造和商業化某些羅氏專利細胞療法產品，用於羅氏確定的最多三個實體腫瘤靶點，或許可產品；以及(V)我們現有的兩個血液惡性腫瘤早期計劃的第一要約權。

對於每個Tier 1計劃，我們將通過第一階段劑量遞增臨牀試驗來執行開發活動，羅氏有義務報銷我們在執行此類活動中產生的某些費用的特定百分比，每個Tier 1計劃最多有一個指定的報銷上限。對於超過第一階段劑量遞增的第一級計劃活動，羅氏有義務報銷該計劃產生的所有費用。對於每個Tier 2計劃，我們將通過選擇IND支持研究的開發候選者，或者在羅氏選擇並支付選項維護費的情況下，通過完成第一階段劑量遞增臨牀試驗來進行研究和開發活動。此外，對於羅氏行使獨家許可選擇權的每個Tier 2計劃，羅氏有義務向我們支付選擇權行使費。對於每個Tier 1計劃和Tier 2計劃，我們將執行製造活動，直到完成向羅氏的技術轉讓。

雙方將進行一項為期兩年的初步研究計劃，以探索和臨牀前測試特定數量的與同種異體CAR-T細胞療法有關的商定的下一代治療概念。在羅氏選擇並支付費用的情況下，雙方隨後將進行為期18個月的第二個研究計劃，根據該計劃，雙方可以延長在初始期限下正在進行的現有工作，和/或將探索和臨牀前測試特定數量的與同種異體CAR-T療法相關的額外商定的下一代治療概念。羅氏可能會從這兩個研究計劃中指定最多六個針對血紅素惡性腫瘤的同種異體CAR-T計劃，我們將為每個計劃選擇一個促進IND活動的開發候選者，或每個合作計劃，以進行研究和開發活動。在指定每個協作計劃時，羅氏有義務支付指定費用。在我們完成協作計劃的主導優化活動後，羅氏可以選擇將該計劃過渡到羅氏，並向我們付款或終止該計劃。或者，對於有限數量的合作計劃，羅氏可以選擇讓我們通過完成第一階段劑量遞增臨牀試驗來進行某些額外的開發和製造活動，在這種情況下，羅氏將支付某些里程碑，並報銷與此類開發和製造活動相關的特定百分比的成本。對於每個協作計劃，我們將執行製造活動，直到完成向羅氏的技術轉讓。

根據羅氏合作協議，羅氏向我們支付了1.1億美元的預付款。根據羅氏行使其第2級計劃選項、指定協作計劃和行使許可產品商業許可的選擇權，以及根據第1級計劃、可選第2級計劃和協作計劃實現特定開發、監管和淨銷售額里程碑事件的產品等，我們有資格獲得某些報銷、費用和里程碑付款，總計高達60億美元，其中包括(I)第1級計劃15億美元；(Ii)第2級計劃11億美元；(Iii)協作計劃29億美元；以及(Iv)特許產品的4.15億美元。

我們還有權在逐個產品的基礎上，根據Tier 1計劃、可選Tier 2計劃和協作計劃的產品淨銷售額的中位數至低兩位數，以及許可產品的中位數至中位數的分級版税支付，在每種情況下，均受某些常規減免和補償的限制。使用費將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的許可專利在該國到期或自該產品在該國首次商業銷售之日起十年為止。

羅氏合作協議於2022年9月根據修訂後的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》規定的適用等待期到期或終止後生效，並將繼續按產品和國家/地區進行，直到沒有剩餘的特許權使用費或其他付款義務。羅氏合作協議包括標準的終止條款，包括針對重大違約或破產的條款，以及為了羅氏的方便。其中某些終止權利可針對特定產品或許可證以及整個羅氏合作協議行使。

自2023年11月7日起，羅氏合作協議被修訂為：(I)重新分配羅氏支付給我們的某些現有製造相關費用，以便為我們現有的每個第一級計劃增加新的製造工藝開發和實施轉移費用；以及(Ii)重新分配羅氏為每個第一級計劃向我們支付的某些開發里程碑付款的金額。修正案還包括

提供現有的兩年期研究方案再延長18個月的能力，並支付1500萬美元的里程碑費用。在其他方面，羅氏合作協議下的所有履約義務和付款條件保持不變。

武田合作協議

2021年10月，我們與武田藥品美國公司或武田公司簽訂了一項合作和許可協議，即武田合作協議，根據該協議，我們獲得了4500萬美元的預付款和整個協議期間的研發報銷付款。

2023年5月31日，我們收到武田的書面通知，武田選擇終止武田合作協議，自2023年7月30日起生效，或終止日期。直至終止日期，雙方均履行各自在武田合作協議下的責任，而於終止日期，吾等在武田合作協議下的獨家責任終止。此外，我們授予武田的許可證，以及武田根據武田合作協議授予我們進行研究活動的許可證終止。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了之前遞延的890萬美元收入，以確認不再需要履行這些業績義務。終止後，我們被授予開發所有以前許可的程序的全部權利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我們可能會在基因治療領域尋求新的戰略合作，其中可能包括之前包含在武田合作協議中的部分或全部計劃，以及可能的額外內部計劃，儘管我們目前沒有達成任何此類戰略合作的承諾或協議。

許可內協議

2017年4月與TeneoBio，Inc.(安進的子公司)簽訂的商業許可協議。

2017年4月27日，我們與TeneoBio，Inc.或TeneoBio簽訂了一項商業許可協議，或2017年TeneoBio協議，根據該協議，我們獲得了獨家的、可再許可的全球許可，可以使用和開發含有同種異體T細胞的製藥產品，該T細胞表達TeneoBio提供的用於治療人類疾病的特定僅重鏈序列的CAR分子(包含非自然產生的僅重鏈抗體片段的CAR)。我們在我們的P-BCMA-ALLO1候選產品中使用這些許可權。

根據2017年TeneoBio協議，我們已通過選擇2017年TeneoBio協議許可的抗體向TeneoBio支付了50萬美元的預付費用。我們被要求在任何同種異體產品的某些臨牀和監管里程碑首次實現時向TeneoBio支付總計2050萬美元，在任何自體產品的某些臨牀和監管里程碑首次實現時向TeneoBio支付總計2050萬美元。我們還有義務在逐個產品和逐個國家的基礎上，按所有特許產品淨銷售額的較低個位數百分比支付特許權使用費。

2017年TeneoBio協議將在所有國家/地區許可專利的有效權利主張最後到期時終止。我們也可以提前60天向TeneoBio發出書面通知，隨時終止2017年的TeneoBio協議。如果另一方在收到違約書面通知後90天內沒有得到補救，或者在另一方破產時，任何一方都可以終止2017年TeneoBio協議。

2018年8月與TeneoBio，Inc.(安進的子公司)簽訂商業許可協議。

2018年8月3日，我們與TeneoBio達成了一項商業許可協議，即2018年TeneoBio協議，開發和使用TeneoBio的人類重鏈抗體用於CAR-T細胞療法。根據2018年TeneoBio協議的條款，我們可以選擇從TeneoBio獲得研究、開發和商業化特定數量的靶標的獨家權利。

根據2018年TeneoBio協議，我們向TeneoBio支付了400萬美元的預付款。我們被要求支付從低到中六位數美元範圍的額外費用，原因是：(1)選擇了特定目標的獨家經營權，這限制了TeneoBio在一段時間內將該特定目標授權給第三方；(2)在此後的每個週年紀念日繼續對任何選定目標的獨家經營權；以及(3)對每個目標行使我們的商業選擇權

目標。我們被要求在每種產品的某些臨牀和監管里程碑首次實現時，向TeneoBio支付總計3100萬美元。我們還有義務按產品和國家/地區對任何特許產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比版税。在某些情況下，特許權使用費可能會降低。

2018年TeneoBio協議將在所有國家/地區許可專利的有效權利主張最後到期時終止。我們也可以提前60天書面通知，隨時終止與一個或多個目標有關的2018年TeneoBio協議。如果另一方在收到違約書面通知後90天內沒有得到補救，或者在另一方破產時，任何一方都可以終止2018年TeneoBio協議。

2019年10月與Xyone Treateutics，Inc.(Genus Oncology，LLC的利益繼承者)達成許可協議

2019年10月24日，我們與Xyone Treeutics或Xyone簽訂了許可協議或Xyone協議。根據Xyone協議，吾等向Xyone支付了150萬美元的預付費用，Xyone授予我們在2020年4月以額外150萬美元行使的選擇權，以獲得Xyone控制的某些專利下的獨家、可再許可的全球許可以及Xyone控制的某些專有技術下的非獨家、可再許可的全球許可，以研究、開發和商業化含有針對MUC1的抗體的汽車細胞及其衍生物的藥物產品，或Xyone許可的產品，以及Xyone控制的某些專利和專有技術下的非獨家、可再許可的全球許可，以研究、開發和商業化治療的伴隨診斷。預防和緩解人類疾病和狀況。根據Xyone協議授予的許可受上游許可方保留的某些權利和美國政府的權利的約束。上游許可方保留的權利僅限於上游許可方在許可領域開展教學、教育和其他非商業性研究活動的能力，以及其他學術、政府或非營利組織在許可領域開展非商業性研究活動的能力，並不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。在我們的P-MUC1C-ALLO1產品候選中，我們使用針對MUC1的Xyone抗體或其衍生物作為結合劑。我們的P-MUC1C-ALLO1候選產品的多個其他方面由我們擁有或許可的其他專利和知識產權涵蓋，不受美國政府權利的約束。

根據Xyone協議，我們還必須在Xyone許可的任何產品和配套診斷首次實現某些臨牀、監管和銷售里程碑時，向Xyone支付總計7100萬美元。我們還有義務按產品和國家/地區支付任何Xyone許可產品和相關診斷產品的淨銷售額的低至中個位數百分比的分級版税，但須遵守某些慣例的減免。

Xyone協議將於最後一個到期的使用費期限到期，該期限是根據產品和國家/地區確定的，並且是(1)涵蓋Xyone許可產品的許可專利內最後一個到期的有效權利要求，(2)Xyone許可產品在該國的監管排他性到期，以及(3)Xyone許可產品在該國首次商業銷售起10年。我們也可以在提前30天書面通知Xyone的情況下隨時終止Xyone協議。任何一方在收到違約書面通知後90天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止Xyone許可協議。Xyone也有權在我們破產後，或如果我們未能在Xyone許可產品的IND批准後20個月內啟動Xyone許可產品的第一階段臨牀試驗，立即終止Xyone協議。

修改並重新簽署了與HMGU的許可協議

2021年3月12日，我們與Helmholtz-Zentum München-Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit and UmWelt GmbH(簡稱HMGU)簽訂了經修訂和重述的專利許可協議或HMGU許可協議，根據該協議，我們獲得了HMGU擁有的某些專利申請和專利所聲稱的產品和服務的全球獨家研究、開發、製造和商業化權利，該專利申請和專利涵蓋了某些使用領域的核酸酶Clo051，包括人類醫藥產品。我們在Cas-Clover基因編輯技術中使用這些許可權，包括P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和我們計劃的其他同種異體計劃。

根據HMGU許可協議，我們向HMGU支付了11,506美元的預付費用，相當於付款當日的10,000歐元。我們被要求支付HMGU的年度維護費，記入同年到期的版税中。我們還被要求在第一個獲得許可的產品(Clo051是治療劑的一部分)的某些臨牀和監管里程碑首次實現時，向HMGU支付總計170萬歐元，在第一個獲得許可的產品(Clo051不是治療劑的一部分)的某些臨牀和監管里程碑的第一個階段，我們被要求向HMGU支付高達90萬歐元的總額。我們有義務按許可產品或許可服務按許可服務和國家/地區支付年淨銷售額的較低個位數百分比範圍內的版税，版税費率取決於許可產品是治療學還是許可服務用於治療用途，以及Clo051是否是治療劑的一部分或用於生產治療劑。我們目前使用Clo051作為我們基因工程技術的一部分，以生成我們的候選產品。

HMGU許可協議將在最後一個版税期限到期時終止，版税期限根據每個許可產品和每個國家/地區的許可產品確定。我們也有權在日曆年度結束前3個月內發出書面通知，終止HMGU許可協議。任何一方在收到違規書面通知後六週內未得到糾正的重大違約行為，均可終止《HMGU許可協議》。如果我們破產，HMGU許可協議將自動終止。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，涉及重組或合成核酸分子的某些人類臨牀試驗還受到FDA的監督和其他臨牀試驗法規的約束，以及NIH指南中規定的地方層面的監督。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免，而且獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請，或者如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個治療地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對生產試驗用藥品和/或其原料藥的生產設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准函或完整回覆函。批准函授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。完整回覆函將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以在不首先進行所需檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發佈完整回覆函時，FDA可能會建議申請人為使BLA處於批准狀態而可能採取的行動，包括要求提供額外信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會延遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略的BLA，或REMS，以確保產品的好處

超過了它的風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。與市場上銷售的產品相比，如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格獲得優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。

此外，研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性時，如果確定該產品對替代終點有影響，該替代終點有合理可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點有影響，該臨牀終點可以在不可逆的發病或死亡之前測量，則可以獲得加速批准。考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常會要求申辦者進行充分且受控良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

再生醫學高級療法，或稱RMAT，旨在促進任何符合以下標準的藥物的有效開發計劃和加快審查：(1)它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(2)其目的是治療，

修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和任何第三方製造商提出報告要求

可能會決定使用。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(如總監察長辦公室和衞生資源和服務管理局)、司法部或司法部、司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育補助計劃可能必須遵守《社會保障法》、《虛假索賠法》、《健康保險可攜性和責任法案》或《HIPAA》的隱私和安全條款以及經修訂的類似州法律的反欺詐和濫用條款。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為適用於治療產品製造商與處方者和購買者之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法，包括我們與醫生的安排，可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，聯邦《反回扣法令》下的意圖標準被《患者保護和平價醫療法案》修訂，該法案經2010年《保健和教育和解法案》修訂，或統稱為ACA，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假索賠法案(FCA)的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠和民事罰款法，包括FCA，可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性索賠，以向聯邦醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠材料。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供免費產品而受到這些法律的起訴

期望客户會為該產品向聯邦計劃開具賬單。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的用途，因此通常是不報銷的，從而導致提交虛假聲明。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規一樣，ACA修改了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或具有違反該法規的特定意圖即可實施違規。

