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本招股説明書中的信息不完整，可能會被更改。在向美國證券交易委員會(以下簡稱“美國證券交易委員會”)提交的登記聲明生效之前，本招股説明書中點名的出售股東不得出售這些證券。本招股説明書不是出售這些證券的要約，也不是在任何不允許要約或出售的司法管轄區徵求購買這些證券的要約。

初步招股説明書

Spyre治療公司

普通股

由出售股份的股東提供

出售股票的股東可以在出售時可能上市或報價的任何全國性證券交易所或報價服務機構出售回售股份，在非處方藥在這些交易所或系統以外的一項或多項交易中，如私下協商的交易，或使用這些方法的組合，以固定價格、以銷售時的現行市場價格、以銷售時確定的不同價格或按談判價格進行的一項或多項交易。有關出售股東如何出售或以其他方式處置其在本招股説明書項下的轉售股份的更多信息，請參閲本招股説明書中其他標題“分銷計劃”下的披露。

出售股東可出售本招股説明書所提供的任何、全部或全部證券，而吾等不知道出售股東可於本招股説明書生效日期後於何時或以多少金額出售其於本招股説明書中所載的回售股份。

您應仔細閲讀本招股説明書和任何適用的招股説明書附錄，然後再投資所提供的任何證券。

我們是一家被定義為“較小的報告公司”規則12B-2並受降低的上市公司報告要求的約束。

美國證券交易委員會和任何國家證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有確定本招股説明書是否屬實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書的日期為2024年    

目錄

關於這份招股説明書

本招股説明書是我們向美國證券交易委員會提交的註冊説明書的一部分，該註冊聲明使用的是“擱置”註冊流程。根據這一擱置登記程序，出售股票的股東可以不時地以一次或多次發售的方式出售本招股説明書中描述的證券。

本招股説明書包含您在作出投資決定時應考慮的信息。除本招股説明書所載資料外，吾等及出售股東均未授權任何人提供任何資料或作出任何陳述。出售股東僅在合法的司法管轄區內出售和尋求購買我們的證券。我們沒有授權任何人向您提供不同的信息。本招股説明書及任何隨附的招股説明書附錄不構成出售或邀請購買任何證券的要約，但在任何情況下，出售或邀請購買此類證券是違法的，除非該證券在任何隨附的招股説明書附錄中描述的證券。您應假定本招股説明書、任何招股説明書附錄和任何相關的免費寫作招股説明書中的信息僅在各自的日期是準確的。自這些日期以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了重大變化。

在本招股説明書中，除文意另有所指外，術語“Spyre”、“Aeglea BioTreateutics，Inc.”、“The Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Spyre治療公司、特拉華州的一家公司及其合併後的子公司。

本招股説明書包含其他公司的商號、商標和服務標誌，這些都是它們各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商品名稱可以在沒有^®或者TM符號。

本招股説明書中所有提及的“我們的候選產品”、“我們的計劃”和“我們的流水線”都是指我們已經根據Spyre Treateutics，LLC，Paragon Treateutics，Inc.(“Paragon”)和Parapyre Holding LLC(“Parapyre”)(“Parapyre協議”)(“Parapyre協議”)行使了獲得知識產權許可權或有權獲得知識產權許可權的研究項目，該協議日期為2023年5月25日，隨後於2023年9月29日由Spyre Treateutics，LLC，Paragon Treateutics Inc.(“Parapyre”)和Parapyre Holding LLC(“Parapyre”)修訂和重述。

請注意，2023年9月8日，我們對我們的普通股進行了反向股票拆分，比例為25投1中(“反向拆分”)。除另有説明外，本招股説明書中披露的與本公司普通股相關的所有股票編號均已在反向拆分後進行了調整。此外，2023年11月28日，我們從Aeglea BioTreateutics，Inc.更名。致“Spyre治療公司”

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關於前瞻性陳述的警告性聲明

本招股説明書包含修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法第21E節(“交易法”)所指的“前瞻性陳述”。這些前瞻性陳述涉及許多風險和不確定性。我們提醒讀者，任何前瞻性陳述都不能保證未來的業績，實際結果可能與前瞻性陳述中的結果大相徑庭。這些聲明是基於對未來事件的當前預期。

除本招股説明書中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述包括但不限於：股東批准B系列優先股的轉換權；CVR(如本文定義)項下的任何未來派息；我們實現預期收益或機會的能力以及與我們收購Spyre Treateutics，Inc.相關的時間安排。(“合併前Spyre“)或貨幣化我們的任何遺留資產、我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、我們相信現有現金資源將為我們的運營提供資金的時間長度、我們的市場規模、我們潛在的增長機會、我們的臨牀前和未來的臨牀開發活動、我們候選產品的有效性和安全性、我們候選產品的潛在治療效益和經濟價值、臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果、宏觀經濟狀況的預期影響，包括通貨膨脹、利率上升和動盪的市場狀況、當前或潛在的銀行倒閉，以及全球事件，包括正在進行的烏克蘭軍事衝突。以色列和周邊地區的衝突以及中國的地緣政治緊張局勢對我們的業務、潛在監管指定、批准和候選產品商業化的接收和時間安排。前瞻性陳述一般與未來事件或我們未來的財務或經營業績有關。前瞻性陳述一般與未來事件或我們未來的財務或經營業績有關。“相信”、“可能”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“應該”、“項目”、“計劃”、“預期”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。

這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定性和假設的影響。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。可能導致這種差異的因素在題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節中披露。您應在這些風險和不確定性的背景下評估本招股説明書中的所有前瞻性陳述。我們提醒您，本招股説明書中提到的風險、不確定因素和其他因素可能不包含所有可能影響我們未來業績和運營的風險、不確定因素和其他因素。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本招股説明書發佈之日我們所掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明。

可歸因於我們或代表我們行事的任何人的所有後續書面或口頭前瞻性陳述，其全部內容均明確地受到本節所載或提及的警告性陳述的限制。我們不承擔任何義務公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映本招股説明書日期後的事件或情況，或反映意外事件的發生，

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除非適用的美國證券法另有要求。如果我們確實更新了一個或多個前瞻性陳述，則不應推斷我們將對這些或其他前瞻性陳述進行額外更新。

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風險因素

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們將需要籌集更多資金，如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將無法作為一家持續經營的企業繼續下去。

截至2023年12月31日，我們擁有3.396億美元的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金。我們將需要籌集更多的資本，以繼續為我們的運營提供資金，並在未來償還我們的債務。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們將無法繼續作為一家持續經營的企業。

開發我們的候選產品需要大量資金。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將增加，特別是當我們通過臨牀試驗推進我們的候選產品時。我們將需要籌集額外的資本來為我們的運營提供資金，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得，而且由於利率上升和當前美國資本市場和整個生物技術行業的低迷，此類資金可能變得更加難以獲得。在當前的經濟低迷時期，生物技術公司之間對額外資本的競爭可能會特別激烈。我們可能無法通過公開發行普通股籌集資金，可能需要轉向替代融資安排。如果我們採取這種安排，可能涉及發行一種或多種證券，包括普通股、優先股、可轉換債券、收購普通股或其他證券的認股權證。這些證券的發行價可以等於或低於當時我們普通股的現行市場價格。此外，如果我們發行債務證券，在本金、應計利息和未付利息以及任何溢價或補償支付完畢之前，債務持有人對我們資產的權利將高於股東的權利。任何新發行的債務證券和/或新發生的借款的利息將增加我們的運營成本，減少我們的淨收益(或增加我們的淨虧損)，這些影響可能是實質性的。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少，我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。

我們目前沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。因此，我們預計將主要依靠股權和/或債務融資來為我們的持續運營提供資金。我們籌集額外資金的能力將在一定程度上取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功、監管事件、我們識別和進入許可或其他戰略安排的能力、可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與財務、經濟和市場狀況相關的因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證在需要時或在可接受的條件下，會有足夠的資金可供我們使用。

如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求：

這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生實質性的不利影響。

即使我們成功籌集了新資本，由於投資者對我們籌集的資金量的限制或其他原因，我們籌集的資金量可能會受到限制。

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此外，任何籌資努力都面臨重大風險和意外情況，在題為“籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄權利。”

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略合作伙伴成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得必要的監管和營銷批准的能力。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括但不限於：

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果監管機構要求我們在預期之外還進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。我們已行使選擇權以獲得知識產權許可權的研究計劃的部分，或有權根據《平行角形協議》獲得知識產權許可權的研究計劃的部分可能是入網許可從第三方獲得，這些第三方進行商業銷售入網許可可能需要向此類第三方支付額外版税和里程碑式付款的產品。我們還必須開發或獲得製造能力，或繼續與合同製造商簽訂合同，以繼續開發我們的候選產品並實現潛在的商業化。例如，如果我們的藥物產品的製造成本在商業上是不可行的，我們將需要以商業上可行的方式開發或採購我們的藥物產品，以便成功地將未來批准的產品商業化。此外，如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。

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我們在歷史上遭受了虧損，可用來評估我們業務的運營歷史有限，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。

我們是一家經營歷史有限的生物製藥公司。自成立以來，我們已經產生了重大的經營虧損。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們分別錄得虧損淨額3. 388億元、8，380萬元及6，580萬元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為7.644億美元。我們將需要籌集大量額外資金，以繼續為我們未來的業務提供資金。如果我們的股東不及時批准我們的B系列優先股的轉換，則我們的B系列優先股的持有人可能有權要求我們以每股普通股基礎股份的價格，以現金結算他們的B系列優先股股份，該價格等於普通股在交易日上市的主要交易市場上最後報告的普通股收盤價在持有人根據B系列指定證書的條款向我們提交將B系列優先股轉換為普通股的請求之日之前，我們未能交付與B系列優先股相關的B系列指定證書中所述的此類普通股。由於行使現金贖回的具體時間不受我們的控制，並且取決於轉換時我們普通股的收盤價，因此我們無法量化潛在現金結算的總金額;然而，僅出於説明的目的，如果我們所有的B系列優先股持有人都在2月26日提交了轉換其B系列優先股股份的請求，2024年，假設我們有義務根據B系列指定證書的條款以現金結算此類轉換，由於轉換150，000股B系列優先股後可發行的所有6，000，000股普通股的現金結算，將向此類持有人支付總計141，480，000美元，以每股普通股23.58美元的價格出售，這是我們的普通股於2024年2月23日在納斯達克全球精選市場的收盤價。

如果不能在需要時以有利的條件或根本不能籌集資金，將對我們的財務狀況和我們開發候選產品的能力產生負面影響。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多或慢得多。如果我們無法獲得更多資本或資源，我們將被要求修改我們的運營計劃，以完成未來的里程碑，我們可能被要求推遲、限制、減少或取消候選產品和/或計劃的開發或未來的商業化努力。我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們可用的財政資源。我們可能被迫減少運營費用並籌集更多資金來滿足我們的營運資金需求，主要是通過額外出售我們的證券或債務融資或達成戰略合作。

我們投入了幾乎所有的財務資源來確定、收購和開發我們的候選產品，包括對我們在收購資產之前進行的遺留罕見疾病臨牀研究進行臨牀前和臨牀開發，以及對我們目前的IBD管道進行臨牀前開發，併為我們的運營提供一般和行政支持。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售和發行可轉換優先股和普通股證券，預付資金認股權證、贈款收益的收取，以及我們產品權利的許可，以便在歐洲和中東某些國家實現pegzilarginase的商業化。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的比率，以及我們通過股權或債務融資、戰略合作或贈款獲得資金的能力。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們預計，隨着我們的候選產品進入更高級的臨牀試驗，我們的損失將會增加。我們可能還需要幾年的時間才能完成關鍵的臨牀試驗，或者讓候選產品獲準商業化。我們預計將投入大量資金用於我們目前候選產品的研究和開發，以確定將這些候選產品提交監管部門批准的潛力。

如果我們獲得監管機構批准銷售候選產品，我們未來的收入將取決於我們的候選產品可能獲得批准的任何市場的規模，以及我們獲得足夠市場的能力。

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第三方付款人的接受、定價、覆蓋範圍和充足的償付，以及我們的候選產品在這些市場的充足市場份額。即使我們的候選產品獲得足夠的市場份額，由於我們的候選產品最終可能獲得監管批准的潛在市場可能非常小，儘管我們獲得了這樣的市場份額和接受我們的產品，我們可能永遠不會盈利。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，如果我們：

此外，我們招致的淨虧損可能會在各季度和每年大幅波動，以致逐個週期我們運營結果的比較可能不能很好地預示我們未來的表現。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄權利。

在此之前，如果我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資以及許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權證券或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能會被要求放棄對我們的研究項目的寶貴權利，

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候選產品或授予許可的條款可能對我們不利。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或與第三方的其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或向第三方授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

在我們通過出售股權籌集額外資本的範圍內，包括根據可轉換債券或其他可轉換為股權的證券的任何出售，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些新證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。例如，2023年12月，我們在2023年12月向投資者出售了總計600萬股普通股和150,000股B系列優先股，總收益為180.0美元。在獲得必要的股東批准和每個B系列優先股持有人設定的某些受益所有權限制後，B系列優先股的每股將自動轉換為我們的普通股，總計40股。我們需要就B系列優先股的股票轉換徵求我們股東的同意，這將在我們2024年的年度股東大會上進行表決。如果我們的股東不批准此類事項，我們可能會受到可能對我們的業務造成實質性損害的經濟處罰，包括強制結算B系列優先股的股票以換取現金，正如我們的B系列指定證書中所描述的那樣。

債務融資如果可行，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、進行額外的產品收購或宣佈股息。如果我們通過戰略合作或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品或未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們不能保證，如果有必要，我們將能夠獲得額外的資金，以資助我們的整個候選產品組合，以滿足我們預計的計劃。如果我們不能及時獲得資金，我們可能被要求推遲或停止我們的一個或多個開發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法擴大我們的業務或以其他方式利用潛在的商業機會，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

與發現、開發和商業化相關的風險

我們面臨着來自已經開發或可能開發針對我們候選產品所述疾病的計劃的實體的競爭。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們的候選產品如果獲得批准，將面臨激烈的競爭，如果我們不能有效競爭，可能會阻止我們實現重大的市場滲透。我們與各種跨國生物製藥公司、專業生物技術公司和新興生物技術公司以及學術機構、政府機構、公共和私人研究機構等展開競爭。我們目前正在競爭或未來將與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗實施、監管批准和營銷方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點、招募臨牀試驗參與者以及獲得與我們的候選產品互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們的計劃和流程競爭的計劃和流程。有競爭力的治療方法包括那些已經被批准的，

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被醫學界所接受以及任何新的治療方法。我們的成功將部分取決於我們開發和商業化具有競爭力的安全性，有效性，劑量和/或介紹概況的產品的能力。如果競爭產品比我們開發的產品更安全，更有效，具有更有吸引力的劑量特徵或外觀或更便宜，或者如果我們的競爭對手開發了競爭產品，或者如果生物仿製藥比我們更快地進入市場並能夠獲得市場認可，我們的商業機會和成功將減少或消除。有關我們競爭對手的更多討論，請參閲標題為“業務-競爭”的章節。

此外，由於炎症和免疫學（“I&I”）適應症的競爭格局，我們也可能面臨臨牀試驗招募的競爭。臨牀試驗入組將取決於許多因素，包括潛在的臨牀試驗參與者是否選擇接受獲批產品的治療，或是否參加競爭對手正在進行的臨牀試驗，這些臨牀試驗正在開發中，用於與我們的項目相同的適應症。我們計劃針對的適應症的批准產品數量的增加可能會進一步加劇這種競爭。我們無法招募足夠數量的參與者可能（其中包括）延遲我們的開發時間軸，這可能進一步損害我們的競爭地位。

我們的候選產品正處於臨牀前開發階段，可能會在開發中失敗或出現延誤，從而對其商業可行性產生實質性和不利的影響。如果我們或我們當前或未來的合作伙伴無法完成我們候選產品的開發或商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們還沒有上市的產品，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，還沒有在人體上進行測試。因此，我們預計，如果我們將任何候選產品商業化，也需要很多年時間。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管部門對我們的候選產品的批准，併成功地將其商業化，無論是單獨還是與第三方合作，我們不能向您保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。我們尚未證明我們有能力啟動或完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、生產臨牀或商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。在獲得監管機構對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們或現有或未來的合作者必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的計劃和未來的候選產品在人體上的安全性和有效性。

我們或我們的合作者可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲。我們或我們的合作伙伴還可能在我們可能進行的任何當前或未來臨牀試驗期間或作為結果而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得營銷批准或將我們當前的候選產品或任何未來候選產品商業化的能力，包括：

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在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受新藥研究申請(IND)、生物製品許可證申請(BLA)或類似申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們的臨牀試驗的登記，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐洲聯盟(“EU”)國家，臨牀試驗申請也有同樣的流程和風險。

如果我們遇到任何延遲或阻止監管部門批准我們的候選產品或將其商業化的問題，我們可能沒有財力繼續開發候選產品，或修改現有候選產品或與其進行新的合作。我們或我們當前或未來的合作伙伴無法完成我們的候選產品的開發或商業化，或在這樣做的過程中出現重大延誤，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們兩個最先進的計劃SPY001和SPY002的成功，我們預期的此類計劃的臨牀試驗可能不會成功。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們及時獲得市場批准，然後成功地將我們的兩個最先進的項目SPY001和SPY002商業化的能力。我們分別於2023年7月12日和2023年12月14日行使了關於SPY001和SPY002計劃的選擇權。我們正在投入我們的大部分努力和財力來研究和開發這些項目。我們預計將於2024年上半年在健康志願者中啟動SPY001和SPY002的第一階段臨牀試驗，每一項試驗都有待IND或國外同等藥物的備案和監管部門的批准。我們計劃的成功依賴於觀察到我們的候選產品在人類身上的半衰期比目前市場上銷售的其他單抗和開發中的單抗更長，因為我們相信這種更長的半衰期

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假設我們的候選產品成功完成臨牀開發並獲得市場批准， 有可能為它們帶來更有利的劑量計劃。這在一定程度上是基於這樣的假設，即我們在非人靈長類動物(“NHP”)將轉化為我們的候選產品在人類身上延長的半衰期。如果我們在給人類服用候選產品時沒有觀察到這種延長的半衰期，這將對我們候選產品的臨牀和商業潛力產生重大和不利的影響。

我們的計劃將需要更多的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、產品開發、在多個司法管轄區的營銷批准、大量投資和重大營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣這些計劃或任何其他計劃，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

我們候選產品的成功將取決於多種因素。我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何當前或未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。因此，我們不能向您保證，即使獲得批准，我們也將能夠通過銷售這些候選產品來產生收入。如果我們沒有成功地將SPY001或SPY002計劃商業化，或者在這樣做的過程中被嚴重拖延，我們的業務將受到實質性的損害。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們候選產品的商業化可能會推遲，我們的費用可能會增加，因此我們的股票價格可能會下跌。

我們不時地估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成，例如我們第一階段研究預期開始的預期時間，IBD的臨牀試驗，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到這些里程碑，我們候選產品的商業化可能會被推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。此外，相對於我們預計的時間表的延誤可能會導致總體費用增加，這可能需要我們比預期更早、在實現目標發展里程碑之前籌集更多資金。

我們可能用來輸送我們的候選產品的任何藥物輸送裝置都可能有其自身的監管、開發、供應和其他風險。

我們希望通過藥物輸送裝置，如注射器或其他輸送系統來輸送我們的候選產品。可能存在與將這種產品推向市場所需的開發活動有關的不可預見的技術複雜情況，包括主要容器兼容性和/或劑量體積要求。如果我們選擇開發的設備沒有獲得和/或保持其自身的監管批准或許可，我們的候選產品可能不會獲得批准，或者可能會大大推遲獲得批准。如果藥品和器械是在單一申請下尋求批准的，審查過程的複雜性增加可能會推遲批准。此外，一些藥物輸送設備是由單一來源的獨立第三方公司提供的。我們可能依賴這些第三方公司的持續合作和努力，以供應設備，並在某些情況下進行設備批准或其他監管許可所需的研究。即使獲得批准，我們也可能依賴那些第三方公司在收到批准或許可後繼續保持這種批准或許可。第三方公司未能及時提供設備或成功完成對設備的研究，或

