美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止 12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39527

前奏治療公司按順序排列

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(302) 467-1280

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。77.1截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，根據納斯達克股票市場有限責任公司報告的該日期的收盤價計算，為100萬美元。這不包括登記人員、董事和股東截至該日持有的登記人普通股共計37,666,916股，登記人認定這些股份是或曾經是登記人的關聯公司。排除該等股份不應被理解為表明任何該等股份的持有人有權直接或間接地指示或促使註冊人的管理層或政策的指示，或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。

截至2024年2月9日，註冊人發行的普通股數量為54,920,594.

以引用方式併入的文件

目錄表

標準桿T I

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。就這些條款而言，除歷史事實陳述外的所有陳述均為“前瞻性陳述”，包括與未來事件或我們未來財務表現有關的陳述。“相信”、“預期”、“估計”、“計劃”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“應該”、“可能”、“可能”、“項目”、“繼續”、“將”、“計劃”和“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述是基於公司對未來事件的當前預期和預測以及各種假設做出的預測。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。本年度報告Form 10-K中包含的所有前瞻性陳述均基於本報告發布之日我們掌握的信息，我們不承擔更新任何此類前瞻性陳述的義務。我們的前瞻性陳述可能會受到我們可能做出的不準確假設或已知或未知風險、不確定性和其他因素的影響。我們在這份Form 10-K年度報告中更詳細地討論了其中的許多風險、不確定因素和其他因素，標題為“項目1A-風險因素”。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性表述中預期或暗示的結果大相徑庭。

項目1.B有用處。

概述

Prelude Therapeutics Incorporated（“Prelude”）是一家臨牀階段完全整合的腫瘤學公司，建立在藥物發現卓越的基礎上，為服務不足的患者提供新型精準癌症藥物。通過利用我們在癌症生物學和藥物化學方面的核心競爭力，結合我們的臨牀開發能力，我們已經建立了一個高效，完全集成的藥物發現引擎和必要的開發專業知識，以確定引人注目的生物靶標，並創建新的化學實體，或NCE，我們推進臨牀試驗。我們相信我們的方法可以產生更好的靶向癌症治療。我們在創建全資擁有的內部開發管道方面取得的穩步進展證明瞭我們的卓越發現。我們還開始與我們的合作伙伴AbCellera Biologics，Inc.合作。（“AbCellera”）在涉及有效降解物作為靶向腫瘤特異性抗原的新型抗體的有效載荷的早期發現計劃中的應用。自2016年成立以來，我們已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的多項研究性新藥申請（IND）的批准，併成功地將多個項目推進到臨牀試驗階段。此外，我們在臨牀前開發的各個階段都有其他差異化的專有項目。

通過專注於開發使用廣泛機制的分子，這些機制與選定患者的致癌驅動途徑有多種聯繫，我們開發了一個由多個不同程序組成的多樣化管道，包括激酶，靶向蛋白降解劑和精確的抗體藥物綴合物。我們的管道旨在為那些醫療需求未得到滿足的患者提供服務，這些患者的治療選擇有限或根本沒有。我們相信，我們可以通過開發針對原發性和繼發性耐藥機制的療法來最好地解決這些疾病。

下表總結了我們的候選產品線：

我們有幾種候選藥物在臨牀開發中，我們的目標是生成概念驗證臨牀數據，以指導我們未來的監管途徑。我們的SMARCA 2分子是一種獨特的一流蛋白質降解劑，針對特定的患者羣體。我們的CDK 9抑制劑具有選擇性和有效性，與第一代CDK 9抑制劑相比具有潛在的優越安全性。我們的下一代CDK 4/6抑制劑專門設計用於腦和組織滲透。

我們的新型、一流的SMARCA 2降解劑化合物和我們的強效、高選擇性和潛在的同類最佳CDK 9抑制劑代表了我們在2024年展示臨牀概念驗證並進入潛在的2/3期註冊研究的最佳機會。2023年，我們還宣佈與AbCellera建立全球合作伙伴關係，這將使我們能夠將我們的小分子和降解劑專業知識與他們的抗體專業知識相結合，以開發精確的抗體藥物綴合物。我們還打算與外部合作伙伴一起探索CDK 4/6的持續臨牀開發。

PRT 3789是SMARCA 2蛋白的一流高選擇性降解劑，SMARCA 2蛋白與SMARCA 4一起通過染色質重塑控制基因調控。具有SMARCA 4突變的癌細胞的生長和存活依賴於SMARCA 2，並且選擇性降解SMARCA 2誘導癌細胞的細胞死亡，同時在臨牀前模型中保留正常細胞。PRT 3789已被證明在SMARCA 4缺失/突變癌症的多個臨牀前模型中作為單藥治療和與標準護理療法組合是有效的且耐受性良好。我們認為，選擇性SMARCA 2降解劑有可能對美國高達10%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者（包括許多其他具有SMARCA 4突變的腫瘤類型）有益。

SMARCA 4突變或缺失患者的臨牀結局較差，治療選擇有限。因此，突變或缺失的SMARCA 4癌症提供了一種潛在的生物標誌物，以選擇那些最有可能對高選擇性SMARCA 2降解劑治療有反應的患者。

PRT 3789目前正在生物標誌物選擇的SMARCA 4突變患者中進行I期臨牀開發。迄今為止，PRT 3789已完成第五個劑量遞增隊列，並證明SMARCA 2的選擇性、強效和劑量依賴性降解，安全性特徵可接受。根據迄今為止的PK/PD和安全性數據，該公司預計將在2024年年中完成單藥治療劑量遞增，並確定推薦的II期劑量。此外，已開始將患者入組NSCLC和SMARCA 4功能喪失突變富集的回填隊列。這項第一項I期臨牀試驗的目的是確定PRT 3789作為單藥治療和與多西他賽聯合治療的安全性和耐受性特徵，評價療效、藥代動力學和藥效學，並確定進入註冊臨牀試驗的劑量和潛在適應症。我們預計將在2024年下半年公佈目前參加1期試驗的患者的初步數據。

我們的發現團隊已經確定了一系列高度選擇性和口服生物可利用的SMARCA 2降解劑。先導口服分子PRT 7732目前正處於研究性新藥（IND）啟用研究中，並有望進入I期

2024年下半年的臨牀開發。 PRT 7732在結構上不同於PRT 3789，此外，可提供具有臨牀意義的差異，更有利於患者的給藥，並可用於早期治療。

作為我們首批精密ADC計劃之一，Prelude和我們的合作伙伴AbCellera開始了一項早期發現計劃，該計劃涉及SMARCA蛋白質家族的有效降解者，作為針對腫瘤特異性抗原的新型抗體的有效載荷。鑑於這些分子在癌症的臨牀前模型中具有強大的抗腫瘤活性，超出了我們SMARCA2選擇性降解器的目標，我們相信這些精密的ADC有潛力擴大這類藥物的治療用途。該合作伙伴關係包括最多五個精密ADC目標。根據協議條款，Prelude和AbCellera將共同發現、開發合作產生的產品並將其商業化。AbCellera將領導製造活動，Prelude將領導臨牀開發和全球商業化，這取決於AbCellera選擇在美國共同推廣任何由此產生的商業產品。

我們的候選CDK9，PRT2527，被設計成一種有效的和選擇性的CDK9抑制劑。我們相信，PRT2527有可能避免非靶向毒性，實現實質性的臨牀活性，併成為治療血液系統惡性腫瘤的同類最好的CDK9抑制劑。

在臨牀前研究中，PRT2527被證明可以降低MCL1和MYC蛋白水平，並在臨牀前模型中高度活躍，耐受性良好。我們的臨牀前研究表明，PRT2527表現出高的激酶選擇性和效力，與選擇性較低的CDK9抑制劑相比，為更廣泛的治療指數提供了機會，允許快速聯合開發。

臨牀前數據表明，PRT2527治療耗盡了半衰期較短的致癌驅動因素，如MYC和MCL1，並有效地誘導了細胞凋亡。PRT2527治療在血液惡性腫瘤和實體瘤模型中均顯示出強勁的療效，並伴有MYC失調。在臨牀前模型中，暴露和靶參與的劑量依賴性增加被MYC和MCL1耗竭到與腫瘤消退相關的水平所證明。PRT2527已經完成了實體腫瘤患者的第一階段多劑量升級研究(NCT05159518)。在這項研究中，PRT2527被證明實現了高水平的靶向抑制，並且比現有的CDK9抑制劑具有更好的耐受性，特別是在控制中性粒細胞減少和沒有有意義的胃腸道事件或肝臟毒性方面。

觀察到的劑量依賴的MYC和MCL1mRNA表達下調，CDK9轉錄靶點，與臨牀前療效所需的靶點參與程度一致。根據臨牀前模型的預測，12 mg/m2的qw劑量顯示出最佳的靶向抑制，並已被選為最佳劑量。這項研究中觀察到的總體安全性情況支持PRT2527在血液系統惡性腫瘤中的進一步開發(NCT05665530)。在這項研究中，PRT2527在B細胞惡性腫瘤和急性髓系白血病(AML)等單一療法的血液學適應症方面取得了進展，並開始與扎努布替尼聯合治療B細胞惡性腫瘤。我們預計在2024年年中完成B細胞惡性腫瘤的單一治療劑量升級。第二批急性髓細胞白血病患者預計將在2024年上半年開始單一療法。

我們的MCL1候選基因PRT1419被設計為抗凋亡蛋白MCL1的有效和選擇性抑制物。我們結束了PRT1419的第一階段開發，並建立了血液系統惡性腫瘤的確認劑量。基於使用CDK9抑制劑有效抑制MCL-1來解決預期患者羣體的可能性，我們決定優先考慮我們的CDK9抑制劑PRT2527，並停止開發PRT1419。

PRT3645是一種腦和組織穿透分子，有效靶向CDK4/6，對CDK4有偏向選擇性。PRT3645的一期多劑量升級臨牀試驗正在進行中，目的是建立生物活性劑量確認。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上，我們提供了數據，表明PRT3645治療與PRB和Ki67表達的大幅降低有關，表明在評估的劑量下，靶點參與度很高。此外，利用PRT3645增強的選擇性特徵，PRT3645在最初的三個劑量組中一般耐受性良好，到目前為止沒有有臨牀意義的胃腸道、血液或神經系統事件報道。我們打算在今年完成PRT3645第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分，並在完成後與外部合作伙伴一起探索持續的臨牀開發。

前奏發現與發展之路

我們根據三個關鍵支柱仔細評估和選擇我們的目標，這三個支柱為優化我們的藥物發現和開發努力提供了一個框架。

一旦我們使用上面的三個支柱確定了最佳目標，我們就可以利用我們獨特的發現引擎來快速高效地發明和開發分子。我們相信，我們在選擇高價值生物靶標和發明分子方面的專業知識、能力和經驗，以及生物和化學性質的優化平衡，使我們在精密腫瘤學領域有別於其他公司。我們相信，我們獨特的發現引擎將使我們能夠每12至18個月提交一份新的IND。

我們設計我們的臨牀試驗以利用我們化合物的廣泛用途，重點放在有效的監管途徑上，使我們潛在的變革性藥物能夠潛在地快速到達具有高度未得到滿足的醫療需求的患者手中。通過專注於經過驗證的癌症信號通路和早期臨牀概念驗證，我們尋求通過加快審批程序來推進我們的計劃。我們相信，我們可以生成概念驗證臨牀數據，以指導我們未來的監管途徑獲得批准。

我們的戰略

我們的目標是創造更好的針對性和更有效的癌症治療方法。我們的目標是通過利用我們在藥物化學、癌症生物學和臨牀開發方面經驗豐富的團隊的核心能力，將新藥推向市場，從而改變癌症患者的生活。我們打算在藥物發現卓越的基礎上，成為一家全面整合的腫瘤學公司，通過追求以下目標，為服務不足的癌症患者提供新型精準腫瘤學藥物：

癌症背景與治療

癌症是美國第二大死因。癌症是一種由改變細胞行為、生長和分裂的DNA變化引起的基因組疾病。這些變化會導致細胞產生不正常數量的某些

蛋白質和/或製造功能不正常的異常蛋白質。人們普遍認為，癌細胞最終可以通過突變或其他耐藥機制逃避治療，從而限制了藥物治療的長期成功。

從歷史上看，癌症的治療方法有手術、放射和藥物治療，患者通常接受這些治療方式的組合。雖然手術和放射治療對局部疾病的患者是有效的，但當癌症擴散到原發部位以外或無法切除時，往往需要藥物治療。

藥物治療的目的是通過幹擾控制癌細胞發展、生長和存活的生物過程來殺死或破壞惡性細胞。隨着時間的推移，這種治療方式已經從使用非特異性細胞毒療法演變為針對分子途徑或致癌驅動因素的精確腫瘤學藥物。這些精確的藥物被廣泛地稱為靶向治療。.

我們的候選產品

SMARCA2(BRM)目標降級程序計劃

背景

SMARCA2或BRM及其相關家族成員SMARCA4或BRG1是SWI/SNF複合體的酶亞基，通過允許DNA轉錄到成熟RNA來調節基因表達，這一過程被稱為染色質重塑。SMARCA4在多種癌症中發生突變，包括10%-12%的非小細胞肺癌，導致SMARCA4蛋白丟失。因為SMARCA2或SMARCA4的活性是發生染色質重塑所必需的，所以SMARCA4-缺陷癌細胞變得高度依賴SMARCA2生存。因此，我們認為將SMARCA2作為目標SMARCA4-缺陷癌症會產生強烈的合成致命性，導致SMARCA4突變的腫瘤細胞死亡而不表達SMARCA4蛋白的正常細胞。

 突變導致SMARCA4(Brg1)缺失導致對 smarca2(Brm)​的依賴

我們的SMARCA2降級計劃

由於SMARCA2和SMARCA4的高度同源性，兩種蛋白質之間的結合部位幾乎沒有結構差異，因此選擇性地降解SMARCA2一直是藥物化學的一個挑戰。靶向蛋白質降解是一種相對較新的降解致癌蛋白質的方法，已被證明可以選擇性地降解高度同源的蛋白質。能夠針對要降解的蛋白質(降解物)的分子通常包含與目標蛋白(SMARCA2)的結合元件、化學連接物和E3連接酶結合元件，該E3連接酶結合元件允許在靶標、降解物和E3連接酶之間形成三元複合體，從而誘導目標蛋白的泛素化和隨後的降解。選擇性不僅可以通過與靶蛋白(SMARCA2)的選擇性結合來實現，還可以通過優化靶蛋白(SMARCA2)與其同源蛋白(SMARCA4)形成的獨特的三元絡合物來實現。

我們使用基於結構的藥物設計來鑑定一系列新的有效和SMARCA2結合子，並將這些結合元件連接到E3連接酶結合域以鑑定SMARCA2降解物。截至本年度報告10-K表格之日，通過迭代合成和測試超過1000種化合物所產生的廣泛的結構活性關係，使得能夠識別特定的結構基序，這些結構基序對SMARCA4的降解提供了超過1000倍的選擇性，同時保持了對DC50的有效的SMARCA2降解

PRT3789目前正處於生物標誌物選擇的SMARCA4突變患者的第一階段臨牀開發中。到目前為止，PRT3789已經完成了第五次劑量升級隊列，並證明瞭SMARCA2的選擇性、有效性和劑量依賴性降解，安全性可接受。根據PK/PD和迄今的安全性數據，該公司預計在2024年年中結束單一療法劑量升級，並確定推薦的第二階段劑量。此外，已經開始將患者納入富含NSCLC和SMARCA4功能喪失突變的回填隊列。這項第一階段臨牀試驗的目標是建立PRT3789作為單一療法和與多西他賽聯合使用的安全性和耐受性，評估療效、藥代動力學和藥效學，並確定進入註冊臨牀試驗的劑量和潛在適應症。

我們的發現團隊已經確定了一系列具有高度選擇性和口服生物利用度的SMARCA2降解劑。先導口服分子PRT7732目前正在進行IND使能研究，並有望在2024年下半年進入第一階段臨牀開發。PRT7732在結構上與PRT3789不同，此外，它可能提供臨牀上有意義的差異，對患者更友好的劑量，並可能在早期的治療路線中有用。

CDK9計劃

概述

CDK 9已成為促癌轉錄程序的重要調節因子，包括由 MCL1，MYC 和MYB。因此，抑制CDK 9是一種有吸引力的治療方法，可以特異性靶向基因組選擇的癌症。我們已經應用我們的內部專業知識來設計PRT 2527作為CDK 9的有效抑制劑，其表現出高激酶組選擇性、PK特性和溶解度，我們相信這可以拓寬CDK 9抑制的治療窗口。一項I期試驗正在進行中，評估遞增IV劑量的PRT 2527作為選定實體瘤患者的單藥治療，包括肉瘤、前列腺癌、肺癌和其他基因組改變導致MYC依賴的癌症。

背景

細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK是一個密切相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，已在多種癌症中表現出活性。兩個家族成員CDK 4和CDK 6的第一個抑制劑在2015年獲得了FDA批准用於HR+轉移性乳腺癌，現在被廣泛使用。與調節細胞週期進程和增殖的CDK 4和CDK 6相反，現在理解CDK家族的其他成員在調節細胞週期進程和增殖中起重要作用。

