美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

佣金文件編號001-36818

TRACON製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(858) 550-0780

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒.

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒.

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$7.6百萬美元，基於註冊人普通股在納斯達克資本市場2023年6月30日的收盤價每股0.291美元。

截至2024年3月1日，註冊人普通股的流通股數量為45,504,501.

TRACON製藥公司

表格10-K-年度報告

截至2023年12月31日的財政年度

目錄

轉發看起來像是報表

這份Form 10-K年度報告(年度報告)包括題為“風險因素摘要”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及“業務”的章節，包含符合1955年美國私人證券訴訟改革法安全港條款的前瞻性陳述。在某些情況下，我們可以使用諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表述來識別這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，是基於截至本年度報告日期的估計和假設，受風險和不確定性的影響。我們將在“風險因素”一節中更詳細地討論其中的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的所有前瞻性聲明進行限定。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，下面將對此進行更全面的描述。在你投資我們的普通股之前，你應該閲讀這些風險。由於許多原因，包括那些我們無法控制的原因，我們可能無法實施我們的商業戰略。特別是，與我們的業務相關的風險包括：

第一部分

項目1. B有用處。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於癌症新型靶向療法的開發和商業化，並利用我們具有成本效益的合同研究組織(CRO)獨立的產品開發平臺，與其他生命科學公司合作，在美國開發和商業化創新產品。

於2019年12月，我們與3D Medicines Co.訂立合作及臨牀試驗協議（Envafolimab合作協議），有限公司（三維醫藥）和江蘇阿爾法瑪生物製藥有限公司，Ltd.（Alphamab），用於開發envafolimab，也稱為KN 035，這是一種研究性PD-L1單域抗體（sdAb），通過快速皮下注射給藥，用於北美肉瘤的治療。ENVASARC II期關鍵性試驗（ENVASARC試驗）在C隊列中招募了80例患者，接受600 mg envafolimab，每3週一次，治療肉瘤亞型未分化多形性肉瘤（UPS）和粘液纖維肉瘤（MFS）。需要通過盲法獨立中心審查（BICR）的80個應答中的9個應答（11.25%）來滿足試驗的主要終點，其在統計學上超過Votrient®（帕唑帕尼）的已知4%客觀應答率（ORR），Votrient®（帕唑帕尼）是美國食品和藥物管理局（FDA）批准的唯一用於難治性UPS或MFS患者的治療。達到超過已知4% ORR的主要終點可能是FDA加速批准envafolimab的基礎。該試驗將提供至少86%的把握度來證明每個隊列的95%置信區間下限大於5%，這將大於Votrient在其包裝説明書中報告的軟組織肉瘤中的4% ORR。我們在2023年11月的結締組織腫瘤學會會議上展示了關於ENVASARC試驗的設計和終點的海報。

2023年12月，我們宣佈ENVASARC試驗已入組了計劃中的80名患者中的70多名，這些患者將進入單藥envafolimab治療的C隊列。重新審查了入組隊列C的46例患者的安全性和療效數據。自2023年9月以來，又有1例患者經研究者審查達到客觀緩解，使經研究者審查的ORR增至15%。BICR尚未確認最近的客觀緩解。該研究的主要終點是80例接受envafolimab治療的患者中有9例（11.25%）達到ORR（BICR），中位緩解持續時間超過6個月是關鍵次要終點。截至2023年12月，BICR的中位緩解持續時間仍超過6個月。此外，envafolimab總體耐受性良好。

於二零二三年九月，我們宣佈ENVASARC II期關鍵性試驗已超過BICR的無效閾值，即46例緩解中有3例緩解，根據第二次及最終強制IDMC療效審查的結果，試驗將按計劃繼續進行。IDMC審查了入組單藥envafolimab治療隊列C的46例患者的中期安全性和療效數據，這些患者完成了兩次治療中掃描，這是至少12周的療效評價。最初46例接受envafolimab單藥治療的患者中，研究者審查的ORR為13%，BICR為8.7%。Envafolimab單藥治療通常耐受良好，BICR評估的中位緩解持續時間超過6個月。

2023年6月，一個獨立的數據監測委員會（IDMC）對80多名患者的中期安全性和療效數據進行了一項特別審查，這些患者平均隨機分配到envafolimab單藥治療的隊列C或envafolimab聯合耶律平治療的隊列D。與envafolimab單藥相比，envafolimab與Yeradine聯合治療未顯示出協同作用，因此我們終止了隊列D的入組。

迄今為止，該試驗已入組計劃的80名患者中的75名以上，預計ENVASARC試驗的全部入組將於2024年第一季度末完成。我們預計將在2024年第一季度對正在為IDMC特別會議準備的數據包進行審查後報告安全性和有效性數據審查，包括在9月IDMC審查後入組的20多名患者，他們將接受至少12周的有效性評價（例如，兩個CT掃描）。我們預計在2024年下半年獲得最終緩解評估數據，包括ENVASARC試驗中所有患者的緩解持續時間。假設有積極的數據，我們計劃在2024年向FDA提交生物製品許可證申請（BLA），尋求加速批准。在任何時候，我們通過BICR在隊列C中達到9個應答並滿足主要終點，我們希望與FDA討論提交過程。

在西方世界，UPS的發病率為每100，000例患者中0.8至1.0例，約佔美國軟組織肉瘤新發病例的17%，估計患病率約為發病率的1.5至2.0倍，在美國，MFS佔UPS病例的一半。我們估計，在不考慮靜脈給藥的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）或Keytruda（pembrolizumab）的價格溢價的情況下，在難治性UPS和MFS中銷售envafolimab在美國的年銷售額可能高達2億美元。我們估計，在已證明具有檢查點抑制活性的罕見肉瘤亞型中銷售envafolimab，在美國的年銷售額可高達1億美元。

我們的其他臨牀階段腫瘤學候選產品包括TRC 102和YH 001，TRC 102是一種小分子，已在1期和2期試驗中進行了研究，用於治療間皮瘤、肺癌、膠質母細胞瘤和實體瘤，YH 001是一種單特異性研究性細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抗體，我們從Eucure（Beijing）Biopolyma Co.（優固）和百細胞原製藥（北京）有限公司，Ltd.（Biocytogen）於二零二一年十月。

TRC 102是一種臨牀開發中的小分子，通過抑制DNA鹼基切除修復（BER）來逆轉對特定化療藥物的耐藥性。在100多名患者的初步臨牀試驗中，TRC 102顯示出良好的耐受性，我們相信與烷化劑和抗代謝物化療聯合治療癌症患者具有良好的抗腫瘤活性。已經在間皮瘤患者中與批准的化療劑Alimta®（培美曲塞）組合，在膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌和結腸直腸癌患者中與批准的化療劑Temodar®（替莫唑胺）組合，以及在肺癌患者中與批准的化療劑Alimta和順鉑以及外部束輻射（即，化放療）。美國國家癌症研究所（NCI）的研究人員在2023年6月舉行的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）2023年年會上展示了TRC 102聯合替莫唑胺（TMZ）治療顆粒細胞卵巢癌患者的II期試驗海報。作者得出結論，TRC 102聯合TMZ在顆粒細胞卵巢癌（GCOC）患者中耐受性良好。在8名患者中的4名中觀察到持久的疾病控制，作者認為這在這個經過大量預治療的GCOC隊列中是有希望的活性。

目前所有的TRC 102試驗都由NCI贊助和資助。我們保留在所有適應症中開發和商業化TRC 102的全球權利。2020年10月，我們獲得FDA對TRC 102的孤兒藥認定（ODD），用於治療惡性膠質瘤（包括膠質母細胞瘤）患者。在大約三分之一的膠質母細胞瘤患者中觀察到O 6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT）缺乏，2018年在神經腫瘤學會報告的TMZ和TRC 102的先前研究表明，兩名MGMT缺乏的膠質母細胞瘤患者在接受TMZ和放射治療後，在接受TMZ和TRC 102治療後，生存期延長。2020年12月出版於 癌細胞也證明TMZ和TRC 102在患有結直腸癌的MGMT缺陷患者中是活性的。基於這些數據，我們認為在一線膠質母細胞瘤患者中進行TMZ、放療和TRC 102的試驗是必要的，目前正在與研究人員討論進一步的發展。此外，基於ASCO 2020虛擬會議上提交的數據，即放化療和TRC 102的組合在I期試驗中治療的所有15名可評估的晚期侷限性肺癌患者中產生了客觀緩解，NCI於2022年1月啟動了一項隨機化II期試驗，即放化療加或不加TRC 102，隨後進行鞏固性durvalumab治療。主要目的是將當前標準治療的56%一年無進展生存期（PFS）率提高到當前標準治療加TRC 102的75%。該試驗於2022年6月開始招募，預計將於2025年完成。

我們的另一個候選產品YH 001是一種研究性人源化CTLA-4 IgG 1單克隆抗體，在Eucure申辦的兩項I期試驗中完成了給藥，用於治療各種癌症類型。CTLA-4是在T細胞上表達的蛋白質，並且在調節性T細胞上特異性地以高水平表達，其充當抑制效應T細胞對癌細胞的免疫應答的檢查點。由BMS銷售的CTLA-4抑制劑Yerplatin（伊匹單抗）已被批准作為黑色素瘤的單藥，並被批准與其他療法聯合用於多種適應症，包括非小細胞肺癌、腎細胞癌（RCC）和微衞星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）癌症。來自澳大利亞YH 001與PD-1抗體toripalimab聯合治療的I期劑量遞增試驗的數據在美國臨牀腫瘤學會2022年年會上公佈。截至數據截止日期2021年12月31日，24例患者接受高達4 mg/kg的YH 001與toripalimab聯合給藥時耐受性良好。YH 001作為單藥在中國進行的I期劑量遞增試驗已完成入組，並確定了推薦的II期劑量。FDA沒有批准CTLA-4療法用於治療軟組織肉瘤。

2022年8月，我們宣佈FDA已經批准了研究新藥(IND)的申請，啟動YH001與恩伐利馬和阿黴素聯合使用的1/2期臨牀試驗，這是一種批准用於軟組織肉瘤的治療方法。2022年12月，我們啟動了1/2期臨牀試驗，以評估YH001、envafolimab和阿黴素三聯用藥對常見肉瘤亞型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab雙聯用藥對罕見肉瘤亞型泡狀軟組織肉瘤和軟骨肉瘤患者的安全性和有效性。考慮到IDMC建議終止ENVASARC試驗中使用CTLA-4抗體Yerway的envafolimab的D隊列登記，我們回顧了十多名接受使用CTLA-4抗體YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性數據。在數據審查和與主要研究人員的討論之後，我們終止了YH001聯合恩伐他濱和阿黴素的1/2期臨牀試驗的登記。在2023年11月的結締組織腫瘤學學會會議上，我們在海報中展示了15名參加1/2期臨牀試驗的患者的數據。我們計劃在一項單獨的試驗中繼續開發恩伐福利瑪與阿黴素聯合治療軟組織肉瘤，並可能啟動YH001作為單一藥物或與其他腫瘤類型的免疫治療相結合的試驗。

下表彙總了有關我們的臨牀階段候選產品正在進行的開發的關鍵信息：

我們利用一個強調資本效率的產品開發平臺(PDP)。我們經驗豐富的臨牀運營、數據管理、質量保證、產品開發和監管事務團隊使用內部資源管理我們臨牀試驗的重要方面。我們使用這些內部資源來降低與利用CRO進行臨牀試驗相關的成本。在我們的經驗中，與CRO管理的模式相比，該模式提高了資本效率並改善了與臨牀試驗站點的溝通，可以加快患者登記並提高患者數據的質量。我們在所有贊助的臨牀試驗中都利用了這一平臺，此外，我們最近還通過2023年11月將我們的PDP授權給Inhibrx，Inc.(Inhibrx)獨立地實現了我們的平臺貨幣化，預付費用為300萬美元。我們還利用我們的PDP，通過與生物細胞基因、3D Medicines和Alphamab的子公司Eucure以及Janssen簽訂許可協議，在不支付預付許可費的情況下使我們的產品線多樣化。我們繼續評估哪些生命科學公司將受益於包括美國和歐盟(EU)臨牀開發專業知識在內的快速且具有資本效益的美國藥物開發解決方案，或者希望獲得我們的PDP許可以使其能夠運行獨立於CRO的臨牀試驗。我們相信，通過成本和風險分擔的合作伙伴結構，我們將繼續被公認為美國臨牀開發的首選合作伙伴，其中可能包括美國的商業化。

我們的目標是成為為癌症患者和其他高度未得到滿足的醫療需求的患者開發有針對性的治療方法的領導者。

我們領先的臨牀階段候選產品-Envafolimab

PD-L1概述

PD-L1是一種免疫抑制檢查點分子，表達於上皮細胞和血管內皮細胞以及多種免疫細胞上，被腫瘤細胞用作免疫逃逸機制。大量對PD-1/PD-L1產品的臨牀前和臨牀研究表明，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2相互作用的抗體，或僅阻斷PD-L1與PD-1相互作用的抗體，可以增強抗腫瘤T細胞反應，並在一定比例的患者中導致徹底和持久的腫瘤根除。由於阻斷PD-1/PD-L1非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)和尿路上皮癌而產生強大的抗腫瘤反應。

關於Envafolimab和臨牀前研究

Envafolimab是一種選擇性地與PD-L1結合的sdAb，通過快速皮下注射而不需要佐劑來給藥。2021年11月，我們宣佈我們的合作伙伴3D Medicines和Alphamab已獲得中國醫藥產品協會(NMPA)的營銷授權，用於治療MSI-H/dMMR癌症的envafolimab，3D Medicines正在進一步開發用於治療各種癌症適應症的envafolimab，包括正在進行的中國的一線膽道癌關鍵試驗，以及我們在美國用於治療肉瘤的ENVASARC關鍵試驗。

單域抗體是一類新型的治療性蛋白，具有駱駝和駱駝天然抗體的獨特結構和功能，這些抗體含有重鏈和缺少輕鏈。2019年2月6日，美國食品和藥物管理局批准了首個用於成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜的SDAb，Cablivi®(Caplacizumab)。

Envafolimab是一種與PD-L1具有個位數納摩爾親和力的駝狀IgG1sdAb。得益於sdAb形式，envafolimab的相對分子質量約為典型單抗的一半，具有更好的穩定性和高溶解度，這使得開發適合快速皮下注射的高濃度製劑成為可能。此外，envafolimab的效應器功能被抑制，以幫助限制副作用，並限制其在免疫系統中的暴露，以避免不必要的不良免疫反應。因此，與已批准的PD-(L)1抑制劑相比，envafolimab具有以下潛在優勢：

在人類細胞模型和人源化小鼠模型的臨牀前研究中，envafolimab與2.41H90P進行了比較，2.41H90P是一種序列與阿斯利康銷售的PD-L1抑制劑duvalumab相同的抗體，envafolimab顯示出以下潛在優勢：

Envafolimab的臨牀試驗

截至2023年12月31日，美國、中國和日本共進行或完成了7項以上的臨牀試驗，其中包括：我們的ENVASARC試驗、中國的MSI-H/dMMR癌症患者的關鍵2期試驗、胃癌患者的Envafolimab加化療的2期試驗、中國的BTC聯合化療與單純化療的3期隨機試驗、美國的1期劑量遞增和劑量探索試驗、中國的1期劑量遞增和劑量探索試驗、以及日本的1期劑量遞增和劑量探索試驗。

中國的1期劑量遞增臨牀試驗

一項開放標籤、單臂劑量遞增和探索的恩伐他濱臨牀試驗已在中國完成登記。這項試驗的安全性和有效性數據於2019年6月在美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上公佈。根據2019年ASCO年會(ASCO演示文稿)上提交的數據，截至2019年5月1日，17名受試者進入了本試驗的劑量升級階段。共有287名受試者參加了這項第一階段試驗，劑量水平顯示在劑量遞增期間是可以耐受的。

審判目的。第一階段劑量遞增的主要目標是評估單一藥物envafolimab在晚期實體腫瘤患者皮下注射的安全性和耐受性以及MTD。次要目的是評價PK譜、免疫原性和抗腫瘤活性。

劑量遞增階段的試驗設計。這項試驗採用了改進的“3+3”設計，劑量限制毒性(DLT)評估期為28天。受試者分別以0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg、10.0 mg/kg 6個劑量組皮下注射，每週1次。從1.0 mg/kg的隊列開始，遵循傳統的“3+3”設計。安全性和耐受性通過監測治療突發不良事件(TEAE)進行評估。根據RECIST版本1.1進行腫瘤評估。

劑量遞增階段的安全性。大多數受試者之前接受了兩次或兩次以上的系統腫瘤學治療。根據ASCO的報告，其中16名受試者因疾病進展(n=15)或同意撤銷(n=1)而停止治療。所有登記的受試者都經歷了TEAE。13例(76.5%)患者經歷了與治療相關的TEAE。3名受試者(17.6%)經歷了嚴重的TEAE，儘管沒有一人被確定為與治療相關。TEAE導致一名受試者停止治療，也被確定為與治療無關。沒有DLT的報告，也沒有達到MTD。下表總結了參加第一階段劑量遞增試驗的17名受試者所觀察到的TEAE的細節。

功效。根據ASCO的介紹，17名受試者中有15名可進行療效分析。3名患者已確認PR，包括2.5 mg/kg隊列中的1名腎癌患者、5.0 mg/kg隊列中的1名肝內膽管細胞癌患者和10.0 mg/kg隊列中的1名BTC患者。此外，5名受試者病情穩定。根據ASCO的報告，所有15名受試者都完成了至少一次基線後的腫瘤評估。兩名沒有達到基線後第一次腫瘤評估的登記受試者被排除在外。根據ASCO的報告，下表總結了這項試驗的療效分析中的最佳總體反應。

根據ASCO的報告，下面的瀑布圖顯示了接受envafolimab治療的15名可評估受試者的最佳總體反應，以靶點病變與基線的變化百分比衡量。

結論。根據ASCO的報告，在中國進行的第一階段劑量遞增試驗中，Envafolimab在晚期惡性腫瘤患者中顯示出可耐受的安全性和初步療效。

美國的1期劑量遞增臨牀試驗

Envafolimab的開放標籤第一階段劑量遞增和劑量探索臨牀試驗在美國進行。該試驗劑量升級階段的安全性和有效性數據已在2018年10月舉行的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)2018年年會上公佈。根據在ESMO上提交的數據(ESMO演示)，截至2018年7月5日，18名受試者參加了這項試驗的劑量升級階段。

劑量遞增階段的試驗目的。第一階段劑量遞增臨牀試驗的主要目標是評估和表徵單一藥物envafolimab在局部晚期或轉移性實體腫瘤患者中的耐受性和安全性。次要目標是確定PK譜的特徵，測定MTD並評估抗腫瘤活性。

劑量遞增階段的試驗設計。本試驗採用改良的“3+3”設計，DLT評估期為28天。受試者按0.01 mg/kg、0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg、10.0 mg/kg皮下注射。從0.3 mg/kg的隊列開始，遵循傳統的“3+3”設計。通過監測TEAE來評估安全性和耐受性。根據RECIST版本1.1進行腫瘤評估。

劑量遞增階段的安全性。暴露於envafolimab的中位持續時間為9周，範圍為6至32周。截至2018年7月5日，2名受試者(11.1%)仍在試驗中，11名受試者因疾病進展而停止治療，3名受試者因TEAE而停止治療，2名受試者因研究人員認為無法獲得更多臨牀益處或其他原因而停止治療。所有18名登記的受試者都經歷了TEAE。與治療相關的3級或3級以上的TEAE包括天冬氨酸轉氨酶升高(10.5%)、丙氨酸轉氨酶升高(10.5%)和淋巴細胞減少(10.5%)。未觀察到DLT，計劃最大劑量為10.0 mg/kg。

劑量遞增階段的療效。根據ESMO報告，18名受試者中有17名可進行療效分析。2名受試者已確認PR，其中1名非小細胞肺癌患者來自0.3 mg/kg QW隊列(有效時間為9個月)，1名MSI-H前列腺癌患者來自2.5 mg/kg QW隊列。此外，有5名受試者達到標準差。根據ESMO的報告，所有17名可評估的受試者都完成了至少一次基線後的腫瘤評估。一名未達到基線後第一次腫瘤評估的登記受試者被排除在外。根據ESMO的介紹，下表總結了這項試驗的療效分析中的最佳總體反應。
 

劑量遞增階段的PK曲線。這項試驗表明，恩伐福利馬的暴露是劑量依賴的，並且在所有八個劑量水平上都成比例增加。Envafolimab的平均半衰期約為200小時。

結論。根據ESMO的報告，envafolimab在晚期實體腫瘤患者中顯示出良好的安全性，初步療效結果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。根據PK曲線，試驗中的患者接受每4周皮下注射300 mg的envafolimab治療。

日本的一期臨牀試驗

Envafolimab的開放標籤第一階段劑量遞增和劑量探索臨牀試驗在日本進行。本次試驗截至2019年5月5日的安全性、有效性和PK數據在2019年6月的ASCO年會上公佈。根據ASCO年會(日本試驗ASCO演示文稿)提供的數據，截至2019年5月5日，26名受試者參加了本次試驗。

審判目的。第一階段臨牀試驗的主要目標是評估單一藥物envafolimab在日本晚期實體腫瘤患者中的安全性和耐受性。次要目標是表徵PK譜，測定MTD，並評價其抗腫瘤活性。

試行設計。這一階段的試驗由多劑量升級階段和隨後的劑量探索階段組成。受試者按1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg皮下注射，2.5 mg/kg、5.0 mg/kgq2w皮下注射，共5組。QW時間表採用了傳統的“3+3”設計。在Q2W計劃中，每個隊列計劃6名患者。安全性和耐受性通過監測不良事件通用術語標準(CTCAE)版本4.0下的TEAE進行評估。根據RECIST版本1.1進行腫瘤評估。在第一次給藥後(28天)進行完整的PK採樣，並在給藥前和隨後的週期中收集稀疏的PK樣本。

安全問題。根據日本審判ASCO的介紹，截至2019年5月5日，尚未達成MTD。截至同一日期，仍有三名受試者在試驗中。21名受試者因疾病進展而停止治療，2名受試者因TEAES而停止治療。所有登記的受試者都經歷了TEAE，17名受試者(65.4%)經歷了與治療相關的TEAE，只有一例報告了與3級治療相關的TEAE(腦梗塞)。沒有4/5級治療相關的TEAE。共有四起嚴重不良事件，其中兩起與治療有關。沒有DLT的報告。

功效。根據日本試驗ASCO的介紹，截至2019年5月5日，26名患者中有9名可進行療效分析。兩名受試者已確認PR，兩名受試者未確認PR。其餘5名受試者均達到標準差。17名未達到基線後第一次腫瘤評估的登記受試者被排除在外。

主鍵配置文件。在劑量遞增階段，恩伐福利單抗的暴露呈劑量依賴關係，並按比例增加。Tmax在單次給藥後從96小時到168小時不等，如下面的圖1所示。在劑量探索階段，恩伐福利馬的暴露呈劑量依賴關係，併成比例增加。初步PK表明，半衰期延長，可能支持比每兩週一次更不頻繁的給藥計劃。

結論。Envafolimab在晚期惡性腫瘤患者中表現出良好的安全性，在日本進行的第一階段臨牀試驗中，初步療效結果顯示出良好的抗腫瘤活性。根據PK曲線，試驗中的患者接受每4周皮下注射300 mg的envafolimab治療。

