美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
 
表格10-K
 

☒
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告。
 
截至本財政年度止2023年12月31日
或
☐
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告。
 
由_至_的過渡期
 
委託文檔號001-34079
 

奧克菲爾製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
 
 
特拉華州
  
11-3516358
國家(國家或其他司法管轄區
公司或組織)

格蘭德河大道37000號，120套房
法明頓山莊, 米
(主要執行辦公室地址)
   
(税務局僱主
識別號碼)

48335
(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(248) 957-9024
 
根據該法第12(B)條登記的證券：
 
每個班級的標題
交易符號
註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.0001美元
OCup
納斯達克股市有限責任公司

根據該法第12(G)條登記的證券：無

 
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐    不是☒
 
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐    不是☒
 
用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求：是☒編號：☐
 
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條規則要求提交的每個交互數據文件。是☒編號：☐
 
用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
 
大型加速文件管理器：☐
 
加速的文件管理器設置☐
 
 

非加速文件服務器   ☒
 
規模較小的報告公司☒
  
新興成長型公司☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法案》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
 
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☐
 
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

Indicate 複選標記這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據第(Br)240.10D-1(B)節對登記人的任何執行幹事在相關恢復期間收到的基於獎勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐**編號：☒
 
註冊人的非關聯公司在2023年6月30日持有的普通股的總市值，根據該日4.34美元的收盤價計算，約為#美元。89,224,159。截至2024年3月5日，有24,813,370註冊人已發行普通股的股份。
 
引用成立為法團的文件
 
註冊人的最終委託書將根據第14A條提交給委員會，與註冊人2024年年度股東大會相關，部分內容將在本報告的第三部分作為參考納入本報告的第三部分。此類最終委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
 
奧克菲爾製藥公司
表格10-K

目錄
 
第一部分
 7
   
 
第1項。
生意場
 7
 
第1A項。
風險因素
 44
 
項目1B。
未解決的員工意見
 83
 
項目1C。
網絡安全
 83
 
第二項。
特性
84
 
第三項。
法律程序
 84
 
第四項。
煤礦安全信息披露
 84
   
 
  
第II部
  
   
 
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
 85
 
第六項。
[已保留]
 85
 
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
 85
 
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
99
 
第八項。
財務報表和補充數據
 100
 
第九項。
會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
 100
 
第9A項。
控制和程序
 100
 
項目9B。
其他信息
 101
 
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
 101
   
第三部分
  
   
 
第10項。
董事、行政人員和公司治理
 102
 
第11項。
高管薪酬
 102
 
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項
102
 
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
 102
 
第14項。
首席會計師費用及服務
 102
   
 
  
第四部分
  
   
 
  
 
第15項。
展品和財務報表附表
 103
 
第16項。
表格10-K摘要
 108
   
簽名
  

目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K
在本Form 10-K年度報告中，除非另有説明，否則所提及的“我們”、“我們”、“Ocuphire”或“公司”是指Ocuphire Pharma，Inc.。我們的財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。
 
前瞻性陳述
 
這份10-K表格年度報告包含符合1933年證券法(“證券法”)第27A節(“證券法”)、 和經修訂的1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E節的安全港條款的前瞻性陳述。這些前瞻性表述與我們、我們的業務前景和我們的經營結果有關，受 許多因素和事件構成的某些風險和不確定因素的影響，這些因素和事件可能會導致我們的實際業務、經營前景和經營結果與此類前瞻性表述中預期的大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本10-K表格年度報告中在“風險因素”標題下描述的因素。提醒讀者不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在本報告發表之日起發表。 在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該，“將”、“將”或 這些術語或其他類似術語的否定，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。我們沒有義務修改任何前瞻性陳述，以反映隨後可能發生的事件或情況。我們敦促讀者仔細審閲和考慮我們在本報告和我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告中所做的各種披露，這些報告向感興趣的各方提供可能影響我們業務的風險和因素的建議。
 
彙總風險因素
 
我們的業務受到許多風險的影響，如“第1A項”中所述。本年度報告中的“風險因素”。除其他外，主要因素和不確定因素包括：
 

 •
我們在很大程度上依賴於我們的產品線和我們(或我們當前或未來的戰略合作伙伴)的成功。Ocuphire和/或Viatris可能永遠不會完成PS的臨牀開發、獲得市場批准，或將PS單獨或作為小劑量匹羅卡品(LDP)、APX3330或我們任何其他候選產品的輔助療法成功商業化。此外，如果我們(或我們的戰略合作伙伴)未能充分開發APX3330或PS並將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
 

 •
以前的臨牀試驗結果可能無法預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗結果可能不符合FDA或非美國監管機構的要求。
 

 •
如果我們在臨牀試驗的患者登記、我們進行和完成臨牀試驗的能力以及我們尋求和獲得必要的監管批准的能力方面遇到延遲或困難， 可能會被推遲或阻止。
 

 •
法規要求或FDA指南的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能會導致臨牀試驗方案的變化或額外的臨牀試驗要求，這可能會 導致我們的成本增加或其開發時間表被推遲。
 

 •
我們或其他人可能會發現，與競爭對手的產品相比，我們的候選產品缺乏足夠的療效或足夠的療效，或者它們導致了以前未發現的不良副作用，這可能會推遲或阻止監管部門的批准或商業化。
 

 •
即使我們的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷這些候選產品。
 

 •
我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

3
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K

 •
我們目前沒有任何銷售或營銷基礎設施，如果APX3330獲得批准，我們在建立銷售和營銷能力或聘請第三方銷售、營銷和分銷APX3330方面可能會面臨困難。
 

 •
我們未來的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得顯著的市場接受度。
 

 •
如果FDA或類似的外國監管機構批准獲得上市批准的我們候選產品的仿製藥版本，或者如果這些機構在批准我們產品的仿製藥之前不給予我們的候選產品 適當的獨家專利期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。


•
我們沒有從任何產品的銷售中產生任何收入，我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
 

 •
我們相對較短的經營歷史可能會使投資者難以評估我們迄今的業務和評估我們未來的生存能力。
 

 •
我們未來將需要大量的額外資本。如果無法獲得額外資本或不能以可接受的條款獲得額外資本(無論是由於金融服務業的變化、我們的財務業績或其他原因)，我們將不得不推遲、減少或停止運營。
 

 •
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
 

 •
全球經濟和社會不穩定或不利的全球經濟狀況可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。
 

 •
我們的員工或我們的代表可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求，這可能會嚴重損害我們的業務。
 

 •
針對我們或我們的供應商和製造商的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。
 

 •
聯邦立法和州和地方政府的行動可能會允許將外國藥品重新進口到美國，當藥品在外國以較低的價格銷售時，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。
 

 •
我們依賴第三方進行臨牀前和臨牀試驗，併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或 遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到損害。
 

 •
我們完全依賴第三方來供應和製造原料藥，並對我們的候選產品的非臨牀和臨牀藥品供應進行配方和包裝，以及在生產過程中對藥品物質和產品進行分析測試，我們打算依賴第三方來生產和測試我們當前和任何未來候選產品的商業供應。
 
4
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K

 •
我們已經並可能就候選產品的開發或銷售達成許可安排(例如Viatris許可協議(定義如下))，並可能在未來形成或尋求其他戰略聯盟或達成許可安排，包括APX3330。如果我們不能以有利的條件建立或維持這些聯盟，我們的業務可能會受到損害，我們可能不得不改變開發、製造和商業化計劃。
 

 •
如果我們進行收購、許可或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們 面臨其他風險。
 

 •
如果我們不能為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品或技術，這將對我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力、我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。
 

 •
如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法》和類似的外國立法，通過延長專利期限和獲得我們候選產品的數據獨佔權來獲得保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。
 

 •
我們可能無法在世界各地保護或實踐我們的知識產權。
 

 •
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
 

 •
我們依賴於我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的商業戰略。
 

 •
對於我們和我們的合作者來説，與國際運營相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。
 

 •
如果發生系統故障或計劃外事件，包括網絡事件、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞，我們的業務和運營將受到影響。
 

 •
我們目前有相當數量的股票需要與我們的股權信貸額度安排相關的潛在發行。根據我們的ELOC安排發行或出售股票將 大幅增加已發行股票的數量，並導致我們的證券持有人的股權稀釋。這可能會大幅降低普通股的市場價格。
 

 •
我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。
 

 •
如果不符合納斯達克資本市場的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果退市，我們的普通股和我們普通股的流動性將受到 影響。
 

 •
我們普通股的市場價格可能會有很大波動。
 

 •
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
 
5
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表格10-K
行業和市場數據
 
在本年度報告中，我們引用了有關醫療器械和保健行業的信息、統計數據和估計。我們已從各種第三方來源獲取此信息，包括行業和一般出版物、市場研究公司的報告和其他來源。此信息涉及許多假設和限制，我們尚未獨立驗證此 信息的準確性或完整性。一些數據和其他信息也基於對管理層的善意估計，這些估計來自我們的研究、內部調查的審查、行業內討論的一般信息和第三方來源。我們相信這些外部消息來源和估計是可靠的，但尚未獨立核實。由於各種因素，包括“第1A項”中所述的因素，我們經營的行業受到高度不確定性、變化和風險的影響。風險因素。這些因素和其他因素可能導致結果與本年度報告和其他出版物中表達的結果大不相同。
 
6
目錄表
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表格10-K
第一部分
 
第1項。
生意場
 
概述
 
Ocuphire製藥公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發新的療法，用於治療視網膜和屈光性眼病患者未得到滿足的需求。
 
該公司的主要候選視網膜產品APX3330是Ref-1(還原氧化效應因子-1蛋白)的小分子抑制物。REF-1是HIF-1α和NF-κB等轉錄因子的調節因子，抑制REF-1可以降低血管內皮生長因子和炎性細胞因子的水平，這些細胞因子在眼部血管生成和炎症中起關鍵作用。APX3330是一種口服片劑，每天服用一次或兩次，用於治療糖尿病視網膜病變(DR)。一項針對DR或糖尿病黃斑水腫受試者的第二階段研究已經完成，結果於2023年1月公佈。2023年10月，該公司與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行了第二階段結束(EOP2)會議，會上該公司就支持APX3330進入未來臨牀試驗的註冊終點達成了協議。該公司於2024年2月向FDA提交了一份特別方案評估(“SPA”)，以尋求就臨牀試驗方案和統計分析計劃達成一致，並將在與FDA達成SPA協議時分享研究設計參數和預期時間的細節。
 
DR影響着大約1000萬糖尿病患者，預計到2050年將影響到1400多萬美國人。糖尿病視網膜病變分為非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)或增殖性糖尿病視網膜病變(“PDR”)，前者為早期糖尿病，症狀輕微或不存在，後者為糖尿病眼病的較晚期，可出現高度的失明症狀。約有800萬DR患者患有NPDR，如果不進行治療，可能會進展為PDR。儘管這種疾病有導致視力喪失的風險，但超過90%的NPDR患者目前除了眼睛護理專家的觀察外，沒有接受任何療程的治療，直到他們出現威脅視力的併發症。這是由於各種因素造成的，包括目前批准的這種疾病的治療方法需要頻繁的眼部注射所帶來的治療負擔。APX3330作為一種口服片劑，具有成為美國約800萬NPDR患者的早期非侵入性治療的潛力。
 
該公司還獲得了APX2009和APX2014的授權，這兩款產品是APX3330的第二代類似產品。該Ref-1抑制劑家族獨特的作用機制可以減少血管生成和炎症，這可能有助於治療其他視網膜疾病，如老年性黃斑變性、地理萎縮和非眼科疾病。
 
2022年11月，公司與FamyGen Life Science，Inc.(“Famy”)(於2023年1月被Viatris， Inc.(“Viatris”)收購，現已更名為Viatris)簽訂了許可和合作協議(“Viatris許可協議”)，據此，公司授予Viatris開發、製造、進口、出口其屈光產品候選酚妥拉明眼科溶液和將其商業化的獨家許可。PS是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。2023年9月，PS被食品和藥物管理局批准用於治療藥物引起的散瞳，商標為RYZUMVI™ 。PS目前正處於治療老花眼(與年齡相關的近視力模糊)的第三階段臨牀試驗。Vega-2針對老花眼的第三階段研究達到了主要終點，我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續進行第三階段的研究。對於角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下視力下降的患者，PS也處於第三階段。2023年12月5日，該公司收到了FDA關於Lynx-2的協議，該協議針對Lynx-2，這是一項治療角膜屈光手術後在昏暗(中視或弱光)條件下視力下降的PS的第三階段試驗，我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續這一適應症的第三階段開發。
 
根據Viatris許可協議，Ocuphire收到了3500萬美元的預付現金和1000萬美元的許可協議里程碑付款，以獲得RYZUMVI的保密協議批准。此外，Ocuphire有資格在達到某些指定的監管或淨銷售額里程碑後，獲得總計高達1.2億美元的潛在額外付款。Ocuphire還將獲得基於PS在美國和美國以外的年淨銷售額的分級版税(版税的範圍從美國年淨銷售額的較低兩位數百分比到美國以外的年淨銷售額百分比 )。Viatris許可協議在根據協議條款終止之前不會到期。
 
7
目錄表
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表格10-K
企業歷史
 
2018年2月，Ocuphire Pharma，Inc.(在與Rexahn合併之前，名為“Private Ocuphire”)成立，隨後於2018年4月與Ocularis Pharma，LLC(甲磺酸酚妥拉明眼科解決方案的原始創新者)合併，並於2020年1月從Apexian PharmPharmticals，Inc.獲得了其Ref-1抑制劑計劃的某些權利，包括APX3330(參見“Apexian再許可協議”)。
 
2020年11月，Private Ocuphire完成了對Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)的反向合併(“合併”)，Rexahn是一家已停止藥物開發業務的上市公司，同時通過發行普通股和認股權證籌集了2000萬美元，用於購買普通股。關於合併，Rexahn更名為Ocuphire Pharma，Inc.，此後作為一家上市公司，Rexahn經營了以前由Private Ocuphire經營的業務。
 
2022年11月，Ocuphire簽署了Viatris許可協議，將其PS產品許可給Viatris。
 
Ocuphire的許多員工、董事、顧問和顧問都參與了PS和其他眼科藥物的開發，包括批准的產品，如Lumify® 由博士倫公司營銷，Zirgan®由博士倫公司和杜雷佐公司營銷®由諾華公司營銷，Upneq®由RVL PharmPharmticals(RVL製藥公司)銷售。®由Rocklatan的Alcon營銷®由Alcon，Vyzulta營銷® 由博士倫公司和西德拉營銷® 由博士倫股份有限公司(CEQUA)銷售® 由太陽製藥工業有限公司銷售，由Thea Pharma Inc.銷售的Iyuzeh™和Dextza銷售® 該管理團隊由首席執行官(“CEO”)George Magrath、碩士、醫學博士和MBA領導，在經營製藥公司以及在多個治療領域發現、開發和商業化治療方面擁有豐富的經驗。
 
戰略
 
Ocuphire的目標是打造一家領先的生物製藥公司，為患者發現、開發、商業化和/或發放一流療法的許可證，併為醫生和付款人提供有吸引力的解決方案。Ocuphire實現其目標的戰略的關鍵要素如下：
 

 •
推動我們產品的臨牀開發。
 
對於APX3330計劃，公司於2023年10月與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行了第二階段結束(EOP2)會議，會上該公司就支持APX3330進入未來臨牀試驗的註冊終點達成了協議。該公司於2024年2月向FDA提交了SPA，並將在與FDA達成SPA協議時就研究設計、成本和時間表提供進一步指導。
 
對於PS，Ocuphire於2022年11月簽署了Viatris許可協議，根據該協議，Viatris擁有開發和商業化PS的獨家權利。根據Viatris許可協議，Ocuphire繼續與Viatris合作在美國開展開發活動，並由Viatris報銷此類預算開發活動。PS於2023年9月被FDA批准用於治療藥物引起的散瞳，品牌為RYZUMVI，目前正在推進老花眼和角膜屈光手術後在昏暗(中間或低)光線條件下視力下降的3期試驗。Viatris擁有在美國以外的地區進行PS開發和商業化努力的獨家權利。
 
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 •
維護和擴大其知識產權組合。Ocuphire擁有Ref-1抑制劑計劃的全球獨家再許可，包括其所有眼科和糖尿病適應症的候選產品APX3330，以及候選Ref-1管道的組合物和使用方法，包括APX2009和APX2014。
 
Ocuphire繼續探索在美國和其他司法管轄區擴大和擴大這一知識產權保護的更多機會。Ocuphire擁有Ref-1抑制劑計劃的全球獨家再許可，包括其候選產品APX3330，用於其所有眼科和糖尿病適應症，以及候選Ref-1管道的組合物和使用方法，包括APX2009和APX2014。Ocuphire繼續探索在美國和其他司法管轄區擴大和擴大這一知識產權保護的更多機會。
 

 •
最大化APX3330和PS的價值。Ocuphire可能會尋找一個或多個合作伙伴，在美國國內外開發APX3330並將其商業化。
 
現已獲FDA批准的RYZUMVI和PS，如果被批准用於角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下的老花眼和視力下降，將由Viatris Eye護理部門根據Viatris許可協議在美國和主要的非美國市場進行商業化。
 

 •
評估內部許可和收購機會。Ocuphire的團隊非常有資格識別和授權或收購臨牀階段的資產，並不斷 評估擴大和多樣化其渠道的機會。
 
Ocuphire正在繼續為多種適應症開發APX3330，並可能自行開發和商業化，或尋求APX3330的開發和商業合作伙伴。Ocuphire正在繼續與其合作伙伴Viatris進行多個適應症的開發PS。Ocuphire認為，這兩個計劃呈現出相似的潛在優勢，包括：(1)到目前為止有希望的臨牀數據；(2)兩種小分子晚期臨牀候選藥物；(3)方便的給藥路線和時間表；(4)一線或輔助治療的潛力；以及(5)巨大的商業潛力。下面的圖1總結了Ocuphire目前的候選產品開發流程及其目標指標和預期里程碑：
 
圖1：Ocuphire管道：候選產品和適應症管道
 
graphic
 
注：RYMZUMVI和0.75%PS(酚妥拉明眼藥液)與1%PMOS(甲磺酸酚妥拉明眼藥液)相同。本文件中通篇引用了兩個名稱的PS，這兩個名稱在表述上沒有區別。
 
9
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PS於2023年9月被FDA批准用於治療藥物引起的散瞳，品牌為RYZUMVI，目前正在進行第三階段試驗，用於治療角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下的老花眼和視力下降。Ocuphire預計將提交針對PS的補充NDA，用於治療角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下的老花眼和視力下降，並正在推動APX3330在未來向NDA邁進。
 
眼科疾病市場概況
 
視網膜(眼後)疾病市場
 
視網膜損傷是導致失明的主要原因之一，隨着世界各地老齡化和更多的糖尿病人口的增加，視網膜損傷仍在繼續增長。糖尿病是20-74歲成年人失明的主要原因。根據國家眼科研究所的數據，僅在美國就有超過1000萬患者患有糖尿病視網膜病變，這是一種糖尿病的併發症，慢性高血糖水平會導致視網膜血管受損。另有750,000名患者患有糖尿病黃斑水腫(“DME”)，這是糖尿病視網膜病變最常見的併發症之一，黃斑因受損血管滲出的液體而腫脹。DR和DME的疾病進展都涉及血管異常增殖，通過血管內皮生長因子信號和炎症反應。Ocuphire的APX3330口服片劑最近完成了DR的第二階段臨牀試驗，並有可能以一種新穎的雙重作用機制 來滿足這一巨大的DR市場的需求，該雙重作用機制可以抑制血管生成的調節劑VEGF和炎症。此外，美國有100多萬患者患有wAMD。這些視網膜和脈絡膜血管疾病會對黃斑造成損害，是導致嚴重、永久性視力喪失的主要原因。目前，市場上有幾種藥物被指定用於抗血管內皮生長因子治療，包括Lucentis®(Ranibizumab)，基因泰克公司銷售的單抗和EYLEA®(AfLibercept)，這是Regeneron製藥公司銷售的一種重組融合蛋白，已成為治療嚴重形式的DME和wAMD等視網膜疾病的標準護理。這些注射藥物是生物製劑，在眼科醫生的辦公室進行治療。2020年，Lucentis和EYLEA所有適應症的全球年銷售額總計超過130億美元(Lucentis為35億美元，EYLEA超過100億美元)。
 
眼前節疾病市場
 
美國大約有1億例擴眼手術，隨着老齡化和糖尿病人口的增加，這一數字預計還會上升，這需要更頻繁的眼科檢查和 手術。數以百萬計的美國人也患有各種屈光不正。
 
老花眼是一種這樣的屈光不正，在40歲以上的患者中很常見，這會導致近距離觀察物體的能力下降。這種情況影響了超過1.2億美國人，通常需要老花鏡和/或隱形眼鏡來聚焦近距離物體。
 
此外，根據GlobalData的數據，美國約有3800萬患者受到LASIK、夜間近視、圓錐角膜、眼科手術或自然衰老過程引起的光線暗淡或夜視障礙的困擾。由於過度使用智能手機屏幕，年輕人的視力障礙也是一種全球趨勢。
 
APX3330和PS概述
 
APX3330
 
APX3330是一種小分子，特異性靶向於脱嘌呤/脱嘧啶核酸內切酶1/氧化還原因子-1(APE-1/Ref-1，簡稱Ref-1)，Ref-1是一種雙功能蛋白，參與細胞信號轉導關鍵轉錄因子的調節。REF-1調節炎症、血管生成(血管形成)和氧化還原(Redox)信號，以及對神經元正常功能至關重要的DNA修復。通過抑制氧化還原活性而不是DNA修復，臨牀前研究表明，APX3330通過調節幾個重要的促血管生成和促炎轉錄因子，如核因子-κB和缺氧誘導因子-1α及其下游靶點血管內皮生長因子，來減少血管生成和炎症。這些轉錄因子參與多種視網膜和脈絡膜血管疾病的病理生理過程，包括糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病黃斑水腫(DME)、濕性老年性黃斑變性(WAMD)和地理萎縮(GA)。
 
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Ocuphire候選產品APX3330的主要特性包括：
 

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有可能成為第一個口服療法。與頻繁的玻璃體內注射抗血管內皮生長因子相關的眼部併發症相比，如果獲得批准，每天兩次口服APX3330對於大量視網膜疾病患者來説可能是一種方便的新的預防性治療方案或輔助治療方案。
 

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上游目標牽涉到兩條有效路徑。APX3330旨在調節兩個已證實的細胞信號通路(血管生成和炎症)，已知它們會導致各種視網膜疾病。此外，APX3330的作用機制在目前的抗血管內皮生長因子療法的上游有明顯的作用，表明它可以補充抗血管內皮生長因子療法，並有可能減少就診和玻璃體內注射的頻率。
 

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良好的耐受性特徵。在12個已完成的1期和2期臨牀試驗中，觀察到APX3330耐受性良好。不良反應(“不良反應”)大多少見且輕微，以一過性瘙癢最為常見。
 

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系統性管理的潛在好處。作為一種全身用藥，APX3330有望治療雙眼(雙眼)視網膜血管疾病。
 

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具有可擴展製造工藝的口腔片劑。APX3330是一種具有良好穩定性的口服片配方，其活性藥物成分為小分子，具有標準化、可擴展和低成本的製造工藝優勢。
 
Ocuphire最初將APX3330作為DR適應症的一線治療，並可能探索作為DME、wAMD和GA等其他視網膜適應症的單一療法或輔助療法而獲得臨牀益處的機會：
 

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德魯克，這是20-74歲成年人視力喪失的主要原因，這是由於血液中葡萄糖的慢性升高導致視網膜細胞損傷。 視網膜關鍵意見領袖的反饋表明，口服藥物減緩DR進展將是一種有用的治療方法，適用於有背景DR且視覺功能良好的患者。
 

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二甲醚，這是DR最常見的併發症之一，血管滲漏導致視網膜黃斑腫脹和視力喪失。
 

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wAMD一種慢性眼病，會導致視力中央部分的視覺扭曲，異常血管會將液體或血液滲入黃斑，而黃斑是眼睛中對中央和色覺至關重要的部分。
 

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鎵，老年性黃斑變性(AMD)的一種高級形式，會導致進行性和不可逆轉的視力喪失。
 
PS(0.75%酚妥拉明滴眼液)
 
PS於2022年獲得Viatris的許可，是一種每日一次的無菌、無防腐劑的眼藥水配方，含有甲磺酸酚妥拉明，這是一種作用於腎上腺素能神經系統並抑制平滑肌收縮的可逆、非選擇性的α-1和α-2腎上腺素能拮抗劑。Ocuphire於2022年11月根據505(B)(2)途徑向FDA提交了NDA，2023年9月PS以RYZUMVI品牌獲得FDA批准用於治療藥物誘導的散瞳。RYZUMVI可以逆轉藥物引起的瞳孔擴張，這種擴張會導致對光的敏感度增加，無法聚焦，使閲讀、工作和駕駛變得困難。
 
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Viatris將繼續將RYZUMVI商業化，用於治療藥物引起的散瞳。Ocuphire和Viatris正在根據Viatris許可協議為以下其他適應症尋求PS：
 

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老花眼，眼睛的晶狀體失去彈性，影響其聚焦近距離物體的能力。老花眼通常發生在40歲以後，大多數患者使用老花鏡是為了閲讀或看到附近的物體。懷特尼TM2021年10月批准的和2023年10月批准的QLOSI™是僅有的兩種批准用於治療老花眼的眼藥水。
 

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角膜屈光手術後在昏暗(中間或低)光線條件下視力下降，這是一種當瞳孔在昏暗的光線下睜大時，角膜的周邊缺陷(像差)散射光的情況。患者會出現眩光、暈圈、星暴和對比度敏感度降低。在昏暗(中間)光線條件下視力下降是一種新的適應症，沒有批准的治療方法。
 
APX3330型S靶標指徵
 
糖尿病視網膜病變
 
糖尿病視網膜病變概述
 
DR是一種由糖尿病引起的眼病，在美國有1000多萬患者受到影響，慢性血糖水平升高會損害視網膜的血管。在20-74歲的成年人中，它是導致視力喪失的主要原因。DR主要有兩種類型：
 

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非增殖性DR，或稱NPDR.NPDR是DR的早期階段，如果不進行治療，如果持續暴露在高血糖水平下，隨着時間的推移，可能會進展為更嚴重的DR。
 

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增殖性DR，或稱PDR.PDR是比NPDR更高級的DR階段。它的特點是視網膜新生血管，如果不治療，會導致永久性損傷和失明。
 
NPDR和PDR的治療方法是不同的。對於NPDR，治療通常針對觀察、改變生活方式和控制導致NPDR進展的高血糖。此外，目前的治療模式是醫生等待和監測早期DR/NPDR患者，併為進展為增殖期DR或DME的患者保留抗血管內皮生長因子或類固醇注射治療或激光治療。在糖尿病視網膜病變臨牀研究網絡的S方案試驗中，發現Lucentis在治療糖尿病視網膜病變患者中不遜於激光治療。此外，2018年，在Regeneron的全景試驗中，EYLEA®中重度至重度NPDR患者逆轉疾病進展。
 
糖尿病視網膜病變現有治療方法的侷限性
 
在DR(特別是NPDR)中，儘管近年來批准了抗血管內皮生長因子的治療藥物，但在實踐中，由於疾病沒有症狀，患者不願接受注射或激光治療，因此使用注射劑並不是首選治療方法。
 
在晚期糖尿病視網膜病變中，玻璃體內注射血管內皮生長因子抑制劑在全球範圍內獲得批准；然而，這些療法很少提供與糖尿病視網膜病變相關的潛在血管問題的完全解決方案。儘管這些治療藥物對一些患者取得了成功，但相當大一部分患者是耐藥和難治的。此外，玻璃體內注射可能會出現嚴重的副作用，包括出血和眼內感染。Lucentis和EYLEA也都與動脈中血栓的風險增加有關。此外，玻璃體內注射需要經常去看眼科醫生，通常是每4週一次，還有一些正在開發中的抗血管內皮生長因子療法 正在努力延長注射間隔時間(8-12周)。
 
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此外，視網膜疾病最初或隨着時間的推移是雙邊的，因此只治療一隻眼睛的治療，留下另一隻眼睛保持不治療。
 
APX3330在災難恢復中的機會
 
除了以血管內皮生長因子水平異常升高為特徵外，最近的科學文獻報道還表明，糖尿病眼病有一種與血管內皮生長因子無關的炎症成分。 由於炎症和缺氧信號(血管內皮生長因子的產生)在糖尿病視網膜病變的血管滲漏和新生血管形成中發揮關鍵作用，因此同時抑制促炎和缺氧信號的治療提供了一種很有前途的治療策略。以Ref-1(一種與炎症和免疫反應相關的蛋白質)為靶點的APX3330‘S可能利用這種雙重作用機制(或稱MOA)來減少血管內皮生長因子的產生，從而減少血管內皮生長因子的數量，同時防止炎症損傷。APX3330的MOA與傳統的抗血管內皮生長因子療法的不同之處在於，它不能中和升高的血管內皮生長因子水平，而是將血管內皮生長因子水平恢復到正常的動態平衡水平，從而使其成為預防糖尿病眼病早期進展或惡化的理想治療方案。
 
這可能會改善對DR治療的反應，並可能延長晚期視網膜疾病(DME，wAMD)的侵入性治療之間的持續時間。此外，作為一種潛在的每天兩次口服給藥的候選產品，它有可能成為疾病早期更方便的選擇，特別是對DR來説，這可能比玻璃體內注射更方便，後者對患者造成負擔，並具有顯著的副作用，包括白內障形成、眼壓升高、眼內感染和視網膜脱離。此外，作為一種全身療法，APX3330提供了治療雙眼的潛力，同時保持了良好的安全性 。
 
潛在的其他跡象：
 
糖尿病黃斑水腫
 
糖尿病黃斑水腫概述
 
DME是DR的常見併發症，由於糖尿病視網膜病變的惡化，黃斑腫脹，液體從受損的血管中滲出。它是糖尿病患者致盲的最常見原因之一，影響到大約75萬名患者。二甲基醚可能會導致視覺中心模糊，出現波浪形的直線，看起來暗淡或褪色的顏色，或盲點。DME的發病機制涉及血管滲漏、視網膜缺血以及血管增殖生長因子和炎症介質的釋放。
 
在DME中，皮質類固醇和抗血管內皮生長因子藥物用於治療血管滲漏、炎症和缺氧/血管生成。在疾病進展到DME合併DR的患者中，抗血管內皮生長因子藥物是一線治療，其次是皮質類固醇。Lucentis被批准用於治療DME，劑量方案為大約每四周注射0.3毫克。同樣，EYLEA®被批准的劑量方案為大約每四周注射2.0毫克。
 
在DME中，玻璃體內血管內皮生長因子抑制劑在全球範圍內獲得批准；然而，這些療法很少能提供與DME相關的潛在血管問題的完整解決方案。雖然這些治療藥物對一些患者是成功的，但相當大比例的患者是耐藥和難治性的。此外，玻璃體內注射可能會出現嚴重的副作用，包括出血和眼內感染。Lucentis和EYLEA也都與動脈中血栓的風險增加有關。此外，玻璃體內注射需要經常去看眼科醫生，通常是每4週一次，還有一些正在開發中的抗血管內皮生長因子療法 正在努力延長注射間隔時間(8-12周)。
 
此外，視網膜疾病最初或隨着時間的推移是雙邊的，因此只治療一隻眼睛的治療，留下另一隻眼睛保持不治療。
 
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濕性AMD
 
年齡相關性黃斑變性(AMD)是一種常見的眼病，在美國有1100萬人患有，全球有1.96億人患有，其中大部分是55歲以上的人。它是一種進行性疾病，影響視網膜的中央部分，稱為黃斑，這是眼睛中負責鋭度、中央視覺和顏色感知的區域。WAMD是AMD的一種高級形式，其特徵是視網膜下新生血管和液體滲漏。在美國和歐盟，它是導致50歲以上患者嚴重視力喪失的主要原因。雖然wAMD只佔AMD病例總數的10%，但它導致了與AMD相關的嚴重視力喪失的90%。未經治療或治療不足的wAMD會導致進一步的血管滲漏、黃斑內液體，最終形成疤痕組織，這可能會導致永久性視力喪失，甚至失明，這是在未治療或治療不足期間發生的疤痕和視網膜變形的結果。與嚴重的DR和DME類似，目前wAMD的治療包括玻璃體內注射，主要是Lucentis和EYLEA。這些療法的侷限性在上面標題為“DR和DME現有治療方法的侷限性”的章節中進行了描述。基於APX3330靶向Ref-1的MOA可以減少VEGF的過度表達和炎症，它在wAMD中具有潛在的應用前景。此外，為了進入可注射的wAMD市場，Ocuphire正在考慮APX3330及其第二代類似物APX2009和APX2014的玻璃體內或緩釋配方的效用。APX2009和APX2014的數據表明，與APX3330(發表在《藥理學和實驗治療學雜誌》上)相比，相對於Ref-1目標的療效有所提高。
 
鎵
 
地理性萎縮(GA)是AMD的一種高級形式，會導致進行性和不可逆轉的視力喪失。在發達國家，AMD是65歲以上老年人永久性視力喪失的主要原因，患AMD的風險隨着年齡的增長而增加。根據已發表的研究，美國約有100萬人患有GA，全球有500萬人患有GA。在患有GA的人中，光感受器是光敏感細胞，在黃斑惡化，黃斑是視網膜的中心部分，負責中央視覺和顏色感知。這種損害開始於小斑點，然後長成較大的斑塊。隨着黃斑中的細胞死亡，這個人開始失去視力。患有早期AMD的人可能會注意到閲讀或夜視方面的問題。最終，如果疾病進展到晚期，視野中心的永久性盲點(暗點)將會發展。GA的原因被認為是多因素的，包括炎症，以及許多環境和遺傳風險因素。作為人體免疫系統的重要組成部分，補體下跌的失調起着舉足輕重的作用。下跌補體過度激活會導致健康細胞的破壞，從而導致包括GA在內的許多疾病的發生或發展。SYFOVRE®和IZERVAY®是FDA批准的唯一治療GA的藥物，需要每月或每隔一個月玻璃體內注射。
 
候選產品
 
APX3330
 
APX3330(E3330)是一種口服制劑，每天給藥兩次，旨在針對與視網膜和脈絡膜血管疾病相關的多個途徑，如DR和DME，如果不進行治療，可能會進展為永久性視力喪失和最終失明。機制研究和先前的臨牀經驗表明，APX3330是一種很有前途的候選藥物，可用於從DR和DME開始治療這些疾病的有效性和安全性的臨牀評估。
 
在動物模型或體外的臨牀前藥理學研究中，APX3330已經證明瞭無論是口服、全身給藥還是通過玻璃體內注射直接進入眼睛，APX3330都有能力減少視網膜的血管生成和炎症。在人類中，APX3330在多個1期和2期試驗中被證明具有良好的臨牀耐受性，只有不到10%的患者出現輕微的自限性副作用，如噁心或腹瀉。此外，研究表明，口服APX3330的劑量達到了人體的血流濃度，高於對視網膜有影響的小鼠的水平。
 
Ocuphire最初尋求中度至重度NPDR適應症。此外，Ocuphire可能會探索作為其他視網膜適應症(如DME、WAMD和GA或其他非眼科適應症)的單一療法或輔助療法而獲得臨牀益處的機會。第二代候選藥物APX2009和APX2014也可考慮用於眼科和非眼科適應症的玻璃體內、口服或其他注射途徑。
 
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APX3330的作用機制
 
APX3330是一種選擇性小分子，作用於具有雙重功能的脱氧核糖核酸內切酶1/氧化還原效應因子-1(APE1/Ref-1)蛋白，簡稱Ref-1。該蛋白與氧化還原信號和DNA修復有關。由於APX3330選擇性地抑制氧化還原功能，而不影響分子進行DNA修復的能力，因此正常的細胞功能保持不變。此外，通過同時降低幾個重要的轉錄因子，如HIF-1α和NF-κB的活性，幹擾APX3330的REF-1活性可阻止血管生成和炎症(見下面的圖2提供了直觀的描述). 缺氧誘導因子-1α調節血管生成至關重要的蛋白血管內皮生長因子的表達，而核因子-κB是參與炎症過程的蛋白的上游調節因子，如腫瘤壞死因子α和趨化因子。
 
DR/DME的發生涉及視網膜血管滲漏、視網膜血流不足以及血管生成生長因子和炎症介質的釋放。HIF-1α和NF-κB的下游靶點是這些疾病特徵的關鍵介質，也是目前糖尿病眼病和WAMD治療的靶點。APX3330沒有抑制VEGF蛋白的作用，而是在臨牀前模型中被證明可以抑制其形成；這是APX3330與目前已批准或正在開發的DR藥物(如Lucentis和EYLEA)的一個關鍵的潛在區別。S抑制這兩種轉錄因子活性的潛在能力可能會減輕頻繁玻璃體內注射抗血管內皮生長因子或類固醇的需要。
 
APX3330具有減少異常血管生成和炎症的雙重機制。APX3330阻斷了Ref-1下游的通道。阻斷缺氧誘導因子-1α可減少血管內皮生長因子信號轉導，阻斷核因子-κB可調節血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α等炎性細胞因子的產生。相反，抗血管內皮生長因子藥物僅抑制血管內皮生長因子的作用(見下面的圖2提供了直觀的描述).
 
