美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日， 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

委託文件編號：001-38583

Crinetics製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)



註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 450-6464

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見1934年《證券交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

勾選註冊人是否已根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）條提交了關於其管理層對財務報告內部控制有效性評估的報告和證明。第7262（b）條），由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所出具。 

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《證券交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1.010億美元，基於註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股18.02美元。

註冊人普通股的流通股數量，面值0.001美元每股，截至2024年2月20日為69,596,202.

以引用方式併入的文件

CRINETICS製藥公司

表格10-K-年度報告

為財政服務 截至2023年12月31日的年度

目錄表

第一部分

前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和經修訂的《1934年證券交易法》第21E條或《交易法》含義的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、成功的時機和可能性、未來經營的計劃和目標以及預期產品的未來結果的陳述，均屬前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性、假設和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的關於市場規模和增長的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然受到高度不確定性和風險的影響。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“目標”、“抱負”、“項目”、“導致”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”等術語來識別前瞻性陳述。“潛在的”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似的表達。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告10-K表格的日期，可能會受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

我們在這份Form 10-K年度報告中使用我們未決的商標Crinetics。這份Form 10-K年度報告還包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提到的10-K表格中的商標和商標名沒有使用®和？符號，但這些引用並不意味着我們或各自的所有者不會在適用法律下最大程度地主張對這些商標和商標名的任何和所有權利。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度的風險。你應認真考慮本報告所列項目“風險因素”中概述的風險。這些風險包括但不限於以下風險：

第1項。業務

業務概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)作用的多肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、代謝、胃腸功能和應激反應。我們已經建立了一個高效的藥物發現和開發組織，在內分泌GPCRs方面擁有廣泛的專業知識。我們已經發現了一系列口服非肽(小分子)新化學實體，靶向多肽GPCRs來治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(前身為CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療與神經內分泌腫瘤相關的肢端肥大症和類癌綜合徵，以及CRN04894，它正在為先天性腎上腺增生症和庫欣病進行臨牀開發。我們正在通過臨牀前發現和開發研究同時推進更多的候選產品。我們的願景是打造一家領先的、全面整合的專注於內分泌的製藥公司，不斷開拓新的療法，幫助患者更好地控制疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於發現和開發以多肽GPCRs為靶點的口服非肽療法，這些多肽GPCRs具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標誌物，並有可能大幅改善內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的治療。我們的產品線包括以下候選產品：

Paltusotine(Sst2 Agonist計劃)

我們的主要候選產品Paltusotine建立了一種新的口服選擇性非肽2型生長抑素受體(Sst2)激動劑，用於治療肢端肥大症和與Net相關的類癌綜合徵。生長抑素是一種

一種神經肽激素，可廣泛抑制腦下垂體分泌其他激素，包括生長激素或生長激素。肢端肥大症是由良性垂體瘤引起的，它分泌過量的生長激素，進而導致肝臟分泌過量的胰島素樣生長因子-1或IGF-1。生長激素軸的這種動態平衡的喪失會導致組織過度生長和全身其他不利的代謝影響。我們估計在美國大約有27,000人患有肢端肥大症，根據手術的成功，我們估計大約11,000人是慢性藥物幹預的候選對象，其中生長抑素多肽類似物是主要的藥物治療。當源自腸道、肺或胰腺中常見的神經內分泌細胞的Net將激素或其他化學物質分泌到血液中，導致嚴重潮紅或腹瀉等症狀時，就會發生類癌綜合徵。在美國，大約有17.5萬名成年人中有蚊帳。其中，據估計約有33,000名患者患有類癌綜合徵。大多數Net過度表達Sst2受體，注射的多肽生長抑素類似物已成為國家綜合癌症網絡(NCCN)指南中詳細説明的一線治療標準。2023年，品牌注射生長抑素多肽藥物約佔全球銷售額的25億美元，用於治療肢端肥大症、蚊帳和其他用途。這些藥物需要每月或每天痛苦的注射，就生長抑素多肽藥物而言，往往無法完全控制許多肢端肥大症或類癌綜合徵患者的疾病。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准帕託索汀為治療肢端肥大症的孤兒藥物。

到目前為止，我們的臨牀試驗表明，帕託西汀在健康成年人以及肢端肥大症和類癌綜合徵患者中普遍耐受性良好。

我們治療肢端肥大症的Paltusotine的第三階段開發計劃包括兩個安慰劑對照臨牀試驗，PATHFNDR-1和PATHFNDR-2。PATHFNDR-1試驗是一項為期9個月的雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，用於肢端肥大症患者，這些患者的平均IGF-1水平低於或等於正常上限或ULN的1.0倍，並且一直在接受穩定劑量的生長抑素受體配體單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞肽倉庫)。我們還在進行第二項研究，PATHFNDR-2試驗，這是一項針對IGF-1水平升高的肢端肥大症患者的雙盲、安慰劑對照、為期6個月的臨牀試驗。在PATHFNDR-2中登記了三組受試者，包括未接受治療的受試者(第1組)，未接受藥物治療的受試者和篩查前至少4個月最後一次接受藥物治療的受試者(第2組)，以及接受奧曲肽或蘭曲肽控制但同意在開始研究治療前停用的受試者(第3組)。第1組和第2組構成第1層，第3組構成第2層。PATHFNDR-2研究人羣被分層，以確保在每一層中同等的積極治療與安慰劑分配。我們最初計劃招收大約76名科目，假設每一層都有相同數量的科目。由於天真患者的登記人數高於預期，我們將目標樣本量增加到98名患者，以確保有足夠的統計能力來檢測整個研究中積極組和安慰劑組之間的差異，並增加在天真患者和未經治療的患者中使用帕託索汀的經驗。如果第二層的登記人數低於預定的閾值，則在方案中預先指定樣本量調整。這兩項PATHFNDR研究的主要終點是，與安慰劑相比，服用帕妥索汀的患者在治療期結束時胰島素樣生長因子-1≤1.0×ULN的比例。

2023年9月，PATHFNDR-1研究的隨機對照部分報告了陽性的背線數據，達到了研究的主要終點和所有次要終點。經統計學處理，差異有統計學意義(P

我們還在進行一項隨機、開放標籤、平行分組、多中心的2期研究，以評估多劑量帕妥索汀在類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。此外，探索性效能

在8週期間將進行評估，包括排便頻率和潮紅髮作。參與者被隨機接受40毫克或80毫克的帕洛託汀，在治療的前四周內，根據耐受性或症狀控制不充分的情況進行劑量滴定。這項研究的登記工作已經完成，共有36名參與者參加。我們在2023年12月報告了正在進行的開放標籤第二階段類癌綜合徵研究的積極初步數據，完整研究的背線數據預計將在2024年上半年。

2023年12月，獲得了27名參與者的安全數據，其中23人完成了至少兩週的隨機治療期，15人完成了完整的8周隨機治療期。初步研究結果顯示：

CRN04894(ACTH拮抗劑)

CRN04894是我們的研究、口服、非肽候選產品，旨在拮抗促腎上腺皮質激素或ACTH受體，旨在治療由過量ACTH引起的疾病，包括CAH和庫欣病。CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏會導致反饋機制的崩潰，導致ACTH水平持續升高，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇(特別是雄激素)和類固醇前體的過度分泌可導致從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調的各種影響。庫欣病是由於腦下垂體瘤分泌過量的ACTH引起的，而ACTH又會導致腎上腺向下遊合成和過度分泌皮質醇。皮質醇是人體的主要應激激素，過量會導致死亡率和發病率的顯著增加。根據遺傳發病率，美國估計有27,000名CAH患者和11,000多名庫欣病患者。在CAH和庫欣病患者中，我們估計分別有17,000名和5,000名患者有可能接受CRN04894的治療。

我們在健康志願者中進行了CRN04894的雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑CRN04894的安全性和耐受性。此外，該研究旨在評估CRN04894對外源性ACTH刺激後皮質醇、皮質醇前體和腎上腺雄激素的抑制作用。2022年5月，我們宣佈了來自第一階段研究的陽性背線數據，該數據表明CRN04894耐受性良好，並顯示CRN04894血漿濃度隨劑量增加而增加。我們認為CRN04894顯示了藥理學概念驗證，因為第一階段的結果顯示，在ACTH挑戰後，基礎皮質醇和升高的皮質醇均呈劑量依賴性減少。所有不良事件都被認為是輕微到中度的，沒有嚴重的不良事件。

2023年1月，我們向FDA提交了一份新藥研究申請，即IND，用於CRN04894在CAH中的研究。2023年2月，我們在CAH患者中啟動了一項第二階段研究。這項開放標籤的第二階段研究旨在評估不同劑量CRN04894的安全性、有效性和藥代動力學。此外，在我們尋求評估CRN04894的潛在療效時，將測量包括血清雄烯二酮和17羥孕酮在內的生物標誌物。這項第二階段研究的初步數據預計將於2024年第二季度公佈。

2022年9月，我們與美國國立衞生研究院(NIH)的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK)簽訂了一項臨牀試驗協議，合作開展CRN04894治療ACTH依賴型庫欣綜合徵(ADCS)的公司贊助的多次遞增劑量試驗。ADC包括庫欣病或異位ACTH綜合徵或EAS的患者。這項開放式研究旨在評估不同劑量CRN04894在ADCS患者中的安全性、耐受性和藥代動力學，並測量24小時無尿皮質醇和血清皮質醇作為療效指標。這項研究正在招募患者，根據我們目前的預測，預計2024年上半年該研究將提供初步數據。

甲狀旁腺激素拮抗劑

我們正在開發甲狀旁腺激素(PTH)受體的拮抗劑，用於治療原發性甲狀旁腺功能亢進症(PHPT)和惡性體液高鈣血癥(HHM)，以及其他甲狀旁腺激素過剩的疾病。甲狀旁腺素通過激活其受體PTHR1來調節骨和腎臟的鈣磷穩態。PTHR1通過甲狀旁腺激素或甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP，PTHLH)激活增加，可導致骨骼、腎臟、胃腸和神經問題。原發性甲狀旁腺功能亢進症源於一個或多個甲狀旁腺上的一個小的良性腫瘤，導致甲狀旁腺激素的過度分泌，導致血鈣水平升高或高鈣血癥。一些患者沒有任何症狀，許多患者可以進行手術切除腫瘤和/或多動腺(S)，而一些患者則需要藥物治療。症狀性PHPT以骨骼、腎臟、胃腸道和神經系統表現為特徵，死亡率增加。HHM通常發生在晚期癌症患者中。在HHM病例中，惡性腫瘤引起的PTHrP過度分泌導致腎臟骨吸收和鈣重新吸收，導致高鈣血癥。我們已經確定了研究中的、口服可用的非肽PTH拮抗劑，它們在臨牀前模型中顯示出活性和藥物樣特性。我們正在評估分子的一個子集，以確定我們認為適合在人體臨牀試驗中進行評估的潛在開發候選者，我們預計將在2024年上半年選擇開發候選者。

SST3激動劑方案治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病

我們已經確定了研究中的口服生長抑素受體3型，或SST3，靶向非肽激動劑，用於治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病(ADPKD)。ADPKD是慢性腎臟疾病最常見的遺傳原因，每1000人中就有一人受到影響，是終末期腎臟疾病的第四大原因。腎小管上囊腫的形成是由PKD1或PKD2基因突變引起的。隨着時間的推移，這些發育中的囊腫會破壞腎臟的結構，損害腎功能。包囊形成提高了睫狀腺苷酸環化酶的活性，增加了cAMP水平，這是疾病建立的中心。SST3在ADPKD患者的囊壁細胞中表達，並在激活時抑制纖毛內cAMP的形成。因此，一種選擇性的SST3激動劑可以提供一種新的途徑來防止包囊的形成和生長。我們正在評估非肽SST3激動劑的一個子集，以確定我們認為適合在人類臨牀試驗中進行評估的潛在開發候選藥物。我們預計在2024年上半年選出發展候選國。

促甲狀腺激素受體拮抗劑

我們正在開發促甲狀腺激素受體(TSHR)拮抗劑，用於治療Graves病和甲狀腺眼病(TED)或Grave眼眶病。格雷夫斯病是一種自身免疫性疾病，在美國大約每100人中就有1人受到影響，全世界人口的2%-3%受到影響。它的特點是產生抗TSHR的自身抗體，Graves病的病理是由這些TSHR刺激性抗體或TSAb驅動的，導致TSHR的高度激活。這種過度刺激會由於甲狀腺激素的過度產生而導致甲狀腺機能亢進。大約30%的Graves病患者還會發生TED，原因是眼眶成纖維細胞中TSHR的過度激活，導致透明質酸過度產生、脂肪生成、細胞因子產生和纖維化。這會導致一系列衰弱的症狀，包括疼痛、腫脹、視力模糊、複視和眼球突出。格雷夫斯甲亢有幾種長期的治療方法，包括抗甲狀腺藥物、放射性碘或RAI，以及手術。RAI和手術是治療Graves‘s甲狀腺功能亢進症的權威治療方法，但通常會導致甲狀腺功能減退。此外，目前治療格雷夫斯甲亢的方法都不能有效治療TED，在某些情況下，例如RAI，治療會使病情惡化。通過TSHR拮抗劑直接阻斷TSHR的激活，可能為治療Graves病提供一種重要的新的治療機制，從而有效地治療甲亢和TED。我們已經確定了研究中的、口服可用的非肽類TSHR拮抗劑，它們在臨牀前模型中表現出活性，並具有良好的藥物樣特性。我們正在評估分子的一個子集，以確定我們認為適合在人體臨牀試驗中進行評估的潛在開發候選，我們預計將在2024年選擇一個開發候選。

研究發現

患有許多其他衰弱內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的患者等待新的治療選擇，我們不斷評估和優先考慮在哪裏部署我們的藥物發現努力。我們計劃繼續擴大我們的藥物發現工作，並利用我們的專業知識來評估其他未得到滿足的醫療需求。除了我們針對甲狀旁腺機能亢進症、ADPKD和Graves病(包括TED)的計劃外，我們還在評估針對代謝性疾病(包括糖尿病和肥胖症)的潛在候選產品，以及針對GPCR的腫瘤學適應症。我們所有的候選產品都是在內部發現、表徵和開發的，是物質專利申請的組合主題。我們沒有任何特許權使用費義務，並保留將我們的候選產品商業化的全球權利，但根據三和許可證在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利、根據Radionetics許可證(定義如下)對我們的放射治療技術的獨家權利以及開發和商業化CRN01941的獨家權利除外，CRN01941是一種單獨的Sst2激動劑，獲得Ccell Longevity Inc.的許可，以忠誠的身份開展業務、用於獸醫或忠誠許可。

放射腫瘤學公司。

2021年10月18日，我們與5AM Ventures和Frazier Healthcare Partners一起宣佈成立Radionetics Oncology，Inc.，或Radionetics。Radionetics的目標是開發一條新型的、有針對性的、非多肽的放射性藥物的深層管道，用於治療各種腫瘤學適應症。在Radionetics的成立過程中，我們與Radionetics簽訂了合作和許可協議或Radionetics許可證，授予Radionetics獨家全球獨家許可，用於開發放射治療和相關的放射成像劑，以換取Radionetics的股權、認股權證或Radionetics認股權證，以購買Radionetics的額外普通股、超過10億美元的潛在銷售里程碑和淨銷售額的個位數特許權使用費。2023年8月，我們行使Radionetics認股權證，以每股0.00001美元的行使價購買了3,407,285股Radionetics普通股，並投資500萬美元與參與交易的新投資者和現有投資者一起購買了Radionetics的14,404,656股優先股。在Radionetics認股權證行使後，我們以一對一的方式將Radionetics普通股總流通股的60%換成了Radionetics的32,344,371股優先股。此外，在2023年8月，Radionetics許可證進行了修改，包括高達1500萬美元的額外銷售里程碑。在Radionetics許可證修訂後，我們有資格獲得超過10億美元的潛在銷售里程碑總額和淨銷售額的個位數版税。2023年12月，Radionetics還完成了向其他投資者出售額外優先股的融資。因此，截至2023年12月31日止年度，我們擁有Radionetics約26%的股權，包括普通股及優先股(見綜合財務報表附註9)。

我們的戰略

我們的目標是通過創造多樣化的新療法組合來改變內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的治療方法，以提高護理標準。為達致這個目標，我們正採取以下策略：

內分泌系統

概述

內分泌系統通過荷爾蒙的作用調節身體的大部分生理活動，荷爾蒙是從不同器官分泌的化學和生化信使，影響生長、胃腸功能、成熟和發育、生殖、應激、代謝和幾乎所有方面的動態平衡。激素在結構上是可變的，可以是單胺、類固醇、氨基酸、多肽或更大的蛋白質。內分泌系統除其他腺體和器官外，還包括垂體腺、下丘腦、胰腺、腎上腺、甲狀腺和甲狀旁腺、卵巢和睾丸，以及專門的內分泌細胞。

