美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

☐ 根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明

或

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止6月30日，2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告

需要本空殼公司報告的事件日期_

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-39621

Opthea Limited

(註冊人的確切姓名載於其章程)

不適用

(註冊人姓名英文譯本)

澳大利亞

(註冊成立或組織的司法管轄權)

4級
教堂街650號
南亞拉、維多利亞3141
澳大利亞
+ 61 3 9826 0399

(主要執行辦公室地址)

梅根·鮑德温博士

首席執行官

+61 3 9826 0399

郵箱：info@opthea.com

4級

教堂街650號

南亞拉、維多利亞3141

澳大利亞

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

無

説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。467,159,374 普通股(包括與美國存托股份相關的股份)。11,613,763美國存托股份。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。☐ 是☒ 不是

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。☐ 是☒ 不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。☒ 是 ☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒ 是 ☐不是

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，則用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

項目17☐項目18☐

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐ 是☒不是

目錄

2

目錄

3

財務報告L等信息

我們的報告和功能貨幣是美元，本年度報告中其他部分的Form 20-F或年度報告中包含的財務報表以美元表示。本年度報告中其他部分包含的綜合財務報表和相關附註是根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制的，該準則在某些重大方面與美國公認會計準則(GAAP)不同。

除文意另有所指外，且僅為本年度報告的目的：

除按合同條款列示的美元金額外，本年度報告中包含的某些澳元金額已按澳大利亞儲備銀行於2023年6月30日公佈的匯率折算為美元。這些折算不應被視為任何此類金額已經、可能或可以按該匯率或任何其他匯率兑換成美元或澳元的陳述。我們對本年度報告中的一些數字進行了四捨五入的調整。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面的數字的算術聚合。

本年度報告包括商標、商標名和服務標記，其中某些屬於我們和其他屬於其他組織的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和？符號，但沒有這些符號並不意味着我們不會以任何方式主張我們的權利或適用所有人不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標和商標名的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方的關係、或對我們的背書或贊助。

2023年7月，Opthea宣佈“sozinibercept”為OPT-302的非專利藥物名稱。美國醫學協會的美國採用名稱(USAN)理事會與世界衞生組織的國際非專利名稱(INN)專家委員會協商，批准並通過了非專利藥物名稱。Opthea將在即將出版的出版物、公開聲明和未來的公司材料中使用sozinibercept(以前的OPT-302)這個名稱。

這份年度報告包含關於我們的行業和業務的估計和信息，包括為我們的候選產品估計的市場規模和預計的市場增長率。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場、醫療和其他信息。

4

這些信息涉及許多假設和限制。雖然我們對本年報所載的所有披露負責，並相信本年報所載的第三方市場地位、市場機會及市場規模數據是可靠的，但我們並未獨立核實該第三方數據的準確性或完整性。此外，由於各種因素，包括“風險因素”和“前瞻性陳述”中描述的因素，對我們未來業績和我們經營的行業的未來業績的預測、假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。

澳大利亞信息披露要求

除了我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場或納斯達克上市外，我們的普通股還主要在澳大利亞證券交易所(“澳大利亞證券交易所”)上市。作為澳交所上市的一部分，我們必須遵守澳大利亞2001年《公司法》以及澳大利亞證券交易所上市規則。在“澳大利亞披露要求”副標題下提供的信息旨在 符合ASX的上市要求和2001年《公司法》披露要求，並不打算履行本年度報告所要求的信息。

5

強制執行CIVIL負債

我們是一家根據澳大利亞法律註冊成立的公共有限公司。我們的某些董事是非美國居民，他們幾乎所有的資產都位於美國以外。因此，您可能不可能或不可行：

您可能也難以在美國以外的法院執行在美國法院獲得的針對我們的任何非美國常駐董事或我們的判決，包括根據美國證券法的民事責任條款提起的訴訟。

鑑於此，澳大利亞和美國之間沒有任何條約會影響外國判決在澳大利亞的承認或執行。我們還注意到，投資者可能能夠向澳大利亞法院提起針對我們的原始訴訟，以執行部分基於美國聯邦證券法的責任。本節中的披露不是基於律師的意見。

我們已指定位於美洲大道1180 Avenue，Suit210，New York，NY 10036的Corporation Service Company作為我們的代理，就根據美國聯邦證券法對我們提起的任何訴訟接受程序送達。

6

前瞻性G語句

這份年度報告包含關於我們和我們所在行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果、財務狀況、業務戰略和未來經營的計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”或“將”等詞語的否定或其他類似術語或表述。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受一些已知和未知的風險、不確定性、其他因素和假設的影響，包括“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險，除其他外：

7

這些風險並非包羅萬象。本年度報告的其他部分可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素可能會不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本年度報告中包含的前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們沒有義務更新本年度報告中的任何前瞻性陳述，以反映本年度報告日期後的事件或情況，或反映新信息或意外事件的發生，除非法律要求。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。我們的前瞻性陳述不反映任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是根據截至本年度報告日期我們掌握的信息編制的。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明。

你應該閲讀這份年度報告和我們在這份年度報告中引用的文件，並作為本年度報告的證物提交，因為我們未來的實際結果、活動水平、業績和成就可能與我們預期的不同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

8

標準桿T I

項目1.DREE的身份客户經理、高級管理人員和顧問

不適用。

項目2.報價統計和預期的時間表

不適用。

項目3.關鍵字信息

3A。回覆發球d

3B。大寫和負債

不適用。

3C。關閉的原因呃和收益的使用

不適用。

3D. 風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在作出投資決定前，閣下應仔細考慮及閲讀下文所述的所有風險及不明朗因素，以及載於本年報的其他資料，包括載於本年報其他部分的綜合財務報表及相關附註。如果實際發生以下任何風險，可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。在這種情況下，ADS的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。您不應將我們對以下任何風險的披露解釋為暗示此類風險尚未實現。

風險因素摘要

我們的業務面臨多項風險及不明朗因素，包括本概要下文詳述的風險。這些風險除其他外包括：

與Ocelot SPV LP的開發融資協議相關的風險

9

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

與候選產品開發和商業化相關的風險

10

與法律和監管合規事項相關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

有關知識產權的風險

與美國存託憑證所有權相關的風險

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與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有任何產品被批准用於商業銷售。我們自成立以來就出現了淨虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大虧損和不斷增加的運營虧損，而且我們可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有任何產品被批准用於商業銷售。到目前為止，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金、開發我們的候選產品Sozinibercept(OPT-302)、許可某些相關技術、進行研究和開發活動，包括臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果和/或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生大量的研發和其他與我們持續運營相關的費用。我們沒有盈利，自成立以來就出現了淨虧損。截至2022年6月30日和2023年6月30日的年度，我們的綜合虧損總額分別為9280萬美元和1.424億美元。截至2023年6月30日，我們累計虧損3.594億美元。我們已經並預計將繼續花費大量資源，為Sozinibercept(OPT-302)和任何未來的候選產品的研發提供資金，並尋求監管部門的批准。Sozinibercept(OPT-302)、海岸和海岸的關鍵第三階段研究已被推遲，完成研究的成本高於預期。凱雷和Abingworth的新共同投資者打算參與融資協議項下的5,000萬美元的融資，將融資協議的總資金從1.2億美元增加到1.7億美元，這取決於聯合投資者的最終盡職調查和收到監管和税務批准、適當的文件和遵守成交條件。不能保證盡職調查的完成令凱雷和Abingworth的共同投資者滿意，不能保證成交條款和條件得到滿足，也不能保證我們最終將獲得額外的5,000萬美元。如果在2024年6月30日之前沒有收到額外的5000萬美元，我們將需要籌集額外的資金或削減支出，以繼續作為一項持續經營的企業。2023年8月，Opthea宣佈了一項非承銷機構配售(“配售”)和加速不可放棄權利發行(“ANREO”)，發行金額為9,000萬澳元(約合5,800萬美元)。我們已從配售和ANREO(合起來，“2023年股權發行”)獲得約5400萬美元的淨收益，我們預計在2023年12月31日之前從融資協議下的第三批資金中獲得3500萬美元。

雖然我們預計2023年6月30日手頭的現金為8900萬美元，加上2023年股權發行的淨收益和根據融資協議預計的8500萬美元，我們將能夠為我們的運營提供資金，直至2024年第三個日曆季度，但這些收益將不足以為第三階段臨牀試驗的所有預期成本提供全部資金，以獲得頂級數據。我們將需要籌集額外的資金來完成這兩項研究的有效性和安全性階段，並報告頂級數據。此外，根據融資協議，在收到2023年股權發行的收益後，上述對我們現金跑道的預測受到多項假設的影響，包括完成第三階段臨牀試驗患者登記和臨牀研究組織(“CRO”)的時間和勞動力成本。我們用於預測現金跑道的估計患者登記時間是基於我們第三階段臨牀試驗的每月登記率，在過去，該時間安排與之前的估計有很大波動，包括由於我們無法控制的因素。我們過去曾因第三方CRO和其他服務提供商為準備和推進我們的第三階段臨牀試驗而進行的活動而產生顯著增加的成本，未來可能會繼續產生高於預期的成本。如果未來患者登記繼續推遲，或者如果任何其他因素導致第三階段臨牀試驗進一步推遲或成本更高，包括高於預期的CRO和勞動力成本，那麼我們將需要比我們的預測更早地獲得額外的融資。如果我們不能在我們的第三階段臨牀試驗的頂級數據之前從其他來源獲得額外的資本，而這些數據可能無法及時獲得或根本無法獲得，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的運營，清算我們的全部或部分資產，和/或在短期內尋求破產保護。如果我們不能在需要的時候籌集資金，可能會推遲或暫停我們的業務戰略，並可能對我們的活動產生實質性的不利影響。

如果沒有足夠的資金，我們可能會尋求修改最初的試驗設計和方案。隨着我們的研究、開發、製造和臨牀試驗活動的增加，我們預計在未來幾年內將產生大量且不斷增加的運營虧損。此外，如果Sozinibercept(OPT-302)被批准商業化銷售，我們的商業化費用將顯著增加，因為我們尋求商業化

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合作或建立銷售、營銷、分銷、製造、供應鏈等商業基礎設施。因此，我們的累計虧損也將大幅增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，這些因素可能會對我們的業務產生負面影響。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的總(赤字)股本和營運資本產生負面影響。我們產生的淨虧損可能在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。即使我們最終產生了產品收入，我們也可能永遠不會盈利，如果我們真的實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果Sozinibercept在一個主要市場獲得批准(根據融資協議的定義)，我們必須在批准後90天內向Ocelot支付固定款項，然後每年支付六次。Ocelot還將獲得淨銷售額7%的可變報酬。到目前為止，Ocelot已經投資了8500萬美元，我們預計在2023年日曆結束之前將再收到3500萬美元。如果Sozinibercept獲得批准，-Ocelot將在大約六年內獲得四倍的投資資本或6.8億美元。我們預計，出售Sozinibercept產生的利潤應該能夠為這筆還款提供資金，但不能保證我們將有足夠的現金資源在這筆款項到期時償還。

我們目前沒有產品收入來源，可能永遠不會盈利。

Sozinibercept(OPT-302)尚未被批准用於商業銷售，我們預計Sozinibercept(OPT-302)還需要幾年時間才能獲得批准，我們才能開始銷售Sozinibercept(OPT-302)。到目前為止，我們還沒有從Sozinibercept(OPT-302)的許可或商業化中獲得任何收入，並且預計在未來幾年內也不會從它那裏獲得收入。除非Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品，單獨或與未來的合作伙伴成功完成臨牀試驗，獲得監管批准併成功商業化，否則我們將無法產生產品收入。儘管我們可能尋求從與第三方的合作或許可協議中獲得收入，但我們目前沒有此類協議可以為我們提供實質性、持續的未來收入，並且我們可能永遠不會簽訂任何此類協議。我們能否從Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品中獲得未來的產品收入，還取決於許多其他因素，包括我們或我們未來的合作伙伴是否能夠：

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此外，由於與生物製品開發相關的許多風險和不確定性因素，包括Sozinibercept(OPT-302)可能無法通過開發而推進、實現適用臨牀試驗的終點或獲得批准與一種或多種經批准的療法結合使用，我們無法預測費用增加的時間或金額，或者我們是否或何時能夠實現或維持盈利。此外，如果我們決定或要求美國食品和藥物管理局或FDA或類似的非美國監管機構(包括歐洲藥品管理局或EMA)在我們目前預期的研究或試驗之外進行研究或試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們完成了上述開發和監管過程，我們預計也會產生與推出和商業化這些產品相關的鉅額成本。

即使我們從銷售任何可能獲得批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或不能持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。因此，我們可能無法完成Sozinibercept(OPT-302)的開發和商業化，也無法開發新的候選產品。

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們繼續進行Sozinibercept(OPT-302)與抗VEGF-A治療濕性AMD的第三階段臨牀試驗，繼續Sozinibercept(OPT-302)與afLibercept聯合治療持續性糖尿病黃斑水腫(DME)和其他視網膜疾病的臨牀開發，並繼續商業化計劃。即使我們能夠獲得監管部門對Sozinibercept(OPT-302)和我們可能開發的任何未來候選產品的批准，我們也將需要大量額外資金將這些候選產品商業化。

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我們將需要額外的資金來開發Sozinibercept(OPT-302)和任何未來的候選產品，並將其商業化，包括完成我們正在進行的Sozinibercept(OPT-302)治療濕性AMD的第三階段臨牀試驗。特別是，我們將需要額外的資金來毫不拖延地推進我們正在進行的和未來計劃中的臨牀試驗，包括向Ocelot支付與實現某些監管里程碑有關的款項。我們還可能需要額外的外部資金，以滿足我們與Ocelot達成的開發資金協議規定的最低現金條件，包括在讀出我們治療濕性AMD的Sozinibercept(OPT-302)第三階段臨牀試驗的頂級結果之前。凱雷和Abingworth的新共同投資者打算參與融資協議項下的5,000萬美元的融資，將融資協議的總資金從1.2億美元增加到1.7億美元，這取決於聯合投資者的最終盡職調查和收到監管和税務批准、適當的文件和遵守成交條件。不能保證盡職調查的完成令凱雷和Abingworth的聯合投資者滿意，不能保證成交條款和條件得到滿足，也不能保證我們最終將獲得額外的5,000萬美元。我們預計在2023年12月31日之前收到融資協議下3500萬美元的第三批資金。然而，我們不能保證我們將滿足此類協議下的條件，以獲得未來的任何付款，其中一些款項將由Ocelot酌情支付。我們沒有任何其他承諾的外部資金來源。我們預計將通過公共或私人股本或合作為未來的現金需求提供資金。然而，我們與Ocelot達成的發展融資協議限制了我們未來可能尋求的融資類型。我們還打算繼續申請澳大利亞政府提供的研發税收激勵計劃下的税收優惠。見“--風險

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與我們的候選產品的開發和商業化相關-我們在澳大利亞的研發税收激勵計劃下獲得了税收抵免，如果我們沒有或不遵守該計劃的規則，可能會被退還，或者我們可能在本納税年度或未來納税年度失去獲得税收抵免的資格，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。額外的資本可能沒有足夠的金額或合理的條款，如果有的話。如果我們不能籌集更多的資本，我們可能無法完成臨牀試驗或按原計劃完成它們，無法生產材料為備案做準備，如果批准商業化，我們可能無法繼續運營或以其他方式利用我們的商機，我們的業務和財務狀況將受到負面影響。

如果我們未能繼續履行我們與Ocelot簽訂的發展籌資協議下的義務，可能會導致該協議下的資金減少和/或加速向Ocelot支付可能的鉅額款項。

於2022年8月12日，我們與凱雷及Abingworth的聯屬公司Ocelot SPV LP(“Ocelot”或“Investor”)與凱雷及Abingworth最近成立的開發公司Launch Treeutics(“Launch TX”)簽訂了一項開發融資協議(“融資協議”)，根據該協議，投資者同意提供資金支持我們開發Sozinibercept(OPT-302)治療濕性AMD。根據融資協議，投資者承諾向Opthea提供1.2億美元的資金，可由投資者選擇增加至1.7億美元，其中8500萬美元已到位，其餘資金將於2023年12月31日額外支付3500萬美元。如果第三批3500萬美元在2023年12月31日之前沒有支付，這將被視為凱雷和阿賓沃斯根本上違反了融資協議。在嚴重違反融資協議的情況下，我們的追索權有限，但有能力終止凱雷和阿賓沃斯的融資協議。雖然我們因凱雷和Abingworth沒有支付3,500萬美元而被終止，將使我們免於根據融資協議償還任何款項，但如果不能收到第三批3,500萬美元或增加的5,000萬美元資金，將對我們預期的現金跑道和完成正在進行的試驗的能力產生負面影響。

凱雷和Abingworth的新共同投資者打算參與融資協議項下的5,000萬美元的融資，將融資協議的總資金從1.2億美元增加到1.7億美元，這取決於聯合投資者的最終盡職調查和收到監管和税務批准、適當的文件和遵守成交條件。不能保證盡職調查的完成令凱雷和Abingworth的聯合投資者滿意，不能保證成交條款和條件得到滿足，也不能保證我們最終將獲得額外的5,000萬美元。根據融資協議，Opthea將向投資者支付(1)在美國、英國或歐盟首次獲得監管機構批准(OPT-302)治療濕性AMD的固定付款，相當於所提供資金總額約兩倍的固定付款，包括七筆付款，第一筆付款在監管部門批准後不久到期，其餘六筆在此後六年內支付，以及(2)每個日曆季度治療濕性AMD的可變付款，相當於Sozinibercept(OPT-302)淨銷售額的7%。當投資者收到合共四倍於所提供資金的資金時(如投資者根據融資協議提供全部1.7億美元，則為6.8億美元)，Opthea根據融資協議所承擔的付款責任將獲悉數履行。

融資協議在向投資者支付所有應付款項後終止，除非提前終止。在下列情況下，投資者可提前終止融資協議：

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在融資協議終止後可能導致的某些情況下，吾等將有義務向投資者支付融資協議項下支付給吾等的數倍的金額。

《籌資協議》要求支付的款項數額很大。未能在到期時產生足夠的收入來支付此類款項，或未能以其他方式為此類款項提供資金，將對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，若吾等未能履行吾等於融資協議項下的責任及/或發生上述終止事件之一，投資者可獲解除其根據融資協議提供進一步融資的責任，而吾等根據融資協議須履行的付款義務亦可能加快。根據融資協議加快付款將對我們的業務產生實質性影響，我們可能無法在此時支付此類款項。我們還可能需要額外的外部資金，以滿足融資協議下的最低現金條件，包括在讀出我們治療濕性AMD的Sozinibercept(OPT-302)第三階段臨牀試驗的頂級結果之前。此外，融資協議下的義務以對我們所有資產(與Sozinibercept(OPT-302)無關的知識產權除外)的留置權為擔保。當投資者收到相當於所提供資金兩倍的付款和/或控制權變更加速付款時，或在融資協議的某些終止時，擔保權益將終止。融資協議下的違約可能導致我們的知識產權喪失抵押品贖回權，並沒收我們的所有資產。此外，我們可能需要實施進一步的內部控制和程序，以確保遵守融資協議下的所有義務，否則我們可能無意中拖欠該協議下的債務。有關融資協議的其他詳情，請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註25。

籌集額外資本可能會對我們普通股和美國存託憑證的持有者造成稀釋，限制我們的運營，或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

如果我們通過發行額外的股權證券或債務籌集更多資金，我們普通股和美國存託憑證的持有者可能會受到稀釋或固定支付義務的負面影響。2022年2月，我們與Jefferies LLC(“Jefferies”)建立了一個“在市場”計劃(“ATM計劃”)。根據自動櫃員機計劃，我們可以通過傑富瑞以美國存託憑證的形式提供和出售最多7,500萬美元的普通股，每股美國存托股份相當於8股普通股。根據銷售協議出售的普通股的發行將對我們的現有股東產生攤薄效應。此外，這些證券可能具有優先於我們普通股的權利，並可能包含會限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契諾或保護權，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生負面影響的其他運營限制。如果我們需要獲得額外的資金，這種額外的籌資努力可能會分散我們日常活動的管理和研究努力，這可能會對我們開發和商業化Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品的能力產生負面影響。

就我們通過產品合作獲得額外資金的程度而言，這些安排通常要求我們放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，而我們可能無法以可接受的條款簽訂此類協議。如果我們無法及時獲得額外資金，我們可能會被要求削減或終止部分或全部開發計劃或候選產品。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況產生嚴重的不利影響。

在過去幾十年中，全球信貸和金融市場在不同時期經歷了極端的混亂，其特點是流動性和信貸供應減少，消費者信心下降，經濟增長下滑，通貨膨脹和利率上升，銀行倒閉，供應鏈中斷，失業率上升，經濟穩定不確定。如果信貸和金融領域再次出現這樣的混亂

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如果市場和經濟狀況出現信心惡化，我們的業務可能會受到損害。如果股市和信貸市場未來大幅惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資更難完成，成本更高，攤薄程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會損害我們的增長戰略、財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄開發或商業化計劃。此外，在這種情況下，我們的一個或多個服務提供商、製造商或其他合作伙伴可能無法生存或無法履行對我們的承諾，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於Sozinibercept(OPT-302)的成功，這是我們唯一處於臨牀開發中的候選產品，尚未完成關鍵的3期臨牀試驗。如果我們無法獲得監管機構對Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的批准併成功將其商業化，或者我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

到目前為止，我們產品開發的主要焦點一直是Sozinibercept(OPT-302)結合抗血管內皮生長因子-A療法治療濕性AMD和DME患者。目前，Sozinibercept(OPT-302)是我們唯一處於臨牀開發階段的候選產品。這可能會使我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，因此可能能夠更好地承受領先候選產品的失敗。Sozinibercept(OPT-302)用於治療濕性AMD、DME或其他適應症的聯合療法的成功持續開發和最終監管批准對我們業務的未來成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量時間和財力用於Sozinibercept(OPT-302)的臨牀開發。如果我們不能成功開發、獲得監管部門對Sozinibercept(OPT-302)的批准並將其商業化，我們可能無法繼續運營。Sozinibercept(OPT-302)未來的監管和商業成功面臨一些風險，包括以下風險：

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在正在進行的第三階段臨牀試驗中，來自完成第52周訪問的患者的掩蔽數據顯示，與我們2b階段研究中的標準護理抗血管內皮生長因子-A單一療法的結果相比，平均最佳矯正視力(BCVA)比基線有更大的提高。屏蔽數據代表來自OPT-302組合和標準護理單一療法治療組的彙集數據。然而，第三階段臨牀試驗屏蔽的數據是不完整的，一旦被揭開，就需要進行額外的分析，我們的第三階段臨牀試驗沒有完全納入，參加試驗的大多數患者還沒有完成第52周的訪問。不能保證我們第三階段臨牀試驗中的標準護理單一療法將產生與我們先前的臨牀試驗或先前發表的抗血管內皮生長因子-A單一療法的臨牀試驗類似的結果。因此，不能保證第三階段臨牀試驗的Sozinibercept(OPT-302)的頂線結果是否與迄今可用的屏蔽數據的結果一致。

上述許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發相關的風險、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作伙伴的製造、營銷和銷售努力。在製藥業大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了新藥申請或生物製品許可證申請，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了銷售Sozinibercept(OPT-302)的監管批准，任何此類批准也可能受到我們可能銷售產品的指定用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續為我們的發展計劃提供資金，我們也可能無法成功地開發Sozinibercept或將其商業化(OPT-302)。如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴無法開發Sozinibercept(OPT-302)，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，無法成功將其商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。我們的臨牀試驗可能無法充分證明Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的安全性和有效性。

Sozinibercept(OPT-302)和任何未來的候選產品在獲得這些監管機構的上市批准之前，將接受FDA和類似的非美國監管機構實施的嚴格和廣泛的臨牀試驗和廣泛的監管批准程序。藥物開發和審批過程漫長而昂貴，批准從來都不是確定的。例如，我們預計在2024年第一個日曆季度完成海岸研究中的患者招募，並在2024年第二個日曆季度完成岸上研究中的患者招募。預計在所有患者完成52周的初步分析治療期後，將報告最重要的數據。研究中的新藥，如Sozinibercept(OPT-302)，在臨牀試驗中可能不被證明是安全和有效的。我們可能無法在首選地點進行臨牀試驗，招募臨牀研究人員，招募足夠數量的參與者，或者及時開始或成功完成臨牀試驗，如果有的話。我們估計的患者登記時間是基於我們第三階段臨牀試驗的每月登記率，在過去，該時間安排與之前的估計有很大波動，包括由於我們無法控制的因素。特別是，我們已經和經歷了，並可能在未來繼續發生與第三方CRO和其他第三方開展的活動相關的成本和延誤，以推進我們的第三階段臨牀試驗，包括由於招募合格參與者和開設臨牀試驗地點的延誤和困難。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。

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我們過去經歷過，如果我們繼續經歷臨牀測試的延誤，我們的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到損害。

在美國對任何候選產品進行臨牀研究需要提交試驗性新藥申請或IND，並與FDA就臨牀方案達成協議，找到合適的臨牀地點和臨牀研究人員，確保每個此類地點的機構審查委員會批准此類研究，生產臨牀數量的候選產品，並向臨牀地點供應藥品。目前，我們在美國FDA對Sozinibercept(OPT-302)有一個有效的IND。如果任何這樣的未來IND沒有得到FDA的批准，我們的臨牀開發時間表可能會受到負面影響，任何未來的臨牀計劃都可能被推遲或終止。

我們不能保證我們將能夠成功地完成所需的監管活動或啟動和完成臨牀試驗所需的所有其他活動。因此，我們的臨牀試驗可能會延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的產品商業化。我們不知道其他臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。特別是，我們已經和經歷了，並可能在未來繼續發生與第三方CRO和其他第三方為推進我們的第三階段臨牀試驗而進行的活動相關的顯著增加的成本和延誤，包括由於招募合格參與者和開設臨牀試驗場地的延誤和困難。如果我們繼續遭遇臨牀測試的延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家商業化Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功將Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、運營結果和前景。過去和未來可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

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我們或我們未來的合作者如果不能及時完成臨牀試驗，可能會給我們帶來額外的成本，並削弱我們創造產品收入、繼續開發、將Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品商業化以及從產品銷售中獲得版税的能力。此外，如果我們對候選產品進行更改，我們可能需要進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，以橋接或證明我們修改後的候選產品與早期版本的可比性，這可能會推遲我們對當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀開發計劃或營銷批准。

我們過去在臨牀試驗中招募患者時遇到過困難，如果我們將來遇到此類困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到負面影響。

