美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度： 十二月三十一日，2023

的過渡期 至

委託文件編號：001-36167

卡爾奧帕姆治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

威爾斯大道85號2發送 地板, 牛頓, 馬薩諸塞州 02459

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 658-0600

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐沒有☒

登記人持有的有投票權和無投票權普通股的總市值由註冊人的非關聯公司(不承認其股票不包括在這種計算中的任何人是關聯公司)按照普通股在2023年6月30日最後一次出售的價格計算，約為$201.1百萬美元。每名高管和董事以及每位持有已發行普通股10%或以上的持有人持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年2月23日登記人的普通股流通股數量: 115,067,083.

通過引用併入的文件：

表內容的E

前瞻性信息

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，涉及卡瑞奧帕姆治療公司(在本文中稱為“卡瑞奧帕姆”、“公司”、“我們”或“我們的”)對發現和開發里程碑的可能實現的期望、我們未來的發現和開發努力，包括監管提交和批准、我們的商業化努力、我們與第三方的夥伴關係和合作、我們未來的經營結果和財務狀況、我們的商業戰略以及未來經營的其他目標。我們經常使用“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”等類似含義的詞彙和術語來幫助識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些可識別的詞彙。你還可以通過它們與歷史或當前事實沒有嚴格相關的事實來識別這些前瞻性陳述。有許多重要的風險和不確定因素可能導致實際結果或事件與前瞻性陳述所表明的結果或事件大相徑庭。這些風險和不確定性包括但不限於“第一部分--第1A項”中所述的風險和不確定性。在本年度報告的表格10-K中的“風險因素”中，在下面的“風險因素摘要”標題下。由於這些和其他因素，我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、預期或結果，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

對XPOVIO的引用®(Selinexor)也請參閲NEXPOVIO®(Selinexor)在討論其在美國以外的某些國家或地區的批准和商業化時

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。在對我們的普通股做出投資決定之前，可以在下面的“風險因素”標題下找到對本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論，這些討論應該與本年度報告中的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件一起仔細考慮。

第一部分

項目1.BU錫西

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，開創了新型癌症療法的先河，致力於發現、開發和商業化針對核出口的一流藥物，用於治療癌症和其他疾病。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間的細胞內通訊調節的理解。我們已經發現並正在開發新的小分子，並將其商業化S選修課I抑制者NUClearE抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。這些正弦化合物代表了一類新的候選藥物，具有新的作用機制，有可能治療具有高度未滿足醫療需求的各種疾病。我們的主要資產XPOVIO® (Selinexor)是第一個獲得上市批准的口服XPO1抑制劑，於2019年7月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的初步批准，目前在美國獲得批准並在美國上市，適應症如下：

XPOVIO在美國的商業化目前得到了銷售代表、護士聯絡員和市場準入團隊以及廣泛的患者和醫療保健提供者支持計劃KaryForward®的支持。我們的商業努力也得到了由我們參與的專業藥房提供商的專用網絡協調的患者支持倡議的補充。隨着我們繼續擴大XPOVIO的使用，我們計劃繼續教育醫生、其他醫療保健提供者和患者瞭解XPOVIO的臨牀概況和獨特的作用機制。

XPOVIO和NEXPOVIO的商業化® (Selinexor)(Selinexor在歐洲和英國(“UK”)的品牌名稱)在美國以外由我們在其各自地區的合作伙伴管理，如“協作“下面。XPOVIO/NEXPOVIO已經在美國以外的40多個國家和地區獲得了監管部門的批准，並且隨着我們的合作伙伴繼續獲得報銷批准，XPOVIO/NEXPOVIO在越來越多的國家/地區投入商業使用。

我們的主要重點是在目前批准的適應症中營銷XPOVIO，並開發和尋求監管部門批准Selinexor作為針對多種高需求癌症適應症的口服藥物，包括我們在子宮內膜癌、多發性骨髓瘤和骨髓纖維化(“MF”)方面的核心計劃。我們計劃繼續進行臨牀試驗，並尋求將Selinexor作為單一藥物或與其他腫瘤療法結合使用的更多批准，以擴大有資格使用Selinexor治療的患者人數。2024年1月，我們宣佈暫停我們eltanexor計劃的進一步臨牀開發，以努力將我們的資源集中在我們優先考慮的晚期計劃上。

我們的戰略

在卡利奧帕姆，我們對積極影響患者生活和戰勝癌症的使命充滿熱情。憑藉我們一流的正弦技術，我們的基礎是我們的科學。我們的願景是成為領先的創新者，為患者和社會開發和商業化變革性藥物。我們相信有四個關鍵支柱將推動我們的潛在價值，併為我們提供重要的市場機會。

我們的癌症治療計劃

概述

當調節細胞生長和存活等關鍵細胞行為的基因出現失調時，癌細胞就會發展。基因功能的異常控制最常見的原因是DNA的損傷。被稱為腫瘤抑制蛋白的蛋白質可以監測DNA中編碼的基因是否受損，如果檢測到損傷，腫瘤抑制蛋白將指示細胞嘗試修復它，或者如果DNA損傷太嚴重，腫瘤抑制蛋白將指示細胞在一個稱為凋亡的過程中死亡。通過這種方式，腫瘤抑制蛋白可以防止受到DNA損傷的健康細胞轉變為癌細胞，因此癌細胞需要在功能上使腫瘤抑制蛋白失活才能生存。

許多腫瘤抑制蛋白只有在位於細胞核內時才能正常發揮作用。然而，蛋白質不是在細胞核內製造的，而是在細胞核外的一個稱為細胞質的區域製造的。一種被稱為核膜的膜將細胞核與細胞質分開。更大的核蛋白，包括許多腫瘤抑制蛋白，必須從細胞質運輸到細胞核才能發揮其保持細胞健康的功能。同樣，這些蛋白質也可以被輸出回細胞質。蛋白質通過嵌入在核膜上的稱為核孔的蛋白質複合體從細胞核進入細胞質。核孔的作用就像一扇門，包括許多蛋白質和核糖核酸在內的大分子通過它進入和離開細胞核。當分子從細胞質進入細胞核時，這個過程稱為輸入，當分子從細胞核進入細胞質時，這個過程稱為輸出。大多數蛋白質和其他大分子在細胞核和細胞質之間的進出口需要特定的載體蛋白來陪伴它們的貨物分子通過核孔複合體。介導大分子進入細胞核的載體蛋白被稱為重要性蛋白，而那些介導大分子從細胞核輸出的載體蛋白被稱為出口蛋白。因此，進口和出口的過程是分開進行的，通常是獨立監管的。

癌症功能失活腫瘤抑制蛋白的一種方式是過度生產一種名為XPO1的特定伴侶蛋白。XPO1是已在人類細胞中發現的八種出口蛋白之一，它可以輸出220多種被稱為“貨運蛋白”的蛋白質。特別是，XPO1似乎是許多關鍵的腫瘤抑制蛋白的唯一輸出者，這些蛋白在細胞核中發揮作用，包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pRb和Survivin。除了將腫瘤抑制蛋白輸出到細胞核外，XPO1還介導一種名為真核啟動因子4E的蛋白質的核輸出，該蛋白質本身與信使核糖核酸(MRNAs)結合，信使核糖核酸編碼許多生長調節蛋白，包括c-myc、bcl2、bcl6和細胞週期蛋白D。XPO1將這些促進生長的mRNAs從細胞核攜帶到細胞質中，在那裏它們被翻譯成促進癌細胞生長的蛋白質。XPO1還輸出抗炎(和抗腫瘤)蛋白IκB，該蛋白抑制一種名為NF-κB的蛋白。NF-κB存在於大多數癌細胞的細胞核中，在癌症轉移和化療耐藥以及許多炎症性和自身免疫性疾病中發揮作用。

據報道，在某些癌細胞中，與健康細胞相比，XPO 1水平升高。因此，癌細胞中XPO 1水平的升高介導了腫瘤抑制蛋白以及IκB和eIF 4 E快速輸出到細胞核外，並可導致對DNA損傷的監測減少，細胞凋亡的正常觸發和炎症活性增加。癌細胞中較高水平的XPO 1表達也與患者對化療的耐藥性和預後不良相關。

我們的SINE化合物的作用機制-抑制XPO 1

Selinexor和eltanexor是一種新型療法，是口服SINE化合物，專門設計用於迫使在細胞核中發揮功能的多種腫瘤抑制蛋白在細胞核中蓄積。Selinexor和eltanexor還通過類似地阻止生長促進mRNA的輸出來迫使其在核中積累，這阻止了這些mRNA翻譯成蛋白質，從而降低了這些mRNA編碼的生長促進蛋白的表達。這些蛋白質的強制核保留可以抵消多種促癌途徑，這些途徑允許基因失調的癌細胞繼續以不受限制的方式生長和分裂。因為正常細胞很少或沒有導致基因失調的DNA損傷，所以腫瘤抑制蛋白在其細胞核中的積累通常不會導致細胞凋亡。下圖描述了我們的SINE化合物抑制XPO 1介導的腫瘤抑制蛋白和癌蛋白mRNA核輸出的過程。

我們認為，迄今為止在接受我們的SINE化合物治療的患者中觀察到的新型作用機制、口服給藥和低水平的主要器官毒性，以及令人鼓舞的療效數據，支持其在許多癌症類型中廣泛使用的潛力，包括血液學和實體腫瘤惡性腫瘤。與許多其他僅適用於特定癌症或特定患者亞組的靶向治療方法不同，我們認為通過將腫瘤抑制蛋白恢復到細胞核中，使其能夠訪問細胞的DNA，我們的SINE化合物可以在廣泛的癌症類型中提供治療益處，並可能使更廣泛的患者受益。此外，由於其獨特的作用機制以及臨牀前、臨牀和批准後數據的支持，我們認為我們的SINE化合物在治療癌症患者方面與已批准的和實驗性療法顯示出疊加或協同效益，因此，有可能作為多種血液學和實體瘤惡性腫瘤的骨幹療法，作為各種聯合療法的一部分。

我們的渠道和關鍵臨牀試驗

口服Selinexor正在多個早期、中期和晚期臨牀試驗中進行評估，用於血液和實體腫瘤惡性腫瘤患者，包括一線和復發和/或難治性環境。一般而言，複發性疾病是指在停止治療後的一段特定時間內進展的疾病，難治性疾病是指在患者接受治療期間或在停止治療後的特定時間內進展的疾病。

Selinexor和Eltanexor的關鍵臨牀試驗總結如下。除了這些研究外，還有多項由研究人員贊助的臨牀試驗正在進行中，用於各種血液和實體腫瘤的臨牀試驗、上市後要求以及潛在的信號尋找研究，以進一步擴大我們未來的開發計劃。

我們的Selinexor程序

我們目前正在評估Selinexor在某些血液和實體腫瘤惡性腫瘤中的應用，包括多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤和DLBCL。

多發性骨髓瘤

概述

多發性骨髓瘤是一種血液系統惡性腫瘤，其特徵是骨髓中單克隆性漿細胞積聚，血清或尿液中存在單克隆性免疫球蛋白，也稱為M蛋白，骨破壞，腎臟疾病和免疫缺陷。多發性骨髓瘤是世界上第二常見的血癌，目前還沒有治癒方法。美國癌症協會估計，到2024年，美國將新增近3.6萬例多發性骨髓瘤患者。骨髓瘤最常見於65歲以上的人，隨着年齡的增長，患多發性骨髓瘤的風險增加。

由於大劑量化療和自體幹細胞移植的使用，多發性骨髓瘤的治療在過去20年中有所改善，這些移植僅限於更健康、通常更年輕的患者。治療決定是基於醫生和患者的選擇，而不是明確的治療指南，目前的護理標準是，一旦方案停止工作，就切換藥物類別。除了我們的XPO1抑制劑，一些非化療藥物，如PI、IMIDS、mAbb、雙特異性抗體和CAR-T療法，也在過去20年中作為治療選擇出現。這些非化療新藥的引入大大提高了多發性骨髓瘤患者的存活率。然而，儘管新批准的或實驗性的各種療法正被用於單獨或聯合治療復發和/或難治性疾病的患者，但幾乎所有患者最終都會死於他們的疾病。據美國癌症協會估計，2024年僅美國就有近12,500人死於多發性骨髓瘤，我們認為，對於那些在可用治療後復發或難以治癒或當前治療不適合的患者，仍有治療的需求。

根據波士頓研究的數據，XPOVIO目前被批准用於治療至少接受過一次治療的成年患者的多發性骨髓瘤，以及基於STORM研究的數據，用於治療五難治多發性骨髓瘤的成人患者。

2023年9月，國家癌症綜合網絡臨牀實踐指南(NCCN指南)將XPOVIO與VELCADE結合起來®波特佐米(Bortezomib)和地塞米松(XVd)被列為來那度胺耐藥的RRMM患者的首選和1類方案，這些患者在其腫瘤學臨牀實踐指南中接受了一至三種先前的治療路線。NCCN指南是一套全面的指南，詳細説明瞭目前適用於美國97%癌症患者的順序管理決定和幹預措施，旨在確保所有患者都得到最有可能導致最佳結果的預防、診斷、治療和支持性服務。

波士頓研究

2020年12月FDA批准XPOVIO與Bortezomib和地塞米松聯合治療至少接受過一種治療的多發性骨髓瘤成人患者，這是基於波士頓研究的結果，該研究是一項在全球150多個臨牀地點進行的多中心3期隨機研究。波士頓的這項研究評估了402名接受過一到三種先前治療的RRMM成人患者。這項研究旨在比較每週一次口服Selinexor和一週一次VELCADE的有效性、安全性和某些與健康相關的生活質量參數®外加小劑量地塞米松(XVd臂)與每週兩次的VELCADE®加上地塞米松(“血管性痴呆症手臂”)。研究的主要終點是無進展生存期(PFS)，關鍵的次要終點包括總反應率(ORR)和周圍神經病變率(PN)等。此外，波士頓的研究允許VD患者在經過獨立審查委員會(IRC)核實的客觀(定量)疾病進展後交叉到XVd手臂。

儘管這項研究的高危細胞遺傳學患者比例很高(約50%)，但XVD組的中位PFS為13.9個月，而VD組為9.5個月，中位PFS增加4.4個月(47%)(風險比為0.7；p=0.0075)。XVd組的ORR也明顯高於VD組(76.4%vs.62.3%，p=0.0012)。

此外，XVD治療顯示出更高的深度反應率，定義為≥非常好的部分反應(VGPR)，與VD治療相比(44.6%對32.4%)，以及更長的中位反應持續時間(20.3個月對12.9個月)。此外，接受XVd治療的患者中，17%的患者完全緩解(“CR”)或嚴格完全緩解(“SCR”)，而接受VD治療的患者中這一比例為10%。所有的答覆都得到了IRC的確認。接受XVd治療的患者的PN發生率明顯低於接受VD治療的患者(32%比47%)。此外，與VD組相比，XVd組的PN率(21%)顯著低於VD組(34%)，≥分級為2級。

接受XVd治療的患者中最常見的不良反應（≥20%）為疲乏（59%）、噁心（50%）、食慾下降（35%）、腹瀉（32%）、周圍神經病變（32%）、上呼吸道感染（29%）、體重下降（26%）、白內障（22%）和嘔吐（21%）。3-4級實驗室檢查異常（≥10%）為血小板減少、淋巴細胞減少、低磷血癥、貧血、低鈉血癥和中性粒細胞減少。在波士頓研究中，6%的患者在末次治療後30天內發生致命性不良反應。嚴重不良反應發生在52%的患者接受XVd。因不良反應而中止治療的比例為19%。

2023年6月，我們提供了來自既往無PI暴露的波士頓患者的計劃外亞組分析的數據（XVd：n = 47; Vd：n= 48），該分析表明XVd的中位PFS約為Vd的三倍，分別為29.5個月和9.7個月; PFS的HR有利於XVd，為0.29（95%置信區間（“CI”）0.14 - 0.63，標稱p= 0.001）。

STORM研究

2019年7月FDA批准XPOVIO聯合地塞米松用於治療既往接受過至少4種治療且至少2種PI、至少2種IMiD和抗CD 38 mAb難治的RRMM成人患者，這是基於STORM研究的結果。該適應症在加速批准下獲得批准。由於BOSTON研究為STORM研究的加速審批的確證性試驗，故於二零二零年十二月的BOSTON補充新藥申請（“sNDA”）批准符合加速審批的要求。

STORM研究是一項全球性、多中心、單臂2b期臨牀試驗，評價口服賽林克斯聯合標準低劑量地塞米松（“Xd”）治療重度預治療RRMM患者的效果。這些接受過大量預治療的患者既往接受過中位7種治療方案，包括中位10種獨特的抗骨髓瘤藥物。具體而言，有資格參加研究的骨髓瘤患者既往接受過兩種PI萬珂治療®關於Kyprolis®（卡非佐米），兩種IMiD，Revlimid®（來那度胺）和Pomalyst®（泊馬度胺）和抗CD 38 mAb Darzalex®（達雷妥尤單抗）以及烷化劑，並且他們的疾病對糖皮質激素、至少一種PI、至少一種IMiD、Darzalex®和他們最近的治療。在所有患者中，這種骨髓瘤被認為是“三重難治性”。

FDA對XPOVIO的加速批准是基於STORM研究中83例記錄的五難治性骨髓瘤患者的預先指定亞組分析的療效和安全性，因為在這個更嚴重的預治療人羣中的獲益風險比似乎高於總體試驗人羣。除了多發性難治性疾病，STORM研究中的患者還患有快速進展的骨髓瘤，從篩選到初始治療的12天內，疾病負擔中位數增加了22%。該患者人羣的ORR為25.3%。

對於STORM研究的主要終點，賽林克斯的ORR為26%，包括2例（2%）sCR、6例（5%）VGPR和24例（20%）部分緩解（“PR”），因此該試驗符合其主要終點。在CAR-T治療後復發的兩名患者均達到PR。根據國際骨髓瘤工作組標準，在16例（13%）患者中觀察到極輕微緩解，48例（39%）患者病情穩定。PR或更好的中位時間為4.1周。臨牀受益率，即最小反應或更好，為39%。所有緩解均由IRC裁定，該IRC由4名治療多發性骨髓瘤的獨立專家組成。

中位DOR為4.4個月。PFS為3.7個月，總生存期（“OS”）為8.6個月。在39%達到最小緩解或更佳緩解的患者中，中位OS為15.6個月，而疾病進展或緩解不可評價的患者中位OS為1.7個月。

接受Xd治療的患者中最常見的不良反應（≥20%）為血小板減少症（74%）、疲乏（73%）、噁心（72%）、貧血（59%）、食慾減退（53%）、體重減輕（47%）、腹瀉（44%）、嘔吐（41%）、低鈉血癥（39%）、中性粒細胞減少症（34%）、白細胞減少症（28%）、便祕（25%）、呼吸困難（24%）和上呼吸道感染（21%）。在STORM研究中，9%的患者發生致命性不良反應。58%的患者發生嚴重不良反應。因不良反應而中止治療的比例為27%。

XPORT-MM-031/EMN 29研究

EMN 29研究是由歐洲骨髓瘤網絡申辦的一項正在進行的隨機化全球III期研究，在RRMM患者中評價賽林克斯聯合泊馬度胺和地塞米松（“SPd”）與埃羅妥珠單抗、泊馬度胺和地塞米松（“EloPd”）的比較（“EMN 29研究”; NCT 05028348）。EMN 29研究預計將入組最多222例患者，這些患者將隨機分配至SPd或EloPd組，旨在評價40 mg每週一次劑量的賽林克斯與標準劑量的埃羅妥珠單抗聯合泊馬度胺和地塞米松相比，作為RRMM患者抗CD 38抗體治療後的下一線治療。入組EMN 29研究的患者既往接受過1 - 4線治療，包括PI和來那度胺，並且在最近的既往治療中接受過抗CD 38 mAb。EMN 29研究的主要終點為PFS，次要終點為ORR、OS和DOR等。

啟動EMN29研究的決定是基於1b/2期STOMP研究(NCT02343042)和XPORT-MM-028期研究(NCT04414475)的全口腔研究的數據，在這兩項研究中，Selinexor與泊馬度胺和小劑量地塞米松一起在RRMM患者中進行了評估，這些患者至少接受了兩種先前的治療方案，包括PI和IMID。在EMN29研究中將患者羣體指定為在包含抗CD38單抗治療的一系列治療後立即出現疾病進展的RRMM的決定是基於相同的研究(NCT02343042和NCT04414475)，在這些研究中，接受過抗CD38治療的患者亞組獲得了8.7個月的中位PFS(95%可信區間7.6，不可估計)。這一中位PFS與下一次治療4.6個月的抗CD38暴露患者和3.4個月的抗CD38難治性患者相比是有利的。

STOMP研究：ARM 12(賽力克索聯合甲硝咪胺和地塞米松)

2023年10月，我們與百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company，“BMS”)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估百時美施貴寶的專有研究用小腦E3連接酶調節劑(CELMoD)與Selinexor聯合治療T細胞免疫治療後進展的RRMM患者的療效。這項1b/2期研究將評估在有IMiDS、PI和抗CD38單抗治療經驗的患者中，梅齊格米與Selinexor聯合使用，每週一次，劑量為40 mg或60 mg，外加地塞米松。所有患者必須至少接受過兩種先前的治療，或者在接受CAR-T或雙特異性抗體治療後進展，或者沒有資格接受治療。本試驗的主要目的是評估ORR和臨牀受益率。關鍵輔助終端包括PFS、OS和DOR。此外，該試驗還將評估患者在接受治療時T細胞數量和活性的動態變化。根據與BMS達成的協議條款，我們將贊助這項研究，作為STOMP研究的一個新分支，BMS將提供該研究的臨牀藥物梅齊多胺。

子宮內膜癌

概述

子宮內膜是子宮的內層，當子宮內膜中的細胞開始失控生長並侵入周圍組織時，就會發生子宮內膜癌。在美國，子宮內膜癌是最常見的婦科癌症，發病率和死亡率都在持續上升。美國癌症協會估計，2024年美國將有大約61,000例新診斷的子宮內膜癌病例。預計美國每年約有16,000名女性被診斷為晚期或轉移性子宮內膜癌，其中約50%的患者患有TP53野生型子宮內膜癌。子宮內膜癌主要影響絕經後婦女，被診斷為子宮內膜癌的婦女的平均年齡為60歲。子宮內膜癌通常在早期被發現，因為它經常導致異常的陰道出血。護理治療的標準

子宮內膜癌患者根據診斷時的疾病階段和腫瘤的分級，包括手術、放射治療、化療、激素治療和靶向治療。手術是幾乎所有患有子宮內膜癌的婦女的首要治療方法，對於晚期或高度惡性的子宮內膜癌患者，接下來是化療和/或輔助放射治療。對於許多對輔助治療有反應的患者，NCCN指南建議採取“觀察和等待”的方法，直到疾病復發。維持療法旨在延長反應期並防止復發。目前還沒有FDA批准的針對化療後患者的特定靶向治療方法TP53野生型子宮內膜癌。最近，人們越來越關注利用子宮內膜癌的分子分類來為患者選擇最合適的治療方法。TP53野生型狀態可能代表着子宮內膜癌潛在的獨特但基本的生物標記物。TP53野生型子宮內膜癌與精通錯配修復(“pMMR”)和缺陷錯配修復(“dMMR”)亞羣共同發生。2023年，FDA批准了一種新的化療後治療方案dostarlimab-gxly，用於晚期或復發子宮內膜癌患者，約佔晚期或復發子宮內膜癌患者總數的20%，並推進了這一亞組的治療方案。然而，對於pMMR和pMMR患者來説，仍有大量未滿足的需求TP53野生型子宮內膜癌，約佔晚期和復發子宮內膜癌患者的40%至55%。

