展覽 2024 年 1 月 99.1 日

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Obicetrapib正在進行多項高膽固醇血癥的3期試驗 — 關鍵價值驅動數據預計將於2024年獲得大量口服降低密度脂蛋白療法的需求未得到滿足對他汀類藥物的多項關鍵數據讀取：預計從2024-2026年開始 • 美國/歐盟5有超過3500萬名患者未達到降低低密度脂蛋白的水平 • 2024年第一季度 ：儘管採用了標準護理，但仍完成了PREVAIL目標的3期註冊• 2024年第一季度:啟動3期固定劑量組合（“FDC”）試驗 • 30-40億美元以上的全球市場機會預期的3期數據讀數：簡單、口服、 每日一次、低劑量CETP抑制劑通過五項2期試驗，觀察到低密度脂蛋白的強度降低：• 2024年第三季度：布魯克林 • 2024年第四季度：百老匯 • 43％表示單一療法可降低低密度脂蛋白，59％：TANDEM 固定劑量 聯合依澤替米貝，在高濃度基礎上觀察到 • 2026 年：PREVAIL CVOT 強度他汀類藥物阿爾茨海默氏症的額外管道擴張潛力 • 耐受性數據>800 pts，失明 >10,000 pts 的疾病和糖尿病數據 • 對 apoB、非 HDL-C、HDL-C 和 Lp (a) 即將推出的催化劑建立在 2023 年進展的基礎上：可能提供便捷的口服形式提供廣泛的市場準入以滿足未滿足的需求 的初始數據 中已完成的初始數據 中的陽性數據，2023年底的2b期現金：布魯克林約3.4億美元的2a期試驗和日本早期阿爾茨海默氏症百老匯患者試驗來源：obicetrapib 10mg 單一療法的公司數據，合併數據包括鬱金香、 ROSE、ROSE2 和日本第二階段數據集註：1. 未經審計 3 ROSE2

Obicetrapib旨在治療美國約3000萬名正在服用藥物但沒有 的目標患者約1,800萬~4,300萬未達到低密度脂蛋白治療初級患者的目標

大多數 ASCVD/HefH 患者未達到 LDL-C 靶點初級 預防 hefH 儘管有 ASCVD 患者有 LDL-C 的風險非常高的 ASCVD 患者接受治療的患者仍能看到低密度脂蛋白 的靶點

2013 年取消低密度脂蛋白指南後，心血管事件增多 15 心血管死亡風險 ≥70 低密度脂蛋白死亡，MI，55-≤70 低密度脂蛋白中風目標男性死亡 40-≤55 在 ≤20 中移除 10 LDL-C 2013 5 女性死亡 P 值 = 0.0001 5 5 美國成年人中高低密度脂蛋白的患病率趨勢，2 年 入學後時間（年）HANES 1999-2018 附有ASCVD歷史大量研究儘管服用他汀類藥物，但約有75％的ASCVD患者沒有表現出復甦或正在上升的基於風險的LDL-C目標模式 “越低即越好” 來源：Trinity新阿姆斯特丹市場研究摘要；對N = 100名五氯苯酚和心臟病專家進行的三位一體定量市場研究；彭博社處方數據；IQVIA Rx Tracker。（1）文獻綜述表明，美國高膽固醇血癥 患病率約為94mm（He等人，2015年，Muntner等人，2013年），歐盟五國約137mm（Gomez-Huelgas等人的平均值，2010），Guallar-Castillon 等人，2012 年 Tragni 等人，2012 年，Grau 等人，2011 (3) 8mm 他汀類藥物不耐受且高於 LDL-C 目標22mm：根據 Trinity 估算的每個類別的患者百分比然後將定量市場研究和—百分比應用於上述估計的84mm治療量。(4)

“越低越好” 模式的復甦導致 美國市場大幅增長 18% 的3年複合年複合增長率 LDL-C 目標取消了死亡率 7% 的峯值 3 年複合增長率受仿製依澤替米布的推動，18% 的非他汀類患者增長總市場增長率增長 7%，原因是缺乏便捷和有效的替代方案。最近 指南和標籤的變更推動了 2023 年 6 月的加速增長：ACC 更新了針對低密度脂蛋白C 的指導方針

