美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

委託文件編號：001-38443

COGENT BIOSCIENCES，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 945-5576

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，用複選標記表示登記人的財務報表是否包括在備案中

反映對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析

根據第240.10D-1(B)條，註冊人在相關恢復期內的任何高管。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人普通股的價格計算，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$968.2百萬美元(基於截至此日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。

截至2024年2月22日，有103,913,396註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

有力的生物科學公司。

索引

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

上述風險因素概要應與第1A項中的全面風險因素案文一併閲讀。風險因素“和本年度報告(Form 10-K)中列出的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述反映了我們目前對我們的運營和財務業績等方面的看法。除Form 10-K年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營的管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“可能”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“尋求”、“將”或“繼續”等術語或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-K年度報告發布之日發表，受“風險因素”一節和本Form 10-K年度報告其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。可能導致實際結果與我們的預期不同的一些關鍵因素包括：

雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件或其他原因，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。

第一部分

除非上下文另有要求，否則我們使用術語“Cogent”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”來指代Cogent Biosciences，Inc.以及我們的子公司。

項目1.B有用性

概述

我們是一家生物技術公司，專注於為基因定義的疾病開發精確療法。我們的方法是設計合理的精準療法，治療疾病的根本原因，並改善患者的生活。我們最先進的程序是貝祖拉替尼，也被稱為CGT9486，一種高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，旨在有效地抑制KIT D816V突變和KIT外顯子17的其他突變。在絕大多數情況下，KIT D816V負責推動全身性肥大細胞增多症(SM)，這是一種由肥大細胞無節制增殖引起的嚴重而罕見的疾病。在晚期胃腸道間質瘤(“GIST”)患者中也發現了外顯子17突變，GIST是一種強烈依賴致癌KIT信號的癌症。Bezuclastinib是一種高度選擇性和有效的試劑盒抑制劑，有可能為這些患者羣體提供新的治療選擇。除了貝祖拉替尼外，Cogent研究團隊還在開發一系列新的靶向治療方案，以幫助患者抗擊嚴重的遺傳驅動疾病，最初針對的是FGFR2、ErbB2和PI3Kα突變。

我們組建了一支在醫藥產品的研究、開發、製造和商業化方面擁有豐富經驗的管理團隊，特別是包括許多成功的針對基因定義疾病的精確藥物。在我們董事會的支持和他們的專業知識的支持下，我們相信公司能夠很好地開發和商業化新型精密藥物。從貝祖拉替尼開始，我們的使命是開發和商業化藥物產品，以改善與罕見的基因驅動疾病作鬥爭的患者的生活。

我們的戰略

我們的願景是發現、開發一流的療法，並將其商業化，這些療法對患有遺傳性疾病的患者具有重要影響。我們戰略的主要組成部分包括：

我們的管道

貝祖拉替尼 概述

Bezuclastinib旨在針對KIT受體酪氨酸激酶內的突變，包括KIT D816V。作為一種I型抑制劑，貝祖拉替尼被設計成選擇性地結合突變試劑盒的活性構象。在臨牀前研究中，貝祖拉替尼的效力與FDA批准的其他KIT突變抑制劑相當，對KIT突變的選擇性明顯高於其他KIT抑制劑經常相關的其他激酶靶點，包括但不限於Flt3、VEGFR、PDGFRα和CSF1R。在貝祖拉替尼的臨牀前研究中，觀察到有限的血腦屏障穿透，臨牀前或臨牀上都沒有發現明顯的中樞神經系統毒性。這種對與非靶標毒性和有限的血腦屏障穿透相關的激酶的臨牀前選擇性使貝祖拉替尼與其他KIT突變抑制劑區分開來，並支持一種最佳臨牀概況的可能性。下面的數字提供了臨牀前數據的效力和選擇性的彙總。

圖1.KIT激活循環突變體的有效抑制因子，包括D816V(來源：AACR 2022)

圖2.對相關激酶的選擇性

圖3.Bezuclastinib展示了最小的腦滲透(來源：AACR 2022)

我們從第一三共的子公司Plexxikon Inc.(“Plexxikon”)獲得了貝祖拉替尼的全球獨家開發和商業化權利。根據許可協議的條款，Plexxikon收到了一筆預付款，並有資格獲得額外的開發和監管里程碑付款以及中高個位數的特許權使用費。

臨牀試驗和疾病綜述

苯扎拉替尼-SM

SM是由KIT D816V突變驅動的，導致肥大細胞(一種白細胞)處於永久的“開”狀態，導致各種內臟和骨髓的增殖和積聚。SM的關鍵生物標誌物包括但不限於血清類胰蛋白酶升高、骨髓中高質量細胞負荷和KIT D816V變異等位基因頻率。作為一種高度選擇性和有效的KIT抑制劑，貝祖拉替尼有可能為SM患者提供一種新的治療選擇。當肥大細胞不適當地積聚在身體的各個內臟時，就會發生SM。大約90%的SM患者存在非AdvSM，10%的患者存在AdvSM，AdvSM是一種罕見且非常侵襲性的SM形式。AdvSM有三種亞型：侵襲性SM(“ASM”)、伴發血液腫瘤的SM(“SM-Ahn”)和肥大細胞白血病(“MCL”)。

被診斷為非AdvSM的患者會經歷終生疾病，慢性症狀包括頭痛、色素性蕁麻疹、皮膚損害、皮膚髮紅和發熱(潮紅)、腹痛、腹脹、嘔吐、腹瀉和胃食道反流(GERD)，這些都會顯著影響患者的生活質量。許多患者也有很高的風險，對昆蟲叮咬或叮咬等各種誘因產生嚴重的、危及生命的過敏反應。患有非AdvSM的患者生活質量較差，需要新的治療選擇。

患有AdvSM的患者可能會出現一系列令人衰弱的症狀，如貧血、血小板減少、腹水、骨折、胃腸道異常以及肝、脾和淋巴結腫大，最終導致器官衰竭和過早死亡。患有AdvSM的患者壽命顯著縮短，中位生存期不到3.5年。

基於貝祖拉替尼的特點，我們正在研究這種化合物在患有AdvSM的患者和患有非AdvSM的患者中的開發，這些患者中的絕大多數都有Kit D816V突變。其他具有抗KIT D816V活性的激酶抑制劑的新出現的臨牀數據表明，SM患者對靶標的抑制高度敏感。Bezuclastinib是專門為選擇性抑制KIT突變而設計的，包括KIT D816V。

潛在的SM患者羣體還沒有得到很好的瞭解。在美國，SM的流行率估計高達30,000名患者，而非AdvSM的流行率約為25,000名患者。我們認為，對於這一患者羣體，臨牀上積極的、耐受性良好的治療方案存在着巨大的未得到滿足的醫療需求。我們相信貝祖拉替尼非常適合滿足這一需求，並針對SM的直接潛在原因。FDA已批准貝祖拉替尼治療肥大細胞增多症的孤兒藥物。

峯會(非AdvSM)

Summit是我們為非AdvSM患者進行的隨機、全球性、多中心、雙盲、安慰劑對照、多部分的第二階段臨牀試驗。本研究旨在探討貝祖拉替尼治療中重度非AdvSM患者的安全性和有效性，這些患者包括惰性全身性肥大細胞增多症(ISM)、陰燃全身性肥大細胞增多症(SSM)和骨髓肥大細胞增多症。根據Bezuclastinib的優化配方在高峯引入試驗以及健康正常志願者研究中的表現，對Summit試驗方案進行了修改，以允許在1b階段劑量優化階段引入優化配方。Summit Part 1在2023年第三季度完成了登記，包括1a部分和1b部分的54名患者的超額登記。Summit Part 2預計將包括159名患者，並在2025年第二季度完成登記，預計到2025年底將達到頂線結果。

圖4.Summit Study設計圖表

根據峯會第1部分收集的數據，並根據FDA的指導方針，我們正在開發一種新的患者報告結果衡量標準(PROM)，稱為肥大細胞增多症症狀嚴重程度每日日記(MS2D2)。根據文獻回顧、患者和醫生的訪談，以及峯會第1部分的數據，我們相信我們的MS2D2是一個可靠、有效和適合目的的舞會。MS2D2由11個項目組成，如圖5所示，得分範圍為0-110。在與FDA就MS2D2進行對準之前，貝祖拉替尼和安慰劑之間24周的MS2D2評分與基線的平均絕對變化的比較有望成為峯會第二部分的主要終點。

圖5.肥大細胞增多症症狀嚴重程度每日日記(“MS2D2”)總症狀評分

2024年2月，我們在2024年美國過敏、哮喘和免疫學學會(AAAAI)上公佈了峯會第1b部分的數據。34名患者參加了1b部分，他們接受了貝祖拉替尼或安慰劑加最佳支持性治療。患者分為以下亞型：33例ISM患者和1例SSM患者。一名患者之前曾接受過阿瓦普替尼治療。對這些患者進行了超過12周的臨牀活動跡象評估，包括公認的疾病負擔生物標誌物。根據Summit第1部分的全部結果，數據支持將100 mg qd作為Summit第2部分中非AdvSM(“RP2D”)患者服用貝祖拉替尼的最佳劑量。

在RP 2D和截止日期2023年12月18日，100%的基線類胰蛋白酶≥ 20 ng/mL的患者達到

圖6.生物標誌物-血清類胰蛋白酶數據於2024年2月在AAAAI上展示

在12周內，使用多種PRO指標（包括MS 2D 2和肥大細胞生活質量（“MC-QoL”））評價參加SUMMIT第1b部分的患者的臨牀活動體徵。在RP 2D，患者報告在第12周貝珠拉替尼100 mg的MS 2D 2總症狀評分（“TSS”）中總體症狀嚴重程度從基線平均改善51%，而安慰劑改善18%。此外，與安慰劑組相比，RP 2D組患者報告12周後總症狀嚴重程度統計學顯著性降低（-23.78 vs. -9.03; p=0.0003），RP 2D組70%的患者在第12周時實現了MS 2D 2 TSS降低≥50%，而安慰劑組患者為8%。

圖7. 2024年2月AAAAI上列出的MS 2D 2症狀嚴重程度的平均變化

RP2D的患者報告生活質量(MC-QOL)的平均改善程度為49%，而安慰劑組為24%。此外，與安慰劑相比，服用RP2D的患者在12周後的生活質量有了統計上的顯著改善(-24.86vs.-12.39，p=0.046)。

圖8.2024年2月AAAAI會議上公佈的MC-QOL意味着生活質量的改善

大多數治療出現的不良事件(“TEAE”)是低級別和可逆的，在隊列中沒有報告出血或認知障礙事件。在100毫克的隊列中沒有劑量減少，在150毫克的隊列中有兩次劑量減少(1級ALT和2級腹痛)。在兩個隊列中只報告了一個嚴重的不良事件(“SAE”)，發生在150毫克的隊列中，當患者ALT/AST升高導致停藥時。我們已經啟動了峯會第二部分，利用每天一次100毫克的貝祖拉替尼。

圖9.Summit Part1b TEAES(資料來源：2023年ASH會議)

2023年12月，我們在美國血液學會(“ASH”)年會上報告了來自Summit 1a部分的陽性臨牀數據。1a部分中的20名患者接受了貝祖拉替尼或安慰劑治療，並對所有手臂進行了最佳支持治療。患者分為以下亞型：18例ISM患者和2例SSM患者。一名患者接受了之前的阿瓦普替尼治療。這些患者在前12周內接受了臨牀活動跡象的評估，包括公認的疾病負擔生物標誌物。截至2023年10月25日截止日期，100%的貝祖拉替尼患者的血清類胰蛋白酶水平在≥中降低了50%，而服用安慰劑的患者只有0%。此外，與0%的安慰劑患者和100%的具有可測量的基線肥大細胞聚集的貝祖拉替尼患者相比，具有可檢測的基線VAF的貝祖拉替尼患者的KIT D816V VAF的≥降低了50%，與14%的安慰劑患者相比，具有可檢測的基線肥大細胞聚集的貝祖拉替尼患者的骨髓肥大細胞負荷≥降低了50%。

圖10.頂峯生物標記物(來源：2023年ASH會議)

參加1a部分的20名患者在前12周內通過生活質量和/或症狀嚴重程度量表進行了臨牀活動跡象的評估，包括肥大細胞生活質量(MC-QOL)、肥大細胞增多活動量表(MAS)、患者嚴重程度總體印象(PGIs)和患者總體變化印象(PGIC)。在開放標籤擴展期間，使用MC-QOL、PGIS和PGIC進行了額外的患者評估。

圖11.峯會PRO評估(資料來源：2023年ASH會議)

在有完整問卷的患者中，到第12周時，貝祖拉替尼患者MC-QOL的最好改善中位數為37%，而安慰劑組為24%，到第20周時，最好改善中位數增加到57%。在開放標籤擴展(“OLE”)中，從安慰劑轉向貝祖拉替尼的患者在第8周時MC-QOL改善的中位數為75%。

在第12周，接受貝祖拉替尼治療的患者中有63%的患者在1a部分中的PGI有≥1點的改善，而服用安慰劑的患者中只有0%。在20周時，貝祖拉替尼患者的這一比例增加到78%。在使用開放標籤擴展的貝祖拉替尼後，67%的安慰劑患者在OLE的第8周時≥改善了1點。

在第12周，接受貝祖拉替尼治療的患者中有63%的人報告説，服用PGIC的患者總體症狀“非常好”到“非常好”，而服用安慰劑的患者中，這一比例為0%。在第20周接受貝祖拉替尼治療的患者中，這一比例增加到78%。在接受開放標籤延長試驗的貝祖拉替尼後，43%的安慰劑患者報告説，到OLE第8周時，服用PGIC的症狀“非常好”到“非常好”。

Bezuclastinib顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，患者在原始配方中同時服用100 mg和200 mg qd。大多數治療出現的不良事件是低度和可逆的，沒有相關的嚴重不良事件、出血或認知功能障礙事件的報道。有兩名患者因疲勞而減少劑量，一名患者因ALT升高而停止治療。1例SSM患者入選劑量為400 mg，4級中性粒細胞減少後劑量降至200 mg。我們不會在未來的研究中探索400毫克的劑量水平。在1a部分完成後，包括在安慰劑之後開始服用貝祖拉替尼的患者，作為OLE的一部分，貝祖拉替尼的安全性和耐受性簡檔支持長期服藥的可能性。

頂點(AdvSM)

APEX是我們的全球性、開放標籤、多中心、2期臨牀試驗，用於評估貝祖拉替尼的安全性、有效性、藥代動力學和藥效學特徵。2023年4月，我們啟動了APEX試驗的第二部分，使用每天150毫克的貝祖拉替尼的優化配方。另一個APEX隊列是在2023年第三季度啟動的，旨在允許在SM-AHN患者中同時使用貝祖拉替尼和氮雜西汀。我們有望在2024年底之前完成註冊導向的APEX研究的註冊工作，預計到2025年年中會有最好的結果。

圖12.頂點研究設計圖表

2023年12月，在2023年ASH會議上，我們報告了APEX第1部分的陽性臨牀數據。截至2023年9月25日的數據截止日期，在第一部分中，32名患者接受了四種劑量水平(50 mg Bid、100 mg Bid、200 mg Bid或400 mg Qd)的治療。患者分為以下亞型：7例ASM患者，23例SM-AHN患者，2例MCL患者。5名患者之前接受過阿瓦普替尼治療，10名患者之前接受過米多妥林治療。

截至2023年9月25日截止日期，32名入選的患者接受了臨牀活動體徵的評估，27名患者可根據修改後的IWG-MRT-ECNM標準進行療效評估。客觀有效率(ORR)為52%(包括完全緩解(CR)、部分血液學緩解(CRH)和部分緩解(PR))，其中TKI治療初治者的ORR為56%。純病理反應(PPR)標準的ORR為75%，包括TKI治療未成熟患者的ORR為86%。所有接受原始製劑100 mg BID劑量的患者都達到或更好的PR，並繼續在3名患者進行試驗，進行≥30個週期的治療。為APEX第二部分選擇的150 mg Qd優化配方劑量預計將提供與第一部分一致的患者暴露。

圖13.根據MIWG-MRT-ECNM和PPR標準觀察到的第一部分答覆(資料來源：2023年ASH會議)

截至2023年9月25日，94%的患者血清類胰蛋白酶水平≥下降50%，100%接受至少兩個週期治療的患者≥下降50%。此外，在KIT D9816V陽性患者中，93%的患者≥使KIT D816V VAF減少了50%，97%的患者骨髓肥大細胞負荷減少了50%，79%的患者實現了肥大細胞聚集體的完全清除。

