目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

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表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2023

或

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過渡時期， 到

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委託文件編號：001-36294

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uniQure N.V.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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這個荷蘭

(註冊成立或組織的司法管轄權)

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Paasheuvelweg 25,

1105 BP阿姆斯特丹，The 荷蘭

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

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+31-20-240-6000

(註冊人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果登記人是《證券法》第405條規定的知名的經驗豐富的發行人，則用複選標記勾選。 是的 ☐ 不是 ☒

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如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ⌧不是◻

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興成長型公司，請通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

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勾選註冊人是否為空殼公司（定義見法案第12 b-2條）。 是的 ☐不是⌧

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截至2023年6月30日，登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$546.67億美元，基於截至2023年6月30日在納斯達克全球精選市場報告的收盤價。

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截至2024年2月23日，註冊人擁有47,838,275普通股，面值0.05歐元，已發行。

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通過引用併入的文件如下：

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註冊人2024年度股東大會的最終代理聲明的部分將不遲於2024年4月29日提交給證券交易委員會，並以引用方式併入本年度報告的第三部分。

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目錄

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關於前瞻性陳述的特別警示通知

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這份Form 10-K年度報告包含聯邦證券法定義的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述基於我們目前對未來事件的預期，其中許多陳述可以使用諸如“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語來識別。這些前瞻性陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。這些前瞻性陳述包括但不限於：我們為未來業務提供資金的能力；我們的財務狀況、收入、成本、支出、現金用途和資本需求；我們對額外融資的需求或我們現有現金資源足以滿足我們的運營需求的時間段；我們研發活動、臨牀前和臨牀試驗的成功、進展、數量、範圍、成本、持續時間、時間或結果，包括啟動或完成任何臨牀前研究和臨牀試驗結果的時間，或提交、審查或批准任何監管申報的時間；我們的戰略、前景、計劃、目標、期望、預測或目標；我們與第三方合作的成功；我們識別和開發新產品候選和技術的能力；我們的知識產權地位；我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；我們對未來費用和額外融資需求的估計；我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；我們的財務業績；與我們行業競爭對手相關的發展和預測；以及我們的流動性和營運資本要求。

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儘管我們相信本年度報告10-K表格中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但此類陳述僅是基於管理層當前觀點和假設的預測，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與預測或暗示的結果大相徑庭。我們已知的可能對我們的業務、運營、行業、財務狀況或未來財務表現產生實質性不利影響的最重要因素包括但不限於臨牀結果以及我們計劃的開發和時間安排，這些因素可能不支持我們候選產品的進一步開發；監管機構的行動，這可能會影響臨牀試驗的啟動、時間和進度；我們繼續建設和維護實現我們目標所需的公司基礎設施和人員的能力；我們管理當前和未來臨牀試驗和監管流程的有效性；基因療法的持續開發和接受；我們在臨牀試驗中展示基因療法候選藥物的治療益處的能力；我們獲得、維護和保護知識產權的能力；我們針對侵權者強制執行我們的專利並針對第三方的挑戰保護我們的專利組合的能力；我們為我們的運營提供資金並在需要時籌集額外資本的能力；來自為類似用途開發療法的其他公司的競爭；全球經濟不確定性、通脹上升、利率上升或市場中斷對我們業務的影響；以及本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”中討論的那些因素，以及其他可能在我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件或出現此類前瞻性表述的文件中不時識別的其他因素。在做出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。

您不應過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅反映了它們作出之日的情況。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述中預期的和歷史結果大不相同，因為本年度報告中描述的風險和不確定性在Form 10-K表格中描述，包括第一部分第1A項。“風險因素”，以及我們可能認為無關緊要或目前沒有預料到的其他因素。這些警示性聲明應與我們未來可能做出的任何書面或口頭前瞻性聲明一起考慮，或者可能向美國證券交易委員會提交或提供。我們沒有義務在以10-K表格形式提交本年度報告後公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或反映意外事件的發生。可歸因於我們的所有前瞻性陳述都明確地受到這些警告性聲明的限制。

此外，關於我們的所有前瞻性陳述，我們要求1995年私人證券訴訟改革法中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。

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彙總風險因素

以下是與投資我們的普通股相關的主要風險摘要，無論是投機性的還是風險性的。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論見下文“項目1A”的標題。風險因素“.

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第I部分

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除文意另有所指外，本報告中提及的“uniQure”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似名稱均指uniQure N.V.和我們的子公司。

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項目1.業務。

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概述

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我們是基因治療領域的領先者，尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進創新基因療法的重點流水線，包括我們治療亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、難治性內側顳葉癲癇(MTLE)和Fabry病的臨牀候選藥物。我們自行開發的HEMGENIX®是一種治療血友病B的基因療法，已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的商業化批准。在經過十多年的研究和臨牀開發之後，HEMGENIX®獲得批准，這是基因治療領域的一個重要里程碑，併為血友病B患者帶來了一種新的治療方法。我們將HEMGENIX®授權給CSL BEHRING LLC(“CSL BEHRING”)，負責其商業化。我們正在為CSL Behring製造HEMGENIX®，並有權獲得產品淨銷售額的特定里程碑付款和特許權使用費，其中一部分於2023年出售給一家特許權使用費收購公司，以換取預付現金。

我們相信，我們經過驗證的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢，包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在自己的設施中生產我們的腺相關病毒基因療法，採用專有的、符合當前良好製造規範(GMP)的製造工藝。我們相信，我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界領先的、最多功能的基因治療製造工廠之一。

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以下是我們主要開發計劃的摘要：

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最新候選產品開發

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亨廷頓舞蹈症項目（AMT-130）

AMT-130是我們用於治療亨廷頓舞蹈症的新型基因治療候選藥物，它利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並結合了攜帶專門設計用於沉默亨廷頓基因和潛在高毒性外顯子1蛋白片段的miRNA的AAV載體。

我們目前正在美國進行一項AMT-130的多中心隨機、對照和盲法I/II期臨牀試驗，其中26名早期表現為亨廷頓舞蹈症的患者已入組。該試驗的低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受AMT-130治療，4名患者接受模擬手術。高劑量隊列包括16名患者，其中10名患者接受AMT-130治療，6名患者接受模擬手術。接受模擬手術的高劑量隊列中的患者可以選擇在12個月後交叉，如果他們符合研究的入選標準。2022年7月，我們開始交叉高劑量隊列中接受模擬外科手術的患者。高劑量隊列的6例對照患者中有4例已交叉接受治療（3例患者接受高劑量，1例患者接受低劑量）。高劑量隊列中剩餘的2例對照患者不符合研究的所有入選標準，不符合交叉條件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治療，同時給予AMT-130。

我們還在歐盟和英國進行了一項開放標籤的Ib/II期研究，該研究招募了13名患者，這些患者具有與美國研究相同的亨廷頓病早期表現標準。這些患者中有6名在初始低劑量隊列中接受AMT-130治療，7名患者在隨後的高劑量隊列中接受治療。

我們於2022年3月在美國完成了AMT-130 I/II期臨牀試驗的前兩個隊列的所有26名患者的入組。2022年6月，我們公佈了正在進行的美國AMT-130 I/II期臨牀試驗低劑量隊列中10名患者的初步安全性和生物標誌物數據。2023年6月，我們公佈了AMT-130美國I/II期臨牀試驗的額外中期數據，包括對26名入組患者長達24個月的隨訪。

2023年12月，我們公佈了更新的中期數據，包括對參加正在進行的美國和歐洲I/II期臨牀試驗的39名患者進行長達30個月的隨訪，詳見下文“-抗亨廷頓舞蹈病藥物AMT-130的研製“.美國和歐洲合併的中期數據截止日期為2023年9月30日，不包括在12個月核心研究期後交叉接受AMT-130治療的對照患者的結局或生物標誌物數據。

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肌萎縮性側索硬化症項目（AMT-162）

於二零二三年一月，我們宣佈與Apic Bio，Inc.訂立全球授權協議。（“Apic Bio”）進行一次性鞘內給藥的研究性基因療法，用於治療由超氧化物歧化酶1（“SOD 1”）突變引起的ALS，這是一種快速進展的罕見運動神經元疾病，導致日常功能喪失，並且是一致致命的（以前稱為APB-102）。ALS的SOD 1基因突變約佔這種致命疾病所有遺傳形式的五分之一。APB-102由重組AAVrh 10載體組成，該載體表達設計用於敲低SOD 1表達的miRNA，目的是減緩或潛在逆轉SOD 1突變患者的ALS進展。

FDA已批准APB-102的IND申請，並授予孤兒藥和快速通道指定。

其他業務發展

重組

2023年10月，我們宣佈實施重組計劃(簡稱《重組》)。作為重組的結果，我們停止了對當時一半以上現有研究項目的投資，包括用於治療帕金森氏症的AMT-210，以及某些其他技術項目。重組後，我們正在優先推進我們的臨牀階段計劃，包括上面流水線圖形中引用的項目，以進行臨牀概念驗證。由於重組於2023年12月完成，我們裁員約20%，並關閉了位於馬薩諸塞州列剋星敦的研究實驗室。作為重組的一部分，我們將所有良好製造規範(“GMP”)生產整合到我們的列剋星敦製造工廠，並將工藝和分析開發整合到我們位於荷蘭阿姆斯特丹的工廠。此外，我們還任命理查德·波特博士擔任我們的首席商務和科學官，自2023年10月起生效。

特許權使用費融資協議

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於2023年5月，吾等與hemB SPV，L.P.(“買方”)訂立特許權使用費購買協議(“特許權使用費購買協議”)，根據吾等於2020年6月與CSL Behring訂立的商業化及許可協議(“商業化及許可協議”)，出售CSL Behring應向吾等收取的部分特許權使用費。*根據特許權使用費融資協議的條款，吾等收到一筆預付款375,000,000美元，以換取買方享有CSL Behring的HEMGENIX®全球淨銷售額的最低特許權使用費級別的權利，以支付應付給吾等的若干當前和未來特許權使用費。如果2024年HEMGENIX®的淨銷售額超過預先指定的門檻，我們還有資格根據特許權使用費融資協議獲得額外的2,500萬美元里程碑付款。根據中超貝林協議的條款，我們保留了所有其他特許權使用費以及總計13億美元的合同里程碑的權利。見附註14，“特許權使用費融資協議“獲取有關特許權使用費購買協議條款和根據該協議支付款項的其他信息。

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我們的使命和戰略

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我們的使命是提供治癒的、一次性給藥的基因組藥物，改變患者的生活。我們的目標是建立一家行業領先的、完全整合的全球公司，利用其技術和專有製造平臺，向有嚴重未得到滿足的醫療需求的患者提供這些藥物。我們實現這一使命的戰略是：

推進AMT-130的研製， 一種治療亨廷頓病的潛在的一次性基因治療方法。AMT-130是第一個進入臨牀開發的基於AAV的亨廷頓病基因療法。它由攜帶專門為沉默Huntingtin基因而定製的人造miRNA的aav5載體組成，並利用我們專有的miQURE™沉默技術。AMT-130的治療目標是抑制突變的HTT蛋白的產生。我們招募了39名患者參加我們的美國I/II期和歐洲Ib/II期臨牀試驗。我們在2022年6月、2023年6月和2023年12月公佈了這些臨牀試驗的初步結果。總之，這些研究旨在確定AMT-130的安全性、概念驗證和最佳劑量。

2023年11月，我們開始招募第三個隊列，以進一步研究兩種劑量與圍手術期免疫抑制相結合的情況，重點評估近期安全性。多達12名患者將在這一隊列中接受治療，所有患者都將使用目前已建立的立體定向神經外科分娩程序接受AMT-130。我們打算使用我們正在進行的臨牀試驗中的這些額外數據來確定我們針對AMT-130的監管和正在進行的臨牀開發戰略。

推進我們的臨牀階段基因治療候選者的流水線。我們的候選產品的IND 用於治療MTLE的AMT-260、用於SOD1-ALS的AMT-162和用於治療Fabry病的AMT-191於2023年被FDA接受。我們已經啟動了這三個項目的臨牀試驗，目的是產生初步的安全性和耐受性數據，併產生臨牀概念驗證。

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支持HEMGENIX的商業化和全球擴張®. HEMGENIX®是FDA和EMA批准的用於治療重度和中度血友病B患者的一次性基因療法嗎？2020年，我們向HEMGENIX授予了商業權®至中超貝林.我們將為CSL Behring提供HEMGENIX® 很多年了

優先發展下一代AAV衣殼和新型貨物技術。我們正在開發的技術有可能提高我們候選產品的安全性和有效性，並擴大我們基因療法對更廣泛疾病和患者的適用性。這些技術包括下一代遞送方法，例如可能能夠改善中樞神經系統（“CNS”）轉導和穿過血腦屏障的智能AAV衣殼，以及新型貨物技術，例如miQURE，我們的一次性施用的基因沉默平臺，linkQURE以組合多種miRNA來抑制不同的基因，以及用於同時沉默疾病基因和用健康基因替換的goQURE。

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中樞神經系統疾病

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亨廷頓氏病

亨廷頓舞蹈症和市場背景

亨廷頓氏病是一種嚴重的遺傳性神經退行性疾病，導致肌肉協調性喪失、行為異常和認知能力下降，通常導致12至15年的身體和精神完全惡化。發病後的中位生存時間為15至18年（範圍：5至>25年）。亨廷頓氏病是由編碼一種稱為亨廷頓蛋白（“HTT”）的蛋白質的單個基因中的遺傳缺陷引起的。亨廷頓氏病的估計患病率為每10萬人中有3至7人，男性和女性相似，因此被認為是一種罕見疾病。亨廷頓氏病的突變攜帶者可以在發病前幾十年被識別出來。目前沒有可用的治療可以延遲疾病的發作或減緩疾病的進展。雖然有一些對症治療，但它們只是暫時有效，儘管有顯著的副作用。

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抗亨廷頓舞蹈病藥物AMT-130的研製

AMT-130是我們用於治療亨廷頓舞蹈症的新型基因治療候選物。AMT-130利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並整合了一個攜帶miRNA的AAV載體，該miRNA專門設計用於沉默亨廷頓基因和潛在的高毒性外顯子1蛋白片段。

我們目前正在美國進行AMT-130的I/II期臨牀試驗，並在歐盟進行Ib/II期研究。這些研究旨在確定AMT-130的安全性、概念驗證和最佳劑量。 AMT-130已獲得FDA的孤兒藥和快速通道指定，以及EMA的孤兒藥產品指定。

我們對AMT-130的目標是開發具有以下特徵的基因療法：

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2022年3月21日，我們宣佈完成了在美國進行的AMT-130隨機、雙盲、I/II期臨牀試驗的前兩個隊列的所有26名患者的入組。接受治療的患者接受了AMT-130的單次給藥，使用MRI引導的對流增強立體定向神經外科手術遞送直接進入紋狀體（尾狀核和殼核）。該試驗包括一個為期12個月的盲態期，隨後是為期5年的非盲態長期隨訪。低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治療，4名患者在2020年6月19日至2021年4月5日期間接受了模擬手術。高劑量隊列包括16名患者，其中10名患者接受了AMT-130治療，6名患者在2021年6月13日至2022年3月21日期間接受了模擬手術。2022年7月，我們開始交叉高劑量隊列中接受模擬外科手術的患者。高劑量隊列的6例對照患者中有4例已交叉接受治療（3例患者接受高劑量，1例患者接受低劑量）。高劑量隊列中剩餘的2例對照患者不符合研究的所有入選標準，不符合交叉條件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治療，同時給予AMT-130。

2022年6月23日，我們宣佈在歐洲進行的開放標籤Ib/II期研究中，低劑量隊列中的所有6名患者和高劑量隊列中的9名患者中的5名患者均接受了AMT-130治療。

2022年8月8日，我們宣佈自願推遲AMT-130高劑量程序，原因是接受較高劑量AMT-130治療的14名患者中有3名報告了疑似非預期嚴重不良反應（“SUSAR”）。2022年10月，在完成全面的安全性調查後，DSMB建議以較高劑量的AMT-130恢復治療。所有3例患者報告的SUSAR均完全消退。在調查之後，我們增加了額外的風險緩解程序，包括在施用AMT-130後的前兩週期間更密切地監測患者，以及手術後7天的親自訪問。DSMB建議由主治醫生酌情決定是否使用免疫抑制劑。

2022年6月23日，我們公佈了低劑量隊列入組的10名患者的安全性和生物標誌物數據。在低劑量隊列患者的12個月隨訪時：

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2023年6月21日，我們公佈了參加正在進行的AMT-130美國I/II期臨牀試驗的26名患者的中期數據，包括長達24個月的隨訪。來自交叉患者的療效和生物標記物數據不包括在以下摘要中。

2023年12月19日，我們宣佈了最新的中期數據，包括對參加正在進行的美國和歐洲I/II期臨牀試驗的39名患者長達30個月的隨訪：

安全性和耐受性

我們認為AMT-130總體上耐受性良好，在接受較低劑量6x10治療的患者中安全性可控。¹²載體基因組和更高劑量的6x10¹³載體基因組。治療組中最常見的不良事件與手術操作有關。

低劑量組有4例與AMT-130無關的嚴重不良事件(SAE)(術後妄想、重度抑鬱、自殺意念和鼻出血)，高劑量組有6例與AMT-130無關的嚴重不良事件(腰背痛、體温過低、術後血腫、腰穿後綜合徵、肺栓塞)和1例SAE(深靜脈血栓)。此外，在高劑量隊列中有4例與AMT-130相關的SAE(中樞神經系統炎症(n=3)和嚴重頭痛(n=1)，回顧起來也可歸因於中樞神經系統炎症。

有症狀的中樞神經系統炎症患者經糖皮質激素治療後有所改善。此外，6名大劑量患者在手術前接受了類固醇治療，同時服用了AMT-130，以降低炎症風險。

探索性療效數據

將每個劑量組中接受治療的患者的臨牀和功能測量與基線測量進行比較，並與對照組(最長12個月)和非同時標準匹配的自然病史隊列進行比較。自然病史隊列是我們與治療亨廷頓病倡議(CHDI)合作開發的，使用Track-HD對早期亨廷頓病患者的自然病史研究。隊列包括符合我們的臨牀試驗納入標準的31名患者，這些標準包括：i)總功能容量，ii)診斷分類水平和(Iii)最小紋狀體體積。

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生物標誌物與體積成像數據

NFL：低劑量隊列的平均腦脊液NFL在30個月內保持在基線以下，比基線低6.6%。高劑量組的平均腦脊液NFL也進一步下降，在18個月時接近基線。這些數據表明，與基於自然病史數據的腦脊液NFL預期的基線相比，神經退行性變有所減少。正如預期的那樣，所有接受AMT-130治療的患者都經歷了與手術相關的腦脊液NFL的一過性增加，在手術後大約一個月達到頂峯，之後下降。這些短暫的增加不是劑量依賴性的。

MHTT：鑑於AMT-130直接在大腦深處給藥，mHTT在腦脊液中的藥效學被認為不能在目標腦區具有實質性的代表性。與基線相比，在腦脊液樣本中測量的mHTT水平的平均變化仍然是可變的，並受到接近或低於定量下限的基線水平的影響。

總腦容量應用AMT-130治療的患者在手術後觀察了總腦體積的變化，並有低於自然病史的趨勢。根據NFL的測量，體積變化似乎沒有臨牀意義，也沒有與神經變性的長期增加相關。

2023年11月，我們開始招募第三個隊列，以進一步研究兩種劑量與圍手術期免疫抑制相結合的情況，重點評估近期安全性。多達12名患者將在這一隊列中接受治療，所有患者都將使用目前已建立的立體定向神經外科分娩程序接受AMT-130。

顳葉癲癇計劃(AMT-260)

顳葉癲癇疾病及市場背景

僅在美國和歐盟，TLE就影響了大約100萬人，其中約30萬美國患者沒有得到足夠的抗癲癇藥物治療，被認為是難治性的。24萬名美國難治性TLE患者的內側顳葉(海馬體)有病變，表現為硬化、萎縮或疤痕形成。近側TLE(“MTLE”)通常由腦損傷、感染或長期熱性發作引起，可導致海馬區過度興奮和反覆發作，隨着時間的推移可進一步損害海馬體。難治性MTLE患者的生活質量較差，壽命縮短。 難治性患者的手術治療是肺葉切除術或激光組織消融術，但只有1-2%的符合條件的患者接受了手術。

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我們研製的AMT-260治療顳葉癲癇

2021年7月，我們收購了uniQure France SAS(“uniQure France”，前身為Corlive Treateutics SAS)及其現在稱為AMT-260的主要計劃，用於治療難治性MTLE。AMT-260是基於uniQure France SAS在2019年成立後從兩家繼續與我們合作的法國研究機構獲得的某些專利的獨家許可而開發的。

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AMT-260是使用AAV 9載體的基因療法。使用AAV 9遞送影響GRIK 2基因在人類中表達的任何序列已經從Regenxbio Inc（“Regenxbio”）獨家許可。

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AMT-260採用miRNA沉默技術來靶向抑制MTLE患者海馬中異常表達的含GluK 2的紅藻氨酸受體。

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2021年10月，我們在歐洲基因與細胞治療學會（“ESGCT”）上展示了AMT-260的臨牀前數據。AMT-260降低了 皮質神經元中的GluK 2，減少癲癇臨牀前模型中的癲癇樣活動和過度運動，並阻斷MTLE患者器官型切片中的癲癇樣放電.