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圖2：APX3330在經過驗證的疾病途徑中的雙重作用機制
 
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注：Eylea®是Regeneron和Lucentis的註冊商標®是羅氏/基因泰克的註冊商標，VABYSMO™是羅氏集團的註冊商標® 是Allergan，XIPERE的註冊商標® 是Clearside Biomedical，Inc.，ILUVIEN的註冊商標® 是Alimera Sciences Inc.的註冊商標。
 
APX3330臨牀經驗總結
 
APX3330已經在超過375名健康志願者或肝炎、癌症或糖尿病視網膜病變患者中進行了研究，其中超過270人平均服用候選產品75天或更長時間，每天劑量高達720毫克。在這12個1期和2期非眼科和眼科臨牀試驗中，收集了關於安全性和有效性、對Ref-1分子靶點的影響以及藥效學特徵的臨牀數據。APX3330表現出良好的安全性、耐受性和生物學療效。
 
在這10個試驗中，發現APX3330表現出可預測的PK，這與非臨牀研究中獲得的PK數據一致。在兩項研究中發現，膳食對APX3330的PK沒有影響。APX3330已被證明在劑量高達600毫克/天時耐受性良好。
 
在5個第一階段試驗(CLN_0001、2、3、4和8)中，75名接受安慰劑或APX3330治療的患者中，有5名患者出現了急性毒性反應(每天120毫克、180毫克或240毫克劑量的輕度腹瀉)。在接受APX3330治療的279名患者的5個2期試驗中，有40名患者(14%)出現了不良反應，其中大多數是輕微的。在成人實體腫瘤患者的第一階段試驗APX_CLN_0011中，患者每天接受高達720毫克的APX3330劑量。每天服用720毫克的6名患者中，有2名出現了自發可逆的瀰漫性皮疹。每天接受600毫克劑量的患者沒有任何急性毒性的跡象。在APX_CLN_0011 1期腫瘤學試驗的19名患者中，4名患者的暴露時間超過6個月，3名患者(600 mg/天)暴露時間超過300天，沒有任何明顯的藥物相關不良反應。
 
APX3330在DR/DME患者中的2b期試驗(ZETA-1)(已完成)
 
2022年8月，Ocuphire完成了Zeta-1，這是一項2b期雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心DR和DME患者試驗，於2021年4月開始。103名DR受試者入選，其中90%患有NPDR(基線DRSS為47或53)；平均基線CST為270微米。這項研究評估了每日600 mg APX3330治療DR患者的效果，包括中重度NPDR到輕度PDR，以及無中心視力喪失的DME患者。主要終點是在研究眼的第24周，糖尿病視網膜病變早期治療研究中≥2級改善的患者的百分比。多個時間點的關鍵次要終點包括單眼和雙眼DRSS、CST和BCVA的變化。通過AE監測、臨牀實驗室評估、眼壓和生命體徵評估來評估患者的安全性。Zeta-1試驗沒有達到研究眼的主要終點；然而，該試驗證明瞭在評估雙眼時具有預防糖尿病視網膜病變進展的臨牀意義的潛力。與玻璃體內注射治療單眼不同，全身藥物治療雙眼，因此需要考慮雙眼的反應。與安慰劑相比，接受APX3330治療的患者DR嚴重程度惡化的可能性較小。在ZETA-1試驗中，安慰劑組有13%的患者與APX3330組的5%(p=0.18)相比，在基線雙眼≥水平47、53或61(圖3)的情況下，雙眼人水平量表在24周時比基線水平惡化了3級。額外的療效終點在方向性上有利於支持APX3330在減緩DR進展和保護視力方面的生物效應。APX3330的視力穩定，與安慰劑相比，APX3330治療的患者失去5個或更多遠視力字母的患者更少(13%比26%，p=0.17)(圖3)。
 
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圖3：24周時DR、PDR和視力喪失進展的受試者百分比
 
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APX3330表現出良好的安全性。在緊急治療的嚴重不良反應中，14例被認為與研究藥物無關，11例在安慰劑組，3例在APX3330組。每組中有兩名受試者因AE而退出，其中一名安慰劑受試者的OU DME惡化被認為與治療有關。總體而言，64名受試者(29名APX3330，35名安慰劑)共有211例不良反應(91例APX3330,120例安慰劑)。其中只有31例被認為與毒品有關(14例APX3330，17例安慰劑)。所有與治療相關的不良反應均為輕度或中度。這些治療對眼科檢查的任何其他特徵或對全身安全性的任何評估都沒有不良影響。(圖4).
 
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圖4：ZETA-1安全概述
 
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APX3330-十個階段1和2試驗-EISAI(APX CLN 0001-0010)
 
在衞材株式會社的贊助下，日本進行了10項臨牀試驗，對象包括健康志願者和慢性肝炎患者(即酒精性丙型、乙型肝炎)，目的是開發一種腫瘤壞死因子-α阻斷劑。在他們進行臨牀試驗時，APX3330的分子靶標尚未得到確認，也不知道是Ref-1蛋白。
 
在這10項試驗中，發現APX3330表現出可預測的藥代動力學，這與非臨牀研究中獲得的藥代動力學數據一致。此外，劑量在600毫克/天以下時，沒有明顯的急性毒性。APX3330已被證明具有良好的耐受性。此外，在兩項研究中發現，膳食對候選產品的藥代動力學沒有影響。安全耐受性 測量顯示生命體徵沒有變化，臨牀實驗室數值也沒有變化。觀察到的唯一不良事件包括腹瀉和皮疹，每種情況發生的患者都不到5%，而且是輕微的。
 
APX3330臨牀發展計劃
 
對於APX3330，IND關於APX3330治療視網膜脈絡膜血管疾病的申請已於2018年12月提交給食品和藥物管理局眼科部門，並正在生效(IND 142152)。APX3330還與美國食品和藥物管理局腫瘤科簽訂了治療胰腺癌的IND(IND 125360)。APX3330已經完成了12項試驗(6項1期試驗和6項2期試驗)，主要涉及肝病、實體瘤和糖尿病視網膜病變患者。Ocuphire與FDA舉行了一次EOP2會議，並於2023年10月分享了會議結果，會議陳述了關於註冊計劃的協議，包括確認Dr.的系統藥物註冊的主要終點。該公司已向FDA提交了SPA。
 
APX3330的潛在臨牀計劃：
 
APX3330的潛在臨牀計劃將基於2023年1月報道的APX3330在DR/DME患者中的第二階段安全性、耐受性和有效性結果，以及2023年10月與FDA舉行的EOP2會議的結果，以確認註冊終點，以最終確定APX3330作為DR一線療法的未來試驗設計，此外還將定義慢性安全暴露試驗和任何在NDA提交之前必要的進一步動物毒理學研究。Ocuphire可能會探索作為DME、WAMD和GA等其他視網膜適應症的單一療法或輔助療法的臨牀受益機會。
 
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PS
 
PS的作用機制
 
PS是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明無菌滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。PS的有效藥物成分甲磺酸酚妥拉明是一種非選擇性的α-1和α-2腎上腺素能拮抗劑，可抑制虹膜平滑肌的激活，縮小瞳孔直徑。與酚妥拉明不同，膽鹼能激動劑(如匹羅卡品、卡巴膽鹼和阿昔洛定)作用於虹膜括約肌以縮小瞳孔直徑，並與睫狀肌接觸的副作用相關，如頭痛、眉痛和視網膜脱離，在高度近視患者中使用有限。PS 具有現有眼藥水的許多特性，包括方便的給藥途徑和成本效益高的製造工藝，以及每日一次給藥的潛在優勢。
 
PS是一種相對非選擇性的α1和α2腎上腺素能拮抗劑。瞳孔的擴張主要由圍繞着瞳孔的放射狀虹膜擴張器肌肉控制；這些肌肉是由α-1腎上腺素能受體激活的。酚妥拉明可逆地與虹膜擴張器肌肉上的這些受體結合，從而縮小瞳孔直徑。酚妥拉明可直接拮抗α-1腎上腺素能激動劑的散瞳作用，也可間接逆轉毒鹼拮抗劑對虹膜括約肌的散瞳作用。Alpha-1拮抗劑與受體結合，抑制瞳孔反應，減少散光(圖5如前所述，). 甲磺酸酚妥拉明是FDA批准的兩種可注射藥物Regitine和OraVerse的有效成分。
 
對於藥物引起的散瞳適應症的治療，散瞳是通過使用α激動劑(如苯腎上腺素)刺激虹膜擴張器肌肉，或通過使用M受體拮抗劑(如託吡卡胺)阻斷虹膜括約肌來實現的。PS可通過直接拮抗α-1激動劑或間接拮抗M受體阻滯劑的散瞳效應，在自然逆轉前加速散瞳。
 
對於老花眼患者，為了克服鏡片無法改變形狀(調節)和聚焦附近物體的光線，將瞳孔直徑減小到較小的尺寸將允許光線僅沿接近直線的方向進入眼睛，並增加焦深(“針孔效應”)。Ocuphire認為，通過使用PS放鬆虹膜擴張器肌肉，並使用小劑量匹羅卡品等毒鼠鹼激動劑收縮虹膜括約肌，可以達到2 mm至3 mm的最佳瞳孔直徑。這可以在沒有透鏡調節的情況下產生最佳的焦深和接近視覺的清晰度。
 
最後，對於光線模糊的視力障礙，提出了應用PS的適度屈光效應可能會緩解夜視困難，其中很大一部分是由於角膜周邊存在的缺陷或像差造成的。因此，可以通過將瞳孔縮小到較小的直徑來減少或消除這些缺陷的影響，因為知道較小的瞳孔會阻擋 散焦的、對視網膜的異常光線。
 
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圖5：PS的操作機制
 
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PS臨牀經驗總結
 
PS已經在12個由研究人員發起和公司贊助的1期、2期和3期臨牀試驗中進行了評估。在所有試驗中，700多名成年患者接觸了至少一劑酚妥拉明眼藥水。第二階段和第三階段試驗的臨牀試驗數據在美國眼科學會(AAO)、視力和眼科研究協會(ARVO)或美國白內障與屈光手術學會(ASCRS)的年度會議上公佈。VEGA-2試驗的結果可能會在未來的醫學會議上公佈。
 
VEGA程序治療PS的老花眼適應症
 
PS老花眼：VEGA-2第三階段試驗(已完成)
 
Vega-2(NYXP-301)是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，將PS、安慰劑和輔助性LDP與賦形劑(安慰劑)進行比較。約330名受試者被隨機分為4個治療組，分2個階段。
 
達到了主要療效終點。這項研究的數據可能會在未來的醫學會議上公佈。
 
第二階段織女星-1試驗(已完成)
 
VEGA-1(NYXP-201)是一項雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，用於PS和LDP與賦形劑(安慰劑)眼液治療老花眼患者的比較。共有150名患者被隨機分為4個治療組，每組3：2：2：3。這項研究的主要療效終點達到了。這項研究的數據在2021年和2022年的幾次醫學會議上公佈。
 
Lynx計劃-角膜屈光手術後昏暗(中視或低)條件下視力下降PS的適應症
 
PS：第3階段Lynx-1試驗(已完成)
 
LYNX-1(NYXDLD-301)是一項3期雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心研究，對美國多個地點有弱光視力障礙的患者進行PS和安慰劑眼部溶液的比較。在這項試驗中，145名在弱光條件下出現視力障礙的患者被隨機分為PS組或安慰劑組。每個受試者以1：1的比例隨機接受PS或安慰劑眼液治療，並按虹膜顏色(明/暗虹膜)分層。每隻眼在睡前或睡前自行給藥，每日一次，持續14天。
 
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在第8天(主要終點)，在MITT人羣中接受PS治療的受試者中，與安慰劑治療組相比(分別為13%和3%；p=0.0459)，接受PS治療的受試者中，研究眼的≥15字母在mLCVA 中較基線有顯著改善。在這項研究中，接受PS治療的受試者在第15天時，與安慰劑治療組相比(分別為21%和3%；p=0.0042)，接受PS治療的受試者的研究眼的≥15字母在mLCVA中也比基線有顯著的改善(21%比3%；p=0.0042)。
 
PS非臨牀毒理學研究
 
作為全面非臨牀毒性計劃的一部分，Ocuphire在兔和比格犬身上進行了甲磺酸酚妥拉明藥材的單次和重複劑量毒性研究。未發現與PS相關的眼部病理改變。
 
文獻中描述了甲磺酸酚妥拉明的非臨牀信息(藥理特性、一般和生殖毒理學)以及其他經批准的酚妥拉明產品和配方，並在RYZUMVI、Oraverse和Regitine的市場申請審批過程中由FDA進行了審查。
 
PS臨牀發展計劃
 
Ocuphire正在與Viatris合作開發PS。對於PS，研究新藥(IND)申請已於2011年7月提交給食品和藥物管理局眼科部門，並已生效(IND 70499)。2022年11月，Ocuphire提交了用於治療藥物性散瞳的PS的NDA，並於2023年9月獲得批准。PS已經完成了12項試驗(3項1期試驗、5項2期試驗和4項3期試驗)，主要在年輕和年長的健康志願者身上進行，以逆轉藥物引起的散瞳、老花眼、昏暗光線障礙和青光眼患者。2023年12月，Ocuphire獲得了與FDA的SPA協議，用於治療角膜屈光手術後在昏暗 (中間或低)光線條件下視力下降的PS。
 
PS潛在臨牀計劃
 
Ocuphire和它的合作伙伴Viatris，Vega-3(NYXP-302)試驗計劃在大約545名老花眼患者中進行雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗。第二次註冊試驗將評估與Vega-2類似的PS的有效性和安全性，幷包括類似的主要和關鍵輔助終端和分析，評估快速反應，並可選擇延長總計48周。我們的 開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續進行第三階段開發。
 
根據第一階段第三階段試驗的積極結果，Lynx-1、Ocuphire及其合作伙伴Viatris正計劃在多達200名受試者中進行類似的PS第二次註冊試驗，用於治療角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下視力下降的 。我們的開發和商業合作伙伴維亞特里斯預計將在2024年上半年繼續第三階段的開發。
 
未來的許可和收購機會
 
Ocuphire不斷根據科學價值、專利保護、監管途徑和商業機會對候選產品進行評估。
 
銷售和市場營銷
 
該公司與一系列眼科藥物公司就APX3330的開發和商業化進行討論，包括共同開發、分銷、許可或合併和 收購。作為商業化前計劃的一部分，Ocuphire已經開始了市場開發活動，其中包括與主要意見領袖的接觸，以及在視網膜、眼科和驗光 醫學和行業會議上提高知名度和知名度。
 
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2022年11月，Ocuphire與Viatris簽訂了一項許可協議，在美國和美國以外的市場(不包括亞洲的某些國家)開發所有PS適應症並將其商業化。
 
製造業
 
對於APX3330、PS和未來將開發的其他候選產品，Ocuphire的合同製造商目前正在生產並將生產其原料藥和藥物產品，用於Ocuphire的臨牀前研究和臨牀試驗，採用可靠和可重複的合成工藝和常見製造技術。
 
根據Viatris許可協議，Ocuphire打算將PS的商業製造責任移交給Viatris。Ocuphire沒有任何長期協議，但Ocuphire或其開發合作伙伴打算酌情確保藥物物質或藥物產品的此類安排，目前使用與多家制造商的採購訂單。Ocuphire正在向FDA提交NDA監管報告，以使其選定的製造商有資格提供原料藥 物質和藥品。Ocuphire計劃繼續依靠合同製造商以及潛在的合作伙伴來生產商業批量的藥物 物質和藥物產品，如果獲得適用的監管機構批准上市的話。Ocuphire不擁有或運營任何製造設施，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。
 
APX3330
 
APX3330是一種小分子藥物的口服制劑，它是由現成的原材料和傳統的化學工藝合成的。APX3330藥材已 優化為新形式。正在完成APX3330藥物物質和藥物產品的工藝和分析開發，並根據cGMP法規要求擴大生產。此前，APX3330藥品製造商進行了藥物開發，以支持60毫克和120毫克劑量強度的片劑的cGMP生產活動，後者已用於先前的臨牀試驗。Ocuphire已經重新配製了藥物產品，並將劑量強度 提高到300毫克，以方便每天服用一到兩次。Ocuphire還計劃對未來大量APX3330的藥材和藥物產品進行額外的穩定性研究，以確定新片劑強度、配方和 的有效期，並支持監管批准和商業階段。
 
PS
 
PS的專利配方是一種無菌、無防腐劑、等滲、緩衝的水溶液，含有甲磺酸酚妥拉明、甘露醇和醋酸鈉。甲磺酸酚妥拉明是一種小分子藥物，可以通過可靠和可重複的合成工藝從現成的原料中生產出來。Ocuphire目前從意大利的一家供應商那裏獲得PS的活性藥物成分，目前正在採取措施開發第二個來源，但正在與Viatris合作確定長期商業製造戰略。臨牀試驗中使用的所有藥品物質甲磺酸酚妥拉明和PS藥品都是按照現行良好生產規範(CGMP)生產的，供應商在有效藥物主文件(DMF)中向FDA註冊了工藝。PS以前被包裝在一次性瓶子中，蓋子作為第一階段和第二階段臨牀試驗的容器封閉系統。Ocuphire將集裝箱封閉系統轉變為用於PS的行業標準的一次性無防腐劑吹填密封(BFS)容器，該容器正在研製中，由一家領先的美國製造商進行灌裝。BFS容器中的PS滴眼液被FDA歸類為藥物-設備組合產品。目前的製造工藝已經擴大到商業產能。PS在冷藏至少兩年的5攝氏度 下表現出穩定性。Ocuphire正在對大量藥物甲磺酸酚妥拉明和PS的藥物產品進行額外的穩定性研究，以確定有效期並支持監管提交和商業生產。為了供應最終的全球市場並避免對單一設施的依賴，Ocuphire及其合作伙伴Viatris正在評估建立藥物物質和藥物產品的第二來源製造設施的可能性。
 
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Apexian分許可協議
 
2020年1月21日，Ocuphire與Apexian簽訂了一項再許可協議，根據該協議，Ocuphire獲得了與APX3330候選產品和第二代候選產品有關的專利和其他知識產權，以及Apexian從衞材獲得的知識產權，包括與APX3330相關的某些研究報告、製造和分析記錄、數據、訣竅、技術和其他專有信息 。這一知識產權構成了Ref-1抑制劑計劃，重點是開發治療應用程序，以治療與眼科和糖尿病相關的疾病。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，Ocuphire打算將其開發為治療DR和DME以及潛在的wAMD的口服片劑。請參閲“Ocuphire管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析 合同義務和承諾-Apexian分許可協議“瞭解有關Apexian再許可協議的更多細節。
 
知識產權
 
APX3330
 
截至2023年12月31日，Ocuphire擁有的APX3330及其相關化合物的專利授權包括九項美國專利和兩項正在申請的美國非臨時專利申請，以及在歐洲、日本、加拿大、中國和澳大利亞已頒發的專利，以及在歐洲、日本、加拿大和韓國正在申請的專利申請。該許可證用於APX3330和相關物質化合物組合物的使用和商業化 在眼科和糖尿病適應症的人類健康用途領域中涵蓋的主題專利和專利申請。
 
獲得許可的美國專利9,040,505要求使用例如APX3330治療糖尿病視網膜病變和其他疾病的方法，該專利計劃於2030年到期。歐洲、日本、澳大利亞和加拿大已經頒發了對應的專利 ，這些專利計劃於2028年到期，還有一項相關的美國專利申請正在審理中，其治療方法聲稱如果作為專利發佈，將於2028年到期。未決的美國申請18/341,077和歐洲、日本、加拿大、韓國的未決申請要求使用例如APX3330、APX2009或APX2014治療wAMD和其他疾病的方法。基於這些未決專利申請的專利如果被授予，將於2039年到期。美國和某些外國國家允許將專利期限延長最多五年，以補償在政府監管審查過程中失去的新藥專利期限。如果美國專利 9,040,505有資格延長整整五年的專利期，那麼美國專利9,040,505的有效期將在2035年到期。美國專利9,040,505是否有資格延長完整的五年專利期，在一定程度上取決於FDA批准該新藥的日期。
 
Ocuphire還許可了一項針對使用APX2014治療某些視網膜疾病的方法的美國專利，該美國專利計劃於2030年到期。Ocuphire還在美國和加拿大許可了 針對包含APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)和第二種治療劑的聯合療法組合物的專利申請，以及使用這種聯合療法治療視網膜疾病和/或治療其他適應症的方法在美國和加拿大懸而未決。基於這些申請的專利如果被授予，將於2038年到期。在歐洲、日本和加拿大，針對在單一療法或聯合療法中使用APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)以降低神經元敏感性和/或治療其他適應症的專利申請正在審批中，根據這些申請授予的專利將於2038年到期。同一專利家族包括一項針對使用APX3330作為聯合療法的一部分治療炎症和疼痛的方法的專利。
 
Ocuphire擁有APX3330衍生品的美國專利包括9,089,605項；9,193,700項；9,877,936項；10,154,973項；11,160,770項；11,648,226項；以及11,723,886項。這些美國專利計劃從2029年到2032年到期。Ocuphire已經向APX3330的衍生品授權的外國專利包括歐洲、日本、澳大利亞、中國和加拿大的專利，這些專利計劃在2028年到2039年之間到期。
 
除了Ocuphire已獲得授權的專利和專利申請外，截至2023年12月31日，Ocuphire還擁有一項在美國、歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和其他國家正在申請中的專利申請，涉及使用APX3330治療糖尿病視網膜疾病的方法。如果基於上述專利申請獲得批准，Ocuphire將於2042年到期。此外，Ocuphire擁有一項未決的國際專利申請，其對應專利申請在美國、臺灣和阿根廷懸而未決，涉及APX3330鹽和酯，含有APX3330鹽或酯的組合物以及APX3330鹽和酯的治療用途。就上述專利申請授予的專利將於2043年到期。Ocuphire還擁有一項針對糖尿病視網膜疾病患者使用APX3330的其他治療方法的未決美國臨時專利申請，以及一項針對使用新一代分子APX2009或APX2014的其他治療方法的美國臨時專利申請，根據這些臨時專利申請提交的任何專利，如果獲得批准，將於2044年到期 。
 
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PS
 
Ocuphire的專利權包括各種形式的甲磺酸酚妥拉明、含有甲磺酸酚妥拉明的製劑、甲磺酸酚妥拉明的使用方法以及製造甲磺酸酚妥拉明的方法的專利和專利申請。Ocuphire主要通過發明專利和專利申請、Ocuphire產品名稱的商標保護以及Ocuphire認為合適的商業祕密保護來保護其知識產權。Ocuphire擁有所有適應症的PS的所有全球權利，但根據Viatris許可協議，PS的某些權利的許可權超過了PS。
 
截至2023年12月31日，Ocuphire與PS相關的專利包括12項美國專利，9項正在申請的美國非臨時專利，以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和墨西哥的已頒發專利，以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、中國和其他國家正在申請的專利。
 
Ocuphire的美國專利9,795,560、10,278,918、10,772,829、11,090,261和11,844,858以及澳大利亞、歐洲和日本的專利均包含甲磺酸酚妥拉明水性製劑的物質組成權利要求，並將於2034年到期。在同一專利家族中，Ocuphire還有一項未決的美國專利申請，該申請還要求甲磺酸酚妥拉明水性製劑，根據該申請，如果獲得批准，一項專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了PS產品的當前臨牀配方。
 
Ocuphire的美國專利編號9,089,560；9,789,088；11,000,509和11,717,510包含針對使用甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法的權利要求，這些專利計劃於2034年到期。澳大利亞、加拿大、歐洲和日本已經頒發了相應的專利，這些專利計劃於2034年到期。在同一專利家族中，Ocuphire還有1項未決的美國專利申請，還要求使用例如甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法，據此，基於該未決申請的專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了PS產品目前的臨牀配方的用途。
 
Ocuphire在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本有針對使用甲磺酸酚妥拉明治療青光眼和其他醫學疾病的專利申請正在申請中。基於這些待決申請的專利如果獲得批准，將於2039年到期。
 
Ocuphire的美國專利10,993,932包含針對使用帶有輔助匹羅卡品的甲磺酸酚妥拉明治療老花眼的方法的權利要求，並計劃於2039年到期。Ocuphire的美國專利11,400,077包含針對使用甲磺酸酚妥拉明治療散瞳的方法的權利要求，計劃於2039年到期。與美國專利10,993,932和11,400,077屬於同一專利家族，Ocuphire有四項未決的美國專利申請，其中兩項聲稱可以治療老花眼，另外兩項美國申請聲稱可以治療散瞳。澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和其他國家的對應專利申請正在審批中，因此，基於這些未決的美國和外國專利申請的專利如果獲得批准，將於2039年到期。
 
Ocuphire的美國專利11,566,005包含針對高純度甲磺酸酚妥拉明作為物質成分的權利要求，從酚妥拉明製造甲磺酸酚妥拉明的方法，以及抑制受試者虹膜平滑肌收縮，提高視覺對比敏感度或視力，治療昏暗或夜視障礙，治療或逆轉藥物性誘導的散瞳，以及治療老花眼的方法。美國、歐洲、日本和其他外國正在申請相應的專利。如果上述專利申請獲得批准，預計將於2042年到期。歐普瑞還有一項專利申請正在中國申請中，該專利申請涉及製造高純度甲磺酸酚妥拉明的方法和含有甲磺酸酚妥拉明的組合物。就這項中國 申請授予的專利將於2041年到期，此外，Ocuphire還有一項針對甲磺酸酚妥拉明晶體形式及其用途的專利申請正在歐洲待決。授予該歐洲專利申請的專利將於2043年到期。Ocuphire在美國、歐洲、日本和其他國家也有一項針對治療散瞳和青光眼的其他方法的專利申請正在進行中，根據該申請，任何基於上述專利申請的外國專利如果獲得批准，將於2042年到期。
 
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Ocuphire還在墨西哥擁有一項專利，該專利計劃於2025年到期，並聲稱擁有眼科配方。
 
Ocuphire已經在美國為NYXOL註冊了商標保護®以及正在處理的RYZUMVI美國聯邦商標申請。
 
更多專利條款信息
 
作為背景，專利期通常為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利的有效期可以通過幾種方式延長。首先，專利期限調整(PTA)補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失。其次，在某些情況下，可根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)的規定，批准延長專利期(PTE)，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際丟失的期限的一部分。藥品批准的這一恢復期不能超過5年，包括恢復期在內的專利總期限不得超過FDA批准後的14年。只有適用於批准的藥物的專利(S)才有資格獲得PTE，延期申請必須在專利到期前提交，並在上市批准後60天內提交。在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》獨立於專利保護，向第一個獲得新化學實體(NCE)保密協議批准的申請者提供為期5年的美國境內非專利數據獨佔期。根據這一條款，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，APX3330可能有資格獲得長達5年的數據和市場排他性，因為它被視為NCE，因為FDA之前沒有批准過任何其他含有APX3330活性成分的 藥物。
 
在歐洲，根據數據排他性指令，製藥公司可能會有長達11年的時間來銷售他們的產品，而不會有競爭風險。在日本，根據日本的《藥品法》，根據所需的研究期間複審的長度，市場授權持有人可能有長達10年的時間才能進入市場。此外，在那些允許延長專利期以適應尋求政府批准銷售新藥的時間的國家，某些專利的到期日可以延長最多 額外5年，以適應尋求政府批准銷售新藥所花費的時間。
 
Ocuphire還通過書面協議保護其專有信息。Ocuphire的員工、顧問、承包商、合作伙伴和其他顧問必須在開始僱用或聘用時簽署保密協議和轉讓發明協議。此外，Ocuphire通過與可能獲得Ocuphire 機密信息的外部各方簽訂書面保密協議來保護其專有信息。
 
競爭
 
製藥業內部競爭激烈。雖然Ocuphire認為RYZUMVI及其目前的候選產品APX3330和PS在每個適應症上都處於良好的開發地位，但Ocuphire或其開發合作伙伴將面臨來自品牌和仿製藥公司以及目前正在開發的產品的競爭。其中許多公司在藥物開發、研發和商業化方面擁有明顯更多的財力和人力資源以及經驗。這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和招募臨牀試驗患者以及獲取產品、候選產品或其他補充Ocuphire計劃的技術方面與Ocuphire展開競爭。如果較小的公司和其他處於早期階段的公司選擇與大型成熟公司合作，它們也可能成為重要的競爭對手。
 
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政府法規和產品批准
 
除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟(EU)在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守， 需要花費大量的時間和財力。
 
EMA是一個分散的機構，由一個獨立的管理委員會管理，負責歐盟藥品的評估、監督和安全監測。藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)監管英國(UK)的藥品、醫療器械和血液成分，在英國脱歐後，其職能類似於歐盟EMA。日本藥品和醫療器械廳的職能類似於美國的FDA，是一個獨立的行政機構。國家醫療產品管理局是中國規範藥品和醫療器械的機構(前身為中國食品藥品監督管理局)。
 
美國的藥品審查和審批
 
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信和其他類型的信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、 罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。
 
尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：
 

 •
根據《動物福利法》和FDA的良好實驗室規範完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；
 

 •
向FDA提交IND，必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
 

 •
每次臨牀試驗開始前，由代表各臨牀試驗機構的獨立機構審查委員會（IRB）批准;
 

 •
根據良好臨牀實踐或GCP以及其他適用法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定針對每個建議適應症的建議藥物產品的安全性和有效性；
 

 •
藥品和藥品的製造、包裝、標籤和分銷符合FDA的良好製造規範(GMP)規定，用於GLP非臨牀研究和GCP臨牀研究以研究候選藥物；
 

 •
制定產品標籤、包裝插頁和處方信息，以供商業產品使用和包含；
 

 •
編制並向食品和藥物管理局提交保密協議；
 

 •
在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
 

 •
滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，以評估符合當前良好製造實踐或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；
 
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 •
令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的審計，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；
 

 •
支付使用費(如適用)，並確保FDA批准NDA；以及
 

 •
遵守任何批准後的要求，包括風險評估和緩解策略，或REMS，以及FDA要求的批准後研究。
 
臨牀前研究
 
臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和體內動物實驗，評估藥物的安全性和活性，用於人類的初步試驗，並建立治療使用的理論基礎。 臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻和臨牀試驗計劃等一起，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如長期重複劑量毒理學研究，可能會在IND提交後繼續進行。
 
公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如長期重複劑量毒理學研究，還必須開發有關研究產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
 
IND和IRB流程
 
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於臨牀研究。為了支持IND申請，申請者 必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起作為IND的一部分提交給FDA。IND在申請後30天生效，除非在這30天期間FDA提出關切或問題並實施臨牀擱置。
 
臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指延遲或暫停IND要求的僅部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。FDA還可以在臨牀試驗開始後對試驗進行臨牀暫停或部分臨牀暫停。
 
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贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行國外臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些法規要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持，包括此類試驗必須根據GCP進行，包括由獨立道德委員會或IEC進行審查和批准，並獲得患者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理標準和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類患者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國學習以可與IND研究相媲美的方式進行。
 
此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須對試驗進行持續監督。IRB必須審查和批准向試驗患者提供的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與 給患者造成的意外嚴重傷害有關，IRB 可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
 
此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。此小組根據只有小組維護的對試驗可用數據的訪問權限，為試驗是否可以在指定檢查點進行提供 授權。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。Ocuphire可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。
 
有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。
 
支持NDA的人體臨牀試驗
 
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下給人類患者或健康志願者服用研究產品，其中包括要求所有研究患者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面試驗方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除標準、試驗目標、將對研究參與者進行的測試、用於監測安全性的參數和將進行評估的有效性標準。
 
人體臨牀試驗通常分3個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。
 

 •
階段1。該藥物最初被引入健康的人體受試者，或在某些適應症，如癌症，目標疾病或狀況的患者，並測試其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄，如果可能，獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。
 

 •
第二階段。該藥物適用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
 

 •
第三階段。該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以 生成足夠的數據來統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。
 
詳細説明IND下的活動和狀態的報告必須至少每年提交給FDA。此外，對於下列情況之一，必須向FDA提交IND安全報告： 嚴重和意外的可疑不良反應；其他研究或動物或體外培養表明暴露於該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，任何臨牀上重要的疑似嚴重不良反應發生率的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可以隨時基於各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP並確保提交的臨牀數據的完整性。
 
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贊助商可以就臨牀試驗的設計達成一項特別方案評估(SPA)協議。FDA的SPA程序旨在通過允許FDA評估某些臨牀或動物研究的擬議設計和規模，包括旨在形成確定候選產品療效的主要基礎的臨牀試驗，來促進FDA對藥物和生物製品的審查和批准。根據臨牀試驗贊助商的具體要求，FDA將對該方案進行評估，並回答贊助商有關方案設計以及科學和監管要求的問題。FDA的目標是在收到請求後45天內完成SPA審查。FDA最終評估試驗方案設計的特定元素(如進入標準、劑量選擇、終點和/或計劃分析)是否可接受，以支持監管部門就所研究適應症的有效性對產品進行批准。FDA和贊助商之間關於SPA的所有交流必須清楚地記錄在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中。
 
儘管FDA可能會同意SPA，但SPA協議並不保證產品獲得批准。即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提出的設計、執行和分析，FDA也可以在某些情況下撤銷或更改其協議。特別是，如果出現在SPA協議簽訂時尚未認識到的公共衞生問題、出現有關產品安全性或有效性的其他新的科學問題、贊助公司未能遵守商定的試驗方案、或贊助商在SPA變更請求中提供的相關數據、假設或信息，或被發現為虛假或遺漏相關事實，則SPA協議對FDA不具約束力。
 
此外，即使在SPA協議最終敲定後，SPA協議也可以修改，這種修改將被視為對FDA審查部門具有約束力，除非在上述情況下，如果FDA和贊助商書面同意修改該協議。一般説來，這樣的修改是為了改進研究。FDA在解釋SPA協議的條款以及作為SPA協議主題的任何研究的數據和結果方面保留很大的自由度和自由裁量權。此外，如果FDA根據SPA撤銷或更改其協議，或對從臨牀試驗收集的數據進行與我們不同的解釋，FDA可能認為該數據不足以支持監管批准申請.

