美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件編號001-39460

KYMERA治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 285-5300

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒no☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒no☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒no☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

註冊人普通股的總市值S托克，$0.0001註冊人的非關聯公司持有的每股面值，基於普通股在2023年6月30日收盤時的最後銷售價格，為$1,012.8百萬美元。每位高管和董事以及可能被視為註冊人關聯公司的其他人持有的普通股已被排除在本次計算之外。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

截至2024年2月16日，註冊人發行的普通股數量為61,111,678.

以引用方式併入的文件

目錄表

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

關於前瞻性陳述的特別説明

本10-K表格年度報告或年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據1933年證券法第27 A條（經修訂）和1934年證券交易法第21 E條（經修訂）的安全港規定作出的。本年報所載除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語的否定詞或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些聲明並不保證未來的業績或表現，並涉及重大風險和不確定性。本年報中的前瞻性陳述包括但不限於以下明示或暗示的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件和未來財務業績的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。可能導致實際結果與當前預期存在重大差異的因素包括（其中包括）本年報第一部分第1A項“風險因素”及其他部分所述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們不承擔任何義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使將來有新的信息可用。

我們所有的前瞻性陳述僅截至本年報日期。在每種情況下，實際結果可能與這些前瞻性信息存在重大差異。我們不能保證這些預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本年度報告中提及的一個或多個風險因素或風險和不確定性的發生或任何重大不利變化，或包含在我們的其他公開披露或我們的其他定期報告或其他文件或提交給證券交易委員會或SEC的文件中，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。除法律規定外，我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性陳述，以反映實際結果，計劃，假設，估計或預測的變化或其他情況影響本年度報告日期後發生的此類前瞻性陳述，即使這些結果，變化或情況明確表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本年度報告後作出的任何公開聲明或披露，如修改或影響本年度報告所載的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本年度報告中的此類陳述。

我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模和某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與本年度報告中反映的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、商業信息、市場數據、流行率信息和其他數據，在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明不準確。

第一部分

項目1.業務

我們是一家生物製藥公司，專注於發現和開發新型小分子療法，通過利用人體自身的天然蛋白質降解系統選擇性地降解致病蛋白質。我們專有的靶向蛋白質降解或TPD平臺，我們稱之為Pegasus®，使我們能夠發現高度選擇性的小分子蛋白質降解物，對全身致病蛋白質具有活性。我們相信，與現有療法相比，我們的小分子蛋白質降解器具有獨特的優勢，使我們能夠解決以前用傳統模式難以解決的大部分人類基因組。我們專注於已經臨牀驗證的生物途徑，但關鍵的生物節點/蛋白質尚未被下藥或未被充分下藥。到目前為止，我們已經利用我們的飛馬平臺設計了專注於免疫學-炎症和腫瘤學領域的新型蛋白質降解器，並繼續將我們平臺的能力應用於其他治療領域。我們的使命是使用TPD對人類細胞中的所有靶類進行藥物治療。

我們目前的臨牀分期計劃是IRAK4、STAT3和MDM2，每個計劃都針對生物驗證途徑中的高影響靶點，為治療廣泛的免疫性炎症性疾病、血液系統惡性腫瘤和/或實體腫瘤提供了機會。我們的計劃體現了我們對解決高影響目標的關注，這些目標對於傳統模式來説是難以捉摸的，並推動了具有重大未滿足醫療需求的多種嚴重疾病的發病機制。我們披露的臨牀前計劃針對STAT6和TYK2，這兩種蛋白質處於經過充分驗證的途徑中，我們相信，與競爭對手的療法相比，我們的降解器技術具有提供獨特優勢的潛力。這兩個項目目前都處於支持IND的研究中。

關於我們的IRAK4計劃，我們正在與賽諾菲公司合作，開發腫瘤學和免疫腫瘤學領域以外的針對IRAK4的候選藥物。我們正在開發一種高活性和選擇性的口服生物可用IRAK4降解劑KT-474，用於治療白介素1受體/Toll樣受體或IL-1R/TLR驅動的免疫學炎症條件和高度未得到滿足的醫療需求的疾病，包括化膿性汗膜炎(HS)、炎症性皮膚病以及特應性皮炎(AD)，以及潛在的其他適應症。我們已經完成了KT-474的第一階段試驗，其中包括健康志願者以及HS和AD患者的隊列。由賽諾菲進行的KT-474的第二階段臨牀試驗，初步調查了它在HS和AD中的潛力。這兩種適應症的臨牀試驗已經啟動，患者劑量正在進行中。

關於我們的臨牀腫瘤學計劃，我們正在評估STAT3降解劑KT-333，在對包括侵襲性淋巴瘤在內的復發/難治性液體和固體腫瘤患者的第一階段臨牀試驗中。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。2023年9月，我們宣佈FDA批准KT-333快速通道指定用於治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤，這是我們之前獲得孤兒藥物指定的一個適應症。我們的MDM2降解劑KT-253的第一階段臨牀試驗於2023年3月啟動。這項研究正在評估KT-253遞增劑量在復發或難治性高度髓系惡性腫瘤、急性淋巴細胞白血病或ALL、淋巴瘤和實體瘤的成人患者中的安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學和臨牀活性。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們在2023年11月提供了初步的安全性、機制驗證和概念驗證數據。我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。2023年6月，KT-253被FDA批准為治療急性髓系白血病的孤兒藥物。2023年11月，我們宣佈決定停止開發我們的KT-413(IRAKIMiD)計劃，儘管達到了預期的降解水平，並且缺乏劑量限制毒性，以集中資源支持我們日益增長的免疫學管道。

我們的戰略

我們的使命是發現、開發和商業化新型和變革性療法，改善嚴重疾病患者的生活。我們有一個獨特的靶點選擇策略，專注於未加固/藥物不足的靶點，其中靶向蛋白降解（TPD）是唯一或最好的解鎖藥物模式。我們的一流項目針對具有強大遺傳學和臨牀途徑驗證的蛋白質，並服務於具有大量臨牀和商業機會的領域。TPD是一種與疾病無關的技術，我們目前正在多個疾病領域推進這種模式，主要關注免疫學以及腫瘤學中選定的關鍵治療靶點。我們的目標是利用我們在TPD方面的領先能力，成為一家擁有新型降解藥物管道的完全整合的生物製藥公司。

我們打算通過以下戰略目標實現這一目標：

靶向蛋白降解的背景

蛋白質負責組織和器官的結構、功能和調節。體內的細胞不斷合成和降解蛋白質，維持一種稱為蛋白質穩態的平衡。大多數疾病是由蛋白質本身的激活、突變或下調或由負責該特定蛋白質的轉錄和翻譯的基因驅動的異常蛋白質行為的結果。隨着對各種疾病的分子理解的加深和全人類基因組的表徵，研究工作越來越多地集中在藥物的開發上，以解決導致腫瘤、自身免疫、心臟代謝、神經退行性和罕見遺傳疾病的功能障礙蛋白質。

“可藥用”基因組挑戰

多年來已經開發了幾種治療方式來解決異常蛋白質活性。這些包括蛋白質功能的小分子抑制劑、治療性抗體、基於寡核苷酸的治療劑如RNA幹擾治療劑、反義寡核苷酸或ASO，以及其他遺傳療法。

其中一些模式對疾病的治療和患者的生活質量產生了巨大的影響，還有一些模式雖然處於早期階段，但具有潛力。然而，這些傳統模式面臨着限制其治療效果和範圍的具體挑戰。現有模式的一些侷限性包括：

由於這些限制，我們相信迄今為止只有20%的人類基因組被有效地麻醉。可以克服這些挑戰中的一些的新的治療模式是必要的，以擴大藥物蛋白質組/基因組，並提供新的有效的藥物，有需要的患者。我們認為，TPD就是這樣一種模式。

靶向蛋白降解

細胞用來控制新蛋白質的合成與受損和/或錯誤摺疊蛋白質的降解和處置之間的平衡的方法之一是泛素-蛋白酶體系統，或UPS。泛素介導的蛋白質降解的發現為細胞分裂和DNA修復等特定過程提供了重要的見解，並導致發現UPS在各種細胞途徑中的關鍵作用，包括細胞週期，信號傳導途徑，基因表達調控和對氧化應激的反應。UPS的發現還揭示了一種利用這種細胞過程治療疾病的新模式。

如圖1所示，UPS包含一系列精心編排的酶序列，最終導致蛋白質多聚泛素化和細胞中蛋白酶體的降解。蛋白質泛素化是一個涉及由泛素激活酶（E1）、泛素綴合酶（E2）和泛素-蛋白質連接酶（E3）組成的酶級聯反應的細胞過程。在人類中，有兩類泛素激活E1酶，超過30種E2酶和大約600種E3連接酶。

E3/E2/泛素連接酶複合物（以藍色顯示）與底物蛋白（以橙色顯示）結合以介導泛素的轉移，這導致靶蛋白通過蛋白酶體降解。

靶向蛋白質降解是一種新的模式，它吸收了這種固有的細胞過程。TPD模式的核心由我們稱為異雙功能降解劑的小分子組成。這種異雙功能降解分子的作用是通過在致病蛋白和E3連接酶之間形成三元複合物來介導“新”相互作用。E3通過連接一系列泛素來標記蛋白質靶點以進行降解，蛋白酶體識別標記的蛋白質並將其降解為小肽.

如下圖中步驟2所示，形成有效的三元複合物是TPD的關鍵步驟，其形成、功能和對細胞和體內系統的影響對於降解的成功及其對疾病的影響至關重要。此外，降解劑分子需要能夠在各種不同的細胞類型和環境中實現降解，並具有正確的藥物特性以治療性地給予患者。

如下圖步驟3和步驟4所示，降解劑促進目標蛋白的泛素化後，隨着蛋白質被蛋白酶體降解，分子與蛋白質分離，並能形成另一個三元複合物再次進行降解過程。這種迭代機制是催化性的，即使在較低的濃度下也會導致效力增加，這是與其他模式（如小分子抑制劑和治療性抗體）的另一個關鍵區別。

圖1

由於TPD的獨特優勢，這種變革性的方式能夠靶向傳統上沒有被小分子下藥的蛋白質。具體地説，TPD可以靶向沒有催化功能的蛋白質，如支架蛋白和轉錄因子，具有小分子樣的藥物特性，潛在地可以口服和系統分佈，不像RNAi等基於寡聚的療法。TPD分子還服從現有的小分子製造原理，這些原理比其他治療方法成本更低。由於降解過程的催化性質，我們相信這種方法具有潛在的治療效果，與傳統療法相比，藥物物質的量更少，劑量更少。

在過去的二十年裏，使用小分子來影響蛋白質動態平衡已經被多種藥物在臨牀和商業上進行了驗證。據瞭解，Bortezomib和fulvestrant等藥物分別抑制蛋白酶體和靶向雌激素受體，以實現蛋白酶體依賴的降解。最近，免疫調節亞胺類藥物，如來那度胺和泊馬度胺，已被理解為通過UPS指導一系列轉錄因子的降解。

這些免疫調節藥物驗證了使用UPS來降解蛋白質的概念，並在疾病環境中產生了藥理和治療效果。然而，與該領域的早期方法不同，TPD進一步驗證了這一概念，通過合理設計異雙功能降解物來協調目標蛋白和E3連接酶的謹慎結合來驅動所需的蛋白質降解，從而前瞻性地針對更廣泛的蛋白質進行降解。

降解物效率的一個重要因素是對靶向E3連接酶的特異性和親和力。不同的E3連接酶具有不同的分佈和細胞定位特徵，這是考慮將哪種E3連接酶用於特定疾病蛋白靶標時的重要因素。自然界中大約有600種E3連接酶，但到目前為止，只有少數這些E3連接酶被評估用於治療目的，留下了很大一部分基因組可用於靶向。

我們的飛馬座TM站臺

我們的專利藥物發現平臺名為Pegasus，使我們能夠合理設計有潛力對細胞中所有目標類別進行藥物治療的靶向蛋白質降解劑。我們的方法植根於對E3泛素連接酶和目標蛋白之間關係的理解，這使我們能夠確定使目標既可配基又可降解的屬性，並確定多種因素如何影響效力、選擇性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)。我們已經建立了廣泛的能力和知識，為我們的臨牀前和臨牀渠道的發展做出了貢獻。

我們專有的化學專業知識使E3連接酶和目標蛋白結合劑的設計和優化具有人工智能(AI)的洞察力，從而使我們有機會設計具有最佳藥用性能的目標蛋白降解器。此外，我們利用我們的E3連接酶全身圖譜包括大約600個獨特的E3連接酶的表達譜。使用這個圖譜，我們能夠根據表達、分佈、細胞內定位和生物學將目標蛋白與適當的E3泛素連接酶匹配，這一過程是通過我們基於機器學習的算法實現的。我們繼續使用我們的定量系統藥理學模型，該模型基於對體外和體內以及健康和患病組織和細胞類型的PK/PD的瞭解，測量和預測影響目標蛋白水平的各種參數。我們還專注於鑑定新的組織限制性或選擇性E3連接酶，超越傳統的Cereblon/IMiD相互作用，使分子的設計能夠通過小分子相互作用靶向未藥物和未配基的蛋白質。

我們的治療管道

我們正在籌備的項目包括臨牀和臨牀前開發的不同階段的免疫學和腫瘤學項目。我們的免疫學項目包括IRAK4、STAT6和TYK2。我們的腫瘤學流水線包括STAT3和MDM2。我們還在開發的早期階段有多個項目，這裏沒有描述，並正在探索腫瘤學和免疫學以外的治療領域的目標。

下表總結了我們公開披露的臨牀和近期臨牀階段流水線。

圖2

1 KT-474(SAR444656)與賽諾菲合作，Kymera有權參與在美國的開發和商業化，利潤對半分。連續收取兩位數的分級版税；

2 目前適應症：HS和AD。顯示的其他疾病，其中IL-1R/TLR途徑已牽涉到發病機制，是額外的潛在機會；

3 正在對STAT3 I/I機會進行評估。

我們的免疫學項目：IRAK4、STAT6和TYK2

IRAK4

我們正在開發KT-474，一種高活性和選擇性的口服生物可用IRAK4降解劑，用於治療IL-1R/TLR驅動的免疫學-炎症條件和高度未得到滿足的醫療需求的疾病。正在尋求的初步適應症包括HS和AD。我們之所以選擇降解IRAK4，是因為IL-1R/TLR途徑在免疫學和炎症中的作用得到了很好的驗證，並且與其他方法相比，對多種不同炎症介質的單個節點進行藥物治療具有潛在的優勢，這些方法專注於針對刺激IRAK4節點的許多細胞因子中的一種。IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個關鍵節點，它依賴於IRAK4的S激酶活性和支架功能。我們通過體外和體內研究觀察到，KT-474誘導IRAK4的降解，影響激酶和支架功能，因此可以有效和選擇性地阻斷IL-1R/TLR介導的炎症，我們認為這種方式優於IRAK4激酶抑制劑。因此，我們相信KT-474有潛力改善目前的治療方案以及目前正在開發的其他藥物的結果。我們正在與賽諾菲合作，開發針對腫瘤學和免疫腫瘤學領域以外的IRAK4的候選藥物。賽諾菲最近將KT-474推進到兩個針對HS和AD患者的第二階段臨牀試驗，第一批患者在2023年第四季度的兩個試驗中都得到了劑量。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分標題為“業務-協作-與賽諾菲的協作協議”的部分。

統計數據6

我們正在開發針對STAT6的降解物，STAT6是一種特定於IL-4/IL-13信號通路的關鍵轉錄因子，也是過敏性疾病中2型炎症的中心驅動因素。STAT6是一個基因驗證的靶點，我們相信該途徑已經通過批准的IL-4/IL-13靶向生物製品進行臨牀驗證，如dupilumab。在臨牀前研究中，我們的一流口服STAT6降解劑KT-621在所有相關的人類細胞環境中都顯示出對IL-4/IL-13途徑的完全抑制，其強大的皮摩爾效力類似或優於途徑生物製劑，如dupilumab。KT-621在多項臨牀前療效研究中也顯示出很強的活性。此外，在低口服劑量下，KT-621在體內幾乎完全降解STAT6，並且在多項臨牀前毒性研究中耐受性良好。KT-621已經被開發為一種每天一次的口服小分子降解劑，我們相信它有可能對多種疾病具有廣泛的活性，這些疾病可能包括特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性食管炎和慢性鼻竇炎合併鼻息肉等。我們預計在2024年下半年啟動一期臨牀試驗。

TYK2

我們正在開發針對TYK2的降解物，TYK2是I型幹擾素或幹擾素、IL-12或IL-12和IL-23信號所需的Janus Kinase或JAK家族的成員。TYK2是基因和臨牀驗證的自身免疫性和炎症性疾病的靶點。TYK2具有成熟的支架功能，在細胞因子受體表面的表達和激活中起關鍵作用。在臨牀前研究中，我們一流的口服TYK2降解劑KT-294展示了在所有相關的人類細胞環境中的微微分子到納摩爾的潛力，我們認為這是唯一的TYK2靶向方法，具有概括人類功能喪失生物學的潛力，即幾乎完全抑制I型幹擾素、IL-12和IL-23的途徑，同時也保留了IL-10或IL-10。TYK2的降解有可能克服小分子抑制劑的挑戰，小分子抑制劑由於缺乏選擇性、靶點結合有限和/或缺乏針對I型幹擾素的有效活性而具有侷限性。KT-294已經被開發為一種每天一次的口服小分子降解劑，具有潛在的生物製劑樣活性特徵，我們相信它有可能治療炎症性腸病、牛皮癬、牛皮癬關節炎和狼瘡等疾病。我們預計在2025年上半年啟動一期臨牀試驗。

我們的腫瘤學項目：STAT3和MDM2

統計數據3

我們正在開發選擇性STAT3降解劑，用於治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。我們還在探索STAT3在自身免疫性疾病中降解的可能性。STAT3是一種轉錄因子，通過多種不同的細胞因子和生長因子受體，通過JAK，以及通過癌基因融合蛋白和STAT3本身的突變而激活。我們相信，STAT3在腫瘤生物學中的不同功能，腫瘤細胞逃避免疫監視，以及炎症和纖維化提供瞭解決各種高需求疾病的機會

適應症通過靶向單一的基因和臨牀驗證的途徑。雖然JAK-STAT通路已經用幾種臨牀上成功的JAK靶向藥物部分解決了，但我們認為目前還沒有藥物能廣泛地影響所有相關細胞類型的STAT3。針對SH2結構域的小分子STAT3二聚化抑制劑一直在開發中，但仍然存在重大挑戰：第一，所有STAT家族成員的SH2結構域的同源性影響了獲得STAT3特異性的能力，第二，無法阻止STAT3的二聚化獨立轉錄活動。出於這些原因，我們認為STAT3降解劑可能為靶向和選擇性藥物的開發提供一種變革性的解決方案，以應對多種STAT3依賴的病理。我們目前正在評估我們的STAT3降解劑KT-333，在一期臨牀試驗中用於復發/難治性液體和固體腫瘤患者，包括侵襲性淋巴瘤。在試驗的1a階段劑量升級部分，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。

MDM2

我們正在開發以MDM2為靶點的降解劑，用於治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤。MDM2是最常見的腫瘤抑制基因P53的關鍵調節因子，P53在近50%的癌症中保持完整(或野生型)。與小分子抑制劑不同，我們的MDM2降解劑KT-253已被臨牀前證明具有克服MDM2反饋迴路並快速誘導細胞凋亡的能力，即使在短暫的暴露下也是如此。我們於2023年5月啟動了KT-253的一期臨牀試驗，旨在評估KT-253在成年液體和固體腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD和臨牀活性。在試驗的1a階段劑量升級部分，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。

我們的目標選擇方法

為了實現TPD的前景，我們採取了一種獨特的和差異化的方法來選擇靶點，這有幾個關鍵原則指導我們的研究和開發工作，如圖3所示。我們專注於未用藥或未充分用藥的靶標，如轉錄因子和支架蛋白，在具有明確的臨牀驗證和通過人類遺傳學/因果生物學的驗證的途徑內。我們確定TPD是最佳或唯一解決方案的靶點，具有強有力的降解劑理由和視線，以展示我們的方法在這些途徑中相對於現有藥物的優越性。此外，我們專注於有重大患者需求和巨大商業機會的領域。

圖3

臨牀免疫學：IRAK4

摘要

我們正在開發KT-474，一種高活性和選擇性的口服生物可用IRAK4降解劑，用於治療IL-1R/TLR驅動的免疫炎症條件和高度未滿足醫療需求的疾病，包括HS、AD和其他疾病。我們之所以選擇降解IRAK4，是因為IL-1R/TLR途徑在免疫學和炎症中的作用得到了很好的驗證，並且與其他方法相比，對多種不同炎症介質的單個節點進行藥物治療具有潛在的優勢，這些方法專注於針對刺激IRAK4節點的許多細胞因子中的一種。IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個關鍵節點，它依賴於IRAK4的S激酶活性和支架功能。我們通過體外和體內研究觀察到，KT-474誘導IRAK4的降解，影響激酶和支架功能，因此可以選擇性地阻斷IL-1R/TLR介導的炎症，我們認為這種方式優於IRAK4激酶抑制劑。因此，我們相信KT-474有潛力改善目前的治療方案以及目前正在開發的其他藥物的結果。KT-474第一階段試驗包括健康志願者以及HS和AD患者，於2022年10月完成。我們正在與賽諾菲合作，開發針對腫瘤學和免疫腫瘤學領域以外的IRAK4的候選藥物。賽諾菲已經將KT-474推進到HS和AD患者的第二階段臨牀試驗，這兩項試驗都是在2023年第四季度啟動的。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分標題為“業務-協作-與賽諾菲的協作協議”的部分。