此外，許多州都有類似的、通常更具禁止性的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。此外，如果我們的產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂後，對某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃(稱為承保實體)、獨立承包商或承保實體的代理人在代表承保實體(稱為業務夥伴)及其承保分包商提供服務時接收或獲取可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。其中，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，往往沒有被HIPAA先發制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬法律的方式來降低，這些法律目前限制從那些銷售價格低於美國的國家進口藥品。很難預測未來聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於我們的產品，而且不同聯邦醫療保健計劃下的覆蓋範圍和報銷政策並不總是一致的。聯邦醫療保險報銷率還可能反映出對聯邦醫療保險計劃施加的預算限制。

此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案及其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和執業護士)和教學醫院支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，以及有關醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多在很大程度上彼此不同，往往沒有先發制人，可能會產生比《陽光法案》更令人望而卻步的效果，從而使遵守努力進一步複雜化。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求在一個州註冊藥品和生物製品的製造商和批發商，包括在某些州，

將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業場所。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是一項代價高昂的努力。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或任何其他當前或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，則需要承擔額外的報告義務和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和國外市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。覆蓋範圍和來自政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠補償對新產品的接受度至關重要。同樣，配套診斷測試需要單獨的承保和報銷，並且不包括其配套的藥品或生物製品的承保和報銷。

第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都能得到報銷，如果有保險和報銷，我們也不能確定報銷水平是否足夠。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。有限的覆蓋範圍和不足的報銷可能會減少對我們獲得監管批准的任何產品的需求或降低其價格。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為往往伴隨着較高的價格

使用品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。從第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證將獲得承保和充分的報銷。第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，在美國，第三方付款人對於保險或報銷沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選產品商業化。

我們的某些產品一旦獲得批准，就可以由醫生進行管理。根據當前適用的美國法律，某些非自行給藥的產品(包括可注射藥物)可能有資格通過聯邦醫療保險B部分享受聯邦醫療保險的保險。聯邦醫療保險B部分是原始聯邦醫療保險的一部分，為老年人和殘疾人提供醫療福利，並涵蓋治療受益人健康狀況所需的門診服務和用品，包括某些醫藥產品。作為製造商合格藥品或生物製品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品回扣計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生和公眾服務部部長簽訂並有效地簽訂全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品成本提供資金。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，對管理式醫療的重視、健康維護組織日益增長的影響力以及美國額外的立法變化已經增加了醫療定價的壓力，我們預計這種壓力將繼續增加。醫療費用普遍上漲，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序等治療費用上漲的下行壓力變得非常大。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國的政策制定者和付款人中

在其他地方，人們對促進醫療保健系統的變革非常感興趣，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，ACA極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供服務。ACA除其他事項外：(1)引入了一種新的方法，根據該方法，對於某些吸入、輸液、滴注、植入或注射並通常不通過零售社區藥店分發的藥品和生物製品，計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；(2)增加了醫療補助藥品回扣計劃下製造商的最低醫療補助回扣；(3)建立了品牌處方藥製造商必須向聯邦政府支付的品牌處方藥費用；(4)通過在計劃中增加新的實體，擴大了有資格參加340B藥品定價計劃的實體名單；(5)建立了新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；。(6)將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理保健組織的個人的承保藥物；(7)擴大了醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；(8)為後續生物產品創建許可證框架；(9)在CMS建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出；以及(10)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究。

ACA的某些方面受到了法律和政治上的挑戰。總裁·特朗普簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求。與此同時，國會審議了將廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年12月，頒佈了2017年減税和就業法案，從2019年1月1日起廢除了對個人未能維持ACA規定的醫療保險的税收處罰，通常被稱為“個人強制要求”。此外，2020年聯邦支出計劃永久取消了，從2020年1月1日起，《平價醫療法案》規定對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。此外，2018年兩黨預算法案，或BBA等，修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。

2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在平價醫療法案市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，總裁·奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括對醫療保險提供者的醫療保險支付總額每財年最高削減2%，該法案從2013年4月1日起生效，由於隨後對該法案的立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對包括醫院在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。根據2015年的聯邦醫療保險接入和芯片重新授權法案，新計劃的擴大也可能影響我們的業務，例如針對醫生的績效計劃的聯邦醫療保險支付計劃，也被稱為質量支付計劃。

此外，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用貝赫-多爾法案下的進場權利來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求那些擁有證券的公司

在美國上市，以遵守會計規定，要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

其他規例

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們的團隊已發展到330名員工，其中165人擁有高級學位，其中91人擁有博士和/或醫學學位。我們所有的員工都受僱於美國。我們高素質和經驗豐富的團隊包括研究、臨牀、製造、監管以及一般和行政職能的科學家、醫生和專業人員，這對我們的成功至關重要。在我們的員工中，278人從事研究和開發活動，52人從事一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還利用臨時工為我們的業務需求提供靈活性。

2023年，我們的團隊增加了16名員工。我們預計在2024年繼續增加員工，重點是擴大我們在臨牀和臨牀前研究和開發方面的專業知識和能力。

多樣性、公平性和包容性

我們為促進多元化和包容性的工作環境而感到自豪，在這種環境中，團隊成員感到有能力充分發揮他們的潛力，並貢獻他們獨特的視角來推動合作。我們致力於建立一個多樣化、公平和包容的工作場所，同時建立一支一流的團隊來改變醫學的未來。

截至2023年12月31日，根據員工自我報告，我們約46%的全職員工是女性，約54%是少數民族或少數族裔羣體的成員。

我們將繼續專注于衡量和加強我們在整個勞動力隊伍中的多樣性和包容性倡議。我們招聘最合格的員工，無論性別、性別、民族、種族、宗教或其他受保護的特質，我們的政策是遵守所有與工作場所歧視相關的適用法律。

招聘、發展和留用

我們戰略的成功執行有賴於吸引、留住和激勵各級高技能員工的多元化團隊。2023年，我們的團隊增加了16名員工，包括我們現任的首席執行官。

我們已經為我們的永久僱員制定了一套全面的、具有競爭力的總薪酬方案，其中通常包括基本工資和短期和長期激勵措施的組合。除了……之外

為我們的員工提供有競爭力的工資，我們認為員工應該分享我們計劃進步帶來的潛在經濟收益。因此，我們通常在首次聘用時和此後每年向永久員工授予股票期權和限制性股票單位，允許參與員工股票購買計劃，並根據公司和/或個人目標的實現向永久員工支付年度獎金。我們的休假計劃包括帶薪假期、假期、病假和其他帶薪和無薪假期。我們的健康和健康計劃包括醫療、牙科和視力護理，部分費用由Poseida、公司支付的人壽保險、401(K)儲蓄計劃退休儲蓄的等額繳費、員工援助計劃(EAP)和其他福利支付。

我們相信，持續的學習和發展、培訓和其他資源也是留住我們的員工和創造學習和領導文化的重要組成部分。我們鼓勵我們的員工參與並利用各種學習和發展資源，包括在線技能課程、領導力研討會、通過EAP進行的職業諮詢、其他專業發展計劃和非正式指導。

員工溝通和敬業度

我們認識到，當我們的員工知道他們的工作如何為我們的整體戰略做出貢獻時，他們的表現最好。為了實現這一點，我們強調通過使用各種渠道進行公開和直接的溝通，市政廳會議，全公司範圍的書面交流，以及在我們公司內部網上的張貼。

我們不斷努力確保員工士氣保持強勁，我們通過開展員工敬業度調查進行評估，該調查旨在確定員工關注的關鍵領域，徵求員工反饋，並通過監測員工流失率來增強我們對員工對工作環境和文化的看法的瞭解。敬業度調查的結果用於實施旨在提高員工敬業度和改善員工體驗的計劃和流程。

企業信息

我們於2014年12月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加州聖地亞哥，郵編：92121，唐恩中心大道9390Towne Centre Drive9390Suit200，我們的電話號碼是(8587793100)。我們的公司網站地址是www.poseida.com。本年度報告中包含或可通過本公司網站獲取的信息不屬於本年度報告的一部分，本報告中包含本公司網站地址僅作為非主動文本參考。

新興成長型公司

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定義的。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在2020年7月我們首次公開募股(IPO)完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着我們已經遵守交易法的報告要求12個月，截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股市值超過7000萬美元。以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。我們在本年度報告中將2012年的JumpStart Our Business Startups Act稱為“JOBS Act”，提及的“新興成長型公司”與JOBS Act中的含義相同。

第1A項。國際扶輪SK因素。

對我們普通股的投資是投機性的，涉及高度風險。在決定是否購買、持有或出售我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告Form 10-K中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中的信息。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於多種因素，包括下文描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的細胞和基因治療公司，運營歷史有限。自成立以來，我們已發生淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的細胞和基因治療公司，運營歷史有限，這可能會使我們很難評估到目前為止我們業務的成功，也很難評估我們未來的生存能力。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立和保護我們的知識產權組合、開發我們的平臺技術、確定潛在的候選產品以及進行研發和製造活動，包括我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。我們所有的候選產品都處於早期開發階段，沒有一款產品被批准用於商業銷售。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自開始運營以來每年都出現淨虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別淨虧損1.234億美元和6400萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.943億美元。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間，才能有一個產品候選產品準備好供監管部門批准和商業化。我們預計在未來幾年和可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發來推進我們的候選產品，我們將招致越來越多的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。此外，作為一個相對年輕的企業，我們可能會遇到意想不到的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的挑戰。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要獲得大量的額外資金來完成我們候選產品的開發和商業化。如果我們無法在需要時籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計未來幾年我們的支出將大幅增加。生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。隨着我們的候選產品進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力。在……裏面

此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與營銷、銷售、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

截至2023年12月31日，我們擁有2.122億美元的現金、現金等價物和短期投資。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠至少在未來12個月內為我們的運營提供資金。然而，我們目前的現金、現金等價物和短期投資將不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們將需要籌集大量額外資本來完成我們候選產品的開發和商業化。

額外的資本可以通過股票發行和/或債務融資或從其他潛在的流動性來源獲得，其中可能包括我們一個或多個研究項目或專利組合的新的或現有的合作、許可或其他商業協議。如果需要，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的資金，或者根本沒有。我們獲得更多資金的能力可能會受到以下因素的不利影響：某些國家和地區的內亂和政治動盪、全球經濟狀況可能惡化，以及公共衞生危機對美國和世界各地的信貸和金融市場造成的破壞和波動。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究開發計劃或其他業務。如果發生任何此類事件，我們實現行動目標的能力將受到實質性和不利的影響。我們未來的資本需求和可用資金的充分性將取決於許多因素，包括“風險因素”中描述的那些因素。根據這些因素對我們的嚴重程度和直接影響，我們可能無法獲得額外的融資，以滿足我們的運營要求，條款對我們有利，或者根本不能。

我們基於的這些估計可能被證明是不正確的或需要因商業決策而進行調整，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的可用資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

因為我們預計多年內不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話，我們將需要獲得與我們的持續運營和預期的費用增加相關的大量額外資金。在我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們希望通過股票發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括

潛在的贈款、合作、許可或其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。資本市場上利率和經濟通脹的變化可能會影響我們未來可獲得的融資的可獲得性、金額和類型。2021年8月13日，我們簽訂了受控股權發行協議SM銷售協議，或與Cantor Fitzgerald&Co.或Cantor簽訂的銷售協議，不時通過“按市場發售”計劃出售普通股，該計劃的總髮行價高達8,500萬美元，Cantor將通過該計劃擔任銷售代理。我們不能保證我們將繼續滿足根據銷售協議能夠出售證券的要求，如果我們滿足要求，我們將能夠以有利的條件籌集足夠的資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們貸款協議的條款限制了我們的運營和財務靈活性。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們運營業務的能力。

截至2023年12月31日，根據我們與牛津金融有限責任公司(Oxford Finance LLC)達成的貸款和擔保協議，我們有一筆本金為6,000萬美元的未償還定期貸款。這筆貸款的擔保是留置權，涵蓋了我們幾乎所有的個人財產、權利和資產，不包括知識產權。貸款協議包含適用於我們的慣常的肯定和否定的公約和違約事件。這些肯定公約包括要求我們保持政府批准、提交某些財務報告、維持保險覆蓋範圍、保持庫存處於良好和可銷售狀態以及保護重大知識產權的公約。負面公約包括對我們轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付現金股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、出售資產和支付次級債務的限制，在每種情況下，均受某些例外情況的限制。貸款協議的限制性條款可能導致我們無法追求我們或我們的股東可能認為有益的商業機會。此外，在其他違約觸發因素中，牛津大學可以在發生它認為是貸款協議定義的重大不利變化的任何事件時宣佈違約。如果我們在貸款協議下違約，牛津大學可能會加快我們所有的償還義務，並控制我們質押的資產，這可能需要我們重新談判協議中對我們不太有利的條款，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，牛津大學獲得償還的權利將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。牛津對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的候選產品處於早期開發階段，我們在進行臨牀試驗以測試我們的候選產品在人體上的歷史有限。

我們的開發工作還處於早期階段，到目前為止，我們的大部分業務僅限於開發我們的平臺技術、建立製造能力以及進行藥物發現和臨牀前研究。2021年11月，我們決定逐步結束我們P-BCMA-101計劃的臨牀開發，這是我們的第一個候選產品在人體上進行了測試。2022年11月，我們宣佈決定逐步結束我們P-PSMA-101計劃的臨牀開發，這是我們的第一個實體腫瘤臨牀試驗。我們於2021年底啟動了P-BCMA-ALLO1和P-MUC1C-ALLO1的1期臨牀試驗，最近於2023年底啟動了P-CD19CD20-ALLO1的1期臨牀試驗。因此，我們的基礎設施有限，作為一家公司進行臨牀試驗的經驗和監管互動有限，不能確定我們的臨牀試驗是否會按時完成，我們計劃的臨牀試驗是否會按時啟動，我們計劃的開發計劃是否會被FDA或其他類似的外國監管機構接受，或者如果獲得批准，這些候選產品可以成功商業化。

由於我們候選產品的開發還處於早期階段，我們最終從產品銷售中獲得可觀收入的能力將取決於許多因素，包括：

如果我們不能及時達到這些要求中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

我們的候選產品基於新技術，這使得我們很難預測候選產品開發的時間、結果和成本，以及獲得監管批准的可能性。

我們將研發精力集中在使用我們的平臺技術的候選產品上，我們未來的成功取決於這種方法的成功開發。一般來説，CAR-T和基因編輯都是新興領域，我們的方法特別是在任何重要的時間段內都沒有經過廣泛的測試。特別是，雖然我們認為CAR-T產品中T的比例較高，供應鏈管理儘管細胞可能能夠克服早期一代CAR-T產品所面臨的某些挑戰，但我們不能確定增加這些細胞的比例是否會產生預期的好處，或者不會隨着時間的推移而導致不可預見的負面後果，包括由於修改後的細胞可能在體內長期存在。我們尚未、也可能不會成功地證明基於我們的平臺技術的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准時的有效性和安全性，並且使用我們的平臺技術可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴或建立我們自己的商業製造能力方面遇到延誤，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成臨牀試驗或將任何產品商業化。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。雖然CAR-T和基因治療產品近年來取得了進展，但只有一小部分產品在

