美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至 .

委託文件編號：000-20859

Geron公司演講

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 473-7700

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1,394,546,000以註冊人普通股2023年6月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價計算。在計算登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值時，不包括登記人認定在該日是關聯公司的每位高管、董事和股東持有的普通股。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年2月23日，有546,059,309已發行普通股的股份。

目錄

在本報告中，除非另有説明或上下文另有要求，否則“Geron”、“註冊人”、“我們”和“我們的”指Geron Corporation（特拉華州公司）及其全資子公司、Geron UK Limited（英國公司）和Geron Netherlands，B. V.（荷蘭），一家荷蘭公司

前瞻性陳述

本10-K表格年度報告，包括10-K表格年度報告第一部分第1項中的“業務”和10-K表格年度報告第二部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”，包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及假設，如果這些假設從未實現或證明不正確，可能導致Geron Corporation或Geron或公司的結果與此類前瞻性陳述中明示或暗示的結果存在重大差異。除歷史事實陳述外的所有陳述都可以被視為前瞻性陳述。在某些情況下，前瞻性陳述可以通過使用術語來識別，如“可能”，“預期”，“計劃”，“打算”，“將”，“應該”，“項目”，“相信”，“預測”，“預期”，“估計”，“潛力”或“繼續”或其否定詞或其他類似術語。上述風險及不確定性包括但不限於與以下各項有關的風險及不確定性：（a）美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）是否可能對伊美司他治療低風險或中1風險骨髓增生異常綜合徵或低風險MDS的新藥申請（NDA）或上市許可申請（MAA）存在問題，延遲或阻止批准和潛在的商業推出;（b）我們是否能夠繼續開發imetelstat或將imetelstat推進到隨後的臨牀試驗，或者我們是否能夠及時或根本獲得監管機構批准或成功地將imetelstat商業化;（c）伊美司他是否可能導致或歸因於可能進一步延遲或阻止臨牀試驗開始和/或完成的不良事件，延遲或阻止其監管批准，或限制其商業潛力;（d）IMpactMF III期臨牀試驗的R/R MF結果是否良好，其安全性和有效性是否令FDA和國際監管機構滿意，以及我們預計的入組率和死亡事件發生率是否與實際發生率不同，這可能導致中期和最終分析晚於預期;（e）我們是否克服了所有的入組、臨牀、安全性、有效性、技術、科學、知識產權、生產和監管挑戰，以獲得財政資源，並滿足預期的時間表和計劃的里程碑;（f）如果imetelstat被批准上市和商業化，我們是否能夠建立和維持有效的銷售，營銷和分銷能力，獲得足夠的覆蓋率和第三方支付者報銷，並在市場上獲得足夠的接受度;（g）伊美司他是否實際上在患者中顯示出疾病改善活性;（h）是否存在生產或供應足夠數量的伊美司他的失敗，這將延遲或不允許，預期的商業發佈是否能夠進行正在進行或計劃中的臨牀試驗;（i）我們是否能夠獲得並維持專利和專利期限延長所提供的排他性條款和範圍、監管排他性，以及是否有經營自由;（j）由於競爭產品或其他原因，我們可能無法成功商業化imetelstat;（k）我們可能決定合作，而不是在美國或歐洲和其他國際市場獨立商業化;（l）我們是否有足夠資源履行我們的償債責任及為我們的計劃營運提供資金;（m）我們可能會尋求籌集大量額外資金，以完成imetelstat的開發和商業化，並滿足所有預期的時間表和計劃的里程碑，以及我們可能有困難或無法做到這一點;以及（n）美國或國際的整體經濟、行業或政治氣候的影響，以及宏觀經濟狀況對我們的業務和業務前景、財務狀況和經營業績的影響;以及本文所述的其他風險，以及我們的證券交易委員會報告中不時描述的其他風險，包括但不限於第一部分“風險因素”中描述的因素，本年度報告第1A項的表格10-K。除法律要求外，Geron不承擔任何義務更新這些前瞻性陳述以反映未來信息，事件或情況。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的重要因素的摘要。重要的是，本摘要並未解決我們面臨的所有風險和不確定性。您應該理解，不可能預測或確定所有這些因素。因此，您不應將本摘要視為對可能對我們的業務產生重大影響的所有潛在風險或不確定性的完整討論。有關本風險因素摘要中概述的風險和不確定性以及我們面臨的其他風險和不確定性的其他討論，請參見本年報第一部分第1A項的“風險因素”，表格10-K。下文的摘要在其整體上受到對這些風險和不確定性的更全面討論的限制。此外，我們在一個競爭激烈和迅速變化的環境中運營。新因素不時出現，無法預測所有這些因素對我們的業務、財務狀況或經營業績的影響。您應仔細考慮本年度報告第一部分第1A項“風險因素”中描述的風險和不確定性，作為您評估我們普通股投資的一部分。

Imetelstat開發相關風險

Imetelstat的監管批准和商業化相關風險

與遵守醫療保健法律相關的風險

Imetelstat生產相關風險

與我們的財務狀況和額外融資需求有關的風險

與我們的負債有關的風險

與保護我們的知識產權相關的風險y

與競爭因素相關的風險

與信息技術系統、數據安全和數據隱私相關的風險

與我們普通股和財務報告相關的風險

非關聯公司股份總市值的計算

為了計算非關聯公司持有的普通股的總市值，如本年度報告10-K表格封面所述，我們假設除我們每名高管和董事持有的股份外，所有流通股均由非關聯公司持有。對於5%或更多的股東，我們沒有認為任何這樣的股東是關聯公司，因為缺乏事實和情況表明任何這樣的股東對Geron行使或有能力行使任何控制權。這些假設不應被視為承認所有執行幹事和董事實際上都是Geron的附屬公司，或沒有其他人可被視為Geron的附屬公司。有關本公司行政人員、董事及主要股東持股情況的進一步資料，請參閲本年度報告第三部分第12項的表格10-K，作為參考。

第一部分

項目1.業務

公司概述

我們是一家晚期生物製藥公司，正在尋求有潛力延長和豐富惡性血液病患者生活的治療方法。我們正在研究的一流端粒酶抑制劑imetelstat利用諾貝爾獎獲獎科學進行治療，可能會改變這些疾病的潛在過程。

伊美司他的主要適應症是低風險MDS。2023年8月，我們用於治療對紅細胞生成刺激劑（ESA）無效或無效或不合格的低至中1風險MDS成人患者的輸血依賴性貧血的NDA被美國接受，或美國，FDA進行審查，並指定了《處方藥使用者費用法案》（PDUFA），行動日期為2024年6月16日。此外，FDA還計劃於2024年3月14日召開諮詢委員會會議，作為NDA審查的一部分。如果imetelstat被FDA批准商業化，我們預計imetelstat在美國的低風險MDS中的商業上市可能會在批准時發生。2023年9月，我們在歐洲提交了一份MAA，該MAA已得到EMA的驗證，可用於與美國相同的擬定適應症。我們預計MAA的審查可於2025年初完成，如果獲得歐盟委員會的批准，我們相信伊美司他將於2025年在歐盟上市。

我們的NDA和EMA提交是基於IMPERIAL 3期臨牀試驗的陽性數據。該試驗達到了≥ 8周輸血獨立率的主要終點和24周輸血獨立率的關鍵次要終點，證明瞭高度統計學顯著性（即，p

除了較低風險的MDS，我們正在開發imetelstat用於治療幾種髓系血液惡性腫瘤，包括一項名為IMpactMF的III期臨牀試驗，在Janus相關激酶抑制劑或JAK抑制劑治療後復發或難治的中度-2或高風險骨髓纖維化患者中進行，或復發/難治性MF，總生存期或OS作為主要終點，目前正在招募患者。2023年11月，試驗達到50%入組。根據我們目前對試驗入組和事件（死亡）發生率的計劃假設，我們預計IMpactMF的OS中期分析可能在2025年上半年進行，最終分析可能在2026年上半年進行。

我們還正在進行一項名為IMproveMF的1期聯合治療臨牀試驗，用於一線中間-1，中間-2或高風險骨髓纖維化，或一線MF，目前正在招募患者，imetelstat正在進行一項名為IMpress的藥物主導的2期臨牀試驗，用於中間-2或高風險骨髓增生異常綜合徵，或高風險MDS，和急性髓性白血病，或AML，其中第一名患者於2023年6月接受治療。

我們認為，來自IMPERI 3期和IMPERI 2期的積極數據，以及我們先前在複發性/難治性MF患者中進行的imetelstat 2期臨牀試驗，提供了強有力的證據，證明imetelstat靶向端粒酶，以抑制惡性幹細胞和祖細胞的不受控制的增殖，從而恢復骨髓和正常血細胞生成，這表明潛在的疾病修飾活性。我們認為這種疾病改變的潛力可以將imetelstat與目前批准的骨髓性血液惡性腫瘤治療區分開來。

Imetelstat的商業計劃

如果監管機構批准imetelstat在低風險MDS中上市，我們計劃在美國將imetelstat商業化。我們的美國上市策略旨在為imetelstat、市場和公司做好準備，以確保廣泛的報銷，並在上市時為所有利益相關者提供無縫的客户體驗。我們已經完成了幾項長時間的活動，例如為imetelstat品牌名稱獲得全球商標;完成第三方物流，我們的分銷網絡和我們的患者支持提供商;以及加入經驗豐富的商業和醫療事務領導團隊。我們繼續為美國進行商業化前的準備，例如，加強和/或建立公司流程和系統，以支持潛在的商業發射，完善我們在低風險MDS中的市場研究，參與市場營銷，

商業訪問/報銷準備工作，以及招聘我們的銷售隊伍，我們預計將在2024年第一季度和第二季度進行。 我們將繼續評估我們在歐洲推出伊美司他並使其商業化的潛在策略。根據我們對2031年定價和可尋址患者人羣的內部估計，如果監管機構批准imetelstat在低風險MDS和復發/難治性MF中上市，我們認為imetelstat在美國和歐洲的潛在總可尋址市場機會約為70億美元。其中低風險MDS約為35億美元，複發性/難治性MF約為35億美元。

血液系統惡性腫瘤中端粒酶抑制的背景和伊美司他

在人體內，組織的正常生長和維持通過細胞分裂發生。然而，大多數細胞只能分裂有限的次數，並且這種分裂次數受端粒長度的調節。端粒是位於染色體末端的脱氧核糖核酸或DNA序列的重複。它們作為保護帽，以保持染色體的穩定性和完整性，其中包含細胞的遺傳物質。通常，細胞每次分裂時，端粒都會縮短。最終，它們收縮到一個臨界的短長度，結果，細胞要麼因凋亡而死亡，要麼停止分裂和衰老。

端粒酶是一種自然產生的酶，它維持端粒並防止它們在細胞分裂期間縮短，例如必須保持永生才能維持正常健康的幹細胞。端粒酶至少由兩個基本成分組成：一個是與端粒結合的核糖核酸或RNA模板，另一個是具有逆轉錄酶活性的催化亞基，它將特定的DNA序列添加到染色體末端。2009年諾貝爾生理學或醫學獎授予曾與Geron合作的伊麗莎白·H·布萊克本、卡羅爾·W·格雷德和傑克·紹斯塔克博士，以表彰他們發現染色體如何受到端粒和端粒酶的保護。

端粒酶在許多腫瘤細胞和惡性幹細胞和前體細胞中上調，使驅動腫瘤生長和進展的惡性細胞持續和不受控制地增殖。我們認為，抑制端粒酶可能是治療癌症的一種有吸引力的方法，因為它可能會限制惡性幹細胞和前體細胞的增殖能力，這被認為是腫瘤生長和進展的重要驅動因素。我們和其他人在各種體外、體外和齧齒動物腫瘤模型中觀察到抑制端粒酶的作用：(A)導致端粒縮短，(B)阻止不受控制的惡性細胞增殖和腫瘤生長。

惡性血液病或血癌根據前體細胞類型進行分類。髓系血液病是一種發生在髓系造血祖細胞中的癌症，如紅血球、血小板的前體細胞和某些髓系白細胞，如粒細胞。髓系腫瘤包括骨髓增殖性腫瘤、MDS和AML。骨髓增生性腫瘤的例子包括慢性髓系白血病、原發性血小板增多症或ET、真性紅細胞增多症和MF。這些髓系腫瘤不同於通常發生在淋巴系祖細胞譜系中的淋巴細胞性惡性腫瘤，如T淋巴細胞和B淋巴細胞的前體細胞。淋巴系惡性腫瘤的例子包括急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。

許多髓系血液病，如ET、MF和MDS，已被證明是由惡性幹細胞和前體細胞引起的，與正常健康細胞相比，這些細胞表達更高的端粒酶活性和更短的端粒。體外研究表明，端粒較短的腫瘤細胞可能對抑制端粒酶的抗增殖作用特別敏感。

IMetelstat：第一個進入臨牀開發的端粒酶抑制劑

我們的專利端粒酶抑制劑imetelstat是在Geron公司發現和開發的，旨在抑制端粒酶持續上調的惡性腫瘤細胞中的端粒酶。

Imetelstat是一種脂質連接的13聚體寡核苷酸，我們設計的目的是與端粒酶的RNA模板互補並與其高親和力結合，從而直接抑制端粒酶的活性。Imetelstat不作為蛋白質翻譯的反義抑制物。該化合物具有專有的硫代磷酰胺骨架，旨在提供對細胞核酸酶作用的抵抗，從而提高血漿和組織的穩定性，以及改善與其靶標的結合親和力。為了提高imetelstat穿透細胞膜的能力，我們將寡核苷酸連接到一個脂質基團上。在無細胞檢測中，imetelstat的半數抑制濃度為3-9 nM。患者的單劑量藥代動力學顯示，暴露於伊美他汀的劑量依賴地增加，具有血漿半衰期，這是將伊美司他的濃度或數量減少一半所需的時間，從4-5小時不等。動物研究和臨牀試驗數據表明，伊美他汀在骨髓中的滯留時間較長，為0.19-0.51微米

患者在7.5 mg/kg劑量後41~45小時觀察。非臨牀研究也表明，與正常祖細胞相比，imetelstat對惡性前體細胞的克隆性增殖具有相對優先的抑制作用。出於這些原因，imetelstat已被研究為一種潛在的惡性疾病治療方法。

我們相信imetelstat是第一個進入臨牀開發的端粒酶抑制劑。我們完成的第一階段試驗評估了伊美司他的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學效果。我們建立了可耐受的劑量和給藥計劃，並在患者中實現了與動物模型中療效所需的目標暴露相一致的目標暴露。以耐受劑量靜脈注射伊美司坦後，端粒酶活性在正常骨髓造血細胞、惡性漿細胞、毛囊細胞和外周血單核細胞等不同類型的組織中均有明顯抑制。劑量限制性毒性包括血小板減少或血小板計數減少，以及中性粒細胞減少或中性粒細胞計數減少。

Imetelstat潛在的疾病修飾活性

我們認為，imetelstat可能具有抑制惡性幹細胞和前體細胞增殖的潛力，同時短暫地影響正常細胞。Imetelstat在ET患者中的2期試驗或ET試驗，以及在Mayo診所進行的關於Imetelstat在MF患者中的試點研究或試點研究的早期臨牀數據表明，imetelstat以相對選擇性的方式抑制被認為導致潛在疾病的惡性克隆的祖細胞，這表明了潛在的疾病修改活性。這些數據以兩篇不同的文章發表在2015年9月號的《新英格蘭醫學雜誌》.

臨牀發展

管線圖

低風險骨髓增生異常綜合徵(MDS)

MDS是一組血液疾病，惡性前體細胞的增殖在骨髓中產生多個惡性細胞克隆，導致包括紅細胞、白細胞和血小板在內的髓系細胞無序和無效的產生。在MDS中，骨髓和外周血細胞可能有異常或發育不良的細胞形態。MDS的臨牀特徵通常是嚴重貧血或低紅細胞計數和低血紅蛋白。此外，其他外周血細胞減少症，或低數量的白細胞和血小板，可能導致危及生命的感染和出血。高達30%的MDS病例轉化為AML，導致總體存活率較低。

MDS是最常見的髓系惡性腫瘤。據報道，美國約有6萬人患有MDS，每年約有1.6萬新病例報告

決策資源小組，MDS辛迪加報告2020、2021、2022。MDS主要是一種老年人疾病，確診時的中位年齡約為70歲。根據國際預後評分系統，大多數患者，大約70%，在診斷時屬於被認為是低風險的羣體，該系統通過考慮一些疾病因素的存在，如細胞減少和細胞遺傳學，將進展的相對風險和總體生存分配給AML。

慢性貧血是低風險MDS患者的主要臨牀問題。通常，這些患者接受ESA治療，如促紅細胞生成素或EPO。雖然ESA在大約50%的患者中提供了改善貧血的作用，但效果是暫時的，平均起效時間約為兩年。一旦ESA對患者無效，HMA和來那度胺已被用於改善貧血，但效果有限，例如報道的≥8周紅細胞輸注獨立性(RBC-TI)，在非Del5q低風險MDS患者中，阿扎替丁的發生率為17%，來那度胺的發生率為27%。2023年8月，Reblozyl或luspatercept被批准用於治療患有非常低到中等風險的MDS的成年患者的貧血，這些患者以前沒有使用過促紅細胞生成劑或ESA-NAIVE，這些患者可能需要定期輸血。2020年4月，luspatercept被批准用於ESA失敗的低風險MDS患者的一個子組-那些有環狀鐵粒母細胞的患者。這類患者約佔所有低風險MDS患者的15%至30%。大多數沒有環狀鐵粒母細胞的患者，或者對ESA或其他可用的藥物治療不再有效的患者，由於低血紅蛋白而變得依賴於紅細胞輸注。連續輸注紅細胞會導致血液和其他組織中鐵的水平升高，而這是人體無法正常消除的。鐵超載是一種潛在的危險狀況。已發表的對MDS患者的研究表明，定期輸血導致的鐵超載與較差的總體存活率和較高的急性髓細胞白血病發病風險有關。

低風險MDS的3期IMerge試驗

IMERGE是一項由兩部分組成的2/3期臨牀試驗，評估伊美司他(7.5 mg/kg劑量，每4周兩小時靜脈輸注)對輸血依賴型低風險MDS患者的療效，這些患者在接受ESA之前的治療後復發、難治性或不合格。為了符合IMERGE的資格，患者被要求依賴輸血，定義為在進入試驗前的16周內，在8周內至少需要4個單位的包裝紅細胞。

IMerge 3期是一項雙盲、2：1隨機、安慰劑對照的臨牀試驗，基於與美國和歐洲監管機構的討論，如果成功，旨在支持imetelstat在輸血依賴型低風險MDS中註冊。這項試驗納入了患有依賴輸血的低風險MDS的患者，這些患者復發、對ESA無效或不符合ESA的條件，以前沒有接受過去甲基化藥物、HMA或來那度胺的治療，並且是非Del(5q)。IMerge第三階段在北美、歐洲、中東和亞洲的17個國家和地區的118個醫療中心進行。

IMERGE 3期的主要療效終點是持續至少8周的紅細胞輸注獨立率，定義為自進入試驗以來的任何連續8周內未輸注任何紅細胞的患者的比例，或≥8周TI。IMerge 3期的關鍵次級終點包括RBC-TI持續至少24周的比率，或24周的TI，以及血液學改善紅系或HI-E的比率，即血紅蛋白在至少8周內比治療前水平上升至少1.5g/dL，或在8周內與以前的RBC輸注負擔相比減少至少4個單位的RBC輸注。其他次要終點包括RBC-TI的時間和持續時間；根據2006年國際工作組(IWG)的MDS標準，達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者的比例；需要輸注RBC的患者的比例和輸血負擔；需要使用髓系生長因子的患者的比例和劑量；使用幾種經過驗證的工具評估患者的生活質量變化；以及OS的評估和進展為AML的時間。

2023年1月，我們報告了IMerge 3期的正面結果。其他數據隨後在2023年6月的歐洲血液學會年會、2023年12月的美國血液學會年會和《柳葉刀》2023年12月，總結如下。

共有178名患者參加了IMERGE第三階段試驗，患者按2：1的比例隨機分為伊美司他(n=118)或安慰劑(n=60)，其中包括風險較低的多種MDS亞型和疾病負擔較高的患者。該試驗達到了≥8周TI率的主要終點和24周TI率的關鍵次要終點，顯示出與安慰劑相比，使用imetelstat的結果具有統計意義和臨牀意義，沒有新的安全信號，安全結果與之前的imetelstat臨牀試驗一致。

與安慰劑相比，使用imetelstat的TI的持久性和應答率顯著更高，總結如下：

此外，具有高度統計學意義(p

與安慰劑相比，接受伊美司他治療的患者輸注的紅細胞單位數量在統計上顯著減少，如下圖所示。

此外，如下表所示，在較低風險MDS亞型中，伊美司他與安慰劑相比，觀察到≥ 8周RBC-TI率具有統計學顯著性（p

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* Cochran Mantel Haenszel檢驗根據既往RBC輸血負荷（≤6個單位或>6個單位RBC/8周）和基線IPSS風險評分（低或中等-1）分層

支持伊美司他改善疾病潛力的臨牀和分子證據包括：伊美司他≥ 8周TI應答者的中位TI持續時間為1年，這些患者的血紅蛋白水平中位升高3.6 g/dL， >SF 3B 1、TET 2、DNMT 3A和ASXL 1突變的變異等位基因頻率降低50%，如下圖所示。

IMPERI 3期研究的安全性結果與既往在血液系統惡性腫瘤中進行的伊美司他臨牀試驗一致，未發現新的安全性信號。下表列出了伊美司他或安慰劑組≥10%患者發生的最常見非血液學毒性。伊美司他治療後肝功能檢查或LFT的3級升高持續時間較短（中位數

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*包括新冠肺炎、無症狀新冠肺炎、新冠肺炎肺炎

最常見的血液毒性如下表所示。

伊美特司坦組和安慰劑組之間細胞減少的臨牀後果很低且相似，如下表所示。

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*在3/4級血小板減少症的情況下，沒有發生≥3級出血事件；在伊美他汀組：2例4級消化道出血患者，無關並已緩解，1例3級血尿，無關且已緩解

+使用imetelstat：3例感染3/4級，中性粒細胞減少3/4；3例均為敗血癥，只有1例被認為與感染有關。

**發生在第33天，持續8天；被調查者評估為可能與imetelstat有關；患者隨後達到TI>40周，並在數據截止時仍在接受治療

此外，如下表所示，與安慰劑相比，伊美他汀組細胞減少的中位持續時間更短，在4周內達到≤2級的百分比高於安慰劑組。

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+18%的接受伊美司他治療的患者接受了1次血小板輸注的中位數；35%的患者接受了生長因子支持

*對經歷3/4級細胞減少症的患者進行分析。分辨率由返回到2級或更低級別確定

伊美司他的AEs可以通過改變劑量來管理。大多數導致劑量改變的不良反應是3-4級中性粒細胞減少或血小板減少，使用伊美司他治療的患者中有74%的患者因不良反應而改變了劑量。只有不到15%的患者因治療緊急不良反應(TEAE)而停止治療。由於TEAE導致的伊美司他停藥通常發生在治療的晚期(停藥前的中位時間為21.1周；範圍為2.3至44.0周)。

骨髓纖維化(MF)

MF是一種骨髓增生性腫瘤，是一種慢性血癌，骨髓中異常或惡性的前體細胞迅速增殖，導致瘢痕組織或纖維化形成。因此，骨髓中正常的血液產生受到損害，並可能轉移到其他器官，如脾和肝臟，這可能導致它們顯著增大。患有MF的患者可能存在循環中紅細胞、白細胞或血小板的異常低或高，以及血液或骨髓中未成熟細胞的異常高。MF患者還可能出現令人虛弱的體質症狀，如盜汗、疲勞、劇烈瘙癢或瘙癢、腹痛、發燒和骨痛。根據Decision Resources Group，利基和罕見疾病景觀與預測2020年的數據，美國約有13,000名MF患者，每年約有3,000例新病例報告。

根據2011年動態國際預後評分系統Plus的定義，大約70%的MF患者被歸類為中級或高風險疾病臨牀腫瘤學雜誌文章。目前，JAK抑制劑治療失敗或不再有效的患者沒有被批准進行藥物治療，MF患者在停用ruxolitinib後的中位生存期只有大約14-16個月，這是一個重要的未得到滿足的醫療需求。

IMpactMF：正在進行的復發/難治性MF的3期臨牀試驗

試行設計

IMpactMF是我們治療復發/難治性MF的3期臨牀試驗，是一項開放標籤的2：1隨機對照臨牀試驗，旨在評估Imetelstat(每三週兩小時以上靜脈滴注9.4 mg/kg)在大約320名患者中的療效。JAK抑制劑治療後復發或對JAK抑制劑無效的患者被定義為在使用JAK抑制劑治療至少六個月後出現脾反應或症狀反應不足，包括至少兩個月的最佳劑量JAK抑制劑。IMpactMF的最佳可用療法或BAT控制臂排除了JAK抑制劑的使用。關於IMpactMF的試驗設計，FDA敦促我們考慮增加第三個劑量臂，以評估較低的劑量和/或更頻繁的劑量計劃，這可能會通過確定毒性較低的方案和/或更有效的脾反應(試驗的次要終點之一)來提高計劃中的試驗的成功機會。根據IMBark的數據，我們認為測試較低劑量的方案可能會導致imetelstat治療組的中位OS較低，這是試驗的主要終點。我們認為，現有數據也表明，降低劑量不會導致臨牀上有意義的毒性降低。出於這些原因，我們決定不在試驗設計中增加第三個劑量臂，FDA也不反對我們建議的每三週9.4毫克/公斤的伊美司他劑量和時間表。我們的信念最終可能是錯誤的。因此，我們未能增加第三個給藥分支可能會導致無法保持FDA和類似國際監管機構的監管許可，可能會導致試驗失敗，或者可能會推遲、限制或阻止FDA或類似國際監管機構對複發性/難治性MF的imetelstat的上市批准。

IMpactMF的主要療效終點是OS。關鍵次要終點包括症狀緩解;脾臟緩解;無進展生存期;完全緩解、部分緩解或臨牀改善，如國際骨髓增生性腫瘤研究和治療工作組標準所定義;緩解持續時間;安全性;藥代動力學;和患者報告的結局。IMpactMF在北美、南美、歐洲、澳大利亞和亞洲都有分支機構。

IMpactMF的設計功效>85%，可檢測到死亡風險降低40%（風險比=0.60;單側α =0.025）。OS的最終分析計劃在計劃入組試驗的患者中超過50%死亡（稱為事件）後進行。OS中期分析預計α消耗約為0.01，計劃在最終分析的預計事件（死亡）總數約70%發生後進行。

IMpactMF的現狀

IMpactMF於2020年12月開放進行患者篩選和入組。截至2023年12月31日，我們已將所有180家選定的研究中心開放供患者入組，我們將繼續評估潛在的其他研究中心。2023年11月，試驗達到50%入組。根據我們對試驗入組和事件（死亡）發生率的計劃假設，我們預計IMpactMF的OS中期分析可能在2025年上半年進行，最終分析可能在2026年上半年進行。由於這些分析是事件驅動的，並且不確定實際入組率和事件率是否反映當前的計劃假設，因此可能會獲得結果

與目前預期的時間不同。在中期分析時，如果符合預先規定的統計學OS標準，則我們預計這些數據可能支持伊美司他在複發性/難治性MF中的註冊。根據方案規定的無效停止規則，如果在中期分析時不符合預先規定的OS標準，則試驗將繼續進行最終分析，預計將在大約一年後進行。

計劃中的一項或兩項分析的時間和成果取決於許多因素。此外，我們入組、開展和完成IMpactMF的能力取決於我們是否能夠獲得並保持監管機構和其他機構的相關許可，以入組、開展和完成試驗，以及我們籌集額外資金以完成試驗的能力。