轉錄。CDK 9特異性磷酸化RNA聚合酶II以產生成熟mRNA。鑑於其在轉錄中的基本作用，CDK 9已成為癌症轉錄成癮的中心節點。

CDK 9調節驅動癌細胞生長和抗性的幾種癌基因的表達

重要的是，在癌症中抑制CDK 9已顯示優先消耗短壽命轉錄物，包括關鍵的抗凋亡基因如MCL 1和致癌轉錄因子如MYC和MYB。臨牀前證據表明，CDK 9抑制抑制MCL 1，從而克服了對BCL 2抑制劑venetoclax的耐藥性。此外，臨牀前研究表明，CDK 9抑制擾亂MYC介導的信號傳導，並在睾丸中線癌、肝細胞癌和其他實體瘤的核蛋白中產生合成致死性。我們在臨牀試驗中的患者選擇策略將努力通過識別具有分子證據的癌症來利用這些關係， MCL1 和/或MYC失調

我們的CDK 9抑制劑：PRT 2527

儘管各種非選擇性CDK 9抑制劑在臨牀開發中取得了進展，但由於不良反應（包括骨髓抑制、噁心和GI影響），它們受到狹窄治療窗的顯著限制。我們已經利用基於結構的設計來鑑定一種新型的、結構分化的CDK 9抑制劑系列。迭代合成和測試了600多種化合物，從而鑑定出PRT 2527，與目前正在開發的最先進的CDK 9選擇性抑制劑AZ 4573相比，PRT 2527具有更高的效力和激酶選擇性。PRT 2527的PK和物理性質適用於IV或皮下給藥。

在臨牀前模型中，PRT 2527降低了MCL 1和MYC蛋白水平，並在小鼠中具有高度活性。 Myc- 在良好耐受劑量下的擴增的MV 4 -11異種移植物模型。在評價其他模型時，PRT 2527治療在具有MYC失調的血液惡性腫瘤和實體瘤模型中均顯示出穩健的功效。我們的臨牀前研究表明，PRT 2527表現出高激酶選擇性和效力，與選擇性較低的CDK 9抑制劑相比，為更廣泛的治療指數提供了機會，從而允許快速開發組合。

2023年2月，我們與百濟神州簽署協議，由百濟神州提供BTK抑制劑扎奴替尼，與PRT 2527聯合進行進一步研究。PRT 2527已在實體瘤患者中完成I期多次劑量遞增研究（NCT 05159518）。在這項研究中，PRT 2527顯示出比現有CDK 9抑制劑更高水平的靶向抑制和更好耐受的潛力，特別是管理中性粒細胞減少症和沒有有意義的胃腸道事件或肝毒性。觀察到的MYC和MCL 1 mRNA表達（CDK 9轉錄靶點）的劑量依賴性下調與臨牀前療效所需的靶點接合程度一致。正如臨牀前模型所預測的，12 mg/m2 QW給藥顯示出最佳的靶點抑制作用，

選擇最佳劑量。本研究中觀察到的總體安全性特徵支持進一步開發PRT 2527治療血液惡性腫瘤（NCT 05665530）。在這項研究中，PRT 2527在單藥治療血液學適應症（如B細胞惡性腫瘤和AML）方面取得了進展，並已開始與扎奴替尼聯合治療B細胞惡性腫瘤。我們預計在2024年年中完成B細胞惡性腫瘤的單藥治療劑量遞增。預計第二批AML患者將於2024年上半年開始。

CDK 4/6程序

背景

在激酶的CDK亞家族中，CDK 4和CDK 6是控制細胞進入細胞週期的主調節因子。鑑於CDK 4和CDK 6在細胞週期調控中發揮的核心作用，在癌症中經常觀察到CDK 4/CDK 6途徑的失調，並且CDK 4/CDK 6已被深入研究作為癌症治療的潛在治療靶點。批准三種CDK 4/CDK 6選擇性抑制劑與內分泌療法聯合治療激素受體或HR陽性和人表皮生長因子受體2或HER 2陰性轉移性乳腺癌，進一步驗證了這一假設。

下一代CDK 4/6抑制劑具有改善的耐受性和組織轉移率，可以轉化為HR+乳腺癌以外的未滿足需求領域的活性。    

除了CDK 4/6在ER+轉移性乳腺癌中的作用外，大規模基因組研究顯示，CDK 4/CDK 6途徑在大多數膠質瘤中被破壞，這表明CDK 4/CDK 6可能是膠質母細胞瘤或GBM的良好靶點。基因組研究還確定了CDK 4/6途徑是腦轉移中三種最改變和可操作的遺傳改變之一。然而，儘管有積極的臨牀前數據支持靶向CDK 4/CDK 6以治療CNS癌症，但用於GBM或腦轉移的CDK 4/CDK 6抑制劑的臨牀開發尚未成功，這可能是由於目前的抑制劑無法穿透血腦屏障（BBB）並在腦中達到有效濃度。最近的研究還表明，CDK 4/6通路激活可作為對其他靶向治療（包括RAS和HER 2通路抑制劑）的耐藥機制，這表明在其他腫瘤類型中存在聯合治療的潛力。總之，這些數據表明，具有改善的組織滲透性和組合性的下一代CDK 4/6抑制劑可以擴展該靶向類別的治療潛力。

我們的CDK 4/6抑制劑：PRT 3645

基於結構的設計、迭代的化合物合成和測試導致了PRT 3645的鑑定，PRT 3645是一種高度腦和組織滲透的分子，其以對CDK 4的偏向選擇性有效靶向CDK 4/6。在細胞試驗中，PRT 3645以低納摩爾活性抑制RB（CDK 4/CDK 6的底物）的磷酸化。與此一致，PRT 3645處理導致膠質母細胞瘤（GBM）細胞系、ER+/HER 2-和HER 2+乳腺癌細胞系和NSCLC細胞系中細胞增殖的濃度依賴性抑制。在體內，口服施用PRT 3645在原位人乳腺癌腦轉移和GBM模型中以劑量依賴性方式具有良好的耐受性和高度有效性。此外，在NSCLC或CRC模型中，PRT 3645與RAS通路抑制劑聯合給藥或在HER 2+乳腺癌模型中與HER 2通路抑制劑聯合給藥時，觀察到聯合活性，表明在其他需求未得到滿足的腫瘤類型中具有聯合潛力。在頭對頭比較中，PRT 3645顯示組織：血漿比> 10倍

高於批准的CDK 4/6抑制劑。2022年7月，我們收到PRT 3645的IND批准。 PRT 3645的I期多劑量遞增臨牀試驗正在進行中，我們打算達到生物活性劑量確認。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上，我們展示了數據，顯示用PRT 3645治療與pRb和Ki 67表達的大幅降低相關，表明在評估的劑量下靶點接合水平較高。此外，PRT 3645在最初三個劑量隊列的患者中通常耐受良好，迄今為止未報告有臨牀意義的胃腸道、血液學或神經系統事件，利用其增強的選擇性特徵。我們計劃在今年完成PRT 3645的1期臨牀試驗的劑量遞增部分，並在完成後與外部合作伙伴探索持續的臨牀開發。

MCL 1抑制劑：PRT 1419

PRT 1419被設計為抗凋亡蛋白MCL 1的有效和選擇性抑制劑。PRT 1419已被優化，以提供最大的目標覆蓋率，同時保持足夠的耐受性窗口。根據我們的臨牀前數據以及已發表的第三方數據，我們認為血液惡性腫瘤對MCL 1抑制劑特別敏感。MCL 1上調被認為是對維奈托克和酪氨酸激酶抑制劑或TKI獲得性耐藥的機制。我們完成了PRT 1419的1期開發，並確定了血液癌症的確認劑量。基於CDK 9抑制劑（可有效抑制MCL-1）解決預期患者人羣的潛力，我們決定優先考慮我們的CDK 9抑制劑PRT 2527，而不是PRT 1419。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們候選產品的物質組成、使用方法、相關技術以及對我們業務重要的其他發明的專利保護。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，是否有能力捍衞和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展、加強和保持我們在精密腫瘤學領域的專有地位。

如下文更全面地描述的那樣，我們的專利組合包括專利家族，這些專利家族要求保護降解SMARCA2和PRT2527、PRT3645和其他化合物的物質的組合物和使用這些化合物的方法。專利組合目前包括309項專利和專利申請：

(A)(I)已頒發的12項美國專利；(Ii)29項美國非臨時專利申請；及(Iii)40項美國臨時專利申請；及

(B)(Iv)15項PCT專利申請；(V)60項外國專利(包括在歐洲司法管轄區的專利)；及(Vi)153項外國專利申請。

截至本申請，共有12項美國專利已獲授權，這些專利由我們全資擁有。具體地説，一項針對PRT1419的美國專利已經頒發，預計不早於2039年11月8日到期；一項針對PRT2527的美國專利已經頒發，預計不早於2040年9月到期；一項針對PRT3645的美國專利已經頒發，預計不早於2041年9月到期；一項專利已經頒發，用於降解SMARCA2的化合物，預計不早於2041年6月到期。

除了在美國提交的申請外，我們還在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭申請專利。在這些申請中包括針對PRT1419、PRT2527和SMARCA組合物的權利要求以及在治療上使用該組合物的方法。對於PRT1419化合物，這些申請的專利如果發佈，預計將不早於2039年11月到期，受任何免責聲明或延期的限制。對於PRT2527化合物，這些申請的專利如果發佈，預計將不早於2040年9月到期，但須遵守任何免責聲明或延期。對於SMARCA化合物，已頒發的專利和來自其他申請的專利，如果頒發，預計將不早於2041年6月到期，但須遵守任何免責聲明或延期。對於PRT3645化合物，這些申請的專利如果發佈，預計將於2041年9月到期，取決於根據哈奇-瓦克斯曼法案可獲得的任何免責聲明或延期。

我們計劃的專利組合摘要如下。

PRT3789和其他SMARCA2降解器

我們的PRT3789和其他SMARCA2降解器專利組合由我們全資擁有。該投資組合包括一項已頒發的美國專利，該專利要求除其他事項外，SMARCA降解劑和其他化合物、含有SMARCA降解劑的藥物組合物以及這些化合物的使用方法。該產品組合還包括7項未決的美國非臨時申請，這些申請聲稱，除其他外，包含SMARCA2和/或相關降解劑的化合物屬、含有這些降解劑的藥物組合物以及使用這些降解劑治療癌症的方法。

在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭提交了與已發佈的美國專利相對應的PCT申請和相應的國家階段申請。與美國非臨時申請相對應的相關PCT申請以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭的相應國家階段申請也於同一天提交。還提交了一份關於包括SMARCA2降解劑在內的聯合療法的PCT申請。

SMARCA2降解劑的專利組合還包括12項未決的美國臨時申請，其中包括SMARCA2和/或相關抑制劑、含有這些抑制劑的藥物組合物以及使用這些抑制劑治療癌症的方法。任何授予這一臨時申請優先權的專利最早可能在2044年到期，但須遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》下的任何免責聲明或延期。

PRT3645和其他CDK抑制劑

我們的PRT3645專利組合由我們全資擁有。該投資組合包括一項已頒發的美國專利，該專利要求PRT3645和其他化合物、含有PRT3645的藥物組合物以及這些化合物的使用方法。該投資組合還包括一項未決的美國非臨時專利申請，其中要求保護PRT3645相關化合物、包含PRT3645相關化合物的藥物組合物以及這些化合物的使用方法。

與已頒發的美國專利相對應的相關PCT申請，以上，於2021年提交，並在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭提交了相應的國家階段申請。PCT申請於2022年提交，其中要求保護PRT3645多形化合物和使用此類化合物的方法。

PRT3645專利組合還包括5項待處理的美國臨時申請，這些申請涉及使用PRT3645相關化合物抑制CDK的方法以及治療某些癌症的方法。任何聲稱優先於這些臨時申請的專利最早可能在2044年到期，這取決於根據哈奇-瓦克斯曼法案可以獲得的任何免責聲明或延期。

我們的其他CDK抑制劑組合由我們全資擁有。該投資組合包括六項未決的美國非臨時專利申請，其中包括CDK抑制劑化合物、包含CDK相關化合物的藥物組合物以及此類化合物的使用方法。

與美國非臨時性相關的PCT申請於2021年12月17日提交，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭提交了相應的國家階段申請。2023年還提交了其他四份相關的PCT申請。

CDK抑制劑的專利組合還包括一項未決的美國臨時申請，其中涉及使用化合物抑制CDK的方法和治療某些癌症的方法。任何授予這一臨時申請優先權的專利最早可能在2044年到期，但須遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》下的任何免責聲明或延期。

PRT2527

我們的PRT2527專利組合由我們全資擁有。該投資組合包括一項已頒發的美國專利，該專利要求PRT2527和其他化合物、含有PRT2527的藥物組合物以及這些化合物的使用方法。該投資組合還包括三個未決的美國非臨時申請：(I)美國繼續申請，其中包括PRT2527相關化合物、包括PRT2527相關化合物的藥物組合物以及使用這種化合物的方法，該申請於2020年有效提交；(Ii)美國申請，其中要求保護PRT2527相關化合物，藥物組合物包括

PRT2527相關化合物和使用此類化合物的方法，於2023年提交；以及(Iii)針對PRT2527和相關化合物的其他用途的美國申請，於2022年提交。

與已發佈的美國專利相對應的PCT申請於2020年提交，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非、韓國和烏克蘭也提交了相應的國家階段申請。與(Iii)中的美國非臨時申請相對應的相關PCT申請，以上，於2022年提交。另一份PCT申請於2022年提交，其中要求保護PRT2527晶體形式和鹽以及使用此類化合物的方法。

PRT2527的專利組合還包括6項未決的美國臨時申請，這些申請涉及使用PRT2527相關化合物抑制CDK9的方法以及治療某些癌症的方法。任何聲稱優先於這些臨時申請的專利最早可能在2044年到期，這取決於根據哈奇-瓦克斯曼法案可以獲得的任何免責聲明或延期。

其他

此外，我們擁有針對PRT1419、PRT2527、PRT3645、SMARCA2降解劑和CDK抑制劑以外的許多不同化合物的專利組合。我們有針對癌症耐藥機制的化合物的專利申請。我們預計將在美國保留其中一些申請，並在其他國家提交申請。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的國家/地區，專利期為自最早的非臨時申請日期起20年，受任何免責聲明或延期的限制。在美國，專利的期限可以因美國專利商標局在某些法定和法規的最後期限之後的任何失敗而進行調整。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的部分專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利最初到期後最多延長五年。專利提供的保護因國家而異，取決於授予的專利類型、專利權利要求的範圍以及特定國家可用的法律補救辦法。

獲得專利保護並不是我們用來保護我們專有權利的唯一方法。我們還利用其他形式的知識產權保護，包括商標、版權和商業祕密，當這些形式更適合保護我們知識產權的特定方面時。我們的信念是，通過我們全面的知識產權保護方法，我們的專有權利得到了加強。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計在可預見的未來繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗，包括藥物成分和臨牀藥物供應，以及我們可能商業化的任何藥物的商業生產。我們以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。我們沒有自己的內部倉庫設施。我們依賴第三方來儲存和分銷藥品和藥品。我們目前並沒有為活性藥物成分和藥物產品提供多餘供應的安排。隨着我們開發計劃的進展和建立新的流程效率，我們預計將繼續評估這一戰略，目標是滿足註冊試驗的需求，如果獲得批准，還將滿足商業產品的製造、銷售和分銷。

商業化

鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。如果我們成功地獲得了必要的監管批准，我們可能會自行進行商業化，或者尋求與第三方合作進行商業化，特別是在美國以外的地區。

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

競爭

我們面臨來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求開發針對高需求未得到滿足的癌症的關鍵驅動機制的精準腫瘤學療法。幾家生物製藥公司，包括Arvinas公司、Aurigene公司、黑鑽石治療公司、勃林格·英格爾海姆公司、C4治療公司、星座製藥公司、禮來公司、F.Hoffman-La Roche公司、Foghorn治療公司、Fochon製藥公司、G1治療公司、Genentech公司、Kronos Bio公司、Kura Oncology公司、Kymera治療公司、Mirati治療公司、Nuvation Bio公司、Repare治療公司、Revine Medicines公司、Relay治療公司、Springworks治療公司、Syndax製藥公司和Zentis製藥公司正在開發精確的腫瘤學藥物。此外，我們可能面臨來自開發基於適應性耐藥靶向途徑的候選產品的公司的競爭，這些公司包括安進、艾伯維公司、阿斯利康、葛蘭素史克、Ideaya Biosciences、強生服務公司、輝瑞、探戈治療公司、Vincerx製藥公司、諾華製藥和吉列德科學公司。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何候選產品獲得市場接受並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

對於我們的CDK9計劃，PRT2527、阿斯利康(AZD4573)、Vincerx(VIP512)和Kronos(KB-0742)都有CDK9計劃處於第一階段臨牀試驗。對於我們的CDK4/6抑制劑計劃，PRT3645、諾華(核糖核酸庫)、禮來公司(阿貝米卡利布)、輝瑞公司(53albociclib)、G1 Treeutics(G1T38)和Fochon PharmPharmticals(FCN-437)正在進行臨牀試驗。對於我們的SMARCA 2(BRM)降解器計劃，包括Amgen、Aurigene、C4 Treateutics、F.Hoffman-La Roche、Foghorn Treateutics，Inc.、Kymera Treeutics、Arvinas、Genentech、Boehringer Inglheim和Lilly在內的其他公司已經公開披露了他們的臨牀前研究成果。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA、《聯邦食品、藥物和化粧品法》或《FD&C法》的廣泛監管，其他聯邦和州的法規和法規尤其管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，如臨牀擱置、FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、進口拘留、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。我們也可能被禁止或被排除在參與政府醫療保健計劃之外。管理我們業務的監管要求正在演變。FDA還不斷髮布指導文件，提供FDA對其法律和法規的解釋，以及FDA對科學問題和問題的處理方法。