荷爾蒙分泌是複雜的，身體使用幾種機制來施加正反饋和負反饋控制，以維持體內平衡。例如，位於眼睛後方、大腦底部的腦下垂體腺，因其調節多個內分泌系統，有時被稱為“主內分泌腺”。對垂體激素分泌的積極和消極控制通常由鄰近的下丘腦決定，它整合了身體其他部位的反饋反應，包括大腦。生長激素的合成和分泌受到生長激素釋放激素(GHRH)的刺激，而生長抑素(生長抑素)則抑制它的合成和分泌，這兩種激素都是下丘腦多肽。另一個例子是分泌胰島素和胰升糖素的胰腺，它們分別降低和提高血糖水平。胰島素和胰升糖素的分泌都受到生長抑素的抑制，生長抑素也是由胰腺中的特定細胞局部產生和分泌的。

激素失調可由內分泌器官缺陷引起，包括損傷、炎症、遺傳異常或內分泌細胞來源的腫瘤的生長。這些侮辱會導致一種或多種荷爾蒙分泌不足或分泌過多，擾亂體內平衡並導致疾病。例如，幾種嚴重的臨牀疾病，包括肢端肥大症和庫欣病，都是由腦垂體瘤分泌過量激素引起的。

多肽激素GPCRs

不同的GPCRs在體內的每一種細胞中都有表達，它們的功能是將信號從細胞外穿過細胞膜傳遞到細胞內、細胞之間和器官系統之間的信號通路。由於這些關鍵作用，GPCR超家族是最大和最重要的藥物靶標家族，大量針對這一類別的已獲批准的治療藥物突顯了這一點。然而，目前可用的大多數GPCR靶向藥物作為受體，其天然配體是小分子，如組胺、腎上腺素和神經遞質。

大多數多肽激素選擇性地與位於靶組織細胞表面的特定受體結合。多肽激素的受體通常是GPCRs，它們在許多生物過程中發揮核心作用，並與廣泛的疾病領域有關。有80多種已知的多肽激素作用於120多種已知的不同受體。在歷史上，人們假設小分子不能複製或競爭多肽與其同源GPCRs之間的複雜相互作用。因此，大多數針對多肽GPCRs開發的藥物本身一直是多肽，這給製造和配方帶來了困難，並迫使患者頻繁注射，因為多肽通常不是口服生物利用的。我們相信，我們開發獨特地結合多肽激素GPCRs的新型小分子候選產品的方法將使我們能夠為患者提供口服生物利用度更高、更具選擇性、更有效和更好耐受性的治療藥物。

生長抑素受體家族的多肽GPCRs是內分泌生物學和多肽激素生理學中固有的複雜和微妙控制的一個例證。生長抑素是40多年前首次分離出來的一種多肽激素，由多種類型的細胞產生，在全身具有多效性，其中許多與抑制其他激素或神經遞質的分泌有關，這種活性的選擇性激活使生長抑素興奮成為一種成熟的、商業上有效的機制。這些作用是由五種不同的生長抑素受體蛋白(SST1、SST2、SST3、SST4和SST5)介導的，它們降低了環磷酸腺苷或cAMP的水平，cAMP是受GPCR激活調節的關鍵細胞內信號分子。這些受體中的每一個都在不同的組織亞羣中表達。例如，Sst2是Net中表達最廣泛的亞型，也是垂體中GH分泌被抑制的主要受體。

GPCRs最初被認為是對激素和神經遞質做出反應的簡單開關，但後來被證明表現出複雜多樣的分子和細胞行為。許多結構和機制研究表明，不同的信號、下跌和反饋機制創建了具有不同生理反應的多維通路。這些不同的反應是基於配體結合動力學、受體調節和轉運。一些細胞將信號傳遞到細胞內部，以調節各種細胞功能。其他反應減弱荷爾蒙信號以防止過度刺激，幷包括受體內化(從細胞中移除GPCR

表面，這使得它不能用於外部配體)，脱敏和下調。我們相信，我們對這些不同的信號通路的瞭解使我們能夠開發出口服小分子產品，這些產品不僅對特定受體亞型具有高度的選擇性，而且還可以進一步定製以激活特定的GPCR特性，並最終改善患者的預後。

我們的候選產品

我們所有的候選產品都是在內部發現和開發的，我們保留將候選產品商業化的全球權利，除了本文討論的三和許可證外，我們沒有任何專利使用費或許可義務。下表總結了我們目前的候選產品渠道。有關更多信息，請參閲上面的“業務概述”部分。

生長抑素受體2型激動劑治療與神經內分泌腫瘤相關的肢端肥大症和類癌綜合徵

我們的主導產品Paltusotine是一種口服選擇性非肽Sst2激動劑，正在臨牀開發中用於治療肢端肥大症和類癌綜合徵。FDA已批准帕妥索汀為治療肢端肥大症的孤兒藥物。我們的帕妥索汀1期試驗的結果表明，最初的臨牀概念驗證是基於觀察到的健康志願者對GH和IGF-1分泌的抑制。2020年10月，我們宣佈了用於肢端肥大症的Acrobat Edge和Event階段2試驗的陽性背線結果。在Edge中達到了預先指定的主要終點，表明在肢端肥大症患者從注射生長抑素受體配體庫中切換到奧曲肽或蘭瑞肽單一療法後，每天一次口服帕託索汀可以在第13周維持IGF-1水平。我們治療肢端肥大症的Paltusotine的第三階段開發計劃包括兩個安慰劑對照臨牀試驗，PATHFNDR-1和PATHFNDR-2。來自PATHFNDR-1研究的隨機對照部分的陽性背線數據於2023年9月報道。我們預計2024年3月PATHFNDR-2研究的TOPLINE數據。我們還在進行一項第二階段研究，以評估帕妥索汀在類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。我們正在進行的開放標籤第二階段類癌綜合徵研究的初步陽性結果於2023年12月報告，完整研究的背線數據預計將在2024年上半年公佈。

2022年2月，我們簽署了三和許可證，根據該許可證，三和擁有在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利，我們收到了1300萬美元的預付款。

肢端肥大症背景

肢端肥大症通常是由分泌過量生長激素的腦下垂體瘤引起的。腦下垂體瘤通常是良性腺瘤，除了GH分泌外，還表達生長抑素的膜受體。生長激素分泌增加會導致肝臟IGF-1下游分泌過多。GH和IGF-1促進組織生長，並對全身產生其他新陳代謝作用。

肢端肥大症的症狀包括手和腳的異常生長和骨骼形狀的變化，這可能導致面部特徵的改變以及手和腳的增大。骨骼和軟骨過度生長，組織增厚，可導致關節炎、腕管綜合徵、關節疼痛、嘴脣、鼻子和舌頭肥大，以及因肥大而聲音變深。

聲帶、睡眠呼吸暫停，因呼吸道阻塞以及心臟、肝臟和其他器官增大。其他症狀包括厚厚、粗糙、油性皮膚、皮膚標籤、過度出汗和皮膚氣味、疲勞和虛弱、頭痛、甲狀腺腫、性慾下降、女性月經異常和男性勃起功能障礙。隨着腫瘤的生長，它可能會衝擊視交叉的神經，導致視力問題，並可能導致視力喪失。壓迫周圍正常的腦下垂體組織會減少其他腦下垂體激素的產生，導致垂體功能減退。肢端肥大症患者的死亡率增加，主要是由於心血管疾病(糖尿病、高血壓)、呼吸系統疾病和腦血管疾病。

肢端肥大症通常在患者出現四肢肥大和麪部特徵改變時被懷疑。由於嚴重頭痛、視力改變或因其他原因引起的腦部成像，腦下垂體腫瘤也常在臨牀檢查中被發現。血清IGF-1水平升高證實了肢端肥大症的懷疑，但正式診斷需要口服葡萄糖耐量試驗對血清GH水平缺乏抑制。然後使用腦下垂體的磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)來定位腫瘤，確定其大小，並評估手術幹預的可能性。據估計，在美國大約有27,000名肢端肥大症患者，其中11,000人是藥物治療的候選者。

肢端肥大症的治療現狀及侷限性

治療的主要目標是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症狀，減輕腫瘤造成的任何壓力。手術切除腦下垂體瘤是首選治療方案，通常能迅速改善症狀。如果腫瘤小且容易接近，可以完全切除，手術是可以治癒的。 然而， 許多肢端肥大症患者轉向 如果他們不適合手術或手術，藥物治療是不成功的。生長抑素類似物奧曲肽(市場名為Sandostatin)和蘭瑞肽(市場名為Somatuline)對Sst2受體具有選擇性，是一線藥物治療。然而，這些多肽讓許多患者沒有得到充分的控制。例如，臨牀內分泌學和代謝雜誌2014年發表的一項薈萃分析顯示，在接受奧曲肽或蘭瑞肽治療的4000多名肢端肥大症患者中，約50%未能實現生化控制。聚乙二醇胺(市場名稱為Somvert)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於對生長抑素類似物耐藥或不耐受的患者。帕西雷肽(市場名稱為Signifor)是一種選擇性較低的SST受體激動劑，也被使用，對SST5、SST3和SST2受體具有活性。然而，在治療的頭兩到三週內，Psireop治療會導致患者的空腹血糖水平升高，並在6個月內由於其抑制胰島素的SST5活性而顯著轉變為糖尿病前期和糖尿病患者(根據HbA1c水平來判斷)。口服多巴胺激動劑，如卡麥角林，也可以使用，但在大多數患者中並不能實現激素正常化。出於這個原因，多巴胺激動劑通常用作生長抑素類似物的輔助藥物。雖然這些目前批准的藥物可以減輕疾病負擔，但許多患者儘管接受了治療，但仍然報告了肢端肥大症的症狀，特別是在每月劑量週期結束時。2020年，奧曲肽膠囊(市場名稱為MYCAPSSA)在美國獲得上市批准，用於肢端肥大症患者的長期維持治療，這些患者對奧曲肽或蘭瑞肽的治療有反應並耐受。

目前可用的治療肢端肥大症的方法主要是需要注射的多肽藥物，這使得它們既痛苦又不方便。奧曲肽和派瑞肽通常每月肌肉注射，蘭瑞肽每月深皮下注射，聚乙二醇酯每日皮下注射。患者在注射時和注射後數天都會報告疼痛、腫脹和瘀傷。此外，奧曲肽、蘭瑞肽和帕西瑞肽的標籤需要訓練有素的醫療保健提供者進行注射，因此對患者來説不方便。最後，奧曲肽和準曲肽的重組對於醫療保健提供者來説可能是複雜的，並且容易出錯。

我們認為，每天口服一次非肽類生長抑素激動劑，減少肢端肥大症患者GH的過度分泌並使IGF-1水平正常化，將代表着一項重大的臨牀進步，因為它消除了痛苦的注射，減少了醫生辦公室的就診頻率。此外，我們認為，與現有的庫存療法相比，它應該可以讓醫生更快地確定最佳劑量方案。

類癌綜合徵背景

Net來源於胃腸道的腸內分泌細胞(約70%的病例)，但也可來自肺(約25%的病例)或更罕見的胰腺的神經內分泌細胞。這些腫瘤通常生長緩慢，通常最初沒有症狀。因此，許多患者只有在廣泛轉移疾病的時候才被診斷出來，這些患者可能會進展到肝功能衰竭。在大約19%的病例中，這些腫瘤與5-羥色胺的過度分泌有關，導致類癌綜合徵，其特徵是嚴重腹瀉和潮紅。在美國，大約有17.5萬名成年人存在蚊帳，據估計，其中約有3.3萬名患者患有類癌綜合症

類癌綜合徵的治療現狀及侷限性

大多數Net過度表達Sst2受體，注射多肽生長抑素類似物已成為類癌綜合徵患者的標準護理。雖然生長抑素類似物在歷史上主要用於類癌綜合徵患者，但對生長抑素類似物治療對更廣泛的網絡患者羣體的積極影響的認識正在演變。例如，根據一項長期研究，蘭瑞肽被批准用於治療胃腸胰臟網絡，該研究顯示，無進展存活率有顯著改善。然而，許多患者最終對生長抑素類似物越來越耐藥，需要增加倉庫製劑的劑量，或者使用短效類似物作為附加治療。2017年，5-羥色胺合成抑制劑telotristat被批准用於治療類癌綜合徵腹瀉，聯合注射生長抑素受體配體(SRLS)治療SRLS治療不能充分控制的成年人。

Sst2在Net中的過表達也是生長抑素靶向放射成像診斷和分期腫瘤的基礎。多肽生長抑素類似物經過修飾後加入了一種螯合劑，可以利用它們的Sst2結合活性在腫瘤組織中濃縮放射性同位素，然後可以使用正電子發射斷層掃描(PET)進行成像。最近，這種方法已被改造為提供用於抗腫瘤活性的貝塔粒子發射體177Lu。一種使用這種機制的藥物Lutathera在生長抑素類似物治療失敗的Net患者中進行的3期試驗中，與雙劑量奧曲肽LAR治療相比，使用這種機制的藥物Lutathera顯著提高了無進展存活率，並導致疾病進展或死亡風險大幅降低。Lutathera於2018年被批准用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰臟網絡。

Paltusotine概述及臨牀進展

我們的主要候選產品Paltusotine建立了一種新的口服選擇性非肽Sst2激動劑，專為治療與NETS相關的肢端肥大症和類癌綜合徵而設計，是同類藥物中的第一種藥物，已報道臨牀結果。它旨在減少良性垂體瘤的過量生長激素分泌，並使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。體外藥理學研究表明，Paltusotine有效地刺激了Sst2受體的活性，通過減少表達人Sst2受體的細胞中cAMP的積累來衡量(EC50=0.25 nM，實現50%cAMP抑制的濃度)。使用其他SST受體亞型的類似實驗表明，Paltusotine對Sst2的選擇性是其他SST受體亞型的4000倍。

除了生長抑素受體導向的藥理作用外，Paltusotine在其他GPCRs、酶、離子通道和轉運體的各種檢測中幾乎沒有偏離目標的活性。根據在大鼠和狗身上的進一步體內研究，帕妥索汀抑制GH和IGF-1，這與其作用機制一致。我們在大鼠和狗身上進行了28天的良好實驗室實踐或GLP毒性研究，沒有發現劑量限制毒性，這支持將Paltusotine轉移到人類臨牀試驗中。

我們於2017年底開始了一項I期、雙盲、安慰劑對照試驗，在99名健康志願者中評估partusotine的安全性、耐受性、PK和PD。本試驗在澳大利亞墨爾本的一家中心進行。還評價了單次給藥劑量遞增或SAD組（最高20 mg）受試者的帕託索汀抑制GH分泌的能力。由於GH分泌在白天是脈衝式的，因此前5個SAD隊列中的受試者接受GHRH（50 µg）靜脈推注，以確保GH高分泌的可靠窗口。在第-1天（給藥前一天）和第1天（帕圖索汀或安慰劑給藥當天）再次評價這些GH應答。在多次遞增劑量或MAD隊列中評價了帕託索汀抑制血清IGF-1的能力。

在第-1天給予GHRH導致血清GH快速激增，持續約2小時。與第-1天相反，血漿中存在的帕託索汀強烈抑制（約92%）刺激的GH分泌，與該化合物作為SST 2激動劑的活性一致。該反應具有劑量依賴性。第一代帕託素膠囊達到了空腹受試者口服溶液相同劑量的總血漿暴露量（曲線下面積或AUC）的約75%。然而，當膠囊與標準化高脂餐一起給藥時，血漿AUC降低約83%，表明第一代膠囊製劑應在空腹條件下服用。在藥物相互作用隊列中，重複給予帕圖索汀未導致敏感的CYP 3A 4報告基因咪達唑侖的暴露量發生變化，表明帕圖索汀不太可能通過抑制主要由肝臟中主要代謝酶代謝的其他藥物的代謝而引起藥物相互作用。

在MAD組中，受試者接受7天（5 mg隊列）或10天（10-30 mg隊列）的帕圖索汀給藥，每天測量血清IGF-1水平。在肢端肥大症患者和健康志願者中，持續抑制GH釋放導致血清IGF-1水平降低。然而，與GH反應的快速效應相反，已知IGF-1水平下降得更緩慢，需要暴露於生長抑素激動劑數天才能產生可觀察到的效應。當帕圖索汀濃度達到穩態時，血清IGF-1濃度開始下降。這種下降在大約7天內達到穩定狀態。值得注意的是，IGF-1在末次給藥後仍被抑制數天，但隨着帕圖素血漿濃度下降而開始恢復。

在5 mg-30 mg劑量範圍內，帕圖索汀的暴露量呈劑量依賴性增加，終末消除半衰期為42 - 50小時，與每日一次給藥的可能性一致。10 mg、20 mg和30 mg隊列的IGF-1水平抑制相似，表明10 mg劑量達到最大緩解。這種程度的IGF-1抑制paltusotine是類似於觀察到的肽生長抑素類似物（奧曲肽，蘭瑞肽）在以前報告的健康志願者研究。健康志願者中導致該水平抑制的生長抑素類似物濃度與最高批准劑量患者的谷濃度相當。這表明，在健康志願者中導致IGF-1最大抑制的藥物濃度轉化為肢端肥大症患者中IGF-1的有意義抑制。