在IMBark II期研究中觀察到的總生存期和潛在疾病改善活性的改善

IMbark II期臨牀試驗旨在評估複發性/難治性MF患者中伊美司他的兩種給藥方案（每三週靜脈輸注4.7 mg/kg或9.4 mg/kg）。IMbark的共同主要療效終點是脾臟緩解率，定義為通過成像評估脾臟體積減少至少35%的患者比例，以及症狀緩解率，定義為24周時總症狀評分減少至少50%的患者比例。關鍵次要終點為OS和安全性。

我們之前報道了來自IMBark 2期臨牀試驗的療效和安全性結果，包括研究高劑量組患者的中位OS為28.1個月，幾乎是醫學文獻中報道的中位OS 14-16個月的兩倍。為了評價這種潛在獲益，我們對IMbark中接受伊美司他9.4 mg/kg治療的患者的OS進行了事後分析，並與根據真實世界數據（或RWD）計算的OS進行了比較，這些數據是在Moffitt癌症中心收集的，用於停用魯索利替尼（一種JAK抑制劑）治療的患者，隨後接受BAT治療。為了比較IMbark數據和RWD，使用IMbark臨牀方案中定義的入選和排除標準指南（如血小板計數和脾臟大小），從真實世界數據集中確定了一個與IMbark患者密切匹配的隊列。兩種傾向評分分析方法的計算結果顯示，IMBark中接受伊美司他治療的患者的中位OS為30.7個月，是接受BAT治療的患者使用RWD的中位OS（12.0個月）的兩倍多。這些分析還顯示，與BAT治療患者相比，伊美司他治療患者的死亡風險降低65% - 67%。我們認為，這些分析表明，與RWD的密切匹配患者中的BAT相比，IMBark中接受伊美司他治療的複發性/難治性MF患者的OS可能更長。然而，RWD和我們的臨牀試驗數據之間的比較分析有幾個侷限性。例如，分析在治療組之間就常用協變量建立了平衡，但未考慮可能影響分析結果的未測量和未知協變量。潛在偏倚由以下因素引入，例如，分析中納入的患者選擇、匹配過程中的錯誤分類、樣本量小以及可能不代表真實治療患者人羣結局的估計值。出於這些和其他原因，應仔細和謹慎考慮此類比較分析和此類分析的任何結論，不應依賴於伊美司他治療複發性/難治性MF（包括IMpactMF）的任何當前或潛在未來臨牀試驗結果的證明性或預測性或指示性。

在IMbark，患者還經歷了其他積極的臨牀結果，包括症狀改善、脾縮小和骨髓纖維化改善。2020年6月，我們報告了IMbark的相關分析，結果顯示，症狀緩解、脾體積縮小和骨髓纖維化改善的患者有延長OS的趨勢，並呈劑量依賴關係。此外，在IMbark中觀察到的關鍵驅動因素突變的變異等位基因頻率的減少和骨髓纖維化的改善也與OS的改善有關。我們認為，imetelstat在改善骨髓纖維化、潛在的生存益處、摩貝以及與imbark的相關性方面提供了強有力的證據，證明瞭imetelstat改善疾病的潛力，我們相信這將imetelstat與目前批准的治療MF的方法區分開來。

在IMbark中觀察到的安全性結果與之前的伊美他他治療惡性血液病的臨牀試驗一致，沒有發現新的安全信號。在9.4 mg/kg的ARM中，可逆性和可控性的3/4級血小板減少症和中性粒細胞減少症分別為24/59例(41%)和19/59例(32%)，無顯著臨牀後果。1/59例(2%)出現3級發熱中性粒細胞減少症。3/59例(5%)出現3/4級出血。6/59例(10%)有3/4度感染。此外，在觀察到的3/4級細胞減少症中，超過70%的患者在4周內經實驗室評估降至2級或以下。

其他適應症

ImproveMF：治療前線骨髓纖維化(Frontline MF)的1期聯合臨牀試驗

IMproveMF是一項由兩部分組成的第一階段臨牀試驗，評估Imetelstat與Ruxolitinib聯合治療一線MF患者的療效。這項試驗的設計是使用貝葉斯最優間隔設計，以遞增的劑量序列測試不同劑量的伊美他汀，每個劑量組有固定的患者數量。只有在患者可以耐受之前的劑量時，才會升級到下一個更高劑量的手臂。IMproveMF第一部分的主要目標是確定推薦的劑量方案，以供進一步評估。預計將有多達20名患者參加IMproveMF的第一部分，即IMproveMF第一部分。第一名患者於2022年8月接受IMproveMF的劑量治療。

在確定了伊美司他和魯索利替尼聯合治療的可耐受劑量方案後，計劃進行IMproveMF第二部分，或IMproveMF第二部分，以評估該劑量方案的有效性和進一步評估該劑量方案的安全性。根據改進的MF第2部分，主要終點是安全性和症狀響應率，定義為患者達到>24周時總症狀評分下降50%。次要終點包括纖維化的變化；脾應答率，定義為患者達到>通過成像評估脾體積較基線減少35%；以及根據骨髓增生性腫瘤研究和治療國際工作組標準定義的完全緩解、部分緩解或臨牀改善的患者數量。預計將有多達20名患者參加IMproveMF第二部分。

2024年1月，IMproveMF的安全評估小組(SET)評估了登記在IMproveMF的第二批患者的患者數據。沒有發現劑量限制毒性，SET決定升級到第三劑量隊列，立即生效。

印象：研究人員領導的高危骨髓增生異常綜合徵(高危MDS)和急性髓系白血病(AML)的第二階段臨牀試驗

與德國、法國和澳大利亞的研究人員合作，我們正在支持IMPRESS，這是一項由研究人員領導的針對高危MDS患者和復發/難治AML患者的imetelstat研究，使用去甲基化藥物或HMA進行後處理。Impress研究中的第一名患者是在2023年6月服用的。

IMPRESS是一項開放標籤的單臂2期臨牀試驗，在三個臨牀地點進行。主要終點是根據2018年MDS國際工作組和歐洲白血病網絡針對AML的標準的總體應答率。次要終點包括安全性、反應持續時間、無進展存活率和總存活率。此外，在IMPRESS的結果出來之前，我們計劃支持一項名為端粒的研究人員領導的1/2期研究，用於復發/難治性AML，使用imetelstat和萬乃馨或阿扎替丁的聯合方法。

研究項目

臨牀前淋巴樣惡性血液病

學術研究數據表明，與正常健康細胞相比，某些淋巴血液系統惡性腫瘤具有更高的端粒酶活性和更短的端粒。因此，我們認為端粒酶抑制方法在這種疾病背景下可能會有用。

基於這一科學假設，我們與MD Anderson癌症中心啟動了一項臨牀前研究項目，以確定Imetelstat在淋巴系統血液系統惡性腫瘤中的潛在應用。這項研究的初步結果發表在血樣在2022年11月。基於早期的結果，我們計劃與MD Anderson癌症中心進一步合作，進行臨牀前研究，以評估伊美司他對淋巴系統惡性腫瘤的潛在治療效果。

新一代端粒酶抑制劑的發現

我們已經啟動了一項發現計劃，以確定先導化合物可能是下一代口服端粒酶抑制劑。如果我們已經確定的線索被優化，我們可能會進行臨牀前實驗，這些實驗可能會作為未來潛在的臨牀測試的基礎。發現研究是一個不確定和不可預測的過程。因此，這一發現努力的任何結果的時間和性質都很難預測。如果我們從這個發現計劃中優化先導化合物，我們預計屆時將提供我們努力的最新情況。

知識產權和排他性

知識產權，包括專利保護，對我們的業務非常重要。我們在美國和其他司法管轄區提交專利申請，我們還依靠商業祕密保護和合同安排來保護我們業務的各個方面。與可能尋求採用類似方法開發療法的競爭對手相比，具有適當權利要求覆蓋範圍的可執行專利可以提供優勢，因此imetelstat未來的商業成功，以及我們未來的成功，將在一定程度上取決於我們的知識產權戰略。

我們的知識產權戰略包括早期開發一項技術，如imetelstat，然後圍繞產品機會進行幾輪日益集中的創新，包括確定和定義特定的候選產品及其用途、製造工藝、產品配方以及治療和管理方法。這一過程的結果是，正在開發的產品往往受到幾個專利申請家族的保護，這些專利申請在開發過程中的不同時間提交，涵蓋產品的不同方面。因此，較早提交的寬泛技術專利通常會在涵蓋後期開發的專利之前到期，例如產品配方和治療和給藥方法，因此一種產品的專利到期可能會跨越數年。根據可獲得專利保護的範圍，專利覆蓋範圍也可能因國家而異。在某些國家，也有機會延長某一產品的專利覆蓋範圍，這進一步增加了專利有效期的確定的複雜性。

我們可能會不時地監控與我們業務相關的第三方在全球範圍內提交的專利申請。根據這一監測，我們可以確定一項行動是否適合保護我們的商業利益。這類行動可以包括酌情談判專利許可、對專利提出異議、對專利提出授權後審查請求或提出對專利申請或已發佈專利的幹擾聲明請求。

本節提供的資料應結合本年度報告表格10-K第一部分第1A項“風險因素”中題為“與保護我們的知識產權有關的風險”一節加以審查。

Imetelstat

我們擁有imetelstat的全球權利。我們在美國、歐洲和其他國家擁有與imetelstat相關的專利。物質構成專利通常提供最具實質性的覆蓋面，因此可能傳達競爭優勢。由於imetelstat仍在開發中，後續的創新和相關的專利申請可能會在較晚的到期日提供額外的專利覆蓋範圍。對海外專利申請的審查通常落後於美國的審查，特別是在案件首先在美國提起的情況下。在一些國家，可能會因涉及imetelstat的權利要求而獲得某些專利的專利期延長，這可能會進一步延長專利期。

我們已經在美國、歐洲和其他國家頒發了專利，提供到2033年與imetelstat治療MF和MDS有關的專利覆蓋範圍。我們還在美國、歐洲和其他國家擁有涵蓋imetelstat物質組成的專利。

在美國，我們的物質組成專利覆蓋範圍延長至2025年12月，我們的MDS和MF治療方法專利權將於2033年3月到期。根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（修訂版）或《哈奇-韋克斯曼法案》的規定，在收到藥品批准後，可能會延長專利期限（如有），以延長我們在美國的物質組成專利或MDS治療方法專利的專利期限。

在歐洲和其他國家，我們的物質組成專利覆蓋範圍將於2024年9月到期，我們的MDS和MF治療方法專利權將於2033年11月到期。我們在每個歐洲專利公約成員國的專利之一可能有資格根據歐洲理事會（EC）第469/2009號法規或歐洲SPC法規允許的補充保護證書（SPC）延長專利期限，例如我們的MDS治療方法專利。我們與伊美司他有關的專利權還包括用於藥物生產過程的試劑、治療方法和試劑盒權利要求，其中某些專利權與其他實體共同擁有。

如果伊美司他的監管批准發生在專利到期後，我們可能無法獲得該到期專利的任何專利期限延長，我們的專利權範圍將受到限制。此外，如果我們尋求延長專利期限，我們可能不會獲得任何此類專利期限延長和/或此類專利期限延長的適用期限可能少於五年。此外，在包括美國在內的一些國家，在這樣的專利期限擴展下的權利要求的保護範圍（如果有的話）不擴展到權利要求的全部範圍，

僅限於經批准的產品組成。因此，如果我們在2024年上半年獲得美國對低風險MDS中imetelstat的藥物產品批准，我們可能會將我們在美國的產品成分索賠期限最長延長五年至2030年12月，這還有待美國專利商標局(USPTO)的批准。如果我們沒有收到針對imetelstat的美國物質成分專利的專利期延長，我們的美國物質成分專利將於2025年12月到期。如果我們在2025年上半年獲得歐洲對低風險MDS中imetelstat的藥物產品批准，我們可能會將我們在EEA治療MDS方法的專利最長延長五年，從2033年11月延長到2038年11月，這取決於歐洲專利局的批准。由於我們預計不會在2024年9月之前獲得市場批准並提交SPC申請，因此我們的歐洲物質成分專利將在歐洲經濟區(EEA)國家到期，我們必須依賴監管排他性和我們的治療方法專利。如果我們沒有足夠的專利期來保護imetelstat，我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來將受到實質性的不利影響，這可能會導致我們停止運營。

自2018年9月28日與Janssen Biotech，Inc.或Janssen簽訂的許可和合作協議或之前的合作協議終止之日起，我們重新獲得了imetelstat的全球權利，並繼續自行開發imetelstat。根據先行合作協議的終止條款，我們擁有根據先行合作協議開發的獨家全球知識產權許可，用於進一步開發imetelstat，而對Janssen沒有任何與該許可相關的經濟義務。Janssen已將其根據優先合作協議開發的某些知識產權轉讓給我們。我們現在負責維護、起訴和起訴我們擁有的所有imetelstat知識產權的費用。

市場排他性與孤兒藥品指定

一種藥物要有資格被FDA指定為孤兒藥物，該藥物和疾病或狀況都必須符合《孤兒藥物法案》(ODA)和FDA實施條例中規定的某些標準。孤兒藥物指定是由FDA的孤兒藥物產品辦公室授予的，目的是支持針對在美國影響少於20萬人的服務不足或罕見疾病和患者羣體的藥物開發，或者，如果在美國，如果疾病或狀況每年影響超過20萬人，如果沒有合理的預期，開發和製造藥物的成本將從美國的銷售中收回。孤兒藥物指定使藥物贊助商有資格獲得官方發展援助的各種發展激勵，包括，如果獲得監管批准，具有七年市場排他性的潛力，但有某些有限的例外，以及合格臨牀測試的某些税收抵免。已獲得孤兒藥物指定的處方藥產品的營銷申請不受處方藥使用費的限制，除非申請包括除罕見疾病或藥物被授予孤兒藥物指定條件外的其他疾病或狀況的適應症。授予孤兒藥物稱號不會改變獲得上市批准的標準監管要求和程序。藥物的安全性和有效性必須通過充分和良好的對照研究來確定。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

2015年6月和2015年12月，FDA分別批准imetelstat用於治療MF和MDS的孤兒藥物指定。

在美國，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，在藥物產品獲得批准後，新的化學實體有權獲得四年的數據獨佔性和一年的市場獨佔性，對於第一個獲得批准的藥物，授予總共五年的獨佔性或NCE獨佔性。因此，如果我們在2024年上半年獲得低風險MDS中imetelstat的藥物產品批准，我們預計在2029年上半年之前，我們將根據哈奇-瓦克斯曼法案獲得低風險MDS的獨家經營權。此外，根據1983年的《孤兒藥品法》，孤兒藥物的指定在藥物產品批准後的七年內授予指定適應症的市場排他性。因此，如果我們在2024年上半年獲得imetelstat在美國用於低風險MDS的imetelstat的藥品批准，我們預計在2031年上半年之前，我們可能會根據1982年的《孤兒藥品法》在美國獲得市場獨家經營權。

此外，根據2012年FDA《安全與創新法案》，美國可能會將兒科藥物延長6個月，延長至NCE專營期、孤兒藥物專有期和專利期延長中任何一項下可用的最長展期或專有期。

在歐洲，歐盟委員會指定的孤兒藥物為公司開發和銷售治療威脅生命或慢性衰弱的疾病的療法提供了監管和財政激勵，在歐洲聯盟或歐盟，這種疾病的影響不超過每10,000人中就有5人，而且沒有令人滿意的治療方法。在歐盟，孤兒藥物指定也使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或

免除費用，以及在產品開發階段獲得EMA的協議援助，並直接進入集中授權程序。此外，在藥品批准後，將授予十年的市場排他性，這意味着歐盟通常不會批准另一種後來用於相同治療適應症的類似藥物的上市授權申請。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明該產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

2015年12月和2020年7月，EMA分別批准imetelstat用於治療MF和MDS的孤兒藥物指定。

在歐洲，根據歐洲聯盟數據獨佔性指令2004/27/EC，在藥品批准後，新的醫藥產品有權獲得八年的數據獨佔性和兩年的市場獨佔性，這賦予了第一個被批准的適應症總共十年的獨佔性。因此，如果我們在2025年上半年獲得歐洲對低風險MDS的imetelstat的藥物產品批准，我們預計將獲得總計10年的低風險MDS的獨家經營權，直到2035年上半年。另外，根據歐盟第141/2000號孤兒藥物條例(EC)，孤兒藥物的指定在每種孤兒疾病適應症的藥物產品獲得批准後的十年內授予市場獨佔權。因此，如果我們在2025年上半年獲得歐洲對低風險MDS中imetelstat的藥品批准，並維持孤兒藥物指定，我們預計在2035年上半年之前，我們可能會在歐洲獲得低風險MDS中imetelstat的市場獨家經營權。此外，如果我們履行與歐洲藥品管理局達成的兒科調查計劃，根據歐洲兒科法規，這種市場獨家經營權可能會再延長兩年，這可能使我們能夠在歐洲獲得低風險MDS的imetelstat額外兩年的市場獨家經營權，直到2037年上半年。此外，如果我們在歐洲獲得用於治療復發/難治性MF的imetelstat的藥物產品批准，並且我們保持孤兒藥物名稱，我們預計在藥物產品批准後，我們可能在歐洲獲得針對復發/難治性MF的十年獨家經營權。

快速通道指定

快速通道指定提供了與FDA審查人員頻繁互動的機會，以及在滿足相關標準的情況下獲得優先審查和滾動審查的資格。快速通道指定的目的是促進和加快制定和審查NDA，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的醫療需求。然而，快速通道指定並不意味着加快臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不能確保imetelstat獲得上市批准或在任何特定時間框架內獲得批准。此外，如果FDA認為來自imetelstat臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回Fast Track指定。

2017年10月，FDA批准imetelstat快速治療因低風險MDS而導致的輸血依賴性貧血的成人患者，這些患者沒有缺失5q染色體異常，也稱為非del(5q)，並且對紅細胞生成刺激劑或ESA的治療無效或耐藥(即處於IMerge階段3的治療人羣)。

2019年9月，FDA授予imetelstat快速通道稱號，用於治療在JAK抑制劑治療後病情復發或對JAK抑制劑治療無效的中間-2或高危MF成人患者(即IMpactMF中的治療人羣)。

發牌

我們沒有實質性的許可協議。我們擁有imetelstat的全球權利，它是在Geron發現和開發的。

製造業

生產imetelstat藥物產品的典型步驟序列包括以下關鍵成分：

自2018年9月以來，我們已聘請第三方合同製造商，並重新建立了我們自己的製造供應鏈，以生產和供應額外數量的伊美司他，以滿足當前和未來潛在臨牀試驗和潛在商業用途的適用監管標準。

我們無法直接控制第三方人員或運營。這些第三方合同生產商和/或我們可能依賴的生產和/或供應伊美司他的任何其他第三方通常根據主供應協議逐個提案完成其服務，並且可能需要進行大量投資以實現足夠的產能增加和成本降低，並實施成功進行3期臨牀試驗和商業化生產所需的監管和合規標準。這些第三方合同製造商和/或我們可能依賴於生產和/或供應伊美司他的任何其他第三方可能無法實現此類產能增加、成本降低或監管和合規標準，即使他們做到了，這些成就也可能不是以商業上合理的成本實現的。我們負責與任何第三方合同生產商就伊美司他建立任何長期承諾或商業供應協議。本節提供的信息應在本年度報告表10-K第I部分第1A項“風險因素”下標題為“與伊美司他生產相關的風險”的章節中進行審查。

競爭

製藥業和生物技術業的特點是競爭激烈，技術發展迅速，高度重視專利產品。雖然我們相信我們專有的寡核苷酸化學;與imetelstat，端粒和端粒酶相關的生物學機制的經驗;迄今為止的臨牀數據表明imetelstat治療的潛在疾病修飾活性;以及圍繞骨髓惡性血液病潛在治療開發的知識和專業知識為我們提供了競爭優勢，我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括主要製藥公司，專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。如果獲得批准，Imetelstat將與目前存在的、正在開發的或將來將開發的其他產品和療法競爭，其中一些我們目前可能還不知道。

低風險MDS的競爭

目前治療低風險MDS的標準治療是使用ESA來解決患者的慢性貧血。一旦ESA不再有效，通常會進行連續輸血，由於鐵過載，這可能會對其他器官造成損害，導致生存期縮短。此外，使用其他最佳可用療法對患者沒有持久影響。

在較低風險MDS中，IMPERI 3期的陽性頂線結果描述了可能有意義和持久的輸血獨立性、MDS患者亞型間的活性以及伊美司他治療可實現的潛在疾病改善活性。我們認為，與目前批准的產品以及目前正在臨牀開發的研究藥物相比，這些關鍵特徵是差異化因素。

如果批准用於治療低風險MDS的商業銷售，imetelstat將與許多現有療法競爭，包括ESA和其他適用於貧血的造血生長因子;免疫調節劑，如Revlimid，（來那度胺），由Celgene Corporation，或Celgene，Bristol Myers Squibb Company，或BMS公司提供;低甲基化劑，例如Celgene和通用阿扎胞苷製造商的Vidaza（阿扎胞苷）; Otsuka America Pharmaceutical，Inc.的Dacogen（地西他濱）。和美國的其他製造商以及歐盟的Janssen; Astex Pharmaceuticals，Inc.的Inqovi（地西他濱和西達尿苷的口服組合），或Astex;和Reblozyl（luspatercept），TGF-β抑制劑，由Acceleron Pharma，Inc.，或Acceleron（被Merck & Co.收購，Inc.，或默克，於2021年11月），與Celgene合作。2023年8月，BMS宣佈，luspatercept也被批准用於治療可能需要定期輸注RBC的極低至中危MDS的ESA初治成人患者的貧血。

目前在低風險MDS中處於3期開發的其他療法，其中一些可能比伊美司他更早獲得監管批准，包括roxadustat，一種缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，由FibroGen，Inc.生產; Onureg（口服氮雜胞苷），由BMS生產;和Hengqu（het），一種口服非肽血小板生成素受體激動劑，由江蘇恆瑞製藥有限公司生產，公司

此外，還有多項針對低風險MDS開發的其他藥物的1期和2期臨牀試驗，包括但不限於：Lixte Biotechnology Holdings，Inc.的LB-100，一種PP 2A抑制劑; H3 B-8800，剪接體抑制劑，H3 Biomedicine，Inc.; KER-050，一種TGF-β抑制劑，Keros Therapeutics，Inc.，或Keros Therapeutics; TP-0184，

ALK2或ACVR1激酶，由Sumitomo Dainippon Pharma Oncology，Inc.；JAK2抑制劑，ilgiatinib(NS-018)，由日本新屋株式會社的美國子公司NS Pharma，Inc.或NS Pharma或NS Pharma；較低劑量的ASTX727，地西他濱和西達珠利定的口服制劑，ASTX727，由ASTEX公司；ASTX030，阿扎替丁和西達珠利定的口服制劑，由Astex公司；R289，白介素受體相關激酶1和4的口服抑制劑，或IRAK1/4，由Rigel製藥公司；BMS公司的帕曲西普和來那度胺的聯合治療方案；Roxadustat，由FibroGen Inc.與luspatercept的聯合治療，由BMS公司；以及Humax-IL8(BMS-986253)，抗IL-8的單抗，由BMS和etavopivat，由諾和諾德公司的Forma治療公司，口服小分子紅細胞丙酮酸激酶激活劑，Canakinumab，白介素受體拮抗劑，諾華製藥，以及AG946，下一代丙酮酸激酶-R激活劑，由Agios製藥公司。

復發/難治性多發性骨髓瘤的競爭

目前治療中間-2或高危MF的標準是使用JAK抑制劑來解決患者的症狀。一旦JAK抑制劑失效或不再有效，就會使用各種最好的治療方法，因為沒有針對這一患者羣體的批准治療，而且中位數OS是在停用目前使用的主要JAK抑制劑後14至16個月。

在中級-2或高危復發/難治性MF中，來自IMBark的數據表明，使用imetelstat治療具有潛在的疾病修改活性，以及在OS方面潛在的有意義的改善，這在與現實世界的數據比較中得到了支持。

如果被批准用於治療MF，imetelstat將與目前批准的JAK抑制劑展開競爭：Incell Corporation或Incell的Jakafi(Ruxolitinib)和Celgene的Inrebic(Fedratinib)，以及CTI Biophma Corp.於2022年2月批准用於治療血小板計數低於50×109/L和OJJAARA的中高危原發或繼發性骨髓纖維化的激酶抑制劑Vonjo(帕利替尼)，或2023年9月批准用於治療包括原發性或繼發性MF(紅細胞增多症和原發性血小板減少症)在內的中高危MF的激酶抑制劑莫洛替尼。在患有貧血的成年人中，由葛蘭素史克或葛蘭素史克。其他治療MF的方法包括：用於治療脾腫大、白細胞增多、血小板增多和體質症狀的羥基尿素；用於治療脾腫大和共存的細胞減少症的脾切除和脾照射；化療；以及聚乙二醇化幹擾素。治療MF相關性貧血的藥物包括ESA、雄激素、達那唑、皮質類固醇、沙利度胺和來那度胺。

目前在MF的第三階段開發的其他療法，其中一些可能比imetelstat更早獲得監管部門的批准，包括GSK的JAK抑制劑Moelotinib；GSK的BET抑制劑Moelotinib加AZD5153；MorPhoSys AG的BET抑制劑pelabresb(CPI-0610)；AbbVie，Inc.的BCLXL、BCL-2和BCLW抑制劑Navitoclax；以及Incell的PI3K Delta抑制劑paraclisib。目前正在研究中的其他治療MF的方法未來可能與imetelstat競爭，包括由F.Hoffmann-La Roche有限公司開發的抗纖維化抗體luspatercept；F.Hoffmann-La Roche，Ltd.的抗纖維化抗體RG6354；諾華公司的LCL-161；Kartos Treateutics公司的MDM2抑制劑KRT-232；Galecto Biotech公司的GB2064，LOXL2抑制劑；Actuate Treeutics公司的elralusib(9-ING-41)；KaryHarm治療公司的核出口抑制物XPOVIO(Selexor)。Telios Pharma，Inc.的口服酪氨酸酶抑制劑TL-895；IMG-7289，LSD1的抑制劑，Imago Biosciences，Inc.；BCL-2/BCL-XL雙重抑制劑APG-1252，Ascentage Pharma公司的APG-1252；NS Pharma公司的JAK2抑制劑ilgiatinib(NS-018)；Disk Management Inc.的DISC-0974，針對血凝蛋白(HJV)的單抗；Ker-050與ruxolitinib的組合，Keros治療公司；CK0804，異基因T調節細胞抑制劑，由Cellenkos，Incell公司與Incell合作；TP-3654，PKink抑制劑，Sumitomo Pharma Co.，Ltd.；一種突變的CALR疫苗，一種基於多肽的疫苗，來自西奈山的伊坎醫學院。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都可能比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在獲得FDA和其他監管機構對治療的批准和將這些治療商業化方面擁有更多的經驗。我們認為，imetelstat的商業成功取決於一系列因素，包括：產品功效和安全性；產品管理方法；製造成本；監管同意的時間和範圍；承保和報銷狀況；價格；仿製藥競爭水平；以及我們的專利地位。

較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。我們預計，隨着新公司探索治療髓系血液病的方法，未來的競爭將會加劇，這可能會顯著影響伊美司他的商業可行性。學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織也可以進行研究，尋求專利保護，並就

類似於伊美他他的產品的研究、臨牀開發和營銷。這些公司和機構在招聘和留住合格的開發和管理人員以及獲得與imetelstat計劃相輔相成的技術方面與我們競爭。

如上所述，競爭對手可能會開發出比imetelstat更具商業價值或更實惠的產品，或者比我們使用imetelstat更早實現專利保護或產品商業化。競爭對手已經開發或正在開發具有或未來可能與imetelstat競爭的技術。其中一些產品可能具有完全不同的方法或方法，以實現類似或優於imetelstat所展示的治療效果。競爭對手可能會開發比imetelstat更安全、更有效或成本更低的產品，或者更方便地給患者使用，因此對imetelstat構成嚴重的競爭威脅。此外，競爭對手的產品價格可能低於我們確定的imetelstat可接受的價格，可能會獲得更好的第三方付款人覆蓋範圍和/或報銷，或者可能比imetelstat更具成本效益。競爭對手的這種競爭產品或活動可能會使imetelstat過時，這可能會導致我們停止任何imetelstat的進一步開發或未來的商業化，這將嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來，並可能導致我們停止運營。

