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依據第424(B)(4)條提交
註冊號碼333-253620

1600萬股

Instil Bio，Inc.

普通股

Instil Bio，Inc.將發行1600萬股普通股。這是我們的首次公開募股，我們的普通股不存在公開市場。首次公開募股價格為每股20.00美元。

我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場上市，交易代碼為TIL。

我們是根據美國聯邦證券法定義的新興成長型公司，因此，本招股説明書和未來備案文件的上市公司報告要求將降低。見招股説明書摘要和作為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的影響。投資我們的普通股涉及風險。請參閲本招股説明書第14頁開始的風險因素。

我們已授予承銷商為期30天的選擇權，最多可額外購買2,400,000股我們的普通股。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有確定本招股説明書是否屬實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

承銷商預計於2021年3月23日左右在紐約交割普通股。

聯合賬簿管理經理

本招股説明書的日期為2021年3月18日

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目錄

除本招股説明書或我們準備的任何免費書面招股説明書中包含的信息或陳述外，本公司和 承銷商均未授權任何人提供任何信息或作出任何陳述。我們和承銷商對， 不承擔任何責任，也不能保證其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性。我們僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售普通股，並尋求購買普通股的要約。本招股説明書中包含的信息僅在本招股説明書的日期是準確的，無論本招股説明書的交付時間或普通股的任何出售時間。

對於美國以外的投資者：我們沒有，承銷商也沒有采取任何措施，允許在美國以外的任何司法管轄區進行此次發行或 擁有或分發本招股説明書。擁有本招股説明書的美國境外人士必須告知自己， 並遵守與發行普通股和在美國境外分發本招股説明書有關的任何限制。

本招股説明書中出現的所有商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中的商標和商品名稱可能不含^®和^™符號，但此類引用 不應被解釋為其各自所有者不會主張其權利的任何指標。

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風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否購買我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本招股説明書中的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了巨大的損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠無法實現或 保持盈利。

自成立以來，我們已經產生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續產生 重大費用和運營虧損。截至2019年及2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為650萬元及3770萬元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為4490萬美元。迄今為止，我們通過私募可轉換優先股籌集的淨收益為我們的運營提供了3.801億美元的資金。我們沒有批准用於商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何 收入。

我們所有的候選產品仍在臨牀和臨牀前測試中。我們預計在未來幾年內將繼續 產生重大費用和運營虧損。我們預計可能需要幾年的時間，如果有的話，我們才有商業化的產品。我們的淨虧損可能會因季度和年度而大幅波動。我們預計，我們的費用將大幅增加，因為我們：

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到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。要實現並保持盈利， 我們必須成功開發並最終商業化能夠產生可觀收入的候選產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀 試驗，獲得監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何候選產品，以及發現和開發其他候選產品。我們 僅處於這些活動的初始階段，我們的所有候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何收入或 足以實現盈利的收入。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法在 季度或年度基礎上維持或增加盈利能力。如果我們無法實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持開發力度、獲得產品批准、 多樣化產品或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您損失全部或部分投資。

我們的運營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能會使投資者很難評估我們業務迄今的成功情況和評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們於2019年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購我們的技術和候選產品、收購我們在加利福尼亞州塔爾扎納的設施、發展我們的製造能力以及開發我們的臨牀和臨牀前產品候選，包括進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。到目前為止，我們尚未 證明我們有能力成功完成關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、大規模生產產品、或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動 。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要開發商業能力，但我們可能不會成功做到這一點。

即使 如果此次發行成功，我們也需要大量額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫縮減我們的計劃運營 和我們的增長戰略。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。識別和 獲取潛在的候選產品、進行臨牀前測試和臨牀試驗以及為我們的候選產品開發製造操作是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們 可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。在接下來的幾年裏，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損，因為我們對我們的候選產品進行臨牀試驗，啟動我們候選產品的未來臨牀試驗，推進我們的臨牀前計劃，建設我們的製造能力，為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求營銷批准 ，並推進我們可能開發或以其他方式收購的任何其他候選產品。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的收入(如果有)將來自我們 預計在幾年內不會投入商業使用的產品的銷售(如果有的話)。如果我們開發或以其他方式收購的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品 銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。我們還預計，與創建額外基礎設施以支持上市公司運營相關的費用將會增加。因此，我們將需要獲得大量額外資金以繼續我們的運營。

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截至2020年12月31日，我們擁有2.417億美元的現金和現金等價物。我們相信，此次發行的預期淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將足以支付我們到2023年的運營費用和資本需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。我們計劃使用此次發行的淨收益來資助開發用於治療晚期黑色素瘤和其他實體腫瘤的ITIL-168，用於研究和開發ITIL-306，以資助我們在美國和英國的製造設施的建設，其餘用於一般營運資金和其他公司用途。推進我們產品的開發 候選人將需要大量資金。此次發行的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金。我們可能會 發生無法控制的變化，導致我們在此之前耗盡我們的可用資金，包括我們開發活動的變化和進展、其他候選產品的收購以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外資金可能不會及時、以優惠的條款提供，或者根本沒有，如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化的不利影響，以及最近持續的新冠肺炎疫情對美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫縮減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股權發行、政府或私人團體贈款、債務融資以及許可和協作協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益

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將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資 如果可用，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或承諾未來的支付流。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們 希望自己開發和營銷的候選產品的開發和營銷權利。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們所有的候選產品目前都處於臨牀和臨牀前開發階段。如果我們無法針對我們尋求的適應症成功開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化，或無法成功開發任何其他候選產品，或者在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們目前還沒有獲準商業銷售的產品，我們所有的候選產品目前都處於臨牀和臨牀前開發階段。到目前為止，我們在單一臨牀站點的同情使用計劃的背景下擁有臨牀經驗，該TIL產品是使用先前版本的ITIL-168製造工藝製造的。然而，作為一個組織，我們正在準備進行我們的第一個集中式製造的前瞻性多中心臨牀試驗，以前沒有進行過任何後期或關鍵臨牀試驗，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，並且之前沒有提交過任何候選產品的BLA。我們的每個計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、 監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功地外包商業化、大量投資和重大營銷工作，才能從產品銷售中獲得任何收入 。我們沒有任何被批准用於商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們從候選產品中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。我們預計這在幾年內都不會發生。ITIL-168、ITIL-306或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

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如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們開發的任何候選產品都未獲得營銷批准，我們可能無法 繼續運營。

由於ITIL-168和ITIL-306以及從我們的Costar平臺開發的任何未來候選產品代表着治療疾病的新方法，因此我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。

人類免疫療法產品是一種新的療法類別，到目前為止，尚未有任何療法獲得FDA、EMA或其他外國監管機構的批准。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證試用期的長度，FDA將要求參加試驗的患者數量，以確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和有效性，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何生物製品許可證申請或BLA做出決定，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如風險評估和緩解策略，或REMS，直到我們的候選產品獲得更多經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現我們的 候選產品沒有預期的效果或有意想不到的副作用，可能會危及最初或持續的監管審批和商業前景。

我們業務的成功在一定程度上取決於我們使用Costar平臺開發工程TIL療法的能力。Costar 平臺是全新的，我們尚未啟動或完成使用Costar平臺開發的任何候選產品的臨牀試驗。該平臺可能無法提供對免疫療法歷來耐藥的腫瘤類型有效的TIL療法。即使我們能夠使用Costar平臺識別和開發TIL療法，我們也不能保證這些候選產品將獲得市場批准，以安全有效地治療癌症。

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如果我們發現與我們的Costar平臺相關的任何以前未知的風險，或者如果我們在開發我們的Costar候選產品時遇到 意想不到的問題或延遲，我們可能無法實現構建TIL療法管道的戰略。

我們還可能發現，我們候選產品的製造比預期的更困難，導致無法為我們的臨牀試驗或(如果獲得批准)商業供應生產足夠數量的我們候選產品。此外，由於我們製造工藝的複雜性和新穎性，我們在將工藝從英國曼徹斯特的 工廠轉移到我們位於加利福尼亞州Tarzana的新工廠時可能會遇到困難，這可能會阻礙我們複製我們的製造以滿足我們的臨牀開發或商業努力的能力。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。由於我們當前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表治療各種情況的新方法，因此無論如何都很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將我們當前的候選產品 商業化生產的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生實質性的不利影響。我們的目標是降低製造和提供我們的候選產品的成本。然而，除非我們 能夠將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不能根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品所使用的材料找到合適且經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

我們的TIL療法和我們的其他療法可能會與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。 此類聯合治療的費用可能會增加治療的總成本，並可能導致我們的治療與其他代理之間的報銷分配問題，所有這些都可能影響我們從政府或私人第三方醫療保險公司獲得聯合治療的報銷保險的能力。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，我們在完成候選產品的開發方面可能會遇到很大的延誤。

我們所有的候選產品都處於臨牀和臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和 生產以及我們產品的生產和營銷（如果獲得批准）將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他 國家的眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在獲得監管機構批准我們的任何候選產品進行商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和 臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們在其目標適應症中使用時是安全、純淨和有效的。每種候選產品必須在其預期患者人羣和預期用途中證明充分的風險與受益概況。

臨牀測試是昂貴的，可能需要許多年才能完成，其結果本質上是不確定的。我們無法保證任何 臨牀試驗將按計劃進行或按時完成（如果有的話）。失敗可能發生在臨牀試驗過程中的任何時間。即使我們未來的臨牀試驗按計劃完成，我們也無法確定其結果 將支持我們的候選產品針對其目標適應症的安全性和有效性，或支持此類候選產品的持續臨牀開發。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

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此外，即使此類試驗成功完成，我們也不能保證FDA、 EMA或其他外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品以供批准之前，可能需要進行更多的試驗。此外，支持某個管轄區批准的可接受結果可能 被另一個監管機構視為不足以支持另一個管轄區的監管批准。如果試驗結果不符合FDA、EMA或其他外國監管機構對支持 上市申請的要求，我們可能需要花費大量資源（我們可能無法獲得這些資源）進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。我們在進行任何臨牀試驗時可能會遇到延誤，我們不知道我們的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募和招募患者，或者是否如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，其中包括：

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行 超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或 測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的 資金來繼續臨牀試驗。

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在我們準備提交BLA或營銷授權申請或MAA以供監管部門批准之前，我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試。我們無法肯定地預測我們是否或何時可能完成我們候選產品的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供監管部門批准我們的任何候選產品，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們還可能尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，FDA、EMA或此類監管機構可能無法及時提供此類反饋，或者此類反饋可能並不有利，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。

我們無法確切地預測我們是否或何時可能完成一項特定的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗的開始或 完成方面遇到延遲，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，則我們候選產品的商業前景可能會受到損害，並且我們從候選產品中產生收入的能力可能會延遲或喪失。 此外，臨牀試驗的任何延遲都可能增加我們的成本，減緩開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。任何此類事件都可能損害我們的業務、 財務狀況和運營結果。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致我們的候選產品 的監管批准被拒絕。

FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批流程宂長、耗時且 本質上不可預測。如果我們的候選產品無法獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和類似外國監管機構的批准或其他上市許可所需的時間是不可預測的， 通常需要在臨牀試驗開始後數年，並取決於許多因素，包括監管機構的實質性自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量 在候選產品的臨牀開發過程中可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。’我們尚未獲得任何候選產品的監管批准， 我們可能永遠不會獲得我們未來可能尋求開發的任何候選產品的監管批准。在我們獲得FDA對BLA的 監管批准之前，我們或任何當前或未來的合作者都不允許在美國銷售任何候選藥品，並且在我們獲得EMA對MAA的批准或其他國家/地區的其他所需監管批准之前，我們不能在歐盟銷售。迄今為止，我們僅與FDA、EMA和藥品及保健品管理局就美國、歐盟和英國境內任何候選產品的臨牀開發項目或監管批准進行了有限的討論。 此外，我們沒有與其他類似的外國監管機構就這些司法管轄區以外的任何候選產品的臨牀開發項目或監管批准進行討論。

在獲得批准在美國或國外商業化任何候選藥品之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量 證據，並達到FDA、EMA或其他外國監管機構的滿意度，證明此類候選藥品對於其預期用途是安全、純淨和有效的。臨牀前研究和 臨牀試驗的結果可以以不同的方式解釋。即使我們認為我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。 FDA還可能要求我們在批准之前或之後對候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能對我們的臨牀開發計劃提出異議。

我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管批准，其中包括：

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在大量正在開發的產品中，只有 一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的批准流程並實現了商業化。漫長的批准和上市許可過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致 我們無法獲得監管部門的批准和上市許可來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們在臨牀和臨牀前候選產品的開發上投入了大量的時間和財力 。我們的業務取決於我們能否及時成功完成ITIL-168、ITIL-306和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准後成功商業化。

即使我們最終完成臨牀測試並獲得ITIL-168、ITIL-306或任何未來候選產品的BLA或海外營銷申請的批准，FDA、EMA或適用的外國監管機構也可能根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現授予批准或其他營銷授權。FDA、EMA或適用的外國監管機構也可以 批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、EMA或適用的外國監管機構可能不批准或授權我們認為 對於候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會改變政策、發佈附加法規或修訂現有法規或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來正在開發的產品的審批。此類政策或法規 更改可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維護可能已獲得的任何營銷授權的能力。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功，包括同情使用計劃，可能不代表未來臨牀試驗的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功，包括同情使用計劃，並不能確保以後的臨牀試驗 將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前試驗以及第一階段和第二階段臨牀試驗主要用於測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和時間表的候選產品的副作用。臨牀前或動物研究以及早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的大規模療效試驗將會成功，也不能預測最終結果。

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結果。例如，我們可能無法為我們的候選產品確定合適的動物疾病模型，這可能會推遲或阻礙我們進入臨牀試驗或獲得市場批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。

製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外， 由於許多因素，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延遲或拒絕。任何此類延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步結果 可能會隨着更多數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期、頂級或初步結果。 我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看中期數據和初步數據。初步、營收或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景， 可能會導致我們普通股的交易價格大幅波動。作為數據分析的一部分，我們也會進行假設、估計、計算和結論，我們可能沒有收到或沒有機會全面和 仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定開發計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的材料或其他適當信息。我們決定不披露的任何信息最終可能會被您或其他人視為對未來的決策、結論、觀點、活動或與特定候選產品或我們的業務有關的其他方面有意義。如果我們報告的中期、主要或初步數據與實際結果不同，或者包括監管部門在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性 ，或者在我們的候選產品的開發過程中可能會發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、推遲或限制我們候選產品的監管批准範圍，限制它們的 商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

為了獲得我們候選產品商業化銷售所需的監管批准，我們必須通過宂長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於每個目標適應症。這些試驗既昂貴又耗時

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消費，其結果本身是不確定的。在開發過程中，故障隨時可能發生。臨牀前研究和臨牀試驗通常無法證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性，而且大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得批准。

我們可能無法從充分和良好控制的試驗中提供大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，我們的候選產品對於預期用途是安全和有效的。

使用細胞療法產品治療可能出現的副作用包括：血小板減少、寒戰、貧血、發熱、發熱、中性粒細胞減少、腹瀉、中性粒細胞減少、嘔吐、低血壓、呼吸困難、細胞因子釋放綜合徵和神經毒性。如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良影響相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能決定或被要求執行額外的臨牀前研究，或停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，其中從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受 ，這可能會限制候選產品的商業預期(如果獲得批准)。治療醫務人員可能無法正確識別或處理這些副作用，因為與我們的TIL候選產品一樣，個性化細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員身上。此外，英國的患者在同情使用計劃下接受了TIL產品的治療，TIL產品是使用先前版本的ITIL-168製造工藝製造的。如果在該計劃中接受治療的患者的體驗與我們計劃的公司贊助的ITIL-168試驗結果不一致，它可能會 對人們對ITIL-168或我們業務的看法產生負面影響。此外，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們獲取並提交額外的非臨牀數據，以支持我們的ITIL-168候選產品與英國同情使用研究中評估的TIL產品的 可比性，或者可能根本不允許我們依賴同情使用計劃的數據來支持ITIL-168的開發，這可能會推遲ITIL-168的臨牀開發或上市批准。

如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物引起的，FDA、EMA或外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗 ，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。 任何這些情況都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品與臨牀試驗中的副作用相關或具有意想不到的特徵，我們可能需要 放棄其開發，或將開發限制在副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險-收益角度更容易接受的更狹隘的用途。FDA或IRB還可能要求我們根據安全信息暫停、中斷或限制我們的臨牀試驗，或者要求我們進行額外的動物或人體試驗，以瞭解我們候選產品的安全性和有效性，這是我們沒有計劃或預期的。此類發現 可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試階段顯示出希望的候選產品後來被發現會導致副作用，從而阻礙該候選產品的進一步開發。

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此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

公眾對TIL療法的負面意見以及對使用TIL的細胞療法的監管審查增加，可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

我們的TIL療法的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用TIL的細胞療法的接受程度。公眾對使用TIL療法的任何負面態度都可能對我們登記臨牀試驗的能力產生不利影響。 此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方，以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療，並且可能有更多的臨牀數據可用。

更嚴格的政府法規或負面輿論 將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，可能會影響對任何產品的需求。我們或其他人的臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾看法，我們 候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對已批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少，所有這些都將對我們的業務和運營產生負面影響。

作為一個組織，我們正在準備進行我們的第一個預期臨牀試驗，沒有進行臨牀試驗的經驗， 可能無法對我們可能開發的任何候選產品這樣做，包括ITIL-168。

我們正在為我們的候選產品進行早期開發工作，需要成功完成我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括關鍵臨牀試驗，以便獲得FDA批准將我們的任何候選產品推向市場。進行臨牀試驗並提交成功的BLA是一種

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過程複雜。作為一個組織，我們正在準備進行我們的第一個集中製造的預期多中心臨牀試驗，沒有進行任何 臨牀試驗的經驗，在準備監管提交方面的經驗有限，並且之前沒有提交過任何候選產品的BLA。我們以前只在同情使用計劃中使用我們的TIL產品治療過患者。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，也無法確定應如何設計此類試驗。因此，我們可能無法成功且 高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准任何候選產品。我們可能需要比競爭對手更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

我們在臨牀試驗的患者登記和/或保留方面可能會遇到延遲或困難，這可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。

成功並及時完成臨牀試驗將需要我們招收足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，以及與競爭對手對符合我們臨牀試驗條件的患者的競爭 競爭對手可能正在對正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以治療與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或者針對我們正在開發候選產品的條件 批准的產品。

由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。如果我們無法根據FDA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄 一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能

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導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們 希望依靠CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在我們的臨牀試驗中保持此類患者的登記人數。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤立藥物指定，而我們 可能不會成功，或者可能無法保持與孤立藥物指定相關的好處，包括我們獲得孤立藥物指定的候選產品的潛在市場排他性。

我們可能會在特定的孤立適應症中為我們的部分或所有候選產品申請孤兒藥物稱號，在這些適應症中，這些候選產品的使用有醫學上可信的依據。根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑的孤兒藥物指定，該罕見病或疾病的定義是在美國患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，而在美國無法合理預期開發和提供藥物或生物藥物的成本將從美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。儘管我們可能會為我們的部分或所有候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得税收優惠和用户費用減免等經濟激勵措施。 治療罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗也可能有機會獲得用於臨牀試驗費用的贈款資金，無論藥物或生物製品是否被指定為孤兒使用。

此外，如果具有孤兒藥物名稱的藥物或生物製劑隨後獲得了其具有該名稱的適應症的特定活性成分或主要分子結構特徵的首次上市批准，則該產品有權享有七年的市場排他期，這使得FDA無法批准同一藥物和適應症在該時間段內的另一營銷申請。但在少數情況下除外，例如顯示出對具有罕見藥排他性的產品的臨牀優勢，或FDA發現罕見藥排他性持有者沒有 證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒產品，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物稱號，由於與開發生物製品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司。如果我們尋求孤兒藥物稱號，我們可能無法為我們的候選產品獲得此類孤兒藥物稱號。即使我們為我們的任何候選產品獲得了孤立藥物獨佔權，我們也可能無法保持與指定孤立藥物相關的好處，或者這種孤立藥物獨佔性 可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准，並且孤立藥物獨佔性不會阻止FDA批准另一個 適應症中的相同或不同的藥物。即使在一種孤兒藥物被授予孤兒獨家專利並獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在很大一部分目標人羣中被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以在七年專營期結束之前批准針對相同疾病的相同藥物的後續申請。此外，如果指定的孤兒藥物被批准的用途比其獲得孤兒指定的適應症範圍更廣，則該藥物不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者我們無法生產足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去美國的孤兒藥物獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給藥物帶來任何優勢。

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FDA對任何候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加該候選產品獲得上市批准的可能性。

未來，我們可能會為我們的候選產品申請突破性治療指定，或在外國司法管轄區(如果有)申請同等資格。突破性療法被定義為打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品，初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的一個候選產品 符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會 導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功機率更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須將重點放在為特定適應症確定的開發計劃和候選產品上。因此，我們目前主要集中在開發用於治療PD-1抑制劑復發或難治性晚期黑色素瘤的ITIL-168。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的商機，或為這些候選產品尋找稍後被證明具有更大商業潛力的其他指標。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或盈利的市場機會 。我們在當前和未來開發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們計劃並可能在未來為我們的候選產品在美國以外進行更多臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍以外的地點進行的此類試驗的數據。

我們未來可能會選擇在美國以外的地方進行臨牀試驗，包括在澳大利亞、加拿大、歐洲或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，以及(Iii)數據可被認為有效，而無需FDA進行現場檢查，或者FDA認為此類檢查是有效的

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必要時，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足美國食品和藥物管理局S臨牀試驗的要求，包括足夠的患者人數和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受制於進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品 候選產品無法在適用司法管轄區獲得商業化批准或許可。

我們為建立其他候選產品渠道所做的努力可能不會成功。

除了我們現有的產品線外，我們可能無法繼續確定和開發新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，候選產品 可能會顯示出有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能成功開發，更不用説獲得市場批准並獲得市場認可。如果我們不根據我們的方法成功開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

我們可能會不時地估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及提交監管文件，包括提交IND文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是建立在各種假設的基礎上的，將來也是如此。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下是由於我們無法控制的原因。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化。

我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球疫情的不利影響。

我們的業務和運營可能會受到最近發展中的新冠肺炎病毒的不利影響，該病毒被世界衞生組織宣佈為全球大流行。新冠肺炎大流行導致旅行 和其他限制，以減少疾病的傳播，包括美國和歐盟的公共衞生指令和命令，其中包括指示個人在不同時期內在其居住地避難，指示企業和政府機構停止在實物地點的非必要行動，禁止某些非必要的集會和活動，並下令停止非必要的旅行。未來與新冠肺炎疫情相關的遠程工作政策和類似的政府命令或對業務運營進行的其他限制可能會對生產率產生負面影響，並可能擾亂我們正在進行的研發活動以及我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於這些限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。此外，此類訂單還可能影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造工作，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。

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儘管到目前為止，我們計劃的臨牀試驗尚未受到新冠肺炎大流行的影響，但我們未來可能會遇到相關的中斷，這可能會嚴重影響我們的臨牀試驗，包括：

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響 。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但一場大流行可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和普通股價值產生實質性影響。

全球新冠肺炎疫情繼續快速發展 。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管工作)的影響程度將取決於 在本招股説明書發佈時高度不確定和無法充滿信心地預測的未來事態發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而實施的旅行限制、隔離、社會距離要求和企業關閉的短期影響和最終有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的完整程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、 運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果持續的新冠肺炎疫情 對我們的業務和運營結果造成不利影響，它還可能會增加本風險因素一節中描述的許多其他風險和不確定性。

我們開發的任何當前或未來候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於那些 沒有資格接受現有療法或之前的療法失敗的患者，而且可能很小。

我們未來能夠從產品銷售中獲得的任何收入在一定程度上將取決於美國和任何其他司法管轄區的市場規模，我們獲得了監管部門的批准並擁有

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商業權。如果我們的目標市場或患者亞羣不像我們估計的那樣重要，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