中國治療MSI-H/dMMR腫瘤的關鍵臨牀試驗

2018年8月啟動了一項關鍵的臨牀試驗，該試驗將envafolimab作為單一藥物用於治療MSI-H/dMMR腫瘤。該試驗是一項非隨機試驗，在中國中招募了大約110名患者，其中包括以前被要求接受過標準治療的結直腸癌患者，這些治療必須包括氟嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康，以及其他實體腫瘤患者，他們被要求以前至少接受過一種系統標準護理治療。患者每週接受150 mg的envafolimab皮下注射，ORR是RECIST版本1.1定義的主要終點。在CSCO 2020虛擬科學計劃上發表的題為“PD-L1抗體Envafolimab(KN035)皮下注射治療錯配修復缺陷的晚期腫瘤”的報告中，單一藥物envafolimab在41名未能通過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的MSI-H/dMMR結直腸癌患者中被證明有32%的ORR，並且至少有兩次在研究中的腫瘤評估。32%的ORR與在氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康失敗的MSI-H/dMMR結直腸癌患者的單獨試驗中報告的Opdivo和Keytruda的28%和33%的ORR幾乎相同。75%的患者DOR大於或等於12個月，65%的患者OS大於或等於12個月。總人口(n=103)MSI-H/dMMR癌症患者(包括結直腸癌以外的其他腫瘤類型)的ORR為43%，92%的患者DOR大於或等於12個月，75%的患者OS大於或等於12個月。2021年11月，envafolimab獲得了中國國家藥品監督管理局的上市授權，並被批准用於MSI-H/dMMR晚期實體腫瘤的成年患者，包括那些在接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後病情惡化的晚期結直腸癌患者，以及其他在先前的系統治療後經歷疾病進展且沒有令人滿意的替代治療方案的晚期實體腫瘤患者。

其他正在進行的臨牀試驗

3DMedicines於2018年4月啟動了BTC的3期隨機臨牀試驗。這項試驗是一項開放標籤試驗，旨在與以OS為主要終點的單獨基於吉西他濱的化療相比，評估基於標準護理的envafolimab加吉西他濱化療的安全性和有效性。在envafolimab組，envafolimab將以2.5 mg/kg的劑量皮下注射，每日一次，同時吉西他濱和奧沙利鉑的推薦劑量也是如此。該試驗預計將在中國招募390多名患者，預計2024年將有數據。

截至2019年1月15日，恩伐福利單抗聯合亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑化療(FOLFOX)治療晚期胃癌一線的2期臨牀試驗全部納入(n=15)。在ASCO 2020虛擬科學計劃的一篇摘要中，報告了15名可評估療效的患者的數據，該項目的標題為“Envafolimab加化療治療晚期胃或胃食道交界處(G/GEJ)癌症”。東部合作腫瘤組(ECOG)的表現狀態為1/80%的受試者，大多數人患有胃癌(86.7%)。在數據截斷時，最短的隨訪時間為6個月。TEAEs發生率為100%(所有級別)和73.3%(3~4級)。中性粒細胞減少46.7%，貧血20.0%，血小板紊亂20%(3/15)。確診ORR為60%，未確診ORR為73.3%。沒有達到DOR的中位數。中位PFS為6.8個月。

臨牀階段產品候選--TRC102

鹼基切除修復及TRC102的作用機制綜述

鹼基切除修復(BER)是一種複雜而基本的細胞過程，癌細胞用來修復化療藥物造成的DNA損傷，特別是被稱為烷化劑的化療藥物，包括泰莫達、達卡巴津和雙二氯乙基亞硝脲(BCNU)，以及抗代謝藥物，包括氟達拉和阿利姆塔。BER的過程去除了化療損傷的DNA鹼基，導致DNA鏈上形成稱為無嘌呤和無嘧啶(AP)位點的缺口。然後將適當的鹼基插入到這個缺口中，以恢復正確的腫瘤DNA序列。通過這一過程，癌細胞可以避開化療的抗腫瘤作用。

抑制BER已被認為是提高化療療效的一種方法；然而，據我們所知，還沒有BER抑制劑在臨牀試驗中被測試。我們正在開發TRC102(鹽酸甲氧胺)，通過抑制BER來逆轉對特定化療藥物的耐藥性。TRC102通過在AP位點內快速和共價結合來中斷BER，將AP位點轉化為拓撲異構酶II的底物，該酶裂解TRC102結合的DNA，導致DNA鏈斷裂積累，從而觸發細胞凋亡或程序性細胞死亡，如下圖所示：

TRC102結合導致細胞凋亡

TRC102對高表達拓撲異構酶II的癌細胞具有相對選擇性的誘導凋亡作用。在拓撲異構酶II低表達的非惡性細胞中，TRC102結合的DNA被切除，並被一個單獨的DNA修復系統取代。

2020年11月，我們宣佈在該雜誌上發表臨牀數據癌細胞這為了解TRC102的S作用機制和最有可能對治療有反應的患者羣體提供了分子洞察力。這篇題為《癌症對治療表現出特殊反應的分子特徵》的文章重點介紹了在NCI接受TRC102治療的一名特殊反應患者的臨牀特徵和腫瘤生物學。患者被診斷為轉移性和高度難治性結直腸癌，並接受了泰莫達和TRC102。治療後，患者在最近一次隨訪中取得了持續45個月的近乎完全的反應，被認為是一名特殊的應答者。對患者腫瘤的詳細分子分析顯示，DNA修復途徑沉默，這可能導致對TRC102抑制DNA BER途徑的敏感性。具體地説，MGMT的表達因啟動子甲基化而沉默，而DNA雙鏈斷裂修復的中介Rad50則因基因突變和雜合性喪失而沉默。該出版物的作者假設，Temodar和TRC102的結合是有效的，因為所有必要的DNA修復途徑都受到了遺傳或TRC102活性的影響。11名結直腸癌患者的活檢組織中也評估了MGMT的表達，這些患者隨後加入了擴大隊列，其中一人表現為PR。與PR相關的腫瘤不表達MGMT，而對治療無效的10個腫瘤中的每一個都強烈表達這種酶。在大約三分之一的膠質母細胞瘤患者中觀察到MGMT缺乏，2018年在神經腫瘤學學會上報道的一項關於Temodar和TRC102的先前研究表明，兩名MGMT缺陷的膠質母細胞瘤患者在使用Temodar和TRC102治療後，在之前的Temodar和放射治療取得進展後，延長了生存時間。基於這些數據，我們認為有必要對一線膠質母細胞瘤患者進行泰莫達、放射療法和TRC102的試驗，目前正在與研究人員討論進一步的發展。

TRC102在腫瘤學中的發展

正在開發TRC102以逆轉對烷基化化療藥物泰莫達以及兩種抗代謝化療藥物Alimta和Fludara的耐藥性。我們認為聯合使用TRC102和Alimta是有利的，因為Alimta在一個大的市場適應症(肺癌)和一個孤兒藥物適應症(間皮瘤)中獲得批准。泰莫達是一種被批准用作治療膠質母細胞瘤的標準護理藥物的化療藥物，Fludara是一種被批准用作治療淋巴瘤和白血病的標準護理藥物的化療藥物。在100多名患者的初步臨牀試驗中，TRC102已顯示出良好的耐受性，並與烷化和抗代謝化療相結合，具有良好的抗腫瘤活性。

我們在2008年3月為TRC102提交了IND申請，Case Western在2006年3月為TRC102提交了IND申請，NCI在2013年3月為TRC102提交了IND申請，所有這些都是為了治療晚期實體瘤患者。NCI提交的IND申請交叉引用了我們的IND申請。

2020年5月，多項TRC102臨牀試驗的積極數據在2020年ASCO虛擬科學計劃上展示。希望之城醫學中心的Koczyis博士介紹了TRC102聯合順鉑和Alimta治療晚期實體腫瘤患者的第一階段數據，以及TRC102聯合Alimta治療對Alimta和鉑類藥物無效的間皮瘤患者的第二階段數據。值得注意的是，在14名之前服用Alimta的間皮瘤患者中，有兩名在使用Alimta和TRC102治療後有客觀反應。在Alimta、順鉑和TRC102的1期試驗中也注意到了多種反應，特別是在腮腺唾液腺腫瘤中。凱斯綜合癌症中心的比斯瓦斯博士介紹了TRC102結合化療治療局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌的第一階段數據。所有15名患者均表現出客觀反應，其中包括3名治療完全有效的患者。100%的ORR與沒有TRC102的相同放化療組合在局部晚期肺癌中的歷史數據相比是有利的。例如，在Alimta、順鉑和胸部放射治療的局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者中，Alimta臨牀試驗報告的ORR為36%，太平洋臨牀試驗報告的ORR為51%。

第1期遞增劑量臨牀試驗評估TRC102的安全性、耐受性、PK、PD和抗腫瘤活性，分別用Alimta治療晚期實體腫瘤、Fludara治療血液系統惡性腫瘤和Temodar治療實體腫瘤。在每個試驗中，TRC102與伴隨的化療藥物一起可以耐受，並顯示出活動的跡象。一名接受TRC102和Alimta治療的患者根據RECIST 1.1評估有PR，並在我們的臨牀試驗中保持了14個月的癌症沒有進展。此外，14例SD患者包括鱗狀細胞肺癌(3例)、上皮性卵巢癌(3例)、結直腸癌(2例)、非鱗狀非小細胞肺癌(1例)、胰腺癌(1例)、前列腺癌(1例)、子宮內膜癌(1例)、頭頸部癌(1例)和乳腺癌(1例)。這些數據發表在正在研究的新藥在2012年。Case Western報道了在一項第一階段臨牀試驗中靜脈注射TRC102聯合氟達拉的數據，該試驗發表在Oncotarget2017年。在淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者中發現了包括PR在內的抗腫瘤活性，包括以前使用Fludara治療的患者。TRC102聯合氟達拉是安全的，耐受性良好。血液學毒性與單一藥物Fludara相似，活性似乎與DNA損傷水平增加相關。Case Western報告了2015年6月ASCO年會上靜脈注射TRC102與泰莫達聯合進行的一期臨牀試驗的數據。在卵巢癌和神經內分泌腫瘤患者中發現了抗腫瘤活性。

NCI報告了2017年在ASCO進行的TRC102聯合Temodar治療復發實體瘤和淋巴瘤患者的第一階段試驗的數據。兩種藥物之間沒有藥理上的相互作用，TRC102的目標濃度達到了。根據卵巢癌、非小細胞肺癌和KRAS陽性結直腸癌患者的PR，NCI決定以推薦的第二階段口服劑量TRC102為這些腫瘤類型中的每一種招募擴展隊列。作者得出結論，TIMODAR和TRC102的結合是有效的，並且在5對結腸活檢中有4例誘導了DNA損傷反應標記(RAD51、ϒ-H_AX和/或pNBS_1)，這表明治療後DNA損傷。NCI在AACR報告的2019年CRC患者隊列的最新數據顯示，使用Temodar和TRC102治療的CRC患者的應答率較低。2020年12月出版於癌細胞TMZ和TRC102在MGMT缺陷型結直腸癌患者亞組中表達活躍。在2023年6月舉行的ASCO 2023年年會上，NCI的研究人員展示了TRC102和TMZ在顆粒細胞卵巢癌患者中的擴展隊列海報。作者得出結論，TRC102聯合TMZ在GCOC患者中耐受性良好。在8名患者中有4名觀察到了持久的疾病控制，作者認為這在經過大量預處理的GCOC隊列中是有希望的活動。

TRC102和Temodar的組合在2018年11月神經腫瘤學會年會上報道的複發性膠質母細胞瘤患者的2期試驗中進行了評估。泰莫達和TRC102的組合是可以耐受的，但不符合通過神經腫瘤學標準中的反應評估在19名登記患者中證明客觀反應的主要療效終點，其中大多數患者在克利夫蘭診所接受治療。2名患者(10.5%)顯示出臨牀受益的證據，並在6個月後達到了PFS的次要終點。兩名顯示PFS超過11個月的患者在使用TRC102和Temodar治療復發的膠質母細胞瘤開始治療後存活了30個月以上。超過11個月的PFS與N-甲基嘌呤DNA糖基酶的表達有關，N-甲基嘌呤DNA糖基酶是啟動TRC102抑制的BER耐藥途徑的生物標記物。在正在進行的TRC102試驗中，預計將繼續努力確定DNA糖基酶表達或其他生物標記物是否可以用作TRC102活性的預測生物標記物。

根據在ASCO 2020虛擬會議上公佈的數據，即放化療和TRC102的組合在1期試驗中治療的15名可評估的晚期局部肺癌患者中產生了客觀反應，NCI於2022年1月啟動了一項隨機試驗，即在使用或不使用TRC102的情況下進行放化療，然後進行鞏固的硬膜外單抗治療。主要目標是將現行護理標準下56%的PFS率提高到現行護理標準加TRC102的75%。該試驗於2022年6月開始招生，預計2025年完成。

臨牀階段產品候選-YH001

YH001是一株正在研究中的人源化CTLA-4IgG1單抗。Eucure正在開發YH001，用於治療各種癌症適應症。2021年10月，我們與Eucure和Biuctogen公司簽訂了一項合作開發和商業化協議，根據協議，我們獲得了在北美開發和商業化治療多種指定適應症的YH001的獨家許可證。

CTLA-4是一種在所有T細胞上表達的蛋白質，但在Tregs上表達水平最高，有助於Tregs的抑制功能，並充當一個檢查點，阻止T細胞對癌細胞的免疫反應。CTLA-4抑制劑已被批准為黑色素瘤的單一藥物，並被批准與其他治療方法聯合用於多種適應症，包括NSCLC、RCC和MSI-H結直腸癌。

YH001的臨牀研究進展

截至2021年12月31日，YH001已在中國和澳大利亞的41多名患者身上進行了兩項已完成的一期臨牀試驗。YH001還在進行其他正在進行的臨牀試驗，並與中國由歐尚贊助的研究和批准的免疫療法相結合。

澳大利亞的I期劑量遞增臨牀試驗

YH001與PD-1抗體toripalimab聯合使用的開放標籤、單臂1期劑量遞增臨牀試驗在澳大利亞完成。這項試驗的安全性和有效性數據已在2022年6月舉行的2022年ASCO年會上公佈。根據ASCO報告中提供的數據，截至2021年12月31日，有24名受試者參加了這項試驗。

研究目的。第一階段劑量遞增臨牀試驗的主要目標是評估YH001與PD-1抑制劑Toripalimab聯合治療晚期實體腫瘤患者的安全性和耐受性以及MTD。次要目標是評估PK譜和抗腫瘤活性。

研究設計。本試驗採用改良的“3+3”設計。YH001分為6組，分別以0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg靜脈滴注，共3周。之後，YH001聯合PD-1抗體Toripalimab 240 mg，每3周1次，共4次。

安全問題。在2021年12月31日數據截止時，Toripalimab靜脈注射YH001的2期最大耐受量和推薦量為4毫克/公斤。每三週服用一次，最長可達一年。

功效。在2021年12月31日數據截止日獲得腫瘤成像評估的23名患者中，4名通過RECIST實現了PR，其中包括1名尿路上皮癌患者，他之前使用PD-1抗體治療失敗，9名病情穩定。

結論。作者得出結論，YH001與託裏帕利單抗聯合使用時耐受性良好，最高可達4 mg/kg，並在晚期實體瘤患者中顯示出活性。

中國的I期劑量遞增臨牀試驗

YH001的開放標籤、單臂劑量遞增1期臨牀試驗在中國完成。

臨牀前研究

在小鼠的臨牀前研究中，YH001與BMS銷售的經批准的CTLA-4抑制劑ipilimumab進行了比較，YH001顯示出以下潛在優勢：

北美的臨牀發展

2022年8月，我們宣佈FDA已經批准了IND的申請，啟動YH001聯合Envafolimab和阿黴素(已獲批准的軟組織肉瘤治療藥物)的1/2期臨牀試驗，用於治療肉瘤患者。2022年12月，我們啟動了1/2期臨牀試驗，以評估YH001、envafolimab和阿黴素三聯用藥對常見肉瘤亞型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab雙聯用藥對罕見肉瘤亞型泡狀軟組織肉瘤和軟骨肉瘤患者的安全性和有效性。考慮到IDMC建議終止ENVASARC試驗中使用CTLA-4抗體Yerway的envafolimab的D隊列登記，我們回顧了十多名接受使用CTLA-4抗體YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性數據。在數據審查和與主要研究人員的討論之後，我們終止了YH001聯合恩伐他濱和阿黴素的1/2期臨牀試驗的登記。在2023年11月的結締組織腫瘤學學會會議上，我們在海報中展示了15名參加1/2期臨牀試驗的患者的數據。我們計劃在一項單獨的試驗中繼續開發恩伐福利瑪與阿黴素聯合治療軟組織肉瘤，並可能啟動YH001作為單一藥物或與其他腫瘤類型的免疫治療相結合的試驗。

協作和許可協議

Inhibrx許可協議

2023年11月，我們向Inhibrx授予了我們獨立於CRO的PDP的非獨家和不可轉讓許可證，用於臨牀試驗和相關研發活動的設計、實施和管理，包括與監管備案、提交和批准(PDP許可證)相關的活動，預付費用為300萬美元，不可退還。PDP許可證允許Inhibrx使用我們的配置文檔和廣泛使用的軟件包，以及我們對軟件包的驗證和鑑定，以及我們的標準操作程序文檔、政策、工作説明和臨牀操作模板(許可技術)。我們還可以在完成我們對Inhibrx長達500小時的培訓後或在我們交付許可技術後六個月(以較早者為準)獲得額外的20萬美元。

與3D Medicines和Alphamab達成合作協議

2019年12月，WE、3D Medicines和Alphamab簽訂了Envafolimab合作協議，開發envafolimab，一種研究中的PD-L1 sdAb或納米體，通過快速皮下注射用於北美肉瘤的治療。

根據Envafolimab合作協議，我們獲得了在北美開發和商業化治療肉瘤的Envafolimab的獨家許可證。我們負責在北美進行任何第一階段、第二階段、第三階段或批准後的臨牀試驗，用於難治性和一線治療肉瘤的envafolimab，並將承擔費用。3D Medicines和Alphamab負責進行並將承擔IND使能研究(那些針對肉瘤適應症的研究除外)以及Envafolimab IND申請的化學、製造和控制(CMC)活動部分的準備費用。3D Medicines和Alphamab已同意生產和供應，或安排第三方製造商生產和供應envafolimab給我們，價格根據臨牀或商業用途的不同而有所不同。3D Medicines和Alphamab保留了在北美以外的所有地區以及北美境內開發用於肉瘤以外的所有適應症的envafolimab的權利。

我們將負責將envafolimab用於肉瘤的北美商業化，包括登記銷售收入，除非(A)envafolimab首先在北美被批准用於非肉瘤的適應症，並在北美推出，或(B)envafolimab首先在北美被批准用於肉瘤，隨後在北美被批准用於額外的非孤兒適應症，並由3D Medicines和/或Alphamab或被許可方商業化銷售，在這種情況下，3D Medicines和Alphamab將負責在北美用於肉瘤的envafolimab的商業化，包括銷售收入的登記。如果3D Medicines和Alphamab根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們可以選擇在北美共同營銷Envafolimab治療肉瘤。如果envafolimab首次在北美被批准用於肉瘤，並且在北美推出治療肉瘤的envafolimab商業產品後三年內，3D Medicines和Alphamab取代我們成為負責商業化的一方，並且我們選擇並3D Medicines和Alphamab同意我們不在北美聯合營銷Envafolimab治療肉瘤，則3D Medicines和Alphamab將被要求賠償我們與準備和進行商業活動相關的費用。

如果我們根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們將欠3D Medicines和Alphamab針對北美肉瘤的Envafolimab淨銷售額的兩位數版税，範圍從十幾歲到中位數兩位數。如果3D Medicines和Alphamab根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們將有權：(A)如果我們選擇不聯合營銷Envafolimab用於肉瘤的envafolimab，則我們將有權獲得(A)在北美聯合銷售Envafolimab治療肉瘤的淨銷售額的分級兩位數的特許權使用費，或(B)如果我們選擇聯合營銷Envafolimab用於肉瘤的Envafolimab在北美的聯合銷售，則對Envafolimab在北美的淨銷售額收取50%的特許權使用費。Envafolimab協作協議下的付款義務繼續按國家進行，直到最後一個包括Envafolimab的許可專利到期為止。

3D Medicines和Alphamab保留重新獲取envafolimab在北美治療肉瘤的權利，與公平向第三方出售在北美開發和商業化用於所有適應症的envafolimab的權利相關，前提是在未經我們書面同意的情況下，銷售不得發生在envafolimab治療肉瘤的關鍵試驗完成之前，並且雙方必須本着善意進行談判，並同意就重新獲得的權利所代表的價值和機會向我們支付公平補償。

雙方同意，在Envafolimab合作協議期限內，不會開發或從任何第三方獲得針對肉瘤中PD-L1或PD-1的單一特異性抑制劑的許可。

Envafolimab合作協議的有效期將持續到雙方停止在北美進一步開發和商業化治療肉瘤的Envafolimab之日晚些時候或所有付款義務到期之時。如果另一方未治癒重大違約或另一方破產，或出於與envafolimab相關的安全原因，則一方可提前終止Envafolimab合作協議。如果我們選擇或聯合指導委員會(JSC)決定停止envafolimab的進一步開發或商業化，或者如果我們未能使用商業合理的努力來開發(包括臨牀試驗的進展)envafolimab並將其商業化，並且未在指定時間內治癒此類故障，則我們在Envafolimab合作協議下的權利和義務將恢復到3D Medicines和Alphamab。

與凱斯·韋斯特簽署的許可協議

2006年8月，我們與Case Western簽訂了一份許可協議，根據該協議，我們獲得了由Case Western控制的與甲氧胺（我們稱之為TRC102技術）有關的某些專利、專有技術和其他知識產權的全球獨家許可。根據經修訂的協議，我們有權使用、製造和商業化利用TRC102技術用於所有哺乳動物治療用途的產品，並對這些權利進行分許可。

根據協議，我們一般有義務盡最大努力盡快將TRC102技術商業化。我們還需要滿足指定的盡職調查里程碑，如果我們未能做到這一點，並且不糾正這種失敗，凱斯西方可能會將我們的許可證轉換為非獨家許可證或終止協議。

考慮到根據該協議授予我們的權利，我們向Case Western支付了一次性預付費。此外，我們可能需要支付總計約980萬美元的里程碑付款，其中70萬美元與啟動某些開發活動有關，約910萬美元與提交某些監管文件和獲得某些監管批准有關。如果使用TRC102技術的產品成功商業化，我們將被要求向凱斯西方支付淨銷售額的個位數特許權使用費，並在某些情況下進行調整。從協議生效日期起的指定年數和發生指定事件後生效日期的週年紀念日（以較早者為準）開始，我們將被要求支付最低75，000美元的年度特許權使用費，每年根據消費者價格指數進行調整，該費用將計入我們的特許權使用費義務。如果我們根據與TRC102技術有關的協議對我們的任何權利進行分許可，我們將有義務向凱斯西方支付我們根據分許可可能收到的某些費用的一部分。我們的特許權使用費義務將持續到（i）使用TRC102技術的產品的任何孤兒藥市場獨佔權到期，（ii）2026年8月，或（iii）在TRC102技術或我們收到的任何TRC102技術衍生專利的最後一次有效索賠到期後，以國家為基礎。

我們可以單方面終止本協議的全部內容，無論出於任何原因或沒有任何原因，但必須提前至少30天通知凱斯西方。如果我們這樣做，我們將被要求支付終止費凱斯西方。如果我們未能支付協議規定的任何款項，並且在收到通知後90天內未糾正違約行為，凱斯西方將有權將我們的獨家許可轉換為非獨家許可或完全終止協議。如果另一方嚴重違反協議，且在收到違約通知後60天仍未解決，則任何一方均可終止協議。

與NCI的合作研究和開發協議

我們是與美國衞生與公眾服務部（由NCI代表）簽訂的合作研究與開發協議（CRADA）的一方，旨在開發用於治療癌症的TRC102。我們於2012年8月與NCI癌症研究中心簽署了管理TRC102開發的CRADA（TRC102 CRADA）。

