美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-41199

Amylyx Pharmaceuticals，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 682-0917

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人不需要根據《法案》第13條或第15（d）條提交報告，請勾選複選標記。 是的， No ☒

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於截至2023年6月30日納斯達克全球精選市場普通股的收盤價，是$1.31十億美元。

截至2024年2月12日，註冊人發行的普通股數量為67,782,139.

目錄表

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關於FO的特別説明RWARD-Look語句

本年度報告中的Form 10-K或年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或交易法中的安全港條款作出的。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別前瞻性陳述。這些陳述不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下明示或暗示的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件和未來財務業績的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。可能導致實際結果與當前預期存在重大差異的因素包括（其中包括）本年報第一部分第1A項“風險因素”及其他部分所述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們不承擔任何義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使將來有新的信息可用。

我們所有的前瞻性陳述僅截至本年報日期。在每種情況下，實際結果可能與這些前瞻性信息存在重大差異。我們不能保證這些預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本年度報告中提及的一個或多個風險因素或風險和不確定性的發生或任何重大不利變化，或包含在我們的其他公開披露或我們的其他定期報告或其他文件或提交給證券交易委員會或SEC的文件中，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。除法律規定外，我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性陳述，以反映實際結果，計劃，假設，估計或預測的變化或其他情況影響本年度報告日期後發生的此類前瞻性陳述，即使這些結果，變化或情況明確表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本年度報告後作出的任何公開聲明或披露，如修改或影響本年度報告所載的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本年度報告中的此類陳述。

我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模和某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與本年度報告中反映的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、商業信息、市場數據、流行率信息和其他數據，在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明不準確。

商標

僅為方便起見，本報告中提及我們的商標和商號時沒有使用®和？符號，但此類提及不應被解釋為我們不會根據適用法律最大限度地主張我們對這些商標和商號的權利。

第一部分

第1項。公事。

概述

Amylyx PharmPharmticals，Inc.(也稱為Amylyx，We，Our或Us)是一家商業階段的生物技術公司，其使命是結束神經退行性疾病造成的痛苦。十多年來，我們一直致力於肌萎縮側索硬化症(ALS)和神經退行性疾病的研究，並在改變這些疾病的治療方法方面取得了重大進展。

自2013年成立以來，我們已經從一家專注於解決神經退行性疾病患者需求的研究階段公司轉變為一家擁有多個適應症開發項目的商業企業。

我們的第一個商業化產品，AMX0035(苯丁酸鈉[鉛]和牛磺酸二醇[吐魯索](在美國也稱為RELYVRIO，在加拿大稱為ALBRIOZA)是我們所知的第一種也是唯一一種ALS療法，在同一臨牀試驗中已被證明可以減緩疾病進展，幫助保持功能獨立，並延長總生存期，副作用概況和口服給藥普遍耐受性良好。AMX0035於2022年10月作為RELYVRIO在美國商業推出，並於2022年7月在加拿大以ALBRIOZA商業推出。自RELYVRIO和ALBRIOZA推出以來，截至2023年12月31日，我們已經產生了4.03億美元的產品淨收入。我們相信AMX0035有潛力成為一種廣泛使用的ALS藥物，並提供了一個機會，將ALS從一種以症狀管理為標準的疾病轉變為一種具有有意義的幹預措施的疾病。此外，我們相信AMX0035有可能成為神經退行性疾病的基礎療法，這意味着它可以單獨使用或與其他療法一起使用，以改變廣泛的神經退行性疾病的治療範式。

我們致力於將AMX0035的好處帶給全球20多萬ALS患者。我們正在建設一個全球基礎設施，以便在可能獲得批准的其他司法管轄區將AMX0035商業化，並與世界各地的關鍵利益攸關方接觸，探索獲得AMX0035的機會，包括在歐盟和日本。

我們繼續關注AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的全球菲尼克斯第三階段臨牀試驗，這是一項在美國和歐洲臨牀地點進行的為期48周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，預計將在2024年第二季度或之前報告TOPLINE結果。如果來自菲尼克斯的數據是支持的，這將是第一次有兩項臨牀試驗證明瞭ALS的好處。我們相信，支持性的鳳凰數據將進一步加快AMX0035的商業化推出和ALS治療的轉型。

除了肌萎縮側索硬化症，我們認為使用AMX0035治療其他神經退行性疾病有很強的科學依據。AMX0035旨在通過靶向內質網(ER)、壓力和線粒體功能障礙來減緩或減輕神經變性，這兩條相互連接的中樞通路導致神經變性。我們相信，我們專有的PB和Turso的組合及其各自的作用機制將使我們能夠協同作用於異常細胞死亡，以比僅針對任何一種作用機制的治療更好地預防神經退化。我們正在積極推進臨牀試驗，以評估AMX0035在進行性核上性麻痺(PSP)和Wolfram綜合徵(WS)中的療效。

我們致力於正在進行的研究，以確定ALS和其他神經退行性疾病的其他潛在治療方法，我們還在開發AMX0114，一種反義寡核苷酸，用於治療ALS患者。我們目前的渠道如下表所示。

我們的公司和團隊

Amylyx建立在一個簡單的、尚未回答的問題上：是什麼導致神經元死亡？聯席首席執行官喬希·科恩和賈斯汀·克利開始了他們揭開答案的旅程，他們建立了一家世界級的公司，致力於結束11年前的2013年進行性神經退行性疾病造成的痛苦。我們組建了一支擁有深厚的科學、臨牀、商業和領導經驗的團隊，並以生物技術專業知識為支撐，幫助實現我們的目標。我們的首席財務官James Frates作為Alkermes的首席財務官擁有20多年的經驗。我們的首席醫療官Camille L.Bedrosian在製藥行業建立成功的臨牀開發和翻譯研究項目方面擁有近30年的經驗，包括在Ultragenyx、Alexion和ARIAD製藥公司擔任首席醫療官。我們的首席技術運營官Tom Holmes在Biogen公司擁有超過25年的供應鏈、藥品製造和項目管理領導經驗。我們的首席法務官兼總法律顧問Gina M.Mazzariello在醫療保健行業擁有20多年的企業和商業法律經驗，包括在Boehringer Inglheim USA，Inc.擔任領導職位。我們的首席人力資源官Linda arcault帶來了30多年的人員領導力和戰略商業敏鋭，最近她在Sunovion擔任首席人力資源官。該團隊帶來了一系列獨特的技能，特別適合推動AMX0035在ALS中的成功商業化，同時繼續推進我們的管道，包括研究AMX0035的其他適應症，並在內部探索新的方法和化合物，並與領先的臨牀醫生和研究人員合作。

我們的戰略

我們的使命是有朝一日結束神經退行性疾病造成的痛苦。我們實現這一使命的戰略的關鍵要素包括：

神經退行性疾病

預防神經退行性變是當今最重要的未得到滿足的醫療需求之一。保護神經元健康的治療方法的發展歷來受到獨特挑戰的限制，包括對潛在生物學的不完美理解，以及缺乏將臨牀前研究中觀察到的活動轉化為臨牀試驗結果。許多神經退行性疾病只有改善症狀的治療選擇，沒有批准的有意義地改變疾病進程的治療方法。其他已經批准了疾病改變療法的國家仍然需要更多的選擇來進一步減緩疾病的進展和/或改善生存結果，但仍然沒有得到滿足。仍然迫切需要新的方法來解決大多數神經退行性疾病，特別是漸進性和嚴重的疾病，如ALS，PSP，WS和AD。

AMX0035治療神經退行性疾病的背景和理論基礎

與身體中大多數其他細胞定期死亡並作為健康功能的一部分被替換不同，成熟的神經元通常對細胞死亡具有抵抗力，通常不能再生。只有當多種應激因素被激活超過神經元的恢復能力時，神經元死亡才會被觸發，這種情況在神經退行性疾病中常見。大多數神經退行性疾病具有複雜的病理生理機制，有多條途徑參與並匯聚，最終導致神經元死亡。神經元中的這些病理變化中的很大一部分可能與內質網和線粒體功能障礙有關，後者影響脂質和蛋白質的新陳代謝和分泌，鈣穩態和能量產生。這兩種基本細胞結構的功能障礙與許多神經退行性疾病有關，突顯了它們在維持神經元健康和生存方面的核心作用，併為AMX0035提供了理論基礎，AMX0035旨在挽救內質網和線粒體功能，並保護和保存神經元。

AMX0035是一種雙重未摺疊蛋白反應或UPR-Bax凋亡抑制劑，是兩種小分子的專利口服固定劑量組合：PB是一種減少UPR的小分子伴侶，防止UPR導致的細胞死亡；Turso是一種Bax抑制劑，通過凋亡減少細胞死亡。

通過對UPR的分解和通過抑制bax向線粒體膜外的移位，我們已經在多種模型中表明AMX0035可以在各種不同的條件和壓力下保持神經元的存活，包括在體外培養神經變性、ER應激、線粒體功能障礙、氧化應激的模型和多種其它病症的疾病特異性模型，以及 體內ALS、AD和多發性硬化症或MS的模型。

我們設計了AMX 0035，通過同時緩解ER應激和線粒體功能障礙來減少神經元細胞死亡。PB已顯示通過上調稱為DJ-1的蛋白質（其是主伴侶調節劑）、募集其它伴侶蛋白質以及作為小分子伴侶來降低ER應激。TURSO是一種膽汁酸，已顯示其通過摻入線粒體膜、減少BAX向線粒體膜的易位、降低線粒體滲透性和增加細胞的凋亡閾值來恢復線粒體生物能缺陷。通過我們的研究，我們確定了PB和TURSO的組合靶向這些關鍵的連接通路的特定比例，並在改善神經元細胞活力方面顯示出協同活性 體外培養。在2022年，臨牀前數據顯示，與單個化合物相比，PB和TURSO的組合潛在協同作用發表在同行評審的醫學雜誌上 臨牀與轉化神經病學紀事。散發性ALS成人和無ALS成人的原代皮膚成纖維細胞的轉錄組學和代謝組學特徵的這些數據表明，與單獨使用苯丁酸鈉或牛磺熊二醇（也稱為ursodoxicoltaurine）相比，PB和TURSO組合對ALS相關途徑中涉及的基因和代謝物具有更大和更明顯的影響。然後，我們開發了AMX 0035作為待測試的優化口服制劑 體內臨牀上。

我們的臨牀前研究表明，PB和TURSO聯合使用可以抑制細胞培養和動物模型中與神經退行性疾病相關的許多病理途徑。例如以 體外培養在神經變性模型中，我們測試了PB和TURSO單獨和組合預防氧化誘導的神經元死亡或細胞活力的潛在能力，其使用PrestoBlue試劑測量。在該實驗中，將過氧化氫以足以殺死大約40%的神經元的濃度施加到大鼠原代皮層神經元。特定劑量的PB和TURSO單獨保護免於一些神經元死亡，並且細胞活力達到約80%。然而，當這些大鼠原代皮層神經元與特定比例的PB和TURSO組合給藥時，幾乎100%的氧化誘導的神經元死亡被阻止。的結果 體外培養模型如下圖所示。

此外，我們還觀察到，在所有受試者中，給予特定比例的PB和TURSO都有益處。 體外培養ER應激、線粒體功能障礙、氧化應激的模型，以及ALS、AD、帕金森病、MS、弗裏德賴希共濟失調、原發性線粒體肌病和多種其它病症的疾病特異性模型。我們還進行了 體內此外，學術團體已經在ALS、AD、MS、帕金森病、亨廷頓病、PSP、多系統萎縮、X連鎖腎上腺腦白質營養不良和各種其他模型中進行了用TURSO和/或PB進行單一療法治療的研究。我們相信這些證據共同支持使用這種組合來治療神經退行性適應症，並促使我們在其他疾病適應症中開發AMX 0035。

AMX 0035治療ALS

ALS概述

我們最初開發AMX 0035用於治療ALS，這是一種持續進行的致命神經退行性疾病。ALS是由大腦和脊髓中的運動神經元死亡引起的，導致肌肉功能惡化，無法移動，説話，吞嚥和進食，呼吸麻痺，最終死亡。在疾病的後期階段，一個人可能需要持續的護理，輪椅以實現移動性，以及機械支持來交流，進食和呼吸。ALS仍然是普遍致命的，大約一半的患者在症狀發作後不到3年的中位時間內死亡。

儘管被美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）歸類為罕見疾病，但ALS被認為是全球最常見的成人發病神經肌肉疾病之一。全世界至少有20萬人被診斷患有ALS。根據公開資料，我們估計美國約有30，000名ALS患者，估計有30，000多名ALS患者位於歐盟和英國，估計有3，000名ALS患者位於加拿大。

超過90%的患者沒有ALS家族史，稱為“散發性”ALS。雖然其他開發方法試圖解決ALS的遺傳情況，但AMX 0035旨在針對ALS的所有情況，無論是散發性還是遺傳性。大多數患有ALS的人年齡在40至70歲之間，診斷時的中位年齡為55歲。然而，這種疾病的病例確實發生在二十多歲和三十多歲的人羣中。

在美國，新診斷為ALS的患者的醫療費用是巨大的，並且隨着每個殘疾里程碑而迅速增加。ALS患者的護理是密集的，需要醫療專業人員團隊，特殊設備和日常活動的協助。護理人員往往被迫錯過工作或放棄就業機會提供護理，導致財政緊張加劇。這種疾病還影響到病人的家庭，他們通常提供大部分的護理，這往往需要提供24小時護理。照顧者不斷適應ALS疾病進展的需求需要大量的體力勞動和精神疲憊，特別是在疾病的晚期階段。

考慮到一半被診斷為肌萎縮側索硬化症的患者在症狀出現後的中位數不到3年，很高比例的患者是最近被診斷出來的。一種能夠延長ALS患者的獨立性並減緩其身體功能喪失的療法有可能增加能夠繼續與他們的疾病一起生活的人的數量。

肌萎縮側索硬化症的重大需求未得到滿足

肌萎縮側索硬化症是一種由多種機制引起的異質性疾病，導致患者經歷不同的發病和延遲診斷，肌肉功能的持續進展和喪失，以及生存時間的縮短。

針對多種致病途徑、可以改善疾病、可以為患者提供功能和生存益處的ALS療法，有一個重大的未得到滿足的需求。AMX0035單獨治療以及與FDA批准的另外兩種治療ALS的藥物聯合使用，抗穀氨酸能藥利魯唑和自由基清除劑依達拉奉已被證明可以調節ALS的進程。在關鍵的臨牀試驗中，利魯唑與安慰劑相比，氣管切開或死亡的時間更長，依達拉奉與安慰劑相比，功能保留時間更長。然而，仍然需要ALS療法，既能保留功能，又能延長生存期，使患者能夠在更長時間內保持更大的獨立性。

由於ALS的多途徑病理生理學，專家們一致認為，成功的治療可能需要同時靶向多個關鍵的神經元死亡途徑。有一個強有力的理論基礎來針對這些關鍵途徑的匯聚點進行治療，包括在內質網和線粒體中，我們認為同時針對多條途徑的治療，如AMX0035，與新興的ALS治療範式相一致。

AMX0035治療肌萎縮側索硬化的臨牀研究進展

我們設計了來自Neals的領先ALS專家的意見，設計了我們的第二階段半人馬試驗，以檢測AMX0035和安慰劑之間的顯著差異。該研究還為參與者提供了在試驗期間繼續使用現有的經批准的治療方法利魯唑和依達拉奉的選項。FDA於2017年9月批准AMX0035為治療ALS患者的孤兒藥物。2019年12月，我們宣佈了我們的半人馬試驗的積極背線結果。這項試驗達到了主要終點，我們在《新英格蘭醫學雜誌》在2020年9月和在肌肉和神經雜誌2020年10月。EMA於2020年4月授予AMX0035孤兒資格，用於治療ALS患者。2021年第二季度，我們在加拿大提交了新藥申請(NDS)，2021年第四季度在美國提交了新藥申請(NDA)，2022年第一季度在歐洲提交了MAA。

2022年6月，AMX0035獲得加拿大衞生部以ALBRIOZA為條件治療ALS的上市授權，並於2022年7月在加拿大商業化推出ALBRIOZA。2022年9月，AMX0035獲得FDA批准用於治療成人ALS的RELYVRIO，我們於2022年10月在美國推出了RELYVRIO。

2023年10月，EMA的人用藥品委員會(CHMP)確認了其對AMX0035的MAA最初的負面意見，AMX0035用於治療歐盟成人ALS。這一決定是在CHMP對2023年6月通過的初步否定意見的正式複審程序結束後做出的。2024年1月，歐盟委員會確認採納了CHMP的負面意見。我們繼續專注於AMX0035治療ALS的全球菲尼克斯第三階段臨牀試驗的完成，該試驗是在我們於2021年11月提交MAA之前啟動的。如果菲尼克斯表示支持，我們計劃儘快再次尋求歐盟的批准。

Centaur，我們在ALS中使用AMX0035的第二階段試驗

2020年9月和10月，我們公佈了第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照的Centaur試驗的詳細結果。Centaur試驗在25個Neals中心進行，評估了患有ALS的成年患者。關鍵的納入標準是由修訂的El Ecore標準定義的明確的ALS，該標準要求在至少三個定義的身體區域有各種臨牀體徵和症狀，定義為上下運動神經元體徵，距離症狀出現不到18個月，肺活量緩慢，或SVC大於60%。選擇這些標準是為了選擇一個同質的、進展迅速的患者羣體，以潛在地增加觀察治療效果的可能性。參與者被允許繼續接受他們選擇的護理標準，包括利魯唑和/或依達拉奉治療。符合條件的參與者(n=137)被隨機分成2對1接受AMX0035治療，前三週每天給一個香包(每個香包包含1克Turso和3克PB)，如果耐受，則在24周的剩餘治療期間將劑量增加到每天兩次，或匹配的安慰劑。兩名參與者沒有進行後續療效評估，也沒有被納入療效人羣(改良意向治療，或MITT，n=135)。這兩名參與者被納入安全人羣(意向治療，或ITT，n=137)。在為期24周的平行分組試驗結束後，參與者有資格登記參加開放標籤擴展(OLE)試驗，在該試驗中，所有參與者都被跟蹤長達35個月，而參與者和醫生仍然對原始治療組視而不見。在完成Centaur試驗隨機階段的參與者中，92%的人選擇參加OLE。這個

OLE的第一個協議於2021年3月完成。使用PB-Turso組合和安慰劑的患者在隨機化階段和OLE中的實際治療持續時間如下圖所示：

Centaur試驗的主要療效結果衡量標準是ALSFRS-R總分的下降率。ALSFRS-R量表是ALS臨牀實踐和臨牀試驗中使用最廣泛的ALS分級標準。它衡量患者的功能能力，分為四個領域：球(包括説話、流口水和吞嚥)、精細運動(包括手寫、切食物/處理器皿、穿衣和衞生)、大運動(包括在牀上翻身、走路和爬樓梯)和呼吸(包括呼吸困難、矯形呼吸和呼吸功能不全)。ALSFRS-R量表降低1分可以反映患者獨立性的嚴重限制，ALSFRS-R量表增加2分將與以下方面相關：

Centaur試驗達到了它的主要終點，在24周內，隨機服用AMX0035(n=87)的參與者與服用安慰劑(n=48)的參與者相比，臨牀下降率在統計上顯著減少(p值為0.03)。這些結果表明，24周後，接受AMX0035治療的患者在ALSFRS-R上的得分比接受安慰劑治療的患者平均高2.32分，差異25%，如下圖所示。在Neals進行和贊助的一項針對ALS臨牀醫生和研究人員的調查中，目的是確定ALSFRS-R的減少多少百分比將被認為具有臨牀意義，ALSFRS-R總分的差異大於或等於20%是

被大多數接受調查的臨牀醫生和研究人員認為具有臨牀意義。肌萎縮側索硬化症專家最近發表的文章也表達了這樣的觀點，即單點差異可以被認為具有臨牀意義。

1.兩名參與者沒有進行後續療效評估，也不包括在療效人羣中(修改後的治療意向n=135)。

衡量無疾病進展的次要療效結果是通過肢體等長力量準確測試(ATLIS)測量的肌肉力量下降，通過SVC測量的測試和肺功能，兩者都表示為預測值和關鍵研究事件的百分比，包括死亡、永久機械通氣和住院。神經細絲也作為生物學指標進行了測量。分析還表明，在ATLIS上測量的AMX0035治療對上肢力量的保護具有統計學意義(p=0.042)，而對下肢的測量沒有達到統計學意義(p=0.34)。這兩個指標的平均值，稱為ATLIS總分，傾向於AMX0035(p=0.11)。根據上腔靜脈容量的測量，也有支持AMX0035治療保留肺功能的趨勢，數字差異為5.11%，儘管這在統計學上沒有顯著意義(p=0.076)。下表彙總了這些功效數據。此外，在為期24周的隨機試驗階段，對包括死亡、永久機械通氣和住院事件在內的關鍵研究事件進行了事件時間分析。由於參加Centaur試驗的患者僅限於研究人員認為能夠完成6個月隨訪的患者，所以在最初的24周隨機試驗階段，預計很少會發生這種性質的事件。結果，在為期24周的隨機試驗階段，我們觀察到試驗治療組和對照組之間存在積極的，但沒有統計學意義的差異。

這項研究。在為期24周的隨機研究階段，試驗治療組和對照組中觀察到的神經絲血漿水平下降的速度在統計學上沒有顯著差異。

在Centaur試驗中，測定了血漿中磷酸化神經絲重鏈的含量。在這一結果上，兩組之間沒有統計學上的顯著差異。這一結果的侷限性在於它是在血漿而不是腦脊液中測量的，而且這一結果與ALS的最終相關性仍在現場調查中。

值得注意的是，大多數參與者(77%)在進入研究時或之前正在接受利魯唑或依達拉奉治療，安慰劑組中接受依達拉奉治療的比例(50%)高於AMX0035組(25%)。進行了預先指定的分析，以確定伴隨藥物的使用是否會影響結果。這些分析發現，無論基線使用聯合藥物(利魯唑和/或依達拉奉)，AMX0035的S效應對主要結局的影響是一致的。

在Centaur試驗(ITT分析)中隨機抽取的所有受試者的總存活率(OS)進行了分析，並將最初隨機服用AMX0035的患者(n=89)與隨機服用安慰劑的患者(n=48)進行了比較。在這項特殊的分析中，每個參與者的生命狀態都是通過參與者定位服務來衡量的，該服務使用截至2021年3月1日的美國社會保障死亡指數等來源，即使他或她沒有繼續服用OLE、停止研究藥物、退出研究或失去隨訪。在隨訪期間，最初隨機服用AMX0035的患者與最初隨機服用安慰劑的患者相比，死亡風險降低了36%(風險比或HR為0.64；95%可信區間為0.42至1.00；p值為0.048)。中位生存期為23.5

如下圖所示，之前隨機服用AMX0035的組和之前隨機服用安慰劑的組中的18.7個月(IQR11.7到31.3個月)分別為14.6到39.3個月和18.7個月。

我們還對AMX0035的生存數據進行了三次額外的事後分析，並進行了一次額外的事後生物標記物分析。這些分析包括以下內容：利用被稱為保序結構失效時間模型(RPSFTM)的統計方法對交叉治療的影響進行調整的分析；將Centaur試驗中觀察到的生存率與使用從ALS自然病史數據庫派生的歐洲ALS治療網絡生存預測模型進行比較的分析；將Centaur治療組觀察到的生存率與來自ALS歷史臨牀試驗的匹配治療天真參與者的生存率進行比較的分析；以及最後使用Centaur參與者的血漿樣本對神經炎性生物標誌物進行的分析。

2022年5月，使用RPSFTM的後期分析估計，最初隨機服用AMX0035的參與者的中位生存期比最初隨機服用安慰劑的參與者多9.7個月。RPSFTM是腫瘤學中經常使用的一種方法，用於解釋安慰劑交叉。此外，在分組分析中，隨機接受AMX0035並繼續進入OLE階段的參與者顯示，與從未接受AMX0035治療的參與者相比，他們的中位生存期延長了15個月。

歐洲ALS治癒網絡(ENCALS)收集了1萬多名ALS患者的數據，並使用這些數據創建了一個基於基線因素的預後模型，以預測患者的生存時間。Amylyx與該模型的發起人合作，預測了半人馬座每個參與者的治療天真的總體生存時間。將使用該模型生成的預測(治療天真)生存數據與Centur研究中實際觀察到的生存數據進行比較。在這項特殊的分析中，與預測組相比，隨機服用AMX0035的參與者的中位生存期延長了9.9個月。

2023年10月，將半人馬研究參與者的長期存活率與傾向性得分匹配的AMX0035天真傾向得分匹配的AMX0035進行比較的臨時分析發表在同行評議的醫學期刊上。臨牀與轉化神經病學紀事。在這項分析中，我們觀察到AMX0035組的中位總生存期延長了10.4個月。在臨牀試驗開始時接受AMX0035治療的參與者，這意味着他們都比開始服用安慰劑的參與者早了六個月開始使用AMX0035，並且服用的時間更長，他們看到了更大的生存益處。

2023年12月，使用Centaur試驗參與者的血漿樣本對神經炎性生物標誌物進行的特殊分析發表在神經學、神經外科和精神病學雜誌。結果是

研究顯示，在24周的時間裏，肌萎縮側索硬化症的兩個血漿神經炎性生物標記物YKL-40(也稱為幾丁質酶-3樣蛋白1)和全身炎症生物標記物C反應蛋白(CRP)的血漿濃度顯著降低，在Centaur試驗的參與者中早在12周就觀察到了降低。

我們還對Centaur試驗數據進行了敏感性分析，包括聯合等級檢驗，該檢驗表明，由於參與者死亡而導致的數據丟失，在估計主要功能結果時沒有偏差。還進行了敏感性分析，以説明丟失數據和死亡或死亡等值事件。這些敏感性分析得出了與初步分析類似的結果。在為解釋伴隨用藥而設計的敏感性分析中，初步分析和修正了伴隨用藥的分析的治療效果大小是一致的。

AMX0035通常耐受良好，不良事件發生率與安慰劑基本相似。在接受AMX 0035的參與者中有97%（89人中的86人）和接受安慰劑的參與者中有96%（48人中的46人）報告了不良事件或AE，兩組中AE的性質基本相似。下表顯示了任一治療組中最常發生（≥ 5%）的AE。由於ALS的進行性神經變性性質，許多這些AE（例如，肌無力、跌倒、呼吸困難、疲勞）可能歸因於潛在的ALS疾病。任一治療組中≥ 5%的患者發生的事件以及AMX 0035治療組中發生頻率高於安慰劑治療組（≥ 2%的患者）的事件主要為胃腸道事件，這些事件為非嚴重事件，大多數為輕度事件，治療3周後發生率顯著下降。AMX 0035治療組中共有19%的患者和安慰劑組中共有8%的患者因AE而終止參加試驗。

最常見的AE為腹瀉、腹痛、噁心、上呼吸道感染、便祕、肌無力、跌倒、頭痛、頭暈和病毒性上呼吸道感染。加拿大衞生部還注意到多涎的發生。與TURSO的已知安全性特徵一致，與接受安慰劑的患者相比，接受AMX 0035的患者更頻繁地發生腹瀉和噁心。相比之下，肌肉無力、跌倒、便祕和頭痛在接受安慰劑的患者中更常見。CENTAUR試驗中觀察到的AE總結見下表。

與安慰劑治療組(18.8%)相比，AMX0035治療組(12.4%的患者)名義上發生嚴重不良事件或SAE的頻率較低。這一差異在很大程度上是由於與AMX0035治療組(3.4%的患者)相比，安慰劑治療組(8.3%的患者)呼吸衰竭等呼吸事件的發生率更高。肌萎縮側索硬化症的疾病進展通常會導致呼吸衰竭，是肌萎縮側索硬化症患者最常見的死亡原因。在Centaur試驗中觀察到的SAE彙總在下表中。

嚴重不良事件(SAE)

總體而言，在這項為期24周的雙盲研究中，共有7名患者死亡，其中2名(佔患者總數的4%)接受了安慰劑，5名(佔總患者的6%)接受了AMX0035。調查人員認為，所有死亡病例都與AMX0035有關。與肌萎縮側索硬化症患者最常見的死亡原因一致，研究期間的大多數死亡(七名患者中有四名)是由於呼吸衰竭(每組兩名患者)。其他死亡原因(在AMX0035組中)包括拔管後聲門上和聲門下吸入(歸因於吸入性肺炎)、憩室炎和繼發於跌倒的硬膜下血腫。死亡當量定義為氣管切開術或永久輔助通氣術，或PAV。PAV定義為每天無創機械通氣超過22小時，持續超過一週(7天)。在為期24周的研究中，安慰劑組中有1名患者(2%的患者)和AMX0035組中沒有一名患者經歷了相當於死亡的事件(即氣管切開/PAV)。

2022年3月，我們宣佈啟動FDA授權的美國EAP，適用於符合特定參與資格標準的ALS患者。EAP隨着RELYVRIO在美國的商業推出而停止。

我們相信，AMX0035是第一個在ALS患者中表現出在功能上有統計學意義的候選藥物，通過ALSFRS-R中預先指定的平均速率變化來衡量，並在OS的長期分析中衡量，這兩個結果都對ALS患者來説是重要的。總而言之，在我們的Centaur試驗中，患者的功能有了統計上的顯著改善，總存活率也有了統計上的顯著改善，AMX0035被證明總體上耐受性良好。

