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美國
美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

對於從中國到日本的過渡期，日本政府將中國政府轉變為中國政府，中國政府將中國政府轉變為中國政府。

佣金文件編號001-36554

眼科治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(781) 357-4000

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。⌧  是     ◻編號：

如果註冊人不需要根據法案的第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。◻是⌧  不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。⌧  是    ◻編號：

用複選標記表示註冊人在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短期限)內，是否已經以電子方式提交了根據S-T規則405(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。⌧  是    ◻編號：

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)條提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐是☒編號：

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$405.7百萬美元。截至2024年3月6日註冊人所屬類別普通股的流通股數量：148,627,439.

以引用方式併入的文件

本年度報告的第三部分引用了註冊人2024年股東年會的最終委託書中的信息，該委託書預計將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度後120天內提交給證券交易委員會。

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目錄

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前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“目標”、“將”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

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我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”一節中，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業、許可協議或投資的潛在影響。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本Form 10-K年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本Form 10-K年度報告之日作出的。我們不承擔任何義務或承諾更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非適用法律要求。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。雖然我們相信這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。由於各種重要因素的影響，我們所處的行業面臨着高度的不確定性和風險，其中包括“風險因素”一節中描述的因素。

這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式和通過引用併入本文的文件中提及的商標和商號可在不包含^®或™符號，但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。AXPAXLI是我們用來指代我們的OTX-TKI候選產品的商品名稱，而PAXTRAVA是我們用來指代我們的OTX-TIC候選產品的商品名稱。美國食品和藥物管理局(FDA)尚未批准AXPAXLI或PAXTRAVA作為產品名稱。

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與我們的業務相關的風險摘要

我們的業務、財務狀況、經營結果、未來增長前景和普通股價格都受到許多風險和不確定性的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，這一點在本年度報告10-K表格中的“風險因素”標題下和其他地方進行了更全面的描述。這些風險包括但不限於以下風險：

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第一部分

我們是一家生物製藥公司，致力於通過開發和商業化治療眼部疾病和狀況的創新療法來提高人們的視力和生活質量，特別是專注於視網膜疾病。我們的視網膜疾病計劃由AXPAXLI(Axitinib玻璃體內植入物，也稱為OTX-TKI)領導，它基於我們ELUTYX專有的生物可吸收水凝膠配方技術。我們目前正在進行一項關鍵的3期臨牀試驗，以評估AXPAXLI治療濕性老年性黃斑變性或濕性AMD的療效，我們稱之為SOL-1試驗，以及治療糖尿病視網膜病變的1期臨牀試驗。我們的臨牀產品組合還包括PAXTRAVA(曲伏前列素房內植入物，也稱為OTX-TIC)，目前正處於治療原發性開角型青光眼(OAG)或高眼壓(OHT)的第二階段臨牀開發。

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我們在創新療法的配方、開發和商業化方面的專業知識以及我們的ELUTYX平臺支持了我們第一個商業藥物產品DEXTENZA的開發和推出，DEXTENZA是一種獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准的皮質類固醇，用於治療眼科手術後的眼部炎症和疼痛，以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢。我們還在開發另外兩個臨牀階段的資產，用於短期治療乾眼病跡象和症狀的OTX-DED(地塞米松針內植入)，以及用於長期治療乾眼疾病的OTX-CSI(環孢素CSI)，我們統稱為我們的乾眼計劃，以及幾個臨牀前計劃。

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我們目前正在臨牀開發的產品和候選產品通常會將之前已獲得FDA監管批准的治療劑(包括小分子)加入ELUTYX，目標是提供局部程序性釋放，以定製要輸送到眼睛的治療劑的持續時間和數量。我們相信，我們的局部程序釋放藥物釋放技術有可能治療眼部和眼後部的疾病和疾病，並可以通過一系列眼部方式給藥，包括玻璃體內植入、晶狀體內植入和管內植入。

支撐ELUTYX的水凝膠技術自1992年以來一直在人體內使用，自那時以來，已通過五種FDA批准的設備在500多萬名患者身上證明瞭其安全性和有效性。我們自己批准的產品DEXTENZA是FDA批准的第一個也是唯一一個藥物洗脱導管內插入物，自推出以來已用於近40萬隻眼睛，報告的不良事件不到每10,000名患者中有1人發生。因此，我們相信ELUTYX技術是被很好地容忍的。

我們相信ELUTYX技術可以為濕性AMD、非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)和其他眼部疾病和狀況提供持久治療的交付解決方案。調節ELUTYX聚合物生物吸收的唯一因素是水環境的温度和pH。由於人體水環境的體温和pH值處於每個人的典型範圍內，而且玻璃體中的水位足以飽和我們的聚合物基質，我們相信我們可以對我們的產品和候選產品進行編程，以使聚合物保持完整的時間-足夠長的時間來提供有效的藥物成分，然後在需要重新給藥時完全被生物吸收。ELUTYX不會產生酸性微環境，很容易從玻璃體中清除，不會留下有害副產品，並且具有柔軟的凝膠特性，為ELUTYX的安全性提供了進一步的支持。

我們目前專注於一些最大的眼科市場。根據市場範圍2022-2023年的報告，我們的候選產品尋求解決視網膜、青光眼和乾眼病眼科領域的選定適應症。這些領域總計約佔全球年銷售額的256億美元。

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下表總結了我們的主要候選產品和開發計劃以及DEXTENZA的狀況。我們對我們所有正在開發的候選產品的核心技術擁有全球獨家商業權，除了與AffaMed Treateutics Limited或AffaMed就DEXTENZA和PAXTRAVA在雙方商定的地理位置進行開發和商業化的許可協議和合作外，我們沒有向任何營銷合作伙伴授予商業權。

管道一覽表

我們的戰略

我們的戰略是推進我們的臨牀資產管道，特別是我們的濕性AMD和NPDR項目，同時我們繼續建立在眼科產品商業化方面的經驗。我們戰略的關鍵策略是：

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當前眼科藥物給藥的侷限性

滴眼液

眼藥水被廣泛用於將藥物直接輸送到眼表面和眼前的眼內組織。滴眼液可由患者或護理提供者使用，生產和治療當地組織的成本較低。然而，滴眼劑有很大的侷限性，特別是在用於慢性病或需要頻繁服用時，包括：

由於這些侷限性，眼藥水作為治療許多疾病和眼前部狀況的治療選擇往往不是最理想的。

眼後注射

玻璃體內注射是一種將藥物直接放入眼後稱為玻璃體腔的空間的常規程序，玻璃體腔內填充了一種名為玻璃體體液的凝膠狀液體。該程序通常由辦公室中訓練有素的視網膜和眼科專家進行。玻璃體內注射被用來給藥治療各種慢性病；濕性AMD、糖尿病視網膜病變、糖尿病視網膜水腫(DME)和視網膜靜脈阻塞(RVO)是最常見的治療疾病。玻璃體內抗血管內皮生長因子(VEGFs)藥物。抗血管內皮生長因子藥物和類固醇有助於減少與這些疾病相關的液體滲漏。

雖然抗血管內皮生長因子治療方案可能是非常有效的治療方案，但也有一些顯著的缺點，主要是由於注射的頻率通常為每六到八週一次。我們將患者在特定時間段內的注射次數稱為特定治療的治療負擔。給藥時的實際注射對患者來説是不舒服的，並可能在依從性方面起到威懾作用。然後，患者和他們的照顧者都要承擔定期辦公室探視的負擔。這些患者可能行動不便，無法獨自前往辦公室，因此不僅需要護理員的幫助，還需要往返辦公室的交通工具。這些患者也可能更年輕，是在職勞動力的一部分，因此不願意或不能請假頻繁接受注射。此外，每隔四到六週在眼後注射大劑量藥物會導致黃斑不斷在變厚和變薄之間交替，這可能會導致纖維化，表現為疤痕和萎縮。最後，雖然玻璃體內注射是

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通常是安全的，有潛在的風險，眼內炎(眼睛感染)，炎症，出血進入玻璃體凝膠和視網膜脱離的注射。

由於這些限制，存在着對允許更長有效期和總體減少注射次數的技術的重大未得到滿足的需求。

眼科治療方法

我們的水凝膠配方技術ELUTYX

我們將ELUTYX的專業知識應用於開發局部程序化釋放已知的FDA批准的治療藥物的產品，用於各種眼科疾病和狀況以及眼科傷口閉合。

ELUTYX基於一種專有形式的聚乙二醇酯的使用。我們的技術能力包括對聚乙二醇基水凝膠的聚合物化學的深入瞭解，以及實現可靠、無防腐劑和純淨產品所需的高度專業化製造工藝的設計。我們定製了水凝膠，作為局部程序釋放藥物輸送到眼睛的載體和眼組織密封劑。

我們通過交聯聚乙二醇分子來形成一個類似於分子水平上的三維網狀結構的網絡，從而創建我們的水凝膠。我們的聚乙二醇分子是分支的，有四到八個分支或手臂。每隻手臂的一端都有一個反應部位。我們的交聯化學使用的是第二個分子，它有四個臂，每一端都帶有互補的反應位點，這樣當與聚乙二醇分子結合時，就會自發形成網絡。當被水溶脹時，這種分子網絡形成水凝膠。我們設計這些水凝膠在有水存在的情況下緩慢降解，這一過程稱為水解，通過在聚乙二醇分子和交聯分子之間插入可生物降解的鍵來實現。通過適當選擇聚乙二醇分子的臂數和生物可降解鍵，可以設計出具有不同力學性能和生物吸收率的水凝膠。因為人體在恆定的温度和pH水平下有大量的水，所以水解液提供了一個可預測的和可重複的降解率。我們的技術使我們能夠製造可在幾天、幾周或幾個月內進行生物再吸收的水凝膠。

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我們根據我們在水凝膠技術方面的豐富經驗制定的標準，為我們當地的程序釋放藥物輸送候選產品選擇活性藥物成分。我們考慮以下選擇標準：

我們相信，我們目前和未來的椎管內植入、房內植入和玻璃體內植入產品以及 與眼藥水和即刻釋放的眼背注射相比，候選產品可能提供一系列有利的特性，包括：

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椎管內嵌入物

我們的管內植入物，包括DEXTENZA、OTX-DED和OTX-CSI，旨在由醫療保健專業人員插入患者的斑點，並將藥物釋放到眼睛表面，以治療眼部炎症和眼部手術後疼痛、與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢和乾眼病。

我們的管內嵌入物利用了我們基於水凝膠的專利配方技術，並嵌入了活性藥物。插入後，我們的插入物在淚液中膨脹以填充垂直小管，從而將插入物固定到位。隨着時間的推移，插入物液化，並通過鼻淚管清除。如果需要，由於過度撕裂、不適或放置不當，醫療保健專業人員可以通過將軟插入物推回小點的過程來移除管內插入物。

房型植入物

我們正致力於我們的水凝膠的臨牀開發，通過房內注射來治療青光眼。房內植入物是指可生物降解或可生物吸收的植入物，放置在前房或眼前，用於治療眼部疾病。植入物的設計是為了通過眼前房的電流和重力將其固定到位。在PAXTRAVA的情況下，植入物被設計成注入液體，停留在眼睛的下角，幾乎沒有運動。植入物最好是聚合物的、可生物降解的，並且提供至少一種治療劑的持續釋放到小樑網絡和相關的眼組織以及眼的前房內的液體。

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玻璃體內植入

我們致力於通過玻璃體內注射的水凝膠的臨牀開發，以滿足眼後部疾病和狀況的巨大且不斷增長的市場。我們的玻璃體內植入產品候選產品，如AXPAXLI，由基於聚乙二醇水凝膠懸浮液組成，其中包含嵌入的活性藥物微粉顆粒。我們設計的玻璃體內植入物可以注射並保留在玻璃體液中，以提供玻璃體內抗血管內皮生長因子化合物的局部程序化釋放。

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臨牀資料包

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視網膜疾病

根據市場範圍2023年視網膜藥物市場報告，老年性黃斑變性(AMD)和糖尿病視網膜病變是最常見的視網膜疾病，在全球分別影響約2.12億和1.464億人。在美國，Market Scope估計大約有1790萬人患有某種形式的AMD。

濕性老年性黃斑變性(Wet AMD)

濕性AMD是視網膜中央部分的一種嚴重疾病，稱為黃斑，是一個橢圓形的有色區，負責詳細的中央視覺和顏色感知。濕性AMD的特徵是異常的新血管形成，稱為新生血管，導致血管滲漏和視網膜變形。如果不治療，濕性AMD患者的新生血管通常會導致視網膜黃斑區下形成疤痕。目前治療濕性AMD的標準是使用針對血管內皮生長因子的藥物治療，血管內皮生長因子是參與新生血管形成的幾種蛋白質之一。

濕性AMD是發達國家老年患者視力受損的最常見原因。根據《2023年市場範圍視網膜藥品市場報告》，有 在美國，大約有160萬人患有濕性AMD。預計到2028年，這一人口將以3.5%的複合年增長率增長。

糖尿病視網膜病變(DR)

DR是一種進行性疾病，慢性血糖水平升高和氧氣水平耗盡會損害視網膜中的微小血管。糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管併發症之一，使糖尿病成為成人新增失明病例的主要原因。糖尿病視網膜病變的形成需要時間。NPDR，有時被稱為背景性視網膜病變，通常很輕微，可能不被注意到。增殖性DR是該病最嚴重的階段，當視網膜區域缺乏營養和氧氣，通過分泌VEGFs觸發新血管的增殖時，DR就會發展。目前對非增殖期DR的護理標準是警惕等待，當疾病進展到增殖期時使用抗VEGFs。

根據市場範圍2023年視網膜藥物市場報告估計，2023年美國有860萬例DR病例，其中340萬例為中到重度NPDR，到2028年以大約1.8%的複合年增長率增長。總體而言，全球估計有1.464億DR病例，以3.1%的複合年增長率增長。

市場數據

包括濕性AMD和DR在內的全球視網膜疾病市場在2023年約為165億美元，根據市場範圍估計，到2028年，全球市場將以每年約6.1%的速度增長。2023年，美國市場約佔全球市場的58%，即95億美元，預計到2028年將以約5.6%的速度增長。

治療濕性AMD的抗血管內皮生長因子藥物市場主要由三種獲準上市並主要用於治療濕性AMD的藥物組成：由Regeneron在美國銷售的Eylea；由Genentech在美國銷售的Lucentis；以及由Genentech於2022年推出並在美國銷售的Vabysmo。貝伐單抗，也被稱為阿瓦斯丁，一種被批准用於治療某些癌症的抗血管內皮生長因子療法，也在標籤外用於眼科。

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視網膜程序

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AXPAXLI(阿西替尼玻璃體內植入)

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我們的候選產品AXPAXLI是一種預成型的生物可吸收水凝膠纖維植入物，基於我們的ELUTYX技術，其中加入了Axitinib，一種具有抗血管生成特性的小分子TKI。AXPAXLI是通過玻璃體內注射的，設計的持續時間為6個月或更長時間。我們正在進行SOL-1試驗，以評估AXPAXLI在美國、阿根廷和其他幾個國家治療濕性AMD的療效。如果與FDA達成協議，我們打算在2025年第一季度開始篩選SOL-2試驗。我們還在澳大利亞進行了一期臨牀試驗，在美國進行了一期臨牀試驗，以評估AXPAXLI治療濕性AMD的效果。我們還在美國進行HELIOS試驗，以評估AXPAXLI治療NPDR的效果。根據HELIOS試驗的有利背線數據並與FDA達成協議，我們打算開始AXAPXLI治療NPDR的關鍵3期臨牀試驗，作為臨牀開發的下一步。

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我們相信，鑑於其高效力、多靶點能力以及與水凝膠載體的兼容性，Axitinib非常適合與我們的平臺一起使用。由於缺乏複雜的藥物傳遞系統，由於藥物的低溶解度和很短的溶液半衰期，TKIs很難在治療水平上在可接受的時間範圍內傳遞到眼睛而不引起局部和全身毒性。我們相信，我們的本地程序釋放藥物輸送技術在這方面給我們帶來了潛在的優勢。我們最初的植入物已經提供了抗血管內皮生長因子的化合物體外培養在9至12個月的目標期內，我們相信這可以通過減少目前濕性AMD每月或每兩個月玻璃體內注射的頻率來減輕患者的治療負擔。

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我們進行了AXPAXLI治療濕性AMD的兩個一期試驗，分別使用不同劑型的阿西替尼。我們正在進行SOL-1試驗，並打算使用AXPAXLI的450微克Axitinib植入劑進行SOL-2試驗和治療NPDR的任何關鍵試驗，該製劑與我們在兩個第一階段試驗中使用的配方不同。

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濕性老年性黃斑變性(濕性AMD)

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SOL-1試驗

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我們於2023年9月啟動了SOL-1試驗，這是我們治療濕性AMD的AXPAXLI的第一個關鍵的3期臨牀試驗，該試驗的第一個臨牀站點被激活。SOL-1試驗是一項前瞻性、多中心、隨機、平行分組試驗，將主要在美國以及阿根廷和其他幾個國家的地點進行。SOL-1試驗被設計為一項優勢試驗，將單次優化的AXPAXLI植入物與450微克更易溶的Axitinib的載藥量與單次注射afLibercept進行比較，並通過測量最佳矯正視力(BCVA)和中央亞野厚度(CSFT)來評估AXPAXLI在濕性AMD受試者中的安全性和有效性。

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我們計劃招募大約300名可評估的濕性AMD受試者，這些受試者在SOL-1試驗中對研究眼治療幼稚，視力良好，在篩查時被診斷為脈絡膜新生血管或中心凹下新生血管。每個登記的受試者將在首次篩查訪問到第一天之間接受兩次afLibercept注射：一次在第8周，另一次在第4周。在這些注射後，視力達到約20/20或經歷早期糖尿病視網膜病變治療研究(ETDRS)的患者，除了滿足其他登記標準外，還將在基線試驗中隨機接受一次AXPAXLI在研究組或在對照組接受一次afLibercept注射，每月進行一次跟蹤，並根據需要根據預先指定的標準進行補充的抗血管內皮生長因子治療。主要終點是保持視力的受試者的比例，定義為36周時ETDRS圖表上BCVA損失少於15個字母。我們預先指定的搶救標準是ETDRS圖表上與基線相比丟失15個或更多字母，或者新的出血被認為可能導致不可逆轉的視力喪失。在試驗中的任何時候，ETDRS圖表上15個字母或更多的丟失將被視為已達到終點，為治療失敗。

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2023年9月，我們向FDA提交了一份特殊方案評估(SPA)的請求，以確定SOL-1試驗的擬議臨牀方案和統計分析計劃是否充分滿足了可能支持營銷應用的臨牀試驗的科學和監管要求。2023年10月30日，我們收到了FDA根據SPA提出的關於總體試驗設計的協議書。2023年12月，我們

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向FDA提交了SPA協議修改，以擴大SOL-1試驗受試者的納入標準，並反映我們在試驗中評估單次優化的AXPAXLI植入物的意圖，該植入物的載藥量為450微克更易溶的阿西替尼。這種優化的配置預計將使藥物的每日釋放略有增加，並旨在改善Axitinib藥物消耗與水凝膠生物吸收的同步性。2024年1月22日，我們收到了FDA關於修改SPA協議的協議書。SPA協議修改使試驗能夠包括在初次篩查時視力約為20/80或更高的濕性AMD受試者。

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SOL-1試驗中的前三名受試者接受了篩查，並於2024年2月接受了第一次非洛昔布注射。我們預計在2025年第一季度末完成SOL-1試驗的登記工作。

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第一階段臨牀試驗(澳大利亞)

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我們進行了一項開放標籤、多中心、概念驗證、劑量遞增的AXPAXLI第一階段臨牀試驗，用於治療由於血管內皮生長因子導致眼後部血管過度生長而導致的濕性AMD患者。這項1期臨牀試驗旨在評估AXPAXLI的安全性、耐受性和耐受性。所有受試者都已經退出了這一階段的臨牀試驗，我們正在關閉所有臨牀地點。

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我們在澳大利亞的AXPAXLI第一階段臨牀試驗於2018年7月提交給澳大利亞治療商品監管機構治療商品管理局，並在澳大利亞的多個地點進行。第一階段臨牀試驗由四組受試者組成，包括已經存在視網膜內和/或視網膜下積液的受試者：6名受試者的低劑量組200微克；7名受試者的高劑量組400微克；第三組包括兩個平行的手臂，4名受試者的一隻手臂同時接受抗血管內皮生長因子注射，其中一隻手臂接受400微克的AXPAXLI注射，另一隻手臂接受600微克的AXPAXLI治療，不注射抗血管內皮生長因子；第四組有兩隻平行的手臂，一名受試者的一隻手臂接受600微克的AXPAXLI單次植入，另一隻手臂的5名受試者接受600微克的AXPAXLI聯合抗血管內皮生長因子注射。在這項試驗中，我們評估了AXPAXLI是否可以降低現有的液體水平。

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在澳大利亞進行的AXPAXLI第一階段臨牀試驗中，我們通過測量CSFT、使用光譜域光學相干斷層掃描(OCT)以及跟蹤BCVA測量的視力來評估生物活性。

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2022年2月，AXPAXLI的這項1期臨牀試驗截至2022年1月11日的數據在血管生成、滲出和變性虛擬研討會上公佈。在因濕性AMD而導致視網膜下和/或視網膜內積液的受試者中，觀察到AXPAXLI總體耐受性良好。在單純治療或以前治療的濕性AMD受試者中，沒有眼部嚴重不良事件的報告。活性藥物(阿西替尼)的血藥濃度被測量到低於定量分析的極限。

這一臨時數據還顯示了通過高分辨率OCT測量的具有臨牀意義的視網膜內和/或視網膜下液體減少所觀察到的生物活動的初步信號，該OCT提供了視網膜解剖結構的橫斷面圖像。在隊列2(400微克)和隊列3a(600微克)中，一些受試者的視網膜內或視網膜下液體減少了兩個月。在隊列3b(400微克劑量加抗血管內皮生長因子誘導注射阿普利賽特)中，兩名受試者最早在治療一週後視網膜內或視網膜下液體減少。我們觀察到，在所有隊列中，超過60%的受試者的活動持續時間延長了6個月或更長時間，在3a隊列中，超過80%的受試者的活動持續時間延長，其中我們給予了600μg劑量。

此外，隊列1中的AXPAXLI植入物(單個植入物)在注射後9到10.5個月內在所有受試者中都被觀察到生物降解。在試驗中還觀察到，植入物能夠得到充分的監測，並且植入物沒有任何移動。

第一階段臨牀試驗(美國)

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我們在美國進行了一項前瞻性、多中心、隨機、對照的1期臨牀試驗，採用一種探索性研究新藥或EIND應用程序，以評估單一植入劑600微克AXPAXLI與抗血管內皮生長因子注射的AXPAXLI和2毫克劑量的AFLibercept的比較。我們在美國的這項臨牀試驗中研究的人羣與我們在澳大利亞進行的AXPAXLI第一階段臨牀試驗中研究的人羣不同。在這項試驗中，我們評估了以前接受過藥物治療的受試者能維持多久

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抗血管內皮細胞生長因子治療無需再治療。所有受試者都已經退出了這一階段的臨牀試驗，我們正在關閉所有臨牀地點。

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這項試驗在6個臨牀地點共招募了21名受試者，其中包括兩組受試者，其中包括以前接受過抗血管內皮生長因子治療並對其有反應的受試者：一組16名受試者在第一個月接受AXPAXLI聯合單次抗血管內皮生長因子注射，另一組受試者接受每隔8周接受一次標籤上的afLibercept。該試驗旨在評估AXPAXLI的安全性、耐受性和耐受性，並通過測量解剖和功能變化來評估受試者的初步生物活性。

2023年2月，我們在2023年血管生成、滲出和變性2023年年會上宣佈了美國AXPAXLI第一階段臨牀試驗的10個月中期數據。截至2022年12月12日截止日期，中期數據顯示，單一600微克AXPAXLI植入劑總體耐受性良好，在10個月內沒有觀察到與藥物相關的眼部或全身嚴重不良反應(SAE)。在AXPAXLI臂中觀察到一例眼內炎，這發生在一個月時臨牀試驗方案要求的注射後，研究人員評估為與注射程序有關。在AXPAXLI組中，沒有觀察到眼壓升高、視網膜脱離、視網膜血管炎或植入物遷移到前房的情況，截至數據截止時，也沒有受試者退出任何一隻手臂。

中期結果顯示，接受單一AXPAXLI種植體治療的受試者在10個月時表現出穩定和持續的BCVA(與基線相比-0.3個字母的平均變化)和CSFT(與基線相比-1.3微米的平均變化)，這與AFLibercept ARM(與BCVA基線的平均變化-0.8個字母；與CSFT基線的平均變化-4.5微米)相當。直到10個月，73%的受試者仍未獲救。總體而言，在AXPAXLI治療的受試者長達10個月的時間裏，觀察到治療負擔減少了92%(與標準的每月注射方案相比，在此期間注射減少了平均百分比)。4名受試者在AXPAXLI手臂上獲救至10個月。1名受試者發生眼內炎，兩次獲救。這些搶救都不符合臨牀試驗方案中規定的預先建立的搶救標準，而是由研究人員酌情啟動。另外一名受試者在第10個月的探視中符合既定的救援標準，在第10個月末獲救。

有一名受試者被隨機分配到AXPAXLI組，在受試者第三個月和第五個月的就診中，他們無意中接受了afLibercept而不是假注射。由於這一受試者沒有按照協議進行治療，該受試者被排除在生物活性分析之外，該受試者包括AXPAXLI組16名受試者中的15名和AFLibercept組的所有5名受試者，但該受試者被包括在安全性分析中，該安全性分析包括AXPAXLI組的所有16名受試者和AFLibercept組的所有5名受試者。