臨牀相關性和非臨牀作用機制研究表明，Selinexor抑制XPO1導致P53的核積聚和激活，P53是一種成熟的腫瘤抑制蛋白，由TP53吉恩。

EC-042研究報告

在2022年第四季度，我們啟動了一項全球性的3期隨機雙盲研究，評估Selinexor作為系統治療後的維持性治療在慢性阻塞性肺疾病患者中的作用。TP53野生型晚期或復發子宮內膜癌(“EC-042研究”；NCT05611931)。EC-042研究預計將招募大約220名腫瘤為TP53他是野生型的，將以1：1的方式隨機接受60毫克的口服塞來昔索或安慰劑，直到疾病進展、不可接受的毒性或撤回同意為止。這項研究的主要終點是PFS，由研究人員評估，OS作為關鍵的次要終點。此外，關於EC-042研究，我們與Foundation Medicine，Inc.進行了全球合作，以開發FoundationOne®CDX是一種基於組織的下一代測序測試，用於識別和登記其腫瘤為TP53野性的。

西恩多研究

我們對賽力諾治療慢性阻塞性肺疾病患者的評價TP53來自我們的SIENDO研究的探索性亞組分析的數據支持了野生型晚期或複發性子宮內膜癌。SIENDO研究是一項多中心、隨機、雙盲的3期研究，評估口服Selinexor與安慰劑作為一線維持療法在晚期或複發性子宮內膜癌患者中的有效性和安全性，這些患者至少接受過一次以鉑為基礎的聯合化療(“SIENDO研究”；NCT03555422)。在SIENDO研究中，患有晚期或復發疾病的參與者在至少12周的標準治療紫杉烷-鉑聯合化療後出現PR或CR，他們以2：1的方式隨機接受80毫克Selinexor的維持治療或每週服用一次安慰劑，直到疾病進展。SIENDO研究的主要終點是從隨機時間到研究人員評估的死亡或疾病進展的PFS，該研究的目標是證明HR為0.6。

在2022年第一季度，我們展示了來自SIENDO研究的主要數據，包括探索性的分組分析。在全部試驗人羣中，接受Selinexor治療的患者的中位PFS為5.7月，而服用安慰劑的患者為3.8個月，改善了50%(ECRF HR為0.7(CI：0.4993-0.9957)，p=0.0486；IRT HR為0.76(CI：0.5428-1.0759)，p=0.1266)，而服用Selinexor的患者TP53接受Selinexor治療的野生型晚期或復發子宮內膜癌患者的中位PFS為13.7個月，而服用安慰劑的患者為3.7個月。我們認為賽力克索在SIENDO研究中耐受性良好，沒有發現新的安全信號，由於不良事件(“不良反應”)而停用的比率為10.5%。在任何級別的SIENDO研究中，最常見的緊急治療不良反應(“TEAE”)是：噁心(84%)、嘔吐(52%)、便祕(37%)和血小板減少(37%)。最常見的3級TEAE是噁心(10%)、中性粒細胞減少(9%)、血小板減少(7%)和虛弱(6%)。

2023年11月，我們公佈了從我們的siendo研究中對晚期或復發患者進行的預先指定的探索性亞組分析的最新長期安全性和有效性數據。TP53國際婦科癌症學會年度全球會議上的野生型子宮內膜癌。在探索性亞組分析中，113例TP53野生型子宮內膜癌患者接受Selinexor(n=77)或安慰劑(n=36)作為維持治療。截至2023年9月1日的數據截止日期，接受Selinexor治療的患者的中位PFS為27.4個月，而服用安慰劑的患者為5.2個月。對於TP53野生型人羣，最新數據顯示HR為0.41(95%CI：0.25-0.69)。對於患有以下疾病的患者TP53在野生型和pMMR子宮內膜癌中，數據顯示在中位隨訪31.6個月後，HR為0.32(95%CI：0.16-0.64)，PFS未達到。對於患有以下疾病的患者TP53在野生型和dMMR子宮內膜癌中，HR為0.45(95%CI：0.16-1.27)。沒有新的安全信號

截至2023年9月1日數據截止日期確定。接受Selinexor治療的最常見的TEAE是噁心(90%)、嘔吐(60%)、血小板減少(42%)和腹瀉(42%)，其中大部分是1-2級。安慰劑組患者噁心、嘔吐、腹瀉的發生率分別為34%、11%、37%。最常見的3-4級TEAEs包括中性粒細胞減少(18%)、噁心(12%)和血小板減少(10%)。16%的患者報告了導致Selinexor組停用的TEAE。

骨髓纖維化

概述

MF是一種罕見的血癌，在骨髓中形成過多的疤痕組織(纖維化)，損害其產生正常血細胞的能力，並可導致骨髓瘢痕形成，導致嚴重貧血、血小板計數減少和異常產生白細胞。此外，血細胞的產生可能會轉移到脾(導致脾增大)或身體的其他部位。據估計，美國每年約有5000例新的MF病例，美國約有2萬名MF患者。儘管MF可發生在任何年齡，但更常見於年齡較大的患者，確診時的中位年齡約為65歲。在疾病過程中，MF患者可能會出現腹部不適，包括脾和肝臟增大、瘙癢、盜汗、異常出血、發燒、骨骼或關節疼痛和非自願體重下降。原發肌萎縮側索硬化症的潛在原因尚未確定，但與某些基因的DNA變化有關。

目前還沒有可以治癒MF的藥物療法。異基因造血幹細胞移植(“HSCT”)是目前唯一可以提供臨牀治癒方法的MF治療方法；不適合進行HSCT的患者可以使用JAK2抑制劑(“JAKI”)治療，如ruxolitinib、fedratinib、patritinib或molelotinib，以減少脾體積和改善症狀。並不是所有的患者都對Jaki有足夠的反應，一些患者不能耐受治療或在這種治療上進展迅速。由於目前對Jaki耐藥的患者沒有有效的治療方法，我們認為存在着高度未得到滿足的需求，需要一種具有不同作用機制的治療方法來克服耐藥性並改善原發病管理。

2022年5月，FDA授予Selinexor治療MF的孤兒藥物稱號，2022年10月，歐洲委員會(EC)授予Selinexor治療MF的孤兒藥品稱號。此外，2023年7月，我們獲得了FDA對Selinexor的快速跟蹤指定，用於治療MF患者，包括原發MF、原發性血小板增多症MF和真性紅細胞增多症後MF。

XPORT-MF-034研究

2022年8月，Selinexor完成了一項第一階段開放標籤多中心研究，以評估Selinexor與ruxolitinib聯合治療幼稚MF患者的安全性、有效性和推薦劑量(“MF-034研究”；NCT04562389)。在MF-034研究的第一階段劑量遞增部分，我們評估了Selinexor 40 mg和60 mg劑量與Ruxolitinib聯合治療初治MF患者的療效。

在整個2023年，我們報告了來自MF-034研究的不斷演變的數據，最近一次是在2023年12月，當時我們在第65屆美國血液學會2023年年會和博覽會上公佈了關於MF-034研究第一階段的最新數據。公佈的數據基於截至2023年8月1日的24名患者的結果，這些患者被分配到每週一次40毫克或60毫克的Selinexor，與Ruxolitinib 15/20 mg Bid(每天兩次)相結合。在第24周，92%的可評估療效患者(11/12)顯示脾體積較治療前至少減少35%(≥35)，78%的症狀反應可評估患者(7/9)的症狀總評分下降50%(“TSS50”)。24周時，79%的意向治療(“ITT”)患者(14例中有11例)達到了SVR35，58%(12例中有7例)達到了TSS50。在MF-034研究中接受60 mg劑量Selinexor的患者(24人中有14人)，在第24周達到SVR35和TSS50的患者在2023年8月1日數據截止日繼續保持放射反應，這意味着SVR35和TSS50耐受性的中位數分別為32周和51周。截至2023年8月1日數據截止點的安全數據與MF-034研究之前的數據一致。接受60毫克劑量賽力諾的患者最常見的TEAE是噁心(79%)、貧血(64%)、血小板減少(64%)和疲勞(57%)，其中大部分是1-2級。在接受60毫克賽力克索治療的患者中，最常見的3-4級TEAEs是貧血(43%)和血小板減少(29%)。有兩個與治療相關的中斷，一個是由於血小板減少，另一個是由於周圍神經病變。

根據MF-034研究第一階段的有效性和安全性數據，支持60毫克劑量的Selinexor與魯索利替尼聯合使用的推薦劑量，我們在2023年年中啟動了MF-034研究的關鍵第三階段，以評估每週一次的Selinexor與Ruxolitinib聯合治療Jaki-naive MF患者的療效和安全性。MF-034研究的第三階段是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，預計將招募306名患有中危或高危MF的Jaki幼稚患者。患者被隨機分為2：1到60毫克的賽力克索加魯索利替尼或魯索利替尼加安慰劑。魯索利替尼的劑量由研究人員根據患者每種藥物的基線血小板計數來確定。

開具處方信息。第24周的共同主要終點是SVR35和TSS50，第24周是貧血反應的關鍵次要終點。

XPORT-MF-044研究

我們正計劃啟動一項第二階段研究，以評估Selinexor作為單一療法治療Jaki-naive MF和中度血小板減少症患者的安全性和有效性(“MF-044研究”；NCT05980806)。MF-044研究目前旨在招募58名患者，他們將接受60毫克或40毫克的Selinexor作為單一療法。預期的主要終點是第24周的SVR35，關鍵的次級終點是第24周的TSS50，貧血反應和藥代動力學/藥效學。除了Selinexor之外，對於12周和24周SVR與基線相比沒有達到關鍵基準的患者，可以開始使用可選的附加Jaki，包括ruxolitinib、莫莫洛替尼和帕利替尼。

最基本的研究

我們對Selinexor治療MF的評估得到了正在進行的第二階段Essential研究的數據的支持，該研究是一項由研究人員贊助的開放標籤前瞻性研究，評估單劑Selinexor每週一次，劑量為80 mg、60 mg或40 mg，用於患有原發或繼發性MF且對Jaki療法有抵抗或不耐受的成年患者(“Essential研究”；NCT03627403)。這項基本研究的主要目的是評估Selinexor對SVR的療效。截至2021年11月，數據截止日期為12名患者接受了Selinexor治療。Jaki治療前的中位持續時間為22個月(0.5至96個月)，92%(11/12)的患者對魯索利替尼無效。中位療程為11個月(2.8~28.8個月)。在治療至少24周的10例患者中，4例(40%)患者的≥達到35%，6例(60%)患者達到≥的25%。在篩查時依賴輸血的五名患者中，有兩名(40%)實現了輸血獨立。在三名患者中，有兩名患者(67%)的血紅蛋白含量為2g/dl。在一名患者中觀察到骨髓網織蛋白纖維化從MF 3級減少到MF 1級，該患者在72周時進行了評估，表明長期治療具有改善疾病的潛力。雖然OS尚未達到中位數，但兩年的生存概率被評估為91.7%。這與該人羣歷史上13至14個月的生存時間相比是有利的。最常見的≥3級TEAE是貧血(33%)和疲勞(33%)。通過中斷治療和減少劑量，這些都是可以控制的，除了一名患者停止治療。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤

概述

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤，是一種始於淋巴細胞的癌症，淋巴細胞是人體免疫系統的一部分。淋巴細胞存在於淋巴結和其他淋巴組織中，如脾和骨髓，以及血液中。根據淋巴瘤研究基金會的數據，在美國，每年有超過18,000人被診斷為DLBCL。儘管DLBCL可以發生在任何年齡，但確診時的中位年齡約為66歲。在所有新診斷的患者中，約有三分之二是通過一線化療(通常是“R-CHOP”)治癒的。失敗的R-CHOP方案患者的不良結侷促使人們努力尋找DLBCL的新治療方法，無論是在前期還是在復發時都是如此。儘管CAR-T療法的可用性，許多復發或難治性DLBCL患者的醫學穩定性不足以接受這種類型的治療。此外，各種其他靶點在治療DLBCL方面也進行了研究，但在經過大量預治療的患者中也可能不能很好地耐受。

SADAL研究

2020年6月，FDA加速批准XPOVIO作為單藥口服療法，用於治療復發或難治性DLBCL(包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的成人患者，至少經過兩個系統治療。這一批准是基於SADAL研究的結果，這是一項開放標籤的2b期臨牀試驗，評估了單劑口服Selinexor(60毫克，每週兩次)在至少兩種先前的多藥療法後復發或難治性DLBCL的患者，以及那些不符合移植條件的患者，包括使用幹細胞挽救的大劑量化療。在該人羣中，Selinexor的ORR為29%，其中CR率為13%。無論年齡、性別、既往治療、DLBCL亞型或既往幹細胞移植治療情況如何，在所有評估的亞組中都能看到反應。患者的反應是持久的，中位DOR為9.3個月(獲得CR的患者為23.0個月)。重要的是，應答與較長的生存期相關，強調了口服XPO1抑制作為復發或難治性DLBCL患者的口服非化療選擇的潛力。研究的第二部分正在評估交替劑量(40毫克，每週兩次；第一週期和第二週期每週兩次60毫克；後續週期每週60毫克)。

接受塞來昔索治療的患者最常見的不良反應(≥20%)是乏力(63%)、噁心(57%)、腹瀉(37%)、食慾減退(37%)、體重減輕(30%)、便祕(29%)、嘔吐(28%)和發熱(22%)。3-4級實驗室異常(≥15%)為血小板減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、貧血和低鈉血癥。在SADAL的研究中，

3.7%的患者在最後一次治療後30天內發生致命不良反應。接受賽力克索治療的患者中有46%出現了嚴重的不良反應。因不良反應而中斷治療的比率為17%。

XPORT-DLBCL-030研究

XPORT-DLBCL-030研究將作為FDA於2020年6月批准XPOVIO在DLBCL中加速批准的驗證性研究，是一項2/3期多中心隨機研究，評估Selinexor和利妥昔單抗、吉西他濱和地塞米松(“R-GDP”)對復發或難治性DLBCL患者的聯合治療(“XPORT-DLBCL-030研究”；NCT04442022)。這項研究的第二階段是評估R-GDP加Selinexor 40 mg或60 mg的有效性、安全性和耐受性。這項研究的第三階段目前旨在評估所選劑量的Selinexor或與標準組合免疫化療R-GDP相匹配的安慰劑給那些至少接受過一次治療且不打算用於幹細胞移植和CAR-T細胞治療的患者。XPORT-DLBCL-030研究第三階段部分的主要終點將是PFS。這項研究目前處於評估的第二階段。

我們的ELTANEXOR計劃

骨髓增生性腫瘤

概述

MDS是一組惡性血液病，骨髓不能產生足夠的健康血細胞(白血球、紅血球和血小板)。低甲基化藥物(“HMAS”)是目前治療新診斷的高危MDS患者的標準藥物。目前沒有批准用於復發或難治性MDS患者的其他治療類別；目前的護理標準是參與臨牀試驗或最佳支持性護理，如輸血和對症治療紅細胞減少症。我們的候選產品eltanexor是一種新型的口服氨基酸化合物，與Selinexor一樣，它選擇性地阻斷核出口蛋白XPO1。基於下面描述的數據，我們觀察了eltanexor治療HMA難治性MDS患者的單藥臨牀活性。

2022年1月，FDA批准了用於治療MDS的Eltanexor的孤兒藥物名稱。此外，2022年7月，FDA批准將eltanexor指定為單一療法，用於治療復發或難治性中級、高風險或極高風險MDS患者，歐盟委員會通過了孤兒藥物產品委員會的意見，將Eltanexor指定為歐盟治療MDS的孤兒藥物。

KCP-8602-801研究

2021年9月，我們啟動了一項正在進行的開放標籤1/2期研究的第二階段擴大研究，該研究調查了eltanexor作為單一藥物或與經批准的研究藥物聯合用於幾種類型的血液病和實體腫瘤癌症的患者(“KCP-8602-801研究”；NCT02649790)。KCP-8602-801研究旨在評估Eltanexor單一療法對83名HMA難治性、中危或高危MDS患者的療效。這項第2階段擴展研究的主要終點是ORR，PFS和OS等作為次要終點。2023年5月，我們在第17屆國際骨髓增生異常綜合徵大會上公佈了KCP-8602-801研究第二階段的中期數據。截至2023年2月8日的數據截止日，30名患者在每週的第1-5天服用10毫克的依坦克索。Eltanexor在ITT人羣中顯示出27%的ORR，在可評估療效的人羣中顯示出31%的ORR，ORR僅包括骨髓CR和血液學改善。未觀察到PR或CRS。兩組患者的中位總生存期為8.7個月。紅細胞和/或血小板的輸血獨立率為29%。Eltanexor總體上耐受性和可管理性都很好。最常見的不良反應是乏力(47%)、腹瀉(43%)和噁心(33%)，其中大部分為1-2級。最常見的≥3級TEAE為中性粒細胞減少(30%)、血小板減少(26.7%)和乏力(16.7%)。

2024年1月，我們宣佈eltanexor項目的進一步臨牀開發暫停，以將我們的資源集中在我們優先的後期項目上。

其他管道方案

除了selinexor，我們還可能開發其他新的候選藥物，如KPT-9274。KPT-9274是我們首個p21激活激酶4（“PAK 4”）和煙酰胺磷酸核糖轉移酶（“NAMPT”）的雙重抑制劑。PAK 4和NAMPT的共抑制可通過能量消耗、抑制DNA修復、細胞週期停滯、抑制增殖和最終凋亡產生協同抗腫瘤作用。正常細胞對KPT-9274的抑制更有抵抗力，部分原因是它們的相對基因組穩定性和較低的代謝率。依賴PAK 4和NAMPT通路的血液和實體瘤細胞可能對KPT-9274的單藥細胞毒性敏感。

KPT-9274已顯示出對血液和實體瘤惡性細胞的抗癌活性的廣泛證據，同時在體外對正常細胞顯示出最小的毒性。在小鼠異種移植研究中，口服KPT-9274顯示出抗癌活性和耐受性的證據。據我們所知，我們是目前唯一一家在臨牀開發中具有變構PAK 4調節劑和/或NAMPT特異性抑制劑的公司。我們正在評估KPT-9274的發展機會。

合作、許可和其他戰略協議

我們已經形成並打算繼續形成戰略聯盟，以開發和商業化我們的產品和候選產品。當我們具有戰略優勢，並且我們認為合作的財務條款有利於實現我們的短期和長期戰略目標時，我們就會進行合作。目前，我們在美國和日本擁有產品和候選產品的完整商業權利，並已簽訂以下主要協議：

Menarini

於二零二一年十二月，我們與意大利製藥公司美納里尼集團（“美納里尼”）訂立許可協議（“原美納里尼協議”）。根據原始美納里尼協議，我們授予美納里尼開發含有selinexor的產品的非獨家許可和商業化的獨家許可（下稱“產品”）用於歐洲經濟區、英國、瑞士、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、烏茲別克斯坦、烏克蘭、土耳其、墨西哥、所有中美洲國家和所有南美洲國家（統稱為“美納里尼領土”）。於二零二三年三月，原美納里尼協議經修訂（“經修訂美納里尼協議”），以將美納里尼地域擴大至包括非洲大陸所有國家及沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國、科威特、阿曼、卡塔爾、巴林、黎巴嫩、約旦、伊拉克及也門（連同美納里尼地域統稱為“經擴大美納里尼地域”）。此外，我們向美納里尼授予非獨家許可，允許美納里尼在美納里尼擴展區域內或擴展區域外包裝和貼標籤用於所有人類腫瘤適應症的產品，僅允許美納里尼在美納里尼擴展區域內將產品商業化。

於籤立經修訂美納里尼協議後，我們於2021年12月及2023年4月分別收到預付現金75. 0百萬元及3. 5百萬元。此外，如果未來實現了某些開發和銷售業績里程碑，我們有權從美納里尼獲得額外的里程碑付款。我們也有資格根據美納里尼擴展區域內產品的未來淨銷售額收取從十幾歲到二十幾歲的分級特許權使用費。美納里尼欠我們的款項在特定情況下可能會減少。美納里尼將向我們報銷2022年至2025年期間開發產品所產生的所有費用的25%，但此類報銷額不得超過每個日曆年1500萬美元。

黑色素基因

於2020年5月，我們與瑞健醫療有限公司（“瑞健”）訂立2018年5月許可協議的修訂本（“原瑞健協議”及經修訂的“經修訂瑞健協議”）。金源是一家根據香港法律組建和存續的公司，是金源集團有限公司的子公司，一家根據中華人民共和國法律組織和存在的法團。根據經修訂的瑞幸基因協議的條款，瑞幸基因擁有獨家權利，可在中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國、文萊、新加坡、日本、韓國、韓國、日本、韓國、日本、韓國、韓國、日本、韓國、日本、韓國、韓國、日本、韓國、日本、韓國、韓國、日本柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南、澳大利亞和新西蘭（“柬埔寨領土”）。

根據原始協議的條款，我們在2018年收到了1170萬美元的預付現金。於2020年6月，我們於籤立經修訂的AZKGEN協議後收到額外的11. 7百萬美元預付款。此外，如果未來實現了某些其他監管和商業化目標，我們有權從Rollgene獲得額外的里程碑付款。我們也有資格獲得基於selinexor和eltanexor未來淨銷售額的分層兩位數特許權使用費，以及基於verdinexor和KPT-9274未來淨銷售額的分層個位數至兩位數特許權使用費。

Forus

2020年12月，我們與加拿大生物製藥公司ForUS治療公司(“ForUS”)簽訂了XPOVIO在加拿大商業化的獨家經銷協議。根據協議條款，我們在2020年12月收到了500萬美元的預付款，如果在FORUS之前實現了某些預先指定的監管和商業里程碑，我們有資格獲得額外的付款。我們還有資格從XPOVIO未來在加拿大的淨銷售額獲得兩位數的版税。ForUS獲得了XPOVIO在加拿大商業化的獨家權利，並負責所有監管

登記XPOVIO所需的文件和義務。我們保留獨家生產權，並將向美國提供成品，用於加拿大的商業用途。

普羅梅迪奧

2020年2月，我們與普羅梅迪奧有限公司(“普羅梅迪奧”)簽訂了一項獨家經銷協議，將XPOVIO在以色列、西岸、加沙地帶和巴勒斯坦權力機構控制的領土(“普羅梅迪奧領土”)商業化。我們將收到某些預先指定的付款，如果ProMedico實現了某些監管和商業里程碑，我們還有資格獲得額外的付款。我們還有資格從普羅梅迪奧地區未來的淨銷售額中獲得兩位數的版税。PROMEDIO獲得了在PROMEDIO地區將XPOVIO商業化的獨家權利，並負責註冊XPOVIO所需的所有監管備案和義務。我們保留獨家生產權，並將在普羅梅迪奧地區提供成品用於商業用途。

其他

除上述協議外，我們還與我們的產品和候選產品的開發或商業化相關的其他合作，例如與美國國家癌症研究所癌症治療評估計劃的合作研究與開發協議以及與BMS的臨牀試驗合作和供應協議，如上所述，與我們合作研究selinexor在各種腫瘤適應症中的安全性和有效性;歐洲骨髓瘤網絡，如上所述，我們與之合作;以及與學術和私人非學術機構的安排，這些機構在各種血液和實體腫瘤惡性腫瘤中進行製藥商贊助的臨牀試驗。

於二零二一年七月，我們與Libo Pharma Corp.（“Libo”）訂立許可協議，據此，我們向Libo授予獨家許可，以在亞洲、非洲及大洋洲若干國家制造、開發及商業化IL-12產品。於2023年12月，我們修訂了許可協議，以納入除急性輻射綜合徵外所有適應症的全球開發和商業化權利。我們已收到力博的預付款，並有權在完成技術轉讓以及開發和監管里程碑後收到若干里程碑付款，以及KPT-1200未來淨銷售額的個位數特許權使用費。

此外，於二零二四年二月，我們重新收購KPT-350及其他資產，該等資產已出售予Biogen Inc.。（“Biogen”）於二零一八年一月根據資產購買協議（其後由Biogen於二零二二年六月終止）收購。KPT-350是一種臨牀階段SINE化合物，正在評估其神經適應症，包括肌萎縮側索硬化症。我們打算在內部或通過第三方合作者或許可方評估KPT-350的開發。

知識產權

我們的商業成功部分取決於我們為我們的產品和候選產品、我們的核心技術和其他專有技術獲得和維護專有或知識產權保護的能力，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。我們的政策是通過在美國和外國司法管轄區提交與我們的專有技術和產品以及候選產品相關的專利申請等方法，尋求保護我們的專有和知識產權地位。我們還依靠商業祕密、專有技術和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