生物學與作用機制

IRAK4是Myddosome的關鍵組成部分，myddosome是一種參與先天性免疫的多蛋白複合體，通過TLRs和IL-1Rs介導信號傳遞。IRAK4蛋白廣泛表達於多種不同的組織類型，包括皮膚、淋巴組織、骨髓、胃腸道和肺。

IRAK4的功能依賴於它的激酶活性和支架功能，這是TLR或IL-1R參與和MYD88激活後組裝Myddosome複合體所必需的。雖然激酶功能主要負責IRAK4-JNK軸的磷酸化事件，但支架功能主要負責核因子-KB的激活和幾個關鍵的促炎細胞因子和趨化因子的下游基因牽引。

我們認為IRAK4的降解優於IRAK4激酶的抑制，因為我們的臨牀前數據表明，阻斷IRAK4蛋白的激酶活性和支架功能是至關重要的，這需要去除該蛋白，而不僅僅是抑制。IL-1家族細胞因子，包括IL-1a、IL-1？、IL-18、IL-36和IL-33，與多種不同的免疫炎症狀態和疾病有關。由於TLRs和IL-1Rs都參與了所有這些IL-1家族細胞因子的產生和應答，以單個小分子降解物為靶點的IRAK4可以作用於多種不同的細胞因子和趨化因子，從而為IL-1R/TLR驅動的疾病的治療提供了一種變革性的方法。

圖4

發展機遇

我們估計，美國、歐洲和日本有超過1.5億人患有由TH1引發的疾病。有許多皮膚、風濕和胃腸道免疫炎症疾病的適應症，其發病機制涉及IL-1家族細胞因子和TLR刺激。我們相信，高效和選擇性的IRAK4降解劑將比目前批准的治療方案和臨牀開發方案提供顯著優勢。我們最初優先考慮HS和AD，這是一種自身免疫性皮膚病，臨牀上有概念證明可以靶向受IL-1R/TLR途徑影響的細胞因子，但對這些疾病的需求仍然很高。在許多其他疾病中，IL-1R/TLR途徑與發病機制有關，並可能成為針對呼吸系統、胃腸道疾病和風濕病的額外潛在機會。

化膿性汗腺炎

HS是一種慢性、破壞性、疼痛和虛弱的炎症性皮膚病，影響着美國和全球1%的人口。HS患者有許多疼痛、引流的結節和膿腫，通常在皮膚皺摺內，以炎症和細菌定植為特徵。目前HS採用對症治療，使用皮質類固醇、抗生素和手術。FDA批准的唯一治療HS的藥物是抗腫瘤壞死因子抗體阿達莫單抗，它為大約50%的中到重度疾病的患者提供了一些好處，但不是治癒的。因此，對HS治療的更好療法的需求仍然很高，尚未得到滿足。

細菌對TLRs的激活，以及角質形成細胞和炎症細胞產生IL-1a、IL-1？和IL-36，導致以高水平的腫瘤壞死因子-a、IL-6和IL-17為特徵的炎症，在HS的發病機制中起核心作用。針對單個細胞因子的單抗，如IL-1a(Bermekimab)、IL-1a/？受體(Anakinra)和IL-17(secukinumab和bimekizumab)，已在HS中顯示出初步的臨牀活性，併為在HS中靶向IL-1R/TLR通路提供了臨牀驗證。因此，作用於多種細胞因子和TLR的IRAK4降解劑有可能提供比目前正在開發的單一細胞因子靶向試劑更大的優勢。

特應性皮炎

AD是一種慢性瘙癢性炎症性皮膚病，最常發生在兒童，但也會影響成年人。在全球主要市場，AD的確診患病率估計超過6000萬，其中約40%，即2400萬人屬於中到重度類別。AD會持續數月至數年的慢性復發過程，以皮膚乾燥和嚴重瘙癢為主要症狀，有時還伴有因慢性抓撓和裂傷而導致的皮膚增厚。AD的對症治療採用局部治療，包括潤膚劑、皮質類固醇和磷酸二酯酶抑制劑。FDA批准的主要系統治療藥物是IL-4Ra靶向抗體DUPILUMA，儘管在其3期試驗中，只有大約40%的中到重度疾病患者達到了主要終點，留下了相當大比例的患者目前得不到足夠的服務。

此外，有證據表明，IL-18和IL-1都參與了AD和其他自身免疫性和炎症性疾病的炎症的產生，包括嗜酸性哮喘和慢性鼻竇炎。針對IL-18(GSK1070806)和IL-1a(Bermekimab)的單抗已在AD中顯示出初步的臨牀活性，而抗IL-1a/b的單抗(Lutikizumab)在HS中已顯示出初步的臨牀活性。因此，我們認為，IRAK4降解物通過完全阻斷TLR信號而影響IL-18和IL-1的產生的能力，以及通過完全阻斷IL-1R信號通路而對這兩種細胞因子的細胞反應，為AD和HS以及其他自身免疫性和炎症性疾病的發展提供了令人信服的機制基礎。

臨牀研究和數據

2021年12月，我們在健康志願者身上完成了KT-474階段1試驗的單上升劑量或SAD和多個上升劑量或MAD部分的劑量遞增。該試驗評估了105名健康志願者的安全性、耐受性和藥代動力學。SAD部分由25至1600毫克的單次劑量組成。MAD部分包括連續14天服用從50毫克到200毫克的遞增劑量。試驗的健康志願者部分的亮點包括IRAK4在單次和多次每日劑量下的強勁(>95%)和持續降解(圖5)，以及對體外TLR介導的細胞因子誘導的廣泛抑制(圖6)。KT-474在所有劑量組中總體耐受性良好。

圖5

圖6

在試驗的健康志願者部分之後，我們完成了單劑量食品效應隊列，以確定KT-474階段1試驗的患者隊列或C部分的劑量，該試驗包括HS和AD患者，該試驗於2022年10月完成。HS和AD患者隊列是在21名HS和AD患者中進行的開放式標籤研究。這些患者每天隨食物服用75毫克，我們估計相當於禁食100毫克，這是我們SAD/MAD試驗中的劑量之一。患者隊列劑量為75 mg，連續28天服用。

KT-474血漿PK每天一次75毫克，或患者的qd劑量(在餵食狀態下)與第一階段臨牀試驗MAD部分的健康志願者相當，後者在禁食狀態下每天接受一次100毫克，我們稱之為MAD3。此外，C部分在穩態的平均Cmax(6小時劑量後濃度)和C(劑量前濃度)水平與第14天的MAD3水平一致，44小時的平均半衰期在MAD(34-59小時)的觀察範圍內。此外，KT-474在血漿中的濃度導致類似水平的IRAK4

健康志願者和HS/AD患者的降解性。具體地説，當濃度高於3 ng/ml時，兩個種羣的降解率通常都在80%以上。此外，在可評估樣本的患者的PBMC中，IRAK4水平在第28天接近定量下限。

KT-474在可評估的HS和AD患者的皮膚中顯示出高皮膚暴露，如下圖7所示。

圖7

此外，可評估的HS和AD患者皮損中的基線IRAK4水平大約是健康志願者的兩倍。到給藥第28天，AD和HS患者皮損中的平均IRAK4水平降至與健康受試者大致相同的水平，如圖8所示。

圖8

KT-474一般耐受性良好。沒有觀察到嚴重的不良事件，沒有藥物相關的感染，也沒有觀察到導致停藥或停藥的不良事件。在患者隊列中也觀察到了與在健康志願者研究的MAD部分觀察到的第7天一致的温和的、非不利的QTc值延長，但在28天的服藥期內繼續服藥後，QTc值自發恢復到基線水平。

為確定KT-474對HS和AD患者是否具有全身性抗炎作用，分別在治療前、治療期間和治療後不同時間檢測血漿IL-6、CRP、SAA和IL-1b水平。在基線水平高於正常上限的患者中，可評估的患者表現出所有4種分析物的抑制，第42天的平均最大降幅從41%到63%不等。患者隊列還評估了血液和皮膚中系統性IRAK4的降解將如何影響已知與AD或HS相關的促炎基因的表達。在AD中，受影響的基因包括Th2細胞因子IL-5、炎症體NLRP3以及CXCL1和IL-2Rb。影響HS的基因包括IL-1家族細胞因子IL-1和IL-36A，Th1炎症介質如干擾素-g和GZMB，Th17細胞因子IL-17A，以及天然免疫驅動因子IL-8和CSF3。在這兩種疾病中，許多基因都被抑制了90%以上，下調幅度很大。

圖9

成倍變化：-1=減少50%，-2=減少75%，-3=減少87.5%。

C部分包括用於HS和AD的探索性臨牀終點。選擇這些終點來評估KT-474治療對皮膚病負擔以及影響HS和AD患者生活質量的疼痛和瘙癢等症狀的影響。在AD患者中，如圖10所示，使用濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)評分衡量，皮膚皮損平均減少37%，個別患者的減少高達76%。最大降幅出現在第28天，並保持在第42天。

圖10

如圖11所示，AD患者在過去一週或過去24小時內的平均最大瘙癢次數分別減少了52%和63%，最大程度的減少發生在第42天。高峯瘙癢反應，定義為過去一週或過去24小時內高峯瘙癢的≥4單位減少，分別在57%和71%的AD患者中出現，反應持續到第28天之後。

圖11

在7名AD患者中，有2名患者病情嚴重程度的有效調查者全球評估(VIG)有所改善，其餘患者在第42天前保持穩定。

在HS患者中，所有患者都進行了療效分析，其中包括兩名患有非常嚴重疾病的患者。此外，還對只有中到重度疾病的HS患者進行了療效分析，這些患者是本研究的目標人羣。在所有HS患者中，AN計數平均減少了46%，在中到重度患者中，平均減少了51%，個別患者減少了100%，最大減少發生在第42天。在所有HS患者中，第28天達到0、1或2計數的患者比例為42%，在中到重度疾病患者中為50%。HiSCR50反應被定義為計數減少50%或更多，且膿腫或引流性瘻管不增加。如圖12所示，在第42天，HiSCR50應答者的比例在所有HS患者中為42%，在中到重度疾病患者中為50%。

圖12

HiSCR75反應，定義為計數減少75%或更多，在所有HS患者中有25%，在中到重度疾病的患者中有30%。

疼痛和瘙癢症狀也被測量。如圖13所示，在所有HS患者和那些患有中重度疾病的HS患者中，疼痛數字分級量表(NRS)的平均下降幅度分別為49%至55%，最大下降發生在第28天至第42天之間。疼痛NRS30反應被定義為疼痛NRS從基線至少減少30%和至少一個單位。如圖13所示，在所有HS患者中，疼痛NRS應答率為50%，在那些中到重度疾病的HS患者中，疼痛NRS應答率為60%，持續到第28天。

圖13

此外，所有HS患者的瘙癢峯值平均減少了62%，患有中重度疾病的HS患者減少了68%，所有HS患者的最大瘙癢減少時間為第42天，患有中度至重度疾病的HS患者的最大減少時間為第28天。此外，在5名HS患者中，醫生對疾病嚴重程度的全球評估有所改善，其中1名中度疾病患者的病情在基線水平上得到了清除，而在其他可評估的患者中，直到第42天仍保持穩定。

臨牀發展計劃

2023年第四季度，第一批患者在HS和AD的KT-474第二階段臨牀試驗中服用。

HS的第二階段臨牀試驗，或ZEN，是一項雙盲、安慰劑對照的雙臂隨機試驗，由KT-474口服片劑或安慰劑組成，每天一次。主要結果衡量指標是 、總膿腫和炎性結節(AN)計數較基線的百分比變化。選定的次要結果指標包括達到HISCR50的患者比例，≤2；HIS4與基線的絕對變化；Hurley分期改善的患者比例AN50；報告的每日最嚴重疼痛HS-皮膚疼痛-NRS與基線的變化；以及使用HS-皮膚疼痛-NRS的參與者每天最嚴重疼痛至少減少30%和至少1個單位的比例。

AD的第二階段臨牀試驗，或稱Advanta，是一項雙盲、安慰劑對照的三組隨機試驗，由KT-474劑量1口服片劑、KT-474劑量2口服片劑或安慰劑組成，每天一次。主要的結果衡量標準是EASI中基線的百分比變化。選定的次要結果包括VIGA-AD為0或1且較基線降低2分的參與者的比例；達到≥-50EASI-75-90的參與者的比例；每週日均PP-NRS較基線減少4點的參與者的比例；每日PP-NRS的周平均與基線的百分比變化；以及每日PP-NRS的周平均與基線的絕對變化。

正在進行的兩項試驗的背線數據預計將在2025年上半年公佈。此外，Kymera和Sanofi正在評估將適應症擴展到HS和AD以外的機會。

臨牀前免疫學：STAT6和TYK2

統計數據6

摘要

我們正在開發靶向STAT 6的降解劑，STAT 6是一種對IL-4/IL-13信號通路具有特異性的重要轉錄因子，也是過敏性疾病中2型炎症的中心驅動因素。STAT 6是一種經遺傳學驗證的靶標，該途徑已通過獲批的IL-4/IL-13靶向生物製劑（包括dupilumab）進行了臨牀驗證。

生物學與作用機制

STAT 6是IL-4和IL-13細胞因子信號傳導所需的特異性轉錄因子。有兩種類型的IL-4受體，I型由IL-4受體α和γ C組成，II型由IL-4受體α和IL-13受體α 1組成。IL-4通過I型和II型受體兩者發出信號，而IL-13僅通過II型受體發出信號。在IL-4或IL-13與受體結合後，下游活化的JAK激酶磷酸化並活化STAT 6，導致過敏性TH 2炎症。

圖14

如靶向IL-4和IL-13信號傳導的生物製劑的臨牀功效所證明的，STAT 6調節的細胞因子是臨牀驗證的過敏性疾病的靶標。與JAK抑制劑不同，JAK抑制劑由多種細胞因子途徑激活，STAT 6由IL-4和13細胞因子特異性激活，這支持STAT 6作為選擇性阻斷IL-4和13信號傳導的手段。人類遺傳學也支持STAT 6的致病作用，表明STAT 6功能突變的獲得導致人類嚴重的早發性過敏性疾病。此外，小鼠中的STAT 6敲除在多種過敏性疾病模型中具有保護作用，並且這些小鼠發育正常，並且是可行的和可生育的。

發展機遇

我們估計，美國、歐洲和日本有超過1.5億人患有TH 2驅動的疾病。現有的途徑療法已經驗證了許多這些疾病，包括特應性皮炎、結節性肺炎、哮喘、COPD、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等。

我們認為，STAT 6降解有可能表現出與生物製劑相當的全途徑抑制，但具有簡單的每日口服特徵的益處。許多患者可能對口服選擇的偏好可能使我們能夠在全球範圍內接觸到比目前可注射生物製劑更多的患者，這可能會改變TH 2疾病的治療模式。

臨牀前研究和數據

我們的主要STAT 6降解劑KT-621是一種非常有效的STAT 6降解劑。如圖15所示，KT-621在研究的所有疾病相關人類原代細胞類型中均表現出皮摩爾降解效力，使KT-621成為我們在Kymera設計和測試的最有效的異型雙功能降解劑之一。我們證明瞭STAT 6在造血細胞中的降解，造血細胞參與所有TH 2疾病;上皮細胞，包括角質形成細胞和肺上皮細胞，參與皮膚和呼吸適應症;來自肺和食管的平滑肌細胞，參與呼吸和GI適應症;以及血管內皮細胞，參與所有TH 2疾病中的炎性細胞浸潤。

圖15

我們還證明瞭造血細胞和組織細胞的劑量依賴性降解，如下圖16所示。

圖16

我們使用質譜法來測量我們所有程序的降解選擇性概況，包括STAT 6。下圖是描述KT-621降解選擇性的火山圖。如圖所示，在濃度高達KT-621的DC 90的100倍時，STAT 6是通過質譜法檢測到的約10，000種蛋白質中KT-621降解的唯一蛋白質。具體而言，沒有其他STAT蛋白被降解，證明KT-621具有非常高的降解選擇性。

圖17

我們在細胞因子測定中測試了KT-621對所有其他STAT蛋白的功能選擇性，其顯示在下面的表格和圖表中。與觀察到的蛋白質組學選擇性一致，KT-621僅抑制STAT 6功能，並且不影響任何其他STAT蛋白質，如平坦劑量響應曲線所示，進一步證明瞭KT-621的高功能選擇性。

圖18

還在TH 2功能測定中評價了KT-621，以評估其對IL-4和IL-13信號傳導的影響。具體而言，我們測量了人PBMC中IL-4和IL-13誘導的TARC釋放測定、人CD 19 B細胞中IL-4和IL-13誘導的CD 23表達測定（其是B細胞活化標誌物並與IgE類別轉換相關）以及人支氣管和食管平滑肌細胞中IL-13誘導的骨膜蛋白釋放測定。我們選擇TARC、IgE和骨膜蛋白作為PD生物標誌物，因為它們都是臨牀上用於TH 2疾病的成熟生物標誌物。我們還比較了KT-621與

用杜匹羅單抗阻斷通道。如下圖19所示，在我們的臨牀前試驗中，KT-621在人TH2功能檢測中完全阻斷了IL-4/IL-13途徑，IC50‘S低於杜匹單抗。

圖19

我們還通過評估KT-621在體內的降解水平來評估KT-621。在我們的研究中，KT-621在包括小鼠、大鼠、狗和非人類靈長類在內的多種臨牀前物種中有力地降解了STAT6。具體地説，KT-621能夠在低口服劑量下實現對STAT6的劑量依賴深度降解。在圖20中，我們描繪了KT-621‘S在狗體內的降解，説明瞭劑量依賴的降解。我們測試的劑量範圍為0.2至12.8MPK，其中約1至3MPK的劑量會導致STAT6在耗盡時的最大降解。此外，在我們的研究中，KT-621表現出迅速的降解開始，特別是在單次口服後的幾個小時內。這些結果，以及我們已經完成的其他PK/PD研究，表明KT-621在人類中具有低劑量和可開發的有效劑量的潛力。

圖20

我們還評估了STAT6在非人類靈長類動物關鍵疾病相關組織中的降解情況。下圖21顯示，KT-621在10MPK的劑量下連續14天，在包括血液、脾、皮膚和肺在內的關鍵疾病相關組織中降解STAT6。

圖21

上述降解代表了在我們的劑量範圍內的最低劑量水平的劑量發現安全性研究。在那項研究中，我們連續14天每天服用高達300MPK的劑量，濃度達到我們有效濃度的40倍以上。在我們研究的所有劑量水平，包括最高劑量水平，KT-621耐受性良好，沒有不良事件或相關發現。

在皮膚和肺的臨牀前模型中，我們評估了體內KT-621的活性。首先，我們評估了KT-621在局部應用低鈣維生素D3類似物MC903誘導的為期兩週的特應性皮炎模型中的作用。該模型利用了IL-4/IL-4Rα人源化小鼠，它允許對Dupilumab的反應，並使我們能夠比較臨牀前的活性。KT-621在2、8和32MPK時口服，每日1次，連續11天。這些劑量分別導致約70%、80%和90%的脾降解，如圖22所示。在這項臨牀前研究中，DUPILUMA皮下注射4次，每週兩次，每次25MPK，預計這一水平將確保IL-4Rα飽和並完全阻斷IL-4/13。我們估計，在人類身上，這個劑量相當於每隔一週300毫克，這是人類批准的最高劑量方案。

圖22

如圖23所示，與NO MC903組相比，PO賦形劑和SubQ IgG4對照組的血清總IgE升高，顯示出顯著的TH2炎症。相反，在這項臨牀前研究中，KT-621以劑量依賴的方式強有力地抑制IgE的升高，使其達到與dupilumab相當的水平。值得注意的是，導致STAT6降解90%的KT-621劑量在這個臨牀前模型中產生了類似於IL-4Rα飽和劑量的杜匹羅單抗的活性，表明KT-621完全阻斷了IL-4和IL-13體內.