在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥物產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交必須在美國開始臨牀試驗之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好實驗室規範或GLP、法規和其他適用的法律或法規。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括關於產品化學、製造和控制的信息、擬議的臨牀試驗方案以及任何可用的關於候選產品的臨牀數據或文獻。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內沒有將這項研究置於臨牀擱置狀態，IND建議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。 贊助商還將被要求向FDA提供多樣性行動計劃。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀擱置可以是全部的，也可以是部分的。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交機構審查委員會或IRB和倫理委員會批准。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人面臨的風險是否降至最低，相對於預期的好處是否合理，以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。IRB還將監督臨牀試驗，直到完成為止。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。另外，

一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可以重疊、分開或組合。在第一階段，即首次將藥物引入健康的人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、作用機制、吸收、代謝分佈、排泄、與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種藥物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估該藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在極少數情況下，單一的3期試驗可能就足夠了，包括：(1)研究是一項大型多中心試驗，表明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義的影響，並具有潛在的嚴重後果，並且在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，或(2)與其他確認性證據相結合。在某些情況下，FDA可能會以申請人同意進行額外的臨牀試驗以進一步評估批准後產品的安全性和有效性、回答懸而未決的問題或確保收集人口代表性數據為條件批准NDA。這種批准後試驗通常被稱為第四階段研究。4期研究的結果可以證實或反駁候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息。

這些階段可以重疊或組合在一起。例如，1/2期臨牀試驗可能同時包含劑量遞增階段和劑量擴展階段，後者可以在未來的臨牀試驗中確認推薦的擴展劑量的耐受性(與傳統的1期臨牀試驗一樣)，並在選定的亞羣中深入瞭解研究療法的抗腫瘤效果(S)。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的非臨牀研究，還必須開發關於候選產品物理特性的額外信息，並根據當前的良好製造規範或cGMP要求，最終確定候選產品的商業批量製造工藝。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行充分的穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

通常，在腫瘤學療法的開發過程中，參加第一階段臨牀試驗的所有受試者都是受疾病影響的患者，因此，與非腫瘤學療法的第一階段臨牀試驗相比，在此類試驗期間可能收集到更多關於臨牀活動的信息。

在極少數情況下，單一的關鍵試驗可能足以提供實質性的有效性證據(通常需要在批准後進行更多的研究)。

對嚴重或危及生命的疾病進行2期或3期臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應擴大准入請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀測試後，將編制一份保密協議並提交給FDA。在該產品開始在美國市場銷售之前，需要FDA批准該產品。該NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與該產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。

準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數新開發計劃的提交還需繳納高額的申請使用費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小型企業首次提出申請的申請費，前提是滿足某些非常具體的資格標準。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。根據批准的保密協議，申請者還需繳納計劃年費。FDA每年調整用户費用，費用通常每年都會增加。

FDA在決定是否提交NDA之前對每一份提交的NDA進行審查，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻，FDA可能會要求提供更多信息。FDA必須在收到後60天內就是否提交NDA做出決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕提交。一旦提交文件，FDA就開始對NDA進行深入審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。FDA為審查標準申請設定了一個績效目標，即在接受NDA備案後10個月內；對於優先審查藥物，設定了在接受NDA備案後6個月內的績效目標。與標準應用相比，如果藥物在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則有資格接受優先審查。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA並不總是達到標準和優先NDA的目標日期，FDA要求提供更多信息或澄清可以延長審查過程。

FDA還可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給外部諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准保密協議之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查或遠程監管評估，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA不會批准該產品，除非cGMP合規性令人滿意。FDA通常還檢查或對一個或多個臨牀試驗地點進行遠程監管評估，以確保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的數據的完整性。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一份完整的回覆信或CRL通常列出提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請，例如額外的臨牀數據、額外的關鍵臨牀試驗(S)，和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以重新提交解決信函中確定的所有不足之處的NDA，撤回申請，進行正式的爭議解決或請求聽證機會。FDA承諾在兩個月或六個月內審查90%的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果或何時，在重新提交NDA時，CRL中確定的缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保該藥物的好處大於對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

不能保證FDA會批准保密協議。此外，即使批准了候選產品的營銷授權，批准也可能受到產品可能上市的指定用途的限制，產品可能具有包括重大限制、警告(包括黑盒警告)和禁忌症在內的標籤，監管機構可能不會批准成功營銷產品所需的標籤聲明，或者批准可能受到重大批准條件的限制，包括REMS的要求。

對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，在實施更改之前，需要提交NDA附錄並獲得FDA的批准，在某些情況下，還需要批准新的NDA。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的相同。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，在某些情況下，只要符合某些標準並提供證明，披露這些試驗結果的時間可推遲至試驗完成之日起最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

加快發展和審查計劃

快速通道指定

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，如果臨牀前或臨牀數據表明有可能解決該疾病未得到滿足的醫療需求，則可獲得快速通道指定。研究藥物產品的贊助商可以要求FDA在提交候選產品的IND的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品NDA部分的審查，稱為“滾動審查”。贊助商必須提供提交申請的時間表，並且FDA必須批准，贊助商必須支付適用的使用費。在提交保密協議時，FDA將決定是否授予優先審查指定。如果建議的藥物在治療、預防或診斷嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，FDA將批准此類指定。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則可能會撤回該指定。

加速審批

加速批准的產品可以用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常比現有治療方法為患者提供有意義的治療優勢。有資格加速批准的產品可以基於合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的研究來證明臨牀或生存益處。加速批准的途徑取決於贊助商同意進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。在批准加速批准產品的日期之前，FDA必須具體説明所需的批准後研究的條件，包括登記目標、研究方案、里程碑和目標完成日期。FDA還可能要求在FDA批准產品加速審批之前開始驗證性的第4階段研究。所需的第4階段驗證性研究的進展報告必須在批准後每180天提交FDA。如果試驗未能驗證藥物或生物製品的臨牀益處，FDA可能會通過法定的簡化程序撤回對申請的批准。未進行所需的第四階段驗證性研究或未盡職進行此類研究，以及未提交所需的最新報告，贊助商將受到處罰。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

突破性治療指定

FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性治療計劃，新產品候選的贊助商可以要求FDA指定該產品候選

在為候選產品提交IND的同時或之後，作為突破性治療的特定適應症。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得突破性療法指定。對於突破性療法，FDA可以採取某些行動，包括但不限於在整個開發過程中與贊助商舉行會議，就開發和批准向產品贊助商提供及時的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指派一名跨學科的項目負責人，給予優先審查地位或快速通道指定，滾動審查申請，以及採取其他步驟以高效地設計臨牀研究。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，但沒有合理的預期，即針對這種疾病或疾病的產品的開發和製造成本將從產品在美國的銷售中收回。此外，如果FDA已經批准了一種產品，該產品被FDA認為與已經批准的產品相同，並且打算用於相同的適應症，那麼贊助商必須提出一個可信的假設，説明臨牀優勢才能獲得孤兒指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒排他性。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

FDA的規定為滿足新療法的批准標準提供了靈活性，這些新療法旨在治療患有危及生命和嚴重虛弱的疾病的人，特別是在沒有令人滿意的替代療法的情況下，因此FDA可以在確定批准和開發計劃所需的數據類型和數量時做出科學判斷。根據FDA在2023年發佈的關於罕見疾病的指導意見，[t]他的靈活性從開發的早期階段擴展到設計充分和受控良好的臨牀研究，以證明有效性，支持上市批准，並建立預期用途所需的安全數據。“FDA表示，它“致力於幫助贊助商創建成功的藥物開發計劃，以應對每種疾病帶來的特殊挑戰。”

第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療一種罕見疾病的NDA申請者，如果它擁有這樣的資格，就有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻的方式顯示出相對於孤立藥物獨家產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題的情況下。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA使用費。

值得注意的是，孤兒藥物排他性的確切範圍可能是一個不斷演變的空間。2021年的司法裁決，Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，挑戰並推翻了FDA關於藥物Firdapse孤兒產品獨家範圍的決定。根據這一決定，Firdapse的孤兒藥物排他性阻止了另一家公司對同一藥物的申請獲得批准，該藥物針對的是被授予孤兒藥物指定的整個疾病或條件，而不僅僅是獲得批准的疾病或條件。然而，在2023年1月的一份聯邦註冊通知中，FDA表示，它打算繼續適用其將孤兒藥物排他性範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起的規定。孤兒藥物排他性的確切範圍可能是一個不斷演變的領域。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。然而，如果尋求批准該產品沒有獲得孤兒指定的其他適應症，則可能需要遵守。

另外，用於治療成人癌症的候選產品針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質相關的分子靶點，必須在營銷申請中提交分子靶向兒科癌症研究報告，旨在產生具有臨牀意義的兒科研究數據，並使用針對每個適用年齡組的適當配方收集，以便為潛在的兒科標籤提供信息。如上所述，FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲或免除部分或全部此類數據。孤兒產品也不能免除這一要求。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，為NDA持有者提供了六個月的延長，如果滿足某些條件，任何藥物的排他性-專利或非專利-。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間範圍內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能以批准的適應症銷售，並以與批准的標籤一致的方式銷售。促銷和廣告還必須真實、無誤導性，必須有充分的證據，並在產品利益主張和風險之間取得公平平衡，以及其他要求。2023年，FDA發佈了關於直接面向消費者的廣告中風險和功效披露的最終規則和指南，以及關於傳播有關經批准產品的標籤外科學信息的指南。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守管理廣告和促銷的法律和法規可能會產生負面後果，包括FDA和其他政府當局的執法行動。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准的產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並列出所生產的藥品。通過冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，必須向FDA提交的有關製成品的信息得到擴大，包括前一年生產的藥品數量。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查或遠程監管評估，在此期間，FDA檢查或評估製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。贊助商還需遵守與FDA藥品短缺和生產量報告、供應鏈安全，如風險管理計劃要求，以及促進供應鏈宂餘有關的各種要求。還頒佈了鼓勵國內製造以及降低藥品價格的立法和行政行動。例如，FDA最近批准了佛羅裏達州提交的從加拿大進口藥物的計劃。

質量控制和製造程序必須在批准後繼續符合cGMP，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。對產品製造流程的更改通常需要事先獲得FDA的批准或通知才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正任何已發現的偏離cGMP和規範的情況，並對贊助商和任何第三方製造商提出報告和文件要求。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色圖書清單

根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常被稱為哈奇·瓦克斯曼修正案)，NDA申請者必須向FDA指明其權利要求涵蓋申請人的藥物或經批准的藥物使用方法的每一項專利。在藥品獲得批准後，申請人必須及時向國家藥品監督管理局更新其專利清單，然後將藥品申請中列出的每一項專利公佈在FDA的批准藥品中

具有治療等效性評估的產品，通常被稱為橙色手冊。為了澄清哪些專利必須列在橙皮書中，2021年1月，國會通過了2020年橙皮書透明度法案，該法案在很大程度上將FDA的現有做法編纂成了FD&C法案。在橙皮書中列出不符合上市資格的專利可被視為反競爭行為，2023年，聯邦貿易委員會就該機構聲稱未正確列出或不準確的某些專利致函多家公司。

反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請，即ANDA。ANDA規定了與上市藥物具有相同的有效成分(S)、強度、給藥途徑和劑型，並已通過生物等效性測試證明在治療上與上市藥物相同的藥物產品的銷售。經批准的ANDA產品被認為在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。通過ANDA途徑批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據各州關於藥物替代的法律為原始上市藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請者必須向FDA證明為橙皮書中列出的參考藥物確定的任何專利。具體地説，申請人必須以下列方式之一向每項專利證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。對於要求批准的使用方法的所列專利，在某些情況下，ANDA申請人還可以選擇提交第八節聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明所列的使用方法專利。如果申請人沒有通過第四段認證對所列專利提出質疑，則ANDA申請將在要求參考產品的所有所列專利到期之前不被批准。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四款認證，申請人還必須在特定的時間範圍內向NDA持有人和專利權人(S)發送第四款認證的通知(稱為通知函)。然後，國家專利局和專利持有人可以對通知函提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到通知信、專利到期、法院簽署和輸入的和解命令或同意法令的日期(聲明認證標的專利無效或未被侵犯)或專利案件中有利於ANDA申請人的裁決的較早30個月。

ANDA申請也將在橙皮書中列出的引用產品的任何適用的非專利排他性到期之前不會獲得批准。在某些情況下，如果ANDA申請人尋求從ANDA處方信息中省略這種受排他性保護的信息，並且FDA允許，則ANDA申請人可以在某些非專利排他性到期之前獲得批准。

排他性

一旦NDA批准了新的化學實體或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間，FDA不能獲得任何尋求批准該藥物的仿製藥版本的ANDA，除非申請包含第四段證明，在這種情況下，申請可在NCE排他性有效期到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不得為該藥物的仿製藥申請ANDA。

批准藥物的某些變化，如批准新的適應症、批准新的強度和批准新的使用條件，與自批准之日起的三年排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這些變化的仿製藥的ANDA。為了有資格獲得三年的排他性，必須有新的臨牀研究，而不是生物利用度研究，支持申請，由FDA認為是批准申請必不可少的。在某些情況下，如果申請人尋求在ANDA包裝插入中省略這種受排他性保護的信息，並且FDA允許，則ANDA申請者可以在三年排他性到期之前獲得批准。

專利期延長

Hatch Waxman修正案允許延長專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在國家藥品監督管理局批准後，相關藥物專利的所有者可以申請延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半(IND申請和NDA提交之間的時間)和所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間)，最長為五年。對於FDA確定申請人沒有進行盡職調查尋求批准的任何時間，時間都可以縮短。

美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。然而，美國專利商標局可能不會批准延期，原因包括：未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比所要求的要短。

展期後的專利總期限不得超過14年，每個產品只能展期一項專利。專利延期申請必須在專利期滿前提出，對於在申請階段可能期滿的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

如果體外診斷的使用對於藥物產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常將要求在FDA批准藥物產品的同時批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。FDA通常要求旨在選擇對癌症治療有反應的患者的體外伴隨診斷製造商在提交藥物批准申請的同時提交該診斷設備的上市前批准申請(PMA)(可以是與設備製造商相同的公司，也可以是不同的公司)。對這些體外伴隨診斷的審查與癌症治療的審查一起涉及FDA藥物評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查的協調。配套診斷的批准和批准還需要藥物製造商和設備製造商之間的高度協調，如果不同的公司。

PMA過程，包括收集廣泛的臨牀和臨牀前數據和設備製造信息，以及提交給FDA並由FDA審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供測試數據和其他信息，以證明對設備的預期用途的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其組件的信息。PMA申請需要繳納一筆可觀的申請費，通常每年都會增加。

此外，PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前試驗以及充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明診斷具有足夠的敏感性和特異性，具有足夠的樣本和試劑穩定性，並在同一樣本由多個實驗室的多個用户多次檢測時產生可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA將檢查製造商的設施是否符合質量體系法規或QSR，該法規對醫療器械提出了良好的製造實踐要求，包括對已建立的工藝、控制、記錄、報告、文檔和其他質量保證活動的要求。

PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或提交特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足適用的標準，FDA將發佈PMA

經批准的適應症，可以比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須對其從事製造或首次進口活動的每個機構(S)進行登記，包括支付每年的機構登記費，並在每個此類機構向食品和藥物管理局列出設備(S)。醫療器械製造商的設計和製造流程及其合同製造商的設計和製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。設備製造商還對某些類型的不良事件和設備故障以及設備糾正和拆卸活動(包括召回)提出了上市後報告要求。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

其他醫保法

除了FDA對藥品營銷的限制外，還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制製藥行業的某些一般商業和營銷做法。這些法律包括反回扣、虛假聲明、透明度和健康信息隱私法以及其他醫療法律法規。

聯邦反回扣法規是一項刑事法規，禁止，除其他事項外，故意和故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘導，或作為回報，購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購任何醫療保健項目或服務，根據醫療保險，醫療補助或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。幾家法院將法規的意圖要求解釋為，如果涉及報酬的安排的任何一個目的是誘導或獎勵聯邦醫療保健計劃業務的轉介，包括購買由聯邦醫療保健計劃支付的產品，則違反了法規。經《醫療保健和教育和解法》修正的《患者保護和負擔得起的醫療法案》，統稱為《ACA》，修改了聯邦法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或具體意圖違反法規才能違反。該法規被解釋為適用於製藥商與處方商、採購商和處方集管理者等之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港保護某些共同活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和安全港-一旦實施-的範圍很窄，涉及旨在吸引處方，購買或建議的報酬的做法如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查和執法行動。此外，ACA修訂了聯邦反回扣法規，違反該法規是根據聯邦民事虛假索賠法承擔責任的基礎。《利益誘導民事罰款法》對生物製藥行業和聯邦醫療保健計劃受益人之間的互動施加了類似的限制。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括聯邦民事虛假索賠法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提出虛假索賠，或故意作出或導致作出虛假陳述以支付虛假索賠，或避免，減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。根據《民事虛假索賠法》，不需要有欺騙的意圖來確定責任。相反，由於故意忽視所提供信息的真實性或虛假性，或由於魯莽地無視該信息的真實性或虛假性，索賠可能是虛假的。《民事虛假索賠法》的訴訟可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，稱為“qui tam”訴訟。如果政府決定幹預五人組訴訟並勝訴，個人將分享任何損害賠償、罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可以單獨起訴。《民事虛假索賠法》規定，對每一項虛假索賠（如發票或藥房報銷索賠）都要支付三倍賠償金和民事罰款，這些索賠總額可達數千萬甚至數億美元。由於這些原因，自2004年以來，針對生物製藥公司的《虛假索賠法》訴訟在數量和廣度上都有顯著增加，導致了幾起涉及某些銷售和促銷行為的重大全球民事和刑事和解，金額高達30億美元。

