克瑞斯-20231231錯誤2023財年0001711279Http://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberP1YP3Y00017112792023-01-012023-12-3100017112792023-06-30ISO 4217：美元00017112792024-02-19Xbrli：共享00017112792021-01-012021-12-3100017112792023-12-3100017112792022-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_______________________________________________________________________________
表格10-K
______________________________________________________________________________
(馬克·奧內爾)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13節或第15(D)節的規定提交的過渡報告，內容為從現在到現在的過渡期，即從現在到現在的過渡時期。 |
委員會文件編號：001-38210
_______________________________________________________________________________
克里斯特爾生物技術公司。
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 82-1080209 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | (税務局僱主
識別號碼) |
| 沃頓街2100號 |
|
| 701套房 | |
| 匹茲堡 | |
| 賓夕法尼亞州 | 15203 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(412) 586-5830
_______________________________________________________________________________
根據該法第12(B)節登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股 | Krys | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規則中定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒*☐
如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，是否已提交1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人是否符合此類備案要求。是 ☒*☐
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
| | | | |
| 非加速文件服務器 | ☐ | 規模較小的新聞報道公司 | ☐ |
| | | | |
| 新興成長型公司 | ☐ | | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
勾選註冊人是否已根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）條提交了關於其管理層對財務報告內部控制有效性評估的報告和證明。第7262（b）條），由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所出具。 是的 ☒*編號：☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第12b-2條所定義)。☐*☒
註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值，基於納斯達克股票市場報告的該等股票在2023年6月30日的收盤價，為#美元。2.81000億美元。
截至2024年2月19日，註冊人普通股流通股數量為28,292,616.
註冊人關於其2024年股東周年大會的最終委託書部分以參考方式併入本報告第III部分(如有説明)。此類委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄表
| | | | | | | | |
| | | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 5 |
項目1A. | 風險因素 | 29 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 64 |
項目1C。 | 網絡安全 | 65 |
第二項。 | 屬性 | 66 |
第三項。 | 法律訴訟 | 66 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 66 |
| | | |
第II部 | | |
第5項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 67 |
第6項。 | [已保留] | 70 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 70 |
項目7A。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 83 |
第8項。 | 財務報表和補充數據 | F-1 |
第9項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 110 |
項目9A。 | 控制和程序 | 110 |
項目9B。 | 其他信息 | 112 |
項目9C。 | 披露妨礙檢查的外國司法管轄權 | 112 |
| | | |
第III部 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 112 |
第11項。 | 高管薪酬 | 112 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 112 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 112 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 112 |
| | | |
第IV部 | | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 113 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 115 |
| | | |
簽名 | | 116 |
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含《1933年證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》、《1934年證券交易法》(經修訂)第21E節或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。前瞻性表述包括所有非歷史事實的表述，可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”或類似的表述以及這些術語的否定來識別。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。
在本年度報告10-K表格中的許多地方出現的前瞻性陳述包括但不限於關於以下內容的陳述：
•我們的第一款商用產品VYJUVEK在美國的商業化計劃®(beremagene geperpuec-svdt，或B-VEC；在美國境外稱為B-VEC)，2023年5月由美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)；
•我們對VYJUVEK在美國報銷的期望，包括商業健康計劃和醫療補助的承保決定和時間；
•我們在歐盟和日本提交的監管文件和B-VEC上市授權的潛在批准的時間、範圍和結果，
•我們對在日本患者中完成我們的B-VEC開放標籤延伸研究的時間的預期，以及我們在歐洲和日本商業推出的計劃和預期時間；
•我們在德國、法國、意大利、西班牙、英國和日本之外的B-VEC商業化計劃；
•眼科B-VEC治療DEB眼部併發症的潛在臨牀發展路徑；
•KB407、KB408、KB707(瘤內和吸入)、KB105、KB104、KB301和任何其他候選產品的臨牀試驗的開始、時間、進度和結果，包括關於研究或試驗和相關準備工作的開始和完成的時間、試驗結果的期限、我們披露研究數據的時間以及我們的研究和開發計劃；
•我們候選產品的監管備案和批准、市場營銷和其他監管批准的時間、範圍或結果；
•我們有能力獲得FDA或其他監管機構的某些加速、孤兒藥物和其他指定；
•我們對任何候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們針對候選產品的研發計劃；
•我們的計劃和能力，成功地開發和商業化我們的候選產品；
•我們識別和開發新產品候選產品的能力；
•我們對我們基於HSV-1的專有載體平臺的信念，包括它傳遞多個基因和其他效應器的能力，這可以為更常見的疾病開發治療方法，這些疾病不一定是遺傳基因缺陷的結果；
•我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；
•執行我們的業務模式、業務戰略計劃、候選產品和技術；
•我們專有製造方法和工藝的可擴展性和商業可行性；
•VYJUVEK和我們的候選產品以及基因療法的市場接受度和臨牀實用性的速度和程度；
•我們的競爭地位；
•我們的知識產權地位，以及我們保護和執行知識產權的能力；
•我們的財務業績；
•我們對費用、收入、資本要求和獲得額外資本的需要或能力的估計；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展和預測；
•我們建立和維持合作的能力；
•我們有能力成功解決可能對我們提出的任何知識產權或其他索賠；
•法律法規的影響；以及
•任何有關美國或全球經濟狀況及其對我們業務或業績的影響的聲明，以及任何基於上述任何假設的聲明。
前瞻性陳述會受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括在“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告的其他部分中描述的風險、不確定因素和假設。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。您應完整閲讀本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。
前瞻性陳述僅代表截至本年度報告之日我們管理層的信念和假設。除非法律另有要求，否則我們沒有義務因後續事件、發展或其他原因而公開更新或修改這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同的原因，即使未來有新的信息。
這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和本公司做出的估計和其他統計數據，其中涉及許多假設和限制。本公司或任何其他人士均無就該等資料的準確性或完整性作出任何陳述，亦無承擔在本年度報告日期後更新該等資料的任何義務。
在本年度報告中，除文意另有所指外，凡提及“克里斯特爾”、“本公司”、“我們”、“我們”或類似術語時，均指克里斯特爾生物科技公司及其合併子公司。
彙總風險因素
我們的業務面臨許多風險，包括可能阻礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生不利影響的風險。這些風險摘要概述了我們在正常業務過程中面臨的許多風險，並在本文的“風險因素”一節中進行了更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：
•我們在很大程度上依賴於VYJUVEK的商業成功。
•如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。
•在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功營銷或商業化VYJUVEK或我們的候選產品的能力產生不利影響。
•如果針對我們的任何產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制VYJUVEK或我們的候選產品的商業化。
•醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
•我們直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法律的約束，如果我們無法或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰。
•我們的內部計算機系統或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，例如數據泄露或計算機病毒，這可能會損害我們的聲譽、使我們承擔責任或嚴重擾亂我們的運營，包括生產VYJUVEK或我們的產品開發計劃，從而損害我們的業務。
•我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷以及經濟風險。
•如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。
•如果我們無法通過臨牀試驗推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
•我們的產品可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙監管批准、限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果的特性。
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法將其商業化。
•我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
•即使在監管部門批准之後，VYJUVEK和我們的候選產品仍受到監管部門的監督。我們將繼續產生與監管合規相關的成本，並面臨與不遵守或更改適用法律法規相關的風險，這可能會導致VYJUVEK或我們任何獲得監管批准的候選產品失去批准。
•即使我們已經獲得了FDA對VYJUVEK的批准，即使我們的候選產品獲得並保持了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。
•延遲獲得生產我們的候選產品所需的工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會擾亂我們的VYJUVEK生產，或者延遲或中斷我們關於候選產品的開發和商業化努力。
•雖然我們已經為VYJUVEK和我們的候選產品建立了自己的製造設施，但我們也可能利用第三方來進行我們的產品製造或其組件。因此，我們面臨着這些第三方可能無法令人滿意的表現的風險。
•我們製造過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件都可能導致我們生產VYJUVEK用於商業供應或任何用於臨牀開發的產品的能力延遲。
•作為一家商業公司，我們的經驗有限，VYJUVEK或任何未來獲批產品的銷售、營銷和分銷可能會不成功或不如預期成功。
•如果我們無法維持與第三方的協議，將VYJUVEK分銷給美國的患者，我們的運營和業務結果可能會受到不利影響。
•如果我們無法擴大我們的醫療事務、營銷、市場準入、銷售和分銷能力，或與第三方合作營銷和銷售我們獲得營銷批准的候選產品，我們可能無法產生足夠的產品收入。
•如果VYJUVEK或我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
•政府價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對VYJUVEK和我們的候選產品（如果獲得批准）的收費金額，這將對我們的收入和經營業績產生不利影響。
•新批准產品的保險範圍和報銷情況不確定。未能獲得或維持足夠的覆蓋面和報銷VYJUVEK或我們的候選產品，如果批准，可能會限制我們的能力，營銷這些產品，並降低我們的能力，以創造產品收入。
•如果我們無法為VYJUVEK、我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品和/或我們的載體平臺獲得並保持足夠的美國和外國專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功商業化VYJUVEK的能力，我們目前的候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品以及我們的平臺技術都可能受到不利影響。
•第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
•知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。
•與我們的財務狀況和需要額外資本有關的風險。
•我們的首席執行官和董事會主席以及我們的創始人、研發總裁和董事將有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。
項目1.業務
概述
我們是一家完全整合的商業化生物技術公司，專注於基因藥物的發現、開發和商業化，以治療高度未滿足醫療需求的疾病。我們的第一個商業產品，VYJUVEK®，於2023年5月19日獲得FDA批准用於治療DEB，隨後我們開始了美國商業上市。VYJUVEK是FDA批准用於治療DEB的第一種藥物。
使用我們基於工程HSV-1的專利基因治療技術平臺，我們創建了有效將治療性轉基因遞送到多個器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄並翻譯編碼的效應物以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或在患者家中由醫療保健專業人員制定非侵入性或微創給藥途徑的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，以顯着改善患有罕見和嚴重疾病的患者的生活。我們的創新技術平臺由一個經FDA檢查的商業規模現行藥品生產質量管理規範（“CGMP”）生產設施和第二個已完成且合格的商業規模CGMP設施支持，以支持未來的擴張。
我們的開發管道包括針對罕見和嚴重疾病的多個臨牀階段項目，我們正在投資研發，以推進和發展這一管道。我們擁有開發、生產和商業化我們的FDA批准產品和我們在世界各地的管道候選產品的獨家權利。
雖然我們的重點是開發基因療法，以治療患有嚴重、危及生命或罕見疾病的患者，但我們也在評估我們的平臺在解決更普遍和/或非遺傳性疾病方面的潛力。為此，我們於2019年4月成立了Jeune Aesthetics，Inc.。（“Jeune Aesthetics”）進行美容皮膚狀況的臨牀前及臨牀研究。
我們的可逆轉基因治療平臺
我們相信，HSV-1病毒的某些固有特徵，加上我們對病毒骨架進行的修飾，為我們專有的基因治療平臺提供了優於其他病毒和非病毒載體平臺的特定優勢，並代表了產生高度分化和潛在的一流或最佳遺傳藥物組合的機會。我們的基因治療技術平臺的優勢包括：
•重複管理：許多病毒載體平臺的主要挑戰之一是宿主免疫系統可能識別 它們作為外來物質並啟動強大的免疫反應，導致毒性和病毒的快速清除。眾所周知，野生型HSV-1通過潛伏並躲避免疫系統而持續存在於體內。我們利用了HSV-1的天然能力來逃避宿主介導的免疫原性，同時去除了加劇宿主免疫的特定病毒成分，從而使我們的病毒載體更安全，可以根據需要重複給藥，以實現持久的效果。我們載體的免疫規避特性還使我們能夠治療可能具有HSV-1基線抗體的患者，確保之前接觸野生型病毒不會限制接受VYJUVEK或我們的候選產品治療的患者數量。
•非整合性：進入細胞後，HSV-1載體在細胞核中作為一個異體單位持續存在，這意味着它仍然 在物理上與宿主細胞染色體分離。目前用於基因治療開發的某些其他病毒載體，如慢病毒和逆轉錄病毒載體，整合到宿主細胞DNA中以實現基因表達。整合到宿主細胞DNA中會帶來破壞宿主基因的風險。相反，非整合載體，如我們的基於HSV-1的載體，不會攜帶同樣的風險來擾亂宿主細胞基因的表達。
•有效載荷能力：HSV-1是一種大病毒，DNA大小約為150千鹼基。我們已經進行了戰略性的刪除 在這個基因組中移除關鍵的“即刻早期”或IE基因。這些IE基因是大多數下游基因表達所必需的，這些下游基因允許HSV-1病毒複製並摧毀宿主細胞。這些IE基因的缺失抑制了大多數病毒蛋白的表達，使由此產生的病毒載體複製不足且無毒。這些缺失還使載體能夠輕鬆容納35KB或更大的有效負載，而不會對產量或效價產生任何重大影響。在VYJUVEK，我們成功地插入了兩個完整的~9KB人類的功能拷貝COL7A1吉恩。相比之下，大多數其他載體的包裝容量在~10KB或以下，這限制了它們運送大型轉基因的能力。此外，我們相信，我們的病毒載體的高有效載荷能力將使我們能夠插入多個和/或組合的基因或效應器，從而能夠治療非單基因疾病。
•高轉導效率：轉導效率低仍然是大多數載體直接傳遞的主要障礙 尤其是在皮膚和肺部的上皮細胞中。HSV-1對上皮細胞具有天然的親和力或趨向性。因此，我們相信我們的載體比其他載體更有效地穿透和傳遞其有效載荷，
在基於細胞的研究中，導致轉導效率或細胞滲透率高達95%。我們載體的更大有效載荷能力和實現的高轉導效率使我們能夠將完整的基因(或多個基因)直接傳遞到任何患者的組織中，以獲得現成的，體內無需額外操作即可實現基因表達。
•直接送貨：我們設計的HSV-1載體允許非侵入性或微創的局部基因傳遞。的優勢 直接交付是指我們的產品可以在醫生辦公室或患者家中使用，不需要住院，也不需要昂貴、侵入性和耗時的程序或複雜的醫療團隊。對患者進行基因治療可以最大限度地減少患者的旅行，並繞過其他基因治療方法典型的前期後勤負擔。
•穩定性：HSV-1非常穩定，對物理剪切、溶劑和酶的降解具有抗性，便於純化 和靈活性，最終制定我們的候選產品。我們的載體在冷凍條件下長期儲存穩定，在冷藏條件下短期儲存和運輸穩定，此外在幾個凍融循環中穩定。這有助於我們將VYJUVEK和我們的候選產品從賓夕法尼亞州的製造工廠運往全球。
•可複製和可擴展的製造病毒載體的成功生產包括兩個步驟：（i）“上游”過程， 其產生大量病毒收穫物;和（ii）“下游”過程，其涉及臨牀產品的純化和濃縮。兩種工藝的成功和可重複執行對於商業生產至關重要。我們的科學團隊在HSV工程和純化方面的數十年經驗和專業知識使我們能夠成功優化我們的工程HSV-1載體生產工藝，並開發內部化學，製造和控制（“CMC”）能力。
•根據現有監管先例首次批准平臺構建：首個FDA和歐洲藥品管理局（“EMA”）批准的溶瘤病毒產品， 伊姆利吉奇®由安進公司，用於治療黑色素瘤，皮膚癌，是基於基因工程HSV-1病毒。由於該產品還採用HSV-1骨架進行慢性給藥，因此它為批准基於HSV-1的慢性基因治療創造了監管先例。現在，隨着FDA批准我們的第一個平臺產品VYJUVEK，我們專有的基於HSV-1的平臺的監管先例也已經建立，監管機構對HSV-1和我們的平臺的熟悉程度繼續增長。
我們的創新平臺的上述優勢以及與局部、注射和吸入給藥製劑的兼容性使其成為治療皮膚、肺部和眼部疾病和病症的理想選擇。
我們的FDA批准產品和管道
下表總結了截至本年度報告日期，FDA批准的產品VYJUVEK以及處於臨牀和臨牀前開發各個階段的候選產品的信息：
我們的FDA批准的商業產品
VYJUVEK（beremagene geperpavec-svdt，或B-VEC;在美國以外稱為B-VEC）
疾病背景
DEB是一種罕見而嚴重的單基因皮膚病。DEB影響皮膚和粘膜組織，是由一個或多個基因突變引起的， COL7A1，其負責形成蛋白質VII型膠原（“C 0 L 7”）。 COL 7形成將真皮（皮膚的內層）結合到表皮（皮膚的外層）的錨定原纖維。在DEB患者中， COL7A1會導致這些錨定纖維的丟失或功能障礙，導致極脆弱的皮膚，因輕微摩擦或創傷而起泡和撕裂。那些出生時患有DEB的人有時被稱為“蝴蝶孩子”，因為他們的皮膚被比作像蝴蝶翅膀一樣脆弱。DEB患者一生中可能遭受開放性傷口、皮膚感染、手指和腳趾融合、導致嚴重視力喪失的眼部併發症和胃腸道問題，並最終可能發展為鱗狀細胞癌，這是一種潛在的致命疾病。我們認為，目前美國約有3000名DEB患者，全球約有9000名。在VYJUVEK獲得批准之前，對DEB患者的護理標準僅限於尋求緩解DEB一些症狀但不會對疾病結果產生重大影響的姑息措施。
B-VEC
B-VEC是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個副本的COL7A1基因，當局部使用時，直接塗在開放的傷口上。與以前的治療標準不同，B-VEC在分子水平上治療DEB，為患者的皮膚細胞提供模板，使其產生正常的COL7蛋白，從而解決基本的致病機制。B-VEC是專門設計的，便於醫療保健專業人員在醫生辦公室或患者家中進行管理。B-VEC於2023年5月獲得FDA批准，在美國以VYJUVEK的名稱銷售。
我們相信我們治療DEB的方法與姑息治療方法是積極的區別，後者不解決DEB的潛在遺傳原因，也不影響傷口閉合的持久性，以及其他已知的採用自體方法開發糾正治療方法的努力。自體治療使用患者自己的組織和細胞來製造個性化治療。這種療法往往昂貴、侵入性強、使用起來費時費力，而且需要大量的病人出行、延長住院時間、高度複雜的醫療團隊和程序。
商業發射
2023年第二季度，我們在美國推出了VYJUVEK，這是FDA批准的第一種治療DEB的藥物，也是全球第一種也是唯一一種治療DEB的糾正療法。我們估計，在美國大約有3,000名患者患有DEB，其中1,200人是在發佈時通過我們的商業野戰部隊進行的索賠分析和發佈前的患者識別活動確定的。自我們於2023年第二季度在美國商業推出VYJUVEK以來，我們已經報告了5070萬美元的產品淨收入。
在FDA批准VYJUVEK之前，商業準備工作已經進行了兩年多。在美國，在FDA批准和VYJUVEK啟動之前，作為我們疾病意識計劃的一部分，我們的醫學聯絡人一直在與衞生保健專業人員(“HCP”)互動，並就DEB和基因檢測在確保準確診斷方面的重要性進行教育。我們還內置了Krystore ConnectTM，我們的美國內部患者服務呼叫中心配備了Krystore員工，該中心是在FDA批准後推出的，旨在幫助有興趣訪問VYJUVEK的患者、護理人員和HCP。此外，我們聘請、培訓和部署了商業現場團隊，對DEB進行教育，併為VYJUVEK的啟動做準備。我們的野戰部隊自啟動以來已經全面部署，覆蓋了卓越中心和治療DEB患者的社區醫生。
我們的市場準入團隊已經成功地從覆蓋美國93%以上的商業和醫療補助生命的計劃中獲得了積極的政策或覆蓋決定，包括從所有主要的商業國家健康計劃和幾個地區性健康計劃中確定的積極的覆蓋範圍。2024年1月，我們宣佈美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)已為VYJUVEK分配了永久的、特定於產品的J代碼(J3401)，從2024年1月1日起生效。
VYJUVEK在美國通過專業藥房供應商和專業分銷商組成的有限網絡進行分銷，專業藥房供應商在患者家中管理藥物，專業分銷商在護理現場向患者分發VYJUVEK以供管理。
歐洲和日本正在進行準備和基礎設施建設，以支持克里斯特爾在這些地區的直接商業發射，預計到2025年。我們還在歐洲啟動了一項命名患者計劃，為VYJUVEK提供初始訪問權限。在德國、法國、意大利、西班牙、英國和日本以外，我們的戰略是與當地經銷商達成分銷安排，使VYJUVEK商業化。
監管地位
2023年5月19日，FDA批准了VYJUVEK，這是有史以來第一種可再編輯的基因療法，用於治療六個月或以上患有DEB的患者。FDA不要求臨牀上市後承諾或風險評估和緩解策略計劃。在獲得批准後，FDA發佈了罕見的兒科疾病優先審查憑證(PRV)，該憑證將優先審查授予隨後的藥物申請，否則將沒有資格進行優先審查。我們在2023年第三季度以1億美元的價格出售了這款PRV。
FDA此前曾授予B-VEC孤兒藥物稱號(“ODD”)、快速通道稱號、罕見兒科稱號，並授予B-VEC治療DEB的再生醫學高級療法。
2023年9月，我們收到了EMA兒科委員會關於治療DEB的B-VEC兒科調查計劃的積極意見。基於這一積極的觀點，我們預計在歐盟市場批准後的十年歐盟市場獨家經營權之外，我們還有資格在歐盟(EU)再獲得兩年的營銷獨家經營權。歐洲監管當局還批准了B-VEC孤兒稱號和B-VEC治療DEB的優先藥物資格。
2023年10月，我們向EMA提交了B-VEC的營銷授權申請(MAA)，用於治療出生時就患有DEB的患者。2023年11月，我們接到通知，MAA已經通過驗證，目前正在接受人用藥品委員會的審查。我們目前預計EMA將在2024年下半年就我們的MAA做出決定。
2023年12月，日本厚生勞動省授予B-VEC治療DEB的特殊地位，這一稱號為孤兒藥物開發提供了具體好處，包括優先審查申請、延長註冊有效期和降低開發成本。我們預計將於2024年下半年向日本藥品和醫療器械廳(PMDA)提交我們的日本新藥申請，從而在2025年獲得潛在的授權。
臨牀發展
我們於2018年5月在斯坦福大學啟動了B-VEC局部配方的第一階段測試，並於2018年10月宣佈了這項針對兩名患者的臨牀研究的中期陽性結果。試驗的第二階段於2018年12月在斯坦福大學開始，我們於2019年6月24日宣佈了這項臨牀研究的積極中期結果。2022年3月，外用B-VEC治療DEB的1/2期完整研究結果發表在自然醫學。
我們於2020年7月啟動了關鍵的第三階段試驗(GEM-3試驗)。外用B-VEC治療DEB的GEM-3試驗是一項隨機、雙盲、患者內安慰劑對照的多中心研究，旨在評估B-VEC治療隱性和顯性DEB患者的有效性和安全性。這項試驗招募了31名患有DEB的參與者，他們在同意時年齡在6個月或以上。在每個患者中，研究人員確定了一對初級傷口；一個傷口被隨機分配，接受每週一次的B-VEC局部應用，另一個接受安慰劑治療。這些原發創面每週治療一次，持續六個月，直到傷口閉合。如果在研究期間的任何時候傷口再次打開，每週繼續給藥，直到閉合。每個傷口的劑量取決於傷口的大小。根據臨牀前和臨牀安全性數據定義了每名患者每週的最大向量劑量。如果根據一次創面的劑量沒有達到每個患者的最大劑量，研究調查人員和患者有機會選擇額外的“二次”創面，在這些創面上應用剩餘的每週劑量。我們在2021年11月宣佈了GEM-3試驗的積極結果，並在2022年12月公佈了GEM-3試驗的全部結果《新英格蘭醫學雜誌》。
在GEM-3試驗完成後，我們啟動了一項開放式標籤擴展研究(“OLE”)，為完成研究GEM-3的參與者(“過渡參與者”)提供B-VEC治療的擴展，併為新登記的患有DEB的參與者(“幼稚參與者”)提供B-VEC治療。OLE是一項多中心、開放標籤的B-VEC用於DEB傷口局部治療的研究。這項研究在美國的五個地點總共招募了47名參與者，其中包括24名翻滾參與者和23名天真參與者。2022年4月，根據FDA的反饋，我們宣佈，參加OLE研究的患者將可以選擇在家中由醫療保健專業人員給藥。主要的研究目標是評估在更廣泛的患者羣體中使用B-VEC延長劑量的安全性和耐受性。還評估了各種生活質量和參與者滿意度指標。OLE研究於2023年第三季度完成，安全性概況繼續支持B-VEC的總體益處-風險，沒有發現延長B-VEC劑量持續時間的新的安全問題。我們預計將在即將召開的科學會議或科學出版物上公佈詳細的研究數據。
2023年7月，日本的PMDA正式接受了我們對日本患者B-VEC的OLE研究(“日本OLE”)。在被接受之後，我們發起了日本OLE研究並完成了研究註冊。共有5名日本DEB患者入選。這項研究的詳細內容可在jrct.niph.go.jp上找到，JRCT ID為jRCT2053230075。沒什麼
包括在本網站上的信息應被視為已通過引用併入本10-K表格年度報告中。我們預計在2024年完成這項研究。
我們的渠道計劃
眼科
眼科B-VEC治療DEB的眼部併發症
疾病背景
DEB是一種罕見而嚴重的單基因水泡病，不僅影響皮膚，還影響黏膜組織，依賴COL7錨定纖維來維持上皮襯裏的完整性。這包括眼睛，在那裏COL7錨定角膜上皮。對於相當比例的DEB患者來説，COL7A1導致這些錨定纖維的丟失或功能障礙，導致眼部併發症，如角膜侵蝕、擦傷、起泡和結疤，從而導致進行性視力喪失。
超過50%的隱性DEB患者被認為患有眼部併發症。相應地，我們認為美國有超過750名患者和全球超過2,000名患者受到影響。疾病管理從支持性護理和傷口管理到切除疤痕組織的外科幹預，應有盡有。目前還沒有糾正或FDA批准的治療方法。
眼科B-VEC
眼科B-VEC是一種B-VEC的可編輯眼藥水配方，旨在提供兩個副本COL7A1轉基因到患者眼睛的上皮細胞以產生COL7蛋白。與VYJUVEK一樣，眼部B-VEC治療的目標是在分子水平上局部治療疾病，方法是為患者的眼睛上皮細胞提供模板，使其產生正常的COL7蛋白，從而解決基本的致病機制。在臨牀前研究中，在小鼠角膜損傷模型中，單次和重複局部應用B-VEC導致局部COL7A1在組織學上沒有發現不良反應。
眼科B-VEC已根據同情使用協議局部應用於一名DEB患者的眼睛。這一富有同情心的用例的臨牀觀察發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2024年2月。患者出現繼發於DEB的嚴重瘢痕性結膜炎。手術切除右眼血管疙瘩後行右眼粘連鬆解術，並定期將B-VEC滴眼液直接滴入眼睛(5×109Pfu/m L)加入術後常規護理，前兩週每週三次，然後每週一次。一旦角膜上皮癒合，B-VEC的應用頻率進一步減少到每月一次。B-VEC耐受性良好，未發現與藥物有關的不良反應。術後3個月角膜完全癒合，術後8個月視力由手活動提高到20/25。
2024年2月，FDA同意了我們提議的在大約10名患者中進行的單臂開放標籤研究，以使B-VEC眼藥水能夠批准用於治療DEB繼發的眼部併發症。我們計劃在2024年下半年啟動這項研究。
呼吸性
治療囊性纖維化的KB407(“CF”)
疾病背景
Cf是美國最常見的遺傳性疾病，由囊性纖維化跨膜傳導調節因子突變引起。CFTR“)基因。分泌性呼吸道上皮細胞缺乏功能性CFTR蛋白，導致氯離子、碳酸氫鹽和硫氰酸鹽分泌缺陷，再加上Na+吸收和粘液產生增加，導致呼吸道表面液體脱水和酸化。慢性阻塞性肺疾病的特點是反覆發生胸部感染，呼吸道分泌物增加，最終導致呼吸衰竭。雖然CF由影響上、下呼吸道、胃腸道和生殖道以及內分泌系統的多器官病理組成，但CF的發病率和死亡率的主要原因是進行性肺破壞。
根據美國囊性纖維化基金會(CFF)的數據，2022年美國囊性纖維化患者的死亡年齡中值為36.6歲。目前批准的CFTR調節療法僅限於具有特定基因突變的患者，對於大約10%-15%的具有不服從當前批准的CFTR小分子“調節劑”的基因突變的CF患者來説，有一個重大的未得到滿足的醫療需求。CFF估計，美國有近40,000名兒童和成人患有CF，94個國家估計有105,000人被診斷為CF。所有種族和民族的人都受到這種令人衰弱的疾病的影響。
KB407
KB407是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個全長拷貝CFTR通過吸入(霧化)給藥直接轉基因到呼吸道上皮細胞。KB407通過誘導全長、正常CFTR蛋白在肺中的表達，有可能恢復流入和流出肺細胞的離子和水，以糾正患者的肺部表現，而不考慮他們潛在的基因突變。到目前為止的臨牀前工作表明，KB407成功地轉導了患者來源的上皮細胞，並在體外在2D和3D器官型系統中傳遞功能性CFTR，並且可以修改為非侵入性吸入給藥體內通過在小動物模型中使用臨牀相關的霧化器，成功地將藥物輸送到肺部，表明了這一點。在非人靈長類動物身上也觀察到了成功的分娩和在整個肺中的分佈。
FDA和EMA分別授予KB407 ORD和Orphan治療囊性纖維化的稱號，FDA授予KB407治療囊性纖維化的稀有兒科稱號。
KB407的臨牀研究進展
2023年7月，我們宣佈，在我們評估KB407的第一階段珊瑚-1研究中，我們已經給第一名患者開出了劑量，通過霧化器給藥，用於治療CF患者。COALL-1研究是一項KB407在CF患者中的多中心劑量遞增試驗，無論他們的潛在基因如何。2023年第四季度，我們完成了珊瑚-1研究的第一個隊列，沒有嚴重或嚴重的不良事件，2024年1月，我們開始了三個隊列中的第二個隊列的劑量。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT05504837。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
KB408治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
疾病背景
AATD是一種由突變導致α-1-抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白水平降低和/或功能降低所引起的遺傳疾病。AATD肺部疾病是肺中功能蛋白減少或缺失的結果，原因是轉運受損和患者血漿中的低濃度。低水平的AAT可導致危及生命的進行性肺功能障礙和嚴重的呼吸功能不全，表現為慢性阻塞性肺疾病和全腺性肺氣腫。在AATD患者中觀察到的肺變性源於中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)活性的增強，從而導致彈性蛋白、膠原和纖維連接蛋白的過度降解。功能性AAT缺乏適當的NE失活最終會導致肺組織破壞、呼吸道阻塞和炎症狀態的增加，從而損害器官的完整性，並導致對侮辱的不充分反應，包括低效的肺部細菌清除。
我們估計，美國有超過6萬名患者，全球有超過25萬名患者患有嚴重的AATD。目前，許多AATD患者接受“強化治療”，包括每週靜脈輸注血漿純化的AAT或重組AAT。這種療法需要每週進行繁重的靜脈注射，而且經常包括與使用血液衍生產品有關的血液傳播病原體的風險。
KB408
KB408是我們專利載體的吸入(霧化)配方，旨在提供兩個副本SERPINA1編碼功能性全長人類AAT蛋白的轉基因，用於治療AATD。臨牀前研究表明，KB408成功地轉導了患者來源的肺上皮細胞體外培養，導致全長人AAT蛋白的產生和分泌，能夠不可逆地結合其同源靶NE。在小動物模型中，吸入KB408 24小時和48小時後採集的肺組織活檢、血清和支氣管肺泡灌洗液的分析顯示，分泌全長AAT蛋白，沒有明顯或全身毒性的證據。
2023年9月，FDA批准KB408多用於治療AATD。
KB408的臨牀研究進展
2023年9月，我們宣佈FDA已經接受了我們的研究新藥(IND)申請，在治療AATD患者的臨牀試驗中評估通過霧化器提供的KB408。2024年2月，該公司為KB408第一階段蛇紋石-1試驗中的第一名患者服用了治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症的藥物。蛇紋鹼-1是一項在具有Pi*ZZ基因的AATD成人患者中進行的1期開放標籤、單劑遞增研究。KB408的三個計劃劑量水平將在多達12名患者中進行評估，以評估KB408的安全性、耐受性和機制證明。隨着劑量的增加，第1組和第2組將主要集中在安全性上，第3組將通過支氣管鏡檢查在最高劑量下評估肺部的藥效學活性。該公司正在與阿爾法-1基金會及其治療開發網絡就蛇形-1研究密切合作，並打算在2024年下半年公佈該研究的中期數據。有關第一階段研究的詳細信息，請訪問NCT的www.Clinicaltrials.gov。
標識：NCT06049082。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
腫瘤學
實體瘤用KB707
疾病背景
癌症是一種進行性疾病，通常是致命的，缺乏適當的治療選擇。儘管最近取得了進展，但局部晚期或轉移性實體腫瘤的治療仍然特別困難，長期結果很差。標準的護理治療很少是治癒的，治療效果是暫時的，大多數局部晚期或轉移性實體腫瘤患者要麼沒有資格，要麼最終會耗盡現有的治療方法。許多現有的治療方法也是劇毒的，患者的耐受性很差。
癌症給世界各地的患者帶來了沉重的負擔。世界衞生組織將癌症列為全球主要死亡原因，並估計2020年有近1000萬人死於癌症。其中，估計有500萬人死於肺癌、結腸癌和直腸、肝臟、胃和乳房的實體腫瘤。實體腫瘤同樣給美國的患者帶來了沉重的負擔，美國國家癌症研究所估計，到2023年，將有超過30萬名患者死於肺癌、結腸癌和直腸癌、胰腺、乳腺癌、前列腺癌、肝臟和膽管以及皮膚癌的黑色素瘤。
KB707
KB707是一種可治療的免疫療法，旨在將編碼人類白細胞介素2(IL-2)和白細胞介素12(IL-12)的基因輸送到腫瘤微環境中，並促進全身免疫介導的腫瘤清除。KB707的兩種製劑正在開發中，一種是用於經皮注射的溶液製劑，另一種是用於肺部給藥的吸入(霧化)製劑。IL-2和IL-12是分泌的細胞因子，具有促進人體細胞免疫的互補功能。IL-2和IL-12都被證明在臨牀前或臨牀模型中都能誘導抗腫瘤免疫反應，並因其在癌症免疫治療中的潛力而被廣泛研究。儘管有可喜的療效跡象，但事實證明，很難有效地利用IL-2和IL-12來實現治療效果，因為全身給藥往往耐受性差，而且這些細胞因子的固有半衰期很短，需要高劑量水平和極其頻繁的劑量間隔。KB707利用該公司的HSV-1載體平臺--及其在沒有活躍複製和最小細胞毒性的情況下高效地提供持久DNA有效載荷的能力--在腫瘤微環境中促進局部和持續的細胞因子表達，並最大限度地發揮IL-2和IL-12的治療窗口和益處。
在臨牀前研究中，KB707已被證明能有效地轉導哺乳動物細胞體外培養皮內注射後，可使小鼠皮膚分泌具有生物活性的IL-2和IL-12，並促使局部持久的細胞因子表達。此外，在嚴格的、檢查點抑制物難治的“冷”同基因小鼠模型中，基於HSV-1載體的小鼠等價物白介素2和IL12在B16F10黑色素瘤模型中，通過單側和雙側黑色素瘤模型的瘤內注射，以及在轉移性K7M2骨肉瘤模型中的氣管內注射，獲得了強大的抗腫瘤反應和生存期改善，兩種模型都有保護腫瘤免受腫瘤再攻擊的證據，表明適應性免疫延長。
2023年7月，FDA批准KB707瘤內快速追蹤治療抗程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)復發/難治性局部進展性或轉移性黑色素瘤。2024年2月，FDA還批准吸入型KB707快速通道指定用於治療復發或對標準護理治療無效的實體腫瘤肺轉移患者。
KB707的臨牀研究進展
2023年7月，我們宣佈FDA已經接受了我們的IND申請，在治療局部晚期或轉移性實體瘤患者的臨牀試驗中評估腫瘤內KB707。這項名為OPAL-1的研究是一項開放標籤、多中心、單一療法、劑量遞增和擴展的第一階段研究，納入患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者，這些患者復發或對標準治療無效，至少有一個可測量和可注射的腫瘤可通過經皮途徑進入。本研究的主要目的是評價KB707的安全性和耐受性。療效還將通過包括總應答率、無進展存活率和總存活率在內的多項指標進行評估，KB707單一療法的免疫效果將在腫瘤組織、淋巴結和血液中進行評估。Opal-1中的第一名患者於2023年10月接受治療，招募工作正在進行中。Opal-1研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT05970497。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
2024年1月，FDA接受了對我們IND申請的修正案，以評估吸入KB707治療局部晚期或轉移性肺部實體瘤患者的臨牀試驗。我們計劃在2024年上半年啟動這項開放標籤、多中心、單一療法、劑量遞增和擴展的第一階段研究-藍晶石-1。藍晶石-1的詳細資料
這項研究可以在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT06228326。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
皮膚病學
KB105治療TGM1缺陷型常染色體隱性遺傳性魚鱗病
疾病背景
ARCI是一種終生、嚴重的單基因皮膚病。雖然許多基因突變與ARCI的發展有關，但ARCI最常見的原因是人類的一種失活突變TGM1編碼轉谷氨醯胺酶-1(TGM1)的基因，這是一種對皮膚屏障的正確形成至關重要的蛋白質。基因突變TGM1基因，以及隨後對錶皮屏障的破壞，導致明顯脱水，經表皮暴露於有害毒素和表面微生物，並極大地增加感染的風險。谷氨醯胺轉氨酶-1缺乏症與新生兒期死亡率增加有關，並對生活質量有顯著影響。
患有急性心肌梗死的患者通常會出現終生明顯的板狀皮膚鱗屑，通常是深色的，可以覆蓋全身。這些患者經常由於眼瞼向外翻(外翻)、嘴脣向外翻(外翻)、關節和鼻軟骨畸形(發育不良)、疤痕脱髮(尤其是頭皮邊緣)以及手掌和腳底皮膚增厚(掌底角化病)而導致內眼瞼表面裸露。ARCI患者經歷的其他併發症包括敗血癥、由於皮膚屏障功能受損而導致的液體和電解質失衡，以及無法茁壯成長，特別是在新生兒期和嬰兒期。嚴重的耐熱性和指甲營養不良也經常被觀察到。目前還沒有針對這種疾病的分子矯正的治療方法。我們估計在美國和歐洲大約有2,000到6,000名患者患有TGM1缺乏的ARCI。
KB105
KB105是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩份TGM1基因，當局部使用時，直接塗在病人的脱皮皮膚上。在給藥部位直接補充TGM1蛋白的目的是局部糾正和表型改善。與B-VEC一樣，KB105的設計便於醫生辦公室或可能在患者家中的醫療專業人員進行管理。
FDA和EMA分別授予了治療TGM1-ARCI的KB105奇數和孤兒稱號，FDA授予了治療TGM1-ARCI的KB105快速通道稱號和罕見兒科稱號。
KB105的臨牀研究進展
2019年9月，我們在TGM1-ARCI患者中啟動了1/2期試驗。2020年5月，納入成年患者的研究第一階段的初步臨牀數據在皮膚病研究性學會(SID)會議上公佈。2020年8月，我們啟動了KB105臨牀試驗第二階段的第二階段，用於治療急性心肌梗死。我們招募了一名患者，其中四個長方形的100cm2(4英寸x 4英寸)皮膚區域被選為靶區(TA)。每個治療區域被分配接受4.0x10的重複劑量9PFU(n=2個治療區)或1.0x1010PFU(n=2個治療區)。每個區域在第1天和第3天給藥，之後每隔3天(n=2個治療區)或每6天(n=2個治療區)繼續給藥，直到第30天。在KB105應用前和應用後的時間點，使用5分IGA量表(0=清晰；1=幾乎清楚；2=輕度；3=中度；4=非常嚴重)對治療區域進行臨牀評估。2021年7月，我們公佈了初步的二期數據。
KB105的重複局部劑量耐受性良好，沒有報告與藥物相關的不良反應。在任何時間點都沒有檢測到媒介脱落或系統性病毒暴露。在每個治療區域都觀察到了免疫球蛋白A評分的改善，在接受最高劑量的TA3和TA4中觀察到的效果最大；在第27天，調查者給出的免疫球蛋白評分為2，與每個區域的基線評分4相比有所改善。在其他時間點和接受最低劑量的治療區域觀察到了可變的1點改善。正如在試驗的第一階段，觀察到TGM1的週轉是可變的，但相對較快，觀察到的免疫球蛋白A的改善並沒有持續到第60天。
我們計劃在2024年晚些時候恢復參加這項試驗的第二階段。
治療Netherton綜合徵的KB104
疾病背景
Netherton綜合徵是一種衰弱的單基因常染色體隱性皮膚病。這種疾病是由於基因突變引起的Spink5導致其編碼的絲氨酸蛋白酶抑制物Kazal-type 5(“SPINK5”)失去活性，也稱為淋巴上皮型Kazal相關抑制物。在健康人中，SPINK5是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑
它在皮膚的最外層表達，在絲氨酸蛋白酶的調節中起着關鍵作用，絲氨酸蛋白水解胞外蛋白將角質細胞聚集在一起。在患有Netherton綜合徵的患者中，SPINK5對這些絲氨酸蛋白酶的抑制作用被取消，這是由於潛在的Spink5吉恩。因此，皮膚中過度激活的絲氨酸蛋白酶會導致不受控制的脱皮，導致皮膚屏障的缺陷。
