美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

過渡期間的報告 到

佣金文件編號001-38663

Gritstone Bio公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(510) 871-6100

註冊人的電話號碼，包括區號

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對財務報告進行的內部控制的有效性進行了評估。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$173.7萬美元，基於納斯達克股票市場有限責任公司2023年6月30日報告的註冊人普通股的收盤價為每股1.95美元。每位高管、董事以及持有5%或以上已發行普通股的人持有的登記公司普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為登記公司的關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。關於註冊人的執行人員、董事和主要股東的證券持有量的進一步信息以引用的方式列入或併入本10-K表格年度報告第三部分第12項中。

截至2024年3月1日，註冊人發行的普通股數量為98,065,594.

以引用方式併入的文件

註冊人的最終委託書中與2024年股東周年大會有關的部分以引用方式併入本年度報告的10-K表格第III部分，在此有所註明。這樣的最終委託書將在與本報告相關的財政年度後120天內提交給美國證券交易委員會。除通過引用明確包含在本年度報告中的10-K表格信息外，委託書不應被視為提交為本年度報告的一部分。

目錄表

標準桿T I

關於前瞻性陳述的説明

表格10-K上的本年度報告，包括第一部分第一項中的“業務”和第二部分第七項中的“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”，包含1934年證券交易法第21 E條（經修訂）所指的“前瞻性陳述”。除了歷史事實陳述之外，本年度10-K表格報告中包含的所有陳述都可以被視為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“設想”、“繼續”、“可能”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“潛在”、“定位”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“預期”預期“、”預期“預期“將”和其他類似的表達，是預測或指示未來的事件和未來的趨勢，或否定這些術語或其他類似的術語。這些前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括下列因素：第1A項。風險因素“並在本年度報告的其他地方以表格10-K。本年度報告中有關Form 10-K的任何前瞻性陳述均反映了我們當前的觀點

這些風險、不確定性和假設與我們的經營、經營結果、行業和未來增長有關。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品市場的估計、預測和其他信息，包括關於我們候選產品的估計患者人口和市場規模的數據，以及關於我們管理層準備的市場研究、估計和預測的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息所反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告Form 10-K提供給我們的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

關於公司參考資料的説明

除文意另有所指外，本10-K表格年度報告中的術語“格里斯通”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指格里斯通生物公司及其子公司。

項目1.BU天真的。

概述和戰略

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於將免疫學見解與專有技術和能力相結合，以開發下一代疫苗。具體地説，我們發現、開發、製造和提供基於疫苗的抗癌和傳染病免疫療法候選藥物。我們的目標是通過利用疫苗創新來釋放更強大和更持久的免疫力。我們的目標是通過利用我們的內部能力和技術來解決目前可用的疫苗和免疫療法的缺點，從而實現這一目標。

免疫系統處於許多疾病的連接點，我們認為免疫反應調節是幾個變革性產品類別的核心。最近的進展表明，T細胞是癌症免疫治療成功的核心，也是消除病毒感染細胞的關鍵。我們相信，我們專注於產生抗原特異性T細胞，特別是具有挑戰性但關鍵的細胞毒性CD8+T細胞亞類的科學方法，具有推動變革性治療和預防益處的潛力。

在腫瘤學方面，我們開發了旨在通過CD8+(殺傷)T細胞識別腫瘤細胞的疫苗，通過腫瘤細胞表面顯示的新抗原(即當腫瘤DNA發生特定突變時出現在癌細胞上的多肽)來摧毀腫瘤。我們有兩個臨牀階段的腫瘤學項目，都是針對常見實體癌症的治療。第一個是Granite，重點是根據每個患者的腫瘤DNA/RNA序列開發個性化或完全個性化的疫苗(即，每種疫苗都是為每個患者開發的)。第二個項目，SLATE，專注於為具有共同腫瘤抗原(包括新抗原)的患者開發“現成”疫苗。我們對花崗巖和板巖的科學方法是相似的，我們相信我們開發的針對它們的技術，即準確識別新抗原並部署強大的殺傷T細胞刺激載體來運送它們，能夠驅動更有效和更持久的免疫反應。

在傳染病方面，我們開發針對T細胞和B細胞的治療性和預防性疫苗。我們相信，我們在自我放大信使核糖核酸(“samRNA”)的開發和應用領域處於領先地位，這是一項迅速崛起的下一代平臺技術。我們獨特的免疫原設計方法，即我們的疫苗適當地提供完整的蛋白質來驅動中和抗體(“NAB”)和/或蛋白質片段來驅動T細胞反應，具有中和傳入病原體(通過NAB)並通過CD8+T細胞識別感染細胞表面顯示的外來病原體衍生多肽來殺死感染細胞的潛力。

我們的關鍵技術和能力

表位發現：砂巖邊緣™ (E皮託普D發現的目標通用電氣Nemes)抗原發現和T細胞靶標識別平臺

向T細胞的抗原呈遞難以預測，因為在任何預測系統內必須理解多個生物步驟，並且抗原肽片段通過受試者之間變化的高度可變的人白細胞抗原（“HLA”）分子展示在細胞表面上。我們的專有表位發現平臺EDGE ESTO已證明能夠準確識別腫瘤或病毒感染細胞上可被免疫系統識別的T細胞抗原。

就腫瘤細胞而言，腫瘤DNA的突變提供了一大組免疫系統可以識別的改變的候選蛋白質片段。在腫瘤學中，我們使用EDGE®來識別和選擇那些最有可能作為腫瘤特異性新抗原(TSNA)的突變，即腫瘤上最適合作為殺傷T細胞靶點的新抗原。

開發包括TSNA的癌症免疫療法是具有挑戰性的，因為腫瘤通常有數百種突變，但只有一小部分此類突變會導致TSNA。使用EDGE®，我們能夠對患者常規核心針腫瘤活檢的數據進行排序，以努力預測哪些突變將產生最有可能由患者特定的人類白細胞抗原呈現在腫瘤細胞表面的TRNA。

我們相信EDGE®在TSNA識別領域處於領先地位，以前可用的技術無法足夠準確地預測TSNA的存在，從而設計出有效的治療方法。我們觀察到，與傳統方法相比，我們的EDGE？平臺在預測性能方面提高了9到10倍，並於2018年12月在《自然·生物技術》雜誌上發表了這些數據。 除了在我們目前的臨牀項目中應用EDGE®之外，我們還使用它來從新的腫瘤抗原類別中識別靶點。我們還在EDGE內部開發一種新的模型，該模型利用最新的技術發展和數據來推動對人類白細胞抗原II類多肽呈遞的改進預測，旨在補充我們對人類白細胞抗原I類多肽呈遞的已有預測。我們相信，抗原呈遞的準確預測是基於新抗原的癌症疫苗開發的關鍵組成部分，並將繼續努力提高EDGE®在這一重要應用中的性能。

在傳染病中，我們使用EDGE來分析病原體的DNA/RNA序列，目的是預測哪些基因片段可能作為病毒感染細胞表面的T細胞抗原發揮作用。EDGE®允許我們設計候選疫苗的組件，以包括給人類使用的特定目標抗原(免疫原)，目的是對這些抗原產生強烈的免疫反應，以達到預期的生物效果。這種免疫反應可以是預防性的(例如，防止病毒感染)，也可以是治療性的(例如，為了根除病毒而治療病毒感染者)。

我們的第一項涵蓋EDGE？技術的美國專利於2018年頒發。我們繼續鑑定新的腫瘤抗原類別，並擴大EDGE在癌症和感染性疾病中的應用。

下一代專有載體(查德和samRNA)

在EDGE®的幫助下確定合適的靶點後，我們將這些靶點編碼到我們的疫苗載體中，以傳遞有效載荷並刺激免疫系統。我們已經開發了兩種專有載體，我們部署它們的目的是激發所需的免疫反應：黑猩猩腺病毒(“查德”)和samRNA。

在腫瘤學中，我們通過異源Prime-Boost部署兩個載體(即先接種一個載體，然後接種另一個載體，在這種情況下是乍得，然後是samRNA)。我們選擇了查德和samRNA，因為我們相信它們是我們癌症疫苗計劃中誘導和增強CD8+T細胞的最佳載體，並開發和優化了我們的專利查德和samRNA載體，目的是驅動強大和持久的免疫反應。

在感染性疾病中，我們根據所需的治療性或預防性免疫反應部署一個或兩個載體。我們相信，獨立和“混合匹配”應用我們的載體是我們的核心能力之一。

黑猩猩腺病毒68(乍得)

在過去的20年裏，乍得載體已被用於傳染病和腫瘤學的臨牀研究，並被公認為誘導T細胞的主要載體。它們已被證明具有良好的耐受性，在產生快速和實質性的CD8+和CD4+T細胞反應方面有效。出於這個原因，我們在腫瘤學中使用乍得作為我們最好的增強方案的“首要”。此外，乍得載體還可以誘導B細胞免疫反應(即誘導nabs)。我們開發了我們專有的乍得載體，使用了E4缺失來提高製造過程中的病毒生產效率。

自擴增信使核糖核酸

SamRNA是下一代RNA平臺技術，與與腫瘤學和傳染病相關的mRNA相比，它有幾個潛在的好處。在多項臨牀研究中，新冠肺炎中的samRNA已被證明能夠誘導比基於mrna的疫苗更持久和潛在更強的免疫反應。我們相信，我們的samRNA有能力增強先前存在的T細胞反應，並有可能在腫瘤學和感染性疾病中驅動差異化免疫反應(有效和持久)。

與傳統的mRNA疫苗一樣，samRNA疫苗使用宿主細胞的轉錄系統來產生靶抗原，以刺激獲得性免疫。與傳統的mRNA不同，samRNA在細胞內複製一次，導致高而持久的抗原表達，如下圖所示。

我們的samRNA載體基於來自委內瑞拉野生型馬腦炎病毒複製子的合成RNA分子，目的是延長免疫原表達的持續時間和幅度，以驅動強大和持久的免疫反應。我們的samRNA是以脂質納米粒(LNP)的形式提供的。

2018年，我們率先將包裹在LNP中的samRNA引入臨牀試驗。SamRNA的潛在好處可能包括延長抗原表達的持續時間和幅度，強烈和持久地誘導或增強中和抗體和T細胞免疫(CD8+和CD4+)，節省劑量，以及冰箱穩定的產品。

內部GMP生產

我們在自己的完全集成的當前良好製造規範(“GMP”)生物製造設施中生產我們的候選產品。我們相信，如果早期數據是積極的，我們控制高質量疫苗產品生產和規模化生產的能力，對於有效的臨牀開發和商業化至關重要。我們在測序實驗室投入了大量資源，我們的 生物製造設施，以滿足這些需求，並使我們自己能夠控制我們候選疫苗生產的關鍵步驟。

免疫基因設計

免疫基因設計是疫苗開發中的一個關鍵因素。免疫原設計的一個基本方面是瞭解疫苗如何對每個單獨的應用起作用。瞭解如何激發特定的有益T細胞反應對於開發有效的治療性癌症疫苗至關重要。成功的傳染病病原體疫苗策略需要完全不同的方法來激發病原體表面抗原的抗體。

我們獨特的免疫原設計方法使我們的疫苗既可以提供表面抗原來驅動NAB，也可以提供蛋白質片段來驅動T細胞反應，使我們能夠優化我們的候選疫苗，使免疫系統的兩個手臂都參與抗體和T細胞的產生。部分由於我們的嵌合設計能力，我們的疫苗有可能中和傳入的病原體(通過NAB)，並通過CD8+T細胞識別感染細胞表面顯示的外來病原體衍生多肽來殺死感染細胞。

翻譯免疫學

通過我們的工作，我們獲得了從板凳到製造再到牀邊的寶貴見解。我們已經制定了流程，將這些見解轉化為我們的內部職能和系統，以優化我們的疫苗創新努力，將它們納入我們的研發工作，推進我們的計劃，並在整個開發週期內優化我們的候選產品。

我們如何利用翻譯工作來優化我們的疫苗的一個值得注意的例子發生在Slate內部，我們的計劃專注於開發旨在為共享共同腫瘤抗原的患者組使用的疫苗。在SLATE中，我們利用我們的第一個候選(SLATE V1)的結果來開發優化的第二個候選(SLATE-KRAS)，自那以來在模型系統和人體研究中都顯示出比SLATE v1更優越的免疫原性。我們對與生俱來的基本機制的持續學習

獲得性免疫，包括CD4+和CD8+T細胞發育之間的相互作用，以及接種疫苗後抗體反應的演變，是我們努力開發有效和持久疫苗的關鍵因素。

我們的戰略

我們相信，我們的行業領導者團隊，每個人都在我們的核心學科癌症基因組學、免疫學和疫苗學、臨牀開發、監管醫學和生物製造領域擁有特定的專業知識，通過執行以下戰略優先事項，可以成功地為癌症和傳染病提供突破性的基於疫苗的免疫療法：

管道

我們獨特的能力使我們能夠在多個治療領域推進潛在的差異化臨牀資產。下表總結了有關我們的渠道的關鍵信息。

* 對新診斷的轉移性患者的隨機試驗

腫瘤學項目

免疫腫瘤學(I-O)是癌症治療史上最重要的進展之一，自1982年發現T細胞受體以來，挽救和延長了無數人的生命。然而，儘管該領域取得了進展，但今天的免疫療法，即檢查點抑制劑(CPIs)的好處僅限於那些免疫系統已識別其腫瘤的患者。在CPI治療中，實體瘤患者，其腫瘤已被CD8+T細胞(通常稱為熱腫瘤)滲透，通常對治療有反應，而大多數癌症患者，其腫瘤缺乏

免疫滲入(通常稱為“冷”瘤)，通常經歷導致死亡的疾病進展。當今該領域的主要挑戰，我們打算用我們的腫瘤學方法來克服，就是通過激活(即，啟動)從頭(幼稚)T細胞，將“熱”腫瘤中看到的陽性結果擴展到“冷”腫瘤，從而使免疫系統能夠識別腫瘤並形成一支新抗原特異性CD8+T細胞大軍，從而能夠摧毀腫瘤。

在免疫學上，“冷”腫瘤代表了許多我們今天所知的最致命、最難治療的癌症，而釋放免疫系統(特別是CD8+T細胞)來對抗它們可能代表着I-O領域的下一個變革性進展。

新抗原是一類新的癌症免疫治療靶點，已在癌症患者中被驗證為潛在的最關鍵的T細胞靶點。新抗原包括短的、腫瘤特異性的、突變的多肽序列，出現在癌細胞上，稱為TSNA。

當實體腫瘤患者對CPI治療有反應時，有大量證據表明他們這樣做是因為識別TSNA的T細胞被激活，使它們能夠與腫瘤進行交通和接觸。在Granite，我們在內部對患者的腫瘤進行測序，然後使用EDGE來識別最有可能作為TSNA的突變。在SLATE中，識別患者的驅動程序突變(因此，他們是否有資格接種現成的疫苗)可以使用商業上可用的測序在當地完成。

Prime-Boost方法：我們對花崗巖和板巖的構建和抗原輸送系統

在確定了合適的新抗原來整合疫苗後，下一步是提供有效載荷，使其啟動原始的CD8+T細胞(激活和擴大它們)，並隨着時間的推移維持它們的活性。為了實現這一點，我們部署了一種“異源啟動-增強”免疫，即我們使用乍得啟動原始T細胞，並使用samRNA來增強/維持或“增強”免疫反應(圖3)。有大量文獻表明，與單一疫苗接種或同一載體接種相比，異源初始增強方法(即您用一個載體“啟動”，然後用不同的載體“增強”，兩者都提供相同的抗原)可以產生更高和更持久的免疫反應水平(見圖4)。

在腫瘤學方面，我們的候選疫苗(在花崗巖和石板計劃中)由(1)一個主載體和(2)一個增強載體組成，這兩個載體都包含(3)新抗原盒：

我們認為，對腫瘤持續強大的免疫壓力可能是必要的，以防止腫瘤的免疫逃逸，並推動持久的臨牀反應。

評價腫瘤療效的方法，包括循環腫瘤DNA(CtDNA)

今天評估晚期癌症治療早期療效的標準方法是基於放射學，這是一種開發來確定腫瘤大小的工具。它的成功依賴於這樣一個假設，即腫瘤縮小是臨牀獲益所必需的(RECIST標準)。放射學主要是為了靶向治療而發展的，但越來越多地證明瞭在評估I-O療法或治療的有效性時不準確。這是因為現代的I-O方法，包括我們的方法，旨在驅使T細胞進入病變，在那裏它們增殖並可能暫時增加腫瘤病變大小(放射學假性進展)，可能使傳統的放射學工具缺乏信息和誤導性。

我們認為，循環中的腫瘤DNA(“ctDNA”)反應數據，以及總的生存數字，是預測和衡量像我們這樣的新療法的結果的重要方法。這就是為什麼我們在MSS-CRC的2/3期花崗巖臨牀試驗的2期部分選擇分子反應或ctDNA變化作為主要終點。花崗巖和板巖的1/2期臨牀試驗的數據已經證明瞭分子反應和總體生存之間的聯繫，以及早期放射學假性進展的證據。

Granite個性化新抗原疫苗計劃

Granite是我們針對實體腫瘤的個性化新抗原疫苗計劃。我們花崗巖疫苗的開發始於從患者那裏接受常規的腫瘤活檢。接下來，我們對內部的腫瘤樣本進行測序，以確定腫瘤突變，並應用我們專有的EDGE®平臺來確定哪些TSNA突變最有可能出現在患者的腫瘤上。利用這些TSNA，我們設計和製造了一種疫苗，它包含特定患者的相關新抗原，只需在患者正常療程的同時進行簡單的肌肉注射即可。我們的個性化免疫治療候選方案旨在輕鬆適應大多數腫瘤科患者接受治療的社區腫瘤學環境。花崗巖被FDA授予治療MSS-CRC的快速通道稱號。

我們的1/2期臨牀試驗評估了花崗巖聯合CPIs治療三線MSS-CRC和其他晚期實體腫瘤的效果。在所有隊列中，疫苗方案被證明總體耐受性良好，沒有劑量限制毒性，並顯示出一致和有效的CD8+新抗原特異性T細胞誘導。此外，在MSS-CRC受試者中觀察到分子反應(通過減少循環中的腫瘤DNA，ctDNA來衡量)和改善臨牀結果(包括總存活率)之間的關聯。

截至2022年8月31日，如下圖所示，MSS-CRC隊列中分子應答者的中位總生存期(MOS)為22個月(中位數尚未達到)。相比之下，在試驗中沒有表現出分子反應的可評估的MSS-CRC患者的MOS為7.8個月，與標準治療(曲氟尿苷/替吡喃聯合和Regorafenib單藥治療)相比一般為6-7個月。在MSS-CRC隊列中，我們觀察到55%的分子應答率(6/11名可評估患者；分子應答率定義為≥將ctDNA從基線水平降低30%)。花崗巖1/2期臨牀試驗的中期結果於2022年8月發表在《自然醫學》雜誌上。

在評估了Granite 1/2期臨牀試驗的初步結果後，我們與FDA討論了潛在的登記路徑，隨後啟動了一項針對有登記意向的新診斷轉移性CRC患者的隨機對照2/3期臨牀試驗(NCT05141721)。2/3期臨牀試驗於2021年底宣佈，該試驗正在評估花崗巖作為MSS-CRC患者的一線維持治療，這些患者已經開始接受FOLFOX(或FOLFOXIRI)-貝伐單抗治療。第一名患者於2022年1月參加了正在進行的2/3期臨牀試驗的2期部分，並於2023年8月完成了該研究的2期試驗。我們預計將在2024年第一季度分享2/3期臨牀試驗第二階段的初步療效數據。

SD=穩定期疾病；PD=進展性疾病

**ctDNA樣本不可用；分子反應被定義為在基線後任何時候ctDNA較基線下降>=30%；ctDNA評估基於Gritstone開發的腫瘤信息分析。

1 13名多發性硬化症-結直腸癌患者接受治療；2名沒有樣本用於分析相對於基線的ctDNA變化，並納入非MR組；11名患者中有6名是分子應答者；分子應答者定義為≥患者ctdna減少30%。

2 Mayer等人，《新英格蘭醫學雜誌372》，1909-1919(2015)

3 格羅西等人，《柳葉刀》，381,303-312(2013)

*數據截止日期：2022年8月31日

**GRTS候選疫苗尚未與列出的候選疫苗進行正面研究。

石板“現成”新抗原免疫治療疫苗

我們的“現成”TSNA指導的疫苗計劃，Slate，使用與Granite相同的異源Prime-Boost方法，但包含TSNA，供部分癌症患者共享(而不是為每個患者定製TSNA)。與花崗巖相比，板巖的關鍵區別和優勢是速度。石板疫苗是主動生產並交付到臨牀地點的，可以在患者識別後快速接種(通過對驅動程序突變的標準商業篩查實現)。我們認為，能夠靶向常見腫瘤驅動基因突變的新抗原的疫苗，具有明顯的潛在臨牀實用和商業化優勢，與個性化疫苗相輔相成。