很少有獲得批准的降壓抑素後低密度脂蛋白產品，這些產品受 功效、便利性和/或付款人獲取的限制 (5) (5) (4) (1) (2) (3) Obicetrapib Obi + Eze Oral PCSK9 Ezetimibe Nexletol pcsK9i 低密度脂蛋白數據 2024E 批准批准的低密度脂蛋白數據 2025E 批准（CVOT 數據 2029E）)（CVOT 數據 2026E）MACE 益處 7% 13% 15% 待定待定低密度脂蛋白 25% 15% 45-50% 43-51% 63% 50-59% 減少口服口服注射劑口服給藥（小分子）（小分子）（小分子）（小分子）（小分子）380mg 20mg 10mg 180mg 140-150 毫克 10mg 劑量（20 毫克 API + 360 毫克 SNAC）（10 毫克 Obi + 10mg Eze）是否否沒有食物影響（快速 8 小時，等待 30 分鐘）SNAC 技術安全與安全，肌腱斷裂和痛風安全，耐受性良好 與安慰劑相比，觀察到的標籤注射部位反應耐受性良好 (6) 耐受性問題不提高 15-30% 20-25% 47-57% 40% Lp (a) 降低 40% 注意：以上數據不代表 正面比較。實際結果可能與預期有所不同。Obicetrapib mono 和 Ezetimibe 組合以及口服 PCSK9 尚未獲得任何監管機構的批准。E= 預計日期。資料來源：1.PI Zetia 表 7. 指； Gagne、C 等人。Am J Cardiol 2002。僅使用 Friedewald 2 測量 LDL-C。PI Nexletol；研究 2. 指；Goldberg，A 等。JAMA 2019; 322 (18): 1780-1788。使用 Friedewald 和直接測定 LDL-C 進行測量 LDL-C

40-50% 的低密度脂蛋白降低，與高效的 PCSK9 注射劑相當 跨試驗比較不同方法降低低密度脂蛋白（以百分比計）Anacetrapib Ezetrapib Dalcetrapib Ezetimibe Nexletol Repatha Praluent Leqvio 1 2 3 4 5 6 7 8 100mg 130mg 600mg 10mg 180mg 420mg 150mg 284mg 0 之前的 CETP 抑制劑 現有口服療法 PCSK9 注射劑 -7 -10 -15 -17 Nexletol 貼有 -21 美國食品藥品管理局的肌腱斷裂標籤 -20 斷裂，痛風 -25 依澤替米貝是仿製藥 -30 -40 -46 -47 -51 -50 -60 -70 這些試驗之所以被選中，是因為它們的共同特徵是 反映了 obicetrapib 的第 3 期研究。選擇具有共同特徵的試驗可以更準確地比較降低 LDL-C 的結果，考慮的因素包括：a) 是否存在強化低密度脂蛋白降低療法 包括（高強度）他汀類藥物和 PCSK9 抑制劑，b) 患者羣體 — ASCVD 或 ASCVD 風險等效患者（包括原發性高膽固醇血癥和 HefH），c) 儘可能選擇由 製備低密度脂蛋白的研究與弗裏德瓦爾德相比，超速離心（PUC）；下文列出的是未使用 PUC 的情況 —這很重要，因為在 LDL-C 水平較低時 (

Obicetrapib 計劃旨在克服先前 CETP 抑制劑的侷限性 (3) (1) (2) (4) (5) Evacetrapib Torcetrapib 阿納西曲匹觀察到低密度脂蛋白降低 20% 7% 21% 17% 43% CETP 抑制劑 80% 40% 65% 90% 98% 劑量 60mg 600mg 100mg 100mg 10mg 血壓升高是不不不不 醛固酮增加是不不不是 Lp (a) 降低未知數 20-25% 20-25% 47-57% apoB 降低 10% 無 15% 18% 25%-35% 結果研究名稱 ILLUMINATE DAL-OCCUTESCERE 加速顯示患者 15,067 15,092 12,092 30,449 >9,000 (預期）基準低密度脂蛋白C（mg/dl）79.7 76.4 81.1 61 ~105（預期）低密度脂蛋白C降低（mg/dl）20 NS 25 11 待定中位隨訪18個月 31 mo 26 mo 49 mo 42 mo（預期）結果（HR）1.25 1.04 1.01 0.91 待定隨訪時間短，但如預期， 解釋偏離目標毒素無低密度脂蛋白受益死亡率（HR 基線和低密度脂蛋白待定）D 0.84) 減少注：上述試驗和數據不代表正面比較。實際結果可能與預期有所不同。10 來源：1.易貨等 等。NEJM.2007; 2.施瓦茲等人NEJM.2012; 3.林科夫等NEJM.2017 4.鮑曼等人NEJM.2017 5.公司數據

Obicetrapib 的更大效力可增強降低低密度脂蛋白。注意： 上述試驗和數據並不代表正面比較。實際結果可能與預期有所不同。11來源:1.易貨等人NEJM.2007; 2.施瓦茲等人NEJM.2012; 3.林科夫等NEJM.2017 4.鮑曼等人NEJM.2017 5.公司 數據