我們針對我們的產品和候選產品的物質組成、使用和製造方法提交專利申請。截至2024年2月23日，我們是美國47項專利的唯一擁有者，我們在美國有13項待審專利申請，根據《專利合作條約》（“PCT”）提交的兩項待決國際申請、162項已獲授權專利和98項在外國司法管轄區的待決專利申請。PCT是一項國際專利法條約，為在每個成員國同時提交單一初始專利申請以尋求專利保護提供了統一程序。雖然PCT申請本身不受審查，也不能作為專利發佈，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。

截至2024年2月23日，我們主要產品和候選產品的知識產權組合概述如下。

除了涵蓋我們的主要產品和候選產品的專利組合外，截至2024年2月23日，我們的專利組合還包括17項專利和25項已授權的外國專利，以及在美國和外國司法管轄區與其他XPO1抑制劑及其在靶向療法和聯合療法中的應用相關的未決專利申請。

在美國，我們的名字有商標註冊，我們的徽標是彩色的，兩者的組合，XPOVIO，Pore用於我們的在線門户網站，KARYFORWARD和我們的KARYFORWARD徽標用於我們的經濟援助和慈善服務。我們在美國也有尚未完成的申請，要求僅註冊Karyopamm和我們的灰度級標識，用於藥品。在美國以外，XPOVIO在另外46個司法管轄區註冊或等待註冊，並在日本以片假名註冊，在韓國以韓文註冊，在臺灣以中文註冊。我們還在美國以外的四個司法管轄區註冊或等待註冊或申請另外八個可能的產品名稱。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人在審查和批准專利時的行政拖延，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。如果滿足法定和監管要求，涵蓋藥物的專利期限也有資格在FDA批准時延長。請參閲“政府管制--專利期的恢復和延長“以獲取有關此類擴展的其他信息。我們已經在美國、韓國、臺灣、澳大利亞和中國根據每個司法管轄區針對Selinexor的組成事項授予的專利提出了專利期限延長申請。在美國、韓國和臺灣，我們分別獲得了342天、150天和5年的專利期延長。在澳大利亞，專利的有效期已從2032年7月26日延長至2037年3月8日，在中國，我們正在等待相關當局的裁決。不能保證我們將從任何專利期延長中受益。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每個候選產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些藥物的已頒發專利的專利期限。我們不能保證我們的任何人

待處理的專利申請將發佈，或我們將受益於任何專利期限的延長或有利的調整。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的產品、候選產品和技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們可能從第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們已發佈的專利以及我們未來可能獲得的任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避。例如，我們不能確定未決的第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。如果第三方準備和提交的專利申請也要求我們有權使用的技術或療法，我們可能不得不參與幹預程序以確定發明的優先權，這可能會導致我們的鉅額成本，即使最終結果對我們有利。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，因此在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或有效，從而削弱任何此類專利的優勢。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了協議，要求分配發明。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過我們與第三方的關係開發的技術的所有權。

關於我們的專利藥物發現和優化平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們預計，對於這個技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅可能會通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及將技術人員從學術職位轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

有許多公司開發或營銷癌症治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。我們知道世界各地還有其他幾種XPO1抑制劑正在進行臨牀開發。例如，2020年6月，Menarini收購了Stemline治療公司，包括其口服XPO1抑制劑Felezonexor。Menarini已經完成了一項第一階段劑量遞增試驗，以評估Felezonexor對晚期實體腫瘤患者的療效。此外，2022年8月，上海君士生物科學有限公司宣佈FDA批准其用於實體腫瘤XPO1抑制劑JS110的研究新藥申請(“IND”)，並已開始多發性骨髓瘤的1/2期研究。

與我們或我們的合作者相比，我們或我們的合作者目前或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准、營銷批准的產品以及實現美國以外的積極保險/報銷決定方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還與我們或我們的合作伙伴在招聘和留住合格的科學、商業和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面展開競爭。

任何獲得批准的腫瘤藥物產品，包括我們的產品和候選產品，如果獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的實際或預期療效、安全性、耐受性、便利性和價格、替代癌症療法的可用性以及政府和其他第三方付款人的報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化產品，或者將現有的產品商業化，我們的商業機會可能會減少或消失

新適應症中的產品，這些產品被認為或被認為比我們已有或可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便、更便宜或更容易接受。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。治療癌症的仿製藥已經上市，預計未來幾年還會有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品或其他適應症的XPOVIO獲得市場批准，我們預計它們的價格將顯著高於較早的化療藥物和其他癌症療法的仿製藥。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放射治療和藥物治療。市場上有許多治療癌症的藥物可供選擇。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的產品和候選產品可能會與許多現有的藥物和其他療法競爭，但只要它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品將與它們相輔相成。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的產品中有許多是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。

除了目前上市的治療方法外，還有一些治療癌症的後期臨牀開發產品。這些正在開發中的產品可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、耐受性、便利性和其他好處。因此，它們可能代表着對我們的任何產品或我們獲得營銷批准的候選產品的重大競爭。

XPOVIO與我們的核心候選產品競爭，如果獲得批准，還可能與以下討論的當前市場產品和/或研究療法競爭。

多發性骨髓瘤

在美國、歐洲和世界其他地區，許多療法被批准用於多發性骨髓瘤患者。雖然XPOVIO是唯一獲得上市批准的XPO1抑制劑，但我們在批准的適應症上與多種其他治療類型競爭。XPOVIO在多發性骨髓瘤中的主要競爭對手包括那些目前治療從新診斷的患者到RRMM患者的藥物，並被指定作為單一藥物和/或聯合療法使用。目前治療RRMM的標準包括IMIDS(如沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺)、PI(如bortezomib、carfilzomib和ixazomib)、單抗(如daratumamab、isatuximab、elotuzumab)、包括CAR-T的B細胞成熟抗原(如idecabagene vicleucel、ciltalabagene autleucel)和雙特異性抗體。每年都有新的治療類別/類型被推向市場。例如，2022年10月，FDA批准了第一個雙特異性T細胞承擔者TECVAYLIè(teclistamab-cqyv)，隨後又於2023年8月批准了另外兩個雙特異性藥物ELREXFIO(elranatamab-bcmm)和TALVEY(talquetamab-TGV)。其他T細胞參與療法、不同靶點的雙特異性藥物和免疫調節劑正在臨牀開發中，並可能在2024年或以後進入多發性骨髓瘤市場。此外，預計在2024年及以後，標籤將擴展到現有療法的早期系列，包括至少兩種CAR-T療法。

子宮內膜癌

手術是幾乎所有患有子宮內膜癌的婦女的首要治療方法，對於晚期或高度惡性的子宮內膜癌患者，接下來是化療和/或輔助放射治療。在疾病進展時，通常使用各種化療藥物和靶向藥物。多種具有不同作用機制的產品正在臨牀試驗中進行評估，包括檢查點抑制劑(如Pembrolizumab和Durvalumab)、PARP抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑(如lenvatinib)。直到2023年年中Jemperli的批准®(多司立單抗)用於治療dMMR晚期或復發的子宮內膜癌，目前還沒有產品被批准作為維持療法。對於pMMR晚期或復發的子宮內膜癌患者，目前還沒有得到批准的檢查點抑制劑，主要的治療選擇仍然是化療，然後是“觀察和等待”。此外，對於晚期子宮內膜癌，培溴利珠單抗被批准作為單一藥物或與萊瓦替尼聯合用於複發性疾病患者的亞組。

其他用於治療子宮內膜癌患者的抗癌藥物也處於後期開發階段，其中一些藥物可能比Selinexor更早獲得批准，包括在我們正在進行的EC-042研究中所述的初步治療後用於“維持”治療的產品，以及/或用於治療復發疾病的產品。這些潛在的產品包括免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑和PARP抑制劑。

骨髓纖維化

對於不是同種異體造血幹細胞移植候選的MF患者，目前的護理標準是治療Jaki‘s患者，Jaki’s是目前批准的治療MF的唯一藥物療法，以減少脾體積並改善症狀。異基因HSCT是目前唯一可以提供臨牀治癒的MF治療方法。目前只有四種Jaki藥物獲得批准，包括Ruxolitinib、Fedratinib、Pacritinib和Moelotinib。

此外，還有一些候選產品處於後期開發階段，其中一些可能比Selinexor更早獲得批准(例如，Pelabreb和Navitoclax)。正在進行的臨牀試驗，如涉及imetelstat、blomedemstat、navtemadlin、siremadlin和zilurisertib的試驗，正在研究用Jaki療法、非Jaki療法或Jaki和藥物治療相結合的方法治療MF。

MDS

如果被批准用於治療HMA難治性、中等或高風險MDS，eltanexor將與目前市場上銷售的以下HMA或HMA組合展開競爭：氮胞苷、地西他濱、地西他濱/西達珠利定和IDH1抑制劑ivosidenib。此外，還有一些候選產品計劃在未來幾年內與HMA一起申請批准，主要是用於一線MDS的氮胞苷；抗CD47融合蛋白evorpacept(ALX18)；另一種抗CD47單抗Lemzoparlimab；BCL2抑制劑ventoclax；Rara激動劑他米巴羅汀；以及抗TIM單抗sabatolimab。

DLBCL

DLBCL的最初治療通常包括多種細胞毒藥物與單抗利妥昔單抗(或生物類似物利妥昔單抗)的結合。對於非老年、器官功能良好的DLBCL患者，首次復發時多采用大劑量化療聯合幹細胞移植。此外，目前批准的某些治療幹預措施也在治療DLBCL患者的早期治療系列的後期開發階段進行評估，例如CD19指導的CAR-T療法(例如axicabagene cilleucel)、CD79b指導的抗體-藥物結合物(例如polatuzumab vedotin-piiq)和CD19指導的細胞溶解抗體(例如tafaitamab-cxix和LonCastuximab)，以及抗CD20/CD3雙特異性抗體(例如Glofit amab和epcoritamab，epcoritamab，odrontomab)。

其他藥物列在NCCN指南和/或歐洲醫學腫瘤學會指南中，可在之前的一到兩種治療後使用，儘管它們尚未被FDA正式批准用於治療DLBCL，包括來那度胺、伊布魯替尼和非專利多藥化療，包括吉西他濱、奧沙利鉑和苯達莫司汀。

此外，一些用於治療DLBCL患者的抗癌藥物正處於中後期開發階段，包括雙特異性抗體(例如Mosunetuzumab)、抗體藥物結合物(例如Brentuximab vedotin)、小分子(例如enzastaurin、acalabrutinib和zanubrutinib)和單抗(例如ziloverTamab)。

銷售和市場營銷

2019年7月，XPOVIO在美國投入商業使用，並於2020年獲得FDA批准，用於治療早期多發性骨髓瘤和DLBCL，我們的商業團隊一直致力於教育醫療保健提供者瞭解XPOVIO的有效性和安全性，目標是使癌症患者能夠獲得這種重要的治療方法。我們正在將XPOVIO在美國商業化，我們擁有自己的專注於客户的團隊，包括銷售專家、報銷和准入支持專家以及護士聯絡員，每個人通常都具有多年的血液學/腫瘤學經驗。我們在美國有大約60名現場員工，他們需要治療多發性骨髓瘤和DLBCL的學術和社區醫療專業人員，以及我們的報銷團隊。我們相信，我們目前的銷售隊伍規模是合適的，可以有效地接觸到我們目前運營的專業市場的目標受眾。我們當前市場產品的持續增長和未來產品的推出可能需要我們在美國內外進一步擴大現場力量和支持組織。在可預見的未來，我們打算僅在美國開發和商業化XPOVIO和我們的候選產品，並期望依靠合作伙伴在美國以外的地區開發和商業化我們的產品。在執行我們的戰略時，我們的目標是通過在產品商業化過程中發揮積極作用或尋找與我們的願景、價值觀和文化相同的合作伙伴來保持對我們產品的全球開發和商業化的監督。

我們的銷售隊伍由經驗豐富的銷售領導團隊和營銷、報銷和市場準入、市場研究和分析、商業運營、財務和人力資源方面的專業人員提供支持。我們的銷售和營銷組織使用各種藥品營銷策略來推廣XPOVIO，包括銷售電話、點對點教育、非個人

宣傳和數字內容。我們聘請第三方供應商，如廣告公司、市場研究公司以及營銷和其他與銷售支持相關的服務供應商，協助我們的商業活動。

我們的病人支持計劃，KaryForward®，致力於在我們的多發性骨髓瘤和DLBCL患者及其照顧者的XPOVIO治療過程中提供幫助和資源。凱莉·福爾沃德®在導航保險覆蓋問題和流程方面提供支持，並在保險流程出現延誤或中斷的情況下使我們的患者能夠繼續訪問XPOVIO。我們還提供Copay卡，為有保險的符合條件的商業患者提供每張處方最低5美元的費用。此外，KaryForward® 該計劃幫助沒有保險或缺乏保險的符合條件的患者能夠通過我們的患者援助計劃獲得XPOVIO治療。在我們的KaryForward之下®根據XPOVIO計劃，患者被指派一名專職護士病例經理，作為聯繫人幫助患者及其護理者引導治療過程，包括解釋處方説明，提供心理支持和有關XPOVIO的額外非臨牀教育，強調服用XPOVIO時的期望，並提供轉介以獲得額外的第三方支持，例如交通協助。

製造業

我們不擁有或經營，也沒有計劃為我們的產品或候選產品建立任何製造設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造商生產我們的產品和候選產品，用於我們的商業和臨牀用途。

TXPOVIO藥物產品的臨牀和商業供應目前是根據與我們第三方製造商的長期供應協議和按需採購訂單協議相結合的方式生產的。

Selinexor是一種小分子藥物，由容易獲得的原料以可靠和可重複的合成工藝製造。Selinexor的化學和配方工藝是為滿足我們的大規模製造需求而開發的，在製造過程中不需要特殊的設備。我們通常在整個供應鏈中保持足夠的庫存水平，以超過我們對XPOVIO的兩年預測，以將供應中斷的風險降至最低。

為了支持我們的產品和候選產品的商業化和發展，我們開發了一個完全集成的製造支持系統，包括科學監督、質量保證、質量控制、監管事務和庫存控制政策和程序。這些支持系統旨在使我們能夠保持產品的高標準質量。我們打算在可預見的未來繼續外包我們產品的製造和分銷，我們相信這一製造戰略將使我們能夠將更多的財務資源用於我們的產品和候選產品的商業化和開發。

政府監管

美國、聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

美國藥品的審查和批准。

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律下的適用要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀封存、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

FDA必須批准我們的治療適應症候選產品才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥的贊助商通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的批准：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估藥物的安全性和活性，用於在人類身上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分提交給FDA，通常被稱為IND-Enabling研究。

一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良反應和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行，並可能被要求包括在營銷申請中。隨着FDA的現代化法案2.0於2022年12月通過，國會取消了FDCA和公共衞生服務法(PHSA)中要求動物測試以支持NDA或生物製品許可證申請(BLA)的條款。雖然動物試驗仍然可以進行，但FDA被授權依賴於替代的非臨牀試驗，包括基於細胞的分析、微生理系統、生物打印或計算機模型。

此外，贊助商通常還必須開發關於研究產品的化學和物理特性的附加信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND必須在州際運輸和管理任何不是批准的主題的候選產品之前獲得

NDA或BLA。為了支持IND申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。除了審查IND以確保患者的安全和權利外，FDA的審查還側重於調查的質量，以及它是否足以允許對藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效力進行評估。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。

一旦IND申請生效，IND的主辦方可以根據需要修改申請，以確保臨牀調查按照IND中包含的方案進行。FDA表示，預計贊助商將在實施相應的更改之前提交對新協議的修正案或對現有協議的更改。然而，當贊助商已將更改提交FDA進行審查，並且新方案或對現有方案的更改已由負責審查和批准研究的IRB批准時，新的研究可以開始。除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由數據和安全監測委員會監督，該委員會是由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

美國以外的臨牀研究支持FDA的批准

關於我們的臨牀開發計劃，我們可能在美國以外的地方有試驗地點。當一項外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

報告臨牀試驗結果

根據PHSA，包括處方藥和生物製品在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在由美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。

PHSA授權衞生與公眾服務部部長向未按要求提交臨牀試驗信息的責任方發出不遵守規定的通知。然而，責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。隨着在過去兩年中發佈了自願糾正行動的預先通知和幾份不符合規定的通知，FDA已經發出信號，表明政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但未能向臨牀試驗提交臨牀試驗信息是FDCA禁止的行為，違規行為持續每天可能面臨高達10,000美元的民事罰款。違反規定還可能導致禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用IND產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。

贊助商沒有義務提供其研究產品供擴大獲取；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》(以下簡稱《治癒法》)中對FDCA的修正案的要求，如果贊助商有關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大獲取請求的政策，則必須公開該政策。贊助商被要求在所涵蓋的研究產品的第二階段或第三階段研究啟動較早時，或在研究產品獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。

此外，2018年5月，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成I期臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的IND產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分四個連續階段進行，這四個階段可能重疊，也可能合併：

階段1：該藥物最初被引入少量健康的人體受試者或患有目標疾病(例如癌症)或疾病的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。

第二階段： 本品在有限的患者人羣中給藥，以識別可能的不良反應和安全性風險，初步評價產品對特定靶向疾病的療效，確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段： 藥物通常在地理上分散的臨牀試驗中心，在對照良好的臨牀試驗中給予擴大的患者人羣，以生成足夠的數據來統計評價產品的有效性和安全性以獲得批准，建立產品的總體風險-受益特徵，併為產品標籤提供足夠的信息。這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，這是指FDA或其他相關監管機構將用於確定是否批准藥物的數據的研究。

第四階段： 批准後研究可在首次上市批准後進行。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。

臨牀試驗可能會結合多個階段的元素，FDA通常需要多個3期試驗來支持候選產品的上市批准。公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在方案和數據提交給FDA並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵性試驗是被認為滿足FDA對候選產品的安全性和有效性評價要求的臨牀試驗，因此可以單獨使用或與其他關鍵性或非關鍵性試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵性試驗是3期試驗，但如果是充分且對照良好的研究，可以建立監管批准所需的證據，則可能是2期試驗。

2022年3月，FDA發佈了題為《擴展隊列：用於首次人體臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發》的最終指南，其中概述了開發人員如何在腫瘤生物製品開發的早期階段利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計（例如，首次人體臨牀試驗），將傳統的三個階段的試驗壓縮成一個連續的試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個體擴展隊列設計的信息包含在IND申請中，並由FDA進行評估。擴展隊列試驗可能會提高生物製品開發的效率，並降低開發成本和時間。

2022年12月，隨着《食品藥品綜合改革法案》（“FDORA”）的通過，國會要求申辦者為新藥或生物製品的每項3期臨牀試驗或任何其他“關鍵性研究”制定並提交多元化行動計劃。這些計劃旨在鼓勵在FDA監管產品的後期臨牀試驗中招募更多樣化的患者人羣。具體而言，行動計劃必須包括申辦者的入組目標、這些目標的基本原理以及申辦者打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，申辦者將繼續與FDA進行互動。必須向FDA提交研究進展的年度報告，如果發生嚴重AE，則更頻繁地提交報告。此外，IND安全性報告必須提交給FDA，用於以下任何一種情況：嚴重和非預期的疑似不良反應;其他研究或動物的結果，或 體外培養表明暴露於該產品的人體存在顯著風險的試驗;以及嚴重疑似不良反應發生率高於方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要增加。1期、2期和3期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成，或根本無法完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性

已提交。

此外，申辦者有機會在臨牀開發項目的某些階段與FDA會面。具體而言，申辦者可以在提交IND之前（Pre-IND會議）、I期臨牀試驗結束時（EOP 1會議）、II期臨牀試驗結束時（EOP 2會議）以及提交NDA或BLA之前（Pre-NDA或Pre-BLA會議）與FDA會面。也可要求在其他時間舉行會議。申辦者和FDA之間有五種會議。A類會議是指那些對於停滯的產品開發計劃進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前和NDA前/BLA前會議，以及階段結束會議，如EOP 2會議。C類會議是除A類或B類會議之外的關於產品開發和審查的任何會議，包括，例如，促進關於使用生物標誌物作為新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標誌物以前從未在擬定使用背景下用作產品批准的主要依據。D類會議側重於一系列狹窄的問題，不需要來自三個以上學科或部門的投入。最後，INTERACT會議適用於在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發項目。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如，在EOP2上，贊助商可以討論其第二階段臨牀結果，並提出其關鍵的第三階段臨牀試驗計劃(S)，並認為該計劃將支持新產品的批准。這種會議可以親自進行，通過電話會議/視頻會議或書面答覆，只需記錄贊助者向FDA提出的問題和該機構的答覆。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。2023年9月，FDA發佈了指導草案，更詳細地概述了此類會議的條款。

FDA批准配套診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了適用於治療產品和體外伴隨診斷批准的要求。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在就與產品共同開發相關的問題幫助藥物治療和體外伴隨診斷設備的贊助商。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足夠的證據得出伴隨診斷適合與特定類別的治療產品一起使用的結論，則伴隨診斷的預期用途或使用適應症應命名為特定的治療產品組，而不是特定的產品。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。

根據FDCA，體外診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面，都受到FDCA及其實施條例和其他聯邦及州法規和條例的管轄。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要通知前的市場批准或FDA的批准。

FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷，目的是選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准治療產品候選的同時獲得上市前批准(PMA)。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產過程。具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。

檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。2022年12月頒佈的《預防流行病法》明確規定，即使一種藥物在進口或提供進口到美國之前，在美國以外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

兒科研究

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，申請和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA同意的情況下提交一份初步的兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。法規還指示FDA在與國家癌症研究所、根據FDCA第505C條成立的內部委員會成員和腫瘤藥物諮詢委員會的兒科小組委員會協商後，根據FDA認為足夠的數據，建立、公佈並定期更新分子靶點清單，該清單被認為與兒科癌症的生長或進展密切相關，並可能觸發PREA要求。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能是出於幾個原因，包括髮現該產品或候選治療藥物在以下情況下已準備好在成人身上批准使用

兒科試驗已經完成，或者在兒科試驗開始之前需要收集額外的安全性或有效性數據。FDA被要求向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。

除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於用於非癌症適應症的孤兒指定產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。此外，經FDARA修訂的FDCA第505B條要求，在2020年8月18日或之後為新活性成分提交的任何原始NDA或BLA必須包含關於分子靶向兒童癌症研究的報告，除非免除或推遲了這一要求，如果申請的藥物是：(I)用於治療成人癌症，以及(Ii)根據FDA的指導，針對HHS祕書認為與兒童癌症的生長或發展密切相關的分子靶點。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行加速開發和審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生先進治療指定。這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

具體地説，FDA可以授予產品Fast Track稱號，如果該產品旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且表明有可能滿足此類疾病或狀況的未滿足醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，隨着2016年12月《治療法》的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法(如《治療法》所定義)，並且初步臨牀證據表明該藥物有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查、突破性治療的好處、優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處，或者在某些臨牀終點需要更長時間才能成熟的情況下，完成研究。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

隨着FDORA的通過，2022年12月，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。

接受和審查新發展區

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定藥物產品的安全性和有效性。

根據《處方藥使用者費用法》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024年聯邦財政年度的申請費用為4,048,695美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納計劃年費，目前每種合格處方藥的年費為416,734美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。最初的保密協議或BLA的標準審查時間為12個月，補充申請的標準審查時間為10個月。

具體地説，FDA在收到申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交(“RTF”)決定。通常，技術轉讓框架的依據是行政方面的不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用指導所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、介紹或組織不充分，以致無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

有關新發展區的決定

FDA對贊助商進行審查，以確定產品是否安全，以及對其預期用途是否有效(S)，後者的確定是基於大量證據。“實質性證據”一詞在FDCA中被定義為“由經過科學培訓和經驗合格的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，

可由這些專家公平和負責任地得出結論，即該產品將在其標籤或建議標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或所表示的效果。

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。儘管FDA尚未最終敲定該指南，但它確實在2023年9月發佈了額外的指南草案，其中概述了依賴驗證性證據代替第二項臨牀研究的考慮因素。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信(CRL)或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關產品安全性和有效性的大量證據提供信息的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准書授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。也就是説，批准將僅限於使用條件（例如，患者人羣，適應症）。此外，根據要解決的特定風險，FDA可能要求在產品標籤中包含禁忌症，警告或注意事項，要求進行批准後試驗，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在商業化後監測產品或施加其他條件，包括REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這些機制可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後試驗或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有

