美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止 12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39335

Repare治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 412-7018

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES ☒no☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES ☒no☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為#美元。383,103,514截至2023年6月30日，基於非關聯公司持有的普通股總數為36,210,162股，以及2023年6月30日納斯達克股票市場報告的收盤價10.58美元。

截至2024年2月23日，註冊人發行的普通股數量為42,182,177.

以引用方式併入的文件

目錄表

彙總風險因素

投資我們的普通股涉及許多風險，包括“第I部分--第1A項”所述的風險。風險因素“是本年度報告的10-K表格。以下是我們的一些主要風險，其中任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響：

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含有關我們和我們所在行業的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，包括有關我們的戰略、未來財務狀況、未來運營、研發成本、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“定位”、“潛在”、“尋求”等術語來識別前瞻性陳述，“應該”，“目標”，“將”，“將”和其他類似的表達，是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。

本年度報告中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

儘管我們相信這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期的市場增長，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，包括但不限於有關宏觀經濟事件對我們的業務、運營、戰略、目標和預期時間表的影響的風險、不確定性和假設，我們正在進行和計劃的臨牀前活動，我們啟動、登記、進行或完成正在進行和計劃中的臨牀試驗的能力，我們提交監管文件的時間表以及我們的財務狀況，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、這些前瞻性表述中明示或暗示的未來結果、活動水平、業績或成就可能存在實質性差異。敬請閣下在本年度報告中仔細審閲本公司就這些風險及其他可能影響本公司業務及經營業績的因素所作的披露。告誡您不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在本文件發表之日發表。除非法律要求，我們不打算也不承擔義務更新任何前瞻性信息以反映事件或情況。

標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家領先的臨牀階段精確腫瘤學公司，通過我們專有的合成致命性方法來發現和開發新的治療藥物。合成致死性(SL)代表了一種經過臨牀驗證的藥物開發方法。我們使用我們專有的、全基因組的、支持CRISPR的SNIPRx平臺來系統地發現和開發高度靶向性的癌症療法，這些療法優先治療由於基因組不穩定的機制而導致的癌症，包括DNA損傷修復。當兩個基因中的任何一個的缺陷在細胞中被容忍時，SL就會發生，但同時兩個基因的缺陷會導致細胞死亡。在SL基因對中包含一個基因突變的癌細胞很容易受到針對另一個基因對的治療幹預。利用我們的SNIPRx平臺，我們內部開發了四種臨牀或近期臨牀治療候選藥物：

在2023年10月舉行的第35屆AACR-NCI-EORTC國際會議上，我們展示了正在進行的第一階段神話試驗的積極的第一階段數據，展示了單獨使用倫替替布和與camonsertib聯合使用的概念證明。該藥耐受性良好，具有令人信服的安全性。我們進一步介紹了倫利昔布與卡蒙瑟替聯合應用的抗腫瘤活性。最初的組合數據包括，在10名以初步推薦的第二階段劑量接受嚴重預治療的婦科腫瘤患者中，RECIST的總體應答率為50%。我們預計將在2024年下半年提供倫瑞替布和卡蒙西替布聯合應用的擴展隊列的神話數據。在2023年第三季度，我們獲得了LUNRESTITB聯合camonsertib的快速通道指定，用於治療CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A突變的子宮內膜癌的成人患者。

我們於2021年12月啟動了與吉西他濱(MAGIC)和FOLFIRI(米諾陶)的額外一期聯合臨牀試驗，預計將分別在2024年下半年和2024年上半年分享數據。在2022年第四季度，我們獲得了倫雷替布與吉西他濱聯合治療成年患者的快速通道指定，用於治療CCNE1放大，或Fbxw7，或PPP2R1A突變的鉑耐藥卵巢癌。我們正在與加拿大癌症試驗集團合作進行一項由研究人員贊助的正在進行的籃子第二階段臨牀試驗(IST)，該試驗招募了接受倫雷替布聯合治療的選定晚期癌症患者(NCT05605509)。該方案的一個子研究將評估隆利替布與吉西他濱聯合治療ER+/HER2轉移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制劑治療患者(NCT05601440)，該研究最近啟動，也在招募患者。我們還與多倫多的大學健康網絡合作，進行了一項由研究人員贊助的Luneresertib聯合卡鉑和紫杉醇治療TP53卵巢癌和子宮癌(NCT06107868)的第一階段臨牀試驗，預計不久將被激活。

2024年1月，我們宣佈贊助一項全球試驗，作為正在進行的神話試驗中的一個新分支，該試驗將倫利替布與Debiamm的高度選擇性臨牀WEE1抑制劑Debio 0123結合在一起。預計第一名患者將在2024年上半年服用協同作用的倫瑞替布和德比奧0123聯合用藥。

在2023年AACR年會的臨牀試驗全體會議上，我們介紹了1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初步臨牀數據，這些臨牀試驗評估了camonsertib與三種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑-他唑帕利布、尼拉帕利布和奧拉帕利聯合使用的效果。Camonsertib在各種腫瘤類型的晚期實體腫瘤患者中顯示出48%的總CBR，無論選擇PARP抑制劑還是鉑耐藥，都具有良好的安全性和耐受性。1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗已經完全登記，我們預計在2024年完成這些試驗。

2022年6月，我們與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為羅氏)就Camonsertib的開發和商業化達成了全球許可和合作協議，初步預付款為1.25億美元。2024年1月，我們從羅氏獲得了4000萬美元的里程碑式付款，因為我們給羅氏的TAPISTRY試驗中的第一名患者服用了camonsertib，隨後在2024年2月收到了這筆付款。自羅氏合作開始以來，我們已累計賺取1.826億美元，包括預付款、里程碑付款以及羅氏的額外報銷。2024年2月7日，我們收到羅氏公司的書面通知，通知他們選擇終止與羅氏公司的合作。終止將於2024年5月生效，屆時我們將從羅氏手中重新獲得camonsertib的全球開發權和商業化權利。我們目前正在積極參與與終止有關的過渡活動，預計將在2024年第二季度就我們的camonsertib計劃提供進一步指導。

我們於2023年11月報告了RP-1664的全面臨牀前數據，包括在多種TRIM 37高水平實體瘤或神經母細胞瘤異種移植模型中的深度腫瘤生長抑制和消退。臨牀前 體內動物模型評價在內部進行，並與費城兒童醫院（CHOP）合作進行。2024年2月，我們在LIONS（晚期實體瘤PLK 4抑制劑）臨牀試驗中對第一名患者進行了給藥，該臨牀試驗是一項多中心、開放標籤的I期臨牀試驗，旨在研究RP-1664的安全性、藥代動力學、藥效學和初步療效。在LIONS臨牀試驗中評估了複發性實體瘤成人患者的安全性後，我們預計將進入高風險複發性小兒神經母細胞瘤的1/2期臨牀試驗，其中兒童的治療選擇有限，TRIM 37改變的腫瘤患病率高。

我們相信，我們強大的基於SL的方法開發新的精確腫瘤治療具有多種潛在益處：

我們公司的基石是我們的SNIPRx平臺，它使我們能夠根據腫瘤的基因圖譜，準確地識別SL基因對和最有可能從我們的治療中受益的相應患者。我們正在基於這些差異化的患者選擇洞察力開發一系列候選產品，以確定可能治療具有高度未滿足醫療需求的癌症的靶點。例如，camonsertib被設計為DNA修復蛋白共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關蛋白(ATR)的選擇性抑制劑，ATR是一種由DNA複製應激激活的激酶。含有編碼其他DNA修復蛋白基因改變的腫瘤，如共濟失調-毛細血管擴張突變激酶(ATM)，是具有ATR抑制的SL，在我們的臨牀前模型中觀察到對camonsertib超敏。我們認為，與目前正在開發的第三方ATR抑制劑相比，camonsertib的臨牀前選擇性和藥代動力學特性支持差異化治療的概況，具有增強抗腫瘤活性的潛力。根據我們的臨牀前研究，我們相信camonsertib作為單一療法以及與其他療法(如PARP抑制劑)聯合使用，都有可能為已確定的患者羣體提供治療益處。

我們SNIPRx平臺的核心是識別已知和新的SL目標的能力。我們的SNIPRx平臺從基於CRISPR的全基因組篩選方法開始，該方法利用我們專有的等基因細胞系，即除了單個基因組改變之外的相同細胞系，來識別SL基因對。我們的系統和全面的篩查方法經過優化，顯著減少了假陰性，與其他基於CRISPR的篩查技術相比，提供了識別更大和更準確的SL相互作用集的機會。

我們系統地分析了大約60,000個腫瘤樣本的基因組數據，並確定了一組與臨牀相關的腫瘤基因組變化，我們稱之為腫瘤損傷，與基因組不穩定有關。最初的腫瘤病變出現在大約30%的腫瘤中。對於這些腫瘤病變中的每一個，我們已經完成了SNIPRx篩查活動，以識別與該活動的腫瘤病變有關的SL之前報道的和未報道的靶點。我們的大多數SNIPRx篩選活動都確定了多個潛在目標，這使我們能夠根據目標對具有類似藥物特性的小分子抑制劑的潛力來優先排序和選擇目標。一旦確定了SL候選產品，我們就會對患者羣體執行我們專有的SNIPRx目標擴展(步驟2)篩選，以確定對我們的候選產品是SL的其他基因組改變。使用這些篩選，我們能夠在我們的臨牀試驗中豐富患者羣體，並擴大我們的候選產品可能解決的患者羣體。

我們在開發創新的SL療法方面處於領先地位，並基於三個主要支柱構建了我們的SNIPRx平臺：

我們的管道

我們正在利用我們的專有SNIPRx平臺來發現、驗證和構建基於SL的療法的強大渠道。我們目前的渠道如下圖所示。

我們的公司歷史和團隊

我們公司由領域領先的學者和Versant Ventures於2016年創立，系統地利用SL的見解和平臺，並開發新的精確腫瘤學藥物。我們的聯合創始人Daniel·杜羅徹博士是魯南菲爾德-塔南鮑姆研究所的首席研究員，他是使用CRISPR進行全基因組SL篩查的早期先驅，這構成了我們SNIPRx平臺的框架。我們的其他聯合創始人，現供職於紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Agnel Sfeir博士和Lucenfeld-Tanenbaum研究所的Frank Sinheri博士，也在我們公司的發展中發揮了關鍵作用。

我們組建了一支在藥物發現和開發方面擁有豐富經驗的高素質管理團隊，以執行我們的使命，開發基於SL的新型精確腫瘤療法。我們的科學聯合創始人和管理團隊成員在腫瘤學、藥物發現和開發方面擁有豐富的經驗，是SL領域的先驅。我們的管理團隊包括曾在輝瑞、阿斯利康、葛蘭素史克、默克、禮來公司、自行車治療公司、Y-mAbs治療公司、Santhera製藥公司和克萊明亞製藥公司工作過的行業資深人士。我們擁有一支經驗豐富的研發團隊，專注於利用我們在基因組靶標識別、靶標優先排序和選擇、藥物發現化學和臨牀開發方面的深厚專業知識和差異化的專業知識，開發基於SL的高度有效和選擇性的小分子抑制劑，用於治療癌症。

我們的戰略

我們的目標是成為領先的生物製藥公司，開發基於SL的精確腫瘤學和小分子療法。我們戰略的主要內容是：

在2023年10月舉行的第35屆AACR-NCI-EORTC國際會議上，當我們展示了正在進行的第一階段神話試驗的積極的第一階段數據時，我們已經實現了在分子選擇的癌症患者中使用PKMYT1抑制劑和ATR抑制劑的合成致命策略的第一次臨牀概念驗證。我們預計將在2024年下半年提供倫瑞替布和卡蒙西替布聯合應用的擴展隊列的神話數據。我們還預計將在2024年下半年和上半年分別提供磁力和牛頭人的數據讀數。我們的目標是在所有Lunrsertib臨牀試驗中確定最佳的聯合治療，以作為這些數據讀出的結果推進到潛在的關鍵或註冊指導的臨牀試驗。

背景

靶向腫瘤治療學

第一代獲批的靶向治療主要針對驅動程序突變，這些突變針對特定類型的受體酪氨酸激酶，如BCR-ABL、EGFR和HER2，在過去20年中在很大程度上代表了靶向腫瘤學部門的重點。對腫瘤生物學認識的快速發展，加上基於基因組變化分割腫瘤亞羣的能力的提高，導致了針對各種額外的腫瘤特異性基因組異常的新一代靶向癌症治療的發展。

靶向DNA修復基因和特別是功能喪失的改變是一個新興的研究領域，PARP抑制劑開創了這一領域的先河。越來越多的化合物正在開發中，多項臨牀研究已經開始揭示單獨和與其他幾種藥物聯合使用的臨牀益處模式。我們預計，與這些藥物的單一治療和聯合試驗將迅速出現，並重塑許多疾病領域的治療格局。根據這一趨勢和我們鉛資產與細胞週期相關的具體作用機制，我們已經啟動了單獨或與多個藥劑聯合使用的卡蒙瑟替布和倫瑞替布的全面開發計劃。

該領域識別與腫瘤相關的基因變化的速度，已經超過了可以針對這些變化的精確藥物的發現和開發。腫瘤學藥物的開發主要集中在具有容易藥物改變的基因，這些基因具有新的或增強的蛋白質活性，稱為功能獲得靶點，如EGFR。這些改變既包括功能獲得改變，如CCNE1，也包括功能喪失改變，如BRCA1。2019年6月，《新英格蘭醫學雜誌》將SL稱為一種特別有吸引力的手段，以瞄準與這一以前未發現的腫瘤學靶點領域相關的複雜和基因網絡導向的關係。

通過該領域新的顛覆性技術突破，最近能夠識別腫瘤的遺傳脆弱性和負責許多癌症潛在的更復雜基因功能的基因網絡的能力，包括：

綜合殺傷力的機遇與挑戰

合成致命性是腫瘤學藥物開發的有力方法和機遇，它結合了通過精確腫瘤學治療癌症患者的兩項關鍵原則：(1)確定和選擇最有可能受益於這些療法的腫瘤中具有特定基因組變化的患者亞組；(2)通過不影響正常的非癌症細胞來提高耐受性和降低毒性。

當一對基因的缺陷同時發生導致細胞死亡時，就會出現SL，但如果該缺陷只存在於一個基因中，細胞就會存活。如下所示，含有SL對中一個基因改變的癌細胞容易受到針對另一個基因對的治療幹預，導致細胞死亡，而正常細胞不受目標基因抑制的影響並保持存活。

綜合殺傷力方法的圖解

第一對經過臨牀驗證的SL基因是PARP-BRCA1/2，基於PARP抑制劑的療效，SL治療癌症的方法已經獲得了實質性的商業驗證。PARP酶調節癌細胞生長和分裂所依賴的關鍵DNA修復途徑。PARP抑制阻斷這些途徑，阻止具有BRCA1/2改變的癌細胞的DNA修復，並導致癌細胞死亡，同時保留正常細胞。多種PARP抑制劑，包括阿斯利康(AstraZeneca)、尼拉帕利布(GlaxoSmithKline)、他拉帕利布(Pfizer)、魯卡帕里布(Clovis)和帕米帕利布(百濟神州)，已被批准用於治療患有BRCA和其他DNA損傷修復改變的腫瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。

雖然SL為發現癌症治療的重要基因靶點提供了一條新的途徑，但由於缺乏系統的、前瞻性的和大規模的方法來捕獲和利用這些基因-基因關係用於新藥發現和開發，因此識別這些SL基因對一直是一個挑戰。

我們的方法：我們的藥物發現和開發平臺概述

我們的SNIPRx平臺整合了我們在基因組目標識別、目標優先排序和選擇、藥物發現化學和臨牀開發方面的深厚專業知識和差異化技術。我們的方法可以分為六個步驟，如下圖所示。

我們對藥物發現和開發的綜合方法

1.選擇感興趣的腫瘤病變。

應用我們對腫瘤損傷的深刻理解，偏向於與基因組不穩定和高度未得到滿足的醫療需求的癌症相關的變化。

自2016年以來，我們已經系統地分析了大約6萬個腫瘤樣本的基因組數據。我們諮詢領先的腫瘤學臨牀醫生和主要顧問，以確定當前治療標準不足以提高患者存活率的癌症類型和亞型。然後，我們根據各種標準對遺傳損傷進行優先排序，包括突變頻率和識別病變陽性患者的可行性。其中，我們專注於已知的直接或間接影響與基因組不穩定有關的過程的損傷，如DNA修復和細胞週期調節。

2.執行SNIPRx Screen活動。

利用我們的SNIPRx篩選技術，在我們的一組腫瘤病變的背景下識別誘發SL的目標基因候選。

對於我們識別的每個腫瘤病變，我們都稱為原始腫瘤病變，我們已經利用CRISPR技術和其他工具完成了一項篩選活動，以創建專有的等基因細胞系，這些細胞系是除了單個基因組改變之外完全相同的成對細胞系。這使我們能夠在全基因組的基礎上識別已知和新的靶點，這些靶點與每個原始腫瘤病變的SL有關。我們的SNIPRx平臺在靈敏度和重複性方面都進行了優化，與其他基於CRISPR的篩查技術相比，假陰性顯著減少。

3.對可用藥目標進行優先排序、選擇和驗證。

評估為每個原始腫瘤病變確定的多個SL靶點。

我們的篩查活動為每個原始腫瘤病變確定了多個SL靶點。我們根據一套系統和專有的標準，對推進藥物發現的目標進行優先排序和選擇，其中包括生物驗證的閾值、細胞功能、已知和可能的毒性、小分子的可藥性、可專利性以及與替代療法相比臨牀影響的可能性。我們的流程包括廣泛的體外培養、遺傳和體內用於初步藥理確證的靶標的動物驗證和工具化合物的綜合開發。

4.開發有效的、選擇性的抑制劑。

開發高效和選擇性的小分子候選產品，並從先導發現到臨牀候選產品的鑑定。

我們已經組建了一支內部研究團隊，他們在小分子藥物發現方面擁有豐富的經驗，並在確定開發候選藥物並將其輸送到臨牀和通過臨牀方面有着良好的記錄。我們的團隊在細胞生物學、分子生物學、生物化學、酶學、藥物化學、計算化學和分子建模方面擁有深厚的內部能力。我們在藥物代謝、藥代動力學/藥效學、吸收、分佈、代謝和排泄評估以及藥理學方面也有公認的能力，包括專門的體內動物設施，在內部推動人類臨牀試驗的轉化研究。我們相信，這些能力在卡蒙西替布和倫雷西替布的發現和發展中得到了展示。

5.執行SNIPRx有針對性地擴大患者羣體(步驟2)屏幕。

擴大我們的潛在患者羣體，使其超出最初的SL對所確定的人羣。

一旦我們確定了臨牀候選對象，我們的步驟2篩選利用了一組細胞系，當用我們的臨牀候選藥物治療時，這些細胞系闡明瞭當被擊倒時導致對我們選擇的抑制劑敏感的基因。這些篩查不僅確認了SL與原始腫瘤病變的關係，而且還識別了對我們的候選產品產生反應且與原始腫瘤病變相互排斥的其他基因組改變。我們相信，這些新的SL對的識別使我們能夠合理地擴大我們的目標患者羣體，使我們能夠潛在地使用相同的候選產品治療跨多個基因組改變的腫瘤患者。

6.在豐富的患者羣體中進行臨牀試驗。

設計我們的臨牀試驗以實現高效的臨牀開發。

在我們的臨牀試驗中，我們計劃招募腫瘤患者，這些患者要麼包含原始腫瘤病變，要麼包含我們STEP確定的任何一種基因組變化2屏幕。我們相信，這一策略將允許我們只招募那些最有可能從我們的候選產品中獲得臨牀益處的患者。此外，我們正在優先考慮目前還沒有有效治療方法的腫瘤類型。我們計劃基於特定的基因組改變來評估多個患者隊列，這可能使我們能夠為特定的目標患者羣體尋求加速的監管批准途徑。

我們的SNIPRx平臺

我們SNIPRx平臺的核心是識別已知和新的SL目標的能力。我們相信，我們的平臺和方法提供了許多關鍵優勢，如下所示。

一個展示我們SNIPRx平臺力量的例子是我們在一對等基因細胞系中進行的SL篩選活動，其中一個細胞繫有BRCA1突變，另一個細胞系BRCA1正常。這場屏幕宣傳活動的結果如下所示。圖形A的右上角象限突出顯示了從我們的屏幕產生的SL命中，並顯示我們能夠將PARP1識別為具有BRCA1的SL命中。此外，另外兩組基因被鑑定為具有BRCA1的SL：(1)編碼Fanconi貧血途徑的基因，以紫色表示；(2)編碼BLM-RMI1-RMI2複合體的基因，以綠色表示。通過我們的SNIPRx篩選活動對一個途徑或複合體中的多個基因進行獨立識別，極大地提高了人們對這些是真正的SL點擊的信心。相比之下，通過比較一組具有BRCA1突變或正常BRCA1細胞系的癌細胞株來尋找SL匹配的外部細胞面板篩查並不能識別這些經過驗證的BRCA1 SL基因。如下圖B所示，使用CRISPR或shRNA的多個癌細胞系面板篩選均未能將PARP1識別為與BRCA1匹配的SL。

SNIPRx Screen活動識別癌細胞系面板未檢測到的已知和新的SL對

A.SNIPRx BRCA1等基因SL篩選

B.外部BRCA1單元板SL屏幕

我們的臨牀階段產品候選

我們的新型、一流的PKMYT1抑制劑計劃--倫雷替布

概述

使用我們基於CRISPR的專有SNIPRx發現平臺，我們發現PKMYT1在CCNE1-OverExpression SL屏幕上大受歡迎。PKMYT1是一種磷酸化CDK1的激酶，從而使細胞週期蛋白B-CDK1複合體處於非活性狀態，直到細胞準備進入有絲分裂。倫瑞替布正被開發為一種高效和選擇性的PKMYT1抑制劑，它優先殺死過度表達CCNE1的腫瘤細胞，並被證明在異種移植/患者來源的異種移植(PDX)臨牀前模型中抑制廣泛CCNE1擴增的腫瘤的生長，無論是作為單一藥物還是在聯合治療環境中。倫瑞替布具有良好的臨牀前PK特徵，並且藥物-藥物相互作用的可能性很低。我們的STEP的應用2全基因組化學篩查已經發現了除了CCNE1擴增之外的其他基因變化，這些基因變化是LUNRESTIBI唯一靶向的，包括FBXW7功能喪失的腫瘤，FBXW7是一種細胞週期調節因子，被認為是廣泛癌症的關鍵遺傳驅動因素，並代表了更多未得到滿足的醫療需求領域。我們於2021年4月在我們的開放標籤第一階段神話試驗中啟動了患者招募，作為該計劃的單一療法。我們的第一階段試驗是招募以CCNE1擴增和其他基因組改變為特徵的復發腫瘤患者，我們的步驟2臨牀前研究預測對倫利替布敏感。我們正在評估不止一個計劃，如果必要的話，在這個劑量遞增試驗中給予膠囊。主要目的是確定作為單一療法進行進一步研究的隆司替布的推薦第二階段劑量和時間表，並評估患者的初步安全性、耐受性、PK和PD。2021年12月，我們在我們的開放標籤第一階段磁力試驗中招募了第一名患者，以評估聯用吉西他濱的安全性和耐受性。2022年1月，我們在我們的開放標籤第一階段米諾陶試驗中啟動了患者招募，以評估倫雷替布與FOLFIRI聯合使用的安全性和耐受性。2022年5月，我們在第一階段神話臨牀試驗的一個新的分支機構啟動了患者招募，該試驗旨在評估隆利替布與卡馬西替布聯合治療晚期實體瘤患者的安全性和耐受性。在2022年第四季度，我們獲得了倫雷替布與吉西他濱聯合治療成年患者的快速通道指定，用於治療CCNE1放大，或Fbxw7或PPP2R1A突變的鉑耐藥卵巢癌，在2023年第三季度，我們獲得了LUNRESTIFI聯合Camonsertib治療成年患者的快速通道指定CCNE1放大，或Fbxw7或PPP2R1A突變的子宮內膜癌。我們正在與加拿大癌症試驗集團合作進行一項由研究人員贊助的正在進行的籃子第二階段臨牀試驗(IST)，該試驗招募了接受倫雷替布聯合治療的選定晚期癌症患者(NCT05605509)。該方案的一個子研究將評估隆利替布與吉西他濱聯合治療ER+/HER2轉移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制劑治療患者(NCT05601440)，該研究最近啟動，也在招募患者。我們還與多倫多的大學健康網絡合作，進行了一項由研究人員贊助的針對卵巢癌和子宮癌TP53(NCT06107868)的LUNERESERTIB聯合卡鉑和紫杉醇的第一階段研究，預計很快就會啟動。

我們預計將在2024年報告所有正在進行的LUNRESTRITB臨牀試驗的數據讀數，並增加一項Wee1聯合臨牀試驗。我們預計將報告第一階段牛頭人的初步數據

2024年上半年評價聯用FOLFIRI治療晚期實體腫瘤的研究。我們已經完成了評估倫雷替布與吉西他濱聯合治療晚期實體腫瘤的第一階段磁學研究，預計將在2024年下半年報告這項研究的初步數據。我們還希望在2024年下半年報告來自第一階段神話試驗的劑量擴展隊列的數據，該試驗評估倫利替布與卡莫西替布聯合治療選擇性晚期實體瘤。

行動機制

LUNRESTIFIB靶向的基因PKMYT1之前還沒有作為具有CCNE1擴增的SL基因對發表過，我們也不知道有任何針對這個靶點的先進藥物發現努力。在臨牀前研究中，我們觀察到該基因的缺失在野生型細胞中可以很好地耐受，但在過度表達CCNE1的同基因癌細胞中會導致致命性。

細胞週期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的激活亞單位CCNE1蛋白的高水平常見於多種腫瘤類型的患者。細胞週期調控的放鬆被認為是腫瘤發展的先決條件，多項研究表明，由於CCNE1的結構性表達，細胞加速進入細胞週期的S期或DNA合成期。細胞加速進入S期是不受調控的癌性生長的常見跡象。CCNE1擴增可通過促進DNA複製的不適當啟動而導致染色體不穩定，這是癌症的另一個跡象。一些研究表明，CCNE1擴增或結構性表達與各種惡性腫瘤的疾病進展以及多種癌症患者的不良臨牀預後有關，這些癌症包括卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和結直腸癌。例如，來自卵巢癌患者的臨牀數據表明，那些有CCNE1擴增的腫瘤比那些沒有CCNE1擴增的腫瘤的總生存期顯著縮短，如下所示。