圖23

*對PO Vehicle(MC903)的意義；#對SC IGG4 25MPK BIW的意義

我們評估了KT-621在一個月的肺部炎症模型中的作用，該模型被認為是與TH2炎症最相關的臨牀前模型。與卵清蛋白不同的是，卵清蛋白通常用於小鼠模型，但不會在人類體內引發呼吸道炎症，而屋塵蟎是一種現實世界中的過敏原，可以在人類中引發哮喘。鼻腔HDM模型以TH2炎症為主，用於DUPILUMA的臨牀前開發。與前面描述的皮膚模型類似，我們使用了IL4/IL4Rα人源化小鼠。KT-621在相同的3個劑量水平，即2，8和32MPK，每天口服一次，連續31天，導致脾的降解率分別為72%，85%和91%，與以前的皮膚模型一致。DUPILUMA以25MPK的速度皮下注射9次，每週兩次，旨在確保IL-4Rα飽和並完全阻斷IL-4/IL-13，與人類每隔一週批准的最高劑量300毫克的劑量類似。

如圖24所示，主要的TH2炎症表現為血清中的IgE顯著升高，支氣管肺泡灌洗液中TARC和Periostin的釋放，以及嗜酸性粒細胞向肺內的聚集。這些都是公認的TH2生物標誌物。KT-621在所有三個劑量水平均表現出較強的抑制作用。在這項臨牀前研究中，KT-621抑制了TH2炎症體內對於所有這些TH2指標，在鼻腔內HDM哮喘模型中，IL-4RTH2飽和劑量的杜匹羅單抗與IL-4Rα相同或更好。

圖24

*對PO Vehicle(HDM)的意義；#對SC IGG4 Ctrl 25 MPK的意義

臨牀發展計劃

我們的主要STAT6降解劑KT-621目前正在進行IND啟用研究。我們預計在2024年下半年開始一期臨牀試驗，並在2025年報告一期結果。

TYK2

摘要

我們正在開發TYK2的高效和選擇性降解物，TYK2是I型幹擾素所需的JAK家族成員，或幹擾素、IL-12和IL-23信號轉導，在自身免疫和炎症性疾病中具有遺傳和臨牀驗證。

生物學與作用機制

如圖25所示，TYK2是JAK家族的一員，它與IL-12、IL-23和I型幹擾素受體結合，重新招募並磷酸化信號轉導和轉錄激活(STAT)轉錄因子。此外，TYK2具有成熟的支架功能，在細胞因子受體表面的表達和激活中發揮關鍵作用。一種功能缺失的變體在自身免疫性疾病中具有保護作用，TYK2的變構抑制劑(Deucravitnib)以及針對IL-12、IL-23和幹擾素-α的多種生物製劑已被批准用於治療多種自身免疫性疾病，使TYK2成為高度有效的靶點。

圖25

TYK2的降解可以通過完全去除蛋白質來完全概括人類敲除生物學，它有可能克服小分子抑制劑的挑戰，小分子抑制劑由於缺乏選擇性、有限的靶向結合和/或缺乏對I型幹擾素的有效活性而具有侷限性。因此，TYK2降解者有可能實現對I型幹擾素、IL-12和IL-23的全途徑抑制，同時保留每天一次的具有潛在生物活性的口服藥丸中的IL-10。

發展機遇

我們估計，美國、歐洲和日本有超過2000萬人患有I型幹擾素和IL-12/IL-23介導的疾病。在皮膚科、胃腸科、風濕科和中樞神經系統等多個免疫治療領域有許多適應症機會。途徑生物製品和TYK2小分子抑制劑支持TYK2跨多個適應症有效的潛力。我們認為，TYK2的降解不同於抑制，有可能表現出與生物製品相當的全面途徑抑制，但得益於每日的口服概況。

臨牀前研究和數據

我們開發了一種高效、選擇性的TYK2降解劑KT-294。在圖26中，我們的蛋白質組學數據顯示，KT-294是一種高度選擇性的微克分子TYK2降解物，概括了TYK2人類缺乏的生物學特性，完全抑制了I型幹擾素和IL-12/23信號，而不包括IL-10/IL-22。特別是，KT-294對JAK家族成員具有極高的選擇性。

圖26

在圖27中，我們實現了人PBMC和角質形成細胞的皮摩爾降解，並在一系列細胞類型中對我們的功能分析進行了低NM抑制。我們對PBMC中的IL-23和IL-12信號通路有很強的臨牀前療效，對PBMC中的I型幹擾素途徑有很強的抑制作用，在特異性B細胞檢測中也有很強的抑制作用。我們證明，我們完全避免了IL-10和IL-22途徑。

圖27

IL-10在腸道動態平衡中具有重要作用，如上皮修復和粘膜癒合，這在炎症性腸病或IBD等疾病中非常重要。事實上，IL-10功能突變的喪失會導致人類早發性難治性結腸炎。在圖28中，我們展示了蛋白質印跡顯示，當細胞中不存在TYK2時，我們可以用IL-10誘導pSTAT3，表明TYK2對於IL-10信號不是必需的。我們還表明，TYK2小分子抑制劑deucravisitinib可以完全阻斷該途徑的信號轉導，因為它能夠抑制JAK1，而不是通過TYK2。

圖28

在圖29中，我們有一個實驗，我們用IL-10在單核細胞中誘導磷酸化STAT3，在這種情況下，我們的降解物對pSTAT3沒有影響，因為它不抑制IL-10途徑。然而，與之相反，去克拉維替尼有效地抑制了IL-10信號，如橙色數據點的減少所示。

圖29

類似地，在圖30中，我們使用IL-10抑制內毒素誘導的腫瘤壞死因子-α。KT-294對IL-10抑制內毒素誘導的腫瘤壞死因子-α的釋放無影響，但去甲維替尼抑制IL-10‘抑制內毒素誘導的腫瘤壞死因子-α的釋放，並使腫瘤壞死因子-α升高，橙色數據點顯示這一作用。

圖30

此外，我們將KT-294與TAK-279進行了比較，TAK-279是一種研究中的TYK2抑制劑，比JAK更有選擇性，因此省去了IL-10。在我們的實驗中，我們使用了預計將完全佔據TYK2的TAK-279濃度和預計將完全降解TYK2的KT-294濃度來評估這兩種化合物之間是否存在任何生物學差異。這些濃度是根據幹擾素αpSTAT2檢測的IC95值確定的，該檢測是最難抑制的TYK2相關細胞因子檢測。RNAseq數據顯示KT-294對幹擾素途徑簽名基因具有更好的抑制作用，如圖31中的21個基因簽名分數所示。如圖32所示，觀察到先天免疫途徑的不同。我們認為這是因為KT-294完全去除了蛋白質，以及所有可能的支架功能，表型複製人類基因敲除。根據臨牀結果，TAK-279在重複劑量35 mg的情況下，臨牀暴露不超過77 nm，這接近TAK-279階段3，30 mg劑量。在臨牀相關的暴露下，我們認為TAK-279很可能不會達到圖31中KT-294所示的途徑抑制水平。

圖31

圖32

KT-294可在低劑量下實現TYK2在體內的劑量依賴性深度降解。具體地説，在非人類靈長類動物或NHP中，重複每日低劑量口服，KT-294可以以劑量響應的方式降解TYK2，並達到TYK2的完全降解，提供了一條通往藥理靶點的途徑，如圖33所示。

圖33

臨牀發展計劃

我們預計在2025年上半年啟動我們的TYK2降解劑KT-294的第一階段臨牀試驗，並在2025年報告數據。

臨牀腫瘤學：STAT3和MDM2

統計數據3

摘要

我們正在開發選擇性STAT3降解劑，用於治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。我們還在探索STAT3在自身免疫性疾病中降解的可能性。STAT3是一種轉錄因子，通過JAKs激活多種不同的細胞因子和生長因子受體，並通過癌基因融合蛋白和STAT3本身的突變來激活。我們相信，STAT3在腫瘤生物學、逃避腫瘤細胞的免疫監視以及炎症和纖維化方面的不同功能，為通過以單一的基因和臨牀驗證的途徑為靶點，解決各種高需求的疾病適應症提供了機會。雖然JAK-STAT通路已經用幾種臨牀上成功的JAK靶向藥物部分解決了，但我們認為目前還沒有藥物能廣泛地影響所有相關細胞類型的STAT3。針對SH2結構域的小分子STAT3二聚抑制劑已經在開發中，但仍然存在重大挑戰。所有STAT家族成員SH2結構域的同源性影響了獲得STAT3特異性的能力，以及無法阻止STAT3的二聚化獨立轉錄活動。出於這些原因，我們認為STAT3降解劑可能為靶向和選擇性藥物的開發提供一種變革性的解決方案，以應對多種STAT3依賴的病理。我們目前正在評估我們的STAT3降解劑KT-333，在一期臨牀試驗中用於復發/難治性液體和固體腫瘤患者，包括侵襲性淋巴瘤。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。

生物學與作用機制

STAT3是一種轉錄因子，是STAT蛋白家族中的一員。在細胞因子和生長因子的作用下，STAT3被受體相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化，然後磷酸化STAT3或p-STAT3，然後形成二聚體，轉位到細胞核內，與DNA結合，調節與腫瘤發生、炎症和纖維化有關的各種基因的轉錄。STAT3在許多癌症中經常發生突變和激活，包括臨牀上具有高度未滿足醫療需求的侵襲性血液系統惡性腫瘤。從機制上講，STAT3的異常激活與促進癌細胞的存活、增殖和轉移直接相關。此外，STAT3調節腫瘤、間質和免疫細胞之間的串擾，以促進免疫抑制的腫瘤微環境。由IL-6和轉化生長因子β激活的STAT3也參與自身免疫和纖維化的發病機制。STAT3在疾病發病機制中的不同作用使其成為治療癌症、自身免疫性疾病和纖維化疾病藥物開發的一個有吸引力的靶點。

圖34

針對JAK家族激酶的小分子抑制劑，如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，已被批准用於治療自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、銀屑病關節炎和潰瘍性結腸炎，並針對JAK2/STAT5途徑。在腫瘤學方面，JAK抑制劑已被批准用於突變導致JAK2/STAT5通路激活的血液系統惡性腫瘤，包括原發性骨髓纖維化和真性紅細胞增多症，以及用於急性移植物。

抗宿主病JAK抑制劑阻斷了許多細胞因子和生長因子的信號傳導，並且不僅減少了STAT 3的激活，而且減少了STAT 1和STAT 5對這些刺激的響應。對於調節抗腫瘤作用，這種廣泛的活性可能具有矛盾的結果。特別地，STAT 1活性的抑制減弱了細胞溶解性T細胞和抗原呈遞細胞的抗腫瘤免疫應答，從而抵消了可以通過單獨抑制STAT 3實現的生產性免疫應答。因此，JAK抑制劑在骨髓增生性腫瘤以外的癌症中未顯示出臨牀活性。JAK抑制劑的廣泛活性也與類別特異性不良反應相關。通過選擇性地靶向STAT 3，可以避免與通過JAK抑制的更廣泛的STAT 1和STAT 5抑制相關的這些免疫抑制和安全性責任，同時還有效地解決了STAT 3的JAK依賴性和非依賴性激活。針對促炎細胞因子如IL-6或其受體IL-6 R的單克隆抗體也已被批准用於選擇自身免疫性疾病。然而，自身免疫性疾病和纖維化疾病以及某些癌症通常由多種細胞因子調節。因此，靶向STAT 3具有更有效的潛力，因為它不僅參與IL-6的信號傳導，還參與TGF-β和細胞因子如IL-12、IL-2和IL-15的信號傳導。因此，直接靶向STAT 3有可能阻斷聚集在STAT 3上的多種信號通路，並逆轉有助於腫瘤容許微環境的病理過程。

發展機遇

STAT3降解物在腫瘤發生、腫瘤細胞對酪氨酸激酶抑制劑和化療的耐藥性以及免疫監視的逃避等方面的多重作用為血液系統惡性腫瘤和實體瘤提供了多種發展機會。

惡性血液病

致癌性STAT3突變和/或STAT3通路激活在外周T細胞淋巴瘤(PTCL)和皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)中非常常見。在全球主要市場，每年約有8000名患者被診斷為PTCL，約6000名患者被診斷為CTCL。STAT3突變和途徑激活以及PTCL亞羣和CTCL對免疫檢查點抑制劑的反應性表明，在這些適應症中對STAT3具有依賴性，因此有機會開發一種STAT3降解劑作為單一療法。PTCL一線治療的標準護理是將CD30導向的抗體-藥物結合物布妥昔單抗與化療相結合。大多數PTCL患者，包括ALK-ALCL、PTCL-非特指、AITL和NK/T淋巴瘤亞型，最終進展和死亡。對於難治性/複發性疾病的患者，目前的治療選擇有限，已批准的普拉曲辛和羅米地辛的療效有限。在這些高度未滿足需求的難治性/複發性PTCL亞羣中，發現STAT3突變(約13-38%)和STAT3途徑激活(高達90%)的高患病率。鑑於STAT3下調對程序性死亡配體1或PD-L1水平的影響已有文獻記載，我們預計我們的STAT3降解劑對這些患者具有雙重影響。在晚期疾病和STAT3激活水平最高的CTCL患者中，沒有根治性治療方法，也沒有標準的護理。抗體-藥物結合物、HDAC抑制劑和免疫檢查點抑制劑具有一定的活性，可用於早期或難治/復發患者，但對既具有腫瘤內在作用又具有免疫調節作用的有效治療仍有很高的需求。

STAT3通路的激活也存在於幾乎所有的T細胞和NK細胞大顆粒淋巴細胞白血病患者中，並且高達70%的患者具有致癌的STAT3突變。這些發現高度表明對STAT3的依賴，這進一步得到了JAK抑制劑在這些患者中的初步臨牀活性的支持。STAT3的激活在AML和DLBCL中也很常見，儘管STAT3突變並不常見。PD-L1在DLBCL中的過度表達與更差的疾病結局有關，已有報道稱這些患者對抗PD-1/PD-L1藥物的反應。鑑於STAT3對PD-1/PD-L1有下游影響，我們相信STAT3降解劑作為單一療法以及與其他活性藥物聯合使用都有潛力實現深刻的臨牀效果。

實體瘤

對抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制物(ICIS)和酪氨酸激酶抑制物(TKI)有反應的癌症，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、乳腺癌和結直腸癌，由於STAT3在實體瘤對ICIS和TKI的耐藥性中已確立的作用，因此是引人注目的發展機會。具體地説，STAT3降解者有可能結合這些方法預先改善反應，或者作為二線附加療法克服獲得性耐藥性。

臨牀研究和數據

2022年，我們啟動了KT-333的第一階段臨牀試驗，以評估KT-333在28天週期的第1、8和15天每週給藥的安全性、耐受性、PK/PD和臨牀活性，用於治療復發和/或難治性淋巴瘤、白血病和實體瘤的成年患者。下面的圖35顯示了試驗的詳細信息。

圖35

2023年12月，我們在2023年美國血液學會(ASH)年會和博覽會的海報會議上展示了KT-333第一階段臨牀試驗的臨牀數據。這張海報提供了臨時更新，數據截止日期為2023年10月18日。截至那個日期，29名患者，中位年齡65歲，已經接受了5個劑量水平(DL1-5)的平均8次治療，包括5例皮膚T細胞淋巴瘤，2例大顆粒淋巴細胞性白血病，或LGL-L，外周T細胞淋巴瘤、B細胞和霍奇金淋巴瘤各1例，以及19例各種實體腫瘤惡性腫瘤。總體而言，數據顯示了抗腫瘤活性的早期跡象，劑量通常是耐受性良好的，並與血液和腫瘤中顯著的STAT3基因敲除有關。

下表重點介紹了截至2023年10月18日數據截止日期，接受5種劑量水平治療的29名患者的人口統計數據。

圖36

⌂=間變性T細胞淋巴瘤；數據截止日期：2023年10月18日。

KT-333一般耐受性良好，主要為1級和2級不良反應，包括便祕、疲勞、噁心和貧血。唯一與KT-333相關的3級或更高的不良事件是口腔炎、關節痛和體重減輕。LGL-L患者在DL5出現口腔炎和關節痛兩種劑量限制毒性(DLTS)，實體瘤/淋巴瘤患者未觀察到DLTS。基於這些發現，研究方案被修訂為實體瘤和淋巴瘤患者與白血病患者(包括LGL-L和T細胞前淋巴細胞白血病，或T-PLL患者)分別繼續劑量遞增。

為了證明機理，在循環1和循環2中使用如圖37所示的靶向質譜儀評估了STAT3在外周血液中的降解。KT-333輸注後PBMC中STAT3的平均最大降解率在劑量水平1和5之間分別從70%增加到84%。STAT3的百分比變化代表兩個STAT3多肽較基線的平均百分比變化。在劑量4水平下，患者外周血單核細胞中STAT3蛋白的最大抑制率高達96%。不同劑量之間STAT3蛋白的恢復。

圖37

如圖38所示，通過多重免疫熒光數據的半定量分析顯示，在注射KT-333後~24小時的CTCL活檢中，STAT3陽性細胞減少了69%，磷酸化STAT3陽性細胞減少了87%。

圖38

我們觀察了5例CTLC患者中的3例的臨牀活動情況，其中2例部分緩解，1例病情穩定。我們還觀察到1例經典型霍奇金淋巴瘤(CHL)的部分反應。總的來説，這些結果證明瞭液體腫瘤中的單一藥物活性，這得到了臨牀前數據的支持。在實體腫瘤中，臨牀前沒有觀察到強烈的單藥活性，總共有4名患者觀察到頭頸部腫瘤中持續時間更長的穩定疾病或SD的模式。下表重點介紹了截至2023年10月18日數據截止日的響應數據。

圖39

*腮腺粘液表皮樣癌(C7+)、鼻竇腺癌(C5)、膽管細胞癌(C3)、腎細胞癌(C3+)。

圖40

*在C1的第一週接受類固醇治療，以治療Sezary綜合徵引起的症狀；袁停止d/t AE(Gr.2皮膚鱗狀細胞癌)；停用d/t PI離散度(停用時病情穩定)；HNC1=腮腺粘液表皮樣癌；HNC2=鼻竇腺癌。

KT-333顯著降低了CTCL患者腫瘤中STAT3、PSTAT3和SOCS3的表達，同時誘導了幹擾素γ刺激的基因，提示腫瘤微環境中的陽性免疫調節反應，臨牀和臨牀前已被證明增強了抗PD-1藥物的活性，支持將其擴展到KT-333和抗PD-1藥物的組合中。在第一階段試驗中，在皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)患者的腫瘤活檢中誘導出預測對抗PD-1治療敏感性的幹擾素伽瑪信號，表明KT-333與PD-1抗體治療具有協同作用。

圖41

圖42

臨牀發展計劃

試驗的1a階段劑量遞增部分正在進行中。我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。

MDM2

摘要

我們正在開發以MDM2為靶點的降解劑，用於治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤。KT-253以MDM2為靶點，MDM2是最常見的腫瘤抑制因子p53的關鍵調節因子。P53在近50%的癌症中保持完整(野生型)，這意味着它保留了調節癌細胞生長的能力。雖然小分子抑制劑(SMI)已被開發用於穩定和上調P53的表達，但已發現它們可誘導一個反饋循環，增加MDM2蛋白水平，從而抑制P53並限制其療效。在臨牀前研究中，KT-253已顯示出克服MDM2反饋迴路並在短暫暴露下快速誘導癌細胞死亡的能力，為提高療效和安全性提供了機會。2023年5月，我們開始對KT-253進行一期臨牀試驗。本研究旨在評價KT-253在成人液體和固體腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD和臨牀活性。KT-253已經在1期試驗中實現了臨牀機制驗證，並在液體和固體腫瘤類型中顯示出抗腫瘤活性的跡象。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。

生物學與作用機制

小鼠雙分鐘2(MDM2)癌蛋白是主要的E3連接酶，控制腫瘤抑制基因P53。P53是一種轉錄因子，調節細胞對應激的反應，並指導細胞命運的決定，如細胞週期停滯、DNA修復、衰老和細胞凋亡，在近50%的液體和固體癌症中具有功能，許多P53功能細胞系依賴於MDM2的過度表達來抑制P53和存活。通過降解去除MDM2來穩定和上調P53，可導致細胞死亡和/或細胞週期停滯。雖然MDM2小分子抑制劑在各種腫瘤類型中顯示出臨牀活性，但由於MDM2抑制導致反饋迴路，其活性受到限制，如圖43所示。這種反饋循環導致MDM2蛋白表達上調，這反過來又使佔用驅動的小分子更難抑制MDM2。因此，小分子抑制劑對P53的上調作用較小，通常導致細胞週期停滯而不是細胞凋亡，從而限制了MDM2/P53小分子抑制劑的療效。這種反饋循環也需要更多的長期接觸藥物來維持對腫瘤中適度的MDM2抑制，這可能會導致對正常細胞的毒性效應，從而限制這些抑制劑的安全性和耐受性。降解者有可能通過催化方式完全去除蛋白質來克服MDM2反饋迴路。這使得高效藥物的開發成為可能，這些藥物能夠在腫瘤細胞中誘導強大的p53上調和不可逆的急性凋亡反應，只需短暫的暴露，從而使療效最大化，並通過允許正常細胞恢復的時間來改善安全性。

圖43

發展機遇

依賴MDM2的大量p53wt細胞系，如圖44所示，提供了腫瘤學中為這一途徑提供有效和耐受性良好的藥物的潛在機會的高水平視圖。這些腫瘤細胞類型包括但不限於MDM2基因擴增和過度表達的癌症。MDM2對P53的去穩定作用使細胞能夠通過阻斷細胞週期停滯和細胞凋亡而存活。雖然機會非常多樣化，但我們計劃將我們的開發努力集中在最容易受到降解物引發的急性細胞凋亡反應影響的腫瘤上，我們相信在這些腫瘤中，我們將能夠實現最大的治療指數和療效。我們最初感興趣的疾病領域是血液系統惡性腫瘤和實體瘤適應症，臨牀前我們看到MDM2降解導致急性細胞凋亡反應，預測間歇給藥的臨牀活動。

圖44

對於血液系統惡性腫瘤，KT-253在急性髓系白血病(AML)、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合徵(MDS)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和TP53WT淋巴瘤方面具有潛在的單一治療和聯合治療機會。對於實體腫瘤，KT-253在成人和兒童腫瘤的子集上有單一治療機會，通過新出現的具有腫瘤不可知性發展道路的潛在基因簽名來獲得信息。我們正在彙集一個全面的臨牀前和臨牀數據集，檢查影響KT-253間歇給藥對多種不同實體和液體腫瘤類型體內反應的因素，以便為1a期之後的下一階段開發得出患者選擇生物標記物。

臨牀前研究和數據

KT-253‘S有效穩定P53，並短暫暴露，促進癌細胞凋亡。在圖45中，與小分子抑制劑相比，KT-253在體外細胞生長抑制和細胞凋亡方面都表現出200多倍的改善。

圖45

與小分子抑制劑不同，KT-253可以去除蛋白質，這可以克服依賴於p53的反饋迴路，後者上調MDM2的產生。如圖46所示，小分子抑制物(反饋環)增加了MDM2水平，損害了P53的穩定。

圖46

在臨牀前模型中，KT-253的4小時靶向覆蓋足以誘導細胞凋亡，如圖47所示。這些數據支持KT-253的間歇給藥計劃可以在提高治療指數的同時提高療效。

圖47

在臨牀前模型中，KT-253有效地降解MDM2，導致通路影響和抗腫瘤活性優於小分子抑制劑。如圖48所示，對RS4；11(ALL)腫瘤的靶向蛋白質組學分析顯示，給藥一小時後MDM2和相關的通路激活生物標記物包括p53和GDF15都有強勁的降解。