政府監管

美國和其他國家政府當局的監管是影響imetelstat的開發、製造和未來潛在營銷的一個重要因素。Imetelstat在商業化之前需要得到監管部門的監管批准。特別是，潛在的人類治療產品，如imetelstat，必須經過嚴格的臨牀前和臨牀測試，以及歐洲和其他國家的FDA和類似監管機構的其他批准程序。聯邦和州一級的各種政府法規也管理或影響與此類產品及其營銷有關的測試、製造、安全、標籤、儲存、進口、出口、分銷、銷售和記錄保存。獲得這些批准以及隨後遵守適當的法規和條例的過程需要花費大量的時間和金錢，而且不能保證批准會得到批准。此外，遵守有關個人信息和信息安全的政府法規需要花費大量的時間和財力。本節提供的資料應結合本年度報告表格10-K第一部分第1A項“風險因素”下題為“與Imetelstat的開發有關的風險”和“與Imetelstat的監管批准和商業化有關的風險”一節加以審查。

美國食品和藥物管理局監管審批程序

在開始涉及人類的臨牀試驗之前，新藥物的臨牀前測試通常在實驗室的動物身上進行，以評估候選產品的潛在療效和安全性。這些試驗的結果作為研究新藥(IND)申請的一部分提交給FDA，該申請必須在開始人體臨牀試驗之前生效。FDA可以在任何時候將IND置於臨牀擱置狀態，這將阻止在IND下進行臨牀試驗，直到IND贊助商解決了安全問題或問題，使FDA滿意。

通常，臨牀評估涉及一個耗時且昂貴的三階段試驗過程。在第一階段，臨牀試驗是在少數健康志願者或患有特定疾病的患者中進行的，以評估安全性和評估藥物在體內的分佈和新陳代謝模式。在第二階段，對患有某種疾病的患者進行臨牀試驗，以確定初步療效、最佳劑量和安全的擴展證據。2期試驗可以將研究治療與對照臂進行比較，也可以不進行比較。如果使用，比較器通常包括標準護理治療。來自第二階段臨牀試驗的安全性和有效性數據，即使是有利的，可能也不會為進入第三階段臨牀試驗提供足夠的理由。在第三階段，對患有目標疾病的患者進行大規模、多中心的對比試驗，以提供足夠的數據來證明FDA要求的有效性和安全性。FDA密切監測臨牀試驗三個階段的每個階段的進展，並可酌情重新評估、更改、暫停或終止試驗。人體臨牀試驗必須在機構審查委員會的監督下進行，以保護人體受試者，並遵守良好臨牀實踐或GCP法規和適用法律。候選藥品的生產必須符合現行良好生產規範或cGMP以及適用法律的要求，即生產、包裝和貼標籤。

藥物的臨牀前和臨牀測試結果以及完整的生產信息以保密協議的形式提交給FDA，供其在開始商業銷售之前進行審查和批准。提交保密協議需要向FDA支付大量使用費，在某些情況下可以免除。在對NDA提交的迴應中，FDA可能會批准該藥物的商業化，強制

對其使用和標籤的適應症的限制，包括以風險評估和緩解策略的形式，或者可以出具完整的回覆信。即使保密協議獲得批准，其贊助商也必須遵守持續和普遍的監管合規要求。

歐盟和其他監管審批程序

在美國以外的地區啟動臨牀試驗之前，必須提交臨牀試驗申請，並由進行試驗的國家/地區管理臨牀試驗的適當監管機構進行審查。無論是否已獲得FDA批准或批准，在歐盟和其他國家銷售產品之前，都必須獲得歐盟和其他國家可比監管機構的批准。主管監管機構可自行提出要求，並可拒絕批准，或在批准之前要求提供額外的數據，即使相關產品已獲得FDA或其他當局的批准或批准。與FDA一樣，歐盟和其他發達國家的監管機構對藥品的審批過程也很漫長。在特定國家獲得批准的過程各不相同，但通常遵循與FDA批准所述的相似的程序。在歐洲，歐洲藥品管理局(EMA)和歐洲人用專利藥品委員會(CHMP)為歐盟成員國提供了一種機制，以交流有關產品許可的所有方面的信息。歐盟已經建立了醫療產品評估的EMA，有一個集中的程序，對孤兒和腫瘤產品是強制性的，並授予在所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。

欺詐和濫用以及透明度法律和法規

我們還可能受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外監管和強制執行。這些額外的規定可能會影響我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排。此類法律包括但不限於州和聯邦賄賂/反回扣法、虛假申報法、隱私和數據安全法以及醫療保健專業人員支付透明法。

聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何旨在誘導業務推薦的報酬，包括購買、訂購或租賃根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare、Medicaid TRICARE和退伍軍人健康管理局)可能支付的任何商品、設施、物品或服務，都是非法的。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是為了誘導轉介，就違反了反回扣法規。經《保健和教育和解法案》修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》，除其他外，《平價醫療法案》(ACA)等修訂了聯邦《反回扣條例》的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反的具體意圖即可實施違規。

聯邦民事和刑事虛假索賠和虛假陳述法，包括聯邦民事虛假索賠法及其舉報人或魁擔允許個人代表政府提起訴訟以執行民事虛假索賠法案的條款，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向包括Medicare和Medicaid在內的聯邦計劃提交或導致提交虛假或欺詐性的或未如聲稱的那樣提供的項目或服務的索賠，以供支付或批准。根據這些法律，如果實體被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息、在標籤外促銷產品或提供醫療上不必要的服務或項目而“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則實體可能被追究責任。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠也可能提起刑事訴訟。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，規定了刑事和民事責任，其中包括明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

HIPAA經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂後，對受法律約束的實體，如健康計劃、醫療保健信息交換所和為其提供涉及個人可識別健康信息的服務的特定醫療保健提供者及其業務夥伴及其分包商，施加了保護個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告的義務，包括強制性合同條款。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向美國聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、以及與醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益相關的信息。

類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。此外，我們可能會受到國家和外國法律的約束，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和某些行業合規指南文件。此外，我們可能受制於州和外國法律，要求藥品製造商或其他製藥公司報告與向醫生、其他醫療保健提供者和醫療保健實體支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息，以及州、外國和當地法律，要求註冊藥品銷售代表；州和外國法律，要求報告與藥品定價有關的信息；管理個人信息(包括密鑰編碼數據和健康信息)隱私和安全的州、聯邦和外國法律，包括歐盟的一般數據保護條例，或歐盟GDPR，其中許多法律在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化。

如果我們的業務被發現違反了上述或任何其他可能適用於我們的醫療監管法律，我們可能會受到重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

數據隱私和安全

在正常的業務過程中，我們可能會處理個人或敏感數據。因此，我們正在或可能受到許多數據隱私和安全義務的約束，包括與數據隱私和安全相關的聯邦、州、地方和外國法律、法規、指導方針和行業標準。確保我們目前和未來的業務安排符合適用的數據隱私和數據安全法律法規的努力將涉及大量成本。例如，外國數據隱私和安全法律(包括但不限於歐盟GDPR和英國GDPR)對受這些法律約束的實體規定了嚴格、重大和複雜的合規義務。例如，歐盟GDPR對數據當事人同意實施了更高和更程序化的標準，要求實施和維護個人數據的技術和組織保障措施，要求向相關監管機構發出違反數據的通知，並要求在某些情況下在英國和/或歐盟任命代表。外國隱私法，如歐盟GDPR，也對將個人數據轉移到適用司法管轄區之外實施了嚴格的規則。此外，歐盟GDPR規定了對違規行為的重大處罰(如對個人數據處理的限制或禁止)和鉅額罰款，包括可能被處以高達2000萬歐元或違規公司全球年收入4%的罰款，兩者以金額較大者為準。此外，我們預計美國將繼續有新的擬議數據隱私和安全法律、法規和行業標準。例如，2018年加州消費者隱私法案(CCPA)對承保業務施加了許多義務。儘管CCPA豁免了某些數據(例如在臨牀試驗中處理的某些數據)，但CCPA在適用於我們的業務和運營的範圍內，可能會增加我們的合規成本和與個人數據相關的潛在責任

我們保持對加州居民的關注。 CCPA規定了對數據泄露行為的民事處罰和私人訴權，其中可能包括裁決法定損害賠償。未能或被認為未能遵守所有適用的義務可能會導致執法行動、罰款、訴訟和其他後果。請參閲標題為我們受到嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟(包括集體訴訟)和大規模仲裁；罰款和處罰；我們業務運營的中斷；聲譽損害；收入和利潤損失；以及其他不利的業務影響。在本年度報告表格10-K第I部分的“風險因素”項下，查閲有關我們可能受其約束的法律和法規的更多信息，以及與這些法律和法規相關的對我們業務的風險。

承保和報銷

任何獲得監管部門批准的候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，imetelstat的銷售如果被批准用於商業銷售，將在一定程度上取決於第三方付款人為imetelstat提供保險的程度和建立足夠的補償水平。

在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種產品是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學期刊的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容產品，也不是實驗產品，也不是研究產品。第三方付款人也可以要求在報銷我們的治療之前完成或失敗某些系列的治療。關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品和醫療服務的成本效益，同時質疑其安全性和有效性。這樣的付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定藥物產品，也被稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明除獲得FDA批准所需的費用外，伊美司他的醫療必要性和成本效益。儘管如此，imetelstat可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。此外，確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的程序可以與確定藥品價格或確定這種付款人將為藥品支付的償還率的程序分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險，因為在美國，第三方付款人之間沒有統一的保險和報銷政策。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在imetelstat的投資的適當回報。即使第三方付款人覆蓋特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。承保政策和第三方付款人報銷費率可能會發生變化。因此，即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。任何產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不承保產品都可能減少對該產品的需求，並對未來的銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查、總統行政命令以及聯邦和州立法活動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，

HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以推進這些原則。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年通貨膨脹率降低法案》，使之成為法律，其中包括：(I)指示衞生和公眾服務部就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥品和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥品和生物製品的協商的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)對聯邦醫療保險B部分或聯邦醫療保險D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。作為對拜登政府2022年10月行政命令的迴應，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。此外，在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了立法和監管提案，以控制醫療成本，以及提高質量和擴大准入。例如，2010年3月，ACA簽署成為法律，其中包括一些對生物製藥行業重要的條款。ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對imetelstat可能收取的價格造成額外的下行壓力。目前尚不清楚任何此類醫療改革措施將如何影響製藥業。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月頒佈了《2011年預算控制法》，除其他外，設立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。赤字削減聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，從2013年4月1日開始生效，由於隨後對法規的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。此外，2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對包括醫院和影像中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付。最近，美國政府加強了審查，以控制不斷上漲的醫療成本。

關於我們的執行官員的信息

下表列出了截至2024年1月31日關於我們的執行幹事和其他管理層成員的某些信息：

John A. Scarlett，醫學博士自2011年9月起擔任董事首席執行官及首席執行官，自2012年1月起出任董事董事長，並於2018年12月獲委任為董事局主席。2016年6月至2022年6月，斯嘉麗博士擔任生物製藥公司CytomX Treateutics，Inc.的董事成員，該公司專注於開發用於癌症治療的抗體療法。從2015年2月到2021年8月被生物製藥公司Amyrt Pharma plc收購之前，他也是Chiasma，Inc.的董事成員。Chiasma，Inc.是一家專注於將可注射藥物轉化為口服藥物的生物製藥公司。在加入Geron之前，斯嘉麗博士從2009年2月開始擔任私人持股的腫瘤學生物製藥公司Proteolix，Inc.的首席執行官兼董事會成員總裁，直到2009年11月被腫瘤學生物製藥公司Onyx PharmPharmticals，Inc.收購。從2002年2月到2008年10月被伊普森收購為止，斯嘉麗博士一直擔任內分泌學生物製藥公司特西卡公司的首席執行官和董事會成員，並在2002年2月至2007年2月擔任該公司的總裁。1993年3月至2001年5月，斯嘉麗博士擔任總裁和首席執行官的人口普查藥物開發公司。1995年，他與他人共同創立了Covance Biotech Services，Inc.，這是一家簽約生物製藥製造公司，從成立到2000年一直擔任該公司的董事會成員。1991年至1993年，斯嘉麗博士領導北美臨牀開發中心，並在諾和諾德製藥公司擔任醫學和科學事務高級副總裁。諾和諾德製藥公司是諾和諾德製藥公司的全資子公司。斯嘉麗博士在厄勒姆學院獲得化學學士學位，在芝加哥大學普利茲克醫學院獲得醫學博士學位。

米歇爾·羅伯遜自2023年9月起擔任我們的執行副總裁總裁，首席財務官兼財務主管。在加入Geron之前，她曾在2020年1月至2023年5月期間擔任CRISPR基因組編輯公司Editas Medicine，Inc.的首席財務官兼財務主管。在此之前，她在2018年至2020年擔任Momenta製藥公司的首席財務官，當時Momenta被強生收購。在加入Momenta之前，Robertson女士擔任過多個不斷增加的商業財務職務，包括2015年至2016年從Baxter International Inc.剝離出來的Baxalta Inc.腫瘤學財務副總裁總裁；2012年至2015年Ironwood PharmPharmticals，Inc.財務規劃與分析及運營卓越主管；以及Genzyme Corporation(被賽諾菲收購)的各種財務和商業運營職務。她目前還擔任上市生物製藥公司Verastem，Inc.的董事會成員和審計委員會主席。羅伯遜女士擁有本特利大學的金融學士學位和會計與管理學士學位。

Faye Feller，醫學博士自2022年7月起擔任我們的常務副主任總裁，首席醫療官。此前，她自2019年4月加入Geron以來，一直擔任我們的臨牀開發部副總裁。在這一角色中，Feller博士在Geron的3期臨牀試驗的設計和執行中發揮了戰略作用，作為Geron和我們的臨牀研究人員之間的主要醫學聯絡點，並領導了數據準備工作，供數據監測委員會進行評估。在加入Geron之前，Feller博士是全球製藥公司Janssen Research and Development，LLC(Janssen)的高級董事高級研究員，並在2015年2月至2019年3月期間擔任Janssen早期和晚期開發資產的多項臨牀試驗的複合帶頭人和研究責任醫生。在加入Janssen之前，Feller博士在2013年7月至2015年2月期間在紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心的白血病部門擔任講師。她從紐約獲得了學士學位。

大學畢業，西奈山醫學院醫學博士。她在西奈山醫院完成了內科住院醫師資格，並在紀念斯隆·凱特琳癌症中心完成了腫瘤學研究員學位。

Andrew J. Grethlein博士自2019年1月起擔任我們的執行副總裁首席運營官總裁。在此之前，他曾在2014年7月至2019年1月擔任我們的執行副總裁總裁，負責開發和技術運營。他於2012年9月加入傑龍，擔任執行副總裁總裁，負責技術運營。在加入Geron之前，Grethlein博士於2010年1月至2012年9月在生物製藥公司Inspiration BiopPharmticals擔任執行副總裁總裁兼首席運營官。2008年10月至2010年1月，Grethlein博士在全球專業製藥公司益普森擔任生物技術和血液學投資組合管理團隊負責人高級副總裁。他在益普森的職責包括規劃和執行血液治療領域的產品和產品組合開發的全球戰略。2003年至2008年，Grethlein博士在以內分泌學為導向的生物製藥公司Tercica，Inc.擔任製藥運營部門的高級副總裁，他是負責公司戰略、業務規劃和公司運營的高級管理團隊成員，負責所有制造和質量職能。在加入Tercica之前，Grethlein博士於1997年至2003年在生物技術公司Elan Corporation擔任過多個職位，包括南舊金山製藥業務部門的高級董事。從1995年到1997年，Grethlein博士在雅典娜神經科學公司擔任生物製品開發和製造經理。在此之前，他曾在密歇根生物技術研究所擔任過多個工程職位，該研究所是一家非營利性技術研究和商業發展公司。Grethlein博士在西蒙洛克早期學院獲得文科碩士學位，在貝茨學院獲得生物學學士學位，在密歇根州立大學獲得化學工程碩士和博士學位。

阿尼爾·卡普爾自2019年12月起擔任我們的執行副總裁總裁、企業戰略和首席商務官。在加入Geron之前，Kapur先生於2018年2月至2019年11月擔任臨牀階段生物製藥公司Actdium PharmPharmticals，Inc.的首席商務官。2016年10月至2018年2月，卡普爾先生在全球生物製藥公司百時美施貴寶公司擔任副總裁總裁，負責全球腫瘤商業化的早期資產、生物標記和外部創新。從2015年11月至2016年7月被Shire plc收購之前，卡普爾先生在生物製藥公司Baxalta，Inc.新成立的腫瘤學部門擔任商業和投資組合戰略全球主管總裁副主任。在加入Baxalta之前，Kapur先生在強生(Janssen)的揚森製藥公司任職的15年中，擔任過營銷和銷售領導職務，職責越來越大。作為楊森全球商業戰略組織血液學特許經營部商業主管總裁副主管，他領導了商業戰略的制定和執行，並推出了市場開發、後期開發和早期流水線資產(包括imetelstat)的計劃。在楊森任職期間，卡普爾最受認可的成就之一是成功地在全球推出了兩種變革性的重磅炸彈血液腫瘤藥物Imbrovica和Darzalex。卡普爾自2022年10月以來一直擔任處於發展階段的生物製藥公司Verastem，Inc.的董事會成員。卡普爾先生擁有印度比拉理工學院的工程學士學位、路易斯安那理工大學的工業工程碩士學位和杜克大學福庫商學院的工商管理碩士學位。

Scott A.塞繆爾先生自2023年8月起擔任我司常務副主任、首席法務官兼祕書總裁。在加入Geron之前，Samuels先生在2023年3月至5月期間擔任Prilenia Treateutics，Inc.的首席法務官和首席合規官，Prilenia Treateutics，Inc.是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於減緩神經退行性疾病和神經發育障礙的進展。在此之前，他於2017年5月至2022年7月擔任百濟神州有限公司總法律顧問高級副總裁，在那裏他建立了一支龐大的全球法律和合規團隊，監督了三種內部開發的藥物產品在美國、歐洲和中國的推出以及全球醫療合規計劃的開發，並領導了與安進、諾華製藥和Celgene(現為百時美施貴寶)的關鍵戰略交易。在加入百濟神州之前，塞繆爾先生在ARIAD製藥公司擔任助理總法律顧問和代理總法律顧問，負責公司的法律事務，包括美國證券交易委員會合規和公司治理，以及在ARIAD被武田收購之前的主要許可和分銷協議。塞繆爾還在明茨律師事務所、萊文律師事務所、科恩律師事務所、費里斯律師事務所、格洛夫斯基律師事務所和頗受尊敬的全國性律師事務所Popeo，P.C.從事企業和生命科學業務，從事了17年的法律工作。塞繆爾先生在康奈爾大學獲得哲學學士學位，在喬治梅森大學法學院獲得法學博士學位。

Melissa A.凱利·貝爾斯自2021年12月以來，一直擔任我們的執行副總裁總裁、業務運營和首席聯盟官。在此之前，她於2019年1月至2021年12月擔任我們的執行副總裁總裁，於2019年1月至2021年12月擔任首席商務官，於2014年2月至2019年1月擔任業務發展及投資組合及聯盟管理部門的執行副總裁總裁，並於2012年9月至2014年2月擔任我們的投資組合及聯盟管理部門的高級副總裁。Behars女士於1998年11月加入Geron，擔任董事

企業發展。從那時起，她還擔任過多個管理職位，包括研發技術部總經理、企業發展部總裁副經理、腫瘤科治療開發部高級副總裁和戰略投資組合管理部高級副總裁。從1990年到1998年，Behars女士在生物技術研究和開發公司Genetics Institute，Inc.工作，最初擔任助理財務主管，然後擔任董事臨牀前運營助理，負責臨牀前開發職能的所有業務開發、監管和項目管理活動。貝爾斯女士擁有波士頓學院的學士學位和巴布森學院的工商管理碩士學位。

愛德華·E·科瓦爾自2021年12月起擔任我司執行副總裁、首席商務官總裁。從2020年到2021年，他曾擔任ZebiAI Treeutics的首席商務官，這是一家從X-Chem，Inc.剝離出來的公司，目的是發現和開發基於新型機器學習技術的先進藥物發現計劃，直到2021年4月被臨牀階段精確藥物公司Relay Treateutics，Inc.收購。在剝離ZebiAI之前，從2013年到2020年，他在藥物發現公司X-Chem，Inc.擔任企業發展部高級副總裁，在那裏他完成了與跨國製藥公司的多筆交易，項目涉及腫瘤學、血液學/腫瘤學、炎症、傳染病和罕見疾病。從2012年到2015年，科瓦爾先生擔任獨立的企業和業務發展顧問，為多傢俬營和上市生物科技公司提供合作和籌資方面的建議。科瓦爾先生1992年至2012年的製藥經驗包括在諾華製藥公司(諾華製藥公司)、默克公司(製藥公司)和CHIRON公司(製藥公司)擔任的業務和公司發展、戰略規劃、聯盟管理和財務評估和分析方面的職務，在那裏他完成了談判，並執行和管理了多個戰略企業夥伴關係和聯盟。科瓦爾擁有理學碩士學位。倫斯勒理工學院獲得工程學學士學位，麻省理工學院斯隆管理學院獲得工商管理碩士學位。

香農·T·奧達姆自2024年1月起擔任本報首席人民官高級副總裁。此前，她自2019年6月加入Geron以來，一直擔任我們的人力資源部副總裁。在加入傑龍之前，奧達姆女士曾在臨牀階段的生物技術公司BioElectron Technology Corp.擔任人力資源部副總裁總裁，在那裏她通過精簡組織設計架構創建並執行了統一的願景，設計了領導力發展計劃以推動未來增長所需的技能，並領導並執行了人力資源運營。2017年5月至2018年7月，在2019年被PTC治療公司收購之前。在此之前，奧達姆曾在2007年至2017年期間在跨國專業服務公司普華永道擔任多個人力資本職位。在普華永道任職期間，奧達姆女士曾擔任硅谷多元化和包容性主管、審計人力資源主管以及普華永道卓越教練中心的高管教練。奧達姆女士擁有加州州立大學弗雷斯諾分校的犯罪學學士學位，舊金山大學的組織發展碩士學位，以及哈德遜教練學院的高管教練證書。

人力資本

企業價值觀

培育和維護強大、健康的文化是一個關鍵的戰略重點。我們的企業價值觀是真實、負責、卓越、正直和尊重，我們致力於建立支持這些價值觀的企業文化。這些價值觀反映了我們是誰，以及我們的員工與彼此、我們的合作伙伴和我們的股東互動的方式，是指導我們做出決定、管理我們內部和外部關係的基本原則，並闡明瞭我們的立場和我們是誰。這些價值觀決定了我們交互、工作和溝通的方式，我們如何解決衝突，以及最終我們如何努力使Geron成功。我們是真實的，有真誠和真實的善意互動。我們是負責任的，對我們的行為負責，包括決策，以及它們對Geron的影響。我們是優秀的，有着堅持不懈的高標準。我們有誠信，要求我們的員工在任何情況下都要有道德的行為，並要求其他人也是如此。我們鼓勵員工踐行我們的核心價值觀，並與希望加入我們團隊的潛在候選人討論我們的核心價值觀。我們相信，這是幫助我們的文化保持強大和獨特的重要一步。

我們優秀的專業團隊是我們公司的基礎，併為我們的患者取得歷史和未來的成就提供動力。我們認為員工的智力資本是我們業務的重要推動力，也是我們未來機會的關鍵。截至2023年12月31日，我們有141名全職員工。我們的員工中有20人擁有博士學位，63人擁有其他高級學位。在目前的員工總數中，67名員工從事或直接支持我們的研發活動，74名員工從事商業、醫療事務、業務發展、法律、財務、人力資源、信息技術和行政管理。每一位員工都在推動我們的目標和影響我們全面實現開發和商業化imetelstat的目標的進程中發揮着至關重要的作用。

除了我們的員工基礎外，我們已經並預計將繼續與在臨牀科學、生物統計學、臨牀運營、藥物警戒、質量、製造和監管事務等多個領域具有經驗的藥物開發專業人員、臨牀醫生、律師和監管專家簽訂諮詢協議。截至2023年12月31日，我們約有122名顧問。

為了成功完成我們的使命，我們必須吸引、招聘、留住、培養和激勵支持我們的業務和運營所需的合格的臨牀、非臨牀、科學、製造、監管、管理和其他人員。作為一家在舊金山灣區和新澤西州北部設有辦事處的生物技術公司，我們在競爭激烈的行業和地理位置上為員工人才而運作。2023年，我們進行了廣泛的招聘工作，以尋找和麪試一批有才華的、多樣化的候選人，並通過顯著擴大員工基礎來增強我們的能力。我們增加了46名員工，其中23人是我們商業團隊的一部分，如果獲得批准，預計將在實施我們的imetelstat商業化計劃中發揮關鍵作用。我們維護着一個全面的衡量標準，包括招聘效率、多樣性、公平和包容性指標、員工敬業度分數、總獎勵基準、內部培訓的參與率和滿意度分數、離職率和離職面試結果，以指導我們的人力資本管理工作。

我們相信，通過培育我們的工作場所文化、提供有競爭力的薪酬和福利計劃以及支持員工職業發展和相關管理培訓，我們在競爭激烈的勞動力市場吸引高技能和有才華的員工的能力得到增強。為此，我們繼續投入資源和精力，成為一名理想的僱主--吸引和吸引具有創新精神、好奇心、上進心、勤奮、合作以及最高誠信和道德的個人。這裏介紹了我們在這一領域的一些主要努力以及對我們人力資本資產的總體管理。

薪酬和福利

我們的薪酬理念是提供在我們爭奪人才的生物技術和製藥行業具有競爭力的薪酬和福利。我們密切監控我們的薪酬計劃，並每年對其進行審查，為我們的所有員工提供我們認為具有競爭力的薪酬與健康、福利和退休福利的組合。我們為所有員工提供的薪酬方案包括具有市場競爭力的基本工資、有資格獲得年度績效獎金和股權補助。年度現金紅利機會和股權薪酬佔總薪酬的百分比根據責任水平而增加。任何實際的獎金支付都是基於個人業績和公司業績的組合。根據計劃條款和條件，所有正式身份的全職員工都有資格參加我們的綜合福利計劃。計劃選擇包括醫療、牙科、視力、人壽保險、靈活的支出賬户、短期和長期殘疾保險、具有酌情匹配僱主繳費的401(K)退休儲蓄計劃，以及員工股票購買計劃。我們還為正式身份的全職員工提供慷慨的休假計劃，包括假期、病假、假期和某些生活事件的帶薪假期。

每年，我們都會按職位和級別對我們的薪酬進行詳細審查，並進行必要的調整，以確保我們繼續提供有競爭力的薪酬。與加州的薪酬透明法(SB 1162)一起，從2023年1月1日開始，我們已經公佈了加州所有職位公告的薪酬範圍，並尋求遵守其他州的薪酬披露要求。

多元化、包容性與企業文化

我們重視工作場所的多樣性，包括個人背景、視角、經驗和其他特徵的多樣性，如性別、性別認同、種族、性取向、年齡和代表性不足的社區--這不僅是因為這是正確的做法，而且因為我們相信這樣做可以增強我們的企業文化，是我們長期成功的關鍵。截至2023年12月31日，我們擔任管理職務的員工中約有56%是女性，執行管理層中約有48%是女性，副總裁及以上。

在2023年期間，我們進一步發展了我們的混合勞動力計劃，提供了各種虛擬和麪對面的協作機會，如領導力培訓和教練資源。自2021年以來，我們利用以同行為中心的員工認可計劃，使員工能夠倡導我們的工作場所文化和價值觀，並促進對同行的直接讚揚。此外，我們還實施了一項獎勵計劃，使經理們能夠表彰表現出色的員工。

此外，我們以開放的文化為榮，尊重同事，重視員工的健康和福祉，並促進職業發展。我們通過各種方式支持員工的成長和發展，包括團體培訓、個人指導和指導、出席會議和退還學費。我們的管理層每年進行員工敬業度調查，並就人力資本管理主題向董事會提交報告，包括企業文化、多元化、公平和包容性、員工發展和留住，以及薪酬和福利。同樣，我們的董事會定期就與這些事項有關的重要決策提供意見，包括與員工薪酬和福利、人才保留和發展有關的決策。

溝通和參與

我們認為，使我們有別於其他公司的部分原因是我們的文化，特別是我們對提供及時和透明的溝通以及創造強烈的歸屬感和包容性的關注。2023年，在經歷了近三年的新冠肺炎疫情後，我們能夠重新參與定期的辦公室內會議和互動，以及辦公室內培訓和發展機會，以鼓勵跨職能的團隊建設和協作，我們的許多團隊在此期間舉行集體午餐和晚餐。我們舉辦了夏季競賽，鼓勵員工分享夏季旅行經驗和特殊活動，建立融洽的關係並加強員工關係，我們還舉辦組織和團隊特定的假日活動，以促進員工之間的聯繫。我們通過每季度召開一次全體員工會議、每半個月向員工發送時事通訊、在我們的內聯網和外向型社交媒體網站(如LinkedIn)上發佈社交媒體帖子，以及與我們的首席執行官和其他高級管理層成員定期聊天，與員工分享信息和新聞。我們每年都會對員工進行調查，以衡量他們對公司的敬業度。儘管我們在新冠肺炎疫情中面臨挑戰，但在過去三年中，我們的員工敬業度得分保持相對穩定。這些調查每年都提供豐富的反饋，幫助我們繼續發展我們的文化，並使Geron成為一個很好的工作場所。

健康、健康和安全

除了新冠肺炎疫情期間與健康和安全相關的具體支持外，我們還繼續開展其他促進員工整體健康和健康的活動，包括某些健康成本的報銷、員工援助計劃的外部支持以及心理健康服務，其中包括為員工及其家屬(包括高中和大學年齡的孩子)提供治療和/或指導。

我們的任何員工都不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。

公司和可用信息

Geron公司於1990年11月28日在特拉華州註冊成立。Geron UK Limited於2021年9月29日在英國註冊成立。Geron荷蘭公司於2023年2月17日在荷蘭註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州福斯特市94404號Suit250，Hillsdale Blvd.919E.，電話號碼是650473 7700。我們的網站地址是http://www.geron.com.