臨牀試驗的及時完成在很大程度上取決於患者入組。我們的3期臨牀試驗招募工作受到挑戰，部分原因是COVID-19大流行、供應鏈問題、全球和地區通脹、國家和地方經濟衰退、招聘挑戰、合格員工（在研究中心、我們的CRO和分銷地點）、當地監管機構批准進口和海關要求以及行政延誤。我們預計將在2024年第一季度完成COAST研究的患者招募，並在2024年第二季度完成ShORe研究的患者招募。 預期在所有患者完成主要分析的52周治療期時報告頂線數據。 我們估計的患者入組時間是基於我們III期臨牀試驗的每月入組率，但我們過去遇到過延遲，未來可能會遇到延遲入組或無法入組足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗，即使入組，我們也可能無法保留足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。如上所述，許多因素影響了我們III期臨牀試驗的入組，其他因素可能會繼續影響患者入組，包括：

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此外，其他公司正在針對相同的適應症進行臨牀試驗，並尋求在其試驗中招募可能符合我們臨牀研究或試驗條件的患者，這可能導致招募緩慢和我們臨牀項目的延遲。此外，由於合格的臨牀研究者數量有限，我們預計將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行一些臨牀試驗，這可能會進一步減少這些中心可用於我們臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗將導致額外的重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。如果我們無法招募足夠數量的患者完成臨牀試驗，我們將無法尋求或獲得Sozinibercept（OPT-302）的上市批准，任何未來的候選產品和我們的業務將受到損害。即使我們能夠在我們的臨牀研究或試驗中招募足夠數量的患者，患者招募的延遲在過去已經導致，並可能在未來導致成本增加或延遲以及對我們臨牀試驗的時間或結果的其他影響，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進Sozinibercept（OPT-302）開發的能力產生負面影響以及未來的候選產品。

Sozinibercept（OPT-302）和任何未來的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准或限制已批准標籤的商業形象的特性。

Sozinibercept（OPT-302）聯合治療或任何未來候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似的非美國監管機構延遲或拒絕監管批准。可能需要額外的臨牀研究來評估Sozinibercept（OPT-302）聯合治療或任何未來候選產品的安全性。我們沒有患者暴露於Sozinibercept（OPT-302）與抗VEGF-A治療聯合給藥超過72周的臨牀安全性數據。

我們的試驗的未來結果可能會揭示高和不可接受的嚴重程度和副作用或意外特徵的患病率，包括例如免疫原性。在這種情況下，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的非美國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准Sozinibercept（OPT-302）與抗VEGF-A治療或任何未來候選產品聯合用於任何或所有靶向適應症。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何該等事件均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大負面影響。雖然在我們已完成的臨牀試驗中，Sozinibercept（OPT-302）耐受良好，但在我們用於治療濕性AMD的Sozinibercept（OPT-302）聯合療法的2b期臨牀試驗中，給藥患者經歷了某些不良事件，包括心肌梗死、眼內炎和玻璃體炎的潛在治療相關嚴重不良事件或SAE，在我們的Sozinibercept（OPT-302）聯合治療DME的1b/2a期臨牀試驗中，1例患者發生了潛在治療相關的卒中SAE。

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可能很難辨別在我們的臨牀試驗期間或使用我們批准的產品的患者觀察到的某些事件或症狀是否與Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品或批准的產品有關，包括與Sozinibercept(OPT-302)聯合使用的抗血管內皮生長因子-A療法，或其他因素。因此，我們和我們的開發計劃可能會受到負面影響，即使最終確定此類事件或症狀不太可能與Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品或批准的產品有關。我們正在開發Sozinibercept(OPT-302)，以補充現有的血管內皮生長因子-A抑制劑，包括雷尼比珠單抗和阿弗利塞普。玻璃體內抗血管內皮生長因子-A治療有一些潛在的副作用，如眼內出血、眼壓升高、視網膜脱離、炎症、血管炎、眼內動脈阻塞或感染以及過度抑制血管內皮生長因子，以及潛在的全身副作用，如心臟病發作、中風、傷口癒合問題和高血壓。此外，Sozinibercept(OPT-302)結合抗血管內皮生長因子-A療法治療濕性AMD是以連續玻璃體內注射的方式進行的，持續數週。玻璃體內注射藥物存在固有的風險，例如現有的抗血管內皮生長因子-A療法與Sozinibercept(OPT-302)聯合使用，可能會對眼睛和其他併發症造成傷害，包括結膜出血、點狀角膜炎、眼睛疼痛、結膜充血，後者導致分泌物、眼內炎症和眼內炎症。例如，在我們完成的臨牀試驗中，服用Sozinibercept(OPT-302)的患者經歷了可能與治療相關的眼部不良事件，如眼睛疼痛、玻璃體漂浮、眼睛刺激和眼壓升高。

我們不能向您保證，在我們的臨牀試驗或商業環境中，不會觀察到比迄今觀察到的與Sozinibercept(OPT-302)聯合療法或任何未來候選產品相關的額外或更嚴重的副作用。如果觀察到這種副作用，可能會推遲或排除監管部門對Sozinibercept(OPT-302)聯合療法或任何未來候選產品的批准，限制商業使用，或導致撤回先前批准的上市批准。如果我們或其他人發現Sozinibercept(OPT-302)聯合療法或任何未來候選產品或產品導致的不良或不可接受的副作用：

這些結果中的任何一個都可能減少或阻止我們批准的產品的任何銷售，或者大幅增加我們產品商業化和營銷的成本和費用。

即使我們完成了必要的第三階段關鍵臨牀試驗，營銷審批流程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻礙我們或任何未來的協作合作伙伴獲得

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批准Sozinibercept(OPT-302)用於治療濕性AMD或任何其他適應症以及我們開發的任何其他候選產品的商業化。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及類似的非美國監管機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得任何候選產品的上市許可，而且我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠都不會獲得監管部門的批准。雖然我們希望擴大我們的內部監管職能，以支持Sozinibercept(OPT-302)的營銷審批流程，但我們之前沒有提交和支持獲得營銷審批所需的申請的經驗，預計在這一流程中部分依賴第三方CRO或監管顧問來協助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物製劑候選藥物的安全性、純度、有效性和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和其他司法管轄區獲得上市批准的過程代價高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，包括其他適應症中的Sozinibercept(OPT-302)，我們的創收能力將受到實質性損害。

在第三方使用濕式AMD或DME候選產品進行的臨牀試驗中，可能會出現缺乏療效、不良事件或不良副作用，這可能會對我們的股價、我們吸引額外資本的能力和我們的開發計劃產生負面影響。

在第三方開發濕性AMD或DME候選產品的臨牀試驗中，可能會出現缺乏療效、不良事件或不良副作用。此外，其他公司已經開發了用於濕性AMD和DME的產品，包括與抗血管內皮生長因子-A療法聯合使用的候選產品，並且在過去遭受過挫折和臨牀試驗失敗，包括在第一階段和第二階段試驗取得積極數據後，在第三階段關鍵臨牀試驗中主要終點失敗。受試者在目前或以前進行的第三方臨牀試驗中遇到的缺乏療效、不良事件或不良副作用可能會對我們的股票價格、我們吸引額外資本的能力以及我們開發Sozinibercept(OPT-302)，甚至對Sozinibercept(OPT-302)作為候選產品的可行性產生負面影響。此外，任何此類不良事件或不良副作用都可能導致對Sozinibercept(OPT-302)的監管要求增加或額外的監管審查，這可能會導致Sozinibercept(OPT-302)的開發和商業化延遲，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

已完成的臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。到目前為止，我們臨牀試驗的數據可能不能指示這些試驗完成或在後期試驗中獲得的結果。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的已完成臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，包括我們的Sozinibercept(OPT-302)與抗血管內皮生長因子-A治療濕性疾病相結合的第三階段臨牀試驗的結果

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在某些患者身上的試驗結果可能不能預測在另一個患者中獲得的結果。事實上，製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外，從臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。

我們的Sozinibercept（OPT-302）聯合治療的2b期臨牀試驗的結果可能無法預測我們的3期臨牀項目的結果，部分原因是，事實上，我們沒有關於Sozinibercept（OPT-302）與抗VEGF-在任何超過72周的臨牀試驗中的治療，我們正在許多臨牀中心進行我們的III期臨牀試驗，這些臨牀試驗未包括在我們的2b期臨牀試驗中。暴露於候選產品的患者數量和既往臨牀試驗中的平均暴露時間可能不足以檢測罕見不良事件或結果，這些不良事件或結果只有在候選產品給予更多患者和更長時間後才能檢測到。如果我們的3期臨牀試驗結果未顯示長期臨牀顯著療效結果，包括超過12個月或與任何一種獲批的抗VEGF-A治療聯合使用，則Sozinibercept（OPT-302）聯合治療的任何獲批標籤也可能受到限制。此外，如果在我們用於治療濕性AMD的3期臨牀項目中Sozinibercept（OPT-302）與抗VEGF-A療法的組合在我們的3期臨牀試驗的主要終點上沒有實現比抗VEGF-A單一療法具有統計學顯著性的臨牀顯著優效性，或FDA或類似的非美國監管機構要求在我們的3期臨牀項目之外進行額外的臨牀試驗，以支持Sozinibercept（OPT-302）的獲批標籤與多種抗VEGF-A療法聯合使用，我們將Sozinibercept（OPT-302）與抗VEGF-A療法聯合用於治療濕性AMD的成功商業化的能力將受到損害。

例如，來自正在進行的III期臨牀試驗中已完成第52周訪視的患者的設盲數據顯示，與我們的2b期研究中標準治療抗VEGF-A單藥治療的結果相比，平均BCVA較基線增加更大。 設盲數據代表OPT-302聯合治療組和標準治療單藥治療組的彙總數據。 然而，III期臨牀試驗設盲數據不完整，一旦揭盲，需要進行額外分析，我們的III期臨牀試驗未完全入組，大多數入組試驗的患者尚未完成第52周訪視。 不能保證我們的3期臨牀試驗中的標準治療單藥治療將產生與我們先前的臨牀試驗或先前發表的抗VEGF-A單藥治療臨牀試驗相似的結果。 因此，無法保證III期臨牀試驗（如果完成）中Sozinibercept（OPT-302）的頂線結果將與迄今為止可用的設盲數據的結果一致。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的初步數據或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，結果和相關發現及結論可能會發生變化。我們還進行假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面、仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。頂線數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線數據。我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。此外，我們可能僅報告某些終點而非所有終點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在風險，即隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，一個或多個臨牀結局可能會發生重大變化。

此外，中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。我們或我們的競爭對手在未來額外披露中期數據也可能導致ADS和我們普通股價格的波動。此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或不同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化以及我們公司的整體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的材料或其他信息。

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我們披露的適當信息以及我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來有關特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的頂線數據與實際結果不同，或者如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化Sozinibercept（OPT-302）或任何未來候選產品的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們可能面臨激烈的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥行業競爭激烈，受到快速創新和重大技術進步的影響。我們相信，影響Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格、仿製藥競爭水平和報銷。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司、大學和其他研究機構。許多生物技術和製藥公司正在開發或營銷針對我們所針對的相同疾病的藥物。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司正在開發治療濕性AMD和DME的產品，或已經獲得商業批准的治療濕性AMD或DME的產品，包括羅氏、Regeneron和諾華。目前對濕性AMD的治療標準是單一療法給予抗血管內皮生長因子-A療法，包括雷尼比珠單抗和afLibercept，以及貝伐單抗的非標籤使用。這些藥物是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受，這可能會使説服這些各方改用Sozinibercept(OPT-302)聯合療法變得困難。除了來自直接針對濕式AMD或DME的其他公司的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法或患者和醫生偏好的競爭。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

如果我們的競爭對手的市場產品比我們的產品更有效、更安全或更便宜，比我們的產品更耐用或比我們的產品(包括Sozinibercept(OPT-302))更少的注射負擔，或者比我們的產品更早上市，我們可能不會取得商業成功。此外，生物製藥行業的特點是技術變化迅速。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術、產品或候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術、人力和其他資源，而且可能更有能力開發、製造和銷售技術領先的產品。此外，與我們相比，許多競爭對手在進行新藥品的非臨牀研究和人體臨牀試驗以及獲得人類治療產品的監管批准方面擁有更長的運營歷史和更多的經驗。治療濕性AMD和DME的臨牀試驗可能相對昂貴和耗時。FDA和類似的非美國監管機構的批准要求可能會隨着時間的推移而變化，這可能需要對正在進行的或未來的臨牀試驗設計進行更改，這可能會影響時間表和成本。此外，我們的許多競爭對手已經建立了產品商業化的分銷渠道，而我們沒有這樣的渠道或能力。此外，許多競爭對手擁有更高的知名度和更廣泛的合作關係。

因此，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或任何未來候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發併成功批准比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用、成本更低或安全性更好的藥物，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們無法有效地與這些公司競爭，那麼我們可能無法將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，也無法在市場上取得競爭地位。這將對我們創造收入的能力產生負面影響。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗地點和招募患者進行臨牀試驗以及在獲得補充或必要的技術方面與我們競爭。

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對我們的節目來説。我們無法在業務的這些方面進行有效競爭，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA的快速通道指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請FDA針對特定適應症的快速通道指定。Sozinibercept(OPT-302)結合抗血管內皮生長因子-A療法於2021年7月獲得了治療濕性AMD的快速通道指定，我們可能會為我們未來的某些候選產品尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們未來的任何候選產品。如果獲得批准，快速通道指定使產品有資格更頻繁地與FDA互動，討論開發計劃和臨牀試驗設計，以及對申請進行滾動審查，這意味着該公司可以在完成整個提交之前提交其營銷申請的完整部分供審查。根據FDA提供的政策和程序，具有快速通道指定的候選產品的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但快速通道指定並不保證任何此類資格或最終獲得FDA的上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，並且獲得快速通道指定並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤銷該指定。此外，FDA可能會隨時撤回任何快車道的指定。

Sozinibercept(OPT-302)和任何未來的候選產品可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫療社區中獲得足夠的市場接受度，這是商業成功所必需的。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。考慮到正在開發或目前批准用於治療濕性AMD和DME的藥物的數量，如果我們不能成功地與Sozinibercept(OPT-302)實現差異化，包括與現有療法相結合，基於有效性、安全性和耐受性、劑量和管理，市場接受度將受到限制。例如，目前治療濕性AMD的方法，包括ranibizumab、afLibercept和貝伐單抗的低成本、非標籤使用，在醫學界得到了很好的確立，並在許多情況下被認為顯示出有意義的臨牀反應。因此，醫生可能會繼續依賴沒有Sozinibercept(OPT-302)的這些治療，或者可能繼續使用現有的治療方法作為一線治療。對於我們的任何靶向適應症，醫學界也可能抵制採用聯合療法而不是單一療法。特別是，最近的臨牀開發集中在使用血管內皮生長因子-A抑制劑維持視力增長的同時減少注射次數。雖然我們計劃評估Sozinibercept(OPT-302)與批准的和/或生物相似形式的血管內皮生長因子-A抑制劑共同配製的可能性，為醫生提供治療選擇的靈活性，並減少患者的注射頻率和次數，但不能保證我們會成功，也不能保證任何聯合配方的產品將具有良好的安全性。如果我們不能減少Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的注射負擔，或者證明Sozinibercept(OPT-302)的注射次數和注射次數比標準治療方案更高的療效，為患者開發Sozinibercept(OPT-302)的聯合制劑，或者以其他方式增加Sozinibercept(OPT-302)劑量的有效時間，或者如果醫生確定有必要採用更頻繁的方案，則市場對Sozinibercept(OPT-302)的接受度可能會受到限制，從而損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

此外，Sozinibercept(OPT-302)的潛在市場機會很難準確估計。如果Sozinibercept(OPT-302)獲得市場批准，用於治療濕性AMD，它將被批准僅與一種或多種抗血管內皮生長因子-A療法聯合使用，並可能被限制為僅與一種抗血管內皮生長因子-A療法一起使用，這取決於我們每一項3期臨牀試驗的結果是否支持將Sozinibercept(OPT-302)與一種以上抗血管內皮生長因子-A療法聯合使用的批准標籤。Sozinibercept(OPT-302)的市場機會將取決於在濕性AMD治療中繼續使用抗血管內皮生長因子-A療法，以及此類抗血管內皮生長因子-A療法在

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哪種Sozinibercept(OPT-302)被批准為聯合療法。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。

教育醫學界和第三方付款人瞭解Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。展示我們候選產品的安全性和有效性，並獲得監管部門的批准，並不能保證未來的收入。我們的商業成功還取決於第三方付款人(包括政府付款人)對我們的候選產品的覆蓋範圍和足夠的報銷，這可能很難獲得或耗時，範圍可能有限，並且可能不會在我們可能尋求營銷我們產品的所有司法管轄區獲得。

如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到影響。

我們打算將我們的候選產品開發重點放在治療濕性AMD和其他視網膜疾病適應症上，如DME或視網膜靜脈阻塞(RVO)。我們對有可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們產品候選產品的潛在可尋址患者羣體可能

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最終不會接受我們的候選產品的處理。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會都可能顯著減少，並對我們的業務產生不利影響。

如果Sozinibercept(OPT-302)被FDA批准為治療濕性AMD的聯合療法，批准將僅限於這一特定適應症，除非我們尋求監管部門對其他適應症的批准，否則我們將被禁止銷售Sozinibercept(OPT-302)用於其他適應症。如果我們被確定推廣或正在推廣Sozinibercept(OPT-302)用於未經批准或“標籤外”的用途，導致我們的聲譽和業務受到損害，我們可能會受到罰款、處罰或禁令。

如果Sozinibercept(OPT-302)獲得市場批准，用於治療濕性AMD，它將被批准僅與一種或多種抗血管內皮生長因子-A療法結合使用，並可能僅限於一種用於治療濕性AMD的抗血管內皮生長因子-A療法，這取決於我們正在進行的關鍵3期臨牀試驗的結果。儘管我們還在開發用於其他視網膜疾病的Sozinibercept(OPT-302)，但監管部門對Sozinibercept(OPT-302)用於濕性AMD的任何批准都不包括任何其他適應症的治療。因此，我們將被禁止推廣Sozinibercept(OPT-302)用於治療DME，除非我們獲得FDA批准的此類適應症。

FDA嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途不同的用途開具處方，但我們被禁止營銷和推廣未經FDA或類似的非美國監管機構特別批准的適應症的產品。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。美國的監管機構一般不會限制或規範醫生在行醫過程中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制生物技術或製藥公司在標籤外使用的通信。如果FDA確定我們的促銷活動構成了對標籤外使用的促銷，它可以要求我們修改我們的促銷材料，並要求我們接受FDA監管或執法行動以及其他機構的行動，包括髮出警告信或無標題信、暫停或從市場上召回經批准的產品、強制或自願召回、民事罰款、返還資金、經營限制、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議、禁令或刑事訴訟的約束，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

Sozinibercept(OPT-302)正在開發中，作為聯合療法與抗血管內皮生長因子-A療法一起使用，這將使我們暴露在額外的風險中。

我們正在開發Sozinibercept(OPT-302)，與目前批准的血管內皮生長因子-A抑制劑聯合使用。即使Sozinibercept(OPT-302)獲得上市批准或商業化，我們仍將面臨FDA或類似監管機構可能因安全性、有效性、製造或供應問題而撤銷部分或全部批准的抗血管內皮生長因子-A療法的風險。這可能導致Sozinibercept(OPT-302)被限制商業化或商業上不太成功。

我們還可能評估Sozinibercept(OPT-302)或任何其他未來的候選產品，結合一個或多個尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他候選產品。我們將不能營銷和銷售Sozinibercept(OPT-302)或我們開發的任何候選產品，這些產品與最終未獲得市場批准的任何此類未經批准的療法相結合。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他候選產品，或撤銷他們對我們選擇與Sozinibercept(OPT-302)或我們開發的任何候選產品一起進行評估的藥物的安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得Sozinibercept(OPT-302)或我們開發的任何候選產品的批准或將其上市。

如果我們不能開發和商業化更多的候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

雖然Sozinibercept(OPT-302)的開發和商業化是我們目前的主要重點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與視網膜疾病相關的其他療法的開發和商業化。這一戰略的成功主要取決於我們識別和識別

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驗證新的治療候選藥物，並確定、開發和商業化新藥和生物製品。我們的研究工作最初可能在發現潛在的新藥和生物製品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄一個或多個項目的開發工作，這可能會損害我們的業務、運營結果和前景，並可能導致我們停止運營。未來確定新產品候選產品的研究計劃可能需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

候選產品在商業銷售之前可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或類似的非美國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式生產或生產，成功地商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業替代產品更有效。

在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務過去和未來都可能受到衞生流行病影響的負面影響。

在我們集中臨牀試驗地點或其他業務運營的地區，衞生流行病可能會對我們的業務產生負面影響，包括導致我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。例如，新型冠狀病毒疾病2019年或新冠肺炎，對我們啟動臨牀試驗地點、維持患者登記和招募新患者的能力產生了負面影響。我們吸引更多臨牀試驗地點和主要研究人員進行臨牀試驗和進行必要的臨牀試驗地點啟動程序的能力受到聯邦、州和地方政府施加的隔離、就地避難和類似限制的負面影響。

此外，我們依賴第三方CRO和其他第三方來幫助我們進行臨牀開發活動。由於新冠肺炎疫情及其相關影響，第三方CRO和其他第三方為準備和推進我們的3期臨牀試驗而開展的活動導致成本和延誤大幅增加。未來爆發的衞生流行病可能會對我們的臨牀開發時間表造成重大幹擾，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。

與法律和監管合規事項相關的風險

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，否則就會阻止新產品的及時開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些

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代理履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月暫時推遲了對製造設施的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，或發佈對臨牀試驗的進行產生重大影響的指導意見。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府關閉或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。

即使我們將Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品商業化，我們也可能面臨實現盈利的挑戰，例如我們的產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

在美國和其他國家，根據病情接受處方治療的患者通常依賴第三方付款人來報銷與他們的治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們的產品的承保範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品，如Sozinibercept(OPT-302)或我們的任何候選產品至關重要。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和其他第三方付款人提供的保險範圍和補償範圍對於大多數患者能夠負擔得起Sozinibercept(OPT-302)等治療至關重要。

在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定我們的產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。其他國家也有扮演類似角色的同等權力機構。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療在多大程度上可以從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。此外，付款人決定提供

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藥品的承保範圍並不意味着將批准足夠的報銷率。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

在美國，第三方付款人對產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，我們產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和補償。第三方付款人也可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。

美國和海外的政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物和新批准產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，因此，他們可能無法為Sozinibercept(OPT-302)和未來的候選產品支付或提供足夠的報銷。越來越多地，某些第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們或我們未來的協作者商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷級別是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們或我們未來的合作者獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們和我們未來的協作者可能無法成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。如果第三方付款人決定不承保或不單獨報銷使用我們產品的醫療產品或治療，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用。假設第三方付款人承保了我們的候選產品或使用我們候選產品的療法，則由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付率。我們不能確定Sozinibercept(OPT-302)在美國的承保範圍和報銷範圍是否可用，以及任何未來的候選產品和可能提供的任何報銷可能不夠充分，或可能在未來減少或取消。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的非美國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付一種藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們開發的任何經批准的產品，如果不能迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，可能會損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市或產品許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，處方藥定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或限制我們產品的商業發佈，可能會持續很長時間，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

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為了成為並保持盈利，我們或任何潛在的未來合作伙伴必須開發並最終商業化Sozinibercept(OPT-302)或任何具有重大市場潛力的未來候選產品，在扣除銷售商品成本和其他費用後具有足夠的利潤率。Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的商業化可能會帶來巨大的銷售成本，並且不能保證我們將能夠在Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的銷售方面實現適當的毛利率。

美國醫療法律和實施法規的變化，以及醫療政策的變化，以及其他國家/地區法律和政策的相應變化，可能會以我們目前無法預測的方式影響我們的業務，並可能損害我們的業務和運營結果。

有關醫療保健系統的幾項行政、立法和監管改革以及擬議的改革已經並可能繼續存在，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入，而製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他外，《平價醫療法案》包含一些條款，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，頒佈了2017年減税和就業法案，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這一條款通常被稱為“個人強制醫保”。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人強制令是《平價醫療法案》的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於它作為TCJA的一部分被廢除，《平價醫療法案》的其餘條款也無效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案或愛爾蘭共和軍，使之成為法律，其中包括將對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2011年《預算控制法》及隨後的法律，將向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，該法案始於2013年，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向醫院、成像中心和癌症治療中心等幾類提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三(3)年延長至五(5)年。新的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對客户對我們產品的需求和負擔能力以及我們的財務運營結果產生實質性的負面影響。

此外，最近政府對製藥公司為其營銷產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項美國總統行政命令、國會調查和擬議並頒佈的聯邦立法，以及州政府的努力，旨在提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。例如，行政命令表達了

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拜登政府支持立法改革以降低處方藥價格，包括允許醫療保險談判藥品價格。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。此外，IRA指示HHS祕書建立藥品價格談判計劃(“計劃”)，以降低聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的某些高支出、單一來源的處方藥和生物製品的價格，這些處方藥和生物製品已獲得FDA批准至少七(7)年和至少十一(11)年。根據該計劃，衞生與公眾服務部部長將公佈一份“選定藥物”清單，然後與製造商協商最高公平價格(“MFP”)。該計劃將分階段實施。從2026年開始，十(10)個聯邦醫療保險D部分“選定藥物”將接受價格談判。到2029年，以及之後的幾年中，聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的藥物和生物製品的數量將增加到二十(20)種。HHS與製造商之間的協議將繼續有效，直到一種藥物或生物製品不再被視為用於談判目的的“選定藥物”。不遵守該計劃規定的談判價格的製造商將被徵收消費税，其依據是高達95%的“選定藥物”總銷售額的百分比，並可能受到民事罰款。此外，從2023年10月開始，愛爾蘭共和軍將要求某些聯邦醫療保險B部分和D部分藥物或生物製品的價格上漲幅度高於通脹的製造商向CMS支付回扣，否則將受到民事罰款。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見，儘管愛爾蘭共和軍可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府於2023年2月14日發佈的2022年10月行政命令，他發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。

在州一級，美國各個州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他對覆蓋或訪問的限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准的產品的價格帶來額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們在獲得上市批准後創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。我們無法預測美國未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

作為一家主要總部設在美國以外的公司，我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為一家在澳大利亞擁有大量業務和國際臨牀試驗項目的公司，我們的業務受到在美國以外開展業務的相關風險的影響。我們的許多供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

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如果我們未能遵守有關藥品人體臨牀試驗和上市審批的非美國監管要求，我們可能會被阻止在非美國市場銷售我們的候選產品，這可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

在美國境外營銷我們候選產品的臨牀試驗、產品許可、定價和報銷方面的要求因國家而異，可能需要額外的測試。我們預計，未來我們候選產品的臨牀開發將涉及在美國以外的司法管轄區進行的多項臨牀試驗。作為一家公司，我們在獲得非美國監管部門批准方面沒有直接經驗。在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准，如果有的話。FDA的批准並不保證得到類似的非美國監管機構的批准，一個非美國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。如果不遵守這些監管要求或獲得所需的批准，可能會削弱我們為候選產品開發非美國市場的能力，並可能損害我們的運營結果和財務狀況。