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於2022年7月，我們在非人類靈長類動物中為MTLE的基因治療候選藥物啟動IND啟動GLP毒理學研究。

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2023年9月5日，我們宣佈FDA已批准AMT-260的IND申請。首次人體I/IIa期臨牀試驗將在美國進行，包括兩個部分。第一部分是一項多中心、開放標籤試驗，兩個劑量隊列各有6名患者，以評估AMT-260在難治性MTLE患者中的安全性、耐受性和療效的首次體徵。第二部分預期為隨機對照試驗，以產生概念驗證（“POC”）數據。

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肌萎縮性側索硬化症（“ALS”）

ALS疾病和市場背景

ALS通常被稱為Lou Gehrig病，是一種進行性和致命的神經肌肉疾病，大多數ALS患者在接受診斷後2至5年內死亡。家族性ALS是一種遺傳性疾病，佔病例的5-10%，而其餘病例（散發性ALS）沒有明確的病因。ALS影響所有種族和民族的人;然而，某些人口統計學特徵的人（高加索人，男性，非西班牙裔和60歲或以上的人）和那些有ALS家族史的人更有可能發展這種疾病。

ALS影響美國約17，800至31，800名成年人，歐洲成年人數量相似。流行率研究的證據表明，流行率和發病率在不同地區和種族之間可能有很大差異。大多數病例是散發的（“sALS”），但發現約10%具有家族性，即，顯性遺傳原因（“fALS”）。fALS可由多種基因突變引起，包括9號染色體開放閲讀框72 (“C9 ORF 72”）、SOD 1、酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2等。

導致ALS的最常見的基因突變是9號染色體開放閲讀框72中的G4 C2六核苷酸重複擴增 (“C9 ORF 72”）基因。六核苷酸擴增導致核糖核酸（“RNA”）聚集體的形成和最終導致神經元死亡的有毒二肽的產生。據估計，美國和歐洲每年約有600起事件。

導致ALS的另一種基因突變是超氧化物歧化酶1（“SOD 1”）中的致病性突變。SOD 1是一種負責催化有毒超氧化物為過氧化氫和分子氧的酶。雖然疾病的確切機制尚不清楚，但據信SOD 1功能的毒性獲得導致運動神經元的氧化應激和細胞死亡。目前已鑑定出100多種致病性SOD-1。突變集中在蛋白質的幾個區域。突變可以是顯性和隱性的。最常見的突變發生在D90 A、G93 A、A4 H和D46 R基因中。

具有不同突變的患者以不同的速率進展。據估計，美國和歐洲每年約有300起事件。

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AMT-162治療ALS-SOD_1的研製

2023年1月31日，我們宣佈與Apic Bio達成一項全球許可協議，用於治療由SOD 1突變引起的ALS（以前稱為APB-102）的新型一次性鞘內基因治療。FDA已批准APB-102的IND，並授予其孤兒藥和快速通道稱號。APB-102由重組AAVrh 10載體組成，該載體表達設計用於敲低SOD 1表達的miRNA，目的是減緩或潛在逆轉SOD 1突變患者的ALS進展。

AMT-161治療ALS -C9 ORF 72的研究進展

AMT-161是一種一次性的腦脊液內注射AAV基因療法，針對重複擴展的C9ORF72等位基因，以降低有毒RNA聚集並防止二肽蛋白形成。AMT-161使用我們的miQURE和linQURE基因沉默技術來靶向C9ORF72的毒性正義和反義等位基因，作為一種潛在的ALS治療方法。

阿爾茨海默病(AMT-240)

阿爾茨海默病與市場背景

阿爾茨海默病會導致記憶力喪失和痴呆症，是最常見的神經退行性疾病。人類遺傳學研究表明，載脂蛋白E(APOE)基因是阿爾茨海默病發病機制中的重要因素，APOE由三種結構和功能不同的主要亞型組成。APOE4亞型與阿爾茨海默病的早期發病有關，而APOE2和APOE3的變種具有保護性作用。

我們開發的治療阿爾茨海默病的AMT-240藥物

AMT-240是我們用於治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病的臨牀前候選產品。AMT-240是一種一次性腦脊液注射AAV基因療法，可過表達保護性APOE變體，無論是否帶有miQure，旨在敲除有毒的APOE4變體。它最初的目標是治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病患者，但可能對更廣泛的患者羣有效。

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肝病

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血友病B(HEMGENIX)®或第四紀dezparvovec)

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血友病B病及市場背景

血友病B是一種罕見的終生出血性疾病，由單一基因缺陷引起，導致凝血因子IX的產生不足，凝血因子IX是一種主要由肝臟產生的蛋白質，幫助血栓形成。中到重度血友病B的治療方法包括預防性輸注凝血因子IX替代療法，以暫時替代或補充低水平的凝血因子，雖然這些療法有效，但血友病B患者必須遵守嚴格的終生輸液計劃。由於這種疾病，他們可能仍然會經歷自發性出血發作以及活動受限、關節損傷或劇烈疼痛。對於合適的患者，HEMGENIX®允許血友病B患者產生他們自己的凝血因子IX，這可以降低出血的風險。

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CSL Behring協作

2020年6月24日，我們簽訂了CSL Behring協議，根據該協議，CSL Behring獲得了HEMGENIX的獨家全球權利®。該交易於2021年5月6日全面生效。

除非按下文所述提前終止，否則CSL Behring協議將在各個國家的基礎上繼續，直到一個國家的特許權使用費期限屆滿。專利權使用費期限在一個國家/地區到期，以下列時間為準：(A)產品在該國家/地區的首次商業銷售後15年，(B)該產品在該國家/地區的監管排他性到期，(C)涵蓋該產品的特定許可專利在該國家/地區的所有有效權利主張到期。如果另一方的重大違約沒有在指定的治癒期限內得到糾正，我們或CSL Behring均可終止CSL Behring協議。此外，如果CSL Behring在任何一組主要國家/地區首次獲得產品的監管批准後，在一段較長的時間內未能將該產品商業化(除某些特定原因外)，並且該失敗在指定的治癒期限內未被治癒，則我們可以終止CSL Behring協議。為了方便起見，中超貝林也可能終止中超貝林協議。

在2022年3月和4月，我們收到了CSL Behring因CSL Behring提交HEMGENIX營銷申請而欠我們的總計5500萬美元®2022年3月在歐盟和2022年4月在美國。

2023年6月，CSL Behring在美國首次銷售該產品，2023年7月，我們從CSL Behring獲得了1.0億美元的付款。

我們還與CSL Behring簽訂了一項開發和商業供應協議，根據該協議，我們將向CSL Behring供應產品。根據合同，我們有義務提供產品，直到這些能力轉移到CSL Behring或其指定的合同製造組織。2022年9月6日，CSL Behring通知我們，它打算在未來幾年轉讓與以下相關的製造技術HEMGENIX® 由CSL Behring指定的第三方合同製造商。

法布里病計劃(AMT-191)

法布里病與市場背景

Fabry病是一種進行性、遺傳性、多系統的溶酶體貯積性疾病，以特定的神經、皮膚、腎臟、心血管、耳蝸前庭和腦血管表現為特徵。法布里病是由一種編碼一種名為α-半乳糖苷酶A的蛋白質的基因缺陷引起的。Gla蛋白是分解Gb3和lyso-Globotriaosylsphingosine(“lyso-Gb3”)所必需的酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-Gb3積聚在全身的各種細胞中，導致疾病的進行性臨牀症狀和體徵。目前的治療方案包括兩週一次的靜脈酶替代療法，對晚期腎臟或心臟病患者通常沒有治療益處。研究還表明，大多數男性患者會產生抗體，抑制GLA蛋白，幹擾治療效果。

法布里病有兩種主要的疾病表型：1型“經典型”和2型“晚髮型”亞型。兩者都會導致腎功能衰竭和/或心臟病，以及過早死亡。1型男性很少或根本沒有功能性的a-GalA酶活性(

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我們研製的治療法布里病的AMT-191

2020年9月，我們選擇了一種治療Fabry病的先導基因治療候選藥物(AMT-191)。領先的候選方案是在我們專有的強大的肝臟特異性啟動子的控制下，整合GLA轉基因的一次性AAV5基因療法。

2021年10月，我們在ESGCT上公佈了AMT-191的臨牀前數據，證實了在Fabry小鼠模型中的有效性和交叉校正，肝臟、腎臟、心臟和大腦中的伽馬亞麻酸增加，並進行了標準化。主要靶器官中溶酶糖三糖神經酰胺-3水平。

2023年11月29日，我們宣佈FDA已經批准了IND對AMT-191的申請，首例人類I/IIa期臨牀試驗將在美國進行。這項多中心、開放標籤的臨牀試驗由兩個劑量遞增的隊列組成，每個隊列三名患者，以評估AMT-191在Fabry病患者中的安全性、耐受性和有效性。三名患者將在最初的劑量中服用。如果沒有發現劑量限制毒理學，劑量將會上升。如果三名初始患者中的一名發生了劑量限制毒理學，將以相同的劑量水平招募另外三名患者。如果隊列中沒有其他患者經歷劑量限制毒理學，劑量將會上升。將在治療後三個月和六個月進行評估。他説：

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新技術開發

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我們正在尋求開發下一代技術，目標是進一步提高基於AAV的基因療法的潛力，以治療患有衰弱疾病的患者。我們專注於以AAV為基礎的基因治療的每個關鍵組成部分的創新技術，包括：(1)衣殼，即包裹靶向脱氧核糖核酸(“DNA”)的外層病毒蛋白外殼；(2)貨物，包括轉基因或治療性基因、啟動子或驅動轉基因表達的DNA序列；以及(3)給藥技術。

我們致力於設計和篩選具有以下潛力的新型AAV衣殼：(I)更高的生物效力；(Ii)改善生物分佈，包括更多的細胞轉導和更高的細胞特異性；(Iii)增強安全性；以及(Iv)製造效率。我們相信，我們在載體工程方面擁有重要的專業知識，並使用理性和定向進化方法創造了前景看好的基因工程衣殼。

我們還展示了交付能夠沉默或抑制致病基因的工程DNA結構的能力。我們的miQURE基因沉默平臺基於冷泉港實驗室(“CSHL”)的獨家許可技術，旨在降解突變基因，而不會產生靶外毒性，並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官中突變基因的沉默。基於miQURE的候選基因治療，如AMT-130，結合了專有的治療性miRNA結構，可以使用AAVs遞送，以潛在地提供長期的活性。基於miQURE的基因治療的臨牀前研究已經證明瞭幾個重要的優點，包括提高了組織特異性，改善了核和細胞質基因的降低，並且沒有與影響細胞miRNA或信使RNA轉錄組相關的脱靶效應。 對現有的miQURE基因沉默策略進行了擴展，將多個miRNA分子連接在一個單一的結構中，產生了新的linQURE平臺。

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商業規模的製造能力

以高質量和商業規模可靠地生產我們的產品和候選產品的能力對於我們基於AAV的基因療法的開發至關重要。除AMT-260和AMT-162外，我們使用我們專有的桿狀病毒表達載體系統在荷蘭阿姆斯特丹工廠（“阿姆斯特丹工廠”）或我們獲得商業許可的馬薩諸塞州列剋星敦生產工廠（“列剋星敦工廠”）生產基因療法。我們相信，我們的集成製造和工藝開發能力為我們提供了幾個潛在的優勢，包括：

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我們的 知識產權

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我們努力保護我們認為對我們的業務至關重要的專有技術，包括在美國尋求並維持專利保護，歐洲和其他國家的基因療法的新成分，這些基因療法的化學和生產工藝，這些成分在基因療法中的使用，我們的技術平臺，以及其他發明和相關技術。我們還依靠商業祕密、安全措施和對專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

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我們預期，我們成功的可能性將大大提高，因為我們有能力為與我們業務相關的商業上重要的技術、發明和專有技術獲得並維持專利和其他專有保護，捍衞並執行我們的專利，維持我們使用第三方擁有的知識產權的許可，保護我們的商業祕密的機密性，並且在不侵犯第三方的有效和可執行的專利和其他所有權的情況下運營。我們還依靠專業知識、持續的技術創新和許可機會來開發、加強和保持我們在基於AAV的基因療法領域的專有地位。

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在某些情況下，我們依賴第三方的專利或專有技術來開發和商業化我們的產品。我們必須以商業上合理的條款從此類第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，甚至是實質性的損害。例如，我們從第三方獲得治療性基因盒的基本部分以及我們使用的主要AAV載體和我們生產工藝的關鍵要素的許可。我們預計，我們將需要許可證，以額外的技術在未來。

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由於世界各地的大多數專利申請在最早的優先權日之後的18個月內是保密的，而且由於科學和專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們不能確定我們是第一個發明或申請我們正在申請的專利申請所涵蓋的發明的人。此外，我們可能必須參與美國或外國司法管轄區專利局的授予後程序，例如異議、複審或干涉，在這些程序中，我們發明的專利性或優先權受到質疑。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致鉅額成本。有關我們知識產權相關風險的更多信息，請參見第1A項， 風險因素-與我們的知識產權有關的風險，在這份Form 10-K年度報告中。

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我們的知識產權組合包括擁有和許可內的專利、版權、許可證、商標、商業祕密和其他知識產權。

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專利組合

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我們的基因治療項目受到針對我們技術各個方面的專利和專利申請的保護。例如，我們的基因治療計劃受到專利和專利申請的保護，專利申請的物質組成或使用方法聲明涵蓋治療基因、啟動子、病毒載體衣殼或這些技術的其他特定部分。我們還尋求對我們製造過程的核心方面的保護，特別是關於我們在昆蟲細胞中AAV載體的桿狀病毒表達系統。此外，我們已經提交了製造專利申請，針對物質和製造工藝的替代成分提出權利要求，以尋求更好的保護，免受競爭對手的攻擊。

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我們在歐洲和美國為我們具有商業重要性的技術提交了最初的專利申請。對於相同的技術，我們通常在一年內根據PCT提交國際專利申請。我們還可能在加拿大、澳大利亞、日本、中國、印度、以色列、南非、新西蘭、韓國和歐亞大陸以及巴西和墨西哥等南美司法管轄區尋求當地的專利保護，通常是在個案的基礎上。

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截至2023年12月31日，我們的知識產權組合包括123項已頒發專利(包括30項美國專利和14項歐洲專利局(EPO)授予的專利)和129項待決專利申請(包括23項美國專利申請和31項歐洲專利局專利申請)。這些專利涉及各種技術，包括我們正在開發的候選產品以及我們的製造和技術平臺。

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我們的專利組合與我們的關鍵開發計劃相關

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血友病B計劃(HEMGENIX®)

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我們擁有一系列專利，包括專利和專利申請，旨在將人類凝血因子IX(HFIX)的Padua突變用於etranacogene dezparvovec的基因治療。根據CSL Behring協議，CSL Behring獲得了etranacogene dezparvovec的獨家全球權利，並根據其義務負責起訴和執行相關專利組合。有關CSL貝林合作的更多信息，請參閲“肝臟相關疾病-血友病B”(hemgenix®或etranacogene dezparvovec)。

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亨廷頓病計劃(AMT-130)

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我們擁有三個針對亨廷頓病基因治療的專利家族，包括AMT-130及其配方。這個miQURE基因沉默技術平臺旨在降解致病基因，而不會產生靶外毒性，並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官的沉默。

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顳葉癲癇(AMT-260)

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我們共同擁有三個針對TLE基因治療的專利家族，其中包括AMT-260，其他所有者已將其權利獨家授權給我們。此外，我們是針對GluK2/Gluk5拮抗劑及其在TLE中的用途的另外兩個專利系列的獨家許可獲得者。

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肌萎縮側索硬化症(AMT-162)

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我們已經獲得了針對ALS基因治療的兩個專利家族的獨家許可，其中包括AMT-162。

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法布里病(AMT-191)

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我們擁有針對強大的肝臟特異性啟動子的專利家族，包括我們的Fabry產品AMT-191的基因治療中存在的啟動子。此外，我們擁有針對AMT-191靜脈輸液配方的專利系列。

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許可證

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我們已經從第三方獲得了在我們的產品和開發計劃中使用的一系列專利和其他技術的獨家或非獨家權利，如下所述。我們與這些第三方達成的協議通常授予我們製造、使用、銷售、提供銷售和進口被許可專利權涵蓋的產品的許可，以換取我們支付預付金額、年費、版税、我們從被許可人那裏獲得的金額的某個百分比，以及在實現指定的開發、法規或商業里程碑時的付款。其中一些協議規定了我們必須用來開發和商業化特許產品的努力的程度。協議一般在被許可專利的最後一項有效權利要求到期時失效。如果我們嚴重違反了我們的義務，並且未能在指定的補救期限內糾正違約，每個許可方都可以終止適用的協議。

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用於多個程序的許可技術

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我們在多個項目中使用了來自第三方來源的技術，如下所述。

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冷泉港實驗室

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2015年，我們與CSHL達成了一項許可協議，CSHL向我們授予了獨家、可再許可的許可，以開發和商業化CSHL的某些與RNAi相關的專利技術，用於治療或預防亨廷頓病。我們在2018年將與CSHL的許可協議範圍擴大到亨廷頓氏病之外，包括現場所有中樞神經系統疾病的診斷、治療或預防。根據修訂的許可協議，CSHL向我們授予了開發和商業化針對肝病、神經肌肉疾病和心血管疾病領域其他疾病分類的治療產品的獨家許可，我們隨後將這些產品添加到我們的流水線中。

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根據這份經修訂的許可協議，授權產品的年費、開發里程碑付款和未來淨銷售額的個位數特許權使用費將支付給CSHL。被許可專利的標準20年專利期將於2031年到期。

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蛋白質科學

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2016年，我們修改了與蛋白質科學公司簽訂的使用ITS的現有許可合同ExpresSF+用於人類治療和預防(流感除外)的昆蟲細胞系和相關技術，為我們提供基於AAV的基因治療領域的技術的免版税、永久權利和許可證。

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用於特定開發計劃的技術

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血友病B計劃(HEMGENIX®)

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帕多瓦

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2017年4月，我們與西米奧尼博士簽訂了一項轉讓和許可協議(“帕多瓦轉讓”)。根據Padua的轉讓，我們從西米奧尼博士那裏獲得了一個專利家族的所有權利、所有權和權益，該家族涵蓋了攜帶R338L突變的FIX基因變體(FIX-Padua；“Padua IP”)。根據Padua的轉讓，我們還獲得了Padua IP中包含的某些專有技術的許可。我們向西米奧尼博士提供了初始許可費和過去費用的報銷。根據協議，在完成與Padua IP開發有關的某些里程碑式事件後，可能會支付額外的款項，或者作為某些收入的一定百分比的版税。我們已經將PADUA IP的許可證重新授予了西米奧尼博士，用於治療或診斷改良的凝血因子IX蛋白(與基因治療相關的除外)，以及任何非商業性研究目的的應用。我們已同意賠償西米奧尼博士因我們研究、開發、製造或商業化使用PADUA IP的任何產品而提出的索賠，但須符合某些條件。除非根據PADUA轉讓的條款終止，否則PADUA轉讓將繼續有效，直至(I)PADUA知識產權內最後一項專利的到期日和(Ii)PADUA轉讓項下的付款義務到期兩者中較晚的一個為止。

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聖猶大兒童研究醫院

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2008年，我們與聖猶大兒童研究醫院(聖猶大)簽訂了許可協議，並於2012年進行了修訂。根據本許可協議，聖猶大授予我們獨家許可，並有權再許可與在基因治療載體中表達hFIX相關的專利權，以製造、進口、分銷、使用含有血友病B基因治療或預防領域有效專利主張所涵蓋的hFIX的產品並將其商業化。此外，我們有權優先就聖猶大提交的任何專利申請進行談判，以改進我們獲得的專利權。美國專利權將於2028年到期，歐洲專利將於2025年到期。

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我們已同意向聖猶大支付相當於我們或我們的再許可人對許可專利權所涵蓋產品的淨銷售額的較低個位數百分比的使用費，以及我們從再許可人那裏獲得的某些金額的一部分，範圍從中位數的個位數百分比到十幾歲的兩位數百分比。關於我們與CSL Behring的合作，我們已經與St.Jude達成協議，將我們從CSL Behring獲得的某些金額作為分許可收入進行分配，這相當於此類金額的低至個位數百分比。

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本協議將繼續有效，直到本協議項下的任何許可產品沒有到期的進一步付款，或者我們或聖猶大行使我們的權利終止它。聖猶大可以在與我們破產有關的特定情況下終止協議。為方便起見，我們可隨時終止協議，但須遵守指定的通知期。

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顳葉癲癇(AMT-260)

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雷根斯比奧

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2020年6月，uniQure France SAS與Regenxbio簽訂了一項協議，隨後於2021年6月進行了修訂，以獨家(在使用AAV9表達組2根據Regenxbio對歐盟專利申請19185533.7(“前景專利”)和相關專利的權益，以及涵蓋合作期間開發的發明的專利，以及與AAV9相關的某些專利和訣竅，可再許可的、有版税負擔的全球許可。許可證還包括根據外地許可證協議合作開發的非排他性使用許可前景專利和某些相關專利專有技術的權利。該許可還包括保留和返還許可的權利，這些權利允許RegenxBio及其上游許可人為任何研究、開發、商業化或其他目的而使用受許可協議約束或根據許可協議創造的某些專利、發明和專有技術(前景專利除外)。

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根據協議，支付義務包括對淨銷售額支付個位數中位數到低兩位數的特許權使用費，以及向Regenxbio支付與臨牀試驗、商業化和淨銷售額相關的數千萬美元左右的里程碑式付款。該協議還要求再許可費在較低的兩位數範圍內。只要協議有效，在使用任何許可專利或專有技術銷售許可產品時，都要支付使用費。如果許可產品在許可終止後銷售，則在協議終止後，可能仍需根據許可支付版税和里程碑付款。根據協議，uniQure France SAS有一定的勤勉義務，Regenxbio有與製造技術的臨牀前開發相關的某些義務。

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插入傳輸

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2020年1月，uniQure France SAS與Inserm Transfer SA(也是法國國家健康和醫學研究所的代表)和La Societe Satt Aquiaine(交易對手統稱為“Inserm Transfer”)簽訂了許可協議。根據許可協議，UnQure France SAS在預防和治療癲癇領域的歐洲專利申請13306265.3項下，以及在所有人類用途領域的歐洲專利申請19185533.7(由Regenxbio共同擁有)中，獲得了獨家的、可再許可的、版税負擔的全球許可。UnQure France SAS還根據Inserm根據協議可能開發的領域的某些專有技術，獲得了非獨家的、可再許可的、有特許權使用費的全球許可證。根據協議，Inserm保留用於教學、學術和/或研究目的的某些權利。

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根據協議，支付義務包括許可產品淨銷售額的低個位數特許權使用費、與臨牀試驗和監管批准里程碑相關的里程碑式付款，以及總計數百萬歐元的低至個位數的許可產品。該協議還要求再許可費在低至中兩位數的範圍內，這取決於這種再許可的時間。支付特許權使用費的義務延長到專利權到期後的較晚時間、任何監管排他期以及自許可產品首次商業銷售起計10年。

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肌萎縮側索硬化症(AMT-162)

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APIC Bio

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2023年1月，我們宣佈，我們已與Apic Bio簽訂了一項全球許可協議，對由SOD-1突變引起的ALS進行一次性鞘內管理的研究性基因療法，據此，我們獲得了Apic Bio在某些許可技術下的獨家全球許可(包括根據與美國某家學術機構的獨家許可協議授予Apic Bio的權利的再許可)，以開發、製造和商業化任何含有許可構建體(包括APB-102，表達SOD1靶向microRNA的特定構建體或編碼沉默SOD1表達的microRNA的AAV)的產品，在任何劑量強度下，適用領域內的配方、濃度或給藥方法。我們向Apic Bio支付了1000萬美元的現金。此外，我們將在獲得美國和歐洲監管部門的批准和預先指定的年度淨銷售額後，向Apic Bio支付高達4300萬美元的里程碑費用，並對淨銷售額支付從中位數到低兩位數的分級特許權使用費。

商業祕密

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除了專利和許可證，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們製造基因療法的過程中的重要方面是基於未獲專利的商業祕密和技術。我們尋求保護我們的專有技術和工藝，並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地獲得和維護某些技術的所有權。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。

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商標

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我們有許多重要的註冊商標，包括“uniQure”，我們已經在包括美國和歐盟在內的各個司法管轄區註冊了這些商標。我們可能會在適當的時候為其他候選產品和技術尋求商標保護。

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競爭

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生物技術和製藥行業，包括基因治療領域，其特點是技術快速進步、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

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我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的治療藥物，其中包括輝瑞、Freeline治療公司、Intellia治療公司、Sangamo生物科學公司、旅行者治療公司、Passage Bio公司、羅氏公司、PTC治療公司、Prilenia治療公司、Combigene公司、明愛治療公司、Alnylam公司、浪潮生命科學公司、拜耳公司(AskBio)、Amicus治療公司、4D分子治療公司、賽諾菲、Idorsia、Amicus、Spark、武田、Chiesi、北海康成製藥、Abeona、Annexon、Vico、Alexion(AZ)、Neurona、Combigene、NeuExcell、EpiBlok、Biogen、Ionis、Eisai和Lexeo、

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我們還與現有的護理、治療和對症治療標準以及任何新療法和新技術展開競爭，這些新療法和新技術可能在未來可用於我們的目標適應症。

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我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、監管事務和營銷獲得批准的產品方面，都比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

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影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們還認為，由於我們目標的孤兒適應症患者人數較少，率先進入市場將是一個重要的競爭優勢。我們相信，我們在載體和製造技術方面的優勢將使我們能夠在許多指標上領先於我們的競爭對手進入市場，並有可能通過成為第一個或在人口較多、擁有差異化產品的市場上奪得這些指標的市場。

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政府監管與報銷

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美國、歐盟和其他國家的政府當局對藥品、生物製品和醫療器械的審批、研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造(包括任何製造變更)、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告、報銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們相信，我們所有的候選產品都將作為生物製品或生物製品受到監管，特別是作為基因療法，並將受到美國和外國法律的此類要求和法規的約束。對於美國和歐盟以外的其他國家，營銷審批、定價和報銷要求因國家而異。如果我們未能遵守適用的監管要求，我們可能會受到民事處罰、拒絕批准待決的申請、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制和刑事起訴。