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息 以最終確定根據cGMP要求進行商業批量生產的產品的工藝。製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，其中必須 開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。
 
向美國食品和藥物管理局提交保密協議
 
假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息將作為保密協議的一部分提交給FDA，請求批准將藥物產品用於一個或多個適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納處方藥計劃的年度費用。對於其中一些費用，有某些例外和豁免，例如指定為孤兒的藥物的申請費例外，以及某些小企業的豁免。*FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並由74家公司通知贊助商這是在FDA收到提交材料的第二天，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA進行備案， 贊助商會收到拒絕備案通知。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA審查過程中的某些績效目標。大多數標準申請的審查目標是在提交之日起10個月內進行審查，而對於“優先審查”產品，審查目標是在提交後6個月內進行審查。FDA可以延長審查程序，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷 。

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在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查(“PAI”)可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、成品藥品製造和控制檢測實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在商業規模上按照要求的規格生產產品。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。
 
此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者制定風險評估和緩解策略(“REMS”)。REMS使用風險最小化策略來確保產品的 收益大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會在批准或批准後要求進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。
 
FDA可以將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
 
快速通道、突破性治療和優先審查指定
 
FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未滿足的醫療需求。 這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。
 
具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請的 部分進行審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且FDA必須批准該時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。 然而，FDA審查Fast Track申請的時間段目標直到提交申請的最後部分才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持Fast Track指定，FDA可能會撤回該指定。
 
其次，如果一個產品單獨或與一個或多個其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病情，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供有關開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；以及為審查團隊指派一名跨學科的項目負責人。
 
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第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他現有療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現為：有證據表明治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。
 
FDA關於保密協議的決定
 
根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述了提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA可能會簽發批准信。 FDA已承諾在2或6個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這些附加信息，FDA也可能最終決定該申請不符合批准的監管標準。
 
如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品批准的適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後該藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後監控該產品，或施加其他條件，包括 分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA 審查和批准。
 
審批後要求
 
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告(如前3年的年度報告和季度安全報告)、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。經批准後，對 批准產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的使用費要求，以及具有臨牀數據的補充應用程序的新應用程序費用。
 
此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
 
批准後，如果沒有保持符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。 後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂 批准的標籤，以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他事項外，其他潛在後果包括：
 
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限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
 

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對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
 

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拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；
 

 •
扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
 

 •
禁制令或施加民事或刑事處罰。
 
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症並根據批准的標籤的規定推廣藥物。所有宣傳材料必須在首次使用前提交給FDA。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
 
此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品樣品的分銷，併為各州對藥品樣品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分發，並要求確保 在分發中的責任。
 
第505(B)(2)條新發展區
 
大多數新藥產品的NDA是基於兩個充分和良好控制的臨牀試驗，這些試驗必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA對類似產品的安全性和有效性的先前發現，或發表的文獻。具體地説，第505(B)(2)條適用於藥品的保密協議，該藥品的調查表明藥物是否安全有效，並由申請批准的申請人所依賴，“不是由申請人或為申請人進行的，並且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用權”。
 
因此，第505(B)(2)條授權FDA在一定程度上根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。第505(B)(2)條可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了另一種可能更快捷的途徑。如果第505(B)(2)條的申請人能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。
 
仿製藥的縮寫新藥申請
 
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA之前根據法規NDA 條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴之前根據保密協議批准的藥品進行的臨牀前和臨牀 測試，稱為參考上市藥物或RLD。
 
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具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA通常必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、使用條件和藥物強度方面與RLD相同。FDA還必須確定仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，仿製藥必須在生物上等同於RLD。
 
在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物產品》(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD在治療上等同。臨牀醫生和藥劑師通常認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性經常導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
 
根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為包含新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交申請 ，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。
 
FDCA還規定，如果NDA包括一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並且 是由申請人或為申請人進行的，並且對批准申請至關重要，則有三年的排他性。這三年的專營期適用於進行新的臨牀研究的使用條件(S)，通常保護之前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。
 
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
 
在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，其權利要求涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。 NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙皮書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明有關橙皮書中所列參考產品的任何專利，但ANDA申請人未尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為該獲批准產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。
 
具體地説，申請人必須就每項專利證明：(1)所需的專利信息尚未提交；(2)所列專利已經到期；(3)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(4)所列專利無效、不可強制執行或不會受到新產品的侵犯。
 
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人未對所列專利提出異議或表示不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)申請將不會獲得批准，直至所有要求參考產品的所列專利均已過期 (涉及申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。
 
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如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則在FDA接受ANDA備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。
 
如果第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙皮書中所列的任何已獲批准的產品的專利，證明的程度與ANDA申請人相同。因此，條款505(B)(2)保密協議的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利(例如獲得新化學實體的批准的排他性)過期，並且在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)申請人有利的裁決為止。
 
505(B)(2)和美國NCE數據獨佔性
 
在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》為通過505(B)(2)申請獲得批准的第一個申請者提供了為期3年的美國境內非專利數據獨佔期 尋求監管部門批准例如新的適應症、劑量或現有藥物的強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。根據這一條款，用於治療老花眼、散瞳或角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光照條件下視力下降的PS可根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得3年的數據獨佔權。
 
在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》為含有新化學實體的新藥提供了5年的非專利數據排他期。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准四年後提交申請。
 
兒科研究和排他性
 
根據2003年《兒科研究公平法》，保密協議或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中所聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科試驗計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的擬議兒科試驗或研究的大綱，包括試驗目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA 或申請人可以隨時請求修改計劃。
 
-FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品。
 
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兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果授予，則規定任何專利或監管排他性(包括孤兒排他性)的期限再延長6個月。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這6個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，則授予額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則該產品的最新法定或監管獨家或專利期限將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
 
孤兒藥物的指定和排他性
 
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響的個人少於200,000人，或者在無法合理預期在美國開發和製造用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短持續時間。
 
如果具有孤兒狀態的產品獲得FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物 排他性是指FDA在7年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可能會因該孤立產品具有排他性的 指示而獲得不同產品的批准，也可能會因同一產品但不同的指示而獲得批准。如果被指定為孤立產品的藥物或藥物產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤立產品申請中指定的範圍，則可能無權獲得獨家經營權。
 
專利期限的恢復和延長
 
根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長5年的專利恢復。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥物產品的專利有資格延期， 並且延期申請必須在相關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利和商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。Ocuphire不能保證將獲得與任何美國專利有關的任何專利期延長 ，如果獲得，則不能保證與其任何候選產品相關的延長期限。
 
歐盟對藥品的審查和批准
 
為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家/地區和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，Ocuphire都需要獲得相應外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家或司法管轄區進行臨牀試驗或產品營銷。審批流程最終會因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家/地區或司法管轄區獲得監管批准 不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家/地區或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。
 
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歐盟藥品審批程序
 
根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。
 
要根據歐盟監管制度獲得產品的上市批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請或MAA 程序。中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。對於特定產品，集中程序是強制性的，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及高度創新的產品或對患者有利的集中過程，集中過程可能是可選的。
 
根據集中程序，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評估一項重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人應提供補充資料或書面或口頭解釋，以回答《氣候變化管理計劃》的問題。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大的價值，CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，環保局確保在150天內給出CHMP的意見。
 
希望在多個歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐洲聯盟成員國獲得過營銷批准。分權程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料之日起90日內決定是否批准評估報告及相關材料。
 
如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。
 
在這一框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前測試和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥的嚴格定義，或生物利用度研究無法 用於證明生物等效性，或者仿製藥的活性物質(S)、治療適應症、強度、藥形或給藥途徑與參考藥物相比發生變化時，此類申請是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件所要求的數據含量標準。
 
當參考產品通過該程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。在參考產品通過分散程序獲得授權的情況下，如果申請人證明該醫藥產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可接受混合申請，以供在集中程序下審議。
 
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歐盟臨牀試驗批准
 
在歐盟進行臨牀試驗的要求，包括良好臨牀實踐或GCP，在臨牀試驗指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC中規定。根據修訂後的第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令，通過歐盟成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗批准制度。根據這一制度， 必須獲得計劃進行試驗的每個歐盟成員國的主管國家當局的批准。為此，必須提交一份CTA，它必須有一份研究用藥品檔案或IMPD，以及2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及其他適用的指南文件所規定的進一步支持信息。此外，只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗。
 
2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號。新的《臨牀試驗條例》將取代《臨牀試驗指令》，對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行徹底改革，包括新的臨牀試驗授權協調程序，這讓人想起藥品上市授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。《臨牀試驗條例》的實施已被推遲。《臨牀試驗指令》可能會在2022年底被新的《臨牀試驗條例》取代。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一的入口點--歐盟門户--簡化了申請程序；為申請準備和提交的單一文件以及簡化的報告程序，使贊助商不必分別向各機構和不同成員國提交大致相同的信息；臨牀試驗申請評估的統一程序分為兩部分(第一部分由所有有關成員國共同評估，第二部分由每個有關成員國單獨評估)；嚴格規定臨牀試驗申請評估的最後期限；倫理委員會根據有關成員國的國家法律但在《臨牀試驗條例》規定的總體時間範圍內參與評估程序。
 
授權期和續期
 
營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化，至少在營銷授權失效前六個月。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐洲委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。未在授權失效後三年內將藥品實際投放歐盟市場(如果是集中程序)或授權成員國市場的任何授權(所謂的日落條款)。
 
歐盟中的數據和市場排他性
 
在歐盟，新的化學實體在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估非專利(簡化)申請，之後可以提交非專利營銷授權，創新者的數據 可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，並且在授權之前的科學評估中認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限將延長至最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，而且贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。
 
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孤兒藥物的指定和排他性
 
第141/2000條規定，一種藥物應被指定為孤兒藥物，條件是其發起人能夠證明：當提出申請時，該產品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐共體萬分之五的人，或該產品旨在診斷、預防或治療危及生命的疾病，歐洲共同體存在嚴重虛弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲共同體的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明歐洲共同體已授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。
 
條例847/2000規定了在歐洲聯盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體地説，被指定為孤兒產品的申請可以在提交產品上市批准申請之前的任何 時間提出。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。只有在非常特殊的 情況下，才能撤銷市場獨家經營權，例如獲得營銷授權持有人的同意、無法供應足夠數量的產品、類似醫藥產品顯示出“臨牀相關優勢”，或者在委員會對孤兒藥品進行審查後，應成員國在市場獨佔期第五年提出的要求(如果認定標準已不再適用)。根據第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格享受歐洲共同體和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。
 
營銷授權後的監管要求
 
與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後都受到歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，醫藥產品的歐盟上市授權持有人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟的醫藥產品製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。
 
在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和 比較廣告和不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要或SmPC。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。
 
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醫療改革
 
美國的醫療保健行業，包括製藥行業，受到嚴格的監管，並經常發生重大變化。聯邦或州政府為改變醫療保健在美國境內的提供或籌資方式而做出的任何重大努力都可能對Ocuphire的業務產生實質性影響。目前，經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》是對醫療保健行業產生並將繼續產生重大影響的開創性立法。ACA旨在擴大未參保個人的醫療保險覆蓋範圍 ，同時控制醫療服務的總成本。ACA一直受到立法、行政命令和司法挑戰的改革。例如，2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。此外，2020年綜合撥款法案完全廢除了ACA對某些高成本僱主贊助的醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和對非豁免醫療設備徵收的醫療器械消費税，並取消了健康保險公司税。 2018年兩黨預算法案(“BBA”)對ACA進行了修訂，將參與Medicare D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數Medicare藥物計劃的覆蓋缺口， 通常被稱為“甜甜圈洞”。根據通脹削減法案(IRA)，這一覆蓋缺口將從2025年1月1日起消除。IRA還要求製藥商在Medicare Part D受益人處於初始承保階段時支付品牌、生物製品和生物相似產品談判價格的10%，在Medicare Part D承保的災難性階段支付談判價格的20%。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法律的合憲性。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。
 
ACA中影響Ocuphire潛在候選藥物的條款包括：
 

 •
對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取的不可扣除的特別費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，儘管這項費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售；
 

 •
擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助， 從而潛在地增加製造商的醫療補助返點責任；
 

 •
通過提高品牌和仿製藥的最低退税，修改用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的定義，並將退税責任擴大到參加聯邦醫療保險優勢計劃的個人的處方，擴大了製造商在醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)下的回扣責任； 解決了一種新的方法，即製造商在MDRP下的回扣是針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算的；
 

 •
擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型；
 

 •
一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及
 

 •
在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)內建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助 支出，可能包括處方藥支出。
 
可能會有更多的立法變化，包括可能廢除和取代ACA的某些條款。雖然未來廢除和取代ACA條款的任何潛在立法的時間和範圍在許多方面都非常不確定，但也有可能一些通常不利於以研究為基礎的製藥部門的ACA條款也可能隨着ACA覆蓋範圍的擴大而被廢除 條款。
 
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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他事項外，《2011年預算控制法案》制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括於2013年4月生效的每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於後續的立法修訂，將在2032財年自動減支令的前六個月內保持有效，除非採取額外的國會行動(臨時暫停，後來臨時減少，在新冠肺炎大流行期間於2022年7月1日到期 )。
 
此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革 政府計劃產品的報銷方法。例如，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，暫時增加了對根據ACA有資格獲得2021年和2022年補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了原本適用於有資格獲得保費税收抵免的400%聯邦貧困水平限制。愛爾蘭共和軍將這一增加的税收抵免援助和取消400%的聯邦貧困限制延長至2025年。
 
在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，幾個州的法律要求 向州機構和/或商業採購商披露超過相關法規確定的某些定價門檻的漲價和新產品發佈情況。其中一些法律法規包含政府官員尚未澄清的模稜兩可的要求。鑑於法律及其實施的不明確性，我們的報告行為可能受到相關聯邦和州法律法規的處罰條款的約束。 一些州還成立了處方藥負擔能力委員會，負責確定可能對消費者和支付者造成負擔能力挑戰的某些高成本處方藥產品，對此類產品進行成本審查，並在某些情況下對此類產品施加支付上限。
 
政策變化，包括可能修改或廢除全部或部分ACA或實施新的醫療保健立法，可能會導致醫療保健系統發生重大變化，這可能會阻止我們 能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。我們預計未來將採取更多州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致我們候選產品的需求減少或定價降低，或帶來額外的定價壓力。
 
醫療欺詐和濫用及合規法律法規
 
還有其他與醫療保健相關的欺詐和濫用以及合規法律法規，廣泛規範Ocuphire等製藥公司的運營方式，並規範與藥品相關的活動 。這些法律法規可能需要行政指導才能實施。不遵守規定可能導致公司面臨法律和/或行政行動，可能包括鉅額罰款和/或處罰； 責令停止違規活動；刑事指控；警告信；產品召回或扣押；產品審批延遲；被排除在政府報銷計劃或合同之外，以及在適用司法管轄區開展業務受到限制。
 
適用的聯邦和州醫療保健法律和法規包括：
 

 •
聯邦反回扣法規，這是一部刑法，其中禁止個人和實體在知情和故意的情況下以現金或實物直接或間接地索要、提供、接受或提供報酬 ，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。違反聯邦反回扣法規可能導致重大的民事罰款和刑事罰款，以及監禁和被排除在參與政府醫療保健計劃之外；
 
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聯邦民事虛假索賠法可通過民事舉報人或準訴訟強制執行，並對個人或實體施加重大民事處罰、三倍損害賠償和可能被排除在政府醫療保健計劃之外 個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款索賠，或使虛假記錄或陳述對向聯邦政府付款的義務具有實質性影響，或故意和不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，違反聯邦反回扣法規可以 作為根據聯邦民事虛假索賠法案承擔責任的依據。還有聯邦刑事虛假索賠法案，類似於聯邦民事虛假索賠法案，對向聯邦政府提出或提交虛假、虛構或欺詐性索賠的人施加刑事責任；
 

 •
聯邦民事貨幣懲罰法，授權對從事以下活動的實體施加實質性的民事罰款：(1)知情地提出、 或導致提出對未按要求提供的服務或以其他任何方式虛假或欺詐的服務的索賠；(2)安排或與被排除在聯邦醫療保健計劃之外的個人或實體簽訂合同，以提供可由聯邦醫療保健計劃報銷的項目或服務；(3)違反聯邦反回扣法規；(四)未申報退還已知的多付款項的；
 

 •
聯邦支付透明度跟蹤和報告要求稱為聯邦醫生支付陽光法案，以開放支付計劃的形式實施，該計劃要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃等支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年跟蹤並向美國衞生與公眾服務部(HHS)內的CMS報告與該實體向美國註冊醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師、註冊助產士和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息，可能會導致民事罰款；
 

 •
1996年《聯邦健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)對以下行為施加刑事和民事責任：執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括任何第三方付款人)的計劃，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或作出與醫療福利、項目或服務有關的虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖即可實施違規
 

 •
經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》修訂的《HIPAA》，除其他外，規定採用統一的標準，用於共同保健交易中的信息電子交換，以及與個人可識別健康信息的隱私和安全有關的標準。這些標準要求採取行政、物理和技術保障措施來保護此類信息。此外，許多州已經頒佈了類似的法律來解決健康信息的隱私和安全問題，其中一些法律比HIPAA更嚴格。不遵守這些法律可能導致施加重大的民事和刑事處罰；
 
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州法律要求報告某些價格信息，包括與漲價有關的信息和為漲價提供理由的信息，禁止處方藥價格欺詐；或對國家認為“高成本”的某些藥品設置支付上限；以及
 

 •
類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。
 

 •
此外，我們預計，如果獲得批准，我們的產品可能有資格享受聯邦醫療保險(Medicare)的保險，聯邦醫療保險是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療保健計劃。 具體而言，我們預計我們的產品將主要根據聯邦醫療保險D部分報銷，該部分為聯邦醫療保險受益人提供門診處方藥福利。聯邦醫療保險D部分是根據私人保險計劃與聯邦政府之間的合同安排通過該計劃實施的。與通過私人健康保險提供的藥品保險類似，D部分計劃制定處方，實施使用控制(如事先授權、步驟治療和數量限制)，並與藥品製造商協商折扣。正因為如此，D部分計劃涵蓋的處方藥清單因計劃而異。然而，除了有限的例外，法規 要求個人計劃涵蓋某些治療類別和類別的藥物或生物製品，並在每個獨特的治療類別或類別中至少有兩種藥物。我們的產品還可能在其他政府計劃下獲得覆蓋和報銷，包括 以下討論的計劃：
 

 •
MDRP要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效國家退税協議，作為各州獲得向醫療補助患者提供的製造商門診藥物的聯邦匹配資金的條件。根據MDRP，製造商必須為在門診基礎上使用的產品數量(除一些例外情況)向每個州醫療補助計劃支付回扣，這些產品分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付。MDRP返點使用法定公式、州報告的利用率數據和定價數據進行計算，這些數據由製造商按月和按季度計算並報告給CMS。這些數據包括AMP，以及在單一來源和創新者多來源產品的情況下，每種藥物的最佳價格。
 

 •
340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。 這些340B承保實體包括擁有某些聯邦稱號或接受特定聯邦計劃資助的醫療保健組織，包括聯邦合格健康中心、瑞安·懷特艾滋病毒/艾滋病計劃受資助者、 某些類型的醫院和專科診所，以及某些為低收入患者提供不成比例服務的醫院。ACA擴大了340B計劃，將某些兒童醫院、某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、某些農村轉診中心和某些唯一的社區醫院也包括在內，每個醫院都由ACA定義。340B上限價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據MDRP計算的承保門診藥物的AMP和回扣 金額，一般情況下，受MDRP約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。對Medicaid AMP 的定義和Medicaid返點金額的任何更改也可能影響我們產品的340B最高價格計算，並可能對我們的運營結果產生負面影響。
 
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聯邦法律進一步要求，一家公司要有資格在MDRP和Medicare Part B計劃下使用聯邦資金支付其產品，以及被某些聯邦機構和受贈人購買，還必須參加退伍軍人事務部(“VA”)聯邦供應時間表(“FSS”)定價計劃。要參與，製造商必須與退伍軍人管理局就任何承保藥品簽訂FSS合同和其他協議。根據這些協議，製造商必須向四大聯邦機構--退伍軍人管理局、國防部(DoD)、公共衞生服務(包括印度衞生服務)和海岸警衞隊--提供此類產品，其價格上限是根據1992年《退伍軍人醫療保健法案》(VHCA)第603節規定的聯邦法定最高價格(FCP)。FCP基於加權平均 非聯邦平均製造商價格(“非FAMP”)，製造商被要求每季度和每年向退伍軍人管理局報告該價格。
 

 •
任何未能遵守聯邦醫療保健計劃下的價格報告和返點支付義務的行為都可能對我們的財務業績產生負面影響。如果我們被發現在知情的情況下向政府提交了任何虛假的價格信息，如果我們被發現在報告我們的平均銷售價格時做出了虛假陳述，或者如果我們沒有及時提交所需的價格數據，可以適用民事罰款。此類行為還可以為其他聯邦法律(如《虛假申報法》)規定的其他潛在責任提供依據。
 
醫療保健報銷
 
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和開出獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。如果我們的潛在候選藥物獲得監管部門的批准，產品的成功商業化可能在一定程度上取決於從第三方付款人那裏獲得並保持足夠的報銷水平，這些付款人包括商業健康保險公司、管理型醫療保健組織以及美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid。然而，在美國醫療行業和其他地方，一個日益增長的趨勢是成本控制。
 
最近，政府機構對藥品製造商和經銷商如何為其產品定價進行了更嚴格的審查。這導致了國會的調查 以及其他擬議和頒佈的立法，旨在(I)提高產品定價的透明度，(Ii)限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，以及(Iii)在整個醫療體系內改革政府醫療計劃報銷。雖然擬議的改革措施將需要美國國會通過立法才能生效，但總裁·拜登政府和美國國會已各自表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。
 
例如，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，其中的條款包括ACA中限制製藥商根據MDRP承擔退税責任的條款的日落。根據ACA，製造商的回扣責任以前被限制在涵蓋的門診藥物的平均製造商價格的100%。自2024年1月1日起，製造商的MDRP回扣責任不再 有上限，這可能導致製造商支付的MDRP回扣比銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣更多。。此外，2022年10月14日，總裁·拜登發佈了一項關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示衞生與公眾服務部部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，以降低藥品成本，並 促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。2023年2月14日，衞生與公眾服務部發布了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括挑選三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體而言，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值 藥品清單”的模型，將某些常見仿製藥的最高共付額設定為2美元；(2)以醫療補助為重點的模式，該模式將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而為某些細胞和基因治療藥物產生基於結果的多州協議；以及(3)將調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額的模式，以推動新療法的開發。
 
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此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。IRA包括幾項可能影響我們業務的條款，其中包括以下條款：(I)從2025年開始為Medicare Part D受益人的自付費用設定2,000美元的上限，(Ii)對Medicare Part D中的所有藥品實施新的製造商折扣義務，(Iii)允許美國政府在與CMS進行價格談判過程後，為Medicare Part B和D覆蓋的固定數量的藥品和生物製品建立一個“最高公平價格”；(4)要求公司為藥品價格上漲快於通貨膨脹向醫療保險支付回扣，CMS還採取了 步驟來實施IRA，包括：2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明2023年至2024年期間進行的第一輪價格談判的要求和參數，受2026年生效的“最高公平價格”條款約束的產品；2023年8月29日，發佈接受價格談判的10種藥品的初步清單；2023年11月17日，發佈指導，概述了確定某些製造商的方法 在適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃所要求的分階段階段中；並於2023年12月14日發佈了一份包含48種Medicare Part B產品的清單，這些產品 在2024年1月1日至2024年3月31日期間根據IRA的通脹回扣條款調整了共同保險費率。這些藥品定價舉措將如何影響更廣泛的製藥行業，還有待觀察。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。
 
此外，美國個別州也越來越積極地通過法律和實施旨在控制藥品定價的法規，包括報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。
 
人力資本資源
 
截至2023年12月31日，Ocuphire擁有14名全職員工，任務如下：3名從事臨牀研發活動，其中1名擁有博士學位， 5名從事研發活動以及業務開發和財務，6名從事財務、人力資源和行政支持。Ocuphire計劃繼續利用專家顧問和合同組織來支持日常業務的執行。Ocuphire的所有員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。
 
Ocuphire認為，它與員工保持着良好的關係。
 
可用信息
 
該公司的互聯網地址為Www.ocuphire.com。我們在以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提交文件後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的投資者關係網站ir.ocupire.com/美國證券交易委員會免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告修正案。我們網站上包含的信息不作為本報告的一部分，也不作為參考納入本報告。
 
第1A項。
風險因素
 
投資我們的證券有很高的風險。在投資之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性以及本年度報告中的其他信息。本文所述的任何風險和不確定性都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，進而可能對我們證券的交易價格或價值產生重大不利影響。我們目前不知道的或根據我們目前掌握的信息認為無關緊要的其他風險也可能對我們產生重大不利影響。因此，您可能會損失全部或部分投資。
 
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與我們的候選產品商業化和開發相關的風險
 
我們在很大程度上依賴於我們產品線的成功。如果我們(或我們的戰略合作伙伴)未能充分實現RYZUMVI的商業化或APX3330或PS的開發和商業化，我們的業務將受到嚴重損害。
 
我們的業務有賴於APX3330和酚妥拉明眼藥水“PS”的成功臨牀開發、監管批准和商業化。Viatris是我們的戰略合作伙伴，負責FDA批准的RYZUMVI的商業化以及PS的進一步開發和商業化(如果FDA批准的話)。APX300仍處於臨牀開發階段。我們在APX3330、RYZUMVI和PS的開發上投入了大量的精力和財力，我們(或我們的戰略合作伙伴)希望在未來將我們的大量精力和財力投入到APX3330、RYZUMVI和PS的開發和商業化上。仍然存在重大風險，即我們或Viatris無法成功開發RYZUMVI或我們的候選產品並將其商業化。我們無法準確預測APX3330何時或是否會被證明對人體有效或安全，也無法準確預測它是否會獲得上市批准。我們創造產品收入的能力在很大程度上取決於RYZUMVI的持續商業化，以及獲得APX3330和PS(統稱為我們的候選產品)的營銷批准和商業化。
 
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管機構在美國和其他國家/地區可能存在不同的監管規定。在我們獲得FDA或任何外國國家/地區的保密協議批准之前，我們不允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們從這些國家/地區獲得必要的 批准。在獲得特定適應症候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過非臨牀測試和臨牀試驗證明適用的候選產品 用於該目標適應症是安全有效的。這一過程可能需要多年時間，之後可能會同時進行上市後研究和監督，這將需要花費大量資源，而不是我們迄今通過股權和債務融資籌集的收益。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物成功完成了FDA監管審批流程並已商業化。 因此，即使我們能夠完成我們候選產品的開發和FDA審批，我們也不能向您保證我們的候選產品將獲得批准或商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，或者成功地繼續將RYZUMVI商業化，我們的商業機會將是有限的。APX3330、RYZUMVI和PS的成功可能受到以下幾個因素的影響：
 

 •
RYZUMVI的發射延遲或廣泛商業化遇到困難(目前預計在2024年上半年發射)；
 

 •
在生產或臨牀試驗期間或由於生產試驗或臨牀試驗的延遲、終止或許多不可預見的事件；
 

 •
從非臨牀和臨牀研究中獲得對我們的候選產品不利的結果；
 

 •
臨牀試驗成本高於預期；
 

 •
患者或醫學研究人員是否願意遵循我們的臨牀試驗方案以及願意參與的患者數量；
 

 •
延遲為我們的候選產品申請和收到適用監管機構的營銷和保密協議批准；
 

 •
其他政府或監管延遲以及監管要求、政策和指南的變化可能需要我們進行額外的臨牀試驗或使用大量額外資源來獲得監管批准；
 
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 •
與第三方製造商就RYZUMVI和我們的候選產品的商業數量作出安排，以及從適用的監管機構獲得我們的製造工藝和第三方製造商設施的監管批准的問題；
 

 •
建立銷售、營銷和分銷能力，並啟動RYZUMVI和我們的候選產品的商業銷售，如果獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作；
 

 •
患者、醫學界和第三方付款人對RYZUMVI和我們的產品候選產品的接受度；
 

 •
有效地與其他療法競爭，包括現有的護理標準；
 

 •
在批准後，保持RYZUMVI和我們的候選產品的持續可接受的安全狀況；
 

 •
從第三方付款人那裏獲得並維持保險和適當的補償；
 

 •
獲得並維護專利和商業祕密保護以及監管排他性；
 

 •
保護我們在與RYZUMVI和我們的候選產品相關的知識產權組合中的權利；以及
 

 •
我們能夠滿足有關我們的候選產品的更多數據的請求。
 

 •
此外，根據Apexian許可協議，Ocuphire有權使用某些化合物用於眼科和糖尿病疾病。在其他非眼科適應症中，Ocuphire不控制這些化合物的發展。
 
Viatris擁有在全球主要市場將RYZUMVI和PS商業化的獨家全球權利。Viatris未能及時開發這些產品或將其商業化，將對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。
 
我們授予Viatris在全球關鍵市場獨家商業化RYZUMVI和PS的權利。此外，我們還授予Viatris在美國以外開發RYZUMVI和PS的獨家權利和許可證。由於以下幾個因素，與Viatris的合作可能不會成功：
 

 •
Viatris可能無法及時或具有成本效益地製造我們的產品；
 

 •
Viatris可能無法及時履行其在Viatris許可協議下的義務；
 

 •
Viatris可能無法有效地將我們的產品商業化；
 

 •
Viatris可能無法將RYZUMVI或PS再許可給美國以外的一個或多個合適的方；或
 

 •
我們與Viatris之間的合同糾紛或其他分歧，包括與我們產品的開發、製造、再許可和商業化、許可證協議的解釋以及所有權有關的糾紛。Viatris可能會在向Ocuphire發出90天通知後，為RYZUMVI和PS在美國選擇新的開發合作伙伴。
 
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上述任何條款都可能對我們根據Viatris許可協議有資格收到的任何付款的可能性和時間產生不利影響。公司將依靠Viatris來推動我們產品的商業化和銷售。如果Viatris不履行Viatris許可協議下的義務，這可能會對我們的業務、運營結果和前景造成重大不利影響，並可能導致我們的股價下跌
 
以前的臨牀試驗結果可能無法預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗結果可能不符合FDA或非美國監管機構的要求。
 
本年度報告中其他地方討論的APX3330和PS的先前非臨牀研究和臨牀試驗的結果可能不一定預測未來非臨牀研究或臨牀試驗的結果。即使我們能夠根據我們當前的開發時間表完成我們計劃的候選產品臨牀試驗，我們以前對候選產品進行的臨牀試驗的結果可能不會在未來的試驗中複製。製藥和生物技術行業的許多公司(包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司)在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折的原因包括臨牀試驗進行期間的非臨牀發現或臨牀試驗中的安全性或有效性觀察，包括以前未報告的不良事件(“不良反應”)。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的產品 候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。如果我們未能在我們的任何候選產品的臨牀試驗中提供足夠的結果來反映足夠的有效性和安全性 ，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景以及Ocuphire的業務和財務前景都將受到不利影響。此外，Ocuphire的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在額外的第三階段註冊試驗中達到了各自的主要終端。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計或我們對非臨牀研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以更改對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於臨牀註冊試驗方案的評論或建議後，該方案可能會導致FDA或其他監管機構的批准。
 
例如，儘管我們已經與FDA就角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)光線條件下視力下降的PS的第三階段研究達成了SPA協議，並計劃尋求SPA協議以支持APX3330的批准，但FDA最終可能需要更多研究才能獲得批准。
 
據報道，FDA的SPA流程旨在通過允許FDA評估某些臨牀或動物研究的擬議設計和規模，包括旨在形成確定候選產品療效的主要基礎的臨牀試驗，來促進FDA對藥物和生物製品的審查和批准。根據臨牀試驗贊助商的具體要求，FDA將對該方案進行評估，並回答贊助商關於方案設計以及科學和監管要求的問題。FDA的目標是在收到請求後45天內完成SPA審查。FDA最終評估試驗方案設計的特定元素，如進入標準、劑量選擇、終點和/或計劃分析是否可接受，以支持監管部門就所研究適應症的有效性批准該產品。FDA和贊助商之間關於SPA的所有交流必須在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中明確記錄。
 
他説，儘管FDA可能會同意SPA，但SPA協議並不保證產品獲得批准。即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提出的設計、執行和分析，在某些情況下FDA也可以撤銷或更改其協議。特別是，如果出現在SPA協議簽訂時尚未認識到的公共衞生問題、出現其他有關產品安全性或有效性的新的科學問題、贊助公司未能遵守商定的試驗方案、或贊助商在SPA變更請求中提供的相關數據、假設或信息，或被發現為虛假或 遺漏相關事實，則SPA協議對FDA不具約束力。
 
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此外，即使在SPA協議最終敲定後，SPA協議也可能被修改，除非在上述情況下，否則此類修改將被視為對FDA審查部門具有約束力，如果FDA和贊助商書面同意修改該協議的話。一般説來，這樣的修改是為了改進研究。FDA在解釋SPA協議的條款以及作為SPA協議主題的任何研究的數據和結果方面保留很大的自由度和自由裁量權。此外，如果FDA根據SPA撤銷或更改其協議，或對從臨牀試驗收集的數據進行與我們不同的解釋，FDA可能認為該數據不足以支持監管批准申請。
 
此外，任何這些監管機構也可以批准我們的候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，或者可能根據 昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。在獲得用於任何目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過在非臨牀研究和充分且控制良好的臨牀研究中收集的大量證據來證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且就美國的批准而言，FDA對此感到滿意。我們不能向您保證FDA或非美國監管機構會認為我們計劃的臨牀試驗足以作為批准我們的任何適應症候選產品的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明我們的候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。如果我們被要求對我們的候選產品進行臨牀試驗，而不是我們在批准之前計劃的那些，我們可能需要大量的額外資金，並且不能向您保證任何此類結果試驗或其他臨牀試驗的結果將足以獲得批准。此外，如果我們當前和計劃的非臨牀和臨牀試驗 不符合FDA或非美國監管機構的要求，我們的業務可能會受到實質性損害。
 
如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們進行和完成這些臨牀試驗的能力，以及我們尋求和獲得必要的監管批准的能力，可能會被推遲或阻止。
 
如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們或我們未來的合作者可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。患者登記受多種因素影響，包括：
 

 •
正在調查的疾病的嚴重程度；
 

 •
已批准用於研究中疾病的藥物的可獲得性和有效性；
 

 •
有關試驗的資格標準和探訪時間表；
 

 •
與其他公司競爭符合條件的患者，為尋求治療相同適應症或患者羣體的候選產品進行臨牀試驗；
 

 •
我們為進行臨牀試驗支付的費用；
 

 •
接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
 

 •
努力促進及時登記參加臨牀試驗；
 

 •
醫生的病人轉介做法；
 

 •
在治療期間和治療後充分監測患者的能力；
 
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 •
為潛在患者提供臨牀試驗場地的距離和可用性；以及
 

 •
患者在任何突發公共衞生事件中參與臨牀試驗的能力。
 
我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，或在我們的試驗完成後保留足夠的登記人數，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並導致我們的股票價格下跌。
 
我們或其他人可能會發現，我們的候選產品與競爭對手的產品相比缺乏足夠的療效，或者它們造成了以前未發現的不良副作用 ，這可能會推遲或阻止監管部門的批准或商業化。
 
由於APX3330和PS都已經在相對較少的患者羣體中進行了測試，每天分別服用720毫克和0.75%酚妥拉明眼液(這與1.0%甲磺酸酚妥拉明眼液相同)，並且持續時間有限，因此，到目前為止，我們的臨牀試驗可能已經或將會顯示APX3330或PS的明顯正面療效大於實際的正面療效(如果有的話)，或者隨着其開發的進展，可能會觀察到額外的和不可預見的副作用。如果發現APX3330或PS缺乏足夠的療效，或它們導致不良副作用(包括之前未在我們已完成的臨牀試驗中確定的副作用)，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或其他非美國監管機構拒絕對任何或所有靶向適應症進行監管批准。
 
如果發現我們的候選產品缺乏足夠的療效，或者它們導致了以前未發現的不良副作用，可能會阻止我們將此類候選產品 商業化並從銷售中獲得收入。此外，如果我們的候選產品和我們或其他人稍後獲得市場批准：
 

 •
發現它們的有效性較低，或發現我們的候選產品造成的不良副作用：
 

 •
監管部門可以撤回對該產品的批准；
 

 •
我們可能被要求召回該產品，改變該產品的給藥方式，進行額外的臨牀試驗，或改變該產品的標籤或分銷(包括REMS)；
 

 •
可以對產品的銷售或製造工藝施加額外的限制；
 

 •
我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；
 

 •
我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
 

 •
產品可能會降低競爭力，銷售額可能會下降；或
 

 •
我們的聲譽可能會在臨牀醫生和患者中普遍受損。
 
這些事件中的任何一個或組合都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，或者可能大幅增加將候選產品商業化的成本和支出，這反過來可能會推遲或阻止我們從銷售候選產品中獲得可觀或任何收入。
 
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法規要求或FDA指南的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能會導致臨牀試驗方案的變化或額外的臨牀試驗要求，這可能會增加我們的成本或推遲開發時間表。
 
法規要求或FDA指南的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能需要我們修改臨牀試驗方案，或者FDA可能會強制實施額外的臨牀試驗要求。對我們臨牀試驗方案的修改將需要重新提交給FDA和IRBs進行審查和批准，並可能對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們遇到延遲完成或終止任何試驗，或者如果我們被要求進行額外的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力可能會被推遲。
 
如果我們未能獲得監管機構對我們候選產品的任何計劃適應症的批准，或未能開發更多候選產品，我們的商業機會將受到限制。
 
我們最初專注於開發我們的目標適應症候選產品DR、逆轉藥物誘導的散瞳、治療老花眼以及角膜屈光手術後在昏暗(中視或低)照明條件下視力下降。RYZUMVI已被批准用於治療藥物性散瞳。但是，我們不能向您保證，在獲得批准後，我們將能夠獲得監管部門對我們的候選產品的任何其他適應症的批准，或成功地將我們的候選產品商業化。如果我們的一個或多個目標或其他適應症候選產品沒有獲得監管部門的批准或成功商業化，我們的商業機會將受到限制。
 
即使我們確實獲得了監管部門對我們的候選產品的批准，或者成功地將其商業化，它們也將受到持續的監管審查和批評。此持續審查和批評 可能會導致失去監管批准。
 
我們可能會繼續進行其他獲得性或許可內候選產品的臨牀開發。開發、獲得監管機構對其他候選產品的批准並將其商業化將 除了我們已完成的股權和債務融資的淨收益外，還需要大量的額外資金，而且容易出現藥物產品開發固有的失敗風險。我們不能向您保證，我們將能夠在開發過程中成功推進 任何其他候選產品。
 
我們的藥物研究和發現能力有限，可能需要從第三方收購或許可候選產品、籌集額外資本或轉移資本 資源來擴大我們的候選產品管道。
 
我們目前的藥物研究和發現能力有限。因此，如果我們要在候選產品線之外擴展我們的渠道，我們可能需要從第三方購買或許可候選產品，或者籌集額外資本或轉移資本資源來為這種擴張提供資金。我們在尋求收購或許可有前途的候選產品時將面臨激烈的競爭，可能無法籌集額外資本，或者可能會從公司其他領域轉移資本資源，從而可能因資金減少而面臨實質性後果。我們的許多競爭對手可能在非臨牀測試和臨牀試驗、獲得監管批准以及製造和營銷醫藥產品方面擁有明顯更多的財務資源和更豐富的經驗，因此，對潛在許可方來説，可能比我們更具吸引力。如果 我們無法獲得或許可其他有希望的候選產品、籌集更多資本或轉移資本資源，我們可能無法擴大我們的候選產品渠道。
 
