美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從_至_過渡期的過渡報告

佣金文件編號001-38266

Spero治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號(857) 242-1600

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐沒有☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人普通股的價格計算，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$76.0百萬美元(基於截至此日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。截至2024年3月8日，有53,869,139註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

目錄表

前瞻性信息

這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定意義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括第一部分項目1A下所列的因素。“風險因素”和本年度報告10-K表格中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

風險因素摘要

我們以Form 10-K的形式提供本年度報告中包含的風險因素的以下摘要，以提高我們風險因素披露的可讀性和可讀性。我們鼓勵您仔細審閲這份10-K表格年度報告中包含的全部風險因素，以獲得有關使我們的證券投資具有投機性或風險性的重大因素的更多信息。這些風險和不確定因素包括但不限於：

第一部分

項目1.B有用處。

概述

我們是一家多資產、臨牀階段的生物製藥公司，專注於識別和開發治療罕見疾病和由高度未滿足需求的多重耐藥(MDR)細菌感染引起的疾病的新療法。我們全資擁有的主要候選產品SPR720是一種口服抗菌劑，正在開發中，用於治療一種罕見的孤兒疾病--非結核分枝桿菌(NTM)肺部疾病。我們相信，如果SPR720被成功開發和批准，它有可能成為第一個被批准的口服藥物，用於治療初治和有治療經驗的非難治患者的NTM肺部疾病的一線治療。我們的夥伴關係指導計劃包括替比培南、HBR和SPR206。特比培南HBR被設計為第一種口服碳青黴烯類抗生素，用於治療複雜的尿路感染(“皮膚”)，包括由某些微生物引起的腎盂腎炎，這些患者的口服治療選擇有限。SPR206是一種靜脈注射的抗生素，在臨牀前研究中顯示出對耐多藥革蘭氏陰性病原體的活性，包括碳青黴烯類耐藥腸桿菌。鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌。我們正在開發SPR206來治療醫院環境中的多藥耐藥革蘭氏陰性細菌感染。

我們相信，如果我們的新產品候選產品開發成功並獲得批准，將為社區和醫院環境中患有嚴重罕見孤兒疾病和危及生命的細菌感染的患者提供有意義的好處。自2013年成立以來，我們幾乎所有的努力和財務資源都集中在獲取和開發產品和技術權利、建立我們的知識產權組合以及為我們的候選產品進行研發活動上。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

抗生素背景

抗生素是一類用於治療細菌感染引起的疾病的藥物。

細菌主要有兩類，革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌，它們的區別在於細胞被膜的結構不同。革蘭氏陽性細菌被單一的基於脂類的細胞膜和厚的細胞壁包圍，而革蘭氏陰性細菌被兩層脂膜包圍，內膜和外膜之間的細胞壁較薄，如下圖所示。

針對革蘭氏陰性細菌的抗生素必須經過專門設計，以穿過內膜和外膜進入細菌細胞。外膜是進入細菌的重要屏障，也是許多用於治療革蘭氏陰性細菌感染的藥物效力降低的因素之一。最近的研究發現，某些類型的患者中的革蘭氏陰性細菌，如敗血癥和間質性肺疾病(“ILD”)，與更高的死亡率和重症監護病房(“ICU”)入院的增加有關，只有有限的治療選擇。

抗生素的評估依據幾個標準，包括：

醫院和社區環境中日益增長的抗生素耐藥性

隨着耐藥率的上升，抗生素耐藥性是對全球健康的最大威脅之一。在《柳葉刀》上發表的一項研究全球細菌耐藥性負擔的系統分析中，估計2019年與耐藥性感染有關的死亡人數為495萬人(95%不確定性區間3.62-6.57)，其中127.7萬人(0.911-171萬人)直接可歸因於耐藥性。美國疾病控制和預防中心(CDC)估計，抗藥性感染每年對美國經濟造成的直接醫療成本影響為200-350億美元。

抗藥性細菌帶來的挑戰包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體。由革蘭氏陽性和非典型細菌引起的感染需要新的抗生素。例如，通過吸入環境來源的分枝桿菌，特別是水和土壤中的分枝桿菌而發生的NTM肺部感染，可能會導致慢性和進行性肺部疾病。據估計，美國、歐洲和日本的NTM肺部疾病總患病率約為245,000名確診患者，其中美國約有95,000名確診患者。NTM肺部疾病在老年人中發病率較高，尤其是女性。大多數NTM肺部疾病是由於禽類分枝桿菌Complex(“MAC”)，後跟膿腫分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌.

根據疾控中心的説法，在所有細菌耐藥性問題中，革蘭氏陰性病原體尤其令人擔憂，因為它們對大多數可以考慮治療的藥物產生了抗藥性。2019年，CDC指定了耐抗生素的革蘭氏陰性菌，如碳青黴烯耐藥鮑曼不動桿菌(“蟹”)、Cre、產超廣譜β內酰胺酶的腸桿菌和多藥耐藥綠膿桿菌(“MDR PA”)作為緊急或嚴重威脅。由於抗生素耐藥性的增加和缺乏有效的治療選擇，這些病原體與顯著的死亡率有關。

我們的臨牀項目

下表總結了我們對候選產品的預期開發計劃：

SPR720：新的口服抗生素2期開發，用於NTM肺部疾病的一線治療

疾病概述

我們正在開發SPR720，這是一種新型的抗菌劑，針對細菌DNA複製所必需的酶，用於治療NTM肺部疾病。NTM感染會導致慢性和嚴重的肺部疾病，並伴有衰弱症狀

隨着時間的推移，情況會變得更糟。隨着疾病的發展，患者的肺功能會下降。SPR720正在開發中，可能成為治療初治和有治療經驗的非難治患者一線治療NTM肺部疾病的第一種口服藥物。

NTM是普遍存在的環境微生物，可導致進行性肺損傷和呼吸衰竭，特別是在免疫系統受損或潛在肺部疾病的患者中。NTM肺部疾病與高達35%的五年全因死亡率和高昂的醫療費用有關。由於缺乏對抗這些細菌的新藥，NTM感染代表着一個日益增長的全球健康關切和重大的未得到滿足的醫療需求。Mac是引起人類感染的最常見的非傳染性支氣管炎，約佔所有非傳染性支氣管炎感染的80%。

當前治療方法的侷限性

目前對NTM肺部疾病的治療是漫長的，需要聯合治療，通常是三種或三種以上的抗生素。此外，許多患者沒有得到診斷，可以從額外的測試中受益。NTM感染最常見的治療方法是長期聯合治療(持續約12-24個月)，使用傳統上用於治療結核病的藥物，這些藥物療效有限，耐受性差。治療失敗是很常見的，通常是由於無法耐受該方案或依從性差。

SPR720關鍵屬性

SPR720的市場機遇

NTM感染髮生在許多不同類型的患者中。非傳染性支氣管炎肺部疾病通常發生在免疫系統受損的人或有呼吸道疾病的人身上，如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和哮喘。據估計，美國NTM肺部疾病的發病率每年增加6%-10%。據估計，美國、歐洲和日本的NTM肺部疾病總患病率約為245,000名確診患者。婦女和65歲或65歲以上的人(人口數量正在增加)的發病率和患病率更高。我們認為需要新的、有效的、口服的治療NTM肺部疾病的方法。

SPR720臨牀開發概述

正在進行的臨牀試驗

SPR720目前正在2a階段的臨牀試驗中進行評估，預計將招募多達35名患有NTM肺部疾病的單純或有治療經驗的患者，這些患者由於MAC而沒有治療難治性NTM肺部疾病。主要終點是評估從基線到56天治療期結束時痰樣本中細菌負荷的變化。

關鍵的次要終點包括臨牀反應、PK、安全性和耐受性以及生活質量的評估。我們繼續在27個活躍站點篩選和招募參與者，預計2024年下半年將公佈TOPLINE數據。

此外，我們還有兩項正在進行的一期臨牀試驗-一項是在BAL研究中評估SPR719(前藥SPR720的活性部分)的肺內PK，另一項是評估SPR720、阿奇黴素和乙胺丁醇聯合給藥對健康志願者PK的影響。

已完成的臨牀試驗

為SPR720的2a期試驗選擇的劑量得到了PK/PD分析以及SPR720第一階段臨牀試驗的數據的支持。SPR720的第一階段臨牀試驗評估了口服SPR720的安全性、耐受性和PK，單次劑量從100毫克到2000毫克不等，每天重複服用總劑量從500毫克到1500毫克，最長可達7至14天。共有96名健康志願者(包括一組健康老年志願者(年齡為≥65歲))隨機接受SPR720或安慰劑治療，分別接受7個單次遞增劑量和5個多次遞增劑量(MAD)。沒有報告嚴重的不良事件，所有參與者都完成了試驗。在14天的最長研究時間內，SPR720在1000毫克以下的劑量通常耐受性良好。隊列中的PK數據顯示，高齡或飲食服藥對PK變量沒有顯著影響。在500毫克或更高劑量下，SPR720的活性代謝物SPR719的平均血漿藥物暴露與下列研究結果一致體內和體外培養SPR720對靶向NTM病原體的臨牀療效是必要的模型。這項第一階段試驗的數據在2020年ID Week上公佈，結論是SPR720總體上耐受性良好，每天一次口服500毫克至1000毫克SPR720可達到預期的治療暴露，支持SPR720在NTM肺部疾病中的進一步開發。

我們在2020年8月接受了SPR720的研究新藥(IND)申請後，於2020年12月啟動了SPR720在NTM肺部疾病患者中的2a階段劑量範圍臨牀試驗(SPR720-201)。2a期臨牀試驗被設計為SPR720的一項多中心、部分盲、安慰劑對照的概念驗證臨牀試驗，預計將招募大約90名因MAC而患有NTM肺部疾病、缺乏治療經驗的患者。患者隨機接受口服SPR720 500毫克或1000毫克，每天一次，安慰劑或SOC，由大環內酯類和乙胺丁醇組成，外加利福黴素。該試驗的目的是評估SPR720在28天的治療期間與安慰劑相比的血漿藥代動力學、安全性、耐受性和微生物學反應，並納入SOC臂以評估和確保試驗設計的測定敏感性。

2021年2月5日，我們宣佈FDA通知我們，我們已經暫停了我們的SPR720 2a期臨牀試驗，此前我們通知FDA，我們決定暫停正在進行的SPR720 2a期臨牀試驗，作為與我們正在進行的SPR720動物毒理學研究事件相關的預防措施。在整個2021年，我們與FDA合作評估了這些發現，並確定了SPR720臨牀計劃的未來發展路徑。NHP研究於2021年第三季度完成，研究報告最終完成，並於2021年第四季度向FDA提交了對臨牀擱置的完整迴應。

2022年1月4日，我們宣佈FDA取消了SPR720的2a期臨牀試驗。FDA在我們提交了綜合研究報告和NHP毒理學研究的詳細分析後，決定解除臨牀擱置。我們在2022年第一季度與FDA接觸，討論在NTM肺部疾病患者中重新啟動SPR720 2a階段試驗的計劃方案。

2022年11月14日，我們宣佈重新啟動SPR720(SPR720-202)的2a期臨牀試驗，並開放臨牀試驗站點。

臨牀前發現

SPR720對大多數常見的NTM感染物種顯示出很強的活性，例如禽類分枝桿菌, 膿腫分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌。如下圖所示，SPR720表現出肺活動。禽類分枝桿菌ATCC 700898在小鼠慢性感染模型中的作用。在這個模型中，SPR720作為單一療法是有效的，具有劑量反應，並與SOC藥物聯合使用。

監管指定

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤兒藥物名稱，該名稱用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物，在美國影響不到20萬人。孤兒藥物指定可以提供具體的好處，包括在監管部門批准後在美國最多七年的市場排他性。2019年2月，我們獲得了SPR720的合格傳染病產品(QIDP)稱號，用於治療由非結核分枝桿菌引起的肺部感染和用於治療由結核桿菌引起的肺部感染。結核分枝桿菌。QIDP指定使SPR720未來的營銷申請有權獲得FDA的優先審查。2020年9月，SPR720被FDA授予快速通道稱號，用於治療成人NTM肺部疾病。然而，QIDP、孤兒藥物指定或Fast Track指定都不能保證更快的開發過程或確保FDA的批准。

我們相信，到2033年7月，我們的SPR720知識產權組合將在包括美國和歐洲在內的全球範圍內為SPR720提供保護，其中包括多項已頒發的專利和正在申請的專利。

特比培南HBr(氫溴酸替比培南)：首次口服碳青黴烯治療成人慢性尿路感染的第三階段試驗

疾病概述

特比培南HBR是一種正在開發的口服碳青黴烯類藥物，用於治療由某些微生物引起的成人患者的慢性尿路感染，包括由某些微生物引起的腎盂腎炎，這些患者的口服治療選擇有限。

尿路感染(UTIs)是世界上最常見的細菌性疾病之一，具有重大的臨牀和經濟負擔。皮膚感染是指對與患者存在的任何潛在因素相關的標準療程沒有反應的尿路感染，這些因素包括尿路解剖或功能異常、耐藥病原體的可能性較高和/或醫學並存，這將使患者面臨更高的併發症風險。慢性尿路感染患者患尿路感染的風險更高。

與不復雜的尿路感染相比，復發和進展為嚴重感染以及更大的發病率和死亡率風險更大。

當前治療方法的侷限性

目前，氟喹諾酮類藥物是治療包括尿路感染在內的社區和醫院革蘭氏陰性菌感染中使用最廣泛的抗生素類別，但在耐多藥的革蘭氏陰性菌中，它們的耐藥性越來越高，並與顯著的不良反應有關。尤其是大腸埃希菌(“大腸桿菌“)對氟喹諾酮類藥物、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲惡唑和口服頭孢菌素類藥物的不敏感率在25%至36%之間，這取決於從醫院、醫院和社區獲得的感染中收集的菌株。共同耐藥性進一步加劇了抗生素耐藥性的問題，例如超過40%的大腸桿菌對甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲惡唑耐藥的菌株對左氧氟沙星具有共同耐藥性。

因此，美國傳染病學會（Infectious Diseases Society of America）發佈的當前UTI治療指南將氟喹諾酮類藥物確定為合適的經驗治療選擇。該建議取決於當地耐藥率低於10%。然而，氟喹諾酮耐藥率高， 大腸桿菌如下表所示，在美國今天的社區和醫院環境中發現的抗生素表明，需要對氟喹諾酮耐藥感染有效的抗生素。

下表反映了美國社區和醫院環境中的耐藥率。

此外，FDA還發布了幾項警告，禁止在某些患者中使用氟喹諾酮類藥物。特別是，FDA諮詢委員會在2015年11月表示，氟喹諾酮類藥物引起的嚴重副作用的風險通常超過了急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性加重和未併發症的尿路感染患者的受益，該機構隨後向公眾發佈了藥物安全性通報，並要求對該藥物類別中的所有產品進行安全標籤修訂。FDA已經確定，氟喹諾酮類藥物應保留用於患有這些疾病的患者，這些患者沒有替代治療選擇，在過去幾年中，氟喹諾酮類產品標籤中的安全警告得到了進一步加強。

Tebipenem HBr關鍵屬性

Tebipenem HBr被設計為第一種用於治療包括腎盂腎炎在內的成人cUTI的廣譜口服碳青黴烯類抗生素。與美國市場上的其他碳青黴烯類藥物（僅以IV輸注形式提供）不同，tebipenem HBr是一種口服片劑。口服給藥可能會讓醫生避免靜脈給藥抗生素，避免靜脈給藥可能導致醫療資源利用率降低。如果tebipenem HBr獲得監管部門批准，這一屬性支持了我們對tebipenem HBr商業前景的信心。我們可能會繼續研究替比培南HBr治療其他嚴重和危及生命的感染。

Tebipenem HBr的市場機遇

據估計，美國每年有300萬病例，cUTI是與感染相關的住院的主要原因。根據SIMING等人的説法，在十年期間(1998-2011年)，與額外費用相關的UTI入院發生率增加了約52%(人口調整後)。在一項全國性的隊列研究中，cUTI護理的30天后指數全原因總醫療成本中值從最初在門診環境中確定的患者的1,531美元到最初在住院環境中確定的患者的13,028美元不等。雖然甲氧普林/磺胺甲惡唑和氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、環丙沙星)一直是治療由革蘭氏陰性菌引起的尿路感染的主要口服藥物，但近30%至35%的尿路感染具有耐藥性，這導致碳青黴烯類等靜脈注射療法的使用增加。碳青黴烯類藥物已經被使用了30多年，被認為是許多嚴重的耐多藥革蘭氏陰性細菌感染的標準護理藥物，但只作為靜脈注射製劑提供。目前，還沒有商用的成人口服碳青黴烯類藥物。

由於尿路病原體之間耐藥率的增加，cUTI和腎盂腎炎的有效口服治療選擇有限的挑戰日益增加，在反覆感染、住院和成本方面給患者和醫療系統帶來了不必要的負擔，這可能是巨大的。

大部分尿路感染是由一組稱為腸桿菌屬的耐多藥革蘭氏陰性細菌引起的，特比培南HBR已對其顯示出抗菌活性。鑑於觀察到的替比培南HBR對廣譜的

對於細菌病原體，如果獲得批准，醫療保健提供者可以開出特比培南HBR用於下列用途：

我們相信，特比培南HBR處於很好的地位，可以滿足cUTI患者未得到滿足的口服治療需求，包括由某些微生物引起的腎盂腎炎。如果獲得批准，醫生可以開替比培南HBR來治療MDR cUTI，而開出替比培南HBR的患者可以避免住院。

特比培南HBR臨牀研究進展綜述

葛蘭素史克許可協議

2022年9月，我們與葛蘭素史克簽訂了特比培南HBR的GSK許可協議。根據GSK許可協議，我們從GSK收到了6600萬美元的預付款，並有資格獲得高達5.25億美元的開發、銷售和商業里程碑付款，以及產品淨銷售額從較低的個位數到較低的兩位數分級版税。作為交換，葛蘭素史克獲得了在除日本和某些其他亞洲國家以外的所有地區開發和商業化特比培南Pivoxil和特比培南Pivoxil HBR的獨家許可，這些地區由我們的合作伙伴明治精卡製藥有限公司(“Meiji”)保留。與葛蘭素史克許可協議同時，葛蘭素史克的一家關聯公司以每股約1.20805美元的購買價購買了7,450,000股我們的普通股，總購買價為9,000,000美元。

根據許可協議，我們負責替比培南HBR的後續第三階段臨牀試驗的執行和費用。葛蘭素史克負責任何其他進一步開發的執行和成本，包括在葛蘭素史克地區(定義如下)的特比培南HBR額外的第三階段監管申報和商業化活動。有關其他信息，請參閲下面的“協作、許可和服務協議-Tebipenem HBR協議-GSK許可協議”。

正在進行的臨牀試驗

2023年7月31日，我們宣佈，根據一項特別協議評估(SPA)，我們收到了FDA關於Pivot-PO的設計和規模的書面協議，PIVET-PO是特比培南HBR在包括AP在內的cUTI患者中的關鍵3期臨牀試驗。

Pivot-PO是一項全球性、隨機、雙盲、關鍵的3期臨牀試驗，即口服特比培南HBR與靜脈注射亞胺培南西司他丁，用於治療慢性尿路感染/急性胰腺炎的住院成人患者。患者將以1：1的比例隨機接受特比培南HBR(600毫克)每6小時口服一次，或亞胺培南西司他丁(500毫克)靜脈注射每6小時一次，共7至10天。主要的療效終點將是在治癒試驗訪問時的總體反應(臨牀治癒加微生物根除的組合)。試驗的主要分析將是基於10%的NI利潤率對打算治療的微生物人羣中的NI進行評估。這項試驗旨在招募大約2648名患者，我們預計將於2025年完成。隨機化按年齡、基線診斷(cUTI或AP)和是否有尿路器械進行分層。

2023年12月，我們開始在Pivot-PO註冊，預計在2025年下半年完成註冊。

已完成的臨牀試驗

2020年9月，我們宣佈了Adapt-PO第三階段試驗的陽性數據，該試驗評估了泰必培南HBR口服方案與厄他培南靜脈方案治療成人慢性尿路感染的療效，包括急性腎盂腎炎(AP)。這項全球性、隨機、安慰劑對照的Adapt-PO第三階段臨牀試驗評估了特比培南HBR在住院的成人慢性尿路感染或急性胰腺炎患者中的安全性和有效性。患者按1：1隨機分成兩組，分別口服替比培南HBr(600 Mg)每8小時一次，或厄他培南(1g)靜脈滴注每24小時一次，療程均為7~10天。

對非自卑的初步分析和評估使用預先指定的-12.5%的非自卑(NI)邊際進行評估。主要的療效終點是在微生物治療意向人羣中的治療試驗(TOC)時的總體反應(臨牀治癒和微生物反應的組合)。這一NI利潤率是對最初-10%的NI利潤率的修改，最初的NI利潤率是與食品和藥物管理局討論並達成一致的，因為擔心新冠肺炎大流行可能會對試驗產生不利影響。因此，在數據庫鎖定之前從原始NI裕度修改了NI裕度。

在2020年IDWeek上提交的數據表明，所有次級終點，包括臨牀治癒率和微生物清除率，在治療結束時、總有機碳和後期隨訪(“LFU”)時，治療組之間具有可比性。具體地説，臨牀治癒率是cUTI/AP患者常規臨牀處理中的關鍵決定因素，在TOC時，這兩個治療組的臨牀治癒率都>93%。通過LFU維持TOC較高的臨牀治癒率(替比培南HBR組分別為88.6%和90%

