2024 年 1 月公司演講 1
前瞻性陳述 2 本演示文稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。任何描述Acumen的目標、預期、財務或其他預測、意圖或信念的陳述均為前瞻性陳述，應被視為風險陳述。諸如 “相信”、“期望”、“預期”、“可能”、“將”、“尋求”、“目標”、“計劃”、“潛力”、“將” 等詞語以及類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。前瞻性陳述包括有關Acumen業務的陳述，以及Acumen實現其戰略和財務目標的能力，包括其預計的現金、現金等價物和有價證券的使用情況以及到2026年下半年的預期現金資源充足程度、Acumen候選產品 ACU193 的治療潛力（包括對抗其他抗體的治療潛力）、啟動 ACU193 二期臨牀試驗和支持潛伏的1期試驗的預期時間表 ACU 193 的皮膚給藥選項，以及預期的劑量信貸額度收益的使用。這些陳述基於Acumen管理層當前的信念和期望，受某些因素、風險和不確定性的影響，尤其是發現、開發和商業化安全有效的人體療法過程中固有的因素、風險和不確定性。COVID-19 疫情的影響可能會加劇此類風險。Acumen向美國證券交易委員會（“SEC”）提交的文件中進一步詳細描述了與Acumen計劃有關的這些風險和其他風險，包括Acumen最新的10-K年度報告表以及Acumen未來的文件和報告。這些文件和其他文件的副本可從 Acumen 獲得。其他信息將在Acumen不時向美國證券交易委員會提交的其他文件中提供。這些前瞻性陳述僅代表截至本文發佈之日，Acumen明確表示沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，除非法律另有要求，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。在本演示文稿中，提及的現金還包括現金等價物。
2023 年下半年公佈了陽性 1 期臨牀試驗結果 3 推進針對早期阿爾茨海默氏病 (AD) 的潛在同類最佳抗體 (AβO) 需要更多治療選擇的大型市場 ACU193：單克隆抗體 (maB) 對毒性 AβOS 具有高度選擇性的經驗豐富的領導團隊具有豐富的 AD 藥物開發經驗豐富的資產負債表支持 ACU193 的臨牀開發計劃預計將啟動第 2 期 (IV) 和階段 2024 年 1 項（皮下）研究 $
早期 AD 患者羣體代表了重要的市場機會 AD 進展的四個階段和特徵重度痴呆中度痴呆輕度認知障礙 (MCI) 臨牀前 AD 約 500 萬1 ~200 萬1 美國早期阿爾茨海默氏病的商業優先事項認知衰退行為和心理併發症功能衰退 1. 2021 年阿爾茨海默氏症協會對第一代、疾病改善、抗β澱粉樣蛋白治療選擇的吸收率預計將增加，同時顯著增加未滿足的需求和容納空間改善將持續下去
AD、澱粉樣蛋白和 Abeta 低聚物
6 阿爾茨海默病病理學中的β澱粉樣蛋白低聚物 (AβOS)
β澱粉樣低聚物 (AβO) 在 AD 病理生理學 7 1 中被廣泛認為是劇毒物質。Cleary 等人，2005 年；Townsend 等人，2006 年；Poling 等人，2008 年；Reed 等人，2011 年；Batista 等人，2018 年。2.S.T. Ferreira 和 W.L. Klein，2011 年。3.De Felice 等人，2008 年；Zempel 等人，2010 年；Ochalek 等人，2017 年。突觸功能受損1 導致記憶和認知障礙2 誘導 tau 過度磷酸化3 單體低聚物原纖維原纖維斑塊神經毒性可溶性澱粉樣蛋白不溶性澱粉樣蛋白成熟海馬神經元和與樹突狀脊柱結合的毒性 AβO Image Lacor 等人，2004 年。
8 個 AO 可能包含 2 到 >200 個 A 肽什麼是 Aβ 低聚物？______________________ 來源：凱利等人。《化學物理學雜誌》，2008。圖 1。由 3 (a) 和 18 (b) A 肽組成的 AO 如下所示。________________________ 來源：Relini 等人。生物分子 2014。圖 2。澱粉樣蛋白聚集的代表性步驟的原子力顯微鏡圖像：（A）低聚物；（B）原纖維；（C）成熟原纖維。掃描尺寸 1.0 微米。Z 範圍 (A) 8.0 納米；(B) 15 納米；(C) 20 納米。Aβ 低聚物、原纖維和原纖維的四級結構 (a) (b)