在試驗中，帕託索汀的安全性和耐受性與批准的肽生長抑素類似物基本一致。在試驗中，帕圖索汀導致約30%的受試者出現輕度胃腸道疾病（如腹痛、腸胃氣脹、腹脹和腹瀉），約10%的受試者出現胰腺酶輕度升高。1例受試者在40 mg單次給藥後發生中度腹痛。其他不良事件包括頭痛、頭暈和心律異常（包括非持續性室性心動過速或NSVT），這些事件不具有劑量依賴性，也在安慰劑受試者中和/或給藥前觀察到。在1.25 mg單次給藥後觀察到1起中度NSVT嚴重不良事件，認為不太可能與帕圖素相關。根據這項1期臨牀研究的結論，我們選擇10 mg作為2期試驗的初始劑量。

帕圖索汀治療肢端肥大症

在我們的1期研究之後，我們在肢端肥大症患者中進行了全球2期臨牀試驗。其中第一個，進化，是一個雙盲，隨機，安慰劑對照試驗的患者的IGF-1水平的生化控制奧曲肽或蘭瑞肽單藥治療。我們還進行了第二項開放標籤探索性試驗，邊緣，以評估partusotine對IGF-1水平不能單獨由奧曲肽或蘭瑞肽生化控制的患者的影響。我們還在進行Advance試驗，這是一項II期開放標籤、長期擴展研究，旨在評估完成Evolve或Edge試驗的患者中partusotine的安全性和療效。

我們於2020年10月宣佈了ACROBAT第2期肢端肥大症項目的正面結果。達到了Edge研究中預先設定的主要終點，表明每日一次口服帕圖索汀可維持肢端肥大症患者第13周的胰島素樣生長因子-1或IGF-1水平，這些患者從注射SRL、奧曲肽或蘭瑞肽單藥治療轉換而來 [IGF-1的變化= -0.034（-0.107，0.107），中位數（IQR）]。有25名患者登記在這個預先指定的初級分析人羣中(第1組)。在治療13周後的四周內，第一組患者的IGF-1水平較基線有意義(>20%)和迅速(兩週內)升高，這為肢端肥大症患者口服帕託索汀的治療活性提供了證據。EDGE還將另外22名患者納入四個不同的探索人羣(組2-5)。

正如之前披露的那樣，Evolve的登記提前終止，使數據能夠用於Edge研究第二階段監管互動的結束。減少的樣本量不允許在隨機停藥期間組之間進行有意義的統計比較。來自這些患者的低劑量帕妥索汀的數據被包括在特定後的劑量反應分析中，並與Edge研究中的患者的數據相結合，這些患者中的大多數都接受了較高的劑量。

對Edge組(組1；n=25)和Evolve組(n=13)的患者進行了後組分析，以探討Paltusotine劑量對IGF-1抑制的影響。這些分析提供了10到40毫克劑量範圍內劑量反應的證據。當從以下方面評估對IGF-1水平的影響時，觀察到了劑量依賴的結果：1)從可注射SRL轉換為Paltusotine，以及2)在洗脱階段停用Paltusotine。這些數據和正在進行的暴露反應分析已經為選擇納入第三階段計劃的劑量提供了依據。

在60名雜技演員參與者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine總體上耐受性良好，這與先前在健康志願者中的臨牀研究結果一致。沒有因藥物相關的不良事件而中斷治療，在臨牀實驗室分析中沒有看到安全信號，沒有與治療相關的SAE，也沒有患者在治療期間需要標準肢端肥大症藥物進行搶救治療。最常見的緊急治療不良事件(>10%)包括：頭痛、關節痛、乏力、周圍腫脹、感覺異常和多汗症。

到目前為止，我們的臨牀試驗表明，帕託西汀在健康成年人以及肢端肥大症和類癌綜合徵患者中普遍耐受性良好。

我們治療肢端肥大症的Paltusotine的第三階段開發計劃包括兩個安慰劑對照臨牀試驗，PATHFNDR-1和PATHFNDR-2。PATHFNDR-1試驗是一項為期9個月的雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，用於肢端肥大症患者，這些患者的平均IGF-1水平低於或等於正常上限或ULN的1.0倍，並且一直在接受穩定劑量的生長抑素受體配體單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞肽倉庫)。我們還在進行第二項研究，PATHFNDR-2試驗，這是一項針對IGF-1水平升高的肢端肥大症患者的雙盲、安慰劑對照、為期6個月的臨牀試驗。三組受試者

已進入PATHFNDR-2，包括未接受治療的受試者(第1組)，未接受藥物治療且在篩查前至少4個月最後一次接受藥物治療的受試者(第2組)，以及接受奧曲肽或蘭曲肽控制但在開始研究治療前同意停藥的受試者(第3組)。第1組和第2組構成第1層，第3組構成第2層。PATHFNDR-2研究人羣被分層，以確保在每一層中同等的積極治療與安慰劑分配。我們最初計劃招收大約76名科目，假設每一層都有相同數量的科目。由於天真患者的登記人數高於預期，我們將目標樣本量增加到98名患者，以確保有足夠的統計能力來檢測整個研究中積極組和安慰劑組之間的差異，並增加在天真患者和未經治療的患者中使用帕託索汀的經驗。如果第二層的登記人數低於預定的閾值，則在方案中預先指定樣本量調整。這兩項PATHFNDR研究的主要終點是，與安慰劑相比，服用帕妥索汀的患者在治療期結束時胰島素樣生長因子-1≤1.0×ULN的比例。

2023年9月，PATHFNDR-1研究的隨機對照部分報告了陽性的背線數據，達到了研究的主要終點和所有次要終點。經統計學處理，差異有統計學意義(P

帕圖索汀與類癌綜合徵患者的關係

我們還在進行一項隨機、開放標籤、平行分組、多中心的2期研究，以評估多劑量帕妥索汀在類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。此外，還將評估8週期間的探查效果，包括大便運動頻率和臉紅髮作。參與者被隨機接受40毫克或80毫克的帕洛託汀，在治療的前四周內，根據耐受性或症狀控制不充分的情況進行劑量滴定。這項研究的登記工作已經完成，共有36名參與者參加。我們在2023年12月報告了正在進行的開放標籤第二階段類癌綜合徵研究的積極初步數據，完整研究的背線數據預計將在2024年上半年。

2023年12月，獲得了27名參與者的安全數據，其中23人完成了至少兩週的隨機治療期，15人完成了完整的8周隨機治療期。初步研究結果顯示：

ACTH拮抗劑用於治療先天性腎上腺增生症、庫欣病和其他ACTH過多的疾病

我們正在開發CRN04894，這是一種研究中的口服非肽ACTH拮抗劑，旨在阻斷促腎上腺皮質激素(ACTH)對CAH和庫欣病的作用。CRN04894用於治療ACTH過量引起的疾病。我們已經完成了CRN04894在健康志願者中的第一階段研究，CAH和庫欣病患者的臨牀研究正在進行中。

促腎上腺皮質激素過量疾病的背景

CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏導致反饋機制的崩潰，導致ACTH水平持續高企，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇(特別是雄激素)和類固醇前體的過度分泌可導致從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調的各種影響。CAH是一個孤立的適應症，估計在美國的患病率約為27,000名患者。

庫欣綜合徵是一個多世紀前由哈維·庫欣首次描述的，是由於長期接觸高水平的糖皮質激素，特別是皮質醇造成的。常見的症狀包括脂肪墊(鎖骨以上和頸後)的生長，腹部肥胖，面部脂肪堆積，過度出汗，毛細血管擴張，皮膚變薄，肌肉無力，多毛，抑鬱/焦慮，高血壓，骨質疏鬆症，胰島素抵抗和高血糖，心臟病和一系列其他導致高發病率的代謝紊亂。雖然過量使用合成類固醇或腎上腺腫瘤可導致ACTH非依賴性疾病，但ACTH依賴型庫欣綜合徵(包括庫欣病和異位ACTH綜合徵)是最常見的類型，佔所有病例的60%-80%。庫欣病是由分泌過量促腎上腺皮質激素的垂體促腎上腺皮質激素細胞瘤引起的。EAS是由腦下垂體外的腫瘤分泌過量的ACTH引起的。

庫欣病是一種孤兒症狀，在美國約有11,000名患者。它更常見於女性，通常在30歲到50歲之間。庫欣病通常需要數年時間才能確診，在普通人羣中很可能被低估，因為它的許多症狀，如嗜睡、抑鬱、肥胖、高血壓、多毛症和月經不規律可能被錯誤地歸因於其他更常見的疾病。

EAS是一種罕見的疾病，由分泌過量ACTH的非腦垂體瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理程度可能因庫欣戈德和嚴重威脅生命的影響而不同。EAS的治療選擇有限，如果可能的話，第一個目標是手術切除腫瘤。如果手術不是一個選擇，可以用藥物治療來阻止皮質醇的產生。在某些情況下，如果腫瘤無法定位，並且藥物治療不能完全阻止皮質醇的產生，則需要切除腎上腺。

當前的治療方法和侷限性

目前對CAH的治療算法包括終生每日補充糖皮質激素，試圖解決身體無法合成皮質醇以及由於激素合成不當而導致的雄激素過度生產。不能準確地給糖皮質激素劑量往往會導致持續的過度或不足治療週期。治療不足會導致腎上腺危象，急性疾病肌肉內應激劑量的糖皮質激素是很常見的。與普通人羣相比，CAH患者發生骨折的風險是普通人羣的兩倍，並且通常患有高膽固醇血癥、胰島素抵抗和高血壓。與普通人羣相比，CAH患者的預期壽命縮短了7年，超過20%的CAH患者將死於併發腎上腺危象。因此，我們認為存在着對治療庫欣病和CAH的改良藥物的重大未得到滿足的醫療需求。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療是手術切除垂體瘤（如果可能）。當手術延遲、禁忌或不成功時，需要藥物治療。腎上腺酶抑制劑（例如，甲吡酮和酮康唑）阻止皮質醇的合成，並且可以改善症狀，但是由於前體類固醇的積累和由此導致的負反饋的缺乏而遭受機械副作用。例如，甲吡酮與女性多毛症有關，必須仔細監測患者以避免腎上腺功能減退。酮康唑通常需要逐漸增加劑量以維持疾病控制，但這最終受到藥物肝毒性的限制。此外，它是肝臟中最重要的藥物代謝酶之一CYP 3A 4的強效抑制劑，導致潛在的負面藥物相互作用副作用。米非司酮是一種有效的糖皮質激素受體拮抗劑，被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖症，但由於其有效的抗孕酮活性，難以滴定並具有顯著的不利影響。生長抑素類似物帕瑞肽抑制ACTH分泌，但在一項已發表的研究中，在3期試驗中，只有15-26%的患者實現了尿遊離皮質醇的正常化，而73%的患者由於該化合物對胰島素分泌的強效抑制而經歷了高血糖相關的不良事件。奧西洛司他是一種皮質醇合成抑制劑，於2020年在美國獲得上市批准，用於治療垂體手術無法選擇或無法治癒的庫欣病成人患者。

臨牀前發展

促腎上腺皮質激素通過一種稱為黑皮質素2型受體（MC 2 R）的肽GPCR發揮作用，該受體在腎上腺中特異性表達。通過ACTH激活MC 2導致cAMP合成增加，皮質醇合成和分泌增加以及腎上腺細胞肥大。CRN 04894是一種有效的、選擇性的MC 2 R非肽類拮抗劑，旨在阻斷ACTH的作用，防止其過度刺激庫欣病和CAH患者的腎上腺。體內概念驗證通過CRN 04894在齧齒動物ACTH激發模型中阻斷皮質酮分泌的能力來證明，該模型模擬庫欣病的各個方面。

競爭

新藥的商業化競爭激烈，我們可能會面臨來自世界各地一些製藥或生物技術公司的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性和便利性。

對於肢端肥大症手術失敗的患者，注射多肽生長抑素激動劑和生長激素受體拮抗劑是主要的藥物治療方法。有三種注射用生長抑素類似物被批准用於治療肢端肥大症：奧曲肽(諾華製藥銷售)、蘭瑞肽(IPSEN生物製藥公司銷售)。和帕西諾酮(由Recordati罕見疾病公司銷售)。口服奧曲肽(由Chiesi FarmPharmtici銷售)在美國被批准用於肢端肥大症患者的長期維持治療，這些患者對奧曲肽或蘭瑞肽的治療有反應並耐受。聚乙二醇胺(輝瑞銷售)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於未完全控制生長抑素類似物的患者。也可以使用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭和卡麥角林。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生產的一種蘭瑞肽生物相似注射劑，用於治療肢端肥大症和GEP-Net。臨牀開發中的其他產品包括多肽生長抑素激動劑(Camurus AB)和生長激素受體拮抗劑(Amolyt Pharma)的新配方。

注射的多肽生長抑素類似物被用於治療NETS。在生長抑素治療不能完全控制類癌綜合徵症狀的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治療公司銷售)是一種口服的附加療法。2018年，FDA批准諾華的Lutathera用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺網絡。Camurus、Chiesi FarmPharmtici、Point Biophma Global Inc.、Exelixis、RayzeBio和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在進行用於治療蚊帳和/或類癌綜合徵症狀的新化合物的第三階段試驗。其他開發針對生長抑素受體的Nets療法的公司包括Oronomed/RadioMedex、ASCIL BiopHarm、分子靶向技術公司、透視治療公司和免疫工作公司。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除腦下垂體腫瘤。使用腎上腺酶抑制劑(甲氧苯丙酮、酮康唑和最近的左旋酮康唑，於2021年12月獲得FDA批准，由Xeris製藥公司銷售)可以阻止皮質醇的合成，並可以改善症狀。米非司酮(由Corcept治療公司銷售)是一種糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖。米非司酮的一種仿製藥已被批准用於內源性庫欣綜合徵的治療。Osilodrostat(由Recordati銷售)是一種皮質醇合成抑制劑，已被批准用於治療內源性庫欣綜合徵。生長抑素激動劑帕西雷肽也被批准用於庫欣病。其他開發可能用於庫欣病的產品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.、Sparrow PharmPharmticals和Cyclacel PharmPharmticals，Inc.Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在開發用於治療CAH的CRF受體拮抗劑。BridgeBio Pharma還在開發一種針對21-羥基酶的CAH潛在治癒基因治療方法。

可能還有其他早期臨牀項目，如果獲得批准，將與我們的產品競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於在技術的商業適用性方面取得進展，以及在這些領域有更多可供投資的資本，競爭可能會進一步加劇。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。

知識產權

我們通過獲取、維護和捍衞我們的專利權等方法，積極保護我們具有重要商業價值的專有技術。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早生效的非臨時申請日期起20年內的排他性權利。此外，在某些情況下，已頒發的美國專利的期限

涵蓋或聲稱FDA批准的產品可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。在美國，專利期延長不得超過五年，包括延長期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早生效的非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。一些國家還提供機制，恢復在監管審查期間失去的部分專利期，類似於美國的專利期延長。可以重新獲得的專利期的數量取決於相關司法管轄區的法律。不能保證適用當局，包括美國的USPTO，會同意我們對是否應批准此類延期的評估，以及如果批准，此類延期的期限。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

我們已經在美國和美國以外的司法管轄區提交了大量專利申請，涵蓋我們內部開發的候選產品，從而獲得了多項專利。我們在多個藥品市場廣泛提交專利申請，並與我們的商業戰略保持一致。我們在整個開發過程中為所有發明和改進尋求專利保護，如有可能，包括物質的組成、使用方法、給藥方案、配方、晶型(晶型)和製造工藝。

我們擁有與我們的主要候選產品Paltusotine相關的多項已發佈專利和未決專利申請。美國、歐洲、中國和日本等司法管轄區已經獲得了聲稱該化合物Paltusotine為物質成分的已頒發專利，預計將於2037年到期，這還不包括任何可用的專利期調整或延長。我們擁有與我們的主要產品候選Paltusotine、其使用方法、給藥方案、配方和晶型(晶型)相關的其他已發佈專利和未決專利申請，這些專利一旦發佈，預計將在2039年至2044年之間到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有與我們的ACTH拮抗劑候選產品CRN04894相關的多項已發佈專利和未決專利申請。聲稱化合物CRN04894為物質成分的已頒發專利已在美國和日本等司法管轄區獲得，預計將於2039年到期，不包括任何可用的專利期調整或延長。我們還擁有與我們的候選產品CRN04894、其使用方法和晶型(晶型)相關的其他未決專利申請，這些申請一旦發佈，預計將在2042年至2044年之間到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有與各種化合物、藥物組合物和使用方法相關的各種其他已發佈專利和未決專利申請。已頒發的專利以及任何可能從未決專利申請中頒發的專利預計將在2036年至2044年之間到期，這還不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們還擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術，這加強和保持了我們在內分泌學領域的專有地位。我們擁有註冊商標，並正在申請註冊，以保護我們在美國和美國以外的司法管轄區、多個藥品市場的公司商標，並與我們的商業戰略保持一致。我們還計劃依靠數據獨佔性和市場獨佔性(如果可用)為我們的產品提供額外的保護。