CCNE 1擴增與顯著較短的總生存期相關

卵巢癌患者

在泛癌TCGA研究中，在4%的腫瘤中發現了CCNE 1擴增。超過40%的子宮癌肉瘤癌和10%至20%的卵巢癌和胃癌具有CCNE 1擴增。在美國，這些癌症每年導致超過40，000人死亡。其他癌症類型也具有較低頻率的CCNE 1擴增，包括高達3%至8%的食管癌，膀胱癌，肺癌和胰腺癌，如下所示。

CCNE 1擴增頻率最高的前10種腫瘤類型

我們的解決方案，Lunresetib

我們通過SNIPRx篩選活動將PKMYT 1確定為CCNE 1擴增患者的關鍵SL靶標，並選擇PKMYT 1作為我們的主要候選產品lunresetib的靶標，基於：

我們將lunresetib設計為口服小分子PKMYT 1抑制劑，具有顯著的效力和令人鼓舞的選擇性特徵，是同類化合物中的第一種。Lunresertib在多種臨牀前模型（包括齧齒動物和犬）中表現出良好的藥代動力學特徵，其分佈、代謝和排泄特徵表明臨牀中藥物相互作用的可能性較低。lunresetib在複發性癌症患者中的臨牀試驗正在進行中。

我們一步2篩選已經產生了專有的患者選擇見解，我們認為這些見解提供了將lunresetib可尋址的潛在患者人羣擴展到攜帶CCNE 1擴增的腫瘤患者之外的基本原理。除了CCNE 1擴增外，我們還特別鑑定了FBXW 7和PPP 2 R1 A基因組改變，這些改變賦予了對lunresetib的敏感性。這組基因涉及約90，000名患者，其中包括約65，000名頂級腫瘤患者，例如約29%的子宮癌和13%的結直腸癌以及選定市場內的其他高度未滿足需求的腫瘤，如下圖所示。

在大型學術中心使用的市售下一代測序癌症面板或CLIA驗證面板中，可以輕鬆識別針對lunresetib腫瘤的擬議改變。對於我們的1/2期臨牀試驗，我們確定了全球多個大型領先的臨牀中心並與之合作，腫瘤測序是標準治療的一部分。這些中心的樣本組經過驗證，並且足夠大，以適應FBXW 7和CCNE 1或我們的其他STEP中的變更篩查2已識別的基因。通過與我們的臨牀合作伙伴合作，訪問他們現有的患者數據庫，我們能夠有效地識別可能符合我們臨牀試驗條件的患者。

基於各種實體瘤中lunresetib相關基因組改變的患病率，如上圖所示，我們認為lunresetib有可能使大量代表大量未滿足醫療需求的患者受益。

臨牀前數據：單藥治療

我們觀察到lunresetib在臨牀前具有良好的耐受性和PK特徵，我們認為這支持候選產品進入臨牀試驗。我們在兩種臨牀前細胞系衍生的癌症模型中測試了lunresertib作為單一藥物，所述癌症模型通過擴增CCNE 1來選擇以代表我們的目標患者羣體。HCC 1569乳腺癌模型和OVCAR 3卵巢癌模型的CCNE 1拷貝數分別為倍性以上的34倍和14倍。在HCC 1569乳腺癌異種移植模型中，lunresetib以2.5、7.5或20 mg/kg劑量每日兩次（BID）經口給藥28天。Lunresertib在腫瘤生長中產生劑量依賴性降低，在所有劑量下達到統計學顯著差異，最大效應為77%。在20 mg/kg組中，小鼠在研究結束時體重減輕3.2%。在OVCAR 3卵巢癌異種移植模型中，以2.5、7.5或20 mg/kg劑量每日兩次（BID）經口給予lunresetib，持續28天。Lunresertib在腫瘤生長中產生劑量依賴性減少，在所有劑量下達到統計學顯著差異，最大效應為82%。在20 mg/kg組中，小鼠在研究結束時體重減輕6.9%。

在臨牀前研究中，倫利替布在CCNE1擴增的兩種細胞系來源的異種移植模型中顯示了體內抗腫瘤活性。在這兩個模型中，我們觀察到在2.5到20 mg/kg的劑量範圍內，腫瘤生長受到統計學上顯著的劑量依賴性抑制(每天兩次給藥)。

倫利替布在CCNE1擴增細胞系來源的異種移植瘤模型中的腫瘤生長抑制作用

臨牀前數據：與倫瑞替布聯合治療

化療藥物有不同的作用機制，有的靶向DNA複製，誘導DNA複製應激。在細胞週期的S階段，脱氧核糖核酸被複制，在細胞分裂後為兩個子細胞創造脱氧核糖核酸。S期幹擾藥物增加對細胞週期檢查點的依賴。將這種S期的脆弱性與倫雷替布結合起來，預計將對腫瘤細胞造成災難性的影響。倫利替布迫使S期的複製細胞過早有絲分裂。

吉西他濱通過幹擾脱氧核糖核酸聚合酶和幹擾核苷酸供應來延長S期。臨牀上，吉西他濱已被單獨或聯合卡鉑、順鉑或紫杉醇用於治療胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌和非小細胞肺癌。最近的研究已經測試了吉西他濱與DNA損傷修復抑制劑(PARP和ATR抑制劑)以及細胞週期抑制劑(WEE1、CDK4/6和Chk1抑制劑)在一系列復發或難治性晚期實體瘤中的聯合應用。將吉西他濱與這些檢查點的抑制劑聯合使用的嘗試一直在與毒性作鬥爭，以類似的效果影響增殖中的腫瘤和正常組織。在CCNE1、FBXW7、PPP2R1a和可能的其他LUNRESTERTIB步驟的設置中2隨着基因的改變，預計吉西他濱將加劇PKMYT1對生存至關重要的複製應激環境，並提供具有更高益處和治療指數的合成致命協同效應。

在CCNE1擴增或FBXW7突變的腫瘤中聯合使用LUNRESTIFI和FOLFIRI的原理與吉西他濱相似。FOLFIRI中發現的兩種主要藥物是伊立替康(在組織中代謝到SN-38)和氟尿嘧啶，這兩種藥物都在S期起特異性作用。SN-38作用於拓撲異構酶I-DNA複合體，防止DNA鏈的重新連接，導致雙鏈DNA斷裂和細胞死亡。氟尿嘧啶作為胸苷合成酶抑制劑，阻止DNA複製所需的嘧啶胸苷的合成。將這種化療誘導的S期脆弱性與倫雷替布結合起來，預計將對腫瘤細胞造成災難性的影響。倫利替布迫使S期的複製細胞過早有絲分裂。

在CCNE1擴增的卵巢癌模型(OVCAR3)中，觀察聯用倫利替布10 mg/kg和吉西他濱20 mg/kg的效果。聯合用藥導致腫瘤完全消退，明顯好於任何一種單獨用藥，對體重減輕的影響最小(聯合用藥結束時為6.8%)。

倫利替布+吉西他濱對CCNE1擴增細胞系異種移植瘤的逆轉和無嚴重毒性作用

在CCNE1擴增的乳腺癌模型(HCC1569)中評價倫利替布和伊立替康的聯合用藥，其中倫利替布5 mg/kg，伊立替康30 mg/kg，每週3次。聯合用藥導致的腫瘤消退明顯好於任何一種藥物單獨使用，對體重減輕的影響最小(給藥結束時聯合用藥為1.5%)。

LUNRESTIBY+伊立替康對CCNE1擴增細胞來源的異種移植瘤的耐受性良好

在一對FBXW7或FBXW7功能喪失的結直腸癌等基因模型中，評估了小劑量倫利替布和卡莫西替布的聯合應用。倫利昔布5 mg/kg，2次/d，卡蒙西替布10 mg/kg，qd，每週3次。化合物單獨或組合都不會對FBXW7-正常腫瘤的腫瘤生長產生實質性影響。相比之下，低劑量的聯用隆利替布

使用camonsertib後，FBXW7功能喪失的腫瘤顯著消退，第22天8只小鼠中有3只腫瘤消失。這一組合得到了很好的容忍，

LUNRESTIFIB+Camonsertib選擇性地推動迴歸，並且在FBXW7功能喪失細胞系來源的異種移植中耐受性良好

STEP的臨牀前驗證2屏風

為了識別可能與PKMYT1有合成致命關係的其他遺傳損傷，有幾個步驟2進行了篩查。這些全基因組CRISPR篩查是用亞細胞毒性濃度的PKMYT1抑制劑進行的，發現了FBXW7和其他幾個基因改變。已知Fbxw7在結直腸癌和非小細胞肺癌等疾病中發生突變。Fbxw7是一種E3-泛素連接酶，以Cyclin E1(以及其他癌基因)為靶點，被蛋白質小體降解，已被證明是一種腫瘤抑制基因。因此，PKMYT1的綜合致死性有很強的機制基礎，這是擴大倫利替布臨牀應用的一個重要機會。

在臨牀前研究中，倫利替布在兩個FBXW7失活突變的患者來源的異種移植模型中顯示了體內抗腫瘤活性。在這兩個模型中，我們觀察到每天兩次給藥對腫瘤生長有統計學意義的抑制作用。

倫瑞替布對FBXW7突變患者來源的異種移植模型腫瘤生長的抑制作用

倫瑞替布臨牀試驗方案

試驗方案的設計

2021年4月，我們啟動了作為單一療法的隆利替布的開放標籤第一階段神話臨牀試驗。“神話”是首個人類、全球、開放標籤的第一階段劑量遞增臨牀試驗，目的是評估作為單一療法(模塊1)或與camonsertib(模塊2)聯合使用來治療具有CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A有害變化的晚期實體腫瘤患者的安全性、藥代動力學、藥效學和初步的抗腫瘤活性。本試驗旨在評估口服倫利替布治療不同組織學類型的晚期復發腫瘤患者在檢測到CCNE1擴增、FBXW7、PPP2R1A和其他步驟的有害變化的腫瘤中的應用2基因，其最近的體外培養研究表明，成功的信心更高。模塊1的主要目標是確定作為單一療法進行進一步研究的LUNRESTITB的劑量和時間表，並評估患者的初步安全性和耐受性。

除了劑量升級和對劑量和安全性的初步探索外，臨牀計劃如下。在單一治療劑量遞增階段的同時，於2022年2月和2021年12月啟動了另外兩項試驗，我們稱之為米諾陶爾試驗和磁力試驗，分別用於評估LUNRESTIBB與FOLFIRI和吉西他濱的聯合使用。2022年5月，我們在第一階段神話臨牀試驗的一個新的分支機構啟動了患者招募，該試驗旨在評估隆利替布與卡馬西替布聯合治療晚期實體瘤患者的安全性和耐受性。在2022年第四季度，我們獲得了倫利替布聯合吉西他濱治療成人CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A突變鉑耐藥卵巢癌患者的快速通道指定；2023年第三季度，我們獲得了倫利替布聯合camonsertib治療CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A突變子宮內膜癌的快速通道指定。我們提供了我們正在進行的第一階段神話試驗的積極的第一階段數據，展示了單獨使用倫雷西替布和聯合使用camonsertib的概念證明，包括在35這是2023年10月AACR-NCI-EORTC國際會議。2024年1月，我們宣佈贊助一項全球研究，作為正在進行的神話試驗中的一項新試驗，該試驗將倫雷替布與Debiamm的高選擇性臨牀WEE1抑制劑Debio 0123結合起來。預計第一名患者將在2024年上半年服用協同作用的倫瑞替布和德比奧0123聯合用藥。我們預計將在2024年下半年提供倫瑞替布和卡蒙西替布聯合的選定擴展隊列的神話數據。

我們正在與加拿大癌症試驗集團合作進行一項由研究人員贊助的正在進行的籃子第二階段臨牀試驗(IST)，該試驗招募了接受倫雷替布聯合治療的選定晚期癌症患者(NCT05605509)。該方案的一個子研究將評估隆利替布與吉西他濱聯合治療ER+/HER2轉移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制劑治療患者(NCT05601440)，該研究最近啟動，也在招募患者。我們還與多倫多的大學健康網絡合作，聯合卡鉑和紫杉醇治療TP53卵巢癌和子宮癌(NCT06107868)的第1階段IST，預計不久將被激活。

我們的第一階段臨牀試驗和IST的設計如下圖所示。

在2023年6月的電話會議上公佈的1期神話試驗模塊1的單一療法數據：

2023年6月，我們報告了倫瑞替布的臨牀概念驗證，以及正在進行的聯合試驗的早期見解。神話1期臨牀試驗的初始單一療法數據的研究結果表明，倫雷替布單一療法具有良好和獨特的耐受性，截至2023年4月28日的數據截止日期，包括63名入選患者。觀察到單一療法的抗腫瘤活性，包括確認的部分反應和幾名長期穩定疾病的患者。我們確定了間歇性和連續性兩種時間表，以實現聯合研究。我們觀察到吉西他濱、卡莫西替布和FOLFIRI臨牀組合的早期反應令人鼓舞。

倫利替布單一療法的耐受性表現良好，並有別於其他臨牀細胞週期抑制劑，這些藥物的特徵是骨髓毒性和腹瀉(Meric-Bernstam，AACR 2022；FU，JCO2023年；武部，臨牀癌殘留物2021年)。隆利替布沒有觀察到4級毒性，其中3級治療的緊急不良事件包括7.9%的皮疹，6.3%的貧血，1.6%的患者噁心或嘔吐。唯一的劑量限制性毒性是可逆性皮疹，通過劑量調整和簡單的支持措施緩解。確定了兩種推薦劑量/時間表-每天240毫克連續和每週80-100毫克BID間歇-以在聯合研究中提供最大的靈活性。藥效學分析證實，倫雷替布治療在有效劑量下對PKMYT1靶點的抑制，基於蘇氨酸14上的磷酸化CDK1減少50%，以及基於廣泛接受的生物標記物γH2AX增加兩倍，增加dna損傷。初步觀察到抗腫瘤活性，包括適度的腫瘤縮小和根據RECIST 1.1標準確認的部分緩解，在一名73歲的轉移性複發性子宮癌肉瘤患者中，最大腫瘤負擔減少了41%，該患者曾接受過3種先前的治療。一些患者表現出長期穩定的疾病，並持續接受治療超過11個月。

第一階段神話試驗的初始組合數據在35歲時公佈這是2023年10月AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議：

在2023年10月舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上，我們報告了正在進行的第一階段神話臨牀試驗的模塊1和模塊2的積極的初始數據，該試驗評估了單獨和與camonsertib聯合使用倫利替布。這項研究實現了概念的臨牀驗證。截至2023年9月5日，也就是AACR-NCI-EORTC會議上公佈的數據截止日期，模塊1中有67名患者入選，模塊2中有59名患者入選。LUNRESTIFIB和camonsertib的組合在多種腫瘤類型和所有選定的基因類型中顯示出明確的抗腫瘤活性信號。協議定義的總體響應(OR；RECIST或GCIG CA-125響應)為33.3%

18例患者。在聯合初步RP2D，定義為總有效或穩定的疾病至少16周沒有腫瘤進展，CBR為50.0%。在所有55名可評估的患者中，在所有劑量下，OR為23.6%，CBR為41.8%。在10例可評價的婦科腫瘤患者中，聯合應用RP2D，RECIST有效率為50%，OR為60%，CBR為70%。這個隊列中的患者有3箇中位數和最多9個先前的治療路線。在這項正在進行的聯合試驗中，RECIST反應包括8個確認的部分反應(PR)和3個未確認的部分反應(PR)。此外，3例卵巢腫瘤患者有癌抗原125(CA-125)反應。聯合治療的RECIST反應和臨牀益處出現在所有三種倫瑞替布增敏改變中：CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A有害改變。聯合療法的MRR顯著高於單一療法(p=0.003)，進一步證明聯合療法的抗腫瘤活性增強--觀察到聯合療法的MRR為50%(n=24)，而單獨使用倫利替布的MRR為10%(n=30)。

聯合治療(n=59)的安全性和耐受性良好且可控。推薦的第二階段劑量為每天兩次，每次80毫克，每週3天，每次80毫克。最常見的治療相關不良事件(TRAE)是貧血，42%的患者出現3級。貧血的發生與這些經過大量治療的患者的貧血基線程度和治療前的水平高度相關，有4次或以上治療史和高齡患者的貧血發生率更高。貧血通常通過一週的治療中斷和標準的支持性護理得到改善，並且在初步的RP2D中不會導致任何治療中斷。在擬議的垃圾填埋場，沒有4級或5級TRAE的報告。數據表明，基於患者監測的簡單計劃修改可以個性化和緩解貧血管理。這一方法現在正在神話般的試驗中得到檢驗。

Camonsertib，也稱為RP-3500，一種口服ATR抑制劑

概述

我們最初的臨牀階段候選產品camonsertib是一種有效的、選擇性的ATR口服小分子抑制劑，我們正在開發這種藥物，用於治療ATM突變的腫瘤和我們發現的SL ATR的其他基因組改變網絡。ATR是一種關鍵的DNA損傷反應(DDR)蛋白，既是對DNA複製應激反應的主要調節因子，也是DNA損傷檢查點的中心效應器。基於先前發表的ATR和ATM之間的SL關係，ATR一直是先前藥物發現的目標，正在開發的ATR抑制劑在早期臨牀試驗中在少數患者中顯示出有希望的、持久的臨牀反應。通過我們的腳步2通過篩查，我們相信，我們已經更準確地識別和擴大了將受益於camonsertib的患者羣體，這使我們能夠區分和豐富我們的臨牀開發策略，並解決多種類型的實體腫瘤。

Camonsertib在臨牀前研究中表現出了優化的抗腫瘤效果、選擇性和藥代動力學特徵，我們相信，如果獲得批准，它將成為領先的ATR抑制劑。我們還進行了多個步驟2在這些篩選中，我們確認了ATR和ATM之間的SL關係，並確定了另外19個也是ATR的SL基因，潛在地擴大了可能從我們的候選產品中受益的患者羣體。2020年7月，我們開始在我們的開放標籤1/2期臨牀試驗中，對atm基因發生變化或通過我們的步驟發現另外16種基因改變的晚期腫瘤患者服用camonsertib。2屏幕。我們相信，我們試驗的設計允許我們在試驗中用最有可能對camonsertib有反應的患者來豐富患者羣體。在試驗的單一治療劑量遞增部分的同時，我們於2021年2月開始招募聯合治療組的患者，以在相同的患者亞組中評估camonsertib與PARP抑制劑talazoparib聯合使用的安全性和有效性。2021年8月，我們在開放標籤的1b/2期ATTACC試驗中開始招募患者，將camonsertib與另外兩種PARP抑制劑niraparib和olaparib聯合使用。2021年10月，我們在AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上公佈了我們在實體瘤患者中進行的開放標籤1/2期TRESR試驗的第一階段單一療法的初步臨牀數據。報告包括推薦的第二階段劑量和方案選擇，以及我們的SNIPRx平臺假設的改變的腫瘤中證實的camonsertib活性。

2022年4月，我們公佈了來自TRESR 1/2期試驗的全面的1期單一療法臨牀數據，反映了對120名患者的分析，其中99名患者在數據截止日期可評估療效。

2022年2月14日(不包括截至2022年3月22日評估的一名患者)。這項研究包括95名接受治療活性劑量或在建議的第二階段劑量計劃3天開/4天休息的患者，並反映了2022年2月中旬的數據截止日期。使用camonsertib的單一療法似乎仍然安全且耐受性良好。貧血是最常見的治療相關不良事件，也是最容易處理的。只有24.2%的患者在計劃的3天/4天內發生了3級貧血，沒有一例發生4級貧血。Camonsertib單一療法在腫瘤類型和基因組改變方面帶來了持久的臨牀益處，並在特定的患者亞羣中表現出豐富的益處。這些最新的單一治療結果顯示，實體腫瘤的臨牀受益率(CBR)為43%，定義為至少16周的無進展反應或治療持續時間，總應答率為14%，各種基因型實體腫瘤的中位無進展生存期(MPFS)為15周，具有潛在的同類最佳的安全性和耐受性。PARP抑制劑失效後患者的總體CBR為47%。我們觀察到Camonsertib在卵巢癌患者(n=20)中表現出很強的活性，在服用camonsertib後顯示出75%的CBR，總有效率為25%，MPFS為35周。卵巢癌患者羣體經過了大量的前處理，構成了一個難以治療的羣體：其中90%的人以前使用PARP抑制劑治療，85%的人對鉑耐藥。這些應答者包括一名完全應答者，三名根據RECIST 1.1標準確定的部分應答者，以及一名病情穩定的患者的持久和持續的CA-125應答者。TRESR研究包括使用ATR抑制劑(ATRI)單一療法進行詳細基因組分析的最大一組腫瘤。ATM以外的腫瘤基因組亞羣包括ATR敏感基因改變的腫瘤，在攜帶BRCA1/2、SETD2和RAD51C改變的腫瘤中觀察到反應。在BRCA1/2突變腫瘤患者(n=37)中，有效率為14%，其中包括2例卵巢癌患者，以及1例乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤患者。在攜帶BRCA1突變的腫瘤患者中，CBR為48%。在34例ATM功能喪失(LOF)的腫瘤患者中，有效率為9%，其中包括1例RECIST 1.1確認/未確認反應和2例前列腺特異性抗原反應。另一名患有胰腺癌和ATM LOF的患者在治療54周後數據截斷後出現晚期反應。ATM型LOF患者CBR為44%，MPFS為17周。測序數據顯示，雙等位基因LOF，一種新的合成致命療法的生物標記物，可能被用來進一步豐富最有可能受益於camonsertib的患者。雙等位基因LOF患者的CBR(47%)顯著高於非雙等位基因腫瘤患者的CBR(15%)。

2022年6月，我們宣佈與羅氏達成全球許可和合作協議，開發並商業化用於治療具有特定合成致命性基因組改變的腫瘤的camonsertib。根據合作條款，羅氏承擔了Camonsertib的所有後續開發，有可能將開發擴展到更多的腫瘤適應症和多種組合研究。根據協議條款，我們在2022年7月收到了1.25億美元的預付款。2024年1月，我們在羅氏TAPISTRY試驗的camonsertib試驗中為第一名患者提供劑量，獲得了4000萬美元的里程碑，該試驗隨後於2024年2月收到。羅氏一直在進行TAPISTRY和Morpheus肺的臨牀試驗。TAPISTRY是一項全球、多中心、開放標籤、多隊列的2期臨牀試驗，旨在評估靶向療法或免疫療法在無法切除、局部晚期或轉移性實體腫瘤患者中的安全性和有效性，這些實體腫瘤被確定存在特定的致癌基因組變化。睡眠肺是一項對轉移性非小細胞肺癌參與者進行的基於多種免疫療法的聯合治療的1b/2期臨牀試驗。自羅氏合作開始以來，我們已累計賺取1.826億美元，包括預付款、里程碑付款以及羅氏的額外報銷。2024年2月7日，我們收到羅氏公司的書面通知，通知他們選擇終止與羅氏公司的合作。終止將於2024年5月生效，屆時我們將從羅氏手中重新獲得camonsertib的全球開發權和商業化權利。

在2023年AACR年會的臨牀試驗全體會議上，我們介紹了1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初步臨牀數據，這些臨牀試驗評估了camonsertib與三種PARP抑制劑-他唑帕利布、niraparib和olaparib的聯合使用。報告包括正在進行的評估camonsertib與talazoparib聯合使用的1/2期TRESR臨牀試驗的初步數據，以及正在進行的評估camonsertib與niraparib或olaparib聯合治療晚期實體腫瘤患者的正在進行的1b/2期ATTACC臨牀試驗的初步數據。臨牀試驗包括107名患者，其中90名患者的療效可評估，並且在2023年2月27日數據截止之前至少13周接受了治療。試驗人羣包括各種歷史上難以治療的腫瘤患者，包括對鉑耐藥的腫瘤患者、在接受PARP抑制劑治療期間或治療後復發或進展的患者，以及已知的BRCA逆轉突變的患者。Camonsertib-PARP抑制劑組合顯示48%的CBR在以下患者中持續存在

未滿足的醫療需求，跨越腫瘤類型和不同的基因組改變，無論PARPI合作伙伴或鉑耐藥，具有良好的安全性和耐受性。鉑耐藥腫瘤患者的總有效率(ORR)為12%，CBR為49%，與非鉑耐藥腫瘤患者受益相似(ORR13%，CBR46%)。聯合結果顯示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，總有效率為32%，CBR和MPFS為58%，治療時間約為7個月，治療時間超過16周，9名患者正在進行治療。在可評估的患者中，66%(31/47)的早期ctDNA分子反應證實了小劑量間歇PARP抑制劑和camonsertib治療的抗腫瘤活性。此外，ctDNA數據顯示與腫瘤縮小的程度和疾病控制的持續時間有很強的相關性，併為觀察到的經過大量預治療的患者的持久臨牀益處提供了一個機制解釋，超出了疾病的自然病史。臨牀受益患者的分子反應率(83%)明顯高於無臨牀受益患者(48%；p=0.015)，證實了治療效果。在有PARPI暴露史(57%)和鉑耐藥(64%)的患者中觀察到了分子反應。Camonsertib-PARP抑制劑組合似乎耐受性良好。68例患者的劑量限制毒性(DLTS)僅與骨髓毒性有關，包括3級或以上貧血3%，血小板減少6%，中性粒細胞減少7%，發熱中性粒細胞減少3%。當給予評估劑量的PARP抑制劑時，不需要預防性生長因子。

TRESR和ATTACC臨牀試驗已經完成登記。FDA批准了camonsertib單一療法的推薦劑量。我們對藥物劑量優化的建議符合FDA的最佳項目原則。我們正在完成對camonsertib和PARP抑制劑的聯合數據分析。

行動機制

ATR是一種蛋白激酶，作用於DDR網絡的多個層面。當發現正在進行的DNA複製存在問題時，它就會被激活，這種現象被稱為DNA複製壓力。它利用其激酶活性來穩定局部的DNA複製機制，並在全球範圍內抑制DNA複製的啟動。因此，當DNA複製受到壓力時，ATR防止DNA損傷的形成。除了這些作用外，ATR還在激活時抑制細胞週期進程，這種現象被稱為DNA損傷檢查點。ATR是廣泛的蛋白質網絡的成員之一，這些蛋白質網絡有助於識別DNA損傷的早期階段，防止複製通過這些受損的部位進行，並修復損傷。編碼這一DDR蛋白網絡的基因發生變化的癌細胞高度依賴ATR生存。ATR在複製應激調節中的核心作用導致了多種ATR抑制劑的開發，這些抑制劑在早期臨牀試驗中顯示出持久的反應。

