2023年7月10日提交給美國證券交易委員會的文件

註冊號333-272831​

美國
美國證券交易委員會

華盛頓20549

第2號修正案
至

S-1表

註冊聲明
下的
1933年證券法

Apogee治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

102B套房17號樓新月街221號
馬薩諸塞州沃爾瑟姆，郵編：02453
(650) 394-5230

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)​

邁克爾·亨德森醫學博士
首席執行官
Apogee治療公司
102B套房17號樓新月街221號
馬薩諸塞州沃爾瑟姆，郵編：02453
(650) 394-5230

(服務代理商的名稱、地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)​

副本發送至：

擬向公眾銷售的大約開始日期：
在本註冊聲明生效後，儘快進行註冊。

如果根據1933年證券法下的第415條規則，本表格中登記的任何證券將以延遲或連續方式提供，請選中以下框。☐

如果此表格是為了根據證券法下的規則第462(B)條註冊發行的額外證券而提交的，請選中以下框並列出同一發行的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂，請選中以下框並列出相同發售的較早有效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的第462(D)條規則提交的生效後修訂，請選中以下框並列出相同發售的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中對 “大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

註冊人在此修改本註冊聲明所需的一個或多個日期，以推遲其生效日期，直至註冊人提交進一步的修正案，明確規定本註冊聲明此後應根據修訂後的1933年證券法第8(A)節生效，或直至註冊聲明於證券交易委員會根據該第8(A)節決定的日期生效。

 

解釋性説明

如本文進一步所述，我們的業務由Apogee Therapeutics，LLC及其子公司開展。Apogee Therapeutics，Inc.本註冊聲明封面上的註冊人和本次發行的發行人是特拉華州的公司。Apogee Therapeutics，Inc.於2023年6月9日在特拉華州註冊成立，作為一家控股公司，將全資擁有Apogee Therapeutics，LLC及其子公司。在完成本文所述的重組和本次發行之前，Apogee Therapeutics，Inc.除與其成立和編制本登記説明書有關的活動外，沒有進行任何其他活動。與此相關，Apogee Therapeutics，LLC的成員將向Apogee Therapeutics，Inc.貢獻其在Apogee Therapeutics，LLC的單位。以換取Apogee Therapeutics，Inc.的普通股或無投票權普通股，Apogee Therapeutics，LLC將成為Apogee Therapeutics，Inc.的全資子公司。本註冊聲明生效後，Apogee Therapeutics，LLC將立即與Apogee Therapeutics，Inc.合併，Apogee Therapeutics，Inc.在合併中倖存下來，Apogee Biologics，Inc.成為Apogee Therapeutics，Inc.的全資子公司此後，Apogee Therapeutics，Inc.將直接全資擁有Apogee Therapeutics，LLC的資產，包括Apogee Biologics，Inc.的股票。我們在本註冊聲明中的招股説明書中將這些交易稱為“重組”。有關此交易的詳細信息，請參閲“重組”一節。除招股章程所披露者外，本註冊聲明所載的綜合財務報表及其他財務資料乃Apogee Therapeutics，LLC及其附屬公司的財務報表及其他財務資料，並不使重組生效。Apogee Therapeutics，Inc.的普通股股份。由本註冊聲明中的招股説明書提供。

 

這份初步招股説明書中的信息不完整，可能會被更改。在向美國證券交易委員會提交的註冊聲明被宣佈生效之前，這些證券不得出售。這份初步招股説明書不是出售要約，也不尋求在任何不允許要約或出售的司法管轄區購買這些證券的要約。

2023年7月10日完成

初步招股説明書

1562.5萬股

普通股​

我們提供15,625,000股普通股。這是我們的首次公開募股，我們的普通股目前還沒有公開市場。我們預計首次公開發行價格將在每股15美元至17美元之間。我們已申請在納斯達克全球市場（納斯達克）上市，股票代碼為“APGE”。我們相信，在本次發行完成後，我們將達到在納斯達克上市的標準，本次發行的結束取決於上市。

根據美國聯邦證券法的定義，我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，因此，在本次發行結束後的未來報告中，我們可能會選擇遵守某些降低的上市公司報告要求。見“招股説明書摘要--作為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的影響”一節。

我們有兩類普通股：有投票權的普通股和無投票權的普通股。我們在本次發行中提供有表決權的普通股，除非另有説明，本招股説明書中所有提及我們的“普通股”是指我們有表決權的普通股。普通股和無表決權普通股持有人的權利是相同的，但在表決和轉換方面除外。每股普通股享有一票表決權，不得轉換為任何其他類別的股本。無表決權普通股的股份是無表決權的，除非我們的修訂和重述的公司註冊證書中另有明確規定，以及法律可能要求。每股無投票權普通股可根據其持有人的選擇隨時轉換為一股普通股，但須遵守我們經修訂和重述的公司註冊證書中規定的實益所有權限制。有關本公司普通股及無投票權普通股持有人權利的更多資料，請參閲本招股章程第160頁開始的“股本描述”一節。無投票權普通股將不會在任何證券交易所上市交易。

投資我們的普通股有風險。請參閲本招股説明書第13頁開始的“風險因素”一節，瞭解您在購買我們的普通股之前應考慮的因素。

美國證券交易委員會或任何其他監管機構都沒有批准或不批准這些證券，也沒有透露本招股説明書的準確性或充分性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

​

(1)

請參閲標題為“承保”的一節，瞭解有關承保賠償的其他信息。

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普通股股份的交付預計將於2023年或前後進行。      

我們已授予承銷商一項為期30天的期權，可額外購買2，343，750股我們的普通股。如果承銷商完全行使選擇權，我們應付的承銷折扣和佣金總額將為美元，扣除費用前，我們的總收益將為美元。            

韋德布什PacGrow

招股説明書日期為     ，2023年

 

目錄

我們沒有，承銷商也沒有授權任何人向您提供本招股説明書或我們授權交付或提供給您的任何免費書面招股説明書以外的信息。對於其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性，我們不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們不會，承銷商也不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區出售我們普通股的股票。本招股説明書或任何自由撰寫的招股説明書中的信息只有在其日期之前才是準確的，無論其交付時間或我們普通股的任何出售。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

對於美國以外的投資者：我們沒有，承銷商也沒有，在任何需要為此目的採取行動的司法管轄區，包括美國以外的任何司法管轄區，都沒有采取任何允許此次發行、或擁有或分發本招股説明書的行為。擁有本招股説明書的美國以外的人必須告知自己，並遵守與發行我們普通股股票和將本招股説明書分發到美國境外有關的任何限制。

演示基礎

合併財務報表包括Apogee Treateutics，LLC及其子公司的賬目。與此次發行相關的是，Apogee治療有限責任公司的成員將把他們在Apogee治療公司的股份捐給Apogee治療公司，以換取Apogee治療公司和Apogee治療公司的普通股或無投票權普通股，Apogee治療有限責任公司將成為Apogee治療公司的全資子公司，這一點在題為“重組”的章節中有描述。在本招股説明書中，我們將這筆交易及某些關聯交易稱為“重組”。

 

i

 

1

 

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3

 

4

 

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6

 

7

 

8

 

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9

 

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10

 

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2022年2月4日 (開始)至 2022年12月31日

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從 開始的期間 2022年2月4日 (開始)至 2022年3月31日

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三個月 已結束 2023年3月31日

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(以千為單位， 除Share和 每股數據)

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(單位為千，不包括共享和 每股數據) (未經審計)

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綜合業務報表和綜合報表 損耗數據：

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運營費用：

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研究與開發(1)

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$

27,786

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$

4,245

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​

$

8,455

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​

一般事務和行政事務(2)

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2,941

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​

60

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4,203

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​

總運營費用

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30,727

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​

4,305

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​

​

12,658

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​

運營虧損

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​

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(30,727)

​

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​

​

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(4,305)

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(12,658)

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​

其他收入(支出)，淨額：

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​

​

利息收入

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92

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—

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​

​

133

​

​

其他融資費用

​

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​

(9,150)

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​

​

​

—

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​

​

​

133

​

​

其他收入(費用)合計，淨額

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​

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(9,058)

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​

​

​

​

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​

​

​

​

​

​

淨虧損和綜合虧損

​

​

​

$

(39,785)

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​

​

​

$

(4,305)

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​

​

​

$

(12,525)

​

​

每股基本和稀釋後淨虧損(3)

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​

​

$

(16.16)

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​

​

​

$

(4.19)

​

​

​

​

$

(2.51)

​

​

加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股

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​

​

​

2,462,236

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​

​

​

​

1,026,786

​

​

​

​

​

5,000,000

​

​

預計每股淨虧損，基本和攤薄(未經審計)(4)

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​

$

(4.29)

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​

$

(0.46)

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​

用於計算預計每股淨虧損、基本和攤薄(未經審計)的加權平均股份(4)

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​

7,134,167

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​

​

​

​

​

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​

27,235,655

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​

​

​

11

 

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截至2023年3月31日

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​

​

實際

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形式(1)

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形式 調整後(2)(3)

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(千)

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合併資產負債表數據：

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現金

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$

141,333

​

​

​

​

$

141,333

​

​

​

​

$

369,508

​

​

營運資金(4)

​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

358,999

​

​

總資產

​

​

​

​

142,018

​

​

​

​

​

142,018

​

​

​

​

​

370,193

​

​

總負債

​

​

​

​

11,194

​

​

​

​

​

11,194

​

​

​

​

​

11,194

​

​

優先股

​

​

​

​

177,467

​

​

​

​

​

—

​

​

​

​

​

—

​

​

累計(虧損)權益

​

​

​

​

(52,310)

​

​

​

​

​

(52,310)

​

​

​

​

​

(52,310)

​

​

會員/股東(虧損)權益總額

​

​

​

​

(46,643)

​

​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

358,999

​

​

​

12

 

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在您決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮下面描述的風險，以及本招股説明書中包含的其他信息，包括我們的綜合財務報表和本招股説明書其他部分包含的相關附註。我們相信下面描述的風險是截至本招股説明書發佈之日對我們來説是重大的風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，運營歷史有限，我們沒有發起、進行或完成任何臨牀試驗，我們也沒有獲得商業銷售批准的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務以及成功和生存的可能性。

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，運營歷史有限。自我們於2022年成立以來，我們發生了重大的運營虧損，到目前為止，我們已經利用了幾乎所有的資源-許可和開發我們的計劃，組織和配備我們的公司，併為我們的運營提供其他一般和行政支持。作為一家公司，我們在啟動、進行或完成臨牀試驗方面沒有重要的經驗。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或完成，如果可以的話。此外，我們還沒有證明有能力獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，隨着業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、限制、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於早期研發的公司轉型為一家能夠支持更大規模臨牀試驗並最終支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

即使此次發行成功，我們也需要大量額外資金來為我們未來的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資本，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個開發計劃或未來的商業化努力。

開發生物技術產品是一個非常漫長、耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們對我們最先進的計劃APG777和APG808進行臨牀試驗並尋求上市批准，以及推進我們的其他計劃和任何未來的計劃和候選產品時。即使我們開發的一個或多個項目被批准用於商業銷售，我們預計推出任何此類產品都會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何程序的開發和商業化所需的實際資金數額。我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

▪

我們項目的發現、臨牀前和臨牀開發的範圍、進展、結果和成本；

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▪

完成商業規模製造活動的成本和時間；

​

▪

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和專有權利以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間，包括對第三方知識產權的侵權、挪用或其他侵犯的索賠；

​

▪

對我們項目進行監管審查的成本、時間和結果；

​

 

13

 

▪

未來商業化活動的成本，無論是我們自己還是與他人合作，包括我們獲得市場批准的任何項目的產品銷售、營銷、製造和分銷；

​

▪

我們獲得上市批准的項目的商業銷售收入(如果有的話)；

​

▪

我們當前或未來合作的成功；

​

▪

我們有能力在有利的條件下建立和維持更多的合作，如果有的話；

​

▪

我們獲得或許可產品、知識產權和技術的程度；

​

▪

業務、財務和管理信息系統及相關人員的費用；

​

▪

作為上市公司的運營成本。

​

因此，我們將需要大量額外資金來繼續我們的業務。根據我們目前的運營計劃，我們估計此次發行的淨收益，加上截至本招股説明書日期的現有現金，將足以為我們到2026年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。

我們沒有任何承諾的外部資金來源，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們可能被要求比計劃更早地通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源尋求額外資金。此類融資可能會稀釋我們的股東權益，或者無法獲得此類融資可能會限制我們的經營活動。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們的業務產生不利影響。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據未來與第三方的合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的計劃的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。我們籌集更多資本的能力可能會受到全球宏觀經濟狀況以及美國和世界各地信貸和金融市場波動的不利影響。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

我們自成立以來已發生重大虧損，預計在可預見的未來將出現重大虧損，未來可能無法實現或維持盈利。我們沒有批准銷售的產品，也沒有從我們的計劃中產生任何收入，可能永遠不會產生收入或盈利。

對生物技術產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何計劃都無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們沒有產品被批准用於商業銷售，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。除非或直到我們成功完成臨牀前和臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的一個項目商業化，否則我們預計不會產生產品收入。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們無法通過銷售任何經批准的產品來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有額外資金的情況下繼續運營。

自2022年2月開始運營以來，我們在每個時期都發生了重大淨虧損。從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，我們產生了3,980萬美元的 淨虧損。我們在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間和截至2023年3月31日的三個月分別產生了430萬美元和1250萬美元的 淨虧損。截至2023年3月31日，我們累積的 赤字為5,230萬美元。我們預計將繼續蒙受重大損失

 

14

 

可預見的未來。我們的運營費用和淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

▪

通過臨牀前和臨牀開發推進我們現有和未來的計劃，包括擴展到更多的適應症；

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▪

尋求確定其他計劃和其他候選產品；

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▪

維護、擴大、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合;

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▪

為我們的計劃尋求監管和營銷批准；

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▪

尋求確定、建立和維護更多的合作和許可協議；

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▪

根據《Paragon協議》以及我們未來簽訂的任何其他合作或許可協議向Paragon支付里程碑式的款項；

​

▪

最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何藥品商業化，無論是我們自己還是與他人合作；

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▪

獲得市場批准的項目的商業銷售收入；

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聘請更多人員，包括研發、臨牀和商業人員；

​

▪

增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；

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▪

收購或授權使用產品、知識產權和技術；

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▪

通過第三方或我們自己的製造設施建立商業規模的當前良好製造規範(CGMP)能力；以及

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▪

作為一家上市公司運營。

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此外，如果FDA或其他監管機構要求我們進行的試驗或研究超出或不同於我們目前預期的試驗或研究，在完成我們的臨牀試驗或我們的任何計劃的過程中出現任何延誤，或者我們的知識產權面臨任何第三方挑戰，或者我們需要針對任何與知識產權相關的索賠進行辯護，我們的費用將會增加。

即使我們的一個或多個計劃獲得市場批准併成功商業化，我們預計也會產生大量額外的研發和其他支出，以開發和營銷額外的計劃和/或擴大任何上市產品的批准適應症。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

如果我們不能盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務和/或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

與發現、開發和商業化相關的風險

我們面臨着來自已經制定或可能制定針對我們計劃所述疾病的計劃的實體的競爭。

藥品的開發和商業化競爭激烈。如果我們的計劃獲得批准，將面臨激烈的競爭，如果我們不能有效競爭，可能會阻止我們實現重大的市場滲透。我們與各種跨國生物製藥公司、專業生物技術公司和新興生物技術公司以及學術機構、政府機構、公共和私人研究機構等展開競爭。我們目前正在競爭或未來將與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些

 

15

 

競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、臨牀試驗的患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們的程序和流程競爭的程序和流程。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療方法和任何新的治療方法。我們的成功將在一定程度上取決於我們開發和商業化具有競爭力的安全性、有效性、劑量和/或呈現配置文件的產品的能力。如果競爭對手的產品比我們開發的產品更安全、更有效、更具吸引力的劑量或外觀，或者比我們開發的產品更便宜，或者如果我們的競爭對手開發競爭產品，或者如果生物仿製藥比我們更快進入市場並能夠獲得市場認可，我們的商業機會和成功將會減少或消失。有關我們的競爭對手以及可能影響我們項目成功的因素的更詳細描述，請參閲“商業競爭”一節。

此外，由於I&I適應症的競爭格局，我們也可能面臨臨牀試驗登記的競爭。患者入選將取決於許多因素，包括潛在的臨牀試驗患者是否選擇使用經批准的產品接受治療，或者是否參加競爭對手正在進行的臨牀試驗，這些方案正在開發中，其適應症與我們的方案相同。我們計劃針對的適應症批准的產品數量增加，可能會進一步加劇這種競爭。我們無法招募足夠數量的患者，這可能會推遲我們的開發時間表，這可能會進一步損害我們的競爭地位。

我們的項目正處於臨牀前開發階段，可能會在開發中失敗或遭遇延遲，從而對其商業可行性產生實質性和不利的影響。如果我們或我們當前或未來的合作伙伴無法完成我們的計劃的開發或商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們還沒有上市的產品，我們所有的項目都處於臨牀前開發階段，還沒有在人體上進行測試。因此，我們預計需要很多年的時間才能將任何程序商業化，如果真的能實現的話。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管機構對我們的計劃的批准，併成功地將我們的計劃商業化，無論是單獨還是與第三方合作，我們不能向您保證我們的任何計劃都會獲得監管機構的批准。我們尚未證明我們有能力啟動或完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、生產臨牀開發或商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。在獲得監管機構批准我們的計劃的商業分發之前，我們或現有或未來的合作者必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的計劃和未來的候選產品在人體上的安全性和有效性。