根據修訂後的CRADA，NCI進行了TRC102的臨牀試驗和非臨牀研究。根據TRC102 CRADA，我們須就每項第1期臨牀試驗每年向NCI支付20，000美元，就每項第2期臨牀試驗每年支付25，000美元，以及NCI就履行其在TRC102 CRADA下的責任而產生的開支，每年的總上限為200，000美元。我們還可能提供資金支持檢測和其他研究，如果NCI在計劃的試驗之外為其他相互批准的臨牀試驗提供TRC102，我們將償還NCI與生產TRC102相關的費用。此外，我們為初始IND申請一次性支付了20，000美元，並可能需要為額外的IND申請支付額外的一次性支付10，000美元。超出TRC102 CRADA預期的臨牀試驗資金將在適用CRADA的修正案中確定。

根據CRADA，每一方單獨擁有其僱員在根據CRADA開展研究活動的過程中產生的所有發明、數據和材料。雙方共同擁有由雙方員工共同生產的任何發明和材料。在某些條件下，我們可以根據CRADA選擇從政府談判商業化許可證，以實現由NCI員工單獨開發或由我們和NCI員工共同開發的CRADA研究計劃中構想或首次付諸實踐的知識產權。

TRC102 CRADA最初的期限為五年，隨後進行了修訂，將期限延長至2023年8月7日。經雙方書面同意，CRADA可隨時終止，我方或NCI可在預期終止日期前至少60天發出書面通知，以任何理由或無理由單方面終止CRADA。

與Eucure和Bioctogen的合作協議

2021年10月，WE、Eucure和Biuctogen達成了一項合作開發和商業化協議(YH001合作協議)，以開發單特異性研究用CTLA-4抗體YH001。根據YH001合作協議，我們獲得獨家的(包括關於Eucure及其聯屬公司的)、不可轉讓的、在北美開發和商業化YH001的許可，用於通過靜脈或皮下給藥YH001治療多種人類適應症，包括肉瘤、微衞星穩定型結直腸癌、腎細胞癌和K-ras陽性的非小細胞肺癌(統稱為初始適應症)或一個或多個膀胱癌、子宮內膜癌和黑色素瘤的替代適應症，這些適應症可由吾等酌情決定替代初始適應症(每一個都是替代適應症)。我們負責並將承擔所有法規提交文件的準備和提交以及在北美進行YH001初始適應症和潛在替代適應症的任何第一階段、第二階段、第三階段或批准後臨牀試驗的費用，而Eucure負責為YH001進行CMC活動的準備並將承擔費用。根據臨牀供應和質量協議的條款，Eucure已同意製造和供應YH001，或安排第三方製造商製造和供應YH001給我們進行臨牀試驗，該協議將在雙方之間真誠地單獨談判和同意。

作為YH001和另一種Eucure產品聯合治療的一部分，Eucure可能會在北美的初始適應症或替代適應症之外進行YH001的臨牀試驗，也可能在初始適應症或替代適應症內進行臨牀試驗。在特定期間內，經Eucure事先書面批准，我們有權擴大許可範圍，將YH001的開發和商業化包括在內，用於通過靜脈或皮下給藥治療北美所有人類和獸醫治療適應症，並向Eucure支付較低的個位數百萬美元(本公司選項)。

根據YH001合作協議，我們向Eucure授予了不可撤銷的、永久的、免版税的獨家許可，有權授予再許可，以在北美以外的所有地區以及北美境內為除初始適應症和替代適應症以外的所有適應症開發、註冊、銷售、要約銷售、已銷售、營銷和分銷YH001。

我們將負責YH001在北美的商業化，包括登記初始和替代適應症的銷售收入。我們將根據YH001在北美的淨銷售額遞增兩位數的版税，範圍從二十五到兩位數的中位數；但在YH001首次商業銷售後的第一個完整日曆年末，版税將從較低的兩位數到中位兩位數不等。如果YH001的銷售額在第一次商業銷售後的第一個全年超過預定的銷售門檻，我們將成為Eucure的一個里程碑，達到高個位數的數百萬美元。YH001合作協議項下的付款責任繼續以國家/地區為基礎，直至(I)涵蓋YH001的最後一項許可專利到期，(Ii)涵蓋YH001的市場營銷或監管排他性到期，及(Iii)自YH001在該國家/地區首次商業銷售起計10年。Eucure已同意根據商業供應和質量協議的條款，以成本價外加兩位數的低加價向我們製造和供應或安排第三方製造商製造和供應YH001，該協議將在預期的北美首次商業銷售前180天內由雙方單獨談判並真誠同意。

根據YH001合作協議，雙方同意，在YH001合作協議期限內，不會開發、製造、商業化或從任何第三方獲得CTLA-4的單一特定抑制劑的許可。

YH001合作協議的有效期一直持續到(I)雙方停止在北美進一步開發和商業化YH001之日或(Ii)以國家/縣為基礎、該國家/地區的特許權使用費義務到期之日。如果另一方重大違約或另一方破產，或出於與YH001相關的安全原因，一方可能會提前終止YH001合作協議。如果由於Eucure的重大違約或破產而導致的YH001合作協議終止(我們除外)，(I)我們的許可將終止，(Ii)我們有義務授予Eucure不可撤銷的、永久的、免版税的非獨家許可，並有權根據其在所有開發數據和知識產權中的權利授予再許可，以便在北美開發、註冊、銷售、要約銷售、已銷售、營銷和分銷YH001。如果我們因Eucure的重大違約或破產而終止了YH001合作協議，許可應繼續在北美的初始適應症中使用，但條件是：(I)該許可在特許權使用費期限內保持獨家性質，此後非排他性的；(Ii)我們將有權在北美的初始適應症中為其開發和商業化要求製造YH001；以及(Iii)如果我們違反了在終止YH001合作協議後仍未治癒的任何條款(包括付款義務)，許可將終止。如果YH001合作協議因與YH001相關的安全原因而終止，經雙方同意終止，或在我方未治癒的重大違約或破產的情況下由Eucure終止，則我們在YH001合作協議下的權利和義務將恢復到Eucure。如果Eucure不批准公司期權，為方便起見，我們可以提前30天通知Eucure終止YH001合作協議，但終止日期必須在YH001合作協議生效之日起12個月內(公司期權終止)。在公司期權終止的情況下，Eucure有義務補償我們在執行開發活動中產生的所有成本和開支。

製造業

我們不擁有或運營，也不希望擁有或運營用於產品製造、儲存、分銷或測試的設施。我們與第三方或我們的合作伙伴簽訂合同，製造我們的候選產品，我們打算在未來繼續這樣做。

Envafolimab由AlphaMab在中國生產。根據Envafolimab合作協議，3D Medicines和Alphamab已同意生產和供應，或安排第三方製造商生產和供應Envafolimab，價格根據臨牀或商業用途而有所不同。

YH001是由中國一家經驗豐富的代工廠生產的。根據YH001合作協議，Eucure和Bioctogen已同意製造和供應YH001，或安排第三方製造商製造和供應YH001，根據臨牀供應和質量協議的條款，根據臨牀和商業用途的不同，預先商定的價格可能會有所不同，具體價格將另行協商。

TRC102藥材是通過標準的化學合成方法制造的，可以從多個製造商獲得。

競爭

新藥的開發和商業化競爭激烈，我們和我們的合作伙伴在目標適應症方面面臨着與我們的每一種候選產品的競爭。與我們相比，許多開發和營銷潛在競爭產品的實體在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷方面擁有更多的財務、技術和人力資源和專業知識。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會將減少或消失。

如果我們的候選產品獲得批准，它們將與目前市場上用於治療以下適應症的藥物和療法競爭，並可能與目前正在開發的相同適應症的候選藥物競爭。

影響任何獲批產品成功的關鍵競爭因素將包括其療效、安全性、價格、給藥方法和促銷活動的水平。

腫瘤學治療

目前還沒有PD-1或PD-L1療法被FDA批准用於肉瘤的治療。Keytruda(由默克公司銷售)有一份治療UPS的藥典清單，並在標籤外用於治療UPS患者。如果envafolimab獲得批准，它仍可能與目前市場上銷售的PD-1和PD-L1抑制劑競爭，包括FDA批准用於軟組織肉瘤以外的多種適應症的Opdivo(由BMS銷售)、Keytruda(由默克銷售)、Imfinzi(由阿斯利康銷售)和Tecentriq(由羅氏銷售)。2022年，全球PD-1和PD-L1抑制劑市場的價值約為300億美元以上。

目前還沒有FDA批准的CTLA-4療法用於治療軟組織肉瘤。如果YH001獲得批准，它仍可能與目前上市的CTLA-4抑制劑ipilimumab(Yerway，由BMS銷售)競爭，後者已被FDA批准用於軟組織肉瘤以外的多種適應症。其他針對CTLA-4的抗體正在癌症患者的臨牀試驗中進行研究。

我們正在開發與烷基化化療藥物(包括泰莫達)和抗代謝化療藥物(包括Alimta和Fludara)聯合使用的TRC102，用於癌症的治療。如果TRC102獲得批准，它可能會與其他DNA修復抑制劑競爭。Tesaro，Inc.(現為GSK)、Clovis Oncology和Astra Zeneca都在銷售DNA修復抑制劑，其作用機制與TRC102不同。除了上述療法外，還有許多通用化療藥物和其他常用方案用於治療各種類型的癌症，包括軟組織肉瘤和膠質母細胞瘤。

商業化

我們在北美擁有Envafolimab肉瘤領域的商業化權利(受3D Medicines和Alphamab持有的某些權利的約束)，持有多種人類適應症的北美商業化權利，包括YH001的初始適應症或一個或多個替代適應症(可由我們酌情決定替代初始適應症)，以及TRC102的全球商業化權利。如果我們的任何候選產品在腫瘤學適應症方面獲得批准，我們的計劃是在美國建立一支專注於腫瘤學的專業銷售隊伍，以支持其商業化，並尋找合作伙伴(S)來支持美國以外的商業化，就像我們在其他地區擁有商業權一樣。我們相信，一支專業的銷售隊伍將足以瞄準腫瘤學的關鍵處方醫生。作為一家公司，我們目前沒有任何銷售或營銷能力或經驗。我們計劃在任何產品審批和商業化之前的適當時間框架內建立所需的能力，以支持產品發佈。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的蛋白質療法、新的生物發現獲得和維護專利保護，在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權。我們的政策是通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請等方法來保護我們的專有地位，這些專利、發明和改進對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和維持我們的專有地位。此外，我們預計將受益於美國、歐洲、日本和其他國家與生物相似分子和孤兒藥物地位監管有關的各種法定框架。這些法定框架為符合條件的分子提供了非基於專利的專有期。請參閲“政府監管”。

我們的專利戰略集中在我們的蛋白質和小分子療法上。我們尋求關鍵治療領域中每種蛋白質或小分子的物質組成和治療方法專利。我們還尋求針對目標患者羣體的配套診斷方法和組合物以及治療方面的專利保護。根據我們的合作協議，我們單獨或與我們的合作者共同尋求專利保護。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利自最早的非臨時申請日期起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限；但是，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定有所不同，但通常也是自最早的國際申請日期起20年。我們已頒發的與蛋白質治療候選藥物相關的專利和待定申請(不包括許可權)將在2027年至2030年到期，不包括可能的專利期延長。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期延長的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

關於蛋白質療法的國家和國際專利法仍然非常不穩定。到目前為止，美國、歐洲或其他國家還沒有出現關於這類專利所允許的專利資格或權利要求範圍的一致政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能授予的權利要求的廣度或可執行性。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們維持和鞏固我們的藥物和技術專利地位的能力將取決於我們能否成功地獲得有效的索賠並在獲得批准後執行這些索賠。我們不知道我們可能從第三方提交或許可的任何專利申請是否會導致任何專利的頒發。我們擁有或將來可能獲得的已發佈專利可能會受到挑戰、無效或規避，根據任何已發佈專利授予的權利可能無法針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發和商業化類似的藥物，或者複製我們的技術、商業模式或戰略，而不侵犯我們的專利。由於我們可能開發的藥物需要大量的臨牀開發和監管審查時間，在我們的任何藥物可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。我們最先進的程序的專利情況摘要如下：

Envafolimab專利覆蓋範圍

針對北美用於治療肉瘤的envafolimab的開發，我們持有3D Medicines和Alphamab對任何和所有知識產權的獨家許可，包括專利、版權、商標和專有技術，要求或涵蓋envafolimab。我們還持有在歐盟進行臨牀試驗的非獨家許可證，以支持開發用於北美肉瘤治療的envafolimab。3D Medicines和Alphamab保留任何和所有知識產權的所有權，包括專利、版權、商標和專有技術，聲稱或涵蓋任何含有envafolimab的藥物組合物或製劑。

YH001專利覆蓋範圍

Eucure擁有關於物質組成的已頒發專利，以及關於YH001在美國的使用方法的未決申請。該專利的期限將於2037年到期，不包括任何專利期延長。我們擁有獨家(包括與Eucure及其附屬公司相關的)、不可轉讓的許可，可以在北美開發和商業化YH001，通過靜脈或皮下注射YH001治療多種人類適應症，包括初始適應症或一個或多個替代適應症，這些適應症可由我們酌情決定替代初始適應症。

TRC102專利覆蓋範圍

我們在美國、澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、墨西哥、挪威、俄羅斯、新加坡、南非、韓國、烏克蘭和英國擁有針對TRC102和培美曲塞組合的專利。我們在其他司法管轄區也有未決的申請，包括巴西、中國、香港和印度。這些專利的預計到期日是2027年，不包括可能的專利期限延長。

我們擁有TRC102在歐洲的進一步組合的專利。這些專利的預計到期日是2031年，不包括可能的專利期限延長。

商業祕密、商標和專有技術

除專利外，我們還依靠非專利商業祕密、商標和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的員工和顧問簽訂發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施，任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。此外，我們在美國和國際上尋求商標保護，只要我們認為合適。此外，我們是多項許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們業務至關重要的專有技術的知識產權。

美國政府監管

我們的候選產品和未來產品的臨牀前研究和臨牀試驗、生產、貼標、儲存、記錄保存、廣告、推廣、出口、營銷和銷售等均受到美國和其他國家政府機構的廣泛監管。在美國，藥品由FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FFDCA）和其他法律（包括生物製品的《公共衞生服務法案》（PHSA））以及FDA的實施條例進行監管。我們預計envafolimab將作為生物製劑受到FDA的監管，這需要在美國上市之前提交BLA並獲得FDA的批准。我們預計我們的小分子候選產品TRC 102將作為藥物進行監管，並符合新藥申請（NDA）要求，這與下文討論的BLA要求基本相似。我們候選產品的製造商也可能受到國家監管。在產品批准前後未能遵守FDA要求，可能會使我們或我們的合作伙伴、合同製造商和供應商受到行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准申請、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、罰款和/或刑事起訴。

在美國批准一種生物製劑上市之前所需的步驟一般包括：

臨牀前研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價以及動物研究，以評估生物候選物的潛在安全性和有效性。臨牀前研究必須按照FDA關於GLP的規定進行。臨牀前試驗的結果，連同生產信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。非臨牀試驗可在IND提交後繼續進行。除了包括臨牀前試驗的結果外，IND還將包括一份方案，其中詳細説明臨牀試驗的目的、用於監測安全性的參數以及如果臨牀試驗的第一階段或多個階段有助於確定療效則評價的有效性標準。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30-由於對IND中包含的臨牀方案中描述的候選藥物或試驗進行的擔憂，在一天的時間段內將IND置於臨牀暫停狀態。FDA也可以在藥物開發期間的任何時間因與研究藥物相關的安全性擔憂而將IND置於臨牀暫停狀態或其所屬的產品類別。IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗進行之前解決任何懸而未決的問題。

所有臨牀試驗必須在一名或多名合格的主要研究者的監督下按照GCP進行。必須按照詳細説明試驗適用階段的目的、給藥程序、研究受試者選擇和排除標準以及待評價的安全性和有效性標準的方案進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，並且必須每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告。申辦者還必須及時向FDA報告嚴重和非預期不良反應，嚴重疑似不良反應的發生率超過方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要增加，或其他研究或動物或體外試驗的任何結果表明暴露於藥物的人類存在顯著風險。參與臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會（IRB）必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准方案，批准必須提供給每個研究受試者或受試者法定代表人的試驗信息和知情同意書，並監測試驗直至完成。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能重疊，並且可能在相似或不同的患者人羣中使用相同開發階段內的相同候選藥物啟動不同的試驗。I期臨牀試驗可能在有限數量的患者中進行，但通常在健康志願者受試者中進行，用於腫瘤學以外的適應症。候選藥物首先進行安全性檢測，並酌情進行吸收、代謝、分佈、排泄、PD和PK檢測。

II期通常涉及在較大但仍然有限的患者人羣中進行試驗，以初步評估候選藥物對特定靶向適應症的療效，以確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的短期不良反應和安全性風險。

進行III期試驗是為了進一步評價特定終點的臨牀療效，並在地理上分散的臨牀試驗中心的擴大患者人羣中進一步測試安全性。對於我們的任何候選產品，第1階段、第2階段或第3階段測試可能無法在任何特定時間段內成功完成。一次試驗的結果不一定能預測以後試驗的結果。此外，FDA或申辦者可以在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者候選藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止其機構對臨牀試驗的批准。

臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括產品的製造和成分信息，作為營銷申請的一部分提交給FDA，請求批准將候選藥物推向擬議的適應症。根據PDUFA，支付給FDA審查營銷申請的費用以及批准產品的年度計劃費用可能是相當可觀的。費用通常每年都會增加。在FDA收到申請後的60天內，對每一份提交FDA批准的營銷申請進行行政完整性和可審查性審查。如果申請完成，FDA將提交營銷申請，引發對申請的全面審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何營銷申請。FDA的既定目標是在申請被接受備案後6個月內審查90%的優先營銷申請，並在接受日期後10個月內審查90%的標準營銷申請，從而做出審查決定。然而，FDA可能不會在這些既定目標範圍內批准候選藥物，其審查目標可能會不時改變。此外，審查的結果，即使總體上是有利的，也可能不是實際的批准，而是一封“完整的回覆信”，説明在申請獲得批准之前必須完成的額外工作。在批准上市申請之前，FDA可以檢查生產該產品的一個或多個設施，除非該設施符合cGMP，否則不會批准該產品。如果不符合適用的法定或監管標準，FDA可能會拒絕批准上市申請，或者可能需要額外的測試或信息，這可能會延長審查過程。FDA對任何申請的批准都可能包括多次推遲或永遠不會批准。如果產品獲得批准，批准可能對該產品上市的用途施加限制，可能要求在產品標籤中包括警告聲明，可能要求在批准後進行額外的研究作為批准的條件，並可能以風險評估和緩解策略(REMS)的形式對產品的分銷、處方或分發施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA必須批准營銷申請、補充劑或新的營銷申請，然後才能將產品上市用於其他用途，或者在某些製造或其他改變之前。需要進一步的上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。此外，如果沒有遵守監管標準，或者在最初的營銷後出現安全或製造問題，產品審批可能會被撤回。此外，可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》(《生物製品價格競爭和創新法》)為生物製品的許可或批准開闢了一條途徑，這些生物製品與根據PHSA許可的早期生物製品具有生物相似性，並可能與之互換。同樣根據BPCIA，原始參考生物製品的創新者製造商在生物仿製藥被批准在美國上市之前，被授予12年的排他性。

在FDA批准產品之前和之後，製造商和該產品的營銷申請持有人都受到全面的監管監督。例如，質量控制和製造程序必須持續符合cGMP要求，FDA定期檢查生產設施以評估符合cGMP的情況。因此，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來維護cGMP合規性。

此外，FDA還嚴格監管產品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

其他醫保法

儘管我們目前在美國市場上沒有任何產品，但我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於州和聯邦、欺詐和濫用，包括反回扣和虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規，如果我們的候選產品獲得批准並開始商業化，其中許多法律和法規可能會變得更加適用。有關可能影響我們運營能力的聯邦、州和外國醫療保健法的更多詳細信息，請參閲“風險因素-與我們的業務和行業相關的風險--我們受到廣泛的聯邦、州和外國監管，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。”如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、監禁以及額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

《孤兒藥物法案》

《美國孤兒藥品法》鼓勵製造商開發和銷售治療罕見病和罕見病的藥物，在申請指定孤兒藥物(ODD)時，在美國影響不到200,000人。在提交BLA之前，必須申請ODD。ODD不會在監管審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。如果具有ODD的產品隨後獲得FDA對其具有該指定的疾病的第一次批准，則該批准的持有者有權在美國享有該產品的七年獨家營銷期，除非在非常有限的情況下。例如，FDA認為在臨牀上優於或不同於另一種已批准的孤兒藥物的藥物，即使是相同的適應症，也可能在七年的獨家營銷期內在美國獲得批准。此外，孤兒藥物的獨家持有者應確保有足夠數量的孤兒藥物可供使用，以滿足患者的需求。如果做不到這一點，可能會導致該藥物的市場獨家經營權被撤銷。

在美國以外的國家，包括歐盟和日本，已經制定了類似於《孤兒藥物法》的立法。歐盟的孤兒立法可用於治療慢性衰弱或危及生命的疾病，這些疾病影響到10,000人中的5人或更少，或者在經濟上不可行。市場獨佔期為十年，但如果在第五年結束時，現有證據表明該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則該期限可縮短至六年。如果贊助商完成與歐洲藥品管理局相關委員會商定的兒科調查計劃，市場排他性可能延長至12年。日本的孤兒立法同樣規定，被批准用於治療罕見疾病和疾病的藥物有十年的市場排他性。

排他性

如果獲得批准，新的生物製品將受益於美國、歐盟和日本立法的數據排他性條款。這三個地區都有效地為創新者生物產品提供了一段時間的數據獨佔期。美國法律規定，自參考生物製品首次獲得許可之日起，數據專有期為12年。歐盟法律規定了10至11年的期限，日本法律規定了8年的期限，在此期間，公司不能被批准為經批准的生物療法的仿製藥。新的化學物質也可以免受仿製藥競爭的影響，包括可能的小分子TRC102，在美國為5年，在歐盟為10至11年，在日本為8年。

歐盟的排他性

在建立生物相似產品監管框架方面，歐盟在國際協調地區理事會中走在了前列。在歐盟，非專利藥品和類似生物藥品的銷售授權受2001/83/EC(2001)號指令第10條第(1)款的管轄。與只需要證明與授權參考產品生物等效性的非專利藥品不同，類似的生物藥品需要提交臨牀前和臨牀數據，其類型和數量由類別和產品特定指南決定。為了提交類似生物醫藥產品的營銷授權，該參考產品必須獲得在歐盟市場營銷至少8年的授權。生物仿製藥只有在生物參考藥物的數據獨佔期到期後才能被授權使用。一般來説，這意味着生物參考藥物必須獲得至少10年的授權，才能由另一家公司提供類似的生物藥物。如果在這10年的頭8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則10年期可延長至最多11年。

許多歐盟國家已禁止生物仿製藥與其參比產品互換，以確保充分表徵生物仿製藥的安全性，並使其能夠與參比產品進行比較。

在日本的排他性

2009年，日本厚生勞動省(MHLW)和藥品和醫療器械廳(PMDA)發佈了第一份關於生物仿製藥的日本指南。該指南(目前僅有日語版)與歐盟指南具有共同的關鍵特徵，概述了生物相似應用的非臨牀、臨牀和CMC要求，並描述了審查過程、命名約定和應用費用。