Obicetrapib 1/2 期研究：在脂質 生物標誌物中觀察到持續的益處 1 期 MAD ROSE ROSE2 日本彙總數據 TA-8995-06 鬱金香 N=10 每臂 N=26 每臂 N=26 N=26 每臂 N=132 N=13 每臂 N=13 N=35 中位數 LS 平均值來源：obicetrapib 10mg 單一療法的公司數據，合併數據包括 鬱金香玫瑰，、ROSE2 和日本第 2 階段數據集 12

通過多份潛在的 關鍵數據公佈，預計將有足夠的現金為公司提供資金 2024-2026 2024 2024 2026 1H 2H 1H 1H 2H 1H 2H 1H 1H 2H 3H BROADWAY 單體試驗 BROAKYN Ph3（HefH 或 ASCVD；LDL ≥ 55 mg/dL；LDL n=2,532）監管文件布魯克林 Ph3 第 3 階段試驗 BROOKLYN Ph3（heFH 或 ASCVD；LDL n=2,532）監管文件布魯克林 Ph3 階段 試驗單脂研究（HeFH；LDL-C ≥ 70 mg/dL；heFH；n=354）Obicetrapib MACE 單一療法 PREVIAL CVOT 監管第 3 階段 CVOT PREVIAL 試用產品備案（ASCVD 或 HeFH；LDL-C ≥ 70 mg/dL；（obicetrapib 10mg）n=9,000）日本 ph2b 階段 2b 日本試驗（LDL-C ≥ 70 mg/dL；n=100）LEGEND Ezetimibe FDC 第 2b 期 ROSE2 試驗啟動 ROSE2 pH2b（LDL-C ≥ 70 mg/dL；n=114）低密度脂蛋白產品註冊監管（obicetrapib 10mg + 完整備案依澤替米貝 10mg）FDC Ph3 階段 FDC 試驗 pH3 讀數（LDL-C ≥ 70 mg/dL；n=dL；n=dL；n=dL；400) CVOT 讀出阿爾茨海默氏症 Ph2 讀數產品 2a 期阿爾茨海默氏症 pH2a（包含 obicetrapib 的專有疾病試驗劑量/配方（ApoE4 載體；n=10—15））預計到 2026 年的現金流在 2024-2026 年將有大量催化劑 13 注：除上文所述外，管道代表目前正在進行的試驗。預測受固有的侷限性限制。實際結果 可能與預期有所不同。監管機構提交報告的時間有待與監管機構的進一步討論。神經-心血管代謝

布魯克林研究設計目標：評估obicetrapib 對雜合子家族性高膽固醇血癥 (heFH) 患者的影響納入標準研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照 • 通過基因確認和/或世衞組織標準/荷蘭臨牀網絡、Obicetrapib 10mg (n=200) 安全 FU 和/或 Simon Broome 標準 • 患者（n=300）• 70% 服用 HS 的患者 • hefH Obicetrapib 5mg（n=38）• 10% 他汀類藥物不耐受• ≥ 18 歲 • 基線 LDL-C：• 使用安慰劑（n=600）的穩定降脂 療法安全 FU 安慰劑(n=100) ≥70 mg/dL LDL ≥ 70 mg/dL 且 TG ≤ 400 mg/dL 排除標準 2 訪問：1 3 4 6 7 8 • 心血管病

BROADWAY 研究設計目標：評估 obicetrapib 在最大耐受脂質調節療法之外對 hefH 和/或 ASCVD 納入標準的患者篩查時空腹血清 LDL-C（訪問 1）如下：研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照 • 禁食 血清 LDL-C ≥ 55 mg/dL（≥ 1.4 mmol/L）至 60 歲；• HefH 和/或 ASCVD • 近期心肌梗死（>3 和 150 mg/dL （>1.7 mmol/L）；• Lp (a) >30 mg/dL（>70 nmol/L）；• HDL-C

PREVAIL 試驗設計利用經驗教訓借鑑以往的 CVOT 的經驗教訓 • 研究設計：更高的低密度脂蛋白降低活性 o n = 9000 更高的絕對低密度脂蛋白 o 納入：ASCVD 患者在 2 期耐受的他汀類藥物中觀察到的最大降幅為 42.6%，其中含有風險增強劑和鉛 以更高的 MACE LDL-C > 70mg/dl 為目標較高的基線低密度脂蛋白患者受益 o 最低隨訪時間 2.5 年預計約 100mg/dl • 主要終點：4 點 MACE • 第一個次要點：3 點 MACE 更長的隨訪時間中位數為 42 個月 vs.只有 2.1 年加速時間更長 • 預先設定的終點：再加上 o 糖尿病前期患者風險轉化為糖尿病患者風險可能針對高風險患者羣體 o 糖尿病患者的 A1c 水平最大化 機會 ASCVD 患者進一步富含 REVEAL 長期隨訪中顯示的風險增強劑，對降低MACE的相對風險更有力（高 LDL/apoB、糖尿病、高）• 感興趣的患者羣體 甘油三酯，最近 MI) o 服用 PCSK9 的患者 o 服用 GLP-1 的患者 o 可能服用 SGLT-2 的患者與其他 LDL-Lp (a) 降低、提高高密度脂蛋白、糖尿病和阿爾茨海默氏症降低 藥物相比，增強的商用差異化次要終點概況+益處潛在的治療區域擴大注意：實際結果可能與預期有所不同。16

