附錄 99.1

碧璽業務

概述

我們是一家後期臨牀生物技術公司，正在開發變革性藥物，以顯著改善改變生活的免疫和炎症性疾病患者 的生活。為此，我們力求識別和開發有可能開發出新藥物 護理標準在 個未得到滿足的醫療需求嚴重的地區。

我們最初的候選產品是 TOUR006，這是一種全人源單克隆抗體，可選擇性地與白介素-6（IL-6）結合，白介素-6（IL-6）是參與許多自身免疫和炎症性疾病發病機制的關鍵促炎細胞因子。 抗IL-6和 抗IL-6受體 (IL-6R) 抗體類（IL-6 類）在治療一百萬多萬名各種 自身免疫和炎症性疾病患者方面擁有二十多年的臨牀和商業經驗。迄今為止，有四個 抗IL-6要麼 抗IL-6R抗體 已在美國獲得批准。這四個 抗IL-6要麼 抗IL-6R2022年，抗體 共創造了超過35億美元的全球銷售額。

TOUR006 是一種長效 抗IL-6我們認為有抗體 一流的特性包括對IL-6的高結合親和力、較長的半衰期和低觀測到的免疫原性。這些特性可能允許 TOUR006 以相對較低的 藥物暴露量實現顯著的 IL-6 通路抑制，從而有可能以方便、低容量、不經常給藥的皮下注射方式進行輸送。

我們正在 為 TOUR006 尋求兩條戰略路徑，第一條我們稱之為 fcRn+。新生兒 Fc 受體 (fcRn) 抑制劑已成為治療自身抗體驅動疾病的新型治療類別。但是，fcRn 抑制劑存在重大侷限性，包括療效不佳、缺乏持久療效、高負荷劑量和長期安全性未知。我們認為，與 fcRN 抑制劑相比，TOUR006 有可能成為治療各種 自身抗體驅動疾病的卓越療法。我們已將甲狀腺眼病（TED）確定為我們的fcRN+戰略的灘頭症狀。TED 是一種自身免疫性疾病，其特徵是自身抗體介導的 眼睛周圍組織被激活，導致炎症和毀容，嚴重的病例可能會危及視力。我們已經確定了大量已發表的臨牀觀察結果，這些觀察結果描述了當前上市的IL-6途徑抑制劑（即Actemra）在標籤外有益的使用^®（託珠單抗），一種 抗IL-6R單克隆抗體，用於減輕TED患者的炎症、眼部隆起和自身抗體水平。但是，迄今為止，尚未完成任何由行業贊助的研究IL-6類治療TED的正式開發工作。

我們目前正在一線 TED 的一項關鍵的 2b 期試驗（我們稱之為 SpiritED 試驗）中對 TOUR006 進行評估。我們於2023年9月啟動了 Spirited試驗，預計將在2025年上半年公佈收入數據。此外，我們預計將於 2024 年在一線 TED 中啟動 TOUR006 的關鍵性三期試驗，預計將在 2026 年公佈頭條數據。第二項關鍵試驗 將取代先前計劃在其他TED患者羣組中進行的開放標籤籃子研究。

我們的第二條戰略路徑是 心血管炎症。我們認為，通過靶嚮導致心血管疾病的關鍵炎症途徑，TOUR006 有可能改變高危患者的護理方式。動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球主要的死亡原因。預防重大心血管不良事件（MACE），例如死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風，有可能顯著減輕全球心血管疾病負擔。IL-6已被確定為解決ASCVD中MACE風險的有前途的藥物靶標，研究IL-6阻斷的多項外部3期心血管結果試驗正在進行中。我們認為，TOUR006 有可能為這些競爭對手的項目提供有意義的增強產品特徵，並有可能每三個月進行一次皮下給藥。正如先前在 2024 年 1 月宣佈的那樣，我們 已在 ASCVD 臨牀開發計劃上與美國食品藥品監督管理局 (FDA) 達成一致，其中包括一項評估減少經過驗證的炎症生物標誌物 C 反應蛋白 (CRP) 的 2 期試驗，每季度為心血管風險較高的患者服用 TOUR006。該試驗的目標是在2024年上半年開始，我們預計將在2025年上半年公佈頭號數據。在成功啟動和完成之前，2 期試驗的積極結果預計將使我們能夠在 2025 年做好準備，開始一項針對心血管疾病的 TOUR006 的關鍵 3 期試驗。

我們的管道

下圖總結了我們當前的開發計劃：

注意：影線條表示尚未開始的試驗。監管機構 提交的時間和臨牀試驗里程碑可能會發生變化，並可能與美國食品和藥物管理局進一步討論

*	其他適應症的臨牀開發計劃可能會在適應症選擇和與 FDA 的討論 後發生變化

從上圖中可以看出，我們計劃確定 TOUR006 的更多適應症機會。 此外，我們將繼續評估我們認為存在的資產的新許可和收購機會 護理標準 免疫、炎症和其他疾病患者的潛力發生變化。

我們的戰略

我們尋求識別和開發具有變革性的藥物，這些藥物有可能開發出新的藥物 護理標準在未得到滿足的醫療需求嚴重的地區。我們計劃採用以人類數據為中心的適應症選擇，確定儘管正規行業發展有限，但在實踐中仍成功使用 IL-6 途徑 抑制劑的疾病，以及我們認為 TOUR006 有可能對現有護理標準帶來重大改善的疾病。我們還計劃利用競爭對手 IL-6 途徑抑制劑項目的 臨牀試驗的見解，目標是迅速將 TOUR006 納入已經消除外部風險的適應症。我們 認為，這種專注於利用現有的人類數據可以使我們確定具有很高臨牀和商業成功潛力的適應症，並可以最大限度地發揮 TOUR006 的價值。

我們戰略的關鍵要素包括：

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在我們的 fcRN+ 戰略中，通過對以 TED 作為我們治療自身抗體驅動疾病的灘頭 適應症的患者的臨牀開發，推進 TOUR006 的發展。基於支持活性 TED 中白細胞介素-6 途徑抑制的文獻、迄今為止觀察到的 IL-6 類別良好的長期安全特徵，以及不頻繁的皮下給藥可能帶來的低管理負擔，我們的初始候選產品 TOUR006 有可能為治療 TED 提供差異化的產品特徵。2023 年 9 月，我們啟動了關鍵的 2b 期 SpiritED 試驗，以評估 TOUR006 治療 TED 的安全性和有效性，我們預計將在 2025 年上半年報告該試驗的主要結果。此外，我們預計將於 2024 年在 TED 中啟動 TOUR006 的關鍵 三期試驗。這項計劃中的3期試驗的主要數據預計將於2026年公佈。

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在我們的心血管炎症策略中，通過對 ASCVD 患者的臨牀開發推進 TOUR006。我們認為，TOUR006 有可能為治療心血管疾病的炎症風險提供差異化的產品特徵，並有可能每三個月皮下給藥一次。我們計劃在 2024 年上半年啟動一項 2 期臨牀試驗，以評估 TOUR006 治療心血管疾病的安全性、藥代動力學 (PK) 和藥效學 (PD)，預計將在 2025 年上半年公佈主要數據。

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在 IL-6 抑制已顯示出令人信服的臨牀益處證據的情況下，最大限度地發揮 TOUR006 在其他適應症中的潛力。我們認為，除了 TED 和 ASCVD 之外，TOUR006 還有廣泛的應用。我們的目標是識別和開發更多適應症，其中 IL-6 抑制已顯示出臨牀益處的證據，但尚未進入行業主導的臨牀開發，以及我們可以利用外部去風險事件推動 TOUR006 向前發展的適應症。

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探索業務發展機會，有選擇地擴展我們的產品組合。對於我們認為存在的資產，我們將繼續 評估新的許可和收購機會 護理標準 患有免疫、炎症和其他疾病的患者的潛力發生變化。我們還計劃對與外部各方的潛在合作進行戰略評估，以最大限度地發揮 TOUR006 的潛力。

科學背景

自身免疫性疾病概述

免疫系統在人類健康的幾乎所有方面都起着至關重要的作用。除了提供 針對病毒、細菌和真菌等外部病原體的保護外，免疫系統還參與監測和消除惡性前和惡性病變等內部威脅。 除了提供保護外，免疫系統還會持續調節健康個體的關鍵再生和穩態過程。

在自身免疫性疾病患者中，免疫系統不當識別和攻擊正常的健康組織，導致 發炎、器官損傷、虛弱症狀，在嚴重的情況下還會導致死亡。迄今為止，已經記錄了80多種自身免疫性疾病，每種疾病都有廣泛的臨牀表現、病理生理學和嚴重程度。據估計， 全球約有3.2億人和美國約2400萬人受到自身免疫性疾病的影響。

這個 護理標準用於治療免疫相關疾病的是旨在預防和控制免疫系統過度活躍的 免疫調節劑和抗炎藥物。最近，研發工作的改善使靶向療法顯示出更高的療效，同時 減少了限制治療的副作用，包括與廣泛免疫抑制相關的副作用。但是，儘管取得了這些進展，但許多自身免疫性疾病患者仍然得不到充分的服務。現有的靶向療法可能無法完全解決 潛在疾病生物學問題，也可能產生有意義的副作用。

IL-6：作用機制 和概述

IL-6 是一種多效細胞因子，在驅動炎症 以及細胞和體液免疫反應中起着關鍵作用。在典型的免疫中，IL-6由各種免疫細胞產生，包括單核細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞，以及成纖維細胞和其他非免疫細胞，以響應細胞壓力和促炎信號。IL-6 水平升高會誘發急性期炎症反應，激活先天的 免疫系統，提供對感染和病原體的非特異性反應。IL-6 還通過誘導 B 和 T 細胞的增殖和分化以及其他炎症信號的釋放，在激活適應性免疫系統方面發揮關鍵作用。IL-6 是 B 細胞和漿細胞存活的關鍵刺激因子，可促進抗體產生。 此外，IL-6是T細胞的關鍵分化因子，特別促進Th17細胞和T濾泡輔助細胞（Tfh）的發育。 Tfh 細胞還用於促進 B 細胞增殖和抗體產生。

IL-6 與 IL-6R 的結合導致 gp130 的聚集，導致 JAK/STAT 介導的信號通路的下游激活，根據細胞類型，該通路會導致其他炎症信號的存活、增殖、分化和/或釋放 。IL-6 是 IL-6R 的獨家結合夥伴，對配體或受體的抑制都會阻斷這種信號通路。 IL-6 和 IL-6R 抑制劑的臨牀研究同樣也觀察到了 C 反應蛋白 (CRP) 的減少，C反應蛋白 (CRP) 是一種急性期蛋白，通常用作 IL-6 通路激活和炎症的生物標誌物。

IL-6 介導許多自身免疫途徑，包括 自身抗體的產生和自反應 T 細胞的增殖；TOUR006 抑制 IL-6 驅動這些途徑

鑑於白細胞介素-6在炎症和免疫細胞激活中的多種作用，抑制IL-6已成為管理各種免疫疾病（包括由自身抗體引起的疾病）的重要治療策略。根據對科學文獻的回顧和公開報道的 臨牀證據，我們認為白介素-6可能影響30多種疾病的疾病病理生物學，這些疾病可能影響美國超過2500萬名患者，包括但不限於 中列出的患者，如下圖所示：

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發生次數

目前，有四種經美國食品藥品管理局批准的針對以下藥物的療法 IL-6/IL-6R 途徑：ACTEMRA^®（託珠單抗）、KEVZARA^®(sarilumab)、ENSPRYNG^® （satralizumab-mage）和 SYLVANT^®（西爾妥昔單抗）。這些療法共獲準用於九種適應症：類風濕性關節炎 (RA)、鉅細胞動脈炎、幼年 特發性關節炎、風濕性多肌痛、細胞因子釋放綜合徵、多中心卡斯爾曼氏病、視神經脊髓炎譜系障礙 (NMOSD)、系統性硬化相關的間質性肺病以及 COVID-19。總的來説，這四個 抗IL-6或 抗IL-6R抗體在2022年創造了超過35億美元的全球銷售額。

批准的 IL-6 途徑 抑制劑：		獲準用於治療：
ACTEMRA®（託珠單抗）		RA、鉅細胞動脈炎、系統性硬化相關間質性肺病、多關節幼年特發性關節炎、全身性幼年特發性關節炎、細胞因子釋放綜合徵、 COVID-19
KEVZARA®（沙利魯單抗）		RA，風濕性多肌痛
ENSPRYNG®（沙拉珠單抗）		NMOSD
SYLVANT®（西爾妥昔單抗）		多中心卡斯爾曼氏病

我們的候選產品：TOUR006

我們於 2022 年 5 月從輝瑞公司（Pfizer）獲得了 TOUR006（以前稱為 PF-04236921）的許可。TOUR006 最初是使用 Medarex UltimaB 轉基因小鼠平臺從雜交瘤細胞系中開發出來的。UltimaB 平臺可產生完全人源的單克隆抗體。輝瑞將原始克隆的 IgG1 亞型切換為 IgG2 以降低 Fc 受體結合，從而產生 TOUR006。

迄今為止，輝瑞已在六項 臨牀試驗中對 448 名受試者進行了 TOUR006 測試，其中包括 400 多名患有 RA、系統性紅斑狼瘡 (SLE) 或克羅恩斯病 (CD) 的自身免疫患者。在這些研究中，TOUR006 的耐受性總體良好，與 IL-6 類中的其他療法一致，並且在測試的 448 名受試者中，抗藥抗體 (ADAs) 的發生率較低。我們力求在我們的開發計劃中利用現有的大量 TOUR006 臨牀數據集，以及 IL-6 類的豐富臨牀 經驗。我們認為，現有的 TOUR006 臨牀數據集是 FDA 允許我們在未來選定的開發適應症中直接進入其他 2 期和/或關鍵試驗的基礎。迄今為止，美國食品和藥物管理局已經批准了我們的研究性新藥申請（IND），以支持正在進行的關鍵性2b期Spirited研究的啟動，並且我們已經與美國食品藥品管理局就一項針對心血管風險升高患者的2期研究達成 一致。

TOUR006 的潛在好處

我們認為 TOUR006 可能存在 一流的 產品簡介，適用於涉及 IL-6 生物學的各種適應症。TOUR006 的潛在好處可能包括：

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深度持續抑制 IL-6 通路。在 臨牀前研究中，TOUR006 對白細胞介素-6（kD 在皮摩爾範圍內）表現出很高的親和力，在臨牀研究中，其自然發生的末期半衰期為 47 至 58 天。根據CRP的測量，在低至10mg的劑量下，TOUR006 顯示出對白介素-6信號的有效抑制。CRP 是一種急性期蛋白，是 IL-6 通路信號傳導的關鍵下游標誌物。