《民事虛假索賠法》已被用於根據對聯邦政府報銷的計劃（如醫療保險和醫療補助）以及聯邦政府直接負責的計劃提出的索賠來確定責任。

購買者，例如當它購買聯邦供應計劃。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被起訴，其中包括涉嫌誇大他們向定價服務報告的藥品價格，這反過來又被政府用來設定醫療保險和醫療補助的報銷率和回扣，以及涉嫌向客户提供免費產品，期望客户將為該產品的聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。私人付款人一直在提起指控欺詐性虛假陳述的後續訴訟，儘管在這些案件中確定責任和損害賠償比根據《虛假索賠法》更困難。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和民事虛假索賠法的法規或條例，適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的物品和服務，或者在幾個州，適用於任何付款人。

與醫療欺詐和濫用有關的其他聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，如果要約人或付款人知道或應該知道這可能會影響受益人命令受益人從特定供應商獲得可報銷的物品或服務，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)創建的附加聯邦刑法，其中禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口獲得的計劃，陳述或承諾任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州頒佈的醫療數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(“HITECH法案”)及其各自的實施條例修訂後，對所涵蓋實體提出了與隱私、安全和傳輸某些可單獨識別的健康信息(稱為受保護健康信息)相關的某些要求。HIPAA隱私條例對出於研究目的(如臨牀試驗)披露受保護的健康信息提出了某些要求。除其他事項外，HITECH法案及其實施條例規定，HIPAA的安全標準和某些隱私標準直接適用於商業夥伴，其定義為代表覆蓋實體為HIPAA監管的職能或活動創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。HITECH法案還加強了可能對覆蓋的實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事制裁，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。其他聯邦和州法律，如加州消費者隱私法(CCPA)和華盛頓州的我的健康我的數據法案(My Health My Data Act)，可能在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能無法先發制人，從而使合規工作複雜化。自2018年CCPA簽署成為法律以來，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他幾個州也頒佈了類似的隱私法，可能適用於我們收集或維護的個人信息。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求某些處方藥、醫療器械和醫療產品製造商收集並每年報告此類法律定義的向美國註冊醫生和教學醫院支付或轉移價值的某些信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。每年在公共網站上以可搜索的形式提供所報告的數據。未能及時、準確和完整地提交所需信息可能會導致民事罰款。從2021年開始，製造商必須收集有關向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士助產士支付和轉移價值的信息，以便在2022年報告。報告的信息在可搜索的網站上公開提供。

我們還可能受到類似的州和外國的反回扣和虛假索賠法律的約束，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或者適用於無論付款人如何。此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用，以報告向個人醫療從業者支付的禮物和付款，以禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲，和/或遵守某些合規要求。

一些州要求報告某些藥品定價信息，包括與漲價有關的信息和為漲價辯護的信息。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷代碼。另外幾個州也在考慮類似的提議。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，而且

不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。此外，在某些情況下，我們還可能受到管理健康信息隱私和安全的州和外國法律的約束，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。如果一家制藥公司的業務被發現違反了任何此類要求，它可能會受到重大制裁，包括民事和行政處罰和損害、刑事罰款和監禁、交出、削減或重組其業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕根據現有政府合同訂購訂單、誠信監督和報告義務以及聲譽損害。儘管有效的合規計劃可以降低違反這些法律的調查和執法行動的風險，但這些風險不能完全消除。對被指控或涉嫌違規的任何行動都可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

美國醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本的增加，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月頒佈了ACA，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外，(I)通過為後續生物製品創建許可證框架，使治療性生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，(Ii)禁止採用一種新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品和治療性生物製品計算製造商在Medicaid藥品退税計劃下所欠的退税，(Iii)增加製造商在Medicaid藥品退税計劃下欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在Medicaid管理的護理組織中的個人，(Iv)對某些品牌處方藥和治療性生物製品的製造商建立不可扣除的年度費用和税收，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配，(V)建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，其中製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物和治療性生物製品談判價格的50%(現在為70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物和治療性生物製品在Medicare Part D部分覆蓋的條件，(Vi)擴大Medicaid計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多個人提供聯邦醫療補助覆蓋範圍，並通過為收入低於或等於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而可能增加製造商的醫療補助返點責任，(Vii)擴大公共衞生計劃下有資格獲得折扣的實體，(Viii)創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金，以及(Ix)在CMS建立聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。已經進行了立法和司法努力，以修改、廢除或以其他方式使《ACA》的全部或某些條款無效。我們無法預測任何醫療改革立法的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在立法對我們的影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。美國聯邦政府機構目前也面臨潛在的大幅支出削減，這可能會進一步影響醫療支出。2011年8月2日，除其他外，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修正案，包括英國銀行家協會，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。CARE法案於2020年3月簽署成為法律，旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，從2020年5月1日至2020年12月31日暫停2%的聯邦醫療保險自動減支，並將自動減支延長至2031年。這個

2021年綜合撥款法案將2%的聯邦醫療保險自動減支暫停期限延長至2021年3月31日。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。如果聯邦支出進一步減少，預計的預算缺口也可能影響相關機構，如FDA或國家衞生研究院繼續在當前水平上運作的能力。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

最近，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價和價格上漲的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。

特朗普和拜登政府都發布了旨在支持和鼓勵國內製造業的行政命令。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項可能影響藥品價格的條款，例如談判的最高價格和對超過通貨膨脹率的價格上漲的處罰，這些條款既賣給了聯邦醫療保險計劃，也賣到了整個美國。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。CMS還發布了一項臨時最終規則，為Medicare B部分藥品支付建立了最惠國模式。這項規定將極大地改變藥品報銷格局，因為它將50種選定藥物的聯邦醫療保險B部分付款基於外國價格而不是ASP，並建立固定的附加付款，以取代目前平均銷售價格的6%(自動減支後4.3%)，即ASP。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制或上限、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。

承保和報銷

在美國和其他地方，患者通常依靠第三方付款人來報銷與處方藥相關的部分或全部費用。因此，市場對我們藥品的接受程度取決於政府衞生行政當局(包括與政府醫療保健計劃相關的項目，如美國的Medicare和Medicaid)、私人醫療保險公司和其他醫療籌資組織提供第三方保險和報銷的程度。對於我們可能獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。當已經有更成熟或更低成本的治療替代方案時，覆蓋決定可能不利於新藥產品。患者不太可能使用我們的產品，除非報銷足以支付我們藥品的全部或很大一部分成本。

藥品的承保範圍和報銷政策可能因付款人而異，因為在美國的第三方支付者中沒有統一的藥品承保和報銷政策，儘管私人支付者經常(但不總是)遵循CMS關於承保和報銷的決定。在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為確定保險和報銷的過程往往既耗時又昂貴，這將要求我們為使用我們的產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得保險或足夠的報銷。目前很難預測政府當局和第三方付款人將就我們藥品的保險和報銷做出什麼決定。此外，我們可以自己或與合作伙伴為我們的產品候選產品開發某些適應症的配套診斷測試。我們或我們的合作者(如果有)將被要求獲得保險和

這些測試的報銷是單獨的，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋和報銷之外。

我們候選產品的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方支付者的藥物處方或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單。被納入這類公式的競爭往往會導致定價下調的壓力。特別是，當有價格較低的仿製藥或其他替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定的參考清單藥物，或以其他方式限制患者獲得參考清單藥物。

美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取政府控制和措施以及收緊限制性政策，可能會將我們的藥品排除或限制在覆蓋範圍之外，並限制對藥品的支付。

此外，我們預計美國第三方付款人和政府當局對管理性醫療保健和成本控制措施的日益重視將繼續下去，這將給藥品定價和覆蓋範圍帶來壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

員工

截至2023年12月31日，我們擁有128名全職員工。在我們的員工中，49%擁有醫學博士或博士學位。我們還不時地聘請獨立承包商來支持我們的組織。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。

企業信息

我們於2016年根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦事處位於得克薩斯州威爾明頓。我們的網站地址是www.preluadex.com。本Form 10-K年度報告中的網站參考僅為非活躍的文本參考，本網站所包含或可通過本網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分，也不以引用方式併入本年度報告中。

“Prelude Treateutics”標誌、Prelude徽標和所有產品名稱是我們的普通法商標。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他服務標記、商標和商品名稱均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提到的10-K表格中提及的商標和商號不帶®和符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。

可用信息

我們根據修訂後的1934年證券交易法第13(A)或15(D)節或交易法第13(A)或15(D)節的規定，以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交我們的10-K年度報告、10-Q季度報告和8-K當前報告。美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該站點地址為http://www.sec.gov.

我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供電子版的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及對這些報告的修正。

第1A項。風險因素

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。發生以下任何風險，或其他我們目前未知或我們目前認為不重要的風險和不確定性，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

風險因素摘要

我們的業務受到幾個風險和不確定性的影響，包括緊隨本摘要之後的風險和不確定性。其中一些風險包括：

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，可能永遠不會盈利。

對藥物開發的投資是一項投機性很高的工作，涉及很大程度的風險。在截至2023年12月31日的一年中，我們報告淨虧損1.218億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.564億美元。我們還沒有將任何產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何產品的銷售中產生收入，如果有的話。我們預計將繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。

自成立以來，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發上，以及我們針對PRMT5、MCL1、CDK9和BRM(也稱為SMARCA2)的其他潛在候選產品的研究努力上。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為2.329億美元。

我們預計，在可預見的未來，特別是當我們通過臨牀開發推進我們的候選產品時，我們將招致越來越多的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們計劃對主要候選產品進行額外的臨牀試驗，以及我們可能選擇進行的其他未來候選產品的開發和後續IND，我們的研發費用將大幅增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們將產生與商業化相關的鉅額銷售、營銷和外包製造費用。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們從未產生任何收入，我們無法執行我們的商業計劃，可能會導致您的投資全部或部分損失

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何收入，我們也不知道我們何時或是否會產生任何收入。除非我們獲得營銷批准，並開始銷售我們的一個或多個候選產品，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地設計、開發並最終將產生可觀收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括為我們的候選產品完成臨牀前測試和臨牀試驗，設計更多的候選產品，與第三方建立生產我們候選產品的臨牀用品的安排，為我們的候選產品獲得營銷批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

在我們成功獲得監管部門批准銷售我們的一個或多個候選產品的情況下，我們的收入將部分取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得大量收入。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將發生的增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果我們決定或被FDA或其他司法管轄區的監管機構要求進行目前預期之外的研究或臨牀試驗，或者如果在為我們的任何候選產品建立適當的製造安排、啟動或完成我們當前和計劃的臨牀試驗或開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會大幅增加，盈利可能會進一步推遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

由於我們不產生任何收入，我們依賴營運資金為我們的商業計劃提供資金，我們將需要大量額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或藥物開發計劃、任何未來的商業化努力或其他操作。

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，並尋求從我們的發現計劃中設計更多候選產品的時候。我們預計，隨着我們繼續研發、擴大業務和完成新設施的建設、啟動更多臨牀試驗以及為我們的領先計劃和其他候選產品尋求市場批准，費用將會增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。我們可能不會以優惠的條件獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們無法在需要時或在有利的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、商業化計劃或其他業務。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前使用我們的可用資金，包括我們藥物開發活動的變化和進展以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們將需要額外的資金來完成我們計劃的臨牀開發計劃，以使我們目前的候選產品獲得監管部門的批准。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況以及其他因素，我們可能無法或有限地控制這些因素。如果在需要時不能以商業上可接受的條款獲得足夠的資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的全部或部分研究計劃或候選產品的開發或商業化，或者我們可能無法利用未來的商業機會。此外，任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對其日常活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將繼續通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排等方式為我們的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的運營計劃。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資（如果可用）可能涉及協議，其中包括限制或約束我們採取特定行動的能力的契約，例如承擔額外債務，進行收購或資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或向第三方授予開發和營銷我們自己開發和營銷的候選產品的權利。

不穩定的市場、經濟和政治狀況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生嚴重不利影響。

我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商、服務提供商、製造商或其他合作伙伴帶來壓力，在這種情況下，有一個或多個可能無法生存或無法履行對我們的承諾。正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年中，特別是在2020年、2021年和2022年，由於新冠肺炎大流行的影響，以及最近烏克蘭和以色列持續發生的衝突，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、通貨膨脹、失業率上升和經濟穩定的不確定性，經歷了波動和中斷。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。例如，對美國債務上限和預算赤字的擔憂增加了信用評級進一步下調、經濟放緩或美國經濟衰退的可能性。儘管美國國會議員多次通過提高聯邦債務上限的立法，包括在2023年6月暫停聯邦債務上限，但評級機構已經下調或威脅要下調美國的長期主權信用評級。這一次或任何進一步下調美國政府主權信用評級或其被認為的信譽的影響，可能會對美國和全球金融市場和經濟狀況產生不利影響。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

與我們候選產品的設計和開發相關的風險

我們高度依賴於我們處於早期臨牀開發階段的候選產品的成功。我們還沒有完成成功的後期關鍵臨牀試驗，也沒有獲得任何候選產品的監管批准。我們可能永遠不會為我們的任何候選產品獲得批准，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的候選產品商業化。我們的開發工作還處於早期階段，我們的主要候選產品目前都處於第一階段臨牀試驗階段。我們的其他候選產品還處於早期開發階段。我們目前沒有在任何司法管轄區批准銷售的產品。不能保證我們正在開發的候選產品將在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。監管機構還可能要求我們可能需要開發的、最初計劃之外的額外研究、數據和信息。在獲得監管批准方面的任何延誤，或者如果我們從未獲得監管批准，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

其中許多因素超出了我們的控制範圍，即使我們花費大量時間和資源尋求此類批准，我們的候選產品也可能無法獲得監管批准。如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個，或者根本不能實現這些因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。例如，如果我們正在進行的臨牀試驗結果與我們的預期不符，我們的業務可能會受到損害。

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，臨牀試驗的結果是不確定的。

我們目前有三種候選產品處於1期臨牀開發階段，還有其他候選產品處於臨牀前開發階段，每種產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會被證明對人類有效或安全，或是否會獲得上市批准。在獲得監管機構批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要多年才能完成，並且結果不確定。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗或相同候選產品在其他適應症中的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或初步結果不一定能預測最終結果。後期臨牀試驗可能與早期臨牀試驗存在顯著差異，包括入選和排除標準、療效終點、給藥方案和統計設計的變化。特別是，我們目前1期臨牀試驗中的患者數量較少，可能使這些試驗的結果對後期臨牀試驗的結果預測性較低。

我們可能會在完成或最終無法完成我們的候選產品的開發和/或商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

在我們開始候選產品的任何適應症的臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究結果分別提交給FDA或類似的外國監管機構，以及其他信息，包括候選產品的化學，製造和控制信息以及我們擬定的臨牀試驗方案，作為IND或類似的外國監管文件的一部分。

FDA可能要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們啟動任何IND下的後續臨牀試驗，這可能導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發計劃的成本。

我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗的開始或完成的任何延遲都可能嚴重影響我們的產品開發成本。我們可能會在臨牀試驗期間或因臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或商業化我們的候選產品的能力，包括：

延誤，包括上述因素造成的延誤，可能代價高昂，並可能對我們完成臨牀試驗或獲得及時上市批准的能力產生負面影響。我們不知道我們計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會及時開始，或者根本不會，是否需要重組或將如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能出於各種原因對我們的任何臨牀試驗進行部分或全部臨牀暫停，包括安全問題和不符合監管要求。如果我們不能完成成功的臨牀試驗，我們將無法獲得監管部門的批准，也將無法將我們的候選產品商業化。

重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能按照FDA或類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行的或計劃中的候選產品臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手目前正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品將治療與我們臨牀候選產品相同的患者，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。患者入選還受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募和維持足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

與我們的候選產品相關的不良副作用或其他安全風險可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗或放棄進一步的開發，限制批准產品的商業形象，或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的結果可能會揭示出副作用或意外特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品或競爭對手產品的罕見和嚴重副作用可能只會在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。

此外，由於我們最初尋求開發的癌症的高死亡率，以及我們正在進行的臨牀試驗中許多患者的預治療性質，這些臨牀試驗中的大量患者可能在試驗期間死亡，這可能會影響候選產品的開發。如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們產生

該候選產品的產品收入將被推遲或取消。臨牀試驗中觀察到的不良事件可能會阻止該產品獲得批准，或者如果獲得批准，將阻礙或阻止市場接受我們的候選產品。任何這些情況都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄或將其開發限制在更狹隘的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制我們候選產品的商業預期，如果獲得批准。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。這種副作用也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。許多最初在早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。此外，監管機構可能會得出不同的結論，要求額外的測試來確認這些決定，要求更嚴格的標籤，或拒絕監管部門對候選產品的批准。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者在任何監管批准之後，我們候選產品的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才知道，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物治療引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，如果批准，並可能嚴重損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的初步、中期和基線數據可能會隨着更多患者數據的可用性而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的審核和驗證程序的約束。

我們可能會不時公開披露臨牀試驗的初步、中期或基線數據。這些更新基於對當時可用數據的初步分析，在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，結果和相關發現和結論可能會發生變化。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在風險，即隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，一項或多項臨牀結局可能發生重大變化。因此，任何正在進行的臨牀試驗的陽性中期結果可能無法預測已完成研究或試驗的此類結果。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們可能沒有收到或沒有收到

有機會全面仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分評價，不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。此外，數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待背線數據。此外，我們可能僅報告某些終點而非所有終點的中期分析。初步或中期數據與最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手在未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。有關我們股票價格波動風險的更多披露，請參閲“與我們普通股相關的風險”標題下的風險描述。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或不同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化以及我們公司的整體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中選擇的。您或其他人可能不同意我們確定的材料或其他適當的信息，包括在我們的披露，我們決定不披露的任何信息可能最終被視為對未來的決定，結論，觀點，活動或其他有關特定產品，產品候選人或我們的業務重要。如果我們報告的初步或背線數據與後期，最終或實際結果不同，或者如果其他人，包括監管機構，不同意達成的結論，我們獲得任何候選產品的批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們可能無法成功地設計其他潛在的候選產品。

