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美國 美國證券交易委員會 華盛頓特區，20549
表格10-K
(標記一) ☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 截至本財政年度止12月31日, 2023 或 ☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 的過渡期 至 委託文件編號：001-40323
遞歸製藥公司。 (註冊人的確切姓名載於其章程)
特拉華州___________________________________________________ 46-4099738 (註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)______________________(國際税務局僱主身分證號碼)
S格蘭德里奧街41號 鹽湖城，UT84101 (主要行政辦公室地址)(郵政編碼) (385) 269 - 0203 (註冊人的電話號碼，包括區號) |
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根據該法第12(B)條登記的證券： |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| A類普通股，面值0.00001美元 | RXRX | 納斯達克全球精選市場 |
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根據該法第12(G)條登記的證券：無
_____________________________________________________________________________________________________ （課程名稱）
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。 是 x 不是 o 用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。 是 o 不是 x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。 是x沒有☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。 是x沒有☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | x | | 非加速文件服務器 | ☐ |
| 加速文件管理器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐沒有☒
截至註冊人最近完成的第二財季(2023年6月30日)的最後一個營業日，註冊人非關聯公司持有的124,546,642股A類普通股總市值按納斯達克的收盤價計算為$930.41000萬美元。
截至2024年1月31日，有227,143,401和7,509,871註冊人的A類和B類普通股的面值分別為每股流通股0.00001美元。 |
以引用方式併入的文件
下文將提交的與註冊人2024年股東年會相關的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。 |
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來自我們的一封信 聯合創始人兼首席執行官 尊敬的現任或潛在股東： 遞歸在2023年慶祝了它的十週年，當我回顧過去十年的建設並展望下一個十年時，越來越清楚地感覺到，我們正處於一個巨大的技術和人工智能驅動的社會轉型之中。 知識型員工的工作正處於大規模變革的邊緣；今天嵌入到流程、系統和交付中的大部分辛勞將讓位於更高的效率、更多的創造力和明智的冒險精神，新工具將使快速和深入的實驗和快速失敗成為可能。對於許多人來説，擁抱這種不斷變化的工作格局將是動盪的，但對於那些對技術帶來的可能性持開放態度的人來説，一個令人興奮的新未來正在等待着他們。 像過去社會的所有重大變化一樣，我們將面臨許多新的挑戰和障礙，因為我們將接受越來越多的新工具的風險和機會，這些工具正變得越來越容易獲得。 隨着生物技術在未來十年向TechBio的演變，社會的廣泛變革將反映在生命科學中。生物和化學的數字化將使我們能夠預測繪製地圖和導航的方法，使我們能夠以更少的失敗更快地設計而不是發現更好的藥物。實驗室自動化、生物工具和量化人類健康方面的進步將允許出現關於人類健康和疾病的海量數據集，這些數據集將為人工智能驅動的洞察改變生命科學提供支持。 當然，認為人工智能“黑匣子”將在未來12-24個月內大規模推出新療法的想法是錯誤的，我們必須小心不要被這種炒作所困擾。藥物發現太複雜了，步驟太多，反饋迴路太長，不適合那種“一夜之間”的輪換。但回顧我們已經走了多遠，以及我們今天看到的複合改善，我相信，我們的行業在未來十年將發生比以往任何時候都更大的變化。 |
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| | 懷疑者的一個常見論點是，生物學太複雜，醫療保健太複雜，這樣的顛覆性技術變革是不可能的。但就像在之前的工業革命中一樣，一項(或多項)新技術已經啟動了一股潮流，將從根本上重塑推動各個領域的力量和假設，包括我們自己的領域。以下是表明這種轉變正在發生的幾個事實： 數據和計算： •在過去的24個月裏，世界產生的數據比之前人類歷史上所有的數據都多 •在過去的12個月裏，世界消耗了比人類歷史上更多的計算週期 生物工具： •僅在過去的五年裏，基於CRISPR的基因編輯就首次實現了全基因組的遺傳屏幕 •誘導多能幹細胞的創新使我們能夠大規模產生高質量、分化的人類細胞 自動化和試劑： •機器人實驗室系統和軟件能夠實現高度標準化和質量受控的高通量篩選，以生成規模化的相關數據 |
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在過去的24個月裏，世界產生了更多的數據比之前所有人類歷史上都要多 | |
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| | 更重要的是，在我們的行業中，啟用人工智能的點解決方案的跡象已經很多： •蛋白質摺疊 •蛋白質-配基相互作用的標度預測 •用於易處理目標的化學創成式人工智能 •FDA已經在討論使用LLMS進行項目審查 •大型製藥公司正在起草監管文件，如LLMS的INDS 這些事實勾勒出了一個明確的未來，目前許多人工智能支持的點式解決方案的效率和改進將開始結合到集成的“技術堆棧”和工作流程中，這將導致我們對歷史上不可用藥物的目標進行藥物治療的能力得到綜合改善，以更高的保真度瞭解潛在的生物學網絡，快速跟蹤新驗證的生物學，以越來越強大的方式描述疾病的特徵，並最終向患者提供更多、更好的藥物來減輕規模化的痛苦。問題不再是這樣的未來是否就在我們面前，而是何時以及由誰來領導它。 回顧2023年及之前 回顧2013年底Recursion成立時的情況以及我們已經走了多遠，看到我們今天的成就是令人難以置信的，也並不令人驚訝。Recursion當時是一家總部位於猶他州的初創公司，由兩名研究生和一名教授創立。我們的第一個辦公室是附近大學研究園區的一個會議室，我們的第一個實驗室是一個改裝的儲藏室。今天，Recursion是一家跨國臨牀階段的公司，領導着生物技術向TechBio的過渡。我們擁有500多名員工，五個臨牀階段計劃，世界上最大的生物和化學數據集之一，以及與羅氏/基因泰克和拜耳進行的兩項業內最大的發現合作。 2023年，前方的機遇感覺比2013年大得多，在某些方面，我們仍然感覺才剛剛開始。事實上，從內部來看，2023年感覺像是我們歷史上最好的年份之一。2023年，我們實現了許多重要的里程碑，我們一直在努力建設的許多東西，在某些情況下，似乎真的開始大踏步前進，包括： 管道 •預計將公佈多項數據的五個第二階段臨牀計劃，包括2024年第3季度腦海綿狀畸形(CCM)的REC-994,2024年第4季度神經纖維瘤病(NF2)的REC-2282,2025年上半年家族性腺瘤性息肉病(FAP)的REC-4881，以及2025年上半年AXIN1或APC突變實體腫瘤的REC-4881 •在健康志願者中完成了REC-3964的第一階段研究，用於可能治療艱難梭菌感染，具有良好的安全性和耐受性 •將我們在同源重組熟練卵巢癌和其他實體腫瘤中的RBM39計劃推進到IND使能研究 •從我們與拜耳的纖維化合作中產生的一個項目(Target Epsilon)獲得許可，該項目代表了一種治療纖維化疾病的新方法，具有令人信服的早期數據 |
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五個第二階段臨牀方案預計將有多個即將發佈的數據讀數 | |
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| 我們的合作者 | | 夥伴關係 •在我們與羅氏和基因泰克的合作中，在胃腸腫瘤學和神經科學方面取得了重大進展，包括羅氏行使其小分子驗證HIT選項，進一步推進了我們在胃腸道腫瘤學的第一個合作計劃 •更新了我們與拜耳的合作，專注於挑戰具有高度未滿足需求的腫瘤學適應症，與更高的每項計劃里程碑付款相稱 •與NVIDIA合作，加快構建、優化和部署生物和化學的基礎模型，以及在NVIDIA的藥物發現平臺BioNeMo上託管由Recursion構建的計算和數據工具-此外，NVIDIA通過私募向Recursion投資了5000萬美元 •與Tempus合作，使Recursion能夠訪問超過20 PB的專有、未識別的多模式患者腫瘤學數據，目的是訓練因果人工智能模型，以發現新的治療假設、生物標記物策略和患者隊列選擇 •與Enamine建立合作伙伴關係，利用Recursion的蛋白質-配體相互作用預測生成豐富的篩選文庫，該預測跨越Enamine的約360億個化合物的龐大文庫 遞歸操作系統 •構建、擴展和工業化多種工具和技術，以實現整個藥物發現流程的高度自動化，從而創建最完整的全棧TechBio解決方案之一 •創建了LOWE(大型語言模型協調工作流引擎)，使用自然語言界面連接Recursion OS的濕實驗室和幹實驗室組件，以簡化複雜的藥物發現任務 •部署大型語言模型(LLM)，結合我們內部派生的專有地圖繪製科學文獻地圖，以自主識別未得到滿足的需求領域的新機會 •部署了Phenom-1，這是一個視覺轉換器，利用數億個參數對我們專有數據中的數十億個生物圖像進行訓練，我們認為這是目前世界上最大的表觀組學基礎模型 •部署了新的數字化學工具，預測了Enamine真實空間中約360億種化合物的配體-蛋白質相互作用，據報道，該空間是最大的可合成化學庫 •自2022年以來生產了超過1萬億個人類誘導多能幹細胞(HiPSC)來源的神經細胞，可能使Recursion成為世界上最大的神經細胞生產商之一 •開始訓練因果人工智能模型，利用來自Tempus的超過20 PB的多模式精確腫瘤學患者數據來支持大規模發現潛在的生物標記物豐富的治療方法 |
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羅氏和基因泰克 拜耳 英維迪亞 坦普斯 烯胺 | |
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LOWE(大型語言模型協調的工作流引擎) 正在使用自然語言界面連接Recursion OS的濕實驗室和幹實驗室組件，以簡化複雜的藥物發現任務 | |
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>1萬億 人類誘導多能性 幹細胞2022年以來產生的(HiPSC)來源的神經細胞 | |
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收購的Cyclica和Valence發現支持數字化學和生成性人工智能能力 | | 公司大樓 •收購了Cyclica和Valence Discovery，以支持數字化學和生成性人工智能能力 •擴大了我們在鹽湖城和蒙特雷亞爾的業務，並在多倫多開設了我們的加拿大總部，專注於發展我們的機器學習和數字化學團隊 •致力於將我們的超級計算機BioHave-1的能力翻兩番，以支持我們的管道、合作伙伴關係和基礎模型的構建，涉及生物、化學和以患者為中心的多種數據模式-我們相信，這種擴展應該會使我們的超級計算機成為TOP500榜單上任何行業的前50名超級計算機 作為領先的TechBio公司之一，Recursion在推動整個行業採用新的TechBio工具的速度和規模方面發揮了關鍵作用。雖然我為我們的團隊在2023年實現的成就感到非常自豪，但今年我們業務最重要的轉變發生在我們的牆外。 雖然我們面前有令人難以置信的工作，但感覺我們不再逆風航行，但現在風向開始轉向我們的背部。 展望2024年及以後 與幾年前相比，你幾乎可以在今年年初的摩根大通醫療保健會議上品嚐到圍繞TechBio的情緒變化。儘管一些懷疑仍然盛行，但隨着謹慎樂觀的轉變瀰漫在我們這個領域最強大公司的高管團隊和董事會中，這種懷疑在大多數地方不再佔上風。 在2023年宣佈與NVIDIA建立合作伙伴關係後，我們在摩根大通會議上與他們共同主辦了一場活動。我們聚集了世界上許多最大的生物製藥公司的高管團隊和董事會成員，許多領先的TechBio公司的首席執行官，領先科技公司的高管，以及已經投資或報道這種融合的投資者和分析師，或想要這樣做的投資者和分析師。 當晚，與會者聽取了斯科特·戈特利布、阿維夫·雷格夫和艾米·阿伯內西等生命科學名人以及英偉達首席執行官延森·Huang的發言。他們從這些領導者那裏聽到了關於ML和人工智能的趨勢將如何明顯地影響我們行業未來的信念。我發現最有趣的是，團隊中的科技領導者在生物製藥方面的語言説得非常流利。我會説，生物製藥行業的領導者比他們更能流利地説出“技術”。這給生物製藥帶來了風險，但對於像Recursion這樣定位為TechBio領先者的公司來説，則是一個機會。 |
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| | 但是，儘管我們的空間令人興奮，但我們是這個行業的一部分，使命是通過為患者帶來新的、更好的藥物來減輕痛苦。這就是我們最終衡量我們影響的方式。隨着我展望未來18個月，遞歸將朝着這一目標邁出有意義的一步，因為我們宣讀了我們的前四項第二階段研究。 這是令人難以置信的興奮，因為這是我們第一次有機會展示對我們目標服務的患者的效用。但同樣重要的是，在進入這些初始讀數時，重點關注它們如何幫助我們學習和調整我們的平臺。 今年將公佈的試用版來自我們的遞歸操作系統的最早版本。它們代表了我們使用siRNA等具有挑戰性的工具對罕見遺傳疾病進行建模的再利用機會。我們的新一代操作系統使用了越來越強大的生物工具、化學工具和人工智能工具，正帶領我們識別和推進更令人興奮的程序，其中一些甚至已經轉移到臨牀上。 第二階段讀數的行業平均成功率約為20-30%。這表明，如果我們即將到來的四個讀數中有一個顯示了有用的信號，我們就走在了為患者開發有意義的潛在治療方法的正確軌道上。雖然我們希望做得更好，為了我們尋求治療的所有患者的利益，但我們是從長遠來看的，我們將利用每一條數據，無論是積極的還是消極的，來學習並反饋到Recursion OS中，以便我們能夠最大限度地發揮我們的長期影響。 重要的是要明白，我們不是一家建立了一個提供少數藥物的平臺的公司；我們是一家正在建立一個平臺的公司，隨着時間的推移，我們正在建立一個提供許多藥物的平臺。如果我們的論點成立，隨着時間的推移，我們的系統應該會隨着後期失敗率的下降而改進。我們相信，我們已經建立了一個能夠發現和開發許多藥物的操作系統，無論是在我們自己的流水線內，還是通過與該行業的其他合作伙伴。 除了我們所有人都對我們將在短期內從我們的第一代程序中學到的東西感到興奮之外，我們也非常興奮地幫助行業其他人採用工具和技術，幫助他們掌握我們操作系統的強大功能。 我們在JP摩根會議上通過現場軟件演示宣佈了LOWE(大型語言模型協調工作流引擎)。我們與觀眾一起開始了一個模擬腫瘤學項目，從利用Recursion的專有數據來識別腫瘤學中感興趣的目標，到設計和訂購目標的潛在小分子調節器，再到在我們的平臺上安排後續實驗以評估第一個SAR週期中的分子。您可以在此處查看本演示的版本和我們的軟件工具LOWE：Https://www.youtube.com/watch?v=Hf1bb9rPQtE 雖然這是在JPM與觀眾互動的一種有趣和令人興奮的方式，但我們正在積極討論將LOWE提供給各種潛在合作伙伴，以便在他們自己的研發引擎中進行部署。雖然我們不知道Lowe的未來會是什麼樣子，但這對Recursion來説是一個令人興奮的新機會，通過將我們的RecursionOS的部分集成到該領域其他公司的引擎中，幫助加快行業和更廣泛地採用TechBio。 |
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| “我們是一家建立一個平臺的公司，隨着時間的推移，我們將提供許多藥物。” | |
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| “在我們看來，有兩個關鍵驅動因素將決定這場競賽的勝負：數據和執行。” | | 與眾不同之處將是數據和執行 將我們的視野延伸到近期和未來十年，我們覺得TechBio中有一小部分非常強大的公司可能會取代我們今天所説的大部分生物技術，這是可能的，甚至是可能的。這些公司將是誰？他們將如何取勝？ 儘管目前計算機供應有限，但它也從未像今天這樣豐富。在接下來的幾年裏，這場競賽的賭注將是獲得專門的計算和強大的ML/AI和軟件工程團隊。這就是為什麼遞歸公司繼續投資我們的內部超級計算機--生物蜂巢-1。我們在2023年底宣佈與NVIDIA的合作伙伴對該計算機進行擴展，這可能使其成為地球上所有生物製藥公司(包括所有大型生物製藥公司)完全擁有和運營的最快的超級計算機。我們還有一支令人難以置信的、才華橫溢的ML研究人員和工程師團隊，他們致力於利用這台計算機來推動操作系統的發展。我們在這些團隊中實現了有機增長，並在需要時通過收購實現了增長。但正如我所説，這些都是桌上的賭注。 從我們的角度來看，有兩個關鍵驅動因素將決定這場競賽的贏家：數據和執行。 對於使用什麼樣的數據，各方意見不一。有些人認為，解決藥物發現和開發中的最大問題所需的許多數據，今天要麼公開存在，要麼掌握在大型製藥公司手中。有一些證據支持這一想法；例如，蛋白質摺疊方面令人難以置信的進步是由應用於蛋白質數據庫(PDB)的複雜計算推動的，PDB是一個公開可用的數據集。但在我們的數據領域，很少有其他例子像PDB中那樣有力和仔細地註釋。事實上，眾所周知，已發表的文獻中的大多數數據不能被其他實驗室概括。 轉向大型製藥公司，他們顯然從長期的藥物發現和開發業務中獲得了大量數據，我們發現了更多的逆風。首先，這些大型數據集中很少有(如果有的話)是為了機器學習的目的而構建的。雖然這並不意味着機器學習和人工智能不能成為有用的工具，但這些來源數據的單峯性以及缺乏實驗間控制，特別是從臨牀前和臨牀方面，將使其難以提取足夠的價值。此外，通過互聯網培訓的大型語言模型的成功，以及隨後我們開始從內容提供商那裏看到的訴訟，他們的數據被用於培訓這些模型(例如，https://www.nytimes.com/2023/12/27/business/media/new-york-times-open-ai-microsoft-lawsuit.html)應該向大型製藥公司明確表示，他們在共享這些數據時必須謹慎。 基於以上所有原因，在Recursion，我們一直相信，生成和聚合大規模、迭代的多模式數據將是實現我們解碼生物學使命的最快途徑。我們現在已經在多種組學模式下進行了2億多個實驗。我們還與Tempus簽署了我們的第一個數據聚合合作伙伴關係，在那裏我們現在可以訪問超過10萬名腫瘤患者的DNA和RNA測序數據，我們可以在這些數據上訓練因果AI模型。雖然我們的每一層數據都很強大，但當我們將它們結合在一起，訓練更通用的生物學模型時，才會發現真正的魔力，這些模型涵蓋了大量的細胞組學數據、動物組學數據和人類患者組學數據。我們對此深信不疑，您可以期待我們繼續深入投資，在新的層上構建數據，併合作聚合我們認為是我們長期抱負的關鍵的專有數據集。 |
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| | 最後，雖然很明顯，執行將是我們這個領域的一個差異化因素，但執行的類型和決策的角度在這裏非常重要。擺在我們面前的機會是如此之大，以至於我們在Recursion做出的決定，我們相信這最有可能增加我們成為第一家建立通用生物AI模型的公司的成功概率。也就是説，通過解碼生物學來實現我們的使命，這樣我們就可以預測或模擬任何擾動不僅會影響人類細胞，還會影響人類患者。雖然實現這一使命可能還需要十年或二十年，但如果一家公司要在該領域的其他公司之前或與其他一小部分公司一起實現這一目標，那麼可能有機會將生物製藥的數萬億美元價值中的大部分聚集在一家或少數幾家公司中，與我們今天在生物製藥領域看到的有價值公司的廣泛分佈相反（例如，截至撰寫本文時，大約有十幾家上市生物製藥公司的市值超過1000億美元）。因此，我們將做出我們認為會增加我們成為這個領域少數幾個大贏家之一的可能性的決定，而不是增加我們取得中等成功的可能性的決定。 下一個十年對於生物製藥來説絕對是不可思議的，變化的速度將比我們過去的任何時候都要快。雖然還有更多的工作要做，以最好地利用未來的創造性破壞，我無法想象許多其他球隊誰更準備採取這一點，並準備贏得。 謝謝, 克里斯·吉布森博士 聯合創始人兼首席執行官 |
目錄
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| | 頁面 |
第一部分 | | |
| 第1項。 | 業務 | 10 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 98 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 146 |
| 項目IC。 | 網絡安全 | 146 |
| 第二項。 | 屬性 | 147 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 147 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 147 |
第II部 | | |
| 第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 148 |
| 第六項。 | [已保留] | 150 |
| 第7項 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 152 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 161 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據 | 164 |
| 第九項。 | 會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧 | 196 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 196 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 197 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 197 |
第三部分 | | |
| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 198 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 198 |
| 第12項。 | 某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東的事項 | 198 |
| 第13項。 | 某些關係和關聯交易與董事獨立性 | 198 |
| 第14項。 | 首席會計費及服務 | 198 |
第IV部 | | |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 | 199 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 201 |
| 簽名 | 202 |
第一部分
風險因素摘要
以下是使投資遞歸製藥公司(遞歸公司、我們、我們或我們的)普通股具有風險或投機性的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。下文概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在題為“項目1A”的一節中找到。風險因素“在本年度報告的10-K表格中。
與我們有限的運營歷史、財務狀況和額外資本需求相關的風險
◦我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，沒有獲得監管機構批准進行商業銷售的產品，這可能會使我們難以評估當前和未來的業務前景。
◦自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。
◦我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消至少部分產品開發計劃、業務發展計劃、戰略投資和潛在的商業化努力，並可能停止運營。
◦籌集額外資本和發行額外證券可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利，並轉移管理層對我們核心業務的注意力。
◦我們正在進行戰略合作，我們打算尋求建立更多的合作，包括我們候選藥物的臨牀開發或商業化。如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能建立合作，或者如果當前和未來的合作不成功，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
◦我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們或我們目前和未來的合作伙伴可能永遠不會成功地開發和商業化我們的候選藥物，這將對我們的運營結果和我們繼續業務運營的能力產生負面影響。
◦如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東權益，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
與候選藥物的發現和開發相關的風險
◦我們的藥物發現方法是獨一無二的，由於各種原因，可能不會導致成功的藥物產品，包括但不限於，為我們的候選人確定行動機制的挑戰。
◦我們的候選藥物處於臨牀前或臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現實質性的延誤。
◦如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
◦我們計劃的臨牀試驗，或我們當前和未來潛在合作者的臨牀試驗，可能不會成功，或可能揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，這可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選藥物。
◦我們在美國以外為我們的候選藥物進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
◦很難準確地確定我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。
◦我們可能永遠不會意識到我們在藥物發現合作中投入的資源和現金的回報。
◦我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
◦由於我們有多個計劃和候選藥物正在開發中，並正在尋求各種靶向適應症和治療方式，我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選藥物，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選藥物。
與我們的平臺和數據相關的風險
◦我們已經並將繼續投資於研發工作，以進一步增強我們的藥物發現平臺，這對我們的使命至關重要。如果這些投資的回報低於我們的預期或發展速度慢於我們的預期，我們的業務和經營業績可能會受到影響。
◦我們的信息技術系統和基礎設施可能出現故障或遭遇安全漏洞和事故，可能對我們的業務和運營產生不利影響，並使我們承擔責任。
◦服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。
◦我們的解決方案使用第三方開源軟件(OSS)，這帶來的風險可能會對我們的業務產生不利影響，並使我們面臨可能的訴訟。
◦在我們的產品中使用人工智能和機器學習的相關問題可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。
與我們運營/商業化相關的風險
◦即使我們開發的任何候選藥物獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
◦如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選藥物，如果這些候選藥物獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
◦我們的內部設施和外部服務提供商的實體和數字基礎設施都面臨與監管和運營風險相關的風險。
與我們的知識產權有關的風險
◦我們的成功在很大程度上取決於我們能否獲得和保持足夠範圍的專利，涵蓋我們的專有技術和候選藥物產品。獲得和維護專利資產本身就具有挑戰性，我們的待決和未來的專利申請可能不會以我們需要的範圍發放，如果有的話。
◦我們目前對某些候選藥物產品的專利地位取決於我們擁有或授權的專利申請，這些專利申請涵蓋了這些候選藥物產品的成分、製造相關方法、配方和/或使用方法，這可能不足以防止競爭對手或其他第三方將相同的候選藥物用於相同或不同的用途。
◦我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
◦如果我們沒有為我們可能開發的任何候選藥物獲得專利期限延長和數據排他性，我們的業務可能會受到實質性損害。
◦我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。
◦美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
◦如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們的候選藥物和我們已經開發或未來可能開發的專有技術的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。
與政府監管相關的風險
◦即使我們的任何候選藥物獲得了FDA或其他監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和其他條件的約束，這些義務和條件可能會導致鉅額額外費用，以及如果發現意外的安全問題，可能會召回或撤回批准的產品。
◦儘管我們已被授予某些候選藥物的孤兒藥物稱號，但我們可能不成功或無法維持與此類稱號相關的好處，包括潛在的市場排他性。
◦我們受有關隱私、數據保護和數據安全的美國和外國法律的約束，這些法律可能會帶來鉅額合規成本，而不遵守可能會使我們承擔重大責任。
◦與人工智能使用相關的監管和立法發展可能會對我們在產品、服務和業務中使用此類技術產生不利影響。
其他風險
◦執行我們的部分研究和臨牀前測試或進行我們的臨牀試驗的第三方可能表現不令人滿意，或者他們的協議可能被終止。
◦生產我們的候選藥物用於臨牀前開發、臨牀測試和未來商業化的第三方可能無法以可接受的成本提供足夠數量的我們的候選藥物或產品，這可能會推遲、損害或阻礙我們的開發或商業化努力。
◦我們可能不會實現收購的所有預期結果和好處。
◦我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
◦我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。
有關前瞻性陳述的注意事項
這份Form 10-K年度報告包含關於我們和我們所在行業的“前瞻性陳述”，符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的含義。除歷史事實以外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本報告所載的前瞻性陳述可能包括但不限於以下方面：
•我們的研發計劃；
•我們目前和未來的臨牀前和臨牀研究的啟動、時間、進度、結果和成本，包括關於研究和相關準備工作的設計、啟動和完成的時間以及研究結果將在多長時間內獲得的聲明；
•我們的臨牀試驗能夠證明我們的候選藥物的安全性和有效性，以及其他積極的結果；
•我們的合作者有能力和意願繼續與我們的開發候選藥物和研究藥物有關的研究和開發活動；
•未來與第三方就我們的研究藥物和任何其他經批准的產品商業化達成的協議；
•監管備案和批准的時間、範圍和可能性，包括調查性新藥申請和美國食品和藥物管理局(FDA)對我們當前的候選藥物和任何其他未來候選藥物的最終批准的時間，以及我們保持任何此類批准的能力；
•外國監管機構提交和批准的時間、範圍或可能性，包括我們維持任何此類批准的能力；
•TechBio公司潛在市場機會的大小；
•我們候選藥物的潛在市場機會的大小，包括我們對患有我們目標疾病的患者數量的估計；
•我們為臨牀開發確定可行的新藥候選藥物的能力，以及我們期望通過推理或其他方法確定這些候選藥物的速度；
•我們預計，將為我們帶來最大價值的資產是那些我們將在未來使用我們的數據集和工具識別的資產；
•我們有能力開發和推進我們目前的候選藥物和計劃，併成功完成臨牀研究；
•相對於傳統的藥物發現模式，我們能夠減少時間或成本，或增加我們研發成功的可能性；
•我們在基礎設施、數據集、生物學、技術工具和藥物發現平臺方面改進的能力和改進的速度，以及我們從這些改進中實現好處的能力；
•我們在藥物開發過程中有效使用機器學習和人工智能的能力；
•我們有能力利用在最近收購中獲得的資產來擴大我們的技術支持的藥物發現過程，並加快我們的數字化學能力；
•我們有能力利用我們的合作和夥伴關係來開發我們的產品和發展我們的業務；
•我們的期望與我們的生物蜂巢-1超級計算機、遞歸操作系統和我們的數字化學平臺的性能和好處有關；
•我們有能力在我們的藥物發現合作中實現資源和現金投資的回報；
•我們有能力出售或許可資產，並將所得資金再投資於我們的長期戰略；
•我們有能力像一家科技公司那樣擴大規模，每年都能在我們的流水線上增加更多的項目；
•我們在競爭激烈的市場中成功競爭的能力；
•我們的製造、商業化和營銷能力和戰略；
•我們與候選藥物商業化有關的計劃(如果獲得批准)，包括重點地區和銷售戰略；
•我們對我們候選藥物的批准和與其他藥物聯合使用的期望；
•我們目前的候選藥物(如果獲得批准)和我們可能開發的其他候選藥物的市場接受度和臨牀實用性的速度和程度；
•我們的競爭地位以及已有或可能獲得的競爭方法的成功；
•我們對我們將在臨牀試驗中登記的患者數量和他們登記的時間的估計；
•我們候選藥物的有益特徵、安全性、有效性和治療效果；
•我們進一步開發候選藥物的計劃，包括我們可能尋求的更多適應症；
•我們充分保護和執行我們的知識產權和專有技術的能力，包括我們能夠為我們當前的候選藥物和我們可能開發的其他候選藥物建立和維護的知識產權保護範圍，專利保護的接受，現有專利條款的延長，第三方持有的知識產權的有效性，對我們商業祕密的保護，以及我們不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方知識產權的能力；
•任何知識產權糾紛的影響以及我們對侵犯、挪用或其他侵犯知識產權的索賠進行抗辯的能力；
•我們有能力跟上新科技發展的步伐；
•我們能夠利用第三方開源軟件和基於雲的基礎設施，這是我們所依賴的；
•我們的保單是否足夠及其承保範圍；
•大流行、流行病或傳染病爆發(如新冠肺炎)或自然災害、全球政治不穩定或戰爭的潛在影響，以及此類爆發或自然災害、全球政治不穩定或戰爭對我們的業務和財務業績的影響；
•我們在所有業務中實現温室氣體淨零排放的能力；
•我們維護技術運營基礎設施以避免錯誤、延遲或網絡安全漏洞的能力；
•我們繼續依賴第三方對我們的候選藥物進行額外的臨牀試驗，併為臨牀前研究和臨牀試驗製造我們的候選藥物；
•我們有能力獲得任何合作、許可或其他可能是研究、開發、製造或商業化我們的平臺和候選藥物所必需或可取的合作、許可或其他安排，並就有利條款進行談判；
•如果獲得批准，我們目前的候選藥物和我們可能開發的其他候選藥物的定價和報銷；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•我們的財務業績；
•我們估計我們現有的現金和現金等價物將足以支付我們未來的運營費用和資本支出需求的期間；
•我們有能力籌集大量額外資金；
•當前和未來法律法規的影響，以及我們遵守我們正在或可能受到的所有法規的能力；
•需要僱用更多人員，以及我們吸引和留住這些人員的能力；
•任何當前或未來訴訟的影響，這些訴訟可能在正常業務過程中產生，並且辯護費用高昂;
•我們對根據《就業法案》成為新興成長型公司的期限的預期;
•我們對財務報告和披露控制及程序保持有效內部控制的能力，包括我們補救財務報告內部控制重大缺陷的能力;
•我們對現有資源的預期用途及首次公開發售所得款項淨額;及
•其他風險和不確定性，包括“風險因素”一節中列出的風險和不確定性。
這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們業務的預期和預測，我們經營的行業，以及我們認為可能影響我們業務，財務狀況，經營業績和前景的財務趨勢。這些前瞻性陳述並不保證未來的業績或發展。該等陳述僅反映截至本報告日期的情況，並受“風險因素”一節及本報告其他地方所述的多項風險、不確定性及假設所規限。由於前瞻性陳述本身就存在風險和不確定性，其中一些無法預測或量化，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。除非適用法律要求，我們沒有義務更新或修改本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息，未來事件或其他原因。
此外，“我們相信”和類似的陳述反映了我們對相關主題的信念和意見。該等陳述乃根據我們於本報告日期可得的資料作出。雖然我們認為這些信息構成了這些聲明的合理基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已經對所有這些信息進行了詳盡的調查或審查。
潛在可用的相關信息。這些陳述本質上是不確定的，請注意不要過度依賴它們。
項目1.業務
業務概述
Recursion是一家領先的臨牀階段TechBio公司，解碼生物學以實現藥物發現的工業化。我們使命的核心是遞歸操作系統（OS），這是一個基於多種技術構建的平臺，使我們能夠在超過50 PB的專有數據中映射和導航數萬億的生物，化學和以患者為中心的關係。我們將物理和數字組件的這種整合構建為迭代循環，其中規模化的“濕實驗室”生物學，化學和以患者為中心的實驗數據由“幹實驗室”計算工具組織，以識別，驗證和翻譯治療見解。我們相信，Recursion的無偏見、數據驅動的生物學理解方法將以更高的規模和更低的成本為患者帶來更多、新的、更好的藥物。
Recursion有三個關鍵的價值驅動因素：
•一個廣闊 管道內部開發的臨牀和臨牀前項目，專注於精準腫瘤學和基因驅動的罕見疾病，這些項目具有重大的未滿足需求和市場機會，在某些情況下年銷售額可能超過10億美元
•轉型 夥伴關係 與領先的生物製藥和技術公司合作，利用先進的計算和數據資源，繪製和導航生物學的棘手領域，識別新靶點，並開發潛在的新藥
•行業領先的 數據集故意的 旨在充分利用計算工具，並通過我們的渠道、合作伙伴關係和技術產品加速創造價值
2023年的主要成就
管道
•五個第二階段臨牀計劃，預計將公佈多項數據，包括2024年第三季度腦海綿狀畸形(CCM)的REC-994,2024年第四季度第二型神經纖維瘤病(NF2)的REC-2282,2025年上半年家族性腺瘤性息肉病(FAP)的REC-4881，以及2025年上半年的REC-4881AXIN1或裝甲運兵車2025年上半年突變型實體腫瘤
•在健康志願者中完成了REC-3964的第一階段研究，用於潛在的治療艱難梭菌 (C.艱難)感染，具有良好的安全性和耐受性
•將我們在同源重組熟練卵巢癌和其他實體腫瘤中的RBM39計劃推進到IND使能研究
•從我們與拜耳的纖維化合作中產生的一個項目(Target Epsilon)獲得許可，該項目代表了一種治療纖維化疾病的新方法，具有令人信服的早期數據
夥伴關係
•在我們與羅氏和基因泰克的合作中，在胃腸腫瘤學和神經科學方面取得了重大進展，包括羅氏行使其小分子驗證HIT選項，進一步推進了我們在胃腸道腫瘤學的第一個合作計劃
•更新了我們與拜耳的合作，專注於挑戰具有高度未滿足需求的腫瘤學適應症，與更高的每項計劃里程碑付款相稱
•與NVIDIA合作，加快構建、優化和部署生物和化學的基礎模型，以及在NVIDIA的藥物發現平臺BioNeMo上託管由Recursion構建的計算和數據工具-此外，NVIDIA通過私募向Recursion投資了5000萬美元
•與Tempus合作，使Recursion能夠訪問超過20 PB的專有識別、多模式患者腫瘤學數據，目的是訓練因果人工智能模型，以發現新的治療假説、生物標記策略和患者隊列選擇
•與Enamine建立合作伙伴關係，利用Recursion的蛋白質-配體相互作用預測生成豐富的篩選文庫，該預測跨越Enamine的約360億個化合物的龐大文庫
遞歸操作系統
•構建、擴展和工業化多種工具和技術，以實現整個藥物發現流程的高度自動化，從而創建最完整的全棧TechBio解決方案之一
•創建了LOWE(大型語言模型協調工作流引擎)，使用自然語言界面連接Recursion OS的濕實驗室和幹實驗室組件，以簡化複雜的藥物發現任務
•部署大型語言模型(LLM)，結合我們內部派生的專有地圖繪製科學文獻地圖，以自主識別未得到滿足的需求領域的新機會
•部署了Phenom-1，這是一個視覺轉換器，利用數億個參數對我們專有數據中的數十億個生物圖像進行訓練，我們認為這是目前世界上最大的表觀組學基礎模型
•部署了新的數字化學工具，預測了Enamine真實空間中約360億種化合物的配體-蛋白質相互作用，據報道，該空間是最大的可合成化學庫
•自2022年以來生產了超過1萬億個人類誘導多能幹細胞(HiPSC)來源的神經細胞，可能使Recursion成為世界上最大的神經細胞生產商之一
•開始訓練因果人工智能模型，利用來自Tempus的超過20 PB的多模式精確腫瘤學患者數據來支持大規模發現潛在的生物標記物豐富的療法
公司大樓
•收購了Cyclica和Valence Discovery，以支持數字化學和生成性人工智能能力
•擴大了我們在鹽湖城和蒙特雷亞爾的業務，並在多倫多開設了我們的加拿大總部，專注於發展我們的機器學習和數字化學團隊
•致力於將我們的超級計算機BioHave-1的能力翻兩番，以支持我們的管道、合作伙伴關係和基礎模型的構建，涉及生物、化學和以患者為中心的多種數據模式-我們相信，這種擴展應該會使我們的超級計算機成為TOP500榜單上任何行業的前50名超級計算機
願景、使命、人物和文化
人類生物學是一個令人難以置信的複雜系統，僅靠人類的智能不足以完全理解它。基於自動化、計算、機器學習(ML)和人工智能(AI)方面的非凡進步，我們的世界正在過渡其下一次工業革命。這一進步通過LLMS、產生式人工智能和ChatGPT等可訪問應用程序的快速崛起而顯而易見。毫無疑問，2023年科技和生物製藥公司以及監管機構和政策制定者的觀念發生了顯著轉變，他們強調了人工智能/ML在從新靶點發現到下一代製造的廣泛藥物發現和開發中的效用。
然而，來自眾多其他行業的一個關鍵教訓是，僅靠計算的複雜性很少足以創造顛覆性的變化。當計算的複雜性與正確的數據配對時，通常是在不斷學習、預測和改進的迭代過程中，才會產生巨大的變化。
圖1.在技術行業中使用一個簡單的公式來繪製和導航複雜的系統。首先，生成、聚合和組織高維數據以創建數字表示。然後，AI/ML算法對該系統進行預測，這些預測可以在現實中進行測試。其結果是一個學習和迭代的良性循環。
遞歸成立於2013年，旨在利用計算和機器學習方面的進步的融合，以解決藥物發現和開發效率下降的問題。我們相信，這個機會代表着ML和AI最具積極影響的應用之一。我們的願景是利用技術來繪製和導航生物、化學和以患者為中心的結果，以便越來越多地將藥物開發過程從發現過渡到設計。我們認為，無論是先進的計算方法、海量數據集，還是人類的智能，都不能從根本上改變藥物發現和開發的效率曲線；相反，我們認為，那些用複雜的計算工具增強團隊並深度專注於生成和聚合正確的數據集的公司將擁有顯著的優勢。我們的成功和蓬勃發展的TechBio部門的成功承諾在未來幾十年以更高的規模和更低的價格向患者提供更多、更新、更好的藥物。我們不僅在努力引領這一領域，而且還在定義它。
圖2.eRoom定律觀察到，儘管多年來技術的進步使許多過程變得更快、更便宜，但藥物發現正在變得更慢、更昂貴.1,2 遞歸的產生是為了利用這些領域之間的不連續性，並利用加速技術創新的力量來提高藥物發現和開發的效率。
我們在遞歸的任務，破譯生物學從根本上改善生活,從我們的視野中自然流淌出來。我們廣泛地詮釋了我們的使命，並相信它是我們團隊持久的方向和靈感的源泉。我們早在十多年前就開始開創、擴大和產業化表現學(基於細胞結構圖像的數據)，但我們認識到藥物發現是由許多步驟組成的，針對一兩個步驟的點解決方案不足以在整個過程中產生效率。要破譯生物學，我們必須構建一個能夠整合和產業化許多複雜工作流程的全棧技術平臺。成功地破譯生物學意味着我們有能力預測如何駕馭它。可預見的生物學導航能力可能使我們能夠建立一條廣闊的藥物管道，要麼是我們自己，要麼是與合作伙伴，或者兩者兼而有之。作為這項工作的一部分，我們不僅尋求從根本上改善那些可以從我們幫助提供的藥物中受益的患者的生活，而且還希望改善那些照顧這些患者的人的生活，改善我們員工及其家人的生活，以及我們運營公司的社區。
1改編自Scanell，J等人(2012年)。診斷藥物研發效率下降的原因。NAT Rev藥品發現, 11, 191-200.
2改編自Roser，M等人。(2013年)。技術變革。OurWorldInData.org.
圖3：遞歸的創建原則和價值支持我們雄心勃勃的使命。這些因素共同塑造了Recursion的文化，引導我們的員工做出有影響力的決策和行為。
我們在遞歸的文化是故意為我們的使命提供燃料的。我們相信，文化驅動着交付。在我們的背景下解讀生物學的關鍵是遞歸心態，一種通過開拓新的工業化方法以前所未有的規模實現影響的堅定承諾。為了破譯生物學，我們有意從多個行業的令人難以置信的廣泛領域尋找人才。對於我們所有的員工來説，遞歸是一種新的公司。教導我們的員工成功過渡到TechBio並實現我們的使命的指南是我們的基本原則和價值觀。他們是我們文化的基本形態。我們的基本原則指導我們作出科學和技術決策，以推動我們的使命。我們的價值觀定義了推動我們使命的日常行為。
圖4.遞歸團隊需要在許多不同字段的接口上操作。打造一家TechBio公司需要在許多學科和領域的界面上流暢地運作，而這些學科和領域以前並不像傳統生物製藥那樣密切合作。
遞歸是如何將藥物發現過程產業化的
傳統的藥物發現和開發過程的特點是存在巨大的財務風險，研發項目的長期資本支出不斷增加，而這些項目往往無法作為營銷產品到達患者手中。從歷史上看，將藥物發現項目從早期發現轉變為批准的治療方法需要十多年的時間，每種批准的藥物的平均資本化研發成本約為20億美元。這樣的生產率結果導致生物製藥行業的內部回報率迅速下降。
圖5.生物製藥行業的歷史研發指標。發現和開發新藥的成本的主要驅動因素是臨牀失敗。在啟動的藥物發現計劃中，只有不到4%的藥物獲得了批准的治療方法，導致每推出一種新藥的風險調整成本約為18億至26億美元。3,4,5,6,7
儘管有大量的投資和才華橫溢的科學家，這些指標表明需要進化出更有效的藥物發現過程，並探索新的工具。傳統的藥物發現依賴於科學界的基礎研究發現來闡明與疾病相關的途徑和詢問的目標。再加上生物學令人難以置信的複雜性，這種方法迫使該行業依賴於複雜疾病關鍵驅動因素的簡化論假設，當多方追逐有限數量的治療目標時，這種假設可能會造成“羊羣心理”。人的偏見(例如，確認偏見和沉沒成本謬誤)加劇了這種情況。突出這一問題的是，當前藥物發現活動的順序性質，以及跨項目、團隊和部門的數據聚合和相關性方面的挑戰，導致工作頻繁重複，並需要很長的時間來消除此類假設的科學風險。儘管積累了幾十年的知識，但結果是藥物發現無意中為創新制造了障礙。
與此同時，在科技行業的推動下，計算速度的指數級提高和數據存儲成本的降低，再加上大型語言模型、生成式人工智能和其他ML工具的快速崛起，已經將複雜的行業從媒體到交通再到電子商務。從歷史上看，生物製藥行業接受此類創新的速度一直很慢。在過去18個月裏，科技和生物製藥公司以及監管機構和政策制定者的看法發生了顯著轉變，他們強調了人工智能/ML在從新靶點發現到下一代製造的廣泛藥物發現和開發中的效用。我們認為，這些技術的快速加速和採用表明了越來越多的共識，即AI/ML是藥物發現的實質性飛躍的催化劑。
在Recursion，我們正在率先整合生物、化學、自動化、數據科學和工程領域的創新，在一個全面的解決方案中實現藥物發現的工業化，該解決方案涵蓋了發現和開發藥物的數十個關鍵工作流程和過程。例如，通過將高含量顯微鏡的進步與陣列CRISPR基因組編輯技術相結合，我們可以嚴格地分析 在多個人類細胞環境中構建大量的高維生物和化學微擾庫，以創建人類生物學的數字“地圖”。 利用大規模計算的進步，我們可以進行大規模的虛擬屏幕來預測數十億種化合物的蛋白質目標。同樣，我們的自動化DMPK模塊和InVivology平臺生成的數據使我們能夠分別預測ADME特性和識別毒性信號，比傳統方法快得多。我們相信，通過利用技術的進步來實現藥物發現的產業化，我們可以獲得科學研究人員以前沒有描述過的新的生物學見解，減少發現生物學中固有的人類偏見的影響，並在項目開始時降低翻譯風險。
3周森和約翰遜，R.(2018)。藥物成功的概率。Alacrita諮詢公司，1-42
4Steedman M和Taylor K.(2020)。十年過去了：衡量藥物創新的回報。德勤. 1-44.
5DiMasi等人。(2016)。製藥行業的創新：研發成本的新估計。《衞生經濟學雜誌》. 47, 20-33.
6Paul等人的研究成果。(2010年)。如何提高研發生產率：製藥行業的重大挑戰。《自然》雜誌回顧藥物發現. 9,203-214
7Martin等人。(2017年)。儘管行業做出了努力，臨牀試驗週期時間仍在繼續增加。《自然》雜誌回顧藥物發現. 16, 157
圖6.遞歸的藥物發現方法。我們利用我們關於建立可擴展、可靠和相關的數據集的權利的基本原則來闡明新的生物和化學見解並將藥物發現過程工業化。
到2023年底，我們已經使用我們的方法生成、聚合和集成了世界上最大的生物、化學和以患者為中心的數據集之一，數據量超過50 PB。該數據集包括專有的表型組學、轉錄組學、預測的蛋白質-配體結合作用、InVivology、ADME數據，以及許多生物和化學背景下的更多數據，以及從Tempus獲得超過20 PB的多模式腫瘤學患者數據的首選訪問權限。此外，我們還在Recursion OS中構建了一套專有的軟件應用程序，它已經識別了超過5萬億個預測的生物和化學關係。通過我們的方法，我們努力將藥物發現變成一個搜索問題，我們以不偏不倚的方式繪製和導航生物學，以發現新的見解，並將它們轉化為潛在的大規模新藥。
業務戰略和價值驅動因素
雖然大多數中小型生物製藥公司都專注於一小部分生物學或單一治療領域，但Recursion OS允許我們在生物學領域大規模發現和翻譯。然而，我們認識到，建立疾病領域的專門知識，特別是在臨牀開發方面，是至關重要的。我們開發了一種多管齊下、資本高效的業務模式，專注於關鍵的價值驅動因素，使我們能夠展示我們隨着時間的推移取得的進展，同時繼續投資於Recursion OS的開發，我們相信這是長期價值創造的引擎。雖然我們的繪圖和導航工具具有可塑性，可應用於治療領域和模式，但我們的業務模式是根據與我們的三個價值驅動因素(內部管道、變革性合作伙伴關係和適合用途的專有生物、化學和以患者為中心的數據)相關的市場和監管動態的性質，以最大限度地實現價值和經濟高效地推進計劃而定製的。
圖7.我們使用資本高效的業務戰略來利用我們的遞歸操作系統的價值和規模。我們的業務戰略分為以下價值驅動因素：(I)資本效率高的治療領域的內部開發計劃；(Ii)資源密集型治療領域的合作計劃；以及(Iii)專有的、適合用途的數據和模型。*包括我們羅氏和基因泰克合作的單一腫瘤學適應症。
價值驅動因素1-資本高效治療領域的內部開發計劃
我們認為，如今任何生物技術公司的主要貨幣都是臨牀階段的資產。生物製藥生態系統中的利益相關者可以使用各種模型對這些計劃進行評估，最重要的是，這些計劃具有滿足關鍵患者需求的潛力。對於Recursion來説，這些資產還有許多額外的好處，包括：(I)驗證Recursion OS的關鍵要素，(Ii)增長我們在臨牀開發方面的專業知識，以及(Iii)建立內部流程，以促進與監管機構的順利互動，並將藥品推向市場。如果遞歸操作系統按設計發展，那麼它將隨着更多的迭代而不斷改進，這樣未來的程序可能會比今天的程序更新穎，潛在更有價值。作為一家垂直整合的TechBio公司運營，從靶標發現到臨牀開發(甚至是營銷和分銷)的每一步都利用技術，可能是對我們的利益相關者(包括投資者和患者)最有利的長期商業模式。在資產達到關鍵的價值轉折里程碑後，我們可能會對出售或許可資產採取機會主義態度，以便我們能夠對我們的長期戰略進行再投資。
價值驅動因素2-資源密集型治療領域的合作計劃
我們相信，在目前的形式下，我們的遞歸操作系統已經能夠提供比我們今天單獨引導的更多的治療性見解。因此，我們選擇與拜耳、羅氏和基因泰克等經驗豐富的頂級生物製藥公司合作，探索棘手的資源密集型生物學領域。這些合作伙伴關係的主要優勢是：(I)我們能夠部署Recursion OS，在生物學領域將潛在價值轉化為有形價值，而在這些領域，我們單獨這樣做將是具有挑戰性的；(Ii)這些大型治療領域的臨牀開發道路通常是資源密集型和高度複雜的；以及(Iii)我們能夠從這些頂級公司的同事那裏學習，從而使我們能夠在長期內獲得行業競爭優勢。這一戰略還使我們融入了大型製藥公司的發現過程，併產生了另一種長期商業模式，使我們成為許多此類公司的寶貴合作伙伴。根據目前我們整個行業的價值歸屬，僅靠這種模式還不能最大限度地發揮我們的業務影響。然而，我們認為，由於生物製藥行業內部的轉變，我們的這一部分商業模式有一定的潛力，可以在長期內產生顯著的價值。
價值驅動因素3-專有的、適合用途的培訓數據和模型
正如在許多其他行業中所展示的那樣，創建專有數據集可以產生價值驅動因素和競爭優勢。在Recursion，我們已經生成了我們認為是地球上最大的適合用途、相關的生物、化學和以患者為中心的數據集之一。通過多項組學技術和200多萬個獨特的實驗，Recursion生成、聚合和集成的超過50 PB的數據的根本目的是用於訓練機器學習模型。通過密集的內部工作，Recursion使用這些數據和我們自己的模型、算法和軟件來推進我們自己的內部藥物流水線(價值驅動因素1)，並與我們的合作者合作推進其他發現計劃(價值驅動因素2)。隨着我們的領域越來越多地認識到藥物發現中技術驅動的革命的潛力，我們的數據直接推動價值的潛力越來越大。我們越來越看到將選定的模型和數據子集許可給越來越多的合作者的潛力，對於這些合作者來説，內部工作將是最少的，但價值可能會很大。
競爭格局和差異化
有幾個關鍵因素使Recursion有別於其他技術支持的藥物發現公司。
1.遞歸利用許多生物、化學和以患者為中心的專有數據集和模塊化工具將藥物發現產業化，而其他大多數競爭對手公司則依靠點式解決方案來解決藥物發現中的一個重要步驟。我們認識到藥物發現是由許多步驟組成的，點解決方案不足以在整個過程中產生效率。要破譯生物學，我們必須構建一個能夠整合和產業化許多複雜工作流程的全棧技術平臺。在某種程度上，Recursion的LOWE(LLM-Orchestrated Workflow Engine)是工作流自動化的自然發展。我們相信，在未來，Recursion OS還將利用大型人口遺傳學數據集以及來自支付者和醫療保健系統的數據，為患者推動更高的效率和更精確的醫療解決方案。
2.遞歸集成濕實驗室和幹實驗室能力 內部創造一個良性循環的迭代。適用的濕實驗室實驗數據通過幹實驗室數字化工具轉換為 硅片假設和可測試的預測，這反過來又會產生更多的濕實驗室數據，從這些數據中可以做出更好的預測。與處於類似階段的公司相比，Recursion的定位很好，這些公司要麼更專注於濕實驗室（傳統的生物技術或製藥公司），要麼只專注於幹實驗室（面臨快速商品化算法和區分非專有數據的挑戰的公司）。
3.遞歸實現了 顯著的規模在科學技術和商業方面的努力。憑藉五個臨牀階段項目，一個令人興奮的臨牀前管道，與羅氏/基因泰克和拜耳的兩個生物製藥行業最大的發現合作伙伴關係，以及三個以技術為重點的合作伙伴關係，Recursion已經實現了其他TechBio公司所沒有的規模，集成水平和階段。
遞歸操作系統
物理實驗的良性循環的創造， 硅片模型一直是生物製藥以外許多行業領導者的競爭優勢。在藥物發現中，實驗（濕實驗室測定）和機器學習（幹實驗室預測）的良性循環是一種以無與倫比的規模和效率有效地映射和導航生物學和化學的方法。重要的是，通過以迭代的方式緊密集成濕實驗室和幹實驗室，可以創建良性學習的循環，其中大型適用的濕實驗室數據集可以更好地支持 硅片模型生成，並使更多的重點未來濕實驗室實驗。
圖8.遞歸的濕實驗室和幹實驗室的良性循環。 (1)使用自動化來擴展少量數據豐富的測定（包括表型組學、轉錄組學、InVivomics和ADME）以生成大量高質量的經驗數據;（2）使用各種內部軟件工具來彙總和分析所得數據; 以及（3）利用專有軟件工具繪製和導航以推斷生物學和化學之間的關係。這些推斷的關係是我們預測如何使用化學或生物擾動在生物狀態之間導航的能力的基礎，然後我們可以在自動化實驗室中驗證，完成學習和迭代的良性循環。
遞歸操作系統由許多濕和幹實驗室模塊組成。每個模塊既是一種功能，也是一組標準化的工作流程，在某些情況下，這些工作流程已經達到了非常高的程度。為了提高效率，這些模塊已經工業化，以便它們可以插入與我們的內部管道以及大型製藥合作伙伴關係相關的藥物發現和開發活動。將標準化的工作流程連接在一起可以被認為是類似於模塊化編程，但在生物和化學背景下。用於進行工業化的、無偏見的藥物發現和開發的通用連接模塊化框架是遞歸操作系統。
圖9.遞歸操作系統由許多幹濕實驗室模塊組成，這些模塊可以連接在一起，以進行工業化、無偏見的藥物發現和開發。每個模塊既是一種功能，也是一套標準化的工作流程，在某些情況下，這些工作流程已經進行了很高程度的擴展和自動化。
圖10.遞歸操作系統旨在通過多個學習和迭代週期實現藥物發現和開發過程的工業化。Recursion OS建立在濕實驗室和幹實驗室模塊的生物本地週期基礎上，利用表型組學、轉錄組學和InViv組學來推動目標和化合物的發現和驗證，而預測ADME的化學本地週期推動優化驗證的命中，以開發適合於人類臨牀試驗的候選開發。
濕實驗室(物理)
為了創建大型且相關的數據集，標準化和規模化是通過自動化最能實現的兩個關鍵要求。標準化意味着每一次、日復一日、年復一年地一致地執行實驗--並且任何偏差都可以被檢測、跟蹤和量化。它包括細緻的元數據收集、前瞻性/回溯性試驗執行分析、標準結果存儲、定量質量控制等。與此同時，每週執行數百萬次實驗的大規模需要執行快速且緊密協調處理的多步驟分析。精確的重複、高速和海量的結合有利於依賴機器人，而不是訓練有素的科學家，他們的時間更好地花在特定背景的問題上。此外，大規模高維實驗讀數的自動化可以降低大型高維數字數據集的成本，這些數據集可以支撐當今機器學習領域的前沿機會。
Recursion OS使用的數據涵蓋染色和多時間點活細胞表型組學(Brightfield)、轉錄組學、蛋白質組學、InVivology、ADME分析以及預測的蛋白質-配體關係。Recursion還擁有一個包含170多萬種化合物的物理庫，其中包括100多萬種新的化學實體(NCE)起點物質，一個可用作路標的大型已知化學實體庫，以及屬於我們合作者的50多萬種化合物。此外，Recursion還生成了一個定製的全基因組陣列CRISPR指導庫。這些工具結合在一起，使Recursion能夠在我們自己的潮濕實驗室中探索數百萬種不同的生物擾動。我們已經在多種人類細胞類型的不同生物和化學環境中進行了超過2億個表型組學和超過700,000個完整的轉錄組學實驗。2023年，隨着我們的自動化DMPK模塊的完成，我們現在已經進行了數以萬計的ADME實驗。我們的組織培養設施已經規模化地生產了50多種人類細胞類型，並使聯合培養和複雜的IPSC衍生細胞類型的規模化工作成為可能。例如，自2022年以來，Recursion為我們與羅氏和基因泰克的合作創造了超過1萬億個HiPSC來源的神經細胞--這是世界上很少有其他公司能達到的規模。
圖11.遞歸操作系統利用的各種數據集具有很強的互補性，並增加了有用的背景，如地球數字地圖的不同層。多個數據模式有助於識別層內和層之間的連接，從而能夠在規模上解碼生物。
自動化
雖然我們並不認為自己是硬件創新者，但我們利用一支強大的自動化科學家團隊來組裝和同步先進但廣泛可用的機器人組件，如液體分配器、洗盤機、孵化站、自動化高效液相色譜儀、質譜儀和自動顯微鏡攝像系統，以便在任何給定時間只有一個小團隊監督整個過程，從而高效地執行各種豐富數據輸出的數百萬個實驗。這些機器人系統在設計上是模塊化的，並且可以輕鬆配置，使我們能夠創建複雜和可變的工作流程。此外，我們最近運行了一個完全集成的系統，該系統在我們的主要實驗工作流程中的所有步驟中連續處理鋼板。這個完全集成的系統可以與現有的批處理工作單元互操作，但為我們的操作員提供了更多的免檢時間，並以更小的佔地面積提供了更大的吞吐量。
圖12.我們的高通量自動化平臺使我們的實驗室看起來更像是複雜的製造設施，而不是生物研發實驗室。我們的高通量表型組學平臺(TOP)每週可以執行多達220萬個高質量的實驗，以實現下游分析。我們越來越多地將遞歸的許多其他分析自動化。
細胞培養與細胞分化工具
我們已經建立了最先進的細胞培養設施，以持續生產高質量的原代哺乳動物細胞，如靜脈，腎，肺，肝，皮膚和免疫細胞亞羣，以及幹細胞衍生細胞和癌細胞系。總共有超過50種細胞類型已被納入我們的高通量發現系統。於2022年，我們大幅擴大細胞培養設施的覆蓋範圍，以使用人類誘導多能幹細胞（hiPSC）系進行工作。具體來説，我們已經開發了使用CRISPR基因組編輯技術來生成敲除或敲入系的方案。我們已經開發了使用3D和2D分化方法將hiPSC分化成幾種不同細胞類型的方案。此外，我們已經開發了內部能力，使用標準化和部分自動化的方法來表徵這些細胞。最後，我們開發了一個可擴展的平臺，每週可生產500 - 1000億個感興趣的細胞，並以檢測就緒的冷凍形式冷凍保存細胞。自2022年以來，我們的團隊生產了超過1萬億個感興趣的hiPSC衍生細胞，以支持各種正在進行的項目。
圖13.由Recursion在內部大規模生長用於表型組學測定的各種細胞。這些細胞代表了多種iPSC衍生的神經元細胞類型，以支持我們的神經科學研究。
表型組學
細胞形態是對細胞狀態的一種整體測量，它將細胞生物學底層的變化，包括基因表達、蛋白質生產和修飾以及細胞信號，整合到一個強大的讀數中。基於圖像的組學可以是數據密度比其他組學數據高兩到四個數量級的數據-每美元的密度比其他組學數據集集中在這些更接近的讀數上，使我們能夠產生更多的每美元數據，為我們的藥物發現工作提供信息。目前，我們每週通過多達220萬次實驗生成多達1320萬張圖像或110 TB的新數據。我們的表型組學方法建立在最近由技術行業在過去十年推動的強大的計算機視覺和ML方法的爆炸性增長的基礎上。現代ML工具可以被訓練來識別圖像的最顯著特徵，而不依賴任何預先選擇的、特定於疾病的主題專業知識，即使這些特徵是人眼看不見的。使用這些工具，我們可以捕獲由致病擾動或治療性擾動引起的聚合細胞反應，並以公正的方式量化這些變化，使我們擺脱人類的偏見。相比之下，傳統的藥物發現依賴於假定的靶點假設和定製的生物信號分析，這些分析只捕捉狹隘的、預先確定的生物學，從而限制了生物探索的範圍。
圖14.AI/ML模型可以檢測到人眼無法區分的細胞表型。我們圖像中的大多數形態差異太過微妙，人眼無法察覺，但部署在我們的Recursion OS中的像Phenom-1這樣的人工智能模型可以很容易地區分它們。這裏顯示的這些圖像的習得嵌入之間的相似性熱圖顯示了明顯的分離，即使是訓練有素的細胞生物學家或病理學家也很難描述一致的差異。
我們生成的成像數據可以廣泛和一致地用於各種生物和化學環境，以創建大量相關的數據集，而不是創建定製的一次性成像讀數的數據孤島。在此之前，我們的大多數表型組學數據都包含捕獲複合體的熒光顯微鏡圖像
細胞形態的變化。這一協議由六種亞細胞染料在六個不同的通道中成像，已經過優化，可以捕獲幾乎任何可以在實驗室條件下培養和幹擾的貼壁人類細胞類型的廣泛生物。2023年，我們擴展了收集表型組學數據的方式，並開始使用Brightfield成像從我們的細胞中捕獲動態時間點信息。這項技術的好處是能夠在同一個井內捕獲隨時間和跨分析的數據(例如，我們可以從同一個實驗井捕獲轉錄終點，在同一個實驗井中，我們在感興趣的擾動後隨着時間的推移對細胞進行成像)。Brightfield成像越來越多地納入我們的表型組學實驗，使跨多個時間點和模式的圖像分析變得更快、更具成本效益。通過這些廣泛適用的方法，我們可以捕捉到一系列感興趣的生物和藥理學現象的影響，包括小分子引起的表型變化、遺傳功能的獲得和喪失、毒素、分泌因子、細胞因子、感染性因素或上述任何組合。
圖15.利用我們的熒光染色方案的細胞圖像(左)與Brightfield細胞圖像(右)進行比較，兩者都捕獲了關於細胞狀態的多個層次的信息。Brightfield成像越來越多地納入我們的表型組學實驗，使跨多個時間點和模式的圖像分析變得更快、更具成本效益。
圖16.用來自Cell Paint和Brightfield技術的表型組學數據繪製的地圖顯示了高度相似的結果。熱圖揭示了跨越各種有據可查的細胞系統的基因之間的關係。
轉錄學
我們開發了一個內部轉錄學實驗室平臺，配備了步行自動化和按鈕數字數據處理，每週能夠分析多達25,000個樣本，涵蓋從我們任何生物模塊提取的樣本中近20,000個基因的表達。2023年底，我們利用我們的轉錄組學平臺對超過700,000個單獨的轉錄組樣本進行了測序，以提高我們對許多項目的生物學理解，並開始創建另一層正交生物圖譜數據，以補充我們的表型組學圖譜數據。在2024年，我們打算進一步擴展和自動化這一能力，以使從我們的表型組學平臺識別的更多點擊能夠使用正交的轉錄讀出得到確認，作為我們工業化計劃生成工作流程的一部分，我們預計也能夠在這一數據層實現全基因組規模的繪製。這種方法結合了來自Recursion OS的高維、大規模數據層，跨越了表型組學和轉錄組學，使我們能夠增加對科學家後續工作優先考慮哪些見解的信心，同時將成本和人力資源降至最低。與我們擴展轉錄組學以補充表現學的方式類似，我們預計將擴展其他數據類型，如蛋白質組學、代謝組學、脂質組學等。
圖17：遞歸利用經過調整的轉錄切割實驗過程來利用行業標準的測序系統，大大降低了每個樣本的成本。
英活的組學
活體內研究是在一個完整、複雜的整個生物體系統中評估化合物的有效性和安全性的重要工具。與藥物發現和開發過程中的其他步驟一樣，傳統的體內研究充滿了人的偏見，而且侷限於他們所衡量的研究後終點。使用我們的在體數據收集基礎設施(我們稱之為InVivEconomics)，我們可以通過連續的視頻饋送和傳感器技術(例如温度)收集單個動物的行為和生理狀態的更全面的測量，不間斷地監視動物在它們的家環境中，並在整個研究過程中分析實時讀數，時間跨度為幾天、幾周甚至幾個月。
在2023年，我們的數字隔膜由1000多個數字鼠標籠單元組成。這些支持數字耐受性研究，使我們能夠識別不同毒性模式特有的表型反應，並確定在療效研究中應使用哪些化合物和劑量。我們還進行體內療效研究，以基於全動物數字觀察來早期評估治療效果。我們還開始將我們的InVivology耐受性研究擴展到大鼠，以利用全動物數字觀察的優勢進行探索性的非GLP毒理學研究。
圖18.我們專有的、可擴展的智能住房系統體內研究自動收集和分析來自所有籠子的視頻和傳感器數據。
ADME數據
2023年，Recursion定製的高通量機器人ADME實驗平臺投入生產。根據一套嚴格設計的標準控制和質量控制指標對高質量、可重現的數據進行評估，以確保數據質量。這些數據包括在我們連接實驗數據的倉儲系統中。我們將利用這一快速增長的數據集來建立微體穩定性、血漿蛋白結合、微體蛋白結合和被動通透性結果的預測模型。這些預測模型旨在最終優先將高質量化合物的獲取納入Recursion集合，以加快我們的計劃。我們還建立了一個分析實驗室，配備了最先進的液-質聯用設備。我們的分析化學團隊在我們項目的整個生命週期中為我們的工作提供支持，包括評估化合物的特性和純度以進行質量控制，對血漿和組織樣本中的化合物濃度進行生物分析體內研究、生物標記物識別和驗證活動，以支持臨牀前和臨牀翻譯工作。
圖19.Recursion的自動化DMPK模塊允許在大規模和在人類和齧齒動物細胞中對血漿蛋白結合、微粒體穩定性和細胞滲透性研究進行自動化分析執行，以推進程序，同時為ML和AI算法開發生成最先進的訓練數據。該系統旨在潛在地將新模塊添加到自動化工作流中，例如附加模塊體外培養吸收、分佈、代謝、排泄和毒性(ADMET)試驗.