我們或我們的合作者可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲。我們或我們的合作者還可能在任何當前或未來的臨牀試驗期間或由於我們可能進行的任何臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的計劃或任何未來計劃商業化的能力，包括：

▪

監管機構或機構審查委員會(IRBs)、FDA或道德委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

​

▪

我們可能會在與預期的試驗地點和預期的合同研究機構(CRO)就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和試驗地點之間存在很大差異；

​

▪

臨牀試驗地點偏離試驗方案或者退出試驗的；

​

▪

任何計劃的臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，產生陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；

​

▪

任何計劃的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的要多，特別是如果監管機構要求完成非劣勢或優勢試驗，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的慢，或者受試者可能退出這些臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度返回進行治療後隨訪；

​

 

16

 

▪

我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或調查人員；

​

▪

我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或倫理委員會可能會要求我們或我們的研究人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不遵守監管要求或發現我們試驗的參與者面臨不可接受的健康風險；

​

▪

我們任何項目的臨牀試驗成本都可能比我們預期的要高；

​

▪

我們計劃的質量或進行我們計劃的臨牀試驗所需的其他材料可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；

​

▪

我們無法生產足夠數量的程序用於臨牀試驗；

​

▪

其他療法的臨牀試驗報告可能會引起對我們計劃的安全性或有效性的擔憂；

​

▪

我們未能根據此類計劃的臨牀或臨牀前數據以及來自與我們計劃相同類別的其他療法的數據，為該計劃建立適當的安全概況；以及

​

▪

FDA或其他監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動臨牀試驗之前施加其他要求。

​

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受新藥研究申請(IND)、生物製品許可證申請(BLA)或類似申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們的臨牀試驗的登記，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐洲聯盟(EU)的國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

如果我們遇到任何延遲或阻礙監管部門批准我們的計劃或我們將其商業化的問題，我們可能沒有財政資源來繼續開發、修改現有計劃或進行新的合作。我們或我們當前或未來的合作伙伴無法完成我們的計劃的開發或商業化，或在這樣做的過程中出現重大延誤，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們兩個最先進的項目AGP777和APG808的成功，我們預期的此類項目的臨牀試驗可能不會成功。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們及時獲得市場批准，然後成功將我們的兩個最先進的程序APG777和APG808商業化的能力。我們正在投入我們的大部分努力和財力來研究和開發這些項目。我們預計在2023年提名治療COPD的開發候選者後，將於2023年下半年在健康志願者中啟動APG777和APG808的第一階段臨牀試驗，每一項試驗都有待IND或外國同等藥物的提交和監管部門的批准。我們計劃的成功取決於觀察到我們的計劃在人類身上的半衰期比目前市場上和正在開發的其他單抗更長，因為我們相信，假設我們的計劃成功地完成了臨牀開發並獲得了上市批准，這種更長的半衰期可能會導致我們的計劃獲得更有利的劑量計劃。這在一定程度上是基於這樣的假設，即我們在NHP中觀察到的較長的半衰期將轉化為我們的程序在人類中的延長的半衰期。如果我們在給人類服用我們的程序時沒有觀察到這種延長的半衰期，它將對我們的程序的臨牀和商業潛力產生重大和不利的影響。

我們的計劃將需要更多的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、在多個司法管轄區的營銷批准、大量投資和重大營銷。

 

17

 

在我們從產品銷售中產生任何收入之前，我們必須做出努力。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣這些計劃或任何其他計劃，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

我們項目的成功將取決於多種因素。我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。因此，我們不能向您保證，即使獲得批准，我們也能夠通過銷售這些計劃來創造收入。如果我們沒有成功地將APG777或APG808商業化，或者在商業化方面嚴重拖延，我們的業務將受到實質性的損害。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間範圍內實現我們的預期發展目標，我們的計劃的商業化可能會推遲，我們的費用可能會增加，因此我們的股票價格可能會下跌。

我們不時地估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成，例如我們的AD第一階段臨牀試驗預計完成的時間，我們計劃的AD第二階段臨牀試驗的預期啟動和背線數據，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到，我們項目的商業化可能會推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。此外，相對於我們預計的時間表的延誤可能會導致總體費用增加，這可能需要我們比預期更早、在實現目標發展里程碑之前籌集更多資金。

我們發現和開發項目的方法未經驗證，我們努力建立具有商業價值的項目渠道的努力可能不會成功。

我們發現和開發我們的方案的方法利用了經過臨牀驗證的作用機制，並結合了先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，旨在克服現有療法的侷限性。我們的計劃旨在改進現有的候選產品和產品，同時保持相同的、完善的行動機制。然而，構成我們使用半衰期延長技術(包括YTE和LS氨基酸替代)開發計劃的基礎的科學研究正在進行中，可能不會產生可行的計劃。我們使用YTE和LS半衰期延長技術的候選產品的臨牀數據有限，特別是在I&I適應症方面，證明它們對人類的長期治療是否安全或有效。與目前批准的產品相比，這些技術的長期安全性和有效性以及我們計劃延長的半衰期和暴露情況尚不清楚。

我們最終可能會發現，將半衰期延長技術用於我們的特定靶點和適應症以及由此產生的任何方案並不具備治療效果所需的某些特性。我們目前只有臨牀前的數據，關於我們的程序增加的半衰期特性，可能在人類身上看不到同樣的結果。此外，使用半衰期延長技術的計劃可能在患者身上顯示出與實驗室研究不同的化學和藥理學特性。這項技術和由此產生的任何程序可能不會在人類身上表現出相同的化學和藥理特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

此外，我們未來可能會尋求發現和開發基於未經證實的新目標和技術的項目。如果我們的發現活動未能確定用於藥物發現的新目標或技術，或者這些目標被證明不適合治療人類疾病，我們可能無法開發可行的額外計劃。我們和我們現有的或未來的合作伙伴可能永遠不會獲得任何計劃的市場和商業化批准。即使我們或現有或未來的合作者獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤。如果我們的計劃產生的產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們的計劃

 

18

 

和管道將幾乎沒有價值，如果有的話，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，可能會受到延遲和不確定結果的影響，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管部門批准我們的任何計劃，我們可能會在完成此類計劃的開發過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門對銷售任何程序的上市批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的程序在人體上的安全性和有效性。我們的臨牀試驗可能不會按計劃進行或按時完成，而且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗。例如，我們依賴NHP的可用性來進行某些臨牀前研究，這些研究要求我們在提交IND和啟動臨牀開發之前完成。目前，可用於藥物開發的NHP在全球範圍內短缺。這可能會導致為我們未來的臨牀前研究獲得NHP的成本大幅增加，如果短缺持續下去，還可能導致我們的開發時間表延遲。此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的計劃在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其計劃的上市批准。此外，我們希望依靠患者就瘙癢和生活質量等指標提供反饋，這些指標是主觀的，本質上很難評估。這些措施可能會受到我們無法控制的因素的影響，對於特定的患者，以及臨牀試驗中不同的患者和不同的地點，這些措施可能會有很大的差異。

我們不能確定FDA會同意我們的臨牀開發計劃。我們計劃使用我們計劃在健康志願者中進行的APG777第一階段試驗的數據，以支持AD和其他I&I適應症的第二階段試驗。如果FDA要求我們進行更多的試驗或招募更多的患者，我們的開發時間表可能會被推遲。我們不能確定提交IND、BLA或類似的申請是否會導致FDA或類似的外國監管機構(如果適用)允許及時開始臨牀試驗。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。可能阻礙臨牀試驗成功或及時啟動或完成的事件包括：無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；延遲與監管機構就臨牀試驗的研究設計或實施達成共識；延遲或未能獲得開始臨牀試驗的監管授權；延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，不同的CRO和臨牀試驗地點可能存在巨大差異；在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面存在延誤；在每個臨牀試驗地點獲得所需的IRB批准方面的延誤；延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們用於臨牀試驗的程序，或無法進行上述任何操作；我們的CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗規程；未能按照FDA或任何其他監管機構的良好臨牀實踐要求(GCP)或其他國家/地區適用的法規指南執行；臨牀試驗規程發生變化；臨牀站點偏離試驗規程或退出試驗；法規要求和指南發生變化，需要修改或提交新的臨牀規程；選擇需要長時間觀察或分析結果數據的臨牀終端；將製造過程轉移到由合同製造組織(CMO)運營的更大規模的設施，以及我們的CMO或我們延遲或未能對此類製造過程進行任何必要的更改；以及第三方不願或無法履行其對我們的合同義務。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs、數據安全監測委員會(如果有)暫停或終止，或者FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。這些主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明從計劃中受益、變化

 

19

 

在政府法規或行政行動中，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們被要求對我們目前計劃之外的計劃進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們計劃的臨牀試驗，如果這些試驗的結果不是陽性或只是中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。

如果我們在未來的臨牀試驗中遇到招募患者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在未來的臨牀試驗中可能會遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們的任何計劃在未來的試驗中招募患者將取決於許多因素，包括患者是否選擇參加臨牀試驗，而不是使用經批准的產品，或者我們的競爭對手是否正在為與我們的計劃相同的適應症開發計劃進行臨牀試驗，並且患者轉而參加此類臨牀試驗。此外，我們計劃的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，特別是如果監管機構要求完成非劣勢或優勢試驗。即使我們能夠為我們未來的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在我們的臨牀試驗中維持患者。我們無法招募或維持足夠數量的患者，將導致完成臨牀試驗或收到上市批准的重大延誤，並增加開發成本，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、“背線”或中期數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們對這些數據分析的一部分，而沒有機會全面和仔細地評估完整的數據。因此，我們報告的初步或主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估或隨後進行審計和核實程序，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。

在最終數據可用之前，應謹慎查看任何初步數據或背線數據。我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定計劃的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的初步、背線或中期數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的項目商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們未來的臨牀試驗或我們未來合作者的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前研究中未見的重大不良事件或不良副作用，並可能導致安全狀況，可能會停止臨牀開發、抑制監管批准或限制商業潛力或市場對我們任何計劃的接受度。

我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用、不良事件或意想不到的特徵的嚴重程度和流行率高且不可接受。雖然我們對NHP的臨牀前研究到目前為止還沒有顯示出任何這樣的特徵，但我們還沒有開始在人類身上進行任何臨牀試驗。如果在我們未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加此類試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄試驗或我們的一個或多個項目的開發工作。例如，某些靶向IL-13的藥物之前已經證明AD患者的結膜炎增加。我們、FDA或其他適用的監管機構

 

20

 

當局或IRB可以出於各種原因隨時暫停任何計劃的任何臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者或患者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在產品在早期研究和試驗中最初顯示出治療前景，但後來發現這些產品會產生副作用，阻礙其進一步開發。其他潛在的產品在臨牀前研究中顯示出副作用，這些副作用在人體臨牀試驗中不會出現。即使副作用不排除該計劃獲得或維持上市批准，但由於與其他療法相比耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准的產品的接受。此外，延長的半衰期可能會延長不良副作用的持續時間，這也可能抑制市場的接受。治療出現的不良事件也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。與我們的計劃相關的潛在副作用可能不會被治療的醫務人員適當地識別或管理，因為我們的計劃導致的毒性可能不會在普通患者羣體和醫務人員中遇到。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

此外，即使我們通過臨牀試驗成功推進我們的計劃或任何未來的計劃，此類試驗將只包括有限數量的患者和有限的接觸我們計劃的持續時間。因此，我們不能保證，當更多的患者在獲得批准後接觸到我們的計劃時，我們的計劃的不利影響將不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間使用我們的計劃的效果和安全性後果。

如果發生上述任何事件，或者如果我們的一個或多個項目被證明是不安全的，我們的整個管道可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會將有限的資源用於執行特定計劃，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將研發重點放在某些選定的項目上。例如，我們最初專注於我們最先進的程序APG777和APG808。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他項目的機會，這些項目後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的計劃。如果我們沒有準確評估特定計劃的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該計劃的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該計劃的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們當前計劃或任何未來計劃產生的任何經批准的產品可能無法在臨牀醫生、患者、醫療保健第三方付款人和醫療社區中獲得商業成功所必需的其他人中獲得足夠的市場接受度，並且我們可能不會從此類產品的銷售或許可中獲得任何未來收入。

即使我們當前或未來的計劃所產生的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能不會獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。由於產品是否能以具有競爭力的成本銷售，以及它是否會被市場接受等因素，我們可能無法從產品的銷售中產生或維持收入。有幾種被批准的產品和候選產品處於治療AD的後期開發階段，包括DUPIXENT，一種公認的中到重度AD的治療方法。然而，我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化針對IL-13、IL-4Ra和OX40L的抗體的半衰期；到目前為止，FDA尚未批准此類抗體用於AD的治療。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如臨牀醫生和第三方付款人，可能不會採用將半衰期延長納入我們的目標適應症的生物療法，並且我們可能無法説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何計劃，或為其提供優惠的報銷。延長的半衰期可能會使患者更難改變治療方法，而且有一種看法認為，延長半衰期可能會加劇

 

21

 

副作用，每一種都可能對我們獲得市場接受的能力產生不利影響。市場對我們計劃的接受程度將取決於許多因素，包括我們無法控制的因素。

醫療產品的銷售還取決於臨牀醫生開出治療處方的意願。我們無法預測臨牀醫生、臨牀醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全、有效、成本效益高或負擔更輕的。如果當前或未來的任何計劃獲得批准，但沒有達到此類各方足夠的接受程度，我們可能無法從該計劃中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

我們的某些計劃可能會與我們的其他計劃競爭，這可能會對我們的業務產生負面影響，並減少我們未來的收入。

我們正在開發APG777、APG990和APG222用於相同的適應症：特應性皮炎，並可能在未來為其他I&I適應症開發我們的程序。每個這樣的計劃都針對不同的行動機制。基於不同的作用機制，我們正在開發APG777作為一線治療，用於對局部皮質類固醇無效或反應不充分的中到重度AD患者。APG990和APG222可作為前線患者或對其他治療方案無效或反應不足的患者的替代治療方案。然而，如果為一個單一的適應症開發多個計劃，如果這些計劃相互競爭，可能會對我們的業務產生負面影響。例如，如果多個項目同時進行臨牀試驗，它們可能會爭奪患者的登記人數。此外，如果同一適應症批准了多個項目，它們可能會爭奪市場份額，這可能會限制我們未來的收入。

我們計劃在美國以外的地點對項目進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。

我們目前打算在澳大利亞進行APG777的第一階段臨牀試驗，我們可能會選擇在美國以外的地方進行一項或多項未來的臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。即使FDA接受了這樣的數據，它也可能要求我們修改我們計劃的臨牀試驗，以獲得在美國啟動此類試驗或在啟動後繼續此類試驗的許可。

此外，進行國際臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括由於醫療服務或文化習俗的差異而導致外國登記患者未能遵守臨牀方案，這些差異可能限制或限制我們進行臨牀試驗的能力，根據多套外國法規進行臨牀試驗的行政負擔，外匯波動，一些國家對知識產權保護的減弱，以及與外國相關的政治和經濟風險。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴於與第三方的協作和許可安排，包括我們與Paragon的協作。如果我們無法維持這些協作或許可安排，或者如果這些協作或許可安排不成功，我們的業務可能會受到負面影響。

目前，我們的很大一部分發現能力和許可證內都依賴於我們與第三方的合作和許可協議，其中包括Paragon。我們認為Paragon是關聯方，因為Paragon通過其持有的獎勵單位和公共單位以及Fairmount Funds Management LLC實益擁有我們超過5%的股本，而Fairmount Funds Management LLC實益擁有我們超過5%的股本，並在我們的董事會擁有兩個席位。

 

22

 

我們達成的合作或許可安排可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者或許可人的努力和活動。如果我們的任何合作者或許可人延遲履行或未能履行他們與我們達成的協議下的義務，不同意我們對此類協議條款的解釋，或終止他們與我們的協議，我們的渠道和計劃以及開發時間表可能會受到不利影響。如果我們未能遵守我們的合作或許可協議下的任何義務，包括付款條款和勤勉條款，我們的合作者或許可人可能有權終止此類協議，在這種情況下，我們可能會失去知識產權，可能無法開發、製造、營銷或銷售我們協議涵蓋的產品，或者可能面臨我們協議下的其他處罰。我們的合作者和許可人也可能無法正確維護或捍衞我們從他們那裏獲得許可的知識產權，如果我們與他們的協議要求，甚至侵犯我們的知識產權，導致我們的知識產權可能無效或使我們受到訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的，並可能損害我們將程序商業化的能力。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的計劃和產品競爭的產品。

作為我們戰略的一部分，我們計劃評估更多的機會，以增強我們的能力，擴大我們的開發渠道，或者提供與我們自己互補的開發或商業化能力。我們可能沒有意識到這種合作、聯盟或許可安排的好處。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

在吸引合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，更多老牌公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。由於這些公司的規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥和生物技術公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就更多合作進行談判。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的項目或將其推向市場。

我們目前並計劃在未來依靠第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的計劃的批准或將其商業化。

我們已經並計劃繼續利用和依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、合同檢測實驗室和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理將不那麼直接控制。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP法規，這些法規和指南由FDA和類似的外國監管機構執行，適用於我們的所有臨牀開發項目。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們未能遵守

 

23

 