在嬰兒中，嚴重的Netherton綜合徵可能與發育不良、繼發於過量液體丟失的高鈉脱水、生長遲緩、身材矮小和反覆感染有關。Netherton綜合徵的臨牀特徵是先天性魚鱗狀紅皮病、毛幹缺陷、反覆感染和皮膚屏障缺陷。易患過敏、哮喘和濕疹也是Netherton綜合徵的特徵。最終，那些患有Netherton綜合徵的人通常會經歷慢性皮膚炎症、嚴重脱水和發育遲緩。
全世界大約有3.8萬名Netherton綜合徵患者，全球每年約有700例新病例。目前還沒有批准的治療Netherton綜合徵的方法。現有的治療方法僅限於姑息治療，包括局部保濕、修復配方和類固醇。
KB104
KB104是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個副本的Spink5局部使用時，基因對相關皮膚細胞的作用。通過直接用功能性SPINK5補充皮膚，治療的目的是局部糾正脱皮，改善皮膚的屏障功能。在臨牀前測試中，一個適當定位的人類Spink5小鼠局部應用KB104 48小時後檢測到基因，且無毒性。KB104介導的人SPINK5在轉錄物和蛋白質水平上表達於正確的皮膚組織層。
FDA已批准KB104罕見的兒科指定用於治療Netherton綜合徵。
我們計劃向FDA提交IND申請，並在KB105第二階段研究啟動後，啟動KB104治療Netherton綜合徵的臨牀試驗。
美學
雖然我們的重點是開發基因療法來治療患有嚴重、危及生命或罕見疾病的患者，但他們的醫療需求尚未得到滿足，我們也在評估我們的平臺解決更普遍和/或非遺傳性疾病的潛力。為此，我們於2019年4月成立了全資子公司Jeune Aesthetics，以進行美容皮膚狀況的臨牀前和臨牀研究。
KB301美容護膚品
背景
皮膚主要由富含膠原的結締組織組成，真皮膠原主要由1型和3型膠原纖維組成，占人體皮膚的90%(乾重)以上。皮膚衰老的特徵在很大程度上是由於異常的膠原平衡，包括膠原生物合成減少，膠原纖維碎裂增加，以及真皮膠原的進行性丟失，最終導致膠原蛋白淨缺乏，這兩者都是固有的(例如：，時間的推移，遺傳學)和外在的(例如：、長期光照、污染)壓力。
面部注射劑，包括透明質酸、A型肉毒桿菌毒素、膠原蛋白、聚合物填充物和鈣羥基磷灰石微粒，旨在糾正面部明顯的缺陷(例如：細紋、淺皺紋和更深的皺紋)，用於美容和治療適應症。全球美容注射市場在2022年價值85億美元，預計到2030年將增長到138億美元。美國仍然是最大的市場，但新興市場的增長率很高。增長的驅動力是醫療温泉和美容吧服務的擴大，以及消費者購買力的增長，特別是在新興市場。消費者對健康、美容和健康衰老的態度發生變化，提高了人們對美學的認識和接受程度，產生了包括男性和千禧一代在內的新患者羣體的需求。
KB301
KB301利用了我們將感興趣的基因輸送到皮膚的臨牀經驗，旨在通過皮內注射時輸送編碼III型膠原的基因來刺激皮膚的生物嫩化。我們相信，我們通過真皮內應用KB301直接表達全長人類III型膠原的方法提供了一種獨特而直接的方法來恢復膠原蛋白的動態平衡，進而重建皮膚中的最佳生理環境，以治療皺紋或其他老化或受損皮膚的表現。
KB301的臨牀研究進展
我們於2020年8月啟動了一期臨牀試驗，即珍珠-1號試驗，用於治療美容皮膚病。第一階段劑量範圍試驗評估成人皮內注射KB301的安全性、耐受性和初步療效
受試者年齡在18-75歲之間。KB301耐受性良好，我們能夠進行活組織檢查和機制驗證。2021年SID年會上公佈了關注安全的第1組的完整結果。
2022年3月，我們宣佈了KB301的珍珠-1研究的第二隊列的積極概念驗證有效性和安全性數據，用於治療美容皮膚指徵。Cohort 2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，評估了KB301在改善下頰和上頰細紋和皮膚紋理以及改善膝蓋皮膚厚度方面的安全性和有效性。隊列2在兩個試驗地點招募了27名受試者。雙側治療區域包括耳後頸部，顴弓下方和上方(下頰和上頰)，以及膝蓋周圍。受試者被隨機2：1接受小劑量KB301或安慰劑在面頰和膝蓋上部注射，同時用33G針在選定的治療區域進行多次微庫注射。接受低劑量KB301治療的受試者以2：1的隨機比例接受低劑量KB301、高劑量KB301或安慰劑治療。四名患者退出了隊列2研究-一名受試者在耳朵後面進行了初步的安全性評估，兩名受試者因未指明的原因，以及一名受試者在研究期間由於積極和安慰劑之間的面部不平衡。
來自PEARL-1 Cohort 2試驗的一部分受試者被登記參加耐久性試驗，以尋找效果持續時間，減少安慰劑治療部位的不均一性，並進行長期安全監測。10名受試者參加了耐久性試驗，這是一項開放標籤的延伸研究，旨在評估顴弓(下臉頰區域)以下的效果持續時間。耐久性試驗招募了在珍珠-1隊列2試驗期間在一個或兩個下臉頰接受高劑量KB301方案的受試者。受試者滿意度評分和調查者評估在連續三次訪問中每月測量，對應於最後一劑KB301服藥後九個月的時間點。此外，在耐久性試驗期間，接受安慰劑治療的受試者下頰服用KB301，以使他們的外表正常化。2022年11月，我們在KB301的珍珠-1研究的隊列2中宣佈了9個月的效果持久性。
2023年4月，我們啟動並治療了珍珠-1隊列3研究中的第一個受試者。PEARL-1 Cohort 3研究是一項開放標籤研究，旨在評估不同劑量的KB301在多達20名受試者的靜息狀態下改善側眼角線(LCL)的效果。Jeune Aesthetics於2024年1月在PEARE-1 Cohort 4研究中發起並治療了第一個受試者，這是一項開放標籤研究，旨在評估KB301在改善頭髮動態皺紋方面的作用，受試者多達20人。Cohort 3和Cohort 4的研究正在同時進行，Jeune Aesthetics預計將在2024年上半年宣佈這兩個隊列的結果。在這些隊列完成後，Jeune美學公司計劃啟動KB301的第二階段研究。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT04540900。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
未來的機遇
除了這裏指定的項目外，我們還在進行探索性的臨牀前研究和開發，以擴大基於HSV-1的專有載體平臺的潛在應用。研究重點領域包括開發治療皮膚、肺和眼睛中其他單基因罕見疾病的新候選藥物，以及探索治療其他組織中疾病的新給藥途徑。我們還相信，紅化的能力，以及我們專利載體的大有效載荷能力，將使我們能夠傳遞多個基因和其他效應器，這可能使針對更常見疾病的治療方法得以開發，這些疾病不一定是遺傳缺陷的結果，如KB707。作為額外的概念驗證，我們已經生成了一個用於傳遞抗炎抗體的介質庫。此外，我們在特應性皮炎動物模型中評估了這些載體之一，其中證實了載體編碼抗體的表達，並觀察了療效。
如果我們能夠成功地產生治療這些更常見疾病的候選產品，我們打算尋求合作聯盟，以開發這些療法並實現潛在的商業化。
製造業
內部CGMP設施
我們已經建立了內部CGMP設施，以實現更好的質量控制，縮短交貨期，降低成本，並加強對我們知識產權的控制。我們的第一家工廠ANCORIS是一家商業規模的符合CGMP的製造工廠，正在生產用於商業銷售的VYJUVEK。2022年12月，FDA成功完成了對我們ANCORIS設施的審計。
我們的第二個商業規模的CGMP設施，ASTRA，於2023年建成併合格。它是一家最先進的CGMP製造工廠，除了增加大量產能以支持我們不斷增長的生產線外，還允許在內部整合原料製備、輔料製造、測試、包裝、標籤和分銷，從而完全整合從原料到患者體驗的供應鏈的所有組件。我們於2020年1月宣佈ASTRA破土動工，並於2023年第三季度開始運營生產。
我們的專有製造流程最初是為B-VEC開發的，現在正在我們的平臺上使用，它是在內部開發和優化的，涉及上游和下游生產流程
提純過程。通過移除特定的病毒機械，包括包裝蛋白，重組病毒載體在人類細胞中不能被取代或被弱化。然而，要生產重組病毒，必須將這些病毒蛋白重新引入病毒生產過程，以便能夠包裝病毒載體。在大多數其他病毒載體生產系統中，缺失的病毒蛋白與基本病毒載體質粒一起在一個或多個單獨的輔助質粒中提供。然後，在轉染劑存在的情況下，將所有的質粒共轉染到生產細胞系中，以促進病毒載體的生產和包裝。這種方法的困難在於，它需要c規模的製造和每個包裝質粒的鑑定，以及對轉染方法的優化。即使使用了優化的試劑和方法，病毒載體的產量和滴度也存在顯著的批次差異，我們認為這會推高病毒載體制造和放大的成本，並增加製造過程中的失敗風險。
我們專有的HSV-1上游生產工藝避免了上述問題。我們的流程需要三個關鍵組件：
•生產主要病毒種苗(“MVSS”)；
•生產補充母細胞庫(“母細胞庫”)；以及
•優化了轉導參數。
對於VYJUVEK和我們的每個候選產品，我們生成了一個MVSS，它是從表達治療效應的修改的HSV-1載體的單個純化克隆放大而來的。MCB是一種補充細胞系，穩定表達HSV-1生長所需的HSV-1病毒蛋白，但已從重組HSV-1骨架中刪除。通過將缺失的蛋白質引入MCB，而不是通過共轉染單個質粒將它們包括在病毒複製過程中，我們消除了對質粒的多重鑑定的需要，或者消除了其他生產過程所面臨的批次之間的轉染效率差異。用最適濃度的MVSS感染MCB，可產生病毒顆粒。一旦建立了MCB、MVSS和感染條件，病毒的產生和所產生的產量和滴度在多次運行中就具有高度的重複性和可擴展性，並且失敗的風險最小。
優化MCB、MVSS和生產方法需要在HSV-1基因組方面有豐富的知識和技術經驗，並需要大量的前期工作來設計和選擇最好的病毒種子庫和補充細胞系。我們已經篩選了數百個細胞系克隆，以找到最佳的互補細胞系，並以類似的方式為VYJUVEK和我們的每個候選產品設計和生成了最佳的病毒種子庫。病毒種子庫在強結構性或組織特異性啟動子的控制下表達治療性蛋白，幷包括額外的非編碼調控序列以優化基因表達。我們還對轉導條件進行了優化，以獲得重複性高的病毒產量。
與上游過程不同，用於純化和濃縮病毒載體產品的步驟通常在不同的病毒載體平臺上是通用的，通常包括多個階段的純化、澄清、濃縮和透析過濾，最終目標是去除污染物和濃縮產品。我們已經開發了一種強大且可重複性的工藝，用於將我們的病毒載體純化到商業和臨牀所需的濃度，同時成功地去除污染物，以滿足FDA的指導方針。
我們相信，MVSS和MCB是VYJUVEK和我們的候選產品生產的重要組成部分，因為它們確保了在短六週週期內以經濟高效的方式重複生產多個商業和臨牀批次。
我們在為VYJUVEK和我們的候選矢量產品開發最全面和優化的製造工藝方面進行了大量投資，包括：
•專有的載體制造技術和一系列高效的純化工藝，可生產高度純化的治療載體，並可根據每種候選產品進行調整；以及
•一份關鍵的CGMP檢測清單，以準確描述我們的過程和我們生產的HSV-1載體。
競爭
生物技術和製藥行業競爭激烈。特別是，基因治療領域的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並強烈強調專利產品。我們的一些競爭對手擁有更多的財政資源和更大的研發機構。此外，我們在臨牀試驗、獲得FDA和其他監管部門批准以及產品製造和商業化方面的經驗可能更加有限。
VYJUVEK/B-VEC
營養不良性大皰性表皮鬆解症
一些公司正在開發治療DEB的候選藥物。VYJUVEK是全球批准的唯一針對DEB的矯正療法。我們認為，我們的競爭對手大致分為兩大類：
•糾正方法：我們知道有兩家公司，Abeona Therapeutics Inc。和Castle Creek Biosciences，Inc.，它們正在發展自體或 我們也知道BridgeBio Pharma，Inc.正在開發一種基於重組蛋白的方法。的附屬公司，鳳凰組織修復。
•姑息治療： 我們知道有一些公司，如Chiesi Farmaceuticals S.p.A. RHEACELL GmbH & Co.的 開發採取姑息療法治療疾病的候選產品。Chiesi Farmaceuticals S.p.A.'的姑息治療Filsuvez®（樺樹三萜）於2023年在美國獲得FDA批准，此前已獲得EMA批准用於歐盟。
眼科
繼發於營養不良性大皰性表皮病的眼部併發症
目前尚無獲批的治療DEB繼發性眼部併發症的療法。我們知道Eliksa Therapeutics的項目評估了羊水衍生的ELK-003滴眼液治療大皰性表皮病患者的角膜擦傷。
呼吸性
囊性纖維化
對於不符合條件或對調節劑方案不耐受的CF患者，尚無獲批的治療。我們知道有幾個臨牀前或早期臨牀階段的基於核酸的項目用於治療該患者人羣，包括Vertex Pharmaceuticals Inc.，ReCode Therapeutics，Inc.，Spirovant Sciences，Inc.，和4D Molecular Therapeutics，Inc.
α-1抗胰蛋白酶缺乏症
目前批准的AATD治療包括每週一次IV給藥的α-1抗胰蛋白酶強化治療。據我們所知，全球至少有三家公司在銷售增強療法：CSL Limited、Takeda Pharmaceutical Company Limited，和Grifols，S.A.我們也知道幾個臨牀前或臨牀階段的項目正在開發中，用於治療AATD的各種臨牀表現。一般可分為四大類：
•基因沉默方法： 我們知道有兩家公司，Takeda Pharmaceutical Company Limited（與Arrowhead Pharmaceutical Inc.合作）和Novo Nordisk A/S（與Alnylam Pharmaceuticals，Inc.合作），他們正在開發幹擾RNA藥物來治療AATD的肝臟表現。
•替代增強方法： 我們知道Kamada Ltd.和Sanofi S.A.等公司，的 開發新的增強治療，改變給藥頻率或途徑，以治療AATD的肺部表現。
•直接蛋白酶抑制： 我們知道，Peak Bio，Inc.和Mereo BioPharma Group Plc等公司 開發用於治療AATD肺部表現的蛋白酶抑制劑。
•基因編輯方法：我們知道，Intellia Treateutics，Inc.，Wave Life Science Ltd.和Beam Treateutics Inc.等公司 開發基因編輯療法的抑制劑來治療AATD的肺和肝表現。
腫瘤學
實體瘤
許多公司都專注於治療局部晚期或轉移性腫瘤的新療法的開發和商業化。我們知道在開發的所有階段都有多個計劃，以及旨在改善實體腫瘤惡性腫瘤患者預後的上市產品。在抗癌新藥的營銷和開發方面，一些最老牌的公司包括默沙東、百時美施貴寶公司、強生和輝瑞。
皮膚病學
常染色體隱性遺傳性先天性魚鱗病
目前還沒有批准的治療急性心肌梗死的方法。我們知道Leo Pharma A/S的臨牀分期計劃，評估局部應用異維A酸治療急性心肌梗死。
內瑟頓綜合徵
目前還沒有批准的治療Netherton綜合徵的方法。我們知道Quoin製藥有限公司的S臨牀階段計劃評估QRX003用於治療Netherton綜合徵，以及諾華公司以前曾進行過一種治療Netherton綜合徵的產品的臨牀試驗。
美學
美容皮膚狀況
目前有多種已獲批准的美容皮膚療法，包括艾伯維公司公司、Revance治療公司、Merz Pharma GmbH&Co.、KGaA、Galderma S.A.等公司銷售的透明質酸和肉毒桿菌毒素產品。我們還知道有多個臨牀前和臨牀階段的改善皮膚美容狀況的計劃，包括AbbVie Inc.和Galderma S.A.正在進行的計劃。
知識產權和專有權利
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和保持我們認可的產品、候選產品和平臺技術的獨家經營權。我們通常依靠專利保護和監管排他性相結合的方式來維護我們批准的產品和候選產品的排他性，而我們平臺技術的排他性通常基於專利保護和商業祕密保護。然而，商業祕密可能很難保護。除了專利保護、監管排他性和商業祕密保護外，我們還通過商標和合同保護來保護我們獲得批准的產品、候選產品和平臺技術。此外，我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的員工、顧問和商業合作伙伴簽訂的保密協議和知識產權轉讓協議，部分地獲得和維護某些技術的所有權。我們還尋求保護我們的數據、商業祕密和技術訣竅的完整性和保密性，包括通過實施旨在維護我們的研究和製造設施以及我們的信息技術系統的物理和電子安全的措施。
我們通過在美國和其他適當的國家提交專利申請，積極為我們的候選產品和我們的某些專有技術尋求專利保護。這些專利申請針對的是各種發明。我們並不是在我們批准的產品或候選產品有潛在商業市場的每個司法管轄區都擁有專利或專利申請。對於我們的每個項目，除了在美國之外，我們還決定在特定的外國市場尋求專利保護，這是基於許多因素，包括：
•我們可用的資源；
•已提交或正在申請的專利的數量和類型；
•候選產品成功的可能性；
•商業市場的規模；
•市場上是否存在潛在的競爭對手；以及
•市場上的法律機關是否有效地執行專利權。
我們不斷評估我們的專利組合和專利戰略，並相信我們的專利和專利申請為我們提供了競爭優勢；然而，如果我們沒有專利或專利申請的市場變得具有商業重要性，我們的業務可能會受到不利影響。關於可能影響我們的運營自由、專利地位、監管排他性和其他專有權的某些風險和不確定性的討論在第1A項中闡述。本10-K表格年度報告中包含的風險因素。
我們的某些候選產品所在的治療領域是學術組織和第三方多年來廣泛研究和開發的主題，如果我們在這些治療領域的一個或多個候選產品成功獲得監管批准並隨後商業化，他們可能會控制專利或其他知識產權，這些專利或知識產權可能會對我們不利。我們不斷評估其他人在這些領域的知識產權，以確定其他人是否可能對我們提出侵權索賠。如果我們確定第三方的知識產權可能會影響我們自由營銷候選產品的能力，我們在確定如何最好地為任何此類候選產品的商業化做準備時，會考慮一些因素。在作出這一決定時，除其他因素外，我們還考慮我們候選產品的開發階段、預期的第一個日期
監管批准、我們是否相信他人的知識產權是有效的、我們是否相信我們侵犯了他人的知識產權、許可是否按商業合理的條款可用、我們是否會尋求挑戰他人的知識產權、權利的期限以及如果我們被發現侵犯他人的知識產權而產生不利結果的可能性和由此產生的責任。
目前，美國專利和大多數外國專利一般自最早提交常規申請之日起20年內有效。在一些國家，專利期可以延長，以彌補在對候選產品進行監管審查期間丟失的部分專利期。例如，在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，涵蓋FDA批准的生物製劑的專利有資格延長專利期限(最長5年，但從產品批准之日起不能超過14年)，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。延期申請必須在專利到期之前提交，根據FDA審查延遲，任何產品只能延長一項專利。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。除了根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期外，由於專利申請在起訴過程中被美國專利商標局拖延，美國的專利可能會被授予額外的專利期。我們積極爭取依法為我們的產品和候選產品提供最大限度的專利保護潛力。
專利
我們的技術平臺VYJUVEK和我們的候選產品主要受物質和使用方法專利和專利申請的保護。下面提供了我們擁有的已授權物質組成和/或使用方法專利的摘要，這些專利涵蓋我們的技術平臺VYJUVEK以及我們在美國和其他地方的候選產品。
我們的技術平臺
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美國10,441,614 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-靶向治療的輸送平臺，以及將任何效應劑輸送到皮膚的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美國11,185,564 | 美國 | 使用方法-使用複製缺陷的HSV載體將任何效應器輸送到皮膚靶向療法的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美國11,865,148 | 美國 | 使用方法-複製缺陷HSV-1用於將任何效應器輸送到眼睛的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| AU 2019280069 | 澳大利亞 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-靶向治療的輸送平臺，以及將任何效應劑輸送到皮膚的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
VYJUVEK/B-VEC
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美國9877,990 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-包括編碼某些效應器的HSV載體的組合物，包括在B-VEC中編碼的效應器，以及使用該組合物對皮膚的傷口、疾病或疾病提供預防性、姑息性或治療性緩解的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美國10,155,016 | 美國 | C物質的組合-涵蓋含有B-VEC的組合物，為替代給藥途徑配製 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 第3,377,637頁 | 歐洲 | C物質的組合-含有B-VEC的藥物組合物及其用途，包括為皮膚創傷、疾病或疾病提供預防性、姑息或治療性緩解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
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| JP 6,970,086 | 日本 | C物質的合成及其用途-含有B-VEC的藥物組合物及其用途，包括為皮膚創傷、疾病或疾病提供預防性、姑息或治療性緩解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| AU 2016401692 | 澳大利亞 | C物質的合成及其用途-含有B-VEC的藥物組合物及其用途，包括為皮膚創傷、疾病或疾病提供預防性、姑息或治療性緩解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| MX 394867 | 墨西哥 | C物質的合成及其用途-含有B-VEC的藥物組合物及其用途，包括為皮膚創傷、疾病或疾病提供預防性、姑息或治療性緩解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
呼吸性
KB407
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 10，829，529美元 | 美國 | 使用方法- 使用KB 407治療囊性纖維化和其他引起進行性肺破壞的疾病的方法 | 2/7/2040 | 水晶石 |
| ZA 2022/05420 | 南非 | 使用方法- 使用KB 407治療囊性纖維化和其他引起進行性肺破壞的疾病的方法 | 2/7/2040 | 水晶石 |
腫瘤學
KB707
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 11，779，660美元 | 美國 | 物質的組成-含有編碼IL-2和IL-12的HSV載體的藥物組合物 | 4/14/2042 | 水晶石 |
皮膚病學
KB105
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美國10,525,090 | 美國 | C物質的合成與使用方法-含有編碼TGM1的皰疹病毒載體的藥物組合物，以及為TGM1缺陷的ARCI患者提供預防性、姑息性或治療性緩解的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
| 美國11,717,547 | 美國 | C物質的合成與使用方法-含有編碼TGM的複製缺陷HSV-1載體的藥物組合物以及將TGM輸送到細胞的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
| AU 2019252658 | 澳大利亞 | C物質的合成與使用方法-含有編碼TGM1的皰疹病毒載體的藥物組合物，以及為TGM1缺陷的ARCI患者提供預防性、姑息性或治療性緩解的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
KB104
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美國11,642,384 | 美國 | 物質的組成-含有編碼SPINK5的複製缺陷HSV載體的藥物組合物 | 9/24/2039 | 水晶石 |
美學
KB301
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美國10,786,438 | 美國 | C物質的合成與使用方法-含有編碼一種或多種化粧品蛋白的HSV載體的藥物組合物及其用於改善皮膚狀況、質量和/或外觀的使用方法 | 4/26/2039 | 水晶石 |
| AU 2019260757 | 澳大利亞 | C物質的合成與使用方法-含有編碼一種或多種化粧品蛋白的HSV載體的藥物組合物及其用於改善皮膚狀況、質量和/或外觀的使用方法 | 4/26/2039 | 水晶石 |
*顯示了在美國和其他地方授予的專利數量。在美國、歐洲或其他國家或地區，可能會通過待定或已授予的對應方提供額外的專利保護。
*聲明的到期日期不包括任何可能的專利期限延長、補充保護證書或兒科延長。
監管排他性
VYJUVEK和我們的候選產品已被授予的各種類型的法規排他性或指定，或者我們當前或未來的候選產品可能有資格獲得的各種類型的法規獨家或指定，通常在上面或下面的“政府法規和產品批准”中討論。
商標
我們的商標對我們很重要，通常是為了保護我們的公司品牌、我們批准的產品、我們的候選產品和我們的平臺技術。我們通常提交商標申請，並在美國、歐洲和其他我們預計使用此類商標的市場進行註冊。我們在美國擁有多個聯邦商標註冊，並在美國和主要外國市場有未決的商標申請和註冊。商標保護根據當地法律的不同而有所不同，在一些國家，只要商標仍在使用，在其他國家，只要商標註冊，商標保護就會繼續下去。商標註冊一般是針對固定但可續期的條款。
政府管制與產品審批
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)、公共衞生服務法(PHSA)以及實施這些法律的法規和指南對生物產品進行監管，包括基因治療產品。除其他外，FDCA、PHSA及其相應的法規對涉及生物產品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、進口、廣告和其他促銷活動進行管理。在進行生物產品的人體臨牀測試之前，需要向FDA申請IND。此外，候選基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都由FDA審查，在少數情況下，美國國立衞生研究院(NIH)通過其重組DNA諮詢委員會(RAC)進行審查。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的授權。獲得監管批准或許可證的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准來成功開發我們的候選產品並將其商業化。
在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理基因治療產品。在CBER內部，基因治療和相關產品的審查是在治療產品辦公室(OTP)進行的，FDA已經成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。CBER與NIH和RAC密切合作，後者就基因治療問題向NIH提出建議，並參與與擬議和正在進行的基因治療方案相關的科學、安全、倫理和社會問題的公開討論。FDA已經為基因治療產品的開發提供了一般性的指導，包括越來越多的指導文件
關於CMC、臨牀研究和其他領域的基因治療開發，所有這些都旨在促進行業基因治療產品的開發。
對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們的產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。
美國生物製品開發流程
FDA必須授權在美國上市的候選產品的營銷。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA當前的良好實驗室操作規範(“cGLP”)、法規和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用法規完成臨牀前實驗室測試和體內研究；
•向FDA提交IND申請，允許開始人體臨牀試驗，除非FDA在30天內提出反對；
•在臨牀試驗開始之前，得到每個臨牀試驗地點的機構審查委員會(“IRB”)和機構生物安全委員會(“IBC”)的批准；
•根據FDA當前的良好臨牀實踐(“CGCP”)法規和保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議的候選生物產品用於其預期用途的安全性和有效性；
•準備並向FDA提交上市批准申請，其中包括來自非臨牀試驗和臨牀試驗結果的安全性、純度和有效性的實質性證據；
•如果適用，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產候選生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估是否符合當前的良好製造規範(“CGMP”)要求，並確保設施、方法和控制足以保存候選生物製品的身份、安全、強度、質量、效力和純度；
•FDA可能對產生支持應用程序的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行審計；以及
•支付使用費以及FDA審查和營銷授權。
在人體上測試任何新的生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括CGLP。
在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，例如生殖不良事件和致癌性的動物研究，還必須開發關於生物製品的化學和物理特徵的額外信息，並根據CGMP要求最終確定商業批量生產生物製品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選生物製品批次，除其他外，製造商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND申請的一部分。即使在IND申請提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。通過基因治療方案，如果
FDA允許IND申請繼續進行，但RAC決定需要對方案進行全面公開審查，FDA將在IND申請審查完成後要求申辦者延遲啟動方案，直至RAC審查流程完成。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，因安全問題或不合規而對生物製品候選物實施臨牀擱置。如果FDA強制暫停臨牀試驗，則未經FDA授權不得重新開始試驗，並且只能根據FDA授權的條款重新開始試驗。因此，我們無法確定提交候選產品的IND申請是否會導致FDA允許開始臨牀研究，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。
IND下的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下向健康志願者或患者施用生物製品候選物，所述合格研究者通常是不受試驗申辦者僱用或控制的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時停止臨牀試驗的停止規則。每項研究方案和任何研究方案修正案必須作為IND申請的一部分提交給FDA。IND申請在FDA收到後30天生效，除非在此之前FDA提出與擬議臨牀試驗相關的擔憂或問題並將試驗置於臨牀暫停狀態，包括擔心人類研究受試者將暴露於不合理的健康風險。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND申請可能會導致FDA允許也可能不會導致臨牀試驗開始。
臨牀試驗必須根據FDA的規定進行和監測，該規定包括CGCP要求，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的機構的IRB和IBC(如果適用)審查和批准，或為其提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。某些機構涉及重組DNA的臨牀試驗也必須由IBC審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構使用重組DNA的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段：該生物候選產品最初被引入少量健康的人體受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄進行測試，如果可能的話，以便及早了解其有效性。在一些嚴重或危及生命的疾病的候選產品的情況下，特別是當候選產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。基因療法的第一階段臨牀試驗通常在患者身上進行，而不是在健康志願者身上。
•階段2.在有限的患者羣體中評估候選生物產品，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，通常指的是提出FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種生物製品的數據的研究。在第三階段研究中，生物候選產品被用於擴大的患者羣體，通常是在充分和受控的臨牀試驗中的多個地理分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來從統計上確認該產品的有效性和安全性供批准。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
•批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在上市批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。
關於基因治療臨牀試驗的附加規定
除了上面討論的法規外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA申請的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括基因治療試驗的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些試驗的不良事件。
美國審查和審批流程
臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，連同與產品的CMC和建議的標籤等相關的詳細信息，作為生物製品許可證申請(BLA)的一部分提交給FDA，或作為請求授權將產品用於一個或多個適應症的其他提交的一部分。對於基因治療，選擇合適的基因缺陷患者是有效治療的必要條件。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA(或某些生物製品的新藥申請(NDA))必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年產品費，對用於生產處方生物製品的設施徵收年度建立許可費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不評估BLAS或NDA的使用費，除非該候選產品還包括非孤兒適應症。
FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定在接受申請之前是否基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、實質性的審查。FDA審查BLA以確定，除其他事項外，建議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及候選產品是否按照CGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否有必要實施風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃，以確保候選產品的安全使用。
REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA將不會批准候選產品，除非它確定製造工藝和設施符合CGMP要求，並足以確保候選產品在所需規格下的一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗的進行符合IND應用試驗要求和CGCP要求。
根據BLA和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以簽發批准信或完整的回覆信。批准書或許可證授權該生物製品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。
如果候選產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時設定具體的績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後10個月內審查標準BLAS，並在6個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
快速通道指定
快速通道指定授予正在開發的用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，這些疾病或病症存在未滿足的醫療需求。快速通道指定條款的目的是幫助促進開發，加快對治療嚴重和危及生命的疾病的藥物的審查和潛在批准。獲得快速通道認定的藥物的申辦者有機會在整個開發項目中與FDA審評團隊進行更頻繁的互動。這些可能包括討論研究設計、支持批准所需的數據或臨牀項目其他方面的會議。此外，已獲得快速通道認定的產品可能有資格優先審查BLA申請，FDA可能會考慮在申辦者提交完整申請之前審查部分申請，也稱為滾動審查。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥法》，如果生物製品用於治療罕見疾病或病症，FDA可以將其指定為“孤兒藥”，通常意味着它在美國的影響人數少於20萬人，在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療疾病的生物製品的成本的情況下，將從產品銷售中恢復。
如果具有孤兒藥狀態的產品首次獲得FDA批准用於其具有此類指定的疾病或病症，則該產品有權獲得孤兒藥產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准用於相同適應症的相同藥物或生物製品的任何其他上市申請，除非在有限的情況下，例如，顯示出臨牀優於具有孤兒藥排他性的產品，或者如果擁有排他性的一方未能確保足夠數量的藥物的可用性，以滿足患有該藥物所治療的疾病或病症的患者的需求，指定的。然而，競爭對手可能獲得批准的不同產品用於相同的適應症，其中孤兒產品具有排他性，或獲得批准的相同產品，但用於不同的適應症，其中孤兒產品具有排他性。其他好處包括減少監管費用，協議援助和某些臨牀研究費用的税收抵免。
歐盟（“EU”）和日本的孤兒藥地位具有相似但不完全相同的益處。
突破性治療
突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他治療組合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的治療，並且初步臨牀證據表明該治療可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出相對於現有治療的實質性改善。對於已被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。
再生醫學高級治療（“RMAT”）指定
根據21世紀治癒法案，RMAT指定是一個旨在加快再生醫學產品（包括基因治療產品）的開發和批准的計劃。如果研究性治療旨在治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則有資格獲得RMAT認定。該認證包括FDA快速通道和突破性治療認證的所有好處，並能夠與FDA更密切和更頻繁地合作，討論替代或中間終點，以支持潛在的加速批准並滿足批准後要求。
主要指定
優先藥物（“PRIME”）指定由EMA授予針對未滿足的醫療需求的有前途的藥物。這些藥物被EMA視為優先藥物。要獲得PRIME的資格並被接受，藥物必須基於早期臨牀數據和非臨牀數據顯示出其使未滿足醫療需求的患者受益的潛力。通過PRIME，EMA為藥物開發人員提供了更強的支持，包括早期互動和對話，以及該機構加速評估的途徑。該計劃旨在優化開發計劃，加快審查和批准程序，以便這些藥物可以儘早到達患者手中。
罕見兒科疾病優先審查
FDA還提供了一種罕見的兒科疾病藥物指定。如果一種藥物被指定為“罕見兒科疾病”藥物，則在FDA的營銷過程中有資格申請罕見兒科疾病優先審評。根據FDA網站，根據罕見兒科優先審查計劃，獲得“罕見兒科疾病”藥物或生物製劑批准的申辦者可能有資格獲得代金券，該代金券可以兑換為獲得對不同產品後續上市申請的優先審查。
審批後要求
FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在CGMP要求方面。製造商必須遵守CGMP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的CGMP偏差；記錄保存要求；報告不良反應；報告最新的安全和療效信息；以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能在發佈批次用於分銷之前對一些產品進行某些驗證性測試。此外，FDA還就生物產品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。贊助商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或患者羣宣傳產品(稱為“標籤外促銷”)。
發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。
美國以外的政府監管
除了美國的法規外，贊助商還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和任何生物產品的商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。
無論贊助商是否獲得FDA對產品的批准，贊助商在開始在外國進行臨牀試驗或產品營銷之前，都必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，就像IND申請一樣。例如，在歐盟，臨牀試驗授權(CTA)的請求必須提交給進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管監管機構和主管道德委員會，分別類似於FDA和IRB。一旦CTA請求根據歐盟和歐盟成員國的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據CGCP和進行臨牀試驗的一個或多個國家的適用法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則(以為臨牀試驗參與者提供更大保護而定)進行的。
不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能導致罰款；暫停、更改或撤回監管批准；產品召回；扣押產品；經營限制；以及刑事起訴。
其他醫療保健法律法規
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與現有或潛在的第三方付款人的安排
客户和推薦來源受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律法規可能會約束製造商營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物索取、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人轉介或購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)可能支付的任何商品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。患者保護和平價醫療法案(“ACA”)修改了聯邦“反回扣法規”的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為；
•聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案(“FCA”)，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人的付款索賠，或做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。某些營銷行為，包括標籤外的促銷，也可能牽涉到FCA。此外，《反回扣法》編纂了判例法，即就《反回扣法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商，在醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可以付款，但具體例外，每年向醫療保險和醫療補助服務中心報告與向醫生、某些其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•聯邦醫療欺詐法規規定，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的行為應承擔刑事和民事責任；
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法》及其實施條例，其中規定了保護受保護健康信息的傳輸、安全和隱私方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦虛假陳述法禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與聯邦贊助的醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；以及
•州和外國法律相當於上述每一項聯邦法律，例如反回扣和虛假索賠法，可能適用於由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人償還的物品或服務；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守努力複雜化。
違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、交還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及監禁。此外，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。
承保和報銷
對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，任何獲得監管部門批准進行商業銷售的候選產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局和美國的醫療項目，如聯邦醫療保險和醫療補助、管理醫療
醫療服務提供者、私營健康保險公司和其他組織。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品和服務的報銷。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司制定自己的產品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何有價格管制或報銷限制的國家都可能不允許有利的報銷和定價安排。