化學
我們的內部化學工具包括物理化合物收集、最先進的化合物存儲和處理基礎設施以及高精度分析設備。物理能力與我們尖端的計算和數字化學平臺相結合，通過效力和性能優化的良性循環加快HIT識別和進展，以提供差異化的候選藥物。我們擁有一個包含170多萬個小分子的內部化學庫，這些小分子來自商業、半專利、專有和合作夥伴來源，並使用這個庫來確定發現活動的化學起點。這些化合物中有100多萬種存在於Recursion的新型化學實體庫中，由我們的計算和藥物化學家管理，設計用於高度可藥物的化學特性，同時避免不良的化學特性，如較差的溶解性和滲透性。雖然這個文庫的構建是為了最大限度地提高化學多樣性，但我們已經確保包括許多化合物核心的幾個類似物，以幫助識別早期HIT的緊急SAR，並使HIT能夠快速擴展到容易獲得的類似物。此外，我們從公共論壇或文件中挑選了大約10,000種臨牀期和臨牀前化合物，涵蓋了大約1,000種獨特的作用機制，目前存在大量現有數據和註釋。這些具有良好特性的分子在我們的工作中經常被用作工具化合物，如果遞歸OS揭示了獨特的、以前未披露的生物活性，則可能被推進為治療程序。
圖20.我們最先進的複合存儲和處理基礎設施。這些工具提供了在現場存儲多達6000萬種化合物(電鍍格式)的潛力。
2023年12月，我們與依納明達成合作，為全球藥物發現行業生成和設計豐富的化合物文庫。通過利用Recursion的媒人AI模型(Recursion在2023年收購Cyclica後添加到Recursion中的產品)來識別Enamine Real Space中預計將與高價值目標結合的化合物，我們相信我們可以為藥物發現目的生成更強大的化合物庫。遞歸正在擴展我們的化學庫，利用MatchMaker和其他由Recursion開發的預測性ML模型來選擇代表易處理的起點並在我們的表型組學平臺上顯示生物活性的可能性增加的化合物。我們相信，我們內部化學庫的總規模可以與一些大型製藥公司管理的化學庫的規模相媲美。我們計劃在未來幾年通過在自動化化學微合成方面的合作和投資來大幅增加我們的NCE文庫的規模和多樣性，以便更充分地瞭解新的生物和化學關係。隨着我們最近完成的濕實驗室擴建，我們現在有潛力在現場存儲多達6000萬種化合物(平板格式)。
圖21。我們的媒人技術預測了Enamine Real Space中約360億種化合物的蛋白質目標(S)，據報道，該空間是世界上最大的可搜索化學庫。我們使用預測的相互作用作為我們多組學數據集中的補充數據層，以磨練來自我們濕實驗室的機械預測，並通過對我們內部管道和我們合作伙伴的更好預測來加速SAR週期。
以患者為中心的基因組數據
2023年，我們與Tempus達成合作，使Recursion能夠訪問超過20 PB的專有識別、多模式患者腫瘤學數據，包括從數十萬癌症患者的診斷檔案中收集的DNA和RNA腫瘤測序數據、成像和健康記錄。我們相信，這些數據為Recursion提供了一個獨特的機會，將我們濕實驗室平臺的“反向遺傳學”方法(識別與特定遺傳擾動相關的細胞表型)與以患者為中心的“正向遺傳學”數據集(識別與疾病相關表型相關的基因類型，包括但不限於癌症類型、進展、反應和生存)融合在一起。特別是，我們打算使用這個數據集來訓練因果人工智能模型，利用患者數據和遞歸專有實驗數據，超越患者數據中的單純相關性或關聯，通過識別優秀的治療靶點和校準良好的人羣來加快我們的腫瘤學臨牀試驗，從而提高腫瘤學治療開發的速度、精度和規模。
圖22。遞歸反向遺傳學和Tempus正向遺傳學數據的集成。肺癌中已知驅動因素之外的新的潛在原因結節。右上角，肺癌潛在基因靶點的分佈以文獻證據為基礎進行了優先排序。在右下角，使用我們的因果發現工作流程利用Recursion-Tempus聯合證據對這些基因進行重新排序，發現了幾個新的靶點，其治療效果可能與已知的非小細胞肺癌驅動因素相媲美。
乾燥實驗室
處理和數據存儲基礎設施
Recursion OS構建在高度可擴展和靈活的核心技術堆棧之上。我們採用了混合雲戰略，根據環境和我們的需求利用公共雲基礎設施和私有云基礎設施的優勢。
公共雲。公共雲是我們生產工作負載和應用程序的默認選擇。公共雲計算提供商提供的規模、計算和存儲的彈性以及規模經濟使我們能夠經濟高效地執行我們的戰略。我們受益於雲服務提供商的大量資本和投資，以利用規模較大的技術，否則我們自己構建這些技術的成本會很高。
私有云。我們利用擁有的基礎設施來協調我們實驗室中的活動，並將數據傳輸到公共雲。我們還擁有並運營基於GPU的高性能計算，以訓練我們最先進的機器學習模型。在GPU可用性繼續居高不下的情況下，擁有此基礎設施對於恢復能力(本地實驗室)和可用性(GPU)都至關重要。
BioHave-1和私有云中的高性能計算。我們的大部分深度學習模型培訓和研究都是在我們名為BioHave-1的世界級超級計算機上進行的。BioHave-1構建在NVIDIA的DGX超級吊艙架構上，截至2023年11月，在全球最強大的超級計算機500強排行榜上排名第157位。2023年11月，我們承諾與NVIDIA合作擴展BioHave-1，將計算能力提高4倍以上。我們預計，在完成和基準測試後，BioHave-1將躋身世界上任何行業最強大的50台超級計算機之列(根據TOP500榜單)，並將成為任何生物製藥公司擁有和運營的最強大的超級計算機。我們相信，計算、數據和人才的結合將使我們能夠培訓行業領先的AI/ML基礎模型。
圖23。我們相信，生物蜂巢1號是致力於藥物發現的最強大的超級計算機之一。2023年11月，我們承諾在已有的300多個NVIDIA A100張量核心圖形處理器的基礎上增加500多個NVIDIA H100張量核心圖形處理器，這將使我們的計算能力增加4倍以上。
遞歸數據宇宙
現代藥物發現方法建立在結構化和非結構化形式的重要數據集以及來自各種來源的數據集上，這些來源包括專有的、許可的和公開的。遞歸通過用於結構化數據的現代Data Lake/Warehouse工具和用於管理大量非結構化數據的專有工具的組合，使您能夠訪問數據世界。遞歸將這些數據源組合為遞歸數據宇宙的一部分，其中包括以下數據集：
•專有、非結構化：這代表我們從我們的科學平臺生成的數據，包括來自我們的表型組學分析的高分辨率圖像、我們的轉錄組學分析的序列讀數、來自DMPK模塊的質譜學數據以及來自我們的InVivology分析的視頻數據。
•專有、結構化：為了能夠訪問所有這些數據，Recursion保留了與我們的實驗結果相關的重要元數據和結構化數據。這包括我們的深度學習模型的嵌入輸出，以及對我們的分析數據的各種分析。我們獨一無二地使用我們的分析中的高維讀數，能夠以其他方式在工業中不可能的方式隨着時間的推移進行比較。
•許可、結構化和非結構化：2023年，我們與Tempus合作，允許Recursion訪問超過20 PB的專有識別、以患者為中心的多模式腫瘤學數據，以訓練因果AI模型。我們正在將這些數據添加到我們的數據宇宙中，並在我們的藥物發現工作流程中啟用更多的數據層。
•公共的，結構化的：我們經常使用公共數據集作為遞歸數據宇宙的一部分，以擴大我們對生物和化學的理解。資料來源包括來自麻省理工學院和哈佛大學的英國生物庫、TCGA和DepMap。
繪製和導航以提高洞察力和成果
遞歸數據宇宙跨越了許多PB的生物、化學和以患者為中心的數據，可以跨多年的實驗執行和數據類型進行關聯。我們還構建了一套快速增長的內部軟件應用程序，旨在將這些數據處理並轉換為快速可操作的見解。這些工具和數據越來越多地加入自動化工作流，以快速起訴藥物發現項目。
遞歸數據宇宙的核心部分是我們的生物和化學地圖：海量硅片從我們的物理分析(例如，表型組學)以及硅片模特(例如，媒人)。我們的地圖預測關係和互動，並允許遞歸在給定的藥物發現機會的優先研究中非常有效。通過將來自不同技術模式或來自不同生物或化學空間的不同地圖分層，我們創建了一個藥物發現“圖集”，其中通過以無偏見的方式查看圖層來進一步加強和理解洞察力(例如，跨表型組學、轉錄組學、配體-靶標結合、體外培養和體內ADMET等)。
總體而言，我們的表型圖譜包含超過5萬億個由ML工具生成的無人偏見的推斷關係，跨越遺傳擾動以及大量的小分子和大分子擾動。我們能夠查詢表型圖中任何擾動之間的關係，將藥物發現從迭代的反覆試驗過程轉變為計算驅動的搜索問題。與傳統的高通量篩選不同，在傳統的高通量篩選中，許多化合物一次針對一個目標的活性被描繪出來，而我們的映射和導航方法使我們能夠分析我們描述的每一個化合物，不僅分析它對單個目標的活性，而且分析它推斷的針對一個目標的活性所有可能的目標在我們排列的CRISPR庫中，以及它與我們之前分析過的每一種化合物的相似性--在生物和化學關係中產生了超線性增長。
圖24。測繪和導航可以同時進行全基因組篩查。傳統的製藥高通量篩選方法(左)同時針對單個目標篩選數千到數百萬種化合物，但很少或根本沒有關於其他目標的信息。遞歸的映射和導航方法(右)使我們能夠在單個實驗中推斷出化合物對我們陣列CRISPR基因敲除屏幕中所有潛在目標的活性。
LOWE：大語言模型(LLM)協調的工作流引擎
遞歸公司越來越多的人工智能工具和數據集-由許多可以連接的濕實驗室和幹實驗室模塊組成-增加了我們早期藥物發現工作流程的複雜性。此外，每個模塊通常需要特定的專業知識才能操作，而且只有訓練有素的數據科學家或機器學習工程師才能訪問。LOWE是一種LLM代理，旨在使用自然語言界面協調複雜的藥物發現工作流程。這些工作流程將各種步驟和工具鏈接在一起，從在Recursion的生物和化學地圖中找到重要的關係，到生成新的化合物並安排它們進行合成和實驗。通過其自然語言界面和交互圖形，Lowe以一種簡單和可擴展的方式將最先進的人工智能工具提供給Recursion的每一位藥物發現科學家。
Lowe不僅代表了Recursion OS的下一步發展，也代表了我們相信未來5到10年內每家公司都將如何進行藥物發現。今天，羅威是由科學家指導的，他們制定假設並提出問題。在未來，我們相信Lowe可以與更多的人工智能代理結合在一起，能夠制定假設並從結果中學習，有效地像生物學家或化學家一樣思考。LOWE是發展自主的“人工智能科學家”進行治療發現的第一步。
圖25。Lowe可以使用自然語言來協調濕實驗室和幹實驗室複雜的藥物發現任務。在上面的例子中，Lowe i)確定了與非小細胞肺癌相關的靶點列表，ii)確定了與最初的Hit具有相似結構的前50種商業可用化合物，以及iii)設計了一項表型組學實驗，以測試這些化合物與給定靶點的表型相似性。
由於LOWE通過基於Web的應用程序進行部署，因此最新版本的數據和模塊會自動傳播以供使用，因此版本控制不是問題。在Recursion，我們正在開發一種自主代理，它可以與一組藥物發現模塊對接，從而讓人類科學家審查一系列潛在的計劃，以便進一步發展。無論是通過人工提示還是自主運行，LOWE都會對所發出的命令、所調用的數據和模塊的版本以及所傳遞的結果進行精確的記錄，以便將來可以複製工作流程，並收集計算和實驗結果，作為我們內部管道、外部合作伙伴或監管小組計劃進展的證據。
其他支持軟件工具和LLM
其他內部軟件工具使我們能夠繪製和導航跨越超過5萬億個預測的生物和化學關係的數據，確定疾病、目標和複合機會的優先順序，設計大型實驗佈局，並自動執行和持續監控實驗方案，從而提高效率。例如,地圖應用程序使科學家能夠使用幾種可視化、統計測量和數據層來探索關係，包括關於化合物的已知信息或基因和疾病之間的已知關係，以快速區分新的見解。其他工具監控現場試劑的實時供應，實現一致的控制策略，並設計標準，使每週的數據在一段時間內保持關聯。此外，這些工具會自動標記未達到預期質量要求或在過程中的某個點停滯的實驗或過程，並通知適當的人員。
圖26。我們的MapApp工具允許科學家同時查看基因和化合物之間的多種關係。
科學文獻的大語言模型(LLM)編目。為了有效地從我們的生物地圖啟動程序，我們使用了結合LLM的專有內部工作流程。這種自動化的方法使我們能夠從地圖中的大量洞察力中快速搜索最有希望的機會並確定其優先順序。為了服務於這一過程，我們部署了LLMS，以對照我們內部派生的專有地圖繪製科學文獻語料庫，以便自動浮出關鍵數據套利。通過將這些來自LLM的科學文獻地圖分層到我們的專有地圖上，我們可以將工作重點放在新穎的和新興的生物、化學和以患者為中心的機會上，而不是行業其他人關注的常見和高度競爭的疾病和目標。
生物學中的計算工具和基礎模型
要理解、探索和關聯新的或現有的數據，我們必須對這些數據進行標準化、轉換和分析。我們這一層的工具管理將我們的數據大規模地傳輸到適當的公共雲和私有云，通過我們內部專有的基礎模型將數據轉換為數學表示，以及根據用户的要求對我們的數據執行的分析。異常情況會被標記給團隊，以便快速解決。
表型-1。我們基於表型組學的基礎模型Phenom-1是一個大型視覺轉換器，它利用我們專有的表型組學文庫中的數億個參數對數十億個細胞圖像進行訓練。Penom-1在生物學背景下證明瞭比例假設，即在更大的數據集上訓練的更大的模型會導致性能的提高。此外，Phenom-1在概括已知的生物學關係方面表現出高達28%的表現。8
8Kraus，O等人。(2023年)。蒙版自動編碼器是細胞形態的可伸縮學習者。NeurIPS 2023生成性人工智能與生物學(GenBio)研討會
圖27。圖像重建任務展示了我們的表觀組學基礎模型Phenom-1令人印象深刻的視覺結果。重建部分屏蔽的圖像是一項訓練任務，它使該模型在藥物發現任務中具有應急能力，例如檢測生物關係。
正向和反向遺傳學因果人工智能模型。我們通過與Tempus的合作整合了與患者相關的前瞻性遺傳學數據，從而投資於深化Recursion OS的翻譯潛力。遞歸的生物學圖譜代表了一種“反向遺傳學”策略，在該策略中，我們識別由遺傳和化學擾動引起的細胞表型，並將其彼此聯繫起來。像Tempus這樣的患者基因組數據集代表了一種“正向遺傳學”策略，將與患者表型相關的遺傳因素編目，包括癌症類型、進展和更多可從健康記錄中確定的因素。我們試圖將這些前向遺傳學數據集與遞歸的實驗能力相結合，以建立因果關係AI模型可以更好地預測哪些方案可能為患者帶來治療益處，哪些患者更有可能從此類治療中受益。
其他基礎模型。有了來自Tempus的大量以患者為中心的數據和我們自己不斷增長的專有多組學數據集，我們預計將構建和應用更多的基礎模型，包括跨越生物學、化學和翻譯的大型語言模型。當特定的基礎模型結合在一起時，我們相信一個宏大的規範基礎模型可以通過住院患者的因果結果結合細胞內的見解，可以推動對生物學、化學和以患者為中心的護理的更具確定性和整體性的理解。我們相信，這些日益複雜的模式將使我們能夠以更高的規模和更低的患者成本開發更多、更新、更好的藥物。
圖28。現象-1表明，標度假説在生物系統中成立。此擴展圖説明瞭如何提高計算能力(X軸)，即所需在數據集大小和模型複雜性方面，改進了模型概括已知生物關係(Y軸)的能力。這種觀察到的改進並不是作為培訓的一部分，而是作為模型縮放的結果出現的。
化學中的計算工具和基礎模型
2023年5月收購Cyclica和Valence，為Recursion現有的小分子藥物發現能力增加了數字化學、機器學習和人工智能領域的行業領先能力。我們正在利用這些能力來推進我們的內部和合作藥物發現計劃。
媒人，這是在收購Cyclica期間收購的一個工具，是一個支持人工智能的深度學習引擎，它使用AlphaFold2結構和同源模型來預測蛋白質組中小分子的多重藥理學。我們利用MatchMaker成功地預測了幾個商業可用的文庫的蛋白質靶相互作用，包括360億個化合物Enamine Real Space集合。預測360億個分子的蛋白質組圖譜是一項大規模的計算練習，涉及In-Silicon o評估了超過2.8萬億個分子-靶對。完成這項工作是彌合蛋白質世界和化學世界之間的鴻溝的重要一步，並使我們能夠智能地搜索巨大的化學庫來識別分子，以便在我們的濕實驗室平臺上進行分析。
摩爾，是由遞歸內部開發的，是一個自我監督的化學基礎模型。Mole學習化合物的可概括的、基於圖形的表示，並通過微調將它們轉換為健壯的、特定於任務的ML模型。微調的摩爾模型跨越了與藥物有效性和安全性相關的終點。鼴鼠模型在廣泛的公共和私人數據集上進行訓練，包括由Recursion的表現學和DMPK平臺生成的海量數據。9
我們的數字化學平臺是Recursion軟件生態系統的核心部分，包括一套集成的專有和商業工具，使我們的藥物和計算化學團隊能夠擴展和推進從HIT到候選的項目。該平臺的主要方面包括：(1)化學結構和化驗數據的統一訪問和可視化，包括內部生成的高維或低維化驗數據、外部生成的體外培養或體內數據和ADME數據；(Ii)綜合預測建模、化學搜索和計算化學能力；(Iii)分子設計和協作。我們打算在三個領域進一步投資於預測和數字化學能力：(I)以化學為中心的ML模型開發，(Ii)以化學為中心的數據生成，以及(Iii)數字和物理化學過程開發，以更有效地推動化學優化的設計-製造-測試-分析循環，包括推出自動整合化學和生物分析步驟的工業化工作流程。
9Méndez-Lucio，O等人。(2022年)。摩爾：藥物發現的分子基礎模型。在NeurIPS 2022上展示。
利用遞歸操作系統將洞察力與程序改進聯繫起來
遞歸操作系統是一個集成的、多方面的系統，用於迭代映射和導航海量的生物和化學數據集，包含數萬億個在致病擾動和潛在的治療性化合物之間的推斷關係。總體而言，Recursion OS的組件可以以模塊化方式結合在一起，以快速、經濟高效地識別、驗證和推進廣泛的新型治療方案組合，並最大限度地減少人為幹預和偏向工業化的藥物發現。我們使用標準化、自動化的工作流程來確定計劃，並在藥物發現和開發過程的關鍵階段推進這些計劃，其中包括：
•患者連接性和新穎性(即計劃啟動)
•命中和目標驗證
•複合優化
•翻譯
•IND賦能研究
•臨牀發展
在當今的藥物研發模式中，晚期臨牀失敗是成本的主要驅動因素。降低代價高昂的後期失敗率，並加快從HIT到臨牀候選藥物的時間表，將創造一種更可持續的研發模式。為了實現這一更可持續的模式，我們認為，在其理想狀態下，藥物發現漏斗將從形狀像字母V變成形狀像字母T，其中一系列可能的治療方法可以迅速縮小到最佳候選藥物，這將快速地通過該過程的後續步驟，而不會造成任何損失。遞歸的目標是利用技術將典型的藥物發現漏斗重塑為其理想狀態，方法是儘早將失敗轉移到快速縮小漏斗的範圍，使其成為具有最高成功概率的程序。
圖29。重塑藥物發現的漏斗。遞歸的目標是利用技術將典型的藥物發現漏斗重塑為其理想狀態，方法是儘早將失敗轉移到快速縮小漏斗的範圍，使其成為具有最高成功概率的程序。
我們相信，我們在重塑傳統藥物發現漏斗方面取得了以下進展：
•拓寬治療起點的漏斗。我們靈活且可擴展的映射工具和基礎設施使我們能夠基於來自我們自己的濕實驗室的真實經驗數據來推斷人類細胞疾病模型和候選治療方案之間的數萬億關係。
•在成本相對較低的時候及早發現故障。我們的專有導航工具使我們能夠探索我們的海量生物、化學和以患者為中心的數據集，以快速驗證更多和不同的假設。雖然這一戰略導致了早期自然減員的增加，但該系統被設計為快速對下游成功可能性較高的項目進行優先排序，因為它們是在高維繫統生物學數據的背景下探索的。隨着時間的推移，隨着我們操作系統的改進，我們預計在管道中更早地轉移失敗將導致藥物開發的總體成本更低。
•加快向臨牀提供高潛力的候選藥物。Recursion OS包含允許高效探索化學空間的化學工具，以及提高健壯性和實用性的翻譯工具體內研究。
通過利用我們的遞歸操作系統來探索和推進我們的計劃，與傳統的藥物發現過程相比，我們已經顯示出領先的改進指標，特別是在成本和時間方面。在2017年末至2023年的所有遞歸計劃中，達到驗證銷售線索階段的平均時間約為11個月。到2024年底，我們相信遞歸計劃可能會在大約一半或更短的時間內達到驗證的領先階段。最終，我們相信，遞歸操作系統的未來迭代將實現更大的改進，將總的美元加權失敗降至最低，並將成功的可能性最大化。
圖30。我們藥物發現漏斗的軌跡反映了“理想”的藥物發現漏斗。我們相信，與行業平均水平相比，我們的方法使我們能夠：(I)在研究週期的早期確定低可行性計劃，(Ii)減少每個計劃的支出，以及(Iii)將計劃快速推進到經過驗證的領先候選人。所有行業數據均改編自Paul等人。《自然》雜誌回顧藥物發現。(2010)9,203-214。IND的成本已經使用美國消費者物價指數(CPI)進行了通脹調整。顯示的過渡階段和有效銷售線索時間的遞歸數據是從2017年末到2023年所有遞歸計劃的平均值。顯示的IND成本遞歸數據與一種新的化學實體到達IND的實際成本和預計成本有關。
遞歸操作系統不僅提高了速度和成本，還引導我們探索新的目標，這可能會給我們帶來競爭優勢，因為多方經常同時追求有限數量的類似目標假設。下面可以看到我們如何對具有(I)強有力的基因驅動的生物學證據和(Ii)差異化的新生物學的項目進行優先排序的量化衡量標準。
圖31。我們使用LLM來組織公共數據以及我們自己的專有數據和軟件工具中的關係，以確定我們所有內部計劃的起點。我們通過專注於我們的專有數據提供獨特套利的目標來對計劃進行規模優先排序，這表明我們可以在腫瘤學中推動新的目標識別和選擇。每個圓圈代表一個基因，可以通過遞歸操作系統在多種生物和藥理學因素中進行搜索。綠色圓圈表示已獲得監管部門批准用於治療特定疾病並改編自Ochoa，D.等人的藥物的目標。核酸研究。 (2023).
我們的管道
我們內部渠道中的所有計劃都建立在通過Recursion OS出現的獨特生物學見解的基礎上，其中：(I)疾病的病因已明確定義，但疾病的後續影響一般不明確，主要靶點通常被認為是不可治療的，或主要靶點與特定疾病相關被廣泛認識，以及(Ii)高度未滿足的醫療需求，沒有批准的治療方法，或現有治療方法的重大限制。我們的幾個內部渠道項目可能具有年銷售額超過10億美元的潛在市場機會。我們目前有五個項目正在或計劃啟動第二階段臨牀研究，我們正準備在2024年下半年提交第六個項目的IND。除了我們的臨牀階段計劃外，我們還在積極開發數十個臨牀前和發現計劃。
臨牀方案
•REC-994用於潛在的治療腦海綿狀血管畸形或CCM-Sycamore，一項2期隨機、雙盲、安慰劑對照、安全性、耐受性和探索性療效研究正在進行中。美國和歐盟已經批准了孤兒藥物的稱號。我們預計在2024年第三季度共享第二階段數據。這項試驗於2023年6月完全納入，完成12個月治療的絕大多數參與者繼續選擇參加長期延長研究。
•REC-2282用於潛在治療2型神經纖維瘤病，或NF2-PALAR，一項適應性的2/3期隨機多中心研究正在進行中。第二階段的註冊預計將於2024年上半年完成。美國和歐盟的孤兒藥物指定以及美國的快速通道指定已經獲得批准。我們預計將在2024年第四季度共享第二階段安全性和初步療效數據。
•REC-4881用於潛在治療家族性腺瘤性息肉病，或FAP-Tupelo，1b/2期，開放標籤，多中心研究正在進行中，第1部分完成。第2部分的FPI預計將於2024年上半年實施。美國和歐盟的孤兒藥物指定以及美國的快速通道指定已經獲得批准。我們預計將在2025年上半年分享第二階段安全性和初步療效數據。
•REC-4881用於潛在的治療AXIN1或裝甲運兵車突變型癌症- LILAC是一項於2023年底啟動的實體瘤II期開放標籤、多中心研究，預計FPI將於2024年第一季度啟動。我們希望在2025年上半年分享2期安全性和初步療效數據。
•REC-3964用於預防複發性 艱難梭菌感染-一項在健康志願者中進行的I期研究，於2023年第三季度完成。REC-3964耐受性良好，未報告嚴重不良事件（SAE）。我們預計將在2024年啟動第二階段研究。
我們相信，我們可以用遞歸操作系統生成的潛在程序的數量是我們公司未來的關鍵，因為更大數量的驗證程序更有可能創造價值。此外，我們相信，我們大量的潛在項目使我們成為大型製藥公司的有吸引力的合作伙伴。幾家大型製藥公司的研發產出水平停滯不前或不斷下降，這表明需要不斷開展新項目，以維持其產品線。
圖32.我們的Recursion OS的強大功能，以我們廣泛的治療管道為例。除非另有説明，否則上述定義的所有人羣均為美國和歐盟5國的發病率。歐盟5國是指法國、德國、意大利、西班牙和英國。1遺傳性和散發性症狀人羣的患病率。2所有人每年在美國和歐洲5國的發病率NF2- 腦膜瘤3成人和兒童人羣的患病率。我們的計劃有可能解決幾個跡象。4我們尚未最終確定特定適應症的目標產品概況。5僅美國的發生率。62L藥物可治療人羣。7 2L藥物可治療羣體，包括沒有HRR突變的卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。8
REC-994用於腦海綿狀血管畸形-II期
REC-994是一種口服生物可利用的超氧化物清除劑小分子，目前正在開發用於治療症狀性CCM。CCM是最大的罕見病機會之一，迄今為止還沒有批准的治療方法。REC-994在由Recursion指導和執行的健康志願者I期SAD和MAD試驗中表現出良好的耐受性和長期給藥的適用性。SYCAMORE是一項II期隨機、雙盲、安慰劑對照、安全性、耐受性和探索性療效研究，目前正在進行中，並已在美國和歐盟獲得孤兒藥認定。我們預計將在2024年第三季度分享第二階段的數據。該試驗於2023年6月全部入組，絕大多數完成12個月治療的參與者選擇進入研究的長期擴展部分。
疾病概述
CCM是一種神經血管疾病，在美國和歐盟5國約有360,000名有症狀的人受到影響。然而，只有大約30%的患者表現出明顯的症狀，這種疾病被嚴重低估，可能影響100多萬患者。CCM起源於與內皮功能有關的三個基因中的任何一個的基因突變：CCM1、CCM2、或CCM3大約20%的患者以常染色體顯性遺傳方式遺傳家族性CCM。剩餘人羣中的散發性疾病是由同一基因中出現的體細胞突變引起的。CCM表現為脊髓和腦的血管畸形，其特徵是毛細血管腔異常增大，而不幹擾腦實質。有CCM損害的患者有很大的風險癲癇發作、頭痛、進行性神經功能障礙，以及潛在的致命出血性中風。目前的非藥物治療包括顯微手術切除和立體定向放射外科手術。給定
由於這些幹預措施具有侵入性和風險性，這些選項僅為有明顯症狀和/或容易接觸到的病變的一小部分患者保留。再次出血和治療的其他負面後遺症進一步限制了這些幹預措施的有效性。目前還沒有批准的藥物治療可以影響CCM病變的生長速度或其出血或以其他方式引起症狀的傾向。因此，CCM仍然是一種嚴重的健康狀況，導致進行性神經功能障礙和出血性中風死亡的高風險。
圖33。CCM患者腦血管畸形(海綿狀細胞瘤)。10
來自遞歸操作系統的洞察
CCM2人內皮細胞的敲除揭示了與健康細胞不同的顯著的結構和功能表型。我們假設，這些觀察到的結構變化可以用來實現無偏見的藥物發現。熒光顯微鏡和自動化細胞定量和圖譜軟件使高通量分析成為可能。基於這個文庫的命中結果可以更快地轉化到臨牀的假設，使用這一策略對2000多個商業上可用的和已知的化學實體進行了快速評估。REC-994用於CCM的新穎用法是利用這種早期形式的遞歸操作系統發現的。這種新穎的、無偏見的方法令人興奮的方面是，在隨後的正交篩選中，使用自動軟件分析選擇的候選藥物的表現優於通過人工分析選擇的候選藥物。
圖34：挽救與損失相關的結構表型CCM2. 用siCTRL、siCCM2或經REC-994、辛伐他汀或膽鈣素處理的siCCM2處理的內皮細胞的免疫熒光圖像顯示DNA(藍色)、肌動蛋白(綠色)和VE-鈣粘附素(紅色)。根據對圖像訓練的機器學習分類器，REC-994顯示了基於圖像的救援。
10庫珀，公元。等人的研究。(2008年)。家族性腦海綿狀血管畸形的磁化率加權成像神經科，71歲， 382.
REC-994是一種小分子療法，旨在緩解與CCM相關的神經症狀，並潛在地減少新病變的積累。REC-994是一種口服生物可用超氧化物清除劑，具有藥代動力學支持，在人體內每天一次給藥。REC-994的作用機制可能是通過減少活性氧，降低氧化應激，從而穩定內皮屏障功能。此外，REC-994表現出抗炎特性，這可能有助於減少疾病相關的病理。
圖35。REC-994的作用機制和潛在的治療效果。
臨牀前
REC-994作為一種潛在的治療CCM的活性在正交功能分析中以及在急性和慢性疾病中得到進一步證實體內模特們。REC-994在急性到亞急性疾病相關的血流動力學參數，如血管動力學和血管通透性方面顯示出好處。長期服用REC-994也在兩種內皮特異性基因敲除小鼠模型中進行了測試，以尋找兩種最常見的遺傳原因。CCM1和CCM2。這些小鼠模型忠實地再現了人類疾病的中樞神經系統海綿狀畸形。與賦形劑處理的對照組相比，REC-994處理的小鼠表現出病變數量和/或大小的減少。值得注意的是，在這個國家的24小時循環血漿中REC-994水平體內實驗與人類每天200毫克劑量的暴露是一致的。
圖36。REC-994可挽救CCM2內皮細胞特異性基因敲除小鼠的乙酰膽鹼誘導的血管擴張缺陷和真皮通透性缺陷。11
圖37。REC-994可降低慢性CCM病小鼠模型的病變嚴重程度。用REC-994治療的小鼠顯示出小型病變的數量在統計上顯著減少，中型病變的數量有減少的趨勢。11
臨牀
我們在32名健康志願者中進行了一期單次遞增劑量(SAD)研究，使用瓶裝粉劑(PIB)劑型中不含輔料的活性藥物成分。結果顯示，全身暴露(C最大值中位數T最大值和t1/2似乎與劑量無關。在這項研究中沒有報告死亡或SAE，也沒有TEAE導致受試者退出研究。這些數據支持了一項針對健康志願者的瘋狂研究。
11Gibson等人。(2015)。確定治療腦海綿狀血管畸形的再利用藥物的策略。發行量，131(3)，289-99。
隨後在52名健康志願者中進行了一期多劑量遞增劑量(MAD)研究，旨在研究REC-994多劑量口服的安全性、耐受性和PK，從PIB劑型過渡到片劑劑型，以及評估單次口服劑量後食物對PK的影響。總體而言，在本研究的每個劑量水平下，健康男性和女性受試者對多次口服REC-994的耐受性良好。TEAE、生命體徵、心電圖、脈搏血氧飽和度、體檢結果或神經學檢查結果似乎沒有劑量相關的趨勢。藥代動力學結果支持片劑每日一次口服給藥。
表1.第一階段多劑量遞增研究的不良事件摘要。AE=不良事件；MAD=多次遞增劑量；SAE=嚴重不良事件；TEAE=治療-緊急不良事件。
遞歸啟動了Sycamore研究，這是一項2022年第一季度在CCM患者中進行的兩部分第二階段試驗。第一部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在為期12個月的治療期間，與安慰劑相比，研究每日劑量的REC-994(200毫克和400毫克)與安慰劑的安全性、有效性和PK。第二部分是一項可選的雙盲長期延長(LTE)研究，每天服用REC-994(200毫克和400毫克)，供完成第一部分研究的參與者使用。目前，還沒有CCM藥物開發的監管先例或註冊途徑。正在進行的第二階段研究的結果預計將在FDA的指導下為關鍵的試驗設計提供信息。
圖38。REC-994的第2階段研究方案。第二階段試驗設計，評估REC-994在有症狀的CCM患者中的有效性和安全性。入選標準包括核磁共振確診的病變(S)，診斷為家族性或散發性CCM，以及有與CCM直接相關的症狀。主要結果衡量標準是安全性和耐受性。次要措施側重於療效，包括臨牀醫生測量的結果、CCM病變的成像、急性卒中評分和患者報告的結果。 這項試驗於2023年6月完全納入，完成12個月治療的絕大多數參與者繼續進入長期延長研究。
競爭對手
據我們所知，REC-994計劃是CCM臨牀試驗中第一個由行業贊助的治療計劃。如果獲得批准，REC-994將成為首個針對CCM的藥物疾病修改療法，CCM是罕見疾病領域中最大的未得到滿足的需求領域之一。目前，CCM的臨牀開發中還有其他三個活躍的項目。
•OVID治療公司的ROCK2抑制劑OV-888目前處於第一階段，預計將於2024年下半年啟動信號發現試驗。
•NRL-1049是一種來自Neurelis的巖石抑制劑，從BioAxone BioSciences獲得許可，目前處於第一階段。
•阿託伐他汀是一種競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑，正在研究人員贊助的一項針對最近有症狀性出血史的CCM患者的1/2期研究。
REC-2282治療2型神經纖維瘤病-2/3期
REC-2282是一種小分子HDAC抑制劑，目前正在開發中，用於治療NF2-突變型腦膜瘤。在之前的臨牀試驗中，該分子的耐受性很好，包括在服用多年的患者中。與已批准的HDAC抑制劑相比，REC-2282既是中樞神經系統滲透性的，也是口服生物利用度的。一項適應性的2/3階段隨機多中心研究正在進行中，第二階段的登記預計將於2024年上半年完成。美國和歐盟的孤兒藥物指定以及美國的快速通道指定已經獲得批准。我們預計將在2024年第四季度共享第二階段安全性和初步療效數據。
疾病概述
2型神經纖維瘤病(NF2)是一種常染色體顯性遺傳性罕見腫瘤綜合徵，易患多個神經系統腫瘤，其中最常見的是雙側前庭神經鞘瘤、顱內腦膜瘤、脊髓腦膜瘤和其他脊椎腫瘤，如室管膜瘤。
大約一半的NF2患者患有腦膜瘤，其中大多數人將患有多發性腦膜瘤。在NF2患者中，腦膜瘤的發病率隨着年齡的增長而增加，終身風險可能高達75%。總而言之，我們認為NF2驅動的腦膜瘤每年在美國和歐洲5國約有3.3萬名患者發生。NF2患者通常在十幾歲或20歲出頭被診斷為聽力損失，發病時通常為單側聽力損失，局灶性神經功能障礙，以及與顱內壓升高有關的症狀。
雖然大多數腦膜瘤是良性的，但它們的位置往往使完全切除無法維持，隨後NF2患者會經歷聽力喪失、面癱、平衡不良和視覺困難。脊椎腫瘤會導致虛弱和殘疾，一些患者會被輪椅束縛。許多患有多腫瘤疾病的患者在成年初期就去世了。由於疾病的災難性性質和缺乏非手術治療的選擇，需要新的治療方法，特別是那些針對減輕腫瘤負擔的方法。
來自遞歸操作系統的洞察
我們選擇了REC-2282作為我們的NF2程序，通過應用蠻力方法開發了一個高含量的表型篩選，以確定與HUVEC細胞中siRNA下調NF2基因相關的細胞和結構變化。已轉染NF2-用數千種化合物處理缺陷細胞，以發現修復與NF2丟失相關的結構缺陷的分子。REC-2282在四個獨立的篩選中將這一複雜的細胞表型逆轉為健康狀態(野生型)，濃度在0.1至1μM之間，與我們臨牀前實驗中的有效濃度水平一致。此外，REC-2282在對數百個其他腫瘤抑制因子或癌基因敲除模型的評估中未能顯示出相同水平的劑量依賴救援，進一步提供了在特定背景下選擇性作用的證據。NF2功能喪失。總之，這些實驗顯示了在疾病相關環境中的強大和可重複性的活性，表明REC-2282在治療方面的治療潛力NF2-突變腫瘤。
圖39。REC-2282挽救了NF2的損失。A)用siRNA對照或siRNA NF2處理的人內皮細胞的免疫熒光圖像。B)REC-2282挽救了高維疾病表型，從疾病向健康狀態的左移證明瞭這一點。HUVEC，人臍靜脈內皮細胞；NF2，神經纖維瘤病2型；siRNA，小幹擾RNA。
REC-2282是一種口服生物利用型、穿透中樞神經系統的泛組蛋白脱乙酰酶或HDAC抑制劑，具有PI3K/AKT/mTOR途徑調節活性。與上市的HDAC抑制劑相比，REC-2282特別適合NF2和NF2患者。NF2-突變的中樞神經系統腫瘤，由於其口服生物利用度、中樞神經系統暴露，以及截至目前尚未記錄在案的心血管疾病。
圖40。REC-2282將成為潛在治療NF2腦膜瘤的一類HDAC抑制劑。我們認為REC-2282與其他HDAC抑制劑相比，非常適合用於NF2，因為它的口服生物利用度和CNS暴露。12,13,14
NF2疾病是由基因突變引起的NF2該基因編碼一種重要的細胞信號調節因子Merlin。Merlin的缺失導致多種信號通路的激活，這些信號通路匯聚在PI3K/AKT/mTOR等通路上，從而促進細胞增殖。HDAC抑制劑，如REC-2282，被認為主要通過破壞蛋白磷酸酶1(PP1)-HDAC相互作用，以及隨後抑制PI3K/AKT信號導致癌細胞生長停滯和凋亡來發揮抗腫瘤作用。
12Sborov，D.W等人。(2017)HDAC抑制劑AR-42在多發性骨髓瘤和T細胞和B細胞淋巴瘤患者中的1期試驗。Leuk淋巴瘤，58(10), 2310-2318.
13Collier Ka等人。(2021年)。組蛋白去乙酰酶抑制劑AR-42在神經纖維瘤病2型相關腫瘤和晚期實體惡性腫瘤患者中的1期試驗。抗癌化學藥物。87(5)、 599-611.
14Vorinostat/Belinostat/Romidessin的處方信息。
圖41。Rec-2282在腫瘤發生發展過程中發揮重要作用，抑制腫瘤細胞的生長。REC-2282在NF2中的潛在作用機制。15
臨牀前
在我們使用我們的平臺發現REC-2282對NF2的新用途後，我們進行了文獻搜索，以更好地瞭解該分子並在疾病相關的臨牀前模型中驗證其活性。Rec-2282已被證明在各種人類癌細胞系和人類癌症異種移植模型中具有藥理活性。REC-2282已被證明能抑制體外培養在與AKT失活相關的劑量下，通過誘導細胞週期停滯和凋亡來促進前庭神經鞘瘤和腦膜瘤細胞的增殖。在臨牀前模型中，REC-2282抑制原代人VS和NF2-缺陷的小鼠神經鞘瘤細胞，以及原代患者來源的腦膜瘤細胞和良性腦膜瘤細胞系Ben-Men-1。
在NF2動物模型中，REC-2282被抑制體內鼻咽癌的腫瘤生長NF2-缺陷性小鼠前庭神經鞘瘤同種異體移植。此外，REC-2282還被抑制體內喂飼25 mg/kg/d REC-2282 45天的人前庭神經鞘瘤小鼠移植瘤模型的腫瘤生長。在小鼠原位腦膜瘤模型中，REC-2282也抑制腦膜瘤細胞的生長。NF2-缺陷性腦膜瘤，含有表達熒光素酶的Ben-Men-1腦膜瘤細胞。這些動物數據是我們平臺研究結果的功能性和正交性驗證。
15改編自佩特里利和費爾南德斯-瓦萊。(2016)。Merlin/NF2失活在腫瘤生物學中的作用癌基因，35(5), 537-48.
圖42。REC-2282縮小SCID-ICR小鼠前庭神經鞘瘤移植瘤並防止腫瘤的生長和再生長NF2-缺陷型腦膜瘤小鼠模型。(A)每隻對照小鼠的VS腫瘤體積變化，平均增加6%。(B)REC-2282顯著減少了植入VS異種移植的SCID-ICR小鼠VS腫瘤體積的平均大小約28%。顯示的錯誤條是95%CI。P=0.006。C)通過腫瘤生物發光檢測，REC-2282還抑制了Ben-Men-1-LucB移植瘤的生長。16,17
臨牀
四項由調查員贊助的REC-2282(以前稱為AR-42)試驗(IST)已經完成。在AR-42-001研究中，REC-2282作為單一治療給予。在其他3個試驗中，REC-2282分別與抗腫瘤藥物地西他濱(AR-42-002)、帕佐帕尼(AR-42-003)和泊馬度胺(AR 42 004)聯合應用。在這些研究中，77名患有實體或血液系統惡性腫瘤的患者服用REC-2282，劑量從20毫克到80毫克不等，每週三次，連續三週，然後以四周為週期停藥一週。多名患者在60 mg劑量下使用該劑量方案治療多年，記錄中40 mg劑量下的最長療程為4.4年。大多數不良事件是一過性的細胞減少，沒有導致劑量減少或停藥。實體瘤患者的MTD為60 mg。惡性血液病和實體瘤患者的REC-2282血漿暴露量一般隨劑量增加而增加。在19天的給藥期間，沒有一致的跡象表明REC-2282在血漿中積累，血液病患者和實體腫瘤患者之間的PK也沒有明顯差異。
在俄亥俄州立大學進行的另一項早期1期藥效IST中，REC-2282似乎抑制了接受腫瘤切除的成年患者前庭神經鞘瘤中ERK、AKT和S6通路的異常激活。這些結果可能很難用ALK或MEK的單途徑抑制劑來實現。
Recursion目前在Pplar中招募患者，這是一項適應性的2/3期隨機多中心研究，旨在評估REC-2282在進展性糖尿病患者中的療效和安全性。NF2-伴有潛在NF2疾病的突變腦膜瘤和有記錄的散發性腦膜瘤NF2突變。這項研究旨在通過允許在完全完成第二階段之前啟動驗證性第三階段研究來加快潛在產品註冊的道路。這是一個分兩個階段的第二/3階段，註冊分兩部分完成。隊列A是一個尋找第二階段的信號，在這個階段，20名成年受試者和最多9名青少年受試者將開始使用兩種有效劑量的武器進行治療。受試者的安全性將由一個獨立的數據監測委員會監測，該委員會將按照指示應用劑量修改和停藥規則。在所有20名成年受試者完成6個月的治療後，將進行中期分析，目的是1)確定B組或研究第三階段的進行/不進行標準，2)選擇繼續進行的劑量(S)，3)重新估計計劃中的第三階段的樣本量，以及4)FDA同意啟動第三階段。第二階段的受試者將繼續治療總計長達26個月，然後可以選擇參加擴展研究。第三階段目前需要再招募60名受試者(成人受試者和可能的青少年受試者)，這些受試者將接受長達26個月的治療。計劃的主要終點是無進展生存(PFS)。
16改編自Jacob A等人。(2012年)。Triology學會論文AR42，一種新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑，用於治療前庭神經鞘瘤的臨牀前驗證。喉鏡，122(1), 174-189.
17Burns SS等人。(2013年)。組蛋白去乙酰酶抑制劑AR-42對腦膜和腦膜瘤細胞的細胞週期轉運有不同的影響，有效地抑制NF2缺陷的腦膜瘤生長。癌症資源；73(2), 792-803.