ATR夥伴基因和建議的合成致死對

ATM是一種與ATR相關的DDR蛋白，負責檢測和發送DNA雙鏈斷裂的信號。我們的ATR抑制劑步驟2篩選活動證實，ATM缺陷細胞依賴ATR活動生存。ATM協調對雙鏈斷裂修復的反應，因此，ATM缺陷的腫瘤對DNA斷裂的反應受損。我們實驗室進行的SL篩查發現，至少另外16個基因是具有ATR抑制作用的SL，這使得缺乏這些基因的癌細胞對ATR抑制劑的殺傷力高度敏感。作為敏感性基因之一的ATM-ATR SL關係的概述如下所示。

ATM-ATR合成致死機制的研究

編碼ATM的基因在癌症中經常發生突變。對作為癌症基因組圖譜(TCGA)一部分收集的序列數據的分析發現，1%至4%的實體腫瘤，如乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和肺癌，ATM存在缺陷，如下圖所示。除ATM外，另外19個被確認為SL和camonsertib的相互排斥的基因組改變中，有16個在多個腫瘤中的平均患病率約為10%，有資格納入臨牀試驗。
 

ATR抑制劑在ATM缺陷腫瘤和其他假想使腫瘤對ATRI敏感的遺傳背景中的臨牀驗證

早期評估第三方ATR抑制劑作為單一療法的研究支持了對攜帶基因組改變的腫瘤進行預期患者選擇的理論基礎，假設這些改變會使腫瘤ATR抑制變得敏感。拜耳ATR抑制劑的一期研究表明，具有某些DDR缺陷的實體腫瘤具有抗腫瘤活性，包括ATM Lost(YAP，癌症發現2020)。隨後的劑量擴展隊列招募了另外143名患者，這些患者是因DDR基因缺陷而被前瞻性選擇的。雖然總體應答率很低(4%)，但在ATM或BRCA突變的腫瘤中觀察到了持久的反應(YAP，AACR 2022)。此外，在接受EMD的ATR抑制劑的17名患者隊列中，單一應答者是一名失去ATM的轉移性結直腸癌患者(YAP，JCO 2020)。
 

1/2期TRESR研究已經完成了所有模塊的登記，前瞻性地選擇了攜帶DNA損傷修復功能喪失突變的腫瘤患者，預計這些突變將對camonsertib敏感。在我們於2021年10月在AACR-ASCO-NCI會議上首次發佈臨牀數據後，我們在2022年4月的AACR年會上展示了這項研究的全面的第一階段單一療法數據。Camonsertib單一治療導致了跨腫瘤類型和基因組改變的持久反應，包括ATM、BRCA1、BRCA2、RAD51C、CDK12和SETD2。在41%的可評估患者中，通過分子反應驗證了抗腫瘤活性。
 

2023年6月，我們公佈了1/2期TRESR臨牀試驗的初步數據自然醫學強調康乃司替布在晚期實體腫瘤中的臨牀益處。我們不僅展示了camonsertib的單劑活性，而且還展示了增強精確醫學方法的重要性，例如識別影響目標DNA修復基因和其他生物標記物的雙等位基因改變，以及使用縱向液體活組織檢查來指導其傳遞到正確的患者。這項研究為測試新的治療方法提供了一個框架，該框架基於合成致死性原理，並通過全基因組CRISPR篩查獲得信息。根據TRESR研究的數據，出版或介紹了多份後續出版物和專題介紹，並正在為可能的出版準備進一步的學習。

在2023年AACR年會的臨牀試驗全體會議上，我們介紹了1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初步臨牀數據，這些臨牀試驗評估了camonsertib與三種PARP抑制劑-他唑帕利布、niraparib和olaparib的聯合使用。在90名難以治療的可評估腫瘤患者中，包括對鉑耐藥的腫瘤患者，在接受PARP抑制劑治療期間或之後復發或進展的患者，以及已發現BRCA逆轉突變的患者，我們觀察到，在沒有滿足醫療需求的患者中，跨腫瘤類型和不同的基因組變化，無論PARPI合作伙伴或鉑耐藥，持久的48%CBR，具有良好的安全性和耐受性。聯合結果顯示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，總有效率為32%，CBR和MPFS約為7個月，治療時間超過16周，其中9名患者正在進行治療。早期ctDNA分子

在可評估的患者中，66%(31/47)的反應證實了小劑量間歇PARP抑制劑和camonsertib治療的抗腫瘤活性。

我們的解決方案，Camonsertib

我們通過ATM的SNIPRx Screen活動將ATR確定為SL目標之一，並基於以下因素選擇ATR作為我們的初始候選產品camonsertib的目標：

我們將camonsertib設計為一種口服小分子ATR抑制劑，與其他已知的ATR抑制劑相比，具有更高的效力和相似或改善的選擇性。Camonsertib已經在包括齧齒動物和犬在內的多種臨牀前模型中顯示了良好的藥代動力學特徵，以及表明臨牀上藥物-藥物相互作用的低潛力的分佈、代謝和排泄特徵。Camonsertib在復發癌症患者中的臨牀試驗正在進行中。

我們一步2篩查產生了專有的患者選擇洞察力，我們相信這些洞察力提供了理由，將camonsertib可尋址的潛在患者羣體擴大到攜帶ATM遺傳缺陷的腫瘤患者之外。我們已經確定了19個基因組改變，除了ATM缺陷外，還增加了對camonsertib的敏感性。這19個基因集合，我們稱之為我們的步驟2-識別的基因，包括幾個以前沒有報道的對ATR抑制劑敏感的新基因。此外，我們選擇的許多基因與之前在同源重組缺陷小組中發現的基因不重疊，該小組用於識別接受PARP抑制劑治療的患者，目前其他人用於測試對ATR抑制劑的敏感性。此外，我們的步驟是2篩選結果表明，之前被其他人報道的對ATR抑制敏感的兩個基因是不敏感的，因此，這些基因被排除在我們的步驟集之外。2-已識別的基因。

我們這一步的敏感度和準確性2篩查可以識別幾種新的基因改變，包括某些尚未包括在商業上可用的下一代癌症測序面板或臨牀實驗室改進修正案(CLIA)中的基因，CLIA是大型學術中心使用的驗證面板。在我們的1/2期臨牀試驗中，我們確定並與全球多個大型領先臨牀中心合作，其中腫瘤測序是標準護理的一個組成部分。這些中心的面板經過驗證，並且足夠大，可以容納ATM或我們的STEP中的更改篩查2-已識別的基因。這些小組包括大多數基因，在全基因組或整個外顯子組測序的情況下，所有這些基因。對於在特定臨牀部位的特定面板上不可用的基因，我們確定了與該步驟共同刪除的替代基因2並有大約30%到80%的伴隨丟失的可能性，我們相信這已經並將為我們的臨牀試驗提供足夠的豐富。通過與我們的臨牀合作伙伴合作訪問他們現有的患者數據庫，我們相信我們將能夠有效地識別可能符合我們臨牀試驗條件的現有患者和新患者。基於ATM缺陷的普遍性和我們採取的措施2-識別各種實體腫瘤的基因組變化我們相信，camonsertib有可能使代表大量未得到滿足的醫療需求的相當數量的患者受益。

作為Camonsertib開發戰略的一部分，我們正在根據我們在臨牀前研究中觀察到的協同作用，評估Camonsertib與一種經批准的PARP抑制劑聯合使用的潛在抗腫瘤活性。PARP抑制劑導致PARP-DNA複合體的穩定，從而阻止複製分叉的進展。ATR活性穩定了被PARP抑制而不穩定的DNA複製叉子，ATR的抑制會導致停滯的複製叉子坍塌並形成細胞毒性DNA雙鏈斷裂。因此，ATR抑制可以增強PARP抑制劑的細胞毒作用。我們注意到，在某些與癌症相關的DDR基因，如通過我們的步驟鑑定的那些基因的情況下，這種現象尤其突出2屏幕，被停用，從而創建了一個潛在的治療窗口。

臨牀前數據：單一療法

我們在多項臨牀前研究和動物模型中觀察到camonsertib具有良好的耐受性和藥代動力學特徵，我們認為這支持將該候選產品推向臨牀試驗。在一項臨牀前研究中，我們在結腸癌與CW-2癌細胞的異種移植模型中評估了連續每日劑量的camonsertib，該模型包含ATM中的一個失活突變，使其對ATR抑制具有敏感性。在這項研究中，我們給小鼠注射了腫瘤細胞，並等待腫瘤生長到大約200毫米3在開始用Vehicle、camonsertib的最大耐受量(MTD)10 mg/kg/天或拜耳的ATR抑制劑候選產品BAY1895344開始為期14天的每日給藥之前，我們確定其MTD為35 mg/kg/天(n=10只小鼠/組)。與賦形劑相比，camonsertib和BAY1895344均顯示出統計學上顯著的腫瘤生長抑制作用。重要的是，我們觀察到與BAY1895344相比，使用camonsertib對腫瘤生長的抑制在統計學上顯著更高(p=0.018)。在這項試驗中，兩種化合物的體重減輕作為耐受性的衡量標準是相似的。

結腸癌模型中腫瘤生長抑制的統計學意義

在另一項使用間歇給藥方案的臨牀前研究中，我們在Granta-519套細胞淋巴瘤異種移植模型中評估了camonsertib與BAY1895344的比較。與CW-2癌細胞類似，Granta-519癌細胞也含有ATM失活突變，使其對ATR抑制敏感。在這項研究中，我們給小鼠注射了腫瘤細胞，並等待腫瘤生長到大約150 mm3開始間歇給藥前，用賦形劑或任何一種治療方法(n=9只/組)。我們觀察到，當每週三天給藥時，camonsertib和BAY1895344都表現出比每日劑量CW-2結腸癌研究中各自的MTDS更高的劑量耐受性。採用這一間歇給藥程序的MTDS被確定為康乃替布每天30 mg/kg，BAY1895344每天兩次50 mg/kg。在沒有體重減輕的情況下，這兩種藥物在該模型中顯示出相似且顯著的抑制腫瘤生長的作用。然而，在接受BAY1895344治療的小鼠中觀察到顯著的貧血或紅細胞壓積降低(p=0.0002)，而我們沒有觀察到使用camonsertib的這些耐受性問題，我們認為這支持了我們的假設，即camonsertib具有良好的耐受性。

Camonsertib對腫瘤生長有抑制作用，且無明顯貧血

套層細胞淋巴瘤模型中的紅細胞壓積測定

臨牀前數據：PARP聯合治療

我們19個步驟中的2-確定了camonsertib的基因作為單一療法，我們已經確定了對camonsertib和PARP抑制劑的組合特別敏感的基因子集。下面的圖表説明了這一基因子集的兩個例子，其中證明瞭camonsertib和PARP抑制劑之間的協同作用。

Camonsertib和PARP抑制劑聯合應用顯示顯著的協同作用

+/+：野性類型

-/-：基因改造

我們觀察到體外培養在兩種化合物的低濃度下，攜帶這一基因組改變子集的細胞都會被殺死，而對對照野生型細胞只有很小的影響。基於這一發現，我們認為camonsertib與較低劑量的PARP抑制劑聯合使用可以產生有效的抗腫瘤活性，而

潛在地解決了觀察到的PARP抑制劑的耐受性問題，在Niraparib和Talazoparib的臨牀試驗中，大多數患者需要減少劑量或中斷劑量。我們目前正在異種移植模型的其他正在進行的研究中探索ATR-PARP抑制劑的協同作用。

臨牀前數據：吉西他濱聯合治療

吉西他濱是一種抗代謝化療藥物，通常用於各種實體腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌。吉西他濱由腫瘤細胞代謝並結合到它們的DNA中，導致DNA聚合酶受阻和複製分叉停滯。這種吉西他濱誘導的複製壓力增加了腫瘤細胞對ATR途徑的依賴，因此吉西他濱被認為可以強烈地增強ATR抑制劑的細胞毒作用。

我們的臨牀前數據表明，吉西他濱在ATM缺乏(ATM-KO)細胞中與camonsertib顯示出很強的協同作用，而在ATM熟練(ATM-WT)細胞中需要更高的劑量才能實現同樣程度的協同作用(見下圖A)。因此，camonsertib聯合吉西他濱在低濃度下殺死ATM-KO細胞，對WT細胞幾乎沒有影響(見下圖B)。因此，我們認為在耐受劑量下，與吉西他濱聯合使用可能會在ATM缺陷的癌症中增強camonsertib的抗腫瘤活性。我們目前正在攜帶額外步驟的腫瘤細胞中評估這種組合2動物模型的改變也是如此。

ATM缺陷細胞對camonsertib和吉西他濱聯合用藥的敏感性

STEP的臨牀前驗證2屏風

通過我們的腳步2通過對ATR抑制劑的篩選，我們證實了ATR和ATM之間的SL關係，並確定了另外19個賦予camonsertib敏感性的基因組改變。在對癌細胞對的後續研究中，唯一的區別是靶基因的失活，我們正在確認這些基因組變化對camonsertib的敏感性，這一廣泛的驗證努力仍在擴大。我們還使用親本細胞系和滅活細胞系來創建異種移植模型。在這樣的模型中，使用以下其中之一

這一步2-識別基因，camonsertib導致了統計上顯著的腫瘤生長抑制，而它在用野生型親本細胞產生的腫瘤中沒有抗腫瘤作用，如下面的模型所示。

腫瘤生長抑制在一種RNASE H_2B-/-5637膀胱異基因異種移植模型

Camonsertib臨牀試驗計劃

試驗設計：

2020年7月，我們啟動了Camonsertib的開放標籤1/2期臨牀試驗，既是單一療法，也是與批准的PARP抑制劑他拉唑巴利聯合使用。這項試驗旨在評估在不同組織學的晚期復發腫瘤伴ATM功能喪失或由19個步驟中的16個步驟組成的子集的患者中口服Camonsertib的效果。2-已確定的基因組變化，最近體外培養研究表明，成功的信心更高。

在我們的試驗正在進行的單一治療劑量遞增階段，我們評估了camonsertib的劑量方案和安全性，以確定試驗擴大階段的推薦劑量。在三個擴展隊列中，每個隊列都旨在根據自動取款機功能喪失或不同步驟登記患者2-確定基因組改變，我們評估了camonsertib在推薦劑量和時間表下的初步療效。在單一治療劑量升級階段的同時，該試驗旨在招募一支單獨的ARM來評估camonsertib與批准的PARP抑制劑他拉唑巴利的聯合使用。在前5個月每6周進行一次療效評估，此後每9周進行一次療效評估。截至本年度報告發布之日，我們在北美和歐洲啟動了TRESR的13個臨牀試驗站點和ATTACC的14個臨牀試驗站點。我們觀察了作為單一療法的生物學和臨牀活動的初步跡象，並評估了多劑量和時間表。我們建立了推薦的第二階段劑量為160毫克，每天一次，連續給藥3天/4天，每週連續給藥，耐受性和安全性良好，主要的靶向毒性是貧血。報告的3級貧血佔15%，沒有4級貧血，其他3級或4級毒性最高為5%。臨牀應答者可以看到多種基因組改變和腫瘤類型。2021年10月AACR-ASCP-NCI會議報告的臨牀受益率為49%。2021年2月，我們開始招募患者參加他唑帕利聯合試驗。2021年12月，我們進入了試驗的第二階段，擴大到特定的腫瘤和基因隊列。我們於2022年4月在AACR報告了該試驗單一療法劑量升級階段的完整安全性和有效性數據。

Camonsertib的1/2期臨牀試驗設計總結如下。

在AACR 2022上公佈的TRESR 1/2階段試驗的完整數據集：

2022年4月，我們公佈了TRESR 1/2期臨牀試驗的全面的1期單一療法臨牀數據，反映了對120名患者的分析，其中99名患者的療效截至2022年2月14日的數據截止日期可評估(不包括1名截至2022年3月22日評估的患者)。這項試驗包括95名接受治療活性劑量或在建議的第二階段劑量計劃三天開/四天停藥的患者，並反映了2022年2月14日的數據截止日期。使用camonsertib的單一療法似乎仍然安全且耐受性良好。貧血是最常見的治療相關不良事件，也是最容易處理的。只有24.2%的患者在計劃的三天/四天內發生了3級貧血，沒有一人發生了4級貧血。Camonsertib單一療法在腫瘤類型和基因組改變方面帶來了持久的臨牀益處，並在特定的患者亞羣中表現出豐富的益處。這些最新的單一治療結果顯示，CBR為43%，這被定義為至少16周的反應或治療持續時間沒有進展，總體應答率為14%，在各種基因型的實體腫瘤中的MPFS為15周，具有潛在的同類最佳的安全性和耐受性。PARP抑制劑失效後患者的總體CBR為47%。

我們觀察到Camonsertib在卵巢癌患者(n=20)中表現出很強的活性，在服用camonsertib後顯示出75%的CBR，總有效率為25%，MPFS為35周。卵巢癌患者羣體經過了大量的前處理，構成了一個難以治療的羣體：其中90%的人以前使用PARP抑制劑治療，85%的人對鉑耐藥。這些應答者包括一名完全應答者，三名根據RECIST 1.1標準確定的部分應答者，以及一名病情穩定的患者的持久和持續的CA-125應答者。

TRESR臨牀試驗包括最大的一組腫瘤，並用ATRI單一療法進行了詳細的基因組分析。ATM以外的腫瘤基因組亞羣包括ATR敏感基因改變的腫瘤，在攜帶BRCA1/2、SETD2和RAD51C改變的腫瘤中觀察到反應。在BRCA1/2突變腫瘤患者(n=37)中，有效率為14%，其中包括2例卵巢癌患者，以及1例乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤患者。在攜帶BRCA1突變的腫瘤患者中，CBR為48%。在34例ATM功能喪失(LOF)的腫瘤患者中，有效率為9%，其中包括1例RECIST 1.1確認/未確認反應和2例前列腺特異性抗原反應。另一名患有胰腺癌和ATM LOF的患者在數據截止日期2022年2月14日之後出現了晚期反應，這是在治療54周後。ATM型LOF患者CBR為44%，MPFS為17周。測序數據顯示，雙等位基因LOF，一種新的合成致命療法的生物標記物，可能被用來進一步豐富最有可能受益於camonsertib的患者。雙等位基因LOF患者的CBR(47%)顯著高於非雙等位基因腫瘤患者的CBR(15%)。

在AACR 2023上公佈的1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初始數據集：

在2023年AACR年會的臨牀試驗全體會議上，我們介紹了1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初步臨牀數據，這些臨牀試驗評估了camonsertib與三種PARP抑制劑-他唑帕利布、niraparib和olaparib的聯合使用。報告包括正在進行的評估camonsertib與talazoparib聯合使用的1/2期TRESR臨牀試驗的初步數據，以及正在進行的評估camonsertib與niraparib或olaparib聯合治療晚期實體腫瘤患者的正在進行的1b/2期ATTACC臨牀試驗的初步數據。臨牀試驗包括107名患者，其中90名患者的療效可評估，並且在2023年2月27日數據截止之前至少13周接受了治療。這一研究人羣包括一系列歷史上難以治療的腫瘤患者，包括對鉑耐藥的腫瘤患者，在接受PARP抑制劑治療期間或之後復發或進展的患者，以及已知的BRCA逆轉突變的患者。

Camonsertib-PARP抑制劑組合在未得到滿足的醫療需求的患者中顯示出持久的48%CBR，跨越腫瘤類型和不同的基因組改變，無論PARPI夥伴或鉑耐藥如何，具有良好的安全性和耐受性。鉑耐藥腫瘤患者的總有效率(ORR)為12%，CBR為49%，與非鉑耐藥腫瘤患者受益相似(ORR13%，CBR46%)。聯合結果顯示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，總有效率為32%，CBR和MPFS為58%，治療時間約為7個月，治療時間超過16周，9名患者正在進行治療。

早期的ctDNA數據顯示與腫瘤縮小的程度和疾病控制的持續時間有很強的相關性，併為觀察到的經過大量預治療的患者的持久臨牀益處提供了一個機制解釋，超出了疾病的自然歷史。在可評估的患者中，有66%(31/47)的分子反應證實了小劑量間歇PARP抑制劑和camonsertib治療的抗腫瘤活性。臨牀受益患者的分子反應率(83%)明顯高於無臨牀受益患者(48%；p=0.015)，證實了治療效果。在有PARPI暴露史(57%)和鉑耐藥(64%)的患者中觀察到了分子反應。Camonsertib-PARP抑制劑組合似乎耐受性良好。68例患者的劑量限制毒性(DLTS)僅與骨髓毒性有關，包括3級或以上貧血3%，血小板減少6%，中性粒細胞減少7%，發熱中性粒細胞減少3%。當給予評估劑量的PARP抑制劑時，不需要預防性生長因子。

TRESR和ATTACC臨牀試驗已經完成登記。FDA批准了camonsertib單一療法的推薦劑量。我們對藥物劑量優化的建議符合FDA的最佳項目原則。我們正在完成對camonsertib和PARP抑制劑的聯合數據分析。

RP-1664，我們一流的、高選擇性的Polo-like Kinase 4(Plk4)抑制劑計劃

概述

RP-1664是一種一流的、高選擇性的口服Plk4抑制劑，旨在利用實體腫瘤中TRIM37擴增或過度表達的合成致死關係。腫瘤依賴Plk4在細胞週期的S階段進行中心粒的生物發生，當時TRIM37，一種減少中心粒周圍物質的E3連接酶，處於高水平。臨牀前研究表明，在TRIM37-High腫瘤模型中，RP-1664選擇性地抑制Plk4並促進強大的合成殺傷力體外培養和體內。TRIM37升高是一種在一系列實體瘤和大約80%的高級別神經母細胞瘤中發現的特徵。RP-1664是目前臨牀上唯一已知的選擇性Plk4抑制劑。我們在2023年11月報告了RP-1664的全面臨牀前數據，包括在多個TRIM37高實體瘤或神經母細胞瘤異種移植模型中對腫瘤生長的深度抑制和退化。臨牀前評估是在內部進行的，也是與費城兒童醫院(CHOP)合作進行的。2024年2月，我們在Lions(Plk4抑制劑在晚期實體腫瘤中)臨牀試驗中給第一名患者開了藥，這是一項多中心、開放標籤的第一階段研究，旨在調查RP-1664的安全性、藥動學、藥效學和初步療效。在Lions臨牀試驗中評估了復發實體瘤的成人患者的安全性後，我們預計將進入1/2期高危復發兒童神經母細胞瘤研究，在該研究中，兒童治療選擇有限，TRIM37改變的腫瘤發病率很高。

行動機制

中心體是細胞的主要微管組織中心，能夠在細胞分裂過程中正確分離姐妹染色單體。中心體由兩個中心粒和着絲粒周圍物質(PCM)組成，兩者都能形成形成有絲分裂紡錘體的微管。TRIM37是一種E3連接酶，它負向調節PCM蛋白的穩定性，在過度表達時導致PCM功能障礙，並增加對中心粒的依賴以實現成功的有絲分裂。Plk4是一種絲氨酸/蘇氨酸有絲分裂酶，對中心粒的複製至關重要。Plk4抑制會導致中心粒的丟失，這對TRIM37高的細胞和PCM耗竭的細胞是有害的。因此，在TRIM37擴增或擴增的背景下抑制Plk4被認為是合成致死。

兩對不同的同基因細胞系表明，Plk4抑制可以殺死對照MCF7細胞，這些細胞是TRIM37高表達的，但不是對Plk4抑制產生抵抗力的TRIM37耗竭細胞。同樣，被設計為過表達TRIM37的RPE1細胞對Plk4抑制比野生型細胞敏感。

Plk4抑制與TRIM37-High腫瘤合成致死

我們的解決方案，RP-1664

我們通過TRIM37的SNIPRx Screen活動將Plk4確定為SL目標，基於：

我們設計的RP-1664是一種口服小分子Plk4抑制劑，具有高效、選擇性和生物利用度。在臨牀前模型中，無論是在內部模型中還是在與CHOP的合作中，RP-1664都顯示出強大的、劑量依賴的抗腫瘤活性。2024年2月，獅子會對分子選擇的晚期實體腫瘤患者進行了RP-1664的臨牀試驗，給第一名患者提供了藥物，目前仍在進行中。

臨牀前數據

RP-1664能有效和選擇性地抑制Plk4的激酶域。RP-1664對該酶有IC抑制作用501 nm。使用細胞靶標結合分析，數據顯示RP-1664與IC與Plk4結合50大約3納米。我們觀察到對其他基本有絲分裂酶的抑制較少，如Aurora A和Aurora B，呈現出超過2000倍的重要選擇性窗口。我們還觀察到，RP-1664具有良好的ADME圖譜和安全藥理篩選。

我們在不同的體內模型中測試了RP-1664，包括乳腺癌和非小細胞肺癌CDX和PDX模型。在這組模型中，我們看到了明顯的劑量反應和強大的單一治療活性，範圍從停滯到消退。

RP-1664在PDX/CDX型號中的單一治療活性

通過與費城兒童醫院的合作，我們擴展了我們的發現，展示了兩個神經母細胞瘤CDX模型中單一療法的深度迴歸。該協作包括在多達16個CDX和PDX型號上進行測試。六種型號中的前五種會導致持續服用六週或更長時間的深度和持久的迴歸。此外，我們在一系列劑量和連續或間歇的時間表中觀察到了類似的活動。

RP-1664單一治療對6例神經母細胞瘤模型中5例的影響

我們還建立了一套Plk4抑制下游的藥效學生物標誌物用於臨牀評估。這些關鍵的下游生物標誌物可以用可用於1期Lions試驗的臨牀檢測來證實，包括異常的中心粒、異常的有絲分裂和p21的上調。

獅子隊第一階段試驗已確定的藥效學生物標誌物

試驗的設計

2024年2月，我們啟動了作為單一療法的RP-1664的Lions第一階段臨牀試驗，並招募了第一名患者。Lions臨牀試驗是一項多中心、開放標籤的1期研究，旨在研究RP-1664的安全性、藥動學、藥效學和初步療效。這項臨牀試驗預計將招募大約80名患有分子選擇的晚期實體腫瘤的患者，其中包括那些TRIM37基因獲得或擴增的患者，以及其他基因改變的患者。主要的終點是確定RP-1664的安全性、耐受性、劑量和時間表，並評估任何早期的抗腫瘤活性。在成人或青少年複發性實體瘤的劑量遞增過程中，我們希望有效地實現關鍵劑量和/或安全里程碑，以便進展到下一步的開發。我們開發了一種兒科配方，以促進較小兒童的劑量，並計劃研究RP-1664在復發神經母細胞瘤兒童中的應用。我們希望將我們的試驗擴大到具有TRIM37高狀態和RP2D對Plk4抑制敏感的額外生物標記物的成年人。這兩項研究是與內科和兒科腫瘤學家合作精心設計的，將提供對高度生物標記物豐富的神經母細胞瘤和TRIM37高成人腫瘤機會的早期見解。我們希望在2024年晚些時候提供關於RP-1664開發的更多細節，而不是劑量發現研究。

我們的第一階段臨牀試驗和未來的預期臨牀試驗的設計總結如下。

RP-1664 1/2期單一療法臨牀開發計劃

RP-3467，我們的聚合酶Theta(POLθ)腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制劑臨牀前計劃

我們正在開發一種POLBRCAATPase的小分子抑制劑，這是一種與θ突變和其他基因組變化相關的SL靶標。這個項目最初是通過與我們的聯合創始人、現供職於紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Agnel Sfeir博士合作添加到我們的投資組合中的，她最初在《紐約時報》發表了她對BRCA和Polθ之間SL的觀察自然界在2016年。

聚合酶Theta酶(POLQ)是一種DNA聚合酶，參與DNA雙鏈斷裂的修復。BRCA1和BRCA2等基因的突變增加了這些斷裂的頻率，導致SL合併POLθ。臨牀前研究表明，單獨滅活POLθ以及與PARP抑制劑聯合使用會降低BRCA突變細胞的存活率，但不會降低BRCA野生型細胞的存活率。BRCA1和BRCA2突變通常在多個基因圖譜測試中被發現，並在大約1%到7%的乳腺癌和卵巢癌患者中觀察到。然而，這些BRCA基因中的一個突變的頻率在有家族病史的女性和某些亞羣中增加。例如，高達37%的雌激素和孕激素受體低表達的乳腺癌患者存在BRCA突變。

導致同源重組缺陷的多種基因改變，如BRCA1和BRCA2突變，在臨牀試驗中也被證明與PARP抑制劑在多種腫瘤中是SL，如乳腺癌和卵巢癌。雖然PARP抑制劑已被證明對BRCA突變的腫瘤有效，但迄今為止在乳腺癌或胰腺癌中還沒有統計上顯著的生存期改善的報道，這突顯了其他SL靶點，如POLθ，作為單一療法或與PARP抑制劑聯合使用，證明PARP抑制劑的療效顯著改善的潛力。2022年，我們選擇了一種擬議的抑制劑，我們指定為RP-2119，並啟動了IND使能研究。2023年2月，基於我們對正在進行的臨牀前研究的回顧，我們選擇在我們的臨牀前開發組合中優先考慮其他POLθ抑制化合物，我們認為這些化合物產生臨牀影響的可能性比RP-2119.