根據這些規定，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的計劃投入了足夠的時間和資源。這些第三方可能參與合併、收購或類似的交易，並可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會對他們代表我們的表現及其時機產生負面影響，並可能導致產品直接或間接與我們當前或未來的計劃競爭。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的計劃的開發、獲得監管部門的批准或成功地將我們的計劃商業化。

我們目前依賴並預計未來將依賴第三方工廠中的製造套件或第三方來製造我們的程序，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來生產和加工我們的產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商在生產中遇到困難，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴CMO來製造我們的程序。我們還沒有使我們的計劃實現商業規模的生產，如果獲得批准，我們的任何計劃都可能無法實現這一點。我們目前對APG777和APG808的供應有獨家來源關係。如果此類供應安排出現任何中斷，包括影響我們唯一供應商的任何不良事件，在我們努力識別和鑑定替代供應來源的同時，可能會對我們計劃和其他操作的臨牀開發產生負面影響。我們可能無法控制我們合同製造合作伙伴的生產過程，也可能完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或類似外國監管機構在生產我們的程序時的任何其他監管要求。除了定期審計外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的計劃，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將需要產生顯著的額外成本，並對我們開發、獲得監管批准或營銷我們的計劃的能力產生實質性的不利影響(如果獲得批准)。同樣，我們或我們的CMO未能遵守適用的法律法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、沒收或召回程序或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的計劃或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

此外，由於資源限制、供應鏈問題、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們將依賴的任何CMO未能以滿足法規要求所需的質量水平和足以滿足預期需求的規模生產我們的程序，並且成本使我們能夠實現盈利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到實質性和不利的影響。此外，我們的CMO負責運輸温度控制的材料，這些材料在運輸過程中可能會因多種因素而不經意地降解，導致某些批次不適合試用，因為無法滿足我們的完整性和純度規格等。我們和我們的任何CMO也可能面臨產品扣押或扣留或拒絕允許產品進出口。我們的第三方供應商的業務中斷可能會對我們的業務造成重大不利影響，這可能會對我們的預期時間表、潛在的未來收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀前研究和臨牀試驗的完成或FDA對我們的任何計劃的批准，導致更高的成本或對我們計劃的商業化產生不利影響。

 

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與我們的業務和運營相關的風險

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀前和臨牀藥物開發、技術運營、臨牀運營、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務人員和系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。

我們高度依賴我們的關鍵人員，預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官、首席醫療官、首席財務官和我們領導團隊的其他關鍵成員。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換執行幹事和關鍵人員可能很困難，可能需要較長時間。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成實質性的不利影響。我們未來可能難以吸引和留住有經驗的人員，並可能需要花費大量財政資源來招聘和留住員工。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發我們的程序並將其商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。在獲得適用的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何計劃，並且我們的任何計劃可能永遠不會獲得此類監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家在安全性和有效性以及管理臨牀試驗和商業銷售、定價和我們計劃的分銷等方面的眾多和不同的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區是否會成功。如果我們不遵守國際市場的監管要求並獲得相應的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現我們計劃的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。此外，即使我們的項目獲得批准，並最終將我們的項目在海外市場商業化，我們也會受到風險和不確定性的影響，包括遵守複雜而不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及一些外國對知識產權保護的減少。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、為我們行事或代表我們行事的供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動。我們將採用行為準則，該行為準則將自注冊説明書生效之日起生效，本招股説明書是其中一部分，但並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

 

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我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問、第三方服務提供商或未來的潛在合作伙伴的計算機系統，可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外成本、收入損失、重大負債、對我們的品牌造成損害，並對我們的運營造成實質性中斷。

儘管我們採取了安全措施來保護存儲我們信息的系統，但考慮到它們的規模和複雜性，以及我們內部信息技術系統和我們的第三方CRO、其他承包商(包括進行我們的臨牀試驗的地點)、第三方服務提供商和供應鏈公司以及顧問的系統中維護的信息量不斷增加，這些系統仍然可能容易受到服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電氣故障以及因我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為而造成的安全破壞。或惡意第三方的網絡攻擊，這可能危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據丟失、破壞、更改或傳播或損壞。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，或者如果有人相信或報告其中任何一種情況發生，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們程序的開發和商業化可能會被推遲。此外，我們的保單可能不足以補償我們因存儲對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。

我們完全遠程的員工可能會給我們的信息技術系統和數據帶來額外的風險，因為我們的員工在遠程工作，並在家中、在路上和在公共場所工作時使用網絡連接、計算機和設備。此外，商業交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們將來可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞，因為這些威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要在安全事件發生後才能檢測到。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以便在各種環境中處理敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致利益相關者(包括投資者和潛在客户)停止支持我們的平臺，阻止新客户使用產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受責任、損害或相關索賠的影響。

 

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履行我們的數據隱私和安全義務。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

我們必須遵守嚴格且不斷變化的法律、法規和標準，以及與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務。實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、罰款和制裁、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們以及與我們合作的第三方正在或可能受到許多與隱私、數據保護和數據安全相關的國內和國外法律、法規和標準的約束，其範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或與其他規則衝突。我們正在或可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務條款的約束。我們的義務也可能隨着我們業務的增長而改變或擴大。我們或與我們相關的第三方實際或預期未能遵守此類法律、法規和義務可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失，導致訴訟和責任，並以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。有關可能影響我們運作能力的法律的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府監管-數據隱私和安全”的部分。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們可能會受到不利的立法或監管税收變化的影響，這可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們產生不利影響。我們會評估各項税制改革建議及現行税務條約修訂在所有司法管轄區的影響，以確定對我們業務的潛在影響，以及我們對未來應課税收入所作的任何假設。我們無法預測是否會制定任何具體的建議、任何此類建議的條款，或者如果這些建議獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。例如，美國最近頒佈了2022年通脹削減法案，其中包括對某些股票回購徵收1%的消費税。此外，從2022年開始，《減税和就業法案》取消了以前可用於扣除研發支出的選項，並要求納税人在美國境內開展的研究活動一般在5年內攤銷，在美國境外開展的研究活動在15年內攤銷。美國國會正在考慮立法，恢復目前研發支出的扣除額；然而，我們不能保證該條款會被廢除或以其他方式修改。這些變化等可能會對我們的有效税率、經營業績和一般業務狀況產生不利影響。

我們未來可能會收購業務或產品，或結成戰略聯盟，但可能無法實現此類收購的好處。

我們可能會收購更多的業務或產品，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可以

 

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在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新計劃或產品時遇到許多困難，這些新計劃或產品會推遲或阻止我們實現其預期收益或增強我們的業務。不能保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易的合理性，這可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。金融機構的倒閉可能會對我們支付運營費用或支付其他款項的能力造成不利影響。

我們在無息和有息賬户中持有的現金超過了聯邦存款保險公司(FDIC)的保險限額。如果這樣的銀行機構倒閉，我們可能會損失超過保險限額的全部或部分金額。例如，FDIC於2023年3月10日控制了硅谷銀行。美聯儲隨後宣佈，賬户持有人將得到完全賠償。然而，在未來銀行倒閉的情況下，FDIC可能不會讓所有賬户持有人變得完整。此外，即使賬户持有人最終因未來的銀行倒閉而得到賠償，賬户持有人對其賬户和賬户中持有的資產的訪問可能會大大延遲。我們未來可能遇到的任何重大損失或在一段重要時期內無法獲取我們的現金和現金等價物可能會對我們支付運營費用或支付其他付款的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。

與知識產權相關的風險

我們保護專利和其他專有權利的能力不確定，使我們面臨可能失去競爭優勢的風險。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的計劃和技術相關的知識產權，並防止第三方與我們競爭。我們的成功在很大程度上取決於我們為我們的平臺技術、程序及其用途獲得和維護專利保護的能力，以及我們在不侵犯或侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們擁有並擁有未決專利申請的許可權，預計將繼續在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請，這些發現和技術對我們的業務非常重要。然而，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，某些國家的法律制度可能不利於專利、商業祕密和其他知識產權的執行或保護。在全球範圍內申請、起訴和捍衞程序專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在一些外國司法管轄區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。因此，我們可能不是在所有國家或所有主要市場都擁有專利，即使我們申請了專利，也可能無法在所有司法管轄區獲得專利。我們的競爭對手可能在我們沒有專利保護的國家運營，並且可以自由使用我們在這些國家的技術和發現，只要這些技術和發現在我們擁有專利保護或未決專利申請的國家公開或披露即可。

我們的知識產權組合還處於早期階段，目前我們沒有擁有或授權任何已頒發的專利。我們正在進行的和未來的專利申請可能不會導致專利的頒發。任何已頒發的專利可能無法充分保護我們的程序或其預期用途不受競爭對手的影響，也不能保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不能有效地阻止其他人將競爭技術、產品或程序商業化。即使這些專利被授予，它們也可能很難執行。此外，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構，包括美國專利商標局(USPTO)受到挑戰，我們可能許可或擁有的涵蓋我們程序的任何已發佈專利可能被縮小或發現無效或無法強制執行。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲或在獲得監管批准方面的延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的程序的時間段將會縮短。因此，我們擁有和許可的專利可能不會給我們帶來任何有意義的競爭優勢。

除了為我們的一些技術和程序申請專利外，我們還可能依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何故意或無意的披露，或第三方的挪用(例如通過網絡安全

 

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我們的商業祕密或專有信息被泄露)可能使競爭對手複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。為了保護我們的專有技術和工藝，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人當事人或外國行為者以及與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人的直接入侵。此外，在公司努力保護其商業祕密和其他機密信息不被泄露的同時，其他人可能獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們可能無法向該當事人主張任何商業祕密權利。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

最後，如果我們的商標和商號沒有註冊或沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得或維護對我們計劃的必要權利。

由於我們的開發計劃目前確實需要使用第三方持有的專有權，未來也可能需要使用這些專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的程序必需的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的計劃相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的計劃相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們未來的許可人或合作伙伴控制。如果我們未來的任何許可人或協作合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付涵蓋我們程序的專利的所有適用費用，我們可能會失去我們對知識產權的權利或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些程序的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們已授權給或來自第三方的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們未來的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或協作者或來自第三方的資金，因此我們未來的許可方不是我們許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們未來授權專利的所有權，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來

 

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重新設計我們的技術、程序或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的計劃，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能提供任何第三方專利不存在的保證，這些專利可能會對我們當前的技術、製造方法、技術計劃或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

在受許可協議約束的知識產權方面，我們與我們未來的許可人之間可能會產生爭議，包括：根據許可協議授予的權利的範圍和其他與解釋相關的問題；我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；我們轉讓或轉讓許可的權利；我們未來的許可人與我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及專利技術的發明優先。

我們可能會受到專利侵權索賠，或者可能需要提交索賠來保護我們的知識產權，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。

由於生物技術行業的知識產權格局正在迅速演變和跨學科，因此很難對我們的運營自由進行最終評估，並保證我們可以在不侵犯或違反第三方權利的情況下運營。如果我們的某些程序最終獲得監管部門的批准，由第三方持有的專利權如果被發現是有效和可強制執行的，則可能被指控使我們的一個或多個程序侵權。如果第三方成功地向我們提出索賠，我們可能會被要求支付大量損害賠償金，被迫放棄任何受影響的程序和/或向專利持有者尋求許可。此外，任何針對我們的知識產權索賠(例如專利侵權或商業祕密竊取)，無論成功與否，都可能導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移出去。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會在訴訟過程中受到其他人的挑戰。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集資金的能力和我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了反擊侵權或其他違規行為，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院或行政機構可以裁定我們主張的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，狹隘地解釋該專利權利要求，或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院或行政機構可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對有關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。在任何知識產權訴訟中，即使我們勝訴，我們獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。

此外，我們可能需要通過創建程序來保護我們的專利，這些程序旨在攻擊美國專利商標局的專利有效性。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

此外，如果我們的程序被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們未來的被許可人和與我們有業務往來的其他方提出侵權索賠。

 

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我們可能被要求賠償因這些索賠而遭受的任何損害，這可能需要我們代表被許可人和其他各方發起曠日持久且代價高昂的訴訟或為其辯護，而不管此類索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

我們可能會受到以下指控的影響：我們錯誤地僱用了競爭對手的員工，或者我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或泄露了第三方的機密信息。

就像生物技術行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的項目。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前曾受僱於或可能曾向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或製藥公司提供或目前正在向這些公司提供諮詢服務。我們未來可能會受到指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他機密信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、專有技術或商業祕密，但我們可能會受到以下指控：我們導致員工違反了競業禁止或競業禁止協議的條款，或者我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然我們可能會通過訴訟為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的計劃至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加圍繞我們擁有的和授權內的專利申請的起訴以及維護、執行或保護我們擁有的和授權內的已授權專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的額外程序，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序。假設滿足其他可專利性要求，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

 

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此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利，包括在抗體技術方面。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞專利申請的起訴或維護，以及對已頒發專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用在美國和其他國家擁有公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊或主要有主要營業地或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

此外，歐洲統一專利法院(UPC)計劃於2023年生效。UPC將是一個共同的專利法院，審理對歐盟成員國有效的專利侵權和撤銷程序。這可以使第三方能夠在UPC的單一程序中尋求撤銷歐洲專利，而不是通過在歐洲專利有效的每個法域的多個程序。雖然我們目前沒有任何歐洲專利或申請，但如果我們在未來獲得此類專利和申請，任何此類專利保護的撤銷和喪失都可能對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，並可能對我們執行或保護我們可能獲得的任何歐洲專利的有效性產生不利影響。我們可能會決定退出UPC，退出我們未來可能提交的任何歐洲專利申請和我們可能獲得的任何專利。然而，如果某些手續和要求沒有得到滿足，這些歐洲專利和專利申請可能會因不遵守而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定未來的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。

獲得和維護專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和/或專利申請的有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持覆蓋我們項目的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

 

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我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經識別了與我們的計劃在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項第三方專利和在美國和海外的待決申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們已頒發的專利或正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互衝突的觀點；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的計劃的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在共同發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在計劃上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們程序的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新程序的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類程序的專利可能會在此類程序商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

 

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我們從各種第三方獲得許可的技術可能受保留權利的約束。

根據與我們的相關協議，我們未來的許可人可能會保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途、發表與該技術相關的研究的一般科學發現以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

與政府監管相關的風險

FDA和其他類似的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們無法為我們的計劃獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的計劃商業化，或者將推遲我們的計劃的商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都是不可預測的，成本高昂，如果獲得批准，在臨牀試驗開始後通常需要數年時間，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括涉及的項目的類型、複雜性和新穎性。在沒有獲得FDA的監管批准之前，我們不能在美國將項目商業化。同樣，在沒有獲得可比外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能將項目在美國以外的地方商業化。在我們的計劃，包括我們最先進的計劃APG777和APG808的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的計劃對於每個靶向適應症都是安全有效的。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。此外，我們的計劃可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。我們的計劃可能因多種原因而延遲獲得或未能獲得監管批准，包括：FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明計劃對於其建議的適應症是安全有效的；臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構要求批准的統計顯著性水平；我們的臨牀試驗參與者或使用與我們計劃類似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意想不到的藥物相關副作用；我們可能無法證明計劃的臨牀和其他益處大於其安全風險；FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；從我們計劃的臨牀試驗收集的數據可能不被接受或不足以支持提交NDA或其他提交或獲得美國或其他地方的監管批准，並且我們可能被要求進行額外的臨牀試驗；FDA或適用的外國監管機構可能不同意我們計劃的配方、標籤和/或規格；FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；FDA或類似外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的計劃，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何計劃，其適應症比我們要求的更少或更有限，包括未能批准最具商業前景的適應症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該計劃成功商業化所必需或希望的標籤聲明的計劃。如果我們無法獲得或在獲得過程中出現延遲，則需要

 

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如果監管機構批准我們的計劃，我們將無法將我們的計劃商業化，或將推遲將我們的計劃商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們可能無法滿足對我們計劃的化學、製造和控制的要求。

為了獲得FDA和類似的外國監管機構對我們產品的批准，我們必須證明我們和我們的合同製造合作伙伴能夠安全地、按照監管要求對我們的藥品進行表徵、控制和生產。這包括合成活性成分，開發可接受的配方，進行測試以充分表徵配方產品，記錄可重複的製造工藝，並證明我們的藥物產品滿足穩定性要求。滿足這些化學、製造和控制要求是一項複雜的任務，需要專業知識。如果我們不能滿足化學、製造和控制要求，我們的產品可能就不會成功獲得批准。

我們打算作為生物製品尋求批准的項目可能會比預期更早面臨競爭。

經醫療和教育協調法案(ACA)修訂的患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA的規定，高度相似或“生物相似”產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得批准之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們認為，我們根據BLA批准的任何生物製品計劃都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的計劃視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性規定，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物類似物將在多大程度上取代任何參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，並將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

即使我們的計劃獲得監管機構的批准，我們也將受到廣泛的持續監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的計劃遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們的計劃可能獲得的任何監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監測該計劃的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要風險評估和緩解戰略(REMS)來批准我們的計劃，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的計劃，我們的計劃以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、推廣、銷售、分銷、進出口將受到FDA和美國其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守現有的cGMP和GCP。此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP。

如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或製造該產品的設施存在問題，

 

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監管當局可以對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。對我們進行臨牀試驗能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀暫停、對製造過程的限制、警告或無標題信件、民事和刑事處罰、禁令、產品扣押、拘留或進口禁令、自願或強制性宣傳要求以及對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們的計劃商業化和創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