圖48

圖49顯示了MV4；11(AML)CDX模型在單次3 mg/kg KT-253劑量後的持續腫瘤消退。此外，KT-253在MCC模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。小分子抑制劑(DS-3032)的臨牀相關劑量方案未觀察到療效。

圖49

臨牀研究和數據

第一階段試驗於2023年5月開始給患者劑量，正在評估KT-253在包括AML、ALL、淋巴瘤和實體瘤在內的復發或難治性高級別髓系惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD和臨牀活性。第一階段劑量遞增研究的患者將接受每3週一次的靜脈注射劑量的KT-253。這項開放標籤研究旨在確定推薦的第二階段劑量，由兩個手臂組成，每個手臂的遞增劑量為KT-253。第一組由淋巴瘤和晚期實體瘤患者組成，第二組由高度惡性髓系腫瘤和ALL患者組成。

圖50

截至2023年10月20日數據截止日，共有9例實體瘤患者入選A組1~3個劑量水平，平均2.3個週期，1~6個週期。來自正在進行的1a階段試驗的ARM A的數據表明，KT-253在患者的前兩個劑量水平中具有臨牀機制證明和臨牀活動的初步跡象。劑量水平1的所有患者的臨牀反應結果都是可用的。基於暴露，我們預計該劑量水平不會在臨牀上起作用，然而，我們觀察到，在劑量水平1治療的3名實體瘤患者中，在6個週期後繼續治療的4個週期後有1個確認的部分反應，4個週期後1個確認的穩定疾病，該患者在6個週期後因無反應而停止研究，1名患者在1個週期後病情進展，如圖51所示。部分應答的患者是默克爾細胞癌(MCC)，轉移到腹部淋巴結和皮膚，此前曾接受化療和多種不同免疫檢查點抑制劑的治療。

圖51

在劑量水平1-3之間沒有劑量限制性毒性。截至數據截止日，最常見的藥物相關不良事件。或發生在2個或2個以上的患者，包括1/2級噁心和1級腹瀉。一名劑量水平為1的患者在第4週期中出現了嚴重的不良事件，即3級低血壓，這是由於被認為與研究藥物有關的口服攝入量減少所致。治療包括靜脈輸液，患者仍在研究中，沒有劑量減少或低血壓復發。截至數據截止日期，即使在接受了6個週期治療的患者中，也沒有出現中性粒細胞減少或血小板減少的不良反應。

臨牀發展計劃

KT-253 1a期試驗是一項開放標籤的劑量遞增研究，復發或難治性高度髓系惡性腫瘤、ALL、淋巴瘤和實體瘤的成年患者每3周接受一次靜脈劑量的KT-253治療。這項研究旨在評估安全性、耐受性、PK/PD和初始臨牀活動性，並確定推薦的第二階段劑量。它由兩個手臂組成，每個手臂上都有遞增劑量的KT-253。ARM A用於晚期實體瘤和淋巴瘤患者，而ARM B用於復發或難治性高度惡性髓系腫瘤(包括AML和ALL)患者。第一名患者於2023年5月接受了劑量治療，A組的前2個劑量水平已經完全納入，登記工作正在進行中。在ARM A的前兩個劑量水平顯示出目標藥理學之後，也開始了對ARM B的登記。該公司預計將在2024年分享更多的臨牀數據。

與賽諾菲(前身為Genzyme Corporation)的合作協議

2020年7月7日，我們與賽諾菲的子公司Genzyme Corporation達成了一項合作協議，即最初的賽諾菲協議，共同開發針對兩個生物靶點的候選藥物。最初的賽諾菲協議於2020年第三季度生效。

2022年11月15日，我們與賽諾菲簽訂了修訂後的合作和許可協議，或修訂後的賽諾菲協議，該協議修訂了原始賽諾菲協議，以修改原始賽諾菲協議中規定的某些研究條款和責任。修改後的賽諾菲協議還詳細説明瞭合作條款所要求的第二階段試驗的時間和數量。修訂後的賽諾菲協議於2022年12月5日生效。經修訂的賽諾菲協議修訂後的原賽諾菲協議在本文中稱為賽諾菲協議。

根據賽諾菲協議，Kymera向賽諾菲授予全球獨家許可證，以開發、製造和商業化在合作期間產生的針對IRAK4和另一個未披露用途領域的未披露目標的某些先導化合物。只有在指定的里程碑之後，這種許可才可以在逐個協作目標的基礎上行使。對於針對IRAK4的化合物，使用領域包括診斷、治療、治癒、緩解或預防任何疾病、紊亂或狀況，不包括腫瘤學和免疫腫瘤學。

根據賽諾菲協議，對於這兩個目標，我們負責發現和臨牀前研究，並針對至少一個針對IRAK4的降解劑和最多三個後備降解劑進行第一階段臨牀試驗，費用將由我們承擔，除非在某些情況下。對於這兩個目標，賽諾菲負責在每個合作候選產品出現特定開發里程碑後，對候選產品進行開發、製造和商業化。

此外，根據賽諾菲協議，賽諾菲將向我們授予獨家選擇權或選擇加入權，可根據我們的單獨判斷，在逐個協作目標的基礎上行使，包括有權(I)為針對適用領域中的此類目標的協作產品在美國的開發成本提供50%的資金，以及(Ii)在針對美國適用領域中的此類目標將協作產品商業化的淨利潤和淨虧損中平均分攤。此外，如果我們行使選擇權，賽諾菲將授予我們適用於每個合作目標的獨家選擇權，一旦行使，我們將允許我們在美國開展某些領域的聯合推廣活動。

考慮到賽諾菲根據賽諾菲協議授予賽諾菲的獨家許可，賽諾菲向我們預付了1.5億美元。除了預付款外，根據協議，我們有資格在某些發展或監管活動完成後，獲得總計高達14.8億美元的某些發展里程碑付款，其中超過10億美元與IRAK4計劃有關。我們還將有資格獲得總計高達7.00億美元的某些商業里程碑付款，其中4.0億美元與IRAK4計劃有關，在達到某些淨銷售額門檻時支付。我們還將有資格為每個計劃的淨銷售額獲得分級版税，範圍從高個位數到高青少年，在某些情況下可能會向上調整低至個位數。

除非賽諾菲協議提前終止，否則該協議將在賽諾菲協議下與該產品有關的所有付款義務到期之日起逐個產品到期。我們或賽諾菲可以在對方重大違約或資不抵債或因某些專利挑戰而終止協議。此外，賽諾菲可在事先書面通知的情況下，出於方便或重大安全事件的目的終止協議，如果賽諾菲承擔開發責任後，我們可以終止與任何合作候選者的協議，

對於特定目標的合作候選對象的商業化或製造，賽諾菲在特定時期內停止利用針對該目標的任何合作候選對象。

此外，2022年12月，賽諾菲向我們發出書面通知，表示有意將KT-474用於第二階段臨牀試驗。在2023年第四季度，該公司實現了兩個里程碑，分別為4000萬美元和1500萬美元，涉及第一和第二適應症的第二階段臨牀試驗中的第一名患者的劑量。截至2023年12月31日，公司已經收到了4000萬美元的里程碑，合併資產負債表上的應收賬款中包括了1500萬美元。

2023年9月，本公司和賽諾菲共同同意停止與未披露的目標相關的活動，我們不再有資格獲得與第二個目標相關的里程碑和特許權使用費付款。

製造業/供應鏈

我們沒有擁有或運營用於生產我們的候選藥物的製造設施，目前也沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們目前與第三方合同製造組織或CMO合作，生產我們用於臨牀前研究的候選藥物，我們打算在未來繼續這樣做。我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產藥品和成品。我們已經聘請第三方製造商為我們的候選藥物提供藥物物質，並聘請第三方製造商開發和製造我們在臨牀試驗中使用的成品藥物。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代產品，儘管我們在確定和鑑定此類替代產品時可能會出現一些延誤。

我們所有的候選藥物都是低分子有機化合物，通常被稱為小分子，但比傳統的小分子療法要大。我們之所以選擇這些化合物，不僅是因為它們的潛在療效和安全性，還因為我們預計合成容易，商品成本也較高。我們已經生產了用於臨牀試驗的藥物物質和藥物產品，並繼續改進我們的生產工藝。藥物物質和藥物產品工藝易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。為了充分滿足我們對後期臨牀和商業製造的需求，我們的供應商將需要擴大他們的生產規模，否則我們將需要尋找替代供應商。

競爭

生物技術行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信，憑藉我們在靶向蛋白質降解、臨牀開發專業知識和知識產權地位方面的多年專業知識，我們擁有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用靶向蛋白質降解或靶向蛋白質降解開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多種來源，包括較大的製藥公司、生物技術公司和學術界。

為患者開發小分子蛋白質降解劑療法的公司包括但不限於Arvinas，Inc.，C4 Treateutics，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.和Foghorn Treateutics，Inc.。此外，幾家大型製藥公司已經披露了在該領域的臨牀前投資。我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他有針對性的蛋白質降解方法以及小分子、抗體或基因療法的公司，這些方法的適應症與我們的目標相同。除了我們在開發小分子蛋白質降解器方面面臨的競爭對手外，我們還將在我們的IRAK4、STAT6、TYK2、STAT3和MDM2項目中面臨競爭。這些適應症中的許多都有經批准的護理標準，其中可能包括更傳統的治療方式。為了有效地與這些現有療法競爭，我們需要證明我們的蛋白質降解劑療法對現有療法有利。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品和未來產品確保知識產權保護的能力，以及我們的平臺蛋白質降解技術和任何其他被認為對我們的業務具有商業重要性的相關發明和改進。我們的成功還取決於我們捍衞和執行我們的

知識產權，保護我們專有信息的機密性，在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們保護和維護我們的候選產品、未來產品和其他專有技術的知識產權保護的能力，將取決於我們能否獲得有效的專利覆蓋範圍，並在獲得授權的情況下執行這些專利。然而，我們不能保證我們未決的專利申請以及我們未來可能提交的任何專利申請將導致專利的頒發，或者我們可能獲得的任何已頒發的專利將提供足夠的專利保護，使其免受競爭對手的影響。我們獲得的任何已頒發的專利可能會受到第三方的挑戰、無效或規避。

除了專利，我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和潛在合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有技術。

專利組合

我們的知識產權包括一系列全資擁有的專利系列，涵蓋我們的平臺E3連接酶配體技術和我們的新型雙功能降解劑候選產品，包括對物質組成、藥物組成、使用方法、治療方法以及其他相關化合物和方法的權利要求。我們的知識產權組合還處於非常早期的階段，截至2023年12月31日，我們的知識產權組合包括19項已授權的美國專利、約100項美國專利申請、約25項國際專利申請、5項已授權的外國專利和約449項外國專利申請。我們的專利組合一般分為兩類：(1)平臺E3連接酶配體專利家族和(2)蛋白質降解物專利家族，包括各種靶標特定的降解物專利家族。

Platform E3連接酶配體專利家族

我們的平臺E3連接酶專利家族是全資擁有的，包括針對Cereblon E3泛素連接酶新配體的四個專利家族，以及治療方法和其他相關方法。截至2023年12月31日，我們的平臺E3連接酶配體專利系列包括三項已授權的美國專利、五項美國專利申請和三項歐洲專利申請。由這些申請產生的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將在2038年至2044年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

蛋白質降解劑專利家族

我們的蛋白質降解劑專利家族是全資擁有的，針對的是新型雙功能降解劑化合物，這些化合物有助於影響目標蛋白質的泛素化，以及治療方法和其他相關方法。截至2023年12月31日，我們的蛋白質降解器專利系列包括兩項已授權的美國專利、五項美國專利申請和約19項在其他司法管轄區提交的外國專利申請，如澳大利亞、加拿大、歐洲、以色列、日本、墨西哥、新西蘭和俄羅斯聯邦。由這些申請產生的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將在2038年至2043年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

目標特定降解器專利家族

我們的目標特定降解物專利家族是全資擁有的，重點保護旨在針對特定蛋白質進行降解的降解物化合物，以及治療方法和其他相關方法。這些靶標包括，例如，IRAK(白介素1受體相關激酶)和STAT(信號轉導和轉錄激活劑)。截至2023年12月31日，我們的目標特定降解劑專利系列包括14項美國專利授權，約87項美國專利申請，約22項國際專利申請，3項外國專利授權，以及約423項在其他司法管轄區提交的專利申請，如澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、以色列、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和臺灣。由我們的目標特定降解器專利系列產生的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將在2038年至2044年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

IRAK專用專利家族

我們的IRAK專用專利系列是全資擁有的，包括專門針對IRAK進行降解的降解劑化合物的專利系列，以及涵蓋新型IRAK配體的專利系列。截至2023年12月31日，我們的伊拉克專利系列包括11項已授權的美國專利，約34項美國專利申請，約8項國際專利申請，3項已授權的外國專利，以及約293項在外國司法管轄區提交的專利申請。

如澳大利亞、阿根廷、巴西、加拿大、中國、歐洲、歐亞大陸、海灣合作委員會、以色列、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和臺灣。由我們的伊拉克專利家族獲得的任何美國或外國專利，如果獲得授權並支付所有適當的維護費，預計將在2038年至2044年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

關於KT-474候選產品，截至2023年12月31日，我們擁有3項已授權的美國專利，8項正在申請的美國專利，5項正在申請的國際專利，1項已授權的外國專利，以及在其他司法管轄區提交的約128項專利申請，這些司法管轄區包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和臺灣，每一項申請都涉及KT-474的物質組成和/或製造或使用KT-474的方法。根據這些專利家族獲得的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將在2039年至2044年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

統計數據專用專利系列

我們的STAT專用專利家族是全資擁有的，專注於降解劑化合物，旨在專門針對信號轉導和轉錄激活劑(STAT)進行降解。截至2023年12月31日，我們的統計專利系列包括兩項已授權的美國專利，約18項美國專利申請，3項國際專利申請，以及約49項在其他司法管轄區提交的專利申請，如澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥和臺灣。由我們的統計數據特定專利系列產生的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將在2040年至2044年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

其他目標特定專利系列

截至2023年12月31日，我們擁有一項已獲授權的美國專利，約31項美國專利申請，10項國際專利申請和約81項在澳大利亞，阿根廷，巴西，加拿大，中國，歐洲，海灣合作委員會，以色列，印度，日本，墨西哥，新西蘭，新加坡，南非提交的專利申請。和臺灣，專注於降解化合物，旨在專門針對其他蛋白質。這些專利族產生的任何美國或外國專利，如果獲得授權並支付所有適當的維護費，預計將在2040年至2044年之間到期，沒有任何專利期限調整或延長。

個別專利的期限可能因獲得專利的國家而異。一般來説，在美國申請的專利從最早的有效非臨時申請日起有效20年。在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期而實際失去的部分期限。《哈奇-韋克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後延長最多5年，但總專利期限（包括任何延長）在FDA批准後不得超過14年。一項專利只能延期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品進行延期。

美國以外的專利期限根據適用的當地法律規定而有所不同，但通常也是從最早的有效國家申請日起20年。

歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的專利期限延長規定，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。在可能的情況下，我們希望為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請專利期限延長。

商標

我們已經並打算在包括美國在內的多個司法管轄區就我們的候選產品和其他技術提交商標註冊申請。

我們已經申請在美國、歐洲和加拿大註冊KYMERA標誌和KYMERA治療標誌。我們還在同一司法管轄區申請了IRAKIMID商標，用於治療腫瘤學、自身免疫、免疫腫瘤學和其他相關疾病的藥物和醫療製劑以及診斷試劑。此外，我們還提交了與藥物研發和藥物開發和發現服務相關的E3人ATLAS和E3連接酶全身ATLAS的申請。由於英國退歐，我們截至2020年12月31日存在的所有歐盟商標都自動克隆到英國註冊。

最近，我們在美國提交了我們的K&Design標誌申請，我們計劃在適當的時候根據我們在該申請中的美國優先日期提交歐盟、英國和加拿大的申請。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合同研究組織和合同製造商將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，FDA根據修訂後的聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)、其實施條例和其他法律對藥品進行監管。如果我們在任何時候未能遵守適用的FDA或其他有關產品開發、臨牀測試、批准的要求或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法律要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准待決的申請、為正在進行的研究簽發臨牀封存、暫停或撤銷已批准的申請、警告或無標題的信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新標記或重新包裝、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

FDA在我們的候選產品被批准為治療適應症藥物並在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

藥物的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估安全性，在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受到聯邦政府的約束

以及國家法規和要求，包括安全/毒理學研究的GLP要求。臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究患者將面臨不合理的健康風險，並強制實施全部或部分臨牀暫停。FDA必須將暫停的理由通知贊助商，並且必須在臨牀試驗開始之前解決任何已確定的缺陷。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。

開發的臨牀階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求，向健康志願者或患者提供候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究患者對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期的效益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者面臨不可接受的健康風險。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，如果研究是根據GCP要求進行的，FDA仍將接受支持NDA的研究結果，如果認為必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

2022年3月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發》的最終指南，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤藥物開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗或上市後研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。IND安全性書面報告必須在試驗贊助商確定該信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究或動物試驗或體外試驗的結果表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率有任何臨牀重要增加後15天提交給FDA和調查人員。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國批准藥品上市

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA是對一種或多種指定適應症的新藥上市的批准請求，必須包含該藥物在所要求的適應症下的安全性和有效性的證據。營銷申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定和模糊結果，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物對於所尋求的適應症是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日起10個月內完成對新分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自新分子實體NDA提交日起6個月內進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

如果FDA認為風險評估和緩解策略對於確保藥物的益處大於其風險是必要的，它還可能要求提交風險評估和緩解策略或REMS計劃。REMS計劃可以包括使用風險評估和緩解策略，如用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA根據要解決的具體風險(S)批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在上市後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些條件可能會對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據1983年的《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或狀況在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從產品的銷售中收回在美國開發和提供治療這種疾病或狀況的產品的成本。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。儘管開發孤兒產品的公司有資格獲得某些激勵措施，包括對合格的臨牀測試提供税收抵免，並免除申請費，但孤兒產品的指定並不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢或縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

2022年9月，Kymera的STAT3降解劑KT-333正在開發中，用於治療復發和/或難治性淋巴瘤和實體瘤，繼2022年6月被指定為治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的孤兒藥物後，KT-333被美國食品和藥物管理局批准為其第二個治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)的孤兒藥物。2023年6月，Kymera正在開發的MDM2降解劑KT-253被FDA批准為治療急性髓系白血病的孤兒藥物。這些指定提供了激勵措施，鼓勵開發治療罕見疾病的藥物。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和平臺技術指定，這些計劃的目的是加快重要新藥的開發或審查，以便比FDA標準的開發和審查程序更早地將它們提供給患者。

如果一種新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，除了

一旦提交營銷申請，可能會進行滾動審查，這意味着機構可以在贊助商提交完整的申請之前審查營銷申請的部分內容，以及下文討論的優先審查。

此外，如果一種新藥旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果，則該新藥可能有資格獲得突破性治療指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查指定和加速批准。如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA必須在6個月內審查申請，而標準審查為10個月。

此外，如果產品能夠被證明對替代終點具有合理地可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，則有資格獲得加速批准。

加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究以驗證和描述產品的臨牀益處，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許根據需要要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另有通知，否則FDA通常要求，所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料，應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初傳播或發佈的預定時間之前30天提交。

根據《藥品和生物製品條例》，在下列情況下，納入藥品或生物製品或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據保密協議批准的藥品使用；(2)由批准或許可的藥品的發起人提交的初步證據，或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被不止一種藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始NDA。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據修訂後的《兒科研究平等法》，某些NDA和某些NDA補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。FD&C法案要求，計劃為包括新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥物提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，或在沒有此類會議的情況下，在第三階段或第二/3階段試驗開始之前儘早提交初步兒科研究計劃或PSP。

最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

一種藥物還可以在美國獲得兒科市場獨家經營權。如果獲得兒科獨家經營權，所有配方、劑型、活性部分的適應症和專利條款的現有獨家經營期將增加6個月。這一為期六個月的專營權從其他獨家保護結束時開始，可在自願完成一項兒科試驗或多項兒科試驗的基礎上授予，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的剩餘期限。

美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、跟蹤和追蹤、報告產品不良反應、遵守促銷和廣告要求有關的要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。雖然醫生可能會開合法的產品用於標籤外的用途，但製造商和代表製造商工作的個人不得營銷或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商及其分包商，以及那些提供產品、成分和組件的分包商，必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對我們和我們的合同製造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法律和法規要求的製造商可能面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。此外，還有持續的、每年一次的處方藥產品計劃使用費。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

同伴診斷學的監管

伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面，均受《食品和藥物管理局法案》及其實施條例和其他聯邦和州法律法規的管轄。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申請或PMA。

要獲得醫療設備的510(K)許可，或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備，或1976年5月28日之前已在商業銷售中的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的謂詞設備。在確定該裝置基本上等同於述語裝置時，FDA將建議的裝置與述語裝置進行比較，並評估在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面，主語裝置是否與述語裝置相當。如果FDA確定受試者設備基本上等同於謂詞設備，則受試者設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對初始PMA的審查需要六個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間才能完成。如果FDA對PMA和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發和批准或批准配套診斷設備的上市前應用，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案，闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品製造商一樣，配套診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品(S)和我們的設施進行審核，以確保其符合其當局的規定。

其他監管事項

候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化後的活動，在適用的情況下，也要受到美國除FDA以外的許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度、藥品價格報告以及患者數據隱私和安全法律法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

保險覆蓋範圍和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，這將需要在獲得FDA或其他類似監管批准所需成本之外的額外支出。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。

一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

當前和未來的醫療改革立法

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。《平價醫療法案》包括對我們的潛在候選產品非常重要的條款，這些條款包括：