2023年11月，我們公佈了我們的領先θATPase抑制劑候選藥物RP-3467的臨牀前數據。RP-3467不僅與PARP抑制劑聯合使用，而且重要的是與RLT或化療聯合使用時，顯示出潛在的同類最佳活性，在造血室中沒有添加或協同毒性的跡象，作為一種可改善當前治療策略結果的組合劑具有廣泛的實用性。

在臨牀前研究中，在試驗的PDX模型中，結合PARP抑制劑和與RLT和化療相結合的令人信服的抗腫瘤活性被觀察到完全、持續的退化。我們預計在2024年下半年啟動RP-3467的第一階段臨牀試驗。

RP-3467臨牀前數據：深度和持久的完全迴歸
與PARP抑制劑結合使用，耐受性良好

知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和我們的候選產品相關的專利保護，以及對我們業務的發展和實施至關重要的其他方法來保護我們的專有地位。

截至2023年12月31日，我們與候選產品相關的專利組合包括六項未決的美國臨時專利申請，其中包括：三項涉及ATR抑制劑用途的申請；兩項涉及CCNE1-SL抑制劑用途的申請；以及一項涉及POLQ抑制劑及其用途的申請。此外，我們的專利組合包括根據1970年《專利合作條約》(PCT)的六項未決國際申請；一項涉及camonsertib和/或其用途；一項涉及CCNE1-SL抑制劑，包括倫瑞司替布衍生物，及其用途；一項涉及CCNE1-SL抑制劑的製造，包括Lunresterib；兩項涉及POLQ抑制劑，包括RP-3467，及其用途；以及一項涉及Plk4抑制劑，包括RP-1664，及其用途。我們的投資組合還包括10項未決的美國非臨時專利申請，其中3項申請的物質成分要求涉及ATR抑制劑，包括camonsertib；3項申請的治療方法要求涉及ATR抑制劑，包括camonsertib；1項申請的物質成分要求涉及倫瑞替布；3項申請的物質成分要求涉及CCNE1-SL抑制劑，包括倫利昔布的衍生物及其用途。

截至2023年12月31日，我們六個全資擁有的PCT申請中有兩個擁有治療方法和使用聲明，涵蓋camonsertib。任何聲稱優先於其中任何一項PCT申請的申請，如果發出，預計將於2042年到期，不包括任何專利期限調整。在我們獨資、待決的美國非臨時專利申請中，任何專利申請的物質組成、治療方法和使用聲明涵蓋了camonsertib及其用途，預計將於2039年到期，不包括任何專利期限調整。在我們獨有的、正在處理的美國非臨時專利申請中發佈的任何專利都將於2040年到期，不包括任何專利期限調整。任何美國專利，如果發佈，聲稱優先於任何一項涵蓋camonsertib用途的美國臨時專利申請，預計將於2043年到期。

截至2023年12月31日，我們的十項獨資、待決的美國非臨時專利申請中，有一項的事項組合權利要求涵蓋倫雷維替布。本申請中頒發的任何專利預計將於2041年到期，

不包括任何專利期調整。我們的十項獨資、未決的美國非臨時專利申請中，有三項涉及CCNE1-SL抑制劑的物質組成權利要求。這些申請中的任何一項專利頒發預計都將在2042年或2043年到期，這還不包括任何潛在的有利專利期限調整。任何聲稱優先於涵蓋CCNE1-SL抑制劑的PCT申請的美國專利，預計將於2043年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。任何美國專利，如果聲稱優先於任何一項涵蓋CCNE1-SL抑制劑用途的美國臨時專利申請，包括LUNRESTERTIB，預計將於2044年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。任何聲稱優先於PCT申請的美國專利，如果涵蓋製造CCNE1-SL抑制劑的方法，包括倫雷夫定，預計將於2043年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。任何聲稱優先於涵蓋POLQ抑制劑(包括RP-3467)的PCT申請的任何美國專利，其使用預計將於2042年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。任何聲稱優先於涵蓋POLQ抑制劑(包括RP-3467)的美國臨時申請的美國專利，如果獲得批准，其使用預計將於2044年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。任何聲稱優先於涵蓋Plk4抑制劑(包括RP-1664)及其用途的PCT申請的美國專利，如果發佈，預計將於2043年到期，不包括任何可能有利的專利期限調整。

截至2023年12月31日，我們的專利組合還包括兩項共同擁有的、正在等待的美國非臨時申請，涉及CCNE1-SL抑制劑的用途，包括倫瑞替布。任何聲稱優先於PCT申請的美國專利，如果獲得批准，預計將分別於2041年或2042年到期，不包括任何專利期限調整。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的一部分，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

PCT是一項國際專利法條約，為提交專利申請以保護每個締約國的發明提供了統一的程序。因此，單個PCT申請可以在PCT締約國的任何一個國家轉化為專利申請，被認為是在許多地區或國家尋求專利保護的一種簡單、成本效益高的手段。這種國有化(在任何締約國轉換為申請)通常發生在PCT申請提交日期後18個月。申請人必須在規定的時間內在每個締約國提起訴訟，如果申請人決定在該國家或地區進行專利頒發保護，則必須在區域範圍內進行起訴。根據其PCT申請，該公司預計將在美國尋求專利保護。

此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定發佈任何第三方專利是否需要我們改變我們的開發或商業

戰略，或我們的產品候選或流程，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得我們開發或商業化未來候選產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。詳情見《風險因素--與知識產權相關的風險》。

協作和許可協議

與羅氏達成協作和全球許可協議

2022年6月，我們宣佈與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Roche)達成全球許可和合作協議，或羅氏協議，開發和商業化camonsertib和指定的其他ATR抑制劑，用於治療具有特定合成致命性基因組改變的腫瘤。根據羅氏協議，羅氏承擔了Camonsertib的所有後續開發，有可能將開發擴展到更多的腫瘤適應症和多種組合研究。

根據羅氏協議的條款，我們在2022年7月收到了1.25億美元的預付款，並有資格獲得高達11.72億美元的潛在臨牀、監管、商業和銷售里程碑，其中4000萬美元的里程碑是在2024年第一季度收到的，因為給羅氏TAPISTRY試驗基於camonsertib的分支機構的第一名患者進行了劑量計算，以及全球淨銷售額的特許權使用費，範圍從高個位數到十幾歲。我們在2022年10月收到了560萬美元，用於根據羅氏協議向羅氏轉移手頭上的臨牀試驗材料。2022年12月和2023年4月，我們分別收到了400萬美元的額外付款，這是與羅氏就根據羅氏協議修訂臨牀開發計劃進行談判的結果。我們還協商了400萬美元的額外付款，用於根據羅氏協議修訂臨牀開發計劃，其中210萬美元記錄為截至2023年12月31日的應收協作收入。自羅氏合作開始以來，我們已累計賺取1.826億美元，包括預付款、里程碑付款以及羅氏的額外報銷。

羅氏協議還使我們公司能夠選擇加入50/50的美國聯合開發和利潤分享安排，包括在獲得美國監管機構批准的情況下參與美國聯合推廣，這是在Camonsertib的第一個關鍵臨牀試驗開始之前可以行使的。如果我們選擇行使共同開發和利潤分享選擇權，我們將繼續有資格獲得某些臨牀、監管、商業和銷售里程碑付款，以及全額美國特許權使用費。特許權使用費由羅氏按產品和國家/地區支付，直至特許產品在該國首次商業銷售或某些專營權到期後12年後。

羅氏協議隨後在2022年10月進行了修訂，以延長就某些臨牀試驗真誠談判各方的權利和義務的時間表，並澄清開發計劃中包含的受里程碑約束的適應症。

2024年2月7日，我們收到羅氏公司的書面通知，通知他們為方便起見，選擇終止與羅氏公司的合作。終止將於2024年5月生效，屆時我們將從羅氏手中重新獲得camonsertib的全球開發權和商業化權利。

與百時美施貴寶公司的合作和許可協議

2020年5月，我們與百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)簽訂了一項合作和許可協議(BMS協議)，根據該協議，我們和百時美施貴寶同意合作研究和開發潛在的治療癌症的新產品。

我們為百時美施貴寶提供了一些我們現有的早期SNIPRx篩查活動和新活動的選定數量。我們負責根據雙方商定的研究計劃，開展旨在確定和驗證百時美施貴寶許可的潛在目標的早期研究活動。合作包括針對可藥物靶點和傳統小分子方法通常認為不可藥物的靶點的計劃。如果百時美施貴寶

百時美施貴寶被選為隨後開發、製造和商業化程序的獨家許可證，屆時將單獨負責全球範圍內的所有此類活動。通過完成所有研究活動，研究協作由一個聯合指導委員會監督。

BMS協議隨後在2020年7月、9月和11月進行了修訂，以擴大我們與百時美施貴寶的合作。我們修改了BMS協議，其中包括：(I)將其他活動包括在現有維修活動列表中(該術語在BMS協議中定義)，百時美施貴寶可以從該列表中選擇BMS協議下的活動，以及(Ii)允許百時美施貴寶聯盟經理解除盲目，以簡化協作和選擇過程。BMS協定於2023年5月作了進一步修訂，以延長具體目標的審查期。

根據BMS協議的條款，百時美施貴寶向我們支付了5000萬美元的預付費用。就訂立BMS協議而言，吾等亦與百時美施貴寶的一間聯屬公司訂立認股權證協議，據此吾等發行認股權證，總收益1,500,000美元，於首次公開招股結束時自動行使為750,000股普通股，當時認股權證已被註銷。

對於協作中的每個目標，我們有權根據適用計劃的性質，逐個計劃獲得最低六位數的期權行權費。百時美施貴寶有權保留某些備份計劃的權利，以換取每個計劃八位數的一次性付款。此外，我們有權獲得額外的費用，範圍從低到中七位數不等，如果選擇某些項目超過指定的限制。

2021年10月，我們收到百時美施貴寶的通知，根據BMS協議的條款，他們行使了針對單一合成致命病變的兩個可藥物靶點的選擇權，2023年5月，他們行使了針對另一個合成致命病變的可藥物靶點的選擇權。2023年5月，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)還為其先前選擇的可用藥目標之一引發了進一步的開發選舉。

根據BMS協議，我們有權在所有潛在計劃中獲得高達30億美元的總里程碑。這些里程碑包括每個項目總計3.01億美元的里程碑，其中包括用於某些特定研究、開發和監管里程碑的總計1.76億美元，以及用於某些特定商業里程碑的總計1.25億美元。我們還有權對年度淨銷售額收取從高至個位數到低至兩位數的分級百分比特許權使用費，但須有特定的折扣。百時美施貴寶按許可產品和國家/地區支付版税，直至涉及該許可產品的最後一項有效索賠在該國到期、該許可產品在該國的所有適用法規排他性到期以及該許可產品在該國首次商業銷售十週年之時為止。

在逐個計劃的基礎上，在該計劃的較早者不再包括在《BMS協議》中以及該計劃的最後一個版税期限到期之前，我們單獨或與第三方禁止研究、開發、製造和商業化針對該計劃適用目標的產品。

我們還向百時美施貴寶提供了某些有限的權利，以便在我們決定剝離、許可或與其他人就某些現有計劃進行合作時，首先與我們進行談判，包括如果我們收到了主動提出的這樣做的提議。第一次談判權明確排除任何潛在的控制權變更交易(該術語在《BMS協議》中有合同定義)。

BMS協議將在適用的版税期限到期時按許可產品和國家/地區到期，並在最後一個版税期限到期後全部到期。任何一方均可在另一方嚴重違反協議或另一方資不抵債時提前終止《樓宇管理系統協議》。此外，百時美施貴寶可能會因以下原因終止BMS協議

根據指定的書面通知，逐個程序地説明原因。我們於2023年11月完成了BMS協議中的發現部分。

與小野製藥公司簽訂的研究服務、許可和合作協議。

小野給我們的所有付款都是用美元支付的。本摘要中披露的未來付款已按2023年12月31日1.00美元的匯率轉換為美元。[140.85]日元。

2019年1月，我們與Ono製藥有限公司(Ono)簽訂了研究服務、許可和合作協議(Ono協議)，根據協議，我們和Ono同意合作研究針對POLθ的潛在候選產品，並開發我們的小分子POLθATPase抑制劑計劃。我們主要負責根據雙方商定的研究計劃，在美國或日本首次提交IND之前，開展研究活動，以確定該計劃的候選產品，並授權給ONO。如果小野選擇合作開發和商業化建議的候選產品，小野將負責在日本、韓國、臺灣、香港、澳門和某些其他東南亞國家的此類活動，而我們將負責世界其他地區的此類活動。合作由一個聯合研究委員會監督，通過選擇開發候選人，然後由一個聯合指導委員會監督。除下文所述外，雙方各自承擔與《小野協議》項下的研究、開發和商業化活動相關的費用。

2021年10月，我們對《小野協議》進行了修訂，將《小野協議》中規定的研究期限延長了一年，無需支付額外費用。2023年1月，我們和小野達成了小野協議的第二項修正案，將研究期限延長至2023年7月31日。小野協議於2023年7月到期，因此我們的POLθATPase抑制劑計劃RP-3467將由我們全資擁有。

根據小野協議的條款，小野向吾等支付了首期費用人民幣1.1億元(約合100萬美元)。此外，就吾等根據小野協議將進行的研究活動而言，小野向吾等預付初步研究服務款項人民幣7.9億元(約710萬美元)，並同意在(I)若干特定研究觸發因素及(Ii)小野選擇合作開發及商業化建議候選產品時，支付研究服務款項合共人民幣7.5億元(約530萬美元)。於2021年10月及2022年12月，本公司達成指定研究觸發項目，金額分別為人民幣1億元(90萬美元)及人民幣2億元(150萬美元)，作為小野協議規定的研究服務付款。一旦小野公司選擇就擬議的候選產品進行合作，小野將負責為選定的候選產品進行IND支持研究的特定百分比的研發費用。

根據小野協議，我們亦有權就若干特定發展及監管里程碑項目收取總計人民幣51.1億元(約3,630萬美元)，就若干特定商業里程碑項目收取總計人民幣121億元(約8,590萬美元)，並就小野地區的年淨銷售額收取由高至個位數至十幾歲以下不等的分級百分比特許權使用費，但須按若干指定減幅收取。小野公司按每一種許可產品和每個國家的許可產品支付特許權使用費，直至涉及該國許可產品的最後一項有效索賠到期之時和此類許可產品在該國首次商業銷售十週年之時為止。

與紐約大學簽訂的許可協議

2016年12月，我們與紐約大學簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了紐約大學在某些當前和/或未來專利和專有技術下的全球獨家許可，用於研究、開發和商業化該等許可專利所涵蓋的產品或以其他方式調整POLθ。在初步簽訂許可協議時，我們於2016年12月發行了紐約大學60,211股普通股，作為許可的對價。

2018年7月，我們隨後修改並重申了我們與NYU的許可協議，我們將其稱為NYU協議(經修訂和重述)。根據紐約大學協議的條款，我們有義務使用

與授權產品的研究、開發和商業化相關的合理努力(如《紐約大學協議》中所定義的)，包括規定的每年用於研發的最低支出。

根據紐約大學協議的條款，我們有義務向紐約大學支付年度許可證維護費，金額為低五位數，可計入該年度應付的任何里程碑付款。此外，在開發、監管和商業活動方面，我們已同意支付里程碑付款：（i）針對許可專利所涵蓋的產品支付總計260萬美元，該產品實現了首次適應症的指定開發和銷售里程碑，（ii）獲許可專利所涵蓋的產品，如達到第二適應症的指定開發和銷售里程碑，則合共130萬元，（iii）對於第三和第四種適應症中每一種適應症，獲得許可的專利所涵蓋的產品，總計575，000美元，（iv）對於第一種適應症，獲得許可的專利所涵蓋的產品，總計130萬美元，（v）650美元，對於不受許可專利保護的產品，達到第二種適應症的指定開發和銷售里程碑，總計287，500美元，（vi）對於不受許可專利保護的產品，達到第三和第四種適應症的指定開發和銷售里程碑，總計287，500美元。我們有權將這些里程碑付款減少指定金額的任何里程碑支付給第三方，以獲得候選產品商業化所需的許可證。

我們還有義務就許可專利所涵蓋的任何產品的淨銷售額向紐約大學支付較低的個位數特許權使用費，並就許可專利未涵蓋的任何產品的淨銷售額支付較低的個位數特許權使用費，在每種情況下，都要從應向第三方支付的任何特許權使用費中扣除指定金額，以獲得解鎖知識產權的許可。此外，我們有義務向紐約大學支付我們從次級許可證持有人處收到的任何非特許權使用費對價的一定百分比，該百分比為低兩位數。

根據紐約大學協議的條款，小野協議被視為轉許可人。因此，我們已經向紐約大學支付了我們從Ono收到的約100萬美元初始預付費的特定百分比。

預計RP-3467的1期臨牀試驗將於2024年下半年啟動，根據紐約大學協議的條款，將觸發向紐約大學支付10萬美元的里程碑付款。

在一個國家的淨銷售或分許可的付款應在逐個產品、逐個國家的基礎上繼續有效，對於（i）不受許可專利保護的產品，自在該國首次商業銷售之日起十年內有效，以及（ii）受許可專利保護的產品，直至適用國家中涵蓋該產品或其製造或使用的許可專利的最後一個到期日。

紐約大學協議在所有特許權使用費義務到期之日到期。任何一方均可在另一方嚴重違反NYU協議或另一方破產的情況下提前終止NYU協議。

銷售和市場營銷

鑑於我們的發展階段，我們尚未建立商業組織或分銷能力。我們在美國成立了全資子公司Repare Therapeutics USA Inc.，一家在馬薩諸塞州劍橋市運營的特拉華州公司，以支持我們的臨牀開發計劃和我們在美國的潛在商業化努力。

製造業

我們目前依賴並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同製造組織（CMO）來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗，以及未來我們可能商業化的任何產品的商業製造。

我們要求所有CMO按照現行良好生產規範（cGMP）要求開展生產活動。我們組建了一支由經驗豐富的員工和顧問組成的團隊，為我們的CMO提供必要的技術、質量和監管監督。目前，我們與我們的CMO簽訂了生產和供應協議，用於生產lunresetib，RP-1664和我們的臨牀前候選藥物，包括活性藥物成分（API）的合成以及製劑。

我們所有的候選產品都是小分子，由可用的起始材料在合成過程中製造。我們候選產品的化學成分似乎可以擴大規模，目前在製造過程中不需要特殊的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。

我們計劃繼續依賴第三方製造商進行任何未來的試驗和商業化，倫瑞替布、卡蒙西替、RP-1664和任何未來的候選產品，如果獲得批准的話。我們預計這些CMO將有能力支持商業規模的生產，但考慮到我們的早期開發階段，目前我們還沒有任何正式的協議。如果需要，我們相信我們可以確定和建立更多的CMO來提供原料藥和成品藥物，而不會對我們的業務或臨牀開發時間表造成重大幹擾。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解，激烈的競爭，以及對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與我們合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求為基因定義的癌症患者開發精確的腫瘤療法。幾家生物製藥公司，包括Loxo Oncology，Inc.(Eli Lilly and Company的一部分)、Blueprint Medicines Corporation、SpringWorks Treateutics，Inc.、Black Diamond Treateutics，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，Inc.、Tango Treateutics，Inc.、Turning Point Treateutics Inc.(被百時美施貴寶收購)和Exelixis，Inc.正在開發精確的腫瘤學藥物。此外，我們可能面臨來自開發基於SL的候選產品的公司的競爭，這些公司包括阿斯利康、葛蘭素史克、輝瑞、拜耳、默克公司、薛定諤公司、Exelixis公司、Artios Pharma有限公司、IDEAYA生物科學公司、Impact Treeutics、Aprea Treeutics、上海de Novo Pharmatech、浪潮製藥、Acrivon Treeutics、BioCity Biophma、Oric PharmPharmticals、Schrodinger、Treadwell Treeutics、Varthy Pharma、Breakpoint Treeutics、Rhizen PharmPharmticals AG、Simere PharmPharmticals和Shouyao Holdings。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，獲得了市場的接受，並獲得了

對於我們的任何候選產品來説，如果我們成功地將其推向市場，可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

關於我們最初的候選產品camonsertib，有幾家公司正在開發ATR抑制劑，進行多項單一治療和/或聯合試驗，包括阿斯利康(AZD6738)、拜耳(BAY1895344)、默克Serono(M4344、M6620、M1774)以及最近的Artios Pharma(ATR0380)、Aprea Treeutics/Atrin PharmPharmticals(ATRN-119)、BioCity BiopPharmtics(SC0245)、Impact Treateutics(IMP9064)、上海德諾華製藥公司(DN020198)和浪潮製藥公司。在過去的幾年裏，ATR抑制劑作為單一療法以及與免疫腫瘤化合物、化療和放射以及其他DDR抑制劑聯合使用的試驗強度顯著增加。

關於我們的PKMYT1抑制劑候選產品倫雷替布，雖然我們還不知道有任何其他臨牀階段的PKMYT1抑制劑，但Acrivon Treeutics、Exelixis，Inc.、Schrodinger和Psivant已經披露了正在進行臨牀前開發的PKMYT1抑制劑計劃。

關於我們的Plk4抑制劑候選產品，RP-1664、Exelixis，Inc.和Oric PharmPharmticals已經披露了處於早期臨牀前開發階段的Plk4抑制劑計劃，特雷德韋爾治療公司在臨牀上也有一項非選擇性的Plk4抑制劑計劃。

對於我們的臨牀前POLθθ酶抑制劑計劃，RP-3467、Artios Pharma、IDEAYA Biosciences(與葛蘭素史克合作)、Varthy Pharma、Breakpoint Treeutics、Rhizen PharmPharmticals AG和Simcere Pharmtics在臨牀和臨牀前開發的不同階段都有POL ATPase計劃。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手可能還會爭奪可用的患者池，從而減緩我們在試驗中的收益，他們的藥物獲得FDA或其他監管機構批准的速度比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及國外的類似監管機構對藥品的臨牀開發、製造和營銷提出了實質性要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及我們產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、包裝、記錄保存、跟蹤、審批、進口、出口、分銷、廣告和促銷。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請(NDA)、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力。

臨牀前研究

臨牀前研究包括對藥物化學、藥理學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗和臨牀前文獻的結果，以及製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，以及其他必要信息。即使在IND提交之後，一些臨牀前研究仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出安全擔憂或問題並強制臨牀暫停。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，給人類受試者服用研究用新藥。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗，以及對以前提交的臨牀試驗的修改，都必須單獨提交給現有的IND。此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在臨牀試驗在該地點開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意書和其他與研究對象的通信。在臨牀試驗進行期間，IRB必須繼續監督它，包括研究計劃的任何變化。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照FDA或IRB的要求進行，或者如果藥物與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關。一些研究還包括一個數據安全監測委員會，該委員會接受特殊的

在臨牀試驗期間獲取非盲目數據，並可建議贊助商在確定受試者存在不可接受的安全風險或其他理由(如沒有顯示療效)時停止臨牀試驗。

一般説來，出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准後需要滿足的條件。4期研究的結果可以證實候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息。

臨牀試驗必須在符合GCP要求的合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意，以及IRB對研究的審查和批准。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供信息，以允許贊助商向FDA披露具體的財務信息。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數和要評估的療效標準以及統計分析計劃等的方案進行的。一些臨牀試驗的信息，包括試驗和試驗結果的描述，必須在特定的時間框架內提交給國家衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。