和厄他培南)，在慢性尿路感染和AP患者中顯示出持久的臨牀反應。在治療組之間，TOC的良好微生物應答率同樣相似，並且在兩個治療組中類似地維持到LFU(替比培南HBr和厄他培南分別為57.2%和58.2%)。在所有感興趣的關鍵亞組中，治療組之間的總體應答率沒有統計學上的顯著差異，包括那些由年齡、基線診斷和基線菌血症的存在確定的亞組。對於觀察到的主要泌尿系統病原體，病原體微生物學應答率在各治療組之間大體平衡。

參加研究的1372名住院成人患者的比較安全性和耐受性數據在替比培南HBR組和厄他培南治療組之間相似。在兩個治療組中，大約26%的患者報告了與治療相關的不良事件(“TEAE”)，兩個治療組中最常見的TEAE是腹瀉(5.0%)和頭痛(3.8%)。嚴重的TEAE很少見(替比培南HBR組為1.3%，厄他培南組為1.7%)，試驗中沒有死亡報告。在厄他培南組中觀察到3個艱難梭菌相關的TEAE，而在特比培南HBR組中沒有觀察到。

FDA的地位

我們將已完成的替比培南HBR的Adapt-PO第三階段臨牀試驗的數據，以及必要的安全性數據、化學、製造和對照(CMC)信息、臨牀藥理學和非臨牀研究，包括在我們提交給FDA的新藥申請(NDA)文件中，該文件於2022年12月底被FDA接受。國家藥品監督管理局正在尋求批准特比培南HBR口服片劑用於治療慢性尿路感染，包括由某些微生物引起的腎盂腎炎，這些成年患者的口服治療選擇有限。FDA批准了優先審查指定，PDUFA的目標行動日期為2022年6月27日。

根據2022年4月下旬FDA週期後期會議的反饋，我們決定停止我們自己的特比培南HBR的近期商業化活動，並重組我們的業務，包括專注於特比培南HBR的潛在合作伙伴關係或其他機會。

2022年6月，我們收到了FDA關於我們保密協議的完整回覆信(“CRL”)。在CRL中，FDA傳達説，它已經完成了對NDA的審查，並確定不能以目前的形式批准NDA。FDA最終得出結論，特比培南HBR(Adapt-PO)的3期cUTI臨牀試驗不足以支持批准，需要進行額外的臨牀研究。

2022年8月2日，我們與FDA舉行了一次A型會議，以進一步瞭解邁向特比培南HBR潛在監管批准的道路。FDA指出，由確鑿的非臨牀療效證據支持的一項額外的3期臨牀試驗的陽性結果可能足以支持批准特比培南HBR用於治療慢性尿路感染，包括腎盂腎炎，作為有限的使用適應症。我們相信，我們還在擬議的Pivotal 3期試驗設計的關鍵組件上與FDA達成了一致。我們在2023年上半年通過SPA與FDA接觸。2023年7月31日，我們宣佈根據SPA，我們收到了FDA關於Pivot-PO試驗的設計和規模的書面協議。

監管指定

FDA還指定特比培南HBR為QIDP，用於治療慢性尿路感染、社區獲得性肺炎(CABP)和糖尿病足感染(DFI)。在QIDP指定的其他好處中，QIDP指定藥物的第一個上市申請有資格接受FDA的優先審查。然而，替比培南HBR的QIDP指定並不能保證更快的開發過程或確保FDA的批准。此外，如果特比培南HBR被批准用於治療cUTI、CABP或DFI，FDA先前針對這些適應症授予特比培南HBR的QIDP指定將使該藥物有權一次性延長五年，延長美國授予特比培南HBR的任何非專利專有期，例如根據《哈奇-瓦克斯曼法》授予的五年新化學實體專有期，以及其他有資格獲得獨家經營權的監管獨佔期。

SPR206：正在開發靜脈給藥候選產品，作為一種創新選擇，用於治療醫院環境中的多重耐藥(MDR)革蘭氏陰性細菌感染。

疾病概述

SPR206是一種靜脈注射候選產品，正在開發中，作為一種創新選擇，用於治療醫院環境中的多藥耐藥革蘭氏陰性細菌感染。革蘭氏陰性細菌代表細菌的一個子集，其特徵是外細胞膜的存在。SPR206旨在通過與細菌的外細胞膜相互作用來治療耐多藥革蘭氏陰性細菌感染。

SPR206是一種直接作用的靜脈給藥藥物，在兩種藥物中都顯示出單一的抗菌活性體外培養和體內針對革蘭氏陰性細菌的感染模式，包括被疾控中心確定為對人類健康構成緊急或嚴重威脅的生物，包括螃蟹、CRE、耐多藥PA和產超廣譜β-內酰胺酶的腸桿菌。

當前治療方法的侷限性

目前的SOC涉及的藥物組合往往與腎毒性有關。

SPR206關鍵屬性

我們相信，憑藉以下關鍵特性，SPR206有可能成為治療嚴重革蘭氏陰性感染的安全有效的藥物：

SPR206的市場機遇

SPR206完成了非臨牀，IND使能研究，支持其發展成為一種潛在的臨牀候選藥物，旨在治療MDR和廣泛耐藥（“XDR”）細菌菌株。基於微生物， 體內通過測試，我們相信SPR206有潛力提供廣譜活性，包括針對XDR細菌菌株。

SPR206對碳青黴烯耐藥革蘭陰性菌的體外活性

針對當代臨牀分離株的多重敏感性研究結果表明SPR206對CRAB、碳青黴烯類耐藥株具有強效活性， 銅綠假單胞菌和碳青黴烯耐藥 肺炎克雷伯菌。

SPR206臨牀開發概述

第二階段臨牀試驗最新進展

2024年2月，我們宣佈FDA批准了我們在第二階段臨牀研究中評估SPR206的IND申請。第二階段研究將是一項隨機、雙盲、對照、多中心研究，旨在評估SPR206與部分抗生素聯合治療由碳青黴烯類耐藥引起的醫院獲得性和呼吸機相關細菌性肺炎(“HABP/VABP”)的安全性、耐受性、有效性和藥代動力學。鮑曼不動桿菌-醋酸鈣複合體或碳青黴烯類耐藥綠膿桿菌。預計將有大約60名成人住院患者參加。患者將接受為期7−14天的治療，並將通過評估基線後的臨牀結果進行評估。

第二階段試驗得到了臨牀前數據以及多個第一階段臨牀試驗結果的支持。這些一期試驗證明，SPR206的S在預測的治療劑量水平上沒有腎毒性，並且當每天三次以100毫克的劑量給藥時，其平均肺上皮襯底液(ELF)暴露在靶向革蘭氏陰性病原體的MIC以上的能力。第二階段試驗的啟動取決於是否有非稀釋性資金。

已完成的臨牀試驗

2020年1月，我們報道了一項在健康受試者中進行的雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的多隊列研究的第一階段臨牀試驗的結果。在第一階段臨牀試驗中，SPR206的耐受性良好，劑量可能在目標MDR革蘭氏陰性細菌感染的治療範圍內，並證明瞭我們認為支持SPR206進一步開發的安全性。在這項SAD和MAD第一階段臨牀試驗中，共有96名健康志願者被隨機分為服用SPR206或安慰劑。所有報告的不良事件都是輕微到中度的，沒有報告嚴重或嚴重的不良事件。在研究期間，沒有受試者在實驗室測試中出現臨牀上顯著的變化。SPR206的耐受性很好，劑量不超過100毫克，每天三次，每天總共300毫克，連續14天，在這個劑量和持續時間內沒有觀察到腎毒性的證據。所有隊列的PK數據表明，SPR206的劑量線性和劑量比例以及平均血漿藥物暴露與預測對靶標革蘭氏陰性病原體的臨牀療效的臨牀前模型一致。

2021年6月，我們啟動了一期BAL臨牀試驗，評估SPR206對肺間隔的滲透性，並啟動了SPR206的RIS臨牀試驗。這兩項研究都於2021年第四季度完成。2022年2月16日，我們宣佈了BAL第一階段臨牀試驗的Topline陽性結果。結果表明，SPR206的耐受性良好，肺ELF與血漿濃度的平均比率為0.264，0-8小時的AUC值用於估計SPR206的總攝取。重要的是，在整個8小時給藥期內，肺ELF中SPR206的平均濃度超過了靶向革蘭氏陰性病原體的SPR206 MIC。SPR206的RIS第一階段試驗已經完成。最終劑量建議，包括對腎損害患者的任何調整，預計將在正在進行的非臨牀研究和藥理學分析完成後進行。

第一階段BAL臨牀試驗是一項開放標籤研究，將30名健康志願者分成5組。受試者在一天內每八小時接受三次100毫克的SPR206輸注。該研究的目的是評估SPR206的肺內PK，包括ELF和肺泡巨噬細胞(AM)濃度，並與血漿濃度進行比較。這些數據對於確定SPR206在醫院獲得性肺炎(“HAP”)/呼吸機相關肺炎(“VAP”)的臨牀療效方面的劑量要求很重要。這項研究是在美國國防部(“國防部”)的合作和財政支持下進行的。W81XWH1910295)。這項臨牀試驗的啟動觸發了我們的開發合作伙伴珠峯藥物II有限公司(“珠峯”)與這項研究相關的兩筆里程碑式付款中的第一筆。

RIS第一階段臨牀試驗是一項開放標籤研究，招募了40名志願者，分成5個隊列。隊列1為健康志願者，隊列2-4為臨牀穩定的不同程度腎損害患者，隊列5為臨牀穩定的終末期腎病(ESRD)血液透析患者。受試者接受一次100毫克的SPR206輸注。這項研究的目的是評估SPR206在健康受試者和包括終末期腎病在內的不同程度腎損害患者中的PK。這些數據對於確定SPR206的濃度是否受到腎功能差異的影響以及在這種情況下是否建議調整SPR206的劑量是很重要的。這項研究是與國防部合作進行的，並得到了國防部的財政支持(獎項編號：W81XWH1910295)。

監管指定

SPR206已被FDA授予QIDP資格，用於治療慢性尿路感染、醫院獲得性細菌性肺炎和呼吸機相關細菌性肺炎(HABP/VABP)。我們有多項SPR206專利申請正在申請中，我們

Believe將在2039年之前在包括美國和歐洲在內的全球範圍內提供SPR206保護。2022年10月，美國專利商標局(USPTO)頒發了美國專利11,459,357號，該專利涵蓋了SPR206物質的組成及其配方，以及使用SPR206治療細菌感染的方法。這項專利轉讓給了我們，其壽命至少延長到2039年6月。

我們的戰略

我們的目標是確定和開發針對罕見疾病和多藥耐藥細菌感染的新療法，重點放在安全有效治療方面高度未得到滿足的醫療需求領域。我們戰略的主要內容如下：

協作、許可和服務協議

除了我們自己的專利和專利申請外，我們還從各種第三方獲得或許可了專利、專利申請和技術訣竅，以獲取涵蓋我們正在開發的候選產品的知識產權。根據這些收購或許可協議，我們有某些義務，包括盡職義務和付款，這取決於實現各種開發、監管和商業里程碑。此外，根據這些許可協議中的一些條款，當產品開始商業銷售時，我們可能有義務根據各自產品的淨銷售額向這些第三方支付版税。我們的一些許可協議包括由第三方主管許可方擁有的權利的再許可。此外，我們還簽訂了許可協議(如下所述)，根據該協議，我們已授予某些候選產品的某些開發、製造和商業化權利。

SPR720協議

蓋茨核磁共振協作

2019年6月，我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會全資擁有的非營利性研究機構比爾和梅林達·蓋茨醫學研究所(簡稱蓋茨MRI)合作，開發用於治療肺部的SPR720

由以下原因引起的感染結核分枝桿菌。為了促進蓋茨核磁共振成像的慈善目的，我們還向蓋茨核磁共振成像授予了免費的獨家許可，允許其開發、製造和商業化SPR720，用於在低收入和中等收入國家治療結核病。蓋茨的核磁共振成像是為開發抗結核病的SPR720進行臨牀前和臨牀研究，以及我們進行的某些合作研究活動提供資金。截至2023年12月31日，蓋茨MRI完成了SPR720的初步開發計劃，沒有進一步的開發工作計劃，因此在2023年第四季度結束了合作關係。

頂點分配和許可協議

於二零一六年五月，吾等與Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)訂立協議，據此Vertex將口服前藥SPR720及SPR719(一種活性代謝物)的專利權轉讓予吾等。收購的專利組合包括對SPR719和SPR720製造中使用的物質組成、使用方法和特定關鍵中間體的保護。我們還獲得了研究、開發、製造和銷售專利化合物產品的某些技術訣竅和許可證，以及作為交易的一部分的材料轉讓。作為回報，我們向Vertex授予了所分配的專利和專有技術的獨家許可證，用於診斷、治療或預防細菌感染之外的用途。為了換取所分配的專利，我們向Vertex支付了50萬美元的一次性不可退還、不可計入的預付款，這筆費用被確認為研發費用，我們還同意向Vertex未來的臨牀、監管和商業里程碑支付總計8130萬美元，以及授權產品淨銷售額的特許權使用費，從中位數到低兩位數不等。在截至2020年12月31日的年度內，我們支付並記錄了90萬美元與實現SPR720監管里程碑相關的費用。該協議繼續有效，直至其規定的所有支付義務到期，而使用費支付義務繼續按產品和國家/地區進行，直到該產品在該國首次商業銷售或在該國家/地區的最後一項適用專利到期之日起十年後。此外，如果我們向Vertex提供了我們打算停止所有開發的通知，或者如果連續12個月沒有進行任何實質性開發或商業化努力，Vertex有權終止協議。

特比培南HBR協議

葛蘭素史克許可協議

於2022年11月7日，我們完成了於2022年9月21日訂立的GSK許可協議擬進行的交易。根據GSK許可協議的條款，我們授予GSK一項獨家的版税許可，並有權根據我們的知識產權和監管文件授予分許可，以及根據明治和明治的監管文件的某些知識產權授予分許可，生產和商業化替比培南西酯和替比培南HBr以及含替比培南酯和替比培南HBr的產品（"GSK授權產品"），但之前授予明治公司許可的某些亞洲國家（日本、孟加拉國、文萊、柬埔寨、中國、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、韓國、臺灣、泰國和越南（統稱為"明治地區"）除外）（"GSK地區"）。如果我們與明治的許可被終止，或者如果明治喪失或失去在明治地區任何國家開發、生產和銷售tebipenem HBr和含tebipenem HBr產品的權利，則GSK將擁有與我們協商以將任何此類國家添加到GSK地區的獨家優先權。

根據GSK許可協議的條款，我們收到了6600萬美元的預付款，以確保該藥品的使用權，GSK還投資了900萬美元購買我們的普通股。

2023年7月，我們收到FDA根據SPA就PIVOT—PO的設計和規模達成的書面協議，PIVOT—PO是一項在cUTI（包括AP）患者中進行的關鍵III期臨牀試驗。根據GSK許可協議的條款，我們於2023年第三季度收到了3000萬美元的開發里程碑付款。

2023年12月，我們開始入組PIVOT—PO，首次訪視第一名患者。根據GSK許可協議的條款，我們有權獲得9500萬美元的開發里程碑，該里程碑可分四個半年期支付。於2024年2月，我們收到該發展里程碑的首期付款2，380萬美元。

剩餘的潛在付款基於里程碑和特許權使用費，如下（單位：百萬）：

2023年7月，我們訂立GSK許可協議的修訂1，更新GSK許可協議的技術轉讓條款。於2023年12月，我們訂立GSK許可協議的修訂2，為PIVOT—PO的地點增加了一個國家。根據修正案2的條款，我們可能會收到最多430萬美元的額外分期里程碑，基於在該國家的活動。

在GSK授權產品在特定國家首次商業銷售十週年之前，如果獲得第三方許可、進入仿製產品或專利和監管獨佔權到期，則特許使用費可能會減少。

我們負責tebipenem HBr的III期臨牀試驗的執行和費用。GSK負責任何額外開發的執行和成本，包括在GSK區域內的額外III期試驗、監管申報和替比培南HBr的商業化活動。我們還將負責提供和支付替比配南HBr的臨牀供應，而GSK將負責替比配南HBr的商業供應成本。GSK和我們已經成立了一個聯合開發委員會，以協調和審查在美國的tebipenem HBr的開發活動。

除非由於GSK許可協議的某些重大違反或GSK為方便起見而提前終止，否則GSK許可協議將按司法管轄區和GSK許可產品的最遲發生的日期（i）專利獨佔權的喪失，（ii）失去監管排他性或（iii）在該國家首次商業銷售該授權產品之日起十年（“GSK版税期限”）。在GSK特許權使用期限內，我們同意不開發、生產或商業化用於任何適應症的任何口服碳青黴烯類藥物或用於cUTI的任何口服抗生素；該限制不適用於在GSK許可協議日期後獲得我們控制權的任何第三方，如果滿足某些條件。

我們有權終止GSK許可協議，但GSK違反或破產。GSK有權在發出指定天數的通知後，或在我們發生重大違約或破產的情況下，隨時終止GSK許可協議。此外，如果GSK因我們違約而有權終止GSK許可協議，GSK可選擇不終止GSK許可協議，並可承擔在美國開發tebipenem HBr的責任和費用，在此情況下，GSK向我們支付進一步開發款項的義務將終止，及/或將GSK根據GSK許可協議應付予我們的所有後續商業及銷售里程碑付款及特許權使用費減少50%。

GSK許可協議包含關於GSK許可協議擬進行的交易的陳述及保證、其他契約、彌償條文及其他慣常條款及條件。為了支持其獲得賠償的權利，GSK還有權暫停支付本公司的款項，以及將本公司的款項與某些可賠償的索賠相抵消的權利。

明治協定

為了支持我們的替比培南HBR的開發，我們於2017年6月與明治簽訂了獨家許可協議(“明治許可”)。根據明治許可證，我們獲得了支持特比培南HBR開發的技術訣竅、數據和監管文件，我們相信這些文件將有助於支持特比培南HBR的監管批准。

除日本、孟加拉國、文萊、柬埔寨、中國、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、韓國、臺灣、泰國和越南外，我們和我們的合作伙伴，包括葛蘭素史克，保留在世界各地將特比培南HBR商業化的獨家權利，在這些國家，Meiji將擁有將特比培南HBR商業化的獨家權利。我們與明治成立了一個聯合開發委員會，負責管理特比培南HBR的開發，包括締約方可能進行的任何聯合跨境研究。此外，締約方還設立了一個聯合商業化委員會，以協調與特比培南HBR商業化有關的信息共享。

Meiji和我們已經就各自的特比培南知識產權授予了彼此獨家交叉許可，包括專有技術和監管文件。Meiji授予我們的許可包括Meiji從一家全球製藥公司獲得的某些技術訣竅，我們將其稱為Global Pharma，如下所述。因此，我們對Global Pharma專有技術部分的權利是非獨家的。

根據明治許可，我們已嚮明治支付了60萬美元的一次性不可退還預付款，2017年10月在我們的替比培南HBR第一階段臨牀試驗中第一名患者登記時，我們嚮明治支付了100萬美元的里程碑付款，以及在2021年10月提交替比培南HBR的保密協議時，我們嚮明治支付了100萬美元的里程碑付款。我們有義務嚮明治未來的臨牀和監管里程碑付款，總額高達100萬美元，以及基於替比培南HBR淨銷售額的較低個位數百分比的特許權使用費。此外，我們有義務嚮明治國際支付從任何分許可人處收到的一定金額的一定比例，總額最高可達750萬美元，其中我們在2022年第四季度支付了660萬美元。在收到葛蘭素史克3,000萬美元的里程碑付款後，我們於2023年第三季度累計了剩餘的90萬美元。我們將這些金額作為研究和開發費用記錄在我們的綜合運營報表中。

我們在明治許可證下獲得的支持替比培南HBR開發的一些技術訣竅，最初是由明治通過Global Pharma的許可證獲得的，我們稱之為Head許可證。在與我們簽訂明治許可之前，明治獲得了Global Pharma的書面批准，允許明治與我們簽訂明治許可。具體地説，在Global Pharma和Meiji於2017年1月簽訂的書面協議中，Global Pharma同意Meiji協助我們在上述亞洲國家以外的非獨家基礎上轉讓或許可Global Pharma專有技術和Meiji專有技術，以及某些相關事宜。這份書面協議沒有考慮到我們有任何權利對Global Pharma專有技術進行再許可。在我們簽訂葛蘭素史克許可協議之前，2022年2月，明治從Global Pharma獲得了書面批准，允許明治向我們提供再許可Global Pharma專有技術的權利。

除非雙方提前終止，明治許可證將繼續有效，直至其項下的所有付款義務(包括特許權使用費支付和被許可人收入)按產品和國家/地區終止。根據明治許可的條款，除了雙方有權在另一方重大違約(如果在收到通知後的特定時間內得到補救)或資不抵債時終止協議外，我們還有權單方面終止以下情況：(I)如果我們因療效、安全、法律或商業因素而放棄替比培南HBR的開發和商業化；(Ii)在某些情況下，由於Global Pharma的Head許可而產生的情況。