2023年4月，我們公佈了有關AXPAXLI的臨牀前藥代動力學或PK的數據，並回顧了美國正在進行的AXPAXLI第一階段臨牀試驗的10個月中期數據，包括迄今為止的AXPAXLI植入物吸收數據。我們用兩個動物模型的PK數據補充了我們正在進行的臨牀試驗的結果，這些數據表明，在脈絡膜和視網膜色素上皮(RPE)細胞中，從我們的水凝膠植入物中攝取了axitinib，在RPE細胞中，axitinib通過細胞內的作用發揮其VEGF受體抑制作用。這些數據表明，臨牀上具有代表性的AXPAXLI製劑在12個月內提供的Axitinib濃度遠高於食蟹猴視網膜組織和脈絡膜/RPE組織中VEGFR-2(血管內皮生長因子受體)的IC50。這些臨牀前PK數據與我們在我們正在進行的美國臨牀試驗中觀察到的藥效學數據一致，即直到10個月的無救援受試者的高比例，並表明AXPAXLI可能提供持續的血管內皮生長因子受體抑制，這反過來可能支持濕性AMD護理中的這種新的治療模式，即Treat to Mained。

2023年6月，我們在美國視網膜專家協會主辦的2023年峯會上的臨牀試驗上公佈了AXPAXLI正在進行的1期臨牀試驗的12個月數據。截至2023年4月14日截止日期，除了我們在2023年2月的10個月數據讀數中宣佈的1例眼內炎後眼內炎的SAE外，在AXPAXLI組中沒有觀察到與藥物相關的眼部或全身性SAE，研究人員評估其與注射程序有關。在AXPAXLI組中，沒有觀察到視網膜脱離、視網膜血管炎或植入物移位到前房的不良事件，截至數據截止時，沒有受試者退出任何一隻手臂。結果顯示，接受單一AXPAXLI植入物治療的受試者在12個月時繼續表現出持續的BCVA(與基線相比的平均變化為-1.0個字母)和CSFT(與基線相比的平均變化+20.2μm)，這是可比的

目錄表

對於afLibercept臂(與BCVA基線的平均變化為+2個字母；與CSFT基線的平均變化為-2.2μm)。60%的AXPAXLI受試者在12個月前沒有獲救。在12個月的訪問中，另有4名受試者獲救。總體而言，在接受AXPAXLI治療的受試者12個月時，觀察到治療負擔減少了89%。這些結果與我們的預期一致，即我們將在一些受試者中看到疾病的重新激活，我們認為這表明AXPAXLI繼續發揮設計的功能，在植入生物吸收後，Axitinib的濃度開始降至治療水平以下。

接下來的步驟

如果與FDA達成協議，我們打算在2025年第一季度開始篩選SOL-2試驗。預計SOL-2試驗設計與SOL-1試驗設計基本相似。如果我們要從SOL-1試驗和計劃中評估AXPAXLI治療濕性AMD的SOL-2試驗中獲得有利的結果，我們預計我們將根據FDCA第505(B)(2)節提交一份保密協議。關於更多信息，見“--政府條例--第505(B)(2)條新發展區”。

非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)

第一階段臨牀試驗

鑑於我們相信AXPAXLI對其他視網膜疾病的潛在適用性，我們在2022年第四季度啟動了HELIOS試驗，以評估AXPAXLI治療NPDR的效果。HELIOS試驗是一項總部設在美國的多中心、雙掩蔽、隨機、平行分組研究，評估AXPAXLI在沒有DME的中重度NPDR患者中的安全性、耐受性和生物活性。我們在2023年2月給我們的第一個受試者注射了藥物。我們正在進行一期臨牀試驗，最初是在EIND下進行的，正在將其轉換為常規IND的過程中。我們招募了22名繼發於1型或2型糖尿病的糖尿病視網膜病變患者，他們在過去12個月內沒有接受過抗血管內皮生長因子注射或在之前6個月內有糖尿病黃斑水腫，隨機分為2：1組和假對照組。我們於2023年6月宣佈完成HELIOS試驗的登記，並預計在2024年第二季度提供9個月的背線數據。

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接下來的步驟

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我們已經與FDA就AXPAXLI治療NPDR的臨牀開發進行了討論，並有一個潛在的關鍵臨牀試驗設計，該設計與FDA的指導一致。根據正在進行的HELIOS試驗的有利的背線數據以及與FDA的協議，我們打算開始一項關鍵的3期臨牀試驗，評估AXPAXLI治療NPDR的效果，作為臨牀開發的下一步。

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青光眼

青光眼是一種進行性和高度個體化的疾病，眼壓升高與視神經損傷有關，視神經損傷會導致不可逆轉的視力喪失。根據世界衞生組織的數據，青光眼是世界上第二大致盲原因。OHT的特點是眼壓升高，但沒有任何視神經損傷。OHT患者發生青光眼的風險很高。

在健康的眼睛中，液體不斷地產生和排出，以保持壓力平衡，併為眼組織提供營養。過多的液體產生或眼前液體排出不足，或這些問題的組合會導致眼壓升高。與失控青光眼相關的眼壓升高會導致眼後視神經退化和周邊視力喪失。青光眼一旦發展起來，就是一種需要終身治療的慢性疾病。

根據市場範圍2023年青光眼藥物市場報告，據估計，2023年全球有1.266億人患有原發OAG或OHT。在美國，據估計，分別有680萬人和370萬人患有原發OAG或OHT。預計到2026年，這兩個羣體的年增長率分別為1.3%和2.4%。青光眼治療的主要目標是通過降低眼壓來減緩這種慢性疾病的進展，許多藥物都可以做到這一點。然而，重要的是，目前青光眼局部治療的依從性特別差，報告的不依從率從30%到80%。這些低依從率可能與疾病進展和視力喪失有關，並可能是

目錄表

青光眼是60歲以上人羣失明的主要原因。前列腺素是治療青光眼患者最常用的藥物類別，目前的護理標準是通過每日滴眼液給藥。患者每天使用和放置眼藥水的能力是具有挑戰性的。我們正在開發的候選產品旨在通過提供前列腺素類似物或PGA來解決遵從性問題，該產品與我們的程序化釋放水凝膠一起配製，只需一次插入即可降低幾個月的眼壓。

市場數據

據Market Scope估計，2023年全球青光眼市場規模為43億美元，其中美國市場規模為16億美元。全球市場預計將以每年4.9%的速度增長，到2028年達到約55億美元，而美國市場預計將以每年3.9%的速度增長，到2028年達到約20億美元。

眼藥水治療青光眼的藥物市場包括品牌和仿製藥。品牌產品一直保持着溢價和可觀的市場份額。這些產品包括Allergan銷售的Lumigan(比馬前列酮)、諾華銷售的Travatan Z(曲伏前列素)、Santen銷售的Tapros以及最近批准的Miebo(全氟己烷眼用溶液)由博士倫公司銷售。常用的仿製藥包括拉坦前列素和噻嗎洛爾。

青光眼計劃

PAXTRAVA(曲伏前列素房內植入物)

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我們的候選產品PAXTRAVA是一種基於ELUTYX的生物可吸收水凝膠植入物，其中加入了曲伏前列素，一種FDA批准的旨在降低高眼壓的前列腺素類似物，旨在由醫生作為腔內注射使用，單一治療的初始目標藥物釋放持續時間為4至6個月。

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第二階段臨牀試驗

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我們正在美國進行一項前瞻性、多中心、隨機對照的第二階段臨牀試驗，評估PAXTRAVA治療IND下的原發OAG或OHT患者的安全性、耐受性和有效性。第二階段臨牀試驗最初設計為在大約35名受試者的三個手臂之間的15到20個地點包括大約105名受試者，以評估兩種用於治療OAG或OHTDURYSTA的受試者的PAXTRAVA配方。每個受試者的非研究眼每天接受局部前列腺素治療。主要療效終點通過與基線(上午8點，上午10點)的晝夜眼壓平均變化來衡量。和下午4點)在兩週、六週和12周時。主動比較器控制組的一隻眼接受一次DURYSTA注射，非研究眼每天接受一次前列腺素局部注射。

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我們在2021年第四季度啟動了第二階段臨牀試驗，並在2022年第一季度對第一個受試者進行了劑量測試。第二階段臨牀試驗中的一支手臂正在接受與我們進行的PAXTRAVA第一階段臨牀試驗第二隊列中使用的相同配方，包含26微克劑量的藥物並使用標準植入物。第二組接受與第一階段臨牀試驗第四組相同的配方，包含5微克劑量的藥物，並使用快速降解的植入物。 由於在試驗的PAXTRAVA 5微克ARM中的六個受試者登記後大約12周觀察到眼壓升高，我們在2022年第四季度終止了5微克ARM的登記，並繼續使用試驗的PAXTRAVA 26微克和DURYSTA ARM。

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第二階段臨牀試驗包括86名受試者：35名受試者在PAXTRAVA 26微克治療組，35名受試者在DURYSTA組，16名先前登記在PAXTRAVA 5微克治療組的受試者。第二階段臨牀試驗的登記工作於2023年7月完成。我們已經在第二階段臨牀試驗中開始了一項試點重複劑量子研究，以評估重複、持續釋放劑量的PAXTRAVA 26μg在一小部分OAG或OHT受試者中的安全性。這些受試者在參加子研究後將被跟蹤至少六個月，以監測和評估他們的內皮細胞健康狀況。我們計劃在2024年4月舉行的美國白內障與屈光手術學會2024年年會上提供第二階段臨牀試驗單劑部分的TOPLINE數據，評估PAXTRAVA的安全性、有效性和持久性，以及候選產品對內皮細胞健康的保護是否可以使該藥物適合慢性給藥。

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目錄表

第一階段臨牀開發

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我們於2018年2月提交了PAXTRAVA的IND，並已完成了PAXTRAVA在美國的前瞻性、多中心、開放標籤、劑量遞增、概念驗證的第一階段臨牀試驗，該試驗於2018年第二季度啟動，用於治療中重度青光眼或OHT受試者。這項臨牀試驗旨在評估PAXTRAVA在受控OAG或OHT患者中的安全性、生物活性、耐受性和耐受性。臨牀試驗包括四個受試者隊列：隊列1包括5名接受15微克劑量的受試者，隊列2包括4名接受26微克劑量的受試者，隊列3包括5名接受15微克劑量的快速降解植入物的受試者，以及隊列4包括5名接受5微克劑量的快速降解性植入物的受試者。

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2022年2月，在青光眼360虛擬會議上，我們展示了第一階段臨牀試驗中所有四個受試者隊列的中期結果。基於這些結果，我們相信，PAXTRAVA顯示出作為一種作用時間長的緩釋療法的潛力。在第一階段臨牀試驗中，在接受PAXTRAVA治療的四個隊列中，每個隊列中至少有一名受試者在上午8：00和上午10：00測量到的眼壓較基線有平均變化。和下午4：00最早在注射後兩天。我們相信，這些結果與通過每日滴眼液局部應用曲伏前列素降低眼壓的效果相當，目前的護理標準是這樣的。第一組和第二組的受試者的眼壓下降效果持續了六個月以上，第三和第四組的受試者持續了三到六個月的時間。

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在隊列1和2的受試者中，觀察到PAXTRAVA植入物在5到7個月內生物降解。在隊列3和4的受試者中，快速降解的植入物在3到5個月之間生物降解。在所有四個隊列中，當用裂隙燈生物顯微鏡觀察時，沒有觀察到植入物移動，並且在所有受試者使用房角鏡的所有檢查中都可以看到。通過內皮細胞計數、角膜測厚和裂隙燈檢查測量的角膜健康狀況在四個隊列中的任何一箇中都沒有顯示出與基線相比有任何臨牀意義的變化。在隊列3中的三名受試者中，觀察到大約在種植體吸收時眼壓升高。

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接下來的步驟

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如果我們的第二階段臨牀試驗的數據是有利的，我們打算評估我們的戰略替代方案，將PAXTRAVA的開發推進到關鍵的第三階段臨牀試驗。如果我們決定將PAXTRAVA計劃轉移到Pivotal 3期臨牀試驗，我們將被要求成功完成兩項在IND下進行的受控良好的關鍵臨牀試驗，以尋求FDA的上市批准。如果我們的開發努力取得成功，我們預計將根據FDCA第505(B)(2)節提交保密協議。關於更多信息，見“--政府條例--第505(B)(2)條新發展區”。

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眼表疾病

乾眼病

乾眼病是一種影響淚液和眼表的慢性多因素疾病，可導致乾燥、炎症、刺激、疼痛、淚膜不穩定、視力障礙和眼表損傷。乾眼病可能會對生活質量產生重大影響，並可能對眼表造成長期損害。由於乾眼症對淚膜動力學的影響，這種情況會影響閲讀、使用電腦和駕駛等常見視覺相關活動的表現，並可能導致與視力障礙相關的併發症。此外，絕大多數乾眼症患者在一年中的不同時間都會出現症狀的急性發作，即通常所説的紅斑。這些耀斑可由多種因素引發，包括接觸過敏原、污染、風和低濕度、視覺高度集中(如看電視和在電腦前工作)、荷爾蒙變化、隱形眼鏡佩戴、吸煙和睡眠不足，這些因素會導致眼表炎症，影響淚液產生和/或淚膜穩定性。

根據市場範圍2022年乾眼產品市場報告，美國約有1780萬名被診斷為乾眼病的患者。這些患者中約有980萬人被診斷為中度至重度乾眼症，其餘800萬人被診斷為輕度乾眼症。乾眼病的患病率隨着年齡的增長而增加，我們預計隨着美國人口的繼續老齡化，乾眼病的病例數量將會增加。

目錄表

目前治療中重度乾眼症的標準是使用人工淚水和局部抗淚液. 處方滴眼液給藥的炎症和免疫調節藥物。抗炎和免疫調節處方藥市場包括由Allergan銷售的用於增加淚液產生的Restasis；由Sun Ophthalmics在美國銷售的用於增加淚液產生的CEQUA；由博士倫公司(以前由諾華公司銷售)銷售的用於治療乾眼病體徵和症狀的lifitegrast；以及非標籤使用的皮質類固醇。由於RESTASIS和XIIDRA中的每一個都有相對較長的起效時間，所以它們通常不用於縮寫-發作性乾眼症的長期治療。此外，患者報告説，在使用目前的幾種治療方法時，存在嚴重的刺痛和灼熱問題。

市場數據

2022年，全球乾眼表疾病(我們稱為乾眼病)的市場規模估計為57億美元，其中美國市場為22億美元。市場上有許多治療乾眼症的產品，估計有150多家公司，來自制藥和非處方藥領域。在處方藥類別中，兩個更知名的品牌產品是諾華的希德拉和艾爾建的Restasis。2022年，西德拉的全球銷售額為4.87億美元，Restasis的銷售額為6.66億美元。

術後眼部炎症和疼痛

眼部炎症和疼痛是眼科手術後常見的副作用。常見的眼科手術包括白內障、屈光不正、玻璃體視網膜、角膜和青光眼手術。醫生在眼科手術後開出抗炎藥物，如皮質類固醇，通常每天多次滴眼液，作為護理的標準。這些藥物改善了患者的舒適度，還通過破壞炎症下跌而加速康復，從而減少炎症和降低免疫系統的活性。醫生還經常開非類固醇抗炎藥或非類固醇抗炎藥，作為補充皮質類固醇使用的輔助或聯合治療。如果不治療，眼部炎症可能會導致進一步的眼部併發症，包括疼痛、疤痕形成和視力喪失。

市場數據

市場範圍估計約為9.8%。2023年，美國共進行了100萬例眼科手術，比2022年增長了約3.5%。根據市場範圍2023年美國和西歐白內障藥物市場報告，2023年美國估計有470萬例白內障手術，比2022年增長3.0%。目前，我們主要針對聯邦醫療保險B部分承保的患者銷售DEXTENZA，用於治療炎症和疼痛，B部分約佔所有白內障手術的50%，即每年約200萬次手術。按照目前每個插入物555美元的批發收購價格，我們估計外科領域的近期潛在市場每年約為10億美元。

根據IQVIA，Inc.的數據，2023年美國約有2160萬張處方是針對眼部疾病和狀況的處方滴眼液服用的抗炎藥，銷售額約為46億美元。這些處方包括約880萬張單藥皮質類固醇處方和5.2億美元的銷售額，330萬張非類固醇藥物的處方和2.66億美元的銷售額，540萬張皮質類固醇和抗生素組合產品的處方和3.48億美元的銷售額，以及乾眼病產品的約480萬張處方和36億美元的銷售額。

過敏性結膜炎

過敏性結膜炎是另一種眼表疾病，是一種主要由過敏反應引起的結膜炎症性疾病。 導致花粉或寵物皮屑等物質的。這種炎症的主要症狀是發紅，主要症狀是急性瘙癢。過敏性結膜炎的臨牀嚴重程度從相對輕微的常見形式到可導致視力受損的更嚴重的形式不等。根據2012年發表在同行評議雜誌上的一項關於季節性過敏性結膜炎處理的研究眼科學報，過敏性結膜炎影響15%至40%的美國人口。預防過敏性結膜炎的第一道防線是避免過敏原。如果不成功，醫生通常會開出局部肥大細胞穩定劑和抗組胺藥的組合。這些治療方法可以減少早期過敏反應的體徵和症狀。對於患有慢性或更嚴重形式的過敏性結膜炎的患者，抗組胺藥物和肥大

目錄表

細胞穩定劑通常不足以治療他們的體徵和症狀。這些難治性患者經常通過處方滴眼液局部使用皮質類固醇進行治療。

據估計，在美國，每年有多達1000萬人因季節性和常年性過敏原引起的過敏性結膜炎相關的炎症反應而尋求醫療護理。

市場數據

根據IQVIA，Inc.的數據，2023年美國約有460萬張抗過敏眼藥水處方，銷售額約為2.57億美元。治療過敏性結膜炎的市場包括抗組胺藥、肥大細胞穩定劑和類固醇眼藥水，幷包括品牌和仿製藥。常用的品牌類固醇包括博世銷售的Lotemax和Alrex(洛替潑諾依替比妥)。&Lomb，和由愛爾康銷售的杜雷唑(雙氟潑尼特)。常用的非專利類固醇包括強的鬆龍、地塞米松和氟米鬆。

眼表疾病計劃

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我們致力於開發我們的水凝膠配方，通過管內插入物給藥，以滿足眼表疾病和狀況的巨大市場需求。我們的開發工作重點是將我們的緩釋水凝膠與眾所周知的藥物(皮質類固醇和環孢素)結合使用，用於治療乾眼病、過敏性結膜炎以及眼科手術後的炎症和疼痛。

地塞米松椎管內植入

乾眼症的原因之一是炎症。局部抗炎藥被用作治療乾眼症的幾種療法之一，並通過滴眼液給藥。隨着對乾眼病，特別是乾眼病的炎性成分的瞭解的發展，使用皮質類固醇已經變得普遍，以提供該疾病的症狀和體徵的短期緩解。醫生通常會開出為期兩到四周的局部皮質類固醇處方，隨着炎症和症狀的消退，在分娩過程中逐漸減少。然而，與長期使用皮質類固醇治療乾眼病相關的安全限制限制了廣泛採用。我們相信，我們的候選產品OTX-DED具有作為短期治療炎症引起的乾眼病症狀和體徵的潛力。

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OTX-DED將FDA批准的皮質類固醇地塞米松作為不含防腐劑的活性藥物成分加入水凝膠，藥物洗脱管內嵌入物。OTX-DED加入了與DEXTENZA相同的活性藥物，但藥物劑量較小，在辦公室環境下作為較小的插入物給予，設計用於在兩到三週內釋放地塞米松，而DEXTENZA的釋放時間長達30天。

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二期臨牀試驗

我們在2020年11月提交了OTX-DED的IND。2021年2月，我們在美國啟動了一項隨機、雙掩蔽、載體對照的多中心第二階段臨牀試驗，評估了兩種不同強度的OTX-DED配方(0.2毫克和0.3毫克地塞米松)與水凝膠植入劑，總共166名乾眼病患者，每隻手臂有50多名受試者。在隨機化後，受試者被跟蹤了大約兩個月。這項試驗旨在評估這兩種OTX-DED製劑短期治療乾眼病症狀和體徵的安全性和有效性。納入的受試者被要求雙眼被診斷患有至少六個月的乾眼病，視覺模擬評分(VAS)，眼睛乾燥嚴重程度評分至少30，角膜接觸鏡研究單位(CCLRU)分級表上球結膜充血級別至少2。主要終點是由中心閲讀中心攝影評估在治療後15天測量的球結膜充血較基線的平均變化。次要終點包括使用VAS、總CFs或角膜總熒光素染色的眼睛乾燥症狀，使用國家眼科學會量表和不良事件，包括眼部和非眼部。

我們在2021年12月宣佈了TOPLINE第二階段的臨牀結果。臨牀試驗達到了預先指定的主要終點。儘管臨牀試驗沒有顯示出統計意義，但TOPLINE結果

目錄表

中心閲讀攝影評估顯示，在改良的ITT人羣中，從基線到第15天，與賦形劑水凝膠相比，球結膜充血有統計學意義的變化。使用CCLRU評分標準(0-4)，OTX-DED 0.2 mg組(n=55)的變化為-0.51，OTX-DED 0.3 mg組(n=56)為-0.43，水凝膠載體植入組(n=55)為-0.21。與OTX-DED 0.2毫克組(p=.004)和OTX-DED 0.3 mg組(p=.028)的車用水凝膠相比，這些差異具有統計學意義。用不同的歸因方法進行敏感性分析，包括最後觀察結轉(LOCF)、馬爾科夫鏈蒙特卡羅(MCMC)和完全條件規格(FCS)，與初步分析一致。OTX-DED 0.2 mg組和OTX-DED 0.3 mg組的VAS乾眼症狀均較基線有所改善，但OTX-DED與載體水凝膠插入物之間幾乎沒有分離。

人們普遍觀察到OTX-DED的兩種製劑都具有良好的安全性和耐受性。未觀察到眼部嚴重不良事件。接受OTX-DED治療的受試者最常見的眼部不良事件是溢淚(淚水增加)(8.1%)和高眼壓(3.6%)。所有其他眼部不良事件發生在不到1%的受試者中。接受OTX-DED治療的受試者最常見的非眼部不良事件是關節痛(關節疼痛)，發生率為1.8%。所有其他非眼部不良事件發生在不到1%的受試者中。

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正在進行的臨牀工作

基於第二階段臨牀試驗的數據，我們在2023年第二季度啟動了一項小規模試驗，以努力開發一種可用於OTX-DED和OTX-CSI計劃的適當安慰劑比較器。這項試驗正在評估OTX-DED和安慰劑插入物的性能，即快速溶解、可生物降解的膠原蛋白插頭，並且根本沒有插入物，以解釋在評估OTX-DED和OTX-CSI的第二階段臨牀試驗中看到的安慰劑性能，在這些臨牀試驗中，賦形劑水凝膠安慰劑插入物或安慰劑比較劑在小管中停留的時間比預期的要長，其表現更像是一個活動的比較器，而不是安慰劑。我們預計將在2024年上半年完成這項試驗的登記工作，並在2024年第四季度提供背線數據。我們計劃利用這項試驗的結果為OTX-DED和OTX-CSI計劃的下一步工作提供信息。

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接下來的步驟

如果正在進行的評估OTX-DED與潛在比較者的試驗數據是有利的，我們打算評估我們推進OTX-DED開發的戰略選擇。

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OTX-CSI(環孢素管內植入)

OTX-CSI將FDA批准的免疫調節劑環孢素作為一種無防腐劑的活性藥物成分加入到水凝膠中，藥物洗脱，管內插入。該候選產品是為患有中度至重度乾眼症的患者設計的，由醫生作為可生物吸收的管內植入物給藥。OTX-CSI的設計目的是在大約三到四個月的時間裏將環孢素釋放到眼表，以增加淚液產生，用於慢性乾眼病的治療。

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第一階段臨牀開發

我們於2019年12月在美國提交了OTX-CSI的IND，並於2020年第一季度啟動了一期臨牀試驗。第一階段臨牀試驗是一項總部設在美國的開放標籤單中心試驗，包括5名受試者(10隻眼睛)，他們被跟蹤了大約4個月。這項研究旨在評估OTX-CSI的安全性、耐受性和持久性，並通過測量這段時間內乾眼病的症狀和體徵來評估其生物活性。

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2020年10月8日，我們公佈了評估OTX-CSI在乾眼病慢性治療中的第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據。所有受試者都完成了為期16周的研究，沒有輟學。沒有嚴重不良反應的報道。觀察到嵌入物耐受性良好，沒有報告或觀察到刺痛、刺激、視力模糊或撕裂的不良事件。

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Schirmer‘s試驗測量的淚液產量從基線的4.2 mm改善到12周的8.2 mm。5名受試者中有1名(20%)在12周時Schirmer’s評分較基線增加了10 mm以上

目錄表

12.受試者的乾眼病症狀在CFS測量中有改善(基線時的平均值為6.7，12周時的平均值為2.7，從0到15分)。此外，受試者看到乾眼病症狀的改善，通過VAS乾眼嚴重程度評分(基線時的平均值為51，在12周時改善到平均值33，範圍從0到100)和VAS乾眼頻率評分(基線的平均值為51，在12周時改善到平均值31，範圍0到100)。對於乾眼病的體徵和症狀，OTX-CSI最早在兩週就開始起作用，並觀察到持續了16周的研究期。