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價格管制可能會在美國以外的市場實施，這可能會對我們未來的盈利能力產生負面影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國、日本、澳大利亞和加拿大，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務、收入或盈利能力可能會受到損害。

我們在澳大利亞的研發税收激勵計劃下獲得了税收優惠，如果我們沒有或不遵守該計劃的規則，我們可能會被退還，或者我們可能在本納税年度或未來納税年度失去享受税收優惠的資格，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營業績。

我們過去曾根據研發税收激勵計劃或研發計劃獲得現金獎勵，以抵消我們在澳大利亞和其他司法管轄區發生的臨牀試驗成本和其他符合條件的費用。我們未來產生的某些研究和開發費用可能不符合R&D計劃的現金獎勵資格。例如，在澳大利亞境外發生的與我們未來的臨牀試驗相關的費用通常不符合研發計劃下的現金獎勵條件。此外，澳大利亞聯邦政府和澳大利亞税務局(ATO)可能會改變監管制度的規則或修改過去的納税申報表，因此，支付給我們的金額可能需要向ATO償還，包括與我們截至2023年6月30日的財政年度有關的税收激勵金額，作為我們合併財務報表中的當期應收賬款。在截至2023年6月30日的五個財政年度內，我們根據研發計劃獲得了總計3,560萬美元(5,030萬澳元)的現金税收優惠。截至2023年6月30日，我們在研發計劃下的當前應收税款為590萬美元。截至2023年6月30日的應收金額是根據截至2023年6月30日頒佈的澳大利亞法律計算的。任何對法例的建議修訂，例如更改税率以符合資格要求，都可能會對我們現時在研發計劃下的應收税項產生追溯影響--目前，我們並沒有進行這樣的法例修訂。為減少我們目前或未來可根據研發計劃申索的金額而作出的任何規則更改，以及對研發計劃所作的任何追溯更改，減少我們在過去税務年度所聲稱的優惠，均可能損害我們的業務、財務狀況及經營業績。

英國或英國退出歐盟或歐盟，通常稱為“英國退歐”，可能會對我們在英國或歐盟獲得我們候選產品的監管批准的能力產生不利影響，並可能要求我們在英國或歐盟開發我們的候選產品並將其商業化，或從英國的製造合作伙伴那裏獲得我們候選產品的臨牀供應。

在2016年公投後，英國英國於2020年1月31日離開歐盟，通常被稱為Brexit。根據英國與歐盟之間達成的正式撤軍安排，還有歐盟，英國過渡期至2020年12月31日（“過渡期”），在此期間歐盟規則繼續適用。貿易及合作協議（“貿易及合作協議”）概述英國與歐盟之間的未來貿易關係，該協議已於二零二零年十二月達成。

因為在英國的監管框架中，適用於我們的業務，且我們的候選產品源自歐盟指令及法規，英國脱歐已經並可能繼續對英國有關我們候選產品的開發、批准及商業化的監管制度產生重大影響。或歐盟。例如，從EMA獲得歐盟範圍內上市許可的集中程序不再涵蓋英國，在英國上市我們的候選產品將需要單獨的上市許可。目前尚不清楚英國藥品和保健產品監管局是否已做好充分準備，以處理可能收到的上市許可申請數量的增加。任何延遲獲得或無法獲得，

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任何營銷批准，將延遲或阻止我們在英國商業化我們的候選產品。或歐盟，並限制我們創造收入以及實現和維持盈利能力的能力。

雖然《貿易與合作協定》規定了英國和英國之間的醫藥產品免關税貿易，和歐盟此類貿易可能會產生額外的非關税成本，而這些成本在過渡期結束前並不存在。此外，如果英國如果歐盟在醫藥產品監管方面與歐盟存在分歧，未來可能會實施關税。因此，無論是現在還是將來，我們都可能面臨經營業務的重大額外開支（與過渡期結束前的狀況相比），這可能會嚴重損害或延遲我們產生收入或實現業務盈利能力的能力。因英國脱歐或其他原因而導致的國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會對我們造成意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一種可能發生的情況，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。英國脱歐也可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，尤其是來自歐盟的員工。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨與人體臨牀試驗中候選產品測試相關的產品責任風險的固有風險，如果我們將任何最終產品商業化，將面臨更大的風險。參加我們臨牀試驗的受試者、患者或使用我們產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為我們的候選產品或我們可能開發的產品造成傷害的索賠進行辯護，我們可能會承擔重大責任。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們的臨牀試驗責任保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們無法以可接受的成本獲得產品責任保險，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或推遲我們開發的任何產品或候選產品的商業化。我們打算擴大產品的保險範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們獲得開發中的產品候選產品的上市批准，但我們可能無法為任何獲得批准上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。如果我們因產品、候選產品或工藝造成的任何傷害而被起訴，我們的責任可能超過我們的產品責任保險覆蓋範圍和我們的總資產。針對我們的索賠，無論其價值或潛在結果如何，也可能產生負面宣傳，或損害我們獲得醫生對我們產品的認可或擴大我們業務的能力。

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我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的關係受到廣泛適用的醫療法律和法規的約束，這可能使我們面臨民事處罰、刑事制裁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得監管批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律，這些法律可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。特別是，我們候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他商業或財務安排。

這些法律包括但不限於以下內容：

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根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動而被起訴，例如向向定價服務報告的處方者提供免費旅行、免費或折扣商品、不正當的諮詢費和贈款以及其他金錢利益，這些平均批發價隨後被聯邦計劃用來設定報銷率，從事標籤外促銷；以及向醫療補助返點計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助返點的責任。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們因違反這些法律或法規而對我們提起任何訴訟，而我們未能成功為自己辯護，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括實施重大的民事、刑事和行政制裁、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能損害我們的業務運營能力和運營結果。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。

I在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密的業務數據。商業機密。知識產權，我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的數據。和其他敏感的第三方數據。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務。例如各種法律、法規指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。

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在美國。聯邦的，州的。地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法。個人數據隱私法、消費者保護法(如《聯邦貿易委員會法》第5條)和其他類似法律(如竊聽法)。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，2018年加州消費者隱私法(CCPA)適用於消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民行使某些隱私權的請求。CPA規定，每一次違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管註冊會計師豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據。CPA可能會增加我們維護的有關加州居民的其他個人數據的合規成本和潛在責任。此外，2020年加州隱私權法案(“CPRA”)擴大了CPA的要求，包括增加了個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執行法律。弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的數據隱私和安全法律。其他幾個州也在考慮類似的法律。以及在聯邦和地方各級。而這些州。像CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據。這些事態發展使合規工作進一步複雜化。並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的《一般數據保護條例》(“EU GDPR”)、巴西的《一般數據保護法》(Lei Geral de Protecão de Dados Pessoais或“LGPD”)(2018年第13-709號法律)、中國的《個人信息保護法》(PIPL？)。對處理個人數據提出嚴格要求。例如，根據歐盟GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準；或與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。在加拿大，《個人信息保護和電子文檔法》(PIPEDA)和各種相關的省級法律以及加拿大的反垃圾郵件立法(“CASL*)可能適用於我們的運營。我們可能會受到新的和新興的數據隱私和安全制度的約束，包括澳大利亞的隱私法案中國的個人信息保護法。日本的個人信息保護法和新加坡的個人數據保護法43

在正常的業務過程中。我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(EA)和英國(*UK)對向美國和其他其認為隱私法不完善的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。雖然目前有各種機制可用於根據法律將個人數據從EA和英國轉移到美國。例如EA和英國的標準合同條款，這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從EA、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的運營中斷或降級。需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區，面臨更多的監管行動，鉅額罰款和處罰，無法傳輸數據和與合作伙伴合作。供應商和其他第三方，以及禁止我們處理或轉移經營我們業務所需的個人數據的禁令。此外，將個人數據從EA和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些資金轉移出歐洲，理由是它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

除了數據隱私和安全法律外，我們正在或可能在合同上受制於行業組織採用的行業標準。我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束。我們履行這些義務的努力可能不會成功。例如，某些數據隱私法。例如GDPR和CCPA，要求覆蓋的企業對其服務提供商施加特定的合同限制。我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，

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例如遵守有關數據隱私和安全的某些認證或自律原則。如果這些政策。發現材料或聲明有缺陷，缺乏透明度。如果我們的做法具有欺騙性、不公平或失實陳述，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果的影響。

與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要我們投入大量資源，這可能需要對我們的服務進行改變。信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐此外，這些義務可能要求我們改變我們的商業模式。

我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。

任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳或我們的商業模式或運營的重大變化。

如果我們不能獲得所需的監管批准，我們將無法將Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品商業化，我們創造產品收入的能力將受到損害。

Sozinibercept(OPT-302)和我們可能開發的任何未來候選產品，以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及美國以外類似監管機構的全面監管。未能獲得任何候選產品的營銷批准，從而將其商業化，可能會對我們從產品銷售中創造任何收入的能力產生負面影響。

我們尚未獲得監管機構的批准，可以在任何司法管轄區銷售任何候選產品，而且我們的候選產品可能永遠無法獲得我們開始產品銷售所需的適當監管批准。在我們獲得FDA的BLA監管批准或美國以外監管機構的類似申請之前，我們或任何合作伙伴都不允許在美國或任何其他司法管轄區銷售我們的候選產品。

獲得FDA批准BLA或從美國以外的監管機構獲得類似申請所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情權。在將BLA提交給FDA或任何其他非美國監管機構批准任何候選產品之前，我們需要完成關鍵的3期臨牀試驗，並在安全性、耐受性和有效性方面證明良好的結果。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。

為了獲得上市批准，需要向監管機構提交針對每個治療適應症的大量非臨牀和臨牀數據和支持信息，以確定我們的候選產品對指定適應症的安全性和有效性。我們希望依靠第三方CRO、顧問和我們的合作者來幫助我們提交和支持必要的申請，以獲得市場批准。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。提交上市批准申請或問題方面的錯誤，包括與收集適當數據和檢查過程有關的錯誤；

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可能最終推遲或影響我們獲得監管部門批准、將我們的候選產品商業化並創造產品收入的能力。

如果我們未能在國際司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

如果我們成功開發了任何產品，我們打算在美國以外的其他司法管轄區銷售這些產品。為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也會批准。美國以外的一個監管機構的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。如果我們的任何候選產品未能獲得另一個國家監管機構的批准，我們將無法在該國將我們的產品商業化，該產品候選產品的商業前景和我們的商業前景可能會下降。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。獲得非美國監管批准和遵守非美國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准不能確保在任何其他國家獲得批准，而在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，如果我們未能遵守監管要求，如果候選產品上市後或其他原因出現問題，則可能會撤回對我們任何候選產品的監管批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到負面影響。

即使Sozinibercept(OPT-302)聯合療法或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，它仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的非美國監管機構的持續要求，這些監管機構管理安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告。FDA和類似的非美國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況，即使在批准後也是如此。如果FDA或類似的非美國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，它可能會要求更改標籤或建立風險評估和緩解戰略或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合當前的良好生產實踐或cGMP、法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，或發現此類產品造成的不良副作用，監管機構可以：

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上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化和創造產品收入的能力。

任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。違規行為，包括宣傳我們的產品用於未經批准(或標籤外)的用途，將受到政府的強制執行函、調查和調查以及重大的民事和刑事制裁。在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明訴訟，這可能導致重大的民事和刑事處罰。此外，類似的非美國監管機構將嚴格審查任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和促銷活動。

FDA的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生負面影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們一直依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品。如果第三方製造商未能根據我們的規格和監管標準為我們生產可接受的候選產品，可能會延遲或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得和維持監管批准或將批准的產品商業化的能力。

Sozinibercept(OPT-302)等生物藥物的製造是複雜的，識別合格供應商的過程需要大量的時間和金錢投資。我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施，我們缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴第三方製造商供應Sozinibercept(OPT-302)和任何未來的候選產品，預計在可預見的未來也將依賴這些製造商。

我們目前與賽默飛世爾的分公司Patheon N.V.(“Patheon”)有獨家來源關係，根據該關係，Patheon N.V.向我們供應Sozinibercept(OPT-302)藥物物質和藥物產品。如果我們與Patheon的供應安排發生任何中斷，包括任何影響

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Patheon或Thermo Fisher Science，這可能會對Sozinibercept(OPT-302)的臨牀開發和其他操作產生負面影響，同時我們正在努力識別和鑑定替代供應來源。此外，我們沒有長期供應安排來購買抗血管內皮生長因子-A療法，以便在我們的臨牀試驗中與Sozinibercept(OPT-302)結合使用，並以購買訂單的方式獲得此類藥物產品。我們現有的抗血管內皮生長因子-A療法供應商的任何併發症都可能大大推遲我們的Sozinibercept(OPT-302)的臨牀試驗，包括我們治療濕性AMD的Sozinibercept(OPT-302)的第三階段關鍵臨牀計劃，或Sozinibercept(OPT-302)的監管批准。

依賴第三方供應商和製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響。例如，如果我們不維護我們的關鍵製造關係，包括與Patheon的關係，我們可能無法及時或根本無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會推遲或削弱我們獲得監管機構批准我們產品的能力，並大幅增加我們的成本或耗盡利潤率(如果有的話)。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件及時與他們達成協議，而且在新工廠獲得FDA和其他類似的非美國監管機構的資格和註冊或許可之前，可能會有很大的延誤。

即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

FDA和其他類似的非美國監管機構要求製造商註冊製造設施。FDA和其他類似的非美國監管機構也會檢查這些設施，以確認是否符合cGMP。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和運輸延誤，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求。對於第三方製造商事故的發生，我們可能幾乎無法控制。我們的第三方製造商和供應商未能通過此類檢查並以其他方式圓滿完成FDA對我們候選產品的批准方案，可能會導致監管行動，如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。此外，我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。未遵守cGMP要求或其他FDA或類似的非美國法規

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要求可能會對我們的臨牀研究活動和我們開發Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品和在獲得批准後銷售我們的產品的能力產生負面影響。

如果Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品獲得FDA或其他類似的非美國監管機構的批准用於商業銷售，我們可能需要大量生產此類候選產品。我們打算使用第三方製造商進行商業批量的Sozinibercept(OPT-302)，只要我們推進這一候選產品和其他候選產品。我們的製造商可能無法及時或高效地成功地提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本不能。如果我們不能成功地提高候選產品的製造能力，該候選產品的監管批准或商業發佈可能會推遲，或者候選產品的供應可能會短缺。

此外，我們的第三方製造商的運營可能會受到地震、電力短缺、電信故障、信息技術系統故障或破壞、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病(如新冠肺炎疫情)及其他自然災害或人為災害或業務中斷的影響。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的設施造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們目前和預期未來對他人生產候選產品的依賴可能會對我們未來的利潤率以及我們開發候選產品和及時將任何獲得監管部門批准的產品商業化的能力產生負面影響。

在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新的製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規和指南的設施和程序，並且製造商可能被要求獲得適用的許可證或批准。如果我們能夠確定替代來源，與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

生物產品的製造是複雜的，我們面臨着許多製造風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本，限制我們產品的供應。

生物產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。生物製品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產以及確保避免污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤和合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和非美國法規。我們不能向您保證將來不會發生任何與Sozinibercept(OPT-302)製造有關的穩定性或其他問題。

製造Sozinibercept(OPT-302)的過程複雜、監管嚴格，並受到幾個風險的影響，包括：

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到目前為止，Sozinibercept(OPT-302)只由一家第三方製造商Patheon生產，僅用於臨牀前研究和1、2和3期試驗。任何這樣的失敗都將要求我們尋找替代的製造來源，這可能會導致我們計劃的臨牀試驗的相當大的額外費用和延遲。我們的工藝開發能力有限，只能接觸到外部製造能力。我們沒有，目前也不打算獲得或開發生產用於人體臨牀試驗或商業化的原料藥或填充藥產品的設施或能力。臨牀試驗材料供應的任何延遲或中斷，包括我們或Patheon違反我們與Patheon的協議，或我們無法同意任何工作説明書中的供應條款或相關服務，都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延誤的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品通過非臨牀研究進行到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中被改變以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲批准Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品，或危及我們開始銷售和創造收入的能力。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和某些方面的研究和開發活動，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、顧問和臨牀研究人員，來進行我們的臨牀試驗和我們研發活動的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將延誤我們的產品開發活動，並且該等替代安排可能無法以我們可以接受的條款提供。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照總體研究計劃和臨牀試驗方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為當前的良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在一定的時間範圍內登記正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，應在預期期限內完成

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如果我們無法根據法規要求、標準操作程序或臨牀試驗協議進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的臨牀開發、市場批准和/或商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的收入。

關鍵協議下的爭端或與我們的科學顧問或臨牀研究人員的利益衝突可能會推遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。

我們已經或可能與第三方達成的任何協議，如合作、許可、配方供應商、製造、臨牀研究組織或臨牀試驗協議，都可能引起關於各方權利和義務的爭議。可能會在合同解釋、知識產權所有權或使用權、研究和開發的範圍和方向、監管批准辦法或商業化戰略等方面產生分歧。我們打算在一系列治療領域進行研究計劃，但我們對這些機會的追求可能會導致與這些協議的其他各方發生衝突，這些各方可能正在開發或銷售藥物，或在這些相同的治療領域進行其他活動。任何糾紛或商業衝突都可能導致我們終止協議、推遲我們產品開發計劃的進度、損害我們續簽協議或獲得未來協議的能力、導致知識產權損失、導致我們的財務義務增加或導致代價高昂的訴訟。

我們與學術和其他機構的外部科學顧問和合作者合作，幫助我們進行研究和開發工作。我們的科學顧問不是我們的員工，可能有其他限制我們獲得他們的承諾。如果他們為我們工作和他們為另一個實體工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。

我們可能會尋求為我們的候選產品建立商業合作，如果我們不能以商業合理的條款建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發我們的候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或類似的非美國監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，以及與我們的技術所有權有關的不確定性的存在，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及這樣的合作是否會比我們與我們合作的合作對我們的候選產品更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得

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額外資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本不能。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們必須吸引和留住高技能員工，才能取得成功。如果我們不能留住我們現有的高級管理團隊和科學顧問，或者不能繼續吸引和留住合格的科學、技術和商業人才，我們的業務將受到影響。

由於生物技術和製藥行業對這類人員的激烈競爭，我們可能無法吸引或留住合格的人員和顧問。特別是，隨着我們繼續Sozinibercept(OPT-302)的臨牀開發併為潛在的商業化做準備，我們未來將在美國招聘員工，包括高級員工。美國對這類應聘者的招聘環境競爭非常激烈。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能吸引和留住必要的人員和顧問來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們實現發展和商業目標，阻礙我們籌集額外資本的能力，以及我們實施業務戰略的能力。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。我們高度依賴我們管理團隊成員以及其他關鍵員工和顧問的開發、監管、商業化和業務發展專業知識。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工或顧問，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。除某些例外情況外，我們的任何高管或其他主要員工或顧問可在提前三個月通知的情況下隨時終止聘用，而且由於我們行業中具有必要技能和經驗的人員數量有限，因此更換這些人員可能是困難和耗時的。在這個有限的人才庫中，招聘和留住員工和顧問的競爭非常激烈，我們可能無法招聘、培訓、留住或激勵這些人。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們的員工、承包商、供應商、主要調查人員、顧問和未來的合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、承包商、供應商、主要調查人員、顧問或未來合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA或類似的非美國當局法規，未能向FDA或類似的非美國監管機構提供準確的信息，未能遵守美國聯邦、州和非美國醫療保健欺詐和濫用法律法規，未能及時、完整或準確地報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。第三方不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。儘管我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果由於這一不當行為而對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。如果我們或我們未來的合作伙伴以違反欺詐和濫用及其他醫療保健法的方式銷售產品，或者如果我們或我們未來的合作伙伴違反政府價格報告法，我們或我們未來的合作伙伴可能會受到行政民事和/或刑事處罰，以及其他制裁。

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大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或法規，可能適用於私營保險公司報銷的藥品和服務等項目。我們和/或我們未來的合作伙伴可能因違反這些聯邦和州法律中的任何一項而受到行政、民事和刑事制裁。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動而被起訴，例如：向處方醫生提供免費旅行、免費商品、虛假諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告誇大的平均批發價，然後由聯邦計劃用來設定報銷率；從事標籤外促銷；向醫療補助返點計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助返點的責任。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。

我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會對我們的運營產生負面影響。

隨着我們推進候選產品的臨牀開發計劃，尋求美國和其他地方的監管批准，並增加正在進行的產品開發計劃的數量，我們預計我們將需要增加產品開發、科學和管理人員。特別是，隨着我們的Sozinibercept(OPT-302)結合抗血管內皮生長因子-A療法治療濕性AMD的第三階段臨牀試驗的進展，我們將需要更多的臨牀開發運營關鍵人員以及更多的關鍵財務和行政人員。我們還需要建立商業能力，以便將任何可能獲得批准的候選產品商業化。這種演變可能會影響我們的戰略重點以及我們對資源的部署和分配。

我們有效管理我們的運營和增長的能力取決於我們的程序、報告系統以及運營、財務和管理控制的不斷改進。作為一家公司，我們目前在銷售、營銷和分銷方面沒有經驗或基礎設施，我們的業務目前僅限於臨牀開發活動，隨着我們業務的擴大，我們可能需要管理與此類第三方的更多關係。我們可能無法有效或及時地實施行政和業務改進，並可能發現現有系統和控制措施的缺陷。如果我們不能應對這些挑戰，我們可能無法執行我們的業務戰略，並可能被迫花費比預期更多的資源來解決這些問題。

我們未來可能會獲得更多的技術和互補的業務。收購涉及許多風險，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，包括管理層將注意力從核心業務上轉移、未能有效利用收購的技術、未能成功整合收購的業務或實現預期的協同效應或從我們的業務或收購的業務中失去關鍵員工。

如果Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和組織，將Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品商業化，或將這些功能外包給一個或多個第三方。這兩種選擇都將是昂貴和耗時的。部分或全部這些費用可能會在Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品獲得批准之前發生。此外，我們可能無法聘用一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。

如果我們不能成功地管理我們的增長和我們日益複雜的運營，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

有關知識產權的風險

我們的成功取決於我們為我們的產品和技術獲得和維護知識產權保護的能力。

我們的成功在很大程度上將取決於我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是否有能力建立和維護對我們擁有和許可的知識產權的充分保護，包括我們計劃開發的候選產品，以及在不侵犯他人知識產權的情況下開發這些候選產品並將由此產生的產品商業化的能力。除了採取其他措施保護我們的知識產權外，我們還持有已頒發的專利，我們已經申請了專利，我們打算繼續申請專利，其權利涵蓋我們的技術、工藝和候選產品，當

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並在我們認為合適的情況下這樣做。我們已經在美國和某些非美國司法管轄區提交了專利申請，以獲得我們開發的發明的專利權，並針對與我們的計劃相關的物質組成、使用方法和其他技術提出索賠。不能保證這些專利申請中的任何一個將作為專利頒發，或者對於那些確實成熟為專利的申請，不能保證這些專利的權利要求將排除其他人制造、使用或銷售我們的候選產品或與我們的候選產品競爭或相似的產品。在我們沒有尋求也沒有尋求專利保護的國家，第三方可能能夠在沒有我們許可的情況下製造和銷售我們的候選產品，而我們可能無法阻止他們這樣做。

關於專利權，我們不知道我們的任何候選產品的任何未決專利申請是否會導致有效保護我們的技術、工藝和產品候選的專利的頒發，或者我們的任何已頒發專利或我們當前或未來許可人、被許可人或合作伙伴頒發的專利是否會有效地阻止其他公司將競爭對手的技術、工藝和產品商業化。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表，直到作為專利發佈。因此，我們不能確定我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個提出我們擁有或許可的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的人，或者我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個為此類發明申請專利保護的人。有關我們的專利組合的説明，請參閲本年度報告的“項目4B業務概述”。

我們對Sozinibercept（OPT-302）或任何未來候選產品所做的任何變更，使其具有我們認為更有利的特性，可能不受我們現有專利和專利申請的保護，我們可能需要提交新的申請和/或為任何此類變更的候選產品尋求其他形式的保護。圍繞我們候選產品的技術的專利格局可能很擁擠，並且無法保證我們能夠獲得足以涵蓋Sozinibercept（OPT-302）替代品或任何未來候選產品的專利保護。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方可能無法以合理的成本或及時準備、提交和申請所有必要或可取的專利申請。我們或我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方也可能無法在開發和商業化活動過程中識別發明的可專利方面，否則就無法為它們獲得專利保護。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護或執行專利，涵蓋我們從第三方許可或許可給第三方的技術，並且可能依賴我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方來執行這些活動，這意味着這些專利申請可能不會被起訴，並且這些專利可能會被執行。以符合我們業務最佳利益的方式。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方未能建立、維護、保護或執行此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或消除。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方不完全合作或不同意我們對任何專利權的起訴、維護或執行，則該等專利權可能會受到損害。

與其他生物技術公司的專利權類似，我們擁有和許可的專利權的範圍、有效性和可重複性通常具有高度不確定性，並涉及複雜的法律和事實問題。專利的頒發並不能確定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。近年來，這些領域一直是該行業許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可重複性和商業價值具有高度不確定性。我們和我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方的未決和未來專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品或由此產生的產品（全部或部分）或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化的專利。專利審查過程可能要求我們或我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方縮小未決和未來專利申請的權利要求範圍，這將限制所獲得的專利保護範圍（如果有的話）。我們和我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方的專利申請不能針對第三方實施當前在此類申請中主張的技術，除非且直到此類申請發佈專利，並且僅在發佈的權利要求足夠廣泛以涵蓋這些第三方正在實施的技術的範圍內。

此外，由於新候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，保護這些候選產品的專利可能在最終產品之前或之後不久到期

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都被商業化了。因此，我們擁有的和授權內的專利可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。我們希望在可能的情況下，為我們已頒發的專利尋求延長專利期限。這包括在美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，該法案允許專利期限在專利原始到期日之後延長至多五年，作為對監管延誤的補償。然而，這種專利期限的延長不能使專利的剩餘期限從產品批准之日起總共超過14年。只能延長適用於每個監管審查期限的一項專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求，擴展的權利限於批准的產品、其批准的用途和/或其製造。在專利期延長期間，專利的權利要求不能在其全部範圍內強制執行，而是限於經批准的產品的範圍。此外，適用當局，包括美國的FDA和任何類似的非美國監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。此外，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。如果發生這種情況，我們有權獨家銷售我們產品的任何期限都將比我們預期的要短，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早獲得批准並推出產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在美國以外的國家為知識產權發明人和所有人提供的法律保護可能不如在美國那樣保護或有效，因此，我們可能無法在美國以外獲得和執行與在美國相同程度的知識產權。無論是在美國還是在國外提交的專利申請，我們的專利申請都可能受到挑戰，或者可能無法獲得頒發的專利。