癌症療法有時被劃分為一線、二線或三線，FDA經常批准新療法 最初僅用於三線使用。當癌症被及早發現時，一線治療，通常是化療、免疫治療、激素治療、手術、放射治療或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長不治癒的生命。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們最初可能會尋求批准ITIL-168、ITIL-306和我們開發的任何其他候選產品，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。如果我們這樣做，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求批准作為一線治療，但不能保證我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也會被批准用於一線治療，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們所針對的癌症類型的患者數量可能會低於預期。此外，如果獲得批准，我們當前或未來候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。此外，即使我們的任何候選產品獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，其批准的適應症可能僅限於我們目標的適應症的子集。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能 永遠不會實現盈利，包括用作一線或二線治療。

我們可能會開發ITIL-168、ITIL-306和未來的候選產品 ，以便與其他療法或第三方候選產品一起使用，這將使我們面臨額外的監管風險。

我們可能會開發ITIL-168、ITIL-306和未來的候選產品 ，以便與一種或多種目前批准的癌症療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將 面臨FDA、EMA或類似的外國監管機構可能撤銷與我們的候選產品組合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們 開發我們的任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。

我們還可能評估ITIL-168、ITIL-306或任何未來的候選產品，以及一個或多個尚未獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構批准上市的其他第三方候選產品。如果是這樣的話，我們將無法營銷和銷售ITIL-168、ITIL-306或我們在 組合中開發的任何候選產品，以及最終未獲得市場批准的任何此類未經批准的癌症療法。

如果FDA或類似的外國 監管機構不批准這些其他生物製品或撤銷其批准，或者如果我們選擇與ITIL-168、ITIL-306或我們開發的任何候選產品結合評估的生物製品出現安全性、有效性、生產或供應問題，我們可能無法獲得任何此類候選產品的批准或上市。

英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場 和我們的業務產生負面影響。’

在2016年公投結果之後，英國於2020年1月31日離開歐盟，通常被稱為Brexit。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，自2021年1月1日起，英國不再受《

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過渡期，或稱過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。英國和歐盟之間的談判預計將在過渡期結束後繼續進行，內容涉及英國和歐盟之間的海關和貿易關係。

我們在英國有重要的業務。此外，由於英國 的大部分監管框架適用於我們的業務，並且我們的候選產品源自歐盟指令和法規，因此在過渡期後，英國脱歐可能會對英國或歐盟有關我們候選產品的開發、 製造、進口、批准和商業化的監管制度產生重大影響。例如，由於英國脱歐的不確定性，EMA從倫敦遷往阿姆斯特丹。在 過渡期之後，從EMA獲得歐盟範圍內上市許可的集中程序將不再涵蓋英國，除非達成特定協議，否則英國將需要單獨的藥品 許可程序，目前尚不清楚可能的程序。由於英國脱歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，將 阻止我們在英國或歐盟將我們的候選產品商業化，並限制我們產生收入以及實現和維持盈利能力的能力。此外，我們可能需要繳納税款或關税，或 受到與將我們的候選產品進口到歐盟有關的其他障礙，或者我們可能會在歐盟建立生產設施以規避此類障礙方面產生費用。如果發生任何 這些結果，我們可能被迫限制或延遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或產生大量額外費用來運營我們的業務，這可能 嚴重損害或延遲我們產生收入或實現業務盈利能力的能力。因英國脱歐或其他原因導致的國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會對我們造成 意外的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一種可能發生的情況，可能會大大減少全球貿易，特別是 受影響國家與英國之間的貿易。英國脱歐也可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，尤其是來自歐盟的員工。

與候選產品生產相關的風險

細胞療法很複雜，也很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

細胞療法產品的製造技術複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。

藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用時的外國要求。如果我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致FDA、EMA或外國監管機構為臨牀試驗或執法行動提供我們的計劃材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，任何可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響的 。我們未來對其他候選產品生產的潛在依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准的候選產品進行商業化的能力產生不利影響。

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生物製品本來就很難製造。我們的計劃材料 使用技術複雜的工藝製造，需要專門的設備和設施、高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。我們的生產過程需要許多高度特定的原材料、電池和試劑，供應商有限。儘管我們的目標是儘可能地擁有原材料、電池和試劑的後備供應，但如果我們的主要來源不可用，我們不能確定這些供應是否足夠。關鍵原材料、細胞系或試劑的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何更改都可能 在我們的製造過程中造成意想不到或不利的影響，從而導致延誤。

細胞療法生產的延遲或失敗(無論是我們、任何合作者還是我們的第三方合同製造商)都可能導致患者無法接受他們的細胞療法，或者需要重新制造，這本身就會導致其他患者的生產延遲。任何延誤、失敗或不能及時生產都會對患者S的結果產生不利影響，並延誤我們臨牀試驗的時間表。此類延遲或故障或 無法制造可能由以下原因引起：

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我們的候選產品是生物製劑，我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或任何批准的產品提供候選產品的能力可能會被推遲或停止。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品組件的合同製造商，都受到廣泛的監管。經歐盟批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療性產品的成分必須按照cGMP生產。這些規定管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他 污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性在無意中發生變化，這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA或MAA的所有必要文件 。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過審批前檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管機構可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規，如果我們的合同開發和製造組織的設施未通過此類審核或檢查，他們可能會暫停我們的一項或多項臨牀試驗 。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准產品 。

監管機構還可以在批准產品銷售後的任何時間檢查或審計我們或我們的第三方承包商的製造設施。如果任何此類檢查或審核發現未遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生違反我們的產品規格或適用法規的情況 ，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能代價高昂和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會出現重大中斷。替代製造商將需要通過補充BLA和/或MAA來獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴新的製造商進行商業生產，監管機構可能還需要進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們的候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲 ，導致我們產生更高的成本，並阻止我們的產品成功商業化(如果獲得批准)。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商 ，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

雖然我們正在將目前ITIL-168的製造流程從我們在英國曼徹斯特的製造廠轉移到加利福尼亞州塔爾扎納建立我們的製造廠，但如果需要，我們可能會利用第三方來生產我們的候選產品。因此，我們面臨此類第三方可能無法令人滿意的風險。

儘管我們預計我們的製造工廠將是ITIL-168和未來候選產品的主要臨牀和商業供應來源，但如果獲得批准，我們可能會繼續依賴外部供應商提供

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至少一部分製造過程，並打算在必要時評估潛在的第三方製造能力，以滿足進一步的臨牀和商業需求。如果 我們與第三方製造商接洽，而他們未能按照法規要求成功履行其合同職責、在預期期限內完成或生產我們的候選產品，或者如果我們與任何第三方製造商之間存在分歧 ，我們可能會延遲生產足夠的臨牀和商業候選產品供應。在這種情況下，我們可能需要找到合適的替代第三方關係，該關係可能不是現成的或以可接受的條款提供的，這將導致額外的延遲或增加的費用，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交我們的BLA後進行。我們不控制合同製造合作伙伴的製造流程，並且完全依賴合同製造合作伙伴遵守法規要求，即生產我們候選產品的cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的 都可能使我們面臨以下風險：我們可能不得不暫停生產我們的候選產品，或者獲得的批准可能被撤銷，這將對我們的業務和聲譽造成不利影響。此外，第三方提供商可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們之間的現有協議。他們也可以因為自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，而此時的成本很高或對我們來説很不方便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。

我們已經啟動了ITIL-168當前製造工藝的技術轉讓，從我們位於英國曼徹斯特的製造廠轉移到我們位於加利福尼亞州塔爾扎納的新制造廠，我們打算在我們未來的ITIL-168臨牀試驗中使用在我們新制造廠生產的材料。這一技術轉讓過程仍在進行中，到目前為止，我們還沒有成功地生產出一批ITIL-168。我們將 需要執行分析和其他基於動物或細胞的測試，以證明由我們新的製造設施或我們聘用的任何其他第三方製造商生產的材料在所有方面(包括效力)都與我們曼徹斯特製造設施生產的、用於ITIL-168先前臨牀和臨牀前研究的產品具有可比性。不能保證我們或我們 聘請的任何其他未來第三方製造商將成功生產ITIL-168，不能保證任何此類產品將通過所需的可比性測試，也不能保證我們或我們聘請的任何其他第三方製造商生產的任何材料對患者具有與我們迄今觀察到的曼徹斯特製造工廠生產的材料相同的效果。一旦技術轉讓完成，我們相信我們的製造網絡將有足夠的產能來滿足我們未來美國臨牀試驗對ITIL-168的需求。儘管我們已經確定了更多符合cGMP的第三方製造商，我們相信我們將能夠與這些製造商簽訂合同，以提供此類材料的更多來源，但如果供應中斷或導致產量或質量較差，仍有可能對我們的業務造成實質性損害。此外，我們可能會更改ITIL-168的製造工藝，這可能會導致生產延遲，因為我們和我們的第三方製造商尋求改進和簡化工藝。

此外，我們目前沒有生產ITIL-168的長期供應或製造安排。雖然我們打算建立長期供應的多種來源，包括我們的

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擁有商業規模的符合cGMP的製造設施和一個或多個第三方製造商，如果細胞治療行業要發展，我們可能會遇到對生產ITIL-168所需的原材料和耗材的日益激烈的競爭。此外，對第三方cGMP製造設施的需求增長速度可能快於現有的製造能力，這 可能會擾亂我們尋找和保留能夠生產足夠數量的ITIL-168用於未來臨牀試驗或滿足美國初始商業需求的第三方製造商的能力。除了我們自己的製造設施外，我們目前並預計將繼續依賴其他第三方來製造我們候選產品的成分並執行質量測試。即使在我們建立了自己的符合cGMP的製造能力後，我們仍打算為這些成分保留第三方製造商，並作為我們候選產品的額外來源，這將使我們面臨以下風險：

建設我們的新制造工廠將需要額外的投資、耗時並且可能會受到延誤的影響，包括因為勞動力短缺或遵守監管要求。此外，建造製造工廠的成本可能會 高於我們目前的預期。我們生產設施建設的延遲或問題可能會對我們為ITIL-168的開發和商業化提供供應的能力以及我們的財務狀況產生不利影響。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將ITIL-168商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

我們目前的業務集中在兩個地點。我們或我們所依賴的第三方可能受到地震、野火或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們正在從英國曼徹斯特的製造工廠過渡到位於加利福尼亞州塔爾扎納的新制造工廠。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病或流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施，可能會對我們的業務運營能力產生實質性和不利的影響，特別是在日常運營中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。 無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們的候選產品開發延遲或業務運營中斷。地震、野火或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營， 並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果自然災害、停電或其他事件使我們無法使用所有或很大一部分製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。 作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險覆蓋範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。但是，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發計劃都可能受到損害 。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們依賴第三方供應商提供進行臨牀前研究和生產我們用於臨牀試驗的候選產品所需的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們供應足夠數量的足夠材料，或無法以可接受的質量水平 及時提供這些材料，可能會損害我們的業務。

製造我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來進行化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。例如，我們目前使用外部合同 製造組織或CMO的設施和設備，以及協作內部的供應來源進行病媒供應。我們使用CMO會增加生產延遲或供應不足的風險，因為我們會將我們的製造技術轉讓給這些CMO，而這些CMO也會在我們的供應需求方面積累經驗。這些供應商中的一些可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不足，無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多供應商簽訂供應合同，可能無法以可接受的條款或根本無法獲得與他們的供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於這些試劑、設備和材料中的一些，我們依賴於，將來也可能依賴於獨家來源的供應商或數量有限的 供應商。生產我們的候選產品所需的試劑和其他特殊材料和設備的供應可能隨時減少或中斷。在這種情況下，尋找和接洽替代供應商或 製造商可能會導致延遲，我們可能無法以可接受的條款找到其他可接受的供應商或製造商，或者根本找不到。更換供應商或製造商可能涉及鉅額成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。如果我們為了商業生產而更換供應商或製造商，適用的監管機構可能會要求我們進行額外的研究或試驗。如果失去關鍵供應商或製造商，或者 如果材料供應減少或停止供應，我們可能無法以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品，甚至根本無法。無法繼續從這些 供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或 質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能會對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能 嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續開發和擴大我們的製造流程，我們預計我們將需要獲得作為該流程一部分使用的某些材料和設備的權利和供應。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們不能以商業上可行的方式改變我們的流程以避免使用此類材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的流程以使用其他材料或設備，這種改變 也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃延遲。如果已經處於臨牀測試中的候選產品發生這樣的變化，則可能需要我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行體外可比性研究和從患者那裏收集更多數據。這些因素可能會導致我們 開發的候選產品的研究或試驗、監管提交、所需審批或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。

我們製造過程中的任何污染或中斷、原材料短缺或我們的試劑供應商未能交付必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於細胞療法生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力產生不利影響，因此可能會損害我們的

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運營並造成聲譽損害。我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化工藝和產品特性，這是很常見的。此類變化有可能無法實現我們的預期目標。任何此類更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用更改工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。 此類更改還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。此外，我們可能需要對整個流水線的上下游流程進行重大更改，這可能會推遲我們未來候選產品的開發。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得 醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人所需的市場接受度，這是商業成功所必需的。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度 ，我們可能不會產生顯著的收入，也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果我們無法為ITIL-168、ITIL-306或任何其他可能獲得監管批准的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，如果這些候選產品 獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施。為了使ITIL-168、ITIL-306或我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。在 未來，如果我們的候選產品獲得批准，我們希望建立一個專注的銷售和營銷基礎設施，以在美國營銷我們的候選產品。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。 例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈被推遲 或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己推銷產品的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並被迫與第三方達成安排並依賴第三方來執行這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有)可能會低於我們自己開發此類能力的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的 安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品 商業化。

我們其他候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和了解而做出的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會進一步降低這種疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於 預期，可能無法接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景產生不利影響。此外，即使我們獲得了候選產品的批准，FDA或其他監管機構也可能會將其批准的適應症限制在我們針對候選產品開發的人羣中更狹窄的用途或亞人羣中。

我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於許多因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果批准在指定適應症下銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。發病率和流行率估計 通常基於以下信息和假設

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不準確，也可能不合適，方法論具有前瞻性和投機性。我們在為我們的目標適應症制定估計發病率和流行範圍時使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。因此，應謹慎看待本招股説明書中包含的發病率和流行率估計。此外，本招股説明書中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能與我們的競爭對手所作的信息和估計不同，也可能與獨立來源進行的當前或未來研究不同。

在標籤外使用或誤用我們的產品可能會損害我們在市場上的聲譽，導致 傷害導致昂貴的產品責任訴訟，和/或如果我們未能遵守法規要求或遇到任何產品的意外問題，我們將受到懲罰。

如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們只能針對其特別批准的 適應症來推廣或營銷我們的候選產品。我們將培訓我們的營銷和銷售人員，防止宣傳我們的產品用於批准的適應症以外的用途，即所謂的非標籤用途。但是，我們不能阻止醫生在標籤外使用我們的產品，除非醫生S認為他或她獨立的專業醫療判斷是合適的。此外，將我們的產品用於FDA批准的其他適應症可能無法有效治療此類疾病。對我們候選產品的任何此類標籤外使用都可能損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。如果醫生試圖將我們的產品用於這些未經批准的用途，也可能會增加患者受傷的風險，這可能會導致產品責任訴訟，這可能需要大量的財務和管理資源，並可能損害我們的聲譽。

在美國獲得批准的任何候選產品的廣告和促銷都將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部或司法部、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室或HHS、州總檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，在美國境外獲得批准的任何候選產品的廣告和推廣都將受到可比外國實體和利益相關者的嚴格審查。 違規行為，包括實際或據稱為未經批准或標籤外用途而推廣我們的產品，將受到FDA、美國司法部或類似外國機構的強制執行信函、調查和調查，以及民事和刑事制裁。任何實際或據稱不遵守標籤和促銷要求的行為都可能導致罰款、警告信、強制要求醫療從業者提供更正信息、禁令或民事或刑事處罰。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的運營業績將受到影響。

藥物開發競爭激烈，並受制於快速和重大的技術進步。有幾家大小製藥公司專注於提供轉移性黑色素瘤的治療藥物和其他我們未來可能瞄準的腫瘤學適應症。此外，未來很可能會有更多的藥物可用於治療我們的目標適應症。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求TIL或其他用於治療實體腫瘤的細胞療法的開發。正在開發TIL療法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.，Adaptimmune Treateutics，Plc.，Achilles Treateutics，Ltd.，Intima Bioscience，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.，KSQ Treateutics，Inc.，Obsidian Treeutics，Inc.，PACT Pharma，Inc.和Neogene Treateutics，B.V.此外，我們還可能面臨來自專注於CAR-T和TCR-T細胞療法的公司的競爭，如Gilead，Inc.的子公司Kite Pharma，Inc.，Bristol-Myers Squibb，Inc.的子公司Juno Treateutics，Inc.，TCR2Poseida Treateutics，Inc.和Immatics N.V.也有一些公司使用其他基於細胞的方法，這些方法可能會與我們的候選產品競爭。例如，Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.等公司正在開發針對和/或設計自然殺傷細胞或NK細胞的療法。

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我們的許多現有或潛在競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術和人力資源，並且在發現和開發候選產品以及在獲得美國和其他國家/地區的監管批准方面擁有更豐富的經驗。我們目前和潛在的未來競爭對手也可能擁有更多的藥物商業化經驗，特別是細胞療法和其他已獲準上市的生物製品。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。

我們將在腫瘤學領域面臨來自其他藥物或其他非藥物產品的競爭，包括我們打算針對的治療類別中的疾病和障礙的治療。因此，我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們的能力 ：

我們競爭對手的產品供應可能會限制我們開發的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。此外，其他公司批准的細胞療法的報銷結構可能會影響我們細胞療法的預期報銷結構(如果獲得批准)，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，發現、開發、獲得監管機構和 藥品的上市批准，或將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

任何我們打算尋求批准為生物製品的候選產品都可能比預期的更早面臨競爭。

如果我們成功地獲得了監管部門的批准，將我們開發的任何候選生物產品商業化，它可能會面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，我們的候選產品作為生物製品受到FDA的監管，需要在BLA途徑下獲得批准。《患者保護和平價醫療法案》經《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為《ACA》，其中包括一個副標題，稱為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為生物相似或可與FDA許可的參考生物製品互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得美國食品和藥物管理局許可之日起四年後才能提交給FDA

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FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得FDA許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，且該競爭產品包含贊助商S自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定這些旨在實施BPCIA的過程何時可能被FDA完全採用，但任何這樣的過程都可能對我們生物製品未來的商業前景產生不利影響。

根據BLA 被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的獨佔期，或者由於國會的行動或其他原因，這種獨佔性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品 視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性規定，也是最近訴訟的主題 。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代 ，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。如果競爭對手能夠獲得我們候選生物仿製藥的市場批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。

我們候選產品的成功將在很大程度上取決於覆蓋範圍和足夠的報銷，或者患者是否願意為這些療法買單。

我們相信，我們的成功取決於為我們的 候選產品(包括用於治療轉移性黑色素瘤的ITIL-168)獲得並保持覆蓋範圍和足夠的報銷，以及患者願意支付的程度 自掏腰包對於此類產品，在沒有報銷全部或部分費用的情況下。在美國和其他國家/地區，接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們的產品的承保範圍和報銷的充分性是大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品(如我們的候選產品)的關鍵。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。但是，關於提供的保險範圍和報銷金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。一個付款人S決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的 報銷。關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在Medicare下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

第三方支付者決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。即使第三方付款人 涵蓋特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。因疾病在辦公室接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與該程序相關的全部或部分費用，包括與程序中使用的產品相關的費用，並且在沒有此類保險和充分報銷的情況下可能不願接受此類程序。 如果醫生不在保險範圍內，則可能不太可能為此類治療提供程序，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品(如果獲得批准)以用於我們聲明的適應症，除非提供保險並且 報銷足夠。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。

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第三方付款人的報銷可能取決於多個因素，包括 第三方付款人S確定一種程序是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評議的醫學雜誌的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及 既不是美容的、實驗性的，也不是研究性質的。此外，美國和海外的第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。為了確保可能被批准銷售的任何產品的保險和報銷，我們可能需要 進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要 向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們認為第三方付款人認為該產品的支付水平不足以讓公司銷售其產品獲利，他們可能不會覆蓋該產品。我們 預計在潛在銷售我們的任何候選產品時，都會遇到來自第三方付款人的定價壓力。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品 可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，還會對銷售產生實質性的不利影響。

外國政府 也有自己的醫療保險報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能確保在任何外國報銷制度下，我們的產品所使用的治療都會得到覆蓋和足夠的報銷。

不能保證ITIL-168或任何其他候選產品如果在美國或其他國家/地區獲準銷售，在醫學上是合理和必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證保險範圍或報銷水平是足夠的，也不能保證美國和我們產品銷售所在國家/地區的報銷政策和做法不會對我們銷售候選產品的盈利能力產生不利影響，如果它們被批准銷售。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與人體臨牀試驗中我們候選產品的 測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們商業銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為我們的候選產品或藥物 造成傷害的索賠辯護，我們將承擔重大責任。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們維持產品責任保險，但該等保險可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們 可能需要增加我們的保險範圍，因為我們擴大了我們的臨牀試驗或如果我們開始商業化我們的候選產品。保險費用越來越高。我們可能無法以 合理的成本或足以滿足任何可能產生的責任的金額維持保險範圍。

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如果計算機系統故障、 網絡攻擊或我們的網絡安全存在缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統 以及我們依賴的第三方計算機系統仍容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、 電子郵件附件、我們組織內部人員或能夠訪問我們組織內部系統的人員的損害。隨着來自世界各地的嘗試攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或中斷的風險（特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國 政府和網絡恐怖分子）通常增加。如果此類事件發生並導致我們 運營中斷，則可能導致我們的產品開發計劃出現重大中斷。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並 顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞會導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有 信息的不當披露，我們可能會招致重大法律索賠和責任，並對我們的聲譽造成損害，並且可能會延遲我們候選產品的進一步開發。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們臨牀試驗的開展有關的機密商業和個人信息以及與我們員工有關的信息，我們遵守管理此類信息隱私和安全的法律法規。在美國，有許多聯邦和州隱私和數據安全法律和 法規管理個人信息的收集、使用、披露和保護，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全漏洞通知法以及聯邦和州消費者保護法 。隱私和數據保護的立法和監管環境不斷髮展，隱私和數據保護問題越來越受到關注，這可能會影響我們的業務，並預計會增加我們的 合規成本和責任風險。在美國，許多聯邦和州法律法規可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營，包括州數據泄露通知法、州健康 信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規（例如《聯邦貿易委員會法案》第5條），這些法律法規對健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護進行管理。此外， 我們可能會從第三方（包括我們從中獲取臨牀試驗數據的研究機構）獲取健康信息，這些信息受《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）及其下頒佈的法規修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）規定的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露個人可識別的健康信息，我們可能會受到重大處罰。

在歐洲，《通用數據保護條例》（GDPR）於2018年5月生效。 GDPR管理歐洲經濟區或EEA內個人個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，包括臨牀試驗數據。除其他事項外，GDPR規定了有關個人數據安全性的要求，並要求向國家數據處理主管部門通知數據處理義務，要求具有處理個人數據的合法基礎，並要求更改知情同意實踐，以及向臨牀試驗受試者和研究者發出更詳細的通知。此外，GDPR加強了對從歐洲經濟區向美國和歐盟委員會不承認具有充分數據保護法律的其他司法管轄區傳輸個人數據的審查“”; 2020年7月，歐盟法院通過使歐盟無效來限制組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國-美國隱私盾，並對標準合同條款的使用施加進一步限制，這可能會增加我們的成本和我們有效處理來自 EEA的個人數據的能力。GDPR規定鉅額罰款

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針對違規和違法行為（最高可達2000萬歐元或我們全球合併年度總收入的4%，以較高者為準），並賦予數據主體和 消費者協會向監管機構投訴、尋求司法救濟以及就違反GDPR造成的損害獲得賠償的私人訴訟權。與此相關的是，隨着英國退出歐洲經濟區和歐盟，以及過渡期於2021年1月1日結束，公司必須遵守GDPR和納入英國國家法律的GDPR，後者能夠單獨罰款高達1750萬英鎊或全球營業額的4%。’2021年1月1日，英國成為GDPR的第三國。