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獲得或保持設備所需的批准或許可可能會導致開發成本增加、延遲或無法獲得監管批准以及候選產品進入市場或獲得新適應症擴展標籤的批准或許可的延遲。

我們發現和開發我們的項目的方法未經驗證，我們可能無法成功地建立具有商業價值的項目管道。

我們發現和開發研究計劃的方法是，根據《平行角形協議》，我們行使了獲得知識產權許可權的選擇權，或有權獲得知識產權許可權，我們利用經過臨牀驗證的作用機制，並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他旨在克服現有療法限制的特性。我們的計劃旨在改進現有的候選產品和產品，同時保持相同的、完善的行動機制。然而，構成我們使用半衰期延長技術(包括YTE和LS氨基酸替代)開發計劃的基礎的科學研究正在進行中，可能不會產生可行的計劃。我們使用YTE和LS半衰期延長技術的候選產品的臨牀數據有限，特別是在I&I適應症方面，證明它們對人類的長期治療是否安全或有效。與目前批准的產品相比，這些技術的長期安全性和有效性以及我們計劃延長的半衰期和暴露情況尚不清楚。

我們最終可能會發現，將半衰期延長技術用於我們的特定靶點和適應症以及由此產生的任何方案並不具備治療效果所需的某些特性。我們目前只有臨牀前的數據，關於我們的程序增加的半衰期特性，可能在人類身上看不到同樣的結果。此外，使用半衰期延長技術的計劃可能在參與者身上顯示出與實驗室研究不同的化學和藥理學特性。這項技術和由此產生的任何程序可能不會在人類身上表現出相同的化學和藥理特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

此外，我們未來可能會尋求發現和開發基於未經證實的新目標和技術的項目。如果我們的發現活動未能確定用於藥物發現的新目標或技術，或者這些目標被證明不適合治療人類疾病，我們可能無法開發可行的額外計劃。我們和我們現有的或未來的合作伙伴可能永遠不會獲得營銷和商業化任何候選產品的批准。即使我們或現有或未來的合作者獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤。如果我們根據《Paragon協議》行使了獲得知識產權許可權或有權獲得知識產權許可權的研究計劃所產生的產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，則此類計劃的價值將微乎其微(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，可能會受到延遲和不確定結果的影響，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管部門批准我們的任何候選產品，我們可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲。

在獲得監管機構批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。我們的臨牀試驗可能無法按計劃進行或按計劃完成（如果有的話），並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。例如，我們依賴於NHP的可用性來進行某些臨牀前研究，我們需要在

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提交IND並啟動臨牀開發。目前，全球缺乏可用於藥物開發的NHP。這可能導致我們未來臨牀前研究獲得NHP的成本顯著增加，如果短缺持續下去，也可能導致我們的開發時間表延遲。

此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得其候選產品的上市批准。此外，我們希望依靠參與者提供有關生活質量等指標的反饋，這些指標是主觀的，本質上很難評估。這些指標可能會受到我們無法控制的因素的影響，並且對於特定的受試者來説，每天的變化很大，在臨牀試驗中，不同的受試者和不同的研究中心之間的變化也很大。

我們無法確定FDA是否會同意我們的臨牀開發計劃。我們計劃使用SPY 001和SPY 002計劃在健康志願者中進行的1期試驗的數據，以支持IBD和其他I&I適應症的2期試驗。如果FDA要求我們進行額外的試驗或招募額外的參與者，我們的開發時間表可能會延遲。我們無法確定提交IND、BLA或類似申請是否會導致FDA或類似的外國監管機構（如適用）允許臨牀試驗及時開始（如果有的話）。此外，即使這些試驗開始，也可能出現問題，導致監管機構暫停或終止此類臨牀試驗。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他 體內或體外培養支持啟動或繼續臨牀試驗的數據;延遲與監管機構就研究設計或臨牀試驗實施達成共識;延遲或未能獲得開始試驗的監管授權;延遲與潛在CRO和臨牀試驗機構就可接受條款達成一致，其條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗中心之間存在顯著差異;延遲識別、招募和培訓合適的臨牀研究者;延遲獲得每個臨牀試驗中心所需的IRB批准;延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的候選產品用於臨牀試驗或無法做到上述任何一項;我們的CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗方案;未能按照FDA或任何其他監管機構的藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）要求或其他國家的適用監管指南執行;臨牀試驗方案變更;臨牀研究中心偏離試驗方案或退出試驗;監管要求和指南變更，需要修訂或提交新的臨牀方案;選擇需要長時間觀察或分析結果數據的臨牀終點;將生產工藝轉移到合同生產組織（“CMO”）運營的設施，以及我們的CMO或我們延遲或未能對該生產工藝進行任何必要的更改;以及第三方不願或無法履行其對我們的合同義務。

如果我們、正在進行臨牀試驗的機構的IRB、數據安全監測委員會（如有）暫停或終止臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能會遇到延遲。此類監管機構可能會因多種因素暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀試驗方案開展臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查導致臨牀試驗暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明從項目中獲益，政府法規或行政措施發生變化，或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們的候選產品的臨牀試驗，如果這些試驗的結果不是積極的或只是中度積極的，或者如果存在安全問題，我們的業務和經營業績可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。

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我們正在研究與開發我們的候選產品相關的補充診斷技術的潛在用途，儘管我們目前預計不需要此類診斷來獲得我們任何候選產品的監管批准，但它們可能有助於最大限度地提高我們候選產品的臨牀和商業成功，如果我們未能開發此類補充診斷或獲得監管批准(如果它們將與我們的任何候選產品一起商業使用可能需要)，我們的產品可能不會像應有的那樣具有競爭力或商業成功。

補充診斷是一種醫療設備，通常是體外設備，它提供對安全有效地使用相應的治療藥物或生物產品有價值的信息。補充性診斷可用於確定最有可能從治療產品中受益的患者或患者子集。

補充診斷通常是與相關治療產品的臨牀計劃相結合開發的。補充性診斷的發展路徑可能包括與監管機構的額外會議，例如提交前會議和提交調查設備豁免申請的要求。對於被指定為“重大風險設備”的補充診斷，在將該診斷與相應候選產品的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得FDA和IRB對研究設備豁免的批准。

為了成功地開發、驗證、獲得批准互補診斷並將其商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們之前沒有醫療設備或診斷測試開發的經驗。如果我們自己選擇開發和尋求FDA對補充診斷測試的批准，我們可能需要額外的人員。我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發、測試、驗證和製造補充診斷測試，這些測試可能受益於此類測試、申請和接收任何所需的監管批准，以及這些補充診斷的商業供應。

儘管我們目前計劃將我們的補充診斷開發計劃重點放在診斷上，這可能有助於為我們的候選產品識別高/更好反應的患者，但我們不認為監管機構在批准我們的候選產品時需要這種補充診斷，但可能有助於臨牀試驗招募、批准後的治療決策和最大限度地提高我們候選產品的商業成功。如果我們或我們接洽的第三方無法為我們的候選產品成功開發補充診斷程序，或在開發過程中遇到延遲：

由於這些事件中的任何一個，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的不利影響。

我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，從未申請或獲得任何診斷測試的監管許可或批准。

為了成功地開發與診斷候選產品相結合的候選治療產品並將其商業化，我們需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們目前預計，我們或協作者可能需要從以下機構獲得營銷授權

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FDA，以便在美國合法銷售此類診斷方法。作為一家公司，我們在診斷測試的開發方面幾乎沒有經驗，可能無法成功地開發出與我們任何獲得市場批准的治療產品相匹配的適當診斷方法，並且從未申請或獲得過任何此類診斷測試的監管許可或批准。鑑於我們在開發診斷測試方面的有限經驗，我們可能部分或全部依賴第三方來設計、開發和製造此類測試。

在新的醫療設備或現有設備的新的預期用途、聲明或重大修改可以在美國上市之前，公司必須首先提交申請並根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第510(K)節、從頭分類或FDA的PMA批准提交的上市前通知獲得510(K)許可，除非適用豁免。我們希望為我們的補充診斷產品候選產品遵循PMA批准途徑，要求申請人部分基於有效的科學證據證明產品的安全性和有效性，包括但不限於技術、臨牀前和臨牀數據。510(K)途徑需要FDA發現該測試基本上等同於合法銷售的預言性設備。如果找不到合法銷售的謂詞來允許使用510(K)路徑，該設備將根據FDCA自動歸類為III類，這通常需要PMA批准。然而，對於低風險到中等風險的新型設備，FDA允許通過從頭開始這是一個“分類”過程，而不是要求器械必須經過PMA批准。通過PMA申請獲得批准的產品通常需要獲得FDA批准，然後才能進行影響安全性或有效性的修改，並且對510（k）批准器械的某些修改也可能需要FDA上市前審查，然後才能上市。如果我們無法成功開發、獲得監管許可並將診斷技術商業化，以配合我們的候選治療產品，這可能會對我們開發候選產品並從中產生收入的能力產生不利影響。

我們的候選產品和未來的候選產品可能需要額外的時間才能獲得監管部門的批准，因為它們是組合產品。

我們可能會繼續開發組合產品，這些產品需要在FDA和類似的外國監管機構之間進行協調，以審查其器械和生物組分。儘管FDA和類似的外國監管機構已經建立了對我們的組合產品進行審查和批准的系統，但由於監管時間限制以及產品開發和批准過程中的不確定性，我們可能會在候選產品的開發和商業化過程中遇到延遲。值得注意的是，組合產品中一種成分的事先批准或批准並不會增加FDA批准將先前批准的產品或批准的活性成分與新型活性成分組合的後續產品的可能性。

如果我們在未來的臨牀試驗中招募受試者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到不利影響。

由於各種原因，我們可能會在未來的臨牀試驗中遇到患者參與者招募方面的困難。臨牀試驗能否按照方案及時完成，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的參與者，這些參與者將留在試驗中，直到試驗結束。我們的任何項目的未來試驗的受試者入組將取決於許多因素，包括受試者是否選擇入組臨牀試驗，而不是使用獲批產品，或者我們的競爭對手是否正在進行與我們項目相同適應症的正在開發的項目的臨牀試驗，而受試者則選擇入組此類臨牀試驗。此外，我們項目的臨牀試驗所需的參與者數量可能比我們預期的要多，特別是如果監管機構要求完成 不自卑或優效性試驗。即使我們能夠為未來的臨牀試驗招募足夠數量的受試者，我們也可能難以維持臨牀試驗的受試者。我們無法招募或維持足夠數量的參與者將導致完成臨牀試驗或獲得上市批准的重大延遲，並增加開發成本，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

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我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的初步、“頂線”或中期數據可能會隨着更多參與者數據的可用性而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們對這些數據分析的一部分，而沒有機會全面和仔細地評估完整的數據。因此，我們報告的初步或主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估或隨後進行審計和核實程序，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。

在最終數據可用之前，應謹慎看待任何初步或背線數據。我們還可能不時披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。中期數據可能存在以下風險：隨着受試者招募的繼續和更多受試者數據的可用性，或隨着我們臨牀試驗的受試者繼續接受其他治療，一項或多項臨牀結局可能發生重大變化。此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或不同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定候選產品的價值、特定候選產品的批准或商業化以及我們公司的整體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或我們披露的適當信息。如果我們報告的初步、頂線或中期數據與實際結果不同，或者其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們未來的臨牀試驗或我們未來合作者的臨牀試驗可能會發現我們臨牀前研究中未發現的顯著不良事件或不良副作用，並可能導致可能停止臨牀開發的安全性，抑制監管批准或限制我們任何候選產品的商業潛力或市場接受度。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用、不良事件或意外特徵的嚴重程度和患病率較高且不可接受。雖然我們在NHP中的臨牀前研究迄今尚未顯示出任何此類特徵，但我們尚未啟動任何人體臨牀試驗。如果在我們未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募參與者參加此類試驗，參與者可能會退出我們的試驗，或者我們可能會被要求放棄試驗或我們對一個或多個項目的開發工作。我們，FDA或其他適用的監管機構，或IRB，可以在任何時候出於各種原因暫停任何項目的任何臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者或患者暴露於不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術工業開發的一些潛在產品最初在早期階段的研究和試驗中顯示出治療前景，但後來發現會產生副作用，阻礙其進一步開發。其他潛在的產品在臨牀前研究中顯示出副作用，這些副作用在人類臨牀試驗中不會出現。即使副作用不妨礙候選產品獲得或維持上市批准，由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制批准產品的市場接受度。此外，半衰期延長可能會延長不良副作用的持續時間，這也可能抑制市場接受度。治療後出現的不良事件也可能影響受試者招募或入組受試者完成臨牀試驗的能力，或可能導致潛在的產品責任索賠。與我們的候選產品相關的潛在副作用可能無法被治療的醫務人員適當識別或管理，因為我們的候選產品引起的毒性通常不會在一般患者人羣和醫務人員中遇到。任何該等事件均可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

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此外，即使我們通過臨牀試驗成功推進我們的候選產品或任何未來的候選產品，此類試驗將僅包括有限數量的參與者和有限的候選產品暴露時間。因此，我們無法保證當大量參與者在批准後接觸候選產品時，不會發現候選產品的不良影響。此外，任何臨牀試驗可能都不足以確定在多年內使用我們的候選產品的效果和安全性後果。

如果發生上述任何事件，或者如果我們根據《Paragon協議》行使了獲得知識產權許可權或有權獲得知識產權許可權的一個或多個研究項目被證明是不安全的，我們的整個流水線可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求某個特定的計劃，而無法利用那些可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將研發重點放在某些選定的項目上。例如，我們最初專注於我們最先進的項目SPY001和SPY002。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他項目的機會，這些項目後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研究和開發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們當前計劃或任何未來計劃產生的任何經批准的產品可能無法在臨牀醫生、患者、醫療保健第三方付款人和醫療社區中為商業成功所必需的其他人中獲得足夠的市場接受度，並且我們可能不會從此類產品的銷售或許可中產生任何未來收入。

即使我們當前或未來的計劃所產生的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能不會獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。由於產品是否能以具有競爭力的成本銷售，以及它是否會被市場接受等因素，我們可能無法從產品的銷售中產生或維持收入。有幾種已批准的產品和候選產品處於開發的後期階段，用於治療IBD。然而，我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化抗體的半衰期和配方；到目前為止，FDA還沒有批准這種抗體用於治療IBD。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如臨牀醫生和第三方付款人，可能不會採用將半衰期延長納入我們的目標適應症的生物療法，並且我們可能無法説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何計劃，或為其提供優惠的報銷。延長的半衰期可能會使患者更難改變治療方法，而且有一種看法認為，延長半衰期可能會加劇副作用，每一種副作用都可能對我們獲得市場接受的能力產生不利影響。市場對我們候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括我們無法控制的因素。

醫療產品的銷售還取決於臨牀醫生開出治療處方的意願。我們無法預測臨牀醫生、臨牀醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全、有效、成本效益高或負擔更輕的。如果任何當前或未來的候選產品獲得批准，但沒有達到此類各方足夠的接受度，我們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

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我們的某些計劃可能會與我們的其他計劃競爭，這可能會對我們的業務產生負面影響，並減少我們未來的收入。

我們正在為同樣的適應症開發候選產品：IBD，並可能在未來開發我們的其他I&I適應症的計劃。每個這樣的計劃都針對不同的行動機制。然而，如果為一個單一的適應症開發多個計劃，如果這些計劃相互競爭，可能會對我們的業務產生負面影響。例如，如果多個項目同時進行臨牀試驗，它們可能會競爭參與者的登記。此外，如果多個候選產品被批准用於同一適應症，它們可能會爭奪市場份額，這可能會限制我們未來的收入。

我們計劃在美國以外的地點進行項目的臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。

我們可能會選擇在美國以外進行一項或多項未來的臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。即使FDA接受了這樣的數據，它也可能要求我們修改我們計劃的臨牀試驗，以獲得在美國啟動此類試驗或在啟動後繼續此類試驗的許可。

此外，進行國際臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括外國註冊參與者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，這些差異可能限制或限制我們進行臨牀試驗的能力，根據多套外國法規進行臨牀試驗的行政負擔，外匯波動，一些國家對知識產權保護的減弱，以及與外國相關的政治和經濟風險。

與政府監管相關的風險

FDA和其他類似外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們無法為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都是不可預測的，成本高昂，如果獲得批准，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會因各種因素而有很大差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。在沒有獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將候選產品商業化。同樣，在沒有獲得類似外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能將候選產品在美國以外的地方商業化。在我們的候選產品(包括我們最先進的候選產品SPY001和SPY002)的商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品對於每個靶向適應症都是安全有效的。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。此外，我們的候選產品可能不是有效的，可能只是中等有效，或者可能被證明具有不良的或

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意外的副作用、毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准的特徵。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。我們的候選產品可能因多種原因而延遲獲得或未能獲得監管批准，包括：FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構要求批准的統計顯著性水平；我們的臨牀試驗參與者或使用與我們的候選產品類似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意想不到的藥物相關副作用；我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不被接受或不足以支持提交BLA或其他提交或獲得美國或其他地方的監管批准，並且我們可能被要求進行額外的臨牀試驗；FDA或適用的外國監管機構可能不同意我們候選產品的配方、標籤和/或規格；FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；FDA或類似外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們獲得批准，監管機構可能會批准比我們要求的更少或更有限的適應症，包括未能批准最具商業前景的適應症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現批准我們的任何候選產品，或者可能批准標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲商業化，我們的候選產品和我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能無法滿足對我們計劃的化學、製造和控制的要求。

為了獲得FDA和類似的外國監管機構對我們產品的批准，我們必須證明我們和我們的合同製造合作伙伴能夠安全地、按照監管要求對我們的藥品進行表徵、控制和生產。這包括生產活性成分、開發可接受的配方、生產藥物產品、進行測試以充分確定配方產品的特性、記錄可重複的製造工藝，以及證明我們的藥物產品滿足穩定性要求。滿足這些化學、製造和控制要求是一項複雜的任務，需要專業知識。如果我們不能滿足化學、製造和控制要求，我們的產品可能就不會成功獲得批准。

我們打算作為生物製品尋求批准的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

經《醫療和教育協調法案》(簡稱ACA)修訂的《患者保護和負擔得起法案》(以下簡稱《ACA法》)包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(簡稱《BPCIA法》)，該法案為生物相似或可互換的生物製品建立了一條簡短的審批途徑

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使用一個FDA許可參考生物製品。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在此期間12年在獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參比產品的競爭版本。

我們相信，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦批准，生物相似物將以類似於傳統的仿製藥替代的方式取代任何參考產品的程度。非生物的產品尚不清楚，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們也將受到廣泛的持續監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要風險評估和緩解策略(“REMS”)來批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們的候選產品及其開發和商業化相關活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口將受到FDA和美國其他監管機構以及類似外國監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、登記以及正在進行中我們在批准後進行的任何臨牀試驗都遵守現行的cGMP和GCP。此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP。

如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。對我們進行臨牀試驗能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀暫停、對製造過程的限制、警告或無標題信件、民事和刑事處罰、禁令、產品扣押、拘留或進口禁令、自願或強制性宣傳要求以及對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