2023 年的成就為 2024 年的潛在價值變化鋪平了道路 里程碑 2023 年第二季度第三季度 2023 年下半年完成註冊目前 ROSE2 完成日本 Topline 的註冊初始阿爾茨海默氏症布魯克林第 3 期精選配方 NLA BROADWAY 第 3 階段結果 2a 階段數據 FDC 3 期試驗 2023 年第一季度 2024 年第 3 季度第四季度 2025 年第一季度完成註冊啟動 FDC 第 3 階段布魯克林 Tandem FDC PREVAIL CVOT 第 3 階段試驗標題熱線 2025 年 2024 年第 3 階段注意：預測受固有影響 侷限性。實際結果可能與預期有所不同。監管機構提交報告的時間有待與監管機構進一步討論。17

Obicetrapib 治療心血管疾病 18

使用依澤替米貝 + obicetrapib 組合觀察到的低密度脂蛋白目標達到了優異的水平，包括超過 87% 的觀察到達到 的患者

ROSE 和 ROSE2 的劑量比基線降低了 1 2 Lp (a) • Lp (a) 正成為心血管疾病風險的有力而獨立的標誌物，也是令人興奮的新心血管疾病藥物靶標 ROSE2 ROSE 安慰劑 Obicetrapib 5mg Obicetrapib 10mg 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Obicetrapib 10mg Ob40 -40 -40 -47 -50 -50 -57 -60 -60 資料來源：1.Nicholls SJ 等Nat Med 2022；28:1672-1678。2.Ballantyne CM 等J.of Clinical Lipidology 2023 20 Lp (a) 與基線相比的百分比（中位數）Lp (a) 與基線相比變化百分比（中位數）

在 ROSE2 LDL-C (mg/dL)、接受治療的人羣中，Obicetrapib/Ezetimibe 在 HIS 基礎上觀察到 Obicetrapib/Ezetimibe 在基線時的中位數（最小、最大）低密度脂蛋白水平（mg/dL）和 EoT 安慰劑 10 mg Obicetrapib 10 mg Obicetrapib 10 mg Obicetrapib 10 mg Obicetrapib 10 mg Obi 10/Eze 10 0 95.5 100.0 87.7.5 0 基線 -10 (60, 211) (35, 189) (62, 152) -6.4 中位數 (N=40) (N=26) (N=31) -20 88.0 55.5 39.0 EoT (55, 188) (21, 148) (15, 96) -30 中位數 (N=26) (N=31) -40 -6.4 -43.5 -63.4 從 -43.5 (-36.4, 96.7) (-78.4, 22.6) (-83.7, -29.7) -50 基線（中位數）(N=36) (N=26) (N=31) -60% 從 -0.85 -39.20 -59.23 基線 -70 63.4% (-47.41, -30.99) (-66.75, -51.71) LS 平均值 (95% 置信區間) (-7.75, 6.05) 降低-

ROSE2：非 HDL-C 和 apoB 與基線（第 84 天）相比的百分比變化 非 HDL-C（mg/dL）、正在接受治療的人羣 apoB（mg/dL）、接受治療的人羣安慰劑 Obicetrapib 10 mg Obi 10/Eze 10 安慰劑 Obicetrapib 10 mg 10/Eze 10 10 5 0 -10 -5.6 -2.1 -20 -30 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -20 40 -37.5 -25 -24.2 -50 -30 -55.6 -60 -35 -34.4 -70 -40 來源：Ballantyne CM 等人J.of Clinical Lipidology 2023 22% 與基線相比的變化（中位數）的變化百分比（中位數）