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低容量，皮下分娩。TOUR006 有望在 皮下給藥，容量為 1mL 或更低，與需要靜脈輸液或大容量皮下注射或輸液的藥物相比，它可能更便於患者和醫生使用。

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不經常給藥。我們預計，TOUR006 將每八週給藥一次，也可能每三個月給藥一次，具體取決於適應症，輝瑞先前進行的研究以及我們的藥代動力學-藥效學建模都支持這一點。

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免疫原性低。迄今為止，已觀察到 TOUR006 的免疫原性潛力很低，在迄今為止給藥的 448 名受試者中，只有 兩名患者表現出治療急性 ADAS 的證據。沒有對這一觀測結果進行統計分析。

AE：自身免疫性腦炎；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病； COVID-19：2019 年冠狀病毒病；CRS：細胞因子釋放綜合徵；GCA：鉅細胞動脈炎；MCD：多中心卡斯爾曼病；MG：重症肌無力；MOGAD：髓磷少突膠質細胞糖蛋白 抗體相關疾病；NMOSD：神經脊髓炎視譜障礙；PJIA：多關節幼年特發性關節炎；PMR：風濕性多肌痛；RA：類風濕性關節炎；SJIA：系統性幼年特發性關節炎；SSC-ILD：系統性 硬化相關間質肺疾病；1 如批准產品的標籤或 FDA 審查文件中所述；沒有 正面交鋒已針對此處顯示的批准產品進行了研究 ，這些產品均根據我們正在研究的適應症以外的適應症進行了評估

我們的 fcRN+ 策略：抑制 IL-6 用於治療自身抗體驅動的疾病

自身抗體驅動的疾病是 一種自身免疫性疾病，在這種疾病中，抗體會錯誤地識別和結合正常的細胞表面抗原或循環抗原。自身抗體與其各自靶標的結合可能導致炎症、受體激活和進一步的 免疫系統攻擊。在某些疾病中，針對細胞表面受體的自身抗體可能具有激動或拮抗活性，並異常地調節信號通路。世界上約有2.5％的人口患有 疾病，據信其自身抗體起着作用。這些疾病會影響多個器官和系統，包括TED、格雷夫斯病、NMOSD、MG 和慢性炎性脱髓鞘性多發性神經病等。

已觀察到降低自身抗體水平的治療策略可在多種適應症中產生臨牀益處。例如， fcRN 抑制已成為一種治療自身抗體驅動性疾病患者的新型治療方式。使用fcRN抑制劑進行治療會導致循環的 抗體的非疾病特異性消耗，並已觀察到會使自身抗體驅動性疾病患者的自身抗體水平降低約60-70％。

儘管取得了這些進展，但我們認為 fcRN 抑制劑可能有以下侷限性：

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由於作用機制狹窄，療效潛力有限。fcRN 抑制劑的功效僅限於其降低抗體水平的能力，不會直接影響疾病的非抗體介導成分或持續的活性炎症。

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效果持續時間有限。fcRN 抑制劑不會抑制上游疾病過程，例如抗體 的產生。因此，停止治療後，他們觀察到的臨牀益處可能不會持續下去。在使用fcRN抑制劑的臨牀試驗中，通常觀察到自身抗體水平在停止 治療後不久會升高到基線，從而導致症狀惡化。

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藥物管理負擔過重。由於 fcRN 表達豐富，因此 fcRN 抑制需要高 劑量和頻繁給藥才能達到所需的目標劑量維持。VYVGART®（efgartigimod）是第一種獲得美國食品藥品管理局批准的FcRN抑制劑， 以每週四次靜脈輸液為週期給藥。efgartigimods ADAPT研究對MG患者的長期隨訪數據顯示，患者一年中平均接受5個週期，45％的 患者接受6個或更多週期。最近批准的皮下fcRN抑制劑仍然需要很高的給藥負擔。VYVGART HYTRULO®（依格替莫德和透明質酸酶）需要 每週四次皮下輸液 1008 毫克藥物，藥物容量為 5.6 mL。RYSTIGGO®（rozanolixizumab-noli）需要每週六次皮下注入 6 mL 中高達 840 毫克的藥物。

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長期安全狀況不確定。第一種fcRN抑制劑於2021年獲得批准，因此 該類別的長期經驗有限。fcRN 抑制導致 IgG 抗體水平非特異性降低 60-80%，這可能會增加 對感染的易感性。使用某些 fcRN 抑制劑進行治療會導致血液中關鍵蛋白白蛋白顯著降低，與膽固醇水平升高有關，這可能會進一步影響其長期安全性。

鑑於IL-6信號傳導對抗體產生和漿細胞 生物學的重要性，我們認為IL-6抑制有可能在fcRN抑制的上游治療自身抗體驅動的疾病，儘管迄今尚未進行正面交鋒試驗。特別是，在目前有臨牀證據表明 fcRN 和 IL-6 抑制劑的 四種自身抗體適應症中，TED、MG、RA 和 NMOSD IL-6 抑制顯示出 的抑制效果可能優於 fcRN 抑制作用。實驗模型表明，在源自受影響患者的細胞培養物中添加IL-6可以刺激自身抗體的產生。此外，已觀察到非標籤使用IL-6抑制劑可降低自身抗體水平，並在自身抗體驅動的疾病（包括TED、MG、 抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎和NMOSD）中提供臨牀益處。

2020年，沙曲珠單抗， 抗IL-6R單克隆抗體被批准用於治療NMOSD，這是一種以針對水通道蛋白-4（AQP4）形成的自身抗體為特徵的疾病。這個 是用於治療自身抗體驅動疾病的IL-6靶向方法的首次批准和監管驗證。隨後，沙曲珠單抗的開發商F. Hoffmann-La Roche AG （羅氏）啟動了針對其他自身抗體驅動疾病的3期研究，包括MG、自身免疫性腦炎、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病和TED。

我們認為，IL-6靶向療法在自身抗體介導的疾病中的作用尚未得到充分探討， 仍然存在解決各種自身抗體驅動疾病的重大機會。IL-6 抑制對免疫反應的其他成分具有活性，包括致病性 T 細胞、B 細胞和巨噬細胞的作用。鑑於IL-6的多效活性，我們認為IL-6抑制可能導致疾病病理生理學的全面抑制，不僅限於自身抗體降低。我們認為，這種方法可能轉化為臨牀療效，其療效可能會超過僅降低自身抗體的治療 模式所觀察到的療效。

甲狀腺眼病 (TED) 概述

為了實現我們的fcRn+戰略，我們將TED確定為我們的灘頭堡。TED，也被稱為格雷夫斯眼病或 甲狀腺相關眼球病，是一種使人衰弱的自身免疫性疾病，會影響患者的眼睛和周圍組織。在美國，據估計，TED的年發病率約為每10萬名女性中有16例，每10萬名男性中約有3例，相當於每年約30,000例新發病例。TED 分兩個階段發生：最初的活躍期，其特徵是持續6-36個月的高度炎症，以及隨後的 非活性期，其特徵是炎症較低。TED 會引起嚴重的不適，如果不及時治療，可能會危及視力。TED 的最初症狀可能包括眼睛乾澀和刺激、對光線敏感、過度 撕裂、複視和疼痛。隨着 TED 的進展，患者可能會出現上眼皮回縮、眼睛周圍腫脹和發紅以及眼睛隆起，也稱為突出症。在嚴重的情況下，由於 腫脹和炎症可能導致視神經受壓，TED 可能會威脅視力。

TED 的根本原因是產生針對甲狀腺刺激激素受體 (TSHR) 的刺激 自身抗體，這些抗體會激活眼睛周圍表達 TSHR 的成纖維細胞和脂肪細胞，從而導致異常的細胞增殖和促進 炎症和組織重塑的細胞因子的產生。

抗TSHR抗體，特別是甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSI）的水平 已被證明與TED的臨牀特徵有關，並可能影響其預後。

最近的研究表明， 胰島素樣生長因子 1 受體 (IGF-1R) 和 TSHR 形成受體複合物，IGF-1R 可增強促甲狀腺激素的信號傳導。儘管 IGF-1R 和 TSHR 之間 相互作用的確切性質仍在研究中，但實驗證據表明，TSHR 刺激抗體的作用只能被 IGF-1R 拮抗劑部分阻斷。

刺激 TSHR 的自身抗體也與格雷夫斯病的疾病 病理有關，格雷夫斯病是一種影響甲狀腺的自身免疫性疾病。格雷夫斯病和TED密切相關，高達95％的TED患者在TED診斷時可能有格雷夫斯甲狀腺功能亢進的病史。一些 患者在出現 TED 症狀後也可能出現甲狀腺功能亢進。

IL-6 在 TED 中的作用

據信，IL-6在TED中起着至關重要的 作用，包括自身抗體的產生、T細胞介導的炎症和眼眶成纖維細胞活性。TED 患者 的 IL-6 和可溶性 IL-6R 水平升高，並與疾病活動相關。在一項針對格雷夫斯病患者的研究中，患有TED的患者的IL-6水平明顯高於未患有TED的患者。此外，IL-6 介導的信號傳導的生物標誌物 水平升高，例如 CRP、紅細胞分佈寬度和 中性粒細胞到淋巴細胞已在 TED 患者中觀察到比例 。這些標誌物均代表受白細胞介素-6調節的不同下游生物途徑，例如急性期炎症、鐵代謝和免疫細胞調節。

目前的TED治療模式

口服或靜脈注射類固醇通常用於治療TED。雖然類固醇可能是 某些TED患者的有效一線治療方法，但多達50％的患者可能無法得到足夠的反應，長期使用類固醇會帶來重大的安全風險，包括體重增加、骨質變薄、神經精神效應、高血糖和 高血壓。對於有以下情況的患者 中度至重度可能需要對類固醇、眼眶輻射無反應的 TED，在嚴重的情況下，可能需要手術幹預，例如 減壓手術或斜視手術。

2020 年，美國食品藥品管理局批准了第一種治療 的靶向療法 TED: TEPEZZA^®（teprotumumab），一種靶向 IGF-1R 的單克隆抗體。在兩項隨機、雙面掩膜、安慰劑對照試驗中，每三週靜脈注射八次 teprotumumab 可分別使71％和83％的患者發生突觸反應率，定義為在第24周使用安慰劑時分別降低20％和10％。根據我們的第三方和內部市場研究，TEPEZZA的大部分使用似乎僅限於以後的治療，主要由眼整形外科醫生使用，而一線治療者，即普通眼科醫生，迄今為止，對TEPEZZA的吸收有限。

當前 IGF-1R 治療的侷限性

儘管針對 TED 的 IGF-1R 治療可能很有希望，並且已顯示出對患者有意義的預後反應 率，但我們認為，由於 IGF-1R 相關治療的侷限性，仍有大量需求未得到滿足，包括：

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患者和醫生的負擔過重。Teprotumumabs 給藥方案要求每三週到一次靜脈輸液 中心就診，總共八次就診。通才眼科醫生通常是TED的一線治療者，他們通常無法直接進入靜脈輸液中心，嚴重複視或視力 障礙的患者可能難以前往中心。

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明顯的副作用。Teprotumumab與嚴重的使人衰弱的副作用 有關，包括噁心、肌肉痙攣、高血糖和聽力障礙，後者有時被認為可能是永久性的。

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proptosis 益處的耐久性不完整。對teprotumumabs 3期臨牀試驗中研究的患者的長期隨訪 顯示，大約40％的患者在最後一次輸液48周後沒有維持其突出反應。

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治療反應率不完整。teprotumumab的臨牀試驗觀察到， 除了突出症以外，TED 的其他臨牀重要方面的反應率較低，例如根據臨牀活動評分（CAS）測得的複視或炎症性疾病活性的改善。

與 IGF-1R 抑制相關的聽力障礙

IGF-1 通路信號傳導是內耳細胞類型的發育和功能所必需的，因此 對於聽覺能力至關重要。 功能喪失IGF-1 通路中的基因突變與 感音神經性聽力損失和耳聾有關。

在使用 IGF-1R 抑制劑的臨牀試驗中已觀察到聽力障礙的證據。在替普妥單抗（TEPEZZA）的2期和3期臨牀試驗中，有10％的Tepezza治療患者報告了與聽力相關的不良事件。其他 IGF-1R 抑制劑也報告了與聽力相關的不良事件。

最近發表的 薈萃分析報告稱，在接受TEPEZZA治療的患者中，有15％出現聽力相關障礙，其中45％報告為持續性疾病。另一份出版物報道説，平均輸液3.6次 TEPEZZA（每個療程的標準輸液八次）後，開始出現聽力障礙。此外，截至2023年9月， 美國食品藥品管理局不良事件報告系統（FAERS）數據庫中已記錄了518例與TEPEZZA治療相關的聽力和耳部相關不良事件。這些事件包括永久性耳聾的報道。

截至2024年1月，已有80多名患者提起訴訟，他們聲稱由於接受TEPEZZA治療而遭受聽力損失，這與Horizon Therapeutics plc（現為生產、推廣和銷售TEPEZZA的安進）未能充分告知患者與該產品相關的聽力損失風險有關。2023年7月，美國食品藥品管理局要求Horizon Therapeutics plc更新Tepezza的標籤，在其中加入警告，指出TEPEZZA可能導致嚴重的聽力障礙，包括聽力損失，在某些情況下，聽力損失可能是永久性的。評估患者 在使用 TEPEZZA 治療前、治療期間和治療後的聽力，並考慮患者治療的益處風險。

使用 IL-6 抑制 TED 的臨牀 經驗

越來越多的文獻記錄了IL-6途徑抑制的成功臨牀經驗，即託珠單抗，一種 抗IL-6R抗體，作為TED的標籤外治療方法。在40多項由研究者主導的研究和回顧性分析中，共涵蓋了340多名TED患者， IL-6通路抑制被報告為突觸、CAS和/或複視提供了有意義的改善。還注意到TSI水平大幅下降。觀察到治療的耐受性普遍良好，未報告任何重大的安全信號。除了大量已發表的文獻外，歐洲格雷夫斯軌道療法小組（EUGOGO）還建議使用託珠單抗治療 中度到重度，耐類固醇的TED。

這些證據共同凸顯了著名醫生在TED治療中持續使用IL-6途徑阻斷劑和 有益的用途。值得注意的是，許多已發表的治療經驗是針對耐糖皮質激素的TED患者，這些患者在長期發炎後在病程的後期接受了治療 。我們認為，炎症期早期的一線幹預可能是最大限度地發揮阻斷IL-6途徑的潛在治療益處的最佳方法。