圖43。REC-2282的階段2/3研究方案。2/3期兩階段研究設計，評估REC-2282在進展期患者中的安全性、耐受性和初步療效NF2-突變腦膜瘤。入選標準包括MRI確診的進展性腦膜瘤和(1)散發性腦膜瘤NF2突變或(2)確診為NF2病。該研究第二階段的主要結果衡量標準是6個月的無進展存活率(PFS)。
競爭對手
目前在臨牀開發目標方面有八個正在進行的計劃NF2-導致腦瘤。
•Brigatinib是武田製藥公司批准的一種治療非小細胞肺癌的ALK抑制劑，目前正處於治療NF2病腦膜瘤、前庭神經鞘瘤和室管膜瘤的第二階段。
•Neratinib是彪馬生物技術公司基於曲妥珠單抗治療HER2+乳腺癌後批准的HER2抑制劑，目前正處於NF2病腦膜瘤、前庭神經鞘瘤和室管膜瘤的第二階段
•克里佐替尼是一種ALK/ROS1抑制劑，正在進行一項由研究人員贊助的針對NF2患者進行性前庭神經鞘瘤的第二階段研究。
•阿斯利康的MEK抑制劑selumetinib正在進行第二階段研究，用於NF2相關腫瘤。
•GSK2256098是葛蘭素史克的一種FAK抑制劑，正在進行一籃子2期腦膜瘤研究，採用各種靶向治療和基因改變，包括NF2突變。
•來自Ikena Oncology的Tead抑制劑IK-930正在進行籃子1期研究，用於河馬信號驅動的晚期實體腫瘤，包括患有NF2突變。
•VT-3989是Vivace Treeutics的一種TEAD抑制劑，正在進行籃子1期研究，用於晚期惡性間皮瘤和其他具有NF2突變，包括腦膜瘤。
•諾華公司的TEAD抑制劑IAG933正在進行籃子1期研究，用於晚期惡性間皮瘤和其他具有NF2突變，包括腦膜瘤。
REC-4881治療家族性腺瘤性息肉病(FAP)-1b/2期
Rec-4881是一種口服生物利用型、非ATP競爭性的MEK1和MEK2變構小分子抑制劑，目前正在開發中，用於減輕息肉負擔和FAP患者的腺癌進展。REC-4881在先前的臨牀研究中耐受性良好，顯示出劑量依賴性的暴露和藥理活性增加。遞歸目前正在Tupelo招募患者，這是一項1b/2期開放標籤的多中心研究，預計將於2024年上半年在第二部分進行FPI。美國和歐盟的孤兒藥物指定以及美國的快速通道指定已經獲得批准。我們預計將在2025年上半年分享第二階段安全性和初步療效數據。
疾病概述
FAP是一種罕見的腫瘤易感綜合徵，在美國和歐洲5國約有50,000名患者沒有獲得批准的治療方法。FAP是一種遺傳性疾病，由結腸腺瘤性息肉病(裝甲運兵車)基因。這個裝甲運兵車基因是一種腫瘤抑制基因，編碼Wnt信號通路的負調控因子。
FAP的特點是下消化道成百上千個腺瘤性息肉的進行性發展，主要是在結腸和直腸，如果不治療，40歲之前患結直腸癌的終生風險高達100%。對FAP患者的標準護理是在青少年後期進行結腸切除術。如果沒有手術幹預，受影響的患者將在成年早期發展為結直腸癌。結腸切除術後，考慮到持續的惡變風險，患者每6-12個月接受一次內窺鏡監測，以監測疾病進展。
儘管切除了主要的危險器官，但大約50%的患者會在新直腸發生腺瘤病變。一旦內窺鏡治療不再足夠，就需要額外的外科手術。同樣，這些患者也會發展成十二指腸(尤其是壺腹)腺瘤，這也需要內窺鏡治療。在存在較大的腺瘤和癌症證據的情況下，患者需要額外的局部手術，包括根治性惠普爾手術。目前還沒有批准的治療FAP的方法。
來自遞歸操作系統的見解
REC-4881用於FAP的新用途是通過利用遞歸OS在人類細胞中下調FAP疾病基因APC而發現的。為了選擇REC-4881作為治療FAP的潛在藥物，Recursion開發了一種高含量的表型篩選，以確定與使用小幹擾RNA(SiRNA)敲除骨肉瘤U2OS細胞中的APC相關的細胞和結構變化。使用機器視覺和自動分析軟件，Recursion量化了數百個與裝甲運兵車擊倒對手。這種複雜的表型被用作3000多種已知藥物和生物活性化合物的化學篩選的基礎，揭示了幾種RAF和MEK抑制劑，包括REC-4881，它逆轉了與丟失裝甲運兵車。與MEK抑制劑selumetinib和binimetinib相比，REC-4881表現出高度特異性和強大的細胞表型逆轉作用。
圖44。REC-4881挽救細胞表型缺陷裝甲運兵車擊倒對手。與數以千計的其他測試分子相比，REC-4881對錶型缺陷的修復要好得多(包括比其他MEK抑制劑更好的修復)APC-特定的擊倒。
Rec-4881是一種口服生物利用型、非ATP競爭性的MEK1和MEK2的變構小分子抑制劑(IC50分別為2-3 NM和3-5 NM)，正在開發中，用於減輕FAP患者的息肉負擔和進展為腺癌。
FAP是由失去功能驅動的裝甲運兵車，它是β-連環蛋白破壞複合體的關鍵成分，導致Wnt途徑的異常激活。這種Wnt-On狀態可以導致RAS穩定，激活RAS/ERK通路和激活MYC，導致細胞增殖和存活-包括FAP中所見的腺瘤的生長。REC-4881抑制MEK1/2，從而抑制ERK激活，降低MYC活性，使細胞恢復到關閉狀態，抑制細胞增殖。
研究進一步支持在FAP中使用MEK抑制劑，研究表明ERK信號在腺瘤上皮細胞和腫瘤基質細胞中被激活，包括成纖維細胞和血管內皮細胞。此外，導致絲裂原活化蛋白激酶信號變化的基因組事件，如KRAS的激活突變，是促進FAP腺瘤生長的頻繁的軀體事件。總體而言，用REC-4881抑制FAP腺瘤中異常的MAPK信號有可能通過作用於驅動腫瘤生長的核心途徑來逆轉或減緩這些腫瘤的生長。
圖45。REC-4881抑制裝甲運兵車-突變誘導MAPK信號在FAP背景下阻止細胞增殖。REC-4881在功能突變缺失的細胞中的作用機制APC。18
臨牀前
我們使用腫瘤細胞系和從人類上皮性腫瘤細胞中生長的球體驗證了最初的表型篩查結果，這些球體是從人的上皮性腫瘤細胞中分離出來的裝甲運兵車。在這些模型中，Rec-4881抑制了球體的生長和組織，並且在腫瘤細胞系中，在含有裝甲運兵車突變。
隨後，我們在FAP的疾病相關臨牀前模型中評估了REC-4881。窩藏被截斷的小鼠APC，或APC最小在8周的時間裏，每天服用多劑量的REC-4881或塞來昔布(作為對照)。塞來昔布治療的小鼠比賦形劑治療的小鼠息肉減少約30%，而1 mg/kg或3 mg/kg REC-4881治療的小鼠比賦形劑治療的小鼠息肉減少約50%。服用10毫克/公斤REC-4881的小鼠表現出大約70%的總息肉減少，這是測試的最高劑量。
在FAP中，由基因突變引起的息肉裝甲運兵車可能通過積累額外的突變而進展為高級別腺瘤，並最終發展為惡性腫瘤。為了評價REC-4881在良性息肉和晚期腺瘤中的活性，對用REC-4881處理的小鼠胃腸組織進行了組織學評價，並將息肉分為良性和高度腺瘤。雖然塞來昔布減少了模型中良性息肉的生長，但大部分殘留的息肉是發育不良的。相比之下，REC-4881的治療不僅特效地減少了良性息肉，而且還減少了癌前高級別腺瘤，這一發現具有潛在的翻譯意義。
18Jon，WJ，等人。(2018)。Wnt/β-catenin和RAS-ERK通路之間的相互作用及通過靶向β/β-catenin途徑降解Ras-catenin和RAS的抗癌策略。NPJ精準腫瘤學，2(5)。
圖46。REC-4881減少胃腸道息肉計數和高級別腺瘤APC最小FAP小鼠模型。口服指定劑量的REC-4881、塞來昔布或賦形劑對照組8周後，胃腸道息肉計數(左圖)和高級別腺瘤的百分比(右圖)。給藥開始時的息肉計數反映了研究開始時(15周大)犧牲的動物。P
臨牀
在千禧製藥公司之前對51名非血液系統惡性腫瘤患者進行的第一階段劑量遞增研究(研究C20001)中，TAK-733(REC-4881)的劑量範圍為0.2毫克/天至22毫克/天，共21天。最大耐受量(MTD)為16 mg，qd。在這項研究中，REC 4881暴露以低於劑量比例的方式增加。
最常見的不良反應是皮疹，有34名參與者(67%)報告了任何類型的皮疹；在7名因皮疹或某種皮膚狀況而停止研究藥物治療的參與者中，有4名。14名參與者(27%)經歷了至少一次治療後出現的SAE；超過一名參與者中發生的唯一SAE是轉移性黑色素瘤(3名參與者；6%)、肺血栓(2名；4%)和貧血(2名；4%)。五名參與者在研究期間死亡；所有死亡都是由於疾病進展。
REC-4881-101是一項由Recursion在健康志願者中進行的安全性和PK研究，以確認REC-4881與TAK-733的可比性。25名健康受試者被分成2組，分別接受單劑REC-4881 4 mg和8 mg(在飲食和禁食條件下)和單劑REC-4881 12 mg(在禁食條件下)。每個隊列在3個研究週期內接受單劑量的研究藥物，每個週期間隔14天。
REC-4881總體耐受性良好。在研究期間，沒有死亡或SAE的報告。對於這兩個隊列，接受REC-4881和安慰劑治療的參與者報告TEAE的百分比相當。沒有觀察到REC-4881的劑量或食物條件的明顯關係。除1例(使用4 mg REC-4881/FED報告視力模糊)外，所有TEAE均由調查者評估為1級嚴重程度。另外兩名參與者報告了與治療有關的眼部疾病(1名服用8毫克REC-4881/Fasted的參與者雙眼視力模糊，1名服用12 mg REC-4881/Fasted的參與者出現玻璃體飛蚊)。在所有情況下，症狀都得到了緩解。值得注意的是，在這些健康受試者中沒有發現QTcF異常(從基線改變或延長)。
Recursion目前正在招募患者參加Tupelo，這是一項1b/2期開放標籤的多中心研究，旨在評估REC-4881在FAP患者中的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學。這項研究分兩部分進行。第一部分評估了單次和多次服用REC-4881後FAP參與者的PK、安全性、耐受性和PD。5例FAP患者接受了單劑和14天的
Rec-4881，每日4 mg，每日1次。4 mg qd一般耐受性良好，安全性與其他MEK抑制劑一致。初步PD數據表明，4 mg劑量可能對FAP患者具有藥理活性。第2部分將評估每日一次劑量的REC-4881對FAP參與者的有效性、安全性、PK和PD，這些參與者以前曾接受過結腸切除/直腸切除，並已確認有生殖系裝甲運兵車突變。研究用藥為口服，療程為3個月。
圖47。FAP中REC-4881的1b/2階段研究方案。1b/2期臨牀研究，以評估REC-4881在經典FAP患者中的有效性、安全性和藥代動力學。註冊標準包括(1)已確認裝甲運兵車突變；(2)≥55歲；(3)結腸/直腸切除術後；(4)無胃腸道癌；(5)十二指腸息肉(包括壺腹和/或直腸/氣囊)。觀察指標：PK、安全性、耐受性、初步療效(息肉負擔變化、組織學分級、硬纖維瘤病變程度)。
競爭對手
目前有三個正在進行的FAP臨牀開發項目。
•阿爾法，也被稱為來自SLA Pharma的二十碳五烯酸，目前正處於FAP患者的第三階段，這些患者攜帶致病性裝甲運兵車基因突變，並曾做過結腸切除術。
•Flynpovi是Panbela公司生產的CPP-1X和舒林酸的組合，目前正處於FAP患者的第三階段，重點是下消化道疾病。預計將在2024年下半年就未來的監管路徑提供進一步指導。
•ERapa是一種mTORC1抑制劑，也被稱為Emtora Biosciences的雷帕黴素膠囊，目前正處於FAP患者的第二階段。
AXIN1或APC突變癌的REC-4881-2期
REC-4881是一種口服生物利用型、非ATP競爭性的MEK1和MEK2變構小分子抑制劑，正在開發中，用於治療AXIN1或裝甲運兵車突變的癌症。REC-4881在先前的臨牀研究中耐受性良好，顯示出劑量依賴性的暴露和藥理活性增加。遞歸啟動的丁香，2期研究AXIN1或裝甲運兵車2023年底將發生突變癌症，預計2024年第一季度將出現FPI。我們預計在2025年上半年分享安全性和初步療效數據。
疾病概述
AXIN1和APC作為形成β-連環蛋白破壞複合體一部分的關鍵腫瘤抑制因子，分別直接和間接調節細胞中的β-連環蛋白和RAS水平。Wnt和RAS信號通路失活突變的異常激活AXIN1或裝甲運兵車頻繁出現在各種人類癌症中，估計在美國有65,000名患者，有5名EU5符合二線治療條件。這些腫瘤通常被認為是臨牀侵襲性的，對化療和/或免疫治療不太敏感，代表了一個高度難治的人羣。因此，有很大的需要為攜帶基因突變的患者開發治療方法。AXIN1或裝甲運兵車，因為這些突變被認為是不可用藥的。沒有專門批准的治療方法AXIN1或裝甲運兵車突變的癌症。
來自遞歸操作系統的洞察
REC-4881程序用於AXIN1或裝甲運兵車突變癌症是我們第一個完全基於我們的推理搜索方法提名的節目。在我們的HUVEC圖譜中，我們發現REC-4881在臨牀相關劑量與基因敲除之間表現出相反的關係AXIN1，除了之前披露的與裝甲運兵車。我們將這種關係解釋為圍繞該分子的第二個新見解，即使用REC-4881可能會恢復由以下因素驅動的生物學後果AXIN1或裝甲運兵車丟失，在許多癌症中發現。
另外兩個見解使我們對這一解釋更有説服力：
•AXIN1和APC是β-連環蛋白破壞複合體的中心成分。這種破壞複合體在生理上調節細胞中β-連環蛋白和RAS的水平。由於AXIN1和APC同時存在於複合體中，因此它們被認為是功能相關的。我們的圖譜顯示了基因敲除的兩個基因之間有很強的表型相似性AXIN1和裝甲運兵車這表明，生物學的這個軸是在我們的高維嵌入空間中重現的。
•我們在FAP中針對REC-4881的1b/2階段計劃是使用我們的蠻力篩選方法啟動的，其中我們發現在U2OS細胞類型中，細胞從建模的疾病狀態(被siRNA敲除的APC基因)到建模的健康狀態(野生型)的恢復依賴於濃度。我們的圖譜將類似的表型效應歸因於REC-4881在HUVEC中的濃度，這表明暴力方法和推論搜索方法之間的一致性。這些發現來自兩個不同的細胞背景，在不同的時間點進行，在不同的條件下進行，有力地驗證了我們的解釋。
圖48。來自遞歸操作系統的見解。REC-4881在臨牀相關劑量與基因敲除之間顯示出表型相反的關係AXIN1和裝甲運兵車在HUVEC。
臨牀前
在我們從我們的遞歸操作系統生成的推論的基礎上，我們將REC-4881推進到兩個PDX小鼠研究中，重點是肝癌和卵巢腫瘤。PDX臨牀試驗(PCT)是一項使用PDX模型進行的總體研究，可用於評估療效和預測臨牀前環境中的治療應答者。在總共29種PDX模型中，使用單劑REC-4881治療後，在AXIN1或裝甲運兵車突變模型與野生型模型。這些反應導致了PFS的顯著好處(模擬為腫瘤時間是基線的兩倍)，特別是在AXIN1或裝甲運兵車突變模型，提供了生物標記物驅動效應的進一步證據。
圖49。29只PDX小鼠模型的腫瘤生長抑制和PFS。REC-4881在小鼠模型中顯示出增強的活動AXIN1或裝甲運兵車突變的腫瘤。用卡尺隨機分組後每週測量3次腫瘤體積，計算公式為：V=(L×W×W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤維度)，W為腫瘤寬度(與L垂直的最長腫瘤維度)。用公式%TGI=(TV Vehicle-TV Treatment)/(TV Vehicle-TV Initial)*100計算所有小鼠的TGI(Wong，H，等)。臨牀癌殘留物., 2012, 18(14): 3846-3855).
臨牀
紫丁香是一項2期開放標籤的多中心研究，在選定的腫瘤類型中於2023年底啟動，預計在2024年第一季度進行FPI。這項2期開放標籤多中心研究旨在評估REC-4881的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗腫瘤活性，口服(PO)初始劑量(PO)為12 mg，每日一次(QD)，用於局部晚期或轉移性不能切除的癌症患者。AXIN1或裝甲運兵車突變。參與者必須在至少一個先前的治療路線上取得進展，才有資格參加試驗。
這項研究將包括兩個部分-AXIN1隊列和APC隊列以及兩個部分。在第1部分，每個分支機構將以1：1的比例登記最多20名參與者。在第二部分中，每支手臂最多可以再招募20名患者。一旦前六名累積參與者在第一部分註冊後，註冊將短暫暫停，安全審查委員會將進行安全性評估，以審查研究藥物前四周的完成情況。這項研究將遵循貝葉斯設計，在前10名參與者進入試驗的每一組後進行無效性分析。研究藥物的使用期限最長可達2年。疾病狀況將在前24周每8周評估一次，然後每12周評估一次，直到停止治療或停止治療。這項研究的主要終點是安全性、耐受性和通過客觀反應率(ORR)衡量的初步抗腫瘤活性。我們預計在2025年上半年分享安全性和初步療效數據。
圖50。REC-4881的第2階段研究方案AXIN1或裝甲運兵車突變的癌症。2期開放標籤多中心臨牀研究，評估REC-4881在慢性阻塞性肺疾病患者中的有效性、安全性和藥代動力學AXIN1或裝甲運兵車突變的癌症。入選標準包括(1)不能切除的、局部晚期或轉移性癌症；(2)55歲的≥；(3)確診AXIN1或裝甲運兵車(4)在初始劑量後2個月內不接受任何腦微血管緊張素轉換酶抑制劑治療；(5)≥-1先行治療；以及(6)ECOG PS 0-1。主要終點是安全性、耐受性和通過客觀反應率(ORR)衡量的初步抗腫瘤活性。
競爭對手
目前有3個正在進行的臨牀開發計劃AXIN1或裝甲運兵車突變的癌症。
•FOG-001是一種來自FogPharma的Tcf阻斷β-catenin抑制劑，正在對具有WNT激活突變的局部晚期或轉移性實體腫瘤患者進行1/2期試驗，包括AXIN1或裝甲運兵車.
•Tegavivint是Iterion Treateutics公司的一種TBL1抑制劑，正在進行1/2期試驗，與培溴利珠單抗聯合用於攜帶其中任何一種突變的晚期肝細胞癌患者CTNNB1或AXIN1.
•Leap Treeutics公司的一種抗Dkk1單抗DKN-01正在進行二期試驗，與培溴利珠單抗聯合用於攜帶Wnt激活突變的晚期或復發子宮內膜癌患者，包括AXIN1或APC。
艱難梭狀芽胞桿菌感染的REC-3964-2期
REC-3964是一種口服生物利用型小分子藥物抑制劑C.艱難葡萄糖基轉移酶。這種分子具有預防疾病復發的潛力，並可用於高危患者的二級預防治療。C.艱難感染是抗生素引起的腹瀉的主要原因，也是發病率和死亡率的主要原因。一項針對健康志願者的第一階段研究於2023年第三季度完成，證明REC-3964耐受性良好，沒有嚴重不良事件(SAE)報道。我們預計在2024年啟動第二階段研究。
疾病概述
艱難梭菌-誘導性腹瀉是抗生素引起的腹瀉的主要原因，由結腸內正常細菌菌羣的破壞引起。這種細菌分泌的毒素A或TcdA和B或TcdB會導致相當大的發病率，包括嚴重腹瀉、結腸炎、毒性巨結腸、敗血癥、住院時間延長，甚至可能死亡。在美國，每年有超過730,000名患者被確診，歐盟5國每年都有5名患者被確診。在接受標準護理治療的患者中，疾病復發的比例為20%-30%。標準的護理包括抗生素治療，這可能會進一步損害腸道菌羣並導致復發。
洞察遞歸操作系統
REC-3964是一種新的化學物質，它是通過我們的強力方法鑑定出來的，它利用表型組學來鑑定與接觸鉛引起的病理變化相關的上皮細胞的細胞和結構變化。C.艱難毒素。通過遞歸OS驅動結構-活性-關係(SAR)，以識別修復由以下原因引起的結構缺陷的結構系列C.艱難毒素的影響。REC-3964是從具有選擇性拮抗作用的苯二氮雜二酮結構系列中鑑定出來的。C.艱難毒素在我們的平臺上具有納摩爾效力的影響，以及在人類內皮細胞中劑量依賴的細胞恢復到模擬的健康狀態。
圖51。REC-3964挽救人上皮細胞表型C.艱難毒素。REC-3964被鑑定為在HUVEC細胞中表現出濃度反應的營救作用C.艱難Recursion的表型組學平臺上的毒素B。
臨牀前
Rec-3964在包括電細胞-底物阻抗傳感(ECIS)在內的正交功能分析中得到了驗證，其中它在阻斷毒素介導的屏障破壞方面表現出濃度依賴的活性。
我們在基於靶標的驗證試驗中表明，REC-3964選擇性地抑制毒素的固有葡萄糖轉移酶(IC50=4.7-9 nM)，這表明抑制毒素誘導的宿主細胞中Rho-GTP酶的糖基化是最可能的作用模式。REC-3964具有可忽略的非靶標活性，不針對宿主的葡萄糖轉移酶，在口服劑量後產生良好的腸道和血漿暴露水平，並且無突變。此外，在一個體內倉鼠模型C.艱難與苯洛昔單抗和賦形劑對照組相比，REC-3964治療顯著延長了動物的存活時間。
圖52。REC-3964塊C.艱難毒素B介導的內皮屏障破壞。HUVEC與10 ng/mLTcdB共同孵育後，ECIS定量檢測內皮細胞的跨內皮阻力。C.艱難在REC-3964存在的情況下。屏障阻力在歸一化標度上顯示，0%代表在沒有REC3964的情況下的阻力，100%代表未暴露於毒素B的健康單層的阻力。數據呈現為平均值±掃描電子顯微鏡，N≥3獨立實驗。
圖53。 C.艱難用REC-3964治療感染的模型倉鼠比用藥物治療的動物存活時間更長。Rec-3964與賦形劑組和萬古黴素組(50 mg/kg，qd)一起灌胃，每日2次，連續5d。未處理和萬古黴素處理的動物N=5，賦形劑和REC-3964處理的動物N=10。
圖54。REC-3964選擇性地抑制毒素固有的UDP-葡萄糖葡萄糖轉移酶。(A)自動催化事件釋放C.艱難毒素的葡萄糖轉移酶結構域進入感染細胞，從而將Rho家族GTP酶鎖定在非活性狀態。Rho GTP酶失活改變細胞骨架動力學，誘導細胞凋亡，損害屏障功能，從而推動C.艱難感染。(B)REC-3964結合並阻斷毒素固有的葡萄糖基轉移酶的催化活性，而不影響宿主蛋白。19
圖55。在人類疾病相關的CDI倉鼠模型中，REC-3964顯著延長了貝洛昔單抗治療標準的存活時間。Rec-3964以200 mg/kg劑量灌胃，每日2次，連續7d，同時給予賦形劑和萬古黴素50 mg/kg，qd。貝洛昔單抗在接種前2天按10 mg/kg每日2次給藥。C.艱難(菌株630)。N=每組10只倉鼠。從第0天到第7天進行臨牀觀察，存活動物的監測一直持續到第14天。治療結束時，REC-3964與貝洛昔單抗相比存活概率有顯著差異(P
19阿瓦德，MM等人。(2014)。艱難梭菌毒力因素：對厭氧芽胞形成病原體的洞察。腸道微生物。5(5), 579-593.
臨牀
我們進行了一項第一階段的健康志願者研究，以評估與安慰劑相比，口服劑量增加時REC-3964的安全性、耐受性和PK。共有90名健康受試者參加了這項研究，其中48名受試者參加了單次遞增劑量(SAD)研究，42名受試者參加了多次遞增劑量(MAD)研究。SAD研究包括一組健康的老年受試者(年齡>65歲)。REC-3964單次治療安全且耐受性良好，單劑劑量不超過1200毫克(SAD)，多劑量(MAD)不超過900毫克。
在SAD研究中，報告最常見的患有REC-3964的TEAE是接觸性皮炎(4名受試者，11.1%)。所有的TEAE都是輕微的，唯一被認為與REC-3964有關的TEAE是單一的疲勞TEAE。沒有發生導致停藥的嚴重不良事件(SAE)、死亡或TEAE。在MAD研究中，REC-3964最常見的TEAE是疲勞和頭痛(各6名受試者，17.6%)。所有TEAE的嚴重程度均較輕。在接受REC-3964治療的受試者中，11.8%(n=4)的患者被認為與治療有關，包括腹脹(3例)和腹脹(1例)。在接受安慰劑治療的受試者中，25%(n=2)的受試者腹脹也被認為與研究藥物有關。沒有發生導致停藥的嚴重不良事件(SAE)、死亡或TEAE。
PK分析表明，在所測試的劑量範圍內，暴露(AUC)幾乎呈劑量比例增加，半衰期約為7至10小時。健康的老年受試者和65歲的≤受試者的峯值和全身接觸REC3964的情況是相似的。因此，BID劑量有望達到目標谷底濃度。
單劑量或多劑量應用REC-3964後，患者的血液學和生化指標無臨牀意義的變化趨勢或臨牀顯著異常，對心電圖參數(包括QTcF)或生命體徵也無臨牀相關影響。
我們計劃在2024年啟動一項第二階段開放標籤多中心研究，以評估REC-3964的安全性、耐受性、有效性和PK，劑量為250毫克或500毫克，每天兩次口服(PO)，持續28天，與萬古黴素初始治癒後的觀察隊列進行比較。這項研究的主要終點是安全性、耐受性和通過複發率評估的初步療效。艱難梭菌感染(RCDI)。
表2.第1階段多劑量遞增研究的不良事件摘要。AE=不良事件；MAD=多次遞增劑量；SAE=嚴重不良事件；TEAE=治療-緊急不良事件。
圖56。REC-3964預防RCDI的計劃第二階段研究方案。2期開放標籤多中心臨牀研究，評估REC-3964在兩個劑量水平下的安全性、耐受性、PK和有效性。招生標準包括(1)RCDI的高風險；(2)C.艱難相關腹瀉與毒素陽性確認(3)無暴發性CDI；(4)無其他原因慢性腹瀉病史。主要終點是安全性、耐受性和有效性，由萬古黴素臨牀初步治癒後RCDI的減少率決定。
競爭對手
有許多已獲批准的藥物可用於治療和預防艱難梭菌感染。
•抗生素是治療該病的主要方法艱難梭菌最常開出的兩種藥物是萬古黴素和非達克索米星。嚴重情況下也可以開甲硝唑。然而，抗生素治療的效果隨着每次復發而下降。
•貝洛昔單抗是一種人源性抗腫瘤單抗C.艱難B毒素被批准用於減少接受抗生素治療的患者的CDI復發，這些患者是CDI復發的高危人羣。
•糞便來源的微生物組產品用於預防復發C.艱難在對復發的CDI進行抗生素治療後，RBX2660和SER-109感染被批准為這一適應症。
目前有兩個正在進行的預防復發的臨牀開發計劃艱難梭菌感染。
•VE303是韋丹塔生物科學公司的一種口服微生物羣療法，正在進行3期試驗，研究對象是≥1既往發生CDI的患者，包括復發的高危人羣。
•LMN-201是Lumen Bioscience的一種口腔生物學藥物，正在對計劃接受抗生素治療的新診斷為CDI的患者進行第二階段試驗。
據我們所知，REC-3964是第一種口服生物利用度的非抗生素，艱難梭菌一種毒素抑制物，選擇性地針對細菌毒素，而不傷害宿主。
精選臨牀前課程
•新的CDK12相鄰靶點RBM39，用於潛在治療HR熟練的卵巢癌和其他實體腫瘤(以前確定為Target Gamma)。
•潛在的一流新型化學物質，用於治療纖維化的未披露適應症(Target Epsilon)
精通HR的卵巢癌和其他實體腫瘤(以前被確認為靶伽瑪)
通過推理搜索，我們確定了抑制RBM39和表觀複製丟失的化合物CDK12，但不是 CDK13.我們進一步優化了這些分子，以產生具有口服生物利用度的先導候選物，其能夠在同源重組熟練（HR熟練）卵巢癌和其他實體瘤中具有單一藥劑活性。在美國和歐盟5國，每年約有20萬例藥物可治療的患者，其腫瘤在同源重組修復（HRR）途徑中缺乏突變，並且在一線治療中進展。雖然PARP抑制劑顯著改善了HR缺陷型癌症患者的預後，但HR功能型腫瘤患者的預後較差，預後不良。我們預計將在2024年下半年為該項目提交IND。
疾病概述
DNA修復途徑的突變和基因組不穩定性是癌症的基本標誌。大規模的基因組數據集突出顯示了在DDR修復網絡內具有分子改變的癌症，如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌。在DDR途徑中具有遺傳改變（例如同源重組（HR））的癌症通常可以用DDR抑制劑（例如PARP抑制劑）治療。然而，HR-熟練腫瘤患者不能從PARP抑制劑中獲得顯著的臨牀獲益。因此，對於開發可以調節DNA修復機制以治療HR-熟練癌症（包括卵巢癌）的治療劑存在高度未滿足的需求。
來自遞歸操作系統的洞察
報告表明，CDK 12的遺傳或藥理學缺失可降低參與同源重組修復途徑的幾種基因（如BRCA 1和BRCA 2）的表達，從而誘導BRCA樣表型和DDR反應。因此，CDK 12作為高HR癌症的治療靶標和腫瘤生物標誌物受到了相當大的關注。儘管有功能宂餘的報道，但我們觀察到，CDK 12的基因敲除可以在表型上與CDK 13的基因敲除明確區分。使用基於圖譜的推斷來表徵和關聯細胞表型，我們將RBM 39鑑定為選擇性模擬CDK 12損失而不是CDK 13的替代靶標，從而提供了一種靶向CDK 12生物學的新方法，同時規避了由於CDK 13可能產生的任何毒性。隨後，我們發現REC-1170204是RBM 39分子膠降解劑，其密切模擬CDK 12和RBM 39的表型損失，但不模擬CDK 13。在功能上，REC-1170204治療總體上影響許多DDR基因的表達，但以不依賴於CDK 12的方式進行。
圖57：推斷的映射關係 CDK12、CDK13、RBM39和REC-1170204。 圖表示顯示了高度的表型相似性之間 CDK12, RBM39和多種濃度的REC-1170204。 CDK13 顯示很少或沒有功能相似性， CDK12, RBM39 或任何濃度的REC-1170204。
產品概念
我們的目標是發現和開發新的、口服生物可用的小分子，以推動HR熟練的腫瘤的從頭開始敏感性。儘管支持CDK12作為治療靶點的生物學和臨牀證據是有希望的，但CDKs的高度同源性使得靶向單一同系物變得困難，並容易產生靶外毒性。通過替代的新靶點模擬CDK12抑制的效果可能是治療HR熟練的腫瘤的一條途徑。我們打算將我們的主要候選者定位為可能治療精通HR的卵巢癌和其他精通HR的實體腫瘤的單一藥物。
臨牀前
體內療效研究評估了REC-1170204作為單一藥物以及與硝普利聯合應用於OV0273OV0273的療效，OV0273是一種卵巢BRCA熟練患者來源的異種移植模型。我們觀察到在單劑REC-1170204和聯合用藥中，與硝普利布或車輛用藥相比，有統計學意義的反應。REC-1170204作為單一療法或在最後一次服藥後30天以上與硝普利聯合應用，也顯示出顯著的生存益處。作為我們與Tempus戰略合作的結果，我們正在利用所有腫瘤類型的基因組數據來確定擴大患者規模的臨牀生物標記物。我們正在通過啟用IND的研究來推進我們的主要候選人，預計將於2024年下半年提交IND。
圖58。REC-1170204±niraparib抑制OV0273PDX小鼠模型腫瘤生長在OV0273PDX模型中，給予具有代表性的鉛分子REC-1170204(100 mg/kg，Bid，PO)±niraparib(40 mg/kg，qd，PO)治療28d。單獨使用REC-1170204或與硝普利布聯合使用均可產生統計學上顯著的反應
Niraparib或車輛臂，其中腫瘤體積的減少是使用對數標度(y軸)繪製的。此外，末次服藥後30天以上的存活率有統計學上的顯著改善。*第
肝纖維化的未披露適應症-靶標Epsilon
人外周血單核細胞的表型篩選被用來鑑定新的和結構多樣化的小分子，這些小分子將疾病狀態的纖維細胞的表型特徵逆轉為健康狀態的細胞的表型特徵。遞歸操作系統的強大功能揭示了小分子撞擊與可能影響纖維化疾病的新靶點之間的關係。在驗證實驗中，最有希望的命中化合物被確認為這一新靶點(Target Epsilon)的有效抑制劑。優化的Hit化合物被發現在體內小鼠肝纖維化模型。該計劃現在正在進入支持IND的研究階段。
疾病概述
纖維性疾病具有很高的臨牀需求，大多得不到滿足，並可影響所有主要器官。跨越纖維化疾病適應證的患者可能受益於參與推動纖維化發病機制的共同途徑和細胞的調節。免疫細胞，特別是單核細胞衍生的細胞羣，包括與膠原生成肌成纖維細胞密切相關的纖維細胞，可以驅動超過損傷修復所需的纖維化反應。單核細胞來源的細胞產生生長因子，促進間充質細胞羣的持續激活。調節這種免疫-間充質界面的分子可能使其轉變為有利於分解和組織修復的反應。儘管這些細胞類型在纖維化過程中發揮着重要作用，但目前還沒有有效的治療方法來有效地靶向這些致病細胞羣的聚集和分化。由於治療選擇有限，兩種已獲批准的抗纖維化藥物，患者需要更大的治療效果來應對這一負擔。
來自遞歸操作系統的洞察
鑑於單核細胞來源的免疫細胞在纖維化疾病中發揮的關鍵作用，我們開發了一種從hPBMC來源的纖維細胞中進行表型篩選的方法，可以捕捉這一重要細胞類型的疾病的關鍵特徵。人重組五肽-2(PTX-2)是一種結構性、抗炎、先天免疫的血漿蛋白，其循環水平在慢性人類纖維化疾病中降低。PTX-2有影響單核細胞分化為纖維細胞和巨噬細胞的極化狀態，從而誘導組織修復，減少纖維化。利用Recursion的表型篩選平臺，我們鑑定了多種結構多樣化和新穎的小分子，它們能夠在表型上模擬PTX-2對hPBMC來源的纖維細胞和巨噬細胞的形態影響。HPBMC-纖維細胞逆轉試驗也被用來優化已鑑定的化合物。利用Recursion的HUVEC表現圖的推斷搜索，我們確定了一個可能的小分子結合靶點(Epsilon)，後來通過與分離蛋白的生化結合分析證實了這一點。確定的靶點代表了一種新的方法來調節纖維化中的免疫間充質細胞羣。
圖59：表型篩選試驗。人體PBMC向纖維細胞的分化可以被一種組織修復蛋白-2逆轉，以模擬健康狀態。小分子被識別出來，將疾病狀態恢復到健康狀態。
圖60：與Target Epsilon相關的目標和化合物識別和驗證。(2)EB病毒基因敲除與REC-1169575基因間的餘弦相似度是兩個載體在高維空間中夾角的餘弦。接近1.0的值表明擾動之間的角度接近0°，被解釋為方向上的表觀相似；以及(3)靶標Epsilon NanoBRET分析。
產品概念
我們的目標是發現和開發一種口服生物可用免疫間充質調節劑，為治療纖維炎症性疾病提供一種新的作用機制。我們的目標是一種具有單一藥效的小分子，它通過調節纖維細胞、纖維化巨噬細胞和適應性免疫細胞來逆轉纖維化。使用Recursion的表觀組學平臺發現，我們的前導分子在這兩個方面都顯示出了希望體外培養和體內纖維化模型，表明它可能通過靶向免疫和間充質細胞羣來恢復免疫間充質動態平衡和組織完整性。它表現出獨特的輪廓，對多種細胞類型具有免疫調節作用，並顯示出抗纖維化作用，有可能與目前的治療方案區分開來。
臨牀前
我們鑑定了多個結構不同的小分子，它們能夠提供所需的纖維細胞疾病模型的表型挽救。REC-1169575是一種具有代表性的鉛分子，是一種含有EC的強效化合物50在纖維細胞逆轉實驗中的0.40微米和IC50位於目標Epsilon的12 nm處。在數字耐受性方面，REC-1169575在所有劑量(30、200和300 mg/kg/d，PO×6天)的C57BL/6小鼠中耐受性良好。REC-1169575對小鼠的體重、呼吸頻率、運動或體温沒有顯著影響。在齧齒動物體內有效的纖維化模型中，REC-1169575顯著減少了膠原，這是纖維化的重要組織學標誌。
圖61：REC-1169575減少纖維化小鼠模型中的膠原蛋白。在我們的代表性先導分子REC-1169575(50毫克/千克，BID，PO)和已知抑制纖維化的對照分子SB525334中，與纖維化誘導的賦形劑治療的小鼠相比，膠原比率(纖維化的標誌)膠原蛋白比率有統計上的顯著降低。*第
治療合作伙伴關係
我們已經並可能在未來與第三方合作，廣泛探索不同的疾病領域(如纖維化、神經科學、腫瘤學、免疫學和炎症)，以確定新的靶點見解和潛在的治療方法，其中可能包括小分子、大分子、基因治療和細胞治療。我們還可以探索一種公共資產類型戰略，將我們現象圖的搜索結果授權給合作伙伴。
每一種夥伴關係的目標都是創造治療方法，但方法可能有多種形式：
•新療法.在沒有任何假定的靶點假設的情況下，我們可以通過在我們的人類細胞生物學圖譜中快速評估大型化合物庫來識別差異化的治療藥物。
•新靶點.通過在我們的平臺上分析不同的生物擾動（如遺傳因素），我們可能能夠確定新的可藥用靶標，然後我們可以與合作伙伴一起利用這些靶標來產生治療候選物。
羅氏和基因泰克合作和許可協議
於二零二一年十二月五日，我們與Genentech，Inc.訂立合作及許可協議。和F. Hoffmann-La Roche Ltd，根據該協議，我們將使用我們的成像技術和專有機器學習算法構建給定細胞背景下擾動表型之間推斷關係的獨特圖譜，並與羅氏和Genentech一起創建多模態模型和圖譜，以進一步擴展和完善此類推斷關係，在這兩種情況下，其目標是發現和開發胃腸道癌症適應症和神經科學關鍵領域的治療性小分子項目。
預付款。 2022年1月，羅氏向我們支付了1.5億美元的預付現金。
Phenomap創建、接受和訪問。根據合作協議，我們負責在每個專有領域創建一定數量的現象圖。我們還將向羅氏提供有限的訪問我們預先存在的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）表型圖的權限。羅氏將擁有查詢或訪問這些表型圖的特定權利，以產生可能導致發現或開發治療產品的新推論。
Phenomap相關選項。 羅氏要求並由Recursion創建的每個現象圖可能需要支付啟動費、接受費或兩者兼而有之。對於十六（16）個已接受的phenomap，此類費用可能超過2.5億美元。此外，在羅氏接受某些現象圖譜後的一段時間內，羅氏將有權在支付行使費的情況下獲得在合作之外使用創建這些現象圖譜過程中生成的原始圖像的權利。如果羅氏對所有十二（12）個合格的phenomap行使其外部使用選擇權，羅氏向Recursion支付的相關行使費可能超過2.5億美元。
合作計劃和羅氏選項。羅氏和Recursion將合作選擇某些新的推論，這些推論是關於從現象圖譜中生成的小分子或靶點，作為合作項目進行進一步驗證和優化。羅氏和Recursion還可以將羅氏的測序數據集與Recursion的phenomaps相結合，併合作生成新的算法，以生成多模態圖，由此可以啟動額外的合作計劃。對於每一個成功識別潛在治療性小分子或驗證靶點的合作項目，羅氏將可以選擇獲得獨家許可，以開發和商業化此類潛在治療性小分子或在適用的獨家領域開發此類靶點。於二零二三年十月，羅氏行使其小分子驗證命中選項，以進一步推進我們在GI腫瘤學方面的首個合作計劃。
如果羅氏行使合作計劃的選擇權，則付款。根據合作，羅氏可能啟動多達40個小分子合作項目。每個小分子合作計劃，如果選擇併成功開發和商業化的羅氏，可以產生超過3億美元的研究，開發，商業化和淨銷售里程碑的遞歸，以及中高個位數分層版税的淨銷售。遞歸也有資格研究，開發，商業化和淨銷售里程碑的目標合作計劃選擇羅氏。
遞歸程序.如果羅氏未就某些合作項目行使其在合作協議中的選擇權，我們可在事先徵得羅氏同意的情況下，選擇在有限數量的此類項目中獨立驗證、開發和商業化產品，但需遵守約定的里程碑和向羅氏支付的版税。羅氏將有權通過向我們發出通知並向我們支付選擇加入費和經濟性（超過羅氏行使其對該計劃的選擇權時適用的費用），獲得使用該產品的獨家許可。
排他性。在合作協議生效後的一段約定時間內，我們受到某些排他性限制，這些限制限制了我們在獨家領域內就化合物和靶標開展某些研發活動的能力，但與羅氏的合作除外。然而，我們可能會繼續追求我們在合作協議生效日期的獨家領域中正在研究和開發的產品。
終止。合作協議包括標準的終止條款，包括針對重大違約或破產的條款，以及為了羅氏的方便。其中某些終止權利可以針對特定的排他性領域或排他性許可以及整個協作協議行使。
圖62。在我們與羅氏基因技術公司的合作下，我們正在創建細胞生物學的多模式地圖，以闡明新的目標和起點。
拜耳股份公司修訂和重新簽署了研究合作和期權協議
2020年8月28日，Recursion和拜耳簽訂了研究合作和選項協議，該協議隨後於2021年12月1日擴大，就一定數量的與纖維化相關的項目進行研究和合作。2023年11月8日，雙方修改並重申了最初的拜耳協議，以重新調整合作，使之與拜耳將重點放在腫瘤學上的戰略轉移相一致。結果，各方結束了他們在纖維化方面的聯合工作，與纖維化領域有關的排他性也終止了。
根據重新簽署的協議，Recursion將在原協議(可延長最多兩年，以完成某些研究活動)的五年剩餘時間內與拜耳合作，啟動最多七個腫瘤學項目。在合作期限內的某些商定時間內，Recursion被禁止單獨或與第三方一起在合作之外就某些已確定的腫瘤學相關基因進行某些研究和開發活動。但是，Recursion可以繼續對其在鑑定該基因之前啟動的任何此類鑑定基因進行研究和開發活動。
在每個腫瘤學項目下，Recursion將與拜耳合作，確定潛在的領先開發候選人。根據重新簽署的協議，拜耳擁有許可潛在候選者的第一選擇權；每個此類許可都可能導致向Recursion支付期權行使費和開發和商業里程碑，一個許可的總價值高達約2.1億美元，如果每個程序獲得許可，則高達約15億美元，以及每個此類許可的分級特許權使用費，範圍從低至中個位數的銷售額百分比，取決於商業成功。每個許可證的使用費期限是以國家/地區為基礎的，每個此類期限的持續時間與每個國家/地區的專利或監管排他性期限掛鈎(每個國家/地區的最短期限為10年)。
如果拜耳在指定時間段內沒有就主要候選者行使其選擇權或以其他方式終止項目，則Recursion可以行使選擇權與拜耳真誠談判，以獲得拜耳根據該項目開發的任何領先系列及其相關後備化合物的權益獲得獨家許可，以及在拜耳背景下獲得使用與該等化合物相關的項目結果所需的非獨家許可。
拜耳可能會在任何時候無故終止合作。任何一方都可以因對方的實質性違約而終止協議。每個許可協議的期限在逐個產品和國家/地區的基礎上繼續，直到(A)涵蓋該產品的許可專利在該國家/地區的有效權利要求的最後一個到期時，(B)該產品在該國家/地區的任何適用的法規排他期屆滿時和(C)該產品在該國家/地區首次商業銷售後十年為止。拜耳可以在任何時候無故終止每一份此類許可協議。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約而終止此類許可協議。
技術夥伴關係
在我們專注於Recursion數據宇宙的生成和利用以最大化我們的管道和合作夥伴價值驅動因素的同時，我們正在探索如何使小型、精選的數據層和基礎模型在外部可用，以推動額外的價值以及加強我們平臺的技術和數據協作。為訓練人工智能模型而生成的大數據集是罕見的，也是有價值的，特別是在生物和化學方面，因為在生物和化學領域，生成的大多數數據都是孤立的，不能在實驗環境中關聯。遞歸操作系統已經生成並將繼續生成用於訓練基礎模型的高度相關和可靠的數據集。我們與NVIDIA、Tempus和Enamine的合作突顯了數據、基礎模型和計算是TechBio空間和遞歸領域不可或缺的價值驅動因素。
英維迪亞
2023年7月，我們與NVIDIA達成戰略合作，使用我們的超級計算機BIOHIVE-1和NVIDIA DGX™雲優先訪問加速開發我們開創性的生物和化學人工智能基礎模型。除了可能的商業許可或在BioNeMo上發佈之外，我們還打算優化和分發這些模型供內部使用，BioNeMo是NVIDIA的雲服務，用於藥物發現中的生成性人工智能。在摩根大通
2024年醫療保健大會我們發佈了，與NVIDIA，Phenom-Beta在BioNeMo平臺上。Phenom-Beta是上面討論的Phenom-1模型的一個更小但仍然強大的版本。2023年11月，我們承諾與NVIDIA合作擴展BioHave-1，將計算能力提高4倍以上。我們預計，在完成和基準測試後，BioHave-1將躋身世界上任何行業最強大的50台超級計算機之列(根據TOP500榜單)，並將成為任何生物製藥公司擁有和運營的最強大的超級計算機。
坦普斯
2023年11月，我們與Tempus合作，優先訪問世界上最大的專有、未識別的、以患者為中心的腫瘤學數據集之一，涵蓋DNA、RNA、健康記錄等，以支持通過培訓因果AI模型大規模發現潛在的生物標記物豐富的療法。通過將Tempus的正向遺傳學方法與Recursion的反向遺傳學方法相結合，我們相信我們有機會提高腫瘤學治療開發的速度、精度和規模。
烯胺
2023年12月，我們與依納明合作，為全球藥物發現行業生成和設計豐富的化合物文庫。通過利用Recursion的媒人，一種人工智能模型，來識別Enamine Real Space中預計將與高價值目標結合的化合物，我們相信我們可以為藥物發現目的生成更強大的化合物文庫。Enamine可能會將生成的庫提供給客户購買，並將以Enamine和Recursion的MatchMaker商標聯合使用任何庫。這種協作是精選數據層如何以新穎的方式創造價值的一個例子。
人與文化
領導和定義TechBio的關鍵是我們由500多名Recursionauts組成的團隊，他們由化學家和生物學家等生命科學家(約35%的員工)和數據科學家和軟件工程師(約40%的員工)等計算和技術專家組成。這種功能平衡故意與傳統生物技術公司形成鮮明對比。我們的團隊共同創造了一種環境，在這種環境中，我們解決的問題可以利用經驗數據、統計的嚴謹性和創造性思維。當我們團結在一個共同的使命中時，破譯生物學從根本上改善生活，我們的優勢在於我們的差異：專業知識、性別、種族、紀律、經驗和視角。刻意建設和培育這種文化對於實現我們大膽的目標至關重要。
圖63。Recursion的500多名員工在生命科學、技術和戰略運營方面的細分。
支持Recursion在TechBio領先地位的最關鍵因素之一是我們所稱的遞歸心態--通過自動化、系統思維、算法和數據來實現我們的使命，對工業化的堅定信念和承諾。總的來説，在公司，我們運用這種心態來消除繁瑣和低效，為我們的創造力創造空間，讓我們把精力指向遞歸最難解決的問題。遞歸心態通過我們的基本原則得到體現，並得到我們的文化和價值觀的支持。我們的基本原則是我們進行技術和科學決策的路標。我們的價值觀是定義我們文化的核心行為，也是我們如何實現使命的最簡單定義。它們結合在一起，塑造了我們的文化，並引導我們重新想象如何在實現我們的使命的道路上製造藥物。
圖64。遞歸的基本原理。這六條創始原則使我們的方法有別於幾乎所有其他生物製藥公司，使我們能夠領導TechBio，併為我們在Recursion教授和豐富的心態奠定基礎。
圖65。遞歸的值。這五個價值觀支持我們的創立原則，並在遞歸中指導我們的文化。
多樣性、公平性、包容性和歸屬感
在Recursion，我們相信多元化的道德和商業理由。基於研究的證據毫不含糊地表明，不同的視角支持更好的複雜決策，促進更大的創新，並最終帶來更好的公司業績和成功。我們通過最大限度地增加招聘漏斗頂端的多樣性，然後通過整個招聘過程中的客觀決策來減輕偏見，從而尋找最優秀的人才。我們為候選人和員工營造包容的環境，以釋放我們之間的差異。最後，認識到社會不公正和不平等的廣泛性，我們在所有人中追求公平和公平的結果--通過程序設計作出決定，並得到分析的支持。
員工招聘、發展和培訓
我們採取設計思維的方法來構建遞歸的員工體驗。這是一個適合目標的系統，可以發現、培養和留住頂尖人才，以實現我們的使命。我們的人民以使命為導向，謙遜，開朗，慷慨，對現狀有建設性的不滿。我們採用有針對性的方法來確定、吸引和聘用高科技科學學科的不同員工，包括：生物、化學、數據科學、機器學習、工程、機器人、臨牀開發等。我們尋找適合我們對工業化的承諾的人，這是我們的遞歸思維所定義的，這體現在我們的創立原則和價值觀中。
在文化上，我們灌輸了一種期望，即不斷地學習和教學，追求像遞歸一樣快地成長。最值得注意的是全年為所有員工提供的為期兩天的體驗，稱為Decoding Recursion。這是一個與高級領導人密切互動的機會，他們通過故事傳授遞歸思維。在我們的績效體系中，學習的需要得到了加強，這就產生了對我們的學習、交付和對他人的影響的責任。
人們留在Recursion是因為有機會影響世界，在一個他們感到挑戰、支持和聯繫的地方成長。在整個員工體驗中，我們創造了激發雄心、獎勵貢獻和成長並培養歸屬感的時刻、儀式、計劃和空間。
員工健康與安全
我們制定了專門的標準操作程序，以管理職業健康與安全、安全培訓以及傷病和事故報告。每名僱員均有責任確保遵守該等程序及政策。我們提供廣泛的培訓，以確保理解和遵守。根據職業安全和健康管理局關於實驗室危險化學品的標準要求，所有實驗室員工必須遵守。我們的聯合創始人兼首席執行官是公司的公共安全總監，對組織內的化學衞生負有最終責任。我們的化學衞生官和實驗室經理負責監督機構化學衞生的日常管理。
閲讀更多關於我們如何投資和激勵我們的員工實現我們的使命在遞歸的最新環境，社會和治理報告，可在我們的公司網站。
設施
總部
我們的美國總部位於猶他州鹽湖城市中心，我們在那裏租用了105，419平方英尺的辦公室和實驗室空間。該空間的租約將於2028年5月到期。於2022年11月，我們根據一份租約（將於2032年5月屆滿）擴建至總部附近103，634平方呎的辦公室及實驗室空間。我們的現代化總部吸引了當地、國內和國際人才。
圖66.我們的總部位於猶他州鹽湖城市中心。 我們是BioHive的創始成員，這是猶他州生命科學中心的品牌努力。與州和地方政府合作，我們正在幫助圍繞以我們總部為中心的市中心公司集羣創建一個蓬勃發展的生命科學生態系統。
衞星辦公室和設施
多倫多和蒙特利爾. 2023年6月，我們慶祝28，110平方英尺的多倫多場地開幕，該場地作為Recursion Canada的總部。該空間的租約將於2032年11月到期。新網站代表了Recursion在加拿大的顯著增長以及我們對當地經濟的持續投資。收購Cyclica後，我們將多倫多的團隊整合到我們的新總部。除了Recursion Canada總部外，我們在蒙特利爾還有一個站點，其中包含我們的半自主人工智能研究引擎Valence Labs，該實驗室位於世界知名的人工智能和機器學習中心MILA。
圖67.遞歸的衞星辦公室和設施。 左圖：魁北克人工智能研究所Mila因其對人工智能的重大貢獻而享譽全球。右側面板：政府和生物技術領導者慶祝我們多倫多辦事處的開業，這裏是Recursion加拿大總部的所在地，也是我們在猶他州鹽湖城全球總部之外最大的辦事處。該網站與Mila蒙特利爾辦事處一起，作為數據科學和機器學習的多學科中心。
數字動物園。 我們租了一處房產作為齧齒動物飼養場。該租約將於2028年5月到期。我們使用該設施進行藥物發現，使藥代動力學，藥效學和探索性安全性研究。該設施配備了專有的數字化籠技術。
企業社會責任
我們認為，為了完成我們的使命，我們必須 按照我們的目標行事這意味着我們必須成為一個良好的企業公民。Recursion於2023年獲得機構股東服務（ISS）就環境、社會及管治表現給予最佳評級，以表揚我們在環境、社會及管治管理方面的卓越承諾。ISS ESG企業評級提供對公司環境、社會和治理活動的評估。優質評級授予ESG表現超過特定行業門檻的公司，並被ISS定義為“同類中絕對最佳”。此外，截至2024年1月，Recursion在Morningstar Sustainalytics的製藥類別900多家公司（約前2%）中排名第16位20它深入分析了一家公司的ESG表現，並將其與行業同行進行了比較。這一排名將Recursion列入了可持續發展公司2024年最受歡迎的ESG公司名單。
到目前為止，我們將社區努力集中在與我們的價值觀和我們的優勢相一致的有影響力的領域，包括：(I)多樣性、公平性和在技術和生物技術領域的包容性(例如，Recursion基金會在2020年為不同的醫療保健企業家推出了海拔實驗室，這是一個生命科學孵化器和加速器)；(Ii)我們當地生命科學和技術生態系統的增長和可持續性(例如，Recursion是猶他州生命科學集體BioHave的創始成員之一)；以及(Iii)促進可持續的環境實踐(例如，Recursion的目標是到2030年在我們的所有業務中實現温室氣體淨零排放)。我們相信，通過這些社區參與的原則，我們可以將我們從根本上改善生活的使命延伸到我們社區的人們。
閲讀更多關於我們如何在Recursion的環境、社會和治理報告中實現這一信念的信息。
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商業化
我們可能會對我們的一些候選藥物保留重要的開發和商業權利。如果獲得市場批准，我們可能會自己或可能與合作伙伴在美國和其他地區將我們的候選藥物商業化。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。建立這種基礎設施和能力的決定將在我們的候選藥物進一步進步之後做出，並基於我們對我們建立具有競爭優勢的必要能力和基礎設施的能力的評估。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施的規模、製造需求以及該行業如何積累價值的主要趨勢都可能影響或改變我們的商業化計劃。
製造業
我們目前利用合同開發和製造組織來生產藥物物質和研究用藥物產品，以支持我們流水線內的資產。到目前為止，我們已經從第三方合同製造商那裏為我們的候選藥物獲得了藥物物質和藥物產品。我們正在根據我們的開發需求，逐個項目地為我們的每一種候選藥物發展我們的供應鏈。
戰略協議
為了實現我們的使命，我們可能會與領先的生物技術公司、製藥公司和學術研究機構合作，獲取數據集、分子或其他知識產權。
Tempus主協議
2023年11月3日，Recursion PharmPharmticals，Inc.或本公司與Tempus Labs，Inc.或Tempus簽訂了主協議或Tempus協議，根據該協議，Tempus可向本公司提供某些服務和交付內容，和/或向本公司許可某些數據。《鄧普斯協定》的期限為自《鄧普斯協定》生效之日起五年。
根據Tempus協議的條款，公司被授予有限的權利，可以訪問Tempus的專有數據庫，用於某些治療產品開發目的，包括開發、培訓、改進、修改和創建用於治療產品開發目的的公司機器學習/人工智能模型的衍生作品。本公司獲準在任何時間下載最多數目的已辨認記錄，但須受期間內可下載的獨有記錄總數上限所限，並可自下載之日起將每條下載的記錄保留180天。在180天期限後，公司可選擇在附加條款和支付額外費用的情況下，對該等下載的記錄進行更長時間的許可。
作為對此等權利的交換，本公司將向Tempus支付相當於22,000,000美元的初始許可費，或在期限內初始許可費和年度許可費，範圍在22,200,000,000美元至42,000,000美元之間，連同初始許可費，在整個期限內總計高達160,000,000美元，但本公司須提前終止(只可在主協議生效日期三週年後觸發)，以及本公司支付提前終止費(如下進一步討論)。初始許可費和每一年許可費應由公司選擇以(X)現金、(Y)公司A類普通股股票或(Z)現金和A類普通股股票的組合形式支付，比例由公司自行決定；但(A)本公司可就根據本協議支付的所有款項而發行的A類普通股總數，不得超過於2023年11月2日或緊接根據鄧普斯協議發行的任何A類普通股的日期前一天已發行的A類普通股及本公司B類普通股股份總數的19.9%(“股份上限”)。
如果初始許可費或任何年度許可費的全部或任何部分以A類普通股的形式支付，公司應在股份上限的情況下，向Tempus發行若干
A類普通股相當於(1)繳費金額除以(2)截至繳費日前(包括)五個營業日前一個交易日止七個交易日內A類普通股的成交量加權平均價(任何如此發行的股份，稱為“Tempus股份”)。
本公司已同意在可行範圍內儘快(但在任何情況下不得遲於根據鄧普斯協議每次發行鄧普斯股份後30天)向美國證券交易委員會編制及提交一份註冊説明書(或S-3ASR表格有效註冊説明書的招股説明書補編，該説明書將於根據規則第462(E)條向鄧普斯提交後自動生效)，並同意盡其商業合理努力盡快但無論如何於首次提交後30天內(或如對美國證券交易委員會進行全面審核則最多90天)使註冊説明書宣佈生效。在該等註冊後，本公司已同意以商業上合理的努力使該註冊聲明保持有效，直至該註冊聲明所涵蓋的所有鄧普斯股票已根據該註冊聲明出售或可根據規則第144條無限制或無數量限制地出售為止，該規則由美國證券交易委員會根據經修訂的1933年證券法頒佈。
Tempus協議還授予公司訪問和使用Tempus的鏡頭軟件的權利，該軟件允許查看和分析由Tempus維護的臨牀、分子和其他健康數據。該公司將在使用此類軟件的期限內向Tempus支付六位數的年許可費。
除雙方均有權因未能糾正違反Tempus協議而終止外，本公司可於三年後發出90天通知後為方便起見而終止Tempus協議，惟本公司須支付相當於(A)本公司於終止前已下載的每項獨特記錄的金額減去(B)終止前已支付的任何年度許可費的款額，以提早支付Tempus協議預期的年度許可費總額，惟以已下載Tempus協議下提供的所有記錄為限。
任何一方均可在有限的限制下轉讓其在Tempus協議下的權利，但如果建議的受讓人是大型製藥公司，則本公司不得在未經Tempus同意的情況下轉讓Tempus協議。
REC-994：猶他大學研究基金會協議
2016年2月，我們與猶他大學研究基金會(UURF)簽訂了修訂和重新簽署的許可協議，根據該協議，我們獲得了某些專利下的獨家許可和某些專有技術下的非獨家許可，在每個案例中，我們都由UURF控制並與藥物tempolor或REC-994相關，以在全球範圍內製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和分銷含有REC-994的產品，用於治療腦海綿狀血管畸形(CCM)。作為對許可權的部分對價，我們發行了UURF在我們公司的股權。此外，我們同意向UURF償還與提交、維護和起訴許可專利權有關的特定部分費用。修訂和重新簽署的許可協議將在適用國家/地區的專利權範圍內最後到期的專利到期後逐個國家/地區失效。如果我們停止開發或商業化許可產品或服務的商業努力，或我們的破產或資不抵債，UURF可能會因未治癒的實質性違約而終止協議。
REC-2282：俄亥俄州立創新基金會許可證內
2018年12月，我們與俄亥俄州立創新基金會(OSIF)簽訂了一項獨家許可協議，根據該協議，我們在某些專利下獲得了獨家、可再許可、不可轉讓、有版税的許可，並在某些專有技術下獲得了全額、免版税、非獨家許可，在每個情況下，這些許可都由OSIF控制，並與泛組蛋白去乙酰酶抑制劑OSU-HDAC42或REC-2282相關，以在全球範圍內開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口含有OSU-HDAC42的產品。Osif還向我們分配了某些資產，與被稱為AR-42的藥物成分有關。OSIF保留使用的權利，並允許其他學術、非營利和政府機構將許可的知識產權用於研究、非商業和教育目的。未經我們事先書面同意，OSIF不得出於任何臨牀目的而從事、已經從事或轉讓此類保留權利，除非在許可協議簽訂時完成現有臨牀試驗。我們正在開發用於治療NF2的REC-2282，並正在使用我們的平臺評估該化合物在其他疾病狀態下的實用性。
根據協議，我們必須以商業上合理的努力將特許產品商業化，並被要求在協議簽署後兩年內達到某些盡職調查里程碑，包括啟動臨牀試驗。許可協議還受到政府某些權利和法規的限制和制約，包括《貝赫-多爾法案》。
作為許可證的對價，我們向Osif支付了200萬美元的預付款，並有義務向Osif支付總計高達2000萬美元的某些里程碑，以及授權產品淨銷售額的個位數中位數版税。此外，我們還欠第二階段臨牀試驗前任何非特許權使用費再許可費用的25%，或在第二階段臨牀試驗開始後此類再許可費用的15%，前提是里程碑付款可從這些再許可費用中扣除。2022年，在REC-2282治療NF2的第二階段研究中，我們向OSIF支付了100萬美元。
該協議在許可專利內的最後一項有效權利要求到期時失效。我們可以提前90天書面通知OSIF終止本協議。任何一方都可以提前60天書面通知另一方未治癒的實質性違約，或另一方的破產或資不抵債而終止協議。
REC-4881：武田許可協議
2020年5月，我們與武田藥業有限公司或武田簽訂了一項許可協議，或武田In-許可，據此我們獲得了在全球範圍內的獨家(即使是武田及其附屬公司)、在某些條件下可再許可、可轉讓的、承擔版税的武田某些專利、與開發、製造和商業化武田的臨牀階段化合物TAK-733相關的技術和材料，TAK-733是一種MEK1和MEK2的非ATP競爭性變構抑制劑，受非獨家、免版税、不可撤銷、全額支付的限制。將許可返回武田，將許可的化合物用於非臨牀研究目的。我們目前正在開發用於治療FAP和自發性心臟病患者的化合物REC-4881裝甲運兵車-突變腫瘤。我們還在使用我們的平臺評估該化合物在其他疾病狀態下的效用。
我們被要求以商業上合理的努力在(A)美國、(B)至少以下三個歐洲國家(英國、法國、德國、意大利和西班牙)和(C)日本的每個國家開發和商業化至少一種授權產品。
協議簽署後，我們向武田支付了150萬美元的預付費。根據Takeda In-License，我們有義務在完成指定的開發和監管里程碑事件後向Takeda支付總額高達3950萬美元的里程碑金額。此外，我們有義務根據我們、我們的關聯公司或分許可證持有人銷售的含有許可化合物的產品的淨銷售額，向武田支付低至中等個位數的特許權使用費，但需進行規定的扣減。我們支付特許權使用費的義務將按國家/地區持續履行，直至武田授權的最後一項產品專利到期、產品的任何監管獨佔期到期以及產品在該國家/地區首次商業銷售後十年（以最晚者為準）。截至本文件提交之日，我們尚未向武田支付任何里程碑或特許權使用費。
任何一方都有權因另一方的重大違約、資不抵債或破產而終止許可協議。此外，我們可能會在2023年5月之後的任何時間無故終止協議，如果我們未開展任何重大活動以支持許可化合物或含有許可化合物的任何產品的開發或商業化，並且未證明我們在12個月內為開發此類化合物或產品做出了商業上合理的努力，則武田可終止協議。該等故障並非由於超出我們合理控制範圍的事件所致。此外，如果我們對許可專利的有效性或可撤銷性提出質疑，武田可能會終止許可協議。在因武田違反許可協議以外的任何原因而終止本協議時，應武田的要求，我方有義務在120天內本着誠信原則就我方在協議期限內開發的某些技術向武田提供的許可條款和條件進行協商，以便開發、商業化和以其他方式利用許可化合物和含有許可化合物的產品。
目標事件：拜耳許可協議
於二零二三年十二月，我們與拜耳訂立許可協議（拜耳許可協議），據此，我們取得（a）主要與纖維化有關的若干化合物、專業知識及發明的轉讓，及（b）與纖維化有關的若干項目專業知識項下的獨家、可轉授許可及須繳付使用費的許可，以研究、開發、生產及銷售纖維化產品，在全球範圍內，拜耳將產品作為獨立的研究工具進行生產和商業化，但須向拜耳提供非獨家、免版税的許可，允許拜耳僅將此類許可項目專有技術用於內部研發目的。
我們被要求使用商業上合理的努力在以下國家之一開發和商業化至少一種產品：(A)美國、(B)日本或(C)歐盟國家。
根據拜耳許可協議，我們有義務在實現特定的開發、監管和銷售里程碑時向拜耳支付總計約3400萬美元的里程碑金額。此外，我們有義務向拜耳支付基於我們、我們的附屬公司或分被許可人對含有某些化合物的產品的淨銷售額的較低個位數的特許權使用費，但須按具體規定減少。我們繼續按產品和國家/地區支付版税的義務，直至：(A)我們、我們的附屬公司或再被許可人提交的涵蓋該產品的最後一個到期專利到期，以及(B)該產品在該國家/地區首次商業銷售後十年。截至本文件提交之日，我們尚未向拜耳支付任何里程碑或特許權使用費。
對於另一方未治癒的重大違約，雙方均有權終止許可協議。此外，我們可以無故終止協議。在我們無故終止或拜耳因我們的違約而終止時，拜耳將有權使用、實踐、開發和利用(包括再許可)某些指定的專有技術，僅用於拜耳的內部研究和開發目的。
競爭
到目前為止，我們的努力已經產生了幾個臨牀階段的計劃，在早期發現和臨牀前開發方面的差異化計劃的擴展管道，與大型製藥和技術公司的幾個合作伙伴關係，以及包括專利、商標、軟件和商業祕密的知識產權組合。我們相信，我們的差異化方法為我們提供了顯著的競爭優勢。我們是一家混合型公司，在製藥、生物技術和技術行業的多個類別中競爭，這些行業的公司類似地正在努力將快速發展的技術整合到他們的藥物發現和開發活動中，和/或正在創建可擴展的科學平臺。值得注意的競爭對手包括：
•科技生物公司。這些公司應用計算工具來解鎖新的洞察力，或者加快價值鏈中不同點的藥物發現和開發。代表性的例子包括Relay Treeutics、ExScience a、同構實驗室、薛定諤和AbCellera。
•可擴展的平臺公司. 這些公司正在應用新的科學方法或設計新的治療模式，有可能培育出大量的候選治療藥物。這些公司可能會與我們以小分子療法為主的流水線直接競爭。代表性公司包括Moderna、BioNTech和羅伊萬特科學公司。
•傳統的生物製藥公司。這些公司雖然主要從事後期臨牀開發和產品商業化，但越來越多地在藥物發現和開發價值鏈中對ML和先進計算工具的應用進行自己的投資。這類投資可能包括與其他生物技術公司的夥伴關係(包括Recursion)，我們可能從中受益。具有代表性的公司包括楊森(強生的子公司)、默克和輝瑞。
•大型科技公司。大型科技公司不斷尋求增長機會。以技術為基礎的藥物發現對這些公司來説可能是一個令人信服的機會，其中一些公司擁有專注於藥物發現的研究小組或子公司，另一些公司與生物製藥公司簽署了大型技術合作夥伴關係。具有代表性的公司包括Alphabet、微軟和亞馬遜。
知識產權
我們的知識產權重點是表型組學的產業化，這是一種新型的組學數據類別，到目前為止，我們應用了行業知識來繼續構建和擴展各種其他尖端技術。此外，我們在工作過程中產生了算法、軟件和統計見解。在新興的科技藥物發現領域，我們尋求通過專利和商業祕密的組合來保護我們的創新，對於我們開發的每一項新技術或改進，我們都會考慮適當的知識產權保護過程。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得、維護、強制執行和捍衞我們擁有或許可的針對我們當前和未來候選藥物產品及其使用方法、藥物開發和產品開發技術的知識產權的能力，以及知道如何在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權和專有權利的情況下，以及防止其他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權和專有權利。我們尋求通過提交或許可美國和外國專利以及與我們的專有技術、發明和改進相關的專利申請等方法來保護我們的專有地位，這些專利對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。
至於我們正在開發並尋求商業化的當前和未來候選藥物產品，我們已經並將繼續追求物質成分和治療用法專利、劑量配方專利、新適應症的治療用途專利以及我們當前或未來候選藥物產品的其他相關方面(如果有)。此外，我們已經並將繼續在我們的專利藥物發現平臺和藥物開發技術方面申請專利。我們也可以繼續尋求專利保護，無論是單獨還是與我們的合作者合作，這可能是我們的合作協議所規定的。
我們相信開源科學的好處，相信開源數據共享為我們和整個社會帶來了價值。例如，我們已經發布了來自我們新冠肺炎周圍平臺的某些關鍵發現和數據集，條款旨在允許任何人使用這些數據，希望這些數據將有助於抗擊全球大流行。我們還發布了一些世界上最大的開源生物數據集，其條款允許廣泛的學術和非商業用途。
專利
截至2024年2月，我們目前在全球擁有或許可至少300項專利或專利申請，包括在美國和其他戰略市場的170多項已頒發專利或允許的專利申請，涵蓋我們業務的方方面面，包括平臺IP和計劃IP。
•平臺IP：我們在全球擁有或許可的專利和專利申請中，約有三分之一與Recursion平臺有關，包括與Recursion OS IP相關的專利和申請，以及與細胞擾動、基因編輯、藥物發現、藥物開發和硬件解決方案相關的許多其他發明。通過收購Cyclica Inc.，我們獲得了大約4個與藥物發現相關的專利系列。我們還奉行一項戰略，在我們的整個流程中為較小的離散發明尋求專利保護，範圍從實驗設計、我們實驗室內的操作、數據收集和分析(包括深度學習洞察)。
•遞歸計劃IP：我們的計劃IP組合細目如下：
▪REC-2282：我們獨家授權OSIF從OSIF獲得與REC-2282相關的專利和專利申請的權益；這些專利和專利申請涉及REC-2282的物質組成和使用方法。目前，我們預計與REC-2282相關的許可頒發的專利一般將在2024年至2035年之間到期，不包括任何專利期限延長或其他實現專利期限的機制，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。關於NF-2，孤兒藥物在美國的獨家經營權從上市授權開始將持續七年。
▪REC-994：我們獨家許可UURF在與使用REC-994治療或預防UURF的CCM相關的專利和專利申請中的權益。目前，我們希望我們的持證人員
已頒發的與REC-994相關的專利一般在2035年到期，不包括任何專利期延長或其他實現專利期的機制，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。關於CCM，在美國的孤兒藥物獨家經營權從上市授權開始將持續七年。
▪REC-4881：我們擁有專利申請，或獨家許可武田在專利中的權益以及武田的專利申請，涉及REC-4881的物質組成和使用方法。目前，我們預計我們授權的與REC-4881相關的專利一般將於2029年到期，不包括任何專利期限延長或其他實現專利期限的機制，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。關於FAP，美國的孤兒藥物獨家經營權從上市授權開始將持續七年。
▪REC-3964：我們擁有專利申請，包括一項允許的美國專利申請，涉及REC-3964的物質組成和使用方法。一旦發佈，我們預計這些專利申請產生的專利將不早於2042年到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長，或其他實現專利期限的機制，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。
像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，在美國和歐洲等國家還沒有出現一致的政策。專利法律和規則的變化，無論是通過其他國家的立法、司法裁決或監管解釋，都可能削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何專利發明商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選藥物以及用於製造它們的方法方面將具有商業用途。此外，我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能不能保證我們有權在我們的候選藥物產品商業化方面實踐我們的技術。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性，這可能會阻止我們將我們的候選藥物和未來的候選藥物商業化，並實踐我們的專有技術。
我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選藥物的能力，或者限制我們對候選藥物、未來候選藥物和平臺的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供完全的保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術，實現類似的結果，但方法不同。出於這些原因，我們可能會在候選藥物方面展開競爭。此外，我們候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間可能會縮短商業化後有效專利保護的時間。關於與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選藥物有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。
我們的商業成功在一定程度上也將取決於不侵犯第三方的知識產權和專有權利。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們產品或工藝的開發或商業戰略，或者是否需要獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。詳情請參閲《風險因素--與我們知識產權相關的風險》。
我們在美國的一些未決專利申請是臨時專利申請。臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交一項或多項相關的臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們的臨時專利申請的優先權日期，以及對我們的臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交與該專利相關的非臨時專利申請的最早日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。在某些情況下，美國專利也可以獲得專利期限調整，即PTA，以補償從USPTO獲得專利的延遲。在某些情況下，這樣的專利協議可能會導致美國專利期從提交與美國專利相關的非臨時專利申請的最早日期起延長20年以上。此外，在美國，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的期限也可能有資格獲得專利期限延長(PTE)，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，對於因FDA監管審查期限而授予的專利期限延長，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年，每個監管審查期限只能延長一項適用於該監管審查期限的專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物或其使用方法的已發佈權利要求。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。不能保證我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。
美國和其他地方快速發展的專利法使我們很難預測我們的專利可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，專利局一般可以要求限制或大幅縮小涉及製藥和/或生物技術相關發明的專利申請，以僅涵蓋專利申請中例證的具體創新，從而限制針對競爭挑戰的保護範圍。因此，即使我們能夠獲得專利，專利範圍也可能比預期的要窄得多。
我們維護和捍衞我們的候選藥品、其使用方法和其他專有技術的知識產權和專有地位的能力將取決於我們能否成功獲得有效的聲明並在獲得授權後執行這些聲明。我們不知道我們可能提交的任何專利申請或第三方許可是否會導致任何專利的頒發。我們擁有的、未來可能獲得的已發佈專利或第三方許可可能受到質疑、無效、無法執行、限制或規避，並且任何已發佈專利下授予的權利可能無法為我們提供專有保護或競爭優勢，以對抗擁有類似技術的第三方（包括我們的競爭對手）。此外，第三方（包括我們的競爭對手）可能能夠獨立開發和商業化類似的藥物或產品，或複製我們的技術、商業模式或戰略，而不會侵犯我們的專利。
商標
截至2024年2月，我們的商標組合包括全球70多個註冊商標或正在申請的商標，其中我們已在美國頒發了“Recursion”和“Recursion Pharmaceuticals”的商標。
商業祕密
除了我們的發明、候選藥物和項目依賴專利保護外，我們還依賴商業祕密、技術訣竅、保密協議和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。例如，製造過程的一些要素，專有化驗，
分析技術和過程、通過臨牀經驗獲得的知識，如給藥和患者的管理方法，以及計算-生物算法，以及相關的過程和軟件，都基於未公開披露的未獲專利的商業祕密和訣竅。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問和顧問簽訂合同的方式，但這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人在受僱期間構思的、與我們當前或計劃中的業務或研究和開發有關、或有合理能力或正在使用的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。然而，這樣的協議和政策可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對這種違反。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到相關監管機構的批准。
美國藥物開發
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)對藥物進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
•我們的候選藥物被認為是小分子藥物，必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：根據適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括根據良好實驗室實踐或GLP進行的研究；
•向FDA提交研究用新藥或IND申請，該申請必須在美國開始人體臨牀試驗之前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；
•根據適用的IND法規、良好的臨牀實踐或GCP要求以及其他與臨牀試驗相關的法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定針對每個建議適應症的研究產品的安全性和有效性的確鑿證據；
•向食品和藥物管理局提交保密協議；
•FDA在收到保密協議後60天內決定接受申請複審；
•令人滿意地完成FDA對將生產藥物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估是否符合cGMP要求，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；
•FDA可能對產生支持NDA申請的數據的臨牀前研究和/或臨牀試驗地點進行審計；
•支付FDA審查NDA的使用費；
•FDA對NDA的審查和批准，包括在藥物在美國進行任何商業營銷或銷售之前考慮任何FDA諮詢委員會的意見;以及
•符合任何批准後要求，包括實施風險評價和緩解策略或REMS的潛在要求，以及進行批准後研究的潛在要求。
支持NDA所需的數據在兩個不同的開發階段生成：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們無法確定任何當前和未來候選藥物的任何批准是否會及時獲得，或者根本不會獲得批准。
臨牀前研究和IND
在人體上測試任何候選藥物之前，候選藥物必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP和ICH關於安全/毒理學研究的法規。臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。
臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始，這通常是FDA批准NDA所必需的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗，以及隨後對研究計劃的任何更改，也必須單獨提交給現有的IND。一些長期的非臨牀測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。
臨牀試驗
臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求，將研究產品給健康志願者或患者服用，合格的調查人員通常不是受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象
為他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還必須批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果試驗是根據GCP和GMP要求進行的，FDA通常會接受設計良好、進行良好的外國臨牀試驗，如果試驗是按照GCP和GMP要求進行的，並且如果認為必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據，並且外國的醫學實踐與美國一致。
在美國，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。
•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選藥物。這些臨牀試驗的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用、耐受性和安全性，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量和劑量計劃。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評估。