用於人體臨牀試驗的研究藥物的生產應符合cGMP要求。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，將試驗用藥品出口到美國境外須遵守接收國的監管要求以及FDCA規定的美國出口要求。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發生嚴重不良反應，則更頻繁。

在臨牀試驗的同時，公司通常還要完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，並且必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其有效期內不會發生不可接受的劣化。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道認定、突破性治療認定、加速批准和優先審評，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物的開發和FDA審評過程，並證明有可能解決未滿足的醫療需求。這些計劃的目的是在FDA標準審查程序之前向患者提供重要的新藥。

在快速通道項目下，新藥候選藥物的申辦者可以在申請IND的同時或之後，要求FDA將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。為了獲得快速通道認定，FDA必須根據申辦者的要求確定產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決未滿足的醫療需求。FDA將確定一種產品將滿足未滿足的醫療需求，如果它將提供一種不存在的治療方法，或者提供一種基於療效或安全性因素可能優於現有治療的治療方法。快速通道認定為與FDA審評團隊的互動提供了額外的機會，並允許在提交完整的申請之前對NDA組成部分進行滾動審評，如果申辦者提供了NDA各部分的提交時間表，FDA同意接受NDA各部分，並確定該時間表是可接受的，並且申辦者在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。然而，FDA審查申請的時間目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。如果FDA確定資格標準不再適用，則可以決定撤銷快速通道指定。

此外，如果一種藥物預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點（如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果）上表現出相對於現有療法的顯著改善，則申辦者可以申請突破性治療認定。被指定為突破性療法的藥物有資格獲得FDA關於有效藥物開發計劃的強化指導，對產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與，並且像快速通道產品一樣，也有資格獲得NDA的滾動審查。如果符合相關標準，快速通道和突破性治療產品都有資格獲得加速批准和/或優先審評。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種用於嚴重或危及生命疾病的藥物，該藥物可以基於合理可能預測臨牀獲益的替代終點或可以在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療獲益。考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。在此基礎上批准的候選藥物須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果未能進行所需的批准後研究並定期向FDA更新其進展，或在上市後研究期間確認臨牀獲益，則FDA將迅速從市場上撤回該藥物。根據加速批准條例批准的候選藥物的所有宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

一旦提交了旨在治療嚴重疾病的產品的NDA，如果FDA確定該產品如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定優先審查指定。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是根據處方藥使用費法案(PDUFA)指導方針的標準審查10個月。根據目前的PDUFA業績目標，這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的60天提交日期而不是收到日期起計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，從提交之日起進行審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，治療嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的製造商被要求提供，例如通過在其網站上張貼其關於迴應擴大准入請求的政策。

此外，快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

食品和藥物管理局提交的保密協議和審查

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試，以及其他項目，產品開發的結果，包括化學、製造和控制、非臨牀研究和臨牀試驗，將與擬議的標籤一起提交給FDA，作為NDA的一部分。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的使用費。這些使用費必須在第一次提交申請時提交，即使申請是滾動提交的。在某些情況下，可以免除或減少費用。

此外，根據《兒科研究公平法》，一種新的有效成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的保密協議或補充協議必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

FDA必須將含有活性成分(包括活性成分的任何酯或鹽)的藥物申請提交給諮詢委員會，或在行動信中提供不提交諮詢委員會的原因摘要。FDA還可以將提出安全性、純度或有效性難題的藥物提交諮詢委員會。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及製造控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包合同，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

一旦FDA收到申請，在接受申請之前，它有60天的時間審查NDA，以確定它是否基本上完成了允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA設定了從60天提交日期起10個月的審查目標，以完成對新分子實體(NME)標準NDA的初步審查，並就申請做出決定。對於優先審查申請，FDA設定了審查目標，即在60天備案日期後六個月內審查NME NDA。這樣的截止日期被稱為PDUFA日期。PDUFA日期只是一個目標，FDA並不總是達到其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於在審查期內修改原始申請的提交的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA日期也可以延長。

一旦FDA完成對申請的審查，FDA將發佈完整回覆函（CRL）或批准函。CRL表示應用程序的審查週期已完成，應用程序尚未準備好進行審批。CRL通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前試驗，或其他信息或分析，以便FDA在未來重新考慮申請。即使提交了額外的信息，FDA最終也可能決定申請不符合批准的監管標準。如果FDA滿意地滿足這些條件，FDA可能會發出批准函。批准函授權該藥物的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。

如果不符合適用的監管標準，FDA可以延遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制。例如，FDA可能要求將REMS作為批准或批准後的條件，以減輕任何已識別或疑似的嚴重風險，並確保藥物的安全使用。FDA可以根據上市後研究或監督項目的結果，阻止或限制產品的進一步上市，或實施額外的上市後要求。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需遵守進一步的測試要求、FDA通知和FDA審查和批准。此外，如果出現新的安全性信息，可能需要進行額外的檢測、產品標籤或FDA通知。

如果產品獲得監管部門批准，則此類批准可能會對該產品可能上市的適應症用途進行限制，或者可能會在產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，從而導致黑框警告。黑框警告是FDA在處方藥或藥品標籤中提出的最嚴格的警告，當有合理的證據表明藥物存在嚴重危害時。FDA也可能不批准申請人要求的所有標籤聲明。一旦獲得批准，如果不符合上市前和上市後的監管標準，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求進行4期上市後研究，以監測已批准產品的效果，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

美國審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受FDA的持續監管，包括定期報告、產品抽樣和分銷、廣告、促銷、藥品短缺報告、遵守作為批准條件施加的任何批准後要求，如第四階段臨牀試驗、REMS和監測、記錄保存和報告要求，包括不良反應。

在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於批准的產品，還有持續的年度計劃費用要求，以及具有臨牀數據的補充應用程序的新申請費。藥品製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的機構，並列出他們的藥品，並接受FDA和這些州機構的定期宣佈和突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求，這些要求規定了程序和文件要求。

對製造工藝的改變受到嚴格的監管，在實施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP和規範的情況，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致撤回上市批准、強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息或其他限制、實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險、或根據REMS計劃實施分銷或其他限制等後果。

FDA嚴格監管藥品的營銷和推廣。一家公司只能提出與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫生可根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未説明且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。然而，製造商和代表他們行事的第三方被禁止以與批准的標籤不符的方式銷售或推廣藥品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

不遵守FDA的任何要求都可能導致重大的不利執法行動。這些制裁包括各種行政或司法制裁，例如拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁止、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、拒絕政府合同和現有合同下的新命令、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁。如果不遵守FDA關於推廣處方藥的要求，也可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用等法律以及州消費者保護法。這些制裁中的任何一項都可能導致負面宣傳，以及其他不利後果。

美國營銷排他性

FDA規定了非專利監管專有期，這為批准的NDA的持有者提供了有限的保護，使其在FDA批准NDA後的三年或五年內免受其批准的藥物所代表的創新在市場上的新競爭。新的化學實體(NCE)可獲得五年的獨家經營權。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是指分子或離子，不包括那些使藥物成為酯、鹽、包括具有氫鍵或配位鍵的鹽或其他非共價的鹽，或不涉及原子之間的電子對共享的分子或離子、衍生物，如分子的絡合物(即，由兩個化合物的化學作用形成的)、螯合物(即，化合物)或籠合物(即，捕獲分子的聚合物骨架)，對藥物物質的治療活性負責。在排他期內，FDA可能不接受或批准由另一家公司提交的包含先前批准的活性部分的簡化新藥申請(ANDA)A 505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款認證，ANDA或505(B)(2)申請可以在NCE排他性到期前一年提交。

美國以外的監管

對於我們的候選產品在美國以外的開發，我們將受到類似的外國法律法規的約束。

其他醫療保健法律法規

我們的業務活動，包括但不限於研究、銷售、推廣、分銷、醫學教育和其他活動，除FDA外，還受到美國眾多監管和執法機構的監管，包括司法部、衞生與公眾服務部（HHS）及其各個部門，包括醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、以及衞生資源和服務管理局、退伍軍人事務部、國防部、州和地方政府。我們的業務活動必須遵守多項醫療保健法律和法規，包括下述法律和法規。

聯邦《反回扣法》除其他外，禁止任何個人或實體故意直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘使或獎勵或作為回報，推薦個人購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何貨物、設施，根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的項目或服務。《反回扣法》被解釋為適用於製藥商與處方商、採購商和處方集管理者之間的安排。報酬一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見的活動免受起訴。例外和安全港的範圍很窄，需要嚴格遵守，以便提供保護。涉及報酬的做法，可能被指控是為了誘導處方，購買，或建議可能會受到審查，如果他們不符合例外或安全港。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使該行為本身違法根據聯邦反回扣法規。相反，有關安排的合法性將根據

對所有事實和情況的累積審查。此外，經2010年《醫療保健和教育和解法》修正的2010年《患者保護和平價醫療法》（統稱ACA），修改了聯邦反回扣法規的意圖要求，以及其他醫療保健刑事欺詐法規，使個人或實體不再需要實際瞭解聯邦反回扣法規，或違反它的具體意圖，違反了法令《反回扣法》還規定，違反聯邦《反回扣法》是政府或舉報人聲稱因此類違反行為而導致的物品或服務付款索賠構成聯邦民事《虛假索賠法》（FCA）所指的虛假或欺詐性索賠的理由。

聯邦民事和刑事虛假索賠法（包括FCA）以及民事罰款法禁止任何個人或實體故意向美國聯邦政府（包括Medicare和Medicaid計劃）提交虛假索賠或導致提交虛假索賠，或故意製造，使用，或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料，以虛假或欺詐性索賠，或避免，減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。由於2009年《欺詐執法和追回法》的修改，索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據《公平競爭法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，製造商也可能被追究責任。《公平競爭法》還允許作為“舉報人”的個人代表聯邦政府對違反《公平競爭法》的行為提起訴訟，並分享任何貨幣追回。FCA責任在醫療保健行業具有潛在的重要性，因為該法規規定了三倍賠償和強制性處罰。政府執法機構和私人舉報人調查了製藥公司的各種所謂的促銷和營銷活動，或聲稱根據《公平競爭法》承擔責任，例如向客户提供免費產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費;向醫生提供諮詢費和其他好處，以誘使他們開藥;參與“標籤外”用途的促銷活動;以及向Medicaid Rebate Program提交誇大的最佳價格信息。

聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，其中除其他外，禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論支付人是公共的還是私人的，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金或財產，故意阻礙對醫療保險犯罪的刑事調查，以及故意和故意通過任何詭計、詭計、隱瞞或掩飾來掩蓋計劃或設計重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述，以提供或支付與醫療保健事宜有關的醫療福利、項目或服務。此外，ACA修改了HIPAA下的一些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違規。

此外，根據《美國醫學會法案》6002條及其實施條例制定的《醫生支付陽光法案》所制定的聯邦公開支付計劃，要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商，在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(指定的例外情況除外)下，每年報告與提供給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院、或應其請求或代表其指定的實體或個人的特定付款或其他價值轉移有關的信息，醫生和教學醫院，並每年報告醫生及其直系親屬持有的具體所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息，可能會導致民事罰款。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對承保實體及其業務夥伴和承保分包商持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還創建了新的民事罰款級別，修改了HIPAA，使之成為民事和刑事處罰

該法案還規定了直接適用於商業夥伴的處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起損害賠償民事訴訟或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

許多州也通過了類似於上述聯邦法律的法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於任何第三方付款人（包括商業保險公司）報銷的物品或服務。我們還可能受到州法律的約束，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，和/或州法律要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移相關的信息，或營銷支出和定價信息。要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的效果，因此使合規工作複雜化。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規可能會耗資巨大。政府機構可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用的法規、法規或判例法，或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、可能被排除在政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害賠償、聲譽損害、利潤和未來收益減少，如果我們受到企業誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減我們的業務，則需要承擔額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能嚴重擾亂我們的業務。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

承保和報銷

我們將任何產品成功商業化的能力還將部分取決於政府衞生管理機構、私人健康保險公司和其他組織對醫療保健提供者使用我們的候選產品進行的手術的覆蓋範圍和充分報銷的程度。政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將涵蓋哪些程序以及這些程序中使用的產品，並確定報銷水平。假設由第三方付款人為使用給定產品的程序獲得保險，則由此產生的報銷支付率可能不足，或者可能需要患者發現不可接受的高共同支付。接受治療程序的患者及其主治醫生通常依賴第三方付款人報銷與使用我們產品的程序相關的全部或部分費用。治療醫生不太可能使用和訂購我們的產品，除非提供覆蓋範圍，並且報銷足以支付使用我們產品的所有或大部分手術費用。因此，對使用新產品的程序的覆蓋和適當補償對於接受這種新產品至關重要。承保範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，這些標準不利於新產品，因為更成熟或成本更低的治療替代品已經可用或隨後可用。

政府當局和其他第三方付款人正在制定越來越複雜的控制費用的方法，例如包括價格控制、限制承保範圍和報銷以及要求以較便宜的產品和程序替代。政府和其他第三方支付者越來越多地質疑醫療保健產品和程序的收費價格，審查程序的成本效益，以及這些程序中使用的產品，以及它們的安全性和有效性，並限制或試圖限制覆蓋範圍和報銷水平。此外，美國的第三方付款人之間沒有統一的承保和報銷政策要求，這在新批准的產品的承保和報銷以及可能使用這些新批准的產品的程序方面造成了很大的不確定性。因此，不同的支付者和不同的醫療保健提供者的覆蓋範圍和報銷可能會有很大的不同。因此，覆蓋範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要為每個患者使用新產品提供科學和臨牀支持。

付款人分開，不能保證保險和適當的補償將一貫適用或首先獲得。

對於新批准的產品，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和補償並不意味着一種產品或使用這種產品的程序在所有情況下都會得到支付，或以購買這些產品的衞生保健提供者認為具有成本效益的費率支付。此外，我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們預計與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，或者使用這種產品的程序，如果可以報銷，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

醫療改革措施

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列旨在改變醫療體系的立法和監管提案。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，美國製藥業受到了ACA法案通過的影響，其中包括：對生產或進口某些品牌處方藥的實體徵收新的費用；擴大製藥商向某些政府計劃提供折扣和回扣的義務；對後續生物產品實施許可證框架；擴大醫療欺詐和濫用法律；修訂製造商根據醫療補助藥品回扣計劃欠州和聯邦政府的回扣的計算方法，包括吸入、注入、滴注、植入或注射的產品；對新配方藥物徵收類似於通貨膨脹懲罰的額外回扣；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到參加醫療補助管理保健組織的個人的處方的使用；擴大了340B計劃，該計劃限制製造商向指定的醫院、診所和社區衞生中心銷售承保門診藥品的價格；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的任何此類挑戰和額外的醫療改革措施將如何影響ACA。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》除其他外，包括對聯邦醫療保險的總體削減

向供應商支付的2.0%/財年付款於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非美國國會採取額外行動，否則該付款將一直有效到2032年。2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括減少向幾類醫療保健提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。此外，2015年醫療保險接入和芯片重新授權法案(MACRA)結束了臨牀醫生支付法定公式的使用，並建立了質量支付激勵計劃，也稱為質量支付計劃。該計劃為臨牀醫生提供了兩種參與方式，包括通過高級替代支付模式(APM)和基於績效的激勵支付系統(MIPS)。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了質量支付計劃的變化。在APM和MIPS下，每個績效年度收集的績效數據將影響以後幾年的醫療保險支付，包括可能減少支付。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，近年來，美國對藥品定價做法，特別是對那些在較短時間內價格漲幅較大的藥品，特別是在立法和執法方面的興趣日益增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查、總統行政命令以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。此外，美國個別州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。未來，可能會繼續有與美國醫療體系改革有關的提案，其中一些可能會進一步限制產品的覆蓋範圍和報銷。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

員工與人力資本資源

截至2024年2月16日，我們有179名全職員工，其中66人擁有醫學或博士學位。在這些全職僱員中，143人主要從事研究和開發活動，36人主要從事管理或一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，我們認為我們的員工關係很好。我們致力於嚴格的政策和程序，以維護安全的工作環境。我們員工、患者和社區的健康和安全是首要關注的問題。

我們的核心價值觀；文化驅動力

我們的核心價值觀如下：

我們的文化反映在我們的五個文化驅動力中：結果、韌性、合作、變革和創新。通過我們的核心價值觀和文化驅動力，我們的員工通過我們的科學努力有意義地改善癌症患者的生活。

我們對文化、有競爭力的薪酬和員工福利的關注和承諾

我們依靠高技能和創新的專業人士來進行我們的研究、開發和商業活動。我們吸引、留住和激勵員工的能力對我們業務的持續成功至關重要，我們的目標是提供有競爭力的薪酬和福利、協作和包容的工作環境、持續的技能發展計劃、誘人的職業晉升機會以及獎勵創新和出色執行的文化。

我們致力於打造一支有才華的團隊，努力提供具有競爭力的薪酬方案。除了具有競爭力的基本工資外，我們為所有員工提供的其他有競爭力的福利包括年度股權和現金激勵計劃、全面的醫療和保險福利、退休福利和員工股票購買計劃。這些員工福利的主要目的是吸引、留住和獎勵頂尖人才，以支持我們的業務目標，幫助實現我們的戰略目標，並使員工的利益與股東的利益保持一致。除了薪酬和福利，我們相信持續的增長和發展對我們團隊的職業健康至關重要。我們尋求通過參加培訓、持續學習計劃、午餐和學習課程、學費報銷和其他發展舉措，在組織內發展我們的員工人才。隨着我們的組織和能力的發展，我們的目標是確保為我們的團隊成員提供他們作為專業人員發展所需的指導和資源，並支持我們的業務。

在過去的三年裏，我們的員工流動率一直低於生命科學行業的總體平均水平。我們不斷評估員工流動率、招聘計劃、員工敬業度、薪酬和福利計劃以及其他與人力資本管理相關的事項，並定期與董事會一起審查結果。

企業信息

我們於2016年9月6日根據《加拿大商業公司法》註冊成立。在2020年6月23日完成首次公開募股之前，我們繼續根據《魁北克商業公司法》(QBCA)作為一家公司。我們的主要執行辦公室位於魁北克省St-Laurent，St-Laurent，Suite 270，2號樓，7171 Frederick-Banting，H4S 1Z9，我們的電話號碼是857-412-7018。2017年6月，我們成立了我們的全資子公司Repare Treateutics USA Inc.，這是一家特拉華州公司，位於馬薩諸塞州坎布里奇02142號主街101號Suit1650。

可用信息

我們在www.reparerx.com上有一個互聯網網站，並通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《交易法》(以下簡稱《交易法》)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交該等報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov和國家能源署的網站http://www.sedarplus.com.上查看我們以電子方式提交的報告和其他信息此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“Investors&Media”的部分作為有關我們的信息來源。

我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮下列風險以及本年度報告中的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家成立於2016年的臨牀期生物製藥公司，到目前為止，我們的業務主要集中在籌集資金、組織和配備我們的公司、開展發現和研究活動、識別潛在的合成致死(SL)基因對、建立和保護我們的知識產權組合(包括我們的專有SNIPRx平臺)、通過臨牀前研究和臨牀開發開發和改進我們的候選產品，包括繼續我們的開放標籤1/2期臨牀試驗Camonsertib、我們正在進行的LUNRESTIB1期臨牀試驗、我們正在進行的1期臨牀試驗評估RP-1664，以及與第三方建立安排，生產我們的候選產品和成分材料的第一批。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。此外，作為一個組織，我們尚未證明有能力成功完成臨牀開發、獲得監管批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。隨着時間的推移，我們將需要從一家專注於研發的公司轉型為一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有任何獲準用於商業銷售的產品，也沒有產生任何產品收入，我們正在將幾乎所有的財務資源和努力投入到我們的候選產品的研究和開發中，包括camonsertib、LunReserve tib、RP-1664，以及增強我們的SNIPRx平臺。到目前為止，我們主要通過出售股權證券為我們的運營提供資金，包括2020年6月的首次公開募股和2021年11月的後續發行，以及來自合作和研究協議的預付款。

自2016年成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9380萬美元和2900萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.331億美元。我們預計將繼續產生鉅額費用並增加運營

可預見的未來的損失。我們可能需要幾年時間，如果真的有的話，才能有商業化的藥物。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們可能追求的任何候選產品的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，採購商業規模的製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品，以及發現或獲得然後開發更多的候選產品。我們只是處於其中一些活動的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果美國食品和藥物管理局(FDA)、美國食品和藥物管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們的臨牀試驗或camonsertib、Lunrestib、RP-1664或任何未來候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會超出我們的預期。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們普通股的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們普通股價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的行動。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些產品開發計劃或其他業務。

到目前為止，我們主要通過出售股權證券為我們的運營提供資金，包括2020年6月的首次公開募股和2021年11月的後續發行，以及合作和研究的預付款

協議。我們預計將花費大量資金推動我們的候選產品進入臨牀開發，並完成臨牀開發，尋求監管部門對我們候選產品的批准，並將其商業化，如果獲得批准。我們將需要額外的資本，我們可以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、根據我們當前或未來的戰略聯盟和許可安排或其他來源支付的里程碑和特許權使用費來籌集資金，以使我們能夠完成我們候選產品的開發和潛在的商業化。此外，作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的額外成本。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。資本市場和整體經濟的疲軟和波動可能會限制我們進入資本市場的機會，並增加我們的借貸成本。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。此外，試圖獲得額外的融資可能會轉移我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並損害我們的候選產品開發工作。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃。

截至2023年12月31日，我們手頭的現金及現金等價物和有價證券為2.236億美元。2024年2月，我們從羅氏公司獲得了4000萬美元的里程碑式付款，因為我們給羅氏公司的TAPISTRY試驗中的第一名患者服用了camonsertib。我們相信，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們將需要獲得與我們的持續業務和計劃活動有關的大量額外資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，卡莫西替布、倫塞替布、RP-1664和任何未來的候選產品，如果獲得批准，可能不會在商業上取得成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在幾年內無法投入商業使用的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

籌集額外資本將導致我們的股東被稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資、第三方融資、營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務和股權融資可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如贖回我們的股票、進行投資、招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或限制我們獲取、出售或許可知識產權的能力。

如果我們通過未來的合作、戰略聯盟或第三方許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究計劃或候選產品的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的臨牀開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的開發工作還處於非常早期的階段。如果我們無法推動我們的候選產品進入並完成臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的任何候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們目前還沒有獲批銷售的產品，我們最初的臨牀候選產品camonsertib Lunrestib和RP-1664仍處於臨牀開發的早期階段，需要在我們打算銷售它的每個司法管轄區進行額外的臨牀開發、監管審查和批准，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的銷售和營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們或我們的合作伙伴是否能夠成功地進行臨牀開發和最終商業化，這些產品收入我們預計在很多年內都不會發生，我們的一個或多個其他候選產品。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

不能保證目前的臨牀前研究、我們正在進行的Camonsertib開放標籤1/2期臨牀試驗、我們正在進行的LUNRESTITB第一階段臨牀試驗、我們正在進行的評估RP-1664的第一階段臨牀試驗或任何候選產品的任何未來臨牀試驗中獲得的結果將足以獲得監管部門的批准或營銷授權。

其中許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發、監管提交過程相關的風險、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們無法開發、獲得監管部門批准或成功地將我們當前或未來的候選產品商業化，或者如果我們由於這些風險或其他原因而遇到延誤，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們的業務在很大程度上依賴於通過應用我們的SNIPRx平臺而產生的候選產品的成功開發，特別是我們最初的候選產品camonsertib、Luneretib和RP-1664。如果我們或我們的合作者不能獲得監管部門的批准，併成功地將通過我們的SNIPRx平臺開發的產品商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們最初的臨牀候選產品camonsertib、Lunrestib和RP-1664是通過我們的SNIPRx平臺的應用開發的。到目前為止，我們所有的候選產品都是基於相同的SL原則得出的。因此，Camonsertib、LUNRESTERTIB或RP-1664的開發中的負面結果也可能影響我們為其他候選產品獲得監管批准的能力，無論是完全還是在預期的時間範圍內，因為儘管其他候選產品可能針對不同的適應症，但我們所有候選產品的基礎技術平臺、製造流程和開發流程都是相同的。因此，任何一項計劃的失敗都可能降低人們對我們技術的信任，並影響獲得監管部門批准繼續或實施其他候選產品的臨牀計劃的能力。如果camonsertib、Lunrestib或RP-1664顯示出意想不到的不良事件或它們打算治療的適應症缺乏療效，或者如果我們或我們的合作者遇到其他監管或發展問題，我們的發展計劃和業務可能會受到嚴重損害。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。我們在2020年7月開始了我們的第一次臨牀試驗，2021年4月開始了我們的第一次臨牀試驗，2021年4月開始了我們的第一次臨牀試驗，2024年2月開始了我們的第一次臨牀試驗RP-1664。在一定程度上，由於缺乏經驗，我們不能確定我們的臨牀試驗是否會按時開始或完成，如果可以的話。大規模臨牀試驗將需要大量額外的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究組織(CRO)和顧問。依靠第三方臨牀研究人員，CRO和顧問可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤。我們可能無法及時或根本找不到足夠的調查人員、CRO和顧問，並與他們簽訂合同。不能保證我們能夠在必要時以我們及時或完全可以接受的條款與CRO談判並達成任何主服務協議。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案來開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們已經提交了camonsertib、LunReserve tib和RP-1664的IND，但我們可能無法在預期的時間線上為我們的其他候選產品提交IND。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間期限內提交IND或獲得監管部門對我們試驗的批准可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。

靶向療法的成功開發，包括我們的SL小分子抑制劑組合，以及任何相關的診斷方法，都是高度不確定的。

靶向療法的成功開發，例如我們的SL小分子抑制劑組合，以及任何相關的診斷方法，都是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們的SNIPRx平臺基於與精確靶標和生物標記物識別、篩選和驗證相關的新技術和方法。雖然我們相信我們的臨牀開發方法最終將為我們的SNIPRx平臺提供驗證，但到目前為止，我們還沒有為通過我們的平臺開發的任何療法尋求監管部門的批准。因此，在我們進行產品發現、鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗時，很難準確預測我們當前和未來的候選產品可能遇到的開發挑戰。

我們的SNIPRx平臺很新穎，在確定候選產品的SL目標方面可能不太有效。因此，我們不能保證我們將能夠成功地識別更多的新目標或候選產品，在開發過程中推進這些額外的候選產品或其相關生物標記物的診斷。我們提出的大多數靶點在臨牀試驗中都沒有得到證實，也不能保證臨牀前數據將轉化為這些新的生物標記物和靶點的臨牀相關性。