此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人實踐我們的技術，或開發競爭產品或將其商業化。此外，其他公司可以獨立開發或商業化類似或替代技術或藥物，或圍繞我們的專利進行設計。我們的專利可能會受到挑戰、無效、規避或縮小，或者無法為我們提供任何競爭優勢。在許多非美國國家/地區，專利申請和/或頒發的專利或其部分必須翻譯成當地語言。如果我們的專利申請或頒發的專利被錯誤地翻譯，它們可能不能充分覆蓋我們的技術；在某些國家，可能無法糾正錯誤的翻譯，這可能導致專利保護不能充分地覆蓋我們在這些國家的技術。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些非美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦法律和某些州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以使用我們沒有獲得專利保護的司法管轄區的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在保護和捍衞非美國司法管轄區的知識產權方面遇到了嚴重的問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止侵犯我們專利的行為，或者在總體上阻止侵犯我們專有權的競爭產品的營銷。在非美國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的合作者提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

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對可專利性的要求各不相同，某些國家提高了對可專利性的要求，要求在專利申請中進行更多的披露。此外，某些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物製藥專利是昂貴、耗時和本質上不確定的。近年來，美國最高法院發佈了一些裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利，或者裁定某些主題不符合專利保護的條件。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和非美國司法管轄區同等機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

專利改革法，如《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，以及專利法解釋方式的變化，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響與專利申請有關的提交和起訴戰略的條款，包括從“最先發明”到“第一發明人到申請”專利制度的改變，允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術的改變，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的附加程序，包括授權後審查，各方間審查和派生程序。美國專利商標局制定了管理《萊希-史密斯法案》管理的法規和程序，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是“第一個提交申請的發明人”條款，於2013年生效。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能無法獲得開發和商業化Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品所需的知識產權或技術。

圍繞我們項目的專利環境是複雜的，可能有一個或多個第三方專利和專利申請包含可能與Sozinibercept(OPT-302)相關的主題。根據這些專利申請最終可能提出的權利要求，法院如何解釋已發佈的專利權利要求，以及Sozinibercept(OPT-302)或任何未來候選產品的最終配方和使用方法，我們可能需要獲得許可證才能實踐此類專利中所要求的技術。不能保證這些許可證將以商業上合理的條款提供，或者根本不能保證。如果第三方不向我們提供必要的許可，或僅以對我們沒有吸引力或不可接受的條款提供許可，我們可能無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。此外，即使我們獲得了此類知識產權的許可，但隨後未能履行相關許可協議下的義務，或者此類許可協議因任何其他原因終止，我們也可能失去根據這些協議獲得許可的技術的權利。

許可或收購第三方知識產權是許多公司經營的領域，其利益與我們的利益相沖突，更多的幾家老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為

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競爭對手可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟或其他程序，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生負面影響。

第三方可能侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。在未來，我們可能會啟動法律程序，以強制執行或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。此外，第三方可能會對我們提起法律訴訟，以質疑我們擁有、控制或擁有權利的知識產權的有效性或範圍。例如，仿製藥或生物相似藥物製造商或其他競爭對手或第三方可能會對我們專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。這些訴訟程序可能既昂貴又耗時，而我們在這些訴訟程序中的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有、控制或擁有權利的知識產權，特別是在法律可能不如美國充分保護這些權利的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告通常會提出反訴，稱其無效或不可執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在侵權或宣告性判決程序中，法院可以裁定我們擁有或許可給我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋該主題為由拒絕阻止另一方使用被指控侵權的主題。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、範圍縮小、無法強制執行或以不排除第三方以競爭產品進入市場的方式被解釋的風險。

第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前申請，或反對、派生、撤銷、複審、各方間審查或幹擾程序、或其他授權前或授權後程序、在美國或其他司法管轄區由第三方引起或由我們提起的其他專利局程序或訴訟，可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的發明性、優先權、專利性或有效性所必需的。不利的結果可能使我們的候選技術或產品失去專利保護，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者可能要求我們從勝利方獲得許可權，以便能夠在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選產品。如果這種情況下的勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，或者根本不提供許可證，我們的業務可能會受到損害。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。即使我們成功地為此類訴訟或訴訟辯護，我們也可能會招致鉅額費用，我們的辯護可能會分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，許多非美國司法管轄區擁有與美國不同的發現規則，這可能會使保護或執行我們的專利變得極其困難。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對美國存託憑證和我們的普通股價格產生負面影響。

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第三方可能會對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售Sozinibercept(OPT-302)和任何未來候選產品的能力，我們可能會開發和使用我們的專有技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。第三方可能對我們提起訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，或者我們可能對第三方提起訴訟，以質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍，包括在異議、幹擾、撤銷、複審、各方間在美國專利商標局或其他司法管轄區的同行面前審查或派生程序。這些訴訟程序可能既昂貴又耗時，而我們在這些訴訟程序中的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

如果我們被發現故意侵犯了第三方的專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們可能不知道可能與Sozinibercept(OPT-302)或任何未來的候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。我們不知道任何事實會導致我們得出結論，即任何第三方專利的有效和可強制執行的權利要求將被合理地解釋為涵蓋我們的候選產品。至於未決的第三方申請，我們不能肯定地預測將會提出哪些索賠，如果有的話，或者這些索賠的範圍。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果針對我們或其他商業化合作夥伴成功地主張了任何此類第三方專利(包括可能發佈的專利)，而我們無法成功挑戰任何此類所主張專利的有效性或可執行性，則我們和其他商業化合作夥伴可能會被阻止將我們的候選產品商業化，或者可能被要求支付重大損害賠償，包括三倍的損害賠償金和律師費(如果我們被發現故意侵犯所主張的專利)，或者獲得此類專利的許可(可能無法以商業合理的條款獲得)，或者根本無法獲得此類專利的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。上述任何一項都會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

儘管我們已經審查了某些第三方專利和專利申請，我們認為這些專利可能與我們的候選治療方案或產品相關，但我們尚未對我們的候選治療方案或產品進行操作自由搜索或分析，我們可能不知道有哪些專利或未決或未來的專利申請一旦發佈，將阻止我們將我們的候選治療方案或產品商業化。因此，我們不能保證我們的候選藥物或產品，或我們的商業化，不會也不會侵犯任何第三方的知識產權。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱知識產權被挪用，或聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控：我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，或者第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利中擁有權益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員服務，或遭受其他損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的一個

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許可證可能不按商業上合理的條款提供，或者根本不提供。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際構思或開發我們視為自己的知識產權的各方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們知識產權的所有權。此類索賠可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和候選產品申請專利外，我們還大量依賴商業祕密，包括未申請專利的專有技術、技術和其他專有材料和信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與有權訪問這些商業祕密的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、諮詢師和其他第三方）簽訂保密協議。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些步驟可能是不夠的，我們可能無法與所有這些方達成協議，或者這些方中的任何一方可能違反協議並披露我們的商業祕密，並且可能沒有足夠的補救措施來應對此類違反協議的行為。我們無法向您保證我們的商業祕密不會被披露，或者我們可以有意義地保護我們的商業祕密。執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的，昂貴的和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲得或獨立開發了我們作為商業祕密保護的任何技術或信息，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果發生任何這些事件，它們可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

如果我們的商標和商品名稱得不到維護和充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度，我們的業務可能會受到負面影響。

如果將來未能獲得商標註冊，可能會限制我們保護和執行商標的能力，並阻礙我們在經營所在國家的營銷努力。我們可能無法保護我們的商標和商品名稱的權利，我們可能需要在我們感興趣的市場中建立與潛在合作伙伴或客户的知名度。作為執行任何未來商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能是昂貴和耗時的，並可能使我們這樣規模的公司的財務資源緊張，我們可能無法成功地執行我們的商標權。此外，我們的註冊或未註冊商標或商品名稱可能會受到質疑、侵犯、規避、宣佈通用或被確定為侵犯其他商標。

未來在美國和其他非美國司法管轄區的商標申請可能不被允許或隨後可能被反對。即使這些申請導致商標註冊，第三方也可能在未來對我們使用或註冊這些商標提出質疑。長期而言，如果我們無法根據我們的商標和商號建立知名度，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到負面影響。

我們的候選產品可能比預期更早地面臨來自生物類似藥的競爭。

即使我們成功獲得監管批准，使候選產品比競爭對手更快地商業化，我們的候選產品也可能面臨來自生物類似藥的競爭。在美國，我們的候選產品受FDA監管。2009年的《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）為生物仿製藥和可互換生物製品的批准創造了一個簡化的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物類似藥的法律權力，包括基於其與現有品牌產品的相似性將生物類似藥指定為“可互換”。根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須在原始品牌產品根據BLA獲得批准後12年才能獲得FDA批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時會完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准為BLA下的生物產品，則我們可能獲得的任何排他性可能會因國會行動或其他原因而縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為仿製藥或生物類似藥競爭創造機會。此外，生物類似藥產品一旦獲批，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥替代非生物產品的方式替代我們的任何一種參比產品尚不清楚，這將取決於許多仍在發展中的市場和監管因素。此外，競爭對手可以決定放棄生物類似藥的批准途徑，並在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗後提交完整的BLA。在這種情況下，我們根據BPCIA可能有資格獲得的任何獨家經營權不會阻止競爭對手在獲得批准後立即銷售其產品。

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在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物相似產品的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但只有在創新產品獲得批准後10年才能將其上市。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的批准，並且與現有療法相比，這些新的治療適應症帶來了顯著的臨牀益處，則這10年的市場排他期可以延長到11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物相似產品，如果獲得批准，這些產品可能會與我們的產品競爭。

如果競爭對手能夠獲得參考我們候選產品的生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，此類產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會在我們的候選產品可能獲得批准的每一項指標上立即與我們競爭。

與美國存託憑證所有權相關的風險

美國存託憑證的交易價格和交易量可能會波動，美國存託憑證持有者可能會蒙受鉅額損失。

我們普通股和美國存託憑證的價格和交易量可能會受到以下事件的重大影響：關於我們、我們的合作伙伴或我們的主要競爭對手目前正在開發的候選產品的科學和臨牀結果的公告、與我們活動部門相關的市場條件的變化、我們或我們的主要競爭對手宣佈新合同、技術創新和合作、有關知識產權的發展，以及我們或我們的主要競爭對手對新產品的開發、監管批准和商業化以及我們財務業績的變化。

此外，股票市場可能會受到相當大的價格和交易量波動的影響，而且這些波動往往不能反映有關上市公司的運營和財務表現。特別是，生物技術公司的股價過去一直高度波動，未來可能會繼續高度波動。由於我們經營的是單一行業，如果這些因素影響到我們的行業，我們特別容易受到這些因素的影響。股票市場的波動以及宏觀經濟環境可能會對美國存託憑證的價格產生重大影響。由於這種波動，投資者可能無法以或高於最初為該證券支付的價格出售他們的美國存託憑證。美國存託憑證的市場價格和交易量可能受到許多因素的影響，包括：

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上述及其他市場及行業因素可能會導致市場價格及對美國存託憑證的需求出現波動，不論我們的實際經營表現如何，這可能會限制或阻止投資者出售其美國存託憑證，並可能對美國存託憑證交易市場的流動性造成負面影響。

我們目前不打算為我們的證券支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於美國存託憑證價格的升值。

自2005年2月以來，我們沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前打算投資我們未來的收益，如果有的話，為我們的運營和增長提供資金。因此，在可預見的未來，您不太可能從您的美國存託憑證上獲得任何股息，而投資美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。因此，投資者可能需要在價格升值後出售所持美國存託憑證的全部或部分，這可能永遠不會發生，這是實現其投資未來收益的唯一途徑。不能保證美國存託憑證的價值會升值，甚至維持我們股東購買它們的價格。尋求現金股息的投資者應考慮不購買美國存託憑證。

雖然我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，但如果宣佈了此類股息，美國存託憑證的託管機構已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和支出後。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分派給美國存託憑證持有人。這意味着，如果將普通股提供給您是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分發或從普通股獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生負面影響。此外，匯率波動可能會影響我們能夠分配的澳元金額，以及我們的股東在支付現金股息或我們宣佈並以澳元支付的其他分配時獲得的美元金額(如果有)。這些因素可能會損害美國存託憑證的價值，進而損害持有者從出售美國存託憑證中獲得的美元收益。

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現有持有者未來出售普通股或美國存託憑證可能壓低普通股或美國存託憑證的市場價格。

截至2023年6月30日，我們共有467,159,434股普通股流通股。2023年8月，Opthea宣佈非承銷機構配售(“配售”)和加速不可放棄權利發行(“ANREO”)發行9,000萬澳元，-(約5,800萬美元)，於2023年9月完成。現有股東有權按3.07比1的比例購買新股。配售和全包銷ANREO的機構部分(機構權利要約)總共籌集了約7370萬澳元(4720萬美元)，散户部分籌集了約1630萬澳元(1080萬美元)。截至本報告日期，已發行股票總數為662,806,891.

根據配售和ANREO發行的每兩股新股，參與配售和ANREO的參與者將獲得一個期權，每個可行使的期權價格為每股0.80澳元，於2025年8月31日到期(新期權)。與配售和ANREO相關的新期權總共發行了約9800萬份。

於本年報日期，行使所有已發行購股權/權利及可行使普通股的美國存托股份購股權後，將可認購相當於攤薄股本約20.0%的新普通股。根據普通股可行使的已發行期權認購的普通股將有資格於未來在公開市場出售，但須受若干法律及合約限制所規限。在公開市場上大量出售普通股可能會壓低美國存託憑證的市場價格。如果這些額外的普通股在公開市場出售，或如果人們認為它們將在公開市場出售，普通股和美國存託憑證的交易價格可能會大幅下降，這可能會削弱我們未來通過發行普通股、美國存託憑證或其他證券籌集額外資本的能力。

本公司普通股與美國存託憑證同時上市可能會對美國存託憑證的流動資金及價值造成負面影響。

我們的美國存託憑證在納斯達克上市，我們的普通股在澳交所上市。我們無法預測這一雙重上市對我們普通股和美國存託憑證價值的影響。然而，我們的普通股和美國存託憑證同時上市可能會稀釋這些證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對美國存託憑證活躍交易市場的發展產生負面影響。美國存託憑證的價格也可能受到我們普通股在澳交所交易的負面影響。

作為一家擁有在美國上市的美國存託憑證的公司，我們已經並將繼續大幅增加成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家美國存託憑證在美國公開交易的公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計、保險和其他費用。此外，薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案以及美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)和納斯達克實施的相關規則對在美國上市的上市公司提出了各種要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制。我們的管理層和其他人員將需要為這些合規計劃投入大量時間，我們將需要增加人員並建立我們的內部合規基礎設施。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。這些法律法規還可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層。此外，如果我們無法履行作為在美國上市的上市公司的義務，我們可能會被美國存託憑證摘牌、罰款、制裁和其他監管行動，並可能提起民事訴訟。

美國投資者可能很難對我們的公司、我們的董事或高級管理人員以及本年度報告中提到的專家承擔民事責任。

本年度報告中提到的我們的高級管理層和董事會中的某些成員是非美國居民，這些人的大部分資產都位於美國以外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，在美國向這些人送達訴訟程序或執行在美國法院獲得的針對他們的判決可能是不可行的。

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美國。即使您成功提起此類訴訟，澳大利亞法院是否會根據這些民事責任條款在最初的訴訟或美國法院的判決中執行美國證券法下的某些民事責任也是值得懷疑的。此外，在美國或其他地方提起的訴訟中，懲罰性賠償的裁決可能在澳大利亞或美國以外的其他地方不可執行。根據美國證券法做出的金錢損害賠償裁決，如果不尋求賠償索賠人遭受的損失或損害，並旨在懲罰被告，則將被視為懲罰性裁決。任何判決在澳大利亞的可執行性將取決於案件的具體事實以及當時生效的法律和條約。美國和澳大利亞目前沒有一項條約或法規規定承認和執行對方國家的民商事判決(仲裁裁決除外)。

因此，與在美國司法管轄區註冊成立的公司的股東相比，我們的公眾股東可能更難通過針對我們、我們的管理層或董事的訴訟來保護他們的利益。此外，作為在澳大利亞註冊成立的公司，《2001年公司法》(Cth)或《公司法》的條款規定了可以啟動股東派生訴訟的情況，這些情況可能與在美國註冊成立的公司不同，而且在許多方面不那麼寬鬆。

澳大利亞的收購法可能會阻止對我們提出的收購要約，或者可能會阻止收購我們普通股或美國存託憑證的重要頭寸。

我們是在澳大利亞註冊成立的，受澳大利亞收購法的約束。在其他方面，我們受制於《公司法》。除一系列例外情況外，《公司法》禁止收購我們已發行的有表決權股份中的直接或間接權益，如果收購該權益將導致個人在我們的投票權增加到20%以上，或從高於20%到低於90%的起點增加。澳大利亞的收購法可能會阻止對我們提出的收購要約，或者可能會阻止收購我們普通股的重要頭寸。這可能會對我們的董事會產生輔助作用，並可能剝奪或限制我們的股東出售其普通股的機會，並可能進一步限制我們的股東從此類交易中獲得溢價的能力。見附件2.3“證券説明”和我們的憲法，作為本年度報告的附件。

我們的憲法和適用於我們的澳大利亞法律法規可能會對我們採取有利於我們股東的行動的能力產生不利影響。

作為一家澳大利亞公司，我們受到的公司要求與根據美國法律成立的公司不同。我們的憲法以及《公司法》規定了作為澳大利亞公司適用於我們的各種權利和義務，而這些權利和義務可能不適用於美國公司。這些要求可能與許多美國公司的運作方式不同。在投資我們的證券之前，您應該仔細審閲附件2.3“證券説明”中列出的這些事項的摘要以及我們的章程(作為本年度報告的證物)。

您作為美國存託憑證持有人蔘與任何未來優先認購權發售或選擇收取普通股股息的權利可能有限，這可能會導致您所持股份的攤薄。

存款協議規定，除非向美國存托股份持有人分銷的權利和任何相關證券是根據1933年修訂的證券法或證券法登記的，或根據證券法豁免登記的，否則託管銀行不會向您提供權利。如果我們向普通股持有人提供現金或股票股息的選擇權，根據存款協議，存託人可能要求我們提供令人滿意的保證，即向美國存託憑證持有人提供要約不要求在向美國存託憑證持有人提供選擇權之前根據證券法登記任何證券。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此，美國存托股份持有人可能無法參與我們的配股或選擇以股票形式收取股息，並且他們所持股份可能會被稀釋。此外，如果託管人無法出售未行使或未分發的權利，或者如果出售不合法或不合理可行，它將允許權利失效，在這種情況下，您將不會獲得這些權利的價值。

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您可能無法行使對您的美國存託憑證相關普通股的投票權。

美國存託憑證持有人只能根據存款協議的規定，對美國存託憑證所代表的普通股行使投票權。存管協議規定，在收到吾等普通股持有人任何會議的通知後，託管銀行將指定一個記錄日期，以確定有權就行使投票權發出指令的美國存托股份持有人。在及時收到我方的通知後，如果我方提出要求，託管機構應在記錄日期向持有人分發(I)我方發出的會議通知或徵求同意或委託書，以及(Ii)關於持有人發出指示的方式的聲明。

您可以指示託管機構對您的美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，您將不能行使您的投票權，除非您撤回您持有的美國存託憑證相關的普通股。然而，你可能不會提前足夠早地瞭解會議的情況，從而無法撤回這些普通股。如果我們要求您的指示，託管人將在接到我們的及時通知後通知您即將進行的投票，並安排將我們的投票材料交付給您，並將嘗試按照您的指示投票普通股。我們不能保證您將及時收到投票材料，以確保您可以指示託管機構投票您的普通股或撤回您的普通股，以便您可以自己投票。如果我們不徵求您的指示，您仍然可以向託管機構發送投票指令，託管機構可能會嘗試執行這些指令，但不是必須這樣做。

根據我們的憲法，任何將在股東大會上審議的決議都應以舉手錶決的方式決定，除非根據我們憲法的條款要求進行投票。可在表決前要求進行投票，如屬舉手錶決，則可要求在緊接舉手錶決結果宣佈之前或之後進行投票。舉手錶決時，美國存托股份持有者投下的多張贊成票將被算作一張贊成票，並將被一張反對票否決，除非要求進行投票。

您可能在轉讓您的美國存託憑證和撤回相關普通股方面受到限制。

您的美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為由於法律、政府或政府機構的任何要求、或根據存款協議的任何條款或出於任何其他原因，出於您交出您的美國存託憑證並獲得相關普通股的權利的任何其他原因，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記您的美國存託憑證的轉讓。在交出您的美國存託憑證和收到相關普通股方面可能會出現暫時的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了我們的轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，當您欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為了遵守適用於美國存託憑證或提取普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，您可能無法交出您的美國存託憑證並獲得相關普通股。見“項目12D--美國存托股份説明”。

美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人。

美國存託憑證持有人不會被視為本公司普通股持有人，除非他們根據存款協議及適用法律及法規交出美國存託憑證以收取其美國存託憑證相關普通股。託管銀行是美國存託憑證相關普通股的持有者。因此，除根據存款協議所享有的權利外，美國存託憑證持有人並無任何作為本公司普通股持有人的權利。見“項目12D--美國存托股份説明”。

美國存托股份持有者可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理美國存託憑證的存款協議規定，美國存託憑證的持有人和實益擁有人，包括那些在二次交易中獲得美國存託憑證的持有人和所有人，在因存款協議或美國存託憑證引起或與之相關的任何法律程序中，在適用法律允許的最大範圍內，不可撤銷地放棄由陪審團進行審判的權利，包括根據聯邦證券法對我們或託管機構提出的索賠。如果這一陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍然可以根據

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保證金協議的條款與陪審團審判。據我們所知，根據聯邦證券法，陪審團審判豁免的可執行性尚未由聯邦法院最終裁決。然而，我們相信，根據管轄存款協議的紐約州法律，通常可由紐約州法院或聯邦法院執行陪審團免審條款，該法院或聯邦法院對存款協議下產生的事項具有非排他性管轄權，適用此類法律。在決定是否執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人故意放棄任何由陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。此外，紐約法院不會強制執行陪審團審判豁免條款，以阻止聽起來像欺詐或基於債權人疏忽的可行抵銷或反訴，即未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(相對於合同糾紛)的情況下，我們認為這些都不適用於存款協議或美國存託憑證的情況。

存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守聯邦證券法的任何規定。如果閣下或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就該等事宜向吾等或託管銀行提出索償，閣下或該等其他持有人或實益擁有人可能無權就該等索償進行陪審團審訊，這可能會限制及阻止針對吾等及/或託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對吾等和/或託管銀行提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告(S)不利的結果，這除其他外，取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

由於陪審團審訊豁免涉及美國存託憑證或存款協議所引起或相關的申索，吾等相信，就美國存託憑證註銷及普通股撤回之前產生的申索而言，豁免很可能會繼續適用於美國存托股份持有人或從美國存托股份融資中提取普通股的實益擁有人，而對於其後就撤回後產生的申索而從美國存托股份融資中提取美國存託憑證所代表的普通股的美國存托股份持有人或實益擁有人而言，豁免很可能不適用。然而，據我們所知，目前還沒有關於陪審團審判豁免是否適用於從美國存托股份融資機制中撤回美國存託憑證所代表的普通股的美國存托股份持有人或實益擁有人的判例法。

我們目前根據國際財務報告準則報告財務業績，這在某些重大方面與美國公認會計原則或美國公認會計原則不同。

目前，我們根據國際財務報告準則報告我們的財務報表。國際財務報告準則和美國公認會計準則之間已經並可能存在某些重大差異，包括與無形資產、基於股份的薪酬支出和所得税相關的差異。因此，如果我們的財務信息和報告的收益是根據美國公認會計準則編制的，那麼它們可能會有很大的不同。此外，除非適用法律要求，否則我們不打算提供IFRS和美國公認會計準則之間的對賬。因此，您可能無法將我們根據國際財務報告準則編制的財務報表與根據美國公認會計準則編制財務報表的公司進行有意義的比較。

作為一家外國私人發行人，我們不受美國證券法規定的許多規則的約束，而且與美國公司相比，我們被允許向美國證券交易委員會提交的信息更少。

根據美國證券交易委員會的規則和規定，我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受1934年修訂的《證券交易法》或《交易法》下的某些規則的約束，這些規則規範了與徵集適用於根據《交易法》註冊的證券的委託書、同意書或授權有關的披露義務和程序要求，包括《交易法》第14條下的美國委託書規則。此外，我們的高級管理層和董事在購買和銷售我們的證券時，不受《交易法》第16節的報告和“短期”利潤回收條款以及相關規則的約束。此外，雖然我們目前為在澳交所上市提交年度和半年度報告，並預計每年和半年提交財務報告，但我們將不像美國上市公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，也不需要根據交易法提交Form 10-Q季度報告或當前的Form 8-K報告。此外，外國私人發行人在每個財政年度結束後四個月前不需要提交20-F表格的年度報告。相應地，可以

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與我們不是外國私人發行人相比，公開可獲得的關於我們公司的信息更少。

作為一家外國私人發行人，我們被允許在公司治理事務方面採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大差異的母國做法，與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準時相比，這些做法為股東提供的保護可能會更少。

作為在納斯達克上市的境外私募發行人，我們受制於其公司治理上市標準。然而，根據納斯達克規則，外國私人發行人可以遵循本國的公司治理做法。澳大利亞的一些公司治理實踐可能與納斯達克公司治理上市標準不同。例如，我們可以將非獨立董事納入我們的薪酬和提名委員會，而我們的獨立董事不一定會定期召開只有獨立董事會成員出席的會議。目前，我們最大限度地遵循本國的做法。因此，與適用於美國國內發行人的公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。有關我們的公司治理做法的概述，請參閲“項目16G-公司治理”。

我們未來可能會失去外國私人發行人的地位，這可能會導致大量的額外成本和支出。

雖然我們目前符合外國私人發行人的資格，但外國私人發行人地位的確定是在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日做出的，因此，我們的下一次決定將在2023年12月31日做出。在未來，如果我們未能達到在相關確定日期維持我們的外國私人發行人地位所需的要求，我們將失去外國私人發行人的地位。例如，如果我們50%或更多的證券由美國居民持有，我們的高級管理層或董事中超過50%是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的身份。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。根據目前的美國證券交易委員會規則，我們將被要求根據美國公認會計準則而不是國際財務報告準則編制財務報表，並修改我們的某些政策，以符合美國國內發行人要求的公司治理做法。這樣將我們的財務報表轉換為美國公認會計原則將涉及大量的時間和成本。此外，我們可能無法依賴於美國證券交易所對某些公司治理要求的豁免，例如上述外國私人發行人可以獲得的豁免，以及與徵集委託書相關的程序要求的豁免。