在轉移性實體瘤患者(n=26)的1/2期臨牀試驗中，對初始版本的Slate(Slate V1)進行了研究。Slate v1顯示了針對多種KRAS驅動程序突變的CD8+T細胞的誘導作用，並且在具有KRASmut G12C突變的非小細胞肺癌(“NSCLC”)患者中觀察到了最大的活性。有了這些初始數據，我們開發了第二個石板候選，它只包括突變的KRAS(Slate-KRAS)表位，並在相同的研究方案下對其進行評估。在ESMO 2022上分享的結果中，在人類人類白細胞抗原轉基因小鼠和癌症患者中，Slate-KRAS顯示出比Slate v1更優越的免疫原性，並顯示出與Granite 1/2期臨牀試驗相似的分子反應和總體生存趨勢。在38例同時評估SLATE v1(n=26)和SLate-KRAS(n=12)的晚期實體腫瘤患者中，候選患者在可評估的MSS-CRC和NSCLC患者中顯示39%的MRR，在18例NSCLC患者中，分子反應與延長的中位OS相關(分子有效者為9.6個月，無反應者為4.5個月)。

我們相信，到目前為止的結果表明，我們有能力準確地定義共享的新抗原靶標，並設計板條盒和疫苗，以基於這些特定突變來優化免疫反應。在優化和驗證了Slate盒之後，我們現在相信Slate平臺已經準備好在實體腫瘤適應症和共享的腫瘤新抗原類別中“即插即用”應用。在推進Slate的過程中，我們的目標是將全譜腫瘤抗原的潛在好處與“現成”方法的實用性結合起來。

*CTA-癌症睾丸抗原；HERV-人類內源性逆轉錄病毒；新ORFs-非規範開放閲讀框架

傳染病項目

我們目前有兩個臨牀階段的傳染病計劃：(I)CORAL，下一代新冠肺炎計劃和(Ii)與吉列德科學公司(“吉列德”)的合作，開發人類免疫缺陷病毒(HIV)的治療性疫苗。艾滋病毒計劃是我們的平臺針對傳染病的第一個治療應用。珊瑚的目的是為我們開發有效、持久的預防應用的samRNA疫苗的能力提供概念驗證。艾滋病毒計劃是我們的平臺針對傳染病的第一個治療應用。

珊瑚-下一代新冠肺炎疫苗計劃

我們在2021年啟動了珊瑚計劃，以應對第一代新冠肺炎疫苗出現的侷限性。今天，它旨在為我們在預防應用中推動比當前疫苗更有效和更持久的反應的能力提供概念驗證。正如在新冠肺炎和其他傳染病中看到的那樣，免疫反應可能會發生變化，病毒會發生突變，NAB會減弱，需要重新接種(加強劑)。一種能夠誘導有效、廣泛和持久的免疫反應的方法可能會對新冠肺炎和許多其他病毒和傳染病產生巨大的效用。

在COALL計劃內的多個第一階段臨牀試驗中，我們產生的數據表明，我們的samRNA疫苗誘導了高中和抗體水平，並持續了至少12個月。這與目前批准的新冠肺炎疫苗有明顯的潛在區別，目前已知的中和抗體水平在四到六個月後會下降到保護水平以下。這些研究的結果還表明，我們的samRNA疫苗針對Spike和病毒的其他保守靶區產生了強大的細胞毒細胞反應。總而言之，這些結果提供了早期信號，表明相對於第一代新冠肺炎，SamRNA具有潛在的優勢。

2023年9月，我們與BARDA簽訂了一項合同(下稱BARDA合同)，進行了一項10,000名參與者的2b期隨機雙盲研究，以比較我們下一代新冠肺炎候選疫苗(SamRNA候選疫苗)和已批准的新冠肺炎疫苗(“新冠肺炎2b期珊瑚研究”)的有效性、安全性和免疫原性。

我們相信，我們的候選珊瑚疫苗有潛力提高B細胞和T細胞對Spike和其他病毒蛋白的反應，並推動對新冠肺炎的強大和持久免疫。通過創建針對幾種病毒抗原的盒，包括Spike蛋白和來自SARS-CoV-2病毒的額外TCE，其中一些在病毒株(如SARS和SARS-CoV-2)之間高度保守，我們還相信我們的候選珊瑚疫苗可以針對當前和未來的新冠肺炎變異株提供保護，以及防止未來冠狀病毒大流行的可能性。雖然Spike蛋白的突變可能會減少抗體的保護作用(因為抗體靶標會改變其形狀)，但廣泛的T細胞免疫和對不同病毒蛋白的長期記憶可能會提供第二層臨牀保護。珊瑚計劃得到了BARDA、法案和

梅林達·蓋茨基金會、防疫創新聯盟(“CEPI”)和國家過敏和傳染病研究所(“NIAID”)。

除了推進針對新冠肺炎的潛在下一代疫苗外，我們的珊瑚項目還旨在作為將我們的傳染病方法(使用samRNA驅動B細胞和T細胞反應)應用於各種傳染病預防和治療的概念驗證。

HIV疫苗與Gilead Sciences，Inc.合作。

2021年1月，我們與吉利德簽訂了一項合作、選擇和許可協議，研究和開發一種基於疫苗的艾滋病毒免疫療法。我們的共同目標是利用我們專有的Prime-Boost疫苗平臺開發一種艾滋病毒特異性治療性疫苗，該平臺由samRNA和腺病毒載體組成，抗原由Gilead開發。根據協議條款，Gilead投資了6000萬美元，其中包括3000萬美元的預付現金和3000萬美元的股權投資。Gilead負責進行HIV特異性治療性疫苗的第一階段臨牀試驗，並在合作下擁有獨家選擇權，以獲得在第一階段臨牀試驗之後開發HIV特異性治療性疫苗並將其商業化的獨家許可證。如果行使選擇權並實現某些臨牀、監管和商業里程碑，我們還有資格獲得高達7.25億美元的額外收入，以及商業化後淨銷售額的中位數至低兩位數分級使用費。艾滋病毒項目目前處於第一階段。

臨牀前研究

除了花崗巖、石板巖、珊瑚和艾滋病毒與吉列德的合作之外，我們還通過承諾的臨牀前工作和合作夥伴關係，繼續應用我們在腫瘤學和傳染病方面的廣泛能力。這些項目包括開發一種在人類乳頭瘤病毒(HPV)背景下的最佳免疫原，該項目得到蓋茨基金會的支持。我們還在研究開發一種流感(流感)疫苗和一種新的針對多種呼吸道病毒的組合呼吸道疫苗候選疫苗。

新動向

2024年2月12日，我們宣佈，我們準備在2024年秋季啟動我們由BARDA支持的下一代新冠肺炎疫苗的2b階段試驗，而不是2024年第一季度。這是為了允許在我們的samRNA疫苗中使用GMP級原材料，預計這將增加試驗的監管效用。這一決定是在與FDA溝通後做出的。

2024年2月29日，我們宣佈裁員約40%。在此之前，最近宣佈推遲擬議的2b階段珊瑚研究，導致Gritstone無法獲得與啟動研究相關的外部資金，該資金原先預計從2024年第一季度開始。這一削減主要影響到我們在疫苗製造和臨牀傳染病運營方面的員工。

許可和協作

NCI臨牀試驗協作

2023年1月，我們與美國國家癌症研究所簽訂了一項臨牀試驗協議(“NCI”)在一項第1階段的研究中，評估一種表達針對突變KRAS的T細胞受體的自體T細胞療法與Gritstone的KRAS指導的候選疫苗Slate-KRAS相結合的治療方法。2023年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了進行第一階段研究的IND。這種合作仍在進行中。

HIV疫苗與Gilead Sciences，Inc.合作。

2021年1月，我們與吉利德簽訂了一項合作、選擇和許可協議，研究和開發一種基於疫苗的艾滋病毒免疫療法。我們的共同目標是利用我們專有的Prime-Boost疫苗平臺開發一種艾滋病毒特異性治療性疫苗，該平臺由samRNA和腺病毒載體組成，抗原由Gilead開發。根據協議條款，Gilead投資了6000萬美元，其中包括3000萬美元的預付現金和3000萬美元的股權投資。Gilead負責進行HIV特異性治療性疫苗的第一階段研究，並在合作下擁有獨家選擇權，以獲得在第一階段之後開發和商業化HIV特異性治療性疫苗的獨家許可證。如果行使該選擇權，如果某些臨牀、監管和商業方面的因素，我們還有資格獲得高達7.25億美元的額外資金

實現了里程碑，以及商業化後淨銷售額的中位數至低兩位數分級版税。Gritstone和Gilead於2021年12月獲得了IND對該計劃的批准，該計劃目前處於第一階段。

與270 BIO進行戰略協作

2018年8月，我們與藍鳥生物公司(Bluebird)簽訂了一項研究合作和許可協議，利用我們的EDGE®平臺來識別和驗證腫瘤特異性靶點，並提供針對10個選定靶點的TCR，用於藍鳥的細胞治療平臺。2021年11月，藍鳥公司將研究合作和許可協議轉讓給其附屬公司270 Bio，Inc.(270)，與內部重組和隨後剝離270生物公司有關(此類研究合作和許可協議，如分配的那樣，第270協議)。與270協議有關，我們收到了2000萬美元的不可退還的預付現金，以及對我們的C系列可轉換優先股的額外1000萬美元的股權投資。我們還有資格獲得與270的最終細胞治療產品相關的總計12億美元的開發、監管和商業里程碑，以及使用我們發現的TCR的TCR免疫治療產品銷售的分級個位數特許權使用費。每種TCR免疫療法產品的使用費期限應在逐個產品和國家/地區的基礎上確定，並將從每種產品在一個國家的第一次商業銷售開始開始，直至(I)根據《第270協定》對涵蓋該產品的最後一項許可專利的有效權利要求最後一次到期或終止；(Ii)該產品在該國的所有監管專有期屆滿(就在該國的銷售而言)；以及(Iii)該產品在該國首次商業銷售(關於在該國的銷售)後10年結束。270將單獨負責其開發、製造和商業活動的所有成本和費用。

TCR的確定、驗證、選擇和開發是在2023年的一項修正案延長並於2024年1月31日結束的5年研究期限內進行的。這項研究合作由一個聯合指導委員會管理，該委員會由Gritstone和270的代表組成。我們和270交換了開展這項研究計劃的非獨家許可，並在逐個選定目標的基礎上，向270授予了針對此類目標的獨家全球許可，以研究、開發和商業化所產生的細胞治療產品，包括使用我們發現的TCR的權利。許可證期限以國家/地區和產品候選產品為基礎結束，基於在270之前完成欠我們的所有付款。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在書面通知另一方的情況下終止第270協議，但須遵循爭議解決程序。此外，為了方便起見，270可以在事先書面通知我們的情況下終止270協議。

與Arbutus Biophma公司和Protiva BioTreateutics達成許可協議

2017年10月16日，我們與Arbutus Biophma Corporation(Arbutus)和Protiva BioTreateutics簽署了許可協議，隨後於2018年7月修訂了某些條款(經修訂的許可協議，Arbutus許可協議)。Arbutus是LNP技術的領先者，擁有廣泛的知識產權和大量的LNP庫，包括其合作伙伴在臨牀開發中使用的多種LNP，以及合成具有最適合samRNA特性的新型LNP的化學專業知識。

根據Arbutus許可協議，Arbutus向我們授予了全球獨家(即使是Arbutus，但受某些有限例外)、可再許可、可轉讓的許可，以研究、開發、製造我們基於RNA的新型平臺，將編碼TSNA的samRNA與Arbutus的一個或多個專有LNPs結合在一起進行細胞內遞送。獲得許可的技術包括Arbutus的專有和臨牀驗證的LNP產品組合和相關的知識產權，還包括Arbutus製造訣竅的技術轉讓。在簽署了Arbutus許可協議後，我們確定了一種LNP配方，我們認為該配方將最適合用於我們的花崗巖和石板巖臨牀試驗。我們的目標是提供第二代samRNA免疫療法，該療法有可能成為同源的主要增強免疫療法。

根據Arbutus許可協議，我們向Arbutus預付了500萬美元。我們還同意支付(I)在最多三個產品的指定開發里程碑實現時支付總額最多7,350萬美元，(Ii)總計5,000,000美元的商業里程碑付款，以及(Iii)許可產品淨銷售額的較低個位數的特許權使用費支付，使用費期限持續到Arbutus許可協議涵蓋的最後一個專利到期為止。繼2018年9月接受我們的第一個IND後，我們向Arbutus支付了第一筆里程碑式的付款250萬美元。2019年8月，在我們的GO-005臨牀試驗中，Slate的初步患者治療達到了一個里程碑。對於這樣的里程碑，我們在2019年記錄了300萬美元的研發費用，並於2019年10月支付了里程碑付款。

Arbutus許可協議繼續有效，直至最後一次到期支付使用費或提前終止。為方便起見，在支付無故終止款項後，我們可以提前60天書面通知終止《Arbutus許可協議》。如果產品出現重大不良安全數據，未能達到一次或二次療效，我們也可以終止它

終端，或如果監管機構採取措施阻止我們將任何產品商業化。任何一方均可因重大違約而終止《Arbutus許可協議》，而Arbutus可因遺棄或我們挑戰Arbutus專利而終止該協議。

2020年與Genevant Sciences GmbH達成許可協議

2020年10月20日，我們與Genevant Sciences GmbH簽訂了一份期權、許可和開發協議(Genevant，以及該協議，2020 Genevant協議)。根據2020年的Genevant協議，Genevant向我們授予了與Genevant的脂質納米顆粒技術(LNP技術)相關的某些知識產權的獨家許可權，用於單一適應症(HIV)，我們同意向Genevant支付200萬美元的初始付款，最高可達7100萬美元的特定開發、監管和商業里程碑，以及許可產品淨銷售的低至中個位數的特許權使用費。2020 Genevant協議將我們的知識產權擴展到最初根據我們的Arbutus許可協議獲得的LNP技術。

根據2020年的Genevant協議，Genevant還向我們提供了某些選項，以將許可領域擴大到單一適應症之外。如果我們根據2020年Genevant協議行使任何選擇權以擴大許可領域，我們將被要求向Genevant支付額外的選擇權行使費用、某些開發、監管和商業里程碑以及關於擴大許可領域的許可產品淨銷售額的特許權使用費。我們還向Genevant授予了根據Arbutus許可協議開發的某些知識產權的非獨家許可。

2023年8月，對2020年的Genevant協議進行了修訂，終止了許可LNP技術用於其他適應症的選項。

2020 Genevant協議繼續有效，直至最後一個使用費期限到期或提前終止。為方便起見，我們可以提前90天書面通知終止2020年的Genevant協議，如果基於某些產品安全、功效或監管標準，則可以立即終止。我們或Genevant均可因重大違約行為終止2020年的Genevant協議，但受治療期的限制，如果我們挑戰許可的專利，Genevant可能會終止該協議。

與Genevant Sciences GmbH達成2021年許可協議

2021年1月15日，我們與Genevant簽訂了非獨家許可和開發協議(2021年Genevant協議)。根據2021年Genevant協議，我們獲得了Genevant的LNP技術的非獨家許可，可以開發和商業化針對SARS-CoV-2的自我放大RNA疫苗。此外，我們(I)同意向Genevant支付150萬美元的預付款，(Ii)在實現某些開發和商業里程碑時，(X)每個產品需要額外支付高達1.91億美元的額外款項，以及(Y)許可產品淨銷售額的分級使用費，從個位數的中位數到十幾歲左右不等，使用費期限一直持續到2021年Genevant協議下最後涵蓋的專利到期之時。在某些情況下，除了里程碑和特許權使用費，Genevant將有權從我們從新冠肺炎計劃的再許可中獲得的任何金額中獲得一定比例的收入，但受某些條件的限制。2021年Genevant協議進一步擴大了我們對最初根據Arbutus許可協議獲得的LNP技術的知識產權。

《2021年Genevant協議》繼續有效，直至最後一個特許權使用費期限屆滿或提前終止。為方便起見，我們可提前90天發出書面通知，或基於某些產品安全、功效或監管標準立即終止《2021 Genevant協議》。我們或Genevant均可因重大違約行為終止《2021年Genevant協議》，但須有一段治癒期，如果我們挑戰已獲許可的專利，Genevant可終止該協議。

《2021年Genevant協議》除其他條款外，還包括陳述和保證、賠償義務、保密、審計和檢查以及有利於每一方的知識產權分享條款，這些條款是此類協議的慣例。

2023年與Genevant Sciences GmbH達成許可協議

於2023年8月，我們與Genevant簽訂了一份期權及非獨家許可及開發協議(“2023年Genevant許可協議”)。根據《2023年Genevant許可協議》，我們獲得了根據Genevant的LNP技術以病原體為基礎的非獨家許可的多年選擇權，以開發和商業化針對傳染病的samRNA疫苗。根據《2023年Genevant許可協議》，(I)我們向Genevant支付了250萬美元的預付款，記為截至2023年9月30日的三個月和九個月的研發費用，(Ii)Genevant有資格從我們那裏獲得個位數數百萬美元的期權維護費和行使費，以及每個產品總計1.36億美元的或有里程碑付款，這取決於多病原體產品和其他特定情況下的增加，以及未來產品銷售的特許權使用費從中位數到高位數不等。如果我們的許可超過了適用的傳染病計劃，而不是

在這些付款中，Genevant可能有權獲得我們從其再被許可人那裏獲得的一定比例的金額。截至2023年12月31日，2023年Genevant許可協議下的任何里程碑式事件都沒有發生。

《2023年Genevant協議》繼續有效，直至最後一個特許權使用費期限屆滿或提前終止。為方便起見，我們可提前90天書面通知終止《2023年Genevant協議》。我們或Genevant均可因重大違約而終止《2023年Genevant協議》，但須有一段治癒期，如果我們對許可專利提出質疑，Genevant可能會終止該協議。

CEPI為珊瑚項目提供資金

2021年8月，CEPI同意向我們提供高達2,060萬美元的資金，以推進我們的珊瑚項目，我們的第二代新冠肺炎疫苗在南非進行了初步臨牀試驗。根據該協議的條款(CEPI資助協議)，CEPI將資助一項多臂第一階段臨牀試驗，評估該珊瑚計劃的samRNA疫苗在幼稚、恢復期和HceIV+患者中的應用。這項試驗正在評估三種不同的samRNA疫苗結構，每一種結構都針對尖峯蛋白和其他非尖峯SARS-CoV-2抗原，旨在驅動強大的B和T細胞免疫反應。

CEPI籌資協議還就全球公平獲得根據CEPI籌資協議生產的疫苗的重要性達成了一項協議。如果獲得批准，該疫苗預計將可供採購並分配給Covax基金，該基金旨在為希望參與的所有國家、所有發展水平的國家提供平等獲得新冠肺炎疫苗的機會。

根據新冠肺炎疫情的持續發展，以及根據CEPI籌資協議開發的我們的新冠肺炎候選疫苗相對於其他第三方新冠肺炎候選疫苗或治療方法的成功程度，CEPI籌資協議的範圍和連續性可能會被修訂。2021年12月，我們和CEPI修改了CEPI資助協議，提供高達500萬美元的額外資金，用於在南非進行珊瑚計劃的奧密克戎候選疫苗的第一階段臨牀試驗。2024年1月，本公司與CEPI簽訂了CEPI資金協議的第二項修正案，將某些未使用的資金重新用於臨牀前免疫原性研究，用於臨牀前挑戰研究。

如果世界衞生組織(WHO)、CEPI或對根據CEPI籌資協議進行的臨牀試驗擁有管轄權的監管當局確定，一種第三方產品的候選產品比根據CEPI籌資協議開發的候選新冠肺炎疫苗具有更大的潛力，並且應該優先考慮根據CEPI籌資協議開發的候選新冠肺炎疫苗，則我們必須真誠地考慮CEPI關於不繼續對該新冠肺炎候選疫苗進行臨牀試驗的任何書面請求(是否繼續進行此類試驗由我們全權酌情決定)。此外，CEPI有權在事先書面通知的情況下單方面終止CEPI融資協議，如果CEPI確定(I)我們根據CEPI融資協議承擔的項目存在重大安全、監管、科學不當行為或道德問題，(Ii)我們根據CEPI融資協議承擔的項目必須終止，(Iii)我們無法履行其在CEPI融資協議下的義務，(Iv)我們未能滿足CEPI融資協議中規定的某些標準，或者(V)我們犯下欺詐或財務違規行為，這些術語在CEPI融資協議中定義。CEPI的某些終止權受到治療期的限制。

生物醫學高級研究與發展局

2023年9月，我們簽訂了BARDA合同。根據BARDA的合同，我們可能有資格獲得高達4.33億美元的資金，以進行第二階段珊瑚研究。BARDA合同包括一個基準期(預計在2024年第一季度或之前結束，但這一期限可能會延長)和總的合同履約期(基準期加上由BARDA自行決定的兩個階段)，最長約為四年。BARDA合同的基期包括BARDA提供的高達約1,000萬美元的資金，用於執行某些里程碑，如編寫方案概要和提交研究用新藥申請。在基準期成功完成後，BARDA合同為BARDA的兩個階段提供高達約4.23億美元的額外資金，以支持臨牀試驗的執行和臨牀試驗的額外分析。BARDA合同包含與BARDA簽訂這類合同的慣例條款和條件，包括賦予政府為方便隨時終止合同的權利的條款。

