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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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(馬克·奧內爾)

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截至本財政年度止2023年12月31日

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或

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委員會文件編號：000-15006

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CELLDEX THERAPEUTICS，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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佩裏維爾三號樓, 臨街路53號, Suite 220, 漢普頓, 新澤西08827

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(908) 200-7500

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根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒不是的。☐

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如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示是。☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是的。☐

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用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交和張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的。☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法規則第12b-2條所定義)。☐不是的。☒

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截至2023年6月30日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$1.6十億美元。排除任何人持有的股份，不應被解釋為表明該人擁有直接或間接地指導或促使登記人管理層或政策採取行動的權力，或該人由登記人控制或與登記人共同控制。

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截至2024年2月14日，已發行普通股的數量為55,900,679股份。

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以引用方式併入的文件

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本公司2024年股東周年大會的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告第III部分。

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CELLDEX THERAPEUTICS，INC.

表格10-K的年報

截至2023年12月31日的財政年度

目錄

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《1995年私人證券訴訟改革法》規定的安全港聲明：這份Form 10-K年度報告包含根據1995年《私人證券訴訟改革法》(修訂後的1933年《證券法》第27A節和經修訂的1934年《證券交易法》第21E節)的安全港條款作出的前瞻性陳述。前瞻性表述包括有關我們的信念、計劃、目標、目標、預期、預期、假設、估計、意圖和未來表現的表述，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能超出我們的控制範圍，並可能導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。除歷史事實以外的所有陳述均為前瞻性陳述。您可以通過使用“可能”、“將”、“可以”、“預期”、“假設”、“應該”、“表明”、“將”、“相信”、“考慮”、“預期”、“尋求”、“估計”、“繼續”、“計劃”、“指向”、“項目”、“預測”、“可能”等詞語來識別這些前瞻性陳述。“有意”、“目標”、“潛在的”和其他類似的詞語和表達的未來。

有許多重要因素可能導致實際結果與我們所作的任何前瞻性聲明中所表達的結果大相徑庭。這些因素包括但不限於：

II

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所有前瞻性陳述都明確地受到本警示通知的限制。告誡您不要過度依賴任何前瞻性陳述，這些陳述僅説明截至本報告的日期或通過引用納入本報告的文件的日期。我們沒有義務更新、修改或更正任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，我們沒有義務，也明確表示不承擔任何義務。我們真誠地表達了我們的期望、信念和預測，我們相信它們有合理的基礎。然而，我們不能向您保證我們的期望、信念或計劃將會實現、實現或實現。

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三、

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第一部分

項目1.業務

概述

Celldex治療公司，我們稱之為“Celldex”、“我們”或“公司”，是一家生物製藥公司，致力於探索肥大細胞生物學的科學，並開發治療性抗體，這些抗體能夠與人類免疫系統接觸和/或直接影響關鍵途徑，以改善患有嚴重炎症、過敏、自身免疫和其他破壞性疾病的患者的生活。我們的候選藥物包括單抗和雙特異性抗體，旨在治療肥大細胞介導的疾病，而現有的治療方法不足以治療這些疾病。

我們正在集中我們的努力和資源來繼續研究和開發

我們的目標是建立一家完全整合的、商業階段的生物製藥公司，為未得到滿足的醫療需求的患者開發重要的療法。我們相信，我們的計劃資產為我們提供了戰略選擇，要麼保留我們創新療法的全部經濟權利，要麼通過有利的商業合作伙伴關係尋求有利的經濟條件。這種方法使我們能夠最大化我們的技術和產品組合的整體價值，同時最好地確保每個單獨產品的快速開發。

我們未來的成功取決於許多因素，包括我們以及我們可能擁有的任何被許可人和合作者成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選藥物商業化的能力。我們沒有從銷售候選藥物中獲得任何商業收入，而且我們有過運營虧損的歷史。我們可能無法成功開發、獲得監管批准或將我們的候選藥物商業化，並且我們面臨許多風險，在投資我們之前，您應該意識到這些風險。這些風險在“項目1A”中有更全面的描述。風險因素。

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臨牀發展計劃

Barzolvolimab(也稱為CDX-0159)

Barzolvolimab是一種人源化的單抗，能與受體酪氨酸激酶試劑盒特異性結合，並有效地抑制其活性。KIT在包括肥大細胞在內的多種細胞中表達，其配體SCF激活KIT可調節肥大細胞的生長、分化、存活、趨化和脱顆粒。Barzolvolimab旨在通過破壞SCF結合和Kit二聚化來阻止Kit激活。通過靶向試劑盒，Barzolvolimab被證明可以抑制肥大細胞的活性和減少肥大細胞的數量，我們相信這可能在肥大細胞相關疾病中提供潛在的臨牀益處。

Barzolvolimab最初用於慢性自發性蕁麻疹(CSU)和慢性誘發性蕁麻疹(CINDU)，這兩種疾病中肥大細胞脱顆粒在疾病的發生和發展中起核心作用。CSU和Cindu的第一階段研究已經成功完成，第二階段研究正在進行中。2023年11月，我們報告了barzolvolimab在正在進行的CSU第二階段研究中達到了主要療效終點，與安慰劑相比，從基線到UAS7(每週蕁麻疹活動評分)第12周的平均變化在統計學上具有顯著意義，並且耐受性良好。我們目前正在規劃CSU的第三階段研究，預計將於2024年夏天啟動。

根據在蕁麻疹中報道的陽性結果，我們擴大了Barzolvolimab的開發，使其成為肥大細胞被認為發揮重要作用的其他適應症。我們正在進行嗜酸性食管炎(EoE)的第二階段研究，並準備在2023年底報告了PN的1b階段研究的陽性數據後，於2024年初啟動結節性癢疹(PN)的第二階段研究。我們繼續評估Barzolvolimab在肥大細胞發揮重要作用的其他疾病中的潛在機會，如皮膚科、呼吸系統、過敏性、胃腸道和眼科疾病。

慢性自發性蕁麻疹(CSU)

CSU表現為瘙癢的麻疹、血管性水腫或兩者兼而有之，持續至少六週，沒有特定的觸發因素；多個發作可持續數年甚至數十年。它是最常見的皮膚病之一，在美國的患病率為總人口的0.5%-1.0%，或多達100萬至300萬患者(Weller等人。2010年。豪塔茲。61(8)，Bartlett等人。2018年。DermNet.Org)。大約50%的CSU患者通過抗組胺藥物實現了症狀控制。奧馬珠單抗是一種IgE抑制劑，可以緩解大約一半剩餘的抗組胺藥物難治患者的症狀。因此，需要更多的治療方法。

我們已經完成了CSU中Barzolvolimab的1b期隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究。這項研究旨在評估多次遞增劑量的barzolvolimab在CSU患者中的安全性，這些患者儘管接受了抗組胺藥物治療，但仍有症狀。次要和探索性目標包括藥代動力學和藥效學評估、臨牀活動結果和生活質量評估。Barzolvolimab靜脈注射作為H1-抗組胺藥的附加治療，單獨或與H2-抗組胺藥和/或白三烯受體激動劑聯合使用。45例中重度CSU患者對抗組胺藥物無效並接受治療[35例Barzolvolimab(0.5 mg/kg組9例；1.5 mg/kg組8例；3.0 mg/kg組9例；4.5 mg/kg組9例)和10例安慰劑組].

在飽和劑量(1.5 mg/kg或更高)下，Barzolvolimab對中到重度CSU抗組胺藥物無效的患者產生快速、顯著和持久的反應。1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg劑量組表現出類似的顯著改善蕁麻疹症狀，包括迅速起效(最早在第一次服藥後1周)和延長疾病控制時間，持續時間長達24周。先前接受奧馬珠單抗治療的患者的症狀改善情況也與所有患者相似。

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該研究的數據在多個醫學會議上報告，包括2023年2月的美國過敏、哮喘和免疫學學會（AAAAI）年會，2023年6月的歐洲過敏和臨牀免疫學學會（EAACI）年會和2023年10月的歐洲皮膚病和性病學會（EADV）大會。

2022年6月，我們在一項II期研究中開始給藥，該研究針對的是接受抗組胺治療後仍有症狀的CSU患者; 2023年7月，我們宣佈招募完成。該研究正在9個國家的約75個研究中心進行。本研究是一項隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、II期研究，旨在評價barzolvolimab多次給藥方案的療效和安全性特徵，以確定最佳給藥策略。在為期16周的安慰劑對照治療期內，208例患者按1：1：1：1的比例隨機分配接受barzolvolimab 75 mg每4週一次、150 mg每4週一次、300 mg每8週一次或安慰劑皮下注射。16周後，患者進入36周活性治療期，其中接受安慰劑或75 mg劑量的患者隨機接受barzolvolimab 150 mg每4週一次或300 mg每8週一次;已隨機分配至150 mg和300 mg治療組的患者仍接受與安慰劑對照治療期相同的方案。52周後，患者進入額外24周的隨訪期。研究的主要終點是UAS 7（每週蕁麻疹活動評分）從基線至第12周的平均變化。次要終點包括安全性和臨牀活動的其他評估，包括ISS 7（每週瘙癢嚴重程度評分）、HSS 7（每週蕁麻疹嚴重程度評分）和AAS 7（每週血管性水腫活動評分）。

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這項研究的TOPLINE數據於2023年11月公佈，12周的治療結果於2024年2月在美國過敏、哮喘和免疫學會(AAAAI)年會上公佈。研究中隨機抽取的208名患者的數據顯示，barzolvolimab達到了主要療效終點，與所有劑量水平的安慰劑相比，UAS7從基線到第12周的平均變化具有統計學意義。研究中的次要和探索性終點也在第12周達到，並有力地支持主要終點結果，包括ISS7和HSS7的變化以及應答者分析。重要的是，Barzolvolimab在中到重度CSU對抗組胺藥物無效的患者中顯示出快速、持久和有臨牀意義的反應，包括以前接受奧馬珠單抗治療的患者。人口統計學和基線疾病特徵在不同的治療組中得到很好的平衡。研究中的大多數患者都有嚴重的疾病(UAS7，≥，28)。

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UAS7、HSS7和ISS7數據用ANCOVA模型和多重補償進行分析。

Barzolvolimab在第12周的UAS7中顯示出顯著的改善，與奧馬珠單抗狀態無關。大約20%(n=41)的入選患者以前接受過奧馬利單抗治療，其中超過一半的患者患有奧馬利單抗難治性疾病。根據Barzolvolimab的作用機制，這些患者在各自的劑量組中獲得了與總體治療人羣相似的臨牀益處。

Barzolvolimab耐受性良好，具有良好的安全性。大多數不良事件的嚴重程度都是輕微到中度的；在12周內，接受Barzolvolimab治療的患者最常見的緊急不良事件是蕁麻疹/CSU(10%)、髮色改變(9%)和中性粒細胞減少(8%)。Barzolvolimab治療的患者和安慰劑患者的感染率相似，中性粒細胞減少症和感染之間沒有關聯。

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接受研究的患者將繼續接受barzolvolimab治療52周，我們計劃在2024年底報告52周的數據。我們相信這些結果有力地支持了Barzolvolimab在CSU的進一步發展，目前正在計劃Barzolvolimab的兩個第三階段研究，我們計劃在2024年夏天啟動。

慢性誘發性蕁麻疹(Cindu)

CINDU是一種有可歸因性原因或與之相關的觸發因素的蕁麻疹，通常會導致麻疹或風疹。據估計，Cindu的患病率佔總人口的0.5%，據報道，多達36%的CSU患者存在重疊(Weller等人。2010年。豪塔茲。61(8)，Bartlett等人。2018年。DermNet.Org)。目前，除了抗組胺藥物外，還沒有批准的治療慢性誘發性蕁麻疹的方法，患者試圖通過避免觸發來控制與他們疾病相關的症狀。我們目前正在進行一項第二階段的研究，探索寒冷誘導性和皮膚劃痕性(抓撓誘導性)蕁麻疹。

我們在德國完成了在辛杜對抗組胺藥物無效的患者進行的1b期開放標籤臨牀試驗。本研究旨在評價單次靜脈注射3 mg/kg巴唑伏利瑪單抗治療寒冷性蕁麻疹(ColdU)或症狀性皮紋病(SD)的安全性。這項研究擴大到包括膽鹼能蕁麻疹(CholU)患者的隊列(單劑量，3 mg/kg)和ColdU的較低劑量(單劑量，1.5 mg/kg)的隊列。患者的症狀是通過類似於現實生活中的觸發情況的激發測試來誘導的。次要和探索性目標包括藥代動力學和藥效學評估，包括基線激發閾值的變化、類胰蛋白酶和幹細胞因子水平的測量、臨牀活動結果、生活質量評估以及通過皮膚活檢測量組織肥大細胞。

一般來説，研究中的患者在基線時疾病活躍度較高，控制不佳，生活質量明顯受損。在ColdU和SD隊列中，3 mg/kg的劑量報告了21名患者的安全結果，報告了20名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。在ColdU隊列中，1.5 mg/kg的劑量報告了10名患者的安全結果，報告了9名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。在膽鹼能隊列中，膽鹼能劑量為3 mg/kg的患者報告了21名患者的安全結果，報告了20名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。

根據激發試驗的評估，患者觀察到快速(最早1周)和持久的反應。

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這項研究的數據發表在《過敏》雜誌(2022年11月)上，並在多個醫學會議上發表，包括12月份的GA²Len全球蕁麻疹論壇(GUF)和2022年6月的歐洲過敏和臨牀免疫學學會(EAACI)年會。

2022年7月，我們宣佈，在第二階段研究中，第一名患者在接受抗組胺治療後仍有症狀的Cindu患者中服用了藥物。這項研究正在大約12個國家的大約85個地點進行。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的第二階段研究正在評估Barzolvolimab在Cindu患者中多劑量方案的有效性和安全性，以確定最佳劑量策略。兩個隊列中的大約180名患者(按Cindu亞型區分)將按1：1：1的比例隨機分配，接受Barzolvolimab皮下注射，每4周150 mg，每8周300 mg，或在20周的治療期間接受安慰劑注射。然後，患者將進入後續階段，再持續24周。此外，這項研究還包括，在治療階段後出現症狀的患者，包括服用安慰劑的患者，可以選擇參加開放標籤擴展，所有患者每8周接受300毫克的Barzolvolimab治療。這項研究的主要終點是第12周時激發試驗呈陰性的患者的百分比(使用TempTest(註冊商標)和FricTest(註冊商標))。次要終點包括安全性和臨牀活動的其他評估，包括CTT(臨界温度閾值)、CFT(臨界摩擦閾值)和WI-NRS(最嚴重瘙癢數字分級標準)。這項研究的數據預計將在2024年下半年公佈。

結節性癢疹(PN)

我們已經將Barzolvolimab的臨牀開發擴展為結節性瘙癢(PN)。PN是一種慢性皮膚病，其特徵是皮膚上出現堅硬、強烈瘙癢(瘙癢)的結節。肥大細胞通過與感覺神經元和其他免疫細胞的相互作用，被認為在放大慢性瘙癢和神經炎症方面發揮了重要作用，這兩者都是PN的標誌。目前只有一種FDA批准的PN治療方法，這是一個重要的未得到滿足的需求領域。業內消息人士估計，美國約有154,000名PN患者在過去12個月內接受過治療，其中約75,000人符合生物資格。

我們已經完成了一項1b期的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的靜脈注射PN研究。這項研究的數據，包括24周的跟蹤調查，在2023年11月舉行的第12屆世界瘙癢大會(WCI)上公佈。24例成人(可評估：23例安全；22例有效)中重度PN患者隨機分為三組：(1)Barzolvolimab 3.0 mg/kg(n=9)、Barzolvolimab 1.5 mg/kg(n=7)和安慰劑(n=8)。這項研究的主要終點是安全性；關鍵的次要終點包括最嚴重瘙癢-數字評定量表(WI-NRS)和調查者全球評估(IGA)基線的變化。臨牀活動評估的主要時間點是8周；患者的安全性和有效性終點被跟蹤到24周。

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幾周。研究中的患者一般都有中到重度的疾病，所有患者的平均基線得分在WI-NRS為8.6分，IGA為3.3分。

單次靜脈注射3.0毫克/公斤的Barzolvolimab可使中到重度PN患者的瘙癢和皮損癒合迅速而持久地減少，而且Barzolvolimab總體耐受性良好。

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我們目前正計劃在2024年初啟動PN的第二階段皮下研究。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行小組研究將評估兩種劑量水平的barzolvolimab與安慰劑相比的療效和安全性，這些患者患有中到重度PN，對處方藥沒有足夠的反應，或者在醫學上不建議使用局部藥物(如安全性方面的考慮)。患者將按1：1：1的比例隨機分配，在初始負荷量為450毫克後接受150毫克的Barzolvolimab注射，在初始負荷量為450 mg後接受300 mg的Q4W注射，或在24周的治療期間接受安慰劑。然後，參與者將進入後續階段，在16周至40週期間不進行任何研究治療。這項研究的主要目的是評估與安慰劑相比，Barzolvolimab對瘙癢反應的臨牀效果，通過每個數字評級表(WI-NRS)中≥在最嚴重瘙癢強度方面改善4點的參與者的比例來衡量。次要目標包括但不限於從基線到不同時間點的瘙癢反應的額外測量、由調查者全球評估(IGA)測量的皮膚損傷評估、生活質量結果和安全性。這項研究將包括包括美國在內的全球約50個臨牀試驗中心。

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嗜酸性食管炎(EoE)

2023年7月，我們宣佈了第一名患者在嗜酸性食管炎(EoE)的第二階段研究中服用了藥物。EOE是最常見的嗜酸性胃腸道疾病，是一種以嗜酸性粒細胞滲入為特徵的慢性食管炎性疾病。這種慢性炎症會導致吞嚥困難、胸痛、嘔吐和食道食物嵌塞，這是一種醫療緊急情況。一些研究表明，肥大細胞可能是該病的重要驅動因素，表明肥大細胞的數量和激活狀態在EoE活檢中顯著增加，肥大細胞特徵與炎症、纖維化、疼痛和疾病嚴重程度的標誌物相關。目前，FDA只批准了一種治療EoE的方法，這是一個重要的未得到滿足的需求領域。業內消息人士估計，美國約有16萬名EoE患者在過去12個月內接受過治療，其中約4.8萬人符合生物資格。鑑於EoE缺乏有效的治療方法，以及Barzolvolimab作為肥大細胞清除劑的潛力，我們認為EoE是未來研究的重要適應症。