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還將對《平價醫療法案》提出更多挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。總裁·拜登已經發布了多項行政命令，試圖解決處方藥成本問題。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。除其他事項外，2011年的《預算控制法》包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規進行了立法修訂，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，包括捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。儘管其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和現任政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會在不同程度上影響我們的業務，其中包括從2024年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元降至2,000美元，從而消除覆蓋缺口；對根據聯邦醫療保險D部分報銷的許多藥物規定製造商新的財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分定價進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；以及要求公司為藥品價格增長快於通脹的速度向聯邦醫療保險支付回扣。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟的影響，這些訴訟質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以採用直接或間接控制產品投放市場的公司的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

符合其他聯邦和州法律或要求的；改變法律要求的

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守其他規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司可能會面臨法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

政府對美國境外藥品的監管

要在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及管理臨牀試驗、營銷授權或確定替代監管途徑、我們產品的製造、商業銷售和分銷等方面的要求。例如，在聯合王國和歐洲經濟區，或歐洲經濟區(由歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成)，醫藥產品必須通過中央程序或國家程序獲得銷售授權。

現在聯合王國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已經脱離歐盟，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，目前在北愛爾蘭繼續承認集中營銷授權)。2024年1月1日，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在考慮是否授予英國營銷授權時，可能會考慮EMA和某些其他監管機構就批准營銷授權所做的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的營銷授權，以期更快地在英國或英國批准營銷授權。

在歐盟，被授權上市的治療適應症創新藥物(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家銷售授權。數據排他期禁止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，以便創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司根據具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整和獨立數據包的MAA獲得營銷授權。

在歐盟，指定“孤兒醫療產品”的標準原則上與美國相似。在歐盟，一種醫療產品可被指定為孤兒，條件是：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者，如果有這樣的方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，

被批准的治療適應症有權獲得十年的市場獨家經營權。在這十年的孤兒市場專營期內，不得接受MAA，不得對相同治療適應症的類似藥品授予上市授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，在歐盟，兒科研究的商定兒科調查計劃已得到遵守。任何補充保護證書或SPC的延期都不能基於對孤兒適應症的兒科研究。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年的市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時為同一治療適應症的類似產品授予上市授權：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權孤兒產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒藥品；或(Iii)授權孤兒產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售授權程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人獲得了歐盟所有成員國的上市授權，或歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長最高專利保護期限額外獲得6個月的合格專利保護，前提是在提交最高技術專利申請的同時，或在最高專利保護到期前2年的任何時候提出延長申請。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

2014年4月，歐盟通過了《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)，於2022年1月31日取代了《臨牀試驗指令2001/20/EC》。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。《臨牀試驗條例》的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到該條例，《臨牀試驗條例》旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。

該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“臨牀試驗信息系統”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由歐盟所有成員國的主管當局進行協調評估，在參考成員國審查後，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(EEA)。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已向歐洲議會和歐洲理事會提供立法建議，供其審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修改的報告草案，

這將由歐洲議會進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

政府對美國境外數據收集的監管

如果我們在歐盟進行臨牀試驗，我們將受到額外的隱私限制。歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區設立的任何公司和在歐洲經濟區以外設立的公司對個人數據的處理，只要這些公司處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內的數據主體的行為有關的個人數據。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務，包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於如何使用個人數據的更多披露、要求對“高風險”處理進行隱私影響評估、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求，並對作為處理者的服務提供商規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法的要求，可能會略有偏離GDPR，可能導致公司上一財政年度全球收入的4%或20,000,000歐元的罰款，以金額較大者為準。此外，GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要制定額外的控制和程序，以確保遵守新的數據保護規則。到目前為止，GDPR的執行情況有限，特別是在生物製藥開發方面，因此我們面臨着對未來任何試驗的新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。此外，繼聯合王國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在聯合王國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的一樣，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，稱為英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了聯合王國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

數據保護當局將尋求以何種方式強制遵守GDPR，存在很大的不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐洲經濟區開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本是繁重的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們使用第三方分銷商，遵守這些外國政府法規通常是這些分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但不提供對英國和歐盟藥品法規的批發相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的監管制度一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。然而，儘管根據TCA，在英國新的國際承認程序下，沒有對歐盟藥品立法進行批發承認

如上所述，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMEA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括對英國醫療產品的監管。原則上，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫療產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫療產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有187名全職員工，其中97人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，143名員工從事研發工作，44名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們認為員工的智力資本是我們業務的重要推動力，也是我們未來前景的關鍵。我們不斷評估業務需求和機會，並在內部專業知識和能力與外包專業知識和能力之間取得平衡。目前，我們將幾乎所有的臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將某些藥物生產外包給合同製造商。藥物開發是一項複雜的工作，需要跨越廣泛學科的深厚專業知識和經驗。製藥公司，無論大小，都在爭奪數量有限的合格申請者來填補專門的職位。我們密切監控我們的薪酬計劃，併為所有員工提供我們認為非常有競爭力的薪酬和保險福利組合，以及參與我們的股權計劃。為了吸引合格的應聘者，公司為每位員工提供全面的福利待遇，包括基本工資和現金目標獎金、醫療和其他福利以及股權薪酬。獎金機會和股權薪酬佔總薪酬的比例根據責任水平而增加。實際的獎金支出是基於績效的。

我們的任何員工都不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。

我們通過個性化的發展計劃、指導、教練、小組培訓、出席會議和包括學費報銷在內的財務支持來支持員工的進一步發展。

設施

我們的公司總部位於馬薩諸塞州的沃特敦，我們在那裏租賃並佔用了大約34,522平方英尺的辦公和實驗室空間。我們的沃特敦租約的當前期限將於2030年3月31日到期，我們可以選擇延長租期五年，並提前12個月通知，租金按商定的市場價格計算。2021年12月，我們在馬薩諸塞州沃特敦簽訂了100,624平方英尺的辦公和實驗室空間的租約，並將於2024年2月開始使用。這份租約的初始租期為134個月，我們有兩個連續的選擇，分別按當時的市場價格將租期延長五年。我們打算在我們完成搬遷到我們的新設施後，將我們目前的空間轉租給第三方。

我們的新設施預計將足以滿足我們目前的需求。為了滿足我們未來的業務需求，我們可能會租賃額外的或替代的空間，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

我們的公司信息

我們於2015年9月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Project HSC，Inc.。我們是Kymera Treateutics，LLC的權益繼承人，Kymera Treateutics，LLC是一家根據特拉華州法律於2017年5月25日成立的有限責任公司，也是我們所有已發行普通股的前持有人。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃特敦230號阿森納廣場200號，郵編：02472，電話號碼是(857285300)。我們的網站地址是www.kymeratx.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本引用，本網站的內容不應被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提供的對這些報告的任何修訂，在提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.kymeratx.com。

美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的關於我們和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.

我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會的章程的副本張貼在我們的網站www.kymeratx.com的“Investors”下。

第1A項。RISK因子。

我們的業務涉及很高的風險。在做出投資決定之前，您應仔細考慮以下描述和總結的重大和其他風險和不確定性，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明，以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”和“關於前瞻性陳述的特別説明”的部分。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同，原因是本年度報告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了這些因素。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。因此，我們普通股的市場價格可能會下降，您可能會失去對我們普通股的全部或部分投資。新的風險可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家生物製藥公司，運營歷史有限，到目前為止還沒有從藥品銷售中產生任何收入，可能永遠不會盈利。

生物製藥藥物開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。自我們於2015年成立並於2016年獲得初始資金以來，到目前為止，我們的運營主要限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、研究和開發我們的藥物發現技術、開發我們的流水線、建立我們的知識產權組合、開展臨牀前研究以及對我們的候選產品進行第一階段臨牀試驗。我們從未從藥品銷售中獲得任何收入。我們目前的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准。通常情況下，開發一種新藥從發現到可用於治療患者需要很多年的時間。因此，我們對未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素，如流行病或與宏觀經濟狀況有關的事態發展。我們需要從一個專注於研發的公司過渡到一個有能力支持後期開發和商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

自成立以來，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在開發我們的專有靶向蛋白質降解藥物發現平臺，即PegasusTM平臺、初始產品候選以及支持我們的協作和合作夥伴關係。到目前為止，我們主要通過向私募股權融資中的外部投資者和合作者發行和銷售我們的可轉換優先股、根據我們的合作和我們的首次公開募股(IPO)、後續發行、管道發行和市場銷售計劃預付款項來為我們的運營提供資金。從我們成立到2023年12月31日，我們通過此類交易和合作總共籌集了約10.7億美元的毛收入。2024年1月，在扣除承銷折扣和佣金以及估計的發行費用之前，我們從公開發行我們的普通股和預先出資的認股權證中獲得了大約3.162億美元，用於購買我們的普通股。2024年2月，根據我們與Cowen and Company，LLC的銷售協議，我們從普通股銷售中扣除銷售佣金前收到了5000萬美元。截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物和投資為4.363億美元。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損5.308億美元。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們報告的淨虧損分別為1.47億美元、1.548億美元和1.02億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

此外，如果我們當前或未來的候選產品獲得市場批准，我們將產生與銷售、營銷、產品製造和分銷相關的鉅額費用。由於與開發藥物相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

與未來財務狀況相關的風險

我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們將被迫推遲、縮減或停止我們的一些候選產品開發計劃或未來的商業化努力。

藥物的開發是資本密集型的。我們參與了各種項目的臨牀開發活動，目前正在通過臨牀前開發來推進多種潛在適應症的候選藥物。我們預計我們的費用將大幅增加與我們正在進行的活動，特別是因為我們繼續研究和開發，推進臨牀前和臨牀活動，並尋求營銷批准，我們目前或未來的候選產品。此外，如果我們獲得任何當前或未來候選產品的營銷批准，我們預計將產生與銷售、營銷、產品製造和分銷相關的重大商業化費用，而此類銷售、營銷、產品製造和分銷並非我們的合作者的責任。如果我們選擇為我們目前或未來的候選產品尋求額外的適應症和/或地理區域，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外的資金。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們將被迫延遲、縮減或停止一種或多種候選產品的開發和商業化，並且可能無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商業機會，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大影響。

截至2023年12月31日，我們擁有約4.363億美元的現金及現金等價物和投資。2020年8月，我們完成了普通股的IPO，發行了9，987，520股普通股，包括承銷商以每股20.00美元的公開發行價全額行使其購買最多1，302，720股普通股的選擇權。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他估計發行費用之前，我們從發行中獲得的總收益約為1.998億美元。在IPO的同時，我們宣佈以每股公開發行價向Vertex出售676，354股普通股。我們從同時進行的私人配售中獲得的總收益約為1350萬美元。同期私募亦於二零二零年八月結束。2021年7月，我們完成了普通股的後續發行以及與Vertex的額外私募交易，所得款項淨額總計約為2.431億美元。在2022年8月，我們完成了我們的普通股和預融資認股權證的PIPE發行，導致總收益為1.5億美元。2024年1月，我們完成了普通股和預先注資認股權證的後續發行，在扣除承銷折扣和佣金以及估計發行費用之前，總收益為3.162億美元。2024年2月，我們根據與Cowen and Company，LLC的銷售協議從普通股銷售中獲得了5000萬美元的扣除銷售佣金前的收入。我們預計，截至2023年12月31日，約4.363億美元的現金和現金等價物以及投資，加上2024年第一季度發行的所得款項淨額以及根據我們與賽諾菲的合作協議於2024年1月收到的1500萬美元里程碑付款，將足以為我們的運營提供資金到2027年上半年。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期更快地使用我們的資本資源。這一估計還假設我們沒有獲得任何

通過合作或其他戰略聯盟提供額外資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因這些因素而大幅增加，包括：

識別潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現藥物銷售所需的必要數據或結果。此外，我們目前或未來的候選產品，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入（如果有的話）將來自我們預計在許多年內都不會上市的藥物的銷售。因此，我們將需要繼續依賴額外的資金來實現我們的業務目標。

任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發當前或未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。總體上，金融市場的中斷可能會使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生重大不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或對我們有利的條款提供，如果有的話。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們還可能被要求通過與合作者的安排或其他方式在比其他情況更可取的更早階段尋求資金，並可能被要求放棄對我們的某些技術或當前或未來產品候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克全球市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了許多要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。

多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。我們被要求從2022年開始實施這些要求，並在實施過程中產生了意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例大大增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或金融機構或交易對手方不履行義務的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。自那以後，SVB宣佈它們已被第一公民銀行收購，並已基本恢復正常運營。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。自那以後，更多的金融機構也經歷了類似的破產，並被置於破產管理程序。此外，如果我們的任何客户、供應商或與我們有業務往來的其他方無法根據此類工具或與此類金融機構的貸款安排獲得資金，則這些各方向我們支付債務或達成要求向我們支付額外款項的新商業安排的能力可能會受到不利影響。在這方面，SVB信貸協議和安排的交易對手，以及第三方，如信用證受益人(等)，可能會受到SVB關閉的直接影響，以及更廣泛的金融服務業對流動性擔憂的不確定性。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户提款的廣泛需求或金融機構對立即流動性的其他需求可能會超出此類計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構關閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行和客户關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的金額足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們、與我們有直接信貸協議或安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有金融或業務關係的金融機構或金融服務業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務業的因素。

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務行業的任何進一步惡化均可能導致我們的客户或供應商出現虧損或違約，進而可能對我們目前及╱或預計的業務營運、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。 例如，供應商可能決定不再與我們作為客户進行交易。此外，供應商可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對我們造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得無保險存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或破產的金融機構的現有信貸融資的能力。任何供應商破產或資不抵債，或供應商的任何違約或違約，或失去任何重要的供應商關係，都可能導致我們遭受重大損失，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

與藥品開發和監管審批相關的風險

臨牀前和臨牀開發相關風險

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們的IRAK 4、STAT 3和MDM 2項目處於早期臨牀開發階段。如果出於安全或有效的原因，我們無法通過診所推進這些產品，或者無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們的盈利能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，雖然我們已經產生了合作收入，但我們還沒有從候選產品中產生任何收入，我們預計在不久的將來也不會從藥品銷售中產生任何收入。除非及直至我們完成一項或多項候選產品的開發、獲得市場推廣批准並開始銷售，否則我們預期不會從產品銷售中產生收入。由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們也無法預測何時（如果有的話）能夠從這些候選產品中產生收入，包括以下方面的不確定性：

當我們準備將當前或未來的候選產品商業化時，我們預計會產生巨大的銷售和營銷成本。即使我們啟動併成功完成了當前或未來候選產品的關鍵或註冊臨牀試驗，並且我們當前或未來的候選產品獲得了商業銷售的批准，儘管花費了這些成本，我們當前或未來的候選產品也可能不會在商業上成功。在產生藥品銷售後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法創造收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們基於飛馬平臺發現和開發候選產品的方法新穎且未經驗證，這使得我們很難預測開發任何產品的時間、開發成本和成功開發的可能性。

我們的飛馬座TMPlatform利用一種名為靶向蛋白質降解(TPD)的方法來發現和開發候選產品。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。美國或歐洲尚未批准使用異雙功能降解劑的候選產品，開發此類治療產品可行性的基礎數據既是初步的，也是有限的。此外，我們還沒有，也可能不會成功地證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准的有效性和安全性。特別是，我們成功實現TPD並取得治療效果的能力，需要成功開發出具有合理藥物開發流程的非雙功能分子，並開發出具有蛋白質靶標和E3連接酶正確組合的分子。這是一個複雜的過程，需要許多組成部分或生物機制協同工作才能達到預期的效果。我們不能確定我們是否能夠通過將正確的靶點與理想的E3連接酶和正確的連接子及時或根本不匹配來發現降解物。我們所有的候選產品都處於臨牀前或早期臨牀開發階段。因此，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。

由於這些因素的影響，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，也無法預測我們的飛馬的應用是否TM平臺，或任何類似或競爭平臺，將導致任何產品的開發和營銷批准。我們未來遇到的任何與飛馬座有關的發展問題TM平臺或我們的任何研究計劃可能導致重大延誤或意外成本，或可能阻止商業上可行的產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究和臨牀試驗，或使我們可能及時開發的任何候選產品商業化或盈利。

我們可能無法成功地識別或發現其他候選產品，或者我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

我們戰略的一個關鍵要素是將飛馬座TM我們的平臺和產品線，以解決廣泛的目標和新的治療領域。我們正在進行的治療發現活動可能無法成功地確定可用於治療腫瘤學，炎症，免疫學或遺傳疾病的候選產品。我們的研究項目可能無法成功識別潛在候選產品，或者我們的潛在候選產品可能顯示出有害的副作用，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於有限數量的研究項目和候選產品。我們目前專注於我們的免疫學產品組合，包括IRAK 4，STAT 6和TYK 2計劃，這些計劃針對多種炎症和自身免疫性疾病中涉及的關鍵信號通路，以及我們的腫瘤學產品組合，包括我們的STAT 3和MDM 2計劃，這些計劃針對多種癌症。在某些情況下，我們可能會決定停止對計劃的投資。例如，我們於2023年11月宣佈決定停止開發KT-413（IRAKIMID）項目，以集中資源支持我們不斷增長的免疫學產品線。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他當前或未來候選產品的機會，或尋求後來證明具有更大商業潛力的其他適應症。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及當前或未來特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們在很大程度上依賴於我們的領先計劃的成功發展。我們不能確定我們將能夠獲得監管部門的批准，或成功地商業化，我們目前或未來的任何候選產品。

我們目前沒有候選產品批准銷售，可能永遠無法開發適銷對路的候選產品。我們的業務在很大程度上取決於我們目前或未來候選產品的成功開發、監管批准和商業化。我們目前或未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及我們目前或未來候選產品的生產和營銷將受到美國和我們打算測試或（如果獲得批准）銷售我們目前或未來候選產品的其他國家的眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在獲得監管機構批准我們目前或未來的任何候選產品的商業銷售之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明每個候選產品在每個目標適應症中使用是安全有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在我們的任何臨牀前研究和臨牀試驗的任何階段都可能發生延遲或失敗。這一過程可能需要多年時間，可能包括上市後研究和監測，這將需要花費大量資源。在美國正在開發的大量藥物中，只有一小部分將成功完成FDA監管批准程序並將被商業化，在歐盟開發的藥物在歐洲藥品管理局（EMA）進行科學評估後獲得歐盟委員會監管批准的成功率也同樣低。因此，即使我們能夠獲得必要的融資，繼續資助我們的開發和臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不能向您保證我們目前或未來的任何候選產品將成功開發或商業化。例如，我們於2020年12月提交KT-474的IND申請，以在健康志願者和HS或AD患者中啟動首次人體I期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。該項目最初被部分臨牀擱置，涉及1期試驗的多次遞增劑量（MAD）部分，等待FDA對試驗SAD部分健康志願者的中期數據進行審查。於2021年6月，FDA在審閲中期SAD結果後，解除了KT-474第一階段試驗MAD部分的部分臨牀擱置，第一階段試驗已完成。

在我們從FDA、歐盟或歐盟獲得新藥申請或NDA批准之前，我們不被允許在美國營銷我們當前或未來的候選產品，直到我們在EMA進行科學評估後從歐盟委員會獲得營銷授權申請或MAA的批准，或者在我們獲得這些國家的必要批准之前，我們不被允許在美國銷售我們當前或未來的候選產品。獲得NDA或MAA的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA或EMA可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們當前或未來的任何候選產品，其中包括：

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們為當前或未來的候選產品獲得監管批准併成功營銷的能力。我們在尋求監管批准方面的任何此類挫折都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

如果我們在啟動或招募患者參加臨牀試驗時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

試驗啟動可能會出現延遲，我們可能無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。此外，我們的一些競爭對手正在進行鍼對當前或未來候選產品的臨牀試驗，這些候選產品與我們當前或未來的候選產品治療的患者羣體相同，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加競爭對手當前或未來候選產品的臨牀試驗。

患者入選可能受到其他因素的影響，包括：

我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用性而發生變化，並且需要經過審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或基線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，並且在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，結果和相關發現及結論可能會發生變化。例如，我們於2023年12月公佈KT-333第1期試驗的中期結果，並於2023年11月公佈KT-253第1a期試驗的中期結果。但是，無法保證任何一項試驗的最終背線數據與這些結果一致或被視為陽性。我們還進行假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面、仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。此外，數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待背線數據。我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據，包括我們臨牀試驗的數據，存在一個或多個臨牀結局可能發生重大變化的風險，因為患者入組繼續進行，更多患者數據可用，或者我們臨牀試驗的患者繼續接受其他疾病治療。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或不同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化以及我們公司的整體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或我們披露的適當信息。

如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們當前或未來候選產品的早期臨牀前研究和臨牀試驗的陽性結果不一定能預測我們當前或未來候選產品的後期臨牀前研究和臨牀試驗的結果。如果我們不能在未來的臨牀試驗中複製我們當前或未來候選產品的臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管批准並將我們當前或未來的候選產品商業化。

我們對當前或未來候選產品進行的臨牀前研究的陽性結果，以及我們對當前或未來候選產品進行的早期臨牀試驗（包括正在進行的KT-474、KT-333和KT-253臨牀試驗）可能獲得的任何陽性結果，可能不一定能預測所需的後期臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠完成我們計劃的臨牀前研究或我們目前或未來產品的臨牀試驗，

根據我們目前的開發時間表，我們當前或未來的候選產品，包括KT-474、KT-621、KT-294、KT-333和KT-253的此類臨牀前研究和/或臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗中複製。特別是，雖然我們已經對KT-621和KT-294進行了某些臨牀前研究，但我們不知道這兩種候選產品是否會像它在之前的臨牀前研究中那樣在我們計劃的臨牀試驗中表現出來。例如，在臨牀前研究中，(I)KT-621在所有相關的人類細胞環境中顯示出對IL-4/IL-13途徑的完全抑制，其皮摩爾效力優於dupilumab，而活性相當於或優於dupilumab，以及(Ii)KT-294顯示了在所有被評估的相關人類細胞類型中的皮摩爾至納摩爾的效力。然而，不能保證這些臨牀前結果會在臨牀試驗中複製。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們未能在我們當前或未來候選產品的任何計劃的臨牀前研究或臨牀試驗中產生積極結果，我們當前或未來候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到重大不利影響。