日本沒有授予藥品獨家經營權；然而，該國確實有一個影響仿製藥進入時機的營銷後監督(PMS)系統，實際上為創新產品提供了一段時間的市場排他性。該系統允許獲取每種產品的安全數據。大多數新藥審批都設置了PMS期限，在此期限結束之前，仿製藥公司不能作為仿製藥提交藥品審批申請。最近，所有新藥審批的這一期限延長至8年。日本的法規目前不允許生物仿製藥與其參考產品互換。

加快審批

FDA有各種計劃，包括快速通道、優先審查和加速批准，旨在加快或簡化藥物和生物製品的審查過程，和/或根據替代終點規定藥物或生物製品的批准。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段將縮短。一般來説，符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在促進藥物開發和加快審查的過程，以治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並滿足未得到滿足的醫療需求。突破性療法指定用於單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。優先審查旨在給予在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物在六個月內進行初步審查，而標準審查時間為十個月。儘管快速通道和優先審查不影響批准標準，但FDA將努力促進與快速通道指定藥物的贊助商儘早和頻繁地舉行會議，並加快對指定為優先審查的藥物的申請的審查。加速審批規定了一種新藥更早獲得批准，該新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並基於替代終點填補未滿足的醫療需求。替代終點是用作間接或替代測量的實驗室測量或體徵，代表臨牀上有意義的結果。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以確認替代標記試驗預測的具有臨牀意義的結果。

兒科排他性和兒科使用

根據《兒童最佳藥品法》，如果贊助商提交FDA書面要求的信息，或提交書面請求，説明兒童使用某些藥物的活性部分，則某些藥物可獲得額外六個月的排他性。FDA可以拒絕對未經批准或批准的適應症進行研究的書面請求，或者如果它確定與兒科人羣或部分兒科人羣的藥物使用相關的信息可能不會對該人羣產生健康益處。

我們還沒有收到關於此類兒科研究的書面請求，儘管我們可能會要求FDA在未來發布此類研究的書面請求。為了獲得為期六個月的兒科市場獨家經營權，我們必須收到FDA的書面請求，根據與FDA的書面協議進行所要求的研究，如果沒有書面協議，則根據普遍接受的科學原則進行研究，並提交研究報告。如果FDA確定目前不在標籤中的適應症信息將有益於公眾健康，則書面請求可能包括對這些適應症的研究。FDA將在確定研究是按照最初的書面請求或普遍接受的科學原則進行並對其做出迴應，以及報告符合FDA的備案要求時接受這些報告。

此外，《兒科研究公平法案》（PREA）要求申辦者對大多數藥物和生物製劑、新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑進行兒科研究。根據PREA，原始NDA、BLA及其補充文件必須包含兒科評估，除非申辦者已收到延期或豁免。要求的評估必須包括評價產品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的給藥和給藥。申辦者或FDA可要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現藥物或生物製劑在兒科研究完成之前已準備好批准用於成人，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期或未能提交兒科製劑批准申請的申辦者發送不合規函。

承保和報銷

我們獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在國內和國外市場，任何獲批產品的銷售和報銷將部分取決於第三方支付者（如政府健康計劃、商業保險和管理型醫療機構）為此類產品提供的覆蓋範圍和建立適當的報銷水平。第三方支付者越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費價格，並實施控制以管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單或處方集上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。如果第三方付款人不認為我們的產品與其他療法相比具有成本效益，則付款人可能不會在批准我們的產品作為其計劃下的福利後承保我們的產品，或者，如果他們這樣做，報銷水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品。

控制醫療保健費用也已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求非專利產品的替代。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。

在美國以外，確保我們產品的充分覆蓋和支付將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府機構進行的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們的候選產品或產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能是昂貴的，並導致我們的商業化努力的延遲。第三方支付者正在挑戰醫療產品和服務的收費價格，許多第三方支付者限制新批准的醫療保健產品的報銷。許多歐盟國家最近的預算壓力也促使政府考慮或實施各種成本控制措施，如價格凍結、進一步降價和退税。如果預算壓力繼續存在，各國政府可能會採取額外的成本控制措施。成本控制措施可能會降低我們可能為我們可能開發或銷售的產品制定的價格，這將導致產品收入或應付我們的特許權使用費減少。我們無法保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區將允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。

醫療改革

在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製品定價、政府控制和美國醫療保健系統其他變化的建議。目前還不確定將通過什麼樣的立法提案，或者聯邦、州或私人醫療產品和服務的支付者可能採取什麼行動來回應任何醫療改革提案或立法。在聯邦或州一級通過新的立法可能會進一步限制藥品的報銷，包括我們的候選產品（如果獲得批准）。我們無法預測醫療或保健改革可能對我們的業務產生的影響，也不能保證任何此類改革不會產生重大不利影響。有關醫療改革活動的其他詳細信息，請參閲“風險因素-與候選產品商業化相關的風險-“醫療立法改革措施可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。”

外國監管

除了美國的法規外，我們和我們的合作者還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們或我們的合作者是否獲得FDA對候選產品的批准，我們或我們的合作者都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的可比監管機構的批准，然後我們或我們的合作者才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

美國以外的某些國家有一個程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(CTA)必須得到主管國家衞生當局和公司打算進行臨牀試驗的每個國家的獨立倫理委員會的批准。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以在那個國家進行。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和其他適用的法規要求進行。

在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。對於生物技術生產的藥品或含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤兒藥物等特定適應症的新活性物質的藥品，集中程序是強制性的，對於其他高度創新的藥物是可選的。根據集中程序，營銷申請提交給歐洲藥品管理局，由人用藥品委員會對其進行評估。贊成的意見通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。分權程序規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以批准。根據分散審批程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告後90天內決定是否批准評估報告及相關材料。如果成員國不承認營銷授權，爭議點最終會提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國都具有約束力。

在中國，國家藥品監督管理局監測和監督藥品以及醫療器械和設備的管理。為了在中國進行臨牀試驗，臨牀試驗申請必須提交併得到國家藥品監督管理局的批准。臨牀試驗完成後，申請人必須向國家藥品監督管理局申請批准新藥申請。然後，國家藥品監督管理局、藥品評價中心(CDE)和藥品檢驗機構將進行審查和現場檢查。國家藥品監督管理局根據審查和現場檢查產生的綜合評估意見，決定是否批准申請。在我們的候選產品可以在中國市場生產和銷售之前，我們或我們的合作者必須獲得新藥申請的批准。此外，中國臨牀使用或用於銷售的產品的所有生產設施和技術都必須符合國家藥品監督管理局制定的良好生產實踐指南。如果不遵守適用的要求，可能會導致生產終止和鉅額罰款。

附加法規

我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和潛在的聯邦、州或地方法規的監管。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，以及我們在運營中產生的廢物。我們的研究和開發涉及危險材料、化學品和病毒的受控使用。儘管我們相信我們處理和處置此類材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

員工

截至2023年12月31日，我們共有17名全職員工，其中11人從事研發或製造，其中3人擁有博士、藥學或醫學學位。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

公司和其他信息

我們於2004年10月28日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥800套房拉霍亞村博士4350號，郵編：92122，電話號碼是(858)550-0780。我們的公司網站是www.traconpharma.com，我們經常在網站上張貼新聞稿的副本以及關於我們的更多信息。本年度報告中包含或可通過本公司網站獲取的信息不屬於本年度報告的一部分，本年度報告中包含本公司的網站地址僅為非主動的文本參考。

我們的年度報告Form 10-K、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提交的這些報告的修正案可通過我們網站的投資者部分獲得，網址為https://ir.traconpharma.com/.。我們不收取訪問和查看這些報告的費用。投資者部分和我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分。我們提交給美國證券交易委員會的文件可以通過美國證券交易委員會的網站www.sec.gov獲取。除非另有説明，否則我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

本年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能不帶有®或TM符號，但此類引用並不意味着它們各自的所有者不會在適用法律下最大程度地主張其權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

第1A項。風險因素.

某些因素可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，您應該仔細考慮。因此，在評估我們的業務時，我們鼓勵您除了本年度報告中包含的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件外，還應考慮以下對風險因素的整體討論。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自公司成立以來，我們一直在運營中蒙受虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受巨大的運營虧損。我們可能永遠不會實現或維持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們正在開發的所有候選產品在我們或我們的合作伙伴能夠申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，將需要大量額外的開發時間和資源。自成立以來，我們每年都在運營中發生虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的淨虧損分別為360萬美元和2910萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.405億美元。

隨着我們擴大我們的開發活動和推進我們的臨牀項目，我們預計將繼續產生鉅額費用。為了成為並保持盈利，我們或我們的合作伙伴必須成功地開發候選產品，獲得監管部門的批准，並製造、營銷和銷售我們或我們的合作伙伴可能獲得監管部門批准的產品。我們或他們可能在這些活動中不會成功，我們可能永遠不會從產品銷售中獲得足以實現盈利的收入。由於與製藥和生物產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現盈利。此外，如果FDA或類似的外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究或試驗，或者如果我們在完成臨牀試驗或任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。如果我們不能盈利或保持盈利，就會壓低我們的市場價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、開發其他候選產品或繼續運營的能力。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時不能獲得額外的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發努力。對於我們作為一個持續經營的企業繼續下去的能力，人們有很大的懷疑。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，成本很高。我們預計，隨着ENVASARC試驗於2024年第一季度完成登記，我們目前的研發費用水平將在2024年下降，但這是基於我們目前的預期，這些預期可能會發生變化。

截至2023年12月31日，我們擁有總計860萬美元的現金和現金等價物，其中10萬美元被質押作為公司總部設施租賃義務的抵押品。根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以滿足目前的營運資金需求和其他財務承諾，包括我們的運營租賃義務，直到2024年年中。我們需要額外的資金來完成候選產品的開發和商業化，包括envafolimab和YH001。此外，2019年12月，我們與3D Medicines和Alphamab達成了合作和臨牀試驗協議，2021年10月，我們與Eucure和Biuctogen達成了合作開發和商業化協議。根據這些協議，我們負責進行臨牀試驗的各個部分的成本，以及其他開發義務。我們將需要額外的資金來推進這些項目的開發，並履行我們的成本分擔義務，這些要求可能會很高，具體取決於選擇開發的項目數量以及每個項目達到的開發階段。正如本年報所載經審核綜合財務報表附註1所述，圍繞本公司獲得額外資金能力的不明朗因素，令人對本公司是否有能力在該等隨附的綜合財務報表發出之日起12個月內繼續經營下去產生重大疑問。

不管我們的預期如何，我們無法控制的情況，包括不利的宏觀經濟和地緣政治發展的影響，可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的更快。例如，我們的臨牀試驗可能遇到技術、登記或其他困難，或者我們可能在獲得臨牀試驗材料或其他供應方面遇到困難，這可能會增加我們的開發成本，超出我們的預期。在完成臨牀開發、申請監管批准或將任何候選產品商業化之前，我們將需要額外的資金。

2020年12月，經2022年3月修訂，我們按需進入首都TM與Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)簽訂的銷售協議(經修訂後的銷售協議)，根據該協議，我們可以隨時根據我們的選擇，通過Jones Trading作為銷售代理或委託人出售總計5,000萬美元的普通股，其中4,150萬美元截至2023年12月31日仍可出售。2023年5月，我們與林肯公園資本基金有限責任公司(林肯公園)簽訂了LPC購買協議，該協議規定，根據其中規定的條款，林肯公園承諾在LPC購買協議期限內不時並由我們自行決定購買總計2,600萬美元的普通股，其中2,500萬美元截至2023年12月31日仍可出售。雖然銷售協議和LPC購買協議為我們提供了通過發行和出售我們的普通股籌集資本的額外選擇，但不能保證我們未來能夠根據銷售協議和LPC購買協議出售股票，或任何出售將產生足夠的收益來滿足我們的資本要求。特別是，根據銷售協議進行的普通股銷售(如有)將根據我們有效的S-3表格登記聲明在納斯達克資本市場上進行，受我們在任何12個月內可以普通經紀按市價交易的方式出售的證券數量的限制。此外，Jones Trading沒有義務出售我們根據銷售協議可能不時要求出售的任何普通股。如果根據銷售協議和LPC購買協議進行出售，我們的現有股東可能會遭遇稀釋，而此類出售，或認為此類出售正在或將會發生，可能會導致我們普通股的交易價格下跌，並可能使我們更難籌集額外的融資。

試圖獲得額外融資可能會使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。此外，我們無法保證未來的融資將以足夠的金額或我們可接受的條款提供（如果有的話）。例如，如果我們沒有實現ENVARSAC 2期關鍵試驗的主要終點，我們可能不會繼續開發envafolimab作為UPS/MFS的單一藥物，這可能會對我們籌集額外融資的能力產生不利影響，並可能嚴重影響我們繼續作為持續經營的能力，並對我們的股價和運營產生負面影響。由於不利的宏觀經濟和地緣政治事態發展，例如最近和未來可能發生的銀行倒閉、流行病、烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突、以色列和哈馬斯之間最近的戰爭狀態以及發生更大規模區域衝突的相關風險、利率的實際或預期變化、經濟通貨膨脹以及中央銀行當局為控制這種通貨膨脹而採取的對策，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和混亂，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。如果股票和信貸市場進一步惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資更加困難，成本更高，稀釋作用更大。如果我們無法在需要時或以可接受的條款籌集額外資金，我們可能需要大幅延遲、縮減或停止候選產品的開發，或以其他方式大幅縮減或停止運營。如果我們因缺乏融資而無法進行或被迫推遲我們計劃的藥物開發工作，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過股權發行和債務融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過許可或與第三方的協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們目前被授權發行6000萬股普通股。我們可能會被要求增加我們的法定股份，以籌集額外的資本。在增加授權股份後發行我們的普通股將導致對我們現有股東的進一步稀釋。例如，我們的現金及現金等價物足以為營運資金及其他財務承擔（包括我們的經營租賃承擔）的當前需求提供資金至二零二四年年中。在缺乏額外資金的情況下，我們預期無法於二零二四年下半年提供ENVASARC試驗的最終緩解評估數據（包括所有患者的緩解持續時間），或於二零二五年完成TRC 102的II期試驗，因此可能無法按目前的時間表或根本無法完成我們的試驗。如果我們無法及時籌集額外資金，我們可能被迫推遲、縮小或取消一項或多項計劃中的經營活動，或以其他方式大幅削減或停止運營。任何延遲或無法進行我們計劃的活動可能會對我們的業務，財務狀況和股票價格產生不利影響。我們普通股的持續低交易價格（2024年2月29日的收盤價為每股0.181美元）對我們籌集額外資金的能力構成了重大挑戰。

與候選產品的臨牀開發和監管審批相關的風險

如果我們的ENVASARC第二階段關鍵試驗沒有達到其主要終點，我們可能不會繼續在UPS/MFS中作為單一代理開發envafolimab，也不能在UPS/MFS中獲得對envafolimab的監管批准。

我們最初正在開發envafolimab治療難治性UPS/MFS，其中PD-（L）1抑制劑作為單藥給藥顯示的緩解率顯著高於FDA批准的治療UPS/MFS的Votrient或化療顯示的緩解率。需要通過盲態獨立中心審查（BICR）獲得80例應答中的9例（11.25%），以滿足試驗的主要終點，該終點在統計學上超過Votrient治療難治性UPS或MFS患者的已知4% ORR。2023年12月，我們宣佈ENVASARC試驗已入組了計劃中的80名患者中的70多名，這些患者將進入單藥envafolimab治療的C隊列。對入組隊列C的46例患者的其他安全性和療效數據進行了審查，這些患者是9月IDMC審查的受試者。對於完成至少12周療效評價的患者，研究者審查的ORR為15%，BICR為8.7%。BICR的中位緩解持續時間仍大於6個月。如果根據BICR，envafolimab作為UPS/MFS單藥治療的緩解率不超過11.25%，則我們將無法實現II期關鍵性試驗的主要終點，並且可能無法繼續開發envafolimab作為UPS/MFS單藥治療或獲得envafolimab在UPS/MFS中的監管批准。如果我們停止開發envafolimab作為UPS/MFS的單一製劑，可能會對我們籌集額外融資的能力產生不利影響，並可能嚴重影響我們繼續持續經營的能力，導致我們的股價下跌，並對我們的運營產生不利影響。即使我們在ENVARSAC試驗中證明瞭足夠的反應，FDA或其他監管機構也可能不同意我們的臨牀開發計劃，並要求我們進行額外的臨牀試驗以支持我們的監管申報，包括我們進行一項以上的關鍵試驗以獲得批准。任何該等額外試驗將顯著延遲我們的臨牀開發，導致我們的額外成本，可能會顯著影響我們持續經營的能力，並可能對我們的股價和運營產生不利影響。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。

臨牀開發費用高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。即使候選產品在正在進行或計劃中的第一階段和第二階段臨牀試驗中顯示出有利的結果，許多候選產品在後期臨牀試驗中也未能表現出預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過了早期試驗。除了候選產品可能缺乏安全性或有效性外，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、臨牀試驗材料的製造、劑量選擇和患者登記標準的缺陷，或者研究人員與中央放射學審查員在確定進展事件方面的差異。關於envafolimab和YH001，雖然在美國以外的其他國家進行的試驗結果很有希望，但由於試驗設計、目標適應症、患者羣體、替代治療的可用性和其他因素的差異，它們可能無法預測美國試驗的結果。根據IDMC在對ENVASARC試驗的數據進行中期分析後提出的建議，我們在試驗中使用的envafolimab劑量是試驗中第一批患者劑量的兩倍。雖然在美國以外的其他試驗中，較高劑量的劑量顯示出有希望的結果，但我們不能確定我們是否會在ENVASARC試驗中觀察到類似的結果，包括較高劑量是否會導致較低劑量沒有遇到的耐受性問題。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。根據否定或不確定的結果，我們或我們的合作伙伴可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。如果患者退出我們的試驗，錯過預期的預定劑量或隨訪，或以其他方式未能遵循試驗方案，或者如果我們的試驗因不利的宏觀經濟和地緣政治發展而中斷，例如最近和未來可能發生的銀行倒閉，烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突，或以色列和哈馬斯之間最近的戰爭狀態以及更大地區衝突的相關風險，我們試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被FDA或其他監管機構接受，這將是適用計劃的重大挫折。

如果發現任何候選產品不安全或缺乏功效，我們將無法獲得監管機構的批准，我們的股票價格將受到重大不利影響。

臨牀前研究和臨牀試驗的中期、基線和初步數據可能會隨着更多數據的可用性而發生變化，並且需要經過稽查和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們和我們的合作伙伴不時公開披露來自臨牀前研究和臨牀試驗的中期、基線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，隨着更多數據的可用，結果和相關發現和結論可能會發生變化。我們和我們的合作伙伴還可能在臨牀前研究或臨牀試驗完成後公佈背線數據，在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，背線數據可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們和我們的合作伙伴也會做出假設、估計、計算和結論，我們可能沒有收到或沒有機會全面、仔細地評估所有數據。此外，報告臨牀數據和結果的方式可能會因進行試驗的司法管轄區或我們與合作伙伴之間的不同而有所不同。因此，我們或我們的合作伙伴報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與先前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期、基線和初步數據。先前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們或我們的合作伙伴也可能不時披露臨牀試驗的中期數據。來自臨牀試驗的中期數據存在以下風險：隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用性，或隨着來自臨牀試驗的患者繼續對其疾病進行其他治療，一項或多項臨牀結局可能發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們、我們的合作伙伴或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化、我們的公司總體和我們的普通股。此外，我們或我們的合作伙伴選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們或我們的合作伙伴確定為重大信息或其他適當信息以包括在此類披露中，並且我們或我們的合作伙伴決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果為我們的候選產品報告的臨時、背線或初步數據與未來或更全面的數據不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害。

臨牀試驗的延遲是常見的，原因很多，任何延遲都可能導致我們的成本增加，並危及或推遲我們獲得監管部門批准和開始產品銷售的能力。

我們可能會在候選產品的臨牀試驗中遇到延遲。我們正在進行和計劃中的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有有效的設計，不會招募足夠數量的患者，也可能不會按時完成。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而推遲，包括：

例如，FDA可能需要額外或不同的數據，以便為患有局部晚期、不可切除或轉移性UPS和MFS的患者提交envafolimab的BLA，這最終可能會推遲監管部門的批准，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，不利的宏觀經濟和地緣政治發展對臨牀試驗產生了廣泛影響，包括我們自己的臨牀試驗，一些網站暫停登記或未完成方案中規定的所有評估，以及一些患者選擇不登記或繼續參與正在進行的試驗。由於宏觀經濟和地緣政治的發展，我們和我們的合作者可能會繼續遇到站點啟動和患者登記的延遲、未能遵守試驗方案、臨牀測試候選產品的製造延遲、供應鏈中斷以及啟動或競爭我們的臨牀試驗的其他困難。

如果由於上述任何原因或其他原因，我們正在進行或計劃中的臨牀試驗的啟動或完成被推遲，我們的開發成本可能會增加，我們的審批過程可能會延遲，我們將候選產品商業化的能力可能會受到實質性損害，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的候選產品或我們合作伙伴的候選產品可能會導致不良事件，或具有可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍的其他屬性。

候選產品或候選產品的其他潛在有害特徵引起的不良事件(AE)可能會導致我們、我們的合作伙伴，包括Eucure、Biuctogen、3D Medicines、Alphamab或NCI、臨牀試驗地點或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。

Envafolimab已經產生了與PD-L1和PD-1途徑的其他抑制劑一致的AEs，包括罕見的致命免疫相關毒性。根據澳大利亞正在進行的YH001第一階段劑量遞增臨牀試驗2021年8月9日的數據截止日期，沒有發生劑量限制毒性，報告了一例與3級結腸炎相關的嚴重不良事件，這導致治療中斷。到目前為止，TRC102的1期或2期臨牀試驗已經產生了與試驗藥物有關的不良反應，其中一些已經很嚴重。在我們的TRC102臨牀試驗中發現的最常見的AE是貧血。不能保證與候選產品關聯的高級工程師不會被觀察到。與藥物開發中的典型情況一樣，我們有一個針對臨牀階段候選產品的正在進行的動物毒理學研究計劃，不能保證此類研究或任何正在進行或未來的臨牀試驗的結果不會對我們的臨牀開發活動產生不利影響。

此外，如果任何經批准的產品在獲得市場批准後造成嚴重或意想不到的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能大幅增加候選產品商業化的成本。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得對候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。例如，對於某些腫瘤學適應症，FDA傳統上批准了可以證明無進展生存的治療方法，該機構稍後可能會要求我們證明總體生存，這將極大地延長完成臨牀開發所需的時間和資金。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。

候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門對候選產品的市場批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准任何比我們要求的適應症更少或更有限的候選產品，可能不批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何情況都可能損害我們的候選產品或我們合作伙伴的商業前景。

我們之前沒有向FDA或任何類似的外國機構提交過任何候選產品的營銷申請或任何類似的藥物批准申請，我們不能確定任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們沒有收到監管部門對候選產品的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來營銷一種或多種候選產品，我們的收入在很大程度上也將取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模。如果我們針對患者或適應症的市場並不像我們估計的那樣重要，那麼如果獲得批准，我們可能不會從這些候選產品的銷售中獲得大量收入。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准擬議的臨牀試驗或新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。最近，為了應對全球新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月宣佈，打算推遲對製造設施的大部分國內外檢查，這種拖延持續了幾個月。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻止fda或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響fda或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的公事。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們不能獲得這樣的批准，我們可能需要進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品，包括UPS/MFS中的envafolimab。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。此外，FDA目前要求加速審批產品的促銷材料一旦獲得批准，就必須事先獲得批准。