我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或以電子方式提交Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)第13(A)或15(D)節或交易法提交或提交的這些報告的修正案。

在我們向美國證券交易委員會提交或提供這些報告後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們網站“投資者與媒體”頁面上的“美國證券交易委員會備案”選項卡免費提供這些報告的副本。

本公司網站包含或可通過本公司網站訪問的信息不會納入本年度報告(Form 10-K)或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件中，也不會成為本報告的一部分，對本公司網站的任何提及僅是非主動的文字參考。

第1A項。RISK因素

我們在一個動態和快速變化的環境中運營，其中包含許多風險和不確定因素，這些風險和不確定性可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中包含的所有其他信息。我們的業務面臨重大風險和不確定性，以下描述的風險和不確定性可能不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能嚴重損害我們的業務、財務狀況或經營結果。如果這些風險或不確定性發生，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到影響，我們普通股的市場價格可能會下降，您可能會失去對我們普通股的全部或部分投資。

與開發亞美他汀類藥物有關的風險

我們未來的成功完全取決於我們唯一的候選產品伊美司他，我們無法確定我們是否能夠繼續開發伊美司他或將伊美司他推進到後續的臨牀試驗中，或者我們是否能夠及時獲得監管機構的批准或將伊美司他商業化。

Imetelstat是我們唯一的候選產品，我們完全依賴於它的成功。我們開發imetelstat並將其商業化的能力受到重大風險和不確定性的影響，其中包括我們以下方面的能力：

如果我們無法成功實現這些目標並克服我們在伊美司他的研究、開發、生產和潛在商業化過程中可能遇到的其他挑戰，我們可能被迫放棄伊美司他的開發和/或計劃商業化，這將嚴重損害我們的業務、前景和我們籌集額外資本的能力，並可能導致我們停止運營。

我們的伊美司他臨牀試驗可能因各種原因而中斷、延遲、終止或放棄，這可能對我們的財務業績、業務和業務前景以及伊美司他的未來產生嚴重不利影響。

我們的臨牀試驗的開展和完成可能因各種原因而中斷、延遲或放棄，包括與以下相關的臨牀試驗失敗、暫停、終止或延遲：

任何這些事件的失敗或延遲可能會對我們進行或完成我們或我們的研究者正在進行的臨牀試驗，或開始、進行和完成未來潛在的伊美司他臨牀試驗的能力產生不利影響，這可能會增加開發成本，或中斷、進一步延遲或停止我們對伊美司他的開發或潛在商業化，其中任何一項都可能對我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來產生嚴重不利影響。

伊美司他可能導致或已歸因於不良或非預期副作用或其他不良事件，可能進一步延遲或阻止伊美司他臨牀試驗的開始和/或完成，延遲或阻止其監管批准，或限制其商業潛力。

Imetelstat可能會導致或已將其歸因於不良或意外副作用或其他影響其安全性或有效性的不良事件，這些副作用或不良事件可能會中斷、進一步推遲或暫停imetelstat當前或潛在的未來臨牀試驗，以及我們擴大的Access計劃。在這方面，在先前和正在進行的臨牀試驗中觀察到的不良事件和劑量限制毒性包括：

如果imetelstat或我們的Expanded Access計劃的任何臨牀試驗中的患者出現類似或更嚴重的不良事件，或新的或不尋常的不良事件，或者FDA或其他類似的國際監管機構確定imetelstat臨牀試驗中的療效和安全性數據不足以支持患者繼續接受治療，則FDA或其他類似的國際監管機構可能會像2014年3月發生的那樣，暫停一種或多種用於imetelstat的IND的臨牀應用。如果發生這種情況，imetelstat的一項或多項臨牀試驗以及任何潛在的商業化努力都將顯著延遲或可能終止，這可能會導致我們停止運營。例如，我們知道在我們的IMpactMF臨牀試驗中有一例患者患有與潛在的進行性骨髓衰竭相關的骨髓纖維化，他死於發熱性中性粒細胞減少症、肺出血和雙側肺炎，在報道時，研究人員與imetelstat有關。如果我們、FDA或類似的國際監管機構在任何臨牀試驗中確定imetelstat的此類毒性或其他安全問題，導致不可接受的益處-風險概況，則：

此外，臨牀試驗根據其性質檢驗了潛在治療方法在潛在未來患者羣體樣本中的效果。因此，目前和未來使用imetelstat進行的臨牀試驗可能不會揭示使用imetelstat治療的患者可能經歷的所有可能的不良事件。由於正在進行的臨牀試驗和我們的擴大准入計劃中的其餘患者繼續接受imetelstat治療，可能會觀察到其他或更嚴重的毒性或安全問題，將繼續評估imetelstat的益處-風險概況，包括肝毒性、嚴重紅細胞減少症、致命出血伴或不伴任何相關的血小板減少症、患者受傷或死亡的風險。

這些事件的發生可能會中斷、進一步推遲或停止任何開發，從而影響或阻止imetelstat潛在的監管批准和商業化，以及增加開發imetelstat的成本，這將對我們的運營結果、財務狀況和籌集額外資本的能力、業務前景和imetelstat的未來產生嚴重的不利影響，任何這些都可能導致我們停止運營。

我們從之前的非臨牀研究和臨牀試驗中披露的結果和數據可能不能預測在以後的臨牀試驗中是否成功，我們不能向您保證，任何正在進行的或未來的imetelstat臨牀試驗將導致類似的結果和數據，從而有可能使我們獲得任何監管批准。

臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的監管批准，而試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前或在試驗完成後的審批過程中才會變得明顯。被認為適合於監管批准的臨牀試驗設計包括足夠大的樣本量，具有適當的統計能力，以及適當的偏差控制，以允許對結果進行有意義的解釋。較小樣本量的imetelstat臨牀試驗的初步結果可能會受到治療對少數人的影響的不成比例的影響，這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力，使樣本量較小的臨牀試驗的試驗結果比患者數量較多的試驗更不可靠。因此，在未來的任何臨牀試驗中，imetelstat是否會取得統計上的顯著效果可能不那麼確定。

此外，在非臨牀試驗和早期臨牀試驗中的成功，包括第二階段臨牀試驗，如IMbark，不能確保後來的臨牀試驗將會成功，也不能預測最終的臨牀試驗結果。此外，儘管我們在2023年1月報告了IMerge第三階段的正面結果，但這並不能確保imetelstat的任何其他臨牀試驗將取得成功。儘管通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得了進展，但imetelstat的後期臨牀試驗可能無法顯示出可接受的益處-風險概況。生物製藥行業的許多公司在後來的臨牀試驗中經常遭受重大挫折，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中取得了有希望的結果。

一般來説，患者人數更多或治療時間更長的3期臨牀試驗可能無法複製在早期臨牀試驗中觀察到的療效和安全性結果，如IMpactMF，如果這種情況發生在IMpactMF中，這將對imetelstat未來的發展前景產生不利影響，從而影響imetelstat在復發/難治性MF中的潛在商業化，這將對我們的運營結果、財務狀況和籌集額外資本的能力、業務前景和imetelstat的未來產生嚴重的不利影響，任何這些都可能導致我們停止運營。

此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。在某些情況下，由於許多因素，imetelstat的不同臨牀試驗之間可能存在顯著的差異，包括試驗方案中規定的試驗程序的變化，患者羣體的大小和類型的差異，以及劑量方案的變化和遵守。例如，儘管發表在2021年9月刊的《血液學年鑑》上的IMbark數據與緊密匹配的真實世界數據(RWD)的統計分析表明，與使用緊密匹配的患者RWD的BAT相比，使用imetelstat治療的復發/難治性MF患者的總體存活率可能更高，但RWD和我們的臨牀試驗數據之間的這種比較分析有幾個侷限性。例如，分析在處理組之間建立了關於常用協變量的平衡，但沒有考慮可能影響分析結果的未測量和未知協變量。潛在的偏差是由因素引起的，這些因素包括，例如，分析中包括的患者的選擇，匹配過程中的錯誤分類，小樣本大小，以及可能不代表真正接受治療的患者羣體的結果的估計。如果在當前或潛在的未來imetelstat臨牀試驗中未能取得支持積極效益-風險狀況的結果，將中斷、進一步推遲或停止任何開發，並因此阻止潛在的監管批准和imetelstat的商業化，這將對我們的運營結果、財務狀況和籌集額外資本的能力、業務前景和imetelstat的未來產生嚴重的不利影響。

此外，初步數據是以對當時可獲得的數據的初步分析為基礎的，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的調查結果和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。來自當前或潛在未來臨牀試驗的額外或最新的安全性和有效性數據可能會導致利益-風險情況，這不證明在特定患者羣體中繼續開發和/或潛在的監管批准是合理的，或者根本沒有理由。IMpactMF報告的任何數據都可能與IMbark之前報告的數據大不相同，也可能不那麼積極。因此，報告的數據應該仔細和謹慎地考慮，而不是依賴於作為未來臨牀結果的指示。這樣的額外數據可能會導致較低的

收益-風險情況比最初預期的要好，這可能會阻礙IMpactMF、IMproveMF或Impress的潛在成功，或者導致我們完全放棄imetelstat的進一步開發。

最重要的結果和數據可能與同一研究的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。此外，隨着處於IMerge 3期的其餘患者在試驗的延長階段繼續接受治療和隨訪，並評估較長期的結果，這些更多和更成熟的數據可能會以不利的方式改變imetelstat的益處-風險狀況，包括總體存活率。與初步、中期或營收數據相比，未來業績中的重大不利差異可能會嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來，包括imetelstat的潛在商業化，並可能導致我們停止運營。

我們依靠第三方來進行我們目前和未來潛在的伊美司他臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或滿足預期的最後期限，我們可能無法繼續開發，獲得監管批准或商業化imetelstat。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。因此，我們依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO、服務提供商、供應商、供應商和顧問來進行imetelstat的臨牀試驗。我們與第三方簽約執行我們目前和未來可能進行的imetelstat臨牀試驗或由研究人員贊助的試驗，這些第三方在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着關鍵作用。然而，這些第三方不是我們的員工，除了合同職責和義務外，我們控制他們的業績或他們投入imetelstat的資源的數量或時間的能力有限。例如，我們保留了CRO來支持我們的imetelstat臨牀開發活動，如果我們的CRO未能履行其合同義務，或者與我們的CRO就其業績質量或其他事項發生糾紛，可能會進一步推遲或停止我們的imetelstat臨牀開發活動。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。在某些情況下，這些第三方可以在沒有原因的情況下立即發出書面通知而終止與我們的協議。

儘管我們依賴第三方進行imetelstat臨牀試驗，但我們仍有責任確保每一項臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律進行。此外，FDA和類似的國際監管機構要求我們遵守GCP關於進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的規定和標準，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並保護參與臨牀試驗的患者的權利、完整性和機密性，包括充分了解潛在的風險。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的國際監管機構可能會要求我們在批准任何監管批准申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP或其他適用法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的GMP法規生產的imetelstat進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將進一步推遲任何監管批准的過程。我們遵守這些法規和標準的能力可能取決於第三方的活動，如果他們未能按照合同義務和法律要求履行職責，我們的imetelstat的開發可能會中斷、進一步推遲或停止。如上所述，我們或第三方的任何失敗都將對我們的運營結果、財務狀況和籌集額外資本的能力、業務前景和imetelstat的未來產生嚴重的不利影響，包括imetelstat的潛在商業化，任何這些都可能導致我們停止運營。

此外，臨牀試驗的執行以及隨後產生的數據的彙編和分析，包括對IMpactMF的中期和最終分析，需要各方之間的協調。為了有效和高效地履行這些職能，這些各方必須相互溝通和協調。如果第三方獲取、彙編或分析的臨牀數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的臨牀試驗方案、GCP或GMP要求或任何其他原因而受到影響，我們可能需要與替代第三方達成新的安排，這將導致延遲，並且可能是困難、昂貴或不可能的。

更換或增加CRO、調查人員、供應商和其他第三方涉及額外的成本和延誤，因為與新的CRO敲定合同和他們開始工作所需的時間很長。儘管我們謹慎地管理與CRO、調查人員、供應商和其他第三方的關係，但我們和任何

儘管如此，這些第三方在未來可能會遇到挑戰或延誤，這可能會對我們的業務、業務前景和imetelstat的未來產生實質性和不利的影響。

此外，我們臨牀試驗的某些主要研究者不時擔任我們的科學顧問或諮詢師，並就此類服務收取報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究者之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了試驗的進行。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗機構生成的數據的完整性，並可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA批准或拒絕任何申請，並可能最終導致伊美司他的批准被拒絕。

我們不控制當前或未來任何潛在的以藥物為主導的臨牀試驗的開展，這些試驗的數據可能顯示與伊美司他相關的邊際療效和/或臨牀相關安全性問題，導致不利的獲益-風險評估，可能對我們正在進行的臨牀試驗、我們的伊美司他開發項目整體和/或伊美司他的批准前景產生重大不利影響。

我們不控制製藥商主導的臨牀試驗、IMpress或任何潛在的未來製藥商主導的試驗的設計或管理，也不控制進行這些臨牀試驗所需的任何IND或國際等同申請的提交、批准或維護。此外，我們無法控制任何此類藥物主導的臨牀試驗數據的時間和報告。延遲及時完成或報告任何潛在的未來藥物主導的臨牀試驗的數據可能會對我們進一步開發imetelstat或將imetelstat推進到後續臨牀試驗的能力產生重大不利影響。

與公司申辦的臨牀試驗相比，研究者主導的臨牀試驗可能在不太嚴格的臨牀標準下進行。因此，監管機構可能會密切審查從這些藥物主導的臨牀試驗中收集的數據。此外，任何以藥物為主導的臨牀試驗都可能顯示出邊際療效和/或臨牀相關安全性問題，這可能會延遲、限制或排除伊美司他在任何適應症（包括低風險MDS）中的進一步臨牀開發或上市批准。如果任何以藥物為主導的臨牀試驗的結果引起了關於伊美司他的安全性或其他問題，監管機構可能會質疑此類以藥物為主導的臨牀試驗的結果，或質疑我們任何臨牀試驗的結果。如2014年3月所發生的情況，未來以藥物為主導的臨牀試驗產生的安全性問題可能導致FDA或其他類似國際監管機構對伊美司他IND進行部分或全部臨牀擱置，這將進一步延遲或阻止我們推進伊美司他的進一步臨牀開發，將延遲或阻止伊美司他的任何上市批准，並可能導致我們停止伊美司他的開發，任何一種情況都將嚴重損害我們的業務和前景，包括伊美司他的潛在商業化，並可能導致我們停止運營。

Imetelstat的監管批准和商業化相關風險

我們無法獲得和維持監管機構的許可和批准，以繼續伊美司他的臨牀開發和潛在的商業化，這將嚴重影響伊美司他的未來價值，以及我們的業務和業務前景，並可能導致我們停止運營。

美國的聯邦、州和地方政府以及其他國家的政府都有管理藥物研發的重要法規，可能會阻止我們成功進行開發工作或潛在的商業化imetelstat。延遲獲得或未能保持監管許可和批准，或限制此類許可或批准的範圍，可能：

任何此類事件的發生都將嚴重損害我們的業務、業務前景，包括imetelstat的任何潛在商業化，以及imetelstat的未來價值，並可能導致我們停止運營。

如果我們無法獲得監管部門對imetelstat的批准併成功將其商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

無論是在美國還是在其他國家，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果獲得批准，可能需要很多年才能獲得批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。在大量正在開發的藥物中，只有一小部分完成了監管審批程序併成功商業化。此外，漫長的審查過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致Imetelstat在低風險MDS、復發/難治性MF或任何其他適應症中延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，這將嚴重損害我們的業務、業務前景，包括imetelstat的潛在商業化，以及imetelstat的未來價值，並可能導致我們停止運營。

要獲得上市批准，需要向監管機構提交每個治療適應症的大量非臨牀和臨牀數據和支持信息，以確定令監管機構滿意的候選產品的安全性和有效性，以及有關產品製造過程的信息，以及監管機構通過在美國提交保密協議和在歐洲提交MAA對製造設施進行的任何檢查。儘管FDA已經接受了我們用於治療低風險MDS成人患者輸血依賴貧血的NDA作為標準審查，這些患者對ESA沒有反應或失去反應或不符合ESA的資格，而且EMA已經針對相同的建議適應症驗證了我們的Imetelstat的MAA，但不能保證我們將及時或根本不能獲得FDA或歐盟委員會的監管批准，將imetelstat商業化。此外，由於非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，包括FDA和EMA在內的監管機構可能不同意我們對數據的解釋，並可能需要額外的臨牀測試和/或已完成的臨牀或非臨牀試驗的進一步分析，然後我們才能獲得監管部門的批准並開始將imetelstat商業化，如果有的話，其中任何一項都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。例如，在預期的FDA腫瘤學藥物諮詢委員會會議上，FDA將公佈對我們的數據的審查，這可能與我們對數據的解釋有實質性的不同。此外，許多贊助商在諮詢委員會的討論和投票過程中經歷了股價的波動，儘管FDA沒有義務遵循諮詢委員會的意見。

此外，在IMerge階段3，我們將最後一位患者入選後的隨訪期從15個月縮短到12個月，以使初步分析的臨牀截止日期更早。儘管我們在2023年1月報告了IMerge第三階段的陽性頂線結果，但我們決定縮短最後一名患者入選後的隨訪期，可能會導致在12個月的臨牀截止日期被排除在初步分析之外後可能發生的進一步臨牀反應。將這些未來數據排除在初步分析之外可能會降低總體療效結果，包括輸液獨立性的持久性，否則可能會推遲、限制或阻止FDA或類似的國際監管機構在低風險MDS中上市批准imetelstat，或者在批准任何監管批准在低風險MDS中上市之前，需要進行額外的臨牀試驗和進一步的測試。

儘管我們在2023年1月報告了IMerge第三階段的正面結果，但這些結果並不一定預示着imetelstat在其他適應症和其他關鍵試驗中的活性，這些試驗可能需要支持向FDA或類似的國際監管機構申請此類其他適應症，例如來自IMpactMF。

這些事件中的任何一種都可能導致imetelstat的進一步開發、獲得監管批准或商業化失敗，這將嚴重和不利地影響我們的業務和業務前景，並可能導致我們停止運營。

此外，關於IMpactMF的試驗設計，FDA敦促我們考慮在試驗中增加第三個給藥臂，以評估較低的劑量和/或更頻繁的給藥計劃，這可能會通過確定毒性較低的方案和/或更有效的脾反應來提高試驗的成功機會，這是試驗的次要終點之一。根據IMBark的數據，我們認為測試較低劑量的方案可能會導致imetelstat治療組的中位OS較低，這是試驗的主要終點。現有數據還表明，降低劑量不會導致臨牀上有意義的毒性降低，因此，我們決定不在試驗設計中增加第三個劑量臂，FDA也不反對我們提議的每三週9.4毫克/公斤的伊美司他劑量和時間表。我們的信念最終可能是錯誤的。因此，我們沒有增加第三個給藥臂可能會導致無法保持FDA和類似國際監管機構的監管許可，可能會導致試驗失敗，或者可能會延遲、限制或阻止

FDA或類似的國際監管機構批准imetelstat用於復發/難治性MF的上市。

Imetelstat必須獲得所有相關監管部門的批准，才能在美國或其他國家上市。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以推遲、限制或拒絕批准imetelstat，或要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或出於多種原因放棄計劃，包括：

此外，近年來，在新藥審批程序方面，FDA和類似的國際監管機構受到了越來越多的公眾和政治審查，因此，監管機構在審查新藥監管提交文件時，可能會採用更嚴格的監管標準，特別是在藥品安全方面。

我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後承諾的約束，這些限制或批准後的承諾會增加我們的成本或使imetelstat在商業上不可行，這將損害imetelstat的未來價值以及我們的業務和業務前景。

監管當局也可能不批准對藥物成功商業化所必需或可取的標籤聲明，如imetelstat。例如，監管當局可能不同意我們對imetelstat的疾病修改特性的信念，未來我們可能獲得的imetelstat的監管許可(如果有的話)可能限制在比我們可能要求的更少或更窄的適應症上，或者可能被批准。

取決於上市後研究的表現，這些研究可能會對imetelstat的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會限制imetelstat的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。未來的監管許可，如果有的話，可能只限於較少的患者羣體，或者可能需要不同的藥物配方或不同的製造工藝，而不是我們未來可能決定尋求的。

此外，如果我們以前的合作伙伴在我們承擔對imetelstat計劃的贊助之前未能遵守適用的監管指南，或在監管當局要求時提供信息，可能會導致對我們的行政或司法制裁，包括警告信、民事和刑事處罰、禁令、產品扣押或拘留、產品召回、完全或部分暫停製造活動，以及可能拒絕批准任何NDA，包括低風險MDS中的imetelstat的NDA。

獲得imetelstat所需批准的任何延遲或未能獲得批准，或我們未來可能獲得的任何監管批准的限制(如果有)，都可能減少imetelstat的潛在商業用途，以及對imetelstat的潛在市場需求，從而導致我們從imetelstat的任何商業化中獲得的收入減少，其中任何一項都將嚴重和不利地影響我們的財務業績和籌集額外資本的能力、我們普通股的價格、我們的業務和業務前景，包括imetelstat的潛在商業化，以及imetelstat的未來，並可能導致我們停止運營。

我們可能獲得的任何伊美司他監管批准都可能受到限制，如果我們未能遵守監管要求或伊美司他出現意外問題，我們可能會受到處罰或產品撤回。



我們可能獲得的對imetelstat的任何監管批准都可能受到限制或批准條件的限制，這些限制或條件可能需要可能代價高昂的上市後臨牀試驗或監測，以監測候選藥物的安全性和有效性。此外，imetelstat和與imetelstat相關的製造工藝和設施、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動將受到FDA和類似監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的現行良好製造規範(CGMP)要求，以及關於與醫療保健專業人員的促進互動的要求。

不遵守這些監管要求或後來發現imetelstat、我們的製造商或imetelstat的製造工藝存在以前未知的問題，可能會導致採取以下行動：限制imetelstat的製造、分銷或使用；限制標籤或營銷；要求進行上市後研究或臨牀試驗；警告信；從市場上撤回imetelstat；拒絕批准我們未決的監管申請，或我們可能提交的已批准申請的任何補充；召回；暫停或終止正在進行的臨牀試驗；罰款、歸還或返還利潤或收入；拒絕允許進口或出口imetelstat；產品扣押或扣留；禁制令或施加民事或刑事處罰；以及不良宣傳。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。此外，FDA的法規、政策或指導可能會發生變化，可能會頒佈新的或附加的法規或政府法規，以阻止或推遲對我們的候選產品的監管批准，或者進一步限制或規範批准後的活動。我們也無法預測美國或國外懸而未決或未來的立法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。



如果我們無法履行任何監管機構可能應用於imetelstat的批准和商業化的任何潛在審批後承諾，或者無法適應現有監管要求的變化或採用新的監管要求或政策，可能會對我們的業務和imetelstat的持續監管批准產生負面影響。在這種情況下，我們或我們各自的臨牀研究人員可能會受到上述行動的影響，包括失去imetelstat的上市批准，這將嚴重和不利地影響我們的業務和業務前景，包括imetelstat的潛在商業化和imetelstat的未來，並可能導致我們停止運營。

如果imetelstat被批准商業化，而我們無法建立和保持有效的銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成協議將imetelstat商業化，那麼如果imetelstat獲得批准，我們將無法成功將其商業化。

我們需要完成大量的準備工作，為imetelstat未來的任何潛在商業化做好準備，我們正在建立銷售、營銷和分銷能力。作為一家公司，我們沒有銷售和營銷產品的經驗。為了推動imetelstat獲得潛在的市場批准和商業化，我們將被要求在獲得任何市場批准之前，完成我們的商業化準備活動，包括在我們銷售imetelstat所需的地方獲得和維護國家許可證，並繼續產生相關費用。除其他外，這些活動包括建立一支內部營銷和銷售隊伍，這將繼續需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住合格的營銷和銷售人員。如果我們不能為imetelstat未來可能的商業化做好充分的準備，如果獲得營銷授權，我們可能無法產生產品收入。

建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售和營銷人員並建立分銷能力的imetelstat的商業推出因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用，這將是代價高昂的。即使imetelstat被批准用於風險較低的MDS，我們也能夠建立自己的銷售和營銷能力，imetelstat將是一種新上市的藥物。如果我們不能有效地培訓銷售人員併為他們配備合規和有效的材料，我們成功實現imetelstat商業化的努力可能會受到不利影響，這將對我們的業務、業務前景和imetelstat的未來價值產生負面影響。

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷和分銷等商業化服務，我們將依賴這些第三方的努力，我們銷售imetelstat的銷售收入或此類銷售給我們的利潤可能會低於我們自己營銷和銷售imetelstat的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將imetelstat商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。在達成第三方商業化安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的商業化能力或投入必要的資源和注意力有效地將imetelstat商業化。我們在尋找第三方協助我們將imetelstat商業化的過程中也面臨着競爭。

如果我們獲得監管部門的批准，我們無法成功地建立和維持imetelstat的有效商業化能力，這將嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景，包括imetelstat的潛在商業化，以及imetelstat的未來。