ACU193：針對早期 AD ACU193 對毒性 AβO 的高選擇性的潛在同類最佳免疫療法可能提供有意義的認知功效和更高的安全性 9 個單體低聚物原纖維原纖維斑塊可溶性澱粉樣蛋白不溶性澱粉樣蛋白人源化、親和力成熟的單抗專為靶向毒性 Aβ 低聚物而開發 > 500 倍於 Aβ 單體 > 85 倍 AβOS 的選擇性優於 Aβ 纖維 IgG2 亞類單抗體 ACU193 是與默沙東公司合作發現的由於默沙東 FDA 快速通道被指定用於治療早期阿爾茨海默氏病 FDA 第 2 階段會議將於 2023 年第四季度結束 ACU193 iGG2 為提高療效和安全性而合理設計鼓勵美國食品藥品管理局互動，Acumen 擁有獨家項目權利，未來不承擔任何財務或其他義務
ACU193：價值主張 10 阿爾茨海默氏病市場正處於關鍵轉折點，最近和預期的批准為AD的治療鋪平了新的道路... 而 ACU193 完全有能力成為潛在的首選療法。隨着A療法成為未來幾年的主要治療選擇，市場可能會保持鞏固。利益相關者對AD治療領域的進步感到鼓舞，他們正在共同努力為更廣泛的患者提供機會。AO選擇性帶來了潛在的臨牀和安全益處，ACU193 有機會成為更廣泛的早期 AD 人羣的首選療法
ACU193 的 INCTERCT-AD 第 1 階段結果呈陽性
12 Q2W：每兩週給藥一次；Q4W：每四周給藥一次。A 部分：單次遞增劑量 n = 8（總計 32）每個隊列 6:2 第 B 部分：多重上升劑量 n = 每個隊列 10 次（總計 30 次）3 次藥物或 PBO 8:2 隊列 1：2 mg/kg ACU193 或安慰劑 2mg 隊列 2：10 mg/kg ACU193 或安慰劑 10mg 隊列 3：25 mg/kg ACU193 或安慰劑 25mg 隊列 4：60 mg/kg ACU193 或安慰劑 60mg 隊列 5：10 mg/kg ACU193 或安慰劑（Q4W）10mg 隊列 6：60 mg/kg ACU193 或安慰劑（Q4W）60 mg 隊列 7：25 mg/kg ACU193 或安慰劑（Q2W）* ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk: 隨機安慰劑早期 AD 患者的對照期 1
ACU193 藥物特異性捕獲（抗 ACU193 特異型單抗）13 個靶點參與度通過測量 CSF 中的 ACU193-AO 複合物進行評估 AO 選擇性檢測（抗 A 單抗）只有藥物/AO 複合物是可測量的、專為選擇性檢測腦脊液中的 ACU193-AβO 複合物作為靶標參與度的直接衡量標準而量身定製的新型檢測配置 ACU193-AO 複合物 MSD S-Plex (Turbo) 免疫測定靶參與度
ACU193 與 AβOS 的目標參與度是劑量比例 14 個單劑量隊列多劑量隊列* 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 0 10 20 30 ACU193 靜脈輸液劑量 C S F A C U 1 9 3-A β o lig o m e r c o m le x (A U /m L) a t V 是 8 (D a y 2 1) *來自隊列 5 的一位患者 (10 mg/kg（Q4W）不包括在內，因為只接受了一次藥物（空隙性梗塞後研究藥物停藥）。目標參與度 p = 0.001 p = 0.03 p = 0.0007無顯著差異
接近最大目標參與度的劑量支持 ACU193 AO 機制並幫助指導下一項研究第 15 期單劑量和多劑量隊列的劑量選擇-暴露反應關係（Emax 模型）Emax：22.7 au/mL 複合物 EC50：136 ng/mL ACU193 *排除在隊列 5（10 mg/kg Q4W）的一名患者因只接受了一次藥物（腔隙梗塞後研究藥物停藥）。0 600 1200 1800 10 20 30 CSF [ACU193](ng/mL) A C U 1 9 3-A β O C o m p le x (A U /m L) SAD 2 mg/kg SAD 10 mg/kg SAD 25 mg/kg SAD 60 mg/kg SAD 60 mg/kg Q4W MAD 60 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q2W ACU193-AO 複合目標交戰目標交戰