圖14.肥大小區負擔指標的減少(資料來源：2023年ASH會議)

截至2023年9月25日的數據截止日期，貝祖拉替尼繼續顯示出不同劑量的差異化安全性和耐受性。大多數不良事件是低級別的和可逆的，沒有相關的認知障礙或出血事件的報道。4例患者報告了相關的嚴重不良事件，包括4級血小板減少、3級過敏(介質閃光)、3級利什曼病和1例隨後被發現膽道流出道梗阻的3級藥物所致的肝損傷。9名患者因不良事件而需要減少劑量，其中6名患者每天的總劑量為400毫克，3名患者因不良事件而停用。

貝祖拉替尼-GIST

GIST的特點是胃腸道(GI)的間質細胞不受控制地生長。確診時，大約80%的GIST患者的腫瘤是原發KIT突變的結果。伊馬替尼是目前一線治療GIST患者的標準護理，中位PFS為19個月。然而，大多數GIST患者最終由於繼發性試劑盒突變而對伊馬替尼產生耐藥性，最明顯的是外顯子17和外顯子13。據估計，美國每年有2,000至3,500名對伊馬替尼耐藥的GIST患者符合治療條件。我們認為，這類患者對臨牀活躍、耐受性良好的治療方案存在巨大的未得到滿足的醫療需求，我們將貝祖拉替尼與舒尼替尼聯合使用的臨牀試驗結果表明，這種新型組合有潛力解決伊馬替尼耐藥的潛在驅動因素。Bezuclastinib已被FDA以及根據《孤兒藥物法》和歐洲藥品管理局(EMA)授予治療GIST的孤兒藥物稱號。

Bezuclastinib被設計為KIT外顯子17突變的有效和選擇性抑制物。通過將貝祖拉替尼和舒尼替尼聯合使用，我們相信這一組合有可能為對伊馬替尼耐藥的GIST患者提供一種新的、積極的治療選擇。

貝祖拉替尼作為單一藥物和聯合治療的一部分，在大約50名GIST患者中進行了臨牀評估。這項試驗的臨牀數據發表在《美國醫學會雜誌》(JAMA)上，並在多個科學會議上發表，包括我們在2020年結締組織腫瘤學會(CTOS)年會上發表的報告，以及Plexxikon之前在2018年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年度會議和2017年度CTOS會議上提交的報告。2020年11月，我們公佈了1/2期試驗的最終結果，該試驗測試了2020年CTOS中18名經過大量預治療的GIST患者聯合使用貝祖拉替尼和舒尼替尼的情況。在15名以前沒有接受貝祖拉替尼單藥治療的患者中，估計MPFS達到12個月，確認ORR為20%，臨牀受益率(CR+PR+SD)為80%，其中27%的患者仍在接受治療27-34個月。重要的是，在測試的三個劑量水平中沒有劑量限制性毒性，最常見的3級或更高級別的治療緊急不良事件包括貧血(5例，27.8%)、低磷血癥(3例，16.7%)、腹瀉、疲勞、高血壓和淋巴細胞減少(各2例，11.1%)。

人口學和既往治療：接受嚴重預治療的GIST患者在1/2期試驗中測試苯祖拉替尼的聯合治療 使用蘇尼替尼

圖15.GIST階段1/2試驗人口統計(來源：2020年CTOS年會)

Bezuclastinib+Sunitinib治療的持久反應

圖16.GIST 1/2期試驗中患者的反應(來源：2020年CTOS年會)

峯值(GIST)

PEAK是我們的隨機開放標籤全球3期臨牀試驗，旨在評估貝祖拉替尼聯合舒尼替尼與單用舒尼替尼治療局部晚期、無法切除或轉移性胃腸道間質瘤患者的安全性、耐受性和有效性。我們目前正在招募試驗的第二部分，預計在2024年底之前完成登記，預計在2025年底之前達到頂線結果。

圖17.峯值研究設計圖

根據PEAK試驗的引入部分的數據，我們使用600毫克的我們優化配方的貝祖拉替尼隨機部分啟動了PEAK，以75毫克片劑的形式供應，在研究的引入部分顯示，臨牀暴露與我們的GIST 1/2期臨牀試驗中使用的1,000 mg原始配方相當。峯值引入研究的初步安全性和藥代動力學數據已在2022年11月的CTOS年會上公佈。

2023年6月，我們在2023年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上展示了高峯試驗的引入部分的積極數據。截至2023年3月29日的截止日期，貝祖拉替尼和舒尼替尼的聯合用藥總體上耐受性良好，安全性令人鼓舞。估計無進展中位生存期的數據還不成熟。數據顯示，在經過大量預治療的GIST患者中，疾病控制率(DCR)為55%，其中可評估療效的二線GIST患者的疾病控制率為100%，ORR為17%。

圖18.峯值ORR和耐用性

2023年11月，我們在CTOS年會上提交了峯值試驗引入部分的最新臨牀數據。安全性和耐受性數據與之前在ASCO上公佈的數據一致。二線GIST患者子集的最新臨牀活動顯示，33%的確認ORR，持續治療的中位持續時間超過14個月。與之前報道的1/2期試驗的臨牀數據一起，接受聯合治療的10名可評估的二線GIST患者中有4人已達到確認的部分緩解狀態。

研究項目

總部設在科羅拉多州博爾德市的Cogent Research團隊專注於開拓同類最佳的小分子療法，以擴大我們的渠道，併為患有未得到滿足的醫療需求的患者提供新型精確療法。我們的研究團隊正在建立一條小分子抑制劑的流水線，我們的第一項努力旨在針對目前尚未用藥的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)突變。FGFR突變是多種疾病的致癌驅動因素，但已批准的藥物未能全面反映FGFR改變的腫瘤類型，FGFR1介導的高磷血癥是PAN-FGFR抑制劑最常見的劑量限制性毒性。

2023年4月，我們在美國癌症研究協會(AACR)2023年年會上報告了臨牀前數據，提供了第一個發表的CGT4859的證據，CGT4859是一種可逆的、選擇性的FGFR2抑制劑，覆蓋了激活和新出現的耐藥突變，從而避免了對FGFR1的抑制。臨牀前數據表明，FGFR2中的關鍵看門人和分子剎車突變(V564X，N549X)的覆蓋範圍相同，同時避免了在有效血漿濃度下出現FGFR1相關高磷血癥的任何證據。2023年10月，我們在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上公佈了最新的臨牀前數據。臨牀前數據顯示，對WT、FGFR2和FGFR2突變顯示出低的NAMOMOL效力，並且對動態組和一組通道和受體具有選擇性。跨物種的探索性藥代動力學研究表明，CGT4859是一種具有高口服生物利用度的低清除量化合物。此外，在突變驅動的小鼠模型中，CGT4859表現出劑量反應抑制腫瘤生長，在5 mg/kg PO時完全迴歸，且耐受性良好。此外，作為一種可逆的抑制物，Cogent計劃保持了針對潛在半胱氨酸491突變的酶效力。

我們的研究團隊還在推進一項新的ErbB2突變計劃，該計劃專注於各種實體腫瘤適應症中可操作和未得到充分服務的突變。2023年4月，我們在AACR上報道了一系列新的化合物的臨牀前數據，這些化合物有效地抑制了幾個關鍵的ErbB2突變，包括YVMA插入，同時避免了對EGFR的抑制。這些系列的樣本化合物在外周ErbB2 L755S驅動的突變模型以及ErbB2驅動的顱內模型中顯示出比已獲批准的基準化合物Tucatinib更具優勢的腫瘤生長抑制。最近一種新的化學類型的計劃進展進一步提高了ErbB2的突變效力和選擇性，將估計的腦滲透率提高到40%，並將人類全血的穩定性提高到近24小時，這表明具有最佳臨牀療效的有利條件。最新數據於2023年11月在聖安東尼奧乳腺癌研討會(“SABCS”)上公佈。提供的最新數據表明，CGT4255對ErbB2野生型和致癌ErbB2突變顯示出低的NM效力，比野生型EGFR有100倍的選擇性。CGT4255除了對廣泛的酶、受體和離子通道具有令人印象深刻的選擇性外，還在人體全血和肝胞漿組分中具有特殊的半衰期。小鼠的劑量遞增PK數據顯示，在所有劑量下，清除率低，口服生物利用度高，100 mg/kg的腦透度是同類中最好的80%。在NIH/3T3 ErbB2-YVMA和ErbB2-L755S腫瘤模型中，30 mg/kg PO劑量對pErbB2的抑制作用最大，在NIH3T3 ErbB2-L755S TGI模型中，PO BID為100 mg/kg時，pErbB2的抑制率達到最大值，且耐受性良好。這些進展繼續突出了最佳臨牀療效的有利條件。

我們的研究團隊還在開發一種潛在的同類最佳、野生型、PI3Kα抑制劑，該抑制劑可以覆蓋H1047R突變，該突變每年影響超過30,000名癌症患者。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是一個關鍵的細胞週期調節通路，在腫瘤的生長和發展中起着既定的作用。PI3Kα突變在許多實體腫瘤中非常普遍，並存在於36%的乳腺癌患者中。批准用於這些患者的藥物通常會導致劑量限制，這是由於對野生型PI3Kα的活性造成的。臨牀前數據於2023年11月在SABCS上公佈，強調CGT4824是PI3K的變構抑制劑，在腫瘤生長抑制效率模型中耐受性良好，基於其對H1047R的選擇性高於WT PI3K，已被描述為鉛系列樣本。CGT4824在H1047R突變的PI3K細胞中表現出低的NM效價，在小鼠體內表現出分化劑量上升的PK，具有高的生物利用度和低的清除率。在H1047R帕金森病模型中，CGT4824對PAKT的抑制率>95%，重要的是沒有增加胰島素或C肽。在NCI H1048小鼠腫瘤生長抑制模型中，其療效優於臨牀相關劑量的alpelisib。還描述了其他鉛系列類似物，強調了我們在提高對H1047R突變體的選擇性和效力方面的最新進展

對於FGFR2、ErbB2和PI3Kα，我們看到了與現有療法相比提供更強大的分子反應的機會。我們已經選出了我們的FGFR2臨牀候選藥物CGT4859。啟用IND的研究正在進行中，我們預計將在2024年啟動第一階段臨牀試驗。我們預計將在2024年宣佈我們的ErbB2臨牀候選人，並啟動對該候選人的IND研究。我們預計將在2024年從我們正在進行的PI3Kα計劃中選擇一名主要候選人並啟動支持IND的研究。

知識產權

我們成功的一個關鍵將是我們有能力為我們的候選產品和專有技術建立和維護保護，以便執行和捍衞我們的知識產權，並在不侵犯他人權利的情況下運營。我們依靠我們的專有技術、商業祕密和持續的技術創新，以及第三方知識產權的授權來發展和維持我們的專有地位。我們的專利組合包括美國專利和外國專利，以及我們從Plexxikon獨家授權的專利申請，以及我們自己提交的其他專利申請。

隨着於2020年7月6日收購Kiq Bio LLC(前身為Kiq LLC)(“Kiq”)，根據Plexxikon與Kiq之間的許可協議(“許可協議”)，我們獲得了Plexxikon擁有的專利和應用的獨家、可再許可的全球許可。許可協議下的許可專利和申請涵蓋貝祖拉替尼、其治療用途以及製造貝祖拉替尼和中間體的方法。這些專利和申請包括在多個地區頒發的專利，包括但不限於澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲(在德國、西班牙、法國、英國、意大利、荷蘭以及各種其他歐盟國家進行驗證)、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、韓國、俄羅斯、新加坡、南非、臺灣和美國。待處理的專利申請還包括在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、歐洲、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、新加坡、南非和美國待審的專利申請。已發佈的涵蓋貝祖拉替尼及其治療用途的美國專利預計將於2033年和2034年到期，而已發佈的涵蓋貝祖拉替尼及其治療用途的外國專利預計將於2033年到期，不考慮潛在的專利期延長。涵蓋貝祖拉替尼和中間體制造方法的專利申請可能至少在2041年之前提供排他性。2023年，我們提交了美國和國際專利申請，尋求保護我們優化的貝祖拉替尼配方，這可能至少提供到2043年的排他性。我們可能會尋求獲得與貝祖拉替尼相關的其他專利申請的權利，以及在美國和其他國家/地區使用貝祖拉替尼治療SM和GIST的權利，因為我們正在進行這一開發計劃。

我們目前不是任何涉及專利權的法律程序的一方，也沒有參與任何涉及專利權的法律程序。

除了專利提供的保護外，我們還尋求通過與能夠訪問我們機密信息的人(包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問)簽訂商業祕密和保密協議，在一定程度上保護我們的技術和產品候選。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，一些外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護專有權。

此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

此外，我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。關於我們的專利或其他知識產權的所有權或發明權的糾紛可能會在各種情況下發生，包括合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利。

有關我們的專有技術、發明、改進和產品的更全面的風險，請參閲“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

許可證和第三方研究協作

與Plexxikon Inc.的許可協議。

2020年7月，我們獲得了某些專利和其他知識產權的獨家、可再許可的全球許可，用於研究、開發和商業化貝祖拉替尼。根據許可協議的條款，我們必須向Plexxikon支付最高750萬美元的總付款，以滿足某些臨牀里程碑，並向Plexxikon支付最高2500萬美元的某些監管里程碑。在2022年第二季度，由於高峯研究的進展，實現了第一個臨牀里程碑，導致2022年6月向Plexxikon支付了250萬美元。截至2023年12月31日，沒有其他里程碑式的付款發生或被認為可能發生。

我們還被要求按產品年淨銷售額支付Plexxikon分級版税，範圍從低至個位數百分比到高至個位數百分比。這些使用費義務在逐個產品的基礎上和逐個國家的基礎上持續，直到(I)在該國家沒有涉及主題產品的許可的Plexxikon專利的有效權利要求的日期或(Ii)10這是該產品在該國家首次商業銷售的週年紀念日。此外，如果我們再許可許可協議項下的權利，我們需要向Plexxikon支付一定百分比的再許可收入，範圍從中位數的兩位數百分比到中位數的個位數百分比，這取決於再許可是在某些開發和監管里程碑之前還是之後簽訂的。

許可協議將以國家/地區和許可產品為基礎到期，直至涵蓋該等許可產品或服務的專利最後到期或該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起10年。Plexxikon可以在書面通知後30天內終止許可協議，如果違反合同的情況仍未治癒。在我們破產、清算或資不抵債的情況下，Plexxikon也可以書面通知終止協議。此外，我們有權在提前90天書面通知Plexxikon後隨意終止許可協議的全部內容。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專利藥物的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有藥物和未來可能上市的新藥競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場為患有基因定義的疾病的患者提供精確的藥物。還有其他幾家公司在這一領域使用類似的策略開發療法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、伴隨診斷的有效性、仿製藥競爭的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果Bezuclastinib被批准用於我們目前正在進行臨牀試驗的適應症，將與下文討論的藥物競爭，並可能與目前正在開發的其他藥物競爭。

在SM中，唯一被批准用於治療AdvsM的藥物是Blueprint Medicines Corporation(“Blueprint”)的avapritinib和諾華製藥的米多妥林。此外，諾華製藥的伊馬替尼被批准用於沒有試劑盒D816V突變或突變狀態未知的前進性紅斑狼瘡患者。BluePrint的avapritinib也已被批准用於非AdvSM的治療。在SM的臨牀前或臨牀開發中，我們也可能面臨來自其他候選藥物的競爭。

在GIST中，目前批准的不能切除或轉移患者的治療標準是一線伊馬替尼，其次是伊馬替尼進展的二線舒尼替尼，然後是舒尼替尼進展的三線瑞格非尼，然後是先前接受過三種或更多激酶抑制劑治療的患者的四線利普替尼。此外，美國食品和藥物管理局於2020年1月批准了avapritinib用於攜帶PDGFRα外顯子18突變的胃腸道間質瘤患者，僅包括PDGFRAD842V突變。在臨牀前或臨牀開發方面，我們可能面臨來自其他候選藥物的競爭，包括Deciphera製藥公司、大和製藥有限公司和IDRx。

製造和供應

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選藥物，用於臨牀前和臨牀試驗，以及未來我們可能商業化的任何藥物的商業供應。到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了用於貝祖拉替尼的原料藥和藥物產品，以支持臨牀前和臨牀試驗。我們從這些製造商購買訂單的基礎上獲得我們的供應，沒有任何長期供應安排。我們目前還沒有針對任何候選產品的有效製造流程，如果獲得批准，這些候選產品將支持我們的任何候選藥物的商業化。