•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。贊助商還負責提交書面的IND安全報告，包括嚴重和意想不到的可疑不良事件的報告，其他研究表明接觸該藥物對人類有重大風險的報告，來自動物或體外培養測試表明對人類受試者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上嚴重疑似不良反應的發生率有任何顯著增加。
第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物安全性研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。由製造工廠執行的製造工藝必須能夠持續地生產高質量的候選藥物批次。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選藥物在其標記的貨架期內不會發生不可接受的變質。
保密協議審查流程
在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA是為一個或多個指定適應症在美國銷售該藥物的批准請求，並且必須包含藥物的安全性和有效性證明。
申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。
根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每一份保密協議都必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對每一種上市的人類藥物徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對新的分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自指定進行優先審查的新分子實體NDA的提交日期起六個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
在批准NDA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆函可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究和/或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA
不符合審批標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。
根據《兒科研究公平法案》（PREA），新藥申請或新藥申請的補充文件必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性，並支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准全部或部分豁免或推遲提交數據。
兒童最佳藥品法案，或BPCA，為NDA持有者提供了六個月的延長，如果滿足某些條件，任何藥物的排他性-專利或非專利-。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間框架內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。
孤兒藥物
根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒藥資格，罕見疾病或病症通常是指在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，000人在美國，並且沒有合理的預期，開發和使產品在美國可用的成本，將從產品銷售中恢復。
在提交NDA之前，必須申請孤兒藥認定。在FDA授予孤兒藥認定後，FDA將公開披露治療藥物的身份及其潛在的孤兒藥用途。孤兒藥的認定並不會在監管審查和批准過程中帶來任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的時間。
如果具有孤兒藥資格的產品隨後獲得FDA針對其具有此類資格的疾病或病症的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥排他性，這意味着自批准之日起七年內，FDA不得批准任何其他申請將同一藥物用於同一適應症，除非在有限的情況下，例如，通過更高的有效性、更高的安全性或對患者護理的重大貢獻或在藥品供應問題的情況下，顯示出與孤兒藥專用產品相比的臨牀優效性。然而，競爭對手可能會獲得批准，用於相同適應症的不同產品或用於不同適應症的相同產品，但可能會在孤兒適應症中超説明書使用。孤兒藥排他性也可以阻止我們的產品之一的批准七年，如果競爭對手獲得批准之前，我們為相同的產品，由FDA定義，對於相同的適應症，我們正在尋求批准，或者如果候選藥物被確定為包含在競爭對手的產品範圍內相同的適應症.如果我們指定為孤兒藥的產品之一獲得了比指定適應症更廣泛的適應症的上市批准，則可能無權獲得孤兒藥排他性。歐盟的孤兒藥地位有類似但不完全相同的要求和好處。
加快發展和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進對符合某些標準的新藥進行審查的過程。具體而言，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道認證。快速通道認證適用於產品及其正在研究的特定適應症。申辦者可以在收到NDA批准之前的任何時間要求FDA指定產品進入快速通道狀態，但最好不晚於與FDA的NDA前會議。
任何提交給FDA上市的產品，包括在快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加旨在加快開發和審查的其他類型的FDA計劃，例如優先審查和加速批准。任何產品都有資格獲得優先審查，如果它治療嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性和有效性方面提供顯着改善。
如果產品治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常提供比現有療法有意義的優勢，則該產品也可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對
合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者在可以比不可逆發病率或死亡率或IMM更早測量的臨牀終點上，IMM合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果驗證性上市後試驗未能驗證臨牀益處或沒有證明足夠的臨牀益處來證明與藥物相關的風險是合理的，FDA可能會撤回藥物批准或要求更改藥物的標籤適應症。如果FDA得出結論認為，只有在分銷或使用受到限制的情況下，才能安全使用被證明有效的藥物，它可能會要求進行其認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。
此外，如果一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。
審批後要求
新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存要求、報告不良事件的要求以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物，即所謂的“標籤外推廣”，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣此類用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA還可能在批准時附加其他條件，包括對REMS的要求，以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。
FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP規定。製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求質量控制和質量保證，維護記錄和文件，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規條件，包括不符合cGMP規定，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、其製造商或NDA持有者的限制，包括召回。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或生產，從市場上完全撤回產品，或產品召回;
•罰款、警告信或暫停批准後的臨牀研究；
•FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充；
•暫停或撤銷產品批准；
•產品被扣押或扣留；
•拒絕允許產品進出口的；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定
安全和有效地使用治療產品可能依賴於體外培養配對診斷，用於選擇對該療法更有可能有效的患者。如果一個體外培養診斷對於治療產品的安全和有效使用至關重要，如果製造商希望銷售或分發此類診斷作為輔助診斷使用，則FDA將要求單獨批准或批准診斷作為治療產品的輔助診斷。根據FDA的指導，在藥物的臨牀試驗中用於做出治療決定的未經批准或未經批准的伴隨診斷設備通常將被視為研究醫療設備，除非它用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE關於涉及研究性診斷設備的臨牀研究的規定。根據指南，如果一種診斷設備和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果試驗同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一臨牀試驗中研究。該指南規定，根據臨牀試驗方案的細節、研究產品(S)和涉及的受試者，贊助商可以尋求單獨提交IDE(例如，如果該藥物已獲得FDA批准並與其批准的標籤一致使用)，或同時提交IND和IDE。
尋求FDA批准/清除AN體外培養配套診斷需要上市前通知，也稱為510(K)批准，或上市前批准，或PMA，或該診斷的從頭分類。伴隨診斷的審查涉及與FDA設備和放射健康中心的審查協調。
510(K)審批流程
為了獲得510(K)批准，需要向FDA提交上市前通知，證明建議的設備基本上相當於先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已在商業銷售中的設備，FDA尚未要求提交PMA申請。FDA的510(K)審批過程可能需要3到12個月的時間，從申請提交併提交給FDA之日起算，但如果FDA要求提供更多信息，以及其他原因，可能需要更長的時間。在某些情況下，FDA可能要求臨牀數據支持實質上的等效性。在審查上市前通知提交時，FDA可能會要求提供額外的信息，這可能會顯著延長審查過程。儘管遵守了所有這些要求，但永遠不能保證通關。
在設備獲得510(K)許可後，對該設備的任何後續修改，如果可能顯著影響其安全性或有效性，或將對其預期用途構成重大變化，將需要新的510(K)許可或需要PMA。此外，FDA可能會對行業要求做出實質性改變，包括哪些設備有資格獲得510(K)許可，這可能會對這一過程產生重大影響。
從頭分類過程
如果一種新的醫療器械不符合510(K)上市前通知流程，因為無法確定與其實質上等同的謂詞器械，則該器械將被自動歸類為III類。1997年的《食品和藥物管理局現代化法案》為由於缺乏謂詞器械而被自動歸入III類的低到中等風險醫療器械建立了一條不同的上市途徑，稱為“自動III類指定的評估請求”，或從頭分類過程。如果製造商尋求重新歸類為II類，製造商必須包括一份特別控制的建議草案，這些特別控制是為醫療器械的安全性和有效性提供合理保證所必需的。
獲得FDA的營銷授權、從頭開始降級或批准醫療器械是昂貴和不確定的，可能需要幾年時間，通常需要大量的科學和臨牀數據。
PMA工藝
PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等。PMA申請須繳交申請費。此外，醫療器械的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷產生了可重複的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了廣泛的測試、控制、文檔和其他質量保證和GMP要求。
在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。除其他要求外，醫療器械只能用於它們被批准或批准的用途和適應症，器械製造商必須向FDA建立註冊和器械清單，醫療器械製造商的製造流程及其供應商的製造流程必須遵守質量體系法規(QSR)的適用部分，其中涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查，FDA也可能檢查向美國出口產品的外國工廠。
其他美國監管事項
•我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律和法規包括但不限於：聯邦反回扣法規，該法規規定，任何人，包括處方藥或醫療器械製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付旨在誘導或獎勵轉診的任何報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，而這些報酬可能根據聯邦醫療保險或聯邦醫療補助計劃進行支付，這是非法的。
•聯邦刑事虛假申報法和民事貨幣懲罰法，以及可由普通公民通過民事舉報人或法定訴訟強制執行的民事虛假申報法，禁止個人或
實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款要求，或做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務和/或將其排除在聯邦醫療保健計劃之外和/或對從事此類被禁止行為的當事人進行懲罰；
•1996年的《聯邦健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)除其他事項外，禁止執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》修正的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例還規定，醫療保險計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者及其各自的業務夥伴等被覆蓋實體在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面負有義務，包括強制性合同條款；
•聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動；
•《食品和藥物管制法》，除其他外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或冒牌；
•聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付費用的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告有關向醫生和教學醫院支付某些款項和其他價值轉移的信息，以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息；以及
•類似的州和外國法律和法規，例如可能適用於銷售或營銷安排和涉及非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的索賠的州反回扣和虛假索賠法，要求生物技術公司遵守生物技術行業自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律；州和地方法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息，並要求其銷售代表註冊，州法律要求生物技術公司報告某些藥品的定價信息，以及管理某些情況下健康信息的隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在重大方面彼此不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。
定價和返點計劃還必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求，以及經2010年《醫療保健和教育調節法》(統稱為《ACA》)修訂的2010年《平價醫療法案》的最新要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。此外，藥品和/或醫療器械產品的分銷還須遵守其他要求和條例，包括旨在防止未經授權銷售藥品和/或醫療器械產品的廣泛記錄保存、許可、儲存和安全要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求以及其他適用的消費者安全要求。
如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況的不同，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、禁令、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。
美國專利期限恢復和市場排他性
根據FDA批准未來候選藥物的時間、持續時間和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許恢復最長五年的專利期，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期一般為專利申請的生效日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與提交保密協議之日之間的時間的一半，加上提交保密協議的日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與批准該申請之間的時間，但審查期限應縮短申請人未進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於批准的藥物、使用方法或製造方法的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和相關保密協議的提交所涉及的其他因素，為我們目前擁有或許可的專利申請恢復專利期，包括有資格延長專利期的產品，以將專利壽命延長到當前到期日之後。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。我們可以在任何司法管轄區為我們的任何已頒發或許可的專利尋求專利期限延長；但是，不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及如果批准，此類延長的期限的評估。
FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得NCE保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷獨家經營期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些研究和試驗是證明安全和有效的或自行生成此類數據所必需的。
歐盟藥物開發
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構，NCA，以及一個或多個道德委員會，或EC。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。
歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。
與此同時，臨牀試驗指令2001/20/EC繼續管理在歐盟進行的所有臨牀試驗。
歐盟藥品審查和批准
在由28個歐盟成員國和三個歐洲自由貿易聯盟國家(挪威、冰島和列支敦士登)組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。
•共同體MA由歐盟委員會根據EMA人用藥品委員會(CHMP)的意見通過集中程序頒發，並在EEA的整個領土上有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、基因治療、體細胞治療或組織工程藥物等高級治療藥物以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中化程序是可選的。
•由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國，或RMS。RMS的主管當局編寫評估報告草案、產品特性概要草案或SOPC以及標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，沒有對RMS提出的評估、SOPC、標籤或包裝提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和有關成員國)獲得國家MA。
根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。與美國專利術語-恢復類似，補充保護證書，或SPC，在歐洲作為專利權的延長，最長可達五年。SPC適用於特定的製藥產品，以抵消由於這些產品在獲得監管市場批准之前需要進行漫長的測試和臨牀試驗而失去的專利保護。
承保和報銷
我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，對藥品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查候選醫療藥物的成本效益。在獲得新的保險和補償方面可能會有特別大的延誤
批准的藥物。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選藥物，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。
此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
醫療改革
2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人第三方支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。
美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂的2010年患者保護和平價醫療法案，或統稱為ACA獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人進行強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費來降低藥品的盈利能力。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與美國衞生與公眾服務部(HHS)部長簽訂並生效全國退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品退税計劃做出了幾項改變，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了製藥商的退税責任，增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新制劑，如緩釋製劑)的退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還擴大了醫療補助的範圍
通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，以及通過擴大有資格享受醫療補助藥品福利的潛在人口，對藥品使用進行退税。此外，對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。
國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經通過了兩項影響ACA下某些税收實施的法案。
2020年11月20日，衞生與公眾服務部監察長辦公室(“OIG”)發佈了一項最終規則，取消了聯邦反回扣法規對製造商支付給Medicare Part D計劃發起人、Medicaid託管護理組織和這些實體的藥房福利經理的回扣的安全港，其目的是進一步降低消費者的藥品成本。OIG為處方藥產品的某些銷售點降價和某些藥房福利經理服務費創造了兩個安全港。2020年12月2日，OIG和CMS各自發布了一項最終規則，分別對聯邦反回扣法規、民事經濟懲罰法和醫生自我轉診法(或斯塔克法)進行了修改，以消除基於價值的護理安排的監管障礙。CMS的最終規則還澄清和更新了整個斯塔克法律法規中出現的某些長期存在的術語。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2029年。2012年的《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。例如，2022年8月16日簽署成為法律的聯邦通脹降低法案包含多項條款，如果獲得批准，這些條款可能會對我們創造收入、實現盈利或將候選藥物商業化的能力產生不利影響，因為該法規包括旨在降低聯邦醫療保險下處方藥成本的條款。除了愛爾蘭共和軍對聯邦藥品報銷的直接影響外，該法規還可能導致私人支付者支付的類似減少。本屆美國國會的多名議員表示，降低藥品價格仍然是立法和政治上的優先事項，一些議員還提出了其他針對藥品定價的提案。同樣，在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
可用信息
我們的主要執行辦公室位於德克薩斯州鹽湖城S格蘭德街41號，郵編：84101。我們的電話號碼是(385)269-0203。
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通過各種渠道以及社交媒體和博客，與我們的利益相關者和公眾就我們的公司、我們的服務和其他問題進行交流。我們在社交媒體和博客上發佈的信息可能被認為是實質性信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道和博客上發佈的信息。我們網站中包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本報告的一部分，也不會納入本報告。
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第1A項。風險因素。
在對我們的普通股做出投資決定之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的所有其他信息。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生以下任何風險，或我們目前未知或我們目前認為不重要的額外風險和不確定性，可能會導致我們的業務、前景、經營業績和財務狀況受到實質性和不利的影響。
與我們有限的運營歷史、財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，沒有獲得監管機構批准進行商業銷售的產品，這可能會使我們難以評估當前和未來的業務前景。
自2013年11月成立以來，我們幾乎所有的努力和財務資源都集中在建立我們的藥物發現平臺和開發我們的首批候選藥物上。我們所有的候選藥物仍處於發現、臨牀前開發或臨牀階段。在我們能夠將我們的候選藥物商業化之前，除其他步驟外，它們還需要臨牀成功；發展內部或外部製造能力和營銷專業知識；以及獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和其他適用司法管轄區的監管批准。我們沒有被批准用於商業銷售的產品，我們不能保證我們未來將獲得監管部門的批准來營銷和銷售任何藥物產品。因此，我們從未從藥品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會從藥品銷售中獲得任何收入。在我們成功開發候選藥物並將其商業化之前(這可能永遠不會發生)，我們預計將通過股權發行、債務融資以及戰略合作或類似安排的組合為我們的運營提供資金。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。由於本風險因素部分其他部分討論的這些和其他原因，可能很難評估我們目前的業務和我們的未來前景。
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。
自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.676億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與研發工作(包括臨牀研究)相關的成本以及與我們運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，隨着我們繼續投資於研究和開發工作，以及現有和未來候選藥物的臨牀試驗的開始和繼續，我們的運營費用將大幅增加。作為一家上市公司，我們還繼續招致與運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受大量且不斷增加的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。由於與開發醫藥產品和新技術相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。
我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消至少部分產品開發計劃、業務發展計劃、戰略投資和潛在的商業化努力，並可能停止運營。
我們的使命是破譯生物學以從根本上改善生活，這是一項廣泛而昂貴的任務，未來將需要大量額外資金。我們在整個開發階段都有計劃，包括臨牀、臨牀前、晚期發現和早期發現。我們預計，隨着我們繼續研究和開發我們目前的候選藥物，啟動臨牀試驗，並可能為我們目前的候選藥物尋求上市批准，以及隨着我們增加我們認為將加快數量的額外計劃，我們與正在進行的活動相關的費用將會增加。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要多年時間，因此我們需要補充資金來完成這些工作。如果我們的候選藥物最終
如果獲得監管機構的批准，我們將需要大量額外資金才能推出我們的產品並將其商業化。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括但不限於：
•我們追求的候選藥物的數量和他們的開發要求；
•我們目前和未來的臨牀前和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；
•對我們的候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；
•如果我們獲得任何當前或未來候選藥物的上市批准，與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的費用;
•我們以優惠條件建立和維持合作、許可和其他戰略安排的能力，以及此類合作、許可和戰略安排的成功;
•因全球供應鏈問題或其他不可抗力事件導致的任何業務中斷對我們的運營或我們的製造商、供應商或其他供應商的運營的影響，包括我們計劃的臨牀試驗的時間安排和參與者的入組;
•我們收購或投資於業務、產品和技術的程度;
•準備、提交和起訴涉及我們知識產權的專利和其他申請;維護、保護和執行我們的知識產權;以及為第三方的知識產權相關索賠進行辯護的費用;
•隨着我們擴大業務運營和研發活動，包括進入新的地區和通過收購，我們的員工人數增長和相關成本;
•為留住、吸引和激勵合格人員而增加薪金和工資以及擴大福利;
•我們業務所需的零部件成本增加;
•通貨膨脹；
•任何到2030年實現碳中和的承諾以及其他環境、社會和治理目標的成本;以及
•作為上市公司的運營成本。
過去，我們主要通過私募股本、首次公開募股的淨收益以及根據公開市場銷售協議進行的“市場上”發行來為我們的運營提供資金（以下簡稱“銷售協議”）（“銷售代理”），提供發售，發行和銷售總額高達300.0百萬美元的A類普通股不時.我們預計，截至10-K表年度報告日期，我們現有的現金狀況和短期投資將足以為我們未來至少12個月的運營費用和資本支出提供資金。然而，確定潛在候選藥物並進行臨牀前開發測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選藥物即使獲得批准，也可能無法取得商業成功。我們預計，我們的商業收入（如有）至少在數年內不會來自產品銷售。因此，我們將需要繼續依賴額外融資來實現我們的業務目標，我們可能需要比預期更快地籌集大量額外資金。
在我們能夠產生可觀的收入之前，我們預計將通過私募股權和公開股權發行以及債務融資，以及戰略合作，合作伙伴關係和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除武田藥品工業株式會社（武田）、拜耳股份公司（拜耳）根據Genentech，Inc.支付的款項外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。和F. Hoffmann-La Roche Ltd（與Roche Genentech合併），根據合作協議。由於COVID-19或其他潛在大流行病、美國債務上限及預算赤字問題，以及其他地緣政治問題（如烏克蘭/俄羅斯衝突、以色列-哈馬斯戰爭以及大中華地區的政治及貿易不確定性），金融市場整體受到幹擾，可能令股本及債務融資更難獲得。我們不能肯定將來是否會有足夠的資金，或以我們可以接受的條件提供資金，如果有的話。如果我們無法通過股權或債務融資或戰略合作或類似安排及時並以令人滿意的條款籌集額外資金，我們可能會被要求大幅削減、延遲或終止我們的一個或多個研發計劃或任何候選藥物的未來商業化，或者我們可能無法擴大我們的業務或以其他方式利用
我們的商業機會如所願。任何這些情況都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響 並可能導致我們停止運營
籌集額外資本和發行額外證券可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利，並轉移管理層對我們核心業務的注意力。
我們獲得的任何融資的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，並且發行額外證券（無論是股權還是債務）或此類發行的可能性可能會導致我們股票的市場價格下跌。如果我們通過出售A類普通股或可轉換或可交換為A類普通股的證券籌集額外資本或以其他方式發行額外證券，我們股東的所有權權益將被稀釋。
例如，2022年10月，我們發行了1530萬股A類普通股，總收益為1.5億美元，2023年7月，我們發行了770萬股A類普通股，總收益為5000萬美元。此外，於2023年8月，我們訂立銷售協議，規定不時以“市場”發售方式發售、發行及出售合共最多3億元的A類普通股。除資本籌集發行外，就收購Cyclica Inc.（Cyclica）和Valence Discovery Inc.（價）2023年5月，我們發行了1240萬股A類普通股或可轉換或可交換為A類普通股的證券， 吾等於2023年11月向Tempus Labs，Inc.(Tempus)發行320萬股A類普通股，以支付根據吾等與Tempus訂立的某些主協議(Tempus協議)的條款而支付的初步許可費，並可能在未來根據Tempus協議發行額外股份。我們已發行的A類普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為我們A類普通股的大量持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能獲得優惠條件，其中可能包括清算、優惠、股息支付、投票權或其他對普通股股東權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將導致固定付款義務增加。此外，我們可能被要求同意某些限制性公約，這可能會對我們進行資本支出、宣佈股息或以其他方式開展業務的能力造成不利影響。我們還可能需要在比預期更早的階段通過與第三方的額外戰略協作、夥伴關係或許可安排來籌集資金。這樣的安排可能要求我們放棄對我們的一些技術或候選藥物、未來收入來源或研究項目的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。籌資努力有可能轉移我們管理層對核心業務的注意力，或創造相互競爭的優先事項，這可能會對我們開發和商業化我們的候選藥物和技術的能力產生不利影響。
我們正在進行戰略合作，我們打算尋求建立更多的合作，包括我們候選藥物的臨牀開發或商業化。如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能建立合作，或者如果當前和未來的合作不成功，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們的產品開發計劃和候選藥物的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。到目前為止，我們的運營收入主要來自與羅氏基因技術公司、武田公司和拜耳公司達成的資助研發協議。例如，2021年12月，我們與羅氏基因技術公司簽訂了一項合作和許可協議(羅氏基因技術協議)，以發現具有治療神經科學關鍵領域和腫瘤適應症潛力的小分子候選藥物，根據該協議，我們在2022年1月收到了不可退還的1.5億美元的預付款，並於2023年10月收到了300萬美元的腫瘤學單分子驗證計劃的期權費用。我們打算尋求與製藥和生物技術公司進行更多的戰略合作、夥伴關係和許可安排。在短期內，我們公司的價值將在一定程度上取決於我們談判的合作和類似安排的數量和質量。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及潛在合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括，除其他外，(I)我們的技術和能力；(Ii)我們在
這些因素包括：(I)候選藥物；(Iii)臨牀試驗的設計或結果；(Iv)獲得FDA和美國境外類似監管機構批准的可能性；(V)候選藥物的潛在市場；(Vi)潛在的競爭產品；以及(Vii)行業和市場狀況。此外，大型製藥公司之間大量的業務合併減少了我們未來可以合作的潛在合作伙伴的數量。
協作和類似的安排是複雜和耗時的談判和記錄。我們可能不得不放棄對我們的候選產品、知識產權或未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可，或者在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下授予許可。W根據合作協議，E可能會受到限制，不能以某些條款與其他潛在的合作者簽訂未來協議。此外，管理我們與合作者的關係需要(I)我們的管理團隊付出大量的時間和精力；(Ii)協調我們的營銷和研發計劃與我們的合作者的營銷和研發重點；以及(Iii)在多個項目中有效地分配我們的資源。
合作和類似的安排可能永遠不會導致候選藥物的成功開發或商業化或產生銷售收入。這些安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。合作者通常在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，他們可能不會以符合我們最大利益的方式追求或優先考慮合作候選藥物的開發和商業化。協作產生的產品收入可能低於我們直接營銷和銷售產品的收入。與合作者在臨牀開發或商業化問題上的分歧可能會導致適用候選藥物的開發過程或商業化進程的延誤，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。協作協議通常可由協作者終止，任何此類終止或到期都會對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。如果我們與我們的任何合作者捲入仲裁或訴訟，這將耗費時間，轉移運營管理資源，損害我們的聲譽，影響我們達成未來合作協議的能力，並可能進一步導致我們向我們的合作者支付鉅額款項來解決這些糾紛。
我們可能無法及時、以可接受的條件或根本不能建立更多的戰略合作和類似安排，並維持和成功地完成這些合作和安排。與第三方的合作關係可能會導致我們花費大量資源，並在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。如果我們不能以對我們有利的條款建立或維持戰略合作和類似安排，並實現這些合作安排的預期好處，我們的研發努力和創造收入的潛力可能會受到限制，我們的業務和運營結果可能會受到實質性和不利的影響。
我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們或我們目前和未來的合作伙伴可能永遠不會成功地開發和商業化我們的候選藥物，這將對我們的運營結果和我們繼續業務運營的能力產生負面影響。
我們盈利的能力取決於我們是否有能力創造足夠的收入來抵消我們的開支。截至2023年12月31日，除了有限的撥款收入以及包括羅氏基因技術協議在內的合作協議下的付款外，我們還沒有從我們的候選藥物或技術中獲得任何收入。我們預計，在不久的將來，我們的大部分收入將繼續來自合作。我們預計不會產生可觀的收入，除非我們使我們的候選藥物通過臨牀試驗，並獲得我們的一個或多個候選藥物的上市批准並開始銷售，或者我們通過合作獲得大量許可或其他付款。即使我們的候選藥物獲得了市場批准，其中一個或多個也可能無法在商業上取得成功。
我們候選藥物的商業化取決於許多因素，包括但不限於我們有能力：
•順利完成臨牀前研究；
•獲得FDA對研究用新藥(IND)申請的批准以及美國以外的類似監管批准，使我們能夠開始臨牀試驗；
•成功招募受試者參加並完成臨牀試驗；
•獲得適用監管機構的監管批准；
•建立商業製造能力或與第三方製造商就臨牀供應和商業製造作出安排；
•為我們的候選藥物獲得專利和商業祕密保護或監管排他性，並維護、保護、捍衞和執行此類知識產權；
•單獨或與其他各方合作，啟動我們藥品的商業銷售；
•獲得並保持患者、醫學界和第三方付款人對我們的藥物產品的接受度，並有效地與其他療法競爭；
•在醫療保險提供者批准的情況下，獲得並維持我們的藥品的承保範圍和適當的報銷；以及
•展示上市批准後藥品的持續可接受的安全狀況。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選藥物商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。
我們目前或未來的合作者同樣需要在上述活動中發揮效力，因為他們與合作者有關，以便成功開發候選藥物。我們和他們在開發候選藥物和將其商業化方面可能永遠不會成功。即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入；或者即使我們的合作者這樣做了，我們也可能無法從他們那裏獲得足以讓我們實現盈利的期權費用、里程碑付款或特許權使用費。即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利，最終將壓低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、開發候選藥物管道、進行合作、甚至繼續運營的能力。
我們的季度和年度經營業績可能會因各種因素而大幅波動，可能會低於我們的預期或投資者或證券分析師的預期，這可能會導致我們的股價波動或下跌。
我們未來的虧損數額以及我們何時可能實現盈利是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會因為各種原因而大幅波動，包括但不限於以下原因：
•與我們的候選藥物有關的研究和開發活動的時機和我們的投資水平；
•臨牀試驗人員配備和登記的時間和狀況；
•我們候選藥物的臨牀試驗結果，包括我們的候選藥物是否存在任何意想不到的健康或安全問題，以及我們是否獲得了上市批准；
•競爭性候選藥物的商業化或我們行業競爭格局的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；
•製造我們的候選藥物的時間和成本；
•關鍵人員的增減；
•如果我們的候選藥物獲得批准，對他們的需求水平可能會有很大的差異；
•監管環境或市場或總體經濟狀況的變化；
•為留住、吸引和激勵合格人員而增加薪金和工資以及擴大福利;
•我們業務所需零部件成本的增加；以及
•通貨膨脹。
這些或其他因素中的一個或多個的出現可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足我們向市場提供的任何預測，或行業、金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果發生其中一個或多個事件，我們A類普通股的價格可能會大幅下跌。
如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東權益，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們已經並可能在未來參與收購和戰略合作伙伴關係，包括通過許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括但不限於以下風險：
•業務費用和現金需求增加；
•承擔債務或或有負債；
•發行我們的股權證券，這將導致我們的股東權益被稀釋；
•吸收被收購公司的業務、知識產權、產品和候選藥物以及整合新人員方面的困難；
•轉移管理層對現有產品計劃和計劃的注意力，即使我們無法完成此類擬議的交易；
•我們有能力留住關鍵員工並保持關鍵業務關係；
•與此類交易的另一方有關的不確定性，包括該方及其現有產品或候選藥物的前景以及獲得監管批准的能力；以及
•我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標，甚至無法抵消相關的交易和維護成本。
此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，或收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用，並對我們的經營業績產生不利影響。
我們業務所需的材料成本上升得更快，可能會增加我們的淨虧損。
近年來，我們業務所需的材料成本有所上升，鑑於需求的緊張，成本可能會繼續上升。競爭和固定價格合同可能會限制我們維持現有運營利潤率的能力。成本增長速度快於市場價格可能會增加我們的淨虧損，並可能對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。
與候選藥物的發現和開發有關的風險
我們的藥物發現方法是獨一無二的，由於各種原因，可能不會導致成功的藥物產品，包括但不限於，為我們的候選人確定行動機制的挑戰。
我們對細胞進行成像，並使用細胞形態來了解患病細胞對藥物的反應，以及它是否或何時顯示正常。如果研究細胞的形狀、結構、形式和大小被證明不是更好地瞭解疾病的準確方法，或者不能帶來我們預期的生物學見解或可行的候選藥物，那麼我們的藥物發現平臺可能沒有用處或可能不會帶來成功的藥物產品，或者我們可能不得不轉向新的商業模式，其中任何一種都可能對我們的聲譽和運營結果產生不利影響。如果候選藥物的作用機制未知，可能更難從療效的角度選擇最佳的先導化合物進行優化，並避免可能影響安全性的潛在非靶向副作用。這種不確定性可能會使與大型製藥公司建立合作伙伴關係變得更加困難，因為後期臨牀試驗涉及的費用增加了與潛在療效和/或安全性問題相關的風險水平，並可能對FDA或其他監管機構批准IND和/或新藥申請(NDA)構成挑戰。
我們的候選藥物處於臨牀前或臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現實質性的延誤。
我們目前的候選藥物處於臨牀前或臨牀開發階段。在我們將任何候選藥物推向市場之前，我們必須成功完成臨牀前研究，按照適當的規格生產候選藥物，進行廣泛的臨牀試驗以證明在人體上的安全性和有效性，並獲得FDA和其他適當監管機構的上市批准，而我們尚未證明我們有能力做到這一點。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後的成功
臨牀試驗和臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。如果我們的某些候選藥物在人類試驗之前沒有在動物身上進行試驗，這種方法可能會給我們的成功帶來額外的風險。
我們有幾個臨牀階段的候選藥物，我們預計將向FDA或其他監管機構提交IND申請，適用於這些候選藥物的第一階段或第二階段研究。我們可能無法在我們預期的時間內提交此類IND或任何其他候選藥物的IND，並開始此類研究，而且任何此類延遲都可能影響任何額外的產品開發時間表。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA或其他監管機構允許開始進一步的臨牀試驗，或者一旦開始，不會出現要求我們暫停或終止這些試驗的問題。開始這些臨牀試驗中的每一個都需要根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。這些監管機構施加的要求或其管理法規可能隨時改變，這可能導致比我們目前預期的更嚴格的批准條件和/或需要完成額外或更長的臨牀試驗。成功完成我們的臨牀試驗是向FDA提交NDA的先決條件，也是向歐洲藥品管理局(EMA)和藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交每個候選藥物的營銷授權申請(MAA)，從而最終批准每個候選藥物並進行商業營銷的先決條件。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。
我們有經驗，將來可能會在完成我們的臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面遇到延誤，或者在任何臨牀試驗期間或作為任何臨牀試驗的結果發生許多不可預見的事件，這些事件可能需要我們產生額外的成本，或者延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選藥物商業化的能力，包括但不限於與以下一項或多項相關的：
•監管機構、機構審查委員會(IRBs)或道德委員會不得授權我們或我們的研究人員開始臨牀試驗或在預期的試驗地點進行臨牀試驗；
•我們可能難以與預期的試驗地點和預期的合同研究組織(CRO)就可接受的條款達成協議或無法達成協議，其條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；
•我們候選藥物的臨牀試驗所需的參與者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者可能退出臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度回來進行治療後隨訪；
•我們或我們的第三方承包商可能不遵守法規要求，不能及時或根本不履行他們對我們的合同義務，偏離臨牀試驗方案，或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或研究人員；
•我們候選藥物的供應或質量，或進行我們候選藥物臨牀試驗所需的其他材料可能不足、延遲或不足；
•我們的候選藥物生產過程中出現延誤；
•報告可能來自對其他療法的臨牀前或臨牀測試，這些療法提高了我們的候選藥物的安全性、有效性或其他擔憂；以及
•臨牀試驗可能會對我們的候選藥物產生不確定的、混合的或否定的結果，包括確定候選藥物具有不良副作用或其他意想不到的特徵，在這種情況下，我們可能決定--或我們的調查人員或監管機構、IRBs或道德委員會可能要求我們--暫停或終止試驗。
在我們經歷開發階段的過程中，我們不時地公佈，並預計在未來公佈我們臨牀試驗的臨時頂線或初步數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着參與者登記的繼續和更多數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。如果我們決定或正在
如果被要求暫停或終止臨牀試驗，我們可以選擇放棄該計劃的產品開發。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選藥物商業化的獨家權利的任何期限，或者可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力。我們的臨牀前或臨牀開發計劃的任何延遲或不利結果都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
如果我們不能根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並及時招募足夠數量的合格參與者參加這些試驗，我們可能無法啟動、繼續和完成當前或未來候選藥物的臨牀試驗。尋找潛在參與者的過程可能會比目前預期的成本更高，我們招募合格參與者的能力可能會受到限制，或者由於許多因素而導致註冊速度慢於我們的預期，包括但不限於以下因素：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•有關臨牀試驗的資格標準，例如要求參與者具有特定的特徵或疾病；
•適當的基因組篩選測試的可用性；
•接受研究的候選藥物的已知風險和益處；
•難以確定、招募和招募足夠數量的參與者來完成我們的臨牀研究；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•醫生的轉介做法；
•競爭對手是否正在為治療與我們相同適應症的候選藥物進行臨牀試驗，以及競爭療法的可用性和有效性；
•我們有能力在試驗期間和試驗後充分監測參與者，並維護參與者的知情同意和隱私；
•潛在參與者的臨牀試驗地點的近似性和可用性；
•流行病或其他公共衞生危機，如新冠肺炎大流行、自然災害、全球政治不穩定、戰爭或其他外部事件，可能會限制參與者、主要研究人員、研究人員或臨牀地點的可用性；以及
•登記的參與者無法完成臨牀試驗的風險。
如果個人出於任何原因不願意參加或完成我們的學習，或者我們在註冊或參與方面遇到其他困難，招募參與者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。
我們計劃的臨牀試驗，或我們當前和未來潛在合作者的臨牀試驗，可能不會成功，或可能揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，這可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選藥物。
在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選藥物在每個目標適應症中都是安全和有效的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的初步成功可能不能預示這些試驗完成後將獲得的結果。在進行臨牀試驗時，候選藥物的失敗率極高。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選藥物也可能無法顯示出預期的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始臨牀試驗的候選藥物從未被批准上市，也不能保證我們目前或未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們任何候選藥物的進一步臨牀開發。
就像許多治療罕見疾病和其他疾病的方法一樣，使用我們的候選藥物已經產生了副作用，而且很可能在未來可能會有副作用。如果在我們當前或未來的候選藥物中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以在臨牀試驗中招募參與者，他們可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選藥物的試驗或開發工作。此外，如果我們將候選藥物與一種或多種疾病療法結合起來開發，可能更難準確預測副作用。我們、FDA、其他適用的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止候選藥物的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來發現它們會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙產品獲得或保持上市批准，但由於與其他療法相比耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准的產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、經營業績和前景造成實質性的損害。
我們在美國以外為我們的候選藥物進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
我們已經在美國以外的地方進行了臨牀試驗，包括在英國和荷蘭，未來可能會選擇在美國以外的地方進行更多的臨牀試驗，地點可能包括澳大利亞、歐洲、亞洲或其他司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據要求滿足FDA的所有臨牀試驗要求。此外，如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。許多外國監管機構都有類似的批准要求，這種外國審判將受到進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律的約束。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選藥物無法在適用司法管轄區獲得商業化批准或許可。
隨着英國於2020年1月31日脱離歐盟（簡稱“脱歐”），以及2020年12月31日“過渡期”結束，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，該協議對雙方未來關係的某些方面進行了管理，包括確保某些商品和服務的免關税貿易。由於英國醫藥產品的監管框架源自歐盟指令和法規，英國脱歐將對英國未來適用於產品的監管制度和候選藥物的批准產生重大影響。從長遠來看，英國可能會制定自己的立法，與歐盟的立法不同，這可能會延遲或阻止我們的候選藥物在一個或兩個司法管轄區的上市批准。
很難準確地確定我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。
即使批准商業銷售，我們候選藥物的總目標市場最終將取決於（其中包括）（i）最終標籤中包含的適應症和診斷標準;（ii）醫學界的接受程度;以及（iii）患者准入，產品定價和第三方支付者的報銷。我們的候選藥物所針對的患者人數可能低於預期，患者可能不適合我們的產品治療，或新患者可能越來越難以識別或接觸，所有這些都將對我們的經營業績和業務產生不利影響。由於我們的資源和資金有限或出於其他原因，我們必須優先開發某些候選藥物，這可能是錯誤的選擇，並可能對我們的業務產生不利影響。
儘管我們打算在目前正在開發的候選藥物之外探索其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法找到可行的新藥候選進行臨牀開發。
為了開發我們現有的和計劃中的候選藥物以獲得更多的適應症，並確定新的候選藥物和疾病靶點，研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論它們最終是否成功。例如，根據羅氏基因技術協議，我們正在與羅氏基因技術公司合作，開發各種與發現小分子候選藥物相關的項目，這些候選藥物有可能治療神經科學和腫瘤學的“關鍵領域”。我們不能保證我們將使用這種方法找到潛在的靶點，不能保證目標條件將是可治療的，或者臨牀試驗將會成功。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括但不限於以下幾個原因：
•使用的研究方法可能不能成功地識別潛在的適應症和/或候選藥物，包括由於我們數據庫中呈現的有限的患者樣本，以及基於來自特定細胞背景的洞察可能不適用於其他更相關的細胞背景的推斷的有效性；
•在進一步研究後，潛在的候選藥物可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是有效的產品；或
•為我們的候選藥物尋找更多的治療機會或通過內部研究計劃開發合適的潛在候選藥物可能需要比我們分配的更多的人力和財力資源，從而限制了我們開發、多樣化和擴大產品組合的能力。
由於我們的財力和人力資源有限，我們將不得不優先考慮和專注於某些研究項目、候選藥物和靶向適應症，而放棄其他項目。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選藥物或後來證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。
因此，不能保證我們能夠為我們的候選藥物確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選藥物，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。
如果我們無法在美國或其他司法管轄區為我們的候選藥物獲得所需的監管批准，或者如果批准受到限制，我們將無法將這些司法管轄區的候選藥物商業化，或者在商業化方面將受到延遲或限制，我們的創收能力可能會受到嚴重損害。
我們的候選藥物以及與其開發和商業化相關的活動--包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口--都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們可以將任何候選藥物商業化之前，我們必須獲得上市批准。截至2023年12月31日，我們所有的候選藥物都在開發中，我們還沒有收到任何司法管轄區監管部門對我們候選藥物上市的批准。我們目前和未來的候選藥物可能永遠不會獲得監管和上市批准。
我們在向監管機構提交和支持申請方面的經驗有限，預計將依賴CRO和/或監管顧問在這一過程中幫助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選藥物的安全性和有效性。它還要求向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由其檢查製造設施。鑑於我們使用我們的平臺生成數據的藥物發現的新方法，監管機構可能不會批准我們從我們的平臺派生的任何候選藥物。他們還可以選擇檢查我們的平臺和設施以及製造和研究實踐，這可能會發現在進行研究或市場授權之前必須解決和補救的監管缺陷。
無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都很昂貴，而且往往需要多年時間。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，那麼批准可能會推遲，如果真的獲得了批准的話。FDA和其他國家的類似監管機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，或者他們可能會決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們的候選藥物可能會因為許多原因而推遲獲得或未能獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能不能在我們的臨牀研究中招募足夠數量的患者；
•我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選藥物對於其建議的適應症是安全和有效的，或者相關的伴隨診斷適合識別適當的患者羣體；
•候選藥物可能只是中等有效，或者可能有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵；
•臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
•我們可能無法證明候選藥物的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選藥物的臨牀試驗中收集的數據可能不足以或不具有足夠的質量來支持提交保密協議或其他提交或獲得美國或其他地方的監管批准；
•FDA或類似的外國監管機構可能發現我們或與我們簽訂合同的第三方製造商在臨牀和商業供應方面的製造工藝或設施存在缺陷，或未能批准；以及
•FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，以至於我們的臨牀或製造數據不足以獲得批准。
即使我們獲得批准，監管部門也可能批准我們的任何候選藥物，其適應症比我們要求的更少或更有限，從而縮小了候選藥物的商業潛力。此外，監管當局可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能批准一種候選藥物，其標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或需要的標籤聲明。
如果我們無法獲得或在獲得美國或其他司法管轄區對我們當前和未來候選藥物的批准方面遇到延誤，或者如果批准受到限制，候選藥物的商業前景可能會受到損害，我們的聲譽和創收能力可能會受到實質性損害。
我們可能永遠不會意識到我們在藥物發現合作中投入的資源和現金的回報。
我們為同時從事藥物發現和開發的合作者開展藥物發現活動，其中包括商業前生物技術公司和大型製藥公司。在這些合作下，除其他資源外，我們通常提供我們的藥物發現平臺和平臺專家的好處，他們識別對一個或多個指定靶標具有活性的分子。考慮到這一點，我們已經收到並預計未來將收到(I)股權投資；(Ii)預付費用；和/或(Iii)有權獲得期權費用、在藥物發現目標的特定開發、監管或商業銷售里程碑實現時獲得現金里程碑付款，以及潛在的特許權使用費。我們及時或根本無法從我們的藥物發現合作中獲得費用和付款並實現回報的能力會受到一些風險的影響，包括但不限於以下風險：
•我們的合作者在完成或無法完成任何候選藥物的開發和商業化時，可能會產生意想不到的成本或遇到延遲；
•協作者在決定他們將應用於我們的協作的努力和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權，並且可能不會像目前預期的那樣履行他們的義務；
•合作者可能出於各種原因決定不進行候選藥物的開發或商業化，包括臨牀試驗或其他研究的結果，合作者戰略重點或可用資金的變化，他們開發與我們的候選藥物直接或間接競爭的產品的願望，或轉移資源或創造競爭優先事項的外部因素(如收購或行業放緩)；
•現有的合作者和潛在的未來合作者可能會開始更普遍地將我們視為競爭對手，特別是當我們推進內部藥物發現計劃時，因此可能不願繼續與我們現有的合作或進入新的合作；
•合作者可能未能遵守有關候選藥物或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
•與合作者的分歧，包括在知識產權或專利權、合同解釋或首選的開發過程方面的分歧，可能導致候選藥物的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者可能導致訴訟或仲裁；
•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行、捍衞或保護我們的知識產權或專有權利，或者他們使用我們的專有信息的方式可能會導致糾紛或法律程序，從而危及我們或他們的知識產權或專有權利或使其無效；
•合作者可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；以及
•藥物發現合作可能在我們收到任何重大價值之前終止。
此外，我們可能過度依賴我們的合作伙伴為我們許可的分子提供信息，或者這些分子可能不再受到很好的保護，因為曾經保護它們的物質組成專利到期了。此外，我們可能難以獲得用於候選藥物的活性藥物成分(API)的質量和數量，或者我們可能無法確保分子的穩定性，所有這些都是進行臨牀試驗或將候選藥物推向市場所必需的。對於那些我們試圖改變用途以用於其他指示的分子，我們的合作伙伴可能沒有足夠的數據，可能沒有質量較差的數據，或者可能無法幫助我們解釋數據，其中任何一種都可能導致我們的合作失敗。
如果我們參與的任何藥物發現合作未能成功開發和商業化藥物產品，導致期權費、里程碑付款、特許權使用費或其他預期付款，我們可能無法從我們在此類合作中投入的資源中獲得足夠的回報，這將對我們的業務、經營業績和前景產生不利影響。此外，我們可能無法訪問或可能被限制披露有關我們合作者候選藥物的開發和商業化的某些信息，因此，可能無法向我們的股東告知有關此類合作下的期權費、里程碑付款或特許權使用費的狀態和實現的可能性。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
生物製藥及相關行業新產品的開發和商業化競爭激烈。還有其他公司專注於技術支持的藥物發現，以識別和開發以前未在臨牀試驗中研究過的新化學實體（NCE）和/或以前已研究過的已知化學實體（KCE）。其中一些有競爭力的公司採用的科學方法與我們的方法相同或相似，而另一些則使用完全不同的方法。這些公司包括全球各種規模的大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究組織。許多與我們競爭或未來可能與我們競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和產品營銷批准方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。他們還可能在以下方面與我們競爭：招聘和留住合格的科學和管理人員;建立臨牀試驗場所;為臨牀試驗招募患者;以及獲取與我們的項目開發互補或必要的技術。
在技術支持的藥物發現領域，我們相信我們的方法利用濕實驗室生物學的組合來生成我們的專有數據集，並且硅片在我們的閉環系統中，這些工具使我們脱穎而出，並在啟動和推進藥物開發計劃方面為我們提供了競爭優勢。我們進一步認為，我們業務的主要競爭因素包括(I)我們計算和預測的準確性；(Ii)整合實驗和計算能力的能力；(Iii)成功地將研究計劃轉化為臨牀開發的能力；(Iv)籌集資金的能力；以及(V)我們平臺、管道和業務的可擴展性。
我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與目前批准的療法以及來自制藥、生物技術和其他相關行業的未來可能推出的新療法展開競爭。如果獲得批准，影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素可能是(I)它們的有效性、安全性、便利性和價格；(Ii)非仿製藥和仿製藥競爭的水平；以及(Iii)政府醫療保健計劃、商業保險計劃和其他第三方付款人的可獲得性和報銷金額。如果競爭對手的產品比我們或我們的合作者可能開發的產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者競爭對手比我們更快地獲得FDA或其他監管機構的批准並能夠在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位，我們的商業機會可能會減少或消失。
如果我們的專有工具、技術和其他競爭優勢不能保持不變，並在未來適當地發展成為進入壁壘，或者如果我們和我們的協作合作伙伴不能以其他方式有效地與現有和潛在的競爭對手競爭，我們的業務和運營結果可能會受到實質性的不利影響。
由於我們有多個計劃和候選藥物正在開發中，並正在尋求各種靶向適應症和治療方式，我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選藥物，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選藥物。
我們目前專注於候選藥物的開發，而不考慮治療方式或特定的靶向適應症。由於我們的財力和人力資源有限，我們可能會放棄或推遲追求具有潛在靶向適應症或候選藥物的機會，這些機會後來被證明具有比我們當前和計劃中的開發計劃和候選藥物更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選藥物上的支出可能不會產生任何在商業上可行的未來候選藥物。
我們和我們的合作者可能無法在我們或他們宣佈的時間範圍內實現預期的發現和開發里程碑以及其他預期的關鍵事件，這可能會對我們的業務產生不利影響，並可能導致我們的股價下跌。
我們不時地發表公開聲明，説明某些里程碑和關鍵事件的預期時間，例如開始和完成我們內部藥物發現計劃中的臨牀前和臨牀研究，以及我們合作下的發展和里程碑。我們的合作者，如羅氏基因技術公司，也已就與我們合作下的項目開發預期發表了公開聲明，並可能在未來就他們與我們合作的目標和期望發表更多聲明。由於許多因素，這些活動的實際時間可能會有很大的不同，例如(I)我們或我們當前和未來的合作者的藥物發現和開發計劃的延遲或失敗；(Ii)我們和我們現在和未來的合作者所投入的時間、努力和資源的數量；以及(Iii)藥物開發過程中固有的許多不確定性。因此，不能保證我們或我們當前和未來合作伙伴的計劃將在我們或他們宣佈或預期的時間範圍內推進或完成。如果我們或任何合作伙伴未能按計劃和宣佈實現這些里程碑中的一個或多個或其他關鍵事件，我們的業務和聲譽可能會受到實質性的不利影響。
與我們的平臺和數據相關的風險
我們已經並將繼續投資於研發工作，以進一步增強我們的藥物發現平臺，這對我們的使命至關重要。如果這些投資的回報低於我們的預期或發展速度慢於我們的預期，我們的業務和經營業績可能會受到影響。
我們的藥物發現平臺是我們通過整合跨越生物、化學、自動化、數據科學和工程的技術創新來解碼生物學的使命的核心。該平臺包括遞歸操作系統，它結合了一個高級基礎設施層來生成專有的生物和化學數據集，以及遞歸地圖，這是一套定製軟件、算法和機器學習工具。我們的平臺依賴於我們的軟件、硬件、數據庫和相關工具和功能的持續、有效和可靠的運行，以及我們數據的完整性。我們開發候選藥物和增加收入的能力在很大程度上取決於我們增強和改進我們平臺的能力。我們平臺的任何改進能否成功取決於幾個因素，包括(I)硬件解決方案的創新；(Ii)增加計算存儲和處理能力；(Iii)開發更先進的算法；以及(Iv)生成額外的生物和化學數據，例如對我們識別重要和新興用例並快速開發新的有效創新來應對這些用例所必需的數據。
我們已經投資，並預計將繼續投資於研發工作、收購和許可協議，以進一步增強我們的平臺。這些投資可能涉及大量時間、風險和不確定性，包括任何新的軟件或硬件增強或來自被收購公司或第三方許可方的軟件或硬件集成可能無法以及時或具有成本效益的方式推出；可能無法跟上技術發展的步伐；或者可能無法實現產生大量收入所需的功能。
我們專有的軟件工具、硬件和數據集本身就很複雜。我們不時地在我們的軟件和硬件中發現缺陷、漏洞或其他錯誤，這些錯誤產生了我們用來發現新候選藥物的數據集，未來可能會檢測到我們的軟件和硬件中的新錯誤。當首次引入新的軟件或硬件或實施現有軟件或硬件的新版本或增強時，出錯的風險尤其顯著。我們的專有軟件和硬件工具與我們的數據或第三方系統和數據的接口也可能導致錯誤。
如果我們不能成功地增強我們的藥物發現平臺，或者如果我們的平臺存在任何缺陷或中斷而沒有及時解決，我們開發新創新並最終獲得市場對我們的產品和發現的接受度的能力可能會受到實質性的不利影響，我們的聲譽、業務、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。
我們的信息技術系統和基礎設施可能出現故障或遭遇安全漏洞和事故，可能對我們的業務和運營產生不利影響，並使我們承擔責任。
我們經歷了數據和硬件基礎設施支持的軟件工具複雜性的顯著增長。我們在很大程度上依賴由我們或第三方提供商擁有和維護的信息技術系統和基礎設施來生成、收集、存儲和傳輸機密和專有信息和數據(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)並運營我們的業務。我們還將業務要素外包給第三方，並從第三方獲得產品和服務，並與第三方合作進行藥物發現，每一方都可以或可能獲得我們的機密或專有信息。
我們部署和運行一系列技術和程序控制，以降低我們的信息技術系統、基礎設施和數據的風險，並努力保持我們數據的可用性、保密性和完整性，我們預計這種檢測和預防工作將繼續產生巨大成本。儘管採取了這些措施，我們的信息技術和其他內部基礎設施系統仍面臨故障、中斷、安全漏洞和事故的風險，或來自各種原因或來源的其他損害，與我們共享機密或專有信息的第三方面臨類似風險，並可能經歷對我們產生重大影響的類似事件。這些原因或來源包括但不限於以下幾點：
•服務中斷；
•系統故障；
•計算機病毒和其他惡意代碼；
•自然災害；
•全球政治不穩定；
•戰爭；
•電信和電氣故障；
•我們的員工或第三方提供商的疏忽或故意行為；以及
•惡意第三方的網絡攻擊，包括部署勒索軟件和惡意軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。
關於網絡攻擊，網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在發起之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括具有各種動機(包括工業間諜活動)和專業知識的外部團體和個人，如有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構。這些風險可能與俄羅斯和烏克蘭之間的衝突等地緣政治事件有關。對於我們來説，調查和緩解實際和可疑的網絡安全違規和事件的成本可能會很高。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也無法針對所有這些威脅採取有效的預防措施。此外，越來越多的工作正在遠程進行，包括通過使用移動設備。這可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響。