低密度脂蛋白被認為是 心血管風險最有力的預測指標之一 • 與較大尺寸的低密度脂蛋白顆粒相比，小密度低密度脂蛋白顆粒更有可能被困在動脈壁中 • 高低密度脂蛋白水平通常表示患者的低密度脂蛋白水平較低的風險較低 小密度低密度脂蛋白顆粒的比例較高，即使是大尺寸低密度脂蛋白顆粒的患者也是如此低低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（n = 1,249）低低密度脂蛋白、高低密度脂蛋白（n = 284）高低密度脂蛋白帶來更高的風險——即使在低密度脂蛋白的患者中，也存在較高的低密度脂蛋白 觀察到高低密度脂蛋白、高低密度脂蛋白（n = 1,251）是一種明顯較高的低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（n = 282）比低密度脂蛋白更好的心血管風險預測指標儘管所有低密度脂蛋白顆粒僅含有 = 更大尺寸的低密度脂蛋白一個 apoB 蛋白，但小密度低密度脂蛋白顆粒的 apoB 蛋白質質量較低年份隨訪年份 = 小密度低密度脂蛋白來源：Cromwell WC 等。Clin Lipidol。2007 年 12 月 1 日；1 (6)：583—592 23 無事件生存

ROSE2 顯示總低密度脂蛋白和小低密度脂蛋白顆粒顯著減少， 使基線低密度脂蛋白升高的患者（1）服用 Obi/Eze 組合的患者觀察到總低密度脂蛋白小低密度脂蛋白達到最佳低密度脂蛋白分佈脂蛋白 ROSE2 ROSE2 分餾 1 安慰劑 Obi/Obi + Eze LDL-P (nmol/L) 1012.8 495/300 Small LDL-P 1012.8 495/300 Small LDL-P 717.5 73.4/47.5 (nmol/L) 低密度脂蛋白尺寸 (nm) 20.26 21.0/21.0 72.1% 減少 72.1% (2) 高中度最優密鑰 LDL-P >1816 935-1816 820 467-820 20.5 (nm) 來源：1.Ballantyne CM 等臨牀脂質學雜誌 2023, 2.LipoFraction 核磁共振從業者指南與基線相比變化 24%（中位數）

與使用 依澤替米貝和 (1) 他汀類藥物相比，使用依澤替米貝可觀察到更強的低密度脂蛋白降低，這可能是由於 obi/eze 組合的協同作用機制 Obicetrapib 旨在促進更多的膽固醇排泄物頂部 Eze 進入腸道（通過 TICE），而依澤替米貝的設計用於 {br stt} Obi Eze 的抑制膽固醇重吸收進入體內，協同作用 0 增強糞便固醇對膽固醇的去除 -5 cetPi -10 沒有腸道協同作用 -15 -20 低密度脂蛋白水平 -18.1 進一步下降 -20.0 -25 SYNERGY -30 CE 排泄 -32.2 -35通過 TTI ICE CE 進入 腸道 -36.1% -18.1% -40.0% 200 176 -32.2% 150 112.5 96 92.3 100 57.5 EZETIMIBE 39.0 NPC1L1 50 阻止 CE 重吸收腸道 0；低密度脂糞便固醇 BL Simva/Eze BL Obi 10/Eze 水平進一步下降 {Obi} 移除來源：Ballantyne CM，等。J.of Clinical Lipidology 2023 注：此處圖表中包含的計算代表了公司的假設計算，假設每種藥物都單獨治療了一名患者。與 基線相比變化 25%，與基線（平均值）背景療法相比變化百分比

在所有低密度脂蛋白 1 期和 2 期臨牀 研究中均觀察到良好的安全性 (1) (2) 比較器合併奧比特拉布 (5, 10mg) (N=231) (N=309) TEAE (%) TEAE，總計 136 (58.9) 173 (55.9) TEAE，相關的 45 (19.5) 49 (15.8) TEAE，重度 5 (2.2) 7 (2.3) teSAES *TeSAES，共計 6 (2.6) 4 (1.3) TESAE，相關的 0 0 死亡 0 0 次撤回研究/藥物治療 TEAE 導致停藥 13 (5.6) 13 (4.2) 的研究藥物 * 在其他 obicetrapib 劑量組中還有三個 teSAE：兩個在 TULIP 2.5mg 組，一個在 Lp (a) 2.5mg 組；沒有一個被視為 與研究藥物有關。（1）比較組包括接受安慰劑和非奧比曲拉匹單一療法的患者。（2）合併後的奧比曲拉匹組包括使用奧比曲拉比作為單一療法以及與 阿託伐他汀、瑞舒伐他汀和依澤替米貝聯合治療的患者。26