美國或其他市場，這使得很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能獲得監管部門的批准。

此外，基因編輯行業正在快速發展，我們的競爭對手可能會引入新技術，使我們的技術過時或吸引力下降。在我們候選產品的開發週期中的任何時間點都可能出現新技術。隨着競爭對手使用或開發替代技術，此類技術的任何故障都可能對我們的計劃產生不利影響。例如，一些研究表明，使用CRISPR-Cas9方法進行基因編輯可能會增加編輯細胞本身癌變的風險，2021年10月，發現了臨牀意義未知的染色體異常，導致我們的一個競爭對手使用TALEN方法的計劃全面臨牀擱置。2023年11月，FDA宣佈正在調查CAR-T療法患繼發性惡性腫瘤的風險。不管我們相信我們的非病毒Cas-Clover基因編輯方法可能會避免其中一些問題，我們的方法可能會與類似的風險相關，或者其他基因編輯技術或CAR-T療法遇到的問題將對我們的技術和候選產品產生負面看法或加強審查。

對使用基因編輯技術創造的產品或涉及基因治療治療的產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。一個監管機構的批准可能不代表任何其他監管機構可能需要批准什麼，負責監管基因治療產品和其他用基因編輯技術創造的產品的人之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，根據國家衞生研究院(NIH)涉及重組DNA分子的研究指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。即使我們可能不需要通過NIH為我們的候選產品提交方案進行審查，我們仍將受到FDA的嚴格監管，除了政府監管機構外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每個機構的適用IBC和IRB，或者如果合適的中央IRB，將需要審查和批准擬議的臨牀試驗。

此外，其他人對基因治療產品或使用基因組編輯技術創造的產品(例如通過應用CRISPR-Cas9技術開發的產品)進行的臨牀試驗中的不利發展，或公眾對基因編輯領域的不利看法，可能會導致FDA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的審批要求，或限制使用基因編輯技術的產品，這兩者中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，監管行動或私人訴訟可能會對我們的研究計劃或當前或未來候選產品的開發或商業化造成費用、延誤或其他障礙。

我們還在開發從健康捐贈者T細胞中設計出來的同種異體CAR-T候選產品，旨在用於任何患有某些癌症的患者。CAR-T候選產品的同種異體版本是一個未經證實的開發領域，面臨着難以量化的特殊風險，包括瞭解和解決捐贈者T細胞質量的變異性以及患者對外國捐贈者細胞的潛在免疫反應，這最終可能影響安全性、有效性和我們以可靠和一致的方式生產產品的能力。例如，為了迴應FDA對我們IND關於P-BCMA-ALLO1的反饋，我們被要求更新特定的同種異體候選產品特有的檢測釋放標準。雖然實施沒有影響我們的臨牀時間表，但不能保證它或類似的監管要求在未來不會影響，任何此類延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生實質性的不利影響。

我們的業務高度依賴於我們主要候選產品的成功。如果我們不能推進臨牀開發、獲得批准併成功地將我們的主要候選產品商業化，用於治療具有批准適應症的患者，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務和未來的成功取決於我們推進臨牀開發的能力，獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的領先候選產品商業化。由於我們的三個同種異體CAR-T候選產品P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1屬於首批在臨牀上接受評估的同種異體產品，任何此類候選產品的失敗或其他同種異體細胞治療計劃的失敗，包括由於安全性、有效性或耐用性的原因，可能會阻礙我們開發候選產品的能力，並顯著影響公眾和投資者對我們同種異體細胞治療計劃管道的可行性的意見。我們所有的候選產品，包括我們的主要候選產品，都需要更多的臨牀和非臨牀開發，多個司法管轄區的監管審查和批准，大量投資，繼續獲得足夠的臨牀和最終商業製造能力，以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，由於我們的其他候選產品基於與我們的領先候選產品類似的技術，如果任何領先候選產品遇到額外的安全問題、功效問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。

我們的候選產品在開發過程中或批准後可能會發現嚴重的不良事件、不良副作用或其他意想不到的特性，這可能會導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，如果在營銷批准後發現，可能會撤銷營銷授權或對我們候選產品的使用限制，從而限制該候選產品的商業潛力。

到目前為止，我們只在有限數量的癌症患者身上測試了我們的候選產品，這些臨牀試驗參與者中的大多數人在服藥後只觀察了有限的一段時間。隨着我們繼續開發我們的候選產品並啟動對其他候選產品的臨牀試驗，可能會出現嚴重的副作用、疾病復發或意想不到的特徵，導致我們放棄這些候選產品或將它們的開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些人羣中，從風險效益的角度來看，SAE或不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，或者療效更顯著或更持久。例如，在CAR-T產品臨牀試驗中觀察到的一個重大風險是發展成細胞因子釋放綜合徵，即CRS，在某些情況下會導致神經毒性和患者死亡。儘管截至本文件提交之日，我們在我們的同種異體基因計劃的臨牀試驗中觀察到的CRS或神經毒性實例相對有限，但我們可能會在我們現有試驗或未來CAR-T計劃的較高劑量下觀察到這些或其他不良事件的更高比率。如果我們在臨牀試驗中觀察到更多或更嚴重的CRS病例，或者根據其嚴重性發現其他不良副作用或其他意想不到的發現，我們的試驗可能會推遲甚至停止，我們的開發計劃可能會完全停止。2020年8月，我們宣佈我們的P-PSMA-101試驗被臨牀擱置，以評估一名患者的死亡情況，這可能與P-PSMA-101的治療有關。2020年11月，我們宣佈FDA根據我們對該事件的調查以及旨在提高患者依從性和安全性的擬議方案修正案，取消了臨牀擱置，我們恢復了試驗。我們可以觀察到類似的患者死亡或其他需要暫停或終止其他試驗的不良事件，這可能代表着此類計劃的重大挫折。

即使我們的候選產品最初在早期臨牀試驗中顯示出希望，生物製品的副作用往往只有在它們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中進行測試後才能檢測到，在某些情況下，只有在批准後向患者提供商業規模的產品後才能檢測到。有時，很難確定嚴重的不良或意想不到的副作用是由候選產品還是其他因素引起的，特別是在可能患有其他疾病並正在服用其他藥物的腫瘤學受試者中。如果在開發過程中或批准後發現嚴重的不良或意想不到的副作用，並確定歸因於我們的候選產品，我們可能需要制定風險評估和緩解策略，或REMS，以確保使用該候選產品治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療從業者的溝通計劃、患者教育、廣泛的患者監測或分配系統和流程，這些系統和流程高度受控、具有限制性，且成本高於行業標準。與產品相關的副作用也可能

導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

對涉及基因編輯的基因研究和療法的負面輿論和加強的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

我們使用的基因編輯技術是新奇的。公眾的認知可能會受到基因編輯不安全的説法的影響，而包含基因編輯的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。這可能會導致我們的製造努力或基因編輯技術被審查或被視為不安全。我們的成功將取決於專門研究我們的目標疾病的醫生，如果獲得批准，將我們的候選產品作為替代或補充現有的、更熟悉的治療方法，可能會有更多的臨牀數據可用。對基因編輯的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的治療方法，或者可能降低患者使用我們的治療方法或參與我們的候選產品的臨牀試驗的意願。

此外，鑑於基因編輯和細胞治療技術的新穎性，政府可能會對進口、出口或其他方面進行限制，以保持對這些技術的控制或限制其使用。在美國或國際上，越來越多的負面輿論或更嚴格的政府法規將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。

臨牀開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品可能不會在以後的臨牀試驗中獲得有利的結果，如果有的話，也不會獲得上市批准。

藥物和生物製品的研發風險極大。在進入開發過程的候選產品中，只有一小部分獲得了市場批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果也不確定。

我們的候選產品和其他產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果，即使是那些具有相同或相似作用機制的產品，也可能無法預測後期臨牀試驗的結果。特別是，候選產品在人體試驗中表現出不可預見的安全性或有效性問題並不少見，儘管在臨牀前動物模型中取得了良好的結果。2020年8月，我們宣佈P-PSMA-101試驗被臨牀擱置，以評估患者死亡。這一臨牀擱置於2020年11月解除，

實施旨在提高患者依從性和安全性的議定書修正案，其中包括修改納入和排除標準以及監測和實驗室檢測的頻率。此外，主要由於在我們的第一個臨牀試驗P-BCMA-101中觀察到一些患者的抗藥物抗體，我們探索了額外的劑量策略，例如在前30天以較小的週期給予藥物，並在預適應方案中添加利妥昔單抗，以潛在地抑制任何抗體反應。如果這些抗藥物抗體中和了候選產物，則P-BCMA-101或其中抗藥物抗體中和候選產物的任何其他候選產物的活性可能受到限制。在某種程度上，我們在任何臨牀試驗中選擇這些其他劑量策略中的一種來推進，它可能是基於與先前評估的第一階段隊列相比更有限的數據。除了P-BCMA-101、P-PSMA-101和我們目前的臨牀試驗外，我們的候選產品都沒有在人體上進行過測試。我們最近才開始對我們的前三個同種異體CAR-T候選產品P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1進行臨牀試驗。雖然我們已經在P-BCMA-ALLO1的開發中應用了從我們的自體P-BCMA-101產品候選中學到的知識，但我們不能確定這些知識是否適用於異基因程序，或者我們在臨牀試驗中不會遇到意外的結果。我們候選產品的臨牀前和臨牀測試的未來結果也不太確定，因為我們對CAR-T和基因治療開發及相關平臺技術的方法具有新穎性和相對未經測試的性質。一般來説，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括研究設計、劑量選擇、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。因此，臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良的安全性狀況，生物製藥行業的一些公司在臨牀試驗的推進方面遇到了挫折。

如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：

我們候選腫瘤學產品的治療包括化療和清髓治療，這可能會導致副作用或不良事件，這些副作用或不良事件與我們的候選產品無關，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。此外，我們的候選產品可能會導致其他不良事件。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會由於這些患者可能使用的其他療法或藥物而導致死亡或其他不良醫療事件。如上所述，任何這些事件都可能阻止我們獲得監管部門的批准，或獲得或維持市場對我們候選產品的接受程度，並削弱我們將產品商業化的能力。因為我們所有的候選產品都源自我們的平臺技術，所以我們的一個候選產品的臨牀失敗也可能會增加我們的其他候選產品經歷類似故障的實際或預期的可能性。

我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤。

我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。例如，在我們完成某些臨牀前開發並提交併獲得在INDS下進行的授權之前，我們不能開始我們計劃的肝臟定向基因治療候選藥物的第一階段臨牀試驗。雖然我們在2021年8月宣佈FDA批准了P-BCMA-ALLO1的IND，2021年12月批准了P-MUC1C-ALLO1的IND，並在2023年7月宣佈了P-CD19CD20-ALLO1的IND，但我們依賴於臨牀站點來繼續招募患者。我們在2020年8月宣佈，我們的P-PSMA-101試驗被臨牀擱置，以評估一名患者的死亡。2020年11月，我們宣佈FDA根據我們對這一事件的調查和旨在提高患者依從性和安全性的擬議方案修正案，取消了臨牀擱置。雖然我們能夠恢復審判，但在其他審判中類似的擱置可能會推遲審判的最終完成。其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或削弱我們籌集資金、從產品銷售中獲得收入以及達成或維持合作安排的能力。例如，某些臨牀試驗服務協議基於不隨患者登記而變化的費用。因此，如果臨牀試驗的登記速度放緩，我們與試驗相關的某些費用不會減少，因此完成試驗的總成本將增加。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止.

如果我們無法根據FDA、EMA或任何其他類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗，並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。對於我們計劃中針對的某些罕見疾病來説，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者由於與細胞治療、基因治療或基因編輯領域相關的不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間表可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手現在和將來都有針對候選產品的正在進行的臨牀試驗，這些候選產品與我們正在開發和未來可能開發的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

臨牀試驗患者入選還受到其他因素的影響，包括正在調查的疾病的嚴重程度；患者羣體的大小和確定患者的流程；試驗方案的設計；入選患者在試驗可獲得性完成之前退出的風險；針對正在調查的疾病的批准藥物的有效性；獲得和維持患者知情同意的能力；相關試驗的資格和排除標準；我們在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及潛在患者，特別是患者人數較有限的疾病的臨牀試驗地點的鄰近和可用性。

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們臨牀試驗中的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或背線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得而發生變化。之前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。我們還可能在臨牀前研究或臨牀試驗完成後公佈TOPLINE數據，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，這些數據可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、底線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終的

數據與我們之前公佈的初步數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期數據、背線數據和初步數據。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定為重要信息或其他適當信息以包括在我們的披露中。

我們可能最終不會收到或意識到我們的任何候選產品被指定為孤兒藥物的潛在好處。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物稱號。FDA將孤兒指定給在美國治療患者少於20萬人的罕見疾病或影響超過20萬人，但在美國沒有合理預期收回開發和營銷治療藥物的成本的藥物。雖然我們之前獲得了用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤的P-BCMA-101的孤兒藥物名稱，但如果我們申請，我們可能在未來不會收到P-BCMA-ALLO1或任何其他候選產品的該名稱。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和申請費減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。然而，指定孤兒藥物既不會縮短候選產品的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選人帶來任何優勢。

此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證孤兒患者羣體有足夠的產品數量。如果我們或我們的合作者尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，也可能無法獲得在美國的獨家營銷權，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，可能會失去獨家營銷權。即使我們獲得了孤兒藥物的稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT認證；然而，即使獲得批准，此類認證也可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

2017年，FDA確立了RMAT的指定，作為其實施21世紀治療法案的一部分。符合以下條件的研究藥物有資格被指定為RMAT：(1)符合再生醫學療法的定義，再生醫學療法的定義是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用這種療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，研究藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。雖然我們之前獲得了用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤的P-BCMA-101的RMAT稱號，但如果我們申請，我們可能不會在未來獲得任何其他候選產品的該稱號。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及有資格滾動審查BLAS和優先審查。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括適當地擴大臨牀試驗，獲得加速批准。RMAT指定的候選產品

根據FDA的判斷，獲得加速批准的患者可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足批准後的要求。

RMAT指定不會改變產品批准的標準，也不能保證此類指定或此類指定的資格將導致加速審查或批准，也不能保證批准的指示不會比RMAT指定所涵蓋的指示範圍窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。