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第二階段臨牀開發

2020年9月，我們在美國進行了一項隨機、雙盲、多中心、載體對照的第二階段臨牀試驗，旨在評估OTX-CSI的安全性、耐受性和耐受性，並評估OTX-CSI在慢性乾眼病治療中的療效。第二階段臨牀試驗評估了兩種不同的OTX-CSI配方，並與水凝膠載體植入的兩種配方進行了比較，這些受試者被跟蹤了16周(12周的研究期，另外還有4周的安全隨訪)。納入的受試者必須雙眼被診斷患有乾眼病超過六個月，且VAS眼乾嚴重程度評分大於30。主要終點是治療出現的不良事件的發生率，以及12周時淚液產量的絕對值和變化，通過Schirmer‘s測試來衡量。次要終點包括CFS測量的乾眼病症狀和VAS乾眼嚴重程度評分和VAS乾眼頻率評分測量的乾眼病症狀。

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我們於2021年10月宣佈了我們第二階段臨牀試驗的TOPLINE結果。在第二階段臨牀試驗中，OTX-CSI在美國15個地點對147名乾眼病患者進行了治療。在本研究中評估的四組是：較短持續時間的OTX-CSI(2-3個月配方-F1，n=42)，較長持續時間(3-4個月配方-F2a，n=40)的OTX-CSI，較長持續時間(3-4個月配方-F2b，n=43)的載體植入，以及非常短持續(一週配方-F3，n=22)的載體植入。

這項研究沒有顯示接受OTX-CSI(兩種製劑)的受試者和接受賦形劑(兩種製劑)的受試者在12周時淚液產生增加的主要終點之間的差異，根據Schirmer‘s Test的測量。四組患者Schirmer‘s測驗成績較基線的平均變化分別為：OTX-CSIF1：1.98 mm，OTX-CSIF2a：1.91 mm，車輛F2b：2.24 mm，車輛F3：3.08 mm。

這項研究確實顯示，在服用OTX-CSI(兩種製劑)的受試者中，乾眼病症狀(以總CFS衡量)和乾眼病症狀(以VAS眼睛乾燥度衡量)與基線相比有改善，最早在服藥兩週後開始，並持續到12周的研究期。這些改善與12周時CFS或VAS眼乾燥(嚴重程度和頻率)的載體植入(兩種配方)相比沒有統計學意義。

總體而言，OTX-CSI插入物(兩種製劑)通常被觀察到具有良好的安全性和耐受性。未觀察到眼部嚴重不良事件。沒有受試者因不良事件而退出試驗。最常見的眼部不良事件是眼睛瘙癢，不到16%的受試者會出現這種情況。眼睛不適或疼痛的不良事件發生在不到3%的受試者中。最常見的非眼部事件是新冠肺炎，出現在3%的受試者中。

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接下來的步驟

如果正在進行的評估OTX-DED與潛在比較者的試驗數據是有利的，我們打算評估我們推進OTX-CSI開發的戰略選擇。

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目錄表

商業投資組合

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術後眼部炎症和疼痛

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DEXTENZA（地塞米松管內插入物）

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DEXTENZA將FDA批准的皮質類固醇地塞米松作為不含防腐劑的活性藥物成分整合到水凝膠中，用於藥物洗脱的管內嵌入物。在FDA批准後，我們於2019年7月推出了用於治療手術後炎症和疼痛的DEXTENZA。DEXTENZA是FDA批准的第一個管內插入物，提供地塞米松，單次給藥治療術後眼部炎症和疼痛長達30天。

我們之所以選擇地塞米松作為地塞米松作為DEXTENZA的有效藥物成分，是因為它獲得了FDA的批准，具有悠久的眼科使用歷史；具有非專利用途；具有很強的藥效，通常用於預防眼科手術後的眼部炎症和疼痛；可從多家合格供應商處獲得；以及具有非常適合納入我們的水凝膠技術的物理特性。

地塞米松藥物顆粒嵌入我們的DEXTENZA管內嵌入物中，以編程的方式逐漸侵蝕和釋放藥物，直到藥物耗盡。隨着地塞米松藥物顆粒的侵蝕和水凝膠的降解，管內插入物會軟化、液化並通過鼻淚管清除。我們以無防腐劑配方的一次性使用無菌包裝提供DeXTENZA藥物產品。

白內障手術後地塞米松滴眼液的標準方案是最初每天四次，持續一週，然後在四周內逐漸減少滴眼液的數量。這樣的方案經常讓患者感到困惑，因為他們必須記住減少每天服用類固醇的次數，同時還需要多次滴注其他藥物，如抗生素和非甾體抗炎藥。我們認為，與處方滴眼液相比，局部程序釋放藥物可能導致更好地控制眼部炎症和疼痛，而低劑量滴眼液可能通過消除高劑量類固醇滴眼液引起的眼壓峯值而提供更高的安全性。

由調查員發起的試驗

我們已經收到了幾個研究人員發起的在不同臨牀情況下評估DEXTENZA的試驗的建議，並正在支持這些試驗。到目前為止，第三方臨牀研究人員已經啟動了超過45項試驗，研究DEXTENZA在白內障手術、其他眼科手術和其他潛在適應症中的使用。超過25個試驗已經完成登記，其餘試驗正在積極登記，治療對象正在跟蹤。到目前為止，19項試驗已經發表了研究報告。

審批後研究

2020年9月，我們宣佈，在一項以美國為基地的隨機多中心3期臨牀試驗中，我們已經為第一批兒科受試者提供了劑量，評估了DEXTENZA對白內障手術後兒童術後眼部炎症和疼痛的治療作用。這項臨牀試驗是FDA根據2003年《兒科研究公平法》批准後的要求，與FDA事先批准DEXTENZA用於治療成人眼科手術後的炎症和疼痛有關。我們在這次臨牀試驗中招募了65名受試者。它的目的是評估地塞米松與主動對照醋酸潑尼鬆龍混懸液滴眼液治療0至5歲兒童白內障術後炎症和疼痛的安全性。FDA同意，這項評估DEXTENZA用於治療白內障手術後兒童術後眼部炎症和疼痛的3期臨牀試驗也可能滿足批准後的兒科試驗要求，因為它涉及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的適應症。

所有受試者都已退出試驗，我們正在分析最終數據。我們預計將在2024年第二季度向FDA提交臨牀研究報告和更新的包插入。

目錄表

外國審批

在美國以外，我們繼續根據市場機會，特別是定價和營銷批准的要求，評估是否在歐盟、澳大利亞和日本等市場尋求DEXTENZA的監管批准。鑑於我們對我們的緩釋候選產品的臨牀開發的優先順序，以及我們計劃在美國為我們的第一批管內植入產品進行商業化努力，我們將需要聘請第三方來協助我們的審批過程。

我們已經與AffaMed簽訂了許可協議和合作用於DEXTENZA和PAXTRAVA的開發和商業化在大陸，中國，臺灣，香港，澳門，韓國和東南亞國家聯盟國家，或AffaMed許可協議。2022年1月，AffaMed在中國進行的一項研究中使用了第一個受試者，該研究評估了地塞米松治療白內障手術後眼部炎症和疼痛的安全性和有效性。這項前瞻性單臂真實世界試驗旨在評估在博鰲超級醫院或博鰲真實世界研究中心的大約120名受試者中，DEXTENZA治療白內障手術後眼部炎症和疼痛的安全性和有效性。博鰲真實世界研究的主要療效終點是第14天研究眼內沒有前房細胞，關鍵的次要終點是第8天研究眼沒有疼痛。2023年10月，AffaMed宣佈了積極的背線結果博鰲現實世界研究。正如AffaMed宣佈的那樣，試驗達到了主要終點，DEXTENZA顯示，通過在白內障手術後第14天研究眼內沒有前房細胞(即評分為“0”)，眼部炎症顯著減少。AffaMed還宣佈，該試驗也達到了次要終點，顯示出第8天的眼部疼痛顯著減少，DEXTENZA耐受性良好，具有與之前所有試驗一致的良好安全性。

2023年4月，AffaMed宣佈，中國的國家醫療產品管理局已經批准了AffaMed的臨牀試驗申請，在中國啟動了一項第三階段註冊研究，以考察地塞米松在眼科手術後受試者或第三階段註冊研究中的有效性和安全性。2023年9月，AffaMed宣佈第一個受試者已經在第三階段註冊研究中接受治療。

2024年2月，AffaMed宣佈新加坡健康科學管理局已接受AffaMed用於治療眼科手術後眼部炎症和疼痛以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的新藥申請。2022年4月，AffaMed宣佈DEXTENZA已在澳門獲得批准，用於治療中國眼科手術後的眼部炎症和疼痛。我們並不期望DEXTENZA在澳門的銷售能為我們帶來可觀的收入。

我們保留在所有其他全球市場開發和商業化DEXTENZA的權利。我們可能會不時考慮與其他公司達成更多安排，以滿足美國以外的市場需求。如果我們或我們的合作者獲得在國際市場營銷和銷售DEXTENZA的監管批准，我們預計將利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、分銷和其他營銷安排將DEXTENZA商業化。有關更多信息，請參閲“-政府法規--歐盟醫療器械的審查和批准”。

過敏性結膜炎

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地塞米松眼墊治療過敏性結膜炎伴眼部瘙癢

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2021年10月，FDA批准了我們的補充新藥申請sNDA，將DEXTENZA包括治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢作為額外適應症。獲得批准後，DEXTENZA成為第一個FDA批准的醫生注射的針內植入藥物，能夠提供一種不含防腐劑的藥物，用於治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢，單次給藥最多可持續30天。DeXTENZA用於治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢，也是我們批准在常規非手術預約期間在醫生辦公室使用的第一個適應症。

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雖然地塞米松在治療晚期炎性過敏反應方面臨牀上是有效的，但與滴眼液相關的安全限制，包括由於潛在的患者濫用藥物來治療這種症狀而導致的眼壓升高的可能性，限制了它的廣泛應用。

目錄表

領養。這些眼壓升高會導致藥物引起的青光眼，儘管發病率很低。此外，使用口服抗組胺藥物以及抗組胺滴眼液治療過敏性結膜炎可能會使眼睛乾燥，並加劇一些患者的不適。根據我們迄今的臨牀試驗結果，我們相信使用地塞米松治療過敏性結膜炎可以產生低劑量、逐漸減少、一致的地塞米松，潛在地將滴眼液配方的副作用降至最低或消除，同時保留藥物的抗炎作用。

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我們認為，過敏性結膜炎代表着一個離散的潛在市場機會不含防腐劑DXTENZA因為它是在辦公室環境中進行的醫生管理的、免提的治療。我們認為，許多治療患者術後炎症和疼痛的專家也治療過敏性結膜炎患者。

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2022年第一季度，我們利用一支由四名主要客户經理和兩名現場報銷經理組成的小型、專注和高度專注的銷售隊伍，專門拜訪眼科醫生和驗光師的辦公室，推出了用於治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的DEXTENZA。2022年第四季度，我們重新部署了這支小型銷售隊伍，加入了專注於眼科手術市場，特別是白內障手術市場的DEXTENZA銷售隊伍，在門診手術中心(ASC)和醫院門診部(HOPD)。我們認為，白內障手術代表着一個更大的、近期的市場機會。

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AffaMed許可協議

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根據AffaMed許可協議的條款，我們收到了1200萬美元的預付款，並有資格獲得總計高達9100萬美元的開發、監管和商業里程碑付款和臨牀開發支持付款，以及未來產品銷售的特許權使用費。在2021年第四季度，我們收到了一筆100萬美元的里程碑式付款，因為FDA批准了DEXTENZA的sNDA，將治療眼部瘙癢AssociatED伴過敏性結膜炎為另一適應症在2022年第二季度，我們收到了200萬美元的臨牀支持付款，這與評估PAXTRAVA治療OAG或OHT的第二階段臨牀試驗中的第一個受試者有關；在2023年第二季度，我們在NMPA批准AffaMed的第三階段註冊研究後收到了100萬美元的里程碑式付款。版税是分階段的，範圍從十幾歲到20%不等。作為回報，我們同意授予AffaMed獨家權利，開發和商業化DEXTENZA，用於治療過敏性結膜炎患者的眼科手術後炎症和疼痛，以及PAXTRAVA，用於在特定的亞洲市場降低原發OAG或OHT患者的高眼壓。我們保留在所有其他全球市場開發和商業化DEXTENZA和PAXTRAVA的權利。

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銷售、市場營銷和分銷

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我們通常希望保留我們的任何候選產品在美國的商業權，我們可能會對這些產品獲得營銷批准，並且我們相信我們可以成功地將其商業化。一般來説，如果我們獲準在美國銷售我們的任何候選產品，我們計劃隨後評估任何此類候選產品在歐洲、日本和其他選定地區的監管審批要求和商業潛力。如果我們決定將我們的產品在美國境外商業化，我們預計將利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、分銷和其他營銷安排，將我們獲得營銷批准的任何產品商業化。

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我們主要在美國直接向專業經銷商網絡銷售DEXTENZA，然後再將DEXTENZA轉售給ASC、HOPD和醫生辦公室。我們還直接向少數ASC銷售DEXTENZA。我們打算從2024年第三季度開始，向我們的最終客户提供更廣泛的分銷選項。

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除了與專業分銷商和少數ASC簽訂分銷協議外，我們還與政府付款人達成協議，規定購買DEXTENZA時政府規定的回扣和退款。我們已經建立了一支具有高度針對性的KAM大客户銷售隊伍，或大客户經理、區域總監和FRM，或現場報銷經理，專注於負責美國最大數量白內障手術的ASC及其附屬公司，最初的重點是根據Medicare B部分每年進行的約200萬例白內障手術。

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目錄表

2022年期間，我們調整了折扣和返利策略，以滿足市場需求。在2022年第三季度，我們實施了發票外折扣計劃，根據該計劃，供應商在購買後立即獲得折扣價格，而不必等到季度末才支付返點。我們的銷售重點是向擁有和控制多個ASC的ASC和戰略客户銷售。2023年第一季度，我們啟動了一項商業保險計劃，為患者提供自付費用方面的援助，支持將DEXTENZA擴展到政府支付人不覆蓋的商業保險患者。

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製造業

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我們在我們位於馬薩諸塞州貝德福德的大約20,000平方英尺的工廠裏，使用當前良好的製造規範(CGMP)為我們的所有產品和候選產品製造用於臨牀試驗、研發和商業努力的設備和藥物產品。2016年6月，我們簽訂了一份新的租賃協議，購買了位於馬薩諸塞州貝德福德的約71,000平方英尺的設施，主要用於我們的研發職能，但未來可能會包括更多的製造空間。

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我們根據採購訂單從獨立供應商處購買活性藥物成分藥物物質，以併入我們的候選藥物產品。我們根據我們的規格從不同的供應商那裏購買我們的聚乙二醇酯和其他原材料。雖然我們相信我們購買的每個組件都有多個供應商可用，但我們過去一直是獨家採購每個組件。我們根據我們的質量體系要求對供應商進行資格鑑定。我們沒有任何原材料或藥物的長期供應協議。對於當前或潛在的正面和眼睛背面產品，我們不向我們的任何藥品或原材料供應商許可任何技術或支付任何版税。

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我們相信，我們對製造能力的戰略投資使我們能夠比合同製造商更快、更靈活地推出候選產品，儘管我們將繼續評估外包單位運營的成本優勢。我們的製造能力還使我們能夠以具有成本效益的方式生產產品，同時保持對製造過程的控制，並優先安排內部計劃的時間。

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我們的製造能力包括通過質量控制和質量保證的整個製造過程，並與我們的項目團隊從發現到開發和商業發佈整合在一起。這種結構使我們能夠有效地將研究階段的產品概念轉移到製造中。我們設計了我們的製造設施和工藝，為不同的候選產品的製造提供了靈活性。我們為我們的產品外包消毒服務。

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我們相信，我們可以擴大我們的製造流程，以支持DeXTENZA的銷售以及我們候選藥物的開發和這些候選產品的潛在商業化。

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知識產權

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我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品、候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們依靠專利保護、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展和維持我們的專有地位。

我們已經為我們所有的商業產品和候選產品頒發了專利和/或待批專利申請，以及保護專有製造工藝的商業祕密。截至2023年12月31日，我們在某些使用領域擁有或獨家許可超過250項已頒發的美國專利、待批的美國專利申請、已頒發的外國專利和待批的外國專利申請。

我們的某些美國專利和申請，以及外國同行，由我們和其他美國專利和申請擁有，他們的外國同行從Incept開始獲得內部許可。

專利申請的存在並不保證專利將被頒發，或者任何確實被頒發的專利將涵蓋產品或候選產品。已頒發的專利受到成功機會不確定的第三方的有效性、可執行性和侵權挑戰。

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個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，可以通過專利期限調整來延長專利的期限，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄，並且到期日期較早，則可以縮短專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許在某些專利的美國專利到期後延長最多五年的專利期，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。

歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准(如果適用)，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，為涵蓋這些產品的某些已頒發專利申請延長專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性無關。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的員工以及某些顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議。我們還尋求保護我們數據的完整性和保密性。

以下是涵蓋我們的商業產品並可能涵蓋我們的候選產品的專利和專利申請摘要：

AXPAXLI(Axitinib玻璃體內植入)治療濕性AMD、DME和RVO

我們在美國擁有已頒發的專利，在某些外國司法管轄區擁有涵蓋該候選產品的專利，目前的到期日期為2041年。更多的美國和外國專利申請正在審理中。

PAXTRAVA(曲伏前列素房內植入物)治療OAG或OHT

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我們有未決的美國申請和某些未決的外國專利申請的許可證，這些許可證可能涵蓋這種候選產品，如果獲得許可，預計將於2037年到期。某些外國許可專利申請已經發布，將於2037年到期。我們在美國擁有一項已頒發的專利，在某些外國司法管轄區擁有涵蓋該候選產品的專利，目前的有效期為2041年。其他擁有的美國和外國專利申請正在審理中。

OTX-DED(地塞米松管內植入)治療發作性乾眼病

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我們有美國專利和某些外國同行的許可證，目前的到期日是2030年。我們擁有一個已頒發的專利，將於2037年到期，涵蓋該產品候選產品和在美國的未決專利申請，以及某些外國同行，有可能涵蓋該候選產品，如果獲得許可，預計將於2041年到期。

OTX-CSI(環孢素管內植入)治療乾眼病

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我們有涵蓋該候選產品的美國專利和某些外國同行的許可證，目前的到期日為2030年。我們在美國擁有的已頒發專利和未決專利申請涵蓋了該候選產品，當前的到期日為2037年和2041年，以及相應的外國專利申請，如果獲得批准，預計將於2041年到期。

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地塞米松滴眼液0.4毫克

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我們擁有美國專利和某些外國同行的許可證，目前的到期日是2030年，涵蓋了這一產品。

我們還擁有一項美國專利，涵蓋該產品，目前的到期日為2037年。

地塞米松滴眼液0.4 mg治療過敏性結膜炎

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我們擁有美國專利和某些外國同行的許可證，當前的到期日為2030年，涵蓋該產品。我們還擁有一項美國專利，該產品的當前到期日為2037年，在美國和某些外國同行的專利申請正在進行中，有可能涵蓋這一候選產品，如果獲得許可，預計將於2041年到期。

ReSure密封膠

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我們擁有兩項涵蓋ReSure密封劑的美國專利的許可證。一項美國專利預計將於2024年到期，涉及水凝膠組合物的製造和使用過程，另一項美國專利預計將於2032年到期，涉及ReSure密封劑組件的某些功能。

許可證

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Incept，LLC

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於2012年1月，吾等與Incept訂立經修訂及重述的許可協議，稱為事先協議或原始許可，根據該協議，吾等持有由Incept擁有或控制的特定專利及技術下的獨家、全球、永久、不可撤銷的許可，以製造、製造、使用、要約出售、出售、再許可、再許可、提供再許可及進口、為診斷、治療或預防目的而交付至人眼或人眼周圍的與所有人類眼科疾病或疾病有關的產品。本許可證涵蓋DEXTENZA、ReSure密封劑和我們的水凝膠平臺候選技術產品的大部分專利權和技術。該協議取代了2007年4月我們與Incept之間的許可協議。我們的前總裁、首席執行官兼前董事會執行主席阿馬爾·索惠尼是Incept的普通合夥人。

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在2018年9月13日或生效日期，我們與Incept簽訂了第二個修訂和重述的許可協議，或第二個修訂協議。第二個修訂協議對之前的協議進行了全面的修改和重申，以擴大我們的知識產權許可證的範圍，並修改未來的知識產權所有權和在此基礎上的其他權利。

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許可權；知識產權的所有權。   我們和Incept已同意擴大我們根據先前協議持有的獨家、全球、永久、不可撤銷許可的使用範圍，以包括由Incept擁有或控制的特定知識產權和技術，以製造、製造、使用、提供銷售、銷售、再許可、再許可、提供再許可和進口，(I)符合先前協議，為診斷、治療或預防目的交付給人類眼睛或其周圍的產品，與所有人類眼科疾病或狀況有關，或眼科使用領域，以及(Ii)由於原始許可範圍的擴大，用於治療手術後急性疼痛或用於治療耳、鼻和/或喉嚨疾病或疾病的產品，但特定的例外情況或附加用途除外。我們和Incept進一步同意擴大某些專利、專利申請和與變形水凝膠製劑或變形IP相關的其他權利的原始許可證的使用範圍，以包括第二個修訂協議中指定的涉及神經和相關組織的領域以外的所有領域。

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除其中規定的例外情況外，我們將在生效日期後完全擁有本公司或本公司個人僅由一名或多名個人構思的所有知識產權，而無需獲得Incept許可證。除第二個修訂協議中規定的某些例外情況外，Incept將擁有並向我們許可(I)原始許可證或原始IP中包含的在眼科使用領域和附加使用領域的所有知識產權，(Ii)公司個人在生效日期或之前單獨構思的藥物遞送領域的知識產權，或Incept IP，以及(Iii)在

目錄表

由一名或多名公司人員與Incept的一名或多名個人(包括Sawhney博士或Incept個人)在生效日期後共同構思的藥物交付。這些知識產權稱為聯合IP，與原始IP和初始IP統稱為許可IP。

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財務條款。根據第二次修訂協議，我們和我們的任何分被許可人有義務支付如下的初始許可使用費：(I)與先前協議一致，特許權使用費等於我們或我們的關聯公司在眼科使用領域中的產品、設備、材料或其組件或許可產品(包括或涵蓋原始IP)在眼科使用領域的淨銷售額的較低個位數百分比；(Ii)等於我們或我們的附屬公司在額外使用領域中包括原始IP或其覆蓋的許可產品淨銷售額的中位數百分比的特許權使用費；(Ii)等於我們或我們的附屬公司在附加使用領域中包括或覆蓋原始IP的許可產品淨銷售額中位數百分比的特許權使用費；以及(Iii)特許權使用費，相當於我們或我們的關聯公司在藥品遞送領域的許可產品(包括Incept IP或聯合IP或由Incept IP或聯合IP覆蓋)淨銷售額的較低個位數百分比。第二修訂協議項下的許可使用費義務始於上述許可產品的第一次商業銷售，並在許可知識產權中包括的最後到期專利到期時終止(視適用情況而定)。我們的任何分受許可人也有義務為其製造的許可產品的淨銷售額支付包括版税在內的使用費，並將受到第二個修訂協議條款的約束，其約束程度與我們相同。此外，作為我們在附加使用領域的任何再許可的條件，並作為減少上述許可產品淨銷售額所欠版税的交換條件，Incept可能要求我們支付相當於任何預付款的十分之一的款項，並在某些條件下，要求我們從再被許可人那裏收到其他款項。

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專利起訴和訴訟。INCEPT將繼續獨家控制和負責原始知識產權中包括的專利的持續起訴，我們將獨家控制和負責INCEPT IP或聯合知識產權中包括或產生的專利和專利申請的持續起訴。雙方已同意真誠地合作達成一項單獨的協議，根據該協議，在受到某些限制的情況下，我們將承擔對包括在改變形狀的知識產權中或在其下產生的專利和專利申請的起訴。在符合某些條件的情況下，我們有權對第三方提起訴訟，這些第三方在眼科使用領域或附加使用領域侵犯了原始IP中包含的專利，在藥物傳遞領域中侵犯了Incept IP中包含的專利，在藥物傳遞領域中侵犯了聯合IP中包含的專利，在除上述之外的所有領域中都侵犯了變形IP中包含的專利。我們還同意，如果Incept提出要求，我們將簽訂一項聯合辯護和起訴協議，以允許雙方分享有關可能侵犯第二個修訂協議所涵蓋的一個或多個專利的機密和律師-客户特權信息。我們對起訴任何侵權訴訟所產生的所有費用負責。

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任期和解約期。第二個修訂協議將在(I)我們對許可知識產權中包含的已發佈和未到期專利的最後一項有效主張到期或放棄，或(Ii)根據許可知識產權產生的最後一項未決專利申請的最終不可上訴拒絕或放棄時到期。任何一方在另一方破產、破產或類似程序的情況下，或如果另一方嚴重違反協議並且在規定的補救期限內沒有糾正這種違反，任何一方都可以終止第二個經修訂的協議。

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AffaMed許可協議

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於二零二零年十月二十九日，吾等與AffaMed訂立關於開發及商業化DEXTENZA有關白內障手術後眼部炎症及疼痛及過敏性結膜炎的許可協議，或統稱為DEXTENZA FIELD，及與DEXTENZA訂立AffaMed許可產品(OAG及OHT，或統稱為TIC FIELD及DEXTENZA FIELD，個別情況下於內地中國、臺灣、香港、澳門、韓國及東南亞國家聯盟國家，或統稱該等地區)。我們保留AffaMed授權產品在世界其他地區的開發權和商業化權利。