我們可能會面臨醫療立法改革措施的困難。

現有的監管政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們項目的批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。有關醫療改革措施的更詳細描述，請參閲標題為“企業-政府監管-醫療改革”的部分，這些措施可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的計劃商業化。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分發我們的程序(如果獲得批准)。有關可能影響我們運營能力的法律的更詳細描述，請參閲“企業-政府監管-​其他醫療法律和合規要求”一節。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們的業務的指控。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

即使我們能夠將任何計劃商業化，但由於不利的定價法規和/或第三方保險和報銷政策，我們可能無法以具有競爭力的價格提供此類計劃，這將嚴重損害我們的業務。

我們打算尋求批准，在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的計劃。如果我們的計劃在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。我們能否成功地將我們可能開發的任何計劃商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些計劃和相關治療提供報銷的程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。這些實體可能會為競爭對手的產品制定優惠准入政策，包括品牌或仿製/生物相似產品，以試圖降低其成本，這可能會減少我們的商業機會。另外，如果我們的任何節目

 

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如果我們獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些計劃的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。有關可能影響我們計劃商業化能力的政府法規和第三方付款人做法的更詳細描述，請參閲標題為“Business-​法規-承保範圍和報銷”和“Business-政府法規-美國以外的其他政府法規-歐盟法規”的章節。

我們受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到一種治療藥物的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。為了在某些國家/地區獲得承保範圍和報銷或定價審批，我們或當前或未來的合作者可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們計劃的成本效益與其他可用療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果任何批准用於營銷的計劃無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到實質性的不利影響。隨着英國決定複製或取代哪些歐盟法律，英國退歐可能導致法律上的不確定性，並可能導致各國法律法規的差異，包括那些與處方藥定價相關的法律。如果英國大幅改變影響處方藥定價的法規，我們可能面臨巨大的新成本。

如果我們決定尋求FDA的快速通道指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個計劃尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定項目有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，我們可能也不會體驗到比傳統認證更快的開發流程、審查或批准

 

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FDA的程序。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。有關尋求快速通道指定的過程的更詳細説明，請參閲標題為“企業-政府監管-加速開發和審查計劃”的部分。

與我們的普通股和本次發行相關的風險

我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，包括本“風險因素”部分和本招股説明書其他部分討論的因素。如果我們的季度或年度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度或年度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的股票價格可能不穩定，您可能會損失全部或部分投資。

本次發行後，我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括本招股説明書這一“風險因素”部分和其他部分討論的因素。任何這些因素的實現都可能對我們普通股的市場價格產生戲劇性和不利的影響。

此外，股票市場，特別是生物技術和生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果本次發行後我們普通股的市場價格不超過首次公開募股價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

如果您在此次發行中購買我們的普通股，您將立即遭受重大稀釋，並可能在未來經歷額外的稀釋。

你在此次發行中購買的普通股將立即遭受重大稀釋。如果您在本次發行中購買普通股，假設首次公開募股價格為每股16.00 美元，即本招股説明書封面上列出的價格區間的中點，並假設我們在本招股説明書封面上提出的股票數量保持不變，並且承銷商沒有在此次發行中行使購買額外普通股的選擇權，您將立即產生每股8.13美元的大幅稀釋，相當於截至2023年3月31日的首次公開募股價格每股 $16.00與我們的預計調整後每股有形賬面淨值之間的差額。有關此次發行中對新投資者的稀釋情況的更詳細描述，請參閲標題為“稀釋”的部分。此外，如果我們未來可能授予的股票基礎股權獎勵被行使或結算，或者我們通過發行股權證券籌集額外資金，您將經歷進一步的攤薄。

大量出售我們普通股的股票可能會導致我們普通股的價格下跌。

我們無法預測在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上大量出售我們的普通股，包括行使已發行期權後發行的股票，或認為可能會發生此類出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。

 

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以我們不時決定的價格和方式進行交易。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

在本次發行之前，我們的高管、董事、5%或以上股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們約53.8%的有表決權普通股和100.0%的無表決權普通股，本次發行結束後，同一集團將實益擁有我們約27.9%的已發行有表決權普通股和100.0%的已發行無表決權普通股(基於截至2023年7月10日的已發行普通股數量，假設承銷商沒有行使購買額外股份的選擇權，不行使已發行的認股權或認股權證，亦不購買本次發售的股份或本集團的定向股份計劃)，在任何情況下均使重組生效。這一羣體的投票權將增加到將他們持有的無投票權普通股轉換為普通股的程度。我們的某些董事與持有我們5%或更多股本的人有關聯。特別是，Peter Harwin和Tomas Kiselak是Fairmount Funds Management，LLC的附屬公司，Andrew Gottesdiener，M.D.和Nimish Shah是VenRock Healthcare Capital Partners III，L.P.的附屬公司，如標題為“主要股東”的部分所述。這些股東共同行動，或許能夠影響需要股東批准的事項。例如，它們可能能夠鞏固管理層或影響董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

我們的某些現有股東及其關聯實體參與此次發行可能會減少我們普通股的公眾流通股。

如果我們的任何現有股東及其關聯實體在本次發行中購買我們普通股的股份，這類購買將減少我們普通股的可用公眾流通股，因為這些購買者將被限制在本次發行後的180天內出售此類股票，此後將受到適用證券法限制的數量限制。因此，我們的現有股東及其關聯實體在此次發行中購買我們普通股的任何股份，都將降低我們普通股的流動性，而不是由我們的股東以外的投資者購買這些股票。

我們總流通股的很大一部分有資格在不久的將來向市場出售，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。此次發行後，根據截至2023年3月31日的流通股數量，我們將有45,556,516股普通股和無投票權普通股。這包括我們在此次發行中出售的15,625,000股股票，這些股票可以立即在公開市場上無限制地轉售，除非我們的關聯公司或現有股東購買。由於證券法或鎖定協議，剩餘股份目前受到限制，但將有資格在此次發行後的不同時間出售。此外，從本次發行完成後180天開始，持有我們普通股總數為24,987,750股的持有者將有權(股票數量包括轉換為我們的無投票權普通股後可發行的最多13,486,642股普通股)，在特定條件下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還打算登記根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但要遵守適用於關聯公司的數量限制和標題為“承銷”一節中描述的鎖定協議。

 

39

 

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是由《就業法案》修改的《證券法》第2(A)節所界定的一家“新興成長型公司”。作為一家新興的成長型公司，我們只需提供兩年的已審計財務報表(除任何規定的未經審計的中期財務報表外)，並相應減少管理層對財務狀況和經營業績披露的討論和分析。此外，我們不需要獲得審計師對財務報告的內部控制報告的證明，我們已經減少了關於高管薪酬的披露義務，我們也不需要就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票，也不需要就任何先前未獲批准的金降落傘付款獲得股東批准。我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份招股説明書中減少的報告義務。特別是，在這份招股説明書中，我們沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬相關信息。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這些規定允許新興成長型公司推遲採用這些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這種延長的過渡期。我們無法預測投資者是否會因為依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們普通股的價格可能比目前的交易市場和我們普通股的價格更不穩定。

此外，不能保證根據《就業法案》提供的豁免會帶來顯著的節省。如果我們選擇不使用JOBS法案下的各種報告要求的豁免，我們將產生額外的合規成本，這可能會影響我們的財務狀況。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一年：(I)我們的年度總收入為1.235 億美元的財年結束；(Ii)本次發行完成五週年後我們財年的最後一天；(Iii)我們在上一個三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)截至前一個6月30日非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元的財年結束。即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們可能仍然有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括減少有關高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第2404節的審計師認證要求。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

本公司經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的公司章程將於本招股説明書生效前生效，將不會包含可能延遲或阻止本公司控制權變更或本公司股東可能認為有利的董事會變動的條款。在任何時間，當至少6,061,821股無投票權普通股仍在發行和發行時，吾等不得完成基本交易(定義見吾等經修訂及重述的公司註冊證書)或本公司與另一實體或合併為另一實體的任何合併或合併，或在緊接該等交易後本公司股東未持有本公司至少多數股本的任何股份出售或其他業務合併，除非當時無投票權普通股的大多數已發行普通股持有人投贊成票。重組後，無投票權普通股的大部分流通股將由與兩個股東有關聯的實體持有。我們修改和重述的公司註冊證書的這一條款可能會使我們更難達成任何上述交易。此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第2203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東從事其他業務合併，除非該業務合併以規定的方式獲得批准。本公司經修訂及重述的公司註冊證書的任何條款、經修訂及

 

40

 

具有推遲或阻止控制權變更效果的重述章程或特拉華州法律可能會限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。有關這些條款的更詳細説明，請參閲標題為“股本説明-我們修訂和重新發布的公司註冊證書、修訂和重新修訂的章程和特拉華州法律的反收購效果”一節。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將成為我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法庭解決糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書將在本次發行結束後生效，該證書規定，特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州的另一個州法院或特拉華州地區的聯邦地區法院)是某些訴訟的獨家法庭，在所有情況下，該法院對被指定為被告的不可或缺的當事人擁有管轄權。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書將規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇，但論壇選擇條款將不適用於為執行根據交易法產生的義務或責任而提出的索賠。這些專屬法院的規定可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的成本，或者限制股東在司法法院提出其認為有利於糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙訴訟。目前還不確定法院是否會執行這些規定。如果法院發現這些類型的條款不適用或不可執行，並且如果法院發現我們修訂和重述的法律中的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。有關這些論壇選擇條款的更詳細説明，請參閲標題為“股本説明-我們修訂和重新簽署的公司註冊證書、修訂和重新修訂的章程和特拉華州法律--獨家論壇選擇條款”的章節。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們的股本股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展、運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會宣佈或支付任何股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們不知道是否會為我們的普通股發展一個活躍、流動和有序的交易市場，也不知道我們普通股的市場價格是多少，因此，您可能很難出售您的普通股。

在此次發行之前，我們普通股的股票不存在公開市場，在此次發行後，我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。由於多種因素，您可能無法以或高於首次公開募股價格轉售您持有的普通股。*缺乏活躍的市場可能會削弱您在您希望出售的時候或以您認為合理的價格出售您的股票的能力。缺乏活躍的市場也可能會降低你股票的公平市場價值。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，或者我們達成戰略合作或以普通股為對價收購公司或資產的能力。

我們對市場機會的估計和對市場增長的預測可能被證明是不準確的，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，甚至根本不會增長。

我們的市場機會估計和增長預測受到重大不確定性的影響，並基於可能被證明不準確的假設和估計。我們對目標市場規模和預期增長的估計和預測可能被證明是不準確的。即使我們競爭的市場符合我們的規模估計和增長預測，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會。我們的增長受到許多因素的影響，包括我們能否成功實施我們的業務戰略，這一戰略受到許多風險和不確定性的影響。

我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和補償的能力以及

 

41

 

我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了治療人羣，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制您影響公司事務的能力，並可能限制您對某些交易的可見性。

我們普通股的雙重股權結構可能會限制你影響公司事務的能力。我們普通股的持有者每股有一票的投票權，而我們沒有投票權的普通股的持有者沒有任何投票權。儘管如此，在我們修訂和重述的公司註冊證書規定的限制下，我們的無投票權普通股的每股股票可以由其持有人通過向我們提供書面通知的方式隨時轉換為一股我們的普通股。因此，如果我們無投票權普通股的持有人行使他們的選擇權進行轉換，這將產生增加我們無投票權普通股先前持有人的相對投票權的效果，並相應地減少我們普通股持有人的投票權，這可能會限制您影響公司事務的能力。此外，根據交易法第16(A)節，持有普通股和無投票權普通股合計超過10%，但普通股佔普通股的10%或更少，且不是內部人的股東，可能不需要報告由於我們無投票權普通股的交易而導致的所有權變化，也可能不受交易法第16(B)節的短期迴旋利潤條款的約束。

一般風險因素

在臨牀測試或商業階段測試我們的計劃時，我們可能會面臨代價高昂且具有破壞性的責任索賠，而我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但在臨牀試驗中使用我們的程序，以及未來任何獲得批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們產品的市場或我們產品的任何商業化前景產生實質性和不利的影響。儘管我們目前為我們的計劃提供了足夠的產品責任保險，但我們的負債可能會超過我們的保險範圍，或者在未來我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或獲得足以滿足可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

訴訟費用和訴訟結果可能會對我們的業務產生重大不利影響。

在我們正常的業務運營過程中，我們可能會不時受到訴訟索賠的影響，這些訴訟涉及但不限於證券訴訟、僱傭事宜、患者和員工個人信息的安全、與合作者和許可人的合同關係以及知識產權。針對第三方索賠進行辯護的訴訟，或執行我們對第三方可能擁有的任何權利的訴訟，可能會導致鉅額成本和我們的資源被轉移，對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流造成實質性的不利影響。

我們在使用此次發行的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效使用這些資金。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，包括用於“收益的使用”一節中所述的目的，您將依賴於我們管理層對這些收益的應用做出的判斷。作為投資決策的一部分，你將沒有機會評估收益是否得到了適當的使用。我們的管理層可能不會以最終增加或保持您投資價值的方式應用收益。如果我們不以提高股東價值的方式投資或運用此次發行的收益，我們可能無法實現預期的財務結果，這可能會導致我們的股票價格下跌。

 

42

 

如果證券或行業分析師不發佈關於我們或我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈關於我們或我們業務的不利或誤導性研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得證券或行業分析師的研究報道。如果沒有或很少有證券或行業分析師開始對我們進行報道，或者如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或者沒有定期發佈關於我們的報告，我們的股價可能會受到負面影響。如果我們獲得證券或行業分析師的報道，如果任何報道我們的分析師發佈關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的股價和交易量下降。

作為上市公司運營，我們的成本將繼續增加，我們的管理層將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”或“較小的報告公司”之後，我們將繼續產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準，包括與氣候變化和其他環境、社會和治理重點披露有關的法律、法規和標準的變化，正在給上市公司帶來不確定性，增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。我們的管理層和其他人員將繼續在這些合規倡議上投入大量時間，我們將繼續招致更多的法律和財務合規成本。例如，我們預計，維持慣常的上市公司董事和高管責任保險將需要大量支出。這些法律和財務要求的影響可能會使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。一旦商業化，增加的成本可能需要我們降低其他業務領域的成本或提高我們項目的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404節，我們的管理層將被要求從截至2024年12月31日的財年的年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，轉而成為“加速申報公司”或“大型加速申報公司”時，我們將被要求對財務報告內部控制的有效性進行審計。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了在規定的時間內達到第404條的規定，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。這一過程將是耗時、昂貴和複雜的。

任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、經營結果或現金流的能力。如果我們不能得出結論認為我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，投資者

 

43

 

我們可能會對財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會(SEC)或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。

我們的業務可能會受到經濟低迷、通脹、利率上升、自然災害、公共衞生危機(如新冠肺炎)、政治危機、地緣政治事件(如俄羅斯和烏克蘭之間的衝突)或其他宏觀經濟狀況的不利影響，這些因素可能會對我們的運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞，除其他外，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、供應鏈短缺、通貨膨脹率上升、利率上升以及經濟穩定的不確定性。例如，新冠肺炎大流行導致廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。美聯儲已經多次加息，以迴應對通脹的擔憂，並可能再次加息。利率上升，加上政府支出減少和金融市場波動，可能會增加經濟不確定性，影響消費者支出。同樣，俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及與中國之間的緊張局勢不斷加劇，已造成全球資本市場的極端波動，並可能產生進一步的全球經濟後果，包括全球供應鏈中斷。任何此類波動和中斷都可能對我們的業務或我們所依賴的第三方產生不利影響。如果股市和信貸市場惡化，包括政治動盪或戰爭的結果，可能會使任何必要的債務或股權融資成本更高、稀釋程度更高，或者更難及時或以有利的條件獲得融資。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本，包括勞動力和員工福利成本，從而對我們產生不利影響。

我們未來可能會遇到這種宏觀經濟狀況造成的幹擾，包括在啟動或擴大臨牀試驗和製造足夠數量的材料方面的延遲或困難。這些事件中的任何一個或組合都可能對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

 

44

 

重組

如本文進一步描述的，我們的業務一直由Apogee Treateutics，LLC及其子公司Apogee Biologics，Inc.(前身為Apogee Treateutics，Inc.)進行。Apogee治療公司成立於2023年6月9日，與此次發行相關，作為控股公司，將完全擁有Apogee治療有限責任公司的資產，包括其子公司的股票。在完成重組和本次發行之前，Apogee Treateutics，Inc.除了與成立和準備本招股説明書和註冊説明書(本招股説明書是其中的一部分)相關的活動外，沒有進行任何其他活動。Apoee Treateutics，Inc.沒有或名義上沒有資產和負債，沒有重大或有負債，尚未開始運營。我們正在進行與此次發行相關的以下交易，我們統稱為重組：

▪

Apogee Treateutics，Inc.公司註冊證書的修訂和重述，除其他事項外，授權普通股和無投票權普通股兩類普通股，每一類普通股均具有“股本説明”中所述的條款和權利；

​

▪

根據下文所述的出資和交換，S收購目前由Apogee治療有限責任公司成員持有的Apogee治療有限責任公司的子公司，並在此類交易中發行Apogee治療公司的普通股或無投票權普通股；以及

​

▪

Apogee Treateutics，LLC與Apogee Treateutics，Inc.和Apogee Treateutics，Inc.的合併以及Apogee Biologics，Inc.成為Apogee Treateutics，Inc.的全資子公司之後，Apogee Treateutics，LLC和Apogee Treateutics，Inc.立即生效。