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我們可能會面臨醫療保健立法改革措施的困難。

現有的監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。有關醫療改革措施的更詳細描述，請參閲標題為“企業-政府監管-醫療改革”的部分，這些措施可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。有關可能影響我們運營能力的法律的更詳細描述，請參閲標題為“企業-政府監管-其他醫療保健法律和合規要求”的部分。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決指控不合規，歸還、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，由於不利的定價法規和/或第三方保險和報銷政策，我們也可能無法以具有競爭力的價格提供此類候選產品，這將嚴重損害我們的業務。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。我們能否成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些候選產品和相關治療的補償程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。這些實體可能會為競爭對手的產品制定優惠准入政策，包括品牌或仿製/生物相似產品，以試圖降低其成本，這可能會減少我們的商業機會。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們被發現不正當地推廣這些候選產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。請參閲標題為“企業-政府監管-覆蓋範圍和

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有關可能影響我們的候選產品商業化能力的政府法規和第三方付款人做法的更詳細描述，請參閲《報銷》和《美國以外的其他政府法規-歐盟的法規》。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府控制。在這些國家，在獲得治療藥物的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和報銷水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得償還後，定價談判可能會繼續。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分銷，或在 低價和高價格的成員國，可以進一步降低價格。為了在某些國家獲得承保範圍和報銷或定價批准，我們或當前或未來的合作者可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們的候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或報銷水平造成進一步壓力。如果無法獲得批准上市的任何候選產品的報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價設定在令人不滿意的水平，我們的業務、財務狀況、經營業績或前景可能會受到重大不利影響。英國脱歐可能導致法律不確定性及潛在的國家法律及法規分歧，包括與處方藥定價相關的法律及法規，因為英國（“英國”）決定複製或取代哪些歐盟法律。如果英國要大幅改變其影響處方藥定價的法規，我們可能會面臨巨大的新成本。

我們的候選產品的突破性療法、快速通道或其他加速指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准流程，也不會增加這些候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為合適的候選產品尋求突破性的療法、快速通道或其他稱號。這樣的指定是FDA或其他類似監管機構的自由裁量權。這個

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與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合FDA的指定計劃之一，FDA也可能稍後決定這些產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。有關尋求快速指定(如快速通道或突破性治療指定)的過程的更詳細説明，請參閲題為“企業-政府監管-加速開發和審查計劃”的部分。

與我們的知識產權有關的風險

我們獲得和保護專利和其他所有權的能力是不確定的，使我們可能失去競爭優勢。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護、保密協議和Paragon協議來保護與我們的程序和技術相關的知識產權，並防止第三方與我們進行不公平的競爭。我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護平臺技術、程序及其使用的專利保護的能力，以及我們在不侵犯或違反他人專有權利的情況下運營的能力。我們擁有專利申請的許可權，並希望繼續在美國和國外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請，這些發現和技術對我們的業務很重要。然而，我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權，某些國家/地區的法律制度可能不利於專利、商業祕密和其他知識產權的執行或保護。在全球範圍內申請、起訴和維護專利程序將是昂貴的，我們在某些外國司法管轄區的知識產權可能不如美國廣泛;相反的情況也可能發生。因此，我們未必在所有國家或所有主要市場擁有專利，即使我們申請專利，亦未必能夠在所有司法管轄區獲得專利。我們的競爭對手可能在我們沒有專利保護的國家開展業務，並且可以在這些國家自由使用我們的技術和發現，只要這些技術和發現在我們有專利保護或正在申請專利的國家是公開的或公開的。

我們的未決和未來專利申請可能不會導致專利被授予。任何已頒發的專利可能無法為我們的程序或其預期用途提供足夠的保護，以對抗競爭對手，也無法保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計、無效或有效阻止他人將競爭性技術、產品或程序商業化。即使這些專利被授予，它們也可能難以執行。此外，如果在美國或國外的法院或行政機構（包括美國專利商標局（“USPTO”））提出質疑，我們可能許可或擁有的涵蓋我們計劃的任何已發佈專利可能會縮小範圍或被發現無效或不可執行。此外，如果我們的臨牀試驗或獲得監管機構批准的延遲，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。因此，我們可能擁有和許可的專利可能無法為我們提供任何有意義的競爭優勢。

除了為我們的一些技術和程序尋求專利外，我們還可能依賴商業祕密，包括未申請專利的 專有技術，技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。為了保護我們的專有技術和工藝，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能沒有提供足夠的

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在未經授權泄露機密信息的情況下采取補救措施。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人當事人或國家行為者以及與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人的直接入侵。此外，在我們努力保護自己的商業祕密和其他機密信息不被泄露的同時，其他人可能會獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們可能無法向此人主張任何商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

最後，如果我們的商標和商號沒有註冊或沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法通過收購成功獲得或維持我們計劃的必要權利， 許可證內。

由於我們的開發項目目前和將來可能需要使用第三方持有的所有權，因此我們業務的增長可能部分取決於我們的收購能力， 在許可證內，或使用這些第三方專有權利。我們可能無法獲得或 許可證內我們認為對我們的程序是必要的、來自第三方的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們確實獲得的現有知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的計劃相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的計劃相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們當前和未來的許可人或合作伙伴控制。如果我們當前和未來的任何許可人或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付適用於我們候選產品的所有費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的獨家經營權，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們授權給第三方的專利和來自第三方的專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們當前和未來的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們當前和未來的許可人可能依賴第三方顧問或合作者或第三方的資金，因此我們當前和未來的許可人不是我們所擁有的專利的唯一和排他性所有人。 許可證內。如果其他第三方擁有我們當前和未來的所有權， 入網許可專利，他們也許能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得許可證。即使我們能夠獲得許可證， 非排他性，從而使我們的競爭對手能夠訪問相同的

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授權給我們的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、程序或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的技術、製造方法、程序或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

我們與我們當前和未來的許可方之間可能會就受許可協議約束的知識產權產生爭議，包括：許可協議項下授予的權利範圍和其他與解釋相關的問題;我們的技術和流程是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權;我們向第三方分許可專利和其他權利的權利;我們轉讓或讓與許可的權利;發明人身份和發明的所有權， 專有技術由我們當前和未來的許可方以及我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的;以及專利技術發明的優先權。

我們可能會受到專利侵權索賠或可能需要提交索賠以保護我們的知識產權，這可能會導致大量成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。

由於生物技術行業的知識產權格局正在迅速演變和跨學科，因此很難對我們的運營自由進行最終評估，並保證我們可以在不侵犯或違反第三方權利的情況下運營。如果我們的某些候選產品最終獲得監管部門的批准，由第三方持有的專利權(如果被發現是有效和可強制執行的)可能會導致我們的一個或多個候選產品侵權。如果第三方成功地向我們提出索賠，我們可能會被要求支付鉅額損害賠償金，被迫放棄任何受影響的候選產品和/或向專利持有者尋求許可。此外，任何針對我們的知識產權索賠(例如專利侵權或商業祕密竊取)，無論成功與否，都可能導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移出去。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會在訴訟過程中受到其他人的挑戰。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集資金的能力和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了反擊侵權或其他違規行為，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院或行政機構可以裁定我們主張的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，狹隘地解釋該專利權利要求，或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院或行政機構可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對有關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。在任何知識產權訴訟中，即使我們勝訴，我們獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。

此外，我們可能被要求通過創建程序來保護我們的專利，這些程序旨在攻擊美國專利商標局的專利有效性。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小範圍或

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我們專利權的可執行性或無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

此外，如果我們的程序被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會對我們未來的許可證持有人和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些方因這些索賠而遭受的任何損失。這可能要求我們代表被許可人和其他方發起或辯護曠日持久且費用高昂的訴訟，而無論此類索賠的是非曲直如何。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能被迫代表這些當事方支付損害賠償金，或可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

我們可能會受到索賠，我們錯誤地僱用了競爭對手的員工，或者我們的員工，顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

就像生物技術行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的項目。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前曾受僱於或可能曾向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或製藥公司提供或目前正在向這些公司提供諮詢服務。我們未來可能會受到指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他機密信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問不使用知識產權、專有信息、專有技術或其他人在為我們工作時的商業祕密，我們可能會受到指控，稱我們導致員工違反了他或她的條款競業禁止或非邀請函我們或這些個人無意中或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然我們可能會通過訴訟為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的計劃至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith美國發明法》（“Leahy-Smith法案”），可能會增加起訴我們擁有的和 入網許可專利申請和維護，執行或辯護我們擁有的， 入網許可頒發專利。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，提供更有效和更具成本效益的途徑

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競爭對手可以挑戰專利的有效性，並允許第三方在專利訴訟期間向USPTO提交先前技術，以及在USPTO管理的授權後程序中攻擊專利有效性的附加程序，包括授權後審查、各方之間審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國向第一個提交文件專利權是指在符合專利權的其他法定要求的情況下，第一個提出專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，而不管第三方是否是第一個發明要求保護的發明的人。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利，包括在抗體技術方面。例如，美國最高法院在安進公司訴賽諾菲 (安進)最近認為，安進公司對一類抗體的專利權利要求是無效的，因為專利説明書提供了26種示例性抗體，但所要求的抗體類別涵蓋了説明書中未披露的大量額外抗體。法院指出，如果專利權利要求針對的是一整類物質組合物，那麼專利説明書必須使本領域的技術人員能夠製造和使用整個組合物類別。這一決定使我們不太可能獲得美國專利，其物質成分聲明針對的是抗體，其功能定義是它們結合特定抗原的能力。即使我們被授予針對功能定義抗體的權利要求，第三方也可能在我們的專利發佈時挑戰我們的專利，依賴於安進或最近的其他先例法院裁決。此外，有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行我們專有技術的能力。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

美國和其他國家的地緣政治不穩定可能會增加專利申請的起訴或維護以及已頒發專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府行為也可能阻止在俄羅斯維持已頒發的專利。這些行動可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。倘發生該等事件，可能對我們的業務造成重大不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過一項法令，允許俄羅斯公司和個人在未經同意或補償的情況下，利用在美國和俄羅斯認為不友好的其他國家擁有公民身份或國籍、在美國註冊或主要營業地點或營利活動的專利權人所擁有的發明。因此，我們無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，或在俄羅斯銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能受損，而我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。

此外，歐洲統一專利法院(UPC)於2023年6月1日生效。UPC是一個普通的專利法院，負責審理對歐盟成員國有效的專利侵權和撤銷程序。這可以使第三方能夠在UPC的單一程序中尋求撤銷歐洲專利，而不是通過在歐洲專利有效的每個法域的多個程序。

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雖然我們目前沒有任何歐洲專利或申請，但如果我們在未來獲得此類專利和申請，任何此類專利保護的撤銷和喪失都可能對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，並可能對我們執行或保護我們可能獲得的任何歐洲專利的有效性產生不利影響。我們可能會決定退出UPC，退出我們未來可能提交的任何歐洲專利申請和我們可能獲得的任何專利。然而，如果某些手續和要求不能滿足，這些歐洲專利和專利申請可能會受到挑戰。不遵守規定並納入剛果愛國者聯盟的管轄範圍。如果我們決定退出UPC，我們不能確定未來的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。

獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構規定的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，我們的專利保護可能會因以下原因而減少或取消： 不遵守規定滿足這些要求。

在專利和/或專利申請的有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效的事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動作出迴應，不付款費用問題，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持覆蓋我們項目的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們已頒發的專利或正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的公司。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

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我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明者或發明者在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束共同發明人。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。關於不同發明人的貢獻的不同觀點、外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響、參與開發我們計劃的第三方的義務衝突或由於以下問題而引起的發明權糾紛可能會引起共同所有潛在的聯合發明。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們當前和未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們專利的唯一和獨家所有者有執照的。例如，我們從德克薩斯大學奧斯汀分校獲得許可的某些知識產權包括在美國政府支持下製造的發明。因此，根據適用的資助協議和適用的法律，美國政府對此類發明擁有某些權利。如果其他第三方對我們的入網許可專利，他們也許能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們的候選產品的競爭地位。

專利的有效期是有限的。在美國，如果所有的維持費都及時支付，專利的自然到期時間一般是從其最早的美國起20年 非臨時性的提交日期。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們從各種第三方獲得許可的技術可能會受到保留權利的約束。

我們當前或未來的許可人可能保留與我們簽訂的相關協議項下的某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途的權利，發表與技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與技術相關的信息進行常規科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將技術的使用限制在這些用途上，如果發生濫用，我們可能會產生大量費用來行使我們對許可技術的權利。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴與第三方的合作和許可安排，包括我們與Paragon的安排。如果我們無法維持這些合作或許可安排，或者如果這些合作或許可安排不成功，我們的業務可能會受到負面影響。

我們目前依賴於與第三方（包括Paragon）的合作和許可協議，以獲得我們大部分的發現能力， 許可證內。

我們達成的合作或許可安排可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者或許可人的努力和活動。如果我們的任何合作者或許可人延遲履行或未能履行其在與我們的協議下的義務，不同意我們對此類協議條款的解釋或終止他們與我們的協議，我們已行使選擇權以獲得知識產權許可權的研究項目或有權根據Paragon協議和開發時間表獲得知識產權許可權的研究項目可能會受到不利影響。如果我們未能履行我們的合作或許可協議下的任何義務，包括付款條款和勤勉條款，我們的合作者或許可人可能有權終止此類協議，在這種情況下，我們可能會失去知識產權，可能無法開發、製造、營銷或銷售我們協議涵蓋的產品，或者可能面臨我們協議下的其他處罰。我們的合作者和許可人也可能無法妥善維護或捍衞我們從他們那裏獲得許可的知識產權，如果我們與他們的協議要求，甚至侵犯我們的知識產權，導致我們的知識產權可能無效或使我們受到訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的，並可能損害我們將我們的候選產品商業化的能力。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的計劃和產品競爭的產品。

作為我們戰略的一部分，我們計劃評估更多的機會，以增強我們的能力，擴大我們的開發渠道，或提供與我們自己的開發或商業化能力互補的能力。我們可能無法意識到此類合作、聯盟或許可安排的好處。任何這些關係都可能要求我們 非複發性和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行證券稀釋我們現有的股東或擾亂我們的管理和業務。

在吸引合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，更多老牌公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。由於這些公司的規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評價。協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥和生物技術公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就更多合作進行談判。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場。

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我們目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們已經並計劃繼續利用和依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、合同檢測實驗室和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理將不那麼直接控制。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP法規，這些法規和指南由FDA和類似的外國監管機構執行，適用於我們的所有臨牀開發項目。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的項目投入了足夠的時間和資源。這些第三方可能參與合併、收購或類似交易，並可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為其進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會對他們代表我們的表現及其時間產生負面影響，並可能導致產品與我們當前或未來的候選產品直接或間接競爭。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或滿足預期期限，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法完成開發，獲得監管機構的批准或成功地將我們的候選產品商業化。

此外，我們目前依賴外國CRO和CMO，包括藥明生物，未來可能會繼續依賴外國CRO和CMO。外國CMO可能受美國立法（包括擬議的BIOSECURE法案）、貿易限制和其他外國監管要求的約束，這可能會增加成本或減少我們可用材料的供應，延遲此類材料的採購或供應，或對我們獲得政府購買我們潛在療法的重大承諾的能力產生不利影響。

例如，中國的生物製藥行業受到中國政府的嚴格監管。影響生物製藥公司的中國法規或政府政策的變化是不可預測的，可能會對我們在中國的合作伙伴產生重大不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。中國公共衞生、經濟、政治和社會狀況的不斷變化，以及中國與其他政府（如美國和英國）關係的不確定性，也可能對我們生產候選產品的能力產生負面影響，

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我們計劃的臨牀試驗或對我們獲得政府資助的能力產生不利影響，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並導致我們推遲臨牀開發計劃。

我們目前依賴並預計未來將依賴第三方工廠中的製造套件或第三方來生產我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來生產和加工我們的產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商在生產中遇到困難，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前沒有任何可用作臨牀或商業生產和加工設施的設施，目前必須依賴CMO生產我們的候選產品。我們尚未使我們的候選產品以商業規模生產，如果獲得批准，我們的任何項目可能都無法生產。我們目前擁有SPY 001程序的獨家供應關係。如果此類供應安排出現任何中斷，包括影響我們唯一供應商的任何不良事件，則可能會對我們項目的臨牀開發和其他運營產生負面影響，同時我們將努力確定並鑑定替代供應來源。我們可能無法控制我們的合同生產合作夥伴的生產過程，並且可能完全依賴於合同生產合作夥伴，以符合cGMP要求以及FDA或類似外國監管機構對我們候選產品生產的任何其他監管要求。除定期審核外，我們對CMO維持足夠質量控制、質量保證及合資格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果將來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將需要產生顯著的額外成本、延遲，並對我們開發、獲得監管批准或銷售我們的候選產品（如果獲得批准）的能力產生重大不利影響。同樣，我們或我們的CMO未能遵守適用法規可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、經營限制和刑事起訴，任何可能對我們的候選產品或藥物供應產生重大不利影響，並損害我們的業務和經營業績。

此外，由於資源限制、供應鏈問題或勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們依賴的任何合同製造組織未能以滿足監管要求所需的質量水平和足以滿足預期需求的規模生產大量候選產品，且成本使我們能夠實現盈利，則我們的業務、財務狀況和前景可能會受到重大不利影響。此外，我們的CMO負責運輸温控材料，這些材料在運輸過程中可能由於多種因素而意外降解，導致某些批次不適合試用，因為它們不符合我們的完整性和純度質量標準。我們和我們的任何CMO也可能面臨產品扣押或扣留或拒絕允許產品進出口。我們的業務可能會受到第三方供應商業務中斷的重大不利影響，這可能會對我們的預期時間表、潛在未來收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和費用。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們完成臨牀前研究和臨牀試驗，或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本增加或對我們候選產品的商業化產生不利影響。有關我們的製造計劃和假設以及可能影響我們計劃成功的因素的更詳細描述，請參閲標題為“業務-製造”的章節。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

我們預計，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀前和臨牀藥物開發、技術運營、臨牀運營、

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法規事務以及潛在的銷售和市場營銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務人員和系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在共同管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們的業務擴張或招聘和培訓額外的合格人員。

我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，經營歷史有限，截至2023年12月31日，我們有30名員工。我們一直並將繼續高度依賴我們的執行官以及我們的管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀和業務發展專業知識。我們的任何管理團隊成員可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人員”保險。

吸引和留住合格的人員也將是我們成功的關鍵，包括我們可能進行的任何戰略交易。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、促進監管批准和產品候選商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能部分取決於我們在國外市場開發我們的候選產品並將其商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。在我們獲得適用的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，並且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求並獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。此外，即使我們獲得了我們的候選產品的批准，並最終將我們的候選產品在國外市場商業化，我們也將受到風險和不確定性的影響，包括遵守

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複雜多變的外國監管、税收、會計和法律要求，以及一些國家對知識產權的保護減少。

我們對市場機會的估計和對市場增長的預測可能被證明是不準確的，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會增長。

我們的市場機會估計和增長預測受到重大不確定性的影響，並基於可能被證明不準確的假設和估計。我們對目標市場規模和預期增長的估計和預測可能被證明是不準確的。即使我們競爭的市場符合我們的規模估計和增長預測，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會。我們的增長取決於許多因素，包括我們能否成功實施我們的商業戰略，這一戰略受到許多風險和不確定因素的影響。

我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了治療人羣，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、為我們行事或代表我們行事的供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動。我們已經通過了行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

我們的內部信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問、第三方服務提供商或未來的潛在合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害以及對我們業務的實質性中斷。

在我們的正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(統稱為處理)專有、機密和敏感數據，包括個人數據、知識產權、商業祕密和其他敏感數據(統稱為敏感信息)。

儘管我們採取了安全措施來保護存儲我們信息的系統，但考慮到它們的規模和複雜性，以及我們內部信息技術系統和我們的第三方CRO、其他承包商(包括進行我們的臨牀試驗的地點)、第三方服務提供商和供應鏈公司以及顧問的系統中維護的信息量不斷增加，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電氣故障而出現故障或其他損壞或中斷，以及我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為造成的安全漏洞。或惡意第三方的網絡攻擊，這可能危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據丟失、破壞、更改或傳播或損壞。