英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，例如，關於如何在每個司法管轄區之間合法轉移數據，這將使我們面臨進一步的合規風險。根據2020年12月24日的歐盟-英國貿易與合作協定，在另一個過渡期內，從歐盟向英國的個人數據轉移可以繼續進行，而不需要額外的保障措施，在(1)歐盟委員會通過關於聯合王國的適當決定之日到期；或(2)四個月到期，除非歐盟或聯合王國反對，否則應再延長兩個月。目前尚不清楚歐盟委員會是否會就聯合王國通過一項充分性決定。如果在額外過渡期屆滿後仍未作出此類決定，我們可能需要為從歐盟向英國轉移個人數據 制定額外的保障措施，例如歐盟委員會批准的標準合同條款。

遵守這些 和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守新的數據保護規則。如果我們未能遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守也是代價高昂的。此外，各州正在不斷通過新法律或修改現有法律，需要注意經常變化的監管要求。例如，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，或CCPA，於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。CCPA賦予加州居民訪問和刪除其個人信息、選擇退出某些個人信息共享以及接收有關如何使用其個人信息的詳細信息的擴展權利，方法是要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的 披露(該術語定義廣泛)，併為此類消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對預計會增加數據泄露訴訟的數據泄露行為的私人訴權。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA將對在加州開展業務的公司施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對更高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。儘管CCPA目前豁免某些與健康相關的信息，包括臨牀試驗數據，但CCPA和CPRA可能會增加我們的合規成本 和潛在的責任。其他州和聯邦一級也提出了類似的法律，如果獲得通過，這些法律可能會有潛在的衝突要求，這將使合規面臨挑戰。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規， 我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能嚴重損害我們業務的成本。

我們和我們所聘用的任何合同製造商和供應商均受眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律、法規和許可要求的約束，包括

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實驗室程序；危險和受管制材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；危險物質排放和排放到地面、空氣和水中；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方 簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險 。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款 。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會嚴重損害我們的業務。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們打算依賴第三方為我們的候選產品進行、監督和監督我們的大部分研究、臨牀前測試和臨牀試驗，如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守法規要求或以其他方式令人滿意地執行，我們可能無法獲得監管批准或將候選產品商業化，或者此類批准或商業化可能會被推遲，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們打算聘請CRO和其他第三方進行我們計劃的臨牀前研究或臨牀試驗，包括我們計劃的ITIL-168第二階段試驗，並監控和管理數據。我們預計將繼續依賴包括臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員在內的第三方來進行這些臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合同，有些是在重大違約未治癒的情況下終止的，有些是為了方便起見隨時終止的。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能 無法及時與替代第三方達成安排，或無法以商業上合理的條款這樣做(如果有的話)。更換或增加CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，還有一個自然過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，我們進行試驗的CRO和其他第三方的表現也可能會因持續的新冠肺炎疫情而中斷，包括由於旅行或隔離政策、CRO或臨牀站點或作為新冠肺炎醫療保健提供者的其他供應商工作人員暴露的增加，或者針對疫情的資源優先順序。

此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與這些第三方的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的截止日期內完成，如果需要更換這些第三方，或者如果它們的質量或

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由於未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、 延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們的創收能力可能會顯著延遲。

我們依賴這些方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和 機密性。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品。如果我們不遵守這些規定，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。

我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與首席調查員之間的經濟關係 造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致ITIL-168、ITIL-306或任何其他候選產品的上市審批被拒絕。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗存儲和分發產品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外的 損失，並剝奪我們潛在的收入。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品或將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴，包括將我們的任何獲準在美國境外營銷的候選產品商業化 。我們任何此類安排的可能合作伙伴包括地區和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何額外的此類安排，我們很可能會對我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的協作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

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涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何協作達成最終協議將 取決於我們對協作者S的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及建議的協作者S對多個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、可能性

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FDA、EMA或美國以外的類似監管機構的批准，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對技術所有權提出挑戰，則可能存在不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類協作是否會比我們與我們的候選產品協作更具吸引力。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，大型製藥公司之間最近發生了大量業務合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商額外的合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃， 推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來為開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的 候選產品或將它們推向市場併產生收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法 在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區就我們的專有技術和候選產品獲得並維護專利和其他知識產權保護的能力。

截至招股説明書之日，我們目前沒有授予任何知識產權許可，但我們可能會選擇在未來這樣做。生物技術和製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們不能保證我們的哪些專利申請將被髮布，任何由此產生的專利的廣度，或者任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。我們 不能保證我們最終獲得或授予的專利的廣度將足以阻止競爭對手開發和商業化與我們的一個或多個候選產品競爭的產品，包括生物相似產品。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在先前技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。 由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們未來的許可方是第一個提交與我們的產品和候選技術相關的專利申請的公司。 此外，幹擾訴訟可以由第三方發起或由美國專利商標局(USPTO)提起，以確定誰是我們申請專利權利要求所涵蓋的任何主題的第一個發明者。

此外，對這些專利或我們擁有或在專利頒發後獲得許可的任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們的任何候選產品和我們可能開發的技術成功商業化所必需的權利。即使它們未被質疑或此類第三方挑戰未獲成功，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權、為我們的候選產品和技術提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有、獲得或追求的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到挑戰，或者它們未能提供有意義的

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我們的候選產品和技術的排他性，可能會威脅到我們將候選產品和技術商業化的能力。此外，如果我們在監管審批方面遇到延遲，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間段(如果獲得批准)將會縮短。

專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法及時或在所有司法管轄區以合理的商業成本準備、提交和起訴所有必要或合意的專利申請。在獲得專利保護之前，我們也有可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面 。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和 起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴和強制執行。除了我們的專利權提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可或可能不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有科學、商業和技術信息和訣竅。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有信息、數據和流程。儘管這些協議旨在保護我們的專有信息，但我們不能保證我們的商業祕密和其他 機密專有信息不會泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。儘管我們通常要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們的專有技術、信息或技術的任何第三方，以簽訂 保密協議，但我們不能保證所有此類協議已與可能幫助開發我們的知識產權或訪問我們的專有信息的所有第三方正式執行，或 我們的協議不會被違反。如果這些保密協議的任何一方違反或違反此類協議的條款，我們可能無法對任何此類違反或違規行為採取足夠的補救措施，因此我們可能會丟失我們的商業機密 。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密，就像專利訴訟一樣，費用高昂且耗時，結果不可預測。此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。保密協議的可執行性因司法管轄區而異。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。此外，如果為保護我們的 商業祕密而採取的措施被認為不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。我們不能保證我們的員工、前員工或顧問不會提交專利申請，聲稱我們的發明。因為？最先提交的文件根據美國的法律，這種未經授權的專利申請可能會挫敗我們為自己的發明獲得專利的努力。

商業祕密和技術訣竅可能很難像商業祕密和技術訣竅那樣受到保護。隨着時間的推移，商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表期刊文章以及將技術熟練的人員從公司轉移到公司或從學術轉移到行業科學職位在行業內傳播。此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可能會購買我們的產品，並試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的技術，而這些技術 不屬於我們的知識產權。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該 技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密和專有技術被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。

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監控未經授權的使用和泄露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。

雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的協議或安全措施可能會被違反，而且我們可能無法 對任何違反行為採取充分的補救措施。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方盜用商業祕密。此外，其他人可能會獨立 發現我們的商業祕密和專有信息。例如，FDA正在考慮是否定期公開其他信息，包括我們可能認為是商業機密或其他 專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策將來會如何變化。’如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的 非專利知識產權，並且無法保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，則我們可能無法在我們的市場中建立或保持競爭優勢， 這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位，如果我們沒有獲得哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法的保護，以延長涵蓋我們每個候選產品的專利有效期 ，我們的業務可能會受到實質性損害。

專利的壽命是有限的。 在美國，專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利 ，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自仿製藥的競爭。考慮到新產品的開發、測試和監管審查所需的時間 ，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一個或多個美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。專利期限延長不能 延長專利剩餘期限自產品批准之日起共計14年。只有一項專利可以延期，而且只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才可以延期。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，擴展的長度 可能小於我們要求的長度。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將縮短，我們的 競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行未來可能需要的與第三方的任何知識產權許可所規定的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的權利。

雖然我們目前沒有任何第三方的知識產權許可證，但我們未來可能需要其他第三方技術和材料的許可證。此類許可證可能不會在未來提供，也可能不會以商業合理的條款提供，或者根本不會提供，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。即使我們獲得了控制與我們的候選產品相關的許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行的權利，我們 也可能需要我們的許可人和任何上游許可人的合作，而這可能不會實現。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可方未能維護

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此類專利，或者如果我們或我們的許可方失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何 我們候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述內容外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也適用於我們未來可能擁有的專利權 。此外，如果我們不履行許可協議下的開發義務，我們可能會失去與該協議相關的專利權，這將影響我們在全球的專利權。

終止我們當前或任何未來的許可協議將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們 不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生重大不利影響。

此外，我們在未來獲得許可的知識產權可能是第三方擁有的 知識產權下的子許可，在某些情況下通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務 。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們根據協議承擔的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到嚴重損害。

專利改革 立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來專利的執行或保護的不確定性和成本。

我們獲得專利的能力非常不確定，因為到目前為止，一些法律原則仍未解決，而且在美國專利中允許的權利要求的廣度或解釋方面沒有 一致的政策。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求所需的專利和專利申請的具體內容非常不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局制定了新的未經檢驗的法規和程序，以管理《萊希-史密斯法案》的全面實施，與《萊希-史密斯法案》相關的許多專利法實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月生效。Leahy-Smith法案還引入了一些程序，使第三方更容易挑戰已頒發的專利，以及幹預專利申請的起訴。最後，《萊希-史密斯法案》包含了新的法律條款，要求美國專利商標局為其實施發佈新的法規，法院可能需要數年時間才能解釋新法規的條款。現在判斷Leahy-Smith法案將對我們的業務運營以及我們的知識產權的保護和執行產生什麼影響還為時過早。然而，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們未來專利的不確定性和成本。此外，美國最高法院近年來對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力產生越來越大的不確定性外，這種事件的組合還造成了對獲得專利後的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們擁有或許可或未來可能獲得的專利的能力。如果無法獲得、執行和保護涵蓋我們專有技術的專利，將對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

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同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們在保護和捍衞我們在美國和國外的知識產權方面可能會遇到重大問題。例如，如果在某一特定國家頒發涵蓋某項發明的專利之後，沒有在其他國家頒發涵蓋同一發明的專利，或者如果在一個國家頒發的專利中對權利要求的有效性、可執行性或範圍或書面描述或啟用的任何司法解釋與在另一個國家頒發的相應專利的解釋不同，我們在這些國家保護我們的 知識產權的能力可能會受到限制。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會大大降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍 。

競爭對手可能會以我們候選產品的仿製版本進入市場，這可能會導致我們候選產品的銷售額大幅下降。

我們可能無法成功確保或維護我們開發或許可的產品和技術的專利保護。此外，如果被授予並列在橙皮書中的任何專利通過第四段認證和隨後的訴訟成功挑戰，受影響的 產品可能更直接地面臨仿製藥競爭，其銷售額可能會大幅下降。如果銷售額下降，我們可能不得不註銷與受影響產品相關的部分或全部無形資產，我們的 運營和現金流的結果可能會受到重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的 專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們已頒發的專利或因我們未決或未來的專利申請而頒發的任何專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中， 法院可能會裁定我們的專利無效或不可執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋 相關技術為由，拒絕阻止此類侵權訴訟中的另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨無效、無法執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法獲得 已頒發專利的風險。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們的候選產品之一的專利， 被告可以反訴我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，反訴聲稱無效和/或不可撤銷是常見的，第三方可以根據 許多理由主張專利無效或不可撤銷。有效性質疑的理由可能是被指控未能滿足幾個法定要求中的任何一個，包括缺乏新穎性、顯而易見性或不可行性。不可否認性主張的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向PTO隱瞞了相關信息，或作出了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，即使是在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查、贈款後審查、 各方間外國司法管轄區的複審和同等程序（例如，反對程序、無效程序或訴訟或無效審判或無效程序）。此類訴訟可能導致 撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們無法確定是否存在我們、我們的專利顧問和專利審查員在起訴期間不知道的無效現有技術。如果被告在無效的法律主張上獲勝

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目錄表

和/或不可執行性，我們將失去對我們的候選產品的至少部分甚至全部專利保護。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方引起或由我們提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或所產生的專利、或專利申請或所產生的第三方專利的發明或發明的庫存(以及可能的所有權)的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關的 技術，或迫使我們在勝利方的專利權下獲得許可(如果有)。此外，如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用， 特別是在那些法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於與知識產權訴訟相關的大量信息披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別出與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項第三方專利和 在美國和國外的待處理申請。

專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利S的起訴歷史確定。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在 第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測正在申請的第三方S是否會提出相關範圍的索賠。我們對我們 認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能不正確，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。如果我們不能識別並正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的產品的能力產生負面影響。

對於開發我們的候選產品並將其商業化所需的第三方知識產權，我們可能無法獲得許可或獲取這些知識產權。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們候選產品的開發和商業化非常重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求 從這些第三方獲取或獲得此類知識產權的許可，而我們可能無法以商業合理的條款或根本無法做到這一點。許可或收購第三方知識產權是一個競爭激烈的領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。由於這些老牌公司的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法許可或 獲取第三方知識產權

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允許我們從投資中獲得適當回報或根本不能獲得回報的條款的產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的。

我們的商業成功部分取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們的候選藥物 以及使用我們的專有技術而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利的能力。隨着我們當前和未來的候選產品走向商業化，針對我們的 專利侵權索賠的可能性也在增加。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、 干涉、派生訴訟、授權後審查、當事人間審查和美國專利商標局的複審訴訟，或外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的 專利和待審專利申請，並且可能存在第三方專利或專利申請，其要求保護與我們候選產品和技術的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。第三方（包括我們的競爭對手）可能會對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯或 違反他們的專利或其他知識產權。

我們無法保證我們當前和未來的候選產品 不會侵犯其他方的專利或其他所有權，競爭對手或其他方可能會聲稱我們在任何情況下侵犯其所有權。我們可能會成為對抗性訴訟或訴訟的當事方或受到威脅，這些訴訟或訴訟涉及我們當前和未來的候選產品的知識產權，包括USPTO的干涉或派生訴訟。即使我們認為此類索賠沒有法律依據，但具有管轄權的法院 可能會認為這些第三方專利是有效的、可執行的和侵權的，這可能會對我們將ITIL-168、ITIL-306或任何未來候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功地質疑任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一責任 很高，並且要求我們就任何此類美國專利權利要求的無效性提供明確和令人信服的證據，因此無法保證具有管轄權的法院會同意我們的意見並使任何此類美國 專利的權利要求無效。此外，鑑於我們的技術領域擁有大量專利，我們無法確定我們不會侵犯現有專利，也無法確定我們不會侵犯未來可能授予的專利。

雖然我們可能會決定在未來提起訴訟以質疑這些或其他專利的有效性，但我們可能會失敗，美國和國外的 法院或專利局可能會維護任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要多年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於 未決專利權利要求可以在發佈前進行修改，因此可能會有一些申請正在等待，這些申請可能會導致後來發佈的專利可能會因我們候選產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。無論何時提交，我們都可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有人認為我們的某個候選產品 侵犯了其專利，即使我們的技術已獲得專利保護，專利持有人也可能起訴我們。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱我們的候選產品或技術侵犯了這些專利。此外，我們可能面臨來自非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。 如果我們受到專利侵權訴訟的威脅或起訴，我們可能被迫停止或延遲實際或威脅訴訟標的藥物或候選產品的研究、開發、生產或銷售。

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如果我們被發現侵犯了第三方的S有效知識產權，我們可能被要求 獲得該第三方的許可才能繼續將我們的候選產品商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使可以按可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。如果我們無法獲得所需的許可，我們可能 無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們創造足夠的收入來維持我們的運營。 或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在某些情況下，我們可能會被迫(包括法院命令)停止將我們的候選產品商業化。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯所涉專利，我們可能被判承擔鉅額金錢損害賠償責任，可能包括三倍損害賠償和律師費 。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。如果第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他訴訟程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，訴訟也會分散我們管理層對S的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研究和開發工作，並限制我們繼續運營的能力。

我們可能會受到員工、顧問、 或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們僱用的人員 以前受僱於其他生物技術或生物製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用其他人的專有信息或技術訣竅，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或泄露我們的員工、前僱主或其他 第三方的機密信息而受到索賠。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。不能保證成功地為這些索賠辯護，即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到質疑我們 未來專利和其他知識產權的發明人或所有權的索賠。

我們還可能受到前員工、合作者或其他 第三方對我們的專利申請、因我們的未決或未來申請而發佈的未來專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們將來可能會遇到所有權糾紛，例如， 由於顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而引起的糾紛。儘管我們的政策要求我們可能參與 知識產權構思或開發的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法成功地與實際構思或開發我們認為屬於我們自己的知識產權的每一方簽署此類協議，而且我們 無法確定我們與這些當事方達成的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者這些協議是否會被違反，因為我們可能沒有適當的補救措施。知識產權的轉讓可能無法 自動執行，或者轉讓協議可能被違反，可能需要提起訴訟，以針對這些和其他質疑發明人身份或所有權的索賠進行辯護。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢以外

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損害賠償，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生重大不利影響 。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現它們的可能性，或者我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。

如果我們依賴第三方生產或商業化我們的 候選產品，或者如果我們與其他第三方合作開發此類候選產品，我們有時必須與他們共享商業祕密。我們還可能開展聯合研發計劃，這可能要求我們 根據我們的研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們會與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓 協議（如果適用）、諮詢協議或其他類似協議，以保護我們的專有技術。這些協議通常會限制 第三方使用或披露我們的機密信息（包括我們的商業祕密）的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要會增加 此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、無意中被納入他人的技術或被披露或用於違反這些協議的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。’

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的 數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法防止這些協議的當事人未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們無法保證我們已與可能或已接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。監控 未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護專有技術而採取的措施是否有效。如果這些協議的任何一方的合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問 違反了這些協議中的任何條款，我們可能無法對任何此類違約或違規行為採取適當的補救措施，我們可能因此而丟失我們的商業祕密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們授權或披露的機密信息 被無意中披露或受到違反或違反，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。執行 第三方非法獲取並使用我們的商業祕密的主張（如專利訴訟）是昂貴且耗時的，而且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。

我們可能僅享有某些專利的有限地理保護，我們可能無法在全球範圍內保護我們的 知識產權。

在全球所有國家/地區提交和起訴專利申請以及為我們的 候選產品進行專利辯護的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且可能會將 其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權不如美國或歐洲那麼強。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們未來的專利或其他 知識產權可能無法有效或足以阻止它們競爭。

此外，我們可能會決定在獲得授權之前放棄 國家和地區專利申請。對每個國家或地區專利申請的審查是一個獨立的程序。因此，專利

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同一系列中的申請可能會在某些司法管轄區(如美國)作為專利頒發，但可能會以不同範圍的權利要求頒發專利，甚至可能在其他司法管轄區被拒絕。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠 在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家/地區保護我們的知識產權的努力可能不夠充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功將我們的候選產品商業化的能力產生不利的 影響。如果我們在這些司法管轄區遇到保護知識產權方面的困難，或因其他原因而無法有效保護對我們的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區內其他人的額外競爭。

有些法域的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律或規則和條例，許多公司在這些法域保護和捍衞這類權利時遇到了很大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生命科學相關的專利，這可能使我們很難阻止侵犯我們未來專利或營銷競爭產品的行為， 總體上侵犯了我們的專有權。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家/地區，專利可能提供有限的好處，甚至沒有任何好處。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。

在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的 努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們未來的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能不會作為專利發佈，並可能引發第三方對我們提出 索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在我們預期的 重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或從第三方獲得許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家還限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們 被迫將與我們業務相關的任何專利授權給第三方，我們的競爭地位可能會受到損害。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和 其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或應用程序以及我們未來可能獲得的任何專利權的有效期內，應向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他有關專利和/或申請的政府費用。此外，美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員，並依賴這些第三方來幫助我們遵守

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對於我們擁有的專利和專利申請，這些要求和影響支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並就我們許可的任何專利和專利申請支付這些費用。在許多情況下，專利或專利申請的意外失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式來治癒。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或以其他方式違反或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望將商標作為一種手段，將我們的候選產品與競爭對手的藥物區分開來，如果批准上市的話。一旦我們選擇了新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。儘管我們將有機會迴應這些拒絕，但我們可能無法 克服這些拒絕。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能被迫 重新命名我們的藥品，這可能會導致品牌認知度下降，並可能需要我們將資源投入到廣告和營銷新品牌上。我們的競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的 資源來執行我們的商標。上述任何事件都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們在美國的候選產品中使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。

我們未來可能達成的任何合作安排都可能不會成功， 這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們可能會尋求與製藥或生物技術公司合作 以開發或商業化我們的候選產品，具體取決於與達成合作協議相比為我們保留商業化權利的優點 。如果我們決定簽訂合作協議，我們將在尋找合適的合作者方面面臨激烈的競爭。此外，協商、記錄、實施和維護協作安排既複雜又耗時。如果我們選擇這樣的安排，我們建立和實施合作或其他替代安排的努力可能不會成功。我們可能建立的任何合作或其他 安排的條款可能對我們不利。

我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括：

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知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與法律和監管合規事項相關的風險

我們與客户、醫療保健提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或 間接受聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

美國和其他地區的醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人之間的安排使我們受制於 各種聯邦和州欺詐和濫用法律及其他醫療法律，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生付款的法律{br>陽光法案和根據此類法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們 可能受到聯邦政府和我們開展或可能開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

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由於這些法律的範圍很廣，而法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、利潤減少和未來收益、聲譽損害以及我們業務的削減或重組)，其中任何一項都可能損害我們的業務。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合多個司法管轄區的需求

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合規和/或報告要求增加了醫療保健公司與一個或多個要求發生衝突的可能性。

即使我們獲得了ITIL-168、ITIL-306或任何未來候選產品的監管批准，它們仍將受到持續的監管監督，這可能會導致大量額外費用。

即使我們對ITIL-168、ITIL-306或任何未來的候選產品(此類候選產品)獲得任何監管批准，它們仍將受到適用於製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、 抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息等方面的持續監管要求的約束。我們為ITIL-168、ITIL-306或任何未來候選產品獲得的任何監管批准也可能受到風險評估和緩解戰略的約束，對該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件，或我們進行可能代價高昂的上市後測試和監控研究的要求，包括第四階段試驗和監控以監控該藥物的質量、安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會 導致市場審批被撤回。我們還將被要求立即向監管部門報告任何嚴重和意想不到的不良事件以及產品的某些質量或生產問題，以及其他 定期報告。

任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲， 或增加成本以確保合規。我們還必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。有關處方藥產品的促銷信息受各種法律和監管限制，且必須與S批准的產品標籤中的信息一致。因此，我們將不被允許宣傳我們的產品用於未經批准的適應症或用途，通常稱為標籤外促銷。經批准的BLA的持有者必須提交新的或補充的申請，並事先獲得批准，以便對經批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。被發現不當推廣其產品標籤外用途的公司可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

此外，藥品製造商還必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保遵守cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如 意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的推廣、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加相關限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果我們在批准ITIL-168、ITIL-306或任何未來的候選產品後未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：

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政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將ITIL-168、ITIL-306或任何未來候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們在美國或歐盟獲得FDA或EMA批准 我們的任何候選產品也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定司法管轄區銷售任何產品，我們必須在以下方面建立並遵守眾多不同的法規要求 以國家為基礎的關於安全性和有效性。

美國FDA或歐盟EMA的批准並不確保其他國家/地區或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家/地區進行的臨牀試驗可能不會被其他國家/地區的監管機構接受，在一個國家/地區獲得監管批准並不能保證在任何其他國家/地區獲得監管批准。

審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查 週期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家/地區而異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家/地區推出。我們沒有在任何司法管轄區(包括國際市場)批准銷售的任何候選產品，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及 擬議的變更，這些變更可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響我們 獲得上市審批的任何候選產品的盈利銷售能力。

在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的顯著影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥行業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(I)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體規定了不可扣除的年費 根據這些實體在一些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分配；(Ii)擴大了根據340B藥品定價計劃有資格享受折扣的實體；(Iii)將製造商根據醫療補助藥品返點計劃必須支付的法定最低迴扣分別提高到大多數品牌和仿製藥製造商平均價格的23.1%和13%，