SPR206協議

CanTab協議

於二零一六年六月，吾等與Pro Bono Bio PLC(一家根據英格蘭法律成立的公司)及其聯屬公司，包括PBB分銷有限公司(“PBB”)、Canab抗感染有限公司(“CAI”)及新醫藥牌照控股有限公司(“NPLH”)訂立股份購買協議(“CANAB協議”)。這項協議允許我們收購NPLH及其與我們的多粘菌素產品相關的知識產權和資產，特別是我們的下一代增效劑。我們收購的知識產權組合包括SPR206以及其他新型增效劑、多粘菌素衍生物和其他脂多糖或外膜細菌幹擾劑的專利。作為收購NPLH的交換，我們向PBB支付了30萬美元的預付對價，並同意在實現指定的臨牀和監管里程碑時支付至多580萬美元的里程碑付款，並在實現指定的商業里程碑時支付500萬GB(截至2023年12月31日的640萬美元)。我們還同意根據協議許可的產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比的版税。此外，Spero Cantag發行了Spero Cantag的股權，並與PBB簽訂了認購協議和股東協議。2017年7月，我們回購了PBB在Spero Cantab中的少數股權，以換取一次性不可退還的預付費用約20萬美元，我們還修訂了Cantag協議，將向PBB支付的或有里程碑付款總額增加10萬美元。《CANAB協議》繼續無限期地進行，其下的許可使用費支付義務繼續以產品和國家/地區為基礎，直至該產品在該國家/地區首次商業銷售或該國家/地區的任何適用專利的最後一個有效權利要求到期後十年後。

珠穆朗瑪峯藥品許可協議

2019年1月4日，我們通過NPLH與珠峯簽訂了許可協議(“原始珠峯許可協議”)，該協議還包括由我們的全資子公司、特拉華州的Spero Potentiator，Inc.授予的一項選擇權。根據原始珠峯許可協議的條款，吾等授予珠峯獨家許可，允許其在大中華區(包括中國內地中國、香港和澳門)、韓國和若干東南亞國家(統稱為“珠峯地區”)開發、製造和商業化SPR206或含有SPR206的產品(“珠峯許可產品”)。我們保留了SPR206和珠峯許可產品在世界其他地區的開發、製造和商業化權利，並保留了在珠峯地區開發或製造SPR206和珠峯許可產品以供珠峯地區以外使用的權利。除了向SPR206授予許可證外，我們還授予珠峯為期12個月的獨家選擇權，與我們談判在珠峯地區開發、製造和商業化SPR741的獨家許可證。出於上述原因，在對候選增強劑產品進行評估後，我們停止了SPR741的開發，從2020年1月1日起生效，並決定繼續使用SPR206作為我們的主要候選增強劑產品。此外，於2019年10月29日，珠穆朗瑪峯通知我們，其不打算根據原始的珠穆朗瑪峯許可協議行使其關於SPR741的期權。因此，從2020年1月1日起，我們不再擁有與SPR741相關的任何知識產權，我們也不再有任何義務支付維護此類知識產權的費用。

根據最初的珠峯許可協議條款，我們收到了300萬美元的預付款。我們還在2020年第四季度收到了一筆里程碑式的付款，即完成並交付了一項臨牀研究結果，金額為200萬美元。

2021年1月15日，我們與珠穆朗瑪峯和Spero Potentiator，Inc.簽訂了經修訂並重述的許可協議(“經修訂的珠穆朗瑪峯許可協議”)，該協議修訂並重述了原始的珠穆朗瑪峯許可協議。修訂後的珠穆朗瑪峯許可協議修改了與SPR206的開發和商業化有關的某些里程碑事件的日期和價值。珠穆朗瑪峯現在將在開發SPR206方面進行更多重大投資，超出最初珠峯許可協議的預期。最初的珠峯許可協議規定，在實現某些里程碑後，我們可以獲得最高5950萬美元的收入。修訂後的珠穆朗瑪峯許可協議規定，我們可以在實現某些里程碑後獲得最高3800萬美元的收入，其中200萬美元迄今已收到。此外，根據經修訂的珠穆朗瑪峯許可協議，我們將珠穆朗瑪峯領域的專利轉讓給珠穆朗瑪峯，而不是將該等專利授權給珠穆朗瑪峯，並刪除了與SPR741相關的選項和相關條款。根據經修訂的珠穆朗瑪峯許可協議的條款，我們也有權在監管機構批准SPR206之後，從珠穆朗瑪峯許可產品在珠穆朗瑪峯地區的淨銷售額(如有)獲得高個位數至低兩位數的版税。珠穆朗瑪峯有權向珠穆朗瑪峯地區的附屬公司和第三方發放再許可。

珠穆朗瑪峯負責與在珠穆朗瑪峯地區開發、獲得監管部門批准並將SPR206和珠穆朗瑪峯許可產品商業化相關的所有成本，並有義務使用商業上合理的努力來開發、製造和商業化珠穆朗瑪峯許可產品，包括在商定的期限內實現某些特定的盡職調查里程碑。我們和珠峯成立了一個聯合開發委員會，協調和審查珠峯特許產品在珠峯地區的開發、製造和商業化計劃。

除非之前因某些重大違約或其他原因而終止，修訂後的珠穆朗瑪峯許可協議將在每個司法管轄區和每個許可產品的基礎上到期，直到在該司法管轄區的許可專利下的最後一項有效索賠到期、該司法管轄區的監管排他性到期或該許可產品在該司法管轄區的首次商業銷售後十年為止。經修訂的珠穆朗瑪峯許可協議可由珠穆朗瑪峯提前90天或180天書面通知全部終止，具體取決於最初許可產品的開發階段。

輝瑞許可和股份購買協議

2021年6月30日，我們與輝瑞公司(“輝瑞”)簽訂了許可協議(“輝瑞許可協議”)和股份購買協議(“輝瑞購買協議”)。根據輝瑞許可協議的條款，我們向輝瑞授予獨家版税許可，允許輝瑞在全球範圍內開發、製造和商業化SPR206或含有SPR206的產品(“輝瑞許可產品”)，但有一些地區例外(“輝瑞地區”)。輝瑞地區不包括美國和以前在珠穆朗瑪峯地區獲得許可的亞洲市場。

根據輝瑞收購協議的條款，輝瑞以每股16.93美元的價格購買了2,362,348股我們的普通股，總投資為4,000萬美元。根據輝瑞許可協議的條款，我們沒有收到其他預付款，但有資格獲得高達8,000萬美元的開發和銷售里程碑，我們還可能從輝瑞地區的SPR206淨銷售額獲得高個位數到低兩位數的版税。這些付款的實現不能得到保證。我們和輝瑞同意，應輝瑞的要求，雙方將真誠地就採購該化合物的臨牀或商業供應進行談判。

2022年9月，我們收到了輝瑞支付的500萬美元，用於實現輝瑞許可協議中規定的監管里程碑。

我們負責在輝瑞地區開發和獲得監管機構批准的SPR206和輝瑞許可產品的所有成本，重點是歐洲市場，並有義務使用商業上合理的努力，包括在商定的期限內實現某些特定的盡職調查里程碑。輝瑞和我們成立了一個聯合開發委員會，以協調和審查輝瑞許可產品在輝瑞地區的開發、製造和商業化計劃。輝瑞公司負責將SPR206和授權產品在輝瑞地區進行商業化。

除非因某些重大違約或輝瑞的便利或其他原因而提前終止，否則輝瑞許可協議將在自生效之日起十年後根據每個司法管轄區的  和按許可產品許可的 產品而到期。除非終止，否則輝瑞許可協議將自動續訂十年。

政府獎項

截至2023年12月31日，我們已承諾從BARDA和NIAID獲得總計7020萬美元的非稀釋資金支持，並完成了CARB-X、SBIR和國防部的獎勵，如果行使某些選項，我們有可能獲得總計9930萬美元(包括我們已經收到的金額)。這些獎勵可能會被終止

為了方便起見，授權的政府機構在任何時候都沒有義務從國會批准的年度撥款中向我們提供超出基期的資金。這些獎項的結構如下：

BARDA還可以行使第二個選項，提供1,270萬美元的資金，條件是根據授標協議和計劃方向實現指定的里程碑。2022年1月，BARDA在原有獎勵的基礎上增加並行使了第三個選項，承諾的資金總額增加了1290萬美元。2022年9月，1290萬美元選項的剩餘資金被重新規劃為第四個合同選項，以支持包括AP在內的cUTI患者的臨牀試驗。截至2023年12月31日，BARDA合同下承諾的資金總額為4760萬美元，潛在合同總價值為6030萬美元。

除了BARDA可能提供的6030萬美元之外，國防威脅減少局(“DTRA”)可能會提供高達1000萬美元的資金，用於支付合作計劃的非臨牀生物防禦方面的成本。雖然這類資金將用於在這些領域發展泰比培南HBR，但我們不會直接從DTRA獲得任何資金。

2021年5月，為SPR206授予了一份新的NIAID合同，提供總額高達2340萬美元的發展資金，其中710萬美元已承付。該獎項最初承諾在2021年5月至2023年1月的兩年基期內為非臨牀、監管和CMC活動提供210萬美元的資金。2022年12月，NIAID將基期的履約期延長至2023年8月16日。2022年12月，對合同進行了修改，增加了大約10萬美元的額外資金，使基期承諾資金增加到220萬美元。2022年10月，NIAID根據合同行使了第一個選擇權，承諾在2025年4月之前為SPR206提供400萬美元。2023年6月，NIAID將基期履約期延長至2024年1月16日，並在2023年8月對合同進行了修改，增加了約10萬美元的額外資金，使基期承諾資金增至230萬美元。2023年8月，NIAID行使了合同下的第三個選擇權，承諾在2024年8月之前為SPR206提供80萬美元。2023年12月，基期履約期延長至2024年9月16日。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和成分、它們的使用方法和製造工藝以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明的專利。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，對我們的商業祕密保密，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

Spero擁有的與正在開發的化合物相關的知識產權

我們在美國、歐洲、日本和其他國家有針對SPR720、替比培南HBR和SPR206的物質組成、配方和/或使用的專利申請正在審批中。

NTM肺部疾病計劃(SPR720)

我們的DNA旋轉酶抑制劑計劃的知識產權組合包括針對SPR719的前藥SPR720的物質組成的已批准專利和未決專利申請。SPR719和SPR720的專利包括封閉類似物、新型固體形式、這兩種化合物的製造方法以及單獨使用SPR720和與其他抗生素化合物結合使用的治療方法的專利。投資組合中的所有專利和專利申請均由我們全資擁有。截至2023年12月31日，我們擁有11項已頒發的美國專利，98項已頒發的外國專利，以及一項正在申請的專利合作條約(PCT)。已頒發的外國專利分佈在多個司法管轄區，包括歐盟及其成員國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非和臺灣。已頒發的美國和外國專利，以及從未決的PCT申請中頒發的專利，將具有2032年1月、2032年6月、2033年7月和2042年10月的法定到期日。專利期限的調整或延長可能會導致更晚的到期日。

特比培南HBr口服碳青黴烯(氫溴酸特比培南)

截至2023年12月31日，我們的特比培南HBR計劃包括1項已發佈的美國專利申請和3項未決的美國專利申請，以及34項已發佈的和36項未決的外國專利申請，涵蓋氫溴酸特比培南的新型固體形式和氫溴酸特比培南的新型藥物配方，所有這些都由我們全資擁有。已頒發的外國專利在澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞專利局(EAPO)頒發，其中包括亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、韓國和南非。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲專利局、埃及、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、泰國和越南正在申請外國專利。我們的氫溴酸替比培南樞軸製劑的美國和外國專利的法定到期日分別為2037年12月、2038年2月和2041年11月。專利期限的調整或延長可能會導致更晚的到期日。

2021年1月，美國專利商標局頒發了第10,889,587號美國專利，該專利針對的是特比培南HBR的晶體配方，該藥物是我們正在開發的治療慢性尿路感染和急性胰腺炎的口服碳青黴烯。這項專利涵蓋特比培南樞軸HBr的結晶形式、特比培南樞軸HBr的藥物組合物和使用方法。該專利將於2038年2月到期。

下一代增強劑產品(SPR206)

我們下一代多粘菌素計劃的知識產權組合包含針對具有不同結構特徵的多粘菌素類化合物的物質組合物、包含該化合物的藥物組合物以及這些新化合物和組合物的使用方法的專利申請和頒發的專利。截至2023年12月31日，我們在阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲專利局、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、臺灣、烏克蘭和委內瑞拉等多個司法管轄區擁有兩項美國專利和三項未決的美國專利申請，64項外國專利和26項未決的外國專利申請。已頒發的美國或外國專利以及涵蓋我們下一代多粘菌素計劃的未決美國或外國申請頒發的任何專利將具有2034年5月、2035年3月、2035年11月或2039年6月的法定到期日。專利期限的調整或延長可能會導致更晚的到期日。

2022年10月，美國專利商標局發佈了美國專利11,459,357號，其中涵蓋了SPR206物質的組成及其配方，以及使用SPR206治療細菌感染的方法。這項專利轉讓給了我們，其壽命至少延長到2039年6月。

2019年，我們與珠峯達成協議，珠峯將在韓國中國和某些東南亞國家開發、製造和商業化SPR206。自那以後，我們與珠峯的協議已被修改，包括我們有義務將其SPR206專利權轉讓給這些國家的珠峯，目前珠峯的轉讓已經完成。

專利期限和專利期限延長

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。根據上市前批准批准的涵蓋藥物、生物製品或醫療器械的專利期限，在FDA批准時也有資格延長專利期限，前提是滿足法定和監管要求。專利期延長的長度與專利生效期間藥物受到監管審查的時間長短有關。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在設定的專利到期日之後延長最多五年。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，只能批准一項適用於每個監管審查期限的專利延期，並且只有那些關於批准的藥物的權利要求才能延期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。

俄羅斯和歐亞專利局與烏克蘭專利

由於烏克蘭戰爭和美俄之間的制裁，俄羅斯、歐亞專利局和烏克蘭的專利和專利申請目前命運不確定。此外，克里姆林宮表示，它將不再強制執行“不友好”國家的企業持有的專利，實際上是為美國實體在俄羅斯提交的所有專利和專利申請提供免版税許可。在與烏克蘭的衝突結束之前，我們的俄羅斯和EAPO專利將不會被強制執行。

商業祕密

在某些情況下，我們依靠商業祕密來保護我們的非專利技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議，在一定程度上保護我們的商業祕密和專有技術和流程。我們還通過維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全，來維護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被破壞。我們可能對任何違規行為沒有足夠的補救措施，並可能因此類違規行為而丟失我們的商業機密。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、訣竅和發明的權利產生爭議。

競爭

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的潛在競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥公司和仿製藥公司。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有更豐富的經驗。因此，我們的潛在競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA對藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對我們目標疾病的新治療方法的開發可能會使我們的候選產品失去競爭力或被淘汰。

我們正在開發SPR720，使其成為首個獲得批准的治療NTM肺部疾病的口服藥物。目前還沒有被批准用於治療NTM肺部疾病的口服藥物。只有一種藥物被批准用於治療NTM感染，這種藥物可能會與Insmed公司生產的名為Arikayce的SPR720競爭，這是一種醫院常用藥物阿米卡星的吸入版。應該注意的是，推薦使用聯合療法來治療這種情況。百達製藥公司、AN2治療公司和Insmed公司也有一些臨牀開發的晚期候選產品，旨在治療難治性疾病和由於MAC或缺席先生。

我們相信，如果獲得批准，將影響我們的合作候選產品特比培南HBR的開發和商業成功的關鍵競爭因素將是療效、耐藥菌株的覆蓋範圍、安全性和耐受性、可靠性、口服給藥的便利性、價格、政府和其他第三方付款人的報銷情況以及對耐藥性的敏感性。

我們正在開發泰比培南HBR作為口服抗生素，作為治療耐藥和多藥耐藥感染的單一療法。如果獲得批准，有多種可用於治療皮膚感染的口服療法，我們預計將與特比培南HBR競爭，如左氧氟沙星、環丙沙星和甲氧普林/磺胺甲惡唑，以及目前正在臨牀開發的幾種用於cUTI的抗生素。我們還預計，特比培南HBR如果獲得批准，將與未來和當前上市的抗生素仿製藥競爭。如果獲得批准，我們相信，基於替比培南HBr的潛力，替比培南HBr將有效地與這些化合物競爭：

我們還在開發SPR206作為一種創新的靜脈給藥製劑，用於治療醫院內的革蘭氏陰性感染。如果獲得批准，SPR206將與幾種靜脈注射治療革蘭氏陰性感染的產品展開競爭，這些產品包括Allergan公司和輝瑞公司的頭孢他啶-阿維巴坦(Avycaz)、默克公司的頭孢洛贊-他唑巴坦(Zerbaxa)、Cipla治療公司的Plazomicin(Zemdri)、Tetraphase製藥公司的埃拉瓦環素(Xerava)、Melinta治療公司的美羅培南-vborbactam(Vabomere)、Shionogi&Co.公司的頭孢非德羅(Fetroja)和默克公司的imipeneletam(Recarbrio)。這些產品和候選產品都採用了與SPR206公司不同的作用機制。

政府管制與產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和我們正在開發的藥品和候選產品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造，包括任何製造變更、授權、藥物警戒、不良事件報告、召回、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等方面進行廣泛監管。在美國和外國獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事和/或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。提交給FDA以支持候選產品安全性的臨牀前試驗必須符合GLP法規和美國農業部的動物福利法。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA，規定藥物的非臨牀試驗可以，但不是必需的，包括體內動物實驗。根據修改後的語言，贊助商可以通過完成各種體外培養分析(例如，基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)，在硅膠中研究(即計算機建模)、其他基於人類或非人類生物的測試(例如生物打印)，或體內動物實驗。

藥品贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交和人體臨牀試驗開始之後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。臨牀暫停可在IND期間的任何時間發生，並可能影響一項或多項特定研究或根據IND進行的所有研究。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合gcp要求的合格研究人員的監督下給人體服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象提供其知情信息。

對他們參加任何臨牀試驗的書面同意，以及確保臨牀試驗報告的數據和結果可信和準確的要求。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、確定受試者資格的標準、劑量計劃、用於監測安全性的參數、及時報告不良事件的程序以及要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，IRB必須在任何臨牀試驗計劃在該機構開始之前進行審查和批准。

有關某些臨牀試驗和臨牀試驗結果的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(“NIH”)，以便在ClinicalTrials.gov註冊上公開傳播。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。政府最近開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些註冊和結果報告要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

階段1：該藥物最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並進行安全性、劑量耐受性、ADME測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得關於研究藥物的PK和藥理作用的足夠信息，以允許設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段：該藥物適用於更大但仍然有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制和密切的監測。

第三階段：該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。與第二階段臨牀試驗相比，第三階段臨牀試驗通常涉及更多的參與者。

國會最近修改了FDCA，要求3期臨牀試驗或新藥其他“關鍵研究”的贊助商支持上市授權，併為此類臨牀試驗設計和提交多樣性行動計劃。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標，以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將相關臨牀試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息，但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃或要求做出重大改變，可能會推遲相關臨牀試驗的啟動。

批准後試驗，有時被稱為“4期”臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的AEs，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或潛在的動物研究的結果，以評估毒性或體外試驗，表明暴露於該產品的人體存在重大風險；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重可疑不良反應發生率的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。一項試驗的結果可能不能預測後續試驗的結果。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣地，如某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准該臨牀試驗。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、在第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)和NDA提交之前(NDA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有六種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何關於產品開發和審查的會議，例如，包括促進關於

使用生物標記物作為新的替代終點，以前從未在建議的使用範圍內用作產品審批的主要依據。D類會議專注於一系列可能對推動計劃向前發展至關重要的問題，而所謂的“互動”會議則是針對在早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如，在EOP2上，贊助商可以討論其第二階段臨牀結果，並提出其關鍵的第三階段臨牀試驗計劃(S)，並認為該計劃將支持新產品的批准。此類會議可以面對面、虛擬面對面(視頻會議)進行，也可以書面迴應，只需記錄贊助商向FDA提出的問題和FDA的迴應。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

接受新發展區

假設成功完成了所需的臨牀測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定藥物產品的安全性和有效性。根據《處方藥使用者費用法》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024財年的申請費超過400萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納計劃年費，目前每種符合條件的處方藥超過416,000美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如，為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者申請人是一家小企業，提交其第一份人類治療申請供審查。

申請審查程序在收到申請後開始。PDUFA計時器從FDA收到之日開始計時，但根據“本計劃”提交的產品除外(即新分子實體(“NME”)NDA和原始生物製品許可證申請(“BLAS”))。對於這些申請，如果申請已提交，PDUFA計時器從申請收到之日起60天開始計時；然而，所有申請的審查時間表從提交之日開始。FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合此標準，它將向申請人發出拒絕提交(“RTF”)決定。通常，RTF的依據是行政不完整，例如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

審查NDA

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。

根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對屬於非市場經濟的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間完成初步審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標行動日期的情況並不少見。

在對申請進行審查時，FDA通常會向申請人提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA不會批准該產品