這項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的第二階段研究正在評估Barzolvolimab在活動期EoE患者皮下應用的有效性和安全性。為了優化這一難以治療的適應症的潛在療效信號，我們最近修改了方案，將每4周給藥300毫克，而不是8周。總共將有大約75名患者入選。在修訂後的方案中，患者將按1：1的比例隨機分配，每4周接受300毫克的Barzolvolimab皮下注射，或在為期16周的安慰劑對照治療階段接受安慰劑。然後，患者進入為期12周的積極治療階段，所有患者將每4周接受一次Barzolvolimab 300 mg的治療。然後，患者進入另外16周的隨訪階段。這項研究的主要終點是減少食道上皮內肥大細胞的浸潤，這是通過食道上皮內肥大細胞計數峯值來評估的。次要終點包括吞嚥困難症狀的減輕和食道上皮內嗜酸性粒細胞的浸潤性和安全性。這項研究包括包括美國在內的8個國家和地區的約60個臨牀試驗中心。註冊工作正在進行中。

其他Barzolvolimab開發活動

2023年，我們完成了將目前的barzolvolimab製造工藝轉移到CMO的工作，併成功地擴大了藥材製造工藝，以生產更大的cGMP批次，以支持後期試驗併為潛在的商業化做準備。為支持第三階段試驗，已完成1毫升預灌裝注射器的藥物產品製造。我們正在擴大我們的藥品生產規模。我們相信barzolvolimab可以擴大規模，以允許商業批量生產藥物產品。

2022年2月，我們在完成了為期六個月的非人類靈長類慢性毒理學研究的體內劑量部分後，報告了中期數據。在給藥結束時，唯一的臨牀不良發現是對精子發生的深刻影響，這是KIT抑制的預期和眾所周知的效果。作為毒理學研究的標準部分，每組中的一些動物在恢復期內繼續接受觀察，以瞭解任何不利發現的可逆性。由於Barzolvolimab在給藥結束時濃度很高，恢復期約為一年。正如我們預期的那樣，並與之前關於試劑盒阻斷抗體的發現一致，我們很高興地在2022年12月報告，在這一恢復期內，所有雄性動物的精子發生完全恢復，以精子數量和活動率衡量。最終的組織學分析和研究報告於2023年初完成，與之前報道的結果一致。我們對這些發現感到鼓舞，並相信這些數據有力地支持了barzolvolimab的繼續開發。

雙功能平臺

我們的下一代雙特異性抗體平臺正在支持我們的產品線的擴展，增加炎症性疾病和腫瘤學的候選對象。靶標的選擇是基於新的科學以及它們與我們現有抗體計劃的雙特異性抗體格式的兼容性。研究的重點是控制炎症性疾病或腫瘤免疫的新出現的重要途徑。

CDX-585

CDX-585結合了我們專有的高活性PD-1阻斷和抗ILT4阻斷，分別克服了T細胞和髓系細胞中的免疫抑制信號。ILT4正在成為髓系細胞的重要免疫檢查點，被認為有助於抵抗PD-1的阻斷。已知PD-1和ILT4與其配體的相互作用可以傳遞免疫抑制信號，從而減弱抗腫瘤免疫反應。CDX-585背後的概念是同時抑制T細胞和

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髓系抑制信號增強兩種細胞類型的抗腫瘤活性，並有可能克服PD-1耐藥。在臨牀前研究中，與已批准的PD-1抗體nivolumab相比，CDX-585被證明是PD-1信號轉導的有效抑制劑。此外，CDX-585激活並促進了人巨噬細胞和樹突狀細胞培養中的一種強烈的炎症表型。綜上所述，CDX-585的這些活性增強了混合淋巴細胞反應試驗中對親本單抗或PD-1和ILT4單抗組合的反應。這個體內CDX-585的療效也在黑色素瘤人源化小鼠模型中得到證實。CDX-585已成功完成GMP製造和IND使能研究，以支持臨牀開發。CDX-585最初將被開發用於實體腫瘤的治療，要麼作為單一療法，要麼與其他腫瘤學治療相結合。

2023年5月下旬，我們宣佈了CDX-585第一階段研究中的第一名患者。這項開放標籤、多中心、靜脈注射的CDX-585研究正在對在標準護理治療期間或之後進展的晚期或轉移性實體腫瘤患者進行評估。這項研究的劑量升級階段(n=30名患者)旨在確定最大耐受劑量(MTD)，並選擇CDX-585劑量(S)用於未來在腫瘤特定擴展隊列中的評估。在第一階段，遞增劑量的CDX-585將每兩週靜脈注射一次(0.03 mg/kg至10.0 mg/kg)，直到確認疾病進展、不耐受或最長持續2年。在第二階段，潛在的擴展隊列將評估特定腫瘤類型中選擇劑量水平(S)的CDX-585的安全性、耐受性和生物學效應，包括抗腫瘤活性。註冊工作正在進行中。

夥伴關係

在適當的情況下，我們可以為我們的任何項目建立共同開發和商業化合作夥伴關係。過去，我們與製藥和其他公司和組織簽訂了合作伙伴關係協議，這些公司和組織提供資金和其他資源，包括研發、製造、銷售和營銷方面的能力，以支持我們的研發計劃，並可能在未來加入更多的研發計劃。

如果基礎產品沒有充分開發，合作伙伴協議可能會終止，而不會給我們帶來好處。如果我們未能履行這些協議規定的義務，這些協議可能會終止，我們可能需要與其他合作者建立關係，並在這一過程中花費更多的時間、金錢和其他寶貴的資源。我們無法預測我們的合作者是否會繼續他們的開發努力，或者如果他們這樣做了，他們的努力是否會取得成功。我們的許多合作者在他們的業務中面臨着與我們相同的風險和不確定性。合作伙伴的延遲或挫折至少會推遲任何受影響候選藥物的商業化，並可能最終阻止它。此外，任何合作伙伴都可能違反與我們的協議，或以其他方式不盡最大努力推廣我們的產品。合作伙伴可以選擇尋求與我們的技術或候選藥物競爭的替代技術或產品。在任何一種情況下，如果合作伙伴未能成功開發出我們的候選藥物之一，我們將需要尋找另一個合作伙伴。我們這樣做的能力將取決於我們當時這樣做的合法權利，以及產品是否仍然具有商業可行性。

研究協作和許可協議

我們已經簽訂了許可協議，根據該協議，我們已經獲得了許可技術、特定專利和/或專利應用的許可或選項。這些許可和合作協議通常規定，在實現某些開發、法規和/或商業里程碑後，向第三方支付的使用費相當於產品銷售額的特定百分比、年度許可維護費、持續的專利訴訟成本和未來可能的里程碑付款。以下是我們針對當前臨牀候選藥物的重要研究合作和許可協議。

耶魯大學(耶魯)

根據與耶魯大學的許可協議，我們可能被要求在達到指定的商業里程碑後，就barzolvolimab向耶魯大學一次性支付300萬美元。此外，我們可能被要求為barzolvolimab的全球年淨銷售額支付較低的個位數特許權使用費。除非我們或耶魯提前終止，否則耶魯許可協議將不遲於2038年5月到期，但在特定情況下可能會逐個國家提前到期。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們試圖開發和商業化的許多產品將與現有的療法競爭。其他

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各公司正在尋求開發新的療法，這些療法針對的是我們正在瞄準的相同疾病和條件，並可能與我們的候選藥物直接競爭。我們面臨着來自美國和國外的公司、主要大學和研究機構的競爭，其中包括一些大型製藥公司，以及專門開發和生產靶向療法和免疫調節劑的公司。我們的一些競爭對手擁有比我們多得多的財力、技術和人力資源。

我們所知的競爭對手已經啟動了一項3期研究，或已經獲得了Barzolvolimab治療CSU、Cindu、PN和EoE的潛在競爭藥物的上市批准，這些競爭對手包括：Allakos(lirentlimab用於EoE)、Celltrion(CT-P39；omalizumab用於CSU)、Galderma/Chugai(nemolizumab用於PN)、諾華(remibrutinib用於CSU)和Regeneron/Sanofi(Dupixent用於CSU、Cindu、PN和EoE)。

我們的競爭對手可能會利用發現技術和技巧，或與合作者合作，以便比我們或我們的合作者能夠更快或更成功地開發產品。此外，一些競爭對手在對候選藥物進行臨牀前和非臨牀測試以及人體臨牀試驗、擴大生產運營以及獲得藥品和製造設施的監管批准方面擁有比我們豐富得多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得藥品監管部門的批准。如果我們獲得監管部門的批准，並開始對我們的候選藥物進行商業銷售，我們還將在製造效率以及銷售和營銷能力方面展開競爭，而我們目前在這些領域的經驗有限。

此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就潛在的競爭產品或技術尋求專利保護，並可能與我們的競爭對手建立獨家合作或許可關係。此外，由第三方控制的可能對我們的業務有利的技術可能會被我們的競爭對手收購或許可，從而阻止我們以商業合理的條款獲得技術(如果有的話)。我們還將爭奪第三方的服務，這些第三方可能已經開發或獲得了內部生物技術能力，或者已經與其他生物製藥公司達成了商業安排，以針對我們在美國和美國以外關注的疾病。

我們在招聘和留住高素質的科學人員和顧問以及開發和獲取技術方面也面臨競爭。

我們的競爭地位將取決於我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有產品或工藝的能力，以及為技術構思和商業銷售之間往往很長的時間獲得足夠的資本資源的能力。我們將需要大量資本資源來完成部分或全部候選藥物的開發，獲得必要的監管批准，併成功製造和銷售我們的候選藥物。為了獲得資本資源，我們預計將不得不出售額外的股本，這將稀釋現有股東的股份。我們也可以嘗試通過研究撥款和與商業合作者達成協議來獲得資金。然而，這些類型的資金是不確定的，因為它們由控制資金的組織和公司自行決定。因此，我們可能不會從贈款或合作中獲得任何資金。或者，我們可能會從商業銀行借入資金，利率可能很高，這將增加在我們進行任何投資的風險。

製造業

我們是一家研發公司，在商業製造方面的經驗有限。為了進行後期臨牀試驗，以及生產和商業化我們的候選藥物，我們聘請合同製造組織(CMO)以具有競爭力的成本並根據當前的良好製造規範(CGMP)和適用的美國和外國法規要求大規模生產我們的候選藥物。我們還依賴CMO為美國國內外的研究貼標籤和儲存。

我們目前在馬薩諸塞州福爾裏弗經營着自己的cGMP製造工廠，為我們當前和計劃中的早期臨牀試驗生產藥物物質。我們的Fall River製造廠擁有250L和1000L生物反應器的能力，能夠按照FDA和歐盟的規定進行生產，使我們能夠將候選藥物分發到美國、歐盟和ROW的臨牀地點進行早期臨牀試驗。我們已經在我們的Fall River工廠生產了barzolvolimab和CDX-585藥物物質，用於我們目前和計劃的第一階段和第二階段臨牀試驗。然後，所有產品都在CMO裝填。合同製造商的任何製造故障或合規問題都可能導致我們對這些候選藥物的第一階段和第二階段臨牀研究的延遲。

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我們的Barzolvolimab藥物產品目前是皮下給藥。這種皮下製劑將允許在家庭環境中潛在的自我給藥，而不是在醫院或臨牀環境中需要靜脈給藥。如果該產品商業化，這種皮下形式可以改善患者的體驗。2023年，我們完成了將目前的barzolvolimab製造工藝轉移到CMO的工作，併成功地擴大了藥材製造工藝，以生產更大的cGMP批次，以支持後期試驗併為潛在的商業化做準備。為支持第三階段試驗，已完成1毫升預灌裝注射器的藥物產品製造。我們正在擴大我們的藥品生產規模。我們相信barzolvolimab可以擴大規模，以允許商業批量生產藥物產品。

商業組織

我們在營銷、銷售、分銷和產品報銷方面的商業經驗有限。我們有能力向我們的研究和開發組織提供關於我們潛在候選藥物的當前和未來市場洞察。未來，我們可能會選擇擴大我們的商業團隊並建立一個全面的商業組織，我們相信這可以為我們提供機會，保留我們候選藥物的營銷權，並在我們認為合適的地方自己將這些產品商業化，或者在我們認為合適的地方尋求戰略合作伙伴關係來開發、銷售、營銷和分銷我們的候選藥物。

專利、許可證和專有權

總的來説，我們的知識產權戰略是通過提交專利申請和獲得涉及我們自己的技術的專利權來保護我們的技術，無論是在美國還是在我們認為對我們的業務重要的其他國家。此外，我們已經並將尋求根據需要或期望通過轉讓或許可獲得他人的專有權，以補充我們的專利權組合。我們還依靠商業祕密、非專利技術以及技術專長和創新來發展和保持我們的競爭地位。

專利

我們產品的成功開發和營銷將在一定程度上取決於我們創造和維護知識產權(包括專利權)的能力。我們是免疫治療技術和抗體技術領域專利地位的所有者或獨家許可人。儘管我們繼續為我們的產品尋求專利保護，但不能保證任何未決的申請將作為專利發佈，任何已發佈的專利將具有商業利益的範圍，或者我們將能夠成功地執行我們的專利地位來對抗侵權者。我們定期審查我們的專利組合，並根據一系列因素調整我們對個別案件的起訴和維護策略，包括計劃優先級、開發階段和專利期限。

我們認為對當前臨牀項目重要的由我們擁有或獲得許可的關鍵專利和專利申請包括以下內容(除非另有説明，否則指示和估計的專利到期日期是在所有維護費和年金到期時估計的正常到期日期，不包括任何可能的額外條款，如專利期限調整(PTA)、專利期限延長(PTE)、其他期限延長或補充保護證書(SPC)，如果這些條款可能在適當的時候獲得保證)：

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我們不能保證我們擁有或授權給我們的專利申請將導致授予專利，或者如果授予，所產生的專利將提供保護，使其免受具有類似技術的競爭對手的攻擊。第三方也有可能獲得對我們必要或有用的專利或其他專有權利。在第三方首先發明特定產品或技術的情況下，這些各方可能會獲得足夠廣泛的專利，以防止我們使用重要技術或進一步開發重要候選藥物和免疫治療系統或將其商業化。如果需要從第三方獲得許可，但無法獲得許可，則所涵蓋產品的商業化可能會被推遲或阻止。即使可以獲得這些許可證，它們也可能需要我們支付持續的版税和其他成本，這可能是相當可觀的。

雖然專利在美國有法定的有效性推定，但專利的頒發對於有效性或專利權利要求的可執行範圍並不是決定性的。專利在專利商標局發佈後的有效性或可執行性可以在訴訟中提出質疑。作為一家使用大量知識產權的企業，我們面臨着知識產權訴訟的高風險。如果訴訟結果對專利所有人不利，則第三方可以在不經授權或付費的情況下使用專利所涵蓋的發明。不能保證我們已頒發的專利或隨後頒發給我們或由我們授權的任何專利在未來不會成功地受到挑戰。此外，不能保證我們的專利不會被侵犯，也不能保證我們的專利覆蓋範圍不會被競爭對手通過設計創新成功地避開。

我們知道，包括大學和公司在內的其他公司已經在美國和其他國家/地區提交了專利申請並獲得了專利，這些國家和地區聲稱主題對我們的產品商業化可能有用或必要。已授予或可能授予第三方的現有或未來專利的最終範圍和有效性，以及獲得製造、使用或銷售我們產品所需的這些專利的權利的可用性和成本目前無法由我們確定。

第三方可能擁有或可能獲得有效且可強制執行的專利或專有權利，這些專利或所有權可能會阻止我們使用我們的技術開發產品，包括：

除了前幾段提到的專利外，可能還有其他專利申請和已頒發的專利屬於競爭對手，這些專利可能要求我們更改我們的候選藥物和免疫治療遞送系統，支付許可費或停止我們的一些活動。如果我們的候選藥物與已經或可能授予競爭對手、大學或其他人的專利相沖突，專利所有者可以對我們提起法律訴訟，要求我們賠償損失，並試圖禁止製造和銷售專利產品。如果這些行動中的任何一項成功，除了任何潛在的損害賠償責任外，我們可能還需要獲得許可證，才能繼續製造或銷售受影響的產品。不能保證我們會在任何此類訴訟中獲勝，也不能保證任何此類第三方專利所需的任何許可都會以可接受的條款或根本不存在。我們認為，生物技術行業可能會有涉及專利和其他知識產權的重大訴訟。如果我們捲入這場訴訟，我們可能會消耗大量資源。

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許可證

我們已經簽訂了與我們正在開發的技術相關的重要許可協議。通常，機構已授予我們製造、使用和銷售包含許可技術的產品的全球獨家許可(具有再許可的權利)，但許可方保留將技術用於非商業研究目的的非獨家權利。一般來説，每個許可證的有效期是指與許可證所涵蓋的技術相關的最後一項專利到期，和/或從首次逐個地區商業銷售起的一段特定時間。我們一般同意以合理的努力開發和商業化授權產品，實現指定的里程碑，並根據授權產品的淨銷售額或再授權收入的一定比例支付許可費、里程碑付款和版税。如果我們違反我們的義務，許可方有權終止許可，在某些情況下，還有權將許可轉換為非排他性許可。一般來説，我們控制並負責維護我們許可的技術的專利權的成本。

專有權

我們還依賴非專利技術、商業祕密和機密信息，不能保證其他人不會獨立開發實質上同等的信息和技術或以其他方式獲取我們的專有技術和信息，也不能保證我們能夠有意義地保護我們在這些非專利技術、商業祕密和信息方面的權利。我們要求我們的每一位員工、顧問和顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。協議一般規定，個人在受僱期間或向我們提供服務期間構思的所有發明，以及個人在關係期間開發或知曉的所有機密信息應為我們的專有財產，應保密，除非在有限的特定情況下，否則不得向第三方披露。然而，不能保證這些協議將在未經授權使用或披露此類機密信息的情況下為我們的信息提供有意義的保護。

政府監管

我們的活動和產品在很大程度上受到許多政府實體的監管，包括美國食品和藥物管理局(FDA)以及其他國家的類似機構。這些實體對我們產品的製造、測試、安全、有效性、標籤、文件、廣告和銷售等進行監管。在我們的候選藥物在美國和外國司法管轄區商業化之前，我們必須獲得FDA和其他國家/地區類似機構的監管批准。在這一監管框架內進行產品開發需要數年時間，並涉及大量資源支出。許多最初看起來很有希望的候選藥物最終沒有上市，因為它們在測試時被發現不安全或無效。我們無法將產品商業化，這將削弱我們賺取未來收入的能力。

FDA審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(PHSA)和實施條例對藥品和生物製品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發佈無標題或警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、返還利潤、返還利潤、民事處罰和刑事起訴。

FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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我們預計，我們所有的臨牀候選藥物都將作為生物製品接受BLA標準的審查。