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美國的監管

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在美國，FDA根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)以及實施這些法律的法規和指南對生物製品進行監管。這些法律和監管指導不斷演變。例如，美國國會和總裁近年來在預防和報告毒品短缺、供應鏈安全和促進美國國內製造方面採取了各種行動。FDA還不斷髮布不具約束力的指導文件，提供FDA對其法律和法規的解釋，以及FDA對科學問題和問題的處理方法。

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獲得監管批准並確保遵守適用的法規和監管要求需要花費大量的時間和財力，包括為向FDA提出申請支付使用費。我們目前所有的候選產品都受到FDA作為生物製品的監管。申請批准在美國銷售和分銷一種新的生物製劑的申請人通常必須滿足以下條件：

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IND在美國的人類臨牀研究

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在美國或在IND下啟動臨牀研究之前，研究產品贊助商必須首先完成非臨牀研究。非臨牀研究包括化學、藥理、毒性和產品配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這類研究通常必須按照FDA的GLP進行。

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臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，根據當前的GCP要求，對人類受試者進行研究生物學管理，其中包括知情同意、研究進行和IRB審查和批准的要求。如果一項研究涉及兒童，還必須考慮特殊的臨牀試驗倫理因素。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。贊助商將被要求向FDA提供多樣性行動計劃。IND包括非臨牀研究報告，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻，以及建議的臨牀研究方案等。IND生效之前，即FDA收到IND 30天后，臨牀試驗才能在美國進行。FDA可以提出與IND的一個或多個組件相關的擔憂或問題，如果FDA在審查期間確定研究對象將面臨重大疾病或傷害風險，則將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不遵守規定，FDA也可以在試驗前或試驗期間的任何時候強制實施臨牀暫停。

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方案和知情同意文件以及其他主題通信也必須得到繼續監督該試驗的IRB的批准。在基因治療研究的情況下，除IRB外，地方一級的IBC還可以審查和保持對特定研究的監督。FDA、IRB和IBC或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險或研究要求未得到滿足。

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此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組定期審查積累的數據，並就試驗的持續安全性向研究贊助商提供建議。該小組還可以審查中期數據，以評估臨牀試驗的持續有效性和科學價值。該小組在臨牀試驗期間獲得對非盲化數據的特殊訪問，並可建議發起人停止、暫停或以其他方式修改臨牀試驗。

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有關某些臨牀試驗的信息，包括結果，必須在特定的時間框架內提交，才能在ClinicalTrials.gov網站上列出。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商還必須擁有一項公開可用的政策，以評估和迴應擴大准入的請求。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

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後續臨牀方案和修正案也必須提交給有效的IND，但不受對原始IND施加的30天審查期的限制。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。一旦新的方案或修正案被提交給有效的IND，在FDA發表評論或提供反饋之前可能會有一段較長的時間，這是一個風險。這可能導致需要修改正在進行的臨牀試驗，以納入該反饋，甚至是臨牀試驗的擱置。還有一種風險是，一旦提交了BLA，FDA可能不會提供評論或反饋，但最終可能不同意研究的設計。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

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最近的立法進一步建立了一個新的計劃，可以用來促進未來的營銷應用和開發計劃後的第一個產品批准。具體地説，2023年《綜合撥款法》確立了一項計劃，根據該計劃，被納入或被批准的藥物或生物製品使用的平臺技術可被指定為平臺技術，前提是滿足某些條件，在這種情況下，可加快使用此類技術的後續產品的開發和批准。

此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，一種新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的BLA或BLA補充劑必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的影響。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物和生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和生物製品以及活性成分和治療物質也受到FDA的監管。此外，調查產品在美國以外的出口受接受國的監管要求以及根據FDCA的美國出口要求的約束。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的非臨牀動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，除其他外，生產商必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量、效價和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其有效期內不會發生不可接受的劣化。

基因治療產品的監管和FDA指南

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FDA已經並將繼續發佈關於基因療法開發和商業化的各種指導文件。其中包括對基因療法的適當臨牀前和非臨牀評估的指導;化學，製造和控制;臨牀試驗的設計和實施;基於病毒或細菌的基因療法的脱落研究的設計和分析;支持IND或BLA申請的測量產品效力的測試的適當設計;以及通過相關監管報告的長期隨訪觀察暴露於基因治療的受試者和患者中的延遲不良反應的措施。FDA還發布了用於治療神經退行性疾病、罕見病和血友病的基因療法開發指南，因為此類產品可能面臨特殊挑戰。

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一定的 基因治療研究也受國立衞生研究院的涉及重組DNA分子的研究指南（“NIH指南”）的約束。NIH指南包括IBC對研究的審查。IBC評估研究是否符合NIH指南，評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。

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符合cGMP要求

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生物製品生產商必須遵守適用的cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的保存。製造商和其他參與此類產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並向FDA提供在這些機構製造的產品清單。最近，必須提交給FDA的有關製造產品的信息通過冠狀病毒援助，救濟和經濟安全或CARES法案擴大，包括前一年生產的藥物數量。政府機關可能會定期突擊檢查和遠程監管評估，以確保符合cGMP和其他法律。發現不合規可能導致FDA對產品、製造商或已批准BLA的持有者施加限制，並可能延伸到要求產品從市場撤回、召回、關閉、強制執行信函等後果。不符合適用的製造要求也可能需要昂貴的糾正和預防措施。除非FDA確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產，否則FDA不會批准申請。

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FDA計劃加快產品開發

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FDA有幾個加快產品開發的計劃，包括快速通道指定和突破性治療指定。這些都在FDA的具體指南中進行了概述。根據快速通道計劃，生物候選的贊助商可以在候選產品的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須確定候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。臨牀或非臨牀數據可以證明這一點。如果獲得批准，好處包括與FDA更大的互動，以及可能對BLA的部分進行滾動審查。在某些情況下，Fast Track產品可能有資格獲得加速審批或優先審查。

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此外，根據2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》的規定，贊助商可以請求指定候選產品作為突破性療法。突破性療法被定義為一種產品，其目的是單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的產品有可能符合滾動審查的條件，以及最早從第一階段試驗開始就高效開發計劃提供密集指導，以及FDA承諾讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與主動協作的跨學科審查。

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被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的生物製劑可能會獲得加速批准，這意味着FDA可能會根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者根據可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，來批准該產品，同時考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在此基礎上批准的生物候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。在批准加速批准產品的日期之前，FDA必須具體説明所需的批准後研究的條件，包括登記目標、研究方案、里程碑和目標完成日期。FDA還可能要求在FDA批准產品加速審批之前開始驗證性的第4階段研究。所需的第4階段驗證性研究的進展報告必須在批准後每180天提交給FDA。不進行必要的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA使用法定定義的簡化程序，迅速將藥物或生物從市場上撤回。未進行所需的第四階段驗證性研究或未盡職進行此類研究，以及未提交所需的最新報告，贊助商將受到處罰。所有根據加速法規批准的候選藥物或生物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。近年來，加速審批途徑受到了FDA和公眾的嚴格審查。因此，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果獲得批准，如果臨牀療效沒有得到確認，可能更傾向於撤回批准。

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目錄表

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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提交一份《大同法》

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非臨牀和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，作為BLA的一部分提交給FDA，要求獲得一個或多個適應症的產品營銷許可證。提交BLA需要繳納申請使用費，但被指定為孤兒的產品不需要繳納BLA申請費。獲得批准的BLA的贊助商還需繳納計劃的年度使用費。如果符合某些標準，孤兒產品也可以免收計劃費。這些費用通常每年都會增加。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA已同意在審查BLAS時設定具體的績效目標。

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大多數此類申請應在備案受理之日起10個月內(通常為備案之日後60天)進行審查，大多數優先審查產品申請應在備案受理日起6個月內(通常為備案之日後60天內)進行審查。可以將優先審查指定分配給用於治療嚴重疾病的候選產品，如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供顯著改進。

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FDA可能會拒絕提交申請並要求提供更多信息。在這種情況下，必須使用附加信息重新提交申請。在FDA接受審查之前，重新提交的申請還需要對內容進行評估。一旦提交的材料被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA將為該產品指定最終決定的日期(“PDUFA行動日期”)，但可以延長這一日期，以完成對產品申請的審查或考慮在申請審查期間提交的額外信息。PDUFA的行動日期只是一個目標，因此，FDA並不總是滿足其PDUFA日期。

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FDA還可能將某些申請提交給諮詢委員會。在批准沒有任何有效成分(包括任何有效成分的酯或鹽)的候選產品之前，FDA必須將該候選產品提交給外部諮詢委員會，或者在行動信中提供FDA沒有將該候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。如果FDA認為諮詢委員會的專業知識將是有益的，FDA也可以將其他候選產品推薦給諮詢委員會。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA審查申請，以確定候選產品是否符合該機構的批准標準，以及製造方法和控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量、效力和純度。在批准營銷申請之前，FDA通常會檢查或對生產該產品的一個或多個設施進行遠程監管評估。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包商，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准上市申請之前，FDA將檢查或對一個或多個臨牀試驗地點進行遠程監管評估，以確保符合良好的臨牀實踐(GCP)。

在評估了營銷申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查和遠程監管檢查報告，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。許多藥物申請在FDA審查的第一個週期內收到來自FDA的完整回覆信。

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如果FDA批准了一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症；要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括盒裝警告；要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗和確保收集人羣代表性數據的試驗，以在批准後進一步評估生物的有效性和安全性；或要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

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除了上述批准條件外，FDA還可能要求提交REMS，以確保候選產品的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後，如果發現新的安全信息，FDA也可能要求進行REMS，並且FDA確定有必要進行REMS，以確保產品的好處大於風險。在指南中，FDA表示，在審查基因療法的BLA期間，它將評估是否有必要進行REMS。FDA批准的幾種基因治療產品需要大量的REMS，其中包括對分配醫院和診所認證、培訓、不良事件報告、文檔以及贊助商進行的審計和監測等條件的要求。像這樣的REMS實施起來既昂貴又繁重，醫院、診所和醫療保健提供者也很難遵守。

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生物仿製藥與排他性

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2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)修訂了PHSA，授權FDA根據PHSA第351(K)條批准生物仿製藥。根據BPCIA，製造商可以申請與先前批准的生物製品或參考產品生物相似或可互換的生物製品的許可證。FDA要批准生物相似產品，必須發現它與參考產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異，並且參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度或效力方面沒有臨牀上有意義的差異。互換性的發現要求產品被確定為與參考產品生物相似，並且可以預期該產品產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後切換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

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生物相似產品的申請在參考產品獲得批准四年後才能提交給FDA，而它可能要在參考產品獲得批准後12年才能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物相似的公司，而不適用於依賴自己的數據並提交完整BLA的公司。此外，這種排他性也不是沒有限制的。經批准的BLA的某些更改和補充，以及由同一贊助商、製造商、許可方、感興趣的前任或其他相關實體提交的後續申請，不符合12年排他期的條件。此外，生物製品在美國的12年專營期一直存在爭議，未來可能會縮短。

PHSA還包括保護具有專利保護的參考產品的條款。生物相似產品發起人和參考產品發起人可以交換某些專利和產品信息，以確定是否應該對專利提出法律挑戰。根據圍繞交換的信息的談判結果，參考產品贊助商可以對生物相似產品贊助商提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。生物相似的申請人也可以提起訴訟，要求對該專利作出宣告性判決。

FDA維護着一份經過批准的生物製品清單，通常被稱為紫皮書。該列表包括產品名稱、許可日期和任何監管排他性期限。在生物相似產品和參考產品贊助商之間交換專利信息後，參考產品贊助商還必須向FDA提供交換的專利信息和專利有效期。FDA隨後將這一信息發佈在《紫皮書》上。

目錄表

為了增加藥品和生物製品市場的競爭，國會、行政部門和FDA已經採取了一定的立法和監管步驟。例如，FDA最終確定了一項促進生物製品進口的指南。此外，2020年《進一步綜合撥款法》包括規定，經批准的生物產品的贊助商，包括那些受REMS約束的生物產品的發起人，應在規定的時限內、以足夠的數量和在商業上合理的市場條件下，向開發生物相似產品的人提供經批准的產品樣本。如果不這樣做，經批准的產品贊助商將面臨民事訴訟、處罰以及律師費和民事訴訟費用的責任。這項法案還包括與共享和單獨的REMS計劃有關的條款。

孤兒藥品排他性

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根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種生物製品旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或狀況的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下，FDA可以將該生物製品指定為孤兒藥物。此外，如果FDA已經批准了一種產品，而FDA認為該產品與已經批准的產品相同，並且打算用於相同的適應症，則贊助商必須提出一個可信的假設，説明臨牀優勢才能獲得孤兒藥物指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒排他性。關於基因療法，FDA已經發布了一份具體的指導意見，説明該機構如何解釋其一致性規定。具體地説，FDA認為兩種產品是否相同將取決於產品的轉基因表達、病毒載體組和變體，以及可能有助於治療效果的其他產品功能。一般來説，微小的產品差異不會導致發現兩種產品不同，FDA會在個案的基礎上考慮一些因素。FDA的任何一致性確定都可能影響我們獲得候選產品批准的能力，以及獲得或保留孤兒藥物排他性的能力。

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如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA的第一次批准，它可能會被授予七年的市場排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非證明瞭臨牀優勢。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。值得注意的是，2021年的一項司法裁決，Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案, 14 F. 4^這是1299(第11屆CIR 2021)，挑戰並推翻了FDA關於該藥物孤兒產品獨家範圍的決定，首頁>根據這一決定，Firdapse的孤兒藥物排他性阻止了另一家公司對同一藥物的申請的批准，該藥物針對的是被授予孤兒藥物指定的整個疾病或病症，而不僅僅是獲得批准的疾病或病症。然而，在2023年1月的一份聯邦登記通知中，FDA表示，它打算繼續適用其將孤兒藥物排他性範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起的規定。孤兒藥物排他性的確切範圍可能是一個不斷演變的領域。

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孤兒藥物的指定不會改變FDA的產品批准標準。然而，FDA的法規在滿足此類批准標準方面提供了靈活性，以便FDA可以在確定批准和開發計劃所需數據的種類和數量時做出科學判斷。根據FDA於2023年發佈的指導意見，[t]他的靈活性從開發的早期階段擴展到設計充分和受控良好的臨牀研究，以證明有效性，支持上市批准，並建立預期用途所需的安全數據。“FDA表示，它“致力於幫助贊助商創建成功的藥物開發計劃，以應對每種疾病帶來的特殊挑戰。”

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兒科排他性

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根據2003年的《兒科研究公平法》，兒科專營權規定在美國任何現有的監管專有權的期限上附加額外6個月的市場保護，包括孤兒專營權和參考生物專有權。如果FDA向贊助商發出兒科研究的書面請求，贊助商在收到書面請求後提交最終研究報告，並滿足FDA書面請求中的條款和時間表，則可以授予這六個月的排他性。

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再生性高級治療指定

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21世紀^ST 《世紀治癒法案》於2016年12月成為法律，並根據第3033條制定了一項新計劃，其中FDA有權將產品指定為再生醫學高級療法（“RMAT”）。符合以下條件的藥物有資格獲得RMAT認定：1）它是一種再生醫學療法，是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但已根據PHSA第361條進行監管的產品除外; 2）該藥物旨在治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症;以及3）初步臨牀證據表明該藥物具有解決此類疾病或病症的未滿足的醫療需求的潛力。RMAT認定申請必須與IND一起提交，或作為對現有IND的修訂。FDA將在提交後60天內確定產品是否符合RMAT認定條件。RMAT認證的優勢包括快速通道和突破性治療認證計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動。這些早期互動可用於討論潛在的替代或中間終點，以支持加速批准。2019年，FDA在指南中指出，對細胞或組織產生持續影響的人類基因療法，包括轉基因細胞，可能符合再生療法的定義。

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FDA對伴隨診斷和其他組合產品的監管

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我們可能會尋求開發伴隨診斷，用於識別我們認為對我們的基因療法有反應的患者。同樣，我們的候選產品可能需要交付設備。如果生物製品預期與醫療器械（如藥物輸送器械或體外診斷器械）聯合使用，則可將其作為組合產品進行監管。對於組合產品，生物和器械組件在一起使用時必須安全有效，產品標籤必須反映其組合用途。在某些情況下，醫療器械組件可能需要單獨提交上市前申請。此外，在其研究中使用試驗用器械的臨牀試驗申辦者必須遵守FDA的試驗用器械豁免規定。如果設備組件（例如，體外診斷器械）未與藥物組分一起包裝，且未作為組合產品獲得FDA授權，或未作為醫療器械獲得批准或許可，則器械組分必須符合適用於醫療器械的FDA一般控制，包括企業註冊、器械列表、器械標籤、唯一器械標識符、質量體系法規、醫療器械報告，以及報告更正和清除要求。 如果器械組件與藥物組件一起包裝（例如，給藥裝置），則僅適用於醫療器械的某些FDA一般控制（假設製造商的質量體系符合cGMP）。

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如果生物製品的安全性或有效性取決於診斷結果，FDA可能要求體外伴隨診斷器械和生物製品同時獲得FDA授權，並在標籤上説明兩種產品的共同使用。伴隨診斷器械所需的上市前提交類型將取決於FDA器械分類。歸類為III類的高風險器械需要上市前批准（“PMA”）申請;歸類為II類的中等風險器械通常需要510（k）上市前通知。重新分類申請可用於FDA先前未分類的新型器械（因此自動歸類為III類），但風險較低或中等（由於應用了特殊控制措施），因此歸類為II類。除某些有限情況外，如果器械未同時獲得FDA批准或許可，則FDA通常不會批准依賴於伴隨診斷器械使用的生物製品。如果體外診斷器械符合實驗室開發測試（“LDT”）的定義，則其也可能受到FDA執法自由裁量權的約束，不符合FDCA。 然而，最近的監管和立法提案可能會導致FDA積極監管LDT。

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審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與生產、記錄保存和報告相關的要求，包括不良經驗報告、偏差報告、短缺報告和定期報告、產品抽樣和分銷、廣告、營銷、促銷、某些電子記錄和簽名，以及作為批准條件的批准後義務，如4期臨牀試驗、REMS和監測，以評估商業化後的安全性和有效性。

目錄表

批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於已批准的產品，也有持續的年度計劃用户費用要求，不包括符合某些標準的孤兒產品。如果公司未能遵守監管標準，如果公司在首次上市後遇到問題，或者如果隨後發現了以前未發現的問題，監管機構可能會撤銷產品批准，要求修改標籤或要求產品召回等行動。

對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准或通知才能實施。事實上，FDA在2023年發佈了一份專門關於證明產品可比性的指導意見，以及管理和報告研究中和許可的細胞和基因治療產品的製造變化。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP和規範的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制上花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

FDA還對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一家公司只能做出與FDA批准的標籤一致的與產品相關的廣告和促銷聲明。醫生在其獨立的專業醫療判斷中，可以為未經批准的適應症開出合法可用的產品，這些適應症在產品標籤中沒有描述，與測試的不同，並已獲得FDA的批准。然而，生物製藥公司被要求僅針對經批准的適應症並以與經批准的標籤的規定一致的方式宣傳其產品。公司還必須在其廣告和促銷文章中提供關於產品風險的充分平衡信息。2023年，FDA在廣告和促銷領域採取了幾項行動，包括髮布關於直接面向消費者的廣告中風險和功效披露的最終規則和指南，以及關於傳播有關經批准產品的標籤外科學信息的指南。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括但不限於，根據FDCA和虛假索賠法案，被排除在聯邦醫療保健計劃之外的刑事罰款和民事處罰，公司誠信協議下的強制性合規計劃，暫停和禁止政府採購和非採購計劃，以及拒絕根據現有政府合同下達訂單。

此外，頒佈的《藥品質量和安全法》(DQSA)對生物製藥產品的贊助商施加了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。在這項立法的要求中，贊助商被要求向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關產品的某些信息，被要求在產品上貼上產品標識，並被要求保留有關產品的某些記錄。贊助商向隨後的產品所有人轉讓信息也必須以電子方式進行，並將被要求在包裝一級實現可互操作的電子產品追蹤。贊助商還必須核實購買贊助商產品的人是否獲得了適當的許可。此外，根據這項立法，製造商有產品驗證責任，以及與假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品有關的調查、檢疫、處置和通知責任，這些產品會導致嚴重的健康後果或對人類造成死亡，以及作為欺詐性交易對象的產品或以其他方式不適合分銷的產品，從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡。通過這項立法，還對生物製藥產品供應鏈中的其他公司，如分銷商和分銷商，以及某些贊助商、被許可人和附屬公司，施加了類似的要求。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或在批准之前或之後未能遵守監管要求，可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、暫停或撤銷許可證或批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或貼標籤、提供糾正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、實施分銷或根據可再生能源管理制度實施其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、同意法令、企業誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕現有政府合同下的訂單，排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、歸還、民事處罰、刑事起訴，包括罰款和監禁，以及不良宣傳，以及其他不利後果。

目錄表

生物製品的其他控制措施

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次供製造商分銷。

此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

專利期恢復

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如果獲得批准，生物製品也可能有資格獲得美國專利期的恢復。如果及時向美國專利商標局提出專利期限恢復申請並獲得批准，則專利期限恢復將之前未延長的單個未到期專利的專利壽命延長最多五年。延期產品的專利總壽命自產品批准之日起不得超過14年。根據先前的限制，延長期限的計算方法是從IND生效日期到首次提交完整的營銷申請的時間的一半，以及從提交營銷申請到批准的所有時間。這一期限也可以縮短申請人沒有盡職調查的任何時間。

反回扣條款和其他欺詐和濫用規定

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聯邦反回扣法規是一項刑事法規，除其他事項外，禁止明知和故意直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於生物製藥行業成員與處方者、購買者和處方經理之間的安排。受益人誘導民事貨幣懲罰法對生物製藥業和聯邦醫療保健計劃受益人之間的互動施加了類似的限制。《反回扣條例》有某些法定例外和監管避風港，以保護一些常見活動免受起訴。例外和避風港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘導或獎勵處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

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目錄表

幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導或獎勵聯邦醫療保健計劃業務的推薦，包括購買聯邦醫療保健計劃支付的產品，則違反了該法規。經修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)將《反回扣法規》中的意圖要求修改為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA還規定，違反聯邦反回扣法規的行為是政府或舉報人聲稱，就聯邦民事虛假索賠法案而言，就此類違規行為導致的物品或服務的付款向聯邦醫療保健計劃提交的補償索賠本身構成虛假或欺詐性索賠的理由。衞生與公眾服務部(“HHS”)於2020年11月頒佈了一項關於安全港的法規，分兩個階段生效。首先，該規定將以下有限類別的薪酬排除在“薪酬”定義之外：(A)藥房福利經理(“PBM”)對聯邦醫療保險D部分或醫療補助管理保健組織計劃下的計劃發起人的回扣或其他降價，反映在銷售點降價和(B)PBM服務費。其次，該規定明確規定，根據聯邦醫療保險D部分向計劃發起人提供的回扣，無論是直接回扣到聯邦醫療保險D部分下的計劃發起人，還是通過PBM間接回扣，都不會受到反回扣法規折扣安全港的保護。2022年的《通貨膨脹率降低法案》將暫停實施、管理或強制執行這一最終規則的期限延長至2032年1月1日。

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聯邦民事虛假索賠法案禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。《民事虛假索賠法》被用來主張基於回扣和其他不正當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號、在產品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的標籤外用途以及關於產品、合同要求和提供的服務的失實陳述的指控。此外，私人付款人一直在提起後續訴訟，指控欺詐性失實陳述，儘管在這些案件中確定責任和損害賠償比根據FCA更困難。根據《民事虛假申報法》，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。相反，故意忽視所提供信息的真實或虛假，或魯莽地無視該信息的真實或虛假的行為，可能是虛假的。《民事虛假申報法》訴訟可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，稱為“Qui-tam”訴訟。如果政府決定幹預Qui Tam訴訟並在訴訟中獲勝，個人將分享任何損害賠償、罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可能會單獨起訴。民事FCA規定，對每一項虛假索賠，如發票或藥房索賠，規定三倍的損害賠償和民事處罰，總計可達數千萬甚至數億美元。出於這些原因，自2004年以來，《虛假索賠法》針對生物製藥公司的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為和推廣標籤外用途的重大民事和刑事和解，和解金額高達30億美元。民事虛假索賠法案可能進一步對已知的聯邦醫療保險或醫療補助多付款項施加責任，例如，由於低估回扣金額而導致的多付款項，但在發現多付款項後60天內未退還，即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的。此外，違反FCA的民事判決可能導致被排除在聯邦醫療保健計劃之外，暫停和禁止參加政府採購和非採購計劃，並拒絕根據現有政府合同下達訂單。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和民事虛假索賠法案的法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的物品和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