我們的候選藥物是低分子化合物，通常稱為小分子。它們可以用可靠和可重複使用的合成工藝從現成的原料中生產出來。製造過程是可以放大的。隨着我們繼續貝祖拉替尼的臨牀開發，我們希望繼續改進我們的製造工藝，以實現更安全、更有效、具有更好的劑量方案和成本效益的候選藥物。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、產品批准、製造、質量控制、製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、促銷、廣告、銷售、分銷、營銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們目前的候選產品預計將作為藥品進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及商業化前後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守情況，是我們產品的生產和營銷以及我們的研發活動的重要因素，需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA和其他政府實體根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其頒佈的法規以及其他聯邦和州法規和法規對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果未能遵守美國適用的法律和法規要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA延遲批准或拒絕批准待決申請、撤回批准、延遲或暫停臨牀試驗、發佈警告信和其他類型的監管信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事罰款、拒絕或取消政府合同、聯邦醫療計劃之外、賠償、利潤返還、FDA的民事或刑事調查，美國司法部、州總檢察長和/或其他機構、《虛假索賠法》訴訟和/或其他訴訟、和/或刑事起訴。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須履行以下義務：

臨牀前研究和IND

臨牀前研究可以包括體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下，建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。其他研究包括實驗室評估製成的藥物物質或活性藥物成分的純度、穩定性和物理形態，以及配方藥物或藥物產品的物理性質、穩定性和重複性。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些臨牀前測試，如長期毒性測試、生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA可能會暫停該試驗。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

支持NDA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前審核和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的評審和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

第一階段：該候選產品最初被引入健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。

第二階段：將候選產品用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段：在良好控制的臨牀試驗中，將候選產品應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以生成足夠的數據來統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會在後期臨牀試驗中檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可證申請的支持，包括該研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會進行審查和批准，並使用適當的程序從受試者那裏獲得知情同意，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。

向美國食品和藥物管理局提交保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，對於需要臨牀數據的申請，大多數NDA的提交還需要繳納申請使用費，目前約為2024財年的400萬美元，而獲得批准的NDA的贊助商也需要繳納年度計劃費，目前約為2024財年的40萬美元。這些費用每年都會調整。

在某些情況下，FDA將免除小企業提交審查的第一份人類藥物申請的申請費。小企業的定義是員工人數少於500人的公司，包括附屬公司的員工。如果一個商業實體控制或有權控制另一個商業實體，或第三方控制或有權控制這兩個實體，則關聯企業被定義為與第二商業實體有關係的商業實體。此外，銷售已被指定為孤兒的處方藥產品的申請不受處方藥使用費的限制，除非申請包括指定用於治療藥物的罕見疾病或疾病以外的其他指示。 根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予孤兒藥資格，用於治療在美國影響不到20萬人的疾病或病症，或無法合理預期美國的銷售將足以收回開發和生產成本。

FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並在FDA收到提交材料後第74天通知贊助商，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP。

FDA還可能要求提交REMS計劃，以減輕任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。批准後，FDA可能會根據上市後研究或監測計劃的結果，尋求阻止或限制產品的進一步營銷。對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

加速審批和加速審批計劃

申辦者可以根據旨在加速FDA對NDA的審查和批准的計劃尋求其候選產品的批准。例如，快速通道認定可授予預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，並且數據表明其有潛力解決該疾病或病症未滿足的醫療需求。快速通道認定的主要好處是優先審查、滾動審查（在提交完整的上市申請之前提交申請的部分內容）和加速批准（如果符合相關標準）的資格。FDA可能會授予NDA優先審查指定，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後六個月。如果有證據表明申報產品將顯著改善治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則授予優先審評。指定優先審評不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

FDA可以根據加速審批計劃批准NDA，如果該藥物治療嚴重疾病，提供與現有療法相比的顯著優勢，並顯示出對以下兩種情況的影響：(1)合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或(2)可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏，合理地可能預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究通常需要驗證藥物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此類研究在獲得批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。FDA還增加了加快程序的權力，如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則可以撤銷對加速批准下批准的產品或適應症的批准。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

此外，2012年美國食品藥品監督管理局安全與創新法案（FDASIA）確立了突破性療法的名稱。如果該藥物預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點上顯示出相對於現有療法的實質性改善，則申辦者可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將對藥物開發計劃提供更深入的指導，並加快其審查。

快速通道認定、突破性治療認定、優先審評和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批流程。即使一個產品符合一個或多個項目的資格，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間不會縮短。我們可能會在適當的時候為我們的候選產品探索其中一些機會。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。

FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括不良事件或意外嚴重性或頻率的製造工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大刑事和民事責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明它不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

505(B)(2)新藥申請

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，505(B)(2)保密協議的批准可以被擱置，直到要求參考產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的關於參考產品的任何非專利專有權，例如獲得新化學實體的批准的排他性已經到期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決。

美國數據隱私和安全法律

美國有許多聯邦、州和地方法律法規以及外國立法，特別是在歐盟和英國，它們規範個人信息，包括如何使用、處理和披露這些信息。這些條例還涵蓋敏感和機密的個人信息，包括醫療和健康信息，並要求處理此類信息的實體實施某些隱私和安全措施。我們和/或我們的合作伙伴可能會受到這些法律的約束。

在美國，在聯邦一級，根據經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH Act)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)頒佈的法規，對受保險實體--包括健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者--以及商業夥伴--包括代表受保險實體使用或披露涉及使用或披露受保護實體或為其提供服務的某些職能或活動的個人或實體--規定了數據隱私、安全和數據泄露報告義務。

美國還有許多州隱私法，例如經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，在某些情況下管理個人信息的隱私和安全。CCPA/CPRA適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並對在加州做生意的某些企業施加義務，包括在隱私通知中提供具體披露，以及向加州居民提供與其個人信息有關的權利。健康信息屬於CCPA/CPRA對個人信息的定義，在這種情況下，它識別、涉及、描述或合理地能夠與特定消費者或家庭相關聯或能夠合理地與其相關聯--除非它受HIPAA的約束--並被列入新的個人信息類別--“敏感個人信息”，該類別得到了更大的保護。其中一些法律和法規施加了不同的要求，在某些情況下，要求比HIPAA更嚴格。不遵守這些法律和法規可能會導致重大的民事和/或刑事處罰，以及面臨私人訴訟，所有這些都可能導致財務和聲譽風險。

歐盟和英國對藥品的審查和批准

為了在美國境外營銷任何藥品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區眾多且各不相同的法規要求，除其他外，這些法規涉及我們產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、功效、標籤、臨牀試驗、營銷授權、包裝、儲存、記錄保存、報告、進出口、廣告、營銷和其他促銷活動，以及我們產品的商業銷售、分銷、授權、批准和批准後的監測和報告。無論是否獲得FDA對藥品的批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該藥品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟法律現在只適用於《關於愛爾蘭和北愛爾蘭的議定書》中規定的關於北愛爾蘭的英國。歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議(TCA)，其中包括影響生命科學部門的條款(包括關税和關税)。有一些關於藥品的具體規定，包括互認良好製造規範(GMP)和發佈的GMP文件。然而，TCA並不包含對英國和歐盟藥品法規和產品標準的大規模相互承認。

英國政府頒佈了《2021年藥品和醫療器械法》。該法案的目的是使與人類藥物、人類藥物臨牀試驗、獸藥和醫療器械有關的現有監管框架得以更新。該法規定的權力只能在與特定事項有關的情況下行使，並且必須保障公眾健康。

《2021年藥品和醫療器械法》是對《英國醫療器械條例2002》(下稱《英國條例》)的補充，該條例以歐盟《醫療器械指令》為基礎，經修訂以反映英國退歐後的監管制度。值得注意的是，英國的法規不包括歐盟醫療器械法規(EU)2017/745所做的任何修訂，該法規自2021年5月26日起適用於所有歐盟成員國。

2021年，英國藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)就制定英國醫療器械新制度的提案進行了全面諮詢。這些建議包括更緊密地將醫療器械和體外醫療器械的定義與國際公認的定義保持一致，並根據水平或風險改變醫療器械的分類。這些提議旨在改善患者和公共安全，並增加英國市場的吸引力。新制度的核心內容計劃於2025年7月1日生效，加強上市後監督的提案將在這一日期之前推出。

根據《2023年醫療器械(修訂)(英國)條例》，CE標誌的歐洲醫療器械將繼續接受在英國銷售，直到2028年或2030年(取決於器械的類型)。

藥物開發流程

臨牀試驗的進行目前由歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC或臨牀試驗指令管理，一旦後者生效，將由歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(“CTR”)取代。CTR對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革。它於2022年1月31日生效。根據目前的制度，將分別在一年或三年的過渡期後到期，如下文更詳細地概述，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個有試驗地點的歐盟成員國獲得批准。必須獲得兩個獨立實體的批准：國家主管部門(“NCA”)和一個或多個道德委員會。進行臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權進行試驗，獨立的道德委員會必須在試驗開始前對相關歐盟成員國進行的臨牀試驗給予積極的意見。與臨牀試驗申請一起提交的試驗方案或其他信息的任何實質性更改必須提交給相關的NCA和道德委員會或得到其批准。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向國家藥品管理局和發生這些不良反應的歐盟成員國的道德委員會報告。

在新的CTR下將適用更統一的程序。贊助商將能夠通過一個集中的歐盟臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構(申請人提出的提交報告的歐盟成員國)將帶頭驗證和評估申請，與其他有關成員國協商和協調。如果申請被拒絕，它可能會被修改並通過歐盟臨牀試驗門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。然而，有關的歐盟成員國可以在有限的情況下宣佈“選擇退出”批准，並阻止臨牀試驗在該成員國進行。CTR還旨在精簡和簡化安全報告規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。CTR預計將有三年的過渡期。在該系統投入使用後，會員國將立即在CTIS中工作。在一年內，直到2023年1月31日，臨牀試驗贊助商仍然可以選擇是否根據當前系統(臨牀試驗指令)或通過CTI提交初始臨牀試驗申請。自2023年1月31日起，通過CTIS提交初始CTA是強制性的，到2025年1月31日，根據當前臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗將需要符合CTR並必須過渡到CTIS。

在目前的制度和新的CTR下，國家法律、法規以及適用的良好臨牀實踐(GCP)和良好實驗室實踐標準在試驗進行期間也必須得到尊重，包括國際協調人用藥品技術要求理事會(ICH)關於GCP的指導方針和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局(“EMA”)和歐盟內的國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)根據科學建議工作組的建議提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用，但指定的孤兒藥物的費用會大幅降低。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於有關產品未來的任何營銷授權申請(“MAA”)，建議不具有法律約束力。

營銷授權程序

在歐盟和冰島、挪威和列支敦士登(統稱為歐洲經濟區或“EEA”)，在完成所有必需的臨牀測試後，藥品只能在獲得營銷授權(“MA”)後才能投放市場。根據歐盟監管制度，申請人可以通過集中或分散的程序提交MAA，以獲得藥物的MA。

集中程序規定，由歐洲委員會(歐委會)批准一項對所有歐盟成員國有效的綜合管理辦法，並在作出各自的國家執行決定後，在另外三個歐洲經濟區成員國內實施。對於特定的醫療產品，包括通過某些生物技術開發的藥物，被指定為孤兒醫療產品的產品，高級治療藥物產品(“ATMP”)，以及含有用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病)的新活性物質的醫藥產品，必須實行集中程序。對於含有新活性物質的藥品，在2004年5月20日之前尚未獲得歐洲藥品管理局的批准，並表明用於治療其他疾病，構成重大治療、科學或技術創新的藥品，或者通過集中程序授予MA將有利於歐盟一級公共衞生的藥品，申請人可以自願通過集中程序提交上市授權申請。

根據中央程序，設在藥品管理局的人用藥品委員會負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。在中央程序下，環境和環境保護局對重大影響評估進行評估的時限原則上是自收到有效重大影響評估之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請有資格獲得加速評估。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據要求，如果申請人提供充分的理由加速評估，CHMP可以將時間框架減少到150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對該應用程序提供積極的意見。然而，歐共體在收到CHMP意見後67天內擁有批准MA的最終權力。

分散的程序允許公司同時向歐盟各成員國的主管當局提交相同的醫藥產品MA申請，如果該醫藥產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准的話。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定單一歐盟成員國的主管機關，稱為參考歐盟成員國，審查申請並提供評估報告。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考歐盟成員國和有關歐盟成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。隨後，每個有關的歐盟成員國必須決定是否核準評估報告和相關材料。

如果歐盟成員國以對公共衞生的潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。隨着新信息的出現，RMP在藥物的整個生命週期中不斷修改和更新。需要提交新的製冷劑管理計劃(I)應環境管理機構或國家主管當局的要求，或(Ii)只要風險管理系統被修改，特別是由於收到的新信息可能導致效益-風險情況發生重大變化，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑。自2023年10月20日起，所有中央授權產品的RMP都由EMA發佈，但只進行有限的編輯。

營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，授權可能隨後在重新評估風險-收益平衡的基礎上續期。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定僅再續簽一次五年。續期申請必須在五年期限屆滿前至少九個月向環境管理專員提出。

2023年4月26日，歐盟委員會提交了一份關於歐洲藥品立法改革的提案。目前的草案設想，例如，然而，由於數據專有期縮短，目前既沒有該草案的最後版本，也沒有其生效日期。

歐盟中的數據和市場排他性

與美國一樣，在歐盟可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，其效果是推遲競爭對手的仿製藥、混合藥或生物相似產品進入市場(即使該藥品已經獲得MA)，並禁止另一申請人為提交申請、獲得MA或將產品投放市場而依賴MA持有人的藥理學、毒理學和臨牀數據來支持另一MA。在歐盟批准的新化學實體(“NCE”)有資格獲得8年的數據獨佔性和10年的市場獨佔性。

如果在數據獨佔期(10年營銷排他期的前8年)內，MA持有者獲得一個或多個被認為與現有療法相比帶來顯著臨牀益處的新的治療適應症的授權，則有可能獲得額外的非累積一年的營銷排他期。

數據獨佔期從該產品在歐盟的第一個MA之日開始。八年後，可能會提交仿製藥申請，仿製藥公司可能會依賴MA持有者的數據。然而，非專利產品直到兩年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共10年)，或三年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共11年)才能推出，如果MA持有人在8年數據獨佔期內為具有顯著臨牀益處的新適應症獲得MA。此外，在八年的數據獨佔期之外，還可以增加另一個非累積的一年數據獨佔期，即申請一種公認物質的新適應症，前提是對新適應症進行了重要的臨牀前或臨牀研究。如果一種藥品的分類變更是根據重大的試前試驗或臨牀試驗獲得授權的，則在這八年的基礎上可以再增加一年的數據獨佔期(在審查另一申請人或市場授權持有人提出的同一物質的分類變更申請時，主管當局在最初的機會被批准後的一年內不會參考這些試驗或試驗的結果)。

產品可能不會被授予數據獨佔權，因為不能保證產品會被歐盟監管機構考慮包括NCE。即使一種化合物被認為是NCE，而且MA申請者能夠獲得規定的數據獨佔期，但如果另一家公司能夠完成完整的MAA，並擁有自己的藥物測試、臨牀前研究和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的MA，則該公司也可以銷售該醫藥產品的另一版本。

孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。如果醫療產品的目的是診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐洲聯盟，影響不超過每10,000人中就有5人(流行標準)，歐洲藥品管理局將授予孤兒藥物稱號。此外，如果由於經濟原因，醫藥產品不太可能在沒有激勵措施的情況下開發，並且如果歐盟沒有批准的其他令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的藥物產品對受這種疾病影響的患者是顯著的好處，則可以批准孤兒藥物指定。在提交醫藥產品上市授權申請之前，必須先提交孤兒藥品指定申請(這不是上市授權，因為並不是所有的孤兒指定藥品都達到授權申請階段)。如果孤兒藥物指定已經獲得批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時指定仍未完成，則不會獲得減免費用，而且贊助商必須向EMA提交一份年度報告，概述藥物的開發狀況。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。指定的孤兒藥物有資格獲得有條件的上市授權。

EMA的孤兒藥物產品委員會在審查上市授權的同時重新評估產品的孤兒藥物指定；為了使一種產品從市場獨佔性中受益，它必須在上市授權審查和EC批准的同時保持其孤兒藥物指定。此外，對孤兒藥品授予的任何營銷授權都必須僅涵蓋孤兒藥物指定所涵蓋的治療適應症。在授予上市授權後，孤兒藥物指定在孤兒適應症上提供長達十年的市場排他性。