​

作為重組的結果，Apogee治療公司將直接全資擁有Apogee治療公司的資產，包括Apogee Biologics，Inc.的股票。

作為重組的一部分，根據一項出資和交換協議，Apogee治療公司的成員將把他們的單位捐贈給Apogee治療公司，以換取Apogee治療公司的普通股或無投票權的普通股如下：

​

▪

Apogee治療公司A系列優先股的持有者將從緊接重組前持有的每個A系列優先股獲得0.3839股Apogee治療公司的普通股(或在持有人的選擇下獲得0.3839股無投票權普通股)；

​

​

▪

Apogee治療公司B系列優先股的持有者將為緊接重組前持有的每個B系列優先股獲得0.3839股Apogee治療公司的普通股(或在持有人的選擇下獲得0.3839股無投票權普通股)；

​

​

▪

Apogee治療公司普通股的持有者，在緊接重組前持有的每股普通股中，將獲得0.3839股Apogee治療公司的普通股；以及

​

▪

Apogee Treateutics獎勵單位的持有者，LLC將根據每個獎勵單位的公允價值獲得Apogee治療公司的一些普通股(關於既得獎勵單位)或受限普通股(關於非既得獎勵單位)。針對未歸屬激勵單位發行的限制性普通股股份，將繼續按照適用於該激勵單位的歸屬時間表進行歸屬。

​

在每一種情況下，Apogee Treeutics，LLC的前成員根據重組將獲得的普通股或無投票權普通股的股票數量將基於Apogee Treateutics，LLC的第二次修訂和重新簽署的有限責任公司協議的規定。根據重組，前獎勵單位持有人將獲得的普通股和受限普通股股份數量將基於該持有人根據第二次修訂和重新簽署的有限責任公司協議的分配條款將獲得的價值，該價值參考本次發行中普通股的每股首次公開發行價格進行估值。

激勵單位持有人在重組中獲得的普通股和限制性普通股的數量，將以單位公允價值為基礎，與每股價格相等。

 

45

 

在此產品中銷售，減去每個激勵單位各自的門檻金額。在本招股説明書中，我們假設的公允價值為每單位 $16.00，這是本招股説明書封面上設定的價格區間的中點。基於每單位16.00美元的假設公允價值，截至2023年3月31日已發行的激勵單位將交換總計328,405股我們的普通股和2,695,861股我們的限制性普通股(這一金額不包括2023年3月31日之後將向未授予獎勵單位持有人發行的377,591股限制性普通股)。然而，如果本次發行的普通股每股首次公開發行價格與本招股説明書封面價格區間的中點不同，則交換激勵單位時將發行的普通股和限制性普通股的數量將受到影響。以每單位17美元的公允價值(這是本招股説明書封面上價格區間的高端)，截至2023年3月31日的已發行激勵單位將交換總計309,065股我們的普通股和2,537,257股我們的受限普通股。以每單位15美元的公允價值(這是本招股説明書封面上設定的價格區間的低端)，截至2023年3月31日的已發行激勵單位將交換總計350,303股我們的普通股和2,875,647股我們的受限普通股。

在本招股説明書中，除另有説明或文意另有所指外，所有資料均為重組的有效資料。本招股説明書中包含的合併財務報表和其他財務信息是Apogee Treateutics，LLC及其合併子公司的財務報表和其他財務信息，並不影響重組。

 

46

 

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包含聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”，這些陳述受重大風險和不確定性的影響，是基於估計和假設的。除本招股説明書中包含的有關歷史事實的陳述外，所有陳述，包括有關我們的計劃、目標、目標、戰略、未來事件、未來收入或業績、融資需求、與候選產品和市場有關的計劃或意圖、業務趨勢以及“招股説明書摘要”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”和“業務”部分中提及的其他信息，均屬前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“應該”、“目標”、“打算”、“應該”、“可能”、“可以”、“將會”、“預期”、“預期”、“相信”、“設計”、“估計”、“預測”、“可能”、“可能”、“預期”、“相信”、“設計”、“估計”、“預測”、“潛在“計劃”或“繼續”或這些術語的否定，以及旨在識別前瞻性表述的類似表述。前瞻性陳述不是歷史事實，反映了我們目前對未來事件的看法。鑑於存在重大不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

有許多風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果與本招股説明書中明示或暗示的前瞻性陳述大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素除其他外包括以下風險、不確定因素和因素：

▪

我們計劃開發和商業化我們的治療AD、COPD和相關的未得到滿足的需求的I&I適應症的計劃；

​

▪

我們有能力為我們的運營獲得資金，包括完成我們項目的開發和商業化所需的資金；

​

▪

我們正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和重點，以及這些研究和試驗的數據報告；

​

▪

我們計劃的有益特點、安全性、有效性和治療效果；

​

▪

我們與項目進一步發展有關的計劃，包括我們可能尋求的其他適應症；

​

▪

我們項目的市場機會的大小，包括我們對患有我們目標疾病的患者數量的估計；

​

▪

我們繼續依賴第三方對我們的計劃進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並製作我們的臨牀前研究和臨牀試驗計劃；

​

▪

我們的臨牀前和臨牀開發活動以及計劃的臨牀試驗的成功、成本和時機；

​

▪

我們的計劃，以及我們獲得和談判任何合作、許可或其他安排的能力，這些合作、許可或其他安排可能是開發、製造或商業化我們的程序所必需或必要的；

​

▪

為我們的項目以及未來的項目獲得和保持監管批准的時機和能力；

​

▪

我們計劃的市場接受率和程度以及臨牀實用性；

​

▪

已有或可能獲得的競爭性治療的成功；

​

▪

我們吸引和留住關鍵管理和技術人員的能力；

​

▪

我們對我們獲得、維護和執行我們的計劃的知識產權保護能力的期望；

​

▪

我們的財務業績；

​

▪

我們估計我們的現有現金將足以支付未來的運營費用和資本支出需求的期間；

​

▪

我們對根據《就業法案》獲得新興成長型公司資格的期限的期望；以及

​

▪

我們對現有資源和此次發行所得收益的預期用途。

​

 

47

 

可能還有其他因素可能導致我們的實際結果與本招股説明書中明示或暗示的前瞻性陳述大不相同，包括在題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節中披露的因素。您應在這些風險和不確定性的背景下評估本招股説明書中的所有前瞻性陳述。

我們提醒您，本招股説明書中提及的上述和其他方面的風險、不確定因素和其他因素可能不包含所有可能影響我們未來業績和運營的風險、不確定因素和其他因素。此外，新的風險還會不時出現。我們不可能預測到所有的風險。此外，我們不能向您保證我們將實現我們預期或預期的結果、利益或發展，或者即使實現了，也不能保證它們將以預期的方式導致後果或影響我們或我們的業務，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。

本招股説明書中的所有前瞻性陳述僅在作出之日起適用，並且完全受本招股説明書中的警告性陳述的限制。除非法律另有要求，否則我們無意公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映後續事件或情況。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至招股説明書發佈之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

 

48

 

行業和市場數據

本招股説明書包含有關我們的行業、我們的業務和我們候選產品的潛在市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模和某些醫療條件的發生率的數據。本招股説明書所載的行業、市場和競爭地位數據來自我們自己的內部估計和研究，以及學術和行業出版物、研究、調查和第三方進行的研究。內部估計是根據行業分析師和第三方來源發佈的公開信息、我們的內部研究和我們的行業經驗得出的，並基於我們基於該等數據以及我們對行業和市場的知識做出的假設，我們認為這些假設是合理的。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。

我們相信本招股説明書所載的第三方數據是可靠的，並基於合理的假設。這些信息在一定程度上包含估計或預測，涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計或預測。我們經營的行業受風險和不確定因素的影響，可能會根據各種因素而發生變化，包括“風險因素”一節中列出的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。

 

49

 

使用收益

我們估計，在扣除估計的承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用後，我們將從出售我們在此次發行中提供的普通股股份中獲得約228.2,000,000美元的淨收益(或約263.1,000,000美元)，這是假設的首次公開募股價格為每股16美元，這是本招股説明書封面上列出的價格範圍的中點。

假設本招股説明書首發價格為每股 $16.00，即本招股説明書封面所列價格區間的中點，假設本招股説明書首頁所載普通股數量保持不變，並扣除估計承銷折扣和佣金以及本公司應支付的估計發售費用，則本次招股所得淨收益將增加(減少)1,450萬美元。同樣，如本招股説明書封面所述，本公司發行的普通股每增加(減少)1,000,000股，假設假設的首次公開發售價格保持不變，並扣除估計的承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，本次發售的淨收益將增加(減少)1,490萬美元。

我們打算將此次發行的淨收益與我們現有的現金一起使用，主要如下：

​

▪

大約1.1億-1.15億美元，用於資助我們的第一階段和第二階段臨牀試驗，以及通過AD的TOPLINE第二階段數據製造我們的APG777計劃(包括大約5500萬美元-6000萬美元，預計將為我們計劃的AD第二階段試驗(等待積極的第一階段結果)提供資金)；

​

​

▪

大約6500萬至7000萬美元，用於資助我們通過TOPLINE第一階段數據進行的APG808計劃的臨牀前研究、臨牀試驗和製造，以及我們計劃的COPD第二階段試驗的開始(等待積極的第一階段結果)；

​

​

▪

大約3,000萬-3,500萬美元，用於資助我們的臨牀前研究、臨牀試驗和通過TOPLINE第一階段數據製造我們的APG990計劃；以及

​

​

▪

大約300-500萬美元，用於資助我們的APG222計劃的臨牀前研究。

​

我們打算將剩餘的資金用於我們的額外研發活動，以及用於資本支出、營運資本和一般企業用途。

根據我們目前的計劃和業務狀況，我們對此次發行所得資金的預期用途代表了我們目前的意圖。截至本招股説明書日期，我們不能確切預測本次發行完成後將收到的收益的所有特定用途，或我們將在上述用途上實際支出的金額。我們還可以將部分收益用於許可、收購或投資於互補的業務、技術、產品或資產。然而，我們目前沒有這樣做的承諾。我們實際支出的數額和時間將取決於許多因素。因此，我們的管理層將對此次發行所得資金的使用擁有廣泛的自由裁量權。如果我們從此次發行中獲得任何額外收益，我們預計將按照上述類別按比例使用這些收益。

根據我們目前的運營計劃，我們估計此次發行的淨收益，加上截至本招股説明書日期的現有現金，將足以為我們到2026年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。這樣的金額將不足以讓我們通過監管批准和商業化為我們的計劃提供資金，我們將需要籌集大量額外資本才能做到這一點。為了獲得通過監管批准和商業化為我們的計劃提供資金所需的資本，我們可能需要進行額外的公共或私募股權發行、債務融資或合作和許可安排，或尋找其他資本來源。我們也可能選擇機會性地籌集額外資本。

在本次發行所得款項使用之前，我們打算將所得資金投資於各種保本投資，包括計息、投資級證券、存單或政府證券。

 

50

 

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，以支持我們的運營以及我們業務的進一步發展和擴張。我們目前無意對我們的普通股或無投票權的普通股支付現金股息。任何向本公司普通股或無投票權普通股持有人支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的財務狀況、經營業績、流動資金、收益、預計資本和其他現金要求、法律要求、我們可能承擔的任何債務協議中的限制、我們的業務前景以及我們董事會認為相關的其他因素。

 

51

 

大寫

下表列出了我們截至2023年3月31日的現金和資本總額：

▪

實際的基礎；

​

▪

形式上的基礎，使(I)重組生效，猶如重組已於2023年3月31日發生一樣，以及(Ii)我們修訂和重述的公司證書的提交和有效性，每個證書都將在緊接本招股説明書的註冊説明書生效之前發生；以及

​

​

▪

(I)上述備考調整及(Ii)於本次發售中發行及出售15,625,000股本公司普通股，假設首次公開發售價格為每股 $16.00，此為本招股説明書封面所載價格區間的中點，扣除估計承銷折扣及佣金及本公司應支付的估計發售開支後，將按預計首次公開發售價格每股16.00美元發行及出售15,625,000股普通股。

​

下表所載經調整資料的備考資料僅供參考，並將根據定價時釐定的實際首次公開發售價格及本次發售的其他條款作出調整。

你應該閲讀下表，同時閲讀“收益的使用”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，以及我們的綜合財務報表和本招股説明書中其他部分的相關説明。

 

52

 

上表中調整的普通股和無投票權普通股、備考和備考普通股的股份數量，是基於截至2023年3月31日，在實施重組後，我們的普通股和無投票權普通股(其中16,444,874股為普通股)已發行的29,931,516股股份的總數，包括與此相關的發行：

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC普通股部門的持有者出售1,919,500股普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的A系列優先股持有者出售7,678,000股無投票權普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的B系列優先股持有人出售11,501,108股普通股和5,808,642股無投票權普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC既得激勵部門的持有者發放328,405股普通股；以及

​

​

▪

2,695,861股限制性普通股，發給Apogee Treateutics，LLC，

​

在每種情況下，假設Apogee Treateutics的此類普通股單位，有限責任公司以0.3839股普通股換取每個普通股單位，Apogee Treateutics的A系列優先股和B系列優先股以0.3839股我們的普通股或我們的無投票權普通股交換每個系列A優先股和B系列優先股，而Apogee Treateutics，LLC的此類獎勵單位以0.7257股我們的普通股或限制性普通股(視情況適用)的加權平均比率交換每個獎勵單位。

上表調整的普通股和無投票權普通股、備考和備考股數不包括：

​

▪

6,706,037股我們的普通股，將根據2023年計劃下的未來獎勵保留供未來發行，該獎勵將在本招股説明書構成其組成部分的登記聲明生效時生效，以及根據2023年計劃為未來發行保留的普通股數量的任何自動增加；

​

​

▪

479,003股我們的普通股，將根據ESPP保留用於未來的發行，該股票將於本招股説明書所包含的登記聲明生效後生效；以及

​

​

▪

2023年3月31日後授予Apogee Treateutics，LLC未歸屬激勵單位持有人的377,591股受限普通股，假設此類激勵單位按加權平均匯率交換0.7257股受限普通股換取每個激勵單位。

​

 

53

 

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至本次發行後我們普通股每股首次公開募股價格與調整後每股有形賬面淨值普通股和無投票權普通股的預計淨值之間的差額。

截至2023年3月31日，我們的歷史有形賬面淨值(赤字)為4710萬美元，或每普通單位虧損(9.42美元)。我們的歷史有形賬面淨值(赤字)是我們的總有形資產減去我們的總負債和我們優先股的賬面價值。每股歷史有形賬面淨值(赤字)代表歷史有形賬面淨值(赤字)除以截至2023年3月31日未償還的500萬個普通股單位。

截至2023年3月31日，我們的預計有形賬面淨值為1.303億美元，或普通股和無投票權普通股每股4.35美元。預計有形賬面淨值代表我們的有形資產總額減去我們的總負債，在實施(I)重組如同重組已於2023年3月31日發生一樣，以及(Ii)我們修訂和重述的公司證書的備案和有效性後，每一項都將發生在本招股説明書構成其一部分的登記聲明生效之前。預計普通股和無投票權普通股每股有形賬面淨值是指重組生效後，每股有形賬面淨值除以截至2023年3月31日已發行的29,931,516股普通股和無投票權普通股(其中包括2,695,861股未歸屬限制性普通股)。

在進一步實施我們在此次發行中發行和出售15,625,000股我們的普通股後，假設首次公開募股價格為每股16，00美元，這是本招股説明書封面上列出的價格範圍的中點，扣除估計的承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用，截至2023年3月31日，我們的預計調整有形賬面淨值為3.585億美元，或普通股和無投票權普通股每股7.87美元。這意味着現有股東的預計調整後每股有形賬面淨值立即增加3.52美元，對購買此次發行普通股的新投資者的調整後每股有形賬面淨值立即攤薄8.13 美元。對新投資者的每股攤薄是通過從新投資者支付的假設首次公開募股每股價格中減去預計值，即本次發行後普通股和無投票權普通股的調整後每股有形賬面淨值來確定的。下表説明瞭按單位或每股計算的攤薄情況：

以上討論的攤薄信息僅為説明性信息，將根據實際的首次公開發行價格和定價時確定的本次發行的其他條款而發生變化。

假設首次公開募股價格為每股16.00美元，即本招股説明書封面所述價格區間的中點，每股增加1.00美元，將使我們預計的調整後每股有形賬面淨值增加0.35美元，對購買本次招股普通股的新投資者的每股攤薄增加0.65美元，假設我們在本招股説明書封面上提出的股票數量保持不變，並在扣除估計承銷額後，我們將增加每股稀釋0.65美元

 

54

 

折扣和佣金以及我們應支付的預計發售費用。假設本招股説明書封面所列價格區間的中點--首次公開發行價格 $16.00每減少1.00美元，預計本次發售後經調整的每股有形賬面淨值將減少0.35美元，購買本次發售普通股的新投資者的每股攤薄將減少0.65美元，假設本招股説明書封面所載我們提供的股份數量保持不變，扣除估計的承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，預計將減少0.35美元。如本招股説明書封面所載，吾等發售的股份數目增加1,000,000股，將使吾等於本次發售後的預計經調整每股有形賬面淨值增加0.15美元，並將每股攤薄予購買本次發售普通股的新投資者減少0.15美元，假設假設每股首次公開發售價格不變，並在扣除估計承銷折扣及佣金及估計吾等應支付的發售開支後。如本招股説明書封面所述，吾等發售的股份數目減少1,000,000股，將令吾等於本次發售後的預計經調整每股有形賬面淨值減少0.16美元，並使購買本次發售普通股的新投資者的每股攤薄增加0.16美元，假設假設首次公開發售價格不變，並在扣除估計的承銷折扣及佣金及估計吾等應支付的發售開支後。