下表概述了有關TED中 標籤外使用IL-6途徑抑制劑的已發表文獻。下面列出的這份已發表的文獻可能無法指示 TOUR006 的未來臨牀結果 。

已發表的關於在標籤外使用IL-6途徑抑制劑的文獻支持IL-6阻斷劑對proptosis和CAS產生有意義影響的潛力。此處概述的 數據中通常定義為基線條件較差的眼睛的突出改善≥2 mm，另一隻眼睛沒有任何惡化。在此處概述的數據中，CAS 響應率通常定義為 0 或 1 的 CAS。此表 中引用的研究代表研究人員主導的研究，其設計目的不是為批准託珠單抗或沙利魯單抗在TED中獲得批准提供證據。這些研究中的大多數設計都不具有 檢測統計顯著性的能力。NR：未報告。TCZ：託珠單抗。SAR：sarilumab

TOUR006 用於治療 TED

我們尋求將 TOUR006 確立為新的 護理標準用於 一線治療 TED。我們認為，TOUR006 有可能為理想的 TED 一線療法提供特性，包括：

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效果廣泛、深沉、持久。有力證據表明 IL-6 在 TED 中起着核心作用，我們認為 TOUR006 有可能在與 TED 相關的多種療效結果指標（例如突觸、CAS 和複視）中帶來有意義和持久的益處。

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一種普遍耐受性良好的產品，沒有聽力損失的風險。根據使用 IL-6 抑制劑的豐富安全 經驗以及 TOUR006 迄今為止的可用安全數據，我們認為，在評估的給藥方案中，TOUR006 有可能在 TED 中普遍具有良好的耐受性，而不會有聽力損失的風險。

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一種抗炎機制，非常適合在疾病早期使用。鑑於 TED 的自然病理，Tour006s 的抗炎機制可能最適合在疾病的活性炎症期早期使用，在組織損傷和纖維化發生之前有一段時間限制。

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以患者為中心的體驗。我們計劃每八週將 TOUR006 作為皮下、 小容量（≤1 mL）注射劑量一次，我們認為，與目前的護理標準相比，這將顯著改善易用性和易用性。

我們估計，在美國的發病人羣中，有15,000至20,000名患者患有中度至重度、活動性、炎性的 TED，這可能是使用 TOUR006 等先進療法進行治療的合適候選人。

TED 的 TOUR006 臨牀項目

我們已經在TED中啟動了我們的第一個關鍵試驗，我們稱之為Spirited試驗。該試驗是一項隨機、 雙掩碼、安慰劑對照、劑量範圍的2b期研究，針對活躍的成年患者 中度至重度泰德。我們正在招收大約81名患者， 基線突出比種族和性別的正常範圍高出至少3毫米，7分制的基線CAS分數為4分或以上，TED症狀在進入 研究前不到12個月的發作。患者還必須具有自身抗體陽性，其定義為TSI分數大於正常活動水平的130％。該研究方案規定了其他納入和排除標準。

在主要療效期（24 周持續時間），患者接受 TOUR006（20 毫克或 50 毫克）或安慰劑， 在第 1 天、第 8 周和第 16 周每八週皮下給藥一次。該研究的主要終點是第20周的眼球突出反應率，定義為研究眼睛的突觸率從 基線減少至少 2 mm 且同側眼睛沒有惡化且無需救援治療或幹預的患者百分比。其他終點包括其他療效結果（例如CAS和複視）、安全性、PK、PD和ADA測試。

在延長期內，在完成 24 周的 主要療效期後未出現突觸反應的患者將在三次給藥期間每八週以開放標籤方式獲得 50 毫克的 TOUR006。將對所有患者（無論他們是否接受 TOUR006）進行全程隨訪，直至第 72 周。

我們預計將在2025年上半年公佈SpiriteDS主要療效期的主要結果。

此外，在 2024 年 1 月，我們宣佈計劃在 2024 年加快啟動 TED 中 TOUR006 的關鍵 3 期試驗。三期試驗預計將評估 TOUR006 在 TED 患者中的一線使用情況。根據美國食品藥品管理局和其他監管部門的反饋，該試驗計劃成為一項隨機、雙面罩、安慰劑對照試驗，評估 為期八週的給藥計劃的 TOUR006 給藥。預計主要終點是三次皮下（SC）給藥後的第20周的突觸反應。預計其他療效終點將包括其他衡量標準，例如CAS、複視和 生活質量（QoL）。這項3期研究的主要數據預計將在2026年公佈。

TOUR006 第 2b 階段 Spirited 試驗在 TED 中設計。*任何在 A 期接受搶救治療/幹預 的患者都不會在 B 期接受 TOUR006，而只能接受隨訪。

我們的心血管 炎症策略

心血管疾病 (CVD) 是一組影響心臟和血管的疾病， 包括冠狀動脈疾病、心力衰竭和中風。心血管疾病是發病和死亡的主要原因，據估計，2021年全球有2000萬與心血管相關的死亡。儘管有廣泛的靶向治療選擇，但與心血管疾病相關的 死亡人數每年繼續增加，這表明隨着全球人口的持續增長和老齡化，當前的療法無法充分解決所有風險因素。

動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)

動脈粥樣硬化或沿動脈壁的脂肪和纖維物質積聚是導致 所有心血管死亡的重要因素。動脈粥樣硬化斑塊可急性破裂，導致動脈形成血塊，阻礙心臟或大腦等重要器官的血液供應。臨牀上，斑塊破裂 表現為致命或非致命的 MACE，例如心肌梗塞、心臟病發作和中風。

與ASCVD的發展相關的各種風險因素包括：

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人口統計學因素，例如ASCVD的家族史，種族和性別。

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生活方式因素包括吸煙、不健康飲食或缺乏活動和運動。

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合併症包括糖尿病、肥胖、慢性腎臟病、高血壓和慢性炎症 疾病。

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生物標誌物，例如膽固醇、CRP 和甘油三酯水平升高。

ASCVD 的當前治療模式

ASCVD 治療側重於緩解風險因素，包括改變生活方式，例如飲食和運動，以及藥理 幹預措施，例如降脂劑、降壓藥物、抗血小板藥物和抗凝劑。在某些情況下，較晚期疾病的患者可能需要進行侵入性手術，例如血管成形術或搭橋手術。大多數 治療ASCVD的藥物幹預措施是每天一次的口服療法，例如他汀類藥物，這是一種主要的降脂療法。儘管此類藥物可廣泛獲得，但全球的總體疾病負擔仍然很高。即使在通過改變生活方式和藥物療法進行最佳管理的患者中，相當一部分ASCVD患者仍然面臨MACE的高風險，這表明炎症等其他風險因素仍未得到充分解決。 此外，由於患者無法立即體驗到治療的好處，對這些口服療法的依從性很低。我們認為，給藥間隔較長的療法可能更適合ASCVD的治療，因為它可以更好地與 定期醫生檢查保持一致，提高患者的依從性。因此，我們認為，對於針對當前療法尚未解決的ASCVD的危險因素，尤其是炎症的額外療法，更長的給藥間隔的療法仍有大量未得到滿足的需求。

的作用 IL-6 驅動ASCVD 中的炎症

炎症在 ASCVD 發病機制中的關鍵作用 已經研究了二十多年。促炎單核細胞產生動脈粥樣硬化病變，吞噬脂蛋白，變成泡沫細胞，積聚在斑塊中。氧化磷脂和 脂蛋白作為炎症標誌物，可以招募和激活 T 細胞和體液反應，進一步推動炎症和動脈粥樣硬化。CRP 升高是 ASCVD 的已知危險因素， 包含在 ASCVD 的診斷標準中。銀屑病、類風濕關節炎和狼瘡等慢性炎症也是危險因素。在多項心血管結局研究中，炎症減輕與預後改善有關 ，並且已被證明比膽固醇水平等其他生物標誌物更有力的治療效果預測指標。此外，在多項外部心血管結果試驗中， 的間接抑制劑IL-6 驅動炎症表現出統計學上顯著的 MACE 降低，而 的結果試驗顯示與 IL-6 無關抗炎機制並未產生統計學上顯著的 MACE 降低，凸顯了 抑制IL-6在靶向心血管疾病炎症方面的重要性。這些試驗沒有直接測試抗IL-6機制。

CANTOS對canakinumab的第三方研究最近支持了一種治療心血管疾病的靶向抗炎方法。canakinumab是一種靶向IL-1β的 單克隆抗體，一種可以上調IL-6水平的關鍵細胞因子。在三個月內，150mg canakinumab使CRP降低了約59％，對低密度脂蛋白膽固醇等其他關鍵風險因素沒有任何明顯影響；因此，CANTOS研究是首次對靶向抗炎 方法治療ASCVD的重大研究。在這項大型心血管預後試驗中，與安慰劑相比，每三個月給藥一次的150mg canakinumab在先前心肌梗塞或中風的 患者的MACE二級預防中提供了15％的相對益處，這證實了針對心血管疾病的靶向抗炎方法的治療潛力。值得注意的是，在接受一次 治療卡那努單抗後，CRP水平小於或等於2.0 mg/L或在正常範圍內的患者亞組相對於安慰劑的相對益處為25％。對於服用一劑卡那努單抗後接受治療的IL-6水平處於最低水平的患者亞組，與安慰劑相比，該益處增加到35％。值得注意的是，這些治療益處的趨勢也體現在心血管死亡的減少上。

CANTOS 對 ASCVD 中卡那努單抗的研究結果。MACE 的減少量顯示為 1-Hazard Ratio。MACE：主要的心血管不良事件，包括心血管死亡、心肌梗塞（MI）、中風。CANTOS 的總體分析提供了 150 毫克劑量組的數據；CANTOS 子分析的值 合併了所有劑量（50、150、300 mg）。裏德克等人，NEJM（2017）。裏德克等人，《柳葉刀》（2018）。根據年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、體重指數、基線 hsCRP、基線 LDL-C 進行了調整。Ridker 等人，Eur Heart J（2018）。根據年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、體重指數、基線 IL-6、基線 LDL-C 進行了調整。裏德克等人，JACC（2018）。

正如CANTOS的研究所證明的那樣，IL-6是ASCVD病理學中的關鍵炎症細胞因子。在CANTOS之前， 經過二十多年的研究， IL-6在ASCVD中的作用已被描述為特徵。患者IL-6水平是未來心血管事件的有力預測指標，一項研究 表明，IL-6水平最高四分位數的患者發生心血管事件的可能性是最低四分位數患者的兩倍以上。其他基因組和全基因組關聯研究已將與 IL-6 水平升高相關的 基因和表型與更高的心血管風險聯繫起來。非臨牀研究也表明IL-6與牙菌斑侵蝕和破裂有關。CV 系統內皮細胞在炎症、壓力和/或損傷時表達 IL-6。此外，IL-6已顯示出上調細胞粘附力 分子的能力，並在血管通透性中起着作用。

根據CANTOS的研究結果，第三方對齊爾蒂維基單抗的2b期RESCUE研究進一步支持了IL-6靶向治療ASCVD的潛力，該研究是 抗IL-6 單克隆抗體，在同時出現腎臟疾病的ASCVD患者隊列中，在每月服藥12周後，30 mg組的CRP降低了92％。相比之下，只有卡那努單抗 的CRP降低了高達68％。

使用卡那努單抗和齊爾提維單抗治療後 CRP 降低。1.Ridker 等人，NEJM（2017）。2.裏德克等人， 《柳葉刀》（2021）

多項研究IL-6阻滯劑 的外部3期心血管結局試驗正在進行中，其中任何一項試驗的陽性讀數都可以實質性地驗證ASCVD中IL-6阻斷的治療假設。諾和諾德目前正在四項 並行3期試驗中測試ziltivekimab，我們認為這些試驗降低了我們自己的臨牀開發計劃機會的風險。例如，宙斯試驗在一項針對慢性腎臟病ASCVD患者的6,200名患者 心血管預後試驗中每月測試一次齊爾提維克單抗。預計將在 2025 年公佈頂線數據。

TOUR006 用於 治療 ASCVD

我們認為，TOUR006 可以為治療ASCVD中的IL-6抑制劑提供更便捷的劑量特徵。競爭對手 抗IL-6正在開發的藥物包括靜脈注射或皮下給藥每月 一次。相比之下，TOUR006 的目標給藥方案是每三個月皮下給藥一次，由其 PK/PD 建模支持，如下圖所示。先前的 TOUR006 第 1 期和 2 期試驗觀察到，在最後一次給藥大約三個月後，CRP 的 水平持續降低。由於減少了藥物 的給藥負擔，TOUR006 的季度給藥方案將有可能顯著改善患者的便利性，並優化患者對治療的依從性。

ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病，RA：類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，CD： 克羅恩斯病。TOUR006 的 PK 和 PK/PD 模型是基於 5 項臨牀研究（兩項針對健康志願者的一期研究、一項針對類風濕性關節炎的 1 期研究、一項針對系統性紅斑狼瘡的 2 期研究和一項 CD 的 2 期研究）的數據開發的。具有一階吸收和線性消除的雙隔室模型和基於機制的間接響應模型（在 CRP 關係中）分別充分描述了 PK 和 PK/PD 關係。 進行模擬時假設基線 CRP 大於 2 mg/L 到 10 mg/L 的 Ra 樣人羣。顯示了第 90 天的結果。*Ridker 等人，《柳葉刀》（2021）。顯示了治療 12 周後的結果。 本幻燈片中的某些數據基於交叉試驗比較，而不是基於 正面交鋒臨牀試驗。跨試驗比較本質上是有限的， 可能表明結果存在誤導性的相似或差異。的搜索結果 正面交鋒比較可能與此處列出的比較有很大不同。

ASCVD 中的 TOUR006 臨牀項目

正如先前在 2024 年 1 月宣佈的那樣，我們已與 FDA 就我們的 TOUR006 ASCVD 臨牀開發計劃達成一致， 包括一項評估降低 CRP（一種經過驗證的炎症生物標誌物）的 2 期試驗，每季度向心血管風險較高的患者服用 TOUR006。該試驗的目標是在2024年上半年開始，頂線 數據預計在2025年上半年開始。在成功之前，2期試驗的結果預計將使我們能夠在2025年做好準備，開始一項針對心血管疾病的關鍵性3期試驗。

ASCVD TOUR006 二期試驗的擬議試驗設計。*試驗設計將在研究開始前完成。

以前的 TOUR006 臨牀經驗

在我們於 2022 年 5 月獲得 TOUR006 許可之前，輝瑞已經在六項臨牀試驗中使用 TOUR006 治療了 448 名研究參與者，包括 SLE 和 CD 的 2 期研究。