BARDA告訴我們，與BARDA合同基期以外的活動相關的資金管理預計將由RRPV財團管理。2024年初，我們向RRPV財團申請了這些資金，這些資金與BARDA合同基期以外的活動有關。截至本年度報告10-K表格的日期，我們正在與RRPV財團就我們的申請進行談判。有關我們的所有許可和協作安排的更多信息，請參閲協作和許可協議在我們的合併財務報表附註7中。

製造業

製造是我們疫苗開發的重要組成部分，對我們的個性化免疫治療平臺Granite尤為重要。

我們花崗巖疫苗載體的製造涉及複雜的過程，包括每個患者的質粒生產、哺乳動物細胞生產病毒和RNA合成以及脂質包裹。製造過程首先在我們的馬薩諸塞州設施接收患者的常規活檢和血液樣本，在那裏我們使用我們的EDGE？平臺進行TSNA鑑定。我們的平臺生成的TSNA序列以電子方式發送到我們的加州製造設施，以生成針對患者的TSNA盒，然後將其克隆到乍得和samRNA載體中並進行擴增。擴增後，含有盒式磁帶的乍得載體被進一步製造成最終藥物產品並現場試管。同時，在我們的加州工廠，samRNA載體被製造成RNA，配製成LNP，並在現場進行包裝。目前，整個製造過程，從我們設施的活檢收據到個性化免疫療法候選藥物的發放和運輸到臨牀現場供患者使用，通常需要大約14到16周的時間。

花崗巖候選的生產需要兩個不同的要素：腫瘤活檢分析以確定候選新抗原，然後製造包含編碼所選新抗原的個性化盒式磁帶的載體。每個元素都是為每個患者專門完成的。

相反，石板和珊瑚候選疫苗是“現成的”，這意味着它們包含一個固定的盒，並被製造和運送到臨牀地點，這樣它們就可以按需接種。作為N of 1的產品候選，花崗巖為每個患者實時製造，涉及較大的物流負擔。與花崗巖不同，板巖和珊瑚的製造通常對時間不敏感，儘管製造規模不同，但兩者在操作上都相對簡單。對於我們的珊瑚計劃，我們的加州製造設施於2020年開始製造早期臨牀批次，我們一直在該設施內生產下一代、特定變種的臨牀批次。我們的珊瑚產品候選產品包括用於運送SARS-CoV-2病毒抗原的samRNA和/或腺病毒載體。隨着珊瑚計劃的進展，將需要更多涉及合同製造組織(“CMO”)的擴大活動，這可能會導致對候選產品的大量需求。

我們正在投入大量資源進行製造和工藝開發，以努力保持我們候選產品的潛在安全性和有效性，並降低我們的單位制造成本和上市時間。在Granite內部，我們的目標和預期生產和發佈時間表(及相關成本)將隨着時間的推移而減少，原因是工藝規模、生產和測試技術的潛在改進、內部工藝專業知識、基於臨牀經驗的法規測試要求潛在削減的內部化。

我們的目標是仔細管理我們的固定成本結構，最大限度地增加可選性，並儘可能降低商品的長期成本。我們使用混合方法來製造和發佈我們的個性化免疫療法候選產品，根據這種方法，我們候選產品的某些元素在CMOS外包的基礎上製造和測試，而我們候選產品的其他元素在我們於2017年在加州建立的42,600平方英尺的製造工廠內部製造和發佈，所有這些都符合cGMP的設計。

為了實現這一點，我們的流程開發團隊專注於幾個關鍵舉措。首先是研究生產我們產品的新方法，包括通過設計每種中間體、藥物物質和藥物產品來優化工藝和提高質量。此外，我們正在系統地描述我們的製造過程，包括產品中間體和製造單元操作。這項鑑定工作旨在使我們能夠在整個產品生命週期內實施工藝更改，並對不斷髮展的工藝技術做出快速反應，從而降低單位制造成本和縮短工藝週期時間。此外，我們計劃建立自動化、封閉平臺的製造流程。我們的目標是使我們能夠在更低級別、更低成本的生產環境中為我們的藥品生產的多個步驟進行生產。

我們的製造戰略目前的結構是支持我們的美國、歐盟、南非和澳大利亞的發展計劃。我們相信，這種為全球分銷而開發的製造戰略將使其能夠在其他地區使用。針對其他地區的具體供應策略將作為我們針對這些地區的臨牀和商業計劃的一部分而制定。

商業化計劃

我們目前沒有任何批准的療法，我們預計在不久的將來不會在美國或其他全球地區獲得我們的早期開發候選藥物的營銷授權。銷售的內部擴張，

在與FDA或其他世界衞生當局討論後，一旦我們獲得了支持許可的臨牀數據，就會開發營銷和商業分銷能力。如果我們的任何候選開發項目獲得商業化批准，我們打算創建一個基礎設施，以支持在美國和其他地區的持續銷售。

競爭

生物技術和製藥行業在開發治療癌症和傳染病的新型專利療法方面投入了大量的重點和資源。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們預計，隨着新療法、技術和數據的出現，我們將繼續在我們的領域面臨日益激烈的競爭。

除了目前對患者的護理標準外，免疫治療領域的一些方面正在進行商業和學術臨牀試驗。這些試驗的結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，我們的競爭對手包括：

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、成本和便利性。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品和服務獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們依靠專利和商業祕密以及合同保護的組合來建立和保護我們的知識產權。我們尋求通過在美國和國際上提交專利申請等方式來保護我們的專有地位。我們的專利權包括與我們的產品、方法和製造工藝相關的專利和專利申請，以及對潛在未來產品和開發的更廣泛的索賠。截至2023年12月31日，我們的獨資專利組合包括在全球範圍內與我們的產品、方法和製造工藝相關的未決專利申請和已頒發專利。

截至2023年12月31日，我們的獨資專利權包括一系列未決的專利申請和已頒發的專利，包括與我們的表位發現平臺、下一代載體和免疫原設計相關的專利。關於這些投資組合的詳細情況如下。

截至2023年12月31日，我們與我們的表位發現平臺相關的獨家專利組合包括與抗原識別和相關成分、用途和製造相關的權利主張的國內和國際專利權。任何擁有或可能通過這些專利權頒發的專利預計將在2036年至2044年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們與下一代載體相關的獨資專利組合包括國內和國際專利權，其權利與基於乍得和samRNA的組合物及其相關用途和製造有關。任何擁有或可能通過這些專利權頒發的專利預計將在2037年至2044年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們與免疫原設計相關的獨資專利組合包括與腫瘤學和傳染病免疫原及其相關用途和製造相關的權利主張的國內和國際專利權。任何擁有或可能通過這些專利權頒發的專利預計將在2039年至2044年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

除專利外，我們還向美國專利商標局(“USPTO”)以及某些其他國際商標代理機構申請了“Gritstone”、“Granite”、“Slate”和我們的徽標的商標註冊。此外，我們依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。

在某些情況下，我們直接向美國專利商標局提交專利申請，作為臨時專利申請。臨時專利申請是為了在美國提供成本更低的首次專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請提交日期後十二(12)個月內提交。相應的非臨時申請的好處在於，專利申請的優先權日期(S)是較早的臨時申請申請日期(S)，而最終頒發的專利的專利期從較晚的非臨時申請申請日期計算。這一制度使我們能夠提前獲得優先權日期，在優先權年度內為專利申請(S)增加材料，推遲專利期的開始，並推遲起訴費用，這在我們決定不對申請進行審查的情況下可能是有用的。我們提交美國非臨時申請和專利合作條約(“PCT”)申請，這些申請要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許在專利申請的最初優先權日期起十二(12)個月內提交單一申請，並指定PCT成員國，在這些國家中，以後可以根據PCT提交的國際專利申請進行國家專利申請。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。

在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請，或者在某些情況下通過地區專利組織，如歐洲專利組織，申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們總是會考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利包含對我們專有技術和任何產品的所有有用應用以及我們為現有技術和產品發現的所有新應用和/或用途的保護權利，前提是這些應用具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的過程和組成獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性，以及滿足專利法實施要求的能力。像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，即使在專利頒發之後，其範圍也可以重新解釋或進一步改變。因此，我們可能無法為我們的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。此外，我們擁有第三方專有技術下的許可權，可以開發、製造和商業化我們產品的特定方面。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，改變我們的流程，獲得許可證或停止某些活動。第三方許可的專利或專利申請到期，或我們違反任何許可協議，或未能獲得我們開發或商業化我們未來技術所需的專有權許可，可能會對我們產生重大不利影響。如果第三方準備並提交專利申請

在同樣聲稱擁有我們擁有權利的技術的美國，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹預程序，以確定發明的優先權。

我們還擁有與我們的技術相關的商業祕密，我們對專有信息保密，以保護我們的業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求通過與第三方、顧問和員工簽訂保密協議來保護我們的商業祕密和專有技術，這些第三方、顧問和員工可以訪問這些商業祕密和專有技術。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。此外，我們簽訂了僱傭協議，要求員工將他們在受僱於我們期間開發的任何發明、商業祕密或訣竅轉讓給我們。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問達成協議，但這些協議可能會被違反，或者第三方可能獨立開發基本上相同的專有信息和技術，或者以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。如果我們的員工、顧問、科學顧問或其他承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

有關與我們知識產權有關的風險的更全面討論，請參閲標題為“風險因素-與知識產權有關的風險”的章節。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)和《公共衞生服務法》及其各自的實施條例對生物製品進行監管。我們的候選產品作為生物製品受到FDA的監管。生物製品在美國上市前，需要提交生物製品許可證申請(“BLA”)和FDA的許可證，這構成了批准。我們的候選產品都沒有獲得FDA批准在美國上市，目前我們沒有懸而未決的BLAS。在產品開發、臨牀測試、審批過程中或在審批之後的任何時候，如果不遵守適用的FDA或其他要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、暫停或撤銷已批准的申請、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，根據美國國家衞生研究院(NIH)涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是當地機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。一般來説，在產品開發過程中進行的每一次連續臨牀試驗以及隨後的任何方案修改都必須單獨提交給IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率相比，任何臨牀重要的可疑不良反應發生率增加。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三(3)個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可能會完成額外的動物研究，並開發關於候選產品生物學特性的額外信息，他們必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試安全性、純度和效力的方法。此外，適當的

必須選擇和測試包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用豁免或豁免。

一旦提交了BLA，在六十(60)天內，FDA首先審查BLA，以確定其是否實質上完整，然後機構才接受它進行備案。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦提交，FDA的目標是在提交日期後十(10)個月內審查標準申請，或者如果申請有資格優先審查，則在提交日期後六(6)個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可以召集一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點以及贊助商，以確保符合GCP。

在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(“REMS”)的BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。REMS計劃可能需要包括各種元素，如藥物指南或患者包裝插頁，教育醫療保健提供者藥物風險的溝通計劃，或確保安全使用的其他元素，如限制誰可以開或分配藥物，僅在特定情況下分配，特殊監測和使用患者登記簿。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品候選產品的過程。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商有機會在產品開發期間與評審團隊頻繁互動。快速通道產品候選也可能是

如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA其他類型的計劃的資格，這些計劃旨在加快FDA的審查和批准過程，例如優先審查和加速批准。與市場上銷售的產品相比，如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格獲得優先審查。贊助商還可以在批准BLA後獲得優先審查憑證，用於某些符合條件的疾病和條件，這些疾病和條件可以應用於後續的BLA提交。通常，優先審查指定意味着FDA的目標是在六十(60)天提交日期後六(6)個月內對營銷申請採取行動，而標準審查下為十(10)個月。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定候選產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆發病率或死亡率更早測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。FDA現在可以行使權力，要求這項研究在加速審批申請過程中開始。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，獲得加速批准的產品也將受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

2017年，FDA設立了新的再生醫學高級療法(RMAT)稱號，作為其實施21世紀治療法的一部分，該法案於2016年12月簽署成為法律。要獲得RMAT資格，候選產品必須符合以下標準：(1)它符合RMAT的資格，它被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用這些療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。與快速通道和突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃，以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。此外，即使候選產品有資格參加其中一個或多個計劃，FDA稍後也可能決定該產品不再符合指定條件。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本。孤兒藥

在提交BLA之前，必須申請指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，這意味着之前沒有批准過針對相同孤兒疾病的“相同藥物”，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以針對相同的孤兒疾病或適應症銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

年第11巡回法庭的判決Catalyst PharmPharmticals Inc.訴FDA關於將《孤兒藥品法》的排他性條款解釋為適用於被批准用於孤兒適應症的藥物，如果該藥物的孤兒指定範圍比該藥物的孤兒指定範圍窄，可能會對某些產品是否能夠在不表現出臨牀優勢的情況下獲得剩餘的、未經批准的指定病情的批准產生不利影響，儘管FDA已表示不打算適用觸媒在其他情況下。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得涵蓋全部批准適應症的孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

緊急使用授權

FDA局長根據衞生與公眾服務部(HHS)的授權，在與已宣佈的公共衞生緊急情況相關的某些情況下，可通過為不符合FDA規定的產品頒發緊急使用授權(EUA)來允許此類產品的銷售。在HHS發佈EUA之前，部長必須根據確定存在影響或具有重大潛在影響國家安全的公共衞生緊急情況，並且涉及特定的生物、化學、輻射或核劑(“CBRN”)，或可能可歸因於該CBRN的特定疾病或狀況，宣佈緊急狀態。2020年2月4日，衞生與公眾服務部部長確定存在這樣一種突發公共衞生事件，涉及到現在被稱為SARS-CoV-2的病毒，即導致新冠肺炎感染的病毒。一旦確定了威脅或緊急情況，衞生與公眾服務部部長必須宣佈存在緊急情況，有理由為某些類型的產品簽發EUA(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，美國衞生與公眾服務部部長在確定可能影響國家安全或居住在海外的美國公民的健康和安全的公共衞生緊急情況(涉及SARS-CoV-2)的基礎上宣佈，在新冠肺炎大流行期間，存在有理由授權藥品和生物製品的情況，但須遵守發佈的任何歐盟協議的條款。2023年5月11日，新冠肺炎公共衞生緊急狀態聲明到期，但衞生部宣佈的公共衞生緊急狀態的結束並不影響FDA根據EUA或現有EUA聲明授權產品的能力。

一旦發佈了EUA聲明，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的CBRN可能會導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防由CBRN引起的疾病或狀況，並且該產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。受EUA約束的產品仍必須符合EUA的條件，包括標籤和營銷要求。此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、報告不良經歷和製造過程中的重大中斷、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，cGMP對BLA贊助商和任何第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造過程的更改受到嚴格的監管，並且根據更改的重要性，可以

在實施之前需要FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能提出與FDA批准的產品使用有關的、被認為與批准的標籤一致的、公司有適當證據的、與FDA批准的產品用途有關的聲明。FDA和其他機構積極執行法律和法規，禁止推廣標籤外使用或促銷，否則是虛假或誤導性的。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

患者保護和平價醫療法案，經2010年簽署成為法律的醫療保健和教育協調法案(統稱ACA)修訂，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在先前給藥後可以交替或交換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的日期後四(4)年內才能提交給FDA。此外，FDA可能不會批准生物相似產品，直到參考產品首次獲得許可之日起十二(12)年。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據的原始BLA，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本，以證明競爭產品的安全性、純度和有效性。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

我們的候選產品可能需要使用體外診斷來確定合適的患者羣體。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則配套診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是上市前通知，也稱為510(K)許可，以及上市前批准(PMA)。

如果伴隨診斷的使用對於生物產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指南，對於像我們的產品候選產品這樣的新候選產品，配套診斷設備及其對應的藥物或生物候選設備應同時獲得FDA的批准或批准，以用於治療產品標籤中指示的用途。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。2016年7月，FDA發佈了一份指導文件草案，旨在進一步幫助治療產品的贊助商和體外伴隨診斷設備的贊助商解決與這些產品共同開發有關的問題。

FDA通常要求配套診斷旨在選擇對治療有反應的患者，以便在批准治療的同時獲得對該診斷的PMA批准。對這些體外伴隨診斷的審查與生物製品的審查一起涉及FDA藥物評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查的協調。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請也需要繳納申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個用户多次測試時，該診斷產生可重現的結果。此外，作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含確保PMA最終批准所必須滿足的一些條件，如標籤更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。

器械投放市場後，仍需遵守重要的法規要求。醫療器械只能用於其已獲得批准或批准的用途和適應症。器械製造商還必須在FDA註冊並列出器械清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須符合QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、過程、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。國內設施記錄和生產過程受到FDA的定期不定期檢查。FDA還可以檢查向美國出口產品的外國設施。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還可能受到其他司法管轄區（包括歐盟）的各種法規的約束，這些法規涉及（其中包括）臨牀試驗、上市許可、上市後許可要求以及我們產品的任何廣告、促銷、商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料具有獨特的污染風險，因此在某些國家可能會限制其使用。

對基因編輯技術、基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。不遵守適用的外國監管要求可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的不同階段也受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法的原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指導方針進行，歐盟委員會執行條例(EU)2017/556、歐盟條例(EU)2016/679(一般數據保護條例)(GDPR)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則中規定了這些規定。歐盟委員會特別注重可追溯性的附加GCP指南適用於高級治療藥物(ATMP)的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內部成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個

成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，那些在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照歐盟委員會授權的條例(EU)2017/1569中規定的GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了將我們未來的候選產品推向歐盟和其他許多外國司法管轄區，我們必須獲得單獨的監管批准。在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要獲得歐盟監管制度下的候選產品(包括研究用生物製品)的監管批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA)。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MAA：

高級治療委員會(CAT)負責與CHMP一起對ATMP進行評估。禁止酷刑委員會主要負責對非專利藥品管理計劃進行科學評價，並就提交MAA的每個非專利藥品管理計劃的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，將考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在上市授權申請中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一些加速開發和審查計劃，如優先藥品(Prime)，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性療法指定。2016年3月，EMA啟動了一項Prime計劃，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime認證的產品開發人員有望獲得資格

用於加速評估，但這並不能保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有必要的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件MA需滿足生成缺失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，並須每年續期，直至符合所有條件（“特定義務”）為止。一旦履行了未決的具體義務，它就可以成為“標準”併購。但是，如果在EMA規定的時間範圍內沒有履行具體義務，歐盟委員會可以根據EMA的科學建議拒絕更新MA。此外，在“特殊情況下”，如申請人能證明，即使產品已獲批准並須經引入的特定程序後，仍無法提供有關產品在正常使用情況下的功效及安全性的全面數據，亦可能獲發許可證。特別是當預期適應症非常罕見時，並且在目前的科學知識水平下，不可能提供全面的信息，或者當生成的數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。該MA接近於有條件MA，因為它僅適用於將被批准用於嚴重疾病或未滿足的醫療需求的藥品，並且申請人未持有授予MA所需的完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請人不必提供缺失的數據，也永遠不必提供。雖然MA“在特殊情況下”是明確授予的，但藥品的風險-獲益平衡每年進行審查，如果風險-獲益比不再有利，歐盟委員會可以根據EMA的科學建議撤銷MA。

管理協定的初始期限為五年。在這五年之後，根據對風險-效益平衡的重新評估，可以無限期延長授權。

歐盟委員會於2023年4月下旬公佈了新的擬議立法，如果獲得歐洲議會和部長理事會通過，將對上述監管程序進行大量修改。這可能會影響MA更新程序和EMA的內部組織（CAT的解散）。

數據和營銷排他性

歐盟也為市場排他性提供了機會。在收到MA後，參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐洲聯盟將其產品商業化，直到參考產品在歐洲聯盟的最初MA起10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

在歐洲聯盟，對生物仿製藥或生物醫藥產品有一種特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異，生物仿製藥與參考醫藥產品相似，但不符合仿製藥的定義。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

2023年4月下旬，歐盟委員會公佈了新的擬議立法。如果得到歐洲議會和部長理事會的通過，這項立法將引入新的數據和市場排他期，其中可能包括額外的要求和調製機制。此外，擬議的立法還可能預見到對授予仿製藥和生物仿製藥的MA的監管要求可能會減少。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在以下情況下，醫藥產品可被指定為孤兒：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果該產品沒有從孤兒狀態中獲得的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已被授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在歐洲聯盟，被指定為孤兒產品的申請可以在提交MA申請之前的任何時間提出。孤兒藥物指定使當事人有權獲得費用減免、禮儀援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，如果孤兒指定得到EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)的確認，孤兒藥物產品有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着監管當局不能接受另一個MAA、批准MA或接受將同一適應症的類似產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒藥物目的地的標準，包括證明該產品有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則孤兒專營期可縮短至六年。在下列情況下，如果另一種產品具有市場排他性，則可隨時批准另一種類似的孤兒藥品的授權：(I)第二申請人可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好，(Ii)申請人無法供應足夠數量的孤兒藥品，或(Iii)申請人同意第二次孤兒藥品申請。一家公司可以自願將一種產品從孤兒登記冊中刪除。