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。例如，在美國，製藥業一直是這些努力的重點，由於圍繞醫療改革的主要立法舉措的狀況，製藥業受到了重大影響，並繼續面臨重大不確定性。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項條款，以降低參加聯邦醫療保險的人的處方藥成本，並減少聯邦政府的藥品支出，包括允許聯邦醫療保險談判某些處方藥的價格，要求製藥商在聯邦醫療保險B部分覆蓋的單一來源藥物和生物製品以及D部分覆蓋的幾乎所有覆蓋藥物的價格增長快於通貨膨脹率(CPI-U)的情況下向聯邦政府支付回扣，以及限制聯邦醫療保險D部分投保人的自付支出。此外，2022年10月14日，總裁·拜登簽署了《降低美國人的處方藥成本》14087號行政命令。行政命令特別要求醫療保險和醫療補助創新中心考慮“可能導致常用藥物成本分擔較低的模式，並支持支持高質量醫療保健的基於價值的支付。”
附加法規
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
人力資本
截至2024年2月19日，我們擁有229名全職員工，主要從事VYJUVEK的研發、製造、行政活動和商業活動。我們沒有一個員工由工會代表，我們認為我們的員工關係很好。
我們相信，員工是我們公司最重要的資產之一，是實現我們的目標和期望的關鍵。我們的人力資本目標包括，如果適用，識別、招聘、留住和激勵我們的現有和新員工。我們提供豐厚的薪酬方案，包括有競爭力的基本工資、激勵性薪酬和股票薪酬計劃，並提供廣泛的福利。我們股票薪酬計劃的主要目的是通過授予基於股票的獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。此外，我們致力於員工的職業發展，並提供各種培訓計劃和職業發展機會。
企業信息
我們於2016年4月開始運營。2017年3月，我們從加利福尼亞州的有限責任公司轉變為特拉華州的C-公司，並從Krystore Biotech，LLC更名為Krystore Biotech，Inc.。我們的主要辦事處位於賓夕法尼亞州匹茲堡701號套房沃頓街2100號，我們的電話號碼是412-586-5830。2018年6月，本公司註冊了一家澳大利亞子公司，以便在澳大利亞進行臨牀前和臨牀研究。2019年4月，本公司在特拉華州註冊了全資子公司Jeune Aesthetics，Inc.，目的是進行美容皮膚狀況的臨牀前研究。2022年1月、2022年8月、2022年12月和2023年8月，我們分別在瑞士、荷蘭、法國和德國成立了子公司，以便在歐洲建立初步業務，開發克里斯特爾的管道並將其商業化。我們的網站地址是www.krystalBio.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。在決定是否購買我們的普通股時，您不應依賴任何此類信息。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，我們將在合理可行的情況下儘快在我們網站的投資者關係欄目上免費獲取我們的10-K年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含我們以電子方式提交給美國證券交易委員會的有關公司的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。該網站的網址為http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素。
我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險，可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及未來前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同，原因是本年度報告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了這些因素。
與我們的商業和工業有關的風險
我們在很大程度上依賴於VYJUVEK的商業成功
到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來研究和開發我們的候選產品。我們的近期前景，包括我們開發候選產品和創造收入的能力，以及我們未來的增長在很大程度上取決於VYJUVEK的商業成功。
雖然我們在2023年5月19日獲得了FDA對VYJUVEK治療DEB的批准，但我們不能保證我們將在任何其他司法管轄區獲得監管批准，這將對我們的運營結果產生不利影響。此外，VYJUVEK的成功商業化將取決於許多因素，包括這些“風險因素”中確定的風險。其中一個或多個因素，其中許多是我們無法控制的，可能會導致重大延誤或無法成功地將VYJUVEK商業化。
我們可能無法成功地識別、開發和商業化其他候選產品，這可能會削弱我們擴大業務和實現戰略目標的能力，並且我們可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能成功的計劃或產品候選。
儘管我們的大量努力集中在VYJUVEK的商業化以及我們當前候選產品的開發和潛在批准上，但我們的戰略的一個關鍵組成部分是識別、開發並可能商業化一系列基因藥物。識別候選新產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，並且可能不能成功識別潛在的候選產品。即使我們確定了最初顯示出希望的候選產品，我們也可能無法成功開發此類候選產品並將其商業化，原因有很多，包括以下原因：
•競爭對手可能會開發替代產品，使我們的候選產品過時；
•我們開發的候選產品可能受到第三方專利或其他專有權的保護；
•在進一步的研究中，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；
•候選產品可能不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能；以及
•候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。
如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的增長潛力可能會受到損害。
此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有商業潛力的指示的機會的追求。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
VYJUVEK和如果獲得批准，我們作為生物製品被監管的研究候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。
《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為ACA，其中包括一個副標題，稱為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的生物製品許可證申請或BLA，另一家公司仍可以銷售該參考產品的競爭版本，該申請包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和有效性。此外，競爭對手可以選擇在12年的專營期內提起訴訟，挑戰我們與參考產品相關的專利權。在FDA批准競爭產品的BLA後，競爭對手還可以對我們的專利權提起不侵權、無效和/或不可強制執行的宣告性判決訴訟。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。
我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們批准的任何一種產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
如果競爭對手能夠獲得涉及我們批准的任何產品的生物仿製藥的營銷批准，我們批准的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，這將削弱我們成功地將此類產品商業化並從銷售中獲得收入的能力。
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功地將我們的候選產品商業化和營銷的能力產生不利影響。
我們知道有幾家公司和機構目前正在為我們的靶向適應症開發替代的自體或姑息基因治療方法，包括DEB和囊性纖維化。我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比VYJUVEK或我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使VYJUVEK或我們的任何候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷VYJUVEK或我們的任何候選產品，這些產品獲得了監管部門對競爭對手的批准。
在未來，即使我們比競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能面臨來自低成本生物仿製藥的競爭。
此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們對VYJUVEK或我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。
如果針對我們的任何產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制VYJUVEK或我們的候選產品的商業化。
我們面臨着與銷售VYJUVEK、使用VYJUVEK和我們的候選產品以及測試我們的候選產品相關的產品責任訴訟的固有風險。參加我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或其他使用或管理VYJUVEK和我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠
候選人。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論其是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能會導致：
•對VYJUVEK的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•終止臨牀試驗地點或整個試驗項目；
•加強監管審查；
•鉅額訴訟費用；
•向索賠人支付鉅額賠償金或與索賠人達成代價高昂的和解；
•任何經批准的產品的產品召回或其可能用於的適應症的改變；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法成功商業化VYJUVEK或我們的候選產品，如果批准。
關於VYJUVEK和我們未來批准商業銷售的任何候選產品，我們現在和將來都高度依賴於醫生和患者對我們的看法以及我們產品的安全性和質量。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。由於我們依賴消費者的看法，任何負面宣傳都可能對我們的財務狀況或經營業績產生重大不利影響。
我們的產品責任保險範圍可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍，現在VYJUVEK已被FDA批准，當我們開始商業化我們的候選產品，如果批准。保險費越來越貴。因此，我們可能無法以合理的成本維持或獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超過我們可能擁有的任何保險範圍，可能會減少我們的現金資源，並對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
對基因治療的負面輿論和監管審查的增加可能會損害公眾對我們基因治療候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得候選產品監管批准的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術。關於基因治療的倫理、社會和法律問題可能會導致額外的法規限制或禁止VYJUVEK或我們的候選產品。公眾的看法可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能不會得到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳疾病的醫生，這些醫生處方的治療方法涉及使用我們的候選產品代替或補充他們熟悉的現有治療方法，並且可能有更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面的公眾輿論將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響，並可能延遲或損害VYJUVEK或我們的候選產品的開發和商業化，或對VYJUVEK或我們可能開發的任何候選產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括在使用其他載體的試驗中看到的白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不歸因於相關候選產品，以及由此產生的宣傳，也可能導致政府監管增加，公眾看法不利，我們候選產品的測試或批准可能出現監管延遲，對那些被批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，並減少對任何此類候選產品的需求。
我們的業務運營可能會使我們面臨糾紛、索賠和訴訟，這些可能是昂貴和耗時的，並可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們可能會不時捲入與我們的業務運營有關的爭議、索賠和訴訟。例如，我們可能會不時面臨或提出與知識產權事宜、僱傭事宜或商業事宜有關的索賠。任何爭議、索賠或訴訟都可能轉移管理層對我們業務的注意力，我們可能會在解決或辯護任何爭議、索賠或訴訟時產生大量費用，我們可能會被要求支付損害賠償金或和解金，或受到可能對我們的運營和財務業績產生不利影響的公平救濟。訴訟
與該等爭議有關的任何法律程序或會耗費成本及時間，並可能對我們的財務狀況及經營業績造成重大不利影響。此外，與訴訟相關的不確定性可能導致我們的股價波動增加。
社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。
我們、我們的員工或其他人越來越多地使用社交媒體來交流我們的業務、VYJUVEK、我們的臨牀開發計劃、DEB以及我們正在開發的候選產品所治療的疾病。我們使用適當的社交媒體與我們的VYJUVEK商業化工作有關，並打算在我們的候選產品的商業化工作中使用它，如果獲得批准的話。生物技術和生物製藥行業的社交媒體實踐不斷髮展,與這種使用有關的法規和監管指南正在演變，並不總是明確的。這一變化帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致可能對我們採取監管行動，以及可能發生訴訟，並受到美國食品和藥物管理局、證券交易委員會或美國證券交易委員會和其他監管機構的更嚴格審查。例如，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在我們的候選產品正在進行的臨牀試驗中的經驗，或者報告所謂的不良事件。如果發生此類披露，可能會對臨牀試驗登記產生不利影響，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者由於我們對候選產品的言論受到限制，面對社交媒體產生的政治和市場壓力，我們可能無法捍衞我們的業務或公眾的合法利益。此外，還存在以下風險：不適當地披露敏感信息、丟失商業機密或其他知識產權、公開暴露我們員工、使用VYJUVEK的患者、臨牀試驗患者和其他人的個人信息，或者在任何社交網站上發表關於我們的負面或不準確的帖子或評論。此外，我們可能會在社交媒體上遇到關於我們的公司、管理層、VYJUVEK或我們的候選產品的攻擊，嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害，這可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響，並可能對我們的普通股價格產生不利影響。
我們經歷了員工數量和基礎設施的顯著增長，在管理這種增長方面可能會遇到困難。如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。
隨着我們發展了自己的製造設施，建立了我們認為對VYJUVEK商業化是必要的銷售、營銷和分銷基礎設施，並加大了我們的研發力度，我們經歷了一段時間的人員、設施、基礎設施和管理費用的顯著擴張。VYJUVEK的商業化和我們正在開發的其他候選產品將繼續要求大量資本，並增加管理層成員的責任，包括需要識別、招聘、維護和整合新人員。我們未來的財務表現和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理增長的能力。如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並建立商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持這一預期的未來增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工和科學顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的管理團隊成員，他們的服務的流失可能會對我們目標的實現產生不利影響。我們的員工和科學顧問是隨心所欲的員工和顧問，其中一人或多人的流失可能會阻礙我們研究、開發和商業化目標的實現。
為我們的業務招聘和留住其他合格的員工和科學顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵. 對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司以及學術機構之間存在競爭，爭奪擁有類似技能的個人。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工或顧問的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和
並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們的員工、主要調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着員工、主要調查人員和顧問的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟、歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)和其他監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款、刑事處罰或其他制裁。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突，或以其他方式影響了對臨牀試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並最終可能導致我們當前和未來的候選產品被拒絕上市批准。
醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和法規改革和擬議的改革已經並將繼續發生，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售VYJUVEK和我們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。
在美國，已經並將繼續有許多立法努力來控制醫療成本。任何導致價格控制、減少獲得和補償護理的機會或增加額外法規的立法變化，都可能對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。任何減少或阻礙我們打算在美國商業化的VYJUVEK或我們的候選產品獲得報銷能力的變化，都可能對VYJUVEK的成功商業化以及我們在美國推出我們候選產品的計劃產生不利影響。例如，2018年兩黨預算法等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，該計劃於2013年4月生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2027年。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》等進一步減少了向某些醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將聯邦醫療保險承包商收回向醫療服務提供者多付的醫療保險的時間從三年增加到五年。2022年8月，《2022年通脹削減法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項條款，以降低參加聯邦醫療保險的人的處方藥成本，並減少聯邦政府的藥品支出。在相關部分，IRA允許Medicare談判某些處方藥的價格，要求藥品製造商在Medicare B部分覆蓋的單一來源藥物和生物製品以及D部分覆蓋的幾乎所有覆蓋藥品的價格增長快於通貨膨脹率的情況下向聯邦政府支付回扣，對Medicare D部分參保人的自付支出設置上限，並對Medicare D部分進行其他福利設計更改，以降低參保人和Medicare的藥品成本。這些變化於2023年開始實施，並將在未來幾年繼續實施。多家制藥商在法庭上對這項法律提出質疑，主要是基於憲法的理由。這些訴訟將持續到2024年，此類法律挑戰的最終後果尚不清楚。此時此刻，我們繼續
評估愛爾蘭共和軍對我們的業務運作、財務狀況和業績的影響，因為愛爾蘭共和軍的全面影響仍不確定。
此外，近年來，政府對製造商為其市場產品設定價格的方式以及對消費者的處方藥成本和政府醫療保健計劃進行了更嚴格的審查，導致最近幾次國會調查，並提出並通過了旨在降低處方藥成本、提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品報銷方法的法案。此外，美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥，以限制政府支付的醫療成本的增長。例如，美國政府已通過立法，要求製藥商向某些實體和政府付款人提供回扣和折扣，以參與聯邦醫療保健計劃。美國各州也越來越多地通過立法和實施法規，以控制藥品定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
其他變化可能會影響我們的業務，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、欺詐和濫用執法，以及新計劃的擴展，如針對績效計劃的聯邦醫療保險支付。2022年10月，總裁·拜登簽署了《降低美國人的處方藥成本》14087號行政命令。行政命令特別要求醫療保險和醫療補助創新中心考慮“可能導致常用藥物成本分擔較低的模式，並支持支持高質量醫療保健的基於價值的支付。”根據行政命令進行的調查結果可能會導致進一步的藥品定價舉措，這可能會影響我們的產品和候選產品的報銷。
這些舉措，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能導致對我們的產品和候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並可能對我們產生足夠收入、實現持續盈利或將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響(如果獲得批准)。
我們直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
在FDA批准VYJUVEK的情況下，我們的業務直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律影響了我們的銷售、市場營銷、准入援助、贊助的基因患者檢測和教育計劃等。此外，我們受到聯邦政府和我們開展業務的州以及其他司法管轄區的患者隱私法的約束。影響我們運營的法律包括但不限於：
•聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以換取購買、推薦、租賃或提供聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下可報銷的物品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。ACA修訂了聯邦反回扣法規的意圖要求，以澄清個人或實體不必實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖；
•聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事金錢懲罰法，其中禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠。ACA規定，根據聯邦虛假索賠法案(FCA)，因違反反回扣法規而產生的對物品或服務的索賠是虛假索賠。針對藥品製造商的案例支持這樣一種觀點，即某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能會牽涉到FCA；
•聯邦醫療欺詐法規規定，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的行為應承擔刑事和民事責任；
•經《保健信息技術促進經濟和臨牀保健法》及其實施條例修訂、並經《保健信息技術促進經濟和臨牀保健法》最終綜合規則(“綜合規則”以及HIPAA和HITECH共同修訂的《HIPAA規則》)再次修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(《HIPAA規則》)，對受HIPAA規則約束的某些實體，如從事某些涵蓋交易的保健計劃、保健信息交換所和保健服務提供者，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求；
•聯邦透明法，包括聯邦《醫生支付陽光法案》，要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)報告與以下方面有關的信息：(I)向醫生和教學醫院支付的款項或其他“價值轉移”；(Ii)醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•州和外國法律相當於上述每一項聯邦法律、要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息的州法律，以及管理某些情況下健康信息的隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使某些情況下的合規努力複雜化，例如特定的疾病州；以及
•在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA規則先發制人，從而使合規工作複雜化。
由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
通常，為了避免FCA規定的三倍損害賠償和罰款的威脅，醫療保健提供者將在不承認責任的情況下通過和解解決指控。任何此類和解都可能對我們的業務、財務運營和聲譽產生重大影響。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。
我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護穩健和可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了我們可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸、處置和暴露的法律和法規，以及與職業健康和安全有關的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。此外，某些環境法可以施加責任，而不考慮行為發生時的過錯或合法性。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。
儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。我們還可能因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規而產生鉅額成本，這些法律和法規往往會隨着時間的推移而變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們受到嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規以及其他與隱私和數據安全相關的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管機構的調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們的業務運營中斷、聲譽損害、收入損失和其他不利的業務後果。
在美國、歐盟以及我們開展或可能開展業務的許多其他司法管轄區，隱私和數據安全已成為法律和監管重點的重要領域。在我們的日常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護、處理、傳輸和共享(統稱為“處理”)個人信息和其他敏感信息，包括但不限於健康信息、個人財務信息以及專有和機密的業務數據，包括商業祕密、知識產權和敏感第三方數據(統稱為“敏感數據”)。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多隱私和數據安全義務，包括但不限於國內和國際法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策以及合同要求。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人信息隱私法、消費者保護法和其他類似法律。值得注意的是，經HITECH修訂的HIPAA對某些實體提出了關於個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的要求，2018年加州消費者隱私法(CCPA)要求企業在其隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民的隱私權。CCPA規定，每一次違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA不適用於我們在臨牀試驗中處理的某些數據，但遵守CCPA的努力可能會增加我們的年度合規成本，並使我們對我們可能保留的有關加州居民的其他個人信息承擔潛在責任。此外，於2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA的要求，將其擴展到涵蓋企業代表和員工的個人信息，CPRA設立了一個新的監管機構來實施和執行該法律。弗吉尼亞州、內華達州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律。雖然這些州的法律，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使我們的合規努力複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。
在美國以外，有關隱私和數據安全的法律、法規和行業標準越來越多。例如，歐盟一般數據保護條例(GDPR)和英國GDPR對處理個人信息提出了嚴格的要求，違反GDPR的公司可能面臨某些數據處理活動的臨時或永久禁令，並可能受到其他處罰，例如歐盟GDPR規定的高達2000萬歐元的罰款/英國GDPR規定的1750萬英鎊或全球年收入的4%，兩者以金額較大者為準；或與處理個人信息有關的私人訴訟，由獲授權代表數據主體利益的各類數據主體或消費者保護組織提起。
在某些情況下，由於數據本地化要求或跨境數據流動的其他限制，我們可能無法在某些司法管轄區之間轉移個人信息。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人信息。特別是，歐洲經濟區(“EEA”)和英國對向美國和其他他們認為隱私法不足的國家傳輸個人信息做出了重大限制。儘管有多種機制可用於依法將個人信息從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰，我們可能在所有情況下都無法依靠這些措施將個人信息合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人信息從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法合規轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移業務所需的個人信息。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止向歐洲以外的接收者傳輸某些個人信息，理由是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。此外，公司
將個人信息轉移給歐洲經濟區以外的收件人和/或將個人信息轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。
除了任何適用的隱私和數據安全法律法規外，我們還可能受到行業組織採用的行業標準或與隱私和數據安全相關的其他合同義務的約束。我們可能會發布隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管調查、監管執法行動和其他不利後果的影響。
我們與隱私和數據安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在不同法域之間可能是不一致的。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人信息或其他敏感數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。
我們有時可能會在遵守隱私和數據安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或代表我們處理個人信息或其他敏感數據的第三方未能或被視為未能處理或遵守適用的隱私和數據安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人信息；以及下令銷燬或不使用個人信息。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於客户的流失；嚴重的聲譽損害；無法處理個人信息或在某些司法管轄區開展業務；將VYJUVEK商業化或開發我們的候選產品並將其商業化的能力有限；花費時間和資源針對索賠或調查為自己辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場普遍狀況的不利影響，包括高通脹和高利率，以及對美國或其他主要市場因多種因素而出現衰退的擔憂。例如，通脹和利率上升造成了資本和信貸市場的波動和中斷，目前還不清楚這種波動將持續多久。此外，俄羅斯入侵烏克蘭和/或以色列-哈馬斯衝突可能會對全球經濟、社會政治和市場狀況造成長期的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑、制裁、貿易限制和其他全球條件也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應延遲或中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響的所有方式。
我們的內部計算機系統或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，例如數據泄露或計算機病毒，這可能會損害我們的聲譽、使我們承擔責任或嚴重擾亂我們的運營，包括生產VYJUVEK或我們的產品開發計劃，從而損害我們的業務。
我們接收、處理、存儲和傳輸其他人的機密數據，通常是電子數據，包括我們臨牀試驗的參與者。未經授權訪問我們或我們的合作者的計算機系統或存儲的數據可能會導致個人或機密信息或其他敏感數據被盜或不當泄露，記錄被刪除或修改，或導致我們的運營中斷。網絡安全威脅包括但不限於勒索軟件攻擊、網絡釣魚企圖和利用軟件漏洞進入我們的信息技術環境，當我們將信息從一個位置傳輸到另一個位置時，網絡安全風險增加，包括通過互聯網或其他電子網絡傳輸。儘管我們採取了強有力的安全措施，並承諾實施並不斷改善我們的網絡安全態勢，以降低網絡安全事件的風險，但我們不能保證此類事件不會發生。任何網絡安全事件，即使及時處理，也可能損害我們的聲譽，損害我們的品牌，侵蝕我們的信任。我們的設施和系統以及我們的第三方服務提供商的設施和系統也可能容易受到破壞、軟件病毒、數據錯位或丟失、編程和/或人為錯誤或其他類似事件的影響，這些事件可能會擾亂我們的運營或泄露個人和機密信息。
此外，如果發生網絡安全事件，我們可能面臨調查、法律訴訟，包括集體訴訟、監管詢問和監管執法行動。我們還可能受到罰款、同意令或強制糾正行動的影響，這可能會對我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，
網絡安全事件及其法律後果可能會影響投資者的信心，可能導致我們的股價下跌或限制我們進入資本市場。如果發生此類事件並導致我們的運營出現重大中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營出現重大中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不適當披露，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
某些數據泄露必須報告給受影響的個人和各種政府和/或監管機構，在某些情況下，根據HITECH修訂的HIPAA規定，其他美國聯邦和州法律以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟GDPR和歐盟相關成員國法律以及其他外國法律，還可能適用經濟處罰。我們的保單可能不足以補償我們因基礎設施的違規、故障或中斷、災難性事件和災難或其他原因而產生的潛在損失。此外，我們將來可能無法以經濟合理的條款獲得此類保險，或根本無法獲得此類保險。此外，我們的保險可能不包括對我們提出的所有索賠，無論訴訟是否合理，辯護都可能代價高昂，並轉移管理層的注意力。任何涉及盜用、丟失或其他未經授權披露或使用他人機密信息的安全漏洞，無論是我們還是第三方，都可能：（i）使我們受到民事和刑事處罰;（ii）對我們的聲譽產生負面影響;或（iii）使我們對第三方或政府機構承擔責任。
我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
自然災害可能嚴重幹擾我們的運營或第三方供應商或服務提供商的運營，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。與天氣有關的自然災害的嚴重性和頻率已被全球氣候變化放大，預計將繼續被放大。此類自然災害可能會對我們的運營造成損害和/或中斷，這可能會對我們的VYJUVEK銷售、我們的其他候選產品、業務和經營業績造成重大不利影響。此外，氣候變化還可能導致各種慢性物理變化，例如温度或降水模式的變化或海平面上升，這些變化也可能對我們的業務產生不利影響。我們的供應商、供應商及業務夥伴亦面臨類似風險，其營運的任何中斷均可能對我們的供應及製造鏈造成不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用總部的全部或大部分設施，損壞了關鍵基礎設施，如我們的製造設施，或以其他方式中斷了運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續開展業務。我們目前實施的災後恢復和業務連續性計劃有限，在發生嚴重災害或類似事件時可能不夠。我們目前為VYJUVEK和候選產品供應的很大一部分製劑位於我們位於賓夕法尼亞州匹茲堡的生產設施。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性，我們可能會產生大量費用，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
對環境、社會及管治（“環境、社會及管治”）措施的關注增加及期望不斷演變，可能會增加我們的成本、損害我們的聲譽或對我們的業務造成不利影響。
各行各業的公司都面臨着來自各種利益相關者對其ESG和可持續發展實踐的日益嚴格的審查。對自願性ESG舉措和披露的預期可能導致成本增加（包括但不限於與合規、利益相關者參與、合同和保險相關的成本增加）、合規或披露義務增加，或對我們的業務、財務狀況或經營業績產生其他不利影響。
雖然我們有時可能會參與自願性舉措（例如自願披露、認證或目標等），以改善我們公司及╱或產品及候選產品的環境、社會及管治概況，但該等舉措可能成本高昂，且可能達不到預期效果。此外，由於我們控制範圍內或控制範圍外的因素，我們可能無法成功完成該等計劃。即使情況並非如此，我們的行動隨後可能會被各持份者認定為不足，我們可能會受到投資者或監管機構參與我們的環境、社會及管治工作的影響，即使該等舉措目前是自願的。
某些市場參與者，包括主要機構投資者和資本提供者，在做出投資或投票決策時，使用第三方基準和評分來評估公司的ESG概況。不利的ESG評級可能會導致投資者對我們或我們的行業的負面情緒增加，這可能會對我們的股價以及我們獲得資金的機會和成本產生負面影響。此外，某些投資者一直在從事“反ESG”運動，如果我們採取的行動被視為對一些投資者是積極的，那麼其他投資者可能會對這種行為提出異議。在ESG事件對我們的聲譽產生負面影響的程度上，它還可能阻礙我們有效競爭以吸引和留住員工或客户的能力，這可能會對我們的運營產生不利影響。
此外，我們預計在ESG事務方面，可能會有更多與披露相關的監管水平。例如，美國證券交易委員會發布了擬議的規則，要求公司在定期報告中大幅擴大與氣候相關的披露，這可能要求我們產生大量額外成本，包括針對過去不受此類控制的事項實施大量額外的內部控制程序和程序，並要求我們的管理層和董事會承擔更多監督義務。利益相關者預期的這些和其他變化可能會導致成本增加以及審查，這可能會加劇這一風險因素中確定的所有風險。此外，我們的客户和供應商可能會受到類似預期的影響，這可能會增加或產生額外的風險，包括我們可能不知道的風險。
我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷以及經濟風險。
我們目前在美國以外有業務和員工，我們的業務戰略包括潛在的額外國際擴張，以瞄準美國以外的患者羣體。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：
•多個、相互衝突和不斷變化的法律法規，如隱私法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求以及其他政府批准、許可和許可證；
•我們未能獲得並保持在不同國家/地區使用我們的候選產品的監管批准；
•其他可能相關的第三方專利權；
•在獲得保護和執行我們的知識產權方面的複雜性和困難；
•在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
•與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
•我們打入國際市場的能力有限；
•財務風險，例如較長的付款週期、難以收回應收賬款、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響，以及受外幣匯率波動的影響；
•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動盪、疾病爆發、抵制、貿易削減和其他商業限制；
•某些費用，其中包括差旅、翻譯和保險費用；以及
•監管和合規風險，與保持準確的信息和對銷售和活動的控制有關，這些銷售和活動可能屬於美國《反海外腐敗法》、其賬簿和記錄條款或其反賄賂條款的權限。
這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們潛在的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。
我們受到美國和某些外國進出口管制、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當的付款或任何其他有價值的公共或私營部門收款。我們可能會聘請第三方在國外銷售VYJUVEK或我們的候選產品(如果獲得批准)和/或獲得必要的營銷授權、許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。即使我們沒有明確授權或實際知道我們的員工、代理、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、出口損失或
進口特權、禁止入境、税收重估、違約和欺詐訴訟、聲譽損害和其他不良後果。
此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。
流行病、流行病、傳染病爆發或類似的公共衞生危機對我們的運營以及我們的客户、供應商、第三方合作伙伴和監管機構的運營的影響可能會對我們的業務產生不利影響。
大流行、流行病、傳染病爆發或類似的公共衞生危機可能會對我們或我們的客户、供應商、第三方合作伙伴和監管機構的運營造成不利影響。為了應對大流行或公共衞生危機，當局可能會實施許多措施，企業和個人可能會實施，以試圖遏制大流行或公共衞生危機或治療其影響，例如旅行禁令和限制、隔離、原地避難/待在家裏和社會距離令、關閉和疫苗要求。如果由於大流行或公共衞生危機而實施此類措施或類似措施或限制，我們從事研發或製造活動的員工可能無法進入我們的實驗室或製造場所，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或限制，可能會持續很長一段時間。此外，我們的客户、供應商、第三方合作伙伴和監管機構的業務可能會受到顯著限制或縮減。及時啟動和完成臨牀試驗對我們的業務至關重要，臨牀試驗取決於臨牀試驗場地、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料的可用性，其中任何一項都可能受到流行病等公共衞生危機的不利影響。健康危機對我們的業務、運營結果和未來增長前景的影響程度將取決於各種因素和未來的發展，這些因素和未來發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測，包括公共健康危機的持續時間、範圍和嚴重程度。未來的公共衞生危機可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
FDA和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。例如，當美國政府過去關門時，某些監管機構，如美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，即美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力。此外，我們的行動可能依賴的政府機構的政府資金受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
與我們的候選產品的開發、監管審查和批准相關的風險
如果我們無法通過臨牀試驗推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
我們候選產品的開發和商業化受到許多不確定因素的影響，包括：
•成功登記並完成臨牀試驗；
•我們目前和計劃中的臨牀試驗取得了積極的結果；
•收到適用監管機構的監管批准；