如果承銷商全面行使購買額外股份的選擇權，我們的預計在本次發行後調整後每股有形賬面淨值將為8.21美元，對現有股東的調整後每股有形賬面淨值預計立即增加3.86 ，對購買本次發行普通股的新投資者的預計稀釋為調整後每股有形賬面淨值7.79美元，假設首次公開募股價格為每股16.00美元，並扣除估計承銷折扣和佣金以及估計我們應支付的發售費用後，預計立即攤薄。

下表彙總了截至2023年3月31日，在上述調整後的備考基礎上，按轉換為普通股基礎從我們購買的普通股和無投票權普通股的總數，包括關於我們的激勵單位，支付或將支付的總代價，以及由現有股東和新投資者以假設的首次公開募股價格每股 $16.00支付或將支付的每股平均價格，在扣除估計的承銷折扣和佣金以及估計的我們應支付的發售費用之前。如表所示，在此次發行中購買普通股的新投資者支付的平均每股價格將大大高於我們現有股東支付的價格。

​

(1)

此表中有關現有股東所有權的陳述不適用於現有股東可能通過我們的定向股票計劃或在本次發售中以其他方式購買的任何購買。

​

假設首次公開招股價格每股增加(減少)1.00美元，新投資者支付的總代價將增加(減少)1,560萬美元，在增加的情況下，新投資者支付的總代價的百分比將增加1.5個百分點，在減少的情況下，假設我們在本招股説明書首頁提供的股票數量保持不變，新投資者支付的總代價的百分比將減少1.6個百分點。同樣，如本招股説明書封面所述，我們發行的股份數量每增加(減少)1,000,000股，將使新投資者支付的總代價增加(減少)1,600萬美元，在增加的情況下，將增加(減少)

 

55

 

新投資者減少1.5%，在下降的情況下，假設假設首次公開募股價格不變，新投資者支付的總代價的百分比將減少1.6%。

上表假設承銷商沒有行使在此次公開發行中購買額外股份的選擇權。如果承銷商完全行使購買額外股份的選擇權，現有股東持有的普通股數量將減少到本次發行後我們普通股總流通股數量的62.5%，而購買本次發行普通股的新投資者持有的普通股數量將增加到本次發行後我們普通股總流通股數量的37.5%。

前述表格和計算(不包括歷史有形賬面淨值計算)是基於在實施重組後，截至2023年3月31日已發行的29,931,516股我們的普通股和無投票權普通股(其中16,444,874股為普通股)，包括與此相關的發行：

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC普通股部門的持有者出售1,919,500股普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的A系列優先股持有者出售7,678,000股無投票權普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的B系列優先股持有人出售11,501,108股普通股和5,808,642股無投票權普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC既得激勵部門的持有者發放328,405股普通股；以及

​

​

▪

2,695,861股限制性普通股，發給Apogee Treateutics，LLC，

​

在每種情況下，假設Apogee Treateutics的此類普通股單位，有限責任公司以0.3839股普通股換取每個普通股單位，Apogee Treateutics的A系列優先股和B系列優先股以0.3839股我們的普通股或我們的無投票權普通股交換每個系列A優先股和B系列優先股，而Apogee Treateutics，LLC的此類獎勵單位以0.7257股我們的普通股或限制性普通股(視情況適用)的加權平均比率交換每個獎勵單位。

上述表格和計算中的普通股和無投票權普通股的股數不包括下列各項：

​

▪

6,706,037股我們的普通股，將根據2023年計劃下的未來獎勵保留供未來發行，該獎勵將在本招股説明書構成其組成部分的登記聲明生效時生效，以及根據2023年計劃為未來發行保留的普通股數量的任何自動增加；

​

​

▪

479,003股我們的普通股，將根據ESPP保留用於未來的發行，該股票將於本招股説明書所包含的登記聲明生效後生效；以及

​

​

▪

2023年3月31日後授予Apogee Treateutics，LLC未歸屬激勵單位持有人的377,591股受限普通股，假設此類激勵單位按加權平均匯率交換0.7257股受限普通股換取每個激勵單位。

​

 

56

 

管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及本招股説明書中其他部分包含的綜合財務報表及其相關説明和其他財務信息。以下討論包含反映我們當前計劃、估計和信念的前瞻性陳述。我們的歷史結果不一定代表未來任何時期可能預期的結果。我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本招股説明書中其他部分討論的因素，特別是在題為“風險因素”的部分。另請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。

概述

我們是一家生物技術公司，尋求開發差異化的生物製劑，用於治療AD、COPD和相關的未滿足需求的I&I適應症。我們的抗體計劃針對成熟的作用機制，並結合先進的抗體工程，以優化半衰期和其他特性，旨在克服現有療法的侷限性。我們於2022年2月根據特拉華州法律成立為有限責任公司，由領先的醫療保健投資者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners創立，此後組建了一支由在臨牀開發方面擁有豐富經驗的藥物開發商組成的管理團隊。我們作為一家虛擬公司運營，因此不保留公司總部或其他重要設施。此外，我們還與第三方密切合作，包括Paragon，後者也是關聯方，代表我們進行持續的研發活動和其他服務。

我們的流水線包括四個最初正在開發的治療I&I適應症的程序。我們最初正在開發的兩個最先進的程序APG777和APG808分別用於治療AD和COPD，其作用機制分別與lebrikizumab和DUPIXENT相同。此外，我們正在評估APG777在其他I&I適應症中的作用，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我們的早期計劃APG990和APG222利用先進的抗體工程分別針對OX40L和IL-13和OX40L。我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化半衰期和其他性能，旨在克服現有療法的限制。我們相信，我們的每一項計劃都有潛力廣泛應用於多種I&I適應症。

自2022年2月成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到籌集資金、組織和配備公司人員、業務和科學規劃、開展發現和研究活動、收購產品計劃、建立和保護我們的知識產權組合、開發和改進我們的管道、與第三方就我們的計劃和組件材料的製造建立安排，以及為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準銷售的計劃，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們首選的部門的收益。截至2022年12月31日，我們從我們首選的 設備的銷售中獲得了169.0美元的毛收入。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們可能開發的任何程序的成功開發和最終商業化。從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，我們產生了3,980萬美元的 淨虧損。我們在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間以及截至2023年3月31日的三個月分別產生了430萬美元和1250萬美元的 淨虧損。截至2023年3月31日，我們累積的 赤字為5,230萬美元。我們預計，在可預見的未來，如果我們：

▪

推動我們最先進的計劃APG777和APG808在商業化之前進入臨牀試驗和監管批准；

​

▪

繼續我們的其他項目的研發和臨牀前開發，包括APG990和APG222；

​

▪

尋找和確定更多的研究計劃和候選產品，併為這些計劃啟動臨牀前研究；

​

▪

維護、擴大、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合，併為與我們的專利組合相關的第三方費用提供報銷；

​

 

57

 

▪

聘請更多的研發和臨牀人員；

​

▪

遇到與我們項目的臨牀開發相關的任何延遲、挑戰或其他問題，包括與我們的監管策略相關的問題；

​

▪

為我們成功完成臨牀試驗的任何項目尋求市場批准；

​

▪

為我們可能開發的項目開發、維護和增強可持續、可擴展、可複製和可轉移的製造工藝；

​

▪

最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何項目商業化；

​

▪

增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；

​

▪

獲取或許可候選產品或計劃、知識產權和技術；

​

▪

建立和維護我們目前和未來的任何合作關係，包括支付特許權使用費、里程碑或根據該協議支付的其他款項；以及

​

▪

作為一家上市公司運營。

​

除非我們成功啟動和完成臨牀開發，並獲得監管部門對任何候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們的任何計劃獲得了監管部門的批准，但沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力相關的鉅額費用，以支持產品銷售、製造、營銷和分銷。此外，在本次發行完成後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括與遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本增加，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源(包括與其他公司的合作或其他戰略交易)為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集更多資金或以優惠條件達成此類其他協議，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個項目的開發和商業化。

由於與產品開發相關的眾多風險，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，也無法準確預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2023年3月31日，我們擁有141.3至100萬美元的現金 。根據我們目前的運營計劃，我們估計此次發行的淨收益，加上截至本招股説明書日期的現有現金，將足以為我們到2026年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。這一估計是基於關於APG777預期開發里程碑的時間以及本招股説明書其他部分討論的其他項目的預期開發里程碑的時間的以下假設：

▪

獲得在澳大利亞開始人體臨牀試驗的監管批准；

​

▪

2023年下半年在健康志願者中啟動一期臨牀試驗(有待監管部門批准)；

​

▪

2024年年中在健康志願者中接受第一階段臨牀試驗的初始SQ PK和安全性數據；

​

▪

2024年在AD啟動第二階段試驗(等待第一階段試驗的積極數據，並在美國提交IND之後)；

​

▪

在2025年下半年收到AD第二階段試驗的最初16周概念驗證數據，隨後收到維護數據；以及

​

 

58

 

▪

2025年啟動哮喘2期試驗(取決於初步臨牀數據)。

​

我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。如果我們未能在預期的時間段內實現發展里程碑，我們的總體支出可能會增加，我們的營運資本可能不足以為我們的運營提供預期的資金。有關更多信息，請參閲題為“如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們的計劃的商業化可能會被推遲，我們的費用可能會增加，因此我們的股票價格可能會下跌”的風險因素。

協作、許可和服務協議

Paragon選項協議

2022年2月，我們與Paragon簽訂了抗體發現和期權協議，隨後於2022年11月進行了修訂(修訂後的期權協議)。根據期權協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。備選方案協議最初包括兩個選定的目標--IL-13和IL-4Rα，後來在2022年11月進行了修訂，包括另一個選定的目標OX40L。根據期權協議，我們有權在逐個研究項目的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其在適用的研究計劃中開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品(每個，一個選項)的所有權利、所有權和權益以及知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

根據選項協議的條款，雙方將啟動某些研究計劃，這些計劃一般將側重於特定的目標(每個研究計劃)。每個研究計劃的目標都是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每個研究方案，締約方制定了一個研究計劃，其中列出了將要開展的活動和相關的研究預算(每個研究計劃)。在簽署期權協議後，我們與Paragon就初步研究計劃達成一致，該計劃概述了在與IL-13和IL-4Rα相關的安排開始時將開始執行的服務。OX40L的研究計劃是在2022年12月31日之前達成的。我們對未來任何研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始之日起至Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後指定天數的期間內的任何時間行使(選擇期)。在行使期權時不會有到期付款。

考慮到根據期權協議授予的獨家期權，我們預付了130萬美元的現金，並向 發行了1,250,000個普通股單位。Paragon還有權額外獲得最多3,750,000個普通住房單位，以換取根據期權協議授予的權利，這些權利是與A系列優先單位融資的額外部分結束有關而發行的。截至2023年3月31日，我們共向Paragon發行了500,000,000個普通股單位，於授予日的總公允價值為220萬美元 。在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們需要以現金形式向Paragon支付50萬 美元的不可退還費用。我們還有義務根據實際發生的成本，按季度對Paragon在每個研究計劃下提供的服務進行補償。我們支出服務費，因為相關成本是在提供基礎服務時發生的。這些金額在我們的綜合經營報表中歸類為研究和開發費用。

Paragon IL-13許可協議

2022年11月，我們行使了IL-13研究計劃期權協議下的期權。在這種情況下，雙方簽訂了一項相關的許可協議(IL-13許可協議)。根據IL-13許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對IL-13目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、有版税負擔的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對IL-13目標的抗體。根據IL-13許可協議，我們向Paragon授予了類似的許可(除了我們向Paragon授予的這種許可是非獨家的)

 

59

 

IL-13許可針對針對IL-13靶標的多特異性抗體和一個或多個其他抗體。我們還被授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在IL-13許可協議下的第一個產品實現特定的開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元的費用。在執行IL-13許可協議後，我們向Paragon支付了100萬美元的開發候選人提名費用，我們有義務在第一階段試驗中首次給人類患者注射藥物時再支付200萬美元的里程碑式付款 。

根據IL-13許可協議，我們還有義務向Paragon支付相當於任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付關於IL-13多特定許可的版税。版税應按產品和國家/地區支付，自每種產品首次商業銷售之日起至 (I)該產品在該國家/地區首次商業銷售12年後，以及(Ii)涵蓋該產品的專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期之日止。除了第一筆里程碑式的100萬美元 付款外，到2023年3月31日，沒有其他里程碑或特許權使用費付款到期。

Paragon IL-4Rα和OX40L許可協議

2023年4月，我們根據關於IL-4Rα研究計劃和OX40L研究計劃的期權協議行使了我們的期權。在這項工作中，雙方簽訂了相關的許可協議(分別是IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議)。根據IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議的條款，Paragon向我們授予了與分別針對IL-4Rα和OX40L目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、版税負擔的、可分許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口或以其他方式利用針對適用目標的抗體。根據IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議，我們向Paragon授予了針對針對IL-4Rα和OX40L靶標的多特異性抗體以及一個或多個其他抗體的IL-4Rα和OX40L許可的類似許可(除了我們授予Paragon的此類許可是非排他性的)。我們還被授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在實現特定開發和臨牀里程碑後，根據每個實現這些特定里程碑的許可協議，向Paragon支付最高300萬美元。根據每項協議，第一筆指定的里程碑付款 為100萬美元，應在提名一名開發候選人後支付，這一點尚未發生。此後，我們有義務在第一階段試驗中為每個目標第一次給人類患者劑量時，再支付200萬美元的 。

我們也有義務向Paragon支付相當於IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議下任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付關於IL-4Rα和OX40L多特定許可的版税。版税應按產品和國家/地區支付，自每種產品首次商業銷售之日起至 (I)該產品在該國家/地區首次商業銷售12年後，以及(Ii)涵蓋該產品的專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期之日止。截至2023年3月31日，沒有里程碑或特許權使用費應支付給Paragon。

有關上述協議的其他詳細信息，請參閲“業務-我們的協作、許可和服務協議”一節。

財務運營概述

收入

我們沒有從產品銷售中產生任何收入，也不指望在幾年內從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。如果我們的項目開發工作取得了成功，並獲得了監管部門的批准或與第三方的協作或許可協議，我們可能會在

 

60

 

來自我們可能與第三方簽訂的產品銷售或支付的協作或許可協議的未來，或它們的任何組合。

運營費用

我們的運營費用包括 (I)研發費用和(Ii)一般和行政費用。

研究與開發

研究和開發費用主要包括與我們項目的開發和研究相關的成本。這些費用包括：

▪

資助第三方進行的研究的費用，包括代表我們進行研發和臨牀前活動的Paragon；

​

▪

收購正在進行的研究和開發的成本，今後沒有與資產收購相關的其他用途，如期權協議和IL-13許可協議；

​

▪

與繼續我們當前的研究項目和我們可能確定的任何項目的臨牀前開發相關的費用，包括與第三方(如顧問和承包商)達成的協議；

​

▪

開發和驗證我們的製造工藝以用於臨牀前研究和未來臨牀試驗的成本；以及

​

▪

與人事有關的費用，包括工資、獎金和股權薪酬費用。

​

我們根據收購或許可資產或資產組的成本(包括交易成本)來計量和確認不被視為業務組合的資產收購或知識產權許可。在資產收購或知識產權許可中，分配用於收購正在進行的研究和開發且未來沒有其他用途的成本在收購日確認為研究和開發費用。在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間，我們記錄了與從Paragon收購的正在進行的研發相關的450萬美元的研發費用，其中包括初步預付款 130萬美元，向Paragon發行的220萬美元的普通設備，使用2022年2月的500萬台普通設備的價值確定，以及根據IL-13許可協議支付的100萬美元的里程碑付款。

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的不可退還的預付款被記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時，或當不再預期貨物將交付或提供服務時支出。

自成立以來，我們的主要重點一直是確定和發展我們的流水線計劃。我們的研發成本主要包括外部成本，例如根據期權協議和IL-13許可協議向Paragon支付的費用。由於服務的早期和發現性質，我們不會單獨跟蹤或分開期權協議項下產生的成本金額。我們不分配與人員相關的成本，因為這些資源被使用，這些成本被部署在正在開發的多個項目中，因此不是單獨分類的。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與我們計劃的持續發展相關的研究和開發活動，隨着我們推進可能確定的任何計劃並開始進行臨牀試驗，我們的研究和開發費用將大幅增加，開發任何未來的計劃，包括對製造的投資。我們可能確定和開發的計劃的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

▪

及時和成功地完成臨牀前研究；

​

▪

有效的IND或類似的國外申請，允許開始我們計劃的臨牀試驗或我們可能開發的任何項目的未來臨牀試驗；

​

▪

成功登記並完成臨牀試驗；

​

▪

我們未來的臨牀試驗的積極結果支持在目標人羣中發現安全性和有效性、可接受的PK概況和可接受的風險-收益概況；

​

 

61

 

▪

收到相關監管部門的上市批准；

​

▪

通過我們自己的設施或與第三方製造商建立臨牀供應安排，並在適用的情況下，建立商業製造能力；

​

▪

為我們可能開發的任何產品建立、維護、辯護和執行專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護或監管排他性；以及