下表總結了輝瑞先前進行的 研究：

研究描述		收到的受試者 TOUR006		測試的劑量
健康參與者的單次遞增劑量 PK 研究		36		7、22、44、112、284、500、700 mg 靜脈注射，單劑量
類風濕關節炎參與者接受甲氨蝶呤的多次遞增劑量 PK 研究		31		1、10、30、100、250 毫克靜脈注射 Q4W
對健康參與者皮下給藥 TOUR006 的單劑量 PK 研究		10		200 毫克 SC，單劑量
針對中度至重度 CD 且抗腫瘤壞死因子反應不足的參與者的第 2 階段劑量範圍研究		178		10、50、200 毫克 SC Q4W
針對中度至重度 CD 參與者的第 2 階段開放標籤延期研究		191		50, 100 毫克 SC Q8W
針對活性廣義受試者的第二階段劑量範圍研究 系統性紅斑狼瘡		138		10、50、200 毫克 SC Q8W

針對健康志願者的1期試驗

研究設計：

輝瑞在 中對 TOUR006 進行了研究 人類首創第一階段，針對健康志願者的隨機、安慰劑對照、雙面罩、單次遞增劑量研究。共招收了 48 名參與者；12 名接受了安慰劑，36 名接受了七種不同的固定靜脈注射劑量的 TOUR006：7、22、44、112、284、500 和 700mg。對參與者進行了隨訪，直至其血清 TOUR006 水平低於 定量 (LLOQ) 的下限，並且所有與治療相關的不良事件均已消退。該研究沒有統計學意義。

PK/PD:

在測試的劑量範圍內，Tour006s 的暴露PK以劑量成比例的方式增加。不同劑量組的平均終末消除半衰期相似，範圍為47-58天。觀察到 高靈敏度 HS-CRP (hs-CRP) 的劑量依賴性降低。hs-CRP 是炎症的指標，也是 IL-6 通路激活的下游信號。在不同的劑量組中，在給藥後的第7天或第14天，觀察到hs-CRP 相對於基線的最大降低。鑑於這些健康人羣中游離 IL-6 hs-CRP 的基線水平較低，與後來對炎症性疾病患者的研究相比，無法觀察到 TOUR006 的全部 PD 效應。

安全數據：

在這項研究中，劑量不超過 500 mg 的 TOUR006 似乎普遍耐受性良好，沒有劑量限制性不良反應，臨牀 出現明顯的實驗室異常，也沒有臨牀相關的生命體徵或心電圖變化。在研究期間，兩名參與者報告了三起嚴重不良事件（SAE）。據報道，284 mg TOUR006 組一名參與者的性伴侶出現了被髮起人認為 可能與治療相關的自然流產 SAE。700 mg TOUR006 組的一位參與者報告了 2 例 SAE（扁桃體炎和急性胰腺炎），兩者都被認為與 治療有關。在每組 TOUR006 中，至少有 67% 的受試者經歷過至少一次 AE，而安慰劑組的這一比例為 58%。頭痛和疲勞是最常報告的不良事件（均為病因和治療相關）。《監管活動醫學詞典》(MedDRA) 13.1 版系統器官類別中最常報告的治療相關不良事件是感染和感染以及胃腸道疾病，TOUR006 組 的8和11名受試者以及安慰劑組的1和0名受試者分別報告了感染和感染以及胃腸道疾病。

類風濕性關節炎患者的1期試驗

試用設計：

輝瑞在 1 期隨機、安慰劑對照、雙重掩碼、劑量遞增的研究中對 TOUR006 進行了研究，該研究調查了接受甲氨蝶呤的類風濕關節炎患者中多個遞增劑量的靜脈注射 TOUR006。共有 40 名參與者接受了治療，9 人接受了安慰劑，31 人每月接受了 3 次 TOUR006 靜脈注射，劑量水平為：1、10、30、100 或 250 mg。對參與者進行了隨訪，直到他們的血清 TOUR006 水平低於 LLOQ，並且所有與治療相關的不良反應均已消退。該研究 沒有統計顯著性。

PK/PD:

TOUR006 暴露量的增加與劑量大致成正比。就每 4 周給藥間隔後 Cmax 的增加而言，TOUR006 暴露的累積在不同劑量之間幾乎保持不變，並且與時間線性 PK 一致。在 TOUR006 治療 組中，平均終末消除半衰期為 36-49 天。與安慰劑相比，從第 7 天到第 84 天，TOUR006 治療組的血清 CRP 濃度比基線下降幅度更大，而且降低似乎與劑量有關。在較高的 TOUR006 劑量組中，與基線相比的平均減少百分比大於 80%（且 高達 96%）。靜脈注射 10 mg 的 TOUR006 可迅速大幅降低 CRP，如下圖所示。在不同的治療組中，通常在第7天或第14天觀察到CRP濃度相對於基線的最大降低 。隨着劑量的增加，CRP水平恢復到基線所需的時間似乎有所增加。

隨着時間的推移，CRP 的血清濃度中位數，第 1 天靜脈注射研究藥物， 28，向 RA 受試者靜脈注射劑量 56

安全數據：

研究中測試的所有劑量的 TOUR006 似乎普遍耐受性良好。在研究期間，三名參與者報告了五個 治療中出現的 SAE：兩名參與者在 30 mg TOUR006 組中，一名參與者在 100 mg TOUR006 組中。觀察到的 SAE 為足底筋膜炎、足底膿腫、肺炎、胸痛（全部在 30 mg 的手臂）和道路交通事故（100 mg 手臂）。 在安慰劑組和 TOUR006 治療組中，具有治療急診和治療相關不良反應的受試者比例相似（分別為100.0％對80.6％，44.4％對51.6％）。與安慰劑治療的 受試者相比，接受Tour006治療的受試者 出現上呼吸道感染、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）升高以及白細胞減少症治療緊急不良反應（TEAE）的比例略高（分別為25.8％對11.1％、12.9％對0％、12.9％對0％，以及9.7％對0％）。ALT或AST TEAE升高的受試者均不符合實驗室值異常的研究標準（即正常值上限>3倍）。在研究期間，4名患有 TEAE 與高膽固醇血癥或血脂異常相關的受試者中，所有受試者都對增加降低血清血脂水平的降脂治療反應良好。

在健康志願者中進行單次皮下劑量的1期試驗

試用設計：

輝瑞 在 1 期單中心開放標籤研究中對 TOUR006 進行了調查，該研究旨在研究 10 名健康成年參與者（均為男性）皮下單劑量給藥 TOUR006 的安全性、耐受性和 PK。 為本研究選擇了 200 mg SC 的劑量（同時服用 2 次 100 mg 劑量）。該研究沒有統計學意義。

安全數據：

在研究期間，沒有出現因不良反應而導致的急性呼吸綜合徵、死亡、劑量減少或停藥。在這項研究中，單劑量 200 mg 的 TOUR006 SC 的耐受性似乎良好。

PK:

TOUR006 的 PK 分佈特徵是吸收率延長，隨後血漿濃度呈單指數下降。 對靜脈注射和口服給藥後相似劑量的暴露進行比較表明 SC 的生物利用度相對較高。在靜脈注射 TOUR006 的1期單劑量遞增劑量試驗中，在SC劑量為262 mg.H/ml/mg之後，估計的劑量標準化aucinF與健康參與者靜脈注射後的平均劑量為249 mg.h/ml/mg，劑量範圍從7到700毫克不等。平均終末消滅半衰期約為52天。

針對系統性紅斑狼瘡患者的2期試驗

試用設計：

輝瑞通過 2 期隨機對照試驗在 SLE 中對 TOUR006 進行了研究，該研究的結果已發表在同行評審的醫學雜誌上。該2期試驗是一項多中心、隨機、安慰劑對照、劑量範圍、 雙重掩膜的臨牀研究，評估活動性全身性系統性紅斑狼瘡患者。參與者被隨機分配皮下劑量 TOUR006：10、50 和 200 mg 或安慰劑，比例為 1:1:1:1。該研究包括 24 周的治療期和 28 周的隨訪期。參與者在第1天、第8周和第16周接受了研究治療。 共有 183 名參與者接受了至少 1 劑量的研究治療（10 mg TOUR006 組有 45 名參與者，50 mg TOUR006 組有 47 名參與者，200 mg TOUR006 組有 46 名參與者，安慰劑組有 45 名參與者）。 該研究的主要終點是第24周根據系統性紅斑狼瘡反應者指數（SRI-4）標準獲得緩解的患者比例。該研究的設計功率為80％，使用0.05的單側α值來檢測 TOUR006 和安慰劑之間的 SRI-4 反應率存在25％的差異。

安全：

該研究的安全數據 結果支持使用 10 和 50 毫克劑量的 TOUR006。在雙面掩膜治療期間，所有治療組 中最常報告的TEAE（不包括感染或注射部位反應（ISR））是頭痛（8.7％）、噁心（8.2％）和腹瀉（6.6％），最常報告的傳染性TEAE是上呼吸道感染（13.7％）、膀胱炎（5.5％）和咽炎/喉炎（5.5％）。 研究共有 15 名參與者經歷了至少 1 次 ISR：50 mg TOUR006 組有 8 名參與者，安慰劑組有 3 名參與者，10 mg 和 200 mg TOUR006 組各有 2 名參與者。與10毫克（2名受試者，4.4％）和50毫克組（1名受試者，2.1％）相比，在安慰劑（5名受試者，11.1％）和200 mg （5名受試者，10.9％）組中出現SAE的受試者更多。該研究中有4人死亡（10毫克組中有1人死亡，200毫克組中有3人死亡）。死亡原因是 10 mg 組的疑似肺栓塞，以及 200 mg 組的心肺驟停、伴有肺栓塞的敗血癥和播散性結核。出於研究參與者的安全考慮，根據本研究內部審查委員會的 非盲目建議，過早終止了對200 mg組的給藥。

系統性紅斑狼瘡出現嚴重併發症的風險較高，例如 感染和血栓栓塞。與本研究中的患者一樣，在炎症嚴重程度較高和/或處於活動性疾病發作中的患者中，這種風險會進一步加大。還引入了其他混雜數據 ，原因是同時使用藥物的比例很高，例如全身性皮質類固醇，這可能會增加感染和血栓栓塞等併發症的風險。此外，200 mg TOUR006 組在基線時出現 合併症的發生率要高得多，例如 SLE 相關的心肺受累和神經精神受累。儘管存在這些混雜因素，但我們不打算使用 200 mg 劑量的 TOUR006 進行治療。

功效數據：

該研究並未達到 SRI-4 療效的主要終點，儘管 10 毫克 TOUR006 治療 組確實出現了數值陽性信號，反應率為 60%，而安慰劑組的這一比例為 40%（p=0.076）。p 值 (p) 表示假設藥物與安慰劑相比沒有效果，則觀察到的治療效果或更大 的發生概率。在基於Bilag的複合狼瘡評估（BICLA）中，10 mg TOUR006 治療組的反應率具有統計學上的顯著性（p=0.026）。 在 10 mg TOUR006 和 50 mg TOUR006 治療組中，嚴重發作減少方面出現了統計學上顯著的趨勢。

PK/PD:

TOUR006 暴露量按比例增加，平均終末半衰期在 40-44 天之間。 觀察到劑量成比例的CRP降低，並且在治療期間的第2周至第24周持續抑制血清CRP水平。在安慰劑、10、50和200 mg TOUR006 治療組中，CRP 變化的中位百分比在第 24 周分別為 2.5%、-56.0%、-80.0% 和 -93.0%。

克羅恩斯病患者的2期試驗

試用設計：

輝瑞通過 2 期隨機對照試驗和伴隨開放標籤延期 (OLE) 試驗，在 CD 中對 TOUR006 進行了研究。這些研究的結果已發表在同行評審的醫學雜誌上。2期試驗是一項 多中心、平行、劑量範圍、隨機、雙面罩、安慰劑對照的研究，評估了對抗腫瘤壞死因子（TNF）治療反應不足的中度至重度 CD 患者。 將參與者隨機分配到皮下劑量的 TOUR006：10、50、200 mg 或安慰劑，比例為 1:1:1。參與者在為期12周的入職期的第1天和第28天接受了研究治療。 誘導研究的主要終點是CD活動指數（CDAI）評分下降≥70分的患者比例（CDAI-70）。本發明 研究的設計概率為 78%，假設 TOUR006 和安慰劑之間的 CDAI-70 反應率相差25％，並假設在兩個時間點使用邦費羅尼方法將家庭錯誤率控制在片面 0.05，在第 8 周或第 12 周，與安慰劑相比，CDAI-70 的反應率更高。TOUR006完成誘導期後， 參與者可以進入為期 28 周的隨訪期或進入 OLE 研究。247 名參與者接受了至少 1 劑量的研究治療（ 10 mg TOUR006 組有 67 名參與者，50 mg TOUR006 組有 71 名參與者，200 mg TOUR006 組有 40 名參與者，安慰劑組有 69 名參與者）。出於系統性紅斑狼瘡研究結果的安全考慮，過早終止了 200 mg 臂的劑量 。OLE研究包括48周的治療期和28周的隨訪期。在 OLE 中，191 名參與者 在第 1 天和第 40 周之前每 8 周接受 TOUR006。所有參與者在第 1 天接受了皮下 50 毫克 TOUR006。允許無反應者的劑量從 8 周開始增加到 100 mg；如果此類 個體在劑量增加後的 8 周內沒有出現任何反應，則他們將停止積極治療期。隨後復發的反應者也有資格將劑量增加至100 mg。OLE 研究 沒有統計顯著性。

安全：

該研究的安全性結果支持使用 10 mg、50 mg 和 100 mg TOUR006。在研究的前12週中，所有參與者中，分別有86.6％的 和14.6％的參與者報告了至少1次TEAE和至少1次SAE。在此治療期間，所有參與者中最常見的TEAE是CD（11.7％）、腹痛（11.3％）、鼻咽炎（9.3％）和頭痛（8.5％）。 ISR 很少發生，而且各治療組的發病率沒有明顯的不平衡。一名患有慢性阻塞性肺病的 參與者在結腸切除術後出現併發症後，50 mg TOUR006 組中有 1 人死於繼發於肺炎的呼吸衰竭，研究人員認為這與研究治療無關。治療組中最常見的 SAE 是 CD（15 名受試者）、病情加重（6 名受試者）、肛門瘻管 和肛門膿腫（各有 3 名受試者）以及腹痛（2 名參與者），而所有其他 SAE 的治療組中僅有 1 名參與者經歷；不同治療組的 SAE 發病率沒有明顯的不平衡。