任何上市產品和製造此類產品的機構的持續的年度使用費要求，以及臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括意料之外的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部(HHS)監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束。《處方藥營銷法》(“PDMA”)是第一部規定各州對藥品分銷商進行註冊和監管的最低標準，並對藥品樣品的分配進行監管的聯邦法律。PDMA和州法律都限制了分配

對處方藥產品樣本進行審查，並提出要求，以確保分銷過程中的責任追究。2013年11月，聯邦藥品供應鏈安全法案(DSCSA)在美國生效，要求一個全行業的、電子的、可互操作的系統通過藥品分銷供應鏈跟蹤處方藥，分十年逐步實施。製造商被要求在2023年11月之前建立這樣的系統和流程，然而，在2023年8月，FDA設定了一年的期限，在2024年11月結束，在此期間它將對這些要求行使執法自由裁量權。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行，而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。

第505（b）（2）條授權FDA基於非申辦者開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505（b）（2）條提交的NDA可以為FDA批准新的或改進的製劑或先前批准產品的新用途提供替代和可能更快的途徑。如果第505（b）（2）節申辦者能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則申辦者可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持對已批准產品的變更。然後，FDA可以批准用於參考產品已批准的所有或部分標籤適應症的新藥候選藥物，以及第505（b）（2）節申辦者尋求的任何新適應症。

仿製藥與監管排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，贊助商必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(ANDA)。為支持此類申請，仿製藥製造商可依賴先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，該藥物被稱為參考上市藥物(RLD)。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物產品》(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。臨牀醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體(“NCE”)的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就這一條款而言，FDA一貫認為，NCE是一種不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准四年後提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。不像

五年的NCE排他性，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八個月內審查一個藥物申請，該藥物在橙皮書中列出的批准藥物為三種或更少，並且不再受任何專利或監管排他性保護，或者在FDA的短缺藥物名單上。新立法還授權FDA加快對競爭對手仿製藥或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥物申辦者舉行會議或向其提供建議。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。

具體地説，發起人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果贊助商沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在要求參考產品的所有列出的專利到期之前不會獲得批准(涉及ANDA贊助商未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權，例如獲得NCE批准的排他性已經過期，並且，在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，罕見疾病或疾病的法律定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品獲得批准之日起七年內獲得税收抵免和潛在的市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。當一種產品根據可接受的保密要求從FDA孤兒產品開發辦公室獲得孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，與已獲批准的孤兒藥物相同的產品的贊助商，如果能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一個獲批准的產品，則可以為治療相同罕見疾病或疾病的後續產品尋求並獲得孤兒藥物稱號。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交一份完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一疾病或狀況的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

市場獨佔期從FDA批准上市申請之日起開始，僅適用於指定用於治療該產品的疾病或狀況。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據前總裁·特朗普於2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA和國會將如何處理這一法院裁決。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

兒科專有權在美國是一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以額外附加六個月的專有權。對於藥品，六個月的排他性可以附加到任何現有專利或監管排他性的期限中，包括根據FDCA的Hatch-Waxman條款提供的孤兒排他性和監管排他性。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及贊助商同意在法定時間框架內執行並報告所要求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨佔期或專利期限延長六個月。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

根據Hatch-Waxman法案，聲稱新藥品的專利可能有資格獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去專利期限的專利恢復長達五年。授予的恢復期通常為IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上

提交保密協議日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

醫療保健合規性

在美國，生物製藥製造商及其產品在聯邦和州一級受到廣泛的監管，例如旨在防止醫療保健行業欺詐和濫用的法律。醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户之間的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫療保健提供者支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制，包括僅在我們有上市產品的情況下適用的某些法律和法規，包括：

違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助。確保合規既耗時又昂貴。歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及監管個人信息隱私和安全的法律。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製品的定價、限制醫療產品的覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統的其他變化的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經2010年《醫療和教育協調法案》(Healthcare Care And Education Conciliation Act)(統稱為《PPACA》)修訂，其中包括對政府醫療保健計劃下的藥品的覆蓋範圍和支付方式進行修改。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163節，該節將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着前總裁·特朗普於2017年12月簽署的《2017年減税和就業法案》(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，PPACA的剩餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在裁定原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性後，駁回了這一訴訟。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與COVID 19相關的併發症；根據Medicaid和PPACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞Health Insurance Marketplace或其他醫療保險市場的政策；使加入Medicaid和PPACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受撫養人的負擔能力的政策。

藥品價格

處方藥的價格在美國也一直是相當大的討論主題。最近，美國國會進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，前總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。該規定在美國製藥研究和製造商(PhRMA)的訴訟中受到挑戰，但在法院發現PhRMA無權起訴HHS後，該案件於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，HHS最終敲定了一項法規，將藥品製造商對降價的安全港保護從藥品製造商直接或通過藥房福利經理刪除到D部分下的計劃贊助商，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通脹削減法案(IRA)的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲；並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償獲取。隨後，包括美國商會、BMS、PhRMA、Astellas、Novo Nordisk、Janssen PharmPharmticals、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，區域醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和

其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦和州數據隱私法

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。如果贊助商未能遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，它可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。

除了HHS可能的強制執行外，贊助商還可能受到聯邦貿易委員會(FTC)的隱私強制執行。聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。該機構還在制定與商業監控和數據安全相關的規則。贊助商將需要考慮聯邦貿易委員會關於適當隱私和數據安全做法的不斷演變的規則和指導，以降低潛在執法行動的風險，這可能代價高昂。

各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與下文進一步描述的《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，並賦予數據當事人要求訪問該等個人信息的權利，在某些情況下，要求刪除該等個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。

2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，大幅擴大了CCPA的範圍，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA和加州其他隱私法，這將進一步增加合規風險。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底前生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據（在某些情況下包括健康數據）的特殊義務。這些法律的某些規定可能適用於我們的業務活動。還有一些州正在強烈考慮或已經在2024年立法會議期間通過了將於2025年及以後生效的全面隱私法，包括新罕布什爾州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在討論通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將對健康信息的收集和共享進行規範，該法律還具有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來規範消費者健康數據，更多的州（如佛蒙特州）正在考慮在2024年立法。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究對象的識別、與業務合作伙伴的關係以及最終對我們產品的營銷和分銷。

歐盟對藥品的審查和批准

為了在美國以外銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及除其他事項外，對藥物產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的管理要求。無論公司的候選產品是否獲得FDA批准，它都必須獲得外國或經濟地區（例如歐盟27個成員國）的可比監管機構的批准，然後才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在美國，只有獲得主管管理機構的上市許可，藥品才能上市。與美國類似，在歐盟，臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

歐盟/歐洲經濟區(“EEA”)對醫藥產品、臨牀試驗的審批程序和要求以及醫藥產品的監管審批實行統一的監管規則。然而，醫療產品的定價和報銷在國家和司法管轄區之間差別很大，可能涉及對衞生技術評估的額外測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號(“CTR”)在歐盟生效，取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC(“CTD”)。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在多於一個歐盟成員國(“歐盟成員國”)進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料必須通過臨牀試驗信息系統(CTIS)提交，這是一個新的臨牀試驗門户網站，由歐洲藥品管理局(EMA)監督，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。歐盟根據先前的CTD批准的所有正在進行的臨牀試驗必須在2025年1月31日之前過渡到CTIS。這一日期標誌着自2022年1月31日CTR在歐盟適用以來開始的為期三年的過渡期的結束。根據CTD啟動並須在2025年1月31日之前過渡到CTR的臨牀試驗必須遵守CTR的義務，即使這些義務沒有包括在先前的研究方案中，例如(I)通過CTI通知的義務；(Ii)安全報告規則；(Iii)存檔要求；以及(Iv)透明度要求。如果未能在2025年1月31日之前將正在進行的臨牀試驗轉換到CTR，可能會導致根據CTR第77條採取糾正措施，包括撤銷臨牀試驗的授權或暫停臨牀試驗，以及根據歐盟成員國的國內法律進行刑事制裁和罰款。

除了簡化程序外，新的CTR還包括為申請準備和提交的一套文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序，以及臨牀試驗申請評估的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表是在CTR中定義的。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的臨牀地點開始臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

藥品審批程序

根據歐盟監管制度，贊助商必須根據集中式或分散式程序/互認程序(“MRP”)提交MAA，才能獲得產品的營銷授權。集中程序規定由歐共體授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於具有

一種新的活性物質，用於治療其他高度創新的疾病和產品，或對其進行集中處理符合患者利益的情況下，集中處理可以是可選的。

在中央程序下，EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，當贊助方提供補充信息或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估海洋環境影響評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。

希望在歐盟各個成員國銷售產品的贊助商可以使用分散程序或MRP，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由提案國指定的一個成員國(稱為參考成員國(“參考成員國”))進行的申請評估。根據這一程序，贊助商根據相同的卷宗和相關材料，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案，向RMS和有關成員國提交申請。RMS在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。在收到RMS評估報告和相關材料後90天內，各有關成員國必須決定是否批准該評估報告和相關材料。如果成員國以公共衞生潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交歐共體，其決定對所有成員國都具有約束力。

在這一框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前試驗和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥的嚴格定義，或者生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者仿製藥的活性物質(S)、治療適應症、強度、藥劑形式或給藥途徑與參考藥品相比發生變化時，此類申請是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件所要求的數據含量標準。

當參考產品通過該程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。如果參比產品是通過分散程序授權的，如果發起人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可接受混合申請，以供在集中程序下審議。

配套診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)(MDR)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(SPR)，該條例於2021年5月生效，取代了以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)。遵守SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上符合歐洲標準的標誌的先決條件，沒有這一標誌，醫療器械就不能銷售或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐盟的監管當局還通過了關於體外診斷醫療器械的新的體外診斷法規(第(EU)2017/746號條例)(“IVDR”)。新規例取代了《體外診斷指令》98/79/EC。除其他外，IVDR：

IVDR於2022年5月生效。然而，在2021年，情況變得很明顯，歐盟成員國、衞生機構和經濟經營者從那一天起還沒有準備好適用IVDR。因此，歐共體提議逐步或交錯推出國際減税公約的規則。目前的過渡期從2025年5月26日到2027年5月26日，對於高風險靜脈注射障礙來説，是從2025年5月26日到2027年5月26日對於低風險靜脈注射障礙來説。關於在衞生機構製造和使用的設備的某些規定，必須從2028年5月26日起適用。這些過渡期僅適用於所謂的“遺留設備”，即根據以前的法律框架(特別是IVDD)簽發的證書或符合性聲明所涵蓋的設備。這些傳統設備如果滿足某些條件，可從延長的過渡期中受益，特別是(I)它們首次投放市場時繼續符合現行規則；(Ii)設備的設計或預期用途沒有重大變化；(Iii)設備不會對患者、用户或其他人員的健康或安全或公共健康保護的其他方面構成不可接受的風險；(Iv)製造商不遲於2025年5月26日實施符合IVDR的質量管理體系。對於需要由通知機構進行評估的設備，製造商必須在2025年5月26日(D類)、2026年(C類)或2027年(B類和A類無菌靜脈內營養不良)之前向通知機構提交申請，將設備轉移到IVDR。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請全面銷售授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件銷售授權。在下列情況下，可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，前提是相關藥品立即上市的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。

有條件的上市授權可能包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的臨牀研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查，但贊助商也可以要求EMA進行加速評估，例如在未滿足醫療需求的情況下。

兒科研究

在歐盟獲得營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了特定產品的豁免、類別豁免或延期。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(“PDCO”)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒科人羣無效或不安全；(B)該疾病或病情僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒科人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物(“優質”)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加速評估在

集中程序。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，促進了在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後，都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品的產品特性摘要(“SMPC”)。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

數據和市場排他性

在歐盟，NCE在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，如果藥品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報以證明投資是合理的，以及(3)沒有令人滿意的診斷方法，則可將該藥品指定為孤兒產品。對授權在歐盟銷售的此類疾病的預防或治療，或如果存在此類方法，產品將對

那些受這種情況影響的人。條例(EC)847/2000對“顯著受益”一詞的定義是指與臨牀相關的優勢或對患者護理的重大貢獻。

孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的市場排他期內，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局不能接受同一適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。類似醫藥產品的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，贊助商將獲得MAA費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐盟的十年市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可以隨時批准同一適應症的類似產品的上市：(1)第二贊助商可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)贊助商同意第二次申請孤兒藥品；或(3)贊助商不能提供足夠的孤兒藥品。

兒科排他性

如果贊助商獲得了在所有歐盟成員國的營銷授權，或獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長SPC的期限獲得額外6個月的合格專利保護，或者由營銷授權持有人選擇將監管市場排他性從10年延長至11年。

專利期限延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求類似於美國的規則和要求。SPC可以將專利的有效期在最初計劃的到期日之後延長至多5年，並可以為藥物提供最長15年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

批准產品的報銷和定價決定

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

歐盟一般數據保護條例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。在聯合王國，GDPR

在國內法中保留為英國GDPR，並與2018年英國數據保護法的修訂版並列。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元的罰款或各自公司集團全球年收入的4%，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是通常所説的英國退歐。歐盟和英國在2021年5月1日生效的貿易與合作協議中就他們的新夥伴關係達成了協議。該協議主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將商品貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法律，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束，該議定書經2023年2月達成的所謂温莎框架修訂。MHRA依據《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(下稱《HMR》)作為管理藥品的依據。HMR已將在英國退出歐盟之前預先存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品需要單獨的營銷授權。從2024年1月1日起，將實施一項新的國際認可程序(IRP)，旨在促進英國對藥品的批准。IRP向已經獲得MHRA指定參考監管機構(RRS)之一對同一產品的授權的申請者開放。RRS特別包括EMA和歐洲經濟區成員國的監管機構在歐盟集中程序和互認程序中的批准，以及FDA(對於在美國批准的產品批准)。RR評估必須經過全面和獨立的審查。基於信賴或認可的RR評估不能用於支持IRP應用程序。就IRP而言，CHMP積極的意見或MRDC積極的程序結束結果是RR授權。

人力資本

我們相信，我們業務的成功從根本上歸功於我們最大的資產--我們的員工。為此，我們投入了大量資源，以吸引、留住和發展我們的員工，並促進我們勞動力的多樣性。為了支持這些目標，我們的人力資源計劃和計劃強調我們的核心價值觀(創新、勇氣、協調和問責、彈性和能源)，旨在優先考慮員工的福祉，支持他們的職業發展，提供有競爭力的工資和福利，並通過努力使工作場所更加豐富、更具吸引力和包容性來提升我們的文化。

為了吸引、留住和獎勵我們的員工，我們提供具有競爭力的總獎勵，旨在支持我們員工及其家人的經濟、身體和情感健康。目前，我們向所有新員工提供公司股權，並在年度績效評估中激勵所有員工。我們的股權和現金激勵計劃旨在通過激勵員工盡其所能並實現我們的集體目標來增加股東價值和公司的成功。此外，我們的許多員工通過參與員工股票購買計劃成為公司的股東，該計劃通過在遞延納税的基礎上提供股票所有權，使員工的利益與股東的利益保持一致。我們還提供高達4%的員工薪酬組成部分與我們的第401(K)條退休儲蓄計劃的匹配。

我們努力為員工提供安全和健康的工作環境，並相信員工的整體健康、安全和健康對我們的長期成功和我們作為一家企業的發展至關重要。因此，我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃，包括提供保護和安全的福利，以便他們可以在可能需要離開工作時間或影響其財務健康的事件中安心。我們的全職員工都有資格參加我們的健康、視力、牙科、人壽和長期殘疾保險計劃。為了鼓勵員工保持常規醫療護理並參與我們的健康計劃，我們為參與計劃的員工設立了一個健康報銷賬户，該賬户部分涵蓋了員工的免賠額，並幫助我們的員工支付税前醫療費用，除了提供每月旨在支持廣泛健康活動的健康基金外，我們還為員工提供靈活的支出賬户。此外，我們在美國以外的員工獲得有競爭力的薪酬和福利，這些薪酬和福利定期進行基準，以確保市場規範並反映我們的標準。全球所有員工都可以獲得免費的虛擬健身計劃、心理和情緒健康支持服務，以及幫助在職父母照看孩子和輔導的支持計劃。這一好處還延伸到我們多樣化的全球團隊面臨的老年人護理、寵物護理和其他需求。

我們鼓勵和支持員工的成長和發展，並在可能的情況下，通過橫向和晉升以及利用我們的員工推薦流程，尋求在內部填補職位空缺。通過與員工進行持續的績效和發展對話、正式的導師計劃、學費援助、針對技術和軟技能的員工和領導力培訓計劃，以及定製的企業培訓活動和研討會，鼓勵員工參加與當前和未來角色相關的活動，從而鼓勵員工持續學習和職業發展。所有級別的員工都有機會發展和磨練他們的技能，這為我們的頂尖員工提供了一條至關重要的成長道路和連續性。

此外，我們堅信培養一種包容和員工福祉的文化，這是我們的文化和整體成功的關鍵。我們努力將具有不同背景、技能和文化的員工聚集在一起，並鼓勵我們所有的員工保持一個尊重我們差異的工作環境。我們已經與許多當地的親和力團體建立了關係，包括生物技術行業最大的LGBTQ專業團體和生物技術領域的拉丁裔，以擴大我們的影響範圍，建立關係，並在我們員工之間培養更大的凝聚力。

我們創建了一個女性員工資源小組(“ERG”)，女性和盟友可以在其中建立聯繫，分享經驗，並相互激勵。ERG是一個開放對話、指導和協作的安全空間，所有員工都可以從中受益。我們還與當地大學建立了重要的工作關係，在我們的年度計劃中，我們在那裏僱傭了許多實習生。

截至2024年2月23日，我們擁有325名員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們也沒有經歷過停工。我們相信，與員工的關係是良好的。

企業責任

我們高度致力於以環境、社會和治理(ESG)為重點的政策和實踐，積極影響我們的社會社區，維持和培養良好的公司治理。通過關注ESG政策和實踐，我們相信我們可以在我們的社區中影響有意義和積極的變化，並繼續培養我們開放和包容的合作文化。

我們2023年的一些舉措包括繼續支持我們開展業務的科學、醫療、患者和當地社區，包括患者教育、公共衞生、醫療保健質量和疾病意識，贊助當地青年計劃，重點是為服務不足的社區和人口多樣化的學校的成員提供教育資源和職業發展機會，以及通過向整個社區和特別是受影響的患者進行慈善捐贈來支持患者社區應對自然災害的需求。

我們還使我們的員工能夠參與各種慈善活動，包括散步、比賽和其他影響我們服務的患者社區變化的活動。我們最近實施了一項員工志願者休假計劃，以支持志願者活動，加強我們生活和工作的社區，同時為我們的員工提供帶薪時間來幫助他們周圍的人。這使我們的員工能夠支持對他們及其家人有意義的事業，並與我們的使命、目標和願景保持一致。

我們的ESG報告描述了我們對ESG計劃的方法，可在我們的網站https://investors.karyopharm.com/corporate-sustainability.上找到我們ESG報告中的信息未通過引用併入本10-K表格中。我們期待着在2024年及以後繼續致力於回饋當地社區。

關於我們的執行官員的信息

下表列出了截至2024年2月23日我們的執行幹事的姓名、年齡和職位：

理查德·保爾森，M.B.A.。保爾森先生自2021年5月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官，並自2020年2月以來擔任我們的董事會成員。在加入卡瑞奧帕姆之前，保爾森先生於2018年至2021年5月在生物製藥公司益普森北美公司擔任執行副總裁總裁兼首席執行官。2015年至2018年，保爾森先生擔任上市生物技術公司安進美國腫瘤學業務部副總裁兼總經理，在此之前，他曾擔任安進美國腫瘤學業務部市場營銷部副總裁、安進德國總經理及安進中東歐總經理。在加入安進之前，保爾森先生曾在輝瑞(“輝瑞”)擔任過多個全球領導職位，包括擔任過輝瑞南非和輝瑞捷克共和國的總經理。保爾森之前還在加拿大葛蘭素史克擔任過各種銷售、營銷和市場準入職位，資歷越來越高。保爾森先生擁有加拿大多倫多大學的工商管理碩士學位和加拿大薩斯喀徹温省大學的商業學士學位。

Sohanya Cheng，M.B.A.程女士於2021年6月加入卡麗奧帕姆，擔任銷售及商業部副總裁總裁，並自2021年12月起擔任執行副總裁總裁，首席商務官。在加入卡麗奧帕姆之前，程女士於2020年8月至2020年12月在上市制藥公司箭頭製藥公司擔任市場部副主管總裁。在此之前，程女士曾在上市生物技術公司安進工作過11年，擔任過各種銷售和營銷領導職務，支持重要的腫瘤學品牌的商業化，包括於2019年10月至2020年8月擔任董事首席執行官，負責全國銷售力量及腫瘤學合同策略主管；於2018年至2019年10月擔任董事首席執行官，負責多發性骨髓瘤業務的營銷與銷售；並於2017年至2018年擔任董事腫瘤學業務總經理兼戰略與運營辦公室主任。鄭女士擁有麻省理工學院斯隆管理學院的工商管理碩士學位，以及英國劍橋大學的生物化學理學學士和碩士學位。

邁克爾·馬諾，J.D.Mano先生於2020年12月加入卡里奧帕姆，擔任總法律顧問兼祕書長，擁有超過15年的法律經驗。在加入卡利奧帕姆之前，Mano先生於2018年1月至2020年12月擔任上市生物技術公司Biogen的業務發展顧問，在那裏他支持Biogen的全球業務開發平臺。在此之前，他於2013年至2018年在國際律師事務所Proskauer Rose LLP擔任高級律師，在那裏他代表客户處理廣泛的公司事務。在加入Proskauer Rose LLP之前，Mano先生從事私人法律業務，代表生命科學行業的客户處理廣泛的公司事務。Mano先生擁有聖邁克爾學院政治學和社會學學士學位和華盛頓大學法學院法學博士學位。

邁克爾·梅森，C.P.A.，M.B.A.梅森先生於2019年2月加入卡廖帕姆，擔任我們的首席財務官兼財務主管高級副總裁，並於2021年6月被任命為執行副總裁總裁首席財務官兼財務主管。梅森先生於2011年至2019年2月出任上市生物製藥公司Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)財務副總裁兼財務主管總裁，於2011年至2018年擔任首席會計官，並於2011年至2016年及2017年1月至2017年5月擔任首席財務官。2005年至2011年，梅森先生擔任Alnylam的公司總監。2000年至2005年，Mason先生在上市生物技術公司Praecis PharmPharmticals Inc.(“Praecis”)擔任過多個財務和商業職位，包括擔任公司總監。在加入Praecis之前，Mason先生在國家審計、税務和諮詢服務公司畢馬威會計師事務所從事審計業務。梅森先生擁有斯特森大學工商管理學士學位和巴布森學院工商管理碩士學位，是一名註冊會計師。

斯圖爾特·波爾頓。波頓先生於2022年2月加入卡里奧帕姆，擔任戰略和投資組合管理部高級副總裁，並自2022年8月起擔任執行副總裁總裁，首席開發官。波爾頓先生於2019年6月至2022年1月在上市生物製藥公司艾伯維公司擔任臨牀開發運營副總裁，並於2016年至2019年6月擔任投資組合項目管理副總裁。在此之前，Poulton先生曾在安進擔任過多個職位，包括2013年至2016年擔任董事全球項目管理部高管；以及亞洲全球項目管理部董事

2012年至2013年，擔任區域管理團隊成員；2007年至2012年，擔任董事全球項目管理部門高級經理；2006年至2007年，擔任臨牀研究計劃部高級經理。波爾頓先生的職業生涯始於禮來公司的臨牀運營。Poulton先生獲得理科學士學位。獲得澳大利亞悉尼大學藥理學和化學碩士學位。澳大利亞新南威爾士大學市場營銷專業。