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政府可根據《刑事虛假申報法》進一步起訴構成虛假申索的行為。刑事虛假索賠法禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠，而且與民事虛假索賠法不同，它要求提供提交虛假索賠的意圖證據。

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民事罰款法是另一項可能的法規，根據該法規，生物製藥公司可能會受到強制執行。除其他事項外，民事罰款法規對任何被確定故意向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的人處以罰款，而該人知道或應該知道該索賠是為了一項沒有如所聲稱的那樣提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

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目錄表

通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥需要贊助商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交經證明的價格信息。醫療補助藥品回扣法規要求贊助商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分攤的醫療補助製造商回扣付款，以及某些療法的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的治療藥物，贊助商還必須計算並報告他們的平均銷售價格，該價格用於確定聯邦醫療保險B部分的支付率。此外，醫療補助覆蓋的治療藥物將受到額外的通脹懲罰，這可能會大幅增加回扣支付。對於某些產品，包括根據BLA批准的產品(包括生物仿製藥)，退伍軍人醫療法案(VHCA)要求贊助商計算並向退伍軍人事務部(VA)報告一個不同的價格，稱為非聯邦平均製造商價格，用於確定可向某些聯邦機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格(FCP)。與醫療補助退税金額一樣，FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求贊助商在由TRICARE計劃支付時，對零售藥店分發的治療藥物提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會產生向政府提交虛假信息的風險，可能會導致FCA承擔責任，並被排除在其中某些項目之外。

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VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保療法的贊助商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表合同，通過這些合同，他們的承保療法必須出售給FCP的某些聯邦機構。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，包括提交商業銷售和定價信息，並使公司受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助的贊助商同意根據贊助商報告的醫療補助定價信息，向340B計劃下的某些公共衞生服務受資助者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。340B計劃擁有自己的監管權力，可以對違規行為實施制裁，裁決採購實體對贊助商提出的多收費用索賠，並對多收費用的情況實施民事罰款。

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1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)也制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共還是私人的，在提供或支付醫療福利時，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，自願阻礙對醫療保健罪行的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞、隱瞞或控制醫療福利計劃或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事宜有關的醫療福利、物品或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違規。

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此外，作為ACA的一部分，聯邦政府頒佈了《醫生支付陽光法案》。根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以獲得付款的藥品、生物製品和設備的製造商必須每年向CMS報告支付給承保受保人或應承保受保人要求進行的某些付款和其他價值轉移，受保人是在美國和美國教學醫院獲得執照的醫生(根據社會保障法的定義)、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。向教學醫院的主要研究人員和研究機構支付的臨牀試驗費用也包括在本法範圍內。所報告的信息由CMS公開提供。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。如果這項聯邦法律沒有先發制人，目前有幾個州還要求報告營銷和促銷費用，以及向醫療保健專業人員和組織支付的禮物和付款。州立法還可以禁止贈送和各種其他與營銷有關的活動，或要求公開張貼信息。某些州還要求公司實施合規計劃。

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此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH法案”)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對所涵蓋的實體提出了與隱私、安全和傳輸某些可單獨識別的健康信息(稱為受保護的健康信息)相關的某些要求。除其他事項外，HITECH法案及其實施條例規定，HIPAA的安全標準和某些隱私標準直接適用於商業夥伴，其定義為代表覆蓋實體為HIPAA監管的職能或活動創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。HITECH法案還加強了可能對覆蓋的實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事制裁，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。HIPAA關於受保護實體出於研究目的披露受保護健康信息的隱私規則可能適用於基因治療研究。此外，其他聯邦和州法律，如加州消費者隱私法和州安全違規通知法，可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化。

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許多州還通過了類似於上述每一項聯邦法律的法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。某些州的法律也對贊助商使用處方者可識別的數據進行了監管。某些州還要求實施商業合規計劃，並遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規計劃指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或提供其他有價值的物品；對營銷做法施加限制；或要求贊助商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者和實體報告與付款、禮物和其他有價值物品有關的信息。最近，各州已經頒佈或正在考慮立法，旨在使藥品價格更加透明，並阻止對生物製藥公司提出報告要求的大幅漲價。這些法律可能會對我們未來的銷售、營銷和其他促銷活動施加行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。這類法律通常還會對每一起舉報違規行為施加鉅額民事罰款，這些罰款很快就會累積到數千萬美元。

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如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或法規或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰或其他執法行動，包括重大民事罰款、損害賠償、刑事罰款、交還、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃、企業誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕根據現有政府合同訂購訂單、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。

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美國《反海外腐敗法》

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我們所受的美國《反海外腐敗法》規定了某些記錄保存要求，並禁止公司和個人從事某些活動以獲得或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

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承保範圍、定價和報銷

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控制醫療費用已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人和獨立的非營利性醫療研究機構，如臨牀和經濟審查研究所，也越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性、預算影響和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為產品與其他可用療法和/或護理標準相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，可能需要包括事先授權和分步實施在內的措施，可能會談判或要求製造商回扣，和/或支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。美國聯邦、州政府和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。在這方面，例如，2020年11月27日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施最惠國支付模式，根據該模式，某些聯邦醫療保險B部分藥物和生物製品的報銷將基於反映經濟合作與發展組織(OECD)任何非美國成員國的最低人均國內生產總值(GDP)調整(“GDP調整”)價格，其人均GDP至少為美國人均GDP的60%。雖然這一規定現在已經被廢除，但政府對某些醫療保險藥品定價的談判仍然是最近擬議立法的重點。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會未能達到所需的赤字削減目標，引發了立法自動削減到幾個政府計劃。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。雖然總裁拜登之前簽署了一項立法，在2021年底之前取消這一減免，但在2022年4月1日至6月30日期間實施了1%的付款調整，2%的付款調整從2022年7月1日開始生效。採取額外的醫療改革控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

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因此，如果政府和第三方付款人選擇提供低覆蓋和低報銷，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。關於是否承保我們的任何產品、承保範圍和報銷金額的決定都是以計劃為基礎的。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付方的承保和報銷可能會有很大差異。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，ACA包含可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加銷售給Medicaid計劃的藥品的回扣，將Medicaid回扣擴大到Medicaid管理的醫療保健計劃，對某些Medicare Part/D受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療計劃銷售中的份額收取年費。目前和擬議的其他多項立法和監管努力需要並可能在未來要求支付更多的製造商回扣，並實施降低藥品價格的機制。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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歐盟的監管

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歐盟對藥品及其製造商的產品開發、監管審批過程和安全監控的程序與美國大致相同。因此，上面討論的許多問題在歐盟的情況下也同樣適用。此外，藥品受到歐盟各成員國廣泛的價格和報銷規定的約束。2022年1月31日，歐盟536/2014臨牀試驗法規(以下簡稱CTR)取代了修訂後的《臨牀試驗指令2001/20/EC》(以下簡稱CTD)，為歐盟臨牀試驗的審批提供了一套制度。CTR直接適用於所有會員國，不需要國家執行。雖然對於僅在一個國家進行的試驗，必須獲得歐盟成員國的主管國家當局的批准，在該國家進行臨牀試驗才能在歐盟境內進行跨境試驗，但可以通過單一的統一電子提交，並對在多個成員國進行的臨牀試驗進行單一的評估程序。此外，只有在主管倫理委員會對臨牀試驗申請(“CTA”)發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗，該意見必須由研究用藥品檔案提供支持，該檔案包含CTR和成員國相應的國家法律規定的支持信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。對於由或含有轉基因生物(“轉基因生物”)的先進治療研究醫療產品(“ATIMP”)，就像我們的產品一樣，轉基因生物使用和釋放的環境和生物安全方面的額外批准需要轉基因主管當局的額外批准，而且成員國已經以不同的方式執行了轉基因指令；要麼遵循關於“受控使用”的指令(指令2009/41/EC)，要麼遵循關於“故意釋放”的指令(指令2001/18/EC)。因此，在一些歐盟成員國，轉基因申請必須在提交CTA之前獲得批准，在一些國家必須在CTA批准之後批准，在一些國家必須同時批准。

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臨牀試驗的發起人或其法定代表人必須位於歐洲經濟區(“EEA”)。歐洲監管機構和倫理委員會還要求在研究期間提交不良事件報告和最終研究報告的副本。根據CTR，成員國可以免除對非歐盟居民保薦人的法律代表的要求，前提是有駐歐洲經濟區的聯絡人。

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根據《臨牀試驗信息系統》，引入一個名為臨牀試驗信息系統的新數據庫，要求贊助商上傳所有數據，包括初步臨牀試驗申請數據和文件，並將其提交給臨牀試驗信息系統，這些數據是公開的，幾乎沒有例外。這意味着在整個開發過程中數據透明，贊助商在提交時負有保護患者機密性的責任。

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上市審批

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歐盟監管制度下的銷售批准可以通過集中或分散的程序獲得。集中化程序的結果是授予對所有27個歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例，通過特定生物技術過程開發的藥物和經修訂的(EC)第1394/2007號條例所界定的高級治療藥物產品必須實行集中程序。含有一種新的活性物質的人用藥物，其治療適應症是治療特定疾病，包括但不限於獲得性免疫缺陷綜合徵、神經退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙，以及根據修訂的(EC)第141/2000號條例指定為孤兒藥物的藥物，也屬於集中程序的強制性範圍。由於我們專注於基因療法，屬於高級治療藥物(ATMP)和孤兒適應症的類別，我們的產品和候選產品將需要經過集中程序。

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在上市授權申請(MAA)中，申請人必須正確和充分地證明藥物的質量、安全性和有效性。已經發布了EMA將考慮的與開發和評估ATMP相關的因素的指導意見，其中包括確定ATMP的特徵所需的非臨牀研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南不具有法律約束力，但我們相信，為了獲得和保持對我們任何候選產品的批准，我們的遵守實際上是必要的。根據中央程序對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效申請後210天，但申請人在此期間處理環境影響評估問題的時間暫停。

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目錄表

可以通過對一種可能滿足未得到滿足的需求的藥物給予有條件的授權來加快市場準入，只要該產品的利益-風險平衡是積極的，就可以給予這種授權。如果申請人能夠提供全面的數據，並且該醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了由於需要進一步數據而帶來的風險，則利益-風險平衡可能是積極的。此類授權的有效期為一年，可每年續簽。持有者將被要求完成具體的義務(正在進行的或新的研究，在某些情況下還包括額外的活動)，以期提供全面的數據，確認收益-風險平衡是積極的。一旦獲得了產品的全面數據，營銷授權就可以轉換為標準的營銷授權(不受特定義務的約束)。最初，有效期為5年，但可以續簽，有效期不限。有條件授權的申請者可以通過科學建議或禮儀協助與環境管理協會進行早期對話，並在提交銷售授權申請之前很久就討論他們的發展計劃。可以包括其他利益攸關方(例如，衞生技術評估機構)。

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此外，優先藥物(“PRIME”)計劃旨在支持針對未得到滿足的醫療需求的藥物的開發，這些藥物可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有基於早期臨牀數據的治療選擇的患者受益。這一自願計劃的基礎是加強與有希望的藥物開發商的互動和早期對話，以優化開發計劃並加快評估，以便這些藥物可以更早地到達患者手中。早期對話和科學建議還確保患者只參與旨在提供應用所需數據的試驗，充分利用有限的資源。

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歐盟還規定了一套監管數據和市場排他性制度。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(11)條和經修訂的2001/83/EC指令第2001/83/EC號指令第10條，在獲得上市授權後，根據完全獨立的數據包批准的新化學實體將受益於八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性防止歐盟的監管當局在產品首次投放到歐洲經濟區市場的八年期間內參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，創新者可以獲得數據排他期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。EMA還為生物仿製藥和特定類別的生物製品發佈了全面可比性練習指南。根據歐盟委員會關於修訂歐盟藥品立法的建議，數據保護的標準期限可從八年縮短至六年，但如果滿足特定標準，則可延長最多四年：即，如果新產品在所有歐盟成員國均可獲得，則增加兩年；如果產品滿足未滿足的醫療需求，則增加六個月；如果支持臨牀試驗的新化學實體使用基於EMA科學建議的循證比較器，則增加六個月；如果在授權後的數據保護期內，上市授權(“MA”)持有者獲得了與現有療法相比具有顯著臨牀益處的額外治療適應症的授權，則可獲得額外一年的授權(取代當前制度下可用的額外一年的營銷保護)。*額外的市場獨家保護期(如上所述)將在數據保護期屆滿後保留為兩年。這些建議將繼續進行討論，因此不能確定何時以及以何種形式通過新的立法。

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根據經修訂的(EC)第141/2000號條例第3條(《孤兒藥物條例》(ODR))，如果一種產品旨在診斷、預防或治療在提出申請時影響到歐洲共同體(EC)每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可受益於孤兒藥物狀態。這種地位的主要好處是，一旦獲得批准，就有10年的市場排他性，防止具有類似適應症的類似藥物隨後獲得批准，儘管在某些情況下，這一期限可縮短至6年，包括如果產品的利潤足夠高，不足以成為維持市場排他性的理由。根據擬議的新立法，除了針對高度未得到滿足的醫療需求的孤兒藥物外，目前的10年期限將縮短至9年。在以下情況下，這些期限可以延長一年：新產品在所有歐盟成員國均可獲得；或者在孤兒專營期到期前至少兩年，孤兒MA持有者獲得MA，以獲得針對不同孤兒情況的一個或多個進一步治療適應症。

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根據修訂後的(EC)第1901/2006號條例，附加規則適用於兒科用藥品。潛在的獎勵措施包括將根據(EC)第469/2009號條例頒發的任何補充保護證書延長六個月，但在根據網上解決將相關產品指定為孤兒藥品的情況下則不包括在內。相反，根據修訂後的(EC)第141/2000號條例，被指定為孤兒藥品的藥品可享受延長10年的市場專營期至12年，但須遵守適用於孤兒藥品的條件。擬議的新立法將保留6個月的SPC延期，但將有明確的義務將具有兒科適應症的授權產品投放到每個銷售成人演示文稿的成員國的市場上。此外，根據擬議的立法，目前針對孤兒產品的兒科適應症的兩年市場獨佔權的單獨獎勵將不再適用。

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製造和推廣

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根據歐盟委員會指令2003/94/EC(已被納入成員國的國家法律)，研究用藥品和經批准的藥品的生產必須獲得單獨的製造商許可證，並且必須嚴格遵守cGMP要求，該要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。製造商必須至少有一名合格的人員長期和持續地為他們所用。合格人員最終負責證明投放市場的每一批成品都是按照cGMP和上市授權或研究藥品檔案中規定的規格生產的。通過對設施進行強制性登記和對這些設施進行檢查來執行cGMP要求。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和收入損失，並使申請人面臨潛在的法律或監管行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

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廣告

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在歐盟，處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制，包括禁止直接面向消費者的廣告。所有藥品廣告必須與產品批准的產品特性摘要一致，真實、準確、平衡，不得誤導。禁止在藥品審批前或藥品標籤外做廣告。一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料都必須經過內部或監管部門的事先審查和批准。

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其他監管要求

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醫藥產品的上市授權持有人因其作為上市授權持有人(“MAH”)的身份，在法律上有義務履行幾項義務。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方，例如分銷商或營銷合作者，只要這種授權有適當的文件記錄，並且MAH保持法律責任和責任。

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MAH的義務包括：

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我們可能會以自己的名義持有未來為我們的候選產品授予的任何營銷授權，或者指定一家附屬公司或合作伙伴代表我們持有營銷授權。任何MAH未能遵守這些義務都可能導致針對MAH的監管行動，並最終威脅到我們將產品商業化的能力。

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報銷

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在歐洲聯盟，私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異，甚至在國家內部也不盡相同。在公共系統方面，標準藥品的報銷由立法機構或國家主管部門制定的指導方針決定。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。其他成員國允許公司確定其藥品的價格，但監測和控制公司利潤，並可能限制或限制報銷，並可能包括對政府的追溯回扣。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘，一些歐盟國家要求完成將特定候選產品的成本效益與現有療法進行比較的研究，以獲得補償或定價批准。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。

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與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則或協議。最近，一個程序已經正式確定，允許贊助商接受來自EMA和相關的國家衞生技術評估(HTA)機構的關於旨在支持上市批准的關鍵臨牀研究的平行建議。第四紀的dezparvovec也遵循了這一過程。

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《孤兒藥品管理條例》

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我們已被授予治療血友病B的etranacogene dezparvovec和治療亨廷頓氏病的AMT-130的孤兒藥物獨家經營權，但須遵守適用於歐盟孤兒藥物獨家經營權的條件。經修訂的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種藥物的贊助商能夠證明：

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(EC)第847/2000號條例對執行將一種藥物指定為孤兒藥物的標準作出了進一步規定。在提交上市許可申請之前，必須在藥物開發的任何階段提交將藥物指定為孤兒藥物的申請。

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如果根據修訂後的(EC)第726/2004號條例，就一種孤兒藥物授予了歐盟範圍內的社區營銷授權，則在10年內，歐盟和成員國將不再接受另一項針對類似藥物的營銷授權申請，或授予營銷授權，或接受延長同一治療適應症的現有營銷授權的申請。

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但是，如果在第五年結束時確定有關藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，換言之，根據現有證據證明該產品利潤足夠，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。儘管有上述規定，在下列情況下，對於相同的治療適應症，可向類似藥物授予上市授權：

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條例(EC)第847/2000號規定了類似藥物和臨牀優勢的概念的定義，這些概念在隨後的歐盟委員會指南中得到了擴展。歐洲聯盟為孤兒藥物提供的其他激勵措施包括財政激勵措施，如減少費用或免除費用以及方案援助。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。註上述擬議的立法如果實施，將影響未來的孤兒保護。

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人力資本資源

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截至2023年12月31日，我們共有480名員工，其中239人在荷蘭，221人在美國，20人在其他歐洲國家。員工在業務、臨牀開發、臨牀前和技術以及一般和行政職能之間的分配情況如下：

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截至2023年12月31日，我們有170名僱員擁有醫學博士學位。或博士或外國同等學歷。2017年，我們在荷蘭成立了工作委員會。我們的員工不受集體談判協議或其他勞工組織的約束。我們相信，我們與所有員工以及荷蘭的工會都保持着良好的關係。

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我們的價值觀是：

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我們的員工是我們持續成功的關鍵組成部分。我們致力創造一個互相尊重、回報豐厚及包容的工作環境，讓員工能夠進一步發揚我們的價值觀，從而最大限度地發揮人力資源的潛力。我們的文化發展是我們年度企業目標的一部分。我們投資了大量的學習機會，專注於個人，管理和團隊發展以及其他舉措，以支持我們的員工並建立我們的文化。於二零二一年，我們開展活動，以在環境、社會及管治（“環境、社會及管治”）框架內協調我們的各項持續活動及措施。

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附加信息

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uniQure B. V.（以下簡稱“本公司”）於2012年1月9日根據荷蘭法律註冊成立為一傢俬人有限責任公司（besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid）。我們是基因治療領域的領導者，並尋求為患有罕見和其他毀滅性疾病的患者提供具有潛在治癒效果的單一治療。我們的業務成立於1998年，最初通過我們的前身公司Amsterdam Molecular Therapeutics Holding N.V（“AMT”）運營。2012年，AMT進行了公司重組，uniQure B. V.收購了AMT的全部業務和資產，並完成了與AMT股東的股權交換。自2014年2月10日起，與首次公開募股有關，我們轉換為有限責任上市公司（naamloze vennootschap），並將其法定名稱從uniQure B. V.更改為uniQure N. V.。

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我們在荷蘭商會（Kamer van Koophandel）的貿易註冊處註冊，編號為54385229。我們的總部位於荷蘭阿姆斯特丹，其註冊辦事處位於Paasheuvelweg 25，Amsterdam 1105 BP，the Netherlands，電話號碼為+31 20 240 6000。

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我們的網站地址是www.tagre.com。我們通過我們的投資者網站免費提供我們的10-K表年度報告，10-Q表季度報告和8-K表當前報告，我們股東大會的代理聲明，以及這些報告的任何修訂，在我們以電子方式向SEC提交這些材料或向SEC提供這些材料後，我們會在合理可行的情況下儘快提供這些材料。美國證券交易委員會在www.sec.gov上設有一個網站，其中包含有關UniQure和其他以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告、代理和信息聲明以及其他信息。

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我們目前通過向SEC提交的文件、新聞稿、公開電話會議、網絡廣播或我們的投資者關係網站（www. investors-media）向投資者和其他人公佈重要信息。通過我們網站的“投資者與新聞編輯室：公司治理”頁面，還可以獲得我們董事會（“董事會”）審計、薪酬、提名和公司治理委員會的章程，以及我們的商業行為和道德準則的副本，可在www.example.com上查閲uniqure.com/investors-media/corporate-governance我們網站上的信息不是本10-K表格年度報告或向SEC提交的任何其他文件的一部分，也不應被視為通過引用併入本年度報告。

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項目1A. 危險因素

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投資於我們的普通股涉及高度風險。在決定投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮有關這些風險的以下信息，以及本年度報告其他地方的其他信息，包括我們的財務報表及其相關附註。我們所處的行業充滿活力和快速變化，涉及眾多風險和不確定性。下文所述的風險和不確定性並非我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不重要的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果下文討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們的證券價值下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們依賴於我們的領先候選產品AMT-130在臨牀開發中的成功，AMT-130用於治療亨廷頓病。AMT-130在臨牀開發中的失敗、與其調控途徑相關的挑戰，或者它無法證明足夠的有效性來保證進一步的臨牀開發，都可能對我們的業務產生不利影響。

我們已經投入了相當一部分的開發努力和財政資源來開發我們的領先臨牀候選產品AMT-130。2023年12月，我們宣佈了我們正在進行的AMT-130 I/II期臨牀試驗的最新中期數據，包括當時在美國和歐洲登記參加我們試驗的39名患者30個月的隨訪數據。我們還宣佈了繼續招募第三組研究AMT-130的計劃，結合圍手術期免疫抑制來評估近期安全性，同時我們計劃啟動與FDA和EMA的監管互動，以討論AMT-130持續開發的中期數據和戰略。

有許多因素可能會阻礙或以其他方式負面影響我們AMT-130的進一步開發，包括但不限於患者安全問題、我們未能證明足夠的臨牀療效或反應數據的持久性以保證進一步開發、我們招募患者能力的延遲或向監管機構提出的挑戰。這些因素中的任何一個或組合都可能迫使我們停止或停止正在進行的AMT-130臨牀試驗。在亨廷頓病等罕見疾病的藥物開發背景下，其中某些風險因素會增加，其中非傳統研究設計被用來證明有效性和安全性，包括開放標籤研究、單臂研究、利用主動比較器或自然病史數據的研究、生物標記物或其他形式的替代終點，這可能是因為設計和進行進展緩慢且影響小患者羣體的嚴重疾病臨牀試驗所固有的挑戰。例如，在我們與FDA和EMA互動的過程中，監管機構可能不同意我們對迄今收到的臨時安全性和有效性數據的解釋。由於AMT-130基於我們的新型基因治療技術，我們無法預測監管機構將如何解讀我們的數據，他們是否會同意我們的臨時結論或試驗設計，或者這些數據是否可能被用於後期或註冊試驗。這些監管機構可能會要求我們在現有臨牀試驗的基礎上對AMT-130進行額外的隨機研究，這將是昂貴的，並將顯著推遲AMT-130的潛在批准。我們可能無法投入足夠的資金來支持AMT-130的額外臨牀研究，在這種情況下，我們可能需要為AMT-130找到一個開發合作伙伴。這樣的合作伙伴關係可能無法獲得，在這種情況下，我們可能無法為AMT-130計劃提供全部資金。