在OLE的191名參與者中，藥物暴露中位數為378天。在 治療期間，有89.5％的參與者報告了至少1次TEAE，74.2％的參與者在隨訪期間報告了至少1次TEAE。30.4％的參與者在治療期間報告了至少1例SAE，20.6％的參與者在隨訪期間報告了至少1例SAE。治療期間最常報告的TEAE是CD（27.7％）、腹痛（16.2％）和鼻咽炎（12.0％）。在接受Tour006治療的50名參與者和100mg tour006接受治療的參與者中，ISR的發病率分別為4.7％和 11.0％。最常見的SAE是CD惡化（26名參與者），其次是病情加重（13名參與者）。在隨訪期間，最常見的TEAE是CD惡化（19.4％）和腹痛（7.7％）。最常見的SAE是CD惡化（17名受試者）和病情加重（5名參與者）。在 OLE 研究期間，無論是在治療期還是隨訪期間，都沒有參與者 死亡。

PD 和療效數據：

在誘導期的第2周至第12周，血清CRP水平持續受到抑制。在安慰劑、10、50和200 mg 治療組中，在第12周，血清 CRP與基線相比的中位百分比變化分別為-12.3％、-66.4％、-86.3％和-95.5％。

在第 8 周，50 mg TOUR006 組的 CDAI-70 反應率 明顯高於安慰劑（49.3% 對 30.6%，片面 p

免疫原性:

在 上述六項研究中，迄今為止觀察到的免疫原性有限。在 448 名健康志願者和接受 TOUR006 治療的患者中，有兩名研究參與者的樣本在 TOUR006 治療後被證實為 ADA 陽性。 兩名參與者 ADA 均被證實中和抗體陽性。兩名參與者均未經歷任何可能與ADA相關的AE或SAE，也未觀察到對PK的明顯影響。另外兩名參與者在基線時有 個樣本被證實為 ADA 陽性，但在 TOUR006 治療後，ADA 滴度沒有增加。

與輝瑞的許可協議

2022年5月，我們與輝瑞簽訂了許可協議（輝瑞許可協議），根據該協議，我們獲得了 一項獨家、可再許可、附帶特許權的全球權利，根據某些專有技術使用和許可 PF-04236921（該化合物）以及任何含有該化合物的藥物或生物製藥產品（以下簡稱 “產品”）的開發、商業化和製造，用於治療、診斷或預防人類和動物中所有的 疾病、失調、疾病和病症。輝瑞可以自由地將許可的專有技術用於除專門授權給我們的目的以外的任何目的。

我們負責產品的全球開發、製造、監管策略和商業化。我們有義務 採取商業上合理的努力，在某些特定的主要市場開發至少一種產品並尋求監管部門的批准。我們還有義務採取商業上合理的努力，在每個獲得監管部門批准的主要市場 將產品商業化。

作為我們在輝瑞許可 協議下獲得的許可和其他權利的對價，我們向輝瑞支付了500萬美元的預付款，並向輝瑞授予了Tourmaline Bio, LLC的7,125,000股A輪優先股，該公司隨後轉換為我們的A系列可轉換優先股的7,125,000股，相當於我們當時全面攤薄後所有股本的15％ 發行。此外，根據輝瑞許可協議的反稀釋 條款，我們在2023年5月向輝瑞額外發行了8,823,529股A系列可轉換優先股。在發行這些額外的A系列可轉換優先股之後，反稀釋條款不再生效。上述合併完成後，A系列可轉換優先股 的這些股份共轉換為1,272,214股普通股。

作為許可的額外 對價，在實現特定的發展和監管里程碑後，我們有義務向輝瑞支付高達1.28億美元的款項。在首次實現特定銷售里程碑時，我們還有義務向輝瑞支付高達5.25億美元的款項。我們還有義務向輝瑞支付低兩位數（低於15％）的邊際特許權使用費，但要有規定的特許權使用費減免。特許權使用費期限， 逐個產品和 逐個國家基礎上，從該產品的首次商業銷售開始，並在首次商業銷售之日或保護該產品的監管獨家經營權到期之日起十二年後的 年後到期。如果我們完成了重大交易（定義見輝瑞許可協議）， 有義務向輝瑞一次性支付低八位數（最高2,000萬美元）的款項；此類付款的金額視交易時間而定。迄今為止，尚未支付任何這樣的 里程碑或特許權使用費。

除非提前終止，否則輝瑞許可協議將在 特許權使用費到期的最後一天到期，屆時我們的許可將全額付清、不可撤銷和永久有效。如果 出現重大違約行為，如果違約方未能在書面通知後的指定糾正期限內糾正此類違約行為，則各方都有權完全終止輝瑞許可協議。輝瑞可能會在 上終止輝瑞許可協議逐個產品和 逐個國家我們是否嚴重違反了其 盡職調查義務的依據。如果發生破產事件，各方都有權終止輝瑞許可協議。我們有權在方便時全部終止輝瑞許可協議，也可以在任何時候終止輝瑞許可協議 逐個國家以終止時間為基礎的特定通知期限（主要市場國家除外）。

與 Lonza 的許可協議

2022年5月 ，我們與隆沙銷售股份公司（Lonza）簽訂了許可協議（Lonza 許可協議），根據該協議，我們根據一定的專有技術獲得了全球性、非排他性、可再許可（受 某些條件約束）的許可，用於銷售、銷售、報價銷售、分銷、進出口包含 TOUR006（產品）的產品。我們還根據某些許可專有技術獲得了非獨家、可再許可（受某些條件約束）的許可，允許我們在經隆扎批准的場所使用、開發和製造（包括根據 Lonza 許可協議的條款在 中製造）產品。

作為我們在Lonza許可協議下獲得的許可和 其他權利的對價，我們有義務向Lonza支付產品淨銷售額（定義見Lonza許可協議）的低個位數特許權使用費， 特許權使用費率應基於產品中所含藥物物質的生產實體。特許權使用費按以下方式支付 逐個產品基礎和 逐個國家在某個國家首次商業銷售產品後十年的基礎。此外，在特定事件發生後，我們可能欠Lonza六位數的低年費 ，具體取決於哪個實體生產該藥物，所有這些都在 Lonza 許可協議中規定。

除非根據 Lonza 許可 協議的條款終止，否則 Lonza 許可協議將繼續完全有效。如果另一方違約行為無法補救或違約方未能在書面通知後的指定補救 期限內糾正此類違約行為，則各方都有權完全終止 Lonza 許可協議。如果另一方發生破產事件，各方都有權終止Lonza許可協議。我們有權在 規定的通知期限內在方便時終止 Lonza 許可協議。如果我們的控制權發生變化或我們對許可專有技術的祕密或實質性質提出異議，Lonza 有權終止 Lonza 許可協議。

合併

2023 年 10 月 19 日，我們（前身為 Talaris Therapeutics, Inc.）根據截至2023年6月22日的協議和合並計劃（合併 協議）的條款和條件完成了先前宣佈的合併交易，雙方是我們的全資子公司Turmaline Bio, Inc.（Legacy Tourmaline）和我們的全資子公司Terrain Merger Sub, Inc.，以及我們之間的合併，根據該協議，Merger Sub 與 Legacy Tourmaline 合併併入了 Legacy Tourmaline， ，Legacy Tourmaline 作為我們的直接全資子公司倖存，倖存下來合併公司（合併）。合併完成後，我們開始開展由Legacy Tourmaline開展的業務。

2023 年 10 月 19 日，在合併完成之前和合並完成之前，我們實施了 1 比 10普通股反向拆分（反向股票拆分），Legacy Tourmaline將其名稱從Tourmaline Bio, Inc.改名為Tourmaline Sub, Inc.，我們 將名稱從Talaris Therapeutics, Inc.改名為Tourmaline Bio, Inc.

根據合併協議的條款，在 合併生效之前，Legacy Tourmalines A系列優先股的每股均轉換為Legacy Tourmalines普通股的一股。在合併生效之時，我們向Legacy Tourmalines的股東共發行了約15,877,090股 普通股，其交換率為0.7977股（不影響反向股票拆分），合併前 已發行的每股Legacy Tourmaline普通股的交換率為0.7977股（不影響反向股票拆分），包括傳統電氣石轉換後發行的普通股 A系列優先股和在Legacy Tourmaline pre-中發行的Legacy Tourmaline普通股截止融資交易（合併前融資交易）於 2023 年 10 月 19 日，即 合併結束前夕完成（但不包括根據合併協議取消的股份，不包括任何異議股份）。

我們向Legacy Tourmaline前股東發行的 股普通股的發行已在經修訂的S-4表格（文件編號333-273335）上的註冊聲明中向美國證券交易委員會（SEC）註冊。

我們在納斯達克全球精選 市場上市的普通股此前於2023年10月19日星期四營業結束前交易，股票代碼為TALS，股票代碼為2023年10月20日，按反向股票拆分調整後的基礎上開始在納斯達克全球精選市場上交易，股票代碼為TRML。

銷售和營銷

我們目前沒有自己的營銷、銷售或分銷能力。為了將 TOUR006 或任何未來候選產品 商業化，如果獲準商業銷售，我們將必須開發銷售和營銷基礎設施，或與第三方安排為其提供這些服務。我們可能會機會性地尋求戰略合作，以最大限度地提高 TOUR006 或任何未來候選產品在美國境內外的商業機會。

製造業

我們目前不擁有或經營用於生產臨牀或商業數量的 TOUR006 的製造設施。此外， 合同製造商的產能有限，這些製造商根據美國食品和藥物管理局當前的良好生產規範（cGMP）要求運營，以滿足我們的時間表和生產需求。我們目前依賴並打算繼續依賴 合同開發和製造組織 (CDMO) 來生產藥物和藥品。目前，我們與兩家知名第三方製造商簽訂了合同，一家用於製造我們的藥物物質，另一家 用於製造我們的藥品。如果獲得批准，我們可能會聘請其他第三方製造商來支持 TOUR006 的任何臨牀試驗以及 TOUR006 的商業化，如果獲得批准。此外，隨着 我們生產需求的增加，我們打算招募更多有經驗的人員來管理生產我們的候選產品以及我們未來可能開發的其他候選產品或產品的CDMO。

我們依靠CDMO來執行所有化學、製造和控制（CMC）活動。我們與CDMO的協議可能規定 它們有義務開發或轉讓上下游工藝，開發或轉讓藥品製造工藝，開發或轉讓用於釋放和穩定性測試的合適分析方法，並認證這些方法用於我們的 產品，生產用於臨牀前測試的藥物物質，並根據cGMP生產用於臨牀研究等活動的藥物物質或藥品。此外，我們依靠CDMO來運營符合臨牀和商業產品生產和測試監管要求 的設施，並與我們密切合作，在商業發佈之前驗證製造流程。我們在啟動 cGMP 監管活動之前對 CDMO 進行資格認證，此後作為供應商資格認證計劃的一部分，定期對CDMO進行資格認證。我們通過對cGMP文件進行技術和質量保證審查和/或批准，制定質量協議以界定商品和 服務的責任和期望，以及觀察生產和測試活動來監督CDMO 工廠中的人，除其他活動外。

競爭

我們力求在競爭激烈且不斷變化的生物製藥環境中開發我們的 候選產品。我們面臨並將繼續面臨來自具有相似作用機制的產品的競爭，以及與我們的作用不同的產品，但是 正在開發用於治療我們所追求的相同適應症的產品。如果成功獲得批准，這些競爭對手可能會影響我們按計劃招募患者參加臨牀試驗的能力，或者限制我們產品的採用。 此外，這些競爭對手中有許多可能獲得比我們目前擁有的更多的財務和人力資源，以及更多的監管和運營經驗。新的候選藥物仍在不斷開發和發現， 可能會使我們的項目在未來過時或失去競爭力。

IL-6

有四種獲美國食品藥品管理局批准的阻斷 IL-6 或 IL-6R 的產品，包括託珠單抗（ACTEMRA）^®)、西爾妥昔單抗 (SYLVANT)^®)、沙利魯單抗 (KEVZARA^®) 和 satralizumab-mage (ENSPRYNG^®).

有多種IL-6抑制劑正在積極臨牀開發中（但尚未在美國 州獲得批准），包括：克拉扎珠單抗（CSL Behring）、levilimab（Biocad）、奧洛珠單抗（R-Pharm）、齊爾替基單抗（Novo Nordisk）和 FB704A（Oneness Biotech Co.）。

TED 競賽

迄今為止，teprotumumab 是唯一獲美國食品藥品管理局批准的用於治療TED的藥物。還有多種其他藥物處於不同的開發階段，用於治療TED。其中包括但不限於：

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羅氏正在開發沙曲珠單抗，目前正在進行中的3期研究中進行評估

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維裏迪安正在開發 VRDN-001，這是一種靶向 IGF-1R 的單克隆抗體，通過靜脈輸注輸送，目前正在進行三期研究。Viridian 已宣佈 VRDN-003 作為其主要後續產品 抗 IGF-1R抗體將通過皮下給藥輸送，一項關鍵研究預計將於2024年開始。

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Acelyrin, Inc. 正在開發lonigutamab（VB-421），這是一種靶向 IGF-1R 的單克隆 抗體，通過皮下給藥，目前處於一期研究中。

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Sling Therapeutics, Inc. 正在開發林西替尼，這是一種小分子 IGF-1R 抑制劑，目前正在進行的 2b 期試驗中進行評估。

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信達生物製劑公司正在開發 IBI311，這是一種靶向 IGF-1R 的單克隆抗體，通過靜脈輸注輸送，目前僅在中國進行三期研究。

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明輝製藥公司正在開發 MHB018A，這是一種靶向 IGF-1R 的單克隆抗體，通過皮下給藥，目前處於1a期健康志願者研究中，並計劃在TED中開發。

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Lirum Therapeutics, Inc. 正在開發 LX-101，一種與甲氨蝶呤結合的 IGF-1，目前正處於 1 期腫瘤學研究階段，但計劃在 TED 中開發。

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argenx正在開發efgartigimod，這是一種靶向fcRN的抗體片段，預計將在一項 註冊試驗中進行研究。

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Immunovant和Harbor BioMed正在開發batoclimab（IMVT-1401/HBM9161），這是一種靶向 fcRN的單克隆抗體，目前正在進行的3期試驗中進行評估。

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拉森正在開發 LASN01，一種靶向 IL-11R 的單克隆抗體， 目前正在一項 1 期研究中進行評估。