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一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們以及我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，提供我們的產品或服務的能力，敏感數據和收入的損失，聲譽損害，以及資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，或者如果有人相信或報告其中任何一種情況發生，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲。此外，我們的保單可能不足以補償我們因存儲對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。

我們完全遠程的員工可能會給我們的信息技術系統和數據帶來額外的風險，因為我們的員工在遠程工作，並在家中、在路上和在公共場所工作時使用網絡連接、計算機和設備。此外，商業交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們將來可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞，因為這些威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要在安全事件發生後才能檢測到。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以便在各種環境中處理敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致利益相關者(包括投資者和潛在客户)停止支持我們的平臺，阻止新客户使用產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

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我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的1986年《國內税法》(下稱《税法》)第382節，如果一家公司經歷了一次所有權變更，通常定義為在三年內其股權所有權(按價值計算)發生了超過50%的變化，該公司有能力使用其換裝前淨營業虧損結轉，或NOL，以及其他換裝前抵消其變動後收入或税收的税收屬性(如研究税收抵免)可能是有限的。自2015年我們從特拉華州的一家有限責任公司轉變為特拉華州的一家公司以來，在發生某些事件時，我們可能已經觸發了“所有權變更”限制。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化(其中一些不是我們所能控制的)。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用我們的換裝前NOLS和其他換裝前抵銷美國聯邦應税收入或税收的税收屬性可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。我們在2015年從特拉華州有限責任公司轉換為特拉華州公司之前產生的NOL和其他税收屬性也可能受到單獨退貨限制年規則的限制，這可能會增加我們的美國聯邦税收負擔。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們受制於嚴格和不斷變化的法律、法規和標準，以及與隱私、數據保護和數據安全有關的合同義務。實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、罰款和制裁、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們以及與我們合作的第三方正在或可能受到許多與隱私、數據保護和數據安全相關的國內和國外法律、法規和標準的約束，其範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或與其他規則衝突。我們正在或可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務條款的約束。我們的義務也可能隨着我們業務的增長而改變或擴大。我們或與我們相關的第三方實際或預期未能遵守此類法律、法規和義務可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失，導致訴訟和責任，並以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。有關可能影響我們運作能力的法律的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府監管-數據隱私和安全”的部分。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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我們可能會受到不利的立法或監管税收變化的影響，這可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們產生不利影響。我們會評估各項税制改革建議及現行税務條約修訂在所有司法管轄區的影響，以確定對我們業務的潛在影響，以及我們對未來應課税收入所作的任何假設。我們無法預測是否會制定任何具體的建議、任何此類建議的條款，或者如果這些建議獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。例如，美國最近頒佈了2022年通脹削減法案，其中包括對某些股票回購徵收1%的消費税。此外，從2022年開始，《減税和就業法案》取消了以前可用於扣除研發支出的選項，並要求納税人在美國境內開展的研究活動一般在五年內攤銷，在美國境外開展的研究活動在15年內攤銷。美國國會正在考慮立法，恢復目前的研發支出扣除額；然而，我們不能保證該條款會被廢除或以其他方式修改。這些變化等可能會對我們的有效税率、經營業績和一般業務狀況產生不利影響。

我們未來可能會收購業務或產品，或者結成戰略聯盟，但可能不會意識到這種收購的好處。

我們可能會收購更多的業務或產品，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷任何新的候選產品或因戰略聯盟或收購而產生的產品時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。不能保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易的合理性，這可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。金融機構的倒閉可能會對我們支付運營費用或支付其他款項的能力造成不利影響。

我們的現金存放在不計息及計息賬户超過聯邦存款保險公司（“FDIC”）的保險限額。如果這些銀行機構倒閉，我們可能會損失全部或部分超過保險限額的資金。例如，FDIC於2023年3月10日控制了硅谷銀行。美聯儲隨後宣佈，賬户持有人將得到完整的賠償。然而，在未來銀行倒閉的情況下，FDIC可能不會讓所有賬户持有人都得到賠償。此外，即使賬户持有人在未來銀行倒閉時最終得到了賠償，賬户持有人對其賬户和賬户中持有的資產的使用也可能被大大推遲。我們未來可能遭受的任何重大損失或在一段重要時間內無法使用我們的現金和現金等價物可能對我們支付運營費用或進行其他付款的能力產生不利影響，這可能對我們的業務產生不利影響。

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與我們普通股相關的風險

根據2023年12月SPA的條款，我們需要建議我們的股東批准將我們B系列優先股的所有流通股轉換為我們的普通股。我們不能保證我們的股東會批准這件事，如果他們不批准，我們可能會被要求以現金結算這些股份，我們的運營可能會受到實質性的損害。

根據2023年12月SPA的條款，我們同意盡最大努力在我們的2024年年度股東大會上獲得必要的批准，將2023年12月PIPE發行的所有B系列優先股轉換為我們的普通股股份，如納斯達克上市規則要求，如果在該會議上未獲得批准，尋求在其後至少每90天舉行一次的股東大會上獲得批准，直至獲得批准為止，這將是耗時和昂貴的。此外，如果我們的股東沒有及時批准我們的B系列優先股的轉換，那麼我們的B系列優先股的持有人可能有權要求我們以相當於當時B系列優先股公允價值的每股價格以現金結算他們的B系列優先股股份，如我們與B系列優先股相關的B系列指定證書所述。如果我們被迫結算大量B系列優先股，可能會對我們的經營業績產生重大影響。

我們章程文件和特拉華州法律以及我們一些合同條款中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的管理層。

我們的公司註冊證書和章程中的規定可能會推遲或阻止收購或管理層的變更。這些條款包括禁止在獲得股東書面同意的情況下采取行動，以及董事會有權在未經股東批准的情況下發行優先股。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受DGCL第203節的條款管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併。儘管我們相信這些條款將通過要求潛在的收購者與我們的董事會談判，從而提供一個接受更高出價的機會，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換現有管理層。

此外，與我們的A系列優先股相關的A系列指定證書可能會延遲或阻止對我們公司的控制權變更。在最初發行的A系列優先股仍有至少30%的已發行和未發行期間的任何時候，在沒有獲得A系列優先股當時已發行股票的大多數持有人的贊成票的情況下，吾等不得完成基本交易(如系列指定證書所界定的)、本公司與另一實體的任何合併或合併、向任何其他實體出售股票、或緊接該交易後我們的股東未持有至少大部分我們的股本的其他業務合併。A系列指定證書的這一規定可能會使我們更難進行上述任何交易。

我們的公司註冊證書和章程規定，特拉華州衡平法院是我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和程序的專屬法庭，我們的章程指定美國聯邦法院為根據《證券法》提起訴訟的專屬法庭，其中每一項都可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、管理人員、員工或代理人發生爭議時獲得有利的司法論壇的能力。

本公司的公司註冊證書及附例規定，除非吾等以書面形式同意另一法院，否則特拉華州衡平法院將成為代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱違反吾等任何董事、高級職員、僱員或代理人對吾等或本公司股東所負受信責任的索賠的任何訴訟、任何聲稱根據下列理由提出索賠的訴訟的唯一及排他性法院。

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DGCL、我們的公司註冊證書或我們的附例中任何聲稱受內部事務原則管轄的索賠的任何條款或任何訴訟，在每個案件中，均受衡平法院管轄，對被列為被告的不可或缺的各方具有個人管轄權，並且該索賠不屬於衡平法院以外的法院或法院的專屬管轄權，或衡平法院對其沒有標的物管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，將被視為已知悉並同意本公司註冊證書及附例的這項規定。

我們的附例規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院將成為解決根據證券法(“聯邦論壇條款”)提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項規定之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些規定在事實上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的判決，或決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的應用意味着，我們的股東為執行證券法所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。此外，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。

這些對法院條款的選擇將不適用於為執行《交易法》所產生的義務或責任而提出的索賠。這些法院條款的選擇可能會限制我們的股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員、員工和代理的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。向指定法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用。指定的法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們的治理文件中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或法律程序，或無法強制執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們預計，在可預見的未來，我們不會支付任何現金股息。

目前的預期是，我們將保留未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

現有股東未來出售股份可能會導致我們的股票價格下跌。

2023年12月7日，我們與2023年12月的投資者簽訂了註冊權協議(“2023年12月RRA”)。根據2023年12月RRA，吾等同意提交轉售註冊聲明以註冊可註冊證券(定義見2023年12月RRA)(“註冊聲明”)。提交此註冊聲明是為了履行我們在2023年12月RRA下的義務。我們已同意盡我們商業上合理的努力，促使美國證券交易委員會在切實可行的範圍內儘快宣佈本註冊聲明生效。如果在收到股東對B系列轉換建議的批准後(如標題為股本説明-優先股-B系列優先股以下)，本註冊聲明不會在根據2023年12月的《RRA》，即90^這是2023年12月管道關閉日期之後的日曆日(或者，如果美國證券交易委員會審查並對本註冊聲明提出書面意見，則為120^這是截止日期後的日曆日)，以及其他事件(每個事件，“註冊失敗”)，則我們將被要求按比例向當時未完成的登記公司的每位投資者支付款項

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2023年12月投資者為當時由該投資者持有的可註冊證券投資總額的百分之一的證券，在註冊失敗的最初一天和之後的每30天期間，直到註冊失敗被修復為止。如果本註冊聲明被宣佈生效，受本註冊聲明約束的股票將不再構成受限證券，並可在公開市場上自由出售，但受2023年12月任何投資者與此相關的任何合同限制失效的限制，對於B系列優先股轉換後可發行的普通股，則須經我們的股東批准此類轉換。

如果我們的股東在法律對轉售的限制失效後在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，在各種歸屬協議的規定以及證券法第144和701條的允許範圍內，受我們未償還期權約束的普通股股票將有資格在公開市場上出售。

未來出售和發行股票和債券可能會導致我們的股東進一步稀釋。

我們預計，我們將需要大量額外資本來資助我們目前和未來的運營，包括為我們的候選產品完成潛在的臨牀試驗。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。因此，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。

根據我們的股權激勵計劃，我們可以向我們的員工、董事和顧問授予股權獎勵併發行額外的普通股，根據這些計劃中的某些計劃，為未來發行預留的普通股數量將根據計劃的條款自動每年增加。如果授予和行使新的期權，或者我們未來發行額外的普通股，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。

我們的主要股東擁有我們相當大比例的股票，並能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的董事、高級管理人員、5%的股東及其關聯公司目前實益擁有我們已發行的有表決權股票的相當大一部分。因此，這些股東有能力，也可能繼續有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定需要股東批准的部分或全部事項。例如，這些股東一起行動，可能能夠控制董事的選舉、組織文件的修改、任何合併、資產出售或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，您可能認為這些建議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

一般風險因素

我們普通股的市場價格歷來是不穩定的，未來我們普通股的市場價格可能會下降。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續受到重大波動的影響。從歷史上看，處於早期階段的製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格波動特別大。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

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此外，資本市場總體上經歷了很大的波動，這種波動往往與個別公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。

在過去，隨着公司證券市場價格的波動，股東經常對這些公司提起集體證券訴訟。如果提起訴訟，可能會導致大量成本以及管理層的注意力和資源轉移，這可能會嚴重損害我們的盈利能力和聲譽。

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為了遵守上市公司的相關法律法規，我們在管理上產生了成本和要求。

我們承擔了與上市公司報告要求相關的重大法律、會計和其他費用。我們還承擔與公司治理要求相關的成本，包括薩班斯-奧克斯利法案的要求，以及SEC和納斯達克實施的規則。這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。該等規則及規例亦可能令我們難以購買董事及高級人員責任保險，且費用昂貴。因此，我們可能更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會或擔任我們的行政人員，這可能會對投資者信心產生不利影響，並可能導致我們的業務或股價受損。

如果股票研究分析師不發佈關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發佈不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可以選擇不提供我們普通股的研究範圍，這種研究範圍的缺乏可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或其報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的普通股價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。

我們遵守《證券交易法》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克規則和條例的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》要求，除其他事項外，我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們必須按照《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠在當年的年度報告中報告我們財務報告內部控制的有效性。這需要我們承擔大量的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，我們花費大量的管理工作。我們可能難以於各期間及時符合該等報告要求。

我們的獨立註冊會計師事務所可能會在我們的內部財務和會計控制及程序系統中發現弱點，可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，可能會導致我們的財務報表出現重大錯誤陳述，而這些錯誤陳述無法及時預防或發現，這可能需要重述，導致我們受到納斯達克、SEC、或其他監管機構，導致投資者對我們的財務信息失去信心，或導致我們的股價下跌。

作為一家上市公司，我們會產生大量的法律、會計、保險和其他費用，我們的管理層和其他人員已經並將繼續需要投入大量的時間來執行作為上市公司運營所產生的合規計劃。

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收益的使用

我們不會出售本招股章程項下的任何證券，亦不會從出售本招股章程所涵蓋的轉售股份收取任何所得款項。本招股章程所提呈出售轉售股份的所得款項淨額將由售股股東收取。

除有限的例外情況外，出售股東將支付出售股東因經紀、會計、税務或法律服務而產生的任何承銷折扣及佣金及開支，或出售股東處置任何轉售股份所產生的任何其他開支。本行將承擔完成本招股説明書涵蓋的回售股份登記所產生的所有費用、費用和開支，包括所有登記和備案費用、納斯達克上市費以及我們的律師和我們的獨立註冊會計師事務所的費用和開支。

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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及本招股説明書中其他部分包含的綜合財務報表及其相關説明和其他財務信息。本討論包含基於與未來事件相關的當前信念、計劃和預期以及涉及風險、不確定性和假設的我們未來財務表現的前瞻性陳述。由於各種因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本招股説明書下文和其他部分討論的因素，特別是在題為“風險因素”的部分。另請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。如本招股説明書所用，除文意另有所指外，“我們”、“本公司”。Aeglea生物治療公司或者“Spyre”指的是Spyre治療公司及其子公司，包括Spyre治療公司。

收購合併前斯派爾

2023年6月22日，我們收購了合併前Spyre根據收購協議，由Aspen Merger Sub I，Inc.，一家特拉華州公司和公司的全資子公司（“第一次合併子公司”），紅杉合併子公司II，LLC，一家特拉華州有限責任公司和我們的全資子公司（“第二次合併子公司”），以及 合併前斯派爾。根據收購協議，First Merge Sub合併為合併前Spyre，根據該協議合併前Spyre是倖存的公司，併成為我們的全資子公司（“第一次合併”）。在第一次合併之後， 合併前世爵與第二合併子公司合併，並併入第二合併子公司，根據該合併子公司，第二合併子公司成為尚存的實體。合併前斯派爾是一名臨牀前Stage生物技術公司，於2023年4月28日在費爾蒙特管理成員彼得·哈文的指導下成立，目的是持有Paragon正在開發的某些知識產權的權利。費爾蒙特是Paragon的創始人之一。

通過資產收購，我們獲得了許可正在進行中以及與四個研究項目相關的研究開發(“IPR&D”)權利。2023年7月12日，我們對其中一項研究計劃行使了獨家知識產權許可，這項研究計劃針對選擇性結合α4？7整合素的抗體以及使用這些抗體的方法，包括使用SPY001治療炎症性腸病的方法。如果這項研究計劃得以實施非臨時性的併成熟為已頒發的專利，我們預計這些專利將不早於2044年到期，但須遵守任何免責聲明或延期。2023年12月14日，我們行使了Paragon協議下的選擇權，根據我們的TL1A計劃SPY002，我們獲得了Paragon在知識產權(包括髮明、專利、序列信息和結果)中的所有權利、所有權和利益的獨家許可，以在全球範圍內開發和商業化用於所有治療疾病的抗體和產品。與這類研究項目有關的許可協議目前正在按照先前商定的條款敲定。此外，截至本招股説明書提交之日，與《Paragon協議》下的其餘兩個研究項目相關的知識產權研發仍未行使選擇權。

概述

在收購資產和進入ImMedica APA之後，我們將業務顯著重塑為一家臨牀前階段的生物技術公司，專注於為IBD患者開發下一代療法，包括UC和CD。通過Paragon協議，我們的新型和專有單抗候選產品組合有可能通過提高相對於現有產品或正在開發的候選產品的療效、安全性和/或給藥便利性來滿足IBD護理方面尚未滿足的需求。我們已經設計了我們的候選產品，目的是有效和選擇性地結合他們的目標表位，並通過對Fc結構域的修改來展示延長的藥代動力學半衰期，這些修改旨在增加與人FcRN的親和力和增加抗體

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回收利用。我們預計，與不包含半衰期延長修飾的上市或開發階段單抗相比，半衰期延長將使給藥頻率降低。儘管如此，藥物和/或設備的開發過程本質上是不確定的，我們的開發方法未經證實，支持我們提議的開發計劃的臨牀前證據是初步的和有限的，我們還沒有在人體上測試任何候選產品。除了開發我們的候選產品作為潛在的單一療法外，我們還計劃在臨牀前和臨牀研究中研究我們的專利抗體的組合，以評估與單一療法相比，聯合療法(聯合使用或共同配製多個單抗)是否可以產生比單一療法更好的療效。我們還打算通過臨牀研究中使用的互補診斷來檢查患者選擇策略，以評估患者是否可以基於遺傳背景和/或其他生物標記物特徵匹配到最佳治療。我們打算通過方便、不經常給藥、自行給藥的SC注射來交付我們的候選產品，儘管由於我們處於早期階段，具體的交付機制或技術尚未選定。儘管我們努力開發安全有效的單一療法和聯合療法，但不能保證我們能夠開發出安全有效的候選產品，從而獲得必要的監管批准，將我們的候選產品推向市場。

我們與帕拉貢和帕拉皮爾的關係

Paragon和Parapyre通過各自持有我們的普通股，分別實益擁有我們不到5%的股本。Fairmount在轉換後的基礎上實益擁有超過5%的股本，在我們的董事會擁有兩個席位，並實益擁有Paragon超過5%的股份，Paragon是Fairmount和Fair Journey Biologics的合資企業。費爾蒙特任命了Paragon的董事會，並擁有批准任命任何執行官員的合同權利。Parapyre是Paragon成立的一個實體，作為持有以下股份的工具合併前Spyre，以便與Paragon的某些員工分享利潤。

關於資產收購，我們承擔了以下權利和義務合併前Spyre在Paragon協議下。根據Paragon協議，我們有義務根據在每個研究計劃下提供的服務的實際成本對Paragon進行補償加價根據《邊框協定》的條款支付的費用。自資產收購之日起，合併前自成立以來，Spyre根據Paragon協議發生的總支出為1,900萬美元，其中包括簽署Paragon協議時應支付的300萬美元的研究啟動費，以及Paragon協議下欠Paragon的歷史費用1,600萬美元的可償還費用。截至收購日期，1,900萬美元尚未支付，並由我們通過資產收購承擔。

在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了根據Paragon協議應支付給Paragon的4850萬美元的研發費用。截至2023年12月31日，根據《Paragon協議》，有1660萬美元未支付並欠Paragon。

2023年7月和2023年12月，我們分別行使了SPY001和SPY002計劃的選擇權，其餘兩個SPY003和SPY004計劃的選擇權仍然懸而未決。

在資產收購方面，我們承擔了Parapyre期權義務，規定在截至2023年12月31日和2024年12月31日的每個日曆年度結束時，按董事會確定的公平市場價值，在每個適用日曆年度的最後一個營業日，按完全攤薄的基礎，向Parapyre授予1%的當時已發行普通股的認股權證。根據《共生協議》的條款，無論《共生協議》的期限是否在該日期之後繼續存在，在2024年12月31日之後結束的任何歷年都不會授予年度購股權。2023年9月29日，公司修訂了《Paragon協議》，以修訂和重申與Parapyre期權義務有關的期權授予的某些條款，包括但不限於(I)確定年度股權授予以我們普通股的流通股為基礎，(Ii)將授予日期確定為每個適用日曆年度的最後一個營業日，以及(Iii)將授予的期權期限定義為十年。Parapyre期權債務的按比例公允價值將在每個中期報告期作為負債入賬並重新分類