如果AMT-130由於我們技術的任何潛在問題而在開發中失敗，那麼我們可能需要停止開發基於相同新的治療方法的其他候選產品。我們不能確定AMT-130或我們的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。如果我們被要求或如果我們選擇停止開發AMT-130或任何其他未來的候選產品，或者如果其中任何一個未能獲得監管部門的批准或獲得足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或顯著延遲實現盈利，我們的業務將受到不利影響。

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我們已經並可能在未來遇到臨牀試驗進展的延遲和障礙，或者無法證明我們候選產品的安全性和有效性。

藥物開發是昂貴的、耗時的，而且結果不確定。我們的候選產品處於臨牀或臨牀前開發的不同階段，這些計劃中的每一個都有明顯的失敗或延遲風險。我們目前正在美國和歐洲進行AMT-130的I/II期臨牀試驗，AMT-130是我們用於治療亨廷頓病的研究性基因療法。我們還正在推進其他三種候選產品的臨牀開發--用於治療難治性內側顳葉癲癇的AMT-260、用於治療SOD1-ALS的AMT-162和用於治療Fabry病的AMT-191。

我們過去經歷過臨牀挫折，未來可能會遇到挫折。例如，當我們的HEMGENIX®臨牀試驗在一名患者被初步診斷為肝細胞癌後，從2020年12月被FDA臨牀擱置到2021年4月，我們經歷了一次非實質性但意想不到的延遲。同樣，在2022年7月至10月期間，由於我們自願推遲了對三名患者疑似意外嚴重不良反應的安全性調查，我們的AMT-130治療亨廷頓病的Ib/II期臨牀試驗出現了意外延遲。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何階段，原因多種多樣，我們無法準確預測，也不是我們所能控制的。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發以及候選產品審批的事件包括但不限於：

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在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。這樣的試驗和監管審查和批准需要多年時間。我們無法預測我們的任何臨牀試驗何時或是否會證明候選產品對人體有效或安全。

如果我們的臨牀試驗結果不是決定性的，或未能達到監管批准所需的統計顯著性水平，或者如果存在安全問題、對反應耐久性的擔憂或與我們的候選產品相關的其他不良事件，我們可能會：

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由於我們正在開發的基因療法的性質，監管機構可能還會要求我們證明長期的基因表達、臨牀有效性和安全性，這可能需要額外或更長時間的臨牀試驗，而我們可能無法達到監管機構的標準。

我們招募患者進行臨牀試驗的能力嚴重依賴於第三方，如臨牀試驗地點。臨牀試驗地點可能沒有建立足夠的基礎設施來處理我們的基因治療產品、相關手術或其他產品管理手段的管理，或者可能難以找到符合條件的患者參加臨牀試驗，這可能會推遲或阻礙我們計劃的試驗。此外，我們或我們的任何合作者可能無法找到並招募足夠的合格患者來參與FDA、EMA或美國和歐盟以外的類似監管機構要求的這些試驗。這可能導致我們無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，或者可能導致我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。由於我們的計劃專注於治療患有罕見或孤兒或超孤兒疾病的患者，考慮到涉及的患者人數較少，以及某些適應症中治療資格所需的特定年齡範圍，我們招募符合條件的患者參加這些試驗的能力可能有限或比我們預期的要慢。此外，我們的潛在競爭對手，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構，可能會尋求開發競爭療法，這將進一步限制可用於我們研究的小患者池。此外，患者可能不願參加基因治療試驗。

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如果有其他可用或可能因各種原因而可用的治療方法，包括但不限於，對新療法(如基因療法)的安全性或有效性的不確定性，以及基因療法療法的治療可能會由於治療後和治療後形成抗體而阻止未來的基因療法治療。

任何不能成功啟動或完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或削弱我們獲得市場批准、從產品銷售中創造收入或獲得監管和商業化里程碑和特許權使用費的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，包括使用的矢量或製造工藝的更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。任何此類製造或配方更改也可能對候選產品的性能產生不利影響。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們在早期臨牀試驗中的進展可能不能預測晚期臨牀試驗的長期療效，我們在一種候選產品的試驗中的進展可能不能預測其他候選產品的試驗進展。

我們的候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出所需的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀研究。例如，AMT-130的早期臨牀試驗結果可能不能預測後期試驗的結果。AMT-130是我們針對亨廷頓病的候選產品。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，如果我們的任何臨牀試驗的設計出現問題，我們的結果可能會受到影響。在臨牀試驗進入後期階段之前，我們可能不會發現這樣的缺陷。候選產品的變化，無論是由於監管反饋或臨牀試驗程序和方案的變化，也可能影響它們在後續研究中的表現。

製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者在我們的臨牀試驗中沒有獲得陽性結果，如果結果不可重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移活性減弱，我們的候選產品可能不會獲得FDA、EMA或類似監管機構的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因為許多因素而遇到監管延誤或拒絕，包括產品開發期間監管政策的變化。在較大患者羣體的後期臨牀試驗中，如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

隨着更多數據的出現，不時宣佈或公佈的研究或試驗的臨時或初步數據可能會發生變化，並受到審計和核實程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對數據、特定研究或試驗進行更全面的審查後發生變化。作為初步或中期數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們當時可能沒有收到或沒有機會評估所有數據。因此，我們報告的中期或初步數據可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。臨時或初步數據仍須接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步或中期數據。

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我們還不時地披露我們臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。例如，在2023年12月，我們宣佈了我們正在進行的AMT-130 I/II期臨牀試驗的最新中期數據，同時我們預計我們將在未來提供有關AMT-130的更多臨牀更新。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的重大差異可能會嚴重損害我們的業務。

包括監管機構在內的第三方可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。例如，我們計劃在2024年上半年啟動監管互動，討論我們正在進行的AMT-130 I/II期臨牀試驗的美國和歐洲數據，以及持續開發AMT-130的潛在戰略。這些監管機構可能不同意我們正在進行的AMT-130臨牀試驗的臨時數據所依據的假設、估計、計算、結論或分析，或者我們關於正在進行的AMT-130開發的任何未來建議。即使支持這種監管相互作用的數據提示臨牀反應，反應的持久性可能不會隨着時間的推移而持續，或者可能不足以支持監管批准。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包含在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能會被您或其他人認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的初步或中期數據與最終結果不同，或者如果包括監管部門在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們正在使用未經科學驗證的探索性生物標誌物和其他數據，我們對這些數據的依賴可能會導致我們低效地引導我們的資源。

我們正在利用實驗生物標記物，或生物標記物，努力促進我們的藥物開發和優化我們的臨牀試驗。生物標記物是蛋白質或其他物質，可以作為特定細胞過程的指示器，或作為患者對藥物產品給藥的生物學反應的證據。例如，在我們正在進行的AMT-130臨牀試驗中，我們正在測量腦脊液中的NFL作為神經退化的潛在指標，以及腦脊液中mHTT的藥效學和使用AMT-130治療的患者的總腦體積的變化。

雖然我們相信這些生物標誌物和數據可能對我們有用，包括評估我們的候選產品是否通過其假定的作用機制產生預期效果，改善患者選擇和監測患者遵守試驗方案，但這些生物標誌物和數據尚未經過科學驗證，並被認為是我們試驗中使用的實驗性產品。如果我們對生物標記物的理解和使用是不準確或有缺陷的，或者如果我們對NFL和mHTT等特定生物標記物的依賴是錯誤的，那麼我們可能無法實現使用這些數據的任何好處，還可能導致我們低效地投入時間和財力試圖開發不合適的候選藥物。

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目錄表

我們可能不會成功地利用我們的基因治療技術平臺來建立更多候選產品的管道，或者以其他方式利用我們的研究和技術來保持競爭力。

我們戰略的一個要素是利用我們的基因治療技術平臺來擴大我們的產品線，並通過我們自己或與合作者一起進行臨牀前和臨牀開發來改進我們的候選產品。到目前為止，我們只成功地獲得了一種產品HEMGENIX®的監管批准，這是我們治療血友病B的基因療法，分別於2022年11月和2023年2月獲得美國食品和藥物管理局的商業化批准。AMT-130是我們用於治療亨廷頓病的研究中的基因療法候選藥物，該藥物利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並結合了攜帶專為沉默Huntingtin基因和潛在劇毒的外顯子1蛋白片段而設計的miRNA的AAV載體，該外顯子1蛋白片段目前正在美國和歐洲進行I/II階段研究。除AMT-130外，我們還在開發其他研究基因療法，包括用於治療MTLE的AMT-260、用於治療SOD1ALS的AMT-162和用於治療Fabry病的AMT-191。儘管我們目前有一系列處於不同開發階段的計劃，包括批准的產品，但我們可能無法確定或開發安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。

確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。由於開發我們的候選產品需要大量資源，我們必須決定要追求和推進哪些候選產品，以及分配給每個候選產品的資源。例如，由於重組，我們停止了對我們以前的某些研發項目的投資，包括用於治療帕金森氏症的AMT-210和某些其他技術項目，取而代之的是優先考慮我們的早期臨牀階段項目，包括AMT-130、AMT-260、AMT-162和AMT-191。

我們關於將研究、開發、協作、管理和財務資源分配給特定候選產品的決定，包括源於我們重組的決定，可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。我們或任何合作者可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。如果我們不繼續基於我們的技術成功地開發和商業化候選產品，我們可能會在未來時期面臨獲得產品收入的困難，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生重大不利影響。

我們的業務發展戰略取決於我們是否有能力通過內部許可獲得關鍵技術的權利，並通過外部許可支持我們的產品流水線的開發，這些努力可能不會成功。

我們可能會不時地通過戰略性交易擴大我們的產品線，這些交易涉及對關鍵技術的授權，包括那些與基因傳遞、基因和基因盒相關的技術。例如，在2021年7月，我們收購了uniQure France(前身為Corlive Treateutics SAS)及其主要項目，現在稱為AMT-260，用於治療難治性MTLE。AMT-260是基於UnQure France從兩家繼續與我們合作的法國研究機構獲得的某些專利的獨家許可而開發的。法國UnQure公司還獲得了RegenxBioInc.的獨家許可，可以將AAV9用於任何影響GRIK2基因在人類體內表達的序列的傳遞。儘管我們努力擴大我們的產品線，但藥物開發的成本仍然很高，藥物開發過程的失敗率也很高。為了資助我們現有的一些候選產品的開發，我們可能會尋求將我們的一些候選產品或技術授權給其他製藥或生物技術公司或其他第三方。這種外發許可的目的將是以預付款或里程碑付款或特許權使用費的形式產生非稀釋資金。此類決定將在有機會或需要時逐一作出。

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我們業務未來的成功將在很大程度上取決於我們在現有和未來候選產品方面的業務開發努力，包括我們獲得額外產品候選或技術的內部許可或以其他方式獲得權利的能力，特別是通過我們與學術研究機構的合作，以及我們超過許可產品候選和技術的能力，對於這些產品和技術，與外部各方的合作構成我們業務戰略的一部分。但是，我們可能無法以可接受的條款或根本無法從第三方獲得任何此類候選產品或技術的許可或權利。基因治療技術的授權和收購是一個競爭激烈的領域，更多的老牌公司也在尋求授權或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術的戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

同樣，不能保證我們會產生適合Out許可或對潛在合作伙伴有吸引力的候選產品，即使我們這樣做了，也不能保證我們會成功地識別潛在的被許可方，並在需要時以令人滿意的條款成功談判此類合作。我們在業務開發方面的任何失敗都可能嚴重影響我們為業務融資和支持產品線開發的能力。他説：

負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或者對我們開展業務或為我們的候選產品獲得營銷批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術。我們的技術利用來自病毒的媒介，這些病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。 公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能最終不會獲得公眾或醫學界的接受。癌症風險仍然是基因治療的一個問題，我們不能保證在我們計劃或未來的任何臨牀研究中接受治療的患者不會因為使用我們的候選產品而患上癌症。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。

公眾和醫學界對我們的任何基因療法的採用將取決於其他因素，包括與其他療法相比的管理容易程度，以及如果我們的療法不能治癒疾病，我們的療法在多大程度上成功地減緩了疾病的進展。例如，對候選產品的管理需要漫長而複雜的手術，可能會影響產品的接受度。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們產品所針對的遺傳性疾病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的產品來替代或補充他們熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法。

政府對基因療法的更嚴格監管或負面輿論可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用其他載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。

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我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們的負面看法不利，我們候選產品的測試或批准可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品的標籤要求更加嚴格，以及對我們獲得上市批准的任何產品的需求減少。少數患者在AMT-060(HEMGENIX®)、etranacogene dezparvovec(AMT-061)和AMT-130的臨牀試驗中經歷了嚴重的不良事件。然而，我們臨牀試驗中的不良事件或由第三方進行的不良事件(即使最終不能歸因於我們的候選產品)，以及由此產生的宣傳，可能會導致我們的臨牀試驗延遲、暫停或終止、政府監管增加、公眾看法不良、醫學界未能接受和開出基因療法、我們候選產品的測試或批准可能出現監管延遲、對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的某些候選產品可能需要醫療設備進行產品管理和/或診斷，從而導致我們的候選產品被視為組合產品或需要獲得額外的監管批准。這可能會導致需要遵守額外的監管要求。如果我們無法滿足這些監管要求，我們可能會被推遲或無法獲得產品批准。

我們的某些候選產品需要用於給藥的醫療設備，例如AMT-130和AMT-260，每種設備都需要立體定向磁共振成像引導導管。我們的其他候選產品也可能需要使用配套的診斷設備來確認特定基因或其他生物標記物的存在。此外，我們的某些候選產品，包括AMT-130和AMT-260，可能需要使用免疫抑制劑來減少與給藥相關的炎症反應。

我們的候選產品可能會被認為是組合產品，這可能需要遵守FDA的研究設備法規，單獨提交醫療設備組件的營銷申請，證明我們的候選產品與醫療設備組合使用時是安全有效的，與醫療設備交叉標記，並遵守FDA的某些設備法規。如果我們不能遵守FDA的設備法規，如果我們不能有效地與適用的醫療設備製造商合作，如果我們或任何合作伙伴無法獲得FDA對適用醫療設備所需的任何許可或批准，或者如果我們無法證明我們的候選產品在與適用的醫療設備一起使用時是安全有效的，我們可能會推遲或可能永遠無法獲得FDA對我們的候選產品的批准，這將對我們的業務造成重大損害。

此外，我們的某些遞送方式，例如將候選產品直接遞送到大腦，可能需要大量的時間以及醫生的能力和技能。如果醫生無法有效地將我們的候選產品交付到適用的作用地點，或者如果交付方式太難，或者如果不願使用超出護理標準的免疫抑制劑來治療因使用我們的療法而引起的免疫反應，我們可能永遠無法獲得對我們候選產品的批准，可能會延遲獲得批准，或者在獲得批准後，醫生可能不會採用我們的候選產品，這些情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。

與我們的製造相關的風險

我們的製造設施受到重要的政府法規和批准的約束。如果我們不遵守這些規定或維持這些批准，我們的業務可能會受到實質性損害。

除了AMT-260和AMT-162之外，我們在列剋星敦設施使用專有的桿狀病毒表達載體系統生產我們的基因療法。我們的列剋星敦工廠是我們生產HEMGENIX®的地方，它受到食品和藥物管理局、歐盟成員國和其他監管機構的持續監管和定期檢查，以確保符合cGMP和其他要求。任何未能遵守並記錄我們遵守此類cGMP法規或其他法規要求的行為都可能導致商業銷售或臨牀研究產品供應的重大延遲，可能導致臨牀研究的終止或擱置，或者可能延遲或阻止提交或批准我們產品的營銷申請。

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不遵守適用法規也可能導致FDA、歐盟成員國或其他適用當局採取各種行動，包括：

對生產過程的不良控制還可能導致引入外來製劑或其他污染物，或無意中改變候選產品的性能或穩定性，這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到，並可能對臨牀研究或患者安全或療效產生不利影響。此外，如果我們的製造設施不能滿足監管要求，我們可能需要實施昂貴且耗時的補救行動。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性損害。

此外，如果我們不能為臨牀研究或最終商業化生產足夠數量的候選產品，或者如果我們不能生產與我們對CSL貝靈的製造和供應義務相一致的足夠數量的HEMGENIX®，我們的開發計劃和商業前景將受到損害。如果我們不能按照適用的法規要求生產足夠數量的藥物物質和產品，我們可能需要與第三方簽訂合同才能生產，在這種情況下，第三方製造商可能無法以優惠條款或根本不提供給我們。添加新的製造商可能還需要FDA、EMA、歐盟和其他監管機構的批准，而我們可能無法獲得這些批准。

我們可能會遇到產能、生產或技術轉讓方面的挑戰，這可能會導致我們的開發或商業化時間表延遲，或者以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的專利製造工藝利用昆蟲細胞和桿狀病毒來生產基於AAV的基因療法，這是非常複雜的，經常受到變異或生產困難的影響。我們的任何製造過程中的問題，即使是與標準過程的微小偏差，都可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗，從而導致患者不良反應、批量故障、庫存不足、產品召回和產品責任索賠。此外，我們可能無法根據需要和期望的時間表擴大部分或全部製造流程，以滿足我們臨牀產品線的需求，這可能會導致監管審批延遲，無法生產足夠數量的臨牀或商業產品，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

與大多數生物製品和藥物相關的製造過程中常見的因素也可能導致我們的生產中斷，包括但不限於原材料短缺和其他供應鏈挑戰、原材料故障、原材料定價控制有限、生長介質故障、設備故障、與房地產租賃和其他合同義務相關的維修成本、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、公共健康危機、恐怖活動、戰爭或不可抗力事件以及超出我們控制範圍的天災。我們還可能在聘用和留住操作我們的製造設施、工藝和測試所需的經驗豐富的專業人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

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目錄表

我們在我們的列剋星敦工廠生產HEMGENIX®，該工廠經過優化，以滿足我們根據CSL貝林合作的商業製造和供應義務。HEMGENIX®的這種優化和專用能力可能會限制我們製造其他候選產品或其組件以支持我們或第三方的開發計劃的能力。根據我們在中超貝靈合作下的義務，製造HEMGENIX®的成本很高，需要投入大量的公司資源。*2022年9月，CSL Behring通知我們，它打算在未來幾年將與HEMGENIX®相關的製造技術轉讓給CSL Behring指定的第三方合同製造商。在中士貝靈確定並指定一家能夠支持HEMGENIX®商業需求的新制造商之前，我們將繼續產生與我們的製造和供應義務相關的鉅額成本。在這種轉移之後，我們在調整我們的列剋星敦工廠以滿足HEMGENIX®以外的產品的製造和供應需求方面可能會遇到挑戰，這些需求是由於產能過剩或我們適應新工藝的能力等原因造成的。與我們的製造工藝或設施有關的任何問題或限制，包括我們對CSL Behring的現有商業供應和製造義務，都可能使我們成為學術研究機構和其他各方吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃或資金來源，導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲，並對我們的業務造成實質性損害。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的某些候選產品進行產品製造，這些第三方的表現可能不會令人滿意。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們的一些臨牀前研究和計劃的臨牀試驗材料，因此，我們只能控制他們活動的某些方面。我們和我們的合同製造商用來生產我們的某些候選產品的設施必須由FDA根據我們向FDA提交BLA後進行的檢查進行審查。我們不控制合同製造合作伙伴的製造過程，並且完全依賴合同製造合作伙伴在生產我們的產品和非內部製造的候選產品時遵守cGMP。如果我們或我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法獲得和/或保持對我們由第三方製造的產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代第三方製造商，這些製造商可能無法獲得，如果獲得批准，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力。

我們使用病毒、化學品和其他潛在危險材料要求我們遵守監管要求，並使我們面臨重大潛在責任。

我們的開發和製造過程涉及使用病毒、化學品、其他潛在危險材料和產生廢物。因此，我們受制於美國和荷蘭的國家、聯邦、州和地方法律法規，管理這些材料的使用、製造、分銷、儲存、搬運、處理和處置。除了確保安全處理這些材料外，我們還加強了對其中許多代理人的保障和安保措施，包括控制實體和接觸這些材料的人員的准入和篩查，以及建立一個全面的國家登記實體數據庫。如果發生事故或未能遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律法規，我們可能需要對由此造成的損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資產和資源，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

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目錄表

如果我們不能驗證我們的製造工藝和方法，或開發新的工藝和方法來滿足我們的產品供應需求和義務，我們的資源可能會受到不利影響。

這些問題包括生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性和有效性)、質量保證測試、操作員錯誤、合格人員短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。過去，我們生產的某些批次的候選產品用於非臨牀、臨牀和過程驗證目的，但沒有滿足我們所有預先指定的質量參數。為了滿足我們預期的未來生產需求和我們對基因治療產品候選產品的監管備案時間表，我們將需要完成對每個項目的製造工藝和方法的驗證，我們可能需要開發和驗證新的或更大規模的製造工藝和方法。如果我們無法根據預先指定的質量參數和適用的監管標準持續生產我們的候選基因治療產品或任何經批准的產品，則可能會對我們驗證我們的製造工藝和方法、滿足我們的生產需求、提交BLA或其他監管文件、開發我們的其他專有計劃、節省我們的現金或根據我們與第三方的協議接受財務付款的能力造成不利影響。

與監管部門批准我們的產品相關的風險

我們無法預測我們何時或是否會獲得市場批准，將我們的候選產品商業化。

我們候選產品的開發和商業化，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、純度、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構、歐盟成員國的EMA和其他監管機構以及其他司法管轄區類似監管機構的全面監管。未能在特定司法管轄區獲得候選產品的營銷批准將阻止我們在該司法管轄區將候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的產品在美國、歐盟和其他國家的候選產品獲得市場批准的過程非常昂貴，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構也可能在完成對我們或我們的合作伙伴提交的任何營銷申請的審查方面受到延誤。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，可能會決定我們的數據不足以獲得批准，可能需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究，並且可能無法及時完成審查。此外，我們最終獲得的任何上市批准可能只適用於有限的適應症，或者受到嚴格的標籤或其他限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

我們的產品作為基因療法的地位加劇了與上市審批過程相關的風險。

我們相信，我們目前的所有候選產品都將被適用的監管機構視為基因治療產品。雖然美國有幾種候選基因治療產品正在開發中，但到目前為止，FDA只批准了有限數量的基因治療產品。因此，像FDA這樣的監管機構在審查和批准基因治療產品的營銷申請方面經驗有限，這可能會對我們候選產品的批准前景產生不利影響。

FDA和EMA在對基因治療治療的監管方面都表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制，這是難以預測的。FDA和EMA已經發布了與基因治療產品相關的各種指導文件，在我們獲得美國或歐盟的監管批准之前，這些文件可能適用於我們的候選產品。對基因治療產品的嚴格監管審查可能會導致延遲和成本增加，並可能最終導致任何基因治療產品無法獲得批准。現有基因療法的經驗，包括任何突發的不良反應，也可能影響FDA和EMA對我們的產品和候選產品的看法，使其更難獲得或維持監管批准。

目錄表

影響基因治療的監管要求經常發生變化，並在繼續演變，美國聯邦和州一級的機構以及國會委員會和外國政府有時都表示有興趣進一步監管生物技術。在美國，與基因治療發展相關的變化很多。例如，FDA發佈了一些關於人類基因治療開發的指導文件，並繼續發佈指導文件，其中一份專門針對血友病的人類基因治療，一份專門針對神經退行性疾病，另一份專門針對罕見疾病。此外，歐盟委員會在2013年初就歐盟監管先進治療藥物產品(包括基因治療產品)的立法的應用進行了公眾諮詢，這可能會導致我們向EMA提交的數據發生變化，以便我們的候選產品獲得監管部門的批准，或者改變可能與成本增加相關的產品跟蹤、處理和分銷的要求。此外，參與審查進程的不同機構之間的不同科學意見可能會導致拖延，需要額外的資源，並最終導致拒絕。