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Regeneron正在與麻省眼耳醫院合作，在一項2期試驗中研究aflibercept，這是一種結合血管內皮生長因子A（VEGF-A）、VEGF-B和胎盤生長因子的可溶性誘餌 受體。

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Kriya Therapeutics, Inc.正在開發一項基因治療計劃，目前正在進行臨牀前研究。

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Crinetics Pharmicals, Inc.正在開發一種TSHR拮抗劑，目前正在臨牀前研究中。

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Septerna, Inc. 正在開發一種TSHR負變構調節劑，目前正在臨牀前研究中。

ASCVD 中的競爭

有幾類療法通常用於治療ASCVD，包括他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶 抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、阿司匹林和抗血小板藥物。這些療法主要是每天一次的口服療法。最近，低劑量的秋水仙鹼（LodoCo）^®)、一種廣泛的抗炎藥物，以及本美多酸 (Nexletol)^®）是另一種降脂劑，獲準用於治療 ASCVD。兩者都是每日一次的口服藥物。此外，具有較長劑量間隔抑制枯草桿菌素/可心蛋白9型（PCSK9）的藥物最近獲得批准。這些藥物包括阿利羅庫單抗（Praluent）^®)、evolocumab (Repatha^®) 和 inclisiran (Leqvio)^®）。我們不知道有任何 靶向抗炎療法獲準用於 ASCVD。

我們知道目前正在開發兩種用於治療ASCVD的IL-6抗體 。諾和諾德正在開發ziltivekimab，這是一種靶向IL-6的單克隆抗體，用於治療慢性腎臟病患者以及近期心肌梗塞患者 的ASCVD。CSL Behring正在開發clazakizumab，這是一種靶向IL-6的單克隆抗體，用於治療 終末期腎臟疾病患者的ASCVD。

知識產權

我們推行分層的知識產權戰略，包括專利、商標和商業祕密權利，以保護我們的 TOUR006 平臺、 以及我們在治療靶向適應症中的使用。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們能否為與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有知識獲得和維護 專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利和其他知識產權；保護 我們商業祕密的機密性；以及在不侵犯、盜用或違反第三方有效和可執行的專利和其他知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造、 使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品或開發競爭診斷技術的能力可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行的專利、商業祕密或其他知識產權 項下享有的權利的程度。我們無法確定是否會針對任何待處理的專利申請或將來可能提交或許可的任何專利申請頒發專利，也無法確定我們獲得的任何 項專利在保護我們最終試圖商業化的任何產品或製造或使用此類產品的任何方法方面是否具有商業用途。此外，我們可能無法獲得某些 適應症的專利保護。有關與我們的知識產權相關的風險的更全面 描述，請參閲我們於2023年11月14日向美國證券交易委員會提交的截至2023年9月30日的季度報告中標題為 “風險因素/與我們的知識產權相關的風險” 的部分。

專利

已頒發的專利賦予其所有者（或其被許可人）在專利頒發的司法管轄區的特定時間（專利期限）內禁止他人制作、使用或出售 專利中主張的專利的權利。在美國和許多其他國家，專利的推定期限為自其生效 申請日（這是該專利聲稱優先權的最早的非臨時申請日期）起的20年。但是，包括美國在內的許多司法管轄區要求支付定期維護費 才能使專利在整整20年的有效期內保持有效；有些司法管轄區甚至要求定期支付年金，以維持申請的待處理期。美國也有條款 規定，如果其主張與同一當事方擁有的另一項期限較短的專利過於相似，則必須縮短專利期限。美國和其他某些司法管轄區也有規定，如果專利是在臨牀試驗完成之前頒發的，並且某些其他要求得到滿足，則允許延長主張藥品或藥物產品或其批准用途的專利的專利條款 。在美國，這種延期被稱為專利期延長， 或 PTE，其期限為不超過五年，或延長專利的期限，使包括 PTE 在內的總專利期限自監管批准之日起不超過 14 年；每項產品批准只能延長一項專利 。美國還提供另一種形式的專利期限延長，即專利期限調整（PTA），即如果美國專利和商標局在審查期間造成延誤，則特定專利期限將自動延長到20年期限之後；但是，如果專利申請人造成的任何延遲，潛在的專利期限將縮短至20年之後。

我們的專利組合目前包括在美國提交的獨資臨時專利申請、國際專利 申請和臺灣的非臨時專利申請，涵蓋使用 TOUR006 治療特定的眼部和炎症適應症。鑑於我們 商業化前的發展狀態，我們無法確定我們投資組合中的任何專利申請是否會為我們最終試圖商業化的任何藥物或適應症提供有意義的保護。在美國和其他司法管轄區申報臨時申報受益的非臨時申報的期限推定為二十年，延至2043年或2044年。

我們打算通過許可或我們自己的開發，為未來的 候選藥物和我們治療方法的特定方面尋求專利保護。我們也可能為我們的 TOUR006 平臺的功能尋求額外的專利保護，儘管我們將依賴保密和商業祕密保護來保護該 平臺的某些方面。

我們已通過與使用 TOUR006 治療特定疾病有關的《專利合作條約》(PCT) 在美國、臺灣和國際上尋求專利保護。截至本招股説明書發佈之日，我們的專利組合包括八份美國臨時申請、四份待處理的PCT申請和四份待處理的臺灣非臨時申請。其中兩份臨時申請是在不到一年前提交的，PCT和臺灣的申請聲稱對其他臨時申請享有優先權。在考慮任何額外的專利期限之前， 非臨時申請預計將在2043年或2044年到期。我們打算儘可能尋求針對 TOUR006 和開發的任何新產品的進一步成分、使用方法、劑量、配方和其他專利保護 。我們還可能尋求與製造和藥物開發過程和技術相關的專利保護。

商標

我們 計劃在美國和其他司法管轄區註冊我們在碧璽商標上的權利。我們期望將來為我們商業化的產品尋求商標保護，以獲得更多商標。

商業祕密和機密信息

對於我們的某些技術，我們依靠未獲專利的商業祕密和機密專有技術來發展和保持我們的競爭地位。但是，眾所周知，商業祕密很難保護。違反商業祕密或保密規定的行為可能難以發現，甚至更難證明。我們力求通過與員工、顧問、合作伙伴和其他顧問簽訂保密和非競爭協議來保護 我們的專有信息。這些協議可能遭到違反，我們可能無法 成功捍衞我們的權利。此外，對於此類違規行為造成的損害，我們可能無法獲得足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密或機密信息可能由第三方獨立開發，且 可能沒有任何能力限制或確保他們採取任何補救措施。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們的商業祕密和機密信息相關的風險的更全面的描述，請參閲標題為 “風險因素/與知識 財產相關的風險” 部分。

政府監管

美國食品和藥物管理局以及聯邦、州和地方各級以及外國司法管轄區的其他監管機構廣泛監管所有藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、市場營銷、批准後監測、 和批准後報告。我們將與第三方承包商一起遵守我們希望進行研究或尋求任何候選產品的批准或許可的 國家管理監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

FDA 藥物批准程序

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生 服務法》及其實施條例對生物製劑進行監管。獲得監管部門批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量時間和 財政資源。在產品開發流程、批准過程或批准後的任何時候未能遵守適用的美國要求可能會使申請人受到各種行政或司法制裁，例如 ，例如美國食品藥品管理局拒絕批准待處理的生物製劑許可證申請 (BLA)、撤回批准、實施臨牀封鎖、簽發無標題信或警告信、產品召回或退出市場、 產品沒收，全部或部分沒收暫停生產或分銷, 禁令, 取消資格, 罰款,拒絕簽訂政府合同、歸還、撤回財產或民事或刑事處罰。

在美國上市候選生物製劑產品之前，美國食品和藥物管理局要求的程序通常涉及以下內容：

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完成根據美國食品藥品管理局 現行良好實驗室規範法規（GLP）進行的臨牀前實驗室測試和動物研究；

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向美國食品和藥物管理局提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年或在做出重大變更時更新 ；

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在 該特定地點開始試驗之前，由機構審查委員會（IRB）或倫理委員會對每個臨牀場所進行批准；

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根據良好臨牀實踐 （GCP）進行充足且控制良好的人體臨牀試驗，以確定擬議的候選生物製劑產品及其預期目的的安全性和有效性；

•

在完成所有關鍵臨牀試驗後，準備並向美國食品藥品管理局提交BLA，該試驗包括 目標患者羣體安全性和有效性的實質性證據，以及根據非臨牀測試和臨牀 試驗結果得出的用於預期目的的擬議候選生物製品的特性、強度、質量、純度和效力；

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美國食品和藥物管理局在收到 BLA 後的 60 天內作出提交複審申請的決定；

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如適用，令人滿意地完成了美國食品和藥物管理局諮詢委員會的審查；

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令人滿意地完成了美國食品藥品管理局對生產擬議產品的 製造設施的預批准檢查，以評估是否符合cGMP，並確保設施、方法和控制措施足以保持生物製品的持續安全性、純度和 效力，並對選定的臨牀研究場所進行檢查以評估GCP的合規性；以及

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FDA 對 BLA 進行審查和批准或許可，以允許針對特定 適應症在美國使用的產品進行商業營銷。

臨牀前和臨牀開發

在美國開始臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND 是指向 FDA 的授權申請，用於在特定的臨牀研究或研究中向人體管理在研新藥產品。IND申請的中心重點是總體研究計劃和臨牀研究方案。IND 還包括評估候選產品的毒理學、PK、藥理學和 PD 特性的動物和體外研究結果；CMC 信息；以及支持使用研究性 產品的任何可用的人體數據或文獻。在美國開始人體臨牀試驗之前，必須先批准IND。IND 在獲得 FDA 後 30 天自動生效，除非 FDA 在 30 天期限內對擬議的臨牀試驗提出 安全問題或疑問。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，直到IND發起人和FDA解決懸而未決的疑慮或問題。美國食品和藥物管理局還可能實施部分臨牀擱置 ，這將限制試驗，例如，僅限於特定劑量或一定的時間長度，或限制一定數量的受試者。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據 GCP 在合格研究者 的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀研究時提供知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的 目標、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準等。對於產品開發期間進行的每項連續臨牀試驗 以及隨後的任何協議修訂，都必須向現有IND單獨提交。對於新的適應症，可能需要單獨的新 IND。此外，每個提議進行臨牀試驗的場所的獨立IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其 知情同意書以及與研究受試者的其他溝通，然後才能在該地點開始臨牀試驗。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮諸如參與臨牀試驗的 個人面臨的風險是否最小化以及與預期收益相比是否合理等項目。IRB必須對研究進行監督直至完成，包括研究計劃進行期間對研究計劃的任何更改。

監管機構、IRB或發起人可以隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現 受試者面臨不可接受的健康風險、沒有按照美國食品藥品管理局或IRB的要求進行臨牀試驗、該藥物對受試者造成意外嚴重傷害或 試驗不太可能實現其既定目標。一些研究還包括由臨牀研究發起人組成的獨立合格專家小組（稱為數據安全監測委員會）進行監督，該小組根據獲得的某些研究數據，就研究是否應在指定的檢查點推進向發起人 提供建議，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，例如 未證明療效，則可能停止臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息，包括對試驗和試驗結果的描述，必須在特定的時間範圍內提交給國立衞生研究院，以便在其 ClinicalTrials.gov網站上向公眾發佈。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果出現SAE，則必須更頻繁地提交。

出於BLA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊。

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第一階段研究產品最初引入健康的人體受試者或患有 目標疾病或病症的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體中的安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和消除情況，以及與增加劑量相關的副作用，如有可能， ，以獲得有關有效性的早期證據。

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第二階段該研究產品適用於患有特定 疾病或病症的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和給藥時間表，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始 更大、更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多項2期臨牀試驗以獲取信息。

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第三階段該研究產品主要用於擴大患者羣體，以進一步評估 劑量，提供具有統計學意義的臨牀療效證據，並進一步測試安全性，通常在多個地域分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益 比率，併為產品批准和貼標籤提供充足的依據。

在某些情況下，在產品獲得批准後，美國食品和藥物管理局可能會要求或公司自願進行額外的臨牀 試驗，以獲取有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究可能成為BLA批准的條件。在進行臨牀試驗的同時，各公司可以 完成額外的動物研究，開發有關候選產品的生物學特性的更多信息，並且必須根據cGMP 的要求完成商業批量生產產品的流程。製造過程必須能夠持續生產出高質量的候選產品批次。此外，發起人必須開發和驗證分析方法，用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度 ，或者生物製劑的安全性、純度和效力。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品的保質期內不會出現不可接受的 變質。

此外，根據《兒科研究公平法》（PREA），BLA或BLA 的補充劑必須包含用於評估該藥物在所有相關兒科亞羣中對聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全且 有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。美國食品和藥物管理局可能會批准延期提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有規定，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症的藥物。

BLA 提交、審查和批准

假設根據所有適用的監管要求成功完成所有必需的測試，則產品 開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為 BLA 的一部分提交給 FDA，請求批准該產品用於一種或多種適應症的銷售。BLA必須包括從相關的臨牀前和 臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括陰性或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品CMC和擬議標籤相關的詳細信息等。除非豁免或豁免適用，否則提交 BLA 需要向 FDA 支付 鉅額申請用户費。

FDA收到申請後， 在接受BLA提交申請之前，有60天的時間對BLA進行審查，以確定其是否已基本完成，可以進行實質性審查。如果 FDA 確定 BLA 不完整，申請可能會被拒絕，必須重新提交 以供考慮。一旦申請獲準提交，美國食品和藥物管理局就會開始對BLA進行深入審查。根據 FDA 在 PDUFA 下商定的目標和政策，食品和藥物管理局在受理申請後有 10 個月的時間來完成對標準 BLA 的初步審查並對申請人作出迴應，自受理優先申請之日起 6 個月內。美國食品和藥物管理局並不總是能達到其 PDUFA 的目標日期。如果食品和藥物管理局要求BLA發起人在PDUFA目標日期之前就提交的 中已經提供的信息提供更多信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月或更長時間。

BLA 獲準提交後，FDA 將審查 BLA，以確定 產品是否安全有效，以及該產品的製造、加工、包裝或存放設施是否符合旨在確保產品持續質量、純度和效力的標準。FDA 可能會召集一個諮詢委員會，以 就申請審查問題提供臨牀見解。

在批准 BLA 之前，FDA 通常會檢查生產產品的設施或 個設施。除非美國食品和藥物管理局確定製造工藝和設施符合 cGMP 要求且足以確保 產品在規定的規格內持續生產，否則不會批准申請。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀場所，以確保符合GCP。如果 FDA 確定申請、製造過程或製造 設施不可接受，它將在提交的材料中概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的額外信息，但美國食品和藥物管理局最終可能會決定 該申請不符合批准的監管標準。