我們已經並可能繼續經歷網絡攻擊、安全漏洞和事件以及其他系統故障，儘管據我們所知，截至2023年12月31日，我們沒有經歷任何重大中斷或事件。我們的數據的丟失、損壞、不可用或損壞將幹擾和破壞我們從我們的平臺獲得的見解，並可能損害我們臨牀試驗數據的完整性，導致監管延遲或無法讓我們的候選藥物獲得批准。如果我們不能準確預測和識別我們的基礎設施需求和故障，並及時增強我們的基礎設施，或者如果我們的補救努力不成功，可能會導致我們的業務運營和發展計劃受到實質性破壞，包括丟失或未經授權泄露我們的商業祕密、個人個人信息或其他專有或敏感數據。導致未經授權獲取、披露或以其他方式處理我們的知識產權或其他專有信息的安全漏洞或事件也可能影響我們的知識產權，使競爭對手能夠更有效地與我們競爭。同樣，由於我們依賴第三方生產我們的候選藥物並進行臨牀試驗，與他們的系統和操作相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致監管機構採取行動。
此外，任何安全漏洞或其他事件導致丟失、未經授權訪問、披露或以其他方式處理個人信息，包括有關臨牀試驗對象、承包商、董事或員工的個人信息，或導致我們認為發生了任何此類情況，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州通知法和外國同等法律，使我們受到強制性糾正措施的約束，並以其他方式使我們承擔保護個人信息隱私和安全的法律法規下的責任。有關更多信息，請參閲“風險因素-我們受美國和外國有關隱私、數據保護和數據安全的法律的約束，這可能會導致鉅額合規成本，而不遵守可能會使我們承擔重大責任”。
故障、中斷、安全漏洞和事件、網絡攻擊和其他影響我們業務中處理或維護的數據或我們業務中使用的信息技術系統或基礎設施的有害事件，包括導致我們的信息技術系統或基礎設施丟失或損壞，或丟失或不當獲取、披露或以其他方式處理機密、專有或個人信息，或認為這些信息已發生，可能使我們面臨丟失、執法措施、監管機構調查、訴訟和其他行動、處罰、罰款、賠償要求、訴訟、潛在的民事或刑事責任、合作者失去信心的風險。損害我們的聲譽和其他後果，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。雖然我們為與我們的信息技術系統故障或違規相關的某些費用和責任提供保險，但可能不足以覆蓋與此類事件相關的所有損失。此外，我們未來可能不會以令人滿意的條款或根本不能獲得這樣的保險。此外，如果與我們有業務往來的第三方的資訊科技系統受到幹擾、保安漏洞或事故影響，我們可能沒有足夠的追索權。
服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。
我們依賴第三方數據中心和電信解決方案，包括Google Cloud和Amazon Web Services等雲基礎設施服務，來託管我們大部分的技術平臺並支持我們的業務運營。我們對這些基於雲的服務或其他第三方提供商沒有控制權，儘管我們試圖通過最大限度地減少對任何單一第三方或其運營的依賴來降低風險。由於各種因素，包括基礎設施更改、人為或軟件錯誤、網站託管中斷和容量限制，我們已經經歷並預計未來可能再次經歷系統中斷、中斷或延遲。影響我們基於雲的解決方案的長期服務中斷可能會損害我們的聲譽或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。
此外，如果我們的第三方數據中心或雲基礎設施提供商的安全措施被網絡攻擊或其他方式破壞，並對我們的信息技術系統或數據進行未經授權的訪問，可能會導致我們的運營中斷，專有或機密信息丟失，這可能會損害我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，將我們的資源從其他任務中轉移出來，並使我們面臨重大的法律和財務風險和責任，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此類第三方提供商還可能受到自然災害、全球政治不穩定、戰爭、停電、電信故障或其他破壞性事件的影響，這些事件可能會對我們的業務產生負面影響，並要求我們產生鉅額成本以獲得替代的基於雲的解決方案。此外，我們使用的第三方提供商服務級別或功能的任何變化或我們協議的終止也可能對我們的業務產生不利影響。
我們的解決方案使用第三方開源軟件(OSS)，這帶來的風險可能會對我們的業務產生不利影響，並使我們面臨可能的訴訟。
我們的解決方案包括在開源許可下從第三方獲得許可的軟件，我們希望在未來繼續將此類操作系統納入我們的解決方案中。我們不能確保我們已經有效地監控了我們對OSS的使用，驗證了此類軟件的質量或來源，或者遵守了適用的開源許可證的條款或我們的政策和程序。使用開放源碼軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開放源碼許可方通常不提供關於侵權索賠或代碼質量的支持、更新或擔保或其他合同保護。OSS也可能更容易受到安全漏洞的影響。第三方OSS提供商可能會遇到與其提供的應用程序和服務相關的服務中斷、數據丟失、隱私泄露、網絡攻擊和其他事件，這可能會降低這些服務的效用並損害我們的業務。我們還可能受到第三方的訴訟，聲稱我們認為獲得許可的OSS侵犯了這些方的知識產權，這對我們來説可能是昂貴的辯護，並要求我們投入額外的研發資源來改變我們的解決方案。
在我們的產品中使用人工智能和機器學習的相關問題可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。
我們將人工智能和機器學習(“AI”)解決方案整合到我們的平臺中，應用程序對我們的運營和藥物發現流程非常重要。利用人工智能存在重大風險。與使用人工智能和機器學習等不斷髮展的新技術相關的問題可能會導致我們經歷品牌或聲譽損害、競爭損害、法律責任以及新的或加強的政府或監管審查，我們可能會產生解決這些問題的額外成本。目前，人工智能的已知風險包括不準確、偏見、毒性、知識產權侵權或挪用、數據隱私和網絡安全問題，以及數據來源爭議。與使用人工智能有關的感知或實際的技術、法律、合規、隱私、安全、道德或其他問題可能會導致公眾對人工智能的信心受到破壞，這可能會減緩我們的客户採用我們使用人工智能的產品和服務。此外，與使用人工智能相關的訴訟或政府監管也可能對我們和其他人開發和提供使用人工智能的產品的能力產生不利影響，並增加這樣做的成本和複雜性。見標題為“-與人工智能使用相關的監管和立法發展可能對我們在產品、服務和業務中使用此類技術產生不利影響”的一節。由於此類系統涉及的計算成本的性質，開發、測試和部署人工智能系統還可能增加我們產品的成本概況，這可能會影響我們的項目利潤率，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。此外，人工智能可能有或產生不易檢測的錯誤或不足。如果用於訓練人工智能的數據或人工智能應用程序幫助產生的內容、分析或建議存在缺陷、不準確、不完整、過於寬泛或有偏見，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。使用人工智能的法律格局和隨後的法律保護仍然不確定，這一領域法律的發展可能會影響我們執行專有權或保護免受侵權使用的能力。如果我們沒有足夠的權利收集或使用
對於我們的人工智能所依賴的數據或人工智能應用程序產生的輸出，我們可能會因涉嫌違反某些法律、第三方隱私權、在線服務條款或我們或我們的數據提供商參與的其他合同而招致責任。未來，我們使用人工智能應用程序還可能導致網絡安全事件，涉及客户或患者的個人數據。任何此類與我們使用人工智能應用程序相關的網絡安全事件都可能對我們的聲譽和運營結果產生不利影響。
與我們的運營/商業化相關的風險
即使我們開發的任何候選藥物獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
獲得上市批准的我們候選藥物的商業成功將取決於他們被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的市場程度。市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於以下因素：
•它們的有效性和安全性在關鍵的臨牀試驗中得到證明，並發表在同行評議的期刊上；
•與替代療法，包括任何類似的非專利療法相比，它們的潛力和感知優勢；
•任何副作用或不良事件的流行率和嚴重程度；
•我們有能力以具有競爭力的價格提供這些產品的銷售；
•我們有能力提供適當的患者探視計劃，如自付援助；
•與替代療法相比，其給藥和給藥的方便性和簡便性；
•候選藥物獲得FDA或類似監管機構批准的臨牀適應症；
•FDA或其他類似外國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括任何限制、禁忌症或警告；
•對產品如何分銷的限制；
•競爭產品投放市場的時機；
•關於這些產品或競爭產品和治療方法的宣傳；
•營銷和分銷支持的實力；以及
•有利的第三方覆蓋和充足的報銷。
醫療產品的銷售還取決於醫生是否願意用我們的藥物產品開出治療處方，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在不同醫生團體制定的治療指南中，以及有影響力的醫生的觀點，可能會影響其他醫生使用我們的藥物產品進行治療的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們可能開發的任何產品與競爭對手的療法相比都是安全的、治療有效的和成本效益高的。如果我們開發的任何候選藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選藥物，如果這些候選藥物獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面幾乎沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，開發銷售和營銷軟件解決方案，或者將這些功能外包給第三方。未來，如果我們的候選藥物獲得批准，我們可能會選擇建立一個集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施來營銷和銷售我們的候選藥物。我們也可以選擇與第三方建立合作或戰略夥伴關係，以參與特定候選藥物、適應症或地理區域(包括美國以外的地區)的商業化活動，儘管不能保證我們能夠達成這些安排。
建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷
專家既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選藥物的商業推出因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位商業化人員，我們的投資將會損失。可能會阻礙我們將任何經批准的產品自行商業化的因素包括但不限於以下因素：
•無法招聘和留住足夠數量的有效銷售、營銷、報銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；
•銷售人員或軟件工具無法接觸醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來批准的產品；
•報銷專業人員無法就處方獲取、報銷和付款人的其他承兑安排進行談判；
•無法以足夠的價格點為產品定價，以實現足夠和有吸引力的盈利水平；
•分銷渠道受限或封閉，使我們的產品難以向部分患者羣體分銷；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，他們可能也會經歷上述許多挑戰。此外，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們可能在內部開發的任何產品。我們可能不會成功地達成這樣的安排，或者我們可能無法以對我們或他們有利的條件這樣做。我們也可能對此類第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品，或者他們可能因不遵守有關處方藥產品銷售和推廣的監管要求和限制(包括限制標籤外促銷的要求和限制)而使我們面臨法律和監管風險。如果我們不能成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將任何未來批准的候選藥物商業化。
我們的內部設施和外部服務提供商的實體和數字基礎設施都面臨與監管和運營風險相關的風險。
我們在猶他州鹽湖城的設施沒有經過任何監管機構的審查或預先批准，例如FDA。FDA的檢查可能會擾亂我們產生數據和開發候選藥物的能力。我們的實驗室設施旨在整合顯著水平的設備自動化，並集成多個數字系統，以提高研究操作的效率。我們試圖實現相對於行業標準的研究操作的高水平數字化。雖然這旨在提高運營效率，但由於內部或外部因素，包括但不限於設計問題、系統兼容性或潛在的網絡安全漏洞，這可能會帶來額外的設備故障風險，甚至整個系統故障或停機。這可能會導致潛在候選藥物識別的延遲或我們設施的關閉。我們數據生成能力的任何中斷都可能導致將新的候選藥物推向我們的流水線、推進現有計劃或增強我們平臺的能力(包括擴展我們的數據)的延遲，這些情況的發生可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
未來，我們可能會在我們的設施中生產用於臨牀前和臨牀使用的藥物物質或產品，我們可能會面臨由於我們有限的先前製造能力和經驗而產生的風險。
我們目前沒有在內部生產用於臨牀前、臨牀或商業用途的藥物物質或產品的基礎設施或能力。如果在未來，我們決定生產用於臨牀前和臨牀使用的藥物物質或產品，開發適當的設施和基礎設施以及實施適當的製造工藝的成本可能會比預期的要高。我們還可能難以實施設施的全面運營狀態，導致臨牀前或臨牀供應延遲或需要依賴第三方服務提供商，從而導致計劃外費用。
遞歸或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性計劃和保險覆蓋範圍可能不夠充分。
我們目前的業務位於猶他州鹽湖城、加利福尼亞州米爾皮塔斯和加拿大蒙特利爾。自然災害或其他嚴重的計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、大流行(包括新冠肺炎)、電力短缺、電信故障、全球政治不穩定、戰爭或人為事件，可能會導致我們無法充分利用我們的設施、我們的候選藥物研發延遲、業務運營中斷或意外增加的成本，這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們的協作合作伙伴，以及我們或我們協作合作伙伴的供應商，以及我們的第三方服務提供商和供應商，都同樣受到部分或全部此類事件的影響。如果發生自然災害、停電或其他事件(I)阻止我們使用全部或大部分總部或數據中心；(Ii)損壞關鍵基礎設施或我們的設備，如我們的研究設施或第三方合同製造商的製造設施；或(Iii)以其他方式嚴重中斷運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。
此外，在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會招致鉅額費用、業務中斷以及對我們的研發計劃的損害。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平，只要它是以商業合理的條款獲得的。然而，如果這些設施發生意外或事故，保險金額可能不足以覆蓋我們的所有損害和損失。
此外，我們在猶他州鹽湖城的設施位於繁忙的市中心。儘管我們相信我們已經採取了必要的步驟來確保我們的運營對周圍地區是安全的，但如果我們在我們的設施中進行危險材料研究，包括使用易燃化學品和材料，可能會給公眾帶來風險。如果周圍社區認為我們的設施不安全，可能會對我們的聲譽、運營和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全或其他法律法規，我們可能會受到罰款、處罰或人身傷害或財產損失。
我們受到許多環境、健康和安全以及其他法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能會被要求對人身或財產造成的重大損害承擔責任，以及民事或刑事罰款和處罰。儘管我們維持工人賠償保險，以支付員工因使用危險材料而受傷的費用和費用，但該保險可能不足以支付所有此類潛在責任。
我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。
我們沒有為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保，而且保險範圍變得越來越昂貴。我們不知道我們將來是否能夠維持現有的保險，並有足夠的承保範圍，而我們將來購買的任何責任保險，可能不足以補償我們可能遭受的任何開支或損失。如果我們為我們或我們的合作者可能開發的任何候選藥物獲得市場批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險，但我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得此類保險。我們的保單目前維持的承保範圍或承保限額可能並不足夠。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。我們任何候選藥物的臨牀試驗或監管批准都可能被暫停，這可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們或我們的合作者可能確定的任何候選藥物的開發和商業化。此外，作為一家上市公司運營，已經做出了
對於我們來説，購買董事和高級管理人員責任保險的費用更高。如果我們沒有維持足夠的董事和高級管理人員責任保險水平，我們可能更難吸引和留住合格的個人在我們的董事會和高管團隊中服務。
我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
我們有大量的聯邦淨營業虧損(NOL)結轉。在我們繼續產生預期的應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的損失到期，但2018財年期間及之後產生的聯邦NOL將無限期結轉。根據修訂後的1986年《國税法》第382條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，其使用變更前NOL結轉和某些其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能受到年度限制。“所有權變更”通常被定義為一個或多個5%的股東在三年內對公司股權的所有權按價值計算超過50%的變化。這種年度限制可能會導致我們的NOL結轉的一部分在充分利用之前到期。我們過去可能經歷過第382條所指的所有權變化，未來我們可能會因為我們股票所有權的後續變化而經歷一些所有權變化，例如我們的後續發行或我們股票所有權的後續變化(其中一些變化不是我們所能控制的)。我們還沒有進行評估所有權是否發生變化的研究。未來的立法或監管變化也可能對我們利用NOL結轉或其他税收屬性的能力產生負面影響。州税法的規定也可能暫停或以其他方式限制我們使用NOL和累積的州税收屬性的能力。因此，如果我們實現盈利，我們可能無法將我們的NOL結轉和其他税收屬性的全部或實質性部分用於聯邦和州税收目的，這可能會導致税收負擔增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。
對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
新的收入、銷售、使用或其他税收法律或法規可能隨時頒佈，這可能會影響我們的税務狀況以及我們的業務和財務業績。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，2017年的減税和就業法案(TCJA)取消了目前扣除研發支出的選擇，並要求納税人根據法典第174條，從2022年開始，在五年或十五年內資本化和攤銷研發支出。此外，2022年《通脹降低法案》(IRA)等變化，對2023年1月1日或之後進行的股票回購徵收1%的消費税。任何對我們不利的税收法律或法規的進一步變化都可能對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
如果我們對關鍵會計政策的估計或判斷被證明是不正確的，或者財務報告準則或解釋發生變化，我們的經營結果可能會受到不利影響。
按照美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制財務報表要求管理層作出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。我們的估計基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，如“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和估計的使用”中所述。這些估計的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在編制我們的合併財務報表時使用的重要假設和估計包括基於股票的薪酬和對我們在早期生物技術公司的股權投資的估值。如果我們的假設發生變化或實際情況與我們的假設不同，我們的經營結果可能會受到不利影響。
此外，我們定期監測我們對適用財務報告準則的遵守情況，並審查與我們相關的新公告和草案。由於新準則、現有準則的變化或其解釋的變化，我們可能需要改變我們的會計政策，改變我們的經營政策，並實施新的或增強的系統，以便它們反映新的或修訂的財務
報告標準，或我們可能被要求重述我們已公佈的財務報表，這可能會對我們的財務狀況和聲譽產生不利影響。
產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選藥物的商業化。
我們面臨着與人體臨牀試驗中候選藥物測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選藥物或藥物造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大損害賠償或和解責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致不利影響，包括但不限於以下方面：
•對我們可能開發的任何候選藥物或療法的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•為訴訟辯護的鉅額費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；以及
•無法將我們的候選藥物商業化。
儘管我們維持產品責任保險，包括我們贊助的臨牀試驗的保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們開始更多的臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選藥物商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險覆蓋市場可能具有挑戰性，隨着我們臨牀項目規模的擴大，保險覆蓋的成本將會增加。我們可能無法以合理的費用和足夠的限額維持保險範圍，以滿足可能出現的任何和所有責任。
與我們依賴第三方相關的風險
執行我們的部分研究和臨牀前測試或進行我們的臨牀試驗的第三方可能表現不令人滿意，或者他們的協議可能被終止。
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行某些方面的研究、臨牀前試驗和臨牀試驗。第三方包括CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和主要調查人員。這些第三方中的任何一方可能無法履行其合同義務，包括未能在最後期限內完成研究、測試或試驗，或者我們或他們可能終止與我們的合同。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代的第三方達成安排，或者根本不能。如果我們需要達成替代安排，這樣的談判可能會推遲產品開發活動。
我們對第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們各自的臨牀試驗按照試驗的總體研究計劃和方案以及適用的法律、法規和科學標準進行。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。此外，FDA和類似的外國監管機構要求遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐(GCP)指南，以確保數據和報告的結果可信、可重複性和準確性，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行GCP遵從性。
如果我們或任何第三方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的部分或全部臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或者在批准我們的營銷申請之前招募更多的患者。此外，如果我們或第三方在進行臨牀試驗期間未能遵守我們聲明的協議或適用的法律法規，我們或第三方可能會受到FDA和類似的外國監管機構的警告信或執法行動，這可能導致民事處罰或刑事起訴，以及損害我們業務的負面宣傳。
如果第三方不能按照我們規定的規程或法規要求成功履行合同職責、滿足預期期限或進行臨牀試驗，我們也將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選藥物的上市批准。因此，我們可能會推遲或無法成功地將我們的候選藥物商業化。
生產我們的候選藥物用於臨牀前開發、臨牀測試和未來商業化的第三方可能無法以可接受的成本提供足夠數量的我們的候選藥物或產品，這可能會推遲、損害或阻礙我們的開發或商業化努力。
我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，也沒有製造人員。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗提供藥物供應，我們的許多候選藥物的生產用於臨牀前開發和臨牀測試，以及如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們產品的商業製造。我們可能無法與第三方製造商建立必要的協議或以可接受的條款這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們沒有足夠數量的候選藥物或產品的風險，或者沒有足夠數量的可接受的成本或質量的藥物，這可能會推遲、損害或阻礙我們的開發或商業化努力。
此外，我們的合同製造商用於生產我們的候選藥物的設施必須由FDA根據批准前檢查進行檢查，批准前檢查將在我們向FDA提交營銷申請後進行。我們不希望在近期、中期或長期內控制我們的合同製造商的生產過程，也不會完全依賴我們的合同製造商在生產我們的候選藥物時遵守當前的良好生產實踐指南(CGMP)。如果我們的合同製造商不能保持足夠的質量控制和合格的人員來成功地生產符合我們的規範和FDA或其他機構的嚴格監管要求(包括cGMP指南)的材料，他們將無法通過監管檢查和/或保持其製造設施的監管合規性。
如果FDA或類似的外國監管機構發現用於生產我們候選藥物的這些設施存在缺陷、不批准或撤回批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們的時間表和開發、獲得監管批准或營銷我們的候選藥物的能力(如果獲得批准)。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們的候選藥物和我們可能開發的任何其他產品可能會與其他公司的候選藥物和批准的產品競爭生產設施或產能，這可能會進一步限制我們獲得替代生產地點的能力。
此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、扣押或召回候選藥物或可能批准的產品、操作限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的業務、候選藥物的供應和前景產生重大不利影響。
即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不限於以下幾點：
·減少對第三方的監管合規和質量保證的依賴；
•第三方可能違反制造協議；
•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。
•
我們現有的或未來的第三方製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或營銷批准。如果需要更換任何此類第三方製造商，我們可能會在確定和鑑定任何替代產品時產生額外成本和延遲。此外，我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發或尋求商業化的任何候選藥物的臨牀開發或營銷批准，造成額外損失，並剝奪我們的產品收入。
我們目前和預期未來在製造和分銷我們的候選藥物或產品時對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。
隨着我們藥物開發渠道的成熟，如果我們無法從第三方供應商那裏獲得足夠的臨牀和商業用品、設備和活性藥物成分(API)，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們從第三方供應商採購開發和運營我們的平臺以及開發我們的候選藥物所需的原材料、組件、部件、耗材、試劑和設備。我們還依賴第三方供應商進行質量測試。我們平臺面臨的特別風險包括對第三方設備和儀器供應商以及消耗品和試劑供應商的依賴。隨着我們加大藥物產品的開發力度，並開始臨牀測試和商業化，我們將需要擴大整個供應鏈的產能。我們在採購產品和質量檢測服務方面面臨風險，包括但不限於以下風險：
•供應商和服務提供商無法提高其能力以滿足需求，無論是來自美國還是來自其他藥品製造商的需求，特別是在技術支持的藥物發現領域繼續擴大的情況下；
•終止或不續簽與第三方的供應和服務協議，其方式或時間對我們造成成本或損害;
•由與我們的業務或運營無關的條件造成的這些供應商和服務提供商的運營中斷，包括供應商或服務提供商的破產或不可抗力事件，如公共衞生危機、全球政治不穩定、自然災害、供應鏈問題或戰爭；以及
•監管機構對第三方設施的檢查可能會產生負面結果，並導致延遲或終止其滿足我們要求的能力。
此外，我們的某些專用設備以及我們候選藥物中使用的原料藥都是從單一來源的供應商那裏獲得的。我們能否成功開發我們的候選藥物，並最終提供足夠數量的商業產品以滿足市場需求，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些產品的設備和原料藥，並有足夠數量用於臨牀測試和商業化。我們目前沒有安排在我們現有的任何供應商失敗或無法滿足我們的要求的情況下，提供多餘的或第二來源的任何此類設備或配料。雖然我們的單一來源供應商過去通常能及時滿足我們對其產品的需求，但我們不確定他們是否能夠滿足我們未來的需求，無論是由於上述任何因素、我們與這些供應商協議的性質、我們與這些供應商的有限經驗、我們作為客户的相對重要性或任何其他原因。對於我們所有的候選藥物，我們打算在我們向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，儘可能確定和鑑定其他供應商和製造商提供此類設備和原料藥的資格，這可能需要額外的監管檢查或批准，並導致進一步延誤。
以可接受的價格及時供應零部件、材料、專用設備、原料藥和質量檢測來源的任何中斷或延遲都可能阻礙、延遲、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果和前景。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功在很大程度上取決於我們能否獲得和保持足夠範圍的專利，涵蓋我們的專有技術和候選藥物產品。獲得和維護專利資產本身就具有挑戰性，我們的待決和未來的專利申請可能不會以我們需要的範圍發放，如果有的話。
我們的商業成功在很大程度上取決於我們的能力，以及我們的許可人和合作者在美國和其他國家獲得和維護專利保護和其他知識產權的能力，這些專利保護和其他知識產權與我們的候選藥物以及對我們業務的發展和實施至關重要的我們的核心專有技術有關。
專利訴訟是一個複雜、昂貴和漫長的過程，不能保證專利會及時發佈或根本不發佈，也不能保證專利的範圍足夠廣泛，以保護我們的候選藥物和專有技術。此外，獲得和維護專利的法律和法規可能會因相關司法管轄區的立法或司法行動而發生變化。製藥、生物技術和醫療行業的專利地位
特別是其他生命科學公司，可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有關於生物技術專利中允許的權利要求的廣度的一致政策，用於確定所有技術中專利權利要求的可專利性的測試也在不斷變化。美國以外的製藥、生物技術和其他生命科學專利法律法規可能更不確定。美國專利商標局(USPTO)和其他司法管轄區的專利局經常要求限制或大幅縮小與製藥和/或生物技術相關發明有關的專利申請，以僅涵蓋專利申請中例證的特定創新，從而限制了針對競爭挑戰的保護範圍。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的專利局和法院受到挑戰。第三方可能會以與我們的專利權重疊或衝突的方式發明、發佈或提交他們自己的專利。此外，即使沒有受到挑戰，我們擁有的專利組合和我們許可的任何專利組合也可能無法為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或許可的專利。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的產品，該產品提供與我們的一個或多個候選藥物類似的好處，但該產品具有不同的成分，不在我們的專利保護範圍內。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其第一個有效的非臨時申請日期後20年，考慮到開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選藥物的專利可能會在候選藥物商業化之前或之後不久到期。各政府專利機構還要求遵守廣泛的規則和收費義務。在某些情況下，如果不這樣做，可能會導致放棄專利申請或終止專利權。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。
我們有專利申請在美國專利商標局和其他專利局待決，我們計劃在未來提交新的申請。專利局可能要求我們根據美國專利商標局發現的先前技術或通過第三方提交的材料大幅縮小我們的權利要求。此外，根據與合作者或許可人的安排，我們並不總是有權控制許可專利和申請的準備、提交、起訴和維護。我們可能會遇到程序上的挑戰，包括各方間審查，這可能導致縮小或取消我們的專利權或我們許可人的專利權。這可能會限制我們阻止他人自由使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選藥物的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選藥物。此外，在提交專利申請之前無意或有意地公開披露我們的發明，已經使我們無法在某些司法管轄區獲得專利保護，未來也可能如此。我們也可能無法及時識別我們的技術和研發成果的可專利方面，以獲得專利保護。
我們目前還擁有多項美國臨時專利申請。除非我們在提交一項或多項相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請，否則這些臨時申請沒有資格成為已獲授權的專利。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去與我們的臨時專利申請有關的優先日期，以及對此類申請中披露的發明的任何專利保護。
我們目前的專利組合包含有限數量的專利和專利申請，其中一些是從第三方獲得許可的，與我們的候選藥物及其使用方法相關。我們目前沒有擁有或許可任何已頒發的REC-994或REC-3964的美國Composal of Matter專利。雖然我們許可REC-4881和REC-2282的Composure of Matter專利，但我們預計這些專利將在商業推出之前到期。我們不能確定我們或我們的許可人可能提交的任何非臨時專利申請將導致已發佈的專利權利要求，包括REC-994、REC-2282、REC-4881和REC-3964的組成。
我們不能保證我們或我們的許可人的任何未決或未來的專利申請將會發布，或任何成熟為已發佈專利的未決或未來專利申請將包括具有足夠範圍以保護我們的候選藥物免受競爭的權利要求。如果我們未能獲得並保持足夠的知識產權保護，涵蓋對我們的業務重要的任何技術、發明或改進，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止第三方
推出我們產品的仿製版本，通過使用我們的專有技術，或者通過銷售與我們非常相似或相同的產品。如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，也可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選藥物進行許可、開發或商業化。這可能會對我們成功地將我們的技術和產品商業化的能力，以及對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們目前對某些候選藥物產品的專利地位取決於我們擁有或授權的專利申請，這些專利申請涵蓋了這些候選藥物產品的成分、製造相關方法、配方和/或使用方法，這可能不足以防止競爭對手或其他第三方將相同的候選藥物用於相同或不同的用途。
物質組成專利保護通常被認為對藥品是可取的，因為它提供保護，而不考慮任何特定的使用或製造方法或配方。對於我們從合作伙伴那裏獲得許可的一些分子，我們不能依賴物質組成專利保護，因為這些專利的期限已經到期或即將到期。
使用方法專利保護用於特定方法的產品的使用，配方專利涵蓋提供療法的配方。雖然我們在開發過程中的適當時間提交了涉及我們程序使用方法的申請，但我們不能確定這些申請未來發布的任何專利中的權利要求是否會涵蓋競爭用途中所有與商業相關的分子應用。這些類型的專利並不阻止競爭對手或其他第三方為專利方法範圍以外的指示開發、營銷或商業化類似或相同的產品，或開發專利配方範圍以外的不同配方。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，醫生也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者自己這樣做。儘管標籤外使用可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權類型很難預防或執行。此外，一些與商業相關的司法管轄區不允許使用涵蓋其他已知分子的新方法的專利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國或國外實施我們的發明，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
申請、起訴、維護和保護與我們的候選藥物產品或我們可能在世界所有國家開發的其他專有技術相關的專利將是令人望而卻步的昂貴，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，例如某些發展中國家，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利權或以侵犯我們的知識產權和專有權的方式銷售競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，包括要求在原始專利申請中要求權利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中不存在的支持數據。根據這些更高的專利性要求，我們可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護。
在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利權面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們擁有的或授權內的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們的
在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
2012年，歐洲專利包或歐盟專利包法規獲得通過，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利套餐的實施始於2023年6月，當時UPC開業。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC為我們的競爭對手提供了一個新的論壇，可以集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據歐盟專利套餐，我們有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選藥物獲得專利期限延長和數據排他性，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選藥物的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限。只能延長一項專利，並且只可以延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方知識產權和專有權利的能力。第三方可能持有對我們的產品開發非常重要或必要的知識產權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得這些第三方的許可。例如，當我們探索改變合作伙伴或其他第三方擁有的分子的用途時，我們獲得了使用這些分子供我們使用的權利。此外，我們的候選藥物產品可能需要特定配方才能有效發揮作用，我們可能會開發包含我們的化合物和現有藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供一個或多個與我們候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能需要許可這些共同所有人對該專利或其他知識產權的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或商業上合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯、挪用或以其他方式違反這些知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的方法
替代方案，這可能並不可行。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
如果我們不能獲得許可，或不能以商業上合理的條款和足夠的廣度獲得許可，以涵蓋第三方知識產權的預期用途，我們的業務可能會受到實質性損害。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模、資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得與我們可能尋求開發或銷售的產品或候選產品相關的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的價值，從而削弱我們保護產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請通常是在申請後18個月或發佈後才發表，或者在某些情況下根本不發表，因此我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的治療和診斷程序以及我們可能開發的其他專有技術有關的專利申請，或(Ii)發明我們擁有或許可的專利申請中要求的任何發明的公司。
美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或授權的專利申請的起訴以及對這些專利申請頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，美國最高法院的裁決，如安進訴賽諾菲，598《美國最高法院判例彙編》594,143 S.1243(2023)，如果沒有提供足夠的具有共同權利要求特徵的化合物，可能會限制某些屬專利權利要求的範圍，這些專利權利要求涵蓋藥品的物質組成。因此，我們不能保證我們將能夠獲得
候選藥品。這些案件和其他類似案件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化。此外，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。上述任何一項都可能對我們擁有和授權的專利組合以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生實質性的不利影響。
如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們的候選藥物和我們已經開發或未來可能開發的專有技術的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。
我們的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權和可執行性的爭議。與知識產權索賠相關的法律程序，無論是否具有法律依據，都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的管理層和科學人員的正常責任，並通常損害我們的業務。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項不成功，這些專利和專利申請可能被縮小、無效或被認為不可執行，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本不能獲得，或者我們可能被要求停止開發、製造或商業化我們的候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選藥物產品或其使用方法或我們可能開發的其他專有技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利權，使其不再涵蓋我們的候選藥物產品或其使用方法，以及我們可能開發的其他專有技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的候選藥物產品或其使用方法，或我們可能開發的其他專有技術的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會受到質疑我們擁有的或許可內的專利權和其他知識產權的發明權的索賠。
我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因參與開發我們的治療和診斷程序以及我們可能開發的其他專有技術的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療和診斷程序以及我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權，特別是來自專利的知識產權，在未來提供的保護程度是不確定的，因為這些權利具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。我們的知識產權可能不會進一步提升我們的競爭優勢的例子包括但不限於以下幾點：
•其他人可能能夠以侵犯我們專利的方式複製或利用類似的技術，但在我們沒有獲得或無法獲得或執行專利權的司法管轄區內是不可檢測的或這樣做的；
•我們，或我們的許可合作伙伴或合作者，可能不是第一個使我們擁有或許可的當前或未來專利申請涵蓋的發明；
•我們，或我們的許可合作伙伴或合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的發明的專利申請的人；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
•我們目前或將來擁有或許可的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•從我們擁有或許可的當前或未來專利申請中發佈的任何專利可能被視為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰，或者可能不會為我們提供任何競爭優勢;
•我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•有可能存在先前公開披露的可能使我們或我們的許可人的專利無效的情況；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•其他人的專利或未決或未來的專利申請，如果發佈，可能會損害我們的業務;以及
•為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。
如果這些事件中的任何一種發生，都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密和專有技術的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和合同安排來保護我們的專利不包括的專有技術、信息和技術。就管理我們的數據和小分子資料庫而言，我們一般認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。非專利專有權，包括商業祕密和專有技術，可能難以保護，如果其保密性丟失或由第三方獨立開發，可能會失去價值。
我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與有權訪問這些技術和流程的各方簽訂保密和保密協議，包括我們的合作者、科學顧問、員工和顧問。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。我們與我們的員工和顧問的協議還要求他們承認我們對他們為我們工作的發明的所有權，並通過轉讓來完善這種所有權。然而，我們可能無法通過這些協議或其他預防措施阻止未經授權披露或使用我們的商業祕密或其他機密信息。此外，包括我們的競爭對手在內的第三方可以獨立開發和合法使用相同或實質相同的商業祕密和專有技術。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。任何商業祕密保護或其他非專利專有權利的喪失都可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。
我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟來對這些和其他索賠進行辯護
挑戰我們商業祕密的所有權。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的候選藥物產品的能力產生不利影響。
我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選藥物不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效和不可強制執行的結論。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選藥物產品的能力產生負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到這樣的指控：我們或我們的員工錯誤地使用或披露了第三方的所謂商業祕密，或違反了他們與第三方的競業禁止或競標協議。
我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、專有技術或商業祕密，或違反任何適用的競業禁止或競業禁止協議。然而，我們未來可能會受到這樣的指控：我們或這些個人在無意中或以其他方式使用或披露了第三方(包括前僱主或競爭對手)的所謂商業祕密或其他專有信息，或者我們導致員工或承包商違反了他們與第三方簽訂的競業禁止或競業禁止協議的條款。此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法獲得此類協議或向我們轉讓權利。
訴訟可能是必要的，以抗辯或執行這些索賠，這可能是昂貴的，分散了管理層的注意力，並具有不確定的結果。如果我們被發現對披露或濫用第三方的專有信息負有責任，或者如果我們無法確保員工或承包商開發的知識產權的權利，法院可能會禁止我們使用可能對我們的候選藥物至關重要的技術或功能，這些技術或功能包含或源自此類專有信息，此外還會判給損害賠償金。此外，任何此類訴訟也可能對我們僱用或留住員工或承包商的能力產生不利影響。如果我們無法確立我們寶貴的知識產權或留住關鍵人員，這種失敗可能會阻止我們成功地將我們的候選藥物商業化，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
針對針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠進行抗辯的訴訟，或執行我們的知識產權或我們合作者的知識產權的訴訟，存在許多風險。
生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而頻繁。知識產權訴訟或其他法律程序，無論有無正當理由，通常都是昂貴和耗時的，可能會將注意力分散到技術和管理上
人員，並受到不確定結果的影響。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。
我們的商業成功取決於我們以及我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物產品以及使用我們的專有技術的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利。鑑於我們技術領域的專利數量龐大且不斷增加，我們不能確定我們沒有侵犯現有專利，或者我們不會侵犯未來授予的專利。我們未來可能會成為我們的競爭對手或其他第三方提起的訴訟或對抗訴訟的一方，或受到這些訴訟或對抗性訴訟的威脅，這些訴訟或訴訟程序聲稱我們的產品或技術受他們的專利保護。
許多公司已經在對我們的業務重要的領域獲得了專利或提交了專利申請，包括人工智能和深度學習、技術輔助的藥物發現、CRISPR、高通量篩選，以及這些領域的任何或所有領域的組合。例如，我們從特許供應商那裏獲得CRISPR-Cas9基因編輯技術的再許可，該技術提供了我們藥物發現過程所依賴的關鍵工具。CRISPR-Cas9基因編輯是一個專利申請非常活躍的領域，關於與該技術相關的所有權和許可權，第三方之間存在着持續的糾紛，我們並不是其中的一方。與CRISPR和CA相關的大量專利申請使我們很難評估可能涵蓋這項技術的相關專利和未決申請的全面範圍，可能存在第三方專利或未來可能發佈權利的未決專利申請，涵蓋我們對CRISPR-Cas9的使用。
如果我們或我們的合作者被發現侵犯了第三方的專利或其他知識產權，這種確定可能會導致重大損害賠償和費用，包括三倍的損害賠償和故意侵權或特許權使用費的律師費。如果針對我們或我們的合作者的侵權索賠成功，我們可能不得不重新設計侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，我們可能被要求從第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的候選藥物產品或其他專有技術，這些技術可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得，或者完全停止開發和商業化侵權技術或候選藥物產品。如果我們被阻止將我們的候選藥物產品商業化或被迫停止一些業務運營，這一限制可能會嚴重損害我們的聲譽，並對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們認為競爭對手或其他第三方在某些情況下侵犯、挪用或以其他方式侵犯了我們的知識產權或我們合作者的知識產權，我們可能會提起訴訟或提起反訴，以保護或執行我們的專利和其他知識產權。我們執行我們的知識產權或我們合作者的知識產權的能力受到訴訟風險的影響，包括對方可能對我們提出反訴，以及在某些國家/地區對這些權利的保護和可撤銷性的不確定性。如果我們尋求強制執行我們的專利或我們合作者的專利，我們可能會被發現這些專利應被狹義地解釋，不包括有爭議的技術，或者這些專利是無效的或不可強制執行的。如果我們無法執行和保護我們的知識產權或我們合作者的知識產權，或者如果它們被技術變革的快速步伐所規避、無效或過時，則可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況和前景產生不利影響。
競爭產品也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或可能不那麼強大的其他國家銷售。一些國家的法律制度不支持專利和其他知識產權的執行，而其他司法管轄區對專利持有人的執行權可能有限。這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利（如果獲得）或在其他國家盜用我們的其他知識產權。因此，如果專利受到侵犯，我們和我們的許可人或合作者在這些外國的補救措施可能有限，或者我們或我們的許可人可能被迫向第三方授予許可，這可能會大大降低這些專利的價值，並可能限制我們的潛在收入機會。此外，競爭對手可能會使用我們的技術開發自己的產品，在我們尚未獲得專利保護或我們擁有專利保護但執法權有限的司法管轄區內與我們競爭。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。
即使以有利於我們的方式解決，上述程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且耗時。該等訴訟可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟。我們的一些競爭對手可能能夠承擔訴訟或行政訴訟的費用。
如果我們未能遵守我們與第三方合作或從第三方許可知識產權的協議中的義務，如果許可被終止，如果發生有關這些許可的爭議，或者我們與合作者或許可方的業務關係中斷，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
我們許可對我們的業務很重要的某些知識產權，將來，我們可能會簽訂其他協議，為我們提供有價值的知識產權或技術的許可。我們目前的許可協議規定，我們預計我們未來的許可協議將規定，各種開發，盡職調查，商業化和其他義務，以維持許可證。儘管我們做出了努力，但許可方可能會認為我們嚴重違反了許可協議項下的義務，並尋求終止協議，從而消除或限制我們開發和商業化協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可被終止，或如果據此許可的相關專利權未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管機構批准並銷售與我們相同的產品，我們可能會被要求停止開發和商業化我們的某些候選藥物。上述任何情況都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
此外，受許可協議約束的知識產權可能會產生爭議，包括但不限於以下內容：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和流程是否侵犯、盜用或以其他方式侵犯許可方不受許可協議約束的知識產權，以及在多大程度上侵犯、盜用或以其他方式侵犯許可方的知識產權;
•根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；
•我們轉讓或讓與許可協議的權利;以及
•專利技術發明的優先權。
我們向第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，未來的協議也可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者它可能會增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩者中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選藥物，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
在我們的合作協議方面，例如拜耳協議和羅氏基因技術協議，可能會出現這些和類似的問題。拜耳協議和羅氏基因技術協議是我們的兩項關鍵合作，不能保證這些合作在目前的條款過後會以有利的條款或根本不存在，也不能保證在合作生效的任何時候，雙方都會在協議下運作而不會有爭議。
我們的一些知識產權已經並在未來可能會通過政府資助的項目被發現，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好，遵守這些法規可能會限制我們的專有權和我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們的知識產權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，我們已經獲得許可或未來可能獲得許可的某些知識產權是通過使用美國政府資金產生的。因此，美國政府可能對我們當前或未來的流程以及相關產品和服務中體現的知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，如果美國政府確定(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化並實現政府資助的技術的實際應用，(2)政府採取行動滿足公共衞生或安全需求，則美國政府有權要求許可方將這些發明中的任何一項授予第三方獨家、部分獨家或非獨家許可，(3)政府必須採取行動，以滿足聯邦法規對公眾使用的要求；或(4)我們未能滿足聯邦法規的要求(也統稱為“遊行權利”)。
如果我們或我們的許可人未能向政府披露發明或未能在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。這些權利可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息。此外，我們對此類發明的權利可能受制於在美國製造包含此類發明的產品的要求。在政府資助的項目下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。
美國政府對此類權利的任何行使都可能對我們的競爭地位、業務、經營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與我們知識產權相關的專有權利的努力可能無效，可能會導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
與收購相關的風險
我們可能不會實現收購的所有預期結果和好處。
我們在2023年5月收購Cyclica和Valence以及未來的任何收購將在一定程度上取決於我們實現預期增長機會和成本協同效應的能力。我們能否成功實現這些增長機會和成本協同效應，以及實現這一目標的時機，取決於Cyclica和Valence以及任何未來收購目標、業務和運營與我們的業務和運營的成功整合。即使我們能夠將我們的業務與Cyclica和Valence的業務成功整合，這種整合也可能不會在預期的時間框架內或根本不能實現我們目前預期的結果和效益、增長機會和成本協同效應。此外，我們已經發生，並預計我們將產生與Cyclica和Valence的業務與我們的業務整合相關的額外鉅額費用。雖然我們預計會發生某些費用，但這些費用很難準確估計，可能會超過目前的估計。
因此，我們收購Cyclica和Valence的結果和收益可能會被公司整合過程中產生的成本或延遲所抵消，這可能會導致我們預期的結果和收益不準確或無法實現。
匯率波動可能會導致重大的外匯損益，並影響我們的業務業績。
由於Cyclica和Valence的業績都是以加元報告的，然後我們將加元轉換為美元，以包括在我們的合併財務報表中，因此我們因收購而面臨更大的貨幣兑換風險。因此，外匯匯率之間的變化，特別是加元和美元之間的變化，會影響我們為外國資產、負債、收入和費用記錄的金額，並可能對我們的財務業績產生負面影響。我們目前並沒有訂立對衝安排，以儘量減少外幣波動的影響。
與政府監管相關的風險
即使我們的任何候選藥物獲得了FDA或其他監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和其他條件的約束，這些義務和條件可能會導致鉅額額外費用，以及如果發現意外的安全問題，可能會召回或撤回批准的產品。
即使FDA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選藥物，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄都將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求還包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及繼續遵守生產過程的cGMP和我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP。我們為我們的候選藥物獲得的任何監管批准也可能受到對產品可能上市的批准的指示用途或批准條件的限制，或者它們可能包含對潛在昂貴的上市後研究和監測的要求，以監測藥物產品的安全性和有效性。
任何未能遵守法規要求，或發現藥品存在以前未知的問題--包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件--或與我們的第三方製造商或製造工藝發生的任何情況，都可能導致以下後果：
•限制藥品的銷售或生產，從市場上召回產品，或自願或強制召回產品；
•臨牀試驗有效；
•罰款、警告信或其他監管執法行動；
•FDA拒絕批准待處理的申請或我們提交的已批准申請的補充；
•扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口藥品的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
上述任何行為的發生都可能對我們的聲譽、業務、
手術結果及前景展望。
儘管我們已被授予某些候選藥物的孤兒藥物稱號，但我們可能不成功或無法維持與此類稱號相關的好處，包括潛在的市場排他性。
作為我們商業戰略的一部分，我們已經為我們的某些候選藥物尋求孤兒藥物指定，並可能在未來為其他候選藥物這樣做。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可能會將其指定為孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。
同樣，在歐洲，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的建議，對用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲的銷售不太可能足以證明開發該藥物的必要投資是合理的。在歐洲，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。我們已經收到了FDA和歐盟委員會對REC-4881的孤兒藥物指定
FAP和REC-994用於CCM的潛在治療，但我們可能在未來其他候選藥物方面不成功。
一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能批准同一藥物和適應症在這段時間內的另一次上市申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。
即使我們獲得了一種藥物的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該藥物免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以針對相同的疾病批准不同的藥物。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果確定具有相同分子活性部分的另一種藥物更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。雖然我們可能會為我們的候選藥物尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。即使我們確實收到了這樣的稱號，也不能保證我們會享受到這些稱號的好處。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選藥物的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選藥物的監管批准。
我們可能會在美國以外的國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管當局對候選藥物的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。例如，到目前為止，我們的試驗只有很小的患者羣體，一些國際監管申報可能需要更大的患者羣體或額外的非臨牀研究或臨牀試驗。
獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或未能獲得適用的上市批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選藥物市場潛力的能力將受到損害。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選藥物的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，儘管在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選藥物上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選藥物在這些國家的製造、營銷和推廣。不同司法管轄區的審批程序不同，可能涉及的要求和行政審查期限與美國不同，甚至更長。這些可能包括額外的非臨牀研究和臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。簡而言之，外國監管審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。在美國以外的許多司法管轄區，候選藥物必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們可能打算對我們的藥品收取的價格也將取決於監管部門的批准。
隨着我們在美國以外擴展業務，我們將面臨與全球監管環境相關的各種風險。
我們已經將業務擴展到加拿大，並使用了美國以外許多地區的服務提供商，並預計未來我們的海外活動將會增加。如果我們繼續擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入更多的資源來遵守管理其他國家活動的美國法律，以及我們計劃開展業務的每個司法管轄區的眾多法律和法規，例如美國外國
《反腐敗法》(FCPA)以及美國和外國的反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規(統稱為貿易法)。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
違反貿易法的行為可能會導致重大後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學或其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。
管理國際商業慣例的不斷變化、不一致或相互衝突的法律、規則和條例，以及在解釋和適用方面的模稜兩可，造成了不確定性和挑戰。如果不遵守任何此類法律或法規，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或禁止政府承包合同。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
儘管我們已經獲得了某些候選藥物的優先審查指定，但這樣的指定可能不會帶來更快的監管審查或監管審批過程，而且我們可能不會在未來獲得更多候選藥物的這樣的指定。
如果FDA確定候選藥物提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該藥物產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選藥物進行優先審查。FDA在是否給予候選藥物優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選藥物有資格獲得這種指定或地位，FDA也可能決定不授予它。雖然我們已經獲得了REC-4881的優先審查指定，用於FAP的潛在治療，但優先審查指定不一定會導致加快監管審查或監管批准過程，也不一定會賦予監管批准方面的任何優勢，而不是傳統的FDA程序。獲得FDA的優先審查並不能保證監管部門在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。我們可能會不時要求對其他候選藥物進行優先審查。
FDA的突破性藥物指定和快速通道指定，即使授予我們的任何候選藥物，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或監管批准過程，而且每個指定都不會增加我們的任何候選藥物在美國獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們的一些候選藥物尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選藥物之一符合指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選藥物的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選藥物有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定這些候選藥物不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
我們可能會不時地為我們的一些候選藥物尋求快速通道指定。如果候選藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，而候選藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為特定的候選藥物有資格獲得這一稱號，我們也不能確保FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、監管審查或監管批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。
FDA、EMA和其他監管機構可能會對我們候選藥物的開發和商業化實施額外的法規或限制。
FDA、聯邦和州一級的其他機構以及美國國會委員會都表示有興趣進一步監管小分子製藥行業，其他國家的EMA和監管機構也是如此。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的一些或所有候選藥物的商業化。其他人進行的臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選藥物的監管批准要求。這些監管審查機構和委員會，以及他們公佈的任何新要求或指南，可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選藥物的監管批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選藥物時，我們將被要求與這些監管機構協商，並遵守適用的監管要求和指南。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選藥物的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於更嚴格或更長的監管審批過程導致的延誤，或者對我們候選藥物開發的進一步限制，可能會付出高昂的代價，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選藥物商業化的能力產生負面影響。
美國和國外的醫療立法改革措施，如醫療支出和政策的變化，可能會對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們在一個高度受監管的行業中運營，監管機構或法院對與醫療保健可用性以及醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律法規或新的法律法規的解釋可能會對我們的業務產生負面影響。美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這可能會影響我們的臨牀試驗；阻止或推遲我們當前或未來候選藥物的上市批准；限制或監管潛在的批准後活動；和/或影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的藥物產品的能力。對於我們的任何獲得上市批准的候選藥物，這些法律和法規可能要求，例如，(I)改變我們的生產安排；(Ii)增加或修改藥物產品標籤；(Iii)召回或停止生產我們的藥物產品；和/或(Iv)額外的記錄保存和數據傳輸要求。
在美國聯邦和州以及國外，已經有並可能繼續有立法和監管提案，旨在增加醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療成本。例如，《平價醫療法案》(ACA)極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。.