在測試的任何階段獲得的數據都容易受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，在監管過程中，新的或更改的藥品審批政策可能會導致我們的產品意外延遲或被拒絕。我們可能無法在合理的時間內獲得必要的監管批准(如果有的話)，或者避免在測試我們的產品時出現延遲或其他問題。此外，即使我們的產品獲得了監管部門的批准，批准也可能要求對使用進行限制，這可能會限制該產品的潛在市場規模。

臨牀試驗

FDA規定，人體臨牀試驗可以在收到並審查IND申請後30天開始，除非FDA要求在此期間提供更多信息或改變研究方案。必須為我們建議的每一種候選藥物提供IND贊助和備案。授權進行臨牀試驗絕不能保證FDA最終會批准該產品。臨牀試驗一般分三個階段進行。在第一階段試驗中，該產品被給予少數患者進行安全性(不良反應)測試，確定推薦的第二階段劑量(S)，並評估任何療效信號。第二階段試驗是在有限的目標患者羣體上進行的；研究了安全性、最佳劑量和有效性。第三階段試驗在大量患者中進行，通常在廣泛的地理區域內進行，以提供該產品的安全性和有效性的證據。FDA在整個臨牀試驗過程中保持並行使監督權。

一種產品在一項臨牀試驗中的安全性和有效性並不一定表明其在另一項臨牀試驗中的安全性和有效性。此外，即使在完成臨牀試驗後，我們也可能不會發現產品的所有潛在問題。我們的一些產品和技術只經過了臨牀前測試。因此，我們不知道它們對人類是否安全或有效。此外，與我們的發現相反，監管機構可能會決定一種產品不安全或在實際使用中不如其臨牀試驗結果所顯示的那樣有效。這可能會阻止該產品的廣泛使用，要求其退出市場，或者讓我們承擔責任。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。任何這樣的行動都可能對我們造成實質性的傷害。臨牀試驗對我們產品的成功至關重要，但會受到不可預見和無法控制的延遲，包括患者登記的延遲。臨牀試驗的任何延遲都可能推遲我們產品的商業化。

臨牀試驗信息的披露

包括生物製品在內的FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在網站www.Clinicaltrials.gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可推遲至試驗完成之日起最多兩年。競爭對手可以利用這些公開的信息來了解臨牀開發計劃和臨牀試驗設計的進展情況。

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上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的藥理、化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA或BLA。根據聯邦法律，大多數NDA和BLA的提交還需繳納鉅額申請使用費，獲得批准的NDA或BLA的贊助商還需繳納處方藥計劃年度費用。

FDA在收到所有NDA和BLAS後的頭60天內對它們進行初步審查，然後根據該機構的門檻確定它們足夠完整，可以進行實質性審查，然後接受它們進行備案。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在審查NDA和BLAS時制定具體的績效目標。大多數此類非優先產品的申請在提交後10至12個月內進行審查，而大多數優先審查產品的申請，即FDA認為與現有療法相比有顯著改善的藥物和生物製品，在提交後6至8個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息或關於提交中已提供的信息的澄清。FDA還可以將提出安全性或有效性難題的新藥或生物製品或產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每個過程都可能需要數年時間才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力開發我們的候選藥物並獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

在FDA對NDA或BLA進行評估並檢查製造設施後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准書授權藥品或生物製品進行商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA或BLA時，這些不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA將恢復審查，並可能隨後發佈批准函。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，這些條件可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如適應症更改、製造更改和標籤，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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特別監管程序

快速通道指定-FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和加快審查，這些藥物和生物製品顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。根據快速通道計劃，新藥或生物候選藥物的贊助商可以在候選藥物的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。獲得快速通道指定的藥物有資格獲得以下部分或全部資格：(I)與FDA更頻繁地舉行會議，討論藥物的開發計劃，並確保收集支持藥物批准所需的適當數據；(Ii)FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題進行更頻繁的書面溝通；(Iii)如果滿足相關標準，有資格獲得加速批准和優先審查；和(Iv)“滾動審查”，這意味着製藥公司可以提交其BLA或NDA的完整部分供FDA審查，而不是等到NDA或BLA的每一部分完成後才能審查整個申請。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到NDA或BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，它可能會撤回該指定。

優先審查--根據FDA的政策，候選藥物可能有資格接受優先審查。優先審查計劃規定了快速審查或NDA或BLA，通常在自接受完整申請提交之日起6至8個月的時間框架內。受FDA藥物評估和研究中心(CDER)監管的產品，如果在治療、診斷或預防疾病方面與上市產品相比有顯著改善，則有資格接受優先審查。受FDA生物製品評估和研究中心(CBER)監管的產品，如果在治療、診斷或預防嚴重或危及生命的疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則有資格接受優先審查。快速通道指定候選藥物如果在提交BLA或NDA時得到臨牀數據的支持，可能有資格優先審查。

加速審批-根據這項法律和FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種藥物或生物製劑用於嚴重或危及生命的疾病，該藥物或生物製劑基於合理可能預測臨牀益處的替代終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療益處。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

突破性治療稱號-FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，候選藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。根據突破性療法計劃，新藥候選的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。

孤兒藥物名稱-根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為影響不到20萬人的疾病或疾病。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物稱號的特定疾病的有效成分的NDA或BLA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的排他期內，FDA可能不會批准任何其他申請，將相同的藥物或生物製劑用於相同的孤兒適應症，除非在有限的情況下。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請使用費。

兒科信息

根據2003年《兒科研究平等法》，NDA、BLA或NDA或BLA的補充必須包含足以評估藥物或生物製品在所有相關兒科疾病中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據

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並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。根據食品和藥物管理局安全和創新法案，FDA有額外的權力對不遵守兒科研究要求的製造商採取行動。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒藥物名稱的產品。

審批後

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品或生物製品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告以及產品不良反應的促銷和報告有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。

FDA可以施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長期跟蹤，以確定藥物或生物製劑的總體生存益處。

此外，藥品和生物製造商以及參與生產和分銷經批准的藥品和生物製品的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。FDA還根據FDASIA獲得了新的檢查權力。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據風險評估和緩解戰略計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行推廣。FDA、衞生與公眾服務監察長辦公室和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

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生物仿製藥與排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

除其他規定外，《BPCIA》包括12年的專營期，自參考產品首次獲得許可或BLA批准之日起，在此期間，涉及該產品的351(K)申請不得獲得批准；自參考產品首次獲得許可之日起，為期4年的專營期，在此期間，不得提交涉及該產品的351(K)申請；以及通過351(K)途徑被批准為可互換生物仿製藥的某些生物製品的專有期。

BPCIA還建立了識別和解決涉及根據《公共衞生法》第351(K)條提交的申請的專利糾紛的程序。

BPCIA是複雜的，FDA對其解釋和實施仍然不可預測。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終效果、實施和意義都存在不確定性。

聯邦和州欺詐和濫用，數據隱私和安全以及透明度法律

除了FDA對藥品營銷和推廣的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的聯邦和州法律來限制生物製藥和醫療器械行業的某些營銷商業行為。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣法規和虛假聲明法規和虛假聲明法、數據隱私和安全法，以及關於向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法。適用的州法律可能比聯邦法律的範圍更廣，除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，還可以適用於無論付款人是誰。如果我們的運營被發現違反了上述任何衞生監管法律或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事和民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、名譽損害、行政負擔、利潤和未來收益的減少，以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束，例如，可能包括適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

此外，美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向另一個國家的任何官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以這種身份工作的人，都是非法的。在許多國家，我們可能接觸的醫療保健專業人員可能符合《反海外腐敗法》對外國政府官員的定義。

外國監管

為了在美國境外營銷任何治療或診斷產品，我們需要遵守其他國家和地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA批准，我們

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我們需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

在歐盟監管制度下，我們將在集中程序下提交所有營銷授權申請。對於生物技術生產的藥物，或用於治療癌症的藥物，或被官方指定為“孤兒藥物”的藥物，這種集中的程序是強制性的。集中化程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。正如在美國一樣，我們可以在申請上市授權之前，在歐盟申請將一種候選藥物指定為治療特定適應症的孤兒藥物。歐洲藥品管理局(“EMA”)授予孤兒藥品稱號，以促進產品的開發，這些產品可能對威脅生命或慢性衰弱的疾病產生治療作用，影響歐盟不超過10,000人中的5人。在歐洲，孤兒藥物享有經濟和營銷利益，包括批准的適應症有10年的市場排他期，但不包括同一產品，除非另一家申請者能證明其產品比孤兒指定產品更安全、更有效或在其他方面優於孤兒指定產品。

其他監管程序

國會不時起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理FDA監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。

除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或者FDA的法規、指南、政策或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

第三方付款人承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。我們的任何候選藥物的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於第三方付款人支付藥物成本的程度，包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃，以及管理保健組織等商業健康保險公司。確定報銷費率的過程與付款人的承保範圍決定是分開的。因此，儘管獲得了保險，但報銷率可能低於預期，這可能會導致患者的自付金額更大。

為了確保任何可能被批准銷售的藥物的承保範圍和報銷，我們需要進行分析和藥物經濟學研究，以便證明在普遍接受的藥物護理標準和成本效益之外，增加的醫療好處。我們的候選藥物可能不被認為是醫學上必要的，提供的增量醫療益處不足，或者可能不被認為具有成本效益。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。鑑於《降低通貨膨脹法案》現已實施，正在評估對生物製藥行業的潛在影響。與此同時，第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，報銷水平和/或處方放置的限制可能會顯著限制預計的銷售量。除了第三方付款人，我們還需要與醫院、醫療系統和某些獨立的交付網絡談判處方安置。這種談判可能比預期的更漫長，並可能因為類似的考慮而受到影響，這些考慮涉及增加的醫療惠益和/或成本效益不足。

不同國家的定價和報銷方案差別很大。例如，某些歐盟成員國可能會批准一種藥品的特定價格和數量，在此之後，需要以退税的方式返還增加的收入或利潤。他們還可能將使用限制制度化，限制醫生的藥品預算，提供有條件的補償計劃，

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要求產生更多的上市後授權等證據。包括處方藥在內的總體醫療成本的下降壓力在歐盟市場上已經明顯存在了一段時間，現在是美國聯邦和州政府的主要關注點。因此，儘管監管機構努力盡快將藥物推向市場，但對新藥的定價和報銷設置了越來越高的壁壘。跨境貿易在歐盟已經存在了一段時間，允許一個國家的藥店以更低的價格從另一個國家進口藥品，進一步在整個歐盟施加定價壓力。美國有一項立法規定，各州可以從加拿大進口價格較低的藥物到美國。2024年1月，FDA授權佛羅裏達州建立這樣的計劃，儘管佛羅裏達州必須採取其他幾個步驟才能開始進口藥物。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。

如果第三方付款人和/或醫院管理人員未能提供足夠的保險、報銷或處方安置，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何藥物的適銷性可能會受到影響。覆蓋政策、第三方報銷費率和藥品定價規定未來可能會發生變化。此外，各州可能會繼續考慮自己的立法，這可能會進一步限制在美國自由定價和/或限制藥物使用的能力。即使我們獲得監管批准的一種或多種藥物獲得了有利的承保和報銷狀態，但未來可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

員工

作為一個以使命為導向的組織，我們相信員工的參與和奉獻是我們成功的關鍵，並聘用具有技能和專業知識的有才華的人來幫助我們實現目標。

截至2023年12月31日，我們擁有160名全職員工，其中26人擁有博士和/或醫學學位。在這些員工中，有136人從事或直接支持研究和開發活動。我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信，我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住有經驗和熟練員工的能力。我們努力提供具有競爭力的薪酬和福利方案，旨在吸引、留住和獎勵擁有支持我們業務目標、幫助實現我們的戰略目標和增加股東價值所需技能的人才。我們採用按績效付費的理念。年度加薪、獎勵獎金和股票期權授予對所有員工都適用，並基於業績，包括個人和公司業績因素。

我們的成功在很大程度上植根於我們團隊的多樣性和我們對包容的承諾。我們重視各個層面的多樣性，並繼續專注於將我們的多樣性和包容性倡議擴展到我們的整個勞動力隊伍。我們相信，我們的業務受益於多元化勞動力帶來的不同視角。

我們始終致力於員工的健康、安全和福祉。我們遵循聯邦、州和當地的法規和指導方針，以確保我們員工的安全，並提供資源幫助我們的員工管理他們的整體身心健康。

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研究與開發

我們已經將我們的很大一部分資源用於開發我們的候選藥物。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們分別產生了1.18億美元、8230萬美元和5330萬美元的研發費用。我們預計，到2024年，隨着我們繼續通過臨牀開發推進我們的候選藥物，我們的運營費用中有很大一部分將繼續與研究和開發有關。

公司和可用信息

我們在特拉華州註冊成立。我們的網站位於Http://www.celldex.com.在我們的網站上，投資者可以免費獲得我們的年度報告Form 10-K、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、我們的行為準則和商業道德，包括與對其進行的任何修訂或豁免相關的披露、其他報告以及根據1934年《交易法》第13(A)或15(D)節提交或提供的任何對這些材料的修訂，在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提供這些材料後，儘快在合理可行的範圍內獲得這些材料的副本。我們網站上發佈的任何信息都不會以引用的方式納入本年度報告。美國證券交易委員會還在http://www.sec.gov上保留了一個網站，其中包含有關我們和其他以電子方式向美國證券交易委員會提交材料的公司的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。

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第1A項。風險因素

除我們的財務報表和財務報表的附註外，您還應仔細考慮這些風險因素，以及本年度報告中包含或以引用方式併入的所有信息。本部分包括前瞻性陳述。

以下是我們認為目前對我們至關重要的風險因素的討論。這些風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性，可能還有我們沒有意識到或目前認為無關緊要的其他事項。所有這些都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和現金流產生不利影響。

風險因素摘要

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與候選藥物的開發和監管審批相關的風險

與我們的候選藥物商業化相關的風險

與依賴第三方相關的風險

與業務運營相關的風險

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有關知識產權的風險

監管風險

與我們的股本相關的風險

一般風險因素

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們目前沒有產品收入，需要籌集資金來運營我們的業務。

到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，也無法預測我們何時以及是否會產生產品收入。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。除非我們完成臨牀試驗和其他開發活動，並獲得FDA和其他監管機構的批准，否則我們不能銷售我們的藥物和

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將不會有產品收入。我們預計將花費大量資金繼續研究、開發和測試我們處於臨牀前和臨牀測試階段的產品，並準備在FDA批准的情況下將產品商業化。因此，在可預見的未來，我們將不得不從手頭現金、股權或債務融資、許可費和贈款中為我們的所有運營和發展支出提供資金。我們將需要額外的融資來滿足我們的流動性需求。如果我們不能在可接受的條件下籌集額外的資金，我們可能無法完成計劃中的臨牀前和臨牀試驗，也無法獲得FDA和其他監管機構對任何候選藥物的批准。此外，我們可能被迫停止產品開發，減少或放棄銷售和營銷努力，放棄有吸引力的商業機會或縮減業務。任何額外的融資來源都可能涉及發行我們的股權證券，這將對我們的股東產生稀釋效應。我們不能保證，在需要時，我們會以可接受的條件獲得額外的融資，或者根本不能。

我們不能確定我們將在未來實現或維持盈利。不能實現盈利可能會削弱我們維持運營、為普通股支付股息、獲得額外所需資金以及為我們現在或未來的債務支付所需款項的能力。

我們預計未來會出現虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們在2023年、2022年和2021年分別發生了1.545億美元、1.152億美元和7120萬美元的運營虧損，預計2024年及以後將出現運營虧損。我們認為，2024年及以後的運營虧損將繼續，因為我們計劃產生與我們的候選藥物開發相關的鉅額成本。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們產生了3240萬美元、2380萬美元和800萬美元的臨牀試驗費用，以及2410萬美元、450萬美元和170萬美元的合同製造費用。我們的淨虧損已經並將繼續對我們的股東權益、總資產和營運資本等產生不利影響。我們預計，虧損將在不同季度和年度之間波動，這種波動可能會很大。我們無法預測我們什麼時候能盈利，如果真的能盈利的話。

我們將需要額外的資金來資助我們的業務，包括我們候選藥物的開發、製造和潛在的商業化。如果我們沒有或無法在需要時籌集額外資金，我們可能無法成功開發和最終將我們的候選藥物商業化。

我們預計在開發我們的候選藥物時會產生巨大的成本。我們候選藥物的持續開發和商業化需要我們現有資源之外的額外資金。截至2023年12月31日，我們擁有4.236億美元的現金、現金等價物和有價證券。在未來12個月及以後，我們將採取進一步措施籌集額外資本，以滿足我們的長期流動資金需求。我們的籌資活動可能包括但不限於以下一項或多項：

雖然我們可以通過多種方式尋求資金，但不能保證會以可接受的條件獲得更多資金，而且隨着現有資源的使用，我們在籌資工作中的談判地位可能會惡化。也不能保證我們將能夠進入進一步的合作關係。額外的股權融資可能會稀釋我們的股東；債務融資(如果有)可能涉及大量現金支付義務和契約，限制了我們作為企業的運營能力；許可或戰略合作可能導致特許權使用費或其他條款，降低我們從正在開發的候選藥物中獲得的經濟潛力。如果我們無法籌集滿足我們流動性需求所需的資金，我們可能不得不推遲或停止一個或多個計劃的開發，停止或推遲正在進行的或預期的臨牀試驗，停止或推遲我們的商業生產努力，停止或推遲我們為候選藥物產品擴展到更多適應症的努力，比預期更早地批准計劃，以大幅折扣或其他不利條款籌集資金(如果有的話)，或者出售我們的全部或部分業務。

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如果我們選擇以普通股向前Kolltan股東支付未來里程碑式的對價，我們的股東可能會受到嚴重稀釋。如果我們選擇以現金支付未來里程碑式的對價，我們可能需要籌集額外的資本。

根據該協議，吾等於2016年收購Kolltan，該協議經吾等於2022年7月15日訂立的最終和解協議(“和解協議”)修訂，該協議涉及因Kolltan合併而引起的訴訟，倘若某些候選藥物獲得美國食品及藥物管理局或歐洲藥品管理局的監管批准，吾等將須向Kolltan的前股東支付一筆里程碑式的款項52,500,000元，根據合併協議的規定，這筆里程碑式的付款可由吾等自行選擇以現金、普通股或兩者的組合方式支付。如果我們選擇發行我們的普通股來支付這筆里程碑式的付款，您將經歷進一步的稀釋。

我們可能需要額外的資本來為里程碑現金付款提供資金，這取決於付款到期時的事實和情況。與里程碑付款相關的可發行普通股數量(如果有)將根據我們普通股在截至里程碑實現前三個日曆日的五個交易日期間的每股平均收盤價確定。如果我們選擇以普通股的股票支付里程碑式的付款，我們的股東將經歷嚴重的稀釋。