如果我們能夠獲得或許可其他候選產品，則此類許可協議可能會對我們施加各種義務，並且我們的許可人可能有權在發生重大違約的情況下或在某些情況下隨意終止其下的許可。未來許可的終止可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響(如果獲得批准)，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。
  
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我們可能會花費有限的資源來追求特定的 適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功機率更大的適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們目前只專注於為我們的候選產品確定特定適應症的開發計劃。因此， 我們可能會放棄或推遲尋找其他適應症的機會，或稍後證明具有更大商業潛力的其他潛在候選產品。由於變化或未能準確預測潛在市場的規模等原因，我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症或未來候選產品的研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確評估候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能無法獲得該候選產品的批准或獲得市場認可，我們的業務和財務業績將受到損害。
 
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
 
我們沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
 
我們唯一獲準商業化銷售的產品是RYZUMVI，我們預計RYZUMVI將於2024年上半年由我們的商業化合作夥伴Viatris推出。我們預計不會產生任何額外的產品 收入，除非我們的候選產品獲得一個或多個司法管轄區商業化所需的監管批准。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括我們的能力：
 

 •
RYZUMVI的成功發射和廣泛商業化；
 

 •
從我們的候選產品獲得有利的結果並完成其計劃適應症的非臨牀和臨牀開發，包括成功完成這些適應症的額外臨牀試驗；
 

 •
向監管部門提交兩個候選產品的申請，並及時獲得美國和外國的營銷批准；
 

 •
與第三方建立和維護在商業上可行的供應和製造關係，這些第三方可以在數量和質量上提供足夠的產品和服務來支持臨牀開發，並滿足市場對RYZUMVI和我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)；
 

 •
建立銷售和營銷能力，以便單獨或與製藥合作伙伴在美國或其他市場有效地營銷和銷售我們的候選產品；
 

 •
解決任何競爭產品以及技術和市場發展問題；
 

 •
為RYZUMVI和我們開發的候選產品獲得政府和第三方付款人為客户和患者提供的保險和足夠的補償；以及
 

 •
使RYZUMVI和我們的候選產品獲得市場認可。
 
此外，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8150萬美元。我們主要通過私募發行期票和可轉換票據，然後在成為上市公司後發行普通股和認股權證，以及最近通過根據Viatris許可協議收到的費用和里程碑付款來為我們的業務提供資金。我們已將幾乎所有的財政資源和努力投入到我們的候選產品的臨牀開發中。即使假設我們的一個或多個候選產品獲得了額外的監管批准，我們預計APX3330也需要幾年時間[和PS]可能已做好商業化準備，我們的候選產品可能無法獲得市場認可或取得商業成功。我們可能無法在產生產品收入後不久實現盈利(如果有的話)，並且可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

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為了從我們的候選產品中獲得並保持盈利，我們必須開發並最終將具有市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成非臨牀測試和臨牀試驗、獲得候選產品的監管批准、製造、營銷和銷售任何可能獲得監管批准並滿足任何 上市後要求的藥物。我們預計會產生與這些活動相關的鉅額成本。我們正處於大多數此類活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。
 
如果我們的候選產品確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高年度盈利能力。我們未能從候選產品中獲得或保持盈利，可能會降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。
 
我們相對較短的經營歷史可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
 
我們是一家臨牀階段的公司，到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金和開發我們的候選產品。我們 尚未證明我們有能力生產商業規模的產品或開展成功實現產品商業化所必需的銷售和營銷活動。
 
此外，沒有任何運營歷史可供投資者評估我們的業務和前景。對我們這樣的臨牀階段公司的投資固有地受到許多風險的影響。 這些風險和困難包括準確的財務規劃方面的挑戰，原因包括：(A)累積損失；(B)與經營歷史較長的公司相比，制定和評估業務戰略的時間相對有限導致的不確定性；(C)遵守未來產品開始銷售所需的法規；(D)依賴第三方進行臨牀、製造、分析實驗室工作、非臨牀、監管、商業化或其他活動；(E)為企業提供資金；和(F)迎接本文所述其他風險因素的挑戰。我們沒有經營歷史可供投資者對我們的業績進行評估；因此，我們 承受與創建和發展新業務相關的所有風險。不能保證我們能夠按照預計的時間表實現我們的計劃，以便實現可持續或有利可圖的業務。
 
影響金融服務業的不利事態發展可能會對我們目前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生負面影響。
 
儘管我們根據我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會，足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們、與我們有直接安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。這些因素 可能包括以下事件：流動性限制或失敗、根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有財務或業務關係的金融機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務行業的因素。涉及一個或多個這些因素的事件或問題的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種 重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：
 
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 •
延遲獲得存款或其他金融資產或未投保的存款或其他金融資產的損失；
 

 •
無法獲得現有的循環信貸安排或其他營運資金來源和/或無法退款、展期或延長到期日，或進入新的信貸安排或其他營運資金來源。
 

 •
潛在或實際違反合同義務，要求我們維持信函或信貸或其他信貸支持安排；或
 

 •
終止現金管理安排和/或延遲獲得或實際損失受現金管理安排制約的資金。
 
此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本不以可接受的條款獲得融資。可用資金或現金和流動資金來源的任何減少，除其他風險外，都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或 州工資和工時法。上述任何影響，或上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，均可能對我們的流動資金以及我們當前和/或預計的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致與我們有業務往來的各方的虧損或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，與我們開展業務的一方可能在 到期時無法付款、根據與我們的協議違約、破產或宣佈破產。我們的任何交易對手的任何破產或資不抵債，或未能在到期時付款，或失去任何重大關係，都可能導致我們的重大損失，並可能對我們的業務造成重大不利影響。
 
我們未來將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營。
 
我們將需要籌集額外的資金，以繼續為我們的候選產品和運營的進一步開發提供資金。我們未來的資本需求可能會很大，並將取決於許多因素，包括：
 

 •
研究和開發我們的候選產品以及啟動和完成我們的非臨牀研究和臨牀試驗的範圍、規模、進度、結果和成本；
 

 •
我們為使我們的候選產品在美國和其他國家/地區獲得進一步的市場批准而做出的努力的成本、時間和結果，包括資助為我們的候選產品準備和向FDA提交NDA，以及滿足其他國家/地區的FDA相關要求和監管要求；
 

 •
我們開發或獲得的任何其他候選產品的數量和特徵(如果有)；
 

 •
我們在有利條件下建立和維持合作的能力，如果有的話；
 

 •
如果我們的產品候選產品獲得上市批准，來自商業銷售的收入(如果有)；
 
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 •
如果我們獲得營銷批准，與將我們的候選產品商業化相關的成本，包括開發銷售和營銷能力或進入戰略合作以營銷和銷售我們的候選產品的成本和時間；
 

 •
製造我們的候選產品或我們成功商業化的產品的成本；以及
 

 •
與一般企業活動相關的成本，如提交、起訴和執行專利主張以及提交監管備案的成本。
 
不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期。由於任何臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發、監管批准和商業化所需的實際金額。當我們需要時，可能無法獲得額外的融資，或者可能無法以對我們有利的條款獲得融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。如果我們不能及時獲得足夠的資金， 或根本不能，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，除非我們找到戰略合作伙伴。

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全球經濟和社會不穩定或不利的全球經濟狀況可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。
 
全球經濟的健康，特別是股票和信貸市場的健康，以及我們社會結構的穩定，都影響着我們的業務和經營業績。例如，當前歐洲和中東的衝突，中國房地產等領域的負面趨勢，以及採取的應對措施，都可能對股票和信貸市場造成不利影響。如果股票和信貸市場不利，我們可能無法在需要時或在優惠條件下籌集更多資金。我們的供應商和發展合作伙伴可能會遇到財務困難或無法借錢為其運營提供資金，這可能會 對他們購買我們的產品或及時付款的能力產生不利影響(如果有的話)。任何疲軟或下滑的經濟或政治中斷，包括國際貿易爭端，也可能給我們的製造商或供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們潛在產品的付款。此外，不利的經濟狀況，如最近的供應鏈中斷和勞動力短缺以及持續的通脹，已經並可能繼續對我們的供應商向製造商提供材料和組件的能力造成不利影響，這可能會對我們的業務產生負面影響。這些經濟狀況使我們更難 準確預測和規劃我們未來的業務活動。
 
此外，全球經濟的普遍放緩，包括經濟衰退，或特定地區或行業的放緩，與美國貿易夥伴貿易緊張局勢的加劇，通脹或信貸市場收緊，都可能對我們的業務、財務狀況和流動性產生負面影響。不利的全球經濟狀況不時導致或加劇我們經營所在行業和市場的顯著放緩，這對我們的業務和經營業績產生了不利影響。宏觀經濟疲軟和不確定性也使我們更難準確預測收入、毛利率和支出，並可能增加債務融資或再融資的難度。
 
上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務，我們無法預見政治或經濟氣候和金融市場狀況可能嚴重損害我們業務的所有方式。
 
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄我們的技術或權利 Product 候選人。
 
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資以及潛在的戰略合作和許可安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。債務融資或優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取 特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。因此，籌集更多資本可能無法實現，即使需要，如果可能籌集更多資本，也可能無法按照理想的條款進行 。如果我們通過與第三方的戰略協作或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。這可能會降低我們普通股的價值。
 
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與政府監管相關的風險
 
即使我們的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷這些候選產品。

除了美國，我們還打算尋求監管部門的批准，在歐洲、日本、加拿大和澳大利亞銷售我們的候選產品，並可能在其他市場銷售。如果我們未來尋求 其他候選產品，我們可能會尋求美國以外的監管機構批准此類候選產品。然而，為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守這些其他國家/地區的眾多 和不同的安全性、有效性和其他法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期限。在其他國家/地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他國家/地區的上市審批流程可能包括上述與FDA在美國的審批相關的所有風險以及其他 風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得此批准可能會導致產品在這些國家/地區推向市場的時間大大延遲。一個國家的上市審批不能確保另一個國家的上市審批，但一個國家的上市審批失敗或延遲可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。未能在其他國家/地區獲得營銷批准，或在獲得此類批准方面出現任何延遲或其他挫折，都將削弱我們在這些海外市場營銷我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能會對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。
 
即使我們為我們的候選產品獲得進一步的營銷批准，這些候選產品也可能受到上市後、義務、限制或退出市場的限制，如果我們未能遵守監管要求或在批准後遇到意想不到的產品問題，我們可能會受到重大處罰。
 
我們或我們未來的合作伙伴未來獲得上市批准的任何候選產品，以及該藥物的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與記錄和文件的製造、質量控制、質量保證和相應維護相關的要求、關於向醫生分發樣品和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求，這可能包括對受限分銷系統的要求。
 
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測候選產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督藥品批准後的營銷和促銷活動，以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或任何未來的合作伙伴沒有銷售其僅獲得批准的適應症的候選產品，我們或合作伙伴可能會因標籤外促銷而受到警告或執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他法規，包括與處方藥推廣和廣告有關的虛假聲明法，可能會導致調查或指控違反聯邦或州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法
 
此外，後來發現我們的候選產品、我們的製造商或製造流程存在以前未知的高級工程師或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種 結果，包括：
 

 •
涉及患者服用我們的藥物的訴訟；
 

 •
對此類藥物、製造商或製造工藝的限制；
 

 •
對藥品標籤或營銷的限制；
 

 •
對藥品分發或使用的限制；
 

 •
要求進行上市後研究或臨牀試驗；
 
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 •
警告信或無標題信；
 

 •
將藥品從市場上撤回；
 

 •
拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
 

 •
向醫療保健專業人員發出產品召回或公開通知或醫療產品安全警報；
 

 •
罰款、返還或者返還利潤或收入；
 

 •
暫停或撤回上市審批；
 

 •
破壞與任何潛在合作者的關係；
 

 •
不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；
 

 •
拒絕允許進口或者出口毒品的；
 

 •
產品檢獲；或
 

 •
禁制令或施加民事或刑事處罰。
 
立法改革或影響我們業務的監管環境的變化可能會增加獲得我們候選產品的上市批准的難度和成本，或者以其他方式影響候選產品的定價和商業可行性。
 
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或我們未來合作伙伴銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，目前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的合作伙伴可能對任何批准的 藥物收取的價格造成下行壓力。
 
例如，2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)和《醫療保健和教育協調法案》，或《醫療改革法案》，通過擴大醫療補助和實施個人醫療保險覆蓋範圍擴大了醫療保健覆蓋範圍，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和報銷範圍。
 
聯邦和州政府官員或立法者也在努力實施管制藥品價格或付款的措施，包括關於藥品進口的立法。最近，公眾和政府對藥品定價進行了相當大的審查，並提出瞭解決人們認為的藥品成本過高的建議。最近也有州立法努力解決藥品成本問題，通常側重於提高藥品成本的透明度或限制藥品價格。一般的立法成本控制措施也可能影響我們產品候選產品的報銷。修訂後的《預算控制法案》導致2013年向醫療服務提供者支付的醫療保險(但不是醫療補助)減少2%，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2027年。任何影響Medicare、Medicaid或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大支出削減，和/或可能對我們徵收的任何重大税收或費用，都可能對運營結果產生不利影響。如果在聯邦或州層面採用新立法，如果獲準銷售，可能會影響對我們當前或未來產品的需求或定價。然而，我們無法預測醫療改革法案或其他聯邦和州改革努力的最終內容、時間或影響。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響。
 
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司法和國會對ACA的某些方面提出了挑戰和修正案，我們預計未來還會對ACA提出更多挑戰和修正案，以及廢除和取代它的努力。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些新法律導致了聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，否則可能會 影響我們可能獲得營銷批准的任何候選產品的價格。任何減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少。 此外，最近政府對製造商為其營銷產品設定價格的方式加強了審查。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們 能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。
 
此外，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，從2024年1月1日起，取消了單一來源和創新者多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限。此外，國會正在考慮更多的醫療改革措施，例如為聯邦醫療保險D部分涵蓋的處方藥的費用設定上限，並從2024年開始將年度自付上限設定為2000美元，作為其他醫療改革倡議的一部分。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定 是否會頒佈額外的立法變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會更改，或此類更改可能會對候選產品的上市審批產生什麼影響(如果有)。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，或者使我們或我們未來的合作者受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試和其他要求。 最近，總裁·拜登於2022年8月簽署了2022年通脹削減法案，其中包括要求製造商在聯邦醫療保險受益人使用的產品價格上漲快於通脹的情況下向聯邦醫療保險支付回扣。
 
我們與醫療保健提供者和第三方付款人的關係將受到適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的影響，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少等處罰和後果。
 
醫療保健提供商和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規規定的限制和義務包括以下內容。有關可能適用的 法律的更多詳細信息，請參閲標題為“第I部分，第1項-業務-醫療欺詐和濫用及合規法律和法規”的部分。某些州和外國的法律還以不同的方式管理健康信息的隱私和安全 ，HIPAA通常不會先發制人，從而使合規工作複雜化。
 
努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排將符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。 政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外、 如Medicare和Medicaid、返還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事和行政處罰，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。針對任何此類操作保護 可能成本高昂、耗時長，並且可能需要大量的財力和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了可能對我們提起的任何此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。
 
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我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
 
我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》、《美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例》、經修訂的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國法典》第18編第201條所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品 銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或 實際瞭解此類活動。任何違反上述法律法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税款、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。
 
我們的員工或代表可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求，這可能會嚴重損害我們的業務 。
 
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不履行以下職責：
 

 •
遵守FDA和適用的非美國監管機構的規定；
 

 •
向FDA和適用的非美國監管機構提供準確的信息；
 

 •
遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；
 

 •
準確報告財務信息或數據；或
 

 •
向我們披露未經授權的活動。
 
特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。員工不當行為還可能涉及不當使用(包括交易)在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為檢測和防止此類行為而採取的預防措施(包括員工合規培訓)可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引發的其他 行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大的 影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務。
 
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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果被發現不正當地推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。
 
FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們的候選產品獲得了某一適應症的營銷批准，醫生仍可能會以與批准的標籤不一致的方式向他們的 患者開出此類產品。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
 
美國税法和州税法的變化，例如影響我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力的變化，可能會對我們的財務狀況或經營結果產生不利影響，併產生我們可能需要針對這些變化調整會計的風險。
 
我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。從2018年1月1日之前開始的應納税年度未使用的聯邦淨營業虧損或NOL 可以結轉以抵消未來的應税收入(如果有)，直到此類未使用的NOL到期。根據現行法律，在2017年12月31日之後的應納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法。
 
此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法規，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消其變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變更，未來可能會因為股票所有權的後續變動而經歷所有權變動(其中一些變動不在我們的 控制範圍之內)。因此，如果我們獲得淨應納税所得額，我們使用變動前的NOL來抵消此類應税收入的能力將受到限制。州税法的類似條款也可能適用於限制我們使用累計州税 屬性。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能 無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分，這可能會對我們未來的現金流或運營結果產生不利影響。
 
美國或州税法變更中的其他變更的會計處理是複雜的，變更可能會影響本期和未來期間。與美國證券交易委員會的指導一致，我們的 合併財務報表反映了我們對當前税收法律法規的税收影響的估計。
 
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與我們候選產品商業化相關的風險
 
我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
 
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計將面臨競爭，並將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構以及政府機構的任何未來候選產品的競爭。眼科治療市場競爭激烈，充滿活力。我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們計劃的適應症獲得市場份額。
 
其他製藥公司可能會針對相同的適應症開發療法，如果獲得批准，這些適應症將與RYZUMVI或我們的候選產品競爭，並且不會侵犯我們的許可內專利、未決專利申請或其他專有權利，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。
 
我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使我們的候選產品過時或 沒有競爭力。我們的競爭對手也可能會因為現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而使我們的技術過時，從而潛在地消除我們在藥物發現過程中的優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。有關競爭的更多信息載於本年度報告中的“項目1，業務”。
 
與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、非臨牀測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更高的知名度、財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。 規模較小的公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人員、聘用合同服務提供商、製造商和顧問、建立臨牀試驗場地、招募患者進行臨牀試驗、達成戰略交易以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。
 
我們目前沒有任何銷售或營銷基礎設施，在建立銷售和營銷能力或聘請第三方銷售、營銷和分銷APX3330方面可能面臨困難。
 
我們沒有任何銷售或營銷基礎設施，目前也沒有銷售、營銷或分銷藥品的能力。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將部分或全部這些職能外包給其他第三方。Viatris許可協議包括RYZUMVI和PS的商業化(如果獲得批准)，但我們沒有針對APX3330的類似協議。
 
我們建立自己的銷售和營銷能力，並與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，這可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生商業化費用的成本。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
 
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可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：
 

 •
無法招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員或與第三方簽訂分銷協議；
 

 •
銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關我們產品的益處的培訓；
 

 •
缺乏銷售人員提供的互補產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；
 

 •
與建立一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用；以及
 

 •
無法從第三方付款人和政府機構獲得足夠的保險和補償。
 
  •
如果我們與第三方達成協議來執行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入為我們帶來的盈利能力可能會 低於我們營銷和銷售我們自己開發的產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷任何候選產品的安排，或者可能無法按照對我們有利的 條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一家都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷藥物。如果我們不能成功地建立銷售和 營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
 
我們未來的商業成功取決於RYZUMVI和我們的候選產品(如果獲得批准)在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得顯著的市場接受度。
 
RYZUMVI和我們的候選產品，即使獲得了市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界其他人的足夠市場接受度。如果RYZUMVI和我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。RYZUMVI和我們的候選產品的市場接受度 如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：
 

 •
與替代療法相比的療效和潛在優勢；
 

 •
能夠以有競爭力的價格出售我們的產品；
 

 •
目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
 

 •
對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；
 

 •
我們的產品與患者正在服用的其他藥物的相互作用；
 

 •
某些類型的患者無法服用我們的產品；
 

 •
表現出治療患者的能力，如果任何適用的監管機構要求，與其他可用的治療方法相比，有能力批准目標適應症；
 

 •
與批准的適應症的其他治療方法相比，給藥相對方便和容易；
 
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 •
任何不良副作用的流行率和嚴重程度；
 

 •
FDA批准的標籤中包含的限制或警告；
 

 •
已獲批准或預計將在不久的將來投入商業使用的替代療法的供應情況；
 

 •
我們的銷售和營銷策略的有效性；
 

 •
我們通過營銷努力提高知名度的能力；
 

 •
參與研究、治療和預防可能提倡替代療法的各種疾病的組織的指南和建議；
 

 •
我們有能力獲得足夠的第三方保險和足夠的補償；
 

 •
在沒有第三方保險的情況下，患者是否願意自付費用；以及
 

 •
醫生或患者可能不願改變現有的治療方法，即使可能更有效、更安全或更方便。
 
我們還沒有賣出我們的任何產品。我們不能向投資者保證市場對我們的產品有足夠的需求。要讓市場接受我們的產品，將需要大量的營銷努力和資金支出，以提高行業參與者的知名度和需求。我們沒有進行任何獨立的市場研究，以確定對我們提供的產品的任何需求程度，也不能保證市場對我們生產的或為我們生產的產品和服務有足夠的興趣。任何對我們計劃提供的產品的需求不足都將對我們造成實質性的不利影響。
 
如果FDA或類似的外國監管機構批准RYZUMVI的仿製藥或我們獲得上市批准的候選產品，或者如果這些機構在批准我們產品的仿製藥之前不給予我們的候選產品 適當的排他期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。
 
一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”。製造商可以在美國通過提交簡化的新藥申請(“ANDA”)來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀研究。相反，申請人 通常必須證明其產品的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤與參考上市藥物(“RLD”)相同，並且仿製藥與RLD具有生物等效性， 這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比RLD低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或RLD的銷售額中有很大一部分可能會流失到仿製藥。
 
FDC法案為含有新化學實體(“NCE”)的新藥規定了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA 在五年期滿之前不得向FDA提交申請，除非提交的材料附有第四段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在RLD批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將其候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將給予它們五年的NCE排他性 。如果我們開發的任何產品沒有獲得NCE五年的獨家經營權，我們仍然有資格獲得三年的獨家經營權。我們的候選產品將面臨來自仿製藥的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生不利影響，並極大地限制我們從任何此類候選產品上獲得投資回報的能力。
 
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即使我們(或我們的合作伙伴)能夠將RYZUMVI和我們的候選產品商業化，我們的盈利能力很可能在很大程度上取決於第三方報銷做法，如果這些做法不利，將損害我們的業務。
 
我們(或我們的合作伙伴)將RYZUMVI和我們的候選產品成功商業化的能力在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織將在多大程度上提供保險和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物支付費用 並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人試圖通過限制某些藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求 製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可用，如果可用，也不能確定報銷級別是否足夠。假設我們為我們的候選產品獲得保險(如果獲得第三方付款人的批准)，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者發現無法接受的共同付款 。為治療其病情而服用處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。如果獲得批准，患者不太可能使用候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付其產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充足的 報銷對於新產品的接受度至關重要。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。 此外，美國和國際上的藥品定價和准入政策可能會發生變化，並對我們候選產品的商業可行性產生負面影響。擬議的政策變化，包括聯邦醫療保險與藥品製造商進行談判的可能性，如果獲得批准，可能會限制我們為候選產品定價的能力。在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比候選產品獲得FDA或美國以外類似監管機構批准的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都將得到支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括 研發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過以下方式降低： 政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從藥品進口的法律的放鬆，在這些國家/地區，藥品的銷售價格可能低於美國 。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。但是，在美國的第三方付款人中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，確定承保範圍的過程通常既耗時又昂貴，這將要求我們 為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持。不能保證承保範圍和適當的補償將始終如一地適用或首先獲得。如果不能迅速 從政府資助或私人支付人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的付款率，都可能對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。
 
針對我們或我們的供應商和製造商的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。
 
我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。在產品測試、製造、營銷或 銷售期間，患者、醫療保健提供者或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品的人員可能會向我們提出產品責任索賠。例如，我們可能會被指控某一候選產品造成傷害或該產品在其他方面不適合。任何此類產品責任索賠可能包括對製造或設計缺陷的指控、未能警告產品固有的危險，如與酒精或其他藥物的相互作用、疏忽或違反保修。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對我們的候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致鉅額責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
 
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 •
減少對我們正在開發的任何候選產品的需求；
 

 •
損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
 

 •
臨牀試驗參與者的退出；
 

 •
增加了FDA在產品標籤上的警告；
 

 •
相關訴訟的鉅額抗辯費用；
 

 •
對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
 

 •
分散管理層對我們主要業務的注意力；
 

 •
收入損失；
 

 •
無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；
 

 •
監管機構展開調查；以及
 

 •
無法利用適用於仿製藥產品的產品責任訴訟限制，這可能會增加我們對被視為危險或缺陷的產品的責任敞口。
 
我們的產品責任和/或臨牀試驗保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，如果我們的候選產品成功商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越昂貴，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險，以滿足可能出現的責任。
 
同樣，我們可能是與從我們的製造商和供應商購買的產品相關的未決或威脅的訴訟或其他索賠的一方，或可能以其他方式對此負責。儘管我們 打算要求我們的供應商投保產品責任保險，但能否獲得此類保險以及保險的充分性尚不確定。此類案件和索賠可能會引起困難和複雜的事實和法律問題，並可能受到許多不確定性和複雜性的影響，包括但不限於每個特定案件或索賠的事實和情況、提起訴訟的管轄權以及適用法律的差異。此類訴訟可能導致 超出我們預期準備金的額外費用和風險，特別是如果此類事項不在保險範圍內。在任何懸而未決的法律問題或其他索賠得到解決後，我們可能會產生超過既定準備金的費用。 未來的產品責任訴訟和索賠、安全警報或產品召回，無論其最終結果如何，都可能對業務和聲譽以及我們吸引和保留客户和戰略合作伙伴的能力產生重大不利影響。如果我們面對這樣的負面宣傳，業務、盈利能力和增長前景可能會受到影響。
 
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如果我們或我們的第三方製造商未能遵守環境或健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生不利影響。
 
我們的研究和開發活動涉及我們自己和我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學和生物材料)的控制使用。 我們的製造商受美國和國外的聯邦、州和當地法律法規的約束，管理實驗室程序以及醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。儘管我們 相信我們製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法消除醫療或危險材料造成污染或傷害的風險。 由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者聯邦、州、市或地方當局可能會限制我們對這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被罰款，這種責任或罰款可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。儘管我們為員工因使用危險材料而受傷而可能產生的成本和開支維持工人補償保險，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。遵守適用的環境、健康和安全法律以及 法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。
 
與我們對第三方的依賴有關的風險
 
我們依賴第三方進行我們的非臨牀和臨牀試驗，併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期的截止日期前完成工作或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或無法將其商業化，我們的業務可能會受到損害。
 
我們依賴第三方CRO和其他第三方來協助管理、監控和以其他方式執行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。我們預計未來將繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。我們與許多其他公司爭奪這些第三方的資源。
 
因此，我們將對這些非臨牀研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過非臨牀研究和臨牀試驗開發的數據的管理進行有限的控制。我們過去經歷過，未來也可能經歷過，由於影響我們所依賴的第三方業績的事件而造成的日程中斷。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。此外，供應鏈和運營中的其他意外自然事件和中斷可能會影響第三方履行其對我們的義務的能力。外界可能會遇到人員配備方面的困難；
 

 •
不履行合同義務的；
 

 •
遇到監管合規問題；
 

 •
經歷所有權或管理層的變更；
 

 •
優先順序發生變化或陷入財務困境；或
 

 •
與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。
 
這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。
 
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雖然我們依賴這些第三方進行研究和開發活動會減少我們對這些活動的控制，但這不會減輕我們的責任和要求。例如，FDA要求我們遵守進行臨牀試驗記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果可信和準確，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。
 
任何CRO的工作的及時性或質量問題可能會導致我們尋求終止與任何此類CRO的關係，並使用替代服務提供商。做出這一改變可能代價高昂或推遲我們的臨牀試驗，合同限制可能會使這樣的改變變得困難或不可能。如果我們必須更換正在進行臨牀試驗的CRO，我們的臨牀試驗可能不得不暫停，直到我們找到另一個提供類似服務的CRO。我們尋找替代組織所需的時間可能會導致我們候選產品的商業化延遲，或者可能導致我們在複製任何丟失的數據時產生鉅額費用。 儘管我們不相信我們所依賴的任何CRO會提供其他地方無法提供的服務，但我們可能很難找到能夠以可接受的方式和 可接受的成本進行臨牀試驗的替代組織。我們臨牀試驗的任何延遲或無法完成都可能嚴重影響我們為候選產品獲得監管批准的能力，並阻止我們將候選產品商業化，從而限制或阻止我們創造銷售收入的能力。
 
此外，與臨牀試驗相關的要求繼續發展，這可能需要額外的監督、更大的成本和/或延遲。2023年，FDA發佈了與知情同意和GCP相關的指導文件，這些文件可能會對CRO提出額外要求。
 
2023年8月，FDA發佈了指導文件《知情同意、針對IRBs、臨牀調查員和贊助商的指導意見》，取代了過去的指導意見，並最終確定了關於知情同意的指導意見草案。此外，FDA於2023年12月發佈了一項最終規則，即機構審查委員會對最低風險臨牀研究的知情同意豁免或變更，該規則允許在臨牀調查對人類受試者構成的風險不超過最低風險且包括適當的保障措施以保護人類受試者的權利、安全和福利時，例外情況下不遵守知情同意要求。這些指導文件提出了不斷變化的知情同意要求，這可能會影響臨牀試驗中患者的招募和保留。對患者招募和留住的影響可能會阻礙或推遲臨牀試驗，這可能會增加成本並推遲臨牀計劃。
 
此外，2023年6月，FDA發佈了指南草案E6(R3)良好臨牀實踐(GCP)，旨在統一ICH成員國和地區的臨牀試驗數據標準。數據要求的更改可能會導致FDA或類似的外國監管機構不同意臨牀前研究或臨牀試驗的數據，並可能需要進一步研究。
 
我們完全依賴第三方來供應和製造原料藥，並對我們的候選產品的非臨牀和臨牀藥品供應進行配方和包裝，以及在生產過程中對藥品物質和產品進行分析測試，我們打算依賴第三方來生產和測試我們當前和任何未來候選產品的商業供應。
 
我們目前沒有，也不打算獲得內部生產我們的臨牀藥物供應的基礎設施或能力，以供進行我們的 非臨牀研究和臨牀試驗使用。我們缺乏內部資源和能力，無法在臨牀或商業規模上生產任何候選產品。藥品生產過程複雜、監管嚴格，並面臨多種風險。例如，我們的合同製造商用於為候選產品生產和進行活性藥物成分(或藥物)和最終藥物產品的分析測試的設施，必須在我們向適用的監管機構提交保密協議或相關的外國監管提交時，由FDA和其他類似的外國監管機構進行檢查。此外，藥品或產品的生產容易因污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤而導致產品損失。此外，製造候選產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障或其他因素的不利影響。由於全球供應鏈短缺等因素，製造時間表可能會受到材料短缺、施工延誤和供應鏈挑戰的負面影響。
 
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此外，與眼科產品製造相關的需求可能會發生變化，這可能需要對我們當前的製造工藝進行修改。2023年12月，FDA發佈了修訂的指南草案，即眼科外用藥物產品的質量考慮因素，其中重點介紹了眼科藥物產品用於眼內和眼周圍外用的質量考慮因素。更新的質量考慮因素可能會導致 適應新要求的延遲，還可能增加與製造相關的成本。
 
我們不控制合同製造商和分析實驗室的製造和測試過程，完全依賴他們遵守活性藥物物質和成品的製造和良好實驗室規範(GLP)的當前良好製造規範(CGMP)。如果我們的合同製造商和分析實驗室不能成功地製造和測試符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商和分析實驗室保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果不能滿足生產和測試這些材料和產品的監管要求，可能會影響我們的合同製造商和分析實驗室設施的監管許可。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些用於製造和測試候選產品的設施，或者如果它在未來撤回其 批准，我們可能需要尋找替代的製造和測試設施，這將對我們開發、獲得監管機構批准或銷售候選產品的能力產生不利影響。此外，我們所有的合同製造商和分析實驗室都與其他公司簽約，為這些公司供應和/或製造和/或測試材料或產品，這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管和採購風險。在可行的範圍內，我們已嘗試確定不止一家供應商。但是，有些原材料只能從單一來源獲得，或者只確定了一個供應商，即使在存在多個來源的情況下也是如此。
 
我們已經並將依靠美國和海外的第三方製造商和測試實驗室來製造和測試APX3330和PS，用於非臨牀和臨牀測試 ，並打算在未來繼續為APX3330、PS和任何其他候選產品這樣做，包括用於商業目的。如果我們的第三方製造商和分析實驗室無法在商業基礎上供應或測試藥物和/或藥物 產品，我們可能無法成功地生產和銷售候選產品(如果獲得批准)，或者我們可能會推遲這樣做。例如，我們目前依賴於意大利的一家PS藥材供應商和印度的一家APX3330藥材製造商。如果這些藥物物質的生產出現任何延遲或問題，或者如果從這些藥物物質、開發和PS、我們候選產品的可能批准和潛在的商業投放出現延遲或其他不利影響。我們將通過比較產品規格(同一性、強度、質量和效力)來證明當前藥物物質和/或藥物產品與之前完成的非臨牀和臨牀試驗中使用的藥物物質和/或藥物產品的等價性。如果我們無法證明這種等價性，我們可能需要對我們的候選產品進行額外的 非臨牀和/或臨牀測試。由於這些和其他潛在問題，我們正在探索與美國製造商為APX3330和PS的活性藥物成分 建立額外供應來源的可能性。建立這些額外的來源，包括鑑定他們的製造工藝和證明他們的產品的等價性，可能會耗資巨大、耗時長且難以實現，並可能 推遲我們的研發活動。即使我們可以將生產轉移到不同的第三方，任何轉移都可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，而且我們在使用或銷售在該工廠生產的任何產品之前都需要FDA的批准。如果我們必須更換任何一家制造商，我們的研發活動可能不得不暫停，直到我們找到另一家提供類似服務的製造商。我們尋找替代組織所花費的時間可能會導致候選產品的開發和商業化的延遲。
 
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我們已經並可能就候選產品的開發或銷售 達成許可安排(例如Viatris許可協議)，並可能在未來形成或尋求其他戰略聯盟或達成許可安排。如果我們不能以有利的條件建立或維持這些 聯盟，我們的業務可能會受到損害。

我們已經並可能結成或尋求其他戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成其他許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們在候選產品方面的開發和商業化努力(如Viatris許可協議)。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，或者發行稀釋我們現有股東的證券，這可能會擾亂我們的管理和業務。我們可能的合作伙伴包括大中型、地區性或全國性的製藥公司和生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們的合作者用於候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。 我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在戰略性交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。涉及候選產品的協作會給我們帶來以下風險：
 

 •
協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
 

 •
合作者可能未按預期履行其義務；
 

 •
協作者不得進行開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、協作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先事項的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
 

 •
合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀測試候選產品的新配方；
 

 •
合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們更有吸引力的條款進行商業化；
 

 •
對一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利的合作者不得將足夠的資源用於營銷或分銷任何此類候選產品；
 

 •
合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息以招致訴訟，從而危及或使我們的專有信息無效或使我們面臨訴訟；
 

 •
合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
 

 •
我們與合作者之間可能會發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致訴訟或仲裁分散管理層的注意力和資源；
 

 •
在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；
 

 •
合作可能被終止，這種終止可能會產生額外的資金需求，以進一步開發或商業化適用的候選產品；
 
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 •
合作者可能會了解我們的發現，並利用這些知識在未來與我們競爭；
 

 •
合作者的非臨牀或臨牀研究的結果可能會損害或損害其他開發項目；
 

 •
不同的合作者之間可能存在衝突，這可能會對這些合作以及潛在的其他合作產生負面影響；
 

 •
我們合作的數量和性質可能會對我們對未來潛在合作者或收購者的吸引力產生不利影響；
 

 •
協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們的候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，則在此類合作下繼續追求和重視我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止；以及
 

 •
協作者可能無法獲得必要的營銷批准。
 
如果未來的協作合作伙伴因上述任何原因而未能開發候選產品或將其有效商業化，則這些候選產品可能不會被批准銷售，如果獲得批准，我們候選產品的銷售可能會受到限制，這將對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。
 
如果我們不能以合理的商業條款為APX3330建立新的合作關係，我們可能不得不改變我們的開發、製造和商業化計劃。
 
我們在為開發、製造或商業化計劃吸引合作者方面面臨着激烈的競爭。我們已經與Viatris就RYZUMVI和PS的開發和商業化進行了合作。我們是否就APX3330的協作達成最終協議將取決於我們對提議的合作者的資源、專業知識的評估，以及對與相關候選產品相關的多個因素的評估，以及提議的協作的條款和條件。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性 ，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代產品 候選產品或技術，以獲得類似的協作，以及此類協作是否可能比我們的協作更具吸引力。我們可能無法以商業上合理的 條款簽訂這些協議，或者根本不能。
 