美國國會也進行了調查，並提出了聯邦和州立法，旨在(I)提高藥品定價的透明度，包括特殊藥品的定價；(Ii)降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，這可能導致私人支付者支付的類似減少；(Iii)審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及(Iv)改革政府計劃藥品的報銷方法。例如，最近頒佈的聯邦通脹降低法案(IRA)包含的條款可能會對我們創造收入、實現盈利或將候選藥物商業化的能力產生不利影響，如果獲得批准，因為該法規包括旨在降低聯邦醫療保險下處方藥成本的條款。除了愛爾蘭共和軍對聯邦藥品報銷的直接影響外，該法規還可能導致私人支付者支付的類似減少。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制，可能會產生不利影響，其中包括：
•如果我們獲得監管部門的批准，對我們目前或未來的候選藥物的需求；
•我們有能力為我們的藥品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們有能力獲得藥品的承保和報銷批准；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
任何此類立法或其他改革措施以及醫療支出和政策的變化都可能導致我們的成本增加，對我們當前或未來候選藥物的需求減少，以及額外的定價壓力，這可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們與醫療保健提供者、其他客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。
雖然我們目前沒有任何藥品上市，但一旦我們開始將我們的候選藥物商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及聯邦政府和我們開展業務的州和外國政府的執法。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選藥物的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的候選藥物的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括但不限於《反回扣法規》、《虛假索賠法案》、《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)和《2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH法案)。
努力確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本，並可能需要我們採取或實施其他政策或措施。我們可能面臨私人當事人的索賠和訴訟，以及政府當局的索賠、調查和其他訴訟，涉及我們的業務行為不符合涉及適用的欺詐和濫用、隱私或數據保護或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或案例法的指控，法院或政府當局可能會得出結論認為我們沒有遵守它們，或者我們可能認為有必要或適當地解決任何此類索賠或其他訴訟。對於任何此類索賠、訴訟或和解，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、其他損害賠償、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
我們受有關隱私、數據保護和數據安全的美國和外國法律的約束，這些法律可能會帶來鉅額合規成本，而不遵守可能會使我們承擔重大責任。
在我們開展或未來可能開展業務的美國、歐洲和其他司法管轄區，隱私、數據保護和數據安全已成為重要問題。健康和其他個人信息的收集、使用、保護、共享和轉移的監管框架正在全球範圍內迅速演變，並可能在可預見的未來繼續變化。適用於我們或可能適用於我們的法律的範圍和解釋往往是不確定的，受到不同司法管轄區之間的不同解釋的影響。
在美國，經HITECH法案修訂的HIPAA對承保實體施加了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的某些要求。該立法還增加了可能對違規行為進行評估的民事和刑事處罰，並授權州總檢察長向聯邦法院提起民事訴訟，以執行HIPAA的規定。此外，對於在美國進行的臨牀試驗，收集的任何個人信息都受到聯邦保護人類受試者政策的進一步監管。州一級也在頒佈或審議隱私法，包括加利福尼亞州重要的新立法--經《加州隱私權法案》修訂的《加州消費者隱私法》。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外情況，但這些和其他州隱私法可能會影響我們的商業活動，而且這些法律將如何解釋和執行仍存在不確定性。其他州已經通過了隱私立法，包括類似於CCPA的一般隱私立法，以及華盛頓的我的健康，我的數據法案等立法，這些立法也可能影響我們的商業活動，未來還有更多的州正在評估類似的立法。
如果我們在歐洲聯盟(EU)或其他司法管轄區招募受試者參加臨牀試驗，或以其他方式獲取或處理這些司法管轄區個人的個人數據，我們可能會受到與收集、使用、存儲、傳輸和其他處理這些數據有關的額外限制和義務。例如，歐洲經濟區(EEA)的臨牀試驗活動受歐盟一般數據保護條例(GDPR)的監管。
我們可能需要採取更多步驟，例如新的合同談判或修改我們與跨境轉移個人數據有關的政策或做法，以遵守這些限制和義務。更廣泛地説，世界上許多其他國家都有管理隱私和數據保護的法律法規，這些法律(正在發展和擴大)產生了複雜的、可能不一致的義務，可能會影響我們的業務。
美國和其他國家/地區當前和未來與隱私、數據保護和數據安全相關的法律法規的數量、複雜性和潛在不一致性日益增加，使我們的合規義務變得更加困難和昂貴。對於我們的研究活動和臨牀試驗所獲得的醫療保健數據或其他個人信息，尤其如此。如果我們未能遵守適用的法律和法規，或遇到安全漏洞，導致個人信息未經授權的披露-或者如果我們與之共享個人信息或為我們處理此類信息的第三方未能遵守適用的要求，或遇到安全漏洞或事件-或者如果報告或認為發生了任何這些情況，它可能導致政府調查，執法行動和其他訴訟，以及針對我們的民事索賠和訴訟。我們可能會為任何此類索賠或訴訟進行辯護而產生大量費用，也可能會承擔鉅額罰款、處罰和金錢判決的責任。上述任何情況都可能對我們的業務、經營業績、聲譽和前景產生重大不利影響。
與人工智能使用相關的監管和立法發展可能會對我們在產品、服務和業務中使用此類技術產生不利影響。
我們在整個業務中使用人工智能，包括我們的藥物發現流程和技術。隨着人工智能（包括生成型人工智能）監管框架的發展，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。人工智能和類似技術的監管框架正在迅速變化。美國和非美國司法管轄區可能會採用新的法律和法規，或者現有法律和法規的解釋方式可能會影響我們的藥物發現平臺和數據分析的運營以及我們使用人工智能和類似技術的方式。我們可能無法充分預測或應對這些不斷變化的法律法規，如果適用的法律框架在不同司法管轄區不一致，我們可能需要花費額外的資源來調整我們在某些司法管轄區的產品。此外，由於這些技術本身高度複雜且發展迅速，因此無法預測與我們使用此類技術有關的所有法律或監管風險。此外，遵守該等法律或法規的成本可能會很高，並會增加我們的經營開支，從而可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。
例如，在歐洲，2023年12月8日，歐盟歐洲議會理事會和歐盟委員會就《人工智能法》修訂草案達成臨時協議，目前預計將於2024年初頒佈。目前的人工智能法案草案如果頒佈，將建立一個基於風險的治理框架，以監管在歐盟市場運行或使用的高風險人工智能系統。《人工智能法案》可能會影響我們的產品、業務和人工智能的使用，即使我們在歐盟沒有直接的業務。該框架將根據與人工智能系統預期目的相關的風險對人工智能系統進行分類，如“不可接受”，“高”或“有限”風險。雖然AI法案尚未頒佈或執行，但我們目前或未來的AI軟件或應用程序可能會被歸類為“高”風險或“有限”風險，使我們有義務遵守AI法案的適用要求，這可能會給我們帶來額外成本，增加我們的責任風險或對我們的業務產生不利影響。例如，“高”風險人工智能系統需要實施和維護某些風險和質量管理系統，進行某些合規性和風險評估，使用適當的數據治理和管理實踐，包括在開發和培訓中，並滿足與測試，技術穩健性，透明度，人為監督和網絡安全相關的某些標準。即使我們的人工智能系統未被歸類為“高”風險，我們也可能會對“低”風險人工智能系統提供商承擔額外的透明度和其他義務。AI法案規定了某些處罰，包括罰款3500萬歐元或全球年營業額的7%，以較高者為準。（根據AI法案的定義），對於與提供被禁止的AI系統或數據治理相關的違規行為，罰款1500萬歐元或上一年全球年營業額的3%，對於與“高”風險AI系統要求相關的違規行為，以及750萬歐元或上一年度全球年營業額的1.5%（以較高者為準）的罰款，用於向歐盟和成員國當局提供不正確、不完整或誤導性信息的違規行為。如果以這種形式或類似形式頒佈，預計該監管框架將對歐盟監管人工智能的方式產生重大影響，並與該領域的指導和/或決策一起，可能會影響我們對人工智能的使用以及我們提供和改進服務的能力，需要額外的合規措施以及對我們的運營和流程的更改，導致合規成本增加，對我們的民事索賠可能增加，並可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
我們的員工、獨立承包商、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工、獨立承包商、CRO、顧問和供應商欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為，導致我們未能遵守（其中包括）FDA法規或類似外國監管機構的類似法規、藥品生產標準以及醫療欺詐和濫用法律。此類不當行為還可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，以及違反美國和外國司法管轄區的HIPAA和其他隱私法，包括GDPR。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人的潛在內幕交易違規行為有關的風險。並不總是能夠識別和阻止員工或其他個人的不當行為。我們為檢測和預防此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，也無法有效保護我們免受因不遵守適用法律、標準、法規或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，無論是否有法律依據，並且我們未能成功捍衞自己或維護我們的權利，則可能導致損害賠償、罰款和其他制裁，這可能對我們的業務、經營業績和聲譽產生重大不利影響。
我們面臨員工、獨立承包商、CRO、顧問和供應商欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，導致我們未能遵守FDA法規或類似外國監管機構的類似法規，向FDA或類似外國監管機構提供準確信息，遵守制造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律以及外國司法管轄區的要求，包括GDPR。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人的任何內幕交易違規行為有關的風險，包括無意中的違規行為，例如當出質人擁有重大非公開信息時，貸方出售質押股票。
識別和阻止員工的不當行為並不總是可能的，我們為檢測和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，也無法有效保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指南或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，即使沒有發生欺詐或其他不當行為，我們也面臨有人可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險，我們的員工可能會不時就僱傭問題對我們提起訴訟，包括傷害、歧視、工資和工時糾紛、性騷擾、敵對的工作環境或其他僱傭問題。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，則這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除參加Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及我們的業務縮減，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力、經營業績、財務狀況、聲譽和前景產生不利影響。
氣候變化相關的風險及不確定性以及法律或監管應對氣候變化可能對我們的經營業績、財務狀況及╱或聲譽產生負面影響。
我們面臨着越來越多的與氣候有關的風險和不確定性，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。氣候變化可能會導致更頻繁的惡劣天氣事件、降水模式的潛在變化以及天氣模式的極端變異性，這可能會擾亂我們以及我們的供應商、供應商和合作者的運營。
向更低温室氣體排放技術的過渡、碳定價的影響、公眾情緒、法規、税收、公共授權或要求的變化以及氣候相關訴訟、保險費的增加，以及實施更穩健的災難恢復和業務連續性計劃，可能會增加維持或恢復運營或實現我們做出的任何可持續發展承諾的成本，這將對我們的運營結果產生負面影響。
我們正在評估我們對氣候變化的影響，並確定到2030年實現碳中性在經濟上是否可行。我們還在努力實現其他環境、社會和治理目標。任何未來承諾或目標的執行和實現都受到風險和不確定因素的影響。鑑於我們對可持續投資以及企業和社會責任的關注，如果我們不能在2030年前做出氣候變化承諾，並採取政策和做法來加強環境、社會和治理舉措，我們的聲譽以及我們的客户和其他利益相關者關係可能會受到負面影響，我們可能更難在需要時以可接受的條件進行有效競爭或獲得融資，這將對我們的運營結果、財務狀況、聲譽和前景產生不利影響。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的高管、管理、科學、技術和臨牀團隊的研發、臨牀和業務發展專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一人都可以隨時終止與我們的僱傭關係，或者在未來可能無法履行我們所需的服務。
招聘和留住合格的科研、臨牀、製造、銷售和營銷人員也是我們成功的關鍵。例如，我們依靠員工幫助操作和維修我們的設備，依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發和商業化戰略。由於我們的業務是專門的科學性質，我們高度依賴於吸引和留住合格的科學、技術和管理人員。雖然我們努力通過建立確定繼任者和潛在人才需求的組織人才審查程序來減少現有員工潛在流失的影響，但在製藥和生物技術領域仍存在對合格人員的激烈競爭。因此，我們可能無法吸引和留住業務持續發展所需的合格人員。失去現有人員的服務，以及未能招聘和培訓更多的關鍵科學人員，
如果技術和管理人員不及時，可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。
失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們成功實施業務戰略的能力。更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將藥品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限，以及眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭。此外，我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中承擔承諾或競業禁止義務，這可能會限制我們獲得他們的機會。我們也可能會遇到從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的困難。如果我們的一項或多項臨牀試驗不成功，招聘和留住合格的科學人員可能會變得更具挑戰性。
此外，工資和工資的增加、個人休假和其他休假政策的延長、其他影響勞動力成本的政府法規，以及失業率下降時潛在合格人員池的減少，都可能顯著增加我們的勞動力成本，使留住、吸引和激勵合格人員變得更加困難，這可能會對我們的業務、財務業績和現金儲備產生實質性的不利影響。由於通脹壓力和其他舉措，我們的淨虧損可能會增加，我們可能需要比預期更早地籌集資金。由於我們僱傭了大量的勞動力，任何額外的加薪或加薪和/或擴大福利任務都將對我們的勞動力成本產生特別重大的影響。我們的供應商、承包商和業務合作伙伴同樣受到工資和福利成本上漲的影響，許多人已經或將提高商品、建築和服務的價格，以抵消他們不斷上升的勞動力成本。
我們未來可能想要僱傭的一些員工可能不住在猶他州鹽湖城或我們有業務的其他地區，可能不想搬遷。此外，與我們競爭合格人才的許多其他製藥和生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。
如果我們無法聘用、留住和激勵高素質的高級管理人員和人員，我們發現和開發候選藥物的速度和成功率、我們實施增長戰略的能力以及我們的業務可能會受到不利影響。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們可能會收購更多的業務或產品，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時可能會遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們無法確保，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。
與證券市場和A類普通股所有權相關的風險
我們普通股的雙重股權結構影響了投票權的集中，這限制了我們的A類普通股股東影響提交給我們股東批准的事項的結果的能力，包括選舉我們的董事會，通過對我們的公司註冊證書和章程的修訂，以及批准任何合併、合併、出售我們的全部或基本上所有資產，或其他重大公司交易。
我們的A類普通股，我們在納斯達克上市的普通股的類別，每股有一票，我們的B類普通股，每股有10票。截至2023年12月31日，我們的首席執行官兼董事會成員吉布森博士及其附屬公司持有我們A類普通股的343,704股以及我們B類普通股的所有已發行和已發行股票，約佔我們已發行股本投票權的25%，隨着吉布森博士行使或授予股權獎勵，投票權可能會隨着時間的推移而增加。如果截至2023年12月31日，吉布森博士持有的所有此類股權獎勵都已被行使或歸屬並交換為B類普通股，吉布森博士及其附屬公司將持有我們已發行股本約26%的投票權。
因此，吉布森博士可能能夠對任何需要我們股東批准的行動產生重大影響，包括選舉我們的董事會，通過對我們的公司註冊證書和章程的修訂，以及批准任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。吉布森博士可能擁有不同於我們A類普通股股東的利益，並可能以我們A類股東不同意的方式投票，這可能會對我們A類股東的利益不利。吉布森博士的集中控制可能會延遲、防止或阻止我們公司控制權的變更，可能會剝奪我們的股東在出售我們公司時獲得股本溢價的機會，因此，可能會影響我們A類普通股的市場價格。
B類普通股持有者未來的轉讓一般將導致這些股票自動轉換為A類普通股，但有有限的例外，例如某些遺產規劃轉讓。轉讓或交換B類普通股可能導致額外發行A類普通股，這種發行將稀釋我們A類普通股的持有者。此外，每股B類普通股將在以下較早的日期自動轉換為一股A類普通股：(I)2028年4月16日；(Ii)持有66 2⁄3%我們當時已發行的B類普通股的持有人書面同意或協議指定的日期；(Iii)吉布森博士停止擔任我們的高級管理人員或董事的任何職位後九個月；或(Iv)吉布森博士去世或殘疾後九個月。根據經修訂及重述的公司註冊證書的條款，所有B類普通股已發行股份的最終轉換日期稱為最終轉換日期。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。
截至2023年12月31日，我們的高管、董事、持有我們5%或以上股本的人，以及他們各自的關聯公司，包括吉布森博士及其關聯公司，實益擁有的股份佔我們投票權的50%以上。這些股東共同行動，可能能夠影響需要股東批准的事項，包括選舉董事；修改我們的組織文件；批准任何合併、出售我們的全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。這種集中控制還可能起到威懾、推遲或防止對我們股本的主動收購提議或要約的效果，因為其他股東可能認為這是他們的最佳利益。這類股東的利益並不總是與彼此的利益或其他股東的利益一致，這類股東的行為方式可能會促進其最大利益，而不一定是其他股東的整體利益，包括為他們的普通股尋求溢價，這可能會影響我們普通股的市場價格。
我們A類普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。
自我們首次公開募股以來，我們A類普通股的交易價格一直不穩定，未來價格可能會大幅波動。股價可能會受到許多因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的，這些因素包括但不限於以下幾個：
•有競爭力的產品或技術的成功；
•我們候選藥物或我們競爭對手的臨牀試驗結果；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選藥物或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們努力發現、開發、獲取或許可更多候選藥物或藥物產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•通貨膨脹、供應鏈問題、全球政治不穩定或戰爭；
•整體股票市場的表現，特別是生物技術公司的股票表現，以及總體經濟狀況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
由於這種波動性，我們A類普通股的持有人可能無法以其最初支付的價格或更高的價格出售其股票，這可能導致其部分或全部投資損失。
在公開市場上出售大量A類普通股可能會導致我們的股價下跌。
在公開市場上出售大量A類普通股可能隨時發生。這些出售，或市場上的看法，一個或多個持有大量股份的人打算出售他們的股份，可能會導致我們的A類普通股的市場價格下降。
此外，根據我們的股權補償計劃，受未行使期權和認股權證限制或保留供未來發行的A類普通股股份有資格在各種歸屬時間表和證券法第144條和第701條規定允許的範圍內在公開市場上出售。根據《證券法》，我們的A類普通股股票的一些持有人在轉換B類普通股股票時有權獲得與其股票登記有關的權利。根據《證券法》登記這些股票將使這些股票可以自由交易，不受《證券法》的限制，但附屬公司購買的股票除外。
在未來，我們也可能會發行與任何融資，投資或收購有關的證券，發行的股票數量可能構成我們當時流通的普通股的重要部分。例如，在2023年5月收購Valence時， 我們與Valence的某些股東簽訂了一份註冊權協議，要求我們準備並提交一份註冊聲明，該聲明允許股東轉售約810萬股A類普通股。該轉售招股章程補充文件已於二零二三年五月三十日提交。 就二零二三年五月收購Cyclica而言， 我們與Cyclica的某些股東簽訂了一份註冊權協議，要求我們準備並提交一份轉售招股説明書，以補充2022年5月10日提交的自動貨架註冊聲明，該聲明允許股東轉售約600萬股我們的A類普通股。該轉售招股章程補充文件已於二零二三年六月九日提交。就我們於2023年7月的私募而言，我們與私募投資者訂立登記權協議，要求我們編制並提交轉售招股章程補充文件，以補充於2022年5月10日提交的自動擱置登記聲明，該聲明允許私募投資者轉售約770萬股我們的A類普通股。該轉售招股章程補充文件已於二零二三年八月八日提交。於2023年12月，我們提交了一份招股章程補充文件，以補充2022年5月10日提交的自動貨架登記聲明，以登記轉售我們根據Tempus協議條款向Tempus發行的約320萬股A類普通股，以支付初始許可費。
在上述任何情況下出售大量A類普通股，或在任何時候在公開市場出售，或認為它們可能被出售，可能對A類普通股的市場價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們A類普通股的持有人可能無法以其最初支付的價格或更高的價格出售其股票，這可能導致其部分或全部投資損失。
我們經修訂和重述的公司註冊證書以及經修訂和重述的章程細則指定特拉華州衡平法院為某些類型訴訟的唯一和專屬法庭，
我們的股東可能發起的訴訟，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇與我們或我們的董事，管理人員，員工或代理人的爭議的能力。
我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院是我們與股東之間幾乎所有爭議的專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們或我們的董事，管理人員或員工發生爭議的有利司法論壇的能力。
本公司經修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院或（如果衡平法院沒有管轄權）特拉華州的另一個州法院或特拉華區的聯邦地區法院是下列事項的專屬法庭，但該法院確定存在不受該法院管轄的不可或缺的一方的任何索賠除外，且不可或缺的一方未在該裁定後10天內同意該法院的屬人管轄權，該屬人管轄權屬於該法院以外的法院或法庭的專屬管轄權，或該法院對其不具有標的物管轄權：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•主張違反受託責任的任何訴訟；
•根據《特拉華州普通公司法》、我們經修訂和重述的公司註冊證書或我們經修訂和重述的章程細則對我們提出索賠的任何訴訟;以及
•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
本規定不適用於為強制執行經修訂的《1934年證券交易法》（以下簡稱“《交易法》”）所規定的義務或責任而提起的訴訟，或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。我們經修訂及重訂的章程細則進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決任何根據《證券法》提出的訴因的投訴的唯一論壇。
這些離排他性法院條款可能限制股東在司法法院提出其認為有利的索賠的能力對於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工的糾紛，可能會導致股東提出索賠的成本增加，每一項索賠都可能阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。法院是否會強制執行這些規定還存在不確定性，其他公司章程文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行，如果法院發現我們修訂和重述的法律中的排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們A類普通股的市場價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會壓低我們A類普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他外，這些規定包括：
•建立一個分類的董事會，這樣我們董事會的所有成員就不是一次選舉產生的；
•只允許董事會確定董事人數和填補董事會空缺；
•授權發行“空白支票”優先股，我們的董事會可以用來實施股東權利計劃(也稱為“毒丸”)；
•取消我們的股東召開股東特別會議的能力；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•禁止累積投票；
•授權本公司董事會修改公司章程；
•規定提名進入董事會或提出可由股東在年度股東大會上採取行動的事項的事先通知要求；以及
•需要股東的絕對多數票才能修改上述一些條款。
此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程或DGCL中任何具有延遲或防止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的A類普通股獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的股票支付的價格。
我們的實際運營結果可能與我們提供的任何指導意見大不相同。
我們可能會不時地在我們的季度收益報告中提供關於我們未來業績的指導，這些指導代表了截至發佈之日我們管理層的估計。這一指導將包括前瞻性陳述，將以我們管理層準備的預測為基礎。我們的註冊會計師、任何其他獨立專家或外部人士都不會編制或審查這些預測。因此，這些人不會就預測發表任何意見或作出任何其他形式的保證。
預測基於一些假設和估計，雖然這些假設和估計是以數字的特殊性呈現的，但本質上會受到重大商業、經濟和競爭不確定性和意外事件的影響，其中許多是我們無法控制的，是基於關於未來業務決策的特定假設，其中一些將發生變化。我們發佈指引的主要原因是為我們的管理層提供一個基礎，以便與分析師和投資者討論我們的業務前景。對於任何此類第三方發佈的任何預測或報告，我們不承擔任何責任。指導意見必然是投機性的，可以預計，我們提供的任何指導意見所依據的部分或全部假設將不會成為現實，或者將與實際結果大不相同。因此，我們的指導只是管理層認為截至發佈日期可實現的估計。實際結果可能與我們的指導不同，變化可能是實質性的。
作為一家上市公司，我們有責任制定和維護一套適當和有效的財務報告披露控制和內部控制制度。任何未能維持這一系統和這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們A類普通股的價值。
我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克適用上市標準的規則和法規的報告要求。我們預計這些規章制度的要求將繼續增加我們的法律、會計和財務合規成本；使一些活動變得更加困難、耗時和昂貴；並給我們的人員、系統和資源帶來巨大壓力。
《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。我們正在繼續發展和完善我們的披露控制和其他程序，旨在確保我們在提交給美國證券交易委員會的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並確保根據交易所法案要求在報告中披露的信息得到積累並傳達給我們的主要高管和財務官。我們還在繼續改善對財務報告的內部控制。為了保持和提高我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制的有效性，我們已經並預計將繼續花費大量資源，包括與會計相關的成本和重要的管理監督。
我們目前的控制和我們開發的任何新控制可能會因為我們業務條件的變化而變得不夠充分。此外，會計原則或解釋的變化也可能挑戰我們的內部控制，並要求我們建立新的業務流程、系統和控制來適應這種變化。我們在實施作為上市公司運營所必需的制度和控制方面經驗有限，以及在以下方面採取會計原則或解釋的變化：
相關監管機構。我們的首席財務官自我們首次公開募股以來只擔任過上市公司的首席財務官，我們的首席執行官自我們首次公開募股以來才擔任過上市公司的首席執行官。這兩家公司都沒有參與上市公司的長期運營。此外，如果這些新的系統、控制或標準以及相關的流程變化沒有帶來我們預期的好處或沒有按預期運行，可能會對我們的財務報告系統和流程、我們編制及時準確財務報告的能力或財務報告內部控制的有效性產生不利影響。此外，如果我們遇到任何新系統和控制的問題，導致延遲實施或增加糾正可能出現的任何實施後問題的成本，我們的業務可能會受到損害。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的規定，我們必須由管理層提交一份關於財務報告內部控制的報告。這項評估必須包括披露管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。在評估我們的內部控制時，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。例如，在對截至2023年12月31日和截至2023年12月31日的年度的綜合財務報表進行審計時，我們的管理層和審計師發現了公司在估算用於計算與其收入許可協議相關的收入的成本過程中存在的重大弱點。見“-我們發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們不能保持有效的內部控制，我們可能無法及時和準確地編制財務報表，我們可能會得出結論，我們對財務報告的內部控制是無效的，這可能會對我們的投資者信心和我們的股價造成不利影響。我們不能向您保證，我們將能夠彌補此類重大缺陷，或我們未來在財務報告的內部控制方面不會出現重大缺陷或重大缺陷。
任何未能對財務報告保持有效的披露控制和內部控制，都可能嚴重抑制我們準確報告我們的財務狀況或運營結果的能力。如果在任何時候，我們無法得出我們對財務報告的披露控制和內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所認為我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，或者如果我們無法及時或根本糾正任何現有的弱點或不足，我們可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去投資者信心，我們A類普通股的市場價格可能會下跌，我們可能受到納斯達克股票市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。
我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。如果我們無法彌補這一重大弱點，或如果我們發現未來存在更多重大弱點，或未能保持有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表，這可能會對我們的投資者信心和我們的股價造成不利影響。
在對截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的年度的綜合財務報表進行審計時，管理層在估計成本和完成時間以及用於驗證用於計算與我們的許可協議相關的收入和未賺取收入的信息的完整性和準確性的控制方面發現了與公司管理層審查過程相關的重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。
儘管我們正在採取措施改善我們對財務報告的內部控制，並糾正這些重大弱點，但我們不能向您保證，我們迄今採取的措施將足以避免未來潛在的重大弱點。
如果我們發現我們的財務報告內部控制存在新的重大弱點，如果我們無法遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，如果我們無法得出我們的財務報告內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法表達我們對財務報告的內部控制在未來一段時間內有效的意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。由於此類失敗，我們還可能成為納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，併成為投資者和股東提起訴訟的對象
可能損害我們的聲譽和財務狀況，或從我們的正常業務活動中轉移財務和管理資源。
一般風險
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務造成不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球政治不穩定、供應鏈問題和通脹在美國和國際市場造成了巨大的波動和不確定性。美國在聯邦政府債務上限和相關預算問題上的不確定性也可能導致全球市場的波動和不確定性。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選藥物的需求減弱，以及在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力受損(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，或導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生不利影響的所有方式。
我們面臨在正常業務過程中可能出現的訴訟風險，這可能是昂貴和耗時的訴訟或辯護。
我們定期、將來也可能參與正常業務過程中出現的法律訴訟或索賠，例如與商業或合同糾紛、知識產權、僱傭問題、產品責任或數據隱私有關的訴訟或索賠。
作為一家上市公司，我們和我們的董事和高級管理人員也可能受到證券集體訴訟，特別是如果我們A類普通股的市場價格波動的話。總的來説，股市，尤其是納斯達克上市公司和生物技術公司，不時會經歷重大的價格和成交量波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟，未來我們可能會成為此類訴訟的目標。
訴訟，無論是否有價值，都可能是昂貴的訴訟或辯護；轉移管理層的注意力；導致損害賠償、禁令救濟、處罰和罰款的不利判決；並損害我們的業務和聲譽。 S一些第三方可能比我們更有效地承擔訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。保險可能不包括所有索賠，或者可能只覆蓋我們的部分費用和損失，並且可能不會繼續以我們可以接受的條款提供保險。
如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。
我們A類普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果只有一小部分分析師保持對我們的報道，我們股票的交易價格可能會下降。如果跟蹤我們股票的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目1C。網絡安全。
我們相信，網絡安全是我們企業風險管理職能的關鍵組成部分。我們的信息安全戰略(“InfoSec”)包括全面、主動和可持續的基於風險的方法，從戰略、運營、財務和聲譽層面評估對公司構成的風險。我們採取了適當的預防、檢測和應對措施，以持續降低這些風險。
風險管理過程
遞歸公司的InfoSec方法由國家標準與技術研究所(“NIST”)網絡安全框架(“CSF”)提供信息，這是一個廣泛的標準框架，為評估公司的InfoSec風險和實施InfoSec能力提供方向和指導，還提供與組織業務目標相關的領域的進展衡量標準。
風險識別和評估
我們有一個專門的InfoSec團隊，定期審查來自各種來源的威脅情報，包括第三方InfoSec顧問，評估已知威脅和威脅參與者的行為和策略對公司的適用性，並評估這些威脅是否對公司構成風險。然後，InfoSec團隊評估潛在的適當的管理、技術和物理控制，以在適當的業務環境中減輕和減少這些風險，並在適當的地方應用這些控制。我們還實施了一項程序，以識別和緩解與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅帶來的風險。
這些緩解措施在公司的InfoSec路線圖中有詳細説明。與管理層和公司審計委員會一起審查本路線圖的進展情況和潛在事件。
風險保障
我們的InfoSec團隊測試相關控制並維護行業標準認證，包括由AICPA認可的獨立審計師準備的報告。
我們還定期進行網絡安全演習，如滲透測試，以測試我們控制措施的有效性。我們使用這些練習的結果來通過InfoSec路線圖確定、評估和確定潛在的改進領域的優先順序。
減輕後果
我們還通過由第三方協助的桌面演習來測試公司的InfoSec的事件響應控制有效性。這些演習考驗了公司及時檢測和應對網絡安全事件的能力，目的是減少網絡安全事件的影響。通過這些練習，我們的InfoSec政策、流程和程序都經過了完整性和準確性測試。我們使用這些練習的結果來確定、評估和確定通過InfoSec路線圖確定的潛在改進領域的優先順序。
與當前環境中的任何科技公司一樣，我們過去也經歷過網絡安全事件，但我們還沒有經歷過被確定為重大事件的網絡安全事件。有關網絡安全威脅是否有可能對我們的公司造成實質性影響的其他信息，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況，請參閲本10-K表格年度報告中的第1A項“風險因素”，其中包括題為“與我們的平臺和數據相關的風險”的風險因素。
網絡安全治理
我們的網絡安全流程由董事會審計委員會監督。審計委員會通過其章程對公司的網絡安全流程、控制和程序進行明確監督，並負責監測和審查公司的緩解努力。審計委員會收到
高級領導層，包括我們的首席信息安全官，就信息安全風險、戰略以及InfoSec計劃的有效性和進展進行季度簡報。審計委員會還與管理層一起審查該期間的重大信息安全事件和相關的補救計劃，以及新的或新出現的信息安全風險。董事會還每季度獲得有關公司網絡安全風險、流程和緩解措施的最新情況。
公司網絡安全流程的執行由一個委員會監督，該委員會包括我們的首席信息安全官、首席財務官、首席運營官、總法律顧問和首席技術官。該委員會負責整個網絡安全戰略，並批准網絡安全流程、政策和程序，包括InfoSec路線圖。該委員會定期收到關於InfoSec戰略、風險和緩解努力的報告。它還被告知任何潛在的可報告的信息安全事件，並負責評估影響和批准補救計劃，以及上報審計委員會或董事會。網絡安全戰略的全面實施由Recursion的InfoSec團隊在整個企業範圍內執行，該團隊由首席信息安全官監督。
項目2.財產
遞歸公司總部位於猶他州鹽湖城S格蘭德街41號，郵編84101，我們租用了99,172平方英尺的辦公、乾濕實驗室空間。這些實驗室包括用於藥物研究的傳統實驗室和自動化實驗室。我們目前的租期將於2028年5月到期。根據一份將於2032年5月到期的租約，我們已經簽訂了一份位於公司總部附近的額外103,634平方英尺的辦公、研究和實驗室空間的租約。
遞歸公司的加拿大業務總部位於多倫多CA M5V 2a2皇后街西336號，我們在那裏 租賃28,110平方英尺的辦公空間。本屆任期將於2032年11月屆滿。除了我們在多倫多的加拿大總部外，我們在蒙特利爾還有兩個租約，其中包括我們的半自動人工智能引擎Valence Labs。Valence Labs租賃了位於加利福尼亞州蒙特利爾聖烏爾班6666號的8367平方英尺的辦公室和乾燥的實驗室空間 將於2029年3月到期的H2S3H1。Valence還在世界著名的人工智能和機器學習中心Mila設有研究休息室。這個辦公空間容納了學術研究人員。
我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需要，如果需要的話，我們將提供合適的額外或替代空間來容納我們的業務。
項目3.法律訴訟
本公司可能不時涉及正常業務過程中出現的各種法律程序。任何此類問題的不利解決都可能對公司未來的財務狀況、經營業績或現金流產生重大影響。關於法律程序的更多信息，見第二部分，第8項，附註7，“承諾和或有事項”，在此併入作為參考。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
主體市場
遞歸A類普通股的主要市場是納斯達克全球精選市場(代碼：RXRX)。我們的普通股於2021年4月16日開始交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
遞歸公司的B類普通股和可交換普通股不在任何證券交易所上市，也不在任何公開市場交易。
股票表現曲線圖
下圖比較了遞歸、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數從2021年4月16日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場首次交易的日期)到2023年12月31日的累計總回報。這張圖假設投資了100美元，以及股息的再投資(如果有的話)。下圖所示的比較是基於歷史數據，並不一定預示着未來的業績。
此績效圖表是提供的，不應被視為已在美國證券交易委員會或受修訂的1934年證券交易法第18節的約束，也不應被視為通過引用納入Recursion根據修訂的1933年證券法提交的任何文件。
股東
截至2024年1月31日，共有74名遞歸A類普通股股東。我們A類普通股的實際股東人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者但其股票以街頭名義由經紀人和其他被提名者持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留任何未來的收益，並預計在可預見的未來不會支付任何股息。未來宣佈現金股息的任何決定將由我們的董事會根據適用的法律酌情作出，並將取決於許多因素，包括我們的財務狀況、經營結果、資本要求、合同限制、一般業務條件以及我們董事會可能認為相關的其他因素，包括我們當前和未來債務工具的限制、我們未來的收益、資本要求、財務狀況、前景和適用的特拉華州法律，該法律規定股息只能從盈餘或當前淨利潤中支付。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
本年度報告10-K表格第三部分第12項中有關我們的股權薪酬計劃的信息以引用的方式併入本文。
近期 出售未登記的證券
(A)出售非註冊證券
收購
2023年5月，本公司達成收購Cyclica的協議。收購Cyclica的預付總代價包括580萬股遞歸A類普通股、現金支付、可通過行使Cyclica股權獎勵持有人持有的股票期權而發行的100萬股以及遞延負債。截至2023年12月31日，上述A類普通股對價中約有18.2萬股尚未發行。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後於2023年6月9日根據規則424(B)提交，以登記某些此類股票的轉售和在行使某些此類股票期權後可發行的股票的發行。此外，於2023年5月30日提交了S-8表格(文件編號333-272282)的登記聲明，登記了在行使某些此類股票期權時可發行的股票的發行。
同樣在2023年5月，該公司達成了收購Valence的協議。收購Valence的總預付代價包括220萬股遞歸A類普通股、440萬股遞歸子公司的440萬股、可交換為遞歸A類普通股的股份、可通過行使Valence股權獎勵持有人持有的股票期權和遞延負債而發行的7.92億股。隨後於2023年5月30日提交了S-3ASR表格的登記聲明(第333-272281號文件)，登記若干該等股份的轉售，以及登記若干該等購股權行使後可發行的股份及可交換股份時可發行的股份的發行。此外，於2023年5月18日提交了S-8表格(文件編號333-272027)的登記聲明，登記了在行使某些此類股票期權時可發行的股票的發行。
NVIDIA私募
於2023年7月11日，本公司以每股6.49美元的收購價向NVIDIA Corporation定向增發公司A類普通股共計770萬股(以下簡稱“NVIDIA股份”)，淨收益約4,990萬美元(以下簡稱“NVIDIA定向增發”)。此次出售是根據證券法第4(A)(2)節所載的註冊豁免進行的。關於NVIDIA定向增發，本公司與NVIDIA Corporation於2023年7月11日訂立登記權協議，就NVIDIA股份的登記轉售作出規定。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後於2023年8月8日根據規則424(B)提交，登記NVIDIA Corporation轉售NVIDIA股票。
鄧普斯私募
於2023年11月，本公司與Tempus Labs，Inc.(“Tempus”)訂立主協議(“Tempus協議”)，根據該協議，Tempus將向本公司提供若干服務及交付成果及/或向本公司授權使用若干數據。根據Tempus協議，本公司於2023年11月30日向Tempus發行合共320萬股本公司A類普通股(“Tempus股份”)，以代替現金支付欠Tempus的初步許可費22,000,000美元，以換取根據Tempus協議授予本公司的權利(“Tempus私募”)。這筆交易已經成交
根據《證券法》第4（a）（2）條所載的註冊豁免。根據Tempus協議的條款，本公司隨後於2023年12月15日根據規則424（b）提交了登記聲明的招股説明書補充文件（文件編號333-264845），以登記Tempus轉售Tempus股份。
股票期權行使
截至2023年12月31日止年度，我們根據《證券法》頒佈的第701（b）（2）條規定的豁免，在行使我們的關鍵人員激勵股票計劃下的股票期權時，向我們的員工、顧問和諮詢師發行了242，000股A類普通股，總代價約為43，000美元，或根據證券法第4（a）（2）條，發行人不涉及任何公開發行的交易，在要求豁免此類登記的範圍內。
(b)發行人購買股本證券
沒有。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下是對財務狀況的討論和分析， Recursion Pharmaceuticals，Inc.（遞歸，公司，我們，我們的）以及我們的行動成果本評註應與第8項“財務報表”中的合併財務報表和附註一併閲讀。本討論，特別是有關我們未來的經營業績或財務狀況，業務戰略和計劃以及未來經營管理目標的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，如本年度報告表格10-K中標題“關於前瞻性陳述的説明”所述。您應查看我們10-K表格年度報告中標題“風險因素”下的披露，以討論可能導致我們的實際結果與這些前瞻性陳述中預期的結果存在重大差異的重要因素。
概述
Recursion是一家領先的臨牀階段TechBio公司，解碼生物學以實現藥物發現的工業化。我們使命的核心是遞歸操作系統（OS），這是一個基於多種技術構建的平臺，使我們能夠在超過50 PB的專有數據中映射和導航數萬億的生物，化學和以患者為中心的關係。我們將物理和數字組件的這種整合構建為迭代循環，其中規模化的“濕實驗室”生物學，化學和以患者為中心的實驗數據由“幹實驗室”計算工具組織，以識別，驗證和轉化治療見解。我們相信，Recursion的無偏見、數據驅動的生物學理解方法將以更高的規模和更低的成本為患者帶來更多、新的和更好的藥物。
Recursion有三個關鍵的價值驅動因素：
1.一個廣闊 管道內部開發的臨牀和臨牀前項目，專注於精準腫瘤學和基因驅動的罕見疾病，這些項目具有重大的未滿足需求和市場機會，在某些情況下年銷售額可能超過10億美元
2.轉型 夥伴關係 與領先的生物製藥和技術公司一起繪製和導航生物的棘手領域，識別新的靶點，並通過使用先進的計算和數據資源開發潛在的新藥
3.行業領先的 數據集旨在充分利用計算工具，並通過我們的渠道、合作伙伴關係和技術產品加速創造價值
我們通過擴展和利用Recursion OS來生成、聚合和集成超過50 PB的數據，這些數據涵蓋大型語言模型派生的疾病相關性和靶化合物關係、預測的約360億種化合物的蛋白質-配體結合相互作用、超過2億個總染色和多時間點活細胞(Brightfield)表型實驗、超過70萬個完整轉錄學實驗、使用我們的自動化DMPK模塊進行的數萬個ADME實驗、InViv組學和多模式精密腫瘤學患者數據。這個數據集使用了50多種人類細胞類型進行了整理，我們的細胞製造設施擁有
自2022年以來生產了超過1萬億個HiPSC衍生的神經細胞，我們的內部化學庫包含超過170萬種化合物，以及硅片擁有超過1萬億個小分子和其他能力的庫。我們在Recursion OS中構建了專有軟件應用程序和AI/ML模型，可以預測和導航超過5萬億的生物和化學關係。通過我們的方法和我們由500多名Recursionauts組成的團隊，在生命科學家和計算和技術專家之間取得平衡，我們努力將藥物發現變成一個搜索問題，我們以公正的方式繪製和導航生物學，以便將見解轉化為更多、更新、更好的藥物，規模更大，患者成本更低。
業務亮點摘要
站臺
•因果AI建模和其他數據集：我們一直在訓練因果人工智能模型，利用來自Tempus的超過20 PB的多模式精確腫瘤學患者數據來支持大規模發現潛在的生物標記物豐富的治療方法。通過將Tempus的正向遺傳學方法與Recursion的反向遺傳學方法相結合，我們相信我們有機會提高腫瘤學治療開發的速度、精度和規模。這項工作已經導致了一項針對大規模腫瘤學適應症中一種新的基因/疾病關係的定向腫瘤學計劃。遞歸既是一種數據生成器，也是一種多模式數據聚合器。在未來，我們打算擴大我們的數據集，並使用種系遺傳數據、有機類技術和自動化納米合成技術來磨練Recursion OS。
•LOWE(大型語言模型-協調工作流引擎)：LOWE是一個LLM代理，代表了遞歸操作系統的下一代發展。LOWE通過自然語言提示來協調複雜的乾濕實驗室工作流程，從而支持藥物發現計劃。這些工作流程是遞歸操作系統中可用的步驟和工具，從在生物、化學和以患者為中心的數據之間找到重要的關係，到生成新的化合物並安排它們進行合成和實驗。通過其自然語言界面和交互圖形，LOWE可以將最先進的人工智能工具掌握在每一位藥物發現科學家手中。
管道
•腦海綿狀血管畸形(CCM)(REC-994)：我們的Sycamore第二階段臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、安全性、耐受性和探索性療效的REC-994對CCM參與者的研究。這項試驗於2023年6月完全納入，共有62名參與者，完成12個月治療的絕大多數參與者繼續選擇參加長期擴展研究。我們預計在2024年第三季度共享第二階段數據。
•神經纖維瘤病2型(NF2)(REC-2282)：我們的適應性2/3期楊樹臨牀試驗是一項隨機的、分為兩部分的REC-2282在進展性NF2突變腦膜瘤參與者中的研究。這項研究的第一部分正在進行中，正在探索在大約23名成年人和9名成年人中使用兩劑REC-2282
青少年，成人入學預計將於2024年上半年完成。我們預計將在2024年第四季度共享第二階段安全性和初步療效數據。
•家族性腺瘤性息肉病(FAP)(REC-4881)： 我們的1b/2期Tupelo臨牀試驗是一項開放標籤、多中心、兩部分的REC-4881在FAP參與者中的研究。第1部分已完成，第2部分的FPI預計將於2024年上半年完成。我們預計將在2025年上半年分享第二階段安全性和初步療效數據。
•AXIN1或裝甲運兵車突變癌症(REC-4881)：我們的2期丁香酸臨牀試驗是一項開放標籤的多中心REC-4881研究，研究對象為不能切除的、局部晚期或轉移性癌症患者。AXIN1或裝甲運兵車突變。這項研究於2023年底啟動，預計將於2024年第一季度實施。我們預計將在2025年上半年分享第二階段安全性和初步療效數據。
•艱難梭菌感染(REC-3964)：我們進行了一項第一階段的健康志願者研究，以評估REC-3964在與安慰劑相比增加口服劑量時的安全性、耐受性和PK。REC-3964是安全的，耐受性良好，沒有嚴重的不良事件、死亡或導致停用的TEAE。REC-3964是一款一流的C.difficile毒素抑制劑和由Recursion開發的第一個新化學實體，在相關模型中看到了前景看好的臨牀前療效數據(優於貝洛昔單抗)。我們預計在2024年啟動第二階段研究。
•RBM39 HR-熟練的卵巢癌和其他實體腫瘤：RBM39是由遞歸操作系統識別的一個新的CDK12鄰近靶點。我們打算將我們的主要候選者定位為可能治療精通HR的卵巢癌和其他精通HR的實體腫瘤的單一藥物。作為我們與Tempus戰略合作的結果，我們正在利用所有腫瘤類型的基因組數據來確定擴大患者規模的臨牀生物標記物。我們正在通過啟用IND的研究來推進我們的主要候選人，預計將於2024年下半年提交IND。
•纖維化的未披露適應症(Target Epsilon)：人外周血單核細胞的表型篩選確定了新的和結構多樣化的小分子，這些小分子將疾病狀態的纖維細胞的表型特徵逆轉為健康狀態的細胞的表型特徵。最有希望的化合物被證實為一種新的纖維化靶點的有效抑制劑。該計劃起源於我們與拜耳最初的纖維化合作，自那以後，我們從拜耳那裏獲得了該計劃的所有權利，該計劃現在正在進入IND支持研究。
夥伴關係
•變革性協作：我們繼續與我們的戰略合作伙伴共同努力，在非藥物腫瘤學(拜耳)以及神經科學和胃腸道腫瘤學的單一適應症(羅氏-基因泰克)領域發現潛在的新療法。在短期內，可能會出現與夥伴關係計劃相關的選項練習、與地圖構建計劃或數據共享相關的選項練習，以及在生物或技術創新等重大而棘手的領域建立更多合作伙伴關係。
•Enamine：2023年12月，我們與依納明合作，為全球藥物發現行業生成和設計豐富的化合物文庫。通過利用遞歸人工智能模型MatchMaker來識別Enamine Real Space中的化合物(約360億種化合物)，預計將與高價值目標結合，我們相信我們可以為藥物發現目的生成更強大的化合物庫。Enamine可能會將生成的庫提供給客户購買，並將以Enamine和Recursion的商標聯合使用任何庫。這種協作是精選數據層如何以新穎的方式創造價值的一個例子。
融資和運營
我們於2013年11月註冊成立。在……裏面2021年4月，我們完成了首次公開募股(IPO)併發行了2790萬A類普通股，每股18.00美元，募集淨收益4.624億美元。在首次公開募股之前，我們已經籌集了4.489億美元從投資者那裏獲得股權融資，除了3000萬美元從我們與拜耳股份公司(拜耳)的合作中獲得預付款。在……裏面2022年1月，我們收到一筆預付款1.5億美元來自我們與羅氏的合作。關於協作的更多信息，見合併財務報表附註9，“協作開發合同”。2022年10月，我們在2022年定向增發中以每股9.80美元的收購價向合格機構買家和機構認可投資者(買方)發行了1530萬股A類普通股，扣除費用和發售成本660萬美元后，淨收益為1.437億美元。2023年7月，我們以每股6.49美元的收購價發行了總計770萬股A類普通股，
NVIDIA公司的淨收益約為5,000萬美元。有關定向增發的更多信息，見合併財務報表附註8，“普通股”。在截至2023年12月31日的年度內，Recursion進入O與Jefferies LLC(“銷售代理”)簽訂的PEN市場銷售協議(“銷售協議”)。截至2023年12月31日止的年度根據協議，該公司已出售1200萬股，淨收益7820萬美元。關於銷售協議的更多信息，見合併財務報表附註8，“普通股”。
我們用我們籌集的資本為平臺研究運營、藥物發現、臨牀開發、數字和其他基礎設施、創建我們的知識產權組合和行政支持的運營和投資活動提供資金。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。截至2023年12月31日，我們擁有3.916億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們的淨虧損分別為3.281億美元、2.395億美元和186.5美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.676億美元。
我們預計，未來我們將需要籌集更多資金來支持我們的運營，包括任何經批准的候選產品的潛在商業化。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將使用我們現有的現金和現金等價物、任何未來的股權或債務融資以及根據當前或未來的許可或合作協議收到的預付款、里程碑和特許權使用費(如果有的話)為我們的運營提供資金。我們可能無法以我們可以接受的條款籌集額外資本，甚至根本無法。如果我們無法在需要的時候籌集額外的資本，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。
經營成果
下表彙總了我們的行動結果：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千為單位) | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 收入 | | | | | | | | |
| 營業收入 | $ | 43,876 | | $ | 39,681 | | $ | 10,000 | | | $ | 4,195 | | 10.6 | % | $ | 29,681 | | >100% |
| 助學金收入 | 699 | | 162 | | 178 | | | 538 | | >100% | (16) | | (9.0) | % |
| 總收入 | 44,575 | | 39,843 | | 10,178 | | | 4,733 | | 11.9 | % | 29,665 | | >100% |
| | | | | | | | |
| 營運成本及開支 | | | | | | | | |
| 收入成本 | 42,587 | | 48,275 | | — | | | (5,688) | | (11.8) | % | 48,275 | | N/m |
| 研發 | 241,226 | | 155,696 | | 135,271 | | | 85,530 | | 54.9 | % | 20,425 | | 15.1 | % |
| 一般和行政 | 110,822 | | 81,599 | | 57,682 | | | 29,224 | | 35.8 | % | 23,917 | | 41.5 | % |
| 總運營成本和費用 | 394,635 | | 285,570 | | 192,953 | | | 109,066 | | 38.2 | % | 92,617 | | 48.0 | % |
| | | | | | | | |
| 運營虧損 | (350,060) | | (245,727) | | (182,775) | | | (104,333) | | 42.5 | % | (62,952) | | 34.4 | % |
| 其他收入(虧損)，淨額 | 17,932 | | 6,251 | | (3,704) | | | 11,681 | | >100% | 9,955 | | N/m |
| 所得税優惠前虧損 | (332,128) | | (239,476) | | (186,479) | | | (92,652) | | 38.7 | % | (52,997) | | 28.4 | % |
| 所得税優惠 | 4,062 | | — | | — | | | 4,062 | | N/m | — | | N/m |
| 淨虧損 | $ | (328,066) | | $ | (239,476) | | $ | (186,479) | | | $ | (88,590) | | 37.0 | % | $ | (52,997) | | 28.4 | % |
N/M=沒有意義
摘要
截至2023年12月31日止年度的財務表現與2022年相比，包括由於我們擴大和升級我們的能力而增加的平臺成本導致的研發成本增加，此外，在截至12月31日的年度，由於我們的戰略合作伙伴關係的支出與收入成本的重新分配，2022年平臺成本下降。
我們的財務業績在截至2022年12月31日的年度與2021年相比包括：(I)平臺研發費用減少，原因是我們的戰略夥伴關係的支出與收入成本的重新分配；(Ii)由於我們與羅氏的夥伴關係而確認的收入增加；以及(Iii)由於我們的戰略夥伴關係而產生的收入成本。此外，我們的財務業績反映了額外的資金，以支持我們新興的早期和中期流水線資產。
收入
下表彙總了我們的收入構成：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| (除百分比外，以千為單位) | 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 收入 | | | | | | | | |
| 營業收入 | $ | 43,876 | | $ | 39,681 | | $ | 10,000 | | | $ | 4,195 | | 10.6 | % | $ | 29,681 | | >100% |
| 助學金收入 | 699 | | 162 | | 178 | | | 538 | | >100% | (16) | | (9.0) | % |
| 總收入 | $ | 44,575 | | $ | 39,843 | | $ | 10,178 | | | $ | 4,733 | | 11.9 | % | $ | 29,665 | | >100% |
運營收入是通過我們為客户進行研發活動的合作伙伴關係產生的。一般來説，這些安排為我們的客户提供了與這些研究和開發活動的結果相關的某些權利。我們還可能保留與這些活動的結果有關的某些權利。到目前為止，我們的收入主要與隨着時間的推移確認夥伴關係開始時收到的金額有關。此外，隨着某些里程碑的實現，我們有權獲得不同的考慮。收入確認的時間與現金收入的時間沒有直接關係。
在截至2023年12月31日的一年中，收入與上年相比有所增加，這是因為我們與羅氏的合作伙伴關係確認了收入，這項工作已經從主要的細胞類型評估工作發展到基於推理的現象圖構建和額外的細胞類型評估工作。對於截至2022年12月31日的年度，收入較去年增加是由於我們與羅氏的合作伙伴關係確認的收入，該合作伙伴關係始於 2022年1月.