在開發的早期階段看起來很有希望的靶向療法可能因為幾個原因而無法進入市場，包括：

由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們SNIPRx平臺的應用是否會導致任何產品的識別、開發和監管批准。

我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。

在沒有獲得FDA、EMA或其他類似監管機構的營銷批准之前，我們不得商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得此類批准。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。針對與我們目標相同的人羣進行的競爭性臨牀試驗可能會限制我們的登記人數，或者具有類似技術和產品的競爭對手的結果可能會錯誤地破壞我們SNIPRx平臺的潛力。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在臨牀試驗之前、期間或作為結果，我們或我們的合作者可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將camonsertib、Lunrestib、RP-1664和任何未來的候選產品商業化，包括：

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從未來的藥物銷售或其他來源獲得收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以將我們修改後的候選產品連接到更早的版本。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將競爭對手的藥物推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。

臨牀試驗非常昂貴、耗時，而且很難設計和實施。

我們的候選產品將需要臨牀測試，然後我們才能準備提交另一個司法管轄區要求的新藥申請(NDA)或同等申請以獲得監管批准。我們無法肯定地預測我們是否或何時會為我們的任何候選產品提交保密協議或其他司法管轄區所需的同等申請，或者任何此類申請是否會獲得fda或其他機構的批准。

適用的可比監管機構。人體臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。例如，FDA或其他類似的監管機構可能不會同意我們為未來任何候選產品的臨牀試驗提出的終點，這可能會推遲我們臨牀試驗的開始。此外，基於對我們正在研究的疾病的生物學途徑的洞察，我們可能無法成功地開發和驗證與疾病相關的臨牀終點。臨牀試驗過程也很耗時。我們估計，卡蒙瑟布、倫瑞替布、RP-1664和任何未來候選產品的臨牀試驗將需要幾年時間才能成功完成。此外，失敗可能發生在任何階段，我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果，我們不能向您保證任何正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗將導致足以獲得必要的監管批准的結果。

我們於2020年第三季度啟動了我們的第一項臨牀試驗，即Camonsertib的開放標籤1/2期臨牀試驗，於2021年第二季度啟動了倫瑞替布的第一階段臨牀試驗，並於2024年第一季度啟動了RP-1664的第一階段臨牀試驗。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前試驗以及第一階段和第二階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和時間表的候選產品的副作用。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不確保以後的療效試驗將會成功，也不能預測最終結果。通常，在早期臨牀試驗中顯示出有希望結果的候選產品，隨後在後來的臨牀試驗中遭受了重大挫折。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們設計臨牀試驗的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。

此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異，使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。早期試驗將是單臂試驗，不會將結果與現有的(或新的)護理標準進行比較。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得產品的上市批准，或者在比較器或後期試驗得出結果後不得不撤回該產品。不斷變化的監管格局可能需要更大規模的隨機試驗，這些試驗需要更長的時間才能完成。

此外，我們的一些試驗可能是開放標籤研究，患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選或現有的批准藥物，從而在早期對結果的解釋中引入了偏見。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的積極結果可能不會在後來的安慰劑對照試驗中重複。此外，由於我們的試驗是在以前遇到過多種治療失敗的患者身上進行的，因此對結果的解釋可能會偏向於較少的活動，同時偏向能夠耐受並可能受益於新療法的人羣。因此，對這一人羣的任何結果的解釋可能不會直接轉化為我們最終的關鍵試驗人羣，可能會更加同質性和較少的前處理。

從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於SL對ATM-ATR的發展還很早，任何

SL方法治療癌症的臨牀驗證可能會也可能不會驗證我們的方法。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延遲或拒絕，包括由於我們的候選產品開發期間監管政策的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法及時或根本無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

對於靶向治療性小分子抑制劑，完成臨牀試驗和為監管機構的決定提交上市批准申請所需的時間長度可能很難預測，很大程度上是因為與它們相關的監管歷史有限。FDA和其他類似的外國監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。多腫瘤適應症的歷史是有限的，任何監管批准都可能取決於臨牀終點的驗證性試驗，如存活率。這樣的試驗不僅費用更高，而且需要幾年時間才能完成。來自報銷機構的壓力越來越大，可能會導致對報銷的早期試驗的接受程度較差(或沒有)。除了某些PARP抑制劑，到目前為止，還沒有基於SL的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選產品的監管審批過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批過程更昂貴，花費的時間更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或世界其他類似地區獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在獲得在美國或其他地方商業化候選產品的批准之前，我們或我們的合作者必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意，證明此類候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以以不同的方式解釋。即使我們認為我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA或類似的外國監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們的臨牀開發計劃。根據FDA或類似外國監管機構要求的這些或任何其他研究的程度，我們提交的任何監管批准申請的批准可能會延遲數年，或者可能需要我們花費比我們現有資源更多的資源。

在大量正在開發的潛在產品中，只有一小部分成功完成了FDA或類似的外國監管批准程序並實現了商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管機構批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品的適應症少於或多於我們要求的適應症，可能會以狹窄適應症、警告或上市後風險管理策略（如REMS或其他司法管轄區的等同物）的形式施加重大限制。監管機構可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現授予批准，或者可能批准標籤上不包括成功商業化候選產品所必需或所需的標籤聲明的候選產品。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。

合成致命性代表着一類新興的精確醫學靶點，對這類靶標的有效性、安全性或耐受性的負面看法，包括我們開發的任何靶標，可能會對我們開展業務、推動產品候選或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。

除了PARP抑制劑，如Lynparza，Rubra，Zejula和Talzenna，到目前為止，還沒有小分子抑制劑療法被FDA或其他類似的監管機構批准用於治療SL的DNA損傷。我們候選產品的未來臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件以及由此產生的宣傳，以及SL領域或其他被認為與SL相似的產品(如與基因治療或基因編輯相關的產品)中的任何其他不良事件，可能會導致我們的一個或多個計劃的預期好處減少，加強監管審查，患者和CRO對我們的候選產品的信心下降，以及對我們可能開發的任何產品的需求減少。我們的SL小分子抑制劑候選產品可能會導致更多的可報告不良事件或其他可報告的負面臨牀結果，生產可能導致臨牀延遲或FDA或適用監管機構擱置或其他臨牀延遲的可報告事件或重大臨牀事件，任何這些都可能對我們一個或多個SL計劃的認知以及我們的整體業務產生負面影響。此外，美國聯邦或外國政府對公眾負面看法的反應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發任何候選產品或將任何經批准的產品商業化、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發，以及任何經批准的產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。

我們可能不能成功地應用我們的SNIPRx平臺來發現具有治療和商業潛力的SL靶點，或者為我們或我們的合作伙伴發現和開發商業上可行的候選產品。

我們的科學方法專注於應用我們專有的SNIPRx平臺來識別整個人類基因組中的SL靶標。然後，我們的藥物發現團隊選擇SNIPRx確定的目標，並開發這些目標的有效和選擇性抑制劑。我們使用這些抑制劑來進一步驗證我們的SL發現，然後將其推進到臨牀開發中。

我們相信，我們SNIPRx篩選活動的結果表明，我們的平臺有能力識別高質量的候選產品，但過去在識別潛在候選產品方面的成功並不能保證我們內部藥物發現計劃未來的成功。我們的SNIPRx平臺是新的，我們可能不會成功地應用我們的SNIPRx平臺來確定候選產品的目標。因此，我們不能保證我們或我們的合作伙伴能夠成功確定其他候選產品或推進這些候選產品中的任何一個。此外，其他人可能發現並起訴了我們認為未被發現的目標。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們SNIPRx平臺的應用是否會導致任何產品的識別、開發和監管批准。此外，我們可能不會成功地應用我們的步驟2篩選以擴大我們的候選產品可以治療的潛在患者羣體。

無論最終是否確定了任何候選產品，識別、獲取或許可，然後開發候選產品的工作都需要大量的技術、財務和人力資源。我們應用我們的SNIPRx技術和Step2在我們努力尋找潛在的精準目標時進行篩選，我們的候選產品可能是針對這些目標開發的。我們的努力最初可能在確定潛在的候選產品方面表現出希望，但由於許多原因，未能產生用於臨牀開發、批准的產品或商業收入的候選產品，包括：

招募患者的困難可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀試驗。我們可能會發現很難招募患者參加我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，這些試驗的目標是基因組改變。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀試驗的延遲。如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，因為我們專注於STEP確定了特定基因組變化的患者2通過篩查，我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。通過我們的步驟確定的某些基因2屏幕可能還不包括在大型學術中心使用的商業化面板或經CLIA驗證的面板中。我們不能確定有多少患者會有適用的候選產品設計針對的每個基因組改變，或者每個突變登記的患者數量是否足以獲得監管部門的批准和納入

經批准的標籤中的每一種此類突變。我們與臨牀合作伙伴合作確定符合我們臨牀試驗條件的患者的努力可能不會成功。

此外，我們的一些競爭對手正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品治療的人羣與我們的候選產品相同或相似，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

我們正在聘請第三方開發用於我們臨牀試驗的患者選擇工具，但這些第三方可能無法成功開發此類工具，這進一步增加了為我們的臨牀試驗識別具有目標基因組改變的患者的難度，並有可能加入我們的試驗。下一代測序面板可能不包括我們臨牀試驗篩查所需的基因，或者可能沒有廣泛的商業用途。目前還不知道最佳的診斷方法，診斷測試的第三方付費也可能限制我們的臨牀試驗。此外，如果我們無法將目標基因組改變的患者包括在內，這可能會影響我們尋求參與FDA的快速審查和開發計劃或以其他方式尋求加快臨牀開發和監管時間表的能力。

患者的登記還取決於許多因素，包括：

我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，而且我們的候選產品以前從未在人體上進行過測試，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療，而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA、EMA或其他機構延遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用、毒性或意外特徵(包括死亡)的嚴重程度和盛行率。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用或死亡，我們、我們進行研究的機構的IRBs、FDA或任何類似的外國監管機構可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或其他監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。我們候選產品的臨牀試驗中的不良副作用或死亡可能會導致FDA或類似的外國監管機構暫停相關臨牀試驗，要求進行額外的研究，或以其他方式推遲或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品導致的不良副作用，包括在建議或要求使用我們的產品接受治療的患者的任何長期跟蹤觀察期內，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們未來可能會在美國以外的地方對候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們目前預計，未來可能會選擇在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，包括在歐洲。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。我們臨牀試驗的結果可能會因司法管轄區的不同而有所不同，原因是護理標準不同或當地對臨牀試驗第三方付款人報銷的限制，從而影響FDA或任何類似的外國監管機構接受此類數據的意願。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。

如果確定需要配套診斷，我們可能無法成功開發用於支持患者選擇的生物標記物的配套診斷，或者在這樣做的過程中遇到重大延遲，我們可能無法實現我們候選產品的全部商業潛力。

我們戰略的一個關鍵組成部分包括使用診斷工具來指導患者選擇我們的候選產品。在某些情況下，診斷工具可以在市場上買到，例如，在腫瘤側寫儀錶板上。如果尚未上市，我們可能需要尋求與診斷公司的合作，為與我們的候選產品相關的生物標記物開發診斷。我們在建立或維持這種發展關係方面可能會遇到困難，在建立這些合作關係時，我們將面臨來自其他公司的競爭。此外，即使診斷是商業上可用的，我們也可能無法在沒有獲得監管部門批准的情況下獲得其使用的補償。

還有一些與生物標誌物識別和驗證相關的風險。我們與任何診斷合作伙伴合作，可能無法為我們的一個或多個項目識別預測性生物標記物或藥效生物標記物。我們可能無法驗證潛在的生物標記物(例如，某些基因組改變)或它們在相關臨牀前的功能相關性體外培養或體內模特們。我們用來識別或驗證某些生物標記物-靶標關係的數據庫中的數據分析和信息可能無法準確反映潛在患者羣體，或者可能基於不正確的方法。潛在的生物標記物，即使在臨牀前得到驗證，也可能無法在人體臨牀試驗中得到功能驗證。

如果確定需要配套診斷程序，我們可能無法與這些方合作，為我們的候選產品成功開發配套診斷程序，或者在開發過程中遇到延遲，這可能會對我們候選產品的開發產生不利影響。配套診斷產品的開發需要大量的營運資本投資，而且可能不會帶來任何未來的收入。這可能需要我們籌集更多資金，這可能會稀釋我們現有的投資者，或者影響我們未來繼續運營的能力。

還有與商業診斷相關的風險，包括我們可能無法獲得此類診斷的可靠供應。

對於可能需要和我們可能進行的任何配套診斷測試，如果未能獲得所需的監管批准，可能會阻止或推遲對我們候選產品的批准。此外，商業廣告

我們的任何候選產品的成功都可能取決於監管部門的批准、市場的接受程度以及配套診斷產品的持續供應。

FDA和其他類似的監管機構規定體外培養配套診斷作為醫療設備，可能會與我們的候選產品的臨牀試驗一起進行臨牀試驗，並且在商業化之前需要監管部門的批准或批准。如果確定需要配套診斷，我們計劃與第三方合作，開發、測試和製造這些配套診斷，申請和獲得任何所需的監管許可或批准，以及這些配套診斷的商業供應。我們的第三方合作伙伴可能無法獲得所需的監管許可或批准，這可能會阻止或推遲對我們候選產品的批准。此外，我們的任何候選產品的商業成功可能依賴於所需的監管許可或配套診斷的批准。

例如，我們的化合物正在解決的基因組改變，如ATM丟失和CCNE1擴增，是腫瘤或其亞組中不常見的基因改變，它們的預後意義尚未在我們目標的患者羣體中得到充分驗證。這樣的發展風險增加了我們可能需要承擔的費用，以驗證這些改變，以及為我們的臨牀試驗人羣進行診斷篩查的最佳方法。

即使配套診斷獲得批准，我們也將依靠任何第三方合作者的持續能力，在相關地區以合理的條款向我們提供配套診斷。由於使用這種伴隨診斷的成本和複雜性，市場對伴隨診斷的接受度可能較低。此外，如果商業腫瘤分析面板不能更新以包括更多的腫瘤相關基因，或者如果臨牀腫瘤學家沒有將分子或基因測序納入他們的臨牀實踐，我們可能無法成功地開發或商業化我們現有的候選產品或任何未來的候選產品。

我們打算與其他療法結合開發我們的某些候選產品，這些其他療法的監管批准、安全或供應問題可能會推遲或阻止我們候選產品的開發和批准。

我們已經探索並可能繼續探索將我們的候選產品與其他療法結合使用，包括那些尚未獲得批准的療法。例如，我們正在進行的1期神話臨牀試驗正在評估camonsertib與Lunrestib的聯合使用。如果我們選擇開發與批准的療法聯合使用的候選產品，我們可能會面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准，或者可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。如果我們與候選產品結合使用的療法被替換為護理標準，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗，或者我們可能無法從第三方付款人那裏獲得足夠的補償。任何這些風險的發生都可能導致我們的候選產品，如果獲得批准，將被從市場上撤出或在商業上不太成功。

如果我們開發的候選產品與未經FDA或類似的外國監管機構批准的療法聯合使用，我們將無法銷售我們的候選產品與此類未經批准的療法聯合使用，除非該未經批准的療法獲得監管部門的批准。這些未經批准的療法面臨着與我們目前正在開發的候選產品相同的風險，包括嚴重的不良反應和臨牀試驗的延遲。此外，其他公司也可能開發他們的產品或候選產品，與我們正在開發的候選產品組合使用的未經批准的療法相結合。這些公司臨牀試驗中的任何挫折，包括出現嚴重的不良反應，都可能推遲或阻止我們候選產品的開發和批准。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准或撤銷他們對我們選擇與我們的任何候選產品組合進行評估的療法的批准，或者如果出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得監管機構對與這些療法結合使用的候選產品的批准或將其商業化。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們從未將候選產品商業化，在為我們最初或潛在的其他適應症獲得當前或未來候選產品的監管批准時，可能會遇到延遲或意想不到的困難。

我們從未獲得過監管部門的批准，也從未將某種藥物商業化。FDA可能會拒絕接受我們計劃的任何或全部NDA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得監管部門對任何候選產品的批准。如果FDA不批准我們計劃中的任何NDA，它可能要求我們進行額外的昂貴的臨牀、非臨牀或生產驗證研究，然後它才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他FDA要求的研究的範圍，我們提交的任何NDA或其他申請的批准可能會大幅推遲，可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。在獲得監管批准方面的任何失敗或拖延都將阻止我們將當前或未來的候選產品商業化、創造收入以及實現和保持盈利能力。FDA也可能認為，如果進行並完成額外的研究，可能不足以批准我們提交的任何NDA或其他申請。如果這些結果中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄開發我們的候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。我們在外國司法管轄區的申請也面臨類似的風險。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有作為一家公司營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們將尋求與第三方銷售、營銷和分銷合作伙伴就我們產品的銷售和營銷達成安排。然而，我們不能保證我們能夠以有利的條件建立或維持這種安排，或者如果我們能夠這樣做，或者如果我們能夠這樣做的話，我們不能保證這些第三方安排將提供有效的銷售隊伍或營銷和分銷能力。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

由於我們有限的資源和獲得資金的渠道，我們必須，而且在過去已經決定，優先開發某些候選產品，而不是其他潛在的候選產品。這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們開發自己項目的能力、我們作為商業合作伙伴的吸引力產生不利影響，並可能最終對我們的商業成功產生影響。

因為我們只有有限的資源和資本來資助我們的運營，我們必須決定追求哪些候選產品以及分配給每個產品的資源量。我們關於將研究、協作、管理和財政資源分配給我們的庫、候選產品或治療領域中的特定專利分子的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們在某些產品開發計劃上推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最佳的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對候選產品的市場潛力做出不正確的判斷，或誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是對我們的主要候選產品，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用精確藥物作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多，包括：

如果我們的候選產品被批准商業化，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

此外，儘管我們的候選產品在某些方面與其他精準醫學方法不同，但涉及精準藥物的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件或死亡，即使最終不是由我們的產品或候選產品造成的，也可能導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，我們候選產品測試或許可的潛在監管延遲，對獲得許可的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為它將僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症療法有時被劃分為一線、二線或三線，而FDA通常最初只批准針對某一特定用途的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計在大多數情況下，我們的候選產品最初將尋求批准，至少作為第二或第三線療法。隨後，對於那些被證明足夠安全和有益的候選產品(如果有的話)，我們希望尋求批准作為二線療法，並可能作為一線療法，但不能保證我們的候選產品，即使被批准為第二、第三或隨後的治療路線，也會被批准用於較早的路線治療，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們依靠各種來源，包括出版的文獻和公共或專有數據庫，來確定具有特定基因組改變的患者的估計數量，例如突變、缺失或融合。可確定的流行率可能會因基礎數據的來源和質量而異，在某些情況下，如果我們的產品獲得批准，數據不足或整理不當可能會影響我們準確估計每個適應症和多個適應症的目標患者羣體流行率的能力，無論是在臨牀試驗環境中，還是在商業環境中。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。此外，在使用我們的候選產品進行治療時，患者可能會對我們的候選產品產生抵抗力，從而減少可尋址的患者數量和治療持續時間。

我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地開發或商業化藥物。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，比如更大的研發團隊、經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求為基因定義的癌症患者開發精確的腫瘤療法。幾家生物製藥公司，包括Loxo Oncology，Inc.(Eli Lilly and Company的一部分)、Blueprint Medicines Corporation、SpringWorks Treateutics，Inc.、Black Diamond Treateutics，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，Inc.、Tango Treateutics，Inc.、Turning Point Treateutics Inc.(被百時美施貴寶收購)和Exelixis，Inc.正在開發精確的腫瘤學藥物。此外，我們可能會面臨來自

開發基於SL的候選產品的公司，包括阿斯利康、葛蘭素史克、輝瑞、拜耳、默克公司、薛定諤公司、Exelixis公司、Artios製藥有限公司、IDEAYA生物科學公司、Impact治療公司、Aprea治療公司、上海德諾華製藥公司、浪潮製藥公司、Acrivon治療公司、BioCity Biophma、Oric製藥公司、薛定格製藥公司、特雷德韋爾治療公司、Varthy製藥公司、斷點治療公司、Rhizen製藥公司、Simcere製藥公司和首藥控股公司。

我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。我們不能保證我們的競爭對手目前或未來不會開發與我們當前或未來的任何候選產品同等或更有效或更具經濟吸引力的產品。競爭產品可能比我們的產品獲得更快或更大的市場接受度(如果有的話)，而競爭對手的醫學進步或快速技術發展可能會導致我們的候選產品在我們能夠收回研發和商業化費用之前變得不具競爭力或過時。如果我們或我們的候選產品不能有效競爭，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們獲得批准將任何產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們可能會尋求與第三方達成協議，在美國以外的某些司法管轄區銷售這些產品。我們預計，我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括：

作為一個組織，我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐洲個別國家施加的複雜監管、税收、勞工和其他法律要求，我們可能需要遵守。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

我們的候選產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，這可能會使我們很難盈利銷售或根本無法銷售(如果獲得批准)。

我們商業化的任何候選產品的市場接受度和銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得補償，

包括政府衞生行政部門、管理保健組織和其他私人健康保險公司。我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織將在多大程度上為使用我們的候選產品的程序提供覆蓋範圍和足夠的補償，這些程序一旦獲得批准，由醫療保健提供者執行。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些程序以及在這些程序中使用的產品，並建立報銷水平。假設第三方付款人獲得了使用特定產品的程序的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。接受治療程序的患者和他們的主治醫生通常依賴第三方付款人來報銷與使用我們產品的程序相關的全部或部分費用。治療醫生不太可能使用和訂購我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付使用我們產品的手術的全部或很大一部分費用。因此，對使用新產品的程序的覆蓋範圍和適當的補償對接受這種新產品至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。

雖然在美國沒有統一的承保和報銷政策，但第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時往往依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和適當的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。每個付款人決定是否為治療提供保險，將為治療向製造商支付多少金額，以及將被放置在處方的哪一層。付款人的承保藥物清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用這種治療產生強烈影響。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。

第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。不充分的保險和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。此外，我們或我們的合作者可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。配套診斷試驗要求在其配套藥品或生物製品的承保和報銷之外，單獨承保和報銷。適用於醫藥產品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准，任何獲得批准的產品的商業成功也將在很大程度上取決於第三方支付者的保險覆蓋範圍和足夠的補償，第三方支付者包括政府支付者，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，以及管理式醫療組織，這些組織可能會受到現有和未來旨在降低醫療成本的醫療改革措施的影響。第三方付款人可能要求我們進行其他研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，才有資格獲得報銷，這可能代價高昂，並轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健支付者一旦獲得批准，就不能為我們的任何產品提供足夠的保險覆蓋範圍和補償水平，市場接受度和商業成功將受到限制。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨着潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們沒有被批准用於商業銷售的產品；但是，我們和我們的合作者在臨牀試驗中當前和未來對候選產品的使用，以及未來任何經批准的產品的潛在銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，產品也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

儘管我們相信我們為我們的候選產品提供了足夠的產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與監管事項有關的風險

即使我們的任何候選產品在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。

FDA在美國的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管機構接受，並且在一個國家獲得監管機構批准並不保證在任何其他國家獲得監管機構批准。

批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本增加，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家而異，可能會延遲或阻止我們的產品在這些國家的推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區（包括國際市場）獲批銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和維持所需的批准，或國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將減少，我們開發的任何產品的全部市場潛力將無法實現。

即使我們獲得任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、採樣、記錄保存、上市後研究的實施以及安全性、有效性和其他上市後信息提交的持續監管要求的約束，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。此外，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們將繼續遵守cGMP和GCP要求。

製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同生產商將接受持續審查和檢查，以評估對cGMP的合規性以及對任何NDA、其他上市申請和之前對檢查觀察結果的回覆中所作承諾的遵守情況。因此，我們和我們的合作伙伴必須繼續在所有合規領域（包括製造、生產和質量控制）花費時間、金錢和精力。

我們收到的候選產品的任何監管批准可能會受到產品上市的批准適應症或批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試的要求，包括4期臨牀試驗和監督，以監測候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們候選產品的條件，這可能需要長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他元素，以確保安全使用，例如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。類似的外國監管機構也可能有類似於REMS的計劃。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全性和其他上市後信息和報告以及註冊在內的要求。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管投放市場的產品的營銷，標籤，廣告和促銷。僅可針對批准的適應症並根據批准標籤的規定推廣產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。但是，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，將合法獲得的產品用於標籤外用途。FDA不規範醫生在選擇治療方法時的行為，但FDA確實限制製造商就其產品的標籤外使用進行溝通。FDA和類似的外國監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得營銷批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人士、主要研究者、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，這些法律可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷候選產品（如果我們獲得營銷批准）的業務或財務安排和關係。這些法律包括：

此外，我們還受聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害客户的活動進行了廣泛的監管。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。即使解決方案對我們有利，與醫療保健法律法規相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發、製造、銷售、營銷或分銷活動的資源。與適用的醫療法律法規相關的訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們推進臨牀項目、獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和其他司法管轄區，我們預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管方面的改革和擬議中的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。例如，2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(ACA)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他事項外，ACA提高了品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供銷售點折扣(從2019年1月1日起提高到70%)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費，實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣，擴大符合340B藥品折扣計劃的實體類型；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

ACA的某些方面受到了司法、國會和行政部門的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。這位高管

該命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前也不清楚任何此類挑戰和其他訴訟，以及拜登政府的進一步醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年預算控制法導致向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2032年。2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高藥品定價透明度、降低聯邦醫療保險下處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間關係的聯邦立法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

如果我們從我們贊助的臨牀試驗中獲得可識別的患者健康信息，我們可能面臨潛在的責任。

大多數醫療保健提供者，包括我們可以從其獲得患者健康信息的某些研究機構，都受到HIPAA頒佈的、經HITECH修訂的隱私和安全法規的約束。我們目前沒有被歸類為HIPAA的承保實體或業務夥伴，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。此外，在未來，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的敏感個人身份信息，包括健康信息，如果我們選擇實施此類計劃，這些個人(或他們的醫療保健提供者)可能會登記患者援助計劃。因此，我們可能會受到州法律的約束，要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

歐盟一般數據保護條例(GDPR)還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管機構提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR可能會增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國脱離歐盟的決定，即英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚，既然英國已經脱離歐盟，進出英國的數據傳輸將如何受到監管。

此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因測試法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。我們或我們的合作者可能獲得健康信息的患者，以及可能與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州/省或地方監管要求，我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選療法的能力，可能會損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響療法的銷售，或者可能會大幅增加我們療法的開發、商業化和營銷的成本和支出。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。