如果我們不能為imetelstat獲得可接受的價格或充分的補償，imetelstat的使用可能會受到嚴重限制。

如果獲得批准，imetelstat能否成功商業化，將在很大程度上取決於能否獲得可接受的價格，以及患者能否從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償。政府支付者，如Medicare和Medicaid計劃，以及其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和報銷水平。假設我們通過第三方付款人獲得imetelstat的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。如果imetelstat被批准用於商業銷售，患者不太可能使用它，除非提供保險，並且報銷足以支付其全部或很大一部分費用。因此，覆蓋範圍和足夠的報銷將是新產品接受度的關鍵。

政府當局和其他第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額。第三方付款人越來越多地要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，作為覆蓋範圍的條件，正在使用限制性處方和首選藥品清單，以在競爭類產品中利用更大的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。《2022年通脹削減法案》或《通脹降低法案》包括幾項條款，旨在降低參加聯邦醫療保險的人的處方藥成本，並減少聯邦政府的藥品支出，這最終可能會

如果獲得監管部門的批准，會對imetelstat的定價產生負面影響。然而，醫療保險藥品定價談判計劃的法律條款目前正受到法律的挑戰。此外，美國的第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們為每個支付者單獨使用imetelstat提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和充分的報銷將得到一致或首先獲得。

如果批准用於商業銷售，我們不能確定imetelstat是否可以獲得保險和補償，如果可以補償，補償水平將是多少。對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似國際監管機構批准藥物的目的更有限。如果獲得市場批准，承保範圍和報銷可能會影響對imetelstat的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的水平，即使獲得營銷批准，我們也可能無法成功地將imetelstat商業化，這將對我們的業務和業務前景產生負面影響。

儘管在美國和歐盟，imetelstat已被批准用於治療MF和MDS，但這些指定可能不會被保留，這將消除與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性，這可能會導致imetelstat商業化的銷售收入減少(如果有的話)，並可能損害我們的業務和業務前景。

FDA於2015年6月將治療MF和MDS的孤兒藥物指定給imetelstat，歐盟委員會於2015年12月批准imetelstat治療MF，並於2020年7月批准Imetelstat治療MDS。將imetelstat指定為孤兒藥物並不保證任何監管當局將加快對imetelstat的監管審查或最終批准imetelstat，也不限制任何監管當局在imetelstat獲得任何獨家上市批准之前，向與imetelstat具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤兒藥物指定的能力。

我們可能會因為某些原因失去孤兒藥物的排他性，包括如果FDA或歐盟委員會確定孤兒藥物指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能確保足夠數量的imetelstat來滿足MF或MDS患者的需求。未能保持孤兒指定地位，或未能同意和完成任何商定的兒科計劃，將導致無法獲得或失去這種監管排他性。

即使我們維持imetelstat的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護imetelstat免受所有競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的疾病。即使在一種孤兒藥物產品獲得批准後，如果FDA或歐盟委員會得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA或歐盟委員會隨後可以批准具有相同活性部分的不同藥物用於相同的疾病。如果imetelstat獲得上市批准，任何這些事件的發生都可能導致imetelstat銷量下降，並可能損害我們的業務和業務前景。此外，指定孤兒藥物既不會縮短imetelstat的開發時間，也不會縮短監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給imetelstat帶來任何優勢。

儘管imetelstat已獲得FDA對MDS和MF的快速通道指定，但這並不能保證上市批准，也可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程。

2017年10月，FDA授予imetelstat快速通道稱號，用於治療因非del(5q)低風險MDS而患有輸血依賴低紅細胞計數或貧血的成年患者，以及那些對ESA治療無效或耐藥的患者。2019年9月，FDA批准imetelstat快速通道指定用於治療復發/難治性MF的成人患者。

快速通道指定提供了與FDA審查人員頻繁互動的機會，以及在滿足相關標準的情況下獲得優先審查的資格，以及對贊助商的NDA進行滾動審查。快速通道指定的目的是促進和加快制定和審查NDA，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的醫療需求。然而，快速通道指定並不意味着加快臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不確保任何imetelstat NDA將獲得批准或任何批准將在任何特定的時間框架內獲得批准。此外，如果FDA認為來自imetelstat臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回對任何適應症的Fast Track指定。

如果不能繼續遵守政府法規，可能會推遲或阻止imetelstat的潛在商業化。

經批准的產品及其製造商將受到持續審查，發現產品或其製造商存在以前未知的問題可能會導致對該產品或製造商的限制，包括進口限制、扣押和從市場上撤回該產品。如果獲準用於商業銷售，未來imetelstat的銷售將受到與許多事項有關的政府監管，包括以下程序：

如果我們無法遵守這些法規，我們從伊美司他商業化中賺取潛在收入的能力（如有）將受到重大不利影響。

此外，如果伊美司他在獲得上市批准後導致嚴重或非預期副作用或與其他安全性風險相關，則可能導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持市場對imetelstat的接受，或者可能大幅增加imetelstat商業化的成本和費用，這反過來可能會延遲或阻止我們從imetelstat的銷售中產生任何收入。

此外，FDA嚴格監管可能對藥品做出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如產品批准的標籤所示。FDA和其他機構積極執行法規，禁止推廣任何用於標籤外用途的藥物產品。如果我們被發現不適當地推廣伊美司他的標籤外使用，我們將受到重大的民事、刑事和行政處罰，這將抑制我們將伊美司他商業化併產生收入的能力，要求我們花費大量的時間和資源進行迴應，併產生負面宣傳。執法行動包括：

實施任何此類處罰或其他商業限制，包括外國監管機構實施的同等處罰或商業限制，將嚴重影響我們的財務業績、業務和業務前景，包括伊美司他的潛在商業化以及伊美司他的未來，並可能導致我們停止運營。

我們正在尋求監管機構批准在歐洲銷售imetelstat，因此，我們可能會遇到與美國以外的市場營銷相關的額外風險，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們正在尋求監管機構批准在歐洲銷售伊美司他，可能會面臨額外的風險，包括如果獲得歐盟委員會的監管批准，與美國以外經營相關的風險，例如：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

監管框架和未來立法的不確定性可能會導致國際多中心臨牀試驗的執行、通過藥物警戒計劃監測不良事件、評估新醫藥產品的益處-風險概況以及確定跨不同司法管轄區的上市授權。現有法規的變化可能會大大增加從臨牀開發到產品在歐盟的營銷授權和商業化的時間，並增加我們的成本。我們無法預測這些變化和未來監管對我們的業務或運營結果的影響。

如果我們未能遵守聯邦、州和國際醫療保健法律，包括欺詐和濫用、透明度以及健康信息隱私和安全法律，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景可能受到不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括聯邦和州欺詐和濫用法律，包括反回扣和虛假索賠法律；數據隱私和安全法律，包括經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的《健康保險攜帶和責任法案》，或HIPAA；以及與向醫生、其他醫療保健專業人員和教學醫院支付和/或其他價值轉移相關的透明度法律。如果獲得營銷許可，這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷imetelstat。有關適用的聯邦和州醫療保健法律和法規下可能影響我們的運營能力的限制的詳細信息，請參閲項目1“商業-政府法規-欺詐和濫用以及透明度法律和法規”。

聯邦和州執法機構加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。如果我們的運營被發現違反了任何這些或任何其他可能適用於我們的醫療保健和隱私相關監管法律，我們的業務運營能力和運營結果可能會受到以下方面的不利影響：

防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

Imetelstat生產相關風險

如果我們未能建立和/或維持製造供應鏈，為未來的臨牀和商業用途適當和充足地供應imetelstat，將導致臨牀試驗的進一步延遲或停止，以及我們獲得監管部門批准的能力的延遲，並影響我們將imetelstat商業化的能力，我們的業務和業務前景可能會受到嚴重損害，我們可能會停止運營。

Imetelstat的製造必須符合當前和潛在的未來臨牀試驗和潛在商業用途的適用法規標準。製造imetelstat的過程很複雜，並面臨幾個風險，包括：

由於這些和其他風險，我們可能無法建立和/或維護能夠為我們的臨牀試驗、我們的擴展接入計劃和未來潛在的商業用途提供imetelstat的製造基礎設施和供應鏈，這將延遲或導致此類當前或潛在的未來臨牀試驗、潛在的監管批准和imetelstat的商業化，並造成財務和聲譽損害。

如果生產imetelstat的第三方不能按需要執行，imetelstat的臨牀和商業供應將受到限制，我們可能無法進行或完成當前或潛在的未來imetelstat臨牀試驗，或在未來將imetelstat商業化。

我們的imetelstat製造供應鏈依賴，並將繼續完全依賴第三方製造商執行與imetelstat有關的某些工藝開發或其他技術和科學工作，以及供應原料和製造藥品物質和藥品。雖然我們已經與第三方建立了製造imetelstat的安排，但我們的製造供應鏈高度專業化，因此我們依賴一小部分第三方製造商供應原料、藥品和藥品。如果這些第三方製造商不能及時履行職責並遵守所有法規要求，或根本不能做到這一點，可能會進一步推遲，或許會在很大程度上阻礙我們自主開發imetelstat的能力，增加我們的成本，並以其他方式對我們的財務業績、業務和業務前景產生負面影響。在這方面，FDA最近對我們的一家第三方製造商進行的檢查發現，製造商的流程和設施中存在某些缺陷，雖然這些缺陷與imetelstat的生產沒有直接關係，但如果製造商不採取補救措施，可能會影響製造商生產和交付產品(包括imetelstat)的能力，並可能導致藥品供應延遲或短缺，或者無法生產或運輸非臨牀和臨牀活動及商業化所需的藥品供應。我們預計將依賴第三方製造商生產和交付足夠數量的imetelstat和其他材料，以及時支持臨牀試驗和潛在的商業化，並遵守適用的法規要求。我們對這些第三方人員或業務沒有直接控制權。依賴這些第三方製造商會面臨許多風險，包括：

這些風險中的每一個都可能導致藥品供應延遲或短缺，或無法生產或運輸非臨牀和臨牀活動所需的藥品供應，以及商業化，這可能嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來，並造成聲譽損害。

此外，第三方製造商和/或任何其他製造商可能需要進行大量投資，以實現足夠的產能增加和成本降低，並實施成功的3期臨牀試驗和imetelstat商業生產所必需的監管和合規標準。這些第三方製造商可能不願意或不能實現這樣的產能增加、成本降低或監管和合規標準，即使他們這樣做了，這些成就也可能不是以商業合理的成本實現的。由於固有的技術複雜性以及潛在製造商的數量有限，更換製造商可能需要很長時間，也很困難。我們可能很難或根本不可能在可接受的條件下找到替代製造商。

與我們的財務狀況和額外融資需求有關的風險

如果我們不能獲得更多資本，將迫使我們進一步推遲、減少或取消imetelstat的開發和未來可能的商業化，其中任何一項都將嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景，並可能導致我們停止運營。

成功的藥物開發和商業化需要大量資金。截至2023年12月31日，我們擁有約3.781億美元的現金、現金等價物、限制性現金以及流動和非流動有價證券。根據我們目前的運營計劃以及我們對imetelstat在美國低風險MDS中可能獲得批准和商業推出的時間的假設，我們相信，我們現有的現金、現金等價物、當前和非當前可銷售證券，加上如果獲得批准，在美國銷售imetelstat的預計收入、行使未償還認股權證的潛在收益以及根據貸款協議可能出現的未來提款，將足以滿足我們到2025年第三季度的預期運營需求。如果獲得監管部門的批准，我們能否從imetelstat在美國的銷售中獲得收入，取決於我們能否建立銷售和營銷能力，並在市場上獲得認可，而我們可能無法及時做到這一點，甚至根本無法做到這一點。此外，我們無法肯定地預測剩餘的未償還認股權證是否以及在多大程度上將被行使為現金，或貸款協議下的額外資金的時間或可獲得性(如果有的話)。吾等是否有能力提取貸款協議項下的任何剩餘部分，須視乎吾等是否達到若干監管里程碑及是否符合若干資本化要求，以及由Hercules及SVB組成的投資委員會是否批准最後2,500萬美元的款項而定。此外，即使imetelstat在風險較低的MDS中獲得批准，並被我們在美國商業化，並且我們能夠全額提取貸款協議下的剩餘部分，我們仍將需要大量額外資金來進一步推進imetelstat計劃，包括完成我們正在進行的臨牀試驗和任何潛在的未來臨牀試驗，以及進行必要的臨牀、監管和潛在的商業化活動，以潛在地將imetelstat推向市場，用於復發/難治的MF和我們正在追求或可能追求的任何其他適應症，以及我們對額外資金的需求

可能會比計劃的更早出現。如果不能及時獲得足夠的資金，我們可能無法進一步開發imetelstat或將其商業化，這將嚴重損害我們的業務，我們可能會停止運營。

由於任何臨牀活動和/或監管審批過程的結果高度不確定，我們無法合理估計我們可能進行的任何開發活動是否會成功；我們是否會在我們追求的任何適應症中獲得監管部門對imetelstat的批准，包括在低風險的MDS中；或者，如果獲得批准，我們是否能夠有效地將imetelstat商業化(如果有的話)。我們可能永遠不會收回我們在imetelstat開發項目上的投資，這將對我們的財務狀況以及我們的業務和業務前景產生不利影響，並可能導致我們停止運營。此外，我們的計劃和時間預期可能會受到宏觀經濟或其他全球狀況的影響而進一步推遲或中斷，包括通脹、利率上升、經濟衰退前景、銀行倒閉和其他金融體系中斷、國內或政治動盪、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題造成的影響。此外，我們未來的資本需求很難預測，並會視乎很多因素而定，包括：

在我們能夠從imetelstat產生足夠的收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排來為未來的現金需求提供資金，而這可能是不可能的。此類融資來源的可用性可能會受到我們臨牀試驗的任何進一步延遲、監管發展或本節中描述的其他風險的負面影響。

通過公共或私人債務或股權融資進行的額外融資，包括根據與B.Riley Securities，Inc.或B.Riley簽訂的2023年銷售協議，貸款協議下可提供的高達4500萬美元的剩餘部分，取決於某些臨牀和監管里程碑的實現以及某些資本化和其他要求的滿足，以及由Hercules和SVB組成的投資委員會對最後2500萬美元的批准；資本租賃交易或其他融資來源可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。我們可能無法籌集股權資本，或者可能被迫在股價或其他條款下這樣做，這可能會導致我們股東的所有權被大幅稀釋。由於宏觀經濟或其他全球條件的影響，如通貨膨脹、利率上升、衰退前景、政府關門、銀行倒閉和金融系統的其他幹擾、國內或政治動亂、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題，公共和私人債務和股票市場對擬議融資的接受度受到總體經濟、市場和政治環境不確定性的極大影響，未來可能會受到其他不可預測且我們無法控制的因素的影響。這些影響增加了市場的波動性，並可能導致全球金融市場的嚴重長期混亂，這可能會降低或消除我們通過融資籌集額外資金的能力，並可能對我們籌集這些資金的條款產生負面影響。同樣，這些宏觀經濟狀況造成了資本市場的極端波動和混亂，預計將對全球經濟產生進一步的影響。如果股票和信貸市場惡化，包括由於宏觀經濟或其他全球條件，如通貨膨脹、利率上升、經濟衰退前景、政府關門、銀行倒閉和金融系統的其他幹擾、國內或政治動亂、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利條件獲得，成本更高或更具稀釋作用。如果我們無法為imetelstat籌集更多資金或與第三方合作伙伴建立替代合作安排，imetelstat的開發和潛在的商業化可能會進一步推遲、更改或放棄，這可能會導致我們停止運營。

此外，由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。由於總體經濟、市場和政治環境的不確定性，我們可能會確定有必要或適當地主動籌集額外資金，以滿足較長期的預期運營計劃。在我們通過出售股權或可轉換債務證券(包括根據2023年銷售協議)籌集額外資本的範圍內，您作為股東的所有權權益可能會被稀釋，並且條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生重大不利影響的優惠。此外，根據我們的貸款協議或可能根據與不同貸款人的新安排，我們已經並可能在未來從機構和商業銀行來源借入額外資本，為imetelstat的發展和我們未來的增長提供資金。我們可以根據貸款協議等協議的條款借入資金，這些協議包括限制性契約，包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此外，如果我們通過與第三方的聯盟、合作或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對imetelstat或我們的技術的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們不能向您保證，我們現有的資本資源、未來的利息收入、未來銷售imetelstat的收入(如果獲得批准)、我們普通股未來的潛在銷售(包括2023年銷售協議下的普通股)以及貸款協議下剩餘部分的未來可能提款(如果有)將足以為我們的運營計劃提供資金。此外，雖然我們沒有在SVB持有現金存款或證券，但如果其他銀行和金融機構因影響銀行體系和金融市場的財務狀況或其他原因而進入破產程序、資不抵債或以其他方式倒閉，我們獲得現金、現金等價物和有價證券的能力可能會延遲或被阻止，這可能會對我們的業務、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

我們目前沒有產品收入來源，可能永遠不會盈利。

儘管過去我們根據以前的許可和協作協議收到了許可和其他付款，但我們目前沒有任何實質性的創收許可或協作協議，也沒有任何產品被批准商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。此外，自1990年開始運營以來，我們每年都出現運營虧損，只有一家除外。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為16億美元。虧損主要來自與我們的研究和開發活動相關的成本，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

到目前為止，我們幾乎所有的收入都是根據合作協議和里程碑支付的，版税和我們許可協議的其他收入。我們與人類端粒酶逆轉錄酶(HTERT)技術相關的許可協議已到期或因相關hTERT專利到期而終止，不會產生任何進一步的收入。我們沒有正在進行的與imetelstat相關的合作，目前也沒有計劃達成任何能夠帶來收入的企業合作、合作伙伴或許可協議，儘管我們可能會在適當的時候尋找一個或多個合作伙伴來協助我們潛在的imetelstat的開發和商業化，特別是在美國以外的地區，併為此類活動提供資金。

我們還預計，在可預見的未來，隨着我們為我們的運營和imetelstat臨牀開發活動和研究計劃提供資金，併為imetelstat的潛在商業化做準備，我們還將經歷更多的負現金流。這將導致我們的營運資本、總資產和股東權益減少。我們將需要創造可觀的收入，以實現持續的未來盈利能力。我們可能永遠不會實現持續的未來盈利能力。即使我們未來真的實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現持續的未來盈利能力，可能會對我們普通股的市場價格和我們維持運營的能力產生負面影響。

與我們的負債有關的風險

我們的債務水平和償債義務可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並可能使我們更難為我們的業務提供資金。

截至2023年12月31日，貸款協議項下的未償還本金總額為8000萬美元。根據貸款協議，吾等可動用的其餘4,500萬美元款項如下：(A)首筆2,000萬元剩餘款項可於2024年12月15日之前發放，但須視乎達到某一監管里程碑及滿足若干資本化要求而定；及(B)第二筆剩餘款項2,500萬美元可於2024年12月31日前發放，但須經由Hercules及SVB組成的投資委員會批准。如果不能達到所需的監管里程碑並滿足某些資本化和其他要求，我們將沒有資格提取第一批剩餘資金。如果我們沒有得到投資委員會的批准，我們將沒有資格根據貸款協議提取第二筆剩餘部分的資金。此外，在吾等考慮動用貸款協議項下任何剩餘部分(如有)前，吾等必須首先確信吾等將可從未來的其他資金來源，例如商業收入或股權資本市場或債務資本市場獲得資金，以償還任何我們可能無法償還的額外本金，在此情況下，吾等的流動資金及為吾等業務提供資金的能力可能會大幅受損。

貸款協議下的所有債務以我們的幾乎所有資產為抵押，不包括知識產權，知識產權受負質押的約束。此外，貸款協議的條款對我們的經營和財務靈活性施加了限制，並限制或禁止我們處置某些資產、改變我們的業務線以及從事其他重大交易的能力。這種債務可能會為我們帶來額外的融資風險，特別是如果我們的業務或當前的金融市場狀況不利於在到期時償還或再融資未償債務。如果我們能夠提取貸款協議下的任何剩餘部分，我們的債務將會增加，這將進一步增加我們無法償還或在到期時為我們的未償還債務進行再融資的風險。

我們的負債也可能產生重要的負面後果，包括：

此外，我們可能會在未來借入額外資本，以資助imetelstat的開發和我們的未來增長，包括根據貸款協議或可能根據與不同貸款人的新安排。在我們目前的債務水平上增加額外的債務，上述風險可能會增加。

貸款協議的條款對我們的經營及財務靈活性施加限制。

貸款協議對我們施加了運營和其他限制。此類限制將影響，並在許多方面限制或禁止我們的能力和任何未來子公司的能力，除其他外：

貸款協議還包含金融契約，包括我們必須保持最低現金餘額。違反任何此等限制性契諾或貸款協議的任何其他條款，將加速我們償還貸款協議下的債務的責任，這可能會對我們的業務、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能沒有足夠的現金來支付到期債務的利息或本金。

我們是否有能力按計劃償還債務或為我們的債務進行再融資，取決於我們未來的表現和籌集額外現金來源的能力，這受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。如果我們無法產生足夠的現金來償還債務，我們可能會被要求採取一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的股本。如果我們希望對我們的債務進行再融資，我們是否有能力做到這一點，將取決於當時資本和貸款市場的狀況以及我們的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

未能履行貸款協議項下吾等現時及未來的債務責任或未能遵守貸款協議中的若干契諾可能會導致違約事件，而違約事件的發生及持續使Hercules及SVB有權要求立即償還貸款協議項下所有未清償的債務，並對吾等及擔保貸款協議的抵押品行使補救。這些違約事件包括：

如果發生違約，Hercules和SVB可以加快償還貸款協議下的所有到期金額。在這種情況下，我們可能沒有足夠的可用現金或能夠通過股權或債務融資籌集額外資金，以償還這種加速時的債務。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止imetelstat的開發或潛在的商業化努力，或授予他人開發和銷售imetelstat的權利。Hercules和SVB還可以行使其權利，接管和處置擔保貸款協議的抵押品，該抵押品基本上包括我們除知識產權以外的所有財產。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。

與保護知識產權有關的風險

如果我們不能在美國和其他國家獲得並維持對imetelstat的足夠的知識產權保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與imetelstat類似或相同的產品，我們成功將imetelstat商業化的能力可能會受到不利影響。

保護我們的專有技術對我們的業務至關重要。我們的成功以及我們計劃的未來開發和imetelstat商業化的成功將取決於我們通過專利和其他知識產權保護我們的技術和imetelstat的能力。我們的成功將在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得、維護、強制執行和延長我們的專利並保護商業祕密的能力。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和其他國家的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用imetelstat或我們的技術或將其商業化的能力，和/或限制imetelstat和我們的技術的專利保護期限。如果我們未能成功獲取、維護、強制執行和擴展我們的專利和其他知識產權，或未能讓我們的許可方維護我們已許可的知識產權，imetelstat和/或我們的技術的價值將受到不利影響，我們可能無法進一步開發imetelstat或可能將其商業化。

雖然我們有保護imetelstat用於治療某些疾病的使用方法專利，但這類專利並不阻止仿製藥競爭對手在我們的物質構成專利或其專利期延長到期後，為超出我們批准使用範圍的指示而製造和銷售與imetelstat相同的產品。此外，即使競爭對手沒有針對我們批准的適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在標籤外開出或使用這些仿製藥，這將導致我們的銷售額下降。

我們與imetelstat相關的知識產權的損失或損害可能會進一步推遲或停止正在進行的或未來可能進行的imetelstat臨牀試驗和任何監管批准申請，並可能進一步推遲或阻止我們未來對imetelstat的任何開發或商業化。此外，如果imetelstat被批准用於商業銷售，這種知識產權的損失可能會削弱我們將其他人排除在與imetelstat相似或相同的產品商業化之外的能力，從而導致我們的銷售額下降。任何此類事件的發生都將對我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來產生重大和不利的影響，並可能導致我們停止運營。

獲得和維護我們的專利權取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局或專利局和其他國家/地區的各種政府專利機構要求遵守許多關於專利和/或專利申請的程序、文件、費用支付、定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用。不在規定的期限內對官方行動作出迴應，以及不支付維持費、續期費和年金費等費用，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致在司法管轄區內部分或全部喪失專利權。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以imetelstat或類似產品進入市場，這種情況可能會損害我們的財務狀況、業務和業務前景以及imetelstat的未來。此外，如果我們負責專利訴訟和維護授權給我們或與我們共同擁有的專利權，上述任何一項都可能使我們對適用的專利所有人或專利共同所有人承擔責任。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在imetelstat上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其第一個有效的非臨時申請日期後20年。鑑於imetelstat的開發、測試和監管審查所需的時間，保護imetelstat的專利可能會在imetelstat商業化之前到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將類似或相同於imetelstat的產品商業化。

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許每種批准的產品有一項專利可以在正常到期後獲得最多五年的專利期延長。專利期延長的長度通常為

計算方式為臨牀試驗期的一半加上FDA審查NDA期間的整個時間，減去我們在這些時間段內的任何延遲時間。專利期的延長也有限制，從藥品批准之日起不超過14年。根據哈奇-瓦克斯曼法案，只有一項美國專利有資格延長專利期。我們計劃向專利局申請延長一項或多項專利的期限(S)。一旦專利局和FDA確定了每一項擬議的合格專利的展期，我們將選擇一項要展期的專利。目前，專利局對延長專利期限的批准和批准延長期限的通知最長可發生在提交延長專利期限申請後的五年內。因此，只有在專利局進行了這樣的溝通之後，我們才會決定延長具體的專利。

類似的擴展在美國以外的某些國家和地區也可以使用，例如在日本和歐洲，作為補充保護證書或SPC。如果我們選擇並被授予最近提交和發佈的專利的專利期延長，我們可能不會從可能的專利期延長中獲得全部好處，如果有的話。我們也可能根本不被授予專利期延長，因為例如，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足眾多適用要求中的任何一項。此外，適用當局，包括美國的FDA和專利局，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果我們沒有申請適用的專利期延長或調整，我們將有更有限的時間來執行我們授予的專利權。如果我們尋求延長專利期限，我們可能不會獲得任何此類專利期限的延長，和/或此類專利期限延長的適用期限可能少於五年。此外，在包括美國在內的一些國家，這種專利期延長的權利要求的保護範圍(如果有的話)並不延伸到權利要求的全部範圍，而限於經批准的產品組成，對於治療方法專利，僅限於經批准的適應症。因此，例如，如果我們沒有收到監管機構批准的imetelstat的美國物質組成專利的專利期延長，我們的美國物質組成專利將於2025年12月到期。如果我們沒有足夠的專利期來保護imetelstat，我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來將受到實質性的不利影響，這可能會導致我們停止運營。

在歐洲和其他國家，我們的物質成分專利覆蓋範圍將於2024年9月到期，我們針對MDS和MF的治療方法專利權將於2033年11月到期。我們的治療方法專利在收到藥品批准後，可能有資格根據歐洲理事會(EC)第469/2009號法規或歐洲SPC法規允許的補充保護證書或SPC延長專利期，例如，我們的MDS治療方法專利。由於我們預計不會在2024年9月之前獲得市場批准並提交SPC申請，因此我們的歐洲物質成分專利將在歐洲經濟區(EEA)國家到期，我們必須依賴監管排他性和我們的治療方法專利。

如果在不允許臨時延長專利期限的國家/地區對imetelstat進行監管批准，就像許多國家和地區(包括歐洲)的情況一樣，我們將無法獲得該過期專利的任何專利期限延長，我們的專利權期限可能會受到限制。如果我們沒有足夠的專利壽命來保護imetelstat，我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來將受到實質性和不利的影響，這可能導致我們停止運營。

此外，還有關於批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中專利清單的規定。如果我們提交一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果imetelstat被批准用於商業銷售，並且涵蓋imetelstat的適當專利沒有在Orange Book中列出或隨後從Orange Book中刪除，仿製藥製造商將不需要提前通知我們任何向FDA提交的縮寫NDA，以獲得銷售imetelstat的仿製版本的許可。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