收入成本
下表概述我們的收入成本：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千為單位) | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 收入總成本 | $ | 42,587 | | $ | 48,275 | | $ | — | | | $ | (5,688) | | (11.8) | % | $ | 48,275 | | N/m |
N/M=沒有意義
收入成本包括公司的成本， 為合作客户提供履約義務所要求的藥物發現服務。這些成本主要包括材料成本、僱員的服務時數以及物業及設備的折舊。
截至2023年12月31日止年度，收入成本較去年減少乃由於我們與拜耳的合作關係，因此需要較少的蠻力工作。 截至2022年12月31日止年度， 與上一年相比的收入成本是由於我們的戰略合作伙伴關係。截至該年度為止
於二零二一年十二月三十一日，收入成本並不重大，並計入綜合經營報表的“研發”內。
研究與開發
下表彙總了我們的研發費用構成：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千為單位) | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 研發費用 | | | | | | | | |
| 站臺 | $ | 96,796 | | $ | 41,765 | | $ | 55,959 | | | $ | 55,031 | | >100% | $ | (14,194) | | (25.4) | % |
| 發現 | 62,142 | | 52,358 | | 48,984 | | | 9,784 | | 18.7 | % | 3,374 | | 6.9 | % |
| 臨牀 | 57,564 | | 46,820 | | 21,841 | | | 10,744 | | 22.9 | % | 24,979 | | >100% |
| 基於股票的薪酬 | 22,761 | | 10,524 | | 4,979 | | | 12,237 | | >100% | 5,545 | | >100% |
| 其他 | 1,963 | | 4,229 | | 3,508 | | | (2,266) | | (53.6) | % | 721 | | 20.6 | % |
| 研發費用總額 | $ | 241,226 | | $ | 155,696 | | $ | 135,271 | | | $ | 85,530 | | 54.9 | % | $ | 20,425 | | 15.1 | % |
研發費用佔我們運營費用的很大一部分。這些費用來自沒有按照客户合同進行的研究和開發活動。我們確認研究和開發費用是按實際發生的金額計算的。研究和開發費用包括開展活動所產生的成本，包括：
•開發和運營我們平臺的成本；
•可能導致開發候選者的發現努力的成本，包括研究材料和外部研究；
•我們研究產品的臨牀開發成本；
•與生產活性藥物成分、臨牀前試驗和臨牀試驗的研究產品有關的材料和用品的費用；
•與人員有關的費用，包括從事研發職能的員工的工資、福利、獎金和股票薪酬；
•營運數碼基礎設施的相關成本；以及
•因研究和開發活動而發生的其他直接和已分配費用，包括設施、折舊、攤銷和保險費用。
我們確認與第三方合同服務相關的費用。在終止與第三方的合同時，我們的財務義務通常僅限於迄今發生或承諾的費用。根據合同安排在未來的研究和產品開發活動中使用或提供的任何貨物或服務的任何預付款，在提供該等貨物或服務之前被歸類為預付費用。
研發費用的重要組成部分包括以下按開發階段分配的費用：平臺，主要是指通過HIT識別篩選產品候選人的費用；Discovery，主要是指通過開發候選人進行HIT識別的費用；以及臨牀，主要是指與候選人開發及其他方面相關的費用。
截至2023年12月31日止年度，研發開支較前一年增加，主要是由於我們擴大及提升我們的平臺能力，包括我們的化學技術、機器學習及轉錄分析平臺，因而增加了平臺成本。
在截至2022年12月31日的一年中，研究和開發費用與上一年相比有所增加，這主要是因為隨着研究的進展，臨牀成本增加。該公司在2022年啟動了三項第二階段或第二/3階段研究和兩項第一階段研究，其中包括一項針對REC-4881的第一階段研究。這些增長被平臺成本的下降部分抵消，這是由於我們的戰略合作伙伴關係的支出重新分配到收入成本。
一般和行政費用
下表彙總了我們的一般和管理費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千為單位) | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 一般和行政費用總額 | $ | 110,822 | | $ | 81,599 | | $ | 57,682 | | | $ | 29,223 | | 35.8 | % | $ | 23,917 | | 41.5 | % |
我們按發生的費用來支付一般費用和行政費用。一般和行政費用主要包括薪金；包括僱員福利和基於股票的補償。一般和行政費用還包括設施、折舊、信息技術、審計和税務專業費用、公司和專利事務的法律費用以及保險費。
在截至2023年12月31日的一年中，與上一年相比，一般和行政費用的增加主要是由於工資和工資增加了1240萬美元以及法律、軟件和折舊費用的增加。
在截至2022年12月31日的一年中，與上一年相比，一般和行政費用增加是由於公司業務規模的增長，包括工資和工資增加1430萬美元，固定資產減記280萬美元，租金費用增加240萬美元，以及與運營一個不斷增長的公司相關的其他行政成本增加。
其他收入(虧損)，淨額
下表彙總了我們淨其他收入(虧損)的組成部分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| *(單位為千，百分比除外) | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年與2022年相比 | 2022年與2021年相比 |
| 2023 | 2022 | 2021 | | $ | % | $ | % |
| 利息支出 | $ | (97) | | $ | (55) | | $ | (2,952) | | | $ | (43) | | 78.4 | % | $ | 2,897 | | (98.1) | % |
| 利息收入 | 19,116 | | 6,254 | | 73 | | | 12,862 | | >100% | 6,181 | | >100% |
| 債務清償損失 | — | | — | | (827) | | | — | | N/m | 827 | | (100.0) | % |
| 其他 | (1,087) | | 52 | | 2 | | | (1,139) | | (2174.7) | % | 51 | | >100% |
| 其他收入(虧損)，淨額 | $ | 17,932 | | $ | 6,251 | | $ | (3,704) | | | $ | 11,680 | | >100% | $ | 9,956 | | N/m |
N/M=沒有意義
截至2023年12月31日止年度，其他收入(虧損)的增長，比較淨額由於與貨幣市場基金的現金及現金等價物收益有關的利息收入增加，.
截至2022年12月31日的年度，其他收入(虧損)的增加，淨值比較由於貸款結算利息支出減少，以及貨幣市場基金現金和現金等價物收益的利息收入增加，導致上一年的利息支出減少。
流動性與資本資源
流動資金來源
我們還沒有將任何產品商業化，預計至少在幾年內不會從任何候選產品的銷售中獲得收入。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，現金和現金等價物總計3.916億美元和5.499億美元。
我們已經發生了運營虧損，並經歷了負運營現金流，我們預計至少在可預見的未來，公司將繼續虧損。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們的淨虧損分別為3.281億美元、2.395億美元和1.865億美元。截至2023年12月31日，我們累計赤字為9.676億美元。
我們通過私募優先股和A類普通股發行為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們已從出售優先股和發行A類普通股中獲得4.489億美元的淨收益和7.342億美元。有關A類普通股發行的更多詳細信息，請參見合併財務報表附註8“普通股”。此外，截至2023年12月31日，我們已從戰略合作伙伴關係中獲得1.83億美元的收益。有關夥伴關係的其他詳情，請參閲綜合財務報表附註9“合作開發合約”。
現金流
下表為綜合現金流量表概要：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2023 | 2022 | 2021 |
| 用於經營活動的現金 | $ | (287,780) | | $ | (83,524) | | $ | (158,614) | |
| 由投資活動提供(用於)的現金 | (10,228) | | 193,249 | | (271,744) | |
| 融資活動提供的現金 | 140,133 | | 154,345 | | 458,540 | |
經營活動
截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金增加，原因是截至2022年12月31日止年度，我們從與羅氏的戰略合作伙伴關係收到預付款150. 0百萬美元。
截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金包括來自我們與羅氏的戰略合作伙伴關係的預付款1. 50億美元。該現金流入被用於收入成本、研發以及一般及行政開支的現金所抵銷。
2010年期間業務活動使用的現金 截至2021年12月31日的年度與上一年相比有所增加，原因是 研究和開發以及一般和行政費用，由於公司的增長。
投資活動
截至2023年12月31日止年度，投資活動使用的現金主要包括購買1200萬美元的物業和設備，其中包括用於升級BioHive超級計算機和實驗室設備購買項目的170萬美元。所用現金部分被收購一家企業時獲得的180萬美元現金淨額所抵消。
截至2022年12月31日止年度，投資活動所提供的現金由銷售及到期投資2. 306億元所帶動，部分被購買物業及設備3，710萬元所抵銷。
2010年投資活動使用的現金 截至2021年12月31日的年度主要包括3.011億美元的投資性購買以及3980萬美元的財產和設備購買，其中1790萬美元用於購買一臺Dell EMC超級計算機。現金流出部分被投資銷售和到期所得的6920萬美元所抵消。
融資活動
在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要包括髮行普通股所得的1.281億美元。融資流入還包括股權激勵計劃的收益1280萬美元。
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要包括2022年私募募集的1.437億美元淨收益。現金流融資還包括1070萬美元的股權激勵計劃收益。
年內融資活動所提供的現金截至2021年12月31日的年度主要包括IPO淨收益4.624億美元。融資現金流還包括1,270萬美元的流出，用於償還長期債務。
關鍵會計估計和政策
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額的估計和假設。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在我們的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
我們從與合作伙伴的合同中獲得了收入。我們的合作伙伴關係通常包含多個組成部分，包括研發服務、許可證、獲得開發權和商業化權利的選項以及獲得更多研發服務的選項。此類安排可能規定向我們支付各種類型的款項，包括預付費用、技術、開發、監管和商業里程碑付款、許可費、期權行使費以及產品銷售的特許權使用費和里程碑付款。確定如何確認這些夥伴關係的收入涉及對以下問題的判斷：承諾的貨物和服務是否彼此不同，或者是否應作為綜合履約義務入賬；如何估計和分配用於履約義務的各種付款流；以及如何衡量每項履約義務的業績。由於這些判斷，支付往往與收入確認的時間不相稱。
我們的運營收入主要來自研發協議。來自研發協議的收入被確認為公司通過將承諾的服務轉移給客户來履行履行義務。公司根據向客户承諾的服務，使用適當的投入或產出方法，通過衡量完全履行相關履約義務的進展情況，來確認一段時間內的收入。這種確認收入的方法要求公司進行估計，以確定完成工作的進度。這些估計數的重大變化可能會對未來期間確認的收入的時間和金額產生重大影響。
商譽和無形資產的評估
遞歸已經獲得並可能繼續獲得與業務合併相關的大量無形資產和商譽。分配給無形資產和商譽的金額基於公允價值估計。我們根據被認為合理的假設和市場參與者的假設對公允價值進行估計。這些估計是基於現有的歷史信息以及未來的預期，估計本身就是不確定的。使用替代估計和假設可能會增加或減少估計公允價值、分配給可確認無形資產收購的金額、未來攤銷費用和商譽價值。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們根據與供應商和臨牀研究機構的合同所承擔的義務所產生的費用。這些合同的財務條款有待談判，這些條款因合同而異，可能導致付款條款與此類合同提供材料或服務的期限不符。我們的目標是通過將這些費用與提供服務和付出努力的時間相匹配，在我們的財務報表中反映適當的費用。我們根據費用各方面的時間安排對這些費用進行會計處理，並考慮到與適用人員和外部服務提供商就臨牀試驗進展或完成的服務進行的討論，從而確定應計估計數。在一個過程中
在臨牀試驗期間，如果實際結果與估計結果不同，我們會調整臨牀費用確認。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們的臨牀試驗收益依賴於合同研究組織和其他第三方供應商的及時和準確的報告。儘管我們預計估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的預期狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。
基於股票的薪酬
我們根據授予員工、董事和非員工的公允價值來衡量授予員工、董事和非員工的股票期權和其他基於股票的獎勵，並確認必要服務期內的補償費用。我們認識到當沒收發生時，沒收對基於股票的補償費用的影響。我們一般採用費用確認的直線法進行獎勵。
股票期權的授予日期公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型需要輸入期權的預期期限、股價波動性、股息收益率和無風險利率。如果布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的任何假設發生重大變化，未來獎勵的股票補償可能與之前授予的獎勵有實質性差異。
合同義務
該公司的重要現金需求包括以下合同義務：
截至2023年12月31日，該公司有110萬美元的未償債務。這筆餘額與租户改善津貼應付票據和超級計算機升級項目的融資協議有關。見附註2，“摘要重大會計政策“有關更多詳情，請參閲綜合財務報表.
自.起截至2023年12月31日，該公司有6620萬美元的未來租賃承諾。有關未來租賃承諾的更多詳情，請參閲合併財務報表附註5“租賃”。
自.起2023年12月31日，公司有229.3,000,000美元的未來購買義務，其中9,130萬美元預計將在下一年內支付。這些承諾主要涉及研發活動的第三方研究服務、材料和用品。
近期發佈和採納的會計公告
見注2，“重要會計政策摘要“致關於最近發佈和通過的會計聲明的信息的合併財務報表。
項目7a。關於市場風險的定量和定性披露。
利率風險
我們面臨與我們的現金和現金等價物投資組合利率變化相關的市場風險。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物由貨幣市場基金組成。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這會受到美國利率變化的影響。假設2023年12月31日利率下降100個基點，對來年的淨虧損影響不大。
外幣兑換風險
我們的員工和業務主要位於美國和加拿大，我們的費用通常以美元和加拿大元計價。我們還與研發服務供應商簽訂了數量有限的合同，這些服務的基本付款義務是以外幣計價的。我們在以外幣計價的合同中受到外幣交易收益或損失的影響。到目前為止，外幣交易損益對我們的財務報表並不重要，我們也沒有正式的外幣對衝計劃。10%的增長或
當前匯率的下降不會對我們在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內的財務業績產生實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
獨立註冊會計師事務所報告
致遞歸製藥公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了所附遞歸製藥公司(本公司)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日期間各年度的相關綜合經營表、全面虧損、可轉換優先股和股東權益及現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013框架)中確立的標準和我們2024年2月29日的報告，審計了公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制 對此表達了反對意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| | 收入確認--營業收入
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有關事項的描述 | | 就本公司與羅氏和基因泰克的合作和許可協議，以執行研究和開發服務，收入確認的基礎上產生的成本相對於總預期成本，以執行研究和開發服務。用於釐定預期合約成本的重要輸入數據包括所需時間長度、本公司僱員履行的服務時數及材料成本。協議的會計處理涉及判斷，尤其是涉及根據工作範圍及過往經驗（其中包括其他因素）估計將產生的總成本。
考慮到估計總成本所需的判斷，這是計算一段時期內根據協議確認的收入金額的一個重要因素，審計公司的總成本估計需要大量的審計工作。
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我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 為了測試公司對總成本的估計，我們獲得了協議，並評估了條款和條件，以瞭解公司在協議下的義務的性質。我們通過與公司的項目科學家和財務分析師進行確證調查，獲得並評估了管理層對總成本的估計。我們測試了收入計算中將產生的成本的數學準確性。我們亦通過比較成本估計與實際產生的成本，測試總估計成本的合理性。 |
/s/ 安永律師事務所
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
猶他州鹽湖城
2024年2月29日
獨立註冊會計師事務所報告
致遞歸製藥公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們審計了Recursion Pharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制綜合框架（2013年框架）（COSO標準）制定的標準，對財務報告進行內部控制。我們認為，由於下述重大缺陷對實現控制標準目標的影響，Recursion Pharmaceuticals，Inc. (the截至2023年12月31日，本公司未按照COSO準則對財務報告實施有效的內部控制。
重大缺陷是指財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時預防或發現。以下重大弱點已被識別並納入管理層的評估。管理層發現了與公司收入和未實現收入流程相關的內部控制存在重大缺陷.
如隨附的管理層關於財務報告內部控制的年度報告所示，管理層對財務報告內部控制有效性的評估和結論不包括Valence Discovery Inc.的內部控制。和Cyclica Inc.，於二零二三年十二月三十一日，該等資產及負債分別佔總資產及淨資產的14%及19%，以及截至該日止年度的收入及淨虧損分別佔2%及4%。我們對貴公司財務報告內部控制的審計也不包括對Valence Discovery Inc.財務報告內部控制的評估。關於Cyclica Inc.
我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計（美國）（PCAOB）、公司截至2023年和2022年12月31日的合併資產負債表、截至12月31日止三年各年的相關合並經營報表、全面虧損、可轉換優先股和股東權益及現金流量，2023年及相關記錄。在確定我們審計2023年綜合財務報表時所應用的審計測試的性質、時間和範圍時，已考慮該重大弱點，而本報告並不影響我們日期為2024年2月29日的報告，該報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)與保存記錄有關的政策和程序，合理詳細地，
(3)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
猶他州鹽湖城
2024年2月29日
遞歸製藥公司。
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | 2022 |
| 資產 | | |
| 流動資產 | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 391,565 | | $ | 549,912 | |
| 受限現金 | 3,231 | | 1,280 | |
| 其他應收賬款 | 3,094 | | 2,753 | |
| 其他流動資產 | 40,247 | | 15,869 | |
| 流動資產總額 | 438,137 | | 569,814 | |
| | |
| 受限現金，非流動現金 | 6,629 | | 7,920 | |
| 財產和設備，淨額 | 86,510 | | 88,192 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 33,663 | | 33,255 | |
| 無形資產，淨額 | 36,443 | | 1,306 | |
| 商譽 | 52,056 | | 801 | |
| 其他非流動資產 | 261 | | — | |
| 總資產 | $ | 653,699 | | $ | 701,288 | |
| | |
| 負債和股東權益 | | |
| 流動負債 | | |
| 應付帳款 | $ | 3,953 | | $ | 4,586 | |
| 應計費用和其他負債 | 46,635 | | 32,904 | |
| 未賺取收入 | 36,426 | | 56,726 | |
| 應付票據 | 41 | | 97 | |
| 經營租賃負債 | 6,116 | | 5,952 | |
| 流動負債總額 | 93,171 | | 100,265 | |
| | |
| 非應得收入、非流動收入 | 51,238 | | 70,261 | |
| 應付票據，非流動票據 | 1,101 | | 536 | |
| 非流動經營租賃負債 | 43,414 | | 44,420 | |
| 遞延税項負債 | 1,339 | | — | |
| 總負債 | 190,263 | | 215,482 | |
| | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | |
| | |
| 股東權益 | | |
普通股，$0.00001票面價值；2,000,000,000股份(A類1,989,032,117和B類10,967,883)授權日期為2023年12月31日和2022年12月31日；234,270,384股份(A類226,264,764，B類7,544,871並且可互換460,749)和191,022,864(A類183,209,655和B類7,813,209並且可互換—)分別於2023年12月31日和2022年12月31日發行和未償還 | 2 | | 2 | |
| 額外實收資本 | 1,431,056 | | 1,125,360 | |
| 累計赤字 | (967,622) | | (639,556) | |
| 股東權益總額 | 463,436 | | 485,806 | |
| | |
| 總負債和股東權益 | $ | 653,699 | | $ | 701,288 | |
見這些合併財務報表的附註。
遞歸製藥公司。
合併業務報表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
| 收入 | | | | |
| 營業收入 | | $ | 43,876 | | $ | 39,681 | | $ | 10,000 | |
| 助學金收入 | | 699 | | 162 | | 178 | |
| 總收入 | | 44,575 | | 39,843 | | 10,178 | |
| | | | |
| 營運成本及開支 | | | | |
| 收入成本 | | 42,587 | | 48,275 | | — | |
| 研發 | | 241,226 | | 155,696 | | 135,271 | |
| 一般和行政 | | 110,822 | | 81,599 | | 57,682 | |
| 總運營成本和費用 | | 394,635 | | 285,570 | | 192,953 | |
| | | | |
| 運營虧損 | | (350,060) | | (245,727) | | (182,775) | |
| 其他收入(虧損)，淨額 | | 17,932 | | 6,251 | | (3,704) | |
| 所得税優惠前虧損 | | (332,128) | | (239,476) | | (186,479) | |
| 所得税優惠 | | 4,062 | | — | | — | |
| 淨虧損 | | $ | (328,066) | | $ | (239,476) | | $ | (186,479) | |
| | | | |
| 每股數據 | | | | |
| A、B類及可交換基本普通股和稀釋後普通股每股淨虧損 | | $ | (1.58) | | $ | (1.36) | | $ | (1.49) | |
| 加權平均(A、B類和可交換)流通股、基本股和稀釋股 | | 207,853,702 | | 175,537,487 | | 125,348,110 | |
見這些合併財務報表的附註。
遞歸製藥公司。
合併全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
| 淨虧損 | | $ | (328,066) | | $ | (239,476) | | $ | (186,479) | |
| | | | |
| 投資未實現收益(虧損) | | — | | 87 | | (162) | |
| 重新分類為淨虧損的投資已實現淨虧損 | | — | | 39 | | 36 | |
| 其他全面收益(虧損) | | — | | 126 | | (126) | |
| 綜合損失 | | $ | (328,066) | | $ | (239,350) | | $ | (186,605) | |
見這些合併財務報表的附註。
遞歸製藥公司。
可轉換優先股和股東權益合併報表
(單位為千，不包括份額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可轉換優先股 | 普通股 （A、B類和可交換） | 額外實收資本 | 累計 赤字 | 累計其他綜合損失 | 股東的 權益 |
| 股票 | 金額 | 股票 | 金額 |
| 2020年12月31日的餘額 | 112,088,065 | | $ | 448,312 | | 22,314,685 | | — | | $ | 7,312 | | $ | (213,601) | | $ | — | | (206,289) | |
| 綜合損失 | — | | — | | — | | — | | — | | (186,479) | | (126) | | (186,605) | |
| 首次公開募股的普通股發行，扣除發行成本 | — | | — | | 27,878,787 | | 1 | | 462,353 | | — | | — | | 462,354 | |
| 將優先股轉換為普通股 | (112,088,065) | | (448,312) | | 115,598,018 | | 1 | | 448,311 | | — | | — | | 448,312 | |
| 認股權證行權 | — | | — | | 343,609 | | — | | 3,512 | | — | | — | | 3,512 | |
| 股票期權行權及其他 | — | | — | | 4,137,363 | | — | | 6,812 | | — | | — | | 6,812 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | — | | — | | 14,842 | | — | | — | | 14,842 | |
| 截至2021年12月31日的餘額 | — | | — | | 170,272,462 | | 2 | | 943,142 | | (400,080) | | (126) | | 542,938 | |
| 綜合損失 | — | | — | | — | | — | | — | | (239,476) | | 126 | | (239,350) | |
| 私募發行普通股，扣除發行成本 | — | | — | | 15,336,734 | | — | | 143,711 | | — | | — | | 143,711 | |
| 股票期權行權及其他 | — | | — | | 5,413,668 | | — | | 10,598 | | — | | — | | 10,598 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | 27,909 | | — | | — | | 27,909 | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | — | | — | | 191,022,864 | | 2 | | 1,125,360 | | (639,556) | | — | | 485,806 | |
| 綜合損失 | — | | — | | — | | — | | — | | (328,066) | | — | | (328,066) | |
| 股票期權行權及其他 | — | | — | | 9,058,817 | | — | | 12,831 | | — | | — | | 12,831 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | — | | — | | 53,503 | | — | | — | | 53,503 | |
| 普通股銷售發行，扣除發行成本 | — | | — | | 19,658,963 | | — | | 128,093 | | — | | — | | 128,093 | |
| 為收購而發行的普通股和股票期權 | — | | — | | 11,303,838 | | — | | 89,269 | | — | | — | | 89,269 | |
| 為Tempus協議發行的普通股 | — | | — | | 3,225,902 | | — | | 22,000 | | — | | — | | 22,000 | |
| 截至2023年12月31日的餘額 | — | | $ | — | | 234,270,384 | | 2 | | $ | 1,431,056 | | $ | (967,622) | | $ | — | | $ | 463,436 | |
見這些合併財務報表的附註。
遞歸製藥公司。
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
| 經營活動的現金流 | | | |
| 淨虧損 | $ | (328,066) | | $ | (239,476) | | $ | (186,479) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 折舊及攤銷 | 24,402 | | 11,756 | | 8,405 | |
| 基於股票的薪酬 | 53,503 | | 27,909 | | 14,842 | |
| 資產減值 | 1,188 | | 2,806 | | — | |
| 租賃費 | 8,063 | | 7,730 | | — | |
| 債務清償損失 | — | | — | | 827 | |
| 其他，淨額 | 3,387 | | 830 | | 4,097 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 其他應收賬款和資產 | (7,756) | | (2) | | (5,376) | |
| 未賺取收入 | (41,076) | | 110,320 | | (10,000) | |
| 應付帳款 | (987) | | 1,767 | | 1,745 | |
| 應計發展費用 | 2,705 | | 522 | | 561 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 6,719 | | (576) | | 12,764 | |
| 經營租賃負債 | (9,862) | | (7,110) | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (287,780) | | (83,524) | | (158,614) | |
| | | |
| 投資活動產生的現金流 | | | |
| 收購企業時獲得的淨現金和限制性現金 | 1,844 | | — | | — | |
| 購置財產和設備 | (11,955) | | (37,059) | | (39,798) | |
| 購買無形資產 | (597) | | (300) | | — | |
| 購買投資 | — | | — | | (301,137) | |
| 投資銷售和到期日 | 480 | | 230,608 | | 69,191 | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (10,228) | | 193,249 | | (271,744) | |
| | | |
| 融資活動產生的現金流 | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 128,093 | | 143,711 | | 462,901 | |
| 股權激勵計劃和認股權證的收益 | 12,806 | | 10,724 | | 8,437 | |
| 償還長期債務 | (766) | | (90) | | (12,798) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 140,133 | | 154,345 | | 458,540 | |
| | | |
| 匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | 188 | | (307) | | — | |
| | | |
現金、現金等價物和限制性現金淨變化 | (157,687) | | 263,763 | | 28,182 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 559,112 | | 295,349 | | 267,167 | |
| 現金、現金等價物和受限現金，期末 | $ | 401,425 | | $ | 559,112 | | $ | 295,349 | |
| | | |
| 補充披露非現金投融資信息 | | | |
| 為收購業務而發行股份 | $ | 89,269 | | $ | — | | $ | — | |
| 根據鄧普斯協議發行股份 | 22,000 | | — | | — | |
| 使用權資產的增加和修改 | 4,968 | | 3,950 | | — | |
| 應計財產和設備 | 2,439 | | 591 | | 7,749 | |
| 將優先股轉換為普通股 | — | | — | | 448,312 | |
| 在權益中記錄的遞延發行成本 | — | | — | | 547 | |
| | | |
| 補充披露現金流量信息 | | | |
| 為經營租賃支付的現金 | $ | 9,862 | | $ | 7,110 | | $ | — | |
| 支付利息的現金 | 96 | | 55 | | 680 | |
見這些合併財務報表的附註。
遞歸製藥公司。
合併財務報表附註
注1.交易記錄。業務描述
遞歸製藥公司(Recursion，The Company，We or Our)最初是作為有限責任公司成立的
2013年11月4日，公司更名為Recursion PharmPharmticals，LLC。2016年9月，該公司轉變為特拉華州的一家公司，並更名為Recursion PharmPharmticals，Inc.
遞歸是TechBio公司解碼生物學以實現藥物發現產業化的臨牀階段。遞歸操作系統(OS)是一個跨多種技術構建的平臺，使公司能夠繪製和導航遞歸數據宇宙中的數萬億個生物和化學關係，遞歸數據宇宙是世界上最大的專有生物和化學數據集之一。該公司將物理和數字組件集成為原子和比特的迭代循環，將濕實驗室生物和化學數據組織成良性循環，並使用計算工具進行快速轉換在硅膠中將假設轉化為有效的見解和新穎的化學。
截至2023年12月31日，公司累計赤字為美元。967.6百萬美元。該公司預計未來將出現鉅額運營虧損，並將需要額外的資本來推進其候選藥物的發展。在公司與其子公司或與第三方合作成功完成重大藥物開發里程碑之前，公司預計不會產生大量收入，公司預計這將需要數年時間。為了將其候選藥物商業化，該公司或其合作伙伴需要完成臨牀開發並遵守全面的監管要求。該公司面臨着許多與生物技術行業內其他規模相同的公司類似的風險和不確定因素，例如臨牀試驗結果的不確定性、額外資金的不確定性以及運營虧損的歷史。
到目前為止，該公司主要通過發行可轉換優先股和發行A類普通股(詳情見附註8，“普通股”)為其業務提供資金。此外，該公司還收到了來自其戰略合作伙伴的付款(更多細節見附註9，“合作開發合同”)。可能需要遞歸才能籌集額外資本。截至2023年12月31日，本公司並無任何無條件未償還的追加資金承諾。如果公司在需要時無法獲得額外資金，它可能無法繼續其產品的開發，或者公司可能被要求推遲、縮減或放棄其部分或全部開發計劃和其他業務。該公司在需要時獲得資本的能力不能得到保證，如果不能及時實現，可能會對其業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。
遞歸公司認為，公司現有的現金和現金等價物將足以為公司至少未來12個月的運營費用和資本支出提供資金。
注2.重要會計政策摘要
預算的使用
綜合財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的，該原則要求公司做出影響報告金額和相關披露的估計和假設。實際結果可能與這些金額不同。重大估計和假設包括履行記錄收入的履約義務的估計進展、商譽和無形資產的估值、應計研究和開發費用以及基於股票發放的獎勵的公允價值。
陳述的基礎
合併財務報表包括本公司控制的Recursion及其全資子公司的賬目。公司間餘額和交易已在合併中沖銷。
在……裏面2021年4月，公司完成了1.5-普通股和可轉換優先股的1比1遠期股票拆分。這些合併財務報表中列報的所有股份都進行了調整，以反映列報所有期間的遠期股票拆分。
在……裏面2021年4月，公司董事會授權二A類普通股和B類普通股某些A類股票與B類普通股在一-以一為一的基礎。B類普通股的設立和發行不影響A類或B類股票在任何時期的每股虧損。該公司列報了2021年每股淨虧損金額，就好像授權和交換髮生在2021年報告期開始時一樣。在授權之前提交的所有股票金額均稱為A類普通股。其他詳情見附註8，“普通股”。
細分市場信息
遞歸作為單個操作段運行。公司的首席運營決策者是首席執行官，他在綜合水平上分配資源和評估業績。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物。這些金融工具主要持有在二管理層認為信用質量很高的美國金融機構。遞歸的主要銀行賬户大大超過了聯邦保險的限額。
該公司依賴第三方供應商進行某些研究和開發活動，包括臨牀前和臨牀試驗。特別是，該公司依賴並預計將繼續依賴這些供應商中的一小部分。這些活動可能會受到遞歸公司第三方供應商嚴重中斷的不利影響，包括公司臨牀前和臨牀測試的延遲以及某些消耗性產品和化合物的供應。
現金、現金等價物和限制性現金
現金和現金等價物包括支票賬户和貨幣市場基金中的銀行存款。在購買時到期日為三個月或以下的短期高流動性投資被歸類為現金和現金等價物。
公司被要求在抵押賬户中保持現金餘額，以確保公司的信用卡安全。此外，該公司持有與摩根大通簽發的未償還信用證有關的受限現金，該信用證是為了確保與租户改善有關的某些公司義務而獲得的。遞歸還持有與比爾和梅林達·蓋茨基金會贈款相關的受限現金。
財產和設備
財產和設備按購置成本減去累計折舊入賬。與財產和設備有關的正常、經常性或定期維修和保養活動的費用在發生時計入費用。
折舊以資產的估計使用年限為基礎，採用直線法計算。按資產分類估計的使用壽命一般如下：
| | | | | |
| 辦公設備 | 5年份 |
| 實驗室設備 | 7年份 |
| 租賃權改進 | 次要的15租期或租約的剩餘時間 |
物業及設備已按以下長期資產減值項下討論的減值進行審核。
長期資產減值
當事件或環境變化顯示一項資產的賬面值可能無法收回時，本公司會檢討長期資產(商譽及不受攤銷影響的無形資產除外)的賬面值，以確定是否存在潛在減值。在評估可回收能力時，遞歸將資產和負債分組在最低水平，以便與集團相關的可識別現金流在很大程度上獨立於其他資產和負債的現金流。然後，本公司將該資產或資產組的賬面金額與該資產或資產組將產生的預計未貼現未來現金流量進行比較。如果存在減值，減值費用計入資產或資產組的賬面金額超過公允價值的金額。
商譽減值
本公司每年測試其商譽減值，首先評估定性因素，以確定公允價值是否更有可能少於其賬面價值。評估中考慮的一些因素包括一般宏觀經濟狀況、行業和市場的具體情況、成本因素、整體財務表現以及公司股價是否持續下跌。如本公司斷定報告單位的公允價值極有可能少於其賬面值，則會進行量化減值測試。
在進行量化減值測試時，公司採用估計未來現金流量法，需要對未來數量、收入和費用增長率、營運資金使用的變化、適當貼現率的選擇以及其他假設和估計作出重大判斷。所使用的估計和假設與公司的業務計劃和一位市場參與者的觀點一致。使用替代估計和假設可能增加或減少預計現金流量和估計公允價值。
企業合併
被收購公司的經營結果計入截至各自收購日期的經營遞歸結果。每項收購的收購價根據收購日對其公允價值的估計，分配給收購的淨資產。超過這些淨資產的任何購買價格都記錄為商譽。在某些情況下，購買價格的分配可能會根據公允價值在測算期內的最終確定而進行修訂，該測算期可能自收購日期起計最長一年。法律成本、盡職調查成本、業務估值成本和所有其他業務收購成本在發生時計入費用。
研究與開發費用和臨牀試驗的應計項目
作為編制財務報表過程的一部分，該公司需要估計其因與供應商和臨牀研究機構簽訂的合同所承擔的義務而產生的費用。這些合同的財務條款有待談判，這些條款因合同而異，可能導致付款條件與此類合同規定的材料或服務期限不符。本公司的政策是在提供服務和付出努力的期間記錄這些費用。該公司通過考慮與適用人員和外部服務提供商就臨牀試驗進展或完成的服務進行的討論來確定應計估計數。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與其估計的結果不同，該公司將調整其臨牀費用確認。本公司根據當時所知的事實和情況，對截至每個合併資產負債表日期的應計費用進行估計。實際支出可能與應計金額不同。
租契
本公司根據經營租賃協議租賃設施，並在租賃期內以直線法確認租金支出。某些租賃協議包括租户改善津貼、租金假期、定期加租和續期選擇權。租金支出的確定中包括了租金節假日和預定的租金上漲。某些租賃還包括根據但不限於維護費、保險費、税金和使用量的可變租賃費撥備。遞歸在發生這些成本時確認它們。
使用權資產及租賃負債按租賃開始日租賃期內的租賃付款現值確認。當租賃中隱含的利率不容易確定時，使用遞增借款利率來確定現值。遞增借款利率等於Recursion在類似期限內以抵押方式借款所需支付的利率，金額相當於類似經濟環境下的租賃付款。續期不計入租賃期限的確定，除非它們被確定為合理確定將在租賃開始之日行使。本公司確認租金支出，自本公司取得使用及控制租賃空間的法定權利之日起計。遞歸將租賃在租賃開始日歸類為經營性或融資性租賃。所有未完成的租約均為營運租約。
本公司已選擇對短期租賃採用實際權宜之計，即Recursion不會就期限少於12個月的租賃確認租賃負債和使用權資產。該公司還選擇不在合同中對包含租賃的合同的租賃和非租賃部分之間的單獨對價。使用權資產及租賃負債在某些重新計量事件時使用剩餘租賃付款的現值和租賃修訂時的估計增量借款利率重新計量。對於在本公司採用主題842之前開始的經營租賃，遞歸使用截至2022年1月1日的增量借款利率來衡量租賃負債和使用權資產。
收入確認
營業收入主要通過研發協議產生(見附註9， 《協作開發合同》，瞭解更多細節)。研發協議的收入被確認為公司通過將承諾的服務轉移給客户來履行履行義務。公司根據向客户承諾的服務，使用適當的投入或產出方法，通過衡量完全履行相關履約義務的進展情況，來確認一段時間內的收入。這種確認收入的方法要求公司估計完成履約義務所需的工作量，以便確定完成進度。這些估計數的重大變化可能會對未來期間確認的收入的時間和金額產生重大影響。
該公司還可以在其協議中提供選項，根據這些選項，合作伙伴可以要求Recursion在未來提供更多服務。遞歸評估這些期權在協議開始時是否為實質性權利。如果公司確定一項期權是一項實質性權利，Recursion將把該期權視為單獨的履約義務。從歷史上看，該公司的結論是，授予未來許可證或提供額外服務的選擇權不是實質性權利，因為這些項目取決於未來可能不會發生的事件，而且定價不會有很大折扣。
收入成本
收入成本包括該公司根據與合作伙伴客户的履約義務所要求的提供藥物發現服務的成本。這些主要包括材料成本、公司員工的服務時間以及財產和設備的折舊。為履行履約義務而購置以供日後使用的消耗品，在綜合資產負債表上確認，直至消耗為止。
研究與開發
研發費用包括根據與客户簽訂的合同進行研發活動以外的研發活動所產生的成本，包括藥物發現和開發研究、外部研究和購買實驗室用品。該公司根據適用合同中規定的活動完成情況確認與第三方訂約服務相關的費用。在終止與第三方的合同時，公司的財務義務一般僅限於迄今發生或承諾的費用。在未來的研究和產品開發活動中使用或提供的任何商品或服務的任何預付款都被歸類為預付費用，直到提供商品或服務為止。
基於股票的薪酬
公司向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常以股票期權和限制性股票單位(RSU)的形式。該公司的大部分股票獎勵都是發給員工的。
遞歸按授予日的公允價值計量股權獎勵的薪酬支出，並確認必要服務期內的薪酬支出，通常是直線基礎上的。對於具有績效條件的股票獎勵，遞歸根據績效條件的可能結果確認基於股票的薪酬費用。獎項通常授予四年對員工來説。遞歸在發生沒收時確認沒收對基於股票的薪酬支出的影響。
股票期權的授予日期公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型需要輸入期權的預期期限、股價波動性、股息收益率和無風險利率。由於本公司沒有足夠的歷史行使數據來估計預期期限，因此預期期限基於簡化方法。波動率是基於期權預期期限內同行的平均歷史波動率。預期股息收益率假設為零由於Recursion從未支付過股息，目前也沒有支付股息的計劃。無風險利率是基於授予零息美國政府債券時的利率，剩餘期限等於期權的預期期限。
授予日RSU的公允價值是根據授予日公司普通股的市場價格確定的。對於有市場條件的股票獎勵，授予日期公允價值使用蒙特卡洛模擬確定，股票補償費用使用隱含服務期內的加速歸因法確認。當在隱含服務期結束前的一段時間內滿足市場條件時，任何剩餘的未確認補償成本將被確認。基於股票的薪酬根據員工的角色計入收入成本、研發費用以及一般和行政費用。
所得税
所得税按資產負債法核算。聯邦、州和外國所得税的撥備是根據現行税法報告的税前損失計算的。遞延税項按已制定的税率就暫時性差異的未來税務後果確認，暫時性差異是指資產及負債及其各自計税基礎的財務報表與結轉的税項利益之間的差異。當根據現有信息，遞延税項資產的全部或部分很可能不會變現時，就建立或維持估值準備。
對於不確定的税務頭寸，遞歸根據頭寸的技術價值確定頭寸在審查後是否更有可能持續下去。任何符合極有可能確認門檻的税務狀況，均以最終結算時變現可能性大於50%的最大金額在綜合財務報表中計量及確認。
近期會計公告
2023年12月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)第2023-9號，所得税(話題740)。新標準更新了會計準則編纂(ASC)740的披露要求，主要是要求在所得税税率對賬中提供更多信息，並要求披露有關已支付所得税的額外信息。本標準適用於自2025年12月31日止的年度期間開始的遞歸。對於尚未發佈的年度財務報表，允許及早採用。修正案可在前瞻性或追溯性的基礎上適用。採用這一標準不會影響遞歸公司的綜合資產負債表和經營報表。
2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-7號，分部報告(主題280)。該標準要求與ASC 280相關的新披露，包括：按類別披露重大部門費用；要求具有單一可報告部門的公司披露所有ASC 280；要求增加ASC 280披露的頻率。遞歸必須將修正追溯適用於以前提交的每個報告期。本標準適用於自2024年12月31日止的年度期間開始的遞歸。允許及早領養。採用這一標準不會影響遞歸公司的綜合資產負債表和經營報表。
2022年1月1日，Recursion通過了ASU 2016-02號，租賃(主題842)。根據ASC 842，承租人必須在資產負債表上確認期限超過12個月的所有租賃的使用權資產和租賃負債。指導意見還擴大了租賃安排的披露要求。公司採用ASC 842，採用修改後的追溯法。遞歸選擇了以下實用的權宜之計
在評估過渡影響時：i)不重新評估截至採用日期的任何到期或現有合同是否為租賃或包含租賃；ii)不重新評估截至採用日期的任何到期或現有租賃的租賃分類；及iii)不重新評估截至採用日期的任何現有租賃的初始直接成本。
2021年12月31日以後報告期的結果按照標準列報，而前幾個期間的結果不作調整，繼續按照遞歸的歷史會計報告。2022年1月1日對記錄租賃使用權資產和租賃負債的調整為#美元。32.91000萬美元和300萬美元47.8分別為2.5億美元和2.5億美元。對合並業務表和現金流的影響不大。
注3.交易記錄。補充財務信息
坦普斯協議
在……裏面2023年11月，遞歸進入了五年制與Tempus Labs，Inc.(Tempus)達成協議，購買對他們以患者為中心的多模式腫瘤學數據記錄的訪問權，並將使用權用於治療開發目的。這些數據將用於改進Recursion的人工智能和機器學習模型的訓練，並有望加快Recursion的藥物發現進程。遞歸是每年支付一次，範圍在$22.01000萬美元和300萬美元42.01000萬美元，最高可達300萬美元160.0總計300萬美元，根據公司的選擇以現金或股權形式出售給鄧普斯。權益價值通過使用七-交易日期間遞歸A類普通股的美元成交量加權平均價格(VWAP)，截至付款日期前一天，即付款日期前五個工作日。
遞歸是在購買記錄時，在合併業務報表中將記錄購買計入“研究和開發”費用。在遞歸支付給Tempus的金額大於或少於記錄購買金額的情況下，Recursion將適用金額分別記入綜合資產負債表中的“其他流動資產”或“應計費用及其他負債”。截至2023年12月31日，Recursion已記錄$16.0在合併資產負債表中與Tempus協議相關的“其他流動資產”內的1.6億美元。
財產和設備
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| 十二月三十一日， |
| (單位：千) | 2023 | 2022 |
| 實驗室設備 | $ | 60,096 | | $ | 47,524 | |
| 租賃權改進 | 45,929 | | 41,872 | |
| 辦公設備 | 22,126 | | 20,164 | |
| 在建工程 | 3,231 | | 8,747 | |
| 財產和設備，毛額 | 131,382 | | 118,307 | |
| 減去：累計折舊 | (44,872) | | (30,115) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 86,510 | | $ | 88,192 | |
財產和設備的折舊費用為#美元。15.9百萬，$11.4百萬美元和美元8.8截至2023年12月31日的年度內、2022年和2021年。該公司記錄了減值#美元。1.21000萬美元和300萬美元2.8 截至2023年及2022年12月31日止年度，本集團分別就租賃物業裝修的建築項目產生約100，000，000港元的虧損，原因為本公司不再擬使用該等項目。減值記錄在合併業務報表的“一般和行政”項下。
截至2023年12月31日止的年度vt.的.公司啟動並完成了一個項目，以升級BioHive超級計算機，1.7 萬超級計算機在上表中被歸類為辦公設備。實驗室設備較上年有所增加，是由於總部擴建中的幾個實驗室完工。大部分結餘於上年度計入在建工程。
對於截至2022年12月31日的年度實驗室設備較上一年的增加是由公司化學技術、機器學習和轉錄組學平臺的投資推動的。租賃權益改善較上一年有所增加，主要是由於完成了總部擴建。在建工程結餘主要與在建實驗室設備有關。
應計費用和其他負債
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| 十二月三十一日， |
| (單位：千) | 2023 | 2022 |
| 應計補償 | $ | 22,888 | | $ | 20,433 | |
| 應計開發費用 | 6,077 | | 3,372 | |
應計早期發現費用 | 2,570 | | 3,192 | |
應計建造 | 2,439 | | 591 | |
收到的材料未開具發票 | 2,432 | | 2,028 | |
| 應計其他費用 | 10,229 | | 3,288 | |
| 應計費用和其他負債 | $ | 46,635 | | $ | 32,904 | |
應付票據
2023年1月，本公司簽訂借款融資協議1.9100萬美元，作為超級計算機升級項目的一部分。這筆債務將在一年內償還三年制在一個時期7%的利率。截至2023年12月31日，未償還餘額為美元606幾千美元。
2018年，該公司借入美元99210000美元，作為租賃協議的一部分，用於租户改善。這張票據將在一年內償還10-在一年內8%的利率。截至2023年12月31日，未償還餘額為美元536幾千美元。
利息收入(費用)，淨額
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| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | | 2023 | 2022 | 2021 |
| 利息支出 | | $ | (97) | | $ | (55) | | $ | (2,952) | |
| 利息收入 | | 19,116 | | 6,254 | | 73 | |
| 利息收入(費用)，淨額 | | $ | 19,019 | | $ | 6,199 | | $ | (2,879) | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息收入主要與貨幣市場基金的現金和現金等價物收益有關。截至2021年12月31日的年度，利息支出主要與A系列和B系列認股權證的公允價值變化有關。利息收入和支出計入綜合業務報表中的“其他收入(虧損)淨額”。
注4.收購
Valence Discovery Inc.