根據JOBS法案，我們是一家“新興成長型公司”，將能夠利用降低適用於新興成長型公司的披露要求，這可能會降低我們的普通股美國存託憑證對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的審計師認證要求，以及如果我們失去外國私人發行人身份，-豁免就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。

我們無法預測投資者是否會發現普通股或美國存託憑證的吸引力降低，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現普通股或美國存託憑證的吸引力下降，普通股或美國存託憑證的交易市場可能不那麼活躍，普通股或美國存託憑證的價格可能更加波動。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將在以下最早發生的情況下停止成為新興成長型公司：(I)財政年度的最後一天，我們的年收入超過12.35億美元；(Ii)財政年度的最後一天，我們有資格成為“大型加速申報公司”；(Iii)在之前的三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(Iv)2026年6月30日。

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我們很可能會被歸類為被動外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

一般來説，就美國聯邦所得税而言，非美國公司將被視為被動型外國投資公司或PFIC，在任何納税年度，如果(1)其總收入的75%或更多由被動型收入組成，或(2)其資產的平均季度價值的50%或更多可歸因於產生或為生產被動型收入而持有的資產。就這些測試而言，被動收入一般包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為持有其按比例持有的資產份額，並直接獲得該另一公司的按比例收入份額。

不能保證我們在過去、當前或未來的任何納税年度都不會被視為PFIC，根據我們的收入、資產、活動和市值的性質和組成，我們很可能在截至2023年6月30日的納税年度和未來納税年度被視為PFIC。然而，我們的PFIC地位是基於年度確定的，可能每年都會發生變化。我們作為PFIC的地位將取決於我們的收入構成以及我們的資產的構成和價值，這些資產可能會不時波動。我們的地位還可能在一定程度上取決於我們在任何證券發行中使用籌集的現金的速度。我們的美國律師不對我們的結論或我們對我們的PFIC地位的期望發表任何意見。

如果我們是美國持有者(如下文“第10項e-税務”一節所述)持有美國存託憑證的任何課税年度的PFIC，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，該美國持有者都可能受到不利的税務後果的影響，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率、某些被視為遞延的税項的利息費用，以及額外的報告要求。在美國持有人擁有美國存託憑證之後的所有年份，我們將繼續被視為該美國持有人的PFIC，無論我們是否繼續符合上述的PFIC測試，除非美國持有人做出有效和及時的合格選舉基金(QEF)或按市值計價的選舉，或一旦我們不再是PFIC，我們將做出被視為出售的選擇；然而，我們目前不打算提供美國持有人進行QEF選舉所需的信息。有關PFIC規則的進一步討論以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果，請參閲“第10項e-税務”。

如果一名美國人被視為擁有我們至少10%的普通股，該持有者可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

如果美國持股人被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們普通股或美國存託憑證至少10%的價值或投票權，則出於美國聯邦所得税的目的，該美國持有者可能被視為我們集團中每一家“受控制的外國公司”(如果有)的“美國股東”。由於我們集團包括一家美國子公司(Opthea US Inc.)，我們目前和未來的某些非美國子公司將被視為受控公司，無論我們是否被視為受控外國公司。受控外國公司的美國股東可能被要求每年報告其在美國的應税收入中按比例分配的“F分項收入”、“全球無形低税收入”和受控外國公司對美國房地產的投資，無論我們是否進行任何分配。就受控制的外國公司而言，作為美國股東的個人通常不會被允許獲得某些減税或外國税收抵免，而美國公司的美國股東則可以獲得某些減税或外國税收抵免。我們不能保證我們將向任何美國股東提供履行上述報告和付款義務所需的信息。不遵守此類義務可能會使美國股東面臨鉅額罰款，並拖延相關美國聯邦所得税申報單訴訟時效的開始。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則可能適用於他們在美國存託憑證的投資。

未來税法的變化可能會對我們的公司產生實質性的不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們的税收待遇取決於税收法律、法規和條約的頒佈或變更，或其解釋，正在考慮的税收政策舉措和改革，以及我們所在司法管轄區税務當局的做法，包括與經濟合作與發展組織的税基侵蝕和利潤轉移項目、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措有關的做法。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。我們無法預測未來可能會提出或實施什麼税制改革，或者這些變化會對我們的業務產生什麼影響。

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但這些變化，如果被納入税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況，以及我們在有業務的國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税收合規的複雜性、負擔和成本。

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，從而導致意外的成本、税款或無法實現預期的利益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉移定價政策，對我們按税務管轄區進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額提出質疑，包括與我們的知識產權開發相關的金額。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。税務機關可能認為我們應支付重大所得税債務、利息和罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

普通股或美國存託憑證的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，美國存託憑證的價格及其交易量可能會下降。

美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。作為1985年以來在澳大利亞上市的公司，我們的股權證券目前受到多位分析師的關注。如果覆蓋我們公司的證券或行業分析師減少，美國存託憑證的交易價格可能會受到負面影響。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不正確或不利的研究報告，美國存託憑證的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，或下調我們的證券評級，對美國存託憑證的需求可能會下降，這可能會導致美國存託憑證的價格或交易量下降。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的信息技術系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們處理機密、敏感和/或專有信息，包括知識產權、業務信息、個人數據和健康信息(統稱為敏感信息)。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以檢測，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅參與者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅參與者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動進行無限制的民族國家行為者。

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我們和我們所依賴的第三方面臨各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊、憑據填充攻擊、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷、敏感數據和收入丟失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。

未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，因為可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。

此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

任何先前識別或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的敏感信息。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)開發和提供我們產品的能力。例如，我們已完成的、正在進行的或計劃中的候選產品臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。

我們採取措施檢測和補救漏洞，但我們可能無法檢測和補救所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常變化，而且本質上往往是複雜的。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。這些漏洞給我們的業務帶來了實質性的風險。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

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如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的產品，阻止新客户使用我們的產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們認為，我們維持對我們規模和類型的企業的保險慣例，包括臨牀試驗責任保險。然而，我們可能遭受的某些類型的損失是無法投保的，或者我們認為投保在經濟上是不合理的。此外，發生的任何損失都可能超過保單限額，向我們支付的保單可能不會及時支付。此類虧損可能會對我們的業務前景、經營結果、現金流和財務狀況產生負面影響。我們不知道我們目前的保險水平是否足夠，或者我們是否能夠在未來獲得足夠的保險水平(如果有的話)。任何重大的未投保責任都可能需要我們支付大量費用，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生負面影響。

我們已發現財務報告內部控制存在重大缺陷，並可能在未來發現更多重大缺陷，或未能實施和維持有效的財務報告內部控制系統，這可能導致我們無法準確報告我們的經營結果、履行我們的報告義務或防止欺詐，投資者對我們公司的信心和美國存託憑證的市場價格可能受到負面影響。

2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404(A)條要求我們的管理層每年評估和報告我們對財務報告的內部控制的有效性，並找出我們對財務報告的內部控制的任何重大弱點。我們發現，截至2023年6月30日，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，這是因為我們沒有設計和維護與非常規交易會計相關的有效控制，因為在有關我們根據資金協議向Ocelot償還款項的時間的某些假設發生變化後，控制未能發現和防止對我們的資金協議負債的公允價值進行不正確的重新計量。儘管我們正在採取某些措施來補救這一重大弱點，但在管理層完成補救措施的設計和實施、控制措施運行了足夠的一段時間以及管理層通過測試得出這些控制措施有效之前，我們不會認為這一重大弱點得到補救。如果我們無法彌補這一重大缺陷，或如果我們未來未能維持有效的內部控制，因為此類標準會不時被修改、補充或修訂，我們可能無法確保我們能夠持續地得出結論，即我們根據第404(A)條對財務報告實施了有效的內部控制。

第404(B)條還要求我們的獨立註冊會計師事務所提供一份關於財務報告內部控制有效性的證明報告，從我們不再是“新興成長型公司”之日起的年度報告開始，該日期可能從我們的美國存託憑證首次公開發行之日起至多五個財政年度。如果我們不能證明我們對財務報告的內部控制的有效性，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的普通股和美國存託憑證的市場價格可能會下跌。未能保持有效

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對財務報告的內部控制也可能限制我們未來進入資本市場的機會，並使我們每個人、我們的董事和我們的高級職員承擔重大的金錢和刑事責任。此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務、財務狀況、業績和前景可能會受到不利影響。

重大弱點的存在可能導致財務報表錯誤，進而可能導致我們的財務報告中的錯誤或財務報告的延遲，這可能需要我們重新陳述我們的經營業績或導致我們的審計師出具有保留的審計報告。為了建立和維持對財務報告的有效披露控制和程序以及內部控制，我們將需要投入大量資源並提供重要的管理監督。制定、實施和測試我們內部控制的變化可能需要對我們的董事和員工進行專門的合規培訓，需要大量成本來修改我們現有的會計制度，需要相當長的時間才能完成，並轉移管理層對其他業務事項的注意力。然而，這些變化在建立和維持適當的內部控制方面可能並不有效。

如果我們無法彌補截至2023年6月30日存在的重大弱點，或未來得出結論認為我們對財務報告的內部控制無效，或者在適用的情況下，我們的獨立審計師不願或無法根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的要求，就我們的財務報告內部控制的有效性向我們提供無保留的報告，投資者可能會對我們的經營業績失去信心，ADS的價格可能會下跌，我們可能會受到訴訟或監管執法行動的影響。此外，如果我們無法滿足薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

項目4.信息N入股公司

4A.歷史與發展歐普西亞有限公司

我們於1984年根據澳大利亞法律成立，名稱為Circadian Technologies Limited。1985年，我們完成了普通股的首次公開發行，並將我們的普通股在澳大利亞證券交易所(ASX)上市。2015年12月，我們將公司更名為Opthea Limited。我們的總部和註冊辦事處位於澳大利亞VIC 3141南亞拉教堂街650號第4層Suite 0403。我們的電話號碼是+61 3 9826 0399。我們在美國的代理是公司服務公司，位於美洲大道1180號，紐約210室，郵編：NY 10036。我們的網站地址是www.opthea.com。對我們網站的引用僅為不活躍的文本參考，我們網站中包含的或可通過我們網站評估的信息不是本年度報告的一部分。美國證券交易委員會有一個網站(Www.sec.gov)，其中包含以電子方式提交給美國證券交易委員會的有關注冊人(例如我們)的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。

關於截至2023年6月30日的三年的主要資本支出和資產剝離的説明，以及目前正在進行的説明，請參閲項目5“經營和財務回顧及展望”。

4B。企業S概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一種治療高度流行和進展性視網膜疾病的新療法。我們正在開發我們的第三階段候選產品Sozinibercept(OPT-302)，這是一種生物製劑，旨在抑制血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D，以補充用於治療眼科疾病的血管內皮生長因子-A抑制劑。抗血管內皮生長因子-A療法代表了濕性老年性黃斑變性(AMD)和其他視網膜疾病的標準護理；然而，由於許多患者對這些治療沒有足夠的反應，仍有大量的醫療需求未得到滿足。作為眼科臨牀開發中唯一的血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D的生物抑制劑，Sozinibercept(OPT-302)不同於標準的護理療法，當與血管內皮生長因子-A抑制劑聯合使用時，旨在實現更廣泛的

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抑制血管內皮細胞生長因子家族，或血管內皮生長因子，具有臨牀靶向抵抗提高視力的作用機制。Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的主要適應症是濕性AMD，這是一種慢性進行性疾病，是50歲以上患者失明的主要原因。在一項有366名患者參加的2b期濕性AMD臨牀試驗中，2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)與標準的抗血管內皮生長因子-A治療藥物雷尼比珠單抗(Lucentis)相結合，在第24周達到了在統計學上顯著優於雷尼比珠單抗治療的視力平均提高的主要終點。2021年3月，我們在濕性AMD患者中啟動了兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估Sozinibercept(OPT-302)與抗血管內皮生長因子-A聯合治療與單一抗血管內皮生長因子-A治療的療效和安全性。我們預計在2024年第一個日曆季度完成海岸研究中的患者招募，並在2024年第二個日曆季度完成岸上研究中的患者招募。預計在所有患者完成52周的初步分析治療期後，將報告最重要的數據。除了我們的濕性AMD臨牀試驗外，我們還觀察到在Sozinibercept(OPT-302)與另一種護理標準抗血管內皮生長因子-A療法afLibercept(Eylea)聯合治療難治性糖尿病黃斑水腫(DME)患者的1b/2a期臨牀試驗中有改善臨牀結果的證據。我們保留在全球範圍內開發和商業化Sozinibercept(OPT-302)治療濕性AMD和DME的權利，並相信Sozinibercept(OPT-302)的新治療機制有可能為其他進展性眼病提供治療益處。

濕性AMD是一種進展迅速的疾病，在幾周到幾個月的時間內出現中心視力喪失，在這個過程中，眼睛後部會形成異常的新血管，這一過程稱為脈絡膜新生血管，或CNV。這些新形成的血管具有高度的通透性，滲出的液體導致液體堆積和視網膜病變的形成。這反過來會對視網膜中的感覺細胞產生不利影響，如果不加以治療，會導致視力迅速喪失。

濕性AMD在美國影響大約100萬人，在歐洲影響250萬人。濕性AMD和其他眼部新生血管疾病的治療標準是使用主要抑制血管內皮生長因子-A的單一療法。這些治療藥物包括雷尼比珠單抗和阿普利賽特，可以阻止血管內皮生長因子-A分子與血管內皮生長因子受體結合並激活，從而抑制血管的形成和通透性。由於患濕性AMD的風險隨着年齡的增長而增加，據預測，人口的整體老齡化將導致美國和世界各地的濕性AMD病例數量顯著增加。儘管許多濕性AMD患者接受了一種或兩種領先的治療標準雷尼比珠單抗和阿弗洛韋特，2022年這兩種藥物在全球的年銷售額接近130億美元，但許多濕性AMD患者的臨牀反應也不佳。此外，近一半的濕性AMD患者使用標籤外的貝伐單抗治療，作為一種成本更低的抗血管內皮生長因子-A療法。因此，我們相信，可以改善濕性AMD患者視力的新型療法有一個重要的不斷擴大的市場機會，這種療法有可能導致銷售額超過雷尼比珠單抗和afLibercept的年銷售額總和。

儘管血管內皮生長因子-A抑制劑得到了廣泛的應用和商業上的成功，但至少45%的濕性AMD患者在接受血管內皮生長因子-A抑制劑治療後，經歷了某種程度的次優臨牀反應，大多數患者在治療12個月後未能達到20/40視力，這為視力的進一步改善提供了機會。此外，許多患者在接受常規的血管內皮生長因子-A抑制劑治療後，視網膜積液持續存在，視力提高不足以恢復日常活動，如駕駛和閲讀。此外，常規使用血管內皮生長因子-A單一療法後視力的改善往往不會在長期使用中持續下去。

Sozinibercept(OPT-302)旨在通過針對血管內皮生長因子家族的替代成員，即血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D，解決濕性AMD和其他視網膜疾病(如DME)治療範例中的不足，目前的護理治療標準並不針對這些成員。血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D與血管內皮生長因子-A共同作用於血管新生和血管滲漏，這些都是濕性AMD和DME的主要特徵。此外，應用血管內皮生長因子-A抑制劑可上調血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D以補償血管內皮生長因子-A的抑制，這可能是臨牀抗血管內皮生長因子-A單藥耐藥的重要機制。我們正在開發Sozinibercept(OPT-302)，將其與標準護理抗血管內皮生長因子-A單一療法結合使用，以實現對血管內皮生長因子家族的更廣泛抑制，目的是提高整體療效，並顯示出比單獨抑制血管內皮生長因子-A所能實現的更好的視力收益。

在我們完成的2b期濕性AMD臨牀試驗中，2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)與雷尼比單抗聯合使用在第24周顯示出比雷尼比單抗(我們稱之為雷尼比單抗單一療法)的患者在統計學上顯著更高的平均視力提高。這場審判

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是一項對366名未接受治療的濕性AMD患者進行的國際性、多中心、雙掩蔽試驗。患者被隨機分為三組，每四周接受一次玻璃體內注射0.5 mg或2.0 mg Sozinibercept(OPT-302)，同時聯合0.5 mg雷尼比單抗或0.5 mg雷尼比單抗治療。治療方法為玻璃體腔注射，每4周注射一次，共20周(共6次治療)。主要終點是24周時最佳矯正視力(BCVA)較糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)標準眼表基線的平均變化，我們稱之為視力。接受2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者與接受雷尼比單抗治療的患者相比，視力在統計上有顯著改善。在接受2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者中，在第24周時，視力比基線平均提高了+14.2個字母，而接受雷尼比珠單抗治療的患者視力平均提高了10.8個字母，這在統計學上顯著提高了+3.4個字母。接受2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者也顯示出視網膜解剖的改善，這與試驗中觀察到的視力增加是一致的，包括在第24周時視網膜液體和病變大小減少。在預先指定的亞組分析中，在被認為更難用抗血管內皮生長因子-A治療的病變類型中，觀察到Sozinibercept(OPT-302)的活性更高。到目前為止，我們的臨牀經驗包括在我們的第三階段臨牀試驗中對登記的患者使用Sozinibercept(OPT-302)，以及在我們的第一階段和第二階段臨牀試驗中給399名視網膜疾病患者使用超過1800劑Sozinibercept(OPT-302)，這表明Sozinibercept(OPT-302)玻璃體內注射具有良好的耐受性，治療緊急不良事件(TEAE)的發生率與我們臨牀試驗中的抗血管內皮生長因子-A單一療法相當。

2020年8月，我們成功地完成了與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段結束會議，以及與歐洲藥品管理局(EMA)的科學建議會議。監管機構的參與為我們的Sozinibercept(OPT-302)濕式AMD和相關製造工藝的第三階段臨牀計劃提供了指導，我們相信這將支持在美國提交生物製品許可證申請和在歐洲提交營銷授權申請。年內取得了更多的監管里程碑，首先是我們成功地向FDA申請了初步的兒科研究計劃(IPSP)豁免，該豁免於2021年3月收到。獲得豁免意味着我們將不必在兒科人羣中進行Sozinibercept(OPT-302)在美國人口中使用Sozinibercept(OPT-302)的額外研究。此外，在2021年7月，FDA批准了Sozinibercept(OPT-302)與抗血管內皮生長因子-A聯合治療濕性AMD患者的快速跟蹤治療。我們相信，FDA的快速通道指定承認了濕性AMD管理中尚未滿足的重大醫療需求，以及Sozinibercept(OPT-302)在解決這一問題方面可能發揮的潛在作用。FDA對Sozinibercept(OPT-302)的快速通道指定為加快第三階段臨牀計劃和隨後可能的批准程序提供了好處，包括與FDA更頻繁的溝通和會議，以及對其BLA完成部分的滾動審查。

我們在2021年3月啟動了兩項同時進行的治療濕性AMD的關鍵3期臨牀試驗。這些雙掩蔽、假對照的3期臨牀試驗招募了未接受治療的患者，評估了2.0毫克的Sozinibercept(OPT-302)與RANibizumab(Lucentis)(稱為SHARE試驗)或afLibercept(Eylea)(稱為STARE試驗)聯合使用的有效性和安全性，並與每個單獨試驗中的RANibizumab或afLibercept單一療法進行了比較。此外，為了瞭解較少劑量的Sozinibercept(OPT-302)治療效果的持久性，每個試驗都比較了每四周和每八週給藥方案中Sozinibercept(OPT-302)與適用的血管內皮生長因子-A抑制劑聯合應用的臨牀療效。為了保持一致性，SHARE和COSTARE三期試驗建立在我們的Sozinibercept(OPT-302)聯合療法治療濕性AMD的2b期臨牀試驗的基礎上，並保持了其主要特點，同時評估了Sozinibercept(OPT-302)聯合療法在更長的治療期和更多患者中的管理。兩個試驗的主要終點都將是第52周時視力較基線的平均變化。患者將繼續服藥至第96周，以在第100周進一步評估長期安全性。自2021年3月在我們的第三階段Pivotal計劃中治療第一批患者以來，我們繼續啟動更多的臨牀試驗地點，並在美國、歐洲和世界其他地區招募患者。2021年8月，首批網站在加拿大開放招生，2021年10月，首批網站在歐洲和亞太地區開放招生。總體而言，我們預計每項試驗約有990名患者參加，患者來自全球20多個國家。我們推進3期臨牀試驗的努力，包括臨牀試驗激活和試驗地點安排，在一定程度上受到了新冠肺炎疫情和行政延誤的挑戰。特別是，我們已經和經歷了，並可能在未來繼續發生和經歷與第三方CRO和其他第三方為準備和推進我們的第三階段臨牀試驗而進行的活動相關的顯著增加的成本和延誤，包括試驗站點激活和患者登記。我們繼續預計在2024年第一個日曆季度完成海岸研究中的患者招募，並在2024年第二個日曆季度完成岸上研究中的患者招募。預計會有最重要的數據

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待所有患者完成52周治療期進行初步分析後報告。如果在第三階段臨牀試驗第52周完成主要療效階段的結果是有利的，我們打算分別向FDA和EMA提交生物製品許可證和營銷授權申請。

除了我們的關鍵的3期臨牀試驗之外，我們還計劃開發一種Sozinibercept(OPT-302)的聯合制劑，該製劑與一種批准的和/或生物相似的抗血管內皮生長因子-A療法，旨在實現在單一玻璃體內注射聯合制劑後抑制血管內皮生長因子-A、血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D的作用。Sozinibercept(OPT-302)目前是一種綜合療法，包括在玻璃體內注射一種血管內皮生長因子-A抑制劑後，順序注射Sozinibercept(OPT-302)。我們相信，聯合配方的Sozinibercept(OPT-302)和血管內皮生長因子-A抑制劑產品可以為醫生提供靈活的治療選擇，並減少患者的注射頻率和次數。我們打算在治療濕性AMD的第一階段臨牀試驗中為該聯合配方產品提交調查性新藥申請或IND。

雖然我們打算將我們的開發努力集中在尋求用於治療濕性AMD的Sozinibercept(OPT-302)的商業化上，但我們也在研究Sozinibercept(OPT-302)對DME的治療潛力。DME是一種進行性眼病，是糖尿病視網膜病變(DR)的併發症，DR是由糖尿病患者長期血糖水平升高損害視網膜引起的一種疾病。二甲基醚會導致視力模糊、嚴重失明和失明。濕性AMD和DME具有相似的基本病理生理基礎，包括視網膜新生血管和血管通透性增加，因此，血管內皮生長因子-A抑制劑也被認為是DME的標準護理治療。根據其作用機制和迄今的臨牀結果，我們認為Sozinibercept(OPT-302)也有可能為DME患者帶來治療益處。在我們的1b/2a期臨牀試驗中，Sozinibercept(OPT-302)與afLibercept聯合治療難治性DME患者，我們觀察到有證據表明，在這一適應症上，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療可以改善臨牀結果。

我們還相信，我們的新治療機制有可能為濕性AMD和DME以外的其他進展性視網膜疾病提供治療益處。我們可能會進一步研究Sozinibercept(OPT-302)在改善息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)患者臨牀結果方面的療效。PCV是一種濕性AMD，在亞洲人羣中高度流行，與其他濕性AMD亞型相比，對抗血管內皮生長因子-A治療的反應較差。除了濕性AMD和DME，我們還可以探索Sozinibercept(OPT-302)在其他視網膜疾病中的應用，在這些疾病中，血管內皮生長因子-C或血管內皮生長因子-D抑制劑可能具有治療潛力，如視網膜靜脈阻塞或RVO。

我公司

我們是一家在澳大利亞證券交易所和納斯達克上市的上市公司。我們已經組建了一支在生物技術，特別是新生血管疾病方面擁有深厚的科學、臨牀和商業專業知識的專家團隊。梅根·鮑德温博士是董事的首席執行官兼管理人員，在眼科適應症和癌症的新生血管和治療策略方面擁有20多年的研發和生物製藥行業經驗。在加入我們公司之前，她是Genentech的博士後研究員和副市場規劃經理，在加入抗血管生成治療商業組之前，她在那裏進行血管生成研究。凱倫·亞當斯，我們的副財務和公司祕書總裁，之前是維克多·斯莫爾貢集團的首席財務官。她在澳大利亞、英國、美國和愛爾蘭的私人和上市公司擔任董事會級別的職位，擁有20多年的財務管理經驗。朱迪思·羅伯遜，我們的首席商務官，之前是Eleusis有限公司的首席商務官和Aerie製藥公司的首席商務官。在加入Aerie之前，Robertson女士是強生公司免疫學和眼科全球商業戰略的副主管總裁女士，以及諾華公司(前身為愛爾康公司)眼科全球業務特許經營主管總裁女士。2022年10月，蒂莫西·莫里斯加入Opthea，擔任駐美國的首席財務官。莫里斯先生在擔任公共生物技術公司首席財務官方面有超過25年的經驗。我們相信，我們高級管理層豐富的經驗和成功的記錄，再加上我們與行業和醫學界領導者建立的關係，為我們提供了治療新生血管疾病的生物藥物開發的獨特見解。

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我們的戰略

我們的目標是成為視網膜疾病治療藥物開發和商業化的領導者。我們戰略的主要內容是：

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我們的管道

下表總結了我們的候選產品Sozinibercept(OPT-302)的臨牀開發階段和狀態：

血管內皮生長因子在眼科疾病中的作用

多種眼科疾病和情況，包括濕性AMD和DME，涉及異常的血管形成和生長，以及血管通透性和導致的滲漏，從而促進疾病的進展。在濕性AMD中，病變由新形成的血管組成，這些血管通常是脆弱和泄漏的，導致液體在眼後視網膜組織中積聚。如下圖所示，如果不進行治療，這種液體會導致視網膜腫脹，擾亂眼睛中感覺細胞和神經元的局部結構和功能，導致視力喪失。在DME患者中，高血糖水平會導致生理變化，導致血管通透性，這也會導致黃斑-視網膜中央區域的液體堆積或浮腫，以及視力喪失。

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新生血管和血管通透性是許多視網膜疾病的主要特徵，導致病變形成、水腫和視網膜光感受器層扭曲導致視力喪失

與視網膜疾病進展相關的新生血管和血管滲透性是由一系列被稱為VEGFs的相關生長因子驅動的。血管內皮生長因子家族的成員，包括血管內皮生長因子A、血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D，通過結合和激活血管內皮生長因子受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3發揮其活性。受體激活觸發信號通路，導致新血管的發展，這一過程被稱為血管生成，以及血管通透性。

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血管內皮生長因子家族的成員對血管內皮生長因子受體有重疊但不同的特異性