Obicetrapib 未顯示出對收縮壓和舒張壓的影響 壓力 • 對 obicetrapib ROSE2、ROSE、TULIP、OCEAN 和 TA-8995-203 研究的專門薈萃分析沒有顯示收縮壓和舒張壓有任何信號 • 相比之下，在心血管結局試驗 ILLUMINATE 中， torcetrapib 顯示收縮壓和舒張壓顯著增加 5.4 和 2.0mm Hg 並與血清鉀的顯著降低以及血清鈉、碳酸氫鹽和醛固酮舒張壓 4 4 安慰劑的增加有關Obicetrapib 5mg Obicetrapib 10mg 3 3 3 安慰劑 Obicetrapib 5mg 10mg 2 2 1 1 0 0 -1 -1 -2 -2 -2 -2 -3 -4 BL 4 8 周 12 周 12 安慰劑 (N) 229 222 180 157 5 mg (N) 134 Obi 130 63 Obi 5 mg (N) 134 Obi 130 63 Obi 5 mg (N) 135 134 130 63 Obi 10 mg (N) 240 237 155 188 Obi 10 mg (N) 240 237 155 188 來源：Circulation 2021；144:e564—e593 17065：Obicetrapib 降低服用高強度他汀類藥物的患者的低密度脂蛋白：玫瑰臨牀試驗結果。*代表來自 ROSE、TULIP 和 OCEAN 臨牀試驗的 合併數據。27 LS 平均毫米汞柱變化與基線 LS 平均值 mmHg 變化與基線的變化

目標生物學和課堂概述：主要經驗教訓 28

Obicetrapib 計劃旨在克服先前所有 CETP 抑制劑的侷限性 SAFETPI 安全性我們認為，所有之前的 CETPI 都是錯誤地將高密度脂蛋白增加（而不是低密度脂蛋白降低）作為降低心血管疾病風險的首要 MoA、1 脱靶毒性、T O R C E T R A P I B 導致 化合物選擇不當或不恰當的 CVOT 設計增加血壓，患有藥物特異性毒性問題 ALDOSTERONE（在第 2 階段初出現）（輝瑞）降低低密度脂蛋白的效力 2 不降低低密度脂蛋白 D A L C E T R A P I B 安全且藥物顯示沒有 耐受性良好 CVOT 設計降低低密度脂蛋白的功效 ~ 40% CVOT 劑量下的目標覆蓋率（羅氏）（持續時間和基線低密度脂蛋白）3 E V A E T R A P I B 安全性適度降低低密度脂蛋白的試驗持續時間不足總體死亡率益處（P =.04）概況 安全且（只有 2 年）— 但是 CVOT 太短，無法達到約 59k 耐受性良好約 80% 的目標覆蓋率劑量表明 MACE 對患者有益（禮來）商業可行性 4 商業上不可行-高持續時間足夠長 A N A C E T R A P I B 適度降低低密度脂蛋白（4.1 年，隨訪 6.3 年）安全且親脂性和脂肪組織有意義的 MACE 益處已觀察到耐受性良好-但藥物累積導致脂肪組織 CVOT 劑量（60 mg/dL）的目標覆蓋率低於 80% 左右。半衰期（默沙東）✓ 在 ✓ ~ 43% 的低密度脂蛋白降低中觀察到耐受性 ✓ 更長的試驗時間（4 年）✓ 在 2b 期觀察到良好的 PK/PD 特徵 >800 名患者在第 2B 階段 + 5 OBICETRAPIB ✓ 沒有脂肪堆積 (1) ✓ 高基線低密度脂蛋白 (100 mg/dL) ✓ 在生物標誌物組織中未觀察到任何問題 ✓ ~ 59% 的降低低密度脂蛋白安全數據，包括血液在 FDC 第 2 階段觀察到 = PREVAIL CVOT 設計 預計與壓力相關的生物標誌物將轉化為 15-20% 的 MACE 效益 ~ 97% 的目標覆蓋率注意：上述試驗和數據不代表正面比較。Obicetrapib 尚未獲得任何 監管機構批准上市。(1) 代表註冊的估計平均基準低密度脂蛋白，而不是准入標準。29 來源：1.Barter PJ 等N Engl J Med 2007；357:2109-2122；2.Schwartz GG 等N Engl J Med 2012；367:2089-2099；3.Lincoff AM 等人N Engl J Med 2017；376:1933-1942；4.HPS3/TIMI55—REVEAL 合作小組。N Engl J Med 2017；377:1217-1227；5.存檔數據