​

▪

保持我們在批准後可能開發的任何計劃的持續可接受的安全性、耐受性和有效性。

​

我們可能會發現，這些變量中的任何一個在項目開發方面的結果發生的任何變化，都可能意味着與此類項目開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，而不是我們目前預計的完成項目臨牀開發所需的試驗，或者如果我們的臨牀試驗由於患者登記或其他原因而出現重大延誤，我們將被要求在完成臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。我們的任何項目都可能永遠不會獲得監管部門的批准。

一般和行政

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括工資、獎金和基於股權的薪酬，用於執行我們的行政、財務、運營、人力資源、業務發展和其他行政職能的個人。其他重大的一般和行政費用包括與公司事務有關的律師費、會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用、保險費和招聘費用。這些成本與企業的運營有關，與研發職能或任何個人計劃無關。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們增加員工人數，以支持我們研發活動的預期增長和我們計劃的潛在商業化，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將大幅增加。我們還預計與上市公司相關的費用會增加，包括與遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本增加，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。我們還預計在提交專利申請以保護我們的研究和開發活動產生的創新時，會產生與知識產權相關的額外費用。

到2023年3月31日，我們一直作為一家虛擬公司運營。因此，我們不會因設施的租金、維修和保險或固定資產報廢而產生重大運營費用。

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入包括從現金中賺取的利息收入。

其他融資費用

其他融資開支包括各批期權的公允價值變動，直至各批期權結清為止。截至2022年12月31日，與A系列優先股購買協議相關發行的所有部分期權均已全部結算。

所得税

自本公司成立以來，本公司並未就本公司發生的淨虧損或於每一期間產生的研發税項抵免記錄任何所得税優惠，因為根據現有證據的份量，本公司相信，本公司所有的淨營業虧損結轉及税項抵免結轉極有可能無法實現。截至2022年12月31日，我們有大約300萬美元的美國聯邦NOL結轉，這些結轉可能可用於減少未來的應税收入，並有一個無限期的結轉期，但其使用受到限制，每年只能扣除相當於年度應納税所得額的80%。截至2022年12月31日，我們還擁有美國聯邦和州研發税收抵免結轉，分別約為60萬美元和10萬美元，這可能可以減少

 

62

 

未來的納税義務。從2041年開始，美國聯邦研發税收抵免結轉在不同的日期到期，而州研發税收抵免結轉不過期。於資產負債表日，我們已就遞延税項淨資產計提全額估值撥備。

2022年2月4日(初始)至2022年12月31日

運營結果

下表彙總了本報告所述期間的綜合業務報表(以千計)：

研發費用

下表彙總了我們在所述期間發生的研發費用(以千為單位)：

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的研發費用為2780萬美元，主要包括以下內容：

▪

Paragon根據期權協議和IL-13許可協議提供的服務產生的1080萬美元的研發費用;

​

▪

與臨牀前和臨牀製造相關的880萬美元研發費用;

​

▪

450萬美元與正在進行的研發收購有關的費用，包括向Paragon發行普通單位的220萬美元費用，與期權協議項下的預付款有關的130萬美元費用，以及與IL-13許可協議有關的100萬美元費用;

​

▪

在三個目標的研究計劃定稿後，支付與期權協議有關的150萬美元研發費用;以及

​

▪

200萬美元的人事相關成本，包括工資、獎金和其他薪酬相關成本，其中包括150萬美元的股權薪酬支出。 

​

 

63

 

一般和行政費用

下表彙總了本報告所述期間的一般費用和行政費用(以千計)：

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的一般和行政費用為290萬美元，主要包括：

▪

與人事有關的費用160萬美元，包括薪金、福利和其他與薪酬有關的費用，包括按股權計算的 薪酬60萬美元；

​

▪

與我們的成立相關的110萬美元的招聘和法律費用。

​

其他收入(費用)，淨額

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的利息收入為10萬美元，這與我們現金的利息有關。

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期間的其他融資支出為920萬美元，這與與A系列優先股融資相關的部分期權的公允價值變化有關。截至2022年12月31日，與A系列優先股購買協議相關發行的所有部分期權均已全部結算。

2022年2月4日(開始)至2022年3月31日與截至2023年3月31日的三個月的比較

運營結果

下表彙總了所列各期間的綜合業務報表(以千計)：

 

64

 

研發費用

下表彙總了我們在所列期間發生的研發費用(以千為單位)：

截至2023年3月31日的三個月的研發費用為850萬美元，而2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間的研發費用為420萬美元。在截至2023年3月31日的三個月內，我們記錄了與APG777計劃相關的420萬美元的研發費用，而在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間沒有記錄此類費用，因為APG777計劃候選人直到2022年11月才被提名。在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間，我們記錄了與正在進行的研發收購相關的290萬美元支出，而截至2023年3月31日的三個月沒有記錄此類支出。由於產品開發費用的增加，其他與外部發現相關的成本從2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間的130萬美元增加到截至2023年3月31日的三個月的360萬美元。截至2023年3月31日的三個月，我們的人事相關費用為60萬美元，2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間沒有記錄此類費用。人員成本增加的原因是，與2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期間相比，截至2023年3月31日的三個月，員工人數和基於股份的薪酬有所增加。

一般和行政費用

下表彙總了所列期間的一般和行政費用(以千為單位)：

一般和行政費用增加了410萬美元，從2022年2月4日(成立)到2022年3月31日期間的10萬美元增加到截至2023年3月31日的三個月的420萬美元。 增加了410萬美元，主要是因為隨着我們擴大業務以支持我們的增長業務戰略，人員成本增加了200萬 ，法律和專業服務增加了 90萬美元，其他費用增加了110萬美元。

其他收入

在截至2023年3月31日的三個月裏，利息收入增加了10萬美元，這與我們現金的利息有關。

 

65

 

流動資金和資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們還沒有將我們的任何項目商業化，這些項目正處於早期開發的不同階段，我們預計在未來幾年內，我們的任何項目的銷售都不會產生收入，如果有的話。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們首選的部門的收益。截至2023年3月31日，我們從我們首選的 設備的銷售中獲得了169.0至10萬美元的毛收入。截至2023年3月31日，我們擁有141.3至100萬美元的現金 。

現金流

下表提供了有關所列期間我們的現金流的信息(以千為單位)：

經營活動中使用的現金淨額

經營活動中使用的現金主要來自經非現金費用調整後的淨虧損，以及運營資產和負債組成部分的變化，這些變化通常可歸因於付款的時機，以及對我們可能參與的某些賬户餘額、運營和戰略決策以及合同的相關影響。

從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，經營活動使用了1,640萬美元的現金，主要是由於 淨虧損3,980萬美元，但被非現金費用部分抵消，其中包括根據與Paragon的期權協議發行的與普通股相關的基於股權的薪酬支出220萬美元，基於股權的薪酬210萬美元，以及重新計量 部分期權負債920萬美元的非現金損失。此外，我們營業資產和負債的變化主要包括預付費用和其他流動資產增加20萬美元，以及應付賬款和應計費用增加1000萬美元。應計費用增加主要涉及900萬美元的應計外部研發費用和50萬美元的應計僱員薪酬。

從2022年2月4日(成立)到2022年3月31日，經營活動沒有提供現金流，主要是由於 淨虧損430萬美元，部分被非現金費用抵消，其中包括根據與Paragon的期權協議發佈的與普通股相關的基於股權的薪酬支出170萬美元。此外，我們負債的變化主要包括應付賬款和應計費用增加260萬美元。應計費用增加主要涉及150萬美元的應計外部研究和開發費用。

在截至2023年3月31日的三個月裏，經營活動使用了1,060萬美元的現金，主要是由於 淨虧損1,250萬美元，部分被非現金費用抵消，其中包括130萬美元的股權薪酬。此外，我們的營業資產和負債的變化主要包括應付賬款和應計費用增加了70萬美元。應計費用增加主要涉及120萬美元的其他應計費用。

融資活動提供的現金淨額

從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，融資活動提供的現金淨額為168.3美元，完全由優先股的收益組成，扣除發行成本。從2022年2月4日(成立)到2022年3月31日，融資活動提供的現金淨額為500萬美元，全部由出售與第一筆交易相關的優先股的收益組成。

 

66

 

未來資金需求

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門對計劃的批准，並將其商業化，而我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和研究以及啟動臨牀試驗的情況下。此外，如果我們獲得監管機構對任何計劃的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。此外，在此次發行完成後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的經營開支的時間和數額將在很大程度上取決於上述因素。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險”一節。

我們的資金需求以及運營支出的時間和金額將取決於許多因素，包括但不限於：

▪

我們的APG777和APG808方案以及其他發展方案的開發進度；

​

▪

任何其他當前和未來計劃的臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；

​

▪

我們開發或可能獲得許可的程序和技術的數量和特點；

​

▪

未來商業化活動的成本和時間，包括我們獲得市場批准的任何項目的製造、營銷、銷售和分銷；

​

▪

在美國和其他司法管轄區獲得任何批准的產品的監管批准(如果有的話)所需的成本，以及獲得批准的司法管轄區的監管當局可能要求的上市後研究費用；

​

▪

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

​

▪

繼續我們現有的許可安排，並加入新的合作和許可安排；

​

▪

我們為維持業務運營而產生的成本；

​

▪

僱用更多臨牀、質量控制、製造和其他科學人員的成本；

​

▪

增加業務、財務和管理信息系統和人員的費用；

​

▪

與上市公司相關的成本；

​

▪

我們獲得上市批准的項目的商業銷售收入(如果有)；

​

▪

競爭的技術和市場發展的影響；以及

​

▪

我們收購或投資於業務、產品和技術的程度，包括就計劃達成許可或合作安排。

​

確定潛在的計劃和候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的計劃如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計許多年內都不會有商業用途的產品的銷售，如果有的話。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。

在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。額外的債務融資和優先股融資，如果可用，可能涉及以下協議

 

67

 

契約限制或限制我們採取具體行動的能力，例如產生債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能需要發行認股權證，這可能會稀釋您的所有權權益。

如果我們通過戰略合作或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們本來更願意自己開發和營銷的第三方開發和營銷候選產品的權利。

截至2023年3月31日，我們擁有141.3至100萬美元的現金。根據我們目前的運營計劃，我們估計，在本招股説明書其他部分包括的綜合財務報表發佈後，我們截至招股説明書日期的現有現金將足以使我們能夠在至少未來12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。此外，根據我們目前的運營計劃，我們估計此次發行的淨收益，加上截至本招股説明書日期的現有現金，將足以為我們到2026年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

合同義務和其他承諾

截至2023年3月31日，我們沒有任何合同義務

我們作為一家虛擬公司運營，因此，我們不保留公司總部或其他重要設施。

我們在正常業務過程中與CRO、合同製造組織和其他第三方就臨牀前研究和測試、臨牀試驗、製造和其他服務簽訂其他合同。這些合同不包含任何最低購買承諾，並規定我方可在事先書面通知後終止合同。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款和截至取消之日發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消債務，在某些情況下還包括逐步減少的成本。這類債務的確切數額取決於終止的時間和相關協議的條款。因此，由於不知道這些付款的數額和時間，因此不披露這些付款。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑式付款，這取決於使用協議許可的知識產權開發產品，並取決於特定開發和臨牀里程碑的實現。我們支付的潛在里程碑付款的最高總額約為900萬美元。我們還有義務根據IL-13許可協議、IL-4Rα許可協議和OX40L許可協議下的任何產品的淨銷售額，一旦商業化，向Paragon支付較低的個位數和百分比的版税。有關更多詳細信息，請參閲標題為“業務-我們的協作、許可和服務協議”的部分。

關鍵會計政策和重要判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內已報告的已確認收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制我們的綜合財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

 

68

 

研發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發費用包括進行研究和開發活動所發生的成本，包括工資和獎金、間接費用、合同服務和其他相關成本。本報告所述期間從CRO和合同製造組織收到的貨物和服務的價值是根據所提供的服務水平估計的，如果我們沒有收到供應商的發票，則根據該期間的進展情況進行估計。在支付的金額超過所發生的成本的情況下，我們記錄預付費用。當這些合同下的賬單條款與完成工作的時間不一致時，我們需要對截至期末的那些第三方的未償債務進行估計。任何應計制估計數都是基於一系列因素，包括我們對完成要執行的具體任務的進展情況的瞭解、合同項下迄今的開具發票情況、供應商就該期間尚未開具發票的任何實際費用進行的溝通以及合同中包括的費用。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與我們的估計不同。

資產收購和收購的正在進行的研發費用

我們根據收購資產或資產組的成本(包括交易成本)來計量和確認不被視為企業合併的資產收購。在資產收購中，分配給收購正在進行的研究和開發而沒有其他未來用途的成本在收購日確認為費用。

以現金形式支付的資產收購中的或有對價在觸發事件被確定為可能發生且相關金額可合理評估的期間確認。這類金額根據相關或有事項解決之日相關資產的性質進行支出或資本化。正在進行的研究和開發費用作為研究和開發費用的組成部分。

股權薪酬

我們對員工、經理、高管、非員工和服務提供者發放股權獎勵，採取激勵單位和普通員工單位的形式。我們根據FASB ASC主題718-薪酬-股票薪酬(ASC 718)來核算基於股權的薪酬獎勵。

我們通常發放受服務為基礎的條件的獎勵單位獎勵，在有限的情況下，獎勵是以服務為基礎和績效為基礎的授予條件頒發的。授予按服務為基礎的歸屬條件的受贈人的補償支出按授予日期的公允價值在授予的相關必需服務期(通常是歸屬期限)的基礎上按直線確認。按服務及表現歸屬條件給予受贈人的補償開支，在有可能達到表現條件的範圍內，按授予日期按必要服務期間的公允價值確認，採用加速歸屬法。於每個報告日期，吾等估計達到指定績效標準的可能性，並在可能達到基於績效的歸屬條件之前不確認補償費用。

我們評估股權獎勵是否應該被分類並計入所有已授予的基於股權的薪酬獎勵的責任獎勵或股權獎勵。截至2023年3月31日，我們所有的股權獎勵都是股權分類的。沒收行為在發生時予以確認。我們在綜合經營報表中對基於權益的薪酬支出和全面虧損進行分類的方式與對獲獎者的工資和相關成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同(視情況而定)。在未來期間，我們預計基於股權的薪酬支出將會增加，原因是我們現有的基於股權的未確認薪酬支出，以及我們預計將授予的額外基於股權的獎勵，以繼續吸引新員工並留住我們現有的員工。

從2022年2月4日(成立)到2022年12月31日以及截至2023年3月31日的三個月，我們分別記錄了210萬美元和130萬美元的基於股權的薪酬支出 。截至2023年3月31日，我們有890萬美元的未確認薪酬支出總額與我們的激勵計劃部門相關，我們預計將在約3.50億年的估計加權平均期間確認這筆支出。從…

 

69

 

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日，我們確認了額外的220萬美元基於股權的薪酬支出，這與根據與Paragon的期權協議發行的額外普通股有關。

普通單位和激勵單位公允價值的確定

由於我們的股票在此次發行之前沒有公開市場，獎勵基金單位的執行價是由我們的管理委員會在每個授予日確定的，管理層的意見，考慮到我們最新可用的第三方估值和我們經理委員會對其認為相關的其他客觀和主觀因素的評估，這些因素從最近一次估值之日到授予日可能發生了變化。已發行普通單位和授予獎勵單位的公允價值由管理層確定，考慮了第三方估值以及對其認為相關且可能從最近估值之日起至授予之日發生變化的其他客觀和主觀因素的評估。

獨立第三方估值是根據美國註冊會計師協會技術實務援助，作為補償發行的私人持有公司股權證券的估值(實務援助)中概述的指引編制的。實踐輔助工具確定了各種可用於跨類別和系列資本單位分配權益價值的方法，以確定普通資本單位在每個估值日期的估計公允價值。我們使用市場法估計了我們的股權價值。市場法包括使用指導性首次公開發行(IPO)交易法和最近交易法，這種交易法將“反向解決”到一個優先價格。混合方法是一種基於情景的分析，其中一個或多個情景利用期權定價方法(OPM)分配股權價值。我們使用OPM或混合方法(OPM和概率加權預期回報方法(PWERM)的混合方法)將股權價值分配給我們的共同投資單位、激勵投資單位和優先投資單位。OPM將這些單位視為公司總股本價值的看漲期權，行使價格基於公司證券不同持有人之間的配置發生變化的價值門檻。根據這種方法，只有在可供分配給成員的資金超過發生流動性事件(如戰略出售或合併)時優先證券分配偏好的價值時，這些單位才有價值。在使用市場法確定股權價值時，我們使用OPM將股權價值分配給我們的普通員工單位、激勵員工單位和優先員工單位。在使用混合方法時，我們估計了多個場景中的概率加權值，但使用OPM估計了至少一個場景中的值分配。除了使用OPM的情景外，混合方法還考慮了IPO情景，在IPO情景中，假設優先股單位轉換為普通股單位。IPO場景中普通股和激勵股的未來價值以適當的風險調整貼現率折現回估值日，然後進一步調整為缺乏適銷性的折扣(DLOM)。在混合方法中，對每個情景所示的現值進行了概率加權，以得出我們共同單位的價值指標。

除了考慮這些第三方估值的結果外，我們的管理委員會還考慮了各種客觀和主觀因素，以確定我們的股權工具在每個授予日的公允價值，該日期可能晚於最近可用的第三方估值日期，包括：