•在持續的基礎上成功開發我們的內部製造工藝，並維護我們與第三方供應商或製造商之間關於臨牀供應的現有安排；
•如果我們的候選產品獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作，都可以進行商業發佈；以及
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品候選，則接受我們的產品。
如果我們在這些因素中有一個或多個未能及時或完全失敗，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。
我們的基因治療平臺基於一種新技術，這使得我們很難預測為我們的候選產品獲得監管批准的時間和成本。
FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國、歐盟或其他地方獲得監管部門的批准，或者我們的候選產品需要多長時間才能商業化。歐盟委員會的批准可能不表明FDA可能需要批准什麼，也可能不表明歐盟委員會需要批准什麼。
基因和細胞治療產品的監管要求和政策經常發生變化，未來可能還會繼續變化。2016年，FDA在其生物製品評估和研究中心內成立了組織和高級療法辦公室(OTAT)，以整合對基因療法和相關產品的審查，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會等，為這項審查提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(“OTP”)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。如果我們聘請一家國立衞生研究院資助的機構進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會及其機構審查委員會(IRB)將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。同樣，EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。
我們的產品或候選產品可能會在任何潛在的上市審批之前或之後導致不良副作用或具有其他可能延遲或阻礙其監管審批、限制商業潛力或導致重大負面後果的特性。
在使用其他載體的基因治療試驗中，過去曾出現過幾種明顯的副作用。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。
除了我們的候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果將來我們無法證明此類不良事件是由管理流程或相關程序而不是我們的候選產品引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止對任何或所有目標適應症的候選產品進行進一步開發或拒絕批准。即使我們可以證明任何嚴重的不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。任何這些情況都可能損害我們開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外，如果候選產品獲得上市批准，FDA可以要求我們採用批准後的安全監控計劃，以確保好處大於風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向衞生保健從業者發佈的溝通計劃。
此外，如果我們或其他人後來發現VYJUVEK或我們的候選產品導致的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停或撤回對該產品的批准；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能被要求改變VYJUVEK或候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
任何這些事件都可能阻止我們達到或保持市場對VYJUVEK或我們的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。獲得上市批准是一個廣泛、漫長、昂貴且本質上不確定的過程，監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
•拖延與監管當局就試驗設計達成共識；
•在開設網站和招募足夠數量和多樣化的合適患者參與我們的臨牀試驗方面出現延誤；
•由於嚴重的不良事件或對某類候選產品的擔憂，或在對我們的臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查後，監管機構強制實施臨牀暫停；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；或
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化。
非臨牀和臨牀前研究以及早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。
如果我們對我們的產品或候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的產品或候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有產品商業化權利或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的時間，這可能會限制我們的潛在收入或削弱我們成功將產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們臨牀試驗中的任何延誤、挫折或失敗都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：
•延遲獲得上市批准，如果有的話，或被要求進行額外的驗證性安全性和/或有效性研究；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•獲得批准，而不標記對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的聲明；
•接受額外且昂貴的上市後測試要求或臨牀試驗；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准；
•讓監管部門撤銷或暫停對該產品的批准或對其分銷施加限制；
•應附加標籤説明，如警告、預防措施或禁忌症；
•被起訴；或
•我們的聲譽受到了損害。
如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。
此外，如果我們或我們的合作者未能根據法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐)進行試驗，則我們FDA或IRB可以隨時暫停我們的臨牀試驗，或者 如果我們將參與者暴露在不可接受的健康風險中，或者如果FDA發現我們的研究新藥或IND申請或這些試驗的進行中存在缺陷，我們可能會違反CGCP法規。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會被取消或推遲。
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法將其商業化。
我們依賴第三方進行臨牀前研究的某些方面，並根據與大學、醫療機構和其他機構達成的協議，依賴包括獨立主要研究人員在內的第三方進行臨牀試驗。我們與這樣的第三方談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。
我們在臨牀試驗過程中依賴第三方，因此可能對臨牀主要研究人員的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方被要求遵守CGCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員和臨牀試驗地點來執行這些CGCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的CGCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些臨牀試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構將確定我們的臨牀試驗中是否有任何符合CGCP要求。此外，我們的後期臨牀試驗必須使用根據CGMP要求生產的產品進行，可能需要大量患者。
我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。
執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們的臨牀前研究和臨牀計劃中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表，包括臨牀開發時間表，可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲或完全被排除在外。儘管我們謹慎地處理與主要調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行更多分析而發生變化，並且這些數據受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。
有時，我們可能會公佈臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步、“頂線”或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。
FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。VYJUVEK或我們的候選產品在美國以外的銷售，如果獲得批准，將受到有關臨牀試驗和營銷批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國可比監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造和營銷。 而獲得這種批准的過程可能既漫長又昂貴。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，也可能比美國更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算對我們的候選產品收取的價格，如果獲得批准，也需要批准。根據EMA的意見，從歐盟委員會獲得營銷授權申請(MAA)是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會(視情況而定)可能會限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。
此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到不利影響。
即使在監管部門批准之後，VYJUVEK和我們的候選產品仍受到監管部門的監督。我們將繼續產生與監管合規相關的成本，並面臨與不遵守或更改適用法律法規相關的風險，這可能會導致VYJUVEK或我們任何獲得監管批准的候選產品失去批准。
VYJUVEK是我們的第一個FDA批准的產品，以及未來獲得監管批准的任何其他候選產品，將繼續受到製造、標籤、包裝、存儲、廣告、
推廣、抽樣、記錄和提交安全及其他上市後信息。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到批准後的安全監控計劃、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含對可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監控。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。
此外，產品製造商及其設施還必須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合CGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現批准的產品存在以前未知的問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。
如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們或我們的戰略合作伙伴（如有）提交的待決BLA或類似的國外上市申請（或任何補充申請）;
•限制產品的銷售或製造；
•扣押或扣留該產品或以其他方式要求將該產品撤出市場的；
•拒絕允許進口或出口候選產品；或
•拒絕允許我們簽訂政府合同。
政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能要求我們花費大量時間和資源進行迴應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們批准的產品和候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
FDA的政策以及同等外國監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，這可能會對VYJUVEK的現有上市批准產生負面影響，並阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
雖然我們已經獲得了VYJUVEK的孤兒藥獨家經營權和KB 105、KB 407和KB 408的孤兒藥認定，但這可能無法有效保護我們免受競爭，我們可能無法獲得其他候選產品的孤兒藥認定。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤兒藥獨佔權，我們可能無法在相當長的一段時間內獲得適用監管機構批准的競爭產品。
美國、歐盟和日本等一些司法管轄區的監管機構可能會將用於相對較小患者人羣的藥物指定為孤兒藥。
根據1983年修訂的《孤兒藥法案》，如果候選產品旨在治療罕見疾病或病症，FDA可以將其指定為孤兒藥，罕見疾病或病症通常定義為美國患者人羣少於20萬人，或患者人羣超過200人，000美元，且無法合理預期開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。孤兒藥指定並不意味着任何優勢或縮短監管審查和批准過程的持續時間，但它可能導致財務風險。
激勵措施，如對臨牀試驗費用的贈款資助機會，税收優惠和用户費用豁免。此外，如果具有孤兒藥資格的產品隨後首次獲得FDA批准用於其具有此類資格的疾病或病症，則該藥物有權獲得為期七年的孤兒藥市場獨佔權。孤兒藥市場獨佔權通常阻止FDA批准另一項申請，以銷售用於相同疾病或病症的相同藥物或生物製品七年，除非在有限的情況下，包括FDA得出結論認為後一種藥物更安全，更有效或對患者護理做出重大貢獻。如果指定的孤兒藥被批准用於比其獲得孤兒藥認定的適應症更廣泛的用途，則該指定的孤兒藥不得獲得孤兒藥上市排他性。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則孤兒藥在美國的營銷排他性權利可能會喪失。
在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥委員會的建議，授予孤兒藥資格，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病在歐盟的發病率不超過萬分之五。此外，孤兒藥認定是指用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的。在歐盟，孤兒藥的認定並不意味着在監管審批過程中有任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間，但孤兒藥的認定可能會使申請人獲得經濟激勵，如減少費用或費用豁免、方案援助和進入集中上市許可程序。在獲得上市許可後，孤兒藥有權對已批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權，這意味着EMA和歐盟委員會不能接受另一個上市許可申請，授予上市許可，或接受將用於相同適應症的類似產品的上市許可延長10年的申請。對於也符合商定的兒科研究計劃（PIP）的孤兒藥，市場獨佔期延長兩年。如果在第五年年底，確定該產品不再符合其獲得孤兒藥認定的標準，包括表明該產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔權，或該疾病的流行率已超過閾值，則歐盟的十年市場獨佔期可縮短為六年。此外，如果另一種產品具有市場獨佔性，則可以在任何時候批准另一種類似孤兒藥的授權：（i）第二個申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越;（ii）申請人無法提供足夠的孤兒藥，或（iii）申請人同意第二次孤兒藥申請。
日本的孤兒藥指定製度旨在支持開發治療日本患者少於50，000人的疾病的藥物，這些疾病存在嚴重的未滿足的醫療需求。如果沒有獲批的替代治療選擇，或者與預期的現有治療選擇相比，研究性治療具有較高的療效或安全性，則有資格在日本獲得孤兒藥認定。日本支持孤兒藥開發的具體措施包括研發支出補貼、臨牀開發優先諮詢、降低諮詢費、税收優惠、優先審查申請、降低申請費、延長註冊有效期等。批准後，該產品將獲得長達10年的孤兒藥獨家經營權，即複檢期。在某些情況下，日本政府可能會取消孤兒藥的獨家經營權。
儘管我們在美國獲得了VYJUVEK的孤兒藥獨家經營權;在歐盟和日本獲得了VYJUVEK的孤兒藥認定;在美國和歐盟獲得了KB 105和KB 407的孤兒藥認定;在美國，KB 408被指定為孤兒藥，我們無法向您保證我們將能夠獲得或維持孤兒藥的獨家經營權，如果我們能夠維持孤兒藥的獨家經營權，由於不同的藥物可獲批用於治療相同的病症，因此專利權未必能有效地保護產品免受競爭。此外，我們無法向您保證我們的任何其他候選產品將在任何司法管轄區及時或根本獲得批准用於任何FDA指定用途，或者競爭對手不會獲得孤兒藥排他性，這可能會阻止我們任何候選藥物的監管批准數年。如果我們無法維持或獲得孤兒藥獨家經營權，我們產生足夠收入的能力可能會受到負面影響。如果競爭對手能夠獲得孤兒藥獨家經營權，從而阻止我們的候選產品獲得監管批准，我們產生收入的能力可能會大大降低，這將損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。我們不知道FDA或其他監管機構未來是否、何時或如何改變適用的孤兒藥法規和政策，也不確定任何變化可能對我們的業務產生何種影響。根據孤兒藥法規和政策的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
FDA的加速批准，即使批准了我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會使用FDA的加速審批程序尋求對我們當前或未來的候選產品的批准。這一途徑可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後驗證性臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間內進行一項或多項批准後確證試驗。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。此外，根據FDORA，FDA有權採取行動，例如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的確認性試驗或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA目前要求，除非該機構另有要求，否則擬在上市批准後120天內傳播或出版的宣傳材料必須在審查期內提交給該機構審查，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。不能保證FDA將允許我們的任何候選產品進行加速審批，即使FDA確實允許這樣的途徑，也不能保證任何加速的開發、審查或批准將及時或根本不被批准。
突破性治療指定、快速通道指定、FDA的再生醫學高級治療指定或優先審查，或EMA的Prime計劃，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，並且此類指定可能不會增加我們的任何候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。
我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。例如，VYJUVEK、KB105和KB707被FDA授予快速通道稱號。如果一種療法的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。對於獲得快速通道認證的產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對營銷申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀項目數據的支持，它可能會撤回該指定。許多獲得快車道指定的生物製品都未能獲得上市批准。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。
我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT認證。例如，VYJUVEK獲得了FDA的RMAT稱號。2017年，FDA建立了RMAT指定，作為其實施21世紀治療法案的一部分，以加快對任何符合以下標準的藥物的審查：它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞
和組織產品，或使用這種療法或產品的任何組合產品；其目的是治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可以適當地通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。不能保證我們能夠為我們的候選產品獲得RMAT認證。RMAT指定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。
如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。
我們已經從EMA獲得了並可能尋求根據優先藥物(“Prime”)計劃對我們的候選產品進行資格認證。例如，VYJUVEK被授予優質稱號。Prime計劃對正在開發的藥物開放，申請者打算通過集中程序申請初步MAA。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且必須展示通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。不能保證我們將能夠為我們的候選產品獲得Prime資格。Prime不會更改產品審批的標準，也不能保證此類資質會加快審批速度。此外，如果產品在開發過程中不再符合資格標準，可能會撤回Prime計劃下的支持。
我們已經為某些候選產品獲得了罕見的兒科疾病稱號；然而，不能保證FDA的批准將導致頒發優先審查憑證。
2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，在這項計劃下，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，並符合一定的標準，就有資格獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。我們獲得了VYJUVEK的罕見兒科疾病稱號，並在2023年5月FDA批准VYJUVEK後獲得了優先審查憑證。優先審查券於2023年8月售出。我們還獲得了KB105、KB104和KB407的罕見兒科疾病名稱。然而，如果這些候選產品獲得FDA的批准，不能保證我們能夠獲得優先審查券。國會在法規中包括了一項日落條款，授權實施罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只能在贊助商具有候選產品的罕見兒科疾病指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查代金券。
我們可能會尋求將我們的平臺技術指定為指定平臺技術，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可以尋求將我們的平臺技術指定為指定的平臺技術。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，如果(1)平臺技術被納入或被根據新藥申請(NDA)或BLA批准的產品所使用，則被納入或由藥物或生物被結合或利用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術；(2)被批准產品的發起人或已獲得該產品申請中提交的數據參照權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上產品使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；以及(3)發起人提交的數據或信息表明，併入或利用平臺技術有合理的可能性為產品開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間，將某一平臺技術指定為指定的平臺技術，該申請適用於包含或使用作為請求標的的平臺技術的產品。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或結合平臺技術的產品的任何後續NDA或BLA。即使我們認為我們的平臺技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，收到平臺技術的此類指定並不能確保我們適用的候選產品將更快地開發出來，或獲得更快的FDA審查過程或最終的FDA批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可能會撤銷指定。
與製造業相關的風險
延遲獲得生產我們的候選產品所需的工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會擾亂我們的VYJUVEK生產，或者延遲或中斷我們關於候選產品的開發和商業化努力。
在我們可以開始商業化生產我們的候選產品之前，我們必須通過FDA對我們的製造設施的預批准檢查。製造授權還必須從相應的歐盟監管機構獲得。我們獲得此類批准所需的時間尚不確定。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有流程、方法和設備都符合CGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合CGMP，當我們與這些第三方合作糾正違規行為時，或者當我們努力尋找合適的替代供應商、合同實驗室或供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守CGMP的過程中，我們有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何經批准的產品。
此外，用於生產VYJUVEK和我們的候選產品的製造工藝複雜而新穎。VYJUVEK和我們的候選產品的生產需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們採用多個步驟來控制我們的製造過程，以確保該過程有效，並確保VYJUVEK和我們的候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到一些問題，無法獲得滿足FDA、EMA或其他適用標準或規範的足夠數量和質量的材料，以及一致和可接受的生產產量和成本。
雖然我們已經為VYJUVEK和我們的候選產品建立了自己的製造設施，但我們也可能利用第三方來進行我們的產品製造或其組件。因此，我們面臨着這些第三方可能無法令人滿意的表現的風險。
我們可能會保持第三方製造能力，以提供VYJUVEK或經批准銷售的候選產品的多個供應來源。此外，我們可能會利用第三方來製造我們產品的組件。例如，我們使用第三方來生產無菌凝膠，並將其與我們內部生產的VYJUVEK載體混合。我們商業化供應VYJUVEK的能力在一定程度上取決於第三方供應和製造與我們的VYJUVEK製造相關的原材料和其他重要部件的能力。如果我們不能發展和維護與這些第三方的供應關係，我們可能無法成功地將VYJUVEK或任何經批准的候選產品商業化。我們現有的任何供應商都可以：
•由於設施或設備的意外損壞或毀壞或其他原因，不能及時或按要求的數量向我們提供；
•未能及時或具有成本效益地以更高的產量增加製造能力，或根本不能充分滿足我們的商業需求；
•由於依賴獨家供應商和製造商的相關問題而無法滿足我們的生產需求；
•向我們提供不符合監管要求的材料；
•因業務中斷或財務無力償債而無法獲得；
•失去作為經批准的供應源的監管地位；
•不能或不願意(I)履行現有供應協議或(Ii)在現有供應協議及時到期、條款可接受或完全到期時續簽此類協議；或
•停止生產或製造我們通過該第三方供應商獲得的材料。
在上述任何情況下，如果我們沒有替代供應商或製造商，我們可能無法生產用於商業、監管或臨牀目的的產品，並且將需要花費大量管理時間和費用來識別、鑑定和轉讓給替代供應商或製造商。不能保證及時、按可接受的條件或根本不能向我們提供替代產品。任何尋找和鑑定新供應商或製造商的需求都可能大大推遲VYJUVEK或任何候選產品的生產，如果獲得批准，將對我們營銷VYJUVEK或任何候選產品的能力產生不利影響，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們或第三方供應商或製造商未能遵守適用的CGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷原有的批准。這種情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性的損害。
我們製造過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件都可能導致我們生產VYJUVEK用於商業供應或任何用於臨牀開發的產品的能力延遲。
鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按期生產VYJUVEK或我們的候選產品的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。
我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在VYJUVEK或我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們未能維持或持續改進我們的質量管理計劃可能會對我們的業務產生不利影響，使我們受到監管行動的影響，並導致患者對我們或我們的產品失去信心，以及其他負面後果。
質量管理在藥物或藥物產品的生產、臨牀試驗、防止缺陷、改進我們的候選產品以及確保我們的產品和候選產品的安全性和有效性方面發揮着至關重要的作用。我們力求保持強有力的質量管理計劃，其中包括以下廣泛的質量支柱：
•監測和確保臨牀試驗、生產和良好適用規範(“GxP”)(例如，受CGCP和CGMP規範的)產品的合規性；
•監督和監督所有GxP供應商；
•為臨牀、製造、供應鏈和分銷業務建立和維持一套完善的質量管理體系；以及
•培養積極、預防性的質量文化，並對員工和供應商進行培訓，以確保質量。
我們的成功取決於我們維持和持續改進我們的質量管理計劃的能力。質量或安全問題可能導致不利的檢查報告、警告信、金錢制裁、停止生產和分銷我們產品的禁令、民事或刑事制裁、代價高昂的訴訟、政府拒絕批准和許可、限制運營或撤回、暫停或更改現有的批准和許可。不能有效和及時地解決質量或安全問題也可能導致負面宣傳，或失去患者
對我們或我們的產品或候選產品的信心，這可能導致成功推出產品的困難和未來潛在銷售的損失，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
VYJUVEK和我們的候選產品商業化的相關風險
作為一家商業公司，我們的經驗有限，VYJUVEK或任何未來獲批產品的銷售、營銷和分銷可能會不成功或不如預期成功。
我們於2023年5月獲得FDA對VYJUVEK的批准，並於2023年第二季度在美國啟動了VYJUVEK的商業發射。作為一家公司，我們之前沒有將生物產品商業化的經驗。我們商業化努力的成功很難預測，取決於我們業務計劃的有效執行，其中包括我們內部銷售、營銷和分銷能力的持續發展，以及我們駕馭這些能力開發和管理所涉及的鉅額費用和風險的能力。例如，我們的VYJUVEK商業啟動可能不會按計劃或預期進行，這可能需要我們調整或修改我們的業務計劃，併產生鉅額費用。此外，鑑於我們缺乏將產品商業化的經驗，我們沒有成功執行商業發佈的記錄。如果我們未能成功實現我們的目標和執行我們的業務計劃，或者如果我們的商業化努力沒有按計劃發展，我們可能無法成功地將VYJUVEK和任何未來批准的產品商業化，我們可能需要大量額外的資本和財務資源，我們可能無法持續盈利，我們可能無法與行業中更成熟的公司競爭。
如果我們無法維持與第三方達成的將VYJUVEK分發給美國患者的協議，我們的運營和業務結果可能會受到不利影響。
我們依靠少數第三方將VYJUVEK商業分發給美國的患者。我們已經與第三方包裝公司簽約，將第三方物流公司VYJUVEK包裝到倉庫, 將VYJUVEK運送到數量有限的專業藥店，由醫療保健專業人員和專業分銷商將VYJUVEK分發到醫院和門診診所，由醫療保健專業人員和專業分銷商在醫療專業人員的辦公室對患者進行管理。這個分銷網絡需要與我們的銷售、營銷和財務組織進行重要的協調。此外，未能協調財務系統可能會對我們準確報告VYJUVEK產品收入的能力產生負面影響。如果我們不能有效地管理分銷流程，VYJUVEK的銷售可能會受到影響，我們的運營結果可能會受到損害。
如果參與VYJUVEK在美國商業分銷的第三方未履行其對我們的合同義務，或拒絕或未能充分或適當地分銷VYJUVEK併為患者提供服務，或在未充分通知的情況下終止與他們的協議，則VYJUVEK的運輸和相關收入可能會受到不利影響。此外，如果我們被要求更換該等第三方，可能需要時間以可接受的條款找到合適的替代第三方，這可能導致我們的分銷網絡延遲和費用增加，從而對我們在美國的VYJUVEK商業銷售產生不利影響，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
我們計劃利用當地經銷商在美國以外的某些司法管轄區推廣和銷售VYJUVEK，英國，某些歐盟國家和日本，這使我們面臨某些風險。
我們計劃利用當地經銷商在美國以外的市場推廣和銷售VYJUVEK，英國，一些歐盟國家和日本。我們可能無法以優惠條款達成適當的供應、營銷和分銷安排（如果有的話）。我們在這些市場上使用經銷商進行營銷和銷售VYJUVEK涉及一定的風險，包括但不限於這些組織不遵守適用法律法規的風險，不有效地銷售或支持VYJUVEK或減少或停止其銷售或支持VYJUVEK的努力，不投入必要的資源來營銷和銷售VYJUVEK的數量和時間範圍內，我們預期，無法履行對我們或他人的財務義務，未向我們提供有關VYJUVEK庫存或使用VYJUVEK的患者數量的準確或及時信息，或未向我們提供有關嚴重不良事件和/或產品投訴的準確或及時信息。任何此類事件都可能導致監管行動，包括暫停或終止我們產品在某個國家/地區的分銷和銷售、收入損失和/或聲譽損害，這可能會損害我們的運營和業務成果。
就VYJUVEK於美國的商業推出而言，我們招募了一支銷售隊伍，並建立了營銷、市場準入及醫療事務團隊及分銷能力，倘VYJUVEK的商業推出因任何原因未能成功，我們可能會產生重大成本，且倘我們無法保留或重新定位我們的銷售、營銷、市場準入及醫療事務人員，則我們的投資將蒙受損失。
為了使VYJUVEK取得商業成功，我們已經投入並預計我們將繼續投入大量資源來支持我們的銷售隊伍、營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷
能力的建立我們自己的銷售、營銷、分銷、培訓和支持能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售和營銷人員既昂貴又耗時，可能會延遲我們專注於其他優先事項的能力。如果VYJUVEK在美國的商業發佈因任何原因而不成功，這將是昂貴的，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售，營銷，市場準入和醫療事務人員，或以有利的條款終止與第三方簽訂的任何協議，以支持我們的商業化努力，我們的投資將損失。
可能會阻礙我們在美國或其他地方將VYJUVEK或任何其他候選產品（如果獲得批准）商業化的因素包括：
•我們無法培訓和保留足夠數量的有效銷售、營銷、培訓和支持人員;
•銷售人員無法接觸醫生（包括關鍵意見領袖），或無法向足夠數量的醫生宣傳VYJUVEK或任何獲批候選產品的益處;
•我們的銷售人員缺乏互補產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛或更集成產品的公司處於競爭劣勢;以及
•與建立和維護獨立的銷售、營銷、培訓和支持組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們的銷售團隊、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力失敗，或以其他方式不成功，將對VYJUVEK的商業推出產生重大不利影響，影響我們創造收入的能力，並損害我們的業務。
如果我們無法擴大我們的醫療事務、營銷、市場準入、銷售和分銷能力，或與第三方合作營銷和銷售我們獲得營銷批准的候選產品，我們可能無法產生足夠的產品收入。
為了成功地將我們獲得上市許可的任何產品商業化，我們將需要擴大我們的銷售隊伍，營銷，市場準入，醫療事務團隊和分銷能力，無論是我們自己還是與他人合作。銷售隊伍、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力的發展是昂貴且耗時的，與我們銷售VYJUVEK和未來產品的收入相比，我們與維持銷售隊伍相關的費用可能不成比例。我們不能肯定我們是否能夠在內部成功地發展這種能力。我們可能會與其他實體就VYJUVEK或任何未來批准的候選產品進行合作，以利用其已建立的營銷和分銷能力。然而，我們可能無法以優惠條款訂立該等協議（如有的話）。
我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金充足的醫療事務、營銷、市場準入、分銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住人員，而我們可能無法以商業合理的條件聘用或留住這些人才。我們在尋找第三方協助我們的銷售和營銷工作方面也面臨着競爭。如果任何未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，或者我們無法自行開發必要的功能，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。
我們教育醫療界和第三方付款人瞭解VYJUVEK或我們的候選產品的好處的努力，如果獲得批准，可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們產品的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常需要的資源更多的資源。如果VYJUVEK或我們任何獲得批准的候選產品未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從此類產品中產生大量收入，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果VYJUVEK或我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們專注於針對衰弱疾病患者的基因藥物的研究和產品開發。我們的市場機會估計基於各種因素，包括我們對患有這些疾病的人數的估計、我們批准的產品標籤的潛在範圍、有可能從VYJUVEK或我們的候選產品中受益的這些疾病患者的子集、各種定價方案，以及我們對特定國家/地區的報銷政策的瞭解。這些估計基於許多假設，可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。對於罕見的適應症，估計市場機會可能尤其具有挑戰性，因為流行病學數據往往比更普遍的適應症更有限，可能需要額外的假設來評估潛在的患者羣體。例如，隨着我們在美國將VYJUVEK商業化，瞭解更多關於市場動態的信息，並與監管機構就額外的潛在營銷審批進行接觸，我們對VYJUVEK最初潛在市場機會的看法將
變得更加精緻。美國和國際上的潛在患者人數可能會低於預期，患者可能無法接受VYJUVEK或我們的候選產品(如果獲得批准)的治療，或者可能變得越來越難以識別和獲取，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果我們不能成功地將VYJUVEK或任何具有誘人市場機會的未來候選產品商業化，我們未來的產品收入可能會低於預期，我們的業務可能會受到影響。
此外，有幾個因素可能導致接受VYJUVEK治療的實際患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。此外，由於不可逆轉的細胞損傷，疾病發展到治療時的嚴重程度可能會削弱基因療法所帶來的治療益處。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地輸送到目標組織，從而限制治療結果。
VYJUVEK和我們的候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人對它們的市場接受程度。
即使獲得了美國FDA的必要批准，歐盟EMA和國際其他監管機構對VYJUVEK的潛在批准（以及監管機構對我們任何候選產品的潛在批准），VYJUVEK和我們候選產品的商業成功將部分取決於醫生的接受程度，一般來説，患者和基因治療產品的醫療保健支付者，特別是VYJUVEK和我們的候選產品，因為醫療必要，成本效益和安全。VYJUVEK和我們商業化的任何候選產品可能不會獲得醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生重大的產品收入，也可能不會盈利。基因治療產品和VYJUVEK以及我們的候選產品的市場接受程度，如果批准商業銷售，將取決於幾個因素，包括：
•VYJUVEK和我們的候選產品在臨牀試驗中證明的有效性和安全性;
•VYJUVEK和我們的候選產品相對於替代治療的潛在優勢和感知優勢（如果可用）;
•VYJUVEK和我們的候選產品相對於替代治療（如有）的成本;
•VYJUVEK和我們的候選產品獲得FDA和其他監管機構批准的臨牀適應症;
•醫生開出新療法的意願；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品説明書要求，包括產品獲批標籤中包含的任何限制或警告;
•相對方便和容易管理；
•有實力的營銷和分銷支持；
•競爭產品投放市場的時機；
•產品的供應及其滿足市場需求的能力;
•關於VYJUVEK和我們的候選產品或競爭產品和治療的宣傳;
•對VYJUVEK和我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制;以及
•有利的第三方支付覆蓋面和充足的償付。
即使候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中顯示出良好的療效和安全性，該產品的市場接受程度也要等到上市後才能完全瞭解。
政府價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對VYJUVEK和我們的候選產品（如果獲得批准）的收費金額，這將對我們的收入和經營業績產生不利影響。
我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋範圍和報銷可能會越來越受到限制。醫療保健成本的不斷上升導致醫療保健行業降低成本的壓力增加。製藥公司的藥品定價最近受到越來越多的審查，並繼續受到美國和國外激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方支付者提出，
醫療改革和降低成本。美國已經提出了多項聯邦和州政府的提案，以控制醫療成本，包括藥物治療的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。當前的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響第三方付款人醫療的承保範圍和報銷，這可能會使VYJUVEK或我們的候選產品(如果獲得批准)在商業上不可行，或者可能對我們預期的未來收入和毛利率產生不利影響。
我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格控制或與藥品或生物製品定價相關的其他定價法規的變化或負面宣傳通常可能會限制我們對VYJUVEK或我們的候選產品收取的費用，如果獲得批准，這將對我們的預期收入和運營結果產生不利影響。
新批准產品的保險範圍和報銷情況不確定。未能獲得或維持足夠的覆蓋面和報銷VYJUVEK或我們的候選產品，如果批准，可能會限制我們的能力，營銷這些產品，並降低我們的能力，以創造產品收入。
我們預計，政府和私人付款人的保險和報銷將是大多數患者能夠負擔得起我們批准的產品的關鍵。因此，VYJUVEK和我們的候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於我們的產品或候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效，並且在醫學上是必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果不提供保險和報銷，或僅在有限級別上提供，我們可能無法成功將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。即使提供了保險，保險範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着產品在所有情況下都會得到支付，或者以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用，因此，批准的報銷金額可能不足以實現我們的投資足夠的回報。
與新批准的藥品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。很難預測CMS將就像我們這樣的根本性新產品的承保和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品沒有既定的做法和先例。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在美國以外的許多縣，在產品獲得批准後，也可能需要相當長的時間來確保此類產品的定價和報銷。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或其他定價變化
監管可能會限制我們能夠對我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們批准的產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷率的基礎，如平均銷售價格、平均製造商價格和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。因此，可能很難預測這些不斷髮展的報銷指標對付款人覆蓋我們能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、額外的立法變化、民選官員的聲明以及行政管理變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
如果獲得批准，與基因檢測相關的倫理、法律和社會問題可能會減少對我們候選產品的需求.