AMX0035在肌萎縮側索硬化中的臨牀開發計劃

我們的AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的全球菲尼克斯第三階段臨牀試驗是在美國和歐洲的臨牀地點進行的為期48周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在提供進一步的數據，評估AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的安全性和有效性。這項試驗的登記工作於2022年3月在美國完成，在歐洲於2023年2月完成。我們於2023年2月宣佈完成了菲尼克斯試驗的登記工作，共有664人蔘加。我們預計將在2024年第二季度或之前報告菲尼克斯試驗的背線結果。

在我們的菲尼克斯試驗中，主要終點將是48周內生存率和ALSFRS-R總分進展以及48周內安全性和耐受性的綜合衡量標準。我們的菲尼克斯試驗的次要終點將是SVC、ALSAQ-40(提供主觀健康指標以專門評估ALS患者的生活質量的問卷)、EQ5D-5L(標準的生活質量指標)、King‘s的下降(ALS的分期指標基於中樞神經系統或CNS的數量、受累區域以及胃造口或非侵入性機械通氣的需求)和Mitos分期(可使用標準方法從ALSFRS-R評分中預期得出的功能性分期指標)、無通風生存和長期生存。鳳凰城試驗的關鍵納入標準

包括臨牀確診或臨牀上可能患有肌萎縮側索硬化症的肌萎縮側索硬化症患者(2-4個身體部位與肌萎縮側索硬化症一致)，55%，以及利魯唑/依達拉奉允許使用。

完成48周試驗的歐洲參與者可以選擇註冊進入開放標籤延期階段。在這一階段，所有參與者都接受了AMX0035，並對持續的安全性和有效性措施進行了評估。

由於我們到目前為止獲得的營銷批准可能是有限的，受限制或批准後要求的限制，我們可能需要在這些司法管轄區提供上市後支持。例如，作為我們在美國批准RELYVRIO的一部分，我們有上市後要求在小鼠和大鼠身上進行致癌研究，藥物-藥物相互作用研究，以及對腎臟或肝臟受損患者的研究。此外，AMX0035在加拿大的營銷授權的條件之一是提供我們正在進行的菲尼克斯試驗和其他其他計劃或正在進行的研究的數據。菲尼克斯試驗的結果可能會對我們的業務產生實質性影響。

我們還計劃進行研究，進一步評估AMX0035在ALS患者中的安全性和有效性，包括在現實世界中的情況。這些合作研究包括單一中心體驗和支付者數據庫觀察性研究等。

AMX0035在ALS中的商業化

我們相信，AMX0035在ALS中的全球商業機會是因為它是我們所知的第一種也是唯一一種ALS療法，有助於減緩疾病進展，保持功能獨立性，並在同一試驗中延長總存活率。AMX0035一般耐受性良好，副作用可控，口服方便。AMX0035已被證明對臨牀上有意義的終點有重大影響，包括減少ALS患者首次住院和永久機械通氣的時間。從發佈到2023年12月31日，我們從AMX0035的銷售中獲得了4.03億美元的產品淨收入。

AMX0035用於治療其他潛在的適應症

基於我們對疾病途徑的廣泛瞭解，我們相信AMX0035可以為多種疾病提供益處，包括AD、WS、帕金森病、亨廷頓病、PSP、多系統萎縮、原發性側索硬化症、缺血性中風、多發性硬化症、Friedreich共濟失調、Leigh綜合徵和Leber遺傳性視神經病變。

我們根據支持AMX0035的S潛力的數據的強度、未得到滿足的需求的緊迫性、在這些條件下進行臨牀試驗的可行性、臨牀開發活動的效率和商業潛力，逐個適應症地對這些情況進行優先考慮。對於其中一些適應症，考慮到該公司已經在AMX0035上產生的數據，我們認為有可能直接進入第三階段的安全性和有效性評估，這可能會允許快速開發路徑。我們將優先考慮那些我們認為最有可能為患者帶來好處和最快進入市場的適應症。

AMX0035治療進行性核上性麻痺的臨牀研究進展

我們於2023年12月啟動了Orion試驗，這是AMX0035治療PSP的全球關鍵3期試驗。Orion是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，旨在評估AMX0035與安慰劑相比的有效性和安全性。大約600名參與者將在美國、加拿大、歐盟、英國和日本的大約100個地點登記，這將使我們預計這將是迄今為止規模最大的PSP臨牀試驗。

主要療效終點將評估從基線到第52周的疾病進展的變化，以28項進行性核上性麻痺評定量表(PSPRS)的總分來衡量，PSPRS是PSP臨牀試驗中確定和驗證的終點。

次級療效終點是指以改良的10項PSPRS評分衡量的疾病進展，以及由運動障礙協會-統一帕金森病評定量表第二部分(MDS-UPDRS第二部分)衡量的日常生活活動的運動方面。探索性結果包括日常生活能力、認知功能、生活質量、總存活率、腦區域體積、神經元損傷/炎症的液體生物標誌物和照顧者負擔的變化。

安全性和耐受性將通過評估治療緊急不良事件(TEAE)和嚴重不良事件(SAE)的頻率來評估。預計2025年或2026年將公佈背線結果。參與者完成

為期52周的隨機、安慰劑對照試驗階段將可以選擇登記參加Open Label延期，所有參與者都將獲得AMX0035，最長可再延長一年。

獵户座是與全球主要學術領袖、PSP患者及其照顧者以及行業倡導組織合作設計和規劃的。

PSP是一種零星的、罕見的成人起病的神經退行性疾病，影響行走和平衡、眼球運動、吞嚥和言語。據報道，全球每10萬人中就有7人感染這種疾病。患有PSP的人在首次診斷後的預期壽命為6至8年，PSP通常始於中晚期，並隨着時間的推移迅速發展。目前還沒有批准的治療PSP的方法。

臨牀前數據支持AMX0035固定劑量組合中的兩個小分子苯丁酸鈉PB和牛磺酸二醇Turso治療PSP的潛力。在各種各樣的體外培養實驗中，苯丁酸鈉上調和招募伴侶蛋白，穩定蛋白質摺疊，減少內質網應激和未摺疊的蛋白質反應，這可導致細胞凋亡，如果壓力是壓倒性的。PSP的研究表明，PSP中的未摺疊蛋白反應在疾病影響區域被激活，遺傳證據表明這種激活不是保護性反應，而是PSP發生的危險因素。Turso通過減少細胞死亡調節因子Bax的易位來穩定線粒體膜，從而改善線粒體功能和能量產生，並提高細胞凋亡閾值。在PSP中，來自PSP患者的胞質細胞系以及來自PSP患者的神經元都顯示出線粒體功能的損害。

PSP以異常的tau包裹體為特徵，因此也被稱為tau病。與其他神經退行性疾病類似，PSP的病理生理變化是多因素的，一些遺傳和環境因素可能導致tau功能障礙和聚集。多種途徑，包括基因突變、內質網應激和未摺疊蛋白反應的激活、線粒體功能障礙和神經炎症被認為是tau功能障礙和聚集的原因。根據AMX0035治療AD的第二階段飛馬試驗的臨牀前數據和生物標記物分析，AMX0035被證明顯著降低tau和其他神經變性標記物的水平。

AMX0035治療WS的臨牀研究進展

我們於2020年11月宣佈，FDA批准AMX0035為治療WS的孤兒藥物。2023年3月，我們完成了AMX0035治療WS的第二階段臨牀試驗的現場激活，2023年4月，我們宣佈第一名參與者接受了劑量。這項試驗是一項探索性的開放標籤生物學研究，評估AMX0035的安全性和耐受性的效果，以及內分泌、神經和眼科功能的各種指標。我們預計2024年試驗的TOPLINE結果。

聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員與Amylyx合作，發表了臨牀前數據，探索AMX0035作為一種治療WS的新方法的潛力。這些數據發表在同行評議的臨牀研究雜誌確定了WFS1基因的致病變異(WFS1 c.1672C>T，p.R558C)，為進一步的基因型-表型分析提供了平臺，併為AMX0035在WS的治療開發提供了初步的概念驗證。這項研究表明，IPSC衍生的WS模型可以提供一個與臨牀觀察相關的基因型-表型關係模型。與AMX0035相關的研究要點包括：
 

WS是一種常染色體隱性遺傳性神經退行性疾病，以兒童期起病的糖尿病、視神經萎縮和神經變性為特徵。WS的常見表現包括糖尿病、視神經萎縮、中樞性尿崩症、感音神經性耳聾、神經源性膀胱和進行性神經功能障礙。WS的預後

貧窮，許多患有這種疾病的人因嚴重的神經殘疾而過早死亡。WS是一種罕見的、危及生命的兒科疾病，被認為是由WS WFS1基因(或WFS1)的變異引起的，在一小部分患者中，由CDGSH鐵硫域蛋白2CISD2基因(或CISD2)的致病變異引起。目前還沒有被批准用於WS的藥物。

WS似乎是內質網應激的一種疾病。WFS1編碼併產生重要的wolframin蛋白，該蛋白似乎參與了內質網調控過程。WFS1缺乏導致慢性內質網應激和UPR。WFS1還負性調節UPR分子激活轉錄因子6(ATF6)，導致細胞死亡。此外，最近的一項研究表明，WFS1通過線粒體相關的ER膜(MAM)將鈣離子從內質網轉運到線粒體，從而影響線粒體的功能。

AMX0035靶向WS的中心通路，包括UPR，並在各種WS模型中顯示出有益的效果，包括細胞模型和患者來源的細胞系模型。例如，為了在WS的背景下測試AMX0035在內質網應激調節中的潛在作用，PB、Turso和AMX0035的效果被測試在體外培養野生型和WFS1缺陷的胰島β細胞系模型。在這些細胞中，與對照組相比，只有AMX0035，而不是PB或TURSO單獨能夠顯著阻止衣黴素誘導的WFS1缺陷胰島β細胞系的細胞死亡，caspase3/7活性測定(p=0.017)。此外，還研究了PB和Turso的組合。體外培養在人類患者來源的神經前體細胞中，WFS1存在突變，導致WS。與對照條件相比，PB和Turso單獨應用時均能抑制三種不同的人類細胞系中的細胞死亡，並且與PB或Turso單獨處理相比，PB和Turso的聯合應用顯著降低了三個單獨的患者來源的WS細胞株的細胞死亡水平，這些細胞分化為患者來源的神經前體細胞。因此，在WS的相關模型中，觀察到與對照組或PB或Turso單獨處理相比，AMX0035具有降低細胞死亡的協同效應。基於這些原因，我們認為AMX0035是一種很有前途的WS臨牀候選藥物。

AMX0035治療AD的臨牀研究進展

2021年，我們完成並報告了我們的Pegasus第二階段試驗的結果，評估了AMX0035在晚期輕度認知障礙(MCI)或早至中度痴呆患者中的安全性、耐受性和活動度。這項試驗的目的是收集與AD和其他神經退行性疾病相關的生物標記物數據，並幫助我們決定在AD中開發AMX0035。

Pegasus試驗是一項隨機、安慰劑對照的第二階段試驗，共有95名美國參與者參加。患者被隨機分為3到2組，分別接受AMX0035、一個香包(每個香包包含1克Turso和3克PB)治療，在24周內每天服用兩次，或匹配的安慰劑。

Pegasus試驗的首席研究員Steven Arnold博士在2021年第四季度舉行的阿爾茨海默病臨牀試驗會議(CTAD)上展示了Pegasus試驗的主要結果。根據這些TOPLINE結果，AMX0035總體耐受性良好，約80%的患者在AMX0035 ARM的試驗中完成了劑量。安全效果如下圖所示。與Centaur試驗中一樣，服用AMX0035的患者中有更高比例的患者出現胃腸道不良事件。然而，在Pegasus試驗中，沒有SAE被歸因於AMX0035。

這項為期6個月的試驗沒有評估AMX0035和安慰劑手臂在認知、功能或成像方面的差異。

該試驗的探索性目標是測量AMX0035治療對所有志願者腦脊液中澱粉樣蛋白1-42、澱粉樣蛋白1-40、總tau(t-tau)、蘇氨酸181磷酸化tau(Ptau 181)、神經元損傷標誌物、線粒體氧化還原和功能標誌物以及神經炎症的影響。

雖然功能磁共振分析仍在進行中，但在本試驗中，各劑量組之間沒有觀察到任何療效終點的顯著差異(p>0.05)。關鍵療效結果如下圖所示：

a海馬體的體積成分基於標準的ADNI MRI算法，但也通過統計分析計劃中包括的其他MRI算法進行了評估，並得出了類似的結果。

在試驗中觀察到對AD感興趣的多個生物標誌物的顯著影響。在腦脊液中，AMX0035組的tau蛋白181的表達顯著減少(p

我們相信，試驗的生物標記物和成像結果已經有了實質性的改善，並將繼續為我們瞭解AMX0035對與AD進展相關的神經退行性變路徑的影響提供信息。我們繼續使用這些結果來評估我們的AMX0035在AD和其他潛在適應症中的臨牀開發戰略，併為其提供參考。我們目前正在評估這些數據，並與科學顧問討論Pegasus試驗的結果，同時我們正在考慮在我們的臨牀開發戰略中開發治療AD的AMX0035的潛在下一步。

AMX0035新劑型治療肌萎縮側索硬化的臨牀研究進展

我們正在研究AMX0035的一種新的味覺掩蔽配方。這一提法可能會產生新的知識產權。

AMX0114治療肌萎縮側索硬化的臨牀研究進展

我們認為，ALS的治癒將需要一種聯合的方法，針對與疾病發病機制有關的多種細胞途徑。作為這項工作的一部分，我們正在研究AMX0114，一種反義寡核苷酸，旨在針對編碼Calain-2的基因，該基因是軸突(沃勒)變性途徑的關鍵貢獻者。

軸突變性已被認為是ALS和其他神經退行性疾病的臨牀表現和發病機制的關鍵早期因素。鈣依賴的蛋白水解酶Calain-2的激活被認為是軸突變性的關鍵效應因子。Calain-2在ALS動物模型中的治療作用，以及在ALS中被廣泛研究的生物標誌物--Calain-2在切割神經絲中的作用，以及死後ALS組織中Calain-2及其裂解產物水平升高的發現，已被認為與ALS的發病機制有關。

到目前為止已完成的臨牀前研究表明，AMX0114實現了有效、劑量依賴和持久的基因敲除CAPn2人運動神經元的mRNA表達和calain-2蛋白水平。此外，AMX0114治療降低了IPSC來源的人類運動神經元在神經毒性損傷後的細胞外神經絲輕鏈(NFL)水平，AMX0114治療提高了攜帶ALS連鎖致病TDP-43突變的IPSC來源的人類運動神經元的存活率。

AMX0114正在通過研究性新藥或IND使能研究取得進展，我們預計將於2024年提交IND並進入臨牀。

肌萎縮側索硬化症綜合診斷生物標誌物的研製

患有肌萎縮側索硬化症的人花了大約三分之一的病程來尋找診斷。肌萎縮側索硬化症診斷延遲的關鍵驅動因素之一是缺乏可靠、有效的生物標誌物來輔助診斷。支持早期診斷的技術對於推進ALS的護理和治療以及緩解ALS患者及其家人在漫長的診斷過程中所經歷的重大心理壓力至關重要。

我們正在努力開發一種新的複合生物標記物，目的是促進ALS的早期診斷。一項試點研究正在進行中，它將提供關於假定生物標記物性能的信息，確定候選生物標記物，併為後續驗證研究的設計提供信息。

患者代言人

肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病的患者倡導格局是一個龐大而複雜的綜合網絡，涵蓋了國際、多區域和特定國家一級的羣體。我們已經在國際層面上通過這些複雜的網絡建立了可信和值得信賴的合作伙伴關係，目前我們的重點是美國、加拿大、歐洲和亞太地區的ALS倡導團體。

與關鍵的倡導團體合作對我們的使命至關重要，因為患有這些神經退行性疾病的人及其家人是我們所做一切的中心。這始於對我們的科學、數據和發展計劃的透明溝通和認識。我們尋求確保這些倡導團體知情，能夠回答其選民的問題，並適當地倡導使其社區受益的機會和政策。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調專利產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品，包括AMX0035，都可能與當前的療法和未來可能推出的新療法競爭。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括療效、安全性、劑量、成本、促銷支持的有效性和知識產權保護。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和營銷方面的財力和專業知識都比我們多得多。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。這些競爭對手還可能為臨牀試驗爭奪類似的合格科學和管理人才庫、地點和患者羣體，以及為我們的計劃補充或必要的技術。

供應和製造

我們依賴並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同生產組織（CMO），以按照現行藥品生產質量管理規範（cGMP）要求生產AMX 0035和AMX 0114，用於商業供應以及在我們組織成員的指導下用於臨牀試驗。對於AMX 0035，我們使用兩種活性藥物成分，即API，PB和TURSO，它們是由第三方製造商生產併發布給我們的。我們為這些原料藥簽訂了長期、單一來源的供應協議，包括授權這些供應商參考相關藥物主文件。我們有單一來源的安排，在已建立的CMO生產和包裝原料藥，用於商業供應，臨牀試驗和其他潛在需求。我們在Patheon Inc.生產AMX 0035原料藥，或Patheon，賽默飛世爾科技公司的子公司，位於加拿大Whitby。我們已經擴大了我們的第三方製造能力，我們相信這將繼續支持商業需求，並已簽訂協議，涵蓋AMX 0035的製造到2025年。生產後，將原料藥送至位於Rockford，IL的PCI Pharma Services進行一級和二級包裝。當我們放眼美國以外的市場時，我們計劃增設更多生產及分銷地點，以配合本地市場的需求。此外，我們採用基於風險的方法，根據需要增加生產場地。

我們已經建立了一支由製藥行業技術運營負責人組成的團隊。該團隊擁有豐富的技術、製造、分析、質量、監管(包括cGMP)和項目管理經驗，可以監督我們的第三方製造商並保持質量和監管合規性。此外，該團隊的成員還參與了全球罕見疾病產品的商業化和推出工作。隨着商業化的繼續，我們計劃繼續建立我們的技術運營團隊。

我們還擁有與受監管行業一致的質量管理體系，該體系概述了管理我們的CMO監督的標準操作政策和程序。

與Patheon達成製造協議

2019年11月，我們與Patheon，Inc.或Patheon簽訂了主製造服務協議或製造協議，根據該協議，Patheon為我們提供cGMP製造、質量控制、質量保證、穩定性測試、包裝和相關服務。我們已根據《製造協議》簽署了一份初步產品協議，其中包括AMX0035。製造協議的初始期限將於2025年12月結束，如果存在有效的產品協議，則將自動續簽，續期期限將在最後一個有效的產品協議終止時結束。涵蓋AMX0035的產品協議的初始期限將於2025年12月結束，並自動續訂兩年的連續期限，除非任何一方事先通知其不打算審查。
 

我們可以終止製造協議或任何產品協議：如果任何政府或監管機構永久阻止我們在加拿大、歐盟或美國銷售AMX0035(如果獲得批准)，或者如果我們不再打算訂購製造服務，如果我們打算訂購製造服務，如果AMX035‘S’停止在市場上銷售，我們可以提前30天書面通知。Patheon可提前30天書面通知終止製造協議項下的任何產品協議，前提是我們在產品協議期限內連續12個月預計產品數量為零。此外，如果在Patheon因不付款而暫停製造服務後30天內沒有收到全額付款，或者在某些情況下，如果我們轉讓製造協議或產品協議下的任何權利，Patheon可以在九個月前發出書面通知，終止製造協議或任何產品協議。此外，任何一方均可因故終止製造協議或任何產品協議，包括另一方未治癒的實質性違約，以及在另一方無力償債或破產的情況下，經書面通知終止。

與CU Chemie簽訂的供應協議

於2019年10月，吾等與CU Chemie Utikon，GmbH或CU Chemie(SEQENS集團的分公司)訂立供應協議，據此，CU Chemie同意以非獨家方式向吾等供應原料藥PB，以用於製造AMX0035。該協議的初始期限為五年，除非提前終止，否則將自動續簽連續兩年的期限。期滿後，為方便起見，任何一方可提前三個月書面通知終止協議。此外，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下或在另一方破產或破產的情況下，均可終止協議。

與洲際交易所簽訂的供應協議

2023年8月，我們與ICE S.p.A.或ICE(以前的Prodotti Chimici e Alimentari S.p.A.)簽訂了一項商業供應協議，根據該協議，ICE同意獨家向我們供應我們用於製造AMX0035的牛磺酸脱氧膽酸原料藥。該協議包含了某些最低購買量要求。該協議的初始期限將於2028年12月結束，並可由聯合指導委員會決定續簽。任何一方在另一方無力償債或破產的情況下，或在另一方違約未得到糾正的情況下，均可終止協議。

知識產權

雖然PB和Turso分子並不是我們的專利，但我們擁有涵蓋AMX0035的專利和專利申請，包括AMX0035本身的固定劑量組合。

知識產權在我們的領域和一般的製藥行業都至關重要。我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得保護AMX0035及其用途以及任何未來產品的知識產權的能力

候選人。我們尋求保護和加強對我們的業務和AMX0035的發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，特別是通過尋求、維護和捍衞美國和外國的專利權。

我們正在積極建立我們治療領域的知識產權組合，包括圍繞AMX0035和AMX0114。我們目前的專利組合包括八個專利系列。在這八個系列中，我們目前總共擁有122項針對我們技術的已發佈專利和未決專利申請，其中包括AMX0035。目前，我們的專利組合包括6項已頒發的美國專利、58項已頒發的外國專利、14項未決的美國專利申請和44項未決的外國專利申請。我們已發佈的專利和待處理的申請涵蓋苯丁酸酯化合物和膽汁酸(如TUDCA)的相對數量，我們已發佈和未決的一些索賠涵蓋了這兩種藥物的特定比例。

我們最早的專利家族涉及膽汁酸和苯丁酸酯化合物(包括Turso和4-PBA)的組合物，以及使用這些組合物在細胞水平上治療神經退行性疾病及其相關原因的方法。這一系列包括4項已授權的美國專利和58項已授權的外國專利(包括在我們已授權的歐洲專利生效的國家/地區的權利)。我們在國外獲得專利的司法管轄區包括阿爾巴尼亞、奧地利、澳大利亞、波斯尼亞和黑塞哥維那、比利時、保加利亞、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、歐盟、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、愛爾蘭、冰島、意大利、日本、立陶宛、拉脱維亞、澳門、馬其頓、馬耳他、摩納哥、黑山、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、聖馬力諾、塞爾維亞、斯洛文尼亞、斯洛伐克、韓國、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國。我們還在澳大利亞、加拿大、歐盟、澳門、日本、韓國、美國和其他司法管轄區等待專利申請。在這個家族中，我們有在美國(美國專利號11,071,742，於2021年7月27日發佈)和澳大利亞發佈的物質構成索賠。這些已頒發的專利以及該家族頒發的其他專利最早可能在2033年12月開始到期。

我們的第二個專利系列涉及苯丁酸酯化合物和膽汁酸(包括Turso和4-PBA)的特定組合物及其製造方法。該家族包括兩項已獲授權的美國專利。我們在美國、歐盟和其他司法管轄區也有這一系列的專利申請正在審理中。在這一系列中，我們有在美國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐盟、香港、以色列、日本、韓國、墨西哥和臺灣提交的申請中待決的事項索賠的構成。這個家族頒發的專利和其他專利最早可能在2040年7月開始到期。

我們的第三個專利系列針對治療肌萎縮側索硬化症的特殊症狀和/或通過苯丁酸酯化合物和膽汁酸(包括Turso和4-PBA)的組合來減少相關不良事件的方法。我們在美國、歐盟和其他司法管轄區有這一系列的專利申請正在審理中。目前，我們在這個家庭中沒有任何懸而未決的事項索賠。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2040年8月。

我們的第四個專利系列針對的是使用苯丁酸酯化合物和膽汁酸(包括苯丁酸鈉和Turso)的組合治療阿爾茨海默病和其他進行性核上性麻痺的方法。我們在阿根廷、臺灣有這一系列正在處理的專利申請，以及專利合作條約(PCT)申請。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2042年11月。

我們的第五個專利系列針對的是將其他治療藥物(包括細胞色素P450的底物、治療指數較窄的藥物和有機陰離子轉運體1(OAT1)的底物)與苯丁酸酯化合物和膽汁酸(包括苯丁酸鈉和Turso)的組合一起使用的方法。我們在美國、阿根廷、臺灣有這一系列的專利申請正在申請中，還有一項專利合作條約(PCT)申請。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2042年3月。

我們的第六個專利系列針對的是特魯索和苯丁酸鈉給藥後的藥代動力學特徵。我們在美國、阿根廷、臺灣有這一系列的專利申請正在申請中，還有一項專利合作條約(PCT)申請。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2042年5月。

我們的第七個專利系列針對的是將其他治療藥物(包括膽鹽外排泵(BSEP)的抑制劑)與苯丁酸酯化合物和膽汁酸(包括苯丁酸鈉和Turso)的組合一起使用的方法。我們在美國、阿根廷、臺灣有這一系列的專利申請正在申請中，以及

專利合作條約(PCT)申請。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2042年5月。

我們的第八個專利家族針對的是針對calain-2轉錄本的寡核苷酸。我們在美國有這一系列正在處理的專利申請，以及專利合作條約(PCT)申請。儘管該系列尚未頒發專利，但我們預計該系列頒發的專利的有效期將至少延長至2043年5月。

我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都會被授予專利。此外，我們不能確定我們現有的任何專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品方面是否具有商業用途。最後，我們不能確定我們已授予的專利以及未來授予我們的任何專利在訴訟或行政程序後是否被認定為有效和/或可強制執行。

2021年1月，布魯切蒂尼S.r.l.萊德爾和凱勒專利合作伙伴MBB分別向歐洲專利局提交了對我們頒發的歐洲專利EP2978419的異議。在更高的水平上，該專利要求使用膽汁酸和苯丁酸酯化合物治療神經退行性疾病(及其原因或條件)的各種方法。反對黨部門在2022年6月2日的口頭訴訟中維持了歐洲專利EP2978419的授權。反對黨分區的決定已成為最終決定，EP2978419保持不變。EP2978419已被選擇退出統一專利法院的管轄權，自2023年4月26日起生效。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自第一份要求優先權的非臨時申請提交之日起20年。在美國，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長至多五年，該法案旨在彌補FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長的長度是根據監管審查所需的時間長度計算的。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長的專利期不得超過自產品批准之日起計的14年，而且只能延長一項適用於經批准藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。經過RELYVRIO在美國的批准後，我們已經為我們的產品和/或其使用方法的某些已頒發的美國專利申請了專利期限延長。

我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續技術創新、保密協議和發明轉讓協議來發展和維護我們的專有地位。保密協議旨在保護我們的專有信息，發明轉讓協議旨在授予我們對由我們的員工、顧問或其他第三方為我們開發的技術的所有權。我們通過維護我們場所的物理安全以及我們的信息技術或IT系統的物理和電子安全，尋求保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對我們的協議和安全措施有信心，但其中任何一項都可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

我們的商業成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及防止他人侵犯我們的所有權的能力。本年度報告題為“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”的項目1A對與知識產權有關的風險進行了全面討論。

我們已經對AMX0035在某些地方和某些司法管轄區的專利版圖進行了搜索，根據這些搜索和我們的分析，我們沒有發現任何我們認為有效且可以成功斷言的已頒發專利，以阻止我們將AMX0035商業化的能力。

歐洲專利EP3016654名為“用於治療神經退行性疾病的牛磺酸脱氧膽酸(TUDCA)”，由布魯塞爾公司擁有。這項專利涉及Turso在治療哺乳動物ALS中的使用。歐洲專利局(EPO)對授予EP3016654提出了反對意見，要求EPO撤銷EP3016654。歐洲專利局於2019年11月18日發佈了一份初步意見，發現至少EP3016654的主要説法缺乏新穎性。2021年6月11日，在歐洲專利局反對部舉行了口頭程序。在

口頭程序結束後，反對黨宣佈決定撤銷EP3016654的所有索賠。已經發布了一份書面裁決；然而，布魯切蒂尼已向上訴委員會上訴反對黨分部的決定。布魯切蒂尼的上訴已於2022年6月7日提出迴應，要求駁回上訴，並維持反對黨分部撤銷EP3016654所有索賠的決定。上訴委員會已發出傳票，要求在2023年5月24日出席口頭聆訊。口頭審理將於2024年6月5日舉行。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家和地區的類似監管機構，包括加拿大和歐盟成員國，對參與藥物臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出要求，例如我們正在開發的那些公司。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估潛在的安全性和有效性。臨牀前研究的進行受到聯邦法規和要求的約束，包括安全/毒理學研究的良好實驗室操作規程。

IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些臨牀前試驗，例如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，即使在IND提交之後也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許啟動臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合CGCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構啟動任何臨牀試驗計劃之前審查和批准該計劃。IRB還必須審查和批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生SAE，則更頻繁地提交。對於嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現，必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須將任何意外情況通知FDA

在發起人最初收到信息後七個歷日內發生致命或危及生命的疑似不良反應。

第一階段、第二階段和第三階段試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的批次產品，此外，公司還必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

當考慮以治療患者或一組患者為目的的試驗用藥品擴大使用IND申請時，申辦者和治療醫生或研究者將在以下所有標準均適用時確定適用性：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷，監測，或治療疾病或病症;潛在的患者受益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在待治療的背景或病症中並非不合理;研究藥物在所要求治療中的擴展使用不會干擾研究藥物的啟動、實施或完成可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀研究。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人獲得；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》的要求，如果贊助商有關於如何應對擴大獲得的請求的政策，它必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期試驗啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

NDA提交和上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果連同與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息一起提交給FDA，作為NDA的一部分，請求批准將該產品用於一個或多個市場