我們的候選產品必須滿足廣泛的監管要求才能商業化，任何監管批准都可能包含需要大量額外開發費用或限制我們成功將產品商業化的能力的限制或條件。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。

到目前為止，我們還沒有就任何候選產品向FDA提交BLA或其他營銷授權申請，或向可比的外國監管機構提交類似的藥物批准申請。加速審批要求數據表明，候選藥物對替代終點的影響合理地可能預測臨牀益處，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地測量，該影響合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏。特別是，由於FDA已經批准了針對我們的候選產品設計用於治療的某些適應症的治療方法，並且由於在我們開發候選產品時可能會有更多的藥物被批准用於這些適應症，因此很難預測在我們預計提交BLA時是否可以加速批准我們的候選產品。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。特別是，由於我們正在尋求識別和開發使用新技術的候選產品，FDA或其他監管機構在批准上市之前可能會施加額外要求的風險增加，包括加強安全研究或監測。此外，隨着特定類別產品中更多的候選產品通過臨牀開發進入監管審查和批准，監管機構可能需要的臨牀數據的數量和類型可能會增加或改變。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新產品時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得將我們的候選產品商業化的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准，包括第四階段臨牀試驗，和/或實施REMS。FDA或類似的外國監管機構也可能批准適應症或患者人數比我們最初要求的更有限的候選產品，也可能不批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。我們產品的製造商和製造商的設施也被要求遵守cGMP法規，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄和文件的維護。此外，監管當局必須先批准這些製造設施，然後才能用於生產我們的產品，這些設施將接受FDA和其他類似外國監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。

在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果FDA、EMA或任何其他類似的監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求以及繼續遵守cGMP和GCP。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的臨牀製造設施、第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致，除其他外：

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管可能對生物製藥產品進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們或我們的合作者將我們的候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

此外，FDA、EMA和其他類似監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求，或者如果我們無法保持法規遵從性，則已獲得的營銷批准可能會丟失，我們可能無法實現或維持盈利。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化，以及FDA招聘和保留的能力

關鍵人員並接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對全球新冠肺炎疫情，美國食品和藥物管理局在2020年期間將對製造設施和產品的大部分國內外檢查推遲了幾個月，只在基於風險的基礎上恢復檢查，並採用了遠程監控方法。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制和政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的發現和開發重點放在選定的候選產品和適應症上。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們還可能通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們在未來發現或發現更多候選產品的努力可能不會成功。

我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定新候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。如果我們無法確定臨牀前和臨牀開發的合適候選藥物，我們成功開發和商業化治療產品的機會將受到限制。

與製造、商業化和依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方不能令人滿意地履行合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或增加成本，這每一項都可能對我們的業務和前景產生不利影響。

我們沒有能力自己進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們正在並預計將繼續依賴第三方來進行我們正在進行的臨牀試驗和我們候選產品的任何未來臨牀試驗。具體地説，CRO、臨牀研究人員和顧問在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。然而，我們將無法控制他們活動的所有方面。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難的或不可能的。此外，我們臨牀試驗的臨牀試驗調查員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA或任何類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們由FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。

我們運營着一家臨牀製造工廠，為我們所有的CAR-T候選產品開發和製造臨牀前和臨牀材料，這需要大量的資源。如果我們的臨牀製造設施未能成功運營，可能會導致重大延誤，並對我們的研發努力(包括臨牀試驗)以及我們CAR-T候選產品的未來商業可行性(如果獲得批准)產生不利影響。

我們的臨牀製造設施是經過驗證的、合格的和全面運行的。雖然我們將繼續從外部CMO採購原材料，但我們已經從外部CMO過渡到我們的臨牀製造設施，我們預計我們的臨牀製造設施將成為我們臨牀試驗的臨牀材料的唯一來源供應商，包括P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1。這種單一的來源依賴增加了我們的CAR-T產品數量不足的風險

在可接受的成本或質量的候選人，這可能會延誤，阻止或損害我們的開發或商業化的努力，如果批准。如果我們無法在我們的臨牀製造設施生產足夠的臨牀前或臨牀材料，我們可能會被迫與外部CMO簽約，這可能無法以商業合理的條款做到這一點，如果真的這樣做的話。即使有商業上合理的條款，從我們的臨牀製造設施到外部CMO的任何製造過渡都可能非常耗時，需要大量的努力和專業知識，因為合格的替代品可能數量有限。在某些情況下，製造我們的CAR-T候選產品所需的技術技能或技術可能是獨一無二的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉移到另一家CMO，並且可能不存在可行的替代方案。如果我們未能在我們的臨牀製造設施生產，或未能根據適用的規格及時從CMO那裏獲得足夠的臨牀材料，我們的研究和開發工作，包括臨牀試驗，我們CAR-T候選產品的未來商業可行性(如果獲得批准)，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到重大不利影響。

我們或我們賴以製造和供應某些用於臨牀前測試和臨牀試驗的候選產品的第三方可能無法建立或維持質量和數量都令人滿意的候選產品的供應。

我們在實驗室生產的產品數量相對較少，用於我們的研究計劃的評估。我們一直依賴並將繼續依賴第三方生產我們的某些候選產品進行臨牀前和臨牀測試，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能會依賴這些第三方進行商業生產。我們目前的製造安排有限，預計在可預見的未來，我們的每一種候選產品都將只由單一來源的供應商提供。這種依賴增加了風險，即如果獲得批准，我們將沒有足夠數量的候選產品或產品，或者無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的產品，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

此外，所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體，包括我們自己和我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP要求生產。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的FDA的良好實驗室操作規範和cGMP規定。類似的外國監管機構可能會要求遵守類似的要求。我們的設施和質量體系，以及我們的第三方合同製造商的設施和質量體系，必須通過批准前的檢查，以符合適用的法規，作為我們候選產品上市批准的條件。我們不控制合同製造商的生產活動，並且完全依賴合同製造商遵守cGMP法規。

如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因而變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與其他第三方達成協議，而我們可能根本無法以商業合理的條款這樣做。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在公司以外生產或實施過，因此，如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延遲。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴，或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果

出於任何原因，我們被要求或自願更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們或第三方未能執行我們的製造要求或不遵守cGMP製造標準，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

製造基因工程產品是複雜的，我們或我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，如果獲得批准，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品的能力可能會被推遲或阻止。

製造基因工程產品是複雜的，可能需要使用創新技術來處理活細胞。製造這些產品需要專門為此目的設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。使用生物衍生成分還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，也不能保證我們或我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們或我們的製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

更改候選產品的製造方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前試驗到後期臨牀試驗再到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量、生產批量、最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀結果

用改變後的材料進行的試驗或其他未來的臨牀試驗。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化和創造收入的能力。

任何批准的產品都可能無法達到醫生、患者、醫院、癌症治療中心、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。我們的大多數候選產品針對的是目前有限或沒有獲得批准的產品的機制，這可能會導致醫生、患者和付款人採用較慢的速度。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

由於不利的定價法規或第三方保險和報銷政策，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，結果不確定，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險可能不可用，或者可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣、未來任何限制藥品價格的法律以及未來限制從產品以低於美國價格銷售的國家進口的法律的任何放鬆來降低。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方付款人之間沒有統一的保險和報銷政策。第三方支付者在制定報銷政策時往往依賴於醫療保險覆蓋範圍政策和支付限制，但除了醫療保險覆蓋範圍和報銷決定外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會為產品提供保險。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求和價格。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，承保範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。此外，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)不時修訂用於向醫療保健提供者報銷的報銷制度，包括聯邦醫療保險醫生收費表和醫院門診預期付款制度，這可能會導致醫療保險付款減少。

我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，為新產品的成功商業化設置了越來越高的壁壘。此外，通過和實施任何未來的政府成本控制或其他醫療改革舉措，可能會對我們可能收到的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

此外，我們或我們的合作者可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們可能為我們的產品候選人尋求的保險和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

在美國以外，許多國家要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市，而定價審查期只有在獲得營銷或產品許可批准後才開始。為了在其中一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某一候選產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後

受價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國銷售產品所產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為2010年3月23日簽署成為法律的《平價醫療法案》，包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果任何批准的產品比我們預期的更早受到生物相似競爭，我們將面臨巨大的定價壓力，我們的商業機會將受到限制。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們最初專注於癌症治療方法的開發。我們對有可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於估計的。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，因此我們必須與他們分享商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們尋求通過與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議（如適用）來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、無意中被納入他人的技術或被披露或使用以違反這些協議的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們可能與之合作的任何學術機構可能會被授予發佈此類合作產生的數據的權利，任何聯合研發項目可能會要求我們根據我們的研發或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們將無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何批准產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，這將是昂貴和耗時的，或者將這些職能外包給其他第三方。未來，我們可能會選擇建立一個集中的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後銷售或與我們的合作伙伴一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將未來產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方訂立銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或可能無法以對我們有利的條款進行。在訂立第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們無法向您保證該等第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷任何未來產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管部門接受，而在一個國家獲得監管批准

並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

與我們的許可證內和其他戰略協議相關的風險

我們目前簽署了幾項許可內協議，根據這些協議，我們獲得了使用、開發、製造和/或商業化我們的某些平臺技術和最終候選產品的權利。如果我們違反了這些協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，失去我們對這些技術的權利，或者兩者兼而有之，這將對我們的業務和前景產生不利影響。

我們在一定程度上依賴許可證和其他戰略協議，這些協議使我們承擔各種義務，包括開發和商業化活動的勤勉義務、實現某些里程碑的付款義務和產品銷售的特許權使用費、消極契約和其他實質性義務。例如，對於P-BCMA-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和P-PSMA-ALLO1，我們已經根據與TeneoBio，Inc.(安進的子公司)或TeneoBio，關於P-MUC1C-ALLO1的協議許可了僅重鏈的粘合劑，我們已經根據我們與Xyone Treateutics，Inc.(Genus Oncology，LLC的利益繼承者)或Xyone的協議許可了我們的額外的雙車計劃和其他同種異體基因臨牀前計劃，根據我們與TeneoBio的協議，我們已經許可並可能繼續許可粘合劑關於我們用於製造P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和未來的同種異體產品的Cas-Clover基因編輯技術，我們已經根據與Helmholtz-Zentum München-Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und UmWelt GmbH達成的協議授予了某些知識產權。如果我們未能履行許可協議下的義務或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，我們的許可人可能有權終止許可。如果我們的許可協議終止，我們可能無法開發、製造、營銷或銷售協議涵蓋的產品以及與此類產品一起測試或批准的產品。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。

此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果任何當前或未來的許可人未能遵守許可條款，如果許可人未能對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的數額將取決於我們在成功開發的產品中使用的技術和知識產權

並將其商業化，如果有的話。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的研究項目或候選產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

我們的合作者可能沒有投入足夠的資源來開發或商業化我們的候選產品，或者可能在開發或商業化努力中失敗，這可能會對我們開發或商業化某些候選產品的能力以及我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

就我們與羅氏的合作而言，我們與任何第三方的任何其他合作安排都可能對我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間擁有有限的控制。例如，武田最近進行了內部戰略轉變，從腺相關病毒(AAV)、基因治療和罕見血液學轉向，這導致我們終止了與武田的合作。此外，雖然我們預計將與羅氏合作開發最多10個同種異體CAR-T細胞治療計劃，但羅氏只指定了兩個此類計劃，我們不能保證羅氏將根據羅氏合作協議選擇開發更多的細胞治療計劃。如果羅氏決定追求少於合作協議下可供合作的目標或計劃的最大數量，將限制我們根據羅氏合作協議可能收到的潛在付款，推遲我們的開發時間表，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。一般來説，我們從這一安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這一安排中分配給他們的職能的能力，以及在其他方面遵守他們的合同義務的能力。

我們現有或未來的任何合作最終都可能不會成功，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生負面影響。此外，任何此類合作或其他安排的條款可能被證明對我們不利或可能被視為不利，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。在某些情況下，我們可能負責合作中的產品或候選產品或研究計劃的持續開發或製造，而我們從合作伙伴那裏獲得的付款可能不足以支付此產品開發或製造的成本。例如，根據羅氏合作協議，雖然羅氏有義務補償我們在執行與P-CD19CD20-ALLO1相關的開發活動時產生的特定百分比的費用，但我們將負責餘額，羅氏有義務補償我們的金額有最高上限。

我們和我們的合作者之間可能會產生衝突，例如關於臨牀數據的解釋、里程碑的實現、開發責任或費用的劃分、開發計劃、財務條款的解釋或在合作期間開發的知識產權的所有權方面的衝突。如果出現任何這樣的衝突，合作者可能會為了自己的自身利益而行事，這可能與我們的最佳利益背道而馳。我們與合作伙伴之間的任何此類分歧都可能延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。

此外，我們目前和未來與第三方的任何合作都將面臨以下額外風險，這些風險的發生可能會導致我們的合作安排失敗：

我們可能沒有意識到任何收購、許可或戰略聯盟的好處，我們加入或未能利用可能帶來更大商業機會或更有可能成功的計劃。

我們的業務取決於我們識別、開發和商業化研究項目或產品的能力。我們業務戰略的一個關鍵要素是在我們的核心專有平臺的基礎上發現和開發更多的程序，包括我們的非病毒iggyBac DNA遞送系統、Cas-Clover位點特定基因編輯系統以及基於納米顆粒和AAV的基因遞送技術。除了內部研發努力外，我們還在尋求通過戰略合作來實現這一點，例如我們與羅氏的合作，並可能探索其他戰略合作，以發現新的項目。我們還與多家許可方簽訂了許可內協議，未來可能尋求與第三方達成收購或額外的許可安排，我們相信這將補充或增強我們現有的技術和候選產品。

這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知的債務、中斷我們的業務、轉移我們管理層的時間和注意力，以便管理協作或開發收購的產品、候選產品或技術、產生大量債務或稀釋發行股權證券以支付交易對價或成本、高於預期的開發或製造成本、高於預期的人員和其他資源承諾、高於預期

合作、收購或整合成本、資產減值或商譽或減值費用、攤銷費用增加、促進合作或合併任何收購業務的業務和人員的困難和成本、與任何收購業務的主要供應商、製造商或客户的關係因管理層和所有權的變化而減值，以及無法留住任何收購業務的關鍵員工。因此，如果我們達成收購或許可協議或戰略合作伙伴關係，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化相結合，或者如果公共衞生危機對我們或交易對手的運營產生重大不利影響，可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務造成不利影響，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，由於我們的資源有限，我們必須選擇追求和資助特定類型治療的開發，或針對特定類型癌症的治療，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或產品或後來被證明具有更大商業潛力的適應症的機會的追求。我們對我們計劃的潛在市場的估計可能是不準確的，如果我們沒有準確地評估特定計劃的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄該計劃的寶貴權利，而在這種情況下，保留該計劃的獨家開發和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給一個項目，在該項目中，達成合作安排會更有利。如果發生這些事件中的任何一種，我們可能被迫放棄或推遲針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發潛在的成功計劃。