在接受VYJUVEK之前，患者需要接受基因測試，我們預計在接受我們的某些其他候選產品之前，如果獲得批准，患者可能需要接受基因測試。基因檢測對基因檢測提供的信息的適當利用和保密性提出了關切。用於評估一個人患慢性病可能性的基因測試將公眾的注意力集中在保護基因信息隱私的必要性上。例如，有人擔心保險承運人和僱主可能會利用這些檢測來根據基因信息進行歧視，從而阻礙消費者接受基因檢測。也有人對基因檢測的準確性提出了擔憂。這可能會導致政府當局限制基因測試，或者呼籲對基因測試進行額外的監管，特別是對於那些尚不能治癒的疾病。如果獲得批准，這些情況中的任何一種都可能減少對VYJUVEK和我們的候選產品的需求。
對我們未經批准的療法的同情使用或擴大使用的需求增加，可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。
我們正在為目前沒有可用的治療選擇的疾病開發我們的候選產品。至少還有一家公司成為社交媒體顛覆性活動的目標，這些活動與要求有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在根據Expanded Access公司政策決定提供或不提供我們的候選產品時，遇到類似的社交媒體宣傳活動，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。最近媒體對個別患者擴大准入請求的關注導致了地方和國家一級的立法，稱為“試用權”法律，如《試用權法案》，旨在使患者能夠獲得未經批准的治療。新的和正在出現的關於擴大獲得未經批准的藥物治療危及生命的疾病的立法可能會對我們未來的業務產生負面影響。
這一領域的激進主義和立法的一個可能後果是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。我們是一家資源有限的小公司，意外的試驗或准入計劃可能會導致資源從我們的主要目標轉移。
此外，一些通過同情使用或擴大獲得機會的計劃獲得未經批准藥物的患者患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們根據我們的Expanded Access公司政策向這些患者提供這些產品，可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們根據我們的Expanded Access公司政策向患者提供我們的候選產品，我們未來可能需要重組或暫停正在進行的同情使用和/或擴展准入計劃，以便執行監管批准和成功商業化我們的候選產品所需的受控臨牀試驗，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為VYJUVEK、我們當前的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品和/或我們的載體平臺獲得並保持足夠的美國和外國專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化產品和
與我們類似或相同的技術，以及我們將VYJUVEK成功商業化的能力、我們當前的候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品以及我們的平臺技術可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些保護涉及我們獲得批准的產品、當前的候選產品、正在籌備中的其他候選產品以及與我們的矢量平臺相關的當前和未來的創新。專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜；我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護和/或執行所有必要或可取的專利申請和頒發的專利。
即使我們被授予我們目前正在申請的專利，它們可能不會以能夠為我們提供我們所需的全面保護的形式發放，它們可能不會阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，和/或它們可能不會以其他方式為我們提供競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。此外，我們的專利權並不排除第三方擁有可能幹擾我們使用我們的平臺的自由的知識產權，包括用於我們的預期指示。即使假設專利是從我們的待決和未來的專利申請中頒發的，美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化也可能會降低我們專利的價值或縮小其保護範圍。
我們也可能不知道所有可能與我們自己的類似技術相關的第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在最早優先權日期後18個月才公佈，在某些情況下，甚至在專利頒發之前根本不公佈。因此，我們不可能確定我們是第一個開發任何已有專利或未決專利申請中聲稱的特定技術的公司，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在全球所有國家/地區對VYJUVEK、我們的每一個候選產品以及與我們的載體平臺相關的當前和未來創新進行專利申請、起訴和辯護將是昂貴得令人望而卻步的，而且美國以外的一些國家的知識產權可能在範圍上與美國最終授予的知識產權不同。因此，在某些情況下，我們可能沒有機會在美國以外的某些司法管轄區獲得某些技術的專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與VYJUVEK和我們獲得批准的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護。在這些國家強制執行權利的這些挑戰可能會使我們很難阻止侵犯我們專利的行為，或者在總體上違反我們的專有權的情況下銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們當前和未來專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們對業務其他方面的努力和注意力；可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險；可能會使未來的任何專利申請，包括繼續申請和分割申請，面臨無法發佈的風險；可能會引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行源於我們開發的知識產權的任何知識產權的努力，可能不足以在這些外國司法管轄區獲得顯著的商業優勢。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們營銷和銷售VYJUVEK的能力(以及任何潛在未來合作伙伴的能力)，以及開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品，以及在不侵犯他人權利和知識產權的情況下自由使用我們的專有技術的能力。許多公司和機構已經提交了，並將繼續提交與基因治療的各個方面有關的專利申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用、銷售或進口VYJUVEK或我們的任何候選產品(如果獲得批准)而受到第三方主張的侵犯。生物技術和製藥行業是
以涉及專利和其他知識產權的廣泛而複雜的訴訟為特點。我們可能成為VYJUVEK或我們的候選產品或相關技術的知識產權對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，例如，包括幹擾訴訟、授權後審查挑戰以及各方間在美國專利商標局進行審查。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的產品、製造方法、配方或管理方法受他們的專利保護。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的專利組合可能對他們沒有威懾作用。
存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式主張其專利或其他知識產權不利於我們的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，如果獲得批准，這可能會對我們將VYJUVEK或我們的任何候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。在這種假設的情況下，不能保證有管轄權的法院會認定我們的產品、候選產品或技術沒有侵犯第三方專利。
專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現或認為存在被發現侵犯第三方有效和可強制執行的知識產權的風險，我們可能被要求(或可能選擇)從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們批准的產品、候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，而且可能需要我們支付大量的許可和版税。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造和商業化侵權產品或技術。如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們還可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的裁決可能會阻止我們製造和商業化我們的產品和技術，或者迫使我們停止部分或全部業務運營。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論有無正當理由，都是不可預測的，而且通常昂貴且耗時。競爭對手可能會侵犯我們當前或未來的專利，如果此類專利發佈，或者我們可能被要求對侵犯或其他未經授權使用知識產權的索賠進行抗辯。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的科學和管理人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會對我們的財務業績產生重大不利影響，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。
我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
我們一直受到指控，聲稱我們、我們的員工或我們的顧問錯誤地使用或披露了其他方的所謂商業祕密，我們未來可能會面臨此類指控，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權的索賠。
我們的某些員工或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括潛在的競爭對手，我們已經並可能在未來簽訂協議，為有限的目的保護我們的第三方知識產權。儘管我們努力遵守我們獲得第三方知識產權的協議條款，並確保我們的
如果員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了第三方或員工或顧問的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。例如，正如本年度報告(Form 10-K)第二部分第8項所載合併財務報表附註7所述，我們於2022年4月與PeriphaGen，Inc.達成和解協議，後者涉嫌違約和挪用商業祕密。如果我們不能成功地為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們可能會受到禁令的約束，並可能失去寶貴的知識產權或人員。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們僱用新員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將VYJUVEK或我們的候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。
雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但當與實際上構思我們視為自己的知識產權的每一方充分和充分地執行此類協議時，可能會出現不可預見的複雜情況。這類複雜情況的例子可能包括，例如，當我們獲得向我們轉讓知識產權的協議時，知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反。這種複雜的情況可能會導致我們被迫對第三方或現任和前任員工提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成協議可能不足以充分完善該個人開發的發明的所有權。有關知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護VYJUVEK或我們的候選產品的能力。
專利改革立法可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。例如，2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的幾項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，以及改變關於專利訴訟的策略。這些條款還將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許在專利訴訟期間第三方向美國專利商標局(“USPTO”)提交現有技術，並規定了通過USPTO管理的各種授權後程序攻擊專利有效性的額外程序。由於專利改革立法可能會給專利起訴和訴訟過程帶來嚴重的不確定性，目前尚不清楚未來的專利改革立法將對我們的業務運營產生什麼影響。然而，這樣的未來立法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及任何已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，由於美國聯邦巡迴上訴法院和美國最高法院裁決的先例專利案件的性質不斷演變和不斷變化，從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品候選尋求專利保護的努力不會受到未來法院裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。這些決定，以及美國專利商標局發佈的任何指導意見(或其變化)，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
雖然我們已經註冊了我們的某些商標和商號，但它們可能會受到挑戰、侵犯、規避或被宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，這些商標和商品名稱對於在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度非常重要。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。還可能有其他註冊商標或商號的所有者提出的潛在商號或商標侵權索賠，這些商標或商號包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與專利、商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權目前和未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造類似於我們批准的產品或我們的任何候選產品的基因治療產品，但這些產品不在我們現有專利或我們未來可能擁有或許可的專利的權利要求範圍內；
•我們，或任何未來的許可合作伙伴或合作者，可能不是第一個提交涉及相關技術某些方面的專利申請的公司；
•其他公司可能獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術，可能不屬於我們當前或未來發出的索賠的範圍，從而不侵犯我們的知識產權；
•我們已提交的或未來的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們目前擁有或將來可能擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於第三方或我們的競爭對手的法律挑戰；
•其他人可能有權以非排他性的方式獲得任何未來授予我們的知識產權；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權或沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•他人的專利或其他知識產權可能會對我們的業務產生不利影響；以及
•我們可以選擇不提交涉及我們某些商業祕密或專有技術的專利申請，而第三方隨後可能會提交涉及此類知識產權的專利。
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們過去遭受了淨虧損，可能無法維持盈利。
儘管我們在截至2023年12月31日的一年中創造了淨收益，但自成立以來，我們一直存在經常性虧損和運營現金流為負的情況。我們向運營盈利的過渡取決於我們是否有能力(I)在美國成功地將VYJUVEK商業化，並獲得必要的監管批准以將VYJUVEK在美國以外的地方商業化，然後在美國以外的地方成功地將VYJUVEK商業化，以及(Ii)完成我們具有巨大市場潛力的候選產品的開發並獲得必要的監管批准。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力來(I)研究和開發我們的基因治療平臺、候選產品和我們的製造基礎設施，以及最近(Ii)VYJUVEK在美國的商業化。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用，我們的運營業績可能會在每個季度大幅波動。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
•在美國製造、營銷和銷售我們的主導產品VYJUVEK，併為美國以外的監管批准做好準備，如果獲得批准，則在這些地區將VYJUVEK商業化；
•繼續我們當前候選產品的研究、臨牀前研究和臨牀開發，包括我們當前的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗；
•啟動臨牀前研究和臨牀試驗，為我們未來可能追求的任何其他候選產品；
•為我們的產品在美國、歐盟和其他關鍵地區的候選產品準備監管審批；
•繼續運營我們的內部商業規模當前良好的製造實踐，或CGMP，製造設施，ANCORIS和ASTRA；
•為VYJUVEK的商業銷售和我們的候選產品的臨牀試驗或潛在的商業銷售製造材料；
•進一步發展我們的基因治療平臺；
•進一步建立我們的銷售、營銷和分銷基礎設施，將VYJUVEK和我們可能獲得市場批准的候選產品商業化；
•發展、維持、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•收購或許可其他候選產品和技術。
為了保持盈利，我們必須在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括為我們的候選產品設計、啟動和完成臨牀試驗，開發、驗證和維護商業規模的製造流程，獲得營銷批准，製造、營銷和銷售VYJUVEK和我們可能獲得營銷批准的任何候選產品，以及滿足任何上市後要求。如果我們被要求停止開發我們的任何候選產品，如果VYJUVEK沒有獲得美國境外的監管批准，或者我們的任何候選產品沒有獲得監管批准，或者如果VYJUVEK或我們的任何候選產品(如果獲得批准)未能獲得市場對任何跡象的足夠接受，我們保持盈利的能力、我們的業務前景和財務狀況可能會受到重大不利影響。此外，如果我們決定利用VYJUVEK或我們目前的任何候選產品的任何成功來開發其他產品機會，我們可能不會成功。在任何這種情況下，我們的業務都可能受到實質性的不利影響。
我們目前有一種產品，VYJUVEK，得到了FDA的批准，還有幾種候選產品處於臨牀試驗階段。但是，我們可能永遠不會開發、收購或許可其他候選產品。我們可能永遠不會從我們的任何候選產品中獲得收入。我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。
由於與藥品和生物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在當前預期之外進行研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗或我們的候選產品開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，來自開發候選產品的潛在收入可能會推遲。
我們可能需要籌集更多資金來維持和擴大我們對VYJUVEK的商業化能力，並完成我們候選產品的開發並獲得必要的監管批准。這樣的資金可能不會以可接受的條件獲得，或者根本不會。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發努力或其他操作。
為了完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，並繼續建設我們認為對於成功將VYJUVEK商業化和將我們的候選產品商業化所必需的製造、銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們可能需要大量額外資金。我們預計將繼續產生與VYJUVEK的銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的大量額外費用。我們可能需要額外的資金來完成我們候選產品的開發，並將任何此類批准的產品商業化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•VYJUVEK產生足夠收入的能力；
•VYJUVEK的產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷成本；
•VYJUVEK在美國境外尋求監管批准的結果、時間和成本；
•VYJUVEK在美國境外所需的任何臨牀試驗的進度、時間、結果和成本；
•我們目前和計劃中的B-VEC、KB105、KB301、KB407、KB707和KB408臨牀試驗的進度、時間、結果和成本；
•繼續開發和提交KB104和其他候選產品的IND申請；
•我們未來可能追求的任何候選產品的藥物發現、實驗室測試、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進展、時間、成本和結果；
•維護我們自己的商業規模CGMP製造設施的成本；
•為我們的任何候選產品尋求監管批准的結果、時間和成本；
•如有必要，與第三方供應商或製造商的製造工藝開發和評估有關的費用；
•未來活動的成本，包括產品銷售、醫療事務、市場營銷、製造和分銷，如果我們獲得任何當前和未來候選產品的營銷批准；
•我們候選產品的費用，如果獲得批准，將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷；
•根據收到的市場批准，如果有的話，從商業銷售我們的當前和未來的候選產品收到的收入；
•任何當前或未來合作、分銷、許可、諮詢或其他安排的條款和時間；
•與任何專利或其他知識產權的許可、申請、起訴、維護、辯護和執行有關的我們可能被要求支付或我們可能收到的任何付款的金額和時間，包括根據我們的許可協議我們有義務支付的里程碑和使用費以及專利訴訟費用；
•我們的許可協議的條款(如果有)，以及我們在這些協議下實現的里程碑；
•我們是否有能力以優惠的條款建立和維護協作和許可；以及
•我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度。
確定候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成必要的數據或結果，以便為正在開發的候選產品或未來的候選產品獲得營銷批准和實現產品銷售。收入將來自VYJUVEK，直到我們有另一個候選產品獲得營銷批准。因此，我們可能需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。額外融資的條款可能會受到其他因素的影響，包括一般市場狀況、市場對我們批准的產品VYJUVEK和候選產品的看法、我們的增長潛力以及我們普通股的每股市場價格。見“籌集額外資本可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋，限制我們的業務或要求我們放棄權利。”
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響
我們受制於美國和我們運營所在的外國司法管轄區不斷變化和複雜的税法。新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。税法的變化(可以追溯適用)可能會對我們和我們的股東造成不利影響。近年來，這些變化已經發生，未來可能會發生變化，這可能會對我們的業務、現金流、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。
我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
我們有美國聯邦和州的淨營業虧損結轉，可以用來減少未來的應税收入。在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉可以無限期結轉，但限於抵消任何納税年度應納税所得額的80%。我們的其他聯邦淨營業虧損結轉和我們的州淨營業虧損結轉將於2037年到期。我們還有聯邦研發税收抵免，可以用來抵消未來的税收義務，從2039年開始到期。我們還有聯邦孤兒藥品税收抵免，可以用來抵消未來的税收義務，這些税收義務將於2039年到期。
根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條，我們所有權的變化可能會限制我們每年可用來抵消我們未來應納税收入的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的金額。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變化超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。根據第382和383條的規定，自我們成立以來發生的私募和其他交易，以及我們的首次公開募股，可能會觸發此類所有權變更。任何此類限制，無論是由於首次公開募股、之前的私募、出售
我們現有股東持有我們的普通股或我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。
我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
我們於2016年開始運營。到目前為止，我們的努力主要與公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、開發我們的載體平臺和相關技術、確定潛在的基因治療產品候選產品、進行臨牀前研究和臨牀試驗、擴大我們的製造能力、獲得FDA對VYJUVEK的批准以及將VYJUVEK商業化有關。因此，如果我們有更多的開發和商業化基因治療產品的經驗，您對我們未來的成功、業績或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們正在從一家專注於研發的公司過渡到一家從事商業活動的公司。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延，在這樣的過渡中可能不會成功。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的首席執行官兼董事會主席，我們的創始人總裁，研發和董事將有能力對提交給股東批准的所有事項施加重大影響。
截至2023年12月31日，我們的首席執行官兼董事會主席Krish S.Krishnan和我們的創始人總裁(研發人員)和董事的創始人Suma M.Krishnan合計實益擁有的股份約佔我們已發行普通股的14%。因此，他們將能夠在很大程度上影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，這些人將在很大程度上影響董事的選舉和對任何合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止對我們公司的收購，條件是其他股東可能希望或導致我們公司的管理層，而我們的公眾股東不同意。
如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的證券分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
籌集額外資本可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋，限制我們的業務或要求我們放棄權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀和持續的產品收入，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。作為此類融資活動的一部分，我們可能會發行額外的普通股或限制性證券，任何此類發行都可能對我們當時的現有股東產生稀釋效應。在公開市場上出售大量我們的普通股，或出售這些股票，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。
債務的產生將導致固定支付義務和我們的部分運營現金流(如果有的話)專門用於支付此類債務的本金和利息，我們可能需要同意某些限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。
如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，而是通過營銷和分銷協議或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們當前和未來的候選產品、技術、未來收入流或發現計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。
我們普通股的價格一直並可能繼續波動。股票市場總體上，特別是生物製藥或製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關。由於這種波動性，股東可能無法出售
他們的普通股價格等於或高於他們支付的價格。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們成功地將VYJUVEK商業化的能力；
•我們成功進行和進行臨牀試驗的能力；
•我們的候選產品或我們的競爭對手的臨牀試驗結果；
•我們有能力為我們的候選產品獲得監管機構的批准，以及我們有能力成功地將我們批准的任何候選產品商業化；
•有競爭力的產品或技術的成功；
•合作的開始或終止；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與VYJUVEK或我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們努力發現、開發、獲取或授權其他候選產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們無法為VYJUVEK和任何其他經批准的產品製造足夠的產品供應，或無法以可接受的價格生產；
•與包括專利申請在內的專有權和已頒發專利有關的爭議或其他發展；
•我們為我們的候選產品和技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
如果我們未能保持對財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確報告我們的財務結果，這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，並根據經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(“薩班斯-奧克斯利法案”)第404條，要求獨立審計師評估我們對財務報告的內部控制的有效性。我們不能保證未來不會發現與我們遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的規定有關的重大弱點。任何重大缺陷的存在都將妨礙管理層和我們的獨立審計師得出結論，即我們對財務報告保持有效的內部控制。我們的管理層可能需要投入大量的時間和費用來補救任何可能被發現的重大弱點，並且可能無法及時補救任何重大弱點。我們對財務報告的內部控制存在任何重大缺陷也可能導致我們的財務報表出現錯誤，要求我們重新陳述財務報表，導致我們無法履行報告義務，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，所有這些都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們公司章程和公司章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的對我們的合併、收購或其他控制權的變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止
股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或撤換現有管理層的任何企圖。除其他外，這些條款包括：
•建立一個分類的董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
•經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
•限制股東從董事會罷免董事的方式；
•制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制誰可以召開股東大會；
•授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，或所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
•要求我們所有股東有權投票修改或廢除我們章程的某些條款時，需要獲得至少80%的股東的批准。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們在使用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可以以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。
由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是股東在可預見的未來唯一的收益來源。
增發普通股可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋。
如果我們通過發行更多普通股或可轉換為普通股或可交換或可行使普通股的證券來籌集額外資本，我們現有的股東可能會經歷嚴重的稀釋。此外，如果我們增發普通股或可轉換為普通股的工具，我們普通股的交易價格可能會下降。我們無法預測我們是否會通過發行普通股或可轉換為或可交換或可執行的普通股的股票來籌集額外資本，未來發行的任何股票的規模，或它們可能對我們普通股的市場價格產生的影響。我們還有股票期權、限制性普通股、限制性股票單位和未償還的績效股票單位，我們預計將向董事和員工發放額外的股權獎勵。發行受限普通股、行使未償還期權時的普通股、歸屬受限股單位時的普通股或歸屬績效股單位時的普通股將會稀釋，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們未來發行優先股，該優先股的持有者可能會獲得比我們現有股東更好的權利，如清算和其他優先股，否則我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目1C。網絡安全。
網絡安全是我們整體風險管理方法的關鍵組成部分。我們的網絡安全政策、標準和實踐被整合到我們的企業風險管理方法中，而網絡安全風險是我們董事會(“董事會”)監督的核心企業風險之一。我們通常通過跨職能、多層次的方法應對網絡安全威脅，具體目標是：(I)識別、預防和減輕對公司的網絡安全威脅；(Ii)保護我們收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性；(Iii)保護公司的知識產權；(Iv)維護客户、供應商和其他第三方的信心；以及(V)在必要時適當公開披露網絡安全風險和事件。
網絡安全風險管理與策略
我們的網絡安全計劃側重於以下領域：
•警覺：我們的網絡安全威脅行動全天候運作，具體目標是識別、預防和緩解網絡安全威脅，並根據我們既定的事件響應和恢復計劃應對網絡安全事件。
•系統安全措施：我們部署的系統安全措施旨在保護公司的信息系統免受網絡安全威脅，包括防火牆、入侵防禦和檢測系統、反惡意軟件功能和訪問控制，並通過持續的漏洞評估和網絡安全威脅情報進行評估和改進。
•第三方風險管理：我們堅持全面、基於風險的方法來識別和監督第三方帶來的網絡安全風險，包括公司系統的供應商、服務提供商和其他外部用户，以及第三方系統在發生影響這些第三方系統的網絡安全事件時可能對我們的業務造成不利影響的第三方系統。
•培訓：我們定期為員工提供有關網絡安全威脅的強制性培訓，以加強公司的信息安全政策、標準和實踐。
•事件響應和恢復計劃：我們建立並維護了事件響應和恢復計劃，以應對公司對網絡安全事件的響應和從網絡安全事件中恢復，並定期測試和評估此類計劃。
•溝通、協調和披露：我們利用跨職能的方法來應對網絡安全威脅的風險，讓公司技術、運營、法律、財務和其他關鍵業務部門的管理人員以及董事會成員參與有關網絡安全威脅和事件的持續對話，同時還實施控制和程序，以便管理層能夠及時做出關於此類事件的披露和報告的決定。
我們管理網絡安全威脅風險的戰略的一部分是評估和測試我們網絡安全措施的有效性。我們聘請第三方對我們的網絡安全措施進行評估，並根據評估提供的信息根據需要調整我們的網絡安全措施。
治理
該委員會監督網絡安全威脅的風險管理。審計委員會定期收到關於網絡安全的情況介紹和報告，其中涉及一系列廣泛的主題，還收到關於任何重大或可能成為重大事件的網絡安全事件的及時和及時信息，以及關於這類事件的持續最新情況，直至該事件得到解決。董事會至少每年一次與公司信息技術副總裁總裁討論公司的網絡安全風險管理方法，總裁是主要負責監督公司網絡安全的管理層成員，與公司其他業務領導人合作，包括首席執行官、首席會計官、總法律顧問和人力資源主管。我們的信息技術副總裁總裁在信息技術和信息安全領域擔任了超過28年的各種職務，包括擔任過幾家上市公司的首席信息安全官。他擁有電氣工程和計算機科學的本科和研究生學位，並在其職業生涯中獲得了許多信息安全專業認證。
網絡安全威脅，包括之前任何網絡安全事件造成的威脅，沒有或合理地可能影響公司，包括其業務戰略、運營結果或財務狀況。
項目2.財產
截至2023年12月31日，我們在賓夕法尼亞州匹茲堡租用了約54,000平方英尺的實驗室和辦公空間，用於我們的研發和製造工作。約7,000平方英尺辦公空間的租約將於2024年9月到期，剩餘綜合實驗室和辦公空間的租約將於2031年10月到期。
截至2023年12月31日，我們還在馬薩諸塞州波士頓租賃了額外的美國辦公空間，在瑞士祖格和荷蘭阿姆斯特丹租賃了歐洲辦公空間。
2019年12月，我們為我們位於賓夕法尼亞州匹茲堡地區的第二個商業基因治療設施(ASTRA)簽訂了租賃協議，其中包含購買該建築的選擇權。於2021年1月，吾等與俄亥俄州有限責任公司Northfield I，LLC訂立購銷協議(“PSA”)以收購ASTRA，相關收購於2021年3月完成。2021年6月，我們與懷廷-特納承包公司(“懷廷-特納”)簽訂了《標準施工合同格式》和相應的《施工合同一般條件》，根據該合同，懷廷-特納建造和管理ASTRA的施工。該設施於2023年建成並驗證。有關這項交易的更多信息，請參閲本年度報告第8部分第8部分表格10-K中的合併財務報表附註8。
項目3.法律訴訟
本年度報告表格10-K第二部分第8項所載的合併財務報表附註7所載的資料以引用方式併入本第3項。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為KRYS。
紀錄持有人
截至2024年2月19日，我們的普通股有兩個登記在冊的股東。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留任何未來的收益，用於我們業務的運營和增長，在可預見的未來不打算宣佈或支付任何現金股息。任何進一步決定派發股本股息的決定，將由我們的董事會酌情決定，並受適用法律的制約，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況以及我們董事會認為相關的其他因素。
發行人或關聯購買者購買股權證券
在截至2023年12月31日的三個月內，沒有回購普通股。
出售未登記的證券
過去三年，除先前在Form 10-Q季度報告和當前Form 8-K報告中披露的情況外，我們沒有出售任何未註冊的證券。
股票表現圖表
下圖比較了從2018年12月31日開始至2023年12月31日，對公司普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數進行的100美元投資的指數累計總回報。圖表假設我們在2018年12月31日的收盤價為20.78美元
每股作為我們普通股的初始價值用於索引目的。圖表上的點表示截至所示月份的最後一個營業日的表現。
下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。
本業績圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為根據交易法第18節向美國證券交易委員會“備案”，或通過引用被納入Krystore Biotech，Inc.根據證券法或交易法提交的任何申報文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類申報文件。我們普通股的過去業績並不預示着未來的業績。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下資料應與本年度報告所載的合併財務報表及其相關附註一併閲讀。除了歷史信息外，本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，這些風險和不確定性可能會使我們的實際結果與前瞻性陳述中討論的計劃和結果大不相同。我們鼓勵你審查題為項目1A的各節中討論的風險和不確定因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”包含在本年度報告10-K表格的開頭。風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中的預測或歷史結果和趨勢中隱含的結果大不相同。我們提醒讀者，不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。我們不承擔任何義務，除非法律和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的規則明確要求我們公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明可能基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所述內容的可能性。
本10-K表的這一部分一般討論2023年、2022年和2021年的項目，以及2023年和2022年以及2022年和2021年之間的年度比較’S的經營業績和現金流。
概述
我們是一家完全整合的商業階段生物技術公司，專注於基因藥物的發現、開發和商業化，以治療具有高度未得到滿足的醫療需求的疾病。使用我們基於工程HSV-1的專利基因治療技術平臺，我們創建了能夠有效地將治療性轉基因運送到多器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄和翻譯編碼的效應器，以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或患者家中為非侵入性或微創給藥途徑制定我們的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，極大地改善患有罕見和嚴重疾病的患者的生活。我們的創新技術平臺由經過FDA檢驗的內部商業規模現行良好製造規範(“CGMP”)製造設施和第二個完成且合格的商業規模CGMP設施支持，以支持未來的擴張。參考第一部分，項目1--業務有關我們的美國食品和藥物管理局(FDA)批准的產品VYJUVEK的更多信息®、臨牀開發流水線和研究計劃，以及我們候選產品的狀況。
亮點和最新發展
VYJUVEK(beremagene gepaec-svdt或B-VEC；在美國以外稱為B-VEC)
2023年5月，FDA批准B-VEC用於治療6個月或以上患有營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)的患者。FDA的批准在一定程度上是基於我們的關鍵3期臨牀試驗，這是一項隨機、雙盲、患者內部安慰劑對照的多中心研究，表明B-VEC耐受性良好，並顯著改善了DEB患者的傷口閉合。我們註冊的第三階段B-VEC試驗的臨牀數據發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2022年12月。B-VEC在美國以VYJUVEK的名稱上市，是FDA批准的第一種也是唯一一種治療隱性和顯性DEB的糾正藥物。VYJUVEK可以由醫療保健專業人員在醫療保健專業人員或家庭環境中進行管理。
我們於2023年第二季度在美國推出了VYJUVEK。截至2023年12月31日的一年，VYJUVEK的淨產品收入為5070萬美元。
自推出以來，我們在確保VYJUVEK的准入和報銷方面取得了穩步進展，並從覆蓋美國93%以上的商業和醫療補助生活的計劃中獲得了積極的政策或保險決定。2024年1月，我們宣佈，美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)已為VYJUVEK分配了永久且特定於產品的J代碼(J3401)，自2024年1月1日起生效。
我們尋求使患者在開始和繼續接受VYJUVEK治療時的體驗儘可能無縫。自推出以來，基礎設施已經到位，患者可以在家中由醫療保健提供商(HCP)進行治療，從而減少了定期前往診所或醫院的需要。水晶石連接TM，我們的美國內部患者服務呼叫中心自FDA批准以來一直活躍，幫助有興趣訪問VYJUVEK的患者、護理人員和HCP。我們還繼續通過我們的DecodeDEB計劃提供免費的基因檢測。到2023年底，患者每週接受一次VYJUVEK治療的依從性達到96%。
我們繼續開展開發和商業化活動，以最大限度地擴大在美國和全球範圍內獲得B-VEC的機會。FDA批准後的最新亮點摘要如下：
•2023年12月，B-VEC被日本厚生勞動省授予治療DEB的孤兒藥物稱號或ODD地位，這一稱號為孤兒藥物開發提供了具體好處，包括優先審查申請、延長註冊有效期和降低開發成本。我們預計將於2024年下半年向日本藥品和醫療器械廳(PMDA)提交我們的日本新藥申請，從而在2025年獲得潛在的授權
•2023年10月，我們向歐洲藥品管理局(EMA)提交了一份營銷授權申請(MAA)，要求B-VEC用於治療出生後患者的DEB。2023年11月，我們接到通知，MAA已經通過驗證，目前正在接受人用藥品委員會的審查。我們預計EMA將在2024年下半年就我們的MAA做出決定。
•2023年7月，日本PMDA正式接受了B-VEC的開放標籤擴展(OLE)研究。在被接受之後，我們發起了日本OLE研究並完成了研究註冊。共有5名日本DEB患者入選。這項研究的詳細內容可在jrct.niph.go.jp上找到，JRCT ID為jRCT2053230075。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。
•2023年4月，我們公佈了同情地使用B-VEC作為眼藥水治療一名患有DEB眼部併發症的患者的臨牀數據。數據首次於2023年4月在視覺和眼科研究協會2023年年會上公佈，隨後發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2024年2月。術後3個月角膜完全癒合，術後8個月視力由手活動提高到20/25，患者對B-VEC耐受性良好。基於這些早期臨牀證據表明，同情使用的安全性和潛在益處，我們在2024年第一季度開始與FDA討論，以協調眼部B-VEC的潛在臨牀開發路徑。