*淋巴管生成是指從預先存在的淋巴管中增殖淋巴管。

血管內皮生長因子-A

血管內皮生長因子-A是血管內皮生長因子家族中最具特徵的成員，也是第一個成為治療幹預靶點的成員。血管內皮生長因子-A是一種強有力的生長因子，其在眼部新生血管形成中的作用已被證實。動物模型中血管內皮生長因子-A的過度表達表明，血管內皮生長因子-A是導致新生血管形成和血管通透性的一個因素，而血管通透性和新生血管是濕性AMD進展的關鍵標誌。在濕性AMD患者中，眼房水中的血管內皮生長因子-A水平升高。VEGF-A與VEGFR-1和VEGFR-2結合，VEGFR-1調節VEGFR-A的活性，VEGFR-2是血管新生和血管通透性的關鍵驅動因素。幾種血管內皮生長因子-A的抑制劑已經被批准用於治療一些新生血管性眼病。按收入計算，兩種領先的眼部血管內皮生長因子-A抑制劑雷尼比珠單抗和阿普利賽特在2022年的全球年銷售額合計接近130億美元。

血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D

血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D參與了新生血管疾病的發展和持續，在多種病理條件下其水平升高證明瞭這一點。血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D都能刺激血管新生，並且血管內皮生長因子-C可以通過與VEGFR-2結合而誘導通透性，而不依賴於血管內皮生長因子-A的活性。此外，血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D與VEGFR-3結合，這是一種不被血管內皮生長因子-A激活的受體，它賦予血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D不同於血管內皮生長因子-A的生物活性。VEGFR-3的激活可刺激血管增殖，調節血管通透性、血管滲漏和水腫形成。受體結合譜和血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D不同的生物學活性表明，抑制血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D可能通過獨立或聯合作用於血管內皮生長因子-A抑制劑的活性而在眼科疾病中具有治療潛力。

對血管內皮生長因子-A類藥物的耐藥性可能由血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D驅動

濕性AMD和DME的標準護理治療抑制了血管內皮細胞上典型表達的血管內皮生長因子-A受體的激活。這可以抑制血管生長和滲漏，從而穩定疾病，改善視網膜眼部疾病患者的臨牀結果，包括視力。然而，並不是所有的患者對血管內皮生長因子-A抑制都有完全的反應。相當比例的濕性AMD和DME患者有進一步提高視力和/或需要解決持續性視網膜積液的機會。

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在抗血管內皮生長因子-A治療後。此外，即使定期進行抗血管內皮生長因子-A治療，視力的提高也往往不會持續很長時間。這種耐藥性的發生可能是因為抗血管內皮生長因子-A的單一療法不能完全解決濕性AMD和DME的多因素髮病機制，包括沒有阻斷血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D的活性。

血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D參與了抗血管內皮生長因子-A治療抵抗的發生。已觀察到抗血管內皮生長因子-A治療對血管內皮生長因子-C和/或血管內皮生長因子-D的水平無調節作用，尤其是在濕性AMD患者中。在第三方研究人員對濕性AMD患者進行的一項研究中，觀察到在服用兩個月劑量的血管內皮生長因子-A抑制劑貝伐單抗(阿瓦斯丁)後，眼房水中血管內皮生長因子-C的水平增加了66%。這一點如下圖所示。

每月接受貝伐單抗治療的濕性AMD患者眼房水中血管內皮生長因子-C水平升高

卡布拉爾等人進行的研究。(2018年)

即使在存在血管內皮生長因子-A抑制劑的情況下，血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D的上調也可以繼續通過VEGFR-2驅動信號傳遞，以及通過VEGFR-3傳遞信號，兩者都可能有助於持續的血管生成和與持續性濕性AMD相關的血管通透性。血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子D介導的VEGFR-2和VEGFR-3的激活，以及它們在抑制血管內皮生長因子-A後的代償性升高，可能有助於抗血管內皮生長因子-A單藥治療的次優臨牀反應。我們相信，Sozinibercept(OPT-302)與一種VEGF-A抑制劑聯合使用，可以通過廣泛阻斷VEGF生長因子家族的生長因子家族來解決嚴重視網膜疾病的臨牀對標準護理治療反應不佳的一個關鍵機制，而這是抗VEGF-A單一療法無法實現的。

Sozinibercept(OPT-302)

我們正在開發我們的第三階段候選產品Sozinibercept(OPT-302)，這是一種生物製劑，旨在抑制血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D，以補充現有的血管內皮生長因子-A抑制劑，用於治療眼科疾病，包括濕性AMD和DME。抗血管內皮生長因子-A療法代表了濕性AMD和其他視網膜疾病的標準護理。然而，仍然有一個重大的未得到滿足的需求，因為許多患者對這些治療沒有充分的反應。作為眼科臨牀開發中唯一的血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D的生物抑制劑，Sozinibercept(OPT-302)不同於標準護理的血管內皮生長因子-A抑制劑，與血管內皮生長因子-A抑制劑相結合，旨在通過實現對血管內皮生長因子家族的更廣泛抑制來改善視力，從而解決抗血管內皮生長因子-A單一療法的次優臨牀反應。

2019年，我們完成了一項有366名患者參加的Sozinibercept(OPT-302)聯合雷尼比珠單抗治療濕性AMD的2b期臨牀試驗，在第24周達到了與雷尼比珠單抗治療相比，在統計學上顯著提高視力的主要終點。2021年3月，我們在濕性AMD患者中啟動了兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估Sozinibercept(OPT-302)聯合抗血管內皮生長因子-A療法與標準護理單一療法的療效和安全性。我們在濕性AMD患者中啟動了這兩個關鍵的3期臨牀試驗，以評估Sozinibercept(OPT-302)聯合抗VEGF-A治療與抗VEGF-A治療相比的有效性和安全性

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單一療法。我們預計在2024年第一個日曆季度完成海岸研究中的患者招募，並在2024年第二個日曆季度完成岸上研究中的患者招募。預計在所有患者完成52周的初步分析治療期後，將報告最重要的數據。此外，在我們的1b/2a期臨牀試驗中，Sozinibercept(OPT-302)與afLibercept聯合治療持久性DME，我們觀察到與afLibercept單一療法相比，臨牀活動和視力結果改善的證據。在對399名患者玻璃體內注射超過1800劑Sozinibercept(OPT-302)作為單一療法或與標準護理的血管內皮生長因子-A抑制劑聯合使用後，觀察到在兩個疾病適應症的1期和2期臨牀研究中，Sozinibercept(OPT-302)耐受性良好。

Sozinibercept(OPT-302)作用機制

我們設計了Sozinibercept(OPT-302)作為配體陷阱，能夠結合和隔離VEGFR-C和VEGFR-D，從而阻止這些生長因子激活VEGFR-2和VEGFR-3。Sozinibercept(OPT-302)由人VEGFR-3的前三個胞外區組成，融合到Fc區，或人免疫球蛋白G的恆定片段1，或稱免疫球蛋白1，如下圖所示。血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D的功能獨立於血管內皮生長因子-A，但與血管內皮生長因子-A並行，以驅動血管新生和血管滲漏，這是濕性AMD和DME的關鍵特徵。此外，應用血管內皮生長因子-A抑制劑可上調血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D，以補償血管內皮生長因子-A的抑制，這可能是臨牀抵抗血管內皮生長因子-A單藥治療的重要機制。

Sozinibercept(OPT-302)的結構

包括其他配體的受體結合結構域的配體陷阱治療劑已被批准用於許多適應症。一種這樣的藥劑是aflibercept，以Eylea銷售，其是由VEGFR-1和VEGFR-2的細胞外結構域組成的配體陷阱，其主要通過結合和抑制VEGF-A來介導其活性。Aflibercept已獲得上市批准用於治療濕性AMD、DME、繼發於RVO和DR的黃斑水腫。在兔中，Sozinibercept（OPT-302）已顯示出與aflibercept具有相當的眼部生物分佈和玻璃體內藥代動力學特徵，全身暴露量低。

濕性AMD

AMD是黃斑的慢性、進行性疾病，黃斑是視網膜的一部分，其含有負責細節、高視敏度和中心視力的最大濃度的感光細胞。AMD的發展與年齡密切相關，影響高達40%的75歲以上的個體。有兩種形式的AMD，乾性AMD和濕性AMD。乾性AMD是最常見的形式，佔所有AMD病例的約85%至90%。然而，乾性AMD可發展為濕性AMD，濕性AMD佔與該疾病相關的嚴重視力喪失的90%。

濕性AMD是一種快速進展的疾病，其中心視力喪失在數週至數月的時間內發展，並且是50歲以上個體視力喪失的主要原因。濕性AMD最常見的症狀是中心視力喪失、物體變形或視力模糊。周邊視覺通常保持完好。這種疾病通常最初影響患者的一隻眼睛，隨着時間的推移，它很可能發生在第二隻眼睛。如果不治療，濕性AMD可導致視力迅速喪失和失明，對患者進行日常活動（如駕駛和閲讀）的能力產生不利影響。

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當脈絡膜中的新血管或視網膜下的血管層侵入視網膜層並滲漏液體時，濕性AMD發生。這些新血管的形成被稱為CNV。這些新形成的血管具有高度滲透性，這可能導致液體積聚並對視網膜中的感覺細胞產生不利影響。

濕性AMD可根據病變內的新生血管模式分為隱匿性或經典性。在隱匿性病變中，所有的血管都位於視網膜色素上皮或RPE下方，血管造影片上的區域具有斑點狀外觀。相比之下，由於新生血管位於RPE上方，典型病變在血管造影片上表現為界限分明的區域。經典病變進一步細分為如果50%或更多的血管在RPE上方則主要經典，以及如果大於0%且小於50%的血管在RPE上方則最小經典。含有經典的病變傾向於對抗VEGF-A治療最有反應。

基於新生血管病變模式的濕性AMD分類

濕性AMD病變還有一種亞型，稱為視網膜血管瘤性增生或RAP。RAP病變是一種類型的CNV，其中視網膜中的新生血管突出到視網膜下腔中並連接到脈絡膜循環。10%至21%的濕性AMD患者有RAP病變，這在老年白人患者中更常見。雖然沒有專門批准用於治療RAP病變的療法，但患者通常用VEGF-A抑制劑治療。

PCV是濕性AMD的另一種亞型。PCV是脈絡膜內血管的異常，其導致視網膜中的血管擴張，類似於息肉，稱為息肉狀突起。PCV通常對VEGF-A抑制劑治療反應不佳，許多患者僅在對這些治療無效後才被診斷為PCV。PCV在亞洲國家的患病率很高，在日本，23%至54%的濕性AMD假定病例患者患有PCV。據報道，在疑似濕性AMD病例的白人患者中，患病率為4%至10%。

目前濕性AMD的治療方法及其侷限性

有五種VEGF-A抑制劑被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療濕性AMD，所有這些都是通過定期玻璃體內注射作為單一療法施用的。這些VEGF-A抑制劑包括：VEGF-A特異性抗體雷珠單抗（Lucentis®）、抗體片段brolucizumab（Beovu®）、雙特異性抗體faricimab（Vabysmo®）和基於VEGF的配體陷阱阿柏西普（Eylea®）. VEGF-A抗體，貝伐單抗（Avastin®），一種FDA批准的用於結腸直腸癌和其他癌症的療法，也被許多醫生標籤外使用以治療濕性AMD，包括全球施用的抗VEGF-A注射劑的大約一半。 最近的臨牀開發集中在用VEGF-A抑制劑維持視力增益，同時減少注射次數。

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血管內皮生長因子-A抑制劑可穩定90%以上濕性AMD患者的視力下降。然而，這些療法對許多患者的有效性是有限的。≥15字母視力的改善通常發生在不到40%的接受治療的患者中。此外，儘管經常使用血管內皮生長因子-A抑制劑進行治療，但許多患者的視力沒有得到足夠的提高，無法恢復日常的活動，如駕駛和閲讀。儘管正在使用抗血管內皮生長因子-A抑制劑進行治療，但也可能發生慢性視力喪失。對接受血管內皮生長因子-A抑制劑治療五年的患者進行的回顧和前瞻性分析發現，在治療一年後，許多患者的視覺功能在最初的改善後，在隨後的幾年中逐漸下降，導致最終大部分增加的視力逆轉。此外，在臨牀環境中，接受血管內皮生長因子-A抑制劑治療的患者中，多達三分之二的患者在治療後仍有視網膜積液，約25%的患者在治療12個月後視力進一步喪失。對於那些沒有充分反應或經歷視力下降的患者來説，治療選擇有限，儘管他們正在進行標準的護理血管內皮生長因子-A抑制劑治療，通常涉及從一種抗血管內皮生長因子-A單一療法切換到另一種，獲得的額外視覺益處最小。

濕性AMD治療的市場機遇

濕性AMD在美國影響大約100萬人，在歐洲影響250萬人。由於患濕性AMD的風險隨着年齡的增長而增加，據預測，人口的整體老齡化將導致美國和世界各地的濕性AMD病例數量顯著增加。儘管許多濕性AMD患者接受了一種或兩種領先的治療標準雷尼比珠單抗和阿弗洛韋特，2022年這兩種藥物在全球的年銷售額接近130億美元，但許多濕性AMD患者的臨牀反應也不佳。此外，近一半的濕性AMD患者使用標籤外的貝伐單抗治療，作為一種成本更低的抗血管內皮生長因子-A療法。因此，我們相信，可以改善濕性AMD患者視力的新型療法有一個重要的不斷擴大的市場機會，這種療法有可能導致銷售額超過雷尼比珠單抗和afLibercept的年銷售額總和。

我們相信，Sozinibercept(OPT-302)與標準的血管內皮生長因子-A抑制劑聯合使用，可以提供比單獨抑制血管內皮生長因子-A更好的結果，從而解決濕性AMD患者尚未得到滿足的重大需求。

濕性AMD的1/2a期臨牀試驗結果

2017年，我們完成了Sozinibercept(OPT-302)的1/2a期臨牀試驗，用於治療濕性AMD患者，FDA於2015年接受了一項試驗性新藥或IND申請。審判分為兩部分。第一部分是一項第一階段的人類首例20名患者劑量遞增研究，其中Sozinibercept(OPT-302)以三種遞增劑量(0.3毫克、1.0毫克或2.0毫克)遞增，要麼與0.5毫克雷尼比單抗聯合使用，要麼單獨作為2.0毫克單一療法，每四周一次，共三次。第2部分是2a期劑量擴大試驗，31名患者參加，其中2.0 mg Sozinibercept(OPT-302)聯合雷尼比單抗或作為單一治療，每4週一次，共3劑，第12周進行隨訪。在接受治療的51名患者中，49%的患者沒有接受治療，51%的患者以前接受過抗血管內皮生長因子-A治療。之前接受治療的患者在參加試驗之前平均接受了17次玻璃體內血管內皮生長因子-A抑制劑的治療，相當於之前平均1.3年的治療。1/2a階段試驗在美國的14個試驗點進行。

Sozinibercept(OPT-302)與雷尼比單抗聯合或作為單一療法，在測試的最高劑量下耐受性良好。沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，也沒有達到最大耐受劑量(MTD)。沒有與治療相關的嚴重不良反應或SAE。最常見的TEAEs是結膜出血、眼痛和角膜炎症，主要與玻璃體內注射有關。TEAES不會導致任何患者的研究永久中斷。在沒有或有雷尼比珠單抗存在的情況下，Sozinibercept(OPT-302)的藥代動力學曲線相似，在這項臨牀試驗中沒有證據表明Sozinibercept(OPT-302)具有免疫原性。

雖然這項試驗的重點是安全性，但我們也觀察到了臨牀受益的初步信號。在未接受治療的患者和以前接受抗血管內皮生長因子-A治療的患者中，觀察到視力的改善，這是通過Sozinibercept(OPT-302)單一治療和Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後標準眼表上可讀的字母數來衡量的。如下圖所示，12周後，在所有劑量組的患者中，未接受治療的患者視力較基線的平均變化增加了+10.8個字母，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的既往治療患者的平均視力變化增加了+4.9個字母。

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接受Sozinibercept(OPT-302)聯合雷尼比單抗治療的初治和既往治療的濕性AMD患者從基線到第12周的平均視力變化

此外，使用Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後視力的改善與解剖學結果一致，例如視網膜內和視網膜下液體的減少。使用稱為中央子場厚度(CST)的標準標準，通過光譜域光學相干斷層掃描(SD-OCT)評估的視網膜厚度，在Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後也會減少。

濕性AMD的2b期臨牀試驗結果

基於1/2a期試驗的積極結果，我們於2019年8月完成了Sozinibercept(OPT-302)與ranibizumab聯合的國際多中心雙掩蔽2b期臨牀試驗，共366名治療初治者。如下圖所示，患者被隨機分成三組，分別接受0.5毫克或2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)和0.5 mg雷尼比單抗或雷尼比單抗治療，其中包括假注射。假玻璃體內注射包括將注射器集線器壓在眼睛表面以模仿玻璃體內注射，以便患者保持對他們被隨機分配到的治療組的掩蔽。給藥方法為玻璃體腔注射，每4周1次，共6次，共20周。臨牀試驗的主要終點是24周時ETDRS標準眼表上BCVA較基線的平均變化。次要觀察指標包括獲得最佳矯正視力≥15個字母的患者的比例、視網膜厚度的變化、視網膜內和視網膜下液體的變化以及失去最佳矯正視力的≥15個字母的患者的比例。

Sozinibercept(OPT-302)聯合雷尼比珠單抗治療濕性AMD 2b期臨牀試驗設計

如下圖所示，366名未接受治療的患者被隨機分為三個治療組，每組1：1：1。在所有分析中，我們使用了來自362名患者的數據，這些患者對他們的視力進行了基線評估，並在服藥後至少完成了一次訪問，作為改良的治療人羣或MITT的意圖。試驗中患者的關鍵納入標準包括CNV被歸類為神祕的、最低限度的典型或

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主要是經典的，在ETDRS上的標準眼圖上的≥25和≥60字母。2b期試驗在美國、歐洲、以色列和英國的109個試驗點進行。

濕性AMD 2b期臨牀試驗的患者分佈

Q4W指的是每四周給藥一次。IVT是指通過玻璃體內注射給藥。

在本年度報告的統計結果陳述中，p值是對觀察結果的統計意義的衡量，或觀察結果純粹是偶然實現的概率。按照慣例，p值為0.05或更低通常被認為具有統計意義。FDA和類似的非美國監管機構在評估臨牀試驗結果時使用報告的統計指標，包括以p值衡量的統計意義，以評估報告的藥物產品安全性和有效性的證據。

視覺敏鋭度的改進

2b期臨牀試驗達到了主要終點，與雷比珠單抗治療組相比，2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組在第24周的平均視力提高在統計學上顯著高於基線。下圖説明瞭服用2毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的患者在第24周時的平均視力比基線提高了14.22%，而接受雷尼比珠單抗治療的患者視力提高了10.84%(p=0.0107)。與雷尼比珠單抗治療相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合用藥組在統計上顯著提高了+3.4個字母，視力結果相對提高了30%以上。早在第8周就觀察到了視力改善的證據，並在整個試驗過程中一直持續到第24周。小劑量0.5 mg Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組的平均視力與雷尼比珠單抗治療組無顯著差異。然而，在幾個解剖學結果上，2.0 mg和0.5 mg Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組之間觀察到了劑量反應的證據，例如第24周時視網膜厚度和視網膜內和視網膜下積液患者的比例。

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接受雷比珠單抗或Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的未接受治療的濕性AMD患者從基線到24周的平均視力變化

所有圖表中顯示的誤差條表示掃描電子顯微鏡，或平均值的標準誤差。

試驗的次要結果測量也支持主要終點。如下圖所示，我們觀察到更大比例的患者15, 10和2.0 mg Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組比較有5個字母。此外，患者失去的比例15, 10和2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組的5個字母低於雷尼比珠單抗治療組。2b期試驗不是為次級和探索性終點的統計學意義而設計的，也沒有能力檢測次級結局測量中的統計學顯着差異。

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增加的患者比例更大，失去的患者更少，15, 10和Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷尼比單抗治療比較的5篇文獻

減少視網膜厚度和液體

除了視力在統計上的顯著改善外，使用Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的治療導致視網膜厚度的更大減少。患者視網膜厚度的減少與視網膜內液體堆積的減少和疾病嚴重程度的降低是一致的，因為在濕性AMD患者中，視網膜內液體堆積的增加與視力喪失有關。下圖描繪了24周時，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組與雷尼比單抗治療組相比，視網膜厚度的平均下降幅度更大。

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Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷尼比珠單抗治療相比，視網膜厚度從基線到第24周的更大降幅

與雷尼比單抗治療組相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組出現視網膜下液和視網膜內液的患者較少。視網膜下積液的存在是濕性AMD的一個特徵，其分辨率被稱為視網膜“乾燥”，而視網膜內積液是視力低下和抗血管內皮生長因子-A治療效果不佳的預後生物標誌物。如下圖所示，與單藥治療相比，使用Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後，視網膜下積液患者減少了約10%，視網膜內積液患者減少了5%。

與雷尼比單抗治療相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療24周出現視網膜下和視網膜內積液的患者較少

與單一治療相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組在疾病嚴重程度的解剖學指標方面有了更大的改善，包括在總病變面積和CNV面積平均減少的探索終點上。如下圖所示，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者的總病變面積和CNV面積均比雷尼比珠單抗治療的患者進一步減少約39%。

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與雷尼比單抗相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後從基線到24周的總病變面積和CNV面積有更大的減少

改善濕性AMD皮損亞型的治療結果

為了確定哪些濕性AMD患者可能對Sozinibercept(OPT-302)有最好的反應，2b期試驗設計中納入了一些預先指定的分組和探索性分析。2b期試驗隨機選擇了具有多種病變形態的患者，包括隱匿性病變、輕度經典病變和主要典型病變。此外，2b期試驗還調查了其他濕性AMD亞型(包括PCV和RAP)在組後分析中的有效性。這項試驗不是為這些亞組和探索性分析的統計學意義而設計的，也不是為了檢測相關測量中的統計學差異而設計的。

參加我們2b期試驗的患者包括44%的隱匿性、43%的輕微經典和13%的主要經典病變類型，這與報告的未接受治療的濕性AMD患者的分佈相似。以經典為主的患者通常對血管內皮生長因子-A抑制劑治療反應良好，在每個治療組只有15名患者的這個小患者組中，無法看到Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的額外好處。在2b期試驗中隨機抽取的大多數患者都有隱匿性或最小程度的經典病變。這些患者對雷尼比珠單抗治療的反應不如那些以經典皮損為主的患者。與單一治療相比，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的隱匿性和最小經典皮損的患者從第8周開始視力改善，一直持續到第24周。下圖説明瞭在接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的每一種病變類別中，與雷尼比珠單抗治療相比，在24周內視力的平均變化。

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在濕性AMD皮損類型中，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷尼比珠單抗治療後從基線到24周的平均視力變化

在一項特別後分析中，在隱匿性病變亞組中，從基線到第24周，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組的平均視力增加了+16.2個字母(n=53)，而雷尼比珠單抗治療組(n=51)增加了10.2個字母，增加了+6.0個字母。此外，在最小經典亞組中，從基線到24周，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組的平均視力增加了13.7個字母(n=53)，而雷尼比珠單抗治療組(n=53)的平均視力增加了11.1個字母，增加了2.7個字母。

Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷尼比單抗治療相比，隱匿性和輕度經典皮損患者從基線到24周的視力改善

特別是，在隱匿性病變亞組中，我們觀察到患者增加的比例更大。15和Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組相比有10個字母(分別比雷尼比珠單抗治療高22%和19%)。在最低標準的經典亞組中，我們觀察到較大比例的患者(比雷尼比珠單抗治療高約10%)獲得Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組與雷尼比珠單抗治療組比較有10個字母。

在有隱匿性損害的患者中，索尼貝塞特(OPT-302)聯合治療還導致視網膜厚度較基線更大地平均減少-134.6微米，而雷比珠單抗治療的視網膜厚度平均減少-103.5微米。與雷尼比珠單抗治療組相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療在減少最小經典病變的視網膜厚度方面沒有更大的臨牀益處。

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在有隱匿性損害的患者中，在24周時，索尼貝塞特(OPT-302)聯合治療組的視網膜下積液和視網膜內積液的患者分別比單一治療的雷尼比珠單抗少13%和12%。在最小典型損害的患者中，在第24周，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者發生視網膜下液和視網膜內液的患者比接受雷尼比單抗治療的患者少約2%。

如下圖所示，到第24周時，與接受雷尼比珠單抗治療的患者相比，經過Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後，患有隱匿性和輕微經典皮損的患者的濕性AMD總皮損面積和CNV面積也有更大的減少。

與雷尼比單抗相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後隱匿性和輕度經典皮損患者的總皮損面積從基線到第24周的顯著減少

與雷尼比單抗相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後隱匿性和輕度經典皮損患者CNV面積從基線到24周的更大幅度減少

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與最小的經典病變或主要的經典病變相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合療法在最大程度上改善了隱匿性病變的視力，在每種情況下，都與雷尼比珠單抗療法相比。雖然這些結果是在未接受治療的濕性AMD患者中產生的，但使用Sozinibercept(OPT-302)聯合療法或雷尼貝珠單抗療法治療後的皮損分類表明，幾乎所有的皮損都轉向了隱蔽的形態。這表明，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療也有可能為以前接受過抗血管內皮生長因子-A單藥治療的患者提供好處，因為治療後他們的皮損主要是隱蔽的形態。

RAP和PCV皮損亞型

在我們的2b期臨牀試驗中，超過85%的入選患者在隨機試驗中沒有檢測到RAP病變，這些患者對Sozinibercept(OPT-302)的反應比RAP病變的患者更好。在沒有RAP損害的患者中，從基線到第24周，使用Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的平均視力增加了+15.0個字母(n=103)，而接受雷尼比珠單抗治療的患者(n=102)視力增加了+10.6個字母，增加了4.4個字母。

Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷比珠單抗治療相比，無RAP損害的患者在基線至24週期間視力的平均變化

在大多數濕性AMD患者中，沒有RAP損害的患者有隱匿性或最小經典損害，從基線到第24周，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療(n=88)的平均視力增加+16.1個字母，而接受ranibizumab單一治療(n=87)的患者平均視力增加+10.3個字母，增加了+5.7個字母。這代表的是將首先對計劃中的Sozinibercept(OPT-302)聯合療法治療濕性AMD的第三階段試驗的主要終點進行初步分析的患者羣體，然後是對總患者羣體和每八週劑量組的分析。

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Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷比珠單抗治療相比，RAP缺失的隱匿性和最小經典病變聯合治療組的視力從基線到24周的平均變化

RAP缺失的隱匿性皮損的患者在24周時，使用Sozinibercept(OPT-302)聯合治療(n=49)的平均視力提高了+16.8個字母，而接受雷尼比珠單抗治療(n=47)的患者平均視力提高了+10.2個字母，平均提高了+6.5個字母。在24周時，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療(n=39)的無RAP患者的平均視力提高了14.9個字母，而接受雷尼比珠單抗治療(n=40)的患者平均視力提高了+10.0個字母，增加了+4.7個字母。

在RAP缺失的隱匿性和輕度經典皮損中，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療與雷尼比單抗治療相比，從基線到24周的平均視力變化