Reshma Rangwala，醫學博士，博士蘭格瓦拉博士於2022年4月加入卡瑞奧帕姆，擔任首席醫療官執行副總裁總裁，擁有十多年的腫瘤學和藥物開發經驗。蘭格瓦拉博士於2020年9月至2022年4月擔任公共腫瘤學公司Aravive，Inc.的首席醫療官。在此之前，蘭格瓦拉博士於2017年至2020年7月在國際生物技術公司Genmab Inc.擔任醫療部副總裁。在此之前，蘭格瓦拉博士於2012年至2017年在生物製藥公司默克公司擔任臨牀董事高管。蘭格瓦拉博士在杜克大學獲得生物學學士學位，在辛辛那提大學醫學院獲得醫學博士學位。她在密蘇裏州聖路易斯市的巴恩斯猶太醫院完成了內科住院醫師工作，並在賓夕法尼亞大學醫院完成了腫瘤學獎學金。

有關我們董事的信息

下表列出了我們現任董事的姓名、年齡和職位：

可用信息

我們的互聯網站是https://www.karyopharm.com.我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)和15(D)條提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提交這些報告後，我們將在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、發展計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為投資者作為有關我們的信息來源。對本網站的引用僅為不活躍的文本引用，本網站的內容不應被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。

我們的商業行為和道德準則、公司治理準則以及我們董事會的審計、薪酬、提名、公司治理和合規以及投資組合委員會的章程都可以在我們的網站https://www.karyopharm.com上“公司治理”下的“投資者”部分找到。股東可以寫信給投資者關係部，要求免費提供其中任何一份文件的副本，地址：Wells Avenue，85 Wells Avenue，2發送馬薩諸塞州牛頓市樓層，郵編：02459，美國

第1A項。風險因素。

除了本10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中列出的其他信息外，在評估我們和我們的業務時，還應仔細考慮以下重大風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

對XPOVIO的引用®(Selinexor)也請參閲NEXPOVIO®(Selinexor)在討論其在美國以外的某些國家或地區的批准和商業化時

與商業化和產品開發相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於XPOVIO的商業成功。如果我們單獨或與我們的合作伙伴不能及時成功地將XPOVIO或其他產品或候選產品的當前和未來適應症商業化，包括獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的廣泛市場接受，我們的業務、財務狀況和未來的盈利能力將受到嚴重損害。

我們的業務和從治療癌症的藥物銷售中獲得產品收入的能力在很大程度上取決於我們和我們的合作者成功將我們的主導藥物XPOVIO商業化的能力® (Selinexor)，目前批准的和未來的適應症的全球基礎上，以及我們的產品和候選產品的市場採用率和繼續使用的水平(如果獲得批准)。XPOVIO目前在美國獲得批准並在多種血液惡性腫瘤適應症中上市，包括與VELCADE聯合使用®聯合應用波特佐米和地塞米松治療經過至少一次治療的多發性骨髓瘤患者，聯合地塞米松治療經過嚴重治療的多發性骨髓瘤患者，以及作為單一療法治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)。基於我們的產品和候選產品的好處，推動醫療界和第三方付款人採用的努力需要大量資源，而且可能不會成功。XPOVIO和任何當前或未來的候選產品的成功，無論是單獨或與第三方合作，包括實現和保持足夠的市場採用水平，都取決於幾個因素，包括：

如果我們自己或與我們的合作伙伴不能及時實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將XPOVIO或我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，這將對我們的業務造成嚴重損害。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。

新藥的發現、開發和商業化競爭激烈，尤其是在癌症領域。我們和我們的合作者在XPOVIO方面面臨競爭，未來我們可能尋求發現、開發或商業化的任何候選產品都將面臨競爭，競爭來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構，其中許多機構在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財力和專業知識。目前有許多主要的製藥、專業製藥和生物技術公司正在營銷和銷售藥物和/或正在開發用於治療癌症和其他疾病適應症的藥物，我們和我們的合作者正在開發我們的候選產品。最近，幾種新的治療方法進入了多發性骨髓瘤的治療領域，預計還將繼續進入。例如，2022年10月，FDA批准了第一個雙特異性T細胞承擔者TECVAYLIè(teclistamab-cqyv)，隨後又於2023年8月批准了另外兩個雙特異性藥物ELREXFIO(elranatamab-bcmm)和TALVEY(talquetamab-TGV)。其他T細胞參與療法、不同靶點的雙特異性藥物和免疫調節劑正在臨牀開發中，並可能在2024年或以後進入多發性骨髓瘤市場。此外，未來的標籤擴展到現有療法的早期系列，包括CAR-T療法，預計將在2024年及以後。這些抗癌藥物或任何其他可能獲得監管批准的藥物的批准，已經產生了重大影響，並可能繼續對治療格局和我們的產品收入產生重大影響。有關競爭的更多信息，請參閲本年報10-K表格中商業-競爭標題下的項目1。

我們目前專注於開發和商業化我們的癌症治療產品和候選產品，目前有多種可用的癌症治療方法。在許多情況下，癌症藥物被聯合使用以提高療效。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。這些批准的藥物中有許多都是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥。我們產品的價格比我們的價格高出許多

具有競爭力的仿製藥，這可能使我們難以實現將我們的產品與現有療法結合使用或用我們的產品取代現有療法的商業戰略。

此外，如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物比我們目前批准的任何產品或候選產品更有效、更安全、更耐受、更方便和/或成本更低，或者會使我們的產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們或我們的合作者更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立更強大的市場地位，或者根本阻止我們或我們的合作者進入特定的適應症。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或可能需要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們不能有效地與現有或潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果。我們或我們的合作者可能無法在合理的時間框架內成功招募患者參加我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，或者根本不能。此外，如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們或我們的合作者可能會產生額外的成本，無法獲得監管批准，或無法將此類候選產品商業化。

我們的長期成功在很大程度上取決於我們繼續成功地開發Selinexor、我們的候選產品或我們可能開發或收購的任何新產品的新指標的能力。臨牀測試昂貴、耗時，難以設計、實施和登記，結果本身就不確定，而且在測試的任何階段都可能失敗。此外，任何候選產品在任何臨牀試驗中未能證明其安全性和有效性，可能會對Selinexor或我們其他候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構要求在我們的任何候選產品獲得批准之前進行額外的測試。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們或我們的合作者完成此類臨牀試驗或獲得我們候選產品的市場批准，包括但不限於：

如果我們或我們的合作者被要求對我們的候選產品或伴隨診斷進行額外的臨牀試驗或其他測試，而不是我們目前考慮的或無法及時或完全成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，和/或如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

此外，我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有產品商業化權利的任何時間段，允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者削弱我們成功將產品商業化的能力，這將損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

如果出現與XPOVIO相關的嚴重不良或不可接受的副作用，我們的候選產品或未來產品可能會推遲或阻止其監管批准，導致我們或我們的合作者暫停或停止臨牀試驗，限制已批准適應症的商業價值，或在任何上市批准後導致重大負面財務後果。

我們目前正在開發Selinexor，用於治療多種癌症。它失敗的風險很高。如果我們目前或未來的XPOVIO適應症、我們的任何候選產品或未來產品與不良副作用相關，或具有在臨牀試驗或批准和/或商業化後意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制它們的開發，或將營銷限制在某些用途或人羣中，從風險效益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。

到目前為止，我們的Selinexor臨牀試驗中的不良事件(“AEs”)總體上是可預測的，通常是可控的，包括通過預防性護理或減少劑量，儘管一些患者經歷了更嚴重的AEs。最多的

在我們的Selinexor臨牀試驗中，與藥物相關的常見不良反應包括疲倦、噁心、厭食、腹瀉、周圍神經病變、上呼吸道感染、嘔吐、紅細胞減少、低鈉血癥、體重減輕、食慾下降、白內障、頭暈、暈厥、意識水平低落和精神狀態改變。這些副作用一般都是輕微或中度的。最常見的AE3級或4級，即嚴重程度超過輕度或中度，包括血小板減少症、淋巴細胞減少症、低磷血癥、貧血、低鈉血癥和中性粒細胞減少症。到目前為止，多發性骨髓瘤患者羣體中最常見的不良反應已經通過支持性護理和劑量調整進行了管理。然而，由於不良反應，許多患者退出了我們的臨牀試驗，我們的臨牀試驗中的一些患者經歷了嚴重的不良反應，我們和臨牀調查員認為與Selinexor有關。嚴重急性腦病一般是指導致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時間、或導致正常生活功能嚴重和永久性中斷、先天畸形或出生缺陷、或需要幹預以防止此類後果的急性腦血管意外。

在我們的臨牀試驗中或在監管部門批准後出現不良反應，可能會導致任何獲準上市的候選產品的標籤更加嚴格，或者可能導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕批准任何候選產品上市，這可能會阻止我們從產品銷售中獲得足夠的收入或最終實現盈利。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，導致潛在的產品責任索賠，或導致患者和/或醫療保健提供者選擇替代療程。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。對醫療保健專業人員的培訓或教育不足，無法識別或管理XPOVIO或我們的候選產品的潛在副作用，如果獲得批准，可能會導致與治療相關的副作用增加，並導致患者停止治療。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們的試驗結果可能顯示副作用的嚴重程度和流行率高得令人無法接受。在這種情況下，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們或我們的合作者停止任何或所有目標適應症的進一步開發或拒絕批准我們的候選產品。許多化合物最初在治療癌症或其他疾病的早期試驗中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。如果在我們或我們的合作伙伴的任何候選產品獲得批准和/或商業化後發生此類事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

此外，我們，我們的合作者和我們的臨牀試驗研究人員，目前確定嚴重的不良反應或不可接受的副作用是否與藥物有關。FDA或外國監管機構可能不同意我們、我們的合作者或我們的臨牀試驗研究者對臨牀試驗數據的解釋，以及我們、我們的合作者或我們的臨牀試驗研究者關於嚴重不良反應或不可接受的副作用與藥物無關的結論。FDA或外國監管機構可能需要更多與我們產品或候選產品安全性相關的信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能導致我們產生額外費用，延遲或阻止我們的候選產品批准，和/或延遲或導致我們改變商業化計劃。或者我們可能決定完全放棄候選產品的開發。

此外，如果我們在適應現有要求的變化或採用管理臨牀試驗的新要求或政策方面進展緩慢或無法適應，我們的開發計劃可能會受到影響。例如，在2022年12月，隨着《食品和藥品綜合改革法案》（“FDORA”）的通過，國會要求申辦者為新藥或生物製品的每項3期臨牀試驗或任何其他“關鍵性研究”制定並提交多元化行動計劃。這些計劃旨在鼓勵在FDA監管產品的後期臨牀試驗中招募更多樣化的患者人羣。同樣，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗法規（“CTR”）於2014年4月採納，廢除歐盟臨牀試驗指令，並於2022年1月31日生效。雖然《臨牀試驗指令》要求每個成員國向國家衞生主管部門和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請，但《臨牀試驗指令》引入了一個集中程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。如果我們不能滿足這些新要求，我們進行臨牀試驗的能力可能會被推遲或停止。

任何這些事件都可能阻止我們或我們的合作者實現或維持受影響候選產品的市場接受度（如果獲得批准），或者可能大幅增加開發或商業化的成本和費用，這可能會延遲或阻止我們從產品銷售中產生足夠的收入，並損害我們的業務和經營業績。

既往臨牀試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果，中期或頂線數據可能會根據完整的數據分析進行變更或確認，因此可能無法預測試驗的最終結果。

臨牀失敗可能發生在臨牀發展過程的任何階段，因此，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。我們臨牀試驗數據的最終確定和清理可能會改變我們的臨牀試驗研究人員提供的未清理數據得出的結論。此外，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、起始劑量、對劑量方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們不知道我們可能進行的任何第二階段、第三階段或其他臨牀試驗是否將證明一致或足夠的療效和安全性數據，足以獲得監管部門的批准，以銷售我們的候選產品，如果獲得批准的話。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司在早期開發取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。

我們可能會公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時更新是基於對當時可用數據的初步分析，隨着更多患者數據的獲得和對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查，結果和相關發現和結論可能會發生變化。例如，2022年2月8日，我們宣佈了SIENDO研究的正面頂線數據結果。2022年2月25日，我們在sNDA前的一次會議上與FDA討論了這些數據。我們和FDA會議的與會者對這項研究的統計學意義和對整個研究人羣的總體臨牀益處有不同的看法。對於本研究或我們報告初步、中期或頂線數據的任何其他研究，我們將假設、估計、計算和結論作為我們數據分析的一部分。我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據或執行所有分析，或者我們的結論可能與FDA或其他監管機構的結論不同。因此，我們報告的初步、中期或頂線數據結果的解釋可能與收到並充分評估其他數據後對相同研究的未來解釋不同，或者基於監管機構的不同觀點，例如在SIENDO研究中。初步、中期或頂線數據也仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待這些早期數據點。之前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。投資者可能不同意我們確定要在我們的披露中包含的重大或其他適當信息，並且我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。

如果我們報告的中期或頂線數據與未來或更全面的數據不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害。

我們在確定或發現其他潛在候選產品的努力中可能不會成功，或者我們將某些候選產品的開發優先於其他候選產品的決定稍後可能被證明是錯誤的。

我們戰略的一部分包括識別和開發候選產品，以建立候選產品管道。我們的藥物發現努力可能不會成功地識別出對治療癌症或其他疾病有用的化合物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

我們目前正在推進Selinexor的多項臨牀開發研究，這可能會給我們有限的人力和財力帶來壓力。因此，我們可能無法向任何單一候選產品提供足夠的資源，以允許該候選產品的成功開發和商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外，由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。例如，2024年1月，我們宣佈暫停我們eltanexor計劃的進一步臨牀開發，以努力將我們的資源集中在我們優先考慮的晚期計劃上。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何額外的商業可行產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果我們無法保持或擴大我們的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將XPOVIO或我們可能收購或開發的任何產品或候選產品商業化。

我們已經在美國為XPOVIO建立了商業基礎設施，XPOVIO是我們的第一個商業產品，用於血液惡性腫瘤，而我們的公司以前沒有任何銷售、營銷或分銷藥物的經驗。如果XPOVIO或我們的任何候選產品被批准用於血液惡性腫瘤以外的其他適應症，如實體腫瘤，我們可能需要發展我們的銷售、營銷和分銷能力，而我們可能無法成功或及時地做到這一點。未來，如果我們的一個或多個候選產品獲得批准，我們可能會選擇將我們的銷售、營銷和分銷基礎設施擴展到市場或共同推廣，或者就我們候選產品的銷售、營銷和分銷進行更多的合作。我們正在與現有和潛在的合作伙伴合作，建立商業基礎設施，以支持Selinexor在美國以外的銷售。例如，我們於2021年12月與Menarini Group(以下簡稱Menarini)簽訂了許可協議，並於2023年3月進行了修訂，其中包括開發NEXPOVIO並將其商業化®歐洲(包括英國)、拉丁美洲、某些中東和非洲地區以及其他主要國家的所有人類腫瘤學適應症(Selinexor)。有關在美國以外地區將我們的產品商業化的其他風險，請參閲標題為在XPOVIO和/或我們的候選產品的開發、營銷和/或商業化的某些方面，我們依賴於與第三方的合作。如果這些協作不成功，或者如果我們無法維持現有協作或建立其他協作，我們可能不得不更改我們的開發和商業化計劃，並且可能無法利用XPOVIO或我們的候選產品的市場潛力“下面。

建立和維持我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲候選產品的任何商業發佈，或者對我們批准的產品正在進行的商業化努力產生負面影響。此外，我們可能低估了成功推出產品所需的銷售隊伍的規模，我們可能需要比預期更早和更高的成本擴大銷售隊伍。如果我們的任何候選產品的商業發佈被推遲或由於任何原因而沒有發生，包括如果我們沒有在我們預期的時間框架內獲得營銷批准，我們可能會過早或不必要地產生商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果獲得批准，可能會阻礙我們將XPOVIO或任何候選產品成功商業化的因素包括：

即使我們或我們的合作伙伴能夠有效地將XPOVIO或我們可能開發或收購的任何經批准的產品商業化，這些產品也可能得不到保險，或可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，所有這些都會損害我們的業務。

管理新藥產品上市審批、定價和報銷的立法和法規因國家而異。因此，我們或我們的合作者可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲該產品的商業發佈時間，並對我們或我們的合作者能夠從該國家/地區的產品銷售中獲得的收入產生負面影響。在美國，批准和報銷決定沒有直接聯繫，但國會、監管機構、支付者、患者和路徑組織對藥品定價的審查越來越多。不利的定價限制也可能阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們和我們的合作伙伴能否成功地將XPOVIO和我們可能開發或收購的任何其他產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。如果獲得批准，為XPOVIO和我們的任何候選產品獲得並保持足夠的報銷可能會很困難。此外，確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為我們的產品提供保險和補償。即使有付款人保險，患者也可能不願意或無法支付所需的共同保險，並可能選擇不服用XPOVIO。

在美國和其他地方，醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。對於批准的產品，第三方付款人還可以尋求超出獲得上市批准所需數據的額外臨牀證據。他們可能需要這樣的證據來證明在特定患者羣體中的臨牀益處和價值，或者他們可能要求進行昂貴的藥物研究，以證明在覆蓋我們的產品之前，保險和報銷或相對於其他療法的報銷水平。因此，我們不能確定XPOVIO和我們或我們的合作伙伴商業化的任何產品是否或將繼續獲得報銷，如果可以報銷，我們也不能確定報銷的水平和是否足夠。承保範圍和報銷可能會影響XPOVIO或我們或我們的協作者獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們或我們的協作者可能無法成功地將XPOVIO或任何其他經批准的產品商業化。

新批准的藥物在獲得報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品。第三方付款人在制定自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們開發的任何經批准的藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制XPOVIO或我們可能開發或收購的任何其他產品的商業化。

我們面臨着與我們的XPOVIO商業化和在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的產品責任風險，因為向人類使用我們的產品可能會使我們面臨責任索賠，無論我們的產品是否確實有造成任何傷害或傷害的過錯。由於XPOVIO在更長的時間內被服用多種其他藥物的患者或有其他潛在疾病的患者使用，因此出現不良藥物的可能性

反應或意外副作用，包括死亡，可能會增加。例如，如果我們開發的任何藥物據稱會造成傷害或在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對我們的產品或候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任或被要求限制我們產品的商業化。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前擁有臨牀試驗和一般產品責任保險，但該保險可能不足以覆蓋我們可能產生的任何和所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

我們或我們的合作伙伴在美國以外開展的業務可能會受到國際風險和不確定性的不利影響。

儘管我們的業務主要設在美國，但我們和我們的合作者在美國以外開展業務，並預計未來將繼續這樣做。例如，我們進行臨牀試驗的許多地點都位於美國以外。此外，我們和我們的合作者正在尋求並繼續計劃尋求在國外銷售我們和他們的產品的批准。我們或我們的合作伙伴在美國以外開展的任何業務都面臨額外的風險，這些風險可能會對我們或他們在國際市場開展業務的能力產生重大不利影響，包括：

與監管事項有關的風險

即使我們或我們的合作者為我們的候選產品完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，我們或他們可能無法及時或根本得不到我們或他們的部分或全部候選產品的商業化批准。

我們的長期成功以及維持和增長收入的能力取決於我們和我們的合作伙伴繼續成功開發我們的候選產品並獲得監管部門批准在美國內外營銷我們或他們的產品的能力。為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和我們的合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守各種不同的監管要求。FDA和類似的外國監管機構的法律和法規可能因國家而異，它們對候選產品的開發提出了大量要求，使其有資格獲得上市批准，並在此過程中擁有相當大的自由裁量權，並可能拒絕接受任何申請，或可能認為數據不足以獲得批准，並可能決定數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。例如，在美國以外的許多國家，在批准藥物在該國銷售之前，必須先批准藥物的報銷。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。有關在美國境外開展業務的其他風險，請參閲上面標題為“我們或我們的合作伙伴在美國以外開展的業務可能會受到國際風險和不確定性的不利影響.”

此外，FDA和外國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明Selinexor或任何其他候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。如果我們被要求在批准其他適應症之前對Selinexor或其他候選產品進行額外的臨牀試驗，包括在開始任何後期臨牀試驗之前可能需要進行的額外的早期臨牀試驗，或者在我們當前和計劃的後期臨牀試驗完成後進行額外的臨牀試驗，我們可能需要大量的額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果足以獲得批准。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

FDA或其他監管機構可能認定：(I)我們的候選產品不安全有效、只有中等有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用；(Ii)臨牀試驗中使用的劑量尚未優化，並要求我們進行額外的劑量優化研究；或(Iii)由於競爭格局的演變或比較器產品的後續數據，試驗中的比較器ARM不再是合適的比較器，即使FDA或其他監管機構先前已批准試驗設計，我們可能被要求修改試驗，或者我們可能得不到適應症的批准。例如，FDA的腫瘤學卓越中心有許多項目來推進癌症患者醫療產品的開發和監管，如Project Optimus改革腫瘤學藥物開發中的劑量優化和劑量選擇範式，以強調選擇最佳劑量。這些項目可能需要贊助商在批准前或批准後花費更多的時間和資源，我們完成現有試驗或啟動新試驗的能力可能會被推遲。

此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，某些藥物的NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。歐盟的適用立法還要求贊助商要麼根據歐洲藥品管理局(EMA)兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得該委員會進行這些研究的豁免或推遲。對於我們的任何候選產品，我們

我們的合作者也受到美國和歐盟以外的類似要求的約束，因此存在隨之而來的風險和不確定性。

最後，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的威脅。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院宣佈FDA對米非司酮的批准無效，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到根據風險評估和緩解戰略(REMS)採取的各種措施的監管。在做出這一決定的過程中，地區法院做出了一些發現，許多製藥和生物技術行業的代表認為，這些發現將使美國新藥產品的開發、批准和分銷降温。在其他裁決中，地區法院用其科學判斷取代了FDA的判斷，並認為FDA必須為批准藥物的標籤與藥物臨牀試驗中存在的條件之間的任何差異提供特殊理由。此外，地區法院宣讀了聯邦法院訴訟的管轄權要求，以便潛在地允許幾乎任何一方就FDA批准NDA或建立REMS要求的決定對FDA提起訴訟。

2023年4月13日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。2023年12月12日，最高法院宣佈將複審上訴法院的裁決。根據這起訴訟的結果及其產生的監管不確定性，我們開發新的候選藥物產品以及維持對現有藥物產品和根據REMS採取的措施的批准的能力面臨風險，我們開發和營銷新藥產品的努力可能會被推遲、破壞或受到曠日持久的訴訟。

我們和我們的合作者當前或將來的候選產品用於商業銷售的批准可能會被推遲、限制或拒絕，或者我們或他們可能會因為一些原因而被要求進行額外的研究，包括但不限於以下幾個原因：

最後，由於英國退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們或我們的合作伙伴在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。從2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依據《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(“HMR”)作為管理藥品的基礎。HMR已將英國退出歐盟之前預先存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，可能會迫使我們或我們的合作者限制或推遲在英國為我們或他們的產品候選尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。在2023年12月31日之前，MHRA可以依賴歐盟委員會(“EC”)通過中央程序批准新的營銷授權的決定。從2024年1月1日起，將實施一項新的國際認可程序(IRP)，旨在促進英國對藥品的批准。IRP向已經獲得MHRA指定參考監管機構(RRS)之一對同一產品的授權的申請者開放。RRS特別包括歐盟/歐洲經濟區(“EEA”)成員國的EMA和監管機構，以便在歐盟集中程序和相互認可程序中獲得批准，以及FDA(在美國獲得的產品批准)。然而，IRP的具體運作目前尚不清楚。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，可能會迫使我們或我們的合作者限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們或我們的合作者可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場上將我們或他們的產品商業化所需的批准。在我們或我們的合作者的候選產品獲得監管批准方面的任何失敗、延遲或挫折都可能對我們或我們的合作者從特定產品候選中創造收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。

我們或我們的合作伙伴可能會尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，為我們的候選產品使用加速開發路徑。如果我們或我們的合作者不能使用這些途徑，我們或他們可能被要求進行超出預期的額外臨牀試驗，這將增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准，如果我們或他們真的獲得了批准的話。此外，即使我們或我們的協作者可以使用加速審批途徑，也可能不會加速審批我們的候選產品，或者根本不會獲得批准。