•2024年1月，美國專利商標局(USPTO)頒發了美國專利11,865,148號，涵蓋了使用複製不具備複製能力的HSV-1將人類轉基因送入眼睛的方法。這項專利涵蓋了B-VEC對眼睛的給藥，以及我們基於HSV-1的平臺的新應用，即通過多種給藥途徑將遺傳物質輸送到眼睛，以潛在地治療遺傳性眼病。該專利將於2037年到期。有關我們的知識產權和已頒發專利的更多信息，請參閲第一部分，第1項-業務。
•2024年2月，FDA同意了我們在大約10名患者中進行的單臂開放標籤研究，以使B-VEC眼藥水能夠被批准用於治療被認為影響超過25%的DEB患者的眼部併發症。我們計劃在2024年下半年啟動這項研究。
管道
•KB407是我們新型載體的吸入(霧化)製劑，旨在提供兩份全長囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)轉基因治療囊性纖維化(“CF”)，這是一種由CFTR蛋白缺失或突變引起的嚴重罕見肺部疾病。2022年8月，我們宣佈FDA已經接受了我們的研究新藥(IND)申請，以在臨牀試驗中評估KB407治療囊性纖維化患者。2023年7月，我們給評估KB407的第一期珊瑚-1研究中的第一位患者開了藥，KB407通過霧化器提供，用於治療CF患者。COALL-1研究是一項KB407在CF患者中的多中心劑量遞增試驗，無論他們的潛在基因如何。2023年第四季度，我們完成了珊瑚-1研究的第一個隊列，沒有嚴重或嚴重的不良事件，2024年1月，我們開始了三個隊列中的第二個隊列的劑量。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT05504837。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。2023年1月，歐盟委員會批准了KB407的孤兒稱號，用於治療CF。
•KB408是我們新型載體的吸入(霧化)配方，旨在提供兩個SERPINA1轉基因副本，編碼正常人類α-1抗胰蛋白酶蛋白，用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。2023年9月，FDA接受了我們的IND申請，在治療AATD患者的臨牀試驗中評估通過霧化吸入的KB408。2024年2月，該公司為KB408第一階段蛇紋石-1試驗中的第一名患者服用了治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症的藥物。蛇紋鹼-1是一項在具有Pi*ZZ基因的AATD成人患者中進行的1期開放標籤、單劑遞增研究。KB408的三個計劃劑量水平將在多達12名患者中進行評估，以評估KB408的安全性、耐受性和機制證明。隨着劑量的增加，第1組和第2組將主要關注安全性，第3組將通過支氣管鏡檢查在最高劑量下評估肺部的藥效學活性。我們正在與阿爾法-1基金會及其治療發展網絡密切合作，進行蛇形-1研究，並打算在2024年下半年公佈該研究的中期數據。FDA於2023年9月授予KB408治療AATD的ODD。我們在2023年10月舉行的歐洲基因和細胞治療學會大會上公佈了KB408的臨牀前藥理學數據。
•KB707是一種可修復的免疫療法，旨在將編碼人IL-2和IL-12的基因輸送到腫瘤微環境中，並促進全身免疫介導的腫瘤清除。KB707的兩種製劑正在開發中，一種是用於經皮注射的溶液製劑，另一種是用於肺部給藥的吸入(霧化)製劑。2023年7月，FDA批准KB707瘤內快速通道指定用於治療局部復發/難治性局部晚期或轉移性黑色素瘤，並接受我們的IND申請，在治療局部晚期或轉移性實體瘤患者的臨牀試驗中評估KB707瘤內。這項名為OPAL-1的研究是一項開放標籤、多中心、單一療法、劑量遞增和擴展的第一階段研究，納入患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者，這些患者復發或對標準治療無效，至少有一個可測量和可注射的腫瘤可通過經皮途徑進入。我們在2023年10月給Opal-1研究中的第一名患者開了藥，招募工作正在進行中。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT05970497。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。我們在2023年11月舉行的癌症免疫治療學會年會上展示了使用KB707的小鼠等價物在同基因小鼠模型中產生的臨牀前療效數據。
•2024年1月，FDA接受了對我們IND申請的修正案，以評估吸入KB707治療局部晚期或轉移性肺部實體瘤患者的臨牀試驗。我們計劃在2024年上半年啟動這項開放標籤、多中心、單一療法、劑量遞增和擴展的第一階段研究-藍晶石-1。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT06228326。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。吸入型KB707還於2024年2月獲得FDA的Fast Track稱號，用於治療復發或對標準護理治療無效的實體腫瘤肺轉移患者。
•2023年10月，USPTO發佈了美國專利11,779,660號，涵蓋了含有編碼IL-2和IL-12的工程HSV構建體的物質組合物，包括KB707。該專利將於2042年到期。有關我們的知識產權和已頒發專利的更多信息，請參閲第一部分，第1項-業務。
•KB105是一種局部凝膠，含有我們的新型載體，旨在傳遞兩個拷貝的TGM1編碼人酶轉谷氨醯胺酶-1(TGM1)的轉基因)治療TGM1缺乏症 常染色體隱性遺傳性先天性魚鱗病，由TGM1蛋白缺失或突變引起的一種嚴重的罕見皮膚病。一項隨機、安慰劑對照的1/2期研究正在進行中。2021年7月1日，我們宣佈了第一階段試驗的完整數據，顯示重複局部KB105劑量繼續被良好耐受性，沒有不良事件或免疫反應的證據。1/2期研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT04047732。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。我們計劃在2024年晚些時候恢復參加這項試驗的第二階段。2023年8月，美國專利商標局頒發了美國專利11,717,547號，這是與KB105相關的第二項物質組成和使用方法專利。該專利將於2039年到期。有關我們的知識產權和已頒發專利的更多信息，請參閲第一部分，第1項-業務。
•KB104是我們的新型載體的局部凝膠配方，旨在傳遞兩個拷貝的Spink5轉基因編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal-5(“SPINK5”)用於治療Netherton綜合徵，這是一種由SPINK5蛋白缺失或突變引起的衰弱常染色體隱性皮膚病。FDA已批准KB104罕見的兒科指定用於治療Netherton綜合徵。我們計劃提交IND申請，並在KB105第二階段研究啟動後，啟動KB104治療Netherton綜合徵患者的臨牀試驗。2023年5月，USPTO頒發了美國專利11,642,384號，涵蓋了含有複製缺陷HSV構建體編碼的物質的組成Spink5，包括KB104。該專利將於2039年到期。有關我們的知識產權和已頒發專利的更多信息，請參閲第一部分，第1項-業務。
•KB301是我們用於皮內注射的新型載體的溶液配方，旨在傳遞兩個副本COL3A1轉基因解決細胞外基質中蛋白質水平下降或受損引起的皮膚老化或受損跡象，包括III型膠原。2023年4月，我們的全資子公司Jeune Aesthetics，Inc.(“Jeune Aesthetics”)發起並治療了珍珠-1隊列3臨牀研究的第一個受試者。PEARL-1 Cohort 3研究是一項開放標籤研究，旨在評估不同劑量的KB301在多達20名受試者的靜息狀態下改善側眼角線(LCL)的效果。2024年1月，Jeune Aesthetics發起了PEARE-1 Cohort 4臨牀研究，這是一項開放標籤研究，旨在評估KB301改善多達20名受試者的動態皺紋。這些研究同時進行，Jeune Aesthetics預計將在2024年上半年公佈兩個隊列的結果。在這項研究完成後，Jeune美學公司計劃啟動KB301的第二階段研究。第一階段研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT04540900。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。Jeune Aesthetics在臨牀前開發的不同階段還有其他幾種美容藥物候選產品。
2023年商業亮點
•2023年8月，我們以1億美元的價格出售了我們的罕見兒科疾病優先審查憑證，或PRV。PRV被授予與FDA加速批准VYJUVEK用於治療6個月及以上患者的DEB有關。
•2023年8月，我們開始在我們的第二個商業規模的CGMP生物製品製造工廠ASTRA進行研發運營，該工廠佔地155,000平方米。英國《金融時報》最先進的CGMP設施，具有全面的端到端功能。
•2023年5月，在我們獲得FDA對VYJUVEK的批准後不久，我們以每股92.50美元的價格向某些經認可的投資者發行和出售了1,729,729股普通股(“管道”)。這條管道的淨收益約為1.6億美元。我們於2023年7月向美國證券交易委員會備案了轉售管道發行普通股股份的登記。
•2023年3月6日，我們宣佈任命凱瑟琳·馬紮科為我們的董事會成員。
財務概述
產品收入
在FDA於2023年5月批准VYJUVEK後，我們開始在全美範圍內對該產品進行商業營銷和銷售，並於2023年第三季度開始確認收入。由於許多原因，我們未來的收入將在每個季度之間波動，包括任何此類銷售的不確定時間和金額。
我們已簽約將VYJUVEK銷售給有限數量的專業藥房提供商(“SP”)，這些提供商混合藥物並由醫療保健專業人員在患者家中給患者管理，並通過專業分銷商(“SD”)銷售給醫院和門診診所，患者在醫療保健專業人員的辦公室給患者用藥。我們確認為VYJUVEK銷售收入的交易價格包括可變對價估計，其中包括我們合同中提供的折扣、退貨、共同支付援助和返點。有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表附註2。
銷貨成本
我們確認與VYJUVEK製造相關的直接和間接成本的貨物銷售成本。這些成本包括製造成本、人員成本，包括基於庫存的薪酬、設施成本和其他間接間接管理成本。貨物銷售成本還可能包括與某些製造服務和庫存調整費用有關的期間成本。
在2023年5月獲得FDA批准之前，與VYJUVEK製造相關的成本被計入研發費用。因此，2023年銷售的庫存成本的一部分在FDA批准之前支出。
研究和開發費用
研發費用主要包括推進我們的臨牀前和臨牀候選人所產生的成本，其中包括：
•根據與開展我們臨牀前活動的合同製造組織(“CMO”)、顧問和其他供應商的協議而發生的費用；
•獲取、開發和製造臨牀試驗材料和實驗室用品的成本；
•設施費用、折舊和其他費用，其中包括設施和其他用品的租金和維修的直接費用；
•工資相關費用，包括基於股票的薪酬費用。
我們將內部研發成本按發生的金額計入運營費用。我們根據供應商向我們提供的對完成特定任務的進度的評估，為研發活動支出第三方成本，例如臨牀前和臨牀材料的製造、灌裝/成品和穩定性測試。我們預計，隨着我們繼續生產臨牀前和臨牀材料，管理我們候選產品的臨牀試驗並尋求監管部門的批准，以及擴大我們的產品組合，我們的研發費用將會增加。在短期內，我們預計我們的研發費用將增加，因為我們繼續進行日本的B-VEC OLE研究，繼續我們的KB407、KB408和腫瘤內KB707的第一階段試驗，啟動我們的吸入KB707的第一階段試驗，恢復KB105第1/2階段臨牀試驗的劑量，完成KB301的第一階段隊列3和4並啟動KB301的第二階段試驗，開始我們的眼科B-VEC的開放標籤研究，併為我們的其他候選產品產生臨牀前費用。由於與產品相關的眾多風險和不確定性
我們無法確定臨牀試驗的持續時間、成本和時間，因此，完成臨牀試驗的實際成本可能超過預期成本。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般及行政開支主要包括薪金及其他相關成本，包括行政、商業、業務發展及其他行政職能人員的股票薪酬。銷售、一般和行政費用還包括與公司和知識產權相關的法律費用、諮詢和會計服務、設施相關成本以及與獲得和維護專利相關的費用相關的專業費用。其他銷售、一般和行政成本包括差旅費用、患者探視計劃費用、管理服務費和其他銷售費用，其中包括運輸、運輸和手續費。
我們預計，未來我們的銷售、一般和管理費用將會增加，以支持我們候選產品的持續研究和開發。這些增加可能包括增加的保險費、與僱用更多人員有關的費用以及向外部顧問、律師和會計師支付的費用，以及其他費用。此外，我們預計我們將繼續增加我們的工資和人員成本以及其他費用，以支持B-VEC在全球的商業化。
Astra資本支出
2021年3月，我們完成了購買為容納我們的第二個CGMP設施ASTRA而建造的建築。我們在2023年3月獲得了ASTRA的永久佔用許可證，允許使用該建築的某些部分，隨後將ASTRA的一部分投入使用。該設施的鑑定工作於2023年晚些時候完成，我們開始了研發業務。我們在2023年發生了與ASTRA建設相關的大量資本支出，並預計在該設施的整個運營壽命內將繼續產生與ASTRA相關的資本支出。
出售優先審查代金券的收益
出售優先審查代金券的收益與我們收到的與FDA批准VYJUVEK有關的罕見兒科PRV的銷售收益有關。
利息和其他收入
利息和其他收入主要包括從我們的現金、現金等價物和投資中獲得的收入。
利息支出
利息支出主要包括已確認的非現金利息支出，用於支付與ASTRA購買結束時支付的現金對價相當的餘額，以適應財務義務。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。按照公認會計原則編制財務報表要求我們作出影響財務報表和附註所報告金額的估計和假設。我們持續評估估計，包括但不限於與收入確認相關的可變代價、基於股票的薪酬支出、應計支出、金融工具的公允價值以及在期內遞延所得税計算中計入的估值撥備。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設。實際結果可能與這些估計或假設大不相同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)中其他地方的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
在FDA於2023年5月批准VYJUVEK後，我們開始了商業營銷，並於2023年第三季度進行了第一次產品銷售。ASC 606 與客户簽訂合同的收入要求我們對合同中包含的可變對價進行估計，並將其包括在交易價格中。
產品收入淨額在交付和將控制權轉移給客户時按淨銷售價格或交易價格記錄，幷包括可變對價估計，這是由於公司與其客户之間的合同中提供的折扣、回扣、共同支付援助和退貨所產生的。
–即時支付折扣：作為即期付款的獎勵，我們向交易對手提供現金折扣。我們使用最可能金額法估計應計的即時支付折扣。我們預計所有符合條件的交易對手都將遵守合同條款，以賺取折扣。我們將折扣記錄為應收賬款、淨額和收入減少的備抵。
–政府回扣：我們參加了某些政府退税計劃，包括醫療補助、醫療保險和Tricare。我們使用期望值方法估計應計的政府退税。我們根據將開給合格患者的VYJUVEK的估計百分比、估計返點百分比和將開給合格患者的分銷渠道中的估計庫存水平來應計估計回扣，並將回扣記錄為收入的減少。應計政府回扣計入綜合資產負債表中的其他應計負債。對於聯邦醫療保險，該公司還根據聯邦醫療保險D部分計劃下處方藥覆蓋缺口中的患者數量估計應計負債。
–商業返點：我們參加某些商業回扣計劃。在這些回扣計劃下，我們向該計劃的商業實體或第三方管理員支付回扣。應計商業回扣使用期望值方法估算。我們根據合同價格、將開給合格患者的VYJUVEK的估計百分比和分銷渠道中的估計庫存水平來累積估計回扣，並將回扣記錄為收入的減少。應計商業回扣計入綜合資產負債表中的其他應計負債。
–CoPay援助：該公司在允許共同支付援助的州為符合條件的患者提供共同支付援助，幫助他們履行對保險提供商的共同支付義務。該公司通過第三方供應商向藥房報銷這一折扣。本公司使用期望值方法估算共同支付援助成本。這一估計是基於合同價格、將開給合格患者的VYJUVEK的估計百分比、根據第三方供應商的報告支付的平均援助以及分銷渠道中的估計庫存水平。共同支付援助費用作為收入減少額入賬，並在合併資產負債表的其他應計負債中應計。
–產品退貨：我們向SPS和SDS提供僅與收到時發現的產品損壞或缺陷相關的有限退貨權利，因此我們期望最低限度的退貨。估計退貨時考慮了幾個因素，包括這些有限的產品退貨權、歷史退貨活動和其他相關因素。截至2023年12月31日的一年沒有回報。
可變對價被估計並降低交易價格，以反映我們根據合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計，並在確認相關產品收入的同一時期內被記錄。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在被認為未來期間確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉的情況下，才會包含在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將在這些差異已知的時間段內調整這些估計。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用、預付資產和其他流動負債。這一過程包括審查未結合同和承諾，與我們的人員溝通以確定已為我們提供的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計研發費用和其他流動負債進行估計。應計研發費用、預付資產和其他流動負債的例子包括支付給合同製造商的與生產臨牀前和臨牀試驗材料有關的費用。
我們根據與代表我們生產臨牀材料的實體簽訂的合同所提供的服務的估計，記錄與臨牀製造相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。根據這類合同支付的款項在很大程度上取決於成功完成與藥品生產有關的許多單獨任務。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段，以及每段時間內實際提供的服務。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將在這些差異已知的時間段內調整這些估計。
基於股票的薪酬
我們已經應用了財務會計準則委員會會計準則編纂的公允價值確認條款，或ASC，主題718。薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以説明基於股票的薪酬。我們確認與授予股票期權相關的補償成本，該補償成本基於授予日授予股票期權的估計公允價值。下面描述的是我們用來衡量基於股票的薪酬費用的方法。
ASC 718要求所有基於股票的支付，包括股票期權和限制性股票的授予，都必須根據授予日期的公允價值在經營報表中予以確認。補償支出按授予日相關服務期(通常為歸屬期限)的公允價值以直線基礎確認。
確定要記錄的股票補償金額需要我們對股票獎勵在其計量日期的公允價值進行估計。我們確認在必要的服務期內的基於股票的補償費用，這是獎勵的歸屬期。計算股票獎勵的公允價值需要我們做出假設。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來評估我們的股票期權獎勵。使用這種估值方法需要我們對普通股的波動性、接近我們股票期權預期期限的無風險利率和我們的預期股息收益率做出假設。一旦我們獲得了足夠的歷史波動率數據，我們就不再使用具有代表性的同行組，從2021年第四季度起，我們只使用我們自己的歷史波動率數據來估計預期波動率，因為現在有足夠的關於我們自己股價波動性的歷史信息。我們採用簡化方法計算出《美國證券交易委員會職工會計公報》第107號所規定的預期期限。基於股份的支付。由於我們沒有足夠的歷史股票期權活動數據來提供合理的基礎來估計授予員工的股票期權的預期期限。我們使用零股息率，因為我們從未支付過現金股息，目前也沒有支付現金股息的意圖。每筆贈款使用的無風險利率是基於預期壽命相似的工具在授予時生效的美國國債收益率曲線。
經營成果
截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， | | 變化 |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 vs. 2022 | | 2022 vs. 2021 |
產品收入，淨額 | $ | 50,699 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,699 | | | $ | — | |
| 費用 | | | | | | | | | |
銷貨成本 | 3,094 | | | — | | | — | | | 3,094 | | | — | |
| 研發 | 46,431 | | | 42,461 | | | 27,884 | | | 3,970 | | | 14,577 | |
| 銷售、一般和行政 | 98,401 | | | 77,735 | | | 40,391 | | | 20,666 | | | 37,344 | |
| 訴訟和解 | 12,500 | | | 25,000 | | | — | | | (12,500) | | | 25,000 | |
| 總運營費用 | 160,426 | | | 145,196 | | | 68,275 | | | 15,230 | | | 76,921 | |
| 運營虧損 | (109,727) | | | (145,196) | | | (68,275) | | | 35,469 | | | (76,921) | |
其他收入(費用) | | | | | | | | | |
出售優先審查代金券的收益 | 100,000 | | | — | | | — | | | 100,000 | | | — | |
| 利息和其他收入，淨額 | 22,624 | | | 5,221 | | | 197 | | | 17,403 | | | 5,024 | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (1,492) | | | — | | | 1,492 | |
所得税前收入(虧損) | 12,897 | | | (139,975) | | | (69,570) | | | 152,872 | | | (70,405) | |
所得税費用 | (1,965) | | | — | | | — | | | (1,965) | | | — | |
淨收益(虧損) | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | 150,907 | | | $ | (70,405) | |
產品收入，淨額
由於VYJUVEK在2023年5月19日獲得FDA批准後的初步銷售，截至2023年12月31日的年度的產品收入淨額為5070萬美元，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度為零。到目前為止，我們所有的產品收入都來自美國。
銷貨成本
由於VYJUVEK在2023年5月19日獲得FDA批准後首次銷售，截至2023年12月31日的年度的銷售成本為310萬美元，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的銷售成本為零。在.之前
在2023年5月獲得FDA對VYJUVEK的批准後，與VYJUVEK製造相關的成本被計入研發費用。因此，2023年銷售的庫存成本的一部分在FDA批准之前支出。
研究和開發費用
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研發費用增加了約400萬美元。研究和開發費用增加是由於工資相關費用增加580萬美元，這主要是由於為支持整體增長而增加的人員，其中包括基於股票的薪酬增加220萬美元，折舊增加220萬美元，以及主要由於設施費用增加而增加的其他研究和開發費用約42.8萬美元。這些增長被臨牀前、臨牀和商業前製造減少200萬美元所部分抵消，這是因為在FDA批准後與VYJUVEK的製造相關的成本被記錄為庫存，以及在一段時間內為我們產品的計劃生產而購買的原材料和實驗室用品的接收減少，間接費用分配減少到庫存130萬美元，以及外包研發成本減少120萬美元。
在截至2022年12月31日的一年中，研發費用比截至2021年12月31日的一年增加了1460萬美元。研發開支增加是由於薪酬相關開支增加890萬美元，這主要是由於支持整體增長的人員增加所致，其中包括基於股票的薪酬增加450萬美元，外包研發活動增加230萬美元，臨牀前、臨牀和商業前製造活動增加100萬美元，以及主要由於折舊和許可費增加而增加的其他研究和開發費用240萬美元。
下表彙總了截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度按候選產品或計劃劃分的研發費用，以及按類型劃分的未分配費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， | | 變化 |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 vs. 2022 | | 2022 vs. 2021 |
KB103(1) | | $ | 9,039 | | | $ | 8,096 | | | $ | 6,204 | | | $ | 943 | | $ | 1,892 |
| KB105 | | 282 | | | 276 | | | 74 | | | 6 | | 202 |
| KB407 | | 1,668 | | | 1,895 | | | 987 | | | (227) | | 908 |
| KB301 | | 460 | | | 1,312 | | | 1,217 | | | (852) | | 95 |
| KB707 | | 3,828 | | | 400 | | | — | | | 3,428 | | 400 |
| 其他皮膚科課程 | | 2 | | | 500 | | | 789 | | | (498) | | (289) |
| 其他呼吸系統項目 | | 1,043 | | | 972 | | | 280 | | | 71 | | 692 |
| 其他美學節目 | | 91 | | | 114 | | | 16 | | | (23) | | 98 |
| 其他研究項目 | | 638 | | | 876 | | | 799 | | | (238) | | 77 |
| 其他發展計劃 | | 939 | | | 645 | | | 708 | | | 294 | | (63) |
| 基於股票的薪酬 | | 10,051 | | | 7,897 | | | 3,435 | | | 2,154 | | 4,462 |
其他未分配的製造費用(2) | | 12,550 | | | 15,036 | | | 9,207 | | | (2,486) | | 5,829 |
其他未分配費用(3) | | 5,840 | | | 4,442 | | | 4,168 | | | 1,398 | | 274 |
| 研發費用 | | $ | 46,431 | | $ | 42,461 | | $ | 27,884 | | $ | 3,970 | | $ | 14,577 |
(1)截至2023年12月31日止的年度, KB103費用包括審批前活動成本，上市後研究成本和海外臨牀前和臨牀試驗成本、許可和監管成本。
(2)未分配的製造費用包括分攤的商業化前製造成本，主要涉及原材料、合同製造、合同測試、工藝開發、質量控制和質量保證活動，以及在我們的臨牀前和臨牀開發計劃中支持多種候選產品開發的其他製造成本。
(3)其他未分配的費用包括租金、倉儲、折舊和其他與設施相關的成本，我們沒有分配給我們的各個候選產品。
如上所述，與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研發費用增加了約400萬美元。KB103的費用增加了94.3萬美元，這是因為支持VYJUVEK的審批前活動的工資相關費用增加，臨牀試驗成本，許可證和監管成本，與海外臨牀試驗和監管機構備案相關的成本，以及分配的研究和
開發費用。KB707的支出增加了340萬美元，原因是與工資相關的成本增加，以及為第一階段臨牀試驗做準備的合同研究成本增加。基於股票的薪酬增加了220萬美元，原因是內部資源增加，以支持整體研發增長。此外，其他未分配費用增加140萬美元，主要原因是折舊費用增加，但分配給庫存的租金費用減少抵消了這一增加。這些增加被以下因素部分抵銷：其他未分配製造費用減少250萬美元，原因是在FDA批准後，與VYJUVEK製造相關的成本被記錄為庫存，以及用於計劃生產我們的產品和候選產品的原材料在一段時間內減少，KB301費用減少852,000美元，由於臨牀研究成本的時間安排，KB301費用減少，以及由於合同製造費用減少，其他皮膚病計劃支出減少498,000美元。
研發費用增加1,460萬美元止年度 2022年12月31日與當年相比截至2021年12月31日。KB103的費用增加了190萬美元，這主要是由於與OLE研究相關的工資支出和臨牀試驗成本增加所致。由於工資費用和臨牀前成本的增加，KB407的費用增加了90.8萬美元。由於合同研究費用增加，其他呼吸系統費用增加了692000美元。KB707的支出增加了40萬美元，主要與支持初步研究活動的工資有關。基於股票的薪酬增加的原因是內部資源增加了450萬美元，以支持整體研發增長。未分配的製造費用增加了580萬美元，這主要是因為收到了為運行我們的產品而計劃的製造所購買的原材料。
銷售、一般和行政費用
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度銷售、一般和行政費用增加了2070萬美元。銷售、一般和行政支出增加的主要原因是與薪資有關的費用增加了約1,510萬美元，這主要是由於為支持整體增長而增加的人員，其中包括基於股票的薪酬增加了約450萬美元，與推出VYJUVEK有關的銷售費用增加了170萬美元，信息技術基礎設施費用增加了210萬美元，與軟件有關的費用增加了130萬美元，差旅費用增加了110萬美元，贊助商增加了42.5萬美元，法律費用淨額增加了381000美元，其中包括訴訟收益減少57萬美元，法律和專業費用減少189 000美元，其他銷售、一般和行政費用增加676 000美元，主要是由於折舊和租金費用增加，抵消了這一減少額。這些增加被商業準備費用減少120萬美元、醫療事務費用減少46.6萬美元和業務發展費用減少42.8萬美元部分抵消。
與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政費用增加了3730萬美元。一般和行政支出增加的主要原因是與薪金有關的支出增加約2 880萬美元，這主要是由於為支持總體增長而增加的人員，其中包括基於股票的薪酬增加約1 340萬美元，商業準備費用增加約570萬美元，醫療費用增加58.1萬美元，差旅費用增加53.6萬美元，以及其他行政費用增加290萬美元，主要原因是水電費、信息技術費用和會議費增加。這些增加被法律費用淨額減少120萬美元部分抵消，其中包括法律和專業費用減少280萬美元，但主要是由於PeriphaGen訴訟的和解，訴訟收益減少了約160萬美元。
訴訟和解
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的訴訟和解金額分別為1,250萬美元和2,500萬美元，其中包括與PeriphaGen的訴訟和解金額。有關更多信息，請參閲本表格10-K所列合併財務報表附註7中的“法律訴訟”。
出售優先審查代金券的收益
截至2023年12月31日止年度，出售優先審查憑證的收益為1億美元，與出售我們的罕見兒科PRV有關，該PRV因FDA批准VYJUVEK而授予本公司。
其他收入(費用)
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的利息及其他收入分別為2260萬美元、520萬美元及19.7萬美元，包括我們投資到期的已實現收益、我們現金、現金等價物及投資賺取的利息收入。
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的利息支出分別為零、零和150萬美元。2021年利息開支與截至2021年12月31日止年度為租賃負債而建造的財務責任增加有關。
所得税費用
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的所得税費用分別為200萬美元、零和零。於二零二三年，所得税開支涉及與PRV銷售及我們於該等司法管轄區的初步商業活動有關的美國州及聯邦税項。有關更多資料，請參閲本表格10-K所載綜合財務報表附註之附註11。
流動性與資本資源
概述
於2023年12月31日，我們的現金、現金等價物及短期投資結餘約為5.322億元。自開始運營以來，我們一直遭受運營虧損。截至2023年12月31日止年度的淨收入為1，090萬美元，截至2022年及2021年12月31日止年度的淨虧損分別為1. 40億美元及6，960萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.698億美元。與我們以前的公開和私人發行和出售PRV籌集的淨收益，我們相信我們的現金，現金等價物和短期投資將足以讓我們為我們的業務提供資金至少12個月，從本表格10-K的提交日期。
我們向運營盈利能力的過渡取決於VYJUVEK的持續成功商業化以及我們候選產品的成功開發，批准和商業化以及足以支持我們成本結構的收入水平的實現。此外，我們預計在滿足監管和質量標準、維持產品和臨牀試驗以及進一步圍繞我們當前和未來的候選產品開展工作方面會產生越來越多的成本。我們打算通過手頭現金和現金等價物、出售VYJUVEK產生的收入、出售股權、債務融資為未來運營提供資金，我們還可能通過與戰略合作伙伴或其他來源的安排尋求額外資本。
與臨牀試驗相關的成本可能無法預測，因此無法保證我們將有足夠的資金來資助我們對KB 105、KB 407、KB 301、KB 707的持續臨牀研究或我們計劃的其他候選產品的臨牀和臨牀前研究或我們的運營。此外，我們預計未來收入將因多種原因而在不同時期波動，包括任何產品銷售的時間和數量不確定。雖然我們正在建設我們的內部載體制造能力，但我們的一些製造活動將外包給第三方。此外，我們目前利用第三方合同研究組織開展我們的一些臨牀開發活動。在我們尋求獲得候選產品的監管批准時，我們預計在準備產品銷售、營銷、商業製造、包裝、標籤和分銷時，將繼續產生大量的製造和商業化費用。此外，根據我們與PeriphaGen達成的和解協議，我們將需要在累計銷售總額達到1億美元、累計銷售總額達到2億美元和累計銷售總額達到3億美元時支付三筆1250萬美元的或有里程碑付款。我們的資金可能不足以使我們進行關鍵的臨牀試驗，尋求營銷批准或商業推出KB 104，KB 105，KB 407，KB 408，KB 301，KB 707或任何其他候選產品。因此，為了獲得這些或任何其他候選產品的營銷批准並將其商業化，我們可能需要通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，如果有的話。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況及我們推行業務策略的能力產生負面影響。
營運資本要求
我們的主要資本用途是，我們預計在不久的將來將繼續是，補償和相關費用，臨牀前和臨牀材料的製造成本，監管費用，第三方臨牀試驗研發服務，實驗室和相關用品，銷售費用，製造我們的商業產品的成本，法律費用，支付給PeriphaGen的結算金額和一般管理費用。為了完成我們的任何候選產品獲得監管批准的過程，並建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、製造、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們可能需要大量額外資金。
我們對運營資本需求的預測是基於可能被證明是不正確的假設，我們可能會比預期更快地使用所有可用的資本資源。由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•將我們的主導產品VYJUVEK商業化和營銷所需的成本；
•我們目前候選產品的臨牀試驗的進度、時間和成本；
•VYJUVEK的製造進度、時間和成本以及VYJUVEK商業銷售的收入；
•為當前和未來的候選產品繼續開發和提交IND申請；
•我們未來可能進行的任何候選產品的藥物發現、實驗室測試、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進度、時間、成本和結果；
•維護我們自己的商業規模CGMP製造設施的成本；
•尋求監管批准的結果、時間和成本；
•與第三方製造商的製造工藝開發和評估相關的成本；
•VYJUVEK和我們的候選產品的費用，如果獲得批准，將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府當局、私人醫療保險公司和其他第三方付款人報銷；
•我們當前和未來候選產品的商業化活動的成本，如果我們獲得此類候選產品的營銷批准，包括建立產品銷售、醫療、營銷、分銷和製造能力的成本和時機；
•根據收到的市場批准，如果有的話，從商業銷售我們的當前和未來的候選產品收到的收入；
•我們未來可能建立的任何合作、許可、諮詢或其他安排的條款和時間；
•與任何專利或其他知識產權的許可、申請、起訴、維護、辯護和執行有關的我們可能被要求支付或我們可能收到的任何付款的金額和時間，包括根據我們的許可協議我們有義務支付的里程碑和特許權使用費以及專利訴訟費用；
•我們目前的許可協議仍然有效，以及我們在這些協議下實現了里程碑；
•我們是否有能力以優惠的條款建立和維護協作和許可；以及
•我們可以在多大程度上收購或許可其他候選產品和技術。
我們可能需要獲得大量額外資金，才能獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。此外，債務融資(如果可行)將導致固定支付義務增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能會被迫大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化，在比其他情況更可取的更早階段尋找合作伙伴，或者以比其他條件更不利的條款尋找合作伙伴，並放棄或許可我們對我們候選產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。
合同義務
經營租約
經營租賃支付是指我們對我們位於賓夕法尼亞州匹茲堡的公司總部、位於馬薩諸塞州波士頓的辦公地點、在瑞士和荷蘭的辦公地點以及與我們的第二個CGMP製造工廠ASTRA相關的地面租賃做出的未來最低租金承諾。截至2023年12月31日，我們的經營租賃義務的未來付款總額為1,620萬美元，其中150萬美元將在未來12個月內到期，其餘款項將根據各自的租賃條款到期。有關租賃的更多詳細信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包含的合併財務報表附註8。
臨牀供應和產品製造協議
我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方就臨牀前研究、臨牀試驗以及測試和製造服務達成各種協議。根據這些協議中的某些協議，我們有義務支付里程碑式的付款。根據這些協議，截至2023年12月31日的估計剩餘承諾約為170萬美元，預計全部將在未來12個月內到期。
Astra合同義務
我們已經與各種第三方簽訂了合同，以完成我們的第二個CGMP設施ASTRA並使其合格。這些合同通常要求在實現某些里程碑時支付服務費或材料費。截至2023年12月31日的估計剩餘承諾額為820萬美元，預計全部將在未來12個月內到期。
現金流
下表彙總了我們的現金來源和用途(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (88,804) | | | $ | (100,569) | | | $ | (47,938) | |
投資活動提供(用於)的現金淨額 | 82,638 | | | (114,083) | | | (226,770) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 202,750 | | | 35,347 | | | 347,685 | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (156) | | | (41) | | | — | |
| 現金淨變動額 | $ | 196,428 | | | $ | (179,346) | | | $ | 72,977 | |
經營活動
於截至2023年12月31日止年度的經營活動中使用的現金淨額為8880萬美元，主要包括經非現金項目調整後的淨收益1,090萬美元及6,190萬美元，主要包括出售稀有兒科PRV的收益1.0億美元、基於股票的薪酬開支3,990萬美元、投資已實現收益510萬美元、折舊及攤銷370萬美元、其他非現金項目45.1萬美元以及營運資本淨額增加所使用的現金約3,790萬美元。
2022年12月31日年度在經營活動中使用的現金淨額為1.006億美元，主要包括經非現金項目調整後的1.4億美元淨虧損3660萬美元，主要包括基於股票的薪酬支出3320萬美元和折舊及攤銷410萬美元，以及由淨營運資本減少提供的現金約280萬美元。
2021年12月31日的經營活動中使用的現金淨額為4790萬美元，主要包括經非現金項目調整後的淨虧損6960萬美元和1910萬美元，主要包括1530萬美元的基於股票的薪酬支出、280萬美元的折舊和攤銷以及150萬美元的利息支出，以及由淨營運資本減少提供的現金約250萬美元。
投資活動
截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額約為8260萬美元，主要包括出售罕見的兒科PRV的1.0億美元收益，5.032億美元投資到期收益，5.088億美元可供出售投資證券的購買，以及1180萬美元的支出，用於擴建我們的ASTRA設施，改善新的辦公空間，以及購買計算機和實驗室設備。
在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額約為1.141億美元，主要包括購買3.188億美元的可供出售投資證券，以及用於擴建我們的ASTRA設施、改善新寫字樓租賃以及購買計算機和實驗室設備的支出5300萬美元，但部分被投資到期收益2.577億美元所抵消。
截至2021年12月31日的一年，用於投資活動的現金淨額約為2.268億美元，主要包括購買1.905億美元的可供出售投資證券，以及用於擴建我們的ASTRA設施、改善新辦公空間的租賃以及購買計算機和實驗室設備的支出6830萬美元，部分被投資到期所得的3200萬美元所抵消。
融資活動
截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為2.028億美元，主要包括私募股權發行所得收益160.0,000,000美元和主要來自行使股票期權的收益4,350萬美元，部分被用於結算既有限制性股票獎勵的員工預扣税支付的749,000美元所抵銷。
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3530萬美元，主要來自通過我們的市場股權發行計劃(“ATM”)以加權平均價每股69.00美元公開發行434,782股普通股的收益。扣除承銷折扣和約90萬美元的佣金後，我們從此次發行中獲得的淨收益為2910萬美元。此外，我們收到了700萬美元與行使和結算員工股票期權和限制性股票獎勵有關的收益，被為結算限制性股票獎勵而支付的64.9萬美元税款所抵消。
截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為3.477億美元，主要來自後續公開發行2211,538股普通股的收益，包括承銷商以每股65.00美元購買的288,461股普通股和2866,667股普通股，包括承銷商以每股75.00美元購買的20萬股普通股。扣除承銷折扣和佣金約2,150萬美元，以及應付其他發售費用425,000美元后，我們的發售所得款項淨額為3.368億美元。
近期會計公告
見本公司合併財務報表附註2。
第7A項。關於市場風險的定性和定量披露
截至2023年12月31日，我們擁有約5.322億美元的現金、現金等價物和短期投資，主要包括貨幣市場基金、商業票據、公司債券和政府機構證券。對這些金融工具的投資是按照一項投資政策進行的，該政策規定了我們可能考慮投資的證券的類別、分配和評級。我們投資活動的主要目標是保住本金，同時在不顯著增加風險的情況下最大化我們獲得的收入。我們投資的一些金融工具可能受到市場風險的影響。這意味着，現行利率的變化可能會導致這些工具的價值波動。例如，如果我們購買了一種以固定利率發行的證券，而當時的利率後來上升了，那麼該證券的價值可能會下降。為了儘量減少這種風險，我們打算維持一個投資組合，其中可能包括現金、現金等價物和可供出售的各種證券的短期投資證券，這些證券可能包括貨幣市場基金、政府和非政府債務證券以及商業票據，所有這些證券的到期日都不同。根據我們目前的投資組合，我們認為我們的經營業績或我們的財務狀況不會因利率立即變化10%而受到重大影響。
截至2023年12月31日，我們已在歐洲和澳大利亞建立了業務，並持有瑞士法郎、歐元和澳元現金。我們面臨以上述外幣進行交易所產生的匯率風險，但我們的海外業務目前對我們的業務並不重要。我們不相信我們的經營業績或財務狀況會因外幣匯率即時變動10%而受到重大影響。
我們不為投機交易目的持有或發行衍生工具、衍生商品工具或其他金融工具。此外，我們不認為我們的現金、現金等價物和短期投資有重大違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資不包含過度風險，但我們不能絕對保證我們未來進行的任何投資不會受到市場價值不利變化的影響。我們的現金、現金等價物和短期投資按公允價值入賬。
項目8.財務報表和補充數據
財務報表索引
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告 (畢馬威，LLP, 賓夕法尼亞州匹茲堡(美國公司)，PCAOB ID號185) (邁耶·霍夫曼·麥肯P.C., 加利福尼亞州聖地亞哥，PCAOB ID號199) | F-2 |
| | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表 | F-4 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的綜合經營及全面收益(虧損)報表 | F-5 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的股東權益綜合報表 | F-6 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的合併現金流量表 | F-7 |
| | |
合併財務報表附註 | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
克里斯特爾生物技術公司：
對新一輪金融危機的看法 合併財務報表
我們審計了Krystore Biotech公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，截至2023年12月31日的兩年期間各年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩年期間每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們2024年2月26日的報告對公司財務報告內部控制的有效性發表了無保留意見。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/畢馬威律師事務所
自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。
匹茲堡，賓夕法尼亞州
2024年2月26日
獨立註冊會計師事務所報告
提交給董事會和
克里斯特爾生物技術公司的股東：
對財務報表的幾點看法
本公司已審核所附Krystore Biotech，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日止年度的綜合經營報表及全面虧損、股東權益及現金流量，以及相關附註(統稱“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的年度的經營結果及其現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
我們自2017年以來一直擔任本公司的審計師，該審計於2022年結束。
書名/作者聲明：[by]/Mayer Hoffman McCann P.C.