在高劑量 MAD 隊列中，幾乎所有接受過 ACU193 治療的患者在 63 或 70 天服用三劑後斑塊負荷均有所降低 16 斑塊負荷 0 15 30 45 60 75 0 25 50 75 100 125 mg/kg Q2W MAD days C e n ti lo id s 20 21 22 23 24 25 26 27 0 30 45 75 75 100 125 mg/kg Q4W MAD Days C e n ti lo id s 28 29 30 31 32 33 34 35 25 mg/kg Q2W MAD 60 mg/kg Q4W MAD 澱粉樣斑塊的平均減少量（絕對值，質心）13.7（%，質心）20.6% 澱粉樣斑塊的平均降低 20.6%（絕對值，質心）18.1（%，centiloids) 減少 25.6% 牙菌斑
ACU193 最大劑量減少澱粉樣蛋白斑塊的速度和幅度與 Lecanemab 相似 6% 認知能力下降減緩 8% 認知能力下降減緩 -2% 認知能力下降減緩 22% 認知下降減緩 27% 認知能力下降減緩 23% 認知能力下降減緩 29% 減緩 E ff ic cy ch 即 v e d 澱粉樣蛋白斑塊（centiloids）的平均減少* Acumen Pharmicals，存檔數據；van Dyck（2023）、NEJM（根據圖表估算的澱粉樣蛋白PET減少量）。*上面列出的候選產品之間沒有正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案都不同，因此，候選產品之間的結果可能不具有可比性。17 減少斑塊
ACU193 血清暴露與劑量成正比，不累積 18 個單劑量隊列多劑量隊列藥代動力學估計血清末期 T1/2 為 5-7 天
ACU193 腦脊液暴露量是劑量和劑量方案成比例 19 個單劑量隊列多劑量隊列* *排除在隊列 5（10 mg/kg Q4W）中的一名患者，因為只接受了一次藥物（腔隙性梗塞後研究藥物停藥）。藥代動力學
與 AD 病理學相關的關鍵流體生物標誌物的重要性 20 Tau 病理學：ptau181 ptau217 神經元損傷：全部 tau 突觸損傷：Neurogranin VAMP2 澱粉樣蛋白病理：A 42/40 星形細胞激活：GFAP • 來自腦脊液和血漿的生物標誌物捕獲神經元、突觸和軸突損傷，並反映 AD1 中不同病理底物的累積結果 • 證據表明與單獨的成像相比，生物標誌物可能更能預測 AD 的潛在病理2 • 僅給藥三次 ACU193 後，患者早期的 AD 顯示與 AD 病理相關的生物標誌物有所改善 1.Tarawneh，R. Biomarkers：我們的阿爾茨海默病治療之路。《生物標記物見解》第 15 卷：1—15。2020；2.Blennow K、Zetterberg H.《阿爾茨海默氏病液體生物標誌物的過去和未來》。《阿爾茨海默氏雜誌》，2018；62 (3)：1125-1140。低聚物澱粉樣蛋白斑塊
腦脊液澱粉樣蛋白、Tau 和 Synaptic 生物標誌物的持續變化表明 ACU193 在僅接種三劑後出現下游藥理學 21 腦脊液生物標誌物 ptau181 NeuroGranina 42/40 比率 VAMP2 Tau 病理學突觸損傷
在 60 mg/kg MAD 隊列中，血漿生物標誌物中觀察到持續的藥物效應。給藥完成後，生物標誌物反彈，支持 ACU193 藥物效應，血漿 Aβ 42/40（藥物幹擾測試待定）未觀察到一致的趨勢；在 10 mg/kg Q4W 或 25 mg/kg Q2W ptaU181 0 50 100 150 -20 0 20 天首次給藥後 P la s m a p T a u 2 中未觀察到一致的趨勢 1 7（% c h a n g e f ro m b a s e li n e）60 mg/kg Q4W（n = 8）Q4W（n = 8）Q4W 安慰劑（n = 4）劑量平均值 ± SEM0 50 100 150 150 -40 -20 0 20 20 40 天后 P la s a p T a u 2 1 7 (% c h a ng e f ro m b a s e li n e) 60 mg/kg Q4W (n = 8) Q4W (n = 8) Q4W 安慰劑 (n = 4) 劑量劑量平均值 ± SEM 平均值 ± SEM ptau217gfap 血漿生物標誌物 22