此外，我們受制於上述每項醫保法的州和國外同等法律，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。

如果我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的研究和開發活動涉及使用生物和危險材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而導致員工受傷，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律及法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法(FCPA)、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。貿易管制可完全限制或禁止向某些政府、個人、實體、國家和地區出售或供應某些產品和服務，包括受到全面制裁的政府、個人、實體、國家和地區，除非有適用的許可證例外或獲得特定許可證。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們還可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工進行直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員、簽約實驗室和第三方CRO，根據適用的法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守適用的良好實驗室規範(GLP)和GCP要求，GCP要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查進行GLP研究的實驗室、試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GLP和GCP。如果我們、我們的研究人員或我們的任何CRO或簽約實驗室未能遵守適用的GLP和GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗符合適用的GLP或GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合適用的cGMP法規生產的產品，包括生物製品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

此外，這些實驗室、研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們用於我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立實驗室、調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們開發的任何候選產品的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們為債權人的利益進行一般轉讓或如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止各自與我們的協議。

如果我們與這些第三方實驗室、CRO或臨牀研究人員的任何關係終止，我們可能無法與其他實驗室、CRO或研究人員達成安排，或無法以及時或商業合理的條款這樣做。如果實驗室、CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加更多的實驗室或CRO(或調查人員)涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當一個新的實驗室或CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們簽約的實驗室和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

此外，臨牀研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了對臨牀前研究或臨牀試驗的解釋，則在適用的臨牀前研究或臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將臨牀階段的候選產品或任何未來的候選產品商業化。

我們依賴第三方供應和製造我們的候選產品，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選產品或產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能保持或達到令人滿意的法規遵從性，則此類候選產品的開發和任何產品的商業化(如果獲得批准)可能會被停止、推遲或利潤下降。

如果我們的產品獲得批准，我們目前在內部沒有基礎設施或能力來生產我們所有的候選產品，用於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，或用於商業供應。我們依賴，並預計將繼續依賴合同製造組織(CMO)。任何更換我們的CMO都需要大量的努力和專業知識，因為合格的CMO可能數量有限。在我們依賴單一來源供應商的情況下，這可能會特別成問題。與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們依賴我們的CMO來生產我們的候選產品，符合相關法規，如cGMP，其中包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行可能損害我們競爭地位的產品開發活動。

我們的第三方製造商可能會受到火災、自然災害或人為災難、戰爭、疾病爆發或公共衞生大流行、停電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、金融破產、破產和類似事件的損害或中斷。例如，新冠肺炎疫情影響了我們的供應鏈，特別是我們的供應商找到員工的能力，並可能在未來影響我們的製造活動。

如果我們遭遇意外的供應損失，或者如果任何供應商無法滿足我們對任何候選產品的需求，我們的研究或正在進行和計劃中的臨牀試驗或商業化可能會出現延誤。我們可能無法找到質量可接受、數量合適、能夠以可接受的成本滿足我們的時間表的替代供應商。此外，我們的供應商經常受到嚴格的製造要求和嚴格的測試要求的約束，這可能會限制或推遲生產。如有必要，更換製造商和供應商所需的漫長過渡期可能會大大推遲我們的臨牀前研究、臨牀試驗和產品的商業化，如果獲得批准，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

為了遵守FDA和類似的外國監管機構適用的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。如果不遵守這些要求，可能會對我們採取執法行動，包括扣押產品和停產。我們和這些第三方供應商中的任何一家也可能接受FDA和類似外國監管機構的審計。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP或其他適用的製造法規，我們開發和商業化產品的能力可能會受到嚴重幹擾。我們面臨依賴CMO固有的風險，因為任何中斷，如火災、自然災害、破壞或影響CMO或CMO任何供應商的傳染性疾病的爆發，都可能嚴重中斷我們的製造能力。在中斷的情況下，我們將不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可接受的條件或根本無法獲得這些資金。此外，我們可能會經歷數月的製造延誤，因為CMO正在建造或尋找替代設施，並尋求並獲得必要的監管批准。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。

我們目前和未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法適當地進行新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們戰略的一部分是對戰略進行評估，並在被認為適當的情況下，在未來具有戰略吸引力的時候建立夥伴關係，包括可能與主要的生物技術或製藥公司建立夥伴關係。我們的產品開發能力有限，還沒有任何商業化的能力。因此，我們可能會與其他公司進行合作，為我們的計劃和技術提供重要的技術和資金。如果我們未能以合理的條款或根本不參與或保持合作，我們開發現有或未來研究計劃和候選產品的能力可能會被推遲，我們產品的商業潛力可能會改變，我們的開發和商業化成本可能會增加。此外，我們可能會發現，我們的程序需要使用第三方持有的知識產權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲得或許可這些知識產權的能力。

例如，2022年6月，我們與羅氏就我們的候選產品camonsertib和其他指定的ATR抑制劑的開發和商業化達成了合作和許可協議，我們於2024年2月7日收到了終止的書面通知。2020年5月，我們與百時美施貴寶簽訂了一項合作和許可協議，根據該協議，我們和百時美施貴寶同意在潛在的癌症治療候選新產品的研發方面進行合作。這些以及我們未來進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括但不限於以下幾點：

如果我們的合作沒有成功地發現、開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會在此類合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版税付款。此外，我們可能無法收到根據當前和未來的協作協議有權獲得的所有里程碑或版税付款。例如，根據羅氏協議的條款，我們有權獲得高達11.72億美元的潛在開發、監管、商業和銷售里程碑，以及全球產品淨銷售額的特許權使用費。2024年2月，我們從羅氏獲得了4000萬美元的里程碑式付款，這筆付款是在羅氏的TAPISTRY試驗中給第一名服用camonsertib的患者劑量後獲得的。此外，根據我們與百時美施貴寶的合作和許可協議的條款，我們有權根據該協議為每個項目獲得高達3.01億美元的總里程碑。然而，考慮到這些里程碑付款的觸發因素的重疊性質，以及與實現任何此類里程碑相關的不確定性，我們不太可能根據協議收到每個項目的全部3.01億美元的里程碑付款。

本年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。此外，如果我們的合作伙伴終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作伙伴，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們在尋求合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們能否就夥伴關係達成明確協議，除其他外，將取決於對合作者的資源和專門知識的評估、擬議夥伴關係的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀試驗的設計或結果、監管批准的可能性、主題候選產品的潛在市場、製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術的所有權存在任何不確定性（如果對這種所有權提出質疑，無論質疑的是非曲直如何，這種質疑都可能存在）以及一般的行業和市場條件。合作者還可以考慮可用於合作的類似適應症的替代候選產品或技術，以及這種合作關係是否比與我們的合作關係更具吸引力。

我們可能無法在可接受的條件下及時談判合作，或者根本無法談判合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或延遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，延遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出以資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們或根本無法提供。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將其推向市場併產生產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們為我們的專有技術和候選產品獲得知識產權的能力，以及我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功將在很大程度上取決於獲得和維護我們的專有技術和候選產品，其各自的成分，配方，聯合療法，用於製造它們的方法和治療方法的專利，商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方的挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下的權利範圍。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得和維持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。此外，我們可能無法獲得有關我們確定的SL對的知識產權保護，這些SL對是我們當前和未來候選產品的目標。儘管我們預計我們候選產品的基礎化合物將受到知識產權的保護，但我們的競爭對手可以根據我們確定的SL對開發自己的抑制劑，這些SL對可能不受我們的知識產權保護。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也可能無法在獲得專利保護為時已晚之前確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和審查，或維護專利，涵蓋我們從第三方許可或許可給第三方的技術，並依賴於我們的許可方或被許可方。羅氏控制與camonsertib的許可相關的專利的起訴;但是，在羅氏協議終止後，這些權利將歸還給Repare。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利局(USPTO)提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會獲得已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，

這阻礙了我們的努力，或可能導致我們的候選產品或我們的活動侵犯了此類聲明。存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，在我們擁有的專利和/或應用程序以及我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內，必須向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或申請的政府費用。我們依靠我們的外部律師向非美國專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們未能保持涵蓋我們產品或技術的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的候選產品相同或相似的產品，這將對我們的業務產生重大不利影響。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

我們在一定程度上依賴商業祕密來保護我們的技術，如果我們不能獲得或維護商業祕密保護，可能會損害我們的業務。

我們依靠商業祕密來保護我們的一些技術和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下，就像我們的SNIPRx平臺一樣。然而，商業祕密很難保護。就第三方非法獲取和使用我們的商業祕密提起訴訟將是昂貴和耗時的，結果將是不可預測的。此外，如果我們的競爭對手獨立開發類似的知識、方法和訣竅，我們將難以執行我們的權利，我們的業務可能會受到損害。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後最多延長五年，但僅限於經批准的

適應症(或延期期間批准的任何其他適應症)。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的藥物。

其他國家的專利期延長也可能受到某些程序或行政要求的約束，包括遵守某些嚴格的時間表。如果不能滿足這些要求，可能會導致這些國家失去延期。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利、未來的商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利、商標、版權或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有關發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們所針對的一方

主張商標侵權具有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

在任何侵權訴訟中，我們獲得的任何金錢損害賠償都可能沒有商業價值。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生負面影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們以及未來合作伙伴(如果有的話)開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。在未來，我們可能會參與或受到與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗程序或訴訟的威脅，包括幹擾程序、授權後審查和在USPTO或同等外國監管機構進行的各方審查。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。外國法院將需要克服類似的負擔，才能成功挑戰第三方的專利侵權指控。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品(S)和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有對我們的候選產品開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用專利或專有技術

第三方將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

我們依賴從第三方獲得許可的知識產權，終止本許可可能會導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。特別是，我們依賴於我們與紐約大學的許可協議。本許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

根據許可協議，我們與我們當前的許可方或未來的許可方之間也可能發生關於知識產權的糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們、紐約大學或任何未來的許可方不能充分保護任何許可的知識產權，我們將無法將產品商業化。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護或

它們不會被違反，對此，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護未來產品候選產品的能力。

美國最近頒佈並實施了範圍廣泛的專利改革立法。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。在某些情況下，我們可能無法在美國以外的地方獲得某些技術的專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利，或者在總體上阻止侵犯我們的專有權利的競爭產品的銷售。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

依賴第三方要求我們共享我們的專有信息，這增加了此類信息被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方開發和製造我們的候選產品，或者如果我們與第三方合作開發或商業化我們未來的候選產品，我們有時必須與他們共享專有信息。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享機密信息的需要增加了此類信息被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。vt.給出

我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術，競爭對手發現我們的專有技術或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的專有技術相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的專有技術，但我們可能無法阻止這些協議各方未經授權披露或使用我們的技術專有技術。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反任何這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違約或違規。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。強制要求第三方非法獲取和使用我們的專有信息，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護專有信息。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。雖然我們已經為我們的SNIPRx平臺和SNIPDX BioMarker平臺技術註冊了商標，但我們還沒有為LUNReserve tib選擇商標，也還沒有開始為LUNReserve tib或任何其他候選產品申請註冊商標的過程。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能會反對我們的商標申請或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們建議在美國使用的任何專有名稱或任何未來的候選產品都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。類似的外國監管機構可能有類似的要求，而且可能在不同的司法管轄區要求不同的專有或非專有名稱。

如果我們不能保護我們專有信息的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外，我們還依靠非專利的專有技術、技術和其他專有信息來保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與有權訪問這些信息的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息。監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用專有信息的主張是困難、昂貴和耗時的，並且

結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可能會獨立開發與我們的專有信息相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何專有信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何專有信息被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們還通過維護我們辦公場所的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全，努力維護我們的數據和其他機密信息的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，檢測機密信息的泄露或挪用並強制要求一方非法披露或挪用機密信息是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們的機密信息可能會被競爭對手知道或獨立發現，在這種情況下，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。

如果我們沒有獲得涵蓋我們候選產品的專利的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性損害，而且無論如何，我們的專利條款可能不足以有效保護我們的產品候選和業務。

專利有一個有限的期限。在包括美國在內的大多數國家，專利的有效期一般是在其第一個有效的非臨時申請日之後20年。然而，根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、期限和細節，我們可能獲得或已經許可的任何一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。

哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害，可能是實質性的。

如果在獲得監管批准或其他額外延誤方面出現延誤，我們可以進一步縮短在專利保護下銷售我們的候選產品的時間段。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。一旦專利期到期，我們可能會面臨來自類似或仿製藥的競爭。特別是我們其中一種產品的仿製版本的推出，可能會導致對該產品的需求立即大幅減少，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的管理團隊，包括我們的首席執行官總裁和首席執行官勞埃德·西格爾，我們的首席科學官Michael Zinda博士和我們的首席醫療官Maria Koehler博士。他們中的每一位目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在任何候選產品的開發方面取得進展，商業化、製造以及銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們希望擴大我們的組織，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2024年2月16日，我們有179名全職員工，其中143名從事研發工作，36名從事管理或一般和行政活動。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計我們將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。這些服務基本上包括臨牀試驗管理和製造的方方面面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得我們候選產品的市場批准或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭合格的新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃和我們有效運營業務的能力嚴重中斷。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。

雖然我們到目前為止還沒有遇到任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，我們或我們的CRO在已完成或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件，包括有關我們患者或員工的個人信息，都可能損害我們的聲譽，導致我們不遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，並以其他方式使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。雖然我們已實施安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但此類措施可能無法防止可能對我們的業務造成不利影響的服務中斷或安全漏洞，如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們的國際業務帶來了貨幣風險，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。

我們的報告和功能貨幣是美元。以美元以外的貨幣計價的資產和負債按每個資產負債表日的有效匯率換算成美元。收入項目和支出按有關期間的有效平均匯率換算。

我們的經營業績可能會受到貨幣匯率波動和我們有效管理貨幣交易風險的能力的影響。雖然我們將繼續以美元報告我們的業績，但由於我們在加拿大的業務，我們的部分費用是以加元以及其他貨幣支付的，其他貨幣的比例較小。

此外，我們將很大一部分現金以加元計價的儲備形式持有。我們目前沒有以消除外匯匯率變化影響的方式管理我們的外匯敞口。例如，我們沒有從事任何積極的對衝技術，到目前為止，我們也沒有使用任何衍生工具。因此，加元與美元匯率的不利波動可能會對我們的業務和財務業績產生負面影響。然而，我們確實保留了預期的加元現金需求，以形成一種自然的對衝。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動，包括民事或刑事處罰、私人訴訟和負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們以及當前和未來的任何合作者可能受到聯邦、州/省、市和外國數據保護法律法規的約束，例如涉及隱私和數據安全的法律法規。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法，可能適用於我們的業務或我們的合作者的業務。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構，這些機構受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們當前或未來的合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境傳輸的限制性法規的約束。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國投票支持退出歐盟，通常被稱為英國退歐，已經

在英國的數據保護法規方面造成了不確定性。特別是，目前還不清楚如何監管進出聯合王國的數據傳輸。

此外，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。CCPA於2018年9月23日修訂，目前尚不清楚這項立法將進一步修改什麼，如果有的話，或者將如何解釋。正如目前所寫的，CCPA可能會影響我們的業務活動，並體現出我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們當前或未來的合作者獲得信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的交易價格一直是，並可能繼續波動和大幅波動。

我們普通股的交易價格一直很不穩定，而且很可能會繼續波動。此外，整個股票市場，特別是生物製藥和製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

一些股票交易價格波動的公司成為證券集體訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，無論是否有價值，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額賠償金或罰款，損害我們的聲譽或對我們的商業慣例產生不利影響。為訴訟辯護是昂貴和耗時的，並可能轉移我們管理層的注意力和我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會有關於聽證結果、動議或其他臨時程序或發展的負面公告，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們的普通股所有權集中在我們現有的執行官，董事和主要股東之間，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

根據我們截至2023年12月31日的已發行普通股，我們的執行官，董事和擁有我們已發行普通股5%以上的股東實益擁有股份，總計約佔我們普通股的71%。如果我們的執行官、董事和擁有5%以上已發行普通股的股東共同行動，他們將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉和罷免董事，以及批准任何合併、整合或出售我們的全部或絕大部分資產。投票權的集中和轉讓限制可能會延遲或阻止其他股東可能希望的收購我們公司的條款，或導致我們公司的管理方式與其他股東不同意。

如果研究分析師不發佈關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發佈不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們將無法控制這些股票研究分析師或其報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們普通股的交易價格或交易量下降。

即使我們的業務表現良好，在公開市場出售大量我們的普通股可能會導致我們股票的市場價格大幅下降。

我們的大量普通股隨時可能在公開市場上出售。如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

我們已經提交了S-8表格的註冊聲明，以註冊根據我們的股權激勵計劃可發行的普通股。以S-8表格形式登記的股份將可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排及行使期權，就本公司聯屬公司而言，亦受證券法第144條的限制。此外，在2022年8月，我們與Cowen and Company，LLC作為銷售代理簽訂了銷售協議，根據該協議，我們可以不時發行和出售普通股，總銷售額最高可達1.25億美元，根據證券法的定義，該普通股被視為“按市場發售”。

此外，截至2023年12月31日，在某些條件的限制下，總計17,573,183股普通股的某些持有人或其受讓人有權要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。如果

如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股份在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議或優先股的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的普通股。

我們的持續條款允許我們發行不限數量的普通股和優先股，而無需額外的股東批准。

我們的延續條款允許我們發行無限數量的普通股。我們預計，我們將在未來不時發行更多普通股。任何進一步發行普通股將導致現有股東立即稀釋，並可能對其所持股份的價值產生不利影響。

我們的持續條款還允許我們發行不限數量的優先股，可發行一個或多個系列，並在符合商業公司法(魁北克)(QBCA)的規定下，具有我們董事會決定的指定、權利、特權、限制和條件，包括股息和投票權，可能優於普通股的指定、權利、特權、限制和條件。優先股的發行雖然為可能的收購、融資和其他公司目的提供了靈活性，但除其他外，可能具有推遲、推遲或阻止回購控制權變更的效果，並可能對我們普通股的市場價格以及普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。我們目前或近期沒有發行任何優先股的計劃。

在遵守納斯達克上市規則的情況下，我們將不需要獲得股東的批准就可以增發普通股和優先股。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

本公司須遵守1934年證券交易法(經修訂)或交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案(經修訂)或薩班斯-奧克斯利法案(經修訂)的報告要求以及納斯達克全球市場的規則和條例。根據薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條，我們現在必須對我們的財務報告內部控制進行系統和過程評估和測試，以使我們的管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。此外，由於截至2023年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值在2.5億美元至7億美元之間，而我們在截至2022年12月31日的一年中的收入超過1億美元，因此，截至2023年12月31日，我們有資格根據《交易法》申請加速申報。雖然在2024年提交我們的第一份Form 10-Q季度報告之前，我們將有資格依賴對較小的報告公司提供的某些大規模披露豁免，但我們必須從本Form 10-K年度報告開始遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節。薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條要求我們的獨立註冊會計師事務所發佈一份年度報告，説明我們對財務報告的內部控制的有效性。準備這樣的認證報告以及遵守我們以前沒有實施的報告要求的成本將增加我們的費用並需要大量的管理時間。

在評估和測試過程中，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。

此外，我們未來可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這些弱點可能導致我們的財務報表出現重大錯報。此外，我們對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們財務報表的可靠性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克全球市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果我們是一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的1986年國內收入守則(該守則)，在任何課税年度，如(1)75%或以上的總收入為被動收入，或(2)50%或以上的資產平均季度價值由產生或為產生被動收入而持有的資產組成，則我們將成為被動外國投資公司(PFIC)。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為持有其按比例持有的資產份額，並直接獲得該另一公司的按比例收入份額。

根據我們活動的性質以及我們收入和資產的構成，我們認為我們在截至2023年12月31日的納税年度被歸類為PFIC。對於過去、當前或未來的任何納税年度，我們不能提供關於我們的PFIC地位的保證。對我們是否為PIC的確定是每年一次的事實密集型確定，適用的法律可能會有不同的解釋。特別是，將我們的資產描述為主動或被動可能在一定程度上取決於我們當前和計劃中的未來業務計劃，這些計劃可能會發生變化。此外，我們用於PFIC測試目的的資產總價值可能會部分參考我們普通股的市場價格來確定，市場價格可能會有相當大的波動。在收入測試下，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產的構成也受到我們如何以及以多快的速度使用我們在任何發行中籌集的現金的影響。因此，我們的美國法律顧問對我們的PFIC地位不予置評。

對於美國持有者，我們每一年都被視為PFIC，美國持有者將受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，例如沒有資格享受針對個人的資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率，某些被視為遞延的税項的利息費用，以及美國聯邦所得税法律和法規規定的額外報告要求，除非該美國持有者做出了

基金“選舉，或QEF選舉，關於該美國持有人持有期間內我們是PFIC的所有應納税年度，或我們的普通股構成”流通股票“，且該美國持有人作出按市值計價的選擇。

如果美國持有者進行了有效的QEF選舉，美國持有者將被要求在每年的總收入中計入資本利得，無論我們是否進行分配，作為資本利得，美國持有者在我們淨資本利得中的比例份額，以及作為普通收入，美國持有者在我們超過淨資本利得的收益中的比例份額。然而，美國持有人只有在該公司同意每年向該美國持有人提供某些税務信息的情況下，才能就該公司的普通股進行QEF選舉。在截至2023年12月31日的納税年度，我們打算應要求提供某些信息，使美國持有人能夠就我們的普通股進行QEF選舉。然而，我們不能保證我們將在我們是PFIC的所有年份提供此類信息，或者這些信息將在任何特定的美國持有人進行QEF選舉所需的時間提供。

如果我們是PFIC，並且我們的普通股是“可銷售的股票”，美國持有者可以通過對我們的普通股進行按市值計價的選擇，來避免與普通股相關的超額分配或收益的利息費用。普通股如果在某些證券交易所(包括納斯達克)“定期交易”，就是可交易的股票。進行按市值計價選擇的美國持有者必須在每一年的普通收入中包括相當於在納税年度結束時普通股的公平市場價值超過美國持有者調整後的普通股計税基礎的數額。在納税年度結束時，如果美國持有者的普通股調整基礎超過普通股的公平市場價值，選舉持有人也可以申請普通損失扣除，但這一扣除僅限於前幾年按市值計價的任何淨收益。普通股的實際出售或其他處置的收益將被視為普通收入，而出售或以其他方式處置普通股所產生的任何虧損將被視為普通虧損，範圍為前幾年按市價計算的淨收益。一旦做出選擇，未經美國國税局同意，不得撤銷選擇，除非普通股不再是流通股。

如果我們是或將要成為PFIC，每個美國持有人應諮詢其自己的税務顧問，瞭解如果我們是或將成為PFIC，以及該美國持有人可能舉行的與我們作為PFIC地位有關的任何選舉(包括QEF選舉或按市值計價的選舉)，都應諮詢其自己的税務顧問。

“U.S.Holder”是指就美國聯邦所得税而言，是我們普通股的實益所有人，並且是：

如果我們是一家受控制的外國公司，可能會對我們普通股的某些美國持有人產生重大不利的美國聯邦所得税後果。

如果美國持有人被視為（直接、間接或推定）擁有我們普通股價值或投票權的至少10%，則該美國持有人可能被視為我們集團中每個“受控外國公司”（如有）的“美國股東”，該術語在守則中定義。我們稱這個股東為“百分之十的股東”。

對於美國聯邦所得税而言，被歸類為受控外國公司（CFC）的非美國公司中的每個“百分之十股東”通常需要在美國聯邦所得税收入中包括CFC“子部分F收入”的百分之十股東比例份額，全球無形低税收入，以及美國財產的收益投資，即使CFC沒有向其股東進行分配。F分節所得一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、出售證券的收益和來自某些

與關聯方的交易。此外，10%的股東通過出售或交換CFC的股份實現收益，可能需要將此類收益的一部分歸類為股息收入，而不是資本收益。作為CFC 10%股東的個人通常不會被允許某些税收減免或外國税收抵免，這些税收減免或外國税收抵免將被允許給美國公司的10%股東。未能遵守這些報告義務可能會使百分之十的股東受到重大的金錢處罰，並可能會阻止有關該百分之十的股東的美國聯邦所得税申報表的時效從報告開始。

如果百分之十的股東直接或間接擁有該公司有權投票的所有類別股票的總合並投票權或該公司股票總價值的50%以上，則該非美國公司通常將被歸類為CFC。“百分之十的股東”是指擁有或被認為擁有所有類別有權投票的股票的總投票權的10%或以上或該公司所有類別股票總價值的10%或以上的美國人（如守則所定義）。

每個美國持有人應就成為CFC 10%股東的潛在不利美國税務後果諮詢自己的税務顧問。如果我們同時被歸類為CFC和PFIC，在我們是CFC期間，對於符合10%股東定義的美國持有人，我們通常不會被視為PFIC。

我們使用非資本虧損結轉來抵消未來應納税收入的能力可能受到某些限制。

一般來説，如果公司的控制權被一個人或一羣人獲得，《所得税法》（加拿大）（《加拿大税法》）第111（5）條和相應的省所得税立法限制公司結轉前一個納税年度的非資本損失的能力。我們尚未進行詳細分析，以確定在我們之前每次發行普通股或優先股之後，是否發生了《加拿大税法》第111（5）條所述的控制權收購。此外，如果我們收購控制權，我們利用非資本損失的能力可能會受到加拿大税法第111（5）條的限制。截至2023年12月31日，我們有加拿大聯邦和省級非資本損失結轉2.638億加元，將於2037年至2043年到期。此外，我們還有科學研究和實驗發展支出約7070萬加元用於加拿大聯邦和省所得税目的，這些支出尚未扣除。這些支出可用於減少未來的應納税所得額，並具有無限的結轉期。我們還擁有約1170萬加元的科學研究和實驗開發税收抵免結轉，用於加拿大聯邦所得税目的，這些税收抵免將於2036年至2043年到期。研究和開發税收抵免和支出須經税務機關核實，因此，這些金額可能會有所不同。我們的股權未來的變化，其中一些是我們無法控制的，可能會導致加拿大税法第111（5）條規定的控制權的收購。此外，我們利用未來可能收購的公司的非資本損失（或美國同等損失）的能力可能受到限制。因此，即使我們實現盈利，我們可能無法使用我們的非資本損失和其他税收屬性的大部分，這可能會對我們的未來現金流產生負面影響。

由於美國聯邦税收立法的變化，研究和實驗支出的税收處理方式發生了變化，這可能會增加我們的税收負擔，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