2023年5月16日，Recursion收購了私人持股的機器學習(ML)/人工智能(AI)數字化學公司Valence Discovery Inc.(Valence)的全部未償還股權。將Valence基於人工智能的化學引擎集成到Recursion的操作系統中，將使Recursion能夠擴大其技術支持的藥物發現過程。這將加快Recursion的數字化學能力及其藥物發現進程。
對Valence的收購採用會計收購法作為業務合併入賬。收購Valence的預付總代價包括2.2遞歸A類普通股1.2億股，4.4遞歸一家子公司的1,000萬股，可交換為
遞歸的A類普通股，792在行使Valence股權獎勵持有人持有的股票期權和遞延負債以獲得額外對價時可發行1000股。截至2023年12月31日，上述少量對價股份尚未發行。最終發行數量尚未敲定，因此可能會發生變化。
下表彙總了所有考慮因素：
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| (單位：千) | |
| 遞歸A類普通股的公允價值 | $ | 11,096 | |
| 可交換股票的公允價值 | 22,473 | |
| 發放給Valance股權獎勵持有人的股權獎勵的公允價值 | 1,933 | |
| 額外對價的遞延負債 | 396 | |
| 總對價 | $ | 35,898 | |
下表彙總了截至購置日的購入資產和承擔的負債的公允價值：
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| (單位：千) | |
| 現金 | $ | 4,235 | |
| 其他應收賬款 | 536 | |
| 無形資產-技術 | 15,000 | |
| 應付賬款和應計負債 | (872) | |
| 遞延所得税 | (3,265) | |
| 可確認淨資產總額 | $ | 15,634 | |
| 商譽 | 20,264 | |
| 收購的總資產和承擔的負債 | $ | 35,898 | |
與Valence的ML和AI數字化學平臺相關的無形資產。無形資產之估計公平值乃採用成本法釐定。該估值技術根據開發技術的總成本估計提供資產的公平值。用於釐定總成本的重要輸入數據包括所需時間長度、本公司僱員的服務時數及估計陳舊。技術無形資產按直線法攤銷， 四年制使用壽命
商譽乃按所轉讓代價超出已確認資產淨值之差額計算。確認的商譽代表了組裝的員工隊伍和預期的協同效應，包括能夠：（i）在Recursion的業務中利用Valence的數字化學平臺;（ii）利用Valence的ML和AI功能;（iii）將Recursion的數據和操作系統集成到Valence的平臺中;以及（iv）加速Recursion的管道。商譽亦因就所收購之可識別無形資產（並無税務基準）設立遞延税項負債而受到影響。商譽不可扣税。
Recursion截至2023年12月31日止年度的合併經營報表包括 不是淨收入和A $6.8與Valence的運營相關的100萬美元運營虧損。由於收購事項於二零二三年五月進行，本公司仍在最後確定將購買價分配至所收購的個別資產及所承擔的負債。計入本期資產負債表的購買價分配乃基於管理層的最佳估計，屬初步及可予更改。變動的主要領域涉及無形資產、其他應收款和遞延税項的估值。為協助管理層進行分配，本公司委聘外部專家。本公司將在獲得完成分析所需的信息後最終確定確認的金額。本公司預期儘快但不遲於收購日期起計一年內完成該等金額。
Cyclica Inc.
於2023年5月25日，Recursion收購Cyclica Inc。（Cyclica）是一傢俬人控股公司，該公司已經建立了一個數字化學軟件套件，該軟件套件可以根據所需目標實現反捲積和生成化學建議的作用機制。Cyclica的平臺有望增強Recursion化合物的功效優化，同時通過生成機器學習方法最大限度地減少責任。
收購Cyclica以收購會計法入賬為業務合併。收購Cyclica的總前期代價包括 5.8 萬股遞歸A類普通股，現金支付， 1.0 200萬股可發行的股票期權行使後持有的Cyclica股權獎勵持有人和遞延負債的額外代價。約 182截至2023年12月31日，上述A類普通股對價的千股尚未發行。
下表彙總了所有考慮因素：
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| (單位：千) | |
| 遞歸A類普通股的公允價值 | $ | 49,915 | |
| 現金 | 6,505 | |
| 發放給Cyclica股權獎獲得者的股權獎勵的公允價值 | 3,852 | |
| 額外對價的遞延負債 | 344 | |
| 總對價 | $ | 60,617 | |
下表彙總了截至購置日的購入資產和承擔的負債的公允價值：
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| (單位：千) | |
| 現金 | $ | 2,429 | |
| 受限現金 | 1,685 | |
| 其他應收賬款 | 741 | |
| 投資 | 1,000 | |
| 其他流動資產 | 385 | |
| 無形資產--技術 | 28,000 | |
| 應付賬款和應計負債 | (579) | |
| 未賺取收入 | (1,754) | |
| 遞延所得税 | (2,075) | |
| 其他流動負債 | (66) | |
| 其他非流動負債 | (139) | |
| 可確認淨資產總額 | $ | 29,627 | |
| 商譽 | 30,990 | |
| 收購的總資產和承擔的負債 | $ | 60,617 | |
這些無形資產與Cyclica的數字化學平臺有關。無形資產的估計公允價值採用成本法確定。這種估值技術基於對開發技術的總成本的估計，提供了資產的公允價值。用於確定總成本的重要輸入包括所需的時間長度、公司員工執行的服務小時數和估計的報廢率。這些技術無形資產是在直線基礎上按其三年制有用的生活。
商譽是指轉移的對價超過確認淨資產的部分。認可的商譽代表了聚集的勞動力和預期的協同效應，包括以下能力：(I)在Recursion的業務中利用Cyclica的數字化學平臺；(Ii)利用Cyclica的ML和人工智能能力；(Iii)將Recursion的數據和操作系統整合到Cyclica的平臺中；以及(Iv)加快Recursion的流水線。商譽還受到為收購的可確認無形資產確定遞延税項負債的影響。商譽不能在納税時扣除。
遞歸公司截至2023年12月31日的年度綜合經營報表包括無形淨收入和9.6與Cyclica的運營相關的百萬美元運營虧損。由於收購發生在2023年5月，公司仍在最後確定收購價格與收購的個人資產和承擔的負債的分配。本期資產負債表中所列購進價格的分配是根據管理層的最佳估計數進行的，是初步的，可能會發生變化。變動的主要領域涉及無形資產、其他應收賬款和遞延税項的估值。為了協助管理層進行分配，公司聘請了外部專家。在獲得完成分析所需的信息後，公司將最終確定確認的金額。該公司預計儘快敲定這些金額，但不晚於收購之日起一年。
形式財務信息
下表顯示了Recursion、Valence和Cyclica業務的未經審計預計合併結果，好像收購發生在2022年1月1日：
| | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2023 | 2022 |
| 淨收入 | $ | 44,861 | | $ | 40,517 | |
| 淨虧損 | (336,603) | | (273,889) | |
未經審計的備考財務信息採用會計收購法編制，並基於遞歸、作價和週期的歷史財務信息。為了按要求反映收購在2022年1月1日發生的情況，未經審計的備考財務信息包括調整，以反映將根據收購的可識別無形資產的公允價值產生的增量攤銷費用、與發行與收購相關的股權補償相關的額外股票補償費用以及截至2023年12月31日至2022年12月31日的年度發生的收購成本的重新分類。未經審計的備考財務信息不一定表明，如果收購於2022年1月1日完成，合併後的運營結果將是什麼。此外，未經審計的備考財務信息不是對合並後公司未來經營結果的預測，也不反映與收購相關的任何成本節約或協同效應的預期實現。
注5.交易記錄。租契
公司簽訂了各種長期房地產租賃合同，主要涉及辦公、研發和經營活動。該公司的租約的剩餘條款為1至9年，其中一些租約包括為Recursion提供延長租期的能力的選項五年。當合理地確定期權將被行使時，期權被包括在租賃期內。
於截至2023年12月31日止年度，遞歸訂立租約修訂，導致使用權資產及租賃負債增加#美元3.4百萬美元。這些修改對綜合業務報表沒有影響。截至2022年12月31日止年度，遞歸訂立租約修訂，導致使用權資產和租賃負債減少#美元2.71000萬美元和300萬美元2.8分別為2.5億美元和2.5億美元。這些修改對合並業務報表的影響不大。
於2022年5月，本公司於安大略省多倫多與約28,110平方英尺(“多倫多租約”)。根據空間部分的預期用途，該租賃被分為多個租賃組成部分。對於其中一些組成部分，使用權從2022年5月獲得資產控制權時開始。剩餘部分的使用權始於2023年6月，當時獲得了對資產的控制權。每個組件的多倫多租賃條款如下十年使用一個五年制續訂選項。多倫多租約包括不斷增加的租金和高達#美元的租户改善津貼。1.6百萬美元。預計固定付款總額約為#美元。11.1百萬美元，包括建築費用在內的額外可變費用。
關於工業租賃的信息，見附註7，“承付款和或有事項”。
租賃費的構成如下：
| | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2023 | 2022 |
經營租賃成本 | $ | 8,144 | | $ | 7,793 | |
可變租賃成本 | 2,116 | | 1,070 | |
短期租賃成本 | 139 | | — | |
租賃費 | $ | 10,399 | | $ | 8,863 | |
租賃期及貼現率為：
| | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
(單位：千) | 2023 | 2022 |
| 經營租約 | | |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | 6.7 | 7.6 |
| 加權平均貼現率 | 7.8 | % | 7.3 | % |
經營租賃負債到期日2023年12月31日其中包括：
| | | | | |
| (單位：千) | 經營租約 |
| 2024 | $ | 10,059 | |
| 2025 | 10,399 | |
| 2026 | 10,526 | |
| 2027 | 10,769 | |
| 2028 | 7,397 | |
| 此後 | 17,014 | |
| 租賃付款總額 | 66,164 | |
| 減去：推定利息 | (16,634) | |
| 租賃負債現值 | $ | 49,530 | |
租金總支出為$6.4在截至2021年12月31日的年度內，
注6.交易記錄。商譽與無形資產
商譽
下表彙總了商譽賬面金額的變動情況：
| | | | | |
| (單位：千) | |
截至2022年12月31日的餘額 | $ | 801 | |
| 收購帶來的額外收益 | 51,255 | |
截至2023年12月31日的餘額 | $ | 52,056 | |
商譽的增加與在截至2023年12月31日的年度內收購Cyclica和Valence有關。更多細節見附註4，“收購”。有幾個不是截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的商譽賬面值變動。不是於截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度錄得商譽減值。
無形資產，淨額
下表彙總了無形資產：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
| (單位：千) | 總賬面金額 | 累計攤銷 | 賬面淨額 | | 總賬面金額 | 累計攤銷 | 賬面淨額 |
| 已確定壽命的無形資產 | $ | 44,426 | | $ | (8,969) | | $ | 35,457 | | | $ | 1,211 | | $ | (809) | | $ | 402 | |
| 活生生的無限無形資產 | 986 | | — | | 986 | | | 904 | | — | | 904 | |
| 無形資產，淨額 | $ | 45,412 | | $ | (8,969) | | $ | 36,443 | | | $ | 2,115 | | $ | (809) | | $ | 1,306 | |
由於本公司的收購，截至2023年12月31日的年度內，確定的無形資產餘額有所增加。關於所購入的無形資產的更多詳情，見附註4，“購置款”。
攤銷費用為$8.51000萬，$3791萬5千美元304在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內分別為70萬人。攤銷費用計入綜合經營報表中的“研究和開發”。已確定壽命的無形資產的攤銷費用將在下一年左右確認2.8好幾年了。
截至2023年12月31日入賬的已確定存續無形資產的年度攤銷估計費用如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2024 | 2025 | 2026 | 2027 | 2028 |
| 估計年度攤銷費用 | $ | 13,379 | | $ | 13,116 | | $ | 7,672 | | $ | 1,283 | | $ | 7 | |
活期不定無形資產主要代表本公司購買的遞歸域名。不是於截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度錄得無形資產減值費用。
注7.承付款和或有事項
賠償
本公司已同意就某些事件或事故向其高級職員及董事作出賠償，而該高級職員或董事現正或曾經是應本公司的要求以上述身分服務。本公司購買董事和高級管理人員責任保險，規定向本公司償還承保義務，這旨在限制本公司的風險敞口，使其能夠收回根據其賠償義務支付的任何金額的一部分。該公司擁有不是截至2023年12月31日和2022年12月31日為這些協議記錄的負債，因為沒有可能的金額。
員工協議
本公司已與若干關鍵員工簽訂僱傭協議，根據該等協議，如在本公司控制權變更後終止聘用該等員工，該等員工有權獲得若干福利，包括加速授予股權激勵。
法律事務
本公司可能不時涉及正常業務過程中出現的各種法律程序。任何此類問題的不利解決都可能對公司未來的財務狀況、經營業績或現金流產生重大影響。
於2021年2月，本公司與Industry Office SLC，LLC(業主)訂立實驗室及辦公場地租賃協議(行業租賃)。2023年3月，該公司致函業主，詳細説明瞭許多施工延誤和不合規之處、缺陷以及與適用結構圖的偏差
和/或不符合適用建築規範的條件。2023年6月23日，房東對本公司提起訴訟(行業辦公室SLC，LLC訴遞歸製藥公司。猶他州鹽湖縣第三地區法院(法院)，案件編號230904627)，指控預期拒付和違約。原告要求金錢賠償和律師費。2023年7月，該公司提交了駁回動議。2023年9月，Recursion被批准駁回動議，法院規定房東在2023年10月23日之前修改並重新提起被駁回的申訴。2023年10月23日，房東再次提起修改後的起訴書，指控預期拒付、違約和違反誠實信用和公平交易的默示契約(修改後的起訴書)，並要求金錢賠償和律師費。2023年11月，該公司提出動議，要求駁回修改後的申訴。法院就公司駁回的動議舉行了聽證會2024年3月29日. 截至2023年12月31日，該公司擁有不是被記錄為不利結果的這些事件的責任是不可能的。
關於行業租約，公司於2023年9月向法院提起訴訟，指控業主違反合同和欺詐性失實陳述(反索賠)。2023年10月，房東提交了答辯狀，否認了反訴中所稱的公司指控。該公司和房東目前正在進行發現。在……上面2023年10月27日，公司提交了一項動議，要求對訴狀做出部分判決，尋求對其四反訴。法院就該公司的動議進行聆訊，要求對該公司的狀書作出部分判決。2024年3月29日該公司無法估計與反索賠相關的可能金額或金額範圍。
注8.普通股
A類普通股的每股使持有者有權一每股投票權和每股B類普通股使持有者有權10提交公司股東投票表決的所有事項的每股投票權。普通股股東有權獲得公司董事會可能宣佈的股息。截至2023年12月31日和2022年12月31日，不是股息已經宣佈。
在市場上提供產品
在……裏面2023年8月，本公司與Jefferies LLC（“銷售代理”）訂立公開市場銷售協議（“銷售協議”），規定發售、發行及銷售總額最高達$300.0 該公司不時在“市場（ATM）”產品中出售其A類普通股。截至2023年12月31日，金額為$219.4 根據銷售協議，該筆款項仍可供日後銷售。該公司已售出 12.0 萬股，並收到淨收益$78.2 根據協議，截至2023年12月31日，根據銷售協議出售額外股份不需要遞歸。本公司向銷售代理支付佣金， 3從所有A類普通股銷售中收到的總收益的%。銷售協議將繼續有效，直至銷售協議項下的所有股份或任何一方書面通知終止（以較早者為準）。ATM發行是根據日期為2023年8月8日的招股説明書補充文件進行的，相關招股説明書根據我們自動生效的S-3ASR表格（註冊號333-264845）上的貨架註冊聲明提交給美國證券交易委員會。
NVIDIA私募
2023年7月，Recursion與NVIDIA Corporation簽訂了一份股票購買協議（2023年私募），根據該協議，該公司出售了總計 7.72000萬股公司A類普通股，價格為$6.49每股淨收益約為$49.9萬.
價收購可交換股份
於二零二三年五月，就收購Valence，本公司訂立協議，發行最多 5.9 百萬股A類普通股（“交換股份”），可在Recursion子公司的可交換股份交換、撤回或贖回時發行。Recursion子公司的每股可交換股份允許持有人以 一- 為遞歸的A類普通股的基礎。這些股票有權獲得經濟上相當於Recursion宣佈的股息的股息，沒有投票權，並受到股票分割或其他重組的習慣調整。此外，本公司可於發生若干事件時及於上市規則第七週年後任何時間，要求將所有已發行可交換股份交換為同等數目的A類普通股。
完成對瓦朗斯的收購可交換股份實質上是A類股份的經濟等價物，並在公司股東權益中被分類為普通股。本公司計算加權平均流通股包括可交換股份。截至2023年12月31日， 3.6 百萬股可交換股份已被贖回為A類股份。
2022年私募
2022年10月，Recursion發佈15.32000萬股公司A類普通股，收購價為$9.80每股私募(2022年私募)出售給合格機構買家和機構認可投資者(購買者)，淨收益為$143.7百萬美元，扣除費用和發售成本$6.6百萬美元。
註冊權協議
坦普斯協議
2023年11月，就鄧普斯協議，本公司同意向美國證券交易委員會提交根據鄧普斯協議已發行或應發行的A類普通股股份的登記説明書(或有效登記説明書的招股説明書補充S-3ASR表格，自根據規則第462(E)條提交後自動生效)。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後提交於#年。2023年12月登記根據Tempus協議以初始許可費向Tempus發行的股份以供轉售。
在根據Tempus協議向Tempus發行的任何股份註冊後，本公司已同意盡商業上合理的努力使該註冊聲明保持有效，直至該註冊聲明涵蓋的向Tempus發行的所有股份已售出或能夠依靠證券法第144條公開出售而無需註冊之日為止。
NVIDIA私募
在……裏面2023年7月關於2023年與NVIDIA的私募，本公司簽訂了一項註冊權協議，規定登記在該交易中發行的A類普通股股份以供轉售。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後提交於#年。2023年8月登記向NVIDIA發行的A類普通股股份的轉售。本公司已同意以商業上合理的努力使註冊聲明持續有效，直至該協議下所有應註冊證券售出之日為止。如果持股人因某些情況導致登記聲明無效而不能出售其股份，公司必須在當日及以後每個月向持有流通股的每一名股東支付款項1購買總價的%，最高應付款金額為5購買總價的%。截至2023年12月31日，有不是與本協議有關的應計負債，因為不太可能需要付款。
收購
在……裏面2023年5月於收購Valence方面，本公司訂立註冊協議，就在該等交易中已發行或可發行的A類普通股及交易所股份進行註冊以供轉售。提交了一份S-3ASR表格的登記聲明(文件編號333-272281)，登記了股份供持有人轉售。登記聲明的有效期必須不少於三年.
在……裏面2023年5月關於收購Cyclica，本公司簽訂了一項登記協議，規定登記在該交易中發行的A類普通股股份以供轉售。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後提交於#年。2023年6月登記股份，供持有人轉售。登記聲明必須持續有效，直到所有股票已根據登記聲明出售或能夠根據證券法第144條公開出售而無需登記的日期中的較早者為止。
2022年私募
2022年10月，我關於2022年的定向增發，本公司訂立了一項登記權協議，規定登記在該交易中發行的A類普通股股份以供轉售。招股説明書補充登記聲明(第333-264845號文件)隨後提交於#年。2022年10月登記收購人轉售A類普通股股份。協議必須保持有效，直到協議涵蓋的可登記證券已由持有者或所有人公開出售
股票不再是可登記的證券。如果持股人因某些情況導致協議無效而不能出售其股份，公司必須在當日及之後的每個月向持有流通股的每位股東支付股款1持有者支付的總購買價格的%，不受限制，直到協議解除。截至2023年12月31日，有不是與本協議有關的應計負債，因為不太可能需要付款。
首次公開募股
2021年4月20日，公司關閉了首次公開發行(IPO)並已發佈27.92000萬股其A類普通股，價格為1美元18.00每股收益淨額為$462.4百萬美元，扣除承保折扣和佣金#美元35.1百萬美元和其他產品成本4.3百萬美元。
在首次公開募股之前，該公司已發行優先股，作為各種融資活動的一部分。2021年4月，所有可轉換優先股的流通股轉換為115.6800萬股A類股普通股作為IPO的一部分。那裏有s 不是截至已發行的可轉換優先股2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日。不是可轉換優先股是在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內發行的。
公司的可轉換優先股在綜合資產負債表中被歸類為股東權益以外的類別，因為在某些情況下，當發生被視為清算的情況時，該等股份的持有人擁有清算權，而這種清算並不完全在公司的控制範圍之內，因此需要贖回當時尚未發行的可轉換優先股。可轉換優先股不可贖回，除非發生被視為清算的事件。
A類和B類普通股授權
在……裏面2021年4月，公司董事會授權二A類普通股和B類普通股A類和B類普通股持有人的權利相同，但投票權和轉換權不同。A類普通股每股有權一按股投票。B類普通股每股有權10每股投票權，並可隨時轉換為一A類普通股股份。
所有B類普通股由公司首席執行官(CEO)克里斯托弗·吉布森博士或其附屬公司持有。截至2023年12月31日，吉布森博士及其附屬公司持有B類普通股流通股，約佔25公司流通股投票權的%。隨着吉布森博士授予並行使未償還的股權獎勵，投票權可能會隨着時間的推移而增加。如果截至2023年12月31日，吉布森博士持有的所有可交換股權獎勵都已完全歸屬、行使並交換為B類普通股，吉布森博士及其附屬公司將持有約26因此，吉布森博士將能夠對需要遞歸股東批准的任何行動產生重大影響，包括選舉董事會；通過對公司註冊證書和章程的修訂；以及批准任何合併、合併、出售公司全部或幾乎所有資產或其他重大公司交易。
注：9.協作開發合同
羅氏和基因泰克
描述
2021年12月，Recursion與羅氏和基因泰克(統稱為羅氏)簽訂了合作和許可協議。遞歸公司正在使用該公司的成像技術和專有的機器學習算法，構建特定細胞環境中擾動表型之間推斷關係的獨特地圖，目的是在胃腸道癌症適應症和神經科學的關鍵領域發現和開發治療性小分子程序。羅氏公司和Recursion公司將合作，選擇與從Phenommap產生的小分子或目標有關的某些新的推論，作為合作計劃進行進一步的驗證和優化。羅氏和遞歸還可以將羅氏的測序數據集與遞歸的現象圖結合起來，併合作生成新的算法，以產生多模式圖，從中可以啟動更多的協作計劃。對於每個成功識別潛在治療性小分子或確認靶點的合作計劃，羅氏將有權選擇獲得獨家許可證，以開發和商業化此類潛在的治療性小分子，或在適用的專有領域開發此類靶點。
定價
2022年1月，Recursion收到了一筆$150.0從公司與羅氏的合作中獲得的100萬不可退還的預付款。遞歸有資格根據協作的績效進度獲得額外的里程碑付款。羅氏要求並由Recursion創建的每個現象圖可能需要繳納啟動費、接受費或兩者兼而有之。這樣的費用可能超過$250.0百萬美元用於16已接受的表觀貼圖。此外，在羅氏接受某些現象地圖後的一段時間內，羅氏將有權在支付行使費的情況下，獲得在合作之外使用在創建這些現象地圖過程中生成的原始圖像的權利。如果羅氏對所有人行使其外部使用選擇權12符合條件的Phenommap，羅氏向Recursion支付的相關行使費可能超過$250.0百萬美元。根據合作，羅氏可能會發起最多40項目，如果成功開發和商業化，每個項目可以產生超過$300.0在Recursion的開發、商業化和淨收入里程碑中，以及在淨收入上的分級特許權使用費。
會計核算
本協議代表與客户的交易，因此應根據ASC 606入賬。遞歸已經確定它已經三履行義務，一與胃腸道癌症和二在神經科學方面。這些績效義務是為羅氏提供研發服務，以確定靶標和藥物。履行義務還包括與知識產權相關的潛在許可。該公司的結論是，合同中的許可證與研發服務沒有區別，因為由於研發服務對潛在許可證的影響很大，所以它們是相互關聯的。任何額外的服務都被視為客户選擇，並將被視為單獨的合同，用於會計目的。
該公司已確定交易價格為$150.0百萬美元，用於初始履約義務，其中包括預付款。遞歸將完全限制從潛在里程碑收到的可變對價的數量，考慮到發展階段和實現每個里程碑所需的剩餘發展的相關風險。遞歸將在每個報告期重新評估交易價格。
交易價格是根據使用預期成本加利潤法確定的每項履約債務的估計相對獨立銷售價格分配給履約債務的。隨着時間的推移，該公司根據發生的成本相對於執行研究和開發服務的預期總成本確認收入。遞歸確定此方法真實地描述了將控制權轉移給客户的過程。這種確認收入的方法要求公司對提供履約義務所需服務的總成本進行估計。用於確定總成本的重要輸入包括所需的時間長度、公司員工執行的服務時間和材料成本。這些估計數的重大變化可能會對未來期間確認的收入的時間和金額產生重大影響。遞歸估計到2026年完成履約義務。
拜耳股份公司
描述
2020年8月，本公司與拜耳股份公司(拜耳)簽訂了研究合作和選擇協議(拜耳協議)，根據該協議，本公司和拜耳啟動了與多個器官系統(包括肺、肝臟和心臟)的纖維化相關的研究項目。根據協議，該公司貢獻了其專有庫中的化合物，拜耳貢獻了其專有庫中的化合物，並在整個合作過程中貢獻了科學專業知識。該公司與拜耳合作，確定了潛在的開發候選者。根據協議，拜耳擁有向潛在候選人發放許可證的第一選擇權。
定價
2020年10月，該公司收到了一筆美元30.0700萬美元，不退還預付款。每個此類許可證都可能導致向公司支付期權行使費以及開發和商業里程碑付款，總價值高達約$100.02000萬美元(用於銷售線索系列的選項)或最高約$120.02000萬美元(針對開發候選者的選項)，以及每個此類許可證的分級特許權使用費，範圍從銷售額的低至中個位數百分比，取決於商業成功。
會計核算
該公司確定，它已經一協議規定的履約義務，即為拜耳提供研發服務。遞歸將交易價格確定為$30.01000萬美元，其中包括預付款。公司將這筆款項分配給單一履約義務。該公司通過衡量完成履約義務的進展情況，隨着時間的推移確認了收入。這種確認收入的方法要求公司估計提供履約義務所要求的服務的總時間。在截至2021年12月31日的一年中，為本協議提供服務的成本微不足道，並已列入綜合經營報表中的“研究和開發”。遞歸於2023年完成其履約義務服務。
額外的收入披露
來自兩個客户的收入超過總收入的10%，這兩個客户主要代表了Recursion在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內的全部運營收入。一個客户的收入超過總收入的10%，這個客户代表了Recursion在截至2021年12月31日的一年中的全部運營收入。
在截至2023年12月31日的年度確認的收入中，主要包括截至2022年12月31日的未賺取收入餘額。在截至2022年12月31日的年度內確認的收入為10.0截至2021年12月31日，100萬美元計入未賺取收入餘額。確認的收入來自相關合同開始時收到的預付款，這減少了最初確認的未賺取收入。截至2023年12月31日，該公司擁有9.8在“其他流動資產”內履行合併資產負債表上的合同所產生的百萬成本。
在綜合資產負債表中，根據公司對未來12個月將確認的收入的估計，未賺取收入被歸類為短期和長期收入。
注10.基於股票的薪酬
2021年4月，公司董事會和股東通過了《2021年股權激勵計劃》(《2021年計劃》)。根據2021年計劃，16.2預留了1.3億股A類普通股。此外，根據之前的2016年計劃，股票被保留給所有未償還的獎勵。公司可以授予股票期權、限制性股票單位(RSU)、股票增值權、限制性股票獎勵和其他形式的基於股票的薪酬。
截至2023年12月31日，10.9有1.2億股A類普通股可供配售。
下表列出了合併操作報表中員工和非員工的基於庫存的報酬費用的分類：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
(單位：千) | 2023 | 2022 | 2021 |
收入成本 | $ | 5,326 | | $ | 2,755 | | $ | — | |
| 研發 | 21,992 | | 10,065 | | 4,841 | |
| 一般和行政 | 24,361 | | 14,052 | | 8,989 | |
| 總計 | $ | 51,679 | | $ | 26,872 | | $ | 13,830 | |
股票期權
股票期權主要授予公司的高管，通常授予四年並在不遲於10自授予之日起數年。截至2023年12月31日的年度內，股票期權活動如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
*(除每股和每股金額外，以千為單位) | 股票價格 | 加權平均鍛鍊 價格 | 加權平均剩餘合同年限(年) | 集料 固有的 價值 |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 16,154,924 | | $ | 5.10 | | 7.5 | $ | 67,997 | |
| 授與 | 5,083,268 | | 6.23 | | | |
| 取消 | (1,460,517) | | 8.67 | | | |
| 已鍛鍊 | (4,820,058) | | 2.20 | | | 32,621 | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 14,957,617 | | $ | 6.13 | | 7.0 | $ | 72,416 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 9,844,841 | | $ | 5.07 | | 6.3 | $ | 59,144 | |
授予員工的期權的公允價值是在授予日使用Black-Scholes期權估值模型計算的。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度內授出的股票期權於授出日期的加權平均公允價值為$5.64, $6.57及$7.66，分別為。
以下加權平均假設用於計算股票期權授予日的公允價值：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
預期期限(以年為單位) | 5.8 | 6.2 | 6.3 |
預期波動率 | 66 | % | 63 | % | 65 | % |
預期股息收益率 | — | | — | | — | |
無風險利率 | 3.6 | % | 1.9 | % | 1.1 | % |
截至2023年12月31日，美元32.6與股票期權相關的未確認薪酬成本預計將在大約未來幾年確認為費用兩年.
RSU
授予員工的股權獎勵主要由RSU組成，通常授予四年。RSU的加權平均授予日公允價值一般根據授予的單位數量和授予日遞歸公司普通股的報價確定。
下表彙總了Recursion在截至2023年12月31日的一年中的RSU活動：
| | | | | | | | |
| 股票單位 | 加權平均授予日公允價值 |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 6,894,525 | $ | 8.17 | |
| 授與 | 14,332,216 | 8.61 |
| 既得 | (3,385,863) | 8.52 |
| 被沒收 | (2,617,114) | 8.29 |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 15,223,764 | $ | 8.39 | |
歸屬的RSU的公平市場價值為#美元26.9在截至2023年12月31日的年度內，截至2023年12月31日，美元119.5與RSU相關的未確認補償成本預計將在大約下一年確認為費用三年.
注11.員工福利計劃
該公司為其合格員工維護固定繳款福利計劃。這些計劃通常允許員工繳納不超過其薪酬的特定百分比。本公司一般出資最高可達4員工基本工資的百分比，通過匹配100第一個的百分比4每位員工貢獻的年度基本工資的百分比。此外，本公司一般會為年內在本公司工作的員工的固定供款計劃繳款一定數額。僱主的開支是$3.8百萬，$3.6百萬美元和美元2.1在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，分別為2.5億歐元和2.5億歐元。
注12.所得税
所得税準備金由以下部分組成(全部遞延)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| *(單位：千) | 2023 | 2022 | 2021 |
| 聯邦制 | $ | (82,707) | | $ | (61,225) | | $ | (47,138) | |
| 狀態 | (54,634) | | (3,188) | | 684 |
| 外國 | (4,564) | | (471) | | (149) | |
| 更改估值免税額 | 137,843 | | 64,884 | | 46,603 | |
| 總税收優惠 | $ | (4,062) | | $ | — | | $ | — | |
公司的實際税率為 1截至2023年12月31日止年度及0在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，與美國聯邦法定利率的差異如下：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
| 法定税率 | 21.0 | % | 21.0 | % | 21.0 | % |
| 研發信用產生 | 3.1 | % | 3.7 | % | 3.2 | % |
| 孤兒藥品信貸的產生 | 2.1 | % | 1.1 | % | 1.1 | % |
| 州税 | 16.4 | % | — | % | — | % |
| 基於股票的薪酬 | (0.1) | % | 0.8 | % | 0.6 | % |
| 不確定的税收狀況 | (0.8) | % | (0.3) | % | (0.4) | % |
| 其他 | 1.0 | % | (0.8) | % | (0.2) | % |
| 更改估值免税額 | (41.5) | % | (25.5) | % | (25.3) | % |
| 實際税率 | 1.2 | % | — | % | — | % |
遞延税項資產和負債的重要組成部分如下：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| *(單位：千) | 2023 | 2022 |
| 遞延税項資產 | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 117,877 | | $ | 89,951 | |
| 研究與開發資本化 | 105,503 | | 39,095 | |
| 税收抵免結轉 | 50,293 | | 30,965 | |
| 未賺取收入 | 23,007 | | — | |
| 租賃負債 | 13,208 | | 11,442 | |
| 準備金和應計項目 | 4,744 | | 3,622 | |
| 基於股票的薪酬 | 5,080 | | 2,231 | |
| 明確的活着的無形資產 | — | | 969 | |
| 其他 | 485 | | 433 | |
| 遞延税項總資產 | 320,197 | | 178,708 | |
| 估值免税額 | (304,618) | | (166,775) | |
| 遞延税項淨資產 | 15,579 | | 11,933 | |
| 遞延税項負債 | | |
| 使用權資產 | (8,942) | | (9,982) | |
| 明確的活着的無形資產 | (5,272) | | — | |
| 可折舊資產 | (2,704) | | (1,951) | |
| 遞延税項負債 | (16,918) | | (11,933) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | (1,339) | | $ | — | |
在確定公司的所得税撥備、記錄遞延税項資產的估值津貼以及評估公司不確定的税務狀況時，需要做出重大判斷。由於自成立以來的淨虧損以及實現遞延税項資產的不確定性，本公司對所有處於遞延税項淨資產頭寸的實體擁有全額估值津貼。在本公司產生正收益並預期在合理確定的情況下繼續產生正收益的範圍內，本公司可在未來期間發放全部或部分估值津貼。這一釋放將導致確認公司的全部或部分遞延税項資產，從而導致作出這種釋放的期間的所得税支出減少。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司的估值津貼為$304.6百萬美元和美元166.8分別為100萬美元，增加了約美元。137.8百萬美元和美元64.7在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，分別為100萬美元。
淨營業虧損(NOL)及税項抵免結轉須接受美國國税局(“IRS”)的審核及可能作出調整，並可能因過往的所有權變更或根據經修訂的國税法第382節及類似的國家條文日後可能發生的所有權變更而受到年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般來説，根據第382條的定義，所有權變更是指在三年內將某些股東或公眾團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易的結果。本公司正在進行一項研究，以評估自成立以來是否發生了所有權變更或是否發生了多次所有權變更。如果本公司自成立以來的任何時間經歷了所有權變更(如第382條所定義)，則對結轉的淨營業虧損或研發税收結轉的使用將受到第382條規定的年度限制，該限制是通過首先將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税率確定的，然後根據需要進行額外調整。任何限制都可能導致結轉的部分淨營業虧損或研發税收抵免在使用前到期。此外，在一項研究完成並知道任何限制之前，沒有任何數額被作為不確定的税收狀況列報。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，該公司的聯邦NOL結轉金額為$412.0百萬美元和美元414.4分別有100萬美元可用於減少應税收入，其中#美元18.6從2036年開始，100萬美元到期393.4百萬美元不會過期。該公司的國家NOL結轉金額為$398.6百萬美元和美元61.5百萬，截至
分別於2023年12月31日和2022年12月31日可用於減少未來國家應納税所得額，其中334.0從2031年開始將有100萬美元到期64.6百萬美元不會過期。該公司在國外的NOL結轉金額為$19.5截至2023年12月31日，可用於減少未來外國應税收入的100萬美元，這些收入將於2032年到期。
截至2023年12月31日，該公司還擁有聯邦和州研發信貸結轉$30.3百萬美元和美元6.9分別為百萬美元。截至2022年12月31日，公司擁有聯邦和州研發信貸結轉金額為$21.3百萬美元和美元5.6百萬，分別。聯邦研發信貸結轉將於2036年開始到期，州信貸結轉將於2030年開始到期。該公司還擁有聯邦孤兒藥信貸$17.9百萬美元和美元6.8截至2023年12月31日和2022年12月31日，分別為100萬美元，將於2039年開始到期。
就信貸結轉之不確定税項狀況作出之儲備如下：
| | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| *(單位：千) | 2023 | 2022 |
| 期初餘額 | $ | 2,762 | | $ | 1,944 | |
| 本年度職位增加 | 1,726 | | 818 | |
| 上一年任職人數增加 | 929 | | — | |
| 期末餘額 | $ | 5,417 | | $ | 2,762 | |
本公司確認不確定税務狀況的利益，如果僅根據其技術優點進行審查後，這些狀況很可能會持續存在，則將其確認為最終結算時很可能實現的最大金額的利益。公司的政策是將與所得税相關的罰款和利息費用作為其他收入（損失）的組成部分，必要時淨額。
公司在美國、加拿大、英國、猶他州、加利福尼亞州和馬薩諸塞州提交所得税申報表。本公司目前並無在任何該等司法權區接受審查。自2016年納税申報表以來，公司所有聯邦納税申報表均須接受所得税審查。
注13.每股淨虧損
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，Recursion採用兩類法計算A類、B類及可交換普通股的每股淨虧損。每股基本淨虧損按期內已發行股份的加權平均數計算。每股攤薄虧損淨額乃按期內已發行股份之加權平均數及潛在攤薄證券之影響計算。潛在稀釋性證券包括股票期權和其他或有可發行股份。就本公司呈報淨虧損的呈列期間而言，所有潛在攤薄股份均具反攤薄作用，因此不計入計算。截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，本公司錄得虧損淨額，因此每股基本及攤薄虧損相同。
除投票權外，本公司A類、B類及可交換普通股及可交換普通股持有人的權利（包括清算及股息權利）相同。因此，各期間的未分配收益根據A類和B類普通股以及可交換普通股的合同參與權進行分配，就像該期間的收益已經分配一樣。由於清盤權及股息權相同，故未分派盈利按比例分配，而A類、B類及可交換普通股於截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的每股金額相同。
下表載列A類、B類及可交換普通股於二零二三年、二零二二年及二零二一年的每股基本及攤薄虧損淨額的計算：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
(以千為單位，除股數外) | 2023 | 2022 | 2021 |
| 分子： | | | |
| 淨虧損 | (328,066) | | (239,476) | | (186,479) | |
| 分母： | | | |
| 加權平均已發行普通股 | 207,853,702 | | 175,537,487 | | 125,348,110 | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (1.58) | | $ | (1.36) | | $ | (1.49) | |
該公司將下列潛在普通股排除在所指時期的每股攤薄淨虧損的計算之外，因為將它們包括在內會產生反攤薄的效果：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | 2022 | 2021 |
| 基於股票的薪酬 | 9,848,141 | | 10,966,651 | | 15,381,210 | |
| 坦普斯協議 | 1,073,834 | | — | | — | |
| 可轉換優先股 | — | | — | | 34,615,890 | |
| 認股權證 | — | | — | | 151,745 | |
| 總計 | 10,921,975 | | 10,966,651 | | 50,148,845 | |
注14.公允價值計量
公平值層級包括以下三個級別：
•第1級-根據活躍市場對公司有能力獲得的相同資產的未經調整的報價進行估值；
•第2級--根據活躍市場中類似工具的報價、非活躍市場中相同或類似工具的報價以及所有重要投入均可在市場上觀察到的基於模型的估值進行估值；以及
•第三級-使用市場上無法觀察到的重大投入進行估值，包括公司管理層對市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設的判斷。
下表彙總了按公允價值經常性計量的公司資產和負債：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 公允價值計量基礎 |
| (單位：千) | 2023年12月31日 | 1級 | 2級 | 3級 |
| 資產 | | | | |
| 現金等價物： | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 322,653 | | $ | 322,653 | | $ | — | | $ | — | |
| 受限現金 | 9,860 | | 9,860 | | — | | — | |
| 總資產 | $ | 332,513 | | $ | 332,513 | | $ | — | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 公允價值計量基礎 |
| (單位：千) | 2022年12月31日 | 1級 | 2級 | 3級 |
| 資產 | | | | |
| 現金等價物： | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 404,613 | | $ | 404,613 | | $ | — | | $ | — | |
| 受限現金 | 9,200 | | 9,200 | | — | | — | |
| 總資產 | $ | 413,813 | | $ | 413,813 | | $ | — | | $ | — | |
除綜合資產負債表上按公允價值確認的金融工具外，本公司還有若干按攤餘成本或公允價值以外的基準確認的金融工具。該等票據的賬面值被視為代表其大致公允價值。
下表概述了該公司未按公允價值計量的金融工具：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 賬面價值 | | 公允價值 |
| (單位：千) | 2023年12月31日 | 2022年12月31日 | | 2023年12月31日 | 2022年12月31日 |
| 負債 | | | | | |
| 應付票據的當期部分 | $ | 41 | | $ | 97 | | | $ | 41 | | $ | 97 | |
| 應付票據，扣除當期部分 | 1,101 | | 536 | | | 1,101 | | 536 | |
| 總負債 | $ | 1,142 | | $ | 633 | | | $ | 1,142 | | $ | 633 | |
注15.後續事件
於2024年1月，本公司與約6,792平方英尺(“倫敦租賃”)。倫敦租賃期為五年。租約包括逐步增加租金支付的條款。固定租賃付款總額預計約為#美元。7.9100萬美元，此外還將有可變費用，包括與租賃有關的建築服務費。
第9項.與會計師的變更和分歧
沒有。
第9A項。控制和程序。
本公司已建立披露控制及程序(如1934年經修訂的證券交易法(交易法)第13a-15(E)及15d-15(E)規則所界定)，旨在確保本公司根據交易法提交或提交的報告中須披露的信息在美國證券交易委員會規則及表格指定的時間段內被記錄、處理、彙總及報告，並經累積及傳達予管理層，包括首席執行官(我們的首席執行官)及首席財務官(我們的首席財務官)，以便及時就所需披露作出決定。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，因為管理人員必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，由於與我們的收入和未賺取收入流程相關的內部控制存在重大弱點，我們的披露控制和程序無效。儘管存在這一重大缺陷，管理層得出的結論是，本報告所包括的綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本報告所涵蓋期間的財務狀況、運營結果和現金流量，我們的外部審計師對我們截至2023年12月31日的年度及截至2023年12月31日的綜合財務報表發表了無保留意見。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如《交易法》第13a-15(F)條所定義)。我們對財務報告的內部控制旨在為財務報告的可靠性以及根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)為外部目的編制財務報表提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策的程度可能會惡化。
管理層對截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制--綜合框架(2013年)》中的框架。我們已將2023年收購的公司排除在我們對財務報告內部控制有效性的評估之外，這些公司包括在2023年12月31日的合併財務報表中。截至2023年12月31日的年度，總資產、總負債和總淨虧損分別約佔Recursion公司綜合財務報表的14%、3%和4%。根據《內部控制-綜合框架(2013)》框架下的評估，管理層發現財務報告的內部控制存在重大弱點，涉及管理審查控制對估計成本和完成時間的控制以及用於驗證實體(IPE)產生的信息的完整性和準確性的控制，這些控制用於計算截至2023年12月31日與其許可協議相關的收入和未賺取收入。這導致我們沒有對之前報告的財務業績進行修訂。
安永會計師事務所是一家獨立註冊會計師事務所，已審計了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性，併發布了一份報告中所述的不利報告，該報告包括在本報告的第二部分第8項“財務報表和補充數據”中。
物質缺陷的補救
如上所述，在審計我們截至2023年12月31日的年度財務報表時，發現了與收入和未賺取收入流程相關的控制不力有關的重大弱點。全面整治財務報告內部控制的實質性薄弱環節。我們正在查明造成這一重大弱點的所有問題，並制定補救計劃。
財務報告內部控制的變化
截至2023年12月31日，管理層正在將被收購業務的內部控制整合到Recursion的現有業務中，作為計劃整合活動的一部分。於截至2023年12月31日止年度內，除發現上文所述的重大弱點外，並無其他財務報告變動(定義見《交易法》第13a-15(F)及15d-15(F)條)對本公司的財務報告內部控制造成重大影響或合理地可能產生重大影響。
項目9B。其他信息.
在……上面2023年12月27日, 克里斯托弗·吉布森, 首席執行官兼董事會成員, 通過規則10 b5 -1交易安排，旨在滿足規則10 b5 -1（c）的肯定性辯護，以銷售高達 620,015截至2025年3月6日，公司A類普通股的股份。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所要求的信息在此併入，參考我們將包含在與2024年股東年會有關的委託書中的信息，我們打算在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該聲明。
第11項.行政人員薪酬
本項目所要求的信息在此併入，參考我們將包含在與2024年股東年會有關的委託書中的信息，我們打算在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該聲明。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本項目所要求的信息在此併入，參考我們將包含在與2024年股東年會相關的委託書中的信息，我們打算在我們的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該聲明。
第十三條特定關係及關聯交易和董事獨立性。
本項目所要求的信息在此併入，參考我們將包含在與2024年股東年會有關的委託書中的信息，我們打算在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該聲明。
項目14.首席會計師費用和服務
我們的獨立會計師事務所是安永會計師事務所，猶他州鹽湖城，PCAOB審計師ID 00042.
本項目所要求的信息在此併入，參考我們將包含在與2024年股東年會有關的委託書中的信息，我們打算在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該聲明。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)作為本表格10-K一部分提交的文件。
(1)財務報表：財務報表清單見項目8“財務報表和補充數據”。
(2)財務報表明細表：所有省略的明細表均不適用，或所需資料列於合併財務報表或附註中。
(3)S-K條例第601項要求的證物：本款要求的資料列於下文第15(B)項。
(二)展覽品索引：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式併入 |
| 展品編號 | 描述 | 表格 | 文件編號 | 證物編號： | 提交日期 | 存檔/隨附 |
| 3.1 | 修訂和重新簽署的遞歸製藥公司註冊證書。 | 8-K | 001-40323 | 3.1 | 2021年4月21日 | |
| 3.2 | 修訂和重新制定遞歸製藥公司章程。 | 8-K | 001-40323 | 3.1 | 2024年1月31日 | |
| 4.1 | 註冊人的A級普通股證書樣本。 | S-1/A | 333-254576 | 4.2 | 2021年4月15日 | |
| 4.2 | 證券説明。 | | | | | X |
| 4.3 | 可交換股份支持協議，日期為2023年5月8日。 | S-3ASR | 333-272281 | 4.2 | 2023年5月30日 | |
| 4.4 | 註冊權協議，日期為2022年10月24日，由公司和購買者之間簽署。 | 8-K | 001-40323 | 10.2 | 2022年10月25日 | |
| 4.5 | 註冊人Valence Discovery，Inc.和Valence Discovery，Inc.某些股東之間簽署的註冊協議，日期為2023年5月16日。 | S-3ASR | 333-272281 | 4.3 | 2023年5月30日 | |
| 4.6 | 註冊人、Recursion Canada Inc.和Cyclica Inc.的某些股東之間的註冊協議，日期為2023年5月25日。 | 8-K | 001-40323 | 4.1 | 2023年6月9日 | |
| 4.7 | 註冊人和NVIDIA之間的註冊權協議，日期為2023年7月11日。 | 8-K | 001-40323 | 10.2 | 2023年7月12日 | |
| 10.1 | 註冊人與其每一位董事和行政人員之間的賠償協議格式。 | S-1/A | 333-254576 | 10.1 | 2021年4月15日 | |
| 10.2+ | 經修訂的2016年度股權激勵計劃及其協議格式。 | S-1/A | 333-254576 | 10.2 | 2021年4月15日 | |
| 10.3+ | 二零二一年股權激勵計劃及其項下的協議形式。 | 10-K | 001-40323 | 10.3 | 2023年2月27日 | |
| 10.4+ | 2021年員工購股計劃及其下的協議格式。 | S-1/A | 333-254576 | 10.4 | 2021年4月15日 | |
| 10.5 | Cyclica Inc.第二次修訂和重訂股票期權計劃。 | S-8 | 333-272282 | 4.4 | 2023年5月30日 | |
| 10.6 | Valence Discovery Inc.日期為2018年4月17日的股票期權計劃，該計劃於2021年11月16日修訂並重述。 | S-8 | 333-272027 | 4.4 | 2023年5月18日 | |
| 10.7 | 高管激勵薪酬計劃。 | S-1/A | 333-254576 | 10.20 | 2021年4月15日 | |
| 10.8+ | 首席執行官控制和離職政策的變化 | S-1/A | 333-254576 | 10.21 | 2021年4月15日 | |
| 10.9+ | 高管控制權變更和離職計劃（適用於CEO以外的高管）。 | S-1/A | 333-254576 | 10.10 | 2021年4月15日 | |
| 10.10+ | 董事薪酬政策外。 | S-1/A | 333-254576 | 10.11 | 2021年4月15日 | |
| 10.11+ | 註冊人與克里斯托弗·吉布森博士之間的確認書。 | S-1/A | 333-254576 | 10.5 | 2021年4月15日 | |
| 10.12+ | 註冊人與蒂娜·萬豪·拉森之間的確認書。 | S-1/A | 333-254576 | 10.7 | 2021年4月15日 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.13+ | 註冊人和邁克爾·塞科拉之間的確認書。 | S-1/A | 333-254576 | 10.8 | 2021年4月15日 | |
| 10.14+ | 僱傭函，日期為2023年5月19日，註冊人與David Mauro博士，醫學博士，博士 | 10-Q | 001-40323 | 10.1 | 2023年8月8日 | |
| 10.15+ | 註冊人和沙菲克·維拉尼之間的確認書。 | S-1/A | 333-254576 | 10.9 | 2021年4月15日 | |
| 10.16+ | 註冊人、Christopher Gibson博士和與Gibson博士有關聯的實體之間的交換協議格式。 | S-1/A | 333-254576 | 10.22 | 2021年4月15日 | |
| 10.17+ | 註冊人、Christopher Gibson博士和與Gibson博士有關聯的實體之間的股權交換權協議格式。 | S-1/A | 333-254576 | 10.23 | 2021年4月15日 | |
| 10.18 | Vestar Gateway，LLC和註冊人之間的辦公室租賃，日期為2017年11月13日，修訂至2022年12月。 | 10-K | 001-40323 | 10.8 | 2023年2月27日 | |
| 10.19# | 拜耳股份公司和註冊人之間的研究合作和期權協議，日期為2020年8月28日。 | S-1/A | 333-254576 | 10.14 | 2021年4月15日 | |
| 10.20# | 拜耳協作擴展協議，日期為2021年12月1日。 | 10-K | 001-40323 | 10.11 | 2022年3月23日 | |
| 10.21# | 拜耳股份公司和註冊人之間的研究合作和期權協議的修訂和重新簽署，日期為2023年11月8日。 | | | | | X |
| 10.22# | 修改和重新簽署了註冊人與猶他大學研究基金會之間的許可協議，日期為2016年2月9日。 | S-1/A | 333-254576 | 10.15 | 2021年4月15日 | |
| 10.23# | 俄亥俄州立創新基金會和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2018年12月21日。 | S-1/A | 333-254576 | 10.16 | 2021年4月15日 | |
| 10.24# | 武田製藥有限公司和註冊人之間的許可協議，日期為2020年5月1日。 | S-1/A | 333-254576 | 10.17 | 2021年4月15日 | |
| 10.25# | 羅氏協作和許可協議，日期為2021年12月5日。 | 10-K | 001-40323 | 10.25 | 2022年3月23日 | |
| 10.26# | 公司與Tempus Labs，Inc.於2023年11月3日簽署的主協議。 | 10-Q | 001-40323 | 10.4 | 2023年11月9日 | |
| 10.27^ | 本公司與買方之間於2022年10月24日簽訂的股份購買協議。 | 8-K | 001-40323 | 10.1 | 2022年10月25日 | |
| 10.28^ | 註冊人和NVIDIA之間的股票購買協議，日期為2023年7月11日。 | 8-K | 001-40323 | 10.1 | 2023年7月12日 | |
| 10.29^ | 註冊人與Jefferies LLC之間於2023年8月8日簽署的公開市場銷售協議. | 10-Q | 001-40323 | 10.6 | 2023年8月8日 | |
| 21.1 | 子公司名單。 | | | | | X |
| 23.1 | 安永會計師事務所同意 | | | | | X |
| 24.1 | 授權書(以表格10-K格式載於本年報的簽署頁) | | | | | X |
| 31.1 | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 | | | | | X |
| 31.2 | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 | | | | | X |
| 32.1* | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證. | | | | | X |
| 97.1 | 遞歸製藥公司賠償追回政策 | | | | | X |
| 101.INS | XBRL實例文檔 | | | | | X |
| 101.SCH | XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | X |
| 101.CAL | XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 101.DEF | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | X |
| 101.LAB | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | X |
| 101.PRE | XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | X |
| 104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | X |
| | | | | | |
| + | 指管理合同或補償計劃。 |
| # | 用括號和星號標記的展品部分[***]被遺漏，因為遺漏的信息不是實質性的，並且(1)如果公開披露，很可能會對登記人造成競爭損害，或(2)是登記人視為私人或機密的信息。 |
| ^ | 根據S-K規則第601(A)(5)項，某些附表和證物已被省略。任何遺漏的時間表和/或展品的副本將根據要求提供給美國證券交易委員會。 |
| * | 本合同附件32.1中提供的證明被視為與本年度報告的10-K表格一起提供，不會被視為根據修訂後的1934年證券交易法第18節的目的而被視為“已存檔”。除非註冊人通過引用明確地將其納入，否則此類證明不會被視為通過引用被納入1933年證券法(修訂本)或1934年證券法(修訂本)下的任何文件。 |
項目16.表格10-K摘要
無
簽名
根據1934年《證券法》第13或15(D)節的要求，Recursion PharmPharmticals Inc.已於2024年2月29日在猶他州鹽湖城正式授權以下籤署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | |
| 遞歸製藥公司。 |
| |
| 發信人： | | /S/克里斯托弗·吉布森 |
| | 克里斯托弗·吉布森 |
| | 首席執行官 |
授權書
根據此等文件，我知道所有人，以下簽名的每個人構成並任命克里斯托弗·吉布森和邁克爾·塞科拉每一位真正合法的事實受權人和代理人，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和代理，以任何和所有身份簽署對本表格10-K的任何和所有修訂，並將其連同其所有證物和其他相關文件提交給證券交易委員會，授予上述事實上受權人和代理人，完全有權作出及執行與此有關而必需及必需作出的每項作為及事情，盡其可能或可親自作出的所有意圖及目的，並在此批准及確認上述事實受權人及代理人或其代替者或其代替者可憑藉本條例合法地作出或安排作出的所有事情。
茲證明，本授權書的簽署日期為本授權書的簽署日期。
根據1934年《證券法》的要求，本報告已由下列人員以指定的身份和日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | |
/S/克里斯托弗·吉布森 克里斯托弗·吉布森 | | 董事首席執行官兼首席執行官(首席行政主任) | | 2024年2月29日 |
| | |
/發稿S/邁克爾·塞科拉 邁克爾·塞科拉 | | 首席財務官(首席財務會計官) | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/扎克里·博格 扎卡里·博格 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/布萊克·博格森 布萊克·博格森 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/特里-安·伯雷爾 特里-安·伯瑞爾 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/R.馬丁·查韋斯 馬丁·查韋斯 | | 董事會主席 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/扎文·達爾 扎萬·達爾 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/羅伯特·赫什伯格 羅伯特·赫什伯格 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
| | |
/S/Li院長 Li院長 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