ACU193 顯示出一流安全性的潛力引人注目的總體安全性，ARIA-E 23 SAFETY 的低發病率 ✓ ARIA-E 的發病率有限 • 10 mg/kg Q4W：1 例無症狀病例 • 25 mg/kg Q2W：1 例無症狀病例 • 60 mg/kg Q4W：2 例無症狀病例；1 例有症狀的病例 ✓ 儘管包括 13% 的研究有區別，但在 ApoE4 純合子（n=6）中未觀察到 ARIA-E • 來自其他E4-純合子受試者ARIA-E率約為30％至約40％的抗體 ✓ 治療指數廣泛，每月給藥方便 • 安全性概況可能支持為大部分患者提供有吸引力的益處/風險選擇 5 0 總數 ARIA-E 病例，或 apoE4 純合子中約 10% 的 ARIA-E 病例 N=6 0 死亡，SAE 與研究藥物 INTERCEPT-AD 1 期安全數據相關
差異化安全 INTERCEPT-AD 1 期數據支持潛在差異化療效 ACU193 有可能提供一流的療效和安全性 24 ✓ 令人信服的安全性，ARIA-E 發病率低 ✓ 在 ApoE4 純合子中未觀察到 ARIA-E ✓ 治療指數寬泛，每月給藥方便 ✓ 首款顯示 AβO（毒性最高的 Aβ 形式）選擇性靶點參與的單抗 ✓ 與當前市場相比可快速顯著減少斑塊相似時間點的領跑者 ✓ 腦脊液中 AD 生物標誌物的移動而血漿有力地表明瞭下游效應 INTERCEPT-AD 的關鍵要點
ACU193：臨牀前數據
ACU193：支持開發的廣泛數據包 ACU193 是一種前景看好的早期 AD 免疫療法，有望提供有意義的認知和功能益處，減緩疾病進展，並提供有吸引力的安全性。AβO 的納米摩爾親和力比 Aβ 單體高出 500 倍以上，與血管澱粉樣蛋白或密集核心澱粉樣蛋白斑塊的結合有限或根本沒有可辨別的結合可識別的內源性 Aβ，從二聚體到高分子量 AβOS 大腦穿透和生物分佈，在多個物種中均表現出來表現與其他外周給藥的中樞神經系統單克隆抗體在多種體外神經保護測定中劑量依賴效應 AD IgG2 亞類的多個體內轉基因小鼠模型均呈陽性記憶和行為效應，缺乏炎症效應功能信號（FcγR 結合）非臨牀微出血研究顯示微出血風險沒有增加 GLP 研究顯示出可接受的安全性，支持包括 Ph 2/3 選擇性藥理學在內的臨牀給藥計劃 /警局安全 26
與 Aβ 單體相比，Aβ 低聚物具有很高的選擇性即使存在大量過量的 Aβ 單體，ACU193 與 AβOS 的結合也不會改變 ACU193 與 AβOS 的結合 >500 倍與 Aβ 單體的結合 Log [競爭抗原]μM ACU193 選擇性 ACU193 在存在 5μM 單體 Aβ ACU193 Log μM 選擇性 ACU193 是首款為選擇性靶向 AβOS 而開發的單抗體 ACU193 即使存在大量過量 Aβ 單體（例如大腦中存在的單體）的情況下也能保持選擇性，從而限制 “靶標分心” 27
比較 SEC 組分上的 Aβ 物種-單抗複合信號選擇性 ACU193 結合到 A 的寡聚物種，這些物種與 hu266（solanezumab）或 Hu3d6（bapineuzumab）結合的寡聚物種不同 ACU193 與 A 28 的多種寡聚物種結合
AD Hippocampus thios/澱粉樣蛋白斑塊 AD Hippocampus acu193/AOS 物種 ______________________ 來源：E. Cline 等人CTAD 2019。ACU193 對 AβOS 與 Aβ 斑塊具有高度選擇性 29 人類 AD 腦切片中的 ACU193 染色 ACU193（紅色）結合非硫黃素 S 陽性 A（綠色）選擇性 ACU193 與人類 AD 腦組織中的硫黃素 S 陽性 Aβ 斑塊幾乎沒有結合或沒有結合