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通過發行相關認股權證結算時作為永久股權。如《平行協議》的期限於適用公曆年度結束前屆滿，則該日曆年的股權授予將按該日曆年的比例計算，並於期限結束後五個營業日內生效。《平行協議》的期限在(I)我們已行使選擇權的最後一項研究項目的許可協議生效之日結束，除非雙方同意延期，或(Ii)在收到我們尚未行使選擇權的最後一項研究項目的交付成果後120天內或雙方商定的較長期限內終止。截至2023年12月31日，2023年12月29日授予Parapyre的股權的授予日期公允價值約為1150萬美元，其中10萬美元被確認為與資產收購一起承擔的負債的一部分。在截至2023年12月31日的一年中，1140萬美元被確認為與Parapyre期權義務相關的股票補償支出。公司在截至2023年12月31日的年度中根據Parapyre期權義務所承擔的債務已通過發行684,407份認股權證來清償，每份認股權證的行使價為21.52美元。

企業發展

2023年7月，我們宣佈已達成協議，以1500萬美元的預付現金收益和高達1億美元的或有里程碑付款，將pegzilarginase的全球權利出售給ImMedica。pegzilarginase是一種治療罕見代謝性疾病精氨酸酶缺乏症的研究藥物。將pegzilarginase出售給ImMedica取代並終止了我們與ImMedica之間之前的許可協議。

2023年8月30日，我們的董事會任命Scott Burrow接替Jonathan Alspaugh擔任我們的首席財務官，自2023年9月1日起生效。

2023年9月1日，Heidy Abreu King-Jones被任命為首席法務官兼公司祕書。

2023年10月6日，我們的董事會任命時任首席運營官大衞·卡梅隆·海龜博士為我們的首席執行官，同一天生效。

2023年11月22日，海龜博士從首席運營官晉升為首席執行官，並被任命為我們的董事會成員。此外，傑弗裏·W·阿爾伯斯和勞裏·斯泰爾澤被任命為我們的董事會成員，以填補因亨特·史密斯和伊萬娜·馬戈夫čEvić-LieBisch辭職而產生的空缺，這兩人都在同一天生效。

2023年11月28日，我們從Aeglea BioTreateutics，Inc.更名。致“Spyre治療公司”以及我們的納斯達克股票代碼從“Agle”到“Syre”。

2023年12月11日，我們關閉了2023年12月的管道，出售了總計600萬股普通股和15萬股B系列優先股，總收益1.8億美元。如果我們的股東沒有及時批准我們B系列優先股的轉換，那麼我們B系列優先股的持有人可能有權要求我們以相當於普通股在主要交易市場(普通股在緊接持有者根據B系列指定證書的條款向我們交付請求的日期的前一個交易日在上市的主要交易市場上最後報告的普通股收盤價)的普通股每股收盤價的現金結算B系列優先股的股份，而我們未能交付該等普通股。正如我們關於B系列優先股的B系列指定證書中所述。

2024年1月19日，我們的普通股上市從納斯達克資本市場升級為納斯達克全球精選市場。

2024年2月1日，馬克·麥肯納被任命為我們的董事會成員，以填補因艾莉森·勞頓辭職而產生的空缺，該空缺於同一天生效。

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重組

在2023年第二季度，我們實施了一項重組計劃，該計劃基於對我們治療經典同型半胱氨酸尿症的pegtarviliase 1/2期臨牀試驗的非決定性中期結果的審查和其他商業考慮，以及我們探索戰略替代方案的計劃。根據重組計劃，我們的員工減少了83%，各種實驗室設備、消耗品以及傢俱和固定裝置被出售，我們位於德克薩斯州奧斯汀的公司總部租約被放棄。與重組活動有關的所有費用都在2023年第二季度確認。根據重組計劃，不會產生進一步的重組費用。

關鍵會計政策和估算

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露報告金額的估計和假設。這些估計構成了我們對資產、負債和權益的賬面價值以及收入和支出金額的判斷的基礎，這些估計從其他來源並不容易看出。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計值大不相同。

我們的關鍵會計政策是那些在編制我們的綜合財務報表時需要最重要的判斷和估計的政策。管理層在編制財務報表時考慮的最重要的估計和假設涉及應計研發成本；收購知識產權研發時轉移的對價的估值；CVR負債估值中的貼現率、成功概率和估計現金流量的時間安排；Black-Scholes模型中用於基於股票的薪酬支出的投入；用於計算減值的估計未來現金流量使用權租賃資產；以及完成與收入確認有關的履約義務的估計成本。收購知識產權研發轉移的對價與收購合併前世爵由我們的普通股和A系列優先股組成。為了確定轉讓股權的公允價值，我們考慮了2023年6月PIPE的每股價值，這是一項涉及一羣認可投資者的融資。

我們將我們的關鍵會計政策定義為那些在美國被普遍接受的會計原則，這些原則要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷，以及我們應用這些原則的具體方式。我們的重要會計政策在截至2022年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合財務報表附註2以及本招股説明書其他部分列出的截至2023年12月31日的三個年度的每一年(“2023年年度財務報表”)中有更全面的描述。

收入確認

我們簽訂了與我們的技術相關的許可協議，我們已確定這些技術屬於會計準則彙編606的範圍。根據我們協議的條款和條件，我們確定我們承諾轉讓給客户的商品和服務，其中可能包括技術許可、研發活動的執行和/或與我們的技術相關的產品的供應。根據所提供的商品和服務的性質以及客户對安排的預期利益，我們評估哪些承諾的商品和服務是不同的，因此代表履行義務，這可能要求我們將某些被確定為彼此沒有區別的承諾商品和服務組合在一起。我們還評估協議是否為客户提供了以折扣價購買未來商品或服務的選擇權，或物質權利，這也代表了履行義務。

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作為履行義務的交換，我們估計客户承諾的對價金額或交易價格，其中可能包括固定對價和可變對價。可變對價可能包括基於某些事件或條件的實現的各種里程碑付款、基於銷售的特許權使用費或取決於研發服務表現的付款，只有當我們預期收到此類對價並確定計入可變對價很可能不會導致根據安排確認的累計收入金額出現重大逆轉時，可變對價才會計入交易價格。我們確定主要與我們的知識產權許可有關的基於銷售的版税和里程碑付款不包括在基礎銷售發生之前我們預計將收到的交易價格。

我們根據每項業績的相對估計獨立售價(“SSP”)，將估計交易價格分配給已確認的履約債務。SSP是基於我們產品和服務的可觀察價格，或者當SSP不能直接觀察到時，我們基於諸如預測收入或成本、開發時間表、貼現率、技術和監管成功的概率以及諸如市場狀況和實體特定因素等考慮因素來估計SSP。我們確認分配給每項績效義務的收入時間點或隨着時間的推移，以描述將承諾的商品和服務的控制權轉移給客户的方式。對於隨着時間推移而確認的履約義務，我們根據投入或產出方法估計與履約義務履行情況相關的進展度量，該方法可能基於發生的成本、花費的工時、流逝的時間等因素，以及基於履約義務性質的其他衡量標準。對投入或產出方法的估計可能會發生變化，並可能導致收入發生重大變化，從而對我們的運營結果產生重大影響。請參閲本招股説明書其他部分包括的我們2023年年度財務報告的附註12，戰略許可協議。

應計研究和開發成本

我們將與研究、非臨牀研究、臨牀試驗和生產相關的成本記錄為已發生費用。這些成本是我們研發費用的重要組成部分，我們的大部分正在進行中研發活動由第三方服務提供商進行，包括CRO、CMO和我們的關聯方Paragon。

我們應計的費用來自《平行邊角線協議》下的義務以及與CRO、CMO和其他外部服務提供商的協議，這些費用的付款流程與向我們提供材料或服務的期限不匹配。我們根據與Paragon、CRO、CMO和其他外部服務提供商達成的協議，根據收到的服務和花費的努力的估計來記錄應計項目。這些估計數通常是根據適用於所完成工作的比例的合同金額，並通過與內部人員和外部服務提供者就服務的進度或完成階段進行分析而確定的。我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。如果向Paragon、CRO、CMO或外部服務提供商預付款，付款將被記錄為預付資產，並將在履行合同服務時攤銷。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計項目。投入，如提供的服務、納入的患者數量或研究持續時間，可能與我們的估計不同，從而導致對未來時期的研發費用進行調整。這些估計的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的運營結果產生重大影響。然而，本報告所列期間的估計數沒有實質性變化。

ROU資產減值與租賃改進

當出現質疑資產組可回收性的事件時，我們被要求測試我們長期資產的減值。我們確定，放棄我們在德克薩斯州奧斯汀租用的辦公空間將符合這一標準。因此，我們使用折現未來現金流模型測試減值，該模型使用可以通過假設獲得的估計現金流轉租租來的地方。

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通過管道發行的可轉換優先股

我們按發行日的公允價值記錄可轉換優先股的股份，扣除發行成本。我們將B系列優先股歸類在股東權益之外是因為，如果轉換為普通股得到股東的批准，B系列優先股將根據持有人的選擇以相當於普通股在提出贖回請求前最後一個交易日的收盤價的現金贖回。我們確定，轉換和贖回不在我們的控制範圍之內。此外，我們確定B系列優先股不包含任何嵌入的衍生品，因此轉換和贖回特徵不需要分叉。

或有價值權利負債

2023年7月3日，我們向在當日交易結束時登記在冊的某些證券持有人(“遺留股東”)發出了CVR，但這些CVR並沒有發行給向前股東發行的普通股或優先股的持有人。合併前世爵或2023年6月的投資者在2023年6月的管道中。每一個CVR使其持有人有權在未來收到現金付款，這是根據CVR期間內遺留資產的貨幣化或處置計算的。CVR協議下的某些或有付款符合ASC 815衍生工具和對衝的資格，並於2023年12月31日作為負債記錄在資產負債表上。CVR負債被視為3級工具，最初按交易日的估計公允價值計量，隨後在每個報告日根據綜合經營報表中記錄的變化重新計量。CVR負債的初始和隨後公允價值的確定需要管理層的重大判斷。任何與截至交易日存在的事實和情況無關的投入的變化可能會導致重大的公允價值調整，這可能會影響進行調整的期間的經營結果。

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經營成果

截至12月31日止的年度比較、2023和2022

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的業務成果，以及這些項目以美元和百分比表示的變化：

開發費和特許權使用費收入。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了與伊梅迪拉協議相關的90萬美元收入。產生的收入歸因於和平第三階段試驗和藥品供應，以及法國一項早期訪問計劃的特許權使用費。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了與伊梅迪拉協議相關的230萬美元的開發費用收入，這可歸因於和平階段3試驗和BLA一攬子計劃。

研究和開發費用。我們在截至2023年12月31日的年度內產生的研發費用主要涉及與我們的遺留資產相關的臨牀試驗成本、與清盤這些遺留資產相關的成本以及與進一步發展我們的IBD候選產品相關的成本。逐步減少的成本包括最終患者就診、收集和分析最終患者數據、創建和提交最終研究報告、網站和藥店關閉，以及與監管機構正式結束試驗。在截至2023年12月31日的財年，研發支出增加了3,090萬美元，增幅為53%，從截至2022年12月31日的5,860萬美元增至8,950萬美元。研發費用增加的主要原因是：

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外部研發費用包括與代表公司簽約進行研發活動的第三方的相關成本，包括通過Paragon、CRO、CMO和第三方實驗室。在截至2023年和2022年12月31日的一年中，外部研發成本分別佔7270萬美元和3640萬美元。外部研發費用的增加主要是由於與我們的IBD候選管道相關的成本增加，以及與Parapyre期權義務相關的股票補償費用的增加，但與遺留資產相關的活動減少部分抵消了這一增加。

內部研發費用包括與我們的研發員工相關的薪酬和相關成本，以及與公司內部研究實驗室相關的成本。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，內部研發成本分別佔1680萬美元和2210萬美元。內部研發費用的減少主要是由於我們的內部研究實驗室在2023年上半年退役，包括取消相關的內部角色，導致相關成本下降。

一般和行政費用。截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用增加了1,140萬美元，增幅為40%，從截至2022年12月31日的2,850萬美元增加到3,990萬美元。一般和行政費用的增加主要是由於股票補償費用增加了900萬美元，重組成本增加了260萬美元，扣除重組節餘，以及法律和專業服務費用增加了340萬美元，但被遺留的商業準備活動減少了210萬美元部分抵消。

出售正在進行的研發資產的收益。在截至2023年12月31日的年度內，出售正在進行的研發資產的收益是由於向ImMedica出售pegzilarinase所確認的收益。在截至2022年12月31日的年度內，並無類似的損益。

收購的正在進行的研發費用。在截至2023年12月31日的年度內，收購的知識產權研發費用為1.302億美元，因為根據美國公認會計準則，管理層將合併前的世爵收購確定為資產收購，因為候選產品被確定為未來沒有替代用途。在截至2022年12月31日的年度內，沒有類似的支出。

遠期合同負債的公允價值變動。截至2023年12月31日的年度，與遠期合同負債公允價值變化相關的非現金支出為8350萬美元。這筆費用是由於在2023年6月22日至2023年7月7日遠期合同結算期間基礎A系列優先股的公允價值發生了變化。在截至2022年12月31日的一年中，沒有類似的費用。

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

下表彙總了我們截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的業務成果，以及這些項目的美元和百分比變化：

許可和開發費收入。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了230萬美元的開發費用收入，分配給和平階段3試驗和伊梅迪拉協議的BLA一攬子計劃。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認了1870萬美元的許可和開發費用收入，這些收入與伊梅迪拉協議相關。產生的總收入可歸因於分配給許可證的1200萬美元和分配給和平階段3試驗和BLA一攬子計劃的670萬美元。有關收入確認的其他披露，請參閲本招股説明書其他部分包括的2023年年度財務報告的附註12，戰略許可協議。

研究和開發費用。截至2022年12月31日的一年，研發支出增加了150萬美元，增幅為3%，從截至2021年12月31日的5710萬美元增至5860萬美元。研究和開發費用的變化是由於：

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外部研發費用包括與第三方簽約代表公司進行研發活動的成本，包括臨牀研究組織、臨牀製造組織和第三方實驗室。在截至2022年和2021年12月31日的12個月中，外部研究成本分別佔3640萬美元和3500萬美元。外部研究和開發費用增加的主要原因是與遺留管道中的兩名候選人有關的費用增加，但如上所述，與遺留管道中的第三名候選人有關的費用減少部分抵消了增加的費用。

內部研發費用包括與公司研發員工相關的薪酬和相關成本，以及與公司內部研究實驗室相關的成本。在截至2022年和2021年12月31日的12個月中，內部研發成本分別佔2220萬美元和2210萬美元。在本報告所述期間，內部研究和開發費用持平。

一般和行政費用。在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政費用增加了120萬美元，或4%，從截至2021年12月31日的年度的2730萬美元增加到2850萬美元。一般和行政費用的增加主要是由於與我們的商業能力和基礎設施有關的費用增加了80萬美元，與融資活動有關的費用增加了40萬美元。

流動性與資本資源

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，運營歷史有限，由於我們的鉅額研究和開發支出，我們自成立以來就產生了運營虧損，沒有從銷售任何產品中獲得任何收入。不能保證有利可圖的經營永遠不會實現，如果實現了，盈利能力是否能夠持續下去也不能保證。

自公司成立以來，截至2023年12月31日，我們通過出售和發行可轉換優先股和普通股、預先注資認股權證、收取贈款收益以及許可我們的產品權利在歐洲和中東某些國家商業化pegziloprotease，籌集了總計約8.962億美元的總收益，為我們的運營提供了資金。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為7.644億美元。

我們的現金主要用於資助我們候選產品的開發，並推進我們的管道。這包括研究和開發費用以及支持這些業務所需的一般和行政費用。由於我們是一家處於臨牀前階段的生物技術公司，自成立以來，我們已經遭受了重大的經營虧損，我們預計，隨着我們對候選產品進行臨牀開發，為候選產品的潛在商業化做準備，以及擴大我們在非臨牀候選產品管道中的開發工作，這些虧損（以絕對美元計算）將增加。根據目前的運營計劃，我們有足夠的資源以現有現金、現金等價物和有價證券為2023年年度財務報告所載財務報表發佈日期起至少一年的運營提供資金。我們將需要在未來獲得額外的融資，以資助更多的研究和開發，並在商業藥物可以生產，營銷和銷售之前。如果我們無法獲得額外的融資或產生許可證或產品收入，流動性的缺乏可能會對公司產生重大不利影響。

流動性的最新來源

於二零二一年三月，我們訂立Immedica協議，據此，Immedica許可聚乙二醇化酶於歐洲經濟區、英國、瑞士、安道爾、摩納哥、聖馬力諾、梵蒂岡城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國、卡塔爾、科威特、巴林及阿曼進行商業化的產品權利。於二零二一年四月，我們收到Immedica的預付款2，150萬元。七月

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2021年，Immedica協議進行了修改，以包括額外的開發服務，最高可達300萬美元，以支持PEACE 3期試驗和BLA包履約義務。於2023年7月，Immedica協議透過向Immedica出售pegziloprase以15. 0百萬美元的前期現金所得款項及最多100. 0百萬美元的或然里程碑付款而終止。

在截至2020年12月31日的年度內，我們通過包銷公開發售和市場發售計劃籌集了1.633億美元的總收益。我們出售了617，692股普通股和預先注資的認股權證，以在承銷的公開發行中購買最多544，413股普通股，總收益為1.38億美元，扣除承銷折扣，佣金和發行成本後，淨收益為1.29億美元。此外，我們在市場發售計劃下共出售了129，803股普通股，總收益為2530萬美元，扣除承銷折扣，佣金和發行成本後，淨收益為2460萬美元。

2022年5月，我們出售了430，107股普通股和預先注資認股權證，以登記直接發售方式購買最多694，892股普通股，所得款項總額為4500萬美元，扣除配售代理費和發行成本後，所得款項淨額為4290萬美元。

2023年6月，我們在私募發行中出售了721，452股可轉換A系列優先股，所得款項總額為210. 0百萬美元，未扣除配售代理和其他發行費用約12. 7百萬美元。

於2023年12月，我們出售6，000，000股普通股及150，000股可轉換B系列優先股，所得款項總額為180. 0百萬元，扣除配售代理及其他發售開支約10. 9百萬元。

最新發展動態

2023年11月21日，我們的股東批准在轉換A系列優先股時發行我們的普通股，從而消除了以現金結算A系列優先股的潛在要求。

在2023年12月7日，我們與2023年12月的投資者簽訂了一項管道投資協議，以籌集1.8億美元，其中2023年12月的投資者以每股15美元的價格發行了總計600萬股普通股，並以每股600.00美元的價格發行了150,000股B系列優先股。見標題為“流動性-流動性的最新來源“上圖。

截至2023年及2022年12月31日止年度的現金流量

下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：

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用於經營活動的現金

截至2023年12月31日的年度，用於經營活動的現金為9990萬美元，淨虧損3.388億美元。我們的淨虧損被收購知識產權研發的非現金支出1.302億美元、遠期合同負債公允價值變動8350萬美元、基於股票的補償2570萬美元、CVR負債公允價值變動1900萬美元、放棄租賃減值虧損260萬美元、處置長期資產虧損90萬美元以及折舊和攤銷70萬美元部分抵銷。經營資產和負債淨變化為520萬美元，主要原因是應計負債和其他負債減少490萬美元，預付費用和其他資產減少320萬美元，應付關聯方減少240萬美元，主要由於終止拉斯西馬斯租約而造成的經營租賃負債減少230萬美元，開發應收賬款減少40萬美元，但被遞延收入增加60萬美元和應付賬款增加20萬美元部分抵銷。