某些知識產權，包括我們領先項目的知識產權，是通過使用我們的小企業創新研究補助金(SBIR Grants)提供的美國政府資金產生的，該補助金由美國國立衞生研究院的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所授予我們，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。

製造業

我們的非臨牀和臨牀研究候選產品的製造、測試和存儲由第三方合同製造商和分銷商進行。我們不打算建造工廠或設施來開發或商業規模製造或儲存我們的候選產品。到目前為止，合同製造商已經滿足了我們的製造要求，我們希望他們能夠提供足夠數量的我們的候選產品，以滿足估計的全面商業需求。然而，合同製造商可能被要求增加生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。

商業化

我們已經開始建設基礎設施，以有效地支持我們的候選產品的商業化，以期在監管機構似乎即將批准特定地理市場的第一個此類候選產品時。孤兒產品的基礎設施通常包括醫療聯絡員和一支有針對性的專業銷售隊伍，該隊伍呼籲有重點的醫生小組，由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持支持。將罕見疾病的治療方法商業化所面臨的一個獨特挑戰是，由於疾病人羣非常少，有時甚至是不同的，很難確定符合條件的患者。

對孤兒市場很重要的其他功能包括管理關鍵客户，如管理型護理組織、團購組織、專業藥店和政府帳户。為了開發合適的商業基礎設施，我們已經並將繼續投入大量的財務和管理資源，其中一些已經並將繼續投入，在我們的任何候選產品將獲得批准之前，我們已經並將繼續投入其中一些資源。

在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售團隊來幫助我們的候選產品商業化，例如三和許可和忠誠許可。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

美國政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。遵守廣泛的法規並獲得這些批准的過程，以及如果獲得批准，隨後遵守適用的聯邦、州和地方法規和條例的過程，需要花費大量的管理和財政資源。

我們的業務在美國受到廣泛的監管，包括上文提到的FDA，以及包括EMA在內的外國監管機構。在美國和其他地區和國家，我們可能打算將我們的藥物產品商業化，以便在我們製造、營銷和銷售我們的產品之前獲得監管機構的批准。如果我們的產品獲得監管批准，它們將受到美國和前美國監管機構的監管，這可能需要額外的測試和報告、檢查或更改產品標籤。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗包括療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和任何後續的方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率相比，任何臨牀重要的可疑不良反應發生率增加。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求，包括臨牀試驗和臨牀研究結果。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和批准流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在FDA評估NDA之後 並對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查時，FDA可以出具批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交保密協議，或解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。FDA不會在沒有批准的情況下批准NDA

如果需要，請使用REMS。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症獲得批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同藥物的批准，或者如果確定候選產品包含在競爭對手的產品中，用於相同的疾病或疾病，則孤兒排他性也可能在七年內阻止競爭對手的產品獲得批准。此外，如果指定的孤兒產品獲得了營銷批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，則它可能沒有資格獲得孤兒排他性。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。關於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定或突破性指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品符合以下條件，則NDA有資格優先審查

設計用於治療嚴重疾病，如果獲得批准，與市場上的產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的藥物可能會受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP條例和其他法律法規。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，FDA還密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致不利的後果

宣傳、警告信、改正廣告以及可能的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

美國保險和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選治療產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選治療產品尋求報銷的價格可能會受到付款人的質疑、降價或拒絕。

確定付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將有足夠的償還率可用。此外，在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只有有限的水平，我們開發的任何產品都可能無法成功商業化，並獲得令人滿意的財務回報。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和補償，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選藥品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選藥品的有利可圖的銷售。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。

在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響，包括2010年患者保護和平價醫療法案，隨後經醫療保健和教育協調法案修訂，統稱為ACA獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。修訂後的ACA除其他事項外：(1)增加了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理保健組織中的個人；(2)對製造或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立了不可抵扣的年費，根據其在一些政府醫療計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配；(3)通過在計劃中增加新的實體，擴大了340B藥品定價計劃下較低定價的可獲得性；(4)提高了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃必須支付的最低法定回扣；(5)擴大了醫療補助計劃的資格標準；(6)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，併為此類研究提供資金；(7)創建了一個新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；以及(8)在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助的支出，可能包括處方藥。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括從2020年5月1日至2022年3月31日暫停向提供者支付醫療保險的總額。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。此外，2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

美國醫療欺詐和濫用法律和合規要求

聯邦和州醫療法律法規限制了生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法律和法規，以及與藥品定價和向醫生和其他有執照的醫療保健專業人員支付或其他價值轉移有關的透明度法律和法規。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提出虛假索賠，或故意製作，使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。此外，政府可以聲稱，索賠，包括項目或服務所產生的違反聯邦反回扣法規構成虛假或欺詐性索賠的目的，民事虛假索賠法。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止故意和故意執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(包括醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益有關的信息。

類似的州和外國法律和法規也可能限制生物製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源付款；要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，其中要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬以及價值項目；要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及削減或重組業務。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和條例，管理個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法和消費者保護法律法規(例如，FTC法案第5條)可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。

例如，加利福尼亞州頒佈了2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，賦予加州居民更多的權利來訪問、更正和刪除他們的個人信息，選擇不共享和披露某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，加州隱私權法案，或CPRA，一般於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。CPRA對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法，並增加合規投資

並且可能需要進行潛在的業務流程更改。其他州和聯邦一級也通過或提出了類似的法律。

此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。請參閲“風險因素--與我們的業務運營和行業相關的風險”，瞭解與我們的信息技術系統遭到破壞或損害相關的業務風險的更多信息。

網絡安全

在正常業務過程中，我們可能會收集和存儲個人信息和某些敏感的公司信息，包括專有和機密的商業信息、商業祕密、知識產權、與臨牀試驗相關的試驗參與者的信息、敏感的第三方信息和員工信息。為了保護這些信息，我們實施了一項網絡安全計劃，該計劃在下文項目1C“網絡安全”中進行了描述。儘管如此，我們的安全措施不能保證不會發生重大的網絡攻擊。對我們的信息技術系統的成功攻擊可能會對業務產生重大影響。請參閲“風險因素--一般風險因素”，瞭解與我們的信息技術系統遭到破壞或危害相關的業務風險的其他信息。

員工與人力資本資源

截至2024年2月20日，我們有290名全職員工，其中77人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議涵蓋的員工。我們認為我們與員工的關係很好。此外，我們還依賴一些顧問來協助我們。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事，以通過激勵這些個人盡其所能實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

保險

我們為我們的臨牀試驗維持有限的產品責任保險，每次發生的保險金額為1,000萬美元，總計為1,000萬美元。然而，保險範圍正變得越來越昂貴，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得或維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。

關於Crinetics

我們於2008年11月18日成立為特拉華州的一家公司。2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司Crinetics Australia Pty Ltd，簡稱CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。

2023年12月，我們將公司總部遷至位於加利福尼亞州聖地亞哥的一個由94,230平方英尺租用的實驗室和辦公空間組成的新設施。我們之前的總部包括一個29,499平方英尺的租賃設施，位於加利福尼亞州聖地亞哥。我們目前的主要執行辦事處位於Lusk大道6055號。加州聖地亞哥，郵編92121，我們的電話號碼是(858)4506464。

可用信息

我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交的報告修正案可在我們的網站www.crinetics.com上免費查閲，在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，請儘快在我們的網站上免費獲取這些材料。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。

第1A項。 RISK因子

投資我們的證券涉及高度風險。在作出購買或出售我們證券的投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表及其相關注釋和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們證券的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。下面描述的風險並不是我們可能面臨的唯一風險，其他我們不知道或我們目前認為無關緊要的風險或不確定性也可能損害我們的業務和未來前景。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

藥品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們從2010年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、發現潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。此外，我們的候選產品Paltusotine和CRN04894中只有兩個處於臨牀開發階段，而我們的其他開發項目仍處於臨牀前或發現階段。我們尚未證明有能力成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

我們沒有盈利，自成立以來就出現了嚴重的運營虧損。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會從商業銷售中獲得任何收入。此外，我們的候選產品即使成功開發和批准，也可能不會取得商業成功。自成立以來，我們已累計出現淨虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損6.537億美元。我們的虧損主要是由於與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損，隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何批准的產品的批准並可能將其商業化，這些虧損將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化，甚至繼續我們的業務的能力，其中任何一項都可能對我們的業務、前景、運營結果和我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會導致我們推遲、限制、減少、放棄或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

開發生物製藥候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是耗時和資金密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是

隨着我們正在進行和計劃中的Paltusotine和CRN04894的臨牀試驗，繼續我們的研發活動，為我們的其他開發計劃進行臨牀前研究，併為我們當前的候選產品和任何未來的候選產品尋求監管部門的批准，包括我們可能開發的甲狀旁腺功能亢進症、多囊腎病、代謝性疾病(包括糖尿病和肥胖)和Graves病(包括TED)等適應症的候選產品。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，作為一家上市公司，我們會招致並預計將繼續招致與運營相關的額外成本。與此同時，我們的商業收入(如果有的話)將來自銷售我們預計多年內無法投入商業使用的產品。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，可能會導致我們推遲、限制、減少、放棄或終止我們的部分或全部候選產品、研發計劃、任何未來的商業化努力或其他運營。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

因此，我們可能需要比計劃更快地尋求額外資金，包括通過公共或私募股權或債務融資或其他來源或通過戰略合作。於二零一九年八月，我們與SVB Leerink LLC及Cantor Fitzgerald & Co.訂立銷售協議或銷售協議，或銷售代理，我們已經並可能不時通過銷售代理出售高達1.5億美元的普通股。然而，不能保證銷售代理將根據現行市況或按我們認為合適的數量或價格成功完成未來銷售。此外，我們或銷售代理可在向其他方發出十天通知後隨時終止銷售協議，或任何銷售代理可在某些情況下隨時終止銷售協議，包括髮生重大不利變化。試圖獲得額外融資可能會使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或根本無法獲得。我們目前沒有任何積極的贈款，我們也不期望贈款收入將成為未來收入的重要來源。如果我們無法及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、延遲或停止我們的一個或多個研究或開發項目，包括我們的臨牀試驗項目，或任何候選產品的任何未來商業化，或無法維持或擴大我們的運營，或以其他方式利用我們的商業機會，如所需，其中任何一個都可能對我們的業務產生重大影響，財務狀況和經營成果。

與我們候選產品的發現、開發和監管批准相關的風險

我們處於開發工作的早期階段，有兩種候選產品正在臨牀開發中。我們所有的其他研究項目仍處於臨牀前或發現階段。如果我們無法成功開發任何候選產品或在開發過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們正處於開發工作的早期階段，只有兩種候選產品，即partusotine和CRN 04894，處於臨牀開發階段。我們所有的其他開發項目仍處於臨牀前或藥物發現階段。我們已經投入了大量的精力和財務資源來開發我們目前的候選產品，潛在的候選產品，並進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們創造產品收入的能力，我們預計在許多年內不會出現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們的候選產品的成功將取決於幾個因素，包括本“風險因素”部分其他地方討論的因素，以及完成以下各項：

我們業務的成功，包括我們為公司融資和未來產生任何收入的能力，將主要取決於帕圖索汀以及我們其他候選產品的成功開發、監管批准和商業化，這可能永遠不會發生。將來，我們也可能依賴於我們可能開發或收購的其他候選產品。如果我們無法開發或獲得監管機構的批准，或者如果獲得批准，成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到重大不利影響，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們不能向您保證我們將能夠成功地發現和開發任何候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們發現、開發和商業化利用我們的內部能力創造的產品的能力，包括我們科學家和藥物開發人員的經驗。我們打算通過將候選產品從當前正在進行的發現計劃推進到臨牀開發來擴大我們現有的核心資產流水線。然而，確定候選產品的研究計劃是昂貴、耗時和不可預測的，而且可能需要大量的技術、財力和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。雖然我們相信我們擁有一個高效的藥物發現和開發組織，但我們可能無法成功地發現更多的候選產品，將這些候選產品從臨牀前研究轉移到臨牀開發中。雖然我們的候選產品都針對內分泌疾病和內分泌相關腫瘤，但我們不能向您保證，任何其他臨牀前計劃將能夠從候選識別進展到健康志願者的第一階段臨牀概念驗證。此外，我們推薦用於臨牀開發的任何候選產品可能會被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。如果發生任何此類事件，我們可能會選擇或被迫放棄我們對一個或多個計劃的發現或開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀前和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准，我們可能會出於戰略原因選擇終止開發。

臨牀前和臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在我們行業中，候選產品的歷史失敗率很高，在臨牀前研究或臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗，包括因戰略原因終止或放棄開發。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能不能預測該候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，或者在早期研究中取得了有希望的早期結果，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經進行了臨牀前研究，並獲得了帕託索汀在肢端肥大症患者中的某些3期TOPLINE結果，但我們不知道帕託索汀在未來的臨牀試驗中將如何表現，包括在患者中。

他們目前沒有接受我們正在進行的Paltusotine第三階段臨牀試驗中的肢端肥大症的藥物治療。在臨牀試驗中觀察基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見。開放標籤臨牀試驗也容易受到偏差的影響，這種偏差可能會誇大任何治療效果或高估與候選產品相關的風險。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀或非臨牀試驗中觀察到的任何安全性或有效性問題都可能限制我們那些和其他適應症的候選產品獲得監管部門批准的前景。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功，我們任何候選產品的失敗都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們臨牀試驗的開始或完成的任何延遲或任何終止或暫停都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。在我們候選產品的開發和測試的任何階段，我們都可能遇到臨牀試驗的延遲，任何延遲都可能導致我們的成本增加。我們進行的任何臨牀試驗都可能沒有按時開始，沒有有效的設計，沒有招募足夠數量的受試者，也可能沒有按時完成。

此外，我們可能在一定程度上依賴臨牀前、臨牀和質量數據，這些數據由臨牀研究組織或CRO和其他第三方為我們的候選產品提交監管提交，這些數據會帶來額外的風險，如下文“與我們對第三方的依賴相關的風險”部分所述。例如，如果這些第三方不向我們提供數據，或者(如果適用)沒有根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。

FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後他們才允許我們根據任何IND或類似的監管申請啟動臨牀試驗，這可能會導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發計劃的成本。

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括本“風險因素”部分中其他部分討論的因素，以及與下列情況有關的任何延遲、暫停或終止：

如果臨牀試驗被我們或監督機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤，監督機構包括進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會，或FDA或類似的外國監管機構。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。例如，在2022年11月，FDA通知我們，我們對CRN04777的IND已被臨牀擱置，擬議的第二階段臨牀研究並未啟動。儘管我們隨後在2023年8月因無關原因停止了CRN04777的臨牀開發，但我們正在進行的和計劃中的候選產品臨牀試驗完成的任何其他此類延遲可能會顯著影響我們的產品開發成本，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，監管要求和政策可能會發生變化，包括對一般臨牀試驗或針對我們的候選產品施加額外的監管監督，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給某些機構進行重新審查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成，並可能導致我們推遲、減少、放棄或終止我們候選產品的開發。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們目前正在並可能繼續做的那樣，為我們的候選產品帶來額外的風險，可能會推遲完成或導致我們的臨牀試驗暫停、放棄或終止。我們必須遵守許多管理臨牀試驗等方面的外國監管要求。外國監管機構的審批程序因國家而異，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的現金或股權補償。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。我們臨牀試驗的任何延遲都可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。出於各種戰略原因，我們可能會延遲、暫停、放棄或終止開發我們的候選產品，或一個或多個候選產品標誌或區域。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

考慮到患有我們正在開發的候選產品的疾病的患者數量有限，我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中招募和留住患者。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能確定和招募足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。即使一旦登記，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。這一尋找和招募受試者的過程可能會被證明是昂貴的，並且是臨牀試驗時間安排的一個重要因素。患者登記和保留受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，患者與臨牀地點的接近程度，試驗的資格和排除標準，臨牀試驗的設計，登記的患者無法完成臨牀試驗的風險，我們獲得和維護患者同意的能力，包括青少年患者登記所需的任何額外同意，我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力，競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。任何計劃的或正在進行的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，並且我們在識別和招募具有適合我們計劃的或正在進行的臨牀試驗的疾病階段的受試者時可能會遇到困難。此外，我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果或新的安全信號可能會使我們在正在進行的其他臨牀試驗中招募和留住患者變得困難或不可能。同樣，我們的競爭對手報告的關於他們的候選產品的結果可能會對我們臨牀試驗中的患者招募產生負面影響。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，因為我們目前計劃評估我們的候選產品的一些條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。例如，我們的一些目標適應症是孤立的適應症，特別是我們的候選產品CRN04894針對的是CAH，這種疾病目前在美國影響着大約27,000人。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的試驗參與者。如果符合條件的患者出於任何原因不願意參加我們的試驗，包括存在針對相似患者羣體的並行臨牀試驗，如果他們不願意參加具有安慰劑對照設計的臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法為當前或未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致超出我們預期時間表的重大延誤，可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們普通股的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，FDA或類似的外國監管機構可能會修改或加強試驗要求，這可能會影響登記。例如，FDA在2023年8月發佈了一份指導文件，《知情同意，針對IRBs、臨牀研究人員和贊助商的指導意見》，它取代了過去的指導意見，並最終確定了關於知情同意的指導意見草案。FDA的新指南提出了不斷變化的知情同意要求，這可能會影響臨牀試驗中患者的招募和保留。對招募和留住患者的影響可能會阻礙或推遲臨牀試驗，並可能導致適用計劃的重大挫折。