在10年的市場獨佔期內，除少數例外情況外，歐盟成員國和歐洲藥品管理局的監管當局不得接受營銷授權的申請，不得接受延長現有營銷授權的申請，也不得為相同治療適應症的其他類似醫藥產品授予營銷授權。類似醫藥產品的定義是含有與目前批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果特定研究的結果反映在面向兒科人羣的《產品特性概要》(“SmPC”)中，並根據完全合規的兒科調查計劃(“PIP”)完成，則孤兒醫療產品還可以獲得針對孤兒指定疾病的額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，即根據關於孤兒醫療產品的(EC)第141/2000號條例第3條規定的病情流行率或經濟回報標準，則10年市場排他性可減少到6年。當某一適應症的孤兒市場專營期結束時，該適應症的孤兒藥物指定也將到期。孤兒排他性與數據排他性和市場保護的正常規則並行。此外，根據某些要求，對於相同或重疊的適應症，類似的醫藥產品(無論是不是孤兒)也可以獲得上市授權。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司有義務研究他們的產品在兒童中的應用，因此必須向EMA提交PIP和同意請求。EMA根據EMA兒科委員會(PDCO)的意見發佈關於PIP的決定。公司必須根據EMA批准的PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA已經批准延期(例如，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如，因為相關疾病或情況只發生在成人中)。產品的營銷授權申請必須包括根據批准的PIP進行的所有兒科臨牀試驗的結果和收集的所有信息的細節，除非已批准豁免或延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗可能會在晚些時候完成。根據批准的PIP進行的兒科臨牀試驗獲得銷售授權的醫療產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月，或在孤兒醫療產品的情況下，將孤兒市場排他性延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的限制，在開發和提交符合批准的PIP的數據時，不會自動獲得。當營銷授權持有人想要為已經獲得授權並受知識產權保護的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，也需要獲得批准的PIP。

審批後規例

與美國類似，醫藥產品的持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。這一監督適用於授予生產許可證和營銷授權之前和之後。它包括對遵守歐盟良好製造規範規則、製造授權、藥物警戒規則以及管理醫藥產品的廣告、促銷、銷售和分銷、記錄保存、進出口的要求的控制。

我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA之前和之後，未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國管理臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的相關國家法律，或未能遵守其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

醫藥產品的MA持有人還必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。

這些藥物警戒規則可以迫使MA的持有者有義務對上市醫藥產品的風險和好處進行勞動密集型的數據收集，並參與這些風險和好處的持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究或授權後的安全性研究，以獲得有關藥物安全性的進一步信息，或衡量風險管理措施的有效性，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。MA持有者必須建立和維持藥物警戒制度，並任命一名有資格的個人擔任藥物警戒人員，負責監督該制度。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並提交與其持有MA的醫藥產品有關的PSURs。EMA審查通過集中程序授權的醫藥產品的PSURs。如果EMA擔心一種產品的風險-收益情況不同，它可以採納一種意見，建議暫停、撤回或更改該產品的現有MA。該機構可以建議MA持有人有義務進行授權後的第四階段安全研究。如果歐盟委員會同意這一意見，它可以通過一項決定，改變現有的MA。如果MA持有人未能履行歐盟決定所規定的義務，可能會破壞MA的持續有效性。

更廣泛地説，不遵守藥物警戒義務可能導致更改、暫停或撤回對該產品的MA，或施加經濟處罰或其他執法措施。

歐盟藥品的生產過程受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合法規的生產設施。生產需要生產許可證，生產許可證持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、法規（EC）第726/2004號和歐盟委員會藥品生產質量管理規範（“GMP”）指南。這些要求包括在生產藥品和活性藥物成分時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外生產活性藥物成分，並打算將活性藥物成分進口到歐盟。

同樣，在歐洲聯盟內和歐洲聯盟內分銷藥品，必須遵守適用的歐盟法律、條例和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每一批產品在歐盟商業分銷或臨牀試驗中使用之前，都是按照GMP生產的。製造設施應接受主管當局的定期檢查，以確保符合GMP。

廣告與促銷

我們產品的廣告和促銷也受到歐盟法律的約束，這些法律涉及醫藥產品的促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國的其他國家立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷，各國可能有所不同。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管管理當局批准的產品Smpc。Smpc是向醫生提供有關安全和有效使用醫藥產品的信息的文件。它構成了授予醫藥產品的銷售授權的內在和不可分割的部分。推廣不符合Smpc的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的Smpc一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。違反歐洲聯盟醫藥產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制我們的產品對公眾的廣告和促銷，並可能對其向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。

定價和報銷環境

即使一種藥品在歐盟獲得了營銷授權，也不能保證及時或根本不能保證對該產品的報銷。歐盟成員國可以自由地限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。

歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥品並不遵循美國的價格結構，通常會公佈，實際價格往往會低得多。第三方付款人或主管部門公佈折扣和公開招標可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。

在包括法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典在內的一些歐盟成員國，藥品的所謂健康技術評估(HTA)，正成為定價和報銷程序中越來越常見的一部分。HTA程序受這些國家的國家法律管轄，是根據該程序對特定藥品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。HTA一般側重於個別藥物的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對醫療保健系統的潛在影響。將藥品中的這些元素與市場上提供的其他治療方案進行比較。關於特定藥品的HTA的結果往往會影響個別歐盟成員國監管當局給予藥品的定價和補償地位。一個領先和公認的HTA機構對我們的一種產品進行負面HTA，不僅會破壞我們在發佈負面評估的歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力，而且也會損害我們在其他歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力。例如，尚未制定HTA機制的歐盟成員國在通過關於特定藥品的定價和補償的決定時，可以在某種程度上依賴於具有發達HTA框架的其他國家進行的HTA。

2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估監管的提案。這項立法提案旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的歐盟層面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。該提案規定，歐盟成員國將能夠在歐盟範圍內使用共同的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學協商，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。雖然歐盟成員國可以選擇將參與聯合工作的時間推遲到規則生效三年後，但這將在六年後成為強制性的。歐盟委員會表示，HTA法規的作用不是影響個別歐盟成員國的定價和報銷決定，但不能保證HTA法規不會對定價和報銷決策產生影響。 HTA於2022年1月11日生效，自2025年1月起生效，隨後還有三年過渡期，在此期間歐盟成員國必須完全適應新體系。

為了在包括歐盟成員國在內的一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行研究，將我們候選產品的成本效益與被認為是當地護理標準的其他療法進行比較。不能保證任何國家會允許我們的任何產品獲得優惠的定價、報銷和市場準入條件，也不能保證我們是否可以在必要時進行額外的成本效益研究。

在某些歐盟成員國，被指定為孤兒藥品的藥品可以免除或免除在提交定價/報銷審批文件時必須提供某些臨牀、成本效益和其他經濟數據。

歐洲數據隱私和安全法律

在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人信息受2018年5月生效的《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679》(下稱《GDPR》)的規定以及歐盟個別成員國的相關實施法律管轄。

GDPR對歐洲經濟區內個人個人數據的處理(處理包括收集、分析和傳輸)的能力施加了一些嚴格的義務和限制，包括臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。GDPR還包括與個人數據有關的個人的同意、在處理個人數據或個人健康數據之前向個人提供的信息、向國家數據保護機構通知某些數據處理活動以及個人數據的安全和保密等要求。歐盟成員國還可以通過其國家執行立法對健康、遺傳和生物統計數據施加額外要求。

根據GDPR，個人數據只能在歐盟成員國和另外三個通過了實施GDPR的國內法律的歐洲經濟區國家(挪威、冰島和列支敦士登)內轉移。為使個人數據能夠從歐盟和歐洲經濟區成員國跨境轉移到“第三國”(歐盟或歐洲經濟區以外的國家)，需要採取適當的保障措施。這一地位具有許多重大的實際後果，特別是對國際數據傳輸、主管監督當局和《全球發展報告》的執行。

GDPR還對向歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據施加了具體限制，歐盟委員會認為這些國家不能提供足夠的數據保護，除非數據進口商滿足非常具體的要求，如使用歐盟委員會發布的標準合同條款(SCC)。在這方面，歐洲最近的法律發展造成了關於從歐盟/歐洲經濟區轉移某些個人數據的複雜性和合規性不確定性。例如，歐盟委員會於2021年6月4日發佈了一套新的SCC，用於將數據從歐盟/歐洲經濟區內的控制器或處理器傳輸到歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器。這些SCC取代了根據先前的歐洲數據保護指令95/46採用的舊SCC集。與使用這些新的SCC有關的實施期限各不相同，所有包含SCC的合同必須在2022年12月27日之前更新，以包括新的SCC。2021年11月11日，歐洲數據保護委員會通過了關於此類適當保障措施的建議，以補充轉移機制(如SCC)。這些建議旨在協助數據出口商履行其職責，在需要時確定和實施適當的補充措施，以確保與他們向第三國轉移的個人數據基本上得到同等程度的保護。關於將數據從歐洲經濟區轉移到美國，2023年7月10日，歐盟委員會通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。根據新的充足率決定，個人數據可以從歐洲經濟區流向參與該框架的美國公司。

不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會因不遵守規定而被處以高達2000萬歐元或違規公司全球年收入4%的鉅額罰款(以金額較大者為準)、其他行政處罰，以及對組織及其董事和高級管理人員的一些刑事犯罪(在某些情況下可處以不加上限的罰款)，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。來自不同歐盟成員國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。在歐盟一級和在歐盟個別成員國的國家一級制定的關於執行和遵約做法的指導意見經常更新或以其他方式修訂。

此外，歐洲聯盟要求公開披露臨牀試驗數據的趨勢越來越大，這增加了與處理臨牀試驗健康數據有關的義務的複雜性。這種公開披露義務在新的歐盟CTR、EMA披露倡議和行業自願承諾中做出了規定。不履行這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。不同監管框架之間相互作用的不確定性，如臨牀試驗監管和GDPR，進一步增加了我們在數據保護監管方面面臨的複雜性。

關於將數據從歐洲經濟區轉移到英國的問題，2021年6月28日，歐盟委員會為英國通過了兩項充分性決定：一項是根據GDPR作出的，另一項是根據執法指令作出的。個人數據現在可以從歐盟自由流動到英國，因為英國被認為具有足夠的數據保護級別，以達到歐盟制度的目的。然而，裁決的充分性取決於一項“日落條款”，該條款規定，除非延期，否則裁決將在生效四年後自動失效。此外，在英國退出歐洲經濟區後，公司還必須遵守英國的數據保護法(包括納入英國國家法律的GDPR)，後者有權處以最高1750萬GB或全球營業額4%的罰款。此外，從英國轉移到其他國家，包括轉移到歐洲經濟區，受英國制度下特定的轉移規則的約束；個人數據可以自由地從英國流向歐洲經濟區，因為歐洲經濟區被認為就英國制度而言具有足夠的數據保護水平。這些英國國際轉讓規則大體上反映了歐盟GDPR規則。2022年2月2日，英國國務大臣向英國議會提交了國際數據傳輸協議(IDTA)和歐盟委員會國際數據傳輸標準合同條款的國際數據傳輸附錄(附錄)，以及一份列出過渡性條款的文件。IDTA和附錄於2022年3月21日生效，併為英國制度的目的取代了舊的歐盟SCC。然而，與IDTA和附錄一起通過的過渡性條款規定，在2022年9月21日或之前基於任何舊的歐盟SCC簽訂的合同繼續為英國制度的目的提供適當的保障，直至2024年3月21日，前提是作為合同標的的處理操作保持不變，並且對這些條款的依賴確保個人數據的轉移受到適當的保障。

關於將數據從英國轉移到美國，英國政府通過了一項針對美國的充分性決定--英美數據橋，該決定於2023年10月12日生效。英美數據橋承認美國提供了足夠水平的數據保護，如果轉移到參與歐盟-美國數據隱私框架和英國擴展的美國公司。

促銷活動

在歐洲聯盟，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則的約束，無論是在歐盟一級還是在歐盟個別成員國(在國家或區域一級)。在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的監管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。這些要求在適用於個別歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定(在國家或區域一級)。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、被排除在公開招標之外、行政處罰、罰款或監禁。

儘管如上所述，英國已經退出歐盟，但應該指出的是，英國仍擁有歐洲最嚴格的反賄賂制度--英國《2010年反賄賂法案》。該法適用於英國法律，並繼續適用於在英國註冊成立或在英國“開展業務”的任何公司，無論涉嫌賄賂活動發生在世界各地。

歐盟有關藥品營銷、授權和定價的其他立法

與歐洲聯盟醫藥產品的營銷、授權和定價有關的其他核心立法包括：

藥品承保範圍、定價和報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)、商業健康保險公司和管理醫療機構等政府醫療項目。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為藥品提供保險並不一定意味着將批准適當的報銷率。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物通常與較高的價格相關，這可能會影響醫生的利用。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司以盈利的方式銷售其產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、風險分擔、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。最近，美國政府通過了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，授權美國衞生與公眾服務部與參與聯邦醫療保健計劃的製造商談判某些藥品的價格。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取此類控制和措施以及收緊限制性政策，可能會限制對藥品的支付。因此，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。

此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。覆蓋政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，經《醫療保健和教育可負擔性協調法案》(或統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加銷售給聯邦醫療補助計劃的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算的年費。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的質疑。目前尚不清楚這些廢除、取代或以其他方式修改ACA的努力將如何影響有關報銷的法律。我們無法預測未來的醫療保健舉措是否會在聯邦或州一級實施，特別是在最近的總統選舉之後，也無法預測未來的任何立法或法規可能會如何影響我們。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都不允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和開出獲得上市批准的藥品方面發揮主要作用。與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和客户的協議可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

在某些情況下，各種州和外國法律也對健康信息的隱私和安全進行管理;其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不受HIPAA的影響，因此使合規工作變得複雜。違反任何這些法律或任何其他當前或未來可能適用於藥品製造商的政府法律和法規包括重大民事，刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，沒收，個人監禁，排除政府資助的醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，合同損害賠償，聲譽損害，利潤和未來收入減少，如果製造商受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組其業務，則應承擔額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能嚴重擾亂其業務。如果發現與我們有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2023年12月31日，我們有164名員工，其中約62%擁有醫學博士學位，博士，或其他高級學位。為讓我們能靈活地應付不同的工作流程需求，我們亦會於有需要時聘用顧問及臨時員工。

我們相信，我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否持續吸引和留住多元化的高技能員工。我們提供全面的薪酬方案，包括有競爭力的基本工資、激勵性薪酬和股權計劃，並提供廣泛的福利，包括401（k）計劃與僱主匹配、醫療保健和保險福利、帶薪休假、帶薪家庭和醫療假、靈活的工作時間表以及各種健康和保健計劃。我們還提供促進持續學習和成長的發展計劃。

我們的商業行為和道德準則確保我們的核心價值觀尊重，誠信，協作，創新，信任和卓越適用於我們的整個運營。我們的《商業行為和道德準則》是幫助我們所有人識別和報告不道德行為的工具，同時保持我們的誠實和問責文化。

我們的僱員均無工會代表或受集體談判協議保護。我們認為我們的員工關係很好.