我們戰略的一個關鍵要素是確定導致治療失敗的分子靶點和幹預點，然後運用我們在癌症生物學和藥物化學方面的專業知識，以及我們對當前腫瘤治療領域的深入瞭解，設計出可以以目標類別不可知的方式精確定製的解決方案。我們正在進行的治療設計和開發活動可能無法成功開發安全有效治療癌症或其他疾病的候選產品。我們的研究項目最初可能在識別潛在候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定和設計新候選產品的研究計劃需要大量的技術，財務和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在候選產品上。如果我們無法為臨牀前和臨牀開發確定和設計合適的候選產品，我們將無法在未來期間從產品銷售中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

與政府監管相關的風險

醫藥產品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能無法及時或根本無法獲得任何候選產品的監管批准。

臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告，包括提交安全和其他上市後信息和報告，以及其他可能與我們的候選產品相關的活動，都受到廣泛的監管。藥品在美國的上市批准需要向FDA提交NDA，在我們獲得FDA對該產品的NDA批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選產品。NDA必須由大量的臨牀和臨牀前數據以及關於藥理學、化學、製造和控制的大量信息來支持。我們的候選產品在商業化之前必須得到其他司法管轄區類似監管機構的批准。

FDA對NDA的批准並不是有保證的，審查和批准過程是一個昂貴和不確定的過程，可能需要幾年時間。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分能成功完成FDA的監管審批程序，並將商業化。因此，不能保證我們的任何候選產品將在美國或其他司法管轄區獲得監管批准。

FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。NDA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選產品、疾病或候選產品設計用於治療的條件以及適用於任何特定候選產品的法規而異。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用都很高，但失敗在任何階段都可能發生。任何候選產品的臨牀前和早期臨牀試驗的結果可能不能預測我們後期臨牀試驗的結果。

臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵，臨牀試驗失敗可能發生在任何階段。製藥行業的公司經常由於缺乏療效或不良安全性而在臨牀試驗的進展中受挫，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解釋，這可能會進一步推遲、限制或阻止上市批准。

FDA可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括因為FDA：

此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。例如，FDA內的腫瘤學卓越中心(OCE)最近提出了最佳項目，這是一項改革腫瘤學藥物開發中的劑量優化和劑量選擇範式的倡議，以強調選擇最佳劑量，即不僅使藥物的療效最大化，而且使安全性和耐受性最大化的一個或多個劑量。這種轉變與以前通常確定最大耐受劑量的方法不同，可能需要贊助商花費更多的時間和資源來進一步探索候選產品的劑量-反應關係，以促進目標人羣中的最佳劑量選擇。OCE最近的其他舉措包括Project Frontrunner，這是一項新的舉措，目的是制定一個框架，以確定在較早的晚期環境中用於初始臨牀開發的候選藥物，而不是用於治療已經接受過許多先前系列治療或用盡了可用的治療選擇的患者。我們正在考慮這些政策變化，因為它們與我們的計劃有關。

我們還沒有獲得FDA對任何產品的批准。這種經驗的缺乏可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，為我們的臨牀產品候選。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤或我們的候選產品未能獲得批准，我們的商業前景將受到損害，我們創造收入的能力將受到重大損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們候選產品的加速審批過程可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

根據FDA的加速批准計劃，FDA可以批准一種用於嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物與現有治療方法相比，可以為患者提供有意義的治療獲益，其基礎是合理可能預測臨牀獲益的替代終點，或可以在不可逆的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。我們可能會根據ORR和可接受的緩解持續時間（我們認為有合理可能預測臨牀獲益的替代終點），為我們的一種或多種候選產品尋求加速批准。

對於獲得加速批准的藥物，需要進行上市後確證性試驗，以描述對不可逆發病率或死亡率的預期影響或其他臨牀獲益。這些驗證性試驗必須盡職盡責地完成。在加速批准產品獲批之日，FDA必須規定所需批准後研究的條件，包括入組目標、研究方案、里程碑和目標完成日期。 FDA還可能要求在FDA批准產品加速批准之前開始確證性4期研究。 在批准後，必須每180天向FDA提交一次所需的4期確證性研究的進展報告。如果試驗未能驗證藥物或生物製品的臨牀益處，FDA可以通過法定的簡化程序撤回對申請的批准。未進行所需的4期確證性研究或未盡職調查進行此類研究，以及未提交所需的更新報告，可能會使申辦者受到處罰。

如果我們的任何競爭對手在我們獲得加速批准之前，根據我們正在尋求加速批准的適應症的確認性試驗獲得完全批准，我們正在尋求的適應症可能不再符合未滿足醫療需求的條件，並且我們的候選產品的加速批准將更難或不可能獲得。此外，現有的治療前景可能會發生變化，這可能需要我們進行額外的研究或收集額外的數據，以獲得加速批准。此外，FDA可能會撤銷對我們在加速審批途徑下批准的候選產品的批准，例如：

最近，加速批准途徑受到FDA和國會的審查。FDA已經越來越關注確保驗證性研究的進行，並最終確認這些研究的益處。 例如，FDA召集了腫瘤藥物諮詢委員會，審查FDA所謂的懸而未決或拖欠的加速批准，其中驗證性研究尚未完成或結果未證實益處。此外，OCE還宣佈了Project Confirm，這是一項旨在促進與加速批准腫瘤適應症相關的結果透明度的舉措，並提供一個框架，以促進批准和上市後流程中的討論，研究和創新，目標是加強癌症和血液惡性腫瘤患者可用療法的獲得和受益驗證的平衡。我們可能會在未來看到該計劃的進一步立法或監管變化。

我們未能在外國司法管轄區獲得上市批准將阻止我們的候選產品在這些司法管轄區上市，我們在美國獲得的任何候選產品批准都不能保證候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在美國以外的任何司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家/地區，產品在獲準在該國銷售之前，需要獲得報銷批准。我們可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准（如果有的話）。FDA的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的監管機構的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法提交上市批准，也可能無法獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物定為“孤兒藥物”。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，或者如果該疾病或疾病在美國的影響超過20萬人，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發該藥物的成本，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是患者人數少於20萬人。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售同一藥物，除非在某些情況下，例如，另一種產品比具有孤兒排他性的產品表現出臨牀優勢(即，另一種產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻)，或者製造商無法保證足夠的產品數量。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的同一適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。

我們可以在美國或其他地區為我們的候選產品申請孤兒藥物稱號，如果將來有這樣的稱號的話。然而，獲得孤兒藥物稱號可能很困難，我們可能不會成功做到這一點。即使我們在特定適應症中為我們的候選產品獲得了孤兒藥物稱號，我們也可能不是第一個獲得監管部門批准這些孤兒指定適應症的候選產品的公司，因為與開發藥品相關的不確定性，在這種情況下，我們可能會被其他監管機構的排他性時期阻止，或者可能需要展示臨牀優勢，而我們可能無法做到這一點。此外，如果我們尋求更廣泛的適應症的批准，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制

如果FDA後來確定孤兒指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則孤兒指定的適應症可能會丟失。孤兒藥物指定並不確保我們將在特定市場獲得市場獨家經營權，我們不能向您保證，未來任何其他地區或任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請都會獲得批准。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

FDA為我們當前或未來的任何候選產品指定突破療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到藥物的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段不會縮短。

如果我們不能成功地開發、驗證、獲得監管機構對任何需要配套診斷測試的候選產品的批准並將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

伴隨診斷是一種醫療設備，通常是體外培養設備，提供安全和有效使用相應治療藥物產品所必需的信息。伴隨診斷可用於識別最有可能從治療產品中受益的患者。在未來，我們可能會評估自己或與合作伙伴為我們的產品候選產品開發某些適應症的配套診斷測試的機會。

伴隨診斷通常是與相關治療產品的臨牀程序一起開發的。到目前為止，FDA要求絕大多數癌症治療的配套診斷方法在上市前獲得批准。一般來説，當伴隨診斷對藥物產品的安全和有效使用至關重要時，FDA要求在批准治療產品之前或同時批准伴隨診斷，並在產品可以商業化之前。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷旨在檢測到的特定基因改變的患者。

配套診斷的開發可能包括與監管當局的額外會議，例如提交前會議和提交調查設備豁免申請的要求。對於被指定為“重大風險設備”的伴隨診斷，在將該診斷與相應候選產品的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得FDA和IRB對研究設備豁免的批准。

為了成功地開發、驗證、獲得批准配套診斷並將其商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們之前沒有醫療設備或診斷測試開發的經驗。如果我們選擇自行開發和尋求FDA對配套診斷測試的批准，我們將需要額外的人員。我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發、測試、驗證和製造配套診斷測試

要求此類測試、申請和接收任何所需的監管批准，以及這些配套診斷的商業供應。如果這些方無法為這些候選治療產品成功開發配套診斷，或者延遲開發，我們可能無法為我們當前和計劃的臨牀試驗招募足夠的患者，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現這些獲得營銷批准的治療藥物的全部商業潛力。對於任何需要配套診斷以選擇可能從產品候選產品的使用中受益的患者的候選產品，任何未能成功開發配套診斷都可能導致或促成我們臨牀試驗的延遲登記，並可能阻止我們啟動關鍵試驗。此外，我們任何需要配套診斷的候選產品的商業成功和批准將與所需的監管批准以及此類第三方在相關地區以合理條款向我們提供配套診斷的持續能力掛鈎，並取決於這些第三方是否繼續有能力向我們提供配套診斷。任何未能做到這一點都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性損害。

如果我們決定尋求FDA的快速通道指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

即使我們為我們的候選產品獲得了市場批准，批准的條款、對我們產品的持續監管或其他批准後的限制可能會限制我們製造和營銷產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得FDA加速批准的任何候選產品都必須接受一項或多項驗證性臨牀試驗。如果這種候選產品在此類驗證性臨牀試驗中未能達到其安全性和有效性終點，監管機構可以撤回其有條件的批准。不能保證任何此類產品都將成功通過其驗證性臨牀試驗(S)。因此，即使候選產品獲得了FDA的加速批准，這種批准也可能在以後的日期被撤回。

即使候選產品獲得上市批准，獲得批准的產品及其製造商和營銷商也要接受持續的審查和廣泛的監管，其中可能包括要求實施可再生能源管理系統或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品批准的標籤中的信息保持一致，以及其他要求。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。

此外，經批准產品的製造商及其工廠必須確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們和我們的CMO可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保cGMP的合規性。

因此，假設我們的一個或多個候選產品獲得了市場批准，我們和我們的CMO將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到監管機構持續執行的上市後要求的約束，如果我們未能遵守所有監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何一項獲得批准時，我們可能會受到重大處罰，包括將我們的產品從市場上撤回。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括但不限於對經批准的產品的推廣、安全和其他上市後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與生產、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求，以及關於藥品分銷和向醫生分發樣本和保存記錄的要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，嚴格監管對處方藥產品的所有要求的遵守，包括根據批准的標籤規定銷售和推廣藥物的要求，以及根據cGMP要求生產產品的要求。例如，FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。違反這些要求可能會導致調查，指控違反了聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和其他法規，包括虛假索賠法案和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。我們在批准之前或之後未能遵守所有法規要求，以及後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：

如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

我們目前和未來與客户和第三方付款人的關係可能會受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度、健康隱私和其他醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨重大制裁，包括刑事、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用於我們業務的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的行動被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他政府

根據可能適用於我們的法規，我們可能會受到重大制裁，包括民事和行政處罰和損害賠償、刑事罰款和監禁、交出、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid和其他聯邦醫療計劃)之外、暫停和禁止參加政府採購和非採購計劃、拒絕根據現有政府合同訂購訂單、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

醫療保健政策的變化，包括美國醫療保健改革立法，可能對我們的業務產生重大不利影響。

為了應對近年來醫療成本的增長，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制這些成本，更廣泛地説，改革美國醫療體系。其中某些建議可能會限制我們能夠為我們的產品收取的價格或可用於我們產品的報銷金額，並可能限制我們產品的接受度和可用性。此外，雖然美國已經開始試驗按績效付費而不是按服務收費的模式，並一直接受許多分擔風險的安排，但CMS和OIG明確排除製造商和其他公司利用新的、更靈活的斯塔克法律例外和反回扣法規根據最終規則為基於價值的護理提供安全港，這是美國衞生與公眾服務部監管衝刺到協調護理的一部分，該法規於2020年12月2日發表在聯邦登記冊上，並於2021年1月19日基本生效。將製造商排除在利用這些例外和安全港之外，將不允許我們利用法律規定的責任豁免權，這可能會導致對我們共同承擔風險的安排進行更嚴格的審查。

全面的醫療保健立法於2010年3月在美國簽署成為法律，名為患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育負擔能力協調法案修訂，統稱為ACA，對生命科學行業不同行業的公司施加了某些嚴格的合規、記錄和報告要求，並加強了對違規行為的懲罰。儘管ACA在十多年前就開始生效，但該法律的條款受到了許多法律和國會的挑戰，某些條款的影響使遵守變得代價高昂。

我們無法預測，隨着美國繼續重新評估其支付醫療費用的方式，新的立法、機構優先事項和規則制定可能會出現在地平線上。因此，我們無法量化或預測任何變化可能對我們的業務和運營結果產生什麼影響。然而，任何限制我們產品承保範圍或降低報銷金額的變化都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

其他法律、監管和商業政策的影響正在使我們的行業發生重大變化，我們無法預測美國聯邦或州政府、外國政府或第三方付款人是否會出臺新的法規或政策。未來，政府和商業付款人可能會考慮旨在遏制醫療成本上升的醫療政策和建議，包括那些可能顯著影響醫療保健產品(如我們的系統)的報銷的政策和建議。這些政策已經包括，並在未來可能包括：根據臨牀結果、不同治療技術和模式的相對有效性和成本確定報銷政策和費率；對醫療器械供應商實施價格控制和徵税；以及其他措施。這些政策最近達到了頂峯，於2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判。談判價格將於2026年首次生效，從2023年10月起將以法定最高價格為上限，懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高Medicare B部分和D部分藥物價格的藥品製造商。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。美國或其他地方未來醫療保健系統的重大變化也可能對我們當前和未來產品的需求產生負面影響。這些變化包括可能降低我們產品報銷率的變化，以及當前或未來法律或法規可能提議或實施的變化。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，如低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

我們目前受到一些政府法律法規的約束，未來可能會受到新的政府法律法規的約束。遵守這些法律和法規的成本，或不遵守的負面結果，可能會對我們的業務、現金流、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。例如，如果我們將業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃開展業務的每個司法管轄區的眾多法律法規，包括反腐敗法。美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業以及代表他們行事的第三方代理直接或間接向任何外國官員、外國政黨或其官員或外國政治職位候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響此類官員的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司資產(包括國際子公司)的所有交易和處置的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。

遵守《反海外腐敗法》的規定可能代價高昂且具有挑戰性，特別是在腐敗被視為重大風險的國家，以及在生命科學行業，在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工本身就被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動，並處以鉅額罰款和處罰。

各種國際貿易、出口管制和制裁法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播個人識別信息和受出口管制的產品、技術或敏感個人數據，或與某些在美國的非美國人共享，並限制我們與某些受制裁人員打交道的能力。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選產品和產品，這可能會限制我們的增長潛力，並增加我們的開發成本。

不遵守國際商業慣例的法律可能會導致公司和個人受到重大的民事和刑事處罰，並可能被暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們和我們的第三方承包商受到許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些污染或傷害的風險

材料。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現行環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能因未能遵守此類法律和法規而招致重大成本和責任，這些成本和責任可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響，其中包括民事或刑事罰款和處罰、財產損失和人身傷害索賠、與我們的設施升級或操作程序更改相關的成本，或者限制或改變我們的運營的禁令。

雖然我們維持責任保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並打算繼續依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方未能令人滿意地履行其合同職責、未能遵守適用的監管要求或未能在預期的最後期限前完成，我們的開發計劃可能會被推遲或成本增加，或者我們可能無法獲得監管部門的批准，這每一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們自己沒有能力獨立進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們依賴第三方對我們的候選產品進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗，以及對任何其他候選產品進行任何臨牀前研究和臨牀試驗。因此，這些試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。具體地説，我們預計CRO、臨牀研究人員、實驗室和顧問將在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。然而，這些CRO和其他第三方不是我們的員工，我們無法控制他們活動的所有方面。然而，我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們需要監測代表我們進行臨牀試驗的第三方的活動，但我們的監測可能無法檢測到任何現有或新出現的問題。

我們和我們的CRO必須遵守良好臨牀實踐或GCP要求，這些要求是FDA在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，或未能根據其研究計劃進行試驗，則在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的臨牀試驗符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用於產品開發階段的cGMP法規生產的產品進行，我們的臨牀前試驗必須根據良好的實驗室實踐進行。我們的失敗或我們所依賴的第三方未能遵守這些規定可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗或其他研究，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難的或不可能的。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些競爭對手進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥品開發活動。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。

製藥產品的製造是複雜的，並且由於各種原因而遭受產品損失。我們依賴第三方供應商（包括單一來源供應商）生產候選產品的臨牀前和臨牀供應，我們打算依賴第三方生產任何獲批候選產品的商業供應。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品的風險，這可能會延遲，阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試、產品開發目的，以支持監管申請提交，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。此外，我們還希望與分析實驗室簽訂合同，對我們的候選產品進行放行和穩定性測試。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議或以優惠條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們對我們的候選產品只有有限的供應安排，這些安排不延伸到商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得了許多關鍵材料。因此，我們沒有關於我們的候選產品和其他材料的長期承諾安排。我們將需要與第三方建立一個或多個協議，以開發和擴大藥物製造流程，進行藥物測試，並生成數據以支持監管提交。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。