在 FDA 評估 BLA 並進行任何必要的 檢查後，FDA 可能會簽發批准信或完整回覆信。批准書授權該產品進行商業營銷，並附有針對特定適應症的具體處方信息。一封完整回覆信（ 表明審查週期已完成）將描述 FDA 在 BLA 中發現的所有缺陷，但如果 FDA 認定支持申請的數據不足以支持批准，FDA 可以 在不進行必要檢查、測試提交的產品批次和/或審查提議的標籤的情況下發出完整回覆信。在簽發完整回覆信時，美國食品和藥物管理局可能會建議申請人 在獲得批准的條件下可能採取的行動，包括要求提供更多信息或澄清。如果不滿足適用的監管標準、需要額外的測試或 信息和/或要求上市後測試和監測以監測產品的安全性或有效性，FDA 可能會推遲或拒絕批准 BLA。

如果某一產品獲得監管部門的批准，則將對特定的 適應症給予此類批准，並可能對此類產品上市的指定用途施加限制。例如，美國食品和藥物管理局可能會批准帶有REMS的BLA，以確保該產品的收益大於其風險。REMS 是一項安全策略，用於 管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理其安全使用使患者能夠持續獲得此類藥物，並可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或 確保安全使用的要素，例如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。除其他外，美國食品和藥物管理局還可能將修改擬議標籤或制定適當的控制措施和 規格作為批准的條件。一旦獲得批准，如果不遵守上市前和上市後的要求，或者產品到達 市場後出現問題，FDA 可以撤回產品批准。美國食品和藥物管理局可能需要一項或多項第四階段的上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的 結果限制產品的進一步銷售。

快速開發和審核計劃

任何提交給美國食品和藥物管理局批准的生物製劑上市申請都可能有資格參加旨在加快 FDA 審查 和批准程序的 FDA 計劃，例如優先審查、快速通道指定、突破性療法和加速批准。

如果 FDA 確定某一產品有可能在不存在令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與上市產品相比，該產品有可能顯著改善 嚴重疾病或病症的治療、診斷或預防，則 有資格接受優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着美國食品藥品管理局的目標是在60天申請之日起的六個月內（相比之下，標準審查為十個月）對上市申請採取行動。

要獲得快速認證 資格，美國食品和藥物管理局必須根據贊助商的要求確定該產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明該產品有可能通過在不存在的情況下提供療法 或基於療效或安全因素可能優於現有療法的療法，來滿足未得到滿足的醫療需求。快速通道的指定為與 FDA 審查小組的頻繁互動提供了更多機會，以加快 產品的開發和審查。如果贊助商和食品和藥物管理局就提交 申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交BLA第一部分時支付了任何所需的使用費，則FDA還可以在提交完整申請之前滾動審查BLA中有關快速通道產品的各個部分。直到提交 BLA 的最後一部分後，審核時鐘才開始。如果美國食品和藥物管理局確定資格標準不再適用，則可能會決定撤銷快速通道 的指定。

此外，發起人可以要求將某一產品 候選藥物指定為突破性療法。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或 疾病，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑在一個或多個臨牀重要終點（例如實質性治療）上可能顯示出與現有療法相比的實質性改進在 臨牀開發初期觀察到的效果。被指定為突破性療法的產品有資格獲得美國食品藥品管理局關於高效開發計劃、組織對產品開發和審查的承諾（包括 高級經理的參與）的密集指導，並且與快速通道產品一樣，也有資格接受BLA的滾動審查。如果滿足相關標準，快速通道和突破性療法產品也可能有資格獲得加速批准和/或優先審查。

此外，經過研究的產品在治療嚴重或 危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性可能會獲得加速批准，前提是該產品對有合理可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者對可以比不可逆的發病率或死亡率更早測量 的臨牀終點有影響，考慮到嚴重程度，可以合理地預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，稀有度或流行率病情和 替代療法的可用性或缺乏。作為加快批准的條件，FDA通常會要求發起人進行充分且控制良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述 對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期 影響。美國食品和藥物管理局可能酌情要求在獲得 加速批准的產品獲得批准之前或在批准之日後的特定時間段內進行此類試驗。此外，對於考慮加快批准的產品，除非該機構另行通知，否則美國食品和藥物管理局通常要求在批准前審查期內將所有打算在上市批准後的120天內傳播或出版的廣告和促銷材料提交給該機構進行審查，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

即使某一產品符合其中一項或多項計劃的資格，美國食品和藥物管理局稍後也可能會決定該產品不再符合 資格認證的條件，或者決定不縮短 FDA 的審查和批准期限。此外，優先審查、快速通道指定、突破性療法指定和加速批准不會改變批准標準 ，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥稱號

根據《孤兒藥法》，美國食品和藥物管理局可以將一種旨在治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑授予孤兒資格，這種疾病或病症是影響美國不到20萬人的疾病或病症，或者沒有合理預期在美國 州開發和提供治療此類疾病或病症的藥物或生物製劑的成本能回收的美國超過20萬人的疾病或病症來自該藥物或生物製劑在美國的銷售。在提交 BLA 之前，必須申請孤兒稱號。在美國食品和藥物管理局授予孤兒資格後，該治療藥物的 通用特性及其潛在的孤兒用途將由美國食品和藥物管理局公開披露。孤兒藥的指定在監管審查或批准 過程中不會帶來任何優勢，也不會自動縮短其持續時間。

如果具有孤兒稱號的產品隨後首次獲得美國食品藥品管理局對該疾病的批准，則該產品有權獲得孤兒獨家經營權，這意味着食品和藥物管理局不得批准任何其他申請，包括完整的BLA在內，在七年內針對相同適應症銷售同一產品， ，例如顯示出與孤兒藥獨家產品的臨牀優勢。孤兒排他性並不妨礙 FDA 批准針對相同疾病或病症的不同藥物或生物製劑，或為 不同的疾病或病症批准相同的藥物或生物製劑。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和BLA申請費的豁免。

如果指定的孤兒產品獲批准的用途大於其 獲得孤兒稱號的適應症，則該孤兒產品可能無法獲得孤兒獨家經營權。此外，如果美國食品和藥物管理局事後確定指定申請存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的 產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則美國的獨家銷售權可能會喪失。

批准後要求

我們根據 FDA 批准製造或分銷的任何產品均受美國食品和藥物管理局的持續監管，包括 其他方面的要求，包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷相關的要求。批准後，對批准產品的多數 更改，例如添加新適應症或其他標籤聲明，都需要事先經過 FDA 的審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據該要求，FDA 會為批准的 BLA 中確定的每種 產品評估年度計劃費用。生物製劑製造商及其分包商必須向美國食品和藥物管理局和某些州機構註冊其機構，並定期接受美國食品和藥物管理局和某些州 機構的突擊檢查，以確保其遵守cGMP，cGMP對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。

製造過程的變更受到嚴格監管，根據變更的嚴重程度，可能需要事先獲得美國食品和藥物管理局的批准才能實施。美國食品和藥物管理局的法規還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何 第三方製造商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP和其他方面的合規性。 處方藥產品藥物供應鏈中涉及的製造商和其他各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並必須將假冒、轉移、盜竊和故意摻假 產品或以其他方式不適合在美國分銷的產品通知食品和藥物管理局的要求。

如果不符合 監管要求和標準或者產品上市後出現問題，FDA 可能會撤回批准。以後發現產品存在先前未知的問題，包括嚴重程度或頻率出乎意料的AE，或者 製造過程中的問題，或者不符合監管要求，可能會導致對批准的標籤進行修訂以添加新的安全信息；進行上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或者 根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：

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限制產品的營銷或製造，強制修改宣傳材料或 發佈更正信息，FDA 或其他監管機構發佈安全警報，尊敬的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他包含產品警告或其他安全信息的通信，或 將產品完全退出市場或產品召回；

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對批准後的臨牀研究處以罰款、警告或無標題的信件或擱置；

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美國食品和藥物管理局拒絕批准待處理的申請或對已批准申請的補充，或者暫停或 撤銷現有產品批准；

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產品扣押或扣押，或美國食品和藥物管理局拒絕允許產品的進出口；或

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禁令, 同意令或實施民事或刑事處罰.

美國食品和藥物管理局嚴格監管生物製劑的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據批准的標籤的規定，提出與 安全性和有效性、純度和效力相關的索賠，這些聲明必須經美國食品和藥物管理局批准。美國食品和藥物管理局和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰。醫生可以 為產品標籤中未描述的用途開具合法可用的產品處方，這些用途也不同於我們測試並獲得 FDA 批准的用途。這種標籤外的用法在 醫學專業中很常見。醫生可能認為，這種非標籤用途是不同情況下的許多患者的最佳治療方法。美國食品和藥物管理局不規範醫生選擇 療法的行為。但是，禁止製造商和代表他們行事的第三方以與批准的標籤不一致的方式銷售或推廣藥品。美國食品和藥物管理局和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規 ，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

生物仿製藥和參考產品獨家經營權

2009 年《生物製劑價格競爭與創新法》（BPCIA）為與 FDA 批准的參考生物產品具有生物仿製藥或可互換的生物製品 創建了縮短的批准途徑。

生物相似性要求生物製品和參考產品在 的安全性、純度和效力方面沒有臨牀意義的差異，可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品具有生物仿製藥性，並且該產品必須證明 它在任何給定患者中都能產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥個體的產品，生物製劑和參考生物製劑可以在先前給藥後交替使用或切換 ，而不會增加與完全使用參考生物製劑相關的安全風險或療效下降的風險。

根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請要等到參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能向FDA 提交。此外，生物仿製藥產品的批准要等到參考產品獲得 首次許可之日起 12 年後，FDA 才能使該批准生效。在這12年的獨家經營期內，如果美國食品和藥物管理局批准了競爭產品的完整BLA，其中包含 申請人擁有的臨牀前數據和來自充足且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為獲準為 可互換產品的生物仿製藥設定了特定的獨家期限。

BPCIA 很複雜，仍由美國食品和藥物管理局解釋和實施。此外，政府 提案試圖縮短12年的參考產品獨家期限。BPCIA的其他方面，其中一些方面可能會影響BPCIA的排他性條款，也是 訴訟的主題。

其他美國醫療保健法律和合規要求

在美國，除了 FDA 之外，我們當前和未來的業務還受各聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 美國衞生與公共服務部 (HHS) 的其他部門（例如監察長辦公室、 民權辦公室和衞生資源與服務管理局）、美國衞生部司法部（DOJ）和司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、 營銷和科學/教育補助計劃可能受到《社會保障法》、虛假索賠法、《健康保險流通與責任法》(HIPAA) 以及經修訂的類似州法律的隱私和安全條款的約束。我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人的當前和未來安排客户可能受到 醫療保健法律法規的約束以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區的當局的執法。此類法律包括但不限於州和聯邦的反回扣、欺詐和 濫用、虛假聲明、隱私和安全、價格報告和醫生陽光法。我們的一些商業前活動受其中一些法律的約束。

聯邦反回扣法除其他外，禁止任何個人或實體故意和故意以現金或實物形式直接或間接、公開或祕密地提供、支付、 索取或接受任何報酬，以誘導或換取購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可報銷的全部或部分物品或服務，醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃。薪酬一詞被廣義解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於 治療產品製造商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。有許多法定例外情況和監管安全港可以保護一些常見活動免受起訴。 和安全港的例外情況範圍很窄，涉及報酬的做法如果不符合例外情況或安全港的資格，則可能受到審查，這些做法可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦。 未能滿足特定適用的法定例外情況或監管安全港的所有要求並不構成反回扣法規中該行為本身的非法。取而代之的是，將在 a 上評估該安排的合法性 逐案處理依據的是對其所有事實和情況的累積審查。我們的做法可能並非在所有情況下都符合 法定例外情況或監管安全港的所有保護標準。

此外， ACA 對《反回扣法》下的意圖標準進行了修訂，使其成為更嚴格的標準，這樣，個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。違反反回扣法規可能會導致 鉅額民事和刑事罰款和處罰、監禁，並被排除在聯邦醫療計劃之外。此外，ACA編纂了判例法，規定就聯邦《虛假索賠法》（FCA）而言，包括因違反聯邦反回扣 法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠和民事罰款法，包括英國金融行為管理局，該法施加 重罰，可由普通公民通過民事起訴來執行。除其他外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府（包括醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療計劃）提出虛假或欺詐性的付款申請或由聯邦政府批准，故意使用，或使虛假或欺詐者製作或使用虛假記錄或陳述材料向聯邦 政府索賠，或故意作出虛假陳述以不當避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括向美國 政府提出的任何金錢或財產申請或要求。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供免費產品而受到起訴，他們期望客户向聯邦計劃收取 產品的賬單。其他公司也因提交虛假索賠而受到起訴，因為這些公司銷售的產品是為了未經批准、標籤外的用途，因此通常是不可報銷的用途。對聯邦民事 FCA 違規行為的處罰可能包括最高相當於政府所遭受實際損失的三倍，外加重大的強制性民事處罰，以及禁止他們參與 聯邦醫療保健計劃。

HIPAA 制定了其他聯邦刑事法規，除其他外，禁止 故意和故意執行或企圖執行欺詐計劃，或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾獲取任何醫療保健 福利計劃（包括私人第三方付款人）擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違法行為的刑事調查，以及故意和故意偽造、隱瞞或通過花招、陰謀或手段掩蓋，重大事實或作出 任何與醫療福利、物品或服務的交付或支付相關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與反回扣法規一樣，ACA修訂了HIPAA下某些醫療欺詐 法規的意圖標準，這樣個人或實體就不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。 經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》（HITECH）及其實施條例修訂的 HIPAA 對可識別個人身份 健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他外，HITECH使HIPaaS的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，這些商業夥伴是受保實體的獨立承包商或代理人，他們接收或獲取與受保實體及其承保分包商提供服務有關的受保護健康 信息。HITECH還制定了四種新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰 直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起損害賠償或禁令，以執行HIPAA並尋求律師費和與提起聯邦民事 訴訟相關的費用。此外，許多州法律規範特定情況下健康信息的隱私和安全，其中許多州法律在很大程度上相互不同，通常不會被 HIPAA 所取代，並且可能比 HIPAA 產生更大的抑制作用，從而使合規工作變得複雜。