有跡象表明。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。FDA最初會審查保密協議的完整性，然後才會接受它的“備案”。根據FDA的程序，該機構在收到NDA後有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是基於該機構確定申請足夠完整，可以進行實質性審查的門檻。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內，讓新的分子實體審查提交併採取行動，以及自優先審查的新分子實體NDA提交之日起6個月內。因此，自NDA提交給FDA之日起，這一審查過程通常分別需要12個月和8個月的時間。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物對於其預期用途是否安全有效(S)，後一確定是基於大量證據。這一發現可以根據兩項充分和良好控制的研究來證實，或者在某些情況下，基於一項非常有説服力的單一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者來自一項充分且控制良好的研究和驗證性證據。FDA的法規和指南還允許在罕見和致命疾病的背景下對不確定性有更大的靈活性和容忍度。FDA還評估製造、加工、包裝或持有產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

此外，根據修訂後的2003年《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。計劃為一種藥物提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有此類會議，則在啟動第三階段或第二/3階段研究之前儘早提交初步兒科研究計劃。最初的兒科研究計劃必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就兒科研究計劃達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始兒科研究計劃的修正案。PREA不適用於已被授予孤兒藥物指定的適應症的藥物。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。

FDA可以將新藥或提出安全性或有效性難題的藥物的申請提交諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA還可以要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保藥物的好處大於其風險，並確保藥物的安全使用。RMS可以包括一個或多個元素，包括藥物指南、醫生溝通計劃、患者包插入和/或確保安全使用的元素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准NDA。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的範圍內一致生產。

規格。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合CGCP要求。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或狀況的藥物產品的孤兒稱號，這種疾病或狀況通常是一種影響以下兩種情況的疾病或狀況：(I)在美國少於200,000人，或(Ii)在美國超過200,000人，並且沒有合理的預期在美國開發和提供針對此類疾病或狀況的產品的成本將從該產品的銷售中收回。公司必須在提交保密協議之前申請孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，或在其指定的罕見疾病或條件下的選定適應症或使用，則該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權。孤立產品排他性意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以相同的適應症銷售同一產品，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比它指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同有效成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。此外，FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病，只要這些產品含有不同的有效成分。此外，競爭對手可能因孤兒藥物具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或獲得相同產品但孤兒藥物具有排他性的不同適應症的批准。美國立法者最近還提出了一種可能性，即可能需要對《孤兒藥物法案》進行監管或立法修改，以促進競爭。這包括引入立法，如果通過成為法律，將要求我們向FDA證明，在面臨競爭以保持我們的排他性時，AMX0035在經濟上是不可行的。

加快發展和優先審查方案

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和加速批准，這些計劃的目的是加快重要新藥的開發或審查，以便比FDA標準的開發和審查程序更早地將它們提供給患者。

FDA有一個FastTrack計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前的會議。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外，一旦提交營銷申請，該機構還可能進行滾動審查，這意味着該機構可以在贊助商提交完整申請之前審查部分營銷申請，以及下文討論的優先審查。

此外，如果一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。如果一種產品治療了一種嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著的改進，那麼它也可能有資格接受優先審查。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定與其他現有療法相比，擬議藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面的顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查，並將FDA對新分子實體的NDA採取行動的目標從提交之日起10個月縮短至6個月。

如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，通常提供了比現有療法有意義的優勢，並顯示出對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點，合理地很可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，則該產品也有資格獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA可以要求贊助商盡職進行充分和受控的上市後驗證性試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA還增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，除非該機構另有通知，否則FDA通常要求對考慮加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或審查過程。獲得加速批准的藥品還必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

美國的非專利排他性

FDCA中的數據排他性條款可能會推遲某些後續申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得NCE保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內數據獨佔期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或擁有法定權利參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受對該藥物的仿製藥的ANDA或該藥物的另一種版本的505(B)(2)NDA進行審查。但是，如果後續申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

FDA此前的立場是，如果固定劑量組合產品中的活性部分之一先前已在藥物產品中獲得批准，則NCE排他性不可用於該組合產品。然而，在2014年10月，FDA改變了這一立場，發佈了最終指導意見，規定如果固定劑量組合產品的申請包含具有單一新活性部分的藥物物質，即使該固定劑量組合產品也包含具有先前批准的活性部分的藥物物質，則該申請將有資格獲得5年的NCE排他性。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這三年的專營期僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准不參考受保護臨牀數據的後續申請。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科排他性是美國監管市場排他性的另一種類型。如果獲得兒科排他性，所有制劑、劑型以及有效部分和專利條款的適應症的現有監管排他性期限將增加6個月。這項為期六個月的專營權可在根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗的基礎上授予，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的期限。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何市場產品，都有持續的、每年的使用費要求。

FDA可能會提出一些批准後要求作為NDA批准的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

FDA的規定要求產品在特定的設施中生產，並符合cGMP規定，該規定要求除其他外，質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正與cGMP的任何偏差的義務。此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體，包括那些供應藥品、成分和成分的實體，必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。此外，2013年頒佈了《藥品供應鏈安全法案》，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥和生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在2023年11月結束的10年內承擔分階段和資源密集型的義務。FDA設定了從2023年11月到2024年11月的一年穩定期，讓貿易夥伴繼續建立和驗證可互操作的系統和流程，以滿足DSCSA的某些要求。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品，以及遵守產品跟蹤和追蹤要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦一種藥物獲得批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准，例如，如果基於申請中沒有包含的臨牀經驗的新證據，或者在申請獲得批准後FDA才能獲得，缺乏實質性證據表明批准的產品將具有其標籤中規定、推薦或建議的使用條件下聲稱或表示的效果。贊助商也可以出於類似的原因自願將其批准的產品從市場上撤回。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或強制分銷

或REMS計劃下的其他限制。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。製造商和代表製造商行事的任何第三方只能針對經批准的適應症並以與產品經批准的標籤一致的方式推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

美國其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得上市批准的藥品的推薦和處方中發揮主要作用。與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生以及患者和其他第三方就產品的臨牀研究、銷售、營銷和推廣以及相關活動達成的安排，一旦獲得批准，可能會使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於以下內容：

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外和監管安全港的狹窄，製藥商的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。確保商業安排符合適用的醫保法的努力涉及大量成本。政府和執法當局可能會得出結論，認為藥品製造商的商業行為不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果針對製藥製造商提起任何此類訴訟，而該公司未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些訴訟可能會對其業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、監禁、罰款、可能被排除在參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、如果我們受到誠信和監督協議的約束，以解決違規指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及業務縮減，這些都可能對製藥製造商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，任何藥品在美國以外的商業化也可能受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州和聯邦健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。例如，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長提交了各種版本的最終法規。自2020年7月1日以來，加利福尼亞州總檢察長有權對違規者採取執法行動。此外，加州隱私法《加州隱私權法案》於2020年11月3日由加州選民通過，並於2023年1月1日生效。CPRA在處理和存儲個人信息方面規定了額外的義務。我們將繼續監測與CPRA相關的發展，並預計與CPRA合規相關的額外成本和費用。美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法(科羅拉多州、康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州已經通過了另外一項法律)，行業組織經常在這些領域採用和倡導新標準。雖然經CPRA修改的CCPA包含了涉及HIPAA下的PHI的某些活動的例外情況，但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響，因為這些法律要麼還不適用於我們，要麼還沒有生效。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，根據州和聯邦法律或其他義務，我們可能會受到額外的隱私限制。我們還可能受制於其他國家/地區的法律，包括歐洲的一般數據保護條例。

美國當前和未來的醫療改革立法

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》頒佈，除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；增加了大多數製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用登記在醫療補助管理的護理組織中的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税費；創建了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在其承保間隔期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。例如，總裁·拜登發佈了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的預算控制法和隨後的立法等，為國會削減開支創造了措施，其中包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這一措施將一直有效到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。從2024年1月1日起，《2021年美國救援計劃法案》取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品回扣上限，目前該上限設定為藥品製造商平均價格的100%。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的預算控制法和隨後的立法等，為國會削減開支創造了措施，其中包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這一措施將一直有效到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。從2024年1月1日起，《2021年美國救援計劃法案》取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品回扣上限，目前該上限設定為藥品製造商平均價格的100%。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。

2022年《降低通貨膨脹法案》(IRA)包括了幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，其中包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元降至2,000美元，從而有效消除覆蓋差距的條款；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟的影響，這些訴訟質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

加拿大審批流程

在加拿大，我們的小分子產品候選產品和我們的研究和開發活動主要受《食品和藥物法》及其下的規則和法規的監管，這些法規由加拿大衞生部執行。除其他事項外，加拿大衞生部對藥品的研究、開發、測試、批准、製造、包裝、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測以及進出口進行監管。根據加拿大法律，藥品審批程序要求對製造設施發放許可證，對產品進行嚴格控制的研究和測試，在批准藥品商業化銷售之前，政府審查和批准實驗結果。監管機構通常還要求在任何藥物產品的製造、非臨牀開發和臨牀開發中分別遵循嚴格和具體的標準，如cGMP、良好實驗室實踐或GLP和持續良好臨牀實踐或CGCP。在加拿大獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例，都需要花費大量的時間和財力。有關詳細信息，請參閲“風險因素”。

在加拿大進行藥品審批所需的主要步驟如下：

非臨牀安全性藥理學和毒理學研究

進行非臨牀研究體外培養並在動物中評估藥代動力學、新陳代謝和可能的毒性效應，以在臨牀研究和整個開發過程中給藥之前提供候選藥物安全性的證據。此類研究是根據適用的法律和普洛斯進行的。

臨牀試驗

與美國類似的法規適用於加拿大的臨牀試驗。在加拿大，當臨牀試驗在加拿大進行時，研究倫理委員會(REBS)被用於審查和批准臨牀試驗計劃。對於涉及給人類受試者服用研究用新藥的臨牀試驗，必須向加拿大衞生部提出申請並獲得批准，然後才能在加拿大的地點開始試驗。根據CGCP的要求，試驗是在合格的調查人員的監督下進行的，在大多數情況下是一名醫生。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數和要評估的療效標準以及統計分析計劃等的方案進行的。由受試者簽署的方案和知情同意書由試驗地點所屬的REB審查和批准。人類

新藥的臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，即第一階段、第二階段和第三階段，正如上文在美國政府監管的背景下所討論的那樣。與FDA類似，加拿大衞生部也接受外國臨牀試驗數據，以支持營銷申請。此外，用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受到cGMP要求的約束。

新藥提交

在加拿大，如果加拿大衞生部同意，在成功完成第三階段臨牀試驗或早期試驗後，贊助新藥的公司將收集與該產品的藥理、化學、製造和控制相關的所有非臨牀和臨牀數據以及其他測試，並將其作為NDS的一部分提交給加拿大衞生部。

加拿大衞生部不會批准新藥，除非符合cGMP-規範生產的質量體系-令人滿意，而且NDS包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症和劑量下是安全有效的。如果加拿大衞生部對NDS包含足夠的信息感到滿意，那麼可能會批准新藥的上市授權。在加拿大，新藥的上市授權被稱為合規通知，或NOC。
 

生成數據以納入NDS所需的測試以及NDS的批准流程需要大量時間、精力和財政資源，可能需要數年時間才能完成。這對於確保產品的有效性、安全性和質量是必要的。從非臨牀和臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會延遲、限制或阻止監管批准。加拿大衞生部可能不及時批准NDS，或根本不批准。在加拿大，NDS需要繳納使用費，這些費用通常每年增加，以反映通貨膨脹。
 

加拿大衞生部有權在對一種治療嚴重、危及生命或嚴重虛弱的疾病或狀況的新藥進行NDS審查後，授予有條件的上市批准。符合條件通知(NOC/C)可在以下情況下被批准：根據現有數據，根據現有數據，有可能提供(I)對目前沒有在加拿大銷售的藥物的疾病或疾病的有效治療、預防或診斷，或(Ii)顯著提高療效和/或顯著降低風險，從而改善針對在加拿大銷售的藥物不能充分管理的疾病或疾病的現有治療、預防或診斷試劑，從而改善總體益處/風險概況。當授予NOC/c時，獲得NOC/c的公司必須對加拿大衞生部做出某些承諾，其中通常包括要求向加拿大衞生部提供確認性數據，以支持新藥的安全使用和療效。
 

即使加拿大衞生部批准了候選產品，它也可以限制候選產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃，以監測商業化後的產品，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制。
 

加拿大衞生部可能會根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，在實施更改之前，需要接受進一步的測試要求、通知和審查和批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試和/或監管通知，或者加拿大衞生部可能要求更新產品標籤，從而影響批准的適應症的範圍或臨牀使用的其他條件。

歐盟審批程序

歐盟對醫藥產品的審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意地完成臨牀前研究，並進行充分和受控的臨牀試驗，以確定產品對每個擬議適應症的安全性和有效性。它還要求向MAA的相關主管當局提交，並由這些當局授予營銷授權，然後該產品才能在

歐盟英國脱離歐盟後，需要單獨的營銷授權才能將醫藥產品投放英國市場(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭，歐盟集中授權繼續得到承認)。2024年1月，新醫藥產品的開發商現在可以根據藥品和保健產品監管機構(MHRA)的國際認可程序(IRP)提交申請。IRP將向已經獲得MHRA指定參考監管機構之一批准的產品開放，該監管機構包括美國和加拿大。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。新法規的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新法規。這項新規定徹底改革了歐盟的臨牀試驗審批制度。具體地説，它直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。新條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序；臨牀試驗申請評估的統一程序分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過歐盟所有成員國或歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，其中已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進適應症候選產品的開發，這些適應症通常很罕見，目前很少或沒有治療方法。優先藥物（PRIME）計劃旨在鼓勵未滿足醫療需求領域的藥物開發，並對代表實質性創新的產品進行加速評估，其中上市許可申請將通過集中程序進行。合格產品必須針對醫療需求未得到滿足的疾病（歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果有，新藥將帶來重大的治療優勢），並且必須證明通過引入新的治療方法或改進現有方法來解決未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入PRIME計劃。獲得PRIME認定的候選產品的申辦者可獲得許多益處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加速MAA評估。重要的是，在PRIME計劃的早期任命了來自EMA CHMP或高級治療委員會的專門聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為整體開發和監管策略提供指導。

固定劑量複方製劑指南

與FDA一樣，EMA也發佈了指導方針，以解決固定劑量組合產品的審查和批准問題。本EMA關於固定複方製劑藥物臨牀開發的指導原則於2017年10月1日生效。任何固定複方製劑的基本科學要求是證明覆方製劑的藥理學和醫學依據，並建立所有活性物質對預期治療效果（療效和/或安全性）的相關貢獻以及複方製劑在目標適應症中的積極獲益-風險的證據基礎。對於涉及兩種活性成分初始組合的產品，EMA指出，支持初始治療固定組合藥品申請的臨牀療效/安全性研究設計將取決於其原理，特別是與使用單一活性物質相比，達到更優療效或改善安全性。在已經確定單藥治療不足以、不適當或不符合倫理以達到預期治療效果的情況下，應很容易證明聯合治療的初始使用是合理的（例如， HIV）。

營銷授權

為了獲得產品在歐洲經濟區（即，歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威）或歐洲經濟區（EEA），申請人必須根據EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一（分散程序、國家程序或相互承認程序）提交MAA。上市許可僅可授予在EEA設立的申請人。第1901/2006號法規（EC）規定，在獲得歐盟上市許可之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科研究計劃（PIP）中包含的所有措施，涵蓋兒科人羣的所有子集，除非EMA已授予（1）產品特定豁免，（2）類別豁免或（3）PIP中包含的一項或多項措施的延期（例如，當由於產品可能對兒童無效或不安全而不需要或不適合該數據時，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成年人羣中，或當產品不代表對兒科患者的現有治療的顯著治療益處時）。根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果（即使這些結果是陰性的）獲得上市許可的產品有資格獲得6個月的補充保護證書或SPC延長（前提是在提交產品SPC申請的同時或在SPC到期前2年的任何時間提出此類延長申請）。

集中程序規定由歐盟委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一上市許可。根據第726/2004號法規（EC），集中程序對特定產品是強制性的，包括通過某些生物技術工藝生產的藥物、指定為孤兒藥的產品、先進治療藥物（即基因療法、體細胞療法和組織工程醫藥產品）和含有新活性物質的產品，用於治療某些疾病，包括艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和高度創新的產品或集中工藝符合公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。在某些其他情況下，經申請人請求，也可使用集中程序。我們預計，對於我們正在開發的候選產品，集中程序將是強制性的。

在中央程序下，CHMP負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據中央程序，在申請人提供補充資料或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者做出授予營銷授權的最終決定，授權在收到EMA建議後67天內發出。

歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明其在正常使用條件下無法提供有關有效性和安全性的全面數據的產品，原因是：(I)相關產品的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據；(Ii)在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息；或(Iii)收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可在某些特定義務的約束下批准營銷授權，這些義務可能包括：

在特殊情況下，上市授權須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下的營銷授權最初為五年，之後授權將無限期地生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

與集中授權程序不同，分散營銷授權程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公眾健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可提交歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

相互承認程序的基礎同樣是歐盟成員國的主管當局接受歐盟其他成員國的主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該主管部門承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。

有條件營銷授權

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。對於用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病(包括被指定為孤兒藥品的藥物)或在公共衞生緊急情況下的候選產品，如果(I)候選產品的風險-效益平衡是積極的，(Ii)在授權後申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險，則可授予此類有條件營銷授權。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。一旦上市授權持有人履行了規定的義務，並且完整的數據證實藥品的益處繼續大於其風險，有條件的營銷授權就可以轉換為標準的集中營銷授權(不再受特定義務的約束)。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據完整和獨立的數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予數據排他性，則在歐盟首次授權參考產品之日起的八年內，如果授予這些創新產品的仿製藥或生物仿製藥授權，申請人在申請仿製藥或生物相似產品營銷授權時，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似的藥品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種創新的醫療產品，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，另一家公司

然而，如果該公司獲得基於MAA的營銷授權，並擁有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包，也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

上市授權書的初始有效期原則上為五年。營銷授權可在五年後根據EMA(針對中央授權的產品)或相關歐盟成員國的主管當局(針對國家授權的產品)對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少九個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全和功效的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權歐盟成員國的市場(對於國家授權的產品)，或者如果產品連續三年從市場上移除，則不再有效(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

根據(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種醫藥產品可被歐盟委員會指定為孤兒醫藥產品，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(I)當提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過萬分之五；或(Ii)如果沒有激勵措施，該產品在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有十年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。在市場排他期內，只有在下列情況下，才能批准具有相同孤兒適應症的“類似醫藥產品”的上市許可：(I)原孤兒醫藥產品的銷售授權人同意授權第二個孤兒醫藥產品；(Ii)原始孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠數量的產品；或(Iii)第二個產品被確定為比原來的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。此外，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，則可將市場專營期縮短至六年，因為例如，最初的孤兒醫藥產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場專有性是合理的。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

歐洲經濟區和英國的數據保護法規

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐洲經濟區中個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或歐盟GDPR的約束，對英國個人個人數據的類似處理受英國一般數據保護條例或英國GDPR和英國2018年數據保護法的約束。在本年度報告中，除非另有説明，否則GDPR指的是歐盟GDPR和英國GDPR。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向歐洲經濟區/英國以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(1,750萬英鎊)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟(俗稱脱歐)，歐盟與英國締結貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查藥品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，除新的歐盟臨牀試驗規例外，英國的規管制度大致上與歐盟的規管制度一致，但由於英國的規管制度獨立於歐盟，而《藥物管制法》亦沒有就英國和歐盟的藥劑業立法作出相互承認的規定，因此這些制度日後可能會有更大的分別。然而，儘管根據TCA沒有批發承認歐盟藥品立法，但在下文提到的將由英國藥品監管機構MHRA從2024年1月1日起實施的新框架下，MHRA表示，在考慮英國營銷授權的申請時，它將考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有醫藥產品

在英國市場(即英國和北愛爾蘭)，EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，加快評估程序，以及新產品和生物技術產品的新評估路線。所有現有的歐盟中央授權產品的營銷授權於2021年1月1日自動轉換(原始)為英國的營銷授權。自2024年1月1日以來，已經建立了批准營銷授權的新框架，根據該框架，MHRA在決定新的英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA和某些其他監管機構就批准營銷授權所做的決定。在英國，現在沒有上市前的授權孤兒稱號。取而代之的是，MHRA與相應的MAA同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但是為英國市場量身定做的，即英國(而不是歐盟)這種疾病的流行率不得超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，市場獨佔期將從該產品在英國首次獲得批准之日起設定。

批准產品的定價決策

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的成本效益評估，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。

因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

日本審批流程

日本政府對藥品的監管

日本的藥品監管框架以各種法律法規為基礎，主要由《藥品和醫療器械法》(簡稱《PMD法》)組成。衞生、勞工和福利部是監督藥品和醫療器械的開發、製造和商業化的主要監管機構，並指導和監督藥品和醫療器械公司確保產品質量和安全。藥品和醫療器械管理局(“PMDA”)是與衞生部合作的監管機構，以確保產品的安全性、有效性和質量。PMDA被授權對藥品和醫療器械的臨牀試驗和上市授權申請進行科學審查；並監測其上市後的安全性。藥品監督管理局還負責為因藥品和醫療器械引起的藥物不良反應的患者提供補償。

總體而言，作為國際協調會議(“ICH”)的成員，日本的藥品法規基本上與美國和歐盟的相似。進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康安全性。非臨牀研究必須遵循反映經濟合作與發展組織要求的日本良好實驗室實踐(GLP)原則。目前，日本和歐盟對GLP有相互承認的協議，生成的符合歐盟要求的數據將被日本當局接受。與美國沒有類似的協議。

在日本的臨牀試驗必須按照基於ICH良好臨牀實踐指南或GCP的日本法規進行。如果臨牀試驗的贊助商沒有在日本境內成立，它必須在日本國內指定一個實體作為其看守人，該實體應該被授權代表贊助商行事。贊助商必須購買臨牀試驗保險，並根據行業協議，為試驗造成的傷害制定共同的賠償政策。在人體臨牀研究開始之前，贊助商必須完成對研究產品的安全性的評估，並經參與機構的IRB同意，提前向當局提交臨牀試驗通知和臨牀試驗方案。噹噹局對通知不予置評時，發起人可以繼續進行臨牀試驗。對試驗方案或提交的其他信息的任何重大改變都必須得到IRB的批准並通知當局。臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。

要在日本銷售一種藥物，我們必須獲得監管部門的批准。要獲得研究藥物的監管批准，我們必須提交新藥申請。新藥應用的評估是基於對產品的風險-效益平衡的評估，評估的基礎是關於產品質量、安全性和有效性的科學標準。臨牀數據的數量和質量是批准決定的關鍵決定因素。海外產生的臨牀試驗數據被接受為符合ICH建議的數據包的一部分。通常，需要在日本參與者中進行臨牀試驗，以確保數據對日本人口是可外推的。PMDA負責數據合規性審查、良好臨牀實踐的現場檢查以及符合當前良好製造實踐的審計和詳細數據審查。一旦審查組織完成審查，該事項將由專家諮詢委員會審議，政府根據委員會的積極建議予以批准。

孤兒藥物的指定和排他性

如果該產品是為治療某些“難治性疾病”或患者規模被限制在50,000名以下的患者而設計的，我們可能能夠獲得指定為孤兒藥物產品，如果它證明它滿足了高度的醫療需求。被指定為孤兒藥物的藥品有權獲得財政援助、研究費用税收減免、申請和諮詢費減免、PMDA的指導和建議、優先審查，以及將藥品的複審期延長至最長10年。在計算該產品的藥品價格時，還將適用新藥創設保費。

加快發展和優先審查方案

在標準審查制度下，整個審批過程需要12個月的時間。衞生部為特別重要和創新的藥物引入了幾個加速開發或審查計劃，至少包括：

對新冠肺炎等可能嚴重影響公眾健康的疾病傳播所需產品實行特殊審批制度。這是為了在有限的情況下使用，沒有其他可用的治療方法，並且該產品已被批准在某些外國使用。有快速審批審查程序、GMP審查、國家認證、集裝箱、包裝和標籤等特殊例外。

《藥品經營許可證》

除了批准要求外，還必須擁有適當類別的許可證，製造商才能在日本進行商業分銷。要獲得許可證，製造商或銷售商至少必須僱用某些製造、營銷、質量和安全人員。藥物製造/銷售業務的發牌規定包括委任一名藥劑師的一般藥物市場合規主任等，以及遵守品質控制的良好品質守則和上市後安全監察的良好警覺守則。

只擁有產品批准的非日本公司可以在日本指定適當的許可證持有人以商業方式分銷產品，而不是自行分銷。許可證的有效期為五年。PMD法案要求在向日本進口和銷售在其他國家生產的藥品時獲得營銷授權許可證。它還要求外國製造商的每個製造地點都必須經過認證，成為在日本銷售的藥品製造地點。

監管排他性

上市許可持有者必須對新藥進行上市後調查，以便衞生部在批准上市後的一段特定時期內，通過重新審查來重新確認有效性和安全性，一般至少為六年。風險管理計劃的概念已納入複審。在這方面，仿製藥的申請在複審完成之前不能提交。在此期間，品牌產品不受仿製藥的影響。

無論哪種藥物，如果部長認為特別有必要延長，衞生部可將複審期限延長至不超過10年。一般來説，含有新活性成分的藥物將獲得8年的複審期，新給藥途徑的藥物將獲得6年的複審期。在這方面，兒科藥物沒有具體的期限，但複審期限可以根據需要延長(不超過10年)，以收集兒科用藥劑量或用法複審所需的臨牀數據。

知識產權保護

專利期一般為自申請之日起20年。但因保障藥品、再生醫學產品安全等法律法規不能實施的，專利期限最長可延長5年。還有Orange Book，其中列出了有關藥品審批的信息；然而，這不是美國式的專利聯繫。衞生部不會批准仿製藥，直到原藥的物質專利或應用專利到期，有效成分的生產成為可能。

定價決策

該產品需要獲得定價批准，才能申請醫療保險的贖回。一旦獲得批准並上市，藥品還將根據良好生產規範的標準，在上市後定期對安全和質量保持警惕。在日本，國家健康保險系統維護着一份藥品價目表，其中規定了哪些藥品有資格獲得報銷，並由厚生勞動省確定該價目表上產品的價格。在市場批准後，製造商或銷售商開始與MHLW就補償價格進行談判，補償價格通常在60至90天內確定。從歷史上看，日本每年進行兩次預定的價格調整，以此作為一種降低成本的方法，但最近，在這兩年之間進行了額外的調整。然而，被認為是創新或有用的、被指定為兒科使用的新產品，或者針對孤兒或小人口疾病的新產品，可能有資格獲得定價溢價。政府還促進了仿製藥的使用，只要有可能。

世界其他地區的監管

對於加拿大、歐盟和美國以外的其他國家，如中東、非洲、拉丁美洲或亞洲國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物產品的報銷程度。在美國，政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物產品買單，並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥物的關鍵

產品。藥品的銷售在很大程度上取決於國內外藥品成本由健康維護、管理保健、藥房福利和類似的醫療管理組織支付的程度，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷的程度。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA和外國批准所需的成本。這些研究可能會導致我們開發的產品的延遲或不利覆蓋範圍。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現其在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選產品商業化。

在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格大大低於美國。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監測和控制公司的利潤。因此，在美國以外的市場，藥品的報銷可能會比美國減少。

在美國，有關新藥產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS做出。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策，不同付款人之間的藥品保險和報銷水平可能有很大差異。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用藥品是否符合以下條件的確定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險或報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。未來的保險和報銷可能會受到更多的限制，例如事先授權的要求，以及美國和國際市場上孤兒藥物產品報銷率的變化。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

MMA建立了Medicare Part D計劃，為Medicare受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個D部分處方藥計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付的費用

處方藥的一些成本可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的任何我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商平均價格(AMP)和製造商報告的醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於所需的340b折扣是基於製造商平均價格或AMP和醫療補助返點數據確定的，因此上述對Medicaid返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340b折扣增加。2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。這項研究的計劃於2012年由HHS、醫療保健研究和質量局和NIH公佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的主題，研究將對我們候選產品的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的藥物有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

在美國以外的許多國家，藥品的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的成本效益評估，將特定療法的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。其他國家可能允許公司為產品定價，但監控產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品價格和使用的努力可能會繼續下去。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們擁有384名全職員工。在我們的員工隊伍中，有151名員工直接從事研發工作，其餘的提供行政、商業和運營支持。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為與員工的關係很好。

我們的人力資本對於幫助我們實現結束神經退行性疾病造成的痛苦的目標是不可或缺的。我們人力資本資源的目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用信息

我們向美國證券交易委員會提交Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告、委託書和其他信息。我們向美國證券交易委員會提交的文件可在美國證券交易委員會網站www.sec.gov上查閲。我們還在http://www.amylyx.com.上維護了一個網站我們在網站的投資者部分免費提供我們向美國證券交易委員會提交或提交的文件，包括我們的年度報告10-K表、季度報告

表格10-Q、表格8-K的最新報告以及對這些報告的任何證據和修正。我們在以電子方式將此類材料存檔到美國證券交易委員會或向提供此類信息後，將在合理可行的範圍內儘快提供這些信息。我們網站上的其他信息不是本報告或我們向美國證券交易委員會提交的任何其他報告的一部分。

環境、社會和治理(ESG)