截至2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金為8,010萬美元，淨虧損8,380萬美元。我們的淨虧損被710萬美元的股票薪酬和160萬美元的折舊和攤銷的非現金支出部分抵消。經營資產和負債淨變動550萬美元主要是由於應收賬款減少260萬美元，預付費用和其他資產增加110萬美元，因根據ImMedica協議收到付款而遞延收入減少90萬美元，因確認分配給許可證、和平第三階段試驗和BLA申請的收入而被抵銷，應計支出和其他負債減少90萬美元，以及由於年內支付租賃付款導致經營租賃負債減少40萬美元，但因向ImMedica提供增量服務而尚未支付的應收賬款增加40萬美元而被部分抵銷。

投資活動提供的現金(用於)

截至2023年12月31日止年度，投資活動中使用的現金為1.084億美元，主要包括購買有價證券1.668億美元，部分抵銷有價證券到期及銷售的3,990萬美元，出售知識產權研發資產所得的1,500萬美元，以及收購資產所產生的現金300萬美元。

截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金為5700萬美元，其中包括9650萬美元的到期和出售有價證券，部分被購買有價證券的3950萬美元所抵消。

融資活動提供的現金

截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金為3.611億美元，主要包括在2023年6月發行A系列優先股的淨收益，以及在2023年12月發行普通股和B系列優先股的淨收益。

截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金為4,270萬美元，主要包括2022年5月登記直接發售普通股和預籌資權證的4,290萬美元，扣除配售代理費用和發售成本後的淨額，以及根據我們的2016員工購股計劃出售普通股的20萬美元，部分被我們融資租賃義務的40萬美元本金所抵消。

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截至2022年及2021年12月31日止年度的現金流量

下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：

用於經營活動的現金

截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金為8，010萬美元，淨虧損為8，380萬美元。我們淨虧損的現金影響被以下因素抵消： 非現金710萬美元用於股票薪酬，160萬美元用於折舊和攤銷，40萬美元用於經營租賃費用，10萬美元用於淨溢價購買和有價證券攤銷。運營資產和負債淨減少550萬美元，主要是由於應付賬款減少260萬美元，預付費用和其他資產增加110萬美元，遞延收入減少90萬美元，因為根據Immedica協議收到付款，被分配給許可證的收入確認，PEACE第3階段試驗和BLA備案所抵消，應計費用和其他負債減少90萬美元，經營租賃負債減少40萬美元，原因是年內支付了租賃款，但部分被向Immedica提供的增量服務的應收賬款增加40萬美元所抵消。

截至2021年12月31日止年度，經營活動所用現金為5，370萬美元，淨虧損為6，580萬美元。我們淨虧損的現金影響被以下因素抵消： 非現金800萬美元用於股票薪酬，160萬美元用於折舊和攤銷，40萬美元用於經營租賃費用，20萬美元用於淨溢價購買和有價證券攤銷。運營資產和負債的淨變化為180萬美元，主要與遞延收入增加360萬美元有關，這是由於根據Immedica協議收到了2150萬美元的預付款，並被分配給許可證、PEACE第3階段試驗和BLA提交的收入的確認所抵消。額外的抵消包括預付費用和其他資產增加120萬美元，這是由於pegtarviliase的1/2期試驗和精氨酸酶1缺乏症項目的生產活動的預付款，向Immedica提供的增量服務的許可證和開發應收款增加80萬美元，但尚未支付，經營租賃負債減少40萬美元，原因是年內支付了租賃款項。

用於投資活動的現金

截至2022年12月31日的年度，投資活動中使用的現金為5700萬美元，其中包括3950萬美元的有價證券購買，抵消了9650萬美元的有價證券到期日。

截至2021年12月31日的年度，投資活動中使用的現金為2,260萬美元，其中包括133.1美元的有價證券購買和50萬美元的財產和設備購買，由111.0美元的有價證券到期日抵消。

融資活動提供的現金

截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金為4,270萬美元，其中包括髮行普通股和預付資金在登記的直接發售中的認股權證，

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2022年RDO，扣除發售成本和我們2016員工購股計劃下20萬美元的普通股銷售，被融資租賃義務的本金支付40萬美元所抵消。

截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金為140萬美元，其中包括我們2016年員工購股計劃下的190萬美元的股票期權行使和普通股銷售，抵消了融資租賃義務本金支付的50萬美元。

合同義務和其他承諾

從2023年6月30日起，我們放棄了位於德克薩斯州奧斯汀的租賃公司總部和實驗室空間。因此，我們確認了與經營性使用權資產相關的減值損失90萬美元。2023年8月7日，我們終止了德克薩斯州奧斯汀的租約。作為解除我們所有租賃義務的交換，我們向出租人支付了200萬美元的終止費。

在正常業務過程中，我們與臨牀試驗的合同研究機構和合同製造機構簽訂了協議，並與非臨牀研究研究和用於運營目的的其他服務和產品的供應商簽訂了協議。我們可以隨時取消這些合同義務，通常需要提前30至60天向供應商發出書面通知。

或有合同義務

通過資產收購，我們獲得了與四個研究項目相關的知識產權和開發權利的許可選擇權。於2023年7月12日及2023年12月14日，我們分別就其中兩項研究計劃行使選擇權。行使該選擇權使我們能夠與Paragon就各自的研究計劃簽訂獨家許可協議。在許可證執行後，我們預計有義務根據每個許可研究項目的具體開發、監管和臨牀里程碑向Paragon支付高達2200萬美元的費用。截至2023年12月31日，由於相關許可協議仍在談判中，因此2200萬美元的債務均未計提。截至本招股章程提交日期，Paragon協議項下餘下兩項研究計劃的選擇權仍未行使。如果這些研究項目的期權被行使，並且在就這些研究項目簽訂許可協議時，我們預計有義務根據某些開發、監管和臨牀里程碑，向Paragon支付每個研究項目高達2200萬美元的費用。

我們預計將簽訂SPY001許可協議(“SPY001許可協議”)和SPY002許可協議(“SPY002許可協議”)。在簽署SPY001許可協議和SPY002許可協議後，我們將有義務在每個協議下的第一個產品分別實現特定的開發、監管和臨牀里程碑時，向Paragon支付最高2,200萬美元。在簽署SPY001許可協議和SPY002許可協議後，我們預計將向Paragon支付150萬美元的開發候選提名費用(視情況而定)，並預計在第一階段試驗中首次給人類患者配藥時，我們有義務再支付250萬美元的里程碑式付款。根據與SPY003或SPY004研究計劃有關的選擇權的執行情況，我們預計有義務在簽署與這些研究計劃有關的許可協議時或之後支付類似的款項。

最近採用的會計公告

我們提前採用了財務會計準則委員會的會計準則更新2020-06，實體自身權益中的可轉換工具和合同會計（“ASU 2020-06”），自2023年1月1日起生效，使用經修改的追溯法。在其他修訂中，ASU 2020-06取消了ASC 470-20中的現金轉換和有益轉換功能模型，該模型要求某些可轉換債務和優先股的發行人將嵌入式轉換功能單獨作為權益的組成部分，並改變了可轉換工具和合同的每股攤薄收益的會計處理

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可以現金或股票結算的。此外，ASU 2020-06要求對所有可轉換工具使用比庫藏股方法更具稀釋性的if轉換方法。我們在2023財年對所有A系列優先股和B系列優先股應用ASU 2020-06，因此，我們在分析A系列優先股和B系列優先股時沒有應用現金轉換或受益轉換特徵模型。採納會計準則2020-06對我們的綜合財務報表並無重大影響。

近期發佈的會計公告

2023年11月，美國財務會計準則委員會發布了會計準則第2023-07號《分部報告（主題280）：可報告分部披露的改進》，以更新可報告分部的披露要求，主要是通過加強對重大分部支出和用於評估分部業績的信息的披露，並要求公司在中期披露有關分部的所有年度披露。ASU還要求擁有單一可報告分部的公司提供主題280 -分部報告所要求的所有披露。此更新自公司2024財年年度報告期及其後開始的中期期間開始生效。本公司目前正在評估採納該準則將對其綜合財務報表產生的影響。

於二零二三年十二月，FASB發佈ASU 2023-09，所得税（主題740）：所得税披露的改進。本ASU擴大了實體所得税率調節表中的披露以及有關在美國和外國司法管轄區支付的税款的披露。此更新從公司2025財年年度報告期開始生效。本ASU將不會對公司的合併財務狀況或經營業績產生影響。本公司目前正在評估其所得税披露的影響。

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會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

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關於市場風險的定量和定性披露

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這會受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是在有價證券上。我們的有價證券受到利率風險的影響，如果市場利率上升，可能會貶值。然而，我們認為我們對利率風險的敞口並不大，因為我們的大部分投資都是短期的，風險較低。假設利率變化10%，預計不會對我們投資組合的總市值產生實質性影響。我們有能力持有我們的有價證券直至到期，因此，我們預計我們的經營業績或現金流不會受到我們投資的市場利率變化的實質性影響。

截至2023年12月31日，我們持有3.396億美元的現金、現金等價物、有價證券和受限制現金，主要以美元計價，主要包括對貨幣市場基金、商業票據、美國政府債券和公司債券的投資。

由於我們訂立以美元以外貨幣計值的交易，我們亦面臨與外幣匯率變動有關的市場風險。由於預期外幣付款的時間不確定，我們並無使用任何遠期外匯合約。所有海外交易均在付款時按適用的即期匯率結算。截至2023年12月31日止十二個月，我們的大部分支出以美元計值。於任何呈列期間，假設外匯匯率變動10%將不會對我們的綜合財務報表造成重大影響。

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生意場

公司概述

2023年6月22日，我們根據收購協議完成了資產收購。合併前斯派爾是一名臨牀前Stage生物技術公司，於2023年4月28日在費爾蒙特管理成員彼得·哈文的指導下成立，目的是持有Paragon正在開發的某些知識產權的權利。費爾蒙特是Paragon的創始人之一。

通過資產收購，我們獲得了根據Paragon協議的選擇權。2023年7月12日，我們對其中一項研究計劃行使了獨家知識產權許可，這項研究計劃針對選擇性結合α4？7整合素的抗體和使用這些抗體的方法，包括使用SPY001計劃治療IBD的方法。如果這項研究計劃得以實施非臨時性的併成熟為已頒發的專利，我們預計這些專利將不早於2044年到期，但須遵守任何免責聲明或延期。與這類研究項目有關的許可協議目前正在最後敲定。此外，截至本註冊聲明之日，該選擇權仍未行使與《共生協議》下的其餘兩個研究項目相關的知識產權。關於《平行形體協定》的更多信息，見標題下的討論《Paragon協議》“下面。

2023年7月27日，我們宣佈達成協議，以1,500萬美元的預付現金收益和高達100.0美元的或有里程碑付款的價格，將用於治療罕見代謝性疾病精氨酸酶1缺乏症的研究用藥pegzilarginase的全球權利出售給ImMedica。向ImMedica出售pegzilarginase將取代並終止我們與ImMedica之間於2021年3月簽訂的許可協議。見標題為“”的部分最新發展動態“有關ImMeda APA的更多信息，請參見以下內容。

在收購資產和進入ImMedica APA之後，我們將業務顯著重塑為一家臨牀前階段的生物技術公司，專注於為IBD患者開發下一代療法，包括UC和CD。通過Paragon協議，我們的新型和專有單抗候選產品組合有可能通過提高相對於現有產品或正在開發的候選產品的療效、安全性和/或給藥便利性來滿足IBD護理方面尚未滿足的需求。我們設計了我們的候選產品，目的是有效和選擇性地與其目標表位結合，並通過對Fc結構域的修飾來延長藥代動力學半衰期，從而增加與人FcRN的親和力並促進抗體循環。我們預計，與不包含半衰期延長修飾的上市或開發階段單抗相比，半衰期延長將使給藥頻率降低。除了開發我們的候選產品作為潛在的單一療法外，我們還計劃在臨牀前和臨牀研究中研究我們的專利抗體的組合，以評估聯合療法(聯合使用或聯合配製多個單抗)是否可以導致比單一療法更有效地治療IBD。我們還打算在我們的臨牀研究中通過互補診斷來檢查患者選擇策略，以評估患者是否可以基於遺傳背景和/或其他生物標記物特徵匹配到最佳治療。我們打算通過方便、不經常給藥、自行給藥的SC注射來交付我們的候選產品，儘管由於我們處於早期階段，具體的交付機制或技術尚未選定。

我們的戰略

我們的目標是依靠三大戰略支柱，開發治療IBD的下一代療法：

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我們的半衰期延長方法

藥物的半衰期是藥物在體內停留多長時間的指標，也是藥物在血液中的濃度降低一半所需時間的衡量標準。半衰期決定了一種藥物需要多長時間才能維持其療效。延長可注射產品半衰期的技術減少了提供治療益處所需的注射頻率或每一適用時間段的注射次數。

我們所有的抗體程序都設計成增加FcRN的結合，以通過增加FcRN介導的內體循環(而不是分解代謝)效率來延長半衰期。抗體Fc結構域的突變，如YTE和LS突變，已被證明可使與人FcRN的結合親和力增加十倍以上，並導致食蟹猴的半衰期延長兩倍以上(Haraya和Tchibana 2022)。此外，幾種含有YTE或LS突變的抗體已經在人類身上進行了測試，並顯示出較長的半衰期，包括至少兩種FDA批准的產品(Beyfortus^®，Evushield^®).

半衰期延長的工程單抗有可能提供更有利的劑量分佈，包括更低的給藥頻率和/或更低的所需劑量。在我們的面對面的NHP研究中，SPY001和SPY002的半衰期分別比缺乏半衰期延長修飾的對照抗體增加了三倍和兩到三倍。NHP在人體的藥代動力學異速伸縮支持每隔一個月或每季度給這些抗體一次SC劑量的可能性，我們認為這比競爭對手計劃每兩週或每月一次SC劑量有了顯著的改善。

我們的綜合治療方法

除了開發我們的候選產品作為潛在的單一療法外，我們還計劃在2024年的臨牀前研究中以及2025年的一項臨牀研究中研究我們的專利抗體的組合，該研究將在IND或類似的外國法規提交的情況下包括聯合治療，以評估聯合治療(聯合使用或聯合配製多個單抗)是否可以導致與單一療法相比更有效的IBD。預計這將首先包括SPY120，它結合了SPY001(α4？7)和SPY002(TL1a)，之後將批准IND或預計在2025年提交的同等外國監管文件。預計隨後將出現包括SPY003(IL-23)、SPY130(SPY001和SPY003的組合)和SPY230(SPY002和SPY003的組合)的組合。我們認為，針對不同途徑的聯合治療可能會對IBD產生更大的療效。為了支持我們的計劃，今年我們打算在臨牀前評估我們的聯合療法。體外培養而我體內 建立藥理模型並進行聯合毒理學研究。

我們的精密免疫學方法

我們的目標是開發基於遺傳或生物標記物的患者選擇方法，例如互補診斷方法，在我們的治療組合中利用基因組或蛋白質組簽名來幫助患者和醫生選擇最佳治療方案。我們正在與潛在的合作伙伴討論為我們的每個目標制定患者選擇策略，如果成功，我們打算在IBD患者的第二階段研究中評估這些方法。根據它們的性能，這些方法中的一種或多種可以用於第三階段研究，並有可能作為補充診斷方法在商業上使用。

補充診斷是一種醫療設備，通常是體外設備，它提供對安全有效地使用相應的治療藥物或生物產品有價值的信息。相比之下，一個

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考慮配套診斷基本要素安全有效地使用相應的藥物或生物製品。補充診斷可用於識別最有可能從治療產品中受益的患者或患者子集，但與伴隨診斷不同，在給藥或開出處方之前不需要。補充診斷通常與相關治療產品的臨牀程序一起開發，並需要從試驗中提供的患者樣本(例如血液、唾液)中進行額外的亞組分析作為次要或探索性終點。補充性診斷的發展路徑可能包括與監管機構的額外會議，例如提交前會議和提交調查設備豁免申請的要求。因此，我們的臨牀開發計劃的總體時間和成本，以及最終的商業戰略，可能會受到我們對互補診斷的追求的影響。

在商業環境中，只要診斷陰性的患者(例如假陰性患者)沒有過度的准入限制，補充診斷可能是有用的，以促進對診斷陽性且被認為更有可能反應的患者一線使用治療。

炎症性腸病

IBD是一種以胃腸道內的炎症為特徵的慢性病症。它包括兩種主要疾病：UC和CD。UC主要影響結腸和直腸。炎症發生在結腸的最內層。症狀包括帶血腹瀉、腹痛、腸急和頻繁排便。CD可以影響胃腸道的任何部分，從口腔到肛門。它的特徵是炎症延伸穿過腸壁的多層。症狀包括腹痛、腹瀉、體重減輕、疲勞和併發症，如狹窄或瘻管。這兩種情況都可以顯着影響患者的生活質量，包括身體健康，情緒健康和症狀發作的不可預測性。

IBD影響全世界數百萬人，在發達國家和發展中國家的患病率和發病率都在增加。在美國，據估計目前約有240萬人患有IBD，每年約有70，000名新診斷的患者。根據美國克羅恩病和結腸炎基金會的研究，IBD治療市場預計將經歷穩定增長，這是由疾病患病率上升，診斷率提高和治療模式不斷髮展所推動的。

存在一系列的藥物選擇，包括抗炎藥、免疫抑制劑和生物製品。治療計劃通常根據個別患者的疾病嚴重程度、部位和對治療的反應而量身定做。在某些情況下，可能需要手術幹預，如腸切除或造口成形術，以管理併發症或提高生活質量。

儘管有可用的治療方法，但IBD管理方面仍有大量未得到滿足的需求，包括：

我們的投資組合

我們正在推進一個用於治療IBD（UC和CD）的mAb管道，該管道與我們已行使選擇權以獨家許可Paragon的所有權利，所有權和

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對根據Paragon協議和計劃為每個項目開發患者選擇方法的知識產權和其他權利感興趣，包括所有知識產權許可權，或有權選擇獲得此類知識產權和其他權利。下表概述了迄今為止根據Paragon協議實施的方案：

其他早期項目：

我們已經提名了SPY001和SPY002的開發候選人。我們已經行使了我們從Paragon獲得SPY001和SPY002項目全球版權的選擇權，SPY001許可協議和SPY002許可協議目前正在敲定，預計將於2024年上半年執行。我們繼續擁有從Paragon獲得某些其他程序的類似權利的選擇權。我們預計SPY003許可證將僅限於IBD，我們預計與該選項相關的其他潛在計劃許可證將是不可知的。根據協議，我們還擁有獨家選擇權，以發現階段計劃為目標，目標是也包含半衰期延長的新型MOA(SPY004)。有關Paragon協議(包括選項)的更多信息，請參閲標題為“Paragon協議”的部分。

儘管我們擁有獲得與SPY003和SPY004計劃相關的知識產權許可權的選擇權，但該選擇權仍未行使。

藥物和/或器械開發過程本身就具有不確定性，我們的開發方法未經證實，支持我們擬定開發計劃的臨牀前證據是初步的和有限的，我們尚未在人體中測試任何候選產品。儘管我們努力開發安全有效的單一療法和聯合療法，但無法保證我們能夠開發出安全有效的候選產品，以獲得必要的監管批准來銷售我們的候選產品。

有關與我們的投資組合相關的風險的討論，請參閲本招股説明書中題為“風險因素.”