藥理選擇性與神經元結合後，AO 會破壞長期增強 (LTP)，並導致細胞內鈣的病理性增加，從而破壞細胞。AβO 與神經元結合且具有毒性；ACU193 的小鼠類似物可防止毒性 30 ACU3B3 可防止 AβO 抑制海馬 LTP 體外對照 Aβ42 (50 nM) Aβ42 (50 nM) + ACU3B3 (100 nM) ACU3B3 可防止細胞培養物中 AβO 介導的 Ca2+ 升高注意：(1) ACU3B3 是小鼠單克隆抗體的前體，等同於人化 ACU193 ACU3B3 防止異常神經元活動的變化被認為是 AD 記憶喪失的基礎，並防止 AO 介導的神經元培養中鈣穩態的破壞
ACU193 (ACU3B3) 的小鼠親本版本用於治療有沉積斑塊的年輕小鼠或有充足斑塊的年齡較大的小鼠治療轉基因小鼠 AD 模型可改善行為 31 通過治療藥理學顯著減少年齡較大（9-10 個月）的轉基因小鼠的選擇性缺陷 MWM 游泳速度異常 (**p
ACU193 以劑量依賴性方式參與轉基因小鼠大腦 (tg2576) 中的靶點 AβO；能夠在患者臨牀試驗中給予更高劑量的靶點覆蓋率 PK/PD ACU193 進入中樞神經系統並以劑量依賴性方式與轉基因小鼠的 AO 結合 32 藥理學/選擇性
臨牀開發計劃和戰略考慮
2023年實現的重要里程碑截至2023年9月30日約2.83億美元現金、現金等價物和有價證券2023年11月由K2 HealthVentures擔保的高達5000萬美元債務融資 34 里程碑狀態/預期時機機制證明結果 ✓ 第一階段研究的生物標誌物結果 ✓ 與美國食品藥品管理局的第二階段會議結束 ✓ ALTITUDE-AD 試驗預計於 2024 年上半年啟動 1 期皮下試驗預計在 2024 年中期啟動我們相信 Acumen 擁有將 ACU193 推進 2026 年下半年的專業知識和資源
R a n d o m iz a ti o n 1:1:1 ACU193 35mg/kg Q4W（n ~180）ACU193 50mg/kg Q4W（n ~180）安慰劑 Q4W（n ~180）18 個月時 iADRS1 的主要終點變化次要終點1 CDR-SB、ADAS-COG13、ADCS-ADL、AD 生物標誌物開放標籤擴展目標：評估臨牀 ACU193 患者羣體的療效、安全性和耐受性：早期 AD 患者（MCI 或早期 AD 引起的輕度痴呆）潛在的臨時擴展分析 ALTITUDE-AD 研究設計 1. iADR：綜合阿爾茨海默病評級量表；CDR-SB：臨牀痴呆評級 — 方框總和；ADAS-Cog：阿爾茨海默病評估量表——認知子量表；ADCS-ADL：阿爾茨海默氏病合作研究——日常生活活動 35
ACU193 皮下配方正在與 Halozyme 合作開發，有望擴大患者可及性和提高治療便利性 • 2023 年 11 月宣佈與 Halozyme 合作，開發 ACU193 的皮下給藥方案 • Halozyme 的藥物遞送技術ENHANZE® 已在七種獲批准的療法中獲得商業驗證，全球合作涵蓋 60 多個治療靶點 • 當前 ACU193 潛在的靶點產品概況包括不超過一期的啟動每週注射計劃 1 生物利用度2024 年中期的研究比較了皮下形式的 ACU193 與靜脈注射形式的藥代動力學 36
Acumen 領導團隊在廣告/神經藥物研發方面擁有數十年的經驗 Acumen 團隊在阿爾茨海默氏症藥物發現和開發方面擁有數十年的經驗 JANICE HITCHCOCK，博士監管事務副總裁 ROBERT DEAN，醫學博士，生物標記物和分析方法高級開發顧問 JASNA JERECIC，博士分析方法負責人，研究科學家 ERIC SIEMERS，醫學博士，首席醫學官 MATT ZUGA 首席財務官兼首席商務官羅素·巴頓首席運營官丹尼爾·奧康納 ELL 總裁兼首席執行官 LIEAN SCHENK 副總裁、CMC 負責人 SIEW TIN GAN 臨牀主管運營 37 德里克·邁斯納，京東首席法務官 JULIE BOCKENSTETTE 執行副總裁、人力資源主管