Sozinibercept(OPT-302)改善PCV病變的治療效果

在PCV病變的患者中，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組從基線到24周的平均視力提高為+13.5個字母(n=22)，而雷尼比珠單抗治療組的平均視力提高為+6.9個字母

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單純治療組(n=20)。這相當於+6.7個字母的好處，幾乎是在Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後觀察到的基線視力增加的兩倍。與其他濕性AMD亞型相比，雷尼比珠單抗治療在PCV患者中沒有觀察到同樣有效。

安全性和耐受性

在這項2b期試驗中，Sozinibercept(OPT-302)耐受性很好，眼部炎症發生率非常低，在雷尼比珠單抗玻璃體內治療的基礎上加用Sozinibercept(OPT-302)沒有發現任何安全問題。Sozinibercept(OPT-302)聯合用藥組與雷尼比珠單抗治療組相比，眼部TEAE的發生率相似。在大約15%的患者中，TEAE被認為與潛在的治療相關。最常見的與治療相關的TEAE是眼睛疼痛、玻璃體漂浮、眼睛刺激和眼壓升高。一名患者因TEAE而終止試驗，這與治療無關。接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的三名患者有潛在的與治療相關的SAE：玻璃體炎、眼內炎和心肌梗死各一例。

濕性AMD的Pivotal 3期臨牀試驗

我們在2021年3月啟動了兩項同時進行的治療濕性AMD的關鍵3期臨牀試驗。這些雙掩蔽、假對照的3期臨牀試驗招募了未接受治療的患者，評估了2.0毫克的Sozinibercept(OPT-302)結合抗血管內皮生長因子-A治療濕性AMD的療效和安全性，並與標準的抗血管內皮生長因子-A單一療法進行了比較。此外，為了瞭解較少劑量的Sozinibercept(OPT-302)治療效果的持久性，每個試驗都比較了每4周和每8周給藥方案中Sozinibercept(OPT-302)與適用的血管內皮生長因子-A抑制劑聯合應用的臨牀療效。兩個試驗的主要終點都將是第52周時視力較基線的平均變化。患者將繼續服藥至第96周，以在第100周進一步評估長期安全性。我們預計在2024年第一個日曆季度完成海岸研究中的患者招募，並在2024年第二個日曆季度完成岸上研究中的患者招募。預計在所有患者完成52周的初步分析治療期後，將報告最重要的數據。如果在第3階段臨牀試驗第52周完成主要療效階段的結果是有利的，我們打算於2026年申請Sozinibercept(OPT-302)在美國、歐盟和某些其他地區用於治療濕性AMD的上市批准。

Sozinibercept(OPT-302)聯合雷尼比單抗(SHARE)3期試驗的研究

在Sozinibercept(OPT-302)與ranibizumab聯合進行的3期試驗中，未接受治療的濕性AMD患者將被隨機分為三個治療組之一。被隨機分配到標準劑量組的患者將每四周接受標準治療0.5毫克雷尼比珠單抗聯合2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)，每四周標準劑量方案。在延長給藥組中，每4周至52周給予0.5毫克雷尼比單抗，同時每4周給予2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)，在12周內共服用3次，然後每8周至52周給予Sozinibercept(OPT-302)一次劑量，並在未給予Sozinibercept(OPT-302)的就診時進行假注射。被隨機分配到對照組的患者將接受0.5 mg的雷比珠單抗治療，同時每4周至52周進行一次假玻璃體腔注射。一級和二級療效結果將在第52周療效階段結束時確定。然後，每個患者將繼續在安全階段再接受一年的治療，直到達到100周，以評估總共兩年的安全性和耐受性。

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Sozinibercept(OPT-302)與AFLibercept研究(COSTARE)3期試驗的聯合應用

在Sozinibercept(OPT-302)與afLibercept研究或STATE第三階段試驗相結合的試驗中，未接受治療的濕性AMD患者將被隨機分為三個治療組之一。被隨機分配到標準劑量組的患者將在12周內每4周接受一次2.0毫克的阿普利昔普治療，共接受3次總劑量，然後每8周至52周給予一次阿普利塞普，同時每4周至52周給予2.0毫克Sozinibercept(OPT-302)。在延長的劑量組中，2.0毫克的阿普利貝塞特和2.0毫克的索尼貝塞特(OPT-302)將每4周給藥一次，在12周內總共給藥3次，然後每8周給藥一次，至第52周，在沒有使用索茲尼貝塞特(OPT-302)和阿普利貝塞特的就診時進行假注射。被隨機分配到對照組的患者將接受每四周一次的2.0 mg阿普利昔普治療，共12週三次，然後每八週一次至第52週一次，同時每四周至52週一次假玻璃體腔注射。與海岸試驗類似，海岸試驗的一級和二級療效結果將在第52周療效階段結束時進行評估。然後，每個患者將繼續在安全階段再接受一年的治療，直到達到100周，以評估總共兩年的安全性和耐受性。

為了保持一致性，SHARE和CORASE三期試驗建立在我們的Sozinibercept(OPT-302)聯合療法治療濕性AMD的2b期臨牀試驗的主要特徵的基礎上，同時評估Sozinibercept(OPT-302)聯合療法在更長的治療期和更多的患者中的管理。此外，我們的2b期臨牀試驗的結果也為3期試驗的設計提供了依據。對2b期試驗的分析表明，在大多數濕性AMD患者中，Sozinibercept(OPT-302)聯合療法比單藥雷尼比珠單抗療法將視力提高5.7個字母。在這些積極數據的基礎上，將首先對每4周和每8周服用Sozinibercept(OPT-302)的最小經典和隱匿性皮損的患者進行3期試驗主要終點的初步分析，然後對患者總數進行分析。

聯合制劑的發展

Sozinibercept(OPT-302)目前是一種綜合療法，包括在玻璃體內注射一種血管內皮生長因子-A抑制劑後，順序注射Sozinibercept(OPT-302)。我們計劃開發一種Sozinibercept(OPT-302)與批准的和/或生物相似的抗血管內皮生長因子-A治療的聯合制劑，以在單一玻璃體內注射聯合制劑後實現對血管內皮生長因子-A、血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D的抑制。我們相信，聯合配方的Sozinibercept(OPT-302)和血管內皮生長因子-A抑制劑產品可以為醫生提供靈活的治療選擇，並減少患者的注射頻率和次數。

我們目前正在評估與多個第三方獲得許可和/或產生一種生物相似的抗血管內皮生長因子-A療法的機會，我們打算與Sozinibercept(OPT-302)共同制定這種療法，並通過非臨牀研究取得進展，包括啟用IND的安全性和耐受性研究。我們打算在治療濕性AMD的第一階段臨牀試驗中為該聯合配方產品提交IND。

糖尿病黃斑水腫

糖尿病黃斑水腫是糖尿病視網膜病變的一種併發症，糖尿病患者的視網膜血管受到影響。糖尿病患者長期血糖水平升高或高血糖會對視網膜的小血管或毛細血管造成損害。隨之而來的是視網膜細胞供氧的慢性減少，導致組織損傷，稱為DR。大約三分之一的DR患者或高達10%的糖尿病患者發展為DME，其特徵是黃斑內液體堆積和視網膜增厚，是糖尿病人羣中大部分中心視力喪失的原因。

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當液體滲入黃斑中心凹區域而出現腫脹或水腫時，診斷為中央受累的DME。

二甲基醚的治療現狀及其侷限性

血管內皮生長因子-A抑制劑治療是DME治療的一線標準護理。Ranibizumab、afLibercept和faricimab-syoa被批准用於治療DME，與濕性AMD類似，許多患者接受貝伐單抗作為非標籤、低成本的替代血管內皮生長因子-A抑制劑治療。許多中樞受累的DME患者在治療的前12個月需要幾乎每月玻璃體內注射血管內皮生長因子-A抑制劑，在隨後的幾年中需要較少的注射以維持臨牀益處。血管內皮生長因子-A抑制劑已經在很大程度上取代了激光光凝作為治療DME的方法。

抗炎激素植入劑地塞米松(Ozurdex)®)和氟喹諾酮(伊盧韋恩®)也被批准在中央參與的二甲醚中使用。然而，這些藥物很少被用作一線治療，因為與抗血管內皮生長因子-A治療相比，視力結果較差。對抗血管內皮生長因子-A治療反應不足的持續性DME患者，玻璃體內注射皮質類固醇治療有一定的療效。然而，由於玻璃體內皮質類固醇激素與包括白內障進展和眼壓升高在內的眼部不良事件的高發生率相關，需要仔細考慮從抗血管內皮生長因子-A治療改用皮質類固醇類藥物的反應不佳。

儘管針對血管內皮生長因子-A的治療在DME的治療中得到了廣泛的應用，但仍有大量的需求未得到滿足，因為許多患者表現出不佳的反應，仍然難以治療，或者需要頻繁注射以治療黃斑持續滲漏。在接受血管內皮生長因子-A抑制劑治療的中樞受累的DME患者中，多達三分之二的患者沒有表現出液體減少或臨牀上有意義的視力改善。此外，在接受血管內皮生長因子-A抑制劑治療的DME患者中，約有25%的患者在治療後仍有黃斑增厚和腫脹。這種耐藥性的發生可能是因為選擇性抗血管內皮生長因子-A單一療法不能完全解決DME發病機制中的所有因素。因此，針對替代因素和途徑的聯合治療有可能改善DME患者的臨牀結果。

二甲醚處理的市場機會

據估計，全世界有130萬至200萬人患有DME，其中包括14%的1型糖尿病患者和6%的2型糖尿病患者。發展DME的風險隨着時間的推移而增加。根據威斯康星州糖尿病視網膜病變流行病學研究，經過10年的隨訪，20%的1型糖尿病患者和25%的2型糖尿病患者將發展為DME。雷珠單抗和阿柏西普是兩種被批准用於治療DME的VEGF-A抑制劑，於二零二二年的全球年度銷售總額接近130億美元。從歷史上看，這些銷售額中約有20%可歸因於DME的處理。

Sozinibercept（OPT-302）在DME中的潛力

我們認為，作為VEGF-C和VEGF-D的有效抑制劑，Sozinibercept（OPT-302）有可能為DME患者提供顯著的治療益處。雖然濕性AMD和DME的根本原因不同，但VEGF家族的成員在這兩種疾病的進展中發揮作用。VEGF-C和VEGF-D及其受體特別涉及糖尿病的進展。例如，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者具有更高水平的VEGF-C和VEGF-A，並且在視網膜中VEGFR-2和VEGFR-3的表達增加。最初被批准用於治療濕性AMD患者的VEGF-A抑制劑雷珠單抗和阿柏西普也已被批准用於治療DME患者。與濕性AMD相似，貝伐單抗也經常被標籤外使用作為DME的治療。Faricimab-svoa於二零二二年獲批用於濕性AMD及DME。

在我們完成的持續性DME患者的1b期劑量遞增臨牀試驗中，我們觀察到我們認為是Sozinibercept（OPT-302）與aflibercept聯合給藥的劑量反應的有希望的證據，包括視力的進一步改善，儘管患者先前已接受抗VEGF-A治療。在我們已完成的2a期臨牀試驗中，我們觀察到治療難治性DME患者接受Sozinibercept（OPT-302）聯合治療後視力結局改善，視網膜厚度降低的證據。

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Sozinibercept（OPT-302）治療DME的1b期臨牀試驗

在2018年，我們完成了Sozinibercept（OPT-302）聯合aflibercept的1b期劑量遞增臨牀試驗，治療了9名既往接受過抗VEGF-A治療的持續性DME患者。通過玻璃體內注射每四周一次給予患者三個遞增劑量（0.3 mg、1.0 mg或2.0 mg）的索齊柏西普（OPT-302）與2.0 mg阿柏西普的組合，總共三個劑量。在第12周（末次給藥後4周）進行主要分析。

在1b期試驗的所有9例患者中，所有劑量組從基線至第12周觀察到視力平均增加+7.7個字母，隨着Sozinibercept（OPT-302）劑量的增加，視力改善具有明顯的劑量反應。在第12周，視網膜厚度相對於基線相應平均降低了-71 µm，9例患者中有6例（67%） 中心凹厚度減少50%。

Sozinibercept（OPT-302）聯合阿柏西普治療後第12周時視力的劑量依賴性增加和視網膜厚度的減少

在1b期試驗中，9名患者中有5名患有雙側、持續性治療難治性DME。在這些患者中，研究眼接受Sozinibercept（OPT-302）聯合阿柏西普，對側眼接受標準治療抗VEGF-A單藥治療。在這些雙側疾病患者中，研究眼從基線至第12周的視力平均變化為+10.0個字母，對側眼為+2.6個字母。與接受抗VEGF-A單藥治療的對側眼相比，索齊柏西普（OPT-302）聯合治療的研究眼從基線至第12周的視網膜厚度相應降低為-80 µm，而接受抗VEGF-A單藥治療的對側眼為-6 µm。

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在雙側DME患者中，與接受抗VEGF-A單藥治療的對側眼相比，Sozinibercept（OPT-302）聯合治療可改善視力並降低視網膜厚度

* 接受抗VEGF-A（雷珠單抗或阿柏西普）單藥治療的雙側疾病和對側眼持續性DME患者。對側眼BL至第12周的既往抗VEGF-A治療（5例患者）：3 x阿柏西普、3 x雷珠單抗、1 x雷珠單抗、4 x雷珠單抗、3 x阿柏西普。

索齊柏西普（OPT-302）與阿柏西普聯合治療在所有劑量水平下均耐受良好，無DLT，且未達到MTD。眼內壓、心電圖或生命體徵均未出現治療相關的具有臨牀意義的變化。最常見的AE與玻璃體內注射程序相關。

Sozinibercept（OPT-302）治療DME的2a期臨牀試驗

基於我們1b期試驗的積極結果，我們於2020年6月報告了抗VEGF-A治療難治性持續性DME患者的2a期試驗結果。與1b期試驗類似，該概念驗證試驗旨在研究Sozinibercept（OPT-302）改善持續性DME患者結局的能力。主要終點是視力的臨牀反應率以及安全性和耐受性。

臨牀試驗設計

這項2a期試驗是一項隨機、雙盲、劑量擴展試驗，入組了儘管既往定期給予抗VEGF-A單藥治療但仍診斷為持續性中心相關DME的患者。這些患者被認為是難以治療的患者人羣，因為他們既往接受過抗VEGF-A治療，並經歷了次優臨牀應答。在我們的試驗中，這些患者被定義為視力在20/40和20/320 Snellen等效值之間，或 73和 ETDRS標準眼表上的24個BCVA字母，視網膜厚度SD-OCT上的320微米。在這項2a期試驗中，每個治療組之前玻璃體內注射抗血管內皮生長因子-A的平均次數為8次，這反映了納入這項試驗的患者接受了大量的預治療，從上次注射到試驗開始的平均時間為39天。

2a階段試驗在美國、以色列、澳大利亞和拉脱維亞的53個試驗點進行。在隨機參加試驗的144名患者中，115名患者充分符合試驗方案，並被納入我們的臨牀療效分析。患者被隨機分為兩組，一組接受2.0毫克索尼貝塞特(OPT-302)聯合2.0毫克阿普利塞特治療，另一組接受假注射加2.0毫克阿普利塞普治療。患者每四周接受一次玻璃體內注射，共三次。初步分析是在12周進行的，也就是最後一次服藥後四周。

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Sozinibercept(OPT-302)聯合AFLibercept治療持續性糖尿病黃斑水腫2a期臨牀試驗設計

PRN指的是專門性，或根據需要進行治療。

視覺敏鋭度的改進

試驗的主要療效終點是臨牀反應率，定義為接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者達到與基線相比，12周時視力提高了5個字母。我們預定義的成功衡量標準是響應率大於或等於38%，這是基於歷史觀察，這些觀察顯示實現5長期抗血管內皮生長因子-A單藥治療對DME患者療效的改善。作為一項探索性試驗，這一2a期試驗並不是為了檢測Sozinibercept(OPT-302)聯合療法與afLibercept單一療法相比的統計學意義。

我們觀察到，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者中有52.8%實現了與基線相比，12周時視力提高了5個字母，達到了本試驗預先指定的主要療效終點。

與基線相比，12周時接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者視力的平均變化為+5.9個字母，而接受afLibercept單一治療的患者的視力變化為+6.1個字母。在Sozinibercept(OPT-302)聯合治療組中，視力提高的患者百分比10和15個字母更高，患者丟失的百分比5個字母低於阿普利賽特單一治療組。這些視覺功能的測量如下圖所示。

Sozinibercept(OPT-302)聯合治療和AFLibercept單一治療後12周的視力測量

接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者與單藥治療相比，視網膜厚度也有所減少，如下圖所示。

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與單藥相比，Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後視網膜厚度從基線到12周的降幅更大

持續性DME患者的既往治療史

先前的研究表明，DME患者在基線時視力輕度下降20/40或更好，表現出與任何一種血管內皮生長因子-A療法相似的結果：雷尼比珠單抗、阿弗利塞特和貝伐單抗。然而，在基線視力較差為20/50或更差的患者中，在治療的前12個月，afLibercept比ranibizumab和bevanizumab有更好的結果。研究還表明，對雷尼比珠單抗反應不足的DME患者在改用afLibercept後，在解剖學和功能上都有了進一步的改善。

由於招募大量既往治療史相同的患者的挑戰，我們設計了2a期試驗，通過隨機選擇具有不同既往治療史的患者來加快招募速度。這一策略使我們能夠更廣泛地瞭解持久性DME患者的先前治療歷史，這將為我們未來DME試驗的設計提供信息。

為了探討既往治療史差異的重要性，我們收集了參加2a期DME試驗的患者詳細的抗血管內皮生長因子-A治療史。隨機進入我們的2a期試驗的患者有不同的既往治療史，包括不頻繁或不規律的劑量和/或使用afLibercept、ranibizumab和beacizumab治療。大約三分之一的患者以前只接受過afLibercept治療，或在試驗登記之前接受過三次抗血管內皮生長因子-A治療。大約11%的患者在試驗登記之前的三次抗血管內皮生長因子-A治療中只接受過雷尼比單抗或雷尼比珠單抗，而大約44%的患者在試驗登記之前只接受過貝伐單抗治療。有貝伐單抗治療史的患者被要求在隨機進入試驗之前立即接受至少一次注射afLibercept或ranibizumab。對我們2a階段試驗結果的事後分析表明，一些患者可能受益於afLibercept療效的提高和/或切換到我們試驗中每四周一次的劑量週期中使用的afLibercept療法。在試驗登記之前只接受過afLibercept或接受了三種抗血管內皮生長因子-A治療的患者的子組中，被稱為先前afLibercept的治療史，afLibercept單一治療組觀察到的視力平均改善為+3.4字母(n=13)，相比之下，在隨機進入試驗後接受afLibercept單一治療(n=27)的患者的視力平均改善+7.4字母。這表明，參加試驗的大多數患者在參加試驗之前，對所有抗血管內皮生長因子-A療法並沒有達到最大的反應。

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由於觀察到具有可變治療歷史的患者在試驗中每4周接受一次afLibercept的治療受益增加，因此先前有afLibercept治療歷史的患者子集可能代表在其中測試Sozinibercept(OPT-302)提供額外益處的能力的最嚴格和變化最小的患者羣體。如下圖所示，在這個更加同質的患者羣體中，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者顯示，從基線到第12周，視力平均提高了+6.6個字母(n=22)，相比之下，接受afLibercept單一療法的患者視力提高了+3.4個字母(n=13)。

在索尼貝塞特(OPT-302)聯合治療前有阿普利賽特治療史的患者中，視力有更大的提高

此外，27.3%的患者獲得了10個字母，漲幅為9.1%Sozinibercept(OPT-302)聯合治療後，從基線到12周15個字母的視力。沒有接受過阿普利賽特治療的患者獲得阿普利賽特單藥治療組視力10個字母。此外，失去的患者比例1個字母在索尼貝塞特(OPT-302)聯合治療組為9.1%，在阿普利賽特單用組為23.1%。我們相信，如下圖所示，這些結果有力地支持了Sozinibercept(OPT-302)改善持續性DME患者視力的潛力，儘管之前曾接受抗血管內皮生長因子-A單一療法的治療。

從基線到第12周，有治療史的患者視力增加和喪失的比例

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在這組既往有阿普利昔布治療史的患者中，解剖學變化與功能視力結果一致。如下圖所示，在第12周時，服用Sozinibercept(OPT-302)聯合療法的患者的視網膜厚度的平均下降幅度大於接受afLibercept單一療法的患者。特別是，在第12周時，接受Sozinibercept(OPT-302)聯合治療的患者中有22.7%的患者視網膜厚度至少減少了300微米，相比之下，接受afLibercept單一治療的患者中只有7.7%的患者視網膜厚度減少了至少300微米。

在索尼貝塞特(OPT-302)聯合治療前有阿普利康治療史的患者中，視網膜厚度的平均下降幅度更大

安全性和耐受性

Sozinibercept(OPT-302)聯合治療耐受性良好。有一例可能與治療相關的腦血管意外或中風的SAE，導致一名患者停止治療並退出試驗。最常見的TEAE是結膜出血和眼壓升高，主要與玻璃體內注射有關。TEAES沒有導致任何患者試驗的中止。眼內炎症的發生率很低，每個治療組只有一名患者發生，觀察到的事件是可控的，能夠得到解決。

我們現在擁有廣泛的全球臨牀劑量經驗，在399名患者反覆玻璃體內注射Sozinibercept(OPT-302)後，表現出良好的耐受性，在兩種疾病適應症的三項國際臨牀研究中，結合兩種領先的治療標準抗血管內皮生長因子-A療法，給予超過1800劑Sozinibercept(OPT-302)。特別是，在我們的臨牀試驗中，所有治療組的眼內炎症發生率都是相似的。

視網膜靜脈阻塞

基於我們在濕性AMD和DME中應用Sozinibercept(OPT-302)的臨牀試驗的陽性臨牀數據，我們打算優先考慮這兩種適應症的未來發展，同時探索在其他眼科適應症如RVO、DR和其他涉及異常CNV的疾病中開發Sozinibercept(OPT-302)的潛在機會。

RVO是一種威脅視力的視力障礙，原因是將血液輸送到視網膜外的一條靜脈受阻。阻塞的靜脈可能會滲漏血液和液體，導致腫脹，從而導致黃斑水腫。持續的、治療不當的黃斑水腫與RVO相關，會導致視力模糊，導致視力顯著下降，最終導致失明。黃斑水腫是RVO患者視力喪失的最常見原因。

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與濕性AMD和DME類似，治療與RVO相關的黃斑水腫的一線標準是玻璃體內抗血管內皮生長因子-A單一療法。然而，與假手術對照組相比，血管內皮生長因子-A抑制劑只有在大約30%到40%的黃斑水腫合併RVO的患者中才能有效地顯著改善視力。據報道，50歲以上人羣中RVO的患病率為0.7%，即美國和歐洲約有180萬人。在美國和歐洲，超過50萬人患有與RVO相關的黃斑水腫。我們相信Sozinibercept(OPT-302)有可能為繼發於RVO的黃斑水腫患者帶來治療益處。

競爭

生物技術和製藥業以及眼科疾病分部門的特點是技術迅速進步、對疾病病因的認識不斷髮展、競爭激烈和對知識產權的高度重視。雖然我們相信Sozinibercept(OPT-302)和我們的知識和經驗為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手在開發、商業化和獲得廣泛的市場接受方面可能比我們更成功。此外，我們競爭對手的產品可能比我們或我們的開發合作伙伴可能商業化的任何治療更有效或更有效地營銷和銷售，並可能在我們能夠收回與開發和商業化我們的候選產品相關的費用之前，使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。

我們正在開發Sozinibercept(OPT-302)，用於治療濕性AMD和其他視網膜疾病適應症，如DME和RVO，以及某些組合藥物。擁有可能與Sozinibercept(OPT-302)競爭的產品的公司包括羅氏集團、Regeneron製藥公司和諾華製藥，它們銷售的抗血管內皮生長因子-A療法包括ranibizumab(Lucentis)和afLibercept(Eylea)，每種療法都是濕性AMD的標準護理治療方法，以及broLucizumab(Beovu)。Faricimab-svoa(Vabysmo)被批准用於濕性AMD和DME。最近批准了一種更高劑量版本(8毫克)的阿普利塞特，允許一些患者減少劑量。正在開發用於治療濕性AMD和DME的產品的公司--包括Ocugen公司、眼科治療公司、EyePoint製藥公司、Clearside Biomedical公司和Outlook治療公司。我們還知道其他公司正在研究全眼療法，包括Santen，Inc.和Ocle Treateutix，Inc.。此外，由Genentech，Inc.銷售的貝伐單抗(阿瓦斯丁)被用於治療濕性AMD。

我們的競爭對手可能會成功地開發出比我們的候選產品更有效的技術，或者使我們的技術過時或缺乏競爭力，或者成功地為我們的候選產品開發生物相似或可互換的產品。我們預計，隨着新公司進入我們的市場，以及圍繞生物仿製藥和其他視網膜療法的科學發展繼續加速，我們未來將繼續面臨日益激烈的競爭，特別是當ranibizumab和afLibercept接近失去獨家經營權時。我們無法預測生物仿製藥或其他競爭產品的進入將在多大程度上影響我們產品或候選產品的潛在未來銷售。

關於我們目前和潛在的未來候選產品，我們相信，我們是否有能力有效地競爭和開發能夠以低成本效益製造和成功營銷的產品，將取決於我們的能力：

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我們與Selexis SA的商業許可協議

2013年10月，我們與Selexis SA或Selexis簽訂了商業許可協議或Selexis協議，根據該協議，Selexis根據某些專利、專有技術和由Selexis控制的其他知識產權授予我們非獨家的、全球範圍的、可再許可的許可，以使用Selexis提供的某些細胞系、交付物和材料來製造Sozinibercept(OPT-302)和相關產品，以及使用、銷售和以其他方式開發該等產品。

我們在簽訂Selexis協議時向Selexis支付了象徵性的預付款。在實現某些開發和商業里程碑後，我們還必須根據《Selexis協定》支付總額約為130萬美元的某些款項。我們還有義務為授權產品的全球淨銷售額支付較低的個位數運行版税。我們的專利使用費義務將繼續按產品和國家/地區進行，直到相關專利到期，但無論如何都不會延長到2024年10月以後。在版税期限到期後，我們的許可證將繼續併成為全額支付、永久和不可撤銷的許可證。

Selexis協議將在最後一個許可專利到期之日到期。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止《Selexis協議》。我們也可以在事先通知Selexis的情況下隨時終止Selexis協議。

知識產權

截至2023年6月30日，我們擁有17項已頒發的美國專利、6項美國專利申請、64項已頒發的非美國專利和4項未決的非美國申請。我們目前已頒發的專利和專利申請於2022年9月開始到期，預計所有專利都將在2022年9月至2034年11月之間到期，儘管我們最近的臨時申請完成後，要到2043年才會到期。