美國或國際專利法的變化或此類專利法的解釋可能會降低我們專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的技術和imetelstat的能力。

包括我們在內的製藥和生物製藥公司的專利地位非常不確定，涉及複雜的法律和技術問題。特別是，美國和其他國家的生物技術和製藥專利的法律原則正在演變，我們能夠在多大程度上獲得專利覆蓋以保護我們的技術和imetelstat，或強制執行或捍衞已發佈的專利，都是不確定的。

美國最高法院就

近年來發生了幾起專利案件，在某些情況下縮小了專利保護的範圍，在某些情況下削弱了專利權人的權利。根據國會、聯邦法院和專利局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利或未來可能獲得的專利的能力。這些事件的發生和/或我們imetelstat專利權的重大損害將嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來，這可能會導致我們停止運營。

作為AIA的結果，2013年3月，美國過渡到第一發明人到申請制度，在這種制度下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人有權獲得專利。然而，由於科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現至少幾個月，有時甚至幾年，所以在提交專利申請時，我們無法確定我們在專利申請中指定的發明人或申請人是第一個發明其中披露的發明的人或實體，或者是第一個為這些發明提交專利申請的人或實體。因此，我們保護可專利知識產權的能力在一定程度上取決於我們能否率先就我們的發明或由我們以前的合作伙伴開發並分配給我們的發明提交專利申請，以便將來開發、商業化和製造imetelstat。因此，如果我們不是第一個申請專利的發明人，我們可能無法為我們認為可申請專利的發現獲得專利，而且我們認為這些發現對imetelstat的未來成功具有重要意義。出於任何目的，包括進一步開發或改進一項發明，延遲提交專利申請可能會導致專利權喪失的風險。

2012年，歐洲專利一攬子計劃或歐盟專利一攬子計劃獲得批准，幷包括旨在提供單一泛歐統一專利的法規，以及新的歐洲統一專利法院或UPC，用於歐洲專利訴訟。歐盟專利一攬子計劃於2023年2月獲得批准，目前涵蓋若干歐盟國家。自2023年6月1日起，所有歐洲專利，包括在批准之前發佈的專利，默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍，並允許獲得泛歐禁令的可能性，並有可能在UPC參與的UPC國家中被中央撤銷。根據歐盟專利一攬子計劃，專利持有人可以在2023年6月1日之後的最初七年過渡期內，逐個專利地“選擇退出”UPC。在歐盟專利一攬子計劃生效後收到授予通知的歐洲專利申請的所有者，對於UPC締約國來説，可以獲得統一專利或在國家一級確認專利並提出退出要求。歐盟專利包可能會增加我們已頒發的歐洲專利和未決申請的執行或辯護的不確定性和成本。對未來歐洲專利申請戰略的全面影響以及我們在成員國和/或UPC中發佈的歐洲專利的執行或辯護尚不清楚。

在全世界所有國家申請、起訴、維護、捍衞和執行imetelstat和我們技術的專利將是極其昂貴的，我們在美國以外的一些國家的知識產權不如在美國的廣泛。因此，即使在我們尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將發佈涵蓋imetelstat和我們技術的權利要求。

我們可能無法在美國或全球範圍內保護我們的知識產權，對我們擁有或許可的專利權的挑戰將導致昂貴且耗時的法律訴訟，這可能會阻止或限制伊美司他的開發或潛在商業化。

我們的專利或我們已許可的專利權，包括我們可能就過去或未來合作者的發明尋求的專利權，可能會通過行政或司法程序受到質疑，這可能導致重要專利權的喪失。例如，如果在AIA實施之前，有多個當事人在專利申請中為同一技術尋求美國專利保護，專利局可能會宣佈干涉程序，以確定專利應授予的當事人。專利干涉通常是複雜的、爭議性很強的法律程序，可上訴。它們通常費用昂貴，時間長，可能導致專利發放的嚴重拖延。我們的未決專利申請或我們已頒發的專利，或我們已授權和可能從他人處授權的專利，可能會被捲入干涉訴訟，或通過授權後審查程序或訴訟受到質疑，其中任何一種都可能延遲或阻止專利的頒發，或導致已頒發專利權的喪失。我們可能無法從我們過去或未來的合作者那裏獲得支持我們專利權所需的信息，這可能導致我們失去重要的專利權。

根據AIA，2013年3月16日或之後提交的專利申請之間的幹擾程序已被其他類型的程序取代，包括派生程序。AIA還包括授權後審查程序，使美國專利受到類似於歐洲異議的授權後審查程序，例如 各方間審查，或知識產權，涵蓋商業方法授予後審查和其他授予後審查。這適用於我們的所有美國專利以及我們已經授權和可能從他人處授權的專利，即使是在2013年3月16日之前授權的專利。第三方可以試圖利用專利局的程序來使專利權利要求無效，如果第三方首先在地區法院訴訟中作為被告提出質疑，這些專利權利要求就不會無效。因此，我們擁有或許可的美國專利可能會受到授予後審查程序以及其他形式的審查和重新審查。此外，AIA下的知識產權程序允許任何人，無論他們是否被指控侵犯有關專利，例如與對衝基金有關的實體，質疑某些專利的有效性。我們的伊美司他專利權的重大減值將嚴重影響我們的財務業績、業務和業務前景以及伊美司他的未來，這可能導致我們停止運營。

某些司法管轄區，如歐洲、新西蘭和澳大利亞，允許對已授予的專利或擬授予的專利提出異議。由於我們尋求實現伊美司他的潛在全球商業化，因此確保專利保護和在美國境外運營的自由對我們的業務至關重要。異議程序需要大量的時間和成本，如果我們不成功或無法承諾這些類型的資源來保護我們的imetelstat專利權，我們可能會失去我們的專利權，我們可能會被阻止或限制imetelstat的開發和商業化。

許多公司在美國以外的司法管轄區保護和捍衞知識產權時遇到了嚴重的問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們專利或以侵犯我們專有權的方式營銷競爭產品。例如，美國以外的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。在美國以外的司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，並可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險。

隨着越來越多的組織在端粒酶生物學和血液惡性腫瘤領域從事科學研究和產品開發，我們的專利或我們獲得許可的專利通過專利幹擾、派生程序、知識產權、授權後程序、反對、複審、訴訟或其他手段受到挑戰的風險可能會增加。通過這些程序挑戰我們的專利將是極其昂貴和耗時的，即使結果對我們有利。專利糾紛的不利結果可能會嚴重損害我們進一步開發或商業化imetelstat的能力，或者可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營，具體方式如下：

我們可能會受到辯護成本高昂的侵權索賠，此類索賠可能會限制我們使用有爭議的技術的能力，並阻止我們進行imetelstat的研究、開發、製造或商業化。

Imetelstat的商業成功將取決於我們在不侵犯或以其他方式侵犯第三方知識產權和其他專有權利的情況下研究、開發、製造、營銷和銷售imetelstat的能力。在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟，許多製藥公司，包括潛在的競爭對手，擁有大量的專利組合。由於我們無法瞭解可能與imetelstat及其用途有關的所有知識產權，我們不能肯定地知道imetelstat或其預期的商業化不會也不會侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。例如，我們知道某些第三方已經或可能正在起訴可能與imetelstat相關的專利和專利權，雖然我們認為這些專利將在imetelstat能夠商業化之前到期和/或這些專利無效和/或不會失效。

如果因製造、使用或銷售imetelstat而受到侵權，這些專利的所有者(S)可能會在未來向我們提出索賠。

如果我們的技術侵犯他人的權利或要求使用由第三方控制的發現和技術，我們可能會被阻止進行imetelstat的研究、開發、製造或商業化，或者可能被要求從此類第三方獲得解鎖許可，開發替代的非侵權技術，而我們可能無法以可接受的成本或可接受的條款做到這一點，或者根本無法停止imetelstat的開發。如果我們無法成功解決侵權索賠，我們可能會受到禁令的約束，該禁令將阻止我們潛在地將imetelstat商業化，並可能要求我們支付鉅額損害賠償金。此外，雖然我們過去的合作協議已經終止，但我們仍然對某些合作者負有賠償義務，包括第三方專利侵權索賠。

除了侵權索賠外，未來我們還可能面臨與知識產權有關的其他索賠，例如我們挪用第三方商業祕密的索賠。如果我們成功地繼續開發imetelstat，我們預計會看到其他公司做出更多努力，獲得涵蓋imetelstat的專利。因此，我們的成功在很大程度上取決於我們在不侵犯專利和他人專有權利的情況下運營的能力。

我們可能會意識到第三方控制的發現和技術對進一步開發或製造imetelstat是有利的或必要的。在這種情況下，我們可以在需要或機會出現時啟動其他技術的許可談判。我們可能無法以商業上有利的條款獲得從事imetelstat的研究、開發、製造或商業化所需的技術許可，或者根本無法獲得許可，或者此類許可可能因某些原因而終止，包括由於我們未能履行此類許可項下的任何實質性義務。如果我們沒有獲得必要的許可，或者如果這種許可被終止，我們可能需要重新設計這些技術或獲得替代技術的權利，這可能是不可能的，即使可能，也可能導致imetelstat的開發工作進一步拖延，並可能增加imetelstat的開發和/或生產成本。在我們無法許可必要技術的情況下，我們可能會受到訴訟，並被阻止進行imetelstat的研究、開發、製造或商業化，這將對我們的業務產生實質性和不利的影響。如果我們不能獲得從事imetelstat研究、開發、製造或商業化所需的替代技術的權利或任何技術的許可證，將進一步推遲imetelstat的當前和潛在的未來臨牀試驗以及任何獲得監管部門批准的申請，削弱我們銷售imetelstat的能力(如果獲得批准)，從而導致我們的imetelstat銷量下降。任何此類事件的發生都將對我們的業務造成實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們正在為imetelstat的商業商標在美國和美國以外的司法管轄區尋求註冊商標，如果不能獲得和維護這樣的註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們已經為imetelstat獲得了一個商業商標的全球商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕或無法維護此類註冊。儘管我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。如果構成我們商業名稱國際註冊或IR基礎的美國申請在IR的前5年內被拒絕、撤回或放棄，我們將失去IR註冊，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們的產品商標得到了EMA的批准和FDA的臨時批准。如果FDA或EMA拒絕該商標，我們可能需要花費額外的時間和資源來努力確定一個合適的替代名稱，該名稱將符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA和EMA所接受。

我們可能會與過去或未來的合作者(S)就我們、調查人員、科學顧問、研究合作者或其他人的知識產權發明權、所有權或使用權以及出版物發生糾紛。此類糾紛可能會削弱我們獲得專利保護或保護我們專有信息的能力，無論是哪種情況，都可能對我們的業務產生重大影響。

根據研究、材料轉讓或其他合作協議發現的發明，在某些情況下可能由我們和此類協議的另一方共同擁有，在其他情況下可能是任何一方的專有財產。在某些情況下，可能很難確定是誰發明和擁有一項特定發明，或者該發明是否是共同擁有的，並可能就這些發明的清單、所有權和使用產生爭議。這些糾紛可能代價高昂且耗時，如果我們無法保護或許可這些發明的權利，不利的結果可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，臨牀試驗研究人員、科學顧問和研究合作者通常有合同

發佈數據和其他專有信息的權利，但須經試驗贊助商審查。我們或調查人員、科學顧問、以前的員工、研究合作者或其他人發表的出版物，無論是在獲得許可或違反他們與我們或我們過去或未來的合作者的協議條款的情況下發表的，都可能會削弱我們獲得專利保護或保護專有信息的能力，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

對我們的業務至關重要的許多信息和專有技術是不可申請專利的，我們可能無法阻止其他人獲得這些信息並建立具有競爭力的企業。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可行的情況下。我們試圖通過與員工、顧問、合作者和承包商簽訂保密協議來部分保護我們的專有技術。然而，我們不能保證這些協議不會被違反，我們對任何違規行為都有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密不會被競爭對手知道或獨立發現，任何這些都會嚴重損害我們的業務。

2016年5月，《保護商業祕密法2016》或《保護商業祕密法》頒佈，為挪用商業祕密提供了聯邦理由。根據DTSA，僱主不得在DTSA下提起的商業祕密糾紛中向僱員或承包商收取更高的損害賠償金或律師費，除非遵守某些先進的規定。我們不能保證我們與員工和承包商的現有協議包含通知條款，使我們能夠在根據DTSA提起的任何挪用商業祕密糾紛的情況下尋求更高的損害賠償或律師費。

與管理我們的增長和其他業務運營相關的風險

我們可能無法成功地留住或招聘關鍵人員來支持imetelstat的開發和未來的潛在商業化，或者以其他方式成功地管理我們的增長。

我們能否在未來成功開發imetelstat並有可能將imetelstat商業化，在很大程度上取決於我們的執行幹事和主要工作人員的技能、經驗和努力。此外，我們需要招聘、維持、激勵和整合更多具有臨牀科學、生物統計學、臨牀運營、藥物警戒、質量、製造、監管事務、醫療事務、法律事務、合規、市場準入、定價、商業運營、銷售和營銷方面的專業知識和經驗的人員，使我們能夠進一步開發imetelstat並可能實現其商業化。

我們面臨着來自眾多製藥、生物製藥和生物技術公司以及學術和其他研究機構對合格人才的激烈競爭，而我們地理區域的競爭尤為激烈。與我們的開發以及imetelstat的潛在批准和商業化相關的重大風險和不確定性，以及關於我們未來業務生存能力的風險和不確定性，可能會對我們留住和招聘合格人員的能力產生不利影響。我們還可能面臨比預期更高的人事成本，以便由於合格申請者短缺而吸引新的人員，或者由於生物技術部門的機會增加而保持我們現有的管理和人員。如果我們不能成功地留住、激勵和激勵我們現有的人員，或在未來以可接受的條件吸引、同化和留住其他高素質的人員，我們進一步開發和潛在商業化imetelstat的能力將受到損害，我們的業務和我們普通股的價格將受到不利影響。

此外，我們的人員目前在多個司法管轄區履行職責，如果我們無法或未能遵守這些司法管轄區的僱傭、税收、福利和其他法律，我們可能面臨處罰、罰款或訴訟。

我們未來的財務業績以及我們開發、製造和商業化imetelstat的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。我們的管理層可能不得不轉移財務和其他資源，並投入大量時間來管理增長活動，如加強業務、財務和管理流程和系統。如果我們不能有效地管理我們業務的擴張，我們可能會遇到基礎設施和遵守適用的法律和法規要求和法規的能力薄弱、運營錯誤或缺陷、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工生產率下降的情況。

如果我們尋求為imetelstat建立潛在的未來合作安排，我們可能無法以可接受的條件建立這種合作安排，甚至根本無法建立這種合作安排，並可能不得不推遲、改變或放棄我們的imetelstat開發和商業化計劃。

我們打算廣泛開發用於血液惡性腫瘤的imetelstat，並有可能在美國和歐盟商業化、營銷和銷售imetelstat。我們可能會在適當的時候尋求一個或多個合作伙伴，以協助我們潛在的imetelstat的開發和商業化，特別是在歐盟和美國以外的其他地區，併為此類活動提供資金。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，而這些潛在的合作安排是複雜的，談判、記錄和實施起來既費時又費時。我們尋求和建立潛在合作安排的能力可能會受到以下因素的影響：imetelstat在美國和/或歐盟風險較低的MDS中的市場審批延遲，IMpactMF報告結果的延遲，以及我們知識產權組合的專利期和imetelstat的市場獨家經營權。我們可能無法在可接受的條件下建立合作安排，或者根本不能。在這方面，與第三方的合作安排可能要求我們放棄物質權利，包括來自潛在商業化的收入，或承擔我們必須提供資金或以其他方式支持的實質性持續發展義務。

如果我們無法就合作安排進行談判，我們可能不得不：

我們在英國和荷蘭設立了子公司，這使我們面臨額外的成本和風險。

我們在英國和荷蘭設立的全資子公司使我們面臨與在美國以外開展業務相關的某些額外成本和風險，包括：

此外，我們在英國和荷蘭的國際業務使我們受到英鎊、歐元和美元之間貨幣匯率波動的影響。鑑於貨幣匯率的波動性，不能保證我們將能夠有效地管理貨幣交易和/或兑換風險。到目前為止，我們還沒有簽訂衍生工具來抵消外匯波動的影響，因為外匯波動可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們可能無法以商業上合理的條款獲得或維持足夠的保險，或針對潛在責任提供足夠的保險，以保護自己免受產品責任索賠或與臨牀試驗行為有關的索賠，或與數據保護有關的索賠。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任和其他風險，這些風險存在於人類治療產品的測試、製造和營銷中。我們可能會受到產品責任索賠或與臨牀試驗行為或imetelstat的潛在商業化有關的索賠，如果有的話，包括如果使用

據稱，imetelstat有受傷的患者，例如與使用imetelstat有關的任何肝毒性或出血事件造成的傷害。我們目前有有限的產品責任和臨牀試驗責任保險，我們可能無法為imetelstat的潛在商業化(如果有的話)或我們當前或未來任何可能的imetelstat臨牀試驗維持這類保險。此外，由於imetelstat潛在商業化的高風險和不確定性、臨牀試驗以及我們商業活動的高昂保險成本，這類保險可能會變得過於昂貴，我們無法負擔。我們可能無法在我們進行當前或未來臨牀試驗的所有司法管轄區獲得或維持臨牀試驗保險。此外，商業責任、產品責任和網絡安全保險正變得越來越昂貴，特別是對生物技術和製藥公司來説，而為生物技術和製藥公司提供保險的保險公司池正在變得越來越少，這使得我們更難以合理的價格為我們的商業活動獲得保險，或者根本不難。如果我們無法在未來以可接受的條款為我們的業務活動獲得或維持產品責任、臨牀試驗責任、網絡安全或其他保險，或無法為潛在責任提供足夠的保險，將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止開發imetelstat。

過去，我們和我們的某些高管曾在證券集體訴訟和股東衍生品訴訟中被列為被告。未來可能提起的類似或相關訴訟，可能會導致重大損害賠償，轉移管理層的時間和注意力，並對我們的運營結果產生重大不利影響。任何這樣的訴訟，或我們所面臨的其他訴訟，辯護或追究的代價都將是高昂的，而且其結果也不確定。

與證券相關的集體訴訟和/或衍生品訴訟經常針對證券市場價格波動的公司，包括生物技術和生物製藥公司。這一風險與我們特別相關，因為我們經常在與我們的活動相關的情況下經歷重大的股價波動。2020年，針對我們和我們的某些官員提起了三起證券集體訴訟。其中一起訴訟被自願駁回。另外兩起訴訟是在美國加利福尼亞州北區地區法院提起的，由最高法院合併。2022年9月，雙方同意和解，並簽訂了和解規定和協議，有待法院批准。法院於2023年9月28日最終批准和解，並於2023年10月3日作出最終判決。在2020年和2021年，向多個法院提起了七起股東派生訴訟，將我們當時的某些現任官員和我們董事會的某些現任和前任成員列為被告。2023年5月17日，特拉華州衡平法院批准了擺在其面前的衍生品案件的和解方案，該案因存在偏見而被駁回。隨後，其餘每一起衍生案件都被有偏見地駁回。

雖然我們已經解決了這些訴訟，但可能會就這些相同或其他事項提起更多訴訟，或收到股東的指控，並將我們和/或我們的高級管理人員和董事列為被告。這類訴訟和任何其他相關訴訟都受到固有不確定性的影響，實際的辯護和處置成本將取決於許多未知因素。我們可能會被迫花費大量資源來為任何額外的訴訟辯護，而我們可能不會獲勝。此外，我們已經並可能繼續產生與此類訴訟相關的大量法律費用和費用。對我們的管理層來説，監控、發起和防範法律行動非常耗時，成本可能很高，可能會削弱我們將內部資源充分集中在業務活動上的能力。我們可能會被迫在未來任何潛在的訴訟中花費大量資源，而我們可能不會在此類訴訟中獲勝。此外，在我們的保險覆蓋範圍內，我們可能不會成功地駁回或解決任何此類訴訟。

在類似或相關訴訟中做出有損我們利益的決定，可能導致支付鉅額損害賠償金，或可能被罰款，並可能對我們的業務、我們的股票價格、現金流、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方訴訟的影響，這樣的訴訟將是昂貴的辯護或訴訟，其結果也不確定。

我們的業務可能會使我們與我們的被許可人、許可人或與我們有合同或其他業務關係的其他人發生衝突，或者與我們的競爭對手或其他與我們利益不同的人發生衝突。當我們尋求擴大人力資源時，我們可能會遇到與僱傭有關的糾紛。我們可能會與我們為支持我們的imetelstat臨牀開發活動而聘請的CRO，或者與服務提供商、供應商、製造商、供應商或顧問等其他第三方發生性能或其他糾紛，這可能會導致當前和潛在的未來臨牀試驗進一步推遲或停止，否則將進一步嚴重推遲我們開發或潛在商業化imetelstat的能力。如果我們不能

為了以令各方滿意的條件解決這些衝突，我們可能會捲入由我們提起或針對我們提起的訴訟。

訴訟受到內在不確定性的影響，而辯護和處置成本取決於許多未知因素。儘管有保險，我們可能會招致與訴訟相關的大量法律費用和費用。訴訟可能導致對我們不利的判決，要求我們支付損害賠償金，禁止我們從事某些活動，或以其他方式負面影響我們的法律或合同權利，這可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，這類訴訟固有的不確定性可能導致我們的股票價格波動加劇，我們的股東對我們證券的投資價值下降。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

在我們開展活動的國家，我們受到出口管制和進口法律法規以及其他國家和國家的反賄賂和反洗錢法律的約束。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

與競爭因素相關的風險

如果我們的競爭對手開發出比imetelstat更好或更具成本效益的產品、候選產品或技術，這將嚴重影響imetelstat的開發和商業可行性，這將嚴重和不利地影響我們的財務業績、業務和業務前景以及imetelstat的未來，並可能導致我們停止運營。

製藥和生物技術行業的特點是激烈和動態的競爭，技術進步迅速，對專利產品的重視程度很高。雖然我們相信我們擁有專利的寡核苷酸化學；與imetelstat、端粒和端粒酶相關的生物機制的經驗；迄今的臨牀數據；以及圍繞髓系血液病潛在治療方法開發的知識和專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構。如果獲得批准，imetelstat將與目前存在、正在開發或未來將開發的其他產品和療法競爭，其中一些我們目前可能還不知道。有關imetelstat在我們的低風險MDS和復發/難治性MF的領先適應症中可能面臨的競爭的描述，請參閲第1項，“商業競爭”。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都可能比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在獲得FDA和其他監管機構對治療的批准和將這些治療商業化方面擁有更多的經驗。

競爭對手可能會開發出比imetelstat更具商業價值或更實惠的產品，或者比我們使用imetelstat更早或更長時間實現專利保護或產品商業化。其中一些產品可能具有完全不同的方法或方法，以實現類似或優於imetelstat所展示的治療效果。競爭對手可能會開發比imetelstat更安全、更有效或成本更低的產品，或者更方便地給患者使用。此外，競爭對手的產品價格可能低於我們確定的imetelstat可接受的價格，可能會獲得更好的第三方付款人覆蓋範圍和/或報銷，或者可能比imetelstat更具成本效益。競爭對手的這種競爭性產品或活動可能會使imetelstat過時，這可能會導致我們停止任何imetelstat的進一步開發或未來的商業化，這將嚴重和不利地影響我們的

財務結果、業務和業務前景以及imetelstat的未來，並可能導致我們停止運營。

為了在商業上取得成功，imetelstat必須被醫療保健社區接受，而醫療保健社區採用新技術和產品的速度可能非常慢，或者不能接受。

即使批准上市，imetelstat也可能無法獲得市場認可，或者我們認為可能獲得的潛在美國或國際收入，因為醫院、醫生、患者或醫學界可能決定不接受和使用imetelstat。如果被批准用於商業銷售，imetelstat將與一些由主要製藥公司製造和銷售的常規和廣泛接受的藥物和療法競爭。市場對imetelstat的接受程度將取決於若干因素，包括：

與已有的或標準護理療法或新開發的治療髓系惡性血液病的療法相比，我們可能無法證明伊美司他有任何治療或經濟上的優勢。第三方付款人可能會決定，imetelstat對髓系惡性血液病的臨牀結果可能提供的任何潛在好處，都不足以證明imetelstat的治療成本是合理的。如果醫療界出於上述任何原因或任何其他原因不接受imetelstat，我們進一步開發或潛在商業化imetelstat的能力可能會受到負面影響或完全被排除在外，這將嚴重和不利地影響我們的業務和業務前景。

如果imetelstat的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們最初開發imetelstat的重點是低風險MDS和復發/難治性MF的先導適應症。如果imetelstat在這些適應症中被批准，可尋址的患者羣體是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，來自我們或其他人的新信息可能會改變這些適應症的估計發病率或流行率。

對imetelstat的任何監管批准將僅限於我們的臨牀試驗中檢查的治療適應症，並由FDA和類似的國際監管機構確定，這將不允許我們針對未經這些監管機構明確批准的任何其他適應症銷售imetelstat。此外，imetelstat的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受imetelstat的治療。即使我們獲得了對imetelstat的監管批准，這種批准也可能是以標籤限制為條件的，這些限制實質上限制了可尋址的患者羣體。

我們的市場機會也可能受到我們能夠為imetelstat實現的定價(如果獲得批准)、我們的知識產權和許可證的質量和到期、適應症中imetelstat治療的持續時間以及未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或任何潛在的未來合作伙伴開發的imetelstat的市場機會可能會大大減少，這將對我們的業務和業務前景產生重大不利影響。

在美國和美國以外採取的醫療政策變化和醫療改革可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。

在美國和美國以外的一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化和擬議中的變化可能會影響我們的業務。總體而言，鑑於處方藥和生物製品成本的上升，美國對藥品定價(包括特殊藥品定價實踐)的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會進行了調查，聯邦和州立法活動旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品價格，以及改革政府對藥品和生物製品的報銷方法。有關這些立法和法規變化以及可能影響我們運營能力的有關醫療保健系統的擬議變化的詳細信息，請參閲項目1“業務-報銷和醫療改革”。

如果未來的立法直接實施政府價格控制和准入限制，可能會對我們的業務和財務業績產生重大不利影響。管理醫療組織以及醫療補助和其他政府機構繼續尋求價格折扣。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。由於當前經濟和市場動態的波動性，我們無法預測任何不可預見或未知的立法、監管、付款人或政策行動的影響，這些行動可能包括成本控制和醫療改革措施。如果獲得批准，這種政策行動可能會對未來imetelstat的全球銷售產生實質性的不利影響。

與信息技術系統有關的風險，

數據安全和數據隱私

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷，包括我們的臨牀試驗；聲譽損害；收入和利潤的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們(以及我們依賴的第三方)收集、接收、存儲、使用、傳輸、訪問、保護、保護、處理、傳輸、披露或以其他方式處理(通常稱為處理)專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的數據和參與者研究相關數據)、知識產權和商業祕密(統稱為敏感信息)。此外，我們依賴第三方服務提供商為我們提供的信息技術系統建立和維護適當的信息技術和數據安全保護，以運行我們的關鍵業務系統，包括基於雲的基礎設施和系統、員工電子郵件以及數據存儲和管理系統。然而，除了合同義務和義務外，我們控制或監督第三方與此類事項相關的保障措施和行動的能力有限，而且這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。此外，如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。我們的大多數員工遠程工作，導致我們的信息技術系統和數據的風險增加，因為員工在我們的辦公場所和網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家中、在途中和在公共場所工作。