除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產產品。

FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其僱員和第三方承包商遵守cGMP和GCP，申請者可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。如果試驗是在IND下進行的，FDA通常會接受來自外國臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，但如果研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證數據(如果認為有必要)，FDA仍可以接受支持NDA的數據。儘管FDA通常要求上市申請有國內臨牀試驗的一些數據支持，但在以下情況下，FDA可以接受外國數據作為上市批准的唯一依據：(1)外國數據適用於美國人口和美國的醫療實踐，(2)研究由具有公認能力的臨牀研究人員進行，以及(3)數據可被認為是有效的，無需現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行檢查，則FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。

臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛討論，或者推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。

FDA還可以要求提交風險評估和緩解策略(“REMS”)，如果它確定有必要進行風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保產品的益處大於其風險並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

此外，根據經修訂和重新授權的2003年《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

有關新發展區的決定

FDA對申請人進行審查，以確定該產品是否安全，以及是否對其預期用途有效(S)，後一項確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]根據相關科學，確定來自一項充分且控制良好的臨牀研究的數據和確證性證據（在此類研究之前或之後獲得）足以確定有效性，FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。這項法律的修改認識到FDA有可能發現一個充分和良好控制的臨牀研究與確證性證據，包括對照試驗以外的支持性數據，足以確定有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它尚未最後確定該指導意見。委員會隨後發佈了一份關於證明有效性的實質性證據的補充指南草案，

2023年9月，進行了充分和良好控制的臨牀研究，加上確證性證據。這兩份FDA指南文件共同為行業提供了關於確定新藥有效性所需證據數量和類型的靈活性的額外信息。

在評估申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議（如有），以及生產設施和臨牀試驗中心的檢查報告，FDA將發佈CRR或批准函。為了達到這一決定，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處超過其對患者的潛在風險。該"獲益—風險"評估由NDA中關於產品安全性和有效性的大量證據提供。該評估還考慮到其他因素，包括：基礎疾病的嚴重程度以及當前可用療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據如何推斷產品在上市後環境中的實際使用的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與此相關，FDA審查小組將將所有單獨的審查和其他文件彙編成一個“行動包”，作為FDA審查的記錄。審查小組隨後發佈建議，FDA高級官員做出決定。

一個CRR表示申請的審查週期已經完成，並且申請將不會以其現有形式獲得批准。PRL通常概述了申請中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。PRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵性III期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發佈了PRL，申請人將有一年的時間來回應FDA發現的缺陷，屆時FDA可以認為申請撤回，或者酌情批准申請人延期迴應和重新提交。FDA承諾在兩個月或六個月內審查根據發佈的PRL提交的重新提交，具體取決於所包含的信息類型。然而，即使提交了這些額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。FDA採取的立場是，CPL不是最終的機構行動，使決定受到司法審查。

另一方面，批准書授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。也就是説，批准將僅限於使用條件（例如，患者人羣，適應症）。此外，根據要解決的特定風險，FDA可能要求在產品標籤中包含禁忌症，警告或注意事項，要求進行批准後試驗，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在商業化後監測產品或施加其他條件，包括REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這些機制可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後試驗或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

FDA快速審查計劃

FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果它們旨在解決在治療嚴重或危及生命的疾病或病症時未滿足的醫療需求。這些項目包括快速通道指定、突破性治療指定、QIDP指定和優先審查指定。這些項目的目的是使重要的新藥在FDA標準審查程序下更早地提供給患者。

為了獲得快速通道認證，FDA必須根據申辦者的要求，確定產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決未滿足的醫療需求，或者該藥物是否符合GAIN法案下的QIDP。FDA將確定產品將滿足未滿足的醫療需求，如果它將提供不存在的治療，或提供可能優於現有治療的治療，基於療效或安全因素。快速通道指定為與FDA審查團隊互動提供了額外的機會，並允許在提交完成的申請之前對NDA組成部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議第一部分時支付任何所需的使用費。此外，如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，申辦者可能會撤銷快速通道指定或被FDA撤銷。Tebipenem HBr已被FDA授予快速通道指定，用於治療由某些微生物引起的cUTI，包括腎盂腎炎，這些微生物在口服治療選擇有限的成人患者中的治療。於二零二零年九月，SPR720獲得快速通道指定，用於治療成人非結核性肺病患者。

此外，隨着2012年FDA安全和創新法案(“FDASIA”)的頒佈，國會應IND贊助商的要求，為FDA指定為“突破性療法”的候選療法創建了一個監管計劃。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須對突破性療法採取某些行動，如及時與產品贊助商舉行會議並向其提供建議，以加快突破性療法批准申請的開發和審查。

FDASIA還包括現在產生抗生素獎勵法案(“Gain Act”)，該法案指示FDA實施QIDP指定計劃。GAIN法案鼓勵開發用於治療嚴重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌藥物產品。被指定為QIDP的候選治療藥物有資格獲得快速通道指定，首次提交的針對特定藥物產品和獲得QIDP指定的適應症的上市申請將獲得優先審查。同一贊助商對相同產品和適應症的後續申請只有在符合優先審查標準的情況下才能獲得優先審查指定。正如下面在“合格傳染病產品獨家經營權”中進一步討論的那樣，Gain法案還提供了將獨家經營權延長五年的可能性，該獨家經營權被添加到QIDP指定藥物在FDA批准後有資格獲得的任何其他營銷獨家經營權中。

最後，如果一種藥物治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該產品進行優先審查。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定與其他現有療法相比，擬議藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面的顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。優先審查指定意在將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從提交之日起從10個月縮短至6個月。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

加速審批途徑

此外，被研究的在治療嚴重或危及生命的疾病中的安全性和有效性並提供比現有治療更有意義的治療益處的產品可以被加速批准，這意味着它可以在(I)基於充分和良好控制的臨牀試驗確定藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點具有效果的基礎上，或者(Ii)在可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早地測量並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響的中間臨牀終點上批准，考慮到嚴重性，這種情況的稀有或流行以及可用或缺乏替代治療。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行快速停藥程序。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選治療藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。此外，國會最近向FDA提供了額外的法定權力，以減輕繼續營銷以前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險。根據FDCA最近的這些修正案，該機構可以要求獲得加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。贊助商還必須每六個月提交一次驗證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這樣的報告將在FDA的網站上公佈。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。所有根據加速審批計劃正在考慮和批准的藥物產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。立法者、FDA官員和其他利益相關者最近一直在評估加速審批計劃，並提出了可能的改革方案，以改進某些方面。對加速審批途徑的審查可能會繼續，並可能導致未來的立法和/或行政改革。

特殊協議評估

一家公司可以根據SPA過程與FDA就旨在形成療效聲明的主要基礎的臨牀試驗的所需設計和規模達成協議。根據實施法定要求的FDCA和FDA的指導，SPA通常對FDA具有約束力，但在有限的情況下除外，例如，如果FDA在臨牀試驗開始後發現對確定安全性或有效性至關重要的重大科學問題，出現在

在方案評估時，贊助商和FDA以書面形式同意更改，或者如果臨牀試驗贊助商沒有遵循與FDA商定的方案。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對產品的某些修改，包括適應症或製造工藝或設施的變化，可能需要申請人開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗，以支持向FDA提交。對於任何上市的產品，還有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新的申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括但不限於4期臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的質量控制和質量保證。

FDA嚴格監管上市藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。產品在獲得批准之前不能進行商業推廣，而獲得批准的藥物一般只能根據其批准的適應症和產品批准的標籤中所述的患者羣體進行推廣。促銷聲明還必須與產品的FDA批准的標籤一致，包括與安全性和有效性相關的聲明。政府還密切關注在特定情況下的處方藥促銷活動，如直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。批准後，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。不遵守監管規定的其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。最近，頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，最終於2023年11月結束。然而，FDA宣佈了一年的穩定期，直到2024年11月，以便給受DSCSA約束的實體更多的時間來敲定可互操作的跟蹤系統，並確保供應鏈的連續性。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。例如，FDA在2022年2月發佈了擬議的法規，以修訂各州向藥品批發商發放許可證的國家標準；為州政府向第三方物流提供商發放許可證建立新的最低標準；以及創建一個聯邦系統，以便在沒有州計劃的情況下使用，每個計劃都是由DSCSA強制執行的。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

監管排他性和後續產品的批准

哈奇-瓦克斯曼排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會頒佈了FDCA第505(B)(2)條，並建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDA批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們不能包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持此類申請，仿製藥製造商必須依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

相比之下，第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權的情況下，提交保密協議。第505(B)(2)條的申請人如果能夠確定依賴對先前批准的產品進行的研究在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。與創新藥物生物等效版的開發商使用的ANDA途徑不同，ANDA途徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據，505(B)(2)監管途徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性；例如，它可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或用於需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性的新患者羣體。

作為NDA審查和批准過程的一部分，申請者被要求向FDA列出每一項聲稱涵蓋申請人的產品或治療使用方法的專利。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的後續競爭對手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

當ANDA申請者向FDA提交申請時，它需要向FDA證明FDA橙皮書中列出的參考產品的任何專利。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的NDA申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，申請人還必須向FDA證明橙色手冊中列出的NDA批准的產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

如果後續申請人沒有挑戰創新者列出的專利，FDA將不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到所有要求參考產品的列出專利到期。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果後續申請人已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中有利於後續申請人的裁決。

ANDA或505(B)(2)申請也將在橙皮書中列出的引用產品的任何適用非專利排他性到期之前不會獲得批准。Hatch-Waxman對FDCA的修正案為第一個獲得新化學實體(“NCE”)保密協議批准的申請人提供了在美國境內的五年非專利數據獨佔期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA或NDA附錄包括申請者進行或贊助的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，FDA認為這些研究對批准申請至關重要，則FDCA還規定了三年的數據排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑或成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求批准該藥物在原始藥物產品批准之日的後續版本；相反，這種三年排他性僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，一般情況下，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請。

五年和三年的排他性也不會延誤根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統NDA的提交或批准；但是，提交傳統NDA的申請人將被要求進行或獲得對證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參考權。對於含有1997年前批准的“抗生素”成分的藥品，該法規對授予非專利專有權施加了某些限制。然而，我們不相信這些限制將適用於特比培南HBR或我們目前處於臨牀前和臨牀開發中的任何其他研究用抗生素。

合格傳染病產品排他性

根據Gain法案，FDA可以將合格產品指定為QIDP。為了有資格被指定為QIDP，候選藥物產品必須是用於治療嚴重或危及生命的人類使用的抗生素或抗真菌藥物，包括由(I)抗生素或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的傳染病病原體引起的感染，或(Ii)FDA將建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”。2016年11月，我們獲得了口服替比培南HBR的QIDP稱號，用於CUTI，並於2017年4月獲得了CABP和DFI的稱號。我們於2018年10月被FDA批准為SPR206的QIDP，用於治療慢性尿路感染、醫院獲得性細菌性肺炎和呼吸機相關細菌性肺炎(HABP/VABP)。2019年2月，我們獲得了SPR720膠囊的QIDP認證，該膠囊口服用於治療由非結核分枝桿菌引起的肺部感染和用於治療由結核分枝桿菌.

除了QIDP指定候選藥物可能有資格獲得的快速審查福利外，這種被批准用於QIDP指定藥物的藥物將被延長五年，延長到該藥物在批准後符合條件的任何非專利營銷排他期，例如五年的NCE排他性、三年的新臨牀數據

排他性，七年孤兒排他性，或六個月兒科排他性。這種所謂的獲得排他性延長不適用於以前獲得五年延長期的QIDP指定藥物，例如當申請者尋求批准FDA批准和上市的藥物的新適應症或新強度時。

孤兒藥物的指定和排他性

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤兒藥物指定用於治療NTM感染。根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或狀況的藥物的孤兒藥物名稱，這種疾病或狀況通常是一種疾病或狀況，影響(I)在美國少於200,000人，或(Ii)在美國超過200,000人，並且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種類型疾病或狀況的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。目前正在審議的立法提案將修改或廢除候選藥物者可獲得孤兒指定的第二種選擇，即所謂的“成本回收”途徑。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途；該帖子還將指明一種藥物是否不再被指定為孤兒藥物。

一個以上的候選產品可以獲得同一適應症的孤兒藥物指定，同一個候選產品可以指定一個以上的合格孤兒適應症。指定孤兒藥物的好處包括研發税收抵免和免除FDA處方藥使用費。如果或當候選藥物提交保密協議時，孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有該稱號的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着在七年內，FDA不得批准同一藥物的同一適應症的任何其他營銷申請，除非在下文進一步描述的有限情況下。孤兒排他性並不妨礙不同藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻止同一藥物對不同疾病的批准。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤立藥物的獨家經營權，FDA仍然可以批准不同的藥物用於治療相同的適應症或疾病，這可能會為我們的藥物產品創造一個更具競爭力的市場，如果未來被批准上市的話。此外，如果一種被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。最近的法庭案件對FDA確定孤兒藥物排他性範圍的方法提出了質疑；然而，目前該機構繼續適用其對管理條例的長期解釋，並表示它不打算改變任何孤兒藥物實施條例。國會也可能在未來的某個時候採取行動修改這一領域的法律。

在某些情況下，使用相同藥物的另一種產品在相同的情況下不會被禁止批准，包括如果使用相同藥物治療相同疾病的後續產品被證明在臨牀上比批准的產品更有效或更安全，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物排他性的公司不能保證有足夠數量的藥物來滿足指定藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。FDA現在被要求在證明臨牀優勢的基礎上，發佈一份臨牀優勢發現摘要，當一種藥物有資格獲得孤兒產品獨家專利時。

此外，FDA已經敲定了指南，表明它預計不會為常見疾病的兒科亞羣的產品授予任何額外的孤兒藥物名稱。然而，FDA仍打算在預防、診斷或治療(I)包括罕見兒科亞羣的罕見疾病、(Ii)構成有效孤兒亞羣的兒科亞羣、或(Iii)構成有效孤兒亞羣的罕見疾病、或(Iii)實際上是兒科人羣中與成人人羣不同的疾病的情況下，將符合所有其他指定標準的藥物授予孤兒藥物指定。

兒科排他性

兒科專營權是美國提供的另一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。根據《兒童最佳藥品法》(BPCA)，如果贊助商提交FDA書面要求的與候選產品的活性部分在兒童中使用有關的信息，則某些候選治療藥物可獲得額外6個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果兒科臨牀試驗被認為對FDA的書面要求做出了公平的迴應，則給予額外的保護。儘管FDA可以發出關於批准或未批准適應症的研究的書面請求，但只有在確定與在兒科人羣或部分兒科人羣中使用候選產品有關的信息可能會對該人羣產生健康益處的情況下，它才可以這樣做。書面申請的發出不要求主辦方進行所述的審判。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們產品的臨牀試驗以及商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟和澳大利亞)的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品授權、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，審批時間可能比FDA審批所需的時間長或短。

在任何歐盟成員國進行臨牀試驗之前，贊助商必須提交臨牀試驗授權申請(“CTA”)，該申請必須在贊助商打算進行臨牀試驗的每個國家/地區獲得批准。提交CTA的程序在現有的歐盟臨牀試驗指令中規定。然而，隨着《臨牀試驗條例》於2022年1月31日生效，歐盟進行臨牀試驗的方式發生了重大變化。該條例通過歐盟門户網站和數據庫，協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程。根據歐盟臨牀試驗法規，自2022年1月31日起，通過臨牀試驗信息系統(CTIS)對整個歐盟的臨牀試驗實施了統一的評估和監督流程。CTIS包含集中的歐盟門户和數據庫，用於在歐盟進行的臨牀試驗，並將允許一個集中的審查過程。自2023年2月1日起，這一統一的提交流程成為新的CTA提交的強制要求。就正在進行的臨牀試驗而言，如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》生效之日起計持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

臨牀試驗法規的目標是創造一個有利於在歐盟進行臨牀試驗的環境，為參與者提供最高標準的安全性，並增加試驗信息的透明度。該規例將要求在整個歐盟範圍內進行臨牀試驗的一致規則，以及在歐盟進行的每項臨牀試驗的授權、進行和結果的信息公開。

英國於2020年1月31日脱離歐盟(俗稱《脱歐》)，過渡期於2020年12月31日到期。英國和歐盟簽訂了一項名為《貿易與合作協定》的貿易協定，該協定於2021年1月1日生效。我們將繼續評估《貿易與合作協議》對我們業務的潛在影響，以及英國藥品和保健品監管機構(MHRA)迄今發佈的關於在英國許可和營銷醫藥產品和藥品的要求的指導意見。由於英國涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和醫藥產品分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響。最近，在2023年3月，英國政府和歐盟委員會就一個監管框架達成協議，以取代北愛爾蘭議定書，即温莎框架。温莎框架預計將於2025年1月1日起適用，並將改變北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括英國對藥品的監管。具體地説，MHRA將負責批准所有打算在英國(即大不列顛和北愛爾蘭)銷售的藥物，而EMA將不再參與批准打算在北愛爾蘭銷售的藥物。

在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。對於生物技術生產的藥品或含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤兒藥物等特定適應症的新活性物質的藥品，集中程序是強制性的，對於其他高度創新的藥物是可選的。在集中程序下，營銷申請提交給EMA，由人用藥品委員會對其進行評估，好評通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內批准對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。分權程序規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以批准。根據分散審批程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告後90天內決定是否批准評估報告及相關材料。如果成員國不承認營銷授權，爭議點最終會提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國都具有約束力。

2023年4月，歐盟委員會發布了一項提案，將修改和取代現有的一般藥品立法。如果按照目前的提議通過和實施，這些修訂將極大地改變歐洲聯盟藥物開發和批准的幾個方面。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們產品的銷售，如果獲準上市，將在一定程度上取決於第三方付款人的覆蓋範圍和報銷範圍，例如政府醫療計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地挑戰價格，限制醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額。在獲得批准產品的保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或其他國家/地區監管機構批准該產品的目的更有限。向第三方付款人尋求補償既耗時又昂貴。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已得到報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。在美國，第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保範圍和報銷確定之外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。

此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制，以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品可能會減少醫生對候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥房福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定導致各州在這一領域做出更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。在本屆國會會期內，參眾兩院都在審議多項PBM改革；其中包括各種立法建議，如取消回扣；將服務費與藥品、折扣或回扣的價格分開；禁止價差定價；限制行政費用；要求PBM報告處方安置理由；促進透明度。改變目前在美國存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括像我們這樣的藥品開發商。

在美國，聯邦政府通過由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)管理的聯邦醫療保險計劃，為65歲或以上的人以及某些殘疾或某些疾病的人提供醫療保險，無論他們的年齡如何。醫療保險下產品和服務的承保範圍和報銷範圍是根據《社會保障法》和CMS頒佈的規定以及機構的承保範圍和報銷指導和決定來確定的。在醫院住院設置中使用的藥物和其他產品通常在預期支付系統下報銷，或者對於醫療保險患者在基於診斷相關組(DRGs)的預定支付金額下報銷，對於商業保險患者在捆綁支付下報銷。這些支付金額因診斷類型、所執行的程序和患者病情的嚴重程度等而有所不同。在特定DRG或捆綁付款下用於治療或程序的藥物通常沒有資格獲得任何單獨付款。對於費用大大超過捆綁付款金額的災難性情況，醫院可能有資格獲得例外付款，該付款旨在彌補超出標準付款的部分費用。

醫療補助是一項針對低收入兒童、家庭、孕婦和殘疾人的醫療保險計劃，由聯邦和州政府共同出資，但由各州管理。一般來説，州醫療補助計劃被要求涵蓋已簽訂醫療補助藥品回扣協議的製造商的藥品，儘管此類藥物可能受到事先授權或其他使用控制。

美國國會和州立法機構不時地提出和通過旨在控制成本的舉措，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。例如，經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂的聯邦患者保護和平價醫療法案，統稱為ACA，其中包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人的強制性折扣以及基於製藥公司在聯邦醫療保健計劃的銷售份額基礎上的年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部(DHHS)部長簽訂並生效國家退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。另一個例子是，2021年綜合撥款法案於2020年12月27日簽署成為法律，納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商向國土安全部報告產品的平均銷售價格(ASP)，並通過民事罰款強制執行。2021年的美國救援計劃法案還包括一項條款，取消了製藥商向醫療補助支付回扣的法定上限。從2024年1月開始，醫療補助退税不再被限制在季度平均製造商價格(AMP)的100%。

2022年8月，總裁·拜登將《2022年降通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署為法律。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果藥品價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥品或生物製品製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026付款年度開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權，並於2023年10月與製藥商簽訂了第一套協議，以進行價格談判。然而，愛爾蘭共和軍對美國製藥業的影響仍不確定，部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟，稱該計劃因各種原因違憲，以及其他投訴。這些訴訟目前仍在進行中。

我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮旨在降低醫療保健總成本的立法。美國的個別州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，近年來，幾個州成立了處方藥負擔能力委員會(“PDAB”)。就像愛爾蘭共和軍的藥品價格談判計劃一樣，這些PDAB試圖在公共和商業健康計劃中對在各自州銷售的藥品實施支付上限。例如，2023年8月，科羅拉多州的PDAB宣佈了一份包含五種處方藥的清單，這些藥物將接受負擔能力審查。這些努力的效果仍不確定，有待幾起聯邦訴訟的結果，這些訴訟挑戰州政府監管處方藥支付限額的權力。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，在歐盟，歐盟一級管理藥品定價和報銷的唯一法律文書是理事會第89/105/EEC號指令(“價格透明度指令”)。該指令的目的是確保在歐盟成員國建立的定價和補償機制是透明和客觀的，不阻礙歐盟醫藥產品的自由流動和貿易，