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根據AffaMed許可協議，我們授予AffaMed(I)非獨家、免版税、不可再許可的許可，根據我們的某些知識產權和專有技術，根據雙方商定的發展計劃，在與特定活動相關的情況下使用AffaMed許可產品，以及(Ii)。獨家的、有版税的、可再許可的、不可轉讓的(受特定例外情況的限制)、根據我們的某些知識產權和專有技術將AffaMed許可的產品在領土的適用領域商業化的許可。我們還同意，並使其附屬公司或代理不得在領土上開發或商業化(I)在適用領域以外的AffaMed許可產品和(Ii)包含以下內容的任何其他產品

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與AffaMed許可的產品相同的活性藥物成分，並在未經AffaMed事先書面同意的情況下，進入眼睛的前房。AffaMed已同意不在領土上從事任何競爭產品的開發、製造或商業化，也不會導致其附屬公司或代理商從事任何競爭產品的開發、製造或商業化。

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根據AffaMed許可協議的條款，我們收到了預付款，在實現某些開發和商業里程碑後，我們也有資格獲得額外的付款。然而，不能保證剩餘的任何里程碑都會實現。我們還有權從AffaMed授權產品的淨銷售額中獲得分級、遞增的版税，範圍從低青少年到低20%不等。AffaMed許可協議下的版税按AffaMed許可產品和司法管轄區逐個許可產品支付，並在特定情況下可能會減少，但受指定下限的限制。

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根據AffaMed許可協議的條款，我們一般負責與在領土適用領域開發AffaMed許可產品有關的費用，前提是AffaMed(I)將報銷與我們進行的、旨在支持FDA或歐洲藥品管理局或全球研究機構對AffaMed許可產品進行營銷批准的某些臨牀試驗相關的費用的較低百分比；(Ii)僅對與其為推進領土適用領域各方商定的開發計劃或當地研究而進行的特定地區臨牀試驗相關的費用負責；以及(Iii)向我們全額報銷與獲得和維持在領土適用領域的AffaMed許可產品的監管批准相關的費用。如果AffaMed拒絕參與全球研究或在我們決定進行此類研究的任何司法管轄區進行本地研究，我們將免除提供此類研究中的AffaMed臨牀數據(安全數據除外)的義務，除非AffaMed隨後向我們補償上述金額以及預先指定的保費。

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AffaMed還有義務使用商業上合理的努力，在各領土的適用領域將AffaMed許可產品商業化，並承擔全部費用和費用。AffaMed許可協議設想雙方談判並達成一項未來協議，要求我們使用商業上合理的努力來製造和供應足夠數量的成品藥物，用於在領土的適用領域進行臨牀開發和AffaMed許可產品的商業化。

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根據其條款，AffaMed許可協議在領土內任何適用領域的最後一款AffaMed許可產品的最後一個版税期限屆滿時到期。任何一方均可在規定的修復期限內，在另一方未修復的違約情況下終止AffaMed許可協議。任何一方也可以在與另一方破產有關的特定情況下終止AffaMed許可協議。在我們的控制權變更或我們與第三方簽訂包括領土在內的全球許可協議後的一段既定時間內，我們可以選擇終止AffaMed許可協議，但須遵守指定的通知期，並按預先指定的溢價償還AffaMed與AffaMed許可協議相關的任何費用和支出，包括AffaMed之前向我們支付的預付款和里程碑付款。在評估PAXTRAVA的第三階段臨牀試驗完成後，AffaMed有權隨時終止AffaMed許可協議。

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競爭

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生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但潛在的競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司以及複方藥店。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。我們的許多潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還與我們競爭，在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面，以及在獲得補充或必要的技術方面，

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我們的節目。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

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如果我們的每個候選產品獲準上市，影響其成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性、給藥方法和頻率、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人提供的保險和足夠的補償。

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因為我們候選產品中的活性藥物成分是仿製藥，或者很快就會在仿製藥的基礎上提供，所以競爭對手將能夠提供和銷售與我們的產品相同的活性藥物成分的產品，只要這些競爭對手不侵犯我們許可的專利。例如，我們獲得許可的與我們候選的管內嵌入物產品相關的專利主要涉及管內嵌入物的水凝膠組成和某些管內嵌入物的藥物釋放特性。因此，如果第三方能夠圍繞我們許可的配方和工藝專利進行設計，並使用我們許可的專利或專利申請未涵蓋的不同生產工藝創建不同的配方，我們很可能無法阻止該第三方製造和銷售其產品。

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AXPAXLI的競爭對手

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我們用於治療濕性AMD的玻璃體內植入物將與目前用於治療濕性AMD的抗血管內皮生長因子化合物形成競爭，因為這些藥物在某些情況下可以提供三到四個月或更長時間的治療效果。它們包括Lucentis，Eylea和Eylea HD，Beovu，Vabysmo和標籤外使用的癌症治療藥物阿瓦斯丁。雖然都處於早期開發階段，但許多公司都在探索以緩釋方式提供抗血管內皮生長因子產品的方法，其中包括Regeneron，它於2023年8月獲得批准，使用其8毫克版本的Eylea；Clearside Biomedical，它正在尋求將TKI(Axitinib)注射到脈絡膜上間隙；Eyepoint製藥公司，它正在利用其Durasert技術開發含有TKI(Voolanib)的緩釋生物可降解裝置；Aerie製藥公司，它正在使用其Print®製造技術開發4至6個月的TKI植入物(Axitinib)；以及Kodiak Sciences，它正在尋求基於其抗生物血管內皮生長因子共軛技術的持續釋放療法。2021年10月，基因泰克獲得了Susvimo的批准，該公司使用該公司的港口交付系統來交付ranibizumab，但最近由於製造問題啟動了該產品的自願召回。此外，還有幾家公司正在尋求基因療法來治療視網膜疾病，包括Adverum BioTechnologies和Regenxbio。還有一些公司正在開發旨在抑制補體系統以治療視網膜疾病，特別是地理性萎縮或GA的產品，包括Apellis製藥公司、現在由Astellas Pharma擁有的IVERIC BIO、Annexion Biosciences、諾華(陀螺儀治療)、Genentech/Ionis和Janssen製藥公司等。Apellis於2023年2月獲得SYFOVRE的批准，作為第一個被批准用於治療GA的藥物，IVERIC BIO的Izervay於2023年8月被批准用於治療GA。

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PAXTRAVA的競爭對手

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Allergan現在由AbbVie所有，該公司於2020年3月獲得DURYSTA的批准，DURYSTA是一種可生物降解的雙馬前列素腔內植入物，由PGA和可生物降解的聚合物基質組成，用於降低OAG或OHT患者的眼壓。Allergan收購了ForSight VISION5，後者正在使用Helios植入物進行第二階段臨牀試驗，Helios植入物是一種放置在眼皮下的緩釋眼植入物，可以提供比馬前列素治療青光眼。2023年12月，Glaukos獲得批准使用iDose，這是一種前列腺素類似物，用於降低OHT或OAG患者的眼壓。此外，其他幾家公司已經宣佈，他們打算開發使用緩釋療法治療青光眼的產品，儘管這些產品都處於早期開發階段。Mati Treateutics已經進行了一項治療青光眼的第二階段臨牀試驗，該試驗採用導管內植入。

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OTX-DED和OTX-CSI的競爭對手

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目前，美國有多種治療乾眼症的方法。在美國，最常用的乾眼病治療方法是非處方藥眼藥水，通常被稱為“人造淚水”，有三種FDA批准的處方眼藥水療法：RESTASIS、XIIDRA和CEQUA。人工淚水旨在補充淚液分泌不足或改善淚膜的不穩定性，但主要是以生理鹽水為基礎，只能提供暫時的緩解。Restasis和CEQUA都是鈣調神經磷酸酶抑制劑，免疫抑制劑，以及LFA-1拮抗劑XIIDRA，都是針對與乾眼病相關的慢性炎症。卡拉制藥公司

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2020年獲得批准，並推出EYSUVIS，(洛替潑諾依替普諾眼科混懸劑)0.25%，用於短期(最長兩週)治療乾眼病的體徵和症狀。EYSUVIS於2022年7月被出售給愛爾康。Oyster Point Pharma於2021年獲得批准，用於TYRVAYA(varenicline溶液)鼻噴劑，這是一種膽鹼能激動劑，用於治療乾眼病的體徵和症狀。Oyster Point於2022年11月被Viatris收購。其他治療選擇包括軟膏、凝膠、熱敷料、omega-3脂肪酸補充劑和一些醫療器械。我們知道還有許多其他公司正在開發乾眼病的治療方法，包括Aerie PharmPharmticals、Alcon、Aldeyra Treeutics、Allergan、aurinia PharmPharmticals、Azura Opheymics、Bausch Health(Novaliq)、HanAll BioPharma、強生、Mitotech、諾華、巴黎科學公司、ReGenTree、Silk Technologies、Sylentis、TearSolutions和TopiVert Pharma。

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DXTENZA的競爭對手

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ICON生物科學公司於2018年2月獲得FDA對DEXYCU的批准。地塞米松是一種在手術時將地塞米松注射到眼後房(虹膜後面)，以治療與白內障手術相關的炎症。ICON生物科學公司隨後於2018年3月被pSvidia Corporation收購，同時，新實體更名為Eyepoint。Eyepoint於2019年第一季度商業化推出了DEXYCU。截至2023年1月1日，DEXYCU失去了單獨的政府報銷，不再積極營銷。Omidria由Rayner Surgical Group Limited收購，是一種用於白內障手術的處方藥。據Omidria網站報道，這款產品在白內障手術期間幫助眼睛中央(瞳孔)的黑色部分保持開放(擴大)，並減輕手術後的眼睛疼痛。

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政府監管

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除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品和醫療器械的研究、開發、測試、製造、質量控制、許可、批准、定價、銷售、報銷、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

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美國對藥品和生物製品的審查和批准

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在美國，FDA根據FDCA和相關法規批准和監管藥品。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得銷售許可，並受FDCA和相關法規以及其他聯邦、州和地方法規和條例的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須承擔以下義務：

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臨牀前研究

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臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估用於人類初步測試的研究產品的安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。和標準和美國農業部的動物福利法。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。

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公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於研究產品的化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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IND和IRB流程

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臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供自願知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

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IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權給人類使用研究藥物。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議或BLA的對象的新藥或生物之前獲得。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND以確保患者的安全和權利，並幫助確保調查的質量足以對藥物的有效性和安全性進行評估

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以及生物製品的安全性、純度和效力。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

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除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

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FDA審查IND的主要目標是確保患者的安全和權利，並幫助確保調查的質量足以對藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效力進行評估。終止研究藥物或生物製品開發的決定可以由FDA、IRB或道德委員會等衞生權威機構做出，也可以由我們出於各種原因做出。此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

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報告臨牀試驗結果

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根據PHSA，包括處方藥和生物製品在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在美國國家衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。

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擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

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擴大使用，有時稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究性新藥，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，此時沒有可比或令人滿意的替代治療選擇。與擴大使用相關的規則和法規旨在改善可能從研究治療中獲益的患者獲得研究藥物的機會。FDA法規允許公司或主治醫生出於治療目的根據IND獲得研究藥物，具體情況如下：個體患者（用於緊急情況和非緊急情況下治療的單個患者IND申請）;中等規模患者人羣;以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

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在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

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贊助商沒有義務提供其研究產品以擴大訪問；然而，根據《21世紀治療法案》或2016年通過的《治療法案》中對FDCA的修正案的要求，如果贊助商有關於如何響應關於產品候選的擴展訪問請求的政策

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為了治療嚴重的疾病或疾病，它必須將這一政策公之於眾。贊助商被要求在所涵蓋的研究產品的第二階段或第三階段研究啟動較早時，或在研究產品獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。

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此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

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支持NDA或BLA的人類臨牀研究

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臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

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在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後試驗，通常被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行第4階段臨牀試驗，例如在根據加速審批條例批准的產品的情況下驗證臨牀益處。未能在進行強制性4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致FDA撤回對產品的批准。

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一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

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2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會開始要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

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2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案摘自國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案，該指南草案旨在將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

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支持FDA批准的美國境外臨牀試驗

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我們一般計劃在美國對我們的候選產品進行後期和關鍵的臨牀試驗。儘管如此，在我們的臨牀開發計劃方面，我們可能會在美國以外的地方進行試驗。當一項外國臨牀試驗是在IND下進行的，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些監管要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，試驗必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國試驗的進行方式與IND試驗所需的方式相當。

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FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

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此外，即使外國試驗數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非試驗設計良好，並根據GCP要求進行良好操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

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在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

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在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明暴露在候選產品中的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

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此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可在提交IND(IND前會議)之前與FDA在

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2期臨牀試驗結束(EOP2會議)，在提交NDA或BLA之前(NDA前或BLA前會議)。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA/BLA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應超過兩個重點議題，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

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這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如，在EOP2會議上，贊助商可以討論其2期臨牀結果，並提出其關鍵的3期臨牀試驗計劃(S)，並認為該計劃將支持新產品的批准。這種會議可以親自進行，通過電話會議/視頻會議或書面答覆進行，會議紀要只反映贊助商向FDA提出的問題和FDA的答覆。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA關於臨牀計劃設計的建議，可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

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特別議定書評估協定

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特別協議評估，或SPA，是贊助商和FDA之間關於可用於批准藥物或生物製品的研究和臨牀試驗的設計和規模的協議。FDA關於此類協議的指導規定，贊助商或機構不得更改協議，除非通過兩個實體的書面協議，或者FDA確定存在對確定藥物的安全性或有效性或生物製品的安全性、效力或純度至關重要的重大科學問題。符合SPA協議的協議包括：動物致癌協議、最終產品穩定性協議和第三階段試驗的臨牀協議，在這些協議中，數據將構成療效聲明的主要基礎。

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在滿足某些條件的情況下，FDA可以與贊助商會面，以便就臨牀試驗的設計和規模達成SPA協議，這些臨牀試驗旨在形成上市申請中療效聲明的主要基礎。如果贊助商提出合理的書面要求與FDA會面，以便就臨牀試驗的設計和規模達成一致，則FDA將與贊助商會面。如果達成協議，FDA將把協議簡化為書面形式，並將其納入行政記錄。試驗開始後，贊助商或FDA不得更改協議，除非得到贊助商和FDA的書面同意，或者FDA審查部門的董事確定“在試驗開始後發現了對確定研究產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題。如果贊助商和FDA就臨牀試驗的設計和規模舉行會議，而雙方不能就試驗設計足以滿足贊助商的目標達成一致，FDA將在致贊助商的信中明確説明分歧的原因。

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製造業和其他監管要求

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在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。《cGMP條例》包括與人員組織、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告有關的要求。

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以及退回或回收的產品。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

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2022年12月頒佈的《預防流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也要遵守註冊和上市要求。

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兒科研究

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根據兒科研究公平法或PREA，應用程序和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在EOP2會議後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

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FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。根據2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)，FDA必須向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

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第505(B)(2)條新發展區

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大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)節提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)節，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體地説，第505(B)(2)條適用於藥物的非興奮劑機構，該藥物為證明藥物使用是否安全和有效而進行的調查，以及保薦人賴以批准申請的調查“不是由保薦人或為保薦人進行的，保薦人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利”。

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因此，第505(B)(2)條授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)贊助商能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則贊助商可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為參考產品已被批准的所有或部分標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。

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如果我們在臨牀試驗中獲得了良好的結果，我們計劃根據第505(B)(2)節為我們的候選產品提交NDA。

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接受和審查新發展區和BLAS

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假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定藥物產品的安全性和有效性，以及生物製品的安全性、效力和純度，以使FDA滿意。根據《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，在2024財年，這項申請的費用約為400萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納計劃年費，2024財年，每種合格處方藥的年費目前定為416,734美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。

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FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。通常，RTF的依據是行政不完整，例如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

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在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標行動日期的情況並不少見。

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在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

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FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

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此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。

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FDA還可以要求提交風險評估和緩解策略，或REMS，如果它確定有必要進行風險評估和緩解策略，以確保產品的好處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

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關於新發展區和BLAS的決定

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FDA對贊助商進行審查，以確定產品是否安全，以及對其預期用途是否有效(S)，後者的確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

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FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一方法隨後在1998年得到了國會的認可，立法在相關部分規定：“如果FDA根據相關科學確定，來自一項充分和受控良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以證明有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。”對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指導意見草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。FDA還沒有最終確定這一指導方針。

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在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈CRL或批准函。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由關於產品安全性和有效性的大量證據在NDA或BLA中提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。在……裏面

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與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。

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CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。對於那些試圖挑戰FDA的CRL決定的人，FDA已經表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者提交複議請求或正式解決爭端的請求。

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另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗(包括4期臨牀試驗)以在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥和生物製品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥和生物製品的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

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加速審批途徑

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FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

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為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

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加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使其對代用藥物的影響也是如此

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或中間臨牀終點出現得很快。加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

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隨着FDORA的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告，直到研究完成；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。

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2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該指南規定，雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與現有療法進行直接比較。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。

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審批後規例

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根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

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此外，參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和州機構登記其工廠，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

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產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

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一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險；或

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在RMS計劃下實施分發或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

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在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法(PIE Act)的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關產品和正在開發的產品候選產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中的產品和候選產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

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此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》(簡稱PDMA)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準並監管藥品樣品分配的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，對FDCA進行了重大修訂，包括用更全面的法定方案取代了PDMA中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送的統一國家標準，並首次要求第三方物流提供商；它還規定在許可證和處方藥可追溯性領域優先採用某些州法律。

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仿製藥與監管排他性

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1984年，隨着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通過，國會建立了一項簡化的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥，並制定了第505(B)(2)條。為了獲得仿製藥的批准，贊助商必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴對先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。

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具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。

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根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，FDA一貫認為，NCE是一種不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准四年後提交申請。

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FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑或成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求在原始藥物產品獲得批准之日批准該藥物的仿製藥；相反，這種三年排他性僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請。

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五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統NDA；但是，提交傳統NDA的贊助商將被要求進行或獲得對證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參考權。

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作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利。具體地説，ANDA贊助商必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的保密協議發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，發起人還必須向FDA證明橙色手冊中列出的保密協議批准的產品的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。

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如果仿製藥或後續藥物贊助商沒有挑戰創新者列出的專利，FDA將不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到所有要求參考產品的列出專利到期。新的仿製藥不會侵犯已獲批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款證明。如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA所有者和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，保密協議所有人和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止

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FDA不得批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期和侵權案件中對ANDA或505(B)(2)NDA贊助人有利的裁決後30個月內。

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監管生物製品的排他性

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當一種生物製品在獲得BLA批准後被FDA批准上市時，該產品可能有權享有某些類型的市場和數據排他性，禁止FDA在特定時間段內批准競爭產品。2010年3月，美國頒佈了患者保護和平價醫療法案，其中包括2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。自該法規頒佈以來，FDA已經批准了一些生物仿製藥和可互換的生物相似產品。

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根據BPCIA，製造商可以提交申請，要求生產與先前批准的生物製品“生物相似”的產品，該產品被法規稱為“參考產品”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似贊助商可根據分析研究、動物研究和一項或多項臨牀研究的數據，證明其產品與參考產品生物相似，以證明其在一個或多個適當使用條件下的安全性、純度和效力。此外，贊助商必須證明生物相似產品和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和強度上的使用條件具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。

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為使FDA批准生物相似產品與參考產品互換，該機構不僅必須發現該產品與參考產品生物相似，而且還必須發現該產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，以便在不增加安全風險或相對於獨家使用參考生物產品而降低療效的風險的情況下，兩種產品可以互換。在FDA批准後，可以用可互換的生物相似物替代參考產品，而無需開出參考產品的衞生保健提供者的幹預。在可互換生物相似產品獲得批准後，FDA不得為任何第二個生物相似產品授予互換地位，直到第一個可互換生物相似產品首次商業化銷售一年後。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

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參考生物製品被授予12年的獨家經營權，從該產品首次獲得許可之日起算，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。然而，即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

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兒科排他性

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兒科專有權在美國是一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以額外附加六個月的專有權。對於藥品，六個月的排他性可以附加到任何現有專利或監管排他性的期限中，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》提供的孤兒排他性和監管排他性。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及贊助商同意在法定時間框架內執行並報告所要求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。數據不需要顯示該產品在被研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗是

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被認為公平地迴應了FDA的要求，給予了額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨佔期或專利期限延長六個月。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利，六個月的兒科專有期不會附加於ANDA或505(B)(2)發起人提交了第四段專利證明的任何專利，除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效並受到擬議產品的侵權。

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專利期限的恢復和延長

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在美國，根據《哈奇·瓦克斯曼法案》，聲稱擁有新產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期延長最多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是涉及人類的IND的生效日期與提交保密協議或BLA的日期之間的時間的一半，加上申請提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

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美國對醫療器械的審查和批准

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美國的醫療器械受到FDA的嚴格監管。根據FDCA，醫療器械被定義為儀器、器械、器具、機器、裝置、植入物、體外培養試劑或其他類似或相關物品，包括用於診斷人類或其他動物的疾病或其他狀況，或用於治癒、緩解、治療或預防疾病的成分或附件；或旨在影響人類或其他動物身體的結構或任何功能，且不通過人類或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預期目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體代謝實現的，產品通常是一種藥物。如果不是，它通常是一種醫療設備。

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除非適用豁免，否則新的醫療器械不得在美國銷售，除非它通過提交510(K)或510(K)上市前通知獲得批准，或根據PMA申請獲得FDA的批准。為了獲得批准或批准銷售新的醫療器械，必須向FDA提交的信息因FDA對醫療器械的分類而異。根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施，醫療器械被分為三類。

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I類設備是低風險設備，可以通過遵守FDA對醫療設備的一般控制來提供合理的安全性和有效性保證，這些控制包括FDA質量體系法規或QSR的適用部分、設施註冊和產品清單、不良醫療事件和故障的報告以及適當、真實和非誤導性的標籤、廣告和宣傳材料。許多I類設備不受上市前監管；然而，一些I類設備需要FDA通過510(K)上市前通知程序進行上市前審批。

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II類設備屬於中等風險設備，受FDA的一般控制和任何其他特殊控制，如FDA認為必要的性能標準、上市後監控和FDA指南，以提供設備的安全性和有效性的合理保證。FDA對II類設備的上市前審查和批准是通過510(K)上市前通知程序完成的，儘管一些II類設備不受510(K)要求的限制。除非有特定的豁免規定，否則售前通知需繳納使用費。

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目錄表

FDA認為III類設備構成最大的風險，例如那些僅通過上述一般控制和特別控制無法保證設備的安全性和有效性的合理保證，並且是維持生命或維持生命的設備。PMA申請必須提供有效的科學證據，通常是廣泛的臨牀前和臨牀試驗數據，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。與510(K)售前通知相比，PMA應用程序(和補充PMA應用程序)需要繳納的用户費用要高得多。

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510(K)售前通知

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為了獲得510(K)許可，製造商必須提交一份上市前通知，證明建議的設備與謂詞設備“基本等同”，謂詞設備是先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已在商業銷售中的預修改設備，FDA尚未要求提交PMA申請。FDA的510(K)批准途徑通常需要3到12個月的時間，從申請提交到FDA提交，但它可能需要更長的時間，而且永遠不能保證批准。FDA已經發布了指導文件，旨在加快510(K)計劃的審查，並促進贊助商和FDA之間的互動。為了證明實質上的等價性，製造商必須證明該設備具有與謂詞設備相同的預期用途和相同的技術特徵，或者具有與謂詞設備相同的預期用途和不同的技術特徵，並且不會引起與謂詞設備相比的新的安全和有效性問題。

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大多數510(K)S不需要臨牀數據來獲得批准，但美國食品和藥物管理局可能會要求提供這些數據。

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FDA尋求在提交後90天內審查510(K)計劃並採取行動，但如果該機構發現需要更多信息來審查510(K)計劃，可能需要更長時間。如果FDA確定該裝置基本上等同於謂詞裝置，則該受試裝置可以上市。然而，如果FDA得出結論認為新設備不等同於謂詞設備，則新設備將被歸類為III類，製造商將被要求提交PMA申請以銷售該產品。根據FDCA第513(F)(1)節的操作，FDA先前未根據風險對其進行分類的新型設備將自動歸類為III類，而無論它們構成的風險級別如何。為了避免根據法律的實施要求對被歸類為III類的低到中等風險設備進行PMA審查，國會頒佈了FDCA第513(F)(2)條。這一規定允許FDA將以前未被歸類為I類或II類的低風險到中等風險的設備分類，這一過程稱為從頭開始進程。公司可以直接向FDA申請將其設備歸類為從頭開始或可在收到實質上不等同的裁決後30天內提交從頭提交的請願書。

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對獲得510(K)許可的醫療設備的修改可能需要提交另一份510(K)。對獲得510(K)許可的設備的修改通常需要提交傳統的510(K)，但滿足某些條件的修改可能是FDA根據特殊510(K)進行審查的候選。如果設備修改要求提交510(K)，但修改不影響設備的預期用途或改變設備的基本技術，則從與已批准的設備相關聯的設計控制過程中產生的概要信息可用作批准申請的基礎。特殊510(K)允許製造商在不提供新數據的情況下聲明符合設計控制。當修改涉及到材料的改變時，“新”材料的性質將決定是否需要傳統的或特殊的510(K)。

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在某些情況下，如果對通過510(K)認證的產品進行的任何修改將構成其預期用途的重大變化，或者任何可能顯著影響該設備的安全性或有效性的變化，如果該變化引起復雜或新穎的科學問題，或者該產品具有新的預期用途，則可能需要提交PMA申請。根據變化的性質，製造商可能被要求提交廣泛的臨牀前和臨牀數據。