驅動我們有一天結束神經退行性疾病造成的痛苦的使命的價值觀是我們做生意的核心。我們對大膽、好奇心、參與度、責任感和真實性的承諾迫使我們成為國際社會負責任的一員。我們致力於更好地瞭解我們對世界的影響，我們在哪些方面做得很好，以及我們可以在哪裏改進。2023年，我們成立了ESG委員會，領導這項工作，幫助我們在成長過程中正規化我們的環境、社會和治理之旅。該委員會向行政領導團隊報告，由一個跨職能的員工團隊組成。作為一家虛擬公司，我們認識到與供應商和供應商合作的重要性，這些供應商的做法表明了對可持續發展的承諾。隨着我們最近的快速增長，我們現在已經實施了採購職能，並正在引入一個流程來評估新供應商的可持續性努力。

環境

作為一家公司，我們發展迅速。我們的許多員工選擇遠程工作，但我們已經在設施中實施了回收計劃和自動照明等功能。Amylyx預計其合同製造、包裝和供應合作伙伴將保持類似的ESG計劃，符合當地法律和法規，並保留定期審計以審查這些計劃的能力。儘管如此，我們承認在這一領域有工作要做，研究我們的環境影響將是我們未來工作的一部分。

社交

我們對人民的承諾體現在我們的核心價值觀中，並反映在我們的行動中。我們致力於為神經退行性疾病患者發現和開發潛在的治療方法。

患有我們關注的疾病的人是我們真正的北方，我們繼續與肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病社區密切合作。這包括徵求他們對我們的臨牀試驗設計和招募材料的意見，以及定期與這些個人和護理人員接觸，聽取他們對多個主題的反饋，包括獲得多學科護理和獲得批准的治療的障礙。為了確保我們繼續傾聽和理解神經退行性疾病社區的需求，我們邀請個人在我們的全公司會議上每月分享他們的觀點。我們也很自豪能在我們的宣傳和其他外部材料中介紹ALS患者和他們的照顧者。在我們推進新的候選藥物的過程中，我們致力於確保所有人都有平等的機會參加臨牀試驗，特別是由不同性別、年齡、社會經濟背景、膚色、種族等的人組成的臨牀試驗。

在我們的產品獲得批准並投入商業使用的地區，我們擁有一支專門的團隊，可以提供包括教育和准入支持在內的一系列服務。對於符合條件的患者，我們提供經濟支持計劃，以幫助他們負擔得起。

我們認為，要將有用的藥物提供給大多數有資格獲得藥物的人，最好的方法是遵循每個國家的規則，通過監管程序。然而，在某些情況下，我們可能能夠提供一種研究用藥物，即使它尚未獲得批准或仍在研究中，為某些本來無法獲得治療的人提供治療機會。

作為僱主，多樣性也很重要，包括在組織的最高層代表不同的觀點和背景。我們的七位高管中有三位是女性。隨着時間的推移，隨着我們增加更多的成員，我們的董事會致力於增加多樣性。目前，在我們的六名董事會成員中，有兩名是女性，一名是種族多元化。我們已經在我們的網站上發佈了董事會多樣性矩陣。

我們關心員工的健康和福祉。我們提供：

治理

我們的董事會負責監督公司的業務和管理。作為我們治理實踐的一部分，我們致力於高標準的道德標準，這反映在我們的商業行為和道德準則中，適用於我們的董事、高級管理人員、員工和指定代理。此代碼發佈在我們的公司網站上。我們有一位獨立的董事長，我們的六名董事會成員中有四名是獨立的。我們的審計委員會、提名委員會、公司治理委員會和薪酬委員會全部由獨立董事組成。

第1A項。風險因素。

在評估我們的業務和前景時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

風險因素摘要

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

AMX0035或未來候選產品商業化的相關風險

與我們當前和未來候選產品的發現和開發相關的風險

與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

與我們普通股相關的風險

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們過去遭受了重大損失，如果我們不能繼續從我們批准的產品中產生足夠的收入來支付我們的費用，未來可能會產生更多的損失。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們已經投入了大量的資源在我們的產品開發工作以及RELYVRIO和ALBRIOZA的商業化方面，RELYVRIO已經獲得FDA的批准，ALBRIOZA已經獲得加拿大衞生部的有條件的營銷授權，但我們只在有限的時期內從美國和加拿大的產品銷售中獲得了收入。我們將繼續產生與臨牀開發、商業化、在更多司法管轄區和更多適應症的批准以及持續運營相關的鉅額研發和其他費用。自成立以來，我們將我們的大部分財務資源和努力投入到研發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗，為商業化和商業化活動做準備。我們的財務狀況和經營結果，包括我們的收入、支出和淨收益(虧損)，可能會在每個季度和每年都有很大的波動。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。此外，淨虧損和負現金流已經並可能在未來對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.049億美元。我們未來可能再次出現重大虧損，我們的財務業績將高度依賴於RELYVRIO在美國和ALBRIOZA在加拿大的持續成功的商業銷售。

我們預計，如果以下情況發生，我們的費用可能大幅增加：

我們將繼續建設我們的基礎設施，包括銷售和營銷、分銷和製造能力，以支持AMX 0035在美國和加拿大的商業化。截至2023年12月31日，我們有384名全職員工。

如果FDA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗或進行除我們目前預期之外的其他研究，或者

在為AMX 0035或我們可能開發的任何其他當前或未來候選產品建立適當的生產安排或完成我們的臨牀試驗或開發方面存在任何延遲。

我們確認產品銷售收入的歷史有限，可能無法實現或保持長期可持續的盈利能力。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們成功完成產品開發並獲得商業化所需的監管批准的能力，包括RELYVRIO在美國的商業化和ALBRIOZA在加拿大的商業化。我們確認產品銷售收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

除了美國的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA外，我們還沒有推出任何其他經過批准的產品用於商業銷售。我們預計RELYVRIO和ALBRIOZA的商業化將繼續產生巨大的成本，即使我們正在開發的另一種候選產品獲準商業銷售，我們預計也會產生與任何此類批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。即使我們已經開始從銷售RELYVRIO和ALBRIOZA中獲得收入，我們也可能無法實現或保持長期的可持續盈利能力，除非AMX0035在其他司法管轄區獲得批准，或者我們目前或未來的候選產品的其他適應症或其他產品在未來獲得批准。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額、任何未來虧損的程度或我們是否可能保持盈利。

我們未能保持盈利可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使產品多樣化或繼續運營的能力。如果我們像過去一樣蒙受損失，投資者可能得不到任何投資回報，可能會失去全部投資。

我們的運營歷史有限，目前只有一種商業產品AMX0035，在美國被稱為RELYVRIO，在加拿大被稱為ALBRIOZA，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

在過去的幾年裏，我們仍處於從臨牀階段向商業階段過渡的相對早期階段。到目前為止，我們的業務主要限於組織、人員配備和為公司提供資金、籌集資金、開展研究和開發活動，包括臨牀前研究和臨牀試驗，以及最近準備AMX0035並將其商業化。我們還沒有證明有能力在長期持續的基礎上創造可觀的收入，或者進行成功的長期產品商業化所必需的銷售和營銷活動。2022年6月，AMX0035從加拿大衞生部獲得了治療肌萎縮側索硬化症的條件的營銷授權，其中一個條件是提供菲尼克斯試驗和其他其他計劃中的或正在進行的研究的數據。

2022年9月，AMX0035獲得了FDA的上市授權，用於治療成人ALS。2024年1月，歐盟委員會確認採納了CHMP對AMX0035在歐盟有條件營銷授權的MAA的負面意見。我們將繼續專注於完成我們的全球菲尼克斯3期臨牀試驗，並將提供更多關於AMX0035在ALS患者中的療效和安全性的數據。如果菲尼克斯表示支持，我們計劃儘快在歐盟尋求批准，儘管不能保證我們會獲得這樣的批准。

此外，作為我們在美國批准RELYVRIO的一部分，我們有上市後要求，ALBRIOZA已經在加拿大獲得批准，但有條件，如果不滿足，可能會削弱我們繼續將AMX0035商業化的能力。在2022年9月7日FDA的外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會關於AMX0035治療ALS的第二次會議上，我們表示，如果我們的菲尼克斯試驗不成功，我們將做對患者正確的事情，包括自願將該產品從市場上下架。當鳳凰衞視的數據可用時，我們將與監管部門進行磋商。監管部門還可能要求我們將AMX0035從市場上召回。作為我們在美國批准RELYVRIO的一部分，我們有上市後要求在小鼠和大鼠身上進行致癌性研究，在人類志願者身上進行藥物-藥物相互作用研究，以及在腎臟或肝臟受損的受試者中進行研究。這些研究的結果，包括菲尼克斯試驗和任何可能的退出，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們可能不滿足加拿大衞生部規定的ALBRIOZA治療ALS的營銷授權的所有條件。如果我們未能做到這一點，我們可能會受到加拿大衞生部施加的額外條件的約束，或者我們可能不得不停止ALBRIOZA的商業化，這可能會影響我們的盈利前景。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。因此，您應該考慮到我們的前景，考慮到成本、不確定性、延誤和公司在早期商業階段經常遇到的困難，特別是像我們這樣的製藥公司。如果我們在這些活動上有更長的運營歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們的季度和年度經營業績未來可能會波動。因此，我們可能無法達到或超過研究分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌，並對我們的融資或融資能力產生負面影響，以及對我們作為獨立公司的生存能力產生負面影響。

過去，我們的財務狀況和經營業績各有不同，未來由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度和年度之間波動，其中許多因素是我們無法控制的。可能導致這些波動的與我們業務相關的因素包括以下因素，以及本年度報告中其他地方描述的其他因素：

由於這裏提到的各種因素和其他因素，我們不應依賴我們之前任何季度或年度的業績作為我們未來經營業績的指標。

我們的財務業績可能會在季度與季度之間以及年度與年度之間出現大幅波動，因此，我們的經營業績的期間與期間比較可能無法很好地反映我們的未來業績。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。我們的股票價格也可能因我們正在進行或未來的一項或多項臨牀試驗的意外臨牀試驗結果而下跌。

我們未來可能需要大量額外資金，以滿足我們的財務需求並實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品發現和開發活動或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金，繼續在已獲得監管批准的司法管轄區將AMX 0035商業化，並繼續在其他適應症中進行AMX 0035的臨牀開發，以及其他候選產品的臨牀前和臨牀開發。如果我們無法為AMX 0035或我們開發的任何其他當前或未來候選產品獲得額外的營銷批准，我們可能需要大量額外的現金，以繼續開發AMX 0035和任何其他當前或未來候選產品，併為我們的運營提供資金。此外，在我們的開發和商業化努力過程中可能會產生其他不可預見的成本。由於我們正在進行的和預期的臨牀試驗的設計和結果具有高度不確定性，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。由於地緣政治不穩定和衝突造成的各種全球市場經濟不確定性造成的挑戰，包括烏克蘭和以色列的持續衝突，全球信貸和金融市場在最近期間經歷了嚴重的波動和中斷，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、高通貨膨脹率和高利率以及經濟穩定方面的不確定性。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高或稀釋程度更高。

我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集額外資本(如果需要)、足夠的金額或我們可以接受的條款，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。我們可能需要為AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以不太有利的條款為AMX0035和任何其他當前或未來候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對AMX0035和任何其他當前或未來候選產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們相信，我們從AMX0035在美國和加拿大的商業銷售中獲得的收入，以及我們現有的現金、現金等價物和短期投資，將足以滿足我們在本年度報告日期後至少12個月的預期運營和資本支出需求。然而，我們的估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的業務相關的費用將繼續增加。除非我們能夠持續產生大量收入，並從產品銷售中顯示出持續的盈利能力，否則我們可能需要通過公開或私募股權發行、基於特許權使用費或債務融資、合作、許可安排或其他來源或上述任何組合來為未來的現金需求融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能會對您作為普通股股東的權利產生不利影響。此外，債務融資(如果可行)可能導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。獲得融資還可能需要我們管理層投入大量時間和精力，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督AMX0035或任何未來候選產品的開發和商業化的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州、地方和國際所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們強烈要求

投資者就税法的潛在變化對我們普通股投資的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及影響金融機構、交易對手或金融服務業其他公司的有限流動性、違約、不良業績或其他不利事態發展的事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。雖然我們目前沒有與任何經歷過此類事件的金融機構進行投資，但如果與我們有關係的任何金融機構被置於破產管理狀態，我們可能無法獲得此類資金。此外，如果與吾等有業務往來的任何一方無法根據與該等金融機構訂立的票據或借貸安排取得資金，則該等當事人向吾等支付債務或訂立新的商業安排要求向吾等支付額外款項的能力可能會受到不利影響。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户提款的廣泛需求或金融機構對即時流動性的其他流動性需求可能會超出此類計劃的能力。此外，不能保證在未來其他銀行或金融機構關閉時，美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會會提供未投保資金的渠道，也不能保證他們會及時這樣做。

儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得足夠資金來源的資金來源，足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們的因素的嚴重損害，這些因素影響到我們、與我們有直接財務安排的金融機構，或者整個金融服務業或經濟。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

AMX0035或未來候選產品商業化的相關風險

我們的銷售和營銷經驗有限。如果我們不能繼續在美國、加拿大或其他地方成功地將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能無法產生有意義的額外產品收入。

AMX0035是我們商業化的第一款產品。我們目前通過專業團隊在加拿大銷售ALBRIOZA，在美國通過專業團隊銷售RELYVRIO，考慮到ALS相對罕見，以及我們正在瞄準的某些其他適應症。我們正在繼續為AMX0035和任何未來的候選產品(如果獲得批准)的營銷、銷售和分銷建立全球營銷和銷售團隊。為了繼續成功地將用於治療肌萎縮側索硬化症的AMX0035商業化，並將用於治療PSP、WS、AD和其他適應症的AMX0035商業化，或將我們目前或未來可能獲得批准的任何其他候選產品商業化，我們必須在每個地區的基礎上建立營銷、銷售、分銷、管理和其他能力，或與第三方安排提供這些服務，但我們這樣做可能不會成功。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，我們招聘和培訓了一家美國商業機構，這是一家既昂貴又耗時的機構。如果獲得批准，可能會阻礙我們將AMX0035或任何其他當前或未來候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中獲得的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷AMX0035或我們當前或未來任何其他候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能會對這些第三方擁有有限的控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化。

我們努力讓ALS和其他神經退行性疾病醫療界和付款人瞭解AMX0035或任何未來候選產品的好處，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於AMX0035或任何未來候選產品的複雜性和獨特性以及我們的目標適應症，這些努力可能需要比通常需要的資源更多的資源。即使AMX0035或任何未來的候選產品在任何司法管轄區獲得批准，如果我們無法成功地營銷我們的產品，我們也無法從此類產品中產生可觀的收入。

如果我們無法擴大我們的營銷、製造和分銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售AMX0035或我們獲得營銷批准的其他當前或未來候選產品，我們將無法產生任何額外的產品收入。

為了成功地將我們的開發活動可能產生的任何產品商業化，我們需要繼續擴大我們的營銷、藥物警戒、製造和分銷能力，無論是我們自己還是與其他人合作。我們自己的營銷和分銷工作的發展一直是，現在是，將繼續是昂貴和耗時的，並可能推遲任何進一步的產品發佈。此外，我們不能肯定我們將能夠繼續成功地發展這一能力。我們可以與其他實體就任何經批准的候選產品進行合作，以利用其已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果任何未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的銷售、分銷和營銷業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方幫助我們銷售和營銷AMX0035以及任何其他當前或未來的候選產品(如果獲得批准)的過程中也面臨競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

AMX0035用於ALS、PSP、WS、AD和其他神經退行性疾病以及我們目前正在開發或未來可能開發的任何其他候選產品的市場可能比我們預期的要小。

我們專注於治療神經退行性疾病的研究和產品開發。我們的市場機會估計基於各種因素，包括我們對患有這些疾病的人數的估計、我們批准的產品標籤的潛在範圍、有可能從AMX0035或任何其他當前或未來候選產品中受益的這些疾病患者的子集、各種定價方案，以及我們對特定國家罕見疾病報銷政策的瞭解。這些估計基於許多假設，可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。對於罕見的適應症，估計市場機會可能尤其具有挑戰性，因為流行病學數據往往比更普遍的適應症更有限，可能需要額外的假設來評估潛在的患者羣體。隨着我們繼續將RELYVRIO在美國、ALBRIOZA在加拿大商業化，並開始在其他司法管轄區營銷AMX0035(如果獲得批准)，並瞭解更多關於市場動態的信息，並與監管機構就更多潛在的營銷審批進行接觸，我們對我們產品最初潛在市場機會的看法將變得更加精細。例如，我們發現美國的肌萎縮側索硬化症市場可能與我們最初的估計不同，因為在美國，很大比例的肌萎縮側索硬化症患者是在更大的治療中心之外接受治療的，這使得識別和接觸這些患者變得困難。此外，我們主要關注肌萎縮側索硬化症的年發病率，這意味着AMX0035的初始市場機會可能小於隨着時間的推移可以實現的總潛在市場機會。如果我們不能識別患者，併成功地將AMX0035或任何其他具有吸引力的市場機會的當前或未來候選產品商業化，我們未來的產品收入可能會低於預期，我們的業務可能會受到影響。

患者識別的努力也影響到解決患者羣體的能力。如果在患者識別方面的努力不成功或效果不如預期，例如，由於缺乏診斷倡議、醫療專業人員的疾病意識不足、在大型治療中心以外識別和接觸患者的困難或其他原因，我們可能無法解決我們正在尋找的整個機會。因此，患者可能難以識別和接觸，美國、加拿大、歐盟和其他地區的潛在患者人數可能會低於預期，或者患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

AMX0035可能無法保持醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受度，這是繼續取得商業成功或保持盈利所必需的。

即使用於治療任何適應症的AMX0035或我們當前或未來的任何其他候選產品獲得了適當的監管機構的營銷和銷售批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。醫生可能不願意將AMX0035或其他產品添加到患者的治療方案中，或者可能停止將AMX0035或此類產品添加到患者的治療方案中。此外，患者通常適應他們目前正在接受的治療方案，除非他們的醫生推薦，否則不想增加額外的治療。此外，由於缺乏保險和足夠的報銷，患者可能無法將AMX0035或此類其他產品添加到他們的治療方案中。此外，即使我們能夠向加拿大衞生部、FDA、EMA和其他監管機構展示我們候選產品的安全性和有效性，醫學界對安全性或有效性的擔憂也可能阻礙市場接受。根據特定司法管轄區的營銷限制，我們主動教育醫療保健專業人員和患者的能力可能會受到限制，特別是當它們與適用的衞生當局批准的特定標籤有關時。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們當前和任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，包括管理時間和財務資源，而且可能不會成功。如果AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們可能不會繼續盈利。AMX0035和任何其他未來候選產品的市場接受度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

如果AMX0035或我們當前或未來的任何其他候選產品未能獲得監管部門的批准以獲得市場認可或商業成功，都將對我們的業務前景產生不利影響。

非標籤使用PB治療ALS，PB是一種仿製藥，加上Turso在一些司法管轄區的潛在銷售，使我們面臨可能減少或消除AMX0035商業機會的額外風險。

我們正在開發和推進AMX0035，作為Turso和PB的組合。PB已被FDA和其他監管機構批准用於治療某些尿素循環障礙患者。

Turso正在包括美國在內的一些司法管轄區以未經批准的形式銷售用於治療ALS的製劑。我們面臨的風險是，醫療專業人員可能會開PB治療ALS，並建議患者獲得未經批准、標籤或銷售的用於治療ALS的Turso商業製劑，因為我們相信這種組合可以複製AMX0035的好處。如果歐盟Humanitas Mirasole spa進行的評估ALS患者使用Turso安全性和有效性的第三階段臨牀試驗報告陽性結果，則在某些司法管轄區也可能出現Turso對ALS患者的患者導向治療。雖然這些做法不是醫學界推薦的，也沒有得到任何監管機構的批准，但它們可能會影響我們在美國的RELYVRIO、加拿大的ALBRIOZA和AMX0035的銷售(如果在其他司法管轄區獲得批准)，和/或美國或國外公眾對AMX0035的看法。

如果FDA、加拿大衞生部、EMA或其他類似的外國監管機構批准了AMX0035的仿製版本或我們目前或未來獲得監管批准的任何其他候選產品，或者這些機構在批准此類產品的仿製版本之前沒有給予我們的產品適當的非專利專有期，這類產品的銷售可能會受到不利影響。

在美國，一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。在美國，製造商可以通過提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑和適當的標籤，並且仿製藥版本與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着在一定程度上，它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。此外，許多州允許或要求在藥房層面替代治療上等效的仿製藥，即使開了品牌藥也是如此。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有很大一部分可能會流失到仿製藥。

在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，即涵蓋所列藥物的專利無效、不可強制執行或不會受到仿製藥的侵犯。在這種情況下，申請人可以在上市藥物獲得批准四年後提交申請，並尋求推出其仿製藥，即使我們的產品仍然擁有專利保護，除非NDA或專利持有人及時提起侵權訴訟，在這種情況下，FDA不能在30個月內批准ANDA，除非法院在

對仿製藥製造商的支持是在早些時候發佈的。對於固定劑量組合產品，FDA的立場是，如果組合產品包含新的活性部分，則該組合產品將有資格獲得NCE排他性(也稱為數據排他性)，即使固定組合也包含具有先前批准的活性部分的藥物物質。

我們已經從FDA獲得了RELYVRIO的NCE獨家經營權，這種獨家經營權將於2027年9月到期。此外，關於我們的加拿大衞生部有條件的營銷授權，ALBRIOZA被添加到創新藥物註冊中，該註冊提供了八年的市場排他期。歐洲的監管機構可能會從FDA或加拿大衞生部就AMX0035的排他性得出不同的結論。

如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨家專利權，FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本，但要求ANDA申請人證明我們產品在橙皮書中列出的任何專利無效或沒有侵權。如果NDA或專利持有人及時提起侵權訴訟，FDA在30個月內不能最終批准ANDA，除非法院提前發佈有利於仿製藥製造商的裁決。如果一種藥物含有先前已經批准的活性部分，則給予該藥物三年的排他性，NDA包括一項或多項新的臨牀研究的報告，這些研究不包括生物利用度或生物等效性研究，這些研究由申請人或為申請人進行，並被FDA確定為批准NDA所必需的。這種形式的數據排他性被稱為新臨牀調查，或NCI，排他性。如果AMX0035被批准用於未來的用途，或者如果當前和未來的候選者被批准只有NCI獨家專利，仿製藥製造商可以在AMX0035獲得批准後隨時提交ANDA，並在三年市場排他期結束後尋求推出他們的仿製藥產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

此外，在美國，FDCA為治療患者人數少於20萬人或患者人數超過20萬人的藥物提供了七年的孤兒藥物專營期，但沒有合理的預期可以從此類藥物在美國的銷售中收回開發和製造治療此類疾病或狀況的藥物的成本。AMX0035已被批准用於治療ALS的孤兒藥物指定，隨着AMX0035(RELYVRIO)於2022年9月被FDA批准用於治療成人ALS，該產品被授予孤兒藥物獨家經營權，FDA不能批准含有與AMX0035相同的孤兒適應症的仿製藥或品牌產品，有效期為七年，但某些例外情況除外。此期限與NCE專營期同時運行。

加拿大的數據保護制度為“創新藥物”提供了獨立於專利保護的八年市場獨佔期。創新藥物是指含有先前未經加拿大衞生部批准的藥物成分，並且不是先前批准的藥物成分的變體，如鹽、酯、對映體、溶劑酸鹽或多晶型。如果一種藥物在加拿大被認定為“創新藥物”，在數據保護期的前六年內，仿製藥和製造商不得根據與創新藥物的直接或間接比較來尋求其產品的批准，並且加拿大衞生部在八年內不能發佈合規通知或NOC或上市批准。ALBRIOZA的其中一個成分(熊果酸)是一種創新藥物，因此ALBRIOZA在獲得批准後被添加到創新藥物註冊中。ALBRIOZA的數據保護期至2030年6月10日，即自其NOC發佈之日起八年。

加拿大沒有監管條款為獲得批准的治療罕見疾病的產品提供孤兒藥物排他性。

在歐盟，創新的醫藥產品(包括小分子和生物醫藥產品)，有時被稱為新活性物質或NAS，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔權，並有另外兩年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，仿製藥或生物相似藥的申請者在申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這10年中的前8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的批准，而這些新的治療適應症與現有的療法相比帶來了顯著的臨牀益處，則這10年的市場獨佔期可以延長到11年。然而，即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的應用程序的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。我們已經在歐盟申請了AMX0035的NAS地位。無論NAS的地位如何，我們預計AMX0035將有資格獲得孤兒市場獨家經營權，如果在歐盟授予營銷授權後仍保持孤兒資格的話。歐盟現行的孤兒藥物制度

孤兒藥物有權享有10年的市場獨佔期，如果贊助商遵守商定的兒科研究計劃，可以延長到12年。然而，歐盟委員會在2023年4月提出了一項立法提案，如果得到實施，可能會縮短某些孤兒藥物目前的排他期。

AMX0035或任何未來的產品，如果獲得批准，可能面臨來自此類產品的仿製版本的競爭，可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品，如果獲得批准，可能會受到上市後的限制、要求或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品在獲得批准後遇到了意想不到的問題，可能會導致鉅額費用，我們或任何未來的合作伙伴可能會受到重大處罰。

AMX0035或我們或任何未來合作伙伴獲得監管批准的任何其他當前或未來候選產品，以及此類產品的製造流程、批准後研究、標籤、廣告和促銷活動等，將受到FDA、加拿大衞生部、EMA和其他適用監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。對於某些商業處方藥產品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足分銷鏈要求，建立電子、可互操作的產品跟蹤和追蹤系統，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。我們和我們的合同製造商還將接受使用費和監管機構的定期檢查，以監控對這些要求和我們可能獲得的任何產品批准條款的遵守情況。即使產品候選獲得監管部門的批准，批准也可能受到產品上市適應症或用途的限制或批准條件的限制，包括在美國實施風險評估和緩解策略(REMS)的要求。

FDA、加拿大衞生部、EMA和其他監管機構也可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。例如，作為我們在美國批准RELYVRIO的一部分，我們有上市後要求在小鼠和大鼠身上進行致癌性研究，在人類志願者身上進行藥物-藥物相互作用研究，以及在腎臟或肝臟受損的受試者中進行研究。此外，FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、營銷和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制。然而，公司通常可能會分享與產品批准的標籤一致的真實且不具誤導性的信息。如果我們或任何未來的合作伙伴沒有營銷AMX0035或我們或他們僅獲得監管部門批准的批准適應症的任何其他當前或未來候選產品，如果我們或他們被指控正在這樣做，我們或他們可能會受到標籤外營銷的警告或執法行動。違反與處方藥促銷和廣告有關的法律和法規，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控，包括虛假申報法和任何類似的外國法律。在歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。違反歐盟醫療產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。如果獲得批准，這些法律可能會進一步限制或限制向公眾宣傳和推廣我們的產品，並可能對我們與醫療保健專業人員的促銷活動施加限制。

加拿大的上市後要求與美國類似。在我們的新藥提交或有條件的NDS獲得批准後，加拿大衞生部要求我們提交風險管理計劃或RMP。作為RMP的一部分，加拿大衞生部可能要求我們進行額外的臨牀試驗。例如，AMX0035(ALBRIOZA)在加拿大的銷售授權條件之一是提供我們正在進行的菲尼克斯試驗和其他其他計劃或正在進行的研究的數據。任何上市的藥品也必須進行標準的藥物警戒活動。產品供應鏈中的任何標籤更改或更改都需要提交加拿大衞生部批准，然後才能實施。我們的廣告可能會被競爭對手或醫療保健提供者仔細審查，並可能向加拿大衞生部或其他機構提出投訴。在加拿大，報銷是複雜的，需要向公共和私人付款人提交，才能獲得處方藥處方清單。此外，如果有任何與AMX0035相關的專利，該產品將受到專利藥品價格審查委員會或PMPRB的價格監管。

此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回或限制對AMX0035或任何未來批准的產品的營銷批准，或者我們可能會自願這樣做，我們營銷AMX0035或任何未來批准的產品、在美國、加拿大或其他司法管轄區開發AMX0035或用於更多適應症的能力可能會受到限制，以及開發和尋求更多候選產品的批准，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後監管要求的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

如果我們無法在新地區獲得AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的保險和報銷，可能會使我們很難有利可圖地銷售AMX0035或任何其他當前或未來候選產品。

AMX0035和我們當前或未來的任何其他候選產品的成功(如果獲得批准)取決於是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的補償。由於AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品代表了治療其目標疾病的新方法，我們不能確保AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品或我們可能開發的任何產品的承保範圍和報銷範圍將可用，或準確估計來自AMX0035和任何其他當前或未來產品的潛在收入。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。與我們可能開發的任何當前或未來候選產品相關的服務的報銷方式和水平也很重要(例如，對患者管理我們的候選產品)。此類服務的報銷不足可能會導致醫生和付款人抵制，並對我們營銷或銷售AMX0035或我們可能開發的任何其他當前或未來候選產品的能力產生不利影響。此外，我們可能需要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們確定這些新模式是必要的，但我們沒有成功地開發它們，或者如果付款人不採用這些模式，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。有關承保範圍和補償的更多信息，請參閲本年度報告中題為“企業-政府監管-承保和補償”的部分。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)以及商業付款人(如私人健康保險公司和健康維護組織)的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。政府當局和其他第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於許多因素。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證將從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷。與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性很大，如果產品受到上市後條件或提供額外臨牀數據的要求的影響，這種不確定性可能會加劇。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構，由CMS決定新藥是否在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，以及在多大程度上報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。在美國和國際市場，未來的保險和報銷可能會受到更多的限制，例如事先授權的要求。孤兒藥物通常被放在費用分擔最高的級別，相當大的比例受到事先授權的要求。歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，加拿大、歐盟和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續對AMX0035等藥物產品以及我們可能開發的任何其他當前或未來候選產品的定價和使用施加壓力。如果AMX0035或任何未來的候選產品已根據上市後條件獲得批准，我們在向公共和私人付款人尋求補償時也可能會遇到額外的挑戰。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。例如，在加拿大，與省級當局進行價格談判可能需要18個多月的時間才能達成商定的定價和報銷費率。在這些談判之前，CADTH和INESSS進行了一次審查，以評估一種藥物將為衞生系統提供的價值。對於專利藥品，PMPRB對藥品的銷售價格擁有管轄權，PMPRB對可接受價格的評估可能會影響與付款人的談判。這樣的談判還可能導致在給予補償之前對組合產品進行額外的研究和理由。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲甚至阻止我們產品的商業發佈，可能會持續很長一段時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，AMX0035和我們可能開發的任何其他當前或未來候選產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付AMX0035或任何未來候選產品的很大一部分成本。由於AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品可能比傳統療法具有更高的商品成本，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們保持盈利的風險可能更大。雖然在加拿大衞生部批准AMX0035治療ALS的條件後，我們從加拿大的一些提供者那裏收到了積極的迴應，但在保險覆蓋範圍和報銷方面存在重大不確定性。目前很難預測第三方付款人將就AMX0035和任何其他當前或未來候選產品的承保和報銷做出什麼決定。