此外，我們的製造過程中的某些部件依賴於獨家供應商。即使我們能夠用替代品取代任何原材料或其他材料，這種替代品可能會成本更高，導致產量較低，或者不適合我們的目的。此外，我們用來製造產品候選的一些材料是複雜材料，可能更難替代。因此，我們的獨家供應商造成的任何中斷都可能導致延遲和額外的監管提交。

第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。雖然我們不會自己製造產品，但我們仍將對我們投入分銷的任何產品或候選產品的最終質量負責。如果FDA確定我們的CMO不符合FDA的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA可能會拒絕新藥申請或NDA批准，直到缺陷得到糾正，或者我們將申請中的製造商替換為符合要求的製造商。此外，我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守適用的法規，可能會導致需要重複臨牀或臨牀前試驗，對我們施加的制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。此外，經批准的產品及其製造設施必須持續符合FDA的廣泛要求和其他類似機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP要求。因此，我們的CMO會受到持續的審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP的要求。此外，儘管我們對我們的CMO的運營沒有日常控制，但我們有責任確保遵守適用的法律和法規，包括cGMP。

此外，我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據未來可能對這些第三方採取的監管行動的嚴重性，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

隨着我們為後期臨牀試驗和潛在的商業化做準備，我們將需要採取措施增加我們候選產品的生產規模。我們還沒有為我們的任何候選產品擴大製造工藝。第三方製造商可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴大規模或商業活動期間可能會出現質量問題。例如，如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量毒品物質提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前用於臨牀前和臨牀試驗的CMO不能按約定執行，我們可能需要更換此類CMO。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代製造商或能夠與任何替代製造商達成協議時，我們可能會產生額外的成本和延誤。此外，我們的第三方製造商可能會由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境(包括烏克蘭持續的衝突)或公共衞生流行病(如新冠肺炎)而遇到製造或運輸困難。如果我們目前的第三方製造商不能按協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能會與第三方合作，進一步開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會在選定的基礎上為我們的一些候選產品的進一步開發和商業化尋找第三方合作伙伴。我們未來任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司和生物技術公司。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，可能無法找到合適的合作者。我們能否就未來的合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對未來合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對許多因素的評估。

如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們未來的合作伙伴投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。與涉及我們候選產品的未來合作伙伴的合作將給我們帶來許多風險，包括以下幾點：

如果我們建立一個或多個合作關係，這裏描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也將適用於任何此類未來合作伙伴的活動。

與我們候選產品商業化相關的風險

尚未精確確定候選產品目標患者人羣的發病率和患病率。如果我們候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准都是基於對患者人羣的狹義定義，我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。

我們可能開發的任何候選產品的總潛在市場機會最終將取決於，其中包括，如果我們的候選產品獲準銷售這些適應症，我們的候選產品最終標籤中包含的診斷標準，醫學界是否接受，患者准入，藥物和任何相關的伴隨診斷定價及其報銷。我們最初可能會尋求監管部門批准我們的一些候選產品作為復發或難治性患者的療法。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如現有的靶向治療、化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們獲得市場批准的任何產品取得商業成功，我們將

需要建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是通過與第三方的合作或其他安排。

建立我們自己的銷售和營銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力預計將是昂貴的，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成安排，以營銷和銷售我們的候選產品，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

醫藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭，競爭來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。目前有許多製藥和生物技術公司正在致力於開發經過優化的精確腫瘤學療法，以有效地針對具有高度未滿足需求的癌症的關鍵驅動機制，這些公司包括Arvinas Inc.、Aurigene、Black Diamond治療公司、Boehringer Inglheim、C4治療公司、星座製藥公司、Eli Lilly公司、F.Hoffman-La Roche、Foghorn治療公司、Fochon製藥公司、G1治療公司、Genentech、Kronos Bio，Inc.、Kura Oncology、Kymera治療公司、Mirati治療公司、NuBio公司。此外，我們還可能面臨來自開發基於適應性耐藥靶向途徑的候選產品的公司的競爭，這些公司包括安進、艾伯維公司、阿斯利康、葛蘭素史克、Ideaya Biosciences、強生服務公司、輝瑞、探戈治療公司、Vincerx製藥公司、諾華製藥和吉列德科學公司。

對於我們的MCL1計劃，PRT1419，其他公司正在開發MCL1抑制劑，進行單一治療和/或聯合試驗，包括安進(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)、諾華(MIK665)和吉利德(GS-9716)。對於我們的CDK9計劃PRT2527，阿斯利康(AZD4573)、Vincerx(VIP512)和Kronos(KB-0742)都有CDK9計劃處於第一階段臨牀試驗。對於我們的CDK4/6計劃，PRT3645、諾華(核糖核酸庫)、禮來公司(阿貝米卡利布)、輝瑞(53albociclib)、G1 Treeutics(G1T38)和Fochon PharmPharmticals(FCN-437)正在進行臨牀試驗。對於我們的SMARCA2(BRM)降解器計劃，其他公司，包括安進公司、Aurigene、C4治療公司、F.Hoffmann-La Roche公司、Foghorn治療公司、Kymera治療公司、Arvinas公司、基因泰克公司、勃林格-英格爾海姆公司和禮來公司已經公開披露了他們的臨牀前研究工作。

我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司，無論是單獨競爭還是通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理、銷售和營銷人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何候選產品獲得市場接受並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們當前或未來的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更便於管理、更便宜或標籤更有利的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們為我們的產品獲得的任何批准更快地獲得FDA、外國監管機構或其他營銷或監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的補償將從第三方付款人那裏獲得，包括政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，它決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者經常，但不總是，遵循CMS關於保險和補償的決定。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有這些產品，報銷水平也可能不能令人滿意地支付研發、製造、銷售和分銷的成本。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持承保範圍和適當的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

此外，我們可以自己或與合作伙伴為我們的產品候選產品開發某些適應症的配套診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者(如果有)將被要求單獨獲得這些測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。對於我們開發的任何經批准的產品，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的任何索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前為美國和某些其他司法管轄區提供的產品責任保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

與員工事務和我們的運營相關的風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住關鍵員工，吸引、留住和激勵合資格人員，以及管理我們的人力資本。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的創始人兼首席執行官克里斯·瓦迪博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的開發和管理專業知識。我們目前不為這些個人提供關鍵人物保險。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。

近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。我們在大特拉華州地區開展業務，該地區是其他製藥公司以及許多學術和研究機構的所在地。此外，新冠肺炎疫情爆發後，企業更願意僱傭遠程員工，導致對合格人才的激烈競爭。由於藥企之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。任何或所有這些競爭因素都可能限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選產品以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有128名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

此外，我們目前以及在可預見的未來將繼續在很大程度上依賴於某些第三方合同組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括對我們的臨牀試驗的進行和我們任何候選產品的製造承擔重大責任。我們不能向您保證

此類第三方合同組織、顧問和顧問的服務將繼續在需要時及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果我們的供應商或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得任何候選產品的營銷批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠以經濟合理的條件妥善管理我們現有的供應商或顧問，或找到其他稱職的外部供應商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工、臨牀試驗研究人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在的商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、臨牀試驗調查人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA法規或類似外國監管機構的法規，包括那些要求報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州健康和數據隱私、安全、欺詐和濫用、政府價格報告、透明度報告要求以及美國和國外其他醫療保健法律法規；(Iv)性騷擾和其他工作場所不當行為法律；或(V)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。

我們已經通過了適用於我們所有員工、顧問、供應商和其他潛在商業合作伙伴的行為準則，以及披露計劃和其他適用的政策和程序，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於據稱未能遵守這些法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事和行政處罰和損害、刑事罰款和監禁、交還、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃)之外、暫停和禁止參與政府採購和非採購計劃、拒絕根據現有政府合同訂購訂單、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們的內部信息技術系統，或我們的第三方CRO、CMO或其他供應商、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞、網絡攻擊、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問，他們可以訪問我們的機密信息。我們的內部信息技術系統和基礎設施也容易受到自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。系統故障或停機可能會影響我們及時執行這些功能的能力，這可能會損害我們開展業務的能力或推遲我們的財務報告。這樣的失敗可能會對我們的經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

儘管實施了安全措施，但考慮到它們的規模和複雜性以及它們所維護的機密信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問(統稱為“第三方”)的系統可能容易因服務中斷、系統故障、我們的員工或第三方服務提供商的事故、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障而出現故障或其他損壞或中斷。我們的系統和第三方的系統也可能因員工的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊，包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段來影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性，而遭遇安全漏洞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。如果中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或我們第三方的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。根據HIPAA和其他相關的州和聯邦隱私法，臨牀試驗參與者個人數據的任何泄露、丟失或泄露也可能使我們面臨民事損害賠償和處罰。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險所提供的網絡安全保險的限制。如果我們第三方的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來對付這些第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括與我們的臨牀試驗對象或員工有關的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

未能遵守健康和數據保護法律法規可能導致政府採取執法行動（可能包括民事或刑事處罰）、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、州消費者隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如：根據《聯邦貿易委員會法》第5條)，與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護可能適用於我們的業務或我們的合作者的業務。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些信息受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私、數據保護和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

包括2016/679號法規在內的國際數據保護法，也可能適用於在美國境外獲得的與健康相關的信息和其他個人信息。該規例就收集、使用及披露個人資料施加多項新規定，包括關於同意及必須與資料當事人分享有關如何使用其個人資料的資料的更嚴格規定、通知監管機構及受影響人士有關違反個人資料的責任、內部私隱管治義務，以及尊重個人在其個人資料方面的擴大權利(例如：、訪問、更正和刪除其數據的權利)。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制，這可能需要對我們的業務運營進行持續的改革，實施修訂後的法律機制，以及其他挑戰。GDPR規定，不遵守規定的公司可能會被處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。GDPR和其他國際數據保護法將增加我們在以下方面的責任和責任

與我們處理的個人數據有關，我們可能需要建立額外的機制來確保合規。

此外，美國的數據保護要求和風險正在增加。加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，即CCPA，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如CCPA所定義)，包括訪問、更正和刪除的權利，並對處理消費者或家庭的某些個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關這些公司收集、使用和共享數據的詳細做法，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。效仿加州的做法，其他州也通過了類似的全面消費者隱私法，所有這些法律都可能影響我們的商業活動，並表明我們的企業在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。CCPA和其他州隱私法規定了對違規行為的重大民事處罰，加州現在規定了針對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。這些監管變化可能會增加我們的合規成本和潛在責任，特別是在數據泄露的情況下。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們公司位於特拉華州。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療疫情、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方CMO的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。例如，我們的業務主要集中在美國東海岸，任何不利的天氣事件或自然災害，如颶風或大雪，都可能對我們的大部分業務產生實質性的不利影響。極端天氣條件或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，氣候變化對一般經濟條件，特別是製藥業的長期影響尚不清楚，可能會增加或加劇現有的自然災害風險。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方CMO的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施或我們第三方CMO的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

由於資金短缺或政府關門導致的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行正常的業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金會受到政治事件的影響，這些事件本身就具有流動性和不可預測性。

FDA和其他機構的中斷可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會及時審查和處理我們提交的材料的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《減税和就業法案》對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關未來就減税和就業法案提供的指導可能會影響我們，而減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了減税和就業法案的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案、CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據減税和就業法案、CARE法案或未來的改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在2017年12月31日或之前的納税年度發生的未使用虧損將結轉以抵消未來的應納税所得額，直到此類未使用虧損到期。根據經CARE法案修改的減税和就業法案，在2017年12月31日之後的納税年度中產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損將不會到期，並可能無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損(特別是2020年12月31日之後的納税年度產生的淨營業虧損)在2020年12月31日之後的納税年度中的扣減限制為本年度應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案或CARE法案。此外，如果我們經歷或已經經歷了“所有權變更”，我們當前和未來的未使用損失和其他税務屬性都可能受到1986年修訂的“國內税法”第382和383條的限制，“所有權變更”通常被定義為某些股東在三年內對我們的股權所有權(按價值)的變化超過50個百分點。我們還沒有完成第382條的研究，以評估所有權變更是否發生，或者自我們成立以來，由於此類研究的複雜性和成本，以及未來可能會有更多所有權變更的事實，是否發生了多次所有權變更。因此，我們在2017年12月31日或之前的應税年度產生的淨營業虧損結轉可能在使用前到期，而我們在2017年12月31日之後的應税年度產生的淨營業虧損結轉在2020年12月31日之後的應税年度產生的淨營業虧損結轉的扣除可能受到限制，如果我們經歷所有權變更(或如果我們之前經歷過這樣的所有權變更)，我們使用所有變更前淨運營虧損結轉和其他税前屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入或税收的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、業務或資產，以及產品、候選產品或技術的外發許可或內發許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能增加我們的短期或長期支出，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多業務和財務風險，包括：

我們的投資組合或銀行存款可能會受到市場、利息和信用風險的影響，這些風險可能會導致價值下降。

我們的投資價值可能會下降，原因是利率上升、我們商業貨幣市場賬户投資組合中包括的債券和其他證券評級下調，以及全球金融市場的不穩定降低了我們投資組合中證券的流動性。此外，可能的經濟衰退、不斷上升的通脹和正在進行的新冠肺炎大流行已經並可能繼續對全球一些或所有國家的金融市場產生不利影響。這些事件中的每一個都可能導致我們記錄費用，以降低我們投資組合的賬面價值，或者以低於我們的收購成本的價格出售投資。儘管我們試圖通過分散投資和持續監控投資組合的整體風險狀況來降低這些風險，但我們的投資價值可能會下降。

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得和維持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，第三方（包括我們的競爭對手）可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們保護我們的專有技術的能力，我們認為這些技術對我們的業務很重要，包括在美國和其他國家/地區尋求、獲得和保持專利保護，旨在涵蓋我們候選產品的組成、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。如果我們不充分追求、獲取、維護、保護或執行我們的知識產權，第三方，包括我們的競爭對手，可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

為了保護我們的專利地位，我們目前已經在美國提交了與我們認為對我們的業務重要的候選產品相關的專利申請，包括與我們化合物的物質組成、製造此類化合物的工藝以及此類化合物在治療中的使用有關的專利申請。我們還在外國司法管轄區提交了與我們的候選產品相關的專利申請。

專利申請和審批過程昂貴、耗時和複雜。我們可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區提交、起訴和維護所有必要或可取的專利申請。我們也無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定的司法管轄區作為專利頒發。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，根據我們可能加入的任何未來許可協議的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。

此外，生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。此外，生物和醫藥產品專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，這些問題近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。因此，我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度、任何已頒發的專利是否會被發現無效和不可執行或是否會受到第三方的威脅，或者任何已頒發的專利是否會有效地阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化。我們還沒有為我們所有的候選產品頒發專利。

我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方執行，除非且直到至少有一項專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍是保密的，我們不能確定我們是第一個提交或發明(2013年3月16日之前)與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，我們與有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、CMO、醫院、獨立治療中心、顧問、獨立承包商、供應商、顧問和其他第三方；然而，這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，如果第三方提交了與我們的候選產品或技術相關的專利申請，我們可能無法獲得我們自己對這些候選產品或技術的專利權。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能在美國或其他地方受到第三方對現有技術的發行前提交，或參與授權後審查程序、異議、派生、撤銷、撤銷審查、當事各方審查或幹預程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方權利的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參加美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致獨佔性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致巨大的成本，需要我們的科學家和管理層花費大量時間，即使最終結果對我們有利。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，我們保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品到期之前或之後不久到期。

商業化了。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手和其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手和其他第三方也可能尋求批准銷售他們自己的產品，這些產品與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手或其他第三方可以通過向FDA提交簡化的新藥申請或ANDA，或根據FDCA第505(B)(2)條的新藥申請，尋求銷售任何已批准產品的仿製藥版本或“後續”版本，在此期間，他們可能會聲稱我們擁有的專利是無效的、不可強制執行的或未被侵犯的。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，未來的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，如果產生未來專利權或技術的研究在未來部分由美國政府資助，政府可以對任何產生的專利和技術擁有某些權利，包括授權政府使用發明或讓其他人代表政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。這些權利還可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對這類由政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造體現這類發明的產品的某些要求的約束。政府對上述所有權的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高、耗時長，而且本質上不確定。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》，可能會增加這些不確定性和成本。Leahy-Smith法案包括對美國的一些重大變化。

專利法。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。例如，《萊希-史密斯法案》允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)來攻擊專利有效性的附加程序。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請專利制度”，在這種制度下，如果滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。目前尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們或我們未來合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們未來合作伙伴頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合產生重大不利影響，並削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會捲入訴訟或行政糾紛，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或其他違規行為，我們可能會被要求提出侵權、挪用或其他違規行為索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理層、業務人員和科學人員的時間和注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的專利或其他知識產權。在美國的專利訴訟中，對所主張的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑的反訴司空見慣。同樣，第三方可以對我們提起法律訴訟，要求我們聲明我們的某些知識產權未被侵犯、無效或不可強制執行。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。

在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。如果被告勝訴，法律斷言我們的專利無效或不可強制執行，涵蓋我們的候選產品之一，我們可能會失去覆蓋該候選產品的專利保護的至少一部分，甚至全部。競爭藥物也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家/地區銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，聲稱我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的藥物。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