歐盟委員會於2023年4月下旬公佈了新的擬議立法，如果歐洲議會和部長理事會通過該立法，將對授予孤兒藥品的市場排他性以及相關程序和要求做出重大改變。

兒科發展

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得為期六個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)，或者，對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。歐盟委員會於2023年4月下旬發佈的一項新的立法提案包含了新的擬議規則，如果歐洲議會和歐洲理事會通過這些規則，將限制醫療產品在歐盟的比較廣告。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區(EEA)，歐洲經濟區由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗、暫停進行臨牀試驗、拒絕臨牀試驗數據或拒絕授予MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回、撤銷或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、禁令、吊銷執照、鉅額罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日脱離歐盟，之後根據《歐盟-英國退出協定》的條款，在過渡期內，現行的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為聯合王國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭(大不列顛)的規則；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在大不列顛和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國從事藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年(歐盟退出)條例》(《退出條例》)。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA都將自動轉換或取消為英國MA，僅在英國有效，2021年1月1日免費生效，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA以在英國將產品商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一來獲得MA以在英國將產品商業化。在決定英國授權的申請時，MHRA可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定，或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠在英國獲得批准。

將不會有MA前孤兒的稱號。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但是為市場量身定做的(即，這種情況在英國而不是在歐盟的流行率不得超過萬分之五)。如果被授予孤兒稱號，期限或市場排他性將從該產品在英國首次獲得批准之日起確定。

同伴診斷學的監管

在歐洲聯盟，體外診斷醫療器械(IVDS)受到指令98/79/EC(該指令)的監管，該指令規範了投放市場、CE標識、基本要求、合格評估程序、製造商和設備的註冊義務以及警覺程序。體外診斷醫療器械被要求符合指令中規定的要求，以及在國家一級實施的進一步要求(視情況而定)。對於某些靜脈注射用藥障礙，對基本要求的遵守情況須由通知機構進行評估。通知機構是相關國家機構指定的實體，負責在靜脈注射藥物投放歐盟市場之前對其符合性進行評估。根據該指令，大多數靜脈注射用藥可在製造商自我證明符合基本要求的情況下投放市場，而無需通知機構的參與。

該指令被2017年5月生效的歐洲議會和理事會關於體外診斷醫療器械(EU IVDR)的(EU)2017/746號條例取代，該條例最初包括5年過渡期至2022年5月26日的原定生效日期。與指令不同的是，指令規定了每個成員國必須達到的某些要求，並允許每個成員國決定如何將指令轉變為國內法以滿足這些要求，而IVDR在每個成員國都具有直接的約束性法律效力，無需在國內實施。然而，由於歐盟IVDR在2022年5月之前準備好全面應用面臨着多重挑戰，議會和理事會的(EU)2022/112號法規於2022年1月25日發佈，允許通過修改某些體外診斷醫療器械的過渡條款來推遲IVDR的應用。對於根據IVDR被歸類為C類的產品，過渡期允許在2022年5月26日之前起草有效符合性聲明的傳統設備繼續投放市場，直到2026年5月26日。然而，某些IVDR要求，包括上市後監測、市場監測、警覺以及經濟運營商和設備的登記，在2022年5月26日實施之日仍然有效。2024年1月23日，歐盟委員會宣佈了進一步延長IVDR過渡條款的建議，以確保IVD的可用性。根據該提案，對於C類高個人和/或中等公共健康風險設備，IVDR中的過渡期將延長至2028年12月。根據指令認證的醫療器械可以從延期中受益，只要它們滿足某些條件(即，繼續符合指令，不是設計或預期用途等重大變化的對象)。該提案需要得到歐洲議會和理事會的通過，然後才能生效。

歐盟IVDR引入了一種新的伴隨診斷分類系統，現在專門定義為通過識別適合或不適合治療的患者來支持特定醫療產品的安全和有效使用的診斷測試。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發CE證書之前，被通知機構必須就以下情況向EMA尋求科學意見：該藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或該藥品已通過中央程序授權，或該藥品的MAA已通過中央程序提交。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環境管理機構徵求意見。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們和我們的合作伙伴研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及關於藥品定價和付款以及向醫生和其他醫療保健提供者進行其他價值轉移的透明度法律。如果他們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國法律，包括隱私和消費者保護法律和法規，管理個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康相關的信息。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法、州隱私法律法規和州消費者保護法律法規(例如，聯邦貿易委員會法第5條、加州消費者隱私法(CCPA)和醫療信息保密法(CMIA))可能適用於我們的業務或我們合作伙伴的業務。此外，某些外國法律，包括歐洲經濟區的GDPR，管理個人數據的隱私和安全，包括在某些情況下與健康有關的數據，其中許多在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使遵守努力複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對個人信息和其他數據的處理限制。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。沒有監管機構批准基於疫苗方法的個體化癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月，ACA簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據新方法計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣的方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是從2021年2月15日到2021年8月15日通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法變化，包括2013年4月1日生效的醫療保險支付總額削減，並將持續到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外。

此外，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會詢問、聽證會和擬議並頒佈的聯邦立法和規則，以及旨在降低或限制藥品價格並使患者更容易負擔得起的行政命令，例如將醫療保險為醫生管理的藥品報銷的價格與其他國家的藥品價格掛鈎，包括增加製造商的繳費以抵消聯邦醫療保險受益人的成本，使藥品定價的理論和方法更加透明，修訂與醫療補助平均製造商價格和最佳價格計算有關的規則，包括從2024年1月1日起取消醫療補助退税責任的法定每單位制造商平均價格100%的上限，這可能會顯著影響根據醫療補助為處方藥支付的退税金額，並促進從其他國家進口某些成本較低的藥物。最近，2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)正式生效。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(從2023年開始)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

我們與衞生監管機構的互動

EDGE開發

在兩次單獨的FDA互動中，FDA建議我們，我們的機器學習軟件將不受醫療器械診斷法規的約束。2016年8月，FDA的器械和放射健康中心確定TSNA預測軟件是一種非重大風險（NSR）器械，並且不需要IDE提交來對我們的候選產品進行臨牀研究。2017年4月，FDA生物製品評價和研究中心（CBER）確認，醫療器械診斷法規不適用於我們對患者特異性TSNA的測試和處理，並且可以通過遵守生物cGMP來滿足質量要求。基於這些相互作用，我們認為不需要額外的器械相關監管提交（例如試驗用器械豁免或上市前批准申請）或器械開發活動，我們的TSNA預測軟件程序將作為cGMP生產過程的一部分進行監管。

花崗巖開發計劃

臨牀前安全性

在與FDA的CBER組織和高級治療辦公室（OTAT）的IND前互動中，FDA建議我們，使用代表性載體的單一毒理學動物研究能夠支持IND提交的臨牀前安全性。在此討論之後，我們提交了GLP毒理學和生物分佈研究的擬定方案，供OTAT在IND前會議上進行審查，OTAT證實，一項GLP毒理學研究可以支持IND提交。在該GLP毒理學研究中，我們將我們的ChAd和samRNA載體給予印度恆河猴。異源初免-加強免疫治療方法在肌內給藥時，在每種平臺的臨牀最大劑量下耐受良好，一些動物出現流感樣症狀。臨牀前化學結果包括選定細胞因子的一過性增加，並迅速消退。

臨牀監管

在我們與OTAT的GRANITE Pre-IND會議上，FDA預覽了臨牀方案GO-004，並確認總體設計合理，同時提供了關於研究人羣和劑量確定的評論，我們將其納入了I/II期方案。OTAT也同意我們的劑量限制性毒性評估標準，但保留對起始劑量的評論。

在完成計劃的臨牀前研究之前進行劑量和劑量遞增。我們打算在方案中納入這些元素，我們認為這可能會使進展更快，達到臨牀方案聯合隊列的患者更少（I期，C部分）。

在我們與OTAT的Type-C會議上，FDA審查了計劃研究的2/3期臨牀研究設計，以評估MSS-CRC患者的一線維持治療，並討論了註冊途徑的方法。我們相信我們已經與FDA達成一致，進行了一項聯合的，但在監管和統計學上不同的2/3期臨牀研究。分子反應是該試驗2期部分的主要終點，FDA認為這是一個探索性療效終點。我們預計，初步的II期數據，包括分子學緩解、RECIST放射學緩解和無進展生存期（使用iRECIST/iPFS以及RECIST/PFS），以及可用的ctDNA數據將在隨後的會議上與FDA進行預覽。我們預計，將通過當地檢測確定MSS-CRC患者人羣，以排除MSI-Hi患者，參考數據表徵PD-（L）1/易普利姆瑪與GRANITE聯合治療的預期貢獻效應可忽略不計。

監管化學、製造和控制

在與FDA的CBER製造和產品質量部（DMPQ）舉行的C型工廠會議上，我們獲得了FDA對我們當時為加利福尼亞州普萊森頓的多用途臨牀製造工廠提出的設計的反饋。重要的是，FDA同意我們的計劃，即建立一個旨在在同一生產套件中並行生產多個患者特定批次的設施，我們預計這將在較小的潔淨室分配範圍內大幅提高可擴展性。

在我們隨後與OTAT舉行的GRANITE Pre-IND會議上，FDA同意我們使用選定的快速放行檢測方法的建議，我們建議用更快的聚合酶鏈反應方法取代基於標準細胞培養的檢測。正如與FDA討論的那樣，我們在花崗巖的IND申請中提交了這些方法的確認。FDA還發現，我們擬定的穩定性項目通常可接受，以支持當時擬定的GRANITE 1期臨牀研究，在臨牀項目實施期間，每年僅對一個代表性患者批次進行產品穩定性研究。

為了支持將GRANITE生產工藝從外部合同生產組織轉移到我們的普萊森頓生產工廠，向FDA提交了一份IND修正案，概述了ChAd和samRNA候選產品的化學、生產和控制文件變更。這些修訂包括samRNA載體的質粒骨架變更和samRNA原料藥的工藝改進。這些更新已經實施，目前正在我們的普萊森頓生產設施中使用。

在我們與OTAT的C型會議上，FDA澄清了階段適當的CMC要求，以支持推進到臨牀開發的後期。FDA詳細説明瞭在啟動2/3期臨牀研究的2期和3期部分之前提交的生物信息學、製造和測試的鑑定工作。這些措施包括提供生物信息學文件、關鍵分析分析的資質，包括可靠的效價分析，以及支持GRT-C901和GRT-R902正在實施的製造工藝改進的材料。我們預計，在隨後與FDA舉行的第三階段前會議上，將對CMC進行全面審查。

花崗巖監管里程碑

FDA於2018年9月允許對花崗巖進行IND。2018年12月，FDA批准花崗巖用於治療結直腸癌。

石板開發計劃

臨牀前安全性

在IND前與FDA的溝通中，在證明乍得和samRNA產品具有可比性之後，我們收到了FDA的反饋，指出為支持花崗巖IND而進行的臨牀前藥理學、藥代動力學和毒理學研究可用於支持根據Slate IND提議的臨牀研究的啟動。在後續的通信中，FDA要求提供更多的安全藥理學信息，説明石板盒中表達的20種新抗原的一般預期免疫原性和自身反應性，以及表達盒中新抗原的順序和方向的影響。

臨牀監管

在我們與OTAT的SLATE Pre-IND溝通中，FDA預覽了臨牀方案NCT 03953235，GO-005，並確認總體設計似乎合理，但要求我們添加語言以澄清我們擬定的劑量遞增和停止規則。FDA對我們提出的用於篩查患者HLA類型的下一代測序方法提出了其他問題，並表示這種新方法可被視為伴隨診斷。

監管化學、製造和控制

SLATE中包含的大部分生產工藝與GRANITE IND中使用的工藝相似，因此，FDA的IND前反饋主要集中在試劑質量、製劑表徵和放行以及正在進行的穩定性要求上。FDA詢問了某些研究級試劑的狀態，並提醒我們在獲得BLA批准和商業許可時，需要在生產製劑時使用GMP級材料。為了保持各SLATE批次生產製劑的一致性，要求我們修改某些放行測定標準的質量標準，並在批准前繼續開發ChAd和samRNA產品的定量效價測定，要求我們總結我們的QC計劃，以預防、檢測和糾正可能損害產品完整性或功能的缺陷，或可能導致外源性感染因子傳播的疾病。此外，FDA還提供了對Gritstone擬議的外源因子加速釋放試驗的擬議方法的反饋。

SLATE監管策略

FDA於2019年6月允許我們的SLATE IND繼續進行。

CORAL發展方案

與FDA進行了IND前互動，以審查編碼SARS-CoV-2和CD 8 + T細胞表位刺突抗原序列的ChAd載體在正常健康受試者中的擬議臨牀研究。FDA的結論是，CORAL候選疫苗的整體生產和放行檢測（類似於GRANITE/SLATE工藝）似乎是可接受的，並要求在IND中提交轉染工藝、材料等級和放行檢測的詳細信息。我們還收到了臨牀前藥代動力學，支持GRANITE IND的毒理學研究可用於支持啟動SARS-CoV-2臨牀研究所需的安全性信息，並且將在IND中提交額外的動物免疫應答藥效學數據。FDA預覽了擬議的臨牀方案，確認總體設計似乎合理，並要求我們納入闡明劑量遞增的語言，FDA要求我們排除那些正在接受COVID-19研究藥物治療的受試者或具有潛在暴露於SARS-CoV-2的高風險的受試者。

CORAL監管里程碑

2021年3月，FDA認可了我們的生物製劑主文件，該文件為NIH的IND提供CMC和非臨牀部分支持，以在先前接種疫苗的健康志願者中研究CORAL計劃候選藥物。

於2021年8月，MHRA向我們的CTA發出接受通知，以啟動對若干CORAL計劃候選人的臨牀研究，以促進英國60歲以上的健康志願者接種疫苗。

於2021年12月，MHRA向我們的CTA發出接受通知，以在英國的先前接種疫苗的B細胞缺陷受試者中啟動若干CORAL計劃候選人的臨牀研究。

南非的SAHPRA為我們的CTA提供了接受通知，以啟動一項臨牀研究，在南非的COVID-19初治、康復期和HIV受試者中測試某些CORAL項目候選人。

於二零二二年七月，Gritstone與MHRA舉行科學建議會議，討論細胞免疫對開發COVID疫苗的重要性。MHRA同意，原則上，T細胞對於保護免受病毒感染很重要。MHRA還承認，T細胞對非刺突表位的反應可能會產生針對新變體的保護優勢，並可能增加耐久性。MHRA還同意將T細胞數據納入產品特性總結中。

於2023年11月，我們就我們的2b期CORAL研究向FDA提交IND申請，以評估我們針對COVID-19的下一代CORAL候選疫苗。於二零二三年十二月，我們獲FDA通知，我們的2b期CORAL研究已暫停臨牀試驗。2024年1月，我們收到了FDA的正式臨牀暫停函，確定了某些

CMC和臨牀缺陷。FDA通知我們，除其他變化外，我們將被要求在疫苗生產中使用GMP級材料，並對臨牀試驗方案進行微小修改。我們正在準備對FDA信函的完整回覆，以努力從我們的IND申請中刪除臨牀擱置。這包括用GMP級材料再生產我們的CORAL候選疫苗，用於2b期CORAL研究。

關於細分市場的財務信息

我們將業務作為單一可報告分部管理，以評估表現及作出經營決策。見”附註2.主要會計政策摘要“在本年度報告表格10-K中其他地方的綜合財務報表附註中。

員工

作為一個以使命為導向的組織，我們重視並培養協作、發現和激情的文化，這在我們的招聘和留住戰略中得到了反映。我們僱用具有技能和專業知識的有才華的人員來應對我們使命的挑戰，我們認識到我們的員工是我們成功的關鍵。我們的人力資本目標包括為我們提供必要專業知識的招聘目標，整合新員工，以及留住、激勵和發展現有員工。

截至2023年12月31日，我們擁有231名全職員工，其中包括54名擁有醫學博士學位的員工。在我們的工作人員中，98人從事研究和開發，78人從事製造和質量，55人從事商業發展、財務、法律、人力資源、設施、信息技術和一般管理和行政。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們成立於2015年8月，是特拉華州的一家公司。2021年5月，我們從Gritstone Oncology，Inc.更名為Gritstone Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州埃默裏維爾94608號霍頓街5959號Suite300，我們的電話號碼是(510871-6100)。我們的網站地址是www.gritstoneBio.com。我們網站上的信息或可以通過我們網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們還使用我們的網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。

根據交易法第13(A)或15(D)節，我們以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告。在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站www.gritstoneBio.com上免費提供這些報告的副本。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。美國證券交易委員會和我們的網站或社交媒體網站中的信息或通過這些信息可訪問的信息不構成本年度報告(Form 10-K)或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件的一部分，而且對我們網站和社交媒體網站的任何提及都只是非主動的文字參考。

我們使用Gritstone Bio，Inc.®、Gritstone Bio徽標以及作為商標的其他標記，特別是EDGETM，在美國和其他國家。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標和商品名稱，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可在沒有®或符號，但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示我們與任何其他實體的關係，或任何其他實體對我們的背書或贊助。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及我們其他公開申報文件中包含的信息。發生下列任何事件或事態發展，都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、前景和庫存產生重大不利影響

價格。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們的業務相關的主要風險摘要

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家生物技術公司，運營歷史有限，沒有任何產品被批准用於商業銷售。我們自成立以來已蒙受重大虧損，我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受重大虧損，再加上我們有限的經營歷史，使我們難以評估未來的生存能力。

生物技術行業的產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，還沒有從產品銷售中產生任何收入，自2015年8月成立以來每年都出現虧損。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。此外，作為一家擁有

有限的運營歷史，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是處於快速發展階段的生物製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的。

我們自成立以來已出現重大經營虧損(詳情請參閲綜合財務報表附註1中的“流動資金”)。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們的計劃將需要大量額外的開發時間和資源，然後我們(或我們的協作合作伙伴)才能申請或獲得監管批准，並開始從產品銷售中獲得收入(如果我們有能力這樣做的話)。此外，作為一家上市公司，我們還產生了大量相關成本。我們還沒有銷售組織或商業基礎設施，因此，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將需要在產生任何商業產品銷售之前產生鉅額費用來發展銷售組織和商業基礎設施。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，隨着我們繼續開發我們目前和任何未來的候選免疫療法產品、進行臨牀試驗和開展研究和開發活動，這些損失將會增加。即使我們在未來某個時候實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們已經確定了一些情況，這些情況使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

我們將需要大量資金為我們的研發計劃提供資金，並支持我們的運營。截至2023年12月31日，我們擁有7930萬美元的現金、現金等價物和有價證券。我們認為，我們現有的現金、現金等價物和有價證券不足以在未來12個月內為我們計劃的業務提供資金。這些情況令人非常懷疑我們是否有能力在本年度報告以Form 10-K表格發佈之日起一年內繼續經營下去。截至本年度報告Form 10-K的日期，該公司相信，在考慮其貸款協議下的任何潛在違約之前，其現有的現金、現金等價物和投資將僅足以滿足其到2024年第三季度的計劃運營和資本需求。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能基於許多因素而大不相同，包括我們的貸款協議下任何違約事件的任何潛在不利影響。特別是，如果我們無法籌集額外資金、獲得豁免或重新談判貸款協議的條款，我們預計將在2024年第二季度根據貸款協議中包括的最低流動性要求違約。一旦發生違約，我們現有的現金、現金等價物和投資將僅足以為我們到2024年第二季度的運營提供資金。隨附的綜合財務報表及相關附註的編制假設我們將繼續作為一家持續經營的企業，該企業考慮在正常業務過程中變現資產以及清償負債和承諾。綜合財務報表及相關附註並不反映任何與資產或金額的可收回性及分類及負債分類有關的調整，而該等調整在本公司無法繼續經營時可能是必需的。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、任何未來的商業化努力或其他運營。

自成立以來，除了建立我們的內部製造能力外，我們還將大量的精力和財力投入到針對腫瘤的癌症免疫療法和傳染病項目的研發活動中。我們的臨牀前研究、臨牀試驗和額外的研究和開發活動將需要大量資金才能完成。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，用於開發我們目前和未來可能選擇的任何候選產品，以及繼續發展我們的製造能力和其他公司用途。具體地説，在短期內，我們預計在通過臨牀開發推進花崗巖、板巖和珊瑚、尋求監管批准、準備和(如果獲得批准)開始商業化、繼續我們的研發努力和投資我們的製造設施時，將產生鉅額費用。這些支出將包括與進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管批准、製造和供應以及營銷和銷售任何獲準銷售的產品相關的成本。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成花崗巖、板巖、珊瑚或任何其他當前或未來候選免疫療法產品的開發和商業化所需的實際數量。

由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對資本資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他來源，如戰略合作。如果我們通過許可或與第三方的協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品有價值的權利，或者以對我們不利的條款授予許可。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來

當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

在我們需要的時候，在我們可以接受的條件下，或者根本就沒有額外的資金可用。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能需要採取以下措施：