我們可能希望在未來就我們的候選產品形成更多合作，但可能無法這樣做或無法實現此類交易的潛在好處，這可能會導致我們更改或推遲我們的開發和商業化計劃。

我們候選產品的開發和潛在商業化將需要大量額外資本來支付費用。未來，我們可能會決定與其他生物製藥公司合作，開發某些候選產品並將其商業化，包括在美國以外的地區或用於某些適應症。在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭。我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為他們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性所需的潛力。第三方協作通常要求我們將對適用候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據任何許可協議，我們也可能受到限制，不能以某些條款或根本不與潛在的合作者簽訂協議。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少，合併後公司的戰略也發生了變化。因此，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少某些候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲潛在的商業化或縮小某些候選產品的任何計劃銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發、製造或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發、製造或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們的候選產品可能還需要特定的組件才能有效和高效地工作，這些組件的權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲得任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權的內部許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得相同的技術

授權給我們的。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

與我們的工業和商業運營相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

我們幾乎所有的業務都是在聖地亞哥的設施中進行的。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了股票期權和隨着時間推移而授予的RSU。隨着時間的推移，股票期權和RSU對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。例如，在2022年，我們的兩名高管提供了辭職和退休的通知。雖然我們與我們的某些關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作崗位，無論是否通知。我們不會為任何高管的生命保單提供“關鍵人物”保單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。近年來，由於生物技術行業的招聘市場競爭日益激烈，我們經歷了高於正常水平的人員流動率，如果我們不能留住現有員工並聘請新員工來應對自然減員的影響，我們的運營可能會受到不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更快地發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功地營銷產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於治療癌症的免疫療法和用於遺傳性遺傳疾病的基因療法。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得產品的上市批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，隨着腫瘤和遺傳疾病領域的新藥和療法的激增，隨着新技術的出現，我們預計將面臨越來越激烈的競爭。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。生物技術和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使我們的候選產品或我們的技術過時、競爭力下降或不經濟。

與我們的一些候選產品屬於同一類別的其他產品已經獲得批准或正在進一步開發中。隨着特定類別的生物製藥產品中更多的候選產品通過臨牀開發進行監管審查和批准，可能需要的臨牀數據的數量和類型

監管部門要求的可能會增加或變化。因此，我們對這類候選產品的臨牀試驗結果可能需要顯示與這些產品和候選產品競爭或更有利的風險效益概況，才能獲得上市批准，或者如果獲得批准，則需要顯示有利於商業化的產品標籤。如果風險收益配置文件與這些產品或候選產品不具有競爭力，則我們開發的產品可能在商業上不可行、我們無法盈利銷售或無法實現優惠的定價或報銷。在這種情況下，我們未來的產品收入和財務狀況將受到實質性的不利影響。

具體地説，有許多公司正在尋求各種CAR-T療法的方法，包括Adaptimmune治療公司、allgene公司、Arcell公司、Astellas製藥公司、Autolus有限公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis S.A.、揚森製藥公司、Juno治療公司(被Celgene公司收購，現在是Bristol-Meyers Squibb公司)、亙喜生物公司(被阿斯利康收購)、Kite製藥公司(吉利科學公司的一家公司)、傳奇生物、諾華製藥和武田公司。許多較小的生物技術公司以及較大的製藥公司正在進一步尋求免疫療法和基因療法。我們還面臨着來自安進、阿斯利康、比姆治療公司、百時美施貴寶公司、F.霍夫曼-拉羅氏公司、世代生物公司、葛蘭素史克、默克公司、PassageBio公司和輝瑞等公司提供的非細胞或其他基因療法的競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和/或在研發、製造、臨牀前測試和進行臨牀試驗方面的更強的專業知識。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者登記，以及在獲取補充我們的計劃或為我們的計劃所需的技術方面與我們競爭。

影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。如果我們不能成功地開發、商業化並實現比競爭對手更高的報銷水平，我們將無法與他們競爭，我們的業務將受到實質性損害。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們承保產品責任險，每次事故賠償1,000萬美元，總限額為1,000萬美元。我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

我們的候選產品針對的癌症和其他疾病患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受包括死亡在內的不良事件，原因可能與我們的候選產品有關，例如在我們的第一階段P-PSMA-101試驗中發生的患者死亡。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們預計將擴大我們的開發、監管和運營能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有330名員工。隨着我們研發計劃的推進，我們可能需要進一步增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在臨牀開發、製造、質量、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。要管理未來的增長，我們必須：

我們未來的財務業績以及我們開發、製造和商業化我們候選產品的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將財務和其他資源以及不成比例的大量注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、火災或其他自然災害的不利影響。

我們的總部、主要研究設施和臨牀製造設施位於加利福尼亞州的聖地亞哥，那裏過去曾經歷過嚴重的地震和火災。如果這些地震、火災、其他自然災害、恐怖主義和類似的我們無法控制的意外事件阻止我們使用所有或重大的

在我們總部或研究設施的一部分，我們可能很難或在某些情況下不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們沒有災難恢復或業務連續性計劃，可能會由於我們的內部或第三方服務提供商的災難恢復和業務連續性計劃缺失或性質有限而產生鉅額費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們供應鏈中不可或缺的各方都在單一地點運營，增加了它們在自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不良事件中的脆弱性。如果這樣的事件影響到我們的供應鏈，可能會對我們進行臨牀試驗的能力、我們的開發計劃、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。從2018年1月1日之前開始的應税年度未使用的美國聯邦淨營業虧損，或NOL，可以結轉以抵消未來的應税收入，如果有的話，直到這些未使用的NOL到期。根據現行法律，在2017年12月31日之後的應税年度發生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中此類美國聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法。

截至2023年12月31日，我們有2.853億美元的美國聯邦NOL，根據現行法律可以無限期結轉。截至2023年12月31日，我們還擁有總計約4690萬美元的美國聯邦孤兒藥物信貸和研發信貸。我們的NOL結轉和研發抵免會受到美國和州税務當局的審查和可能的調整。

此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條，或該法規以及州法律的相應條款，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，這通常被定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前的淨資產結轉、研發抵免和某些其他税收屬性來抵銷變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。這可能會限制我們每年可以用來抵消未來應税收入或納税義務的NOL、研發抵免結轉或其他適用的税收屬性的金額。隨後在NOL、R&D抵免和其他適用税收屬性的使用方面的所有權變更和美國税收規則的變更可能會進一步影響未來幾年的限制。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，如果我們賺取應課税收入淨額，我們可能無法使用我們的淨營業虧損的全部或大部分結轉和其他税務屬性，這可能會導致我們未來的納税義務增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。

醫療保健法律和實施法規的變化以及醫療保健政策的變化可能會以我們目前無法預測的方式影響我們的業務，並可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和包括歐盟在內的其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，以控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，《平價醫療法案》：(1)引入了一種新的方法，根據該方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射並通常不通過零售社區藥店分發的某些藥物和生物製品，計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下所欠的回扣；(2)增加製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的最低醫療補助回扣；(3)建立品牌處方

品牌處方藥的藥品製造商必須向聯邦政府支付的藥品費用；(4)通過在計劃中增加新的實體，擴大了有資格參與340B藥品定價計劃的涵蓋實體的名單；(5)建立了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物被納入聯邦醫療保險D部分的條件；(6)將製造商的醫療補助退税責任擴大到分配給參加醫療補助管理保健組織的個人的涵蓋藥物；(7)擴大醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助退税責任；(8)為後續生物產品創建許可證框架；(9)在CMS建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出；以及(10)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究。

《平價醫療法案》的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。此外，在美國最高法院於2021年1月28日做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在平價醫療法案市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》以及我們的業務或財務狀況。

自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，由於對該法案的立法修訂，包括基礎設施投資和就業法案和2023年綜合撥款法案，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2032年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對包括醫院在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。可能影響我們業務的其他變化包括根據2015年《聯邦醫療保險接入和芯片再授權法案》擴大新計劃，如針對醫生績效計劃的聯邦醫療保險支付，也稱為質量支付計劃。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了質量支付計劃的變化。目前，尚不清楚質量支付計劃的引入將如何影響聯邦醫療保險計劃下的整體醫生報銷。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，新的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對客户對我們產品的需求和負擔能力以及我們的財務運營結果產生重大不利影響。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進

美國經濟“，針對處方藥的多項規定。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(簡稱HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用貝赫-多爾法案下的進場權利來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們在獲得上市批准後創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

在歐盟，我們獲得監管批准的任何候選產品的承保範圍和報銷狀態由歐盟成員國的國家法律規定。歐盟成員國的要求可能有所不同。此外，在國家一級，已採取行動頒佈關於製藥公司和醫療保健專業人員之間付款的透明度法律。

我們受到適用的欺詐和濫用、透明度、政府價格報告和其他醫療保健法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在我們未來可能開發的任何候選產品以及我們獲得營銷批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與臨牀研究人員、第三方付款人、醫療保健提供者和客户的安排使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會影響我們研究、營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

我們還可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。我們已經與醫生和其他醫療保健提供者達成了諮詢和科學顧問委員會安排，其中一些包括股票期權條款，包括一些可能影響我們候選產品使用的條款(如果獲得批准)。由於這些法律的複雜和深遠性質，監管機構可能會將這些交易視為必須重組或終止的違禁安排，否則我們可能會受到其他重大處罰。如果監管機構將我們與供應商的財務關係解讀為違反適用法律，而這些供應商可能會影響我們候選產品的訂購和使用，那麼我們可能會受到不利影響。

聯邦和州執法機構繼續對醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動進行審查，這導致了醫療保健行業的重大調查、起訴、定罪和和解。對調查做出迴應可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。任何此類調查或和解都可能增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。如果我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他當前或未來可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於我們的平臺技術和候選產品的專利保護的能力。我們尋求保護我們的

通過在美國和海外申請與我們的新發現和技術相關的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其預期用途的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術、產品或候選產品商業化的專利。

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或合乎需要的專利申請，或維護和/或執行可能基於我們的專利申請而頒發的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

物質構成--生物和醫藥產品的專利，例如以汽車為基礎的候選產品，往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定我們的待決專利申請中涉及我們候選產品的組成的權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題，導致法院做出裁決，包括最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。

此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。在美國和其他司法管轄區，專利申請通常在申請18個月後才會公佈，在某些情況下，甚至根本不會公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能需要第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局，或參與授權後審查程序、反對意見、派生、複審或各方間在美國或其他地方對我們的專利權或其他人的專利權提出挑戰的審查程序。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。任何未能獲得或維持與我們候選產品相關的專利保護都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。第三方可能會聲稱我們侵犯或挪用了他們的知識產權。例如，在2019年初，我們收到第三方的一封信，聲稱我們以未經授權的方式使用從第三方收到的材料，並表示相信我們將侵犯與在我們的CAR-T產品中使用安全開關相關的某些專利。雖然我們否認以未經授權的方式使用第三方的任何材料，並相信專利不會受到侵犯、無效或兩者兼而有之，但我們無法預測第三方是否會堅持其指控或是否會接踵而至的訴訟。無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方，或受到這些訴訟或訴訟的威脅。我們不能向您保證，我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，可能聲稱我們當前或未來的候選產品侵犯了我們的權利，包括對涵蓋我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用方法或處理的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術無關，也有可能被我們的候選產品侵權。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，它們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。製藥和生物技術行業產生了相當多的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可才能使用侵權技術

並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化或迫使我們停止部分業務運營，並可能轉移我們技術人員和管理層的時間和注意力，導致開發延遲，和/或要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額金錢損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費和其他費用、重新設計我們的侵權藥物或從第三方獲得一個或多個許可證，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利檢索或分析（包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日）是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經識別了美國和國外的每一項第三方專利和未決申請，這些專利和申請與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化有關或必要。

專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將要求我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行這些協議下的義務，包括由於公共衞生危機對我們的業務運營的影響，或者我們受到破產的影響，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費相當多的時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能提供任何可能對我們當前候選產品或未來產品強制執行的第三方專利不存在的保證，從而導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。

在許多情況下，我們許可的技術的專利訴訟完全由許可人控制。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，包括由於公共衞生危機對我們許可人的業務運營的影響，我們可能會失去我們對知識產權的權利或我們對這些權利的排他性，這些專利和申請可能不會以符合我們業務和我們的

競爭對手可以利用知識產權營銷競爭對手的產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，就像我們在此描述的我們擁有的知識產權一樣。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

在未來，我們可能需要獲得第三方技術的額外許可，這些許可可能無法向我們提供，或者只能以商業上不合理的條款獲得，這可能會導致我們以更昂貴或更不利的方式運營我們的業務，這是意想不到的。

我們目前擁有涵蓋我們的候選產品和其他專有技術的知識產權。其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。有時，為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能需要從其他第三方獲得技術許可，以進一步開發我們的候選產品或將其商業化。如果我們被要求獲得任何第三方技術的許可，包括製造、使用或銷售我們的候選產品所需的任何此類專利，我們可能無法以商業合理的條款獲得此類許可，或者根本無法獲得此類許可。無法獲得開發或商業化我們的任何候選產品所需的任何第三方許可證可能會導致我們放棄任何相關努力，這可能會嚴重損害我們的業務和運營。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。

此外，我們擁有和許可的一些專利或專利申請或未來專利是或可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們不能保證與我們未決專利申請中描述和要求的發明相關的專利權將被授予，或者基於我們專利申請的專利不會受到挑戰和無效和/或不可執行。

我們的投資組合中有未決的美國和外國專利申請；然而，我們無法預測：

我們不能確定我們未決的專利申請中針對我們的候選產品和/或技術的權利要求將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利。不能保證任何這樣的專利申請都會作為授權專利頒發。確定我們的發明的可專利性的一個方面取決於“現有技術”的範圍和內容，即在要求保護的發明的優先權日期之前，相關領域的技術人員曾經或被認為可以獲得的信息。可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響我們的專利權利要求的可專利性，或者，如果發佈，可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。即使專利確實是基於我們的專利申請而頒發的，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的產品組合中的專利也可能不足以排除第三方實踐相關技術或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們在候選產品方面的知識產權地位的廣度或實力受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。在訴訟或行政訴訟中，我們不能確定我們已頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或其他國家的法院視為有效。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，我們不能向您保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結束。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式向某些第三方強制執行我們的知識產權不切實際或不可取。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財力和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術或其他候選產品的許可，或達成開發合作伙伴關係，以幫助我們將候選產品推向市場的能力。