SPY001-防-α4ß7株單抗

我們最先進的候選產品SPY001是一種高度有效、高度選擇性和完全人類單抗的免疫球蛋白G1抗體，旨在選擇性結合正在開發的用於治療腸易激綜合徵(UC和CD)的α4？7整合素。α4？7整合素是一種存在於免疫細胞表面的蛋白質，稱為淋巴細胞。這種整合素調節淋巴細胞向腸道的遷移，在那裏它們對

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炎症性腸病的炎症過程。通過選擇性地與α4？7整合素結合，SPY001被設計用來阻止這些淋巴細胞與MAdCAM-1，腸道血管內皮細胞上表達的一種分子。這種相互作用負責引導淋巴細胞從血流進入腸道組織，在那裏它們會引起炎症。通過阻斷α4？7整合素和MAdCAM-1，SPY001的目標是減少淋巴細胞向腸道的募集，從而減少炎症。由於它專門針對腸道免疫系統，SPY001旨在將與IBD病理無關的全身性免疫抑制效應降至最低。

SPY001臨牀前特徵研究是在第三方供應商的支持下在內部進行的。SPY001在臨牀前表現出與vedolizumab相似的效力和選擇性體外培養模型包括表面等離子體滯留(n=5濃度，研究於2023年9月完成)和細胞黏附分析(見圖1，每組n=6個重複，研究於2023年8月完成)。它還採用了延長半衰期的修改，與vedolizumab相比，表達人FcRN的Tg276轉基因小鼠(每組5只，研究於2023年8月完成)的半衰期增加了>3倍，NHP(每組6只，研究於2023年12月完成)的半衰期增加了>3倍(見圖2)。

SPY001目前正在進行IND支持研究(化學、製造和控制(CMC)放大完成，IND支持毒理學研究啟動)，我們預計將在2024年上半年提交IND或同等的外國監管文件，並進入健康志願者的第一階段人類(FIH)研究，等待衞生機構的批准。第一階段健康志願者研究的中期數據預計將於2024年底公佈。如果成功，SPY001將進入第二階段臨牀研究，並在等待進一步成功之前，進入第三階段臨牀研究，以支持全球監管提交和商業批准。

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圖1。細胞檢測中SPY001相對於vedolizumab的效力和選擇性。

圖2.在Tg276轉基因小鼠和非人類靈長類動物中，SPY001與vedolizumab的藥代動力學濃度-時間曲線比較(每組3-5例，排除產生抗藥物抗體的靈長類動物)。

SPY002-抗TL1A單抗

為我們的聯席領導根據SPY002計劃，我們已經提名了兩個高效力、高選擇性和完全人源性的mAb候選藥物，旨在與腫瘤壞死因子樣配體1A(“TL1A”)結合，這兩種藥物都處於臨牀前開發階段，用於治療IBD(UC和CD)。TL1a是一種在調節免疫系統中起作用的蛋白質，在IBD患者的腸道組織中升高。TL1a與其受體死亡受體3(DR3)相互作用，DR3在包括T細胞在內的各種免疫細胞中表達。這種相互作用觸發了有助於炎症和免疫系統激活的信號通路，導致IBD症狀。SPY002候選基因被設計用來阻斷TL1A和DR3之間的相互作用，從而抑制下游信號事件和抑制炎症反應。通過中和TL1A，我們相信SPY002候選藥物有可能調節IBD患者的免疫反應，潛在地減少疾病活動並促進粘膜癒合。

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SPY002臨牀前特徵研究是在第三方供應商的支持下在內部進行的。我們廣泛的發現活動已經確定了兩個領先的候選者，它們結合了TL1A單體和三聚體，在細胞分析中具有亞納摩爾效力(見圖3，每項研究每組n=4個重複，研究於2023年第四季度和2024年第一季度完成)。根據NHP中的頭對頭臨牀前研究，候選藥物的藥代動力學半衰期延長了兩到三倍，相對於臨牀開發中不包含半衰期延長修飾的競爭分子(見圖4，每組n=5，研究於2023年第四季度和2024年第一季度完成)。SPY002候選者目前正在通過IND使能研究(CMC擴大正在進行中)，我們預計將在2024年下半年提交IND或同等的外國法規提交，並進入健康志願者的FIH第一階段研究，我們的SPY002候選者中的一個或兩個正在等待額外的臨牀前數據和等待衞生機構的批准。第一階段健康志願者研究的中期數據預計將在2025年上半年公佈。如果成功，一名SPY002候選者將進入第二階段臨牀研究，並在等待進一步成功之前，進入第三階段臨牀研究，以支持全球監管提交和商業批准。

圖3.抑制TL1-A誘導的TF-1細胞凋亡(左)和幹擾素g圖為4名獻血者中1名獻血者的原發人全血分泌物(右圖)。

圖4.SPY002候選藥物在非人類靈長類動物中的藥代動力學濃度-時間曲線與競爭的抗TL1A分子的比較。

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SPY003-抗IL-23單抗

SPY003是一個發現階段的程序，專注於設計與白細胞介素23結合的抗體(“IL-23”)並結合了延長半衰期的修飾。IL-23是一種細胞因子，由免疫細胞產生，參與免疫反應調節。IL-23促進Th17細胞的存活、擴增和活性。Th17細胞產生炎性細胞因子，如IL-17，這導致了IBD的炎症。IL-23也有助於其他免疫細胞的招募和激活，如中性粒細胞，這進一步促進了腸道組織的損傷。到目前為止，我們已經確定了幾個符合我們目標產品概況的有希望的克隆，我們正在縮小潛在克隆的範圍，以根據藥代動力學性能和CMC可開發性選擇開發候選藥物。我們正在通過SPY003計劃繼續我們的臨牀前開發工作，並預計在2024年年中提名一名開發候選者，並在2024年下半年進入支持IND的研究。在提名開發候選人後，我們打算根據《Paragon協議》行使我們的選擇權，為SPY003計劃獲得知識產權。

SPY004--新型MOA單抗

SPY004是一種未公開的新穎作用機制(MOA)，並結合了半衰期延長修飾。在提名開發候選人後，我們打算根據《Paragon協議》行使我們的選擇權，為SPY004計劃獲得知識產權。

SPY120-組合式防噴器α4？7和抗TL1a單抗

SPY120結合了SPY001(抗α4？7)和SPY002(抗TL1a)抗體，使在針對非重疊作用部位的第三方臨牀試驗中研究的兩種機制配對。我們目前正在評估SPY120的臨牀前研究，並計劃在2024年啟動聯合毒理學研究。我們預計將在2025年啟動SPY120的臨牀研究，等待IND或預計在2025年提交的同等外國監管文件的批准。

SPY130-組合式防噴器α4？7和抗IL-23單抗

SPY130結合了SPY001(抗α4？7)和SPY003(抗IL-23)抗體，使兩種針對非重疊作用部位的商業驗證機制配對。我們目前正在評估SPY130的臨牀前研究，並計劃在2025年啟動聯合毒理學研究。

SPY230-聯合抗TL1A和抗IL-23單抗

SPY230結合了SPY002(抗TL1A)和SPY003(抗IL-23)抗體，使兩種互補的作用機制配對，有可能解決重疊和非重疊的炎症觸發因素。我們目前正在評估SPY230的臨牀前研究，並計劃在2025年啟動聯合毒理學研究。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有30名員工，均為全職員工。我們還聘請臨時員工和顧問來增加我們現有的勞動力。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們認識到，吸引、激勵和留住各級人才是我們繼續取得成功的關鍵。我們通過高質量的福利、職業發展機會和各種健康和健康計劃對員工進行投資，並提供具有競爭力的薪酬方案(基本工資和激勵計劃)，

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確保內部薪酬實踐的公平性。我們的激勵計劃(獎金和股權)的主要目的是與我們的利益相關者和股東的長期利益保持一致。

商業廣告

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們打算制定一項計劃，通過內部基礎設施和/或外部合作伙伴關係，在美國和其他關鍵市場將其商業化，以使我們能夠實現我們候選產品的全部商業價值。鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於產品製造、測試、存儲和分銷的設施。我們目前正在與第三方就Paragon向我們提供的未來臨牀製造和開發活動的表現達成某些協議。這些協議的初始形式通常是非特定的主服務協議，允許實體分別開始未來製造或開發服務的過程。隨着我們開始臨牀開發活動，協議將進行修訂，以規定我們的開發計劃所需的具體可交付成果和相關成本。

根據吾等、Paragon及藥明生物(香港)有限公司(“藥明生物”)於2023年9月19日訂立的創新協議(“創新協議”)，吾等(I)簽訂生物製劑主服務協議(“藥明生物主服務協議”)及(Ii)簽訂細胞系許可協議(“細胞系許可協議”)。

鑑於最近出臺的《生物安全法》禁止聯邦機構與使用相關生物技術公司的生物技術設備或服務的實體簽訂採購合同，我們採取了幾項措施，以加強我們的供應鏈，以防藥明生物或我們的其他製造商受到影響。我們打算在國內建立關鍵材料的庫存，並正在加快我們的臨牀再供應活動，以確保我們在美國有足夠的藥品庫存。我們還將繼續密切監測地緣政治風險，並根據需要實施額外的緩解措施和供應鏈宂餘。見標題為“的風險因素”我們目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。”

生物製品主服務協議

2023年4月，Paragon與藥明生物簽訂了藥明生物MSA，隨後Paragon根據《創新協議》於2023年9月19日向我們更新了MSA。藥明生物海事局以工單為基礎，管理SPY001項目的某些開發活動、GMP製造和測試，以及潛在的未來項目。根據藥明生物海事權利協議，我們有義務向藥明生物支付服務費和所有費用不可取消與提供服務的協議有關的每份工作單中規定的數額的債務。

除非提前終止，否則藥明康德生物製劑主服務協議將於（i）2027年6月20日或（ii）雙方在2027年6月20日之前執行的所有工作訂單下的服務完成日期（以較晚者為準）終止。除非提前終止，否則每個工作訂單的期限在完成該工作訂單項下的服務後終止。我方可在提前30天發出書面通知的情況下隨時終止WuXi Biologics MSA或任何工作訂單，如果WuXi Biologics未能獲得或維持所需的重要政府許可或批准，則我方可立即發出書面通知。任何一方均可（i）在提前六個月通知並有合理理由的情況下隨時終止工作訂單，但如果WuXi Biologics以該方式終止工作訂單，

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終止或取消費用應由我方支付，並且（ii）在（a）另一方發生重大違約且在收到違約通知後30天內仍未得到解決，（b）另一方破產或（c）不可抗力事件導致履約至少90天后，我方應立即因原因支付。

手機線路許可協議

於2023年4月，Paragon與藥明生物簽訂了Cell Line許可協議，Paragon隨後根據創新協議向吾等續訂了該協議。根據細胞線路許可協議，我們收到了一份非排他性，向藥明生物的某些公司提供全球範圍內的可再許可許可專有技術，具體地説，藥明生物許可技術被用於支持SPY001計劃的某些製造活動。

4.作為獲得許可證的代價，我們同意向藥明生物支付不能退款許可費為150,000美元。如果我們將藥明生物許可產品的部分商業供應與藥明生物或其關聯公司生產，則版税將按比例相應減少。

蜂窩線路許可協議將無限期終止，除非(I)吾等在六個月前發出書面通知並支付吾等至終止生效日期為止應付藥明生物的所有無爭議款項，(Ii)藥明生物就吾等的重大違約行為作出賠償且在書面通知後60天仍未補救，(Iii)如吾等未能付款且在收到違約通知後持續30天仍未履行，或(Iv)任何一方在另一方破產時作出賠償。

《Paragon協議》

於二零二三年五月，合併前Spyre與Paragon及Parapyre訂立Paragon協議。根據Paragon協議，購股權規定有權根據於每次行使購股權後將訂立的許可協議向Paragon收購與四個研究計劃有關的知識產權及研發權利。根據Paragon協議，該許可協議之條款將與Paragon協議所載之經濟及其他條款一致，倘未能就最終條款達成協議，則該事宜將透過仲裁解決。考慮到根據Paragon協議授予的期權，Pre-Merger Spyre有義務向Paragon支付300萬美元的研究啟動費。此外，根據Paragon協議的條款，Pre-Merger Spyre有責任按季度就Paragon在各研究計劃下提供的服務向Paragon作出補償，補償金額基於實際產生的成本及加價成本。截至資產收購日期，Pre-Merger Spyre自成立以來根據Paragon協議產生的總費用為1900萬美元，其中包括300萬美元的研究啟動費和欠Paragon的1600萬美元的歷史可償還費用。截至2023年6月22日，1900萬美元尚未支付，並由我們通過資產收購承擔。

作為資產收購的結果，我們承擔了合併前世爵在Paragon協議下的權利和義務，包括Parapyre期權義務。有關Parapyre期權義務的更多信息，請參閲標題為“我們與帕拉貢和帕拉皮爾的關係.根據《Paragon協議》，在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們必須向Paragon支付80萬美元的現金，這筆費用不能退還。

於2023年7月12日及2023年12月14日，我們分別就SPY 001及SPY 002研究計劃行使Paragon協議項下的選擇權，並預期訂立SPY 001許可證

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協議和SPY 002許可協議。我們根據Paragon協議就SPY 003及SPY 004計劃可獲得的期權仍未行使。

在簽署SPY001許可協議和SPY002許可協議後，我們將有義務在每個協議下的第一個產品分別實現特定的開發、監管和臨牀里程碑時，向Paragon支付最高2,200萬美元。在簽署SPY001許可協議和SPY002許可協議後，我們預計將向Paragon支付150萬美元的開發候選提名費用(視情況而定)，並預計在第一階段試驗中首次給患者配藥時，我們將有義務再次支付250萬美元的里程碑式付款。根據與SPY003或SPY004研究計劃有關的選擇權的執行情況，我們預計有義務在簽署與這些研究計劃有關的許可協議時和之後分別支付類似的款項。

競爭

我們預計將面臨來自其他生物製藥公司的激烈競爭，這些公司正在開發治療炎症性疾病的藥物。如果被批准用於治療慢性阻塞性肺疾病中度至重度IBD，我們的產品組合將與腫瘤壞死因子抗體競爭，包括Humira(AbbVie)，Remicade(強生)和Simponi(強生)；Omvoh(禮來)IL-12/23和IL-23抗體包括Stelara(強生)和Skyrizi(AbbVie)；JAK4？7抗體Entyvio(Takeda)；JAK抑制劑包括Xeljanz(輝瑞)、Rvoq(AbbVie)；以及S1P1受體調節療法包括Zeposa(百時美施貴寶)和Velsiity(輝瑞)。

我們知道有幾家公司正在開發治療IBD患者的候選產品，其中包括默克公司MK-7240，羅氏/羅伊萬特RVT-3101，和賽諾菲/特瓦的TeV-48574TL1a抗體；其他IL-23/IL-23Rs包括Tremfya和JNJ-2113(強生公司)；以及口服抗整合素藥物，包括莫菲治療公司的Morf-057，和基列德的GS-1427，和Dice Treateutics(Lilly)的一個發現計劃。

政府監管

FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望對我們的候選產品進行研究或尋求批准或許可的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品監管條例

在美國，生物製品受到FDCA、公共衞生服務法(“PHSA”)和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政行為和司法制裁。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前和臨牀發展

在美國，在開始任何候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究，化學、製造和控制信息，以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期間，引發了對擬議臨牀試驗的安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了IND提交程序外，對人類基因轉移試驗的監督還包括機構生物安全委員會(“IBC”)的評估和評估，該委員會是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能進行

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以實現其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段的研究可能是批准BLA的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可證申請的支持，包括該研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會進行審查和批准，並使用適當的程序從受試者那裏獲得知情同意，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果，如

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以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由研究人員發起和贊助的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

此外，根據兒科研究公平法(“PREA”)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法》要求，計劃提交生物製品營銷申請的贊助商，如果生物製品含有新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，必須在申請後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)。期末2會議或贊助商與FDA之間可能達成的協議。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合cGCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會

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使用REMS批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果符合以下條件，FDA可能會撤回產品批准 之前的版本和如果產品投放市場後出現問題，則不維持上市後的要求。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且數據表明有可能解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果有證據表明，一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在上市申請後六個月內採取行動60天提交日期(在標準審查下為10個月)。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。在食品和藥物下

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《2022年綜合改革法案》FDA可視情況要求，此類研究必須在批准之前進行，或在獲得加速批准的產品批准之日之後的特定時間段內進行。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先審批這可能會對產品的商業推出時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

組合療法

聯合治療是一種治療方式，其涉及使用兩種或更多種藥物組合使用以治療疾病或病症。如果這些藥物組合在一個劑型中，例如一個藥丸，則稱為固定劑量組合產品，並且根據21 CFR 300.50的FDA組合規則進行審查。該規則規定，當每種組分均有助於實現所聲明的效果，並且每種組分的劑量（量、頻率、持續時間）使得該組合對於需要藥物標籤中定義的此類並行治療的重要患者羣體是安全有效的時，可以將兩種或更多種藥物組合在單一劑型中。

但並非所有的聯合治療都屬於固定劑量聯合治療的範疇。例如，FDA認識到，在單獨的劑型和單獨的包裝中的兩種藥物，否則可能作為單一療法施用用於適應症，也可以組合用於相同的適應症。2013年，FDA發佈了指南，以幫助申辦者開發不屬於固定劑量組合類別的組合療法。該指南就以下主題提供了建議和意見：（1）在開始時評估兩種或更多種療法是否適合聯合使用;（2）聯合用藥的非臨牀和臨牀開發指導原則;（3）尋求聯合用藥上市批准的監管途徑選擇;（4）上市後安全性監測和報告義務。鑑於潛在的聯合治療變化範圍廣泛，FDA表示其打算逐案評估每種潛在的聯合治療，並鼓勵申辦者在其擬議聯合治療的整個開發過程中與該機構的相關審查部門進行早期和定期磋商。

組合產品的監管

某些治療產品由多個成分組成，如藥物成分和設備成分，這些成分通常會受到FDA不同的監管框架，並經常受到FDA不同中心的監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。具有主要作用模式的組合產品一般將根據FDCA中規定的藥物或生物批准程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的NDA或BLA時，FDA的審查員

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將與FDA設備和放射健康中心的同行協商，以確保組合產品的設備組件滿足安全、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於藥品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系規定。

補充診斷

我們候選產品的成功可能在一定程度上取決於補充性診斷的開發和商業化。互補性診斷可以確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更好的安全性或有效性。互補診斷作為醫療設備受到FDA的監管。與新的診斷測試和可用控制措施相結合以降低風險的風險水平決定了補充性診斷設備是否需要FDA的上市前批准(PMA)，或者是否可以通過510(K)上市前通知程序，基於與商業可獲得的設備的基本等價性的證明。補充診斷設備的使用將在治療產品的標籤中規定，反之亦然。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA等機構積極執行禁止推廣的法律法規標籤外使用.不遵守這些要求可能導致，除其他外，不利的宣傳，警告信，糾正廣告和潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會將合法獲得的產品用於產品標籤中未描述的用途，並且與我們測試和FDA批准的用途不同。等 標籤外在醫學專科中使用是很常見的。醫生可能會認為這樣的標籤外在不同的情況下，使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在以下問題上的溝通標籤外使用他們的產品。

生物仿製藥與參考產品排他性

ACA包括一個名為BPCIA的副標題，它為高度類似於、或與生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑FDA批准參考生物製品。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。產品被證明是生物相似的或可與FDA批准參考生物製品可能在一定程度上依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將產品推向市場所需的成本和時間。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，旨在通知潛在申請者，促進擬議生物仿製藥和可互換生物仿製藥的開發，並描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在此期間12年在排他期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，該競爭產品包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本

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其產品的安全性、純度和效力。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。根據簡化批准途徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物製品具有相對於根據簡化批准途徑提交的其他生物製品的排他性，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷之後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准後18個月，(Iii)如果已經提交了申請，則在有利於申請人的訴訟的18個月後，或(Iv)如果在42個月期間內訴訟正在進行，則在申請被批准後42個月。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這六個月從其他排他性保護或專利期結束時開始的排他性，可以基於根據FDA-發佈“書面要求”進行這樣一項研究。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵開發和高效審查生物仿製藥，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，國會修改了PHSA，作為新冠肺炎救濟法案，進一步簡化生物相似審查過程，使其成為可選的，以表明標籤中建議的使用條件以前已為參考產品批准，這曾經是申請的一項要求。此外，政府的建議試圖減少12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