與候選藥物的開發和監管審批相關的風險

我們的長期成功在很大程度上取決於我們資助和完成研發活動的能力，以及獲得監管機構對我們的計劃資產的批准的能力。

在所有的研究和開發項目中，只有一小部分最終會產生商業上成功的藥物。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。臨牀和臨牀前試驗可能產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀或臨牀前試驗。此外，從試驗中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或以其他方式提供足夠的數據來證明候選藥物的有效性和安全性。作為開發的一部分，我們還必須證明我們可以按照法規要求制定和製造我們的候選產品。

我們將需要大量的額外資金來完成我們候選藥物的開發，並遵守管理這一過程的監管要求。此外，即使我們完成了候選藥物的開發，並及時獲得了FDA和類似的外國監管機構的上市批准，我們也不能確保這些候選藥物將在藥品市場上取得商業成功。如果臨牀試驗的結果、上市批准的預期或實際時間，或我們的任何候選藥物的市場接受度(如果獲得批准)不符合投資者或公開市場分析師的預期，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們的候選藥物受到廣泛的監管審查。

我們所有的候選藥物都處於不同的開發階段，我們的活動和候選藥物受到許多政府實體的嚴格監管，包括美國的FDA和其他國家的類似當局。除其他外，這些實體對藥品和候選藥物的製造、測試、安全性、有效性、標籤、文件、廣告和銷售進行管理。我們或我們的合作伙伴必須在所有這些領域獲得候選藥物的監管批准，然後才能將我們的任何候選藥物商業化。在這一監管框架內進行產品開發需要數年時間，並涉及大量資源支出。這一過程通常需要廣泛的臨牀前和臨牀測試，這可能比我們預期的時間更長或成本更高，並可能因多種因素而被證明不成功。許多最初看起來很有希望的候選藥物最終沒有上市，因為它們在測試時被發現不安全或無效。製藥、生物技術和免疫治療藥物行業的公司在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。我們無法將候選藥物商業化，這將削弱我們未來賺取收入的能力。

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FDA和/或其他監管機構對我們的候選產品進行上市前審查是一個漫長且不確定的過程，審批可能會被推遲、限制或拒絕，其中任何一項都將對我們產生運營收入的能力產生不利影響。

在獲得FDA批准之前，我們不被允許在美國銷售我們的候選藥物產品。獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後數年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括FDA的相當大的裁量權以及所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。美國以外的國家也使用類似的流程。我們還沒有向FDA或任何司法管轄區的任何其他監管機構提交過營銷申請，如BLA或NDA。

FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。例如，FDA：

審批過程的時間和費用，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性和其他促成因素，可能導致我們無法獲得監管部門的批准，在美國或其他司法管轄區上市我們正在開發或未來可能尋求開發的Barzolvolimab和其他候選藥物，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在這種情況下，我們也可能沒有資源進行新的臨牀試驗和/或我們可能確定任何此類候選藥物的進一步臨牀開發是不合理的，並可能停止任何此類計劃。

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如果我們的候選藥物沒有通過規定的安全性和有效性測試，我們將無法獲得監管部門的批准，也無法從中獲得商業收入。

為了成功，我們需要為我們的候選藥物獲得監管部門的批准。到目前為止，FDA還沒有批准我們的任何候選藥物出售。我們的候選藥物正處於臨牀前和臨牀測試的不同階段。臨牀前測試是在產品開發的早期階段進行的，並在啟動人體臨牀試驗之前提供關於候選藥物的安全性和有效性的信息。臨牀前試驗可能會持續數年。如果一種產品令人滿意地通過了臨牀前測試，並且我們確定需要進一步開發，我們將向FDA提交該產品的IND申請，如果FDA批准，我們將開始第一階段臨牀試驗。第一階段測試通常持續6至24個月。如果第一階段的測試結果令人滿意，並得到FDA的批准，我們可以開始第二階段的臨牀測試。第二階段測試通常持續6至36個月。如果第二階段的測試結果令人滿意，並得到FDA的批准，我們可以開始第三階段的關鍵研究。第三階段的研究通常持續12到48個月。一旦完成臨牀測試，並向FDA提交了BLA或NDA，可能需要一年多的時間才能獲得FDA的批准。

在所有情況下，我們都必須在FDA或我們打算銷售該產品的其他國家的藥品審批機構批准其銷售之前，證明候選藥物既安全又有效。我們的研究和測試計劃必須符合美國和其他國家的藥品審批要求，因為我們正在開發候選藥物，打算或稍後可能決定將其在美國和海外商業化。在測試過程的任何階段，產品都可能因安全性或有效性而不合格。我們面臨的一個主要風險是，我們正在開發的產品可能都不會通過測試過程最終批准銷售，結果是在臨牀前和臨牀測試的多個階段投入大量資本後，我們無法從這些產品中獲得任何商業收入。

早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功，我們也不能向您保證，我們可能進行的任何臨牀試驗都將證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得監管部門的批准。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。臨牀前和臨牀數據容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但未能在後期臨牀試驗中複製這樣的結果，隨後也未能獲得上市批准。後期臨牀試驗中的候選藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前和初步臨牀試驗中取得了進展，即使對早期試驗中主要或次要終點的某些分析顯示出療效的趨勢。患者數量更多或治療持續時間更長的後期臨牀試驗也可能揭示出早期較小或較短試驗中沒有確定的安全問題。如果我們不能證明有效性和安全性數據足以支持我們任何其他候選藥物的上市批准，將對我們的業務、招股説明書、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

產品測試對我們候選藥物的成功至關重要，但如果我們在招募患者時遇到困難，產品測試可能會被推遲或取消。

隨着我們的候選藥物組合從臨牀前測試轉移到臨牀測試，然後通過越來越大和更復雜的臨牀試驗，我們將需要招募越來越多具有適當特徵的患者。有時我們在招募病人時會遇到困難，隨着臨牀測試項目規模的擴大，我們可能會遇到更多的困難。影響我們招收病人的能力的因素在很大程度上是不可控的，主要包括以下因素：

如果我們不能根據需要招募患者，我們的成本可能會增加，或者我們可能會被迫推遲或終止對某一產品的測試。

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我們可能會推遲臨牀試驗的開始、登記和完成，甚至可能根本無法完成。

我們還沒有完成必要的臨牀試驗，以獲得FDA的批准，將我們正在開發的任何候選藥物推向市場。我們正在開發的產品的臨牀試驗可能會由於許多因素而推遲或終止，其中包括：

我們候選藥物的任何延遲或未能開始、登記或完成臨牀試驗、滿足監管要求並獲得FDA批准，都可能對我們開發和商業化的成本以及我們從特定候選藥物獲得收入的能力產生重大不利影響。

如果在我們的候選藥物的開發過程中發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，這些事件可能會阻止我們獲得監管部門的批准或獲得市場對我們候選藥物的接受，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選藥物的開發。

如果我們的候選藥物與臨牀試驗中的嚴重不良事件或不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，則此類事件可能會阻止我們獲得監管部門的批准或獲得市場對我們候選藥物的接受，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些人羣中，嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或從風險效益的角度來看更容易被接受。在藥物開發中，許多在早期測試中最初顯示出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙藥物的進一步開發。目前市場上用於治療癌症和炎症性疾病的療法一般都在一定程度上受到其毒性的限制。此外，我們的一些候選藥物將用於慢性療法或用於兒科人羣，對這些人羣來説，安全性問題可能特別重要。將我們的候選藥物用作單一療法也可能導致與其他市場上的療法相一致的不良反應。此外，當與其他上市療法聯合使用時，我們的候選藥物可能會加劇與上市療法相關的不良事件。

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我們的候選藥物，包括barzolvolimab，是單抗，這是生物製品。生物製品的副作用可能包括過敏；嚴重反應，如過敏反應或細胞因子釋放綜合徵；任何器官或組織可能發生的免疫介導的不良反應，如肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎和皮膚病反應；以及輸液相關反應、蜂窩織炎、敗血癥、肺炎、尿路感染、疲勞、皮疹和腹瀉。

大多數生物製品，包括我們的候選藥物，都是皮下或靜脈注射的。皮下注射有固有的風險，如注射部位的反應(包括髮紅、瘙癢、腫脹、疼痛和壓痛)和其他副作用。此外，靜脈給藥存在固有的風險，如輸液相關反應(包括噁心、發熱、皮疹和呼吸困難)。這些和其他併發症或副作用可能會損害我們使用這種給藥方法的基於抗體的產品和候選產品的進一步開發和/或商業化。

除了我們的候選產品面臨的安全性、有效性、製造和監管障礙外，生物製劑的給藥經常會引起免疫反應，有時會導致針對候選藥物的抗體產生，從而影響與治療相關的安全性和/或有效性。

我們可能會花費我們的資源來追求特定的候選藥物或適應症，並放棄利用最終可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物或適應症的機會。

由於我們的財政和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選藥物，無論是在監管批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或其他可能被證明具有更大商業潛力的適應症的機會。

我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選藥物。如果我們沒有準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，在這種情況下，我們可能會更有利地保留該候選藥物的獨家開發和商業化權利。

我們可能無法同時管理各種候選藥物的多個晚期臨牀試驗。

隨着我們目前的臨牀試驗的進展，我們可能需要同時管理多個後期臨牀試驗，以便繼續開發我們目前的所有產品。後期臨牀試驗的管理比早期試驗更復雜、更耗時。通常，早期試驗涉及不超過10到30個臨牀地點的數百名患者。後期(3期)試驗可能涉及多達數百個臨牀地點的數千名患者，並可能需要幾個國家的設施。因此，以合規的方式監督和控制如此廣泛的計劃所需的項目管理比早期計劃大得多。由於對這些資源的需求要在審判開始前幾個月才知道，因此有必要儘快招聘大量有經驗和有才華的人。如果勞動力市場不允許快速招募這支團隊，我們可能會面臨推遲該計劃或在管理資源不足的情況下啟動該計劃的決定。這可能會導致招募不適當的患者，對臨牀調查人員的監督不足，以及對數據或數據分析的不當處理。因此，出於上述任何一種原因或幾種原因的組合，有效性或安全性的結論可能不能允許提交BLA或NDA。

如果我們的候選藥物未能成功驗證、開發並獲得監管部門的批准，如有必要，可能會損害我們的藥物開發戰略和運營結果。

作為我們臨牀開發方法的一個要素，我們可能尋求篩選和識別表達特定生物標記物或具有特定基因改變的患者亞羣，這些患者可能從我們的開發候選藥物中獲得有意義的好處。要實現這一點，我們的一個或多個藥物開發計劃可能依賴於我們或第三方合作伙伴開發和商業化配套診斷程序。伴隨診斷是與相關候選藥物的臨牀程序一起開發的。伴隨診斷藥物作為醫療設備受到監管，在相關候選藥物可以商業化之前，它們本身必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。將配套診斷作為產品標籤的一部分的批准將限制候選藥物的使用僅限於那些表達其開發用於檢測的特定生物標記物的患者。我們或我們的第三方協作者也可能會體驗到

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延遲開發可持續、可重複和可擴展的製造流程，或將該流程轉移給商業合作伙伴，或就此類伴隨診斷的保險補償進行談判，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗，或使我們的藥物在及時或有利可圖的基礎上實現商業化。

我們和我們的第三方合作者在開發和獲得對這些配套診斷的批准時可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准的配套診斷的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們相關候選藥物的批准，或者如果獲得監管批准，可能會推遲或限制我們將相關候選藥物商業化的能力。

在獲得監管部門批准方面的任何拖延，都將對我們未來賺取收入的能力產生不利影響。

我們開發的候選藥物可能都不會獲得開始商業化所需的監管批准。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要數年時間才能開始臨牀試驗，這取決於候選藥物的性質。我們對臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管部門的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從特定候選藥物獲得收入的能力產生重大不利影響，包括但不限於在批准期間失去專利期。此外，如果我們或我們的合作伙伴沒有在我們的競爭對手提供相同或類似用途的產品之前將我們的產品推向市場，或者如果我們或我們的合作伙伴在營銷我們的產品方面效率低下，我們的產品銷售收入(如果有的話)將會減少。

我們在發展活動中面臨着激烈的競爭。我們面臨着來自美國和國外許多公司的競爭，包括一些大型製藥公司、專門開發和生產疫苗、佐劑和疫苗以及免疫治療遞送系統的公司，以及主要的大學和研究機構。我們的大多數競爭對手都比我們擁有更多的資源，在進行臨牀前研究和臨牀測試並獲得監管機構批准方面擁有更廣泛的經驗，更豐富的運營經驗，更強的研發和營銷能力，以及更強的生產能力。這些公司可能會比我們更快地獲得競爭產品的監管批准，特別是如果我們在獲得所需的監管批准方面遇到任何延誤的話。

我們可能會就我們的一些候選藥物的許可、開發和最終商業化達成合作協議，包括在適當的情況下，用於我們的主要候選藥物。在這種情況下，我們將在很大程度上依賴我們的第三方合作伙伴來許可、開發和商業化這些候選藥物，它們可能無法滿足我們的期望。

我們可能會在適當的時候為我們的候選藥物建立共同開發和商業化的合作伙伴關係。為我們的一些候選藥物的許可、開發和最終商業化確定合作者和談判合作協議的過程可能會導致延誤和成本增加。我們可能不能以對我們有利的條款達成合作協議，或者根本不能。此外，其中一些協議可能會將我們的候選藥物的重大責任交給合作者。一些合作者可能無法或不願投入足夠的資源來開發我們的候選藥物，因為他們的協議要求這樣做。他們經常面臨與我們類似的商業風險，這可能會干擾他們的努力。此外，合作者可以選擇將他們的資源投入到與我們競爭的產品上。如果一個協作者沒有成功開發我們的任何一款產品，我們將需要找到另一個協作者來進行開發。我們能否成功尋找新的合作伙伴，將取決於我們當時這樣做的合法權利，以及產品是否保持商業可行性。

如果我們就我們的一個或多個主要候選藥物達成合作協議，這些候選藥物的成功將在很大程度上取決於我們和我們的合作者能否成功地將它們宣傳為優於其他治療方案。我們相信，我們的候選藥物可以被證明可以提供疾病治療，在患者依從性和有效性方面比藥物具有顯著的優勢。然而，不能保證我們能夠證明這些優勢，也不能保證這些優勢將足以支持我們的候選藥物成功商業化。

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目錄表

與我們的候選藥物商業化相關的風險

即使獲得監管部門的批准，我們在建立銷售、營銷和分銷能力或尋求合作伙伴將我們的候選藥物商業化方面也可能面臨延誤、困難或意想不到的成本。

我們可以保留我們候選藥物的全部經濟權利，或者通過有利的商業合作伙伴關係尋求有利的經濟條件。因此，如果我們的一種或多種候選藥物獲得批准銷售，我們可能會對它們的商業化負全部責任。我們目前缺乏足夠的營銷、銷售和分銷能力來實施這一戰略。如果我們的任何候選藥物獲得FDA的批准，在我們的任何候選藥物商業化之前，我們將需要一支具有技術專業知識的藥品銷售隊伍。我們可能無法成功開發此類銷售和分銷能力，建立此類銷售和分銷能力的成本可能超過任何產品收入，或者我們的直接營銷和銷售努力可能不成功。我們可能會發現有必要達成戰略夥伴關係、共同推廣或其他許可安排。如果我們達成這樣的戰略合作伙伴關係、聯合推廣或其他許可安排，我們的產品收入可能會低於我們直接營銷和銷售此類藥物的收入，我們獲得的部分或全部收入將取決於第三方的努力，這可能不會成功，也可能不在我們的控制範圍內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這種戰略夥伴關係、共同推廣或其他許可安排，我們可能無法成功地將我們現有和未來的候選藥物商業化。如果我們沒有成功地將任何我們自己或通過與一個或多個第三方合作獲得監管批准的候選藥物商業化，我們未來的產品收入將受到影響，我們可能永遠無法實現盈利或無法繼續我們的業務運營。

如果我們獲得監管部門批准的候選藥物不能獲得醫生、患者和第三方付款人的廣泛接受，我們可能無法產生可觀的收入(如果有的話)。

即使我們的候選藥物獲得了監管部門的批准，我們批准的藥物也可能無法在醫生和患者中獲得市場接受。我們認為，要有效地營銷我們的候選藥物，如果其中任何一種獲得批准，無論是在商業推出之前還是在批准之後，都需要付出巨大的努力。醫生可以選擇不開我們的藥物，患者可以出於各種原因選擇不要求或不服用我們的藥物，包括：

如果我們未來的藥物不能獲得市場接受，我們將無法產生可觀的收入，可能永遠不會實現盈利。

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目錄表

即使我們的任何候選藥物獲得FDA的批准，批准的條款也可能限制該藥物的商業潛力。此外，即使在獲得FDA批准後，此類藥物也將受到實質性的、持續的監管要求。

FDA對我們的候選藥物的批准擁有完全的自由裁量權。如果FDA批准，批准的範圍可能會限制我們將此類藥物商業化的能力，進而限制我們創造可觀產品收入的能力。例如，FDA可能會根據昂貴的批准後臨牀試驗的表現，或者受到警告或禁忌症的影響，或者根據風險評估和緩解策略(REMS)藥物安全計劃來批准。此外，即使在批准之後，此類藥物的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。此外，我們候選藥物的製造商必須遵守cGMP規定，其中包括與質量控制和質量保證以及相應記錄和文件的維護有關的要求。此外，監管機構必須先檢查和批准這些生產設施，然後才能用於生產我們的候選藥物，這些設施將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。如果我們或第三方發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品、製造商或我們施加限制，包括要求該藥物退出市場或暫停生產。如果我們、我們的候選藥物或候選藥物的生產設施未能遵守FDA和/或其他非美國監管機構的監管要求，我們可能會受到行政或司法制裁，包括以下制裁：

監管要求和政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，我們也可能被要求遵守。我們無法預測美國或其他國家未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們不能保持監管合規，我們可能不被允許銷售我們未來的產品，我們的業務可能會受到影響。

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目錄表

第三方付款人的報銷決定可能會對我們的任何候選藥物的定價和市場接受度產生不利影響。如果我們未來的藥物沒有足夠的報銷，這種藥物被廣泛使用的可能性就會降低。

我們獲得監管批准的任何候選藥物的市場接受度和銷售將取決於報銷政策，並可能受到美國和其他司法管轄區未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物並建立支付水平。此外，政府當局和這些第三方付款人越來越多地試圖通過要求價格折扣或回扣，並限制他們將覆蓋的藥品的類型和種類以及他們將為這些藥品支付的金額，來控制醫療成本。此外，我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來的藥物的成本效益，使這些支付者滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。

報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，可能被合併到其他產品或服務的現有付款中，並可能反映用於計算這些費率的聯邦醫療保險或醫療補助數據中的預算限制和/或缺陷。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。這樣的計劃，或監管改革或放寬限制從其他國家進口藥品的法律，可能會降低我們未來獲得的任何上市藥品的淨價。此外，我們未來的藥物最終可能不會被認為具有成本效益。