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並將創新藥物的總退税金額上限定為製造商平均價格的100%，或AMP；(Iv)擴大了醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多個人提供醫療補助，併為收入低於或等於聯邦貧困水平133%(根據計算，佔138%)的個人增加新的資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助退税責任；(V)提出了一種新的方法，即對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品，計算製造商在Medicaid藥品返點計劃下的回扣的新方法；(Vi)引入了新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，製造商現在必須同意提供70% 銷售點在承保空白期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品的談判價格折扣，作為 製造商S的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件(根據2018年兩黨預算法，從2019年1月1日起提高50%)；(Vii)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性研究比較，以及為此類研究提供資金；以及(Viii)在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務 交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

ACA的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰，特朗普政府也在努力廢除或取代ACA的某些方面。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年減税和就業法案，或税法，包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為個人強制。2018年12月14日，德克薩斯州聯邦地區的一名法院法官裁定ACA整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了個人強制。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，但尚不清楚何時會做出裁決。目前也不清楚此類訴訟以及其他挑戰、廢除或取代ACA的努力將如何影響ACA或我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011財年預算控制法案，對醫療保險提供者的支付總額減少2%，並且由於隨後對該法規的立法修訂，包括BBA，將一直有效到2030年，但從2020年5月1日至2021年3月31日暫停支付除外，除非採取額外的國會行動。除其他事項外，2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的多家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健 資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品的報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府的S 2021財年預算提案包括1,350億美元的津貼(在一段時間內)，以支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低自掏腰包患者的藥品成本 ，並增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥的機會。2020年3月10日，特朗普政府向國會提交了藥品定價原則，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人自掏腰包藥房費用，提供每月為Medicare Part D受益人設定上限的選項自掏腰包費用和名額限制

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關於藥品漲價。2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖 實施S政府的幾項提議。因此，FDA還在2020年9月24日發佈了一項最終規則，為各州制定和提交來自加拿大的藥物進口計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了從藥品製造商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價 。這一規定還為降價創造了一個新的避風港，反映在銷售點，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排提供安全港。此外，2020年11月，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施最惠國或最惠國模式，根據該模式，將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格，計算某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率。最惠國範本條例要求指定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，有效期為7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止實施臨時最終規則。特朗普政府的任何其他改革舉措實施的可能性都不確定，特別是考慮到最近的美國總統選舉。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致 更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。也有可能採取額外的政府行動 來應對新冠肺炎疫情。

此外，FDA可能會以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式對FDA的法規和指南進行修訂或重新解釋。例如，2020年美國總統大選的結果可能會影響我們的商業和行業。特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行政命令可能會對食品和藥物管理局S從事常規監督活動的能力造成重大負擔，或以其他方式造成實質性拖延。 通過制定規則、發佈指導以及審查和批准營銷申請，執行法規。很難預測這些要求是否或如何得到解釋和實施，或者在拜登政府的領導下是否會被廢除和取代。新政府的政策和優先事項尚不清楚，可能會對管理我們候選產品的法規產生實質性影響。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能對ITIL-168、ITIL-306或任何未來的候選產品施加額外成本或延長FDA的審查時間。我們無法確定 法規、法規、政策或解釋在發佈、實施或採用時的變化會如何影響我們未來的業務。除其他事項外，此類變化可能需要：

此類更改可能需要大量時間並帶來巨大成本，或者可能會降低ITIL-168、ITIL-306或其他候選產品的潛在商業價值，並可能對我們的業務和財務業績造成實質性損害。此外，延遲收到或未能收到任何其他產品的監管許可或審批將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

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與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們高管在管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。我們的每一位高管目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供關鍵人員保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們推動我們的產品線的發展，擴大商業化、製造以及銷售和營銷人員的規模，這也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中具有成功開發、獲得監管批准和商業化產品所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和 顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的臨牀開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年12月31日，我們擁有150名員工。隨着我們的發展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在臨牀產品開發、法規事務、製造以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。 我們業務的擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括違反FDA法規的故意、魯莽和/或疏忽行為，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準、聯邦和州醫療保健法律法規，以及要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。尤其是銷售、市場營銷和商業

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醫療保健行業的安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規 可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為還可能涉及對個人可識別信息的不當使用，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止 不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因 未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響， 包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，則需要額外的報告要求和監督，以及 削減或重組我們的業務。

與此次發行有關的風險、我們普通股的所有權以及我們作為上市公司的地位

我們的普通股可能不會形成活躍的交易市場，您可能無法按初始發行價或高於發行價轉售您的普通股 。

在此次發行之前，我們的普通股沒有公開市場。 我們普通股的首次公開募股價格是通過與承銷商談判確定的，可能不代表本次發行結束後我們普通股的交易價格。雖然我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場上市，但此次發行後，我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有形成或持續下去，您可能很難以有吸引力的價格出售您在此次發行中購買的股票。

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股價 可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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整個股票市場，尤其是納斯達克全球精選市場和生物技術公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，包括最近與正在進行的新冠肺炎大流行有關的波動，儘管許多公司的基本業務模式或前景沒有根本改變，但仍有許多公司的股價下跌。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括潛在的惡化的經濟狀況和其他與持續的新冠肺炎疫情相關的不利影響或事態發展，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。

此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將S的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

如果您在此次發行中購買我們的普通股，您的投資將立即受到稀釋。

我們普通股的首次公開募股價格大大高於我們普通股的每股有形賬面淨值(赤字)。因此，如果您在本次發行中購買我們普通股的股票，您將支付的每股價格大大超過我們預計的調整後每股有形賬面淨值。

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在此次發行後分享。基於每股20.00美元的首次公開募股價格，您將立即經歷每股15.04美元的稀釋，這代表我們預計的本次發行後調整後每股有形賬面淨值與首次公開募股價格之間的差額。

此外，截至2020年12月31日，我們擁有已發行的股票期權，可按加權平均行權價每股0.92美元購買總計12,172,171股普通股。在2020年12月31日之後，我們授予了額外的股票 期權，以按加權平均行權價每股5.95美元購買目前已發行的普通股共計6,022,800股。只要行使了這些未償還期權中的任何一項，此次發行將進一步稀釋投資者的權益。請參閲稀釋。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告， 或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家新上市的公司，我們只有有限的股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺失可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少， 這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

本次發售完成後，我們將擁有125,812,253股已發行普通股，在自動 將我們的已發行可轉換優先股轉換為89,220,699股我們的普通股後，並假設沒有行使未行使期權來購買我們的可贖回可轉換優先股的股份。在這些股份中，本次發售的16,000,000股將可自由流通，另外109,812,253股增發普通股將於本招股説明書公佈之日起180天起在公開市場公開發售，而部分股東與承銷商之間的鎖定協議亦已終止。摩根士丹利有限責任公司、傑富瑞有限責任公司和考恩有限責任公司可以在沒有通知的情況下，隨時解除這些股東與承銷商的鎖定協議，這將允許更早地在公開市場出售股票。

此外，在本次發行結束後，我們打算根據修訂後的1933年證券法或證券法，以表格S-8的形式迅速提交一份或多份登記聲明，登記14,091,437股普通股的發行，但須受期權或其他股權獎勵的限制，或根據我們的股權激勵計劃為未來發行而保留。在S-8表格中根據此等註冊聲明登記的股份將可在公開市場出售，但須受 歸屬安排及行使期權、上文所述的鎖定協議及規則第144條對聯營公司的限制所規限。

此外，在此次發行後，持有我們普通股的股東或他們的受讓人將有 權利，在某些條件下，要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己提交的登記聲明中。

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或其他股東。如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股票被出售，或者如果他們被認為將在公開市場上被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖更換我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款將在本次發行結束時生效，這些條款可能會使第三方很難獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會將有權發行最多 1000萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。發行優先股可能會推遲或阻止控制權變更交易。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的憲章文件還將包含其他可能產生反收購效果的條款，包括：

此外，我們還受《特拉華州公司法》第203節的反收購條款的約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來規範公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權變更交易。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定 還可能阻止我們管理層的變動或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東手中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高管、董事和目前持有5%或以上普通股的實益所有人以及他們各自的關聯公司實益擁有我們67%的已發行普通股。此外，我們的某些董事、高管、員工和其他與我們有關聯的人可以在定向股票計劃中以首次公開募股價格在此次發行中購買我們的普通股。因此，這些人共同行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們的全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。

其中一些個人或實體可能具有與您不同的興趣 。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

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我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司 ，由於適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是一家新興成長型公司，符合2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們打算 利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告要求豁免，包括：

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降 ，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到本財年的最後一天(I)在我們首次公開募股(Br)結束五週年之後，(Ii)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(Iii)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，以及我們在之前的 三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

即使在我們不再有資格成為新興成長型公司後，在某些情況下，我們仍有資格成為較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和代理 聲明中減少關於高管薪酬的披露義務。

我們將在使用此次發行所得收益方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以您不同意的方式投資或使用所得收益，以及可能不會增加您投資價值的方式。

我們將對此次發行所得資金的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。我們希望使用此次發行的淨收益，連同我們現有的現金和現金等價物，為開發用於治療晚期黑色素瘤和其他實體腫瘤的ITIL-168提供資金，為ITIL-306的研發提供資金，併為我們在美國和英國的製造工廠的建設提供資金，其餘資金用於一般營運資金和其他公司用途。請參閲收益的使用。此外，我們可能會使用此次發售的部分收益來執行我們的戰略 以獲得許可或獲得更多候選產品。我們未能有效運用此次發行的淨收益可能會損害我們實施增長戰略的能力，並且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。您將沒有機會影響我們關於如何使用我們此次發行的淨收益的決定。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

您不應依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益，

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如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的普通股。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定， 特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東 就與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

經修訂和 重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下以下類型訴訟或程序的專屬法院：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院認定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東可以 尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東S在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂的和 重述的公司註冊證書中的排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們將 增加成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們將產生大量額外的法律、會計和其他成本，我們預計每年可能在100萬至200萬美元之間。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時 。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。

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我們打算投入資源以遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將 管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但我們沒有遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則還可能使我們更難 獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的承保範圍而產生更高的費用。這些 事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層成員。

如果我們未能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害 。

本次發行結束後，我們將遵守1934年證券交易所法案、2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案的報告要求，以及我們普通股上市的股票市場的規則和規定。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。

從我們截至2022年12月31日的財政年度開始，我們 必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在我們該年度的10-K表格申報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這將需要我們產生大量額外的專業費用和內部成本，以擴展我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。在此次發行之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。

我們可能會找出內部財務和會計控制系統中的弱點，以及可能導致我們財務報表出現重大錯報的程序。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和運行得多麼好， 只能提供合理的、而不是絕對的保證，保證控制系統能夠實現S的目標。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊行為都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。

我們在多個税務管轄區須繳税。因此，我們的有效税率是由我們運營的各個地方適用的 税率的組合得出的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同 ，包括新頒佈的税法的通過、我們的盈利能力組合從司法管轄區到司法管轄區的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務機關達成或維持 可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們

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實際税率明顯不同於前幾期或我們目前的預期，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額 。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

我們已經產生，並預計在未來將繼續產生重大的聯邦和州淨營業虧損，或NOL結轉。 這些NOL結轉可能到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税負債。根據經CARE法案修改的減税和就業法案或税法，在2017年12月31日之後的納税年度和未來納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL在2020年12月31日之後開始的納税年度發生的扣除是有限的。目前還不確定各州 將如何迴應《税法》和《關愛法案》。此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382條以及州法律的相應條款，如果一家公司經歷了所有權變更，按價值計算，其股權所有權的變化通常被定義為超過50%，在三年內，公司使用變更前的淨資產結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。根據第382條，本次發行的完成，連同私募和自我們成立以來發生的其他交易， 可能會觸發此類所有權變更。我們還沒有完成382條款的分析。我們可能會因為股票所有權的後續變化而經歷所有權變化，其中一些變化可能不在我們的控制範圍內。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。我們對包括NOL在內的 遞延税項資產有全額估值津貼。

我們的業務活動將受到《反海外腐敗法》(FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

當我們在美國以外擴展我們的業務活動，包括我們的臨牀試驗工作時，我們將受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止提供、承諾、給予或授權他人直接或間接向非美國政府官員提供任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。我們的業務受到嚴格監管，因此 涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家/地區，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會和司法部 增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及在製造或繼續開發我們的產品時遇到困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

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目錄表

美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而造成的中斷可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構 履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會和我們運營可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能減緩新藥或生物製劑由 必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括最近的2018年12月22日至2019年1月25日，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵的FDA，SEC和其他政府僱員並停止關鍵活動。如果政府長時間關閉，可能會嚴重影響 FDA及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

另外，為應對COVID-19大流行，2020年3月10日，FDA宣佈打算推遲對外國生產設施和產品的大部分檢查，隨後，2020年3月18日，FDA暫時推遲了對國內生產設施的常規監督檢查。隨後，在2020年7月10日，FDA宣佈打算恢復對國內生產設施的某些現場檢查，這些檢查將遵循基於風險的優先級系統。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定給定地理區域內可能發生的監管活動的類別，範圍從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。美國以外的監管機構可能會採取類似限制或其他政策措施以應對COVID-19疫情，並可能會延遲其監管活動。如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構照常開展業務或進行 檢查、審查或其他監管活動，則可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。我們未來的部分 臨牀試驗可能會在美國境外進行，而不利的經濟條件導致美元走軟，這將使這些臨牀試驗的運營成本更高。此外，嚴重或長期的 經濟衰退，包括當前COVID-19疫情或政治動盪導致的衰退或蕭條，可能會對我們的業務造成各種風險，包括對我們的 候選產品或任何未來候選產品（如獲批准）的需求減弱，以及我們在需要時按可接受條款籌集額外資金的能力（如有）。經濟疲軟或衰退或政治動盪，包括任何國際貿易 糾紛，也可能使我們的製造商或供應商承受壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户延遲支付我們潛在產品的款項。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務，我們無法 預測政治或經濟氣候和金融市場狀況可能嚴重損害我們業務的所有方式。

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目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。前瞻性陳述 主要載於本 招股章程標題為《招股章程摘要》、《風險因素》、《管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析》、《業務展望》及其他章節。”在某些情況下，您可以通過以下術語來識別前瞻性陳述：“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“計劃項目”、“預計估計”、“相信”、“預測”、“潛在”或“繼續”，或者這些術語的否定詞，或者旨在識別有關 未來陳述的其他類似表述。”““””這些陳述僅反映截至本招股説明書日期的情況，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測， 我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述包括但不限於有關以下內容的陳述：

上述前瞻性陳述清單並非詳盡無遺。閣下應參閲本 招股章程的“風險因素”部分，以瞭解可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果存在重大差異的重要因素。本招股説明書的其他部分可能包括可能 損害我們的業務和財務業績的其他因素。此外，我們在

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目錄表

不斷髮展的環境。新的風險因素及不確定性可能不時出現，管理層不可能預測所有風險因素及不確定性。由於這些 因素，我們無法向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律要求，否則我們不計劃公開更新或修改本文所含的任何前瞻性陳述， 無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化還是其他原因。但是，您應該在本招股説明書 日期後，審查我們將不時向SEC提交的報告中描述的因素和風險以及其他信息。

由於前瞻性陳述固有的風險和不確定性，其中一些無法預測或量化，其中一些超出了我們的控制，你不應該依賴這些前瞻性陳述作為未來事件的預測.雖然我們相信本招股説明書所載的每項前瞻性陳述 均具有合理的依據，但我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。

閣下應完整閲讀本招股章程及本招股章程所指並已作為註冊 聲明（本招股章程為其中一部分）的附件提交的文件，並瞭解我們的實際未來業績可能與我們的預期有重大差異。我們通過這些警示性陳述來限定我們所有的前瞻性陳述。

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目錄表

市場和行業數據

本招股説明書所載的行業、統計及市場數據均來自本公司的內部估計及研究，以及 行業及一般刊物及第三方進行的研究、調查及調查。本招股説明書所使用的所有市場數據涉及多項假設及限制，該等數據的來源無法保證該等信息的 準確性或完整性。雖然我們不知道任何有關第三方信息的錯誤陳述，並且我們相信這些研究和出版物都是可靠的，但由於各種重要因素，包括“風險因素”一節中所述的因素，我們經營的行業面臨高度的不確定性和風險。“”這些因素和其他因素可能導致結果與第三方和我們的 估計值存在重大差異。

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目錄表

收益的使用

我們估計，我們從此次發行中獲得的淨收益約為2.946億美元（如果 承銷商完全行使其購買最多2，400，000股額外股票的選擇權，則約為3.392億美元），首次公開發行價格為每股20.00美元，在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的預計發行費用後。

截至2020年12月31日，我們的現金及現金等價物為2.417億美元。在2020年12月31日之後，我們 從發行和出售我們的C系列可轉換優先股中獲得了5250萬美元的淨收益。我們打算將本次發行的所得款項淨額以及我們現有的現金和現金等價物用於以下用途：

我們還可以將剩餘淨收益的一部分用於許可、收購或投資於 互補業務、技術、產品或資產，儘管我們目前沒有這樣做的協議、承諾或諒解。

我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將使我們能夠為我們的業務提供資金， 到2023年。根據我們目前的運營計劃和假設，我們預計此次發行的淨收益，加上我們的現金和現金等價物，將足以完成我們計劃的ITIL-168第二階段臨牀試驗，並 啟動我們計劃的ITIL-306第一階段試驗。然而，此次發行的預期淨收益不足以讓我們通過監管部門的批准為我們的任何候選產品提供資金，也不足以完成我們計劃的ITIL-306第一階段試驗，我們需要籌集額外的資金來完成我們候選產品的開發和商業化。我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可以比預期更快地使用我們的可用資金 資源。

本次發行的淨收益以及我們現有的現金和現金等價物的預期用途代表了我們基於當前計劃和業務狀況的意圖，這些意圖可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而在未來發生變化。我們實際支出的金額和時間可能會因許多因素而有很大差異，包括我們的開發進度、臨牀試驗的狀態和結果、我們可能與第三方就我們的候選產品進行的任何合作以及任何不可預見的現金需求。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，投資者將依賴於我們管理層對這些淨收益的應用做出的判斷。我們實際支出的時間和金額將基於許多因素，包括運營現金流和我們業務的預期增長。在使用之前，我們計劃將此次發行的淨收益投資於美國的短期計息債務、投資級票據、存單或直接或擔保債務。

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目錄表

股利政策

我們從來沒有宣佈或支付過，在可預見的將來也不會宣佈或支付我們股本的任何現金股息。 我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。

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目錄表

大寫

下表列出了截至2020年12月31日的我們的現金和現金等價物以及我們的資本：

本次發行結束後我們的資本將取決於實際的首次公開募股價格和定價確定的此次 發行的其他條款。您應閲讀此信息，同時閲讀本招股説明書末尾的財務報表和相關説明、本招股説明書中題為《管理層與S的討論》和《財務狀況和經營結果分析》以及本招股説明書中包含的其他財務信息的部分。

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目錄表

上表中我們普通股的流通股數量不包括：

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目錄表

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至首次公開募股價格與本次發行後調整後普通股每股有形賬面淨值之間的差額 。

截至2020年12月31日，我們的歷史有形賬面淨值(赤字)為5540萬美元，或每股普通股2.69美元。 我們的每股歷史有形賬面淨值(赤字)等於總有形資產減去總負債和不包括在股本中的可轉換優先股，除以截至2020年12月31日的普通股流通股數量。

截至2020年12月31日，我們的預計有形賬面淨值為3.291億美元，或普通股每股3.00美元。預計有形賬面淨值是指我們的總有形資產減去我們的總負債的金額，在實施(I)在2021年第一季度從發行和銷售C系列可轉換優先股中收到5,250萬美元的淨收益，以及(Ii)將我們的可轉換優先股的所有流通股轉換為總計89,220,699股普通股後，如同此類轉換髮生在2020年12月31日一樣。預計每股有形賬面淨值是指在實施這些預計調整後，預計有形賬面淨值除以截至2020年12月31日的流通股總數。

在進一步實施以每股20.00美元的首次公開發行價格出售本次發行的16,000,000股普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，截至2020年12月31日，我們的預計調整有形賬面淨值為6.237億美元，或每股4.96美元。這一數額代表着我們現有股東的預計有形賬面淨值立即增加了1.96美元，對此次發行的新投資者的每股攤薄立即增加了15.04美元。我們通過以下方式確定攤薄：從新投資者在此次發行中為普通股支付的現金金額中減去預計值，即本次發行後調整後的每股有形賬面淨值。

下表説明瞭這種稀釋：

如果承銷商行使他們的選擇權，全額購買我們普通股的額外股份，預計本次發行後調整後的有形賬面淨值將為每股5.21美元，預計有形賬面淨值將增加每股0.26美元，對新投資者的攤薄將為每股14.79美元。

下表彙總截至2020年12月31日，按上述調整後的備考基準，向吾等購入的股份數目、以現金向吾等支付的總代價，以及基於每股20.00美元的首次公開發售價格(扣除承銷折扣及佣金及估計吾等應支付的發售費用)向吾等購買該等股份的平均每股價格之間的差額。

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目錄表

上述表格和計算是基於我們的普通股截至2020年12月31日的流通股數量，在實施將我們的可轉換優先股的所有流通股轉換為總計89,220,699股普通股後，就像這種轉換髮生在2020年12月31日一樣， 不包括：

在行使股票期權、根據我們的股權激勵計劃發行新的股票期權或我們未來增發 普通股的情況下，參與此次發行的投資者將進一步稀釋。此外，出於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們有足夠的資金來滿足當前或未來的運營計劃。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們的股東。

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目錄表

管理層對財務狀況和經營結果進行討論和分析

您應閲讀以下關於我們的財務狀況和運營結果的討論和分析 以及我們的合併財務報表和本招股説明書中其他部分包含的相關説明。本討論和分析中包含的或本招股説明書中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本招股説明書題為風險 因素一節中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療癌症患者的創新細胞治療流水線。我們組建了一支成就卓著的團隊，在多種細胞療法的開發、製造、監管批准和商業化方面擁有成功的記錄。使用我們優化和可擴展的製造工藝，我們正在推進我們的主要TIL候選產品ITIL-168，用於治療晚期黑色素瘤。根據使用先前版本的ITIL-168製造工藝生產的TIL產品的慈悲使用計劃的臨牀結果，我們計劃向美國食品和藥物管理局或FDA提交一份試驗性新藥申請或IND，如果獲得授權，將在2021年下半年啟動第二階段試驗，我們相信這可以支持2023年提交的生物製品許可證申請或BLA。我們計劃在2022年上半年啟動ITIL-168的其他適應症的第一階段試驗，這些適應症包括皮膚鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和宮頸癌。如果獲得批准，ITIL-168將在我們公司運營的內部製造設施中生產，用於我們的臨牀試驗和商業銷售。

我們還在開發一種新型的基因工程TIL療法，使用我們的共刺激抗原受體或Costar平臺。這些修飾的TIL仍然依賴其天然的、患者特異性的T細胞受體(TCR)與腫瘤新抗原結合，但已被增強 以表達新的輔星分子，該分子與共同的腫瘤相關抗原結合，並在微環境中為T細胞提供強大的共刺激。我們認為，輔佐STAR在天然TCR介導的腫瘤新抗原識別過程中增強TIL激活的能力，有可能將TIL治療帶給那些歷史上對免疫治療耐藥的癌症類型的患者。我們預計將在2022年上半年為我們的主要合作伙伴-TIL產品候選產品ITIL-306提交IND。

我們成立於2018年8月。2019年2月，我們與Immetacyte Ltd.或Immetacyte簽訂了一項許可協議，據此，我們獲得了Immetacyte和S的專有技術、訣竅和知識產權的全球許可，用於TIL療法的研究、開發、製造和商業化。自2011年以來，Immetacyte 一直在根據慈悲使用計劃生產TIL產品。根據該許可協議，我們有義務支付預付款，以及與實現開發和商業里程碑相關的付款，以及淨銷售額的版税付款(如果有)。本次交易被計入資產收購，由於資產被確定為沒有其他未來用途，我們在截至2019年12月31日的年度內確認了一筆 正在進行的研發或IPR&D費用。我們還有義務支付某些研發、製造、監測和其他服務的費用。