此外，ACA中的聯邦《醫生 付款陽光法案》（“陽光法案”）及其實施條例要求某些根據醫療保險、醫療補助或 兒童健康保險計劃（某些例外情況）付款的藥品、器械、生物和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生（定義包括醫生、牙醫、驗光師）支付或分發的某些款項或其他價值轉移相關的信息， 足病醫生和脊椎按摩師），其他醫療保健專業人員（例如醫師助理和執業護士）和教學醫院，或應醫生和教學醫院的要求或代表其指定的實體或個人，每年申報醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。未能準確報告可能會導致處罰。此外，許多州還對付款 或其他價值轉移的報告進行管制，其中許多州在很大程度上相互不同，通常不會被先發制人，而且可能比《陽光法案》產生更大的抑制作用，從而使 合規工作進一步複雜化。

許多州都有與上述聯邦法律相似的法規或法規，其範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可能適用 。我們還可能受州法律的約束，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦 政府頒佈的相關合規指南，和/或要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款和其他價值轉移、藥品定價或營銷支出相關的信息的州法律。這些法律可能在很大程度上與 不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作進一步複雜化。此外，如果我們在國外開展業務或在國外和 司法管轄區（包括加拿大或歐盟）銷售我們的任何產品，我們可能會受到額外的監管。

我們可能會開發一經批准即可由醫生管理的產品。根據目前適用的美國法律 ，某些通常不自行服用的產品（包括注射藥物）可能有資格通過Medicare B部分獲得醫療保險的保障。醫療保險B部分是原始醫療保險（聯邦醫療保健 計劃，為老年人和殘疾人提供醫療保健福利，涵蓋門診服務和用品，包括某些生物製藥產品，這些是治療受益人健康狀況所必需的醫療保健產品）。作為獲得符合製造商資格的藥品的醫療保險B部分報銷的條件，製造商必須參與其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品退税計劃和340B藥品定價 計劃。醫療補助藥品回扣計劃要求製藥商與國土安全部部長簽訂全國退税協議並使其生效，這是各州獲得聯邦配套資金以購買向醫療補助患者提供的 製造商門診藥品的配套資金。根據340B藥品定價計劃，製造商必須向參與該計劃的實體提供折扣。

此外，許多藥品製造商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，例如平均 銷售價格和最優惠價格。在某些情況下，如果未準確、及時地提交此類指標，則可能會受到處罰。此外，通過政府醫療保健計劃或 私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來放寬目前限制從可能以低於美國的價格出售藥品的國家進口藥品的法律，這些法律可能會降低藥品的價格。很難預測未來醫療保險的承保範圍和報銷政策 將如何應用於我們的產品，而且不同的聯邦醫療計劃下的承保範圍和報銷並不總是一致的。醫療保險報銷率也可能反映出對醫療保險計劃的預算限制。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，這些法律要求藥品和生物製品的製造商和批發 分銷商必須註冊，在某些州，包括向該州運送產品的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業場所。一些州 還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品 在分銷鏈中的流動的新技術。一些州已頒佈立法，要求製藥和生物技術公司制定營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開 披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，禁止藥房和其他醫療保健實體向 製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據以用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷實踐。我們的所有活動都可能受聯邦和州消費者保護和不正當競爭法的約束 法。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律法規是一項昂貴的工作。如果 我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他現行或未來的政府法規，則可能會受到重罰，包括沒有 限制、民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、撤資、監禁、禁止參與醫療保險和醫療補助等政府計劃、禁令、{br 提起的私人起訴行動} 個人舉報人以政府的名義舉報，或者拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害賠償、聲譽損害、管理負擔、利潤和未來收益減少、額外報告 義務和監督，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組 業務，所有這些都可能對我們的業務運營能力和經營業績產生不利影響。

承保範圍、定價 和賠償

我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的承保範圍和報銷狀態都存在很大的不確定性。在美國和國外市場，我們獲得監管部門批准的商業銷售任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供保險的程度， 為此類產品設定足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理式醫療服務提供商、健康保險公司和其他組織。政府醫療計劃（例如美國的醫療保險和醫療補助）以及商業付款人的充足保險和 報銷對新產品的接受至關重要。

我們成功將任何產品商業化的能力還將部分取決於 第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和報銷的程度，第三方付款人決定他們將支付哪些療法費用並確定報銷水平。 第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於多種因素，包括第三方付款人確定使用某種療法是：

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其健康計劃下的承保福利；

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安全、有效且在醫學上是必要的；

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適合特定患者；

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具有成本效益；以及

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既不是實驗性的，也不是研究性的。

我們無法確定我們商業化的任何產品是否提供承保或賠償，如果有保障和賠償 ，賠償水平將是多少。承保範圍也可能比 FDA 或類似外國監管機構批准該產品的目的更為有限。補償可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或 的價格。

第三方付款人越來越多地質疑價格，審查 醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，此外還質疑其安全性和有效性。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為 價格較高，通常與品牌藥品和在醫生監督下給藥的藥物有關。除了獲得 FDA 批准所需的成本外，我們還可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。我們的候選產品可能不被視為醫學上必要或不具成本效益。 從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們向每位付款人提供支持科學、臨牀和成本效益數據以逐個付款人使用我們的產品，但不能保證能夠獲得承保範圍和充足的 補償。付款人決定為產品提供保險並不意味着適當的賠償標準將獲得批准。此外，一個付款人決定為產品提供保險，並不能保證 其他付款人也將為該產品提供保險。可能無法提供足夠的第三方補償，使我們無法維持足夠的價格水平，從而使我們在產品開發方面的投資獲得適當的回報。如果 賠償不可用或僅在有限水平上可用，則我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選產品商業化。

其他國家存在不同的定價和報銷計劃。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響生物製藥 產品的價格，這些系統為消費者提供這些產品成本的很大一部分資金。一些司法管轄區實行正面和負面清單制度，根據該制度，只有在商定賠償價格後才能銷售產品 。要獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品 的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但要監督和控制公司的利潤。醫療保健成本的下行壓力已經變得很大。結果，對新產品的進入設置了越來越高的 壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對國內定價施加商業壓力。

如果政府和 第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得監管部門批准的商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視、健康維護組織的影響力越來越大，以及其他立法變化，我們預計，醫療保健定價的壓力將繼續增加。總體而言，醫療保健成本，尤其是處方藥、醫療器械和外科手術以及其他治療，上漲的下行壓力已變得非常大。承保政策和第三方賠償標準可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一種或多種產品獲得了優惠的承保範圍和報銷狀態，未來仍可能會實施不太優惠的保險 政策和報銷率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有幾項有關醫療保健系統的立法和監管變更以及 擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響獲得營銷 批准的候選產品的盈利能力。美國和其他地方的決策者和付款人對促進醫療保健系統的變革抱有濃厚的興趣，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或 擴大可及性。在美國，製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法舉措的嚴重影響。

例如，拜登總統於2022年8月16日簽署了《2022年通貨膨脹降低法》（IRA），使之成為法律，該法案除其他外，（1）指示國土安全部就醫療保險涵蓋的某些高支出、單一來源藥物和生物製劑的價格進行談判，以及（2）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰 超過通貨膨脹的價格上漲。IRA包括價格談判計劃的某些豁免，包括對具有孤兒藥名稱的產品的有限豁免。該豁免僅適用於具有一種孤兒藥名稱的產品，即 (i) 用於罕見疾病或病症，(ii) 獲準用於此類罕見疾病或病症的適應症。通過將價格談判豁免限制在只有一種孤兒藥名稱的產品上，IRA可能會降低我們對 在多個適應症中為我們的候選產品申請孤兒藥認定的興趣。除其他外，IRA還將對在ACA市場購買健康保險的個人的增強補貼延長至2025計劃年度， 通過大幅降低受益人上限，從2025年開始消除了Medicare D部分計劃下的甜甜圈漏洞 自掏腰包通過 新設立的製造商折扣計劃支付費用。這些條款將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律質疑。IRA允許國土安全部在最初幾年通過 指導而不是監管來實施其中許多條款。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指南。目前尚不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響 。

ACA極大地改變了政府和私人 保險公司的醫療融資和交付。除了上述其他條款外，ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款還包括以下條款：

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向製造或進口某些特定品牌處方 藥和生物製劑的任何實體繳納年度不可扣除的費用，這些實體根據其在某些政府醫療保健計劃中的市場份額分配給這些實體；

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將製造商根據醫療補助藥品退税計劃必須支付的最低法定回扣分別提高到大多數品牌和仿製藥製造商平均價格的23％和13％，並將創新藥物的總回扣金額上限為製造商平均價格的100％；

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一項新的Medicare D部分承保差距折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意提供50％ 銷售點通過隨後的立法修正案，從2019年開始，在 符合條件的受益人的保險間隔期內，折扣已提高到適用品牌藥品協議價格的70％，這是製造商門診藥物獲得醫療保險D部分承保的條件；

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將製造商的醫療補助退税責任擴大到向已加入醫療補助管理醫療組織的 個人配發的承保藥物；

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擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向更多個人提供 醫療補助保險，為收入等於或低於聯邦貧困線133％的個人增加新的強制性資格類別，從而有可能增加製造商的醫療補助回扣責任；

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擴大根據340B藥品折扣計劃有資格獲得折扣的實體；

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一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項和進行比較 臨牀療效研究，併為此類研究提供資金；

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擴大醫療保健欺詐和濫用法律，包括《英國金融行為管理局》和《反回扣法規》、新的政府 調查權以及對違規行為的加重處罰；

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一種新方法，根據該方法，製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的回扣 用於計算吸入、注射、滴注、植入或注射的藥品的折扣；

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要求報告與醫生和教學醫院的某些財務安排；

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要求每年報告製造商和分銷商 向醫生提供的有關藥物樣本的某些信息；

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在CMS設立醫療保險和醫療補助創新中心，測試創新的支付和服務 交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出；以及

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後續生物製品的許可框架。

ACA的某些條款尚未實施， ACA的某些方面也存在法律和政治挑戰。2017年12月，作為税收改革法案的一部分，國會廢除了對未能維持ACA規定的健康保險的個人的税收罰款。此外，2018年《兩黨預算法》（ 等）對ACA進行了修訂，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險藥物計劃（通常稱為甜甜圈）的保險差距。2021年6月17日，美國最高法院以 程序為由駁回了一項質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了個人授權。在美國最高法院作出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項 行政命令，啟動了特殊註冊期，目的是通過ACA市場獲得健康保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有 政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，其中包括工作要求，以及為通過醫療補助或ACA獲得健康 保險造成不必要障礙的政策。ACA和IRA將來可能會受到司法或國會的質疑。

我們預計，如果ACA基本維持目前的形式，將繼續給 的保險範圍和我們獲得的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷額的任何減少都可能導致私人付款人的補助金出現類似的減少。 實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此類改革可能會對我們可能成功開發並可能獲得監管部門批准的 候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

可能會通過進一步的立法或法規，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。自ACA頒佈以來，已經提出並通過了其他 立法變更。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了2011年《預算控制法》，使之成為法律，該法案除其他外，包括將每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額削減2％，該法於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取更多行動，否則將持續到2032年。2013年1月，《2012年美國 納税人救濟法》簽署成為法律，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者追回多付款項的時效期限從三年延長至五年。

此外，《審判權法》於2018年5月30日簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，使他們能夠獲得某些已完成1期臨牀試驗並正在接受美國食品藥品管理局批准的研究性新藥產品。在某些情況下， 符合條件的患者無需註冊臨牀試驗，也無需獲得 FDA 根據美國食品和藥物管理局擴大准入計劃許可，即可尋求治療。根據《試用權法》，藥品製造商沒有義務向 符合條件的患者提供其藥品產品。

此外，美國 在藥品定價做法方面的立法和執法興趣與日俱增。具體而言，美國國會最近進行了幾項調查和擬議的聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府的藥品計劃報銷方法。在聯邦一級，拜登總統的 政府在一項行政命令中表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格，作為迴應，國土安全部發布了《解決高藥品價格綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則 ，並列出了國會為降低藥品價格可能採取的各種潛在立法政策。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，國土安全部於2023年2月14日發佈了一份報告 ，概述了CMS創新中心測試的三種新模型，該模型將根據其降低藥品成本、促進可及性和改善醫療質量的能力進行評估。目前尚不清楚這些模型將來是否會用於任何 醫療改革措施。美國各州也越來越積極地通過旨在控制生物製藥產品定價的立法和實施法規，包括價格或患者 報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買的措施。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提議或授權付款 或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助該個人或企業獲得或 保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求我們保存賬簿和記錄以準確、公平地反映 公司（包括國際子公司）的所有交易，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制體系。

附加法規

除上述內容外，有關環境保護和危險物質的州和聯邦法律，包括《職業 安全與健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質控制法》，都影響着我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對運營中使用的 的各種生物、化學和放射性物質以及運營產生的廢物的使用、處理和處置。如果我們的運營導致環境污染或個人接觸有害物質，我們可能要承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們認為，這在實質上 遵守了適用的環境法，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生重大不利影響。但是，我們無法預測這些法律的變化將如何影響我們未來的運營。

其他法規

我們還受許多與安全工作條件、生產規範、 環境保護、火災風險控制以及危險或潛在危險物質的處置等事項相關的聯邦、州和地方法規的約束。我們現在或將來可能會為遵守此類法律和法規而承擔鉅額費用。

員工和人力資本資源

截至2024年1月22日，我們有42名全職員工，其中29名從事研發活動。我們的 員工均不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本目標包括（視情況而定）識別、招聘、留住、激勵和整合新的和現有的 員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過發放股票薪酬獎勵和基於現金的績效獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、董事和選定的顧問。

企業信息

我們的普通 股票在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為TRML。

我們於 2002 年 2 月根據特拉華州 的法律註冊成立。Legacy Tourmaline 於 2021 年 9 月根據特拉華州法律註冊成立。2023年10月19日與Tourmaline Sub, Inc.（前身為Tourmaline Bio, Inc.）合併後，我們將 從Talaris Therapeutics, Inc.改名為Tourmaline Bio, Inc.。我們的主要執行辦公室位於紐約西24街27號702套房10010，我們的電話號碼是 (646) 481-9832。

可用信息

我們的網站 地址是 www.tourmalinebio.com。在向美國證券交易委員會提交或提供此類報告後，我們根據《交易法》第13（a）和15（d）條在合理可行的情況下儘快在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的10-K表年度報告、10-Q表季度報告、8-K表的最新報告， ， 以及我們根據《交易法》第13（a）條和第15（d）條提交或可能提交的報告的修正案，或美國證券交易委員會。我們網站上包含或可通過本網站訪問的信息未以引用方式納入本10-K表年度報告或我們向美國證券交易委員會提交的任何其他報告或文件，對我們網站的任何引用僅作為非活躍的文本參考文獻。

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