LDL-C 和 apoB 的絕對減少以及降低持續時間 被認為是降低心血管風險的關鍵因素 1：絕對降低關鍵因素 2：研究持續時間 CTT 薈萃迴歸線顯示 CVOT 持續時間的線性和薈萃分析顯示，絕對低密度脂蛋白隨訪之間約 3.5 年的中位數可預測關係 可優化最大降低 MACE 和 MACE 減少獲益 MACE 的概率 MACE ACE 的優勢優勢影響受到 2 個關鍵關鍵因素的影響：因素：低絕對低密度脂蛋白最佳 MACE 減少會導致微小收益觀察到的 MACE 效益在 3-4 年為期的試驗 ABSOLUTE th ESPR CVOT 是 7 MOA，正好落在 CTT 元迴歸線上減少少於 3 年是 * 太短了，看不到真正的絕對值 MACE 好處...低密度脂蛋白減少研究導致持續時間延長MACE增量收益遞減MACE效益在超過4年的試驗中觀察到MACE的益處...資料來源：美國心臟協會、疾病預防控制中心、梅奧診所，《2016年全球健康估計：按死因、 年齡、性別、國家和地區劃分的死亡人數，2000-2016年，日內瓦，世衞組織；2018年。《柳葉刀》2005；366:1267-78；Silverman MG 等JAMA 2016；27:1289-1297。* ESPR CVOT 的描述基於 ACC 2023 的演示文稿，以現有元迴歸圖的近似值繪製。 30

加速、揭示和改善IT支持我們的信念，即CVOT研究 持續時間應足夠長，以看到這些試驗的最佳MACE益處 Kaplan-Meier 曲線，其絕對ApoB減少量非常相似，顯示分離時間超過2年，這是ACCELERATE停止MACE益處受兩個關鍵因素影響的時間點：絕對減少研究持續時間曲線適用於主要療效終點，在IMPROVE-IT中定義為心血管疾病、重大冠狀動脈事件（非致命性心肌梗塞， ）導致的死亡的複合物記錄的不穩定型心絞痛（需要住院，或在隨機分組後至少 30 天內發生冠狀動脈血運重建），或非致命性中風，在 ACCELERE 中是心血管原因、心肌梗塞、 中風、冠狀動脈血運重建或不穩定型心絞痛住院的複合體，在 REVEAL 中則是冠狀動脈死亡、心肌梗塞或冠狀動脈血運重建的複合體. 31 Cannon CP 等N Engl J Med 2015；372:2387-2397。Lincoff AM 等 等。N Engl J Med 2017；376:1933-1942。Bowman L 等人N Engl J Med 2017；377:1217-1227。

REVEAL 數據支持從絕對低密度脂蛋白減少轉化為 MACE 益處體驗：REVEAL（anacetrapib）假設：PREVAIL（obicetrapib）~ (1) 61 mg/dL 17% 11 mg/dL 105 mg/dL 43% 45 mg/dL 低濃度低濃度表現出較低濃度獲得較高的效果預計將導致基線 LDL 降低% 的絕對低密度脂蛋白降低百分比增加降低 20% MACE 降幅大於 20% MACE 下降 20% 降低 9% 降低 9% 較小 MACE* 預期收益更大 MACE** 效益絕對值下降約 47 mg/dL 後降幅為 11 mg/dL 絕對低密度脂蛋白 LDL-C 預期值注：實際結果可能與假設計算有所不同。* 本分析中包含的 MACE 複合材料包括冠狀動脈死亡、心肌梗塞或冠狀動脈來源：膽固醇治療試驗者 合作。《柳葉刀》。2010 376:1670-81 Circulation. 2021；144:e564—e593 17065：血運重建。Obicetrapib 可降低服用高強度他汀類藥物的患者的低密度脂蛋白。資料來源：HPS3/TIMI55—REVEAL 合作小組。N Engl J Med 2017； 377:1217-1227 32 (1) 表示預計的平均入學基準低密度脂蛋白，而不是入學標準。膽固醇治療試驗家合作。《柳葉刀》。2010 376:1670-81。** MACE 包括成人心血管死亡、心肌梗塞、中風和 非選擇性冠狀動脈血運重建。

揭示非 HDL-C 中高強度微生物中的數據支持更大的 MACE 益處 經驗：REVEAL（anacetrapib）假設：Obicetrapib（第 2 階段研究）~110 21% 23 mg/dL ~140 mg/dL 40% ~56 mg/dL mg/dL 非高密度脂蛋白 PREVIAL 非 HDL-C 高三氯化物藥物在降低絕對非高密度脂蛋白 基線中表現不佳降低 Obi P2 中的非 HDL-C 降低百分比非高密度脂蛋白 C 降低基準值 > 20% 降幅降低 17% 20% 降幅降低 17% MACE 較小的 MACE * 更大的預期收益 MACE** 受益完整患者在 56 mg/dL 絕對值下降中降低 23 mg/dL 人口絕對值非 HDL-C 非 HDL-C 佔主導地位注意：實際結果可能與假設計算有所不同。資料來源：HPS3/TIMI55—REVEAL 合作小組。N Engl J Med 2017；377:1217-1227 來源：Nicholls SJ、Ditmarsch M、 Kastelein JJ 等。Nat Med 2022；28:1627-1678。33 位膽固醇治療試驗者合作。《柳葉刀》。2010 376:1670-81。** MACE 包括成人的心血管死亡、心肌梗塞、中風和非選擇性冠狀動脈血運重建 *本分析中包含的 MACE 複合材料包括冠狀動脈死亡、心肌梗塞或冠狀動脈血運重建。