此外，美國、加拿大、歐盟和其他外國司法管轄區的政府和其他第三方付款人越來越努力地限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品支付或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們將面臨與AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的銷售相關的定價壓力。

正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。如需瞭解更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管--美國當前和未來的醫療改革立法在這份年度報告中。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

這些法律以及未來可能採取的州和聯邦醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能為AMX0035或我們可能獲得監管批准的任何其他當前或未來候選產品獲得的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、維持盈利能力或將我們的候選產品商業化。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這些改革努力對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。

雖然其中一些措施和其他擬議的措施可能需要額外授權才能生效，但國會和拜登政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

美國以外的政府可能會實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，包括加拿大和某些歐盟成員國，處方藥的定價在一定程度上受到政府的控制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的做法。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。歐盟為歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的發展可能

使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價國家之間進行套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們可能需要進行臨牀試驗或其他試驗，將AMX0035或任何其他當前或將來的候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較，以獲得或保持報銷或定價批准，這既耗時又昂貴。我們不能保證這樣的價格和報銷會為我們所接受。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價水平不令人滿意，或者如果我們的產品無法得到報銷或報銷範圍或金額有限，我們或我們的戰略合作伙伴的銷售收入以及AMX0035或任何其他當前或未來候選產品在這些國家/地區的潛在盈利能力將受到負面影響。

我們與醫療保健提供者、醫生、患者和第三方付款人的關係可能會受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能會使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律和法規可能會限制此類公司進行藥品研究、銷售、營銷和分銷的業務或財務安排和關係。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。如需瞭解更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管-其他美國醫保法在這份年度報告中。

在美國，為了幫助患者負擔得起我們批准的產品，我們提供幫助他們的計劃或支持第三方組織幫助患者的計劃，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。2014年9月，HHS監察長辦公室(OIG)發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施，排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外，我們的Amylyx關懷團隊也是如此。保險公司有關自付優惠券政策的改變和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些患者支持計劃，這可能會導致更少的患者使用受影響的產品，如美國的RELYVRIO，因此可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

接受公司資金支持的第三方患者援助項目也成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG已經制定了指導方針，表明製藥商向向醫療保險患者提供自付援助的慈善組織捐款是合法的。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有人指控捐款被濫用，以推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對第三方患者援助計劃的合法性提出質疑，導致了多項和解。我們過去一直並可能不時向獨立的慈善基金會提供慈善贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做，並且我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在提供慈善捐贈或運營這些項目時未能遵守相關法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政制裁或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴、供應商或慈善基金會的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。不管我們是否遵守了法律，政府的調查，包括對任何商業夥伴、供應商或慈善基金會的調查，

可能會影響我們的業務實踐，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。

醫藥產品的分銷還須遵守其他規定和條例，包括旨在防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛記錄保存、許可、儲存和安全要求。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的延遲、減少、終止或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參加了醫療補助藥品回扣計劃、340B計劃、美國退伍軍人事務部、聯邦供應時間表或FSS定價計劃，以及Tricare零售藥房計劃，這些計劃要求我們披露製造商的平均定價，並在未來可能要求我們向Medicare計劃報告某些藥物的平均銷售價格。定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。此外，與這些計劃和政策(包括覆蓋範圍擴大)相關的監管和立法變化以及司法裁決已經增加，並將繼續增加我們的成本和合規復雜性，一直並將繼續耗時實施，並可能對我們的運營結果產生實質性的不利影響，特別是如果CMS或其他機構對我們在實施中採取的方法提出質疑。例如，在我們的Medicaid定價數據的情況下，如果我們意識到我們上一季度的報告不正確或由於重新計算定價數據而發生了變化，我們通常有義務在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。這種重述增加了我們的成本，並可能導致我們在過去幾個季度的返點責任超額或未成年。價格重新計算也可能影響我們根據340B計劃提供產品的最高價格，並導致有義務退還參與340B計劃的實體在過去幾個季度因價格重新計算而收取的過高費用。

如果我們被發現故意向政府提交任何虛假的價格或產品信息，如果我們被發現在報告我們的平均銷售價格時做出了虛假陳述，如果我們沒有及時提交所需的價格數據，或者如果我們被發現向340B承保實體收取的費用超過法定最高價格，可以適用民事罰款。此外，我們參與340B計劃的協議或我們的醫療補助藥品回扣協議可能會終止，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據醫療補助或聯邦醫療保險D部分為我們承保的門診藥物支付款項。此外，如果我們因與FSS或Tricare零售藥房的安排而向政府收取過高費用，我們將被要求將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費用可能會導致根據FCA和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

此外，可能會引入立法，如果通過，將進一步將340 B計劃擴展到其他覆蓋的實體，或者要求參與的製造商同意為住院患者使用的藥物提供340 B折扣定價，以及對平均製造商價格或醫療補助計劃定義的任何其他未來變化。

回扣金額可能會影響我們的340億美元的最高價格計算，並對我們的經營業績產生負面影響。此外，某些藥品製造商正在參與有關340B計劃下合同藥房安排的訴訟。例如，2023年11月3日，美國南卡羅來納州地方法院在Genesis Healthcare Inc.這可能導致有資格以340億美元的價格獲得處方的患者範圍擴大。關於340B計劃的這一和其他司法程序的結果以及對製造商通過340B計劃下的合同藥店向所涵蓋實體提供折扣的方式的潛在影響仍然不確定。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界收集、使用、保護、共享、轉讓和其他信息處理的監管框架正在迅速發展，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運營所在的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、傳輸或以其他方式處理有關歐洲經濟區內個人的個人數據（包括個人健康數據）須遵守GDPR，同樣，處理有關英國個人的個人數據（包括個人健康數據）須遵守英國GDPR，並與歐盟GDPR一起遵守GDPR。GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，獲得個人數據相關的個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的詳細信息，實施保護措施以保護個人數據的安全性和機密性，提供數據泄露通知，並在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對將個人數據傳輸到歐洲經濟區/英國以外的國家/地區實施了嚴格的規定，這些國家/地區不被歐盟委員會和英國政府視為對個人數據提供“充分”保護，包括美國，因此，增加了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗機構將個人數據從這些機構傳輸到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家（如美國）的審查。除非有效的GDPR傳輸機制，否則禁止將個人數據傳輸到歐洲經濟區和英國之外。（例如，歐盟委員會批准的標準合同條款，或SCC，以及英國國際數據傳輸協議/附錄，或英國IDTA）已經到位。在依賴SCC/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，我們可能還需要進行傳輸影響評估，以評估接收方是否受允許公共機構訪問個人數據的當地法律的約束。歐洲經濟區/英國數據保護制度下的國際傳輸義務將需要付出巨大的努力和成本，並可能導致我們需要圍繞歐洲經濟區/英國個人數據的傳輸位置以及我們可以使用哪些服務提供商來處理歐洲經濟區/英國個人數據進行戰略考慮。如果無法按照數據保護法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，可能會妨礙我們進行試驗的能力，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。GDPR還允許數據保護機構要求銷燬不當收集或使用的個人信息，並對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，最高可達全球收入的4%或2000萬歐元。（根據英國GDPR為1750萬英鎊），兩者以金額較大者為準，並賦予資料當事人及消費者協會向監管機構提出投訴的私人行動權。當局，尋求司法補救措施，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但歐盟委員會現已發佈一項決定，承認英國根據歐盟GDPR提供充分保護，因此，源自歐洲經濟區的個人數據向英國的傳輸仍然不受限制。英國政府已將《數據保護和數字信息法案》（簡稱《英國法案》）引入英國立法程序，以改革英國的數據保護制度，如果獲得通過，《英國法案》的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會的英國獨立性決定，這可能導致我們的額外合規成本，並可能增加我們的整體風險。目前尚不清楚英國的數據保護法律和法規在中長期內將如何發展，以及從英國到英國的數據傳輸將如何受到長期監管。儘管歐盟GDPR和歐盟GDPR目前規定了基本相似的義務，但隨着時間的推移，英國GDPR可能會與歐盟GDPR不那麼一致。此外，歐盟成員國已通過國家法律來補充歐盟GDPR，這些法律可能部分偏離歐盟GDPR，歐盟成員國的主管部門可能會對歐盟GDPR義務的解釋略有不同，因此我們不希望在歐洲經濟區的數據保護法規方面採取統一的法律環境。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行在未來進一步分化的可能性為我們帶來了額外的監管挑戰和不確定性。未來英國法律法規及其與歐盟法律法規的相互作用缺乏明確性，可能會增加處理歐洲個人數據的法律風險、不確定性、複雜性和成本，我們的隱私和數據安全合規計劃可能要求我們在英國和歐洲經濟區實施不同的合規措施。

美國也有類似的法律要求或正在提出類似的法律要求。有各種各樣的數據保護法律適用於我們的活動，州和聯邦層面的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都積極審查消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，加州消費者隱私法於2020年1月1日生效，最近經加州隱私權法修訂，正在產生與GDPR類似的風險和義務。雖然該法案豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，但它適用於我們可能以其他方式處理的其他個人信息，例如在企業對企業環境中收集的個人信息以及從居住在加利福尼亞州的員工，申請人和退休人員收集的個人信息。許多州已經通過了類似的廣泛的消費者隱私法，弗吉尼亞州、科羅拉多州和康涅狄格州的法律已經生效。此外，許多其他州和聯邦一級正在考慮廣泛的消費者隱私法法案。

遵守上述要求以及任何其他數據隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，需要大量資源，並對我們的技術、系統和實踐以及處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問進行持續審查。GDPR以及與加強保護某些類型的敏感數據（例如醫療保健數據或我們臨牀試驗中的其他個人信息）相關的法律或法規的其他變化可能要求我們改變業務實踐並建立額外的合規機制，可能會中斷或延遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本。並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的開發和使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。對於經過法律和信息安全審查的特定用例，我們可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們、我們的供應商或我們的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。

與我們當前和未來候選產品的發現和開發相關的風險

我們目前依賴於AMX 0035的成功，這是我們最先進的候選產品。如果我們無法維持AMX 0035的監管批准或獲得更多的監管批准併成功商業化AMX 0035，或者在此過程中出現重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。

我們目前只有一種商業產品AMX 0035，在美國以RELYVRIO銷售，在加拿大以ALBRIOZA銷售，我們目前的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們是否有能力維持監管機構對AMX 0035的批准，並繼續成功地將其商業化用於ALS，並開發，維護並獲得AMX 0114在其他司法管轄區用於ALS和AMX 0035以及其他適應症（如PSP、WS）的額外監管批准，併成功將其商業化，AD和其他神經系統疾病。迄今為止，我們獲得的支持AMX 0035的臨牀試驗數據有限，僅完成了137例ALS患者的臨牀試驗和95例AD患者的臨牀試驗。我們正在進行AMX 0035在ALS中的全球III期臨牀試驗，AMX 0035在WS中的II期臨牀試驗，以及AMX 0035在PSP中的全球III期臨牀試驗，並計劃在未來針對其他適應症和候選產品進行更多的臨牀試驗。我們還在ALS中進行AMX 0114的IND使能研究，並計劃在2024年啟動臨牀試驗。

我們已獲得FDA批准RELYVRIO用於治療成人ALS，並獲得加拿大衞生部批准ALBRIOZA用於治療ALS的上市許可，但在我們的申請被否定後，我們尚未獲得歐盟的上市許可。如果我們的PHOENIX試驗結果是支持性的，我們計劃儘快在歐盟重新提交AMX 0035治療ALS的MAA。因此，我們將大部分精力和財力投入到AMX 0035的進一步開發和商業化中，用於治療ALS和其他疾病。AMX 0035的成功持續開發和額外的監管批准對於我們的初始和潛在的額外適應症是我們業務未來成功的關鍵。我們需要有足夠的資金，併成功招募和完成AMX 0035的臨牀開發，用於治療ALS，PSP，WS，AD和其他適應症。

AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品未來在監管和商業上的成功都受到許多風險的影響，包括以下風險：

其中許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發相關的風險、監管提交過程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們無法開發、獲得或維護額外的法規批准，或成功

將AMX0035商業化，以滿足我們開發AMX0035的需要，或者如果我們由於任何這些風險或其他原因而遇到延遲，我們的業務可能會受到實質性損害。

此外，在製藥行業大量正在開發的藥物中，只有一小部分導致向監管部門提交了上市申請，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了AMX0035的任何適應症或AMX0114的監管批准，任何此類批准也可能受到我們銷售該產品的適應症或用途或患者羣體的限制。此外，如果我們不能適當地識別AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的神經疾病患者，則可能無法實現AMX0035或任何其他獲得營銷批准的當前或未來候選產品的全部商業潛力。因此，即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的開發活動提供資金，我們也不能向您保證，我們將在任何司法管轄區成功地開發或商業化AMX0035或AMX0114。如果我們或我們未來的任何合作伙伴無法開發、維護或獲得額外的監管批准，或者(如果獲得批准)成功地將AMX0035或AMX0114商業化以用於我們的初始或潛在的額外適應症，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。此外，我們在正在開發AMX0035或AMX0114的任何適應症的臨牀試驗中未能顯示出積極的結果，或未能滿足其他法規要求，可能會對我們在其他適應症中開發AMX0035或AMX0114的努力產生不利影響。

延遲或拒絕監管批准、無法完成上市後要求和上市後義務，或要求在任何司法管轄區重新提交任何營銷申請並提供AMX0035的額外數據或信息，都可能會推遲或暫停AMX0035的商業化，並對我們的創收能力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響，並可能導致我們延遲甚至停止運營。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、分銷和上市後的義務受到美國和其他國家的FDA、加拿大衞生部、EMA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。2022年9月，我們獲得FDA批准AMX0035(RELYVRIO)用於治療成人肌萎縮側索硬化症，作為我們在美國批准RELYVRIO的一部分，我們有上市後要求在小鼠和大鼠身上進行致癌性研究，藥物-藥物相互作用研究，以及對腎臟或肝臟受損患者的研究。我們還從加拿大衞生部獲得了治療ALS的AMX0035(ALBRIOZA)的營銷授權。在加拿大獲得批准的條件之一是提供我們正在進行的全球菲尼克斯試驗和其他計劃或正在進行的研究的數據。我們還尋求在歐盟監管機構批准AMX0035用於治療ALS，但在對我們的申請提出負面意見後，我們尚未獲得歐盟委員會的營銷授權。如果菲尼克斯的結果是有利的，我們計劃儘快尋求AMX0035在歐盟再次獲得治療ALS的批准，但我們可能無法成功獲得歐盟委員會的批准。

FDA、加拿大衞生部、EMA或任何其他外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制、拒絕或撤回對AMX0035的上市批准，包括：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA、加拿大衞生部、EMA或其他監管批准程序，並已商業化。

FDA或適用的外國監管機構也可能批准AMX0035的適應症和/或患者人數比我們最初要求的更有限，而FDA、加拿大衞生部、EMA或任何其他適用的外國監管機構可能不會批准我們認為AMX0035成功商業化所必需或可取的標籤。任何延遲獲得或無法獲得適用的監管批准都將推遲或阻止AMX0035的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

AMX0035是一種固定劑量的組合藥物產品，某些監管機構可能要求證明，除了證明該組合對預期人羣安全有效外，還需要證明每種成分對聲稱的效果都有貢獻。

根據FDA的組合規則，FDA不得為固定劑量的組合產品提交或批准NDA，除非擬議藥物產品的每個成分被證明對聲稱的效果有貢獻，並且每個成分的劑量(量、頻率、持續時間)對預期人羣是安全有效的。有關FDA聯合規則的更多信息，請參閲本年度報告中題為“企業-政府監管-固定劑量聯合產品的聯合規則”的部分。

在我們打算尋求監管批准的其他司法管轄區，歐盟的EMA和類似的監管機構可能會對我們施加類似的要求。見本年度報告題為“企業-政府監管--固定劑量組合指南”一節。在歐盟，在我們之前的MAA中，我們只提交了臨牀前數據來展示AMX0035、PB和Turso(也稱為TUDCA)中每種成分的臨牀效果。我們不能保證EMA將在未來的MAA中得出結論，我們的臨牀前數據對於這些目的是足夠的，或者即使是這樣，我們的臨牀前研究結果也不能證明AMX0035中的每一種成分對治療ALS的臨牀效果。我們可能被要求提供臨牀數據，以支持每種成分在固定劑量組合中所包括的水平上的貢獻，以便在歐盟獲得上市授權。

雖然FDA已批准AMX0035(稱為RELYVRIO)作為治療成人肌萎縮側索硬化症的固定劑量組合產品，但FDA和類似的外國監管機構可能會要求我們滿足AMX0035或我們可能開發的任何其他固定劑量組合產品的固定劑量組合規則，以治療我們可能在批准之前追求的任何其他適應症。

如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構要求我們進行一項或多項臨牀試驗來支持這種演示，如析因研究，則此類臨牀試驗的設計、持續時間和範圍將在與這些機構和其他類似的外國監管機構進一步討論後決定。因此，我們無法確切地預測我們可能需要進行的任何AMX0035未來臨牀試驗的估計時間或範圍，以滿足不同司法管轄區對固定劑量組合產品的這些要求。正在進行的神經學第三方數據，特別是在ALS中，關於我們的產品或其他產品的數據可能會影響監管決策，包括固定劑量組合。

我們將研發努力集中在神經退行性疾病和中樞神經系統疾病的治療上，這是一個在產品開發方面取得非常有限成功的領域。

我們的研究和開發努力集中在解決神經退行性疾病和中樞神經系統疾病上。從歷史上看，

製藥公司在神經退行性疾病和中樞神經系統疾病領域的努力在產品開發方面取得的成功有限。神經退行性疾病和中樞神經系統療法的發展帶來了獨特的挑戰，包括對生物學的瞭解不完善，存在限制藥物流向大腦的血腦屏障，在隨後的臨牀試驗和劑量選擇中往往缺乏臨牀前研究結果的可譯性，以及候選產品的影響可能太小而無法使用臨牀試驗中選擇的結果指標檢測，或者如果測量的結果沒有達到統計學意義。對於肌萎縮側索硬化症、AD和其他神經退行性疾病的患者，幾乎沒有批准的治療選擇。我們未來的成功高度依賴於AMX0035的成功開發和商業化，以及任何其他當前或未來用於治療神經退行性疾病和中樞神經系統疾病的候選產品。開發和商業化治療神經退行性疾病和中樞神經系統疾病的AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品將使我們面臨許多挑戰，包括確保我們選擇了最佳劑量、執行適當的臨牀試驗以測試有效性，以及獲得和維護加拿大衞生部、FDA、EMA和其他類似外國監管機構的監管批准。

FDA、加拿大衞生部、EMA和其他類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法維持或獲得對AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。如果發現我們的全球第三階段菲尼克斯試驗不足以支持ALS當前或額外的營銷授權，可能會導致FDA或加拿大衞生部分別限制或撤回先前對RELYVRIO或ALBRIOZA的監管批准，或者我們可能在與監管機構協商後決定自願從市場上撤回RELYVRIO或ALBRIOZA，否則我們可能無法成功獲得歐盟的監管批准。

未分別獲得FDA、加拿大衞生部或EMA的監管批准，我們和任何未來的合作伙伴不得在美國、加拿大或歐盟商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。其他司法管轄區的監管當局可能也有類似的要求。獲得FDA、加拿大衞生部、EMA和其他類似外國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括這些監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。FDA在任何批准中都需要確定是否有實質性的有效性證據。這一發現可以根據兩項充分和良好控制的研究來證實，或者在某些情況下，基於一項非常有説服力的單一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者來自一項充分且控制良好的研究和驗證性證據。FDA的法規和指南還允許在罕見和致命疾病的背景下對不確定性有更大的靈活性和容忍度。

加拿大市場授權的條件之一是提供我們正在進行的全球菲尼克斯3期臨牀試驗的數據。加拿大衞生部不能保證接受我們菲尼克斯試驗的數據滿足條件，並無條件批准ALBRIOZA用於治療ALS的上市授權。如果加拿大衞生部對菲尼克斯試驗的數據不滿意，可以要求我們在驗證性臨牀試驗方面做出進一步的承諾，以便AMX0035繼續在加拿大銷售。此外，這些數據可能不支持在歐盟重新提交用於治療ALS的AMX0035的MAA。

在諮詢委員會於2022年9月7日舉行的第二次虛擬會議上提出積極的批准建議後，FDA批准了我們對RELYVRIO的批准。儘管FDA隨後批准了RELYVRIO用於成人肌萎縮側索硬化症的治療，但在這次會議和上一次諮詢委員會會議上，FDA提出了對預先指定的主要分析的統計模型的選擇以及我們的營銷應用程序中包括的生存結果的可解釋性的擔憂。其他監管機構在審查我們的數據以支持AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的營銷應用時，可能會對我們的數據提出類似的擔憂。如果菲尼克斯不支持，FDA可以限制或撤回對AMX0035的批准，或者我們可能尋求將AMX0035從市場上撤回。如果我們在獲得監管批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得或保持此類批准，AMX0035的商業前景可能會受到損害，我們創造收入或獲得額外批准的能力以及我們普通股的價值將受到嚴重損害。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。AMX0035的臨牀開發用於我們的初始和潛在的附加適應症或任何未來的候選產品，包括AMX0114，在任何開發階段都容易受到固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中證明有效性，不良事件的發生

嚴重的或醫學上或商業上不可接受的，未能遵守協議或適用的法規要求，以及FDA、加拿大衞生部、EMA或任何其他類似的外國監管機構確定候選產品可能無法繼續開發或不可批准。此外，如果FDA、加拿大衞生部、EMA或任何其他類似的外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗，或者如果我們的臨牀試驗或AMX0035在其他適應症和AMX0114的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。即使AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品具有有益的效果，也可能由於一種或多種因素，包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的毒性或耐受性，或者錯誤地認為AMX0035或任何其他當前或未來候選產品有毒或耐受性不佳，但事實並非如此。

AMX0035和AMX0114可能無法獲得額外的或初始的監管批准，我們未來的任何候選產品也可能無法獲得監管批准，原因有很多，包括以下原因：

這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將AMX0035或我們開發的任何未來候選產品上市，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。不能保證用於批准目前批准的治療神經退行性疾病的藥物的終點和試驗設計在未來的批准中是可接受的，包括AMX0035和AMX0114。FDA、加拿大衞生部、EMA和其他類似的外國當局在審批過程中擁有很大的自由裁量權，並決定我們開發的任何候選產品何時或是否獲得監管批准。即使我們相信從AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的過去或未來臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA或任何其他監管機構的批准。

FDA審查保密協議，以確定該產品對於其預期用途是否安全有效(S)，後者的確定是基於大量證據。這一發現可以根據兩項充分和良好控制的研究來證實，或者在某些情況下，基於一項非常有説服力的單一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者來自一項充分且控制良好的研究和驗證性證據。FDA可能不會同意這一標準得到滿足。因此，不能保證對於AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品，FDA和其他監管機構，包括加拿大衞生部和EMA，不會要求進行超出我們可能計劃進行的額外臨牀試驗。情況可能是這樣，尤其是這些監管機構可能

在我們請求上市批准或響應相應機構的上市後要求的同時，我們相互諮詢，或可能需要通知各自機構我們正在進行的針對ALS的AMX0035研究。2022年9月，我們獲得FDA批准AMX0035用於治療成人肌萎縮側索硬化症，作為批准的一部分，我們有上市後要求在小鼠和大鼠身上進行致癌研究，藥物-藥物相互作用研究，以及對腎臟或肝臟受損患者的研究。2022年7月，我們從加拿大衞生部獲得了AMX0035的營銷授權，並附帶條件，用於治療ALS。批准的條件之一是提供我們鳳凰城試驗的數據。不能保證加拿大衞生部將接受我們菲尼克斯試驗的數據，並無條件批准AMX0035用於治療ALS。通常情況下，不僅在美國，在加拿大和歐洲，上市批准都是基於兩項3期臨牀研究。例如，EMA和歐盟委員會的CHMP對我們在歐盟申請有條件營銷授權治療成人ALS的AMX0035提出了負面意見，涉及半人馬的臨牀數據是否足以支持批准。此外，另一個監管機構發現，我們的全球第三階段菲尼克斯試驗不足以支持ALS的額外營銷授權，可能會導致FDA或加拿大衞生部分別限制或撤回對RELYVRIO和ALBRIOZA的先前監管批准。在2022年9月7日諮詢委員會的第二次會議上，我們表示，如果我們的菲尼克斯試驗不成功，我們將採取對患者正確的措施，包括自願將該產品從市場上下架。監管機構的任何此類發現或自願將AMX0035從市場上撤出的決定都將嚴重損害我們創造收入和保持盈利的能力。

此外，任何未來公共衞生危機造成的中斷可能會增加我們在啟動、篩選、招募、開展或完成正在進行和計劃的臨牀前研究和臨牀試驗時遇到困難或延遲的可能性。如果未來發生公共衞生危機，由於醫院資源的優先順序，臨牀研究中心啟動和患者篩選和入組可能會延遲。如果幹擾物妨礙患者移動或中斷醫療服務，研究者和患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住患者、主要研究者和研究中心工作人員的能力可能有限，這些人作為醫療保健提供者可能會增加對此類未來高度傳染性或傳染性疾病的暴露，這反過來可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。此外，由於聯邦或州政府、僱主和其他人針對任何高度傳染性或傳染性疾病的未來爆發實施或建議的旅行、休假或社交距離協議限制，我們可能會遇到關鍵臨牀試驗活動（如臨牀試驗中心監查）中斷的情況。由於未來的公共衞生危機，我們可能會面臨延遲，無法滿足我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的預期時間表。

此外，監管機構可能會對我們的臨牀或生產操作進行檢查，包括常規監督、生物研究監測和批准前檢查。此外，即使我們獲得批准，監管機構可能會批准AMX 0035或任何其他當前或未來的候選產品，適應症可能比我們要求的更少或更有限，可能不會批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀前研究和臨牀試驗的表現給予批准，或者可以批准具有不包括該候選產品的成功商業化所必需或期望的標籤聲明的標籤的候選產品。上述任何情況都可能嚴重損害AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的商業前景。

在加拿大，批准前GMP檢查不與NDS相關。相反，加拿大衞生部依賴於藥品生產許可證（DEL）來確定生產地點是否符合GMP。DEL只能由加拿大的公司持有，該公司成為該藥物的進口商。進口時，原料藥和製劑的生產、檢測和包裝地點必須在DEL中列出。上市取決於是否有來自公認的姐妹監管機構（如EMA或FDA）的檢查報告。由於COVID-19大流行，檢驗報告現在可以長達三年。AMX 0035製劑的生產地點位於加拿大，並接受加拿大衞生部的常規檢查。受COVID-19疫情影響，加拿大的檢查目前是遠程進行的。

我們可能會在完成或最終無法完成AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的開發過程中產生意外成本或經歷延遲。

為了獲得監管機構的批准，將AMX 0035和任何其他當前或未來的候選產品商業化，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明這些候選產品對人體安全有效。臨牀前和臨牀測試是昂貴的，可能需要多年才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功，這可能會影響我們為AMX 0035獲得額外監管批准的能力，以滿足任何適用的要求。

上市後條件或要求，或繼續在美國和加拿大銷售AMX 0035。我們也可能被監管機構要求從市場上撤回AMX 0035。這可能會影響我們對AMX 0035其他適應症以及任何其他當前或未來候選產品的開發計劃，並可能影響我們的經營業績。

我們可能會在完成臨牀試驗或臨牀前研究以及啟動或完成其他臨牀試驗方面遇到延遲。在我們的臨牀試驗期間，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將AMX 0035或我們開發的任何其他當前或未來候選產品商業化的能力，包括：

監管機構、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs或數據監測委員會可能會由於多種原因暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

對我們早期用於治療ALS或AD的AMX0035臨牀試驗或我們在動物身上進行的任何其他臨牀試驗或臨牀前研究的結果的負面或不確定的印象，可能會要求重複或額外的臨牀前研究或臨牀試驗，並可能推遲上市批准，或導致AMX0035在其他適應症的臨牀前研究或臨牀試驗的更改或延遲。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，以導致監管部門批准將AMX0035用於我們的初始或潛在的附加適應症，或任何未來的候選產品。如果後期臨牀試驗，包括我們正在進行的ALS全球3期菲尼克斯試驗，沒有產生具有非常強統計意義的有利結果，我們有能力獲得或保持任何先前發佈的針對ALS的AMX0035的監管批准(包括我們的FDA批准和我們的營銷