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FDA要求每個製造商首先確定是否需要提交新的510(K)，但FDA可以審查任何製造商的決定。如果FDA不同意製造商的決定，並要求對以前獲得批准的產品進行新的510(K)許可或PMA申請批准，而製造商得出結論認為沒有必要對其進行新的許可或批准，則製造商可能被要求停止營銷或分銷產品，或召回修改後的產品，直到獲得許可或批准，製造商可能會受到鉅額監管罰款或處罰。此外，FDA目前正在評估510(K)過程，並可能對行業要求做出實質性改變。

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上市前審批申請

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PMA申請批准醫療器械上市的過程比510(K)審批程序更復雜、更昂貴、更耗時。PMA申請必須有大量數據支持，包括與設備設計和開發、臨牀前研究、臨牀試驗、製造和控制信息以及標籤信息有關的技術信息，這些信息表明設備用於預期用途的安全性和有效性。在PMA申請提交後，FDA有45天的時間來確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。如果PMA申請完成，FDA將提交PMA申請。如果FDA接受備案申請，該機構將開始對該申請進行深入的實質性審查。根據法規，FDA有180天的時間審查申請，儘管審查申請通常需要一到三年的時間，而且可能需要更長的時間。如果FDA有問題，它可能會在提交後150天內發佈第一份重大缺陷信。它還可能將PMA申請提交給FDA顧問小組進行額外審查，並將對製造設施進行批准前檢查，以確保符合QSR，這兩項檢查中的任何一項都可能延長180天的響應目標。此外，FDA可以要求提供額外的信息或要求執行額外的臨牀試驗，在這種情況下，在試驗進行和獲得的數據在PMA修正案中提交的同時，PMA申請的批准可能會被推遲。即使有額外的試驗，FDA也可能不會批准PMA申請。

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如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發佈一封授權商業營銷的批准信或一封批准信，其中通常包含為確保最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA的評估不是有利的，FDA將拒絕批准PMA申請或發出不批准的信。PMA的申請過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年時間，而且這個過程可能是昂貴的和不確定的。此外，即使FDA批准了PMA申請，FDA也可能會批准該設備，但其指示範圍可能比最初尋求的更窄或更有限。FDA可以施加其認為必要的批准後條件，以確保該設備的安全和有效性，其中包括限制標籤、促銷、銷售和分銷。在PMA申請獲得批准後，可能需要新的PMA申請或PMA申請補充，以修改設備、其標籤或其製造工藝。PMA申請補充資料通常要求提交與初始PMA申請相同類型的信息，但補充資料僅限於支持經批准的PMA申請所涵蓋設備的任何更改所需的信息，並且可能需要或可能不需要廣泛的技術或臨牀數據或召開諮詢小組。審查PMA申請補充材料的時間可能會因更改的類型而異，但可能會很長。此外，在某些情況下，FDA可能需要額外的臨牀數據。

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PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

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調查設備豁免

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PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

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IDE應用程序必須有適當的數據支持，例如動物和實驗室測試結果，表明在人體上測試設備是安全的，並且測試方案是科學合理的。除非FDA在收到申請之日起30天前通知贊助商，IDE申請已獲批准、有條件地獲得批准或不獲批准，否則該申請在FDA收到後30天內即被視為已獲批准。FDA通常會批准IDE批准特定數量的受試者進入指定的研究中心。臨牀試驗必須根據適用的法規進行，包括但不限於FDA的IDE法規和GCP。調查人員必須徵得受試者知情同意，嚴格遵守調查計劃

目錄表

和研究方案，控制調查設備的配置，並遵守所有報告和記錄保存要求。FDA、IRB或贊助商可隨時出於各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括認為研究參與者面臨的風險大於參與試驗的好處。對IDE的批准並不約束FDA接受試驗結果，認為其足以證明產品的安全性和有效性，即使試驗滿足其預期的成功標準。

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上市後的限制和執行

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在設備投放市場後，需要滿足許多監管要求。這些措施包括但不限於：

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根據FDA醫療器械報告或MDR法規，醫療器械製造商必須向FDA報告設備已經或可能導致或促成死亡或重傷，或發生故障的方式，如果該設備或該製造商的類似設備再次發生故障，很可能會導致或促成死亡或重傷。提交MDR的決定涉及製造商的判斷。如果FDA不同意製造商的決定，FDA可以採取執法行動。

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此外，FDA有權要求在設計或製造中存在重大缺陷或缺陷的情況下召回商業化產品。要求召回的權力必須基於FDA的調查結果，即該設備有合理的可能性會導致嚴重傷害或死亡。如果在設備中發現任何重大缺陷，製造商可以主動召回產品。FDA要求某些類別的召回在召回開始後10個工作日內向FDA報告。

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不遵守適用的監管要求可能會導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何一種制裁：

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為了確保符合監管要求，醫療器械製造商受到市場監督，並受到FDA的定期、預先安排和突擊檢查，這些檢查可能包括分包商的製造設施。

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聯合產品在美國的審查和批准

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FDA設立了聯合產品辦公室，作為聯合產品問題以及機構工作人員和行業的醫療產品分類和分配問題的協調中心。該辦公室發佈指導意見和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責將分類或分配不清楚或有爭議的產品分配給FDA中心進行上市前審查和監管。根據組合產品的“主要作用模式”或PMOA的確定，組合產品被分配到FDA中心。美國食品藥品監督管理局將PMOA定義為“提供最重要治療作用的組合產品的單一作用模式。”例如，如果設備-生物組合產品的PMOA歸因於生物製品，負責該生物製品上市前審查的FDA部門將對該組合產品擁有主要管轄權。對於組合產品，一項研究申請通常就足夠了，但該申請必須包括整個組合產品的所有信息。在大多數情況下，調查申請的類型通常是領導中心所要求的。因此，如果藥物/器械組合產品的藥物成分提供了PMOA，則調查將在IND項下進行。

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聯邦和州數據隱私法

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有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長

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(與私人原告一起)提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

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在州一級，加利福尼亞州頒佈了被稱為美國第一部類似GDPR的法律的立法。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

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除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

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由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

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歐盟對醫療產品的審查和批准

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為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他地方獲得批准所需的時間

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國家和司法管轄區可能與獲得FDA批准所需的時間不同，而且時間更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

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非臨牀研究

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進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室規範(GLP)原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，非臨牀研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

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臨牀試驗批准

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2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

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除了簡化程序外，新法規還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及臨牀試驗申請評估的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

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臨牀試驗條例，或稱CTR，預計有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到《臨牀試驗條例》的監管，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

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進行某些臨牀試驗的締約方必須像在美國一樣，在歐盟的臨牀試驗登記冊上公佈歐盟的臨牀試驗信息。

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營銷授權

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為了在歐盟監管制度下獲得藥物的上市批准，贊助商必須按照集中或分散的程序提交上市授權申請或MAA。中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

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根據集中程序，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評價一項重大影響評估的最長時限為210天，但不包括計時器停頓時間，但須由提案國提供補充資料或書面或口頭解釋，以回答氣候變化管理計劃的問題。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。

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希望在歐盟各個成員國銷售產品的贊助商可以使用這種分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他成員國或有關成員國核準由提案國指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，贊助商根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

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如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。

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有條件批准

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在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經(EU)2019/5號條例和(EC)第507/2006號條例關於人用藥品的有條件營銷授權修訂)允許贊助商在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。在下列情況下，可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處超過了仍需要補充數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查，但申請人也可以要求EMA進行加速評估，例如在未滿足醫療需求的情況下。

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授權期和續期

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上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐洲聯盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續期。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐洲委員會或歐洲聯盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權，而不是將藥品實際放置在

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歐洲聯盟市場(在中央程序的情況下)或授權的歐洲聯盟成員國在授權失效後三年內的市場(所謂的日落條款)。

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獲得營銷授權後的監管要求

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如果一種醫藥產品在歐洲聯盟獲得授權，銷售授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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歐盟的監管數據保護

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在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止授權這些創新產品的仿製藥的發起人在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。

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兒科排他性

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如果贊助商獲得了歐盟所有成員國的營銷授權，或歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限獲得額外六個月的合格專利保護，或者由營銷授權持有人選擇將監管市場排他性從10年延長至11年。

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專利期限延長

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歐洲聯盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期在原定的到期日之後延長最多五年，並可以提供最多十五年的市場排他性。

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為了一種藥物。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

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處方藥的報銷與定價

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在歐盟，類似於美國的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力，如果批准的話。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐洲聯盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，製藥公司可能需要進行一項臨牀試驗，將該產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

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歐盟對醫療器械的審查和批准

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歐洲聯盟通過了許多指令和標準，對醫療器械的設計、製造、臨牀試驗、標籤、批准和不良事件報告等進行了管理。在歐盟或歐盟，醫療器械必須符合當前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)附件I中的基本要求，或基本要求。遵守這些要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能在歐洲經濟區(EEA)營銷或銷售，歐洲經濟區由歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成。

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為了證明符合基本要求，製造商必須經過合格評定程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。除了低風險醫療器械，製造商可以根據對其產品符合基本要求的自我評估發佈CE符合性聲明外，符合性評估程序需要歐盟國家主管當局指定的進行符合性評估的第三方組織或通知機構的幹預。通知機構是獨立的測試機構、實驗室或產品認證機構，通常設在歐盟內，並經歐洲成員國授權執行所需的符合性評估任務，如質量體系審核和設備合規性測試。被通知的機構通常會在頒發CE符合性證書之前，對產品的技術文件和產品的製造、設計和最終檢驗的質量體系進行審計和審查，以證明符合相關的基本要求。

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醫療器械製造商必須對其醫療器械進行臨牀評估，以證明其符合相關的基本要求。這項臨牀評估是該產品技術文件的一部分。臨牀評估包括評估醫療器械的性能是否符合其預期用途，以及在正常情況下使用該器械的已知和可預見的風險在與其預期用途的益處進行權衡時是最小的和可接受的。製造商進行的臨牀評估還必須涉及任何臨牀聲明、設備標籤和信息(特別是聲明、禁忌症、預防措施和警告)的充分性，以及相關使用説明的適用性。這種評估必須基於臨牀數據，這些數據可以從對被評估設備進行的臨牀研究中獲得，來自類似設備的科學文獻可以證明其與被評估設備的等價性，或者臨牀研究和科學文獻都可以。

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對於可植入裝置或被歐盟歸類為III類的裝置，製造商必須進行臨牀研究以獲得所需的臨牀數據，除非依賴類似裝置的現有臨牀數據是合理的。作為符合性評估過程的一部分，根據設備的類型，通知機構將審查製造商的臨牀評估過程，評估設備子類別或通用類別中具有代表性的樣本的臨牀評估數據，或評估所有臨牀評估數據，驗證製造商對該數據的評估，並評估臨牀評估報告和製造商得出的結論的有效性。

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即使製造商獲得CE符合性證書，允許在其產品上放置CE標誌，並有權在歐洲經濟區國家銷售產品，通知機構或主管當局仍可要求對產品進行上市後研究。如果不能及時遵守這些要求，可能會導致CE合格證書被撤回，相關產品將被召回或從歐洲市場撤回。

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製造商必須通知進行醫療器械符合性評估的通知機構，對器械進行任何可能影響基本要求或器械預期用途的計劃中的重大改變。然後，通知機構將評估這些變化，並核實它們是否影響產品是否符合基本要求或設備的使用條件。如果評估是有利的，被通知機構將簽發新的CE符合性證書或現有CE符合性證書的附錄，證明符合基本要求。如果不是，製造商可能無法繼續在歐洲經濟區營銷和銷售產品。

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在歐盟，醫療器械的促銷僅限於該器械已獲得CE標誌的預期目的。不遵守這一要求可能會導致歐洲聯盟成員國主管當局施加處罰。處罰可能包括警告、下令停止宣傳該醫療器械、沒收宣傳材料和罰款。宣傳材料還必須符合歐盟醫療器械行業機構制定的各種法律和行為守則，這些法律和行為守則涉及促銷索賠、比較廣告、國家醫療保險系統報銷的醫療器械的廣告以及面向公眾的廣告。

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此外，所有在歐盟市場銷售醫療器械的製造商在法律上都有義務向發生事件的主管當局報告涉及其生產或銷售的器械的任何嚴重或潛在的嚴重事件。在歐盟，製造商必須遵守歐盟醫療器械警戒系統。根據這一制度，事故必須向歐盟國家的相關當局報告，製造商必須採取現場安全糾正措施(FSCA)，以降低與使用已投放市場的醫療設備相關的死亡或健康狀況嚴重惡化的風險。事故被定義為設備特性和/或性能的任何故障或惡化，以及標籤或使用説明的任何不足，可能直接或間接導致或可能已經導致患者或使用者或其他人的死亡或其健康狀況的嚴重惡化。FSCA可以包括召回、修改、更換、銷燬或翻新設備。FSCA必須由製造商或其歐洲授權代表通過現場安全通知傳達給其客户和設備的最終用户。

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2017年通過的《醫療器械條例》(條例(EU)2017/745)修訂了歐盟目前適用於醫療器械的法律框架，我們將其稱為MDR，該條例廢除並取代了歐盟醫療器械指令。與必須在歐洲經濟區或歐洲經濟區成員國的國家法律中實施的指令不同，MDR直接適用於所有歐洲經濟區成員國(即，不需要通過實施它們的歐洲經濟區成員國法律)，旨在消除歐洲經濟區成員國之間目前在醫療器械監管方面的差異。MDR除其他外，旨在在整個歐洲經濟區建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療監管框架，並確保高水平的安全和健康。

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MDR於2021年5月26日生效，除其他外，將：

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英國脱歐與英國的監管框架

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英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協定中的新夥伴關係達成協議，我們稱之為協定，自2021年1月1日起暫時實施，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，協議尋求將商品貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管局(MHRA)開始負責監督包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士在內的大不列顛的藥品和醫療器械。根據2023年《温莎框架》及相關法律，自2025年1月1日起，MHRA開始負責批准所有運往英國市場(即大不列顛和北愛爾蘭)的醫藥產品。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(HMR)是英國監管藥品的主要法律文書。HMR已將在英國退出歐盟之前預先存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

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已通過次級立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的覆蓋，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。新的國際認可框架自2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定新的大英營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

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一般資料保障規例

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美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，均受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。

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GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護框架無效，這是用於使

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將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

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此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。

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藥品承保範圍、定價和報銷

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FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府醫療項目、商業健康保險公司和管理的醫療機構。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。

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為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

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《社會保障法》第1833(T)(6)條對某些藥物和生物製劑規定了臨時額外付款或“過渡性傳遞付款”。正如1999年《平衡預算修訂法案》最初頒佈的那樣，這一規定要求醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)向醫院額外支付根據FDCA第526條指定的當前孤兒藥物；用於治療癌症的當前藥物和生物製劑和近距離放射治療來源；以及當前的放射性藥物和生物製品。過渡性傳遞付款也適用於截至1996年12月31日尚未作為醫院門診部服務支付的某些新藥、裝置和生物製劑，其費用與門診預期付款系統或OPS有關的費用“不是微不足道的”，即與新藥、裝置或生物相關的程序或服務的付款。根據該法規，過渡性傳遞付款可以支付至少兩年，但不能超過三年。

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J-Codes是最新的醫療保健通用程序編碼系統(HCPCS)第二級程序代碼集的一部分。CMS和其他管理型護理組織使用這些代碼來識別通常不能由患者自行給藥的藥物。含有地塞米松的淚眼嵌入物，如DEXTENZA，具有特定和永久的J代碼J1096，與其他J代碼相比，它允許更簡單、更方便的報銷過程。自推出以來，根據J1096 J-Code，DEXTENZA已通過J1096 J-Code的過渡通過狀態從眼科手術中分別支付給ASC和HOPD。然而，J1096的直通狀態於2022年12月31日結束。2022年11月，作為CMS年度規則制定週期的一部分，CY 2023年OPPS規則最終定稿，並規定DeXtenza將符合為非阿片類疼痛建立的標準

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管理藥品作為手術用品供應。這一條款允許在2023年繼續單獨支付ASC設置中的DEXTENZA，但不要求在HOPD設置中單獨支付DEXTENZA。

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CPT代碼是HCPCS I級程序代碼集的一部分，該代碼由用於報告醫生提供的醫療服務和程序的代碼組成。這些代碼也被CMS和其他管理型醫療組織使用。藥物洗脱的導管內插入物，如地塞米松，有一個特定於程序和永久的第1類CPT代碼，68841，用於促進對進入小管的插入物的管理報銷。2023年，將DEXTENZA插入小管的聯邦醫療保險醫生費用表(MPFS)在ASCS為32.53美元，在醫生辦公室為38.29美元(單側插入)。2023年11月，CY 2024年MPFS規則最終敲定，導致醫生支付的金額與2023年相比略有下降，ASC為31.43美元，醫生辦公室為37.33美元，這是因為CMS用於將醫療服務的相對價值單位(RVU)轉換為費用計劃付款金額的轉換系數降低。代碼68841的RVU沒有變化。

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在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

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醫療保健法律法規

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醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的影響。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

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違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助。確保合規既耗時又昂貴。歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及監管個人信息隱私和安全的法律。

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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醫療改革

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美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製品的定價、限制醫療產品的覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統的其他變化的提案。

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2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為《PPACA》，其中除其他外，包括改變政府醫療保健計劃下的藥品的覆蓋範圍和支付方式。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》以及隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支已暫停，並在2022年6月底之前減少，此後恢復2%的全額削減。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。

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自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年12月22日總裁·特朗普簽署的《2017年減税和就業法案》或《税法》的頒佈，美國國會廢止了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。

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美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

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特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

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藥品價格

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在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

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此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理(PBM)服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着通脹削減法案(IRA)的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

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2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該行政命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

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最近，在2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。這項新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，適用於有權享受聯邦醫療保險A部分或

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參加聯邦醫療保險B部分，讓他們可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

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具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

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在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

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人力資本

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截至2023年12月31日，我們擁有267名全職員工。下表概述了這些員工的分佈情況：

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我們致力於包容性和多樣性，並相信這些是我們文化的重要元素，使我們能夠吸引和留住高素質的勞動力。

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員工的發展、吸引和留住是我們執行業務戰略和繼任規劃的關鍵成功因素。為了支持員工的晉升，我們提供培訓和發展計劃，鼓勵員工從內部晉升，並繼續為我們的團隊配備強大而有經驗的員工。

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管理人才。我們利用正式和非正式計劃來確定、培養和留住公司和運營單位層面的頂尖人才。

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我們為員工提供我們認為具有競爭力的工資和福利，並與員工的職位、技能水平、經驗、知識和地理位置保持一致。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

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我們重視員工及其家人的健康、安全和福祉。例如，為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了我們認為最符合員工利益的重大改革，其中包括酌情允許我們的一些公司員工遠程工作。

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我們的公司信息

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我們於2006年根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州貝德福德克羅斯比大道15號，郵編：01730，電話號碼是(7813574000)。我們的生產基地位於馬薩諸塞州貝德福德，101號克羅斯比大道36號，郵編：01730，研發中心位於馬薩諸塞州01730，貝德福德，克羅斯比大道15號。我們的網站地址是www.ocutx.com。

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可用信息

我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)第13(A)和15(D)節或《交易法》提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費在我們的網站上提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16節向美國證券交易委員會提交的報告。本公司網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本年度報告10-K表格的一部分或以引用方式併入本年度報告。

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項目1A.風險因素。

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應仔細考慮本10-K表格年度報告中包含的以下風險因素和其他信息，包括本年度報告中“風險因素摘要”標題下的風險因素和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告的Form 10-K標題為“前瞻性陳述”的部分。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

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我們有過遭受重大損失的歷史。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

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我們有過遭受重大損失的歷史。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8070萬美元和7100萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為697.6美元。我們主要通過私募我們的優先股、公開發行和私募我們的普通股、我們的信貸安排下的借款(包括8250萬美元的信貸和安全協議)或霸菱信貸協議(霸菱金融有限責任公司或霸菱信貸協議)及其貸款方(我們稱為霸菱信貸安排)、私募本金總計3750萬美元的可轉換票據或可轉換票據以及銷售我們的產品來為我們的業務融資。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗，以及DEXTENZA的商業化。雖然我們預計DEXTENZA的銷售將繼續產生收入，但我們預計在未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。

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我們預計在下列情況下，我們將產生大量費用：

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由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果出現以下情況，我們的開發費用將會增加：

為了使我們成為並保持盈利，我們需要繼續成功地將DEXTENZA商業化，併成功地開發和商業化其他具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們或我們當前或未來的合作者在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括：

即使我們的商業化努力成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。我們預計，用於治療眼科手術後眼部炎症和疼痛以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的DEXTENZA的銷售收入不足以使我們在幾年內盈利，如果有的話。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將壓低我們普通股的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的研發努力、使我們的產品多樣化，甚至繼續我們的運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。

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我們預計將投入大量資金用於我們正在進行和計劃中的活動，特別是如果我們通過臨牀開發推進AXPAXLI、PAXTRAVA、OTX-DED和OTX-CSI，並繼續將DEXTENZA商業化，用於治療眼科手術後的眼部炎症和疼痛，以及治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢。我們希望投入大量的財政資源，為我們的候選產品進行後期臨牀試驗，為我們獲得有利的關鍵臨牀結果的任何此類候選產品尋求營銷批准，並將我們獲得營銷批准的任何產品商業化。此外，我們計劃投入大量財政資源進行我們的

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其他候選產品。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以充分支持我們持續和計劃的行動。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。

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截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物195.8,000,000美元，霸菱信貸安排下本金8,250萬美元的未償債務，可轉換票據本金總額3,750萬美元，外加1,090萬美元的應計利息。根據我們目前的運營計劃，其中包括對DEXTENZA產品銷售的預期現金流入以及運營費用和資本支出的現金流出的估計，並反映了我們遵守霸菱信貸協議下2000萬美元的最低流動資金契約，我們相信，截至2023年12月31日的現有現金和現金等價物，加上2024年2月從私募普通股收到的3.25億美元(扣除配售代理費和其他發售費用之前)，將使我們能夠為計劃中的運營支出、償債義務和資本支出需求提供資金，至少持續到2028年。這些估計受到各種假設的影響，包括與DEXTENZA商業化相關的收入和支出、我們研究和臨牀開發計劃的速度、開始劑量和臨牀試驗登記的時間以及我們業務的其他方面。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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進行臨牀前試驗和臨牀試驗、尋求市場批准和將產品商業化是耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得監管部門對市場潛力足以使我們從銷售此類產品中獲得可觀收入的產品的批准。因此，我們將需要獲得大量額外融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得足夠的額外融資。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或產品或候選產品的權利。

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在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現盈利，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排、特許權使用費協議以及營銷和分銷安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源，儘管我們與AffaMed的許可協議規定，AffaMed將報銷我們與合作相關的某些臨牀費用，以及我們可能收到的開發和銷售里程碑付款以及特許權使用費付款。只要我們通過出售股權、優先股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們證券持有人的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有證券持有人作為我們普通股持有人或實益所有者的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。*我們將我們的資產作為抵押品，以確保我們在霸菱信貸機制下的義務，根據該機制，我們的總借款能力為8250萬美元，已全部動用。可能會限制我們獲得額外債務或其他融資的能力。

如果我們通過合作、戰略聯盟、許可安排、特許權使用費協議或營銷和分銷安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃、產品或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

我們的鉅額債務可能會限制可用於投資於我們業務持續需求的現金流，或以其他方式影響我們的運營。

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2023年8月2日，我們簽訂了霸菱信貸協議，規定霸菱信貸融資本金總額為8,250萬美元。根據霸菱信貸安排，扣除未攤銷貼現和費用後，我們有8,250萬美元的未償還本金債務。根據霸菱信貸協議，吾等只獲準於2029年8月前支付利息及手續費，屆時除任何未償還的利息及手續費外，吾等須全數償還本金。此外，我們有義務支付一筆費用，我們稱之為特許權使用費，金額相當於8250萬美元，減去我們支付的利息和本金預付款的總金額，並受霸菱信貸協議中規定的進一步可能的減免。為了貸款人的利益，我們被要求按季度向霸菱分期支付特許權使用費，金額相當於該季度德克泰恩扎淨銷售額的3.5%(3.5%)，符合霸菱信貸協議中規定的條款、條件和限制，直到特許權使用費全額支付為止。特許權使用費在公司控制權變更時到期並支付。如果在霸菱信貸協議期限的頭12個月內發生控制權變更或全部或幾乎所有資產的出售，特許權使用費也可能減少。

我們在霸菱信貸協議下的義務由我們的所有資產擔保，包括我們的知識產權。霸菱信貸安排包括限制我們向未償還可換股票據持有人支付款項的負面契諾，但與建議轉換為股權有關的款項及若干準許開支除外，並要求我們維持最低流動資金金額2,000萬美元。《巴林斯信貸協定》還包括習慣性的肯定和否定契約。

2019年3月，我們發行了本金總額3750萬美元的已發行和未償還可轉換債券。可轉換票據於霸菱信貸項下債務到期後91天到期

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而可換股票據的利息須於到期日支付，或如較早時根據其條款轉換、回購或贖回。我們未來可能會在這些金額之外產生額外的債務，包括可能通過修改霸菱信貸協議。

我們的鉅額債務加上我們的其他財務義務和合同承諾可能會產生嚴重的不利後果，包括：

我們打算用我們現有的現金和現金等價物、DeXTENZA的預期產品收入和來自外部的資金來滿足我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，或者可能無法安排額外的融資來支付現有債務下到期的金額。外部來源的資金可能無法以可接受的條件獲得，如果有的話。