根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例，FDA可以在確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准候選產品治療比現有療法有意義的治療益處的嚴重或危及生命的疾病。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，或者被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的治療效果的其他臨牀益處測量。加速批准途徑可用於新藥的優勢超過可獲得藥物的情況

治療可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，這是一種臨牀上重要的改善。與上述風險類似的風險也適用於我們或我們的合作者在美國以外的其他司法管轄區提交或可能提交的任何申請。在尋求加速批准之前，我們或我們的合作者將繼續尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並以其他方式評估我們或他們尋求並獲得此類加速批准的能力。

不能保證FDA或外國監管機構會同意我們或我們的合作者在我們或他們的任何臨牀試驗中的代理終點或中間臨牀終點，也不能保證我們或我們的合作者會決定繼續或提交任何額外的新藥申請(“NDA”)以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構反饋後，我們或我們的合作者將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，對於提交的任何加速批准申請或另一個快速監管指定下的申請，不能保證這種提交或申請將被接受備案，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。

最後，不能保證我們將滿足FDA的所有要求，包括管理加速審批的新條款。例如，隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA(I)要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗；(Ii)要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進度報告，直至研究完成；以及(Iii)在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或生物許可證申請的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。我們將需要完全遵守與開發和批准任何有資格獲得加速批准的候選產品有關的這些和其他要求。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的審批。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但我們需要密切遵守FDA的指南，以確保我們的產品有資格獲得加速批准。

因此，未能獲得並保持對我們候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

XPOVIO和我們或我們的合作者未來獲得上市批准的任何候選產品都受到上市後監管要求的約束，包括加速或有條件地批准我們的候選產品，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們或我們的合作者未能遵守監管要求，或者如果我們或他們在批准後我們的產品遇到意想不到的問題，我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。

一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。XPOVIO和我們或我們的合作伙伴未來獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他美國和外國監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，作為FDA批准多發性骨髓瘤和DLBCL適應症的XPOVIO的條件之一，我們必須完成某些上市後承諾。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。

FDA還要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗，以保持對任何獲得加速或有條件批准的產品的批准。對於根據FDA加速審批計劃批准的藥物，FDA通常要求上市後進行驗證性試驗，以評估對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。例如，在2020年6月，FDA根據FDA的加速審批規定批准XPOVIO治療DLBCL，作為加速批准這一適應症的條件，我們必須遵守一些批准後的要求。我們可能無法成功和及時地完成這些批准後要求或任何其他上市後驗證性研究，以維持對我們產品的批准或實現完全批准。如果所需的批准後研究未能驗證我們產品的臨牀益處，或確認用於加速批准我們產品的替代標記物與臨牀結果顯示出足夠的相關性，如果無法招募足夠數量的參與者，或者如果我們未能盡職或及時執行所需的批准後研究，FDA有權在根據FDA規定舉行的聽證會後撤回對該藥物的批准，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。我們不能確定DLBCL適應症的驗證性臨牀研究的結果或我們獲得的任何其他未來有條件的批准，也不能確定如果這些研究的結果不像FDA已經審查的臨牀數據所預期的那樣，FDA可能採取什麼行動。

與上述風險類似的風險也適用於我們或我們的合作者已經或可能在美國以外的其他司法管轄區提交的任何申請，包括向EMA提交的申請，以支持批准Selinexor治療經過嚴重預處理的多發性骨髓瘤、復發或難治性DLBCL或任何其他癌症適應症。根據法律和指南中定義的範圍和標準，對於即時供應的好處超過了數據不夠全面的風險的醫療產品，可以根據第507/2006號法規在歐盟獲得有效期為12個月並每年續簽的有條件營銷授權。只有當EMA的人用藥品委員會(“CHMP”)發現滿足以下所有四項要求時，才會批准這些要求：(I)產品的效益-風險平衡是積極的；(Ii)贊助商很可能能夠提供全面的數據；(Iii)未得到滿足的醫療需求將得到滿足；以及(Iv)由於需要進一步的數據，該藥品立即上市對公眾健康的好處大於風險。

一旦授予有條件的營銷授權，營銷授權持有人必須在規定的時限內履行特定義務。這些義務可能包括完成正在進行的或新的研究，或者收集更多的數據，以確認藥物的益處-風險平衡仍然是積極的。例如，歐盟委員會2022年7月批准NEXPOVIO在至少接受過一次治療後用於治療成年多發性骨髓瘤患者，滿足了NEXPOVIO有條件地批准NEXPOVIO用於多發性骨髓瘤患者的義務，這些患者之前至少接受過四種治療，其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗CD38單抗無效，並且在最後一種治療中表現出疾病進展。有條件銷售授權的有效期為一年，如果符合有條件銷售授權中規定的條件，可以續期/延長。此外，如上所述，根據FDORA，對管理加速批准的法規的修改要求贊助商在授予加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，以及在加速批准之後的其他要求。如果我們或我們的合作者不能履行任何有條件的營銷授權要求中規定的特定義務，則有條件的營銷授權可能不會延長，並且我們或我們的合作者將不再能夠為獲得有條件批准的適應症銷售產品。

FDA和類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的監測，以監測批准藥物的安全性或有效性。FDA和包括美國司法部在內的其他美國或外國機構密切監管和監督藥品的批准後營銷和推廣，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、銷售和分銷藥物。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作者就我們或他們以監管機構聲稱的超出其批准適應症的方式獲得上市批准的任何候選產品進行溝通，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。被指控違反FDCA或其他法規，包括與處方藥促銷和廣告有關的虛假索賠法案(“FCA”)，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

此外，獲批准產品的製造商及該等製造商的工廠須遵守FDA及類似外國監管當局的廣泛要求，包括確保品質控制及製造程序符合現行的良好製造規範(“cGMP”)，其中包括與品質控制及品質保證有關的要求，以及相應的記錄及文件保存及報告要求。我們、我們的合同製造商、我們的合作者及其合同製造商可能會受到FDA或外國監管機構的定期突擊檢查，以監控和確保遵守cGMP或其他法規。

批准後發現我們產品以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的AE，或與我們的製造流程有關的問題，監管備案的數據完整性問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

類似的限制也適用於我們產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

最後，我們或我們的合作者還受制於不同司法管轄區的其他法規，包括美國的《藥品供應鏈安全法》(“DSCSA”)、歐盟的《偽造藥品指令》和其他國家/地區的類似法律法規，這些法規要求我們或他們開發電子系統，通過供應鏈和分銷系統對我們的產品進行系列化、跟蹤、跟蹤和認證。遵守這些規定可能會增加我們或我們的合作者的費用，或給我們或他們的組織帶來更大的行政負擔，而我們或我們的合作者未能滿足這些要求可能會導致罰款或其他處罰或聲譽損害。

因此，對於我們目前批准的產品，並假設我們或我們的合作者獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們、我們的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和我們的合作者不能遵守審批後的法規要求，我們或我們的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

如果FDA、EMA或類似的監管機構要求我們或我們的合作者獲得與我們的任何候選產品或一組治療產品的批准相關的配套診斷測試的批准或批准，而我們或他們沒有獲得診斷測試的批准或批准或延遲獲得診斷測試的批准或批准，則我們可能無法將候選產品商業化，我們的創收能力可能會受到實質性損害。

與我們正在進行的一項能夠在子宮內膜癌患者中使用Selinexor的註冊研究有關TP53野生型，我們正在利用一種配套診斷方法。為了成功地將候選產品與配套診斷技術相結合地開發和商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。根據FDA的指導，如果FDA確定配套診斷設備對於確保新的治療產品或新適應症的安全性和有效性是必不可少的，如果配套診斷沒有同時獲得批准或批准，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。然而，在某些情況下(例如，當治療產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，而沒有令人滿意的可用治療方法時，或者當批准的產品的標籤需要修改以解決嚴重的安全問題時)，FDA可以在沒有伴隨診斷的事先或同時營銷授權的情況下批准治療產品。在這種情況下，批准伴隨診斷可能是上市後的要求或承諾。

如果FDA要求批准或批准我們的任何候選產品，無論是在產品候選批准之前、同時還是在批准後，我們和/或我們的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准或批准時可能會遇到困難。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者，以獲得上市前批准(PMA)，同時批准治療候選藥物。

PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其組件的信息。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。與上述風險類似的風險也適用於我們或我們的合作者在我們的臨牀試驗中使用的與美國以外的候選產品批准相關的任何伴隨診斷。例如，在歐盟，在2022年5月25日之前，體外診斷醫療設備受到指令98/79/EC(以下簡稱IVDD)的監管，該指令已被廢除，並被(EU)第2017/746號法規(以下簡稱IVDR)取代。配套診斷的監管現在受制於IVDR中提出的進一步要求。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發歐盟證書之前，被通知機構必須就以下情況徵求EMA的科學意見：相關藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或者該藥品已經通過中央程序授權，或者該藥品的營銷授權申請已經通過中央程序提交。作為為FMI FoundationOne獲得CE標誌的過程的一部分®CDX用於確定TP53Selinexor在維持性治療中的應用現狀TP53對於野生型子宮內膜癌患者，需要進行一項績效研究，該研究利用我們的全球3期研究評估Selinexor作為一種維持療法，對以下患者進行系統治療：TP53野生型晚期或復發子宮內膜癌(EC-042研究)(例如，使用未經批准的FoundationOne®要篩查的CDX IVDTP53EC-042研究中的野生型患者，並使用生成的數據來驗證CDX本身)。由於條例相對較新，該行業在彙編這些提交的材料方面正在積累經驗，而國家主管當局和各自的道德操守委員會也在獲得評估這些申請的專門知識。因此，這些業績研究報告提交和修訂的評估期限往往得不到滿足。這些新規定已經並可能繼續對我們臨牀試驗的登記速度產生負面影響。例如，2023年，由於新的IVDR法規，我們在歐盟的子宮內膜癌3期臨牀試驗的現場激活被推遲。因此，使用FoundationOne的能力®CDX體外診斷醫療設備用於篩查患者TP53歐盟各國在EC-042研究中的地位一直被推遲(並將繼續推遲)。

我們可能依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造配套診斷測試，例如在我們正在進行的評估Selinexor患者的3期研究中TP53野生型晚期或復發的子宮內膜癌。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的許可或批准方面的持續合作和努力。在開發和監管批准或批准過程中，可能有必要解決伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管許可或批准、製造和商業化與我們面臨的候選產品本身類似的伴隨診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。

如果我們無法成功開發候選產品的伴隨診斷，或在此過程中遇到延遲，我們候選產品的開發可能會受到不利影響，我們的候選產品可能無法獲得上市批准，並且我們可能無法實現獲得上市批准的任何候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到重大損害。此外，與我們簽訂合同的診斷公司可能會決定停止銷售或生產我們預期用於候選產品開發和商業化的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們的配套診斷和治療候選產品的共同開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

我們或我們的合作者可能會在美國境內或境外為我們的候選產品尋求某些稱號，包括突破性治療、快速通道和優先審核稱號以及歐盟的Prime稱號，但我們或他們可能不會獲得此類稱號，即使我們或他們獲得此類稱號，此類稱號也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們獲得了一項指定，例如最近收到了用於治療骨髓纖維化的Selinexor的快速跟蹤指定，但與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到此類候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件並撤銷該認證，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

在歐盟，我們或我們的合作者可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未經歐盟授權的藥物，贊助商打算通過集中程序申請初始MAA。要被接受為Prime，候選產品必須符合基於能夠證實聲明的信息的主要公共健康利益和治療創新的資格標準。指定Prime的好處包括任命一名CHMP報告員在MAA之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着縮短了在申請過程中較早發佈的關於批准意見的審查時間。PRIME使贊助商能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們或我們的合作者獲得了我們的任何候選產品的Prime認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

我們或我們的合作者可能無法獲得我們或他們可能開發的任何候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA(視情況而定)在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA授予我們產品的孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品用於治療美國每年患者人數少於200,000人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物獨家經營權的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，例如最近獲得了治療骨髓纖維化的Selinexor的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以被批准用於相同的疾病。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA和類似的外國監管機構，如EMA，如果FDA或其他機構得出結論認為後者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則可以隨後針對相同的情況批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

2017年，國會通過了2017年FDA重新授權法案(FDARA)。除其他事項外，FDARA對FDA先前存在的監管解釋進行了編纂，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據前總裁·特朗普於2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不知道國會是否會採取立法行動，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA或國會可能對孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

當前和未來的法律可能會增加我們或任何合作者獲得營銷批准並將我們或他們的候選產品商業化(如果獲得批准)的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更，這些變更可能會阻止或延遲我們或我們的合作者的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售或商業化XPOVIO或我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，隨着2022年8月通過的通脹降低法案(IRA)，國會將PPACA保費税收抵免的擴大延長至2025年。

這些法律和其他法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品或候選產品的價格，或任何此類產品的處方或使用頻率。例如，總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》，對醫療保險計劃的自動減支進行了幾次修改。該法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。該法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本和不可分割的特徵，因此因為

這項任務作為TCJA的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性後，駁回了這一訴訟。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的保險標準和管理XPOVIO或任何其他經批准的產品的新支付方法和/或醫生因管理XPOVIO或我們或我們的合作者可能推向市場的任何其他經批准的產品而獲得的報銷水平。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，如果實施這些改革，可能會對XPOVIO或我們可能獲得營銷批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

處方藥的價格在美國也一直是相當大的討論主題。最近，美國國會進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，前總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，在2020年11月，HHS敲定了一項規定，取消了藥品製造商對降價的安全港保護。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着愛爾蘭共和軍的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，並加強國內藥品供應鏈，以降低聯邦政府為此類藥品支付的價格

藥品，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最後，在美國以外的一些國家，包括歐盟，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

這些措施以及未來採取的其他措施可能會對我們收到的XPOVIO或我們或我們的合作者可能推向市場的任何其他經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。因此，此類改革如果生效，可能會對XPOVIO或我們或我們的合作伙伴可能成功開發的候選產品的預期收入產生不利影響，我們或他們可能會獲得營銷批准，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健專業人員，包括但不限於醫生、護士、醫務總監、醫院、藥房、藥房福利經理、團購組織、批發商、保險公司以及受僱於此類實體的所有個人(統稱為“HPC”)，可能會影響我們批准產品的推薦和處方。我們與HCP和其他有能力影響我們產品推薦和處方的人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們招致的債務

根據這些法律，我們的業務可能會產生重大成本或中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們在醫療補助藥品回扣計劃和其他政府藥品定價計劃下的報告和付款義務是複雜的，可能涉及主觀決定。任何不遵守這些義務的行為都可能使我們受到懲罰和制裁。

作為各種聯邦和州醫療保險計劃的報銷條件，我們被要求計算並向聯邦和州機構報告某些定價信息。管理計算、價格報告和支付義務的規定很複雜，可能會受到各種政府和監管機構以及法院的解釋。在缺乏法規或明確指導的情況下，作出了合理的假設，這些假設涉及主觀的決定和估計。我們必須報告對我們以前報告或支付的計算、價格報告和付款義務的任何修改。這些修訂可能會影響我們對聯邦和州支付者的負債，也會對我們在重述期間報告的運營財務結果產生不利影響。此外，一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法，這可能會阻止或限制我們以特定的費率或頻率進行價格上漲的能力。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和採取此類漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本信息，以及新產品通知和報告。此類立法可以限制某些藥品的價格或付款，一些州被授權對未及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息或未能遵守藥品價格透明度要求的製造商實施民事罰款或採取其他執法機制。如果我們被發現違反了州法律的要求，我們可能會受到重大處罰或其他執法機制，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

存在不確定性，因為新的法律、法規、司法裁決或對現有法律或法規的新解釋，或與我們的計算、價格報告或付款義務相關的法規，增加了法律挑戰、重述或調查的機會。如果我們因遵守價格報告法律法規而受到調查、重述或其他詢問，我們可能會被要求支付或受到額外的補償、處罰、制裁或罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外，可能會採取未來的醫療改革措施，這可能會導致我們產品的定價和報銷壓力增加，從而對我們的財務狀況或業務運營產生不利影響。

此外，州醫療補助計劃在向製藥公司開具計算回扣的發票方面可能速度較慢，導致記錄銷售和支付回扣之間的時間滯後。這導致我們不得不在我們的合併資產負債表上承擔估計醫療補助患者預期的回扣索賠的負債。如果實際索賠高於目前的估計，我們的財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

除了追溯回扣和340B計劃退款的可能性外，如果我們被發現故意向CMS提交任何與Medicaid藥品回扣計劃相關的虛假價格信息，我們可能會承擔民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了醫療補助計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，則可能無法根據政府計劃(包括Medicaid或Medicare Part B)為我們承保的門診藥物提供聯邦付款。

此外，如果我們在聯邦供應時間表定價計劃或Tricare零售藥房計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於錯誤陳述的聯邦最高價格或其他原因，我們都需要將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費用可能會導致根據FCA和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們的合作者在美國以外也受到類似要求的約束，因此伴隨而來的風險和不確定性。如果我們的合作者受到此類風險和不確定性的實質性和不利影響，我們授權產品的權利和利益可能會受到負面影響，這可能會對我們的收入產生實質性和不利的影響。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，以及此類法律、法規、政策和合同義務的變化，如果不遵守這些要求，我們可能會受到鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括我們可能開展業務的美國、歐盟、英國和其他國家的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。

如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

除了HHS的潛在執法外，我們還可能受到聯邦貿易委員會(FTC)的隱私執法的影響。聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。該機構還在制定與商業監控和數據安全相關的規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低潛在執法行動的風險，這可能代價高昂。

各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與下面進一步描述的《歐洲一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享此類信息的通知，並賦予數據當事人要求訪問此類個人信息的權利，在某些情況下，要求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。

2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，大幅擴大了CCPA的範圍，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA和加州其他隱私法，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。也有

正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過全面隱私法的州，這些法律將於2025年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州(如佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

類似於美國的法律，在歐洲和其他國家/地區有重要的隱私和數據安全法律。收集、使用、披露、傳輸或以其他方式處理位於歐洲經濟區（“EEA”）的個人的個人數據（包括個人健康數據），以及在EEA內進行的個人數據處理，均受GDPR的監管，該法案於2018年5月生效，規定了在我們行業中運營的公司在處理個人數據和跨邊境轉移此類數據。GDPR規定了繁重的責任義務，要求數據控制者和處理者維護其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、要求我們改變個人數據使用方式的執行通知和/或高達2000萬歐元或集團公司上一財政年度全球年營業額總額4%的罰款，以較高者為準。以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害以及潛在的業務和商譽損失。

GDPR限制將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供充分數據保護立法的國家。人們一直擔心公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。於二零二零年七月，歐盟法院（“歐盟法院”）宣佈歐盟-美國隱私盾無效，該機制是將個人資料從歐洲經濟區轉移至美國合法化的機制之一。歐盟委員會的這一決定導致對數據傳輸的審查增加，並增加了我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

2022年10月，拜登總統簽署了一項行政命令，以實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾的替代品。歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定允許自我認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導組織已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們不僅可能影響歐盟-美國數據隱私框架，還可能進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的可行性。圍繞這一問題的不確定性有可能影響我們的業務。英國退出歐盟後，《2018年英國數據保護法》適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。在數據傳輸方面，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。英國和美國還同意美國-英國“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司將數據從英國轉移到美國提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士也正在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定（其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架和美國-英國數據橋，涉及從瑞士到美國的數據傳輸）。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何此類未能遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府處以罰款或命令，要求我們改變做法，要求賠償損失，

其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和重大補救成本，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和/或要求以及內幕交易，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商的欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括：故意、魯莽和/或疏忽的行為或未經授權的活動，違反FDA或類似外國監管機構的規定；向FDA或類似的外國監管機構提供不準確的信息；未能遵守生產標準、聯邦和州醫療欺詐和濫用法律及法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和法規；未能遵守州藥品定價透明度備案要求；未準確報告財務信息或數據；或未向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及包括GDPR在內的外國司法管轄區的要求。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。並非總是能夠識別和阻止員工或第三方的不當行為，我們為發現和防止這些活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為守則而產生的重大處罰、政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務和我們第三方供應商的業務也會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們運營的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求其證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存以下賬簿和記錄

準確和公平地反映公司的所有交易，包括國際子公司，並制定和維持適當的內部會計控制制度。《反海外腐敗法》由美國司法部和美國證券交易委員會共同執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院、診所、大學和類似機構由政府運營，醫生和其他醫療保健專業人員被視為外國官員。向醫療保健專業人員支付與臨牀試驗、監管批准、銷售和營銷以及其他工作相關的某些款項，已被視為向政府官員支付不當款項，並已導致FCPA執法行動。由於FCPA適用於間接支付，使用第三方和其他合作者可能會增加潛在的FCPA風險，因為我們可能要為不遵守FCPA要求的第三方行為承擔責任。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與《反海外腐敗法》一樣，英國《反賄賂法》和世界各地的其他反腐敗法律也同樣禁止為獲得不正當商業利益而提出的要約和付款，包括向醫療保健專業人員以及其他政府和非政府官員提供要約或付款。這些其他反腐敗法律還可能導致鉅額經濟處罰和其他附帶後果。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些藥物和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

隨着CREATES法案的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。

2019年12月，前總裁·特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act，授權縮寫新藥申請(ANDA)和505(B)(2)申請的發起人對持有NDA的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品產品不受這些新規定的約束，除非該產品連續六個月以上被列入清單，或者FDA確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。

為了根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)贊助商必須採取某些步驟來請求參考產品，對於具有確保安全使用要素的REMS所涵蓋的產品，包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果保薦人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯，這些抗辯必須有優勢證據來證明。如果保薦人在訴訟中獲勝，它有權獲得法院命令，指示保密協議持有人以商業上合理的、基於市場的條款毫不拖延地提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。

此外，新的法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額，如果法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。就法規而言，術語“商業上合理的、基於市場的條款”被定義為(1)產品的非歧視價格等於或低於最近的批發採購成本，(2)符合法定時間表的交貨時間表，以及(3)不附加銷售條件。

儘管我們打算完全遵守這些法定條款的條款，但我們仍然面臨競爭對手的潛在訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有在商業上提供足夠數量的經批准的產品。

合理、基於市場的測試條款，以支持ANDA和505(B)(2)應用程序。此類訴訟將使我們面臨額外的訴訟成本、損害賠償和聲譽損害，這可能導致收入下降。Creates Act可能會導致與XPOVIO和我們的任何候選產品的仿製藥競爭，如果獲得批准，這可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。2022年9月，FDA發佈了指南草案，概述了該法規下的某些條款。

我們受到政府的進出口管制，這可能會損害我們或我們的合作者’由於許可要求，我們或他們有能力在國際市場上競爭，如果我們或他們不遵守適用的法律，我們或他們將承擔責任。

我們的產品受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品出口到美國以外的地方必須遵守這些法律法規。如果我們或我們的合作者未能遵守這些法律和法規，我們或他們以及我們或他們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們或我們的合作者以及各自負責的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們產品的變化或適用的進出口法律法規的變化可能會導致在國際市場上引入、提供或銷售我們的產品的延遲，阻止客户使用我們的產品，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的產品。對我們出口、提供或銷售產品能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們自成立以來已經發生了重大虧損，預計將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.431億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為15億美元。儘管我們在2019年7月獲得了FDA對XPOVIO的第一次批准，但我們可能永遠不會實現盈利或運營的正現金流。我們歷來主要通過產品銷售、我們普通股的私募、首次公開發行和後續普通股發行的收益、發行可轉換債券的收益、收入利息融資協議的收益、根據我們的“按市場發售”計劃出售普通股的收益以及我們業務發展活動產生的現金來為我們的運營提供資金。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研發項目相關的成本、尋求美國國內外監管部門的批准以及XPOVIO的商業化造成的。隨着我們繼續在美國將XPOVIO商業化，並從事為Selinexor以及我們開發或收購的任何其他候選產品可能獲得批准和商業化做準備的活動，我們預計將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。

雖然我們從2019年7月開始從XPOVIO的銷售中獲得收入，並從我們的許可安排中獲得收入，例如我們與Antengene Treateutics Limited(“Antengene”)就我們在亞太地區大部分地區的項目建立的合作伙伴關係，以及我們與Menarini就我們在歐洲、拉丁美洲、某些中東和非洲地區以及其他關鍵國家的項目的合作伙伴關係，但我們無法保證未來產品或許可以及其他收入的數量或時間，而且我們可能在幾年內無法實現盈利，如果真的實現盈利的話。我們實現盈利並保持盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：