我們不能向您保證我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲的情況，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後，並對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

使用我們的候選產品可能會產生副作用或不良事件，這可能會嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品，甚至其他公司的類似批准藥物或候選產品所造成的不良副作用，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品與臨牀試驗中的不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。

從風險-收益的角度來看，如果獲得批准，這可能會限制對候選產品的商業期望。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

此外，我們無法控制第三方開發與我們的計劃目標相同的研究產品的臨牀試驗或開發計劃。他們的任何臨牀試驗的不良結果或結果都可能對我們研究產品的商業前景產生不利影響，並導致我們的股票價格波動或下降。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案和配方，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的候選產品受到廣泛的監管和合規，這是昂貴和耗時的，可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們候選產品的研究、臨牀開發、測試、質量控制、安全性、有效性、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、營銷、進口、出口、分銷、批准後監控和批准後報告都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在我們獲得FDA的監管批准之前，我們和任何未來的合作者都不允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會改變，新的相關法規或法規可能會頒佈，FDA和類似的外國監管機構在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准，這可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。例如，雖然我們已經完成了一項Paltusotine的第三階段臨牀試驗，目前正在進行鍼對不同患者羣體(服用穩定劑量SRLS單一療法的患者和未接受藥物治療的患者)的第二期3期臨牀試驗，但在NDA或同等的外國營銷申請獲得批准之前，FDA或類似的外國監管機構可能會要求進行額外的臨牀試驗，或建議對我們計劃的臨牀試驗進行修改。此外，對臨牀試驗數據的要求可能會發生變化。例如，2023年6月，FDA發佈了一份指南草案，E6(R3)良好臨牀實踐，旨在統一ICH成員國和地區的臨牀試驗數據標準。FDA或類似的外國監管機構對數據要求的改變，可能會導致適用的監管機構要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀

在批准之前或批准後對我們的候選產品進行試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得NDA或國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准，包括4期臨牀試驗或REMS的實施，這可能是確保批准後安全使用藥物所必需的。FDA或類似的外國監管機構也可能批准比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。這些額外的限制可能會對我們從這些產品的銷售中創造收入的能力產生不利影響，並可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和發現計劃。我們可能會花費我們有限的資源來追求特定的候選產品，因此，我們可能會放棄、終止、放棄或推遲追求與其他候選產品或在其他可能具有更大商業潛力的其他跡象和地區的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

我們已經從FDA獲得了帕妥索坦治療肢端肥大症的孤兒藥物名稱。我們還計劃為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。然而，我們可能無法獲得或維護我們的任何候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該產品指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期，即開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。我們已經在美國獲得了治療肢端肥大症的帕託索汀的孤兒藥物名稱，我們正在考慮在歐盟和其他地區尋求類似的孤兒藥物名稱。我們還可能為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。

然而，不能保證FDA或EMA的孤兒藥物產品委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號。即使我們確實收到了這樣的指定，我們也不知道FDA或EMA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策。FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項關於新指令和新法規的提案，2023年10月，歐洲議會提出了進一步修訂的建議。如果成為法律，這項提案將修訂和取代現有的一般製藥立法，並可能使從EMA獲得孤兒稱號變得更加困難，並縮短基線排他期。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。儘管有這一稱號，我們可能無法維持與孤兒藥物地位相關的好處，包括市場排他性。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同疾病或狀況的相同藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐洲，適用的排他性期限為10年，但如果產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，則可以將這種排他性期限縮短至6年。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，前提是監管機構得出結論，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則後者在臨牀上更優越。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

我們已經並將繼續對我們目前的候選產品在美國以外進行臨牀試驗，我們也可能對我們的其他候選產品這樣做。然而，在美國境外進行試驗會使我們面臨額外的風險，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們正在進行，並可能在未來在美國以外的中心進行某些臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。例如，在外國臨牀試驗數據打算作為美國上市批准的唯一依據的情況下，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國。

這些數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行現場檢查，則FDA可以通過現場檢查或其他適當的方式來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。如果FDA、英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)或其他外國對等機構不接受來自其他司法管轄區的任何數據，我們可能會被要求進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的開發計劃的某些方面，這可能會損害我們的業務。

在美國境外進行試驗還會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

此外，自2020年1月31日起，英國開始退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，並在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，在不同的監管制度下運作。歐洲立法不再直接適用於英國。英國目前的臨牀試驗規則源於先前的歐盟立法(如英國法律所實施的那樣)，展望未來，聯合王國的規則可能會繼續偏離歐盟法律。例如，歐盟臨牀試驗條例或歐盟CTR於2022年1月31日生效，規定了適用於多個歐盟成員國的簡化臨牀試驗申請和評估程序。然而，這還沒有落實到英國法律中，必須提交一份單獨的申請，以便在英國獲得臨牀試驗授權。此外，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得EEA範圍內醫藥產品營銷授權的集中程序的覆蓋，英國需要單獨的藥品授權程序。在2023年12月31日之前，英國的S MHRA可以依靠歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權，但仍需要單獨申請。從2024年1月1日起，英國將建立一個新的國際認可框架(將被稱為國際認可程序，簡稱IRP)，根據該框架，MHRA將考慮某些外國監管機構的決定，包括歐洲金融管理局和歐盟成員國的主管當局。根據這一程序，MHRA將考慮這些外國監管機構的決策，並將對通過IRP提交的申請進行有針對性的評估，但如果提供的證據被認為不夠可靠，MHRA將保留拒絕申請的權力。此外，新規則適用於從歐盟和歐洲經濟區向英國進口研究用藥品。因此，英國退歐可能會造成額外的行政負擔，包括我們計劃在英國和歐盟進行的臨牀試驗和活動的中斷和不確定性，影響我們與現有和潛在客户、合作伙伴、供應商和員工的關係。儘管英國和歐盟現在已經就未來的貿易關係達成協議，將於2021年1月1日起在歐盟-英國貿易與合作協議中實施，該協議包括對商品徵收零關税，並規定了監管合作，但該協議並不涵蓋醫療產品供應的所有監管領域，這可能會受到未來雙邊討論的影響，這可能會進一步改變英國和歐盟在這方面的關係。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何監管批准方面的任何延誤或無法獲得任何監管批准，都將推遲或阻止我們目前或未來的候選產品在英國進行商業化，並可能限制我們從該市場創造收入的能力。影響我們在英國或其他歐盟國家開展業務的能力的變化，或適用於我們在這些國家的業務的監管制度的變化(例如關於我們候選產品的批准)，可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

在我們的PATHFNDR-2臨牀試驗中，我們的Paltusotine站點之一位於以色列，以色列和哈馬斯的戰爭可能導致該站點在沒有警告的情況下中斷或暫停，或者以其他方式對全球經濟或我們的業務產生負面影響。

我們的PATHFNDR-2臨牀試驗中的一個地點位於以色列，目前有一名登記的患者。截至2023年12月31日，以色列-哈馬斯戰爭尚未影響對入選患者的研究或護理

然而，以色列-哈馬斯戰爭的強度、持續時間以及短期和長期影響目前很難預測。此外，長期衝突可能會影響全球經濟，並導致通貨膨脹加劇、供應鏈短缺和經濟增長下滑等。這場戰爭還可能增加我們業務面臨的其他風險，包括但不限於對宏觀經濟條件的不利影響，包括通脹;對我們全球技術基礎設施的破壞，包括通過網絡攻擊、贖金攻擊或網絡入侵;國際貿易政策和關係的不利變化;全球供應鏈;的中斷以及資本市場的約束、波動或中斷，任何這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初始、中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初始、中期、初步或背線或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的初始、背線或其他初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據和背線數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看中期數據、背線數據或其他初步數據。有時，我們也可能會披露臨牀研究的初始或中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的初始和中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初始、初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、初步或背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP及時進行臨牀試驗，可能會延誤或妨礙我們尋求或獲得監管部門對我們候選產品的批准或商業化。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們對Paltusotine、CRN04894的臨牀試驗，以及我們候選產品的任何未來臨牀試驗和臨牀前研究。例如，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、合作伙伴、被許可人、臨牀數據管理組織、CRO、試驗地點和顧問等，以根據我們的試驗設計、臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前和臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。我們還必須確保我們的臨牀前試驗是根據FDA的良好實驗室實踐規定進行的。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市之前進行額外的臨牀試驗

申請。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排，或以商業上合理的條款或在我們可以接受的時間框架內這樣做。即使我們能夠達成替代安排，更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方也會涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方的原材料、活性藥物成分和藥物產品中間體來生產我們的臨牀前和臨牀開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造和供應我們的候選產品以及用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或未來候選產品的供應因任何原因而意外丟失或中斷，無論是由於製造、供應或存儲問題或其他原因，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或需要重新啟動或重複。

我們將依賴這些第三方按照合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求，及時履行其義務。例如，第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交NDA後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商遵守藥品生產的cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，包括與製造高效力化合物相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料、原料藥和中間體提供多餘的供應或第二來源。如果我們目前的第三方供應商和製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些第三方，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

如果我們因任何原因被要求更換供應商或製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。此外，我們可能無法與第三方供應商或製造商達成任何協議，或無法以可接受的條款這樣做。與新制造商入職相關的延遲可能會對我們的能力產生負面影響

及時或在預算範圍內開發候選產品。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方供應商和製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的產品商業化的能力產生重大不利影響，這將對我們的業務、聲譽和前景產生重大不利影響。

我們依賴國際第三方許可證在日本開發Paltusotine並將其商業化，我們可能會在其他地理區域達成類似的協議。如果該第三方和其他第三方未能履行其合同、法規或其他義務，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們已經與三和簽訂了獨家許可協議，為三和提供了在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利。因此，如果獲得批准，我們將依賴三和製藥公司獲得在日本上市的Paltusotine的監管批准，以及Paltusotine在日本的商業化。根據這項協議，我們可能收到的任何里程碑和特許權使用費的時間和金額將取決於三和在日本對Paltusotine的努力和資源分配以及成功的商業化。我們還依賴三和遵守與我們產品在日本的開發和商業化相關的所有適用法律。例如，他們可能採取行動或沒有采取行動，導致許可地區內的許可產品出現安全問題，而此類安全問題可能會對許可地區以外的國家/地區的許可產品產生負面影響。我們不能控制三和的個人努力，如果三和的表現不符合預期，我們終止這些協議或將轉讓的資產返還給我們的能力有限。三和未能投入足夠的時間和精力開發和商業化Paltusotine；未能履行其對我們的義務，包括未來的特許權使用費和里程碑付款；未能在發生危機時充分部署業務連續性計劃；或未能令人滿意地解決與我們的重大分歧或處理其他因素，可能會對我們的財務業績和運營產生不利影響。此外，如果Sanwa在履行其對我們的義務期間違反或被指控違反任何法律或法規，包括與安全、患者和數據隱私、反壟斷以及賄賂和腐敗有關的法律或法規，我們可能會遭受財務和聲譽損害或其他負面後果，包括可能的法律後果和責任。我們可能無法在法庭上或通過商定的爭議解決機制成功執行許可協議的條款和條件，即使我們在任何此類爭議中獲勝，補救措施也可能不足以補償我們的損失。本許可協議的任何終止、違反或到期都可能減少或消除我們獲得許可費、里程碑和版税的可能性，從而對我們的財務狀況產生重大不利影響。在這種情況下，我們可能需要付出更多努力，併產生與在日本尋求適用產品和候選產品的監管批准和商業化相關的額外成本。或者，我們可以嘗試識別新的受讓人或被許可人並與其進行交易，但不能保證我們能夠找到合適的合作伙伴或按對我們有利的條款進行交易。此外，我們可能會與其他第三方就Paltusotine或我們在其他地理區域的其他候選產品簽訂類似的許可協議，任何此類類似的安排都會產生類似的風險。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前在發現、開發和製造我們的候選產品時依賴於其他第三方，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在披露專有信息之前與我們的顧問、員工、顧問、承包商、調查人員、顧問、合作者、製造商、供應商和其他第三方簽訂保密和保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。例如，這些協議通常限制第三方發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構可能會被授予發佈此類合作產生的數據的權利，但必須遵守某些通知和發佈延遲要求，以便我們除了有機會從任何此類發佈中刪除機密或商業祕密信息外，還可以確保對合作產生的知識產權進行專利保護。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的專有信息，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響.

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監控產品的安全性和有效性。例如，FDA還可能要求實施REMS，作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。

此外，FDA嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止、限制或推遲我們候選產品的商業化。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，因此我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、聲譽、招股説明書和財務狀況產生重大不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致進一步的檢查延誤。此外，美國以外的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對新冠肺炎大流行或任何其他大流行或傳染病的爆發。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健支付者或患者的足夠認可，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，並且可能無法實現或保持盈利。我們向醫療界及第三方付款人宣傳我們產品的好處的努力可能需要大量資源，且可能永遠不會成功，這可能對我們的業務、招股章程、聲譽及財務狀況產生重大不利影響。

我們候選產品的成功商業化（如果獲得批准）將部分取決於政府當局和醫療保險公司建立覆蓋範圍的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。未能為我們的產品獲得或維持覆蓋範圍和足夠的報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、私人醫療保險公司和其他第三方支付者提供的覆蓋範圍和充足的報銷對於大多數患者能夠負擔處方藥（如我們的候選產品，如果獲得批准）至關重要。我們是否有能力獲得政府當局、私人健康保險公司和其他組織對我們產品的承保和可接受的報銷水平，將影響我們成功地使這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得給定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為不可接受的共同支付。我們無法確定美國、歐盟或其他地方的保險和報銷是否適用於我們可能開發的任何產品，並且將來可能提供的任何報銷可能會減少或取消。

第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能會拒絕在有同等仿製藥或較便宜的治療方法時為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會將我們的產品視為可替代產品，並僅為患者報銷較便宜的產品。即使我們成功地證明瞭我們產品的療效改善或給藥便利性改善，現有藥物的定價可能會限制我們能夠為我們的產品收取的金額。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格定得過低，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得補償或僅在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並且可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在確定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方支付者可能要求對新的或創新的設備或藥物療法的承保進行預先批准，然後才能對使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方付款人會就我們產品的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和保持償還狀態是耗時、昂貴和不確定的。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥物覆蓋和報銷政策的模型。然而，美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常變化，有時是在短時間內通知的，我們認為這些細則和條例很可能會發生變化。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的約束，我們相信歐洲和其他國家越來越重視成本控制措施，已經並將繼續對我們產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，醫療產品的價格受到國家衞生系統不同價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行確定醫療產品價格，但監督和控制公司利潤。定價法規和匯率的變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，

與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。此外，政府官員、媒體和其他人關於醫療保健成本和藥品定價的溝通可能會對我們的股價產生負面影響，即使此類溝通最終不會影響我們產品的承保或報銷決定。

我們面臨着來自已經開發或可能開發生長抑素激動劑產品或其他有競爭力的候選產品的實體的競爭。如果這些公司開發競爭技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發產品併成功商業化的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件，並可能導致我們放棄一個或多個候選產品、適應症或區域。特別是，內分泌紊亂領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在內分泌學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

對於肢端肥大症手術失敗的患者，注射多肽生長抑素激動劑和生長激素受體拮抗劑是主要的藥物治療方法。有三種注射用生長抑素類似物被批准用於治療肢端肥大症：奧曲肽(諾華製藥銷售)、蘭瑞肽(IPSEN生物製藥公司銷售)。和帕西諾酮(由Recordati罕見疾病公司銷售)。口服奧曲肽(由Chiesi FarmPharmtici銷售)在美國被批准用於肢端肥大症患者的長期維持治療，這些患者對奧曲肽或蘭瑞肽的治療有反應並耐受。聚乙二醇胺(輝瑞銷售)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於未完全控制生長抑素類似物的患者。也可以使用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭和卡麥角林。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生產的一種蘭瑞肽生物相似注射劑，用於治療肢端肥大症和GEP-Net。臨牀開發中的其他產品包括多肽生長抑素激動劑(Camurus AB)和生長激素受體拮抗劑(Amolyt Pharma)的新配方。