未能遵守我們的霸菱信貸協議或可轉換票據的條件可能會導致該等工具下的違約事件。霸菱信貸協議和可轉換票據也有交叉違約條款，根據該條款，一種工具的違約可能會導致其他工具的違約。一旦發生違約，包括合理地預期會對我們的業務或運營產生重大不利影響的事件發生時，我們的霸菱信貸協議或可轉換票據項下的到期金額可能會加速。因此，我們可能沒有足夠的資金，或者可能無法安排額外的融資來償還我們的債務或進行任何加速付款，而貸款人可以尋求強制執行擔保債務的抵押品權益。

我們將現金和現金等價物存放在存款賬户中，用於支付運營費用、償債義務和資本支出要求，如果持有此類資金的金融機構倒閉，這些可能會受到不利影響。

我們在兩家金融機構的存款賬户中持有現金和現金等價物，用於支付運營費用、償債義務和資本支出要求。這些賬户中的餘額通常會超過聯邦存款保險公司(FDIC)的標準存款保險限額。如果我們持有此類資金的金融機構倒閉或在金融或信貸市場面臨重大不利條件，我們可能面臨損失全部或部分未投保資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性以及履行我們的運營費用、償債和資本支出義務的能力造成不利影響。

例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，FDIC被任命為接管人。在此期間，SVB的客户暫時無法獲取SVB的存款。在SVB被監管機構關閉時，我們在SVB的存款賬户中保留了相當大一部分現金和現金等價物。他説：

我們的現金和現金等價物仍然集中在少數金融機構。如果我們持有現金或現金等價物的任何金融機構未來倒閉，我們不能保證任何政府機構會採取行動保護我們的未投保存款或提供使用，或第三方將承擔破產金融機構的義務，就像關閉、接管和出售SVB時發生的那樣，我們可能會丟失或無法訪問我們在該金融機構持有的部分或全部未投保資金。

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我們還在多家金融機構維持投資賬户。如果我們對存款賬户中的現金和現金等價物的使用受到損害，我們可能無法開立新的運營賬户，或出售投資，或將資金從我們的投資賬户及時轉移到新的運營賬户，足以滿足我們的運營費用、償債和資本支出義務。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2023年12月31日，我們在聯邦和州所得税方面的淨運營虧損分別為482.6美元和343.8美元分別為100萬美元。2018年1月1日之前生成的聯邦和州NOL將於2026年開始到期。我們的聯邦NOL是在2018年12月31日之後產生的，總額為$3.568億，可以無限期結轉。截至2023年12月31日，我們還有可用於聯邦和州所得税目的的研發税收抵免結轉，分別為1540萬美元和880萬美元，分別於2026年和2025年開始到期。這些NOL和税收抵免結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消我們未來的所得税債務。即使我們實現盈利，我們也可能無法使用NOL和其他税收屬性的很大一部分，原因包括聯邦税率和NOL結轉管理規則可能會發生變化；在一個州產生的州NOL不能用來抵消在另一個州產生的收入；NOL結轉的使用可能受到1986年國內税法(修訂後)第382節或該法典和類似州規定的年度限制。

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產品開發相關風險

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我們候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA或其他監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生有利的結果，我們可能會在完成該候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或者最終被推遲或無法完成，我們的業務可能會受到損害。

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在從監管部門獲得銷售任何候選產品的市場批准之前，包括我們的主要候選產品AXPAXLI，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。儘管臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，一個完成的臨牀試驗的結果可能不會在具有類似研究設計的後續臨牀試驗中複製。我們的一些已完成的研究是在較小的患者羣體中進行的，這使得我們很難預測我們在這類研究中觀察到的有利結果是否會在更大、更先進的臨牀試驗中重複。我們的一些臨牀試驗也使用了與我們目前正在評估的配方不同的配方。例如，在我們的Sol-1試驗中，我們正在使用單個優化的AXPAXLI植入劑，載藥量為450微克更易溶的Axitinib，並打算在未來的AXPAXLI臨牀試驗中使用相同的配方，包括我們計劃的Sol-2試驗。由於我們沒有在早期的試驗中對這種配方進行評估，它可能不會顯示出我們預期的有效性或安全性。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得產品的上市批准。我們臨牀試驗的方案和其他支持信息受到FDA和美國境外監管機構的審查。然而，FDA沒有義務在任何指定的時間段內或根本沒有義務對我們的試驗方案發表評論，也沒有義務肯定地批准或批准我們計劃的關鍵臨牀試驗。根據30天的等待期，我們可以選擇在美國啟動我們的關鍵臨牀試驗，而無需等待FDA的任何額外評論。儘管FDA可能會提供意見或批准我們的臨牀試驗方案，但上市申請批准的最終決定是在對營銷申請進行全面審查後做出的，並基於新藥申請中的全部數據。此外，我們正在FDA同意的特殊協議評估(SPA)下進行AXPAXLI的SOL-1試驗。SPA協議表明FDA同意臨牀試驗總體方案設計的特定關鍵要素的充分性和可接受性，旨在支持未來的市場應用，但它並不表明FDA對每個方案細節的同意。此外，FDA

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在解釋SPA協議的條款以及作為SPA協議標的的任何審判的數據和結果方面，保留重大自由裁量權。SPA協議並不確保FDA或其他監管機構獲得上市批准，也不確保批准過程比傳統程序更快。

我們投入了大量的財力和業務精力來開發DEXTENZA和我們的候選產品。我們目前正在投入大量資源來推進用於治療濕性AMD和NPDR的AXPAXLI、用於治療OAG或OHT的PAXTRAVA、用於慢性治療乾眼病的OTX-CSI以及用於短期治療乾眼病症狀的OTX-DED的開發。我們目前有幾個正在進行的臨牀試驗，包括我們的SOL-1試驗、HELIOS試驗和我們的PAXTRAVA的第二階段臨牀試驗。我們還繼續逐步減少AXPAXLI在澳大利亞和美國用於濕性AMD的第一階段臨牀試驗以及我們用於白內障手術後兒童受試者的DEXTENZA第三階段臨牀試驗的試驗後監測和監測義務。

然而，在我們自己的開發計劃中，我們經歷了臨牀試驗的不確定性。例如，在我們的OTX-CSI治療乾眼病的第二階段臨牀試驗中，OTX-CSI沒有達到臨牀試驗的主要終點。這項試驗旨在評估兩種不同配方的OTX-CSI的安全性、耐受性、持久性和有效性，方法是測量140名雙眼治療的乾眼病患者的體徵和症狀，治療時間約為16周(12周的研究期，另外還有4周的安全跟蹤)。在本研究中評估的四組是：OTX-CSI持續時間較短，OTX-CSI持續時間較長，車輛插入時間較長，車輛插入時間很短。這項研究沒有顯示OTX-CSI治療對象(兩種配方)和賦形劑治療對象(兩種配方)在12周時淚液產量增加的主要終點之間的差異，這是Schirmer‘s測試的衡量標準。

如果我們開發的任何候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA或其他監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生明確或有利的結果，我們可能會在完成該候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者我們的候選產品是否會獲得上市批准或成功商業化。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們對具有巨大市場潛力的產品的開發和商業化。

如果我們在臨牀試驗中遇到許多可能無法預見的事件，我們候選產品的潛在上市批准或商業化可能會被推遲或阻止。

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在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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我們可能會不時決定進行臨牀試驗，以評估受試者對治療的臨牀反應，並選擇不支持此類試驗，以衡量具有統計學意義的適用療效終點，就像我們在治療OAG或OHT的前產品候選OTX-TP的第二階段臨牀試驗中所做的那樣。此外，我們對OTX-TP第二階段臨牀試驗的某些結果進行的事後分析可能無法預測未來臨牀試驗的成功，包括由於試驗設計的差異。使用未鎖定的臨牀試驗數據庫執行的事後分析也可能導致偏差的引入，監管機構給予的權重低於預先指定的分析。

FDA還可能要求為我們的候選產品提交的新藥申請或NDA包括兒科數據。根據兒科研究公平法，某些藥物和生物製品的NDA、生物許可申請或BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。歐盟的適用立法還要求贊助商要麼根據歐洲藥品管理局(EMA)兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得該委員會進行這些研究的豁免或推遲。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能會導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。他説：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，例如FDA要求我們在批准DEXTENZA用於這些適應症的NDA之前提供用於治療白內障手術後眼部炎症和疼痛以及治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的兒科數據，如果我們無法成功完成對我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是有利的或僅是適度有利的，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成，或者根本不知道。任何重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家權利將我們的候選產品商業化或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場的任何期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力。

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如果我們在臨牀試驗的受試者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

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如果我們無法根據FDA、EMA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格受試者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品或我們可能開發的其他候選產品進行臨牀試驗。儘管在我們關注的眼科領域有相當大的疾病流行，但我們可能會經歷

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受試者招生遇到意想不到的困難。例如，2017年第三季度，我們在美國境外啟動了PAXTRAVA的一期臨牀試驗。幾個月後，在沒有招收任何科目後，我們於2018年第二季度結束了這項試驗。此外，我們計劃於2018年在美國境外啟動AXPAXLI的第一階段臨牀試驗，但登記延遲使我們無法在2019年第一季度之前給受試者劑量。

影響科目招生的因素有很多，包括：

後期臨牀試驗的延遲可能會更加明顯，因為它們往往比早期試驗更大。例如，在我們的第三階段臨牀試驗中，為了滿足FDA批准後的法規要求，在白內障手術後的兒童受試者中評估DEXTENZA，由於兒童白內障手術受試者的相對稀缺，登記進展比我們預期的要慢。此外，由於我們的試驗設計，我們可能會遇到登記延遲的情況。例如，為了有資格參加SOL-1試驗，參與者在篩查期間接受兩次afLibercept注射，除了滿足其他標準外，還需要從首次篩查到第一天獲得至少10個ETDRS信件或在第一天達到大約20/20或更高的視力。在我們的SOL-1試驗中也可能出現登記延遲，原因是醫生不願在試驗中登記受試者，因為使用了新的設計。

我們無法在我們的任何臨牀試驗中招募足夠數量的受試者將導致重大延誤，可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們普通股的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

如果在我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們對此類候選產品的開發。

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如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中與嚴重的不良事件或不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。

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許多最初在臨牀或早期測試中顯示出有希望治療眼科疾病的化合物後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。此外，最初被認為與研究治療無關的不良事件後來可能被發現是由研究治療引起的。

基於我們的生物可吸收水凝膠配方技術ELUTYX開發更多產品和候選產品的努力可能不會成功。

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我們目前正在將我們的大部分開發努力用於將我們的專利、可生物吸收的水凝膠配方技術ELUTYX應用到產品和候選產品中，這些產品和候選產品旨在使用FDA批准的眼科藥物中目前使用的活性藥物成分，為眼睛提供局部程序釋放水凝膠治療劑。我們有一些基於ELUTYX的候選產品處於不同的開發階段，並正在探索ELUTYX用於其他眼科疾病和條件的潛在用途。這些候選產品包括將洗脱藥物插入眼表；水凝膠給藥植入物旨在釋放治療性抗體和小分子，如TKIs，以在玻璃體內注射後在持續的一段時間內調節血管內皮生長因子的生物活性，用於治療眼後部疾病和狀況，包括濕性AMD和NPDR；以及水凝膠給藥植入物，旨在通過腔內注射將藥物產品釋放到眼前房，用於治療眼前部疾病和狀況。

我們的候選產品和我們基於ELUTYX開發的任何其他候選產品可能不適合繼續進行臨牀前或臨牀開發，包括因為被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准和獲得市場認可的產品。如果我們不成功地開發和商業化基於ELUTYX的產品和候選產品，我們將無法在未來獲得可觀的產品收入。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

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由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於為特定適應症確定的研究計劃和產品候選。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。此外，如果我們沒有準確評估特定候選產品的目標市場的商業潛力，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們目前正在優先考慮AXPAXLI在治療濕性AMD的第三階段臨牀開發中的進展，以及AXPAXLI在治療NPDR的第一階段臨牀開發中的進展。我們還專注於用於治療OAG或OHT的PAXTRAVA的第二階段臨牀開發的進展，以及DEXTENZA的繼續商業化，並正在評估用於短期治療乾眼病症狀的OTX-DED和用於慢性治療乾眼病的OTX-CSI的進一步開發。儘管我們認為，我們目前對資源的優先排序是對我們資源的最佳利用，但我們可能並不正確。

我們已經並可能在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。

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我們已經並可能在未來選擇在美國以外進行一項或多項臨牀試驗。我們目前正在美國國內外進行SOL-1試驗，計劃在阿根廷和其他國家進行試驗。我們經常在美國以外的地方對我們的候選產品進行初始和早期臨牀試驗，包括在澳大利亞對我們的候選產品AXPAXLI進行治療濕性AMD的第一階段臨牀試驗。

儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。此外，試驗人羣也必須足夠

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代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受適用的當地法律制約，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，可能會導致需要進行額外的試驗。這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。即使FDA接受了這些數據，它也可能要求我們修改我們計劃的臨牀試驗，以獲得在美國啟動此類試驗或在啟動後繼續此類試驗的許可。

進行國際臨牀試驗所固有的其他風險包括：

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與商業化相關的風險

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我們在很大程度上依賴於DEXTENZA的成功，以及我們可能獲得市場批准的任何候選產品。如果我們不能成功地將這些產品商業化，我們創造大量產品收入的能力和我們的業務將受到實質性的損害。

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DEXTENZA和我們獲得市場批准的任何其他候選產品的商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

在某些情況下，例如在我們與AffaMed的持續合作中，其中許多因素可能是我們無法控制的或超出我們的控制，包括臨牀開發和銷售、營銷和分銷工作。

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如果不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們的產品和候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

即使DEXTENZA已經獲得了FDA的上市批准，即使我們的任何候選產品獲得了營銷批准，這些產品也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，並且這些產品的市場機會可能比我們估計的要小。

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獲得市場批准的DEXTENZA、ReSure Sealant或我們的任何候選產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。我們在2014年第一季度推出了ReSure Sealant，2019年7月推出了用於治療手術後眼部炎症和疼痛的DEXTENZA，2022年第一季度推出了用於治療與過敏性結膜炎相關的眼睛瘙癢的DEXTENZA，我們還無法準確預測這些產品將在多大程度上獲得市場接受並獲得商業成功，如果有的話。

我們的任何產品或我們獲得上市批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

例如，由於我們到目前為止還沒有進行任何臨牀試驗，將DEXTENZA與目前批准的治療白內障手術後眼部炎症和疼痛的替代療法或與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢進行任何臨牀試驗，因此市場對DEXTENZA的接受度可能會低於我們進行此類試驗的情況，我們可能無法獲得我們預期的市場份額。

我們對DEXTENZA和我們的候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究中獲得的行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。儘管我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們並未獨立核實此類數據。如果DEXTENZA或我們的任何候選產品的實際市場比我們預期的要小，我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

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如果我們不能建立和保持足夠的銷售、營銷和分銷能力，那麼如果DEXTENZA或任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。

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我們在藥品和設備產品的銷售、營銷和分銷方面經驗有限。為了使DEXTENZA和我們獲得上市批准的任何候選產品取得商業成功，我們需要建立和保持足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己，還是通過與第三方的合作或其他安排。我們已經為DEXTENZA建立了自己的具有高度針對性的關鍵客户銷售隊伍，主要專注於門診手術中心，或ASC，負責最大數量的白內障手術。

我們相信，如果我們的某些候選產品開發成功並獲得市場批准，將被用於眼科醫生的辦公室，類似於DEXTENZA用於治療過敏性結膜炎。我們相信，辦公室環境提供了一系列獨特的潛在挑戰。如果我們不能成功地調整我們的營銷努力以適應辦公環境，我們將最大限度地將DEXTENZA商業化的能力或任何未來用於辦公環境的候選產品將受到不利影響。

由於我們在歷史上沒有評估是否為我們的任何產品或候選產品尋求美國以外的監管批准，等待適用產品候選在美國的監管批准，因此目前我們無法確定何時(如果有的話)將在任何國際市場確認我們的產品或候選產品的商業化收入。*如果我們決定將我們的產品在美國以外的地方商業化，我們預計將利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、分銷和其他營銷安排，將我們獲得營銷批准的任何產品商業化。這些可能包括獨立分銷商、製藥公司或我們自己的直銷組織。例如，根據我們與AffaMed的合作協議，我們打算依靠AffaMed在亞洲特定的司法管轄區將DEXTENZA和PAXTRAVA商業化，如果獲得批准的話。

建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力以及與第三方達成協議以提供這些服務都存在風險。我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們產品的安排，或者可能無法以對我們最有利的條款這樣做。這些第三方可能擁有與我們不同的利益。*我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法將必要的資源和注意力投入到有效的市場營銷、銷售和分銷中。在第三方合作下，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)分銷或其他營銷安排也可能比我們自己銷售、營銷和分銷產品的成本更低。另一方面，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們為其招聘銷售人員並建立營銷能力的任何產品或候選產品的商業發佈被推遲或因任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。但這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

其他可能阻礙我們將產品商業化的因素包括：

如果我們不能成功地建立和保持銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將DEXTENZA或我們的任何候選產品商業化。

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我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

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新藥和設備產品的開發和商業化競爭激烈。我們在產品和候選產品方面面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護並建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。

我們的產品和候選產品的目標市場是已經有基於多種活性藥物成分的各種競爭產品所服務的市場。這些現有產品中的許多已經在醫生、患者和付款人中獲得了廣泛的接受，用於治療眼科疾病和疾病。此外，這些產品中的許多都是仿製藥，我們的產品和候選產品可能無法向醫生、患者或付款人證明足夠的額外臨牀益處，從而證明與仿製產品相比，更高的價格是合理的。*在許多情況下，保險公司或其他第三方付款人，特別是聯邦醫療保險，鼓勵使用仿製藥。因此，我們的產品面臨如果獲得批准，候選產品將面臨來自基於相同或類似活性藥物成分的藥物的競爭，但這些藥物的給藥方式不同，通常是通過滴眼液或玻璃體內注射。

因為我們的產品和候選產品中的活性藥物成分主要是仿製藥，或者很快就會在仿製藥的基礎上獲得，所以競爭對手將能夠提供和銷售與我們的產品具有相同活性藥物成分的產品，只要這些競爭對手不侵犯我們許可或擁有的專利。例如，我們與我們的管內植入物產品和候選產品相關的特許專利主要涉及管內嵌入物的水凝膠組成和插入物的某些藥物釋放特性。因此，如果第三方能夠圍繞我們許可或擁有的專利進行配方和工藝設計，並使用我們許可的專利或專利申請未涵蓋的不同生產工藝創建不同的配方，我們很可能無法阻止該第三方製造和營銷其產品。

其他公司已經進入第三階段臨牀開發可生物降解、程序化釋放的候選藥物，這些候選產品可能會與我們的管內植入產品和候選產品競爭。許多公司正在探索早期開發的替代方法，以延長遞送方式將抗血管內皮生長因子和TKI產品輸送到眼後部。乾眼領域也有多種品牌、仿製藥和非處方藥，包括由Allergan銷售的Restasis，用於增加淚液產量；CEQUA，由Sun Ophthalmics在美國銷售；用於治療乾眼症體徵和症狀的lifitegrast，由博士倫(之前由諾華公司銷售)以XIIDRA®品牌銷售；以及非標籤使用皮質類固醇。

如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、比我們的產品更便宜或報銷更好的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小的和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、製造、營銷和管理人員方面與我們競爭。建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊，以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術。

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DEXTENZA和我們獲得營銷批准的任何候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

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我們將DeXTENZA或我們可能成功開發的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的報銷程度，這些產品和相關治療將在多大程度上從政府醫療計劃、私人健康保險公司、管理醫療計劃和其他組織獲得。決定他們將為哪些藥物買單並建立報銷水平。美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。美國政府當局和第三方支付者試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求藥品和設備公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並挑戰醫療產品的收費。DEXTENZA或我們商業化的任何其他產品可能無法獲得承保和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。

報銷不足可能會對DEXTENZA或我們獲得上市批准的任何候選產品的需求或價格產生不利影響。*為我們的產品獲得並保持足夠的報銷可能很困難。*我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。即使沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們也可能無法成功地將DEXTENZA或我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

對於新批准的藥物和設備，在獲得承保和報銷方面可能會有重大延誤，承保範圍可能比FDA或美國境外類似監管機構批准的藥物適應症更有限。此外，獲得承保和報銷的資格並不意味着在所有情況下都將支付藥物，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平，也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據藥物的使用和使用的臨牀環境而有所不同，可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，並可能被納入其他服務的現有付款。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律放鬆來降低。但第三方付款人在制定自己的報銷政策時往往依賴聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。*我們無法迅速從政府資助的和私人付款人那裏獲得任何FDA的保險和足夠的報銷率-我們開發的經批准的產品將損害我們創造收入和盈利的能力。

管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會顯著改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。雖然有些國家要求藥品在上市前獲得銷售價格的批准。但在許多國家，定價審查期從批准上市或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在最初獲得批准後，仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後可能會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們能夠從產品在該國家/地區銷售中產生的收入產生負面影響。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們產品或候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個產品或候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了營銷批准。

DEXTENZA或我們在美國或其他國家獲得營銷批准的任何候選產品可能在醫學上不被認為是合理的，對於特定的適應症是必要的，第三方付款人可能不認為具有成本效益，承保範圍和足夠的報銷水平可能不可用，第三方付款人的報銷政策可能會對我們銷售我們的產品和候選產品盈利的能力產生不利影響。DeXTENZA目前被認為是一種手術後產品，與眼藥水的方式相同。但是，如果

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DeXTENZA被歸類為術中產品，它將不會在ASCS和醫院門診部(HOPD)單獨報銷，這同樣可能限制其市場接受度。

含有地塞米松(包括地塞米松，包括地塞米松)的眼科植入物的特定和永久J代碼已經生效，而地塞米松目前受益於ASC環境下的單獨付款，因為它符合作為手術供應規定的非阿片類止痛藥物的標準。CMS每年評估DEXTENZA等產品單獨付款的資格，不能保證CMS在2024年或以後不會改變適用於非阿片類止痛藥物的標準。如果DEXTENZA不再有資格在ASC環境下從眼科手術中單獨獲得報銷，由於失去直通狀態或其他原因，我們的淨產品收入(目前主要由依賴於單獨直通狀態的DEXTENZA銷售構成)將大幅下降，我們從未來用於治療術後眼部炎症和疼痛的DEXTENZA銷售中獲得收入的能力將受到不利影響。

CMS還確定了第一類現行程序術語的固定報銷金額，或CPT，代碼68841，即插入地塞米松的程序代碼。由於這一費用表低於許多醫生在之前的DEXTENZA第三類CPT代碼下獲得的報銷，醫生使用DEXTENZA的動機可能會減少，因此，我們繼續將DEXTENZA商業化的能力可能會降低。此外，CMS將在其年度規則制定週期中審查這一決定，未來可能會進一步減少這一數額。如果競爭對手的產品獲得了比DEXTENZA更高的手術費用，醫生使用DEXTENZA的意願也可能受到不利影響。

不能保證我們將成功地維持DeXTENZA的報銷，或獲得或維持我們未來可能獲得市場批准的任何產品或候選產品的報銷。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們開發的任何產品的商業化。

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在人體臨牀試驗中使用我們開發的候選產品時，我們面臨固有的產品責任風險。*我們開發、商業銷售或已經銷售的任何產品，包括DEXTENZA和ReSure密封劑，都面臨更大的風險。*如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠，我們將招致重大責任。因此，無論是非曲直或最終結果，責任索賠可能會導致：

我們目前擁有產品責任保險；然而，這些保單可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任，隨着我們擴大臨牀試驗以及DEXTENZA和我們獲得市場批准的任何候選產品的銷售，我們可能需要增加我們的保險範圍。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

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與製造業相關的風險

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如果我們唯一的臨牀和商業製造設施被損壞或摧毀，或者該設施的生產因其他原因中斷，我們的業務和前景將受到負面影響。

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如果我們的單一地點製造設施或其中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法快速或廉價地更換我們的製造能力或根本無法更換。如果該設施或設備發生臨時或長期損失，我們可能無法將生產轉移到另一家工廠或第三方。即使我們可以將我們的製造轉移到另一家工廠或第三方，轉移也可能是昂貴和耗時的，特別是因為任何新的設施都需要遵守必要的法規要求並接受檢查和合格。我們還需要FDA的批准，才能將在該設施生產的任何產品用於商業供應。*如果我們在該設施的製造運營發生任何中斷，我們可能沒有足夠數量的候選產品來滿足我們的臨牀試驗要求或我們的產品庫存來滿足我們的商業要求。這樣的事件可能會推遲我們的臨牀試驗，或者特別是因為我們尋求採用及時生產實踐，並與我們的分銷商保持有限的商業產品庫存，從而減少我們的產品銷售。

目前，我們維持對財產和設備損壞的保險，並支付業務中斷和研發恢復費用。但是，我們的保險範圍可能不會報銷我們可能遭受的任何費用或損失，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們當前的製造設施或工藝發生災難性事件或故障，我們可能無法滿足我們對DEXTENZA或任何候選產品的要求。

我們將需要升級和擴大我們的製造設施或搬遷到另一個設施，並增加我們的製造人員和工藝，以滿足我們的業務計劃。如果我們未能做到這一點，我們可能沒有足夠數量的產品或候選產品來滿足我們的商業和臨牀試驗要求。