企業信息

我們於2014年3月根據特拉華州法律註冊成立，更名為Unum治療公司。2018年4月3日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，股票代碼為“UMRX”。2020年10月2日，我們提交了公司註冊證書修正案，更名為Cogent Biosciences，Inc.。更名於2020年10月6日生效。與更名相關的是，我們的普通股開始在股票代碼“COGT”下交易。

截至2023年12月31日，我們在完全攤薄和轉換的基礎上有105,346,559股流通股，包括86,124,249股流通股，606,060股可用於普通股的預融資權證，以及74,465股A系列優先股，可轉換為18,616,250股普通股。截至2024年2月22日，我們在完全稀釋和轉換的基礎上有135,415,606股流通股，包括2024年2月私募發行的17,717,997股普通股和2024年2月私募發行的12,280股B系列非投票權可轉換優先股，這些優先股可轉換為12,280,000股普通股，但須在2024年年度股東大會上批准增加法定普通股。

可用信息

我們的互聯網地址是www.cogentBio.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為Http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。RISK因子

應仔細考慮本10-K表格年度報告中包含的下列風險因素和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的候選藥物的發現和開發相關的風險

我們的業務高度依賴於我們的bezuclastinib計劃的成功，以及我們發現和開發其他候選產品的能力。我們開發貝祖拉替尼或擴大候選藥物渠道的努力可能不會成功。

我們的業務和未來的成功取決於我們開發、獲得監管部門批准，然後成功地將貝祖拉替尼和我們可能發現和開發的任何其他候選產品商業化的能力。我們正在通過我們的APEX、Summit和Peak臨牀試驗來追蹤貝祖拉替尼的臨牀開發，以針對SM和GIST。不能保證這些試驗中的任何一個或所有都會成功。即使我們的試驗成功，貝祖拉替尼也需要監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。

通過研究團隊的發展，我們還在努力建設其他候選產品的管道。研究、開發、獲得監管機構對更多候選產品的批准並將其商業化將需要大量額外資金，並容易出現醫療產品開發固有的失敗風險。即使我們成功地繼續建立和擴大我們的渠道，我們也不能向您保證，我們將能夠在開發過程中成功地推進這些額外的候選產品中的任何一個，或者任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業可用替代產品更有效。

如果在我們的候選藥物的開發過程中發現了不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制這種開發。

如果我們的候選藥物在臨牀前或臨牀試驗中與不可接受的副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄開發，將開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不可接受的副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，或者在批准的產品標籤中突出這些風險、副作用或其他特徵。在藥物開發中，許多在早期測試中最初顯示出希望的藥物後來可能被發現會產生副作用，阻礙藥物的進一步開發。目前市場上用於治療AdvSM和癌症的治療方法通常在一定程度上受到其毒性的限制。此外，我們的一些候選藥物將是慢性療法，對這些藥物的安全性考慮可能特別重要。將我們的候選藥物用作單一療法也可能導致與其他市場上銷售的療法在性質上一致的不良事件。此外，當與其他療法聯合使用時，我們的候選藥物可能會加劇與其他療法相關的不良事件。如果在開發過程中發現了意想不到的副作用，我們可能會被要求制定風險評估和緩解策略(“REMS”)來緩解這些嚴重的安全風險，這可能會對我們的產品施加重大的分銷和/或使用限制。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

新的製藥和生物技術產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的臨牀階段候選藥物面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選藥物也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在開發的候選藥物的疾病適應症的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他追求精確藥物的相關市場獲得的新療法展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化更多的產品，這些產品更安全、更有效、有更好的劑量方案、副作用更少或更少、被批准用於更廣泛的適應症或患者羣體、被批准用於特定的亞人羣、比貝祖拉替尼或我們可能開發的任何其他產品更方便或更便宜，我們的商業機會也可能減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准以及營銷和銷售批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。欲瞭解更多信息，請參閲“商業競爭”，其中討論了開發或營銷癌症和血液疾病治療方法的製藥和生物技術公司，這些公司與貝祖拉替尼和我們正在開發的候選藥物具有競爭力。

如果在我們的臨牀試驗中招募患者出現困難，臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。患者的招募取決於許多因素，包括：方案中定義的患者資格標準；分析試驗主要終點所需的患者羣體規模；以及我們招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力。

此外，我們的臨牀試驗與批准的產品以及與我們的候選產品處於相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這種競爭減少了我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇服用批准的產品或以其他方式登記參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。患者招募的任何延遲都可能導致成本增加，或可能影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果、我們在所有三項積極研究中提供頂級結果的預期時間表，以及任何後續的監管批准或商業化活動。

我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。

GIST和SM的確切發病率和患病率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選藥物治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計，而這些估計本身是不確定的。貝祖拉替尼和我們可能生產的任何其他候選藥物的總潛在市場機會最終將取決於我們未來批准銷售的這些適應症藥物的最終標籤中包含的診斷標準、醫學界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

臨牀試驗既昂貴、耗時，又難以設計和實施。

人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。我們無法預測我們的候選藥物何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者將獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或初步結果不一定能預測最終結果，一個適應症的結果可能不能預測其他適應症的成功。特別是，我們早期臨牀試驗的患者數量較少，可能會使這些試驗的結果不太能預測後來的臨牀試驗的結果。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏療效、療效持久性不足或不可接受的安全問題，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的藥物或候選藥物商業化的能力。 如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會及時開始，或者根本不會，是否需要重組，或者將如期完成，或者根本不需要。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選藥物商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

由於到目前為止，我們在臨牀試驗中給患者服用的劑量很少，因此此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠。

被認為適合監管批准的研究設計包括足夠大的樣本量，具有適當的統計能力，以及適當的偏差控制，以允許對結果進行有意義的解釋。樣本量較小的試驗的初步結果可能會受到治療對少數人的影響的不成比例的影響，這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力，從而使研究結果的可靠性低於對較大數量患者的研究。因此，這些候選產品在未來的臨牀試驗中是否會取得統計上的顯著效果可能不那麼確定。在我們目前和任何未來的臨牀試驗中，我們可能不會獲得以前的臨牀試驗或臨牀前研究中看到的統計顯著結果或相同水平的統計意義(如果有的話)。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，如果披露更多數據，可能會有不同的解釋，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時地公開披露我們臨牀試驗的初步或“頂線”數據，這些數據是基於對當時可用數據的摘要或“頂線”格式的初步分析，而結果和 相關發現可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，如果稍後披露更多數據，可能會有不同的解釋，並受到可能導致最終數據發生重大變化的審計和驗證程序的影響。如果我們的臨牀試驗的額外結果不被看好，我們獲得候選藥物並將其商業化的能力、我們的業務、經營結果、前景或財務狀況可能會受到損害，我們的股票價格可能會下跌。

我們可以選擇不開發潛在的候選產品，也可以暫停、剝奪或終止一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選產品或計劃。

在任何時候，出於任何原因，我們可能會確定我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選產品或計劃沒有足夠的潛力來保證將資源分配給該計劃或候選產品。因此，我們可以選擇不開發潛在的候選產品，或者選擇暫停、剝奪或終止我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選產品或計劃。如果我們暫停、剝奪或終止我們在其中投入了大量資源的計劃或產品候選，我們將在不能提供全部投資回報的計劃或產品候選上花費資源，並可能錯過將這些資源分配到潛在更具生產力的用途的機會，包括現有或未來的計劃或產品候選。

我們可能會在未來形成或尋求合作或戰略聯盟，或達成額外的許可安排，但我們可能不會實現任何由此產生的好處。

我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和任何未來可能開發的候選產品的開發和商業化努力。特別是，我們可能會尋求與我們的貝祖拉替尼計劃和其他合作項目進行合作，以推進貝祖拉替尼計劃的臨牀開發。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性並獲得市場批准的必要潛力。此外，涉及我們候選產品的協作會受到許多技術、商業和法律風險的影響。 即使我們成功地就一個或多個候選產品的開發和/或商業化達成了合作，也不能保證合作一定會成功。

我們可能無法在我們預期的時間內提交新藥研究申請(“IND”S)或IND修正案或臨牀試驗授權申請(“中國藥品監督管理局”S)，以便在我們預期的時間內開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA或其他監管機構也可能不允許我們繼續進行。

我們在候選產品上提交IND或CTA並啟動額外臨牀試驗的時間取決於進一步的研究。我們不能確定提交IND或CTA將導致FDA或其他監管機構允許開始進一步的臨牀試驗，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們的經驗有限。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們正在進行的臨牀試驗是否會按時完成，或者計劃中的臨牀試驗是否會開始或按時完成(如果有的話)。

我們最新的貝祖拉替尼配方未經證實，在臨牀試驗中可能不會起到預期的效果。

2021年11月，我們宣佈了貝祖拉替尼的更新配方，旨在減少GIST患者每天所需的片劑數量，從而潛在地改善GIST患者的整體體驗。這種配方現在已經被納入我們正在進行的所有三項臨牀試驗中。到目前為止，這一提法還沒有得到證實，也不能保證它會成功或按預期執行。

任何未來批准的藥物，包括貝祖拉替尼，在商業上的成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

如果貝祖拉替尼和任何未來批准的藥物沒有達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人足夠的接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。市場對貝祖拉替尼和任何當前或未來候選藥物的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括替代療法和競爭療法的可用性、感知優勢和相對成本、安全性和有效性；以及這些領域中任何副作用、不良反應、誤用或任何不利宣傳的流行率和嚴重性，特別是與替代療法相比。即使一種潛在的藥物在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，市場對該藥物的接受程度也要在它推出後才能知道。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將受到與在外國運營相關的額外風險和監管要求的影響。與我們的國際業務相關的風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。

與我們對第三方的依賴有關的風險

目前，在可預見的未來，我們將繼續依靠第三方進行臨牀試驗，並協助各種研究、發現、製造和供應活動。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，或者無法在我們預期的時間表內發現新的候選產品。

我們依賴並將依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、合同研究機構(“CRO”)、合同製造組織(“CMO”S)和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。在我們的臨牀試驗過程中，我們嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對這些臨牀試驗的進行、時間安排和完成以及通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制較少。我們和這些第三方必須遵守良好的臨牀實踐(“GCP”S)，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發過程中對候選產品執行的法規和指導方針。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，這些第三方未能或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。

如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能被迫自己生產材料，我們可能沒有能力或資源，或者與另一個CMO簽訂協議，我們可能無法以合理的條款完成。在這兩種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會大大延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，CMO可能擁有與我們的候選產品生產相關的技術，這些技術是該CMO獨立擁有的。這將增加我們對該CMO的依賴，或要求我們從該CMO獲得許可，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，生產商變更通常涉及生產程序和工藝的變更，這可能需要我們在臨牀試驗中使用的既往臨牀供應品與任何新生產商的供應品之間進行橋接研究。我們可能無法成功證明臨牀供應品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們還依賴第三方供應商和合作者來支持我們的研究和發現工作，並幫助擴大我們的候選藥物管道，包括位於中國的某些第三方，我們預計將繼續使用此類第三方。自然災害、流行病或大流行病爆發、貿易戰、政治動盪或其他當地事件可能會擾亂這些第三方的業務或運營，從而對我們的研究和發現能力以及時間表產生負面影響。

我們與第三方簽訂合同，生產用於臨牀前開發和臨牀試驗的候選藥物。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選藥物或此類數量的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有擁有或經營任何生產設施。我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選藥物，用於臨牀前開發和臨牀試驗，以及我們當前和未來藥物的商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或此類數量的風險，這可能會延遲，阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們與合約製造商並無訂立長期供應協議，並以採購訂單形式向若干合約製造商採購所需藥物供應，包括候選藥物中使用的API及製劑。此外，我們可能無法與第三方製造商建立或維持任何協議，或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立和維持協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險。此外，我們的候選藥物可能會與其他候選藥物競爭生產設施。因此，我們可能無法優先或根本無法使用這些設施。有有限數量的製造商根據cGMP法規運營，並且可能有能力為我們生產。

如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，而我們無法與任何第三方製造商談判商業供應條款，我們可能無法將我們的產品商業化，我們的業務和財務狀況將受到重大損害。如果我們被迫接受與任何此類第三方製造商關係的不利條款，我們的業務和財務狀況將受到重大損害。

第三方製造商可能無法遵守FDA的cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或自願召回候選藥物或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。第三方製造商未能根據適用的法規要求達到並保持較高的製造標準，或製造錯誤的發生率，也可能導致患者受傷或死亡、產品短缺、產品測試或交付延遲或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。第三方製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，以及合格人員短缺。

貝祖拉替尼使用的原料藥和藥品的供應所依賴的第三方是我們唯一的供應來源，失去這些供應商中的任何一家都可能嚴重損害我們的業務。

貝祖拉替尼使用的原料藥和藥品目前由單一來源的供應商提供給我們。我們能否成功開發我們的候選藥物併為臨牀試驗供應我們的候選藥物，在一定程度上取決於我們是否有能力按照法規要求獲得這些藥物的原料藥和藥物產品，並獲得足夠的數量和足夠的臨牀測試時間表。我們將需要達成安排，以建立一些原料藥和藥物產品的多餘或第二來源供應。如果我們的任何供應商因任何原因停止運營，或者不能或不願意提供足夠數量的原料藥或藥物產品來滿足我們的需求，這可能會對我們的業務、我們當前或未來候選藥物的供應或任何未來批准的藥物和我們的財務狀況產生重大和不利的影響。

對於貝祖拉替尼和任何其他候選產品，我們打算在向FDA提交新藥申請(NDA)和/或向EMA提交營銷授權申請(MAA)之前，識別和資格更多的製造商提供此類原料藥和藥物產品。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商達成的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的有限經驗，或者是因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。我們可能很難根據過去的表現來評估他們未來及時滿足我們需求的能力，他們可能會將我們未來的需求從屬於他們的其他客户。

雖然我們尋求保持我們當前或未來候選藥物和任何未來批准藥物的足夠庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得此類原料藥和藥物產品，都可能阻礙、拖延、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。
 

與我們候選藥物的監管批准和其他法律合規性事項相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們目前有一種三種適應症的候選藥物在臨牀開發中，其失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者將獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。

雖然貝祖拉替尼是一種高度有效和選擇性的試劑盒D816V抑制劑，正在開發用於治療SM和GIST患者，但我們可能會發現，接受貝祖拉替尼治療的患者具有或發生突變，從而對治療產生耐藥性。如果患者對我們的候選藥物治療產生抗藥性，我們可能無法成功完成臨牀試驗，也可能無法獲得監管部門的批准，也無法將我們的候選藥物商業化。

如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選藥物商業化。我們可能會在未來計劃的臨牀試驗中使用伴隨診斷，以便為我們的候選藥物確定合適的患者羣體。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷程序，我們可能需要創建或獲得受監管部門批准要求的診斷程序。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。

包括FDA在內的監管機構可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准。

我們正在用我們的主要候選產品貝祖拉替尼對GIST、AdvSM和非AdvSM患者進行臨牀試驗。FDA可能不同意我們的部分或全部監管計劃，即在部分或全部這些適應症中初步註冊貝祖拉替尼，並可能要求在批准之前進行額外的臨牀試驗。我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。

此外，我們的候選產品可能由於多種原因而無法獲得監管批准，包括我們無法向FDA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於其建議的任何適應症都是安全有效的，或者我們候選產品的臨牀和其他好處超過了它們的安全風險。此外，我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。我們也可以在其他國家提交營銷申請。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

醫療保健立法以及醫療保健行業和醫療保健支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的商業模式產生不利影響。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。事實上，美國聯邦和州政府以及外國政府都在繼續提出和通過影響保險和報銷費率的新立法、法規和政策，旨在控制或降低醫療保健成本。可能會有進一步的聯邦和州提案以及醫療改革，這可能會限制我們開發的候選產品的價格，並可能進一步限制我們的商業機會。如果我們的產品獲得批准並商業化，未來的變化可能會導致我們候選產品的潛在承保範圍和報銷水平減少，我們無法預測未來任何變化的範圍或這些變化對我們運營的影響。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制可能會對我們產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在FDA和其他類似外國監管機構的法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響。

我們可能面臨與我們從我們贊助的臨牀試驗中獲得的健康信息的隱私有關的責任。

大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的、經HITECH修訂的隱私和安全法規的約束。我們目前沒有被歸類為HIPAA的承保實體或業務夥伴，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從參加我們的患者援助計劃的個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的敏感個人身份信息，包括健康信息。因此，我們可能會受到州法律的約束，要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因測試法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。我們或我們的合作者獲得健康信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。此外，我們受制於上述每項醫保法的州和國外同等法律，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。

如果我們不能成功地為我們的候選藥物開發需要這樣的測試的配套診斷測試，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選藥物的全部商業潛力。

對於某些適應症，我們可以自行開發，也可以與合作者合作，為我們的候選藥物開發體外配套診斷測試。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA將體外伴隨診斷作為醫療設備進行監管，這些設備可能會與我們的候選藥物的臨牀試驗一起進行臨牀試驗，並且在商業化之前需要獲得監管部門的批准或批准。我們可能會依賴第三方為我們的候選治療藥物設計、開發和製造配套診斷測試，這些藥物需要這樣的測試。如果這些方不能成功地為這些候選治療藥物開發配套診斷藥物，或者延遲開發，這些候選治療藥物的開發可能會受到不利影響，或者可能無法獲得上市批准，我們可能無法實現這些獲得上市批准的治療藥物的全部商業潛力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

目前，我們根據與Plexxikon的許可協議，從我們的許可組合中獲得了專利。在多個地區，包括但不限於澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲(在德國、西班牙、法國、英國、意大利、荷蘭以及各種其他歐盟國家獲得認證)、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、韓國、俄羅斯、新加坡、南非、臺灣和美國。我們還在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、歐洲、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、新加坡、南非和美國申請專利。我們預計將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。不能保證專利申請將提供有意義的保護或導致專利的頒發和授予。