未來商業協作的大部分潛在收入可能包括或有付款，例如實現法規里程碑的付款或銷售我們的 候選產品時應支付的版税(如果獲得批准)。我們在這些合作下可能獲得的里程碑和版税收入將取決於我們的合作者成功開發、推出、營銷和銷售我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，協作者可能決定與第三方達成協議，將與我們的候選產品相關的合作開發的產品商業化，這可能會減少收到的里程碑和版税收入(如果有)。
 
根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協作是複雜且耗時的 談判和記錄。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
 
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我們可能無法在及時和可接受的條件下談判合作，或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減我們正在尋求合作的 候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或我們一個或多個其他開發計劃的開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的 支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，也無法將我們推向市場併產生產品收入。
 
如果我們從事收購、許可或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔 或有負債，並使我們面臨其他風險。
 
我們可以從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多風險，包括：
 

 •
業務費用和現金需求增加；
 

 •
承擔債務或或有負債；
 

 •
發行我們的股權證券，這將導致我們的股東被稀釋；
 

 •
吸收被收購公司的業務、知識產權、產品和候選產品，包括與整合新人員有關的困難；
 

 •
將管理層的注意力從我們現有的候選產品和尋求此類收購或戰略合作伙伴關係的舉措上轉移；
 

 •
關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
 

 •
與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准；以及
 

 •
我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標，甚至無法抵消相關的交易和維護成本。
 
此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會產生大量的一次性費用和收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用。
 
與我們的知識產權有關的風險
 
如果我們不能為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或 相同的產品或技術，這將對我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力、我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。
 
我們和我們的許可方試圖通過在美國和海外提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。
 
我們待定和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。特別是，在起訴任何專利申請期間，任何基於該申請的專利的頒發可能取決於我們是否有能力生成額外的臨牀前或臨牀數據 ，以支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，或者根本無法生成。
 
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專利起訴過程既昂貴又耗時，我們和我們未來的許可方、被許可方或協作合作伙伴可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或理想的專利申請。我們或任何未來的許可人、被許可人或協作合作伙伴也可能無法在獲得專利保護之前確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。我們和我們的許可人的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非 並且直到此類申請頒發專利，然後僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。
 
我們不能向您保證我們的任何專利已經成熟，或我們的任何未決專利申請將成熟為已頒發的專利，其中將包括足以保護我們產品的權利要求 候選產品。其他公司開發了可能與我們的方法相關或與我們的方法競爭的技術，並且可能已經或可能提交了專利申請，並可能已經或可能已經收到或可能收到與我們的專利申請重疊或衝突的專利， 例如通過要求相同的化合物、方法或配方，或者通過要求可能主導我們擁有的專利或許可證內專利的主題。生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能獲得的任何專利權利要求的頒發、範圍、有效性和可執行性無法確定地預測。專利一旦頒發，可能會受到質疑、被視為不可執行、無效或被規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾程序的影響，單方面複試，或各方間 在地方法院複核訴訟程序、補充審查和質疑。專利可能在不同的國家和地區專利局受到反對、授權後審查或類似的程序。這些訴訟可能導致專利喪失或專利申請被拒絕，或專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍喪失或縮小。此外，這種幹擾、複審、反對、撥款後審查、各方間審查、補充檢查或撤銷程序可能是昂貴或耗時的。因此，我們可能擁有或獨家許可的任何專利可能無法針對 競爭對手提供任何保護。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力 。
 
此外，專利的頒發雖然被推定為有效，但對於其有效性或可執行性並不是決定性的，它可能無法為我們提供足夠的專有保護或相對於擁有類似產品的競爭對手的競爭優勢。競爭對手也可以繞過我們的專利進行設計。其他各方可以為更有效的技術、設計或方法開發並獲得專利保護。我們可能無法 阻止顧問、供應商、前員工或現任員工未經授權披露或使用任何技術知識或商業機密。有些國家的法律不像美國法律那樣保護專有權，我們在這些國家保護我們的專有權可能會遇到重大問題。如果發生這些事態發展，可能會對我們的銷售產生實質性的不利影響。
 
我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。 此外，可能很難或不可能在競爭對手或潛在競爭對手的產品中獲得侵權證據。任何旨在強制執行或捍衞我們專利權的訴訟(如果有的話)，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並將轉移管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義 。
 
此外，強制執行或保護我們的專利的程序可能會使我們的專利面臨無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或無法強制執行。如果在任何訴訟中，法院宣佈我們涵蓋我們候選產品的專利無效或無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果將受到不利影響。此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利涵蓋了我們的候選產品，我們的財務狀況和 運營結果也將受到不利影響。
 
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未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：
 

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我們的任何專利，或我們的任何未決專利申請，如果已發佈，將包括具有足夠保護我們候選產品的範圍的權利要求；
 

 •
我們的任何未決專利申請都將導致已頒發的專利；
 

 •
如果獲得批准，我們將能夠在相關專利到期之前成功地將我們的候選產品商業化；
 

 •
我們是第一個讓我們的每一項專利和正在申請的專利涵蓋的發明；
 

 •
我們是這些發明的第一批專利申請者；
 

 •
其他公司不會開發不侵犯我們專利的類似或替代技術；
 

 •
我們的任何專利都將是有效和可強制執行的；
 

 •
授予我們的任何專利都將為我們商業上可行的產品提供獨家市場的基礎，將為我們提供任何競爭優勢，或不會受到第三方的挑戰；
 

 •
我們將開發其他可單獨申請專利的專有技術或產品候選；或
 

 •
我們的商業活動或產品不會侵犯他人的專利。
 
專利的壽命是有限的。一項專利的自然失效時間通常是其生效申請日期後20年。可能有各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。鑑於候選產品的專利申請和監管批准之間有很長一段時間，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間會列出，我們的專利可能會在獲得批准之前 過期。如果我們的候選產品沒有專利保護，我們可能很容易受到來自我們候選產品的仿製版本的競爭，這可能會影響我們候選產品的盈利能力。
 
此外，獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付或其他 規定。此外，任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然根據適用規則，在許多情況下可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效， 導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。
 
我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。在美國維護專利是一個昂貴的過程，在國外維護專利和專利申請的成本更高。因此，我們和我們的許可方可能無法維護此類專利，從而減少我們產品組合的權利。 製藥、生物技術和醫療器械公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都非常不確定。我們和我們的許可方的未決和未來專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。
 
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如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法》和類似的外國立法，通過延長專利期限和獲得我們候選產品的數據獨佔權來獲得保護，我們的業務可能會受到嚴重損害。
 
根據我們或其他候選產品的時間、監管審查持續時間和FDA批准上市的日期(如果有)，其中一項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)恢復專利期。《哈奇-瓦克斯曼法案》規定專利恢復期限或專利期限延長，最長可達五年，作為產品在FDA監管審查期間的補償。專利期延長的期限是根據監管審查過程中花費的時間計算的。未來，我們可能計劃為與我們的RYZUMVI或其他候選產品相關的一項或多項專利 尋求專利期延長。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、相關專利在獲得批准前到期或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的更短或更短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的收入可能會減少，可能會造成實質性的損失。
 
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
 
2011年，美國通過《美國發明法》(“AIA”)頒佈了範圍廣泛的專利改革立法。AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國過渡到“先申請”制度，以便在主張同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定應授予哪一方專利。在該日期之後但在我們可以因此獲得專利之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，即使我們在發明由第三方做出之前就已經做出了該發明。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。在AIA引入的其他一些變化中，包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使如果在地區法院訴訟中首次提交相同的證據將不足以使權利要求無效。相應地，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利主張無效，如果在地區法院訴訟中被第三方作為被告首先提出質疑，我們的專利主張就不會無效。AIA及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們 頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。此外，美國最高法院近年來在幾個專利案件中的控訴，如分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.(Myriad I)，Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司， 和Alice Corporation Pty。在某些情況下縮小了專利保護的範圍，或在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了增加對我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這些事件的組合還帶來了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。
 
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表格10-K
我們可能無法在世界各地保護或實踐我們的知識產權。
 
在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的知識產權開發自己的產品，進一步可能向我們擁有專利保護但與美國相比更難執行專利的地區出口其他侵權產品。競爭對手的產品可能會在我們未頒發或授予 專利，或者我們頒發或授予的專利聲明或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動的司法管轄區與我們的候選產品競爭。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度使專利難以強制執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與藥品有關的知識產權保護。這可能會使我們很難在某些司法管轄區防止侵犯我們的專利 或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移到 。某些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在此類司法管轄區保護和捍衞此類權利方面遇到了很大困難。如果我們或任何未來的許可方在保護這些司法管轄區內對我們業務重要的知識產權方面遇到困難，或被排除在有效保護之外，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區內其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或任何許可方被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和經營結果可能會受到不利影響 。
 
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
 
競爭對手可能會侵犯我們的專利、我們許可合作伙伴的專利或其他知識產權。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提交 侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止對方使用該技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。
 
訴訟程序可能會失敗，即使成功，也可能代價高昂，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的合作者一起防止盜用我們的專有權利，尤其是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家/地區。
 
此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，我們可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。
 
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第三方可能會提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生不利的 影響。
 
我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們可能在未來 成為與我們的藥品和技術有關的關於知識產權的對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾或派生程序、授權後審查、各方間美國專利商標局之前的審查或其他程序，或外國司法管轄區的其他類似程序。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的藥品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，我們也可以是非獨家的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術 。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發侵權技術或藥物並將其商業化。此外，如果被發現故意侵權，我們可能需要對重大金錢損害負責，可能包括三倍損害賠償 和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響 。與專利或其他專有權有關的任何訴訟或其他程序給我們帶來的成本即使對我們有利，也可能是鉅額的，並可能導致大量成本，並可能導致我們的管理層和 其他員工分心。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，並限制我們繼續運營的能力。
 
我們可能會因我們的員工或我們錯誤地挪用其前僱主的知識產權而受到損害賠償。
 
我們的員工和顧問之前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露了我們 員工的前僱主的商業機密或其他專有信息或知識產權。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。如果我們不能為此類索賠辯護， 除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵人員或他們的工作成果的流失可能會削弱我們開發或商業化我們的候選產品的能力。
 
如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們可能追求的任何產品的價值都可能大幅縮水。
 
雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的員工和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們 可能無法與實際開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。
 
我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。我們可以依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些 協議可能無法有效防止機密信息的泄露，並且可能無法在未經授權泄露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證已與可能或曾經訪問商業機密的每一方執行這些 協議。如果一方違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。 執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果不可預測。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
 
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獲得和維護我們的商標保護取決於美國專利商標局和其他外國政府機構的批准，第三方可能會挑戰、侵犯或 以其他方式削弱我們的商標權。
 
我們已經在美國獲得了“RYZUMVI”商標的註冊。我們尚未在任何司法管轄區註冊任何其他候選產品的商標(除了我們 不再使用的“Nyxol”)。如果我們不確保和維護我們商標的註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況下更多的困難，這可能會影響我們的業務。當我們為候選產品提交商標申請時，這些申請可能不被允許註冊，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會迴應這些拒絕，但可能無法克服這些拒絕。此外，美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構允許第三方 有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。此外，我們計劃在美國未來的候選產品中使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常對建議的藥物名稱進行審查，包括評估與其他藥物名稱混淆的可能性。如果FDA反對任何候選產品的任何擬議專利藥物名稱，我們可能需要花費大量額外資源 努力確定符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代專利藥物名稱。如果我們註冊了我們的任何商標，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被認定侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們 需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
 
我們可能會與第三方進行合作、許可安排、合資企業、戰略聯盟或合作伙伴關係，但這些合作或合作可能不會導致開發具有商業可行性的產品或產生可觀的未來收入。
 
我們可能會在未來簽訂某些許可或其他合作協議。此類協議可能會將各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險或其他義務強加給我們。如果我們未能履行此類義務，我們的許可方或合作伙伴可能有權終止相關協議，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品 。此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：
 

 •
根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
 

 •
我們的候選產品、技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
 

 •
根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
 

 •
我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
 
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 •
共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的清單和所有權；以及
 

 •
專利技術發明的優先權。
 
此外，從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務 或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，我們不能確定任何未來許可方的準備、備案、起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。
 
我們依賴於從第三方(如Apexian PharmPharmticals，Inc.為我們正在開發的APX3330候選產品(“Apexian”)的候選產品)和我們的其他候選產品 獲得的再許可的知識產權，而終止、減少或失去在此次許可下的權利將損害我們的業務。
 
我們與Apexian訂立了再許可協議(經修訂，稱為“Apexian再許可協議”)，授予Apexian擁有的與APX3330候選產品和第二代候選產品相關的內許可專利和其他知識產權，以及Apexian從衞材股份有限公司(“衞材”)獲得內許可的知識產權，包括與APX3330相關的某些研究報告、製造和分析記錄、數據、訣竅、技術和其他 專有信息。將來，我們可能會為APX3330或其他候選產品簽訂相同或類似性質的附加再許可協議。根據再許可協議授予的權利，如《Apexian再許可協議》，是並且可能受到我們的各種里程碑付款、特許權使用費、保險或其他義務的約束，並且在某些情況下可能會被撤銷，包括如果我們停止業務、未能根據協議支付到期款項、在收到書面通知後的特定時間段內未能糾正協議的重大違約行為或未能滿足特定的開發和商業時間表。終止從屬許可協議(如Apexian從屬許可協議)可能會導致我們不得不協商新的或恢復的協議，該協議可能無法以同樣優惠的條款提供給我們，或者根本無法提供，這可能意味着我們無法開發APX3330和 第二代資產或將其商業化。我們並不完全控制專利和專利申請的準備、備案、起訴和維護，這些專利和專利申請涵蓋我們根據再許可協議(包括Apexian再許可協議)許可的技術。
 
根據再許可協議，印第安納大學研究與技術公司(“IURTC”)，即授權給Apexian並再授權給我們的專利的所有者，保留控制該等專利的所有 起訴和維護的權利。因此，我們不能總是確定這些專利和專利申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴和維護。儘管我們有權就許可專利的起訴和維護考慮我們的意見，並同意承擔費用，但如果IURTC未能起訴和維護此類專利，或者由於其對起訴活動的控制而失去了對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。類似的權利減少或終止也可能發生在未來的再許可協議中。此外，如果Apexian違反了其與IURTC的許可協議，並且未能在60天的補救期限內糾正該違規行為，IURTC可能會終止與Apexian的許可協議，在這種情況下，我們的許可也將終止，我們將失去與Apexian的許可協議下的所有權利。
 
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雖然Apexian再許可協議規定Apexian必須與我們合作補救Apexian違反與IURTC的許可協議，以防止此類許可協議終止，但我們不能保證此類努力將成功阻止Apexian與IURTC之間的許可協議終止。同樣，如果Apexian違反了其與衞材的許可協議，並且未能在60天的治療期內糾正此類 違規行為，衞材可能會終止與Apexian的許可協議，在這種情況下，我們在該許可下的再許可權利也將終止。雖然我們在衞材和Apexian之間的許可協議 下沒有任何實質性義務，但Apexian有一定的保密和付款義務，如果不履行這些義務，可能會導致違反衞材許可協議。
 
根據Apexian與IURTC的許可協議，如果我們將違反與IURTC的許可協議的任何行為或不作為歸咎於Apexian，將被視為Apexian違反此類許可協議和終止的原因，尤其包括我們違反我們的付款、報告、審計和賠償義務。
 
通過收購獲得候選產品和經批准的產品的權利進行擴張可能不會成功。
 
我們可能會在未來獲得其他產品、候選產品或技術的權利。我們業務的未來增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得批准的 產品、其他候選產品或技術的權利。但是，我們可能無法從第三方獲得任何此類產品、候選產品或技術的權利。收購醫藥產品是一個競爭激烈的領域，許多較成熟的公司也在尋求授權或收購我們可能認為有吸引力的產品、候選產品或技術的戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款獲得相關產品、候選產品或技術的 權利。此外，我們可能無法在我們的 重點領域內確定合適的產品、候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的產品、候選產品或技術的權利，我們追求這一戰略要素的能力可能會受到損害。
 
與我們的員工事務和管理增長相關的風險
 
我們依賴於我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能無法成功實施我們的 業務戰略。
 
我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括喬治·馬格拉思、醫學博士、工商管理碩士、碩士、首席執行官和董事董事會成員。我們已經與高管簽訂了僱傭協議，但任何員工都可以終止與我們的僱傭關係。在可預見的未來，失去我們的任何高管、其他關鍵員工或顧問或其他科學和醫學顧問的服務，可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。如果我們無法留住關鍵人員，無法聘請高素質的接班人，我們可能無法實現關鍵目標，例如實現財務目標，以及維持或擴大我們的業務。我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定我們的開發和商業化戰略。我們的顧問和 顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。招聘和留住合格的科學人員和商業人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，也可能使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。
 
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我們預計我們將需要開發和擴展公司的許多公司職能(包括銷售、市場營銷和分銷團隊)，因此，我們可能會在管理這種開發和擴展方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
 
截至2024年3月1日，我們有17名全職員工，隨着我們對候選產品的臨牀開發，我們預計將增加員工數量和業務範圍。 為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些開發活動。由於我們的資源有限，我們可能無法 有效地管理我們業務的擴展或招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，並導致操作錯誤、失去業務機會、員工流失或 剩餘員工的工作效率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財政資源，例如開發候選產品。如果我們的管理層無法 有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來發展和擴張的能力。
 
對於我們和我們的合作者來説，與國際運營相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。
 
除了我們在美國的業務，我們未來可能會開展國際業務，並將面臨與此類全球業務相關的風險，包括可能不利的監管、定價和報銷、法律、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。我們計劃在美國以外的地方進行臨牀試驗。我們面臨與國際商業活動相關的眾多風險，包括：
 

 •
符合我們候選產品的不同或意想不到的法規要求；
 

 •
不同的醫療實踐和習俗影響我們的候選產品(如果獲得批准)或任何其他經批准的產品在市場上的接受度；
 

 •
語言障礙;
 

 •
發生合同糾紛時，受外國法律管轄的合同條款的解釋；
 

 •
外國業務人員配備和管理困難，以及無法控制依賴第三方的商業或其他活動；
 

 •
在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
 

 •
根據1977年《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任；
 

 •
因影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；
 

 •
外國政府的税收、法規和許可要求；
 

 •
美國和外國政府的關税、貿易限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；
 
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 •
經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件或特別是外國的政治不穩定；
 

 •
貨幣匯率波動，可能導致業務費用增加和收入減少；
 

 •
遵守税務、就業、移民和勞工法律、法規，以及員工在國外居住或旅行的限制；
 

 •
外交和貿易關係的變化；以及
 

 •
在執行我們的合同和知識產權方面的挑戰，特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的外國。
 
如果我們遇到任何這些風險，我們在非美國司法管轄區的銷售可能會受到損害，我們的運營結果將受到影響，我們的聲譽和業務前景將受到負面影響。
 
如果發生系統故障或計劃外事件，包括網絡事件、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞，我們的業務和運營將受到影響。
 
儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。2021年3月，我們成為一封商業電子郵件泄露的受害者。這次詐騙沒有給我們造成任何損失。如果再次發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲 ，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地 泄露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和實踐，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際或潛在的 漏洞。此外，未能保護我們的信息技術基礎設施不受網絡事件、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞的影響，可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營業績或我們對財務報告的內部控制的有效性產生不利影響。此外，任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、龍捲風、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障、網絡安全事件、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞、其他自然或人為事故或事件或流行病，導致我們無法充分利用 設施，可能會對我們的業務運營能力產生不利影響，特別是在日常生活中，並對其財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致 成本增加、我們候選產品的開發延遲或業務運營中斷。
 
與我們普通股所有權相關的風險
 
我們目前擁有相當數量的普通股，可能會發行與我們的股權信用額度安排相關的股票。根據我們的ELOC安排發行或出售 股票將大幅增加已發行股票的數量，並導致我們的證券持有人的股權被稀釋。這可能會大幅降低普通股的市場價格。
 
我們有相當數量的普通股可能在未來發行。
 
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根據我們的股權信用額度或ELOC安排，我們發行了林肯公園資本基金有限責任公司246,792股我們的普通股。
 

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根據我們的ELOC協議，我們可以在ELOC協議的36個月期限內向林肯公園資本有限責任公司出售價值高達50,000,000美元的普通股，只有在購買協議中規定的某些條件得到滿足後才能開始。
 
如果普通股股票是根據我們的ELOC安排發行或出售的，我們的證券持有人可能會被稀釋。這些額外證券的發行可能會對我們證券的市場價格產生不利的 影響。
 
我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。
 
目前的預期是，我們將保留未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是投資者唯一的收益來源。
 
如果不符合納斯達克資本市場的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果退市，我們普通股的流動性將受到影響 。
 
我們的普通股能否繼續在納斯達克上市取決於我們是否繼續遵守一系列上市標準。不能保證我們將繼續遵守這些 標準。從納斯達克退市將對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外融資的能力產生不利影響，顯著影響投資者交易我們證券的能力，並對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能限制我們的戰略選擇和對潛在交易對手的吸引力，併產生其他負面結果，包括可能失去員工信心、失去機構投資者或對業務發展機會的興趣。此外，如果我們的普通股從納斯達克資本市場退市，並且交易價格保持在每股5.00美元以下，那麼我們普通股的交易可能也會受到交易法頒佈的某些規則的要求，這些規則要求經紀自營商在涉及被定義為“細價股”的股票(一般來説，非國家證券交易所上市或納斯達克報價的任何股權證券，其市場價格低於每股5.00美元，但某些例外情況除外)的任何交易中額外披露信息。
 
我們普通股的市場價格可能會有很大波動。
 
我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，例如：
 

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我們或我們的競爭對手宣佈新產品或產品增強；
 

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我們與許可方或其他戰略合作伙伴關係的變化；
 

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關於知識產權和監管批准的發展；
 

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我們和我們競爭對手的經營結果不同；
 

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由於鎖定協議的解除，我們的普通股大量出售；
 

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臨牀試驗結果的公佈；
 

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宣佈可能稀釋的融資；
 

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改變證券分析師的盈利預期或建議；
 
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改變醫療保健支付制度的結構；
 

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製藥和生物技術行業的發展和市場狀況，包括由於新冠肺炎大流行；以及
 

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APX3330、PS或我們可能開發的任何其他候選產品的臨牀試驗結果。
 
此外，總的來説，股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動。由於這種波動，投資者可能無法 出售他們的證券獲利。持續的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，這可能與我們的經營業績無關或不成比例，這可能導致我們普通股的價值下降，並導致我們普通股購買者的重大損失。
 
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
 
我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力轉移到其他業務上，這可能會嚴重損害我們的業務。
 
項目1B。
未解決的員工意見
 
不適用。
 
項目1C。
網絡安全
 
風險管理和戰略
 
該公司採用了網絡安全風險管理計劃，其中包括旨在識別、評估、管理和監控來自網絡安全威脅的風險的流程。我們已將網絡安全風險管理集成到我們更廣泛的風險管理框架中，以促進全公司的網絡安全意識和風險管理文化。這些流程包括對公司數據和系統的安全性、保密性、完整性和可用性的內部和外部威脅以及對公司運營的其他重大風險進行評估，至少每年一次，並在公司的系統或運營發生重大變化時進行評估，以及對已確定的風險做出 響應。該公司的網絡安全和風險管理計劃基於美國國家標準與技術研究所(NIST)的框架。作為我們風險管理流程的一部分，公司還聘請外部供應商進行定期安全評估。作為我們第三方風險管理計劃的一部分，我們對供應商網絡安全風險進行評估，包括與我們的雲供應商和其他第三方相關的風險。
 
網絡安全威脅
 
截至本報告日期，我們尚未發現任何我們認為對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅或事件帶來的風險。儘管我們繼續努力，但我們不能保證我們的網絡安全保障措施將防止我們或我們的第三方服務提供商的信息技術系統被破壞或崩潰。 尤其是在網絡安全威脅不斷髮展和威脅行為者日益複雜的情況下。有關更多信息，請參閲第1A項風險因素，“如果發生系統故障或計劃外事件(包括網絡事件、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞)，我們的業務和運營將受到影響.”
 
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治理
 
網絡安全風險管理計劃，包括網絡安全事件的預防、檢測、緩解和補救，由公司財務部門領導，包括財務部門高級副總裁和財務部門高級董事。這兩人都有監督我們的網絡安全和信息技術項目的經驗，並在之前的職位上擔任過類似的監督職能。我們嚴重依賴信息技術顧問提供建議和專業知識來監控不斷髮展的行業標準，並監控我們對適用政策的遵守情況。財務總監高級副總裁至少每年向公司審計委員會報告網絡安全問題，並在公司系統或運營發生重大變化時，在每次董事會例會上分享材料更新。財務總監高級副總裁還視情況向公司首席執行官和其他高級管理人員彙報工作。這些報告可能包括對公司遵守公司網絡安全政策的總體評估，幷包括風險評估、風險管理和控制決策、服務提供商安排、測試結果、安全事件和響應以及對政策和程序的更改和更新建議等主題。此外，對我們網絡安全計劃的任何外部 審查結果都會報告給高級管理層和審計委員會。
 
第二項。
特性
 
我們的總部目前位於密歇根州法明頓山，根據2024年12月31日到期的租約，我們擁有約1,600平方英尺的租賃辦公空間。隨着業務的擴展，我們可能會 擴展我們現有的空間或需要更多空間和設施，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外和替代空間。
 
第三項。
法律程序
 
我們在日常業務過程中不時會受到訴訟和索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果無法準確預測，但截至本申請之日，我們不相信我們是任何索賠或訴訟的一方，如果這些索賠或訴訟的結果對我們不利，則有理由預計這些結果將對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。
 
第四項。
煤礦安全信息披露
 
不適用。
 
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第II部
 
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
 
市場信息
 
我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為OCKUP。
 
持有者
 
截至2024年3月5日，我們的普通股約有75名登記持有者。登記的持有人人數是根據我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人人數計算的，並不反映“街道名稱”的股份持有人或由存託信託公司維護的證券倉位名單中所列的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。
 
股利政策
 
自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。我們目前計劃保留我們的收益，如果有的話，為我們的業務擴展提供資金。
 
最近出售的未註冊證券
 
沒有。
 
第六項。
[已保留]
 
不適用。
 
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
 
您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分 包含的相關説明。本討論和分析中包含的一些信息或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息， 包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
 
概述
 
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發治療視網膜和屈光性眼病患者未得到滿足的需求的新療法。
 
APX3330
 
我們的主要候選視網膜產品APX3330是Ref-1(還原氧化效應因子-1蛋白)的小分子抑制物。REF-1是HIF-1α和NF-kB等轉錄因子的調節因子。抑制Ref-1可降低血管內皮生長因子(VEGF)和炎症細胞因子的水平，這兩種細胞因子已知在眼部血管生成和炎症中發揮關鍵作用。APX3330是一種開發中的口服片劑，每天服用一到兩次，用於治療糖尿病視網膜病變(DR)。
 
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DR影響着大約1000萬糖尿病患者，預計到2050年將影響到1400多萬美國人。糖尿病視網膜病變分為非增殖性糖尿病視網膜病變(“NPDR”)或增殖性糖尿病視網膜病變(“PDR”)，前者為早期症狀，症狀輕微或不存在，後者為糖尿病眼部疾病的較晚期階段，具有高度的失明症狀。約有800萬DR患者患有NPDR，如果不進行治療，可能會進展為PDR。儘管有與這種疾病相關的視力喪失的風險，但目前超過90%的NPDR患者除了眼睛護理專家的觀察外，沒有接受任何療程的治療，直到他們出現威脅視力的併發症。APX3330作為一種口服片劑，有可能成為美國800萬NPDR患者的早期非侵入性治療方法。
 
2023年1月，我們報道了在103名受試者(51名每天服用600毫克APX3330)的DR患者中進行的Zeta-1第二階段試驗的頂級療效和安全性結果，包括中、重度NPDR和輕度PDR，以及沒有中心視力喪失的糖尿病黃斑水腫患者。儘管每日服用APX3330與安慰劑相比沒有達到研究的主要終點，即研究眼在24周時糖尿病視網膜病變早期治療研究(“≥”)糖尿病視網膜病變嚴重程度量表(“DRSS”)的≥兩步改善患者的百分比(br})與安慰劑相比，但在雙眼DRSS人量表上看到了DRS三步改善的療效。防止或減緩DR進展為威脅視力的併發症，如PDR，是一個具有臨牀意義的終點。APX3330在糖尿病患者中也顯示出良好的安全性和耐受性。2023年10月，我們與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行了第二階段末期會議，會上我們就≥的登記終點達成了協議，在雙目DRSS人標尺上，登記終點為三步惡化。APX3330在Zeta-1試驗中顯示出良好的安全性和耐受性。Ocuphire於2024年2月向FDA提交了一份特別方案評估(SPA)，以尋求就臨牀試驗方案和統計分析計劃達成一致並將在與FDA達成SPA協議時分享研究設計參數和預期時間的細節。
 
我們還授權了APX2009和APX2014，這是APX3330的第二代類似產品。這一家族Ref-1抑制劑減少血管生成和炎症的獨特作用機制 可能有助於治療其他視網膜疾病，如老年性黃斑變性、地理萎縮和非眼科疾病。
 
我們目前正在評估APX3330及其第二代類似物(APX2009和APX2014)的本地給藥路線，以及作為其視網膜治療流水線擴展的一部分的全身(口服)路線。
 
RYZUMVI和酚妥拉明眼液0.75%(PS)
 
2022年11月，我們進入 許可和協作協議(“Viatris許可協議與 FamyGen生命科學公司(於2023年1月被Viatris，Inc.收購)，據此，我們授予Viatris獨家許可證，以開發、製造、進口、出口和商業化(I)我們的屈光產品候選產品酚妥拉明眼液0.75%，原名被稱為尼可素(“PS”)，用於治療(A)藥物引起的散瞳的逆轉，(B)角膜屈光性手術後在中視(低)光條件下視力下降，以及(C)老花眼，以及(Ii)PS和小劑量匹羅卡品治療老花眼。(總而言之，就是“PS產品”)除亞洲某些國家和司法管轄區外(“維亞特里斯領土”)。2023年9月，PS被FDA批准用於治療藥物引起的散瞳，品牌名稱為RYZUMVI，這引發了根據Viatris許可協議支付的1000萬美元的里程碑式付款。
 
根據Viatris許可協議的條款，Ocuphire將與Viatris合作，在美國開發PS產品。Viatris將 報銷與開發相關的預算成本PS產品通過FDA的批准。維亞特里斯將負責開發PS產品在美國以外的維亞特里斯地區的 個國家和司法管轄區。
 
PS是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。PS可用於多種適應症，如治療藥物性散瞳(“RM”)(散瞳)、老花眼(與年齡相關的近視模糊)和屈光參差性角膜屈光術後中視(弱)光條件下的視力下降做手術。PS已經在總共1100多名研究參與者(其中650多人接受PS治療)的12個臨牀試驗(3個第一階段、5個第二階段和4個第三階段)中進行了研究，並在三個目標屈光適應症中展示了有希望的臨牀數據。

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我們報告了PS在逆轉藥物性散瞳、老花眼和弱光幹擾方面的多項晚期臨牀試驗的正面數據 。針對老花眼的Vega-2階段3研究達到了主要終點，我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續進行階段3開發。角膜屈光手術後中視光(弱光)下視力下降，我們獲得FDA關於Lynx-2的特別協議評估協議，這是PS的第三階段試驗。我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續這一階段的開發。

戰略展望
 
我們打算繼續探索收購更多資產的機會，將現有的APX3330、APX2009和APX2014視網膜適應症擴展到其他視網膜適應症，併為APX3330在全球關鍵市場的後期開發、監管準備和商業化尋找戰略合作伙伴。到目前為止，我們的主要活動是進行研發活動，執行商業和財務規劃，招聘人員和籌集資金。我們只有一種產品RYZUMVI獲準銷售，它可能會根據Viatris的銷售額產生版税，我們預計不會持續產生大量收入，除了許可和協作收入 ，除非FDA或其他監管機構批准，並且我們成功地將APX3330或PS用於其他適應症。在此之前，如果我們能夠持續產生可觀的產品收入，我們預計 將通過股權和債務融資以及合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。
 
截至2023年12月31日，我們主要通過總計6,330萬美元的總收益的股權融資為我們的運營提供資金，其中2,115萬美元與Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)的合併(“合併”)有關，以及通過私募發行可轉換票據，總計毛收入淨現金850萬美元。此外，我們還收到了總計4500萬美元的許可費和里程碑付款，以及與開發相關的費用報銷，所有這些都與Viatris許可協議有關。
 
截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為1,000萬美元，而截至2022年12月31日的年度，我們的淨收益為1,790萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8150萬美元。此外，我們預計我們的費用將會增加，因為我們：
 

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繼續對APX3330、PS和我們未來流水線中的任何其他候選產品進行臨牀試驗；
 

 •
繼續對APX3330、APX2009和APX2014、PS以及我們未來流水線中的任何其他候選產品進行非臨牀研究；
 

 •
開發我們確定、授權或收購的其他候選產品；
 

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為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；
 

 •
代工製造我們的候選產品；
 

 •
維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
 

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聘請更多員工，包括臨牀、科學、運營和財務人員，以執行我們的業務計劃；
 

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增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的產品開發和潛在的未來商業化努力；
 

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繼續作為一家上市公司運營；以及
 

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我們自己或與合作伙伴一起建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化。
 
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我們的淨收入(虧損)可能會繼續在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們的非臨牀研究、臨牀試驗、其他研發活動的支出(及其報銷)的時間，以及從Viatris許可協議或我們簽訂的任何其他許可和合作協議收到的潛在里程碑付款和賺取的收入， 以及根據Apexian再許可協議可能需要不時支付的潛在付款。
 
最新發展動態
 
臨牀里程碑
 
APX3330
 
2023年1月，我們宣佈了Zeta-1的頂級療效和安全性結果，這是APX3330在糖尿病視網膜病變患者中的2b期試驗。在Zeta-1試驗中，APX3330表現出良好的安全性和耐受性，並在雙眼DRSS人量表上顯示出減緩或防止DR惡化的效果。FDA在我們的EOP2會議上同意這是一個可批准的註冊終點。
 
PS
 
2023年1月，我們宣佈啟動Vega-2階段3關鍵試驗，這是兩個階段3註冊試驗中的第一個，旨在支持僅用於PS和PS與LDP的老花眼適應症。Vega-2第三階段研究達到了主要終點，我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續第三階段的開發。
 
法規更新
 
2023年9月，我們宣佈FDA批准RYZUMVI品牌下的PS用於治療RM。與此批准相關的是，根據Viatris許可協議，我們收到了1,000萬美元的里程碑付款。
 
2023年11月，我們宣佈了與FDA舉行的EOP2會議的結果，會上我們就支持推進APX3330的註冊終點達成了一致。Ocuphire於2024年2月向FDA提交了SPA，以尋求就臨牀試驗方案和統計分析計劃達成一致，並將在與FDA達成SPA協議時分享研究設計參數和預期時間的細節。
 
2024年1月，我們宣佈，我們收到了FDA關於臨牀試驗方案的協議，並計劃對Lynx-2階段3試驗的統計分析進行評估 建議的治療暗淡(中間)光線條件下視力下降的適應症屈光性角膜手術後。我們的開發和商業合作伙伴Viatris預計將在2024年上半年繼續 第三階段開發。
 
CEO換屆
 
2023年4月19日，本公司終止了原總裁兼本公司首席執行官米娜·蘇奇的聘用，任命理查德·羅傑斯為本公司臨時總裁兼首席執行官。於2023年6月8日，本公司與Sooch女士訂立分居及解除協議。
 
2023年11月1日，本公司宣佈任命George Magrath，M.D.，M.B.A.，M.S.為首席執行官和董事會成員。由於這一任命，曾擔任臨時總裁和首席執行官的理查德·羅傑斯辭去了該職位，並繼續留在董事會。
 
與林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”)的購買協議
 
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2023年8月10日，我們與林肯公園簽訂了普通股購買協議(“購買協議”)，該協議規定，在購買協議的30個月期限內，Ocuphire有唯一權利但沒有義務指示林肯公園在購買協議的30個月期限內不時購買最多5,000萬美元的普通股，面值0.0001美元(“普通股”)。在訂立購買協議的同時，Ocuphire亦與林肯公園訂立登記權協議(“註冊權協議”)，據此，吾等同意根據登記聲明登記已根據購買協議向林肯公園發行的普通股 股份的轉售。於購買協議簽署後，吾等向林肯公園發行246,792股普通股，作為其根據購買協議承諾購買本公司普通股的代價。林肯公園已同意不以任何方式直接或間接賣空或對衝我們的普通股。
 
財務運營概述
 
許可和協作收入
 
到目前為止，許可和協作收入來自與許可轉讓相關的一次性不可退還付款、額外的里程碑付款和根據Viatris許可協議賺取的費用報銷，在較小程度上來自與Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)就Rexahn RX-3117藥物化合物達成的許可協議。我們預計我們將在獲得與Viatris許可協議相關的研發服務報銷時確認收入，並可能從與Viatris的協議中獲得潛在的里程碑和特許權使用費支付的額外收入, Biosense、Processa或未來簽訂的其他許可協議；然而，由於以下解釋的原因，達到里程碑或賺取版税付款所需的銷售水平非常不確定。
 