防止或扭曲市場競爭。《價格透明度指令》沒有就個別歐盟成員國作出定價和補償決定所依據的具體標準提供任何指導，也沒有對個別歐盟成員國的定價或補償水平產生任何直接影響。歐盟成員國可以自由地限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格和/或報銷水平。歐盟成員國可批准醫藥產品的具體價格或報銷水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。

在一些歐盟成員國，包括法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典，醫療產品的衞生技術評估(“HTA”)正日益成為定價和報銷程序的常見部分。歐盟成員國的技術援助程序受這些國家的國家法律管轄。HTA是一種程序，根據該程序，對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估。HTA通常側重於個別醫藥產品的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對醫療保健系統的潛在影響。將醫療產品的這些要素與市場上提供的其他治療方案進行比較。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。歐盟成員國之間的具體醫藥產品的HTA對定價和補償決定的影響程度各不相同。一個領先和公認的HTA機構對我們的產品之一進行負面HTA，不僅會破壞我們在發佈負面評估的歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力，而且也會損害我們在其他歐盟成員國獲得此類產品補償的能力。例如，尚未制定HTA機制的歐盟成員國可以在某種程度上依賴於HTA框架發達的國家在通過關於某一特定醫藥產品的定價和補償的決定時所進行的HTA。

其他醫保法

我們目前和未來的業務運營受到聯邦政府以及州政府和外國政府的醫療法規和執法的約束，我們在這些政府進行研究，如果獲得批准，則營銷、銷售和分銷我們的候選治療藥物。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全、醫生陽光和藥品定價透明度的法律和法規，例如：

醫療改革

影響藥品定價、報銷和獲取的醫療保健趨勢

在美國和一些外國司法管轄區，一直有並繼續有以控制藥品定價為重點的立法和監管政策建議。關鍵問題包括：

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響以盈利方式銷售獲得上市審批的候選產品的能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們當前或未來候選產品的監管批准。

抗菌政策

應對抗菌素耐藥性(AMR)增長的努力採取了各種形式，從發現、研究和開發的非稀釋融資到獎勵創新和提高報銷的建議。幾項懸而未決的努力在

美國國會包括：開創性的抗菌素訂閲以結束激增的耐藥性(“巴斯德”)法案，該法案將指導聯邦政府為急需的抗菌藥支付大筆資金，以及制定抗菌素耐藥微生物創新戰略(Disarm)法案，該法案將為醫院使用的抗菌劑規定單獨的市場費率付款；以及在與冠狀病毒相關的大流行應對工作中提供額外的資金流。AMR仍然是國際上許多政策制定者關注的焦點，包括英國為發現新的抗菌劑所做的努力，以及最近G7財長支持新產品開發的聲明。

製造業

我們沒有擁有或運營用於生產我們的任何候選產品的製造設施，也沒有計劃在可預見的未來發展我們自己的製造業務。我們目前依賴於有限數量的第三方合同製造商提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的所有原材料、藥物物質和成品。我們目前僱傭內部資源來管理我們的製造。我們目前有兩家供應商提供替比培南HBR的活性藥物成分。每個供應商將能夠生產公斤數量的商業規模，並將能夠生產10公斤以上的有效藥物成分在cGMP條件下。

人力資本

截至2023年12月31日，我們有46名員工，其中包括12名擁有醫學或博士學位的員工。在這些員工中，30名員工主要從事研發活動，16名員工提供行政、業務和運營支持。所有這些員工都在美國工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們的員工關係很好。

我們僱傭並保持了一支經驗豐富、盡職盡責、多元化、包容性和高度積極性的員工隊伍。有效吸引、發展和留住人力資源人才或人力資本，對我們使命驅動的增長戰略的成功至關重要。對於來自眾多製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他研究機構的合格人才，我們面臨着一個競爭激烈的市場，我們相信，我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高技能員工的能力。為了吸引合格的應聘者加入我們的公司並留住我們的員工，我們提供具有競爭力的獎勵方案，包括基本工資和現金目標獎金、綜合福利方案和股權薪酬。

我們希望我們的員工通過行業、公司和職能培訓以及指導機會來學習、成長並尋找幫助發展技能的方法。我們根據我們的使命、願景和價值觀，為所有員工提供一套強有力的職業發展學習體驗和計劃。

我們的公司信息

根據特拉華州的法律，我們於2013年12月成立為Spero Treateutics，LLC。2017年6月30日，通過一系列交易，Spero Treateutics，LLC與特拉華州的Spero治療公司(前身為Spero OpCo，Inc.)合併。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市馬薩諸塞州大道675號，郵編：02139，電話號碼是(857242-1600)。我們的網站地址是www.peroTreateutics.com。

可用信息

有關我們的財務和其他信息可在我們的網站上找到。在我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提供這些材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的修訂版。我們網站中包含的信息不打算作為本申請的一部分。

第1A項。風險因素。

在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素，包括本Form 10-K年度報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分、我們的合併財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中。投資我們的證券涉及高度風險。如果以下風險因素中描述的任何事件和本10-K年度報告中其他地方描述的風險實際發生，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景可能會受到實質性的不利影響，我們證券的交易價格可能會下降。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同，原因是本年度報告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了這些因素。

與產品開發和商業化相關的風險

我們能否實現替比培南HBR的價值取決於我們是否獲得FDA的批准。即使獲得了批准，批准的時間表以及作為批准的一部分施加的任何要求也可能會影響我們與葛蘭素史克合作最終將替比培南HBR商業化的吸引力。

我們目前還沒有批准銷售的產品，我們已經投入了很大一部分精力和財政資源來開發替比培南HBR，作為治療引起尿路感染的細菌感染的候選產品。我們能否實現特比培南HBR的價值取決於潛在的FDA批准，以及預期的時間表和其他要求，這些要求將通過我們與葛蘭素史克的合作關係影響特比培南HBR最終商業化的吸引力。此外，作為任何批准的一部分，FDA可能會對特比培南HBR的使用施加限制標籤要求，這可能會降低其商業前景，除非隨後修改這些要求以減少此類限制。如果這些結果中的任何一個發生，我們的業務可能會受到實質性的損害。

如果我們的臨牀試驗不能產生有利的結果，我們可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在未獲得FDA或其他國家/地區的營銷批准之前，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品，除非獲得可比的外國監管機構(如EMA)的批准，而且我們可能永遠不會獲得此類批准。我們必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。

我們任何候選產品的臨牀開發都容易受到藥物開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能在試驗中或在廣泛的患者羣體中證明療效、發生嚴重不良事件、未能遵守協議或適用的法規要求，以及FDA或任何類似的外國監管機構確定藥物產品不可批准。製藥行業的一些公司，包括生物技術公司，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中取得了令人滿意的結果。我們候選產品的臨牀前和其他非臨牀研究和/或早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中有任何有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們認為我們的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對劑量方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率等。有可能的是，即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，由於所列因素之一或其他原因，在臨牀評估中也不會檢測到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到我們候選產品的毒性或耐受性，或者可能確定我們的候選產品有毒或耐受性不佳，但事實並非如此。就我們的臨牀試驗而言，根據患者感染的細菌類型，結果可能會有所不同。我們不能保證我們可能進行的任何臨牀試驗將證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得監管部門的批准，以銷售我們的候選產品。

在臨牀試驗之前、期間或作為結果，我們可能會遇到不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得任何候選產品的監管批准，包括：

如果臨牀試驗被我們、負責監督此類試驗的機構審查委員會(“IRBs”)、數據安全監測委員會(“DSMB”)、此類試驗暫停或終止，或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處或政府法規或行政措施的變化。

如果我們被要求在我們預期的試驗和測試之外對我們的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果是不利的或僅是適度有利的，或者如果我們的任何候選產品存在安全問題，我們可能：

我們未能成功啟動並完成候選產品的臨牀試驗，以及未能證明獲得監管部門批准以銷售候選產品所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。如果我們在測試或上市批准方面遇到延誤，我們的候選產品開發成本也將增加，我們可能需要獲得額外資金來完成臨牀試驗。我們不能保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成（如果有的話），或者我們不需要在試驗開始後重組。重大臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功商業化候選產品的能力，這可能會損害我們的業務和經營成果。此外，導致或導致臨牀試驗延遲的許多因素最終可能導致我們的任何候選產品無法獲得監管部門的批准。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者入組延遲或困難，臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，這些患者一直留在研究中，直到研究結束。如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA或類似的國外監管機構（如EMA）要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動、繼續或完成候選產品的臨牀試驗。患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，或可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能導致我們候選產品的開發成本增加，減慢或停止我們候選產品的開發和批准過程，並危及我們尋求和獲得開始產品銷售和產生收入所需的上市批准的能力，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們在需要時獲得額外融資的能力。

國會最近還修改了FDCA，要求III期臨牀試驗或其他支持上市許可的新藥“關鍵研究”的申辦者設計並提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須描述合適的入組多樣性目標，以及目標的基本原理和申辦者將如何實現這些目標的描述。在未來，我們將被要求在向FDA提交III期試驗或關鍵研究方案以供審查時向FDA提交多樣性行動計劃，除非我們能夠獲得對多樣性行動計劃的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響我們候選產品的未來III期試驗的計劃和時間安排，也不清楚FDA在此類計劃中期望獲得哪些具體信息。然而，如果FDA反對我們為我們候選產品的未來III期試驗提出的多樣性行動計劃，則此類試驗的啟動可能會被推遲，並且我們在招募不同患者人羣以試圖滿足任何已批准的多樣性行動計劃的要求時可能會遇到困難。

我們不時宣佈或公佈的臨牀研究的初步或中期數據的分析可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們目前沒有批准銷售的產品，我們不能保證我們將永遠有適銷對路的產品。臨牀失敗可能發生在臨牀開發的任何階段。臨牀試驗可能會產生陰性或不確定的結果，我們或任何未來的合作者可能會決定，或監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。我們將需要通過嚴格控制的臨牀試驗證明我們的候選產品在不同人羣中使用是安全有效的，然後我們才可以尋求其商業銷售的上市批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗會取得成功。這是因為後期的候選產品，

臨牀試驗可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和類似的外國監管機構滿意， 和早期臨牀試驗。

我們臨牀研究的初步或中期數據分析不一定能預測最終數據分析。初步和中期數據的分析可能存在一個或多個臨牀結局可能發生重大變化的風險，因為更多的患者數據可用並且我們發佈最終臨牀研究報告。初步或中期數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據分析之前，應謹慎看待中期和初步數據的分析。初步或中期數據與最終數據之間的不良差異可能會影響我們推進臨牀試驗的任何候選產品的計劃臨牀路徑，包括可能增加成本和/或導致此類開發延遲。

在某些情況下，由於許多因素，包括試驗方案的變更、患者人羣規模和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和療效結果可能存在顯著差異。因此，我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否能夠證明一致或足夠的療效和安全性，足以獲得上市批准以銷售我們的候選產品。

我們的任何候選產品在開發期間或批准後可能會發現嚴重的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可能會推遲、阻止或導致監管批准的撤回，限制商業潛力，或在上市批准後導致重大負面後果。

由我們的候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用，或其他非預期特性，可能導致我們、IRB或監管機構中斷、延遲或停止我們的臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更大，實施分銷或使用限制，或延遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。如果我們的任何其他候選產品與嚴重或非預期不良事件或不良副作用有關，FDA、負責監督我們研究的IRB或DSMB可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。治療相關副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中發生了非預期不良事件，我們可能需要放棄候選產品的開發，或將開發限制在較低劑量或特定用途或亞羣，其中不良副作用或其他不利特徵不太普遍、不太嚴重或從風險受益角度來看更可接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來發現會引起不希望的或意想不到的副作用，從而阻止了化合物的進一步發展。

我們的任何其他候選產品的不良副作用或其他非預期不良事件或特性可能在臨牀開發期間或在獲批產品上市後出現或已知。如果在開發過程中發生此類事件，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品。如果此類事件發生在此類候選產品獲得批准後，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得批准)，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這可能會推遲或阻止我們從產品銷售中獲得收入，並損害我們的業務和運營結果。

即使候選產品確實獲得了監管部門的批准，它也可能永遠不會獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受，而這是商業成功所必需的，市場機會可能比我們估計的要小。

即使我們獲得了FDA或其他監管機構的批准，並能夠將我們的任何候選產品投入商業使用，經過批准的候選產品仍可能無法在醫生、患者、醫院(包括藥房主任)和第三方付款人中獲得足夠的市場接受度，最終也可能無法在商業上取得成功。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者往往適應他們目前正在接受的治療，不想更換，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏覆蓋和報銷而要求他們更換治療。如果批准的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或運營利潤。我們獲得批准的任何候選產品的市場接受度取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准以獲得市場認可或商業成功，都將對我們的業務前景產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果我們或我們的合作者無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方簽訂銷售、營銷和分銷協議，我們可能無法成功地將任何候選產品商業化（如果候選產品獲得批准）。

為了使任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立銷售和營銷組織，或將這些職能外包給第三方。發展銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將耗時，並可能延誤任何產品的推出。如果我們招聘銷售人員並建立營銷和分銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化成本。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。此外，我們可能無法在美國僱傭一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場上擁有足夠專業知識的銷售隊伍。倘我們或我們的合作者未能建立銷售隊伍及營銷及分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

我們打算利用合作者協助我們的任何候選產品的商業化，包括GSK授權協議，用於開發和商業化tebipenem HBr。由於與第三方訂立安排以提供銷售、營銷及分銷服務，我們的產品收入或該等產品收入對我們的盈利能力可能低於我們在該等市場直接營銷及銷售產品。此外，我們可能無法與第三方達成必要的安排，或可能無法在對我們有利的條件下這樣做。此外，我們可能對該等第三方几乎沒有控制權，其中任何一方可能未能投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們或我們的合作者未能成功地建立銷售和營銷能力，無論是自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化。

我們面對來自其他製藥及生物科技公司的重大競爭，若未能有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們在未來可能尋求開發和商業化的候選產品方面面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司在市場和銷售產品，或正在開發用於治療耐藥感染的候選產品。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織。我們的競爭對手可能會成功開發、獲取或授權技術和藥品，這些技術和藥品比我們目前正在開發或可能開發的候選產品更有效或成本更低，這可能會使我們的候選產品過時和無競爭力。

有多種可用的口服療法用於治療cUTI，我們預計這些療法將與替比培南HBr競爭，如果獲批，例如Levaquin、Cipro和Bactrim。許多可用的治療方法都是成熟的，並被醫生、患者和第三方支付者廣泛接受。保險公司和其他第三方支付者也可能鼓勵使用仿製藥，例如氟喹諾酮類藥物。然而，尿路病原體對現有治療替代方案的敏感性正在減弱。如果tebipenem HBr獲得批准，其定價可能會高於其他競爭產品。這可能會使替比培南HBr難以與這些產品競爭。

還有許多由第三方進行臨牀開發的候選口服產品，預期用於治療cUTI。一種這樣的候選產品是來自Cipla Therapeutics，Inc.的頭孢布烯/克拉維酯（"C—Scape"）。如果我們的競爭對手比我們更快地獲得FDA或類似的國外監管機構對其候選產品的上市批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

有幾種靜脈給藥產品上市用於治療對革蘭氏陰性感染一線治療耐藥的感染，包括來自Allergan plc和Pfizer Inc.的頭孢他啶—阿維巴坦（"Avycaz"），頭孢託洛扎—他唑巴坦（"Zerbaxa"），亞胺培南/西司他丁和噻託巴坦（"雷卡蟲"）得自Merck & Co.，來自CiplaTherapeutics，Inc.的普拉佐黴素（"Zemdri"），來自Shionogi & Co. Ltd.的頭孢非羅考（"Fetroja"），eravacycline（"Xerava"），得自Tetraphase Pharmaceuticals，Inc.和美羅培南—伐博巴坦（"伐博米爾"），得自Melinta Therapeutics，Inc.

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

即使我們或我們的合作伙伴能夠將我們的任何候選產品商業化，該產品也可能會受到不利的定價法規或第三方付款人保險和報銷政策的約束，這可能會損害我們的業務。

新藥產品的上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長的時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們目前預計，如果獲得批准，我們的一些候選產品將在醫院住院環境中使用。在美國，政府和其他第三方付款人通常會向醫院報銷一筆捆綁付款，這筆款項是在預期的基礎上建立的，旨在涵蓋在一次住院期間向患者提供的所有物品和服務。醫院向第三方付款人收取與患者住院相關的全部或部分費用，並向患者收取任何免賠額或自付費用。由於在醫院住院期間給藥通常沒有單獨的報銷，我們的一些目標客户可能不願採用我們的候選產品，因為額外的相關成本。如果我們被迫降低候選產品的價格，如果獲得批准，我們的毛利率可能會下降，這將對我們投資和發展業務的能力產生不利影響。

只要我們開發的任何候選產品在門診環境中使用，我們候選產品的商業成功將在很大程度上取決於政府醫療計劃和第三方付款人對這些產品和相關治療的覆蓋範圍和報銷程度。如果覆蓋範圍不可用或報銷有限，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如健康保險公司和管理醫療組織，發佈處方，確定他們將覆蓋的藥物和相關的支付水平。醫療保健行業的重點是控制成本，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。

越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍，如果有的話，報銷費率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，門診藥品的淨報銷可能會進一步減少。對於我們開發的任何獲得批准的門診產品，如果無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的付款率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們無法預測細菌是否會對我們的候選產品產生抗藥性，如果獲得批准，這可能會影響他們的收入潛力。

我們的某些候選產品是為治療細菌感染而設計的，包括耐藥性感染。導致這些感染的細菌進化迅速，很容易在物種內和物種之間轉移其耐藥性機制。我們無法預測是否或何時會對任何一種候選產品產生細菌耐藥性。

例如，作為一種碳青黴烯類，泰比培南HBr對錶達由碳青黴烯酶介導的耐藥機制的微生物不起作用。雖然這種耐藥機制目前很少見，但我們不能預測碳青黴烯酶介導的耐藥性是否會在特比培南HBR可能上市的地區廣泛傳播。在社區環境或公共衞生基礎設施較差的國家，抗藥性感染的增長，或者我們的任何候選產品在受控醫院環境之外的潛在使用，都可能導致耐藥性的上升。如果對我們的任何候選產品的牴觸情緒變得普遍，我們從這些候選產品中創造收入的能力可能會受到影響。

如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。

儘管我們的大量努力將集中在我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及我們的候選產品SPR720、特比培南HBR和SPR206的潛在批准上，但我們戰略的一個關鍵要素是發現、開發和商業化一系列治療耐藥細菌感染的藥物。我們正在尋求通過我們的內部研究計劃做到這一點，並正在探索，並打算在未來探索新產品候選開發的戰略合作伙伴關係。

確定候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的增長潛力可能會受到損害。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於我們的候選產品進行臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。如果我們的任何候選產品獲得市場批准並進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

雖然我們維持一般責任保險和臨牀試驗責任保險，但該保險可能不能完全涵蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。如果我們獲得營銷批准並開始銷售我們的任何候選產品，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，則可能會阻止或抑制我們候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢物的合同，我們也不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付我們因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。此外，我們目前不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞，並可能使我們承擔責任。

我們利用信息技術系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的合同研究組織和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到黑客、計算機病毒、惡意軟件(包括勒索軟件、軟件漏洞、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信、設備和電氣故障)的損壞或破壞。我們已採取措施，旨在防止並在必要時發現和應對此類網絡安全事件和違反隱私和安全任務的行為。我們預防、應對和儘量減少此類風險的措施可能不會成功。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或重大網絡安全事件，但如果發生此類事件，並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的計劃和業務運營以及我們的財務狀況發生重大中斷。例如，我們的任何候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能

導致我們的開發和監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。這樣的損失還可能使我們面臨監管執法、民事責任和聲譽損害。如果任何中斷或網絡安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當的披露或竊取機密或專有信息，除了招致責任外，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲，或者我們的競爭地位可能會受到損害。此外，此類中斷或網絡安全事件可能導致美國或外國監管機構的執法行動、監管處罰和其他法律責任，例如但不限於私人訴訟、鉅額補救費用、對我們的開發計劃、業務運營和合作的中斷、管理工作的轉移以及對我們聲譽的損害，所有這些都可能損害我們的業務和運營。

我們實際或認為未能遵守數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的業務產生負面影響。

我們受國內和國際數據保護法律法規的約束，這些法律法規涉及隱私和數據安全，並可能影響我們個人信息的收集、使用、存儲和傳輸。數據保護的立法和監管格局繼續發展，近年來，人們越來越關注隱私和數據安全問題，這可能會影響我們的業務。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。如果不遵守數據保護法律和法規(如適用)，可能會導致政府執法行動，這可能包括民事或刑事處罰、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。例如，加利福尼亞州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月生效。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和要求刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對可能增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴權。儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免，以及HIPAA保護的健康信息，但該法律可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們在收集有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。此外，2020年，加州選民通過了加州隱私權法案(CPRA)，該法案於2023年1月1日全面生效。《全面和平協議》對《全面和平協議》進行了重大修訂，可能會導致進一步的不確定性、為遵守《全面和平協議》而付出的額外成本和開支，以及不遵守《全面和平協議》的額外傷害和責任。除其他外，CPRA建立了一個新的監管機構-加州隱私保護局，該機構的任務是根據CPRA制定新的法規，並將擴大執法權力。除了加利福尼亞州，美國還有更多的州正在制定類似的立法，這增加了合規的複雜性，增加了未能遵守的風險。2023年，弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州的全面隱私法都將生效，蒙大拿州、俄勒岡州和德克薩斯州的法律將於2024年生效。此外，美國其他州的法律將在2024年後生效，美國其他州也在考慮提案，所有這些都可能增加我們的監管合規成本和風險、面臨監管執法行動和其他責任。