此外，訪問我們敏感信息的移動設備的普遍使用增加了安全事件的風險。

未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們的信息技術系統，包括我們遠程工作環境中的系統，以及我們所依賴的第三方的系統，可能容易受到不斷變化的威脅。這些威脅很普遍，而且還在繼續增加，並來自各種來源，如傳統的“黑客”、威脅行為者、“黑客行動派”、有組織的犯罪威脅行為者或內部不良行為者、人員(如通過盜竊、錯誤或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。這些威脅包括但不限於社會工程攻擊、惡意代碼或惡意軟件、未經授權的入侵、拒絕服務攻擊、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、計算機病毒、服務器故障、軟件、硬件或數據中心故障、數據或其他信息技術資產的丟失、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電子故障以及人工智能或人工智能增強或促成的攻擊，以及其他類似威脅。特別是，勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致運營嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金挪用。如果我們遇到這樣的攻擊，勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊和針對臨牀試驗站點以及監管和衞生當局的攻擊在頻率和嚴重性上有所增加，我們不能保證我們供應鏈或第三方合作伙伴供應鏈中的第三方和基礎設施、或臨牀試驗站點和監管及衞生當局的基礎設施和基礎設施沒有受到損害，或者它們不包含可被利用的缺陷或漏洞，這些缺陷或漏洞可能導致我們的信息技術系統(包括與imetelstat相關的系統)或支持我們以及向我們提供的服務的第三方信息技術系統受損或中斷。這些威脅中的任何一項都可能導致敏感信息的未經授權、非法或意外丟失、損壞、訪問、修改、破壞、更改、獲取或泄露，例如臨牀試驗數據或信息、知識產權、專有業務數據和個人數據。我們試圖防範此類安全事件的成本可能很高，包括可能需要我們修改業務，雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統並識別和補救漏洞的安全措施，但此類措施可能不會成功。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。我們將來可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞，因為這些威脅和技術經常變化，性質複雜，可能要在安全事件發生後才能檢測到。無法補救的高風險或嚴重漏洞會給我們的業務帶來重大風險。

如果我們或我們依賴的第三方經歷了或被認為經歷了違規，我們可能會經歷不利的後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)、我們的運營中斷，包括我們的imetelstat開發計劃中斷、處理敏感數據的中斷或限制(這可能導致延遲獲得或我們無法獲得監管批准，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本)、聲譽損害、訴訟(包括集體訴訟索賠)、賠償義務、負面宣傳、經濟損失和其他損害。此外，此類違規行為可能需要公開通知違規行為。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，由於我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術或與之相關，公司的敏感信息可能會泄露、披露或泄露。

我們與相關利益相關者簽訂的許多合同都包括與保護敏感信息有關的義務，違反合同可能導致這些利益相關者向我們提出索賠。不能保證我們合同中的責任限制將是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務有關的責任、損害或索賠。此外，未能維持與數據安全違規和總體網絡安全相關的有效內部會計控制，可能會影響我們編制及時準確財務報表的能力，並可能使我們受到監管機構的審查。

我們受到嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入和利潤損失；以及其他不利的業務影響。

在正常業務過程中，我們處理個人數據和其他敏感數據，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、臨牀試驗參與者數據和其他敏感第三方數據。因此，我們受制於或受眾多數據隱私和安全義務的影響，例如聯邦、州、地方和外國法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同以及其他管理個人數據處理的義務。這些義務可能會改變，有不同的解釋，在不同的法域或衝突中可能是不一致的。全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定。這種變化可能會在我們的業務中造成不確定性；影響我們或我們的合作者、服務提供商和承包商在某些司法管轄區運營或收集、存儲、傳輸、使用和共享個人數據的能力；需要接受我們合同中更繁重的義務；導致責任；或給我們帶來額外成本。這些義務可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。此外，這些義務可能要求我們改變我們的商業模式。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，歐盟的一般數據保護條例(GDPR)(EU)2016/679，或歐盟GDPR對個人數據的處理提出了嚴格的要求。根據歐盟GDPR，政府監管機構可能會暫時或最終禁止數據處理，如果發生違規行為，還會處以罰款。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流的限制，我們可能無法將個人數據從歐洲經濟區和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家/地區。歐洲經濟區和其他司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據轉移到其他國家。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他其認為隱私法不完善的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於按照法律將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄、以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證遵守並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們能夠滿足或依靠這些措施將個人數據合法地轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁重，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級，需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)，增加監管行動的風險，鉅額罰款和處罰，無法轉移數據和與合作伙伴合作，供應商和其他第三方，以及禁止我們處理或轉移經營我們業務所需的個人數據的禁令。 一些歐洲經濟區監管機構已阻止企業將個人數據轉移出歐洲經濟區，原因是該公司涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

同樣，我們預計美國將繼續有與數據隱私和安全相關的新的擬議法律、法規和行業標準。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別健康數據的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，經2020年《加州隱私權法案》(CPRA)修訂的2018年《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)統稱為CCPA，對適用該法案的企業施加了義務。這些義務包括但不限於，在隱私通知中提供具體披露，並向加州居民提供與其個人數據相關的某些權利。CCPA允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。雖然CCPA包含臨牀試驗數據的有限例外，但在可預見的未來，CCPA的實施標準和執法實踐可能仍然不確定。此外，CPRA設立了加州隱私保護局來實施和執行CPRA，這可能會增加執法行動的風險，並適用於企業代表和員工的個人信息。其他州也頒佈了數據隱私和安全法律。例如，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法，這兩項法案都不同於CPRA，並於2023年生效。如果我們受到新的數據隱私和安全法律的約束，無論是在州一級還是在其他層面，針對我們的執法行動的風險可能會增加，因為我們可能會受到額外的義務的約束，可以對我們採取行動的個人或實體的數量可能會增加。

我們的員工和人員使用生成性AI技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

除了數據隱私和安全法律外，我們可能在合同上受到行業組織採用的行業標準的約束，並可能在未來受到此類義務的約束。我們還可能受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。我們可能會發布隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到調查、監管機構的執法行動或其他不利後果。

我們有可能在未來未能或被視為未能遵守適用的數據隱私和安全義務。此外，儘管我們盡了最大的合規努力，但如果我們依賴的人員或第三方未能履行此類義務，我們可能無法成功實現合規，這可能會對我們的業務運營和合規狀況產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能解決或遵守數據隱私和安全義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動；訴訟；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；命令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：我們業務運營的中斷或停頓，包括相關的臨牀試驗；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發imetelstat或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們業務的修訂或重組。此外，我們或我們的供應商獲取信息的臨牀試驗參與者或研究對象，以及與我們共享此信息的提供商，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。

與我們普通股和財務報告相關的風險

從歷史上看，我們的股票價格波動很大，你的投資可能會貶值。

從歷史上看，我們的股價一直非常不穩定。從2014年1月1日到2023年12月31日，我們的股票交易價格最高為每股6.38美元，最低為每股0.89美元。在2023年1月1日至2023年12月31日期間，該公司股價在每股3.84美元的高點和1.68美元的低點之間波動。我們普通股的重大市場價格波動是由多種因素造成的，未來可能會受到影響，包括：

我們的章程、章程和特拉華州法律中的條款可能會抑制對我們的潛在收購要約，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，和/或阻止我們普通股持有人從他們認為可能是收購和收購的積極方面受益。

我們的章程文件和章程的條款可能會使第三方更難獲得對我們的控制權，並可能阻止我們的管理層發生變化，包括以下條款：

此外，我們的公司註冊證書授權我們的董事會發行最多3,000,000股非指定優先股，並決定或更改授予或引入這些股票的權利、優惠、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更，而無需我們的股東採取進一步行動。因此，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

如果在未來，我們發行的優先股在支付股息或清算、解散或清盤時優先於我們的普通股，或者如果我們發行的優先股具有投票權，稀釋了我們普通股的投票權，我們普通股持有人的權利或我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

特拉華州法律的條款還可能抑制對我們的潛在收購要約，或阻止我們進行商業合併。此外，我們與高管簽訂了個人遣散費協議，並制定了全公司範圍的遣散費計劃，其中任何一項都可能要求潛在收購者支付更高的價格。無論是整體還是個別，這些條款可能會阻止我們普通股的持有者從他們認為是收購和收購的積極方面中受益，包括可能從這些類型的交易中實現更高的投資回報率。

我們修訂和重述的章程中的獨家法院條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的任何董事、高級管理人員或員工或導致此類索賠的任何發行的承銷商發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們修訂和重述的附例規定，除非我們同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果且僅如果特拉華州衡平法院沒有主題管轄權，位於特拉華州境內的任何州法院，或者如果且僅如果所有此類州法院都沒有主題管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是以下唯一和獨家論壇：

此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行修訂後的《1933年證券法》或《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠具有同時管轄權。我們修訂和重述的附例規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的訴訟因由的任何申訴的獨家論壇，包括針對該申訴中點名的任何被告提出的所有訴訟因由。為免生疑問，本條文旨在使吾等、吾等的高級職員及董事、任何招股承銷商，以及任何其他專業實體(其專業授權該人士或實體所作的聲明，並已準備或證明作為招股基礎的文件的任何部分)受惠，並可強制執行本條文。聯邦論壇條款的適用意味着，我們的股東為執行《證券法》所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須在聯邦法院提起，而不能在州法院提起，我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在表面上是有效的，幾個州初審法院已經執行了這些條款，並要求主張《證券法》索賠的訴訟必須在聯邦法院提起，但不能保證上訴法院會確認這些條款的可執行性，而且股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力主張我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，這些費用可能由股東承擔，而且不能保證這些規定將由該等其他司法管轄區的法院執行。

任何個人或實體購買或以其他方式收購或持有我們的任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工、或我們的股東或任何導致此類索賠的發行的承銷商發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止

尊重這類主張。此外，如果法院發現我們的附例中包含的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大和不利的影響。

在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。

我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付現金股息。任何現金股息的支付將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求和其他因素，並將由我們的董事會酌情決定。此外，我們的貸款協議條款禁止我們支付股息，未來的任何債務協議可能繼續阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

我們的員工、獨立承包商、主要研究人員、臨牀試驗地點、合同研究組織、顧問或供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨着我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、臨牀試驗地點、CRO、顧問或供應商可能從事欺詐性或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA或類似國際監管機構規定的未經授權的活動，包括要求報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；醫療欺詐和濫用法律法規；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。

受這些法律約束的活動還涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或者在我們的非臨牀研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致監管制裁和我們的聲譽受到嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止我們的員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會通過以下方式對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響：

如果不能按照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的規定實現和維持有效的內部控制，可能會對我們的業務和股票價格產生重大不利影響。

2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，或第404條，要求我們為財務報告建立和維護適當的內部控制結構和程序。我們的10-K表格年度報告必須包含管理層對財務報告內部控制有效性的年度評估，並必須包括披露我們發現的財務報告內部控制的任何重大弱點。此外，我們的獨立註冊會計師事務所必須每年就我們對財務報告的內部控制的有效性提供意見。

第404條的要求是持續的，也適用於未來幾年。我們預計，隨着業務的發展，我們對財務報告的內部控制將繼續發展，包括我們準備推出imetelstat並將其商業化。儘管我們致力於繼續改進我們的內部控制流程，我們將繼續勤奮和積極地審查我們的財務內部控制

為了確保遵守第404條的要求，任何控制系統，無論設計、操作和評估得多麼好，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，保證其目標的實現。因此，我們不能向您保證重大弱點或重大缺陷今後不會存在或不會被發現，特別是考慮到我們越來越依賴遠程工作人員。如果出現重大弱點或其他重大缺陷，這些弱點或缺陷可能導致對我們的經營結果的錯誤陳述、我們財務報表的重述、我們股票價格的下跌或對我們的業務、聲譽、經營結果、財務狀況或流動性的其他重大不利影響。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用、消費税或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會影響我們國內和國外銷售和收益的税收處理。任何新的税收都可能對我們的國內和國際業務運營以及我們的業務和財務狀況產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。美國國税局和其他税務機關未來對此類立法的指導可能會對我們產生不利影響，此類立法的某些方面可能會在未來被廢除或修改，這可能會對我們產生不利影響。例如，《降低通貨膨脹法案》中的條款將影響美國聯邦政府對公司的所得税，包括對某些大公司的賬面收入徵收最低税率，以及對公司回購此類股票的某些公司股票回購徵收消費税。公司税率的變化、與我們美國業務相關的遞延税項淨資產的變現、來自其他國家/地區的收益的徵税、費用的扣除或未來的税制改革立法可能會對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能會在當前或未來的納税年度產生重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

例如，從2022年1月1日起，研究和實驗費用必須出於税收目的進行資本化，對於在美國進行的研究活動，必須在五年內攤銷，對於在美國以外進行的研究活動，必須在十五年內攤銷，而不是在發生的年份扣除。除非這一條款被國會推遲、修改或廢除，或者美國財政部發布法規縮小其適用範圍，否則我們未來的納税義務可能會增加，這可能會損害我們的經營業績。這一條款的影響將取決於多個因素，包括我們產生的研究和實驗費用的金額，我們是否獲得足夠的收入來充分利用這些扣減，以及我們是否在美國境內或境外進行我們的研究和實驗活動。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們的淨營業虧損結轉可歸因於2018年1月1日之前開始的納税年度，可能到期時未使用，也無法用於抵消未來的所得税負債。此外，根據美國現行的聯邦所得税法，在2017年12月31日之後的應納税年度發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過應税收入的80%。

根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條以及州法律的相應條款，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常定義為在三年期間其股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後應納税所得額的能力可能是有限的。我們股票所有權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能已經導致或其他未來的變化可能導致所有權變化。如果適用限制，我們在未來期間對國內淨營業虧損和税收抵免結轉的部分使用可能會受到限制，部分結轉可能在可用於減少未來所得税負債之前到期，這可能會對我們的財務狀況造成不利影響。在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州應繳税款。目前也不確定各州是否以及在多大程度上會遵守美國現行的聯邦所得税法。

項目1B。未解決問題D工作人員評論

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們經營生物製藥行業，這是一個高度監管的行業，面臨各種網絡安全風險，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括知識產權盜竊；欺詐；敲詐勒索；對員工或客户的傷害；我們臨牀試驗、製造或供應鏈的中斷；違反隱私法和其他訴訟和法律風險；以及聲譽風險。我們的信息技術系統主要依賴於業界領先的第三方和基於雲的基礎設施，因此依賴於這些第三方自己的網絡安全風險管理實踐和戰略。我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據造成的網絡安全威脅的重大風險，包括臨牀試驗數據、知識產權、專有、戰略性、財務或競爭性的機密信息，以及個人數據(“信息系統和數據”)。

我們採取基於風險的方法來識別和評估可能影響我們的業務、信息系統和數據的網絡安全威脅和風險。我們的信息技術人員幫助識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險，並通過監控和評估我們的威脅環境來支持我們識別和評估來自網絡安全威脅的風險。我們使用各種方法和工具來識別、評估和管理網絡安全威脅和風險，例如，包括自動化工具、行業報告、第三方威脅評估和滲透測試。此外，我們對靜態數據進行加密，並維護網絡安全控制，如防火牆和虛擬專用網絡。我們還進行計算機化的系統監測和出入控制，包括與人員入職和離崗相關的資產管理、跟蹤和處置。我們維護網絡安全保險。

根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕我們的信息系統和數據受到的網絡安全威脅帶來的重大風險。例如，我們實施並維護了事件響應計劃，並利用旨在維護電子郵件安全的自動化工具。我們還實施了計算機化系統安全和密碼政策，定義了訪問由我們管理和控制的計算機系統的安全性，並實施了計算機化系統事故管理程序，以解決受監管的計算機化系統中可能影響主題安全、產品質量和數據完整性的任何計劃外問題。我們定期舉行有我方人員參加的網絡安全事件桌面培訓演習，並計劃在2024年開展類似的培訓。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。例如，我們的信息技術主管評估來自網絡安全威脅的重大風險，並定期向我們的審計委員會報告，該委員會評估我們的整體企業風險。我們使用第三方服務提供商來幫助我們不時識別、評估和管理網絡安全威脅帶來的重大風險，例如，包括CrowdStrike等網絡安全軟件提供商、Mimecast等網絡安全服務提供商、滲透測試公司、審計師和包括法律顧問在內的專業服務公司。這些關係使我們能夠利用專業知識和洞察力，使我們的網絡安全戰略和流程與行業最佳實踐保持一致。

我們依賴第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，如合同製造組織、合同研究組織、供應商和顧問。如果我們成功獲得監管部門的批准，將imetelstat商業化，我們將依靠第三方物流組織和分銷商來分銷imetelstat。我們對受監管的供應商進行質量審計，通常包括對這些供應商的信息技術系統進行評估，並對供應商施加與信息安全有關的適當合同義務。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的努力可能涉及不同級別的評估，旨在幫助識別與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。

我們沒有遇到對我們的業務、運營或財務狀況造成實質性損害的網絡安全挑戰。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅的風險以及它們如何做到這一點的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。本Form 10-K年度報告中的風險因素，包括“與信息技術系統、數據安全和數據隱私相關的風險。”

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。我們董事會的審計委員會負責監督我們的網絡安全風險管理程序，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的審計委員會，以及我們的首席財務官、首席法務官和其他適當的執行管理層成員，定期收到我們的信息技術主管關於我們的重大網絡安全威脅和風險以及我們為應對這些威脅和風險而實施的流程的報告。審計委員會還定期收到與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種情況介紹。

風險管理人員

我們負責網絡安全風險評估和管理流程的信息技術人員由我們執行管理層的某些成員管理，包括我們的首席財務官。與我們的執行管理層一起，我們的信息技術人員負責聘用適當的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入我們的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們尋求招聘具有適當技能的信息技術人員，以幫助我們為網絡安全事件做好準備，批准網絡安全流程，並審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們的網絡安全事件應對計劃旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括執行管理層。在適當的時候，鑑於任何潛在的網絡安全事件的性質，我們的執行管理層與我們的事件響應團隊合作，幫助我們緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件，並向個人或監管機構發出任何法律要求的通知，包括根據1934年修訂的《證券交易法》進行任何必要的披露。

項目2.P馬戲團

於二零一九年四月，我們就位於新澤西州帕西帕尼3 Sylvan Way的辦公室訂立經營租賃協議或新澤西租賃。新澤西州租約的初始期限為11年，可選擇延長5年，並可選擇一次性終止新澤西州租約，無需理由。研發租賃開始日期的一個月週年。新澤西租約於二零一九年十月一日開始，我們於該日控制辦公室空間。

於2019年10月，我們就位於加利福尼亞州福斯特城東希爾斯代爾大道919號的辦公室訂立經營租賃協議或福斯特城租賃。Foster City租約的初始期限為87個月，可選擇延長五年。Foster City租約於二零二零年三月十日開始，我們於該日控制辦公室空間。

項目3.法律法律程序

有關法律訴訟的資料，請參閲本年報10-K表格綜合財務報表附註中的附註6“承擔及或有事項”。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人的普通股、相關股份及債券市場TOCKHOLDER Matters與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場以GERN代碼報價。截至2024年2月23日，我們的普通股約有451名股東。這一數字不包括銀行、經紀人和其他金融機構登記持有的“街道名稱”或受益持有人。

股利政策

我們從未就股本支付現金股息，亦不預期在可預見的未來支付現金股息，但打算保留我們的資本資源以再投資於我們的業務。董事會將酌情決定未來是否派付現金股息，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求及董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

於截至2023年12月31日止年度內，本公司並無未經登記出售股權證券。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論應結合本年度報告第I部分第1項“業務”一節以及本年度報告第II部分第8項所載的經審計財務報表及其附註閲讀。所提供的資料應結合本年度報告第I部分第1A項“風險因素”下“與Imetelstat的開發有關的風險”和“與Imetelstat的監管批准和商業化有關的風險”一節審查所提供的資料。

公司概述

摘要

我們是一家晚期生物製藥公司，正在尋求有潛力延長和豐富惡性血液病患者生活的治療方法。我們正在研究的一流端粒酶抑制劑imetelstat利用諾貝爾獎獲獎科學進行治療，可能會改變這些疾病的潛在過程。

我們對imetelstat的主要適應症是低風險或中等風險的骨髓增生異常綜合徵，或低風險的MDS。2023年8月，我們的新藥申請(NDA)被美國或美國食品和藥物管理局(FDA)接受審查，並指定了處方藥使用費法案(PDUFA)，行動日期為2024年6月16日。該申請用於治療患有中低風險MDS的成年患者的輸血依賴性貧血，這些患者對紅細胞生成刺激劑(ESA)沒有反應或失去反應，或沒有資格接受ESA。此外，FDA還計劃在2024年3月14日召開諮詢委員會會議，作為NDA審查的一部分。如果imetelstat被FDA批准商業化，我們預計imetelstat在美國風險較低的MDS中的商業推出可能會在批准時進行。2023年9月，我們在歐洲提交了營銷授權申請，即MAA，並通過了歐洲藥品管理局(EMA)對imetelstat的審查，以獲得與美國相同的擬議適應症。我們預計對MAA的審查將於2025年初完成，如果獲得歐盟委員會的批准，我們相信歐盟將於2025年推出imetelstat的商業應用。

我們的NDA和EMA申請是基於IMerge 3期臨牀試驗的積極數據。試驗達到了≥8周輸血獨立率的主要終點和24周輸血獨立率的關鍵次要終點，顯示出極顯著的統計學意義(即p

在試驗中觀察了關鍵亞型的療效結果，包括環狀鐵母細胞陽性或RS陽性、環狀鐵母細胞陰性或RS陰性的患者；基線輸血負荷高和非常高的患者；以及根據國際預後評分系統(IPSS)歸類為低風險或中等風險的患者。與先前的臨牀經驗一致，最常見的嚴重不良事件主要是短暫的、可控的血小板減少和中性粒細胞減少。

除了風險較低的MDS外，我們還在開發用於治療幾種髓系惡性血液病的imetelstat，包括一項名為IMpactMF的3期臨牀試驗，用於治療復發/難治性MF，以總存活率或OS為主要終點，目前正在招募患者。2023年11月，試點達到50%的入學率。根據我們目前對試驗中登記人數和事件(死亡)率的規劃假設，我們預計IMpactMF中對OS的中期分析可能會在2025年上半年進行，最終分析可能會在2026年上半年進行。

我們還正在進行一項名為IMproveMF的1期聯合治療臨牀試驗，用於一線中間-1，中間-2或高風險骨髓纖維化，或一線MF，目前正在招募患者，imetelstat正在進行一項名為IMpress的藥物主導的2期臨牀試驗，用於中間-2或高風險骨髓增生異常綜合徵，或高風險MDS，和急性髓性白血病，或AML，其中第一名患者於2023年6月接受治療。

我們認為，IMerge 3期和IMerge 2期的陽性數據，以及我們先前在使用Janus相關激酶抑制劑或JAK抑制劑或復發/難治性MF治療後復發或難治的Intermediate-2或高危骨髓纖維化患者中進行的imetelstat的第二階段臨牀試驗，提供了強有力的證據，表明imetelstat以端粒酶為靶點，抑制惡性幹細胞和祖細胞的不受控制的增殖，從而能夠恢復骨髓和正常血細胞生產，這表明了潛在的疾病修改活性。我們相信，這種疾病改良的潛力可以將伊美司他與目前批准的治療髓系惡性血液病的方法區分開來。

財務概述

自我們成立以來，我們主要通過出售股權證券、有價證券的利息收入以及根據我們的合作和許可安排收到的付款來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有約3.781億美元的現金、現金等價物、受限現金以及流動和非流動有價證券，長期債務本金餘額為8000萬美元。

2023年1月10日，我們完成了68,007,741股普通股的承銷公開發行，以及購買25,000,000股普通股的預資金權證，即2023年預資金權證。扣除承銷折扣和我們支付的其他發行費用後，本次發行的現金淨收益約為2.133億美元。此外，在截至2023年12月31日的年度內，我們從行使未償還認股權證中獲得1.059億美元的現金收益。

2021年6月，根據與Hercules Capital，Inc.和硅谷銀行的貸款協議A部分，我們提取了剩餘的1,000萬美元。硅谷銀行是First-Citizens Bank&Trust Company(聯邦存款保險公司的收購繼承人，成為硅谷橋銀行的接管人(硅谷銀行的繼任者))或SVB的一個部門。在2021年8月，我們修訂了貸款協議，以調整貸款協議下與B部分相關的某些臨牀里程碑的時間門檻。此外，根據貸款協議的第一修正案，自2022年6月1日起，最低現金契約要求從2,500萬美元增加到3,000萬美元，執行某些正在執行的許可交易所需的最低現金契約從3,000萬美元增加到3,500萬美元。

於2021年12月，我們提取了與Hercules及SVB訂立的貸款協議乙批項下的15. 0百萬元。

2022年6月30日，我們對貸款協議進行了第二次修訂。根據第二項修訂，本金總額由7,500萬元增至1.25億元，本金可分多批發放，但須受若干條款及條件規限。

2023年12月14日，我們對貸款協議進行了第三次修訂。在第三項修訂生效後，根據定期貸款安排提取並可供吾等動用的本金總額仍為1.25億元，該等本金可分多批發放，但須受若干條款及條件所規限。第三項修正案還規定：(I)第四批定期貸款從1,000萬美元增加到3,000萬美元；(Ii)5批2,000萬美元定期貸款的承諾期延長至2024年12月15日，這筆承諾期取決於監管里程碑的實現和某些資本化要求的滿足；(Iii)

未償還貸款已減少至：(X)9.0%，或(Y)(A)最優惠利率(如《華爾街日報》報道)減4.5%加(B)9.0%之和；及(Iv)定期貸款的只計息期已延長至2024年6月30日，並可在達到監管和財務里程碑並滿足某些資本化要求後進一步延長至2024年12月31日。關於第三次修訂，在第三次修訂生效日，我們借入並收到了整個第四批定期貸款，金額為3,000萬美元。在落實該等借款後，貸款協議項下的未償還本金金額為8,000萬元。截至2024年2月23日，根據貸款協議，剩餘部分最高可達4500萬美元，但受某些條件的限制。有關貸款協議的其他資料，請參閲本年度報告綜合財務報表附註中有關債務的附註8(表格10-K)。

到目前為止，我們幾乎所有的收入都是根據合作協議支付的，以及里程碑、特許權使用費和我們許可協議的其他收入。我們目前沒有產品收入來源。自1990年成立以來，我們發生了重大的淨虧損，主要原因是與我們的研究和開發活動相關的成本以及與我們的業務相關的一般和行政成本。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為16億美元。

未來虧損、未來收入和任何潛在未來盈利的重要性將主要取決於我們唯一的候選產品imetelstat在臨牀和商業上的成功。無論如何，在可能獲得美國和其他國家的監管批准之前，imetelstat可能需要進行大量額外的臨牀測試。我們預計，隨着我們繼續支持imetelstat開發計劃，包括IMpactMF、IMproveMF和Impress的實施和完成，以及imetelstat在低風險MDS中潛在的美國商業化，未來一段時間內，研發費用、一般和管理費用以及虧損將大幅增加，這還有待監管部門的批准。

根據我們目前的運營計劃以及我們對imetelstat在美國低風險MDS中可能獲得批准和商業推出的時間的假設，我們相信，我們現有的現金、現金等價物、當前和非當前可銷售證券，加上如果獲得批准，在美國銷售imetelstat的預計收入、行使未償還認股權證的潛在收益以及根據貸款協議可能出現的未來提款，將足以滿足我們到2025年第三季度的預期運營需求。如果獲得監管部門的批准，我們能否從imetelstat在美國的銷售中獲得收入，取決於我們能否建立銷售和營銷能力，並在市場上獲得認可，而我們可能無法及時做到這一點，或者根本無法做到這一點。此外，我們無法肯定地預測剩餘的未償還認股權證是否以及在多大程度上將被行使為現金，或貸款協議下的額外資金的時間或可獲得性(如果有的話)。吾等是否有能力提取貸款協議項下的任何剩餘部分，須視乎吾等是否達到若干監管里程碑及是否符合若干資本化要求，以及由Hercules及SVB組成的投資委員會是否批准最後2,500萬美元的款項而定。此外，即使imetelstat在風險較低的MDS中獲得批准，並被我們在美國商業化，並且我們能夠全額動用貸款協議下的剩餘部分，我們仍將需要大量額外資金來進一步推進imetelstat計劃，包括完成我們正在進行的臨牀試驗，以及進行必要的臨牀、監管和潛在的商業化活動，以潛在地將imetelstat推向復發/難治性MF和任何其他未來適應症的市場，我們對額外資金的需求可能會比計劃的更早出現。如果不能及時獲得足夠的資金，我們可能無法進一步開發imetelstat或將其商業化，這將嚴重損害我們的業務，我們可能會停止運營。