我們預計我們的運營費用將繼續大幅增加，因為我們繼續：

由於與藥品開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們的收入和支出的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。我們不能確定，在目前批准的適應症中，僅我們來自XPOVIO的銷售收入就足以讓我們在幾年內實現盈利，如果有的話。我們可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發和商業化努力、擴大業務和/或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們需要額外的資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃和/或商業化努力。

產品的發現、開發和商業化涉及耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們已經使用大量資金來開發XPOVIO，並預計我們的運營費用將繼續增加，因為我們將繼續將XPOVIO或任何未來批准的產品商業化，對我們的候選產品進行進一步的研究和開發，尋求營銷批准，並準備將Selinexor用於更多的適應症或我們的其他候選產品(如果獲得批准)的商業化，只要這些功能不是合作伙伴的責任。此外，我們將繼續產生與上市公司運營、招聘更多人員和擴大我們的地理覆蓋範圍相關的額外成本。雖然目前XPOVIO有三種用途，但我們預計我們的XPOVIO產品銷售收入或從我們的合作者那裏獲得的任何資金都不足以讓我們在幾年內實現盈利(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

截至2023年12月31日，我們相信我們現有的現金、現金等價物和投資將使我們能夠從本Form 10-K年度報告中包含的財務報表發佈之日起至少12個月內為我們目前的運營和資本支出計劃提供資金。我們未來資本需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於：

此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。如果我們通過發行股權證券來籌集更多資金，我們現有股東的股權將被稀釋。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能被授予比現有股東更高的權利。此外，任何債務融資，如果可行，可能涉及限制性契約，可能會限制我們未來開展業務活動的靈活性，如果發生破產，將在股權證券持有人收到任何公司資產分配之前支付。我們履行和履行未來償債義務的能力將取決於我們未來的表現，這將受到影響我們運營的財務、商業和其他因素的影響，其中許多因素是我們無法控制的。

即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃，但由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。未來的任何籌款努力都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力。此外，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。此外，在當前經濟環境下籌集資金可能會帶來額外的挑戰。例如，不利的宏觀經濟狀況對資本市場造成的任何持續幹擾，如通貨膨脹、持續的高利率和經濟增長放緩或衰退造成的幹擾和不確定性，都可能對我們籌集資金的能力產生負面影響，我們無法預測這種宏觀經濟幹擾的程度或持續時間。此外，最近全球銀行體系出現動盪，可能導致我們失去存款，或失去獲得存款的機會，無法從其他來源獲得融資。如果我們不能及時或以有吸引力的條款獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的一個或多個產品或候選產品的研發計劃或任何當前或未來的商業化努力，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

經修訂的我們與HCR的收入利息協議包含各種契約和其他條款，如果違反這些條款，可能會導致根據該協議到期的付款加快或質押抵押品的止贖，包括我們目前和未來與Selinexor相關的所有資產。

於2019年9月，吾等與Healthcare Royalty Partners III，L.P.及Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)訂立收入利息融資協議(“收入利息協議”)，並於2021年6月及2023年8月修訂(“經修訂收入利息協議”)。根據經修訂的收入利益協議，我們必須遵守與我們的業務行為和XPOVIO商業化有關的各種公約，包括使用商業上合理的努力將我們的產品商業化的義務。此外，經修訂的收入利息協議限制了我們產生或提前償還債務、設立或產生留置權、支付股息或回購我們股本的流通股或處置資產的能力。經修訂的收入利息協議還包括在發生列舉事件時發生的慣例違約事件，包括不支付收入利息、未能履行某些公約和發生破產程序、指定判決、指定交叉違約或指定撤銷、或撤回或取消對XPOVIO的監管批准。一旦發生違約事件及控制權變更，HCR可加快支付根據經修訂收入利息協議到期的款項，減去之前支付給HCR的所有款項的總和，最高可達2.633億美元。在發生指定的重大不利事件或重大違反指定的陳述和保證不會被視為違約事件時，HCR可選擇終止經修訂的收入利息協議，並要求我們支付必要的款項，以使HCR獲得1.35億美元，減去迄今支付的所有款項的總和，外加指定的年回報率。在我們無法支付此類款項的情況下，HCR可以取消質押給HCR的抵押品的抵押品贖回權，該抵押品包括我們目前和未來與Selinexor相關的所有資產。任何此類止贖補救措施都將對我們產生重大負面影響，並可能導致我們失去對此類資產的興趣，這將對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們的負債可能會限制我們業務可用的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行2025年到期的可轉換優先票據(“票據”)項下義務的能力。

我們因出售債券產生了1.725億美元的債務，7500萬美元是由於根據收入利息協議初步完成的債務，以及6000萬美元的債務是在修訂收入利息協議結束後產生的。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

我們是否有能力支付債券的本金或利息，或支付與轉換債券有關的現金，取決於我們未來的表現，這在一定程度上受到我們無法控制的經濟、金融、競爭和其他因素的影響。我們的業務可能不會從未來的運營中產生足夠的現金流來償還票據或其他未來的債務和進行必要的資本支出。

吾等可能沒有能力籌集所需資金，以現金結算債券兑換、於債券發生重大變動時購回債券以換取現金、為贖回任何債券支付贖回價格或為債券再融資，而我們日後產生的任何債務亦可能限制我們於兑換或購回債券時支付現金的能力。

債券持有人可能會要求我們在債券發生重大變動後，以現金回購價格回購債券，回購價格一般相等於回購債券的本金金額，另加應計及未付利息。此外，在轉換時，除非我們選擇只交付普通股來結算轉換(支付現金而不是交付任何零碎的股份)，否則我們必須以現金滿足轉換。倘吾等於被要求購回債券、支付於轉換或贖回債券時應付的現金金額或為債券再融資時並無足夠可用現金，吾等可能須採用一項或多項選擇，例如出售資產、重組債務或以繁重或高度攤薄的條款取得額外債務融資或股本。我們為債券或其他未來債務進行再融資的能力，將視乎當時的資本市場、我們當時的財政狀況，以及我們根據當時有效的任何其他現有債務承擔的債務而定。我們可能無法以理想的條款從事任何此類活動，或根本無法參與，這可能會導致我們的債務義務違約，包括票據。此外，我們購回債券、在轉換或贖回債券時支付現金或為債券再融資的能力可能會受到法律、監管機構或管理我們未來可能產生的任何債務的協議的限制。吾等未能在管限債券的契約(“契約”)要求回購債券時回購債券，或未能按契約的規定於轉換債券時支付現金，將構成契約項下的違約。根據契約違約或根本性變化本身，也可能導致根據管理我們未來債務的協議違約(如果有的話)。此外，根據任何此類協議，在契約項下發生根本性變化可能構成違約事件。倘若在任何適用的通知或寬限期後加快償還有關債務，本行可能沒有足夠資金償還有關債務及回購債券，或於轉換債券時支付現金。

票據的有條件轉換功能，如果觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

一旦債券的有條件轉換功能被觸發，債券持有人將有權在指定期間內根據自己的選擇隨時轉換債券。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的票據，除非我們選擇通過只交付普通股來履行我們的轉換義務(支付現金而不是交付任何零碎的股份)，我們將被要求以現金支付部分或全部轉換義務，這可能對我們的流動資金產生不利影響。此外，即使持有人不選擇轉換他們的票據，根據適用的會計規則，我們可能需要將票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債而不是長期負債，這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。

可能以現金結算的可轉換債務證券的會計方法，如票據，可能會對我們報告的財務業績產生重大影響。

債券可以現金或股票，或現金和股票的組合進行結算。根據IF-轉換法，在計算淨收入期間的稀釋每股收益時，假設轉換票據的最大潛在攤薄影響。這可能會對稀釋後的每股收益造成實質性影響。在淨虧損期間，稀釋後每股收益不受票據影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠從銷售我們的產品中獲得可觀的收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。例如，在經修訂的收入利息協議期限內，我們不能就我們現有的可轉換債務進行任何自願或可選的現金支付或預付款，也不能在未經HCR同意的情況下籤訂任何新債務。

如果我們通過與第三方的進一步合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究和藥物開發或當前或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的混亂。這種混亂已經導致並可能在今後導致流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定性不確定。我們的總體業務戰略可能會受到經濟衰退、動盪的商業環境以及不可預測和不穩定的市場狀況的影響，例如目前的全球形勢，部分原因是俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突、以色列和哈馬斯之間的戰爭、美國和國際銀行體系的通貨膨脹、失敗和不穩定、持續的高利率以及經濟增長放緩或衰退。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的股票或債務融資更難獲得，成本更高或稀釋性更大。未能及時以有利的條件獲得任何必要的融資可能會損害我們的增長戰略、財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄與我們的業務有關的計劃，包括臨牀開發計劃。此外，銀行業近期的發展可能對我們的業務產生不利影響。如果與我們有業務往來的金融機構進入破產管理或在未來破產，我們不能保證財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司會出面為我們和其他儲户提供超過25萬美元聯邦存款保險公司保險限額的餘額，我們將能夠使用我們現有的現金、現金等價物和投資，我們將能夠維持任何所需的信用證或其他信貸支持安排，或我們將能夠在很長一段時間內為我們的業務提供足夠的資金，或根本沒有，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。我們無法預測市場的高度波動和銀行業的不穩定性對經濟活動，特別是我們的業務可能產生的影響。此外，我們目前與之開展業務的一家或多家服務提供商、製造商或其他第三方可能無法在經濟困難時期生存，包括當前的全球形勢，部分原因是俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突、以色列和哈馬斯之間的戰爭、銀行業的不穩定以及與當前全球經濟狀況相關的不確定性。這可能直接影響我們按期和按預算實現經營目標的能力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴於與第三方的合作來進行XPOVIO和/或我們候選產品的開發、營銷和/或商業化的某些方面。如果這些合作不成功，或者如果我們無法維持現有的合作或建立額外的合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，並且可能無法利用XPOVIO或我們的候選產品（如果獲得批准）的市場潛力。

我們的藥物開發計劃以及我們的產品和候選產品的商業化（如果獲得批准）需要當地的專業知識和大量額外的現金來支付費用。我們希望保持現有的合作關係，並與更多的製藥和生物技術公司合作，以開發、營銷和/或商業化我們的產品和候選產品。例如，我們是與Promedico Ltd.和FORUS Therapeutics Inc.簽訂許可協議的一方，也是與Menarini簽訂分銷協議的一方。用於在美國以外的某些地區開發、營銷和/或商業化賽靈克斯，此外，我們打算尋求一個或多個合作者，以幫助進一步開發、營銷和/或商業化selinexor和我們的其他化合物，用於腫瘤學內外的適應症。本10-K表年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們合作者的活動，包括在美國和歐盟以外的任何國家或地區的活動（如適用）。

潛在的合作者包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司，我們在尋找合適的合作者方面面臨着巨大的競爭，包括由於大型製藥公司之間最近進行了大量的業務合併，減少了潛在合作者的數量。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於對潛在合作者的專門知識、其現有和預期資源以及相互競爭的優先事項、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或外國監管機構批准的可能性、產品或候選產品的潛在市場、生產和向患者交付此類產品或候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們知識產權所有權的不確定性、如果這種所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及行業和市場的一般條件，這種挑戰就可能存在。潛在合作者還可以考慮可用於合作的類似適應症的替代候選產品或技術，以及此類合作是否比與我們的合作更具吸引力。

協作的協商、記錄和管理非常複雜且耗時。我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就合作進行談判，或者我們可能受到當時現有合作協議的限制，無法與潛在合作者簽訂未來協議。如果我們無法維持現有的合作協議或簽訂新的合作協議，我們可能不得不縮減、減少或推遲我們產品或候選產品的開發或商業化計劃，或增加我們的支出，並自費開展開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出，以資助和開展我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，這可能是我們無法以可接受的條件獲得的，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金或專業知識進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品收入。

我們從這些安排中產生收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力，我們的合作協議可能不會以最有效的方式開發或商業化我們的產品或候選產品，或者根本不會。並且可能導致我們的產品收入或盈利能力低於我們自己營銷和銷售這些產品的情況。就與第三方的任何此類安排而言，我們可能會對我們的合作者致力於開發、營銷和/或商業化我們的產品或候選產品的資源的數量和時間有有限的控制權。此外，如果我們的合作沒有導致我們的產品或候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的任何一個合作者終止與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的里程碑或合作下的特許權使用費。如果我們沒有收到我們在這些協議下預期的資金，我們的產品或候選產品的開發和商業化可能會推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。

涉及我們的產品和候選產品的合作給我們帶來以下風險：

如果這些事件中的任何一種發生，我們的產品和候選產品的市場潛力可能會降低，如果獲得批准，我們的業務可能會受到實質性的損害。

如果我們無法與第三方建立和維持向患者分發XPOVIO的協議，我們的手術和業務結果可能會受到不利影響。

我們依靠第三方將XPOVIO商業分發給患者。例如，我們與有限數量的專業藥店和專業分銷商簽訂了合同，前者直接向患者銷售XPOVIO，後者將XPOVIO銷售給醫療保健實體，後者再將XPOVIO轉售給患者。雖然我們已經與這些藥房和分銷商簽訂了在美國分銷XPOVIO的協議，但他們可能無法按照協議執行，或者可能會終止與我們的協議。我們可能還需要與更多的藥店或經銷商簽訂協議，但不能保證我們能夠及時、以商業上合理的條款或根本不這樣做。如果我們無法維持並在必要時擴大我們的專業藥店和專業分銷商網絡，我們將面臨巨大的分銷風險。

使用專業藥店和專業分銷商涉及某些風險，包括但不限於這些組織將：

任何此類事件都可能導致產品銷售額下降，這將損害我們的運營和業務結果。

我們在進行臨牀試驗以及某些方面的研究和臨牀前研究時依賴第三方，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們在進行臨牀試驗時依賴於第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守GCP標準，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。EMA還要求我們遵守類似的標準。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，確保遵守這些要求。如果我們或我們在臨牀試驗中依賴的任何第三方未能遵守適用的要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合這些要求。我們還被要求在一定的時間範圍內登記正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫(如ClinicalTrials.gov)上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。在這種情況下，如果獲得批准，我們的財務業績和我們產品或候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲、削弱或喪失抵押品贖回權。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。這些第三方的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依賴第三方對Selinexor和我們的其他候選產品進行研究人員贊助的臨牀試驗。第三方未能履行其在我們候選產品的臨牀開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們獲得Selinexor和我們其他候選產品的監管批准的能力。

我們依靠學術和私人非學術機構進行和贊助與Selinexor和我們的其他候選產品有關的臨牀試驗。我們並不完全控制研究人員贊助試驗的設計或實施，FDA或外國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計、執行、安全問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助試驗不能為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。

這種安排將為我們提供與調查員贊助的試驗有關的某些信息權，例如訪問和使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括我們自己的監管備案。然而，我們不能控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選產品的臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們關於我們候選產品的臨牀開發的義務，或者如果事實證明與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不充分

如果研究人員贊助的試驗是由我們贊助和進行的，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或外國監管機構可能不同意我們引用這些研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的權利是否充分，或我們對這些研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋是否充分。如果是這樣的話，FDA或外國監管機構可能會要求我們獲得並提交更多臨牀前、生產或臨牀數據，然後我們才能啟動我們的計劃試驗，和/或可能不接受這些額外數據足以啟動我們的計劃試驗。

我們的產品和候選產品的製造完全依賴第三方，任何困難、中斷、延誤或意外成本，或尋找替代來源的需要，都可能對我們的運營結果、盈利能力和未來業務前景產生不利影響。

我們不擁有或經營，目前也沒有計劃為我們的產品或候選產品建立任何製造設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造商生產我們的產品和候選產品，用於我們的商業和臨牀用途。

我們的第三方製造商使用的設施可能會在我們提交營銷申請之後、候選產品獲得批准之前由FDA進行檢查，還會在批准後接受FDA持續的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合cGMP和其他法規要求。類似的規定也適用於我們的產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制第三方製造商的製造流程，並且完全依賴第三方製造商遵守適用的法規要求來製造我們的產品和候選產品。第三方製造商可能無法在美國以外遵守cGMP法規或類似的法規要求。如果我們的製造商不能成功地生產符合我們的規範以及FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格法規要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。如果這些設施未被批准用於商業生產或無法維持批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這可能會嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的產品或候選產品的能力，因為替代合格的製造設施可能無法及時或具有成本效益地提供，或者根本無法提供。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP法規或其他法規要求，可能會導致對我們或合同製造商施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、運營限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能對我們的產品或候選產品的供應造成重大不利影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

XPOVIO藥物產品的臨牀和商業供應目前是根據與我們第三方製造商的長期供應協議和按需採購訂單協議相結合的方式生產的。我們有能力以可接受的成本生產足夠數量的產品，以滿足我們的商業需求和臨牀開發需求，這取決於我們第三方合同製造商工廠的不間斷和高效運營。此外，通過我們的第三方合同製造商和數據服務提供商，我們根據需要提供符合DSCSA及其適用的國外同等標準的系列化商業產品。如果我們的第三方合同製造商或數據服務提供商未能支持我們繼續按照這些要求及其國外同等產品以及任何未來要求對我們的產品單元進行系列化、跟蹤、跟蹤和認證，我們可能面臨法律處罰或被限制銷售我們的產品。

依賴第三方製造商還會帶來其他風險，包括：

我們目前依賴單一來源供應商提供我們的活性藥物成分和我們的藥物產品製造要求。我們現有的或未來的製造商的任何性能故障都可能推遲我們的產品或候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化。如果我們的供應商或合同製造商受到如此大的影響，我們的供應鏈可能會中斷，我們的產品發貨可能會延遲，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們目前的合同製造商不能履行協議，我們可能被要求更換那些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品和候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會對我們的XPOVIO收入產生負面影響，或者推遲任何隨後獲得批准的候選產品的商業化。

如果由於上述因素，我們無法及時或充分地生產我們的產品，我們可能無法滿足臨牀開發需求或對我們的產品或候選產品的商業需求，或者我們可能無法以具有成本效益的方式製造我們的產品。因此，我們可能會失去銷售額，無法產生預期的收入，或者遭受發展或監管挫折，任何這些都可能對我們的盈利能力和未來業務前景產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的產品或候選產品和其他發現獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的藥物和其他發現，我們成功將我們的產品或候選產品和其他發現商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的專有產品和候選產品以及其他發現的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新產品和候選產品相關的專利申請以及其他對我們業務重要的發現來保護我們的專有地位。截至2024年2月23日，與Exportin 1抑制劑相關的165項專利有效，包括美國Selinexor、Verdinexor和Eltanexor的物質專利組成及其在靶向治療中的用途。此外，與我們的PAK4/NAMPT抑制劑相關的有效專利有32項，其中包括KPT-9274在美國的三項物質專利及其在靶向治療中的用途。關於我們的KPT-1200計劃，截至2024年2月23日，已有12項專利生效，涉及IL-12組合物和IL-12在靶向治療中的用途。我們不能確定任何其他專利會涉及我們的任何關鍵產品、候選產品或其他發現。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其他發現的專利，或有效阻止其他公司將競爭性藥物和發現商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，在一些外國司法管轄區，我們根據在美國的申請獲得專利的能力可能在一定程度上取決於我們是否有能力及時從發明該技術的員工和顧問那裏獲得發明權利的轉讓。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。

假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月，美國過渡到第一發明人到申請制度，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人有權獲得專利。我們可能受到第三方向美國專利商標局(“USPTO”)提交先前技術的第三方預發行的約束，或參與反對、派生、撤銷、重新審查或授權後或雙方之間的審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三

第三方將我們的發現或藥物商業化，並直接與我們競爭，而不向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手也許能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的發現或藥物來繞過我們的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的發現和藥物或將其商業化的能力，或者限制我們的產品、候選產品和發現的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的藥物商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手、商業供應公司或其他公司可能會侵犯我們的專利和其他知識產權。例如，我們知道第三方出於研究目的銷售我們的主要候選產品的一個版本，這可能會侵犯我們的知識產權。為了反擊此類侵權行為，我們可能會告知這些公司我們的知識產權，在某些情況下，包括為我們的主要候選產品提供保護的知識產權，並要求他們停止侵犯這些權利。這種要求可能會為這些公司提供挑戰我們某些知識產權的有效性的機會，或者尋求發現他們的活動沒有侵犯我們的知識產權的機會。我們還可能被要求提起侵權訴訟，這可能是昂貴和耗時的。在侵權訴訟中，被告可以斷言我們的專利無效或不可強制執行，法院可以同意被告的意見，或者可以拒絕阻止另一方使用爭議的知識產權。任何訴訟中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們以及任何當前和未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售XPOVIO和我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。我們可能會參與或威脅未來與我們的產品或候選產品和技術有關的知識產權訴訟或訴訟，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。目前，沒有針對我們的此類侵權索賠的訴訟懸而未決，我們也沒有被有管轄權的法院認定侵犯了第三方的知識產權。如果我們被發現侵犯或認為存在我們可能被發現侵犯第三方知識產權的風險，我們可能會被要求或選擇從該第三方獲得許可，以繼續開發、營銷和銷售我們的產品、候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可證，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同知識產權。我們可能會被迫停止將侵權的知識產權或產品商業化，或停止使用侵權技術，包括法院命令。此外，我們可能會被判承擔金錢損失的責任。侵權行為的發現可能會阻止我們將產品或候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。儘管我們到目前為止還不知道有任何此類索賠，但如果發生此類索賠，可能有必要提起訴訟

對任何此類指控進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴我們的外部律師在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士幫助我們遵守這些規定，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的候選產品或我們未來的任何候選產品獲得監管部門的批准，更多的競爭對手可能會以此類產品的仿製版本進入市場，這可能會導致我們競爭產品的銷售額大幅下降。

根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，公司可以提交ANDA，尋求批准批准的創新者產品的仿製版本。根據Hatch-Waxman修正案，公司還可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA，其中提到FDA對創新者產品或臨牀前研究和/或臨牀試驗的事先批准，這些研究和/或臨牀試驗不是由贊助商進行的，也不是為贊助商進行的，而且贊助商沒有獲得參考權。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。哈奇-瓦克斯曼修正案還規定了一定的監管排他期，這排除了FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情況下，FDA的備案和審查)。

在某些情況下，第三方可最早根據第505(B)(2)條提交ANDA或NDA，即所謂的“NCE-1”日期，即新化學實體五年專營期屆滿前一年，或更一般地，在NDA批准後四年。第三方被允許依賴創新者產品的安全性和有效性數據，可能不需要進行臨牀試驗，並可以在專利排他性到期或失去或監管排他性到期或喪失後銷售產品的競爭版本，並通常收取顯著較低的價格。一旦一種產品的專利保護到期或失去，或監管機構的獨佔性到期或喪失，該產品的大部分收入可能會在很短的時間內大幅減少。如果我們不能成功地捍衞我們的專利和監管排他性，我們就不會從它們中獲得預期的好處。例如，Selinexor的NCE-1日期是2023年7月3日，在此之後，如果第三方成功挑戰我們保護產品的專利的有效性，則第三方可以在我們的專利到期之前銷售與Selinexor競爭的ANDA或第505(B)(2)條產品。

除了監管排他性的好處外，創新的NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在FDA出版物《經批准的具有治療等效性評估的藥物產品》中，該出版物被稱為橙皮書。如果橙皮書中列出了適用的、經批准的創新者產品的專利，尋求在專利到期前銷售其產品的仿製藥或505(B)(2)贊助商必須在其申請中包括所謂的“第四款”認證，以質疑其有效性或可執行性，或

要求不侵權的，所列專利。必須向專利權人和保密協議持有人發出認證通知，如果專利權人或保密協議持有人在收到通知後45天內就專利侵權提起訴訟，ANDA或505(B)(2)保密協議的批准將被擱置長達30個月。