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們未來可能會受到指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他機密信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們可能會受到以下指控：我們導致員工違反了他們的競業禁止或競業禁止協議的條款，或者我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然我們可能會通過訴訟為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區影響，在世界各地為我們所有候選產品申請、起訴和辯護專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品或

我們可能會把其他侵權產品或技術出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權沒有美國那麼強。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與藥品或生物製品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何此類訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償和其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查，以攻擊專利的有效性，各方間審查和派生程序。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(1)提交與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的專利申請，或(2)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理學V. 萬得遺傳股份有限公司美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和/或專利申請的有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，包括由於公共健康危機對我們或我們的專利維護供應商的影響而導致的意外失誤，可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能依賴於難以追蹤和執行的商業祕密和專有技術，如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品尋求專利外，我們還可能依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此，對於這些方面，我們可以將商業祕密和技術視為我們的主要知識產權。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們要求我們的員工簽訂包含保密條款的書面僱傭協議，並有義務將他們在受僱過程中產生的任何發明轉讓給我們。我們和與我們共享設施的任何第三方簽訂書面協議，其中包括保密和知識產權義務，以保護雙方的財產、潛在的商業祕密、專有技術和信息。我們進一步尋求保護我們潛在的商業祕密、專有技術和信息，方法是與獲得訪問權限的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。對於我們的顧問、承包商和外部科學合作者，這些協議通常包括髮明轉讓義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。我們不能肯定我們的

不會泄露商業祕密和其他機密專有信息，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利權的期限是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日期後20年。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。在美國，專利發佈後，可以根據USPTO造成的某些延遲來延長專利的壽命，但這種增加可以根據專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲來減少或消除。專利期的延長

基於監管的延遲可能在美國可用。然而，每一項上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。此外，專利期延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或以其他方式未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。如果我們無法獲得專利期延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用或描述性商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA(或外國司法管轄區的同等行政機構)反對我們建議的任何專有產品名稱，可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

與我們普通股相關的風險

無論我們的經營業績如何，我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，或者可能下降，您可能會損失您的全部或部分投資。

我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括：

此外，股票市場，特別是納斯達克全球市場，經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多免疫腫瘤和基因治療公司的股權證券的市場價格。其中許多公司的股價波動與其經營業績無關或不成比例，而我們過去也經歷過與我們的經營業績無關或不成比例的波動。從2023年1月1日到2024年3月4日，我們普通股的收盤價在每股1.62美元到8.73美元之間。過去，在市場波動期間，股東會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，可能會使我們承擔鉅額費用，轉移資源和管理層對我們業務的關注，並對我們的業務造成不利影響。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2024年3月4日，我們的高管、董事、5%的股東及其附屬公司實益擁有我們約56%的有表決權股票。因此，這些股東有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

如果我們未來不能保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和《納斯達克股票市場規則與條例》的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。我們可能會在未來發現我們的內部財務和會計控制和程序系統中的重大弱點，這可能會導致我們的合併財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。此外，我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會隨後實施的規則，以及納斯達克全球精選市場對上市公司提出的各種要求。2010年7月，《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》或《多德-弗蘭克法案》頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。作為一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定義的那樣，我們被允許在更長的時間內以及從首次公開募股(IPO)完成起最多五年的時間內實施其中的許多要求。我們已經並打算繼續利用這項新立法，但不能保證我們仍是一家“新興成長型公司”，並可能被要求比預算或計劃更早地實施這些要求，從而產生意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和成本更高。例如，我們預計這些規則和規定將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能需要產生大量成本來維持我們目前的此類保險水平。我們估計，為了遵守作為一家上市公司強加給我們的要求，我們每年大約會產生大約400萬至500萬美元的額外費用。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確信息，

遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束)，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們業務運營的中斷；我們候選產品的開發計劃的實質性破壞；聲譽損害；收入或利潤的損失；客户或銷售的損失；以及其他不利後果。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(統稱為“處理”)專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密(統稱為“敏感信息”)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們機密信息的第三方承包商。我們監控這些第三方的網絡安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施到位。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅很普遍，而且還在繼續增加，而且越來越難以察覺。這些威脅來自不同的來源。除了傳統的計算機“黑客”之外，威脅行為者、人員(如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者現在也參與了攻擊。一些威脅行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能更容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統和行動。

我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過深度偽裝，這可能越來越難以識別為假冒)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊、憑據填充、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水人工智能增強或協助的攻擊，以及其他類似威脅。勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者實施的攻擊，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、提供產品或服務的能力、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊在

我們不能保證我們的供應鏈或我們的第三方合作伙伴的供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到損害，也不能保證它們不包含可利用的缺陷或漏洞，這些缺陷或漏洞可能會導致我們的信息技術系統或支持我們和我們服務的第三方信息技術系統遭到破壞或中斷。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷。安全事件或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問數據，或可能擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供服務的能力。如果這樣的事件發生，或被認為已經發生，可能會導致我們的產品開發計劃和業務運營的實質性中斷。這些威脅對我們系統的安全性、保密性以及我們數據的可用性和完整性構成風險，這些風險既適用於我們，也適用於我們依賴其系統進行業務的第三方。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們也可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以努力防範安全事件並檢測、緩解和補救我們信息系統(如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和數據。儘管實施了安全措施，但鑑於這些措施的規模和複雜性，以及我們和我們所依賴的第三方保存的機密信息越來越多，無法保證這些措施將是有效的。我們可能無法及時發現和補救我們信息技術系統中的所有漏洞，因為用來利用漏洞的這種威脅和技術經常變化，而且往往是複雜的。因此，此類漏洞可能要在安全事件發生後才能檢測到。儘管我們努力識別和補救我們的信息技術系統中的漏洞，但我們的努力可能不會成功。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。這些漏洞會給我們的業務帶來實質性風險，並可能被利用並導致安全事件。

我們不能確定我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資能否防止安全事件的發生。如果我們遭遇此類事件，適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不利後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；轉移管理層注意力；金錢支出；我們運營中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致我們候選產品的開發延遲，導致客户停止使用我們的產品或服務，阻止新客户使用我們的產品或服務，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

隨着我們繼續擴大業務，擴大客户羣，以及處理、存儲和傳輸越來越多的專有和敏感數據，我們的風險可能會增加。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，2017年頒佈的非正式名稱為減税和就業法案、冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案以及愛爾蘭共和軍對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對此類立法的指導可能會影響我們，此類立法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守聯邦税法。未來的税改立法可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會導致大量的一次性費用，並可能增加我們未來在美國的税收支出。

自2022年1月1日起，減税和就業法案取消了在所發生年度扣除出於税收目的的研發費用的選項，並要求納税人在五年內為在美國境內進行的研究活動資本化這些費用，並在15年內為在美國境外進行的研究活動攤銷這些費用。雖然有立法建議廢除或將資本化要求推遲到以後幾年，但不能保證這一規定會被廢除或以其他方式修改。國税局和其他税務機關未來對此類立法的指導可能會影響我們，此類立法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能遵守健康和數據保護義務可能會導致監管調查或行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟(包括集體訴訟)和大規模仲裁要求、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們處理個人數據和其他敏感數據(包括我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的健康數據)；專有和機密的商業數據；商業祕密；知識產權；以及敏感的第三方數據。我們的數據處理活動使我們承擔了許多數據隱私和安全義務。因此，我們和任何潛在的合作者可能受到許多聯邦、州和外國數據隱私和保護義務的約束，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同，以及與數據隱私和安全有關的義務，或管理我們和代表我們處理個人數據的其他義務。

在美國、歐洲國家和我們開展業務的其他國家，數據隱私和信息安全已成為重大問題。針對隱私和安全問題的法律和監管框架正在迅速演變，預計將增加我們的合規成本和責任敞口。在美國，有許多聯邦和州法律和法規，包括聯邦健康信息隱私法、違規通知法、健康信息隱私法、個人數據隱私法、聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)，以及其他類似的法律(例如，竊聽和錄音法律)，它們管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這些法律可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據提出了更嚴格的要求，包括敏感信息，例如進行數據隱私影響

評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年《加州隱私權法案》(CCPA)修訂的2018年《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)適用於消費者、企業代表和員工的個人信息，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次故意違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。此外，近年來在聯邦、州和地方各級也提出了類似的數據隱私和安全法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律，這將使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。如果我們受到這些法律和/或新的或修訂的數據隱私法的約束，針對我們的執法行動的風險可能會增加，因為我們可能受到適用法規框架下的義務的約束，可能對我們提起訴訟的個人或實體的數量可能會增加(包括通過私人訴訟權利的個人)，此外還會使我們的合規努力進一步複雜化。我們可能會受到管理消費者健康數據隱私的新法律的約束。例如，華盛頓的《我的健康我的數據法案》(MHMD)對消費者健康數據進行了廣泛的定義，對消費者健康數據的處理施加了限制(包括對同意施加嚴格的要求)，為消費者提供了有關其健康數據的某些權利，並創建了一項私人訴訟權利，允許個人起訴違法行為。其他州正在考慮並可能通過類似的法律。

此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息，這些信息受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束，該協議對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。如果我們違反了HIPAA，我們可能會受到重大處罰。此外，隱私權倡導者和行業團體已經提出，並可能在未來提出我們在法律或合同上必須遵守的標準。此外，根據各種隱私法和其他義務，我們可能需要獲得某些同意才能處理個人數據。例如，如果我們通過各種方法從第三方獲得消費者信息，包括聊天機器人和會話重播提供商，或通過第三方營銷像素，我們的一些數據處理做法可能會受到竊聽法律的挑戰。這些做法可能會受到越來越多的集體訴訟原告的挑戰。我們無法或未能就這些做法獲得同意，可能會導致不良後果，包括集體訴訟和大規模仲裁要求。

在美國以外，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私法律框架，該框架也可能適用於與健康相關的信息和其他個人信息。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的GDPR(英國GDPR)對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，政府監管機構可以對數據處理實施臨時或最終禁令，並根據歐盟GDPR處以最高2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR處以最高1750萬英鎊的罰款，或在每種情況下對全球年收入的4%處以罰款，兩者以數額較大的金額為準，或者與處理由法律授權代表其利益的數據主體或消費者保護組織類別的個人數據有關的私人訴訟。歐盟數據保護格局的不穩定性質可能會導致內部合規的鉅額運營成本和我們業務的風險。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。某些司法管轄區已經制定了數據本地化法律和跨境個人數據轉移法律。例如，歐洲和其他司法管轄區已經制定了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)和英國對向美國和其他它普遍認為隱私法不足的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄和歐盟-美國數據隱私框架(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式從歐洲經濟區、英國或其他地區轉移個人數據

如果我們將業務轉移到美國司法管轄區，或者如果合規轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以高昂的成本將部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移經營我們業務所需的個人數據的禁令。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止向外轉移數據，理由是這些公司涉嫌違反GDPR的跨境數據轉移限制。

我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如GDPR和CCPA，要求我們的客户對其服務提供商施加特定的合同限制。我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

與數據隱私和安全(以及個人數據隱私期望)相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並造成監管不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，這可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但我們有時可能未能做到這一點(或被視為未能做到)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會影響我們的合規狀態。例如，第三方加工商未能遵守適用的法律、法規或合同義務可能會導致不利影響，包括無法運營我們的業務以及政府實體或其他人對我們提起的訴訟。不遵守或被認為不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰調查、罰款、審計和檢查)、私人訴訟(包括與類別相關的索賠)和大規模仲裁要求、違規報告要求、額外的報告要求和/或監督、禁止處理個人數據、銷燬或不使用個人數據的命令、和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失、業務運營中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)、無法處理個人數據或無法在某些司法管轄區運營、花費時間和資源為任何索賠或查詢辯護，或我們的業務模式或運營發生重大變化。

社交媒體平臺給我們的業務帶來了新的風險和挑戰.

隨着社交媒體的持續擴張，它也給我們帶來了新的風險和挑戰。社交媒體越來越多地被用來交流關於我們、我們的計劃以及我們的候選產品正在開發用於治療的疾病的信息。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體平臺對產品或候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會導致報告義務或其他後果。此外，我們的工作人員或其他人通過媒體渠道意外或故意披露非公開信息可能會導致

信息丟失。此外，在任何社交媒體平臺上，存在不適當地披露敏感信息或關於我們、我們的產品或我們的候選產品的負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨限制性監管行動或對我們的業務造成其他損害，包括對我們的聲譽、品牌形象和商譽造成迅速和不可逆轉的損害。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規，或統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他市場批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們以及與我們共享設施的第三方必須遵守許多環境、健康和安全法律和法規，包括管理實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的法律和法規。我們的每一項行動都涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的每一項業務都會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們或與我們共享設施的第三方使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究和開發。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利和不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

我們的經營業績可能會受到美國和全球經濟的總體狀況、美國和全球金融市場以及不利的地緣政治和宏觀經濟發展的不利影響。由於許多因素，包括零部件短缺和相關的供應鏈挑戰、公共衞生危機等地緣政治事態發展、烏克蘭和俄羅斯之間的衝突和相關制裁、銀行倒閉、不斷上升的通貨膨脹率以及中央銀行當局控制此類通脹的措施等，美國和全球的市場和經濟狀況一直並將繼續受到幹擾和波動。可能影響我們的業務、財務狀況或經營結果的一般商業和經濟狀況包括經濟增長、債務和股權資本市場的波動、全球金融市場的流動性以及獲得我們的流動性

在美國銀行體系內，信貸的可獲得性和成本、投資者和消費者的信心，以及我們、我們的製造商和我們的供應商所在經濟體的實力。

此外，在俄羅斯入侵烏克蘭之後，世界各地的金融市場經歷了波動。作為對入侵的迴應，美國、聯合王國和歐盟與其他國家一道，對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在未來實施額外的制裁或採取進一步的懲罰行動。對俄羅斯實施的制裁(以及未來可能實施的懲罰性措施)以及俄羅斯實施的反措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突和相關制裁(可以想象，這些影響可能擴大到周邊地區)的全部經濟和社會影響仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經並可能繼續導致歐洲和全球的貿易、商業、價格穩定、信貸供應、供應鏈連續性和獲得流動性的機會減少，並給全球市場帶來了重大不確定性。特別是，持續不斷的俄羅斯-烏克蘭衝突和相關制裁導致歐洲和其他發達經濟體的生活成本迅速上升(主要是由更高的能源價格推動)。此外，經濟疲軟或下滑可能會給我們的供應商和製造商帶來壓力。因此，我們的業務和業務結果可能會受到烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突和相關制裁的不利影響，特別是如果它升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突的程度。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比被稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