這些監管機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的新法規和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

我們可能會使用特定的專門途徑來開發我們的候選產品或尋求監管部門的批准。我們可能沒有資格通過這些途徑，或者這些途徑可能最終不會加快審批時間或導致產品候選審批。

我們已經獲得並可能在未來為我們的候選產品尋求一個或多個快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、Prime方案訪問或優先審查指定。快速通道產品指定旨在促進臨牀開發和加快對旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的審查，這些藥物顯示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。突破性療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，其中初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。RMAT的指定是為了加快再生先進療法的批准。優先審查指定旨在加快FDA對治療嚴重疾病的藥物產品的上市申請審查時間表，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。Prime是EMA提供的一項計劃，類似於FDA的突破性治療指定，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。

對於已被指定為快速通道產品、RMAT或突破性療法或獲準使用Prime方案的藥物和生物製品，監管機構和試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑。快速通道產品、RMAT產品或突破性療法的贊助商也可以滾動提交營銷申請，這意味着FDA可以在贊助商向FDA提交完整的申請之前審查營銷申請的部分，前提是贊助商在提交營銷申請的第一部分時支付使用費，而FDA批准提交剩餘部分的時間表。對於獲得優先審查指定的產品，FDA的營銷申請審查目標被縮短至6個月，而標準審查為10個月。

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目錄表

指定為快速通道產品、突破性治療、RMAT、Prime或優先審查產品由監管機構自行決定。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合相關標準，該機構也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據傳統監管程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保該機構最終批准上市。此外，FDA可能會在以後決定這些產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的適用條件，或者對於優先審查產品，決定不縮短FDA審查或批准的期限。此外，在美國，FDA預計，擁有這些計劃下產品的贊助商將為更快的發展步伐做好準備，包括在製造或任何組合醫療設備方面，如伴隨診斷。如果我們無法滿足這些期望，我們可能無法充分利用這些計劃的某些優勢。

被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法有意義的治療益處的藥物，可能會得到FDA的加速批准，這意味着FDA可能會根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響的臨牀終點來批准候選產品。即使我們確實有資格獲得加速批准，我們也可能無法成功滿足上市後合規要求，或未能進行所需的批准後研究，或未能在上市後研究期間確認臨牀益處，這可能導致FDA將我們的產品從市場上召回。近年來，加速審批途徑受到了FDA和公眾的嚴格審查。因此，FDA是否會在批准加速批准方面更加保守，或者如果批准了，如果臨牀療效沒有得到確認，更容易撤回批准，這一點還不確定。不能保證與FDA或類似的外國當局的監管互動將導致我們有能力為我們的候選產品利用任何專門的審批途徑。

我們未能獲得或維持我們尋求這種地位的任何候選產品的孤立產品獨家經營權，這可能會限制我們的商業機會，如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立產品獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法獲得競爭產品的批准。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。雖然我們的某些候選產品，包括AMT-130，已經獲得了孤兒藥物稱號，但不能保證我們將來能夠獲得這樣的稱號。FDA可以為同一化合物或活性分子以及同一適應症的多個贊助商授予孤兒稱號。如果其他贊助商在我們之前獲得FDA對此類產品的批准，我們將在至少七年內被禁止在美國推出用於孤兒適應症的產品，除非我們能夠證明臨牀優勢。

此外，雖然孤兒藥物指定既不會縮短開發或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來優勢，但通常情況下，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得相關適應症的首次上市批准，該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA在此期間批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。然而，如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全或更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA和EMA隨後可以批准類似藥物或相同藥物在第一種產品的市場排他期內用於相同的適應症。在美國的孤兒排他性也不妨礙FDA批准另一種被認為與我們的不同適應症候選產品相同的產品或同一孤兒適應症的不同產品。如果與我們的產品相同的另一種產品被批准用於不同的適應症，則第三方付款人可能會對標籤外的產品進行報銷，即使沒有指明為孤立情況。此外，在美國，孤兒藥物排他性的確切範圍目前還不確定，而且由於最近的一項法院裁決而不斷演變。

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果有資格在這些市場接受藥物的患者的發病率和流行率大幅增加，則可能失去孤兒藥物的排他性。無法獲得或未能為我們的候選產品保持足夠的產品獨家經營權，可能會對我們的業務前景、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

目錄表

我們專注於開發基因療法，這使得我們很難確定孤兒藥物制度對我們的候選產品的可用性和實用性。有關孤兒產品的監管標準正在演變，特別是在基因治療方面。例如，在美國，為了確定臨牀優勢，兩種基因療法是否被認為是相同的，是通過針對基因療法的最終指導文件進行更新的，並取決於許多因素，包括表達的轉基因、載體和其他產品或產品候選特徵。根據產品的不同，兩種產品最終是否被認為是相同的，可能由FDA根據具體情況來決定，這使得很難預測FDA何時能夠使產品的批准生效，以及排他期是否會有效地阻止競爭對手尋求銷售與我們相同或相似的產品用於相同的預期用途。因此，我們的任何一種基因療法是否會被認為與另一種產品或候選產品相同還不確定。

在適當的情況下，我們打算為我們的候選產品尋求可用的監管排他性期限。然而，我們不能保證我們將獲得這些監管獨佔期，也不能保證我們將能夠保持這些獨佔期。

FDA給予產品贊助商一定的監管排他性期限，在此期間，FDA可能不批准，在某些情況下，也可能不接受競爭藥物的某些營銷申請。例如，生物製品贊助商可能自批准之日起有資格獲得12年的排他性，被指定為孤兒藥物的藥物有7年的排他性，和/或在提交FDA要求的兒科數據的任何現有排他期的基礎上增加6個月的排他期。雖然我們打算申請我們可能有資格獲得的所有市場獨家經營期，但不能保證我們將獲得任何此類市場獨家經營期。例如，監管機構可能因為各種原因確定我們的候選產品沒有資格獲得監管排他期，包括FDA確定BLA批准不構成該產品的第一次許可。此外，在某些情況下，FDA可能會撤銷市場專營期。因此，即使我們被批准，也不能保證我們能夠保持一段時間的市場獨家經營權。在被指定為孤兒的情況下，還可以享受其他福利，如税收抵免和免除使用費。如果我們不能獲得或保持孤兒藥物指定或我們可能有權獲得的任何市場獨佔期，我們可能會受到實質性的傷害，因為我們可能會受到更激烈的市場競爭，並可能失去與計劃相關的好處。也有可能的是，排他性時期不能充分保護我們的候選產品免受競爭。例如，即使我們從FDA獲得了12年的排他性，其他申請者仍然可以通過完整的BLA提交和獲得對我們候選產品版本的批准。

如果我們不獲得或維持市場獨佔期，我們可能會比預期更早地面臨競爭。例如，在美國，這可能意味着一個競爭性的生物類似藥產品可能能夠申請FDA並獲得批准，無論是作為我們產品之一的生物類似藥，還是作為一個可互換的產品。這可能需要我們在可行的範圍內進行昂貴而耗時的專利訴訟，或為生物類似藥申請人提起的訴訟進行辯護，以獲得宣告性判決。如果生物類似藥產品進入市場，它可能會取代我們的候選產品之一，特別是如果它以較低的價格提供。

也有可能，在我們獲得候選產品的批准時，有關排他性的監管法律和政策可能已經發生變化。例如，一直在努力將美國的獨家經營期縮短到更短的時間。未來的擬議預算、國際貿易協定和其他安排或提案可能影響專營期。

如果我們的任何候選產品獲得監管批准，我們和/或我們的合作伙伴將受到廣泛的監管要求。未能履行和遵守適用的監管要求可能導致對我們的業務不利的監管執法行動。

在任何監管批准後，FDA和EMA可能會對產品實施某些批准後要求。具體而言，任何批准的產品都將受到有關產品設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷的持續和全面的監管。監管機構還可能要求進行上市後測試（稱為第4階段測試）、風險評估和緩解策略以及監督，以監測已批准產品的影響，或對可能限制產品分銷或使用的批准設置條件。未能遵守任何這些要求可能會導致監管，行政或其他執法行動，這將對我們的業務不利。

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例如，FDA和其他政府機構密切監管批准產品的批准後營銷和推廣，包括標籤外推廣，行業贊助的科學和教育活動以及互聯網和社交媒體。批准的產品只能用於批准的適應症，並符合批准的標籤規定。不遵守監管宣傳標準可能導致這些機構對我們採取行動。

此外，如果一家公司通過加速批准途徑獲得FDA對產品的批准，該公司將被要求進行上市後驗證性試驗，以驗證和描述支持全面批准的臨牀益處。FDA可以要求在FDA批准產品加速批准之前開始該確證性試驗。上市後研究不成功或未能完成此類研究可能導致FDA使用法定簡化流程加速撤回產品的上市批准。

對已批准申請中確定的某些條件的變更，包括標籤、適應症、生產工藝或設施的變更，可能需要在實施變更之前提交給FDA或EMA（如適用）並獲得其批准。新適應症的新藥申請（“NDA”）/BLA或MAA補充通常需要與原始申請相似的臨牀數據。適用監管機構將使用與審查NDA/BLA和MAA類似的程序和行動審查此類補充。

上市批准後，需要報告不良事件並提交定期報告。如果公司未能遵守監管標準，如果公司在首次上市後遇到問題，或者如果隨後發現了以前未發現的問題，監管機構可能會撤銷產品批准或要求產品召回，以及採取其他執法行動。

此外，批准後產品的生產、檢測、包裝、標籤和分銷需要繼續符合cGMP。包括我們在內的藥品和生物製品製造商及其某些分包商需要接受FDA或EMA的定期突擊檢查，以確保其符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。此外，美國的處方藥製造商必須遵守《藥品供應鏈安全法》的適用規定，提供和接收產品跟蹤信息，保持適當的許可證，確保他們只與其他適當許可的實體合作，並制定程序來識別和妥善處理可疑和非法產品。 如果我們或我們的任何承包商無法遵守適用於藥品製造商的要求，我們或他們可能會受到監管執法，或可能需要進行召回或採取其他糾正措施，這可能會對我們或我們的產品造成重大損害。

當我們與第三方合作開發、批准和營銷產品時，此類第三方將與我們一樣遵守相同的監管義務。然而，由於我們不會控制適用第三方的行為，我們將依賴他們履行其合同和監管義務。因此，我們的任何合作伙伴採取的行動都可能對我們的業務產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

如果我們或我們的商業合作伙伴無法成功地將我們的候選產品商業化或在此過程中出現重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。

我們從候選產品中獲得收入的能力將取決於候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於許多因素，包括：

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即使我們的候選產品獲得批准，它們也可能受到限制，使商業化變得困難。產品銷售的指定用途和人羣可能會受到限制。它們還可能受到其他批准條件的制約，可能包含重要的安全警告，包括盒裝警告、禁忌症和預防措施，可能不會通過成功商業化所必需或需要的標籤聲明獲得批准，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求，或其他要求，包括提交風險評估和緩解戰略(“REMS”)以監測產品的安全性或有效性。未能實現或實施上述任何要素都可能導致重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們基因療法的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們潛在市場的規模。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的療法治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計，可能會發生變化。這些療法的總潛在市場機會將取決於許多因素，包括最終標籤中包括的診斷和治療標準(如果被批准在特定適應症中銷售)、醫學界的接受度、患者同意、患者准入以及產品定價和報銷等因素。

流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。例如，我們某些基於AAV的基因療法的潛在市場可能會受到針對衣殼的中和抗體的流行的影響，衣殼是我們基因治療結構的一個組成部分。具有特定衣殼抗體的患者可能沒有資格接受包括該特定衣殼的基因治療。此外，患者在服用該產品後可能會產生中和抗體，這可能會使患者不符合後續劑量的條件。使用此類數據支持可尋址的市場估計涉及風險和不確定因素，並可能根據各種因素髮生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究和信息可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們目標疾病的患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受我們的產品治療，報銷可能不足以維持所有正在研究的亞人羣的生存業務，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，任何這些都可能對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們尋求提供的任何經批准的基因療法都可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

醫生可能不願接受基因治療作為一種治療選擇，或者在可行的情況下，選擇繼續依賴現有的治療方法。未來獲得上市批准的任何我們的候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

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如果我們獲得監管批准的基因療法因上述任何原因或任何原因而未能獲得市場認可，可能會阻礙我們重新獲得在該基因療法和其他基因療法方面的大量投資的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

如果我們候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們的研究和產品開發重點是嚴重遺傳病和孤兒病的治療。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的患有這些疾病的人羣的子集的理解都是基於估計。這些估計數可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。美國的患者數量，歐盟和其他地區的風險可能低於預期，可能不適合使用我們的產品進行治療，或患者可能越來越難以識別和接觸，任何一種情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

此外，有幾個因素可能導致接受其他潛在產品的實際患者人數少於潛在的可尋址市場。這些問題包括在許多不發達市場，新療法缺乏廣泛供應，而且報銷有限。此外，直至治療時疾病進展的嚴重程度，特別是在某些退行性病症中，可能會降低基因療法所賦予的治療益處。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功遞送到靶組織，從而限制治療結果。

與基因檢測相關的倫理、法律和社會問題可能會減少對我們獲得上市批准的任何基因治療產品的需求。

在接受某些基因治療之前，患者可能需要接受基因檢測。基因檢測引起了人們對基因檢測所提供信息的適當利用和保密性的關切。用於評估一個人患慢性病的可能性的基因測試使公眾的注意力集中在保護患者潛在基因信息隱私的必要性上。例如，有人表示擔心，保險公司和僱主可能利用這些測試進行基於基因信息的歧視，從而阻礙消費者接受基因測試。這可能導致政府當局限制基因檢測，或要求限制或管制基因檢測的使用，特別是對於那些沒有已知治癒方法的疾病。這些情況中的任何一種都可能減少對我們獲得上市許可的任何產品的需求。

如果我們或我們的商業合作伙伴獲得批准在美國以外的地區商業化我們的任何候選產品，與國際業務相關的各種風險可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們預計，在美國以外的地區商業化我們的任何候選產品時，我們將面臨額外的風險，包括：

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我們面臨着巨大的競爭，其他人可能會在我們之前發現、開發或商業化競爭產品，或者比我們更成功。

包括基因療法在內的新生物技術和生物製藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們可能面臨來自全球大型和專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭，這些公司目前正在營銷和銷售產品或正在開發用於治療罕見疾病的產品。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他從事研究、尋求專利保護以及建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。近年來，對基因治療作為一種治療方法的商業和科學興趣以及財政投資顯著增加，這加劇了該領域的競爭。

我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的療法，包括輝瑞、Freeline Therapeutics、Intellia Therapeutics、Sangamo Biosciences、Voyager Therapeutics、Passage Bio、羅氏、PTC Therapeutics、Prilenia Therapeutics、CombiGene、Caritas Therapeutics、Alnylam、Wave Life Sciences、Bayer AG（AskBio）、Amicus Therapeutics、4D Molecular Therapeutics、賽諾菲、Idorsia、Amicus、Spark、武田、Chiesi、CANbridge、Abeona、Annexon、Vico、Alexion（AZ）、Neurona、Combigene、NeuExcell、EpiBlok、Biogen、ionis、Pastai和Lexeo。

如果我們的競爭對手開發出比我們開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前就建立了強大的市場地位。如果競爭對手收到任何阻止我們候選產品的監管排他性，競爭對手的批准也可能阻止我們進入市場。由於我們預計基因治療患者通常只需要一次給藥，因此我們認為，第一個進入市場用於特定適應症的基因治療產品將可能享有顯著的商業優勢，並可能在適用的孤兒藥制度下獲得市場獨佔權。

許多與我們競爭或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准產品方面的財務資源和專業知識要比我們多得多。此外，為精簡產品組合而採取的與重組有關的行動可能會妨礙我們保持競爭力的能力。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小的公司和其他處於早期階段的公司也可能證明是重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗的患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方來開展、監督和監測我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在開展和完成此類試驗的最後期限前完成或未能遵守監管要求。

我們依靠第三方、研究中心和其他機構來開展、監督和監測我們候選產品的臨牀前和臨牀試驗，目前不計劃獨立開展任何其他潛在候選產品的臨牀或臨牀前試驗。我們希望繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療和科學機構以及臨牀和臨牀前研究者，來開展我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

雖然我們對這些第三方的活動有協議，但我們對他們的實際表現和活動的影響和控制有限。例如，我們的第三方服務提供商不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到損害，我們的試驗可能會被重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。我們的第三方服務提供商也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行試驗或其他治療開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。

我們對這些第三方發展活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。我們還必須確保我們的臨牀前試驗是根據GLP進行的。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀和臨牀前研究人員以及試驗地點的定期檢查來執行這些要求。如果我們或我們的任何第三方服務提供商未能遵守適用的GCP或其他監管要求，我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動，我們的試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的研究。

此外，如果我們的第三方調查人員的某些財務利益超過某些財務門檻或滿足其他標準，我們將被要求報告這些利益。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由可能存在利益衝突的調查人員進行的臨牀試驗數據的完整性。

我們不能保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何試驗符合適用的監管要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用在GMP條件下生產的候選產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

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目錄表

與進行或以其他方式協助我們的臨牀或臨牀前研究的第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的第三方涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。儘管我們謹慎地處理與第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景以及運營結果產生實質性的不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀和臨牀前試驗儲存和分銷我們的產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的開發、營銷批准或商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們的開發計劃的重要方面依賴於第三方。如果這些各方不能成功履行，或者如果我們無法達成或維持關鍵的合作或其他合同安排，我們的業務可能會受到不利影響。

我們過去曾與其他公司和學術研究機構就我們開發計劃的重要內容進行合作，並預計未來也會進行合作。我們進行的任何協作都可能帶來幾個風險，包括：

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如果任何協作未能成功開發產品並將其商業化，或者如果協作者終止了與我們的協議，我們可能無法在該協作下獲得未來的研究資金、里程碑或版税付款，並且我們可能無法獲得協作的重要技術和功能。此處描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於任何開發合作者的活動。

與我們的知識產權有關的風險

我們依賴第三方的知識產權許可，此類許可可能不提供足夠的權利，可能會有多種解釋，或者未來可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得，並且我們的許可人可能無法獲得並維護對我們從他們那裏許可的技術或產品的專利保護。

我們目前嚴重依賴第三方的專利技術許可，這些技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝、我們的載體平臺、我們的基因盒以及我們正在使用的感興趣的治療基因相關的技術。這些許可證和其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域使用此類技術的足夠權利。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能不會在未來獲得，或者可能不會以商業合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在某些情況下，我們可能沒有或已經放棄了控制專利申請的準備、提交和起訴的權利，或者維護專利的權利，包括我們擁有的或從第三方獲得許可的技術。此外，我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意，而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最大利益的方式被起訴和執行，這可能會對我們因該等專利而應得的任何收入產生重大影響。此外，如果向我們許可專利的第三方未能維護這些專利，或失去這些專利的權利，我們獲得許可的權利可能會減少或取消。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們對許可人的財務或其他義務。 我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們與第三方在知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們與第三方的許可安排可能會對我們施加勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的交易對手可能有權部分或全部終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨協議規定的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響，或者可能導致我們業務的聲譽受損。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或修訂的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

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如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們成功將產品商業化的能力可能會受到損害。

我們部分依賴多種形式的知識產權，包括授權和擁有的專利來保護我們的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國獲得和維持這種保護的能力，歐盟和其他國家，部分通過提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請。我們的專利可能不會為我們提供任何有意義的商業保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們目前擁有的專利在未來可能會受到專利異議或類似訴訟的影響。此外，專利申請過程是昂貴的，耗時的，不確定的，在某些情況下，我們已經選擇，並在未來我們可能會選擇，不提交和起訴所有必要的或可取的專利申請。例如，CSL Behring於2023年10月11日承擔了我們在加拿大、英國、荷蘭和美國的某些專利案件中有關etranacogene laparvovec許可權利的辯護。這些異議和未來的專利異議可能會導致某些權利要求或整個專利的範圍喪失，並且就CSL協議項下的權利而言，可能會影響CSL成功實現HEMGENIX®的商業化，進而可能會對我們的財務狀況產生負面影響。此外，我們的競爭對手可能能夠以非侵權方式開發類似或替代技術或產品，從而規避我們擁有或許可的專利。

成功挑戰我們的專利可能會導致失去排他性或自由運作，或專利權利要求全部或部分被縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們或我們的許可證持有人阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。

我們也可能無法在獲得專利保護為時已晚之前確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

生物技術和製藥公司的專利地位一般來説是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。例如，歐盟專利法在人體治療方法的可專利性方面比美國法律更加有限。科學文獻中的發現往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在優先權日期後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們無法確定我們是否是第一個做出發明的人，或者我們是否是第一個為我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中的發明申請專利保護的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值具有高度不確定性。我們正在申請的和未來的專利申請可能不會導致專利被頒發，以保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地防止他人將競爭性技術和產品商業化。歐盟、美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。我們無法為我們的任何一種產品獲得和維持適當的專利保護，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，或者第三方可能會對我們主張其知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們擁有或授權的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效、以更狹隘的修改形式維護或狹義解釋的風險。

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即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，增加我們的運營虧損，減少可用資源，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的普通股價格產生不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。例如，在美國以外，我們擁有的兩項專利受到專利反對。如果這些或未來的反對成功，或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化，或以其他方式停止使用相關知識產權。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止或實質性修改我們的一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

此外，與知識產權索賠有關的法律程序，無論是否具有法律依據，都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

例如，我們知道第三方擁有的專利或專利申請與我們仍在開發中的程序的某些方面相關。在某些情況下，由於我們尚未確定這些程序的最終制作方法、給藥方法或治療成分，因此我們無法確定是否需要這些第三方職位下的權利。此外，在某些情況下，我們認為這些專利的權利要求無效或未被侵犯，或將在商業化之前到期。然而，如果需要此類專利並被發現是有效的和被侵犯的，我們可能會被要求獲得許可，而這些許可可能不是以商業合理的條款提供的，或者停止或推遲某些候選產品的商業化，或者改變我們的程序以避免侵權。

如果我們不能保護我們的專有信息和專有技術的機密性，我們的技術和產品的價值可能會受到不利影響。

除了尋求專利保護外，我們還依賴其他專有權利，包括保護商業祕密、專有技術以及機密和專有信息。為了對我們的商業祕密和專有信息保密，我們與我們的員工、顧問、合作者和其他有權訪問我們商業祕密的第三方簽訂保密協議。我們與員工的協議還規定，個人在為我們提供服務時構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的技術或專有技術，我們與這些第三方之間可能會就相關發明的權利產生爭議。

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在未經授權使用或披露我們的機密信息，包括違反我們的保密協議的情況下，可能沒有足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方泄露我們的商業祕密或獨立開發我們的商業祕密，將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景造成重大損害。

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這可能會增加競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們不時與各種組織和學術研究機構合作推進我們的基因治療平臺，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的合作者、顧問和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，如果我們事先得到通知，並可能推遲發佈指定的時間，以確保我們的知識產權產生的合作。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們的通信者使用該技術或信息與我們競爭。

知識產權不一定能解決我們的競爭優勢所面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：例如：

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任何此類事件的發生都可能嚴重損害我們的業務。

與定價和報銷相關的風險

我們和我們的商業合作伙伴面臨着與HEMGENIX®和我們可能獲得營銷批准的其他候選產品的保險覆蓋範圍、定價和報銷相關的不確定性。

我們預計，使用我們的候選產品進行治療的成本將會很高。我們預計，大多數患者及其家人將無法自己支付我們的產品費用。如果沒有政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織等第三方支付者的報銷，我們的候選產品將沒有商業上可行的市場。即使有商業上可行的市場，如果第三方報銷水平低於我們的預期，大多數患者可能無法負擔我們產品的治療費用，我們的收入和毛利率將受到不利影響，我們的業務將受到損害。