如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。如果我們沒有獲得加速審批，與我們的候選產品相關的開發成本將會增加，相關的時間表將被推遲。FDA可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的產品之前進行進一步的研究，並可能要求我們進行驗證性試驗，以驗證正在進行的候選產品的臨牀益處，並在批准之前部分或全部納入。即使我們獲得了FDA的加速批准，它也將受到嚴格的上市後要求的約束，包括完成驗證性上市後臨牀試驗，向FDA提交關於驗證性試驗的定期進度報告，以及在分發所有宣傳材料之前向FDA提交。FDA可以出於多種原因尋求撤銷加速審批，包括如果我們沒有進行任何必要的盡職調查的上市後研究；上市後研究沒有確認預期的臨牀益處；其他證據表明產品在使用條件下不安全或不有效；或者我們傳播被FDA發現為虛假和誤導性的宣傳材料。根據2023年綜合撥款法案，如果我們的驗證性試驗未能驗證所謂的臨牀益處，FDA可以使用快速程序撤回我們獲得加速批准的任何產品。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能不會從FDA獲得候選產品的快速通道指定，或者快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

快速通道指定提供了在臨牀前和臨牀開發期間與FDA舉行贊助商會議的更多機會，以及在提交營銷申請後進行滾動審查的可能性。如果一種新藥或生物藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該藥物顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該新藥或生物藥物有資格獲得快速通道指定。雖然FDA確實批准了我們為局部晚期、無法切除或轉移性UPS和MFS患者開發envafolimab的快車道指定，這些患者在之前的一到兩個化療路線上取得了進展，但它有廣泛的自由裁量權，是否授予我們其他候選產品的該指定。即使我們相信另一種特定的候選產品有資格獲得這一認證，我們也不能向您保證FDA會批准它。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。

我們為候選產品從FDA獲得孤兒藥物指定(ODDS)的努力可能會失敗，即使獲得了這些指定，我們最終也可能無法意識到ODD的潛在好處。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期認為該藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。孤兒藥物不需要在營銷申請中收取處方藥使用費，可能會使藥物開發贊助商有資格獲得某些税收抵免，並可能有資格獲得七年的市場排他期。

2020年10月，FDA批准TRC102用於治療包括膠質母細胞瘤在內的惡性膠質瘤患者，2021年6月，我們獲得用於治療軟組織肉瘤亞型的恩伐福利馬的ODD。一般來説，如果一種具有奇數的藥物隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該藥物可能有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA不能在這段時間內批准同一藥物的同一孤兒指定適應症的另一種上市申請。在美國，適用期限為七年，如果候選產品符合各自監管機構商定的兒科調查計劃，則可以延長六個月。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能失去孤兒藥物的排他性。此外，即使在一種藥物被授予孤兒獨家專營權並獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以在七年專營期結束前批准另一種藥物治療相同的疾病。此外，如果孤兒指定產品獲得了上市批准，其適應症範圍大於或不同於指定的適應症，則該產品可能無權獲得孤兒排他性。即使FDA已經批准了奇數，如果我們獲得了修改或不同適應症的批准，我們目前的孤兒指定可能不會為我們提供排他性。

ODD在監管審查或批准過程中沒有任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。此外，任何候選產品的監管批准可能會被撤回，其他候選產品可能會在我們之前獲得批准並獲得孤兒藥排他性，這可能會阻止我們進入市場。例如，3D Medicines擁有envafolimab治療BTC的美國ODD，這一適應症超出了我們與3D Medicines當前許可協議的範圍。

孤兒藥獨佔權也可能無法有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，並且在任何孤兒藥獨佔期到期之前，相同的藥物可以被批准用於不同的條件。

如果失去孤兒藥獨家經營權，我們無法成功執行任何剩餘的專利，涵蓋我們合格的候選產品，我們可能會比我們預期的更早地受到仿製藥的競爭。此外，如果後續藥物被批准上市，用於與獲得上市批准的任何候選產品相同或相似的適應症，我們可能面臨更激烈的競爭並失去市場份額，無論孤兒藥的排他性如何。

儘管我們打算尋求將envafolimab用於治療軟組織肉瘤亞型的突破性治療指定，但這種指定可能不會被批准，即使獲得批准，也可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加envafolimab在美國獲得上市批准的可能性。

突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。儘管我們打算為用於治療軟組織肉瘤的envafolimab尋求突破性的治療指定，但我們可能不會獲得這種指定，即使指定了，這也可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加envafolimab在美國獲得上市批准的可能性。此外，如果獲得突破性治療指定，FDA可能會在晚些時候決定envafolimab不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在一個司法管轄區獲得並保持對候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的研究或試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也有待批准。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品或我們合作伙伴的市場潛力的能力將受到損害。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得監管批准的任何候選產品都需要進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求風險評估和緩解戰略(REMS)以批准候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、AE報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥品上市，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，是否繼續遵守現行良好製造規範(CGMP)和當前良好臨牀規範(CGCP)的監管要求。儘管在醫學實踐中，醫生可能會為未經批准的適應症開出批准的藥物，但製藥公司被禁止推廣未經FDA批准的用途，這反映在產品的批准標籤上。然而，公司可能會分享與標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣經批准的藥品的標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。後來發現候選產品出現以前未知的問題，包括未預料到的嚴重性或頻率的AE，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對候選產品的批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們和我們的合作伙伴依賴第三方製造商生產候選產品，第三方製造商的任何失敗都可能推遲或削弱我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力。

製造藥品和生物製品很複雜，受到包括FDA和外國同行在內的監管機構的嚴格監管。我們目前依賴第三方製造商為我們提供臨牀前和臨牀試驗所需的藥物。此外，藥品代工服務市場具有高度週期性，產能相對充裕的時期和可用產能較少的時期交替出現。如果我們在整個行業產能緊張的時期對合同製造服務的需求增加，我們可能無法及時或以商業上可行的條件獲得所需的產能，這可能會導致啟動或完成臨牀試驗的延遲，或者我們申請或獲得監管批准的能力的延遲。

我們依賴其他第三方提供藥物物質，並在製造過程中執行其他步驟，包括灌裝瓶子、運輸和儲存。對於我們的臨牀階段流水線計劃，不能保證臨牀供應的缺乏不會迫使我們或我們的合作伙伴推遲或終止任何正在進行或計劃中的臨牀試驗。

我們預計商業供應所需的任何藥物都將繼續依賴第三方製造商，不打算建立我們自己的製造能力。成功地將複雜的製造技術轉移給合同製造組織並將這些技術擴大到商業批量是昂貴、耗時的，而且可能會遇到困難和延誤。關於envafolimab，根據Envafolimab合作協議，3D Medicines和Alphamab已同意製造和供應，或安排第三方製造商製造和供應envafolimab，價格根據臨牀或商業用途而有所不同。關於YH001，Eucure已同意根據另行協商的臨牀供應和質量協議的條款，製造和供應YH001，或安排第三方製造商製造和供應YH001給我們進行臨牀試驗，但我們不能保證我們會成功談判並達成預期的臨牀供應和質量協議，或以商業上有利的條款這樣做。

我們沒有任何製造候選產品的長期供應協議，也不能保證任何第三方製造商願意繼續以合理的成本供應用於臨牀試驗或商業銷售的藥物產品。此外，在某些情況下，第三方製造商往往會提前終止製造協議。

我們當前或未來的第三方製造商用來生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交BLA或NDA後進行。雖然我們與第三方製造商就候選產品的製造過程密切合作，但我們通常不控制第三方製造商的製造過程的實施，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP法規要求以及藥物物質和成品的製造。如果我們的第三方製造商或我們的合作伙伴不能成功地生產符合適用規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，我們可能會在啟動計劃中的臨牀試驗方面遇到延誤，我們可能無法確保或保持對他們的製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商或其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或將候選產品商業化的能力。

我們在一定程度上依賴NCI和其他第三方贊助商來推動TRC102的臨牀開發。如果這些第三方贊助商停止對我們的候選產品的支持，我們推進候選產品臨牀開發的能力可能會受到限制，我們可能無法追求目前正在尋求的候選產品的不同適應症的數量。

NCI目前正在贊助和資助涉及TRC102的多項臨牀試驗。此外，凱斯-韋斯特公司還贊助和資助了兩項涉及TRC102的獨立臨牀試驗。TRC102的進展在一定程度上取決於這些組織對臨牀試驗的持續贊助和資助，因為我們的資源和資金不足以單獨進行這些試驗。這些第三方贊助商沒有義務繼續贊助或資助任何涉及我們候選產品的臨牀試驗，並可以隨時停止他們的支持。如果這些第三方贊助商停止對我們的候選產品的支持，我們推進候選產品臨牀開發的能力可能會受到限制，我們可能無法追求目前正在尋求的候選產品的不同適應症的數量。

即使這些第三方贊助商繼續贊助和資助我們的候選產品的臨牀試驗，我們對他們的支持的依賴也會使我們面臨許多風險。例如，我們對他們的臨牀試驗的設計、執行或時間安排的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們如何提供和管理我們的候選產品。如果由第三方贊助的臨牀試驗由於試驗設計不佳、臨牀試驗執行方式錯誤或任何其他原因而失敗，或者贊助商未能遵守適用的法規要求或報告的數據中存在錯誤，即使我們沒有直接參與試驗，即使臨牀試驗失敗與候選產品的潛在安全性或有效性無關，也可能會對我們候選產品的開發和批准造成重大挫折。此外，這些第三方贊助商可能決定將我們候選產品的臨牀開發與其他項目分開，這可能會對進一步臨牀開發的時間產生不利影響。我們還對第三方贊助商贊助的臨牀試驗負有各種保密義務，這可能會阻止我們披露有關這些試驗的進展或結果的最新信息，直到適用的贊助商公開披露此類信息或允許我們這樣做。這可能會使我們更難在任何給定的時間點評估我們的業務和前景，還可能削弱我們在期望的時間表上籌集資金的能力。

我們在北美開發用於治療肉瘤的envafolimab的某些方面依賴3D Medicines和Alphamab，在我們開發用於治療北美某些肉瘤亞型的YH001的某些方面依賴Eucure和Biuctogen。未能維持這些合作和臨牀試驗協議，3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen未能履行協議規定的義務，或3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen或其合作伙伴在其他適應症或北美以外地區對envafolimab和YH001採取的行動，都可能對我們的業務產生負面影響。

根據我們與3D Medicines和Alphamab的合作和臨牀試驗協議的條款，我們獲得了在北美開發和商業化治療肉瘤的envafolimab的獨家許可。根據我們與Eucure和Biuctogen的合作開發和商業化協議的條款，我們獲得了獨家(包括Eucure及其附屬公司)、不可轉讓的許可，在北美開發和商業化YH001用於治療多種人類適應症，包括初始適應症或一個或多個替代適應症，這些適應症可由我們酌情決定替代初始適應症。雖然我們一般負責臨牀開發，但3D Medicines和Alphamab負責與envafolimab和Eucure相關的某些關鍵活動，Biysttogen負責與YH001相關的某些關鍵活動，包括適當情況下envafolimab和YH001的製造和供應、CMC活動以及知識產權的起訴和執法。我們對3D Medicines、Alphamab、Eucure和Biysttogen將致力於各自努力的資源的數量和時間的控制有限，它們未能履行其義務將削弱我們在北美開發用於肉瘤的envafolimab和開發用於北美某些肉瘤亞型的YH001的能力。此外，我們對3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen(或他們各自的其他合作伙伴)在北美以外的非許可適應症和適應症中開發和商業化envafolimab和YH001的活動的影響或控制非常有限，即使這些活動可能對北美治療肉瘤的envafolimab和治療某些肉瘤亞型的YH001的開發和商業化產生重大影響。例如，作為YH001和其他Eucure產品聯合治療的一部分，Eucure可能會在北美進行初始適應症或替代適應症之外的YH001的臨牀試驗，也可能在初始適應症或替代適應症內進行臨牀試驗，這些試驗中的任何一個都可能對YH001在北美治療肉瘤的開發和商業化產生重大影響。此外，美國境外臨牀試驗的不良事件可能導致FDA暫停在美國的envafolimab或YH001的臨牀試驗，而其他適應症的envafolimab臨牀試驗的陰性結果可能使人懷疑UPS/MFS或其他肉瘤適應症的臨牀試驗呈陽性結果的可能性。

我們還面臨與這些協作和臨牀試驗協議相關的許多其他風險，包括：

如果我們與我們的企業合作伙伴有分歧，如果他們沒有履行合作和臨牀試驗協議下的義務，或者在授權適應症之外或北美髮生關於envafolimab或YH001的負面事件，可能會對我們在北美成功開發和商業化envafolimab和YH001的能力或envafolimab和YH001對我們的價值產生重大不利影響。任何此類後果都可能對我們籌集額外資金的能力產生不利影響，並可能對我們作為持續經營企業的持續能力以及我們的股價和運營產生重大影響。

我們可能不會成功地建立和維持更多的合作，這可能會對我們開發和商業化我們現有的候選產品或利用我們的臨牀開發能力產生不利影響。

我們戰略的一部分是對戰略進行評估，並在被認為合適的情況下籤訂額外的許可和合作協議，包括可能與主要生物技術或製藥公司達成的協議。特別是，我們正在積極尋求更多的企業合作伙伴關係，在這種夥伴關係中，我們將分擔第三方候選創新產品的臨牀開發和商業化的成本和風險。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們能夠成功地與我們的候選產品合作，潛在合作伙伴必須認為這些候選產品具有證明安全性和有效性的必要潛力，並且考慮到我們正在尋求的條款和其他可供其他公司許可的產品，這些候選產品具有經濟價值。至於我們將開發第三方候選產品的更多合作伙伴關係，我們將需要確定有前景的候選產品，開發和商業權利的所有者可以從我們的臨牀開發能力中受益。即使我們成功地努力建立新的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果產品候選的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持此類合作。在與我們的候選產品相關的新合作協議方面，特別是在我們沒有也不打算建立重大能力的外國國家，如果不能或延遲簽訂新的合作協議，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的市場潛力。如果我們無法加入更多的合作來利用我們的臨牀開發能力，我們可能會被迫減少這些能力，這可能會降低我們公司的價值，並使第三方不太可能尋求與我們合作開發他們的候選產品。

我們依賴第三方對候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果他們沒有正確和成功地履行對我們的義務，我們可能無法獲得對候選產品的監管批准。

我們自己沒有能力對候選產品進行臨牀前測試，因此完全依賴第三方承包商和實驗室為我們進行這些研究。此外，雖然我們打算使用我們的臨牀運營和監管團隊繼續設計、監控和管理我們的候選產品的臨牀試驗，但我們仍然依賴獨立的調查人員和合作者，如大學和醫療機構，根據與我們的協議在他們的地點進行我們的臨牀試驗。我們將與許多其他公司爭奪這些第三方承包商、實驗室、研究人員和合作者的資源，如果我們在吸引這些第三方方面遇到困難或需要在臨牀前研究或臨牀試驗期間更換服務提供商，我們臨牀前研究和臨牀試驗的啟動和完成可能會推遲。

我們只控制第三方為我們開展的活動的某些方面，我們目前依賴這些方面，未來我們的臨牀前研究和臨牀試驗也將依賴這些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗和某些臨牀前研究是根據適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。關於臨牀試驗，我們和這些第三方必須遵守cGCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些CCCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的CGCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合CGCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行，並將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反了聯邦或州醫療保健法，包括欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生支付透明法等，我們的業務可能會受到牽連。進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的任何第三方不是我們的員工，也不會是我們的員工，除了我們與該等第三方達成的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前和臨牀開發計劃中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績以及我們候選產品或合作伙伴的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗涉及大量成本，並需要廣泛的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們的候選產品相關的知識產權，我們可能無法有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會使用我們的技術，這可能會損害我們的業務，並影響我們的盈利能力。特別是，我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品的專利保護的能力。此外，我們可能無法以合理的成本或以及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。在獲得專利保護之前，我們也可能無法識別我們研究和開發的可申請專利的方面。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

生物技術公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及不斷演變的法律框架中複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。生物技術和製藥領域有大量的現有技術，包括科學出版物、專利和專利申請。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術都已找到。我們可能不知道現有技術可以用來使已發佈的專利無效或阻止我們未決的專利申請作為專利發佈。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有或已獲得許可的關於我們候選產品的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與候選產品有關的專利申請的公司。

對於在2013年3月16日之前提交的申請或從此類申請頒發的專利，可以由第三方發起幹擾訴訟，或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們的申請和專利的權利要求所涵蓋的任何主題。自2013年3月16日起，美國轉變為在同一發明的不同當事人提交兩項或兩項以上專利申請時，決定哪一方應被授予專利的“先到案”制度。因此，在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。自2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(The Leahy-Smith Act)對美國專利法作出的改變之一，就是將這一變化從“先發明”改為“先發明”。在專利法的其他一些重大變化中，有一些變化限制了專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供了在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。目前還不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

歐洲專利局授予的專利可以在授權公佈後九個月內遭到任何人的反對，此外，還可以隨時向國家法院提出質疑。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，由於一個國家的專利法，或一個國家的專利審查員的決定，或我們自己的申請策略，我們可能無法獲得所有我們的候選產品或方法的專利覆蓋範圍，這些產品或方法涉及父專利申請中的這些候選產品。

此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們在獲得監管部門批准方面遇到拖延，我們銷售受專利保護的候選產品的時間可能會縮短。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥和生物相似產品的競爭。

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或合乎需要的專利申請，或維護和/或執行可能基於我們的專利申請而頒發的專利。

任何專利保護的喪失都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能無法阻止競爭對手以與我們的產品相似或相同的產品進入市場。

我們依賴我們的許可方來起訴和維護對我們的業務至關重要的專利和專利申請。如果我們的許可方未能有效保護這些知識產權，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。*

就YH001在北美的發展而言，我們持有在北美開發和商業化YH001的獨家(包括與Eucure及其附屬公司有關的)、不可轉讓的許可證，通過靜脈或皮下注射YH001治療多種人類適應症，包括初始適應症或一個或多個替代適應症，這些適應症可由我們酌情替代初始適應症。由於涉及北美用於治療肉瘤的envafolimab的開發，我們持有3D Medicines和Alphamab對任何和所有知識產權的獨家許可，包括專利、版權、商標和專有技術，要求或涵蓋envafolimab。我們還持有在歐盟進行臨牀試驗的非獨家許可證，以支持開發用於北美肉瘤治療的envafolimab。

作為第三方的被許可方，我們依賴這些第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並根據我們的一些許可協議保護被許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們過去沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。

第三方對知識產權侵權或挪用的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴不侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹預、反對、向美國專利商標局和相應的外國專利局進行的複審和複審程序。在我們和我們的合作伙伴正在開發並可能開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，但我們未能識別這些專利或專利申請對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在作為專利發佈之前，不會在美國以外的地方提交，仍然是保密的。除上述例外情況外，美國和其他地方的專利申請通常只有在最早提交後大約18個月的等待期後才會公佈。因此，涉及我們的候選產品或候選產品的使用方法的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用或製造。

專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們被起訴專利侵權，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效，而我們可能無法做到這一點。證明一項專利是無效的是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。此外，在歐洲法院的訴訟中，證明專利無效的責任通常落在聲稱專利無效的一方身上。第三方可能會對我們提出索賠，導致我們產生鉅額費用，如果勝訴，可能會導致我們支付鉅額損害賠償金。此外，如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的材料、配方、製造方法或治療方法的各個方面，任何此類專利的持有者將能夠阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，直到該專利到期或除非我們或我們的合作伙伴獲得許可。這些許可證可能無法以可接受的條款提供(如果有的話)。即使我們或我們的合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們或我們的合作伙伴無法以可接受的條款獲得許可，我們或我們的合作伙伴可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。

對我們或我們的合作伙伴提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們或我們的合作伙伴進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。無論結果如何，針對專利侵權或挪用商業祕密的指控進行辯護都可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

第三方可以在美國提交延長專利期限的申請和/或在歐盟成員國提交補充保護證書，以尋求延長某些專利保護，如果獲得批准，可能會干擾或推遲我們的一個或多個產品的發佈。

如果第三方認為我們不正當地獲取和使用該第三方的商業祕密，我們可能面臨挪用公款的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用此類商業祕密，限制我們開發候選產品的能力，並可能被要求支付損害賠償金。

在任何專利或其他知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們可能會捲入訴訟，以保護或強制執行我們的發明、專利或其他知識產權或我們許可人的專利，這可能是昂貴和耗時的。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權，包括我們的專利或我們許可方的專利。此外，我們的一個或多個第三方合作者可能已經或將來可能向美國專利商標局提交專利申請，但沒有指明在履行向我們轉讓權利的義務的同時開發了全部或部分標的的合法發明人的姓名。因此，我們可能被要求提交侵權或庫存索賠，以阻止第三方侵權、未經授權的使用或更正庫存。這可能是昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們對被認為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利主張不包括其技術或未滿足對侵權者授予禁令所需的因素為理由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。

對任何訴訟或其他程序的不利裁決可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

在美國專利商標局或任何外國專利機構提起的幹擾、派生或其他程序可能是必要的，以確定與我們的專利申請或我們的許可人或合作者的專利申請有關的發明的優先權或專利性。我們提起的訴訟或USPTO訴訟可能會失敗。任何此類訴訟的不利結果可能要求我們停止使用相關技術，或試圖從勝利方那裏獲得相關技術的權利，或者可能導致我們失去寶貴的知識產權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，如果提供任何許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們成功了，國內或國外的訴訟或美國專利商標局或外國專利局的訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。我們可能無法單獨或與許可人或合作者一起防止盜用我們的商業祕密、機密信息或專有權利，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護此類權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟或其他訴訟程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟或訴訟程序中因披露而被泄露。此外，在這類訴訟或訴訟過程中，可以公開宣佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展，或公開查閲相關文件。如果投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。

我們已經授權了我們的部分知識產權，如果我們未能履行我們在這些安排下的義務，我們可能會失去此類知識產權或欠此類知識產權許可方的損害賠償金。

我們是許多對我們的業務很重要的許可協議的締約方，我們可能會在未來簽訂更多的許可協議。Envafolimab和相關知識產權已從3D Medicines獲得許可，Alphamab和YH001以及相關知識產權已從Eucure和Biuctogen獲得許可。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將要求我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果我們與我們的許可合作伙伴在許可協議下的權利或義務方面存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的付款或盡職調查義務而引起的任何此類衝突、爭議或分歧，我們可能會欠下損害，我們的許可方可能有權終止受影響的許可，我們和我們的合作伙伴在我們的藥物開發工作中使用受影響的知識產權的能力，以及我們為候選產品達成合作或營銷協議的能力可能會受到不利影響。

如果我們的合作伙伴未能履行他們對我們的合同義務，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們對我們合作伙伴的依賴帶來了許多額外的風險，包括他們可能無法按照適用的法律或合同要求，及時或完全按照我們的標準履行對我們的合同義務；他們可能沒有對我們的專有信息保密；可能會出現分歧或糾紛，可能導致候選產品的研究、開發或商業化延遲或終止，或導致訴訟或仲裁。訴訟、仲裁或對抗程序可能會延長，並可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、聲譽、整體財務狀況和經營業績。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律，在某些情況下，甚至可能迫使我們向競爭對手或其他第三方授予強制許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝；如果有任何損害賠償或其他補救措施，也可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到國內外知識產權法律意外變化的不利影響。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會使用我們的技術，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了產品候選的監管批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。

影響候選產品是否被市場接受的因素包括：

如果由於任何這些或其他原因，候選產品未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人或醫療界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，倘推出的新產品或技術比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或令我們的產品過時，我們可能無法維持市場認可度。

如果獲得批准，批准藥物的標籤外使用可能會對我們候選產品的峯值銷售產生不利影響，包括Keytruda在UPS/MFS中的標籤外使用。

雖然目前沒有PD-（L）1治療被FDA批准用於UPS/MFS或任何其他肉瘤亞型，但Keytruda（派姆單抗，由Merck & Co.在UPS中有藥典列表，並在UPS中對標籤外使用進行報銷。如果envafolimab獲得FDA批准並在美國上市，則在UPS/MFS中標籤外用藥Keytruda可能會對envafolimab在UPS/MFS和其他肉瘤亞型中的峯值淨銷售額產生不利影響。類似地，雖然FDA沒有批准CTLA-4療法用於治療軟組織肉瘤，但如果YH 001被批准，它仍然可以與目前市售的CTLA-4抑制劑伊匹單抗（Yeradine，由Bristol Myers Squibb銷售）競爭，後者被FDA批准用於軟組織肉瘤以外的多種適應症。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功商業化候選產品的能力產生不利影響。