Obicetrapib 和阿爾茨海默病 34

在 CETP 誘導的 AD 控制飲食 1% 膽固醇飲食的臨牀前模型中，觀察到 CETP 敲擊小鼠會增加大腦膽固醇水平， cetPi 可恢復認知 p

CETP 功能喪失 (LoF) 基因型可能與 記憶力下降減緩和 AD 風險降低有關 • CETP 可能參與中樞神經系統膽固醇穩態得到遺傳數據的支持 • CETP LoF 基因型可能與 CETP 活性降低和 HDL 水平相應升高有關 CETP (Apo-A1) 路易體痴呆 (LBD) LBD (Apoe-4+) LBD (apoe-e4-) 帕金森氏痴呆低 CETP OR (95% CI) 2 LoF CETP 基因 1 loF CETP 基因正常 CETP 36 來源：JAMA，2010 年 1 月 13 日 — 第 303 卷，第 2 期

Obicetrapib 10mg的初步數據觀察到可降低血漿和腦脊液（“CSF”）中的24s-和 27-羥基膽固醇（“OH”）• 在採用不同方案和終點的單獨試驗中，觀察到辛伐他汀只能降低血漿中的24s和27-OH • Obicetrapib的耐受性良好。沒有報告嚴重的不良事件，也沒有任何不良事件被認為與研究藥物有關。辛伐他汀 Obicetrapib 6.2 1.2 -5.9 -8.6 -9.2 -10.8 -12.4 -20.1 來源：Alzheimer Dis Assoc Disord。2010；24 (3)：220—226 和公司數據注意：上面顯示的結果不代表正面比較。這些數據來自具有不同目標、設計和患者的臨牀試驗。實際的 37 個結果可能與預期不同。BL 的變化百分比與 BL 的變化百分比 BL 的變化

臨牀事件和排他性時間表 38

歐盟和美國的預計排他性時間表假設歐盟批准2025年第四季度 和美國批准2027年第一季度 2024 2025 2026 2027 2028 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2038 2039 2040 2041 2042 SPC 最大歐盟批准 10/35 10/36 歐盟數據排他性 + 市場排他性（8 + 2 年）10/40 10/1/25 監管 排他性 6 個月PTE 最高美國批准率為 1/32 7/34 pedi。美國 NCE 排他性（5 年）30 個月停留 1/41 1/27（1/35）8 月 27 日（美國）；4/25（歐盟）原始屬專利家族 1 代 SPC 2 2/ /3 34 4 8/39* 物種選擇/低劑量專利家族 EU nd (1) 2 代 PTE 2/34 8/39* 物種選擇/低劑量專利家族 US 7/43 專利表 (COM) ** 歐盟第 3 代美國 7/43 專有表格 (COM) 專利家族注：日期僅供參考，填充顏色 = 授予的專利， 虛線 = 待批准的專利；SPC/PTE 只能選擇一項專利；較早的美國批准會導致監管提前到期和縮短 PTE；*包括兒科延期 6m；** 一經提交 PCT 申請，將處於待處理狀態；實際 結果可能與預期有所不同。1.低劑量/物種選擇專利美國 10,653,692 美元、11,013,742 美元、11,642,344 美元；他汀類藥物組合專利美國 10,300,059 39

專家心臟代謝領導力得到頂級投資者邁克爾 戴維森、醫學博士約翰·卡斯特萊因、醫學博士道格拉斯·克林威廉'BJ'瓊斯伊恩·索馬亞·路易絲·庫伊·庫伊·馬克·迪特馬什，醫學博士首席財務官首席財務官威廉·桑德朱麗葉·尼古拉斯·盧邁克爾·約翰·詹內克經驗豐富的劉易斯·斯洛特威 AUDET TOPPER DOWNING LANGING LANGING AUDET TOPPER DOWNING LANGING DAVIDSON KASTELEIN SMITHER VAN DER KAMP 董事會首席執行官、管理合夥人、合夥人、管理合夥人、合夥人、首席執行官、新阿姆斯特丹首席安全官、新阿姆斯特丹獨立董事：Insmed Forbion Forbion Frazier LifeSciences Bain Capital 資產管理由頂級投資者支持的製藥製藥風險投資企業：40