我們不能確定我們開發的任何候選藥物都能得到報銷。此外，我們不能確定報銷政策不會減少對任何未來藥物的需求或支付的價格。如果無法獲得報銷或在有限的基礎上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選藥物商業化。

其他因素可能會影響我們未來可能商業化的任何候選藥物的需求、銷售和盈利能力。

一般而言，可能影響我們未來藥物的需求、銷售和盈利的其他因素包括但不限於：

這些因素中的任何一個都可能對我們未來可能商業化的任何候選藥物的銷售產生實質性的不利影響。

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目錄表

如果不能獲得外國司法管轄區的監管批准，我們將無法在國際上銷售我們的產品。

我們可能會在美國以外的地方為我們的候選藥物尋求批准，並可能在國際市場上銷售未來的產品。為了在歐洲經濟區(EEA)和許多其他外國司法管轄區銷售我們未來的產品，我們必須獲得單獨的監管批准。具體地説，在歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。

在授予MA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險-效益平衡進行評估。

批准程序因國家而異，可能涉及額外的臨牀測試，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。在一個國家進行的臨牀研究可能不會被其他國家的監管機構接受。FDA的批准並不確保其他國家監管機構的批准，一個或多個外國監管機構的批准並不確保其他國家的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。我們可能無法申請監管批准，即使我們提交了申請，我們也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的候選藥物被批准在美國以外的地方商業化，我們預計我們將面臨與國際運營和建立國際商業關係相關的額外風險，包括：

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目錄表

與依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方來計劃、進行和監控我們的臨牀測試，如果他們不能按要求執行，就會干擾我們的產品開發。

我們依賴第三方進行我們的臨牀開發活動的很大一部分。這些活動包括臨牀患者招募和觀察、臨牀試驗監測、臨牀數據管理和分析、安全監測和項目管理。我們對我們的一些項目進行項目管理以及醫療和安全內部監測，並依賴第三方進行其餘的臨牀開發活動。如果這些第三方中的任何一方不能以高質量和及時的方式以及在可行的成本下進行，我們的臨牀研究將面臨延誤。此外，如果這些第三方中的任何一方未能按照我們的預期執行，或者他們的工作未能達到監管標準，我們的測試可能會被推遲、取消或使其無效。

我們依賴合同製造商，我們對這些製造商的控制有限。如果我們在Fall River工廠生產或由合同製造商供應的臨牀材料的成本、交貨和質量發生變化，對我們不利，我們的業務運營可能會受到重大損害。

我們在商業製造方面的經驗有限。我們依賴CMO製造藥物物質和藥物產品，用於我們候選藥物的任何後期臨牀研究以及未來的商業供應。如果獲得監管部門的批准，我們是否有能力進行後期臨牀試驗、生產我們的候選藥物並將其商業化，這取決於這些CMO以具有競爭力的成本大規模生產我們的候選藥物的能力，並符合cGMP和外國監管要求(如果適用)。我們還依賴CMO為美國國內外的研究貼標籤和儲存。為了讓我們建立自己的商業製造設施，我們將需要大量的額外資金，並需要進行設施改造，僱用和保留大量額外的人員，並遵守適用於此類設施的廣泛的cGMP法規。商業製造設施還需要獲得FDA的許可，才能生產我們的候選藥物，並符合其他監管標準。因此，我們在符合FDA要求和其他監管標準的既定製造安排下與CMO合作，儘管不能保證製造將成功。

我們目前還在我們的Fall River工廠生產Barzolvolimab和CDX-585藥物物質，用於我們當前和計劃的第一階段和第二階段臨牀試驗。然後，所有產品都在CMO裝填。

在批准任何候選藥物之前，FDA必須審查和批准對藥物物質和藥物產品的驗證研究。我們候選藥物和免疫治療遞送系統的製造工藝利用了已知的技術。我們相信，我們目前正在開發的產品可以擴大規模，以便進行商業批量生產。然而，不能保證我們在擴大製造工藝方面不會遇到困難。大規模的生產規模可能會導致意想不到的技術挑戰，並可能需要FDA必須審查和批准的額外驗證研究。CMOS在擴大生產方面可能遇到困難，包括供應鏈、原材料供應商、生產產量、技術困難、擴大產品特性、質量控制和保證、合格人員短缺、產能限制、CMO內部優先事項的變化、FDA和外國法規的遵守、環境合規、生產成本以及先進製造技術和工藝控制的發展。這些困難中的任何一個，如果發生了，並且沒有得到FDA或其他監管機構滿意的克服，可能會導致重大延誤，並可能終止該候選藥物的開發計劃。隨着我們擴大商業數量，這些風險變得更加嚴重，可靠的藥物物質和藥物產品來源成為商業成功的關鍵。如果我們的任何候選藥物獲得批准，其商業可行性將取決於我們的合同製造商大規模生產藥物物質和藥物產品的能力。如果不能達到這一供應水平，就會危及並阻礙藥物的成功商業化。

我們領先的候選藥物需要專門的製造能力和工藝。我們可能會面臨從美國和外國合同製造商那裏獲得承諾的困難，因為這些製造商可能不願意或無法滿足我們的需求。依賴外國製造商會涉及特殊且增加的風險，包括由於語言障礙、不熟悉cGMP或FDA監管流程、供應鏈問題或其他原因、我們外國製造商所在國家或地區的經濟或政治不穩定、運輸延誤、制約我們產品供應銷售的外國監管法律的潛在變化、外匯匯率波動以及貿易限制的實施或應用等原因導致外國製造商在遵守cGMP要求方面可能面臨的風險。

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目錄表

不能保證合同製造商能夠滿足我們的時間表和要求。雖然我們相信目前全球有足夠的產能通過CMO生產我們的潛在產品，但由於行業對CMO服務的需求不斷增加，與CMO建立長期關係並確保必要數量的臨牀和商業材料的多種來源可能是一項挑戰。由於製藥/生物技術行業的高度監管性質，鑑定臨牀材料和最終商業材料的初始來源是一個既耗時又昂貴的過程。對每種產品的多個來源進行資格鑑定的關鍵困難在於，如果從未利用次要來源，則在沒有可能降低這些成本的情況下，這樣做的時間和費用是重複的。

此外，合同製造商的運營必須遵守cGMP，如果不這樣做，除其他外，可能會導致產品供應中斷。如上所述，非美國合同製造商在遵守cGMP要求方面可能面臨特殊挑戰，儘管我們目前並不依賴非美國合作者或合同製造商，但隨着我們尋求為正在進行的更大規模的臨牀試驗開發穩定的材料供應，我們可能會選擇或被要求依賴非美國來源。

使用第三方製造商也限制了我們對製造過程的控制和監控能力。因此，我們可能無法檢測到可能出現的各種問題，並在與我們的合同製造商對接和監控進度的過程中可能面臨額外的成本。如果第三方製造商不能以可接受的方式滿足我們的製造需求，或未能遵守監管要求，我們在發展內部製造能力或尋找替代第三方製造商時，將面臨延誤和額外成本。可能根本不可能有多家第三方製造商準備好向我們供應所需的材料，或者不產生重大成本。我們對第三方生產產品的依賴可能會對我們的利潤率以及我們及時和具有競爭力地開發、製造、銷售和交付產品的能力產生不利影響。我們Fall River工廠或CMO的任何製造故障、供應鏈延遲或合規問題都可能導致我們候選藥物的臨牀研究延遲。

我們可能需要依賴第三方合作者來為我們的候選藥物開發和商業化配套的診斷測試。

我們在開發、管理、獲得監管批准或將配套診斷測試商業化方面沒有經驗或能力，需要在很大程度上依賴第三方合作者來執行這些功能。配套診斷測試作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。我們可能需要依賴這樣的第三方合作者來獲得監管部門的批准，並將此類配套診斷測試商業化。這樣的第三方合作者：

如果第三方合作者未能開發、獲得監管批准或將配套診斷測試商業化，我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應以供使用。

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目錄表

關於我們的候選藥物的開發和商業化，或以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的候選藥物的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密的可能性。

因為我們依賴第三方來開發我們的候選藥物，所以我們必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能需要我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密會損害我們的競爭地位。

與業務運營相關的風險

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，包括收購公司、資產購買以及產品、候選藥物或技術的外部許可或內部許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、剝離、業務合併、資產收購和投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能會增加我們的近期和長期支出，並可能對我們的管理或業務造成重大的整合挑戰或中斷，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多業務和財務風險，包括：

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目錄表

因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們完成的任何交易都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會擴大我們的臨牀開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計，如果我們的候選藥物繼續在開發方面取得進展，我們可能需要在人員、管理系統和資源方面進行大量額外投資，特別是在增強我們的商業能力方面。到目前為止，我們已經聘請了一個核心商業團隊來計劃如果我們的任何候選藥物獲得批准，可能的商業推出。在接下來的幾年裏，我們的員工數量和業務範圍可能會大幅增長，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理這一潛在的未來增長，我們可能會繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能無法成功整合我們現有的技術或修改我們的技術來創造新的免疫治療藥物。

如果我們能夠將我們收購的資產和許可的資產與我們的免疫治療技術整合在一起，我們相信這些資產將使我們的免疫治療藥物具有競爭優勢。然而，如果我們不能成功地將獲得許可的資產或我們已經獲得或未來可能獲得的其他技術與我們現有的技術和目前正在開發的潛在產品整合在一起，我們可能無法從我們收購這些資產或我們已經獲得或未來可能獲得的其他技術中獲得任何好處，我們可能會在整合過程中面臨我們的財政資源和時間投資的損失。

我們相信，我們的免疫治療技術組合可能提供開發免疫治療藥物的機會，通過刺激患者的免疫系統來治療各種癌症以及炎症性和傳染性疾病。如果我們的免疫治療技術組合不能用來創造針對各種疾病的有效免疫治療藥物，我們可能會失去對新藥候選藥物開發工作的全部或部分投資。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO、CMO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性破壞。

我們的計算機系統以及我們的CRO、CMO以及其他承包商和顧問的計算機系統容易受到網絡攻擊、惡意入侵、計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信、電氣故障或其他重大中斷的破壞，即使使用我們企業開發的網絡安全風險緩解計劃也是如此。此類信息技術系統還容易受到我們的員工、第三方供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為造成的安全漏洞的影響。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、人員(例如通過盜竊、無意中的錯誤或誤用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、主權政府和網絡恐怖分子，通常都隨着時間的推移而增加，包括地緣政治原因以及軍事衝突和防禦活動，以及來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括可能嚴重擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產和分銷我們的產品和候選產品的能力的網絡攻擊。如果發生任何這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃和商業化努力的實質性中斷。例如，我們的任何候選藥物的已完成或正在進行的臨牀研究中的臨牀研究數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，由於常見的外部企圖使用網絡釣魚、其他社會工程和漏洞利用等手段攻擊我們的信息技術系統和數據，網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險可能會增加。任何中斷或安全漏洞將導致我們的數據或

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目錄表

如果申請或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發或商業化可能會推遲。

雖然到目前為止，我們還沒有因為網絡安全事件而對我們的業務、系統或運營造成任何實質性的中斷，但如果發生這樣的事件，並導致我們的運營發生重大中斷，可能會導致我們獨立的藥物開發計劃和我們整體業務的實質性中斷。例如，我們的任何候選產品的正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致監管審批工作的延遲，並顯著增加恢復或複製數據的成本。我們的信息安全系統也受到法律法規的約束，要求我們採取措施保護我們在業務中收集和使用的某些信息的隱私和安全。例如，HIPAA及其實施條例除其他要求外，還規定了有關個人健康信息隱私和安全的某些監管和合同要求。在歐盟，《一般數據保護條例》(GDPR)進一步限制了所有適用的個人數據，包括被編碼系統掩蓋的信息，而根據適用法律，該編碼系統不被視為身份識別數據。除HIPAA和GDPR外，許多其他聯邦和州法律，包括但不限於州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理個人信息的收集、使用、披露、保護和存儲。如果我們的信息技術系統的任何中斷或安全漏洞導致數據或應用程序的丟失或損壞，或第三方應通知的機密或專有信息、個人健康信息、個人信息或個人數據的不當披露，根據保護個人信息隱私的法律，我們可能會招致重大責任，我們的聲譽將受到損害，我們候選產品的進一步開發可能會延遲，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險所提供的網絡安全保險的限制。

我們不能預見所有可能的安全威脅，也不能保證我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或第三方供應商、其他承包商和顧問的重大故障、數據泄露、安全漏洞，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。

我們的業務要求我們使用危險材料，這增加了我們面臨危險和代價高昂的事故的風險。

我們的研究和開發活動涉及使用生物材料和少量危險化學品。公司有安全處理和處置這些材料的內部政策和程序，完全符合適用的法律和法規，包括適用的OSHA、EPA、州和地方法規，並利用EPA許可的處置公司和設施。雖然我們相信我們已經通過我們的安全程序降低了這些材料的風險和影響，但我們不能完全消除這些材料意外污染或傷害的風險。遵守環境法律法規的持續成本是巨大的，未來可能會增加。我們運營固有的所有環境破壞風險都無法減輕，如果不遵守適用的政府法規，可能會被處以罰款、限制或增加運營成本，這可能會影響我們繼續運營的能力。

我們面臨產品責任索賠的風險，這可能超過我們的保險覆蓋範圍，以及產品召回，每一項都可能耗盡我們的現金資源。

作為製藥、生物技術和免疫治療藥物行業的參與者，我們面臨着產品責任索賠的風險，這些索賠聲稱使用我們的候選藥物造成了傷害或傷害。這些索賠可能發生在我們的候選藥物的開發、測試、製造、營銷或銷售的任何階段，並且可能由參與我們產品臨牀試驗的患者、消費者或醫療保健提供者或銷售我們產品的個人、組織或公司直接提出。產品責任索賠的辯護成本可能很高，即使藥物或候選藥物實際上沒有造成所謂的傷害或損害。

隨着候選藥物通過開發管道走向商業化，涵蓋產品責任索賠的保險變得越來越昂貴。然而，我們不能保證此類保險的承保範圍是或將繼續是足夠的，或以我們可以接受的費用或完全可以接受的費用向我們提供。根據我們的合作協議，我們可能會選擇或認為有必要在未來增加我們的保險覆蓋範圍。我們可能無法以可接受的條款或在需要時以合理的費用獲得更大或更廣泛的產品責任保險。產品責任索賠導致的任何損害賠償責任都可能超過我們的承保金額，需要我們從自己的現金資源中支付一大筆金錢賠償，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，如果需要，產品召回可能會產生大量

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對我們的產品和業務的負面宣傳，並抑制或阻止我們候選藥物的開發，如果獲得批准，還會阻止我們未來藥物的商業化。

有關知識產權的風險

我們從其他公司獲得技術許可來開發產品，這些公司可能會影響研發或限制我們使用這些技術。此外，如果我們未能履行我們與第三方在知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

將我們在研發計劃中使用的技術授權給我們的公司可能會要求我們實現里程碑或投入最少的資源來開發使用這些技術的產品。他們還可能要求我們支付大量的版税和里程碑付款，包括任何再許可收入的一定比例，以及償還他們的專利費用。我們研發項目的數量和種類要求我們確定優先順序，並在相互競爭的項目之間分配可用的資源。有時，我們可能會選擇放慢或停止對特定產品的努力。如果我們在這樣做時未能充分履行我們在許可下的義務，許可方可以終止許可或允許我們的競爭對手使用技術。終止這些許可或減少或取消我們的許可權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。此外，我們可能會失去營銷和銷售任何基於授權技術的產品的權利。此類事件的發生可能會對我們的業務造成實質性損害。

如果我們不能獲得和維護我們的候選藥物和技術的有效知識產權，我們成功開發候選藥物並將其商業化的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物和專有技術獲得並保持專利保護和其他知識產權保護。我們試圖通過在美國和海外提交與我們的候選藥物和對我們業務重要的技術相關的專利申請來保護我們的專利地位。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的藥物和技術。我們也可能無法在相關時間獲得專利期調整或延長(或類似權利，如在外國的補充保護證書)，或者任何此類調整、延長或類似的持續時間可能短於要求。

生物技術專利涉及複雜的法律、科學和事實問題，具有高度的不確定性，也可能在不同的地區產生不同的結果。到目前為止，對於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，特別是關於我們在業務中使用的人類使用的技術的專利，沒有一致的政策。我們無法預測我們或我們的許可人尋求的專利是否會發布。如果頒發了此類專利，競爭者可能會對其提出質疑，並可能根據現有的或新確定的現有技術或其他有效性問題將其撤銷或限制其範圍。此外，我們的專利可能無法針對擁有類似技術的競爭對手提供有效保護。對我們任何一項專利的成功挑戰都可能導致第三方有能力使用該專利涵蓋的技術。我們還面臨着其他人侵犯、避免或規避我們的專利的風險。我們從他人那裏獲得許可的技術也面臨着類似的風險，這可能會損害我們使用該技術的能力。如果我們或向我們許可技術的公司不是我們使用的發明的第一個創造者，和/或如果在任何相關訴訟中決定發明權對我們(或我們的許可人)不利，我們對潛在產品或技術的使用將面臨限制，包括消除，我們捍衞和/或執行任何受影響的專利權的能力也可能受到實質性損害。

如果我們必須對針對我們的訴訟進行辯護，或者對其他涉及知識產權的訴訟提起訴訟，我們將會招致巨大的成本。除了對重大金錢損害的任何潛在責任外，對我們不利的決定可能要求我們以潛在不利的條款獲得他人的專利或其他知識產權的許可。如果需要從第三方獲得這些許可證，但我們無法獲得這些許可證，我們將嘗試圍繞相關技術進行設計，這將導致更高的開發成本和延遲，並最終可能被證明是不可行的。

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我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有對我們的候選藥物開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術來將我們自己的技術或候選藥物商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得該第三方的許可。此類知識產權的許可可能無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能無法保護我們的商業祕密的機密性，從而損害我們的業務和競爭地位。

我們依靠商業祕密，包括非專利知識、技術和其他專有信息來發展和保持我們的競爭地位，我們尋求通過與員工、合作者和顧問簽訂保密協議來部分保護我們的競爭地位。我們還與員工簽訂了協議，規定他們有義務將自己的發明轉讓給我們。然而，與我們的業務相關的技術可能會由不是此類協議締約方的人獨立開發。此外，如果作為這些協議當事人的員工、顧問或合作者違反或違反了這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違反或違規行為，我們可能會因此類違反或違規行為而丟失我們的商業祕密。此外，我們的商業祕密可能會被泄露、挪用或以其他方式被我們的競爭對手知道或獨立發現。此外，外國的知識產權法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的知識產權。如果我們的商業祕密被泄露或挪用，將損害我們保護權利的能力，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不包括所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利或知識產權的能力。我們可能成為未來與我們的候選藥物和技術有關的知識產權對抗性訴訟或訴訟的一方，或受到威脅。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要從該第三方獲得許可證，才能繼續開發我們的候選藥物和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止開發侵權技術或產品，包括法院命令。此外，我們可能會被判承擔金錢損失的責任。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他診斷或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或披露了知識產權，包括商業祕密或其他