我們在美國和國際上都面臨競爭，包括來自主要跨國製藥公司、生物技術公司和大學及其他研究機構的競爭。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金也增加了，因此競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功開發、收購或獨家授權產品，這些產品比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低，或者比我們更早獲得專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地營銷競爭對手的候選產品。

根據我們與凱斯西方的許可協議條款，我們獲得了凱斯西方控制的與TRC 102相關的某些專利、專有技術和其他知識產權的全球獨家許可。儘管我們獲得獨家許可，但凱斯西方保留向與我們的獨家許可相同的使用領域的第三方授予非獨家許可的權利，作為解決凱斯西方未來可能與此類第三方發生的任何知識產權糾紛的一種手段。雖然凱斯西方沒有讓我們意識到任何目前行使這一權利的意圖，但不能保證凱斯西方將來不會這樣做，也不能保證它不會向我們的競爭對手授予這種非排他性許可，以尋求開發和商業化與TRC 102相同的產品，在我們正在追求的相同使用領域。如果發生這種情況，並且我們在Case Western許可協議之外沒有其他知識產權來阻止相同適應症的競爭產品，我們可能會比我們目前預期的更早地面臨競爭，TRC 102的價值可能會大幅下降。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，由於不斷變化的監管環境，我們可能會面臨來自“生物仿製藥”的競爭。在美國，《生物製品價格競爭與創新法案》為被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”或“生物相似”或“可互換”的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。這一途徑可能允許競爭對手參考自批准之日起12年後已經批准的生物製品的數據。未來FDA確定生物相似性和互換性的標準或標準，以及FDA酌情決定產品表徵、非臨牀測試和臨牀測試的性質和程度，可能會進一步促進對生物相似產品的批准，以及它們與我們的候選產品或我們合作伙伴的競爭能力。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。任何此類事件或法律的進一步變化都可能縮短我們擁有獨家經營權的期限，從而對我們的業務和競爭地位產生負面影響。假設任何相關的專有期已經到期，我們適用專利權的到期或成功挑戰也可能引發來自其他產品的競爭。

最後，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

在某些細分市場中，候選產品的覆蓋範圍和報銷範圍可能是有限的或不可用的，這可能會使我們難以盈利地銷售候選產品。

我們候選產品的成功銷售，如果獲得批准，取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。此外，由於我們的候選產品和我們合作伙伴的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計這些候選產品的潛在收入。

為其病情提供醫療的患者一般依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃的覆蓋範圍和足夠的報銷，以及商業支付者對新產品的接受度至關重要。

政府當局和其他第三方付款人，如商業健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們為使用我們的產品分別向每個付款人提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷率可能不足以使我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。患者不太可能使用候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付候選產品的很大一部分成本。此外，承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。因此，即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售候選產品。如果我們在一個或多個外國司法管轄區獲得了候選產品的批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於候選產品的承保範圍和第三方付款人的足夠補償。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，以及政府都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，美國頒佈了經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為《平價醫療法案》。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年頒佈的非正式名稱為2017年減税和就業法案(税法)的一項條款，從2019年1月1日起廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後對法規的立法修改，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。2013年1月，美國前總統總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少向醫院、成像中心和癌症治療中心等多家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。這些規定從2023財年開始逐步生效，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

我們無法預測未來的醫療保健舉措是在聯邦或州一級實施，還是在我們未來可能開展業務的美國以外的國家實施，也無法預測未來的任何立法或法規將對我們產生的影響。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果任何候選產品被批准商業化，我們預計我們或我們的合作伙伴將面臨與進入國際業務關係相關的額外風險，包括：

如果我們或我們在美國以外的合作伙伴不能成功地管理這些與國際業務相關的風險，我們的候選產品或我們在美國以外的合作伙伴的市場潛力將受到限制，我們的運營結果可能會受到損害。

與我們的商業和工業有關的風險

如果我們不能開發、收購或授權其他候選產品或產品，我們的業務和前景將受到限制。

我們沒有內部的新藥發現能力，也沒有開發新產品候選產品的技術平臺。除非我們開發或獲得這些能力或技術平臺，否則我們擴大產品線的唯一手段將是獲得或獲得許可，以補充或增強我們當前的目標，或者以我們可以接受的條款符合我們的開發或戰略計劃。此外，我們公司戰略的一部分是通過合作來利用我們現有的內部臨牀開發和監管能力，我們開展與第三方候選產品相關的開發活動，以換取商業化和支付權，例如我們與Eucure和Bicytogen就YH001和3D Medicines的合作，以及Alphamab關於envafolimab的合作。確定、選擇、獲取或許可有前景的候選產品需要大量的技術、財力和人力資源。這樣做的努力可能不會導致特定候選產品的實際開發、收購或許可，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。關於envafolimab，3D Medicines和Alphamab保留某些權利，重新獲得北美肉瘤的權利，這與向第三方出售在北美開發和商業化用於所有適應症的envafolimab的權利有關。雖然我們和3D Medicines和Alphamab必須真誠談判，同意就重新獲得的權利的價值和機會向我們支付公平的補償，但我們不能保證支付給我們的任何補償足以覆蓋我們在該計劃中的投資、我們權利的現值或由於在重新收購之前推進了該計劃而產生的我們的機會成本。此外，如果envafolimab首次在北美被批准用於治療肉瘤，並且在北美用於治療肉瘤的envafolimab在商業上推出後三年內，3D Medicines和Alphamab取代我們成為負責商業化的一方，並且我們沒有在北美共同銷售用於治療肉瘤的envafolimab，則3D Medicine和Alphamab將被要求賠償我們與準備和進行商業活動相關的費用。然而，我們可能無法與3D Medicines和Alphamab就適當的補償達成一致，也不能保證任何商定的補償足以彌補我們在北美將envafolimab商業化的投資或我們在尋求商業化過程中失去的機會成本。如果我們無法保留現有的候選產品並將更多候選產品添加到我們的流水線中，我們可能無法執行我們業務戰略的重要部分，我們的長期業務和前景將受到限制。

如果我們不能成功地超過我們獨立於CRO的PDP的許可，我們的業務可能會受到實質性的影響。

我們已經開發並獲得了獨立於CRO的PDP的許可，用於臨牀試驗和相關研發活動的設計、實施和管理，包括與監管申報、提交和批准相關的活動。目前，我們只向一個被許可方授予了我們獨立於CRO的PDP的非獨佔和不可轉讓的許可證。然而，我們可能無法找到更多合適的合作伙伴。如果我們無法為我們獨立於CRO的PDP找到合適的合作伙伴，或者如果我們被要求以不利的條款與這些合作伙伴達成協議，我們的業務和前景可能會受到嚴重影響。

我們和我們的合作伙伴受到廣泛的聯邦、州和外國監管，我們不遵守醫保法可能會損害我們的業務。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但我們和我們的合作伙伴受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區的醫療法規和執法的約束。可能影響我們運營能力的醫保法律包括：

我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了其中某些法律。例如，ACA等修改了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。此外，《反回扣法》規定，政府可以斷言，根據聯邦《虛假申報法》的規定，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

我們還受管理數據隱私和保護與健康相關的個人信息和其他個人信息的法律和法規的約束。這些法律和法規管理我們對個人數據的處理，包括個人數據的收集、訪問、使用、分析、修改、存儲、傳輸、安全漏洞通知、銷燬和處置。這些法律法規有外國和州法律版本，我們目前和/或未來可能會受到這些法律和法規的約束。例如，歐盟個人健康數據的收集和使用受《一般數據保護條例》(EU GDPR)的監管。歐盟GDPR的範圍很廣，就個人資料涉及的個人的同意、提供給個人的信息、個人資料的安全和保密、數據泄露通知以及在處理個人資料時使用第三方處理器等方面施加了幾項要求。歐盟GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則，提供了執法機構，並對不遵守規定的行為處以鉅額罰款。歐盟GDPR要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們公司內部的信息傳輸，包括員工信息。歐盟GDPR和其他司法管轄區的類似數據隱私法賦予我們重大責任，併產生與我們或我們的第三方供應商處理的個人數據相關的潛在責任，包括在美國和歐盟進行的臨牀試驗。此外，我們預計美國、歐盟和其他司法管轄區將繼續有與隱私和數據保護有關的新的擬議法律、法規和行業標準，我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控)，以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會招致重大責任。

在臨牀試驗中使用候選產品和銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品或我們合作伙伴的產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們目前為我們的臨牀試驗提供產品責任保險，我們認為在我們的領域和發展階段的其他公司都有限制。我們目前的產品責任保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

我們使用淨營業虧損(NOL)結轉和某些其他税務屬性的能力可能會受到限制。

截至2023年12月31日，我們有聯邦和加州NOL結轉分別為1.902億美元和1.469億美元。如果不使用，聯邦和加州的某些NOL結轉將分別於2030年和2033年開始到期。2017年後產生的1.069億美元的聯邦NOL將無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。截至2023年12月31日，我們還結轉了1,510萬美元的聯邦研發和孤兒藥物税收抵免，以及330萬美元的加州研發税收抵免。如果不使用，聯邦研發和孤兒藥物税收抵免結轉將分別於2031年和2036年開始到期。根據現行法律，加州的研究學分將無限期延續。根據修訂後的《1986年國税法》(Code)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後的收入和税收的能力可能會受到限制。一般而言，如果“5%股東”在三年滾動期間的累計所有權變動超過50個百分點，就會發生“所有權變動”。類似的規則可能適用於州税法。我們相信，我們在過去經歷了一定的所有權變動，並相應地減少了與NOL和研發税收抵免相關的遞延税項資產。如果我們的股票因未來的交易而發生一次或多次所有權變更，那麼我們使用NOL和其他税收資產來減少我們在實現盈利的情況下賺取的應納税所得額的税款的能力可能會進一步受到限制。如果我們實現盈利，對使用我們的NOL和其他税收資產的能力的任何此類限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用NOL結轉，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

税法的新的或未來的變化可能會對我們產生實質性的不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《税法》對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修改了税法和最近頒佈的愛爾蘭共和軍的某些條款，其中包括將影響美國聯邦公司所得税的條款，包括對某些大公司的賬面收入徵收最低税，以及對某些公司股票回購徵收消費税。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守税法、CARE法、愛爾蘭共和軍或任何新頒佈的聯邦税收立法。這種立法和未來税法的任何變化對我們普通股持有人的影響也是不確定的，可能是不利的。

如果我們不能吸引和留住高級管理人員以及關鍵的臨牀運營和監管人員，我們可能無法成功開發候選產品並執行我們的業務戰略。

我們高度依賴我們的高級管理層成員，包括查爾斯·瑟爾，醫學博士，博士，我們的總裁和首席執行官。我們的臨牀開發戰略以及直接管理或監督我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的能力也取決於我們的臨牀運營和監管團隊的成員。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙候選產品的開發和我們執行業務戰略的能力。我們可能會受到員工意外流失的影響，這是因為我們的員工基礎較小，而且將責任迅速轉移到組織中其他員工的能力有限。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學、質量保證和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們的行業缺乏有技能的高管，這種情況可能會持續下去，使招聘和留住員工變得具有競爭力。對技術人才的競爭非常激烈，特別是在加利福尼亞州的聖地亞哥地區，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥公司都在爭奪擁有類似技能的人。無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們發展和戰略目標的進展。為了應對競爭、不斷上升的通貨膨脹率和勞動力短缺，我們可能需要調整員工現金薪酬，這將影響我們的運營成本和利潤率，或者調整股權薪酬，這將影響我們的流通股數量，並導致現有股東的稀釋。

不利的美國和全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到美國和全球經濟的總體狀況、美國和全球金融市場以及不利的宏觀經濟和地緣政治發展的不利影響。由於許多因素，美國和全球市場和經濟狀況已經並將繼續受到幹擾和波動，包括最近的新冠肺炎疫情、材料短缺和相關的供應鏈挑戰、最近和未來可能發生的銀行倒閉、地緣政治事態發展(如烏克蘭和俄羅斯之間的衝突或以色列和哈馬斯最近的戰爭狀態以及發生更大地區衝突的相關風險)、通貨膨脹率上升以及中央銀行當局為控制此類通脹而採取的應對措施等。可能影響的一般商業和經濟狀況業務、財務狀況或經營結果包括經濟增長、債務和股權資本市場的波動、全球金融市場的流動性、信貸的可獲得性和成本、投資者和消費者的信心，以及我們、我們的合作者、我們的製造商和我們的供應商所在經濟體的實力。

嚴重或長期的全球經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險。例如，通貨膨脹率，特別是在美國，最近上升到多年來未曾見過的水平，通貨膨脹率上升可能導致我們的運營成本(包括我們的勞動力成本)增加，流動性減少，我們獲得信貸或以可接受的方式籌集資本的能力受到限制條款，如果真的有的話。此外，美國聯邦儲備委員會已經提高了利率，並可能再次提高利率。 對通貨膨脹的擔憂，再加上政府開支的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。全球經濟長期低迷的風險在歐洲尤為明顯，歐洲正在經歷持續的嚴重經濟危機。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商和製造商帶來壓力，可能導致供應和臨牀試驗中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

此外，在2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭後，世界各地的金融市場經歷了波動。作為對入侵的迴應，美國、聯合王國和歐盟與其他國家一道，對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在未來實施額外的制裁或採取進一步的懲罰行動。對俄羅斯實施的制裁(以及未來可能實施的懲罰性措施)以及俄羅斯實施的反措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續不斷的軍事衝突(可以想見，這可能會擴大到周邊地區)的全部經濟和社會影響仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經造成並可能繼續導致歐洲和全球的貿易、商業、價格穩定、信貸供應和/或供應鏈連續性中斷，並給全球市場帶來了重大不確定性。特別是，俄羅斯和烏克蘭的衝突導致歐洲和其他發達經濟體的生活成本迅速上升(主要是由更高的能源價格推動的)。此外，中國與臺灣之間不斷升級的緊張局勢、以色列及周邊地區持續不斷的衝突、橫渡紅海的海上船隻遇襲事件以及俄羅斯與烏克蘭之間持續的軍事衝突，已造成全球資本市場的動盪，並可能產生進一步的全球經濟後果，包括全球供應鏈中斷，這可能會給我們的供應商、製造商和合作夥伴帶來壓力，可能會導致我們候選產品的額外供應中斷，並導致我們的臨牀試驗延遲。因此，我們的業務和業務結果可能會受到烏克蘭和俄羅斯之間持續衝突的不利影響，特別是如果衝突升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突。如果我們的業務以及我們的供應商、製造商和合作者的業務在歐洲和其他主要市場的經濟狀況仍然不確定或進一步惡化，我們可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格可能波動很大，我們的股東可能無法以理想的市場價格轉售他們的股票，並可能損失他們的全部或部分投資。

儘管我們的普通股在納斯達克資本市場交易，但我們不能向您保證，我們股票的交易市場將會發展起來或持續下去。如果我們普通股的交易不活躍，我們的股東可能無法迅速或以最近報告的市場價格出售他們的股票。我們普通股的交易價格一直不穩定，而且很可能繼續波動。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括以下因素：

此外，股票市場，特別是納斯達克資本市場，經歷了極端的價格和成交量波動，我們過去也經歷過與我們的經營業績無關或不成比例的波動。從2023年1月1日至2024年2月29日，我們普通股的收盤價在每股0.1322美元至2.06美元之間。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。

如果我們不能繼續滿足所有適用的上市要求，我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市，這可能會對我們普通股的流動性和市場價格產生不利影響。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市，該市場具有定性和定量上市標準。如果我們未來無法滿足納斯達克股票市場有限責任公司（Nasdaq）的所有持續上市要求和至少一項納斯達克持續上市標準，包括如果我們普通股的收盤買入價連續30個交易日低於每股1.00美元，（最低投標價要求），或者如果我們無法維持至少250萬美元的股東權益或至少3500萬美元的市值，納斯達克可能決定將我們的普通股摘牌。例如，2023年6月8日，我們收到了一封信，上市資格審核人員發出的通知納斯達克（工作人員）通知我們，（i）在通知日期前的連續30個營業日，我們的普通股市值低於3500萬美元，不符合在納斯達克資本市場繼續上市的要求，根據納斯達克上市規則5550（b）（2）（市值規則）的要求，以及（ii）我們未能滿足最低買入價要求。

根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(C)條及納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，納斯達克已向吾等提供180個歷日，或直至2023年12月5日，以恢復遵守市值規則及最低投標價格要求。於2023年12月6日，吾等收到納斯達克的書面通知(退市通知)，通知吾等未恢復遵守市值規則(且吾等未滿足任何其他適用的財務及流動性標準)或最低投標價格要求。因此，納斯達克決定，除非我們在2023年12月13日或之前請求對這一決定提出上訴，否則我們的普通股將於2023年12月15日退市並在開盤時停牌。2023年12月12日，我們向聽證小組(小組)提交了口頭上訴聽證會的請求。聽證會定於2024年3月7日舉行。因此，在專家小組最後書面決定發佈之前，我們普通股的除名和暫停交易將暫緩進行。我們不能保證專家組會做出有利的決定，也不能保證我們的普通股會成功地在納斯達克資本市場上市。

如果我們重新遵守市值規則和最低投標價格要求，納斯達克將向我們提供書面確認並了結此事。如果我們不能滿足納斯達克繼續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。如果發生這種情況，我們可能無法重新獲得遵守。如果我們在發出任何此類通知後仍不能恢復合規，並且如果我們的普通股被納斯達克摘牌，可能會導致許多負面影響，包括對我們的普通股價格的不利影響、我們的普通股的波動性增加、我們的普通股的流動性減少、失去聯邦政府對州證券法的優先購買權以及獲得融資的更大難度。此外，我們的普通股退市可能會阻止經紀自營商在我們的普通股中做市，或以其他方式尋求或產生對我們的普通股的興趣，可能導致某些賣方分析師失去當前或未來的覆蓋範圍，並可能根本阻止某些機構和個人投資於我們的證券。退市還可能導致我們的合作者、供應商、供應商和員工失去信心，這可能會損害我們的業務和未來前景。

不能保證我們對退市決定的上訴會成功，也不能保證我們會成功地維持其普通股在納斯達克資本市場的上市。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的規定，以及特拉華州法律的規定，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括：

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。此外，我們受特拉華州公司法第203條的約束，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為有利害關係的股東之日起三年內與該股東從事任何廣泛的業務合併，除非此類交易得到我們董事會的批准。這一規定可能具有延遲或防止控制權變更的效果，無論這是我們的股東所希望的還是對我們的股東有利。此外，特拉華州法律的其他條款也可能阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併。

與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以強制執行專利的過程以及我們開發過程中涉及專有技術或專利不涵蓋的信息的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問以及外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有流程。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。

一般風險因素

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們業務運營的中斷、聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。

在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(統稱為處理)個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據、敏感第三方數據、商業計劃、交易和財務信息(統稱為敏感數據)。

我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。

在美國，聯邦、州和地方政府頒佈了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)和其他類似法律(例如，竊聽法)。在過去的幾年裏，美國許多州，包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州，都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年《加州隱私權法案》(CCPA)修訂的2018年《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)適用於身為加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知和尊重加州居民行使某些隱私權的請求中提供具體披露。CCPA規定了對不遵守規定的罰款(每一次故意違規最高可達7500美元)，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規努力複雜化，並增加了我們作為我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的GDPR(UK GDPR)對處理個人數據提出了嚴格的要求。

例如，根據GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬英鎊的罰款；根據英國GDPR，公司可能面臨最高1750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨歐元或全球年收入的4%的罰款，兩者以金額較大者為準；或者與處理由法律授權代表其利益的數據主體或消費者保護組織類別的個人數據有關的私人訴訟。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流動的限制，我們可能無法將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)對向美國和其他其認為隱私法不完善的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲，理由是這些公司涉嫌違反GDPR的跨境數據轉移限制。

與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並造成監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的應用和解釋的影響，這些應用和解釋可能會在司法管轄區之間不一致或衝突。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要改變我們的服務，信息技術，系統和實踐，以及代表我們處理個人數據的任何第三方。

我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們作出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行這些義務。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人資料；以及下令銷燬或不使用個人資料。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。

如果我們的信息技術系統或數據或我們依賴的第三方的信息技術系統或數據受到損害，我們可能會因此類損害而遭受不利後果，包括但不限於我們的臨牀試驗等運營中斷;監管調查或行動;訴訟;罰款和處罰;我們的業務運營中斷;聲譽損害;收入或利潤損失;以及其他不利後果。

在我們的日常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方處理敏感數據，因此，我們和我們所依賴的第三方面臨各種不斷變化的威脅，包括但不限於勒索軟件攻擊，這可能導致安全事件。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動威脅到我們以及我們所依賴的第三方的敏感數據和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅普遍存在並持續上升，越來越難以檢測，並且來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”，威脅行為者，“黑客活動家”，有組織的犯罪威脅行為者，人員（例如通過盜竊或濫用），複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。

一些行為者現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因以及與軍事衝突和防禦活動有關的民族國家行為者。 在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重破壞我們的系統和運營，供應鏈以及生產，銷售和分銷我們服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊（包括通過深度偽造，這可能越來越難以識別為偽造，以及網絡釣魚攻擊），惡意代碼（如病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由於高級持續威脅入侵）、拒絕服務攻擊（如憑據填充）、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障，數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，敏感數據和收入損失，聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法進行此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險，因為越來越多的員工使用我們的場所或網絡之外的網絡連接，計算機和設備，包括在家工作，而在運輸和公共場所。此外，未來或過去的業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

參與我們贊助的臨牀試驗的第三方網站，或者也贊助涉及我們候選產品或我們合作伙伴（如NCI和Case Western）的臨牀試驗的第三方網站，面臨類似的威脅，其系統的任何安全漏洞都可能對我們產生不利影響。由於我們依賴內部臨牀開發職能和系統進行臨牀試驗，安全漏洞可能對我們的業務造成特別嚴重的損害。例如，對於我們進行的臨牀試驗，我們依賴第三方託管軟件來管理產生的臨牀數據。雖然第三方供應商有義務在其服務器上備份我們的臨牀數據，但我們不會獨立備份我們的臨牀數據，第三方供應商丟失我們的臨牀數據可能會導致我們的開發計劃延遲，導致我們違反對第三方合作者的義務，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方網站或其他服務提供商遇到安全事故或其他中斷，我們可能會遇到不利的後果。如果我們的第三方網站或服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損失，或者我們可能無法收回此類賠償。

雖然我們已實施旨在防範安全事件的安全措施，但無法保證這些措施將有效。我們採取措施檢測、緩解和修復我們信息系統中的漏洞（例如我們的硬件和/或軟件，包括我們依賴的第三方的軟件），但我們可能無法及時檢測和修復所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常發生變化，而且通常非常複雜。因此，這些漏洞可能會被利用，但可能直到安全事件發生後才被檢測到。未修復的漏洞會對我們的業務構成重大風險。 此外，我們在制定和部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施時可能會遇到延遲。

任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感數據或我們的信息技術系統，或我們依賴的第三方的敏感數據或信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會破壞我們（以及我們所依賴的第三方）提供臨牀開發活動的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動），以嘗試防範安全事件。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感數據。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；轉移管理注意力；我們運營中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的合併財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

其他業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的承包商、顧問和合作者的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。如果我們的合作者無法履行我們與他們簽訂的協議規定的義務，或者他們因業務中斷而無法完成或延遲完成開發活動，我們在美國推進發展的能力可能會受到損害。此外，NCI可能會受到美國政府關門或資金撤回的影響，這可能會導致我們的候選產品暫停或終止正在進行的NCI贊助的臨牀開發。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。此外，如果我們的第三方製造商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們和我們合作伙伴獲得候選產品臨牀供應的能力可能會受到幹擾。我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某些地理區域對我們和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。

我們經常受到一般訴訟和其他索賠的影響，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們經常受到一般訴訟和其他在我們正常業務過程中出現的索賠的影響。這類訴訟的結果和影響無法肯定地預測，但無論結果如何，這些訴訟程序都可能因為法律費用、管理資源分流和其他因素而對我們產生不利影響。雖然這些索賠的結果在歷史上並沒有對我們產生實質性的影響，但我們未來可能無法針對這些索賠進行充分的辯護，這些訴訟程序可能會對我們的財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們還可能受到知識產權索賠的影響，這些索賠的辯護成本極其高昂，可能需要我們支付鉅額損害賠償，並可能限制我們未來使用某些技術的能力。生物製藥行業的公司經常因侵犯或其他侵犯知識產權的指控而受到訴訟。

第三方知識產權可能涵蓋我們的技術或業務方法的重要方面，或阻止我們擴大產品範圍。任何針對我們的知識產權索賠，無論有無正當理由，和解或提起訴訟都可能既耗時又昂貴，並可能轉移我們管理層的注意力。由於涉及複雜的問題，有關知識產權的訴訟本質上是不確定的，我們在這些問題上可能無法成功地為自己辯護。

許多潛在的訴訟當事人，包括一些專利持有公司，都有能力投入大量資源來執行他們的知識產權。任何針對我們的成功索賠都可能使我們承擔重大損害賠償責任，我們可能被要求停止使用被指控侵犯第三方權利的技術或其他知識產權。我們還可能被要求為第三方知識產權申請許可證。這樣的許可證可能無法獲得，或者可能需要我們支付鉅額版税或服從不合理的條款，這將增加我們的運營費用。我們還可能被要求開發替代的非侵權技術，這可能需要大量的時間和費用。如果我們不能為我們業務中任何涉嫌侵權的方面授權或開發技術，我們將被迫限制我們的服務，並可能無法有效競爭。這些結果中的任何一個都可能損害我們的業務。

我們面臨着證券集體訴訟的風險。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商和商業合作伙伴可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：

此外，這些當事人可能無法向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、誠信監督和報告義務、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

隨着我們尋求通過臨牀試驗和商業化來推進候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與更多的第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與合作伙伴、顧問、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將給我們的管理層成員帶來重大的額外責任，包括不得不將不成比例的注意力從日常運營活動中轉移出來，以實施和管理未來的增長。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的管理、行政人員，如有必要，還必須包括銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們沒有完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展我們的公司。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商在醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置方面受美國和國外的聯邦、州和地方法律法規的約束。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，包括通過賠償我們的第三方製造商的義務，或者地方、城市、州或聯邦當局可能限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律和法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們或我們第三方製造商的開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

項目1B。未解決的員工意見.