第三方可以對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。特別是，貝祖拉替尼和其他分子必須獲得Plexxikon的許可。我們希望在未來加入更多材料許可或協作協議。我們當前或未來許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。這些許可證確實如此，未來的許可證可能包括對我們施加義務和限制的條款。這可能會推遲或以其他方式負面影響我們可能希望達成的交易。根據許可協議，我們與許可方之間可能還會發生知識產權糾紛。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們通過第三方的許可以及我們擁有或將擁有的與貝祖拉替尼和某些其他候選產品相關的專利申請，擁有某些知識產權的權利。由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。雖然我們不相信任何可能對我們的候選產品商業化產生實質性不利影響的聲明(如果獲得批准)是有效和可執行的，但我們可能對此看法不正確，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨無效、無法執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠進行辯護，無論其價值如何，都將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務的員工資源。

由第三方或USPTO提起的任何授予後訴訟（包括干涉訴訟）的不利結果可能導致我們喪失現有專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝訴方獲得許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可，我們的業務可能會受到損害。訴訟或授出後程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們勝訴，也可能導致鉅額成本並分散我們管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可方一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家/地區。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴，涵蓋我們的候選產品的專利（如適用）無效和/或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，即使是在訴訟範圍之外。該等訴訟可能導致撤銷或修訂我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。如果被告在無效和/或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們將失去至少部分，也許是全部，對我們候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們無法或未能成功吸引及挽留合資格人才，尤其是管理層人員，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官和總裁、首席財務官、首席技術官、首席科學官、首席醫療官和首席法務官。失去我們的任何執行官、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。

我們的市場對技術人才的競爭非常激烈，這可能會限制我們以可接受的條件或根本無法僱用和留住高素質人才的能力。我們的成功還取決於我們是否有能力繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們與主要僱員訂立的僱傭協議訂明可隨意僱用，即我們的任何僱員可隨時離職，不論是否發出通知。

我們在過去兩年經歷了顯著的增長，我們可能在管理增長方面面臨挑戰。

在過去的兩年中，我們通過擴大我們的研究，開發，製造和G&A基礎設施，將我們的員工人數從77名全職員工增加到164名，我們分別在馬薩諸塞州和科羅拉多州搬進了新的辦公室和實驗室。我們需要繼續招聘、培訓和留住合格的人才，以支持我們的增長，我們可能無法有效地做到這一點。

截至2023年12月31日，我們不再是JOBS法案定義的新興成長型公司(EGC)，截至2023年6月30日，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，我們現在是一家大型加速申報公司，我們現在受到某些不適用於作為EGC或作為較小報告公司使用的披露要求的約束。此外，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們繼續加強我們的業務、財務和管理控制和系統、報告系統和基礎設施，以及政策和程序，以支持建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理。我們的管理層和其他人員花了大量時間在這些合規倡議上，這增加了我們的法律和財務成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。我們可能無法有效或及時地加強我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增加得更多，我們的開發時間表可能會推遲，我們的創收能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

如果系統出現故障或未經授權或不適當地使用或訪問我們的系統，我們的業務和運營可能會受到影響。

我們的業務越來越依賴我們的信息技術系統和基礎設施。我們收集、存儲、使用和傳輸與業務運營相關的個人信息和敏感信息，包括知識產權、專有業務信息和與健康相關的信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。由於維護的機密信息的規模和複雜性以及不斷增加的數量，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統可能容易受到服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電氣故障、安全事件或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、數字勒索、拒絕服務攻擊、供應鏈攻擊、社會工程和其他手段影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們或我們合作伙伴的系統基礎設施，或導致數據泄露。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，與我們的第三方合作伙伴的信息技術系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。我們依賴這些合作伙伴生產我們的候選產品並進行臨牀試驗。此外，當我們的部分員工遠程工作時，員工工作和訪問我們系統的方式發生變化，也可能導致不良行為者發動網絡攻擊或員工無意中造成安全風險或事件。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。

如果對我們系統的任何干擾、安全漏洞或未經授權或不適當的使用或訪問導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，包括但不限於患者、員工或供應商信息，在某些情況下，我們可能需要向受影響的個人和/或政府機構承擔通知義務，責任包括患者、合作者、員工、股東或其他第三方可能提起的訴訟，以及根據外國、聯邦和州法律保護個人信息隱私和安全的責任，其中可能採取行政罰款的形式。我們候選產品的開發和潛在商業化可能會被推遲。雖然我們將網絡保險維持在我們認為適合我們業務的水平，但我們不能向投資者保證，它的類型或金額將足以覆蓋與安全妥協或漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞有關的所有索賠。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們將需要大量的額外資金。如果我們不能在需要時或以有吸引力的條件獲得額外的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金來繼續我們目前和未來的候選產品的臨牀和臨牀前開發，包括我們對貝祖拉替尼的臨牀試驗。如果獲得批准，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議下的付款和其他義務，我們的許可協議也可能被終止。我們可能會被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的條款為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，並預計未來還將繼續出現淨虧損。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自2014年3月成立以來，每個時期都出現了虧損。有關更多信息，請參閲“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

不能保證我們正在開發的候選產品將被批准在美國或其他地方銷售。此外，不能保證如果這些產品獲得批准，它們就會成功商業化，這將對我們的業務前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們使用淨營業虧損和税收抵免結轉來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

一般而言，根據《守則》第382和383條，公司“所有權變更”後，其利用變更前淨營業虧損或税項抵免、或不良貸款或税項抵扣以抵銷未來應課税收入或税項的能力受到限制。由於2020年7月發行的與收購KiQ和出售A系列可轉換優先股有關的股票，公司經歷了第382節所界定的所有權變更。由於所有權變更，根據第382條，聯邦和州淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的使用受到年度限制。根據第382條，年度限額的確定方法是，首先將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税税率，然後根據需要進行額外的調整。截至2023年12月31日，聯邦和州分別約有6970萬美元和400萬美元的淨運營虧損，以及350萬美元的聯邦用途未來攤銷，受2020年7月每年30萬美元的限制。第二次所有權變更發生在2020年12月，原因是承銷的普通股公開發行，導致2020年7月至2020年12月產生的税收屬性受到限制。2020年12月1日的所有權變更預計不會對本公司的淨營業虧損結轉或研發税收抵免結轉產生實質性影響，因為這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能會被利用，但受年度限制，前提是在到期之前產生足夠的應税收入。自2020年12月以來，該公司就沒有執行過第382條分析。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會繼續高度波動。我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動。此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。如果我們普通股的市場價格不超過您的購買價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額費用和管理層的注意力和資源轉移，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事和≥5%的股東實益擁有我們約65.1%的已發行普通股。這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制我們董事的選舉、對我們組織文件的修改、或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，這些提議或要約可能符合我們股東的最佳利益。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

鑑於我們普通股的交易量較低，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會對我們普通股的市場價格造成下行壓力，從而影響我們的股東以有吸引力的價格、在他們想要出售的時間和數量出售部分或全部股票的能力，或者根本不影響。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們預計，未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、研發活動，以及與上市公司運營相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因此類出售而受到嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權之爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟、解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的任何訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟的獨家法院。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

項目1B。未解決問題D工作人員評論

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡風險管理與策略

我們開發和維護了旨在評估、識別和管理網絡安全風險的流程，這些風險來自我們的信息技術系統上或通過我們的信息技術系統可能發生的可能對這些系統和其中駐留的數據的機密性、完整性和可用性造成不利影響的未經授權的事件。這些流程的範圍包括可能與外部內部管理的IT系統和關鍵業務功能以及由第三方服務提供商操作、管理或維護的敏感數據相關的風險。這些流程由一個專門的信息技術團隊管理和監控，該團隊由我們的IT負責人領導，向我們的首席技術官報告，包括旨在防止或減少數據丟失、被盜、誤用或其他影響數據的安全事件或漏洞並維護穩定的信息技術環境的機制、控制、技術、系統和其他流程。我們不斷監控我們的信息技術環境中的異常行為，進行滲透和漏洞測試、數據恢復測試、安全審計和持續風險評估，包括對我們的關鍵技術供應商和其他第三方服務提供商進行盡職調查，這些供應商可以訪問我們收集、使用、存儲和傳輸的個人信息。我們還定期舉辦關於網絡和信息安全等主題的員工培訓。我們從軟件和硬件的角度利用標準的行業工具，並維護網絡安全風險保險單。

此外，我們定期諮詢外部顧問和專家，以協助評估、識別和管理網絡安全風險，包括預測未來的威脅和趨勢及其對公司風險環境的影響。我們聘請了VeraSafe，LLC(“VeraSafe”)來幫助審查和監控我們與個人數據相關的做法和流程，以及遵守適用的數據保護法。根據歐盟和英國一般數據保護條例，VeraSafe擔任我們的數據保護官員，並自2021年5月以來一直擔任這一職務。

我們在整個企業風險管理框架內考慮網絡安全以及我們面臨的其他重大風險。在上一財年，我們沒有從已知的網絡安全威脅中確定風險，包括之前任何對我們產生重大影響的網絡安全事件，但我們面臨着某些持續的網絡安全風險，如果實現這些威脅，很可能會對我們產生重大影響。有關我們面臨的網絡安全風險的其他信息，請參閲第一部分第1A項“風險因素”，標題為“與員工事務和管理增長相關的風險”。

與網絡安全風險相關的治理

董事會作為一個整體和委員會層面，對我們面臨的最重大風險以及我們識別、優先處理、評估、管理和緩解這些風險的過程進行監督。審計委員會完全由獨立董事組成，由我們的董事會指定負責監督網絡安全風險。審計委員會定期收到關於網絡安全和信息技術事項以及相關風險暴露的最新情況。審計委員會還至少每年收到管理層和審計委員會關於網絡安全風險的最新情況。

我們的IT主管向首席技術官彙報，首席技術官是執行團隊的成員之一，他擁有20多年管理信息技術和網絡安全事務的經驗。IT主管和首席技術官與我們的高級領導團隊一起負責評估和管理網絡安全風險，他們在整個公司範圍內協同工作，實施旨在保護我們的信息和系統免受網絡安全威脅的政策和程序，並根據我們的事件響應計劃迅速響應任何重大網絡安全事件。一個跨職能的團隊負責應對網絡安全事件。

項目2.新聞操作員

馬薩諸塞州沃爾瑟姆

我們的公司總部位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆，根據一項於2022年6月開始至2026年9月到期的轉租協議，我們在那裏轉租了約17,749平方英尺的辦公空間。該設施主要容納我們的臨牀、監管和管理人員。

科羅拉多州博爾德

我們在科羅拉多州博爾德租用了約44,657平方英尺的辦公和實驗室空間。租約的初始期限為12年，從2022年6月開始，2035年6月到期，並可選擇連續三次延長五年。這個設施主要容納我們的研究人員和其他行政人員。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的迫切需要。

項目3.法律法律程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的業務活動過程中出現的。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移等因素，訴訟可能會對我們產生實質性的不利影響。

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股權益的市場，相關股票KHOLDER Matters和發行人購買股權證券

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為COGT，自2018年3月29日起公開交易。2020年10月2日，我們提交了公司註冊證書修正案，將我們的名稱從Unum Treateutics Inc.更改為Cogent Biosciences，Inc.。名稱更改於2020年10月6日生效。與更名相關的是，我們的普通股開始在股票代碼“COGT”下交易。我們的普通股以前的股票代碼是“UMRX”。在2018年3月29日之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年2月22日，約有47名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

以下業績圖表比較了我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數在2018年12月31日至2023年12月31日的表現。這種比較假設在2018年12月31日收盤後，有100美元投資於我們的普通股和上述每個指數，並假設股息再投資(如果有的話)。此圖中包含的股價表現並不一定表明，也不打算預測未來的股價表現。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息包括在第三部分第11項“高管薪酬”中。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

項目6.R已保存

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況和經營成果

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。以下討論對我們2023和2022財政年度的財務狀況和業務結果進行了討論。請參閲我們於2023年3月14日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財年10-K表格年度報告的第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”，以討論我們截至2022年12月31日的財年的財務狀況和經營成果，並與截至2021年12月31日的財年進行比較。

概述

我們是一家生物技術公司，專注於為基因定義的疾病開發精確療法。我們的方法是設計合理的精準療法，治療疾病的根本原因，並改善患者的生活。我們最先進的程序是貝祖拉替尼，也被稱為CGT9486，一種高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，旨在有效地抑制KIT D816V突變和KIT外顯子17的其他突變。在絕大多數情況下，KIT D816V負責推動全身性肥大細胞增多症(SM)，這是一種由肥大細胞無節制增殖引起的嚴重而罕見的疾病。在晚期胃腸道間質瘤(“GIST”)患者中也發現了外顯子17突變，GIST是一種強烈依賴致癌KIT信號的癌症。Bezuclastinib是一種高度選擇性和有效的試劑盒抑制劑，有可能為這些患者羣體提供新的治療選擇。我們正在為患有晚期系統性肥大細胞增多症(AdvSM)、非晚期系統性肥大細胞增多症(Non-AdvSM)和GIST的患者開發貝祖拉替尼。除了貝祖拉替尼外，Cogent研究團隊還在開發一系列新的靶向治療方案，以幫助患者抗擊嚴重的遺傳驅動疾病，最初針對的是FGFR2、ErbB2和PI3Kα突變。

貝祖拉替尼

絕大多數AdvSM患者和非AdvSM患者都有Kit D816V突變。患有AdvSM的患者壽命顯著縮短，中位生存期不到3.5年。對於非AdvSM患者，雖然他們的壽命沒有受到疾病的影響，但這些患者的生活質量很差，迫切需要新的治療方案。FDA已批准貝祖拉替尼治療肥大細胞增多症的孤兒藥物。

Summit是我們為非AdvSM患者進行的隨機、全球性、多中心、雙盲、安慰劑對照、多部分的第二階段臨牀試驗。本研究旨在探討貝祖拉替尼治療中重度非AdvSM患者的安全性和有效性，這些患者包括惰性全身性肥大細胞增多症(ISM)、陰燃全身性肥大細胞增多症(SSM)和骨髓肥大細胞增多症。根據Bezuclastinib的優化配方在高峯引入試驗以及健康正常志願者研究中的表現，對Summit試驗方案進行了修改，以允許在1b階段劑量優化階段引入優化配方。Summit Part 1在2023年第三季度完成了登記，包括1a部分和1b部分的54名患者的超額登記。Summit Part 2預計將包括159名患者，並在2025年第二季度完成登記，預計到2025年底將達到頂線結果。

根據峯會第1部分收集的數據，並根據FDA的指導方針，我們正在開發一種新的患者報告結果衡量標準(PROM)，稱為肥大細胞增多症症狀嚴重程度每日日記(MS2D2)。根據文獻回顧、患者和醫生的訪談，以及峯會第1部分的數據，我們相信我們的MS2D2是一個可靠、有效和適合目的的舞會。MS2D2總症狀評分(TSS)由11個條目組成，滿分為0-110。在與FDA就MS2D2進行對準之前，貝祖拉替尼和安慰劑之間24周的MS2D2評分與基線的平均絕對變化的比較有望成為峯會第二部分的主要終點。

2024年2月，我們在2024年美國過敏、哮喘和免疫學學會(AAAAI)上公佈了峯會第1b部分的數據。34名患者參加了1b部分，他們接受了貝祖拉替尼或安慰劑加最佳支持性治療。患者分為以下亞型：33例ISM患者和1例SSM患者。一名患者之前曾接受過阿瓦普替尼治療。對這些患者進行了超過12周的臨牀活動跡象評估，包括公認的疾病負擔生物標誌物。根據Summit第1部分的全部結果，數據支持將100 mg qd作為Summit第2部分中非AdvSM(“RP2D”)患者服用貝祖拉替尼的最佳劑量。

在RP 2D和截止日期2023年12月18日，100%的基線類胰蛋白酶≥ 20 ng/mL的患者達到

參加峯會1b部分的患者使用包括MS2D2和肥大細胞生活質量(MC-QOL)在內的多項PRO指標，在12周內評估了臨牀活動的跡象。在RP2D試驗中，患者報告説，在第12周，服用貝祖拉替尼100 mg的患者總體症狀嚴重程度MS2D2 TSS較基線平均改善了51%，而服用安慰劑的患者改善了18%。此外，與安慰劑相比，服用RP2D的患者在12周後報告的總症狀嚴重程度在統計學上顯著降低(-23.78vs.-9.03p=0.0003)，在第12周，服用RP2D的患者中有70%的患者在MS2D2TSS中實現了≥50%的減少，而服用安慰劑的患者中只有8%。RP2D的患者報告生活質量(MC-QOL)的平均改善程度為49%，而安慰劑組為24%。此外，與安慰劑相比，服用RP2D的患者在12周後的生活質量有了統計上的顯著改善(-24.86vs.-12.39，p=0.046)。