到目前為止，除了上述許可證和協作收入之外，我們預計不會產生可觀的收入，除非或直到我們的合作伙伴Viatris將RYZUMVI商業化，或獲得監管批准，並開始將APX3330或PS用於除RM以外的適應症的商業化。如果我們不能及時完成APX3330、PS或我們未來可能追求的任何其他候選產品的開發，或者 無法獲得監管部門的批准，我們創造可觀收入的能力將受到影響。
 
運營費用
 
Ocuphire的運營費用分為兩類：一般和行政費用以及研發費用。
 
一般和行政費用
 
一般費用和行政費用主要包括與人員有關的費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬費用，用於與研究和開發活動沒有直接聯繫的職能人員。其他重大成本包括董事和高級管理人員的保險以及其他財產和責任風險、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和税務服務的專業費用、商業顧問提供的其他服務和法律和解。
 
研究和開發費用
 
到目前為止，我們研發費用有相關的主要針對APX3330和PS的臨牀階段發展。研發費用包括進行研發活動所產生的成本，包括研發員工和顧問的薪酬、福利和股票薪酬成本、與非臨牀研究和臨牀試驗相關的成本、監管活動、支持臨牀活動的製造活動、許可費、非合法專利成本、支付給進行特定研發的外部服務提供商的費用，以及管理費用的分配。
 
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根據Viatris許可協議，我們與PS開發相關的預算研究和開發費用由Viatris全額報銷。但是，所有研究和開發費用，包括與PS相關的費用，都作為已發生的費用計入費用，而第三方發生的費用在執行合同工作時計入費用。我們通過監控 研究或項目的狀態以及從我們的外部服務提供商收到發票來累計提供服務所產生的成本。當實際成本已知時，我們調整應計項目。研發活動是我們商業模式的核心。
 
我們預計，與早期開發階段的成本相比，APX3330和PS在臨牀開發後期階段的開發成本將更高，這主要是由於後期臨牀試驗和相關非臨牀研究的規模和持續時間增加。我們預計未來幾年我們的研發費用將會增加。然而，我們很難確定完成APX3330、PS和其他候選產品的當前或未來非臨牀計劃和臨牀試驗的持續時間、成本和時機。
 
融資成本
 
融資成本包括歸因於股權額度融資的發行成本，林肯公園將在下文進一步討論。
 
利息支出
 
利息支出由.組成與短期貸款有關的本金利息成本(與為保險單融資有關)在此期間尚未償還，已於2022年5月全額償還。
 
衍生負債的公允價值變動
 
衍生負債的公允價值變動由.組成與我們的股權額度融資相關的衍生負債的公允價值變化 在股權額度融資未償還期間。此外，與Rexahn認股權證相關的權證負債的公允價值變化雖然未償還，但也包括在本項目中。
 
其他收入(費用)，淨額
 
其他收入(支出)，淨額包括現金和現金等價物投資賺取的利息、股權投資的已實現和未實現收益(虧損)以及與贈款和其他來源有關的報銷(發生時)。此外，其他收入(支出)淨額亦包括吾等與前Rexahn股東訂立的或有價值權利協議(“CVR協議”)所支付的款項。
 
所得税撥備
 
所得税撥備包括美國的聯邦和州所得税，以及遞延所得税和反映用於財務報告的資產和負債的賬面金額與用於所得税的金額之間的臨時差異的淨税收影響的相關估值免税額的變化。目前，鑑於未來應税收入的不確定性以及其他影響變現能力或剩餘遞延税項淨資產的相關因素，截至2023年12月31日和2022年12月31日的遞延税項淨資產已計提全額估值準備。
 
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經營成果
 
下表彙總了我們在所示期間的運營結果(以千為單位)：
 
   
截至該年度為止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
    
變化
  
                   
許可和協作收入
  
$
19,049
    
$
39,850
    
$
(20,801
)
                         
運營費用：
                        
一般和行政
    
11,959
      
7,269
      
4,690
  
研發
    
17,653
      
14,355
      
3,298
  
總運營費用
    
29,612
      
21,624
      
7,988
  
營業收入(虧損)
    
(10,563
)
    
18,226
      
(28,789
)
融資成本
    
(1,328
)
    
—
      
(1,328
)
利息支出
    
—
      
(9
)
    
9
  
衍生負債的公允價值變動
    
80
      
—
      
80
  
其他收入(費用)，淨額
    
1,837
      
(14
)
    
1,851
  
所得税前收入(虧損)
    
(9,974
)
    
18,203
      
(28,177
)
所得税撥備
    
(12
)
    
(315
)
    
303
  
淨(虧損)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
    
$
(27,874
)

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較
 
許可和協作收入
 
在截至2023年12月31日的財年，許可和協作收入為1,900萬美元，而截至2022年12月31日的財年為3,980萬美元。2023年的收入部分來自FDA批准PS的100美元的里程碑式付款，品牌名稱為RYZUMVI用於治療藥物引起的散瞳。1,000萬美元的里程碑付款之前受到公司的限制，因為它包含在與Viatris許可協議相關的初始交易總價中。最後，2023歷年確認的收入餘額與與Viatris許可協議有關的研發服務的產出有關。2022年日曆年的收入來自第四季度的Viatris許可協議，該協議主要與轉讓開發、製造、進口、出口和商業化的永久可再許可許可有關PS產品，以及在較小程度上來自研究和開發服務的補償。
 
一般和行政
 
截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為1200萬美元，而截至2022年12月31日的年度為730萬美元。470萬美元的增長是由於 工資相關成本140萬美元，主要歸因於與前首席執行官離職相關的遣散費120萬美元、股票薪酬140萬美元、其他人事相關成本 30萬美元、專業服務80萬美元、法律支持60萬美元以及業務發展活動和其他成本淨額20萬美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，一般和行政費用分別包括240萬美元和110萬美元的基於股票的薪酬支出。
 
研究與開發
 
下表説明瞭所列期間我們的研究和開發費用的組成部分(以千為單位)：
 
   
截至該年度為止
  
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
    
變化
  
                   
外部成本：
                  
0.75%酚妥拉明眼液(PS)
  
$
9,983
    
$
8,962
    
$
1,021
  
APX 3330
    
4,818
      
3,047
      
1,771
  
未分配
    
678
      
647
      
31
  
總外部成本
    
15,479
      
12,656
      
2,823
  
內部成本：
                        
員工相關費用
    
2,148
      
1,637
      
511
  
設施、用品和其他
    
26
      
62
      
(36
)
內部總成本
    
2,174
      
1,699
      
475
  
研發費用總額
  
$
17,653
    
$
14,355
    
$
3,298
  

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截至2023年12月31日的一年的研發費用為1,770萬美元，而截至2022年12月31日的一年為1,440萬美元。330萬美元的增長主要是由於PS Vega-2試驗的臨牀成本增加了40萬美元，APX3330和PS的製造和毒理活動增加了約250萬美元，包括基於股票的薪酬在內的工資成本增加了70萬美元，以及其他運營費用30萬美元，但被監管活動減少60萬美元所抵消。根據Viatris許可協議，我們與PS 產品開發相關的預算研發費用由Viatris全額報銷。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，研發費用分別包括110萬美元和70萬美元的股票薪酬支出。
 
融資成本
 
截至2023年12月31日的年度的融資成本為130萬美元，其中包括歸屬於與林肯公園的股權額度融資的發行成本。我們在截至2022年12月31日的年度內沒有任何融資成本。
 
利息支出
 
截至2022年12月31日的一年的利息支出為9,000美元，其中包括與短期貸款(與為保單融資有關)有關的本金利息。在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有任何利息支出。
 
衍生負債的公允價值變動
 
衍生負債的公允價值變動歸因於權益額度融資，即截至2023年12月31日止年度的收益80,000美元，歸因於我們的普通股公允價值波動和權益額度融資下各個折扣層可發行的普通股潛在股份數量。最後，t與Rexahn認股權證相關的權證負債的公允價值變動也包括在本項目中，但在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內屬於最低水平。最後一批被歸類為負債的Rexahn認股權證於2023年4月到期，未予行使。
 
其他收入(費用)，淨額
 
在截至2023年12月31日的年度內，Ocuphire有其他收入，淨額為180萬美元，主要與與我們的現金和手頭現金等價物相關的利息收入有關。
 
在截至2022年12月31日的年度內，我們有其他費用淨額14,000美元，歸因於我們170,000美元的短期投資的未實現淨虧損和已實現的貨幣損失約3,000美元，主要被與現金和現金等價物相關的159,000美元的利息收入所抵消。
 
所得税撥備
 
所得税撥備包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的美國聯邦和州所得税，金額分別為12,000美元和315,000美元， 由應用淨營業虧損結轉和研究抵免後的應納税所得額淨額產生。
 
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流動性與資本資源
 
資本資源
 
截至2023年12月31日，我們的主要流動性來源包括5050萬美元的現金和現金等價物。我們相信，我們在2023年底手頭的現金將足以為我們的業務提供資金自本申請之日起至少十二個月內。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物主要投資於兩家大型金融機構的現金存款和 現金等價物投資。
 
歷史資本資源
 
我們為業務提供資金的主要現金來源是發行各種股票6,330萬美元和發行可轉換票據850萬美元，其中包括兑換Ocuphire可轉換票據的本票(“Ocuphire可轉換票據”)。此外，我們在2022年第四季度收到了3,500萬美元的一次性不可退還現金付款，在2023年第四季度收到了1,000萬美元的里程碑付款 ，並自2022年第四季度以來收到了與開發相關的成本報銷，所有這些都與Viatris許可協議有關。
 
林肯公園購買協議
 
2023年8月10日，我們進入了普通股購買協議與林肯公園Capital Fund，LLC(“林肯公園”)對於股權額度融資(《購買協議》)。購買協議規定，在符合購買協議規定的條款和條件的情況下，我們有唯一的權利，但沒有義務指示林肯公園在購買協議的30個月期限內不時購買最多5000萬美元的公司普通股。在訂立購買協議的同時，吾等亦訂立了登記權利協議，根據該協議，吾等同意根據登記聲明，登記已根據購買協議向林肯公園發行的普通股股份的轉售。於購買協議簽署後，吾等向林肯公園發行246,792股本公司普通股，作為其根據購買協議承諾購買本公司普通股的代價。林肯公園已同意不會導致或以任何方式直接或間接賣空或對衝我們的普通股。除了上述承諾股外，根據購買協議，截至2023年12月31日，總共出售了1,300,000股普通股，總收益為450萬美元。在2023年第三季度之前，沒有根據購買協議出售普通股。
 
在市場上計劃
 
2024年1月10日，我們根據證券法提交了S-3擱置登記表格，該表格於2024年1月23日被美國證券交易委員會宣佈生效，根據該表格，本公司可不時 自行決定發售總髮行價高達1.75億美元的證券。2021年3月11日，我們與Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”) 簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可不時全權酌情向或通過Jones Trading作為代理和/或委託人，發售或出售總髮行價高達4,000萬美元的普通股(“自動櫃員機”)。自自動櫃員機成立以來，截至2023年12月31日，共出售了6,045,316股普通股，總收益為2,270萬美元。
 
註冊的直銷產品
 
2021年6月4日，我們與A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)達成了一項配售代理協議。根據配售代理協議的條款，AGP於2021年6月8日出售了合共3,076,923股本公司普通股及認股權證，按每股4.875美元的發行價及0.5股RDO認股權證的發行價購買1,538,461股本公司普通股(“RDO認股權證”)，總收益為1,500,000美元，扣除AGP的費用及相關發售開支1,100,000美元。購買協議包括Ocuphire的習慣陳述、擔保和協議、成交的習慣條件、Ocuphire的賠償義務、各方的其他義務和終止條款。
 
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RDO認股權證的行使價為每股6.09美元，可於2021年6月8日的初始發行日期行使，並將在初始行使日期後五年到期。除有限的例外情況外，RDO認股權證持有人將無權行使其RDO認股權證的任何部分，前提是持有人及其關聯公司在行使該權利後將實益擁有超過4.99%(或在發行日期前選擇持有人時，超過9.99%)的已發行普通股；但條件是，在事先通知我們的情況下，持有人可以增加或減少受益所有權限制， 此外，在任何情況下，受益所有權限制不得超過9.99%。截至2023年12月31日，仍有1,538,461份RDO認股權證未結清。證券的發售是根據我們在S-3表格中的有效擱置登記 聲明進行的。
 
併購前融資
 
證券購買協議
 
於2020年6月17日，Private Ocuphire、Rexahn及若干投資者訂立證券購買協議，該協議於2020年6月29日修訂及重述(經修訂及重述，稱為“證券購買協議”)。根據證券購買協議，於合併完成時，投資者共投資2,115萬美元現金，包括私人Ocuphire董事投資的300,000美元和雷克薩恩的一家董事(“合併前融資”)。根據合併前融資，(I)Private Ocuphire向投資者發行並出售Private Ocuphire普通股(“初始股”)，根據合併中的交換比例轉換為總計1,249,996股普通股(“轉換後的初始股”)；(Ii)為投資者的利益，將Private Ocuphire的額外普通股(“額外股份”)存入第三方託管；根據合併中的交換比率轉換為總計3,749,992股普通股(“轉換後額外股份”)，該等轉換後額外股份於2020年11月19日交付(或成為 可交付股份)予投資者，及(Iii)吾等同意於合併完成後第十個交易日向每名投資者發行(X)A系列認股權證，相當於(A)投資者購買的已轉換初始股份、(B)已轉換額外股份已交付或可交付予投資者的總和。在不影響證券購買協議所載對交付的任何限制的情況下，(C)向投資者發行的B系列認股權證所涉及的普通股初始數量(如有)及(Y)購買普通股股份的額外認股權證。
 
豁免協議
 
自2021年2月3日起，投資於合併前融資的每個投資者(每個“持有人”)與本公司訂立了放棄協議(統稱為“放棄協議”)。 根據放棄協議，持有人和Ocuphire同意放棄某些權利，最終確定A系列權證和B系列認股權證的行使價格和數量，取消某些融資限制，延長某些泄漏協議的期限，並在某些持有人的情況下，授予認股權證相關股份的某些登記權。
 
豁免協議規定永久豁免A系列認股權證中所載的全額棘輪反稀釋條款(因為某些反稀釋條款此前已導致A系列認股權證的負債會計處理)。於豁免協議生效日期，A系列認股權證重新分類為股權。
 
根據豁免協議，所有B系列認股權證涉及所有持有人的股份總數固定為1,708,335股。
 
首輪認股權證
 
A系列權證於2020年11月19日發行，初始行使價為每股4.4795美元，可在發行時立即行使，期限為自 發行之日起五年。A系列認股權證可行使總計5,665,838股普通股(不影響其中所載的任何行使限制)。截至2023年12月31日，仍有5,665,838份A系列權證未償還 。
 
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發行時，A系列認股權證包含某些條款，如果Ocuphire以低於當時行使價格的價格發行或出售任何普通股，或達成協議發行或出售任何普通股，則可能會導致初始行使價格下調，認股權證相關股票數量 上調。根據豁免協議的條款，這些 條款不再有效。
 
B系列認股權證
 
B系列認股權證的行權價為0.0001美元，可於發行時行使，並將於(I)預留日期(如上文所述)或(Ii)投資者的B系列認股權證全數行使的日期(不對其中所載的行使限制生效)的翌日到期。B系列認股權證最初可行使合共665,836股普通股 (不影響其中所載的任何行使限制)，最終在簽署豁免協議後可行使1,708,335股普通股。截至2023年12月31日，B系列認股權證均未結清。
 
在發行時，B系列認股權證包含某些條款，這些條款可能會導致發行額外的B系列認股權證，這取決於45個交易日重置期內普通股的美元成交量加權平均價格。根據放棄協議的條款，這些規定不再有效。
 
Ocuphire可轉換票據
 
自2018年5月至2020年3月，我們發行了Ocuphire可轉換票據，總收益為850萬美元，其中包括兑換Ocuphire可轉換票據的本票。 Ocuphire可轉換票據於2020年3月10日最終成交。Ocuphire可轉換債券的年利率為8%。2020年11月4日，隨着合併的完成，Ocuphire的所有已發行票據被轉換為977,128股Ocuphire普通股。
 
現金流
 
下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：
 
   
截至該年度為止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
       
經營活動提供的現金淨額(用於)
  
$
(1,112
)
  
$
14,314
  
用於投資活動的現金淨額
    
—
      
—
  
融資活動提供的現金淨額
    
8,979
      
3,786
  
現金及現金等價物淨增加情況
  
$
7,867
    
$
18,100
  

經營活動現金流
 
在截至2023年12月31日的一年中，運營活動使用的現金110萬美元歸因於淨虧損1000萬美元，部分被480萬美元的非現金運營費用 抵消，並被Ocuphire運營資產和負債變化產生的約410萬美元的淨現金來源抵消。非現金支出主要包括350萬美元的基於股票的薪酬、120萬美元與股權額度融資有關的非現金融資成本和20萬美元重新分類為融資活動的發行成本，但被派生負債10萬美元的公允價值收益所抵消。營業資產和負債的變化主要是由於我們與Viatris許可協議相關的應收賬款和合同資產減少了250萬美元，其次是我們的應收賬款和應計費用增加了120萬美元，以及與Ocuphire的運營費用波動相關的預付費用減少了40萬美元。
 
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在截至2022年12月31日的一年中，經營活動提供的現金為1,430萬美元，淨收益為1,790萬美元，部分被200萬美元的非現金運營支出所抵消，並被Ocuphire運營資產和負債變化產生的約560萬美元的現金淨使用所抵消。非現金支出主要包括180萬美元的股票薪酬和20萬美元的短期投資淨未實現虧損。營業資產和負債的變化主要是由於我們與Viatris許可協議相關的應收賬款和合同資產增加了490萬美元 ，其次是我們的應收賬款和應計費用減少，以及與Ocuphire的運營費用波動相關的預付費用增加了總計70萬美元。
 
投資活動產生的現金流
 
報告期內並無投資活動。.
 
融資活動產生的現金流
 
在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為900萬美元，主要包括從購買協議和自動取款機收到的收益，扣除發行成本 ，分別為430萬美元和460萬美元。
 
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為380萬美元，其中主要包括從自動取款機收到的收益，扣除發行成本後的430萬美元，部分被50萬美元的短期貸款付款所抵消。
 
流動資金和資本資源要求
 
截至2023年12月31日，我們擁有5050萬美元的現金和現金等價物。到目前為止，許可和協作的收入來自一次性不可退還的3500萬美元，這是一個里程碑式的1000萬美元的支付，以及根據Viatris許可協議賺取的報銷和預期報銷費用，以及與Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa製藥公司(“Processa”)就Rexahn RX-3117藥物化合物達成的許可協議。我們預計，我們將在獲得與Viatris許可協議相關的研究和開發服務的報銷時確認收入，並且我們可能會從與Viatris、Biosense、Processa或未來簽訂的其他許可協議的未來潛在里程碑和特許權使用費付款中獲得額外收入；然而，由於以下解釋的原因，達到里程碑或賺取特許權使用費付款所需的 銷售水平極不確定。
 
到目前為止，除了上述許可和協作收入之外，我們預計不會產生大量收入，除非或直到我們的合作伙伴Viatris 實現商業化RYZUMVI，或者獲得監管部門的批准並開始將APX3330或PS用於RM以外的適應症的商業化。如果我們未能及時完成APX3330、PS或我們未來可能追求的任何其他候選產品的開發，或未能獲得監管部門對任何此類候選產品的批准，我們創造可觀收入的能力將受到影響。
 
此外，在2023年8月10日，我們與林肯公園簽訂了購買協議，其中規定，我們有唯一的權利，但沒有義務，指示林肯公園在購買協議的30個月期限內，不時購買價值不超過5000萬美元的普通股。簽訂購買協議是為了補充自動取款機。在簽訂購買協議的同時，我們還與林肯公園簽訂了 登記權利協議，根據該協議，我們同意根據一份登記聲明登記已經或可能根據購買協議向林肯公園發行的普通股的轉售。 我們於2023年8月11日向美國證券交易委員會提交了招股説明書附錄(文件編號333-252715)。根據購買協議的條款，如果銷售價格低於每股0.25美元，我們將無法將普通股出售給林肯公園。因此，不能保證我們將在購買協議期限內完全使用該設施。
 
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如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算、認股權證或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過未來與製藥合作伙伴的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不 放棄對我們的技術、未來收入流的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法通過股權或債務融資或在需要時通過合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發、未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們的候選產品的權利，否則我們 更願意自己開發和營銷我們的產品。
 
未來資本需求
 
根據Viatris許可協議，我們與PS開發相關的預算研究和開發費用由Viatris全額報銷。APX3330的開發受到許多不確定性的影響，我們基於的這些估計可能被證明與我們目前的預期有很大不同，並可能導致現金資源的使用速度快於我們目前的預期。此外，在臨牀試驗中推進早期候選產品和測試候選產品的過程代價高昂，這些臨牀試驗的進展時間也不確定。我們能否成功過渡到 盈利將取決於實現足以支持我們的成本結構的產品銷售水平。我們不能保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。
 
合同義務和承諾
 
設施租賃
 
我們根據不可取消的經營租賃租賃設施，該租賃將於2024年12月31日到期(經修訂)，基本租金為每月3,000美元。

Apexian分許可協議

2020年1月21日，我們簽訂了Apexian再許可協議，根據該協議，我們獲得了獨家的全球專利和其他知識產權， 構成了與治療眼科疾病和糖尿病相關疾病相關的Ref-1抑制劑計劃。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，它目前正在開發中，是一種治療NPDR患者DR的口服片劑。Ref-1抑制劑(例如APX3330、APX2009和APX2014)減少血管生成和炎症的作用機制可能有助於治療其他視網膜疾病，如糖尿病黃斑水腫(DME)、濕性老年性黃斑變性(WAMD)和地理萎縮(GA)以及非眼科適應症。Ocuphire目前正在評估除全身(口服)途徑外的本地給藥途徑 ，作為其向視網膜和非眼科適應症擴展管道的一部分。
 
關於Apexian再許可協議，我們向Apexian及其若干聯屬公司發行了843,751股普通股。
 
我們同意根據Apexian分許可協議為第一個眼科適應症和第一個糖尿病適應症支付一次性里程碑付款。這些里程碑付款 包括(I)針對特定開發和監管里程碑的付款(包括在美國完成第一個第二階段試驗(如果該試驗達到主要終點)和第一個第三階段關鍵試驗，並提交併獲得FDA對化合物的第一個新藥申請的監管批准)，總計高達1,100萬美元；(Ii)總計高達2,000萬美元的特定銷售里程碑付款，其中每個淨銷售里程碑付款 在首次實現此類里程碑時支付一次。
 
此外，我們還同意支付相當於Apexian再許可協議下專利涵蓋的產品淨銷售額的個位數百分比的使用費。截至本年度報告日期，未觸發任何里程碑或特許權使用費付款。
 
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其他承諾
 
在正常運營過程中，我們與供應商簽訂了可取消的採購承諾，用於各種關鍵研究、臨牀和製造服務。這些安排所涵蓋的採購承諾可能會根據我們的研究和開發工作而發生變化。
 
其他資金需求
 
如上所述，我們的某些現金需求與我們正在進行的APX3330研究和開發的資金有關，包括我們知識產權許可證項下的任何潛在里程碑和版税義務。有關我們未來可能進行的設計、開發、臨牀前和臨牀活動的討論，請參閲本年度報告的“第一部分-業務-APX3330的潛在臨牀計劃-PS潛在臨牀計劃-未來的許可和收購機會-製造-Apexian再許可協議-美國藥品的審查和批准”，其中包括我們 能夠估計的此類活動所需的預期現金支出。
 
我們在未來12個月內的其他現金需求包括應付帳款、應計費用、採購承諾和其他流動負債。我們其他超過 12個月的各種合同義務和承諾的現金需求可能包括與第三方服務提供商的運營租賃和合同協議，用於臨牀研究、產品開發、製造、商業化、供應、 工資、設備維護和審計，直至2024年。請參閲本年報“第II部分第8項-財務報表及補充數據”內的附註3-承諾及或有事項，以瞭解有關預期未來付款時間的租賃義務及許可協議的進一步詳情。
 
我們希望通過手頭的現金、未來的股權和債務融資、Viatris許可協議下的報銷付款、潛在的里程碑和特許權使用費付款以及任何未來的合作和許可協議來履行我們的短期和長期義務，直到我們從商業銷售中產生足夠的收入來支付費用(如果有的話)。
 
關鍵會計政策和估算
 
我們的財務報表按照美國公認會計準則編制。這些會計原則要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷可能會影響截至財務報表日期的資產和負債報告金額，以及列報期間的收入和費用報告金額。我們相信，我們所依賴的估計和判斷合理地基於我們作出這些估計和判斷時獲得的信息。如果這些估計與實際結果之間存在重大差異，我們的財務業績將受到影響。下面介紹反映我們更重要的估計和判斷的會計政策，我們認為這些會計政策對於全面瞭解和評估我們報告的財務業績是最關鍵的。
 
我們的重要會計政策在本年報第二部分第8項-財務報表和補充數據的附註1-公司描述和重要會計政策摘要中進行了討論。我們認為，以下會計政策和估計對於全面理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的。這些估計需要我們做出最困難、最主觀或最複雜的判斷，因為它們涉及到本質上不確定的問題。我們已與我們董事會的審計委員會審查了這些關鍵會計政策和估計以及相關披露。我們迄今尚未 做出任何重大改變，我們也不認為以下所述領域的會計方法未來有可能發生重大改變。
 
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許可和協作收入
 
我們按照財務會計準則委員會(FASB)會計準則編纂(ASC)606的規定對許可和協作收入進行會計處理。與客户簽訂合同的收入。該指導意見提供了一個統一的模型來確定如何確認收入。我們已經簽訂了涉及收入確認的許可和協作協議 。我們首先根據合同的獨立價格將合同的交易價格分配給合同下的每個履行義務，從而確認許可和協作收入。每項履約義務的獨立價格 以其公允價值為基礎，採用貼現現金流方法，並考慮了各種假設，包括基於概率評估的每個項目的預計全球淨利潤、基於內部預測的預測、行業數據、來自同一行業其他指導公司的信息以及其他相關因素。我們預計未來不會有與我們現有的 許可證和協作收入相關的重大可變對價調整。有關許可證和協作收入確定的討論，請參閲本年度報告“第二部分，第8項-財務報表和補充數據” 中的註釋9-許可證和協作協議。
 
基於股票的薪酬
 
我們按照ASC 718《薪酬-股票薪酬》的規定來核算股票薪酬。因此，與授出權益工具有關的補償成本於授出日按不受重新計量的Black-Scholes模型的公允價值確認。當發生股權工具沒收時，我們會記錄下來。關於授予日公允價值與我們的基於股票的薪酬的應用的討論，請參閲本年度報告第二部分第8項-財務報表和補充數據中的附註6-基於股票的薪酬。
 
所得税資產及負債
 
鑑於未來應納税所得額的不確定性以及其他影響我們剩餘的遞延税項淨資產變現能力的相關因素，我們已為我們的遞延税項淨資產提供了全額估值準備。詳情見本年度報告“第二部分第8項-財務報表及補充數據”內附註11--所得税。
 
或有事件
 
我們在正常業務過程中會遇到許多意外情況，包括與某些許可協議相關的義務。詳情見本年度報告“第二部分第8項--財務報表和補充數據”中的附註3--承付款和或有事項。
 
近期會計公告
 
財務會計準則委員會或其他準則制定機構會不時發佈新的會計聲明。在適用的情況下，我們會根據指定的生效日期採用這些新標準。除非在本年報所載財務報表附註中另有披露，我們相信最近發佈的任何尚未生效的準則(S)的影響不會對本公司的財務狀況或 經營業績產生實質性影響。更深入地討論最近發佈的會計準則(S)，請參閲本年度報告第二部分第8項-財務報表和補充數據中的附註1“公司描述和重大會計政策摘要”。
 
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
 
不適用。
 

99
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表格10-K
第八項。
財務報表和補充數據
 
本項目所要求的信息包括在本年度報告中，從F-1頁開始，並以引用方式併入本文。
 
第九項。
會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
 
沒有。
 
第9A項。
控制和程序
 
信息披露控制和程序的評估
 
根據修訂後的1934年證券交易法第13a-15(B)條或交易法的要求，在首席執行官和首席財務官、我們的首席執行官和首席財務官的指示下，我們已經評估了截至本年度報告涵蓋期間結束時規則13a-15(E)或15d-15(E)所定義的披露控制程序和程序。根據這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至本年度報告涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序是有效的。
 
管理層財務報告內部控制年度報告
 
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，以合理保證我們財務報告的可靠性，並根據美國公認會計原則為外部目的編制財務報表。財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(I)與維護記錄有關，以合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置；(Ii)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便根據美國公認會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事會的授權進行；以及(Iii)就防止或 及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。
 
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，認識到我們對財務報告的內部控制無法防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作有多好，只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制， 並且控制的好處必須相對於其成本來考慮。此外，由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述，或已檢測到所有控制問題和舞弊實例(如果有)。任何控制系統的設計在一定程度上是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計 將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標。
 
管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日，也就是我們的財政年度結束時對財務報告的內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制--綜合框架(2013年)》確定的標準進行評估。根據這一評估，管理層得出結論，公司對財務報告的內部控制自2023年12月31日起生效。
 
財務報告內部控制的變化
 
在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《外匯法案》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能對其產生重大影響。
 
100
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表格10-K
項目9B。
其他信息

無.
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
 
不適用。
 
101
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表格10-K
第三部分
 
我們將根據第14A條的規定，不遲於本財年結束後120天，向美國證券交易委員會提交2024年股東周年大會的最終委託書(“2024年委託書”)。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第三部分所要求的某些資料。僅將2024年委託書中專門涉及本文所述項目的部分通過引用併入。
 
第10項。
董事、行政人員和公司治理
 
現將第10項所要求的資料併入2024年委託書中“董事會及委員會資料”、“拖欠第16(A)條(Br)報告”及“第1號建議--董事選舉”及“行政人員”等標題下。
 
第11項。
高管薪酬
 
第11項所要求的信息在此通過參考2024年委託書中“高管薪酬”和“1號提案--選舉董事--非員工董事薪酬”兩個標題下的章節併入。
 
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項
 
第12項所要求的信息在此引用2024年委託書中“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”和“高管薪酬--根據股權薪酬計劃授權發行的證券”的標題下的章節。
 
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
 
第13項所要求的信息在此引用2024年委託書中“某些關係和關聯方交易”和 “董事會和委員會信息”標題下的章節。
 
第14項。
首席會計師費用及服務

第14項所要求的信息在此併入2024年委託書的章節，標題為“第2號提案--批准獨立註冊會計師事務所”。

102
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奧克菲爾製藥公司
表格10-K
第四部分
 
第15項。
展品和財務報表附表
 
以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交：
 

 (a)
財務報表：作為本報告一部分提交的財務報表列於第二部分第8項。
 

 (b)
財務報表明細表：這些明細表要麼不適用，要麼在財務報表或附註中列報了所需的資料。
 

 (c)
展品：以下展品以參考方式併入或作為本年度報告10-K表的一部分存檔：
 
展品
數
文件説明
   
3.1
經修訂及重訂的註冊人註冊證書(參照註冊人於2005年4月29日提交的附表14A的最終委託書附錄G合併)。
   
3.2
註冊人修訂和重新註冊證書(參照註冊人於2017年5月5日提交的8-K表格當前報告的附件3.1)。
   
3.3
註冊人修訂和重新註冊證書(通過引用2018年8月30日提交的註冊人當前8-K報告的附件3.1併入)。
   
3.4
註冊人修訂和重新註冊證書(通過引用2019年4月12日提交的註冊人當前報告的表格8-K附件3.1併入)。
   
3.5
經修訂及重新註冊的公司註冊證書(於2020年11月6日提交的註冊人現行報告表格8-K的附件3.1)。
   
3.6
經修訂及重新註冊的公司註冊證書修訂證書(於2020年11月6日提交的註冊人現行報告表格8-K的附件3.2)。
   
3.7
第二次修訂和重新修訂註冊人章程(通過引用附件3.3併入註冊人於2020年11月6日提交的當前表格8-K報告中)。
   
3.8
註冊人第二次修訂和重新修訂的附例的第一修正案(通過參考註冊人於2022年6月10日提交的表格8-K的當前報告的附件3.1併入)。
   
3.9
註冊人第二次修訂和重新修訂章程的第二修正案(通過參考註冊人於2022年6月17日提交的表格8-K的當前報告的附件3.1而併入)。
   
3.10
註冊人第二次修訂和重新修訂附例的第三修正案(通過參考2023年6月2日提交的註冊人當前報告的表格8-K的附件3.1併入)。

103
目錄表
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表格10-K
4.1
普通股認購權證表格(通過參考註冊人於2017年10月13日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
   
4.2
普通股認購權證表格(通過引用註冊人於2018年10月19日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
   
4.3
普通股認購權證表格(通過參考註冊人於2019年1月25日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
   
4.4
A/B系列認股權證表格(參照註冊人於2020年7月1日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
   
4.5
證券説明(參考註冊人於2021年3月11日提交的Form 10-K年度報告的附件4.11)。
   
4.6
購買普通股股份的認股權證表格(通過參考註冊人於2021年6月7日提交的8-K/A表格當前報告的附件4.1併入)。
   
4.7
契約形式(於2024年1月10日提交的註冊人登記聲明S-3表格附件4.13)。
   
4.8
普通股認股權證協議表及認股權證(於2024年1月10日提交的註冊人註冊説明書S表格附件4.15)。
   
4.9
優先股權證協議表格及認股權證證書(於2024年1月10日提交的註冊人註冊説明書S表格附件4.16)。
   
4.10
債務證券認股權證協議及認股權證表格(於2024年1月10日提交的註冊人註冊説明書S表格附件4.17)。
   
10.1*++
本公司與Mina Sooch之間修訂及重訂的僱傭協議，自2020年11月5日起生效(於2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊説明書(文件編號333-239702)參考附件10.27併入)。
   
10.1.1*
本公司與Mina Sooch之間修訂和重新簽署的僱傭協議的第一修正案，自2023年3月26日起生效 (通過引用附件10.1.1併入註冊人於2023年3月30日提交的10-K表格年度報告中)。
   
10.1.2*
Ocuphire Pharma，Inc.和Mina Sooch之間的分離和釋放協議，日期為2023年6月8日(通過引用附件10.3到2023年8月11日提交的註冊人季度報告Form 10-Q)。
   
10.2*
本公司與伯恩哈德·霍夫曼之間修訂並重新簽署的僱傭協議，於2020年11月5日生效(通過引用附件10.29併入2020年9月30日提交的註冊人S-4表格(文件編號333-239702)的註冊聲明中)。
   
10.2.1*
本公司與Bernhard Hoffmann之間修訂和重訂的僱傭協議的第一修正案，於2023年3月26日生效(通過引用附件10.2.1併入註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告中)。

104
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K
10.3*
賠償協議表(於2020年9月30日提交的S-4註冊人註冊説明書附件10.30(文件編號333-239702))。
   
10.4++
Ocuphire Pharma，Inc.和Apexian PharmPharmticals，Inc.之間的再許可協議，日期為2020年1月21日(通過引用註冊人於2020年9月30日提交的S-4表格註冊聲明(文件編號333-239702)的附件10.31併入)。
   
10.4.1
A apexian PharmPharmticals，Inc.和Ocuphire Pharma，Inc.之間的再許可協議的第一修正案，日期為2020年6月4日(通過引用附件10.32到註冊人的註冊聲明S-4表格(文件編號333-239702)，於2020年9月30日提交)。
   
10.5
Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之間的租賃協議，日期為2019年5月19日(通過引用註冊人註冊聲明S-4表格(文件編號333-239702，於2020年9月30日提交)附件10.33併入)。
   
10.5.1
Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之間的租賃協議第一修正案，日期為2019年10月29日(通過引用於2020年9月30日提交的註冊人註冊説明書S-4表格(文件編號333-239702)附件10.34合併)。
   
10.5.2
第二次租賃修正案，日期為2020年11月17日，由本公司和Duke&Duke(通過引用2021年3月11日提交的註冊人年度報告表格10-K的附件10.43合併而成)。
   
10.5.3
第三租賃修正案，日期為2021年9月9日，由公司和Duke&Duke(通過引用註冊人於2021年11月12日提交的 Form 10-Q季度報告的附件10.1合併而成)。
   
10.5.4
第四次租賃修正案，日期為2022年10月17日，由本公司和Duke&Duke(通過引用註冊人於2022年11月4日提交的 Form 10-Q季度報告的附件10.1合併而成)。
   
10.5.5**
第五次租賃修正案，日期為2023年11月29日，由公司和Duke&Duke之間完成
   
10.6*
Ocuphire Pharma，Inc.2018年股權激勵計劃，日期為2018年4月9日(參考2020年9月30日提交的註冊人註冊説明書S-4表格(文件編號： 333-239702)附件10.35)。
   