許多其他國家也制定了或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律。例如，歐洲議會和歐盟理事會通過了一個全面的一般數據隱私框架，稱為一般數據保護條例(GDPR)，該框架於2018年5月生效，監管歐盟內個人數據的收集和使用，包括歐盟以外的公司收集和使用的個人數據。GDPR的範圍很廣，對與個人數據有關的個人的同意、提供給個人的信息、個人數據的安全和保密、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器等方面提出了幾項要求。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則，加強了執法權力，並對不遵守規定的行為施加了鉅額處罰，包括可能被處以最高2000萬歐元的罰款或侵權者全球年收入的4%，以金額較大者為準。

GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直是並將繼續是一個嚴格和耗時的過程，這已經增加，並將繼續增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能因任何歐洲活動而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

適用的數據隱私和數據保護法律可能會相互衝突，通過遵守一個司法管轄區的法律或法規，我們可能會發現我們違反了另一個司法管轄區的法律或法規。儘管我們做出了努力，但我們過去可能沒有完全遵守，未來也可能不會。這可能需要我們招致鉅額費用，這可能會嚴重影響我們的業務。不遵守數據保護法可能會使我們面臨數據保護當局或其他監管機構採取執法行動的風險，某些司法管轄區的私人訴訟權利，以及潛在的重大風險

如果我們被發現不遵守規定，就會受到懲罰。此外，與數據安全事件和侵犯隱私有關的政府調查數量持續增加，政府調查通常需要大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務和聲譽。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和/或健康流行病的不利影響，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務運營產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、衞生疫情或其他我們無法控制的事件，使我們無法使用辦公室的全部或很大一部分，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難在很長一段時間內繼續我們的業務。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們沒有通過銷售我們的產品產生任何收入，有虧損的歷史，預計未來將產生重大虧損；如果我們無法獲得額外資本，我們可能無法繼續目前進行的範圍或規模的運營，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

自2013年成立至2022年，我們沒有從銷售產品中獲得任何收入，每年都出現虧損。在截至2023年12月31日的一年中，我們的淨收入為2280萬美元。我們所有的候選產品都在開發中，沒有一個被批准銷售，我們可能永遠沒有一個候選產品被批准商業化。

根據ASU 2014-15《關於實體持續經營能力的不確定性的披露》(子專題205-40)，我們需要評估是否存在從我們的財務報表發佈之日起對我們作為持續經營企業持續經營的能力產生重大懷疑的條件和事件。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠從本報告所列財務報表發佈之日起至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。根據我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物，我們相信我們的現金跑道將足以為我們提供資金到2025年底。超過這一點，我們將需要額外的資金，這主要包括通過股權或債務融資、潛在的新合作或夥伴關係、額外的贈款資金和/或減少現金支出的某種組合來籌集額外的資本。如果我們不能獲得足夠的額外資金，我們計劃削減開支。在這種情況下，我們可能不得不推遲、縮減或取消部分或全部計劃的臨牀試驗、研究階段計劃和商業活動。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額支出和不斷增加的運營虧損；如果我們無法實現商業化、產品銷售收入以及最終的盈利能力，我們普通股的市場價值可能會下降。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續通過臨牀前和臨牀開發以及臨牀試驗成功的候選產品的營銷批准來推進我們的候選產品，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們的支出也將大幅增加，如果我們：

如果我們的候選產品在臨牀試驗中未能證明安全性和有效性，沒有獲得監管部門的批准，或者在監管部門批准和商業化後沒有獲得市場認可，我們可能永遠無法盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。如果我們無法實現並維持盈利，我們普通股的市值可能會下降。

由於與開發生物製藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度，也無法預測何時(如果有的話)將實現盈利。如果我們被要求，我們的費用可能會增加

FDA或任何類似的外國監管機構在目前預期的研究之外進行研究，或者在完成我們的臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發方面出現任何延遲。

我們預計我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，或者沒有收到政府獎勵下的付款，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計，隨着我們開始和推進我們正在進行的和計劃中的SPR720、替比培南HBR和SPR206的臨牀試驗和其他研究，我們的費用將繼續增加。如果我們獲得任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與開發、產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額費用。其中一些費用可能是在上市批准之前發生的，而且可能是鉅額的。因此，我們將被要求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、許可安排、政府資金或其他來源獲得更多資金。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠從本報告所列財務報表發佈之日起至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。根據我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物，我們相信我們的現金跑道將足以為我們提供資金到2025年底。我們的現金預測是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的支出。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

除非我們能夠從我們的候選產品中產生大量收入，否則我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、許可安排和政府資金安排為我們未來的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。我們於2021年3月11日向美國證券交易委員會提交了S-3表格通用貨架登記聲明(註冊號333-254170)，該聲明於2021年3月29日宣佈生效，根據該聲明，我們不時登記出售價值高達3,000萬美元的普通股、優先股、債務證券、權證、權利和/或單位的任何組合，價格和條款由我們決定。包括根據我們與Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)訂立的受控股權發售銷售協議(“銷售協議”)可供發行的普通股最多7,500萬美元。2021年S-3表格將於2024年3月29日到期。根據《銷售協議》，康託爾可以按照《證券法》第415條的規定，以法律允許的任何方式出售我們普通股的股票，並將其視為在市場上發行，但須遵守《銷售協議》的條款。

我們可能會在任何時候尋求籌集額外資本。就我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本而言，我們當時現有股東的所有權權益可能是實質性的。

稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，債務融資如果可行，將導致固定支付義務增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得額外的融資將需要我們的管理層投入大量的時間和精力，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們的管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

我們使用淨營業虧損結轉的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我們的美國聯邦、州和海外淨營業虧損結轉(NOL)分別為9470萬美元、9090萬美元和460萬美元。所有聯邦NOL都可以無限期結轉。該州的NOL將於2033年開始到期，並將在不同的日期到2043年到期。外國NOL不會過期。這些NOL的使用取決於許多因素，包括我們未來的收入，這是不能保證的。這些州的NOL可能會到期，未使用，也無法抵消我們未來的所得税債務。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(下稱《税法》)第382條和州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了5%股東的股權按價值變化超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們最近完成了第382條的研究，並得出結論，我們經歷了守則定義的幾次所有權變更，最後一次發生在截至2018年12月31日的一年內。將在使用前到期的任何結轉從遞延税項資產中剔除，並相應減少估值免税額。未來的所有權變更可能會限制我們利用剩餘税收屬性的能力。

根據當前的美國聯邦税法，儘管對2017年12月31日或之前開始的納税年度產生的不良貸款的處理通常沒有改變，但在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的不良貸款只能用於抵消80%的應税收入。此外，2017年12月31日之後開始的納税年度產生的淨營業虧損可能會無限期結轉，而不是之前法律規定的20年結轉。

我們的經營歷史有限，沒有藥品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們成立於2013年，2014年開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術和候選產品。我們尚未證明有能力成功獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們已經開始從一家專注於發展的公司轉型為一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們和我們的一些現任和前任高管已被列為兩起訴訟的被告，這兩起訴訟被下令合併，這可能會導致鉅額費用並轉移管理層的注意力。

我們和我們的某些高管在兩起據稱的集體訴訟中被列為被告，這兩起訴訟普遍指控我們和我們的某些現任和前任高管違反了1934年《證券交易法》第10(B)和/或20(A)條以及根據該法案頒佈的規則10b-5，對特比培南HBR的NDA做出了據稱虛假和/或誤導性的陳述，試圖讓投資者相信該藥物將獲得FDA的批准。雙方於2022年7月22日採取行動合併這兩起投訴，這兩起投訴於2022年8月5日被下令合併。雙方於2022年12月5日提交了修改後的起訴書，據稱是代表在2020年9月8日至2022年5月2日期間購買我們普通股的股東提出的。修改後的起訴書一般聲稱，我們和我們的某些現任和前任官員違反了《交易法》第10(B)和/或20(A)條及其頒佈的規則10b-5，對特比培南HBR的NDA做出了據稱虛假和/或誤導性的陳述，試圖讓投資者相信該藥物將獲得FDA的批准。原告要求未指明的損害賠償、利息、律師費和其他費用。我們於2023年6月21日提交了一份全面簡報的動議，要求駁回。法院尚未對該動議做出裁決.

我們打算對這起訴訟進行有力的辯護。然而，我們目前無法預測這件事的結果。此外，任何對我們不利的事情的結論都將對我們的財務狀況和業務產生重大的不利影響。我們可能會產生董事和高級管理人員責任保險無法承保的大量成本，對我們的聲譽造成重大不利影響，並將管理層的注意力和資源從其他優先事項上轉移，包括執行對我們的業務增長能力至關重要的業務計劃和戰略，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，這件事可能需要支付不在我們可用董事和高級管理人員責任保險範圍內或超過其限額的款項，這可能對我們的經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們可能無法實現在我們與第三方的許可和協作協議中觸發向我們付款的里程碑。

我們已經並可能繼續尋找第三方合作伙伴，以開發我們的某些候選產品並將其商業化。目前，我們與第三方簽訂了許可和協作協議，如本年度報告Form 10-K中其他部分的合併財務報表附註14(“許可、協作和服務協議”)所述。我們可能尋求的任何其他營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。

根據我們達成的任何合作安排，我們可以從研發費用、許可費、里程碑付款和特許權使用費中獲得收入。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，在約定的條款到期之前或之後，我們的合作者可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。因此，我們可以預期放棄對我們授權給第三方的候選產品未來成功的部分或全部控制權。

我們在尋找和獲得合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。涉及我們的候選產品的協作可能會帶來許多風險，包括：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴參與了業務合併，它可能會決定推遲、減少或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。

如果我們不能建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們將需要額外的資金來完成我們候選產品的開發和潛在的商業化。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。此外，我們打算利用各種類型的合作安排，將我們的候選產品在美國以外的地區進行潛在的商業化。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括：

協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，以及對於我們的候選產品，這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂某些條款的協議。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

我們依賴第三方進行我們所有的非臨牀研究和所有臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准或將其商業化。如果他們的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們不獨立進行符合GLP要求的非臨牀研究。我們也沒有能力對我們的任何候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依靠第三方，如合同研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀研究人員，對我們的候選產品和潛在的候選產品進行臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動，並增加我們的成本。

我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行。例如，儘管合同研究機構有義務對我們的一種候選產品進行試驗，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀試驗都按照試驗的一般研究計劃和方案以及適用的法規要求進行。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。第三方

我們與誰簽約執行我們的GLP研究和臨牀試驗，在這些研究和試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。儘管我們依賴這些第三方進行符合GLP標準的非臨牀研究和臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每項非臨牀研究和臨牀試驗都按照適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。FDA和其他司法管轄區的監管機構還要求我們遵守標準，通常被稱為進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是準確的，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和機構審查委員會來執行這些GCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的GCP標準，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的候選產品之前進行額外的臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。我們不能保證，在檢查後，FDA將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發計劃投入了足夠的時間和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會阻礙他們在我們的臨牀項目上投入適當時間的能力。如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的上市批准。如果發生這種情況，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲努力。在這種情況下，我們的財務業績和我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲、受損或喪失抵押品贖回權。

我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或任何由此產生的產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品的臨牀前和臨牀用品，並期望在未來的任何商業化以及我們的其他候選產品和潛在產品的任何未來臨牀試驗和商業化方面繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有也沒有計劃建立內部基礎設施或能力來製造我們的候選產品，用於我們的臨牀前研究、臨牀試驗或商業供應。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造商生產我們候選產品的供應品，我們預計將依賴第三方合同製造商生產任何候選產品的商業批量，這些候選產品在獲得適用的監管機構(如果有)批准上市後進行商業化。依賴第三方製造商會帶來風險，包括：

我們目前依賴少數第三方合同製造商和一家供應商提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的所有原材料、藥品和成品。我們與這些第三方中的任何一方都沒有長期協議。我們目前也沒有任何關於製造我們任何候選產品的商業用品的合同關係。如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們，我們可能會在確定或資格更換時出現延誤。

此外，由於我們的一些製造商在臺灣設有製造設施，他們能否及時和具有成本效益地向我們提供充足的高質量產品，也面臨着一些額外的風險和

不確定因素，包括政治、社會和經濟不穩定以及可能影響物資運輸的因素。如果我們的製造商不能及時和具有成本效益地向我們提供足夠的高質量產品，我們的運營將受到幹擾，我們的淨收入和盈利能力將受到影響。

我們的第三方代工製造商設在亞洲。最近，我們的第三方代工廠受到各種供應鏈中斷的影響。由於原材料成本和運輸成本大幅增加，這些供應鏈中斷已經提高了某些材料的價格。如果供應鏈中斷持續或惡化，我們生產和及時交付產品的能力在未來可能會受到實質性影響。

此外，重大災難，如地震或其他自然災害、勞工罷工或我們任何製造設施或我們供應商或客户的製造設施的停工，都可能導致我們的業務長期中斷。這些事件中的任何一項造成的中斷都可能導致我們產品發貨的重大延誤以及收入和客户的損失，這可能對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。我們在日本和臺灣的設施都位於地震多發區。

如果我們的任何候選產品獲得任何監管機構的批准，我們打算與第三方合同製造商就這些產品的商業生產達成協議。這一過程是困難和耗時的，我們可能面臨進入製造設施的競爭，因為在cGMP下運營的合同製造商數量有限，能夠生產我們的候選產品。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會推遲我們的商業化。

第三方製造商被要求遵守cGMP和美國以外的類似監管要求。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交保密協議之後、在潛在的候選產品批准之前得到FDA的批准。類似的規定也適用於我們的產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制製造過程，完全依賴我們的第三方製造商遵守適用的法規要求來生產我們的候選產品。如果我們的製造商不能或不能成功地製造符合FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，可能需要我們尋找替代的製造設施，這可能會導致延遲獲得適用候選產品的批准。此外，我們的製造商正在接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期突擊檢查，以確保符合cGMP和類似的監管要求。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP或其他監管要求，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、運營限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能對我們候選產品的供應造成重大和不利影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品和潛在的候選產品可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和具有競爭力的基礎上獲得營銷批准的任何產品的商業化能力產生不利影響。

如果我們未能履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們從第三方獲得產品、技術或數據的開發或商業化權利，我們可能會失去對我們的業務至關重要的這些權利。

我們是與明治和葛蘭素史克就特比培南HBR、Vertex PharmPharmticals為SPR720和輝瑞、珠穆朗瑪峯和PBB Distributions Limited為SPR206達成的協議的一方，並且我們可能在未來與其他各方簽訂其他協議，包括許可協議，這些協議將對我們施加勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。

例如，我們有明治許可證，允許我們在明治地區以外開發、生產和商業化特比培南HBR，以及通過引用使用、交叉引用、歸檔或合併任何信息和相關明治法規文件，以支持明治地區以外的任何監管備案。此外，我們有權在明治地區開發、製造和生產特比培南HBR，僅用於促進明治地區以外的特比培南HBR的開發、製造和商業化。作為對這些權利的交換，我們有義務滿足盡職調查要求，包括使用商業上合理的努力來開發和商業化特比培南HBR，並實施特定的發展計劃，滿足特定的發展里程碑，並每年提供最新進展。明治許可證要求我們在達到指定的監管里程碑後支付未來高達100萬美元的里程碑式付款，並按國家/地區的淨銷售額支付較低的個位數百分比的特許權使用費。

此外，根據我們的GSK許可協議，我們授予GSK獨家版税許可，有權根據我們的知識產權和監管文件授予再許可，並根據明治和明治的監管文件的某些知識產權授予再許可，以在GSK區域內開發、製造和商業化GSK許可產品。根據葛蘭素史克許可協議的條款，我們收到了葛蘭素史克6,600萬美元的預付款，以確保該藥物的權利，這是2023年第三季度實現發展里程碑時的3,000萬美元里程碑付款，並有權獲得9,500萬美元的發展里程碑，分四次平均每半年支付一次。剩餘的潛在付款是基於里程碑的，它們是(I)約2500萬美元用於實現開發里程碑的付款，(Ii)高達1.5億美元的商業里程碑付款，(Iii)高達2.25億美元的銷售里程碑付款，以及(Iv)根據GSK授權產品在GSK地區的淨銷售額分級的低個位數到低兩位數的特許使用費(如果銷售額超過10億美元)。

我們負責替比培南HBR後續3期臨牀試驗的實施和費用。葛蘭素史克負責其他進一步開發的執行和成本，包括在美國以外的葛蘭素史克地區剩餘地區的特比培南HBR的第三階段監管申報和商業化活動。我們還將負責提供和支付替比培南HBR的臨牀供應，而GSK將負責替比培南HBR的商業供應成本。

如果我們不履行對明治、葛蘭素史克或我們的任何其他合作伙伴的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何候選產品，這可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

與我們的美國政府合同和某些贈款協議有關的風險

我們將政府資金用於我們的某些項目，增加了我們與這些項目相關的研究和商業化努力的複雜性，並可能要求增加根據這些政府資助項目開發的候選產品的商業化和生產成本。

我們已經從多個政府機構獲得了大量非稀釋融資，用於進一步開發我們的候選產品。此類資金來源可能會給我們帶來其他商業合同中沒有遇到的風險，包括重大的合規風險。由美國政府及其機構資助的合同包括反映政府重大公共政策和合規要求的條款，以及重大權利和補救措施，其中許多通常在商業合同中找不到，包括政府以下權力：

我們可能無權禁止美國政府使用我們開發的某些技術，也可能無法禁止第三方公司，包括我們的競爭對手，使用這些技術向美國政府提供產品和服務。美國政府通常採取的立場是，它有權免收使用費使用根據美國政府合同開發的技術。

此外，政府合同和贈款以及在履行這些合同和贈款時授予的分包合同和分包合同通常包含額外的要求，這些要求可能會增加我們的經營成本，減少我們的利潤，並使我們因未能遵守這些條款和條件而承擔責任。這些要求包括，例如：

如果我們未能遵守這些要求，我們可能會承擔潛在的合同或FCA責任，並可能終止我們的合同。

美國政府機構有特殊的合同要求，使他們有能力單方面控制我們的合同。

美國政府合同通常包含不利的終止條款，並由政府自行決定進行審計和修改，這將使我們面臨額外的風險。這些風險包括美國政府單方面採取以下行動的能力：

美國政府將能夠終止與我們的任何合同，要麼是為了方便，要麼是如果我們因未能按照合同時間表和條款履行或實現合同時間表和條款中規定的里程碑而違約。便利終止條款一般使我們能夠收回在終止之前完成的工作的已發生或已承諾的費用以及和解費用。除了政府收到的服務金額外，違約終止條款不允許這些追回，並將使我們對美國政府從其他來源採購未交付物品所產生的額外成本承擔責任。

我們的業務正在接受美國政府和其他潛在贈款資金來源的審計，包括根據我們與BARDA、NIAID和國防部的合同，審計中的負面結果可能會對我們的業務產生不利影響。

美國政府機構，如國土安全部和國防合同審計署(“DCAA”)，定期審計和調查政府承包商。這些機構審查承包商在合同、成本結構和遵守適用法律、法規和標準方面的表現。

國土安全部和民航局也會審查其內部控制制度和政策是否足夠，以及承建商是否遵守其內部控制制度和政策，包括承辦商的採購、財產、估算、補償和管理信息系統。任何被發現不適當地分配到特定合同的費用將不會得到支付，而已經支付的此類費用必須退還。如果審計發現不當或非法活動，我們可能會受到民事和刑事處罰以及行政處罰，包括：

此外，如果我們被指控存在不當行為，我們的聲譽可能會受到嚴重損害，這可能會導致我們的股價下跌。

影響政府合同的法律法規使我們成功開展業務的成本更高，難度更大。

我們必須遵守許多與政府合同的形成、管理和履行有關的法律和法規，這會使我們更難保留我們在政府合同下的權利。這些法律法規影響着我們與政府機構開展業務的方式。影響我們業務的最重要的政府合同法規包括：

這些要求經常變化，例如通過撥款法案或行政命令。適用法律和法規的任何變化都可能限制我們維持現有的BARDA和其他政府合同以及獲得新合同的能力，這可能會限制我們開展業務的能力，並對我們的運營結果產生實質性的不利影響。

我們美國政府合同中的條款，包括我們與BARDA的合同，可能會影響我們的知識產權。

我們的某些活動得到了美國政府的資助，未來也可能得到美國政府的資助，包括通過我們與BARDA的合同。當在美國政府資助下開發新技術時，政府將獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府使用該發明的非排他性許可的權利，以及允許政府向第三方披露我們的機密信息並行使“進場”權利的權利。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，美國政府資助的發明必須向政府報告，美國政府的資助必須在任何由此產生的專利申請中披露，我們對此類發明的權利可能受到在美國製造產品的某些要求的約束。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術或候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們專有化學技術和候選產品的專利保護的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和國外提交了與我們的新技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務非常重要。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。在獲得專利保護之前，我們也可能無法識別我們研究和開發的可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物化合物和技術有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，美國專利法的變化，包括2011年《美國發明法》所作的變化，可能會影響我們專利權的範圍、強度和可執行性，或者我們可能提起的與我們專利權相關的訴訟的性質。