注射的多肽生長抑素類似物被用於治療NETS。在生長抑素治療不能完全控制類癌綜合徵症狀的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治療公司銷售)是一種口服的附加療法。2018年，FDA批准諾華的Lutathera用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺網絡。Camurus、Chiesi FarmPharmtici、Point Biophma Global Inc.、Exelixis、RayzeBio和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在進行用於治療蚊帳和/或類癌綜合徵症狀的新化合物的第三階段試驗。其他開發針對生長抑素受體的Nets療法的公司包括Oronomed/RadioMedex、ASCIL BiopHarm、分子靶向技術公司、透視治療公司和免疫工作公司。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除腦下垂體腫瘤。使用腎上腺酶抑制劑(甲氧苯丙酮、酮康唑和最近的左旋酮康唑，於2021年12月獲得FDA批准，由Xeris製藥公司銷售)可以阻止皮質醇的合成，並可以改善症狀。米非司酮(由Corcept治療公司銷售)是一種糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖。米非司酮的一種仿製藥已被批准用於內源性庫欣綜合徵的治療。Osilodrostat(由Recordati銷售)是一種皮質醇合成抑制劑，已被批准用於治療內源性庫欣綜合徵。生長抑素激動劑帕西雷肽也被批准用於庫欣病。其他開發潛在用於庫欣病的產品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.，Sparrow

Neurocrine生物科學公司和Spruce生物科學公司正在開發CRF受體拮抗劑，用於治療CAH。BridgeBio Pharma還在開發一種針對21-羥基酶的CAH潛在治癒基因治療方法。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。例如，競爭對手可以開發另一種生長抑素激動劑的口服配方或其他技術，使多肽療法的管理更加方便。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會(如果獲得批准)可能會受到重大和不利的影響，這將對我們的運營業績、財務狀況和業務產生重大不利影響。

我們的目標是患有罕見的內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的患者數量很少，而且還沒有得到準確的確定。如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於治療孤兒和罕見疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別患有這些疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。如果我們的任何估計都不準確，我們任何候選產品的市場機會都可能大大減少。此外，我們每種產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的產品治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。此外，即使我們的產品獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。上述任何情況都將對我們的經營業績和業務產生重大不利影響。

我們可能尋求與我們的產品達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

由於在此類市場上開發或商業化候選產品所需的資金成本，我們可能會尋求達成合作、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，此類安排可能會限制我們與潛在的合作者簽訂額外的協議。我們不能肯定，在戰略交易或許可證之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，候選產品的安全性受到質疑，或批准的產品銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們也可能無法實現此類協作的好處。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。我們未來進行的任何合作的終止，或與我們的候選產品相關的合作的任何延遲，都可能推遲

如果產品進入市場，我們的候選產品會降低競爭力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。

我們目前沒有銷售組織，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立銷售能力或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們預計將建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的。作為一家公司，我們以前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。

我們也可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將產生重大的額外損失，這將對我們的運營業績和我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。在一個司法管轄區獲得和維持我們當前和未來候選產品的上市審批並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持上市審批，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市審批可能會對其他司法管轄區的營銷審批流程產生負面影響。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，任何這些風險和不確定性都可能對我們的業務、招股説明書和運營結果產生實質性的不利影響，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的臨牀試驗的啟動或完成，或者我們候選產品的商業化。雖然我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法如期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們的行業經歷了管理人員的高流動率，許多與我們競爭人才的公司擁有比我們更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

截至2024年2月20日，我們擁有290名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、運營、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們通過我們的澳大利亞全資子公司進行某些研發業務。如果我們失去在澳大利亞運營的能力，或者如果我們的子公司無法獲得澳大利亞法規允許的研發税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到影響。

2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。由於地理距離遙遠，目前在澳大利亞缺乏員工，以及我們在澳大利亞缺乏運營經驗，我們可能無法有效或成功地在澳大利亞監測、開發我們的領先產品並將其商業化，包括進行臨牀試驗。此外，我們不能保證我們在澳大利亞為我們的候選產品進行的任何臨牀試驗的結果將被FDA或外國監管機構接受，以進行開發和商業化批准。

此外，澳大利亞現行税收法規規定，可退還的研發税收抵免相當於合格支出的43.5%。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

我們受到各種外國、聯邦和州醫療法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的諮詢和顧問委員會安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、利潤減少以及我們業務的削減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

隱私和數據安全在美國、歐盟和許多其他司法管轄區已經成為重要問題，我們未來可能會在這些司法管轄區開展業務。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，並可能增加我們的合規成本和責任敞口。當我們接收、收集、處理、使用和存儲個人和機密數據時，我們正在或可能受到與數據隱私和安全相關的各種法律和法規的約束。遵守這些隱私和數據安全要求是嚴格和耗時的，可能會增加我們的業務成本，儘管我們做出了這些努力，但我們可能會受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《經濟和臨牀健康信息技術法案》及其實施條例修訂的HIPAA，或統稱為HIPAA，除其他事項外，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等實施了某些標準。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們在知情的情況下以未經HIPAA授權或允許的方式從HIPAA覆蓋的實體接收可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

此外，州法律在某些情況下管理與健康有關的和其他個人信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。例如，加州頒佈了2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，賦予加州居民更多的權利來訪問、更正和刪除他們的個人信息，選擇不共享和披露某些個人信息，以及獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，加州隱私權法案，或CPRA，一般於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。CPRA對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。科羅拉多州、康涅狄格州、特拉華州、印第安納州、愛荷華州、蒙大拿州、俄勒岡州、田納西州、德克薩斯州、猶他州和弗吉尼亞州也通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。更多的州也頒佈了消費者健康日期隱私法，包括內華達州和華盛頓州等沒有全面消費者隱私法的州。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

在歐洲經濟區(EEA)，《一般數據保護條例》(GDPR)對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，例如，包括在獲得個人同意以處理其個人數據方面的高標準，向個人披露的可靠信息和強大的個人數據權制度，數據泄露通知的短時間期限，對信息的保留和二次使用的限制，與健康數據和假名(即密鑰編碼)數據有關的重大要求，以及當我們與第三方處理器就個人數據的處理簽訂合同時的義務。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國；2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(Privacy Shield Frame)或隱私盾牌無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃自我認證的美國實體，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在用跨大西洋數據隱私框架(EU-U.S.Data Privacy Framework，簡稱歐盟-美國DPF)取代無效的監管規定。2023年7月，歐盟委員會通過了一項關於歐盟-美國DPF的充分性決定，允許歐盟-美國DPF被用作參與實體的歐盟-美國個人數據轉移合法化的手段。歐盟-美國DPF可能受到隱私倡導團體或其他組織的法律挑戰，歐盟委員會關於歐盟-美國DPF的充分性決定規定，歐盟-美國DPF將接受未來的審查，並可能受到歐盟委員會暫停、修訂、廢除或限制其範圍的影響。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括不能使用標準合約條款的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，自2021年1月1日起，我們一直受GDPR和英國GDPR的約束，GDPR與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，例如，最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%以上的罰款。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

遵守美國和外國的數據隱私和安全法律、規則和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，要求我們進行代價高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。如果我們不遵守任何此類法律、規則或法規，我們可能面臨政府調查和/或執法行動、罰款、民事或刑事處罰、私人訴訟或負面宣傳，這些可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立不可扣除的年費；擴大醫療補助計劃的資格標準；增加製造商根據聯邦醫療補助藥品返點計劃必須支付的法定最低返點；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立以患者為中心的新的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心建立聯邦醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府或未來任何總統政府的醫療改革措施將如何影響ACA或我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修正案，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年6月30日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了新的指導意見，詳細説明瞭將於2023年至2024年舉行的第一輪價格談判的要求和參數，這些產品受將於2026年生效的“最高公平價格”條款的約束。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥物價格談判計劃目前正受到法律的約束

挑戰。隨着這些計劃的實施，CMS和HHS將繼續發佈和更新指導意見。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。

在州一級，美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括處方藥負擔能力委員會、價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些新的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果產品責任或國家消費者保護法對我們提起訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售可能在未來獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠，並可能被認定為產品責任索賠或根據國家消費者保護法。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們和我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們的任何潛在未來合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能履行此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括制裁、刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當或非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：(1)FDA和其他監管機構的法律法規和其他類似的監管要求，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準；(2)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(3)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。醫療保健行業的銷售、營銷和其他商業安排也受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此外，在我們的運營過程中，我們的董事、高管和員工可能會接觸到有關我們的業務、我們的運營結果或我們正在考慮的潛在交易的重要的非公開信息。我們可能無法阻止董事、高管或員工基於或在能夠訪問重要的非公開信息的情況下交易我們的普通股。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們可能不會從我們與Radionetics的關係中實現任何好處。

我們不再持有Radionetics的多數股權，我們也不控制其任何關鍵活動。此外，Radionetics將繼續需要額外資本來推進其流水線，我們的所有權權益可能會因未來的融資而進一步稀釋。此外，根據Radionetics許可證的條款，我們能否從Radionetics主體獲得里程碑或特許權使用費付款，將取決於Radionetics通過臨牀開發、監管批准和最終商業銷售推進其流水線的能力，所有這一切都將花費大量時間，將受到藥物開發中固有風險的影響，並可能受到法規要求、醫療改革措施和競爭動態變化的影響。此外，以治療性放射性同位素輸送為目標的Radionetics非肽治療平臺技術是新穎的，未經證實，可能永遠不會產生經批准的具有商業價值的產品。因此，我們可能永遠不會從我們在Radionetics的股權、Radionetics許可證或與Radionetics的研究合作中實現未來的價值，這可能會對我們的財務狀況和我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的候選產品、技術和計劃，以及我們的候選產品旨在治療的疾病。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可以使用社交媒體渠道評論候選產品的有效性或報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，存在我們無法監督和遵守適用的不良事件報告義務的風險，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞自己或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的候選產品發表的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨過度限制性的監管行動或對我們的業務造成其他損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力，如果我們不能保護我們的知識產權和技術，我們的業務將受到影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護知識產權保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非或直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們的專利申請將導致專利被頒發，或者已頒發的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能獲得與我們的候選產品相關的有效知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於製藥和生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們任何未決的專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，我們也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，即使我們的專利申請獲得批准，我們也可能面臨與我們的候選產品有關的競爭。

此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括但不限於以下內容：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、供應商、承包商、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到重大和不利的影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他競爭產品候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或未來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的任何已頒發的專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿結論。我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰，並可能因第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查或PGR、各方間審查或IPR，或其他挑戰我們擁有的專利權的類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，這挑戰了我們的發明優先權或與我們的專利和專利申請有關的其他可專利性特徵。這種挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的縮小、無效或無法執行，這可能會限制

我們有能力阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對總部位於美國的公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們的一些知識產權，包括那些涵蓋我們領先項目(Paltusotine和CRN04894)中的化合物的知識產權，是通過使用美國政府提供的資金產生的，這些資金是由美國國家衞生研究院國家糖尿病和消化系統疾病研究所在2020年前授予我們的SBIR補助金提供的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括但不限於缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、PGR、知識產權、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響專利權利要求的有效性或可執行性。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的候選產品或我們可能開發的其他知識產權的專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作

授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權有關的其他法律程序需要大量的發現，因此存在我們的某些機密信息可能因在此類訴訟或其他程序中披露而受到損害的風險。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或進展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。該等訴訟或法律程序可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更大的財務資源。因專利訴訟或其他程序的啟動和持續而導致的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，可能與我們的技術相關的第三方專利權的識別是

由於專利之間的術語不同、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義，專利搜索並不完美。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本年度報告10-K表格的日期，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，這些權利可能會阻止我們的候選產品一旦獲得批准就無法上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或流程，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會推遲或阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

美國專利法或其他國家或司法管轄區法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區效力。在世界各國申請、起訴和保護專利的費用可能高得令人望而卻步，而我們在美國以外的一些國家的知識產權可能會更少

比美國的更廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。例如，自2023年6月起，歐洲專利申請可以選擇在授予專利後成為受統一專利法院(UPC)管轄的統一專利。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會在批准《統一專利法院協議》的所有國家/地區使該專利無效。選擇單一專利將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，沒有法院的先例，增加了不確定性。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。因此，我們不知道未來對我們的候選產品、專有技術及其用途的保護程度。雖然我們將努力通過適當的知識產權(如專利)來保護我們的候選產品、專有技術及其用途，但獲得專利的過程既耗時又昂貴，而且不可預測。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、執行或保護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務來支付這些費用

當到期的時候。此外，美國專利商標局和各種外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們在美國以及美國以外的司法管轄區提交了多個商標註冊申請，我們也不能確保我們的註冊或未註冊的美國商標或商號，或在其他地區註冊的相應商標或商號不會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈通用或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在製藥行業很常見。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法維持。

我們的普通股於2018年開始在納斯達克全球精選市場或納斯達克交易，我們不能保證我們的普通股將能夠保持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會損害

您是否有能力在您希望出售的時間或以您認為合理的價格出售您的股票。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們普通股的交易價格可能非常不穩定，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格一直在波動，而且很可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的股票市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

此外，在過去，在製藥公司股票的市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2024年2月20日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的26.7%。因此，這些人共同行動，有能力控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，包括選舉和罷免董事，批准任何重大交易，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外的股本證券籌集足夠資本的能力。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家論壇，而我們的修訂和重述的章程規定，聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇，以解決與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州總檢察長對我們提出索賠的任何訴訟的獨家論壇。

公司法、我們修改和重述的公司證書或我們修改和重述的章程，或任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟；但是，如果為強制執行證券法或交易法產生的任何責任或義務或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟，則本排他性法院條款不適用。此外，我們修訂和重述的附例還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的法律中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。如果我們繼續因税務目的而產生淨營業虧損，或NOL，此類NOL將結轉以抵消未來的應税收入(受限制)，直到此類NOL到期(如果到期)。截至2023年12月31日，聯邦、州和國外的NOL結轉金額分別約為3.113億美元、2.286億美元和170萬美元。在2017年12月31日之後的應税年度產生的3.05億美元的聯邦NOL結轉將無限期結轉，但只能用於抵消給定應税年度高達80%的應税收入(這可能需要我們在未來幾年支付聯邦所得税，儘管我們在前幾年產生了聯邦NOL結轉)，而在2018年1月1日之前的應税年度產生的NOL結轉將於2035年到期，除非以前使用過，但不受80%的年度使用限制。結轉的80萬美元州虧損將無限期結轉。剩餘的狀態NOL結轉在2035年開始到期，除非以前使用過。我們在國外的NOL結轉不會過期。我們還有聯邦和加州研發(R&D)信貸結轉和聯邦孤兒藥物信貸，總額分別為1630萬美元、950萬美元和2050萬美元。聯邦研發信貸將於2030年開始到期，除非之前使用過，而州政府的信貸不會到期。聯邦孤兒藥物信貸結轉將於2040年開始到期，除非以前使用過。

我們的NOL結轉和其他税收屬性(包括税收抵免結轉)將受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整。此外，一般而言，根據經修訂的1986年《國內收入法》第382和383節，或根據該法典，“所有權變更”的公司利用其所有權變更前的NOL結轉或税收抵免結轉的能力受到限制，以分別抵消未來的應税收入或所得税債務。就這些目的而言，所有權變更通常發生在持有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東集團的股票所有權在三年滾動期間超過50個百分點的情況下。類似的規則可能適用於州或外國税法。在2020年內，我們完成了一項研究，以評估在2020年7月15日之前的一段時間內，我們是否發生了《守則》第382節所指的任何所有權變更。這項研究確定了2015年第四季度、2018年第一季度和2020年第二季度的所有權變化。我們更新了2022年的研究，沒有發現任何額外的所有權變化。這些所有權變化已經並將繼續使我們的NOL和税收抵免受到其使用的年度限制。然而，假設我們在未來的時期有應税收入或所得税負債，我們的NOL和税收抵免預計不會在未使用的情況下到期。儘管我們預計這些限制不會限制我們的NOL或税收抵免的使用，但此類限制可能會導致我們的NOL或税收抵免在可以使用之前到期，如果我們實現盈利，我們未來的現金流可能會因為我們增加的納税義務而受到不利影響。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致更多的所有權變化和進一步的年度限制。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。

一般風險因素

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行(例如公開發行股票和銷售協議項下的發行)以及債務融資或其他資本來源(包括合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或近期的運營計劃，我們也可能尋求額外的資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，

對你作為普通股股東的權利造成不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這可能對我們的業務和運營以及我們的公有股票的交易價格產生實質性的不利影響。

此外，如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可，這可能會對我們的業務、前景產生重大不利影響，並可能降低我們普通股的價值。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性和/或變革性交易，例如收購公司、資產購買以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易都可能是實質性的，可能會擾亂我們的業務或顯著改變我們的業務概況、重點或戰略。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的交易可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現全部好處，可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。因此，儘管不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們和我們的任何第三方製造商和供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作者的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲、處理和傳輸大量機密信息，包括第三方、我們的員工和承包商的知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。