此外，我們計劃或未來的臨牀試驗可能採用“開放標籤”試驗設計，例如我們的KT-474、KT-333和KT-253第一階段臨牀試驗的開放標籤患者部分。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果，包括我們的KT-474、KT-333和KT-253的第一階段試驗，可能不能預測我們任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。

我們的候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。

我們目前和未來的候選產品所追求的適應症的確切發生率和流行率目前尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。我們正在開發KT-474，用於治療廣泛的免疫學炎症疾病，如HS、炎症性皮膚病、AD和類風濕性關節炎。我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於它們已被證明的安全性和有效性、每個產品的最終標籤中包含的診斷標準、我們的候選產品是否被批准用於這些適應症、醫學界和患者准入的接受度、產品定價和報銷。我們產品在美國和其他地方的候選患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和財務業績造成實質性的不利影響，並可能導致我們候選產品的開發中斷。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。例如，2019年12月，一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2)或冠狀病毒的新型病毒株在中國武漢浮出水面，自那以來已在全球傳播，包括我們的主要辦公室和實驗室所在的馬薩諸塞州東部。這場大流行以及各國政府為應對這一大流行而實施的政策和條例--其中大部分已經解除--對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。冠狀病毒大流行已經發生了相當大的演變，並導致了

實施各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制和其他現已取消的公共衞生安全措施。未來任何大流行對我們的業務或我們的第三方合作伙伴的業務，包括我們的臨牀前研究或臨牀試驗業務的影響程度，也將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有把握地預測，包括疫情的持續時間、將出現的關於疾病嚴重程度的新信息以及控制疾病或治療其影響的行動等。例如，與其他生物製藥公司類似，我們可能會在臨牀試驗中延遲招募受試者。傳染病也可能影響位於受影響地區的第三方CRO的員工，我們依賴這些地區進行臨牀試驗。此外，我們的Lead和其他核心候選產品所針對的患者羣體可能特別容易感染傳染病或其變種，這可能會使我們更難識別能夠參加我們臨牀試驗的患者，並可能影響已登記患者完成任何此類試驗的能力。未來任何傳染病傳播對患者登記或治療的任何負面影響，或我們候選產品的執行可能會導致臨牀試驗活動的代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生重大不利影響。

此外，臨牀試驗的適時登記取決於臨牀試驗地點，而臨牀試驗地點將受到全球衞生問題的不利影響，例如流行病。任何可能推遲或以其他方式對我們候選產品的臨牀試驗以及我們的業務產生不利影響的公共衞生危機的一些因素包括：

我們目前無法預測其他計劃或潛在的企業和政府機構，如美國證券交易委員會或食品和藥物管理局的關閉或中斷的範圍和嚴重程度。任何這些因素，以及與任何不可預見的此類中斷相關的其他因素，都可能對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集必要資本開發和商業化我們的候選產品的能力。其他全球健康問題也可能導致我們或與我們接觸的第三方所在國家的社會、經濟和勞動力不穩定。

我們當前或未來的候選產品可能會導致不良或其他不良副作用，可能會延遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果（如有）。

我們所有的候選產品都處於臨牀前或早期臨牀開發階段，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。我們當前或未來的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們中斷、推遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構延遲或拒絕監管批准。就像許多治療炎症性和自身免疫性疾病、癌症或其他疾病的方法一樣，使用我們的候選產品可能會產生不良副作用。此外，任何蛋白質降解產品中的一個潛在風險是，健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質將被降解，或者目標蛋白質本身的降解可能會導致不良事件、不良副作用或意外特徵。在我們目前或未來的任何臨牀研究中，都有可能使用我們的降解物分子來降解健康的蛋白質或沒有被降解的蛋白質。使用我們目前或未來的任何候選產品進行治療後，還存在延遲不良事件的潛在風險。

這些副作用可能是由於非靶向活動、試驗受試者的過敏反應或體內不想要的靶向效應引起的。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的當前或未來候選產品的進一步開發或拒絕批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們目前或未來的候選產品可能會在與靶標毒性相關的臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們當前或未來的候選產品具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多化合物最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限，我們當前或未來候選產品的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸候選產品的患者數量明顯增加時才會被發現。如果我們當前或未來的候選產品獲得市場批准，而我們或其他人在獲得批准後發現此類當前或未來候選產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能大幅增加我們當前或未來候選產品的商業化成本，如果

批准，並對我們成功地將當前或未來的候選產品商業化並創造收入的能力產生重大影響。

製造我們目前或未來的候選產品是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀前研究和臨牀試驗或用於商業目的提供當前或未來候選產品的能力可能會被推遲或停止。

製造我們當前或未來的候選產品的過程是複雜的，並且受到嚴格的監管。我們沒有自己的製造設施或人員，目前並預計將繼續依賴第三方生產我們當前或未來的候選產品。這些第三方合同製造組織或CMO可能無法提供足夠的資源或能力來滿足我們的需求，並可能將他們自己的專有工藝整合到我們的候選產品製造工藝中。我們對第三方專有流程的控制和監督有限，第三方可以在未經我們同意或知情的情況下選擇修改其流程。這些修改，如任何影響產品配方的修改，都可能對我們的製造產生負面影響，包括導致產品丟失或故障，這需要額外的生產運行或更換製造商，這兩種情況都可能顯著增加我們當前或未來候選產品的成本，並顯著推遲生產。製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

立法提案正在等待通過，如果獲得通過，可能會對美國對某些與外國對手有關係或對國家安全構成威脅的生物技術提供商的資金產生負面影響。對與任何受影響的生物技術供應商只有商業關係的實體的潛在下游不利影響尚不清楚，但可能包括供應鏈中斷或延誤。

如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫與另一名CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點，如果根本沒有協議的話。這可能會大大推遲我們的臨牀試驗供應，因為我們建立了替代供應來源。在某些情況下，製造我們的候選產品或產品所需的技術技能(如果獲得批准)可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，隨着我們目前或未來的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗朝着潛在的批准和商業化方向發展，預計製造過程的各個方面將被改變，以努力優化過程和結果。此類變更可能需要對監管申請進行修訂，這可能會進一步推遲我們當前或未來的任何候選產品可以使用改進的製造工藝的時間框架，並且可能需要在我們臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行額外的銜接研究或試驗。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。任何此類延遲都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與監管審批相關的風險

如果我們無法為當前或未來的候選產品獲得所需的監管批准，或者延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將當前或未來的候選產品商業化，或者延遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們目前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。在我們可以將目前和未來的任何候選產品商業化之前，我們必須獲得相關司法管轄區監管機構的營銷批准。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得任何當前候選產品的銷售許可，以及

我們目前的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO和/或監管顧問在這一過程中幫助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管機構的批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施，通常是臨牀場所。我們當前或未來的候選產品可能沒有效果，可能只有適度的效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外，獲得監管批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化、附加法規或法規的變化，或美國境外提交的每個保密協議或同等申請類型的監管審查的變化，都可能導致申請審批或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們當前或未來的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們當前或未來的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能不會批准我們打算為我們的藥物收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們當前或未來候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得當前或未來候選產品的批准，我們當前或未來候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能會為我們當前或未來的任何候選產品尋求突破性治療認證和/或快速通道認證。即使FDA批准了這些指定，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，並且此類指定不會增加我們的任何候選產品在美國獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們當前或未來的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對當前或未來候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們目前或未來的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA可能會在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求快速通道認證。2023年第三季度，美國食品和藥物管理局批准KT-333快速通道，用於治療復發/難治性CTCL和復發/難治性PTCL。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否授予這一稱號，因此，即使我們認為特定的當前或未來候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了某些當前或未來候選產品的快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們可能會根據FDA的加速審批程序尋求KT-474、KT-621、KT-294、KT-333、KT-253或任何其他適用的未來候選產品的批准。這一途徑可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求加速批准KT-474、KT-621、KT-294、KT-333、KT-253或未來的候選產品。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為加速批准的條件，FDA可能會要求我們進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，根據FDORA，FDA現在被允許根據需要要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求使用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

我們的一些候選產品已經獲得了孤兒藥物稱號。我們還可能為我們當前或未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

FDA已批准用於治療外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤的KT-333和用於治療急性髓系白血病的KT-253的孤兒藥物名稱。作為我們業務戰略的一部分，我們還可能為我們當前或未來的其他候選產品的某些適應症尋求孤兒藥物指定，但我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，孤兒藥物通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，開發藥物的成本無法從美國的銷售中收回的合理預期。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐洲聯盟，根據歐洲藥品管理局孤兒藥物產品委員會的建議，歐盟委員會可以對用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的產品授予孤兒稱號，這些產品影響到歐盟每10,000人中不超過5人，而且沒有授權對其進行令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者該產品將對受適用疾病影響的人有重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該產品的必要投資是合理的，則可授予該產品名稱。在歐洲聯盟，指定孤兒使一方有權獲得經濟獎勵，如減少費用或免除費用。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA在該時間段內批准同一產品和適應症的另一營銷申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年結束時確定一種產品不再符合指定孤兒的標準，包括證明該產品有足夠的利潤以至於市場排他性不再合理，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為含有不同活性成分的競爭藥物可以被批准用於相同的條件。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病。

2017年8月3日，美國國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們當前或未來的任何候選產品獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。此外，我們當前或未來的候選產品如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出的限制，如果我們未能遵守監管要求或在任何產品候選獲得批准時遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們當前或未來的任何候選產品，該藥物的製造工藝、標籤、包裝、分銷、跟蹤和追蹤、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和良好臨牀實踐(GCP)。對於某些商業處方藥產品，製造商和參與供應鏈的其他各方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。我們為當前或未來的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測藥物的安全性和有效性。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供6個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。FDA密切監管藥品和生物製品的批准後營銷和促銷，以確保此類產品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。後來發現以前未知的藥物問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造工藝有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們當前或未來候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
 

與外國監管審批和外國市場相關的風險

即使我們當前或未來的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷我們當前或未來的候選產品。

我們計劃為我們當前或未來的候選產品尋求美國境外的監管批准。然而，為了在美國境外營銷任何產品，我們必須建立並遵守其他國家/地區眾多且各不相同的安全性、有效性和其他監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。其他國家/地區的上市審批流程通常會牽涉到上文詳述的有關FDA在美國審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家推向市場的時間大大推遲。一個國家的上市審批不能確保另一個國家的上市審批，但一個國家的上市審批失敗或延遲可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得批准方面出現任何延誤或其他挫折，都將削弱我們目前或未來的候選產品在這些海外市場的營銷能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

我們未來的增長可能部分取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響，這些可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在我們獲得外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們當前或未來的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何當前或未來候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們當前或未來候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，並最終將我們當前或未來的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們當前或未來候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

我們未來可能會在美國以外的地區對當前或未來的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們未來可能會選擇在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，包括在歐洲。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(Ii)試驗由公認能力的臨牀研究人員進行，以及(Iii)數據可被視為有效，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗法(包括《反海外腐敗法》(FCPA)、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規，我們統稱為貿易法)禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。近年來，反腐敗和反賄賂法律得到了積極的執行，並得到了廣泛的解釋。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。隨着我們增加在美國以外的活動，可能包括增加與政府機構或國有或附屬實體的官員和員工的互動，我們在這些法律下的風險可能會增加。不遵守這些法律可能會使我們面臨調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、不利的媒體報道和其他後果。任何調查、行動或制裁都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是在歐盟，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。此外，美國以外的許多國家都有有限的政府支持計劃，為我們的候選產品等產品提供報銷，重點是讓私人付款人獲得商業產品。如果我們的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

與遵守醫療保健和其他法規相關的風險

即使我們能夠將任何當前或未來的候選產品商業化，這些藥物也可能受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家，我們可能獲得監管機構營銷批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare和Medicaid)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織。這些第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。政府和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起靶向蛋白質降解療法等治療至關重要。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定我們的產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

我們成功地將任何當前或未來候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為這些當前或未來候選產品和相關治療提供保險和補償的程度。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍。如果提供保險，但報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

在美國，第三方付款人對產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，不同的支付方關於提供的補償範圍和金額的決定可能有很大的不同。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人決定承保某一特定產品或服務，並不能確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有FDA批准的產品。此外，當有成本較低的仿製藥或其他替代品可用時，第三方支付者可能會拒絕在其處方中包括特定品牌產品，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管我們盡了最大努力，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具有成本效益，他們可能不會將批准的產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售我們的產品。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。

最後，在一些外國國家，候選產品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對產品定價的要求差別很大。例如，在歐盟，藥品的定價和報銷在國家一級根據個別歐盟成員國的社會保障制度進行監管。一些外國國家提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並可以控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。一國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對產品有價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。即使獲準報銷，從歷史上看，在一些外國推出的候選產品，如歐盟的一些國家，也不遵循美國的價格結構，而且價格通常會低得多。

當前和未來的醫療立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排，(Ii)增加或修改產品標籤，(Iii)召回或停產我們的產品，或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能繼續進行一些立法和監管改革以及擬議的改革，旨在擴大獲得醫療保健的機會，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健成本。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育協調法案》(簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到更低成本的生物仿製藥的潛在競爭，擴大了符合340億藥品折扣計劃的實體類型，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物返點計劃計算製造商在醫療補助藥物返點計劃下欠下的回扣，增加製造商在醫療補助藥物返點計劃下的回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織中登記的個人，建立對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，

製造商必須同意在承保空白期內向符合條件的受益人提供50%的銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法提高到70%，自2019年1月起生效)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政、行政和國會立法方面的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。此外，總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖解決處方藥成本問題。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如,

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。最近，政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。這種審查導致了美國國會最近的幾次調查，並進一步導致了聯邦和州立法的提出和通過，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了美國國會的幾次調查，並提議並頒佈了聯邦

以及州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，愛爾蘭共和軍進一步將這一規則的實施推遲到2032年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測美國未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們與客户、醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何當前或未來候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人和客户的任何安排可能會使我們面臨與欺詐和濫用有關的廣泛適用的聯邦和州法律，以及其他醫療保健法律和法規。製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。除其他事項外，這些法律可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何當前或未來候選產品的業務或財務安排和關係。有關更多信息，請參閲本報告標題為“政府監管-其他監管事項-其他醫療保健法”的部分。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的操作被發現違反了任何這些法律或任何其他可能

如果我們適用於我們，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束以解決對不遵守這些法律的指控，則可能面臨額外的報告義務和監督。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。

歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷、患者支持和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的其他活動包括不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為守則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響

這些法律或法規。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、名譽損害、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控以及削減或重組我們的業務)，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

與商業化相關的風險

即使我們當前或未來的候選產品獲得了營銷批准，我們當前或未來的候選產品也可能無法獲得廣泛的市場接受，這將限制我們從他們的銷售中獲得的收入。

如果FDA或其他適用的監管機構批准，我們當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對我們當前或未來候選產品的認知和接受程度。市場是否接受我們當前或未來的候選產品，如果獲得批准，將取決於許多因素，其中包括：

如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但沒有達到患者、醫生和付款人足夠接受的程度，我們可能無法從當前或未來的候選產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利。在批准報銷之前，醫療保健付款人可能會要求我們證明我們當前或未來的候選產品除了治療這些目標適應症外，還會為患者提供遞增的健康益處。我們教育醫療界、患者組織和第三方付款人瞭解我們當前或未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們面臨並將繼續面臨來自第三方的競爭，這些第三方使用蛋白質降解、抗體治療、抑制性核酸、基因編輯或基因治療開發平臺，以及專注於更傳統治療方式的公司，如小分子抑制劑。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究，尋求專利保護，併為新藥的研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們努力為患者開發小分子蛋白質降解劑療法的競爭對手包括但不限於Arvinas，Inc.，C4 Treateutics，Inc.，Foghorn Treateutics Inc.和Nurix Treateutics，Inc.，其中一些已經進入臨牀開發。此外，幾家大型製藥公司已經披露了該領域的臨牀前和臨牀投資。我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他有針對性的蛋白質降解方法以及小分子、抗體或基因療法的公司，這些方法的適應症與我們的目標相同。除了我們在開發小分子蛋白質降解劑方面面臨的競爭對手外，我們還將在我們的IRAK4、STAT6、TYK2、STAT3和MDM2項目中面臨競爭。這些適應症中的許多已經有了經批准的護理標準，其中可能包括更傳統的治療方式。為了有效地與這些現有療法競爭，我們需要證明我們的蛋白質降解劑療法對現有療法有利。

我們目前或未來的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准、報銷和營銷批准的藥物方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有當前或未來候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何當前或未來候選產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們當前或未來的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何當前或未來候選產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們當前或未來的候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們還沒有維持產品責任保險，我們預計，當我們開始臨牀試驗時，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持產品責任保險，以滿足可能出現的任何責任。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷以及患者支持能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們當前或未來的候選產品，那麼如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷、患者支持或藥品分銷方面的經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何已獲批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、患者支持、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。未來，如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售和營銷基礎設施，以銷售當前或未來的候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷以及患者支持能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何藥物的推出。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將當前或未來的候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷、患者支持和分銷服務的安排，我們的藥品收入或這些藥品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何當前或未來的候選產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們當前或未來候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們當前或未來的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們當前和未來的候選產品進行正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得我們當前和潛在的未來候選產品的營銷批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、合同製造組織和戰略合作伙伴來幫助我們進行臨牀前研究。我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和包括協作合作伙伴在內的其他第三方為我們當前的候選產品進行臨牀試驗或以其他方式提供支持，我們預計未來的候選產品也將依賴這些第三方。我們嚴重依賴這些方為我們的候選產品執行臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們在進行臨牀前研究或臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到無標題的警告信或執法行動，其中可能包括民事處罰，最高可達刑事起訴。

我們和與我們簽約的任何第三方都必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和要求，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP要求。如果我們或與我們簽約的第三方未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須與根據cGMP法規生產的當前或未來候選產品進行。我們或我們可能與之簽約的第三方未能遵守這些規定，可能需要我們重複特定或整個臨牀試驗的某些方面，這將延誤上市審批過程，並可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在特定的時間範圍內在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上註冊某些正在進行的臨牀試驗，並提供某些信息，包括與試驗方案相關的信息。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們設計了KT-474、KT-333和KT-253的第一階段試驗，並打算為我們當前或未來的候選產品設計其他臨牀試驗，或在其他方贊助試驗時參與設計，但我們預計第三方將進行我們的所有臨牀試驗。因此，我們臨牀開發的許多重要方面，包括它們的行為和時機，將不在我們的直接控制之下。與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對第三方進行臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果我們的CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守法規要求，我們當前或未來候選產品的開發、營銷批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得營銷批准並將我們當前或未來的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長或增加我們進行的臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代CRO達成安排，或者根本無法達成安排。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，則與此類CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，並且我們可能無法為我們當前或未來的候選產品獲得營銷批准或成功將其商業化。因此，我們認為，我們的財務業績以及我們當前或未來候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

我們所依賴的第三方供應原料藥、藥品和我們候選產品中使用的起始材料的數量是有限的，失去這些供應商中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務。

我們候選產品中的藥物物質和藥物產品是從少數供應商提供給我們的，在某些情況下還是唯一來源的供應商。我們能否成功開發我們當前或未來的候選產品，並最終提供足夠數量的商業藥物以滿足市場需求，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些藥物的藥物產品和藥材，並有足夠的數量用於商業化和臨牀測試。我們目前沒有安排在我們目前的任何藥品和藥品供應商因任何原因停止運營的情況下，對所有藥品或藥品的多餘或第二來源供應。我們的藥物物質、藥物產品或原料交付的任何延誤都可能產生不利影響，並可能損害我們的業務。例如，2020年2月，我們武漢的原料藥原料供應商之一中國因新冠肺炎疫情停產數週，導致向另一家原料藥製造商交付原料藥起始材料的時間略有延誤。

立法提案正在等待通過，如果獲得通過，可能會對美國對某些與外國對手有關係或對國家安全構成威脅的生物技術提供商的資金產生負面影響。對與任何受影響的生物技術供應商只有商業關係的實體的潛在下游不利影響尚不清楚，但可能包括供應鏈中斷或延誤。

對於我們目前或未來的所有候選產品，我們打算在向FDA和/或MAA提交NDA之前，識別和資格更多的製造商提供此類原料藥、藥品和藥物物質。然而，我們不確定我們的單一來源和雙來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商達成的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的有限經驗，或者是因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。

如果需要，為我們當前或未來的候選產品中使用的藥品和藥物建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管批准，這可能會導致進一步的拖延。雖然我們尋求保持我們當前或未來候選產品中使用的藥品和藥物的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得此類原料藥、藥物產品和藥物，都可能阻礙、拖延、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

我們的成功依賴於我們的執行管理團隊隨着公司的成熟而成功地尋求業務發展、戰略合作伙伴關係和投資機會的能力。我們也可能在未來形成或尋求戰略聯盟或收購，或達成額外的合作和許可安排，而我們可能無法實現此類合作、聯盟、收購或許可安排的好處。

我們已經與賽諾菲達成了合作和許可安排，並可能在未來形成或尋求戰略聯盟或收購，創建合資企業，或與第三方達成額外的合作和許可安排，我們相信這將補充或加強我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們當前或未來的候選產品建立戰略合作伙伴關係或收購或其他替代安排，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們當前或未來的候選產品具有展示安全性、有效性、純度和有效性並獲得營銷批准的必要潛力。

此外，涉及我們的技術或當前或未來候選產品的協作可能面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

因此，如果我們不能成功地將其與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現現有協作和許可安排的好處，也無法實現我們未來可能達成的任何戰略合作伙伴關係或收購、協作或許可安排的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易、許可證、合作或其他業務發展合作伙伴關係之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們當前或未來的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能