我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，包括通脹和市場波動加劇、利率上升、聯邦債務上限和預算的不確定性以及政府關門的相關可能性、持續的勞動力短缺、全球供應鏈中斷以及世界各地的地區衝突。此外，全球銀行體系最近也出現了動盪。例如，2023年3月，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者指定聯邦存款保險公司(FDIC)為SVB的接管人。儘管FDIC隨後表示，SVB的所有儲户都將得到賠償，但不能保證在未來銀行倒閉的情況下，聯邦政府也會同樣擔保所有儲户。此外，SVB關閉等事件，加上上文討論的全球宏觀經濟狀況，可能會導致資本市場進一步動盪和不確定。宏觀經濟環境的進一步惡化以及由此採取的任何監管行動都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄權利或共同擁有我們的技術或候選產品的某些方面，否則我們將自己追求。我們可能無法實現銷售產品的收入或許可產品的版税

在可預見的未來，除非候選產品經過臨牀測試、批准商業化併成功上市，否則不會實現這樣的收入。

到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。我們將被要求在未來尋求大量額外資金，目前打算通過合作、公開或私人股本發行或債務融資、信貸或貸款安排或一個或多個此類資金來源的組合來實現這一目標。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資(如果可行)可能涉及限制性契諾、償還義務或其他類似限制，可能會影響我們的業務並限制我們未來開展業務活動的靈活性，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還。

我們的公司活動受到現有債務安排的限制。

於二零二二年七月十九日，我們與Hercules Capital，Inc.訂立貸款及抵押協議（“貸款協議”），SVB及若干金融機構或其他實體（“貸款人”），據此，貸款人向我們提供本金總額最高達80，000，000美元的有抵押定期貸款融資（“定期貸款”）。我們在簽訂貸款協議後立即根據該融資提取了2000萬美元，隨後又根據該融資提取了2000萬美元。關於貸款協議，我們授予貸款人幾乎所有我們的個人財產和其他資產（知識產權除外）的擔保權益。貸款協議載有慣常的肯定性及限制性契諾、陳述及保證，包括防止控制權變動的契諾（如貸款協議所定義），財務報告義務，以及對債務的某些限制，留置權（包括知識產權和其他資產的負面質押）、投資、分配（包括股息）、抵押品、投資、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户。在某些條件的限制下，只要我們的市值等於或低於400.0百萬美元，我們就必須遵守最低流動資金要求，該要求等於貸款協議項下當時未償還餘額乘以0.55或0.45，該乘數取決於我們是否達到某些業績里程碑（“最低流動資金要求”）。倘我們無法籌集額外資金、取得豁免或重新磋商貸款協議的條款，我們預期將於二零二四年第二季度未能達到最低流動資金要求。發生違約事件時，未償還本金和到期利息可適用額外4.0%的違約利率，貸款人可宣佈所有未償還債務立即到期應付，並採取貸款協議規定的其他行動，包括對擔保該債務的抵押品提起訴訟，在這種情況下，我們的現有現金，現金等價物和投資僅足以為我們的運營提供資金，直至2024年第二季度。該等增加的利息支出、加速還款、針對抵押品的法律程序或其他行動將對我們的業務、財務狀況及經營業績產生負面影響。

我們現有的和未來的債務可能會限制我們可用於投資於業務持續需求的現金流。

我們的未償債務加上我們的其他財務義務和財務承諾可能會產生重大不利後果，包括：

我們打算用現有的現金和外部來源的資金來滿足我們目前和未來的償債義務。 儘管如此，我們可能沒有足夠資金或無法安排額外融資以支付我們現有或任何未來債務融資下的到期款項。 外部來源的資金可能無法以可接受的條件提供，如果有的話。

我們的經營業績可能會在不同時期大幅波動，這使得我們的未來經營業績難以預測，可能導致我們的經營業績低於預期，並可能導致我們的股價波動或下跌。

我們的季度和年度經營業績可能會在不同時期大幅波動，這使得我們難以預測未來的經營業績。這些波動可能是由於各種因素造成的，其中許多因素超出了我們的控制範圍，可能難以預測，包括：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了之前提供的任何收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

與我們的業務相關的風險

我們的業務高度依賴於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，主要是我們正在進行臨牀試驗的個性化疫苗候選產品Granite、我們的“現成”疫苗候選Slate和我們的新冠肺炎候選疫苗產品Coral。

我們目前沒有獲準銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們的所有臨牀項目都處於第一階段或第二階段的臨牀試驗中。因此，我們的計劃以及我們的腫瘤和病毒特異性免疫治療方法總體上面臨着重大的臨牀風險。我們業務的成功，包括我們為我們的運營提供資金並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於花崗巖、板巖和珊瑚以及從我們的疫苗方法衍生的其他候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。至

到目前為止，我們的候選產品只在一小部分人身上進行了測試，考慮到我們的早期開發階段，可能需要很多年(如果有的話)才能證明我們已經證明瞭安全性和有效性水平，特別是個性化免疫療法疫苗治療，足以保證獲得商業化批准。在未來，我們還可能會依賴於我們可能開發或收購的其他候選產品。

我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有就任何候選產品向可比的外國當局提交過類似的申請，我們不能確定我們的候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，任何候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來營銷候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於許多我們無法控制的因素，特別是我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的市場或患者亞羣沒有我們估計的那麼重要，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入。

我們計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選產品在美國和選定的外國進行商業化。雖然其他國家的監管批准範圍大致相似，但要在其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守每個國家關於質量、安全和功效的眾多和不同的監管要求。其他國家也有自己的法規，其中包括臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷，我們可能需要花費大量資源來獲得監管批准，如果獲得批准，還必須遵守這些司法管轄區的適用法規。

我們目前和任何未來候選產品的臨牀和商業成功將取決於幾個因素，包括以下因素：

這些因素，其中許多是我們無法控制的，可能會導致我們經歷重大延誤或無法獲得監管批准或商業化我們目前或未來的候選產品。即使獲得監管機構的批准，我們也可能永遠無法成功地將任何候選產品商業化。因此，我們無法保證我們將能夠通過銷售我們的候選產品或任何未來候選產品產生足夠的收入，以繼續我們的業務或實現盈利。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，並且可能由於我們無法控制的各種原因而發生延遲。

臨牀開發是昂貴的，可能需要多年才能完成，其結果本質上是不確定的。失敗可能發生在臨牀試驗過程中的任何時間。我們可能會延遲招募或完成臨牀試驗。此外，我們無法確定我們的候選產品的研究或試驗是否會按時開始，不需要重新設計，按時招募足夠數量的受試者或按時完成。

我們可能會在臨牀前研究和臨牀試驗期間或因臨牀前研究和臨牀試驗而經歷許多不良或不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、數據安全監測委員會(DSMB)、FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。例如，在2024年2月，在收到臨牀暫停信並與FDA就我們擬議的珊瑚新冠肺炎候選產品2b階段試驗進行後續溝通後，我們宣佈將此類臨牀試驗的啟動推遲到2024年秋季。在臨牀暫停信中，FDA通知我們，關於這項2b期臨牀試驗，我們將被要求在疫苗生產中使用GMP級材料，以及對臨牀試驗方案進行微小修改。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們通過與珊瑚相關的合作所做的那樣，可能對我們的某些其他候選產品也是如此，這帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，我們無法確保準確披露此類關係和賠償，或者監管機構得出結論，財務關係可能影響了試驗的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能受到威脅，這可能導致我們提交的營銷申請被推遲或被拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止或延遲我們當前或未來的候選產品商業化。

如果我們對候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗被推遲或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造收入的能力可能會推遲或根本無法實現。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的監管部門拒絕批准我們的

候選產品。如果我們的候選產品或免疫療法預測平臺普遍被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個平臺和方法將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。CTR於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交一份單獨的CTA，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令的管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚聯合王國作為歐洲聯盟以外的一個獨立的監管制度，將在多大程度上修改其條例，使其與歐洲聯盟的監管制度背道而馳。英國與臨牀試驗相關的監管框架源自歐盟臨牀試驗指令(通過二次立法在英國法律中實施)，該指令在CTR適用日期之前已經到位。2022年1月17日，MHRA就重新制定英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢。英國政府分析了2000多份回覆，並於2023年3月21日發佈了回覆。政府迴應稱，其目標是簡化臨牀試驗審批，提高臨牀試驗透明度，實現更大的風險比例和靈活性，並提供一個靈活和對創新做出反應的框架。預計政府將在2023年底之前向英國議會提交完整的新立法草案，以及詳細的監管指導。這一進程始於2023年10月12日提出的通知方案和對風險最低的臨牀試驗的加速評估。即將提出的額外立法建議和指導意見將表明，聯合王國的新制度是否將與新的歐盟CTR保持一致，還是將偏離該制度以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與CTR緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

如果我們在適應現有要求的變化或採用管理臨牀試驗的新要求或政策方面進展緩慢或無法適應，我們的開發計劃也可能受到影響。

我們的下一代SamRNA候選疫苗的持續開發所需資金的很大一部分目前預計將來自BARDA基金，無論是根據BARDA合同還是通過RRPV財團管理的資金。如果BARDA拒絕執行任何封閉階段，取消、減少、推遲或反對延長根據BARDA合同向我們提供的資金，這可能會對我們的收入和現金流產生重大負面影響，我們可能被迫暫停或終止候選產品的繼續開發或獲得替代資金來源。

我們預計，用於繼續開發我們的下一代自我放大信使核糖核酸疫苗候選疫苗的很大一部分資金將來自BARDA的合同，該候選疫苗包含SPEKE以及其他預防新冠肺炎的病毒靶點。根據授予的合同，BARDA現有合同估計將提供高達4.33億美元的資金，用於進行10,000名參與者隨機2b階段比較研究，評估我們包含Spike和其他病毒靶點的自我放大RNA疫苗候選，以預防新冠肺炎。BARDA合同下的基期僅包括最多約1,000萬美元的政府資金，用於執行某些里程碑，如編寫方案概要和提交研究用新藥(IND)申請，其餘4.23億美元可由BARDA選擇進行比較研究。

2023年底，BARDA通知我們，BARDA合同基期以外的任何潛在資金預計將根據RRPV財團作出的新合同進行管理。2024年初，我們向RRPV財團申請資助我們超出BARDA合同基準期的2b期珊瑚研究，尋求與BARDA合同實質上相似的協議條款。由BARDA自行挑選獲獎者的RRPV聯盟是否會接受還不確定

我們的申請和條款。RRPV徵求項目建議書包括可能在2024年3月31日之前開始2b階段研究，或在2024年10月1日之前根據BARDA的酌情決定權開始2b階段研究，以與2024年秋季新冠肺炎毒株的變化保持一致。

我們是否有能力獲得BARDA合同規定的4.23億美元額外資金中的任何一項，取決於BARDA是否選擇繼續為額外的兩個封閉階段提供資金，或者RRPV財團接受我們的申請，這將僅在BARDA的指示和其唯一酌情決定權下進行。BARDA合同下的履約基準期目前計劃從2023年9月至2024年3月31日，儘管BARDA可能會免費延長基準期，以便監管談判繼續進行。根據BARDA合同，另外兩個門控階段的選擇期定於2024年1月至2026年3月和2024年7月至2026年7月。如果格里斯通的RRPV申請被接受，這些履約期限可能會調整。

作為一項標準的政府合同，BARDA有權為方便起見隨時終止BARDA合同，全部或部分，並且不需要提供超出我們當前因履行合同而產生和承擔的金額的償還之外的持續資金。此外，基期所涵蓋的活動最終可能比BARDA合同所涵蓋的費用更高，並且可能需要比BARDA合同條款所規定的更長的履約期才能完成。BARDA不需要提供超過BARDA合同基期目前約1,000萬美元的資金，也不需要BARDA延長業績基期或選擇進入任何封閉階段。如合併財務報表附註7所示，截至2023年12月31日，我們收到了1000萬美元債務中的900萬美元。如果基期涵蓋的活動的成本超過BARDA合同規定的基期目前約1,000萬美元的債務，而我們無法從BARDA獲得額外資金來完成基期活動，我們將不得不承擔完成這些活動的費用。此外，如果我們因可能在我們控制範圍之內或之外的情況而無法在基期內完成基期活動，包括在採購經批准的比較器疫苗方面的任何潛在延誤，而BARDA不願留出更多時間，則BARDA可決定終止BARDA合同或拒絕向RRPV財團提出的申請。

此外，BARDA合同的延續或RRPV財團為BARDA合同選擇期所做的努力而管理的新合同的獲得，將主要取決於我們在BARDA的時間表內啟動2b階段研究的能力，以及我們對某些操作程序和協議的遵守情況，假設聯邦資金仍然可用。

此外，作為一個組織，我們對政府合同和相關的監管合規義務相對較新，並正在繼續制定和實施我們的內部合規流程。如果我們未能實現關鍵里程碑或未能遵守BARDA及其審計機構批准的操作程序和流程，BARDA可能會暫停或終止BARDA合同，選擇不行使剩餘的期權期限，或拒絕向RRPV財團提出的申請。不能保證我們能夠實現這些里程碑或繼續遵守這些程序和協議，也不能保證BARDA合同不會被終止，不能保證BARDA合同將通過行使門檻期限延長，不能保證任何此類延長將以對我們有利的條款進行，也不能保證我們將以其他方式獲得我們預期根據BARDA合同或從RRPV財團獲得的資金。任何BARDA資金的可獲得性和重點都可能是有限的，可能需要我們與其他技術競爭，無論是相似的還是不同的。如果BARDA合同被終止或暫停，如果BARDA合同下的資金出現任何減少或延遲，或者BARDA決定不選擇繼續BARDA合同下的任何封閉階段，或者選擇Gritstone進行由RRPV財團管理的新合同，我們的收入和現金流將受到重大和負面影響，我們可能被迫尋找替代資金來源，這些資金來源可能不是以非稀釋條款提供的，這些條款對我們有利或根本不有利。如果沒有其他資金來源，我們可能會被迫暫停或終止我們的下一代自我放大候選信使核糖核酸疫苗的開發活動，該候選疫苗含有Spike和其他病毒靶點，以預防新冠肺炎，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

解決FDA對我們在IND中建議的珊瑚新冠肺炎候選產品2b期珊瑚試驗的臨牀擱置可能需要相當長的時間和費用，並且不能保證FDA會取消臨牀擱置，在這種情況下，我們的業務和財務前景可能會受到實質性的不利影響。

2023年12月，FDA通知我們，我們的2b期珊瑚研究已被臨牀擱置。2024年1月，我們收到了FDA的正式臨牀擱置函，確定了某些CMC和臨牀缺陷。FDA通知我們，在其他變化中，我們將被要求在疫苗生產中使用GMP級材料，以及對臨牀研究方案進行微小修改。我們正在努力準備一份對FDA信件的完整回覆，以努力從我們的IND申請中刪除臨牀擱置。這包括使用GMP級材料重新制造我們的珊瑚疫苗候選，用於2b期珊瑚研究。

如果FDA不接受我們計劃提供的迴應，可能還需要相當長的一段時間，目前還不確定這段時間的長度，而且我們還需要額外的費用來完全解決FDA的擔憂。有可能我們將無法

為了充分解決FDA的擔憂，因此，臨牀暫停可能永遠不會解除，我們可能永遠無法在美國啟動我們的2b期珊瑚研究，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的腫瘤特異性癌症免疫治療方法基於新的想法和技術，這些想法和技術未經驗證，可能無法產生適銷對路的產品，這使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測產品開發的時間和成本以及監管部門批准的可能性。

關於我們的腫瘤特異性癌症免疫療法，我們的基礎科學和產品開發方法基於我們預測患者TSNA存在的能力，並開發一種將引發有意義的T細胞反應的TSNA導向療法。我們相信，這種方法可以通過有選擇地對患者的腫瘤進行強烈的、集中的T細胞攻擊來提供更好的治療效果。然而，這種治療癌症的方法是新穎的，形成我們努力預測TSNA存在和開發TSNA指導的癌症免疫治療候選方案的科學研究既是初步的，也是有限的。我們臨牀前動物研究的結果可能不會轉化為人類。例如，我們的預測模型可能無法準確預測TSNA的存在，導致腫瘤靶向T細胞反應很少或沒有，或者我們的治療可能無法引發足夠顯著或足夠持久的T細胞反應來有效地摧毀腫瘤。因此，即使我們能夠開發出能夠識別TSNA並引發T細胞反應的個性化癌症免疫療法候選方案，我們也不能向您保證，這種療法將安全有效地治療癌症。我們可能會花費大量資金來嘗試開發這種方法，但永遠不會成功地開發出一種有市場的治療方法。

沒有監管機構批准基於異種Prime-Boost方法的癌症免疫療法，這可能會增加我們候選產品的監管審批過程的複雜性、不確定性和長度。我們可能永遠不會獲得任何候選產品的上市和商業化批准。即使我們獲得了監管部門的批准，批准的對象、疾病適應症、治療路線或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告在內的標籤。我們可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或接受上市後測試要求以維持監管部門的批准。如果我們的個性化免疫療法候選方案被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個技術平臺和管道將幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，新候選產品的監管審批過程和臨牀試驗要求可能更昂貴，花費的時間更長，我們無法預測完成臨牀開發並獲得美國監管機構批准的候選細胞療法產品需要多長時間或成本，或者如果獲得批准，候選產品需要多長時間才能商業化。對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，以整合對細胞療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。OTAT隨後重組為治療產品辦公室(OTP)，並過渡到一個超級辦公室結構。在超級辦公室結構內創建的新辦公室使學科和產品類型保持一致，使我們的員工能夠應對細胞和基因療法的指數增長。這一更新的結構將使OTP能夠提供跨項目的監督和協調，確保當前和未來工作人員增長的靈活性，更平均地分配工作量，支持行業需求和承諾，增強高度專業化學科的專業知識。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其公佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。此外，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。此外，其他人對細胞治療產品或使用類似技術創建的產品進行的臨牀試驗中的不利發展，或公眾對細胞治療編輯領域的不利看法，可能會導致FDA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用我們的技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求諮詢各個監管機構，我們必須遵守適用的法律、規則和法規，這些法律、規則和法規可能會不時變化，包括在我們的

候選產品。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們某些候選產品的臨牀開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。即使我們遵守適用的法律、規則和法規，即使我們與適用的監管機構保持密切協調，監督我們的候選產品，我們的開發計劃也可能無法成功。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們候選產品的早期研究和試驗結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗或延遲可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中取得了積極的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現以及在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。儘管我們在以前的研究和試驗中觀察到了任何有希望的結果，但我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗完成了，結果也可能不足以讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。此外，我們臨牀前動物研究的結果，包括我們的非人類靈長類動物研究，可能不能預測人類臨牀試驗的結果。例如，我們的腫瘤特異性癌症免疫療法候選者和任何未來的產品候選者可能在患者身上表現出與實驗室研究不同的化學、生物和藥理學特性，或者可能以不可預見或有害的方式與人類生物系統相互作用。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的藥理特性或安全性和有效性特徵。即使我們能夠啟動和完成臨牀試驗，結果也可能不足以獲得監管部門對我們候選產品的批准。

我們的候選產品是具有複雜和耗時的製造工藝的生物製劑，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

我們的候選免疫療法產品花崗巖、板巖和珊瑚被認為是生物製品，其製造工藝複雜、耗時、監管嚴格，並面臨多種風險。我們的候選板巖和珊瑚產品是使用公共數據庫中已知的基因序列設計的，而我們候選花崗巖產品的製造涉及從患者腫瘤樣本中提取遺傳物質。花崗巖、板巖和珊瑚需要在基因序列水平上進行遺傳操作、活細胞培養操作、專門配方和無菌填充完成操作。由於這些複雜性，一般生物製劑的製造成本，特別是我們的個性化免疫療法花崗巖，通常比傳統的小分子化合物更高，製造過程更不可靠，複製更困難和耗時。此外，我們的花崗巖和板巖製造工藝還處於開發的早期階段，很容易受到產品損失或故障的影響，或可能對患者預後產生不利影響的產品變化。由於與從患者那裏收集腫瘤活檢、將此類材料運送到生產現場、對活檢樣本進行排序、製造免疫治療組件、將最終免疫治療運送回患者以及為患者注射免疫治療相關的後勤問題，我們的供應鏈可能無法有效運作。工藝開發活動引起的製造問題或不同的產品特性，甚至正常製造過程中的微小偏差，都可能導致產量降低、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們在過程中的任何點丟失了患者的活組織檢查或過程中的產品，則該患者的製造過程將需要重新啟動，由此導致的延遲可能會對該患者的結局產生不利影響。由於花崗巖是專門為個別患者製造的，因此我們將被要求在材料從患者轉移到製造設施、通過製造過程再返回患者的過程中保持身份鏈和監護鏈。維護這樣的身份鏈和監護鏈是困難和複雜的，如果做不到這一點，可能會導致不利的患者結果、產品損失或監管行動，包括如果獲得許可，我們的產品將從市場上撤回。

作為我們花崗巖和板巖工藝開發工作的一部分，我們還可能出於各種原因，如控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同時間點對我們的製造工藝進行更改。這些變化有可能無法實現預期目標，任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響我們正在進行的臨牀試驗或未來臨牀試驗的結果。在某些情況下，製造工藝的改變可能需要我們進行體外可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。例如，2023年7月，FDA發佈了人類細胞和基因治療產品的行業、製造變化和可比性指南草案。此外，在臨牀開發過程中，我們過程的變化可能需要我們表現出可比性