儘管實施了安全措施，但我們的信息技術系統以及我們當前和未來的任何CRO和其他承包商、顧問和合作者的信息技術系統很容易受到計算機病毒和惡意軟件(如勒索軟件)、惡意代碼、網絡攻擊、黑客攻擊、網絡釣魚攻擊、深度偽造和其他社會工程計劃、人工智能增強或促成的攻擊、盜竊、人員或第三方的不當行為或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、憑證獲取、供應鏈攻擊、技術故障或故障、軟件錯誤、數據和信息丟失的攻擊、中斷和破壞。複雜的民族國家和民族國家支持的行為者，或本組織內部人員或有權訪問本組織內部系統的人員未經授權訪問或使用。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的人員數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件，包括上述幾種類型的攻擊。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。如果中斷或安全漏洞

如果我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們還可能招致責任，包括訴訟風險、處罰和罰款。此外，如果我們的信息技術安全努力失敗，聯邦、州和國際法律和法規可能會使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰、罰款和重大法律責任。網絡威脅的格局在不斷變化，我們不能保證我們能夠調整和改變我們的網絡計劃，以管理和緩解相關風險。我們維持網絡責任保險；然而，該保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或被破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到恐怖主義、戰爭、地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、衞生流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方供應商和製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商和製造商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。例如，新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，導致我們的藥物製造、非臨牀活動、臨牀試驗、審查和批准時間表以及我們的發現和開發管道出現延誤和中斷。另一種致命疾病的死灰復燃或廣泛發生可能會對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生不利影響。

全球信貸和金融市場目前並不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、利率和通貨膨脹率上升、貨幣匯率波動、消費者信心下降、經濟增長下滑、供應鏈短缺、失業率上升和經濟穩定的不確定性。例如，美聯儲最近多次加息，以迴應對通脹的擔憂，並可能再次加息。利率上升，再加上政府支出減少和金融市場波動，可能會增加經濟不確定性，影響消費者支出。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本，包括勞動力和員工福利成本，從而對我們產生不利影響。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突、以色列-哈馬斯戰爭、美國政府可能關門的影響、恐怖主義或其他地緣政治事件，可能導致全球資本市場的極端波動和進一步的全球經濟後果，包括全球供應鏈和能源市場的中斷。美國和其他國家為應對這類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。硅谷銀行(SVB)、簽名銀行(Signature Bank)和第一共和銀行(First Republic Bank)的倒閉，以及它們在聯邦存款保險公司(FDIC)的破產管理，引發了特定銀行和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。儘管財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈了一份聲明，根據系統性風險例外，SVB和Signature Bank的儲户可以提取他們的資金，即使是那些超過標準FDIC保險限額的儲户，但未來特定金融機構或更廣泛的金融服務業的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺，削弱公司獲得短期營運資金需求的能力，並造成額外的市場和經濟不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。

未來的經濟衰退、市場回調或其他重大地緣政治事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生重大影響。我們的一般業務策略可能會受到任何此類經濟低迷、流動資金短缺、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，包括由於政治動亂或戰爭的結果，或者如果金融機構經歷了不利的事態發展，可能會造成短期流動性風險，還會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、金融和運營契約方面更加繁重，並更具稀釋作用。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能

受到上述風險的不利影響，這可能直接影響我們按時和按預算實現經營目標的能力。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於進出口管制法律和法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律和法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。

我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法和經濟制裁禁止向美國製裁目標的國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突而實施或可能實施的美國製裁可能會影響我們在此類制裁所涵蓋的地區內繼續開展臨牀試驗中心活動的能力。例如，由於俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突，美國及其歐洲盟友宣佈對俄羅斯和烏克蘭頓涅茨克和盧甘斯克地區的某些行業部門和政黨實施制裁，並加強對某些產品和行業的出口管制。這些以及任何其他制裁和出口管制，以及俄羅斯政府或其他司法管轄區的任何經濟對策，可能會對我們在此類制裁所涵蓋地區的臨牀試驗中心繼續開展活動的能力產生不利影響，或直接或間接破壞我們的供應鏈。如果我們未能遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到處罰，包括罰款和/或拒絕某些出口特權。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們目前對證券和行業分析師的研究報道有限。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。

投資者、員工、環保活動家、媒體、政府和非政府組織以及其他利益相關者越來越關注各種環境、社會和治理或ESG以及其他可持續發展問題。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，為了實現我們的可持續發展目標並衡量這些目標的實現程度，我們可能會遇到成本增加的情況，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

一些投資者可能會使用第三方ESG評級和報告來指導他們的投資策略，在某些情況下，如果他們認為我們的ESG實踐不夠充分，他們可能會選擇不投資我們。評估公司ESG實踐的標準正在演變，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取代價高昂的舉措來

滿足這樣的新標準。或者，如果我們選擇不投資，或不能滿足新的標準，或不符合特定第三方提供商的標準，一些投資者可能會得出結論，我們關於ESG的政策不夠充分，選擇不投資我們。

此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。例如，美國證券交易委員會宣佈了擬議的規則，其中將建立一個報告氣候相關風險的框架。如果擬議中的規則規定了額外的報告義務，我們可能會面臨更高的成本。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

税法的變化可能會影響我們的財務狀況和經營業績。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們、我們的供應商或我們的客户產生負面影響，包括由於相關的不確定性，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全是公司整體風險管理方法的重要組成部分。該公司的網絡安全政策、標準和實踐遵循由國家標準與技術研究所、國際標準化組織和其他適用的行業標準建立的公認框架。公司通常通過跨職能、多層次的方法應對網絡安全威脅，具體目標是：(I)識別、預防和減輕對公司的網絡安全威脅；(Ii)保護我們收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性；(Iii)保護公司的知識產權；(Iv)維護患者、合作者、醫療保健提供者以及潛在和未來客户、客户和業務合作伙伴的信心；以及(V)在必要時適當公開披露網絡安全風險和事件。

風險管理和戰略

與總體政策和實踐相一致，公司的網絡安全計劃側重於以下領域：

公司管理網絡安全威脅風險的戰略的一個關鍵部分是通過審計、評估、桌面練習、威脅建模、漏洞測試和其他側重於評估我們網絡安全措施有效性的練習，對公司的流程和實踐進行持續的評估和測試。本公司定期聘請第三方對我們的網絡安全措施進行評估，包括信息安全成熟度評估、審計以及對我們的信息安全控制環境和運營有效性的獨立審查。該等評估、審核及審核的結果會透過審核委員會向審核委員會及董事會報告，而本公司亦會根據評估、審核及審核所提供的資料，在有需要時調整其網絡安全政策、標準、流程及做法。

治理

董事會通過審計委員會監督網絡安全威脅風險的管理，包括公司管理層為應對網絡安全威脅風險而實施的政策、標準、流程和做法。審計委員會定期收到關於網絡安全風險的介紹和報告，涉及範圍廣泛的主題，例如，包括最近的發展、不斷髮展的標準、脆弱性評估、第三方和獨立審查、威脅環境、技術趨勢和與公司同行和第三方有關的信息安全考慮。審計委員會還將收到符合適用的既定報告門檻的任何網絡安全事件的及時信息，以及有關這類事件的持續最新情況，直至問題得到解決。審計委員會每年至少兩次與公司信息技術副總裁總裁討論公司的網絡安全風險管理方法。

公司信息技術副總裁總裁是公司管理層的成員，主要負責監督公司的網絡安全風險管理計劃，並與公司其他業務領導人建立合作伙伴關係。本公司信息技術副總裁總裁在信息技術和信息安全領域擔任各種職務超過33年，包括在兩家大型上市公司擔任信息技術副總裁總裁。總裁副主任擁有計算機科學本科學位，信息系統工商管理碩士學位，註冊首席信息安全官專業證書。

公司信息技術副總裁總裁在公司範圍內通力合作，實施一項旨在保護公司信息系統免受網絡安全威脅並迅速應對任何網絡安全事件的計劃。為了促進這一計劃的成功，根據公司的事件響應和恢復計劃，在整個公司部署了多學科團隊來應對網絡安全威脅和應對網絡安全事件。通過這些團隊的持續溝通，總裁副主任、信息技術和信息技術安全運營團隊實時監控網絡安全事件的預防、檢測、緩解和補救工作，並在適當時向審計委員會報告此類事件。

到目前為止，我們面臨的網絡安全威脅的風險尚未對公司產生實質性影響，我們認為也不太可能影響公司，包括其業務戰略、運營結果或財務狀況。然而，由於不斷變化的網絡安全威脅，我們可能無法保護所有信息系統，在我們收購新業務或擴大業務時整合信息系統可能會使我們面臨意想不到的負債或增加我們的脆弱性。請參閲“風險因素--一般風險因素”，瞭解與我們的信息技術系統遭到破壞或危害相關的業務風險的其他信息。

項目2.P馬戲團

2023年12月18日，我們將公司總部遷至位於加利福尼亞州聖地亞哥的一個由94,230平方英尺租用的實驗室和辦公空間組成的新設施。我們之前的總部包括一個29,499平方英尺的租賃設施，位於加利福尼亞州聖地亞哥。

我們的公司總部主要用於公司、研究、開發、臨牀、監管、製造和質量職能。我們對這個設施的租約將於2035年4月到期。

我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

項目3.法律訴訟程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。

項目4.地雷安全信息披露

沒有。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為“CRNX”。

普通股持有者

截至2024年2月13日，我們普通股的登記持有人有6人。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付任何現金股息。我們打算保留未來的盈利（如有），為我們的業務運營提供資金，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。任何有關股息政策的未來決定將由董事會在考慮我們的財務狀況、經營業績、資本需求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K中的第12項，該計劃通過引用併入本文。

股票表現圖表

以下股票表現圖表將我們的總股票回報與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數從2018年7月18日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2023年12月31日的總回報進行了比較。下面的數字假設在2018年7月18日向我們的普通股投資100美元。圖表中的比較並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人回購股權證券

沒有。

第六項。[R已保存]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及本年度報告中包含的所有其他信息，包括合併財務報表及其相關附註和“風險因素”。本年度報告表格10-K的這一部分一般討論2023年和2022年的項目，以及2023年和2022年之間的年度比較。關於2021年的討論和2022年與2021年的年度比較，未包括在本Form 10-K年度報告中，可在公司截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告的第二部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中找到。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過GPCRs作用的多肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、代謝、胃腸功能和應激反應。我們已經建立了一個高效的藥物發現和開發組織，在內分泌GPCRs方面擁有廣泛的專業知識。我們已經發現了一系列口服非肽(小分子)新化學實體，靶向多肽GPCRs來治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(以前的CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療與NETs相關的肢端肥大症和類癌綜合徵，以及CRN04894，它正在為CAH和庫欣病進行臨牀開發。我們正在通過臨牀前發現和開發研究同時推進更多的候選產品。我們的願景是打造一家領先的、全面整合的、專注於內分泌的製藥公司，不斷開拓新的療法，幫助患者更好地控制他們的疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於發現和開發以多肽GPCRs為靶點的口服非肽療法，這些多肽GPCRs具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標誌物，並有可能大幅改善內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的治療。

到目前為止，我們已經將幾乎所有的資源投入到藥物發現、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得和維護與我們的候選產品相關的專利、許可活動以及為這些操作提供一般和行政支持。我們確認了各種研究和開發撥款以及許可和合作協議的收入，但沒有任何產品獲準銷售，也沒有產生任何產品銷售。我們主要通過授予和許可收入以及發行優先股和普通股來為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有5.586億美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。

自成立以來，我們已累計出現淨虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損6.537億美元。根據我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出，我們的淨虧損可能在季度與季度和年度與年度之間波動很大。我們預計，隨着我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗、繼續我們的研發活動和進行臨牀前研究、招聘更多人員、保護我們的知識產權併產生與上市公司相關的成本，包括與保持符合交易所上市和證券交易委員會或美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務，董事和高級職員保險費以及投資者關係成本，我們的費用和運營虧損將大幅增加。

除非我們成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、縮減或停止開發我們現有的候選產品或我們擴大產品線的努力。

澳大利亞業務

2017年1月，我們成立了Crinetics Australia Pty Ltd，或CAPL，這是一家全資子公司，成立的目的是為我們的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。CAPL有資格獲得澳大利亞政府為研發費用提供的某些財政激勵措施。具體地説，澳大利亞税務局以現金退還的形式提供可退還的税收抵免，其形式相當於澳大利亞研發税收激勵計劃或澳大利亞税收下符合條件的研發支出的43.5%

鼓勵那些在澳大利亞從事與此類項目相關的大部分研發活動的澳大利亞公司。非澳大利亞母公司的澳大利亞全資子公司有資格獲得可退税税收抵免，前提是該澳大利亞子公司保留在澳大利亞產生的數據和知識產權的權利，並且母公司及其合併子公司在申請可退税税收抵免期間的總收入低於2000萬澳元。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們收到的實際退款金額可能與我們的估計不同。有關我們已確認的與澳大利亞税收優惠相關的減值的進一步信息，請參閲綜合財務報表的“附註2”。

最新發展動態

候選產品

2023年8月，我們宣佈暫停對我們的候選產品CRN047777的進一步投資，CRN047777是一種研究、口服、非肽類生長抑素受體5或SST5的激動劑，旨在治療先天性高胰島素血癥(HI)。在制定我們對FDA發佈的臨牀擱置的反應時，來自其他非臨牀研究的結果變得可用。這些研究發現，暴露水平侵蝕了CRN04777的預期治療邊際。這些其他發現與FDA最初引用的臨牀試驗結果無關，重要的是，在與其他正在開發的Crinetics候選產品進行的非臨牀研究中也沒有出現。我們認為它們是CRN04777特異的，與其生長抑素受體5(SST5)的作用機制無關。

2023年9月，我們報告了來自PATHFNDR-1研究的隨機對照部分的陽性背線數據，其中實現了研究的主要終點和所有次要終點。

2023年12月，我們宣佈了正在進行的開放標籤、平行小組、多中心第二階段研究的積極初步結果，該研究旨在評估多劑量Paltusotine在類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。

請參閲上面的業務概述部分中的其他更新。

許可證

2023年3月24日，我們和以忠誠身份開展業務的Ccell Longevity Inc.簽訂了忠誠許可證，根據該許可證，我們向忠誠授予了開發和商業化CRN01941的獨家許可證，CRN01941是一種用於獸醫的生長抑素受體2型激動劑。

2023年8月，Radionetics許可證進行了修改，包括高達1500萬美元的額外銷售里程碑。在Radionetics許可證修訂後，我們有資格獲得超過10億美元的潛在銷售里程碑總額和淨銷售額的個位數版税。

股權發行

2023年9月15日，我們完成了11,441,648股普通股的承銷公開發行，向公眾公佈的價格為每股30.59美元。扣除承銷折扣和佣金以及約2150萬美元的發行成本後，此次發行的淨收益約為3.285億美元。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們的收入主要來自研究撥款和許可證，包括Radionetics許可證、三和許可證和忠誠許可證。隨着我們在三和許可證下的數據交換履行義務得到履行，我們預計將根據三和許可證收到的遞延收入金額確認為收入。我們將根據許可協議確認特許權使用費和里程碑收入，如果在適當的時候，根據相關會計規則(見合併財務報表的“附註8”)。我們沒有從經批准的產品的商業銷售中產生任何收入，我們可能永遠不會從我們的候選產品的商業銷售中產生收入。

許可證收入

2022年的許可證收入主要來自三和許可證，根據該許可證，三和被授予在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利。

如綜合財務報表“附註8”所述，2023年的許可證收入主要來自三和許可證及忠誠許可證。

臨牀用品收入

於2022年6月14日，吾等與Sanwa訂立臨牀供應協議，或Sanwa臨牀供應協議，根據該協議，吾等負責為Sanwa的特定活動製造及供應某些材料。

三和執照。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，我們分別確認了來自三和臨牀供應協議的40萬美元和10萬美元的收入。

研發

到目前為止，我們的研究和開發費用主要與我們的候選產品的發現努力以及臨牀前和臨牀開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

研發費用包括：

我們認識到澳大利亞的税收優惠是一種減少研發費用的措施。金額是根據符合條件的研究和開發支出確定的。當有合理保證將收到澳大利亞税收激勵，相關支出已經發生，並且澳大利亞税收激勵的金額能夠可靠地衡量時，澳大利亞税收激勵才被確認。

我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究相關的CRO、研究地點和顧問的費用，以及與臨牀試驗材料製造相關的成本。在截至2023年12月31日的三年中，我們的大部分第三方支出與Paltusotine、CRN04894和CRN04777的研發有關。我們將我們的人員和設施相關資源部署到我們所有的研發活動中。

根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：

我們計劃在可預見的未來增加我們的研發費用，因為我們繼續開發我們的候選產品和發現新的候選產品。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

一般和行政

一般和行政費用主要包括行政、財務和其他行政職能人員的薪金和與僱員有關的費用，包括基於股票的報酬。其他重大成本包括與設施有關的費用、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用、保險費用和商業規劃費用。我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持我們持續的研發活動，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，還將支持商業化活動。我們還產生與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的費用，董事和高級職員保險費，以及與上市公司運營相關的商業準備、公司戰略和業務發展、公司溝通和投資者關係成本。