加拿大衞生部的授權)或潛在的其他適應症，或任何未來的候選產品，可能會受到不利影響。

我們未能成功啟動和完成AMX0035針對ALS、PSP、WS、AD或潛在的其他適應症的臨牀試驗，並未能證明AMX0035的有效性和安全性，包括其每個組件，這是獲得並維持AMX0035上市所必需的監管批准，包括如果我們的全球第三階段鳳凰試驗不成功，將嚴重損害我們的業務以及繼續開發和營銷AMX0035用於任何適應症的能力。如果我們在測試或獲得和維護監管批准方面遇到延誤，我們的候選產品開發成本也會增加，我們可能需要獲得額外的資金才能完成臨牀試驗。我們不能向您保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成，或者我們將不需要在試驗開始後重組我們的試驗。重大臨牀試驗延遲或對臨牀試驗額外數據的需要也可能縮短我們獨家擁有將AMX0035或任何其他當前或未來候選產品商業化的期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將此類候選產品商業化的能力，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致AMX0035或任何未來候選產品的監管批准被拒絕。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴為我們的初始或潛在的其他適應症以及我們開發的任何未來產品候選產品獲得或保持對AMX0035商業化的批准。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國和其他國家/地區的加拿大衞生部、FDA、EMA和其他監管機構的全面監管。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將該候選產品商業化。儘管到目前為止，我們已經投入了大量的時間和資源來尋求監管批准和潛在的商業化，但我們只在美國獲得了AMX0035(RELYVRIO)的監管批准，在加拿大獲得了具有AMX0035(ALBRIOZA)條件的營銷授權，還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得任何其他監管批准，以營銷任何候選產品，而且我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠也不會獲得監管批准。我們沒有提交和支持獲得營銷批准所需的申請的經驗，在這一過程中依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物製劑候選藥物的安全性、純度、有效性和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國、加拿大、歐盟和其他外國司法管轄區，獲得上市批准的過程成本高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要數年時間，如果真的獲得批准，可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA、加拿大衞生部、EMA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，或在審查過程中決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。例如，在審查我們針對AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的NDA期間，FDA要求澄清有關我們的臨牀前和臨牀數據的信息，並在諮詢委員會會議上注意到對我們臨牀數據解釋的某些擔憂。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准或限制其批准的標籤。例如，雖然我們已經對各種神經退行性疾病模型進行了臨牀前研究，但FDA的觀點是，RELYVRIO對ALS患者發揮治療效果的機制尚不清楚。此外，在批准的RELYVRIO標籤中，FDA指出，考慮到在對照研究外收集的數據的侷限性，應謹慎解釋隨機後長期探索性生存分析。此外，FDA有權將新藥或提出安全性或有效性難題的藥物的申請提交諮詢委員會。例如，在諮詢委員會於2022年9月7日舉行的第二次虛擬會議之後，FDA批准了我們對RELYVRIO的批准。這個

諮詢委員會於2022年3月30日舉行首次會議，就我們的隨機對照2期Centaur試驗和OLE的數據是否確定AMX0035在治療ALS患者方面有效的問題進行了4次(贊成)和6次(反對)的投票。在諮詢委員會第二次會議上，諮詢委員會以7票贊成、2票反對的結果回答了現有有效證據是否足以支持批准AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的問題，同時考慮到肌萎縮側索硬化症尚未得到滿足的需求、正在進行的全球菲尼克斯試驗的狀況以及肌萎縮側索硬化症的嚴重性。在這次會議和諮詢委員會的前一次會議上，FDA提出了對預先指定的主要分析的統計模型的選擇和生存結果的可解釋性的關注。此外，我們授權ALBRIOZA在加拿大銷售的條件之一是提供我們菲尼克斯試驗的數據。不能保證加拿大衞生部將接受我們的菲尼克斯試驗的數據滿足條件，並無條件批准ALBRIOZA用於治療ALS或菲尼克斯試驗將成功的上市授權。如果加拿大衞生部對菲尼克斯試驗的數據不滿意，可以要求我們在驗證性臨牀試驗方面做出進一步的承諾，以便AMX0035繼續在加拿大銷售。因此，我們可能無法維持我們正在尋求的營銷批准，我們最終獲得的任何營銷批准，包括任何有條件的批准，可能會被拒絕、限制、撤回，或者受到可能使批准的產品在商業上不可行的限制或批准後承諾。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能維持或獲得AMX0035或我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品(包括AMX0035)的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。我們臨牀試驗中的初始或初步數據可能不能指示這些試驗完成時或在後期試驗中獲得的結果。

臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初始數據可能不能反映此類試驗完成後的結果。不能保證我們的任何臨牀試驗最終會成功或支持AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品的進一步臨牀開發。此外，Centaur試驗中看到的臨牀結果可能不會在我們的全球第三階段菲尼克斯臨牀試驗中重複，這可能會對我們在加拿大無條件獲得ALBRIOZA授權、在美國維持我們對RELYVRIO的批准、在歐盟尋求批准以及繼續開發AMX0035以獲得更多適應症的能力產生重大影響。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。許多製藥和生物科技行業的公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果，我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

此外，我們在過去使用過，將來也可能使用“開放標籤”臨牀試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。大多數開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。在安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗的結果可能無法預測AMX0035或任何未來候選產品的未來臨牀試驗結果。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時背線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步結果或底線結果仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。如果我們無法根據加拿大衞生部、FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的臨牀試驗。此外，AMX0035和任何其他當前或未來候選產品的某些臨牀試驗可能側重於患者人數相對較少的適應症，這可能會進一步限制符合條件的患者的登記人數，或者可能導致登記人數比我們預期的要慢。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。例如，患有肌萎縮側索硬化症的患者數量很少，在某些情況下，還沒有得到準確的確定。如果這些疾病的實際患者數量比我們預期的要少，我們在招募患者參加臨牀試驗時可能會遇到困難，從而推遲或阻止AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的開發和批准。即使一旦登記，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。例如，肌萎縮側索硬化症患者有嚴重的活動能力問題、發病率和其他併發症，這在歷史上使肌萎縮側索硬化症試驗中的保留更具挑戰性。這些挑戰也存在於許多其他神經退行性疾病的適應症中，包括我們未來可能進行臨牀試驗的適應症。在過去，我們的臨牀試驗中曾有過中止，包括我們的Centaur試驗和Centaur Ole試驗。中斷可能發生在當前或未來的試驗中，可能會導致我們臨牀試驗的延遲完成，影響我們在臨牀試驗中招募更多患者的能力，並影響我們臨牀試驗數據的完整性。

患者在臨牀試驗中的登記和保留取決於許多因素，包括患者羣體的大小、正在調查的疾病的嚴重性、試驗方案的性質、候選產品的現有安全性和有效性數據、競爭療法的數量和性質、正在進行的競爭療法的臨牀試驗或擴大獲得相同適應症的競爭療法的機會、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、在試驗期間充分監測患者的能力、臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品的潛在優勢的看法，以及患者在完成所有現場訪問之前退出試驗的風險。為了及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗，可供選擇的患者有限，這包括因為我們針對的神經疾病很少見。

此外，我們與患者社區建立關係的努力可能不會成功，這可能會導致我們臨牀試驗中患者登記的延遲。

我們可能在AMX0035或任何未來候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果，也可能使該候選產品的其他臨牀試驗招募和留住患者變得困難或不可能。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們在ALS、PSP、WS、AD和其他適應症以及任何其他當前或未來的候選產品中開發AMX0035的能力產生有害影響，或者可能使進一步的開發變得不可能。此外，如果患者退出我們的臨牀試驗，錯過預期的預定劑量或後續訪問，或以其他方式未能遵循臨牀試驗方案，無論是由於公共衞生流行病和相關疾病，我們臨牀試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被加拿大衞生部、FDA、EMA或其他監管機構接受，這將是適用計劃的重大挫折。此外，我們可能依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們強制他們實際表現的能力將是有限的。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品通過臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發活動的各個方面，如製造方法和配方，在過程中被改變以努力優化過程和結果，這是很常見的。這些變化中的任何一項都可能導致AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品表現不同，並影響正在進行的臨牀試驗或使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。例如，在尋求在歐洲批准AMX0035的過程中，我們提交了支持AMX0035配方與Centaur試驗中評估的配方不同的數據。對那些臨牀研究的商業配方的更改可能會導致監管機構推遲批准我們的上市申請，直到我們能夠通過更多的臨牀數據證明這兩種不同配方的生物利用度具有可比性，或者可能要求我們恢復到臨牀評估的先前配方。我們是否必須進行可比性測試，以連接從早期製造方法或配方下生產的候選產品獲得的早期臨牀數據與計劃中的商業數據

在制定過程中，監管部門可能不同意對該檢測結果的解釋。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲批准AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。

如果獲得監管批准，AMX0035或任何未來的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能推遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致重大負面後果的特性。

AMX0035或任何未來候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA、加拿大衞生部、EMA或類似的外國監管機構延遲、拒絕或撤回監管批准。我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。到目前為止，在AMX0035的臨牀試驗中，AMX0035總體耐受性良好，最常見的治療不良反應包括腹瀉、腹痛、噁心、上呼吸道感染、便祕、頭痛、疲勞、蛋白尿和食慾下降。此外，有報道稱，患者在服用AMX0035時會體驗到味道不佳。在動物研究中，在懷孕和哺乳期間給大鼠服用AMX0035會導致所有測試劑量的子代死亡率增加，低於或類似於我們臨牀試驗測試的臨牀劑量。然而，不能保證我們會在我們的全球第三期菲尼克斯臨牀試驗或其他未來的ALS或其他適應症臨牀試驗中觀察到AMX0035的類似耐受性。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用，從而阻止化合物的進一步發展。

如果在開發AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的過程中出現不可接受或嚴重的副作用，我們、FDA、加拿大衞生部、EMA或類似的外國監管機構、IRB或進行我們試驗的機構的獨立道德委員會，或者獨立的安全監測委員會可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的任何或所有目標適應症。被認為與藥物有關的治療出現的副作用也可能影響受試者的招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。AMX0035在一個適應症的臨牀試驗中出現的不良副作用可能會對AMX0035在其他適應症中的臨牀試驗登記、監管批准和商業化產生不利影響。此外，其他方可能會對AMX0035的組件或未來的候選產品做出負面調查結果。例如，Humanitas Mirasole Spa或Humanitas正在歐盟進行一項第三階段臨牀試驗，以評估Turso對ALS患者的安全性和有效性，這可能會導致關於Turso安全性的更多發現。第三方的任何負面發現都可能影響AMX0035或我們可能開發的其他候選產品未來的批准或標籤。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理副作用。我們與阿比塔斯沒有任何關係。如果他們的第三階段臨牀試驗成功，並且Turso獲得FDA或任何其他監管機構的批准，Turso可能成為與AMX0035競爭的商業化產品，除非我們的知識產權保護和我們擁有或未來可能擁有的任何監管排他性阻止這種商業化。在認識或管理AMX0035或任何未來候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

在我們對AMX0035的臨牀試驗中，經常觀察到苦味。雖然苦味本身不會對患者構成安全風險，但它可能會導致患者更多的不依從，這可能會降低AMX0035在我們的臨牀試驗中的觀察到的療效，包括我們正在進行的全球3期菲尼克斯試驗，或限制其商業應用。

此外，AMX0035的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品具有明顯的積極效果，超過實際的積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。

最後，AMX0035是Turso和PB的組合。PB已被FDA和其他監管機構批准用於治療某些尿素循環障礙的患者，Turso已在意大利獲得批准用於治療肝硬變疾病，如原發性膽汁性肝硬化。AMX0035中的一個或多個活性部分也可能已獲得FDA或其他監管機構的批准。即使AMX0035獲得市場批准並在一個司法管轄區商業化，我們仍將面臨以下風險：適用的監管機構可能撤銷對PB或Turso或AMX0035中任何有效部分的批准(如果適用)，或者療效、製造或供應問題可能

與PB或Turso或AMX0035中的任何活性部分一起出現(如果適用)。這可能會導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

不斷增加的對AMX0035訪問權限的需求可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。

我們正在開發AMX0035，用於治療ALS、PSP、WS、AD和其他潛在的未來適應症，目前這些適應症的治療選擇有限或沒有。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定提供或不提供對AMX0035或任何未來產品候選產品的訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。

過去，媒體對個別患者擴大准入請求的關注導致了地方和國家層面的立法出臺和頒佈，包括加速獲得ALS關鍵療法的法案和先前的“試用權”法律，例如2017年的聯邦試用權法案，旨在允許患者比傳統的EAP更早獲得未經批准的治療，前者旨在支持與ALS相關的研究和開發。這一領域的激進主義和立法的一個可能後果可能是，我們需要啟動一個超出我們向FDA提交的EAP，或者比預期更早地讓AMX0035或任何未來的候選產品更廣泛地上市。

此外，一些患者在獲得商業批准之前通過恩恤使用、EAP或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中，SAE的風險很高，這可能會對AMX0035或未來候選產品的安全狀況產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將AMX0035或未來候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。我們未來可能需要重組或暫停我們發起的任何未來恩恤用藥和/或EAP，以便執行AMX0035或未來候選產品的監管批准和成功商業化所需的受控臨牀試驗，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的臨牀開發活動以及AMX0035正在開發用於治療的疾病，我們打算繼續利用適當的社交媒體來實現我們在美國的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA的商業化努力，以及在我們獲得監管批准的任何其他司法管轄區。生物技術和製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，有關這類使用的條例和管理指南也在發展，但並不總是明確的。這一變化帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致可能對我們採取監管行動，以及可能與標籤外營銷或其他被禁止活動相關的訴訟，以及FDA、美國證券交易委員會和其他監管機構的更嚴格審查。例如，患者可以使用社交媒體渠道評論他們使用AMX0035治療的經驗，或者他們在正在進行的盲目臨牀試驗中的經驗，或者報告所謂的不良事件。如果發生此類披露，可能會對試用登記產生不利影響，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的候選產品的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感或機密信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。此外，我們可能會在社交媒體上遇到關於我們的公司、管理層、AMX0035或未來產品候選產品的攻擊。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

如果我們不能開發和商業化AMX0035以獲得更多的適應症，或者不能發現、開發和商業化其他當前或未來的候選產品，我們可能無法發展我們的業務，我們實現戰略目標的能力將受到損害。

儘管治療肌萎縮側索硬化症的AMX0035的商業化是我們目前的主要重點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們目前正在並計劃繼續評估AMX0035在其他適應症中的應用，並開發其他候選產品。我們打算評估AMX0035或其他潛在候選產品的內部機會，也可能選擇授權或收購其他候選產品以及商業產品，以治療患有神經退行性疾病和中樞神經系統或其他疾病的患者，這些患者具有顯著的未滿足的醫療需求和有限的治療

選擇。這些其他潛在的候選產品在商業銷售之前將需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA、加拿大衞生部、EMA和/或其他適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式製造或生產，成功商業化或被市場廣泛接受，或者比其他商業替代產品更有效。

確定候選產品的研究活動需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究活動最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的增長潛力和實現我們的戰略目標可能會受到損害。

我們通過確定更多的候選產品或將來要研究的AMX0035的適應症和修改來擴大我們的渠道的努力可能不會成功。我們可能會花費有限的資源來追求AMX0035的特定候選產品或適應症或配方，而無法利用AMX0035可能更有利可圖或更有可能成功的這些候選產品或適應症或配方。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於AMX0035的具體適應症和改良劑。因此，我們可能無法為AMX0035創造更多的臨牀開發機會，原因有很多，包括AMX0035可能在某些適應症中被證明具有有害的副作用，僅限於沒有療效，或者其他特徵表明它不太可能在這些額外的適應症中獲得上市批准和市場接受。

我們計劃在未來幾年內同時對AMX0035進行幾項臨牀試驗，包括對WS、PSP和其他適應症患者的臨牀試驗，這可能會使我們更難決定優先選擇哪種適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找具有我們認為可能具有更大商業潛力或成功可能性的其他跡象的機會。此外，我們正在繼續評估探索AMX0035用於AD患者的計劃，以及用於ALS和其他神經退行性疾病的其他候選產品。然而，我們可能會將重點放在我們的一個或多個目標適應症上，而不是其他潛在的適應症和候選產品，這樣的開發努力可能不會成功，這將導致我們推遲AMX0035和其他候選產品的臨牀開發和批准。此外，確定AMX0035的其他適應症的研究活動需要大量的技術、財力和人力資源。由於化學相關、穩定性相關或其他原因，我們可能無法成功開發這些額外的修飾。我們最近宣佈了AMX0114的開發，這是一種反義寡核苷酸，針對肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病的Calain-2。我們目前正在通過啟用IND的研究來推進AMX0114，預計將於2024年進入臨牀。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在AMX0035或AMX0114或其他候選產品的特定適應症或配方的當前和未來研發活動上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

此外，我們可能會尋求許可證內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。識別、選擇和獲取有前景的候選產品需要大量的技術、財務和

人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。

例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

競爭產品可能會減少或消除AMX0035在我們當前或未來的適應症中的商業機會。如果我們的競爭對手比我們更快地開發技術或候選產品，或者他們的技術或候選產品比我們更有效或更安全，我們開發AMX0035併成功將其商業化的能力可能會受到不利影響。

治療肌萎縮側索硬化症和包括阿爾茨海默病在內的其他神經退行性疾病的臨牀和商業前景競爭激烈，並受到快速和重大技術變化的影響。在我們目前的AMX0035適應症方面，我們面臨着競爭，在AMX0035的任何未來適應症或我們未來可能尋求開發或商業化的其他候選藥物方面，我們將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。例如，Humanitas Mirasole spa目前正在歐盟進行3期臨牀試驗，以評估Turso在ALS患者中的安全性和有效性，如果獲得批准，該藥可能作為AMX0035的競爭對手商業化。如果這項研究達到臨牀終點，這種單一療法可能會得到FDA、EMA和其他監管機構的批准，Turso可能成為與AMX0035競爭的商業化產品，除非我們的知識產權保護和我們擁有或未來可能擁有的任何監管排他性阻止這種商業化。還有一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售藥物，或正在開發用於治療我們正在尋求的適應症的候選藥物。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

幾家大型製藥公司銷售FDA批准的治療ALS的藥物。這些藥物包括：由賽諾菲-安萬特美國有限責任公司銷售的利魯唑和由三菱Tanabe Pharma America，Inc.銷售的Radicava。此外，三菱Tanabe Pharma America，Inc.，簡稱Mtpa正在開發一種替代Radicava的口服藥物。2022年第一季度，FDA接受了MTPA對其口服替代Radicava的優先審查申請，並於2022年5月批准了其口服替代Radicava的申請。我們的潛在競爭對手包括製藥和生物技術公司，如Biogen，Inc.、UCB S.A.和PTC Treateutics，Inc.、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。2022年7月，FDA接受了NDA，並批准了tofersen的優先審查，tofersen是一種正在對SOD1ALS患者進行評估的反義研究藥物。2023年4月，FDA批准加速批准QALSODY。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管批准，並獲得報銷和營銷批准的產品。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的監管批准，並獲得廣泛的市場接受。在我們收回開發和商業化費用之前，我們競爭對手的產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，並可能使AMX0035或任何未來的候選產品過時或失去競爭力。如果AMX0035被批准用於我們目前正在尋求的適應症，它可能會與一系列正在開發的治療方法競爭。此外，我們的競爭對手可能會成功開發、獲得或許可比AMX0035或我們可能開發的任何未來候選產品更有效或更便宜的技術和藥物產品，這可能會使這些候選產品過時且不具競爭力。

在AMX0035或任何其他未來候選產品獲得批准後，我們可能面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的有效性、安全性和耐受性、我們產品的管理容易程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。現有和未來的競爭產品可能會提供更好的治療替代方案，包括比我們商業化的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們商業化的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

此外，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得專利保護、監管排他性或監管批准並將產品商業化，這可能會影響我們任何獲得監管批准的候選產品的未來批准或銷售。我們預計在RELYVRIO在美國和ALBRIOZA在加拿大的商業化方面將面臨競爭，如果獲得批准，任何未來的候選產品都將面臨競爭。在獲得加拿大衞生部、FDA或EMA批准AMX0035或任何未來候選產品的商業銷售後，我們還將在營銷能力和製造效率方面展開競爭。我們預計，產品之間的競爭將基於產品功效和安全性、監管批准的時間和範圍、供應、營銷和銷售能力的可用性、產品價格、政府和私人第三方付款人的報銷範圍、監管排他性和專利地位。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，但無法在市場上有效競爭，我們的盈利能力和財務狀況將受到影響。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地以及獲取與我們的活動互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

在一個司法管轄區獲得並保持對AMX0035或任何未來候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對這些候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得和保持對AMX0035和任何未來候選產品的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，儘管FDA批准了AMX0035(RELYVRIO)，加拿大衞生部批准了AMX0035(ALBRIOZA)的上市授權，但歐盟和其他外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准AMX0035在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國、加拿大或歐盟不同或更長的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，包括加拿大和歐盟的某些司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求，而且這些監管要求在不同國家/地區可能有很大差異。獲得其他監管批准和遵守其他監管要求可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。除美國和加拿大外，我們沒有任何候選產品獲準在任何司法管轄區銷售，我們也沒有在加拿大以外的國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得並保持適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮AMX0035或任何未來候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

即使我們已經獲得了AMX0035在美國和歐盟用於治療ALS以及在美國用於治療WS的孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得或保持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的期望在美國的銷售中收回藥物的開發成本。在歐盟，可以就用於診斷的產品授予孤兒稱號，預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，當申請提出時，影響不超過歐盟每10,000人中有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該產品的必要投資是合理的，則可獲得指定。在任何一種情況下，被指定為孤兒的申請者也必須證明

沒有授權對這種疾病進行令人滿意的診斷、預防或治療的方法(或者，如果存在這種方法，與現有產品相比，新產品對受影響的人將是一個重大好處)。

2017年9月，FDA授予AMX0035孤兒藥物地位，用於治療美國的ALS患者，並於2022年9月批准AMX0035(RELYVRIO)用於治療成人ALS，該產品被授予孤兒藥物獨家經營權，FDA不能批准含有與AMX0035相同的孤兒適應症的仿製藥或品牌產品，期限為七年，但某些例外情況除外。此外，2020年6月，EMA授予AMX0035孤兒藥物地位，用於治療歐盟ALS患者。我們還於2020年11月在美國獲得了治療WS患者的AMX0035的孤兒藥物狀態。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物可能有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA在該時間段內批准同一藥物的另一項上市授權申請。另一種藥物可能在AMX0035之前獲得上市批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年，如果候選產品符合各自監管機構商定的兒科調查計劃，則可分別延長六個月和兩年。如果在第五年結束時，證明一種產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，因此市場排他性不再合理，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。在歐盟，在孤兒銷售排他性的十年期間，歐盟成員國的主管當局、歐洲藥品管理局或歐盟委員會都不允許接受與授權的孤兒產品類似的醫藥產品的申請或授予營銷授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。歐盟委員會已經提出了一項立法，如果得到實施，在某些情況下可能會縮短孤兒營銷排他性的十年期限。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。此外，即使在一種藥物被授予孤兒獨家專營權並獲得批准後，如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA和EMA隨後可以在七年(或歐盟為十年)排他期到期之前批准另一種藥物治療相同的疾病。此外，如果孤兒指定產品獲得了上市批准，其適應症範圍大於或不同於指定的適應症，則該產品可能無權獲得孤兒排他性。儘管FDA已批准AMX0035用於治療WS，但如果我們獲得AMX0035的修改或不同適應症的批准，我們目前的孤兒指定可能不會為我們提供排他性。

孤兒藥物指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。此外，任何候選產品的監管批准都可能被撤回，其他候選產品可能會在我們之前獲得批准，並獲得孤兒藥物獨家經營權，這可能會阻止我們進入市場。

即使我們獲得了AMX0035的罕見藥排他性，這種排他性也可能無法有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可以在孤兒藥物排他期到期之前針對相同的情況獲得批准。例如，即使AMX0035有權獲得孤兒藥物排他性，但這種排他性可能不會阻止FDA、EMA或其他監管機構批准Turso作為ALS的單一療法，如果這些監管機構確定Turso是與AMX0035不同的藥物產品。此外，監管部門可能會發現這種單一療法在臨牀上優於我們的固定劑量產品，即使我們被授予孤兒藥物排他性專利，也會批准它。美國立法者最近還提出了一種可能性，即可能需要對《孤兒藥物法案》進行監管或立法修改，以促進競爭。這包括引入立法，如果通過成為法律，將要求我們向FDA證明，在面臨競爭以保持我們的排他性時，AMX0035在經濟上是不可行的。

我們可能會尋求將AMX0035指定為孤兒藥物，用於治療其他適應症。這些適應症的目標患者人羣的發病率和流行率將基於我們的估計和第三方數據。如果這些目標人羣的市場機會比我們估計的要大，我們可能無法獲得孤兒藥物指定。此外，如果授予孤兒藥物指定，我們可能無法維持與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括市場排他性。

我們定期根據各種第三方來源和內部產生的分析，對目標患者人羣的發病率和流行率進行估計。我們的估計可能不準確，或者基於不準確的數據。如上所述，根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，則FDA可以將其指定為孤兒藥物，在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或患者人數

在美國，超過20萬人，但沒有合理的期望，開發藥物的成本將從在美國的銷售收回。如果我們的發病率或流行估計的未來適應症，我們可能會尋求孤兒藥物指定，我們可能無法獲得孤兒藥物指定。

即使FDA批准了AMX0035的其他適應症的孤兒藥物指定，如果我們尋求FDA對範圍比孤兒指定適應症更廣泛的適應症的營銷批准，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，任何最初獲得孤兒藥物狀態指定的候選產品，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去此類指定。此外，其他人可能會因為與我們正在開發的產品治療相同的疾病或疾病的產品而獲得孤兒藥物地位，從而在相當長的一段時間內限制我們在治療此類疾病或疾病的市場上競爭的能力。因此，我們的業務和前景可能會受到影響。

我們可能會為我們可能開發的候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到此類指定，並且優先審查指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。例如，我們收到了治療肌萎縮側索硬化症的AMX0035的優先審查，我們可能在未來請求任何未來候選產品的優先審查指定，但是，我們不能假設任何申請AMX0035或我們可能開發的任何其他候選產品的未來適應症都將符合該指定的標準。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，優先審查指定並不一定意味着開發或監管審查或批准過程更快，也不一定意味着與FDA標準審查和批准相比，在批准方面有任何優勢。例如，FDA最初將治療ALS的AMX0035的PDUFA日期設定為2022年6月29日，然後將我們NDA的審查時間表延長至2022年9月。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA的快速通道指定，但我們可能不會成功。如果我們成功了，這項指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們開發的未來候選產品尋求快速通道認證。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為來自我們臨牀開發活動的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤銷該指定。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA指定的突破療法，但我們可能不會成功。如果我們成功了，指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

我們可以為我們開發的任何候選產品尋求突破療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們開發的候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。無論如何，一款產品獲得突破性治療稱號

與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，候選藥物可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保FDA最終批准。此外，即使我們開發的任何候選產品都有資格成為突破性療法，FDA稍後可能會決定該藥物不再符合資格條件，並撤銷該指定。

針對我們或我們任何未來合作伙伴的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源和注意力，導致我們承擔重大責任，並限制AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的商業化。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。我們和任何合作者在臨牀試驗中使用AMX0035，以及AMX0035在美國、加拿大和其他司法管轄區的銷售(如果獲得批准)，未來可能會使我們面臨責任索賠。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或被要求限制AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但臨牀開發並不總是完全表徵新藥的安全性和有效性，而且即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果AMX0035在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會面臨巨大的責任。醫生和患者可能不遵守任何確定已知的潛在不良反應的警告，以及不應使用AMX0035或我們未來任何候選產品的患者。如果我們目前或未來的任何候選產品被批准進行商業銷售，我們將高度依賴消費者對我們的看法以及我們產品的安全和質量。如果我們因患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而受到與疾病或其他不良影響相關的負面宣傳，我們可能會受到不利影響。

儘管我們維持產品責任保險的總金額高達500萬美元，包括臨牀試驗責任，但該保險可能不能完全涵蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。當我們在美國、加拿大和其他司法管轄區將AMX0035商業化時，如果獲得批准，或者任何其他獲得監管部門批准的當前或未來候選產品，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們無法以可接受的成本維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，則可能會阻止或阻止AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們或任何未來的合作伙伴獲得並保持對AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的監管批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式，這可能會削弱我們創造收入的能力。

一旦獲得監管批准，獲得批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此，我們和任何未來的合作伙伴必須遵守有關AMX0035或我們或他們獲得監管部門批准的任何其他當前或未來候選產品的廣告和促銷要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們和任何未來的合作伙伴將不能推廣我們開發的用於未經批准的適應症或用途的任何產品。

此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA、加拿大衞生部和EMA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、任何未來的合作者及其合同製造商可能不符合cGMP，並接受FDA、加拿大衞生部和EMA的定期突擊檢查，以監督和確保符合cGMP。儘管我們努力檢查和驗證監管合規性，但在FDA、加拿大衞生部、EMA或其他機構的監管檢查中，可能會發現我們的一個或多個第三方製造供應商不符合cGMP規定，這可能導致第三方供應商關閉或藥品批次或工藝無效。在某些情況下，可能需要或要求召回產品，這將對我們供應和營銷我們的藥品的能力產生重大影響。