從早期臨牀階段或試驗早期部分使用的產品到臨牀後期或試驗後期部分使用的產品。

此外，如果在我們的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，或在我們在那裏生產的候選產品中發現微生物、病毒或其他污染，則可能需要延長此類製造設施的關閉時間，以調查和補救污染。我們不能向您保證未來不會發生任何此類污染、穩定性故障或其他與我們的候選產品製造相關的問題。

根據適用的監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。拒絕或拖延任何此類批准將推遲或阻止我們候選產品的商業化，並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

為了獲得將我們的候選產品推向市場的批准，我們必須向FDA和外國監管機構提供臨牀數據，充分證明候選產品的安全性、純度、效力和功效符合適用監管備案文件中申請的預期適應症。產品開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在我們的臨牀開發計劃的任何階段都可能出現延遲或失敗。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前或臨牀試驗中取得了良好的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀研究進行期間的臨牀前發現和臨牀試驗中的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功，其他方面的臨牀試驗結果可能不能代表我們可能進行的試驗的結果。

我們之前沒有向FDA提交過BLA或任何其他營銷申請，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的文件。要求批准候選產品上市的BLA或其他類似監管文件必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、有效、純淨和有效的。BLA或其他類似的監管文件還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。FDA和外國監管機構還可以對我們和/或我們的CMO進行許可證前檢查，以確保候選產品的製造符合適用的監管要求，包括cGMP或類似的外國要求。不利的檢查結果可能導致BLA或其他類似監管申請的延遲或不獲批准，並要求在批准潛在批准之前實施代價高昂的糾正行動。

在美國和其他國家，生物產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們不允許在美國或任何其他國家或地區銷售我們的候選產品，直到它們獲得這些司法管轄區適用監管機構的必要批准。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：

此外，政府當局和其他利益攸關方最近一直在審查加速審批途徑，一些利益攸關方主張進行改革。例如，FDA已經召開了腫瘤藥物諮詢委員會會議，討論加速批准尚未證實臨牀益處的驗證性試驗。除其他因素外，這種審查導致某些產品和適應症的自願撤回，這些產品和適應症是在加速的基礎上獲得批准的。FDA還發起了一項名為項目確認的倡議，以提高與加速批准腫瘤學適應症相關的結果的透明度，並於2023年3月24日發佈了行業指南草案，臨牀試驗考慮事項，以支持腫瘤學治療的加速批准，有關臨牀試驗設計考慮因素，以支持加速批准申請。此外，美國衞生與公眾服務部監察長辦公室已經啟動並部分完成了對FDA如何實施加速審批途徑的評估。此外，《2023年綜合撥款法案》第3210條修訂了加速審批途徑。儘管這項立法沒有改變加速批准的標準，但它除其他外，要求FDA明確所需的上市後試驗的條件，允許FDA要求在批准之前或在批准後的特定時間內進行此類試驗，要求贊助商在批准後180天內提供上市後試驗進展報告，並在此類試驗完成之前每180天提供一次報告，使未能盡職進行所需的上市後試驗和未提交所需報告的行為被禁止，以及FDA必須遵循的詳細程序以加快撤銷加速批准。2024年2月，FDA根據修訂後的程序行使了撤回加速批准的權力，撤回了Pepaxto(馬法蘭氟苯酰胺)的批准，該藥物被批准與地塞米松聯合用於治療某些患有多發性骨髓瘤的患者。FDA認定，撤藥的理由如下：1)作為加速批准條件進行的驗證性研究沒有證實Pepaxto的臨牀益處，2)現有證據表明，Pepaxto在其使用條件下並不安全或有效。或者，目前還不清楚這些發展可能會對法定的加速審批途徑或我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生什麼影響(如果有的話)。

在大量正在開發的生物製藥產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他監管機構的審批程序，並已商業化。

即使我們最終完成臨牀測試並獲得FDA或適用的外國機構對我們的任何候選產品的批准，FDA或適用的外國監管機構也可能會根據批准後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的表現而給予批准。如果不能按照FDA或適用的外國監管機構規定的時間表和條件完成此類上市後要求，可能會顯著增加成本，或延遲、限制或最終限制或限制候選產品的商業化。FDA或適用的外國監管機構還可能批准我們的一個或多個候選產品，其適應症或患者人數比我們最初要求的更有限，FDA或適用的外國監管機構可能不會批准我們的候選產品，其標籤為我們認為對於此類候選產品的成功商業化是必要或可取的。

在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止我們的候選產品商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們已經選擇優先開發我們的個性化免疫治療候選藥物Granite和我們的現成免疫治療候選藥物Slate。我們可能會將有限的資源花在不能產生成功產品的候選產品或適應症上，而不能利用其他可能更有可能成功或更有利可圖的候選產品或適應症。

在我們的癌症計劃中，我們從戰略上決定，最初只專注於開發個性化的癌症免疫治療候選藥物(包括我們的“現成”免疫治療候選藥物)，而不是追求其他類型的免疫治療，這部分是基於開發和製造免疫治療所需的大量資源。因此，我們最初可能會放棄，也可能會繼續放棄其他可能更有利可圖的治療適應症或那些更有可能成功的適應症。

我們關於將研究、開發、協作、管理和財政資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們可能決定推遲、終止或與第三方在以下方面合作

某些項目的價值隨後也可能被證明是次優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對我們的任何計劃或候選產品的可行性或市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了腫瘤學或生物製藥行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會，這些疾病和疾病途徑後來可能被證明具有比我們選擇追求的更大的商業潛力，或者在對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些候選產品放棄寶貴的權利。

如果我們無法獲得監管部門的批准，將我們的腫瘤特異性免疫療法候選方案花崗巖和板巖用作一線和二線療法，我們的商業機會和盈利能力可能會受到限制。

晚期/轉移性癌症的癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新的系統療法。當癌症被及早發現時，手術加一線系統治療有時足以治癒癌症。只要一線治療(通常是化療、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合)證明不成功，就可以進行二線治療。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療以及過繼細胞治療等新技術。

傳統上，新的腫瘤學療法是在癌症患者的晚期(三線)治療中開發和批准的。這樣的臨牀項目有失敗的風險，因為患者往往非常虛弱，之前的多輪治療會削弱骨髓、免疫系統和整體健康。免疫療法，如檢查點抑制劑，通常被證明在早期治療中更有效，在一些患者中有可能出現非常持久的反應；而且有一種趨勢是早期使用這些藥物，特別是避免使用具有細胞毒性的化療藥物，因為它們具有很大的毒性，長期反應的前景很小。我們的腫瘤特異性免疫療法臨牀開發計劃還旨在研究我們的產品在癌症治療的早期階段(稱為輔助療法)，這種療法具有更高的安全門檻，通常比對照藥物具有更高的療效預期。因此，這樣的研究可能相對較大，實現成熟的速度也較慢。有新的工具可以用來對癌症患者的復發或進展風險進行分層，例如液體活組織檢查，它測量循環中的腫瘤衍生DNA的數量。我們將利用這些工具，通過關注疾病復發或進展風險高於平均水平的患者來嘗試加快早期癌症患者的臨牀試驗，這些事件是臨牀試驗的典型終點。然而，液體活組織檢查的發展還處於早期階段，這些工具可能會被證明實用性較低，從而使早期癌症試驗變得緩慢，必然會變得龐大和昂貴。我們的腫瘤特異性免疫治療產品候選在早期治療中與檢查點抑制劑結合使用的安全性也可能被證明是不可接受的。

我們希望儘可能尋求批准我們的腫瘤特異性免疫治療產品候選作為一線治療，但在適當的情況下也作為晚期治療，並可能作為輔助治療。不能保證我們的候選產品，即使在晚期治療中獲得批准，也會被批准用於二線、一線或輔助治療。此外，在獲得一線或輔助治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

雖然我們的板巖產品設計為易於獲得(現成)，但花崗巖最初可能需要大約14至18周的測序後製造和釋放供人類使用，這一漫長的時間表要求患者在開始先前的治療路線時獲得同意並進入我們的試驗，並在疾病進展時開始我們的治療，或者我們開始治療已進入其原始治療路線的維持階段的患者。例如，我們可能會招募即將接受一線化療的新診斷患者，然後在他們進展到一線化療或無法耐受時，將我們的免疫治療產品候選作為二線治療開始治療。這會帶來時間延遲或輟學的風險，即患者可能在一線化療後很長一段時間內沒有進展，或者他們可能決定不接受我們為他們製造的候選免疫療法產品，費用由我們承擔。或者，我們可以在一線患者完成初始治療但沒有進展(稱為維持治療)後對其進行治療--這使得與簡單的治療研究相比，更難解釋療效(任何客觀反應都不能明確歸因於我們的產品)，並且可能會因標準護理治療而複雜化，這可能必然與我們的免疫治療候選方案一起繼續，進一步混淆了對療效的解釋。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受一線、二線或三線治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎和市場研究，可能被證明是不正確的。監管機構還可能建立比我們在預測中使用的更窄的定義，以確定患者何時不符合接受其他治療的條件，這將減少符合我們產品候選條件的患者羣體的規模。此外，新的研究可能會改變估計的

這些癌症的發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。例如，我們預計只有一小部分結直腸癌患者被預測有足夠高的TSNA存在概率，值得將他們納入我們的計劃。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對其他適應症的批准，包括用作一線或二線療法，我們可能永遠不會實現盈利。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們的臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品處於相同治療領域的產品，這種競爭可能會減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。此外，由於新冠肺炎疫情，我們歷來面臨着患者登記和一次性監測方面的挑戰，如果新冠肺炎疫情死灰復燃或再次發生此類公共衞生危機，也可能面臨類似的挑戰。

此外，靶向TSNA可能會導致不可預見的事件，包括損害人類的健康組織。因此，安全問題可能會對我們打算治療的患者羣體中的患者登記產生負面影響。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。

與大多數生物製品一樣，使用我們的候選產品可能與副作用或不良事件相關，其嚴重程度從輕微反應到死亡，從罕見到普遍，其嚴重程度各不相同。我們的候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。雖然我們現在已經完成了花崗巖和板巖臨牀試驗的第一階段，我們正處於第二階段，但我們還沒有全面瞭解它們的風險，很可能會在第二階段及以後越來越多的患者使用它們時產生副作用。我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。我們的其他候選產品也存在類似的風險，其嚴重性很難預測。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA或類似的外國監管機構、我們進行研究的機構的IRBs或道德委員會，或者DSMB可以暫停或終止我們的臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成任何臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們希望使用我們的候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及任何我們的產品商業化後的副作用

候選產品。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品通過臨牀試驗，這些試驗可能只包括有限數量的受試者和接觸我們候選產品的有限時間。因此，我們不能保證當更多的患者接觸到我們的候選產品時，我們的候選產品的不良影響不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間服用我們的候選產品的效果和安全性後果。

據報道，在接受SARS-CoV-2腺病毒疫苗的人，包括在EUA下接種的人，在接種疫苗後發生嚴重血栓形成並出現血小板減少症。這種綜合徵被稱為“疫苗誘導的血栓前免疫性血小板減少症(VIPIT)”或“疫苗誘導的免疫性血栓性血小板減少症(VITT)”，但現在被疾病控制和預防中心(CDC)和FDA稱為“血栓形成伴血小板減少綜合徵(TTS)”。該綜合徵本質上似乎是自身免疫性的，並與一種特定的血小板相關抗原的自身抗體有關。到目前為止，還沒有接受我們的SARS-CoV-2腺病毒候選疫苗的患者出現TTS的已知，我們也沒有在我們的癌症項目中觀察到這種情況，在我們的癌症項目中，我們的腺病毒疫苗與檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)結合使用，這本身可能與自身免疫毒性有關；但我們不能確定這種或類似的併發症不會出現。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

上述任何事件都可能阻止我們實現或維持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並導致我們損失大量收入，這將對我們的運營和業務業績產生重大不利影響。此外，如果我們的一個或多個候選產品或我們的TSNA導向免疫療法被證明普遍不安全，我們的整個技術平臺和流水線可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

即使我們的一個候選產品獲得了監管部門的批准，它也可能無法實現商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用和使用。

即使我們的一種候選產品獲得了FDA或其他監管部門的批准，我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，醫生和患者採用的程度和比率將取決於許多因素，包括：

我們不能向您保證，如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，將在醫生和患者中獲得廣泛的市場接受。如果我們的候選產品未能獲得監管機構的批准，無法獲得市場認可或商業成功，將對我們的運營結果產生不利影響。

我們目前大部分候選產品的製造都是在內部進行的，並依賴合格的第三方來供應我們候選產品的一些組件。我們無法生產足夠數量的當前或未來候選產品，或失去第三方供應商，或我們或他們未能遵守適用的法規要求，或未能以可接受的質量水平或價格供應足夠數量的產品，都將對我們的業務產生重大不利影響。

製造是我們免疫療法方法的重要組成部分，我們在製造設施上投入了大量資金。為了確保及時和一致地向患者提供產品供應保證，我們以前使用了混合產品供應方法，即我們候選產品的某些部件在我們位於加利福尼亞州普萊森頓的製造廠內部生產，而其他部件由合格的第三方合同製造組織(CMO)生產。所有內部和第三方合同製造都按照cGMP或類似的指導方針進行。自那以後，我們已將大部分製造步驟內部化，以優化成本和生產時間，並建立對知識產權和產品質量的完全控制。我們將需要繼續擴大我們的製造業務，因為我們繼續建設基礎設施，並在內部提高能力，以生產我們的候選產品所需的所有供應或生產用於進行臨牀前研究或臨牀試驗所需的材料。我們目前缺乏內部資源和能力，無法在臨牀後期或商業規模上生產我們候選產品的某些元素。因此，我們已經並將被要求在未來對我們的製造設施和工藝進行重大投資，我們擴大製造業務規模的努力可能不會成功。

我們的設施和我們的CMO用來生產我們的候選產品的設施受到各種監管要求的約束，並可能受到FDA或其他監管機構的檢查。我們不控制我們的CMO的製造過程，完全依賴他們來遵守當前的法規要求。如果我們或我們的CMO不能成功地製造符合我們的規格和FDA或外國司法管轄區類似監管機構的嚴格監管要求的材料，我們可能無法依賴我們或他們的製造設施來製造我們候選產品的元素。此外，我們對我們的CMO維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構發現我們或我們CMO的設施不足以生產我們的候選產品，或者如果此類設施在未來受到執法行動或其他方面的不足，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

此外，即使我們的一個候選產品獲得了監管部門的批准，成功的商業化也取決於我們是否有能力有效地擴大我們的內部製造能力以及我們的製造合作伙伴和承包商的能力。儘管我們在普萊森頓有專門的製造工廠，但我們沒有足夠的製造基礎設施來支持全球

我們自己推出我們的候選產品。如果獲得批准，我們可能無法及時有效地生產我們的候選產品，以滿足全球需求。我們之前沒有進行過任何產品的商業發佈，我們不能保證我們能夠及時或根本不能滿足任何相關的挑戰和要求。

最後，我們和我們的CMO可能會因為資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境或公共衞生危機的影響而遇到製造和原材料採購困難。如果我們或我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們依賴第三方供應商提供我們製造過程中使用的關鍵材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的個性化免疫治療候選藥物所需的某些材料。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

在我們所有的臨牀前研究和臨牀試驗中，我們依賴並打算繼續依賴第三方。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、未能遵守適用的監管要求或未能在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

我們目前沒有能力獨立進行符合良好實驗室規範(GLP)法規要求的臨牀前研究。我們目前也沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。FDA和其他司法管轄區的監管機構要求我們遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)要求，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，以適當和及時的方式對我們的候選產品進行符合GLP標準的臨牀前研究和符合GCP標準的臨牀試驗。雖然我們對他們的活動有協議，但我們只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。我們為執行符合GLP標準的臨牀前研究和符合GCP標準的臨牀試驗而與我們簽約的第三方在這些研究和試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些第三方不是我們的員工，除了我們與這些第三方簽訂的合同所施加的限制外，我們控制他們投入我們項目的資源的數量或時間安排的能力有限。儘管我們依賴這些第三方進行符合GLP標準的臨牀前研究和符合GCP標準的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。

與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。此外，在某些情況下，這些第三方只需提前10天發出書面通知即可終止與我們的協議。在某些其他情況下，包括我們無力償債的情況下，這些第三方也可以立即終止其中一些協議。如果進行我們臨牀前研究或臨牀試驗的第三方未充分履行其合同職責或義務，遇到重大業務挑戰、中斷或故障，未在預期截止日期前完成、終止與我們的協議或需要更換，或者他們獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的協議或GLP/GCP，或由於任何其他原因而受到影響，我們可能需要與替代第三方達成新的安排。這可能是困難、昂貴或不可能的，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能需要延長、推遲、終止或重複。因此，我們可能無法及時獲得監管部門的批准，或者根本無法獲得適用候選產品的批准，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA或外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品或已批准生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。此外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品和藥物管理局和美國以外的許多監管機構採取了限制措施，推遲了檢查。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康擔憂再次阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在技術和科學快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，如果我們不能有效競爭，可能會阻礙我們實現重大的市場滲透。我們的大多數競爭對手擁有比我們大得多的資源，我們可能無法成功競爭。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視發展專利療法。我們與各種跨國生物製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術競爭。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發可能與我們的候選產品競爭的候選產品和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療方法，以及任何進入市場的新治療方法。我們認為，目前有相當數量的候選產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療疾病和其他我們可能嘗試開發候選產品的疾病。在生物技術、生物製藥以及抗體和免疫調節療法領域存在着激烈和迅速演變的競爭。我們相信，儘管我們的發現平臺、相關的知識產權和我們的科學技術訣竅使我們在這一領域擁有競爭優勢，但來自許多來源的競爭仍然存在。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還與大學和其他研究機構開發的當前和未來的療法競爭。

我們的成功將在一定程度上取決於我們開發和保護比競爭產品更安全、更有效的療法的能力。如果競爭產品比我們開發的療法更安全、更有效或更便宜，我們的商業機會和成功將減少或消失。

例如，如果我們的花崗巖或板巖候選疫苗獲得批准，它將與一系列正在開發或目前已上市的治療方法競爭，其中有許多。這些上市的治療方法包括免疫檢查點抑制劑，如百時美施貴寶公司的Opdivo和伊爾沃伊，默克公司的S KEYTRUDA，阿斯利康的IMFINZI和基因泰克公司的S，T細胞激活免疫療法，如安進公司的S BLINCETO，以及多激酶抑制劑，如拜耳的STIVARGA。常見實體腫瘤最常見的治療方法是化療化合物、放射治療、靶向治療以及現在的免疫治療。此外，許多化合物正在臨牀開發中用於癌症治療。癌症治療的臨牀開發流水線包括來自不同羣體的小分子、抗體和免疫療法，包括新抗原空間、雙特異性抗體空間以及工程細胞療法和T細胞受體(TCR)空間。與我們不同的是，這些公司中的許多公司資本充足，擁有豐富的臨牀經驗。

此外，如果我們的珊瑚疫苗候選獲得批准，它將與一系列治療方法競爭，包括已上市的療法，如輝瑞和BioNTech的COMIRNatY，以及正在開發的療法，如Replate Bioscience針對傳染病的自我複製RNA療法。

儘管到目前為止為我們提供了資金，但我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將

我們面臨着基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。如果任何競爭對手成功地生產出更有效的產品，或者如果任何競爭對手能夠以更高的效率製造和分銷有競爭力的產品，潛在的政府和其他資金可能會從我們轉移到其他方。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人為我們候選產品提供保險、足夠的報銷水平和實施有利的定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理式醫療計劃、政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、私人醫療保險公司和其他第三方支付者的覆蓋範圍和充分報銷對於大多數患者能夠負擔醫療服務和藥品（如我們獲得FDA批准的候選產品）至關重要。我們能否為我們的產品或第三方付款人使用我們產品的程序實現可接受的覆蓋和報銷水平，將影響我們成功商業化我們候選產品的能力。由於在醫生監督下服用的藥物具有普遍的價格敏感性，因此為我們的產品獲得保險和足夠的報銷可能特別困難。產品本身或使用我們產品的治療或程序可能無法單獨報銷。如果第三方付款人決定不為我們的產品或使用我們產品的程序提供保險或單獨報銷，則可能會減少醫生對我們產品的使用。假設第三方付款人為我們的候選產品或使用我們候選產品的程序提供了保險，則由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為不可接受的共同支付。我們無法確定美國、歐盟成員國或其他地方的承保範圍和報銷是否適用於我們的候選產品或使用我們候選產品的手術，或我們可能開發的任何產品，並且可能提供的任何報銷可能不足以或可能在未來減少或取消。

第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能會拒絕為特定藥物或生物製劑提供保險和報銷，但前提是有同等的仿製藥、生物仿製藥或更便宜的治療方法。第三方付款人可能會將我們的候選產品視為可替代產品，並僅為患者報銷較便宜的產品。即使我們的候選產品顯示出更好的療效或更好的給藥便利性，現有第三方治療藥物的定價也不一定能反映我們候選產品的價格。這些第三方付款人可以拒絕或撤銷我們的候選產品的報銷狀態，如果批准。如果無法獲得報銷或報銷額度有限，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性，特別是像我們的免疫治療候選產品這樣的新產品。沒有監管機構批准基於疫苗方法的腫瘤特異性癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。在美國，醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥物和生物製劑的覆蓋範圍和報銷政策的模型。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物治療的覆蓋範圍，然後才能報銷使用此類治療的醫療保健提供者。我們目前無法預測第三方付款人將如何決定我們候選產品的覆蓋範圍和報銷。