10.6.1*
2018年股權激勵計劃第一修正案，日期為2019年12月23日(通過引用附件10.36併入登記人登記説明書S-4表格(文件編號： 333-239702)，提交日期為2020年9月30日)。
   
10.6.2*
根據Ocuphire Pharma，Inc.2018年股權激勵計劃可發行的期權協議表格(通過參考2020年9月30日提交的註冊人註冊聲明的S-4表格(文件編號333-239702)附件10.37併入)。
   
10.7*
Ocuphire Pharma，Inc.2020年股權激勵計劃(結合於2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊説明書(文件編號： 333-239702)附件D)。
   
10.7.1*
根據Ocuphire Pharma，Inc.2020年股權激勵計劃發佈的限制性股票單位授予通知表格(通過引用納入註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告附件10.7.1(文件編號001-34079))。
   
10.7.2*
根據Ocuphire Pharma，Inc.2020年股權激勵計劃發佈的股票期權授予通知表格(通過引用附件10.7.2併入註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告(文件編號001-34079))。

105
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K
10.8++
或有價值權利協議，日期為2020年11月5日，由公司、股東代表服務有限責任公司和奧德·蒙茅斯股票轉讓有限公司(通過引用註冊人於2020年11月6日提交的8-K表格當前報告的附件10.4合併而成)。
   
10.9*
Ocuphire Pharma，Inc.2021年誘導計劃(通過參考2021年3月11日提交的註冊人年度報告10-K表的附件10.41併入)
   
10.9.1*
根據Ocuphire Pharma，Inc.2021年激勵計劃發佈的股票期權授予通知表格(通過引用附件10.9.1併入註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告(文件編號001-34079))。
   
10.10*
本公司與艾米·拉伯恩之間於2020年11月11日簽訂的僱傭協議(通過參考2021年3月11日提交的註冊人年度報告10-K表格的附件10.42納入)
   
10.10.1*
公司和艾米·拉伯恩之間的僱傭協議第一修正案，於2023年3月26日生效(通過引用註冊人於2023年3月30日提交的10-K表格年度報告的附件10.10.1(文件編號001-34079)併入)。
   
10.11
Capital On Demand™銷售協議，日期為2021年3月11日，公司與瓊斯交易機構服務有限責任公司(通過引用註冊人於2021年3月11日提交的8-K表格當前報告的附件1.1合併而成)。
   
10.12
Ocuphire Pharma，Inc.與其簽名頁上確定的購買者之間的購買協議表格，日期為2021年6月4日(通過引用登記人於2021年6月7日提交的當前8-K/A表格的附件10.1併入)。
   
10.13++
進程許可協議日期為2021年6月16日(通過引用附件10.1併入註冊人於2021年6月23日提交的當前8-K表格報告中)。
   
10.14++
Viatris(f/k/a Famy Life Sciences)許可和合作協議日期為2022年11月6日(通過引用附件10.1合併到註冊人於2022年11月7日提交的8-K表格的當前報告)。
   
10.15*
公司與Jay Pepose之間於2022年4月8日簽訂的諮詢協議(通過引用註冊人於2022年5月13日提交的10-Q表格季度報告附件10.1合併而成)。
   
10.15.1*
公司與Jay Pepose於2022年9月19日簽署的《諮詢協議第一修正案》(通過引用註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告(文件編號001-34079)附件10.15.1而併入)。
   
10.15.2*
本公司與Jay Pepose之間於2022年12月1日簽署的諮詢協議第2號修正案(通過引用註冊人於2023年3月30日提交的Form 10-K年度報告(文件編號001-34079)附件10.15.2而併入)。
   
10.16
修訂並重新制定了日期為2022年7月1日的非員工董事薪酬政策(通過引用2022年8月12日提交的註冊人10-Q季度報告的附件10.1併入)。
   
10.17
Ocuphire Pharma，Inc.和Richard Rodgers於2023年4月20日簽署的臨時總裁和首席執行官諮詢函件協議(通過參考2023年5月15日提交的註冊人季度報告10-Q表的附件10.1併入)。
   
10.18*
非僱員董事薪酬政策(通過引用註冊人於2023年5月15日提交的10-Q表格季度報告的附件10.2併入)。

106
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K
10.19*
第二次修訂和重新修訂了非僱員董事薪酬政策(通過引用註冊人於2023年5月15日提交的10-Q表格季度報告的附件10.2併入)。
   
10.20
Ocuphire Pharma，Inc.和林肯公園資本基金有限責任公司之間的購買協議，日期為2023年8月10日(通過引用註冊人於2023年8月11日提交的8-K表格當前報告的附件10.1而併入)。
   
10.21
註冊權利協議，日期為2023年8月10日，由Ocuphire Pharma，Inc.和林肯公園資本基金有限責任公司簽訂(通過引用附件10.2併入註冊人於2023年8月11日提交的當前8-K表格報告中)。
   
10.22*
Ocuphire Pharma，Inc.和George Magrath於2023年10月31日簽訂的僱傭協議(通過引用附件10.1併入註冊人於2023年11月1日提交的當前8-K表格報告的附件10.1)。
   
10.23*
限制性股票獎勵格式及獎勵協議格式 (通過引用附件10.2併入註冊人於2023年11月1日提交的表格8-K當前報告的附件10.2)。
   
10.24*
2021年誘導計劃第一修正案(通過引用附件10.3併入註冊人於2023年11月1日提交的8-K表格當前報告的附件10.3)。
   
10.25
Ocuphire Pharma，Inc.和Ronil Patel之間的修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2023年4月24日(通過引用註冊人於2023年12月6日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入)。
   
10.26*
Ocuphire Pharma，Inc.和Ronil Patel之間的修訂和重新簽署的就業協議的第一修正案，日期為2023年12月1日(通過引用附件10.2併入註冊人於2023年12月6日提交的8-K表格的當前報告中)。
   
10.27*
本公司與Nirav Jhaveri之間於2024年2月13日簽訂的僱傭協議(通過引用註冊人於2024年2月16日提交的8-K表格當前報告的附件10.1合併而成)。
   
10.28*
公司與Nirav Jhaveri於2024年2月16日簽訂的《僱傭協議第一修正案》(通過引用附件10.2併入註冊人於2024年2月16日提交的8-K表格當前報告的附件10.2)。
   
10.29*
Ocuphire Pharma，Inc.和Joseph Schachle於2023年11月20日簽署了要約書(通過引用合併到註冊人於2023年11月27日提交的當前8-K表格報告的附件10.1中)。
   
21.1
註冊人的子公司。
   
23.1
安永律師事務所同意。
   
31.1
根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。
   
31.2
根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席財務幹事證書。
   
32.1
根據根據《1934年證券交易法》和《美國法典》第18編第1350條頒佈的規則13a-14(B)和15d-14(B)以及根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的首席執行官和首席財務官的認證。

107
目錄表
奧克菲爾製藥公司
表格10-K
97**
賠償追回政策。
   
101.INS
內聯XBRL實例文檔(該實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為它的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中)。
   
101.SCH
內聯XBRL分類擴展架構文檔。
   
101.CAL
內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔
   
101.DEF
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔
   
101.LAB
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
   
101.PRE
內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔
   
104
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)

*
指管理合同或補償計劃。
 
**
表明隨同存檔的證物。

+
根據S-K規則第601(B)(2)項，某些附表和證物已被省略。任何遺漏的時間表和/或展品的副本將根據要求提供給美國證券交易委員會。
 
++
根據S-K規則第601項，本展品的部分內容已被省略。
 
第16項。
表格10-K摘要
 
無
 
108
目錄表
OCUPHIRE Pharma公司

第八項。
財務報表和補充數據

財務報表索引
 
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)
 110
資產負債表
 111
全面(虧損)收益表
 112
股東權益變動表
 113
現金流量表
 114
財務報表附註
 115-135

109
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告

發送到股東和奧克菲爾製藥公司董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Ocuphire Pharma，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的資產負債表、截至2023年12月31日的兩個年度的相關全面(虧損)收益表、股東權益和現金流量變化表以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的運營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在公共公司會計監督委員會(美國)(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準進行審核。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

C重大審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的 賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性、主觀或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計問題s.

/s/ 安永律師事務所

自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

密歇根州底特律
2024年3月8日

110
目錄表
奧克菲爾製藥公司
資產負債表
(單位為千，不包括股票金額和麪值)
 
   
截至12月31日，
  
   
2023
    
2022
  
資產
            
流動資產：
            
現金和現金等價物
  
$
50,501
    
$
42,634
  
應收賬款
     926       1,298  
合同資產和未開票應收賬款(附註 9)
     1,407       3,552  
預付和其他流動資產
    
1,099
      
1,453
  
短期投資
    
15
      
49
  
流動資產總額
    
53,948
      
48,986
  
財產和設備，淨額
    
—
      
6
  
總資產
  
$
53,948
    
$
48,992
  
                 
負債和股東權益
                
流動負債：
                
應付帳款
  
$
2,153
    
$
1,069
  
應計費用
    
1,815
      
1,684
  
衍生負債     74       —  
流動負債總額
    
4,042
      
2,753
  
總負債
    
4,042
      
2,753
  
                 
承付款和或有事項(附註3和附註7)
            
                 
股東權益：
                
優先股，面值$0.0001; 10,000,000截至12月31日授權的股票，2023和2022; 不是於12月31日發行及發行的股份，2023 和2022.
    
—
      
—
  
普通股，面值$0.0001; 75,000,000截至12月31日授權的股票，2023和2022; 23,977,491和20,861,31512月31日發行的流通股，2023和2022，分別為。
    
2
      
2
  
額外實收資本
    
131,370
      
117,717
  
累計赤字
    
(81,466
)
    
(71,480
)
股東權益總額
    
49,906
      
46,239
  
總負債和股東權益
  
$
53,948
    
$
48,992
  
 
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111
目錄表
奧克菲爾製藥公司
綜合(虧損)收益表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
 
   
截至該年度為止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
許可和協作收入
   $ 19,049     $ 39,850  
                 
運營費用：                
一般和行政
    
11,959
      
7,269
  
研發
    
17,653
      
14,355
  
總運營費用
    
29,612
      
21,624
  
營業收入(虧損)
    
(10,563
)
    
18,226
  
融資成本(附註8)
     (1,328 )     —  
利息支出(附註4)
    
—
      
(9
)
衍生負債的公允價值變動
    
80
      
—
  
其他收入(費用)，淨額
    
1,837
      
(14
)
所得税前收入(虧損)
    
(9,974
)
    
18,203
  
所得税撥備
    
(12
)
    
(315
)
淨(虧損)收益
    
(9,986
)
    
17,888
  
其他綜合(虧損)收入，税後淨額
    
—
      
—
  
綜合(虧損)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
  
每股淨(虧損)收益(注10)：
                
基本信息
  
$
(0.46
)
  
$
0.90
  
稀釋
   $ (0.46 )   $ 0.87  
每股計算中使用的股份數量：
                
基本信息
    
21,589,821
      
19,931,080
  
稀釋
     21,589,821       20,597,212  

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112
目錄表
奧克菲爾製藥公司
股東權益變動表
(單位為千，不包括份額)
 
   
普通股
    
其他內容
已繳費
    
累計
    
總計
股東的
  
   
股票
    
金額
    
資本
    
赤字
    
權益
  
截至12月31日的結餘，2021
    
18,845,828
    
$
2
    
$
111,588
    
$
(89,368
)
  
$
22,222
  
與在市場上計劃有關的普通股發行
     1,848,980       —       4,428       —       4,428  
發行成本
     —       —       (133 )     —       (133 )
行使B系列認股權證
     60,832       —       —       —       —  
基於股票的薪酬
     81,366       —       1,807       —       1,807  
股票期權的行使
     24,309       —       27       —       27  
淨收益和綜合收益
     —       —       —       17,888       17,888  
2022年12月31日的餘額     20,861,315       2       117,717       (71,480 )     46,239  
發行與市場計劃和購買協議有關的普通股
     2,964,238       —       10,249       —       10,249  
發行成本
     —       —       (136 )     —       (136 )
行使B系列認股權證
     17,869       —       —       —       —  
基於股票的薪酬
     106,600       —       3,510       —       3,510  
股票期權的行使
     27,469       —       30       —       30  
淨虧損和綜合虧損
     —       —       —       (9,986 )     (9,986 )
截至12月31日的結餘，2023
     23,977,491     $ 2     $ 131,370     $ (81,466 )   $ 49,906  

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113
目錄表
奧克菲爾製藥公司
現金流量表
(單位：千)

   
截至該年度為止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
經營活動
            
淨(虧損)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
  
對淨(虧損)收入與經營活動提供的(用於)現金淨額的調整：
                
基於股票的薪酬
    
3,510
      
1,807
  
折舊
    
6
      
4
  
衍生負債的公允價值變動
    
(80
)
    
—
  
融資成本
     1,328       —  
短期投資的未實現虧損
     34       170  
資產和負債變動情況：
                
應收賬款
     372       (1,298 )
合同資產和未開票應收賬款
     2,145       (3,552 )
預付費用和其他資產
    
354
      
(139
)
應付帳款
    
1,082
      
(515
)
應計費用
    
123
      
(51
)
經營活動提供的現金淨額(用於)
    
(1,112
)
    
14,314
  
投資活動
                
與資產收購相關的交易成本
    
—
      
—
  
用於投資活動的現金淨額
    
—
      
—
  
融資活動
                
發行普通股所得款項
     9,227       4,428  
普通股發行成本
    
(278
)
    
(131
)
支付短期貸款本金
     —       (538 )
行使股票期權及B系列認股權證
    
30
      
27
  
融資活動提供的現金淨額
    
8,979
      
3,786
  
現金及現金等價物淨增加情況
    
7,867
      
18,100
  
期初現金及現金等價物
    
42,634
      
24,534
  
期末現金及現金等價物
  
$
50,501
    
$
42,634
  
補充披露現金流量信息：
                
繳納所得税的現金
  
$
344
    
$
—
  
支付利息的現金
  
$
—
    
$
9
  
補充非現金融資交易：
                
與股權購買協議相關的普通股非現金髮行
  
$
 1,022    
$
 —  
與股權購買協議有關的衍生產品的價值
  
$
 154    
$
 —  
未支付的發行成本
  
$
10
    
$
2
  

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114
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註

1.
公司説明和重要會計政策摘要
 
業務性質
 
Ocuphire Pharma，Inc.(“公司”或“Ocuphire”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發新的療法，用於治療視網膜和屈光性眼病患者未得到滿足的需求。公司總部位於密歇根州法明頓山。

這個該公司的主要候選視網膜產品APX3330是REF-1(還原氧化效應因子-1蛋白)的小分子抑制物。 REF-1是HIF-1α和NF-kB等轉錄因子的調節因子。抑制Ref-1可降低血管內皮生長因子(“VEGF”)和炎性細胞因子的水平，這兩種細胞因子在眼部血管生成和炎症中發揮關鍵作用。APX3330是一種開發中的口服片劑，每天服用一到兩次，用於治療糖尿病視網膜病變(DR)。在糖尿病視網膜病變或糖尿病黃斑水腫患者中進行的第二階段研究已經完成，研究結果於2023年1月公佈。2023年10月，該公司與美國食品和藥物管理局(FDA)在 舉行了第二階段結束(EOP2)會議，該公司就支持APX3330進入未來臨牀試驗的註冊終點達成了協議。Ocuphire於2024年2月向FDA提交了一份特別方案評估(SPA)，以尋求就臨牀試驗方案和統計數據達成一致分析計劃。

該公司還獲得了APX2009和APX2014的授權，這兩款產品是APX3330的第二代類似產品。該家族Ref-1抑制劑減少血管生成和炎症的獨特作用機制可能有助於治療其他視網膜疾病，如老年性黃斑變性、地理萎縮和非眼科疾病。

於2022年11月，本公司與FamyGen Life Science，Inc.(“Famy”)(於2023年1月被Viatris，Inc.(“Viatris”)收購)訂立許可及合作協議(“Viatris許可協議”)，據此授予Viatris開發、製造、進口、出口其屈光產品候選酚妥拉明眼科溶液(前稱Nyxol (“PS”))的獨家許可。PS是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。PS於2023年9月被FDA批准用於治療藥物引起的散瞳，商標為RYZUMVI。針對老花眼的Vega-2階段3研究達到了其主要終點。PS目前正處於治療老花眼(與年齡相關的近視力模糊)的第三階段臨牀試驗。2023年12月5日，該公司獲得了FDA關於Lynx-2特別協議評估的協議，該協議是PS的第三階段試驗，用於治療角膜屈光手術後昏暗(中間)光線條件下的視力下降。


與Rexahn的反向合併

*2020年6月17日，Ocuphire，Rexahn製藥公司(“Rexahn”)和Razor Merge Sub，Inc.，Inc.，Razor Merge Sub，Inc.是一家特拉華州公司，Rexahn的全資子公司(“合併子公司”)於2020年6月29日簽訂了經修訂的合併和重組協議(經“合併協議”修訂)，根據該協議，在滿足或豁免合併協議中規定的某些條件的情況下，合併子公司與Ocuphire合併並併入Ocuphire。Ocuphire繼續作為Rexahn的全資附屬公司及合併後尚存的公司(“合併”)繼續經營。合併於2020年11月5日完成。合併完成後，雷克薩斯公司更名為奧克菲爾製藥公司，並將其在納斯達克資本市場(“納斯達克”)的股票代碼 改為“ocup”。

115
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
陳述的基礎
 
所附財務報表是根據美國公認會計準則(“GAAP”)編制的。

本公司並無任何附屬公司或其他實體需要合併以作財務報表呈報用途。

流動性
 
隨附的財務報表是在本公司將繼續經營的基礎上編制的。自成立以來，該公司將幾乎所有的努力都投入到藥物開發和臨牀試驗上。

截至2023年12月31日，該公司擁有$50.5百萬美元的現金和現金等價物。本公司相信，其目前的可用現金和現金等價物將足以為公司的計劃支出提供資金，並自這些財務報表發佈之日起至少12個月內履行其債務。

未來，該公司可能需要籌集更多資金，直到它能夠產生足夠的收入來為其開發活動提供資金。公司未來的經營活動，加上其籌集資本或發行債務融資的計劃，可能會在未來提供額外的流動資金，但這些行動並不完全在本公司的控制範圍內，本公司無法 預測這些行動的結果，以產生最終所需的流動資金。
 
預算的使用
 
按照公認會計準則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的金額。實際結果可能與這些估計不同。
 
細分市場信息
 
運營部門是企業的組成部分，可獲得單獨的財務信息，並由公司首席運營決策者在決定如何分配資源和評估業績時定期進行評估。本公司的首席運營決策者是其首席執行官或擔任該職務的人員。公司首席執行官查看公司的運營情況並管理公司的業務一運營細分市場，即開發與視力性能和健康相關的產品的業務。因此，該公司有一個單一的報告部門。
 
現金和現金等價物
 
本公司將所有存款時原始到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金等價物。

信用風險集中
 
Financial 的工具是可能使公司承受由現金和現金等價物組成的集中信用風險。管理層遵循董事會批准的政策，以降低與公司現金存款和投資賬户相關的信用風險。根據這些政策，公司通過其投資的種類、質量和集中度來限制其風險敞口。該公司的現金和現金等價物由美國的兩家金融機構持有或管理。截至2023年12月31日，該公司的現金等價物為50.2這些餘額投資於資產幾乎全部由美國財政部發行或由美國政府擔保的證券的基金。
 
116
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
短期投資

本公司在購買時確定其債務和股權證券投資的適當分類，並以結算日期為基礎進行記錄。本公司的短期投資由權益證券組成，該等證券根據下文所述的公允價值層級，在資產負債表上以L的水平投入按公允價值入賬。公允價值的後續變動 計入其他收入(費用)，淨額計入全面(虧損)損益表。該公司在其資產負債表上將可用於為當前業務提供資金的投資歸類為流動資產。《公司》做到了不是I don‘到2023年12月31日為止，它的投資沒有確認任何減值。

收入確認
 
本公司遵循《會計準則彙編》(以下簡稱ASC)606的規定。與客户簽訂合同的收入。該指南提供了一個確定收入確認方式的五步模型。本公司已簽訂涉及收入確認的許可協議(見附註9-許可和合作協議)。
 
在確定應確認的適當收入金額時，公司執行以下步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的潛在限制；(Iv)根據估計的獨立銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。
 
履約義務是合同中承諾將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，是ASC 606中的記賬單位。履約義務可能包括許可權、開發和其他服務。在確定一項安排所需的努力程度及本公司預期在該安排下完成其履約義務的期間內，需要作出重大的管理層判斷。如果本公司無法合理估計其履行義務何時完成或變得無關緊要，則收入確認將推遲，直至本公司能夠合理地作出該等估計。然後使用累積追趕法在剩餘的估計業績期間確認收入。

作為對這些安排的會計處理的一部分，公司必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、折扣率以及技術和監管成功的概率。本公司根據每項履約義務所涉及的承諾商品或服務的相對獨立售價，為每項履約義務分配總交易價格。
 
知識產權和研發服務許可證：如果確定 公司的知識產權許可有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入，客户可以使用許可並從中受益。對於與研發服務等其他義務捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認不可退還的預付費用的收入 。對於不同於許可證轉讓義務的研發服務，公司確定服務是在一段時間內還是在某個時間點得到滿足，如果是隨着時間推移，則確定為確認此類服務的收入而採用的衡量進度的適當方法。本公司在每個報告期都會評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認 。
 
里程碑付款： 在包括里程碑付款的每項安排 開始時，公司評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大收入逆轉，則相關里程碑(如監管提交)的價值將包含在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑付款，如監管機構的批准，在此類意外情況發生(如收到這些批准)之前，不被認為是可能實現的。

117
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款 ，並且許可證被視為與特許權使用費相關的主要項目，公司將在(A)發生相關銷售時或(B)在已分配部分或全部特許權使用費的對 的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。

合同資產和未開票應收款

當貨物或服務在客户付款前或付款的付款或到期報銷前轉讓給客户時，公司確認合同資產和未開單的應收賬款，但不包括作為應收賬款列示的任何金額。公司入賬合同資產和未開票應收賬款與許可和協作協議相關(見附註9–許可和協作協議)。

應收賬款和信用損失準備

本公司根據歷史經驗、當前狀況和合理的可支持預測，在適當的情況下記錄信貸損失準備金。在估計信貸損失準備時，除其他因素外，本公司會考慮在資產剩餘預期壽命內對信貸損失的估計，主要是根據可能影響未來餘額可收回性的歷史經驗和當前經濟狀況。當公司認為應收賬款很可能無法收回時，賬户餘額將從 備用金中註銷。實際核銷可能超過公司的估計撥備。該公司擁有不是至今未發生任何壞賬支出，且不是信貸損失準備金已在本報告所列期間入賬。

一般和行政費用
 
一般費用和行政費用主要包括與人員有關的費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬費用，用於與研究和開發活動沒有直接聯繫的職能人員。其他重大成本包括董事和高級管理人員的保險以及其他財產和責任敞口、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和税務服務的專業費用、商業顧問提供的其他服務和法律和解。
 
研究與開發
 
研發費用包括進行研發活動所產生的成本，包括研發員工的薪酬、福利和基於股票的薪酬成本以及顧問成本、與非臨牀研究和臨牀試驗相關的成本、監管活動、支持臨牀活動的製造活動、許可費、非合法專利成本、支付給進行某些研發的外部服務提供商的費用，以及分配的管理費用。研發費用包括根據Viatris許可協議報銷的費用(見附註9–許可和協作協議)。
 
融資成本

融資成本包括歸屬於與林肯公園的股權額度融資安排的發行成本 (見附註8-股東權益)。

利息支出

利息支出 歸因於未償還期間與短期貸款有關的本金利息。這筆短期貸款已於2022年5月全額償還。

118
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
其他收入(費用)，淨額
 
其他收入(費用)，淨額包括現金和現金等價物投資賺取的利息，股權投資的已實現和未實現收益(虧損)，以及與贈款和其他來源有關的報銷。可惡。此外，本項目包括本公司就下文與前Rexahn 股東進一步討論的或有價值權利協議支付的款項。
 
基於股票的薪酬
 
本公司按照財務會計準則委員會(FASB)ASC 718的規定進行股票薪酬核算，薪酬--股票薪酬。因此，與授出權益工具有關的補償成本於授出日按公允價值確認。公司在發生沒收時進行記錄。 對非僱員的基於股票的補償安排根據ASC 718的適用條款入賬。
 
衍生負債
 
本公司評估融資協議中包含的所有 功能，以確定是否有任何嵌入式衍生品需要根據ASC 815-1與基礎協議分開。衍生工具和套期保值。需要分離的嵌入 衍生工具將作為獨立於主辦協議的負債進行會計處理。本公司於各報告期於衍生工具負債項目公允價值變動項下的綜合(虧損)收益表中記錄 獨立嵌入衍生工具的公允價值變動。本公司確定，股權額度融資 (見附註8--股東權益)下的某些特徵共同符合嵌入衍生品的資格。衍生工具與相關股權額度融資協議分開入賬。
 
公允價值計量
 
公司遵循會計準則，強調公允價值是以市場為基礎的計量，而不是特定於實體的計量。公允價值被定義為 “在計量日期市場參與者之間有序交易中出售一項資產或轉移一項負債所收到的價格”。公允價值計量在三個層次上定義：
 

 •
第1級投入：活躍市場中相同資產或負債的未調整報價；
 

 •
第2級投入：活躍市場中類似資產和負債的報價，非活躍市場中的報價，或在資產或負債的幾乎整個期限內可直接或間接觀察到的投入；以及
 

 •
第三級投入：無法觀察到的投入，其中市場數據很少或沒有，這要求管理層在為資產或負債定價時制定自己的假設。
 
截至2023年12月31日及2022年12月31日，現金及現金等價物、應收賬款、合同資產及未開單應收賬款、預付及其他流動資產、應付賬款及應計開支的公允價值接近賬面價值，原因是這些資產或負債具有短期性質。短期投資的公允價值雖然未償還，但以一家主要證券交易所的市場報價形式的可觀察到的第一級投入為基礎。與股權額度融資安排相關的衍生負債的公允價值(見附註8-股東權益)是基於按當前隱含市場利率折現的現金流模型，代表市場參與者對類似工具的預期回報，並基於第3級投入。以及公司標的股票價格和相關波動率、預期融資期限和市場利率。認股權證負債的公允價值，雖然尚未償還，但基於使用3級投入的Black-Scholes期權模型。有幾個不是截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度內公允價值層級之間的轉移.

119
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
按經常性基礎計量的金融工具的公允價值如下(以千計)：
 
   
截至2023年12月31日
  
描述
  
總計
    
1級
    
2級
    
3級
  
資產：
                        
短期投資
  
$
15
    
$
15
    
$
—
    
$
—
  
按公允價值計算的總資產
  
$
15
    
$
15
    
$
—
    
$
—
  
負債：
                                
衍生負債
   $
74     $
—     $
—     $ 74  
按公允價值計算的負債總額
   $
74     $ —     $
—     $ 74  

   
截至2022年12月31日
  
描述
  
總計
  
1級
  
2級
  
3級
  
資產：
                  
短期投資
  
$
49
    
$
49
    
$
—
    
$
—
  
按公允價值計算的總資產
  
$
49
    
$
49
    
$
—
    
$
—
  

下表列出了在2023年、2023年和2022年12月31日終了年度中，使用可觀察到的1級和3級投入，按公允價值經常性計量的短期投資和衍生負債的前滾(以千計)：

 
  
2023
    
2022
  
短期投資
            
期初餘額
  
$
49
    
$
219
  
未實現虧損
    
(34
)
    
(170
)
截至期末的餘額
  
$
15
    
$
49
  

 
  
2023
    
2022
  
衍生負債
            
期初餘額
  
$
—
    
$
—
  
採購協議執行
    
154
      
—
  
未實現收益
    
(80
)
    
—
  
截至期末的餘額
  
$
74
    
$
—
  

Rexahn的搜查令

於所述期間，與Rexahn認股權證相關的認股權證負債的公允價值為最低。最後一份歸類為負債的Rexahn認股權證於2023年4月到期，未予行使。有關更多背景，請參閲附註2-合併.

有幾個不是在列報的任何期間按非經常性基礎計量的金融工具。
 
近期會計公告
 
2016年6月，FASB發佈了會計準則更新(ASU) 2016-13，金融工具--信貸損失。ASU提出了當前的預期信用損失(CECL)模型，該模型要求公司根據歷史經驗、當前狀況和合理的可支持預測來衡量報告日期持有的金融工具的所有預期信用損失。這取代了現有的已發生損失模型，適用於按攤餘成本計量的金融資產信貸損失 ，並適用於一些表外信貸敞口。本公司於2023年1月1日採用該ASU，並未對其財務報表產生重大影響。

120
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06， 帶有轉換和其他期權的Debt—Debt (分主題470-20)和衍生工具和套期保值--實體自有權益中的合同(分主題815-40)：實體自有權益中可轉換工具和合同的會計, 除其他事項外，該文件還就如何對實體自身權益合同進行核算提供了指導。此​會計準則取消了可轉換工具的 有益轉換和現金轉換會計模式。它還修改了實體自有權益中的某些合同的會計處理，這些合同目前由於特定的結算條款而被列為衍生品。此外，這一ASU修改了特定的可轉換工具和某些可能以現金或股票結算的合同對稀釋後每股收益計算的影響。在2021年12月15日之後的財政年度內，包括這些財政年度內的過渡期 ，本ASU中的修正案對符合美國證券交易委員會備案程序定義的公共業務實體(不包括符合美國證券交易委員會定義的較小報告公司的實體)有效。對於所有其他實體，修正案在2023年12月15日之後開始的財政年度有效，包括這些財政年度內的過渡期。本公司於2023年1月1日採用該ASU，並未對其財務報表產生實質性影響。

2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07。- 分部報告(主題280)：改進可報告分部披露，這加強了可報告部門的披露要求，主要是通過披露重大部門費用。此ASU在2023年12月15日之後的財政年度 有效，包括這些財政年度內的過渡期，並允許提前採用。該指南必須追溯適用於以前提出的所有期間。本公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09。所得税(專題740)：所得税披露的改進，這加強了所得税披露，主要與税率對賬和支付的所得税信息有關。本指導意見還包括一些其他修訂，以提高所得税披露的有效性。此ASU在2024年12月15日之後的財年(包括這些財年內的過渡期)有效，應在預期基礎上應用，並允許追溯應用。本公司目前正在 評估採用本指南對其財務報表的影響。
 
2.
合併
  
2020年11月5日，公司完成與瑞克森的合併交易。關於合併，本公司、股東代表服務有限責任公司(作為合併前的Rexahn股東的代表)和奧德·蒙茅斯股份轉讓有限公司(作為權利代理人)簽訂了或有價值權利協議(“CVR協議”)。
 
根據合併條款和CVR協議，截至合併生效時間之前登記在冊的Rexahn股東收到一持有的每股Rexahn普通股的或有價值權(“CVR”)。
 
每個CVR使這些持有者有權在每個日曆季度(每個“CVR付款期”)在15-結束後的一年期間(“CVR期限”)，數額如下：
 

 •
90Rexahn或其附屬公司根據該特定許可和轉讓協議(截至2019年2月25日)從Biosense Global LLC(“Biosense”)或代表Biosense Global LLC(“Biosense”)收到的所有付款的百分比，該協議日期為2019年2月25日，由Biosense和Rexahn之間的特定許可和轉讓協議，經2019年8月24日第1號修正案 修訂，並經2020年3月10日第2號修正案進一步修訂，減去某些允許的扣除額；


•
90Rexahn或其關聯公司根據日期為2020年2月8日的特定獨家許可協議從浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)或代表浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)收到的所有付款的百分比，減去某些允許的扣除額；以及

121
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註

 •
75第三方在適用的CVR付款期間就授予、出售或轉讓Rexahn在關閉前的知識產權的權利(涉及合併後合併後的公司的出售或處置的權利的授予、出售或轉讓除外)而在適用的CVR付款期間向Rexahn或其關聯公司支付的所有現金代價的總和的百分比10-成交後的一年內(“母公司知識產權交易”)，加上(Ii)在適用的與母公司知識產權交易相關的CVR付款期內，對於Rexahn或其關聯方從第三方收到的任何非現金對價，減去(Iii)某些允許的扣除，Rexahn或其關聯方在將此類非現金對價貨幣化時所收到的所有非現金對價。

CVR不可轉讓，除非在某些有限的情況下，不會由任何票據證明或證明，不會產生利息，也不會在美國證券交易委員會登記或在任何交易所上市交易。 CVR協議將持續有效，直至CVR期限結束並支付其項下應支付的所有金額。截至2023年12月31日，不是在2021年日曆年第二季度和第三季度收到的受CVR約束的付款超過了之前報告的金額。此外,不是里程碑已經累積起來，因為有不是 潛在的里程碑被認為可能超出了之前報道的那些。

前Rexahn逮捕令
 
在合併完成後，231,433 用於購買普通股的未償還、未行使的Rexahn認股權證仍未償還，其中大部分隨後根據原始認股權證協議的條款進行了回購。截至2023年12月31日，58,597Rexahn的權證仍未償還，行權價為1美元。38.40每股，平均剩餘合同期限為0.1年度 ，並計入並歸類為權益。

3.
承付款和或有事項
 
Apexian分許可協議
 
於2020年1月21日，本公司與Apexian PharmPharmticals，Inc.訂立再許可協議，據此獲得獨家全球專利及其他知識產權。作為專利和其他知識產權的交換，公司同意在未來的銷售中支付某些里程碑式的付款和特許權使用費(見附註7-Apexian再許可協議)。截至2023年12月31日，再許可協議下的任何未來現金里程碑付款存在足夠的不確定性，未記錄與再許可協議相關的負債。

設施租賃
 
本公司為其總部簽訂了一份短期、不可撤銷的設施租約(“總部租約”)。總部租賃符合ASC 842項下的短期租賃例外，租契。總部租賃的每月基本租金約為#美元。3,000。與總部租賃相關的租金 費用為$36,000及$39,000分別於截至2023年及2022年12月31日止年度內。總部租賃項下剩餘的預期租金總額為$36,000截止目前的有效期為2024年12月31日。
 
其他
 
在正常業務過程中，公司可能會不時受到與合同指控、專利侵權和其他索賠相關的廣泛索賠和法律訴訟的影響。此外，公司可能會不時承諾在實現某些里程碑後，向第三方償還與業務發展相關交易相關的費用。本公司在適用於其認為可能虧損並可合理估計的事項和承諾時確定應計項目。到目前為止，尚未記錄此類事項的或有損失和潛在的 承諾。雖然無法確切預測該等事項或潛在承諾的結果，但本公司認為，最終解決該等事項及潛在承諾將不會對其經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

122
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
4.
補充資產負債表信息
 
預付資產和其他流動資產
 
預付資產和其他流動資產包括以下內容(以千計)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
預付費用
  
$
997
    
$
1,373
  
其他
    
102
      
80
  
預付款項和其他流動資產總額
  
$
1,099
    
$
1,453
  

財產和設備，淨額
 
下表按類別列出了供使用的財產和設備(以千計)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
裝備
  
$
20
    
$
20
  
傢俱
    
5
      
5
  
總資產和設備
    
25
      
25
  
減去累計折舊
    
(25
)
    
(19
)
財產和設備，淨額
  
$
—
    
$
6
  

折舊費用為$65,000個和4在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內分別為1,000,000美元。

應計費用
 
應計費用包括以下各項(以千計)：
  
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
所得税
   $ —     $ 315  
工資單
    
753
      
782
  
專業服務
    
591
      
208
  
研發服務和用品
    
400
      
212
  
其他
    
71
      
167
  
總計
  
$
1,815
    
$
1,684
  


短期貸款

該公司簽訂了一項金額為#美元的無擔保短期貸款(“貸款”)協議。0.62021年11月的100萬美元與為一份保險單融資有關。這筆貸款在六每月分期付款$108,000從2021年12月開始。這筆貸款的年利率為5.5年利率。利息支出為$。9在截至2022年12月31日的年度內，與這筆貸款相關的確認為5,000美元。這筆貸款的最後一筆付款是在2022年5月。

5.
關聯方交易
 
2022年4月8日，Ocuphire與公司旗下董事Jay Pepose簽訂了醫療諮詢服務諮詢協議。諮詢協議 提供了$10,000一個月的現金付款，自2022年4月1日起生效。此外，2022年4月8日，關於諮詢安排，Pepose博士收到了一份股票期權，50,000選項，其中25%於2023年3月31日歸屬，其餘部分按月分期付款36個月。諮詢協議於2022年9月19日修訂，規定在控制權發生變化的情況下加快股票獎勵的授予速度。諮詢協議也進行了修訂，自2022年12月1日起生效，將現金付款增加到#美元。25,000每個月。

123
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
公司產生的相關諮詢費用為$300,000 和$105,000分別於截至2023年及2022年12月31日止年度內。截至2023年12月31日和2022年12月31日，25,000及$25,000相關的 個諮詢費分別是未支付的。

於2023年04月19日，歐丘菲爾 委任本公司董事董事羅傑斯為臨時總裁兼首席執行官。就此任命，歐丘菲爾與羅傑斯先生就羅傑斯先生的服務訂立函件協議(“函件 協議”)。《信函協議》規定，羅傑斯先生(一)將獲得#美元。40,000於其臨時總裁兼首席執行官任期屆滿時，(Ii)有資格於其臨時月薪及(Ii)歐派翡麗董事會酌情決定權下獲得按比例發放的潛在獎金。羅傑斯先生還收到了50,000公司2020年股權激勵計劃下的限制性股票單位12在授予日期之後的幾個月內。公司產生的相關費用為#美元255,000截至2023年12月31日的年度內。截至2023年12月31日，美元100,000與按比例計算的獎金有關的相關費用中有20%未予支付。
 
6.
基於股票的薪酬
 
基於股票的補償費用包括在一般和行政以及研發費用中，如下所示，在所附的 綜合(損失)收入報表中(千)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
一般和行政
  
$
2,435
    
$
1,060
  
研發
    
1,075
      
747
  
基於股票的薪酬總額
  
$
3,510
    
$
1,807
  

激勵計劃
 
2021年2月22日，本公司通過了於2023年11月1日修訂的Ocuphire Pharma，Inc.2021年誘導計劃(簡稱《誘導計劃》)，根據該計劃，本公司保留2,325,258納斯達克上市規則第5635(C)(4)條所指的授予非本公司僱員或董事的個人專用普通股股份，作為該個人受僱於本公司工作的誘因材料。

2020年股權激勵計劃
 
2020年11月，公司股東批准了《2020年股權激勵計劃》(簡稱《2020年計劃》)，實行股權獎勵。根據2020年計劃，(I)1,000,000預留新普通股供發行及(Ii)最多70,325可增發普通股，包括：(A)仍可用於根據先前股權計劃發放獎勵的A股，以及(B)在2020年計劃生效之日或之後已被取消或到期的、受未償還股票期權或先前股權計劃涵蓋的其他獎勵約束的普通股。根據2020計劃，預留股份於每年1月1日自動增加，有效期不超過十年自2020年計劃經公司股東批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)，金額相當於5截至上一歷年12月31日的已發行普通股的百分比。2020年計劃允許授予激勵性和非法定股票期權、增值權、限制性股票、限制性股票單位、績效股票和現金獎勵以及其他基於股票的獎勵.