推遲我們目前或未來在某些地區或某些適應症的候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

正如這份Form 10-K年度報告中的其他部分所討論的，我們的合作伙伴賽諾菲正在進行一項隨機第二階段臨牀試驗，評估KT-474在HS和AD的第二個隨機第二階段試驗。賽諾菲將在決定將用於推進這些臨牀試驗的努力和資源方面擁有很大的自由裁量權。由於上述因素，我們可能無法實現我們現有的協作和許可安排的好處，或我們可能達成的任何未來戰略合作伙伴關係或收購、協作或許可安排，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們的臨牀前和臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了在我們自己的工廠或在第三方的工廠商業化生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指導方針。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求。任何不遵守cGMP或其他監管要求的情況，或由於我們的設施或第三方設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致的我們候選產品的製造、填充、包裝或儲存過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發當前或未來候選產品並將其商業化的能力，包括導致我們臨牀試驗候選產品供應的重大延誤，或臨牀試驗的終止或暫停，或者延遲或阻止提交或批准我們當前或未來候選產品的上市申請。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們當前或未來的候選產品授予營銷批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學材料)的控制使用。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為當前或未來的候選產品以及我們的核心技術，包括我們的專有飛馬，在美國和其他國家獲得和維護專利或其他知識產權保護的能力TM平臺，我們最初的IRAK4、STAT3和MDM2程序，這是我們最先進的開發程序，以及我們專有的合成庫和其他技術訣竅。我們尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括在美國和海外提交與我們的專有技術、發明和改進相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

我們擁有與我們的平臺E3連接酶配體技術和我們的新型雙功能降解物相關的專利申請和一項專利，包括物質組成、藥物組成、使用方法、治療方法和其他相關方法的權利要求。

截至2023年12月31日，我們涵蓋新型化合物及其製造和使用方法的專利組合包括101個專利系列。專利期限調整、補充保護證書申請或專利期限延長可能會導致不同國家/地區的到期日期推遲，而終端免責聲明可能會導致美國的到期日期提前。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。

我們當前或未來的候選產品成功商業化所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能提供任何保證，我們的任何未決的專利申請，成熟為已發行的專利，將包括範圍足以保護我們的飛馬TM平臺和我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，在美國以外的司法管轄區，除非所有知識產權所有者同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。因此，我們專利權的任何實際或聲稱的共同所有人可以尋求金錢或衡平法救濟，要求我們向其支付因此類共同所有而使用這些專利的補償或避免。此外，專利的壽命是有限的。在美國，以及我們從事專利申請的大多數其他司法管轄區，假設所有維護費都已支付，專利的自然失效時間通常是提交後20年。在每個司法管轄區的基礎上，可以獲得各種延期；然而，專利的有效期是有限的，因此它提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們可能擁有的專利或許可中的專利可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他人將與我們當前或未來候選產品相似或相同的藥物商業化，包括此類藥物的仿製藥。其他方已經開發了可能與我們自己的相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能已經提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求的發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中聲稱的發明重疊或衝突，涉及相同的化合物、方法、配方或其他主題，在任何情況下，我們都可以依靠這些發明來主導我們在市場上的專利地位。科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在專利申請的最早優先權日期後至少18個月才會發佈，或者在某些情況下根本不發佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們可能擁有的專利、許可內專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是第一個為此類發明申請專利保護的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，涉及我們目前或未來的候選產品或技術的某些未決專利申請，訴訟尚未開始。專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由有關專利局(S)提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈時大幅縮小，如果他們真的這樣做的話。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠建立和/或保持競爭優勢的專利保護，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會在美國專利商標局、美國專利商標局、歐洲專利局或歐洲專利局或其他國家/地區捲入反對、派生、重新審查、各方之間的審查或授予後審查程序，挑戰我們的專利權或我們未來可能從其獲得此類權利許可的其他人的專利權。此外，我們可能會受到

第三方提交給美國專利商標局、歐洲專利局或其他機構，這可能會縮小範圍或排除授予我們未決專利申請的權利要求。競爭對手可能會在我們之前挑戰我們已頒發的專利或提交專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的專利或專利申請中聲稱的我們的技術。競爭對手還可以通過向行政專利機構或法官證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯和/或缺乏創造性，和/或專利申請未能滿足與描述、基礎、啟用和/或支持有關的相關要求來對我們的專利提出異議；在訴訟中，競爭對手可以斷言我們的專利無效或因多種原因無法強制執行。如果法院或行政當局同意，我們將失去對那些受到質疑的專利的保護。

在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的技術和藥物的能力，或者可能會限制我們的技術和當前或未來候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問和顧問以及能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何其他第三方將其發明的類似權利轉讓或授予我們，但我們不能確定我們已經與可能對我們的知識產權做出貢獻的所有各方簽署了此類協議，也不能確定我們與這些各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者我們可能沒有足夠的補救措施來違反這些協議。

即使未受到挑戰，我們已頒發的專利和未決的專利申請(如果已頒發)可能無法為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或藥物來規避我們可能擁有的或許可內的專利。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的藥物，該藥物提供的益處與我們當前或未來的一個或多個候選產品相似，但其成分不同，不在我們的專利保護範圍內。如果我們就當前或未來的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將當前或未來候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。此外，即使我們能夠在一個或多個司法管轄區頒發具有價值範圍的專利，我們也可能無法在所有相關司法管轄區或在足夠數量的司法管轄區獲得此類索賠，從而有效地減少競爭。在我們無法獲得、維護或執行此類專利主張的任何司法管轄區，我們的競爭對手可能能夠開發他們的產品並將其商業化，包括與我們相同的產品。

我們不會在全球所有司法管轄區為當前或未來的所有候選產品獲得專利或其他知識產權保護，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

我們可能無法對我們當前或未來的候選產品Pegasus進行專利覆蓋TM平臺，或所有國家的其他技術。申請、起訴和捍衞當前或未來候選產品的專利，飛馬TM平臺和其他技術在世界所有國家都會貴得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家侵犯我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們當前或未來的候選產品競爭，以及在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區，我們的專利申請或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的保護。

這可能使我們難以阻止對我們可能擁有的任何專利的侵犯，或對競爭產品的許可內或營銷，一般情況下侵犯我們的專有權。強制執行我們在專利申請中的任何權利或我們在外國司法管轄區可能擁有或許可的任何專利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們可能擁有或許可的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，以及我們的專利申請可能無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就我們可能擁有或許可的與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能不會以與第三方同等或足夠優惠的條款在所有市場獲得或授予知識產權許可或再許可。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們未能履行我們當前或任何未來協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有賽諾菲和其他合作伙伴授權的。我們的商業成功取決於我們有能力開發、製造、營銷和銷售我們當前或未來的候選產品，並在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們和我們的許可人的專有技術。如果我們嚴重違反或違約履行許可協議下的任何義務，賽諾菲和其他合作伙伴可能有權全面終止各自的許可協議。這些許可的任何終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的損失，並可能損害我們當前或未來候選產品Pegasus的商業化能力。TM平臺，或其他技術，競爭對手或其他第三方將有自由尋求監管機構的批准，並向市場銷售與我們相同的產品，我們可能被要求停止對我們當前或未來的某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與我們當前或未來的許可人之間也可能發生關於知識產權的糾紛，包括：

此外，我們許可第三方知識產權或技術的協議可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們可能許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的當前或未來候選產品或技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權不能保證當前或未來的候選產品或其他商業活動取得商業成功。許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

專利保護相關風險

獲得和維護我們的專利保護，包括專利期限，取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、截止日期、費用支付和其他要求，如果我們錯過了對這些發明的專利保護申請截止日期，或者沒有遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和外國政府專利機構要求在專利申請過程中和在任何專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，定期維護費、續期費、年金費和/或各種其他政府費用都需要定期支付。雖然在某些情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。在歐洲和其他司法管轄區，不同的法律管理着經批准的藥品的專利延期。然而，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得專利延期。例如，如果我們涵蓋已批准產品的所有專利自這些專利涵蓋的產品獲得NDA批准之日起14年以上，我們可能不會在美國獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前或未來候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

與我們的商標、商號和商業祕密相關的風險

如果我們產品或公司名稱的商標和商號在我們打算營銷產品的一個或多個國家/地區沒有得到充分保護，我們可能會推遲產品品牌名稱的推出，在不同的國家/地區使用不同或不太有效的商標或商號，或者面臨建立我們產品品牌認知度的其他潛在不利後果。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避、宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。在這種情況下，我們可能無法保護我們對這些商標的權利，或者可能被迫停止使用產品名稱，因為我們需要這些產品名稱來獲得我們感興趣市場中潛在合作伙伴和客户的名稱認可。

此外，在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構拒絕註冊我們商標的訴訟。例如，分別在2021年4月和2022年10月，美國專利商標局對我們註冊E3連接酶全身ATLAS和E3人類ATLAS以及我們的K&Design標誌標誌的申請發出了初步的辦公室行動拒絕。雖然E3 Ligase全身ATLAS和E3人體ATLAS已經發布，併發布了許可通知，但我們還不知道美國專利商標局是否會對我們的標誌標誌申請採取後續的辦公室行動，我們將不得不對此做出迴應，而我們最終可能無法克服這一申請，或者這一申請是否也將被批准發佈。

在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方也有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。例如，2019年11月，諾華製藥在美國和歐盟商標局提起訴訟，以KYMRIAH商標的權利為由，駁回了我們對KYMERA和KYMERA Treateutics的藥品和藥物開發服務註冊申請。這一爭端於2020年10月友好解決，涉及的KYMERA和KYMERA治療申請現在已在美國註冊或允許，並已在歐盟進行註冊。

如果我們不能充分保護和執行我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能擁有或許可的專利所提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護可能無法獲得專利的專有技術、難以實施專利的工藝以及我們產品發現和開發過程中涉及專有技術、信息、或者可能不受專利保護的技術。儘管我們要求所有員工、顧問、諮詢師和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能難以保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們在所有情況下都已經或將獲得這些協議，我們不能保證我們已經與可能已經或已經獲得我們的商業祕密或專有信息的各方簽訂了此類協議。

此外，任何該等人士均可能違反協議並有意或無意地披露我們的商業祕密資料，而我們可能無法就該等違反行為獲得足夠的補救。此外，競爭對手可能以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的，昂貴的和耗時的，結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法院阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會承擔鉅額費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功了。此外，一些國家的法律對所有權和商業祕密的保護程度或方式與美國法律不同，因此，我們在美國和國外保護和捍衞我們的知識產權時可能會遇到重大問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來前景產生重大不利影響。

對於員工，我們簽訂協議，規定個人構思的所有發明，以及與我們當前或計劃的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。儘管我們要求所有員工將他們的發明轉讓給我們，但我們可能無法成功地與事實上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。

財產此類索賠可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

與知識產權訴訟和侵權索賠相關的風險

我們可能會發起、成為被告或以其他方式成為保護或執行我們知識產權的訴訟的一方，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們擁有或許可的任何知識產權，包括我們的專利和商標。此外，我們可能擁有或許可的任何知識產權也可能成為爭議的主題，包括基於發明人身份、優先權、有效性或不可撤銷性的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能無法在我們提起的任何訴訟中獲勝，並且賠償或其他補救措施（如果有的話）可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們可能擁有或許可的任何知識產權無效或不可執行，或者另一方對我們可能獲得專利的技術的使用屬於35 U.S.C.專利侵權的安全港。§271（e）（1）.還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能拒絕阻止另一方使用有爭議的技術，理由是我們可能擁有或許可的任何專利不包括有爭議的技術，或者該第三方的活動沒有侵犯我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利或其他知識產權面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們自己的申請面臨無法發佈的風險。此類訴訟或法律程序可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的部分競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔該等訴訟或法律程序的成本，原因是他們擁有更大的財務資源及更成熟及發達的知識產權組合。因專利訴訟或其他程序的啟動和持續而導致的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或我們可能擁有的或許可中的任何專利的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們現有專利權的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO授權後訴訟外，我們還可能成為歐洲專利局的專利異議訴訟的一方，或我們的專利可能受到挑戰的其他外國專利局或法院的類似訴訟的一方。這些訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致一些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。授予後挑戰程序中的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。專利局內部的訴訟或授權後程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到對我們可能擁有或許可的任何知識產權的侵權行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有的或許可中的任何知識產權，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來起訴該第三者侵權，第三方可能有某些法律辯護可用，否則就不會有，除非侵權行為第一次被發現到提起訴訟之間有一段延遲。此類法律防禦可能使我們無法針對該第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利或其他知識產權。

一個或多個國家的知識產權訴訟和行政辦公室挑戰可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。2021年8月，我們發起了美國專利局

繼續進行授權後審查，挑戰與我們當前候選產品無關的第三方專利。作為迴應，受到質疑的第三方專利的所有者完全放棄了該專利。我們未來可能會挑戰更多的第三方專利。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。如上所述，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀前研究和未來臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或達成開發合作以幫助我們將當前或未來的候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

由於我們或我們的員工侵犯了第三方的知識產權或違反了我們的協議，我們可能會受到損害賠償或和解費用的影響。我們可能會被指控、指控或以其他方式成為訴訟或糾紛的一方，指控我們或另一方(包括現任或前任員工、承包商或顧問)錯誤地披露第三方機密信息。除了轉移注意力和資源外，此類糾紛還可能對我們的商業聲譽和/或對我們專有技術的保護產生不利影響。

與我們的候選產品和計劃相關的知識產權環境是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、當事各方之間的審查和在美國專利商標局進行的授權後審查程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們當前或未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，我們目前或未來的候選產品飛馬TM平臺和我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會或將不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。例如，我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能會受到這樣的指控，即我們為保護員工、顧問和顧問的發明而提交的專利和申請，甚至與我們當前或未來的一個或多個候選產品飛馬有關的專利和申請TM平臺或其他技術由其前僱主或兼職僱主合法擁有。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

雖然根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，與我們當前或未來候選產品的開發、臨牀前和臨牀測試相關的某些活動可能受到專利侵權避風港的約束，但一旦獲得FDA對此類候選產品的批准，我們或我們未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能立即成為未來對抗訴訟的一方，或面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方指控這些候選產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權的訴訟。在我們正在開發我們當前或未來的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們目前或未來的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有包含我們當前或未來候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能在美國法院推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利與我們當前或未來候選產品的使用或製造有關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請在專利發佈之前可能會保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常要在其最早的優先權申請日期後18個月才會公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他公司沒有提交過涵蓋我們當前或未來的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。目前可能存在正在處理的第三方專利申請，這可能會導致我們當前或未來的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們當前或未來的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們當前或未來的候選產品或其他技術侵犯。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們當前或未來候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能獲得將我們當前或未來的候選產品或飛馬商業化的能力TM平臺可能受損或延遲，進而可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們當前或未來的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品或技術，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會使我們受到侵權索賠，或對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別出與我們當前或未來候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。如上所述，美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們當前或未來候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的待定專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們當前或未來的候選產品，或使用我們當前或未來的候選產品。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們當前或未來的候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金(這可能是重大的)外，我們可能會被暫時或永久禁止將我們當前或未來的任何候選產品或被認為是侵權的技術商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計當前或未來的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴Nello Mainolfi博士的研發、臨牀和業務發展專業知識，我們的總裁兼首席執行官Jared Gollob，醫學博士，我們的首席醫療官Bruce Jacobs，我們的首席財務官Ellen Chiniara，我們的首席法律官和Jeremy Chadwick，我們的首席運營官，以及我們的管理，科學和臨牀團隊的其他主要成員。儘管我們已與我們的行政人員訂立聘書協議，彼等各自可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人員”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，以協助我們制定我們的研發和商業化

戰略我們的顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能與其他實體簽訂諮詢或顧問合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實現增長戰略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化所需技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

我們將需要繼續發展和擴大我們的公司，我們可能會遇到困難，在管理這種發展和擴張，這可能會擾亂我們的業務。

截至2023年12月31日，我們有187名全職員工，我們預計將增加員工人數和業務範圍。為了管理我們預期的發展和擴大，我們必須繼續實施和改善我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要從日常活動中轉移不成比例的注意力，並投入大量時間來管理這些開發活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理業務擴張或招聘及培訓額外合資格人員。這可能導致我們的基礎設施薄弱，導致運營失誤，失去商機，員工流失以及剩餘員工的生產力下降。我們的業務擴張可能導致大量成本，並可能轉移其他項目的財務資源，例如我們目前或未來候選產品的開發。如果我們的管理層無法有效管理我們的預期發展和擴張，我們的開支可能會比預期增加，我們產生或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將當前或未來的候選產品（如果獲得批准）商業化並有效競爭的能力，將部分取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到不可預見的全球事件、自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

不可預見的全球事件，如宏觀經濟狀況、暴力事件的爆發或地緣政治不穩定，可能對我們的業務產生不利影響。此類衝突可能導致制裁、禁運、供應短缺、地區不穩定、地緣政治變化、網絡攻擊、其他報復行動，以及對宏觀經濟狀況、貨幣匯率和金融市場的不利影響，這可能對我們以及與我們開展業務的第三方的運營和財務業績產生不利影響。

此外，任何意外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫學流行病或流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們的第三方合同製造商的製造設施，可能對我們的業務運營能力產生重大不利影響，並對我們的財務和經營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加，延遲我們候選產品的開發或中斷我們的業務運營。自然災害或流行病可能進一步擾亂我們的營運，並對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用總部的全部或大部分設施，損壞了關鍵基礎設施，例如我們的研究設施或我們的第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷了運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續開展業務。我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災害或類似事件時可能證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，倘該等設施發生意外或事故，我們無法向投資者保證保險金額將足以彌補任何損害及損失。如果我們的設施或我們的第三方合同製造商的製造設施由於事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是短期的，

在一段時間內，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與數據和隱私相關的風險

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們當前或未來候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷。例如，我們當前或未來候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序、與我們的技術或當前或未來候選產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們當前或未來候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減輕安全違規行為或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致根據國家(例如，州違反通知法)、聯邦(例如，經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如，歐盟一般數據保護條例，或GDPR)規定的重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們使用收集的數據、進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。

我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。我們還依賴我們的員工和顧問來保護他們的安全憑證，並遵守我們關於使用和訪問可能包含我們的敏感信息的計算機和其他設備的政策和程序。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失，以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、監管制裁或處罰、運營費用增加、支出或收入損失或其他不利後果，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。

我們打算將馬薩諸塞州沃特敦的現有空間分租出去，以便在我們搬到新工廠後入住。如果我們無法以優惠的條件轉租我們的空間，或者如果我們的分租人無法履行他們在任何轉租下的義務，我們可能要承擔意外成本，這可能會影響我們的財務業績。

我們目前在馬薩諸塞州沃特敦租賃了34,522平方英尺的研發和辦公空間，租約將於2030年3月31日到期。2021年12月，我們在馬薩諸塞州沃特敦簽訂了100,624平方英尺的辦公和實驗室空間的租約，並於2024年2月開始租用。我們打算在我們完成搬遷到我們的新設施後，將我們目前的空間轉租給第三方。如果我們無法以優惠條款轉租我們多餘的空間，或者如果我們能夠轉租我們的空間，但我們的轉租人未能向我們支付租金或拖欠對我們的義務，我們可能會產生意想不到的付款義務。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格一直並可能繼續大幅波動，投資者可能會損失他們的全部或部分投資。

我們的股票價格一直不穩定，可能會繼續因各種因素而大幅波動。整個股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關，包括與世界不同地區的衝突、不斷上升的通貨膨脹率和利率變化有關，這些變化導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本業務模式或前景沒有根本改變。由於這種波動，你可能會失去全部或部分投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於股票支付價格出售他們的股票，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。我們普通股的價格可能會受到不成比例的影響，因為在市場不確定和不穩定的時期，投資者可能會青睞傳統的盈利行業和公司。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們尋求潛在的許可內或收購。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或當前或未來的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的現金需求提供資金。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的其他合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究計劃或當前或未來候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，推遲我們潛在的許可證內或收購，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的當前或未來候選產品的權利。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們無法控制這些分析師。儘管我們已經從某些分析師那裏獲得了研究報道，但不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。此外，如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們公司具有重大影響力，這將限制您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司的現有持有量總計約佔我們已發行普通股的31%。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事和任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，因為這些股東中的許多人以大大低於

如果我們的股票以目前的交易價格出售，並且持有我們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購方，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。此外，我們的任何非關聯股東可能不時在我們的普通股中積累或獲得大量頭寸，並可能同樣能夠影響我們的業務或提交給我們股東批准的事項。

投票權集中在這些股東中間也可能對我們的普通股價格產生不利影響，因為它推遲、推遲或阻止我們控制權的變更；阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併；或阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得我們的控制權。

我們已從我們的股權計劃中發行了大量認股權證和股權獎勵，可行使為我們普通股的股份，這可能會導致我們現有股東的所有權權益大幅稀釋。

截至2023年12月31日，我們預留了約3,000,000股普通股，以供在行使預融資認股權證時發行。此外，我們預留了8,706,304股普通股，以供在行使已發行股票期權和既有限制性股票單位時發行。這些證券的行使或轉換將導致流通股數量的顯著增加，並大大稀釋我們現有股東的所有權利益。來自我們股權計劃的股權獎勵的基礎股票在S-8表格註冊表上註冊。因此，一旦歸屬，這些股份可以在發行時自由行使和在公開市場出售，但受適用於關聯公司的數量限制。期權的行使和隨後標的普通股的出售可能會導致我們的股價下跌。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們發行額外的股權證券來籌集資本，或者根據我們的股權激勵計劃或其他合同義務，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售或發行普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而受到嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份，其中許多人現在能夠在公開市場上出售。這些股份中的很大一部分由相對較少的股東持有，這些股東中沒有人達成協議限制他們出售股份的能力。我們的股東向其各自的有限合夥人和其他股東出售大量股份或將其持有的股份進行分配，或預期此類出售或分配，或預期此類出售可能發生，可能會大幅降低我們普通股的市場價格。