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目錄表

前僱主或其他第三方的專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

監管風險

我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。

我們可能會在美國為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物稱號。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人。

一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這將阻止FDA或EMA在該時間段內批准該藥物的相同適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

我們不能向您保證，未來關於任何候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法在美國獲得孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場獨佔期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟激勵。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。

FDA的任何快速通道指定或授予優先審查地位實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。此外，我們的候選產品可能會處理不符合優先審查憑證資格的適應症。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道指定，或優先審查我們的候選產品審批申請。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。如果一種候選產品在治療方面取得了重大進展，FDA可能會指定它有資格接受優先審查。FDA擁有是否授予這些指定的廣泛自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這些指定，我們也不能向您保證FDA會決定批准這些指定。即使我們確實獲得了快速通道指定或優先審查，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

FDA為我們的候選產品授予的任何突破性治療指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。如果符合相關標準，被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

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目錄表

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

如果我們的流程和系統不符合監管要求，我們可能會在提交BLAS、NDA或在批准後限制藥品上市方面受到延誤。

我們目前正在開發供監管批准的候選藥物，並正在實施監管流程和系統，以獲得和維持我們的候選藥物的監管批准。其中某些進行臨牀試驗和製造材料的流程和系統必須符合監管要求，然後我們才能為我們的候選藥物申請監管批准。這些流程和系統將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查。如果我們不能及時實現合規，或者如果在開發和審批過程中的任何時候發現合規問題，我們可能會在為我們的候選藥物申請監管批准方面遇到延誤，或者在申請後延誤獲得監管批准。此外，任何後來發現的與已批准藥品或生產工藝有關的以前未知的問題或安全問題，或未能遵守監管要求，都可能導致對此類藥品或製造工藝的限制、從市場上撤回藥品、施加民事或刑事處罰，或FDA和/或其他監管機構拒絕批准待批准的新藥上市申請或已批准申請的補充劑，任何這些都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們是協議的一方，這些協議將遵守特定法規要求的責任轉移給我們的合作者和第三方製造商，例如提交和維護營銷授權和安全報告或符合製造要求。如果我們的合作者或第三方製造商不履行這些監管義務，我們或他們獲得批准的任何藥物可能會在以後受到製造或銷售的限制，甚至可能面臨撤回的風險，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經並正在進行美國境外的臨牀試驗，並預計將在美國以外進行更多的臨牀試驗，FDA可能不會接受此類試驗的數據。

我們目前正在美國以外的國家為我們的候選產品進行臨牀試驗，我們預計將在美國以外的國家進行更多的臨牀試驗。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但FDA是否接受此類研究數據取決於某些條件。例如，臨牀試驗必須按照GCP要求進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，它必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據被認為適用於美國患者羣體和美國醫療實踐，臨牀試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，此類臨牀試驗將受制於進行臨牀試驗的外國司法管轄區適用的當地法律。還需要對與過量用藥有關的任何研究進行描述，包括有關透析、解毒劑或其他治療方法的信息(如果知道)。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受任何這樣的數據，很可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們開發計劃的各個方面。

進行國際臨牀試驗所固有的風險包括但不限於：

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目錄表

產品候選製造或配方的更改可能會導致額外的成本或延遲。

隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化過程和結果，這是很常見的。在開發計劃的過程中，贊助商還可以更改用於生產候選產品的合同製造商。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要FDA、EMA或其他監管機構的額外測試、通知或批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成；需要進行銜接的臨牀試驗或研究，或重複一個或多個臨牀試驗；增加臨牀試驗成本；推遲或阻止我們候選產品的批准，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

即使我們獲得了候選藥物的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守適用的監管要求，我們將受到懲罰。

一旦獲得監管批准，批准的產品及其製造商將受到FDA和/或非美國監管機構的持續審查。我們或我們的合作伙伴對我們的候選藥物獲得的任何監管批准可能會受到產品可能上市的指定用途的限制，或者包含可能代價高昂的上市後後續研究的要求，以監控產品的安全性和有效性。此外，如果FDA和/或非美國監管機構批准了我們的任何候選藥物，我們將受到FDA和其他監管機構關於我們產品的標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄的廣泛和持續的監管要求。此外，我們的藥品製造商必須遵守cGMP法規，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件的維護。此外，監管機構必須對這些生產設施進行檢查和批准，然後才能用於生產我們的藥品，這些設施將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。如果我們或第三方發現某一產品存在以前未知的問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品、製造商或我們施加限制，包括要求該產品退出市場或暫停生產。如果我們、我們的候選藥物或候選藥物的生產設施未能遵守FDA和/或其他非美國監管機構的監管要求，我們可能會受到行政或司法制裁，包括以下制裁：

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監管要求和政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，我們也可能被要求遵守。我們無法預測美國或其他國家未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們不能保持監管合規，我們可能不被允許銷售我們未來的產品，我們的業務可能會受到影響。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度和定價法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選藥物獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或通過我們的客户間接遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

儘管合規項目可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括聯邦醫療保健計劃的支付、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。此外，實現並維持對適用的聯邦和州隱私、安全和欺詐法律的遵守可能會被證明代價高昂。

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遵守與健康信息隱私和安全有關的法律法規可能會耗時、困難和代價高昂，特別是考慮到包括美國和歐盟在內的世界各國對隱私問題的日益關注。

我們受適用於我們的業務和相關數據處理活動的各種與個人信息(包括健康信息)相關的國內和國際隱私和安全法規的約束。在收集或使用個人數據的國家，個人數據的保密、收集、使用和披露，包括臨牀試驗患者特定信息，一般受政府監管。在美國，我們受各種州和聯邦隱私和數據安全法規的約束，包括但不限於HIPAA和經HITECH法案修訂的法規。HIPAA規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求，並要求除其他外，在共同保健交易中採用電子信息交換的統一標準，以及與個人可識別的健康信息的隱私和安全有關的標準，這些標準要求採取行政、物理和技術保障措施來保護這些信息。我們還可能受到州安全違規通知法、保護健康和個人信息隱私和安全的州法律以及監管個人信息收集、使用、披露和傳輸的聯邦和州消費者保護法的約束。這些法律可能相互重疊和衝突，這些法律中的每一項都受到法院和政府機構的不同解釋，給我們帶來了複雜的合規問題。在歐盟，個人數據包括與具有健康信息的已識別或可識別的自然人有關的任何信息，這些信息帶有額外的義務，包括就收集、使用或披露信息獲得個人的明確同意。我們還受歐盟一般數據保護法規2016/679(“GDPR”)的約束。違反GDPR的行為可能會被處以鉅額罰款。此外，在某些情況下，我們可能會受到管理健康信息隱私和安全的其他國家法律和法規的約束，其中許多法律和法規在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化。如果我們不遵守適用的數據保護法律和法規，我們可能會受到懲罰或制裁，包括刑事處罰。此外，隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，隱私和數據保護問題受到越來越多的關注。

遵守這些法律可能會耗時、困難和代價高昂。如果我們未能遵守與個人數據的使用、隱私或安全相關的適用法律、法規或義務，我們可能會受到重大的民事和刑事處罰，被迫改變我們的商業做法，並遭受聲譽損害。

醫保法和實施條例的變化，包括政府對定價和報銷的限制，以及醫療政策和其他醫療保健支付者成本控制舉措，可能會對我們產生實質性的不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，在監管體系、醫療保健體系以及控制醫療成本(包括藥品價格)的努力方面，出現了一些立法和監管方面的變化和擬議中的變化，這些變化可能會對我們的業務產生重大負面影響，包括阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准，以及一旦我們的產品獲得批准，就會減少它們的銷售和利潤。例如，在美國，ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA的許多條款影響了生物製藥行業，包括為了使生物製藥產品根據Medicare Part B和Medicaid計劃獲得聯邦補償，或直接銷售給美國政府機構，製造商必須根據公共衞生服務法(PHS)向有資格參與藥品定價計劃的實體提供折扣。自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了司法和國會的質疑和修正案。ACA的執行仍然存在不確定性，包括進一步修正ACA的可能性以及對ACA的法律挑戰或廢除ACA的努力。

此外，2022年8月頒佈的《2022年通貨膨脹率降低法案》授權醫療保險和醫療補助服務中心直接與製藥公司談判，為聯邦醫療保險覆蓋的有限數量的高成本藥物設定價格，並對提高醫療保險價格超過通貨膨脹率的藥品製造商實施處罰。

其他擬議變化的例子包括，但不限於，擴大審批後要求，改變《孤兒藥品法》，以及限制藥品的銷售和促銷活動。

我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者政府的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化會對我們的候選藥物或產品的上市審批、銷售、定價或報銷產生什麼影響(如果有的話)。

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與我們的股本相關的風險

我們的虧損歷史和未來盈利的不確定性使我們的普通股成為一種高度投機性的投資。

到目前為止，我們還沒有從銷售候選藥物中獲得商業收入。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。我們預計將花費大量資金繼續對我們的候選藥物進行研究和開發測試。

預計FDA將批准這些產品，我們將需要進行大量投資，以建立銷售、營銷、質量控制、監管合規能力和商業製造聯盟。如果這些候選藥物中的任何一種獲得FDA批准，這些投資將會增加。我們無法預測我們的主要候選藥物將以多快的速度通過監管審批程序。因此，我們可能會在幾年內繼續虧損。

我們不能確定我們將在未來實現或維持盈利。不能實現盈利可能會削弱我們維持運營、為普通股支付股息、獲得額外所需資金以及為我們現在或未來的債務支付所需款項的能力。

我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動。

我們普通股的市場價格歷史上已經經歷過，並可能繼續經歷重大波動。從2022年1月到2023年12月，我們普通股的市場價格從2023年第一季度每股48.40美元的高點波動到2022年第二季度每股19.85美元的低點。我們在產品開發和商業化方面的進展，政府法規對我們產品和行業的影響，股東可能大量出售我們的普通股，我們的季度經營業績，經濟或金融市場總體狀況的變化，以及影響我們或我們的競爭對手的其他事態發展，都可能導致我們普通股的市場價格大幅波動，造成重大市場損失。如果我們的股東出售大量普通股，特別是如果這些出售是在短時間內進行的，這些出售可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金的能力。此外，近年來，股票市場經歷了明顯的價格和成交量波動。這種波動影響了許多公司發行的證券的市場價格，原因與它們的經營業績無關，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。此外，由於我們的股票價格波動，我們可能會受到證券集體訴訟的影響，這可能會導致大量成本和管理層注意力和資源的轉移，並可能損害我們的股價、業務、前景、運營結果和財務狀況。

我們使用淨營業虧損結轉的能力將受到限制，在某些情況下，可能會被取消。

截至2023年12月31日，我們的淨營業虧損結轉(NOL)在聯邦所得税方面約為6.184億美元，在州所得税方面約為10億美元。這些NOL的使用取決於許多因素，包括我們未來的收入，這是不能保證的。此外，我們的淨營業虧損和研發信貸結轉的使用可能受到重大的年度限制，因為所有權變更限制以前已經發生或未來可能發生，根據1986年《國內税法》第382條或第382條以及類似的國家規定。一般來説，根據第382條的定義，所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50個百分點以上的交易。

在2007年10月、2009年6月、2009年12月和2013年12月，我們經歷了第382條所定義的所有權變更。從歷史上看，我們曾多次通過發行股本籌集資本，再加上股東隨後處置這些股票，導致了第382條所界定的三次控制權變更。作為這些所有權變更的結果，我們的聯邦NOL結轉至少部分的使用受到年度限制。吾等並無就以下事項進行研究以評估所有權變更或多重所有權變更：(I)本公司收購前已收購的NOL業務、(Ii)本公司在國家層面上的業務、(Iii)本公司自2015年3月以來或(Iv)研發信貸。如果根據這項研究，我們在任何時間確定所有權發生了變化，淨營業虧損或税收抵免結轉的使用將受到第382條(或類似的國家規定)的年度限制。

任何未使用的年度限額可以結轉到以後的年度，如果我們的淨資產的公允價值被確定低於或高於該等淨資產的納税基礎，則限額的金額在某些情況下可能會進行調整。

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所有權變更時的資產，該未實現虧損或收益在所有權變更後的五年內確認。隨後的所有權變更，如第382條所定義，可能會進一步限制每年可用於抵消未來應納税所得額的淨營業虧損結轉和研發抵免的金額。此外，減税和就業法案將淨營業虧損的扣除額限制在應税收入的80%，同時規定2017年後多年的淨營業虧損結轉不會到期。CARE法案允許2018-2020年NOL的五年結轉，取消了這些NOL結轉80%的限制，並加快了最低税收抵免結轉的退款，以及其他一些條款，從而為公司納税人提供了救濟。在截至2023年12月31日的12個月期間，《CARE法》頒佈後記錄的撥備金額未作任何實質性調整。

有關所得税的額外討論，請參閲財務報表附註中的附註15“所得税”。

一般風險因素

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施要求或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。我們已經設計、實施和測試了遵守這一義務所需的財務報告內部控制，這一義務過去和現在都是耗時、昂貴和複雜的。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。我們根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

我們在我們的領域有很多競爭對手，他們可能會開發出讓我們過時的技術。

生物技術、製藥學和治療學是迅速發展的領域，在這些領域中，科學和技術發展預計將繼續快速發展。我們在美國和國外都有很多競爭對手。我們所知的競爭對手已經啟動了一項3期研究，或已經獲得了Barzolvolimab治療CSU、Cindu、PN和EoE的潛在競爭藥物的上市批准，這些競爭對手包括：Allakos(lirentlimab用於EoE)、Celltrion(CT-P39；omalizumab用於CSU)、Galderma/Chugai(nemolizumab用於PN)、諾華(remibrutinib用於CSU)和Regeneron/Sanofi(Dupixent用於CSU、Cindu、PN和EoE)。我們的成功取決於我們在我們所關注的產品類別和技術上發展和保持競爭地位的能力。我們的許多競爭對手都比我們擁有更多的能力、經驗和財力。競爭非常激烈，隨着新產品進入市場和新技術的出現，競爭預計會加劇。我們的競爭對手可能：

我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害或其他不可預見事件的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

任何意外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方CMO的製造設施，都可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。例如，我們的業務主要位於東海岸

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任何不利的天氣事件或自然災害，如颶風或大雪，都可能對我們的大部分業務產生實質性的不利影響。如果發生任何事件，使我們無法使用所有或很大一部分製造和實驗室設施，損壞關鍵基礎設施，如第三方製造設施，或以其他方式中斷運營和旅行，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着與健康流行病和疫情相關的風險，包括新冠肺炎，這可能會嚴重擾亂我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

在我們臨牀試驗點和其他業務運營集中的地區，包括新冠肺炎在內的疾病爆發、流行和大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括導致我們的運營和/或我們所依賴的製造商和CRO的運營嚴重中斷。疾病爆發、流行病和流行病可能會對我們啟動新的臨牀試驗地點、招募新患者和維持參與臨牀試驗的現有患者的能力產生負面影響，這可能會導致臨牀試驗成本增加、時間延長，以及我們獲得監管部門對我們候選產品的批准的能力(如果有的話)的延遲。例如，由於當地臨牀試驗地點旨在保護工作人員和患者免受某些疫情影響的協議，患者登記和招募可能會推遲，這可能會推遲我們的臨牀前研究和臨牀試驗數據讀出的預期時間表。此外，在疾病爆發、流行病或大流行期間，一般供應鏈問題可能會加劇，還可能影響我們的臨牀試驗地點及時獲得我們試驗中使用的基本醫療用品的能力(如果有的話)。此外，疾病爆發、流行病和流行病可能對我們的業務、運營結果和財務狀況造成多大程度的影響，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很大的不確定性，無法有信心地預測。可能會出現新的衞生流行病或大流行，導致我們的業務受到類似或更嚴重的幹擾。未來的疾病暴發、流行或大流行將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

新冠肺炎疫情的未來發展及其對我們業務和運營的影響是不確定的。新冠肺炎潛在死灰復燃的影響可能帶來風險，即我們或我們的員工、供應商、客户和其他人可能會受到無限期或間歇性的限制或阻止開展業務活動，包括由於員工健康和安全擔憂、關閉、避難所就地命令、旅行限制以及政府當局可能謹慎或要求的其他行動和限制。這可能會擾亂我們運營業務的能力，包括生產藥物產品和管理我們的臨牀前和臨牀研究。此外，需求波動和與新冠肺炎疫情相關的其他影響已經並可能繼續造成某些供應鏈限制和挑戰。

全球經濟和供應鏈的中斷可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

地緣政治事件對全球經濟造成的幹擾已經並可能在未來繼續阻礙全球供應鏈，導致交貨期延長，關鍵部件成本和運費也增加。我們已經採取措施，通過與我們的供應商密切合作，將這些增加的成本的影響降至最低。儘管我們已採取行動將全球經濟中斷的影響降至最低，但不能保證全球供應鏈中不可預見的未來事件和通脹壓力不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們主要高管和科學家的智力和經驗，他們中的任何一人的流失都可能影響我們開發產品的能力。

我們任何一名高管的流失都可能對我們造成傷害。我們與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，儘管從實際情況來看，僱傭協議並不能保證留住員工。我們還依賴於我們的科學和臨牀合作者和顧問，他們都有可能限制我們獲得他們的外部承諾。此外，我們相信，我們未來的成功將在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能科學、管理和營銷人員的能力，特別是隨着我們在臨牀試驗、監管審批過程以及銷售和製造方面擴大活動。在正常的業務過程中，我們經常與我們的科學和臨牀合作者和顧問、關鍵意見領袖和學術部門負責人簽訂諮詢協議。我們還與醫生和機構簽訂合同，這些醫生和機構在正常業務過程中代表我們招募患者參加我們的臨牀試驗。

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目錄表

儘管有這些安排，我們仍面臨來自其他公司、研究和學術機構、政府實體和其他組織對這類人員的激烈競爭。我們無法預測我們能否招聘或留住我們持續增長所需的人員。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守適用的隱私法、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了商業行為和道德準則，並啟動了醫療保健合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為。我們採取的預防措施以及我們為檢測和防止此類活動而進行的投資可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們可能無法保持對納斯達克證券交易所上市規則的遵守。