2018年股權激勵計劃
 
在2020計劃之前，本公司已於2018年4月通過了2018年股權激勵計劃(“2018計劃”)，根據該計劃，1,175,000公司普通股預留供向員工、董事和顧問發行。自2020年計劃生效之日起，不是根據2018年計劃，可發行更多股票.

124
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
股票期權

在截至2023年和2022年12月31日的年度內，1,768,116 和893,305股票期權分別授予高級管理人員、董事、員工和顧問，通常授予超過五名(5)至四十八(48) 個月期間。該公司確認了$2.5百萬美元和美元1.7分別於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，與股票期權有關的股票薪酬開支為百萬元。在截至2023年12月31日的年度內，基於股票的薪酬支出包括一次性費用$0.4百萬美元歸因於修改了公司前首席執行官的股票期權的可行使性條款 .

在截至2023年和2022年12月31日的年度內，27,469 和24,309股票期權分別行使，內在價值為#美元。70,000及$59,000，分別為。下表 總結了公司的股票期權計劃活動：

 
數量
選項
    
加權
平均值
鍛鍊
價格
    
加權平均
剩餘
合同
期限(年)
    
集料
固有的
價值(1)
(單位：千)
  
                         
截至2021年12月31日的未償還債務
    
2,096,836
    
$
2.97
      
8.20
    
$
2,795
  
授與
    
893,305
    
$
2.64
      

     

 
已鍛鍊
    
(24,309
)
  
$
1.09
      

     

 
被沒收/取消
    
(29,788
)
  
$
6.21
      

     

 
在2022年12月31日未償還
    
2,936,044
    
$
2.87
      
7.82
    
$
3,314
  
授與
    
1,768,116
    
$
3.20
              
已鍛鍊
    
(27,469
)
  
$
1.09
              
被沒收/取消
    
(266,433
)
  
$
3.66
              
截至2023年12月31日的未償還債務
    
4,410,258
    
$
2.98
      
7.81
    
$
2,385
  
已歸屬及預期於二零二三年十二月三十一日歸屬     4,410,258
     $ 2.98       7.81     $ 2,385  
於2023年12月31日歸屬並可行使
    
2,519,673
    
$
2.77
      
6.72
    
$
607
  

(1)
總內在價值按標的期權的行權價與我們普通股於2023年12月31日和2022年12月31日的公允價值$之間的差額計算3.01及$3.53分別為每股。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內授予的購股權之加權平均每股公允價值為$2.53及$2.06，分別為。本公司採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，在授予日以服務為基礎的歸屬標準向員工、董事和顧問 計量股票期權的公允價值。本公司沒有足夠的歷史來支持波動率和預期期限的內部計算。因此，本公司採用加權平均波動率 ，考慮了幾家準則公司的波動率。
 
為了識別類似實體(準則公司)，公司考慮了行業、交易歷史長度和生命週期階段等特徵。期權的平均預期壽命是根據《工作人員會計公報》第110號所述的“簡化方法”，按照“工作人員會計公告”所述的“簡化方法”，對允許在連續服務終止時行使既得期權至合同期限結束時行使既得期權的協議，以及根據“工作人員會計公告”第110號所述的“簡化方法”，根據歸屬日期和合同期限終了之間的中間點計算期權的平均預期壽命。無風險利率是參考美國國債的隱含收益率確定的，其剩餘期限等於授予之日假定的預期壽命。當沒收發生時，該公司會記錄下來。假設的股息率是基於公司在可預見的未來不派發股息的預期。

125
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的加權平均假設如下：
 
   
2023
    
2022
  
             
預期股價波動
    
96.0
%
    
97.4
%
期權的預期壽命(年)
    
6.1
      
5.8
  
預期股息收益率
    
0
%
    
0
%
無風險利率
    
4.2
%
    
2.3
%

在截至2023年和2022年12月31日的年度內，834,818 和488,621分別授予股票期權。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，每股歸屬期權的加權平均公允價值為$2.41及$3.29，分別為 。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，266,433和29,788股票期權分別被沒收。
 
限售股單位
 
於截至2023年12月31日止年度內，本公司合共授予936,156根據2020年計劃，限制性股票單位 (“RSU”)分別授予某些官員和員工。於截至2023年12月31日止年度內，每單位公平價值之加權平均批出日期為$3.37。RSU的歸屬期限從六個月 至四年每季度、每半年和每年一次的歸屬分期付款，以受助人在這些日期的繼續服務為準。有幾個不是在截至2022年12月31日的年度內批出的回購單位。

在截至2023年12月31日的年度內，33,614已授予的RSU和100,842 個RSU被沒收，完全歸因於公司前首席執行官的離職。截至2023年12月31日的年度，與RSU相關的總支出為$0.7百萬.
 
以下是截至2023年12月31日的年度RSU活動摘要：
 
   
數量
股票
  
截至2022年12月31日未歸屬
    
—
  
授與
    
936,156
  
被沒收
     (100,842 )
既得
    
(33,614
)
截至2023年12月31日未歸屬
    
801,700
  

為服務發行普通股

這個公司授予服務普通股，金額為 72,986和74,396 截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的普通股，加權授出日期公允價值為$3.77 和$2.04在這兩個期間，董事會成員分別選擇以服務股票的形式收取董事會聘用金。與這些服務有關的股票薪酬為#美元。275,000及$154,000分別於截至2023年及2022年12月31日止年度內.

一般信息
 
Unrecognized 基於股票的薪酬成本為$6.4截至2023年12月31日。未確認的基於股票的薪酬成本預計將在加權平均期間內確認1.8好幾年了。截至2023年12月31日，1,528,003根據2020年計劃和激勵計劃，可供未來發行的股票總數.

126
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
7.
Apexian分許可協議
 
2020年1月21日，本公司與Apexian訂立再許可協議(於2020年6月4日修訂)，據此取得獨家全球專利及其他知識產權，構成Ref-1抑制劑計劃，以治療與眼科及糖尿病疾病有關的疾病。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，該公司打算開發APX3330作為口服片劑，最初用於治療糖尿病視網膜病變，隨後可能用於治療糖尿病黃斑水腫、地理萎縮和老年性黃斑變性。關於Apexian再許可協議，本公司共發行了891,4222020日曆年，將其普通股出售給Apexian和Apexian的某些附屬公司。由於根據Apexian再許可協議發行的普通股，Apexian被Ocuphire視為關聯方.
 
這個公司還同意根據Apexian分許可協議為開發和監管里程碑的第一個眼科適應症和第一個糖尿病適應症的每一個支付一次里程碑付款，併為幾個銷售里程碑的每個里程碑支付一次。這些里程碑式的付款 包括(I)特定開發和監管里程碑的付款(包括在美國完成第一個第二階段試驗和第一個第三階段關鍵試驗，以及提交併獲得FDA對化合物的第一個新藥申請的監管批准)，總額最高可達$11總計百萬美元，以及(Ii)指定銷售的付款 最高可達$20銷售里程碑淨額為1百萬美元，在首次達到此類里程碑時支付一次。最後，本公司還同意支付相當於其與Apexian再許可協議所涵蓋專利相關的產品淨銷售額的個位數百分比的使用費。如果協議未根據其條款終止 ，則Apexian再許可協議將保持有效，直到所涵蓋專利的最後一個到期.
 
截至2023年12月31日，沒有任何里程碑 或特許權使用費付款被觸發或被視為可能。
 
8.
股東權益

林肯公園購買協議

2023年8月10日，本公司與林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”)就股權額度融資訂立普通股購買協議(“購買協議”)。購買協議規定，在符合協議中規定的條款和條件的情況下，公司有唯一權利但沒有義務指示林肯公園購買最多$50在過去的幾年裏，公司普通股的百萬股30個月購買協議的條款。在訂立購買協議的同時，本公司亦與林肯公園訂立登記權協議(“註冊權協議”)，據此，本公司同意根據登記聲明，登記根據購買協議已向林肯公園發行及可能向林肯公園發行的本公司普通股股份的轉售。於簽訂購買協議後，本公司發出246,792將公司普通股出售給林肯公園，公允價值為$1.0作為其根據購買協議承諾購買本公司普通股的代價 ，該購買協議在截至2023年12月31日的年度內作為融資成本的組成部分在隨附的全面(虧損)收益表中記錄。林肯公園已同意不以任何方式直接或間接賣空或套期保值本公司普通股。

除上述承諾股外，共有1,300,000本公司普通股股份根據購買協議售出，截至2023年12月31日止淨收益為$4.5百萬美元。最後，本公司產生的發行成本為$152,000，包括投資者費用報銷和法律費用，在截至2023年12月31日的年度內，這些費用作為融資成本的組成部分在截至2023年12月31日的年度全面(虧損)收入報表中記錄。不是本公司普通股股份於2023年第三季度前根據購買協議售出。

根據公司選擇的任何工作日的購買協議，公司可指示林肯公園購買最多50,000在該營業日(或購買日)的普通股(“定期購買”)，條件是公司普通股在適用的購買日在納斯達克上的收盤價不低於$0.25並受 其他調整的影響。定期購買最多可增加到(I)60,000如果公司普通股在納斯達克的收盤價不低於$5.00在適用的購買日期及(Ii)70,000如果公司普通股在納斯達克的收盤價不低於$7.50在適用的購買日期。公司可以指示林肯公園在常規購買中購買股票，購買頻率高達每個工作日。每次此類定期購買的每股 股票的收購價將等於以下兩者中的較小者：

127
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註

 		•
公司普通股在納斯達克上的最低銷售價格，該公司普通股在該等股票的購買日；以及

•
過去十年，公司普通股在納斯達克上的三(3)個最低收盤價平均值(10)在該等股份購買日期之前的連續營業日。

此外，公司還可以指示林肯公園在公司提交定期購買通知的任何工作日購買公司普通股的額外金額(“加速購買”)，最多不超過下列金額中的較小者：


 		•
Three (3)乘以根據該等定期購買而購買的股份數目；及

•
30本公司於所有期間在納斯達克買賣的普通股總數的百分比，或如於適用的加速購買日期超過 購買協議所指定的若干交易量或市價閾值，則指於適用的加速購買日期超過該等閾值之前的正常交易時間部分( “加速購買度量期”)。
 
每一次加速收購的每股收購價將等於96.5以下各項中較低者的百分比：


 		•
公司普通股在納斯達克上的收盤價 加速申購日；以及

•
在適用加速購買測算期內，公司普通股在納斯達克上的成交量加權平均價。

本公司亦可指示林肯公園在購買協議所述的加速購買已完成且所有據此購買的股份已交付林肯公園的任何營業日，購買額外數額的公司普通股(即“額外加速購買”)。

採購協議中的定價和結算條款導致根據ASC 815-1的規定確認按公允價值入賬的衍生負債。衍生品和套期保值。使用蒙特卡洛模擬模型來估計未來的股票定價和購買活動，以確定截至2023年8月10日開始日期的衍生負債的公允價值，以及截至2023年12月31日的公允價值。截至2023年8月10日和2023年12月31日，用於確定衍生負債公允價值的投入包括公司納斯達克的收盤價$4.14及$3.01每股，股票波動率分別為82.5% 和77.5%，預期期限分別為2.5年和2.1年，無風險利率分別為4.6%和4.2最後，衍生負債的公允價值已考慮基於經濟考慮及相關股票發行規則/限制而作出的未來購買決定。衍生負債的公允價值變動計入截至2023年12月31日止年度隨附的綜合(虧損)收益表中衍生負債的公允價值變動項目 。

市場銷售計劃

2021年2月4日，歐菲爾根據1933年證券法提交了S-3號貨架登記表格，該表格於2021年2月12日被美國證券交易委員會宣佈生效(下稱“2021年貨架”)，根據該表格，公司可不時全權決定發售和出售總髮行價高達$125 百萬。關於2021年貨架，Ocuphire於2021年3月11日與Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”)訂立了一項銷售協議，根據該協議，公司可不時全權酌情向或透過Jones Trading(代理及/或委託人)發售其普通股股份，總髮行價最高可達$。40 百萬(2021年自動取款機)。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，1,417,446和1,848,980普通股在自動櫃員機下出售，總收益為#美元。4.7百萬美元和美元4.4在扣除發行費用前分別為百萬美元，包括配售代理費、法律和會計費用，金額為$136,000及$133,000，分別為。見附註13 –隨後發生的事件。

128
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
註冊的直銷產品

於2021年6月4日，本公司與A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)就註冊直接發售(“RDO”)訂立配售代理協議。根據配售代理協議的條款，AGP於2021年6月8日出售了3,076,923本公司普通股及認股權證1,538,461本公司普通股(“RDO認股權證”)，發行價為$4.875每股1股，並0.50RDO認股權證，總收益約為$15.0百萬美元，扣除AGP費用和相關發售費用，金額約為$1.1百萬美元。收益在出售日在普通股和認股權證的相對公允價值之間分配。購買協議包括公司的慣常陳述、擔保和協議、成交的慣常條件、公司的賠償義務、當事人的其他義務和終止條款。RDO是根據公司2021年的貨架登記做出的。

RDO認股權證的行使價為$6.09每股，可從2021年6月8日的初始發行日期起行使，並將到期五年在最初的發行日期之後。截至2023年12月31日，1,538,461RDO認股權證尚未結清。

除有限的例外情況外，如果RDO認股權證持有人及其關聯公司將實益擁有超過4.99%(或，在發行日期前選擇持有人時，9.99%) 行權生效後立即發行的公司普通股股數；但條件是，在事先通知本公司後，持有人可增加或減少實益所有權限額，但在任何情況下不得超過實益所有權限額9.99%.

併購前融資

於2020年6月17日，Ocuphire、Rexahn及若干投資者訂立證券購買協議，該協議於2020年6月29日修訂及重述(經修訂及重述的“證券購買協議”)。根據證券購買協議，投資者合共投資了$21.15百萬美元現金，包括美元300投資了5,000個 五Ocuphire Pharma，Inc.的董事，合併前和一董事完成對雷克薩斯的合併(“合併前融資”)。合併前的融資還包括髮行A系列權證和B系列權證，將在下文進一步討論。

首輪認股權證

A系列認股權證於2020年11月19日發行，初始行權價為1美元。4.4795每股，可在發行時立即行使，期限為五年自簽發之日起生效。首輪認股權證可行使5,665,838普通股總數(不影響其中所載的任何行使限制)，截至2023年12月31日已發行。A系列權證在隨附的資產負債表中作為權益入賬和分類。

B系列認股權證

B系列權證的行權價為1美元。0.0001可於發行時行使，並將於(I)預留日期(定義見下文)或(Ii)投資者將悉數行使B系列認股權證的日期(不影響其中所載對行使的任何限制)的翌日屆滿。無截至2023年12月31日，B系列認股權證的一部分尚未償還。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，17,869和60,832分別對普通股股票行使認股權證。B系列認股權證在未償還時在所附資產負債表上入賬並歸類為權益.

129
目錄表
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財務報表附註

9.許可和協作協議
Viatris許可協議

2022年11月6日，公司簽訂了Viatris許可協議，據此，公司授予Viatris(作為Famy的繼任者)獨家、永久、可再許可的許可，以開發、製造、進口、出口和商業化(I)PS，用於治療(A) 逆轉散瞳，(B)夜視障礙或光線暗淡，以及(C)老花眼，以及(Ii)PS和用於治療老花眼的小劑量匹羅卡品(合在一起，除亞洲(“維亞特里斯領地”)的某些國家和司法管轄區(“維亞特里斯領地”)外，“PS產品”)。該公司保留在維亞特里斯地區以外開發、製造、已製造、進口、出口和商業化PS產品的獨家權利。
根據Viatris許可協議的條款，公司將與Viatris合作，在美國開發PS產品。Viatris將通過FDA的批准，向公司償還與PS產品開發相關的預算成本。Viatris將負責在美國以外的Viatris地區的國家和司法管轄區開發PS產品。締約方成立了一個聯合指導委員會，負責監督PS產品的開發並作出決定。該委員會由Viatris和Ocuphire的同等人數的代表組成。對於獲得監管部門批准的每個適應症，Viatris將在Viatris地區將PS產品商業化。
根據Viatris許可協議，公司收到了不可退還的一次性現金付款$352022年11月，獲得獨家、永久、可分許可的許可證，以在Viatris地區開發、製造、進口、出口PS產品並將其商業化。此外，關於PS產品，該公司將有資格獲得高達$的潛在額外付款130在達到某些特定的監管或淨銷售額里程碑後，總計為100萬美元，第一個里程碑付款為$10在FDA批准PS後，將為2023年第三季度發生的散瞳逆轉提供100萬美元。該公司還將獲得分級 版税，從低至低的兩位數版税開始20%的版税，基於所有PS產品在美國的年淨銷售額合計，並將根據美國以外的維亞特里斯地區的所有年淨銷售額獲得較低的兩位數版税。自第一個PS產品在維亞特里斯領土的國家/地區進行首次商業銷售之日起至2040年12月31日，版税將繼續按國家/地區支付。

任何一方在另一方實質性違約的情況下(受適用的 治療期限制)或如果另一方發生破產事件，均可在書面通知下終止Viatris許可協議。此外，如果Viatris或其關聯公司開始對根據Viatris許可協議獲得獨家許可的Ocuphire的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，公司可全部終止協議。此外，如果Viatris決定不在Viatris地區的某個國家/地區或司法管轄區進行PS產品的開發或商業化，則Viatris可以在該國家/地區或司法管轄區終止有關該PS產品的許可證。

Ocuphire和Viatris雙方已同意賠償另一方因違反Viatris許可協議項下的義務、陳述、保證或契約而遭受的某些損失和費用。

Viatris許可協議根據ASC 606的規定入賬。根據第根據ASC 606的規定，公司確定二生效日的明確履約義務：(1)其知識產權許可(“許可轉讓”)和 (2)研發服務。

與Viatris許可協議相關的總交易價格(經2022年12月31日之後的可變對價調整後)為$40.0百萬美元，其中包括初始許可證轉讓費$35.0百萬和美元5.0研發服務項下預計不會被取消的百萬美元付款。交易價格根據履約義務的相對獨立銷售價格(“SSP”)在履約義務之間分配。截至2023年第一季度，公司已完全履行研發服務在 非取消期間的履約義務。
 
130
目錄表
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財務報表附註
許可證轉讓和研發服務的SSP被確定為#美元。287.8百萬美元和美元5.0分別為100萬美元。 許可證交易的SSPSFER是根據 貼現特許權使用費現金流方法，考慮到假設，包括根據概率評估、基於內部預測的預測、行業數據、同一行業內其他指導公司的信息以及其他相關因素預測每個項目的全球淨利潤。研究和開發服務的SSP是根據第一年的預期支出，採用成本加利潤法確定的。120天非取消窗口。在相對SSP的基礎上，$39.3百萬美元和美元0.7交易價格中的1,000,000美元分別分配給許可證轉讓和研發服務義務。

該公司認定，轉讓的許可證代表功能性知識產權。因此，與許可證相關的收入在許可證/專有技術交付給Viatris的時間點(發生在2022年第四季度)確認。公司決定，與研發服務相關的收入僅限於120天由於服務是根據估計的完成投入百分比模型提供的，因此將隨着時間的推移確認不取消期間。
 
收入的確認
 
2023年9月25日，公司遇到了美元10百萬里程碑付款 所需費用歸因於FDA批准PS，用於逆轉散瞳，幷包括截至2023年12月31日的年度確認的收入中的里程碑。10百萬里程碑付款之前受到本公司的限制，因為它包含在與Viatris 許可協議相關的初始交易總價中。在截至2022年12月31日的一年中，轉讓給Viatris的許可證代表功能性知識產權。因此，與許可證相關的收入在2022年第四季度向Famy交付許可證/專有技術時確認。該公司確定，與研發服務相關的收入將隨着時間的推移予以確認，因為這些服務是根據估計的完工投入百分比模型提供的。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，根據維亞特里斯許可協議確認的收入為19.0百萬美元和美元39.8分別為100萬美元。

Viatris許可協議下的監管里程碑
 
該公司已經評估了可能收到的與Viatris許可協議相關的監管里程碑。考慮到臨牀開發的性質和PS產品的開發階段， 能否實現獲得剩餘監管里程碑的事件(除了FDA批准PS逆轉散瞳)是不確定的。這些 剩餘的監管里程碑將受到限制，直到可能不會出現顯著的收入逆轉。

銷售里程碑和版税付款
 
銷售里程碑和版税主要與授予Viatris的知識產權許可證有關，並由銷售額或基於使用量的門檻確定。銷售里程碑和特許權使用費在特許權使用費確認限制下入賬，並將作為受限制的可變考慮因素入賬。該公司對每個商業里程碑應用版税確認限制，並且在隨後銷售許可產品(實現每個里程碑)之前，不會確認每個里程碑的收入。
 
其餘的法規和銷售里程碑業績義務(除美元外10截至2023年12月31日，與FDA批准PS，用於逆轉散瞳相關的百萬里程碑付款)和特許權使用費付款完全受到限制不是收入已確認。
 
131
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
截至2023年12月31日和2022年12月31日，與Viatris許可協議相關的合同資產期末餘額和未開單應收賬款的對賬情況如下(以千計)：
 
     2023     2022
 
合同資產和未開票應收款            
期初餘額
  
$
3,552
     $ —  
許可證轉讓
     —       (35,000 )
已確認收入
     19,049       39,850  
重新分類為與以下項目相關的應收賬款根據Viatris許可協議計費的成本
     (21,194 )     (1,298 )
截至期末的餘額   $ 1,407     $ 3,552  
 
截至2023年12月31日，合同資產和未開賬單的應收賬款中歸因於研發服務的剩餘金額預計將在2024年第一季度結算 。


生物許可和轉讓協議
於2020年3月10日，於合併前，Rexahn與Biosense簽訂合作及許可協議(經修訂，“Biosense 許可及轉讓協議”)修正案，以推進在新加坡共和國、中國、香港、澳門及臺灣(“Biosense屬地”)用於所有人類用途的RX-3117的開發及商業化。根據Biosense許可和轉讓協議的條款，本公司(I)向Biosense授予獨家許可，以開發和商業化含有RX-3117的藥品，作為Biosense區域內所有人類使用的單一製劑，以及(Ii) 轉讓和轉讓Biosense區域內與RX-3117相關的所有以前的Rexahn專利和專利申請。預付款總額為#美元。1,650,000，其中$1,550,000在合併前支付給Rexahn，剩餘的$100,000在2021年曆年期間。


根據Biosense許可和轉讓協議，公司有資格獲得總計高達$的額外里程碑付款84,500,000 在實現開發、法規和商業目標後，還將有資格在Biosense領域以較低的兩位數年淨銷售額獲得分級版税。本公司確定，截至2023年12月31日，Biosense許可和轉讓協議項下的任何里程碑 付款都不可能支付，因此，不是 與里程碑相關的收入被確認為事件的實現，使公司有權獲得任何里程碑付款，這些事件極易受到公司控制之外的因素的影響。與開發RX-3117的獨家許可證相關的未來基於銷售的版税將在基礎銷售交易發生期間確認。
根據Biosense許可證和轉讓協議收到的付款 受附註2-合併中描述的CVR協議的約束。
Processa許可協議
2021年6月16日，本公司與Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)簽訂了一份許可協議(“Processa許可協議”)，根據該協議，公司同意授予Processa在全球範圍內開發、製造和商業化RX-3117的獨家許可，不包括Biosense領域。
Processa將在實現某些開發和監管里程碑時向公司支付未來的款項，這些里程碑主要包括在關鍵試驗中給患者配藥或獲得美國或其他國家或地區監管機構批准的藥物適應症。此外，Processa將根據許可證項下的年銷售額向公司支付個位數中位數百分比的版税，並將一-基於某一日曆年的年銷售額達到特定 門檻的時間銷售里程碑付款。Processa還需要向公司提供32基於任何子許可協議Processa可就Processa許可協議達成的任何里程碑付款的%。公司確定，截至2023年12月31日，Processa許可協議下的任何里程碑付款都不可能支付，因此 不是與里程碑相關的收入被確認，因為事件的實現使公司有權獲得任何里程碑付款 非常容易受到公司控制之外的因素的影響。
Processa被要求使用商業上合理的努力，以其唯一的成本和費用在一或更多國家/地區，包括滿足特定的盡職調查里程碑，這些里程碑包括：(I)在以下三項(3)生效日期一週年；以及(Ii)在許可產品的關鍵臨牀試驗中的第一名患者用藥，或在五年前的第二次許可產品的臨牀試驗中第一名患者用藥(5)生效日期的週年紀念日。任何一方如發生實質性違約，並未在書面通知和120-有機會糾正此類違約行為，Processa可在下列情況下以任何理由終止協議120天事先書面通知Ocuphire。
132
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
根據Processa許可協議收到的未來付款 將受制於附註2-合併中描述的CVR協議。

10.
每股淨(虧損)收益
 
普通股每股基本(虧損)收入的計算方法是淨(虧損)收入除以期間已發行普通股的加權平均股數。普通股稀釋收益或每股虧損的計算方法與基本虧損或每股收益類似，但加權平均流通股增加，以包括假設行使任何 普通股等價物(如果稀釋)的額外股份。該公司的認股權證、股票期權和RSU雖然尚未發行，但被視為這方面的普通股等價物。攤薄收益採用國庫法計算權證、股票期權和RSU。在計算每股攤薄收益時，不包括具有反攤薄作用的遞增普通股等價物。*截至2023年12月31日的年度，每股攤薄虧損中不包括普通股等價物，因為考慮到上一年報告的淨虧損，這種計入將是反攤薄的。


下表列出了在計算每股攤薄淨(虧損)收益時考慮的加權平均普通股：

     2023     2022
 
分母（加權平均份額）
    
      
  
已發行基本普通股
  

21,589,821
    

19,931,080
  
稀釋性股票期權
    
—
      
589,165
  
稀釋權證
    
—
      
76,967
  
已發行攤薄普通股
    
21,589,821
      
20,597,212
  


在計算攤薄淨(虧損)時，不考慮以下潛在普通股。收入每股，因為它們的影響將是反稀釋的 在以下列出的年終期間：

   
2023
    
2022
  
A系列、B系列和RDO認股權證
    
7,204,299
       7,145,201  
股票期權
    
4,410,258
      
2,346,879
  
RSU
    
801,700
      
—
  
前Rexahn逮捕令
    
58,597
       60,713  

11.
所得税
 
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的實際税率為0.1 %和1.7百分比分別為。
 
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，按法定聯邦所得税率計算的所得税與附帶的綜合(虧損)收入報表中所列所得税準備金(福利)的對賬如下：
 
   
2023
    
2022
  
按聯邦法定税率計提所得税(福利)撥備     (21.0 )%     21.0 %
估值免税額
     23.8
       (21.4 )
州所得税，扣除聯邦福利後的淨額
     (4.9 )     4.9
  
融資合同
     3.2
       —
  
股票期權
     1.0
       0.4
  
研發
     (3.9 )     (3.1 )
其他
     1.9
       (0.1 )
實際税率
     0.1 %     1.7 %

133
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
所得税準備金(福利)的構成部分包括12月31日終了年度的下列內容：2023年和2022年(千人)：

    2023
     2022
  
(虧損)所得税前收入：
   $ (9,974 )   $ 18,203  
                 
當前：
                
聯邦制
   $ 2     $ 279  
狀態
     10       36  
當期税金撥備總額(優惠)
     12     $ 315  
延期：
                
聯邦制
     —       —  
狀態
     —       —  
税金撥備總額(優惠)
   $ 12     $ 315  

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司遞延税項資產和負債的主要組成部分彙總如下(以千計)：
 
   
2023
    
2022
  
遞延税項資產：
            
聯邦和州營業虧損結轉   $ 12,780     $ 13,087  
獲得性無形資產
     547      
547
  
推遲研究和開發費用
     3,794       2,820  
組織成本
     6      
7
  
其他     72       62  
基於股票的薪酬
     1,835      
1,152
  
研發信貸結轉
     1,107      
731
  
小計
     20,141      
18,406
  
估值免税額
    
(20,141
)
    
(17,770
)
遞延税項資產總額，扣除估值免税額
    
—
      
636
  
遞延税項負債：
                
遞延收入
     —       (636 )
遞延税項負債總額
    
—
      
(636
)
遞延税項淨資產
  
$
—
    
$
—
  

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司的遞延税項總資產約為20.1百萬美元和美元18.4分別為100萬美元。遞延税項資產的變現主要取決於未來的應税收入(如果有的話)，其金額和時間尚不確定。該公司有累計的税前虧損，在未來實現盈利面臨重大挑戰。因此，遞延税項淨資產已由#美元的估值準備金完全抵銷。20.1百萬美元和美元17.8分別截至2023年12月31日和2022年12月31日。在公司通過持續盈利或其他收入來源證明其可變現之前，美國遞延税項淨資產將繼續需要計入估值津貼。
 
截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司聯邦淨營業虧損結轉的税收影響約為$10.6百萬美元和美元10.9分別為百萬， 。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的聯邦研究信貸結轉金額約為$1.1百萬美元和 $0.7分別為100萬美元。結轉的聯邦淨營業虧損不會到期，如果不使用，税收抵免結轉將在2041年開始到期。截至2023年12月31日和2022年，公司有州淨營業虧損結轉，税收影響約為$2.1百萬美元和美元2.2分別為100萬美元。《公司》做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我沒有任何州研究信貸結轉。結轉的國家淨營業虧損將於2028年開始到期。
 
134
目錄表
奧克菲爾製藥公司
財務報表附註
During 截至2023年12月31日的年度，公司利用聯邦和州營業税淨結轉金額為美元0.2 百萬美元和$0.1分別用於抵消應納税所得額。此外，該公司還利用其聯邦研究信貸結轉了#美元。268,000美元，以部分抵消其在截至2023年12月31日的一年中的納税義務。

在截至2022年12月31日的年度內，該公司利用聯邦和州營業税淨額結轉，税收影響金額為#美元4.8百萬美元和美元1.4分別用於抵消應納税所得額 。此外，該公司還利用其聯邦研究信貸結轉金額為#美元。0.9100萬歐元，以部分 抵消其在截至2022年12月31日的年度的納税義務。

淨營業虧損結轉和貸項的使用可能受到重大年度限制，因為所有權變更限制由修訂後的1986年《國內收入法》第382節和第383節以及類似的國家規定規定。一般而言，除某些實體重組外，當一個或多個“5%股東”在3年試驗期內或從最近一次所有權變更的次日開始(如果時間較短)合計增加其所有權超過50個百分點時，該限制適用。年度限制可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。作為合併的結果，公司記錄了#美元的遞延税項資產。10.3與淨營業虧損有關的百萬歐元結轉，但已由估值準備金完全抵消。這一美元10.3與合併有關的百萬遞延税項淨資產不包括根據美國國税法第382條估計將因合併而到期的聯邦及州營業虧損結轉淨額。本公司尚未評估自2018年本公司成立以來Ocuphire產生的第382條和第383條對其剩餘税務屬性的影響。

本公司確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和/或罰款。根據ASC 740、所得税，具體地説，涉及不確定的納税狀況，公司需要使用確認閾值和計量屬性來確認和計量納税申報單中已採取或預期採取的納税狀況 。為了確認這些好處，税務機關審查後，必須更有可能維持税收狀況。 公司相信，經審核，其所得税申報立場和扣除額將保持下去，因此，不是已在2023年12月31日和2022年12月31日記錄了準備金或與利息和罰款相關的應計項目。
 
 
本公司的公司報税表將從2019納税年度開始進行審查，用於聯邦所得税目的，2018年用於州所得税目的。
 
12.
遞延薪酬計劃

自2021年10月1日起，該公司開始向其 員工提供401(K)計劃(“401K計劃”)。所有員工都有資格參加401K計劃。本公司作出的等額出資相當於100第一個 上的%3作為選擇性延期和附加延期而延期的薪酬的百分比50下一張：%2賠償金的%。本公司的相應 捐款按月繳納。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公司貢獻了99,000及$76,000分別到401K計劃。

13.
後續事件
 
根據2020年計劃，預留股份於每年1月1日自動增加，期間不超過十年自2020年計劃經公司股東批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)止，金額相當於5截至上一歷年12月31日已發行普通股的百分比。 儘管有上述規定，董事會可以在某一年的1月1日之前採取行動，規定該年度的普通股公積金不會在1月1日增加，或者該年度的普通股公積金的增加將 少於根據前一句話應發生的普通股數量。2024年1月1日，1,198,875 作為長青條款的結果，股票被添加到2020計劃中。

2024年2月12日 本公司共發佈435,000股票期權和215,000激勵計劃下的限制性股票單位授予其新任命的首席財務官和首席科學與發展官。*期權獎勵的行使價 為$2.66每股。在一段時間內獲得期權。四年同25授予之日起一年後的%歸屬和剩餘的 75%歸屬於此後相等的季度分期付款，RSU歸屬於四在2024年2月12日贈款一週年、二週年、三週年和四週年時的等額分期付款
2024年1月10日，本公司根據證券法提交了S-3擱置登記表，該表格於2024年1月23日被美國證券交易委員會宣佈生效，根據該表格，本公司可不時全權酌情發售總髮行價不超過$1的證券。175百萬美元。

135
目錄表
簽名
 
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權以下籤署人代表其簽署本報告。
 
 
OCUPHIRE Pharma公司
     
日期：2024年3月8日
發信人：
/S/喬治·馬格拉斯
   
喬治·馬格拉斯
   
董事首席執行官兼首席執行官

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份並在指定的日期簽署。
 
通過
/S/喬治·馬格拉斯
  
發佈日期：2024年3月8日
 
喬治·馬格拉斯
    
 
董事首席執行官兼首席執行官(首席行政主任)
    
       
通過
/發稿S/Nirav Jhaveri
  
日期：2024年3月8日
 
尼拉夫·賈韋裏
    
 
首席財務官(首席財務官)
    
       
通過
撰稿S/艾米·拉伯恩
  
發佈日期：2024年3月8日
 
艾米·拉伯恩
    
 
《金融》的高級副總裁(首席會計主任)
    
       
通過
/S/肖恩·安斯沃斯
  
發佈日期：2024年3月8日
 
肖恩·安斯沃思
    
 
董事
    
       
通過
/S/詹姆斯·S·馬努索
  
發佈日期：2024年3月8日
 
詹姆斯·S·馬努索
    
 
董事
    
       
通過
/S/卡姆·加拉格爾
  
發佈日期：2024年3月8日
 
卡姆·加拉格爾
    
 
董事
    
       
通過
/S/Jay Pepose
  
發佈日期：2024年3月8日
 
傑伊·佩奇
    
 
董事
    
       
通過
/S/理查德·J·羅傑斯
  
發佈日期：2024年3月8日
 
理查德·羅傑斯
    
 
董事
    
       
通過
撰稿S/蘇珊·K·本頓
  
發佈日期：2024年3月8日
 
蘇珊·K·本頓
    
 
董事