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並隨後確定報銷水平。報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得報銷批准。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物和程序的覆蓋範圍和報銷金額，以及談判或要求支付製造商回扣來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，對特定治療的使用決定施加影響，並限制覆蓋的適應症。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的醫療保險和醫療補助創新中心可以開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低政府支付者計劃下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(談判計劃第一年的最高公平價格最初適用於2026年)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分對某些藥品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並可能嚴重損害我們的業務。

美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會嚴重損害我們的業務。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥醫療保健計劃。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。違反這些要求的處方藥和生物製品將被列入公開名單。這些改革可能會降低對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，並可能嚴重損害我們的業務。

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在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了對相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來的立法或行政或司法行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

新藥的定價審查期和定價談判需要相當長的時間，結果也不確定。定價審查和談判通常只有在收到監管機構的營銷批准後才開始，一些當局要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市。在一些市場，特別是歐盟國家，處方藥定價仍然受到政府的持續直接控制和藥品報銷計劃的控制，即使在獲得初步批准並可能實施降價之後。如果產品被認為不符合成本效益或製藥公司的利潤過高，則作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格也可能受到不同的價格控制機制或限制。此外，某些國家的定價和報銷決定可能會導致其他國家的強制性降價或額外的報銷限制。由於這些限制，我們可能獲得上市批准的任何候選產品可能會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或禁止我們或我們的合作伙伴在特定司法管轄區進行產品的商業發佈。此外，我們或任何協作者可能會選擇降低我們產品的價格，以增加獲得報銷批准的可能性。如果國家規定的價格不足以讓我們或任何合作者產生利潤，我們或任何合作者可以拒絕在這些國家推出產品或將產品從市場上撤回。如果定價不令人滿意，或者價格下降，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得並維持第三方付款人對我們產品的足夠覆蓋和報銷水平，我們營銷和銷售我們產品的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到損害。

由於我們的目標孤兒適應症的可尋址市場普遍有限，以及我們的療法在一次給藥中提供治療益處的潛力，我們面臨着與我們的候選產品相關的不確定性。

孤立適應症的相對較小的市場規模以及單一給藥帶來的長期治療益處的潛力給我們的候選產品的定價、審查和談判帶來了挑戰，我們可能會獲得營銷授權。我們的大多數候選產品針對的是患者人數相對較少的罕見疾病。如果相對於這些小市場，我們無法獲得足夠的報銷水平，我們支持我們的開發和商業基礎設施以及成功營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們還預計，我們的許多或所有候選基因治療產品可能會提供長期的潛在療效，只需一次給藥。這與許多其他藥物療法不同，其他藥物療法通常需要延長療程或頻繁給藥。因此，政府和其他付款人可能不願提供我們在實施基因療法時尋求的顯著水平的補償，或者可能尋求將補償與隨着時間的推移持續治療益處的臨牀證據捆綁在一起。此外，在某些情況下，我們的候選產品可能需要多次使用，這可能會使這些治療的定價和報銷進一步複雜化。此外，考慮到這些療法的預期成本，政府和其他支付者在做出覆蓋決定時可能會特別嚴格。這些因素可能會限制我們的商業成功，並對我們的業務造成實質性損害。

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度出現淨虧損，在前幾年發生了重大虧損，預計本年度和未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們在截至2023年12月31日的財年淨虧損3.085億美元，在截至2022年12月31日的財年淨虧損1.268億美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們產生了3.296億歐元的收益；然而，這種收益主要歸因於CSL Behring的一次性許可證收入。在2021年之前的幾年裏，我們遭受了重大損失。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.904億美元。過去，我們主要通過出售股權證券和可轉換債務、風險貸款、合作伙伴的預付款，以及政府機構的補貼和贈款以及服務費來為我們的運營提供資金。我們預計2024年和2027年第二季度的運營資金主要來自我們現有的現金、現金等價物和現金資源。我們基本上把所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和虧損，我們的淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續出現淨虧損，因為我們：

雖然我們預計，由於重組，我們將實現一些成本節約，並減少我們的運營費用，但我們可能永遠不會成功地大幅減少我們的運營費用，即使我們這樣做了，也可能永遠不會產生足以實現或維持盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會削弱公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。

我們將需要籌集額外的資金來推進我們候選產品的開發，這些產品可能無法以可接受的條款提供，或者根本不能提供。未能在需要時獲得資金可能迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

我們預計將產生與我們正在進行的活動相關的大量費用，我們將需要獲得大量額外資金，以便為我們產品線的開發提供資金，並支持我們的持續運營。此外，我們對融資需求的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的資本資源。

我們可能無法在需要時獲得足夠的資本，或者可能無法以可接受的條款獲得資金。我們獲得額外債務融資的能力可能會受到我們根據2023年修訂後的大力神融資機制以及我們向大力神承諾將我們幾乎所有資產作為抵押品而訂立的契約的限制。我們獲得額外股權融資的能力可能會受到我們股東批准發行額外股本的意願的限制。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股持有人的權利產生不利影響。

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如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟、營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不發行額外股本、放棄對我們的技術、未來收入流、產品或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或進一步取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，這將對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生負面影響。

我們現有的和未來的任何債務都可能對我們的業務運營能力產生不利影響。

截至2023年12月31日，根據2023年修訂貸款安排，我們有1.0億美元的未償還借款本金，我們必須在2027年1月全額償還。如果我們不能在2027年1月到期日之前對2023年修訂貸款機制進行再融資，我們可能無法從現有的現金、現金等價物和現金資源中為2027年第二季度的運營提供資金。除了從大力神借款之外，我們未來可能還會承擔額外的債務。我們現有的貸款義務，以及我們未來可能產生的其他類似義務，可能會產生重大的不利後果，包括：

我們可能沒有足夠的資金，可能無法安排額外的融資來支付我們現有貸款義務下的到期金額。如果不付款或不遵守2023年修訂融資機制下的其他契約，可能會導致違約和加速到期金額。根據2023年修訂後的融資安排，有理由預計會對我們的業務、運營、資產或狀況產生重大不利影響的事件的發生是違約事件。如果發生違約事件，貸款人加快了到期金額，我們可能無法加速付款，貸款人可以尋求強制執行抵押品的擔保權益，以確保此類債務，這基本上包括我們的所有資產。

我們的2023年修訂的貸款利率是浮動的，下限是固定的。美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)已經提高了利率，未來可能還會進一步提高利率，以應對最近高通脹的影響。美聯儲提高利率已經並可能在未來導致最優惠利率上升，這已經並可能在未來增加我們的償債義務。這類債務的大幅增加可能會對我們的財務狀況或經營業績產生負面影響，包括可用於償還債務的現金，或導致未來借款成本增加。

我們的業務發展戰略可能不會產生預期的現金流，或者可能導致額外的成本和挑戰。

2021年7月，我們收購了uniQure France及其針對耐火材料MTLE的主導計劃，現在稱為AMT-260，並可能不時地進行與我們的業務發展目標一致的戰略交易。任何收購或戰略交易都可能使我們面臨未知的責任和風險，我們可能會產生必要的額外成本和支出，以解決被收購公司未能遵守法律和政府規章制度的問題。我們可能會產生與使我們的業務實踐和運營與被收購公司的業務做法和運營相一致所需的資源相關的額外成本。此外，我們不能確定任何收購或戰略交易的預期或預期收益是否會及時實現(如果有的話)。

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與其他法律合規事項相關的風險

我們與員工、客户和第三方的關係受適用的法律和法規的約束，任何不遵守這些法律和法規的行為都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

醫療保健提供者、醫生、其他從業者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品時發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的反賄賂法律，包括《反海外腐敗法》，以及欺詐和濫用以及其他美國和國際醫療保健法律法規，這些法律和法規可能會限制我們能夠營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。如果我們的業務或我們的合作者、分銷商或其他第三方代理的活動被發現違反了任何這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，以及我們的業務將被削減或重組。

此外，我們還受到各種勞動和就業法律法規的約束。這些法律和法規涉及就業歧視、工資和工時法、提供用餐和休息時間或其他福利的要求、家庭假規定、僱員和獨立承包人分類規則、關於某些僱員的工作條件和住宿的要求、公民身份或工作授權和相關要求、保險和工人補償規則、醫療保健法、日程安排通知要求以及反歧視和反騷擾法。遵守這些法律和法規，包括正在進行的變化，使我們承擔鉅額費用和不遵守可能使我們承擔重大責任。特別是，我們受到薩班斯-奧克斯利法案舉報人報復以及就業歧視和報復的指控，我們未來可能會受到不遵守類似或其他法律法規的更多指控。

與涉嫌或實際違反上述任何規定相關的成本可能是巨大的，可能會對我們的聲譽造成不可彌補的損害，或者對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在我們開展業務的不同司法管轄區，我們必須遵守有關數據保護的法律。此類數據保護制度的實施是複雜的，如果我們未能完全遵守，我們可能會受到懲罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

許多國家、國際和州法律規範健康信息以及其他個人和私人信息的隱私和安全。它們往往在很大程度上不同。例如，歐盟通過了一項全面的數據保護法，名為《歐盟通用數據保護條例》，於2018年5月生效。英國在退出歐盟後，通過英國一般數據保護條例(統稱為歐盟一般數據保護條例，以及歐盟和英國相關的電子隱私法律，簡稱GDPR)，將歐盟一般數據保護條例納入其國內法律。GDPR與英國(包括2018年數據保護法)和歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對收集、使用、分析和傳輸個人信息的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。

在許多情況下，GDPR適用於我們的義務可能包括：徵得個人資料相關個人的(選擇加入)同意；向個人提供GDPR規定的數據處理通知；遵守關於將個人數據轉移出歐盟或英國(視情況而定)(包括轉移到美國)的限制；實施和維護數據保護政策和程序；限制某些創新技術的使用；在緊迫的時間範圍內向監管當局和受影響的個人提供違反數據安全的通知；以及實施安全和保密措施。不同歐盟成員國和英國的監管當局可能會對GDPR和國家法律做出不同的解釋，並施加額外的要求。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。所有這些都增加了處理個人信息和遵守GDPR的複雜性。

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GDPR允許歐盟和英國監管當局對違規行為處以高達2000萬歐元和相關企業集團全球年度總收入4%的罰款。(英國GDPR下的GBP中也有類似的上限。)歐盟和英國的監管當局可能會直接對不合規實體和/或不合規實體的母公司徵收此類罰款。監管當局還擁有其他廣泛的權力，包括對我們的設施和系統進行突擊檢查(所謂的“黎明突襲”)，以及向我們發出“停止處理”命令。除了監管執法行動外，個人可以對我們提起私人訴訟(包括潛在的團體或代表訴訟)。GDPR沒有對個人可追回的賠償金額或損害賠償設定法定上限。

總體而言，GDPR合規的巨大成本、GDPR下的監管執法行動和私人訴訟的風險、GDPR以及世界各地與健康信息和其他個人和私人數據的隱私和安全相關的其他監管計劃施加的其他負擔可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們的療法的商業化。

我們面臨着與人體臨牀試驗中候選產品測試和產品銷售相關的產品責任固有風險。如果我們不能成功地為我們的候選產品或產品或用於將其用於患者的程序造成傷害的索賠進行辯護，我們將承擔重大責任。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠可能導致：

根據進行臨牀試驗的國家，我們目前持有的保險範圍為每次50萬歐元至1000萬歐元。該等承保範圍可能不足以涵蓋我們可能招致的所有責任。隨着臨牀試驗的擴大，我們可能需要增加保險範圍。此外，保險費用越來越高。我們可能無法以合理的成本或足以滿足任何可能產生的責任的金額維持保險範圍。如果保險範圍不足以覆蓋我們可能產生的責任，則可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

醫療保健立法和監管改革措施可能對我們的財務運營產生重大不利影響。

我們的行業受到高度監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。經《醫療保健和教育和解法案》（PPACA）修正的《患者保護和平價醫療法案》是一項全面措施，旨在擴大美國的醫療保健覆蓋面，主要是通過對僱主和個人實施醫療保險授權以及擴大醫療補助計劃。法律的一些規定可能會影響我們，並增加我們的某些成本。

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此外，自《防止和懲治腐敗法》頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括醫療保險支付給供應商的每財政年度2%的總削減，於2013年4月1日生效，國會隨後延長了這些削減的有效期。雖然拜登總統此前簽署了立法，暫時取消了到2021年底的這一削減，但從2022年4月1日至6月30日實施了1%的付款調整，2%的付款調整從2022年7月1日開始生效。2013年1月，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少對幾種類型的提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的額外減少，這可能對我們的客户以及我們的財務運營產生重大不利影響。

我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的產品的定價和客户可能獲得的報銷造成額外的下行壓力，並增加製造商的回扣。此外，已經存在，並可能繼續存在，司法和國會對PPACA的某些方面的挑戰。例如，2017年的美國減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除“平價醫療法案”對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，通常被稱為“個人授權”。對PPACA、其實施條例和指導及其政策的其他立法和監管變更在118年仍然是可能的^這是美國國會和拜登政府。然而，目前尚不清楚任何新的立法或法規可能如何影響我們獲得監管批准的任何候選產品的價格。醫療保險和其他政府項目的任何報銷減少都可能導致私人付款人的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們產生收入，實現盈利或將我們的產品商業化。

我們的未來生長可能在一定程度上取決於我們打入市場的能力美國和歐洲以外的地區在這種情況下，我們將面臨額外的監管負擔以及其他風險和不確定性。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們將當前或未來的候選藥物在國外市場商業化的能力，而我們可能依賴於合作s與第三方合作。我們不被允許銷售或推廣我們的任何藥物候選人在我們獲得該外國市場相關監管機構的監管批准之前。在許多其他項目中獲得單獨的監管批准司法管轄區我們必須遵守眾多和不同的監管要求司法管轄區關於安全性和有效性，以及對我們候選藥物的臨牀試驗、製造、商業銷售、定價和分銷等方面的管理，我們無法預測在這些司法管轄區的成功。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術系統的規模和複雜性，以及我們的合作者、承包商和顧問的系統，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使這些系統容易受到服務中斷或安全漏洞的攻擊，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們的混合遠程工作政策可能會增加我們對此類風險的脆弱性。

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雖然我們在過去經歷並解決了系統故障、網絡攻擊和安全漏洞，但到目前為止，我們還沒有經歷過導致我們運營重大中斷的系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞。在未來，這類事件可能會對我們的開發計劃和業務運營造成實質性的破壞，無論是由於我們的商業機密、數據或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的破壞。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件，包括有關我們患者或員工的個人信息，都可能損害我們的聲譽，導致我們不遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，並以其他方式使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。我們可能需要投入大量資源來防範安全漏洞，或者解決網絡攻擊或安全漏洞造成的問題。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞，以及我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

見第I部分，項目1C，網絡安全，以獲取有關我們的網絡安全風險管理、戰略和治理的更多信息。

氣候變化以及企業責任計劃，包括環境、社會和治理（ESG）事宜，可能會給我們的業務帶來額外成本，並使我們面臨新的風險。

温室氣體可能對全球氣温、天氣模式以及極端天氣和自然災害的頻率和嚴重程度產生不利影響。此類事件可能對我們的業務產生負面影響。對氣候變化影響的關注可能導致新的或額外的立法和監管要求，以減少或減輕氣候變化對環境的影響，這可能導致税收、運輸成本和公用事業等費用的增加。此外，自然災害和極端天氣條件可能會影響我們設施的生產力、臨牀試驗中患者遵守試驗方案或進入臨牀試驗場所的能力、我們供應鏈的運作或消費者的購買模式。任何該等事件的發生均可能對我們的業務造成重大不利影響。

環境、社會及管治及可持續發展計劃繼續吸引政治及社會關注，並已促成現有及待訂立的國際協議，以及國家、區域及地方立法、監管措施、報告義務及政策變動。在我們開展業務的一些國家，社會壓力越來越大，要求限制温室氣體排放以及其他專注於氣候變化的全球倡議。該等協議及措施（包括巴黎氣候協定）可能要求或可能導致未來立法、監管措施或政策變動，從而需要營運變動、税項或購買排放信用額以減少我們營運產生的温室氣體排放，這可能需要我們投入額外資源以遵守該等措施，並導致大量資本開支。此外，對環境、社會及管治事宜的關注日益增加，導致政府調查、公共及私人訴訟，可能增加我們的成本或對我們的業務或經營業績造成不利影響。

此外，向投資者提供公司治理及相關事項信息的組織已制定評級流程，根據ESG和可持續性指標評估公司和投資基金。投資者使用這些評級來告知其投資和投票決定。不利的ESG評級可能導致投資者對我們的負面情緒增加，這可能對我們的證券價格以及我們獲得資金的渠道和成本產生負面影響。 此外，投資者，特別是機構投資者，使用這些分數將公司與同行進行比較，如果公司被認為落後，則採取行動追究這些公司及其董事會的責任。董事會多元化是一個ESG主題，尤其受到投資者、股東、立法者和上市交易所的高度關注。某些州已通過法律，要求公司在董事會中滿足某些性別和種族多樣性要求。如果我們的企業責任計劃或目標不符合我們的投資者、股東、立法者、上市交易所或其他支持者設定的標準，或者如果我們無法獲得第三方評級服務的可接受的ESG或可持續發展評級，我們可能會面臨聲譽受損。

氣候變化或任何或所有該等環境、社會及管治及可持續發展措施的影響可能導致重大營運變動及開支、減少對我們產品的需求、損害我們的聲譽，並可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

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與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管、技術人員和其他員工的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們未來的增長和成功將在很大程度上取決於我們吸引、留住、管理和激勵員工的持續能力。我們高級管理層任何成員的服務的損失或無法僱用或留住有經驗的管理人員可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。我們高度依賴招聘、培訓、留住和激勵關鍵人員來領導我們的研發、臨牀操作和製造工作。儘管我們已與主要人員訂立僱傭協議，但彼等各自可於短時間內終止僱用。我們並無為任何高級管理人員或僱員購買關鍵人士保險。

失去主要員工的服務可能會阻礙我們實現研發目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高級管理人員和關鍵員工可能很困難，可能需要很長時間，因為我們行業中具有成功開發基因治療產品所需的技能和經驗的廣度和深度的個人數量有限。

製藥領域對合格人員的競爭非常激烈，可招聘的合格潛在員工數量有限。由於競爭激烈，我們可能無法繼續吸引及挽留業務發展所需的合資格人才或招聘合適的替代人員。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們開展業務的能力可能會受到損害，我們的增長戰略可能會受到限制。

此外，我們依賴我們的員工、承包商、顧問、供應商和其他與我們有關係的人在法律要求下進行道德行為。任何員工或其他此類第三方未能在適用的法律、法規、協議、守則和其他要求的範圍內行事，或此類人員的任何不當行為、非法行為或不作為，都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們根據我們的戰略重點重組業務的行動可能不會像預期的那樣有效，可能不會為我們節省成本，可能會擾亂我們的業務.

2023年10月，我們開始重組，以重新確定我們的開發候選人組合的優先順序，節省財務資源，並更好地使我們的員工隊伍與當前的業務需求保持一致。我們在執行這些努力時可能會遇到挑戰，這些挑戰可能會影響我們的財務業績。

儘管我們相信這些行動將降低運營成本，但我們不能保證重組將實現或保持目標效益，或者即使實現了這些效益，也足以滿足我們的長期期望。由於重組，我們將在短期內產生額外成本，包括員工過渡、通知期和遣散費、員工福利和相關便利成本的現金支出。與重組的持續影響相關的其他風險包括：員工自然減員超過我們預期的有效裁員和對員工士氣的不利影響(實際或預期的股權獎勵價值下降也可能進一步加劇)、管理層注意力的轉移、對我們作為僱主的聲譽的不利影響(這可能使我們未來更難招聘和留住新員工)、潛在的人員不足以及由於失去合格員工或其他運營挑戰而可能無法或延遲實現發展目標。如果我們沒有及時或根本沒有意識到我們重組努力的預期好處，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格過去一直是，將來也可能是波動很大的。

我們的股價一直並可能在未來波動。從2014年2月4日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易到2024年2月23日，我們普通股的銷售價格從82.49美元的高點到4.72美元的低點不等。2024年2月23日的收盤價為每股普通股6.32美元。

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近年來，股票市場，特別是小型生物製藥公司的股票市場經歷了重大的價格和數量波動，這些波動往往與股票經歷這些價格和數量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。我們普通股的市場價格可能受多種因素影響，包括：

在公司證券的市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。此外，儘管我們的公司章程中有保護性條款，並且根據荷蘭公司法，我們可以獲得保護性條款，但如果我們的市場估值被維權投資者認為不能反映我們普通股的內在價值，則市場波動可能導致股東維權行為增加。與我們的戰略方向相沖突或尋求改變董事會組成的活動可能對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。證券訴訟或股東維權行動可能導致大量成本，並轉移管理層的注意力和資源。

我們的董事、執行官和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續對提交給股東批准的事項擁有很大程度的控制權。

於2023年12月31日，我們的董事、行政人員及持有我們已發行普通股5%以上的主要股東合共實益擁有我們約26. 6%的已發行股份（包括就購買普通股的可行使購股權而將予發行的該等股份）。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們實際上可能能夠控制提交給我們股東批准的許多事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們可以控制董事會的選舉以及任何合併、整合或出售我們全部或絕大部分資產的批准。該等股東的利益可能與我們其他股東的利益不同，並可能產生利益衝突。

我們的公司章程或荷蘭公司法的規定可能會阻止對我們有利的收購出價，並阻止或挫敗任何取代我們董事會的企圖。

根據荷蘭法律，在荷蘭成文法和判例法規定的範圍內，可以採取和允許採取各種保護措施。我們公司章程的某些條款可能會使第三方更難獲得我們的控制權或改變我們的董事會。這些規定包括：

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此外，根據荷蘭公司法，如果出現主動收購要約或某些股東激進主義，我們的董事會可以啟動長達250天的冷靜期。在冷靜期內，除非經董事會提議，否則股東大會將不能罷免、暫停或委任董事（或修改公司章程中處理該等事項的條文）。

我們預計在可預見的未來不會有紅利。

自成立以來，我們沒有支付任何股息。即使未來的業務導致可分配利潤的顯着水平，我們目前打算這些盈利，如果有的話，將再投資於我們的業務，股息將不會支付，直到我們有一個既定的收入流，以支持持續的股息。因此，股東不能依賴來自我們普通股的股息收入，而投資於我們普通股的任何回報將可能完全取決於我們普通股價格的任何未來升值。

如果我們未能維持有效的內部監控系統，我們可能無法準確地報告我們的經營業績或防止欺詐或未能履行我們的報告義務，投資者信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大不利影響。

如果我們未能保持對財務報告的內部控制的充分性，我們可能無法持續得出結論，認為我們對財務報告擁有有效的內部控制。如果我們未能對財務報告保持有效的內部控制，我們的財務報表可能會出現重大錯誤陳述，無法履行我們的報告義務，這可能會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。這可能反過來限制我們進入資本市場，損害我們的經營業績，並導致我們普通股的交易價格下降。此外，對財務報告的無效內部控制可能會使我們面臨欺詐或濫用公司資產的風險增加，並使我們可能從納斯達克全球精選市場退市，監管調查以及民事或刑事制裁。在可預見的未來，我們的報告和合規義務可能會對我們的管理、運營和財務資源以及系統造成重大壓力。