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我們在位於馬薩諸塞州貝德福德的單一地點臨牀和商業製造工廠生產DEXTENZA和我們的候選產品，用於臨牀試驗、研發和商業努力。為了滿足我們的業務計劃，我們考慮擴大製造工藝，以支持我們當前產品的商業化以及我們當前和未來候選產品的開發和潛在商業化，我們將需要升級和擴展我們現有的製造設施，或搬遷到其他製造設施；增加製造、質量和支持人員；確保新的工藝、系統和設施合格和有效；並確保在我們的一個或多個設施中始終如一地實施任何新的工藝和系統。如果我們的設施升級和擴建，或搬遷到其他設施，將需要額外的監管批准，包括FDA對此類新工藝、系統和設施的審計。此外，擴建我們的設施或搬遷到另一設施並招聘必要的額外人員將是昂貴和耗時的。即使我們無法按照法規要求擴大我們的製造設施或搬遷到另一設施，或僱用額外的必要製造人員，我們在實現研究、開發和商業化目標時可能會遇到延誤或額外成本，包括獲得監管機構對我們候選產品的批准，以及滿足客户對我們產品的需求，這可能會對我們的業務和財務狀況造成重大損害。

我們必須遵守聯邦、州和外國的法規，包括適用於醫療器械和藥品製造商的質量標準，如cGMP，這些標準由FDA通過包括其設施檢查計劃和系統審計在內的手段以及由我們開展業務的其他司法管轄區的類似監管機構執行。這些要求包括質量控制、質量系統以及記錄和文件的維護。例如，在2015年3月至2018年5月期間，我們從FDA收到了多份Form 483，其中包含檢查意見，涉及以下方面的檢查意見：記錄與投訴調查相關的後續信息和評估不良事件報告投訴的程序不充分；與出於穩定和商業生產目的生產我們的藥物產品有關的過程控制、分析測試和實物安全程序；以及與用於商業生產的藥物產品製造相關的製造過程和分析測試程序。在2016年7月和2017年7月，我們還收到了FDA關於我們對DEXTENZA的保密協議的完整回覆信(CRL)，其中涉及在保密協議前對我們的製造設施進行檢查時發現的製造流程、控制和分析測試方面的缺陷，這些缺陷記錄在Form 483 S中。我們可能會接受類似的檢查、審計

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以及其他與其他候選產品的後續申請相關的要求，或與我們已獲得營銷授權的產品的定期例行監測相關的要求。

FDA或類似的外國監管機構還可以隨時為我們產品的製造、包裝或測試實施新標準，或改變其對現有標準的解釋和執行。*任何不遵守適用法規的行為可能會導致罰款和民事處罰、暫停生產、產品扣押或召回、實施同意法令或撤回產品批准，並將限制DEXTENZA和我們生產的候選產品的供應。

在產品生產和分銷後發現的任何製造缺陷或錯誤都可能導致重大後果，包括代價高昂的召回程序、重新進貨成本、對我們聲譽的損害以及可能的產品責任索賠。

我們預計將繼續與第三方簽訂合同，至少在生產我們的產品和候選產品的某些方面。我們還不時地依賴單一來源的供應商提供某些材料，用於製造我們的產品和候選產品。這增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的產品或候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

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目前，我們生產DEXTENZA的某些方面依賴第三方，我們的候選產品用於商業化、臨牀前測試和臨牀試驗。*雖然我們預計我們現有的製造設施或我們可能建立的額外設施將足以滿足我們生產DEXTENZA和我們獲得市場批准的任何候選產品的要求，但我們未來可能需要依賴第三方製造商來製造我們的產品或候選產品的某些方面。

我們還依賴於製造我們的產品和候選產品所使用的某些材料的單一來源供應商，包括我們供應的聚乙二醇水凝膠，以及我們產品和候選產品的其他原材料以及成品的殺菌和包裝。我們沒有為DEXTENZA或我們的任何候選產品臨牀或商業供應任何藥物物質或原材料的任何長期供應協議。我們根據採購訂單從獨立供應商處購買藥物物質和原材料，包括我們水凝膠的化學成分。我們不能確保我們的供應商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保他們不會被我們的競爭對手或其他沒有興趣繼續與我們合作的公司購買。我們在產品和候選產品的製造中使用的原材料和其他零部件的單一來源供應商可能會使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。我們現有或未來的供應商的任何表現不佳或拒絕供應藥物或原料都可能推遲我們產品的臨牀開發、市場批准或商業化。如果我們目前的供應商沒有達到我們的預期，我們可能會被要求更換一個或多個這些供應商。建立其他供應商或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合我們的質量標準和適用的法規要求的替代供應商。例如，我們依賴一家獨家來源供應商供應我們的聚乙二醇。*該獨家來源供應商可能不願意或無法以我們預期或市場要求的水平可靠、持續地向我們供應聚乙二醇。*儘管我們相信我們的供應商，包括我們的聚乙二醇供應商，有許多潛在的長期替代品，但在確定和鑑定任何此類替代品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

在我們產品和候選產品的供應方面依賴第三方會帶來額外的風險，包括：

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第三方供應商或製造商可能無法遵守我們在美國以外的規範、質量保證標準、cGMP法規或類似的監管要求。如果我們或我們的第三方未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品和候選產品的供應造成重大和不利影響。依賴第三方供應商或製造商可能會對我們未來的利潤率以及我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

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我們已經與第三方合作開發某些候選產品，並在未來。我們可能會為我們的候選產品的開發或商業化進行額外的合作。我們還可能就DEXTENZA、ReSure密封膠或我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化達成合作、分銷或營銷安排。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些產品或候選產品的市場潛力。

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我們過去曾與第三方簽訂合作協議，包括與AffaMed的合作，並希望利用與第三方的各種合作、分銷和其他營銷安排，將DEXTENZA或我們在美國以外市場獲得營銷批准的任何候選產品商業化。如果我們不在美國為此類產品建立自己的銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們確定此類第三方安排在其他方面有益，我們也可能與第三方達成安排，在美國提供這些服務。我們還可能尋求其他第三方合作伙伴，以開發和商業化候選產品。包括PAXTRAVA和AXPAXLI。我們任何銷售、營銷、分銷、開發、許可或更廣泛合作安排的潛在合作者包括大中型製藥公司、地區和國家制藥公司以及生物技術公司。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

我們與AffaMed的合作以及未來的任何合作都可能帶來一些風險，包括以下幾點：

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合作協議可能不會以最有效的方式導致產品或候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們進行的任何合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或合作下的里程碑或版税付款。無論我們沒有收到根據這些協議我們預期的資金，或者如果我們被要求退還之前收到的資金，或者如果由於協作者的破產而將產品許可證出售或轉讓給另一方，我們的產品或候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品或候選產品。例如，我們的前合作者Regeneron於2021年8月終止了我們的合作。由於終止，吾等獲解除償還Regeneron若干開發費用的責任，在某些情況下最高達3,000,000美元，但Regeneron行使其選擇權，但亦不再有資格收取(I)Regeneron持續研發活動的補償，(Ii)行使其選擇權時的費用，(Iii)在合作下開發的產品達到指定開發及監管里程碑時付款，或(Iv)分級遞增該等產品的特許權使用費。本定期報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們合作者的活動。

此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到損害。

如果我們不能建立更多的合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

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2020年10月，我們與AffaMed達成合作，開發和商業化DeXTENZA，用於治療白內障手術後的眼部炎症和疼痛，以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢，以及用於治療OAG和OHT在亞洲特定地區的PAXTRAVA。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥、生物技術和醫療器械公司合作，開發我們的一個或多個候選產品並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估，擬議的合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國以外類似監管機構批准的可能性，候選主題產品的潛在市場，製造和交付此類產品的成本和複雜性

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產品候選對象、競爭產品的潛力以及行業和市場狀況。-合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以尋找可能可供合作的類似適應症，以及此類合作是否可能比我們與我們的產品候選合作更具吸引力。*根據當前或未來的許可和合作協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款達成協議。*此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作者的數量減少。如果我們不能及時以可接受的條款與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲一個或多個開發計劃，或限制潛在的商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們將需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的產品平臺。

雖然我們的大部分臨牀開發是由我們自己的員工管理和管理的，但我們的臨牀開發的某些方面一直依賴於第三方，並可能繼續依賴第三方，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

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到目前為止，我們的員工已經管理和管理了我們的大部分臨牀開發工作。但是，我們也利用第三方，如CRO，對我們的某些候選產品進行臨牀試驗，包括用於治療濕性AMD和NPDR的AXPAXLI和用於治療OAG或OHT的PAXTRAVA，我們可能會繼續這樣做。即使我們認為必要，我們也可以聘請更多的第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查人員，進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀開發工作。例如，如果我們無法在需要時與CRO或其他服務提供商達成協議，我們的產品開發活動可能會被推遲。

我們對第三方進行研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並不能免除我們的責任。例如，我們仍然有責任確保我們的每項臨牀試驗，包括SOL-1試驗和HELIOS試驗，都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們遵守標準，通常指進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。例如，2020年5月，我們披露收到了關於我們在澳大利亞治療濕性AMD和其他視網膜疾病的AXPAXLI第一階段臨牀試驗的中期數據。然而，當我們在2020年7月意識到臨牀試驗站點沒有及時將有關這些受試者的某些數據輸入臨牀試驗數據庫時，我們發現我們的披露不包括完整的信息。如果我們與第三方接觸，而他們沒有按照法規要求或我們聲明的協議成功履行他們的合同職責、滿足預期的最後期限或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的市場批准，並且無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲我們的努力。

與我們的知識產權有關的風險

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我們可能無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者獲得的專利保護範圍可能不夠廣泛，以至於我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

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我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家/地區就我們的專有技術和產品獲得和維護專利保護的能力。我們和我們的許可方通過在美國和海外提交與我們的新技術、產品和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們認為對我們的業務不可或缺的授權和擁有的專利組合包括從2024年到2041年的專利。考慮到開發、測試和監管審查新產品候選所需的時間，我們可能會在獲得批准後縮短專利專有期。專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能沒有提交或起訴，也可能無法以合理的成本提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或者

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我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，未能或未來可能無法確定我們研發工作的可申請專利的方面。

在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權強制執行或維護專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。尤其是我們與Incept LLC或知識產權控股公司Incept簽訂的許可協議，該協議涵蓋了DEXTENZA、ReSure Sealant和我們的候選產品的很大一部分專利權和技術，其中規定，除有限的例外情況外，Incept擁有對許可協議涵蓋的某些特定專利的持續起訴的唯一控制權和責任。此外，儘管根據Incept許可，我們有權對在我們的領域侵犯此類許可專利的第三方提起訴訟，但其他Incept被許可人也可能有權在不受我們監督或控制的情況下在各自的領域強制執行這些專利。這些其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們的許可專利，例如，通過倡導索賠解釋或同意與我們的立場或我們的利益相沖突的無效立場。例如，我們與ReSure Sealant相關的三項許可專利在Incept的另一家被許可人Integra LifeSciences Holdings Corporation主張後被宣佈無效並無法執行。如果此類許可專利的有效性或範圍在美國專利商標局或USPTO、或其他專利局或仲裁庭受到質疑，我們也無權控制這些專利的辯護。相反，我們基本上會依賴我們的許可方來為此類挑戰辯護，而它這樣做的方式可能不會最好地保護我們的利益。因此，我們的某些許可專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、強制執行、辯護或維護。如果Incept未能起訴、強制執行或維護此類專利，或失去對這些專利的權利，我們的許可專利組合可能會減少或取消。

製藥、生物技術和醫療器械公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。*因此，我們的專利權(包括我們許可的專利權)的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值具有高度的不確定性。*我們和我們許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的專利，或者有效地阻止其他人將競爭技術和產品商業化。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。美國的專利可能不會發放，我們可能永遠不會獲得任何專利保護，或者可能只會在美國以外的地方獲得關於我們產品的有限的專利保護。此外，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性有所增加。在歐洲，新的單一專利制度可能會在2023年底之前引入，這將對歐洲的專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請很快就可以選擇在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們無法確定我們或我們的許可人是第一個提出我們的許可專利或未決專利申請中要求的發明的，還是我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的。關於專利和出版物的數據庫以及搜索它們的方法，因此，審查和了解所有已頒發和待決專利申請的全部範圍是不切實際的。因此，我們獲得許可和擁有的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是不確定的。我們待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，這些專利可以全部或部分保護我們的技術或產品，或者有效地阻止其他國家將競爭性技術和產品商業化。此外，美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響

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專利申請的起訴方式也可能影響專利訴訟。美國專利商標局制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的專利法修改，直到2013年3月16日才生效。第一個提交條款的條款限制了發明家如果不是第一個提交發明專利申請的發明人的權利，即使發明不是第一個申請專利的發明，即使這樣的發明是第一項發明。因此，不清楚是什麼，如果有的話，Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生影響。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，Leahy-Smith法案提供了一個名為專利審判和上訴委員會(Patent Trial And Vanal Board，簡稱PTAB)的行政法庭，為公司提供了一個質疑競爭對手專利有效性的場所，成本遠低於地區法院訴訟，時間也快得多。儘管目前還不清楚是什麼，如果有的話，PTAB訴訟程序將對我們的業務運營產生長期影響，PTAB自2013年成立以來向其提起的專利挑戰訴訟的結果已導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、潛在更強大的專利挑戰法庭可能會增加我們自己的許可和擁有的專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。此外，如果發生這樣的挑戰，如上所述，我們無權控制對我們的許可投資組合的辯護。我們基本上會依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，但它可能不會以最好地保護我們利益的方式這樣做。

我們可能會向美國專利商標局提交第三方預先發行的現有技術，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查、授權後審查或幹擾程序挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、程序或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而不向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，許可、開發或商業化當前或未來的產品。

在美國，FDA並不禁止醫生將批准的產品開出用於產品標籤中未描述的用途。儘管使用標籤外處方指導的產品可能會侵犯我們的治療方法專利，但這種做法在醫學專科中很常見，特別是在美國，這種侵權行為很難發現、預防或起訴。此外，涵蓋醫療器械使用方法的專利不能針對使用該設備的一方強制執行，而只能針對製造該設備的一方強制執行。因此，這種間接執行更難實現。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的許可和擁有的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。這些挑戰可能會導致獨佔性的喪失，或者導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。

因為我們產品和候選產品中的活性藥物成分主要是仿製藥，或者很快就會在仿製藥的基礎上獲得，所以競爭對手將能夠提供和銷售與我們的產品具有相同活性藥物成分的產品，只要這些競爭對手不侵犯我們的專利或我們許可的任何專利。這些專利主要與我們產品的水凝膠成分和藥物釋放設計方案有關。因此，如果第三方能夠圍繞我們許可和擁有的配方和工藝專利進行設計，並使用我們的專利或專利申請未涵蓋的不同生產工藝創建不同的配方，我們很可能無法阻止第三方製造和營銷其產品。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們的產品和候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。

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根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，根據哈奇-瓦克斯曼法案，涵蓋每種候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格獲得長達五年的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利。專利期限延長在某些國家/地區也可能適用

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監管部門對我們的候選產品的批准。儘管如此，我們可能不會在美國或任何外國獲得專利期限延長，因為例如，未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或以其他方式未能滿足適用要求。此外，政府當局提供的延長期限以及任何此類延長期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

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此外，我們從Incept獲得的許可證不允許我們控制Incept或其其他被許可人根據《哈奇-瓦克斯曼法》作出的橙書上市決定或專利期限延長決定。因此，如果我們的一項重要許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》獲得專利期延長，並且它涵蓋了除我們自己的候選產品外另一家Incept被許可人的產品，如果其他被許可人首先尋求並獲得該延期，我們可能無法獲得該延期。

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如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們許可和擁有的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

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競爭對手可能會侵犯我們許可或擁有的專利或其他知識產權。因此，為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會提起侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。*根據我們與Incept達成的許可協議條款，我們有權對我們認為侵犯了受許可約束的專利的第三方提起訴訟。*我們對感知到的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些方對我們提起反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們有權獲得的專利無效或不可強制執行全部或部分地狹隘地解釋專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋有問題的技術為由拒絕阻止對方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹隘解釋的風險。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

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第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

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我們的商業成功取決於我們在不侵犯第三方專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的產品和候選產品並使用我們的專有技術的能力。我們可能會成為有關我們的產品和技術的侵權訴訟索賠的一方，或受到侵權訴訟的威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，並且我們自己的專利組合可能對其沒有威懾作用。此外，我們可能會成為未來關於我們的專利組合或第三方專利的對抗性訴訟或訴訟的一方。此類訴訟還可能包括有爭議的授權後訴訟，如各方間向美國專利商標局或外國專利局提起的審查、複審、幹擾或派生程序。*提起訴訟或有爭議的程序的法律門檻較低，因此即使是勝訴概率較低的訴訟或程序也可能被提起，並需要大量資源進行辯護。其他訴訟和有爭議的程序也可能既昂貴又耗時，與我們或我們的許可方相比，我們在這些訴訟中的對手可能有能力投入更多的資源來起訴這些法律行動。隨着我們的產品或候選產品接近商業化，以及隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。我們的第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。*我們可能不知道與我們的產品或候選產品及其用途潛在相關的所有此類知識產權，或者，我們可能會錯誤地確定專利無效或不涵蓋特定產品或候選產品。因此，我們無法確定我們的任何產品或候選產品或其商業化沒有、也不會侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

我們已被第三方告知與椎管內嵌入物相關的專利，這些專利可能與我們的椎管內嵌入物產品和候選產品(包括DeXTENZA)相關，並可能被主張反對。

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我們認為DEXTENZA沒有侵犯這些專利的任何權利要求。我們還認為，如果此類索賠針對我們的候選產品提出，並且在一定程度上，將受到無效索賠的影響。我們對其中一項專利提起法律訴訟，對另外兩項專利提起行政訴訟，以表明DEXTENZA沒有侵犯這些專利的權利或這些專利是無效的。經雙方同意，與其中一項專利有關的法律程序已被駁回，但不構成損害。美國專利商標局決定繼續與其中一項專利相關的行政訴訟，而拒絕對另一項專利進行行政訴訟，因為我們確定我們沒有確定我們將在確定某些權利要求的不可專利性方面獲勝的合理可能性。2020年6月，對於美國專利商標局決定提起行政訴訟的專利，PTAB在經過各方間經審查後，我們認定，我們已以絕對優勢的證據證明，由該第三方持有的有關專利的所有權利主張均無效。第三方對這一決定提出上訴，2021年11月，美國聯邦巡迴上訴法院確認了PTAB的舉行。第三方可以對上訴法院的裁決提出上訴的期限已經過了。我們仍然相信，DEXTENZA沒有侵犯這些專利的權利要求，並且，如果並且在一定程度上針對DEXTENZA主張，這些專利將受到無效索賠的約束。我們已經知道，美國專利商標局最近發佈了該第三方申請的一項專利，涉及含有地塞米松的椎管內植入物。如果這項專利是針對DEXTENZA或我們的其他候選產品主張的，我們相信這些專利不會受到侵犯，並受到無效索賠的約束。

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如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求停止製造或商業化侵權產品或候選產品，或從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止將侵權技術或包含此類技術的產品商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，並可能被迫賠償我們的客户或合作者，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現還可能導致禁制令，禁止我們將產品或候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營。此外，我們可能被迫重新設計我們的產品或候選產品，尋求新的監管批准，從而導致延誤，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

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如果我們未能遵守我們在知識產權許可和與第三方的資金安排中的義務，我們可能會失去對我們業務至關重要的權利。

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我們與Incept的許可協議，根據該協議，我們為我們的產品和候選產品許可了我們的某些部分專利權和技術，向我們施加了使用費和其他財務義務以及其他實質性的履行義務。我們還可能與第三方簽訂額外的許可和資金安排，可能會對我們施加勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑付款、使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行當前或未來許可和合作協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法制造或銷售這些協議涵蓋的任何產品，或可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會降低我們產品的價值。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

根據我們與Incept的許可協議條款，我們已同意轉讓我們在任何國家/地區提交的某些專利申請的權利，這些專利申請是在任何國家或地區提交的，其中一個或多個發明人對我們負有轉讓義務。這些已轉讓的專利申請和任何由此產生的專利包括在Incept擁有或控制的特定專利中，我們根據協議獲得許可。Incept保留將根據協議許可給我們的專利和技術用於除用於研究、設計、開發、製造和商業化交付給或圍繞人眼進行診斷的產品以外的所有目的的權利。與眼科疾病或狀況有關的治療或預防目的。因此，由於我們未能履行協議下的此義務或任何其他義務而終止我們與Incept的協議，將導致我們失去我們業務所依賴的重要知識產權或技術的很大一部分權利。此外，許可證的領域限制以及我們分配給Incept的權利

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某些專利申請可能會限制我們使用某些被許可的權利將我們的業務擴展到指定領域之外的能力。*如果我們決定在指定領域之外擴大水凝膠技術的使用戰略，我們將需要與Incept談判並簽訂對我們現有許可協議的修訂，或與Incept談判並簽訂新的許可協議，涵蓋一個或多個額外的此類使用領域或利用不侵犯此類許可權利的技術。*我們可能無法獲得任何此類所需的修訂或新許可，也可能無法以商業合理的條款或根本無法發明或以其他方式獲取其他技術。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

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我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術、醫療器械或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，稱這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能需要提起訴訟來對抗這些指控。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，此類協議可能無效，或者此類協議可能被我們的交易對手違反。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

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即使與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序對我們有利，也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或程序可能會大幅增加我們的運營損失，並減少可用於開發活動或任何未來銷售的資源。營銷或分銷活動。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受此類訴訟或訴訟程序的成本，因為他們有更多的財力。專利訴訟或其他訴訟程序的發起和繼續產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

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除了為我們的技術、產品和候選產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的專有技術、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密的部分方法是與有權接觸這些商業祕密的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但這些各方中的任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法為此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。即使我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們也沒有權利阻止它們或被告知它的人，如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

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如果FDA或類似的外國監管機構批准我們當前商業產品的仿製藥版本或我們通過NDA途徑獲得上市批准的任何未來藥物產品，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予這些未來產品適當的數據獨佔期，我們的銷售可能會受到不利影響。

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一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”，通常被稱為“橙皮書”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，即其在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中通常有很大一部分會流向仿製藥。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了五年的非專利專有期。就本條款而言，NCE是指含有先前已在任何其他NDA中獲得FDA批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了證實。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。

如果我們的候選產品獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用排他性期限到期後尋求推出仿製藥，即使我們仍然對此類候選產品享有專利保護。我們的任何此類候選產品可能面臨來自此類產品的仿製藥版本的競爭，這可能對我們的未來收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並嚴重限制我們從這些候選產品的投資中獲得回報的能力。

與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。如果我們或我們當前或未來的任何合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

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與我們的產品和候選產品的開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及美國以外的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們只獲得了在美國銷售DEXTENZA和ReSure密封劑的批准，尚未獲得在美國以外的任何司法管轄區銷售我們的任何候選產品或銷售DEXTENZA或ReSure密封劑的批准。此外，我們只獲準將DEXTENZA用於治療眼科手術後的眼部炎症和疼痛以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢。如果我們無法為我們尋求歐洲監管批准的任何產品或候選產品獲得CE合格證書，我們將被禁止在歐盟和其他地方將該產品或產品商業化

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需要CE符合性證書。在這種情況下，我們產品商業化的潛在市場可能比我們目前估計的要小得多。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每種治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和純度。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA、EMA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全或不有效、僅有中等效果或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。

作為對DeXTENZA用於術後眼痛的NDA審查的一部分，FDA完成了對我們兩個已完成的第三階段臨牀試驗中三個地點的檢查，以瞭解其對研究方案和良好臨牀實踐的遵從性，以及對我們的製造設施的兩次檢查。FDA發現了幾個不足之處，並向我們發放了多份表格483和兩份CRL，每一份都推遲了我們的開發和商業化努力。我們未來可能會對我們的任何產品和候選產品進行類似的檢查。

開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA、EMA和其他國家的監管機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們當前或未來的任何合作伙伴最終獲得的任何營銷批准可能會受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，如果我們或我們當前或未來的任何合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們或他們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

即使我們或任何當前或未來的合作伙伴為我們的候選產品獲得了營銷批准，我們產品的批准條款、持續的法規和上市後的限制可能會限制我們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們創造收入的能力。

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一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。

經批准的產品的製造商和這些製造商的工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制程序和製造程序符合適用於藥品和生物製造商的cGMP或適用於醫療器械製造商的質量保證標準，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們，我們未來可能聘用的任何合同製造商，我們目前或未來的合作者及其合同製造商還將遵守其他法規要求，包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、關於向醫生分發樣本的要求、記錄保存、以及昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，如實施風險評估和緩解戰略的要求。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。例如，FDA要求進行兩項批准後研究，作為批准我們的ReSure密封劑上市前批准申請的條件，FDA確認最後一項研究已於2021年4月完成。這些研究費用高昂，需要與FDA進行廣泛的溝通和協調，並花費了五年多的時間才完成。FDA還要求我們進行地塞米松的臨牀試驗，用於治療

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根據2003年《兒科研究平等法》，在兒科人羣中用於手術後眼部炎症和疼痛以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢的治療。

我們希望包括在任何批准的產品標籤中的某些終點數據也可能不會出現在此類標籤中，包括探索性或次要終點數據，如患者報告的結果測量。FDA還可能要求將風險評估和緩解策略(REMS)計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或類似的非美國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊在內的要求。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，我們正在或可能會受到與我們的研究工作相關的各種美國聯邦、州和地方法律、法規和建議的約束，這些法律、法規和建議涉及安全工作條件、實驗室和製造實踐、動物的實驗使用以及危險物質的使用和處置，包括放射性化合物和傳染病製劑。如果我們不遵守與我們的業務相關的法律法規，我們可能會受到制裁，包括暫時或永久暫停運營、產品召回、營銷限制以及民事和刑事處罰。

最後，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。第五巡迴上訴法院認為，原告可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮的使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，美國司法部和一家米非司酮製造商提起訴訟，要求發出移審令，要求最高法院複核第五巡迴上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些關於裁決的移審令的請願書。