因此，在我們或任何未來的合作者獲得AMX0035或一個或多個未來候選產品的監管批准的任何司法管轄區，我們、任何未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們和任何未來的合作伙伴不能遵守審批後的監管要求，我們和任何未來的合作伙伴可能會獲得監管機構對AMX0035或任何其他當前或未來產品的監管批准，而我們或任何未來合作伙伴營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

管理我們未來預期的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並將要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

我們在美國和加拿大都有業務，並希望在包括歐盟在內的其他司法管轄區以及其他潛在的司法管轄區開展業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們目前或計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令，包括出口管制和貿易制裁法，也限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的的機密信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們無法以商業上合理的條款建立和維持合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

AMX 0035的發展，以及任何其他當前或未來的候選產品和開發計劃或活動，以及RELYVRIO在美國的商業化和ALBRIOZA在加拿大的商業化，以及AMX 0035在其他司法管轄區和任何未來候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於AMX 0035的某些適應症或其他當前或未來的候選產品，我們可能決定與其他製藥和生物技術公司就開發和潛在商業化進行合作。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。此外，如果我們能夠從外國監管機構獲得候選產品的監管批准，我們可能會與國際生物技術或製藥公司合作，將這些候選產品商業化。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、加拿大衞生部、FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准的可能性以及任何此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者提供產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。合作者還可以考慮可用於合作的類似適應症的替代候選產品或技術，以及這種合作是否比我們的候選產品更具吸引力。如果我們選擇增加支出以資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們或根本無法提供。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發AMX 0035或任何其他當前或未來的候選產品，或將其推向市場併產生產品收入。

協作是複雜的，談判和記錄都很耗時。此外，大型製藥公司之間最近進行了大量的業務合併，導致未來潛在合作者的數量減少。我們未來簽訂的任何合作協議可能會限制我們進行潛在合作或開發特定候選產品的能力。我們可能無法在可接受的條件下及時談判合作，或者根本無法談判合作。如果我們做不到這一點，我們可能不得不削減

我們尋求合作的候選產品的開發，減少或延遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃或活動，延遲其潛在的商業化或減少任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。

我們已經並可能在未來與第三方就AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的開發和商業化進行合作，我們在AMX0035和其他當前或未來候選產品方面的前景將在很大程度上取決於這些合作的成功。

我們可能依賴合作來開發和商業化AMX 0035以及任何其他當前或未來的候選產品。例如，我們可能會與一個或多個第三方進行各種分銷、合作和其他營銷安排，以促進AMX 0035的商業化，或與Sunnybrook Research Institute合作確定治療神經退行性疾病的新藥候選藥物。我們在分銷、開發、銷售、營銷、許可或更廣泛的合作安排方面可能的合作者包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們進行此類合作，我們可能對合作者用於AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的開發或商業化的資源數量和時間擁有有限的控制權。我們從這些安排中創收的能力將取決於任何未來合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，任何未來的合作者可能有權在商定的條款到期之前或到期時放棄研究或開發項目，並終止適用的協議，包括資助義務。

涉及AMX 0035和任何其他當前或未來候選產品的合作會帶來許多風險，包括以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與了業務合併，它可能會決定推遲、減少或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。

我們依賴第三方來協助我們進行臨牀試驗。如果它們的表現不令人滿意，我們可能無法獲得或保持監管部門的批准，或無法成功地將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化，或者此類批准或商業化可能會被推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們已經並計劃繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行臨牀試驗，並預計將依靠這些第三方對我們開發的任何未來候選產品進行臨牀試驗。在某些情況下，這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排，或以商業上合理的條款這樣做。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。臨牀試驗涉及多個臨牀站點、供應商和其他第三方，我們依賴這些供應商來確保適當的研究實施、統計分析和隨機化。他們在這些活動中犯下的任何錯誤或偏差都可能影響監管機構對臨牀試驗結果的有用性和可解釋性。例如，在2022年3月30日的諮詢委員會會議上，FDA注意到了一些擔憂，在FDA看來，這些擔憂影響了Centaur試驗結果的可解釋性。臨牀試驗有時會出現偏差，其中方案或標準操作程序沒有得到完美的執行，並採取了糾正措施。雖然我們可能認為這些事件是低風險的，但我們對風險的看法和適當的糾正行動可能與監管機構的看法不同。在研究過程中偏離方案或標準操作程序可能會導致負面的監管意見和結果。

此外，儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行。此外，FDA、EMA和歐盟成員國的主管當局要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和IRBs來執行這些GCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在批准AMX0035之前進行額外的臨牀試驗，包括額外的適應症，或者任何其他當前或未來的候選產品，這將推遲監管批准過程。我們不能確定，在檢查後，FDA、EMA或其他監管機構是否會確定我們的任何臨牀試驗符合GCP。例如，我們的臨牀試驗站點和研究人員在過去和未來可能會出現方案偏差，這可能會影響我們臨牀試驗結果的整體可解釋性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中，如ClinicalTrials.gov。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發活動投入了足夠的時間、技能和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會阻礙他們將適當的時間投入到我們的臨牀活動中。如果這些第三方，包括臨牀研究人員，未能根據法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或可能延遲獲得AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的監管批准所需的臨牀數據。如果發生這種情況，我們將無法或可能推遲我們的努力，成功地將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化。在這種情況下，我們的財務業績和AMX0035或我們尋求開發的任何其他當前或未來候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會延遲、受損或喪失抵押品贖回權。

此外，與傳染病有關的禁令、就地庇護和類似政府命令，或認為可能發生此類命令、關閉或其他對業務運營的限制，例如政府在COVID-19大流行期間採取的措施，可能會影響我們CRO的人員，這可能會擾亂我們的臨牀時間表，這可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥物供應。我們的經銷商的任何表現失敗都可能延遲AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的臨牀開發或監管批准，或任何最終產品的商業化，從而產生額外的損失並剝奪我們的潛在產品收入。

我們使用第三方來生產符合cGMP的AMX0035可能會增加我們無法按時或以可接受的成本獲得足夠數量的符合cGMP的AMX0035或必要數量的此類材料的風險。

我們不擁有或經營生產臨牀或商業數量AMX 0035的生產設施，我們目前缺乏資源和能力。因此，我們目前依賴第三方生產和供應AMX 0035中的活性藥物成分或API，並根據適用的法律、法規和標準混合和包裝AMX 0035。我們目前的策略是將AMX 0035和任何其他當前或未來候選產品的所有制造外包給第三方。

我們目前聘請第三方製造商提供AMX 0035的API和AMX 0035的最終制劑配方，該製劑用於我們的臨牀試驗以及擴大獲取和商業供應，我們聘請單獨的第三方混合和包裝成品臨牀材料。我們必須能夠證明各供應商之間原料藥的可比性以及各供應商之間的穩定性數據。我們目前依賴於一家制造商提供我們的一種API，另一家制造商提供另一種API。雖然我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產AMX 0035中的每種API，但我們可能會在確定和鑑定任何此類替代品時產生額外的成本和延遲。此外，地緣政治事件或全球健康危機可能影響我們採購足夠供應以開發AMX 0035以及任何其他當前或未來產品和候選產品的能力，將取決於該等事件所造成的經濟挑戰是否繼續影響全球經濟和供應鏈等因素。我們無法保證能夠以令人滿意的條款及時獲得所需的供應安排，或根本無法保證。如果我們未能根據需要確保這些安排，可能會對我們完成AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的開發或將其商業化（如果獲得批准）的能力產生重大不利影響。我們可能無法與第三方製造商達成商業供應協議，或無法以可接受的條款達成協議。AMX 0035的商業數量和配方可能難以擴大，製造成本可能過高。

即使我們能夠與第三方製造商建立和維持安排，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

如果我們不保持我們的關鍵製造關係，或者如果我們的任何合同製造商未能履行其義務，我們可能無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會對我們在美國和加拿大將AMX0035商業化的能力產生不利影響，並推遲或削弱我們獲得監管機構批准我們產品的能力。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件與他們達成協議，而且在新設施獲得FDA、加拿大衞生部、EMA和其他外國監管機構的資格和註冊之前，可能會有很大的延誤。

製造商的任何變化也可能涉及生產程序和流程的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。此外，我們將需要驗證任何新的製造工藝是否會根據之前提交給FDA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構的規格來生產我們的候選產品。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

在某些情況下，製造AMX0035或任何其他當前或將來的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始合同製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，合同製造商可以擁有或獲得與製造AMX0035或該合同製造商獨立擁有的任何其他當前或未來產品候選產品有關的技術。這將增加我們對該合同製造商的依賴，或要求我們從該合同製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家合同製造商生產AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品。如果AMX0035用於我們的任何初始或潛在的附加適應症或任何未來的候選產品獲得任何監管機構的批准，我們打算利用與第三方合同製造商的安排來進行這些產品的商業生產。這一過程既困難又耗時，我們可能會面臨進入製造設施的競爭，因為在cGMP下運營的有能力生產AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的合同製造商數量有限。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會推遲我們的商業化。

我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或自願召回AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能嚴重影響AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的供應。我們的合同製造商用於生產AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的設施必須經過FDA、加拿大衞生部、EMA和某些其他外國監管機構的評估。我們不控制我們的合同製造夥伴的製造過程，並且完全依賴他們來遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA、加拿大衞生部、EMA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們可能無法確保和/或保持在這些工廠生產的產品獲得監管部門的批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、加拿大衞生部、EMA或其他類似的外國監管機構發現不足或不批准這些設施用於製造AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，如果我們被要求更換合同製造商，我們將被要求核實新的合同製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序，這可能會導致進一步的成本和延誤。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和運輸延遲，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求的情況。任何不遵守cGMP要求或其他FDA、加拿大衞生部、EMA和類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動和我們開發AMX0035或任何其他當前或未來候選產品和營銷我們產品的能力產生不利影響。

FDA、加拿大衞生部、EMA和其他外國監管機構要求製造商註冊製造設施。FDA、加拿大衞生部、EMA和相應的外國監管機構也會檢查這些設施，以確認是否符合cGMP。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和運輸延遲，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求的情況。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、加拿大衞生部、EMA和類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發AMX0035或任何未來候選產品以及在獲得批准後銷售我們的產品的能力造成不利影響。

如果AMX0035的任何第三方製造商或任何其他當前或未來的候選產品無法擴大此類候選產品的生產規模，和/或提高其製造的產品良率，則我們製造產品的成本可能會增加，商業化可能會推遲。

為了生產足夠的數量以滿足臨牀試驗的需求，AMX0035在美國和加拿大的擴大准入和商業化，以及AMX0035隨後在其他司法管轄區的任何商業化，如果獲得批准，

或我們可能開發的任何其他當前或未來的候選產品，我們的第三方製造商將被要求在保持產品質量的同時增加生產並優化其製造工藝。向更大規模生產的過渡可能會被證明是困難的。此外，如果我們的第三方製造商無法優化其製造流程以提高AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的產品產量，或者如果他們無法在保持產品質量和遵守cGMP的同時增加此類候選產品的數量，則我們可能無法滿足臨牀試驗、擴大准入或市場需求的需求，這可能會降低我們創造利潤的能力，並對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

我們可能需要維護來自第三方的活性成分的許可證，才能開發和商業化AMX0035或未來的候選產品，這可能會增加我們的開發成本，並推遲我們將此類候選產品商業化的能力。

如果我們決定在任何AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品中使用原料藥，而這些產品是一個或多個第三方的專利，我們將需要維護來自這些第三方的那些活性成分的許可證。如果我們在進行旨在支持臨牀試驗的臨牀前毒理學研究之前無法獲得或繼續訪問這些活性成分的權利，我們可能需要通過訪問或開發替代活性成分來開發這些計劃的替代候選產品，從而導致開發成本增加和這些候選產品的商業化延遲。如果我們無法以商業上合理的條款獲得或保持對所需活性成分的持續訪問權，或無法開發合適的替代活性成分，我們可能無法將這些計劃的候選產品商業化。

與我們的知識產權有關的風險

我們的商業成功取決於我們保護知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們通過專利候選產品AMX0035和任何未來專利產品候選在美國和其他國家/地區通過專利、商標和商業祕密獲得和維護知識產權保護的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕、否定或搶佔我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和持續盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們已經提交了專利申請，並可能在美國或國外提交與AMX0035或對我們業務重要的任何其他當前或未來候選產品相關的其他專利申請；我們也可能許可或購買專利或其他人提交的專利申請。專利申請過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

如果我們獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利都有，或者我們的任何未決專利申請成熟為已頒發的專利將包括範圍足以保護我們的專有療法或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。其他方已經或可能開發了可能與我們的方法相關或與我們的方法競爭的技術，並且可能已經或可能提交了專利申請，並可能已經或可能獲得了與我們的專利申請重疊或衝突的權利要求的專利，無論是通過要求相同的化合物、配方或方法，還是通過要求可能主導我們專利地位的標的。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外，專利的生命週期有限。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將類似AMX0035的產品或任何其他當前或未來的候選產品商業化。如果一種替代組合或Turso作為單一藥物產品被開發並被批准用於我們可能尋求批准的適應症並超出我們的專利權利要求的範圍，AMX0035的適銷性和商業成功可能會受到實質性損害。

即使沒有受到挑戰，我們擁有的專利和未決的專利申請，如果發佈了，也可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手繞過我們的專利聲明進行設計，通過

以非侵權方式開發類似或替代療法。例如，第三方可能開發一種競爭性療法，該療法提供與我們的候選產品類似的益處，但不在我們的專利保護或許可權的範圍內。如果我們持有或申請的關於AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的專利和專利申請所提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者或被許可人，無論是現在還是將來，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者或被許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利狀況存在不確定性。此外，藥物化合物專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，這取決於當前的法律和知識產權背景、現有的法律先例和個人對法律的解釋。因此，我國專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有不確定性。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請直到申請後18個月才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個做出我們的專利或未決專利申請中要求的發明的人，或者我們是第一個為這些發明申請專利保護的人。如果第三方已經就我們的專利中要求的發明提交了先前的專利申請，或者在2013年3月15日或之前提交的申請，則此類第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類先前的申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此外，雖然我們相信我們已經披露了與我們的專利和專利申請相關的所有潛在相關的在先技術，但不能保證我們已經在每個相關的司法管轄區發現或披露了所有此類在先技術。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。

因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。如果存在這樣的現有技術，它可以用於宣告專利無效，或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局或世界各地的其他專利局。作為替代或補充，我們可能參與授權後審查程序、反對意見、派生程序、單方面複審、當事各方複審、補充審查，或在地區法院、美國或各種外國專利局的幹擾訴訟或挑戰，包括我們擁有權利的具有挑戰性的國家和地區專利或專利申請，包括我們依賴以保護我們業務的專利。在任何此類挑戰中作出不利裁決可能會導致專利的損失或專利或專利申請的權利要求被全部或部分縮小、無效或無法執行，或導致專利申請被拒絕，或專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍喪失或縮小，其中任何一項都可能限制我們阻止的能力。

其他公司不得使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。

未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利，或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。競爭對手也可以繞過我們的專利進行設計。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，不同司法管轄區的專利法，包括覆蓋重要商業市場的司法管轄區，如歐洲專利局、中國和日本，對人體治療方法的可專利性的限制比美國法律更大。如果發生這些情況，可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。

專利申請過程中存在許多風險和不確定性，不能保證我們或我們的任何未來開發合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品。這些風險和不確定性包括：

我們已經或可能獲得或許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可能會向FDA提交ANDA，聲稱我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行或未被侵犯，從而尋求銷售任何經批准的產品的仿製藥版本。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會認定我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手沒有侵犯我們的專利。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

此外，我們依賴於保護我們的商業祕密和專有的、非專利的技術訣竅。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問、合作者、供應商和顧問簽訂保密信息和發明轉讓協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，第三方仍可能獲得該信息或可能獨立獲得該信息或類似信息。有可能與我們的業務相關的技術將由不是此類保密或發明轉讓協議的一方的人獨立開發。我們可能無法阻止未經授權披露或使用我們的技術知識或交易

顧問、合作者、供應商、顧問、前僱員和現任僱員的祕密。此外，如果我們保密協議的各方違反或違反了這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違反或違規行為，我們可能會因此類違規行為或違規行為而丟失我們的商業祕密。否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的商業祕密。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密或專有技術的保護，我們的業務可能會受到損害。

保護我們的知識產權和我們的專有技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和維護我們的專利候選產品AMX0035的專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受潛在的第三方挑戰。我們保護我們的候選產品不被第三方未經授權制造、使用、銷售、提供銷售或進口的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。

製藥、生物技術和其他生命科學公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，這些問題的重要法律原則仍未解決，近年來已成為許多訴訟的主題。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值。在過去的十年裏，美國聯邦法院越來越多地在訴訟中宣佈製藥和生物技術專利無效，這些訴訟往往基於對專利法不斷變化的解釋。此外，確定一項專利申請或專利權利要求符合可專利性的所有要求是基於法律適用和判例的主觀確定。不能保證由美國專利商標局或美國法院或其他事實審查員或相應的外國國家專利局或法院對權利要求是否符合可專利性的所有要求做出最終裁決。因此，我們無法預測在我們擁有的專利或專利申請中可能允許或執行的權利要求的廣度。

我們不能保證我們的任何專利申請將被發現是可申請專利的，包括我們自己的現有技術出版物或專利文獻，或將作為專利發佈。我們也不能保證我們未決和未來的專利申請可能提出的任何索賠的範圍，也不能保證任何潛在的第三方可能挑戰我們的專利和專利申請在美國或外國司法管轄區的專利性、有效性或可執行性的任何訴訟的結果。任何此類挑戰，如果成功，都可能限制對我們的產品和當前或未來的候選產品的專利保護，和/或對我們的業務造成實質性損害。

除了訴訟期間的挑戰外，第三方還可以使用授權後審查和各方間審查程序來質疑我們在美國的專利的有效性，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於2013年3月16日或以後提交的專利，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交當事各方之間的審查申請。授權後複審程序可以以任何無效理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有推定美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中更容易使美國專利無效，而不是在美國聯邦法院的訴訟中無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們會成功地捍衞該專利，這可能會導致我們失去被質疑的專利權。

在歐盟，第三方可以通過向歐洲專利局提交反對意見來挑戰我們專利的有效性。反對黨委員會的不利裁決可能導致歐洲專利的範圍縮小或無效。如果我們的任何歐洲專利在這種反對程序中受到第三方的挑戰，不能保證我們會成功地捍衞該專利，這可能會導致我們失去被質疑的專利權。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

此外，如果我們無法獲得並維持AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的專利保護，或者如果此類專利保護到期，則通過進一步開發產品或候選產品以用於後續適應症來擴展我們的產品組合可能不再具有成本效益。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

除專利外，我們還可能依賴商業祕密來保護我們的專有候選產品，特別是在我們認為專利保護不合適或無法獲得的情況下。商業祕密很難保護。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者簽訂的保密協議和發明轉讓協議來保護我們的機密專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息。然而，我們無法確定是否已與所有相關方訂立該等協議，亦無法確定我們的商業祕密及其他機密專有信息不會被披露，或競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息及技術。例如，我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能無意或故意將我們的信息披露給競爭對手。對第三方實體非法獲取並使用我們的任何商業祕密的主張進行強制執行是昂貴且耗時的，並且結果是不可預測的，我們可能無法為此類違規行為獲得充分的補救措施。我們亦透過維持我們處所的實體保安及我們資訊科技系統的實體及電子保安，以確保我們的機密專有資料的完整性及保密性，但這些保安措施有可能被違反。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以獨立開發同等的知識、方法和技術訣竅。值得注意的是，受商業祕密保護的專有技術並不優先於獨立開發的等同技術的專利申請，即使這種等同技術是在受商業祕密保護的技術之後發明的。如果我們的任何機密專有信息被競爭對手合法獲得或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

專利的有效期是有限的。在美國，如果所有的維持費都及時支付，專利的自然到期通常是從其最早的美國非臨時申請日起20年。美國專利的專利期限可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人在授予專利時的行政延遲，或者如果專利最終放棄了較早提交的專利，則可以縮短專利期限。

可以有各種延長，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》允許專利期限延長，或PTE，超過專利的正常到期時間長達五年，以補償專利所有者由於宂長的管理批准過程而失去的可執行的專利期限。PTE僅限於批准的適應症（或任何其他適應症

在延長期內批准）。我們預計在美國申請PTE。我們正在起訴專利的其他國家也可能提供類似的延期，我們同樣預計申請此類延期。

這種專利期的延長並不是有保證的，而且需要滿足許多要求。我們可能因為未能在適用期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能以其他方式滿足眾多適用要求中的任何一項而無法獲得延期。此外，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後，通過參考我們的臨牀和臨牀前數據獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。如果出現這種情況，可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法解釋的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國國會負責通過確立可專利性標準的法律。與任何法律一樣，執行工作留給聯邦機構和聯邦法院根據他們對法律的解釋。對專利標準的解釋在美國專利商標局內部以及包括最高法院在內的各個聯邦法院之間可能存在很大差異。最近，最高法院對幾個專利案件做出了裁決，總體上限制了可以申請專利的發明類型。此外，關於對可專利性標準的解釋，最高法院還沒有果斷地解決這些問題。由於沒有最高法院的明確指導，美國專利商標局在解釋專利法和標準時變得越來越保守。

除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，美國的法律環境也帶來了關於專利價值的不確定性。根據國會的任何行動、聯邦下級法院和最高法院未來的裁決以及美國專利商標局的解釋，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在全球所有國家對我們的候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。某些國家對專利性的要求可能會有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利都會涉及我們的產品。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐盟以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐盟以外的某些國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口由我們的發明製成的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

執行我們專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或無法強制執行的風險，或被狹隘地解釋為無效，並可能使我們的未決專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們將能夠發起或保持類似的努力。

如果獲得批准，我們可能希望在所有司法管轄區銷售我們的產品。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

其他人可能會挑戰發明權或要求擁有我們知識產權的所有權權益，這可能會使其面臨訴訟，並對其前景產生重大不利影響。

第三方或前僱員或合作者可以要求我們或我們的許可人的一個或多個專利或其他專有或知識產權的發明權或所有權權益。第三方可以對我們提起法律訴訟，尋求金錢賠償和/或禁止受影響的產品或產品的臨牀測試、製造和營銷。雖然我們目前不知道第三方就我們的專利或其他知識產權的庫存或所有權提出的任何索賠或主張，但我們不能保證第三方不會主張任何此類專利或知識產權的索賠或利益。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對AMX0035或任何其他當前或未來候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。此外，無論結果如何，如果我們捲入任何訴訟，可能會消耗我們大量的資源，並導致我們的技術和管理人員大量分心工作。

如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們開發或商業化AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利，以及與化合物、化合物製造方法和/或用於治療我們正在開發的AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的疾病適應症的方法相關的未決專利申請。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品或它們的使用或製造方法，我們可能無法在未獲得許可的情況下按計劃製造或銷售此類候選產品，該許可可能無法以商業合理的條款提供，或者根本無法獲得。

生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能成為有關我們候選產品知識產權的訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括美國或國外的專利侵權訴訟。可能有第三方專利或專利申請，要求保護與AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的組成、使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。雖然我們定期檢索與我們的專利候選藥物AMX0035相關的專利和專利申請，但我們不能保證我們的任何專利檢索或分析（包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日）是完整或徹底的，我們也不能確定我們是否已確定美國和國外的每一項專利和待審申請，這些專利和待審申請與AMX 0035或任何司法管轄區內任何其他當前或未來候選產品的商業化相關或必要。由於專利申請可能需要許多年才能發佈，因此目前可能存在待決的專利申請，這些申請可能會導致AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品可能被指控侵犯的已發佈專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可能會基於現在存在或將來出現的知識產權對我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到無法事先充分量化的不確定性的影響。製藥和生物技術行業產生了大量的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用或製造方法。專利所提供的保護範圍取決於法院的解釋，而這種解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利權利要求，或者專利權利要求無效或不可執行，我們可能無法做到這一點。證明無效是困難的。例如，在美國，證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在這些訴訟中取得成功，我們也可能會產生大量成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的成本，因為他們擁有更多的資源，而我們可能沒有足夠的資源來成功完成這些訴訟。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品。如果我們被要求獲得許可才能繼續製造或銷售受影響的產品，我們可能需要支付鉅額版税或授予我們的專利交叉許可。但是，我們不能向您保證，任何此類許可證都將以可接受的條款提供(如果有的話)。最終，我們可能會因為專利侵權或侵犯其他知識產權的指控而被阻止將產品商業化，或者被迫停止某些方面的商業運營。此外，知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化，包括證人的舉止和可信度以及任何敵方的身份。在知識產權案件中尤其如此，這些案件可能取決於專家就專家可能合理地不同意的技術事實所作的證詞。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將AMX0035或任何其他當前或未來的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多現任和前任員工以及我們許可方的現任和前任員工，包括我們的高級管理層，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。其中一些員工，包括我們的高級管理層成員，可能已經簽署了與之前的工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能遭受損害或失去關鍵人員、寶貴的知識產權或人員的工作成果，這可能會阻礙或阻止我們的技術商業化，這反過來可能對我們的商業開發努力產生重大影響。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們的商標上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。儘管我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法

克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。此外，我們計劃在美國為我們的產品使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定一個可用的替代名稱，該名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

我們依賴第三方進行研發和製造，這要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被盜用或披露的可能性，與員工和第三方的保密協議可能無法充分防止商業祕密的披露並保護其他專有信息。

我們認為專有商業祕密或機密專有技術和非專利專有技術對我們的業務很重要。我們可能會依賴商業祕密或保密技術來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護價值有限的情況下。我們依賴第三方進行研發工作，並希望未來依賴第三方生產我們的專利候選產品AMX 0035以及任何其他當前或未來的候選產品。我們還希望與第三方合作開發AMX 0035和任何其他當前或未來的候選產品。由於上述合作，我們有時必須與合作者分享商業祕密。

商業祕密或保密的專有技術可能難以保密。為了保護此類信息不被競爭對手披露或盜用，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和

顧問在開始研究或披露專有信息之前與我們簽訂保密協議，以及（如適用）材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。但是，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能會無意或故意將我們的機密信息披露給競爭對手，並且保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供充分的補救措施。共享商業祕密和其他機密信息的必要性增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、無意中被納入他人的技術、或被披露或用於違反這些協議的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。強制執行第三方非法獲取並使用商業祕密或機密技術的主張是昂貴、耗時且不可預測的。此外，保密協議的可撤銷性可能因司法管轄區而異。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能需要從第三方獲得知識產權或許可，而這些許可可能無法獲得或無法以商業上合理的條款獲得。

第三方可能擁有知識產權，包括對開發其他未來候選產品重要或必要的專利權。我們可能有必要使用一個或多個第三方的專利或專有技術來商業化我們當前和未來的候選產品。如果我們無法完全獲得該等知識產權，或在需要時或以商業上合理的條款從該等第三方獲得該等知識產權的許可，則我們將其他未來候選產品（如獲批准）商業化的能力可能會受到延遲。

其他地方描述的與我們的知識產權有關的風險也適用於我們可能獲得許可的知識產權，如果我們或我們的許可人未能獲得、維護、捍衞和執行這些權利，可能會對我們的業務產生不利影響。在某些情況下，我們可能無法控制我們許可的專利的起訴、維護或強制執行，並且可能沒有足夠的能力為此類專利的專利起訴、維護和辯護過程提供投入，未來的潛在許可人可能無法採取我們認為必要或適宜的步驟來獲取、維護、辯護和強制執行許可的專利。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，地緣政治不穩定、持續的軍事衝突(包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及以色列衝突)以及高通脹和利率上升都對我們的業務、財務狀況和運營結果產生了重大不利影響。

美國和全球市場最近經歷了經濟不確定性造成的波動和混亂，包括持續的俄羅斯-烏克蘭衝突，衝突對俄羅斯實施的制裁的影響，以及最近以色列和加沙地帶的衝突。2022年2月，俄羅斯軍隊開始對烏克蘭進行全面軍事入侵。儘管目前軍事衝突的持續時間和影響極難預測，但烏克蘭衝突已導致市場混亂，包括商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及供應鏈中斷，這導致全球通脹率創歷史新高。此外，由於以色列和加沙地帶目前的武裝衝突，全球市場可能會經歷更多的混亂，因為由於最近的襲擊，以色列已經向美國指定的外國恐怖組織哈馬斯宣戰。我們正在繼續監測通貨膨脹、烏克蘭和以色列的局勢以及全球資本市場，並評估它們對我們業務的潛在影響，包括對我們生產AMX0035或任何其他當前或未來候選產品所依賴的供應鏈的影響。

儘管到目前為止，我們的業務尚未受到上述事件、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹的實質性影響，但無法預測我們的業務在短期和長期內將受到多大程度的影響，或這些問題可能以何種方式影響我們的業務。烏克蘭和以色列衝突的範圍和持續時間，

地緣政治緊張局勢、創紀錄的通貨膨脹以及由此造成的市場混亂是無法預測的，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大我們面臨的其他風險的影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

我們嚴重依賴我們的執行官、首席顧問和其他人，失去他們的服務將對我們的業務造成重大損害。

我們的成功取決於，並將可能繼續取決於，我們聘請和留住我們目前的執行官，首席顧問和其他服務的能力。我們已與現任行政人員訂立僱傭協議，但彼等可隨時終止與我們的僱傭關係。失去他們的服務可能會妨礙我們實現研究、開發和商業化目標。

我們在生物技術和製藥行業的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理、科學和醫療人才的能力。近年來，我們的行業經歷了管理人員的高流動率。例如，於2024年2月，我們當時的首席人力資源官Debra Canner由Linda Arsenault取代，成為我們現任的首席人力資源官。2023年12月，我們當時的全球臨牀研發主管兼首席醫療官Patrick Yeramian，M.D.，被卡米爾·L取代。Bedrosian，MD作為我們目前的首席醫療官。此外，於2023年12月，我們當時的首席商務官Margaret Olinger離開本公司。更換高級管理人員或其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長時間，因為我們行業中具有開發、獲得監管批准和成功商業化產品所需的廣泛技能和經驗的人員數量有限。