2020年3月，我們以80萬美元的現金對價和560萬股普通股收購了Immetacyte的100%股本，每股價值0.58美元。根據購買協議，我們有義務在實現某些臨牀、監管和商業銷售里程碑時支付總計1,480萬美元。關於此次收購，我們終止了Immetacyte許可證

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目錄表

協議和相關付款義務。這筆交易被視為一項業務合併，我們為收購的IPR&D確認了1,010萬美元的無形資產。我們 收購Immetacyte主要是為了這項IPR&D，這對於實現我們的目標至關重要，即開發用於治療癌症患者的自體TIL療法的創新細胞療法流水線，以及Immetacyte的敬業員工 。利用這一IPR&D，我們已經優化和擴大了製造工藝，並正在推進我們的主要TIL候選產品ITIL-168，用於治療晚期黑色素瘤。根據英國曼徹斯特克里斯蒂醫院Immetacyte實施的慈悲使用計劃的臨牀結果，我們計劃在2021年下半年啟動第二階段試驗，TIL產品使用先前版本的ITIL-168製造工藝製造。

自成立以來，我們通過發行和出售可轉換優先股共籌集了3.801億美元的淨收益。截至2020年12月31日，我們擁有2.417億美元的現金和現金等價物。2021年第一季度，我們通過發行和出售C系列可轉換優先股額外獲得了5,250萬美元的淨收益。

新冠肺炎疫情對我們業務的影響

2020年3月11日，世界衞生組織將新冠肺炎的爆發定性為全球大流行，並建議採取遏制和緩解措施。自那以後，國際、聯邦、州和地方公共衞生和政府當局採取了非常行動，以控制和抗擊新冠肺炎在世界各地的爆發和傳播，包括英國和加利福尼亞州，我們的大部分行動都在這些地區進行。這些行動包括旅行禁令、隔離、？呆在家裏？命令和類似的命令，要求許多個人大幅限制日常活動，並要求許多企業減少或停止正常運營。我們一直在密切關注新冠肺炎疫情的持續發展及其對我們業務的潛在影響。由於新冠肺炎的原因，我們已採取預防措施，以將病毒對員工的風險降至最低，包括暫停所有非必要的商務旅行。此外，我們的大多數員工現在都在遠程工作。到目前為止，我們已經能夠繼續我們的關鍵業務活動，並推進我們的臨牀項目。然而，在未來，在我們的臨牀試驗中招募參與者可能會變得更加困難，這可能會推遲我們的臨牀開發時間表。雖然新冠肺炎疫情對我們的運營結果和整體財務業績的更廣泛影響仍然不確定 ，但到目前為止，新冠肺炎疫情尚未對我們的運營結果或我們籌集資金以維持運營的能力產生實質性的不利影響。大流行的經濟影響和由此產生的社會變化目前無法預測，未來的金融影響可能與預期的不同。

有關新冠肺炎對我們業務的潛在不利影響的進一步討論，請參閲風險因素。

經營成果的構成部分

收入

在截至2020年12月31日的年度內確認的收入 主要與我們與客户簽訂的商業服務協議有關，該協議將存儲和處理從患者那裏獲得的與慈悲使用計劃相關的臨牀材料 。我們按病人和手術收取固定費用。與本服務協議有關的收入在服務完成後確認，因為一旦活動完成，資產就沒有其他用途。我們沒有任何已獲得監管機構營銷批准的產品，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中獲得收入(如果有的話)。我們在截至2020年12月31日的年度內確認的服務收入預計不會持續下去，因為我們正在逐步結束通過收購Immetacyte而繼承的所有服務合同。

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目錄表

運營費用

研究與開發

研發費用佔我們運營費用的很大一部分。於截至2019年12月31日止年度內，研發開支主要包括研究服務及向Immetacyte支付許可證。對Immetacyte的許可內付款被視為知識產權研發，並在發生時計入費用，因為 使用許可內TIL技術的候選產品被確定為未來沒有替代用途。收購Immetacyte後，研發費用包括與代表我們進行和管理臨牀前研究的CRO和其他研究組織的協議，支付給細胞和基因治療顧問、實驗室用品和材料，以及或有對價負債的公允價值變化 。在所列所有期間，研發費用包括工資、福利和其他與人員相關的成本，包括基於股票的薪酬、專業服務費和設施 和其他相關成本。研究和開發費用是扣除贈款收益以及聯合王國政府提供的研究和開發税收和支出抵免後的淨額。

在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，我們沒有按計劃分配我們的研發費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續加強臨牀 開發活動，併產生與招聘更多人員支持我們的研發工作相關的費用。我們在未來非臨牀和臨牀開發項目上的支出受到時間和完成成本方面的許多不確定性的影響。臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

進行必要的臨牀研究以獲得FDA和其他監管部門批准的過程既昂貴又耗時，候選產品的成功開發也非常不確定。與我們的研發項目相關的風險和不確定性在本招股説明書的風險因素部分進行了更全面的討論。由於這些風險和不確定性，我們無法以任何程度的確定性確定我們的研發項目的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。

一般和行政

一般和行政費用主要包括薪酬和人事相關費用，包括基於股票的薪酬， 我們的行政、財務和其他行政職能人員的薪酬。一般和行政費用還包括為會計、審計、法律、税務和諮詢服務支付的專業費用、保險費用、招聘費用、差旅費用、攤銷和折舊、其他一般和行政費用以及收購Immetacyte的相關成本。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續增加員工人數，以支持我們的研發活動和運營，我們業務的增長，以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准，商業化，我們的一般和管理費用將大幅增加

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目錄表

活動。作為上市公司，我們還將產生額外費用，包括與遵守美國證券交易委員會規章制度相關的費用、額外的 董事和高管保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務。

利息 和其他收入(費用)，淨額

利息和其他收入(支出)，淨額主要包括向投資者發行A系列可轉換優先股的虧損，被外匯重新計量收益所抵消。

所得税撥備

我們在美國和我們運營的外國司法管轄區英國都要繳納所得税。英國的法定税率與美國不同。因此，我們的有效税率將根據英國與美國收入的相對比例、研發税收抵免的可用性、我們遞延税收資產和負債的估值變化以及税法的變化而有所不同。

在評估遞延税項資產的變現能力時，管理層會考慮部分或全部遞延税項資產是否更有可能無法變現。遞延税項資產的最終變現取決於這些暫時性差額可以扣除的 期間未來應税收入的產生情況。由於我們經營的業務的不確定性，很難預測未來的盈利能力，過去的盈利能力並不一定預示着未來的盈利能力 。管理層認為遞延税項資產變現的可能性不大，因此，於2019年12月31日和2020年12月31日的估值撥備分別為150萬美元和950萬美元， 我們的綜合財務報表中沒有確認任何遞延税項資產和相關税項優惠。截至2020年12月31日，我們結轉的聯邦所得税淨營業虧損為3,800萬美元，將無限期結轉。

經營成果

截至2019年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

收入

在截至2020年12月31日的年度內確認的收入為10萬美元，這與我們與一家客户簽訂的商業服務協議有關，該協議將為採集的臨牀材料提供存儲和加工

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目錄表

來自與難治性黑色素瘤的同情使用計劃相關的患者。我們在截至2020年12月31日的年度內確認的服務收入預計不會持續，因為我們正在逐步結束通過收購Immetacyte而繼承的所有服務合同。

研發費用

研發費用增長382%，從截至2019年12月31日的年度的400萬美元增至截至2020年12月31日的年度的1,940萬美元。這一增長主要是由於收購Immetacyte後我們的研究和臨牀開發活動增加，併產生了與招聘 額外人員相關的費用。更具體地説，增加的主要原因是：(1)工資、福利和其他與人員有關的費用增加了1,150萬美元，包括因員工人數增加而基於股票的薪酬；(2)臨牀研究機構提供的服務增加了280萬美元；(3)英國研究業務的實驗室材料和用品增加了110萬美元，美國研究業務增加了150萬美元；(4)細胞和基因治療顧問增加了140萬美元，(V)收購Immetacyte的或有代價負債的公允價值變動虧損90萬美元及(Vi)設施成本20萬美元。這些研發費用的增加被(I)支付給Immetacyte的研發、製造、監測和一般服務 因我們的收購以及由此導致的許可協議於2020年3月終止而減少的280萬美元和(Ii)120萬美元的贈款所抵消。

一般和行政費用

一般及行政開支增加462%，由截至2019年12月31日的年度的260萬美元增至截至2020年12月31日的年度的1440萬美元 。增加的主要原因是：(I)薪酬、福利及其他人事相關成本增加660萬美元，包括因員工人數增加而以股票為基礎的薪酬；(Ii)與公司發展及上市準備有關的會計、審計、法律、税務及諮詢服務所支付的專業服務費增加270萬美元；(Iii)辦公室、設施及市場推廣開支增加150萬美元；及(Iv)與Immetacyte收購有關的收購相關成本增加90萬美元。

利息和其他收入(費用)，淨額

利息和其他收入(支出)淨額從截至2019年12月31日的年度的不到10萬美元下降到截至2020年12月31日的年度的(390萬美元)。在截至2020年12月31日的年度內，利息和其他收入(支出)淨額包括向投資者發行A系列優先股的440萬美元虧損。2020年5月，我們在之前的發行中以每股1美元的收購價向該投資者額外發行了1,000萬股A系列可轉換優先股，淨收益為1,000萬美元。向投資者發行的A系列可轉換優先股的公允價值為1,440萬美元，導致在綜合經營報表中確認了440萬美元的發行虧損和 發行股票的公允價值超過收到的現金收益的其他全面虧損。這一損失被60萬美元的外匯重新計量收益部分抵消。

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目錄表

所得税費用

所得税支出從截至2019年12月31日的年度的0美元增加到截至2020年12月31日的年度的20萬美元。 收購Immetacyte後，我們從外國司法管轄區英國獲得了收入，從税務角度來看，這是有利可圖的。在截至2020年12月31日的年度內，所得税支出包括我們在英國業務的當期和遞延外國所得税。

流動性與資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們發生了重大的運營虧損。我們沒有任何已獲得監管機構營銷批准的產品，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中獲得收入(如果有的話)。我們在2020年確認的服務收入預計不會持續，因為我們 正在逐步結束這些合同。

到目前為止，我們主要通過發行和銷售可轉換優先股來為我們的運營提供資金。從公司成立至2020年12月31日，我們通過發行和出售可轉換優先股籌集了3.276億美元的現金淨收益。截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物為2.417億美元，累計赤字為4490萬美元。

2020年12月31日之後，我們通過發行和出售C系列可轉換優先股籌集了總計5,250萬美元的現金淨收益。

資金需求

根據我們目前的運營計劃，我們相信此次發行的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物， 將足以為我們到2023年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地利用我們的可用資本資源。我們 預計在可預見的未來將繼續投入大量資源。

我們使用現金為運營提供資金，主要是為 研發支出和相關人員成本提供資金。我們預計，隨着我們繼續投資於研發活動，特別是隨着我們將我們的候選產品 推進到後期開發階段並進行更大規模的臨牀試驗，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准並將其商業化，僱用更多人員並投資和發展我們的 業務，擴大和保護我們的知識產權組合，並作為一家上市公司運營。由於與我們候選產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法 估計我們資金需求的確切時間和金額。我們未來的運營支出將取決於許多因素，包括：

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目錄表

根據我們與Immetacyte於2019年12月31日生效的許可協議，我們有支付義務 取決於未來事件，例如我們是否實現了指定的開發、監管和商業里程碑，並被要求支付與根據這些協議開發的產品的銷售相關的版税。

2020年3月，我們以80萬美元的現金對價收購了Immetacyte 100%的股本，並以每股0.58美元的價格收購了560萬股普通股。根據購買協議，我們有義務在實現某些臨牀、監管和商業銷售里程碑時支付總計1,480萬美元。關於收購，我們終止了Immetacyte許可協議和相關的付款義務。

2020年10月，我們在加利福尼亞州洛杉磯以3760萬美元收購了包括四棟建築在內的土地。我們正在為我們的美國業務開發這塊土地，並已產生了與此開發項目相關的630萬美元的在建成本 。我們對該開發項目的合同承諾僅限於總承包商的未償還支出，因此，截至2020年12月31日，合同承諾為該項目的開發提供630萬美元。 我們預計在整個2023年這塊土地的開發將產生鉅額資本支出。鑑於項目的施工進度，這些支出的最終時間可能會有所不同。

在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(可能包括與第三方的戰略合作或其他安排)為我們的運營提供資金 。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權或可轉換債務證券來籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股股東的權利產生不利影響。債務融資(如果可用)可能涉及限制我們開展未來業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配 之前得到償還。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對技術、未來收入來源、候選產品或研究計劃的寶貴權利，或者授予許可證

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目錄表

條款可能不利於我們和/或可能降低我們普通股的價值。我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化 以及美國和全球信貸和金融市場最近因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

我們根據不可取消的 運營租賃安排在美國和英國租賃各種運營空間，這些運營租賃將在不同日期到期，直至2026年3月31日。這些安排要求我們支付某些運營費用，如税收、維修和保險，幷包含房東或租户獎勵或津貼、 續訂和升級條款。截至2020年12月31日，根據不可取消租賃協議，我們未來的最低租賃付款為460萬美元。

在正常業務過程中，我們與CRO和其他第三方就臨牀前研究和臨牀試驗、研發用品以及其他測試和製造服務簽訂合同。這些合同通常不包含最低採購承諾，通常為我們提供在交付貨物或提供服務之前，根據我們的業務需求取消、重新安排和調整我們的要求的選項。然而，由於我們義務的條件性質以及每個特定協議涉及的獨特的 事實和情況，無法預測這些協議下未來的最大潛在付款金額。

現金流

下表彙總了所列期間的現金流(以千為單位)：

經營活動的現金流

截至2020年12月31日止年度，經營活動中使用的現金為2,960萬美元，其中包括淨虧損3,770萬美元，部分被660萬美元的非現金費用和其他調整抵銷，以將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對，以及我們的淨營業資產和負債淨變化中的150萬美元。非現金費用包括髮行A系列優先股虧損440萬美元，基於股票的薪酬170萬美元，或有對價公允價值變動虧損90萬美元，折舊和攤銷費用30萬美元，被60萬美元的匯兑收益抵消。營業資產和負債的淨變化主要是由於應計費用和其他流動負債增加460萬美元，但被預付費用和其他流動資產增加90萬美元、其他長期資產增加110萬美元和應付賬款減少110萬美元所部分抵消。

截至2019年12月31日止年度，經營活動中使用的現金為530萬美元，其中包括650萬美元的淨虧損，部分被90萬美元的非現金費用和其他調整抵銷，以將淨虧損與運營活動中使用的現金淨額進行核對，以及我們的淨運營資產和負債的淨變化40萬美元。非現金費用包括30萬美元的基於股票的薪酬。此外，收購的知識產權研發費用 60萬美元計入淨虧損，計入投資現金流。

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目錄表

我們經營資產和負債的淨變化主要是由於應付帳款增加了30萬美元，應計費用和其他負債增加了40萬美元。 預付費用和其他流動資產增加了40萬美元，部分抵消了這一影響。

投資活動產生的現金流

截至2020年12月31日止年度，用於投資活動的現金為5,110萬美元，其中包括與購買物業、廠房及設備有關的5,080萬美元及與收購Immetacyte有關的3,000,000美元。我們購買的房產和設備包括在2020年10月支付的3,760萬美元，用於購買位於加利福尼亞州洛杉磯的土地，包括四棟建築。我們正在為我們的美國業務開發這塊土地，與此開發項目相關的在建成本中，我們有630萬美元的現金流出。

截至2019年12月31日止年度，用於投資活動的現金為80萬美元，其中包括與購買物業和設備有關的20萬美元 ，以及與從Immetacyte收購正在進行的研發資產有關的60萬美元。

融資活動產生的現金流

截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金來自發行和出售可轉換優先股股票所得現金淨額3.126億美元和行使股票期權所得現金淨額40萬美元。

截至2019年12月31日的年度，融資活動提供的現金全部來自發行和出售A系列可轉換優先股股票所得現金淨額1,490萬美元。

關鍵會計政策和估算

管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析基於我們的綜合財務報表，該報表是根據美國公認的會計原則或公認會計原則編制的。編制財務報表要求我們作出估計和假設，以影響財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源 看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分包括的合併財務報表的附註中進行了説明，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務 結果最為重要。

收購

我們評估資產及相關負債的收購和其他類似交易，以評估交易是否應作為業務合併或資產收購入賬，方法是首先應用篩選方法確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產中。如果符合條件，這筆交易將作為資產收購入賬。如果未達到屏幕要求，則需要進一步確定我們是否已獲得能夠創建滿足業務要求的輸出的輸入和流程 。

對企業合併進行會計處理需要我們作出重大估計和假設，尤其是在收購之日對無形資產和或有對價負債作出估計和假設。我們盡最大努力

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目錄表

為收購日收購的無形資產準確分配公允價值的估計和假設。收購產生的負債可能包括或有對價 ，需要在確定相關公允價值時作出判斷。獨立評估可用於協助確定這些公允價值。此類評估基於我們提供的重大估計，例如預計收入、收益、現金流、員工人數和日程安排，以及發展里程碑成就的估計概率，用於確定與合同相關的收購無形資產或或有對價的公允價值。對或有對價公允價值的調整 計入收益。與收購日期有關的額外資料及於分配期間取得的收購淨資產公允價值不得超過一年，可能導致收購資產及負債的記錄價值發生變動，導致與收購業務相關的商譽出現抵消性調整。

對房地產收購進行會計處理要求我們對收購資產的公允價值做出重大估計和假設。我們根據每項資產或負債的相對公允價值對收購的各種可識別資產和負債進行估計，作為我們為各種可識別資產和負債分配收購價格的過程的一部分。我們撥款中最重要的組成部分通常是建築物如有空置還有土地。就在土地和建築物之間分配公允價值而言，我們的公允價值估計是基於現有的市場信息，例如可比銷售交易和相關的每平方英尺或單位成本信息。

基於股票的薪酬

我們維持基於股票的薪酬計劃，作為對員工、董事和顧問的長期激勵。該計劃允許發行股票期權、股票增值權和限制性股票單位。

對於僅具有服務條件的股票獎勵，我們在必要的服務期內以直線法確認 股票獎勵的股票補償費用，並在發生沒收時進行會計處理。對於具有業績條件的股票獎勵，在業績條件很可能發生之前，不 確認股票報酬費用。我們的股票補償成本基於使用柏力克-舒爾斯期權定價模型估計的授出日期公允價值。此模式所採用的輸入數據為高度 主觀假設，且一般需要作出重大判斷。這些假設包括：

有關我們應用柏力克-舒爾斯期權定價模式以釐定我們於截至2020年12月31日止年度授出的股票期權 的估計公平值時所使用的若干特定假設的更多資料，請參閲本招股章程其他部分所載的綜合 財務報表附註9。部分假設涉及內在不確定性及應用重大判斷。因此，如果因素或預期結果發生變化，並且我們使用了顯著不同的 假設或估計，則我們的股票薪酬可能會有重大差異。

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目錄表

截至2019年12月31日和2020年12月31日，我們分別記錄了30萬美元和170萬美元的股票補償費用。截至2020年12月31日，我們有610萬美元的未確認股票報酬成本，用於僅提供服務條件的股權獎勵，我們預計將在 估計的加權平均期限3.26年內確認。截至2020年12月31日，我們沒有任何未確認的有業績條件的股權獎勵的股票報酬成本。我們預計未來將繼續授予股票期權和其他 基於股票的獎勵，在一定程度上，我們在未來期間確認的基於股票的補償費用可能會增加。下表按授出日期概述自2019年12月31日至本招股章程日期授出的普通股相關 股票期權的股份數目以及相關的每股行使價及於授出日期我們普通股的每股估計公平值：

股票估值

從歷史上看，在本次發行之前的所有時期，我們基於股票的獎勵所涉及的普通股的公允價值都是由我們的董事會在每個授予日進行估計的。我們的董事會，除其他事項外，還考慮了我們普通股的估值，這些估值是由獨立的第三方估值公司根據美國註冊會計師協會提供的指導 準備的，作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值，或練習輔助工具。

我們業務的權益價值是通過市場法或收益法估計的。市場法通過參考估值日期之前最接近的一輪股權融資來評估我們業務的價值。收益法根據我們未來估計的現金流的現值和預測期後的剩餘價值來估計公司的公允價值。該等未來現金流量，包括預測期間以外的現金流量，將使用適當的折現率貼現至現值，以反映本公司實現該等估計現金流量所固有的風險。

然後使用期權定價方法或OPM或結合了概率加權預期回報方法(PWERM)和OPM的混合方法將所產生的股權價值分配到我們的普通股中。

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目錄表

OPM將每一類普通股和可轉換優先股視為公司總股本價值的看漲期權，行使價格基於公司各持有者在S證券之間的分配發生變化的價值門檻。根據這種方法，普通股只有在發生流動性事件(如戰略出售、合併或首次公開募股)時可供分配給股東的資金超過可轉換優先股清算優先股的價值時才具有價值。普通股被建模為基於標的 權益價值的看漲期權，行權價格為預先確定的價格。在該模型中，行權價格是基於與總股本價值的比較，而不是像常規看漲期權那樣，與每股股票價格進行比較。因此，普通股 被認為是一種看漲期權，在支付可轉換優先股清算優先股優先股後立即以等於剩餘價值的行使價對企業提出索賠。OPM使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型 為看漲期權定價。該模型將證券公允價值定義為公司當前公允價值的函數，並使用假設，例如潛在流動性事件的預期時間和股權證券的估計波動率。然後，由OPM得出的普通股的總價值除以已發行普通股的數量，得出每股價值。

混合方法是PWERM，其中一種情況下的權益價值是使用OPM計算的。PWERM是一種基於情景的 方法，它基於對我們未來價值的分析，假設各種結果，估計普通股的公允價值。普通股價值基於預期未來投資回報的概率加權現值 考慮到每一種可能的結果以及每一類股票的權利。普通股在每個結果下的未來價值以適當的風險調整貼現率和 概率加權折現回估值日期，以得出普通股的價值指示。

在分配給不同類別的股票後，由於缺乏市場性而應用折扣，即DLOM，以得出普通股的公允價值。DLOM旨在解釋未在公共交易所交易的股票缺乏市場性的問題。在我們選擇每個估值日期的適當DLOM時，我們考慮了來自各種研究和量化模型的隱含折扣。

就我們於2020年12月31日編制綜合財務報表及以S-1表格保密提交登記報表草案一事，我們重新評估了用於計算財務報告相關股票薪酬的相關普通股的公允價值。在此重新評估的基礎上，我們注意到我們普通股的公允價值在2020年7月30日至2020年12月31日之間增加了每股4.80美元，我們的結論表明，2020年10月底、2020年11月底和2020年12月初的基本普通股公允價值增加了，而股票期權授予的公允價值沒有反映在其行使價格中。因此，我們認為獲得追溯估值以確定我們普通股截至2020年10月30日的公允價值是合適的。在對我們截至2020年10月30日的普通股進行估值時， 追溯估值估計我們普通股的公允價值為每股1.22美元，而2020年7月30日的公允價值為每股1.15美元。根據這一估值和其他因素，我們確定2020年10月26日、2020年11月23日和2020年12月4日授予股票期權時，相關普通股的公允價值應為每股1.22美元，而不是之前確定的每股1.15美元，這導致我們在截至2020年12月31日的年度內記錄了一筆無形的基於股票的額外薪酬支出。我們還評估了2020年所有其他股票期權和贈與的公允價值。然而，基於授予的規模和時間，以及它們與最新的同期估值的接近，我們認為沒有必要改變普通股的基本公允價值。

最後，我們考慮了2020年10月30日普通股估值與2020年12月31日普通股估值之間的差異。2020年10月30日的估值反映了我們可能仍然是一傢俬人持股公司或可能經歷流動性事件的可能性，這內在地減少了我們普通股的每股估計公允價值，這是由於以下因素的組合：(I)在保持私有的情況下的預期業務權益價值，(Ii)我們可能清算而普通股股東沒有價值的對價，以及(Iii)由於缺乏市場流動性而應用折扣。反之，