此外，第三方還可以向美國的行政機構或外國當局提出無效或不可執行的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後的審查、幹預程序、派生程序和在外國司法管轄區的同等程序(E.g.、反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、不可使用性或書面描述。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人在專利訴訟期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的許可人、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。此外，有可能存在我們知道但不相信與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會導致我們的專利無效。如果第三方在法律上主張無效或不可強制執行，我們可能會失去對一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。任何這種專利保護的喪失都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在全球範圍內有效保護或執行我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，未來的任何知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，競爭對手和其他第三方可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護的地區，但在這些地區，專利執法力度不如美國，而且我們執行專利以阻止侵權活動的能力可能不足。這些產品可能會在我們沒有任何專利權的地區和司法管轄區與我們的產品競爭，或者在未來的任何專利主張或其他知識產權或專有權利可能不能有效或不足以阻止它們與我們競爭的司法管轄區，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們保護和執行我們的知識產權和所有權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權和專有權利方面遇到了重大問題。例如，包括印度、中國和其他發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權或專有權利的執行，特別是與生物技術產品有關的專利和其他知識產權或專有權利的執行，這可能使我們難以阻止對我們的專利或其他知識產權或專有權利的侵權、挪用或其他侵犯。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，

我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利、商標或其他知識產權和專有權利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在主要市場為我們的產品保護我們的知識產權和專有權利，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權和所有權的努力可能是不夠的。

此外，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性有所增加。在歐洲，2023年初引入了新的統一專利制度，這可能會對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請在授予專利後，可以選擇成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

如果我們因侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利而被起訴，此類訴訟或爭議可能代價高昂且耗時，並可能阻止或延遲我們開發或商業化我們的候選產品。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利的能力。如果發現任何第三方專利、專利申請或其他專有權利涵蓋我們的候選產品或任何相關的配套診斷或其組成、使用方法或製造，我們可能被要求支付損害賠償，這可能是巨大的，我們將不能自由地製造或營銷我們的候選產品，或者在沒有獲得許可的情況下這樣做，而許可可能不是以商業合理的條款提供的，或者根本沒有。

我們未來可能會參與或威脅到與我們的候選產品和我們在業務中使用的技術有關的知識產權或專有權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的候選產品受他們的專利保護。我們不能確定我們沒有侵犯現有專利，也不能確定我們不會侵犯未來可能授予的專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且專利聲明可以在發佈前進行修改，因此可能會有正在處理中的申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。如果專利持有者認為我們的候選產品侵犯了其專利權，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的候選產品有關的知識產權或專有權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。第三方可能根據現有或未來的知識產權或專有權利對我們提出侵權、挪用或其他索賠。知識產權訴訟和其他糾紛的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用或製造產品的方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或使用方法、製造或其他適用活動沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，我們可能無法成功做到這一點。然而，證明無效或不可強制執行是困難的。例如，在美國，證明無效需要出示

明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性或可執行性問題上做出有利於我們的裁決。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們的管理層、商業和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利，而我們未能成功證明該等知識產權或專有權利是無效或不可執行的，我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯第三方專利權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或顧問或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的一些員工和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。這些員工和顧問可能已經簽署了與其他當前或以前的工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員或遭受損害。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。此外，此類協議可能不會自動執行，因此在未執行額外轉讓的情況下，受此類協議約束的知識產權可能無法轉讓給我們，並且我們可能無法獲得此類轉讓。此外，這樣的協議可能會被違反。此外，我們還與不同的學術機構簽訂了多項贊助研究協議，涉及我們的主要候選產品。其中一些學術機構可能沒有與其員工和顧問簽訂知識產權轉讓或類似協議，這可能會導致我們就任何知識產權的所有權提出索賠或對我們提出索賠。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

第三方可能擁有改進我們候選產品的權利。

在測試我們的候選產品的過程中，我們與第三方簽訂了進行臨牀測試的協議，其中規定，我們候選產品的改進可以由一方單獨擁有，也可以由雙方共同擁有。如果我們確定將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢需要第三方獨有的此類改進的權利，則我們可能需要獲得該第三方的許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。如果不能以商業上合理的條款獲得許可，或根本不能獲得獨家許可，可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們確定我們與第三方共同擁有的改進權對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人對此類改進的興趣的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的專利期限可能不足以保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。根據我們為任何候選產品獲得的FDA上市批准的時間、持續時間和其他因素，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允許專利期在專利正常到期後延長最多五年，僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何其他適應症)，作為對在監管審查過程中失去的專利期的補償，在此期間，贊助商無法將其新產品進行商業營銷。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，適用於經批准的藥物的專利只有一項有資格延長，只有涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長，並且必須在專利期滿前提交延長申請。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對我們的專利是否可以進行此類延期的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手和其他第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發的專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國的專利局。美國專利商標局和外國專利局在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他要求。未來，我們可能依賴許可合作伙伴向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用，並在未來的任何許可專利和專利申請方面遵守這些其他要求。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式來補救無意中的過失，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利被放棄或失效，或者

專利申請，導致有關司法管轄區內的專利或專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手和其他第三方可能會以類似或相同的技術產品進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、運營業績和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

我們依靠專有技術和商業祕密保護和保密協議來保護專有技術或商業祕密，這些技術或商業祕密是不可申請專利的或我們選擇不申請專利的。我們尋求保護我們的商業祕密和專有技術，部分是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、CMO、CRO、醫院、獨立治療中心、供應商、合作者和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方達成了此類協議。此外，我們的保密協議和其他合同保護可能不足以保護我們的知識產權免受未經授權的披露、第三方侵權或挪用。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會對我們的業務和競爭地位造成實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們很大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上股本的實益擁有者及其各自的關聯公司實益擁有我們約45%的普通股和可轉換為普通股的證券。這一羣體的投票權可以增加到將他們持有的無投票權普通股或預先出資的認股權證的股份轉換為我們的普通股的程度。

這種集中控制造成了許多風險。這羣股東有能力通過這一所有權地位控制我們，並能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易，而其他股東可能會發現，如果他們不同意公司的運營方式，很難更換管理層成員。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

我們普通股的活躍和流動性交易市場可能永遠不會持續下去。因此，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售普通股。

我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。我們普通股的市值可能會從收購價下跌。由於這些和其他因素，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售您持有的普通股。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。缺乏活躍的市場也可能會降低你股票的公平市場價值。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，而且很可能會非常不穩定，這可能會給我們普通股的購買者帶來巨大損失。

2023年1月1日至2023年12月31日，納斯達克全球精選市場普通股收盤價從每股1.69美元到8.12美元不等。我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動，並受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。由於這種波動，投資者可能無法以支付的價格或高於支付的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括本年度報告10-K表這一部分中描述的其他風險和以下內容：

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制您影響公司事務的能力，並可能限制您對某些交易的可見性。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制你影響公司事務的能力。我們普通股的持有者每股有一票的投票權，而我們沒有投票權的普通股的持有者沒有任何投票權。儘管如此，我們的無投票權普通股以及我們預先出資的認股權證的每一股，根據其持有人的選擇，可以在任何時候通過向我們提供書面通知而轉換為我們普通股的一股，但受我們重述的公司註冊證書中規定的限制的限制。因此，如果我們的無投票權普通股和預融資認股權證的持有人行使他們的選擇權進行這一轉換，這將產生增加我們的無投票權普通股的先前持有人的相對投票權的效果，並相應地降低我們普通股持有人的投票權，這可能限制您影響公司事務的能力。例如，在2024年2月9日，普通股將擁有100%的投票權，但如果無投票權普通股或預融資權證的持有人將其所有股份或預融資權證轉換為普通股，優先普通股將擁有55.5%的投票權，前無投票權普通股和預融資權證持有人將代表44.5%的投票權。此外，根據修訂後的1934年證券交易法第16(A)節或交易法，持有普通股、無投票權普通股和預先出資的認股權證合計超過10%，但普通股10%或更少，且不是公司內部人士的股東，可能不需要報告由於我們無投票權普通股的交易而導致的所有權變化，也不受交易法第16(B)節的短期週轉利潤條款的約束。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“較小的報告公司”，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司或較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)不需要遵守經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節的審計師認證要求，(Ii)減少本年度報告中關於高管薪酬的披露義務，以及我們的定期報告和委託書，以及(Iii)免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢股東投票的要求。此外，作為一家新興的成長型公司，我們只需在這份10-K表格的年報中提供兩年的經審計財務報表。

我們可能會在2025年12月31日之前成為一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果我們被視為“大型加速申報公司”，這發生在截至前一年6月30日由非關聯公司持有的普通股市值等於或超過7億美元時，或者如果在此之前的任何財年，我們的年總收入為12.35億美元或更多，在這種情況下，我們將不再是一家新興成長型公司，從下一年12月31日起。或者，如果我們在此之前的任何三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券，在這種情況下，我們將不再是一家新興的成長型公司。即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍可能有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括如果我們的收入仍然低於1.00億美元，則不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少本年度報告中關於高管薪酬的披露義務，以及我們的定期報告和委託書。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是“新興成長型公司”或明確且不可撤銷地選擇退出證券法第7(A)(2)(B)條規定的豁免之日之前，在適用於我們的財務報表且對上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修訂的會計準則發佈時，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度內，我們的年收入低於1.00億美元，且截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，則我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會阻止或推遲對我們的收購，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書和重述的章程包含可能推遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東很難選舉不是由我們董事會現任成員提名的董事或採取其他公司行動，包括對我們的管理層進行變動。這些規定包括：

此外，特拉華州公司法(DGCL)第203條可能會阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權變更。第203條對我們與持有我們15%或以上普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

我們組織文件中的獨家法庭條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們重述的公司證書規定，特拉華州衡平法院是以下情況的獨家法院：代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據DGCL、我們重述的公司證書或我們重述的章程對我們提出索賠的訴訟；或者任何根據內部事務原則對我們提出索賠的訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。但是，它可以適用於屬於排他性法院規定所列舉的一個或多個類別的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠具有同時管轄權。我們重述的附例規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院將成為解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項規定之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些規定在事實上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的判決，或決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的應用意味着，我們的股東為執行證券法所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。

《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠擁有專屬聯邦管轄權。此外，排他性法院條款和聯邦法院條款均不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以強制執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任。

我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法和據此頒佈的法規的遵守。

任何個人或實體購買或以其他方式獲得或持有我們的任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意我們的獨家論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東就他們與我們或我們的董事、高管或其他員工的糾紛在司法法院提出索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量費用來維持足夠的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。成本的增加可能需要我們降低其他業務領域的成本，或者一旦商業化，就需要提高我們產品的價格。此外，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着新的指導方針的提供，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變

監管和管理機構。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展、運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

一般風險因素

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果沒有或很少有證券或行業分析師開始報道我們的情況，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果我們獲得證券或行業分析師的報道，如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究、臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位這樣的分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克全球精選市場的規則和上市要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)節的要求，我們對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠在當年提交的Form 10-K年報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們承擔大量額外的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。

我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。這些系統連接到互聯網和/或從互聯網訪問，因此容易受到網絡攻擊。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。對我們的系統或任何其他第三方合作伙伴或供應商及其關鍵操作系統的重大網絡攻擊可能會中斷我們的業務運營能力，損害我們的聲譽，或導致金錢損失。

Prelude已經制定了一項信息安全政策(“IS政策”)，以確立適當管理Prelude信息及其資產的使用、隱私、安全、保留和處置的高級方向。體制建設政策是根據發佈的相關指導意見和各行業使用的技術標準編制的。IS政策適用於使用Prelude設備和資源的所有實體，包括但不限於：員工、承包商、臨時工、能夠訪問Prelude資源的任何第三方以及雲IT提供商。普萊德的信息技術主管(“IT”)也是我們的信息安全主任，主要負責實施和監督IS政策，並識別、衡量、監測和報告關鍵的企業範圍風險，包括網絡安全風險。

前奏還制定了事件響應政策，其中包括報告閾值，並遵循標準化的識別和認證做法。如果發現了事件，Prelude的IT主管會將其記錄下來，然後將該事件報告給必要的管理成員。

董事會治理和管理

Prelude的信息安全官向Prelude的執行領導團隊提供有關信息技術風險、控制和程序的最新信息，包括Prelude降低網絡安全風險和應對數據泄露的計劃。我們的信息安全官員在信息安全方面擁有20多年的經驗，並擁有被分配到這些職責的個人所需的教育、技能、經驗和行業認證。首席財務官和首席法律幹事向審計委員會主席報告有關任何重大網絡安全事件的及時信息。這一重大事件將向審計委員會其餘成員報告，並不斷報告任何此類事件的最新情況，直至處理完畢。董事會將根據需要對此類事件進行審查。

董事會已將網絡安全風險監督的責任委託給審計委員會，審計委員會負責(I)與管理層一起定期審查重大網絡安全、隱私和IT風險或暴露，以及本公司關於這些風險的風險評估和風險管理的政策和程序；(Ii)與管理層一起定期審查管理層為監測和控制此類風險而採取的措施的評估；以及(Iii)定期向董事會全體報告該等事項。審計委員會主席在風險管理方面有專門知識，其中包括信息技術和網絡安全。

儘管我們採取了網絡安全的方法，但我們可能無法成功防止或緩解可能對我們產生實質性不利影響的網絡安全事件。見第1A項。“風險因素”，討論網絡安全風險。

項目2.專業人員佩爾特斯。

2023年12月，我們將主要執行辦公室遷至特拉華州威爾明頓的切斯特納特·朗廣場。該設施擁有約81,000平方英尺的辦公和實驗室空間，我們用於行政、研發和其他活動。栗子Run租賃的初始期限為162個月，具有三個五年延期選項和一定的擴張權。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。此外，我們可能會收到指控侵犯專利或其他知識產權的信件。本公司目前並無參與任何法律程序，而管理層認為，如該等訴訟以不利方式解決，將會對本公司的業務、經營業績、現金流或財務狀況造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股自2020年9月25日起在納斯達克全球市場掛牌上市，交易代碼為PRLD。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2024年2月9日，我們的普通股大約有17個登記在冊的股東。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留未來的收益，如果有的話，用於我們的業務運營和未來的增長。我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。未來支付現金股息(如果有的話)將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股權證券的未登記銷售

於截至2023年12月31日止年度，我們並無發行或出售任何先前未於10-Q表格季度報告或8-K表格流動報告中披露的未登記證券。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的財務報表和相關附註以及本年度報告其他地方的10-K表格中的其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該查看本年度報告中10-K表格中標題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與下文所述結果存在重大差異的重要因素。

概述

Prelude是一家臨牀階段完全整合的腫瘤學公司，建立在藥物發現卓越的基礎上，為服務不足的患者提供新型精確的癌症藥物。通過利用我們在癌症生物學和藥物化學方面的核心競爭力，結合我們的臨牀開發能力，我們已經建立了一個高效，完全集成的藥物發現引擎和必要的開發專業知識，以確定引人注目的生物靶標，並創建新的化學實體，或NCE，我們推進臨牀試驗。我們相信我們的方法可以產生更好的靶向癌症治療。我們在創建全資擁有的內部開發管道方面取得的穩步進展證明瞭我們的卓越發現。我們還開始與我們的合作伙伴AbCellera合作開展早期發現計劃，該計劃涉及有效的降解劑作為靶向腫瘤特異性抗原的新型抗體的有效載荷。自2016年成立以來，我們已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的多項研究性新藥申請（IND）的批准，併成功地將多個項目推進到臨牀試驗階段。此外，我們在臨牀前開發的各個階段都有其他差異化的專有項目。

通過專注於開發使用廣泛機制的分子，這些機制與選定患者的致癌驅動途徑有多種聯繫，我們開發了一個由多個不同程序組成的多樣化管道，包括激酶，靶向蛋白降解劑和精確的抗體藥物綴合物。我們的管道旨在為那些醫療需求未得到滿足的患者提供服務，這些患者的治療選擇有限或根本沒有。我們相信，我們可以通過開發針對原發性和繼發性耐藥機制的療法來最好地解決這些疾病。

我們有幾種候選藥物在臨牀開發中，我們的目標是生成概念驗證臨牀數據，以指導我們未來的監管途徑。我們的SMARCA 2分子是一種獨特的一流蛋白質降解劑，針對特定的患者羣體。我們的CDK 9抑制劑具有選擇性和有效性，與第一代CDK 9抑制劑相比具有潛在的優越安全性。我們的下一代CDK 4/6抑制劑專門設計用於腦和組織滲透。

我們的新型、一流的SMARCA 2降解劑化合物和我們的強效、高選擇性和潛在的同類最佳CDK 9抑制劑代表了我們在2024年展示臨牀概念驗證並進入潛在的2/3期註冊研究的最佳機會。2023年，我們還宣佈與AbCellera Biologics Incorporated（“AbCellera”）建立全球合作伙伴關係，這將使我們能夠將我們的小分子和降解劑專業知識與他們的抗體專業知識相結合，以開發精確的抗體藥物綴合物。我們還打算與外部合作伙伴一起探索CDK 4/6的持續臨牀開發。

PRT 3789是SMARCA 2蛋白的一流高選擇性降解劑，SMARCA 2蛋白與SMARCA 4一起通過染色質重塑控制基因調控。具有SMARCA 4突變的癌細胞的生長和存活依賴於SMARCA 2，並且選擇性降解SMARCA 2誘導癌細胞的細胞死亡，同時在臨牀前模型中保留正常細胞。PRT 3789已被證明在SMARCA 4缺失/突變癌症的多個臨牀前模型中作為單藥治療和與標準護理療法組合是有效的且耐受性良好。我們認為，選擇性SMARCA 2降解劑有可能對美國高達10%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者（包括許多其他具有SMARCA 4突變的腫瘤類型）有益。

SMARCA 4突變或缺失患者的臨牀結局較差，治療選擇有限。因此，突變或缺失的SMARCA 4癌症提供了一種潛在的生物標誌物，以選擇那些最有可能對高選擇性SMARCA 2降解劑治療有反應的患者。