如果被美國以外的監管機構批准上市，我們可能會為這些地區尋找潛在的商業化合作夥伴。在FDA或類似的國際監管機構批准imetelstat用於低風險MDS的營銷之前，如果有的話，我們不能開始商業化。

關鍵會計政策和估算

我們的綜合財務報表是根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。在編制我們的合併財務報表時，管理層需要做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和假設。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對攜帶的判斷的基礎

從其他來源看不出來的資產和負債的價值。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

本年度報告綜合財務報表附註1(Form 10-K)描述了編制綜合財務報表所使用的重要會計政策。其中某些重要的會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果很重要。

臨牀試驗應計費用

我們目前的imetelstat臨牀試驗得到了CRO和其他供應商的支持。CRO為提供的服務開具發票的時間可以推遲。我們應計與CRO活動有關的服務成本，包括管理、監測成本、項目管理成本和調查員費用。我們根據每項試驗完成的工作量，對CRO進行的臨牀試驗活動應計費用。我們與我們的CRO保持定期溝通，以評估我們應計的合理性。到目前為止，記錄的實際臨牀試驗費用和應計臨牀試驗費用之間的差異並不是實質性的，並在它們被知道的時期進行了調整。然而，如果我們在給定的時間點錯誤地累積了與CRO服務相關的活動水平，我們可能需要在未來的時間段記錄重大調整。

經營成果

我們的經營業績在不同時期都有波動，未來可能會繼續波動。任何時期的經營結果可以與任何其他時期的經營結果無關。因此，不應將歷史業績視為未來經營業績的指示性指標。

Imetelstat的銷售收入取決於獲得監管部門的批准，以便在美國和其他國家將imetelstat商業化。我們面臨行業內和我們開發階段的公司共同面臨的風險，包括但不限於研究和開發工作中固有的風險，包括imetelstat的開發、製造、監管批准和商業化；非臨牀和臨牀試驗結果或監管批准或許可的不確定性；我們對imetelstat的未來發展，包括可能導致imetelstat的益處-風險概況變得不可接受的任何未來療效或安全結果；不確定和不可預測的藥物研究和發現過程；解決由於宏觀經濟或其他全球條件造成的中斷和/或延遲，例如通貨膨脹、利率上升、經濟衰退前景、銀行倒閉和其他金融系統中斷、國內或政治動盪、軍事衝突、流行病或其他健康危機、供應鏈和資源問題；我們對大量額外資本的需求；對我們專利和專有權利的強制執行；對我們的CRO、合同製造組織或CMO、顧問、被許可人、調查人員和其他第三方的依賴；以及潛在的競爭。為了將imetelstat商業化，我們必須進行非臨牀試驗和臨牀試驗，以證明imetelstat的安全性和有效性，獲得監管部門的批准或許可，並達成製造、分銷和營銷安排，以及獲得市場接受。

收入

我們之前與涉及腫瘤學、診斷、研究工具和生物製品生產的公司簽訂了許可或合作協議，據此我們授予了我們的非imetelstat相關技術的某些權利。截至2020年12月31日，我們與hTERT技術相關的許可協議已因此類技術的專利到期而終止或到期。剩餘的有效許可協議是與我們專業的寡核苷酸骨架化學相關的許可，以及涵蓋單體合成的專利權，單體是寡核苷酸的基石。本許可證已於2021年4月終止。對於這些協議，我們有資格獲得許可費、期權費用、里程碑付款和未來產品銷售的特許權使用費，或它們的任何組合。截至2023年12月31日，我們所有的專利許可協議現已到期或終止，我們預計未來不會根據此類協議獲得更多收入。然而，關於2013年將我們的人類胚胎幹細胞資產，包括知識產權和專有技術，剝離給Lineage Cell Treateutics，Inc.(前身為BioTime，Inc.，收購了Asterias BioTreateutics，Inc.)，或Lineage，我們有權從使用我們剝離的知識產權的某些研究或商業產品的銷售中獲得版税。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我們沒有確認任何許可費收入，而在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了與我們的各種協議相關的28,000美元的許可費收入。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認的特許權使用費收入分別為23.7萬美元、59.6萬美元和140萬美元。特許權使用費收入反映了我們剝離的幹細胞資產銷售基於細胞的研究產品的估計特許權使用費。

未來的許可費和版税收入取決於是否簽署了其他協議(如果有)，我們當前的許可協議與血統保持不變，許可的基本專利權仍然有效。我們預計2024年的特許權使用費收入將低於2023年，這是因為我們剝離的幹細胞資產銷售基於細胞的研究產品的特許權使用費減少。

研究和開發費用

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們支持了imetelstat開發計劃和與潛在的下一代端粒酶抑制劑相關的研究發現計劃。對於imetelstat計劃，我們產生了直接的外部、與人員相關的和其他研究和開發成本。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，直接外部費用包括我們的CRO、顧問和其他臨牀相關供應商的成本，以及合同製造和質量活動的費用。與人員相關的費用主要包括工資和工資、基於股票的薪酬、工資税和參與持續研發工作的員工的福利。其他研究和開發費用主要包括與研究有關的間接費用，以及設施和其他用品的租金和維修費。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的研發費用如下：

與2022年相比，2023年研發費用的增加主要是由於imetelstat生產批次的時間安排導致製造成本增加，以及與增加員工人數有關的人員費用增加的淨結果。

與2021年相比，2022年研發費用的增加主要是由於與增加員工人數有關的人員費用增加，以及與彙編和分析營收結果數據以及準備低風險MDS的監管提交相關的諮詢成本增加的淨結果，但部分抵消了因依美他汀生產批次的時間導致的製造成本下降，以及由於IMerge 3期患者數量減少而導致的臨牀試驗費用減少的淨結果。

我們預計未來的研究和開發費用將保持一致，因為我們支持IMpactMF、IMproveMF和Impress，以及IMerge 3期剩餘患者的長期治療和隨訪。與imetelstat開發相關的風險和不確定因素在本年度報告(Form 10-K)第一部分第1A項“風險因素”下的“與Imetelstat的監管批准和商業化相關”小節中討論。我們無法在任何程度上確定imetelstat研究和開發項目的持續時間和完成成本、預計的完成日期，或者我們何時和在多大程度上從imetelstat的商業化和銷售中獲得現金流入(如果有的話)。

一般和行政費用

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，一般和行政費用分別為6910萬美元、4360萬美元和2970萬美元。

與2022年相比，2023年的一般和行政費用增加，主要是由於人員相關費用增加約1,900萬美元，用於增加員工人數和與商業發射準備相關的費用，以及商業準備活動費用增加約970萬美元；部分抵消了2023年法律費用的減少，主要與2022年第三季度我們與集體訴訟有關的和解部分錄得的700萬美元有關。我們預計，隨着imetelstat計劃的成熟和階段性商業化活動的繼續，未來一般和行政費用將會增加。

與2021年相比，2022年一般和行政費用的增加主要是由於商業準備活動的成本增加了約310萬美元；由於增加了員工人數，與人事相關的費用增加了約540萬美元；與我們的與集體訴訟和衍生訴訟相關的和解費用部分相關的約620萬美元，扣除了2022年與2021年相比的法律費用淨額；部分被160萬美元的諮詢費用減少所抵消。

利息收入

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，利息收入分別為1820萬美元、250萬美元和52.7萬美元。

與2022年相比，2023年利息收入的增長主要反映了有價證券投資組合的擴大，2023年1月完成的承銷公開發行的現金收益淨額和2023年認股權證的現金收益，以及購買有價證券的更高收益。未來賺取的利息將取決於我們有價證券投資組合的規模和現行利率。

與2021年相比，2022年利息收入的增長主要反映了更大的有價證券組合，2022年4月完成的承銷公開發行收到了淨現金收益，以及由於利率上升而產生的更高收益率。

利息支出

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，利息支出分別為830萬美元、690萬美元和370萬美元。

利息支出增加主要反映利率上升以及貸款協議項下本金債務餘額增加。目前，我們有8000萬美元的本金債務未償。利息開支反映貸款協議項下欠下的利息，以及相關債務發行成本的攤銷、採用有效利息方法的債務貼現以及定期費用的應計項目。

其他(虧損)收入，淨額

除其他(虧損)收入外，截至2023年12月31日的年度淨虧損2.3萬美元，截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度收入分別為100萬美元和110萬美元。淨其他(虧損)收入和支出主要反映與我們的現金運營賬户和有價證券組合以及外幣交易調整相關的銀行費用。

在2022年第二季度，我們確認了約130萬美元的其他收入，與我們保單下某些法律費用的報銷有關。2021年第一季度，我們出售了在一家診斷公司的全部股權投資，包括外幣換算調整在內，淨實現收益120萬美元。有關股權投資銷售的更多信息，請參閲本年度報告10-K表格中關於公允價值計量的附註2-綜合財務報表附註中的股權投資。淨其他收入還包括與我們的現金運營賬户和有價證券投資組合相關的銀行費用。

流動性與資本資源

截至2023年12月31日，我們的現金、限制性現金、現金等價物和有價證券為3.781億美元，而2022年12月31日為1.731億美元。自2022年12月31日起，現金、限制性現金、現金等價物以及流動和非流動有價證券的增加主要是由於從2023年1月完成的普通股和預融資權證的包銷公開發行中獲得2.133億美元的現金收益淨額，從行使未償還認股權證中獲得1.059億美元的現金收益，以及根據與Hercules和SVB的貸款協議獲得的總計2970萬美元的提款所致。

2023年，購買77,349,858股我們普通股的認股權證被行使，淨現金收益約為1.059億美元。這些認股權證是在2020年和2022年與我們證券的承銷公開發行相關的。

截至2023年12月31日，根據與Hercules和SVB的貸款協議，我們的長期本金債務餘額為8000萬美元。2022年6月，我們與Hercules和SVB簽訂了貸款協議的第二次修訂。根據第二項修訂，本金總額由7,500萬元增至1.25億元。2023年12月14日，我們對貸款協議進行了第三次修訂。

於實施第三項修訂後，吾等根據貸款協議提取及剩餘的本金總額仍為1.25億美元，該等本金可分多批發放，惟須受若干條款及條件所規限。第三修正案還規定：(I)貸款協議第四部分從1,000萬美元增加到3,000萬美元，(Ii)貸款協議第五部分2,000萬美元的承諾期延長至2024年12月15日，該承諾期須達到監管里程碑並滿足某些資本化要求，(Iii)未償還貸款的可變年利率已降至以下較大者：(X)9.0%，或(Y)(A)最優惠利率(如《華爾街日報》報道)減去4.5%，加(B)9.0%；以及(Iv)定期貸款的純利息期限已延長至2024年6月30日，並可在達到監管和財務里程碑並滿足某些資本化要求後進一步延長至2024年12月31日。關於第三次修訂，在第三次修訂生效日，我們借入並收到了整個第四批定期貸款，金額為3,000萬美元。在落實該等借款後，經修訂貸款協議項下的未償還本金金額為8,000萬美元。關於第三修正案的補充資料，見本年度報告綜合財務報表附註中關於債務的附註8(表格10-K)。

2023年1月10日，我們完成了68,007,741股普通股的承銷公開發行，以及購買25,000,000股普通股的預資金權證，即2023年預資金權證。扣除承銷折扣和我們支付的其他發行費用後，本次發行的現金淨收益約為2.133億美元。

我們的投資政策是將現金投資於流動性強、投資級的證券，如計息貨幣市場基金、存單、美國國債、市政證券、政府和機構證券、公司票據和商業票據。我們的投資組合不包含次級抵押貸款、債務抵押債券、資產支持證券或拍賣利率證券的風險敞口的證券，到目前為止，我們還沒有就我們的有價證券確認任何非臨時性的減值費用，或者任何會影響我們的現金資源或流動性的公允價值總額的重大變化。到目前為止，我們還沒有遇到無法獲得我們投資的現金和現金等價物的情況；然而，我們獲得投資的現金和現金等價物可能會受到金融和信貸市場不利條件的影響。

2020年9月4日，我們與B.Riley Securities，Inc.或B.Riley Securities簽訂了市場發行銷售協議或2020年銷售協議，根據該協議，我們能夠選擇發行和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.00億美元，發行數量和最低價格條款由我們不時通過B.Riley Securities作為我們的銷售代理設定。B.萊利證券有資格根據協議獲得相當於銷售毛收入3.0%的總佣金。根據2020年銷售協議，我們在2023年期間沒有出售任何普通股。截至2023年9月4日，當2020年銷售協議到期時，我們的普通股中約有7910萬美元可根據2020年銷售協議進行發行。根據2020年銷售協議，將不再出售任何普通股。

2023年11月1日，我們與B.Riley Securities簽訂了新的At Market發行銷售協議或2023年銷售協議，根據該協議，我們可以選擇發行和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.00億美元，發行數量和最低價格由我們通過B.Riley Securities作為我們的銷售代理不時設定。我們已同意根據協議向B.Riley證券支付相當於銷售毛收入3.0%的總佣金。到目前為止，還沒有根據2023年銷售協議出售普通股。

融資策略

我們可能會不時考慮通過新的合作安排、戰略聯盟和額外的股權和債務融資或從其他來源獲得更多資金。我們將繼續管理我們的資本結構，並考慮所有可能發生的融資機會，這可能會增強我們的長期流動性狀況。任何此類資本交易可能與我們過去從事的交易相似，也可能不類似。不能保證任何這樣的融資機會將以可接受的條件獲得，如果真的有的話。

未來的資金需求

根據我們目前的運營計劃以及我們對imetelstat在美國低風險MDS中可能獲得批准和商業推出的時間的假設，我們相信，我們現有的現金、現金等價物、當前和非當前可銷售證券，加上如果獲得批准，在美國銷售imetelstat的預計收入、行使未償還認股權證的潛在收益以及根據貸款協議可能出現的未來提款，將足以滿足我們到2025年第三季度的預期運營需求。如果獲得監管部門的批准，我們能否從imetelstat在美國的銷售中獲得收入，取決於我們能否建立銷售和營銷能力，並在市場上獲得認可，而我們可能無法及時做到這一點，甚至根本無法做到這一點。此外，我們無法肯定地預測剩餘的未償還認股權證是否以及在多大程度上將被行使為現金，或貸款協議下的額外資金的時間或可獲得性(如果有的話)。吾等是否有能力提取貸款協議項下的任何剩餘部分，須視乎吾等是否達到若干監管里程碑及是否符合若干資本化要求，以及由Hercules及SVB組成的投資委員會是否批准最後2,500萬美元的款項而定。此外，即使imetelstat在風險較低的MDS中獲得批准，並被我們在美國商業化，並且我們能夠全額提取貸款協議下的剩餘部分，我們仍將需要大量額外資金來進一步推進imetelstat計劃，包括完成我們正在進行的臨牀試驗和任何潛在的未來臨牀試驗，以及進行必要的臨牀、監管和潛在的商業化活動，以潛在地將imetelstat推向市場，用於復發/難治性MF和我們正在追求或可能追求的任何其他適應症，我們對額外資金的需求可能會比計劃的更早出現。如果不能及時獲得足夠的資金，我們可能無法進一步開發imetelstat或將其商業化，這將嚴重損害我們的業務，我們可能會停止運營。

由於任何臨牀活動和/或監管審批過程的結果高度不確定，我們無法合理估計我們可能進行的任何開發活動是否會成功；我們是否會在我們追求的任何適應症中獲得監管部門對imetelstat的批准，包括風險較低的MDS；或者，如果獲得批准，我們是否能夠有效地將imetelstat商業化(如果有的話)。我們可能永遠不會收回我們在imetelstat開發項目上的投資，這將對我們的財務狀況以及我們的業務和業務前景產生不利影響，並可能導致我們停止運營。此外，我們的計劃和時間預期可能會受到宏觀經濟或其他全球狀況的影響而進一步推遲或中斷，包括通脹、利率上升、經濟衰退前景、銀行倒閉和金融體系的其他中斷、國內或政治動亂、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題。此外，我們未來的資本需求很難預測，並會視乎很多因素而定，包括：

在我們能夠從imetelstat產生足夠的收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務或其他融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排來為未來的現金需求提供資金，而這可能是不可能的。此類融資來源的可用性可能會受到我們臨牀試驗和監管發展的任何進一步延誤以及宏觀經濟或其他全球條件的負面影響，包括由通脹、利率上升、前景或衰退、銀行倒閉和金融系統的其他中斷、國內或政治動盪、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題造成的情況。

通過公共或私人債務或股權融資進行的額外融資，包括根據與B.Riley Securities的2023年銷售協議，貸款協議下可用的剩餘部分最多4,500萬美元，取決於某些臨牀和監管里程碑的實現，以及某些資本化和其他要求的滿足，以及由Hercules和SVB組成的投資委員會對最後2,500萬美元的批准；資本租賃交易或其他融資來源可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。我們可能無法籌集股權資本，或者可能被迫在股價或其他條款下這樣做，這可能會導致我們股東的所有權被大幅稀釋。由於宏觀經濟或其他全球條件的影響，如通貨膨脹、利率上升、衰退前景、政府關門、銀行倒閉和金融系統的其他幹擾、國內或政治動亂、軍事衝突、流行病或其他健康危機、供應鏈和資源問題，公共和私人債務和股票市場對擬議融資的接受度受到總體經濟、市場和政治環境不確定性的極大影響，未來可能會受到其他不可預測、我們無法控制的因素的影響。這些影響增加了市場的波動性，並可能導致全球金融市場的嚴重長期混亂，這可能會降低或消除我們通過融資籌集額外資金的能力，並可能對我們籌集這些資金的條款產生負面影響。同樣，這些宏觀經濟狀況造成了資本市場的極端波動和混亂，預計將對全球經濟產生進一步的影響。如果股票和信貸市場惡化，包括由於宏觀經濟或其他全球狀況的結果，如通貨膨脹、利率上升、經濟衰退前景、政府關門、銀行倒閉和金融系統的其他中斷、國內或政治動亂、軍事衝突、流行病或其他健康危機以及供應鏈和資源問題，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利條件獲得，成本更高，或更具稀釋作用。如果我們無法為imetelstat籌集更多資金或與第三方合作伙伴建立替代合作安排，imetelstat的開發和潛在的商業化可能會進一步推遲、更改或放棄，這可能會導致我們停止運營。

此外，由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。由於總體經濟、市場和政治環境的不確定性，我們可能會確定有必要或適當地主動籌集額外資金，以滿足較長期的預期運營計劃。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，包括根據2023年銷售協議，您的

作為股東的所有權權益可能會被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生實質性不利影響的優惠。此外，根據我們的貸款協議或可能根據與不同貸款人的新安排，我們已經並可能在未來從機構和商業銀行來源借入額外資本，為imetelstat的發展和我們未來的增長提供資金。我們可以根據貸款協議等協議的條款借入資金，這些協議包括限制性契約，包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此外，如果我們通過與第三方的聯盟、合作或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對imetelstat或我們的技術的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們不能向您保證，我們現有的資本資源、未來的利息收入、未來可能出售imetelstat的收入(如果獲得批准)、未來我們普通股的潛在銷售(包括2023年銷售協議下的普通股)以及未來可能提取的貸款協議下剩餘部分的資金將足以為我們的運營計劃提供資金。此外，雖然我們沒有在SVB持有現金存款或證券，但如果其他銀行和金融機構因影響銀行體系和金融市場的財務狀況或其他原因而進入破產程序、資不抵債或以其他方式倒閉，我們獲得現金、現金等價物和有價證券的能力可能會延遲或被阻止，這可能會對我們的業務、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

經營活動中使用的現金流量

2023年、2022年和2021年，用於經營活動的現金淨額分別為1.677億美元、1.274億美元和9560萬美元。2023年和2022年在經營活動中使用的現金淨額的增加主要反映了與支持臨牀試驗、IMerge階段3、IMpactMF、IMproveMF和Impress相關的研發費用的支付增加，以及員工人數的增加。

投資活動中使用/提供的現金流

2023年用於投資活動的現金淨額為1.803億美元，這主要反映了購買率高於有價證券的到期日。2022年和2021年，投資活動提供的淨現金分別為6,210萬美元和7,190萬美元，這主要反映出到期率高於購買有價證券。

在截至2023年12月31日的三年中，我們購買了約829,000美元的財產和設備，其中沒有一項是通過設備融資安排提供資金的。

融資活動產生的現金流

2023年、2022年和2021年融資活動提供的淨現金分別為3.62億美元、8730萬美元和4860萬美元。2023年的融資活動主要反映了從2023年1月完成的普通股和預融資權證的包銷公開發行中獲得的現金收益淨額2.133億美元，來自行使未償還權證的現金收益1.059億美元，以及根據與Hercules和SVB的貸款協議提取的總提款2,970萬美元。

2022年及2021年的融資活動主要反映於2022年4月完成的普通股、預籌資金認股權證及股票認購權證的包銷公開發售所得現金收益淨額6,990萬美元；行使認股權證所得現金收益淨額、根據2020年銷售協議於2021年出售我們普通股所得現金收益淨額及根據與Hercules及SVB訂立的貸款協議於2021年提款總額2,500萬美元。

材料現金需求

我們短期和長期的重要現金需求包括以下運營和製造支出，其中一部分包含合同或其他債務。我們計劃用我們現有的財務資源為我們的物質現金需求提供資金，並可能考慮通過額外的股權和債務融資、新的合作安排、戰略聯盟或其他來源的組合來提供額外的資金。

運營支出

我們的現金和運營費用主要用於支付員工和顧問的工資，管理臨牀試驗，確保imetelstat的充足供應，以及提供技術和設施基礎設施

支持我們的運營。我們在2023年的研發費用為1.25億美元，我們預計2024年我們對研發費用的投資將保持一致。2023年我們的一般和行政費用為6910萬美元，我們預計2024年我們的一般和行政費用將增加，以支持我們的計劃增長，這取決於FDA對imetelstat的批准。在長期基礎上，我們計劃根據我們的長期業務計劃來管理未來的現金需求。

合同義務

我們在新澤西州和加利福尼亞州的辦公設施的租約包含費率上升和我們可以延長租約的選項。我們的運營支出主要包括不可撤銷運營租賃項下的債務。截至2023年12月31日，在我們的租賃期內，未來運營租賃支付總額為400萬美元。有關本公司租賃責任的其他詳情，請參閲本年報綜合財務報表附註10-K中有關經營租賃的附註7。

截至2023年12月31日，根據與Hercules和SVB的貸款協議，我們的長期本金債務餘額為8000萬美元。2022年6月，我們與Hercules和SVB簽訂了貸款協議的第二次修訂。根據第二項修訂，本金總額由7,500萬元增至1.25億元。2023年12月14日，我們對貸款協議進行了第三次修訂，借入並收到了3000萬美元。在落實該等借款後，經修訂貸款協議項下的未償還本金金額為8,000萬美元。關於第三修正案的補充資料，見本年度報告綜合財務報表附註中關於債務的附註8(表格10-K)。

在正常業務過程中，我們與臨牀試驗的CRO和臨牀及商業供應制造的CMO簽訂協議，並與其他供應商簽訂臨牀前研究、研究人員主導的試驗和其他運營服務和產品的協議。我們不認為這些承諾是合同義務，因為我們通常可以在不到180天的事先書面通知的情況下隨時取消合同。我們也有某些許可證內協議，要求我們在實現某些開發、監管或商業里程碑時向此類第三方支付里程碑。與或有里程碑付款有關的數額不被視為合同債務，因為它們取決於某些開發、監管批准和商業里程碑的成功實現，而這些開發、監管批准和商業里程碑可能無法實現。

製造和供應協議.

我們唯一的候選產品imetelstat需要很長的生產週期。因此，我們在供應鏈上進行了大量且往往是長期的投資，以確保我們有足夠的藥物產品來滿足未來潛在的商業化要求以及臨牀試驗需求。

第7A項。問：關於市場風險的虛假披露和定性披露

以下關於我們的市場風險披露的討論包含前瞻性陳述。實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。我們面臨着信用風險和利率風險。我們不會將衍生金融工具用於投機或交易目的。

信用風險。我們目前將現金、受限現金、現金等價物和有價證券存放在美國的多家金融機構。在銀行的存款可能超過為此類存款提供的保險金額。雖然我們監控我們經營賬户中的現金餘額並適當調整現金餘額，但如果基礎金融機構倒閉或可能受到金融市場其他不利條件的影響，這些現金餘額可能會受到影響。可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物和有價證券。現金等價物和有價證券目前包括貨幣市場基金、美國政府支持的企業證券、商業票據和公司票據。我們的投資政策由我們董事會的審計委員會批准，限制了我們可以投資於任何一種類型的投資發行人的金額，從而降低了信用風險集中。我們通過我們的投資政策以及根據我們的政策定期審查我們的投資組合來限制我們的信貸和流動性風險。到目前為止，我們沒有遇到任何損失或無法在我們的經營賬户中獲得現金，或在我們的投資組合中獲得我們的現金等價物和有價證券。假設我們的現金等價物和有價證券的平均收益率下降1%，將對我們截至2023年12月31日的年度的利息收入造成非實質性影響。

利率風險。我們投資活動的主要目標是管理我們的有價證券投資組合，以保持本金和流動性，同時通過充分投資可用資金實現投資組合回報的最大化，而不會顯著增加風險。為了實現這一目標，我們主要投資於廣泛分散的固定利率投資，這些投資帶有一定程度的利率風險。由於利率上升，固定利率證券的公允價值可能會受到不利影響。部分由於這些因素，我們未來的利息收入可能會因市場狀況和利率的變化而低於預期，或者如果我們被迫出售可能因利率變化而導致公允價值下降的證券，我們可能會遭受本金損失。截至2023年12月31日，我們的現金等價物和有價證券的公允價值為3.781億美元。這些投資包括在90天內到期的1680萬美元現金等價物、不到一年內到期的2.637億美元短期投資和一至兩年內到期的4330萬美元長期投資。我們主要將我們的有價證券組合投資於至少具有投資級評級的證券，以將利率和信用風險降至最低，並提供直接的資金來源。雖然利率的變動可能會影響有價證券投資組合的公允價值，導致未實現的收益或損失，但除非出售投資，否則此類收益或損失不會實現。由於我們投資的性質，主要是貨幣市場基金、美國政府支持的企業證券、商業票據和公司票據，我們得出的結論是，不存在重大利率風險敞口，市場利率1%的變動不會對我們投資組合的總價值產生重大影響。

項目8.財務狀況NTS和補充數據

以下Geron公司及其合併子公司的財務報表及其相關附註以及獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所的報告作為Form 10-K年度報告的一部分提交。

獨立註冊會計師事務所報告

致Geron公司股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了後附的傑龍株式會社（貴公司）於2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，截至2023年12月31日止三個年度各年的相關合並經營報表、綜合虧損報表、股東權益報表和現金流量報表以及相關附註（統稱“合併財務報表”）。我們認為，合併財務報表在所有重大方面公允地列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止三個年度各年的經營業績和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計（美國）（PCAOB），公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，基於特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架中制定的標準（2013年框架），而我們於2024年2月28日的報告對此發表無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
 

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

/s/ 安永律師事務所

自1992年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖何塞

2024年2月28日

獨立註冊會計師事務所報告

致Geron公司股東和董事會

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中確立的標準，審計了Geron Corporation截至2023年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，Geron Corporation(本公司)截至2023年12月31日在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，截至2023年12月31日期間各年度的相關綜合經營報表、綜合虧損、股東權益和現金流量，以及2024年2月28日的相關附註和我們的報告，就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖何塞

2024年2月28日

Geron公司

合併餘額牀單