美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們分別向每個付款人提供使用我們的候選產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常變化，有時是臨時通知，我們認為這些細則和條例今後可能會有變化。此外，伴隨診斷檢測需要與其伴隨藥物或生物產品的承保和報銷分開承保和報銷。適用於藥品或生物產品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

在美國以外，國際業務通常受到政府廣泛的價格控制和其他市場法規的約束，我們相信，歐洲和其他國家越來越重視成本控制措施，

繼續對我們候選產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，醫療產品的價格受到國家衞生系統不同價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行確定醫療產品價格，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠為我們的候選產品收取的金額。因此，在美國以外的市場，我們候選產品的報銷額可能低於美國，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。例如，最近頒佈的《通貨膨脹率降低法案》指示部長就某些醫療保險藥物的最高公平價格進行談判。該法律還要求，如果聯邦醫療保險B部分或D部分藥物的價格漲幅超過通脹，製造商必須支付回扣，並重新設計聯邦醫療保險D部分福利，以可能使製造商有義務增加D部分使用的折扣。此外，一些州立法機構已經建立了處方藥負擔能力委員會(PDAB)，在某些情況下，該委員會被授權為該州管理或分配的藥品設定支付上限。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果我們無法支持對現有或未來服務的需求，包括確保我們有足夠的能力來滿足增加的需求，或者我們無法成功管理我們的EDGE？平臺的發展，我們的業務可能會受到影響。

隨着我們的臨牀試驗需求對我們的個性化和現成的基於疫苗的免疫療法候選方案的需求增加，我們將需要繼續增加我們用於樣本採集和一般流程改進的工作流程能力，擴大我們的內部質量保證計劃，並在預期的週轉時間內在更大範圍內應用我們的EDGE®平臺。我們將需要更多經過認證的實驗室科學家和技術人員以及其他科學和技術人員來處理更大量的腫瘤活檢。我們的部分流程不是自動化的，需要更多的人員來擴展。我們還需要購買更多設備，其中一些設備可能需要幾個月或更長時間來採購、設置和驗證，並增加我們的軟件和計算能力，以滿足不斷增加的容量。不能保證這些規模的擴大、人員、設備、軟件和計算能力的擴大或流程的改進將成功實施，也不能保證我們的實驗室設施中將有足夠的空間來容納這種所需的擴展。

隨着我們在臨牀開發和擴大製造能力方面取得進展，我們將需要採用新設備、實施新技術系統和實驗室流程，並招聘具有不同資質的新人員。如果管理不好這種增長或過渡，可能會導致週轉時間延遲、服務成本上升、服務質量下降、客户服務惡化以及對競爭挑戰的響應速度變慢。這些領域中的任何一個領域的失敗都可能使我們難以達到市場對我們服務的期望，並可能損害我們的聲譽和業務前景。

我們目前沒有銷售組織。如果我們不能自己或通過第三方建立銷售能力，我們可能無法在美國和外國司法管轄區有效地營銷和銷售我們的候選產品(如果獲得批准)，或產生產品收入。

我們目前沒有營銷或銷售組織。為了將我們的候選產品在美國和其他司法管轄區商業化，我們將需要建立我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務，而我們這樣做可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將建立一個擁有技術專業知識和支持分銷能力的銷售組織，將每個候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的。我們之前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替它們。如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。如果我們不能成功地將我們當前或任何未來的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們可能會在管理增長方面遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有231名全職員工。隨着我們的臨牀試驗的進展，我們越來越接近任何潛在的監管批准，我們將需要擴大我們的管理，監管，臨牀科學，開發運營，財務和其他資源，以管理我們的運營和臨牀試驗，繼續我們的開發活動，並將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化。我們目前的管理層、人員、系統和設施可能不足以支持我們未來的需求。為了有效地執行我們的增長戰略，我們需要：

如果我們無法吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們的業務可能會受到重大不利影響。

我們的成功部分取決於我們持續吸引、留住和激勵高素質管理、臨牀和科研人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是我們的總裁兼首席執行官，以及我們的高級科學家和我們的高級管理團隊的其他成員。失去這些人員的服務可能會延遲或阻止我們產品的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的啟動或完成或我們當前或任何未來候選產品的商業化。

由於擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限，生物技術和生物製藥領域的合格人才競爭非常激烈。我們將需要僱用額外的人員，因為我們擴大我們的臨牀開發，如果我們開始商業活動。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優秀人才，甚至根本無法吸引和留住優秀人才。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭員工，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地招攬，或者他們泄露了專有或其他機密信息，或者他們的前僱主擁有他們的研究成果。

此外，我們於2024年2月宣佈裁員，亦可能令挽留現有員工變得更為重要及更具挑戰性。裁員導致長期僱員流失、機構知識和專業知識流失，以及整個組織內某些角色和職責的重新分配和合並，所有這些都可能對我們的運營產生不利影響。鑑於我們業務的複雜性，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，管理我們的設施，並繼續招聘和留住合格人員。

如果產品責任訴訟對我們提起，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們當前或未來候選產品的商業化。

由於我們的候選產品計劃進行臨牀試驗，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠都可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制我們的候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們目前或未來開發的任何候選產品的商業化。我們目前為我們的臨牀試驗提供產品責任保險，總金額為1,000萬美元。 儘管如此，任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資金來支付這些金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。如果我們獲得營銷我們的任何候選產品的批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括銷售該候選產品；但是，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得這一責任保險。

我們的戰略合作，包括與基列德和270的合作 以及我們可能達成的任何未來安排，都可能不會成功，這可能會極大地限制從此類合作中獲得潛在經濟效益的可能性，並對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

2021年2月，我們與吉利德簽訂了一項合作、選擇和許可協議，研究和開發艾滋病毒疫苗。根據協議條款，吉利德負責進行第一階段研究，如果它行使其獨家選擇權，將在第一階段之後開發和商業化HIV特異性治療性疫苗。在這種情況下，如果達到某些臨牀、監管和商業里程碑，我們將有資格獲得高達7.25億美元的額外收入，以及商業化後淨銷售額的某些特許權使用費。另外，2018年8月，我們與270達成戰略合作，利用我們的EDGE®平臺識別和驗證腫瘤特異性靶點，並提供針對10個選定靶點的TCR，用於270的細胞治療產品。根據這項合作，我們有權獲得總計12億美元的開發、監管和商業里程碑，以及銷售270的細胞治療產品的分級個位數特許權使用費，這些產品使用我們開發的針對我們發現的目標的TCR。

除了這些戰略合作外，未來我們可能會尋求達成額外的合作安排，以開發我們的某些候選產品或將其商業化，這取決於與達成合作安排相比，為我們保留商業化權利的好處。如果我們決定在未來達成合作協議，我們在尋找合適的合作者方面可能會面臨激烈的競爭。此外，所有這種協作安排都是複雜和耗時的談判、記錄、實施和維護，而且管理起來也具有挑戰性。我們與Gilead或270的合作可能不會成功，我們可能永遠不會收到這些合作安排中設想的任何付款。此外，我們可能無法謹慎地管理這些合作或進入新的合作。我們可能建立的任何新的合作或其他安排的條款可能對我們不利。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。如果總體經濟狀況惡化，包括供應鏈中斷、世界各地的地區衝突、最近銀行業的不穩定、通脹和市場波動、利率上升、聯邦債務上限和預算的不確定性以及政府關門的相關可能性、網絡安全事件、持續的勞動力短缺或其他原因，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。在其他挑戰中，嚴重或長期的經濟低迷可能會對我們的供應商向我們提供材料和部件的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害、公共衞生危機、政治危機、恐怖主義行為、戰爭或其他災難性事件的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們、我們的供應商和第三方服務提供商容易受到自然災害的破壞，包括但不限於地震、火災或洪水、停電、通信中斷、公共衞生危機(如流行病和流行病)、政治危機(如恐怖主義、戰爭、政治不穩定或其他衝突和類似事件)。如果發生任何災難，我們在任何設施運營業務的能力可能會嚴重受損，甚至可能完全受損。

我們的公司總部和某些其他設施，包括我們的製造設施，都位於舊金山灣區，那裏過去經歷了嚴重的地震和野火。我們不投保地震險。地震、野火或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。例如，如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用所有或很大一部分總部或其他設施，損壞關鍵基礎設施，如我們的企業財務系統或製造資源計劃和企業質量系統，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。

如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部或其他設施，損壞關鍵基礎設施，如我們的企業財務系統或製造資源計劃和企業質量系統，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。

我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們的業務使我們面臨與公共衞生危機相關的風險，如流行病和流行病，這可能會損害我們的業務，並導致我們的經營業績受到影響。此外，戰爭、恐怖主義、勞工激進主義或動亂以及其他地緣政治動盪，包括烏克蘭和以色列的持續衝突，可能會對我們的業務、我們合作伙伴的業務或整個經濟造成幹擾。

此外，我們供應鏈中不可或缺的各方同樣容易受到自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不利事件的影響。如果這樣的事件影響到我們的供應鏈，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴我們的信息技術系統，這些系統的任何故障都可能損害我們的業務。安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務，包括我們的實驗室信息管理系統和我們的EDGE？平臺。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括知識產權、專有業務信息和某些個人信息，包括與健康相關的信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們已經建立了商業上合理的物理、技術和組織措施，旨在保護和確保我們的系統免受潛在的數據泄露，並依靠商業上可用的系統、軟件、工具和監控來為我們的信息技術系統以及數字信息(包括機密信息)的處理、傳輸和存儲提供安全。我們還外包了我們的信息技術基礎設施的組成部分，因此，一些第三方供應商可能或可能可以使用我們的系統和基礎設施以及存儲在我們系統和基礎設施上的機密信息。我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們當前和未來的任何合作伙伴、我們的第三方CRO和其他承包商和顧問，以及我們所依賴的其他第三方的系統和基礎設施，都容易受到計算機病毒和惡意軟件(如勒索軟件)、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚活動、電子郵件附件、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員的攻擊和潛在危害。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或中斷或數據丟失的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息或其他知識產權的泄露。我們還可能面臨更大的網絡安全風險，因為我們依賴互聯網技術，以及我們的員工數量在遠程工作，無論是全職還是混合工作，這可能會為不良行為者創造更多機會。

利用漏洞。此外，由於用於未經授權訪問或破壞或以其他方式危害系統的技術經常變化，並且通常在針對目標啟動之前不被識別，因此在部署這些技術之前，我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到可能在較長時間內未被發現的安全漏洞，這可能會極大地增加該漏洞造成重大不利影響的可能性。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。我們過去經歷過網絡釣魚攻擊，導致我們的信息技術系統安全遭到破壞，未來我們可能會成為網絡釣魚攻擊或其他網絡攻擊的目標。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊在頻率、複雜性和強度上都在增長，並且越來越難以檢測。不良行為者在使用包括人工智能在內的技術和工具方面越來越老練，這些技術和工具繞過安全控制，逃避檢測，並移除未遂或實際網絡攻擊的法醫證據。這種攻擊可能包括使用有害和致命的惡意軟件，包括勒索軟件或其他拒絕服務，這些軟件可以通過各種手段部署，包括軟件供應鏈、電子郵件、惡意網站和/或使用社會工程/網絡釣魚。

任何重大的系統故障、事故或安全漏洞都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。我們緩解網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能很高，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、停止服務和對我們的業務和我們的競爭地位造成其他損害。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，如果電腦安全漏洞影響我們的系統或導致未經授權泄露個人信息，我們的聲譽可能會受到重大損害。此外，這種違反可能需要根據各種聯邦、州和外國隱私和安全法律，以及聯邦貿易委員會頒佈的法規和州違反通知法，通知政府機構、媒體或個人。適用的數據隱私和安全義務可能還要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。這種披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果，包括擁有私人訴訟權的個人提起訴訟。我們還將面臨損失或訴訟的風險和潛在的責任，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，雖然我們維持網絡安全保險，但我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋因我們的關鍵或敏感數據的中斷、破壞、丟失或其他損害而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

網絡攻擊者也越來越多地利用共享或開放源代碼的商業軟件中的漏洞。我們依賴已經存在並可能存在此類漏洞的第三方商業軟件，但由於開源代碼的使用通常不被披露，我們完全評估系統面臨的這種風險的能力是有限的。

雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，我們不能保證我們或我們的服務提供商的安全措施足以防止數據丟失和其他安全漏洞。儘管我們做出了努力，但這些事件發生的可能性無法完全消除，也不能保證我們採取的任何措施都能防止可能對我們的業務造成不利影響的網絡攻擊或安全漏洞。

隨着世界各地的監管機構考慮和實施新規則，監管規定繼續發生變化。例如，美國證券交易委員會對上市公司的網絡安全風險管理、戰略、治理和事件報告採用了額外的披露規則，如果沒有報告網絡安全事件，可能會導致監管調查導致同意令，這可能需要額外的合規義務和/或禁令、罰款和其他處罰。此類行動可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的業務受到有關隱私、數據保護和與信息收集相關的其他事項的複雜和不斷變化的法律法規的約束。

關於隱私以及不同類型的個人信息和其他個人、客户或其他數據的收集、存儲、傳輸、使用、處理、披露和保護，有許多州、聯邦和外國的法律、法規、決定和指令，其範圍不斷演變，並受到不同解釋的影響。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種演變可能會在我們的

這可能會影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，導致我們不得不在合同中承擔更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、刑事起訴、第三方索賠和我們的聲譽受損，任何這些都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。

在美國，雖然我們目前不受實施HIPAA的隱私或安全法規的約束，但與我們互動的許多個人和組織都受到這些法規的約束，我們必須花費資源來了解他們的義務，根據這些義務調整合同關係，或以其他方式修改我們的業務做法。國會已經考慮擴大HIPAA隱私和安全法規的範圍，我們自己未來可能會受到這些法規或類似法規的約束，這將要求我們做出額外的支出，並造成額外的責任風險。

在州一級，我們運營的許多美國州都有保護個人信息隱私和安全的法律，其他州提出的隱私立法可能比我們目前所受的法律更嚴格或範圍更廣，或提供更大的個人權利。這種不斷演變的隱私法的拼湊使我們的合規努力複雜化，並付出了相當大的代價。即使是一個州的隱私制度也可能非常複雜。例如，CMIA對製藥公司施加了嚴格的數據隱私和安全要求以及與醫療信息有關的義務，並授權對故意違規行為處以最高25,000美元的行政罰款和民事罰款，如果違規行為是為了經濟利益，則最高罰款250,000美元，以及刑事罰款。CMIA還將個人作為一種私人訴訟權利，可以作為被指控的違規行為的集體訴訟提起。與此同時，CCPA於2020年根據加州隱私權法案(California Privacy Rights Act)進行了大幅修訂，該法案一般要求我們向加州居民(包括員工和商業聯繫人)提供有關我們收集、使用和共享個人信息的通知，並尊重這些居民的隱私權，包括選擇不出售其個人信息或將其個人信息用於在線定向廣告的權利。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對導致個人信息泄露的數據安全違規行為的私人訴權。繼加州願意保護消費者隱私之後，其他州也頒佈了消費者隱私法，包括科羅拉多州、康涅狄格州、特拉華州、印第安納州、愛荷華州、蒙大拿州、新澤西州、俄勒岡州、田納西州、德克薩斯州、猶他州和弗吉尼亞州，所有這些州都制定了消費者隱私法，為各自的居民提供與CCPA類似的權利，並在其他州和聯邦一級提出了這一建議，反映了美國朝着更嚴格的隱私法的趨勢。此外，內華達州和華盛頓州最近都頒佈了專門適用於消費者健康信息的隱私法，除有限的例外情況外，禁止在未經同意的情況下共享個人身份健康數據。華盛頓州的法律，也被稱為《我的健康我的數據法案》，將於2024年3月全面生效，可由個人消費者執行，包括通過集體訴訟，以及華盛頓州總檢察長。這一快速增長的隱私和數據保護法律對我們業務的影響是巨大的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併產生大量成本和支出以努力遵守。

在歐洲經濟區，GDPR於2018年5月生效，並對處理歐洲經濟區內個人數據提出了嚴格的要求。GDPR增加了我們的義務，例如，在必要時獲得個人同意以處理其個人數據時，實施更高的標準，要求更嚴格地向個人披露，加強個人數據權利，縮短數據泄露通知的時間，限制保留期和信息的二次使用，增加與健康數據和假名(即密鑰編碼)數據有關的要求，以及當我們與第三方處理器簽訂與個人數據處理相關的合同時，施加額外的義務。GDPR還監管將受GDPR約束的個人數據轉移到歐盟委員會尚未發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國；2020年7月，歐洲聯盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐盟/歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移的目的宣佈隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。2023年7月，美國和歐盟實施了歐盟-美國數據隱私框架(DPF)，取代了失效的隱私盾牌。向DPF自我認證的公司現在可以使用這一機制將個人數據從歐盟/歐洲經濟區轉移到美國，從瑞士轉移到美國。英國對歐盟-美國數據隱私框架的擴展於2023年10月生效，允許認證實體將個人數據從英國轉移到美國。目前尚不清楚針對DPF的預期法律挑戰是否會成功，這可能類似於導致隱私盾牌無效的挑戰。目前還不清楚需要多長時間才能解決任何挑戰。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，以及/或採取執法行動，我們可能會蒙受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們經營的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。自2021年1月1日以來，公司必須遵守GDPR和英國GDPR(“英國GDPR”)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國GDPR反映了GDPR下的罰款(即最高罰款2000萬歐元(1750萬英鎊)或

全球營業額)。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們未能遵守或未能對我們的政策進行有效修改，或未能遵守任何聯邦、州或外國隱私、數據保留或數據保護相關的法律、法規、命令或行業自律原則，都可能導致政府實體或其他人對我們提起訴訟或採取行動，喪失客户信心，損害我們的品牌和聲譽，並失去客户，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。此外，各個聯邦、州和外國立法或監管機構可能會頒佈關於隱私、數據保留和數據保護問題的新的或更多的法律和法規，包括強制向國內或國際執法機構披露的法律或法規，這可能會對我們的業務或我們在客户中的聲譽造成不利影響。例如，一些國家通過了法律，要求只在本國保存有關本國客户的某些個人信息。必須維護本地數據中心並重新設計產品、服務和業務運營，以將個人信息處理限制在單個國家/地區內，這可能會顯著增加我們的運營成本。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、商業合作者、服務提供商和其他供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、任何未來的商業合作者、服務提供商和其他供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反FDA和其他類似監管機構法律法規的其他未經授權的活動，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；美國聯邦和州醫療保健欺詐和濫用、數據隱私法和其他類似的非美國法律；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃的參與、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們業務的削減。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境法律和法規，這可能是昂貴的，並限制了我們的業務方式。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及我們擁有的危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們產品和候選產品的組件以及其他危險化合物。我們和我們僱傭的任何第三方製造商和供應商都要遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和要求。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們的第三方製造商的設施中，等待使用和處置。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除污染風險，這可能導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及根據管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規承擔責任。

雖然我們相信我們和我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時所採用的安全程序大體上符合這些法律和法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此。

或消除這些材料意外污染或傷害的風險。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任；這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們使用某些材料和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。儘管我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以應對潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術以及避免侵犯他人權利的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非或直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的專利申請或我們許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證已發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。如果我們不充分保護我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們的候選產品和專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們已經申請了專利，並打算繼續申請，這些專利涵蓋了我們候選產品的各個方面，以及我們認為合適的專利技術及其用途。然而，我們可能無法在所有司法管轄區以合理的成本及時申請我們當前或未來候選產品、專有技術及其用途的某些方面的專利，並且我們獲得的任何潛在專利覆蓋範圍可能不足以阻止實質性競爭。截至2023年12月31日，我們的獨資專利組合包括未決的專利申請和已頒發的專利。我們不能確定我們的任何專利申請中的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)和美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，也不能確定我們已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可執行。專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何實際或潛在的未來合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品、專有技術及其用途。這些風險和不確定性包括：

生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，專利起訴過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿結論，如果我們的專利被頒發，或者我們從他人那裏許可的專利權，可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。一旦授予專利，在准予或授予之後的一段時間內，專利可繼續在法院或專利局或類似程序中接受反對、幹擾、複審、授予後複審、當事各方之間的複審、無效或派生訴訟，在此期間，第三方可對此類初始授予提出異議。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們的產品和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序可能會使我們的專利面臨無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果涉及我們產品的任何專利失效或無法強制執行，或者如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利涵蓋我們的一個或多個產品，我們的競爭地位可能會受到損害，或者我們可能被要求支付鉅額費用來強制執行或捍衞我們的權利。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