PRT 3789目前正在生物標誌物選擇的SMARCA 4突變患者中進行I期臨牀開發。迄今為止，PRT 3789已完成第五個劑量遞增隊列，並證明SMARCA 2的選擇性、強效和劑量依賴性降解，安全性特徵可接受。根據迄今為止的PK/PD和安全性數據，該公司預計將在2024年年中完成單藥治療劑量遞增，並確定推薦的II期劑量。此外，已開始將患者入組NSCLC和SMARCA 4功能喪失突變富集的回填隊列。這項首次I期臨牀試驗的目的是確定PRT 3789作為單藥治療和聯合給藥的安全性和耐受性特徵。

在一些實施方案中，本發明涉及與多西他賽組合的藥物組合，評價功效、藥代動力學和藥效學，並確定用於推進到註冊臨牀試驗的劑量和潛在適應症。我們預計將在2024年下半年公佈目前參加1期試驗的患者的初步數據。

我們的發現團隊已經確定了一系列高度選擇性和口服生物可利用的SMARCA 2降解劑。主要口服分子PRT 7732目前正在IND使能研究中，並有望在2024年下半年進入1期臨牀開發。 PRT 7732在結構上不同於PRT 3789，此外，可提供具有臨牀意義的差異，更有利於患者的給藥，並可用於早期治療。

作為我們首批精密ADC計劃之一，Prelude和我們的合作伙伴AbCellera開始了一項早期發現計劃，該計劃涉及SMARCA蛋白質家族的有效降解者，作為針對腫瘤特異性抗原的新型抗體的有效載荷。鑑於這些分子在癌症的臨牀前模型中具有強大的抗腫瘤活性，超出了我們SMARCA2選擇性降解器的目標，我們相信這些精密的ADC有潛力擴大這類藥物的治療用途。 該合作伙伴關係包括最多五個精密ADC目標。根據協議條款，Prelude和AbCellera將共同發現、開發合作產生的產品並將其商業化。AbCellera將領導製造活動，Prelude將領導臨牀開發和全球商業化，這取決於AbCellera選擇在美國共同推廣任何由此產生的商業產品。

我們的候選CDK9，PRT2527，被設計成一種有效的和選擇性的CDK9抑制劑。我們相信，PRT2527有可能避免非靶向毒性，實現實質性的臨牀活性，併成為治療血液系統惡性腫瘤的同類最好的CDK9抑制劑。

在臨牀前研究中，PRT2527被證明可以降低MCL1和MYC蛋白水平，並在臨牀前模型中高度活躍，耐受性良好。我們的臨牀前研究表明，PRT2527表現出高的激酶選擇性和效力，與選擇性較低的CDK9抑制劑相比，為更廣泛的治療指數提供了機會，允許快速聯合開發。

臨牀前數據表明，PRT2527治療耗盡了半衰期較短的致癌驅動因素，如MYC和MCL1，並有效地誘導了細胞凋亡。PRT2527治療在血液惡性腫瘤和實體瘤模型中均顯示出強勁的療效，並伴有MYC失調。在臨牀前模型中，暴露和靶參與的劑量依賴性增加被MYC和MCL1耗竭到與腫瘤消退相關的水平所證明。

PRT2527已經完成了實體腫瘤患者的第一階段多劑量升級研究(NCT05159518)。在這項研究中，PRT2527被證明實現了高水平的靶向抑制，並且比現有的CDK9抑制劑具有更好的耐受性，特別是在控制中性粒細胞減少和沒有有意義的胃腸道事件或肝臟毒性方面。

觀察到的劑量依賴的MYC和MCL1mRNA表達下調，CDK9轉錄靶點，與臨牀前療效所需的靶點參與程度一致。根據臨牀前模型的預測，12 mg/m2的qw劑量顯示出最佳的靶向抑制，並已被選為最佳劑量。這項研究中觀察到的總體安全性情況支持PRT2527在血液系統惡性腫瘤中的進一步開發(NCT05665530)。在這項研究中，PRT2527在B細胞惡性腫瘤和急性髓系白血病(AML)等單一療法的血液學適應症方面取得了進展，並開始與扎努布替尼聯合治療B細胞惡性腫瘤。我們預計在2024年年中完成B細胞惡性腫瘤的單一治療劑量升級。第二批急性髓細胞白血病患者預計將在2024年上半年開始單一療法。

我們的MCL1候選基因PRT1419被設計為抗凋亡蛋白MCL1的有效和選擇性抑制物。我們結束了PRT1419的第一階段開發，並建立了血液系統惡性腫瘤的確認劑量。基於使用CDK9抑制劑有效抑制MCL-1來解決預期患者羣體的可能性，我們決定優先考慮我們的CDK9抑制劑PRT2527，並停止開發PRT1419。

PRT3645是一種腦和組織穿透分子，有效靶向CDK4/6，對CDK4有偏向選擇性。PRT3645的一期多劑量升級臨牀試驗正在進行中，目的是建立生物活性劑量確認。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上，我們提供了數據，表明PRT3645治療與PRB和Ki67表達的大幅降低有關，表明在評估的劑量下，靶點參與度很高。此外，利用PRT3645增強的選擇性特徵，PRT3645在最初的三個劑量組中一般耐受性良好，到目前為止沒有有臨牀意義的胃腸道、血液或神經系統事件報道。我們打算完成劑量遞增

今年PRT3645的第一階段臨牀試驗的一部分，並在其完成後，與外部合作伙伴一起探索持續的臨牀開發。

我們於2016年2月根據特拉華州的法律註冊成立。自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到開發產品和技術權利、進行研發、組織和配備公司人員、業務規劃和籌集資金上。我們發生了經常性虧損，其中大部分可歸因於研發活動，以及來自運營的負現金流。我們主要通過出售可轉換優先股和普通股來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.218億美元和1.154億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.564億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的候選產品推進到開發和臨牀試驗的所有階段，並最終尋求監管部門的批准，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他我們作為私人公司沒有發生的費用。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們將在需要時成功地獲得足夠的資金，以便以我們可以接受的條件或根本不接受的條件為我們的業務提供資金。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法獲得足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

截至2023年12月31日，我們擁有2.329億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年之前的運營費用和資本支出提供資金。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有確認任何來自任何來源的收入，包括產品銷售，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准，或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。然而，我們不能保證何時才能產生這類收入，如果真的能產生的話。

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與發現和開發我們的候選產品相關的成本。我們按發生的情況支出研究和開發成本，包括：

我們逐個項目跟蹤特定候選產品的外包開發成本和其他外部研發成本，以及與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動相關的支付給CRO、CMO和研究實驗室的費用。但是，我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們主要與薪酬、早期研究和其他成本有關，這些成本部署在多個正在開發的項目中。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，因為我們增加了人員成本，包括基於股票的薪酬，為當前和未來的候選產品進行臨牀試驗，包括後期臨牀試驗，併為我們的候選產品準備監管文件。

一般和行政費用

一般費用和行政費用主要包括行政、財務和會計、法律、業務支助、信息技術和人力資源職能方面的僱員和諮詢人的人事費用，包括薪金、福利和股票報酬費用。一般和行政費用還包括研發費用中未包括的公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護費用，以及與知識產權和公司事務有關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。

我們預計，未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動、潛在的商業化努力以及上市公司運營成本的增加。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的費用增加以及外部顧問、法律支助和會計師的費用，以及其他費用。此外，我們預計與上市公司相關的成本會增加，包括與保持遵守納斯達克和美國證券交易委員會的要求相關的服務費用，或美國證券交易委員會的保險和投資者關係成本。如果我們當前或未來的任何候選產品獲得美國監管部門的批准，我們預計與建立銷售和營銷團隊相關的費用將大幅增加。

其他收入，淨額

除其他收入外，淨額主要包括我們從特拉華州獲得的現金等價物和有價證券的利息以及贈款收入。我們預計，只要我們在特拉華州保持合格的員工人數水平，我們就會不時向特拉華州重新申請撥款。我們預計，由於我們投資於出售普通股所獲得的現金，我們的利息收入淨額將增加。

所得税

自我們成立以來，我們沒有為我們產生的淨運營虧損或我們的研發税收抵免記錄任何所得税優惠，因為我們認為，根據現有證據的權重，我們的所有NOL和税收抵免很有可能無法實現。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表列出了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的經營業績。

研究和開發費用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和開發費用增加了1050萬美元，從截至2022年12月31日的9290萬美元增加到1.034億美元。在截至2023年12月31日的一年中，與基於股票的薪酬支出(包括員工股票期權)相關的非現金支出為1260萬美元，而截至2022年12月31日的一年為1150萬美元。研發費用的增加是由於我們的臨牀開發計劃的時間安排以及非現金股票補償費用的增加。根據某些項目的階段以及臨牀前和臨牀試驗相關活動的水平，研發費用可能會在不同時期波動。

按項目劃分的研發費用匯總如下：

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2022年12月31日止年度的3，070萬元減少180萬元至截至2023年12月31日止年度的2，890萬元。截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支包括與股票薪酬開支（包括僱員股票期權）有關的非現金開支1300萬美元，而2022年同期則為1360萬美元。一般及行政開支減少主要由於我們持續管理一般及行政開支所致。

其他收入，淨額

其他收入淨額由截至2022年12月31日止年度的810萬美元增加230萬美元至截至2023年12月31日止年度的1040萬美元，主要是由於我們的現金收益投資所賺取的利息，這是由於更高的利率和更高的投資餘額，以及收到和確認的研發税收抵免，特拉華州在2023年。

流動性與資本資源

概述

自成立以來，我們沒有確認任何收入，並從我們的業務中產生了經營虧損和負現金流。我們尚未將任何產品商業化，我們預計不會從銷售中產生收入。

幾年來，任何產品，如果有的話。自成立以來，我們通過出售可轉換優先股和普通股為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有2.329億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為4.564億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年的運營費用和資本支出提供資金。我們基於可能被證明不準確的假設作出這些估計，我們可以比預期更快地利用我們的可用資本資源。

在2023年第二季度，我們以每股5.75美元的價格出售了6，761，200股普通股，其中包括（i）5，312，978股有投票權的普通股和（ii）1，448，222股無投票權的普通股，並向某些投資者出售了預先準備好的認股權證，以代替普通股，我們出售了12，895，256股有投票權的普通股，每股預充認股權證價格為5.7499美元，總收益為1.13億美元。我們產生了260萬美元的發行成本，其中30萬美元是以前支付和遞延的，這導致淨收益為1.104億美元。每份預充資金認股權證的每股購買價代表普通股的每股發行價，減去該預充資金認股權證的每股行使價0.0001美元。在出售的有投票權的普通股中，2，264，456股是由我們的承銷商以每股5.75美元的價格購買的30天期權。

在2023年第四季度，我們在私募配售中出售了預先注資的認股權證，以每股預先注資認股權證3.1499美元的價格購買7，936，759股有投票權的普通股，扣除20萬美元的發行成本後，淨收益為2480萬美元。

資金需求

我們的現金主要用於支付運營費用，主要是研發支出。用於支付運營費用的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們未償還的應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們將需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發支出和業務發展活動的運營需求和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

2023年3月，我們以S-3表格的形式提交了招股説明書，補充了我們現有的書架登記聲明，即書架登記聲明。貨架登記聲明允許以一次或多次發售或任何組合的方式，以一次或多次發售或以任何組合的方式，提供總額高達4.0億美元的普通股或優先股、債務證券、購買普通股、優先股或債務證券的認股權證、購買普通股、優先股或債務證券的認購權和/或由部分或全部這些證券組成的單位。2023年3月，在提交我們的貨架登記聲明的招股説明書補充材料時，我們簽訂了一份公開市場銷售協議SM，或以Jefferies LLC為銷售代理的銷售協議，根據該協議，我們可以發售我們普通股的股份，總髮售金額最高可達7,500萬美元。根據銷售協議可能發行和出售的7,500萬美元普通股包括在根據貨架登記聲明可能發行和出售的4.0億美元證券中。根據銷售協議，我們將向Jefferies LLC支付最高為出售任何普通股所得毛收入的3.0%的佣金。根據銷售協議，我們還剩下7500萬美元。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

現金流

下表顯示了我們在所示期間的現金流摘要：

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了1.071億美元的現金。經營活動中使用的現金反映了我們淨虧損1.218億美元，以及我們的運營資產和負債淨增加1050萬美元，由2520萬美元的非現金費用抵消，其中包括2560萬美元的基於股票的薪酬。現金的主要用途是為我們與開發候選產品相關的業務提供資金。

在截至2022年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了8370萬美元的現金。經營活動中使用的現金反映了我們1.154億美元的淨虧損，被我們經營資產和負債淨減少90萬美元和非現金費用3080萬美元所抵消，其中包括基於股票的薪酬2510萬美元，有價證券溢價和折扣攤銷260萬美元，非現金租賃費用170萬美元和折舊130萬美元。現金的主要用途是為我們與開發候選產品相關的業務提供資金。

投資活動

在截至2023年12月31日的一年中，我們在投資活動中使用了3460萬美元的現金，主要是由於淨購買了3110萬美元的有價證券。在截至12月31日的一年中，2022年的投資活動提供了8170萬美元的現金，這主要是由於可銷售證券的淨到期日為8470萬美元。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供了1.364億美元，這主要是出售普通股和預先出資的認股權證獲得的1.357億美元收益扣除發行成本後的結果。在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供了80萬美元，原因是行使了股票期權和根據員工股票購買計劃購買了股票。

合同義務和其他承諾

我們有一份辦公和實驗室空間的運營租約。我們的租賃設施包括大約81,000平方英尺的可租賃面積，初始期限為162個月，有3個五年延期選項和某些擴張權。我們未來12個月的經營租賃總債務為160萬美元，我們預計在2037年5月之前支付總計4320萬美元的租賃款項。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K財務報表附註8。

關鍵會計估計

管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些財務報表需要管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。在持續的基礎上，管理層評估其估計和判斷。管理層根據過往經驗及在當時情況下被認為合理的其他各種因素作出估計及判斷，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

在下列情況下，我們將財務報表所依據的會計估計或假設視為“關鍵會計估計”：

雖然我們的主要會計政策在本年度報告其他部分所載經審計財務報表的附註3(主要會計政策摘要)中有更詳細的描述，但 在10-K表格中，我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計是最關鍵的。

研究和開發費用

研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。

我們根據對已完成工作比例的估計，為我們的CRO和供應商進行的臨牀前研究和臨牀試驗活動應計費用。我們通過審查合同、供應商協議和採購訂單，並通過與我們的內部臨牀人員和外部服務提供商就試驗或服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的商定費用進行討論，來確定估計數。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據包括我們的臨牀開發計劃在內的許多因素而變化。

我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括將用於未來研究和開發活動的臨牀試驗費用、工藝開發或製造和分銷費用，將遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。

基於股份的薪酬

我們根據授予日授予員工和董事的股票獎勵的估計公允價值，確認與授予員工和董事的股票獎勵相關的補償成本，包括股票期權和歸屬限制性股票。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計了股票期權授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的薪酬。基於股票的獎勵的授予日期公允價值是在必要的服務期內以直線基礎確認的，所需的服務期通常是各個獎勵的歸屬期間。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權的公允價值，該模型需要假設，包括波動率、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的一段時間的無風險利率，以及我們的預期股息收益率。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的某些假設代表了管理層的最佳估計，涉及許多變量、不確定性和假設以及管理層判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。如果任何假設發生變化，我們基於股票的薪酬支出在未來可能會有很大不同。

這些主觀假設估計如下：

預期波動率-在2020年成為上市公司之前，我們的普通股沒有任何交易歷史；因此，預期波動率是根據可比上市生物技術公司在與股票期權授予的預期期限相同的時期內的平均波動率估計的。可比較的公司是根據它們相似的規模、生命週期或專業領域的階段來選擇的。作為一家上市公司，我們計算了自己股票價格的歷史波動率，並將繼續使用可比上市生物技術公司的平均波動率，直到我們擁有充足的股票交易歷史，與我們期權的估計預期期限相稱。

預期期限 - 預期期限代表基於股票的獎勵預期未完成的時間段。期權授予的預期期限是使用簡化方法確定的。簡化方法將預期期限視為股票獎勵的歸屬日期和合同期限之間的中點。

就業法案會計選舉

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。

我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)我們第一個財年的最後一天(A)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(B)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元。這是，(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期和(3)2025年12月31日。

近期會計公告

有關適用於我們財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的我們財務報表的附註3。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

2012年4月，《2012年初創企業法案》或《就業法案》頒佈。《就業法案》第107條規定，“新興成長型公司”可以利用經修訂的1933年《證券法》第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興的成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則不再採用這些準則。

適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將不會受到與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新或修訂的會計準則的約束。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

在某些條件的約束下，作為一家新興成長型公司，我們可能會依賴某些其他豁免和減少的報告要求，包括但不限於，根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的規定，豁免提供關於我們的財務報告內部控制系統的審計師證明報告的要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(A)財政年度的最後一天(I)在我們首次公開募股完成五週年之後，(Ii)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(Iii)根據美國證券交易委員會規則我們被視為“大型加速申報公司”，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元。或(B)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，則我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務狀況NTS和補充數據。

財務報表索引

獨立註冊人的報告註冊會計師事務所

致Prelude Treateutics Inc.股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了Prelude Treateutics Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關運營和全面虧損報表、股東權益和現金流變化以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。.

/s/ 安永律師事務所

自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

費城，賓夕法尼亞州

2024年2月15日

介紹的前驅治療

餘額牀單

見財務報表附註。

介紹的前驅治療

報表OF經營和綜合虧損