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目錄表

2020年12月31日的估值包括兩個IPO方案，這兩個方案固有地增加了普通股的價值，因為(I)IPO方案中的預期業務權益價值顯著高於保留私有方案，以及(Ii)此類優先股持有人享有的優惠和權利的相應取消導致我們普通股的估值更高。 我們認為在2020年12月14日之後才適合納入IPO方案，因為我們直到該日期才開始實質性的IPO執行活動。

在2020年3月對我們的普通股進行估值時，我們業務的公允價值或企業價值是使用收益法確定的。然後使用OPM將由此產生的權益價值分配給我們的普通股。由於缺乏市場，普通股的價值被打折了。

為了編制2020年12月31日的合併財務報表，以及保密提交S-1表格的登記聲明草案，我們於2020年5月以每股1.00美元的價格發行了1000萬股A系列可轉換優先股，重新評估了我們股票的公允價值。在評估我們的A系列可轉換優先股時，我們從截至2020年3月的股本價值開始。我們採用了回報率調整，以反映我們在融資和估值日期之間的進展和市場變化。由此產生的股本 價值隨後使用OPM分配給已發行股票。基於這一估值和其他因素，我們確定A系列可轉換優先股的公允價值應為每股1.44美元，而不是最初的1.00美元發行價 。這導致收到的現金收益與已發行的公允價值之間存在440萬美元的差額。因此，在截至2020年12月31日的年度內，我們將這一差額記為發行A系列可轉換優先股的440萬美元虧損，包括其他 收入(費用)、綜合經營報表淨額和全面虧損。

在2020年7月和2020年10月對我們的普通股進行估值時，我們考慮了兩種情況：保持私有化和近期未指明的流動性事件。未指明流動性事件情景下的權益價值是根據我們的資產性質和行業規範使用 回收率進行估算的。保留私有方案下的權益價值是基於OPM，Backsolve方法。在OPM框架中，推斷最近融資交易隱含的股權價值的回溯方法涉及對流動性、波動性和無風險利率的預期時間進行假設，然後求解股權價值，使最近一次融資的價值等於支付的金額。之所以選擇這種 方法，是因為我們得出結論，B系列可轉換優先股融資交易是一項公平交易。B系列可轉換優先股在兩種情況下的平均價值被設定為等於投資者為這些股票支付的價格。每種情景的相對概率權重是基於我們對情景的時機和可能前景的預期而確定的。在2020年10月的估值中應用了回報率調整，以反映我們在融資和估值日之間的進展和市場變化。由於缺乏適銷性，所有情況下普通股的價值都被打了折扣。

在2020年12月對我們的普通股進行估值時，我們考慮了各種情況：兩種IPO情況和保持私有化。 IPO方案下的股權價值是基於我們的估計和可比公司最近的IPO價值。保留私有方案下的權益價值是基於OPM，Backsolve方法。之所以選擇這種方法，是因為我們得出結論，C系列可轉換優先股融資交易是一項公平交易。在不同類別的股票之間分配我們業務的權益價值時，我們使用了PWERM和OPM的組合，在上述情況下 因此使用了混合方法。由於缺乏適銷性，所有情況下普通股的價值都被打了折扣。

自2020年12月31日至本招股説明書發佈之日，我們授予了以每股5.95美元的行權價購買6,022,800股已發行普通股的期權。我們的董事會根據一系列因素，包括2020年12月31日的估值，確定了授予時的公允價值為每股5.95美元。然而，由於本次發行完成的可能性增加，我們重新評估了股票期權授予日期為2021年第一季度的普通股公允價值，並確定在授予時普通股公允價值的增加將為

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目錄表

保證。我們在初步基礎上，使用2020年12月31日的估值與每股20.00美元的首次公開募股價格之間的直線內插法確定了我們普通股的修訂公允價值。根據更新後的普通股公允價值和本次發行所售股份的首次公開發行價格，我們初步估計，我們將在2021年確認與2021年第一季度授予的股票期權相關的約1,400萬至1,450萬美元的股票補償費用 。與2021年期權授予相關的最終公允價值評估和我們確認的實際股票補償費用 將取決於本次發行中我們股票的最終出售價格以及我們2021年第一季度的最終財務報表。

該等估值所依據的假設代表管理層對S的最佳估計，當中涉及固有的不確定性及管理層對S判斷的應用。如果我們使用了截然不同的假設或估計，我們普通股的公允價值和我們基於股票的薪酬支出可能會有很大的不同。

鑑於沒有公開交易市場，我們的董事會在管理層的意見下，考慮了許多客觀和主觀因素 ，以確定普通股在每個授予日的公允價值。這些因素包括但不限於：

對於本次發行完成後的估值，每股標的普通股的公允價值將以我們普通股在交易我們普通股的主要證券交易所授予日報告的收盤價 為基礎。

最近的會計聲明

有關更多信息，請參閲本招股説明書中其他部分包含的合併財務報表附註2。

關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

截至2020年12月31日，我們擁有2.417億美元的現金和現金等價物。我們通常將現金存放在計息貨幣市場賬户中。我們相信，利率的歷史波動並未對本公司在本報告所述期間的經營業績產生實質性影響。

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目錄表

由於我們的投資風險較低，在本招股説明書的其他部分，假設利率在報告期內變化一個百分點，不會對我們的合併財務報表產生實質性影響。

新興成長型公司的地位

我們是一家新興成長型公司，符合《就業法案》的定義。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴某些豁免，不受各種上市公司報告要求的限制，包括不需要根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條對我們的財務報告進行獨立註冊會計師事務所的內部控制審計，減少在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬和任何先前未獲批准的金降落傘薪酬進行非約束性諮詢投票的要求。特別是，在這份招股説明書中，我們只提供了兩年的經審計的合併財務報表，並沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有與高管薪酬相關的信息。因此，此處包含的信息可能與您從您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。

此外，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司或 (Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(br})(I)2026年12月31日，(Ii)我們的年度總收入至少達到10.7億美元的財政年度的最後一天，(Iii)我們被視為交易法規則12b-2所定義的大型加速申請者的財政年度的最後一天，如果非關聯公司持有的我們普通股的市值在該年度第二財季的最後一個營業日超過7000萬美元，或者(Iv)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，就會發生這種情況。

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目錄表

生意場

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療癌症患者的創新細胞治療流水線。我們組建了一支成就卓著的團隊，在多種細胞療法的開發、製造、監管批准和商業化方面有着成功的記錄。使用我們優化和可擴展的製造工藝，我們正在推進我們的主要TIL候選產品ITIL-168，用於治療晚期黑色素瘤。根據TIL產品的慈悲使用計劃的臨牀結果，該TIL產品是使用先前版本的ITIL-168製造工藝生產的，我們計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究用新藥申請或IND，如果獲得授權，將在2021年下半年啟動第二階段試驗，我們相信這可以支持2023年提交的生物製品許可證申請或BLA。我們計劃在2022年上半年啟動ITIL-168的第一階段試驗，用於尚未滿足醫療需求的其他適應症，包括皮膚鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和宮頸癌。如果獲得批准，ITIL-168將在我們公司運營的內部製造設施中生產，用於臨牀試驗和商業銷售。

我們還在開發一種新型的基因工程TIL療法，使用我們的共刺激抗原受體或輔星平臺。這些修飾的TIL仍然依賴其天然的患者特異性T細胞受體(TCR)與腫瘤新抗原結合，但已增強為表達新的輔星分子，該分子與共享的腫瘤相關抗原結合，併為微環境中的T細胞提供強大的共刺激。我們相信，輔佐STAR在天然TCR介導的腫瘤新抗原識別過程中增強TIL激活的能力，有可能將TIL治療帶給那些歷來對免疫治療耐藥的癌症類型的患者。我們預計將在2022年上半年為我們的主要合作伙伴TIL-TIL候選產品ITIL-306提交IND。

我們認為，與其他細胞療法相比，TIL療法的關鍵優勢與TIL固有的和多樣化的抗腫瘤活性有關。與大多數正在開發的實體腫瘤細胞療法不同，TIL只能識別不同患者羣體共享的單一靶抗原，而TIL是多克隆的，因此具有識別每個患者獨特的廣泛抗原的能力。這種全面的多克隆有助於克服CAR-T和TCR-TS等細胞療法的主要侷限性，因為它提供了必要的多樣性，以匹配實體腫瘤的顯著異質性。

美國國家癌症研究所(NCI)的史蒂文·A·羅森伯格(Steven A.Rosenberg，M.D.，Ph.D.)及其同事於1988年首次發表了成功使用TIL療法治療實體瘤的文章，他們證明瞭接受TIL治療的晚期黑色素瘤患者的病情有所緩解。自從這些最初的報告以來，對TIL的臨牀研究已經顯著擴大。在一項研究中，發表在腫瘤學年鑑2019年，U.Dafni和他的同事對1988至2016年間發表的TIL 療法的臨牀試驗進行了薈萃分析，報告稱，在410名經過大量預處理的轉移性黑色素瘤患者中，總緩解率(ORR)為41%，完全緩解率(CR)為12%。如下所示，在有詳細隨訪的患者中，CRS被發現非常耐用，28名患者中只有一人經歷了疾病復發。

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TIL治療顯示出持久的CRS

1988-2016年間黑色素瘤患者的臨牀試驗

除黑色素瘤外，TIL治療還對多種實體腫瘤有效，包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和宮頸癌。然而，儘管取得了這些令人信服的臨牀結果，但由於缺乏工業化和可擴展的生產工藝，TIL療法在很大程度上僅限於學術或同情用途。

通過利用我們的團隊S的經驗，我們正在執行我們的計劃，高效地推出內部 製造、流程開發、臨牀運營、監管戰略和研發能力。我們已經創造了一個強大的、可重複的過程來產生具有良好特性和商業可行性的TIL候選產品 我們相信這些產品將為患者提供長期的治療益處。

我們的優勢

我們的目標是成為設計、製造和向癌症患者提供TIL療法的領先者。我們相信以下優勢將使我們能夠實現這一目標：

經驗豐富的團隊。我們的高級管理團隊和大部分運營人員在細胞治療方面擁有豐富的經驗，其中許多人蔘與了Kite Pharma/Gilead的Yescarta和Tecartus的臨牀開發、製造和監管批准的設計和執行，以及 其他臨牀階段細胞治療候選產品的開發。此外，我們的團隊和科學顧問擁有在其他細胞治療公司成功領導技術發現、工藝開發、GMP製造和臨牀操作職能的記錄。我們的領導團隊在細胞治療行業擁有超過90年的經驗，其中中位數為5年的細胞治療經驗。

TIL的強大臨牀開發經驗。十多年來，我們團隊的成員一直在研發和改進TIL療法，我們生產的一種TIL產品已通過英國曼徹斯特克里斯蒂醫院的慈悲使用計劃用於治療難治性黑色素瘤患者，該醫院是歐洲最大的單部位癌症中心。在使用先前版本的ITIL-168製造工藝生產的TIL產品的同情使用計劃治療的21名患者中，我們觀察到4名患者(19%)有CR，10名患者(48%)部分緩解，導致ORR為67%。此外，4名患者報告了SD，導致疾病控制率(DCR)為86%。21名患者中有10人死於疾病進展引起的併發症。愛心使用計劃的結果不能保證ITIL-168被認為是治療黑色素瘤或其他適應症的安全或有效的藥物，在ITIL-168可以商業化治療黑色素瘤之前，需要進行廣泛的臨牀測試和監管部門的批准。基於這些結果，再加上我們的開發和製造專業知識，我們打算將TIL療法轉變為我們認為對癌症患者來説將是一種可擴展、方便和有效的選擇。

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優化和可擴展的製造流程。我們正在開發為自體TIL療法定製的製造工藝，以最大限度地提高製造成功率和超越當前實踐的臨牀療效潛力。為了確保產品質量和一致性，我們選擇保持對整個製造過程的完全控制，從腫瘤樣本的採購到最終產品的運輸，而不會對核心製造過程或質量控制測試步驟進行任何外包。我們的過程包括對最初消化的腫瘤進行優化的冷凍保存，以保持細胞的活力和潛力，並在結束時對最終產品進行優化，以延長保質期。重要的是，我們的冷凍保存過程還為醫生和患者提供了極大的日程安排靈活性。

公司運營的內部製造設施。我們 相信我們處於有利地位，能夠執行我們的臨牀開發計劃，並利用我們現有的和計劃中的基礎設施服務於美國和歐洲市場。我們已經投資並計劃繼續投資於我們在兩大洲的製造能力，一個在美國加利福尼亞州的Tarzana，另一個在英國的曼徹斯特。通過控制和運營我們在兩大洲的製造設施，我們相信我們擁有獨特的能力，能夠更有效地在我們的運營中實施持續改進，並隨時為廣大地區的患者提供治療。根據我們兩個設施的計劃產能，如果獲得批准，我們預計將有足夠的劑量進行所有臨牀試驗，並滿足ITIL-168的初始商業需求。

強大的 大小寫。自2019年以來，我們已從領先的全球機構投資者那裏籌集了3.801億美元的淨收益。這筆資金使我們能夠組建一支在細胞治療 開發的整個領域都擁有經驗的團隊，包括臨牀開發和運營、監管提交、過程工程、質量分析、製造和戰略商業化規劃。

我們的管道

我們正在構建一條優化的TIL候選產品的創新管道，包括未經修改和基因工程的TIL，用於癌症患者的治療。我們擁有所有候選產品的全球版權。我們目前的渠道彙總如下圖所示。

我們的主要候選產品ITIL-168是一種自體TIL療法，我們最初正在開發該療法，用於治療PD-1抑制劑復發或難治性晚期黑色素瘤。我們正在利用優化和可擴展的製造工藝，我們相信這將使ITIL-168的特性有別於其他細胞療法，包括其他TIL療法。我們的ITIL-168製造工藝 始於對腫瘤組織的完全消化，這將從腫瘤微環境中釋放出所有TIL，並允許在工藝開始時對消化的腫瘤進行冷凍保存，以保持細胞的活力和效力。

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此外，我們還對最終產品進行冷凍保存，以延長保質期。我們在製造過程開始和結束時的冷凍保存過程為醫生和患者提供了極大的日程安排靈活性。

我們已經在英國慈悲使用計劃的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性數據，使用的TIL產品是使用先前版本的ITIL-168製造工藝生產的。2011至2019年間，21名IV期轉移性皮膚黑色素瘤患者接受了這一體恤使用計劃的治療。治療的ORR為67%，其中4名患者(19%)獲得CR，10名患者(48%)獲得PR。包括CR、PR或SD患者在內的DCR為86%。根據這些臨牀結果和我們與FDA的討論，我們計劃提交ITIL-168的IND，如果獲得授權繼續進行，將在2021年下半年啟動第二階段試驗。我們相信，如果 試驗成功，可能會支持在2023年提交BLA。此外，在2022年上半年，我們打算啟動ITIL-168的第一階段試驗，用於觀察到免疫細胞識別和消除癌細胞的證據的腫瘤類型，如CSCC、NSCLC、HNSCC和宮頸癌。

我們還在開發基因工程的TIL候選產品，使用Costar進行修改增強腫瘤微環境中TIL的活性。在臨牀前研究中，與正常T細胞相比，Costar+T細胞的活性顯著增強，包括細胞因子的表達和增殖能力的增強。Costar-S模塊化架構可以針對任何細胞表面抗原進行改造，這將使我們能夠開發更多的Costar-TIL候選產品，以增強多種實體腫瘤的TIL功能。

我們的主要合作伙伴-TIL候選產品ITIL-306表示是合作伙伴旨在識別葉酸受體α或FOLR1的分子，FOLR1是一種腫瘤相關抗原，表達在許多實體腫瘤上，包括卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌和腎癌。我們認為，ITIL-306具有增強抗腫瘤活性的潛力，因為它能夠促進增殖和促進細胞因子的分泌，同時保持TIL的特異性和多克隆性。我們打算在2022年上半年提交ITIL-306的IND，並在2022年啟動一項第一階段試驗，以評估多種腫瘤類型的安全性、可行性和初步療效。

我們的Costar平臺的模塊化 性質允許開發多個候選產品，對分子的基本架構進行最小程度的更改。我們已經生成了一些包含針對不同腫瘤相關抗原的抗原結合域的構建體，這些抗原在各種腫瘤類型中都有表達，包括胃癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我們打算在2022年上半年選擇我們的下一個Costar-TIL產品候選者進行IND支持研究。

我們的歷史和團隊

我們成立於2018年8月，2019年初，我們從Immetacyte Ltd.獲得了我們的基礎性TIL技術的許可，隨後從治癒風險投資公司籌集了我們的首輪融資。2020年3月，我們收購了Immetacyte Ltd.，該公司在2011至2019年間一直在英國克里斯蒂醫院為慈悲用途計劃生產TIL產品。自成立以來，我們已從領先的全球機構投資者那裏籌集了總計3.801億美元的淨收益。

我們組建了一支在所有開發階段都擁有豐富經驗的行業資深人士團隊，從早期臨牀試驗 到多個地區的監管批准，以及細胞療法的商業製造和營銷。我們的管理團隊由具有細胞治療經驗的企業家、醫生和科學家以及腫瘤公司組成，如Kite Pharma/Gilead、Amgen、輝瑞、基因泰克和強生等。

我們的戰略

我們的目標是利用我們優化和可擴展的製造工藝，為癌症患者提供創新的、挽救生命的TIL療法。為了實現這一目標，我們的戰略涉及以下關鍵要素：

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TILs的背景

工程化T細胞療法概述

T細胞是免疫系統的關鍵細胞類型之一。它們的作用包括針對對我們的健康構成威脅的細胞，如感染或癌細胞，進行直接殺傷，以及產生可溶性免疫介質，如細胞因子，以改善或以其他方式調節整體免疫反應。T細胞識別並靶向這些細胞，通過主要組織相容性複合體(MHC)呈現在靶細胞表面的多肽抗原與TCR結合來殺傷這些細胞。T細胞療法可以從採集的外周血液中產生，並通過白細胞分離來分離T細胞，然後對T細胞進行基因改造，以表達相關的TCR或CARS。或者，T細胞療法可以從從切除的腫瘤中收集的腫瘤浸潤性淋巴細胞或TIL產生。

CAR-T和TCR-T療法是由T細胞組成的細胞產品，這些T細胞已經過基因工程，可以識別腫瘤細胞表面的特定癌症相關抗原。最近，針對B細胞抗原CD19的多種CAR-T療法，如Yescarta，Tecartus和Kymriah，在證明瞭對幾種B細胞惡性腫瘤的療效後，已經獲得了監管部門的批准。儘管在血癌方面取得了這些成功，但CAR-T和TCR-T療法在實體腫瘤的治療中顯示出有限的療效。除了普遍缺乏抗腫瘤活性外，在實體腫瘤的多個臨牀試驗中也觀察到了這些療法常見的嚴重和潛在的致命毒性。這些副作用包括與靶抗原的正常組織分佈有關的副作用，如細胞因子釋放綜合徵、神經毒性和長期全血細胞減少等抗原非依賴性毒性。由於這些原因，目前還沒有批准的CAR-T或TCR-T療法來治療實體腫瘤。

腫瘤異質性是使用CAR-TS和TCR-TS等單一抗原靶向方式成功治療實體瘤的主要障礙。腫瘤內的單個癌細胞在克隆性上是多樣化的，因此它們所表達的抗原圖譜有很大的不同。由於大多數CAR-T和TCR-T療法都是針對單一抗原設計的，它們缺乏解決實體腫瘤中發現的深刻的抗原異質性的能力。接受過這些治療的實體瘤患者克隆逃逸的風險增加，克隆逃逸是指不表達治療靶向抗原的腫瘤細胞的生長。克隆逃逸，也被稱為靶向陰性復發，是一種眾所周知的機制，通過這種機制，單一抗原靶向治療在癌症治療中失敗。

CAR-T和TCR-T療法的其他侷限性與靶抗原本身的組織分佈有關。CAR-T細胞以正常組織和腫瘤中經常發現的細胞表面蛋白為靶標，導致靶向上和腫瘤外的毒性。在抗CD19 CAR-T細胞產品的情況下，完全消除正常的B細胞是預期的副作用，並導致可能的永久性免疫抑制。此外，由於CAR-T療法只能針對表面抗原，它們不能識別細胞內腫瘤特異性蛋白，這顯著限制了潛在分子的靶向數量。相比之下，TCR識別所有由MHC分子呈遞的細胞抗原，使T細胞能夠識別和攻擊癌細胞，包括那些表達細胞內或膜錨定的腫瘤特異性蛋白的細胞。然而，儘管TCR-ts具有更廣泛的抗原識別能力，但MHC依賴機制需要轉基因TCR和患者之間仔細的組織匹配，從而將可尋址的患者羣體限制在那些具有適當MHC等位基因的患者。最後，CAR-T或TCR-T療法的靶抗原必須在患者之間廣泛共享。因此，這些療法不能識別獨特的、患者特有的抗原，否則這些抗原可能是有吸引力的靶點。

TIL療法綜述

TIL治療實體瘤的應用始於1988年，當時這些細胞首次在美國國家癌症研究所作為實驗療法使用。當時，Steven A.Rosenberg，M.D.，Ph.D.和他的同事發表的結果表明，接受TIL治療的患者黑色素瘤消退離體。在過去的30年裏，人們對TIL治療黑色素瘤和其他實體腫瘤的興趣有所增加

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遠遠超出了學術界，目前有數十項學術和行業贊助的臨牀試驗正在進行，範圍從TIL與Checkpoint 抑制劑相結合的第一階段探索性試驗，到將TIL與既定療法進行比較的第三階段隨機試驗。

一項評估TIL療法的臨牀試驗的薈萃分析發表在該雜誌上。腫瘤學年鑑2019年，並報告了410名經過深度預處理的轉移性黑色素瘤患者的ORR為41%。12%的患者獲得了長期持久的CR，28名患者中只有一人經歷了疾病復發。

我們認為以下關鍵因素對於開發一種針對患者的基於TIL的治療實體腫瘤的療法至關重要：

腫瘤特異性抗原的多克隆識別。TIL被激活，根據腫瘤細胞與腫瘤特異性抗原結合的能力識別和殺死腫瘤細胞。與CAR-T細胞和其他工程細胞療法不同，CAR-T細胞和其他工程細胞療法只識別一個靶抗原，該抗原需要同時在所有腫瘤細胞表面表達並在不同患者之間共享，而TIL是多克隆的，能夠識別每個患者獨特的廣泛抗原集。這種全面的、患者特定的多克隆為TIL治療提供了必要的多樣性，以應對患者S腫瘤明顯的克隆性異質性，解決了CAR-T和TCR-TS等細胞治療的主要侷限性。

優化的加工和 製造方法。TIL療法依賴於從S切除的每個腫瘤患者身上獲得的患者來源的材料。切除後立即切除的新鮮腫瘤組織的處理方法影響最終TIL產品的特性，包括其潛在的療效。簡化和及時的腫瘤採購、加工和運輸是確保製造和臨牀成功所必需的。

TIL人口的構成。TIL是天然存在於某些腫瘤中的免疫細胞，由CD8+和CD4+T細胞兩種類型的T細胞組成。CD8+T細胞是一種細胞毒性T細胞，能夠直接殺傷腫瘤細胞。CD4+T細胞是一種輔助性T細胞，它分泌細胞因子並參與其他活動，以刺激和招募其他免疫細胞，包括其他T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，到達腫瘤部位。相關研究表明，在許多實體瘤中，腫瘤及其周圍組織中高水平的T細胞與改善預後有關，這兩種類型的T細胞的存在是有效控制腫瘤所必需的。

我們的方法

我們的目標是成為設計、製造和向癌症患者提供TIL療法的領先者。我們相信，使我們脱穎而出的關鍵因素包括我們經驗豐富的團隊、我們優化和可擴展的製造流程以及我們公司運營的內部製造設施。

我們經驗豐富的團隊

我們組建了一支在細胞療法的製造、臨牀開發和監管批准方面擁有豐富經驗的團隊。我們的流程和工程團隊基於他們在細胞治療研究、開發和商業化方面公認的記錄，嚴格管理我們製造流程的變化。我們的臨牀運營團隊在FDA、EMA和其他領先監管機構的監督下，開發了CAR-T和TCR-T療法，在多種疾病、治療路線和多個地理位置的患者羣體的臨牀試驗中。我們擁有自體細胞治療產品的組織收集、身份鏈和保管、物流和管理方面的運營技術。我們的 團隊擁有成功完成多個臨牀試驗站點、外部供應商和內部流程監管審核的記錄。值得注意的是，我們團隊的許多成員在Yescarta和Tecartus的製造、臨牀開發和監管批准方面發揮了重要作用。