我們過去有資格，未來也可能有資格成為被動外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

在美國境外成立的公司，在任何課税年度，如果其總收入的至少75%是被動收入，或平均至少50%的資產總值可歸因於產生被動收入的資產或被持有以產生被動收入的資產，則出於美國聯邦所得税的目的，通常將被歸類為被動外國投資公司(“PFIC”)。為此目的的被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金以及商品和證券交易的收益。根據我們總資產的平均價值、現金和現金等價物以及普通股的價格，我們預計2023年將被歸類為美國聯邦所得税的PFIC。我們在任何課税年度的地位將視乎我們每年的資產和活動而定，由於這是在每個課税年度結束後每年作出的事實決定，因此不能保證我們在未來的課税年度仍有資格成為私人投資公司。我們資產的市值可能在很大程度上參考我們普通股的市場價格來確定，普通股的市場價格可能會波動，而且鑑於生物技術公司的市場價格特別不穩定，可能會有相當大的波動。如果我們被視為本課税年度或未來任何課税年度的PFIC，美國持有人將被要求提交該年度的年度信息申報表，無論該美國持有人在該年度處置了任何普通股還是收到了任何與普通股有關的分配。在某些情況下，美國持有人可能能夠做出某些税務選擇，以減輕PFIC地位的不利影響；然而，要做出這樣的選擇，美國持有人通常必須由我們提供關於該公司的信息，我們不打算提供此類信息。

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與PFIC相關的美國聯邦所得税規則很複雜。我們敦促美國持有人就我們股票的購買、所有權和處置諮詢他們的税務顧問，我們被視為PFIC對他們的可能影響(包括是否有適用的選舉，做出任何這樣的選擇在他們的特定情況下是否可取)，以及與我們的股票購買、所有權和處置相關的適用於這些持有人的聯邦、州、地方和外國税收考慮因素。

美國或其他外國的任何判決都可能很難在荷蘭對我們執行。

儘管出於美國證券交易委員會報告的目的，我們是作為美國國內申請者進行報告的，但我們是根據荷蘭法律組織和存在的。我們的一些董事會成員和高級管理人員居住在美國境外。此外，我們的很大一部分資產位於美國境外。因此，股東可能無法在美國境內向這些人送達訴訟程序，或在美國法院執行對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。此外，目前尚不清楚荷蘭法院是否會在完全基於美國聯邦證券法的原始訴訟中向我們或我們的任何董事會成員施加民事責任，並提交給荷蘭有管轄權的法院。

美國和荷蘭目前沒有一項條約，規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在荷蘭得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可執行的判決，被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向荷蘭有管轄權的法院提出索賠。該方當事人可向荷蘭法院提交美國法院作出的最終判決。如果荷蘭法院認定美國法院的管轄權基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力，除非該判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額，並僅在必要時才承認損害賠償，以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。

因此，美國股東可能無法針對我們或我們的董事會成員或高級管理人員(他們是荷蘭或美國以外國家的居民)執行在美國法院獲得的任何民事和商業判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我們股東和董事的權利和責任受荷蘭法律管轄，在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。

我們是一家上市公司(Naamloze Vennootschap)根據荷蘭法律組織，我們的公司事務受我們的公司章程和管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。根據荷蘭法律，我們股東的權利和我們董事會成員的責任與一些美國司法管轄區的法律不同。在履行職責時，荷蘭法律要求我們的董事會成員考慮UnQure、其股東、員工和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們股東的利益(根據大多數美國司法管轄區的法律要求)。由於這些考慮，其中一些當事人可能會擁有與您作為股東的利益不同的利益，或除了您作為股東的利益之外的利益，我們的董事可能會採取不同於根據某些美國司法管轄區法律成立的公司採取的行動。

此外，根據我們的公司章程，在我們的董事會授權以股權融資方式發行我們的普通股之前，必須得到我們股東的批准。我們的股東不願批准進一步發行普通股，可能會對我們籌集資本以及為發展計劃和持續運營提供資金的能力產生不利影響。不能保證荷蘭法律未來不會改變，也不能保證它將以美國公司法原則提供的類似方式保護投資者，這可能會對投資者的權利造成不利影響。

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我們可能會受到 不穩定的市場和經濟狀況，如通貨膨脹，這可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生負面影響。

通貨膨脹、不穩定的能源成本、地緣政治問題、戰爭、不穩定的全球信貸市場和金融狀況等市場狀況可能導致一段時期的經濟嚴重不穩定、流動性和信貸供應減少、對全球經濟的預期降低以及未來全球經濟增長放緩的預期。我們的業務和運營可能會受到這種不穩定的不利影響，包括任何這種通脹波動、經濟低迷、動盪的商業環境以及持續不穩定或不可預測的經濟和市場狀況。通貨膨脹尤其有可能增加我們的整體成本結構，從而對我們的流動性、業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。經濟中通貨膨脹的存在已經並可能繼續導致更高的利率和資本成本、運輸成本、供應短缺、勞動力成本增加、匯率疲軟和其他類似的影響。由於通貨膨脹，我們經歷了，並可能繼續經歷我們整個業務的成本上升。雖然我們可能會採取措施緩解通脹的影響，但如果這些措施不奏效，我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性可能會受到實質性的不利影響。即使這些措施是有效的，這些有益的行動何時影響我們的運營結果，以及何時發生成本通脹，可能會有所不同。

任何此類波動和中斷都可能對我們或我們所依賴的第三方產生不利後果。如果經濟和市場狀況惡化或沒有改善，可能會使未來的任何融資努力更難完成，成本更高，對我們的股東更具稀釋作用。此外，由於我們的行業波動和整個行業的股票價值不斷下降，投資者可能會尋求獲得更穩定回報的非生物技術投資。如果不能及時或以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的運營、財務狀況或股票價格產生重大不利影響，或者可能需要我們推遲或放棄開發或商業化計劃。

如果證券或行業分析師停止發表或發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。.

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的開發和財務目標，我們候選產品的商業化可能會推遲，因此我們的股票價格可能會下跌。

我們估計完成各種科學、臨牀、監管和其他產品開發目標的時間，以及財務和其他與業務相關的里程碑。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，以及關於我們現金跑道的指導。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交監管文件和與監管當局的互動，以及商業銷售的批准時間表。所有這些里程碑都是基於各種可能被證明是不正確的假設。與我們的估計相比，我們實際實現這些里程碑的時間可能會有很大的差異，在許多情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到這些里程碑，包括那些公開宣佈的里程碑，我們產品的開發和商業化可能會推遲，我們的業務可能會受到聲譽損害，因此我們的股票價格可能會下跌。

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項目1B。未解決的員工評論。

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沒有。

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項目1C。*網絡安全。

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網絡安全風險管理與策略

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我們認識到評估、識別和管理與網絡安全威脅相關的重大風險的重要性，因為這一術語在S-K條例第106(A)項中定義。這些風險包括運營風險、知識產權被盜、欺詐、對與我們開展業務的員工或第三方的傷害以及違反數據隱私或安全法律的風險。

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識別和評估網絡安全風險已納入我們的整體風險管理系統和流程。與我們業務相關的網絡安全風險是通過多方面的方法來識別和解決的，其中包括第三方評估、對我們的信息系統和信息技術安全的測試。為了防禦、檢測和應對網絡安全事件，我們通過外部合作伙伴和內部安全工具的組合實現了對我們環境的定期監控，進行員工培訓，監控與數據保護和信息安全相關的新法律和法規，並實施適當的變化。

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根據我們的網絡安全風險管理政策和控制，我們已準備了包含幾個組成部分的事件響應計劃，包括：(I)聘請第三方安全運營中心對我們的系統進行定期漏洞掃描和技術監控；(Ii)檢測和分析存在未經授權訪問公司資產的風險的網絡安全事件，包括對對我們的業務構成嚴重風險的事件進行升級和分類；(Iii)遏制、根除和數據恢復；以及(Iv)事件後分析。此類事件響應由我們的信息技術、金融、法律和合規團隊的領導人監督。

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評估網絡安全事件和數據事件，根據嚴重性進行評估，並確定響應和補救的優先順序。根據我們的事件響應計劃和相關政策，對事件進行評估以確定重要性以及運營和業務影響，並審查對隱私的影響。然後，我們的網絡安全專業團隊與技術和業務利益相關者協作，進一步分析公司面臨的風險，並形成檢測、緩解和補救策略。作為上述流程的一部分，我們定期聘請外部顧問來評估我們的內部網絡安全計劃以及對適用實踐和標準的遵守情況。

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網絡安全治理

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網絡安全是我們風險管理流程的重要組成部分，也是我們董事會和管理團隊關注的領域。我們的董事會已將監督網絡安全威脅風險的責任委託給審計委員會。審計委員會成員定期收到高級管理層的最新信息，包括我們的信息技術、法律和合規團隊的負責人關於網絡安全事項的最新情況。這包括現有的和新的網絡安全風險、關於管理層如何處理和/或減輕這些風險的信息、網絡安全事件(如果有)以及關鍵信息安全舉措的狀況。

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儘管我們做出了網絡安全努力，但我們可能無法成功防止或緩解可能對我們的業務產生實質性不利影響的網絡安全事件。關於適用於我們的網絡安全風險的討論，見第一部分，項目1A，風險因素，標題下的“我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發計劃的實質性中斷。” 在這份Form 10-K年度報告中。

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項目2. 特性.

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我們在美國馬薩諸塞州列剋星敦租賃了一個約100,000平方英尺的符合GMP資格的製造工廠。列剋星敦製造工廠的租約經修訂至今，將於2029年6月終止，並可能續簽兩個後續的五年期限。此外，我們還在馬薩諸塞州列剋星敦經營着約12,000平方英尺的多用途辦公空間，租約將於2030年到期，可能會續簽一個後續的五年期限。

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我們在荷蘭阿姆斯特丹經營着約111,000平方英尺(7層)的多用途空間，該空間受租約的約束，經修訂後，將於2032年終止，並可選擇以五年為增量延長租約。到目前為止，我們已經就阿姆斯特丹工廠七層樓中的兩層簽訂了分租合同。我們轉租了阿姆斯特丹工廠另外約12,000平方英尺的空間，租約將於2028年10月到期。

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我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，並相信日後會以商業上合理的條件，提供合適的替代用地。

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第三項：法律訴訟。

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沒有。

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第四項礦山安全披露。

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不適用。

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第II部

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項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

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我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“QURE”。我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。我們預計，在可預見的未來，我們將保留所有收益，以支持運營併為業務的增長和發展提供資金。

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股權證券的未登記銷售

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在本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間內，我們並未發行任何未根據經修訂的1933年證券法(下稱“證券法”)註冊的證券。

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發行人股份回購

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在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，本公司並無購買任何普通股。

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持有者

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截至2024年2月23日，我們的普通股約有6名登記持有者。股東的實際數量超過了這一記錄保持者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股票可能由其他實體信託持有的股東。

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股票表現圖表

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下圖比較了我們的普通股在與納斯達克綜合指數(“MSCI”)表現對應的一段時期內的表現。^˄IXIC“)和納斯達克生物技術指數(”^˄NBI“)。此圖表假設2018年12月31日收盤後對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100美元。根據適用的美國證券交易委員會規則，所有價值均假定對所有股息進行全額再投資；然而，到目前為止，我們的普通股尚未宣佈分紅。下圖所示我們普通股的表現並不一定代表我們普通股的未來表現。

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本圖表及相關信息不是“徵集材料”，不被視為已在美國證券交易委員會“存檔”，除非通過引用併入，否則不得通過引用將其併入我們根據證券法或1934年美國證券交易法(“交易法”)提交的任何文件中，無論這些文件是在本文件日期之前或之後作出的，也不會考慮此類文件中的任何一般合併語言。

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第6項：保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

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以下管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析(“MD&A”)旨在幫助讀者瞭解我們的經營業績和財務狀況。本MD&A是對我們的經審計的綜合財務報表及其附註以及本10-K表格年度報告中包括的其他披露，包括在“風險因素”項下的披露的補充，並應與之一併閲讀。我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，除非另有説明，否則以美元列報。

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除本文包含的歷史信息外，本MD&A中討論的事項可能被視為前瞻性陳述。前瞻性陳述僅為基於管理層當前觀點和假設的預測，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與預測或暗示的結果大不相同。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。“可能”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”等詞語以及類似的表述(以及涉及未來事件、條件或情況的其他詞語或表述)旨在識別前瞻性表述。

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概述

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我們是基因治療領域的領先者，尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進創新基因療法的重點流水線，包括我們治療亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症、難治性MTLE和法布里病的臨牀候選藥物。我們自主開發的HEMGENIX®是一種治療血友病B的基因療法，於2022年11月獲得美國食品和藥物管理局的商業化批准，並於2023年2月獲得美國食品藥品管理局的批准。*2020年6月，我們簽訂了商業化和許可協議，將HEMGENIX®授權給CSL BEHRING，後者負責其商業化。我們正在為CSL貝靈製造HEMGENIX®，根據商業化和許可協議，我們有權獲得特定的里程碑付款和淨銷售額的特許權使用費。於2023年5月，吾等訂立特許權使用費購買協議，以出售CSL Behring根據商業化及許可協議應向吾等收取的部分特許權使用費。2023年10月5日，我們宣佈對我們的研究和技術計劃進行重組(見下文定義)。

業務發展

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以下是我們最近的重要業務發展摘要：

亨廷頓病計劃(AMT-130)

我們目前正在美國進行一項AMT-130的多中心隨機、對照和盲法I/II期臨牀試驗，其中26名早期表現為亨廷頓舞蹈症的患者已入組。該試驗的低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受AMT-130治療，4名患者接受模擬手術。高劑量隊列包括16名患者，其中10名患者接受AMT-130治療，6名患者接受模擬手術。接受模擬手術的高劑量隊列中的患者可以選擇在12個月後交叉，如果他們符合研究的入選標準。2022年7月，我們開始交叉高劑量隊列中接受模擬外科手術的患者。高劑量隊列的6例對照患者中有4例已交叉接受治療（3例患者接受高劑量，1例患者接受低劑量）。高劑量隊列中剩餘的2例對照患者不符合研究的所有入選標準，不符合交叉條件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治療，同時給予AMT-130。

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我們還在歐盟和英國進行了一項開放標籤的Ib/II期研究，該研究已經招募了13名患者，他們的早期表現標準與美國的研究相同。在最初的低劑量隊列中有6名患者接受了AMT-130治療，在隨後的高劑量隊列中有7名患者接受了治療。

2023年11月，我們開始將患者納入第三個隊列，進一步研究兩種劑量結合圍手術期免疫抑制，重點評估近期安全性。多達12名患者將在這一隊列中接受治療，所有患者都將使用目前已建立的立體定向神經外科分娩程序接受AMT-130。

2023年6月，我們公佈了參加正在進行的AMT-130美國I/II期臨牀試驗的26名患者的中期數據，包括長達24個月的隨訪。*2023年12月，我們宣佈了更新的中期數據，包括正在進行的AMT-130美國I/II期臨牀試驗中登記的26名患者以及歐洲Ib/II期試驗中登記的13名患者長達30個月的隨訪。“請看”商業-我們開發的治療亨廷頓病的AMT-130獲取有關這些臨時數據和正在進行的AMT-130臨牀試驗的更多信息。

肌萎縮側索硬化症計劃(AMT-162)

2023年1月31日，我們宣佈，我們已經與Apic Bio達成了一項全球許可協議，用於一次性鞘內注射SOD1突變引起的ALS的研究基因治療。

我們在2023年2月向Apic Bio支付了1000萬美元的初步現金，這筆錢被確認為研發費用。如果AMT-162被批准在美國和歐洲商業化，我們欠Apic Bio的里程碑式付款高達4300萬美元。

顳葉癲癇方案(AMT-260)

AMT-260是我們針對難治性MTLE的基因治療候選藥物。我們在2021年7月通過收購uniQure France SAS獲得了AMT-260。2023年9月，在2023年8月批准了AMT-260的IND之後，我們向uniQure France SAS的前股東支付了1000萬歐元(1060萬美元)，以了結與我們2021年收購相關的里程碑式付款。

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重組

2023年10月5日，我們宣佈正在實施重組。作為重組的結果，我們停止了對超過一半的研究項目的投資，包括用於治療帕金森氏症的AMT-210和某些技術項目。重組後，我們將優先推進我們的臨牀階段計劃，以進行臨牀概念驗證。

作為重組的結果，我們裁減了大約20%的員工，並關閉了位於馬薩諸塞州列剋星敦的研究實驗室。我們在2023財年末完成了重組，併產生了大約250萬美元的成本，用於與員工遣散費相關的現金支出。我們還產生了與關閉列剋星敦的一個研究實驗室和相關固定資產相關的費用，這些固定資產的賬面價值在2023年11月的停用日被確定為無法收回。作為重組的一部分，我們還將所有GMP生產整合到我們的列剋星敦製造工廠，並將工藝和分析開發整合到我們荷蘭阿姆斯特丹的工廠。

由於研究活動大幅減少，裏卡多·多爾梅奇博士從2023年10月4日起辭去首席科學官一職。多爾梅奇博士在這一年中一直擔任科學顧問。關於Dolmetsch博士的交接，公司董事會已任命現任首席業務官Richard Porter博士擔任公司首席業務和科學官，從2023年10月5日起生效。

融資

特許權使用費融資協議

於2023年5月12日，吾等與買方訂立特許權使用費融資協議。根據特許權使用費融資協議的條款，吾等收到一筆預付款375,000,000美元，以換取買方享有CSL Behring的HEMGENIX®全球淨銷售額的最低特許權使用費級別的權利，以支付應付給吾等的若干當前及未來特許權使用費。如果2024年HEMGENIX®的淨銷售額超過預先指定的門檻，我們還有資格根據特許權使用費融資協議獲得額外的2,500萬美元里程碑付款。買方將在第一個硬性上限日期之前獲得預付款(或6.938億美元)的1.85倍和2500萬美元里程碑付款(如果已支付)的1.85倍，或者，如果沒有達到該上限，則在2038年12月31日之前最高可獲得預付款和里程碑付款(如果已支付)的2.25倍。如果2024年淨銷售額不超過預先指定的門檻，我們將有義務向買方支付2500萬美元，但僅限於我們根據CSL貝林協議實現未來銷售里程碑的範圍。如果該里程碑付款不是來自CSL Behring，我們沒有義務向買方支付任何金額。

根據中超貝林協議的條款，我們保留了所有其他特許權使用費以及總計13億美元的合同里程碑的權利。

大力神修正案

訂立特許權使用費融資協議後，吾等與Hercules於2023年5月12日修訂了《2021年重訂融資協議》。2023年修訂後的貸款安排將到期日和僅限利息期限從2025年12月1日延長至2027年1月5日。

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債務證券投資

2023年7月和9月，我們將現金和現金等價物中的2.72億美元和8700萬歐元(截至投資日期總計3.664億美元)投資於分別以美元和歐元計價的短期美國和歐洲政府債券。我們的投資政策要求我們投資於投資級信用評級最高的債券。截至2023年12月31日，這些債券的剩餘到期日從不到一個月到七個月不等。我們將這些債券歸類為持有至到期債券。

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CSL Behring協作

2023年6月，HEMGENIX的第一次銷售在美國發生了®，2023年7月，我們收回了根據中超貝林協議欠我們的1億美元。

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財務亮點

我們運營結果的主要組成部分包括：

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截至2023年12月31日，我們擁有617.9美元的現金及現金等價物和投資證券(2022年12月31日：392.8美元的現金及現金等價物和投資證券)。我們在2023年淨虧損308.5美元，2022年淨虧損126.8美元，2021年淨收益3.296億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.904億美元(2022年12月31日：581.9美元)。

與截至2023年12月31日的年度相比，我們預計重組後我們的研究和開發費用將下降，直到此時我們決定將我們的一種候選基因治療產品推進到後期臨牀開發。

關於上述數額的詳細構成和分析，見下文“業務成果”。

關鍵會計政策和估算

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在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會頒佈的規則和法規編制我們的合併財務報表時，我們會做出會對我們的淨虧損/收益產生重大影響並影響某些資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露的假設、判斷和估計。在持續的基礎上，我們評估我們的假設、估計和判斷，包括與我們認為是我們的關鍵會計政策相關的假設、估計和判斷。請參閲註釋2“重要會計政策摘要”以獲取我們重要會計政策的摘要。

我們的假設、判斷和估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不清楚的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設、判斷或估計下，實際結果可能與這些估計不同。我們還與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計估計。

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我們認為以下是我們的關鍵會計估計：

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或有對價

在收購uniQure France SAS之日，我們記錄了與可能支付給uniQure France SAS前股東的金額相關的或有對價。根據SPA應支付的金額取決於與TLE研究計劃相關的某些里程碑的實現情況。或有對價於收購日按公允價值計量，公允價值變動於研發開支綜合經營報表中確認。

或有對價的變化可能是由於估計里程碑的假設成績和時間以及用於估計負債公允價值的貼現率發生變化：

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截至2023年12月31日的或有對價負債的公允價值為4300萬美元，截至2022年12月31日的公允價值為3530萬美元。這一增長主要是由於在2023年8月批准了IND的AMT-260申請後，TLE進入臨牀開發的可能性增加到100%。如果截至2023年12月31日，我們假設TLE肯定(即100%可能性)進入後期開發和商業化，則或有對價負債的公允價值將從4300萬美元增加到7590萬美元。如果截至2023年12月31日，我們假設我們將停止開發TLE計劃，那麼我們就可以解除或有對價負債對收入的影響。

在以前的期間，我們認為以下是關鍵的會計估計，但已確定這些不再被認為是本年度的關鍵：

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與荷蘭遞延税項資產有關的估值免税額

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我們在荷蘭需要繳納公司税。自公司成立以來，根據公司税法，我們幾乎所有年份都出現了淨運營虧損。

截至2022年12月31日，根據荷蘭税制結轉的淨營業虧損總額為2.64億美元(2021年12月31日：2.285億美元)。從歷史上看，我們一直記錄了全額估值津貼。我們評估所有積極和消極的證據，包括中超貝林協議的未來收入，以評估是否需要這樣的全額估值津貼。我們得出的結論是，截至2022年12月31日，剩餘的遞延税項資產更有可能無法變現。如果我們在2022年12月31日公佈了全部估值準備，那麼在截至2022年12月31日的一年中，我們將記錄高達7450萬美元的遞延税收收入。這不再被認為是一個關鍵的會計估計，因為預計來自CSL Behring協議的未來收入不會產生應納税利潤。

與中超Behring里程碑相關的收入確認

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在2020年6月24日(“簽約日”)，我們簽訂了中超貝林協議。這筆交易於成交時生效。

截至交易結束，我們確定了與中超貝林協議相關的兩項重大履約義務：

目錄表

吾等決定，於截至2021年12月31日止年度內，我們收到的固定預付款項4.5億美元及與完成全球權利轉讓(“額外契諾”)的若干可獲償還活動有關的1,240萬美元，應分配給許可證銷售。此外，我們的結論是，可變里程碑付款、銷售里程碑付款和特許權使用費中的2.55億美元也應分配給許可證銷售業績義務。我們確定許可證銷售於2021年5月6日完成，當時我們轉讓了許可證，CSL Behring承擔了該產品的開發和商業化的全部責任。在交易結束時，我們評估了潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法來估計交易價格中包含的可變對價。由於我們無法控制監管和首個商業銷售里程碑的實現，因此我們得出結論，所有潛在付款在成交時都受到限制。我們決定，只有在確認的累計收入不會出現重大逆轉的情況下，我們才會確認與這些付款相關的收入。當銷售里程碑有可能實現時，我們將在交易價格中包括與銷售里程碑相關的付款，並在賺取這些費用後，我們將包括銷售產品的版税。

於2022年3月及4月，我們收取與提交BLA及MAA相關的可變里程碑付款5，500萬元，並已於截至2021年12月31日止年度記錄為許可收入。截至2022年12月31日止年度，我們錄得與HEMGENIX™首次銷售相關的可變里程碑收入1億美元，並於2023年7月收取該筆款項。我們不再認為這是一個關鍵的會計估計，因為我們目前不希望在未來兩年內確認任何監管里程碑付款。與銷售里程碑付款和特許權使用費相關的許可收入的確認不需要重大判斷，因為我們將其確認為HEMGENIX™的銷售。

最近採用的會計公告

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沒有。

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經營成果

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下表提供了一個比較 截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度。

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