不能保證未來我們將能夠保持遵守納斯達克上市規則，包括最低投標價格要求和其他適用的公司治理要求。如果我們未能保持遵守最低投標要求或未來未能滿足納斯達克資本市場其他適用的繼續上市要求，而納斯達克決定將我們的普通股退市，退市可能會對我們的普通股的市場價格和流動性產生不利影響，並降低我們籌集額外資本的能力。此外，如果我們的普通股從納斯達克退市，並且交易價格保持在每股5.00美元以下，那麼我們普通股的交易也可能受到交易法頒佈的某些規則的要求，這些規則要求經紀自營商在涉及被定義為“細價股”的股票(通常，未在國家證券交易所上市或納斯達克報價的任何股權證券，其市場價低於每股5.00美元，但某些例外情況除外)的任何交易中額外披露信息。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

為了有效地預防、檢測和應對網絡安全威脅，我們維持了一個由信息技術(IT)部門負責人負責的網絡風險管理計劃。網絡安全系統和活動的管理和行政主要外包給諮詢人，他們在網絡安全方面具有跨職能的專門知識，在信息技術主管的監督下開展工作。我們的IT主管依次向高級副總裁總裁和總法律顧問報告，後者負責並瞭解組織的法律和合同網絡安全風險。該計劃由政策、標準、體系結構和流程組成，定期對其進行審查和更新。該計劃利用一種多層次的方法，利用不同的實踐、技術、供應商或技術，而不過度依賴單一供應商。我們與顧問合作，以符合適用法律要求的方式幫助制定和證明政策、標準和流程，並評估和採用來自網絡安全領域知名供應商的網絡安全軟件，其中一些供應商提供由安全運營中心支持的軟件即服務解決方案。除IT內部風險評估流程外，我們還在必要時聘請不同的第三方提供滲透測試、風險諮詢、網絡安全事件評估和取證。我們與許多為軟件系統提供託管軟件或支持的公司合作。這對這些人來説很重要

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公司還需要有有效的網絡安全措施來保護數據和系統。我們有一份自我證明表格，用於評估網絡安全準備情況，該表格將根據風險評估發送給選定的供應商。對於某些供應商，我們要求提供系統和組織控制(SOC)報告或類似文件，以保證供應商已審核實踐或實踐符合我們的法律要求，即使SOC審核文檔不存在。我們還聘請了法律顧問就網絡安全問題提供建議，並制定了一項上報協議，以根據法律要求報告網絡安全事件。到目前為止，還沒有發生重大的網絡安全事件。

該計劃還包括加強我們的政策、標準和實踐的培訓，以及對員工遵守這些政策的期望。培訓人員將就如何識別潛在的網絡安全風險和保護我們的資源和信息進行培訓。定期對所有員工進行此培訓是強制性的，並輔之以測試計劃，包括定期網絡釣魚測試。我們維持網絡安全風險保單。

治理；董事會監督

我們的審計委員會負責審查我們的信息安全計劃，包括網絡安全。它定期向審計委員會通報我們的IT安全策略、安全評分評估、滲透測試結果以及風險緩解活動的狀態(如適用)的最新情況。它還向審計委員會和執行委員會通報任何網絡安全事件(疑似或實際的)，並酌情提供有關事件和網絡安全風險緩解活動的最新情況。

項目2.財產

截至2023年12月31日，我們的重要租賃物業如下所述。

項目3.法律程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

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項目4.礦山安全披露

不適用。

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們的普通股目前在納斯達克資本市場(Sequoia Capital Market，簡稱：納斯達克)上市交易，代碼為“CLDX”。截至2024年2月14日，我們的普通股約有133名登記在冊的股東。據納斯達克報道，2024年2月14日，我們普通股的收盤價為每股36.26美元。我們自成立以來一直沒有支付過普通股的任何股息，在可預見的未來也不打算支付任何股息。

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Celldex治療公司，納斯達克市場指數-美國和同業集團指數

下圖比較了2018年12月31日至2023年12月31日期間普通股的累計股東總回報與(I)納斯達克美國基準TR指數和(Ii)納斯達克製藥(板塊)指數的累計回報。比較假設2018年12月31日在我們的普通股和每個指數中投資100美元，並在每種情況下假設所有股息的再投資。圖表上的點是截至所示年份的12月31日。

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第六項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於探索肥大細胞生物學的科學，並開發治療性抗體，這些抗體能夠吸引人類免疫系統和/或直接影響關鍵途徑，以改善患有嚴重炎症、過敏、自身免疫和其他破壞性疾病的患者的生活。我們的候選藥物包括單抗和雙特異性抗體，旨在治療肥大細胞介導的疾病，而現有的治療方法不足以治療這些疾病。

我們正在集中我們的努力和資源來繼續研究和開發

我們的目標是建立一家完全整合的、商業階段的生物製藥公司，為未得到滿足的醫療需求的患者開發重要的療法。我們相信，我們的計劃資產為我們提供了戰略選擇，要麼保留我們創新療法的全部經濟權利，要麼通過有利的商業合作伙伴關係尋求有利的經濟條件。這種方法使我們能夠最大化我們的技術和產品組合的整體價值，同時最好地確保每個單獨產品的快速開發。

執行我們的業務計劃所需的支出受到許多不確定因素的影響。臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，時間長短通常因候選藥物的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。這些類型的候選藥物的臨牀開發每一種都需要五年或更長時間，每種候選藥物的總開發成本可能超過數億美元，這並不少見。我們估計，我們通常進行的這類臨牀試驗通常在以下時間線內完成：

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目錄表

由於臨牀試驗方案期間出現的差異，臨牀試驗的持續時間和成本在項目的整個生命週期內可能會有很大的不同，其中包括：

我們在許多臨牀前研究中測試潛在的候選藥物的安全性、毒理學和免疫原性。然後，我們可能會對每種候選藥物進行多項臨牀試驗。當我們從試驗中獲得結果時，我們可能會選擇停止或推遲某些候選藥物的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前途的候選藥物上。

我們商業戰略的一個要素是追求發現、研究和開發廣泛的候選藥物組合。這是為了使我們能夠分散與我們的研發支出相關的風險。在某種程度上，我們無法維持廣泛的候選藥物，我們對一種或幾種候選藥物成功的依賴增加。

我們需要監管部門的批准，才能將我們的候選藥物作為治療產品上市。為了進入後續的臨牀試驗階段並最終獲得監管批准，監管機構必須得出結論，我們的臨牀數據證明我們的候選產品是安全有效的。從歷史上看，臨牀前試驗和早期臨牀試驗(通過第二階段)的結果往往不能預測在後來的臨牀試驗中獲得的結果。一些新藥和生物製品在早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但隨後未能建立足夠的安全性和有效性數據，無法獲得必要的監管批准。

此外，我們的業務戰略包括選擇與第三方達成合作安排，以完成我們候選藥物的開發和商業化。如果第三方接管了我們的候選藥物的臨牀試驗過程，預計完成日期將在很大程度上由該第三方控制，而不是我們。我們不能以任何程度的確定性預測哪些專有產品(如果有的話)將受到未來全部或部分合作安排的影響，以及這些安排將如何影響我們的發展計劃或資本要求。我們的項目還可能受益於補貼、助學金、合同或政府或機構贊助的研究，這些可能會降低我們的開發成本。

由於上述不確定性，除其他外，很難準確估計我們的研發項目的持續時間和完成成本，或者我們何時(如果有的話)將從產品的商業化和銷售中獲得現金流入，以及在多大程度上獲得現金流入。我們不能及時完成我們的研發項目，或者我們不能在適當的時候達成合作協議，可能會顯著增加我們的資本需求，並可能對我們的流動性造成不利影響。這些不確定性可能迫使我們不時尋求額外的外部融資來源，以繼續我們的商業戰略。我們無法籌集額外資本，或無法以我們合理接受的條件籌集額外資本，這將危及我們業務未來的成功。

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目錄表

在截至2023年12月31日的過去五年中，我們總共產生了3.388億美元的研發費用。下表列出了在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們的每個重要研究計劃和其他已確定的研究和開發活動產生的金額。下表中披露的金額反映了直接研發成本、與基礎技術相關的許可費以及每個項目的間接研發成本分配。

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臨牀發展計劃

Barzolvolimab(也稱為CDX-0159)

Barzolvolimab是一種人源化的單抗，能與受體酪氨酸激酶試劑盒特異性結合，並有效地抑制其活性。KIT在包括肥大細胞在內的多種細胞中表達，其配體SCF激活KIT可調節肥大細胞的生長、分化、存活、趨化和脱顆粒。Barzolvolimab旨在通過破壞SCF結合和Kit二聚化來阻止Kit激活。通過靶向試劑盒，Barzolvolimab被證明可以抑制肥大細胞的活性和減少肥大細胞的數量，我們相信這可能在肥大細胞相關疾病中提供潛在的臨牀益處。

Barzolvolimab最初用於慢性自發性蕁麻疹(CSU)和慢性誘發性蕁麻疹(CINDU)，這兩種疾病中肥大細胞脱顆粒在疾病的發生和發展中起核心作用。CSU和Cindu的第一階段研究已經成功完成，第二階段研究正在進行中。2023年11月，我們報告了barzolvolimab在正在進行的CSU第二階段研究中達到了主要療效終點，與安慰劑相比，從基線到UAS7(每週蕁麻疹活動評分)第12周的平均變化在統計學上具有顯著意義，並且耐受性良好。我們目前正在規劃CSU的第三階段研究，預計將於2024年夏天啟動。

根據在蕁麻疹中報道的陽性結果，我們擴大了Barzolvolimab的開發，使其成為肥大細胞被認為發揮重要作用的其他適應症。我們正在進行嗜酸性食管炎(EoE)的第二階段研究，並準備在2023年底報告了PN的1b階段研究的陽性數據後，於2024年初啟動結節性癢疹(PN)的第二階段研究。我們繼續評估Barzolvolimab在肥大細胞發揮重要作用的其他疾病中的潛在機會，如皮膚科、呼吸系統、過敏性、胃腸道和眼科疾病。

慢性自發性蕁麻疹(CSU)

CSU表現為瘙癢的麻疹、血管性水腫或兩者兼而有之，持續至少六週，沒有特定的觸發因素；多個發作可持續數年甚至數十年。它是最常見的皮膚病之一，在美國的患病率為總人口的0.5%-1.0%，或多達100萬至300萬患者(Weller等人。2010年。豪塔茲。61(8)，Bartlett等人。2018年。DermNet.Org)。大約50%的CSU患者通過抗組胺藥物實現了症狀控制。奧馬珠單抗是一種IgE抑制劑，可以緩解大約一半剩餘的抗組胺藥物難治患者的症狀。因此，需要更多的治療方法。

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目錄表

我們已經完成了CSU中Barzolvolimab的1b期隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究。這項研究旨在評估多次遞增劑量的barzolvolimab在CSU患者中的安全性，這些患者儘管接受了抗組胺藥物治療，但仍有症狀。次要和探索性目標包括藥代動力學和藥效學評估、臨牀活動結果和生活質量評估。Barzolvolimab靜脈注射作為H1-抗組胺藥的附加治療，單獨或與H2-抗組胺藥和/或白三烯受體激動劑聯合使用。45例中重度CSU患者對抗組胺藥物無效並接受治療[35例Barzolvolimab(0.5 mg/kg組9例；1.5 mg/kg組8例；3.0 mg/kg組9例；4.5 mg/kg組9例)和10例安慰劑組].

在飽和劑量(1.5 mg/kg或更高)下，Barzolvolimab對中到重度CSU抗組胺藥物無效的患者產生快速、顯著和持久的反應。1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg劑量組表現出類似的顯著改善蕁麻疹症狀，包括迅速起效(最早在第一次服藥後1周)和延長疾病控制時間，持續時間長達24周。先前接受奧馬珠單抗治療的患者的症狀改善情況也與所有患者相似。

該研究的數據在多個醫學會議上報告，包括2023年2月的美國過敏、哮喘和免疫學學會（AAAAI）年會，2023年6月的歐洲過敏和臨牀免疫學學會（EAACI）年會和2023年10月的歐洲皮膚病和性病學會（EADV）大會。

2022年6月，我們在第二階段研究中啟動了CSU患者的劑量，這些患者儘管接受了抗組胺治療，但仍有症狀；2023年7月，我們宣佈登記完成。這項研究正在9個地點的大約75個地點進行

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目錄表

國家。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的第二階段研究，評估Barzolvolimab多個劑量方案的有效性和安全性，以確定最佳劑量策略。208名患者按1：1：1：1的比例隨機分配，接受Barzolvolimab皮下注射，每4周75 mg，每4周150 mg，每8周300 mg，或在16周的安慰劑對照治療期間接受安慰劑治療。16周後，患者進入為期36周的積極治療期，在此期間，接受安慰劑或75毫克劑量的患者被隨機分配到每4周接受150毫克的Barzolvolimab或每8周接受300 mg的Barzolvolimab；已經被隨機分配到150 mg和300 mg治療組的患者繼續接受與安慰劑對照組治療期間相同的方案。52周後，患者進入另外24周的隨訪期。研究的主要終點是UAS7的基線到第12周的平均變化(每週的蕁麻疹活動評分)。次要終點包括安全性和其他臨牀活動評估，包括ISS7(每週瘙癢嚴重程度評分)、HSS7(每週蜂窩嚴重程度評分)和AAS7(每週血管水腫活動評分)。

這項研究的TOPLINE數據於2023年11月公佈，12周的治療結果於2024年2月在美國過敏、哮喘和免疫學會(AAAAI)年會上公佈。研究中隨機抽取的208名患者的數據顯示，barzolvolimab達到了主要療效終點，與所有劑量水平的安慰劑相比，UAS7從基線到第12周的平均變化具有統計學意義。研究中的次要和探索性終點也在第12周達到，並有力地支持主要終點結果，包括ISS7和HSS7的變化以及應答者分析。重要的是，Barzolvolimab在中到重度CSU對抗組胺藥物無效的患者中顯示出快速、持久和有臨牀意義的反應，包括以前接受奧馬珠單抗治療的患者。人口統計學和基線疾病特徵在不同的治療組中得到很好的平衡。研究中的大多數患者都有嚴重的疾病(UAS7，≥，28)。

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UAS7、HSS7和ISS7數據用ANCOVA模型和多重補償進行分析。

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目錄表

Barzolvolimab在第12周的UAS7中顯示出顯著的改善，與奧馬珠單抗狀態無關。大約20%(n=41)的入選患者以前接受過奧馬利單抗治療，其中超過一半的患者患有奧馬利單抗難治性疾病。根據Barzolvolimab的作用機制，這些患者在各自的劑量組中獲得了與總體治療人羣相似的臨牀益處。

Barzolvolimab耐受性良好，具有良好的安全性。大多數不良事件的嚴重程度都是輕微到中度的；在12周內，接受Barzolvolimab治療的患者最常見的緊急不良事件是蕁麻疹/CSU(10%)、髮色改變(9%)和中性粒細胞減少(8%)。Barzolvolimab治療的患者和安慰劑患者的感染率相似，中性粒細胞減少症和感染之間沒有關聯。

接受研究的患者將繼續接受barzolvolimab治療52周，我們計劃在2024年底報告52周的數據。我們相信這些結果有力地支持了Barzolvolimab在CSU的進一步發展，目前正在計劃Barzolvolimab的兩個第三階段研究，我們計劃在2024年夏天啟動。

慢性誘發性蕁麻疹(Cindu)

CIndU是蕁麻疹的一種形式，具有與之相關的可歸因原因或觸發因素，通常導致蕁麻疹或風團。CIndU的患病率估計為總人羣的0.5%，據報告，在高達36%的CSU患者中重疊（Weller et al. 2010. Hautarzt。61（8），Bartlett等人，2018年。DermNet.除抗組胺藥外，目前尚無獲批的治療慢性誘導性蕁麻疹的療法，患者試圖通過避免觸發因素來控制與其疾病相關的症狀。我們目前正在進行的II期研究中探索冷誘導和皮膚劃痕（抓撓誘導）蕁麻疹。

我們在德國完成了一項在CIndU抗組胺藥難治性患者中進行的1b期開放標籤臨牀試驗。本研究旨在評價Barzolvolimab單次靜脈給藥（3 mg/kg）在寒冷性蕁麻疹（ColdU）或症狀性皮膚劃痕症（SD）患者中的安全性。該研究擴展至包括膽鹼能性蕁麻疹（“CholU”）患者的隊列（單次劑量，3 mg/kg）和ColdU患者的較低劑量（單次劑量，1.5 mg/kg）隊列。患者的症狀是通過類似於現實生活中觸發情況的激發試驗誘發的。次要和探索性目的包括藥代動力學和藥效學評估，包括激發閾值較基線的變化、類胰蛋白酶和幹細胞因子水平的測量、臨牀活動結局、生活質量評估和通過皮膚活檢測量組織肥大細胞。

一般來説，研究中的患者在基線時疾病活躍度較高，控制不佳，生活質量明顯受損。在ColdU和SD隊列中，3 mg/kg的劑量報告了21名患者的安全結果，報告了20名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。在ColdU隊列中，1.5 mg/kg的劑量報告了10名患者的安全結果，報告了9名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。在膽鹼能隊列中，膽鹼能劑量為3 mg/kg的患者報告了21名患者的安全結果，報告了20名接受全劑量Barzolvolimab的患者的活動結果。

根據激發試驗的評估，患者觀察到快速(最早1周)和持久的反應。

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這項研究的數據發表在《過敏》雜誌(2022年11月)上，並在多個醫學會議上發表，包括12月份的GA²Len全球蕁麻疹論壇(GUF)和2022年6月的歐洲過敏和臨牀免疫學學會(EAACI)年會。

2022年7月，我們宣佈，在第二階段研究中，第一名患者在接受抗組胺治療後仍有症狀的Cindu患者中服用了藥物。這項研究正在大約12個國家的大約85個地點進行。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的第二階段研究正在評估Barzolvolimab在Cindu患者中多劑量方案的有效性和安全性，以確定最佳劑量策略。兩個隊列中的大約180名患者(按Cindu亞型區分)將按1：1：1的比例隨機分配，接受Barzolvolimab皮下注射，每4周150 mg，每8周300 mg，或在20周的治療期間接受安慰劑注射。然後，患者將進入後續階段，再持續24周。此外，這項研究還包括，在治療階段後出現症狀的患者，包括服用安慰劑的患者，可以選擇參加開放標籤擴展，所有患者每8周接受300毫克的Barzolvolimab治療。這項研究的主要終點是第12周時激發試驗呈陰性的患者的百分比(使用TempTest(註冊商標)和FricTest(註冊商標))。次要終點包括安全性和臨牀活動的其他評估，包括CTT(臨界温度閾值)、CFT(臨界摩擦閾值)和WI-NRS(最嚴重瘙癢數字分級標準)。這項研究的數據預計將在2024年下半年公佈。