不適用。

項目1C。網絡安全.

風險管理和戰略

我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件、我們的關鍵數據(包括知識產權)以及具有專有、戰略性或競爭性的機密信息(信息系統和數據)構成的網絡安全威脅帶來的重大風險。

我們的IT人員、第三方服務提供商和董事會幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。在這樣做時，他們通過使用各種方法監控和評估我們的威脅環境以及公司和行業的風險概況，識別和評估網絡安全威脅的風險，這些方法包括，例如，手動和自動工具，訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務，對潛在威脅環境進行掃描，以及評估向我們報告的威脅。

根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和降低網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：維護災難恢復和業務連續性計劃、進行風險評估、實施安全標準和認證、加密數據、維護網絡安全控制、訪問控制、物理安全措施和系統監控工具、進行員工培訓和維護網絡安全保險。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，網絡安全風險是公司企業風險管理計劃的組成部分，我們的董事會負責監督網絡安全風險管理，為此，董事會通常會定期與負責網絡安全風險管理的業務人員會面，並收到定期報告。

我們使用第三方服務提供商來幫助我們識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，包括第三方網絡安全軟件提供商。此外，我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，例如應用程序提供商和託管公司。我們有一個供應商管理計劃來管理與我們使用這些供應商相關的網絡安全風險，包括審計的表現。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助確定與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。風險因素包括“如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的信息技術系統或數據受到損害，我們可能會經歷這種損害造成的不利後果，包括但不限於我們的業務中斷，如臨牀試驗；監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利後果”。

治理

我們的董事會將公司的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護，包括我們的董事信息技術部，他在IT和系統管理方面擁有20多年的經驗。

我們的董事信息技術總監和首席財務官負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的首席財務官負責批准預算、幫助準備應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們的網絡安全事件響應流程旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官和首席執行官。首席財務官和首席執行官與董事信息技術部合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件響應流程包括向董事會報告某些網絡安全事件。

董事會定期收到首席財務官關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為應對這些威脅和風險而實施的程序的報告。委員會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或介紹。

項目2.財產

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥92122號Suite800 La Jolla Village Drive 4350，根據我們2021年8月的租賃修訂，我們租賃的設施包括6,724平方英尺的辦公空間。我們的租約將於2027年4月到期。

項目3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償的法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。關於我們與天境生物的糾紛和相關訴訟的説明，請參閲本年度報告第7項中題為“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”一節。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

第5項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為“TCON”。

普通股持有者

截至2024年3月1日，我們的普通股約有101名登記持有者。我們普通股的某些股份是以“街道”的名義持有的，因此該等股份的實際實益擁有人的人數不知道，也不包括在前述數字中。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。任何與我們的股息政策有關的未來決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於(其中包括)我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和我們董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料於此併入本年報第III部分第11項。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

最近出售的未註冊證券。

沒有。

項目6。保留。

第7項。管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註和其他財務信息。本次討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略、未來事件的時機和未來財務業績有關的信息，包括基於當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。您應閲讀本年度報告中傾斜的“風險因素”和“前瞻性陳述”部分，討論可能導致我們的實際結果和選定事件的時間與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的情況大不相同的重要因素。我們沒有義務更新這些前瞻性陳述，以反映本年度報告日期之後的事件或情況或反映實際結果。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於癌症新型靶向療法的開發和商業化，並利用我們具有成本效益的合同研究組織(CRO)獨立的產品開發平臺，與其他生命科學公司合作，在美國開發和商業化創新產品。

於2019年12月，我們與3D Medicines Co.訂立合作及臨牀試驗協議（Envafolimab合作協議），有限公司（三維醫藥）和江蘇阿爾法瑪生物製藥有限公司，Ltd.（Alphamab），用於開發envafolimab，也稱為KN 035，這是一種研究性PD-L1單域抗體（sdAb），通過快速皮下注射給藥，用於北美肉瘤的治療。ENVASARC II期關鍵性試驗（ENVASARC試驗）在C隊列中招募了80例患者，接受600 mg envafolimab，每3週一次，治療肉瘤亞型未分化多形性肉瘤（UPS）和粘液纖維肉瘤（MFS）。需要通過盲法獨立中心審查（BICR）的80個應答中的9個應答（11.25%）來滿足試驗的主要終點，其在統計學上超過Votrient®（帕唑帕尼）的已知4%客觀應答率（ORR），Votrient®（帕唑帕尼）是美國食品和藥物管理局（FDA）批准的唯一用於難治性UPS或MFS患者的治療。達到超過已知4% ORR的主要終點可能是FDA加速批准envafolimab的基礎。該試驗將提供至少86%的把握度來證明每個隊列的95%置信區間下限大於5%，這將大於Votrient在其包裝説明書中報告的軟組織肉瘤中的4% ORR。我們在2023年11月的結締組織腫瘤學會會議上展示了關於ENVASARC試驗的設計和終點的海報。

2023年12月，我們宣佈ENVASARC試驗已入組了計劃中的80名患者中的70多名，這些患者將進入單藥envafolimab治療的C隊列。重新審查了入組隊列C的46例患者的安全性和療效數據。自2023年9月以來，又有1例患者經研究者審查達到客觀緩解，使經研究者審查的ORR增至15%。BICR尚未確認最近的客觀緩解。該研究的主要終點是80例接受envafolimab治療的患者中有9例（11.25%）達到ORR（BICR），中位緩解持續時間超過6個月是關鍵次要終點。截至2023年12月，BICR的中位緩解持續時間仍超過6個月。此外，envafolimab總體耐受性良好。

於二零二三年九月，我們宣佈ENVASARC II期關鍵性試驗已超過BICR的無效閾值，即46例緩解中有3例緩解，根據第二次及最終強制IDMC療效審查的結果，試驗將按計劃繼續進行。IDMC審查了入組單藥envafolimab治療隊列C的46例患者的中期安全性和療效數據，這些患者完成了兩次治療中掃描，這是至少12周的療效評價。最初46例接受envafolimab單藥治療的患者中，研究者審查的ORR為13%，BICR為8.7%。Envafolimab單藥治療通常耐受良好，BICR評估的中位緩解持續時間超過6個月。

2023年6月，一個獨立的數據監測委員會（IDMC）對80多名患者的中期安全性和療效數據進行了一項特別審查，這些患者平均隨機分配到envafolimab單藥治療的隊列C或envafolimab聯合耶律平治療的隊列D。與envafolimab單藥相比，envafolimab與Yeradine聯合治療未顯示出協同作用，因此我們終止了隊列D的入組。

迄今為止，該試驗已入組計劃的80名患者中的75名以上，預計ENVASARC試驗的全部入組將於2024年第一季度末完成。我們預計將在2024年第一季度對正在為IDMC特別會議準備的數據包進行審查後報告安全性和有效性數據審查，包括在9月IDMC審查後入組的20多名患者，他們將接受至少12周的有效性評價（例如，兩個CT掃描）。我們預計在2024年下半年獲得最終緩解評估數據，包括ENVASARC試驗中所有患者的緩解持續時間。假設有積極的數據，我們計劃在2024年向FDA提交生物製品許可證申請（BLA），尋求加速批准。在任何時候，我們通過BICR在隊列C中達到9個應答並滿足主要終點，我們希望與FDA討論提交過程。

在西方世界，UPS的發病率為每10萬名患者中有0.8至1.0例，約佔美國軟組織肉瘤新發病例的17%，患病率估計約為發病率的1.5至2.0倍，而MFS的病例數是美國UPS的一半。我們估計，在難治性UPS和MFS中營銷envafolimab可能會在美國產生高達2億美元的年銷售額峯值，而不考慮相對於靜脈注射的參考PD-1抑制劑Opdivo(Nivolumab)或Keytruda(Pembrolizumab)的價格溢價。我們估計，在已證明具有檢查點抑制活性的罕見肉瘤亞型中銷售envafolimab可以在美國產生高達1億美元的年銷售額。

我們的其他臨牀階段腫瘤學候選產品包括TRC 102和YH 001，TRC 102是一種小分子，已在1期和2期試驗中進行了研究，用於治療間皮瘤、肺癌、膠質母細胞瘤和實體瘤，YH 001是一種單特異性研究性細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抗體，我們從Eucure（Beijing）Biopolyma Co.（優固）和百細胞原製藥（北京）有限公司，Ltd.（Biocytogen）於二零二一年十月。

TRC 102是一種臨牀開發中的小分子，通過抑制DNA鹼基切除修復（BER）來逆轉對特定化療藥物的耐藥性。在100多名患者的初步臨牀試驗中，TRC 102顯示出良好的耐受性，我們相信與烷化劑和抗代謝物化療聯合治療癌症患者具有良好的抗腫瘤活性。已經在間皮瘤患者中與批准的化療劑Alimta®（培美曲塞）組合，在膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌和結腸直腸癌患者中與批准的化療劑Temodar®（替莫唑胺）組合，以及在肺癌患者中與批准的化療劑Alimta和順鉑以及外部束輻射（即，化放療）。美國國家癌症研究所（NCI）的研究人員在2023年6月舉行的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）2023年年會上展示了TRC 102聯合替莫唑胺（TMZ）治療顆粒細胞卵巢癌患者的II期試驗海報。作者得出結論，TRC 102聯合TMZ在顆粒細胞卵巢癌（GCOC）患者中耐受性良好。在8名患者中的4名中觀察到持久的疾病控制，作者認為這在這個經過大量預治療的GCOC隊列中是有希望的活性。

目前所有的TRC 102試驗都由NCI贊助和資助。我們保留在所有適應症中開發和商業化TRC 102的全球權利。2020年10月，我們獲得FDA對TRC 102的孤兒藥認定（ODD），用於治療惡性膠質瘤（包括膠質母細胞瘤）患者。在大約三分之一的膠質母細胞瘤患者中觀察到O 6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT）缺乏，2018年在神經腫瘤學會報告的TMZ和TRC 102的先前研究表明，兩名MGMT缺乏的膠質母細胞瘤患者在接受TMZ和放射治療後，在接受TMZ和TRC 102治療後，生存期延長。2020年12月出版於 癌細胞也證明TMZ和TRC 102在患有結直腸癌的MGMT缺陷患者中是活性的。基於這些數據，我們認為在一線膠質母細胞瘤患者中進行TMZ、放療和TRC 102的試驗是必要的，目前正在與研究人員討論進一步的發展。此外，基於ASCO 2020虛擬會議上提交的數據，即放化療和TRC 102的組合在I期試驗中治療的所有15名可評估的晚期侷限性肺癌患者中產生了客觀緩解，NCI於2022年1月啟動了一項隨機化II期試驗，即放化療加或不加TRC 102，隨後進行鞏固性durvalumab治療。主要目的是將當前標準治療的56%一年無進展生存期（PFS）率提高到當前標準治療加TRC 102的75%。該試驗於2022年6月開始招募，預計將於2025年完成。

我們的另一個候選產品YH 001是一種研究性人源化CTLA-4 IgG 1單克隆抗體，在Eucure申辦的兩項I期試驗中完成了給藥，用於治療各種癌症類型。CTLA-4是在T細胞上表達的蛋白質，並且在調節性T細胞上特異性地以高水平表達，其充當抑制效應T細胞對癌細胞的免疫應答的檢查點。由BMS銷售的CTLA-4抑制劑Yerplatin（伊匹單抗）已被批准作為黑色素瘤的單藥，並被批准與其他療法聯合用於多種適應症，包括非小細胞肺癌、腎細胞癌（RCC）和微衞星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）癌症。來自澳大利亞YH 001與PD-1抗體toripalimab聯合治療的I期劑量遞增試驗的數據在美國臨牀腫瘤學會2022年年會上公佈。截至數據截止日期2021年12月31日，24例患者接受高達4 mg/kg的YH 001與toripalimab聯合給藥時耐受性良好。YH 001作為單藥在中國進行的I期劑量遞增試驗已完成入組，並確定了推薦的II期劑量。FDA沒有批准CTLA-4療法用於治療軟組織肉瘤。

2022年8月，我們宣佈FDA已經批准了研究新藥(IND)的申請，啟動YH001與恩伐利馬和阿黴素聯合使用的1/2期臨牀試驗，這是一種批准用於軟組織肉瘤的治療方法。2022年12月，我們啟動了1/2期臨牀試驗，以評估YH001、envafolimab和阿黴素三聯用藥對常見肉瘤亞型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab雙聯用藥對罕見肉瘤亞型泡狀軟組織肉瘤和軟骨肉瘤患者的安全性和有效性。考慮到IDMC建議終止ENVASARC試驗中使用CTLA-4抗體Yerway的envafolimab的D隊列登記，我們回顧了十多名接受使用CTLA-4抗體YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性數據。在數據審查和與主要研究人員的討論之後，我們終止了YH001聯合恩伐他濱和阿黴素的1/2期臨牀試驗的登記。在2023年11月的結締組織腫瘤學學會會議上，我們在海報中展示了15名參加1/2期臨牀試驗的患者的數據。我們計劃在一項單獨的試驗中繼續開發恩伐福利瑪與阿黴素聯合治療軟組織肉瘤，並可能啟動YH001作為單一藥物或與其他腫瘤類型的免疫治療相結合的試驗。

下表彙總了有關我們的臨牀階段候選產品正在進行的開發的關鍵信息：

我們利用一個強調資本效率的產品開發平臺(PDP)。我們經驗豐富的臨牀運營、數據管理、質量保證、產品開發和監管事務團隊使用內部資源管理我們臨牀試驗的重要方面。我們使用這些內部資源來降低與利用CRO進行臨牀試驗相關的成本。在我們的經驗中，與CRO管理的模式相比，該模式提高了資本效率並改善了與臨牀試驗站點的溝通，可以加快患者登記並提高患者數據的質量。我們在所有贊助的臨牀試驗中都利用了這一平臺，此外，我們最近還通過2023年11月將我們的PDP授權給Inhibrx，Inc.(Inhibrx)獨立地實現了我們的平臺貨幣化，預付費用為300萬美元。我們還利用我們的PDP，通過與生物細胞基因、3D Medicines和Alphamab的子公司Eucure以及Janssen簽訂許可協議，在不支付預付許可費的情況下使我們的產品線多樣化。我們繼續評估哪些生命科學公司將受益於包括美國和歐盟(EU)臨牀開發專業知識在內的快速且具有資本效益的美國藥物開發解決方案，或者希望獲得我們的PDP許可以使其能夠運行獨立於CRO的臨牀試驗。我們相信，通過成本和風險分擔的合作伙伴結構，我們將繼續被公認為美國臨牀開發的首選合作伙伴，其中可能包括美國的商業化。

我們的目標是成為為癌症患者和其他高度未得到滿足的醫療需求的患者開發有針對性的治療方法的領導者。

自2004年成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到與我們的候選產品相關的研究和開發工作中，包括進行臨牀試驗、授權相關的知識產權、為這些業務提供一般和行政支持，以及保護我們的知識產權。到目前為止，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，而是通過出售股權證券、與合作協議相關的付款和商業銀行債務為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有總計860萬美元的現金和現金等價物，其中10萬美元被質押作為公司總部設施租賃義務的抵押品。

我們不擁有或運營，也不希望擁有或運營用於產品製造、儲存、分銷或測試的設施。我們與第三方或我們的合作伙伴簽訂合同，製造我們的候選產品，我們打算在未來繼續這樣做。

自成立以來，我們每年都因運營而蒙受損失。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為360萬美元和2910萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.405億美元。

我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着ENVASARC試驗於2024年第一季度完成登記，我們目前的研發費用水平將在2024年減少，部分抵消的原因是我們：

我們預計，在成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門批准之前，我們不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計這將需要數年時間。如果我們獲得監管機構對任何候選產品的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，我們將需要籌集大量額外資本。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們臨牀前和臨牀開發工作的速度和結果，我們合作協議下的發展，包括我們是否以及何時收到里程碑付款和其他潛在付款，以及針對候選產品的監管審批過程的時間和性質。我們預計，我們將尋求通過公共或私人股本或債務融資或其他來源為我們的業務提供資金。債務融資，如果可行，可能會涉及到進一步限制我們的業務或我們產生額外債務的能力的契約。我們籌集的任何債務融資或額外股本可能包含對我們或我們的股東不利的條款。此外，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。由於不利的宏觀經濟和地緣政治事態發展，例如烏克蘭與俄羅斯之間持續的軍事衝突或以色列與哈馬斯之間最近的戰爭狀態以及更大規模區域衝突的相關風險，由於銀行倒閉，最近和今後可能中斷銀行存款或貸款承諾，實際和預期的利率變化、經濟通貨膨脹以及中央銀行當局為控制這種通貨膨脹而採取的應對措施，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定的不確定性。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況和開發候選產品的能力產生負面影響。

許可和協作協議

Inhibrx許可協議

2023年11月，我們向Inhibrx授予了我們獨立於CRO的PDP的非獨家和不可轉讓許可證，用於臨牀試驗和相關研發活動的設計、實施和管理，包括與監管備案、提交和批准(PDP許可證)相關的活動，預付費用為300萬美元，不可退還。PDP許可證允許Inhibrx使用我們的配置文檔和廣泛使用的軟件包，此外還可以使用我們對軟件包的驗證和鑑定，以及我們的標準操作程序文檔、政策、工作説明和臨牀操作模板(許可技術)。我們還可以在完成我們對Inhibrx長達500小時的培訓後或在我們交付許可技術後六個月(以較早者為準)獲得額外的20萬美元。

與3D Medicines和Alphamab達成合作協議

2019年12月，WE、3D Medicines和Alphamab簽訂了Envafolimab合作協議，開發envafolimab，一種研究中的PD-L1 sdAb或納米體，通過快速皮下注射用於北美肉瘤的治療。

根據Envafolimab合作協議，我們獲得了在北美開發和商業化治療肉瘤的Envafolimab的獨家許可證。我們負責在北美進行任何第一階段、第二階段、第三階段或批准後的臨牀試驗，用於難治性和一線治療肉瘤的envafolimab，並將承擔費用。3D Medicines和Alphamab負責進行並將承擔IND使能研究(那些針對肉瘤適應症的研究除外)以及Envafolimab IND申請的化學、製造和控制(CMC)活動部分的準備費用。3D Medicines和Alphamab已同意生產和供應，或安排第三方製造商生產和供應envafolimab給我們，價格根據臨牀或商業用途的不同而有所不同。3D Medicines和Alphamab保留了在北美以外的所有地區以及北美境內開發用於肉瘤以外的所有適應症的envafolimab的權利。

我們將負責將envafolimab用於肉瘤的北美商業化，包括登記銷售收入，除非(A)envafolimab首先在北美被批准用於非肉瘤的適應症，並在北美推出，或(B)envafolimab首先在北美被批准用於肉瘤，隨後在北美被批准用於額外的非孤兒適應症，並由3D Medicines和/或Alphamab或被許可方商業化銷售，在這種情況下，3D Medicines和Alphamab將負責在北美用於肉瘤的envafolimab的商業化，包括銷售收入的登記。如果3D Medicines和Alphamab根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們可以選擇在北美共同營銷Envafolimab治療肉瘤。如果envafolimab首次在北美被批准用於肉瘤，並且在北美推出治療肉瘤的envafolimab商業產品後三年內，3D Medicines和Alphamab取代我們成為負責商業化的一方，並且我們選擇並3D Medicines和Alphamab同意我們不在北美聯合營銷Envafolimab治療肉瘤，則3D Medicines和Alphamab將被要求賠償我們與準備和進行商業活動相關的費用。

如果我們根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們將欠3D Medicines和Alphamab針對北美肉瘤的Envafolimab淨銷售額的兩位數版税，範圍從十幾歲到中位數兩位數。如果3D Medicines和Alphamab根據Envafolimab合作協議負責商業化，我們將有權：(A)如果我們選擇不聯合營銷Envafolimab用於肉瘤的envafolimab，則我們將有權獲得(A)在北美聯合銷售Envafolimab治療肉瘤的淨銷售額的分級兩位數的特許權使用費，或(B)如果我們選擇聯合營銷Envafolimab用於肉瘤的Envafolimab在北美的聯合銷售，則對Envafolimab在北美的淨銷售額收取50%的特許權使用費。Envafolimab協作協議下的付款義務繼續按國家進行，直到最後一個包括Envafolimab的許可專利到期為止。

3D Medicines和Alphamab保留重新獲取envafolimab在北美治療肉瘤的權利，與公平向第三方出售在北美開發和商業化用於所有適應症的envafolimab的權利相關，前提是在未經我們書面同意的情況下，銷售不得發生在envafolimab治療肉瘤的關鍵試驗完成之前，並且雙方必須本着善意進行談判，並同意就重新獲得的權利所代表的價值和機會向我們支付公平補償。