大多數治療出現的不良事件是低級別的和可逆的，在隊列中沒有出血或認知障礙事件的報道。在100毫克的隊列中沒有劑量減少，在150毫克的隊列中有兩次劑量減少(1級ALT和2級腹痛)。在兩個隊列中只報告了一個嚴重的不良事件(“SAE”)，發生在150毫克的隊列中，當患者ALT/AST升高導致停藥時。我們已經啟動了峯會第二部分，利用每天一次100毫克的貝祖拉替尼。

2023年12月，我們在美國血液學會(ASH)年會上報告了正在進行的第二階段高峯試驗的陽性臨牀數據。1a部分中的20名患者接受了貝祖拉替尼或安慰劑治療，並對所有手臂進行了最佳支持治療。這些患者在前12周內接受了臨牀活動跡象的評估，包括公認的疾病負擔生物標誌物。截至2023年10月25日截止日期，100%的貝祖拉替尼患者的血清類胰蛋白酶水平在≥中降低了50%，而服用安慰劑的患者只有0%。此外，使用可檢測的基線試劑盒D816V VAF的貝祖拉替尼患者的KIT D816V VAF的≥降低了50%，相比之下，安慰劑患者的D816V VAF降低了50%，而使用可測量的基線肥大細胞聚集體的貝祖拉替尼患者的骨髓肥大細胞負荷降低了≥50%，而安慰劑組的患者降低了14%。

在1a部分登記的20名患者在前12周內通過生活質量和/或症狀嚴重程度量表進行臨牀活動跡象的評估，包括MC-QOL、肥大細胞增多活動量表(MAS)、患者嚴重程度總體印象(PGIs)和患者總體變化印象(PGIC)。在開放標籤擴展期間，使用MC-QOL、PGIS和PGIC進行了額外的患者評估。在有完整問卷的患者中，到第12周時，貝祖拉替尼患者MC-QOL的最好改善中位數為37%，而安慰劑組為24%，到第20周時，最好改善中位數增加到57%。從安慰劑轉向貝祖拉替尼的患者，在開放標籤擴展(OLE)中，每週MC-QOL改善的中位數最好為75%。在第12周，接受貝祖拉替尼治療的患者中有63%的患者在1a部分中的PGI有≥1點的改善，而服用安慰劑的患者中只有0%。在20周時，貝祖拉替尼患者的這一比例增加到78%。在使用開放標籤擴展的貝祖拉替尼後，67%的安慰劑患者在積極治療的第8周時≥改善了1點。在第12周，接受貝祖拉替尼治療的患者中有63%的人報告説，服用PGIC的患者總體症狀“非常好”到“非常好”，而服用安慰劑的患者中，這一比例為0%。在服用貝祖拉替尼20周的患者中，這一比例增加到78%。在接受OLE的貝祖拉替尼治療後，43%的安慰劑患者報告説，到第8周，服用PGIC的患者症狀“非常好”到“非常好”。

根據Summit第1部分的全部結果，數據支持將100 mg qd作為Summit第2部分中非AdvSM患者的最佳貝祖拉替尼劑量。

APEX是我們的全球性、開放標籤、多中心、2期臨牀試驗，用於評估貝祖拉替尼的安全性、有效性、藥代動力學和藥效學特徵。2022年6月，我們在2022年歐洲血液病協會年會上報告了正在進行的APEX試驗的陽性初步臨牀數據，並在2022年12月的美國血液學會(ASH)年會上的口頭報告中提交了更新的陽性臨牀數據。2023年4月，我們啟動了APEX試驗的第二部分，使用每天150毫克劑量的貝祖拉替尼的優化配方，有望在2024年底完成試驗擴大部分的登記。另一個APEX隊列是在2023年第三季度啟動的，旨在允許系統性肥大細胞增多症合併血液腫瘤的患者同時服用貝祖拉替尼和氮雜西汀。

2023年12月，在2023年ASH會議上，我們報告了APEX試驗第一部分的陽性臨牀數據。截至2023年9月25日的數據截止日期，第一部分中的32名患者已經接受了四種劑量水平(50 mg Bid、100 mg Bid、200 mg Bid或400 mg Qd)中的一種治療。患者分為以下亞型：7例ASM患者，23例SM-AHN患者，2例MCL患者。截至2023年9月25日截止日期，32名入選的患者接受了臨牀活動體徵的評估，27名患者可根據修改後的IWG-MRT-ECNM標準進行療效評估。客觀有效率(ORR)為52%(包括完全緩解(CR)、部分血液學緩解(CRH)和部分緩解(PR))，其中TKI治療初治者的ORR為56%。純病理反應(PPR)標準的ORR為75%，包括TKI治療未成熟患者的ORR為86%。所有接受100 mg BID的患者都達到或更好的PR，並繼續進行試驗，其中3名患者接受了30個週期的≥治療。為APEX第二部分選擇的150毫克Qd優化配方劑量預計將提供與第一部分一致的患者暴露。我們有望在2024年底完成登記指導的APEX研究的登記，預計到2025年年中將有主要結果。

根據我們在1/2期臨牀試驗中對50多名晚期實體腫瘤和GIST患者的研究，我們還在繼續開發貝祖拉替尼在GIST患者中的應用，其中絕大多數患者患有晚期GIST。GIST是一種經常由KIT突變引起的疾病，對目前可用的治療藥物的耐藥性經常與其他KIT突變的出現有關。貝祖拉替尼的抗腫瘤活性在單藥和組合環境中都被觀察到，包括與舒尼替尼聯合使用，舒尼替尼是GIST患者批准的治療方案。1/2期臨牀試驗的臨牀數據發表在《美國醫學會雜誌》上，並在幾次科學會議上發表，包括Cogent在2020年結締組織腫瘤學學會(CTOS)年會上發表的論文，以及之前由Daiichi Sankyo Group(Plexxikon)成員Plexxikon Inc.在2018年美國臨牀腫瘤學學會年會和2017年CTOS年會上發表的論文。在接受貝祖拉替尼和舒尼替尼聯合治療並未接受貝祖拉替尼治療的15例GIST患者中，確認的客觀緩解率為20%，其中包括2例部分緩解和1例完全緩解，而這組患者的中位無進展生存期(MPFS)估計為12個月。在試驗結束後，四名受試者繼續接受貝祖拉替尼的個體化治療。

PEAK是我們的隨機開放標籤全球3期臨牀試驗，旨在評估貝祖拉替尼聯合舒尼替尼與單用舒尼替尼治療局部晚期、無法切除或轉移性胃腸道間質瘤患者的安全性、耐受性和有效性。FDA和EMA已經授予貝祖拉替尼治療GIST的孤兒藥物稱號。

2021年11月，通過與Serán Biosciences的合作，我們宣佈開發了貝祖拉替尼的優化配方，該配方最初用於我們高峯試驗的引入部分。基於引入研究的數據，我們使用600毫克優化配方的貝祖拉替尼啟動了峯的隨機部分，在研究的引入部分，該製劑的臨牀暴露相當於GIST 1/2期臨牀試驗中使用的1,000毫克原始配方。

峯值引入研究的初步安全性和藥代動力學數據已在2022年11月的CTOS年會上公佈。2023年6月，我們在2023年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上展示了正在進行的貝祖拉替尼聯合舒尼替尼的3期高峯試驗的積極引入數據。截至2023年3月29日的截止日期，貝祖拉替尼和舒尼替尼的聯合用藥總體上耐受性良好，安全性令人鼓舞。估計無進展中位生存期的數據還不成熟。數據顯示，在經過大量預治療的GIST患者中，疾病控制率(DCR)為55%，其中可評估療效的二線GIST患者的疾病控制率為100%，總有效率為17%。2023年11月，我們在CTOS年會上展示了正在進行的高峯試驗的引入部分的最新臨牀數據。安全性和耐受性數據與之前在ASCO上公佈的數據一致。二線GIST患者子集的最新臨牀活動顯示，33%的確認總有效率(ORR)，持續治療的中位持續時間超過14個月。與之前報道的1/2期試驗的臨牀數據一起，接受聯合治療的10名可評估的二線GIST患者中有4人已達到確認的部分緩解狀態。我們目前正在招募試驗的第二部分，預計在2024年底之前完成登記，預計在2025年底之前達到頂線結果。

全球開發和商業化貝祖拉替尼的權利是從Plexxikon獲得的獨家許可。根據許可協議的條款，Plexxikon收到了一筆預付款，並有資格在滿足某些臨牀里程碑的情況下獲得高達750萬美元的額外開發里程碑，在滿足某些監管里程碑的情況下獲得高達2500萬美元的額外開發里程碑。2022年第二季度，由於匹克研究的進展，實現了第一個臨牀里程碑，導致2022年6月向Plexxikon支付了250萬美元。截至2023年12月31日，沒有其他里程碑式的付款。保護bezuclastinib的專利包括在美國和其他關鍵地區發佈的物質成分權利要求，並通過延長專利期限提供到2033年甚至更長時間的排他性。此外，我們提交了一項專利申請，尋求保護我們優化的貝祖拉替尼配方，這可能至少提供到2043年的排他性。

研究項目

總部設在科羅拉多州博爾德市的Cogent Research團隊專注於開拓同類最佳的小分子療法，以擴大我們的渠道，併為患有未得到滿足的醫療需求的患者提供新型精確療法。我們的研究團隊正在建立一條小分子抑制劑的流水線，我們的第一項努力旨在針對目前尚未用藥的成纖維細胞生長因子受體(FGFR)突變。FGFR突變是多種疾病的致癌驅動因素，但已批准的藥物未能全面反映FGFR改變的腫瘤類型，FGFR1介導的高磷血癥是PAN-FGFR抑制劑最常見的劑量限制性毒性。

2023年4月，我們在美國癌症研究協會(AACR)2023年年會上報告了臨牀前數據，提供了第一個發表的CGT4859的證據，CGT4859是一種可逆的、選擇性的FGFR2抑制劑，覆蓋了激活和新出現的耐藥突變，從而避免了對FGFR1的抑制。臨牀前數據表明，FGFR2中的關鍵看門人和分子剎車突變(V564X，N549X)的覆蓋範圍相同，同時避免了在有效血漿濃度下出現FGFR1相關高磷血癥的任何證據。2023年10月，我們在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上公佈了最新的臨牀前數據。臨牀前數據顯示，對WT、FGFR2和FGFR2突變顯示出低的NAMOMOL效力，並且對動態組和一組通道和受體具有選擇性。跨物種的探索性藥代動力學研究表明，CGT4859是一種具有高口服生物利用度的低清除量化合物。此外，在突變驅動的小鼠模型中，CGT4859表現出劑量反應抑制腫瘤生長，在5 mg/kg PO時完全迴歸，且耐受性良好。此外，作為一種可逆的抑制物，Cogent計劃保持了針對潛在半胱氨酸491突變的酶效力。

我們的研究團隊還在推進一項新的ErbB2突變計劃，該計劃專注於各種實體腫瘤適應症中可操作和未得到充分服務的突變。2023年4月，我們在AACR上報道了一系列新的化合物的臨牀前數據，這些化合物有效地抑制了幾個關鍵的ErbB2突變，包括YVMA插入，同時避免了對EGFR的抑制。這些系列的樣本化合物在外周ErbB2 L755S驅動的突變模型以及ErbB2驅動的顱內模型中顯示出比已獲批准的基準化合物Tucatinib更具優勢的腫瘤生長抑制。最近一種新的化學類型的計劃進展進一步提高了ErbB2的突變效力和選擇性，將估計的腦滲透率提高到40%，並將人類全血的穩定性提高到近24小時，這表明具有最佳臨牀療效的有利條件。最新數據於2023年11月在聖安東尼奧乳腺癌研討會(“SABCS”)上公佈。提供的最新數據表明，CGT4255對ErbB2野生型和致癌ErbB2突變顯示出低的NM效力，比野生型EGFR有100倍的選擇性。CGT4255除了對廣泛的酶、受體和離子通道具有令人印象深刻的選擇性外，還在人體全血和肝胞漿組分中具有特殊的半衰期。小鼠的劑量遞增PK數據顯示，在所有劑量下，清除率低，口服生物利用度高，100 mg/kg的腦透度是同類中最好的80%。在NIH/3T3 ErbB2-YVMA和ErbB2-L755S腫瘤模型中，30 mg/kg PO劑量對pErbB2的抑制作用最大，在NIH3T3 ErbB2-L755S TGI模型中，PO BID為100 mg/kg時，pErbB2的抑制率達到最大值，且耐受性良好。這些進展繼續突出了最佳臨牀療效的有利條件。

我們的研究團隊還在開發一種潛在的同類最佳、野生型、PI3Kα抑制劑，該抑制劑可以覆蓋H1047R突變，該突變每年影響超過30,000名癌症患者。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是一個關鍵的細胞週期調節通路，在腫瘤的生長和發展中起着既定的作用。PI3Kα突變在許多實體腫瘤中非常普遍，並存在於36%的乳腺癌患者中。批准用於這些患者的藥物通常會導致劑量限制，這是由於對野生型PI3Kα的活性造成的。臨牀前數據於2023年11月在SABCS上公佈，強調CGT4824是PI3K的變構抑制劑，在腫瘤生長抑制效率模型中耐受性良好，基於其對H1047R的選擇性高於WT PI3K，已被描述為鉛系列樣本。CGT4824在H1047R突變的PI3K細胞中表現出低的NM效價，在小鼠體內表現出分化劑量上升的PK，具有高的生物利用度和低的清除率。在H1047R帕金森病模型中，CGT4824對PAKT的抑制率>95%，重要的是沒有增加胰島素或C肽。在NCI H1048小鼠腫瘤生長抑制模型中，其療效優於臨牀相關劑量的alpelisib。還介紹了其他鉛系列類似物，強調了我們在提高對H1047R突變體的選擇性和效力方面的最新進展。

對於FGFR2、ErbB2和PI3K，我們看到了與現有療法相比提供更強大的分子反應的機會。我們已經選出了我們的FGFR2臨牀候選藥物CGT4859。支持IND的研究正在進行中，我們預計將在2024年啟動臨牀試驗。我們預計將在2024年宣佈我們的ErbB2臨牀候選藥物。

財務運營概述

自2014年成立以來，我們將大量精力和財力集中在建立和保護我們的知識產權組合、進行候選產品的研究和開發、生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的藥物產品材料、為我們的公司配備人員以及籌集資金。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.924億美元，而截至2022年12月31日的年度淨虧損為1.402億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.036億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們開始並增加我們現有的和計劃中的候選產品臨牀試驗的登記人數；

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們對我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們希望通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們不能在需要時籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們運營結果的組成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們的某些直接研究和開發費用是在逐個計劃的基礎上進行跟蹤的，其中包括支付給顧問、承包商、CMO和CRO的費用，這些費用與我們的發現、臨牀前和臨牀開發活動有關。我們不會將員工成本、與生產貝祖拉替尼相關的成本、與我們的發現工作相關的成本、實驗室用品和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本分佈在多個產品開發計劃中，因此不會單獨分類。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，近期和未來，由於我們計劃的臨牀和臨牀前開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。目前，我們無法合理估計或知道完成我們任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素，包括：

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接費用和分攤費用，以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。我們預計，由於擴大業務以支持我們正在進行的發現、臨牀前和臨牀活動以及任何未來的商業化活動的相關成本，我們的一般和管理費用在未來將會增加。

利息收入

利息收入包括從我們的現金等價物和有價證券餘額賺取的利息。

其他收入，淨額

其他收入包括與我們的核心業務無關的雜項收入和支出，主要是轉租我們以前的總部設施的部分收入。

CVR負債的公允價值變動

這包括CVR負債公允價值的變化。

所得税

自本公司成立以來，本公司並未就每年發生的淨虧損記錄任何當期或遞延税項優惠，或根據現有證據的份量，認為本公司的淨營業虧損結轉及税項抵免更有可能無法實現。因此，截至2023年12月31日的遞延税項資產已建立全額估值準備。我們在每個報告期重新評估淨營業虧損結轉和税收抵免的使用情況。截至2023年12月31日，我們有美國聯邦和州的淨營業虧損結轉，分別為1.957億美元和1.106億美元，這些虧損可能可用於抵消未來的應税收入，並將於2035年開始到期。在2023年12月31日結轉的聯邦淨營業虧損中，1.924億美元可無限期結轉，但我們被允許每年最多抵消應税收入的80%。截至2023年12月31日，我們有美國聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1,400萬美元和310萬美元，可用於抵消未來的所得税負擔，並分別於2040年和2035年開始到期。該公司還擁有1240萬美元的聯邦孤兒藥品税收抵免，這筆抵免可能可用於抵消未來的所得税債務，並將於2041年開始到期。