加利福尼亞州聖地亞哥
2022年2月28日
克里斯特爾生物技術公司。
合併資產負債表
| | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，股票和麪值數據除外) | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 | |
| | | | |
| 資產 | | | | |
| 流動資產 | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 358,328 | | | $ | 161,900 | | |
| 短期投資 | 173,850 | | | 217,271 | | |
應收賬款淨額 | 42,040 | | | — | | |
庫存 | 6,985 | | | — | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 6,706 | | | 4,608 | | |
| 流動資產總額 | 587,909 | | | 383,779 | | |
| 財產和設備，淨額 | 161,202 | | | 161,684 | | |
| 長期投資 | 61,954 | | | 4,621 | | |
| 使用權資產 | 7,027 | | | 8,042 | | |
| 其他非流動資產 | 263 | | | 324 | | |
| 總資產 | $ | 818,355 | | | $ | 558,450 | | |
| 負債與股東權益 | | | | |
| 流動負債 | | | | |
| 應付帳款 | $ | 4,132 | | | $ | 3,981 | | |
| 租賃負債的當期部分 | 1,474 | | | 1,561 | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 27,488 | | | 23,305 | | |
| | | | |
| 流動負債總額 | 33,094 | | | 28,847 | | |
| 租賃責任 | 6,620 | | | 7,372 | | |
| | | | |
| 總負債 | 39,714 | | | 36,219 | | |
承付款和或有事項(附註7) | | | | |
| 股東權益 | | | | |
普通股；美元0.00001票面價值；80,000,00012月31日授權的股票，
2023年和2022年；28,236,673和25,763,743分別於2023年、2023年和2022年12月31日發行和發行的股份 | — | | | — | | |
| 額外實收資本 | 1,047,830 | | | 803,718 | | |
累計其他綜合損益 | 638 | | | (728) | | |
| 累計赤字 | (269,827) | | | (280,759) | | |
| 股東權益總額 | 778,641 | | | 522,231 | | |
| 總負債和股東權益 | $ | 818,355 | | | $ | 558,450 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併經營表和全面損益表(虧損)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | |
| (以千為單位，不包括每股和每股數據) | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
產品收入，淨額 | $ | 50,699 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 費用 | | | | | | |
銷貨成本 | 3,094 | | | — | | | — | | |
| 研發 | 46,431 | | | 42,461 | | | 27,884 | | |
銷售、一般和行政 | 98,401 | | | 77,735 | | | 40,391 | | |
| 訴訟和解 | 12,500 | | | 25,000 | | | — | | |
| 總運營費用 | 160,426 | | | 145,196 | | | 68,275 | | |
| 運營虧損 | (109,727) | | | (145,196) | | | (68,275) | | |
其他收入(費用) | | | | | | |
出售優先審查代金券的收益 | 100,000 | | | — | | | — | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 22,624 | | | 5,221 | | | 197 | | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (1,492) | | |
所得税前收入(虧損) | 12,897 | | | (139,975) | | | (69,570) | | |
所得税費用 | (1,965) | | | — | | | — | | |
淨收益(虧損) | 10,932 | | | (139,975) | | | (69,570) | | |
可供出售證券和其他證券未實現收入（損失） | 1,366 | | | (565) | | | (169) | | |
綜合收益(虧損) | $ | 12,298 | | | $ | (140,540) | | | $ | (69,739) | | |
| | | | | | |
| 每股普通股淨收益(虧損)： | | | | | | |
| 基本信息 | $ | 0.40 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
| 稀釋 | $ | 0.39 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
| | | | | | |
| 加權平均已發行普通股： | | | | | | |
| 基本信息 | 27,154,190 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
| 稀釋 | 27,751,809 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
股東權益合併報表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，股票除外) | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計 其他 全面 收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
權益 | |
| | 股票 | | 金額 | | | | | |
2021年1月1日的餘額 | 19,714,220 | | | $ | — | | | $ | 363,292 | | | $ | 6 | | | $ | (71,214) | | | $ | 292,084 | | |
| 普通股發行，淨額 | 5,493,765 | | | — | | | 355,628 | | | — | | — | | 355,628 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | 15,603 | | | — | | — | | 15,603 | | |
| 未實現投資和其他損失（1） | — | | — | | — | | (169) | | | — | | (169) | | |
| 淨虧損 | — | | — | | — | | — | | (69,570) | | | (69,570) | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 25,207,985 | | | $ | — | | | $ | 734,523 | | | $ | (163) | | | $ | (140,784) | | | $ | 593,576 | | |
| 普通股發行，淨額 | 573,637 | | | — | | | 36,063 | | | — | | | — | | | 36,063 | | |
| 交回税款及沒收的股份 | (17,879) | | | — | | | (649) | | | — | | | — | | | (649) | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 33,781 | | | — | | | — | | | 33,781 | | |
| 未實現投資和其他損失（1） | — | | | — | | | — | | | (565) | | | — | | | (565) | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (139,975) | | | (139,975) | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 25,763,743 | | | $ | — | | | $ | 803,718 | | | $ | (728) | | | $ | (280,759) | | | $ | 522,231 | | |
| 普通股發行，淨額 | 2,482,481 | | | — | | | 203,682 | | | — | | | — | | | 203,682 | | |
交回税款的股份 | (9,551) | | | — | | | (749) | | | — | | | — | | | (749) | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 41,179 | | | — | | | — | | | 41,179 | | |
投資和其他未實現收益（1） | — | | | — | | | — | | | 1,366 | | | — | | | 1,366 | | |
淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 10,932 | | | 10,932 | | |
| 2023年12月31日餘額 | 28,236,673 | | | $ | — | | | $ | 1,047,830 | | | $ | 638 | | | $ | (269,827) | | | $ | 778,641 | | |
(1)包括外幣兑換損失，661,000美元78千元，一元之利。7截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集團的資產淨值分別為1，000，000港元及1，000，000港元。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併現金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 經營活動 | | | | | | |
淨收益(虧損) | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | |
將淨收益(虧損)與經營活動中使用的現金淨額進行調整 | | | | | | |
出售優先審查代金券的收益 | (100,000) | | | — | | | — | | |
折舊 | 5,007 | | | 2,643 | | | 1,849 | | |
(累加)攤銷 | (1,278) | | | 1,412 | | | 920 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 39,933 | | | 33,230 | | | 15,319 | | |
| 固定資產處置損失 | 27 | | | 72 | | | — | | |
| 非現金利息支出 | — | | | — | | | 1,492 | | |
已實現的投資收益 | (5,092) | | | (570) | | | — | | |
| 其他，淨額 | (451) | | | (192) | | | (454) | | |
| 經營性資產和負債的變動 | | | | | | |
應收賬款 | (42,040) | | | — | | | — | | |
庫存 | (4,475) | | | — | | | — | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (908) | | | (311) | | | (691) | | |
| 其他非流動資產 | (64) | | | (150) | | | 65 | | |
| 租賃責任 | (829) | | | (647) | | | (285) | | |
| 應付帳款 | (101) | | | (1,254) | | | 712 | | |
應計回扣 | 5,977 | | | — | | | — | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 4,558 | | | 5,173 | | | 2,705 | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (88,804) | | | (100,569) | | | (47,938) | | |
| | | | | | |
| 投資活動 | | | | | | |
出售優先審查代金券所得款項 | 100,000 | | | — | | | — | | |
| 購置財產和設備 | (11,799) | | | (52,979) | | | (68,336) | | |
| 購買投資 | (508,776) | | | (318,781) | | | (190,462) | | |
投資到期日 | 503,213 | | | 257,677 | | | 32,028 | | |
投資活動提供(用於)的現金淨額 | 82,638 | | | (114,083) | | | (226,770) | | |
| | | | | | |
| 融資活動 | | | | | | |
普通股發行，扣除發行成本 | 203,499 | | | 35,996 | | | 355,645 | | |
| 與結算限制性股票獎勵有關的税款 | (749) | | | (649) | | | — | | |
ASTRA建造到訴訟責任的償還 | — | | | — | | | (7,960) | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 202,750 | | | 35,347 | | | 347,685 | | |
| | | | | | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (156) | | | (41) | | | — | | |
| | | | | | |
| 現金和現金等價物淨變化 | 196,428 | | | (179,346) | | | 72,977 | | |
| | | | | | |
| 年初現金及現金等價物 | 161,900 | | | 341,246 | | | 268,269 | | |
| 年終現金及現金等價物 | $ | 358,328 | | | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | |
| | | | | | |
| 非現金投融資活動的補充披露 |
| 財產和設備的未付購置款 | $ | 8,602 | | | $ | 14,927 | | | $ | 15,363 | | |
| 使用權資產的初始確認 | $ | — | | | $ | 1,556 | | | $ | 4,396 | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併財務報表附註
1. 組織
Krystore Biotech，Inc.(公司、我們或其他類似的代詞)於2016年4月開始運營。2017年3月，公司從加利福尼亞州的有限責任公司轉變為特拉華州的C公司，並從Krystore Biotech LLC更名為Krystore Biotech，Inc.。2018年6月，公司在澳大利亞註冊了一家全資子公司，目的是在澳大利亞進行臨牀前和臨牀研究。2019年4月，本公司在特拉華州的全資子公司Jeune Aesthetics，Inc(“Jeune Aesthetics”)註冊成立了Jeune Aesthetics，Inc.，目的是進行美容皮膚狀況的臨牀前和臨牀研究。2022年1月、2022年8月、2022年12月和2023年8月，公司分別在瑞士、荷蘭、法國和德國成立了全資子公司，以便在歐洲建立初步業務，將公司的產品線商業化。
我們是一家完全整合的商業化生物技術公司，專注於基因藥物的發現、開發和商業化，以治療高度未滿足醫療需求的疾病。我們的第一個商業產品，VYJUVEK®，於2023年5月19日獲得FDA批准用於治療DEB，隨後我們開始了美國商業上市。VYJUVEK是FDA批准用於治療DEB的第一種藥物。
使用我們基於工程HSV-1的專利基因治療技術平臺，我們創建了有效將治療性轉基因遞送到多個器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄並翻譯編碼的效應物以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或在患者家中由醫療保健專業人員制定非侵入性或微創給藥途徑的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，以顯着改善患有罕見和嚴重疾病的患者的生活。我們的創新技術平臺由一個經FDA檢查的商業規模現行藥品生產質量管理規範（“CGMP”）生產設施和第二個已完成且合格的商業規模CGMP設施支持，以支持未來的擴張。
流動性
截至2023年12月31日，公司累計赤字為美元。269.8百萬美元。我們向運營盈利的過渡取決於VYJUVEK的持續成功商業化，以及我們其他候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持公司成本結構的收入水平。管理層打算通過其手頭現金和現金等價物、出售VYJUVEK產生的收入、出售股權和債務融資為未來的運營提供資金，並可能通過與戰略合作伙伴的安排或其他來源尋求額外資本。不能保證將以公司可接受的條款提供額外資金(如果有的話)。
該公司面臨生物技術行業公司常見的風險，包括但不限於候選產品在臨牀和臨牀前研究中失敗、競爭對手對候選產品的開發或其他技術創新、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、對政府法規的遵守以及候選產品商業化的能力。該公司預計，在VYJUVEK可能獲得全球監管機構批准之前，進一步推進其流水線和擴大其商業化能力將產生鉅額成本。該公司認為，其現金、現金等價物和大約#美元的短期投資532.2截至2023年12月31日的100萬美元將足以使公司為其計劃的運營提供資金，至少在本年度報告以10-K表格的日期起計的12個月內。
2. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。某些上期金額已重新分類，以符合本期列報。重新分類的金額不會影響公司以前報告的財務狀況或經營結果。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。實際結果可能與這些估計大相徑庭。管理層在制定估算時考慮了許多因素，
在編制這些財務報表時使用的假設。管理層必須在這一過程中做出重大判斷。此外，其他因素可能會影響估計，包括：預期的業務和運營變化、與編制估計時使用的假設相關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否預期能代表未來趨勢。估算過程通常可能會對最終的未來結果產生一系列潛在的合理估算，管理層必須選擇一個在該合理估算範圍內的數額。如果未來的實際結果與公司的估計不同，公司將在知道這些差異的時間段內調整這些估計。估計用於以下領域，其中包括：與收入確認相關的可變對價、基於股票的薪酬支出、應計支出、金融工具的公允價值以及包括在遞延所得税計算中的估值撥備。
細分市場和地理信息
經營分部乃指主要經營決策者或決策小組在決定如何分配資源及評估表現時，可獲得獨立離散資料以供評估之企業組成部分。公司和公司的主要經營決策者查看公司的運營和管理其業務， 一經營分部，即醫藥產品開發及商業化業務。
現金、現金等價物和投資
現金及現金等價物包括貨幣市場基金及銀行存款。現金等價物被定義為短期、高流動性的投資，購買之日起原到期日為90天或更短。
到期日少於一年的投資在合併資產負債表中被分類為短期投資，包括商業票據、公司債券和美國政府機構證券。到期日超過一年的投資於綜合資產負債表分類為長期投資，包括公司債券及美國政府機構證券。應計投資利息也列為短期投資。
由於我們的整個投資組合被視為可用於當前業務，我們將所有投資分類為可供出售證券。可供出售證券按公平值列賬，未變現收益及虧損於累計其他全面收益（虧損）內呈報，其為綜合資產負債表內股東權益的獨立組成部分。購買時產生的任何溢價攤銷至最早贖回日期，而購買時產生的任何折讓則累計至到期日。溢價及折讓的攤銷及增加於綜合經營及全面收益（虧損）表內的利息及其他收入淨額入賬。
金融工具的公允價值
公平值定義為市場參與者於計量日期在有序交易中出售資產所收取或轉讓負債所支付之價格。釐定公平值所用輸入數據按其可靠性及優先用途劃分優先次序之三級架構如下：
•第1級- 根據相同資產或負債在活躍市場的報價進行估值。
•二級- 根據類似資產及負債於活躍市場的報價、相同或類似資產及負債於不活躍市場的報價或其他可觀察或可由可觀察市場數據證實的輸入數據進行的估值。
•第三級- 基於對公允價值計量而言屬重大且不可觀察的輸入數據的估值。
倘估值乃基於市場上較少可觀察或不可觀察之模式或輸入數據，則釐定公平值需要作出更多判斷。因此，本公司於釐定公平值時所作出的判斷程度最大者為分類為第三級的工具。金融工具於公平值層級內之層級乃基於對公平值計量屬重大之任何輸入數據之最低層級。
於所呈列期間，本公司所用估值方法並無重大變動。於任何呈列期間，第一級、第二級及第三級之間並無轉撥。
包括現金及現金等價物、投資、應收賬款、淨額、預付費用和其他流動資產、應付賬款、應計費用和其他流動負債在內的金融工具的賬面價值是對公允價值的合理估計，主要是由於其到期時間較短。
我們的可供出售、短期和長期投資，包括商業票據、公司債券和美國政府機構證券，被視為第2級金融工具。第二級金融資產的公允價值
使用可在市場上觀察到的輸入數據或可主要從可觀察的市場數據（例如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券）得出或得到其證實的輸入數據確定。此外，第二級金融工具乃使用與同類金融工具的比較及使用可隨時觀察的市場數據作為基準的模型進行估值。
收入確認
該公司已簽訂合同，將VYJUVEK出售給數量有限的專業藥房供應商（“SP”），這些供應商將藥物混合並由醫療保健專業人員在患者家中給患者服用，並通過單一的專業分銷商（“SD”）將其出售給醫院和門診診所，患者在醫療保健專業人員的辦公室接受藥物治療。本公司訂立第三方物流分銷協議，以委聘物流代理（“第三方物流代理”）向其客户分銷本公司的產品。第三方物流代理為公司提供服務，包括存儲，運輸和分銷，處理產品退貨，以及客户服務，訂單到現金和物流支持。本公司與第三方物流代理的關聯公司（標題公司）就第三方物流協議訂立標題模式修訂（標題修訂），以便標題公司可購買及取得產品的所有權，並將產品出售予已訂約向本公司購買產品的SP或已訂約向本公司客户交付產品的SD。儘管根據《所有權修正案》，所有權公司擁有產品的所有權，但交易的經濟實質規定，所有權公司不承擔損失風險，也不參與產品所有權的重大風險和回報。 標題公司也缺乏控制、指導產品使用和從產品中獲得基本上所有剩餘利益的能力。因此，本公司不會確認轉讓貨物的收入，直至貨物從標題公司出售給SP或由SD交付。收入於產品控制權轉移至客户時確認。
公司根據ASC Topic 606確認產品收入， 來自客户合同的收入（“主題606”）。 根據606主題，公司必須完成以下五個步驟：
(i)識別與客户訂立的合約;（ii）識別合約中的履約責任;（iii）釐定交易價格，包括可變代價（如有）;（iv）將交易價格分配至合約中的履約責任;及（v）於實體履行履約責任時確認收入。
本公司於客户取得產品控制權時確認收入，該控制權發生於交付予客户後的某個時間點。與創收活動同時徵收的銷售税和其他税不計入收入。收入按本公司預期就轉讓VYJUVEK而收取的代價金額計量，一般按價目表或固定價格減去退貨、共付額援助、回扣及折扣的津貼計算。本公司的付款條件一般為 80從發票日期算起。
可變考慮事項
產品收入淨額於向客户交付及轉移控制權時按銷售淨額或交易價格入賬，幷包括對可變代價的估計，該等可變代價來自我們合約內提供的折扣、回扣及退貨。
–即時支付折扣：為鼓勵及時付款，本公司向交易對手提供現金折扣。本公司使用最可能金額法估計應計即時支付折扣。本公司預期所有合資格交易對手將遵守合約條款以賺取折扣。本公司將折扣記作應收賬款淨額的備抵和收入減少。
–政府回扣：該公司參與了某些政府退税計劃，包括醫療補助，醫療保險和Tricare。本公司使用預期價值法估計應計政府回扣。本公司根據將處方給合格患者的VYJUVEK的估計百分比、將處方給合格患者的估計回扣百分比和分銷渠道中的估計庫存水平計提估計回扣，並將回扣記錄為收入減少。應計政府回扣入賬列作收入扣減，並計入綜合資產負債表的其他應計負債。對於醫療保險，公司還根據醫療保險D部分計劃下處方藥覆蓋缺口中的患者數量估計應計負債。
–商業返點：該公司參與某些商業回扣計劃。根據這些回扣計劃，公司向商業實體或計劃的第三方管理員支付回扣。應計商業回扣使用預期價值法估計。本公司根據合同價格、將向合格患者開具的VYJUVEK的估計百分比以及分銷渠道中的估計庫存水平計算估計回扣。應計商業回扣入賬列作收入扣減，並計入綜合資產負債表的其他應計負債。
–CoPay援助：該公司在允許共同支付援助的州為符合條件的患者提供共同支付援助，幫助他們履行對保險提供商的共同支付義務。該公司通過第三方供應商向藥房報銷這一折扣。本公司使用期望值方法估算共同支付援助成本。這一估計是基於合同價格、將開給合格患者的VYJUVEK的估計百分比、根據第三方供應商的報告支付的平均援助以及分銷渠道中的估計庫存水平。共同支付援助費用作為收入減少額入賬，並在合併資產負債表的其他應計負債中應計。
–產品退貨：本公司向SPS和SDS提供僅與收到時發現的產品損壞或缺陷相關的有限退貨權，因此本公司期望最低限度的退貨。估計退貨時考慮了幾個因素，包括這些有限的產品退貨權、歷史退貨活動和其他相關因素。截至2023年12月31日的一年沒有回報。
可變代價被估計並降低交易價格，以反映本公司根據合同條款對本公司有權獲得的對價金額的最佳估計，並在確認相關產品收入的同一時期內入賬。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在被認為未來期間確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉的情況下，才會包含在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與公司的估計不同。如果未來的實際結果與公司的估計不同，公司將在知道這些差異的時間段內調整這些估計。
銷貨成本
銷售成本包括與VYJUVEK製造相關的直接和間接成本。這些成本包括製造成本、人員成本(包括基於庫存的薪酬)、設施成本和其他間接間接管理成本。貨物銷售成本還可能包括與某些製造服務和庫存調整費用有關的期間成本。
應收帳款
應收賬款是在扣除及時付款折扣、退貨和信用損失準備後入賬的。該公司通過考慮可能影響客户支付能力的信用質量、應收賬款餘額的年齡和當前經濟狀況等因素來估計信貸損失準備金。截至2023年12月31日，本公司交易對手的信用狀況被認為是良好的，因此沒有記錄信用損失準備金。
信用風險和表外風險集中
使公司面臨信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物、短期投資、長期投資和應收賬款淨額。本公司與優質金融機構保持現金及現金等價物餘額，因此，本公司相信該等基金的信貸風險最低。如果金融機構違約，本公司將面臨信用風險，只要綜合資產負債表上記錄的金額超過保險限額。本公司並未在該等賬户中經歷任何信貸損失，亦不相信其在該等資金上存在任何重大信貸風險。該公司的應收賬款、淨額和可交易證券主要由美國政府機構證券和國債、公司債券和商業票據組成，有可能使公司面臨集中的信用風險。本公司在截至2023年12月31日的年度內只有一名客户，不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度產品收入。本公司沒有存在表外虧損風險的金融工具。
盤存
當未來的經濟效益有望實現時，該公司將與產品相關的庫存成本資本化。這些成本包括原材料成本、製造相關成本、人員成本(包括基於庫存的薪酬)、設施成本和其他間接間接管理成本。在2023年5月獲得FDA批准用於VYJUVEK之前，該公司將與用於臨牀和商業前目的庫存相關的成本直接計入研發費用。在FDA批准VYJUVEK之後，公司開始資本化與商業化產品相關的庫存、待售生產過程中的庫存以及用於製造庫存的原材料。
該公司以先進先出(“FIFO”)為基礎，以成本和可變現淨值較低的價格對其庫存進行估值。本公司調整任何超額、陳舊或滯銷存貨在確認期間的可變現淨值。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，有不是庫存減記。請參閲註釋6。
財產和設備，淨額
財產和設備淨額按成本減去累計折舊計算。不能改善或延長相關資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用，而主要增建和改造的成本則計入資本化。出售時，相關成本和累計折舊將從賬目中扣除，任何由此產生的收益或損失都將計入經營結果。折舊採用直線法記錄各自資產的估計使用年限，具體如下：
| | | | | |
建築和建築改進 | 7 - 47年份 |
| 計算機設備和軟件 | 3 - 7年份 |
製造設備 | 3 - 20年份 |
實驗室設備 | 3 - 15年份 |
| 傢俱和固定裝置 | 3 - 7年份 |
| 租賃權改進 | 剩餘使用年限或剩餘租賃年限中較短的一個 |
本公司會持續檢討其物業及設備的估計使用年限。在評估使用年限時，本公司會考慮資產的功能有效時間、有關技術是否繼續適用，以及考慮其他競爭和經濟因素。如果評估顯示資產的使用期限將比先前預期的更短或更長，則資產的使用壽命將進行調整，從而導致估計發生變化。估計的變動按資產在其經修訂的剩餘可用年限內的現行賬面價值折舊，以前瞻性方式計入。
在建工程(“CIP”)在資產投入使用前不計折舊。
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。當事件和情況表明(“觸發事件”)資產的賬面淨值可能無法從其使用和最終處置產生的預計未貼現的未來現金流量中收回時，我們審查長期資產的賬面淨值的可回收性。在觸發事件發生且未貼現的預期未來現金流量低於賬面淨值的情況下，我們確認減值損失等於賬面淨值超過資產公允價值的金額。待處置的長期資產以賬面值或公允價值減去出售成本中較低者為準。該公司擁有不是T在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內經歷任何觸發事件或確認任何減值損失。
租契
本公司根據財務會計準則委員會(FASB)會計準則編纂(ASC)主題842對其租賃協議進行會計處理，租契。使用權租賃資產代表在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表因租賃而產生的支付租賃款項的承諾。使用權租賃資產和義務根據租賃期內剩餘租賃付款的現值確認。由於本公司現有租賃協議沒有提供隱含利率，且本公司沒有任何外部借款，因此本公司採用基於租賃開始時可獲得的信息的估計增量借款利率來確定租賃付款的現值。經營租賃費用在租賃期內以直線基礎確認。可變租賃費用在產生付款義務的期間確認。此外，本公司亦已作出會計政策選擇，將初始年期為十二個月或以下的租賃從其綜合資產負債表中剔除，並將其經營租賃的租賃及非租賃組成部分作為單一組成部分入賬。
研究和開發費用
研究和開發成本計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括員工薪酬成本、設施和管理費用、臨牀前和臨牀活動、臨牀製造成本、合同管理服務、監管和其他相關成本。
該公司根據與生產本公司正在進行的臨牀前和臨牀研究中使用的材料的研究組織和製造組織簽訂的合同所提供的服務，估算合同研究和製造費用。今後收到的用於研究和發展活動的貨物或服務的預付款不予退還，並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
在應計服務費時，本公司估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力程度。這些估計是基於與第三方服務提供商的溝通以及該公司使用每個資產負債表日期可獲得的信息對應計費用的估計。如果實際執行服務的時間或努力程度與估計不同，本公司將相應調整應計項目。
基於股票的薪酬費用
本公司適用FASB ASC主題718的公允價值確認條款，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以説明基於股票的薪酬。與授予股票期權有關的補償成本以授予日授予的估計公允價值為基礎。
ASC 718要求所有基於股票的支付，包括股票期權和限制性股票的授予，都必須根據授予日期的公允價值在綜合經營報表和全面收益(虧損)中予以確認。股票期權、限制性股票獎勵和限制性股票單位的補償費用按授予日相關服務期(通常為歸屬期限)的公允價值以直線基礎確認。基於業績的限制性股票單位的補償費用被確認為在獎勵的服務期內可能歸屬的獎勵。管理層每季度估計在最終達到業績標準之前可能授予的基於業績的限制性股票單位的數量。
該公司使用Black-Scholes期權定價模型估算其股票期權的公允價值，該模型需要輸入主觀假設，包括：(I)預期股價波動率；(Ii)預期授予期限；(Iii)無風險利率；以及(Iv)預期股息。在2021年，一旦公司擁有足夠的歷史波動率數據，公司就不再使用具有代表性的同行組，而是開始在估計預期波動率時只使用自己的歷史波動率數據。
本公司使用“簡化”方法估計其股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的既得期限和原始合同條款的算術平均值。無風險利率基於到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債。該公司從未支付過股息，也不希望在可預見的未來支付股息。本公司對發生的沒收行為進行核算。在財務報表中確認的基於股票的補償費用是基於預計服務條件將得到滿足的獎勵。
所得税
截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，所得税按照FASB ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產和負債法計提遞延税項。在此方法下，我們就財務報表賬面金額與資產及負債的計税基準之間的暫時性差異所產生的預期未來税務後果記錄遞延税項資產及負債，採用預期於差異逆轉時生效的已制定税率。如有需要將遞延税項淨資產減至最有可能變現的數額，則會提供估值免税額。根據現有證據，我們目前無法支持我們的遞延税項資產更有可能在未來得到利用的確定。因此，我們記錄了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的全額估值津貼。我們打算維持估值津貼，直到有足夠證據支持其逆轉。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司並無任何重大不確定税務頭寸。
本公司可能會確認與所得税支出中不確定税位相關的利息和罰金。截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司擁有不是與不確定的税務狀況有關的應計利息或罰款以及不是金額已在公司的綜合經營報表和全面收益(虧損)中確認。
綜合收益(虧損)
綜合收益(虧損)被定義為一段時期內來自非所有者來源的交易導致的權益變化。可供出售證券的未實現收益或虧損是其他綜合收益或虧損的組成部分，並在扣除税項後列報。我們記錄了從其他全面損益到利息和其他收入的重新分類，淨額計入綜合經營報表和與出售可供出售證券的已實現收益相關的全面收益(虧損)。
該公司每季度審查其證券，以確定是否發生了非臨時性減值。本公司確定，在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，除臨時性減值外，沒有其他減值。
近期會計公告
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09“所得税(主題740)：所得税披露的改進”.本指南旨在提高所得税披露的透明度和實用性，並提供全面的所得税信息，特別是與美國和外國司法管轄區的税率調節和所得税支付有關的信息。該新準則將於二零二四年十二月十五日之後開始的財政年度生效，並可選擇追溯應用。也允許提前收養。目前，該公司正在評估這一指導對其合併財務報表披露的潛在影響。
於2023年11月，FASB發佈會計準則更新（“ASU”）第2023-07號： 對可報告分部披露的改進.此新準則要求公共實體每年及於中期期間披露重大分部開支及額外分部項目，並提供現時每年所要求的所有呈報分部損益資料及資產。該準則亦要求披露首席營運決策者的職銜及職位。該準則並無改變公共實體識別其經營分部、將其彙總或應用量化門檻以釐定其可呈報分部的方式。新準則適用於2023年12月15日之後開始的財政年度及2024年12月15日之後開始的中期期間，並允許提前採納。本公司已確定其作為單一分部運營，因此，我們預計該ASU將對我們披露的信息產生最低程度的影響，並且不會影響我們的合併資產負債表、合併經營和全面收益（虧損）報表、合併股東權益報表或合併現金流量表。
沒有最近採用的會計公告對公司的合併財務報表產生重大影響，也沒有其他最近發佈的會計公告預計將對公司的合併財務報表產生重大影響。
3. 收入確認
該公司開始在美國各地進行VYJUVEK的商業營銷和銷售，並於2023年開始確認收入。截至2023年、2022年、2021年12月31日止年度，本公司確認淨產品收入為 50.7300萬，零，以及零，分別。應收賬款，淨餘額為 42.01000萬美元和零分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。
下表概述截至2023年12月31日止年度的津貼及折扣變動（以千元計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 返點 | | 立即支付 | | 其他應計費用 | | 總計 | |
截至2022年12月31日的餘額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | |
規定 | 5,990 | | | 1,164 | | | 323 | | | 7,477 | | |
付款/貸方 | (13) | | | (306) | | | (44) | | | (363) | | |
餘額，截至2023年12月31日 | $ | 5,977 | | | $ | 858 | | | $ | 279 | | | $ | 7,114 | | |
4. 普通股股東每股淨收益(虧損)
普通股股東應佔每股基本淨收入(虧損)的計算方法為：普通股股東應佔淨收益(虧損)除以當期已發行加權平均股份，不考慮普通股等價物。普通股股東應佔每股攤薄淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以當期已發行普通股和普通股等價物的加權平均數。普通股等價物包括行使股票期權和授予限制性股票獎勵時可發行的普通股、限制性股票單位和基於業績的限制性股票單位。
有幾個896,745, 3,582,181，以及2,043,179以股票期權形式發行的普通股等價物和零, 66,600，以及98,800分別截至2023年、2022年和2021年12月31日的未歸屬限制性股票獎勵，這些獎勵已被排除在普通股稀釋淨收益(虧損)的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (以千為單位，不包括每股和每股數據) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| | | | | |
| 分子： | | | | | | | |
| 淨收益(虧損) | | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | |
| 分母： | | | | | | | |
加權平均基本普通股 | | 27,154,190 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
股票期權和非既得性限制性股票的稀釋效應 | | 597,619 | | | — | | | — | | |
*加權平均稀釋普通股 | | 27,751,809 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
| | | | | | | |
每股普通股淨收益(虧損)-基本 | | $ | 0.40 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
每股普通股淨收益(虧損)-攤薄 | | $ | 0.39 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
5. 公允價值工具
下表顯示了公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日按重要投資類別劃分的現金、現金等價物和可供出售證券(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| | 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 總交易會
價值 | | 現金和現金
等價物 | | 短期 適銷對路 證券(1) | | 長期的 適銷對路 證券(2) |
| 1級： | | | | | | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 358,328 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 358,328 | | | $ | 358,328 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 小計 | 358,328 | | | — | | | — | | | 358,328 | | | 358,328 | | | — | | | — | |
| 第2級： | | | | | | | | | | | | | |
| 商業票據 | 17,124 | | | 5 | | | (1) | | | 17,128 | | | — | | | 17,128 | | | — | |
| 公司債券 | 111,824 | | | 407 | | | (27) | | | 112,204 | | | — | | | 70,996 | | | 41,208 | |
美國政府機構證券和國債 | 106,079 | | | 423 | | | (30) | | | 106,472 | | | — | | | 85,726 | | | 20,746 | |
| 小計 | 235,027 | | | 835 | | | (58) | | | 235,804 | | | — | | | 173,850 | | | 61,954 | |
| 總計 | $ | 593,355 | | | $ | 835 | | | $ | (58) | | | $ | 594,132 | | | $ | 358,328 | | | $ | 173,850 | | | $ | 61,954 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| | 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 總交易會
價值 | | 現金和現金
等價物 | | 短期 適銷對路 證券(1) | | 長期的 適銷對路 證券(2) |
| 1級： | | | | | | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 161,900 | | | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 小計 | 161,900 | | | — | | | — | | | 161,900 | | | 161,900 | | | — | | | — | |
| 第2級： | | | | | | | | | | | | | |
| 商業票據 | 63,624 | | | 5 | | | (23) | | | 63,606 | | | — | | | 63,606 | | | — | |
| 公司債券 | 82,241 | | | 13 | | | (419) | | | 81,835 | | | — | | | 77,214 | | | 4,621 | |
美國政府機構證券和國債 | 76,683 | | | 161 | | | (393) | | | 76,451 | | | — | | | 76,451 | | | — | |
| 小計 | 222,548 | | | 179 | | | (835) | | | 221,892 | | | — | | | 217,271 | | | 4,621 | |
| 總計 | $ | 384,448 | | | $ | 179 | | | $ | (835) | | | $ | 383,792 | | | $ | 161,900 | | | $ | 217,271 | | | $ | 4,621 | |
(1)公司的短期有價證券將於年到期一年或者更少。
(2)公司的長期有價證券在一年和兩年.