根據我們2020年的股權激勵計劃或2020年計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。根據我們2020計劃為發行預留的普通股數量將從2021年1月1日至2030年1月1日在每個日曆年的1月1日自動增加，金額相當於(I)每次自動增持日期前一個日曆月最後一天我們普通股總流通股數量的5%，或(Ii)我們董事會在適用的1月1日之前確定的較少數量的普通股。如果我們的董事會選擇每年以最大金額增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

如果證券或行業分析師對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果臨牀試驗和運營結果沒有達到分析師的預期，我們普通股的交易價格將受到負面影響。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

財務會計準則或慣例的未來變化可能會導致不利和意外的收入波動，並對我們報告的經營業績產生不利影響。

財務會計準則的未來變化可能會導致不利的、意想不到的收入波動，並影響我們報告的財務狀況或經營業績。美國的財務會計準則不斷受到審查，過去經常出現新的聲明和對聲明的不同解釋，預計今後還會出現。因此，我們可能需要對我們的會計政策作出更改。該等變動可能影響我們的財務狀況及經營業績或該等財務狀況及經營業績的呈報方式。我們打算投入資源以遵守不斷變化的標準，而這種投資可能會導致一般和行政費用增加，並將管理時間和注意力從業務活動轉移到合規活動上。

我們是一家“新興成長型公司”，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用一些適用於其他非新興成長型公司的上市公司的報告要求豁免，包括：

此外，作為一家“新興成長型公司”，JOBS法案允許我們推遲採用適用於上市公司的新的或修訂後的會計聲明，直到此類聲明適用於私營公司，除非我們後來不可撤銷地選擇不利用這一豁免。根據《就業法案》，我們選擇使用這一延長的過渡期。因此，我們的綜合財務報表可能無法與發行人的財務報表相提並論，後者必須遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂會計準則的生效日期，這可能會使我們的財務狀況與其他上市公司的財務報表進行比較更加困難。

我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)完成五週年後，(B)我們的年度總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們作為特拉華州公司的地位和特拉華州一般公司法的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止控制權的變更，因為它禁止我們在利益相關股東成為利益股東後三年內與該股東進行業務合併，即使控制權變更將有利於我們的現有股東。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含可能使我們公司的收購變得更加困難的條款，包括以下內容：

此外，作為一家特拉華州公司，我們受特拉華州公司法第203條的約束。這些規定可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州公司可通過在其原始公司註冊證書中明文規定，或通過修改其公司註冊證書或經其股東批准的章程來選擇退出這一規定。然而，我們並沒有選擇退出這一條款。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對

我們的董事會或發起我們當時的董事會反對的行動，包括推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制您在公司交易中實現價值的機會。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對我們公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，特拉華州地區聯邦地區法院)將是特拉華州成文法或普通法下下列類型的訴訟或程序的唯一和獨家法院：(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)聲稱違反本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員對本公司或本公司股東所負受信責任的任何訴訟或程序；(3)因或依據《特拉華州公司法》、我們修訂及重述的公司註冊證書或本公司修訂及重述的附例的任何條文而針對本公司或本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟或程序；(4)解釋、應用、強制執行或確定我們修訂及重述的公司註冊證書或我們修訂及重述的附例的有效性的任何訴訟或程序；(5)特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟或程序；以及(6)任何受內部事務原則管轄的針對我們或我們的任何董事、高級職員或其他員工的索賠的訴訟。

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭議相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們已實施和維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件、我們的關鍵數據(包括知識產權)以及具有專有、戰略或競爭性性質的機密信息(“信息系統和數據”)構成的網絡安全威脅的重大風險。

我們的企業風險管理委員會與公司的安全和法律團隊以及第三方服務提供商一起，幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。此外，企業風險管理委員會、安全團隊、法律團隊和公司的第三方服務提供商通過使用各種方法來監控和評估我們的威脅環境和公司的風險狀況，包括使用手動和自動化工具、訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務、對威脅環境進行掃描、評估我們和我們行業的風險狀況、評估向我們報告的威脅、進行控制評估、進行威脅和漏洞評估，以及參與由第三方專家組織的模擬滲透測試和桌面事件響應演習，從而識別和評估來自網絡安全威脅的風險。

我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和降低網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：維護事件響應計劃和策略、進行定期風險評估、實施安全標準和認證、加密數據、維護網絡安全控制、隔離數據、維護物理安全控制、系統和數據監控工具、定期員工安全培訓和模擬測試、滲透測試，以及維護網絡安全保險。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。我們的網絡安全風險管理框架基於國家標準與技術研究所的風險評估指南。例如，根據預定義的概率和潛在影響矩陣來評估網絡安全風險。然後，這些風險與風險處理計劃一起記錄在企業風險登記冊中，供企業風險管理委員會批准。

我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如：專業服務公司，包括法律顧問、網絡安全顧問、網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和滲透測試公司。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，如應用程序提供商、託管公司、合同研究機構、合同製造機構、分銷商和供應鏈資源。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助確定與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險及其可能發生的方式的描述，請參閲本年度報告Form 10-K中的一般風險因素項下的風險因素，包括題為“如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和罰款；我們業務運營的中斷；我們候選產品的開發計劃的重大中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利後果。

治理

我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護，包括IT副總裁總裁、IT運營部董事和總法律顧問。

我們的IT副總裁總裁和IT運營的董事負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵的優先事項。我們的IT副總裁總裁負責幫助準備網絡安全事件，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告。

我們的網絡安全事件響應流程和政策旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員。我們的安全團隊和總法律顧問與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件響應流程和政策包括就某些網絡安全事件向董事會報告。

董事會定期收到企業風險管理委員會和IT副總裁總裁關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為應對這些威脅和風險而實施的程序的報告。董事會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們目前在加利福尼亞州聖地亞哥租賃了約110,000平方英尺的製造、辦公和實驗室空間，其中87,000平方英尺的租約將於2029年12月31日到期，其中包含一個臨牀製造設施，毗鄰我們的辦公室和實驗室空間。剩餘的2.3萬平方英尺的辦公和實驗室空間處於轉租狀態，將於2025年12月31日到期。我們相信我們現有的租賃空間足以滿足我們在可預見的未來的設施需求，我們可能需要的任何額外空間都將以商業合理的條款提供。

項目3.法律法律程序。

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、轉移管理資源、負面宣傳、聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股，每股票面價值0.0001美元，在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“PSTX”。

紀錄持有人

截至2024年3月4日，我們的普通股大約有64名登記在冊的股東。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，取決於適用的法律，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、合同限制和資本要求等因素。此外，我們與牛津大學達成的管理我們債務的貸款協議對我們申報和支付現金股息的能力進行了限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目要求提供的信息參考了我們為2024年股東年會所作的最終委託書。見第三部分第12項“某些受益所有人和管理的擔保所有權”。

最近出售的未註冊證券

沒有。

收益的使用

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告10-K表格中其他部分的相關附註一起閲讀。本次討論，特別是有關我們未來的經營結果或財務狀況、業務戰略以及未來經營的管理計劃和目標的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，如本年度報告Form 10-K中“關於前瞻性陳述的特別説明”所述。您應該閲讀本年度報告中“風險因素”項下的披露，討論可能導致我們的實際結果與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的細胞和基因治療公司，正在為癌症和罕見疾病的患者提供新的治療方法。我們於2014年12月註冊成立，隨後從Transposagen剝離出來，該公司自2003年以來一直在開發基因工程技術。自我們成立以來，我們的業務重點是組織和配備我們的公司、制定業務計劃、籌集資金、獲得許可、開發和獲得知識產權以及建立和保護我們的知識產權組合、開發我們的基因工程技術、確定潛在的候選產品以及開展研發和製造活動，包括我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，以及從事戰略交易。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們主要通過出售股權、債務融資和戰略合作來為我們的業務提供資金。自成立以來，我們通過公開發售普通股籌集了3.054億美元的總收益，通過出售可贖回的可轉換優先股股票籌集了3.343億美元的總收益，根據我們的貸款協議獲得了6000萬美元的借款總收益，並從加州再生醫學研究所(CIRM)獲得了總計2380萬美元的贈款資金。我們還達成了一些戰略協議。2021年第四季度，我們與武田達成了一項合作協議，並收到了4500萬美元的預付款。2022年第三季度，我們與羅氏達成了一項合作協議，並收到了1.1億美元的預付款。2023年第三季度，我們與Astellas簽訂了證券購買協議和戰略權利函協議，一次性收到5000萬美元。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資2.122億美元。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續遭受重大運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.234億美元和6400萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.943億美元。

基於我們的核心專有平臺，我們已經發現並正在開發各種適應症的廣泛候選產品組合，包括我們的非病毒iggyBac DNA遞送系統、Cas-Clover位點特定基因編輯系統以及基於納米顆粒和AAV的基因遞送技術。我們的核心平臺技術可以單獨使用，也可以結合使用，可用於多種細胞和基因治療方式，並使我們能夠設計我們的候選產品組合，旨在克服當前一代細胞和基因治療技術的主要限制。

在細胞治療方面，我們相信我們的技術使我們能夠創造出具有工程細胞的候選產品，這些細胞植入患者體內，並驅動持久的反應，可能有能力導致單一治療治癒。我們的CAR-T治療組合包括同種異體或現成的候選產品。我們正在推進廣泛的流水線，並在實體腫瘤和血液腫瘤學適應症的臨牀階段有多種CAR-T候選產品。在基因治療方面，我們相信我們的技術有潛力創造一種新的療法，能夠提供長期、穩定的基因表達，不會隨着時間的推移而減弱，並可能有能力導致單一療法的治癒。

下表總結了我們目前用於細胞治療的候選產品組合：

我們使用我們的非病毒iggyBac DNA遞送系統生產這些候選產品。我們的完全同種異體CAR-T候選產品是使用來自健康捐贈者的特徵良好的細胞作為起始材料開發的，目標是能夠從一次生產運行中治療潛在的數百名患者。劑量被冷凍保存，並儲存在治療中心，以備將來現成使用。此外，我們的候選同種異體產品使用我們專有的Cas-Clover位點特定基因編輯系統來減少或消除同種異體反應性，以及我們用於製造可擴展性的助推器分子技術。

我們最先進的內部實體腫瘤計劃是：

我們與羅氏公司合作的最先進的血液學項目是：

下表彙總了我們目前在基因治療領域的候選產品組合：

我們的候選基因治療產品是利用我們的iggyBac技術與AAV一起開發的，以克服傳統AAV基因治療的主要限制。我們相信，我們的方法可以導致整合和長期穩定的表達，潛在的劑量比AAV技術低得多，因此也帶來了成本和耐受性方面的好處。我們的最終目標是用我們的非病毒納米顆粒技術完全取代AAV，使未來的基因治療產品開發擺脱AAV的限制。

我們最先進的基因治療計劃是：

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發包括P-MUC1C-ALLO1在內的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將任何批准的產品商業化，我們的費用和損失將大幅增加。隨着我們繼續擴大我們正在開發的候選產品的數量，並尋求這些候選產品的臨牀開發，我們預計開發成本將總體上升。為了抵消這些增加的開發成本中的一部分，與羅氏的合作包括計劃補償。我們預計，隨着我們增加研發活動、增加員工人數、遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求以及繼續作為上市公司運營，我們的一般和行政費用將會增加。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

我們目前從我們內部的臨牀GMP製造工廠採購我們的候選產品。我們還與各種供應商合作，提供我們的製造原材料，包括介質、DNA和RNA組件。未來，我們還可能為FDA批准的任何候選產品建造一個或多個商業製造設施。

協作協議

羅氏合作協議

2022年7月，我們與羅氏簽署了合作協議，根據協議，我們授予羅氏：(I)根據我們的某些知識產權，在全球範圍內獨家許可，從我們現有的P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1計劃中開發、製造和商業化同種異體CAR-T細胞治療產品，或每個計劃，一個Tier 1計劃；(Ii)根據我們的某些知識產權獲得獨家全球許可的獨家選擇權，以從我們現有的P-BCMACD19-ALLO1和P-CD70-ALLO1計劃或每個Tier 2計劃中開發、製造和商業化同種異體CAR-T細胞治療產品；(Iii)根據我們某些知識產權的獨家許可，從羅氏指定的最多六個合作計劃中開發、製造和商業化同種異體CAR-T細胞治療產品；(Iv)在某些有限知識產權下獲得非獨家商業許可的選擇權，以開發、製造和商業化某些羅氏專有細胞療法產品，用於羅氏確定的最多三個實體腫瘤靶點，或許可產品；以及(V)對我們的兩個血液惡性腫瘤早期現有計劃的優先要約權。

對於每個Tier 1計劃，我們將通過第一階段劑量遞增臨牀試驗來執行開發活動，羅氏有義務報銷我們在執行此類活動中產生的某些費用的特定百分比，每個Tier 1計劃最多有一個指定的報銷上限。對於超過第一階段劑量遞增的第一級計劃活動，羅氏有義務報銷該計劃產生的所有費用。對於每個Tier 2計劃，我們將通過選擇IND支持研究的開發候選者，或者在羅氏選擇並支付選項維護費的情況下，通過完成第一階段劑量遞增臨牀試驗來進行研究和開發活動。此外，對於羅氏行使獨家許可選擇權的每個Tier 2計劃，羅氏有義務向我們支付選擇權行使費。對於每個Tier 1計劃和Tier 2計劃，我們將執行製造活動，直到完成向羅氏的技術轉讓。

雙方將進行一項為期兩年的初步研究計劃，以探索和臨牀前測試特定數量的與同種異體CAR-T細胞療法有關的商定的下一代治療概念。在羅氏選擇並支付費用的情況下，雙方隨後將進行為期18個月的第二個研究計劃，根據該計劃，雙方可以延長在初始期限下正在進行的現有工作，和/或將探索和臨牀前測試特定數量的與同種異體CAR-T療法相關的額外商定的下一代治療概念。羅氏可能會從這兩個研究計劃中指定最多六個針對血紅素惡性腫瘤的同種異體CAR-T計劃，我們將為每個計劃選擇一個促進IND活動的開發候選者，或每個合作計劃，以進行研究和開發活動。vt.在.的基礎上

羅氏有義務為其指定的每個合作計劃支付指定費用。在我們完成協作計劃的主導優化活動後，羅氏可以選擇將該計劃過渡到羅氏，並向我們付款或終止該計劃。或者，對於有限數量的合作計劃，羅氏可以選擇讓我們通過完成第一階段劑量遞增臨牀試驗來進行某些額外的開發和製造活動，在這種情況下，羅氏將支付某些里程碑，並報銷與此類開發和製造活動相關的特定百分比的成本。對於每個協作計劃，我們將執行製造活動，直到完成向羅氏的技術轉讓。