ACU193 知識產權和市場排他性 • 默沙東對其澱粉樣蛋白衍生擴散配體 (ADDL) 知識產權的獨家、永久、不可撤銷、全球免版税許可，包括已頒發的 ACU193 專利 • ACU193 全球知識產權：✓ 在 19 個國家頒發的專利 ✓ 物質專利和使用方法的組成有效期可延長，視司法管轄區而定，3-5 年 • 生物製劑市場獨家 ACU193 作為一種新型生物藥物，有望成立 ✓ 美國為新型生物製劑提供 12 年的市場獨家經營權 ✓ 歐洲提供 10 年的市場獨家經營權 ✓新型生物製劑的市場排他性 38
摘要 39 ✓ 大量且不斷增長的阿爾茨海默氏症患者需要額外的治療選擇 ✓ ACU193 在 AD 患者中顯示出對毒性 AβO 的高選擇性 ✓ 經驗豐富的臨牀、監管和開發領導者推動 ACU193 的發展 ✓ 積極的 1 期數據增強了 ACU193 提供一流療效和安全性的潛力關鍵要點後續步驟預計在 2024 年上半年啟動 ALTITUDE-AD 臨牀研究兩個治療組對比安慰劑：50 mg/kg Q4W 和 35 mg/kg Q4W 預計將啟動 1 期皮下臨牀治療在 2024 年中期學習
附錄 www.acumenpharm.com 40
根據60 mg/kg Q4W和25 mg/kg Q2W隊列中存在的florbetapir PET，可快速、與劑量相關的、具有統計學意義的斑塊負荷降低，均值+SD。均值 + SD。+p=0.01 隊列 6（60mg/kg Q4W）和 7（25mg/kg Q2W）從基線到終點；安慰劑組中 n=6，在安慰劑隊列中觀察到的變化沒有統計學意義 Aβ PET：SAD 和 MAD 隊列中澱粉樣蛋白斑塊的平均變化 41 單劑量隊列多劑量隊列+ 0 20 40 60 80 0 50 100 PET 150 基線和終點 MAD 時間點（天）C e n ti lo id s 所有 MAD 隊列安慰劑（如第 70 天所示）25 mg/kg Q2W 60 mg/kg Q4W 10 mg/kg Q4W 10 mg/kg Q4W 0 10 20 30 40 50 50 50 100 150 PET centilos SAD時間點（天）C e n ti loid s 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 合併安慰劑斑塊減少
腦脊液神經顆粒素變化與 ptaU181 42 p
之間的顯著相關性
43 r = -0.433 p = 0.011 r = 0.152 p = 0.357 r = 0.219 p = 0.181 腦脊液 Neurogranin 和 ptaU181 的變化比斑塊還原 T a rg e t e t e g a g e m e n t p la q u e r e d u ct io n r = 0.115 • 這些數據與 ACU193 的 MOA 和靶向參與度一致 • 除了靶向作用外，還提供 ACU193 腦脊液生物標誌物的下游藥理作用的證據
觀察到的藥物對ApoE4純合子中腦脊液生物標誌物的明顯影響與參與者總數44人所有參與者個人ApoE4純合子（所有PBO患者）*需要更大的樣本量才能知道ApoE4攜帶者狀態是否對反應有定量影響。腦脊液生物標誌物
未觀察到對 Neuropentraxin 腦脊液水平的顯著藥物影響 2 45 要了解有關這種相對較新的生物標誌物 CSF 生物標誌物的更多信息，還需要進行額外的研究
Lecanemab 第 2 階段表明僅減少澱粉樣蛋白斑塊不足以優化阿爾茨海默氏病減緩速度* 46 *BAN2401 介導的澱粉樣蛋白減少在治療後持續存在：早期阿爾茨海默氏病受試者 BAN2401-G000-201 核心階段與開放標籤延期基線之間的澱粉樣蛋白狀態的初步比較（1330）；Chad J. Swanson 等人神經病學，2020年4月，第94（15號增刊）1330；*在2020年4月的美國神經病學會（AAN）會議上發表。• Lecanemab（BAN2401）研究201——開放標籤延期（OLE）研究開始前的停止治療 “間隔” 期證實，儘管澱粉樣蛋白斑塊持續減少（A PET SUVR），但停用Lecanemab後認知結果（CDR-SB）惡化。PET 可測量大腦中的澱粉樣蛋白斑塊，但不能測量可溶性 A 物種，例如低聚物或原纖維 CDR-SB 的變化：研究 201 Core 與 OLE 基線的變化 PET suVR：研究 201 核心與 OLE 基線表明可溶性 A 聚合物種（例如原纖維、低聚物）在臨牀下降中起作用核心基線 18m OLE 基線核心基線 18m OLE 基線 18m OLE 基線 18m OLE 基線 18m OLE 基線 18m OLE 基線 18m OLE 基線安慰劑 10 mg/kg 每月 10 mg/kg 每兩週一次治療結束治療結束治療結束治療 W o rs e n in g Im p pro v in g