關鍵會計估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，我們是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面列出的那些。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件、從第三方收到的資料及我們認為在作出估計時的情況下屬合理的各種其他因素作出估計，而估計的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。所附合並財務報表所列各年度的估計數和實際結果之間沒有實質性差異。

雖然我們的主要會計政策在綜合財務報表的“附註2”中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策和估計對編制我們的綜合財務報表最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

與進行和管理我們臨牀試驗的合同研究組織或CRO簽訂的合同所產生的成本也包括在研究和開發費用中。這些協議的財務條件和活動因合同而異，可能導致費用水平參差不齊。臨牀試驗活動是根據對CRO和其他第三方花費服務和努力的時間的估計來應計和支出的。估算是通過審查CRO、其他第三方供應商和內部臨牀人員提供的成本信息以及與CRO的合同安排和要執行的工作範圍來確定的。如果我們根據臨牀試驗協議有義務支付的金額被修改(例如，由於臨牀試驗方案或要執行的工作範圍的變化)，我們將根據預期調整我們的應計項目。對合同付款義務的修改在引起修改的事實變得合理確定的期間計入費用。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

基於股票的薪酬

基於股票的薪酬支出是指公司股權獎勵的估計授予日期公允價值，包括股票期權、限制性股票單位和根據公司員工股票購買計劃(ESPP)發行的股票，按直線基礎在此類獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計所有股票期權和ESPP授予的公允價值，並在發生時確認沒收。限制性股票單位使用授予日期的股票價格進行估值。

使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型等估值模型估計截至授予日的股票獎勵的公允價值，受到有關一些複雜變量的假設的影響，這些變量包括預期股價波動、無風險利率、股票期權的預期期限、預期股息收益率以及授予日相關普通股的公允價值。假設的變化可能會對公允價值產生重大影響，並最終影響確認多少基於股票的薪酬支出。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

從2023年第一季度開始，我們確定我們自己的市場交易股票的波動性最能代表基於可用歷史數據的預期波動性，因此，用於對截至2023年12月31日止年度授予的某些股票獎勵進行估值的預期波動性假設主要利用了我們普通股的歷史波動性。此前，由於缺乏足夠的公開市場交易我們的普通股的歷史，以及缺乏足夠的公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們認為這是預期未來波動率的指示，我們基於一組類似的公開交易公司的歷史波動率估計預期波動率。 就該等分析而言，我們選擇與我們具有可比特徵的公司，包括企業價值、風險狀況及在行業內的地位，以及歷史股價資料足以符合以股票為基礎的獎勵的預期年期。我們使用我們的股票獎勵的計算預期年期的相等期間內的每日收市價計算曆史波幅數據。我們使用我們的股票獎勵的計算預期年期的相等期間內的每日收市價計算曆史波幅數據。

我們已使用“簡化”方法估計僱員購股權的預期年期，據此，預期年期等於購股權的歸屬期及原合約期的平均值。 員工股票購買計劃獎勵的預期期限代表獎勵預期未兑現的期限。 獎勵預期年期內各期間的無風險利率乃根據零息美國國庫證券的收益率計算。

租契

倘我們的租賃並無提供隱含利率，則根據於會計開始日期可得的資料使用增量借款利率釐定租賃付款的現值。增量借款利率為我們預期於類似年期內按抵押基準借款所支付的利率，金額相等於類似經濟環境下的租賃付款。於2022年9月9日，我們就位於加利福尼亞州聖地亞哥的實驗室及辦公室訂立租賃協議（或2022年租賃）。二零二二年租賃的增量借款利率乃使用綜合信貸評級分析釐定。在所有其他假設保持不變的情況下，我們2022年租賃的增量借款利率增加1%，將使2022年租賃的初始使用權資產和租賃負債減少約260萬美元。在所有其他假設保持不變的情況下，我們2022年租賃的增量借款利率下降1%，將使2022年租賃的初始使用權資產和租賃負債增加約280萬美元。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較.

下表概述我們截至2023年及2022年12月31日止年度的經營業績（以千計):

收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度收入主要與許可安排有關，其中包括2023年生效的忠誠許可帶來的210萬美元。截至2023年12月31日的年度收入還包括分別與三和許可證和三和臨牀供應協議相關的150萬美元和40萬美元。2022年的收入主要與2022年2月與三和簽訂的許可安排有關。

研究和開發費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為1.685億美元和1.302億美元。這一變化主要是由於人員成本增加了2930萬美元，外部服務(主要是諮詢和專業服務)增加了560萬美元，設施費用增加了230萬美元，其他公司和差旅支出增加了220萬美元，但與臨牀和非臨牀項目相關的製造和開發活動的淨支出減少了100萬美元，抵消了這一增長。下面我們描述一下我們每個項目在這些研發費用方面的變化。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的主要外部和內部研發費用(以千計):

下表概述截至2023年及2022年12月31日止年度按項目劃分的研發開支（以千計):

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，Paltusotine的研究和開發費用分別為4680萬美元和4780萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的支出減少了330萬美元，但被外部服務增加了200萬美元所抵消，這主要是由於2022年PATHFNDR計劃的加強。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們CRN04894臨牀研究的研究和開發費用分別為1310萬美元和920萬美元。這一變化主要是由於隨着該計劃進入CAH和庫欣病患者的臨牀試驗，製造和開發活動的支出增加了360萬美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們CRN04777臨牀研究的研發費用分別為780萬美元和1160萬美元。這一變化主要是由於CRN047777在2023年8月暫停使用，製造和開發活動的支出減少了310萬美元，外部服務減少了70萬美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們探索計劃的研發費用分別為1270萬美元和730萬美元。這一變化主要是由於外部服務增加了400萬美元，以及由於我們的發現工作擴展到新的治療目標，實驗室用品和毒理學研究的支出增加了110萬美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用於工資和福利的研究和開發費用分別為5340萬美元和3170萬美元。這一變化主要是由於支持我們正在進行的計劃的員工人數增加，以及我們的發現努力擴展到新的治療目標。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發人員的股票薪酬分別為2260萬美元和1510萬美元。這一變化主要是由於為支持我們正在進行的計劃而增加的員工人數，以及我們在新的治療目標上擴大發現努力。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他研發費用分別為1210萬美元和770萬美元。這一變化的主要原因是差旅和其他支出增加了160萬美元，設施支出增加了220萬美元，原因是我們搬到了新總部。

一般和行政費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政費用分別為5810萬美元和4240萬美元。這一變化主要是由於人員成本增加了1280萬美元，以及為支持我們的增長而增加的差旅和其他公司支出210萬美元。

其他收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入淨額分別為1330萬美元和500萬美元。這一增長主要是由於我們的投資證券產生的收入。

權益法投資損失。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，權益法投資虧損分別為520萬美元和100萬美元。2023年權益法投資的虧損是由於我們在Radionetics 2023年8月購買股票和行使Radionetics認股權證後的淨虧損中所佔的虧損份額。2022年的虧損是由於我們在Radionetics的淨虧損中與我們最初的Radionetics投資相關的虧損份額。

現金流

自公司成立以來，我們已累計產生淨虧損和負現金流，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.537億美元，無限制現金、現金等價物和投資證券為5.586億美元。

下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的現金流信息(以千計):

經營活動。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別為1.663億美元和1.152億美元。業務所用現金增加的主要原因是人事費增加。在截至2023年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們的淨虧損2.145億美元，經4020萬美元的非現金費用調整後，主要是基於股票的薪酬和Radionetics投資的虧損，以及800萬美元的運營資產和負債變化。在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們的淨虧損1.639億美元，經3010萬美元的非現金費用調整後，主要是基於股票的薪酬和Radionetics投資的虧損，以及1860萬美元的運營資產和負債變化。

投資活動。投資活動主要包括投資證券的購買和到期日，其次是與購買財產和設備有關的現金流出。在截至2023年12月31日的一年中，我們還投資500萬美元購買了Radionetics的優先股。在截至2023年12月31日的一年中，此類活動導致現金淨流出約2.04億美元，而在截至2022年12月31日的一年中，現金淨流出約為1.74億美元。

融資活動。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額分別為3.889億美元和1.22億美元。2023年和2022年期間，融資活動提供的現金淨額來自出售普通股所得收益和行使股票期權所得現金。

流動性與資本資源

截至2023年12月31日，我們擁有5.586億美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。根據我們目前和預期的運營水平，我們相信我們現有的資本資源，加上投資收入，將足以滿足我們目前和預計至少未來12個月的資金需求。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，這些試驗的進展和費用的時間也不確定。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

2019年8月，我們與Leerink Partners LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或統稱為銷售代理簽訂了銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理或ATM機發售最多1.5億美元的普通股。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等將繼續根據銷售協議出售股份。在某些情況下(包括髮生重大不利變化)，銷售代理(就其本身而言)或我們可在向其他各方發出十天通知後的任何時間終止銷售協議，或由銷售代理之一就其本身終止銷售協議。我們將向銷售代理支付相當於每股銷售總價3%的普通股銷售代理佣金。在截至2023年12月31日的一年中，我們在ATM發行中發行了1,344,865股普通股，扣除佣金後的淨收益約為4,060萬美元。在截至2023年12月31日的季度裏，我們在ATM發行中發行了822,058股普通股，扣除佣金後的淨收益約為2920萬美元。

2021年4月12日，我們完成了4,562,044股普通股的承銷公開發行，向公眾公佈的價格為每股16.44美元。此次發行的收益約為7260萬美元，扣除承銷折扣和佣金以及240萬美元的發行成本。

2021年7月28日，我們達成了一項股票購買協議，以每股17.62美元的價格私募851,306股我們的普通股，或私募，這些股票於2021年7月30日發行。私募的淨收益為1,500萬美元。

2021年10月21日，我們完成了8,712,400股普通股的承銷公開發行，向公眾公佈的價格為每股19.80美元。此次發行的收益約為1.62億美元，扣除承銷折扣和佣金以及1050萬美元的發行成本。

2022年4月18日，我們完成了5,625,563股普通股的承銷公開發行，向公眾公佈的價格為每股22.22美元。在承銷折扣和佣金以及約780萬美元的發行成本後，此次發行的淨收益約為1.172億美元。

2023年9月15日，我們完成了11,441,648股普通股的承銷公開發行，向公眾公佈的價格為每股30.59美元。扣除承銷折扣和佣金以及約2150萬美元的發行成本後，此次發行的淨收益約為3.285億美元。

2022年租賃

2022年9月9日，我們簽訂了加州聖地亞哥實驗室和辦公空間的租賃協議或2022年租賃協議(見合併財務報表附註6)。2023年12月18日，我們將公司總部遷至新工廠。

第7A項。定量和合格IVE關於市場風險的披露

利率風險

我們的現金、現金等價物和投資證券包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金以及短期債務證券。我們面臨着與利率和市場價格波動相關的市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質，市場利率的突然變化預計不會對我們的財務狀況或經營業績產生重大影響。

外幣

我們與幾個國家的供應商、CRO和調查地點簽訂了合同，包括南美、歐洲和亞太地區的國家。因此，我們面臨與這些協議相關的外幣匯率波動的風險。我們不對衝我們的外幣匯率風險。我們認為這種風險並不重要，到目前為止，我們沒有因這些合同上的外幣變化而產生任何實質性的不利影響。

2017年1月，我們在澳大利亞成立了全資子公司CAPL，這使我們面臨外幣匯率風險。CAPL的功能貨幣是美元。除非貨幣性資產和資本項目外，非本位幣計價的境外子公司的資產和負債按資產負債表日的有效外幣匯率重新計量為美元，非貨幣性資產和資本賬户按交易日有效的歷史外幣匯率重新計量。費用一般按外幣匯率重新計量，匯率與每個期間的有效平均匯率接近。在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，外幣交易和重新計量的已實現和未實現淨收益和虧損分別在其他收入(費用)淨額和綜合經營報表和全面虧損表中報告，總額分別約為23,000美元、28,000美元和107,000美元。

截至2023年12月31日，澳元匯率理論上變動10%的影響不會帶來實質性的得失。到目前為止，我們還沒有對衝以外幣計價的敞口。

通貨膨脹風險

通貨膨脹因素，如我們的材料、用品和管理費用的增加，可能會對我們的經營業績產生不利影響。雖然到目前為止，我們並不認為通脹對我們的財政狀況或經營業績有重大影響，但如果通貨膨脹率上升，我們可能會遇到一些不利的影響。未來通脹和物價的重大不利變化可能會導致重大損失。

項目8.財務狀況TS和補充數據

根據本項目的要求，我們的綜合財務報表和我們的獨立註冊會計師事務所的報告以引用的方式併入本報告第15項中的適用信息中，並從第頁開始列示。F-1.

項目9.會計事項的更改和不一致會計與財務信息披露專家

沒有。

第9A項。控制S和程序

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序，旨在確保在SEC規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告《交易法》報告中要求披露的信息，並確保這些信息得到積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官（如適用）。以便及時就所需披露作出決定。在設計和評估披露控制措施和程序時，管理層認識到，任何控制措施和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現預期控制目標提供合理保證，管理層在評估可能的控制措施和程序的成本效益關係時必須作出判斷。此外，任何控制系統的設計也部分基於對未來事件發生可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功實現其既定目標;隨着時間的推移，控制可能會因條件變化而變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的誤報，而這些誤報卻無法被發現。

根據美國證券交易委員會規則13 a-15（b）的要求，我們在管理層（包括首席執行官和首席財務官）的監督和參與下，對截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於上文所述，我們的首席執行官及首席財務官認為，我們的披露控制及程序於2023年12月31日在合理保證水平上有效。

財務報告內部控制的變化

截至2023年12月31日止季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理可能重大影響我們對財務報告的內部控制的變化。

管理層財務報告內部控制年度報告。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的適當內部控制，如交易法規則13 a-15（f）和15 d-15（f）中所定義的。財務報告的內部控制是在我們的管理層（包括我們的首席執行官和首席財務官）的監督和參與下設計的一個過程，以合理保證財務報告的可靠性，並根據公認會計原則編制財務報表供外部使用。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：（i）與記錄的維護有關，這些記錄以合理的細節準確和公正地反映了我們資產的交易和處置，（ii）提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以允許按照公認會計原則編制財務報表，我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行，以及（iii）提供合理保證，防止或及時發現未經授權的收購，使用或處置可能對我們的財務報表產生重大影響的資產。由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯報。 因此，即使那些被確定為有效的系統也只能為財務報表的編制和列報提供合理的保證。

截至2023年12月31日，我們的管理層使用Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission在內部控制-綜合框架（2013）中規定的標準評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據該評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制根據該等標準是有效的。

BDO USA，P.C.，獨立註冊會計師事務所審計了本年度10-K表格報告中的合併財務報表，並被聘請證明和報告截至2023年12月31日公司財務報告內部控制的有效性，如下文所述。

獨立註冊會計師事務所報告

股東和董事會

Crinetics製藥公司

加利福尼亞州聖地亞哥

財務報告內部控制之我見

我們已經審計了CrystalPharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日，公司（“公司”）財務報告的內部控制，基於 內部控制--綜合框架(2013)由Treadway委員會贊助組織委員會發布的標準（“COSO標準”）。我們認為，截至2023年12月31日，公司在所有重大方面均按照COSO標準對財務報告保持了有效的內部控制。

我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計美國上市公司會計監管委員會（“PCAOB”）、本公司截至2023年及2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日止三個年度各年的相關合並經營及全面虧損、股東權益及現金流量表，及相關附註及我們於2024年2月28日出具的報告發表無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的《管理層財務報告內部控制報告第9A項》中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準對財務報告進行了內部控制審計。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/BDO美國，P.C.

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年2月28日

項目9B。其他信息

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

本項目要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與我們的2024年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“公司治理”、“我們的高管”，以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。

商業行為和道德準則

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.crinetics.com上找到。《商業行為和道德守則》包含按照最高商業道德標準開展公司業務的一般準則，旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406條和S-K法規第406條的規定。此外，我們打算迅速披露(I)適用於我們的主要高管、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂的性質，以及(Ii)對授予這些指定人員之一的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上豁免的日期。

第11項.執行五、補償。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並以引用的方式併入本文。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”，並以引用的方式併入本文。

S-K法規第201(D)項所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並通過引用併入本文。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

本項目所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些關係和相關人士交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”，並以引用的方式併入本文。

第14項.主要帳户NTING費用和服務。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“獨立註冊會計師費用”，並以引用的方式併入本文。

部分IV

項目15.物證、資金對帳單明細表。

Crinetics PharmPharmticals，Inc.的財務報表以及獨立註冊公共會計師事務所BDO USA，P.C.的財務報表包含在本年度報告的Form 10-K中。

所有附表都被省略，因為它們不適用，或所需資料列於財務報表或附註中。

本年度報告的10-K表格的展品清單列於緊接簽名頁之前的展品索引中，並以引用的方式併入本文。

I項目16.表格10-K總結

沒有。

CRINETICS製藥公司

在……裏面對財務報表的處理