我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，在美國，在為一項發明提交專利申請之前，自己發表的一項發明是一個例外。大多數其他國家沒有這樣的例外，在申請之前的任何出版物都是可專利性的絕對障礙。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。由於2011年的《美國發明法》，美國在2013年3月過渡到了第一發明人到申請者制度，根據這一制度，假設對專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人就有權獲得專利。然而，由於專利申請在美國申請後的公佈滯後，我們在申請時仍然不能確定我們是第一個為任何發明申請專利保護的人。此外，我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交現有技術的預發行，或參與反對、派生、複審、各方間在美國或其他地方挑戰我們的專利權或其他人的專利權的審查或幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

由於烏克蘭的戰爭和美俄之間的制裁，俄羅斯的專利和專利申請，EAPO和烏克蘭目前命運不明。除非與烏克蘭的衝突迅速結束，否則我們的俄羅斯和EAPO專利和專利申請不太可能繼續有效。烏克蘭目前處於戒嚴狀態，不處理專利申請。預計烏克蘭的所有專利截止日期都將延長。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。我們的競爭對手可能會向FDA提交ANDA，聲稱我們擁有或許可的專利是無效的、不可強制執行的和/或沒有受到侵犯的，從而尋求銷售任何經批准的產品的仿製版本。或者，我們的競爭對手可能會尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。在這種情況下，我們可能需要捍衞和/或主張我們的專利，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在上述任何類型的訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效和/或不可強制執行。即使我們擁有有效和可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或工藝提供保護。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權，或我們許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有關發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權

法院可能會裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們所主張的商標侵權方對相關商標擁有優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

在任何侵權訴訟中，我們獲得的任何金錢損害賠償都可能沒有商業價值。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，或以其他方式捲入與我們的知識產權有關的糾紛，此類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有化學技術而不侵犯第三方的知識產權和其他專有權利的能力。在抗菌治療領域存在大量第三方美國和非美國頒發的專利和未決申請，包括可能應用於抗生素合成的化合物、配方、治療方法和合成工藝。如果他們的任何專利或專利申請涵蓋我們的候選產品或技術，我們可能無法按計劃自由製造或銷售我們的候選產品。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的技術或產品候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。知識產權糾紛發生在許多領域，包括專利、其他專有權的使用和許可安排的合同條款。第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。關於我們的明治許可與特比培南Pivoxil有關的某些專有技術和法規文件，我們既不是明治與Global Pharma於2017年1月和2022年2月簽署的函件協議的當事人，也不是明示的第三方受益人，這些函件協議同意明治與我們的安排。因此，如果當事人之間發生任何糾紛，我們對書面協議的直接執行權可能是有限的或不確定的。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們或我們的第三方合作者可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品，包括通過法院命令。或者，我們或他們可能被要求從該第三方獲得許可，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。但是，我們或此類合作者可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們或我們的第三方合作者盜用了第三方的知識產權、機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工、顧問或承包商挪用了第三方的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和承包商現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保這些個人在為我們工作時不使用他人的知識產權和其他專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被要求使用或披露此類知識產權或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。如果我們無法獲得此類轉讓或此類轉讓被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們是

如果成功起訴或抗辯此類索賠，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們的管理層和科學人員的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

除了為我們的一些技術和產品尋求專利外，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，以尋求發展和保持競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的顧問、獨立承包商、顧問、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、供應商和其他第三方。我們以及我們的許可人還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們有註冊商標和正在處理的商標申請。未能強制執行我們的註冊商標或對我們未決的商標申請進行安全註冊可能會對我們的業務產生不利影響。

我們已經在美國和其他國家註冊了我們的名稱和徽標的商標，並在美國和其他國家有一些正在處理的商標申請。截至2023年12月31日，我們有兩個註冊的美國商標，23個註冊的外國商標，沒有未決的外國商標申請。如果我們的註冊商標失效，我們可能無法在某些司法管轄區獨家使用我們的名稱或徽標，或者可能需要在某些司法管轄區更改我們的名稱或徽標，這可能會影響我們的業務。如果我們沒有為我們未決的商標申請獲得註冊，我們可能會在針對第三方執行這些申請時遇到更多困難，這可能會對我們的業務造成不利影響。

我們已申請將我們的產品候選名稱在美國註冊為商標，並已在三個外國司法管轄區申請註冊該商標。我們還申請將更多的產品候選名稱在美國註冊為商標。當我們為我們的候選產品提交商標申請時，這些申請可能不被允許註冊，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。

此外，我們計劃在美國與任何候選產品一起使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管，各國的監管規定各不相同。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。

我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面經驗有限，並依賴第三方合同研究機構在這一過程中提供幫助。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間(如果有的話)是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括

監管部門。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們未來尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。在我們或他們獲得FDA的NDA監管批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。

為了獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准，我們或我們的合作者必須向FDA或外國監管機構證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，否則它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。

NDA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。保密協議還必須包括有關候選產品的化學、製造和控制的重要信息。外國監管機構對我們在上市前必須遵守的藥品審批有不同的要求。在一個國家/地區獲得銷售候選產品的營銷批准並不能確保我們將能夠在其他國家/地區獲得營銷批准，但在一個司法管轄區未能獲得營銷批准可能會對我們在其他司法管轄區獲得營銷批准的能力產生負面影響。FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的非臨牀或臨牀測試，或放棄計劃，包括：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分完成了FDA或外國監管機構的批准程序，併成功商業化。漫長的審查過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們的候選產品最終獲得NDA或國外營銷申請的批准，FDA或適用的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(通常稱為4期臨牀試驗)的表現而批准，FDA可能會要求實施REMS，以確保批准後藥物的安全使用。FDA或適用的外國監管機構也可能批准的候選產品的適應症或患者人數比我們最初要求的更有限，而FDA或適用的外國監管機構可能不會批准我們認為對候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們已經獲得了特比培南HBR用於治療皮膚炎症(包括口服治療選擇有限的成人患者的腎盂腎炎)的快速通道稱號，以及SPR720用於治療成人NTM肺部疾病的快速通道稱號，我們未來可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求快速通道稱號。如果一種藥物旨在治療一種嚴重的疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，藥物贊助商可以申請FDA對正在研究的特定適應症進行快速通道指定。如果獲得快速通道指定，FDA可以在申請完成之前啟動對NDA部分的審查。如果申請者提供並且FDA批准了剩餘信息的時間表，則可以使用這種“滾動審查”。如果我們為候選產品尋求快速通道認證，我們可能無法獲得FDA的認證。然而，即使我們獲得了Fast Track認證，Fast Track認證也不能確保我們將獲得營銷批准或在任何特定的時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的優先審查可能不會導致更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA的批准。

如果FDA確定用於治療嚴重疾病的候選產品如果獲得批准，將在治療該疾病的安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可以指定該產品的候選藥物申請進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查上市申請的目標是自NDA接受備案之日起6個月，而不是標準的自NDA接受備案之日起10個月的審查期。與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。從FDA獲得優先審查指定並不保證藥物申請在六個月審查週期內或之後的任何時間獲得批准。

雖然我們已經與FDA談判了一項SPA協議，該協議與我們在包括AP在內的cUTI患者中進行的特比培南HBR的關鍵3期臨牀試驗有關，但該協議不保證批准特比培南HBR或監管機構對臨牀試驗或候選產品進行審查的任何其他特定結果。

2023年7月31日，該公司宣佈，根據一項SPA，它收到了FDA關於Pivot-PO的設計和規模的書面協議。Pivot-PO是特比培南HBR在包括AP在內的慢性尿路感染患者中進行的關鍵3期臨牀試驗。FDA的SPA程序旨在允許FDA評估擬議的臨牀試驗的設計和規模，這些試驗旨在形成確定藥物產品療效的主要基礎，以及其他符合條件的方案。根據臨牀試驗贊助商的具體書面請求，FDA將評估計劃的方案，並回答贊助商關於主要療效終點、試驗進行和數據分析等方面的問題。FDA最終評估試驗的方案設計和計劃分析是否充分滿足了贊助商確定的特定目的的科學和監管要求，在這種情況下，PIVOT-PO方案可以被認為是一項充分和良好控制的研究，以支持我們未來重新提交替比培南HBR上市申請。FDA和贊助商之間關於SPA的所有協議都必須以書面形式清楚地記錄下來，無論是以SPA信函的形式，還是以贊助商與FDA達成SPA協議的會議記錄的形式。

然而，SPA協議並不保證對候選產品的批准，即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提議的設計、執行和分析，FDA也可以在某些情況下撤銷或更改其協議。特別是，在以下情況下，SPA協議對FDA不具有約束力：出現在SPA協議簽訂時尚未認識到的公共衞生問題；出現其他有關產品安全性或有效性的新的科學問題；贊助商未能遵守商定的試驗方案或在未經FDA事先同意的情況下修改此類方案；或者贊助商提供的相關數據、假設或信息發生變化或被發現為虛假或遺漏相關事實。此外，即使在SPA協議最終敲定之後，SPA協議也可以被修改，這種修改將被認為對FDA審查部門具有約束力，除非在上述情況下，只要FDA和贊助商書面同意修改該協議，並且這種修改旨在改善研究。

FDA在解釋SPA協議的條款以及從SPA協議的任何研究中獲得的數據和結果時，保留了很大的自由度和自由裁量權。我們不能保證我們的關鍵3期臨牀試驗會成功，也不能保證SPA協議最終將對FDA具有約束力，或將導致FDA批准替比培南HBR。我們預計FDA將審查我們對受SPA協議約束的協議的遵守情況，並與所有NDA審查一樣，評估試驗結果並對將進行試驗的一些地點進行檢查。我們不能向您保證，FDA將認為每個臨牀試驗地點都遵守了適用的法律和法規，而陰性檢查結果可能會顯著推遲或阻止對替比培南HBR的任何潛在批准。如果FDA根據以下條款撤銷或更改其協議

如果美國食品藥品監督管理局對從臨牀試驗中收集的數據的解釋與我們不同，FDA可能認為這些數據不足以支持監管批准申請，從而可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤兒藥物指定。我們可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。我們可能無法獲得或維護我們的任何其他候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法利用與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該產品指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期，即開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。不能保證FDA會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，則該候選產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

儘管我們已經獲得了SPR720的孤兒藥物指定，並可能在未來為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但不能保證我們將是第一個獲得上市批准的NTM感染或任何特定的罕見適應症。此外，即使我們已經獲得了SPR720的孤兒藥物指定，或者即使我們獲得了其他候選產品的孤兒藥物指定，這種指定也可能無法有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可能被批准用於相同的條件，相同的藥物可能被批准用於不同的條件，並可能在孤立適應症的標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA隨後也可以出於幾個原因批准一種與之競爭的藥物，原因包括，如果FDA得出結論認為後者更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

如果被批准在美國進行商業營銷，我們的候選產品可能會比預期的更早面臨仿製藥競爭。

即使我們成功地獲得了將候選產品商業化的監管批准，它也可能比預期更早或更積極地面臨來自仿製藥的競爭，這取決於我們未來的產品在美國處方藥市場的表現如何。除了創建505(B)(2)NDA途徑外，對FDCA的Hatch-Waxman修正案授權FDA批准與先前根據ANDA法規的NDA條款批准上市的藥物相同的仿製藥。ANDA依賴於針對先前批准的RLD進行的臨牀前和臨牀測試，並且必須向FDA證明該仿製藥產品在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同，並且它與RLD具有“生物等效性”。法規禁止FDA在某些營銷或數據排他性保護適用於RLD時批准ANDA。

如果FDA最終批准特比培南HBR用於治療由口服治療選擇有限的成年患者的某些微生物引起的慢性尿路感染，包括腎盂腎炎，我們預計它將被該機構指定為RLD，並且根據FDCA的Hatch-Waxman條款，它將有資格獲得為期五年的新化學實體排他性。這一排他性期限將阻止FDA批准後續的ANDA或505(B)(2)NDA，如果獲得批准，該NDA將參考我們未來的NDA。FDA授予該藥物產品和適應症QIDP稱號也使其有資格進一步將Hatch-Waxman獨家經營權延長五年。我們無法預測潛在仿製藥競爭對手在未來市場上對這種批准的cUTI治療方法的興趣，是否有人會試圖使我們的排他期無效或以其他方式迫使FDA採取其他行動，或者在適用的排他期結束後，其他人尋求以多快的速度將競爭產品推向市場。未來的候選產品也可能在獲得批准後根據FDCA獲得營銷獨家經營權，這可能同樣受到挑戰或不確定性。

如果我們或我們的合作伙伴無法在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們將無法在海外營銷我們的候選產品。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選產品，我們或我們的合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，2023年4月，歐盟委員會發布了一項提案，修改和取代現有的一般藥品立法。如果按照目前的提議通過和實施，這些修訂將極大地改變歐洲聯盟藥物開發和批准的幾個方面。獲得其他國家監管部門批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的合作伙伴可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，甚至根本無法獲得批准。

如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們將受到持續義務和持續監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。我們的候選產品如果獲得批准，可能會受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品也將受到標籤、包裝、儲存、分銷、廣告、促銷、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面的持續法規要求的約束。例如，經批准的產品、製造商和製造商的設施必須符合FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP。我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有監管合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。我們還將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。

此外，即使批准了候選產品的上市，批准也可能會受到產品上市用途的限制，可能會受到重大批准條件的限制，或者可能會要求進行昂貴的上市後測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA對藥品的批准後營銷和促銷進行嚴格監管，以確保藥品僅針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤和監管要求的規定。FDA還對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們產品的營銷限制在他們批准的適應症上，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，它可能會對該產品或我們施加限制。此外，如果任何產品不符合適用的監管要求，監管機構可以：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲我們候選產品的上市批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們可能獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的協議將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准和報銷的任何產品的業務或財務安排和關係。例如，這些法律法規包括虛假聲明和反回扣法規。當我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准和報銷的任何產品時，我們的業務活動可能會受到這些法律和法規中的一個或多個的挑戰。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

我們將被要求花費大量的時間和金錢來確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規。即使到那時，政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們可能與醫生和其他醫療保健提供者達成的安排，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果政府當局發現我們的運營違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、監禁、罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，我們可能被要求縮減或重組我們的業務。此外，我們預計將繼續有聯邦和州法律法規被提出和實施，這可能會影響我們的運營和業務。未來可能在多大程度上制定與醫療欺詐和濫用法律或執法有關的立法或法規(如果有的話)，或者此類立法或法規將對我們的業務產生什麼影響仍不確定。

最近頒佈和未來的政策和立法可能會增加我們獲得候選產品上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的報銷。

除其他原因外，定價和報銷環境可能會變得更具挑戰性，原因包括總統行政當局提出的政策、聯邦機構、美國國會通過的新醫保立法或各級政府衞生行政當局面臨的財政挑戰。在美國和外國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，以控制醫療保健成本、提高質量和擴大獲得醫療保健的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法提案，我們在銷售任何獲得營銷批准的產品時都將面臨定價壓力。付款人由此產生的立法、行政或政策變化可能會減少我們獲得營銷批准的任何產品的付款，並可能影響未來的收入。

ACA於2010年3月在美國成為法律，目標是擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，並實施額外的醫療政策改革。ACA的條款可能會對我們未來的收入產生負面影響。例如，ACA除其他外，要求製造商為某些品牌處方藥支付年費，製造商參加聯邦醫療保險D部分下某些門診藥物的折扣計劃，以及製造商根據醫療補助藥物回扣計劃為分發給醫療補助接受者的門診藥物提供更多回扣。ACA還提出了一種新的方法，通過這種方法，製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣被計算用於生產線擴展，並擴大了對聯邦政府對服務和產品的比較有效性研究的監督和支持。

從2013年4月1日開始，根據經2012年《美國納税人救濟法》修訂的《2011年預算控制法案》(BCA)，A和B部分下所有項目和服務的聯邦醫療保險付款(包括藥品和生物製品)以及聯邦醫療保險D部分下計劃的大部分付款減少了2%，即自動支出削減。BCA要求對大多數聯邦項目進行自動減支，不包括醫療補助、社會保障和某些其他項目。BCA將醫療保險項目和服務的支付以及對D部分計劃的支付的削減上限為2%。只要這些削減仍然有效，如果我們的產品被批准用於商業營銷，它們可能會對我們候選產品的付款產生不利影響。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

此外，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查。美國國會已經進行了幾次調查，並提出了一些法案，旨在

提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥品報銷方法。美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。在本屆國會會期內，參眾兩院都在審議多項PBM改革；其中包括各種立法建議，如取消回扣；將服務費與藥品、折扣或回扣的價格分開；禁止價差定價；限制行政費用；要求PBM報告處方安置理由；促進透明度。改變目前在美國存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括我們這樣的生物製藥開發商。

此外，2022年8月，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥品製造商，如果其藥品價格上漲速度快於通貨膨脹率，現在必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026付款年度開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權，包括公佈了第一批10種Medicare Part D藥物，供2023年9月談判，並達成協議，於2023年10月與這些選定藥物的相關製造商進行談判。然而，該計劃對美國生物製藥行業的影響仍不確定，部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(例如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟，稱該計劃因各種原因違憲，以及其他投訴。這些訴訟目前仍在進行中。

還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

如果我們成功地將我們的候選產品之一商業化，如果不遵守美國政府定價計劃下的報告和付款義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們成功地將候選產品商業化，如果我們參加了Medicaid藥品回扣計劃，我們將被要求向管理Medicaid和Medicare計劃的聯邦機構聯邦醫療保險和醫療補助服務中心報告我們產品的某些定價信息。我們還可能被要求向美國退伍軍人事務部報告定價信息。如果我們受到這些報告要求的約束，我們將對與提交定價數據相關的錯誤、未能及時報告定價數據以及向政府付款人收取過高費用負責，這可能會導致根據醫療補助法規、聯邦民事虛假索賠法案和其他法律和法規進行民事罰款。

此外，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修正，其中包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商向國土安全部報告產品的ASP，並通過民事罰款強制執行。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、合同研究組織、顧問或供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、合同研究組織、顧問或供應商可能從事欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：FDA法規，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或者在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止我們的員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、潛在利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。

為食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構提供的資金不足可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止我們的候選產品及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營所依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓FDA、美國證券交易委員會和其他關鍵的政府僱員休假，並停止關鍵的活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住我們的首席執行官和其他主要高管，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。我們高度依賴薩蒂亞夫拉特·舒克拉、我們的總裁和首席執行官以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的開發、監管、商業化和業務發展專業知識。雖然我們與我們的高管有正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。

如果我們失去了一名或多名其他高管或關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴於

顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的能力將受到限制。

如果獲得外國批准，我們在國際市場開展業務將面臨額外的風險。

即使我們能夠獲得在外國將候選產品商業化的批准，我們也將面臨與國際業務運營相關的額外風險，包括：

這些風險和其他風險可能會對我們從國際市場獲得或維持收入的能力產生重大不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的股票。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，股票市場經歷了很大的波動，特別是製藥、生物技術和其他生命科學公司的股票。製藥、生物技術和其他生命科學公司股票的波動性往往與該股票所代表的公司的經營業績無關。在過去，證券集體訴訟經常是在公司股價出現波動後對其提起的。這種類型的訴訟可能會導致鉅額費用，分散我們管理層的注意力和資源，還可能需要我們支付大量款項來履行判決或了結訴訟。

我們過去未能滿足納斯達克全球精選市場的某些持續上市要求，未來也可能無法滿足這些要求，這可能會對我們普通股的市場價格、我們的流動性和我們的融資能力產生負面影響。我們未來可能無法滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，可能會導致我們的普通股退市。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場(“納斯達克GS”)上市，根據納斯達克上市規則第5450(A)(1)條(“納斯達克上市規則”)，該市場對繼續納入納斯達克GS施加了每股最低1美元的買入價要求(“買入價要求”)。我們普通股的收盤價必須保持在每股1.00美元或以上，以符合繼續上市的投標價格要求。2022年8月8日，我們收到了納斯達克股票市場上市資格部(“納斯達克”)的欠款函(“通知”)，通知我們，在此之前的連續30個交易日，我們普通股的收盤價低於買入價要求。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們必須在2023年2月6日之前重新遵守投標價格要求。2022年10月6日，我們收到納斯達克的一封信，通知我們普通股的收盤價至少連續10個交易日為每股1.00美元，我們已經重新遵守了投標價格要求。我們的普通股繼續有資格在納斯達克GS上市。

不能保證我們能夠將收盤價保持在每股1.00美元以上。如果我們未能滿足納斯達克GS的持續上市要求，包括投標價格要求，納斯達克可能會向我們提供另一份關於繼續上市要求的缺陷函。如果未來我們無法重新遵守納斯達克上市規則，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣從納斯達克GS退市可能會使投資者更難交易我們的普通股，可能導致我們的股價和流動性下降。如果我們的普通股被納斯達克GS摘牌，我們的普通股可能有資格在納斯達克資本市場或場外報價系統上交易，投資者可能會發現更難出售我們的股票或獲得關於我們普通股市值的準確報價。我們無法向您保證，如果我們的普通股從納斯達克GS退市，我們的普通股將在另一家國家證券交易所上市或在場外報價系統中報價。

我們打算積極監控我們普通股的收盤價，並可能在適當的情況下考慮實施可用的選項，以保持遵守納斯達克上市規則下的最低投標價格要求。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果很少有分析師報道我們的情況，我們股票的交易價格可能會下跌。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者改變了他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們可以發行並已經發行了優先股，這可能會對我們普通股持有者的權利產生不利影響。