由於以前發生或將來可能發生的所有權變更，美國聯邦和州政府淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的使用可能受到1986年《國税法》第382節和州法律相應條款的年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般而言，根據第382條的定義，所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易。

我們已在每個資產負債表日就我們的遞延税項淨資產記錄了全額估值備抵。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

研究和開發費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用：

截至2023年12月31日的年度，研發總支出比截至2022年12月31日的年度增加了5,210萬美元，這一增長是由於與生產和開發貝祖拉替尼相關的外部研發成本增加所致，包括與APEX、峯會和峯值試驗相關的成本，以及我們研究流水線的持續發展。此外，由於員工人數增加而導致的人員成本上升，導致未分配支出增加，包括股票薪酬支出，在截至2023年12月31日的一年中，與截至2022年12月31日的年度相比增加了610萬美元。這進一步受到實驗室用品和其他設施成本增加的推動，以支持Cogent Research團隊的擴建。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為3440萬美元，而截至2022年12月31日的年度為2620萬美元。一般和行政費用的增加主要是由於員工人數增加導致的人員成本增加，包括股票薪酬支出，在截至2023年12月31日的一年中，與截至2022年12月31日的年度相比增加了620萬美元。

利息收入

截至2023年12月31日的年度的利息收入為1310萬美元，而截至2022年12月31日的年度的利息收入為400萬美元。利息收入增加的主要原因是，與上一時期相比，本年度的平均投資餘額和利率都有所增加。

其他收入，淨額

在截至2023年12月31日的一年中，其他收入淨額為90萬美元，而截至2022年12月31日的一年為220萬美元。其他收入指因轉租部分前公司總部空間而確認的轉租收入，但已被2022年該空間錄得的40萬美元使用權資產減值費用部分抵銷。

CVR負債的公允價值變動

截至2023年12月31日的年度，CVR負債的公允價值變動為170萬美元，而截至2022年12月31日的年度為140萬美元。CVR負債公允價值的變化是由於在CVR於2023年8月6日到期之前從Sotio收到里程碑式付款的可能性下降。

流動性與資本資源

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。到目前為止，我們從與前合作伙伴的資金安排中獲得的收入有限。我們還沒有將我們的任何候選產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入，如果有的話。我們歷來主要通過公開發行和私募我們的證券以及從我們的合作協議中獲得對價來為我們的運營提供資金。

2022年5月6日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記書。貨架登記聲明允許我們不時出售高達3.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證或由這些證券的任何組合組成的單位，用於我們自己在一個或多個產品中的賬户。根據擱置登記聲明進行的任何發售的條款將在發售時確定，並將在任何此類發售完成前提交給美國證券交易委員會的招股説明書補編中進行説明。

此外，於2022年5月6日，根據S-3表格，吾等與古根海姆證券有限責任公司(“古根海姆證券”)訂立銷售協議(“銷售協議”)，根據該協議，吾等可不時透過古根海姆證券作為銷售代理髮行及出售合共發行價高達7,500萬美元的普通股。截至2023年12月31日，尚未根據銷售協議出售任何股份。

2022年6月13日，我們完成了17,899,698股普通股的承銷公開發行，公開發行價為每股8.25美元(包括承銷商全面行使其30天期權，可額外購買最多2,730,000股普通股)，並向某些投資者提供預資金權證，以取代普通股，以每股8.24美元的收購價購買3,030,302股我們的普通股。扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用後，此次發行的淨收益約為1.619億美元。

2023年2月10日，我們向美國證券交易委員會備案了發行普通股、優先股、權證、權利、債務證券和單位的S-3ASR表格(《2023年擱置登記》)，備案後立即生效。在2023年《貨架登記聲明》所涵蓋的任何證券提供出售時，將準備一份招股説明書附錄，並提交給美國證券交易委員會，其中包含有關任何此類發行條款的具體信息。

2023年6月，我們完成了14,375,000股普通股的承銷公開發行，公開發行價為每股12.00美元(包括承銷商全面行使其30天期權，最多可額外購買1,875,000股普通股)。在扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，此次發行的淨收益約為1.618億美元。

截至2023年12月31日，我們在轉換後的基礎上有105,346,559股流通股，其中包括86,124,249股流通股，可用於606,060股普通股的預融資權證，以及74,465股A系列優先股，可轉換為18,616,250股普通股。

於二零二四年二月十三日，吾等與若干機構及認可投資者(各自為“買方”及集體為“買方”)就私募(“私募”)訂立證券購買協議(“購買協議”)。私募於2024年2月16日結束。

根據購買協議，買方購買(I)合共17,717,997股本公司普通股，每股面值0.001美元，每股價格7.5美元；及(Ii)12,280股B系列非投票權可轉換優先股，每股面值0.001美元(“B系列優先股”)，每股價格7,500.00美元，總購買價約2.25億美元。每股B系列優先股可轉換為1,000股普通股。根據購買協議，我們已同意在我們的2024年年度股東大會上向我們的股東提交批准增加普通股授權股份。

截至2024年2月22日，我們在完全稀釋和轉換的基礎上有135,415,606股流通股，包括在私募中發行的17,717,997股普通股和12,280股B系列優先股，它們可以轉換為12,280,000股普通股，前提是我們的2024年年度股東大會批准增加授權普通股。

截至2023年12月31日，我們擁有2.732億美元的現金、現金等價物和有價證券，加上私募2.25億美元的總收益，我們相信將足以支付我們到2027年的運營費用和資本支出需求，並通過正在進行的峯會、PEAK和APEX註冊指導試驗的臨牀讀數。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，經營活動使用了1.536億美元的現金，主要原因是我們淨虧損1.924億美元，但被我們1140萬美元的運營資產和負債變化以及2730萬美元的非現金淨費用部分抵消。在截至2023年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化所使用的淨現金主要包括1300萬美元的應收賬款和應計費用以及其他流動負債的增加，但被經營租賃負債減少80萬美元、預付費用和其他流動資產增加60萬美元以及其他資產增加10萬美元所部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動使用了1.186億美元的現金，主要來自我們1.402億美元的淨虧損，但被我們80萬美元的運營資產和負債變化以及2090萬美元的非現金淨費用部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化所使用的淨現金主要包括1200萬美元的應付賬款和應計費用以及其他流動負債的增加，但被經營租賃負債減少870萬美元、預付費用和其他流動資產增加150萬美元以及其他資產增加100萬美元部分抵消。

投資活動

在截至2023年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為9,780萬美元，其中包括購買有價證券以及物業和設備，部分被有價證券的到期日和銷售所抵消。

在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為1.247億美元，其中包括購買有價證券以及物業和設備，部分被有價證券的到期日和銷售所抵消。

融資活動

在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為1.635億美元，其中包括在包銷的公開發行中發行普通股所得的1.618億美元、扣除已支付的發售成本、根據員工購股計劃發行普通股所得的收益以及行使股票期權時發行普通股所得的收益。

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.636億美元，其中包括髮行普通股和承銷公開發行預籌資權證的收益1.619億美元，扣除已支付的發售成本、行使股票期權時發行普通股的收益、根據員工購股計劃發行普通股的收益和行使預籌資權證的收益。

資金需求

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們推進當前和任何未來候選產品的臨牀開發以及開展更多研究、開發和臨牀前活動的情況下。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

根據我們目前的計劃，我們認為，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券為2.732億美元，加上2024年2月私募配售的所得款項總額2.25億美元，我們相信，這將使我們能夠為2027年的運營費用和資本支出需求提供資金，並通過正在進行的SUMMIT的臨牀讀數，PEAK和APEX註冊指導試驗。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更快地耗盡我們的可用資本資源。我們將需要額外的資金來完成計劃的關鍵活動，以支持正在進行的研究和開發計劃。

在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排等方式為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有所有者權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優先權。債務融資和優先股融資（如果可用）可能涉及協議，其中包括限制或約束我們採取特定行動的能力的契約，例如承擔額外債務，進行收購或資本支出，或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選藥物的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選藥物的權利。

關鍵會計估計

我們對財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，該報表是根據公認會計原則編制的。編制我們的綜合財務報表及相關披露要求我們作出影響資產、負債、收入、成本及開支的呈報金額以及相關披露的估計、假設及判斷。在不同的假設或條件下，實際結果可能與該等估計不同，並可能對我們的報告結果產生重大影響。雖然我們的主要會計政策在本年報10-K表格其他部分所載的綜合財務報表附註中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對理解我們在編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們須估計應計研發開支。該流程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的相關人員溝通以確定代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或未以其他方式通知實際成本時估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商在預定的時間表上或在達到合同里程碑時向我們提供拖欠的服務;但是，有些服務提供商需要預付款。我們根據當時所知的事實及情況，於綜合財務報表內估計於各結算日的應計開支。我們定期與服務供應商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。估計應計研發開支的例子包括支付予以下人士的費用：

我們根據與代表我們供應、實施和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個CMO和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，並可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計或預付費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

基於股票的薪酬

我們根據授予僱員、非僱員和董事的股票期權和其他基於股票的獎勵的公允價值來衡量，並確認該等獎勵在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內的補償費用。我們將費用確認的直線方法應用於所有僅具有基於服務的歸屬條件的獎勵，並將分級歸屬方法應用於所有具有基於績效的歸屬條件的獎勵或同時具有基於服務和基於績效的歸屬條件的獎勵。

我們使用柏力克-舒爾斯期權定價模型估計授予員工和非員工的股票期權的公允價值，該模型需要輸入高度主觀的假設，包括（a）我們股票的預期波動性，（b）獎勵的預期期限，（c）無風險利率，以及（d）預期股息。由於我們的普通股缺乏足夠的公開交易歷史，也缺乏足夠的特定公司的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於製藥和生物技術行業中與我們處於類似發展階段的一組公司的歷史波動率，並且是公開交易的。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的歷史信息，有關我們自己的股票價格的波動變得可用。我們採用“簡化”方法估計員工股票期權的預期年期，即預期年期等於期權的歸屬年期與原合約年期的平均值。購股權預期年期內的無風險利率乃根據購股權授出期間有效的美國國債收益率曲線計算。預期股息收益率為零是基於我們從未支付現金股息，並且預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。我們對發生的沒收行為負責。

我們採用蒙特卡羅模擬模式計量具有市場化歸屬條件的股票獎勵於授出日期的公允價值l.

對於基於業績的股票獎勵，當我們確定此類業績條件的實現被認為是可能的時，我們開始確認費用。此釐定需要管理層作出重大判斷。在可能實現目標的日期，我們記錄一個累計費用追趕，剩餘費用在剩餘的服務期內攤銷。對於具有市場條件的獎勵，無論獎勵是否達到市場條件，股票補償費用將在衍生的服務期內確認，並且僅在未達到服務條件的情況下進行調整.

表外安排

我們在報告期內沒有，目前也沒有，任何資產負債表外安排，如美國證券交易委員會的規則和條例所定義的。

近期發佈的會計公告

可能影響我們財務狀況及經營業績的近期發佈的會計公告的説明，已於本年報其他部分的綜合財務報表附註2披露。

第7A項。定量與定性IVE關於市場風險的披露

截至2023年和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為2.732億美元和2.593億美元，主要包括貨幣市場基金以及對美國政府機構證券和國債的投資。

利率風險

我們的投資組合承受利率風險。我們根據我們的投資政策投資於有價證券。本集團投資政策的主要目標為保存資本、維持適當的流動資金以應付營運需要及儘量提高收益。我們的投資政策規定了我們投資的信貸質量標準，並限制了任何單一發行、發行人或投資類型的信貸風險。我們將多餘的現金存放在高信貸質量的金融機構、商業公司和政府機構，以限制信貸風險。我們投資的某些證券可能存在市場風險。這意味着現行利率的變動可能導致投資本金額波動。

我們因利率變動而承受的投資市場風險與我們可從投資組合賺取的利息收入金額的增加或減少、因利率變動及其他市場因素而導致的市值變動，以及任何已實現收益及虧損的增加或減少有關。我們的投資組合只包括有價證券和具有活躍二級或轉售市場的工具，以幫助確保投資組合的流動性。假設整個利率收益率曲線上的利率上升或下降100個基點，不會對我們的利率敏感金融工具的公允價值產生重大影響，但可能會影響我們的未來盈利和現金流。我們一般有能力持有固定收益投資至到期日，因此，預期我們的經營業績、財務狀況或現金流不會因利率突然變動而受到重大影響。然而，我們未來的投資收益可能會因利率變動而低於預期，或倘因利率變動或其他因素（例如與證券發行人有關的信貸風險變動）而被迫出售市值下跌的證券，我們可能會蒙受本金損失。為儘量減少此風險，我們安排投資的到期日與我們預期的現金流需求一致，從而避免需要在到期日之前贖回投資。因此，我們並不認為我們的投資會產生重大利率風險。一般來説，我們的投資沒有抵押。我們的投資沒有重大損失。

我們並無使用利率衍生工具管理利率變動風險。我們通過限制違約風險、市場風險和再投資風險，確保投資本金的安全和保值。我們通過投資於投資級證券來降低違約風險.

通貨膨脹風險

通貨膨脹通常會通過潛在地增加我們的運營費用來影響我們，包括臨牀試驗成本。我們認為，在本報告列報綜合財務報表期間，通貨膨脹不會對我們的業務或經營業績產生實質性影響。通貨膨脹的重大不利變化可能會對我們未來的經營業績產生負面影響。

項目8.財務報表S和補充數據

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合併財務報表索引

《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致Cogent Biosciences，Inc.董事會和股東

財務報表與財務報告內部控制之我見

我們已審計所附Cogent Biosciences，Inc.及其附屬公司(“本公司”)於2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2023年12月31日止三個年度各年度的相關綜合營運及全面損益表、股東權益及現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們還根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。

我們認為，上述綜合財務報表按照美國公認的會計原則，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營業績和現金流量。此外，我們認為，根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2023年12月31日，公司在所有實質性方面都對財務報告實施了有效的內部控制。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些合併財務報表，維持對財務報告的有效內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在9A項下管理層的財務報告內部控制報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司的合併財務報表和公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜判斷的當期綜合財務報表審計所產生的事項。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

應計外部研究和開發費用

如綜合財務報表附註2及附註5所述，本公司已與美國境內外的公司簽訂各種研發合約。管理層記錄估計的持續外部研究和開發費用的應計項目。如果這些合同下的賬單條款與工作的時間不一致，管理層必須估計截至報告期結束時對第三方的未償債務。在評估應計負債的充分性時，管理層分析研究或試驗的進展情況，包括事件的階段或完成情況、合同研究組織或其他公司就期間發生的尚未開具發票的任何實際費用的溝通情況、收到的發票和合同費用。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，會作出重大判斷和估計。在應計費用和其他流動負債中，截至2023年12月31日，應計外部研發費用總額為1030萬美元。

我們確定執行與應計外部研發費用有關的程序是一項關鍵審計事項的主要考慮因素是(I)管理層在制定應計外部研發費用估計時的重大判斷，以及(Ii)核數師在執行與管理層制定應計外部研發費用估計相關程序時的高度判斷、主觀性和努力。

處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括測試與管理層對應計外部研究和發展費用的估計有關的控制措施的有效性。除其他外，這些程序還包括：(1)測試管理層編制應計外部研究和發展費用估計數的程序；(2)評價管理層用來編制估計數的方法的適當性；(3)測試估計數中使用的基礎數據的完整性和準確性；以及(4)評估管理層對應計外部研究和開發費用估計的合理性，方法是：(A)通過追蹤相關合同、定購單、發票和從合同研究組織或其他公司收到的信息，以抽樣方式測試已發生費用的完整性和準確性；(B)以抽樣方式，通過追蹤基本證明文件，如基本合同、定購單和從合同研究組織或其他公司收到的信息，評估尚未開具發票的服務估計費用的合理性。

/s/普華永道會計師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

2024年2月26日

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合併B配額單

(單位為千，不包括每股和每股金額)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

業務處合併報表損失和綜合損失

(單位為千，不包括每股和每股金額)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合併報表股東權益

(單位為千，不包括份額)