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因此，對於我們目前批准的產品，並假設我們或任何當前或未來的合作者獲得了對我們的一個或多個候選產品的營銷批准，我們、任何當前或未來的合作者以及我們及其合同製造商將繼續在所有法規遵從性領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。即使我們和任何當前或未來的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和任何當前或未來的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們或任何當前或未來的合作者。營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到重大處罰。

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我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，批准可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。因此，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，我們將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不遵守這些要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》或《聯邦食品、藥物和化粧品法》，以及其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。如果不遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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類似的限制也適用於我們的產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，一旦違反，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

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醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦、處方和使用我們的產品以及我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。*我們未來與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會約束我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規下的限制包括：

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一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求產品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規努力複雜化。

如果我們的業務或我們現在和將來的合作者的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們或他們的任何政府法規，我們或他們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及削減或重組我們的業務。我們業務的任何處罰、損害、罰款、削減或重組都可能對我們或他們的財務業績產生不利影響。*我們正在制定和實施一項公司合規計劃，旨在確保我們將按照所有適用的法律和法規，營銷和銷售我們從候選產品成功開發的任何未來產品但我們不能保證這一計劃將保護我們免受政府調查或其他因未能遵守此類法律或法規而引發的訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功自衞或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

確保我們與第三方的業務遵守適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。例如，我們正在進行一項持續的努力，以改進我們的醫療合規計劃，並建立更強大的合規基礎設施。我們可能無法建立適當的合規措施，即使有了更強大的計劃，政府當局也可能會得出結論，我們的業務行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償、罰款、監禁，將產品排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及縮減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

其他司法管轄區也禁止向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法和英國《2010年反賄賂法》管轄。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露，而且往往必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管當局，並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

當前和未來的法律或行政行動可能會增加我們和任何當前或未來的合作伙伴獲得我們的產品或候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們或任何未來合作伙伴以盈利方式銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作者可能獲得的任何批准的藥物的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

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2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療保健和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《醫保和平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據CARE法案，向提供者支付的聯邦醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減被暫停並減少到2022年6月底，此後計劃恢復2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品或候選產品的價格，或任何此類產品的處方或使用頻率。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年税法的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了質疑ACA合憲性的訴訟，因為發現原告沒有資格提起法律訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些行政命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的付款方式和我們收到的任何批准產品的價格的額外下行壓力，和/或或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准產品而獲得的報銷水平。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品的處方或管理頻率產生負面影響。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者的付款減少。因此，該等改革一旦實施，可能會對我們可能成功開發並可能獲得上市批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本，以及改革政府計劃產品的報銷方法。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括實施最惠國模式的臨時最終規則

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價格將使聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，美國衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口藥品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該行政命令指示衞生和公眾服務部制定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《降低通脹法案》，使之成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，如果我們的產品成為Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。這項立法還要求製造商支付

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聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品的回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國以外的國家，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐洲聯盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據醫療補助藥品回扣計劃和其他政府藥品定價計劃，報告和支付義務是複雜的，可能涉及主觀決定。任何不遵守這些義務的行為都可能使我們受到懲罰和制裁。

作為各種聯邦和州醫療保險計劃的報銷條件，製藥公司被要求計算並向聯邦和州機構報告某些定價信息。管理計算、價格報告和支付義務的規定很複雜，可能會受到不同政府和監管機構以及法院的解釋。在缺乏法規或明確指導的情況下，作出了合理的假設，這些假設涉及主觀的決定和估計。製藥公司被要求報告對之前報告或支付的計算、價格報告和支付義務的任何修訂。這種修訂可能會影響對聯邦和州支付者的負債，也會對重述期間報告的業務財務結果產生不利影響。

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存在不確定性，因為新的法律、法規、司法裁決或對現有法律或法規的新解釋，或與我們的計算、價格報告或付款義務相關的法規，增加了法律挑戰、重述或調查的機會。如果一家公司因遵守價格報告法律法規而受到調查、重述或其他調查，它可能被要求支付或受到額外的補償、處罰、制裁或罰款，這可能對業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，可能會採取未來的醫療改革措施，這可能會導致產品定價和報銷的壓力增加，從而對財務狀況或業務運營產生不利影響。

此外，州醫療補助計劃在向製藥公司開具計算回扣的發票方面可能速度較慢，導致記錄銷售和支付回扣之間的時間滯後。這導致一家公司不得不在其合併資產負債表上承擔估計醫療補助患者預期的回扣索賠的負債。如果實際索賠高於目前的估計，公司的財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

除了追溯回扣和340B計劃退款的可能性外，如果製藥公司被發現故意向CMS提交任何與醫療補助藥品回扣計劃相關的虛假價格信息，它可能會被處以民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，公司將參與醫療補助計劃。如果CMS終止回扣協議，則可能無法根據包括Medicaid或Medicare Part B在內的政府計劃為承保的門診藥物提供聯邦付款。

此外，如果製藥公司在聯邦供應時間表計劃或Tricare零售藥房計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於錯誤陳述的聯邦最高價格或其他原因，它都必須將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費可能會導致根據《虛假索賠法》和其他法律法規對公司提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們的合作者在美國以外也受到類似要求的約束，因此伴隨而來的風險和不確定性。如果我們的合作者受到此類風險和不確定性的實質性和不利影響，我們授權產品的權利和利益可能會受到負面影響，這可能會對我們的收入產生實質性和不利的影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的產品或候選產品將無法在海外銷售。

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為了在歐盟和許多其他司法管轄區(包括我們的AffaMed合作覆蓋的某些司法管轄區)營銷和銷售我們的產品和候選產品，我們或我們的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多且各不相同的監管要求。*批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。*獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大差異。美國以外的監管批准過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家/地區，我們或我們的合作者可能根本無法及時獲得美國以外監管機構的批准。FDA的批准並不能確保獲得其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，而美國以外的一個監管機構的批准也不能確保獲得其他國家或司法管轄區的監管機構的批准。然而，在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監督

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根據國內法，北愛爾蘭包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據《北愛爾蘭議定書》的條款，北愛爾蘭目前受歐洲聯盟規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在聯合王國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架帶來的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐洲委員會於2020年11月發起的“歐洲藥物戰略”倡議的背景下，歐洲聯盟的藥物立法目前正在進行一次全面的審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們還將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從此類地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家(如美國)的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。類似的法律法規已經或預計將在歐盟以外的幾個司法管轄區獲得批准，包括2018年英國數據保護法。

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類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長在審查消費者的隱私和數據安全保護方面非常積極。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管CCPA目前確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，受聯邦保護人類受試者政策(Common Rule)的約束。加州最近舉行的全民公投也對CCPA進行了修訂，從2023年開始增加了額外的義務。至少還有另外兩個州已經通過了類似的立法，許多其他州正在考慮這樣做。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要審查我們的技術、系統和實踐，以及處理或轉移在適用司法管轄區收集的個人數據的任何第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐。這些與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們的內部信息技術系統，或我們的供應商、協作者、承包商、顧問或其他第三方的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，觸發合同和法律義務，可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們在內部和外部信息系統以及通過我們的供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的信息系統收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括個人信息和與知識產權有關的信息。至關重要的是，我們、我們的供應商、協作者、承包商、顧問或其他第三方必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私和完整性。

儘管實施了安全措施，我們的內部信息技術系統和第三方的那些系統仍然容易受到計算機病毒、惡意軟件、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家支持的行為者、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、我們的合作者、承包商、顧問、供應商和其他第三方的疏忽或故意行為，或者惡意第三方通過互聯網或其他機制進行的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能保證我們迄今採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以防止任何未來的違規行為。

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雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃、臨牀試驗和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有或機密信息的損失，還是由於其他類似的中斷，此外還可能需要花費大量資源進行補救。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲或終止，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，隨着我們信息系統的風險繼續發展，我們將產生額外的成本，以維護我們的信息系統的安全，並遵守不斷變化的有關網絡安全和相關領域的法律和法規。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，包括訴訟風險、處罰和罰款，我們可能成為監管行動或調查的對象，我們的臨牀試驗註冊可能受到負面影響，我們的競爭地位和聲譽可能受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。由於這樣的事件，我們可能會違反我們的合同義務。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

上述事件的財務風險可能無法通過我們維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將業務擴展到美國以外，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律法規。根據《反海外腐敗法》，禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西。政黨或候選人，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。此外，《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。因此，與臨牀試驗和其他工作相關的某些向醫院支付的款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入更多資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會導致重大的民事和刑事處罰，以及暫停或取消政府合同的資格。

目錄表

歐盟委員會還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計規定而在美國交易所進行證券交易。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們仍然高度依賴我們管理、科學和臨牀團隊主要成員的研發、臨牀和業務發展專業知識，包括我們的執行主席普拉文·杜格爾醫學博士和我們的總裁兼首席執行官安東尼·馬特西奇。儘管我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化產品所需的技能和經驗的個人數量有限。*從這個有限的人才庫中招聘員工的競爭非常激烈，我們可能無法招聘、培訓和考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，以可接受的條件留住或激勵這些關鍵人員。我們在從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員方面也面臨競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。例如，如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人員，我們推行增長戰略的能力將是有限的。

與我們普通股相關的風險

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

公司註冊證書和公司章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能因其股票而獲得溢價的交易。此外，這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

目錄表

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們一直受到與我們股價下跌相關的法律程序的影響，未來我們可能會受到類似的法律程序的影響，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

過去，證券公司經常在其證券市場價格出現波動後對其提起集體訴訟。

2017年7月，我們宣佈收到FDA的通知，決定不能以當時的形式批准我們對DEXTENZA的保密協議，之後我們的股價出現了下跌。2017年和2018年，我們被提起集體訴訟，我們的某些高管和股東派生訴訟被提起，我們的某些高管和董事以及我們的兩名投資者以及名義上的被告公司被提起訴訟。雖然這些法律程序最終以對我們和/或適用被告有利的方式解決，但它們分散了注意力，而且辯護既耗時又昂貴。我們可能會成為未來類似訴訟的目標。如果我們不能獲得監管部門的批准，或者如果我們無法成功地將我們的產品或候選產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。

在任何此類法律程序中，我們可能會產生鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們還可能遭受對我們的聲譽的不利影響，以及管理層的注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。

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我們的股價一直不穩定，未來可能也是如此。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

目錄表

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

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我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們的信貸協議和我們未來可能簽訂的任何債務協議的條款，可能會阻止我們在未經貸款人同意的情況下支付股息，或者根本不能支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

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不適用。

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項目1C。網絡安全

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我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的整體風險管理計劃中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，並保護員工、客户、供應商和其他個人的信息，例如參與我們臨牀試驗的受試者的信息不受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。我們根據國家標準與技術學會網絡安全框架特別出版物800-53、800-61、修訂版2或NIST框架設計我們的流程，並定期評估我們的流程。這並不意味着我們滿足NIST框架的任何特定技術標準、規範或要求，只是我們使用這些標準作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。我們評估、識別和管理網絡安全風險的流程包括物理、程序和技術保障措施、網絡安全事件應對計劃、對我們系統的定期測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們聘請包括計算機安全公司在內的某些外部各方協助我們識別、驗證和驗證網絡安全風險，並在必要時支持緩解工作。在與第三方服務提供商接觸之前，我們會考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。

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我們認為，目前不存在任何可能對我們或我們的業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅的已知風險。

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我們董事會的審計委員會對網絡安全風險提供直接監督，並在認為必要時向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會定期收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到有關新的重大網絡安全威脅或事件的通知。

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我們的管理團隊負責網絡安全風險的日常評估和管理。在我們的管理團隊中，我們的首席財務官(CFO)領導着對全公司網絡安全的運營監督

目錄表

戰略、政策、標準和流程，並在相關部門之間開展工作，以評估和幫助我們和我們的員工、客户、供應商和其他個人做好應對網絡安全風險的準備。我們的首席財務官在管理生物技術行業運營公司的信息技術團隊方面擁有大約10年的經驗。我們的首席財務官領導着一個跨職能的網絡安全委員會，該委員會由行政級別的領導人和其他具有必要技能和教育背景的管理層個人組成，協助首席財務官履行這些職責。總體而言，我們的網絡安全委員會成員在管理信息安全方面擁有豐富的經驗，擁有履行這些職責的教育和技能，並在必要時參加定期培訓。

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為了阻止和發現網絡威脅，我們為所有員工(包括兼職和臨時員工)提供定期培訓，包括與數據保護、網絡安全和事件應對以及預防和合規有關的培訓，培訓內容涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。

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我們的設施包括在馬薩諸塞州貝德福德的租賃辦公空間、實驗室空間和製造設施。我們擁有大約121,000平方英尺的空間。約71,000平方英尺的租約將於2027年7月到期，約30,000平方英尺的租約將於2024年3月到期，約20,000平方英尺的租約(包括我們的製造設施)將於2028年7月到期。我們不打算續簽2024年3月到期的租約，也不打算租賃新的空間，因為我們相信我們現有的剩餘設施適合並足以滿足我們目前的需求。

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我們可能會不時地捲入日常業務過程中出現的各種訴訟和法律程序。然而，訴訟有內在的不確定性，在這些或其他事項上可能會不時出現不利的結果，可能會損害我們的業務。我們目前並不是任何重大法律程序的一方，據管理層所知，我們也沒有受到任何重大法律程序的威脅。

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不適用。

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目錄表

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第II部

我們的普通股自2014年7月25日起在納斯達克全球市場公開交易，交易代碼為OCUL。

持有者

截至2024年3月7日，我們的普通股約有29名登記持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，我們預計在可預見的未來也不會為我們的普通股支付任何現金股息。此外，我們現有信貸安排的條款禁止我們在未經貸款人同意的情況下支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目所要求的信息將在我們將於2024年股東年會上提交的最終委託書中闡述，並通過引用併入本文。

最近出售的未註冊證券

在截至2023年12月31日的一年中，我們沒有出售任何普通股、優先股或認股權證，以購買我們股票的股份，或授予任何股票期權或限制性股票獎勵，這些股票沒有根據修訂後的1933年證券法或證券法登記，也沒有在Form 10-K年度報告或Form 10-Q季度報告中另行描述。

購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

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第六項。[保留。]

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目錄表

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告中以Form 10-K形式出現的相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，應與本Form 10-K年度報告中的“風險因素”部分一起閲讀，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

概述

我公司

我們是一家生物製藥公司，致力於通過開發和商業化治療眼部疾病和狀況的創新療法來提高人們的視力和生活質量，特別是專注於視網膜疾病。我們的視網膜疾病計劃由AXPAXLI(Axitinib玻璃體內植入物，也稱為OTX-TKI)領導，它基於我們ELUTYX專有的生物可吸收水凝膠配方技術。我們目前正在進行一項關鍵的3期臨牀試驗，以評估AXPAXLI治療濕性老年性黃斑變性或濕性AMD的療效，我們稱之為SOL-1試驗，以及治療糖尿病視網膜病變的1期臨牀試驗。我們的臨牀產品組合還包括PAXTRAVA(曲伏前列素房內植入物，也稱為OTX-TIC)，目前正處於治療原發性開角型青光眼(OAG)或高眼壓(OHT)的第二階段臨牀開發。

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我們在創新療法的配方、開發和商業化方面的專業知識以及我們的ELUTYX平臺支持了我們第一個商業藥物產品DEXTENZA的開發和推出，DEXTENZA是一種獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准的皮質類固醇，用於治療眼科手術後的眼部炎症和疼痛，以及與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢。我們還在開發另外兩個臨牀階段的資產，用於短期治療乾眼病跡象和症狀的OTX-DED(地塞米松針內植入)，以及用於長期治療乾眼疾病的OTX-CSI(環孢素CSI)，我們統稱為我們的乾眼計劃，以及幾個臨牀前計劃。

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主要業務和金融發展

董事會和領導層最新情況

2024年2月，我們擴大了領導團隊，並增加了Pravin Dugal醫學博士作為全職執行主席。我們還聘請了醫學博士Jeffrey Heier擔任首席科學官，Peter Kaiser醫學博士兼職擔任醫學董事，Sanjay Nayak博士擔任全職首席戰略官。我們相信，這些公認的戰略和臨牀專家的貢獻將使公司走上正軌，成為濕性AMD、非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)和其他疾病視網膜護理領域的領先者。

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與這些新增成員相關的是，查爾斯·沃登從董事會主席過渡到獨立董事的負責人。為了能夠完全過渡到他們新的運營角色，Heier博士辭去了我們董事董事會和視網膜顧問的職位，Kaiser博士辭去了首席視網膜醫學顧問的職位。此外，Peter Jarrett博士已經開始擔任首席技術官這一新角色。Rabia Gurses Ozden醫學博士將繼續擔任首席醫療官。

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AXPAXLI

我們正在進行一項關鍵的3期臨牀試驗，這是治療濕性AMD的兩項計劃中的關鍵試驗中的第一項，我們稱之為SOL-1試驗。SOL-1試驗中的第一批受試者在2024年2月接受了篩查並接受了第一次阿普利昔布注射。我們預計在2025年第一季度末完成SOL-1試驗的登記工作。如果與FDA達成協議，我們打算在2025年第一季度之前開始篩選治療濕性AMD的第二個關鍵的3期臨牀試驗，我們稱之為SOL-2試驗。

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目錄表

2023年9月，我們向FDA提交了一份特殊方案評估(SPA)的請求，以確定SOL-1試驗的擬議臨牀方案和統計分析計劃是否充分滿足了可能支持營銷應用的臨牀試驗的科學和監管要求。我們在2023年10月收到了FDA關於SPA下的整體試驗設計的協議書。2023年12月，我們向FDA提交了SPA修正案，以擴大SOL-1試驗受試者的納入標準，並反映我們打算在SOL-1試驗或SPA協議修改中評估單次優化的AXPAXLI植入物，其中AXPAXLI的載藥量為450微克更可溶性的Axitinib。我們在2024年1月收到了關於修改SPA協議的協議書。如果我們要從SOL-1試驗和SOL-2試驗中獲得有利的結果，我們計劃向FDA提交新藥申請或NDA，以供上市批准。

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2023年6月，我們在美國視網膜專家協會主辦的2023年峯會上的臨牀試驗上公佈了AXPAXLI治療濕性AMD的12個月臨牀試驗數據。

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2022年第四季度，我們在美國啟動了一項多中心、雙盲、隨機、平行小組研究，評估AXPAXLI在沒有DME的中重度NPDR患者中的安全性、耐受性和生物活性，我們稱之為HELIOS試驗。我們在2023年2月給我們的第一個受試者注射了藥物。我們於2023年6月宣佈完成HELIOS試驗的登記，並預計在2024年第二季度提供9個月的背線數據。根據HELIOS試驗的有利背線數據並與FDA達成協議，我們打算開始一項關鍵的3期臨牀試驗。

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PAXTRAVA

我們正在進行第二階段臨牀試驗，評估PAXTRAVA治療原發OAG或OHT患者的安全性、耐受性和有效性。我們於2023年7月完成了這項第二階段臨牀試驗的登記。我們已經在第二階段臨牀試驗中開始了一項試點重複劑量亞研究，以評估在一小部分OAG或OHT受試者中重複、持續釋放劑量的安全性。我們計劃在2024年4月的美國白內障和屈光手術學會2024年年會上提供這項第二階段臨牀試驗的背線數據。根據有利的TOPLINE數據，我們打算評估我們將PAXTRAVA計劃轉移到關鍵的3期臨牀試驗中的戰略選擇。

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商業廣告

截至2023年12月31日的年度，我們的產品淨收入為5790萬美元，較截至2022年12月31日的年度增加740萬美元或14.7%。

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2023年11月，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了2024年門診預期支付系統(OPS)下的最終規則制定。最終規則確認，在非阿片類止痛條款下，德克西汀將繼續由門診外科中心或ASC的醫療保險單獨報銷；描述德克西汀插入的代碼CPT 68841保持Q1狀態指示器。

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我們認為，DEXTENZA目前在白內障手術中的使用率不到5%，商業增長可能是由於繼續專注於向ASC銷售，特別是擁有和控制多個ASC的戰略客户。

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2024年私募

2024年2月，與董事會和領導層最新情況如上所述，我們以每股7.52美元的價格出售了32,413,560股普通股，並向某些投資者出售了代替普通股的預資金權證，以每股預資金權證7.519美元的價格購買總計10,805,957股我們的普通股，總收益約為3.25億美元，然後扣除配售代理費和其他發售費用，或2024年私募配售。每份預先出資的認股權證的行使價為每股0.001美元，目前可行使，並將一直可行使，直到全部行使為止。

目錄表

2023年股權融資

2023年12月，我們完成了35,420,000股普通股的承銷公開發行，公開發行價為每股3.25美元。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用之前，公開發售的總收益約為1.151億美元，淨收益約為1.077億美元。

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2023年，我們根據與Jefferies LLC或Jefferies的公開市場銷售協議出售了1,514,926股普通股，為我們帶來了990萬美元的毛收入，扣除發行成本後的淨收益為950萬美元。

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2023年債務融資

2023年8月，我們與作為行政代理的霸菱金融有限責任公司及其貸款方簽訂了一項信貸和擔保協議，或霸菱信貸協議，為我們或霸菱信貸安排提供擔保定期貸款安排，本金總額為8,250萬美元。我們在成交時全額借入了8250萬美元，在應用了原始發行折扣和費用後，獲得了7730萬美元的收益。

2019年3月，我們發行了3750萬美元的無擔保優先可轉換票據，或可轉換票據。與訂立霸菱信貸協議同時，於2023年8月，吾等及可換股票據持有人將本應於2026年3月1日到期的可換股票據的到期日延長至霸菱信貸安排項下債務到期後91天。

關於進入霸菱信貸安排，我們於2023年8月向作為行政代理的MidCap Financial Trust和我們的其他貸款人支付了總計2,620萬美元，以履行我們在之前的信貸安排下的義務，我們稱之為MidCap信貸安排。

協作

2023年第二季度，我們從合作伙伴AffaMed Treateutics Limited(簡稱AffaMed)獲得了一筆100萬美元的里程碑式付款，批准了AffaMed的臨牀試驗申請，在中國啟動了一項第三階段註冊研究，以調查由中國領導的國家醫療產品管理局進行的眼科手術後受試者使用DEXTENZA的療效和安全性。 在2022年第二季度，我們收到了200萬美元的臨牀支持付款，與評估PAXTRAVA治療OAG或OHT的第二階段臨牀試驗中的第一個受試者劑量有關。

我們的財務業績構成要素

收入

當我們在美國將DEXTENZA直接銷售給專業經銷商網絡，然後再將產品轉售給ASC和醫院門診部(HOPD)和醫生辦公室，以及當我們直接將DEXTENZA銷售給少數ASC時，我們就會確認產品收入。我們將這些從專業分銷商轉售給ASC和HOPD的銷售稱為市場單位銷售。我們記錄了DEXTENZA產品銷售額，扣除估計的按存儲容量使用計費、回扣、分銷費用和產品退貨。這些扣減通常被稱為毛淨比扣減。

運營費用

產品收入成本

產品收入成本主要由DEXTENZA產品收入成本組成，其中包括：

目錄表

研究和開發費用

研發費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的成本，其中包括：

我們在發生時將研究和開發成本列為費用。我們使用供應商和臨牀研究中心提供的信息，根據對特定任務完成進度的評估確認外部開發成本。

我們的直接研發費用是在逐個計劃的基礎上進行跟蹤的，主要包括外部成本，如與我們的臨牀試驗和監管費用相關的支付給研究人員、顧問、中心實驗室和CRO的費用。我們不會將與員工和承包商相關的成本、與我們專有的生物可吸收水凝膠配方技術ELUTYX相關的成本、與製造或購買臨牀試驗材料相關的成本以及設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個產品開發計劃中，因此不會單獨分類。我們結合使用內部資源和第三方CRO(包括臨牀監測員和臨牀研究助理)來管理我們的臨牀試驗，監控受試者的登記情況，併為我們的許多臨牀試驗執行數據分析。這些員工在多個發展計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

目錄表

我們的產品或候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

在臨牀和臨牀前開發中，與我們的候選產品開發相關的任何這些變量的結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何臨牀試驗中的入組出現重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財務資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。 我們預計，隨着我們支持候選產品的持續開發，我們的研發費用將在未來增加。

銷售和營銷費用

銷售和營銷費用主要包括銷售和營銷職能人員的工資和相關費用，以及諮詢、廣告和推廣費用。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、信息技術、人力資源和行政職能人員的薪金及相關費用，包括基於股票的薪酬。一般及行政開支亦包括保險、設施相關費用及法律、專利、諮詢及會計及審計服務的專業費用。

其他收入(費用)

利息支出。利息費用是在我們的債務上產生的。在截至2023年12月31日的年度內，我們的計息債務包括霸菱信貸安排(自2023年8月2日以來的未償還本金8,250萬美元)、可轉換票據(3,750萬美元的未償還本金)和MidCap信貸安排項下的應付票據(截至2023年8月2日的未償還本金2,500萬美元，此後沒有未償還本金)。

衍生負債公允價值變動。 於2023年8月，就訂立霸菱信貸協議，吾等確認嵌入衍生工具負債，吾等須於開始時及其後於每個報告期結束時按公允價值計量，直至嵌入衍生工具清償為止。於2019年，於發行本公司可換股票據時，吾等確認嵌入衍生工具負債，吾等須於開始時及其後於每個報告期結束時按公允價值計量，直至嵌入衍生工具清償為止。該等衍生負債的公允價值變動於綜合經營報表及全面虧損中記錄，並於衍生負債公允價值變動項下列示。

債務消滅的收益和損失。2023年8月，我們修訂了可轉換票據，並根據會計準則編纂主題470-50的指導意見，將修訂計入債務清償債務.應用該會計準則產生減值收益。於2023年8月，我們亦解除我們於中型信貸融資項下的責任，導致產生解除虧損。

目錄表

經營成果

截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：