如果我們從第三方獲得許可或與第三方合作，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術，或者此類活動，如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。我們還可能需要我們的許可人和協作者的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。此外，如果我們確實獲得了必要的許可證，我們很可能會根據這些許可證承擔義務，任何未能履行這些義務的情況都可能賦予我們的許可方終止許可證的權利。必要許可的終止，或許可專利或專利申請的到期，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們專利的有效期可能不足以有效保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效通常是在其第一個有效的非臨時申請日之後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們的候選產品、專有技術及其用途的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會對競爭持開放態度。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的候選產品、專有技術及其用途，我們的業務和運營結果將受到不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們依賴於對我們的商業祕密的保護，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息。我們已採取措施保護我們的商業祕密和未獲專利的專有技術，包括與Third

以及與僱員、顧問和顧問簽訂的保密信息和發明協議。除了合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。儘管我們做出了這些努力，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問、客户或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問或客户盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們認為是專有的產品的某些方面。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。儘管我們使用普遍接受的安全措施，但不同司法管轄區保護商業祕密的標準可能會有所不同。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。隨着時間的推移，商業祕密將通過獨立開發、發表期刊文章和將熟練的藝術人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。儘管我們與第三方達成的協議通常會限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。由於我們希望在產品的開發、製造和分銷以及提供我們的服務時不時依賴第三方，我們有時必須與他們分享商業祕密。儘管採取了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或使用違反這些協議的風險。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於其他公司授予我們的許可證的條款和條件。我們的一些候選產品的專利保護、起訴和執行可能依賴於第三方。

我們目前依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的候選產品相關的技術。例如，我們依賴與Arbutus和Genevant簽訂的某些基於脂類納米顆粒的輸送技術的許可協議。我們未來可能簽訂的這些和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域或我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的足夠權利。因此，我們可能無法在我們未根據此類許可證獲得權利的使用領域和地區開發我們的技術和產品並將其商業化。

我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能不會在未來獲得，或者可能不會以商業合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。此外，我們與許可方簽訂的某些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可方的同意，而許可方可能拒絕或不及時提供此類同意。因此，我們無法確定我們的許可方或合作方是否會以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞此類知識產權，包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性，或支付與我們任何候選產品的知識產權註冊相關的所有適用起訴和維護費用。我們也無法確定我們的許可人是否已根據適用法律法規起草或起訴許可給我們的專利和專利申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能產生的任何專利的有效性和可撤銷性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，並因此失去我們開發和

商業化產品或候選產品可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造，使用和銷售競爭產品。

我們授權的歐洲專利和專利申請可以在最近成立的歐盟統一專利法院（UPC）中受到質疑，該法院於2023年獲得全面批准。根據我們目前的許可協議，我們可能無法最終或唯一決定我們是否能夠從UPC選擇退出我們的某些授權歐洲專利和專利申請。我們的許可人可以決定不退出UPC，這將使我們的授權歐洲專利和專利申請受到UPC的管轄。此外，即使我們的許可人決定退出UPC，我們也不能保證我們的許可人將遵守適當退出UPC的法律手續和要求。因此，我們不能確定我們的授權歐洲專利和專利申請不屬於UPC的管轄範圍。根據UPC，單一的歐洲專利將在許多歐洲國家有效和可執行。根據UPC對歐洲專利的有效性提出質疑，如果成功，可能導致在許多歐洲國家失去專利保護，這可能對我們的業務以及我們將技術和候選產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。

我們目前的許可證以及我們未來的許可證可能會對我們施加各種特許權使用費、里程碑和其他義務。如果我們未能遵守任何這些義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可人可能有權終止許可。許可方的終止將導致我們失去寶貴的權利，並可能阻止我們開發和商業化我們的候選產品和專有技術。如果任何當前或未來的許可終止，如果許可方未能遵守許可條款，如果許可方未能對侵權的第三方執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可執行，或者如果我們無法按可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務將受到影響。此外，如果任何當前或未來的許可證終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能會獲得自由，尋求監管機構批准和銷售與我們相同的產品。此外，我們的許可方可能擁有或控制未被許可給我們的知識產權，因此，我們可能會受到索賠，無論其價值如何，我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可方的權利。此外，雖然我們目前無法確定我們將被要求就未來產品的銷售支付的特許權使用費義務的金額（如有），但該金額可能很大。我們未來的特許權使用費將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權（如有）。因此，即使我們成功地開發和商業化產品，我們也可能無法實現或保持盈利。

知識產權侵權的訴訟或其他程序或第三方索賠可能需要我們花費大量時間和金錢，並可能阻止我們銷售產品。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他所有權的情況下運營的能力。但是，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式違反第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權利，可能會導致損害賠償責任，或阻止或延遲我們的開發和商業化努力。我們無法向您保證我們的運營不會或將來不會侵犯現有或未來的專利。

其他實體可能擁有或獲得專利或所有權，這可能會限制我們製造、使用、銷售、要約銷售或進口我們的候選產品和未來批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉、異議、複審、當事人間複審程序和美國專利商標局和/或相應的外國專利局的授權後複審程序。在我們開發候選產品的領域中，存在許多第三方美國和外國頒發的專利和正在申請的專利申請。可能有第三方專利或專利申請，要求保護與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利申請歷史確定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或未決申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。此外，我們可能會錯誤地確定我們的技術、產品或候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的未決專利申請是否會發布相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和銷售我們的產品或候選產品的能力產生負面影響。

隨着生物技術行業的擴大和更多專利的發佈，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。我們在美國和國外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術方面進行了大量投資，可能已經申請或獲得或可能在未來申請並獲得專利，這些專利將阻止，限制或以其他方式幹擾我們的能力，

使用和銷售我們的候選產品。我們並不總是對第三方的未決專利申請和專利進行獨立審查。

美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請之後大約十八（18）個月公佈，這種最早申請日期通常被稱為優先權日期。某些不會在美國境外提交的美國申請在專利發佈之前可以保密。此外，在美國和其他地方的專利申請可能在發佈之前等待多年，或者無意中放棄的專利或申請可以恢復。此外，在某些限制條件下，已公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們候選產品的使用。因此，我們可能不知道其他正在申請或最近恢復的專利。這些申請可能會導致頒發專利，或恢復以前放棄的專利，這將阻止，限制或以其他方式幹擾我們製造，使用或銷售我們的產品的能力。由於專利申請在一段時間內是保密的，直到相關申請公佈，我們可能不知道我們的候選產品商業化可能侵犯第三方專利，並且我們無法確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的人。此外，由於專利申請可能需要許多年才能發佈，因此目前可能存在待決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能侵犯已發佈的專利。此外，由於專利之間術語的差異、不完整的數據庫以及難以評估專利權利要求的含義，專利檢索不完善，因此很難識別可能與我們的技術相關的第三方專利權。第三方提出的任何專利侵權索賠都將是耗時的，並且可能：

儘管截至本報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權，可能會阻止我們的任何免疫療法候選藥物上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝相關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或銷售受影響的免疫療法候選藥物的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。即使此類許可可用，我們也可能會因從第三方獲得許可而產生與支付許可使用費相關的鉅額成本，這可能會對我們的毛利率產生負面影響，而且這些權利可能是非獨家的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或流程，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選免疫療法，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

如果我們在未來的技術開發中與第三方合作，我們的合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的專有信息，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。此外，根據我們與我們的合作者、許可人、供應商和其他人的協議，我們可能有義務賠償他們因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使他們不受損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。例如，第三方可以在我們的專利頒發日期後九(9)個月內向美國專利商標局提出申請，要求進行授權後審查。此外，在USPTO提交授權後審查的期限到期後，第三方可以基於某些理由提交申請，要求各方之間進行審查。類似的質疑專利有效性和可執行性的機制存在於前美國專利局，並可能導致我們未來持有的任何前美國專利被撤銷、取消或修改。法律斷言無效和不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方引起的或由我們提起的或由美國專利商標局宣佈的干涉或派生訴訟可能是確定發明的優先權所必需的，這些發明涉及我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從佔優勢的一方獲得許可。如果佔優勢的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，或者如果提供了非排他性許可證，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集繼續臨牀試驗所需資金的能力產生重大不利影響，繼續我們的研究計劃，從第三方許可必要的技術或進入開發或製造合作伙伴關係，這將有助於我們將候選產品推向市場。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權，通過第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的所有權，因此我們業務的增長將部分取決於我們獲取、許可或使用這些所有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可我們認為對候選產品有必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些更成熟的公司也在尋求許可或收購我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。此外，那些認為我們是競爭對手的公司可能會

不願意轉讓或許可權利給我們。我們也可能無法許可或收購第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們已經與美國學術機構合作，未來可能與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加速我們的臨牀前研究或開發。這些機構可能會向我們提供一個選項，以協商該機構對合作產生的技術的任何權利的許可。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻礙我們繼續實施我們的計劃。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

我們可能無法履行我們根據現有或未來協議許可或以其他方式獲得的知識產權或技術所規定的任何義務，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們是我們賴以經營業務的各種協議的締約方，包括與花崗巖、板巖和珊瑚有關的知識產權，特別是我們與Arbutus和Genevant的協議。我們使用當前許可的知識產權或未來許可的知識產權的權利取決於這些協議的持續性和我們對這些協議條款的遵守。您同意，您不得對任何資料作商業性利用，包括但不限於在未經本網授權高層管理人員事先書面批准的情況下，複製在中國地坪漆網網站上展示的任何資料並用於商業用途。

如果圍繞我們許可或從第三方獲得的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維護當前許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的義務，這些協議可能會被終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能無法開發、製造或銷售根據這些協議獲得許可的任何產品。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

就像在生物技術和生物製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的候選產品。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前曾受僱於或可能曾向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或生物製藥公司提供或目前正在向其提供諮詢服務。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前或現在客户的專有商業祕密或其他信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊的注意力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，這些協議要求他們將知識產權轉讓給我們，這可能導致與我們開發的知識產權有關的所有權糾紛，或將發展並幹擾我們獲取此類知識產權的商業價值的能力。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對花崗巖、石板巖、珊瑚或任何未來候選免疫療法的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限專利期限恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

美國或其他國家專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

我們的專利權可能會受到美國或前美國專利法、USPTO規則和條例或前美國專利局規則和條例中的專利判例法的發展或不確定性的影響。美國專利法的一些變化可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“先提交專利”制度，在這種制度下，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。第三方被允許在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與授權後的程序，包括反對、派生、重新審查、各方之間的審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。這可能會對我們的一些知識分子產生負面影響

這可能會增加獲得、執行或保護我們已發佈的專利的不確定性。此外，國會可能會通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

同樣，對其他國家專利法的法定或司法修改可能會增加圍繞專利申請的起訴和已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和保護所有當前和未來的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。例如，一些外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們僱用信譽良好的專業人士，並依賴此類第三方幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並就我們許可的任何專利和專利申請支付這些費用。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。

如果我們的一個或多個候選產品獲得批准，每個產品都將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP或類似法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP或類似法規的遵守情況，以及對任何經批准的營銷申請中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥和生物製品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致，並且必須真實且無誤導性。因此，對於未經批准的適應症或用途，我們可能不會在標籤外宣傳我們的產品。批准申請的持有人必須提交新的或補充申請，並獲得批准對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。我們也可以被要求進行上市後的臨牀研究，以驗證我們的產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，CARE法案對聯邦食品、藥物和化粧品法案進行了一些修改，旨在防止藥品短缺。FDA於2023年4月發佈了行業指南草案，根據FD&C法案第506C條通知FDA停止或中斷成品或活性藥物成分的製造，該條款建議申請者和製造商提供更多細節並遵循額外程序，以確保FDA擁有幫助防止或緩解短缺所需的特定信息，並解釋FDA如何向公眾傳達有關短缺產品的信息。此外，對外國來源的藥品和外國藥品供應鏈進行了越來越多的政治和監管審查，導致擬議和頒佈立法和行政行動，包括行政命令，以激勵或迫使毒品製造業務遷往美國。目前尚不清楚這些變化和提議會如何影響我們的業務。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

我們可能會為未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定，或無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

我們可能會為我們未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數低於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會(COMP)的科學意見，批准指定孤兒藥物，以促進旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這種疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。無論如何，只有在沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法的情況下，或者如果存在這樣的方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有顯著的好處，才能被指定為孤兒。在申請上市授權之前，不再需要在英國獲得孤兒稱號，MHRA將在評估上市授權申請時對標準進行評估。英國的標準與歐盟類似，但是為英國市場量身定做的。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會，某些臨牀試驗費用的税收抵免，以及申請費減免。此外，如果一種指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准(這意味着FDA以前沒有批准過被視為同一藥物治療相同孤兒情況的藥物)，該產品有權獲得孤兒藥物排他性。如果有一種先前批准的相同藥物用於相同的孤兒疾病，要獲得孤兒排他性，後續藥物的發起人必須證明其臨牀優勢超過先前批准的相同藥物。如果獲得批准，孤兒排他性意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或狀況的藥物銷售申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量來滿足孤兒患者羣體的需求。在歐洲聯盟，孤兒藥物指定使締約方有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，並在藥品或生物製品獲得批准後獲得十年的市場排他性，但條件是在批准時重新評估繼續遵守孤兒指定標準的積極結果。如果在批准後的第五年結束時不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。此外，歐洲聯盟即將進行的立法改革可能會縮短孤兒藥品的市場排他期和/或對授予這種排他性提出更多要求。在英國，如果在評估上市授權時符合孤兒指定的標準，申請人有權享受費用減免和十年的市場排他性。市場排他性條款以及縮短期限的可能性與歐盟類似。2023年4月26日，歐盟委員會公佈了新的擬議立法，如果獲得歐洲議會和部長理事會的通過，將對授予孤兒藥品的市場排他性以及歐盟的相關程序和要求帶來重大變化。立法程序預計最早也要到2024/2025年才能完成。

即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物稱號，由於與開發新生物產品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症候選產品的上市批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或外國監管機構得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA或外國監管機構隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物或生物製品的研發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或生物製品帶來任何優勢。

此外，2021年9月第十一巡迴法院在Catalyst製藥公司訴Becera案關於解釋孤兒藥法案排他性條款適用於批准用於孤兒適應症的藥物，其範圍窄於藥物的孤兒藥認定，可能會顯著擴大此類產品的孤兒藥排他性範圍。然而，在2023年1月，FDA發佈了一份聯邦公報通知，澄清了其孤兒藥排他性的方法， 觸媒這一決定表明，這可能不是該機構未來的預期方向。與法院的裁決一致，FDA擱置了對此案中有爭議的藥物的批准。但除此之外，通知宣佈，此時，在遵守法院命令的同時，觸媒，FDA打算繼續將其將孤兒藥物排他性範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起的規定適用於該訂單範圍以外的事項。具體地説，FDA打算繼續應用其長期存在的法規，將孤兒藥物的排他性範圍與孤兒藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起。還提出了一項立法，可能會推翻Catalyst的決定。

FDA的快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得了用於治療結直腸癌的花崗巖快速通道稱號，我們可能會為我們的一些或所有其他候選產品尋求這樣的稱號。在我們的案例中，如果一種藥物或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，而該生物製劑顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，生物贊助商可以申請FDA快速通道認證。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動；一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號。即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能保證FDA會批准它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

我們的一些候選產品可能需要兒科開發，這可能會推遲我們的監管批准，並最終推遲我們的商業許可。

美國於2017年8月頒佈的《兒童競賽法案》和2007年實施的《歐洲兒科法規》以及英國的類似立法可能會要求我們在兒科癌症患者身上開發我們的產品。兒科癌症是罕見的，兒科腫瘤的突變負擔通常很低，我們的方法可能不適合患有癌症的兒童，或者在我們的臨牀試驗中增加患有癌症的兒童可能是困難和緩慢的。我們可能會延遲履行潛在的監管義務或需要額外投資來履行我們的監管承諾，如果我們不能在商定的時間期限內提供兒科數據，最終可能會被發現不符合要求。這可能會導致監管審批的延遲，並最終導致我們的花崗巖或板巖產品獲得商業許可。2023年4月26日，歐盟委員會公佈了新的擬議立法，如果獲得歐洲議會和部長理事會的通過，將在歐盟引入額外的要求。立法程序預計最早也要到2024/2025年才能完成。

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行一些立法和監管方面的改革和擬議中的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，ACA頒佈，這一法案發生了重大變化

醫療保健由政府和私人支付者共同出資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

此外，通過ACA擴大340 B藥品折扣計劃，增加了有資格獲得品牌藥品大幅折扣的購買者數量。一些藥品製造商已經開始訴訟，目前仍在進行中，挑戰340 B藥品折扣計劃下合同藥房安排的合法性，這可能會影響製造商被要求將340 B藥品折扣計劃價格擴展到涵蓋實體的方式，包括通過合同藥房。在實施340 B藥品折扣計劃行政爭議解決程序方面也存在持續的挑戰，該程序的部分目的是解決受保實體因製造商對受保門診藥品多收費用而提出的索賠。2022年11月，衞生資源和服務管理局發佈了一項擬議規則，就340 B藥品定價計劃下產生的某些爭議建立並實施行政爭議解決程序。公眾意見徵詢期於2023年1月30日結束。一旦最終確定，行政爭議解決程序的性質可能會對我們的收入產生重大不利影響，如果我們在候選產品獲得批准後參與340 B藥品折扣計劃。國會也有可能考慮修改或改革340 B藥品折扣計劃的立法。

自頒佈以來，已經有司法，國會和行政部門的挑戰，ACA的某些方面。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的司法挑戰，但沒有具體裁定ACA的合憲性。在最高法院做出決定之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動一個特殊的投保期，以便在COVID-19大流行期間通過ACA市場獲得醫療保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和包括工作要求的豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋面造成不必要障礙的政策。 還有正在進行的訴訟，質疑ACA要求計劃涵蓋某些預防服務而不分攤費用的合法性。

此外，自ACA頒佈以來，美國已提出並通過了其他立法變更，包括對醫療保險提供者的付款總額減少，該付款於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將在2032年之前繼續有效，但從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停除外，如果國會不採取進一步行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少對醫院、成像中心和癌症治療中心等幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。 此外，國會還審議了一些與藥品定價有關的法案，並於最近頒佈了《2022年降低通貨膨脹法》（IRA），該法案由拜登總統簽署成為法律，其中載有一些關於藥品定價的條款。愛爾蘭共和軍通過了藥品定價改革，允許聯邦政府談判醫療保險B部分和D部分所涵蓋的一些高成本藥物的價格，對某些醫療保險B部分和醫療保險D部分藥物引入通貨膨脹回扣，並重新設計D部分福利的結構。從2023年6月開始，一些製造商和貿易協會開始訴訟，挑戰愛爾蘭共和軍談判計劃的合法性。我們無法預測這些案件的結果，這項法律的許多方面將如何實施，以及它將如何影響我們的業務。國會也有可能考慮其他影響藥品定價問題的立法。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致美國國會進行了幾次調查、聽證會，並提出並頒佈了聯邦立法和規則，以及行政命令，除其他外，旨在降低或限制藥品價格，使患者更容易負擔得起，例如通過將醫療保險為醫生管理的藥品報銷的價格與其他國家的藥品價格掛鈎，增加藥品定價原理和方法的透明度(例如，要求藥品製造商披露計劃中的藥品漲價和此類漲價的理由)，根據2021年綜合撥款法案BB分部第二章第204節實施數據收集和報告，其中要求醫療計劃和發行商披露與某些藥品相關的藥品製造商提供的回扣、費用和其他薪酬，修改與醫療補助平均製造商價格和最佳價格計算相關的規則，包括取消目前法定的每單位制造商平均價格100%的上限，從2021年1月1日起生效，根據2021年美國救援計劃法案，這可能會顯著影響根據Medicaid為處方藥支付的回扣金額，以及根據340B藥品折扣計劃要求向覆蓋實體收取的價格，併為從其他國家進口某些成本較低的藥品提供便利。2021年7月，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示各行政部門採取行動降低藥品價格，促進仿製藥競爭，包括指示美國食品和藥物管理局支持並與各州和印第安人部落合作，制定從加拿大進口處方藥的進口計劃。該行政命令還要求衞生和公共服務部部長制定一項解決藥品價格問題的全面計劃。該計劃於2021年9月9日發佈，其中包括對立法和行政行動的支持，這些行動將改善可負擔性、獲取機會和競爭，並促進科學創新。2024年1月，FDA授權佛羅裏達州的第804條進口計劃，為從加拿大進口某些處方藥提供便利。在愛爾蘭共和軍通過後，2022年10月，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示醫療保險和醫療補助創新中心考慮新的模式，以降低藥品成本，促進獲得聯邦醫療保險和醫療補助受益人。行政令指示衞生和公眾服務部在90天內向白宮提交一份關於潛在模型的報告，並於2023年2月14日向總裁·拜登提交了一份報告，其中概述了三種模型，其中一種將與食品和藥物管理局協商，為加速批准的藥物制定付款方法，以鼓勵及時完成驗證性試驗，並改善獲得上市後安全性和有效性數據的機會。未來可能會採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。2023年5月，CMS發佈了一項醫療補助藥品回扣計劃提議的規則，如果最終敲定，可能會增加該計劃下的製造商責任和回扣責任。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟和英國，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟或成員國一級的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐洲聯盟成員國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷進行限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。此外，歐盟即將發生的立法和政策變化可能會進一步影響我們產品未來的價格和報銷狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的風險。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品（如果獲得批准）。這些法律包括：