有關公司公允價值計量的進一步討論，請參閲這些合併財務報表的附註2。
6. 資產負債表組成部分
庫存
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的庫存分別包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
原料 | $ | 3,154 | | | $ | — | |
在製品 | 3,204 | | | — | |
成品 | 627 | | | — | |
庫存 | $ | 6,985 | | | $ | — | |
財產和設備，淨額
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，財產和設備淨額分別包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
建築和建築改進 | $ | 111,180 | | | $ | — | |
| 租賃權改進 | 25,068 | | | 24,217 | |
製造設備 | 24,905 | | | 9,783 | |
| 在建工程 | 7,291 | | | 131,331 | |
實驗室設備 | 2,339 | | | 2,089 | |
| 傢俱和固定裝置 | 1,632 | | | 957 | |
| 計算機設備和軟件 | 1,614 | | | 100 | |
| 總資產和設備 | 174,029 | | | 168,477 | |
累計折舊 | (12,827) | | | (6,793) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 161,202 | | | $ | 161,684 | |
折舊費用為$5.0百萬，$2.6百萬美元和美元1.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬。
2023年3月27日，公司獲得了其第二個商業規模的CGMP設施ASTRA的永久佔用許可證，允許公司開始使用大樓的某些部分。因此，由於整個2023年都在進行資產鑑定，與ASTRA有關的大多數資產從在建工程改為租賃改善、製造設備、建築物和建築物改進、傢俱和固定裝置或計算機設備和軟件，因為確定資產已準備就緒，可供預期使用。由於某些設備尚不合格，公司將繼續持有在建工程內的剩餘資產，直到完成資格鑑定並準備好投入預期用途為止。
應計費用和其他流動負債
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，應計費用和其他流動負債分別包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 應計薪資和福利 | $ | 8,778 | | | $ | 6,781 | |
應計回扣 | 5,977 | | | — | |
| 應計在建在建工程 | 5,182 | | | 11,452 | |
| 應計税 | 2,283 | | | 43 | |
| 其他流動負債 | 2,210 | | | 267 | |
| 應計專業費用 | 1,810 | | | 3,397 | |
| 應計臨牀前費用和臨牀費用 | 1,248 | | | 1,365 | |
| | | |
| | | |
| 總計 | $ | 27,488 | | | $ | 23,305 | |
7. 承付款和或有事項
與合同製造組織和合同研究組織簽訂的協議
公司在正常業務過程中與合同研究機構(“CRO”)、合同製造機構(“CMO”)和其他第三方就臨牀前研究、臨牀試驗以及測試和製造服務訂立各種協議。與CMOS的協議主要涉及製造我們的細胞庫和病毒庫，以及製造我們的無菌凝膠，該凝膠與內部生產的載體混合，作為VYJUVEK最終藥物產品的一部分。與第三方的協議還可能包括研究和開發諮詢活動、臨牀試驗協議、存儲、包裝、標籤和/或測試我們的商業前和臨牀階段產品。根據其中某些合同，該公司有義務支付里程碑式的付款。在任何協議有效期內，公司還可能負責支付項目管理服務的月度服務費。根據這些協議，截至2023年12月31日的估計剩餘承諾額約為#美元。1.7百萬美元。根據這些協議，公司已產生研究和開發費用#美元5.2百萬，$6.0百萬美元和美元5.0截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬。
Astra合同義務
該公司已經與各種第三方簽訂了合同，以完成我們的第二個CGMP設施ASTRA並使其合格。截至2023年12月31日的估計剩餘承諾額為$8.2 主要與截至2023年12月31日已完成並投入使用的設施的建築裝修和某些資格認證活動有關。
法律訴訟
於二零二零年五月，PeriphaGen，Inc.向美國賓夕法尼亞州西區地方法院提出針對本公司的投訴。（“PeriphaGen”）指控其違反合同和盜用商業機密。於二零二二年四月二十七日，本公司與PeriphaGen訂立最終和解協議，而本公司向PeriphaGen支付預付款$25.0 於2022年4月28日，本集團就以下事項向PeriphaGen授出100萬美元：（i）解除與PeriphaGen的商業祕密訴訟中的所有申索;（ii）收購若干PeriphaGen資產;及（iii）PeriphaGen就皮膚病學應用授出許可證。根據和解協議，於2023年6月15日，本公司向PeriphaGen額外支付$12.5 在FDA批准VYJUVEK後，和解協議要求公司支付 三額外的$12.5 百萬美元或有里程碑付款100.0 累計銷售總額，美元200.0 累計銷售總額為100萬美元，300.0 億元的累計銷售額。根據和解協議的定義，累計銷售額應包括本公司及其附屬公司和被許可人銷售本公司產品的所有收入，如本公司在其年度10-K表格中所報告的那樣。如果所有的里程碑都實現了，解決爭議、收購某些資產和授予PeriphaGen許可證的總代價將為美元。75.01000萬美元，其中37.5 百萬已支付。
本公司錄得結算款項$12.51000萬，$25.01000萬美元，以及零截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，分別於綜合經營及全面收益（虧損）表的訴訟和解開支項下列賬。由於截至2023年12月31日實現這些里程碑的不確定性，額外的或有里程碑付款被認為是不可能的，因此沒有記錄額外的應計費用。
該公司已收到零, $1.11000萬，$1.6 截至2023年、2022年和2021年12月31日止財政年度的保險收益分別為100萬美元。該等償付已記錄為抵銷我們的法律費用，該等法律費用計入綜合經營及全面收益（虧損）表的銷售、一般及行政開支以及綜合現金流量表的經營活動內。
8. 租契
租賃協議
於二零一六年五月，本公司就位於賓夕法尼亞州匹茲堡的實驗室及辦公室空間簽訂經營租約，租約於二零一六年六月開始，並計劃於二零一七年十月屆滿（“二零一六年租約”）。2016年租約已多次修訂，以增加租賃面積，目前約有 54,000平方英尺，包括符合GMP的商業規模生產設施（“ANCORIS”）。由於租賃修訂，二零一六年租賃到期日已延長至二零三一年十月。於二零二二年九月，本公司修訂二零一六年租賃（“短期修訂”），以就額外辦公空間增加一項為期12個月的租賃，自二零二二年十月開始，其後於二零二三年九月再次修訂租賃，自二零二三年十月開始，並將租賃延長至二零二四年九月。短期修訂增加了租賃面積約 7,000平方英尺到2024年9月。由於這些修訂的短期性質和本公司的租賃會計政策，本公司沒有記錄使用權資產或相應的租賃負債。
於二零一九年十二月，本公司與Northfield I，LLC（“業主”、“Northfield”或“出租人”）就位於賓夕法尼亞州匹茲堡地區的第二家商業基因治療設施（“ASTRA”）訂立租賃協議（“ASTRA租賃”），初步租賃期於二零三五年十月屆滿。ASTRA租約包含一項選擇權（“購買選擇權”），可購買該建築物、相關裝修，並相應轉讓業主在其現有土地租約（“土地租約”）下的權利。
2020年10月，該公司收到通知，該建築物的初步交付條件已經滿足，包括建築物外殼、內部樓板和外門的完工，該公司向業主發出了以約$購買ASTRA的意向通知。9.4 本集團將於二零一一年十二月三十一日（星期一）起計五個月內，以港幣100萬元（相當於港幣100萬元）之價格出售本集團之物業，惟須待訂約方訂立商業上合理之買賣協議。由於本公司能夠行使其購買ASTRA的選擇權，本公司獲得了對ASTRA在建工程的控制權。該公司記錄了$10.0 與業主產生的成本有關的百萬CIP資產和相應的建造租賃負債，由先前的現金捐款$2.41000萬美元。
於二零二一年一月，本公司與Northfield就ASTRA訂立買賣協議（“買賣協議”），有關本公司於二零二零年十月行使的購買選擇權，購買價為$9.4 萬本公司持有約$1.5 根據現有的租賃協議，該公司向Northfield支付了100萬美元的押金，並在交易結束時將這筆押金用作購買價格的貸方。於2021年2月，Northfield交付了大致完成的空間，並提供該空間供本公司使用，從而觸發租賃開始。因此，該公司得出結論，這項交易不符合售後回租會計，因為它不符合銷售的定義。由於控制權並未於租賃開始時轉移至出租人，故該交易繼續入賬列作在建工程及融資責任。於2021年3月，收購已結束，本公司認為，由於樓宇內部尚未可作擬定用途，故將在建工程重新分類至樓宇及租賃物業裝修並不恰當。從施工完成到購買結束，本公司確認了利息支出，以將財務義務增加到相當於購買結束時支付的現金對價的餘額。該建築物已於二零二三年十二月三十一日投入使用。有關與ASTRA相關的預期建築成本的更多信息，請參閲上文“ASTRA合同義務”。
作為交易的一部分，由於獲得了對ASTRA的控制權，該公司還成為了地面租賃的會計所有者。當PSA最終確定時，公司根據購買選擇權轉讓了出租人的地面租賃，其中租賃付款基於每年支付的$82 千人，並受到累計 10%遞增條款， 5直到2071年。
於2021年12月，本公司訂立一項3馬薩諸塞州波士頓辦事處的一年租賃協議，自2022年1月開始，至2025年1月到期。
於二零二二年五月，本公司訂立一項 16瑞士楚格辦公室的一個月租賃協議，自2022年9月開始，至2023年12月結束。於二零二三年九月，本公司訂立一項 12一個月的租賃，從2024年1月開始，到2024年12月到期。由於協議的短期性質和公司的租賃會計政策，公司沒有記錄使用權資產或相應的租賃負債。
截至2023年12月31日，本公司經營租賃項下的未來最低承諾如下（以千計）：
| | | | | |
| | 經營性租賃 |
| 2024 | $ | 1,539 | |
| 2025 | 1,277 | |
| 2026 | 1,277 | |
| 2027 | 1,300 | |
| 2028 | 1,325 | |
| 此後 | 9,438 | |
| 未來最低經營租賃付款 | $ | 16,156 | |
| 減去：利息 | (8,062) | |
| 租賃負債現值 | $ | 8,094 | |
與租賃有關的補充資產負債表信息如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 經營租賃： | | | |
| 使用權資產 | $ | 7,027 | | | $ | 8,042 | |
| 租賃負債的當期部分 | 1,474 | | | 1,561 | |
| 租賃責任 | 6,620 | | | 7,372 | |
| 租賃總負債 | $ | 8,094 | | | $ | 8,933 | |
| 加權平均剩餘租賃期限，以年為單位 | 12.3 | | 12.5 |
| 加權平均貼現率 | 9.5 | % | | 9.4 | % |
本公司租賃費用的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 租賃費： | | | | | | |
| 經營租賃費用 | $ | 1,596 | | | $ | 1,532 | | | $ | 1,275 | | |
| 可變租賃費用 | 203 | | | 226 | | | 160 | | |
| 租賃總費用 | $ | 1,799 | | | $ | 1,758 | | | $ | 1,435 | | |
9. 大寫
公開發售普通股
2021年12月，本公司完成了承銷公開發行2,866,667普通股的股份，包括200,000承銷商根據其購買額外股份的選擇權購買的股份，以$75.00每股。該公司從此次發行中獲得的淨收益為$201.9扣除承保折扣和佣金約5,000,000美元12.92,000,000美元，以及公司應支付的其他發售費用$227幾千美元。
2021年2月，公司完成了承銷的公開發行2,211,538普通股的股份，包括288,461承銷商根據其購買額外股份的選擇權購買的股份，以$65.00每股。該公司從此次發行中獲得的淨收益為$134.9扣除承保折扣和佣金約5,000,000美元8.62,000,000美元，以及公司應支付的其他發售費用$198幾千美元。
自動櫃員機計劃
於2020年12月31日，本公司與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)就市場股權發售計劃(“2020 ATM計劃”)訂立銷售協議，根據該計劃，本公司不時透過Cowen代理及/或委託人發行及出售其普通股股份，面值為$。0.0001每股，總髮行價最高可達$150.02000萬股(“配售股份”)。配售股份的發行及出售乃根據本公司於2020年5月4日提交美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的有效S-3表格“擱置登記書”(“2020年擱置登記書”)而作出。截至2022年12月31日止年度，本公司發行及出售434,782以加權平均價配售股份$69.00每股收益淨額為$29.1在扣除大約美元的銷售佣金後，900幾千美元。
在截至2021年12月31日的年度內，262,500普通股是根據自動櫃員機計劃發行的，加權平均價為#美元。66.50每股收益淨額為$16.9扣除承保折扣和佣金約5,000,000美元524萬人，
公司的2020年貨架登記聲明於2023年5月4日到期，公司實施了一項新的市場股權發行計劃，其條款與2020年自動取款機計劃(“新自動取款機計劃”)基本相同。因此，2023年5月8日，本公司與考恩公司簽訂了一項新的銷售協議，發行和出售本公司普通股股票，總髮行價最高可達$150.02,000,000股(“新配售股份”)，根據該等股份，考恩將擔任本公司的代理人及/或委託人。新配售股份將根據本公司於2023年4月6日提交給美國證券交易委員會的S-3表格的有效擱置登記書以及a
2023年5月8日提交給美國證券交易委員會的有關新配售股份的招股説明書補充資料。在截至2023年12月31日的年度內，不是普通股是根據新的自動櫃員機計劃發行的，產生了$150.0根據新的自動取款機計劃，可供發行的資金為100萬美元。
2023年定向增發
2023年5月22日和2023年5月23日，公司出售1,720,100和9,629分別以私募方式向某些機構投資者配售普通股，價格為$92.50每股淨收益合計為$160.01000萬美元。此外，本公司與投資者訂立註冊權協議(“註冊權協議”)，要求本公司於60登記私募發行的普通股股份轉售的登記權協議之日起數日。2023年7月18日，公司向美國證券交易委員會備案了S-3ASR表格轉售登記書，備案後即可生效。
10. 基於股票的薪酬
2017年，公司通過了2017年首次公開發行股票計劃(“計劃”)，該計劃管理向員工、某些非員工顧問和董事發放股權獎勵。最初，公司保留了900根據該計劃發行千股，初始昇華為激勵股票期權900萬股。在年度基礎上，根據該計劃可供發行的股票數量增加了相當於四截至上一歷年最後一天的流通股總數的百分比。激勵性股票期權的昇華不受增持的影響。該公司歷來向員工授予股票期權和限制性股票獎勵。2023年2月，公司開始向部分員工發放限制性股票單位和績效限制性股票單位。
股票期權
授予員工和非員工的期權按比例授予四年制授予公司董事的期間和股票期權可按比例歸屬於一-年份至三-年週期。股票期權的壽命是十年.
該公司授予435,280和2,130,500在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，分別向員工、非員工和董事授予股票期權。
下表彙總了公司的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 庫存
選項
傑出的 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
壽命(年) | | 集料 固有的 價值 (單位：千人)。(1) | |
| 2022年1月1日的餘額 | 2,043,179 | | | $ | 57.00 | | | 9.0 | | $ | 31,331 | | |
| 授與 | 2,130,500 | | | 64.14 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (138,855) | | | 50.47 | | | | | | |
| 取消或沒收 | (438,892) | | | 59.22 | | | | | | |
| 過期 | (13,751) | | | 78.80 | | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 3,582,181 | | | $ | 61.50 | | | 8.7 | | $ | 64,880 | | |
| 授與 | 435,280 | | | 92.14 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (752,752) | | | 58.15 | | | | | | |
| 取消或沒收 | (658,117) | | | 64.29 | | | | | | |
| 過期 | — | | | — | | | | | | |
| 2023年12月31日的餘額 | 2,606,592 | | | $ | 66.39 | | | 7.9 | | $ | 150,405 | | |
| 可於2023年12月31日行使 | 778,411 | | | $ | 57.20 | | | 6.9 | | $ | 52,048 | | |
(1)總內在價值代表我們普通股在2023年12月31日的收盤價與未償還現金期權的行權價格之間的差額。
在截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，行使的股票期權的總內在價值(公平市價超出行權價的數額)為#美元。43.81000萬美元和300萬美元2.9分別為2.5億美元和2.5億美元。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，授予僱員、非僱員及董事之購股權之加權平均授出日每股公允價值為$63.38及$44.50，分別為。
有一塊錢68.5未確認的基於股票的薪酬支出，與員工、非員工和董事的期權有關，預計將在加權平均期間確認。2.4截至2023年12月31日。
本公司已在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度綜合財務報表和綜合收益(虧損)中記錄了與發行股票期權獎勵有關的基於股票的薪酬支出總額，具體如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | $ | 8,942 | | | $ | 7,897 | | | $ | 3,434 | |
銷售、一般和行政 | 24,988 | | | 23,551 | | | 10,235 | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 33,930 | | | $ | 31,448 | | | $ | 13,669 | |
授予期權的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes估值模型估計的，其中包括截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 預期股價波動 | 73 | % | | 78 | % | | 72 | % | |
| 預計獲獎期限(年) | 6.0 | | 6.2 | | 6.2 | |
| 無風險利率 | 3.96 | % | | 2.42 | % | | 1.10 | % | |
| 加權平均行權價 | $ | 92.14 | | | $ | 64.14 | | | $ | 66.88 | | |
| 罰沒率 | — | % | | — | % | | — | % | |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % | |
限制性股票獎
授予員工的限制性股票獎勵(RSA)四年制句號。該公司授予不是分別於截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日止各年度向本公司員工發出RSA。
下表彙總了公司的RSA活動：
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
| 截至2021年12月31日的未歸屬RSA | 98,800 | | | $ | 78.89 | |
| 授與 | — | | | $ | — | |
| 既得 | (14,321) | | | $ | 78.89 | |
| 移交或沒收 | (17,879) | | | $ | 78.89 | |
截至2022年12月31日的未歸屬RSA | 66,600 | | | $ | 78.89 | |
| 授與 | — | | | $ | — | |
| 既得 | (12,649) | | | $ | 78.89 | |
| 移交或沒收 | (9,551) | | | $ | 78.89 | |
截至2023年12月31日的未歸屬RSA | 44,400 | | | $ | 78.89 | |
有一塊錢2.0未確認的基於股票的薪酬支出與員工薪酬相關，預計將在加權平均期間確認。1.2截至2023年12月31日。
本公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度綜合財務報表和綜合收益(虧損)中記錄了與RSA有關的以下基於股票的薪酬支出(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 銷售、一般和行政 | $ | 1,747 | | | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 1,747 | | | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | |
限售股單位
授予員工的限制性股票單位(“RSU”)在四年制句號。該公司授予186,900和零分別於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度內，向本公司員工支付回購單位。
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
截至2022年12月31日的未歸屬RSU | — | | | |
| 授與 | 186,900 | | | $ | 81.91 | |
| 既得 | — | | | |
| 移交或沒收 | (26,000) | | | $ | 81.91 | |
截至2023年12月31日的未歸屬RSU | 160,900 | | | $ | 81.91 | |
有一塊錢10.4未確認的基於股票的薪酬支出，與員工的RRSU獎勵有關，預計將在加權平均期間確認。3.2截至2023年12月31日。
公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度綜合財務報表和綜合收益(虧損)中記錄了與RSU相關的基於股票的補償費用，具體如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | | | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | | | |
研發 | $ | 1,112 | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | |
| 銷售、一般和行政 | 1,427 | | | — | | | — | | | | | | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 2,539 | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | |
基於業績的限制性股票單位
授予員工按比例授予的基於業績的限制性股票單位(PSU)兩年基於截至歸屬日期的持續服務以及達到本公司董事會薪酬委員會確定的特定監管和商業業績標準。績效標準將在頒發PSU獎的當年年底前完成。每個PSU代表在歸屬時獲得一股公司普通股的權利。本公司根據PSU獎勵的公允價值確認基於股票的薪酬支出，該公平價值與服務期內可能歸屬的獎勵部分有關。管理層每季度估計可能授予的PSU數量，直到最終達到績效標準時為止。截至2023年12月31日，公司認定100授予的PSU的%將有資格授予。
該公司授予60,000和零於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度內，向本公司員工發出PSU。
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
截至2022年12月31日的未歸屬PSU | — | | | |
| 授與 | 60,000 | | | $ | 81.91 | |
| 既得 | — | | | |
| 移交或沒收 | (10,000) | | | $ | 81.91 | |
截至2023年12月31日的未歸屬PSU | 50,000 | | | $ | 81.91 | |
有一塊錢2.4預計將在加權平均期間內確認的未確認的基於股票的薪酬支出中，有1.5億與員工的PPSU獎勵有關。1.2截至2023年12月31日。
公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度綜合財務報表和綜合收益(虧損)中記錄了與PSU相關的基於股票的薪酬支出，具體如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 銷售、一般和行政 | $ | 1,717 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 1,717 | | | $ | — | | | $ | — | |
根據該計劃，剩餘可供授予的股份為1,509,438，並將激勵性股票期權的上限定為22,786，2023年12月31日。
在FDA於2023年5月19日批准VYJUVEK後，公司開始資本化與VYJUVEK製造工作相關的人工成本分配相關的基於股票的薪酬。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，公司資本為1.1300萬，零，以及零分別在庫存中。
從歷史上看，該公司還將與我們製造設施建設工作相關的基於股票的薪酬部分資本化。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，公司資本為162千美元，5511000美元，和1美元284財產和設備的基於股票的薪酬分別為1000美元.
11. 所得税
我們按司法管轄區劃分的所得税前收入(虧損)包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美國 | $ | 7,795 | | | $ | (135,691) | | | $ | (69,570) | |
| 外國 | 5,102 | | | (4,284) | | | — | |
| 所得税前收入(虧損) | $ | 12,897 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | |
所得税撥備(福利)包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 聯邦制 | $ | 125 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | 1,702 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 外國 | 138 | | | $ | — | | | $ | — | |
總税額撥備 | $ | 1,965 | | | $ | — | | | $ | — | |
我們截至2023年12月31日、2022年和2021年的財務報表中反映的按法定聯邦和州所得税税率計算的本年度所得税支出(福利)與所得税支出的對賬如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
按法定税率計算的聯邦所得税支出(福利) | $ | 2,708 | | | $ | (29,395) | | | $ | (14,578) | | |
| 更改估值免税額 | (5,457) | | | 39,781 | | | 20,689 | | |
扣除聯邦福利後的州所得税支出(福利) | 7,546 | | | (10,438) | | | (5,436) | | |
| 學分 | (4,458) | | | (3,167) | | | (1,259) | | |
股票薪酬 | (1,715) | | | 2,152 | | | 724 | | |
第162(M)條限制 | 2,674 | | | 620 | | | — | | |
GILTI | 623 | | | — | | | — | | |
| 其他不可扣除的費用 | 136 | | | 30 | | | (49) | | |
| 其他 | (92) | | | 417 | | | (91) | | |
税費總額 | $ | 1,965 | | | $ | — | | | $ | — | | |
本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， | |
| | 2023 | | 2022 | |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 39,973 | | | $ | 52,569 | | |
| 股票薪酬 | 7,417 | | | 7,445 | | |
| | | | |
| 租賃責任 | 2,056 | | | 2,572 | | |
| | | | |
| 應計費用 | 2,091 | | | 2,206 | | |
第174節研發資本化 | 20,006 | | | 5,782 | | |
無形資產 | 9,755 | | | 8,342 | | |
| 學分 | 10,299 | | | 6,708 | | |
| 有價證券未實現虧損 | — | | | 192 | | |
| 遞延税項資產總額 | 91,597 | | | 85,816 | | |
| 估值免税額 | (76,995) | | | (82,513) | | |
| 遞延税項資產 | $ | 14,602 | | | $ | 3,303 | | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| 折舊 | (11,537) | | | (137) | | |
| 使用權資產 | (1,778) | | | (2,312) | | |
| 預付費用 | (1,090) | | | (854) | | |
有價證券的未實現收益 | (197) | | | — | | |
| 遞延税項負債總額 | $ | (14,602) | | | $ | (3,303) | | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | | |
本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行評估。根據該公司的經營虧損歷史，該公司得出的結論是，其遞延税項資產的收益不太可能實現。據此，本公司已為截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的遞延税項資產提供全額估值準備。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，該公司的聯邦研發信貸結轉約為$4.8百萬美元和美元2.0分別為100萬美元。如果不使用，結轉的聯邦税收抵免將於2039年開始到期。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，該公司還擁有約美元的孤兒藥品税收抵免結轉。5.5百萬美元和美元4.4分別為100萬美元。如果不使用，結轉的孤兒藥品税收抵免將於2039年開始失效。
截至2023年12月31日，公司已充分利用其國家研發信貸結轉，截至2022年12月31日，公司擁有457千項國家研發信用結轉。
截至2023年12月31日，該公司累積的美國聯邦NOL結轉金額約為$138.2百萬美元。聯邦NOL結轉無限期可用來抵消未來的所得税債務，沒有到期日。
截至2023年12月31日，該公司累積的美國國家NOL結轉金額約為$186.0百萬美元。州NOL可用於抵消未來的州所得税債務，並將於2037年開始到期。
根據《國税法》的規定，國税局和國家税務機關將對NOL結轉進行審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在一年內發生某些累積變化，NOL結轉可能會受到年度限制三年制超過的期間50%，分別由《國內收入法》第382節和第383節以及類似的國家規定定義。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。
我們的綜合資產負債表中沒有確認與這些NOL相關的遞延税項資產，因為它們已被估值準備金完全抵消。如果我們之前或將來有一個或多個第382條“所有權變更”，包括與我們的首次公開募股或其他發行相關的變更，或者如果我們沒有產生足夠的應税收入，即使我們實現盈利，我們也可能無法利用我們的NOL的很大一部分。
該公司在美國聯邦和州一級以及在其開展業務活動的外國司法管轄區提交所得税申報單。聯邦和州所得税申報單須接受截至2022年12月31日的納税年度的税務審查。在本公司具有税務屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可經國税局或國家税務機關審核後在未來一段時間內進行調整。此外，該公司在其有業務運營的外國司法管轄區接受税務機關的税務審查。目前，該公司沒有接受美國國税局或任何州或外國税務機關的審查。
12. 優先審查代金券的銷售收益
2023年8月，本公司簽訂了一項銷售罕見兒科疾病憑證(“PRV”)的協議，該憑證是在FDA批准VYJUVEK時授予本公司的。這筆交易於2023年8月完成，不受任何佣金或成交成本的限制。所得款項為$100.0由於出售PRV時並無賬面值，出售PRV所得百萬元記為出售本公司綜合經營報表上優先審閲憑單的收益，以及出售本公司綜合現金流量表上優先審閲憑單所得款項。
13. 後續事件
該公司對資產負債表日之後、財務報表發佈之前發生的事件或交易進行評估，以確定需要披露的事項。該公司的結論是，沒有發生需要在合併財務報表中確認或披露的後續事件。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
在我們首席執行官和首席會計官的監督下，我們評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序(如交易所法案規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。根據評估，我們的首席執行官和首席會計官得出結論，我們的披露控制和程序自2023年12月31日起有效，以確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。這些信息會被收集起來，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席會計官，以便及時討論所需披露的問題。在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義。我們的管理層根據中建立的標準，對截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。內部控制--綜合框架特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的(2013)。
根據評估結果，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所畢馬威審計，其報告包含在本文中。
對控制和程序的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席會計官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。無論控制系統的設計和運作有多好，都只能提供合理的保證，確保控制系統的目標得以實現。控制系統的設計反映了資源的限制；控制的好處必須相對於其成本加以考慮。由於所有控制系統都有固有的侷限性，任何控制評估都不能絕對保證已經或將要檢測到公司內的所有控制問題和舞弊事件。由於這些固有限制是財務報告程序的已知特點，因此有可能在程序中設計保障措施，以減少--儘管不是消除--這些風險。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障發生是因為簡單的錯誤或錯誤。可以通過某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕來規避控制。任何控制系統的設計在一定程度上都是基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其所述目標。隨着時間的推移，由於條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化，控制可能變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們打算持續審查和評估我們的披露控制和程序的設計和有效性，並隨着時間的推移改進我們的控制和程序，並糾正我們未來可能發現的任何缺陷。雖然我們的首席執行官和首席會計官已得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序的設計是有效的，如《交易法》規則13a-15(E)所定義的，但未來影響我們業務的事件可能會導致我們大幅修改我們的披露控制和程序。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的三個月內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
克里斯特爾生物技術公司：
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對克里斯特爾生物技術公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2023年12月31日，公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日的兩年期間各年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為綜合財務報表)，我們於2024年2月26日的報告對該等綜合財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/畢馬威律師事務所
匹茲堡，賓夕法尼亞州
2024年2月26日
項目9B。其他信息。
無
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本條款所要求的信息在此引用我們的2024年最終委託書，該委託書將在2024年4月30日之前提交。
第11項.行政人員薪酬
本條款所要求的信息在此引用我們的2024年最終委託書，該委託書將在2024年4月30日之前提交。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本條款所要求的信息在此引用我們的2024年最終委託書，該委託書將在2024年4月30日之前提交。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本條款所要求的信息在此引用我們的2024年最終委託書，該委託書將在2024年4月30日之前提交。
項目14.首席會計師費用和服務。
本條款所要求的信息在此引用我們的2024年最終委託書，該委託書將在2024年4月30日之前提交。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(a)列出作為報告一部分提交的下列文件：
(1)財務報表
對項目15這一部分的答覆載於上文項目8下。
(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為上文第8項下的財務報表或附註中提供了所需的資料。
(3)展品。
與本報告一同提交或以引用方式併入本文的證物清單可在本報告的《證物索引》中找到。
展品索引
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展品
數 | | 描述 |
| | | |
| 3.1 | | 第二次修訂和重新修訂的Krystore Biotech，Inc.公司註冊證書(通過參考2017年9月25日提交給美國證券交易委員會的公司當前報告8-K表的附件3.1併入) |
| 3.2 | | 修訂和重新修訂Krystore Biotech，Inc.的章程(通過引用併入公司於2017年9月25日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告的附件3.2) |
| 4.1 | | 普通股股票格式(參照本公司註冊説明書第2號修正案附件4.1)S-1(註冊商標)表格第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 4.2 | | 契約形式(包括債務證券形式)(參照公司註冊説明書S-3表格附件4.5註冊成立。第333-227632號)，於2018年10月1日提交給美國證券交易委員會) |
4.3 | | 普通股説明(引用公司2023年2月27日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告附件4.3) |
| 10.1# | | Krystore Biotech，Inc.與其每一位董事和高管之間的賠償協議格式(通過參考公司S-1表格註冊説明書第2號修正案附件10.1併入。第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.2# | | Krystore Biotech，Inc.和Krish S.Krishnan之間簽訂並於2017年7月1日生效的高管聘用協議(通過引用公司以表格S-1(REG.第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.3# | | Krystore Biotech，Inc.與Suma M.Krishnan簽訂並於2017年5月1日生效的高管聘用協議(通過引用公司以表格S-1(REG.第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.4# | | Krystore Biotech，Inc.和Kathryn A.Romano之間的高管聘用協議，2020年1月20日生效(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的公司10-K表格年度報告的附件10.4併入)
|
| 10.5# | | Krystore Biotech，Inc.和Andy Orth之間的高管聘用協議，2021年5月3日生效(通過參考2022年2月28日提交給美國證券交易委員會的公司10-K表格年度報告附件10.5併入) |
| 10.6# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激勵計劃(通過引用本公司S-1(Reg.第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| 10.7# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公開募股股票激勵計劃(引用本公司S-1(註冊商標)表格註冊説明書第2號修正案附件10.7第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.8# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激勵計劃股票期權獎勵公告(參照S-1(Reg.)第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.9# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公開募股股票激勵計劃股票期權獎勵公告(參照S-1(Reg.)第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.10 | | 租賃協議，日期為2016年5月26日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC簽訂(通過引用本公司以表格S-1(REG.第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.11 | | 第二次修訂租賃協議，日期為2017年2月27日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之間簽署(通過引用本公司以表格S-1(REG.第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.12 | | 投資者權利協議，日期為2017年8月7日，由Krystore Biotech，Inc.與其附表A所列投資者簽訂(通過引用公司以表格S-1(REG.第333-220085號)，2017年8月21日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.13 | | 對租賃協議的第三次修訂，日期為2018年5月31日，由沃頓貸款人Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過引用2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的公司10-K表格年度報告附件10.13併入)
|
| 10.14 | | 對租賃協議的第四次修訂，日期為2018年10月22日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.14併入) |
| 10.15 | | 對租賃協議的第五次修訂，日期為2018年12月10日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.15併入) |
| 10.16 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.之間的租賃協議第六修正案和存儲空間協議第一修正案，日期為2021年1月13日(通過引用2022年2月28日提交給美國證券交易委員會的公司Form 10-K年度報告附件10.17併入) |
| 10.17 | | 對租賃協議的第七次修訂，日期為2021年5月11日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2022年2月28日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.18併入) |
| 10.18 | | 對租賃協議的第八次修訂，日期為2021年7月21日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2022年2月28日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.19併入) |
| 10.19 | | 對租賃協議的第九次修訂，日期為2022年1月4日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2022年2月28日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.20併入) |
| 10.20 | | Krystore Biotech，Inc.和Northfield I，LLC之間的買賣協議，日期為2021年1月29日。(參照附件10.1併入公司於2021年2月2日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告) |
| 10.21 | | 施工合同標準格式和與懷特納承包公司簽訂的相應施工合同一般條件，日期為2021年6月30日(通過引用2021年8月9日提交給美國證券交易委員會的公司10-Q季度報告附件10.1併入) |
| | | | | | | | |
| 10.22 | | 2021年9月13日與懷廷-特納承包公司簽訂的《施工合同標準格式及相應的施工合同一般條件》的保證最高價格修正案(通過引用附件10.1併入該公司於2021年9月16日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.1) |
10.23# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公開募股股票激勵計劃限制性股票獎勵公告和限制性股票獎勵協議(通過參考2023年2月27日提交給美國證券交易委員會的公司10-K年報附件10.23併入) |
10.24# | | 2017年首次公開招股股票激勵計劃下的限時限售股獎勵協議表格(參照2023年5月8日提交給美國證券交易委員會的公司10-Q季報附件10.1併入) |
10.25# | | 2017年首次公開招股股票激勵計劃下的業績限制性股票獎勵協議表格(參照2023年5月8日提交給美國證券交易委員會的公司10-Q季報附件10.2併入) |
10.26 | | Krystore Biotech，Inc.和簽名頁上列出的機構投資者之間的證券購買協議，日期為2023年5月21日(通過引用2023年5月22日提交給美國證券交易委員會的公司當前8-K表格報告的附件10.1併入) |
10.27 | | Krystore Biotech，Inc.和簽名頁上列出的機構投資者之間的註冊權協議，日期為2023年5月21日(通過引用2023年5月22日提交給美國證券交易委員會的公司當前8-K表格報告的附件10.2併入) |
| 16.1 | | 邁耶·霍夫曼·麥肯公司2022年5月26日致證券交易委員會的信(通過引用附件16.1併入公司當前的8-K表格報告，該表格於2022年5月26日提交給美國證券交易委員會)。 |
| 21.1* | | 克里斯特爾生物技術公司的子公司。 |
| 23.1* | | 畢馬威有限責任公司同意 |
| 23.2* | | 梅耶爾·霍夫曼·麥肯的同意。 |
| 31.1* | | 首席執行官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條提交定期報告的證明。 |
| 31.2* | | 首席會計官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條認證定期報告。 |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席會計官的認證。 |
97.1* | | 高管激勵薪酬補償政策 |
| 101 | | (I)XBRL實例文檔，(Ii)XBRL分類擴展模式文檔，(Iii)XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔，(Iv)XBRL分類擴展定義鏈接庫文檔，(V)XBRL分類擴展標籤鏈接庫文檔，(Vi)XBRL分類擴展表示鏈接庫文檔。 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)。 |
*在此提交的文件。
##是指管理合同或補償計劃或安排。
項目16.表格10-K摘要
該公司已選擇不包括摘要。
簽名
根據《1934年證券交易法》第13條或第15（d）條（經修訂）的要求，註冊人已於2024年2月26日在賓夕法尼亞州匹茲堡市正式授權以下簽名人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| KRYSTAL BIOTECH，INC. |
| | |
| 發信人： | | Krish S. Krishnan |
| | | 克里希·S Krishnan |
| | | 總裁與首席執行官 |
| | | |
| 發信人： | | 凱瑟琳·A.羅馬諾 |
| | | 凱瑟琳·A羅馬諾 |
| | | 首席會計官 |
通過這些陳述瞭解所有人，下面簽名的每個人都構成並任命Krish S。Krishnan和/或Kathryn A.羅曼諾作為他或她的真實和合法的代理人和代理人，有充分的權力代替他或她，以他或她的名義，地點或代替，以任何和所有的身份，簽署任何和所有的修改（包括生效後的修訂），並將其連同附件和其他相關文件存檔，與證券交易委員會，授予上述代理人和代理人充分的權力和權限，以儘可能充分地達到他或她本人可能或能夠達到的所有意圖和目的，特此批准和確認所有上述代理人和代理人或其替代人可以根據本協議合法地進行或導致進行。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | 日期 |
| Krish S. Krishnan | | 總裁與董事首席執行官(首席執行官) | 2024年2月26日 |
| 克里希·S Krishnan | | |
| | | |
| 凱瑟琳·A.羅馬諾 | | 首席會計官(首席財務官) | 2024年2月26日 |
| 凱瑟琳·A羅馬諾 | | |
| | |
| /S/蘇瑪·M·克里希南 | | 總裁，研發與董事 | 2024年2月26日 |
| 蘇瑪·M·克里希南 | | |
| | | |
| /S/Daniel S.Janney | | 董事 | 2024年2月26日 |
| Daniel·S·詹尼 | | | |
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| /S/迪諾·A·羅西 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 迪諾·A·羅西 | | | |
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| 撰稿/S/Kirti Ganorkar | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 柯爾蒂·加諾卡爾 | | | |
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| 撰稿S/朱利安·甘戈利 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 朱利安·甘戈利 | | | |
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| /S/克里斯·梅森 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 克里斯·梅森 | | | |
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| /S/E.蘭德·薩瑟蘭 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| E·蘭德·薩瑟蘭 | | | |
| | | |
/S/凱瑟琳·馬紮科 | | 董事 | 2024年2月26日 |
凱瑟琳·馬紮科 | | | |