本公司經修訂及重訂之公司註冊證書，授權本公司發行最多10,000,000股優先股，其名稱、權利及優惠由本公司董事會不時決定。因此，我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行優先股，其股息、清算、轉換、投票權或其他權利高於我們普通股持有人的權利。例如，發行優先股可以：

截至2023年12月31日，我們之前發行的所有A系列可轉換優先股、B系列可轉換優先股、C系列可轉換優先股和D系列可轉換優先股均已轉換為我們的普通股。如果我們優先股的任何未來持有者將他們的股票轉換為普通股，我們普通股的現有持有者將經歷稀釋。

我們在使用現金儲備方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在運用我們的現金儲備方面擁有廣泛的自由裁量權，並可以將這些資金用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

我們是一家較小的報告公司，適用於較小報告公司的信息披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)和美國證券交易委員會相關規則的約束，這些規則一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性。然而，只要我們仍然是一家“較小的報告公司”(“SRC”)和非加速申報公司，我們就打算利用某些豁免來遵守各種報告要求，包括但不限於，不被要求遵守第404節的審計師認證要求。一旦我們不符合SRC和非加速申請者的定義，或者如果在該日期之前，我們選擇不再利用適用的豁免，我們將被要求包括我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。如果截至任何一年的6月30日，非附屬公司持有的普通股市值低於7500萬美元(或如果我們的年收入低於1.00億美元，則為7.00億美元)，我們可以繼續符合SRC和非加速申報的資格。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將被要求投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克GS的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果未來未能根據薩班斯-奧克斯利法案第404條保持有效的內部控制，可能會對我們編制準確財務報表的能力和我們的股票價格產生實質性的不利影響。

薩班斯-奧克斯利法案第404條要求我們每年審查和評估我們的內部控制。為了保持對第404條的遵守，我們被要求記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。我們將需要繼續投入內部資源，繼續聘請外部顧問，並遵循詳細的工作計劃，以繼續評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續改進

適當地控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定運行，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們總流通股的很大一部分可能在任何時候出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在1933年《證券法》第144條和第701條允許的範圍內，我們已發行的普通股可以隨時在公開市場上自由出售，或者只要這些股票已經根據《證券法》登記並由我們的非關聯公司持有。此外，持有相當數量普通股的持有者有權在有條件的情況下要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，或者在行使未償還期權時可以發行的普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的運營、發展和增長提供資金。在我們簽訂任何未來債務協議的範圍內，此類協議的條款也可能阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

本公司經修訂及重訂的公司註冊證書，以及經修訂及重訂的附例中的條款，可能會阻止、延遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能因其股份而獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法(“DGCL”)第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。

此外，在法律允許的最大範圍內，我們經修訂和重發的公司註冊證書規定特拉華州衡平法院將是以下情況的獨家審理場所：代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據DGCL、我們修訂和重發的公司註冊證書或我們修訂和恢復的章程對我們提出索賠的訴訟；或任何受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。法院是否會對《證券法》下的索賠強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們修訂後的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們章程中的條款和特拉華州法律的其他條款可能會限制投資者未來願意為我們的普通股支付的價格。

我們可能會捲入證券訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，損害公司的業務，而保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋所有成本和損害。

在過去，證券訴訟往往伴隨着某些重大商業交易，如宣佈戰略重組，或宣佈負面事件，如臨牀試驗的負面結果。即使沒有任何不當行為發生，我們也可能面臨這樣的訴訟。訴訟通常代價高昂，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務和現金資源以及我們執行與葛蘭素史克的合作伙伴關係以最終將特比培南HBR商業化的能力產生不利影響，或者我們的股東在這種合作關係或其他機會中獲得的最終價值。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

我們認識到維護客户、客户、患者、業務合作伙伴和員工對我們業務的信任和信心至關重要，並致力於保護我們業務運營和系統的機密性、完整性和可用性。我們的董事會積極參與監督我們的風險管理活動，網絡安全是我們整體風險管理方法的重要組成部分。我們的網絡安全政策、標準、流程和實踐基於適用行業標準建立的公認框架。總體而言，我們尋求通過一種全面的、跨職能的方法來應對網絡安全風險，這種方法的重點是通過識別、預防和緩解網絡安全威脅並在網絡安全事件發生時有效應對，來維護我們收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性。
 

網絡安全風險管理與策略；風險的影響
 

我們面臨着與網絡安全相關的風險，如未經授權的訪問、網絡安全攻擊和其他安全事件，包括黑客製造的事件和對硬件和軟件系統的無意損壞或中斷、數據丟失和機密信息被挪用。為了識別和評估來自網絡安全威脅的重大風險，我們維持一個全面的網絡安全計劃，以確保我們的系統是有效的，併為信息安全風險做好準備，其中包括對我們的計劃進行定期監督，以監控內部和外部威脅的安全，以確保我們信息資產的機密性和完整性。我們將網絡安全威脅的風險與其他公司風險一起考慮，作為我們整體風險評估流程的一部分。我們使用一系列工具和服務，包括網絡和終端監控、審計、漏洞評估、滲透測試和威脅建模，為我們的風險識別和評估提供信息。我們還與可信的第三方信息安全提供商合作，部署旨在檢測我們系統中的任何異常活動、嘗試訪問我們的系統並防範其他安全威脅的技術。正如下文“網絡安全治理”中更詳細地討論的那樣，我們的審計委員會對我們的網絡安全風險管理和戰略過程進行監督，這些過程由我們的信息技術主管(“IT”)領導。
 

我們還通過將我們的流程與行業標準進行比較，以及聘請專家試圖滲透到我們的信息系統來確定我們的網絡安全威脅風險。為了提供關鍵數據和系統的可用性，保持監管合規性，管理我們受到網絡安全威脅的重大風險，並防範和應對網絡安全事件，我們開展了以下活動：

我們的事件響應計劃協調我們為準備、檢測、響應和恢復網絡安全事件所採取的活動，包括對事件進行分類、評估嚴重性、上報、遏制、調查和補救的流程，以及遵守潛在適用的法律義務和減輕對我們業務和聲譽的損害。作為我們流程的一部分，我們定期與顧問、審計人員和其他第三方接觸，包括讓第三方審查我們的網絡安全計劃，以幫助確定需要繼續關注、改進和合規的領域。我們的事件響應計劃要求及時向我們的財務總監和首席人力資源官報告可疑的網絡安全事件，幷包括向我們的首席執行官、執行領導團隊和董事會上報的途徑。
 

我們在標題下説明已確定的網絡安全威脅的風險，包括之前任何網絡安全事件的風險，是否已對我們產生重大影響，或如何對我們產生重大影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞，並可能使我們承擔責任這些公開內容通過引用結合於此。

在過去的三個財年中，我們沒有經歷任何重大的網絡安全事件。

網絡安全治理;管理

網絡安全是我們風險管理流程的重要組成部分，也是我們董事會和管理層關注的領域。總體而言，我們的董事會監督由我們的管理層設計和實施的風險管理活動，並考慮具體的風險，例如，與我們的戰略計劃、業務運營和資本結構相關的風險。我們的董事會直接履行其對風險管理的監督責任，並通過將對其中某些風險的監督授權給其委員會，我們的董事會已授權我們的審計委員會監督來自網絡安全威脅的風險。

我們的審計委員會收到管理層關於我們的網絡安全威脅、風險管理和戰略流程的最新信息。審計委員會接收有關當前和正在出現的重大網絡安全威脅風險以及我們緩解這些風險的能力的信息。我們的董事會會收到有關任何符合既定報告門檻的網絡安全事件的及時信息，以及有關任何此類事件的持續更新，直至事件得到解決。

我們的網絡安全風險管理和戰略流程由我們的IT主管領導，上面詳細討論了這些流程。該人員有十多年的信息技術和網絡安全工作經驗。該風險管理團隊成員通過管理和參與上述網絡安全風險管理和戰略流程，包括我們的事件響應計劃的運行，來了解和監控網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救。這位風險管理團隊成員向我們董事會的審計委員會報告網絡安全威脅風險，以及其他與網絡安全相關的事項。

項目2.財產

我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市，在那裏我們租用了大約23,400平方英尺的辦公空間。我們的租約將延長到2027年7月。我們相信，我們現有的設施將足以滿足我們目前的需求。

項目3.法律法律程序。

美國紐約東區地區法院對我們和我們的某些官員提起了兩起可能的集體訴訟，其中一起案件標題為Richard S.Germond訴Spero Treateutics，Inc.，Ankit Mahadevia和Satyavrat Shukla，案件編號1：22-cv-03125，於2022年5月26日提起，另一起案件標題為Kashif Memon v.Spero Treateutics，Inc.，Ankit Mahadevia和Satyavrat Shukla案件編號1：22-cv-04154，於2022年7月15日提起。雙方於2022年7月22日採取行動合併這兩起申訴，這兩起申訴於2022年8月5日被下令合併(“合併推定的集體訴訟”)。雙方於2022年12月5日提交了修改後的起訴書，據稱是代表在2020年9月8日至2022年5月2日期間購買我們普通股的股東提出的。修改後的起訴書一般聲稱，我們和我們的某些現任和前任官員違反了《交易法》第10(B)和/或20(A)條及其頒佈的規則10b-5，對特比培南HBR的NDA做出了據稱虛假和/或誤導性的陳述，試圖讓投資者相信該藥物將獲得FDA的批准。原告要求未指明的損害賠償、利息、律師費和其他費用。我們於2023年6月21日提交了一份全面簡報的動議，要求駁回。法院尚未對該動議做出裁決。

在美國特拉華州地區法院，作為名義被告的我們和我們的某些官員被提起股東派生訴訟，標題為Marti訴Mahadevia等人案。第1號：23-cv-01133-rga(“衍生品投訴”)，2023年10月11日。原告都聲稱是目前的股東，這些指控基本上與綜合推定集體訴訟中的指控相同。衍生品訴訟於2023年11月13日轉移到紐約東區，並根據政黨協議擱置，等待2023年11月20日駁回集體訴訟的動議結果。作為名義被告的我們和我們的某些官員在紐約州金斯縣最高法院提起了第二起股東派生訴訟，標題為Heil v.Mahadevia等人案。505153/2024年號(“二次衍生投訴”)，2024年2月21日。第二個派生投訴主要提出與第一個派生投訴相同的指控，以及合併推定的集體訴訟

我們否認任何不當行為的指控，並打算對這些訴訟進行有力的辯護。然而，不能保證我們的辯護會成功，也不能保證保險將可用或足以為任何和解或判決或這些訴訟的訴訟費用提供資金。此外，我們目前無法預測結果或合理估計可能的損失範圍。

未來可能會對我們和我們的某些高管或董事提起更多訴訟。如果提交了更多類似的投訴，而沒有新的或不同的實質性指控，我們不一定會宣佈這些額外的投訴。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

自2017年11月2日我們的普通股首次公開募股以來，我們的普通股已經在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為SPRO。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2024年3月8日，我們大約有8名普通股股東。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的經營結果、我們的財務狀況、我們的資本要求、一般業務狀況、我們的未來前景以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。此外，我們支付股本股息的能力可能會受到未來任何債務的條款和契約的限制。

發行人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家多資產、臨牀階段的生物製藥公司，專注於識別和開發針對罕見疾病和由MDR細菌感染引起的疾病的新療法，這些疾病具有高度未得到滿足的需求。我們全資擁有的主要候選產品SPR720是一種口服抗菌劑，正在開發中，用於治療罕見的孤兒疾病NTM肺部疾病。我們相信，如果SPR720被成功開發和批准，將有可能成為第一個被批准用於治療初治、有治療經驗和非難治患者的NTM肺部疾病的口服藥物。我們的合作伙伴指導計劃包括替比培南、HBR和SPR206。特比培南HBR被設計為第一種口服碳青黴烯類抗生素，用於治療由某些微生物引起的皮膚炎症，包括由某些微生物引起的腎盂腎炎，這些患者的口服治療選擇有限。SPR206是一種靜脈注射的抗生素，在臨牀前研究中顯示出對耐多藥革蘭氏陰性病原體的活性，包括碳青黴烯類耐藥腸桿菌。鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌。我們正在開發SPR206來治療醫院環境中的多藥耐藥革蘭氏陰性細菌感染。

我們相信，如果我們的新產品候選產品開發成功並獲得批准，將為社區和醫院環境中患有嚴重罕見孤兒疾病和危及生命的細菌感染的患者提供有意義的好處。自2013年成立以來，我們幾乎所有的努力和財務資源都集中在獲取和開發產品和技術權利、建立我們的知識產權組合以及為我們的候選產品進行研發活動上。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

從我們成立到2022年，我們在經營活動中使用的現金經歷了淨虧損和大量現金外流。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.911億美元，現金和現金等價物為7630萬美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠從本報告所列財務報表發佈之日起至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金跑道將足以資助我們到2025年底。在此期間，我們計劃優先推進SPR720達到關鍵的第二階段里程碑，根據我們的GSK許可協議推進特比培南HBR的第三階段臨牀試驗活動，並根據獲得非稀釋融資的情況推進SPR206第二階段活動。超過這一點，我們將需要額外的資金，我們預計這將主要包括通過股權或債務融資、潛在的新合作或額外的贈款資金的某種組合來籌集額外的資本。如果我們不能獲得足夠的額外資金，我們計劃削減開支。在這種情況下，我們可能不得不推遲、縮減或取消部分或全部計劃的臨牀試驗和研究階段計劃。

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們對我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。此外，作為一家上市公司，我們預計會產生與繼續運營相關的額外成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資、政府融資安排、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們運營結果的組成部分

銷售收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對候選產品的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上會從我們候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

贈款收入

我們預計，未來幾年我們收入的一部分將繼續來自我們積極的政府獎勵和我們未來可能獲得的任何獎勵的支付。

協作收入

協作收入與我們與珠峯、輝瑞和葛蘭素史克的協議有關。

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們將研發成本按發生時支出。我們就將來收取的用於研發活動的貨品或服務而作出的不可退還預付款項記錄為預付費用。預付金額於相關貨品交付或提供服務時支銷。

我們的直接研發費用按項目逐一進行跟蹤，主要包括外部成本，例如支付給顧問、承包商、CMO和CRO的與臨牀前和臨牀開發活動有關的費用。在指定候選產品後產生的與候選產品直接相關的許可費及其他成本計入該項目的直接研發費用。在指定候選產品之前產生的許可費和其他費用包括在早期階段的研究計劃中。我們不會將員工成本、與臨牀前項目相關的成本或設施費用（包括折舊或其他間接成本）分配給特定的產品開發項目，因為這些成本涉及多個產品開發項目，因此不會單獨分類。

處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的候選產品具有更高的開發成本，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。

目前，我們無法合理估計或瞭解完成任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的工作的性質、時間和成本。我們候選產品的成功開發和商業化是高度不確定的。這是由於許多風險和不確定性，包括以下方面：

與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些變量的結果的變化將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的監管批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括按股份計算的報酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接和分攤費用以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。我們還預計，我們將繼續產生會計、審計、法律、監管、合規、基礎設施和董事以及高管保險成本，以及與我們作為上市公司繼續運營相關的投資者和公關費用。

重組

鑑於我們先前決定暫停特比培南HBR的商業化活動和我們在2022年5月宣佈的戰略重組，我們的運營費用在截至2022年12月31日的年度內大幅減少。我們預計2024年將繼續產生研發以及一般和行政費用，以支持我們隨後宣佈的GSK許可協議下的活動，該協議於2022年11月結束。在重組方面，在截至2022年12月31日的一年內，我們產生了大約1160萬美元的成本，與遣散費和其他重組成本相關的勞動力減少。我們在2022年第二季度發生了與重組相關的大部分成本。截至2023年12月31日，這些費用全部支付完畢。

其他收入(費用)

利息收入(費用)

利息收入(支出)包括與銷售未來特許權使用費有關的利息支出和我們的現金等價物賺取的利息(主要投資於貨幣市場賬户)，以及我們投資於有價證券所賺取的利息。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)淨額包括微不足道的雜項收入，以及與未來特許權使用費銷售相關的負債清償虧損、我們衍生負債的公允價值變化、外幣計價現金餘額、供應商應付款和與澳大利亞研發税收優惠相關的應收賬款的已實現和未實現損益。

所得税

我們沒有為我們每年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何所得税優惠，因為我們認為，根據現有證據的權重，我們所有的淨營業虧損結轉和税收抵免更有可能無法實現。截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為9470萬美元和9090萬美元，這可能可用於抵消未來的所得税負債。所有聯邦NOL都可以無限期結轉。該州的NOL將於2033年開始到期，並將在不同的日期到2043年到期。此外，截至2023年12月31日，我們有460萬美元的海外淨營業虧損結轉，可能可用於抵消未來的所得税負債，並且不會到期。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為600萬美元和210萬美元，分別於2033年和2028年開始到期。我們已在每個資產負債表日就我們的遞延税項淨資產記錄了全額估值備抵。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露報告金額的估計、假設和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

從政府合同和合作中獲得的資金

自成立以來，我們一直能夠從政府合同、政府税收優惠和合作安排中獲得部分資金用於我們的研發活動。我們經營報表中的分類和根據這些安排收到的資金的全面損失取決於管理層基於我們達成的安排的性質、資金來源以及資金是否被認為是我們業務運營的核心。

政府合同

我們從政府合同中獲得收入，這些合同為我們資助的項目報銷某些允許的成本。對於與政府機構的合同，當我們確定我們是進行研究和開發費用的負責人，並且資金安排被認為是我們持續運營的核心時，我們將收到的確認資金歸類為收入。只要有合理的可收回保證，來自政府贈款的收入被確認為與合同相關的符合條件的支出。在收到資金前產生的符合資格的費用所確認的收入，在綜合資產負債表中作為預付費用和其他流動資產的一部分，計入未開單應收賬款。

我們承認，從BARDA、國防部和NIH的NIAID獲得的資金是收入，而不是研發費用的減少，因為我們是進行研發活動的負責人，而這些合同是我們持續運營的核心。我們只有在與合同相關的符合條件的費用發生後才確認收入，我們合理地保證這些費用將得到報銷，收入是可收回的。我們將在開票前發生合格費用時確認的收入記錄為未開單收入，並將其計入我們綜合資產負債表中的其他應收賬款。我們產生的相關成本在我們的綜合經營報表和全面虧損中計入研發費用。

協作協議

對於與第三方達成的協作協議，為確定已確認資金的適當操作説明分類，我們首先評估協作安排是否在協作安排會計準則的範圍內。如果是，我們將根據基本活動的性質評估在操作説明書中適當分類的協作安排，並評估向協作夥伴支付的款項和從協作夥伴支付的款項。如果向協作合作伙伴支付的款項和來自協作合作伙伴的付款不在其他權威會計指導的範圍內，我們將根據與權威會計指導合理、合理的類比，以一致的方式對收到的付款進行運營報表分類。相反，如果協作安排不在協作安排的會計指導範圍內，我們將評估協作安排是否代表供應商/客户關係。如果合作安排不代表供應商/客户關係，則我們將運營報表中收到的資金付款和全面損失歸類為相關費用的減少。

收入確認-GSK許可協議

在確定GSK許可協議的會計處理時，我們制定了假設，以確定合同中每項履約義務的獨立銷售價格。我們使用貼現現金流模型為許可證制定了估計的獨立銷售價格。為了開發這一模型，我們在確定與預測的未來收入、開發時間表、貼現率以及技術和監管成功的概率有關的重大假設時，應用了重大判斷。我們使用貼現現金流模型為研發服務制定了估計的獨立銷售價格。為相關研發服務制定估計獨立售價的假設包括為履行與研發服務表現有關的責任而產生的成本估計，加上合理邊際。

當一項安排包含超過一年的付款期限時，可能存在一個重要的融資部分。我們評估了我們的創收安排，以確定是否存在重要的籌資部分，並得出結論，在某些安排中確實存在重要的籌資部分。重大融資部分按應付里程碑的規定價值和現值之間的差額計算，並確認為延長付款期間的利息收入。判斷用於確定：(1)許可協議中的融資部分是否重要，如果是，(2)用於計算重要融資部分的貼現率。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個研究機構和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計或預付費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。

基於股份的薪酬

我們以股票期權和限制性股票單位的形式向員工和董事發放基於股票的獎勵。我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂主題718(“ASC 718”)，薪酬-股票薪酬，根據估計授予日期公允價值來計量和確認授予員工和董事的基於股票的獎勵的薪酬支出。我們根據普通股的公允價值來確定限制性股票單位的公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型，根據授予日的公允價值來衡量授予員工和董事的所有基於股票的期權，並確認這些獎勵在必要的服務期內的補償費用，這通常是相應獎勵的歸屬期間。一般來説，我們只頒發基於服務的授予條件的獎勵，並使用直線方法記錄這些獎勵的費用。布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用普通股的公允價值和我們對普通股波動性的假設、我們普通股期權和業績獎勵的預期期限、接近我們普通股期權和績效獎勵預期期限的一段時間的無風險利率以及我們的預期股息率作為輸入。我們還根據績效標準頒發了一些獎項。

重組

我們對重組費用和負債的金額和時間進行了估計和判斷，包括在2022年5月宣佈重組時計入的一次性終止福利和其他退出成本。重組費用反映在我們的綜合損益表中。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

贈款收入