結節性癢疹(PN)

我們已將barzolvolimab的臨牀開發擴展至結節性腎小球腎炎（PN）。PN是一種慢性皮膚病，其特徵是皮膚上出現堅硬、強烈瘙癢（瘙癢）的結節。肥大細胞通過其與感覺神經元和其他免疫細胞的相互作用被認為在放大慢性瘙癢和神經炎症中發揮重要作用，這兩者都是PN的標誌。目前只有一種FDA批准的PN治療，代表了一個顯著未滿足需求的領域。行業

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目錄表

據估計，美國約有154，000例PN患者在過去12個月內接受了治療，其中約75，000例符合生物學條件。

我們已經完成了一項在PN中進行的Ib期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照靜脈注射研究。該研究的數據，包括24周的隨訪，在2023年11月舉行的第12屆世界瘙癢大會（WCI）上公佈。24名成人（可評價：n=23安全性; n=22有效性）的中度至重度PN患者隨機分為三組：（1）barzolvolimab 3.0 mg/kg（n=9）、barzolvolimab 1.5 mg/kg（n=7）和安慰劑（n=8）。研究的主要終點是安全性;關鍵次要終點包括最嚴重瘙癢數字評定量表（WI-NRS）和研究者總體評估（IGA）較基線的變化。臨牀活性評價的主要時間點為8周;對患者的安全性和療效終點進行隨訪至24周。研究中的患者通常患有中度至重度疾病，所有組的平均基線評分為WI-NRS 8.6分和IGA 3.3分。

單次靜脈注射3.0毫克/公斤的Barzolvolimab可使中到重度PN患者的瘙癢和皮損癒合迅速而持久地減少，而且Barzolvolimab總體耐受性良好。

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我們目前計劃於2024年初啟動PN的II期皮下研究。這項隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究將在約120例對處方外用藥物反應不足或醫學上不建議使用外用藥物（如安全性問題）的中重度PN患者中評價2種劑量水平的barzolvolimab與安慰劑相比的療效和安全性特徵。患者將按照1：1：1的比例隨機分配

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在24周治療期內，初始負荷劑量450 mg後接受barzolvolimab注射150 mg Q4 W、初始負荷劑量450 mg後接受barzolvolimab注射300 mg Q4 W或安慰劑的比例。然後，受試者將進入隨訪期，在另外16周內沒有研究治療，直到第40周。本研究的主要目的是評價與安慰劑相比，barzolvolimab對瘙癢反應的臨牀效應，根據數字評定量表（WI-NRS）最嚴重瘙癢改善≥ 4分的受試者比例進行測量。次要目的包括但不限於與不同時間點相比較基線的瘙癢反應的其他指標、通過研究者總體評估（IGA）測量的皮膚病變評估、QoL結局和安全性。該研究將包括全球約50個臨牀試驗中心，包括美國。

嗜酸性食管炎(EoE)

2023年7月，我們宣佈了第一名患者在嗜酸性食管炎(EoE)的第二階段研究中服用了藥物。EOE是最常見的嗜酸性胃腸道疾病，是一種以嗜酸性粒細胞滲入為特徵的慢性食管炎性疾病。這種慢性炎症會導致吞嚥困難、胸痛、嘔吐和食道食物嵌塞，這是一種醫療緊急情況。一些研究表明，肥大細胞可能是該病的重要驅動因素，表明肥大細胞的數量和激活狀態在EoE活檢中顯著增加，肥大細胞特徵與炎症、纖維化、疼痛和疾病嚴重程度的標誌物相關。目前，FDA只批准了一種治療EoE的方法，這是一個重要的未得到滿足的需求領域。業內消息人士估計，美國約有16萬名EoE患者在過去12個月內接受過治療，其中約4.8萬人符合生物資格。鑑於EoE缺乏有效的治療方法，以及Barzolvolimab作為肥大細胞清除劑的潛力，我們認為EoE是未來研究的重要適應症。

這項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的第二階段研究正在評估Barzolvolimab在活動期EoE患者皮下應用的有效性和安全性。為了優化這一難以治療的適應症的潛在療效信號，我們最近修改了方案，將每4周給藥300毫克，而不是8周。總共將有大約75名患者入選。在修訂後的方案中，患者將按1：1的比例隨機分配，每4周接受300毫克的Barzolvolimab皮下注射，或在為期16周的安慰劑對照治療階段接受安慰劑。然後，患者進入為期12周的積極治療階段，所有患者將每4周接受一次Barzolvolimab 300 mg的治療。然後，患者進入另外16周的隨訪階段。這項研究的主要終點是減少食道上皮內肥大細胞的浸潤，這是通過食道上皮內肥大細胞計數峯值來評估的。次要終點包括吞嚥困難症狀的減輕和食道上皮內嗜酸性粒細胞的浸潤性和安全性。這項研究包括包括美國在內的8個國家和地區的約60個臨牀試驗中心。註冊工作正在進行中。

其他Barzolvolimab開發活動

2023年，我們完成了將目前的barzolvolimab製造工藝轉移到CMO的工作，併成功地擴大了藥材製造工藝，以生產更大的cGMP批次，以支持後期試驗併為潛在的商業化做準備。為支持第三階段試驗，已完成1毫升預灌裝注射器的藥物產品製造。我們正在擴大我們的藥品生產規模。我們相信barzolvolimab可以擴大規模，以允許商業批量生產藥物產品。

2022年2月，我們在完成了為期六個月的非人類靈長類慢性毒理學研究的體內劑量部分後，報告了中期數據。在給藥結束時，唯一的臨牀不良發現是對精子發生的深刻影響，這是KIT抑制的預期和眾所周知的效果。作為毒理學研究的標準部分，每組中的一些動物在恢復期內繼續接受觀察，以瞭解任何不利發現的可逆性。由於Barzolvolimab在給藥結束時濃度很高，恢復期約為一年。正如我們預期的那樣，並與之前關於試劑盒阻斷抗體的發現一致，我們很高興地在2022年12月報告，在這一恢復期內，所有雄性動物的精子發生完全恢復，以精子數量和活動率衡量。最終的組織學分析和研究報告於2023年初完成，與之前報道的結果一致。我們對這些發現感到鼓舞，並相信這些數據有力地支持了barzolvolimab的繼續開發。

雙功能平臺

我們的下一代雙特異性抗體平臺正在支持我們的產品線擴展，為炎症性疾病和腫瘤學提供更多候選藥物。目標正在根據新的科學以及它們的兼容性來選擇，

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目錄表

雙特異性抗體形式與我們現有的抗體程序。發展的重點是新興的，重要的途徑控制炎症性疾病或免疫腫瘤。

CDX-585

CDX-585結合了我們專有的高活性PD-1阻斷劑和抗ILT 4阻斷劑，分別克服了T細胞和骨髓細胞中的免疫抑制信號。ILT 4正在成為骨髓細胞上的重要免疫檢查點，並被認為有助於對PD-1阻斷的抵抗。已知PD-1和ILT 4與其配體的相互作用可遞送免疫抑制信號，其可減弱抗腫瘤免疫應答。CDX-585背後的概念是同時抑制T細胞和骨髓抑制信號，以增強兩種細胞類型的抗腫瘤活性，並可能克服PD-1耐藥性。在臨牀前研究中，與批准的PD-1抗體納武單抗相比，CDX-585被證明是PD-1信號傳導的有效抑制劑。此外，CDX-585在人巨噬細胞和樹突狀細胞培養物中激活並促進強烈的炎症表型。CDX-585的這些活性一起增強了混合淋巴細胞反應測定中的應答，高於親本mAb或PD-1和ILT 4 mAb組合所觀察到的應答。的 體內CDX-585的療效也在黑色素瘤人源化小鼠模型中得到證實。CDX-585已成功完成GMP製造和IND使能研究，以支持臨牀開發。CDX-585最初將被開發用於實體腫瘤的治療，要麼作為單一療法，要麼與其他腫瘤學治療相結合。

2023年5月下旬，我們宣佈了CDX-585第一階段研究中的第一名患者。這項開放標籤、多中心、靜脈注射的CDX-585研究正在對在標準護理治療期間或之後進展的晚期或轉移性實體腫瘤患者進行評估。這項研究的劑量升級階段(n=30名患者)旨在確定最大耐受劑量(MTD)，並選擇CDX-585劑量(S)用於未來在腫瘤特定擴展隊列中的評估。在第一階段，遞增劑量的CDX-585將每兩週靜脈注射一次(0.03 mg/kg至10.0 mg/kg)，直到確認疾病進展、不耐受或最長持續2年。在第二階段，潛在的擴展隊列將評估特定腫瘤類型中選擇劑量水平(S)的CDX-585的安全性、耐受性和生物學效應，包括抗腫瘤活性。註冊工作正在進行中。

關鍵會計政策和估算

我們的重要會計政策在本表10-K第8項所列財務報表附註2中進行了説明。我們認為，我們最重要的會計政策包括或有對價、收入確認、無形資產和長期資產、研發費用和股票補償費用的會計處理。

我們在應用最重要的會計政策時所使用的方法、估計和判斷對我們在財務報表中報告的業績有重大影響。我們持續評估我們的估計和判斷。我們根據過往經驗及我們認為在有關情況下屬合理的假設作出估計。我們的經驗及假設構成我們對未能從其他來源即時得知的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。實際結果可能與我們的預期不同，對未來的不同假設或估計可能會對我們報告的結果產生重大影響。我們相信以下會計政策對我們最為關鍵，因為它們對我們財務報表的描述至關重要，並且在編制財務報表時需要我們作出最困難、最主觀或最複雜的判斷：

或有對價

我們將業務合併產生的或然代價按其於收購日期的公平值入賬。我們主要根據以下因素釐定或然代價的公平值：

我們的或然代價乃因收購Kolltan而產生。每季度，我們會重新評估這些債務，並將其公允價值的增加或減少記錄為營業利潤的調整。截至二零二三年十二月三十一日，

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目錄表

我們的或有對價的公允價值為0.0百萬美元。或然代價責任的變動可因貼現率調整、隨時間推移而增加的貼現率、我們對實現開發或商業里程碑的可能性或時間的估計變動、若干臨牀事件的概率變動或與監管批准相關的假設概率變動而產生。

與釐定或然代價價值有關的假設包括大量判斷，而相關估計的任何變動可能對任何特定期間記錄的或然代價調整金額產生重大影響。

收入確認

收入於協議或合約項下的履約責任獲履行時確認，金額反映本公司預期就交換該等服務有權獲得的代價。

公司通過以下步驟確定收入確認：

該公司的收入來自與合作伙伴的產品開發協議，用於研究和開發候選治療藥物。協議的條款可能包括不可退還的簽約費和許可費、研究、開發和製造資金、里程碑付款以及合作產生的任何產品銷售的特許權使用費。本公司評估產品開發合約內的多項責任，以釐定不同履約責任及如何將安排代價分配至各不同履約責任。根據產品開發協議，收入一般採用成本對成本進度計量法確認。收入按迄今已產生的成本佔履行合約的估計總成本的百分比確認。已發生成本指已完成的工作，其與控制權轉移至客户相對應，因此最能反映控制權轉移至客户。由於該等安排所進行工作的性質，完成時的成本估計較為複雜，受多項變數（例如預期臨牀試驗成本）影響，並需要作出重大判斷。可能出現的情況會改變成本或完成進度的原始估計。對估計數的任何修訂均在得知情況變化的期間內按累計追趕基準反映在收入中。

本公司之收入亦來自制造及研發安排。該公司在馬薩諸塞州的Fall River擁有並經營一家cGMP生產設施，為其當前和計劃的早期臨牀試驗生產原料藥。為利用過剩產能，本公司不時訂立合約製造及研發安排，按時間及物料基準或按議定固定價格提供服務。來自時間及材料合約的收益一般於產生人工時數及╱或直接開支時按產出基準確認。根據固定價格合約，收益一般按產出基準確認，即使用迄今已完成的履約情況調查，在履約責任的完成進度中確認。

無形資產和長期資產

當情況表明可能發生減值事件時，我們會評估長期資產（包括物業及設備）的可收回性。可收回性乃根據使用資產及其最終處置所產生之未貼現未來現金流量之估計釐定。倘預期該等現金流量不足以收回資產賬面值，則資產將撇減至其估計公平值。

於業務合併中收購的知識產權及研發資產初步按公平值入賬，併入賬列作無限期無形資產。這些資產在我們的資產負債表上資本化，直到項目完成或資產

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目錄表

變得受損。如果項目已經完成，則相關無形資產的賬面價值在項目完成期間開始的資產剩餘估計壽命內攤銷。倘項目出現減值或被放棄，有關無形資產之賬面值將撇減至其公平值，並於減值發生期間計提減值費用。該等測試通常使用貼現現金流量模型，而該等模型需要使用重大估計及假設，包括但不限於：

每項知識產權及研發資產至少每年或於出現減值跡象時進行減值評估。本公司有權選擇評估定性因素，以確定知識產權及研發資產是否更有可能減值，以及是否有必要進行定量減值測試。

研究和開發費用

研究及開發成本（包括內部及合約研究成本）於產生時支銷。研究及開發開支主要包括臨牀試驗成本、生產臨牀材料、毒理學及其他臨牀前研究、人事成本、折舊、許可費及外部合約研究的資金。

臨牀試驗費用包括與臨牀研究組織或CRO服務相關的費用。合同製造費用包括與合同製造組織或CMO服務相關的費用。CRO和CMO對所提供服務的發票可能會滯後幾個月。我們根據我們對所產生成本的估計，計提與CRO和CMO活動相關的服務成本。我們與首席風險官及首席營銷官保持定期溝通，以評估我們估計的合理性。記錄的實際費用和估計費用之間的差異並不重大，並在知道這些差異的期間進行調整。

基於股票的薪酬費用

我們根據預期於授出日期歸屬的股份獎勵的估計公平值，就向僱員、顧問及非僱員董事作出的所有股份獎勵記錄股份獎勵開支，並於必要時作出調整以反映實際沒收。我們對僱員、顧問和非僱員董事股票期權價值的估計依賴於對未來不確定事件的估計。重大假設包括使用歷史波幅估計預期股價波幅。我們亦根據過往行使模式估計預期期限。就顧問及非僱員董事授出而言，我們可選擇使用合約年期作為期權定價模式中的預期年期。購股權的實際波幅及年期可能與我們的估計有重大差異。所有以股份為基礎的獎勵的補償開支於歸屬或表現期間以直線法確認。

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目錄表

行動的結果

截至二零二三年十二月三十一日止年度與截至二零二二年十二月三十一日止年度比較

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淨虧損

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度淨虧損增加2,910萬美元，這主要是由於研究和開發支出增加，以及重新計量或有對價的公允價值收益減少，但被合同和贈款收入以及投資和其他收入淨額的增加部分抵消。

收入

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度合同和贈款收入增加了430萬美元，這主要是因為根據我們與洛克菲勒大學的製造和研發協議提供的服務有所增加。我們預計未來12個月的收入將保持相對穩定，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

研發費用

研究和開發費用主要包括(I)人員費用，(Ii)與我們的技術開發有關的實驗室供應費用，(Iii)設施費用和(Iv)與我們的候選藥物有關的產品開發費用，具體如下：

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人員支出主要包括工資、福利、股票薪酬和工資税。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的人事支出增加了740萬美元，這主要是由於基於股票的薪酬支出增加和員工人數增加。我們預計，由於支持barzolvolimab擴大開發的額外員工人數，未來12個月的人員支出將會增加。

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目錄表

實驗室用品費用包括實驗室材料和用品、服務和其他與我們的技術開發有關的費用。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度實驗室供應支出減少100萬美元，主要原因是實驗室服務、材料和用品採購減少。我們預計實驗室用品費用在未來12個月內將保持相對穩定，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

設施費用包括折舊、攤銷、水電費、租金、維護和我們設施發生的其他相關費用。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的一年的設施費用增加了20萬美元，這主要是由於維修和折舊費用增加。我們預計設施費用在未來12個月內將保持相對穩定，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

產品開發費用包括臨牀研究人員場地費用、外部試驗監測費用、數據積累費用、簽約研究和外部臨牀藥物產品製造費用。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的一年的產品開發費用增加了2720萬美元，這主要是由於barzolvolimab臨牀試驗和合同製造費用的增加。我們預計，由於barzolvolimab的擴大開發，未來12個月的產品開發費用將增加，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

一般和行政費用

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用增加了370萬美元，這主要是由於基於股票的薪酬、招聘和barzolvolimab商業規劃費用增加，但部分被法律費用的減少所抵消。我們預計，由於barzolvolimab的擴大開發和商業規劃工作的增加，一般和行政費用在未來12個月內將增加，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

或有對價的公允價值重新計量收益

截至2022年12月31日的年度，重新計量或有對價的公允價值收益690萬美元，主要是由於我們決定取消CDX-1140計劃。

訴訟和解相關損失

我們在2022年第二季度記錄了1,500萬美元的虧損，涉及根據與SRS簽訂的具有約束力的和解條款表應支付的首期付款，隨後在與SRS的和解協議中記錄了這一點。在2023年第四季度，我們宣佈了Barzolvolimab在中到重度CSU患者中的第二階段臨牀試驗的陽性背線結果，滿足了Barzolvolimab第二階段臨牀試驗“成功完成”的要求，因此我們有義務根據和解協議支付適用的里程碑付款1250萬美元。在2023年第四季度，我們以現金支付了1250萬美元的里程碑，並記錄了1250萬美元的訴訟和解相關損失。

投資和其他收入，淨額

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的投資和其他收入淨額增加了1020萬美元，這主要是因為固定收益投資的利率上升，以及與我們出售新澤西州税收優惠相關的其他收入增加。我們預計，由於2023年11月承銷的公開發行導致利率上升和現金水平增加，未來12個月的投資和其他收入將增加，儘管可能會在季度基礎上出現波動。

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目錄表

截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度比較

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淨虧損

截至2022年12月31日止年度的淨虧損較截至2021年12月31日止年度增加4,180萬美元，主要是由於2022年第二季度錄得1,500萬美元與訴訟和解有關的虧損，以及研發及一般及行政開支的增加，但被或有對價的公允價值重新計量收益增加部分抵銷。

收入

截至2022年12月31日的年度的產品開發和許可協議收入與截至2021年12月31日的年度相對一致。與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度合同和贈款收入減少230萬美元，主要原因是根據我們與洛克菲勒大學和吉利德科學公司的製造和研發協議提供的服務減少。

研發費用

研究和開發費用主要包括(I)人員費用，(Ii)與我們的技術開發有關的實驗室供應費用，(Iii)設施費用和(Iv)與我們的候選藥物有關的產品開發費用，具體如下：

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