47 * 結合澱粉樣蛋白斑塊的 IgG1 單克隆抗體與 ARIA-E 的高發率有關。例如，參見 Plotkin，《疾病神經生物學》，2020 年。• 上面列出的任何候選產品之間均未進行過正面臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案各不相同，候選產品的結果可能不具有可比性。1 AAP：加速批准索拉尼珠單抗 IgG1，Ph3 停止，A4，DIAN 陰性 lecanemab IgG1 Ph3 陽性 3Q22 獲批 (AAP1) 2023 年 1 月全面批准 aducanumab* IgG1 獲批 (AAP1)，CMS CED 商業停止 ACU193 IgG1 2、Ph1 陽性 3Q23 bapineuzumab* IgG1、Ph3 停止 gantenerumab* IgG1 Ph3 陰性 4Q22 crenezumab IgG4、Ph3 停藥、API 陰性 Aβ 低聚物 donanemab* IgG1 Ph2 陽性 CRL 1Q23 (AAP1) Ph3 陽性 2Q23 Aβprotofibrils ACU193 的靶向與後期和經批准的抗/牙菌斑單克隆抗體相關
(1) 上面列出的任何候選產品之間均未進行過正面試驗。每個候選產品的研究設計和方案都不同，候選產品的結果可能不具有可比性。（2）Goure等人（2014年）。靶向適當的β澱粉樣蛋白神經元毒素：阿爾茨海默病免疫療法的前進之路。阿爾茨海默氏症研究與治療。6:42。DOI：http://alzres.com/content/6/4/42。(3) 第三階段因主要 AD 適應症而停產。(4) van Dyck，C.（2017）。阿爾茨海默病的抗澱粉樣蛋白B單克隆抗體：陷阱和希望。生物精神病學。83:4，311-319。DOI：https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.08.010。mAb 表位/同種型 (4) A 靶選擇性 (1) (2) 安全概況公司資產單體斑塊纖維低聚物 ARIA-E (4) 功效概況 ACU193 N 期，確認性 IgG2--+ ++++ 預計第二階段將處於低水平待定衞材/Biogen leqembitM N 期，確認性 IgG1-+++ +++ Protofibrils +++ 低陽性 pH2 和 Ph3 CLARITY-AD Lilly donanemab n3pG IgG1-++++ +++-高陽性 Ph2 和 Ph3 TRAILBLAZER Biogen AduHelmTM N 期 IgG1-++++ 原纖維 ++ 高 Ph3 出現陽性，激活負面羅氏gantenerumab (3) N-term + 中域 IgG1-++++ ++ ++ ++ 高 Ph3 陰性莉莉索拉尼珠單抗 (3) 中域/IgG1 ++++--無 Ph3 陰性，趨勢；A4 陰性 Roche/Genentech crenezumab (3) 中域/IgG4 +++-++ 無 Ph3 陰性，無趨勢輝瑞/Janssen bapineuzumab (3) n-term IgG1 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 最近和當前正在開發中的抗 A 抗體的高 pH3 陰性比較概況 48