因此，如果我們的任何被監管為藥物的候選產品獲得批准，競爭對手可以為這些產品的仿製版本或引用我們產品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果橙色手冊中列出了此類藥物產品的專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求包括關於每個列出的專利的證明，表明ANDA發起人是否打算挑戰該專利。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會對任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》和類似的外國立法，成功地延長我們候選產品的專利期，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們的產品或候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》延長專利期。Hatch-Waxman修正案允許一項專利的專利期延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。FDA批准後，包括延長期在內的總專利期不得超過14年。因此，延期的長度，或者甚至獲得延期的能力，取決於許多因素。

在美國，每個合格的FDA批准只能延長一項專利，任何專利只能延長一次，而且只能針對單一產品。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。由於Selinexor和Verdinexor都受到單一系列專利和申請的保護，因此我們可能無法在這些候選產品獲得批准的所有司法管轄區確保這兩個候選產品的專利期延長。

如果我們無法獲得產品或候選產品的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們可以在該司法管轄區執行我們對該產品或候選產品(如果有)的專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的產品、候選產品和其他發現尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。如果我們不能及時與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，我們通過商業祕密和專利保護我們業務的能力可能會受到損害。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。只要發明是由第三方根據協議作出的，而該協議沒有授予我們他們對發明的權利的轉讓，我們可以選擇或被要求獲得許可。

並不是我們所有的商標都註冊了。如果不能獲得這些註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2024年2月23日，我們在美國擁有Karyopamm Treeutics的商標註冊，我們的彩色徽標，以及兩者的組合，XPOVIO，Pore用於我們的在線研究門户網站，KARYFORWARD和我們的KARYFORWARD徽標用於我們的經濟援助和慈善服務。我們在美國也有尚未完成的申請，要求僅註冊Karyopamm和我們的灰度級標識，用於藥品。在美國以外，XPOVIO在另外46個司法管轄區註冊或等待註冊，

在日本以片假名註冊，在韓國以韓文註冊，在臺灣以漢字註冊。在美國以外的四個司法管轄區，我們還註冊或申請了另外八個可能的藥物名稱。如果我們沒有為我們的商標獲得註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況下更多的困難，這可能會對我們的業務產生不利影響。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。

此外，我們建議在美國使用的關鍵候選產品的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。FDA通常會對擬議的藥物名稱進行審查，包括評估與其他藥物名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們為任何候選產品提出的任何專有藥物名稱，如果獲得批准，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法的合適專有藥物名稱，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。

與我們的運營和員工事務相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住管理團隊的主要成員，以及能否吸引、留住和激勵合資格的人才。

我們高度依賴我們管理和科學團隊主要成員的管理、技術和科學專業知識，包括我們的總裁和首席執行官。儘管我們已與行政人員訂立正式僱傭協議，但該等協議並不阻止彼等隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人員”保險。失去我們任何關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發、商業化和其他業務目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功至關重要。鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和諮詢師，包括科學和臨牀顧問，以幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能與其他實體簽訂諮詢或顧問合同，這可能會限制他們對我們的可用性。

如果發生信息技術系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響，實施數據保護措施的成本和後果可能會很大。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們依賴的CRO和其他第三方的計算機系統仍容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障的損害或其他影響。這些系統也容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，這些漏洞來自我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的無意或故意行為，或者來自惡意第三方發起的網絡事件。網絡事件的頻率、複雜性和強度都在增加，越來越難以發現、應對和恢復。網絡事件可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡事件還可能包括網絡釣魚企圖或電子郵件欺詐，導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能會面臨因盜用、濫用、泄露、偽造或故意或意外泄露或丟失公司信息系統和網絡中保存的信息（包括員工的個人數據）而造成的風險。此外，外部各方可能會試圖滲透我們或我們供應商的系統，或欺詐性地誘使我們的員工或我們供應商的員工披露敏感信息，以訪問我們的數據。與其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒以及其他網絡攻擊。此外，我們還面臨與我們的商業和個人數據相關的其他類型的風險，包括收集和存儲我們的個人和商業信息的設備或其他系統（包括紙質記錄）丟失或被盜。此外，我們的製造供應商也可能受到網絡攻擊，這可能對我們產品和/或候選產品的製造過程產生負面影響，進而可能傷害我們的患者，導致產品召回，或提供不確定的醫療或試驗結果。

我們知道某些供應商受到了網絡攻擊的影響，包括但不限於勒索軟件、網絡釣魚和垃圾郵件。雖然這樣的事件沒有直接影響我們，但未來類似的事件可能會對我們產生實質性影響。如果發生網絡攻擊或其他安全事件並導致我們的運營中斷，除了可能需要花費大量資源進行補救外，還可能導致我們的開發和商業化計劃以及我們的業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失還是其他類似的中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的聲譽或競爭地位可能會受到損害，我們產品或候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲或停止。我們可能沒有足夠的保險範圍來為與此類事件相關的任何損失提供賠償。此外，在某些情況下，我們可能需要向個人或其他人提供與其個人或商業信息丟失有關的通知。

如果我們或供應商的安全遭到重大破壞，我們的財務或其他機密信息可能會受到損害，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們可能會失去業務，我們的聲譽和信譽可能會受到損害，我們可能會受到法律訴訟。此外，實施進一步的數據保護措施的成本和業務後果可能會很大。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。這些系統、控制和程序的開發和維護費用高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而不斷監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。

與我們普通股相關的風險

我們的股價過去一直在上漲，未來可能達不到繼續在納斯達克全球精選市場上市的最低要求。如果我們從納斯達克全球精選市場退市，或者如果我們無法將上市交易轉移到另一個股票市場，我們公開或私下出售股權證券的能力以及我們普通股的流動性可能會受到不利影響。

過去，吾等曾收到納斯達克股票市場(“納斯達克”)的書面通知，通知吾等未能遵守納斯達克全球精選市場的某些持續上市要求。如前所述，於2023年12月6日，吾等收到上市資格部(“職員”)發出的短板函件，通知吾等，根據納斯達克上市規則第5450(A)(1)條(“買入價規則”)，本公司普通股的買入價已連續30個交易日低於繼續納入納斯達克全球精選市場所需的最低買入價每股1.00美元。2024年2月16日，我們收到工作人員的來信，通知我們重新遵守投標價格規則，繼續納入納斯達克全球精選市場。為了重新遵守投標價格規則，我們的普通股被要求在至少連續10個工作日內保持每股1.00美元或更高的收盤價。這一要求於2024年2月15日得到滿足。

我們不能保證我們將繼續遵守在納斯達克上市我們普通股的要求。任何可能將我們的普通股從納斯達克全球精選市場摘牌的行為都可能導致我們普通股的流動性下降和波動性增加，並將對我們籌集額外資本或進行戰略交易的能力產生不利影響。任何可能將我們的普通股從納斯達克全球精選市場退市的行為都將使我們的股東更難在公開市場上出售我們的普通股。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的價格一直並可能繼續波動，您對我們股票的投資可能會價值下降或大幅波動，包括分析師的活動。

我們的股票價格一直在波動，而且可能會繼續波動，您對我們股票的投資可能會下降或大幅波動。在截至2024年2月23日的52周內，我們的普通股價格從0.62美元到4.87美元不等。2024年2月23日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價為每股1.24美元。整個股市，尤其是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關，例如對與新冠肺炎疫情有關的全球經濟混亂的反應、俄羅斯與烏克蘭之間的衝突、以色列與哈馬斯之間的戰爭、通脹和持續的高利率。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

新冠肺炎疫情造成了金融市場的重大混亂，也影響了我們股票價格和交易的波動。此外，在地緣政治緊張局勢升級、俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突、以色列和哈馬斯之間的戰爭、通脹和持續的高利率之後，美國和全球市場正在經歷動盪和破壞。市場混亂和波動水平的持續或惡化可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果我們未能達到或超過分析師的預測和期望，或者如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了對我們股票的評估，我們的股價可能會大幅下跌。此外，如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

證券或其他訴訟可能會導致鉅額成本，並可能分散管理層的時間和注意力。

證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌或波動之後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動，包括新冠肺炎疫情的結果，因此我們是此類訴訟的目標。例如，我們受到了一起集體訴訟和一起股東衍生品訴訟，指控我們違反了聯邦證券法，這兩起訴訟都已被駁回。我們未來可能會面臨更多的證券集體訴訟或其他訴訟，包括如果我們未能成功將XPOVIO商業化，或者如果我們無法獲得監管部門的批准，或者如果我們無法成功將我們的候選產品商業化和推出。

訴訟的結果必然是不確定的，我們可能會被迫花費大量資源來為此類訴訟辯護，我們可能不會獲勝。監督和防範法律行動對我們的管理層來説是耗時的，並損害了我們將內部資源充分集中在我們的業務活動上的能力。此外，我們可能會招致與任何此類訴訟相關的大量法律費用和費用。我們沒有為與任何此類潛在訴訟相關的任何潛在責任建立任何準備金。我們有可能在將來作出判決或就金錢損害索賠達成和解。我們目前為其中一些潛在的債務維持保險範圍。其他潛在的責任可能不在保險範圍內，保險公司可能會對保險範圍提出爭議，或者保險金額可能不足以支付賠償。此外，某些類型的損害可能不在保險範圍內，所有或某些形式的責任的保險可能在未來變得不可用或昂貴得令人望而卻步。在一個或多個法律問題或訴訟中做出有損我們利益的決定，可能會導致我們支付鉅額損害賠償金或罰款，並可能對我們的聲譽、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們在使用我們的現金、現金等價物和投資時擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和投資為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用現金和現金等價物為我們的運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式進行投資。

如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們履行報告義務的能力可能會受到負面影響，每一項都可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。因此，重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。

我們定期審查和更新我們的內部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案，我們必須每年報告我們對財務報告的內部控制。任何內部控制制度，無論其設計和運作如何良好，在一定程度上都是以某些假設為基礎的，只能提供合理的、而不是絕對的保證，保證系統的目標得以實現。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制無效，或者我們發現未來需要改進的領域，或者我們在財務報告職能方面遇到人員高流動率，這些缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們的普通股價格可能會受到負面影響。

如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心，這可能會導致我們的股價下跌。未能遵守報告要求也可能使我們受到美國證券交易委員會、納斯達克證券市場或其他監管機構的制裁和/或調查。

如果我們在編制綜合財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設、我們的預測指引和/或我們的預測市場機會被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。

本公司綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。

然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。此外，我們不定期發佈對未來期間預期財務業績的指導，例如我們對收入、非公認會計準則研發和銷售、一般和管理費用以及可用於運營的現金、現金等價物和投資的預期，這些指導是基於估計和管理層的判斷。如果由於任何原因，我們的實際結果與我們的指導方針有很大不同，我們可能不得不調整我們公開宣佈的財務指導。如果我們未能達到，或者如果我們被要求改變或更新我們公開披露的財務指引或對我們業務的其他預期，我們的股價可能會下跌。

此外，我們對XPOVIO和我們的候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，並且這些假設的合理性沒有得到獨立消息來源的評估。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼XPOVIO或任何其他產品或候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現盈利。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉來抵消未來應納税收入的能力可能會受到一定的限制。

根據經修訂的《1986年國税法》(下稱《國税法》)的規定，我們的淨營業虧損和税收抵免結轉須由國税局(以及相關國家税務規則下的國家税務機關)進行審查和可能的調整。此外，如下所述，在“税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(“CARE法案”)修訂的TCJA包括美國聯邦税率和管理淨營業虧損結轉的規則的變化，這可能會顯著影響我們利用淨營業虧損來抵消未來應納税收入的能力。此外，淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能分別受到守則第382和383條以及類似國家規定的年度限制，如果重要股東的所有權權益在三年內的某些累積變化超過50%。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。我們公司自成立以來已經完成了幾次融資，這導致了根據守則第382和383條的所有權變更。此外，未來我們股票所有權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致所有權

未來的變化。由於這些原因，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用部分或全部淨營業虧損和税收抵免結轉。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。經《CARE法案》修訂的TCJA對《法典》進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA包含對公司税的重大變化，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨營業虧損的扣除額限制在2017年12月31日後開始的納税年度產生的虧損的80%，並取消此類虧損的結轉(儘管任何此類淨營業虧損可以無限期結轉)。此外，從2022年開始，TCJA取消了目前扣除研發支出的選項，並要求企業在五年內將其資本化和攤銷。

除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。此外，截至2022年8月，愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)從公司股東手中收購股票，以換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。根據TCJA和此類額外立法的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少它們對我們的業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA和額外的税收立法。

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目1C。計算機的安全

網絡安全風險管理與策略

像所有在互聯網上有業務的公司一樣，我們經常受到網絡攻擊和其他網絡事件，因此，網絡安全是我們正在進行的信息技術運營的一個重要因素。我們投入大量資源，通過應用我們的網絡安全風險管理流程，保護和加強我們的計算機系統、商業信息、軟件、網絡和其他技術資產的安全，這些流程考慮了物理、程序和技術保障。我們有一個多方面的計劃來評估、識別和管理網絡安全風險，旨在通過以下方式幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅：

我們的IRP包含與網絡安全事件相關的工具和指導，旨在幫助協調我們對網絡安全事件的響應和恢復，幷包括對事件進行分類、評估嚴重性、升級、遏制、調查和補救事件以及遵守適用的法律義務的流程。此外，作為我們整體風險緩解策略的一部分，我們也維持網絡保險的承保範圍；然而，此類保險的類型或金額可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

我們定期與外部各方接觸，包括但不限於服務供應商、顧問、獨立隱私評估人員、同行公司、行業團體和治理專家，以加強我們對網絡安全格局監督的理解和應用。例如，我們向我們的審計委員會提供由我們的第三方首席信息安全官(“CISO”)完成的網絡安全計劃的年度評估，以供審查和反饋。這些外部各方為我們的網絡安全努力提供了適當的風險管理和投資的行業視角，並由公司管理層和董事會審查和批准。

我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對公司或其業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。

網絡安全治理和監督

我們董事會的審計委員會對網絡安全風險進行直接監督。審計委員會接收管理層關於網絡安全的季度更新並提供反饋，並在更新期間收到有關重大新網絡安全威脅或事件的通知(如果有)。作為向審計委員會提交的這些季度更新的一部分，我們的信息技術部副部長總裁向審計委員會介紹了任何發展、新出現的風險或關鍵主題，包括但不限於外部威脅環境、風險狀況變化、培訓舉措、加強網絡安全的項目狀況、新興的全球政策和法規、網絡安全技術和行業實踐、網絡準備情況、第三方評估結果、緩解措施和應對計劃。董事會全體成員定期收到審計委員會主席的報告，並定期更新最新情況，強調整個行業最近發生的事件和新出現的威脅情況。

我們的信息技術副總裁總裁領導一個IT安全團隊，全面負責安全計劃。IT安全團隊負責領導全公司的網絡安全戰略、政策、標準和流程。IT安全團隊在整個企業範圍內開展工作，評估我們的員工和第三方，讓他們做好管理網絡安全風險以及檢測、調查和應對網絡安全事件的準備。我們的信息技術副總裁總裁擁有25年的信息技術經驗，其中包括22年的領導職責，在網絡安全政策、保護、事件響應和治理方面擁有豐富的操作經驗。我們還聘請了第三方網絡安全顧問作為我們的CISO，為信息技術部副總裁提供支持。作為一名CISO和網絡安全高管，這位不起眼的高管擁有豐富的CISO和網絡安全高管經驗，在設計、構建和運營變革性信息安全項目方面擁有超過25年的專業經驗，是一名經過認證的信息系統安全專業人員，並擁有戰略情報理學碩士學位。

此外，我們的IRP設立了一個安全理事會，負責對事件響應政策和流程提供監督、指導和治理，並由某些公司利益相關者組成，包括我們的信息技術部副主任總裁和我們的第三方CISO。

為了震懾和發現網絡威脅，我們每月向所有員工(包括兼職和臨時承包商)提供網絡安全意識時事通訊，內容涵蓋及時和相關的主題，如社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並提醒員工迅速報告所有事件的重要性。我們經常進行網絡釣魚測試，以提高對垃圾郵件的認識，垃圾郵件是網絡威脅的主要攻擊媒介，並進一步提高對網絡威脅的認識。我們提供關於員工保護公司信息和數據的責任以及我們的整體合規責任的年度培訓。在美國每年10月的網絡安全意識月期間，我們每週提供網絡安全意識的最新信息，並舉辦全公司的午餐會，通過數據保護、網絡安全和事件應對以及預防培訓和合規計劃，瞭解關於我們的網絡安全計劃以及網絡安全對個人和公司的影響的討論。

項目2.財產

我們的總部位於馬薩諸塞州的牛頓，在那裏我們租用了98,502平方英尺的辦公和實驗室空間。我們還在德國慕尼黑租賃了約3681平方英尺的辦公空間，在以色列特拉維夫-亞福租賃了4736平方英尺的辦公空間。

項目3.法律訴訟

本項目所需資料載於“訴訟“在注11中”承諾和或有事項“本年度報告表格10-K第二部分第8項所載的合併財務報表。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股，每股面值0.0001美元，於2013年11月6日在納斯達克全球精選市場開始交易，其價格在該市場的代碼是“KPTI”。

持有者

截至2024年2月23日，我們的普通股共有7名持有者。

分紅

我們從未為普通股支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付任何現金股息。

股票表現圖表

下圖顯示了2018年12月31日至2023年12月31日假設現金投資於我們的普通股的累計總回報100.00美元，與同樣投資於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的情況進行了比較。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設紅利進行再投資。

累計總回報比較

就交易法第18節的目的而言，本第5項中的績效圖表不被視為“徵集材料”或已向美國證券交易委員會“存檔”，或以其他方式承擔該節下的責任，並且不應被視為通過引用而併入Karyopamm Treateutics Inc.根據證券法或交易法提交的任何文件，除非我們通過引用明確將其併入此類文件中。

最近出售的未註冊證券

在本Form 10-K年度報告所涵蓋的期間內，本公司並無發行任何未註冊的股本證券，但根據本公司目前的Form 8-K年報所披露的交易除外。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的合併財務報表和本報告其他部分包括的相關附註一併閲讀。這一討論和分析中包含的一些信息以及本報告其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。你應該複習一下標題為“風險因素“在本報告第一部分--項目1A中，討論可能導致實際結果與以下討論和分析所載前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素。

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，開創了新型癌症療法的先河，致力於發現、開發和商業化針對核出口的一流藥物，用於治療癌症和其他疾病。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間的細胞內通訊調節的理解。我們已經發現並正在開發新型的小分子選擇性核出口抑制物(“Sine”)化合物，這些化合物可以抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)。這些正弦化合物代表了一類新的候選藥物，具有新的作用機制，有可能治療具有高度未滿足醫療需求的各種疾病。我們的主要資產XPOVIO® (Selinexor)是第一個獲得上市批准的口服XPO1抑制劑，於2019年7月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的初步批准，目前在美國獲得批准並在美國上市，適應症如下：

XPOVIO在美國的商業化目前得到了銷售代表、護士聯絡員和市場準入團隊以及廣泛的患者和醫療保健提供者支持計劃KaryForward®的支持。我們的商業努力也得到了由我們參與的專業藥房提供商的專用網絡協調的患者支持倡議的補充。隨着我們繼續擴大XPOVIO的使用，我們計劃繼續教育醫生、其他醫療保健提供者和患者瞭解XPOVIO的臨牀概況和獨特的作用機制。

XPOVIO和NEXPOVIO的商業化®(Selinexor)(Selinexor在歐洲和英國(“UK”)的品牌名稱)在美國以外由我們在其各自地區的合作伙伴管理。XPOVIO/NEXPOVIO已經在美國以外的40多個國家和地區獲得了監管部門的批准，並且隨着我們的合作伙伴繼續獲得報銷批准，XPOVIO/NEXPOVIO在越來越多的國家/地區投入商業使用。

我們的主要重點是在其目前批准的適應症中營銷XPOVIO，以及開發和尋求監管部門批准Selinexor作為針對多種高需求癌症適應症的口服藥物，包括我們在子宮內膜癌、多發性骨髓瘤和骨髓纖維化方面的核心計劃。我們計劃繼續進行臨牀試驗，並尋求將Selinexor作為單一藥物或與其他腫瘤療法結合使用的更多批准，以擴大有資格使用Selinexor治療的患者人數。2024年1月，我們宣佈暫停我們eltanexor計劃的進一步臨牀開發，以努力將我們的資源集中在我們優先考慮的晚期計劃上。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為15億美元。截至2023年、2022年和2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為1.431億美元、1.653億美元和1.241億美元。我們確認2023年總收入為1.46億美元，其中包括1.12億美元的XPOVIO淨產品收入和3400萬美元的許可收入。許可證收入包括1,500萬美元的收入，用於償還Menarini集團(“Menarini”)與開發相關的費用。截至2023年12月31日，我們擁有1.914億美元的現金、現金等價物和投資。

關鍵會計估計

我們對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，我們是根據美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。我們相信下文所述會計政策所涉及的估計及假設可能對我們的綜合財務報表有最大的潛在影響，因此，我們認為這些是我們的關鍵會計估計。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。見注2“重要會計政策摘要“請參閲本年度報告第II部分第8項表格10-K項下的綜合財務報表，以瞭解我們的重要會計政策。

產品收入儲備

當客户控制產品時，我們確認產品收入，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價後，通常是在交付給客户時。產品銷售收入按銷售淨價入賬，其中包括報告儲量的可變對價估計。該等準備金乃根據已賺取或將於相關銷售中申索的金額而釐定，並一般分類為應收賬款(如應付予客户)或流動負債(如應付予客户以外的一方)的減值。某些金額在出售時根據合同條款已知，並按照最可能金額法記錄，最可能金額是一系列可能考慮因素中的最可能金額。其他數額是根據期望值方法估計的，期望值方法是一系列可能考慮的因素中的概率加權數額的總和。期望值方法中使用的相關因素包括：當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。這些準備金反映了我們根據各自基礎合同的條款對可變對價的最佳估計。

對我們產品收入津貼和應計項目的估計受退款的影響最大，退款是指以低於直接從我們購買XPOVIO的客户的標價向合格的醫療實體提供產品的合同承諾，以及代表政府計劃(包括聯邦醫療補助、聯邦醫療保險、退伍軍人事務部、國防部等)下的折扣義務的回扣。

這些估計數字每增加或減少10%，對產品淨收入的影響將相應增加或減少不到300萬美元。

許可協議和資產購買協議

我們從與製藥公司就我們的某些產品和候選產品的開發和商業化達成的許可或類似協議中獲得收入。

在合同開始時，我們評估協議中的所有商品或服務，以確定它們是否是獨特的。如果它們不是獨特的，它們將與其他承諾的商品或服務相結合，以創建一個獨特的承諾商品或服務捆綁。單獨的商品或服務以及單獨的商品或服務組合被視為履約義務。向我們支付的任何額外代價反映其獨立售價的可選未來服務並不向客户提供重大權利，因此不被視為履約責任。以向客户提供重大或遞增折扣的方式定價的可選未來服務被視為履約責任，因為其向客户提供重大權利。

我們利用判斷來估計合同開始時的交易價格。我們評估或有里程碑，以確定它們是否應該包括在交易價格中，使用最可能金額方法。不在我們控制範圍內的里程碑付款，如監管審批，在收到這些審批並使用最可能的金額方法從交易價格中排除之前，不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，我們將收入確認為履行義務或在履行義務時確認收入。在每個報告期結束時，我們重新評估我們對交易價格的估計，包括實現可能不受重大逆轉影響的里程碑式付款的可能性，並在必要時調整交易價格。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的牌照和其他收入。

應計研發成本

我們通過審查報價和合同、確定已代表我們執行的服務以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計為執行服務而發生的相關成本，來估算我們的應計研發成本。我們的大多數服務提供商在履行服務或達到合同里程碑時按月向我們開具欠款發票。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對每個資產負債表日期的應計研究和開發成本進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發成本的重大估計包括支付給合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構(“CMO”)與研發活動相關的費用，以及支付給與臨牀研究相關的研究現場的費用，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研發活動的CRO和CMO的報價和合同，對我們提供的服務和花費的努力的估計，來計算與CRO和CMO相關的費用。這些協議的付款條件有待商議，不同合同的付款條件各不相同，可能導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付款。在應計服務費時，我們估計提供服務的時間段和每段時間內的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付款。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。

經營成果

下表彙總了我們的行動結果(以千計)：