雙方同意，在Envafolimab合作協議期限內，不會開發或從任何第三方獲得針對肉瘤中PD-L1或PD-1的單一特異性抑制劑的許可。

Envafolimab合作協議的有效期將持續到雙方停止在北美進一步開發和商業化治療肉瘤的Envafolimab之日晚些時候或所有付款義務到期之時。如果另一方未治癒重大違約或另一方破產，或出於與envafolimab相關的安全原因，則一方可提前終止Envafolimab合作協議。如果我們選擇或聯合指導委員會(JSC)決定停止envafolimab的進一步開發或商業化，或者如果我們未能使用商業合理的努力來開發(包括臨牀試驗的進展)envafolimab並將其商業化，並且未在指定時間內治癒此類故障，則我們在Envafolimab合作協議下的權利和義務將恢復到3D Medicines和Alphamab。

與Eucure和Bioctogen的合作協議

2021年10月，WE、Eucure和Biuctogen達成了一項合作開發和商業化協議(YH001合作協議)，以開發單特異性研究用CTLA-4抗體YH001。根據YH001合作協議，我們獲得獨家的(包括關於Eucure及其聯屬公司的)、不可轉讓的、在北美開發和商業化YH001的許可，用於通過靜脈或皮下給藥YH001治療多種人類適應症，包括肉瘤、微衞星穩定型結直腸癌、腎細胞癌和K-ras陽性的非小細胞肺癌(統稱為初始適應症)或一個或多個膀胱癌、子宮內膜癌和黑色素瘤的替代適應症，這些適應症可由吾等酌情決定替代初始適應症(每一個都是替代適應症)。我們負責並將承擔所有法規提交文件的準備和提交以及在北美進行YH001初始適應症和潛在替代適應症的任何第一階段、第二階段、第三階段或批准後臨牀試驗的費用，而Eucure負責為YH001進行CMC活動的準備並將承擔費用。根據臨牀供應和質量協議的條款，Eucure已同意製造和供應YH001，或安排第三方製造商製造和供應YH001給我們進行臨牀試驗，該協議將在雙方之間真誠地單獨談判和同意。

作為YH001和另一種Eucure產品聯合治療的一部分，Eucure可能會在北美的初始適應症或替代適應症之外進行YH001的臨牀試驗，也可能在初始適應症或替代適應症內進行臨牀試驗。在特定期間內，經Eucure事先書面批准，我們有權擴大許可範圍，將YH001的開發和商業化包括在內，用於通過靜脈或皮下給藥治療北美所有人類和獸醫治療適應症，並向Eucure支付較低的個位數百萬美元(本公司選項)。

根據YH001合作協議，我們向Eucure授予了不可撤銷的、永久的、免版税的獨家許可，有權授予再許可，以在北美以外的所有地區以及北美境內為除初始適應症和替代適應症以外的所有適應症開發、註冊、銷售、要約銷售、已銷售、營銷和分銷YH001。

我們將負責YH001在北美的商業化，包括登記初始和替代適應症的銷售收入。我們將根據YH001在北美的淨銷售額遞增兩位數的版税，範圍從二十五到兩位數的中位數；但在YH001首次商業銷售後的第一個完整日曆年末，版税將從較低的兩位數到中位兩位數不等。如果YH001的銷售額在第一次商業銷售後的第一個全年超過預定的銷售門檻，我們將成為Eucure的一個里程碑，達到高個位數的數百萬美元。YH001合作協議項下的付款責任繼續以國家/地區為基礎，直至(I)涵蓋YH001的最後一項許可專利到期，(Ii)涵蓋YH001的市場營銷或監管排他性到期，及(Iii)自YH001在該國家/地區首次商業銷售起計10年。Eucure已同意根據商業供應和質量協議的條款，以成本價外加兩位數的低加價向我們製造和供應或安排第三方製造商製造和供應YH001，該協議將在預期的北美首次商業銷售前180天內由雙方單獨談判並真誠同意。

根據YH001合作協議，雙方同意，在YH001合作協議期限內，不會開發、製造、商業化或從任何第三方獲得CTLA-4的單一特定抑制劑的許可。

YH001合作協議的有效期一直持續到(I)雙方停止在北美進一步開發和商業化YH001之日或(Ii)以國家/縣為基礎、該國家/地區的特許權使用費義務到期之日。如果另一方重大違約或另一方破產，或出於與YH001相關的安全原因，一方可能會提前終止YH001合作協議。如果由於Eucure的重大違約或破產而導致的YH001合作協議終止(我們除外)，(I)我們的許可將終止，(Ii)我們有義務授予Eucure不可撤銷的、永久的、免版税的非獨家許可，並有權根據其在所有開發數據和知識產權中的權利授予再許可，以便在北美開發、註冊、銷售、要約銷售、已銷售、營銷和分銷YH001。如果我們因Eucure的重大違約或破產而終止了YH001合作協議，許可應繼續在北美的初始適應症中使用，但條件是：(I)該許可在特許權使用費期限內保持獨家性質，此後非排他性的；(Ii)我們將有權在北美的初始適應症中為其開發和商業化要求製造YH001；以及(Iii)如果我們違反了在終止YH001合作協議後仍未治癒的任何條款(包括付款義務)，許可將終止。如果YH001合作協議因與YH001相關的安全原因而終止，經雙方同意終止，或在我方未治癒的重大違約或破產的情況下由Eucure終止，則我們在YH001合作協議下的權利和義務將恢復到Eucure。如果Eucure不批准公司期權，為方便起見，我們可以提前30天通知Eucure終止YH001合作協議，但終止日期必須在YH001合作協議生效之日起12個月內(公司期權終止)。在公司期權終止的情況下，Eucure有義務補償我們在執行開發活動中產生的所有成本和開支。

與凱斯·韋斯特簽署的許可協議

2006年8月，我們與Case Western簽訂了一份許可協議，根據該協議，我們獲得了由Case Western控制的與甲氧胺（我們稱之為TRC102技術）有關的某些專利、專有技術和其他知識產權的全球獨家許可。根據經修訂的協議，我們有權使用、製造和商業化利用TRC102技術用於所有哺乳動物治療用途的產品，並對這些權利進行分許可。

根據協議，我們一般有義務盡最大努力盡快將TRC102技術商業化。我們還需要滿足指定的盡職調查里程碑，如果我們未能做到這一點，並且不糾正這種失敗，凱斯西方可能會將我們的許可證轉換為非獨家許可證或終止協議。

考慮到根據該協議授予我們的權利，我們向Case Western支付了一次性預付費。此外，我們可能需要支付總計約980萬美元的里程碑付款，其中70萬美元與啟動某些開發活動有關，約910萬美元與提交某些監管文件和獲得某些監管批准有關。如果使用TRC102技術的產品成功商業化，我們將被要求向凱斯西方支付淨銷售額的個位數特許權使用費，並在某些情況下進行調整。從協議生效日期起的指定年數和發生指定事件後生效日期的週年紀念日（以較早者為準）開始，我們將被要求支付最低75，000美元的年度特許權使用費，每年根據消費者價格指數進行調整，該費用將計入我們的特許權使用費義務。如果我們根據與TRC102技術有關的協議對我們的任何權利進行分許可，我們將有義務向凱斯西方支付我們根據分許可可能收到的某些費用的一部分。我們的特許權使用費義務將持續到（i）使用TRC102技術的產品的任何孤兒藥市場獨佔權到期，（ii）2026年8月，或（iii）在TRC102技術或我們收到的任何TRC102技術衍生專利的最後一次有效索賠到期後，以國家為基礎。

我們可以單方面終止本協議的全部內容，無論出於任何原因或沒有任何原因，但必須提前至少30天通知凱斯西方。如果我們這樣做，我們將被要求支付終止費凱斯西方。如果我們未能支付協議規定的任何款項，並且在收到通知後90天內未糾正違約行為，凱斯西方將有權將我們的獨家許可轉換為非獨家許可或完全終止協議。如果另一方嚴重違反協議，且在收到違約通知後60天仍未解決，則任何一方均可終止協議。

與NCI的合作研究和開發協議

我們是與美國衞生與公眾服務部（由NCI代表）簽訂的合作研究與開發協議（CRADA）的一方，旨在開發用於治療癌症的TRC102。我們於2012年8月與NCI癌症研究中心簽署了管理TRC102開發的CRADA（TRC102 CRADA）。

根據修訂後的CRADA，NCI進行了TRC102的臨牀試驗和非臨牀研究。根據TRC102 CRADA，我們須就每項第1期臨牀試驗每年向NCI支付20，000美元，就每項第2期臨牀試驗每年支付25，000美元，以及NCI就履行其在TRC102 CRADA下的責任而產生的開支，每年的總上限為200，000美元。我們還可能提供資金支持檢測和其他研究，如果NCI在計劃的試驗之外為其他相互批准的臨牀試驗提供TRC102，我們將償還NCI與生產TRC102相關的費用。此外，我們為初始IND申請一次性支付了20，000美元，並可能需要為額外的IND申請支付額外的一次性支付10，000美元。超出TRC102 CRADA預期的臨牀試驗資金將在適用CRADA的修正案中確定。

根據CRADA，每一方單獨擁有其僱員在根據CRADA開展研究活動的過程中產生的所有發明、數據和材料。雙方共同擁有由雙方員工共同生產的任何發明和材料。在某些條件下，我們可以根據CRADA選擇從政府談判商業化許可證，以實現由NCI員工單獨開發或由我們和NCI員工共同開發的CRADA研究計劃中構想或首次付諸實踐的知識產權。

TRC102 CRADA最初的期限為五年，隨後進行了修訂，將期限延長至2023年8月7日。經雙方書面同意，CRADA可隨時終止，我方或NCI可在預期終止日期前至少60天發出書面通知，以任何理由或無理由單方面終止CRADA。

財務運營概述

收入

我們預計，我們產生的任何收入都將因簽訂任何額外許可和合作協議的時間以及對相關預付款和里程碑付款的確認而波動，以及我們或我們的合作伙伴批准我們的任何產品併成功將其商業化的程度。如果我們或我們的合作伙伴未能及時開發候選產品或未能獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力、我們的運營業績和我們的財務狀況可能會受到不利影響。

研究和開發費用

研究和開發費用包括與候選產品的臨牀前和臨牀開發相關的成本。這些成本主要包括：

研究和開發成本，包括與我們的協作協議相關的報銷的第三方成本，在發生時計入費用。當服務完成或收到貨物時，將在未來的研發活動中作為費用使用的貨物和服務的預付款是不可退還的。

下表按候選產品彙總了我們在指定時期的研發費用：

未分配開支主要包括我們的內部人員及設施相關成本。

我們預計，隨着ENVASARC試驗於2024年第一季度完成登記，我們目前的研發費用水平將在2024年降低。

由於臨牀前和臨牀開發固有的不可預測性，我們無法確定候選產品當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功概率和開發成本可能與預期存在重大差異。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品商業潛力的持續評估，確定要追求哪些候選產品以及為每個候選產品提供多少資金。我們將來需要籌集大量的額外資金。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會獲得此類安排（如果有的話），以及此類安排將在多大程度上影響我們的發展計劃和資本需求。

我們承擔的臨牀試驗費用和此類費用的時間可能會因以下因素而發生重大變化：

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括僱員在行政、財務及行政、公司發展及行政支援職能方面的薪金及相關費用，包括股票薪酬開支及福利。其他重要的一般和行政費用包括法律服務、保險、佔用費用、會計服務和各種顧問的費用。

我們預計2024年我們的一般和行政費用將保持相對一致。

其他收入(費用)

2023年，其他收入主要包括2023年7月收取的仲裁裁決，部分抵消了與我們的仲裁融資協議相關的利息，這筆利息已於2023年7月全額償還。於2022年，其他開支主要包括與SVB(於2022年6月終止)及Runway Growth Finance Corp.(於2023年4月終止)的貸款協議有關的利息，部分由我們的現金等價物及投資活動的利息收入所抵銷。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則(GAAP)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響報告期內報告的資產和負債額以及報告的收入和支出。我們對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計可能在未來發生重大變化。我們根據我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註中有更全面的描述，但我們認為以下與臨牀試驗費用應計項目相關的會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的。

臨牀試驗費用累積

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計與供應商、臨牀站點和顧問簽訂的合同中與進行臨牀試驗相關的義務所產生的費用。這些合同的財務條件各不相同，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。

我們的目標是通過在提供服務和付出努力的期間記錄這些費用，在我們的合併財務報表中反映適當的審判費用。我們根據試驗的進展情況和試驗各方面的時間安排來核算這些費用。我們在確定應計估計數時，會考慮到與適用人員和外部服務提供者就審判的進展或完成情況進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整臨牀費用確認。我們根據當時已知的事實和情況對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們的臨牀收益依賴於第三方供應商的準確報告。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所執行服務的狀態和時間相對於所執行服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。在截至2023年12月31日的三年內，我們對臨牀試驗應計費用的前期估計沒有進行重大調整。

其他公司信息

淨營業虧損與研發税收抵免結轉

截至2023年12月31日，我們有聯邦和加州NOL結轉分別為1.902億美元和1.469億美元。如果不使用，聯邦和加州的NOL結轉將分別於2030年和2033年開始到期。2017年後產生的1.069億美元的聯邦NOL將無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。截至2023年12月31日，我們還結轉了1,510萬美元的聯邦研發和孤兒藥物税收抵免，以及330萬美元的加州研發税收抵免。如果不使用，聯邦研發和孤兒藥物税收抵免結轉將分別於2031年和2036年開始到期。根據現行法律，加州的研究學分將無限期延續。

根據本守則第382及383節的規定，如果在三年內所有權累計變動超過50%，吾等對本公司的NOL及研發信貸結轉的年度使用可能受到限制。我們完成了關於截至2018年12月31日我們的NOL和研發信貸結轉的限制的第382/383節分析，沒有發現在之前的三年內所有權累計變化超過50%。未來所有權的變化，包括截至2023年12月31日的年度內的變化，可能會限制我們利用剩餘的NOL和研發税收抵免結轉的能力。截至2023年12月31日，我們對遞延税項資產有全額估值津貼。

經營成果

本節討論我們截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度相比的經營業績。關於截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的討論和分析，請參閲我們於2023年3月8日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的年度報告10-K表中題為管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析的章節。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

收入。截至2023年12月31日的年度收入為1,200萬美元，其中900萬美元來自TJ004309協議的終止，其中300萬美元來自我們獨立於CRO的PDP於2023年11月獲得的許可證。

研究和開發費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為1230萬美元和1390萬美元。減少160萬美元的主要原因是終止了ENVASARC試驗D組的登記，但被2023年購買用於臨牀試驗的envafolimab藥物產品部分抵消。我們預計，隨着ENVASARC試驗於2024年第一季度完成登記，我們目前的研發費用水平將在2024年降低。

一般和行政費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政費用分別為670萬美元和1400萬美元。減少730萬美元的主要原因是法律費用減少。我們預計2024年一般和行政費用將保持相對一致。

仲裁勝訴費。截至2023年12月31日的年度仲裁勝訴費為240萬美元，與我們與天境生物仲裁律師之間的律師費安排有關。

其他收入(支出)總額。截至2023年12月31日止年度的其他收入總額為570萬美元，主要與2023年7月與收取仲裁裁決有關的1300萬美元收益有關，其中包括收取的2200萬美元減去確認為合作收入的900萬美元TJ004309終止費，部分被與我們的仲裁融資協議相關的720萬美元利息所抵消。截至2022年12月31日止年度的其他開支總額為120萬元，主要包括與研資局貸款協議有關的利息開支。

流動性與資本資源

我們的流動性來源包括我們的現金和現金等價物。我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以滿足目前的營運資本需求和其他財務承諾，包括我們的經營租賃義務，直到2024年年中。根據我們目前的業務計劃，我們認為，我們現有的現金和現金等價物是否足以履行我們的債務存在很大的疑問，因為它們將在經審計的綜合財務報表發佈之日起一年內到期。

根據我們與Jones Trading的現有銷售協議和與林肯公園公司的普通股購買協議(LPC購買協議)，我們可以通過出售我們的普通股股票來滿足未來的流動性需求。此外，我們定期考慮各種其他融資選擇，包括債務融資，或潛在的其他資本來源，如與第三方的合作或許可安排或其他戰略交易，以滿足我們的流動性需求，並可能不時尋求利用有利的利率環境或其他市場條件。

自成立以來，我們的運營出現了虧損和負現金流。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.405億美元，我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。我們預計，隨着ENVASARC試驗的登記完成，我們目前的研發費用水平將在2024年下降。鑑於我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得任何收入，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可能會尋求通過一個或多個股權發行、債務融資、政府或其他第三方融資以及許可或合作安排來獲得這些資金。

林肯公園資本基金有限責任公司(林肯公園)普通股購買協議

2023年5月，我們與林肯公園簽訂了LPC購買協議，該協議規定，根據協議中規定的條款及條件和限制，林肯公園承諾在LPC購買協議期限內不時並由我們自行決定購買總計2,600萬美元的普通股，其中2,500萬美元截至2023年12月31日仍可出售。

在我們於2023年9月召開的股東特別會議上，根據納斯達克證券市場的適用規則，我們獲得了股東的批准，可以根據長期股權購買協議中規定的定價條款，未來可能向林肯公園出售和發行我們的普通股，這可能導致林肯公園在出售生效後立即擁有超過19.99%的已發行普通股。

普通股和預融資權證發行

2023年3月，我們以每股1.38美元的收購價發行和出售了174,508股普通股，並以每股基礎普通股1.37美元的收購價購買了2,013,999股我們的普通股(2023年預融資權證)，通過與認可機構醫療保健為重點的基金進行私募(私募)，淨收益約為300萬美元。根據其條款，如於行使2023年預籌資金認股權證生效後，持有人對本公司已發行普通股的持股量將超過已發行普通股股份的19.99%，則不得行使該等認股權證，除非已按納斯達克上市標準(包括納斯達克上市規則第5635(B)及(D)條)的規定取得本公司股東的批准。

2022年6月，我們以每股1.32美元的收購價發行和出售了841,989股普通股，並以每股基礎普通股1.31美元的收購價購買了2,205,018股我們的普通股(2022年預融資權證)，通過註冊直接發行(發行)約390萬美元的淨收益，與認可的機構醫療保健為重點的基金進行了淨收益。根據他們的條款，如果2022年預融資權證的持有者在行使2022年預融資權證後對我們普通股的所有權將超過我們已發行普通股的19.99%，則不能行使該預融資權證。與是次發售有關，吾等修訂了兩份現有的預籌資金權證，以購買由同一只專注於醫療保健的基金持有的普通股，以延長行使期限，並允許在我們的股東批准行使後超過類似的19.99%限額，除非根據納斯達克上市標準，包括納斯達克上市規則第5635(B)及(D)條的規定，獲得我們股東的批准。

在我們於2023年4月19日舉行的2023年年會上，根據納斯達克證券市場的適用規則，已獲得股東批准，在未來可能行使該認可機構醫療保健基金持有的某些已發行認股權證時，可發行普通股，從而導致該基金及其附屬公司在行使權證後立即擁有超過19.99%的已發行普通股股份。

自動櫃員機設施

2020年12月，經2022年3月修訂後，我們與Jones Trading簽訂了銷售協議，根據該協議，我們可以隨時選擇通過Jones Trading作為銷售代理或委託人出售總計5,000萬美元的普通股，其中4,150萬美元截至2023年12月31日仍可出售。根據銷售協議進行的普通股出售(如有)將在我們有效的S-3表格登記聲明下在納斯達克資本市場進行，但受任何12個月內我們可以普通經紀按市價交易的方式出售的證券數量的限制。此外，根據銷售協議的條款，我們還可以通過瓊斯交易公司在納斯達克資本市場或其他平臺上，以協商價格或與當時市場價格相關的價格出售我們的普通股。Jones Trading將根據我們的指示(包括任何價格、時間或規模限制或我們可能施加的其他慣常參數或條件)，不時以其商業上合理的努力出售我們的普通股。我們被要求向Jones Trading支付通過銷售協議出售的普通股總收益的2.5%。

經營租賃義務

我們的經營租賃義務與我們位於加利福尼亞州聖地亞哥的公司總部有關，該總部將於2027年4月到期。截至2023年12月31日，根據該租約，未來12個月和24個月的未來最低租賃付款分別為30萬美元和70萬美元。

其他義務

我們在正常業務過程中與臨牀試驗地點和臨牀用品製造機構以及臨牀前安全性和研究研究、研究用品以及用於運營目的的其他服務和產品的供應商簽訂合同。這些合同一般規定在通知後終止，因此是可撤銷的合同。

現金流

下表總結了我們在以下每個時期的淨現金流活動：

經營活動。截至2023年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額為370萬美元，主要是由於收取2200萬美元的仲裁裁決以及我們營運資金的變動，部分被包括股票補償在內的非現金費用所抵消。截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為2，620萬美元，主要由於我們的淨虧損及營運資金變動，部分被非現金費用（包括以股票為基礎的補償）所抵銷。

投資活動。截至二零二二年十二月三十一日止年度，投資活動所用現金淨額為17，000元。

融資活動。截至2023年12月31日止年度，融資活動所用現金淨額為1，250萬元，主要來自我們根據仲裁融資協議及研資局貸款協議的條款分別償還1，050萬元及1，000萬元，部分抵消了300萬美元的淨收益從2023年3月私募和510萬美元的定期發行和銷售我們的普通股根據LPC購買協議和銷售協議與JonesTrading.截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1970萬美元，主要來自我們與RGC的1000萬美元債務融資、我們的仲裁融資安排的340萬美元所得款項淨額，以及根據與JonesTrading的銷售協議，發行和定期發行及銷售我們的普通股所得款項淨額790萬美元。部分被SVB償還的170萬美元貸款所抵消。

資金需求

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物總額為860萬美元，其中10萬美元作為我們公司總部設施租賃義務的抵押品。我們相信，我們截至2023年12月31日的現金及現金等價物將足以為截至2024年年中的營運資金及其他財務承諾（包括我們的經營租賃義務）的當前需求提供資金。我們將需要額外的資金來完成我們或我們合作伙伴的候選產品的開發和商業化。此外，我們可能會評估許可和收購機會，以獲得符合我們戰略的新候選產品。任何此類交易都可能增加我們未來的資金需求。該等不明朗因素令人對我們於責任到期時履行責任及於隨附之經審核綜合財務報表刊發日期後12個月期間持續經營之能力產生重大疑問。

我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們未來的資本需求很難預測，並會視乎很多因素而定，包括：

在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。不能保證在需要時會從任何來源獲得額外資金，或者如果有的話，也不能保證以我們可以接受的條件提供資金。如果我們停止在UPS/MFS中作為單一代理開發envafolimab，可能會對我們籌集額外資金的能力產生不利影響，並可能嚴重影響我們作為持續經營企業繼續經營的能力。由於不利的宏觀經濟和地緣政治事態發展，例如烏克蘭與俄羅斯之間持續的軍事衝突或以色列與哈馬斯之間最近的戰爭狀態以及更大規模區域衝突的相關風險，由於銀行倒閉，最近和今後可能中斷銀行存款或貸款承諾，實際或預期的利率變化、經濟通貨膨脹以及中央銀行當局為控制這種通貨膨脹而採取的應對措施，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定方面的不確定性。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。即使我們籌集了額外的資本，我們也可能被要求修改、推遲或放棄我們的一些計劃或計劃，這些計劃或計劃可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況以及我們實現預期業務目標的能力產生實質性的不利影響。這些行動中的任何一項都可能對我們的業務、運營結果和未來前景造成實質性損害。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

不適用。

項目8。財務報表和補充數據。

獨立註冊會計師事務所報告

致本公司股東及董事會

TRACON製藥公司

對財務報表的幾點看法

我們審計了TRACON製藥公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表、股東權益(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如綜合財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存有重大疑慮。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

/s/ 安永律師事務所

自2011年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年3月5日

TRACON製藥公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

TRACON製藥公司

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)