實測結果** solanezumab EXPEDITION 3（第 3 階段）aducanumab EMERGE（第 3 階段）aducanumab ENGAG（第 3 階段）lecanemab Clarity-AD（第 3 階段）+（中級和高 Tau）donanemab TRAILBLAZER-2（第 3 階段）++（中級 Tau）ADAS-COG -11% -27% -12% -26% -20% -32% ADCS-ADL -15% -40% -18% -37% -28% -40% CDR-SB -15% -23% 2% -27% -29% -36% MMSE -13% -15% 3% N.A. N.A. N.A. N.A. iADR -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. -11% -22% -35% 近期抗澱粉樣蛋白單克隆抗體的結果 AD 研究認知/功能下降減緩的百分比* 注意：ENGAGE TRAILBLAZER-2協議後版本 4 — 至少 14 劑 10 mg/kg，與安慰劑相比，高劑量隊列的 CDR-SB 改善了 27% * 減緩百分比 = P[1- [（終點分數-基線分數）active/（終點分數-基線分數）安慰劑]]* 100% * (-1) ** adas-Cog：阿爾茨海默氏病評估量表-認知子量表 ADCS-ADL：阿爾茨海默氏病合作研究-日常生活活動 CDR-SB：臨牀痴呆評級-方框總和 MMSE：迷你心理狀態檢查 iadrs：綜合阿爾茨海默氏病評級量表 “我們正在尋找一個可以在此基礎上對抗阿爾茨海默氏症的生物學立足點。因此，這些影響很小，但我認為它們是有意義的，我希望它們是一個可以補充的過程的開始。”-斯蒂芬·薩洛威，布朗大學醫學博士++ __________________ + 來源：衞材/Biogen 2022年9月28日新聞稿。++ 來源：禮來公司2023年5月3日新聞稿。++來源：《華爾街日報》，《有爭議的阿爾茨海默氏症藥物的Biogen詳情案例》，於2019年12月5日出版。例如，參見普洛特金，《疾病的神經生物學》，2020年。上面列出的任何候選產品之間都沒有進行過正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案都不同，候選產品的結果可能無法比較。49
靶向抗體單體 solanezumab EXPEDITION 3（第 3 期）aducanumab EMERGE（第 3 階段）aducanumab ENGAB（第 3 期）donanemab（第 3 期）++（中級和高 Tau）lecanemab（第 3 期）lecanemab（第 3 期）+ 處理 PC 低高 PC 低高 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理 PC 高濃度 PC 處理過的 PC A-E 0.2% 0.1% 2.2% 26.1% 34.4% 3.0% 25.6% 35.7% 0.8% 27.5% 0.8% 9.9% 1.7% 12.6% 有症狀的 6% 3% ApoE α.5% 2.4% 28.7% 41.8% 3.6% 44.0% 1.2% 14.6% 2.3% 15.8% ApoE ω4 非載體 2.9% 18.1% 17.9% 27.7% 0.0% 0.0% 0.0% 0.3% 5.4% 任意ARIA E 或 H 10.3% 32.8% 41.2% 9.8% 30.7% 40.3% 8.0% 38.9% 31% 9.5% 21.5% 近期抗澱粉樣單抗 AD 研究的安全性結果 50 * PC = 安慰劑，低 = 低劑量；高 = 高劑量顯示使用靶向 Aβ 單體（索拉尼珠單抗）的抗體治療後不存在 ARIA，相比之下，ARIA 的存在率增加靶向澱粉樣蛋白斑塊（阿杜卡努單抗、BAN2401 和多那那單抗）的抗體的劑量水平表明 ARIA 源於血管周圍澱粉樣蛋白斑塊的切除，可能不是治療引起的含有靶向其他 Aβ 物種的抗體，即 Aβ 單體和 AβOS。抗Aβ/斑塊mABs的ARIA事件百分比* ARIA-E代表具有澱粉樣斑塊結合的單抗體的劑量限制性不良反應；我們認為，ARIA-E較低的抗體在更高的劑量下應該更安全、更可行。上面列出的任何候選產品之間尚未進行過正面臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案各不相同，候選產品的結果可能不具有可比性。+ 來源：衞材/Biogen 2022年9月28日新聞稿。++ 來源：禮來公司2023年5月3日新聞稿。50種針對澱粉樣蛋白斑塊的原纖維