根據羅氏合作協議，羅氏向我們支付了1.1億美元的預付款。根據羅氏行使其第2級計劃選項、指定協作計劃和行使許可產品商業許可的選擇權，以及根據第1級計劃、可選第2級計劃和協作計劃實現特定開發、監管和淨銷售額里程碑事件的產品等，我們有資格獲得某些報銷、費用和里程碑付款，總計高達60億美元，其中包括(I)第1級計劃15億美元；(Ii)第2級計劃11億美元；(Iii)協作計劃29億美元；以及(Iv)特許產品的4.15億美元。

我們還有權在逐個產品的基礎上，根據Tier 1計劃、可選Tier 2計劃和協作計劃的產品淨銷售額的中位數至低兩位數，以及許可產品的中位數至中位數的分級版税支付，在每種情況下，均受某些常規減免和補償的限制。使用費將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的許可專利在該國到期或自該產品在該國首次商業銷售之日起十年為止。

羅氏合作協議於2022年9月根據修訂後的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》規定的適用等待期到期或終止後生效，並將繼續按產品和國家/地區進行，直到沒有剩餘的特許權使用費或其他付款義務。羅氏合作協議包括標準的終止條款，包括針對重大違約或破產的條款，以及為了羅氏的方便。其中某些終止權利可針對特定產品或許可證以及整個羅氏合作協議行使。

自2023年11月7日起，羅氏合作協議被修訂為：(I)重新分配羅氏支付給我們的某些現有製造相關費用，以便為我們現有的每個第一級計劃增加新的製造工藝開發和實施轉移費用；以及(Ii)重新分配羅氏為每個第一級計劃向我們支付的某些開發里程碑付款的金額。修正案還規定，只要支付1500萬美元的里程碑費用，現有的兩年期研究計劃就可以再延長18個月。在其他方面，羅氏合作協議下的所有履約義務和付款條件保持不變。

武田合作協議

2021年10月，我們與武田藥品美國公司或武田公司簽訂了一項合作和許可協議，即武田合作協議，根據該協議，我們獲得了4500萬美元的預付款和整個協議期間的研發報銷付款。

2023年5月31日，我們收到武田的書面通知，武田選擇終止武田合作協議，自2023年7月30日起生效，或終止日期。直至終止日期，雙方均履行各自在武田合作協議下的責任，而於終止日期，吾等在武田合作協議下的獨家責任終止。此外，我們授予武田的許可證，以及武田根據武田合作協議授予我們進行研究活動的許可證終止。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了之前遞延的890萬美元收入，以確認不再需要履行這些業績義務。終止後，我們被授予開發所有以前許可的程序的全部權利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我們可能會在基因治療領域尋求新的戰略合作，其中可能包括之前包含在武田合作協議中的部分或全部計劃，以及可能的額外內部計劃，儘管我們目前沒有達成任何此類戰略合作的承諾或協議。

許可內協議

以下是我們的密鑰許可協議摘要。有關這些許可協議和我們的其他許可協議的詳細説明，請參閲本年度報告中題為“許可經營協議”的部分和我們合併財務報表的附註12。

CIRM贈款基金

2018年，我們從CIRM獲得了400萬美元的獎勵，我們已經收到了所有收益，以支持我們的P-PSMA-101臨牀前研究。這項獎勵的條款包括一個選項，在項目商業化後，可以選擇償還贈款或將其轉換為版税義務。根據贈款協議的條款，我們在收到收益時將其記錄為負債。在2023年第三季度，我們決定不再從事與P-PSMA-101計劃相關的額外臨牀或其他開發活動，但我們沒有義務償還與P-PSMA-101計劃相關的金額，我們取消了各自的負債確認，並在截至2023年12月31日的年度內將此類金額記錄在其他收入中。

我們運營結果的組成部分

收入

協作收入

協作收入包括我們與羅氏和武田的協作和許可協議確認的收入，反映了我們向此類合作伙伴交付合同交付成果的時間和模式。

運營費用

研究與開發

研究和開發費用主要包括我們的研究和開發活動產生的外部和內部成本，包括開發我們的平臺技術、我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發。

外部成本包括：

內部成本包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部費用是根據我們的服務供應商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，或我們對每個報告日期的服務量進行的估計來確認的。為技術許可而支付的預付款和里程碑付款與臨牀階段計劃有關，並在發生費用的期間作為研究和開發支出。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用或其他長期資產。這些金額在相關貨物交付或提供服務時支出。

在任何時候，我們都在進行多個研究項目。我們按計劃的階段跟蹤外部成本，對於臨牀階段的計劃，我們逐個計劃地跟蹤成本，而對於早期階段的工作，包括臨牀前計劃，我們跟蹤這些總成本。然而，隨着我們繼續推進我們的同種異體計劃和逐步減少我們的自體計劃，以及此類自體計劃的總費用變得無關緊要，我們計劃在合併的基礎上公佈可歸因於此類自體計劃的研究和開發費用。我們的內部資源、員工和基礎設施，包括我們的臨牀製造設施，不直接與任何一個計劃捆綁在一起，通常部署在多個計劃中。因此，我們不跟蹤特定計劃的內部成本。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於CRO活動和製造費用。我們預計，近期和未來，由於我們計劃的臨牀前和臨牀開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，包括我們正在進行的P-MUIC-ALLO1治療上皮源性實體瘤患者的第一階段試驗，P-BCMA-ALLO1治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的第一階段試驗，啟動我們治療B細胞惡性腫瘤患者的P-CD19CD20-ALLO1第一階段試驗以及其他臨牀試驗

隨着我們擴大候選藥物的渠道，這些計劃預計將開始。我們無法準確估計或知道完成我們任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。根據以下因素，我們的開發成本可能會有很大差異：

對於我們的任何候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與各個候選產品的開發相關的成本結構和時間安排。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。我們可能會從臨牀試驗和臨牀前研究中獲得意想不到的結果。

一般和行政

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括股票報酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接和分攤費用以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係以及會計和審計服務的專業費用。我們預計，隨着我們增加員工以支持我們的候選產品(包括P-MUC1C-ALLO1、P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1)的持續研究活動和開發，並開始將任何經批准的產品商業化，我們的一般和行政費用將在未來增加。

其他收入(費用)

利息支出

利息支出包括我們貸款協議項下未償還借款的利息支出以及債務貼現和債務發行成本的攤銷。考慮到加息的環境，我們預計我們的利息支出將逐步增加，以反映市場利率。

其他收入，淨額

其他收入，淨額包括利息收入和與我們的核心業務無關的雜項收入和費用。利息收入由我們的可供出售證券賺取的利息組成。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們的行動結果(以千計)：

協作收入

在截至2023年12月31日的一年中，協作收入為6470萬美元，而2022年同期為1.305億美元。減少6,580萬美元主要是由於根據羅氏合作協議進行的許可和研究服務確認的收入減少了7,110萬美元，這主要與確認與根據該協議於2022年授予的初始許可有關的收入有關。合作收入的總體減少被武田合作協議下執行的研究服務所確認的530萬美元的收入增加所抵消。這一增長主要是由於武田合作協議於2023年第三季度終止而確認的890萬美元以前遞延的收入。

研究和開發費用

下表彙總了我們的研發費用(單位：千)：

截至2023年12月31日的一年，研發費用為1.568億美元，而截至2022年12月31日的一年，研發費用為1.529億美元。研發費用增加390萬美元的主要原因是，由於研究合作活動的增加，臨牀前階段計劃和其他未分配費用增加了1320萬美元，人員費用增加了1150萬美元，其中包括由於員工人數增加而增加的基於股票的薪酬支出270萬美元，以及與設施和其他費用相關的內部成本增加了150萬美元，但臨牀階段計劃減少了2240萬美元。臨牀階段計劃減少了2,240萬美元，這主要是由於與我們的自體計劃相關的臨牀開發活動的減少，被異體計劃的增加所抵消，這主要是由於總體登記和我們的第三項同種異體臨牀試驗P-CD19CD20-ALLO1的啟動。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為3740萬美元，而截至2022年12月31日的一年為3750萬美元。一般及行政開支減少10萬美元，主要是因為保險費減少150萬美元，但被人事開支增加120萬美元所抵銷，這主要是由於與我們前執行主席辭職有關的一次性開支所帶動的股票薪酬開支增加所致。

利息支出

截至2023年12月31日的年度的利息支出為870萬美元，而截至2022年12月31日的年度的利息支出為640萬美元，其中包括我們與牛津金融有限責任公司(Oxford Finance LLC)定期貸款項下未償還本金餘額的利息。利息支出增加230萬美元，主要是由於利率上升。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日的一年，其他收入淨額為1,490萬美元，而截至2022年12月31日的一年為290萬美元。增加1200萬美元的主要原因是利息收入增加730萬美元，原因是利率上升和可用投資餘額增加，以及延期付款的核銷

在截至2023年12月31日的一年中，CIRM的贈款負債為400萬美元，與我們不再打算償還的贈款有關，因為我們決定不再為P-PSMA-101計劃進行額外的臨牀或其他開發活動。

流動性與資本資源

自2014年成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損和運營現金流為負，並主要依靠我們的能力通過股權和債務融資以及戰略合作為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.234億美元和6400萬美元，和來自運營的負現金流9220萬美元和2680萬美元。我們預計至少在未來幾年內，運營將繼續出現淨虧損和負現金流。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.943億美元。

到目前為止，我們的業務主要集中在公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、許可和獲得知識產權以及建立和保護我們的知識產權組合、開發我們的基因工程技術、確定潛在的候選產品以及開展研發和製造活動，包括我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，以及從事戰略交易。

我們現金的主要用途是為我們的運營費用提供資金，主要包括研究和開發支出，包括與我們的臨牀前和臨牀階段計劃相關的工資和外部成本，以及較小程度的一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們還沒有將我們的任何候選產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入，如果有的話。我們主要通過出售股權、債務融資和戰略合作來為我們的業務提供資金。自成立以來，我們通過公開發售普通股籌集了3.054億美元的總收益，通過出售可贖回可轉換優先股的股票籌集了3.343億美元的總收益，根據我們的貸款協議獲得了6000萬美元的借款總收益，並從CIRM獲得了總計2380萬美元的贈款資金。2021年第四季度，我們與武田達成了一項合作協議，並收到了4500萬美元的預付款。2022年第三季度，我們與羅氏達成了一項合作協議，並收到了1.1億美元的預付款。2023年第三季度，我們與Astellas簽訂了證券購買協議和戰略權利函協議，一次性收到5000萬美元。

我們預計，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資2.122億美元將足以為我們的運營提供資金，至少在本10-K年度報告中包括的財務報表發佈之日起12個月內。從長遠來看，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。

我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成P-MUC1C-ALLO1或任何其他候選產品的開發並獲得監管部門的批准，否則至少在未來幾年內不會獲得批准。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的贈款、合作、許可或其他類似安排)為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法及時或以優惠條件獲得額外資金或達成此類其他安排，如果有的話。特別是考慮到公共衞生危機、銀行業目前的金融狀況，包括最近金融機構倒閉和流動性水平的影響，以及最近或預期的利率和經濟通脹變化，我們不能保證我們能夠獲得這些額外的資金來源來支持我們的業務，或者如果我們有這些資金，我們就不能保證這些額外的資金將足以滿足我們的需求。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、減少或終止我們的研究和

開發計劃或其他業務，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

貸款協議

2017年，我們與牛津簽訂了一項貸款和擔保協議，隨後進行了修訂，未償還餘額總額為3,000萬美元。

2022年2月，我們與牛津大學簽訂了一項新的貸款和擔保協議，即2022年貸款協議。根據2022年貸款協議的條款，我們借入了6,000萬美元的定期貸款，其中一部分用於償還經修訂貸款協議下的未償還餘額。根據2022年貸款協議，最初的利息期限為2025年4月1日，隨後23個月等額支付本金和適用利息。2022年9月，實現了2022年貸款協議中定義的合格股權事件，將只收利息期限延長至2026年4月1日，隨後每月支付11筆等額本金和適用利息。因此，2022年貸款協議下的所有未償還金額將於2027年2月1日到期。

由於倫敦銀行同業拆息於2023年6月30日停止公佈，我們現在使用有擔保隔夜融資利率(“SOFR”)來計算我們借款的應計利息金額。SOFR是衡量隔夜拆借現金成本的指標，以美國國債為抵押，基於可直接觀察到的美國財政部支持的回購交易。

2022年貸款協議下的未償還餘額按浮息年利率相當於7.83%加(A)30天期美元LIBOR利率和(B)0.11%中較大者計息。2022年貸款協議包括一項條款，涉及在2023年6月30日逐步取消LIBOR時，用替代基準利率取代LIBOR的條款。自2023年7月1日起，2022年貸款協議下的未償還餘額按浮動年利率計息，利率相當於(A)7.94%及(B)(I)緊接計息月份前一個月最後一個營業日的1個月CME期限SOFR、(Ii)0.10%及(Iii)7.83%之和。截至2023年12月31日，我們定期貸款的適用利率為13.27%。

我們有權隨時以500萬美元的增量償還2022年貸款協議下的未償債務，不會受到提前還款的懲罰。根據經修訂貸款協議，於(I)新到期日、(Ii)新貸款提早或(Iii)新貸款預付兩者中較早者，須支付7.5%的最終付款費用。

經營租賃協議

2018年10月，我們在加利福尼亞州聖地亞哥簽訂了一項設施租賃協議，用於研發和行政活動。租賃期自2019年4月1日起至2029年12月31日屆滿。2019年10月，我們簽訂了一項租約修訂，以擴建現有物業。新增物業的租賃期自2020年7月29日開始，至2029年12月31日屆滿。

2019年7月，我們簽訂了加利福尼亞州聖地亞哥一家工廠的租賃協議，該工廠經過改造符合良好製造實踐標準，用於我們早期臨牀試驗的製造。租賃期自2020年6月26日開始，至2029年12月31日屆滿。

2021年10月，我們簽訂了一項分租協議，在加利福尼亞州聖地亞哥建立了一個佔地約23,000平方英尺的設施，用於研究和行政活動。租賃期自2022年3月開始，將於2025年12月31日屆滿。

截至2023年12月31日，我們在加利福尼亞州聖地亞哥擁有約110,000平方英尺的製造、實驗室和辦公空間的運營租約，其中87,000平方英尺的租約將於2029年12月31日到期，其中包括毗鄰辦公和實驗室空間的臨牀製造設施。租賃協議包括兩個選項，每個選項將期限延長五年。