關於VEGFR-3的可溶性形式，我們擁有並擁有專利家族的許可權，包括在美國、歐洲、加拿大和澳大利亞頒發的專利，這些專利於2022年開始到期，預計將持續到2031年。這些專利涵蓋物質組合物和/或使用方法權利要求，包括針對與血管異常生長相關的眼病治療的權利要求，如濕性AMD。

關於Sozinibercept(OPT-302)，我們擁有一個專利系列，其中包括兩項已頒發的美國專利，一項已頒發的歐洲專利，在38個國家和地區獲得驗證，以及澳大利亞、加拿大、中國、哥倫比亞、印度尼西亞、以色列、印度、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的非美國專利。美國、歐洲、巴西、馬來西亞和菲律賓的專利申請正在審理中。這兩項已頒發的美國專利權利要求涵蓋Sozinibercept(OPT-302)物質的組成及其用途和/或生產該物質的核酸、載體和宿主細胞。這些已發佈的專利和未決的專利申請，如果發佈，預計將在2034年到期，不考慮任何專利期限的延長。

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專利提供的實際保護因國家而異，這取決於專利的類型、該國專利局或法院確定的專利覆蓋範圍以及該國可獲得的法律補救措施。以上列表中的信息基於我們目前對我們擁有、控制或獨家許可的專利的評估。這些信息可能會被修改，例如，在影響我們專利的法律或法律裁決發生變化的情況下，或者如果我們瞭解到新的信息。關於美國和美國以外的其他重要市場對生物技術產品和方法提供專利保護的程度和範圍，重大法律問題仍未得到解決。我們預計，可能需要通過訴訟來確定我們某些專利和其他專有權利的期限、有效性、可執行性和/或範圍。與我們的一項或多項專利有關的不利決定或裁決可能導致產品失去專利保護，進而比預期更早地將競爭對手的產品或後續生物製品推向市場。

每個國家的專利在不同的時間到期，取決於各種因素，包括相應專利申請的提交日期(S)、專利期限調整的可用性、專利期限的延長和補充保護證書以及對終端免責聲明的要求。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自適用國家的非臨時專利申請或其外國等價物的最早要求提交日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這是對專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而進行的補償，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則可以縮短專利期限。在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，專利也有資格獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利延期最多五年，作為對美國FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長適用於每個監管審查期間的一項專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求，延長的權利限於批准的產品、其批准的用途和/或其製造。

儘管我們相信我們擁有和授權的專利和專利申請為我們提供了競爭優勢，但生物技術和製藥公司的專利地位可能不確定，涉及複雜的法律和事實問題。我們可能無法開發可申請專利的產品或方法，也無法從未決的專利申請中獲得專利。在頒發專利的情況下，專利可能不足以保護我們或我們的合作伙伴擁有或授權給我們或我們合作伙伴的專有技術。我們現有的專利，或在未決申請上頒發的專利，可能會受到挑戰、無效、侵權或規避。此外，美國或其他國家/地區專利法的變化可能會限制我們保護或執行我們專利的能力，或者可能追溯適用於影響我們專利的期限和/或範圍。根據美國或外國法律，我們的專利已經並可能在發佈後的行政訴訟或訴訟中被第三方挑戰為無效、未被侵犯或不可強制執行，或者它們可能被第三方侵犯。因此，我們已經或可能不時地在法院和行政法庭參與我們的專利或其他知識產權的辯護和執行，例如在美國專利商標局各方間審查或複審程序、外國異議程序或美國和其他地方的相關法律和行政程序。在發行後的行政程序或訴訟中捍衞我們的專利或執行我們的專有權利的成本可能會很大，結果可能不確定。不利的結果可能會允許第三方在沒有我們許可的情況下使用我們的專有技術。

此外，我們依靠商業祕密和專業知識以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分通過使用保密和發明轉讓協議與其商業合作伙伴，合作者，員工和顧問。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予其通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施，任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功也將部分取決於不侵犯第三方的所有權。目前尚不確定任何第三方專利的頒發是否會要求我們改變其候選產品或工藝的開發或商業策略，或獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發所需的所有權許可

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或將其未來產品商業化可能對我們產生不利影響。如果第三方在美國準備和提交專利申請，同時也要求我們擁有權利的技術，我們可能必須參加USPTO的干涉或派生程序，以確定發明的優先權。

截至二零二三年六月三十日，我們或我們的附屬公司已在十個司法管轄區（包括美國及歐洲）註冊及擁有“Opthea”商標。除上述註冊商標外，我們目前依賴未註冊商標、商號及服務標記，以及我們的域名及標識（如適用）來推廣我們的品牌，並建立及維持品牌認知度。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及非美國國家的其他監管機構廣泛監管研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測，以及我們正在開發的生物製劑的批准後報告。我們與第三方承包商一起，將被要求瀏覽我們希望進行研究或尋求批准或許可Sozinibercept（OPT-302）或任何未來候選產品的國家的管理監管機構的各種非臨牀，臨牀和商業批准要求。

美國生物製品開發部

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》及其實施條例對生物製劑進行監管。藥物和生物製劑也受其他聯邦、州和地方法規和條例的約束。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或上市後法規的任何時候未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括，除其他行動外，FDA拒絕批准未決申請，撤回批准，吊銷許可證，臨牀暫停，無標題或警告信，產品召回或市場撤回，產品扣押，全部或部分暫停生產或分銷，禁令，罰款，拒絕政府合同，歸還，沒收和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

我們的候選產品和我們開發的任何未來生物產品候選產品必須通過生物製品許可申請或BLA程序獲得FDA批准，然後才能在美國合法銷售。BLA是批准生物製劑用於一種或多種特定適應症的申請，必須包含安全性，純度和效力的證明。FDA的審查和批准過程通常包括以下內容：

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非臨牀研究和IND

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評價，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療用途的理由。臨牀前研究的開展應遵守聯邦法規和要求，包括安全性/毒理學研究的GLP法規。

在美國開始對候選產品進行首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權將研究性新藥用於人體的申請。IND提交的中心重點是一般研究計劃和臨牀研究方案。IND還包括評估候選產品毒理學、PK、藥理學和PD特徵的動物和體外研究結果;化學、生產和對照信息;以及支持使用試驗用產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全性問題或疑問。在這種情況下，IND可能會被置於臨牀暫停狀態，直到IND申辦者和FDA解決了懸而未決的問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下根據GCP向人類受試者給予試驗用藥物，其中包括要求所有研究受試者提供其參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明研究目的、用於監測安全性的參數和評估有效性的標準等內容的方案進行的。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交現有IND。對於新適應症，可能需要單獨的新IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個研究中心的獨立IRB必須在該研究中心開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監測研究直至完成。監管機構、IRB或申辦者可在任何時候基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行的監督，該委員會根據對研究中某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點繼續進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗，例如沒有證明有效性。此外，還規定了向公共登記機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊。

希望在美國境外開展臨牀試驗的申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權在IND下開展臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是在IND下開展的，申辦者可以向FDA提交臨牀試驗數據以支持BLA。如果研究按照GCP要求進行，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查驗證數據，則FDA將接受設計良好且實施良好的非IND境外臨牀研究。

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在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA的提交、審查和批准

假設臨牀試驗成功完成，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請(60天程序)，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA對補充信息或澄清的要求可以顯著延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。在下列情況下，FDA可以推遲或拒絕批准BLA

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不符合適用的監管標準，需要額外的檢測或信息和/或需要上市後檢測和監督，以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並且可能會對此類產品上市的適應症用途進行限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略（REMS）批准BLA，以確保產品的益處超過其風險。REMS是一種安全性策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以修改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為批准條件。一旦獲得批准，如果不符合上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能會要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

任何提交給FDA批准的生物製品上市申請都可能有資格參加旨在加快FDA審批流程的FDA計劃，例如優先審查，快速通道指定，突破性治療和加速批准。

如果產品在沒有令人滿意的替代療法的情況下有可能提供安全有效的治療，或者與上市產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或病症方面有顯著改善，則該產品有資格獲得優先審評。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期後的6個月內對上市申請採取行動（而標準審查為10個月）。 於二零二一年七月，Sozinibercept（OPT-302）獲FDA授予治療濕性AMD的快速通道指定。

此外，申辦者可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性治療定義為單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物或生物製劑，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀顯著終點（如臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）方面表現出相對於現有療法的實質性改善。被指定為突破性療法的藥物或生物製劑也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，例如及時召開會議並提供建議，以加快開發和審查突破性療法的批准申請。突破性療法認定的好處包括與快速通道認定相同的好處，加上FDA的強化指導，以確保有效的藥物開發計劃。

此外，研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性時，如果確定該產品對替代終點有影響，該替代終點有合理可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點有影響，該臨牀終點可以在不可逆的發病或死亡之前測量，則可以獲得加速批准。考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常會要求申辦者進行充分且受控良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

即使一個產品符合一個或多個項目的資格，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查和批准的時間不會縮短。此外，優先審評、快速通道認定、突破性療法認定和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒藥資格，罕見疾病或病症是指在美國影響不到20萬人的疾病或病症，或者200人，000或更多的人在美國，沒有合理的預期，開發和提供在美國的藥物的成本用於此類疾病或病症的藥物或生物製劑將從該藥物或生物製劑在美國的銷售中回收。在提交BLA之前必須請求孤兒指定。在FDA授予孤兒藥認定後，FDA將公開披露治療藥物的通用身份及其潛在的孤兒藥用途。孤兒藥認定並不意味着監管審查或批准過程中的任何優勢，也不會自動縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥資格的產品隨後獲得FDA針對其具有此類資格的疾病的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以在七年內銷售相同適應症的相同產品，除非在有限的情況下，如顯示出臨牀優於具有孤兒藥排他性的產品。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製品，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製品。孤兒藥認定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。如果指定的孤兒藥被批准用於比其獲得孤兒藥認定的適應症更廣泛的用途，則該產品不得獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據該要求，FDA為批准的BLA中確定的每種產品評估年度計劃費用。生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商提出了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，並且根據變更的重要性，在實施之前可能需要FDA的事先批准。FDA法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。隨後發現的產品先前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的AE，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性風險;或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

經2010年簽署成為法律的《醫療保健和教育和解法案》或《平價醫療法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止，一些生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了其對生物仿製藥的審查和批准方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心、或CMS、美國衞生與公眾服務部或HHS(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》、《虛假申報法》、《透明度和價格報告法》、《健康保險可攜性和責任法》或《HIPAA》的隱私和安全條款以及經修訂的類似州法律的反欺詐和濫用條款。我們的業務運營

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目前和未來與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的安排可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的醫療法律、法規和執法的制約。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全、價格報告和透明度法律。我們的一些商業前活動受到其中一些法律的約束。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於治療產品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《平價醫療法》對《反回扣條例》下的意圖標準進行了修正，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或有違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，法院還發現，如果薪酬的“一個目的”是誘導推薦，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。違反反回扣法規可能會導致重大的民事和刑事罰款，並對每一次違反、監禁和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的行為進行處罰。此外，《平價醫療法》編纂了判例法，即根據聯邦《虛假申報法》(FCA)，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠，如下所述。

聯邦虛假索賠法，包括FCA(可由普通公民通過民事訴訟強制執行)和民事罰款法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃)提交或導致提交虛假或欺詐性付款或批准的索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠，或故意做出虛假聲明以不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司一直並將繼續受到起訴，罪名是涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的用途而導致提交虛假聲明，因此通常是無償的。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與《反回扣法案》一樣，《平價醫療法案》修訂了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或有違反該法規的具體意圖，即可實施違規。當一個實體被確定違反了FCA時，政府可以對每個虛假索賠處以民事罰款和懲罰，外加三倍的損害賠償，並將該實體排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂後，對某些承保的醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息中心及其各自的業務夥伴提出了要求

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以及與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的承保分包商。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，即代表覆蓋實體創建、維護、傳輸、接收或獲取受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，往往沒有被HIPAA先發制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，《平價醫療法案》範圍內的《聯邦醫生支付陽光法案》或《陽光法案》及其實施條例要求某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括(醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫))某些其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院，或應其請求或代表其指定的實體或個人支付或分配給醫生(定義為醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)或其代表的實體或個人的某些付款或其他價值轉移有關的信息。醫生和教學醫院，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。如果報道不準確，可能會受到處罰。

許多州都有類似於上述聯邦法律的法規或條例，這些法律或法規的範圍可能更廣，可能適用於任何付款人。我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，和/或州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、藥品定價或營銷支出有關的信息。某些州和地方法律也要求藥品銷售代表註冊。我們可能受制於管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中一些法律可能比美國的法律更嚴格(例如歐盟通過並隨後於2018年5月生效的GDPR)。這些法律可能在很大程度上不同，並可能產生不同的效果，從而使合規工作進一步複雜化。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。此外，如果我們在外國有業務運營或在外國和司法管轄區銷售我們的任何產品，包括加拿大或歐盟，我們可能會受到額外的監管。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是一項代價高昂的努力。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或任何其他當前或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，則我們將承擔額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何針對我們違反這些法律的行為，即使

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我們成功地防禦了它，可能會導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護穩健且可擴展的系統以符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

在美國的覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和國外市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和補償的程度，第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用並建立補償水平。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定我們的產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險或報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

我們可能會開發一旦獲得批准，就可以由醫生管理的產品。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會這樣做

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為產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現其在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選產品商業化。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，對管理式醫療的重視、健康維護組織日益增長的影響力以及美國額外的立法變化已經增加了醫療定價的壓力，我們預計這種壓力將繼續增加。醫療費用普遍上漲，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序等治療費用上漲的下行壓力變得非常大。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

美國醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除其他外，《平價醫療法案》包含一些條款，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了行政、法律和政治方面的挑戰。舉例來説，《減税和就業法案》(TCJA)包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人施加的基於税收的分擔責任付款，這一規定通常被稱為“個人強制醫保”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《個人退休法案》，使之成為法律，其中包括將對在《平價醫療法案》市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，總裁·奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括每一財年向醫療服務提供者支付的醫療保險總金額減少2%，該法案從2013年4月1日開始生效，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2032年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國最近發佈了幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，

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“促進美國經濟中的競爭”，針對處方藥的多項條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍指示衞生與公眾服務部部長建立藥品價格談判計劃(“計劃”)，以降低聯邦醫療保險B部分和D部分所涵蓋的某些高支出、單一來源處方藥和生物製品的價格，這些處方藥和生物製品已被FDA批准至少7年和至少11年。根據該計劃，衞生與公眾服務部部長將公佈一份“選定藥物”清單，然後與製造商協商最高公平價格(“MFP”)。該計劃將分階段實施。從2026年開始，聯邦醫療保險D部分的10種“精選藥品”將接受價格談判。到2029年，以及之後的幾年裏，聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的藥物和生物製品的數量將增加到20種。HHS與製造商之間的協議將繼續有效，直到一種藥物或生物製品不再被視為用於談判目的的“選定藥物”。不遵守該計劃規定的談判價格的製造商將被徵收消費税，其依據是高達95%的“選定藥物”總銷售額的百分比，並可能受到民事罰款。此外，從2023年10月開始，愛爾蘭共和軍將要求某些聯邦醫療保險B部分和D部分藥物或生物製品的價格上漲幅度高於通脹的製造商向CMS支付回扣，否則將受到民事罰款。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見，儘管愛爾蘭共和軍可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他對覆蓋或訪問的限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

歐盟產品審批流程

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照指令2004/10/EC中規定的GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，該指令為組織過程和

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非臨牀研究的條件。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

《臨牀試驗指令2001/20/EC》、《關於良好臨牀實踐的指令2005/28/EC》，或GCP，以及歐盟各成員國的相關國家實施條款，目前管理着歐盟臨牀試驗審批制度。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和歐盟成員國的國家法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，而且越來越多地在歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

根據適用的監管制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發布了相關的有利意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。除其他文件外，臨牀試驗的授權申請必須附有試驗方案副本和研究用藥品檔案，其中包含2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令所規定的被研究藥品的生產和質量信息，並在相關情況下符合歐盟各成員國的相關執行國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。對試驗方案或與臨牀試驗申請一起提交的其他信息的任何重大改變，必須通知相關的國家主管部門和倫理委員會，並得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)。該條例於2022年1月31日在歐盟生效。《臨牀試驗條例》直接適用於所有歐盟成員國，廢除了《臨牀試驗指令2001/20/EC》。已經有了三年的過渡期，以取代以前的歐洲共同體(人用藥品臨牀試驗)條例，2004年SI第190號條例，該條例將理事會第2001/20/EC號指令的規定轉變為法律。過渡期規定了以下主要時間表：

新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分首先由一個“參考”成員國評估，其結論隨後由已向“相關”成員國提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國的主管當局評估。第二部分由每個相關的歐盟成員國分別進行評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由

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臨牀試驗法規，為申辦者提供了可靠的時間軸，以評估整個歐洲的臨牀試驗批准情況。

營銷授權

為了獲得產品在歐盟的上市許可或MA，申請人必須根據歐洲藥品管理局或EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管部門管理的程序之一（分散程序、國家程序或相互承認程序）提交上市許可申請或MAA。MA只能授予在歐盟設立的申請人。

集中程序規定，歐盟委員會授予單一的併購，對所有歐盟成員國有效。根據第726/2004號法規（EC），集中程序對特定產品是強制性的，包括（i）生物技術工藝生產的藥品，（ii）指定為孤兒藥的產品，（iii）先進治療藥品（ATMP），以及（iv）含有新活性物質的產品，適用於治療HIV/AIDS、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和高度創新的產品或集中處理符合患者利益的產品，在EMA的相關批准中，集中程序可以是可選的。

根據集中程序，EMA人用藥品委員會（CHMP）負責對產品進行評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估現有MA的修改或擴展。

根據歐盟的集中程序，MAA評估的最長時限為210天，不包括申請人在迴應CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，預期針對未滿足的醫療需求的藥品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估請求，210天的時限將縮短為150天（不包括時鐘停止）。但是，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可以恢復集中程序的標準時限。

與集中式授權程序不同，分散式MA程序需要向產品上市所在的每個歐盟成員國的主管部門單獨申請，並由其單獨批准。該申請與通過集中程序提交給EMA進行授權的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內準備評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到報告後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果相關歐盟成員國因擔心對公共衞生的潛在嚴重風險而無法批准評估報告和相關材料，則有爭議的內容可提交給藥品機構負責人的相互承認和分散程序協調小組-人（CMDh）進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國具有約束力。

相互承認程序允許已在一個歐盟成員國獲得藥品許可的公司申請獲得其他歐盟成員國主管當局的認可。與分散程序一樣，相互承認程序的基礎是其他歐盟成員國的主管部門接受歐盟成員國的MA藥品。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該當局承認另一歐盟成員國主管當局提交的MA。

原則上，MA的初始有效期為五年。五年後，根據EMA或原MA授予地歐盟成員國的主管機構對風險-受益平衡的重新評估，MA可續期。為支持申請，MA持有人必須在MA失效前至少9個月向EMA或主管機構提供eCTD（通用技術文件）的合併版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自MA授予以來引入的所有變更。歐盟委員會或

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歐盟成員國的主管當局可以根據與藥物警戒相關的合理理由決定對MA再進行一次為期五年的更新。一旦隨後確定續期，MA將無限期有效。任何未在授權失效後三年內將藥品實際投放歐盟市場（在集中程序的情況下）或授權歐盟成員國市場的授權（所謂的日落條款）。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。它允許與開發有前景的醫藥產品的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃並加快他們的評估，以幫助產品比正常情況下更早到達患者手中。受益於Prime指定的產品開發人員有可能有資格對其MAA進行加速評估，儘管這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。不過，如有關條件未能在環境管理專員所訂的時限內滿足，環境管理專員便會停止續期。

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，適用的藥品不具備授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

除了MA之外，各種其他要求也適用於製造和投放到歐盟市場的醫藥產品。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，而向歐盟進口醫藥產品需要允許進口的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求。這些要求包括在製造醫藥產品和原料藥時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外製造原料藥以打算將原料藥進口到歐盟。同樣，醫藥產品在歐盟境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當授權才能分銷。如果MA持有者和/或製造和進口授權者，或MIA持有者和/或分銷授權者，在不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求的情況下，可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停製造授權。

數據和市場排他性

歐盟為與MA相關的數據和市場排他性提供機會。在獲得MA後，創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似MAA，並可參考創新者的數據。市場排他期阻止了成功的仿製藥或生物相似藥

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申請人在10年內不得將其產品在歐盟商業化，從參考產品在歐盟的最初MA開始算起。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限偶爾可以再延長一年，最多為11年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

孤兒醫藥產品

根據(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，歐洲委員會可將一種醫藥產品指定為孤兒醫藥產品，條件是：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過萬分之五，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報；以及(3)沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在歐盟，被指定為孤兒產品的申請可以在MAA提交之前的任何時間提出。孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、禮儀援助和進入集中MA程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年排他期，這意味着EMA不能接受另一項MA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒醫藥產品，專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，則專營期可縮短至六年，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品是足夠有利可圖的，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻。此外，在以下情況下，在10年內，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。

審批後要求

在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。

與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。是這樣的

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風險最小化措施或授權後的義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

美國境外的承保範圍、定價和報銷

在美國以外，製藥公司、產品和分銷商通常也受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管。我們相信，歐洲經濟區和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約，這些機制是國家衞生系統的一部分，為消費者支付這些產品的大部分費用。一些國家實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成比較試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。外國的額外價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，海外政府和第三方付款人加大努力控制醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。

如果我們無法為第三方付款人的任何產品建立或維持承保範圍和足夠的補償，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

在許多歐洲經濟區國家，我們預計將繼續採取成本削減措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜的產品作為替代方案。在一些歐洲經濟區國家，包括代表主要市場的國家，醫療產品的衞生技術評估或HTA正在成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。目前由這些國家的國家法律管轄的HTA程序是根據該程序對在個別國家的國家醫療保健系統中使用特定醫療產品的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐洲經濟區各成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷狀況。2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估監管的提案。擬議的條例旨在促進歐洲經濟區成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐洲經濟區一級的合作提供基礎。2021年6月，歐洲議會和理事會就該法規草案達成臨時協議。《條例》的實施可能會施加更嚴格和更詳細的程序，要求MAHs遵守與其產品有關的HTA行為，這可能會影響相關的定價和補償決定。

廣告監管

在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。儘管醫藥產品的廣告和促銷的一般要求是根據歐盟規則制定的，但細節由各個歐盟成員國的法規管理，並且可能因國而異。適用的法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的與MA有關的產品特性摘要，因此禁止所有標籤外的促銷活動。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥產品廣告。

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如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

其他規例

我們還遵守許多聯邦、州和地方法律以及與安全工作條件、生產規範、環境保護、火災控制以及危險或潛在危險物質處置等相關的外國法律。我們現在或將來可能會為遵守這些法律和法規而產生重大成本。

除了美國和歐洲經濟區的法規外，還有各種外國法規管理藥物的臨牀試驗、商業銷售和分銷。希望在歐洲經濟區和美國以外銷售其藥品的製藥公司必須向相關國家的國家當局提交上市許可申請，例如日本的藥品和醫療器械管理局或PMDA。批准過程因司法管轄區而異，批准時間可能長於或短於FDA或歐盟委員會的要求。

製造和供應

我們依賴專業的第三方供應和生產Sozinibercept（OPT-302）原料藥和製劑，這些第三方符合cGMP要求和法規。我們沒有任何內部製造和控制能力。我們根據採購訂單為Sozinibercept（OPT-302）和臨牀試驗採購原料藥。然而，我們相信，由於有許多潛在的長期替代品可替代我們的原料藥供應商，因此能夠實現具有競爭力的定價。

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2013年10月，我們與Patheon Biologics Company，Australia Pty Ltd.和Patheon Biologics Company B. V.簽訂了生物製藥生產協議，或Patheon協議，或者統稱為Patheon現在是ThermoFisher Scientific的一部分。Patheon協議規定了Patheon或其關聯公司根據cGMP要求為我們生產Sozinibercept（OPT-302）製劑的一般條款和條件。根據Patheon協議，Patheon授予我們一項永久、免版税、全額付清、非排他性、全球性、可轉讓和可再許可的許可，在開發、製造、使用和銷售Sozinibercept（OPT-302）所需的範圍內，Patheon的所有知識產權嵌入開發和製造過程。

Patheon協議將於Patheon履行的所有制造服務完成之日到期。我們可以在事先書面通知後以任何理由終止Patheon協議。如果Patheon在一定時間內未履行Patheon協議項下的任何活動，或者儘管Patheon在商業上合理地盡了最大努力，但Patheon確定無法根據我們批准的規範或在原計劃時間框架後的合理時間內完成服務，則Patheon可在事先發出書面通知後終止Patheon協議。任何一方都可以因另一方未解決的重大違約或破產而終止Patheon協議。此外，倘訂約方未能就基於個別開發工作階段的結果而對服務作出的必要更改達成協議，則Patheon協議將終止。在Patheon協議終止後，我們需要向Patheon支付適當履行的服務，包括不可取消的費用。根據終止的時間，我們可能還需要向Patheon支付取消服務的某些關閉費用。

員工

截至2023年6月30日，我們有24名全職員工，其中8名擁有醫學博士學位。或博士℃下我們的員工都沒有集體談判協議。我們相信管理層與僱員保持良好關係。截至2023年6月30日，我們的員工位於澳大利亞（8名）和美國（16名），其中17名員工在我們的研發和商業化部門，7名員工在我們的一般和行政部門。

法律訴訟

我們可能會不時捲入我們日常業務過程中產生的法律訴訟。我們目前並非任何重大法律訴訟的當事方。

4C. 拉卡蒂自然結構

Opthea Limited為兩家全資附屬公司（於二零零六年一月在澳洲註冊成立的Vegenics Pty Ltd及於二零二一年五月在美國註冊成立的Opthea US Inc）的母公司，並持有其100%投票權。

4便士 財產 和設備

我們在澳大利亞維多利亞州South Yarra擁有約591平方英尺的辦公空間，租約將於2025年7月到期。我們相信現有的設施足以應付我們現時的需要，而日後亦會有其他合適的設施，以商業上合理的條件提供，以應付我們日後的需要。

項目4A.無法解決教育署職員評論

不適用。

項目5.運營和FINA社會回顧與展望

以下“經營及財務回顧及展望”應與本年度報告其他部分的綜合財務報表及附註一併閲讀。以下討論基於我們根據國際會計準則委員會發布的IFRS編制的財務信息，該財務信息可能在重大方面與其他司法管轄區普遍接受的會計原則不同，包括美國公認會計原則。這種討論既包括歷史信息，也包括基於當前預期的前瞻性信息，這些預期涉及風險、不確定性和假設。我們的實際結果可能與

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管理層的預期是各種因素造成的，包括但不限於“風險因素”和本年度報告其他部分所討論的因素。

概述