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我們優化且可擴展的製造流程

我們設計了TIL製造工藝，以最大限度地提高製造成功率和超越當前行業實踐的臨牀療效潛力。為了確保產品質量和一致性，我們選擇保持對整個製造過程的完全控制，從腫瘤樣本的採購到最終產品的運輸，而不會對核心製造過程或質量控制測試步驟進行任何外包。我們的過程包括在製造過程開始時對完全消化的腫瘤進行優化的冷凍保存，以保持細胞的活力和效力，並在製造過程結束時對最終產品進行冷凍保存，以提供更長的保質期。重要的是，我們的冷凍保存過程還為醫生和患者提供了顯著的日程安排靈活性，這可能會提高我們及時為患者提供治療的能力。

憑藉我們S團隊在細胞療法商業化方面的豐富經驗，我們 瞭解在製造過程中持續改進的可行性和價值。我們設計了一個專注於合規性的強大質量體系，其中包括髮布的例行測試、我們的流程文檔以及對任何更改對最終產品性能的影響的評估。這些數據的質量至關重要，因為監管機構依賴這些數據來了解產品之間的關係，這些產品可能是由修改或更新的製造程序產生的。除了我們的不斷改進之外，我們還專注於長期的製造創新計劃，這些計劃將推動我們的製造方法發生代際變化。例如，我們正在開發一個自動化、標準化的平臺，以最大限度地減少人工加工，並提供可用於縮短製造時間、提高製造成功率和降低成本的在線工藝測量。

細胞療法生產過程的另一個關鍵組成部分是用於表徵最終產品的釋放標準。我們已經開發並正在驗證一種強大的效力分析，旨在瞭解我們的TIL療法的作用機制。根據與監管機構就我們的效價分析和支持我們的IND的其他釋放方法的初步討論，我們相信我們的分析方法和最終產品發佈標準將滿足指南，並滿足FDA和其他監管機構的期望。此外，我們還開發了可靠的純度、安全性和劑量檢測方法，以確保我們產品的質量。除了我們的釋放分析外，我們還生成了一套全面的表徵數據來支持我們的IND。

我們公司運營的內部製造設施

我們正在投資擴大我們在英國曼徹斯特和美國加利福尼亞州塔爾扎納的工廠的製造能力，這些工廠自2011年開始運營，預計將於2021年運營。這兩個工廠都由我們完全控制和運營，這將使我們能夠更有效地推出新的候選產品並實施 下一代製造技術。此外，通過在兩大洲擁有設施，如果獲得批准，我們將有能力為廣泛地區的患者提供治療，並不斷改進我們的運營。

我們在Tarzana的工廠將於2022年上半年開始生產患者劑量，採用靈活的模塊化技術，使用 預製模塊化潔淨室吊艙，實現未來流程的可擴展性，並將與現場施工需求相關的延遲降至最低。這些模塊化潔淨室吊艙還提供所需的隔離，以允許在同一製造設施內同時 製造不同的自體產品，如ITIL-168和ITIL-306。我們曼徹斯特設施的臨牀能力 目前為每年70例患者劑量，預計到2021年下半年將達到每年150例患者劑量。我們的Tarzana製造廠最初將具有每年300名患者劑量的臨牀能力。我們相信，這些設施的總容量將足以滿足我們所有計劃的臨牀開發活動。我們計劃到2023年將產能增加到每年3,100劑商業患者劑量，如果獲得批准，我們相信這將足以滿足ITIL-168的初始商業需求。

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我們的瓷磚製造工藝

我們的製造過程包括三個不同的系列階段：(I)腫瘤處理，包括組織採集和冷凍保存；(Ii)TIL生成，包括生長和快速擴張階段；以及(Iii)最終產品處理，包括配方和冷凍保存。我們相信，與歷史方法相比，我們針對這三個階段的新方法 為我們提供了關鍵優勢，總結如下。

腫瘤處理

我們候選TIL產品的初始材料是從S腫瘤患者的手術切除樣本中分離出來的TIL進行個性化的。這些腫瘤樣本含有腫瘤細胞、間質細胞和TIL。當TIL治療首次在學術研究環境中開發時，患者接受腫瘤切除手術的手術室與進行TIL治療的實驗室物理上非常接近。因此，從操作室到製造現場的運輸所需的時間和複雜性都被最小化。隨着TIL產品候選從單一機構臨牀試驗發展到支持註冊的全球多個臨牀地點和集中生產的試驗，必須對切除的腫瘤組織的穩定性進行控制。我們已經開發了一種專有的 工藝，在該工藝中，切除的組織立即被處理並在我們位於附近的一個區域中心進行冷凍保存

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臨牀現場，確保我們的起始材料穩定並保存，以便運往我們的內部製造設施之一進行進一步加工 。

我們這個過程的第一步是將腫瘤組織完全分解成細胞懸浮液，結合使用酶消化和温和、自動的攪動。這是我們專利過程中的第一步，目的是在不影響細胞活力的情況下采集所有嵌入腫瘤內的TIL。我們的工藝與典型的製造工藝不同，後者是從手工切碎的腫瘤組織碎片開始的。我們的技術可確保從切除時到整個製造 過程中保留最大可能的獨特TCR多樣性，如下所示：

我們的腫瘤處理方法被釋放和保留

所有腫瘤樣本中的TIL

啟動腫瘤材料的快速和可重複的穩定性對於實現可擴展的商業流程以治療廣泛的地理位置的患者至關重要。後勤挑戰，包括患者調度與醫院可用性、新的腫瘤材料的運輸和製造槽的可用性的協調， 是自體細胞療法成功商業化的重大障礙。我們開發的將腫瘤採購工業化的流程和基礎設施既保留了最初的腫瘤材料，又提供了靈活性，使我們能夠彼此獨立地安排腫瘤切除和TIL製造。此外，一旦起始材料被超低温保存，它可以在生產開始之前在受控條件下儲存較長時間，從而降低由於組織降解而導致製造失敗的風險，併為醫生和患者提供治療靈活性。我們的新方法將允許在常規活組織檢查或去髓核手術中收集開始的腫瘤材料，用於未來的TIL治療。

作為我們臨牀試驗的一部分，為了最大限度地減少從最初的腫瘤切除到腫瘤組織的加工、冷凍和運輸的時間，我們計劃部署一支訓練有素的TIL恢復專家團隊，為位於主要治療中心附近的區域處理中心配備工作人員。能夠讓我們受過專門培訓的員工儘可能早地控制腫瘤組織，並使用我們的專有方法進行處理，這有助於確保初始材料中的TIL具有儘可能最高的質量，並滿足我們的製造標準。

TIL生成

我們過程中的TIL生成步驟包括擴展和快速擴展階段，如下所示，以確保我們最終的TIL產品 包含擴大的TIL種羣，以最大限度地發揮潛在的臨牀療效。

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我們TILs的發展和快速擴張導致了最終產品

包含擴展的TIL數量

外生期。一旦冷凍保存的腫瘤樣本到達我們的內部製造設施之一，我們就解凍懸液並將TIL和腫瘤細胞培養在一起，以促進TIL識別腫瘤新抗原。此TIL生長階段旨在最大限度地將各種完整的TIL羣體暴露在克隆性異種腫瘤細胞中。

我們在腫瘤處理步驟中使用的完全腫瘤消化可將所有TIL從腫瘤中解放出來。在生長階段，所有TIL都暴露於細胞懸液中濃度一致的IL-2，或IL-2，一種強大的T細胞生長因子，並與腫瘤細胞自由結合。我們的消化過程允許收集所有收穫的TIL，並將其過渡到製造的快速擴展階段或REP，幷包括在最終產品中。相比之下，碎片法是將腫瘤標本手動切成小片段，然後在生長過程中進行整體培養，依賴於遵循IL-2梯度將TIL從片段中遷移出來。只有那些成功離開腫瘤片段並進入批量培養的細胞才被收集並用於生產的種子；那些留在腫瘤片段內的細胞在生長階段結束時被丟棄，從而被阻止包含在Rep和最終產品中。在我們的過程中，TIL生長階段結束時，培養物主要由活的腫瘤教育T細胞組成，包括CD8+細胞毒性T細胞和CD4+輔助T細胞，併為進一步處理做好準備。

快速 擴展階段。 在製造方面，我們優化了培養條件，以利於T細胞的擴增，這些T細胞構成了TIL治療的最終細胞劑量。我們用IL-2，OKT3，一種能激活所有TCR的抗CD3抗體，以及飼養細胞來刺激細胞，飼養細胞是支持最佳生長條件的外周血單核細胞。一旦細胞產物達到足夠的擴增達到我們定義的治療劑量，培養物就被收穫併為最終配方和冷凍保存做準備。

我們相信，我們經過優化和可擴展的製造流程提供了幾個關鍵優勢，包括：

這些特性使我們相信，我們將能夠以以前其他基於TIL的方法所無法達到的健壯性、質量、一致性和規模來提供基於TIL的療法。

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我們的候選產品

ITIL-168

我們的主要TIL候選產品ITIL-168是一種自體TIL療法，我們最初正在開發用於治療晚期黑色素瘤的 。我們已經在同情使用計劃的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性數據，使用的TIL產品是用先前版本的ITIL-168製造工藝生產的。2011年至2019年期間，21名IV期轉移性皮膚黑色素瘤患者接受了治療。治療的ORR為67%，其中4名患者(19%)獲得CR，10名患者(48%)獲得PR。包括CR、PR或SD患者在內的DCR為86%。根據這些臨牀結果和我們與FDA的討論，我們計劃提交ITIL-168的IND，如果獲得授權繼續進行，將在2021年下半年啟動第二階段試驗。我們 相信，如果試驗成功，將支持在2023年提交BLA。除了黑色素瘤，我們打算在2022年上半年啟動ITIL-168在腫瘤類型中的第一階段試驗，這些腫瘤類型已經觀察到免疫細胞識別和癌細胞消除的證據，例如CSCC、NSCLC、HNSCC和宮頸癌。

黑色素瘤概述

黑色素瘤是最致命的皮膚癌，佔皮膚癌死亡的大部分。它源於皮膚中黑素細胞的惡性增殖。美國國家癌症研究所估計，到2020年，美國將有超過10萬人被診斷患有黑色素瘤，6850人死於黑色素瘤。侷限性皮膚黑色素瘤是美國第五大最常見的惡性腫瘤，而且發病率還在上升。大多數被診斷為侷限性皮膚黑色素瘤的患者預後良好；然而，在疾病遠處轉移的患者中，5年生存率僅為27%。

患黑色素瘤的主要風險因素是暴露在紫外線或紫外線下，包括陽光和日光浴。紫外線和其他環境毒素會造成DNA損傷，如果不修復，會導致更多的基因突變。部分由於這種DNA損傷，黑色素瘤通常含有大量突變。此外，大約一半的黑色素瘤有致癌驅動突變，例如原癌基因B-Raf或BRAF的基因突變。致癌基因和其他突變都是黑色素瘤細胞和健康細胞的重要區別特徵，並構成了最近開發的治療方案的病理生理學基礎。

大約一半的皮膚黑色素瘤在BRAF基因中存在激活突變。BRAF 激活絲裂原激活的蛋白激酶或MAPK途徑，從而加速細胞向癌細胞的轉化。BRAF抑制劑在治療黑色素瘤方面顯示出各種積極的臨牀結果，包括腫瘤消退和生存改善。由於許多BRAF突變的患者也存在其他癌基因突變，與單獨抑制BRAF相比，BRAF抑制劑和絲裂原激活的細胞外信號調節激酶(MAPK)途徑中的酶MEK的聯合應用已被證明進一步提高了應答率和生存率。多種BRAF抑制劑，如維莫拉非尼(Zelboraf)、達普拉非尼(Tafinlar)和安可拉非尼(Braftovi)，以及MEK抑制劑，如曲美替尼(Mekinist)、Cobimetinib(Cotelic)和比尼美替尼(Mektovi)，已被批准用於治療轉移性黑色素瘤。

最近，被稱為檢查點抑制劑的多種新型免疫療法已被批准用於治療晚期黑色素瘤。這些抑制劑 可阻斷途徑，如PD-1/PD-L1和CTLA4，它們是T細胞功能的負調節因子。這些開創性的療法改變了轉移性黑色素瘤的治療格局，顯著提高了患者的應答率和存活率。

不符合手術條件的患者通常使用這些系統療法進行治療。然而，儘管BRAF/MEK抑制劑和免疫療法取得了顯著的應答率，但很大一部分患者要麼根本沒有反應，要麼在最初的反應後產生耐藥性 ，需要額外的治療。對這些治療無效或復發的黑色素瘤患者面臨着缺乏

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治療方案。沒有標準的方法來管理這些患者，在這種情況下使用的藥物數量有限，顯示出應答率低、毒性高和生存益處有限，如下所示。

已發表的晚期黑色素瘤治療試驗綜述

根據科學文獻，TIL治療被認為是晚期黑色素瘤患者最有效的治療方法之一，包括檢查點抑制劑和BRAF/MEK抑制劑治療失敗後。然而，由於擴展自體細胞療法（包括TIL療法）的複雜性，獲得這種可能挽救生命的 療法僅限於入組臨牀試驗或在同情使用下治療的患者。此外，這些TIL治療臨牀試驗中的大多數已經在單個學術中心進行，在用於分離、活化和擴增構成最終產品的TIL的製造方法中幾乎沒有標準化 。我們相信，我們的優化工藝將使我們的領先候選TIL產品ITIL-168的生產標準化和規模化，為晚期黑色素瘤患者提供顯著的臨牀益處。

我們的解決方案：ITIL-168

我們計劃在2021年下半年啟動ITIL-168在幾種實體瘤類型中的全球多中心臨牀試驗， 從PD-1抑制劑複發性或難治性晚期黑色素瘤開始。我們的ITIL-168流程從我們訓練有素的專家之一切除腫瘤開始。 在我們位於臨牀中心附近的一個區域處理中心，將切除的腫瘤放入裝有培養基和組織消化酶的無菌袋中。然後將袋熱封，並通過 温和攪拌和酶活性的過程消化其內容物，以產生含有腫瘤細胞和TIL的均勻細胞懸液。這種專有方法允許完全消化腫瘤組織並從腫瘤微環境中釋放所有TIL。然後將細胞懸液冷凍保存並運送到我們的內部生產設施之一，在那裏解凍。然後啟動激活和擴展TIL的過程。 製造完成後，配製最終候選產品並冷凍保存以備運輸

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返回臨牀站點。在用淋巴細胞清除化療和ITIL-168治療後，用 IL-2治療患者以支持ITIL-168的進一步增殖 體內.根據我們目前的流程，生產週期約為24天。我們的 ITIL-168製造和處理流程總結見下圖：

ITIL-168的生產和處理過程

一項臨牀前研究使用類似於ITIL-168的方法從三名獨立患者中製備的TIL持續殺死腫瘤細胞。此外，本研究顯示了劑量依賴性的抗腫瘤活性 體外培養即使在低的TIL與腫瘤細胞比率下也有腫瘤殺傷的證據，如下所示：

一項臨牀前研究證實了劑量依賴性抗腫瘤活性 離體

Compounds使用項目的臨牀數據

我們已經從英國晚期黑色素瘤患者的同情使用項目中生成了初步安全性和有效性數據，該項目使用了使用先前版本的ITIL-168生產工藝生產的TIL 產品。同情使用計劃是根據藥品和保健 產品管理局的生產特殊許可證授權的。個別患者由當地腫瘤學家推薦給羅伯特·霍金斯教授，MBBS FRCP，博士，我們的首席戰略顧問和英國曼徹斯特克里斯蒂醫院的著名醫學腫瘤學家和細胞治療研究員進行評估和治療。

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2011年至2019年，共有21名IV期轉移性皮膚黑色素瘤患者接受了與我們打算在ITIL-168臨牀試驗中評估的治療方案大致相同的治療方案：淋巴清除化療、TIL輸注和TIL-2後治療。大多數患者有肺和其他非中樞神經系統轉移，稱為M1c期疾病，或腦轉移，稱為M1d期疾病，包括14例轉移灶在3個以上部位的患者和7例腦轉移患者。這些患者是在接受了之前平均三次系統治療但失敗後被轉介給霍金斯醫生的。超過90%的患者未能通過CTLA4抑制劑ipilimumab的治療，12名患者在接受PD-1抑制劑和ipilimumab治療時或治療後病情惡化。超過一半的患者有BRAF突變，並在BRAF抑制劑方面取得了進展。

如下表所示，在這21名患者中，採用TIL治療的ORR為67%，其中4名患者(19%)獲得CR，10名患者(48%)獲得PR。DCR為86%，包括4例SD患者和CRS、PR患者。在這21例患者中，15例定期進行CT和/或MRI隨訪，隨訪方式與RECIST 1.1標準方法一致；在這一亞組患者中，ORR為53%，CR率為13%。另外6名患者接受了非RECIST成像手段，如PET/CT和臨牀監測。在TIL治療之前，這六名患者中有兩名患者出現了黑色素瘤，這種黑色素瘤對BRAF抑制劑Dradfenib聯合MEK抑制劑治療明顯無效，但仍繼續接受Dradfenib治療，並短暫中斷腫瘤採集和TIL輸注，以防止通常伴隨Dradfenib突然停止的疾病快速發展。兩名患者在TIL治療後都出現了持久的反應。1名患者，之前的ipilimumab和PD-1阻斷也失敗了，在此期間，他的PR持續了大約14個月，直到注射達普拉非尼。第二名患者在TIL輸注後接受了約三個月的達普拉非尼治療，此時達普拉非尼停止使用。這位患者在TIL輸注後大約12個月達到PR，在數據截斷時，TIL輸注後持續了四年多的耐用CR。

接受體恤使用計劃治療的所有患者的反應摘要(n=21)

截至數據截止日期2019年12月31日，14名應答者中有8名仍然健在，所有4名CRS患者均未出現疾病進展，如下所示。

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TIL治療使轉移性黑色素瘤患者在同情使用計劃中獲得長期生存

在同情使用計劃中，其中一名有反應的患者是16歲男性，廣泛轉移和腫大(病變直徑總和=103 mm)，BRAF突變黑色素瘤，對三種先前的治療方案無效，包括CTLA4抑制劑ipilimumab和BRAF抑制劑Dradfenib。在接受TIL治療後，該患者的疾病負擔迅速減輕，如下圖所示。在接下來的一年裏，反覆掃描證實了他的全身和腦轉移持續減少，隨後他實現了CR，並保持了七年多的無疾病進展。

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持續7年以上的完全緩解16歲--患者患有

轉移性黑色素瘤的同情心使用計劃

在之前至少有一種PD-1抑制劑和ipilimumab失敗的12名患者中，7名患者(58%)獲得緩解，其中1名(8%)獲得CR。包括兩名SD患者在內的DCR為75%，如下表所示。

對PD-1和CTLA4抑制劑復發或難治性黑色素瘤患者進行同情治療的療效總結(n=12)

所有21名患者的中位有效時間不到2個月，中位總生存期為21.3個月，如下面的Kaplan-Meier生存圖所示。同情使用計劃的結果不能保證ITIL-168被認為是治療黑色素瘤或其他適應症的安全或有效的藥物，在ITIL-168可以商業化治療黑色素瘤之前，還需要進行廣泛的臨牀測試和監管部門的批准。

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TIL治療的晚期黑色素瘤患者在同情使用計劃中的生存

安全問題

總體而言，TIL方案的淋巴濾除、TIL輸注和TIL-2治療後的安全性研究結果與已發表的TIL治療黑色素瘤患者的文獻一致。副作用主要是短暫的、自限性的，通常可歸因於淋巴清除化療方案和TIL-2治療後。TIL輸注後最常見的不良反應是一過性低血球計數和IL-2的生理表現，包括髮熱、心動過速和水腫。沒有人被認為與治療方案有關。截至數據截止日期，21名患者中有10名死於疾病進展引起的併發症。

治療醫生沒有系統地對接受治療的醫生進行系統分級，也沒有始終如一地收集AE的歸因或嚴重性。相反，不良反應是根據體徵和症狀以及相對於治療順序的發病時間來總結的。淋巴耗竭化療期最常見的不良反應是中性粒細胞減少(9例，43%)和噁心(4例，19%)。所有其他AEs各報告1例(5%)。輸注TIL後最常見的不良反應是血小板減少(13例，62%)、發熱(12例，57%)和僵硬(9例，43%)。中性粒細胞減少和心動過速各有6例(29%)，肺水腫和血管漏各有5例(24%)。4例(19%)出現皮疹，3例(14%)出現心房顫動、心血管不穩定、胸部感染和水腫症。所有其他AEs發生在兩個或更少的患者中(

臨牀發展計劃

根據同情使用計劃的結果，我們計劃提交一份IND，如果獲得授權，將在2021年下半年啟動ITIL-168在PD-1抑制劑復發或難治性晚期黑色素瘤患者中的第二階段試驗。我們預計將在2023年獲得TOPLINE安全性和有效性數據，我們相信，如果成功，這項第二階段試驗將有可能在2023年向FDA提交BLA，並在2024年向歐洲藥品管理局提交營銷授權申請。

我們正在設計我們的第二階段試驗，以招募大約75到100名復發或難治性皮膚黑色素瘤患者，這些患者使用PD-1抑制劑和BRAF抑制劑(如果適用)治療失敗。患者將接受手術切除少量腫瘤，以啟動製造過程。一旦針對患者的ITIL-168完全製造完成並送回臨牀現場，患者將

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採用淋巴清除化療。輸注ITIL-168後再用IL-2治療以支持ITIL-168的進一步增殖在……裏面活體。這項試驗的主要終點將是ORR，次要終點將側重於安全性和有效性的其他方面。

ITIL-168在其他腫瘤類型中的臨牀研究進展

在我們的PD-1抑制劑治療復發或難治性晚期黑色素瘤的第二階段試驗啟動後不久，我們打算 在其他實體腫瘤類型中啟動ITIL-168的臨牀試驗，這些實體腫瘤已經觀察到免疫細胞識別和消除癌細胞的證據，例如CSCC、NSCLC、HNSCC和宮頸癌。

2022年上半年，我們計劃提交ITIL-168的IND修正案，並在PD-1抑制劑復發或難治性、局部晚期或轉移性CSCC患者中啟動 一期試驗，CSCC是最常見的紫外線誘導皮膚癌類型，其潛在病理生理類似於黑色素瘤。據估計，美國每年有100萬名患者被診斷為CSCC。雖然大多數侷限性CSCC患者預後良好，但在美國，局部晚期、不能切除或轉移的CSCC每年導致多達15,000人死亡。直到最近，這種典型的化療難治性癌症的治療選擇對患者來説還很少。自2018年以來，兩種PD-1抑制劑已被批准用於治療局部晚期、不能切除或轉移的CSCC患者，這表明T細胞在治療CSCC中發揮了重要作用。然而，這些患者中的大多數最終都會經歷疾病的進展，需要額外的治療。我們正在設計我們的1期試驗，以評估ITIL-168治療PD-1抑制劑復發或難治性、局部晚期或轉移性CSCC的安全性、可行性和有效性。

此外，我們計劃評估ITIL-168對復發或難治性NSCLC、HNSCC和宮頸癌的治療作用。第三方TIL療法已經在這些腫瘤類型中的每一種中證明瞭臨牀概念，在第三方TIL療法治療HNSCC的臨牀試驗中報告的ORR為31%，在第三方TIL療法治療NSCLC的臨牀試驗中報告的ORR為25%。此外，PD-1抑制劑已經在臨牀試驗中證明瞭對這些腫瘤的有效性，進一步支持了基於T細胞的免疫反應在這些癌症的治療中的作用。然而，所有這些類型的腫瘤仍然有一個未得到滿足的醫療需求。2019年，美國非小細胞肺癌、HNSCC和宮頸癌的年死亡率分別超過12萬、10000和4000。我們預計將在2022年上半年提交針對ITIL-168的IND的另一項修正案，並啟動一項多適應症的第一階段試驗。 在這次試驗之後，我們預計將在這三種腫瘤類型中的每一種中開啟第二階段試驗，以評估ITIL-168在這些適應症中的安全性和有效性。