2017年12月，美國政府頒佈了全面的税收立法，即2017年減税和就業法案(TCJA)，對修訂後的1986年國税法(IRC)進行了重大改革。由於這項立法從2022年開始實施，受IRC第174條約束的研究和實驗支出在為美國税收目的而發生的當年不再可以扣除。取而代之的是，要求美國的特定研究和實驗支出在五年內按比例資本化和攤銷。任何可歸因於在美國境外進行的研究的此類支出都必須在15年內資本化和攤銷。2024年1月19日，眾議院籌款委員會批准了一項名為《2024年美國家庭和工人税收減免法案》的擬議税收方案，該法案恢復了IRC第174條對在2021年12月31日之後至2026年1月1日之前的納税年度支付或發生的美國特定研究和實驗支出的費用。儘管得到了兩黨的支持，但這項立法迄今尚未頒佈。2023年9月8日，財政部和國税局發佈了關於IRC第174條的臨時指導意見，原因是

即將出台的條例，支持扣除某些費用，否則這些費用將被視為具體的研究和實驗支出。針對特定研究或實驗支出資本化和攤銷的財政部法規可能與財政部和國税局發佈的臨時指導意見不同，這可能會增加我們的税收負擔，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。無論是由於適用法律和法規的變化，還是由於我們對法律和法規的解釋或適用，我們税收條款的變化或税收負債的增加，都可能對我們的財務狀況、經營業績和/或現金流產生重大不利影響。

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，導致意外的成本、税收或無法實現預期的利益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，加拿大税務局、美國國税局或其他税務機構可能會根據我們的公司間安排和轉移定價政策，質疑我們按税務管轄權分配的收入以及我們關聯公司之間支付的金額，包括與我們的知識產權開發相關的金額。同樣，税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應納税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。税務機關可能認為我們應支付重大所得税債務、利息和罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

我們在科學研究和實驗開發支出方面的扣除和抵免可能會受到税務機關的質疑。

加拿大和美國的税務機關不一定同意我們對我們所申請的費用和税收抵免的確定，包括科學研究和實驗開發費用以及相關的税收抵免。如果税務機關成功挑戰此類費用或所申報的所得税抵免的正確性，我們的經營業績可能會受到不利影響。此外，如果税務機關未來通過降低抵免比例或降低一些科研和實驗開發費用的資格來減少税收抵免，我們的經營業績可能會受到不利影響。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續大幅增加成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克股票市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和規定可能會使我們更難獲得和維護董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能需要產生大量成本來維持足夠的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。增加的成本可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們服務的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

我們修訂和重述的章程指定加拿大和美國的特定法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們的糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則魁北克省法院和魁北克省上訴法院應在法律允許的最大範圍內成為：(A)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(B)任何董事、高級管理人員或其他員工聲稱違反對我們的受託責任的索賠的任何訴訟或程序；(C)因《商業公司法》(魁北克)或本細則或本公司附例(兩者均可不時修訂)的任何條文而提出申索的任何訴訟或法律程序；或(D)任何聲稱與我們的事務或加拿大論壇條款有關的其他申索的訴訟或法律程序。加拿大論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法或美國聯邦論壇條款提出的任何申訴的獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何個人或實體持有、擁有或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，均被視為已通知並同意加拿大論壇條款和美國聯邦論壇條款。

我們修訂和重述的章程中的加拿大論壇條款和美國聯邦論壇條款可能會給股東在提起任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級管理人員和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院，包括加拿大法院和美國境內的其他法院，是否會執行我們的美國聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果美國聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。美國聯邦論壇的條款還可能會對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。魁北克省法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮提起訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

由於我們是一家加拿大公司，可能很難履行法律程序或執行鍼對我們的判決。

我們註冊成立，公司總部設在加拿大魁北克省。此外，雖然我們的許多董事和官員居住在美國，但其中一些人居住在美國以外。因此，在美國境內可能很難獲得向我們送達傳票。此外，由於我們的幾乎所有資產都位於美國境外，在美國獲得的任何針對我們的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能無法在美國境內收回。因此，可能不可能對我們採取這些行動。

此外，在加拿大提起的原始訴訟中，可能很難主張美國證券法的索賠。加拿大法院可能以加拿大不是提起此類索賠的最合適的法院為由，拒絕審理針對我們或這些人的涉嫌違反美國證券法的索賠。即使加拿大法院同意審理索賠，它也可能裁定加拿大法律而不是美國法律適用於索賠。如果發現美國法律適用，則必須證明適用的美國法律的內容是事實，這可能是一個耗時且代價高昂的過程。某些程序事項也將受加拿大法律管轄。此外，可能不可能將外國個人或實體置於加拿大法院的管轄權之下。同樣，由於我們的資產位於加拿大，投資者可能難以從我們那裏收集在美國法院獲得的、基於美國證券條款民事責任條款的任何判決。

我們受魁北克公司法的管轄，在某些情況下，該公司法對股東的影響與特拉華州的公司法不同。

我們受QBCA和其他相關法律的管轄，這些法律對股東權利的影響可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的權利，並且與我們的章程文件一起，可能具有延遲、推遲或阻止另一方通過要約收購、代理競爭或其他方式獲得對我們的控制權的效果，或者可能影響收購方在這種情況下願意提供的價格。QBCA與特拉華州一般公司法或DGCL之間的重大差異可能具有最大的此類影響，包括但不限於：(I)對於重大公司交易(例如合併及合併、其他非常公司交易或對我們的章程的修訂)，QBCA一般需要股東三分之二的多數票，而DGCL一般只需要多數票；及(Ii)根據QBCA，持有10%或以上普通股的持有人可以要求召開股東特別會議，而DGCL並不存在這種權利。

我們修訂和重述的章程和某些加拿大法律包含的條款可能會延遲或阻止控制權交易或股東提議的某些變化。

我們修訂和重述的法律和某些加拿大法律的某些條款，一起或單獨地，可能會阻止或推遲控制權交易或股東提議的某些變化。

我們經修訂和重述的附例載有條文，就股東大會提名董事候選人訂立若干預先通知程序。QBCA規定，任何包括董事選舉提名的股東提案，必須由一名或多名股份持有人簽署，這些股份代表有權在提交該提案的會議上投票的公司股份總數不少於5%或某一類別或系列股份的5%。

《加拿大投資法》要求，非加拿大人必須向負責《加拿大投資法》的部長提出審查申請，並獲得部長的批准，才能獲得《加拿大投資法》所指的“加拿大企業”的控制權，超過規定的財務門檻。此外，《競爭法》可能會對收購和持有我們普通股的能力施加限制(加拿大)。這項立法允許競爭事務專員或專員直接或間接審查任何收購或建立，包括通過收購股份、對公司的控制或對公司的重大利益。否則，加拿大或魁北克的法律或我們的條款對非加拿大人持有或投票我們的普通股的權利沒有任何限制。

這些條款中的任何一項都可能會阻止潛在收購者提出或完成一項原本可能向我們的股東提供溢價的交易。

我們的業務受到宏觀經濟狀況的影響。

各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務以及我們的經營結果和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率或外幣匯率的變化、銀行危機、自然災害、戰爭、恐怖主義和其他暴力導致的地緣政治不穩定、新冠肺炎大流行的持久影響或其他全球公共健康威脅，以及整體經濟狀況和不確定性，包括由全球金融市場當前和未來狀況以及股票和債券市場波動和中斷造成的不確定性。例如，新冠肺炎疫情以前曾對我們採購材料和用品的能力造成不利影響。通貨膨脹(如最近在美國和其他地方觀察到的那樣)已經增加了我們的商業成本，並可能在未來變得更加嚴重。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值和我們為運營提供資金而清算投資的能力。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的合同製造商、獨家或單一來源供應商繼續經營或以其他方式製造或供應產品的能力。

此外，由於我們的一些製造商和供應商位於中國，如果美國或中國政府的政策、法律、規章制度發生變化，以及政治動盪或經濟狀況不穩定，我們將面臨產品供應中斷和成本增加的可能性

在中國。例如，美國和中國之間的貿易緊張局勢近年來不斷升級。最值得注意的是，美國已經對出口到美國的中國商品徵收了幾輪關税。在美國對中國出口產品徵收每一項關税之後，中國都對美國對中國的出口產品徵收了一輪報復性關税。我們的零部件未來可能會受到這些關税的影響，這可能會增加我們的製造成本，如果成功開發和批准，我們的產品可能會比那些投入不受這些關税限制的競爭對手的產品競爭力更低。否則，我們可能會遇到供應中斷或延遲，儘管我們謹慎地管理我們的供應和交貨期，但我們的供應商可能不會繼續以我們所需的數量、我們所需的規格和質量水平或具有吸引力的價格向我們提供臨牀供應。此外，某些中國生物技術公司和CMO可能會受到美國政府的貿易限制、制裁和其他監管要求，這可能會限制甚至禁止我們與此類實體合作的能力，從而可能中斷對我們的材料供應。這種幹擾可能會對我們候選產品的開發和我們的業務運營產生不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全.

風險管理和戰略

我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據(包括知識產權、具有專有、戰略性或競爭性的機密信息)構成的網絡安全威脅帶來的重大風險，以及與我們正在進行的研究和開發活動相關的其他數據，我們稱之為信息系統和數據。

我們的信息技術職能有助於識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險。我們的信息技術職能通過使用各種方法監測和評估我們的威脅環境，識別和評估來自網絡安全威脅的風險，這些方法包括威脅環境的自動漏洞掃描工具、第三方網絡安全審計和使用外部情報饋送。

根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如，包括漏洞管理、災難恢復和業務連續性計劃、事件響應政策、系統監控、數據加密和訪問控制。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。例如，我們的信息技術職能部門與管理層合作，確定風險管理流程的優先順序，緩解更有可能對我們的業務造成實質性影響的網絡安全威脅，我們的高級管理層根據我們的整體業務目標評估來自網絡安全威脅的重大風險，並向董事會報告，董事會評估我們的整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，包括線程情報提供商、網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和網絡安全測試公司。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，如應用程序提供商、託管公司和合同研究機構。我們根據需要使用幾種方法來管理與我們使用這些提供商相關的網絡安全風險，包括安全問卷、審查合規報告、審計以及將信息安全合同義務強加給供應商。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅的風險以及它們如何做到這一點的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。本年度報告中的風險因素。

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督我們的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由特定的公司管理層實施和維護，包括執行副總裁總裁和首席財務官，財務和公司財務總監總裁副以及信息技術副總裁總裁，他們都有超過20年的相關經驗。

管理層負責聘用適當的人員，幫助將網絡安全風險考慮因素納入我們的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的管理和審計委員會負責批准預算，幫助準備應對網絡安全事件，批准網絡安全流程，並審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們的網絡安全事件響應和漏洞管理政策旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括執行副總裁總裁和首席財務官總裁和首席執行官總裁。我們的執行副總裁總裁和首席財務官是我們事件響應團隊的一員，幫助我們緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件響應和漏洞管理政策包括向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件。

審計委員會定期收到信息技術部門關於我們的重大網絡安全威脅和風險以及我們為應對這些威脅和風險而實施的程序的報告。董事會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。

項目2.財產

我們的總部目前位於加拿大魁北克省蒙特雷亞爾，根據一份將於2025年8月到期的租賃協議，包括24,039平方英尺的綜合實驗室和辦公空間。該設施為我們啟用CRISPR的全基因組合成致死靶平臺SNIPRx提供了實驗室能力®，包括與加速我們的臨牀前資產相關的專用工作空間，包括我們與百時美施貴寶合作研究的資產。根據2025年1月到期的租約，我們還在馬薩諸塞州劍橋市為我們的美國員工租賃了11,312平方英尺的辦公空間。我們打算續簽租約、搬遷到新設施或擴展現有設施以滿足我們的增長，我們相信將根據需要提供合適的額外或替代空間來滿足我們業務的任何此類擴展。

項目3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前並不是任何重大法律程序的一方，我們也不知道針對我們的任何未決或威脅的法律程序，我們認為可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們普通股的市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為RPTX，於2020年6月20日開始交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2023年12月31日，我們的普通股約有14名登記持有者。這一數字不反映我們普通股的實益持有人，他們的股票是通過經紀賬户或其他被提名人以“代名人”或“街道”的名義持有的。

分紅

我們從未宣佈或支付我們股本的現金股息，目前我們也不打算在可預見的未來支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以資助我們業務的發展和擴張。未來與股息政策有關的任何決定將由我們的董事會酌情決定，取決於適用的法律，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、合同限制和資本要求等因素。此外，我們未來支付現金股息的能力可能會受到任何未來債務或我們發行的優先證券或我們達成的任何信貸安排的條款的限制。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應閲讀以下對本公司財務狀況和經營業績的討論和分析，以及本年度報告其他部分所載的經審計的綜合財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們業務和相關融資的計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家領先的臨牀階段精確腫瘤學公司，通過我們專有的合成致命性方法來發現和開發新的治療藥物。合成致死性(SL)代表了一種經過臨牀驗證的藥物開發方法。我們使用我們專有的、全基因組的、支持CRISPR的SNIPRx平臺來系統地發現和開發高度靶向性的癌症療法，這些療法優先治療由於基因組不穩定的機制而導致的癌症，包括DNA損傷修復。當兩個基因中的任何一個的缺陷在細胞中被容忍時，SL就會發生，但同時兩個基因的缺陷會導致細胞死亡。在SL基因對中包含一個基因突變的癌細胞很容易受到針對另一個基因對的治療幹預。

我們的發展計劃

使用我們的SNIPRx平臺，我們內部開發了四個臨牀或近期臨牀治療候選藥物。

在2023年10月舉行的第35屆AACR-NCI-EORTC國際會議上，我們展示了正在進行的第一階段神話試驗的積極的第一階段數據，展示了單獨使用倫替替布和與camonsertib聯合使用的概念證明。倫瑞替布耐受性良好，具有令人信服的安全性。我們進一步介紹了倫利昔布與卡蒙瑟替聯合應用的抗腫瘤活性。

最初的組合數據包括，在10名以初步推薦的第二階段劑量接受嚴重預治療的婦科腫瘤患者中，RECIST的總體應答率為50%。我們預計將在2024年下半年提供倫瑞替布和卡蒙西替布聯合應用的擴展隊列的神話數據。在2023年第三季度，我們獲得了LUNRESTITB聯合camonsertib的快速通道指定，用於治療CCNE1擴增或FBXW7或PPP2R1A突變的子宮內膜癌的成人患者。

我們於2021年12月啟動了與吉西他濱(MAGIC)和FOLFIRI(米諾陶)的額外一期聯合臨牀試驗，預計將分別在2024年下半年和2024年上半年分享數據。在2022年第四季度，我們獲得了倫雷替布與吉西他濱聯合治療成年患者的快速通道指定，用於治療CCNE1放大，或Fbxw7，或PPP2R1A突變的鉑耐藥卵巢癌。我們正在與加拿大癌症試驗集團合作進行一項由研究人員贊助的正在進行的籃子第二階段臨牀試驗(IST)，該試驗招募了接受倫雷替布聯合治療的選定晚期癌症患者(NCT05605509)。該方案的一個子研究將評估隆利替布與吉西他濱聯合治療ER+/HER2轉移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制劑治療患者(NCT05601440)，該研究最近啟動，也在招募患者。我們還與多倫多的大學健康網絡合作，進行了一項由研究人員贊助的Luneresertib聯合卡鉑和紫杉醇治療TP53卵巢癌和子宮癌(NCT06107868)的第一階段臨牀試驗，預計不久將被激活。

2024年1月，我們宣佈贊助一項全球試驗，作為正在進行的神話試驗中的一個新分支，該試驗將倫利替布與Debiamm的高度選擇性臨牀WEE1抑制劑Debio 0123結合在一起。預計第一名患者將在2024年上半年服用協同作用的倫瑞替布和德比奧0123聯合用藥。

Camonsertib是我們帶入臨牀的第一個候選產品，我們在2022年AACR年會上展示了正在進行的1/2期TRESR(由SNIPRx實現的治療)晚期實體腫瘤臨牀試驗的積極數據。在2023年AACR年會的臨牀試驗全體會議上，我們介紹了1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗的初步臨牀數據，這些臨牀試驗評估了camonsertib與三種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑-他唑帕利布、尼拉帕利布和奧拉帕利聯合使用的效果。Camonsertib在各種腫瘤類型的晚期實體腫瘤患者中顯示出48%的總CBR，無論選擇PARP抑制劑還是鉑耐藥，都具有良好的安全性和耐受性。1/2期TRESR和ATTACC臨牀試驗已經完全登記，我們預計在2024年完成這些試驗。

2022年6月，我們與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為羅氏)就Camonsertib的開發和商業化達成了全球許可和合作協議，初步預付款為1.25億美元。2024年1月，我們從羅氏獲得了4000萬美元的里程碑式付款，因為我們給羅氏的TAPISTRY試驗中的第一名患者服用了camonsertib，隨後在2024年2月收到了這筆付款。自羅氏合作開始以來，我們已累計賺取1.826億美元，包括預付款、里程碑付款以及羅氏的額外報銷。2024年2月7日，我們收到羅氏公司的書面通知，通知他們選擇終止與羅氏公司的合作。終止將於2024年5月生效，屆時我們將從羅氏手中重新獲得camonsertib的全球開發權和商業化權利。我們目前正在積極參與與終止有關的過渡活動，預計將在2024年第二季度就我們的camonsertib計劃提供進一步指導。

我們於2023年11月報告了RP-1664的全面臨牀前數據，包括在多種TRIM 37高水平實體瘤或神經母細胞瘤異種移植模型中的深度腫瘤生長抑制和消退。臨牀前 體內動物模型評價在內部進行，並與費城兒童醫院（CHOP）合作進行。2024年2月，我們在LIONS（晚期實體瘤PLK 4抑制劑）臨牀試驗中對第一名患者進行了給藥，該臨牀試驗是一項多中心、開放標籤的I期臨牀試驗，旨在研究RP-1664的安全性、藥代動力學、藥效學和初步療效。在LIONS臨牀試驗中評估了複發性實體瘤成人患者的安全性後，我們預計將進入高風險複發性小兒神經母細胞瘤的1/2期臨牀試驗，其中兒童的治療選擇有限，TRIM 37改變的腫瘤患病率高。

流動性概述

自2016年9月成立以來，我們一直專注於籌集資金、組織和配備公司人員、開展發現和研究活動、識別潛在的SL基因對、建立和保護我們的知識產權組合(包括我們專有的SNIPRx平臺)、通過臨牀前研究開發和改進我們的候選產品、準備臨牀試驗以及與第三方建立安排，以製造我們的候選產品和組件材料的首批數量。

截至2023年12月31日，我們手頭有2.236億美元的現金和現金等價物以及有價證券。2024年2月，我們從羅氏獲得了4000萬美元的里程碑式付款，這筆錢是在羅氏的TAPISTRY試驗中給第一個服用camonsertib的患者劑量時賺取的。我們相信，我們的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2026年年中的預期運營和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡我們的資本資源。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9380萬美元和2900萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.331億美元。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們通過臨牀前和臨牀開發推進我們的候選產品並尋求監管批准，製造藥品和藥品供應，維持和擴大我們的知識產權組合，我們將繼續招致大量且不斷增加的費用和運營虧損。我們的淨虧損預計也會受到影響，因為我們僱傭了更多的人員，支付會計、審計、法律、監管等費用

支付與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的費用、董事和高級管理人員或D&O、保險、投資者和公關活動以及與上市公司運營相關的其他費用。我們的淨虧損可能在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀前研究的時間、我們的臨牀試驗、我們在其他研發活動上的支出以及我們從合作和許可協議中確認的收入和費用。

我們沒有任何獲準銷售的產品。我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准(如果有的話)。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公開或私募股權發行和債務融資或其他來源(如潛在的合作協議、戰略聯盟和許可安排)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以可接受的條件籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或根本無法。我們未能在需要的時候籌集資金或達成此類協議，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

宏觀經濟考量和其他全球不確定性

美國、加拿大和國外的不利經濟狀況可能會對我們的業務增長和經營業績產生負面影響。例如，宏觀經濟事件，包括衞生流行病、不斷上升的通脹、利率和外幣匯率的變化、銀行危機或獲得銀行存款或貸款承諾的中斷、自然災害、供應鏈中斷以及俄羅斯-烏克蘭和中東衝突，已導致全球經濟不確定性，並可能影響我們的整體業務運營。宏觀經濟狀況的影響可能要到未來一段時間才能在我們的業務結果中得到充分反映。然而，如果經濟不確定性增加或全球經濟惡化，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。有關宏觀經濟事件對我們的業務、財務狀況和經營業績的潛在影響的進一步討論，請參閲“風險因素”一節。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有確認任何來自產品銷售的收入，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准，或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。然而，我們不能保證何時才能產生這類收入，如果真的能產生的話。

下表顯示了來自協作協議的收入：

與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.的合作和許可協議。

2022年6月1日，我們與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Roche)就我們的候選產品camonsertib(也稱為RP-3500)和指定的其他ATR(共濟失調-毛細血管擴張症和Rad3相關蛋白激酶)抑制劑的開發和商業化達成了合作和許可協議(羅氏協議)，我們將其稱為許可產品。這筆交易需要根據1976年的哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案和其他慣例完成條件進行批准，這些條件於2022年7月13日得到滿足。

根據羅氏協議，我方授予羅氏一項全球性、永久性、排他性、可再許可的許可，以開發、生產和商業化許可產品。Roche認為camonsertib的所有後續開發都有可能擴展到其他腫瘤和多種聯合研究中。我們同意按照羅氏協議中的開發計劃完成指定的正在進行的臨牀試驗，以及正在進行的研究者申辦的試驗，或一起完成繼續試驗，費用由我們承擔。我們還保留了對camonsertib與我們的PKMYT 1化合物（也稱為lunresertib）聯合進行特定臨牀試驗的權利。

根據羅氏協議的條款，我們於2022年7月收到了1.25億美元的初始預付款，並有資格獲得高達11.72億美元的潛在臨牀、監管、商業和銷售里程碑。其中4000萬美元的里程碑是在2024年第一季度第一例患者接受camonsertib給藥後收到的，羅氏TAPILITIS試驗的總部，以及全球淨銷售額的版税，從高個位數到高十幾歲。羅氏協議還使我們能夠選擇加入50/50的美國共同開發和利潤分享安排，包括在獲得美國監管機構批准的情況下參與美國共同推廣。如果我們選擇行使我們的共同開發和利潤分享選擇權，我們將繼續有資格獲得一定的臨牀，監管，商業和銷售里程碑付款，除了全額美國外。

羅氏協議其後於2022年10月作出修訂，以延長各方就羅氏協議所界定的Repare試驗真誠磋商權利及義務的時間軸，並澄清開發計劃中受里程碑規限的適應症。

我們確定，羅氏協議開始時的交易價格為1.346億美元，即（i）收到的不可退還的預付款總額1.250億美元，（ii）收到的額外400萬美元付款，根據羅氏協議生效日期的約定，與羅氏就修訂羅氏協議項下的臨牀開發計劃進行協商，及（iii）因轉移臨牀試驗材料而收取的560萬元。

2023年2月，我們收到了與羅氏協商的400萬美元的額外付款，用於對臨牀開發計劃進行額外修訂。我們進一步協商了400萬美元的額外付款，用於修改羅氏協議下的臨牀開發計劃，其中210萬美元記錄為2023年12月31日的應收合作收入。我們確定羅氏協議的範圍和價格因這些額外變更而增加，因此反映了ASC 606項下的合同修改。交易價已就二零二三年的額外代價6，100，000元更新，該代價已分配至完成持續試驗履約責任。

我們確認截至2023年12月31日的年度收入為1,450萬美元，以確認為完成羅氏協議下的持續試驗而提供的研發服務。

在截至2023年12月31日的一年中，根據與完成持續試驗有關的最新進展措施對以前確認的收入進行了調整，並在累計追趕的基礎上確認了這一調整。

於截至2022年12月31日止年度，吾等確認與羅氏協議相關的收入為1.167億美元，其中1.053億美元與授予合併許可有關，270萬美元與轉讓的臨牀試驗材料有關，860萬美元與為完成期間持續試驗而進行的研發服務遞延收入的部分確認有關。

截至2023年12月31日，與羅氏協議相關的遞延收入為940萬美元(2022年12月31日-1,800萬美元)，其中770萬美元(2022年12月31日-1,530萬美元)被歸類為流動收入，170萬美元(2022年12月31日-270萬美元)在綜合資產負債表中被歸類為非流動收入，這是基於完成持續試驗的服務預期提供的期間。

年終後，我們於2024年2月7日收到羅氏的書面通知，通知他們選擇終止與羅氏的合作協議。終止將於2024年5月生效，屆時我們將從羅氏手中重新獲得camonsertib的全球開發權和商業化權利。自2024年5月7日起，除上文披露的情況外，我們與羅氏之間沒有其他實質性關係。因此，與羅氏協議相關的所有遞延收入預計將於2024年確認。

與百時美施貴寶公司的合作和許可協議

2020年5月，我們與百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)簽訂了一項合作和許可協議(BMS協議)，根據該協議，我們和百時美施貴寶同意合作研究和開發潛在的治療癌症的新產品。我們正在為百時美施貴寶提供一些精選的現有篩選活動和新穎的活動。我們負責開展早期研究活動，以確定百時美施貴寶可能獲得許可的潛在目標。合作包括針對可藥物靶點和傳統小分子方法通常認為不可藥物的靶點的計劃。如果百時美施貴寶選擇獲得隨後程序的開發、製造和商業化的獨家許可，百時美施貴寶將獨自負責全球範圍內的所有此類活動。

BMS協議隨後在2020年7月、9月和11月進行了修訂，將更多的活動包括在現有活動列表中，百時美施貴寶可以從這些活動中選擇BMS協議下的活動，並允許百時美施貴寶聯盟經理的解盲，以簡化合作流程。BMS協定也於2023年5月進行了修訂，以延長對具體目標的審查期。

作為BMS協議的一部分，百時美施貴寶向我們支付了5000萬美元的預付款，並對我們公司進行了1,500萬美元的股權投資。我們還將有資格在所有潛在計劃中獲得高達30億美元的總里程碑。這些里程碑包括每個項目主體在實現某些特定的研究、開發、監管和商業里程碑後總計3.01億美元的里程碑。

5,000萬美元的預付款在我們的綜合資產負債表上被記錄為遞延收入，預計將在百時美施貴寶行使期權許可證時部分確認，其餘部分將在研究服務服務期間按比例業績確認。