如下文所述，2022年《降低通貨膨脹法》(“IRA”)是一項重要的新法律，旨在促進仿製藥和生物相似競爭，降低藥品和生物成本。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：聯邦反回扣法規(“AKS”)；聯邦虛假申報法(“FCA”)；1996年的“健康保險可攜性和責任法案”(“HIPAA”)以及類似的外國、聯邦和州欺詐、濫用和透明度法律。

除其他事項外，AKS禁止個人和實體在知情和故意的情況下索取、接受、提供或支付報酬，以誘導個人推薦或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付的物品或服務，或作為回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。

AKS被解釋為適用於一方面是製藥製造商，另一方面是處方者和購買者之間的安排。政府經常採取的立場是，要違反AKS，薪酬的一個目的只需是誘導轉介，即使薪酬還有其他合法目的。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動免受AKS起訴，但它們的範圍很窄，涉及薪酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身是非法的。相反，這項安排的合法性將在逐個案例

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基於對其所有事實和情況的累積審查。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。

包括FCA在內的民事和刑事虛假索賠法律，以及可以通過民事舉報人或Qui tam訴訟執行的民事罰款法律，禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦政府資金支付索賠，包括聯邦醫療保健計劃中的聯邦政府資金支付索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因從事各種不同類型的行為而被起訴，這些行為“導致”向聯邦醫療保健計劃提交虛假索賠。例如，根據AKS，就FCA而言，因違反AKS而產生的索賠被視為虛假或欺詐性索賠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，並做出與醫療保健事項有關的虛假陳述。個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療欺詐法規，也不需要具有違反法規的具體意圖即可實施違規。

除其他事項外，FDCA涉及藥品、生物製品和醫療器械的設計、生產、標籤、推廣、製造和測試，並禁止將摻假或品牌錯誤的藥品或器械引入州際商業等行為。PHSA還禁止將未經許可或貼錯標籤的生物製品引入州際商業。

美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療補助和醫療保險服務中心(CMS)報告與向包括醫生、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、註冊助產士和教學醫院在內的各種醫療保健專業人員支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2023年1月1日開始，加州議會法案1278要求加州醫生和外科醫生通知患者根據聯邦醫生支付陽光法案建立的開放支付數據庫。

我們還受制於與上述每項聯邦法律類似的其他美國州和外國法律，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。如果我們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決指控不合規，歸還、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少以及我們業務的縮減或重組。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律管理個人信息的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全，包括與健康相關的信息。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這些法律和法規可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。例如，經健康信息技術促進經濟和臨牀健康(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例將數據隱私、安全和違規通知義務強加於某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所，稱為承保實體，及其業務夥伴和它們的承保分包商，執行涉及使用、披露、創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的特定服務的特定服務

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為此類承保實體或其代表提供的受保護健康信息(“PHI”)。HIPAA和HITECH法案對被覆蓋實體和商業夥伴施加的這些要求包括：簽訂協議，要求商業夥伴保護被覆蓋實體提供的PHI免受不當使用或披露，以及其他事項；遵循PHI隱私的某些標準，限制披露患者過去、現在或未來的身體或精神健康或狀況或有關患者接受醫療保健的信息，如果信息識別或可合理地用於識別個人身份；確保以電子形式創建、接收、維護或傳輸的所有PHI的機密性、完整性和可用性，以識別和防止合理預期的威脅或不允許的使用或披露對此類PHI的安全和完整性；以及向個人和監管機構報告違反PHI的情況。如果被要求與美國衞生與公眾服務部(HHS)達成解決協議和糾正行動計劃，以了結HIPAA的指控，被發現違反HIPAA的實體可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務不合規。承保實體或業務夥伴也對因其任何代理人的作為或不作為而發生的違規行為承擔民事罰款責任，該代理人可能包括根據聯邦普通法確定的下游業務夥伴。HITECH還增加了適用於覆蓋實體和商業夥伴的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。如果我們提交的電子醫療索賠和支付交易不符合HIPAA和HITECH建立的電子數據傳輸標準，對我們的付款可能會被延遲或拒絕。

根據聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平行為或做法或影響商業。

此外，某些州的法律，例如經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。CCPA/CPRA適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並對在加州做生意的某些企業施加義務，包括在隱私通知中提供具體披露，以及向加州居民提供與其個人信息有關的權利。健康信息屬於CCPA/CPRA對個人信息的定義，在這種情況下，它識別、涉及、描述或合理地能夠與特定消費者或家庭相關聯或能夠合理地與其相關聯--除非它受HIPAA的約束--並被列入新的個人信息類別--“敏感個人信息”，該類別得到了更大的保護。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。此外，我們對人工智能和機器學習的使用可能會受到有關使用人工智能/機器學習、控制數據偏差和反歧視的法律和不斷演變的法規的約束。

此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人信息的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執法。弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然這些州的法律，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

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承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。關於是否承保我們的任何候選產品，如果獲得批准，承保範圍和報銷金額將在逐個計劃基礎此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，承保和報銷因付款人而異。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率，但除了醫療保險的決定外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們候選產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。

第三方支付者越來越多地質疑醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益，以及質疑安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。任何產品的第三方報銷減少或第三方決定不覆蓋產品可能會減少醫生使用和患者對產品的需求。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。IRA為CMS提供了重要的新權力，旨在抑制藥品成本並鼓勵市場競爭。CMS將首次能夠直接談判處方藥價格並限制自付費用。每年，CMS將選擇和談判一個預設數量的高支出藥物和生物製劑，這些藥物和生物製劑屬於醫療保險B部分和D部分，沒有仿製藥或生物類似藥的競爭。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的十種藥品名單。這些價格談判將於2023年開始，儘管醫療保險藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰。愛爾蘭共和軍還提供了一項新的“通貨膨脹退税”，涵蓋2023年生效的醫療保險患者，旨在對抗處方藥的某些價格上漲。如果醫療保險B部分和D部分下的藥物或生物製品的價格上漲快於通貨膨脹率，通貨膨脹退税條款將要求藥品製造商向聯邦政府支付退税。為了支持生物仿製藥競爭，從2022年10月開始，符合條件的生物仿製藥可能會獲得為期五年的醫療保險B部分付款增加。另外，如果一種沒有生物類似藥的生物藥物將生物類似藥的市場進入時間推遲兩年以上，CMS將被授權對生物製劑製造商進行價格談判，以確保公平競爭。儘管有這些規定，《獨立協議》對商業化和競爭的影響在很大程度上仍然不確定。

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醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

ACA於2010年3月頒佈，大大改變了美國政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含許多對製藥和生物技術行業特別重要的規定，包括但不限於那些管理聯邦醫療保健計劃的規定，一種新的方法，通過該方法，製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣被計算為吸入，輸注，滴注，植入或注射的藥物，以及基於製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額的年費。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，我們預計未來還會有更多的挑戰和修正案。例如，愛爾蘭共和軍，除其他外，延長了對在ACA市場購買醫療保險的個人的補貼，直到2025計劃年。愛爾蘭共和軍還消除了從2025年開始的醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，大幅降低了受益人的最高自付費用，並創建了一個新的製造商折扣計劃。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改，包括根據2011年預算控制法，作為聯邦預算自動減支的一部分，自動將向提供者支付的醫療保險付款總額平均每財年減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則這些削減將一直有效到2032年。

此外，2018年兩黨預算法案修訂了(經ACA修訂的)醫療保險法案，以增加銷售點製造商必須同意在Medicare Part D給付折扣計劃下，於合格受益人的給付空白期內，向其提供適用品牌藥品協商價格50%至70%的折扣，作為製造商的門診藥品獲得Medicare Part D給付的條件。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在降低處方藥成本、提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的聯邦和州措施。例如，2019年5月，CMS通過了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃選擇對B部分藥物使用階梯療法，允許Medicare D部分計劃對六種受保護類別藥物中的五種的新開始應用某些使用控制，並要求D部分受益人披露藥品價格上漲和更低成本的治療替代方案的好處解釋，該規定於2021年1月1日生效。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

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儘管有愛爾蘭共和軍，美國在特殊藥品定價實踐方面仍然存在立法和執法方面的利益。具體地説，我們預計監管機構將繼續推動藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥品報銷方法。

美國以外的其他政府法規

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這些法規管理着我們的產品的研發、臨牀試驗、測試、製造、安全性、有效性、質量控制、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、進出口、廣告、營銷和其他促銷活動，以及我們產品的授權、批准和批准後的監測和報告。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。

指導進行臨牀試驗的要求和流程，包括進行額外臨牀試驗的要求、產品許可、安全報告、授權後要求、營銷和促銷、與醫療保健專業人員的互動、定價和報銷可能因國家/地區而有很大差異。在一個國家的監管當局批准適當的批准申請之前，不得采取任何行動在該國銷售任何產品。目前的審批程序因國家而異，獲得批准所需的時間也與FDA批准所需的時間不同。在某些國家，產品的銷售價格也必須得到批准。定價審查期通常在市場批准後開始。即使監管當局批准了一種產品，這種產品也可能不會獲得令人滿意的價格，這將使在這些國家推出這種產品在商業上是不可行的。

歐盟的監管

歐洲數據法

在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人數據受2018年5月生效的《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679》(下稱《GDPR》)的規定以及個別歐盟成員國的相關數據保護法的管轄。GDPR對個人個人數據的處理能力施加了一些嚴格的義務和限制，包括收集、分析和傳輸個人數據，特別是關於來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。GDPR包括以下方面的要求：處理的法律依據(如與個人數據有關的個人的同意)、在處理個人數據之前向個人提供的信息、對國家數據保護當局的通知義務以及個人數據的安全和保密。歐盟成員國還可以通過本國立法對健康、遺傳和生物統計數據施加額外要求。

此外，GDPR對向歐洲經濟區(EEA)以外的國家轉移個人數據施加了具體限制，歐洲委員會(EC)認為這些國家不能提供足夠的數據保護。需要適當的保障措施才能進行這種轉讓。在可使用的適當保障措施中，數據輸出者可以使用標準合同條款(“SCC”)。關於將數據從歐洲經濟區轉移到美國，2023年7月10日，歐共體通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。根據新的充分性決定，個人數據可以從歐洲經濟區流向參與該框架的美國公司。

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不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會因不遵守規定而被處以高達2000萬歐元或違規公司全球年收入4%的鉅額罰款(以金額較大者為準)、其他行政處罰和對組織以及在某些情況下對其董事和高級管理人員的一些刑事犯罪(可處以無上限罰款)，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。來自不同歐盟成員國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。在歐盟一級和在歐盟個別成員國的國家一級制定的關於執行和遵約做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂。

此外，歐盟越來越傾向於要求公開披露臨牀試驗數據，這增加了與處理臨牀試驗健康數據有關的義務的複雜性。此類公開披露義務在新的歐盟臨牀試驗法規第536/2014號(“CTR”)、歐洲醫療機構(“EMA”)披露倡議和行業自願承諾中規定。不遵守這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。CTR和GDPR等不同監管框架之間相互作用的不確定性進一步增加了我們在數據保護監管方面面臨的複雜性。

關於將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國，由於英國被認為具有足夠的數據保護水平，個人數據現在可以從歐洲經濟區自由流動到英國。

然而，充分性決定包括一項“日落條款”，該條款規定，這些決定將在生效四年後自動失效。此外，在英國退出歐盟和歐洲經濟區後，公司還必須遵守英國的數據保護法(包括英國GDPR(如2018年《數據保護法》(DPA 2018)第3(10)條(由第205(4)條補充)所界定)、DPA 2018以及英國的相關數據保護法)。除了GDPR可以施加的罰款外，英國政府有能力對其處以最高1750萬英鎊或全球營業額4%的罰款。

在英國退出歐盟和歐洲經濟區後，公司受到英國制度下特定的轉移規則的約束；個人數據可以從英國自由流動到歐洲經濟區，因為歐洲經濟區被認為具有就英國制度而言足夠的數據保護級別。這些英國國際轉讓規則大體上反映了GDPR規則。2022年2月2日，英國國務大臣向英國議會提交了國際數據傳輸協議(IDTA)和歐盟國際數據傳輸標準合同條款的國際數據傳輸附錄(附錄)，以及一份列出過渡性條款的文件。IDTA和附錄於2022年3月21日生效，併為英國政權的目的取代了舊的SCC。然而，與IDTA和附錄一起通過的過渡性條款規定，在2022年9月21日或之前基於任何舊的SCC訂立的合同繼續為英國制度的目的提供適當的保障，直至2024年3月21日，前提是作為合同標的的處理操作保持不變，並且對這些條款的依賴確保個人數據的轉移受到適當的保障。

關於個人數據從英國轉移到美國，英國政府通過了一項針對美國的充分性決定--英美數據橋，該決定於2023年10月12日生效。英美數據橋承認美國提供了足夠水平的數據保護，如果轉移到參與歐盟-美國數據隱私框架和英國擴展的美國公司。

藥物與生物開發過程

無論在哪裏進行，所有包含在歐盟/歐洲藥品管理局人類藥物上市授權(MA)申請中的臨牀試驗都必須按照歐盟法規進行。

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這意味着在歐盟/歐洲經濟區進行的臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗立法，但在歐盟/歐洲經濟區以外進行的臨牀試驗也必須符合與歐洲經濟區規定的倫理原則相同的倫理原則，包括遵守國際良好臨牀實踐和《赫爾辛基宣言》。歐盟的臨牀試驗由2022年1月31日生效的CTR管理。CTR取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(“臨牀試驗指令”)，並對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革。

根據前一項制度，將在下面更詳細地概述的三年過渡期後到期，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個有臨牀試驗地點的歐盟成員國獲得批准。必須獲得兩個獨立實體的批准：國家主管部門(“NCA”)和一個或多個道德委員會。進行臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權進行試驗，獨立的道德委員會必須在試驗開始前對相關歐盟成員國進行的臨牀試驗給予積極的意見。與臨牀試驗申請一起提交的試驗方案或其他信息的任何實質性更改必須提交給相關的NCA和道德委員會或得到其批准。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向NCA和發生這些反應的歐盟成員國的道德委員會報告。

在新的CTR下將適用更統一的程序。贊助商將能夠通過一個集中的歐盟臨牀試驗門户網站(“CTIS”)提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構(由申請人提出的提交報告的歐盟成員國)將帶頭驗證和評估申請，並與其他有關歐盟成員國進行協商和協調。如果申請被拒絕，它可能會被修改並通過歐盟臨牀試驗門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關的歐盟成員國開始臨牀試驗。然而，在有限的情況下，有關的歐盟成員國可以宣佈“選擇退出”獲得批准，並阻止臨牀試驗在該成員國進行。CTR還旨在精簡和簡化安全報告規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。CTR預計將有三年的過渡期。歐盟成員國將在該系統投入使用後立即在CTIS中工作。自2023年1月31日起，通過CTIS提交初始臨牀試驗申請是強制性的，到2025年1月31日，根據前臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗都需要符合CTR，並必須過渡到CTIS。2023年7月19日，歐共體發佈了關於在這一過渡中應採取的步驟的指導意見。該指南規定，除其他事項外，(I)先前評估過的文獻將不會被重新評估，(Ii)由歐盟臨牀試驗專家組開發和認可以提供符合CTR要求的模板不需要更新，以及(Iii)不需要追溯地創建僅對新的試驗站點有必要的站點適宜性表格。

在原制度和新的CTR制度下，國家法律、法規和適用的GCP和GLP標準在試驗進行期間也必須得到遵守，包括國際協調人用藥品技術要求理事會(“ICH”)關於良好臨牀實踐的指導方針和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。

在醫藥產品的開發過程中，EMA和歐盟內的國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)根據科學建議工作組的建議提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用，但指定的孤兒藥物的費用會大幅降低。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於有關產品未來的任何營銷授權申請(“MAA”)，建議不具有法律約束力。

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藥品上市授權

在歐洲藥品管理局，在完成所有要求的臨牀測試後，藥品只有在獲得MA之後才能投放市場。根據歐盟監管制度，申請人可以通過集中或分散的程序提交MAA，以獲得藥物的MA。

要在英國使用或銷售，藥物必須具有通過EMA集中申請或國家申請獲得的有效MA。國家申請受《人類藥品條例》(SI 2012/1916)管轄。申請以電子方式通過藥品和保健產品監管機構(“MHRA”)提交門户網站進行。從申請到授權的過程通常需要長達210天的時間，這還不包括提供MHRA要求的任何額外信息或數據所需的時間。

2023年8月30日，MHRA發佈了關於其最近宣佈的針對MAAS的新的國際依賴程序(IRP)的詳細指南。IRP自2024年1月1日起適用，取代現有的歐盟依賴程序，向七個國際監管機構(如加拿大衞生部、瑞士醫療機構、FDA、EMA等)申請授權。IRP允許在其他司法管轄區批准的符合某些標準的醫藥產品接受MHRA快速審查，以獲得和/或更新英國或英國的MA。

申請者可以向IRP提交初始MAA，但該程序也可以在產品的整個生命週期中用於授權後程序，包括產品線擴展、更改和續訂。

集中授權程序

集中程序規定，在歐洲經濟區對申請進行科學評估後，由歐共體頒發一份對所有歐盟成員國以及歐洲經濟區另外三個成員國都有效的授權書。對於某些類型的醫療產品，包括通過某些生物技術開發的藥物、被指定為孤兒醫療產品的產品、高級治療藥物產品(“ATMP”)以及含有用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病)的新活性物質的醫療產品，集中程序是強制性的。對於含有新的活性物質的藥品，在2004年5月20日之前尚未獲得歐洲藥品管理局的批准，並表明用於治療其他疾病，構成重大治療、科學或技術創新的藥品，或者通過集中程序授予MA將有利於歐盟一級公共衞生的藥品，申請人可以自願通過中央程序提交MA申請。

在中央程序下，在環境和藥物管理局設立的CHMP負責對一種藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。在中央程序下，環境和環境保護局對重大影響評估進行評估的時限原則上是自收到有效重大影響評估之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請有資格獲得加速評估。在特殊情況下，尤其是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品預期具有重大公共衞生利益時，CHMP可能會批准加速評估。根據要求，如果申請人提供充分的理由加速評估，CHMP可以將時間框架減少到150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對該應用程序提供積極的意見。這一意見隨後被轉交給歐共體，歐共體在收到CHMP意見後67天內擁有批准MA的最終權力。

分散授權程序

不屬於集中程序強制範圍的藥物有三種授權途徑：(1)如果它們涉及重大的治療、科學或其他方面的問題，則可根據集中程序獲得批准

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(Br)如果技術創新，或其授權將有利於公眾健康；(Ii)如果申請人在一個以上的歐盟成員國申請同時授權，則可根據分散程序授權它們；或(Iii)可根據一個歐盟成員國的國家程序授權它們，然後在其他歐盟國家通過相關國家同意承認原始的國家MA(相互承認程序)有效性的程序授權。

分散的程序允許公司同時向歐盟各成員國的主管當局提交相同的醫藥產品MA申請，如果該醫藥產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准的話。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定單一歐盟成員國--參考成員國的主管當局審查申請並提供評估報告。歐盟其他成員國、有關成員國的主管當局隨後被要求根據這一評估為其領土頒發MA。唯一的例外是，如果歐盟成員國的主管當局認為存在對公共衞生的潛在嚴重風險的擔憂，爭議點應受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

風險管理計劃

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。隨着新信息的出現，RMP在藥物的整個生命週期中不斷修改和更新。必須提交最新的製冷劑管理計劃：(I)應EMA或國家主管當局的要求，或(Ii)只要風險管理系統被修改，特別是由於收到可能導致效益-風險狀況發生重大變化的新信息，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑的結果。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。自2023年10月20日起，所有中央授權產品的RMP都由EMA發佈，僅進行有限的編輯。

MA有效期