Costar：基因工程TIL的共刺激平臺

我們正在開發一種新型的基因工程TIL候選產品，旨在表達共刺激抗原受體(Costar)分子，以增強TIL在腫瘤微環境中的激活，潛在地導致抗腫瘤活性的增加。我們相信 合作伙伴的能力在識別腫瘤新抗原後增強TIL的激活，有可能將TIL治療帶給那些歷史上對免疫治療具有抵抗力的癌症類型的患者。在臨牀前研究中，我們觀察到與正常T細胞相比，Costar+T細胞表現出明顯的活性增強，包括細胞因子表達和增殖能力的增強。我們正在利用我們為ITIL-168開發的優化且可擴展的製造工藝來開發特定於Costar-TIL的製造工藝步驟治療。

我們計劃評估Costar-TILTIL尚未確定概念或對TIL治療有反應的幾種腫瘤類型的治療一直很差。我們預計將為我們的主要合作伙伴提交IND-TIL2022年上半年的候選產品ITIL-306。

共刺激在T細胞活化中的作用

T細胞的激活通常需要的不僅僅是識別與靶細胞表面的MHC結合的抗原肽。最大限度地激活T細胞通常需要這種抗原特異性信號和

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第二種不依賴於抗原的信號，稱為共刺激。當T細胞表面的共刺激分子與靶細胞上的配體結合的同時，TCR與MHC呈遞的抗原結合，就會發生共刺激作用。共刺激作用的要求也適用於T細胞療法。例如，第一代CAR-T療法不包含任何額外的共刺激分子，如下所示，因此依賴於內源性共刺激來增強腫瘤微環境中的活性。因此，這些第一代產品的抗腫瘤活性較低。隨後幾代CAR-T療法包括一個或多個共刺激結構域，已被證明可增強其抗腫瘤活性。然而，這些療法仍然受到單一抗原靶向的限制，包括靶向上和腫瘤外的毒性。

第一代中的共刺激結構域與。

下一代CAR-T療法

CoSTAR的設計和預期功能

我們的聯合主演Platform包含一類新型CARS，旨在通過兩個細胞內共刺激結構域提供有效的共刺激，從而提高我們TIL候選產品的抗腫瘤活性 這兩個細胞內共刺激結構域通過跨膜序列連接到細胞外單鏈可變 片段或scFv。當聯合主演在TIL的表面上表達，scFv被設計為結合共同表達的共享腫瘤相關抗原，從而向T細胞遞送有效的共刺激 信號。這種共刺激信號僅在TIL的天然TCR與腫瘤細胞表面上的腫瘤特異性新抗原接合時才相關，如下所示。’在臨牀前研究中，我們沒有觀察到CoStAR結合共享腫瘤相關抗原對T細胞的任何可測量的影響 ，而沒有伴隨的腫瘤新抗原的TCR識別。

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Costar與第二代或更高代汽車的主要區別在於，Costar的設計目的是專門誘導共同刺激。這一效果是通過消除CD3實現的 統一包含在CAR-T產品中的信令域。缺少CD3 域呈現Costar單獨結紮不能導致T細胞活化或細胞溶解活性。與ITIL-168類似，Costar+T細胞的完全激活首先依賴於天然TCR對腫瘤特異性抗原的識別。《主演》修飾僅用於在發生TCR結合時增強T細胞的激活。在臨牀前研究中，我們沒有觀察到在沒有伴隨TCR識別腫瘤新抗原的情況下，共有的腫瘤相關抗原的輔星參與對T細胞的任何可測量的影響。

我們相信，與CAR-T療法相比，我們的Costar-TIL中腫瘤識別和激活之間的功能分離提供了以下關鍵優勢：

在不改變特異性的情況下增強了效力。將CAR基因導入T細胞，從根本上改變了它對錶達CAR單鏈抗體結合抗原的靶細胞的特異性。由於靶抗原不是單個腫瘤細胞所特有的，CAR-T細胞會殺死任何表達該抗原的細胞，包括健康細胞。這種缺乏辨別力通常會導致靶點上的、腫瘤外的毒性，正如抗CD19 CAR-T療法所觀察到的那樣，這種療法消除了表達CD19的正常B細胞，導致了長期的免疫抑制。相比之下，聯合主演不改變TIL的特異性，因為T細胞的激活仍然完全依賴於細胞對靶細胞呈遞的獨特的腫瘤新抗原的識別。為T細胞的全面激活提供必要的共刺激信號。通過選擇結合到輔星中的特定單鏈抗體協同刺激以腫瘤特異性的方式被觸發，提供微環境特異性信號，導致TIL激活增加。

保留多克隆抗原識別。我們的輔星-TIL依賴於每個T細胞表達的獨特的內源性TCR來識別由腫瘤細胞呈遞的異質性腫瘤新抗原集。使用Costar-Tile在治療過程中，直接從患者的S腫瘤中分離的T細胞經過免疫系統的自然選擇，並通過我們的製造工藝進行保存，以靶向患者特定的新抗原。我們認為，靶向多種抗原的能力是實體腫瘤細胞治療成功的關鍵，因為實體腫瘤中癌細胞的腫瘤內異質性，以及迄今為止觀察到的單一抗原細胞治療方法的有限成功。

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增強了細胞因子的分泌和分佈。我們的Costar-TIL候選產品 旨在通過TILs原生TCRs與特定腫瘤新抗原的結合以及Costar與靶的結合，將高水平的激活細胞因子分泌到其周圍的微環境中。此外，免疫抑制細胞因子的產生也減少了。我們相信，Costar-TIL的這些特性將刺激免疫細胞遷移到腫瘤中，進而可能推動對腫瘤的額外免疫反應，導致免疫原性低的腫瘤從內源性免疫細胞很少的腫瘤轉化為具有廣泛激活免疫細胞亞羣的炎症性腫瘤。這種發炎的腫瘤已被證明更容易接受免疫療法的治療，並有更好的預後。

以共享的腫瘤相關抗原為靶點的廣闊平臺。我們的合作主演的一個重要特徵平臺是其預期的安全配置文件。與傳統的ADC或CAR-T療法不同，輔星S僅與表達其靶抗原的細胞接觸並不會引發其消除。這一關鍵屬性允許我們考慮與我們的輔星-TIL一起靶向的廣泛的抗原較少關注與正常組織表達相關的安全風險的候選產品 。除了通常被其他治療方式靶向的腫瘤相關抗原外，如HER2，costar可能具有靶向其他抗原的潛力，包括那些具有廣泛正常組織表達的抗原。

我們的合作平臺

在我們開發Costar平臺的過程中，我們經驗性地設計並測試了許多包含各種共刺激結構域的序列，無論是作為單個結構域還是作為結構域對，以確定使用各種靶抗原的最有效的結構。我們發現，包含兩個共刺激結構域的特定配置顯著增加了細胞因子的分泌，細胞的存活和增殖體外培養與其他測試的變種相比。

我們觀察到某些促炎細胞因子的表達增加，如IL-2，但沒有增加免疫抑制細胞因子的表達，如已知的對T細胞和其他免疫亞羣有害的IL-10，如下所示，我們認為這是由於Costar中信號域的設計。我們認為，輔星S能夠在免疫抑制因子沒有明顯增加的情況下， 增加促炎細胞因子的能力，創造了一個良好的免疫環境，可能促進強大的抗腫瘤反應。

聯合主演促炎症細胞因子增加

並且沒有增加免疫抑制細胞因子

在多項第三方CAR-T治療臨牀試驗中，輸注後T細胞的擴增已被證明與患者深度和持久的臨牀反應相關。這個體外培養我們的臨牀前研究表明，即使在缺乏補充IL-2的嚴格培養條件下，T細胞的擴增也能提供臨牀前

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Costar+T細胞增殖能力提高的證據。如下圖所示，與輔星-T細胞相比，輔星+T細胞對錶達OKT3(一種可激活所有TCR的抗CD3抗體)和輔星靶細胞的靶細胞有反應，其存活率和增殖能力都有所提高。

在沒有IL-2的情況下，Costar+T細胞的存活和增殖能力增強

我們對Costar+T細胞的臨牀前研究表明，與傳統的TIL療法相比，Costar-TIL療法具有提高抗腫瘤活性的潛力。具體地説，Costar平臺：

我們的主要合作伙伴-TIL產品候選產品ITIL-306

我們的第一個Costar-TIL候選產品ITIL-306是一種自體TIL療法，經過基因工程 表達了識別FOLR1的輔星分子。FOLR1是一種腫瘤相關抗原，表達於多種實體腫瘤，包括卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌和腎癌。如下面的免疫組織化學或IHC染色所示，FOLR1在許多實體腫瘤的適應症中高水平表達，在正常組織中的表達很低。

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FOLR1在許多實體腫瘤中都有表達，

通過信使核糖核酸和蛋白質進行鑑定

為了驗證只有在存在FOLR1和自然TCR刺激的情況下，FOLR1-costar TIL才能被強勁激活，我們評估了costar+T細胞分泌IL-2的能力。體外培養學習。細胞因子的分泌是T細胞活化的經典指標，也是輔助性T細胞促進腫瘤微環境和TIL增殖的關鍵機制。這些輔星+T細胞與被設計為表達OKT3和FOLR1的靶細胞培養，這些細胞既不表達這兩種分子，也不表達兩者。

如下所示，與表達OKT3的靶細胞一起培養時，IL-2的分泌比基線略有增加。輔星的加入共刺激，如FOLR1在靶細胞中的表達所示，導致IL-2分泌增加約10倍。重要的是，輔星的連接在沒有TCR參與的情況下，僅通過FOLR1沒有導致基線IL-2分泌的顯著增加，支持僅通過輔星分子傳遞共刺激不能激活T細胞。這一發現支持了我們的假設將限制經典CAR-T療法中經常發現的靶向和腫瘤外毒性，同時增強腫瘤內T細胞的激活。

輔助星+T細胞在FOLR1和活化的TCR存在下促進IL-2的分泌

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我們打算在2022年上半年提交ITIL-306的IND 。ITIL-306的進一步臨牀前和製造開發將提供最終的臨牀開發計劃和 人類第一人研究設計。我們預計在2022年啟動一項1期試驗，以評估在多種腫瘤類型中的初步安全性、可行性和有效性。

其他Costar-TIL計劃

我們的Costar平臺的模塊化性質允許開發多個候選產品，對分子的基本 架構進行最小程度的更改。我們已經產生了許多含有針對不同腫瘤相關抗原的抗原結合域的載體，這些抗原在多種腫瘤類型中都有表達，包括胃癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我們打算在2022年上半年為IND支持研究選擇我們的下一個Costar-TIL產品候選者。

商業化計劃

我們正在建設我們在美國的商業和醫療事務基礎設施，並打算隨着時間的推移在某些地區為我們的TIL候選產品(包括ITIL-168和ITIL-306)建立我們自己的全球商業化能力。如果我們的任何TIL候選產品獲得批准，我們預計將通過經驗豐富的銷售、營銷和分銷組織 將這些產品商業化，其中包括一支全國性的專業腫瘤學銷售隊伍。隨着更多的候選產品通過我們的渠道，我們的商業計劃將隨着我們考慮市場潛力等因素而發展。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學和製造能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥以及現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的協作安排。這些實體還在招聘和留住合格的科學、製造和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可產品或將產品商業化。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求TIL或其他用於治療實體腫瘤的細胞療法的開發。正在開發TIL療法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.，Adaptimmune Treateutics，Plc.，Achilles Treateutics，Inc.，Intima Bioscience，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.，KSQ Treateutics，Inc.，Obsidian Treeutics，Inc.，PACT Pharma，Inc.和Neogene Treateutics，B.V.。此外，我們可能面臨來自專注於CAR-T和TCR-T細胞療法的公司的競爭，如Gilead，Inc.的子公司Kite Pharma，Inc.，Bristol-Myers Squibb，Inc.的子公司Juno，Inc.，TCR2 Treateutics，Inc.，Poseeutics，Inc.也有一些公司使用其他基於電池的方法，這些方法可能會對我們的候選產品構成競爭。例如，Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.等公司正在開發針對和/或設計自然殺傷細胞或NK細胞的療法。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療，如單抗和雙特異性抗體、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何此類治療的組合。

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方法。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的TIL候選產品(如果有任何獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的TIL療法可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，對於我們成功推向市場的任何TIL療法，獲得市場接受度並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理的標準將是什麼。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更優惠的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠 進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有TIL候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

知識產權

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的商業上的重要技術、發明、改進和訣竅的專利和其他專有保護；保護和執行我們的專利和其他知識產權；對我們的商業祕密保密；以及 在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業機密下擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造方法方面 將有商業用途。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險。

我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還可以依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅、持續的技術創新 以及許可內機會來發展、加強和保持我們在細胞治療領域的地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們 還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護可能用於發現和驗證靶點的其他技術，以及製造和開發新型細胞治療產品。還可以通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)來提供額外的監管保護。

ITIL-168

我們有一項美國專利申請和一項歐洲專利申請，涉及一種無菌組織處理方法、套件和設備，如果發佈，預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

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我們在阿根廷和臺灣有一項PCT申請和兩項外國專利申請，涉及分離未經修飾的腫瘤浸潤性淋巴細胞和擴大細胞種羣的方法，如果發佈，預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們有一項美國外觀設計專利申請和21個國家的外國外觀設計專利申請：阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、 智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、歐洲(包括英國、厄瓜多爾、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣和烏克蘭)。美國的設計專利將在發佈後15年內到期。

我們有七項針對冷凍保存的腫瘤浸潤性淋巴細胞的臨時申請和治療方法，如果發佈，預計將在2041年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。

ITIL-306

我們有一項美國專利申請和一項歐洲專利申請，涉及一種無菌組織處理方法、套件和設備，如果發佈，預計將於2038年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們在阿根廷和臺灣有一項PCT申請和兩項外國專利申請，涉及分離未經修飾的腫瘤浸潤性淋巴細胞和擴大細胞種羣的方法，如果發佈，預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們在21個國家和地區申請了一項美國和外國的設計專利： 阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、歐洲包括英國、厄瓜多爾、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣和烏克蘭，直接將紙巾 收集袋密封在其中進行加工。美國的設計專利將在發佈後15年內到期。

我們有七種針對冷凍保存的腫瘤浸潤性淋巴細胞的臨時應用和治療方法。聲稱優先於臨時申請的完整專利申請的專利如果頒發，預計將於2041年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長。

我們有一個PCT應用程序和一個臨時應用程序， 針對為過繼細胞治療提供靶向共刺激的受體。PCT申請的專利如果發佈，預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。要求優先於臨時申請的完整專利申請的專利，如果發佈，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

其他

我們在澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、歐亞大陸、厄瓜多爾、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、祕魯、菲律賓、新加坡和烏克蘭有一項美國專利申請、19項外國專利申請和一項PCT申請，這些申請涉及預測腫瘤浸潤性淋巴細胞療法及其用途的生物標記物，如果發佈，預計將於2039年(美國和19項外國申請)和2040年(PCT申請)到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長。

我們在澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、歐亞大陸、厄瓜多爾、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、祕魯、菲律賓、新加坡和烏克蘭有一項美國專利申請和19項外國專利申請，涉及表達嵌合生長因子受體的細胞及其用途，如果發佈，預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。

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我們有一個針對嵌合分子的臨時應用，為過繼細胞治療提供有針對性的共刺激。如果提交和發佈要求該臨時申請優先權的完整申請的專利，預計將於2041年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或 延期。

我們有一項美國專利申請和一項歐洲專利申請，這些申請針對表達重組生長因子受體的細胞，如果發佈，預計將於2036年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。

政府 法規

FDA和聯邦、州和地方各級以及在國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、 審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。

美國生物製品監管

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在對任何候選生物產品進行人體試驗之前，該候選產品將進入臨牀前測試階段。臨牀前測試，也被稱為非臨牀研究，包括對產品的實驗室評估

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化學、毒性和配方，以及動物研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

在美國開始候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全問題或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，涉及重組或合成核酸分子的某些人類臨牀試驗 還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點在美國國立衞生研究院(NIH)、涉及重組DNA分子的研究指南或NIH指南中有所闡述。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致在啟動臨牀試驗之前出現一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。對於在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和任何後續的方案修改，必須單獨提交給現有IND 。此外，提議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監督研究直到完成。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個順序進行，這三個階段可能會重疊或合併：

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在某些情況下，FDA可能要求或公司可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關預期治療適應症的產品的更多信息，特別是為了長期安全性 隨訪。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，並且除其他事項外，還必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA提交和審查BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括 臨牀前和臨牀研究提供的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與S產品的化學、製造、對照和擬議標籤等相關的詳細信息。 數據可以來自公司贊助的旨在測試產品使用安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括獨立調查人員發起的研究。提交BLA 需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否基本完成，然後FDA才接受其備案。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受備案，FDA S的目標是在備案日期 後十個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後六個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清也可以延長審查過程。食品和藥物管理局審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保S產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的工廠 。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的 規格內一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的規定，

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管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人體受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的 中列出缺陷，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有進行所需的 檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准條件，包括請求提供額外的 信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或 有效性。

如果產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能 對該產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可以使用風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險，或者 限制任何批准的範圍。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，並且可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以更改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有遵守上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測S的產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃 旨在加快或促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的審查過程，並展示解決未滿足的疾病或狀況的醫療需求的潛力。 具體地説，如果新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力滿足未滿足的疾病或狀況的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。 快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新生物製劑的贊助商可以在該產品的臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該生物製劑指定為快速通道產品。Fast Track產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格獲得優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，FDA可以在完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分

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如果贊助商提供了提交BLA各部分的時間表，則FDA同意接受BLA的各部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明， 候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和 審查的組織承諾，包括高級經理的參與。

任何提交給FDA審批的藥物或生物的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和 加速批准。如果候選產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則候選產品有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。對於原始BLAS，優先審查指定意味着FDA的S目標是在60天備案日期後六個月內對營銷申請採取行動(而標準審查為十個月)。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或 疾病方面的安全性和有效性而研究的候選產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行率以及 替代療法的可用性或缺乏，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可能獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或者此類研究未能驗證 預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

2017年，FDA建立了新的再生醫學高級療法或RMAT名稱，旨在促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃，並加快審查：(I)該藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。獲得RMAT認證的候選產品也可能有資格獲得加速批准，其依據是合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到其他地點。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足批准後的要求。

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快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准、 和rmat指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使候選產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物 指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物的孤兒稱號，這種疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於200,000人，或患者人數在美國超過200,000人，並且 沒有合理預期在美國開發和提供該藥物或生物藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥認定使一方獲得經濟激勵，例如獲得用於臨牀試驗成本的贈款資金、税收優惠和用户費用豁免的機會。此外，如果具有孤兒藥資格的產品隨後獲得了FDA針對特定藥物或生物製品的首次 批准，該產品有權獲得孤兒藥產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售 用於相同適應症的相同生物製品，除非在有限的情況下，例如，顯示出相對於具有孤兒藥專營權的產品的臨牀優效性，或者如果FDA發現孤兒藥專營權的持有者沒有 證明其能夠確保足夠數量的孤兒藥的可用性，以滿足患有該藥物被指定用於治療的疾病或病症的患者的需求。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准 用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製劑，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製劑。如果競爭對手 獲得了FDA定義的相同生物產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤兒產品排他性也可能阻止我們的產品獲得批准七年。’

如果指定的孤兒藥物被批准的用途比其獲得孤兒指定的適應症範圍更廣，則該藥物不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請者 證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先接受FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。涉及經批准的生物產品的製造和分銷的生物製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力來保持GMP合規性。對製造工藝或設施的更改受到嚴格監管，並且根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並強制報告

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要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他 限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能提出與FDA批准並符合批准的標籤規定的安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。FDA的制裁可能 包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕 政府合同、強制改正廣告或與醫生溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。對於S標籤中未描述的用途以及經美國食品藥品監督管理局測試和批准的用途，醫生可以為合法獲得的產品開具處方。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商S在其產品的非標籤使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個副標題，稱為《生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA， 為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明，在任何給定患者以及多次給藥的產品中，該產品都能產生與參考產品相同的臨牀結果。

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個人、生物製劑和參考生物製劑可在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或與專用參考生物製劑相比藥效降低的風險 。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請 必須在參考產品首次獲得FDA許可後四年才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，且該競爭產品包含申請人S擁有的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專營期。在這一點上，尚不清楚FDA認為可互換的產品實際上是否會很容易被受州藥劑法管轄的藥店取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，則現有專營期和專利條款將增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可基於 根據FDA發佈的此類研究的書面請求自願完成此類研究而授予。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性規定，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

美國以外的政府管制

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。無論我們的產品是否獲得FDA 批准，在這些國家開始臨牀研究或產品營銷之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家/地區也有類似的流程，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請，與IND非常相似。

例如，在歐盟，臨牀試驗申請或CTA必須分別提交給每個國家的S國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像美國食品和藥物管理局和IRB。一旦CTA根據適用的要求獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。指導進行臨牀研究的要求和流程在很大程度上在歐盟層面上是統一的，但可能因國家而異。在所有情況下，臨牀研究均按照良好臨牀實踐或GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。當臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號條例開始實施時，歐盟進行臨牀試驗的方式將發生重大變化，可能在2022年。該條例通過臨牀試驗信息系統協調整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統將包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

要根據歐盟監管制度獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用於提交BLA的申請類似於在歐盟要求的申請，但不同的是，除其他外，特定國家的 文件要求。針對未得到滿足的醫療需求的創新產品可能符合條件

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歐盟的一些加速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定 。此類產品通常符合加速評估的條件，也可能受益於不同類型的快速通道審批，例如有條件的上市授權或在特殊情況下基於不太全面的臨牀數據而授予的上市授權 (分別是在贊助商將在商定的時間範圍內提供此類數據的可能性，或者在獲得授權後仍無法獲得全面數據的情況下)。

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學品實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者S的數據來評估仿製藥或生物相似應用程序。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的營銷授權，並可以參考創新者S的數據，但在市場獨家經營期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。但是，不能保證產品會被歐盟監管機構S視為新的化學實體，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔。在歐盟獲得孤兒稱號的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得在兒童孤兒適應症研究的基礎上獲得延期。

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上類似於美國的標準。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市， 如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000號法規定義的受這種疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得經濟獎勵，如降低費用或免除費用 ，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。孤兒藥品指定申請必須在申請上市前提交。 如果孤兒藥物指定已獲得批准，申請人將獲得上市許可申請的費用減免，但如果在提交上市許可時該指定仍在等待中，則不會獲得減免費用。 孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和審批過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

我們正在開發的以基因、細胞或組織為基礎的藥物產品，如果符合定義ATMP的科學標準，在歐盟可能被視為先進治療藥物產品或ATMP。上述藥品立法的原則適用於非專利藥品。所有ATMP

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目錄表

必須從EMA獲得營銷授權，並通過集中授權程序進行監管。(EC)第1394/2007號條例，或ATMP條例，為加速此類產品的開發提供了具體的激勵措施，包括降低科學諮詢費用，ATMP分類程序(適用於所有開發商)以及質量和非臨牀數據的認證程序(僅適用於中小企業)。

如果組織和細胞被用作醫藥產品的原料，我們可能還需要遵守指令 2004/23/EC或歐洲組織和細胞指令的要求，其中包括人體組織和細胞的捐贈、採購和測試、加工、保存、儲存和分配標準及其技術實施指令；以及關於驗證進口組織和細胞的同等質量和安全標準的程序的 指令2015/566。

在歐盟，創新藥物的早期獲取機制(如體恤使用計劃和指定的患者用品)、定價和報銷以及促銷和廣告都受國家法規和國家主管部門的監督，因此各國之間存在很大差異。

對不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事處罰，通常在國家一級確定和執行。然而，根據歐盟的金融處罰制度，歐洲藥品管理局可以調查和報告中央授權醫藥產品的營銷授權持有人涉嫌違反歐盟藥品規則的行為，歐盟委員會可以通過對侵權營銷授權持有人施加重大經濟處罰的決定。