從這一有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，以幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問可能受僱於其他實體，並可能與這些實體簽訂諮詢或顧問合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的能力將受到限制。

我們只有有限的員工來管理和運營我們的業務。

截至2023年12月31日，我們有384名全職員工。我們專注於AMX 0035的開發和商業化，這要求我們優化現金利用率，並以高效的方式管理和運營我們的業務。我們無法向您保證，我們將能夠僱用和/或保留足夠的員工水平，以開發和商業化AMX 0035或運營我們的業務和/或實現我們在其他情況下尋求實現的所有目標。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和CRO可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會導致我們承擔重大責任並損害我們的聲譽。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和CRO可能參與欺詐行為或其他非法活動。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，或向我們披露未經授權的活動，違反：

受這些法律約束的活動還包括不當營銷、使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品材料，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、誠信監督和報告義務、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的削減，任何這些都可能對我們運營業務的能力和運營結果產生實質性的不利影響。

我們希望擴大我們的組織，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們目前預計將繼續大幅增加員工數量和業務範圍，特別是在監管事務和銷售，營銷和分銷領域，以及支持我們的上市公司運營。為了管理這些增長活動，我們必須繼續實施和改善我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。此外，我們的預期增長可能需要我們搬遷到該國的不同地理區域。由於我們的財務資源有限，且管理團隊在管理具有該等預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張或搬遷、挽留主要僱員或物色、招聘及培訓額外合資格人員。我們無法有效管理業務的擴展或搬遷，可能導致我們的基礎設施薄弱，導致運營失誤，失去商機，員工流失，以及剩餘員工的生產力下降。我們的預期增長也可能需要大量的資本支出，並可能轉移其他項目的財務資源，例如開發額外的候選產品。如果我們無法有效管理預期增長，我們的支出可能會比預期增加，我們產生收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略，包括AMX 0035或任何其他當前或未來候選產品的成功商業化。

大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的臨牀前研究、臨牀試驗、我們依賴的第三方、我們的供應鏈、我們籌集資金的能力、我們進行常規業務的能力以及我們的財務業績。

我們面臨着與公共衞生危機相關的風險。例如，從2020年到2022年，我們經歷了新冠肺炎大流行的某些影響，包括我們的臨牀前和臨牀試驗活動的變化，例如安排某些非現場工作和執行非現場評估。不能保證我們在未來不會遇到其他影響，例如被迫進一步推遲或暫停註冊，經歷我們供應鏈的潛在中斷，

在未來的臨牀試驗中招募患者或能夠在我們預期的時間範圍內實現我們的研究的完全納入方面面臨困難或額外成本，或者根本不能。

任何未來的大流行或類似的中斷對患者登記或治療，或AMX0035和任何其他當前或未來候選產品的開發產生的任何負面影響，都可能導致臨牀試驗活動代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管部門批准並將AMX0035和任何其他當前或未來候選產品商業化的能力產生不利影響，如果獲得批准，將增加我們的運營費用，這可能對我們的財務業績產生重大不利影響。新冠肺炎疫情和其他全球宏觀經濟因素也導致公開股市大幅波動，對美國和全球經濟造成幹擾，未來的任何疫情或類似破壞都可能導致進一步的市場混亂。任何這種波動性和經濟混亂的加劇，都可能使我們更難以有利的條件籌集資金，或者根本不是。如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。如果未來的任何大流行或類似的破壞對我們的業務和財務業績產生不利影響，它還可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險，例如與我們臨牀試驗的時間和完成以及我們獲得未來融資的能力有關的風險。

與我們普通股相關的風險

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。例如，從2022年1月7日，也就是我們的股票在納斯達克全球精選市場交易的第一天，到2023年12月31日，我們的股票一直在高價41.93美元和低價6.51美元/股的範圍內交易。除了“風險因素”一節和年報其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股票市場，特別是製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

不穩定的市場、經濟、政治和地理條件可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、通貨膨脹率和利率上升以及經濟穩定方面的不確定性，包括最近與烏克蘭和以色列衝突有關的情況。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。我們的業務還可能受到烏克蘭和以色列衝突等地緣政治事件造成的波動的影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們尋求潛在的許可內或收購。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

我們不再是一家新興成長型公司，適用於新興成長型公司的降低合規要求不再適用於我們。

我們不再符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的新興成長型公司的資格，因此我們不再有權依賴適用於新興成長型公司的某些合規要求的豁免。因此，在若干寬限期的規限下，我們現在須：

我們不再能夠利用與《就業法案》相關的成本節約。此外，如果適用於非新興成長型公司的額外要求轉移了我們管理層和人員對其他業務關注的注意力，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。此外，如果我們無法履行作為一家非新興成長型公司的義務，我們可能會面臨普通股退市、罰款、制裁和其他監管行動，還可能面臨民事訴訟。

我們總流通股的很大一部分可能會被出售給市場，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2024年2月12日，我們已發行的普通股為67,782,139股，除非由我們的關聯公司持有，否則可以立即在公開市場上不受限制地轉售。此外，持有約1,180萬股本公司普通股的股東有權在符合特定條件的情況下，要求我們提交關於其股票的登記聲明，或將其股票納入我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的運營、發展和增長提供資金。此外，未來任何債務或信貸協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高管和董事，加上持有我們已發行普通股5%以上的股東，擁有我們普通股的很大一部分。因此，這些股東共同行動，能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，如果這些股東選擇共同行動，他們可能會對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為我們的股東可能認為這符合他們的最佳利益。

特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司註冊證書，或我們的公司註冊證書，以及修訂和重述的章程或我們的章程中的條款，可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。除其他事項外，我們的公司證書和章程：

對這些條款的任何修改，除了我們董事會發行優先股並指定任何權利、優先權和特權的能力外，都需要至少66-2/3%的當時已發行普通股持有人的批准。

此外，作為一家特拉華州公司，我們受《特拉華州一般公司法》第203條的約束。這些規定可能會禁止大股東，特別是那些擁有15%或以上我們的流通表決權股票的大股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州的公司可以通過明示方式選擇退出本條款

在其原始公司註冊證書中的規定，或通過其股東批准的公司註冊證書或章程的修正案。然而，我們並沒有選擇不遵守這項規定。

我們的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的這些和其他規定可能會使股東或潛在收購人更難控制我們的董事會或發起當時董事會反對的行動，包括延遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權爭奪。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制您在公司交易中實現價值的機會。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績，投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須每年評估和報告我們對財務報告的內部控制的有效性，並確定我們對財務報告的內部控制中的任何重大缺陷。由於不再符合JOBS法案中定義的新興成長型公司的資格，併成為大型加速申報公司，我們還必須遵守第404（b）節的審計師證明要求。編制此類認證報告以及遵守我們以前沒有實施的報告要求的成本已經並將繼續增加我們的開支，並需要大量的管理時間。由於額外的合規成本，投資者可能會發現我們的普通股不那麼有吸引力。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

管理管理層和我們的獨立註冊會計師事務所評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。關於我們和我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告的內部控制的評估，我們可能需要升級系統，包括信息技術，實施額外的財務和管理控制，報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。

任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們或我們的獨立註冊會計師事務所根據第404條進行的任何測試可能會揭示我們對財務報告的內部控制存在的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。內部控制缺陷也可能導致我們未來重述財務業績。我們可能成為股東或其他第三方訴訟的對象，以及美國證券交易委員會、納斯達克全球精選市場或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源，並可能導致罰款、停牌、支付損害賠償或其他補救措施。此外，任何延遲遵守第404條的審計師認證條款都可能使我們受到各種行政制裁，包括取消簡短轉售登記的資格、美國證券交易委員會採取的行動以及我們的普通股被暫停或退市，這可能會降低我們普通股的交易價格，並可能損害我們的業務。

我們的章程規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的附例規定，在法律允許的最大範圍內，根據特拉華州成文法或普通法，特拉華州衡平法院是下列類型的訴訟或程序的獨家法院，並受法院對被列為被告的不可或缺的當事人擁有個人管轄權的限制：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們公司註冊證書中的任何一項排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來我們將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務，包括進行臨牀試驗、商業化努力(如果我們能夠獲得任何AMX0035或任何其他當前或未來候選產品的營銷批准)、研究和開發活動以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權，包括在我們的公開發行中出售的普通股。

根據我們的2022年股票期權和激勵計劃或2022年計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。此外，根據我們的2022年計劃為發行預留的普通股數量將自2023年1月1日起至2032年1月1日(包括2032年1月1日)自動增加前一歷年12月31日已發行普通股總數的5.0%，或董事會決定的較少數量的普通股。此外，根據我們的ESPP，自2023年1月1日(至2032年1月1日)起，我們為發行預留的普通股數量將於每個日曆年的1月1日自動增加，增幅為(I)自動增持日期前一個日曆月最後一天已發行普通股總數的1.0%，以及(Ii)1,210,000股；前提是在任何此類增持日期之前，我們的董事會可能決定，增加的普通股數量將少於第(I)和(Ii)款中規定的金額。除非我們的董事會每年選擇不增加可供未來授予的股票數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們產生了大量和持續的法律、會計和其他費用，特別是現在我們不再是一家新興的成長型公司。我們受制於交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求保持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，或稱多德-弗蘭克法案，被

制定。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

此外，由於我們不再是一家新興的成長型公司，我們可能不再利用適用於上市公司的各種報告要求的某些豁免。報告要求的增加將進一步增加我們的合規負擔。我們預計，為了遵守適用於上市公司的規則和法規，我們將繼續產生鉅額成本。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的電信或IT系統，或我們的合作者、CRO、第三方物流提供商、分銷商或其他承包商或顧問的網絡攻擊或其他故障可能會導致信息被盜、數據損壞和我們的業務運營嚴重中斷。

我們、我們的合作者、我們的CRO、第三方物流提供商、分銷商以及其他承包商和顧問利用IT系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨着數字技術使用的增加，網絡事件的頻率和複雜性普遍增加，包括第三方使用被盜或推斷的憑據、計算機惡意軟件、病毒、社會工程、垃圾郵件或其他手段訪問員工帳户，以及故意攻擊和試圖未經授權訪問計算機系統和網絡。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，例如，導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。這些威脅對我們、我們的合作伙伴、我們的CRO、第三方物流提供商、分銷商和其他承包商和顧問的系統和網絡的安全，以及我們數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。同樣，不能保證我們的合作者、CRO、第三方物流提供商、分銷商以及其他承包商和顧問能夠成功地保護存儲在他們的系統上或他們有權訪問的我們的臨牀和其他數據。任何網絡攻擊、數據泄露、安全事件或數據破壞、濫用或丟失都可能導致違反適用的美國和國際隱私、數據保護和其他法律，並使我們受到美國聯邦、州和地方監管實體以及國際監管實體的訴訟和政府調查和訴訟，從而面臨重大的民事和/或刑事責任。此外，我們的一般責任保險和公司風險計劃可能不包括我們面臨的所有潛在索賠，並且可能不足以賠償我們可能施加的所有責任，並可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。例如，AMX0035或我們任何未來候選產品的已完成、正在進行或未來的臨牀試驗的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的開發和監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們可能會因網絡攻擊或其他數據安全漏洞或事件而遭受聲譽損害或面臨訴訟或不利的監管行動，並可能招致聲譽損害和重大額外費用，包括實施進一步的數據保護或補救措施、罰款和處罰或其他責任，以及現有和未來業務的損失。

我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

截至2023年12月31日，我們有6980萬美元的美國聯邦淨運營虧損，無限期結轉。根據2017年減税和就業法案(TCJA)的規定，這些NOL結轉的年度使用量可能會受到限制。截至2023年12月31日，我們還有680萬美元的美國聯邦研發税收抵免結轉，我們還額外記錄了美國州NOL的遞延納税資產和研發税收抵免結轉980萬美元。如果這些美國聯邦研發税收抵免和美國州結轉分別在2042年和2035年不使用，可能會開始到期。所有NOL和研發税收抵免結轉的使用以我們產生美國聯邦和州應納税收入為條件。

所有權變更發生在截至2016年12月31日和2023年12月31日的年度。一般而言，根據1986年修訂的《國內税法》第382和383節，或IRC，以及州法律的相應條款，經歷所有權變更的公司利用變更前的淨資產或税收抵免結轉來抵消未來應納税所得額的能力受到限制。出於這些目的，所有權變更通常發生在以下情況下：擁有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東羣體的總股票所有權

在指定的測試期內，股票的持有量比其最低持股比例增加了50個百分點以上。未來我們股票所有權的變化，其中許多不是我們所能控制的，可能會導致根據IRC第382和383條的所有權變化。我們現有的聯邦和州NOL以及研發税收抵免結轉可能會受到這些未來所有權變更的限制。因此，我們可能無法利用這些結轉的實質性部分。如下所述，我們對我們所有的美國遞延税項資產保持全額估值準備金。我們可能會在短期內發放全部或部分估值津貼；然而，估值津貼的發放以及發放的確切時間和金額仍受我們的盈利水平、收入增長、臨牀項目進展和對未來盈利能力的預期等因素的影響。

我們已經受到證券集體訴訟的影響，未來可能還會受到更多證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。這樣的訴訟可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。詳情見“項目3.--法律訴訟”。

如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，例如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。在退市事件中，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌至最低投標價格要求以下，或者防止未來不符合納斯達克全球精選市場的上市要求。

如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果可能報道我們的一位或多位分析師對我們的公司發表負面看法，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的研究報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們認識到，在一般市場和我們的行業中，網絡安全威脅的數量和嚴重性一直在增加。為了應對這些威脅，我們堅持網絡安全風險管理戰略，旨在識別、評估和管理我們業務面臨的網絡安全風險。我們的網絡安全風險管理戰略包括各種政策和組成部分，包括網絡安全評估、事件響應計劃、對我們主要供應商的安全實踐的評估，以及對我們員工的網絡安全意識培訓。我們還利用第三方技術和安全工具和解決方案，包括警報和監控工具，來支持我們的網絡安全計劃。

我們聘請第三方每年進行網絡安全風險評估，該評估由國家標準與技術研究所(NIST)網絡安全框架提供信息。我們已經為我們的IT安全團隊建立了一個流程，通過網絡安全風險登記冊跟蹤和量化已知的IT安全風險和我們的補救努力。IT安全團隊定期開會，根據整個組織的反饋和我們NIST提供的年度網絡安全風險評估中包含的結果，審查和更新網絡安全風險登記冊。IT安全團隊至少每年向執行領導團隊和董事會報告調查結果。

我們已經建立了一個流程，在入職前審查和評估主要軟件供應商的安全做法，其中包括審查供應商對網絡安全問卷以及安全審計報告和認證的答覆(視情況而定)。我們的流程還包括代表我們處理數據以維護數據保護保障的主要供應商的合同要求。

我們為員工提供安全意識培訓計劃，該計劃在入職期間提供。我們還全年提供額外的強制性培訓，包括網絡釣魚培訓。

我們面臨着與我們的業務相關的許多網絡安全風險。儘管此類風險沒有對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響，我們認為它們也不太可能對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響，但到目前為止，我們經常遇到與我們和我們的第三方供應商的信息系統相關的威脅和安全事件。有關我們面臨的網絡安全風險的更多信息，請參閲項目1A-風險因素中題為“我們的電信或IT系統，或我們的合作者、CRO、第三方物流提供商、分銷商或其他承包商或顧問的網絡攻擊或其他故障，可能導致信息被盜、數據損壞和業務運營嚴重中斷”的風險因素。

治理網絡安全風險

我們的董事會負責對網絡安全風險進行全面監督，並至少每年由我們的審計委員會和執行領導團隊的相關成員向我們通報網絡安全流程的關鍵更新。

我們的審計委員會和我們的執行領導團隊成員每季度與我們的全球信息技術負責人以及我們的IT安全團隊的其他成員定期會面，討論網絡安全問題，如新出現的網絡安全威脅格局、我們網絡安全流程的重大發展，以及我們的網絡安全風險評估。

我們的IT安全團隊由全球信息安全、治理和架構主管（“全球ISGA主管”）領導，負責管理和指導組織的日常信息安全策略，包括監督我們的網絡安全工具、控制措施和策略，以保護組織資產、網絡和數據。全球ISGA主管向我們的全球信息技術主管彙報。全球ISGA主管定期向全球信息技術主管報告網絡安全風險、項目和舉措，後者定期向執行管理層和審計委員會報告上述事項。

全球ISGA負責人擁有認證信息系統安全專業人員（CISSP）認證，並擁有約二十年的IT安全管理經驗。IT安全團隊由外部

提供網絡支持、安全運營和其他IT領域所需的託管服務的供應商。我們的IT安全團隊還定期與負責監督我們的企業數據保護計劃的全球隱私委員會會面，以協調與保護個人數據相關的網絡安全舉措和策略。

第二項。財產。

我們於2023年12月31日的主要物業詳情載列如下：

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，如果需要，我們將提供適當的額外或替代空間。

第三項。法律訴訟。

2024年2月9日，美國紐約南區地區法院對我們的公司和我們的某些現任和前任官員(Shih訴Amylyx製藥公司等人案。，案件編號1：24-CV-00988(“施投訴”)。施正榮的起訴書對所有被告提出了指控，指控他們違反了交易所法案第10(B)節及其頒佈的第10b-5條，並根據第20(A)條對某些現任和前任官員提出了指控，稱他們是被指控的控制人。施正榮的起訴書稱，被告就RELYVRIO的商業結果和前景做出了重大虛假和誤導性陳述。施正榮的訴狀要求未指明的損害賠償、利息、費用和律師費，以及法院認為適當的其他未指明的救濟。該公司打算對施正榮的投訴進行有力的辯護。

第四項。煤礦安全信息披露。

不適用。

第II部

第五項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

市場信息

我們的普通股於2022年1月7日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“AMLX”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2024年2月12日，我們大約有21名普通股持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的股息，我們預計在可預見的未來也不會宣佈或支付我們的普通股的股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

發行人及關聯購買人購買股權證券

於本年報所涵蓋期間，我們並無購買任何註冊股本。

未登記的證券銷售

於截至二零二三年十二月三十一日止年度，我們並無發行或出售任何未登記證券。

股票表現圖表

下圖比較了我們的普通股在所示期間的表現與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的表現。此圖假設在2022年1月7日市場收盤後，對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數投資100美元，並假設股息再投資（如果有）。下圖所示的股價表現並不一定代表未來的股價表現。此圖表不是“徵求材料”，不被視為向SEC“提交”，也不應通過引用納入我們根據《證券法》或《交易法》提交的任何文件，無論是在此日期之前還是之後提交的，也無論任何此類文件中的任何一般合併語言如何。

第六項。[已保留]

第7項。管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

以下資料應與本年報其他部分的綜合財務資料及其附註一併閲讀。

本討論和本年報的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如我們的計劃、目標、期望和意圖的陳述。由於許多因素，包括本年報“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中的前瞻性陳述所述或暗示的結果存在重大差異.

概述

Amylyx Pharmaceuticals，Inc.是一家商業階段的生物技術公司，其使命是結束神經退行性疾病造成的痛苦。十多年來，我們一直致力於ALS和神經退行性疾病的研究，並在改變這些疾病的治療方面取得了重大進展。

自2013年成立以來，我們已經從一家專注於解決神經退行性疾病患者需求的研究階段公司轉變為一家擁有多個適應症開發項目的商業企業。

我們的第一個商業化產品，AMX0035(苯丁酸鈉[鉛]和牛磺酸二醇[吐魯索](在美國也稱為RELYVRIO，在加拿大稱為ALBRIOZA)是我們所知的第一種也是唯一一種ALS療法，在同一臨牀試驗中已被證明可以減緩疾病進展，幫助保持功能獨立，並延長總生存期，副作用概況和口服給藥普遍耐受性良好。AMX0035於2022年10月作為RELYVRIO在美國商業推出，並於2022年7月在加拿大以ALBRIOZA商業推出。自RELYVRIO和ALBRIOZA推出以來，截至2023年12月31日，我們已經產生了4.03億美元的產品淨收入。我們相信AMX0035有潛力成為一種廣泛使用的ALS藥物，並提供了一個機會，將ALS從一種以症狀管理為標準的疾病轉變為一種具有有意義的幹預措施的疾病。此外，我們相信AMX0035有可能成為神經退行性疾病的基礎療法，這意味着它可以單獨使用或與其他療法一起使用，以改變廣泛的神經退行性疾病的治療範式。

我們致力於將AMX0035的好處帶給全球20多萬ALS患者。我們正在建設一個全球基礎設施，以便在可能獲得批准的其他司法管轄區將AMX0035商業化，並與世界各地的關鍵利益相關者接觸，探索獲得AMX0035的機會。

我們繼續關注AMX0035治療肌萎縮側索硬化症的全球菲尼克斯第三階段臨牀試驗，這是一項在美國和歐洲臨牀地點進行的為期48周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，預計將在2024年第二季度或之前報告TOPLINE結果。如果來自菲尼克斯的數據是支持的，這將是第一次有兩項臨牀試驗證明瞭ALS的好處。我們相信，支持性的鳳凰數據將進一步加快AMX0035的商業化推出和ALS治療的轉型。

除了肌萎縮側索硬化症，我們認為使用AMX0035治療其他神經退行性疾病有很強的科學依據。AMX0035旨在通過靶向內質網應激和線粒體功能障礙來減緩或減輕神經變性，這兩條相互連接的中樞通路會導致神經變性。我們相信，我們專有的PB和Turso的組合及其各自的作用機制將使我們能夠協同作用於異常細胞死亡，以比僅針對任何一種作用機制的治療更好地預防神經退化。我們正在積極推進臨牀試驗，以評估AMX0035在PSP和WS中的療效。

自成立以來，我們將幾乎所有的努力都投入到研發、商業化前和商業化活動中，包括招聘管理和技術人員，籌集資金，為臨牀前研究和臨牀試驗生產材料，以及建設基礎設施來支持這些活動。截至2023年12月31日，我們主要通過公開發行普通股、私下出售優先股、可轉換票據以及最近分別在美國和加拿大銷售RELYVRIO和ALBRIOZA的收入為我們的運營提供資金。

在2023年之前，我們發生了運營虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損3.049億美元。這些損失主要是由於與研究和開發活動有關的費用造成的。

以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本。我們預計將產生與產品銷售、市場營銷、製造和經銷我們批准的產品相關的鉅額商業化費用。我們可能會招致重大損失，我們的財務結果將高度依賴於我們在美國成功的RELYVRIO商業化。我們將繼續產生鉅額費用，因為我們將通過臨牀前和臨牀開發來推進AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品，建立和啟動更多試驗，招聘更多的臨牀、科學、管理和行政人員，尋求監管部門的批准，並對任何獲得批准的候選產品進行商業化。到目前為止，在我們的CRO網絡和其他顧問的幫助下，我們主要在內部開發了AMX0035和AMX0114。這導致了研發支出的增加，但也使我們能夠通過開發和製造過程有效地管理AMX0035和AMX0114。

我們還預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。因此，我們可能需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中產生足夠的收入以維持盈利之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，包括與其他公司的潛在合作、特許權使用費融資或其他戰略交易。我們無法在需要時籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。我們不能保證我們目前的業務計劃將會實現，也不能保證如果需要，我們將以我們可以接受的條件提供額外資金，或者根本不能保證。

截至2023年12月31日，我們擁有3.714億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信，我們從AMX0035在美國和加拿大的商業銷售中獲得的收入，以及我們截至2023年12月31日的現有現金、現金等價物和短期投資，將足以滿足我們從本年度報告日期起至少一年的預期運營和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

宏觀經濟因素的影響

AMX0035和任何未來候選產品的開發可能會受到任何流行病或災難的幹擾，並在未來受到實質性的不利影響。此外，政治不穩定和衝突，如烏克蘭和以色列的持續衝突，以及全球流行病或其他公共衞生事件造成的經濟挑戰，導致包括美國、歐洲和中東在內的各種全球市場的經濟不確定性，導致了市場混亂，包括商品價格的大幅波動、信貸和資本市場的不穩定以及供應鏈中斷，這些都導致了全球創紀錄的通脹。這些全球經濟狀況對全球經濟和資本市場造成的進一步負面影響，特別是如果這種狀況持續或惡化，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成實質性和不利的影響。

儘管到目前為止，我們的業務尚未受到這些全球經濟和地緣政治狀況的實質性影響，但無法預測我們的業務在短期和長期內將受到多大程度的影響，或者這種不穩定可能以何種方式影響我們的業務和運營結果。這些市場混亂的程度和持續時間是無法預測的，但可能是巨大的，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本報告中描述的其他風險的影響。

有關全球經濟不確定性帶來的各種風險的更多信息，請閲讀本年度報告中題為“風險因素”的部分。

我們運營結果的組成部分

產品收入，淨額

2022年6月，AMX0035獲得加拿大衞生部以ALBRIOZA為條件治療ALS的營銷授權，並於2022年7月開始在加拿大境內商業化銷售ALBRIOZA。2022年9月，AMX0035獲得FDA批准作為治療ALS的RELYVRIO，我們於2022年10月在美國推出RELYVRIO。在此期間確認的產品收入淨額主要與ALBRIOZA和RELYVRIO分別在加拿大和美國銷售的單位有關。

運營費用

銷售成本

銷售成本主要包括與製造RELYVRIO、ALBRIOZA相關的成本和某些期間的成本，其中包括：

由於全球宏觀經濟狀況，我們的全球供應鏈網絡可能會出現一些中斷和波動，未來我們可能會遇到原材料和包裝供應中斷、發貨延誤以及相關的成本上漲。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與AMX0035研究和開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：

我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或直至不再預期貨物將交付或提供的服務為止。

對於AMX0035，我們的某些間接研究和開發費用沒有逐個適應症進行跟蹤。我們不將員工成本和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的適應症，因為這些成本部署在多個適應症中，因此沒有單獨分類。我們使用內部資源來監督研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工跨多個適應症工作，因此，我們不按適應症跟蹤他們的成本。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品，如AMX0035，通常比處於臨牀開發早期階段的產品(如AMX0114)具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加以及相關的產品製造費用。我們預計，由於近期和未來我們計劃的臨牀開發活動，我們的研究和開發費用將繼續增加，併為美國、加拿大和任何其他批准AMX0035的司法管轄區的商業化活動提供資金。在這個時候，我們不能準確地

估計或瞭解完成AMX0035和任何未來候選產品的臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：

由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，AMX0035和任何其他當前或未來的候選產品的成功開發和商業化具有很高的不確定性，包括：

與AMX0035或任何未來候選產品的開發有關的這些變量中的任何一個的結果的變化，都可能對與我們候選產品開發相關的成本和時間產生重大影響。如果適用，我們可能永遠不會成功獲得或保持對AMX0035或任何未來候選產品的監管批准。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、銷售、營銷和行政職能人員的工資和相關費用。銷售、一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；公司保險費用；行政差旅費用；銷售和營銷費用；信息技術；對獨立慈善基金會的慈善捐款；與設施有關的費用和其他運營費用。我們預計，隨着我們進一步增加員工以支持AMX0035的持續研究和開發以及AMX0035的商業化，我們的銷售、一般和管理費用在未來將繼續增加。我們還預計，我們將繼續產生更多的會計、審計、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及與上市公司相關的投資者和公關費用。我們已經獲得了ALBRIOZA在加拿大治療ALS的上市授權和RELYVRIO在美國治療成人ALS的營銷授權。

其他收入，淨額

利息收入

利息收入主要包括我們短期投資的溢價攤銷和折扣增加，以及從我們的現金、現金等價物和短期投資中賺取的利息收入。

其他費用，淨額

除其他費用外，淨額主要包括外匯交易的已實現和未實現淨損失。

所得税

所得税採用資產負債法確定。遞延税項資產及負債指財務報表賬面值與資產及負債的計税基準之間的暫時性差異所產生的未來税項後果，而就税項屬性而言，則指採用預期於差異倒轉的年度生效的制定税率結轉的税項。我們遞延税項資產的變現取決於未來應税收入的產生，其金額和時間尚不確定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值免税額。在2023年期間，我們的估值津貼的一部分已被逆轉，涉及我們通過本年度美國聯邦和州應納税所得額實現的金額。根據管理層對所有可用證據(包括我們在運營中遭受重大虧損的歷史)的評估，截至2023年12月31日，我們繼續對我們所有的美國遞延税項資產保持全額估值準備金。我們對所有現有證據的評估還包括考慮監管機構對ALBRIOZA和RELYVRIO的批准和發展，包括這些產品銷售產生的實際和預測收入。鑑於我們的產品商業化還處於早期階段，我們不確定未來銷售的時間和數量。我們可能會在短期內發放全部或部分剩餘估值免税額；但估值免税額的發放，以及發放的確切時間和金額，仍須受以下因素影響：

在其他方面，我們的盈利水平、收入增長、臨牀項目進展以及對未來盈利能力的預期。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有約6980萬美元和2.032億美元的NOL結轉，以及分別約1.246億美元和1.641億美元的州NOL結轉，這些結轉可用於減少未來的應納税所得額。截至2023年12月31日，所有美國聯邦NOL都將無限期結轉。在結轉的1.246億美元的州淨運營虧損中，8280萬美元與馬薩諸塞州有關，將於2035年到期。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們還分別獲得了680萬美元和460萬美元的聯邦税收抵免，以及160萬美元和120萬美元的州税收抵免。結轉的税收抵免將在2035年開始的不同日期到期。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：