此外，由於我們預計我們將需要籌集額外的資本來為我們未來的活動提供資金，我們可能在未來出售大量普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。未來發行普通股或普通股相關證券，加上行使已發行的股票期權或認股權證、歸屬和結算已發行的限制性股票單位，以及根據我們的股權激勵計劃授予的新股權獎勵(如果有)，可能會導致進一步攤薄。根據與Cowen and Company、LLC或Cowen簽訂的銷售協議或銷售協議，我們可不時以“市場”形式發售和出售總額高達2.5億美元的普通股，但須受其限制。截至2023年12月31日，並無根據銷售協議出售任何普通股股份。到目前為止，根據銷售協議已經售出了價值約5000萬美元的普通股。如果我們根據銷售協議在未來出售我們普通股的額外股份，購買我們普通股的投資者可能會進一步稀釋。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵，在行使已發行的股票期權或結算受限股票單位時發行的股票，將在適用的歸屬時間表、任何適用的市場僵局和鎖定協議的規定以及證券法第144條和第701條允許的範圍內，在公開市場上出售。

根據條件，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還提交了S-8表格的登記聲明，登記我們的股權補償計劃下已發行或預留供未來發行的普通股的發行。根據本登記聲明以S-8表格登記的股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦歸屬，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

將我們的普通股出售給考恩公司或通過考恩公司發行普通股可能會導致嚴重的稀釋，而出售考恩公司收購的普通股股票，或認為可能發生這種出售，可能會導致我們普通股的價格下跌。

2021年10月1日，我們與Cowen簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以在銷售協議期限內的任何時間，在銷售協議的某些限制和遵守適用法律的情況下，提供和出售我們的普通股。考恩在發出配售通知後出售的股票數量將根據銷售期間普通股的市場價格和我們與考恩設定的限制而波動。由於每售出股票的每股價格將在銷售期內根據我們普通股的市場價格波動，因此在現階段無法預測最終將發行的股票數量。我們向Cowen出售或通過Cowen出售可能導致我們普通股的其他持有者的利益大幅稀釋。此外，出售我們普通股的大量股份，或預期出售此類股票，可能會使我們在未來更難出售股本或與股本相關的證券，而出售的時間和價格可能是我們原本希望實現銷售的。從2021年10月1日到2023年12月31日，我們沒有通過考恩銷售協議出售任何普通股。2024年2月7日，我們通過考恩銷售協議出售了1,519,453股普通股。

由於我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是投資者唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是投資者在可預見的未來唯一的收益來源。

我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。此外，我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。此外，在訴訟過程中，可能會對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果進行負面公開宣佈，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

涉税風險

税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(IRS)和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。這些變化可能會使我們面臨額外的基於收入的税收和非所得税(如工資税、銷售額税、使用税、增值税、淨值税、財產税以及商品和服務税)，這反過來可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性影響。例如，根據守則第174條，在2021年12月31日之後的納税年度，在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。此外，新的、更改的、修改的或新解釋或適用的税法可能會增加我們客户和我們的合規、運營和其他成本，以及我們產品的成本。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。

隨着我們業務活動規模的擴大，美國和非美國對這類活動徵税的任何變化都可能增加我們的有效税率，損害我們的業務、財務狀況和經營業績。我們敦促您就税法的潛在變化對我們普通股投資的影響諮詢您的税務顧問。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵銷未來應納税收入的能力可能會受到某些限制，因此無法減少我們未來的納税義務。

截至2023年12月31日，我們有聯邦和州的淨營業虧損結轉分別為1.605億美元和1.613億美元，從2036年開始以不同的金額到期(不包括在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉，這些結轉不受到期的影響，但在2020年12月31日之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能被限制在我們應税收入的每年80%以內)。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉，分別為1950萬美元和810萬美元，將於2036年到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。此外，一般而言，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，公司在進行“所有權變更”時，其利用變更前淨營業虧損或税收抵免、或淨額或抵免來抵銷未來應税收入或税款的能力受到限制。就這些目的而言，所有權變更通常發生在一個或多個股東或持有公司至少5%股份的股東集團在規定的測試期內的總股票持有量比這些股東或股東集團的最低所有權百分比增加50個百分點以上的情況下。我們現有的NOL或信用可能會受到以前所有權變更所產生的限制。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致根據守則第382和383條的所有權變化，並限制我們利用NOL或信貸的能力。根據州法律，我們的NOL或信用也可能受損。因此，我們可能無法使用我們的NOL或信用的實質性部分。此外，我們利用NOL或抵免的能力取決於我們的盈利能力和產生美國聯邦和州的應税收入。如上所述，在“風險因素--與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險”一節中，我們自成立以來已經發生了重大淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的美國聯邦或州應納税收入，以利用受守則第382和383節限制的NOL或信貸結轉。

與我們的控制和報告要求相關的風險

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提交一份由我們的管理層提交的關於我們財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。

為了符合第404條的規定，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的股價，並使我們更難有效地營銷和銷售我們目前或未來可能獲得監管部門批准的任何候選產品。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

與我們的憲章和附例有關的風險

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們的第四次修訂和重述的公司註冊證書以及我們的第二次修訂和重述的章程包含了一些條款，這些條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受《特拉華州一般公司法》（DGCL）第203條的規定管轄，該規定可能禁止與擁有15%或以上已發行投票權股票的股東進行某些業務合併。這些反收購條款和我們第四次修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難

控制我們的董事會或發起當時董事會反對的行動，也可能延遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權爭奪。這些規定也可能阻礙代理權爭奪，使您和其他股東更難選出您選擇的董事，或使我們採取您希望採取的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權交易的變更或董事會的變更都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的章程，除非我們書面同意選擇其他法院，否則特拉華州衡平法院是針對以下任何州法律索賠的唯一和專屬法院：（1）代表我們提起的任何衍生訴訟或程序;（2）因我們的任何董事、高級管理人員或其他僱員違反對我們或我們的股東負有的信託責任而提出索賠的任何訴訟;（3）根據DGCL、我們經修訂和重述的公司註冊證書或我們經修訂和重述的章程細則的任何規定主張索賠的任何訴訟;或（4）主張受內部事務原則或特拉華州法院規定管轄的索賠的任何訴訟。特拉華州法院條款不適用於根據《證券法》或《交易法》產生的任何訴訟事由。本公司經修訂及重訂的章程細則進一步規定，除非本公司書面同意選擇替代法院，否則馬薩諸塞州聯邦地區法院應為解決任何因《證券法》或《聯邦法院條款》引起的訴因而提出的投訴的唯一及專屬法院。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份的任何權益的個人或實體均被視為已通知並同意特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款;但是，股東不能也不會被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們認識到，我們修訂和重述的章程中的特拉華州法院條款和聯邦法院條款可能會對股東在追求任何此類索賠時徵收額外的訴訟費用，特別是如果股東不在特拉華州或馬薩諸塞州或附近居住（如適用）。此外，我們修訂和重述的章程中的法院選擇條款可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、管理人員或員工發生爭議的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、管理人員和員工提起訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院裁定，其他州法院也維持了聯邦法院選擇條款的有效性，該條款旨在要求根據《證券法》向聯邦法院提出索賠，但其他法院是否會執行我們的聯邦法院條款仍存在不確定性。如果聯邦法院條款被發現無法執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。《聯邦法院條款》還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東徵收額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地方法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮提起訴訟的股東所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，此類判決可能對我們的股東有利或不利。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C. CyberSec安全

網絡風險管理與策略

Kymera使用、存儲和處理關於我們的研究計劃、臨牀試驗、員工和供應商的數據。我們開發並維護了一個信息安全計劃，旨在評估、識別和管理來自網絡安全威脅的風險，包括對我們的數據和系統的威脅。我們定期對我們的資產進行評估，包括內部和外部安全測試，作為我們風險管理流程的一部分，並評估適用的安全控制的有效性。這些評估是根據行業標準進行的。我們的網絡安全風險管理流程是我們整體風險管理計劃的一部分。我們還有一個員工教育計劃，其中包括旨在提高人們對網絡安全威脅的認識的培訓。我們已經通過了一項事件響應政策，其中概述了識別和管理對我們的信息和信息系統構成的重大網絡風險的法律和治理程序，以及我們評估和應對網絡事件的框架(如適用)。

與網絡安全風險相關的治理

在首席執行官和我們的執行管理團隊的最終指導下，網絡安全監督委員會(CSSC)主要負責監督我們對網絡安全風險的管理，成員包括來自財務、法律、運營、人力資源和信息技術的代表。CSSC在情況需要時召開會議，審查和更新事件響應程序，並監督網絡安全事件響應小組的事件響應活動。

信息技術負責人和CSSC主要負責評估和管理我們的網絡安全計劃。信息技術主管向首席運營官彙報，在建立和領導信息技術和安全團隊方面擁有超過25年的經驗。

董事會對我們的風險管理計劃擁有最終監督權，並已將對該計劃的監督，包括對網絡安全的監督，委託給董事會的審計委員會。信息技術副總裁定期向審計委員會提交有關網絡安全問題的報告。首席財務官和首席法律幹事負責在發生任何重大網絡安全事件以及此類事件可能產生的任何披露義務時通知審計委員會。

項目2.專業人員佩爾特斯。

根據一份將於2030年3月到期的租約，我們目前在馬薩諸塞州沃特敦擁有約34,522平方英尺的可出租辦公和實驗室空間。我們可以選擇將租期再延長五年。此外，根據2035年3月到期的租約，我們於2023年2月開始在馬薩諸塞州沃特敦佔用100,624平方英尺的辦公和實驗室空間。我們有兩個延長租期的選擇，每個延長五年。我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為“KYMR”，自2020年8月21日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股票表現圖表

下圖顯示了從2020年8月21日，也就是我們普通股的第一次公開交易之日起，到2023年12月31日，假設現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設紅利進行再投資.

41個月累計總回報的比較*

凱美拉治療公司中，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數

*2020年8月21日投資於股票和指數的100美元，包括股息的再投資。

截至12月31日的財年。

本項目5中的業績圖表不被視為根據1934年《證券交易法》(經修訂)第18條的目的向美國證券交易委員會提交的“徵集材料”或“存檔”，也不受該條款規定的責任的約束，並且不應被視為通過引用納入我們根據1933年《證券法》或1934年《證券交易法》提交的任何文件，除非我們通過引用明確地將其合併到此類文件中。

我們普通股持有者

截至2024年2月16日，約有21名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

最近出售的未註冊證券

沒有。

項目6.Re上菜了。

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格中其他部分的經審計財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。關於可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，您應閲讀本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於發現和開發新型小分子療法，通過利用人體自身的天然蛋白質降解系統選擇性地降解致病蛋白質。我們專有的靶向蛋白質降解或TPD平臺，我們稱之為Pegasus®，使我們能夠發現高度選擇性的小分子蛋白質降解物，對全身致病蛋白質具有活性。我們相信，與現有療法相比，我們的小分子蛋白質降解器具有獨特的優勢，使我們能夠解決以前用傳統模式難以解決的大部分人類基因組。我們專注於已經臨牀驗證的生物途徑，但關鍵的生物節點/蛋白質尚未被下藥或未被充分下藥。到目前為止，我們已經利用我們的飛馬平臺設計了專注於免疫學-炎症和腫瘤學領域的新型蛋白質降解器，並繼續將我們平臺的能力應用於其他治療領域。我們的使命是使用TPD對人類細胞中的所有靶類進行藥物治療。

我們目前的臨牀分期計劃是IRAK4、STAT3和MDM2，每個計劃都針對生物驗證途徑中的高影響靶點，為治療廣泛的免疫性炎症性疾病、血液系統惡性腫瘤和/或實體腫瘤提供了機會。我們的計劃體現了我們對解決高影響目標的關注，這些目標對於傳統模式來説是難以捉摸的，並推動了具有重大未滿足醫療需求的多種嚴重疾病的發病機制。我們披露的臨牀前計劃針對STAT6和TYK2，這兩種蛋白質處於經過充分驗證的途徑中，我們相信，與競爭對手的療法相比，我們的降解器技術具有提供獨特優勢的潛力。這兩個項目目前都處於支持IND的研究中。

關於我們的IRAK4計劃，我們正在與賽諾菲公司合作，開發腫瘤學和免疫腫瘤學領域以外的針對IRAK4的候選藥物。我們正在開發一種高活性和選擇性的口服生物可用IRAK4降解劑KT-474，用於治療白介素1受體/Toll樣受體或IL-1R/TLR驅動的免疫學炎症條件和高度未得到滿足的醫療需求的疾病，包括化膿性汗膜炎(HS)、炎症性皮膚病以及特應性皮炎(AD)，以及潛在的其他適應症。我們已經完成了KT-474的第一階段試驗，其中包括健康志願者以及HS和AD患者的隊列。由賽諾菲進行的KT-474的第二階段臨牀試驗，初步調查了它在HS和AD中的潛力。這兩種適應症的臨牀試驗已經啟動，患者劑量正在進行中。

關於我們的臨牀腫瘤學計劃，我們正在評估STAT3降解劑KT-333，在對包括侵襲性淋巴瘤在內的復發/難治性液體和固體腫瘤患者的第一階段臨牀試驗中。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。2023年9月，我們宣佈FDA批准KT-333快速通道指定用於治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤，這是我們之前獲得孤兒藥物指定的一個適應症。我們的MDM2降解劑KT-253的第一階段臨牀試驗於2023年3月啟動。這項研究正在評估KT-253遞增劑量在復發或難治性高度髓系惡性腫瘤、急性淋巴細胞白血病或ALL、淋巴瘤和實體瘤的成人患者中的安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學和臨牀活性。在試驗的1a階段，患者登記和劑量正在進行中，我們在2023年11月提供了初步的安全性、機制驗證和概念驗證數據。我們預計在2024年提供更多的臨牀數據。2023年6月，KT-253被FDA批准為治療急性髓系白血病的孤兒藥物。2023年11月，我們宣佈決定停止開發我們的KT-413(IRAKIMiD)計劃，儘管達到了預期的降解水平，並且缺乏劑量限制毒性，以集中資源支持我們日益增長的免疫學管道。

自2015年成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司、研發活動、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們通過出售可轉換優先股、出售普通股(包括2020年8月的首次公開募股(IPO))以及同時進行的私募、2021年7月的後續發行和2022年8月的同時私募獲得了14.5億美元的總收益

私募股權投資，或PIPE，發行，2024年1月後續發行，我們與Cowen and Company，LLC的銷售協議，以及我們的公司合作。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們一個或多個當前候選產品或任何未來候選產品的成功開發和最終商業化。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.47億美元、1.548億美元和1.02億美元。此外，截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為5.308億美元和3.838億美元。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們：

此外，如果我們的任何主要候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們一個或多個候選產品的開發和商業化。

除非我們成功完成臨牀開發並獲得候選藥物的上市批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。確保新藥獲得上市批准的漫長過程需要花費大量資源。任何延誤或未能獲得監管部門的批准，都將對我們的候選產品開發工作和我們的整體業務產生重大不利影響。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有4.363億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，現有的現金、現金等價物和有價證券，加上2024年第一季度的淨收益，以及根據我們與賽諾菲的合作協議於2024年1月收到的1500萬美元的里程碑付款，將足以為我們的業務提供資金，直至2027年上半年。預計這將使我們超越KT-474的第二階段數據，以及KT-253和KT-333的額外概念驗證數據，以及我們的STAT6和TYK2計劃的幾個臨牀拐點。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“--流動性和資本資源”。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。我們唯一的收入來自與Vertex製藥公司和賽諾菲的研究合作協議。我們預計，未來幾年我們的收入將主要來自我們目前的合作協議和我們未來可能達成的任何額外合作。到目前為止，我們還沒有收到任何合作協議下的任何版税。

頂點協作協議

2019年5月9日，我們與Vertex達成了一項合作協議，即Vertex協議，以推進小分子蛋白質的降解，最多可達到六個目標。根據Vertex協議，Vertex被授予獨家選擇權，授權通過合作開發的候選產品，屆時Vertex將控制開發和商業化。根據Vertex協議，我們負責目標的發現和臨牀前研究，Vertex在行使其許可選擇權後負責候選產品的開發、製造和商業化。Vertex向我們提供了5,000萬美元的不可退還預付款，並根據一份單獨但同時簽署的股份購買協議，以每股6.54美元的價格購買了我們B-1系列可轉換優先股的3,059,695股。

Vertex協議於2023年5月9日初始研究期限結束時到期.

賽諾菲協議

2020年7月7日，我們與賽諾菲達成了一項合作協議，即賽諾菲協議，共同開發針對兩個生物靶點的候選藥物。根據賽諾菲協議，我們向賽諾菲授予了全球獨家許可，允許其開發、製造和商業化針對IRAK4和另一個未披露用途領域的未披露目標的合作期間產生的某些先導化合物。只有在指定的里程碑之後，這種許可才可以在逐個協作目標的基礎上行使。對於針對IRAK4的化合物，使用領域包括診斷、治療、治癒、緩解或預防任何疾病、紊亂或狀況，不包括腫瘤學和免疫腫瘤學。我們負責發現和臨牀前研究，並對至少一種針對IRAK4的降解劑和最多三種備份降解劑進行第一階段臨牀試驗。對於這兩個目標，賽諾菲負責在每個合作候選產品出現特定開發里程碑後，對候選產品進行開發、製造和商業化。

我們有獨家選擇權或選擇權，可在逐個協作目標的基礎上行使，包括有權(I)為針對適用使用領域的此類目標的協作產品的美國開發成本提供50%的資金，以及(Ii)平均分攤針對適用於美國使用領域的此類目標的協作產品商業化的淨利潤和淨虧損。此外，如果我們行使選擇權，賽諾菲將授予我們適用於每個合作目標的獨家選擇權，一旦行使，我們將允許我們在美國開展某些領域的聯合推廣活動。

除非賽諾菲協議提前終止，否則該協議將在賽諾菲協議下與該產品有關的所有付款義務到期之日起逐個產品到期。我們或賽諾菲可以在對方重大違約或資不抵債或因某些專利挑戰而終止協議。此外，賽諾菲可在事先書面通知下為方便起見而終止協議或為重大安全事件終止協議，如果賽諾菲承擔了針對特定目標的合作候選者的開發、商業化或製造責任，我們可以終止與任何合作候選者的協議，如果賽諾菲在特定期限內停止使用針對該目標的任何合作候選者。

考慮到賽諾菲根據賽諾菲協議授予賽諾菲的獨家許可證，賽諾菲預付了1.5億美元。除了預付款外，我們還有資格在某些發展或監管活動完成後，獲得總計高達14.8億美元的某些發展里程碑付款，其中超過10億美元與IRAK4計劃有關。我們將有資格獲得總計高達7.00億美元的某些商業里程碑付款，其中4.0億美元與IRAK4計劃有關，在達到某些淨銷售額門檻時支付。我們將有資格為每個計劃的淨銷售額獲得分級版税，範圍從高個位數到高青少年，在某些情況下可能會向上調整低至個位數。截至2023年12月31日，根據賽諾菲協議，我們迄今已實現了與某些IRAK4臨牀里程碑相關的5500萬美元的里程碑。

2022年11月15日，我們與賽諾菲簽訂了修訂後的合作和許可協議，或修訂後的賽諾菲協議，該協議修訂了原始賽諾菲協議，以修改原始賽諾菲協議中規定的某些研究條款和責任。修改後的賽諾菲協議還詳細説明瞭合作條款所要求的第二階段試驗的時間和數量。修訂後的賽諾菲協議於2022年12月5日生效。

此外，關於賽諾菲，賽諾菲於2022年12月2日向賽諾菲公司發出書面通知，表示有意將合作目標1候選藥物KT-474推進到第二階段臨牀試驗，公司將獲得修訂後的賽諾菲協議中進一步規定的里程碑式付款。KT-474的第二階段臨牀試驗正在初步調查其在HS和AD中的潛力，這兩種適應症的臨牀試驗已經啟動，並於2023年開始劑量。

2023年9月，該公司和賽諾菲共同同意停止與協作目標2相關的活動。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用僅包括研發費用以及一般和行政費用。

研發費用

研究和開發費用主要包括與發現和開發靶向蛋白質降解療法有關的費用。這些研究工作和成本包括外部研究成本、人員成本、用品、許可費和與設施相關的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：

我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或直至不再預期貨物將交付或提供服務為止。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，由於我們計劃的臨牀開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加

在近期和未來。目前，我們無法準確估計或知道完成任何未來候選產品的臨牀開發所需努力的性質、時機和成本。

根據以下因素，我們未來的臨牀開發成本可能會有很大差異：

候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素，包括：

與我們的候選產品開發有關的這些變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、法律、公司和業務發展以及行政職能人員的薪金和相關費用。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用、會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用、保險費、設施費用、行政差旅費用、營銷費用和其他運營成本。

我們預計，隨着我們增加員工以支持產品候選產品的開發和持續的研究活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，由於我們作為上市公司的持續增長，我們將產生更多的會計、審計、法律、監管、合規和董事及高管保險成本，以及與我們的上市公司持續增長相關的法律、投資者和公關費用。

其他收入(費用)

利息及其他收入和費用淨額

利息和其他收入和支出包括從我們的投資現金餘額賺取的利息和我們的融資租賃的利息。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

協作收入

我們根據與各自確定的履約義務相關的業績模式確認每項合作協議下的收入，這是我們將在每項協議下提供研究服務的期間。

截至2023年12月31日的年度，協作收入為7860萬美元，其中840萬美元和7020萬美元分別歸因於我們與Vertex和賽諾菲的協作協議。截至2022年12月31日的一年，協作收入為4,680萬美元，其中1,080萬美元和3,600萬美元分別歸因於我們與Vertex和賽諾菲的協作協議。收入的增長主要歸因於2023年第四季度根據賽諾菲協議實現了5500萬美元的里程碑。

研發費用

下表彙總了我們在每個提交階段的研發費用(在正式開發候選人提名之前不披露計劃費用)：