▪

作為一傢俬人公司，我們的股權缺乏流動性；

​

▪

在公平交易中出售給外部投資者或在外部投資者之間交換的優先股的價格，以及與我們的普通股和激勵股相比，我們的優先股的權利、優惠和特權；

​

▪

我們所處的發展階段和業務戰略以及與我們的業務和行業相關的重大風險；

​

▪

實現企業里程碑，包括達成戰略聯盟和許可協議；

​

▪

對生命科學和生物技術領域的上市公司以及最近完成的同行公司的合併和收購進行估值；

​

▪

影響生物技術行業的任何外部市場條件，以及生物技術行業內部的趨勢；

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▪

在當時的市場條件下，實現流動性事件(如首次公開募股)或出售我們公司的可能性；以及

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▪

分析生物製藥行業的IPO和類似公司的市場表現。

​

這些估值中藴含着重要的判斷和估計。這些判斷和估計包括對我們未來經營業績的假設、我們計劃的發展階段、潛在IPO或其他流動性事件的時機以及在每個估值日期確定適當的估值方法。如果我們做出不同的假設，我們的基於股權的薪酬支出、普通股持有人應佔淨虧損和普通股持有人應佔單位淨虧損可能會有很大不同。

一旦我們的普通股公開交易市場與本次發行的完成相關，我們的董事會或其委員會將不再需要在我們基於股權的薪酬安排會計中估計我們普通股的公允價值，因為我們普通股的公允價值將根據其在納斯達克全球市場的交易價格來確定。

JOBS法案過渡期和較小的報告公司狀態

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。根據《就業法案》，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將不會受到與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新或修訂的會計準則的約束。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們正在評估依賴其他豁免和根據《就業法案》減少報告要求的好處。在某些條件的約束下，作為一家新興成長型公司，我們可以依賴其中某些豁免，包括但不限於以下要求的豁免：(I)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節就我們的財務報告內部控制制度提供審計師認證報告，以及(Ii)遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告提供有關審計和財務報表的額外信息的補充要求，稱為審計師討論和分析。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(A)財政年度的最後一天，(A)本次發行完成五週年後，(B)我們的年總收入至少為1.235億美元，或(C)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為“大型加速申報公司”，這意味着截至前一個6月30日，我們的普通股和無投票權普通股的市值超過700.0美元。或(B)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們也是一家較小的報告公司，這意味着我們的普通股和非關聯公司持有的無投票權普通股的市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到700.0美元，我們在最近結束的財年的年收入不到100.0美元。在本次發行後，如果(I)非關聯公司持有的我們的普通股和無投票權普通股的市值低於250.0美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於100.0美元，並且非關聯公司持有的我們的普通股和無投票權普通股的市值低於700.0美元，則我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

 

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最近發佈的會計公告

吾等已審閲所有最近發佈的準則，並已確定除本招股説明書其他部分所載本公司綜合財務報表附註2所披露的準則外，該等準則將不會對本公司的綜合財務報表產生重大影響或不適用於本公司的業務。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規定義的任何表外安排。

關於市場風險的定量和定性披露

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常會通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響或將影響我們。我們認為，通貨膨脹並未對本招股説明書中其他部分的綜合財務報表產生實質性影響。

 

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業務

概述

我們是一家生物技術公司，尋求開發差異化的生物製劑，用於治療特應性皮炎(AD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及相關的炎症和免疫學(I&I)適應症，具有高度未得到滿足的需求。我們的抗體計劃旨在通過瞄準成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們的兩個最先進的程序是APG777和APG808，我們最初正在開發分別用於治療AD和COPD的程序。憑藉我們廣泛的渠道和深度的專業知識，我們相信我們可以為今天的護理標準未能得到充分服務的患者提供價值和有意義的好處。

APG777是一種針對IL-13的皮下(SQ)延長半衰期的單抗。AD是一種慢性炎症性皮膚病，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，約有4000萬成年人和1800萬兒童受到影響，其中40%患有中重度疾病。根據我們的臨牀前研究，我們認為APG777可以在維護期間每兩個月或每三個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩到四周服用一次的第一代IL-13抗體有顯著改善。我們已經申請監管部門批准在澳大利亞開始人體臨牀試驗，我們預計將於2023年下半年在健康志願者中啟動APG777的第一階段臨牀試驗，這還有待監管部門的批准。我們預計這項試驗將於2024年年中公佈初步的SQ藥代動力學(PK)和安全性數據。在我們的第一階段試驗獲得積極數據之前，我們預計將提交IND，以支持AD的第二階段試驗，並在AD啟動第二階段試驗。基於我們的初步臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的第二階段試驗，並預計進一步評估將APG777開發用於其他I&I適應症的機會，包括斑禿(AA)、慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自發性蕁麻疹(CSU)、嗜酸性食管炎(EoE)和結節性瘙癢(PN)。

APG808是一種針對IL-4Rα的半衰期延長的單抗。COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，約有3200萬40歲及以上的成年人受到影響。根據我們的臨牀前研究，我們認為APG808可以每六週服用一次，也可以在維護期間每兩個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩週服用一次的第一代IL-4Rα抗體有顯著改善。我們希望在2023年為我們治療COPD的APG808計劃提名一名開發候選者，然後打算在啟動任何臨牀試驗之前提交IND或國外的等價物。

我們的早期計劃APG990和APG222利用先進的抗體工程分別靶向OX40L和IL-13和OX40L，我們最初正在開發這兩種藥物用於治療AD。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，有可能擴大對炎症下跌的影響。由於目前已批准的生物製劑僅針對AD的兩種作用機制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能為患者提供另一種治療選擇，特別是那些無法從現有治療中受益的患者。我們預計將在2024年提名APG990的開發候選者。此外，我們認為阻斷多個靶點，例如同時抑制APG222中的IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。我們相信，我們的每一項計劃都有可能影響多個額外的I&I適應症。

我們的方法

我們的目標是發現和開發一系列I&I適應症的新療法。我們的目標是通過專注於疾病的已知生物驅動因素，並利用先進的抗體工程來開發具有優化性能的候選產品，從而有可能克服現有療法的侷限性，從而實現這一目標。例如，我們的兩個最先進的程序APG777和APG808分別與IL-13和IL-4Rα上的Lebrikizumab和DUPIXENT(DUPILUMA)結合相同的表位或結合部位，這是基於我們的面對面臨牀前研究，但旨在包括延長的半衰期技術。在設計我們的計劃時，我們測試了多種半衰期延長技術，包括YTE和LS氨基酸替代，以確定針對每個目標的最佳候選者。YTE氨基酸取代是引入抗體的三重取代基團(M252Y/S254T/T256E)，

 

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LS氨基酸取代為雙取代(M428L/N434S)。YTE和LS氨基酸替代是經過驗證的半衰期延長技術，與現有試劑相比，這些技術有可能顯著改善PK概況並減少注射負擔。除了延長半衰期，我們的抗體工程計劃還旨在改善候選抗體屬性，包括體外效力、生物利用度和降低PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方(即粘度、溶解性和穩定性)至關重要的屬性，以生成優化的抗體。我們相信，我們的方法將使我們能夠開發出與目前可用的護理標準相比有所區別的治療組合，並解決未滿足的I&I適應症的醫療需求。

生物製劑是I&I疾病的常用治療方法

在過去的二十年裏，生物製劑已經變得越來越普遍，用於治療各種I&I適應症，並在今天仍然是核心治療方式。治療I&I適應症的新療法在很大程度上是由生物製品推動的，生物製品佔I&I產品收入的近90%。考慮到許多I&I適應症的機制驅動因素重疊，適應症擴展仍然是許多I&I產品的一貫標誌。廣泛地説，mAb已被開發成針對由輔助性T細胞1型(Th1)免疫反應(涉及IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α及相關的中性粒細胞反應)驅動的疾病和由輔助性T細胞2型(Th2)免疫反應驅動的疾病(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相關的嗜酸性細胞反應)。

作為一個例子，牛皮癬，估計有大約920萬中重度患者，在2008年批准了第一種生物製劑，並從那時到2019年批准了另外五種生物製劑。只有一個其他的適應症，牛皮癬關節炎，有更多的批准的生物製品。相比之下，中到重度AD患者估計約為2510萬人，只有兩種批准的生物製劑，這為AD患者留下了大量未得到滿足的需求。

DUPIXENT是批准的療法成功的一個例子。自2017年被批准用於治療AD以來，DUPIXENT也已被批准用於哮喘、CRSwNP、EoE和PN，並正在臨牀開發用於變態反應性支氣管肺麴黴菌病、變應性真菌性鼻-鼻竇炎、大皰性類天皰瘡、原因不明的慢性瘙癢炎、感冒誘導性蕁麻疹、COPD、慢性鼻竇炎、鼻息肉和CSU。儘管我們最先進的APG777計劃的作用機制與DUPIXENT相同，但不能保證我們的臨牀試驗結果將在安全性和/或有效性方面達到類似的臨牀試驗結果，也不能保證APG777將獲得FDA的批准或商業成功。

AD背景和當前治療限制

AD是濕疹最常見的亞型，是一種慢性炎症性皮膚病，影響所有年齡和種族的人。廣告影響到生活在世界各地的個人。AD的特徵是皮膚瘙癢(發癢)、紅斑(紅色)，通常是燒灼(受損)的皮膚損害，最常位於頸部、內肘和膝蓋後面。阿爾茨海默病的具體原因尚不清楚；然而，研究表明，遺傳、免疫系統和環境都在這種疾病中發揮了作用。AD會顯著影響生活質量，導致睡眠障礙、心理困擾、感染風險增加和慢性疼痛。AD經常與其他特應性症狀有關，如食物過敏、過敏性鼻炎(也稱為花粉熱)和哮喘。AD的特點是Th2反應，即Th2細胞，即白細胞的一個亞羣，能產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。

AD通常開始於兒童時期；然而，任何人在任何年齡都可能感染這種炎症性疾病。據估計，美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國有4000萬成年人和1800萬兒童受到AD的影響。大約40%的患者患有中到重度疾病。自20世紀70年代以來，工業化國家的阿爾茨海默病發病率增加了兩到三倍，全世界大約有15%到20%的兒童和1%到3%的成年人受到影響。

阿爾茨海默病沒有治癒方法，許多人難以控制這種疾病。AD患者與皮膚科醫生合作，確定可以控制其症狀的治療方案。對於範圍較小的疾病(即輕至中度AD)，治療主要是局部使用皮質類固醇和靶向治療(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制劑)。對於更廣泛的疾病(即中到重度阿爾茨海默病)，單抗已成為大多數成人和兒童患者的首選一線治療方法，這些患者不受

 

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局部療法。避免環境和壓力觸發，增加皮膚護理方案，改變飲食和生活方式也可能是治療建議的一部分。

有兩種FDA批准的單抗，Regeneron和賽諾菲的DUPIXENT(DUPIXENT)，一種針對IL-4Rα的單抗，以及利奧製藥的ADBRY(Tralokinumab-ldrm)，一種針對IL-13的單抗，標記為治療中到重度AD。

Lebrikizumab是一種針對IL-13的調查性mAb，由禮來公司開發，目前正在美國和歐洲接受監管審查，等待批准。

儘管最近在AD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續患有活動期疾病。今天的治療與許多挑戰相關，包括可能導致患者依從性差的高頻率注射。根據發表在美國皮膚病學會雜誌上的一項同行評議的第三方研究，超過20%的患者在開始治療後六個月內停止使用DUPIXENT。AD生物製劑的劑量計劃受這些藥物的半衰期驅動，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於劑量較少，管理得到了改善。

COPD背景和當前治療限制

COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病。據估計，全球40歲及以上人口中約有10%患有COPD，2019年，COPD是全球第三大死亡原因。在美國，每年有超過15萬人死於慢性阻塞性肺病。

COPD的三個症狀是呼吸困難(呼吸困難)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有幾個可能與慢性阻塞性肺病相關的危險因素，包括吸煙、環境因素(例如，污染和職業暴露)、呼吸道反應、過敏、哮喘、感染和遺傳。

慢性阻塞性肺疾病歷來被認為是由Th1型免疫反應驅動的，Th1型免疫反應由IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α驅動，並與中性粒細胞反應有關。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動的Th2免疫反應與嗜酸性粒細胞反應有關，在COPD患者的一部分中顯著。Th2免疫反應已被證明與氣道炎症增加有關，並似乎是COPD患者亞組的基礎，相關細胞因子已被證明在病情加重期間上調。

對於穩定的COPD，吸入性支氣管擴張劑(增加呼吸道大小的藥物)是主要的治療方法。這些藥物包括短效和長效的β-激動劑(例如沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅)、毒副作用激動劑(例如噻託溴銨和阿立地平)以及吸入性糖皮質激素(例如氟替卡鬆和布地奈德)。對於難治性COPD患者，治療選擇包括長期使用抗生素和Daliresp(羅氟司特)。Daliresp是唯一一種被批准用於降低患有嚴重COPD且有頻繁COPD加重病史的患者的COPD惡化風險的系統療法。然而，其影響並不大。Daliresp在40歲及以上有嚴重氣流受限、支氣管炎症狀和惡化病史的COPD患者中進行的兩個第三階段試驗的彙集分析顯示，中度或重度惡化減少了17%。

儘管最近在COPD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續遭受這種疾病的痛苦並死於這種疾病。目前還沒有生物製劑被批准用於治療COPD。考慮到COPD的複雜性，我們認為針對外周高嗜酸性粒細胞患者Th2免疫反應的生物製劑顯示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的陽性第三階段數據支持這一點。

然而，即使獲得批准，用於治療COPD的生物製劑也將面臨許多挑戰，包括高頻率的注射。目前正在開發的COPD生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥情況。在開發中的COPD生物製劑中，我們不知道有任何計劃有可能減少過去四周的劑量頻率和患者的相關給藥負擔。

 

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我們的渠道

我們的流程包括四個最初正在開發的治療I&I適應症的程序，如下所示。我們最初正在開發的兩個最先進的程序，APG777和APG808，分別用於治療AD和COPD，分別針對IL-13和IL-4Rα。此外，我們正在評估APG777在其他I&I適應症中的潛力，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我們的早期計劃APG990和APG222利用先進的抗體工程分別針對OX40L和IL-13和OX40L。然而，我們的計劃結合了先進的抗體工程，以優化半衰期和其他特性，旨在克服現有療法的侷限性。我們相信，我們的每一項計劃都有潛力廣泛應用於多種I&I適應症。雖然我們的計劃針對的作用機制(MOA)與批准的產品或後期候選產品相同，但不能保證我們的臨牀試驗結果在安全性和/或有效性方面是相似的。

(1)

在我們的APG777在健康志願者中的第一階段試驗數據公佈之前，我們可能會啟動哮喘的第二階段試驗，並預計進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括斑禿、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎、慢性自發性蕁麻疹、嗜酸性食管炎和結節性瘙癢。

​

APG777

我們最先進的計劃APG777是一種針對IL-13的SQ單抗，採用YTE半衰期延長技術。在我們的面對面臨牀前試驗中，我們的先導已經證明在抑制IL-13信號方面與lebrikizumab具有同等或更好的效力。在我們對APG777和lebrikizumab在非人類靈長類動物(食蟹猴)中進行的面對面研究中，靜脈注射(IV)和SQ製劑的APG777都顯示出明顯長於lebrikizumab的半衰期。根據其他YTE可溶性靶標抗體的數據，我們預計APG777的人類半衰期約為80至110天，這些數據顯示，人類的半衰期比NHP的半衰期大三到四倍，如下面的圖1所示。

 

76

 

圖1 YTE氨基酸取代前後單抗的 - NHP和人體半衰期數據

(1)

在這些候選產品的贊助商進行的研究中或在批准的產品的標籤上報告的。

​

基於我們的PK模型，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報道的具有YTE氨基酸替換的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每三個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的，每個都如下面的圖2所示。

圖2 - APG777nHP半衰期、預測的人體半衰期和預測的給藥間隔

(1)

基於穩態PK模擬，APG777的參數與lebrikizumab相同，但劑量和K消除發生變化。

​

與現有AD療法相關的更頻繁的給藥計劃相比，如果我們的臨牀試驗成功證明瞭必要的有效性和安全性，則每兩或三個月給藥一次，對患者來説可能會明顯更方便，使他們能夠更好地遵守他們的給藥計劃。此外，考慮到許多患者會經歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經常害怕針頭，每兩到三個月給藥一次有望改善生活質量。

我們已經申請監管部門批准在澳大利亞開始人體臨牀試驗，我們預計將於2023年下半年在健康志願者中啟動APG777的第一階段臨牀試驗，這還有待監管部門的批准。我們預計在2024年年中從這項試驗中獲得初步的SQ PK和安全數據。一般來説，單抗的半衰期在健康志願者和患者之間是一致的，因為單抗是通過不受疾病影響的內源性分解代謝過程降解的。這讓我們相信，在健康志願者中進行的第一階段試驗中得出的PK參數可以有效地用於對患有AD和其他適應症的患者進行後續第二階段和第三階段的安全性和有效性試驗的劑量方案建模。在健康志願者的第一階段試驗獲得積極數據之前，我們預計將提交IND，以支持AD的第二階段試驗，並啟動AD的第二階段試驗。我們希望招募中到重度AD患者參加隨機、安慰劑對照的第二階段試驗。主要數據讀數將在試驗16周後進行，這在AD研究的其他藥物中很常見。主要療效結果將包括，但不限於，濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)較基線的百分比變化，以及達到IGA 0/1級(評估可或幾乎可見)和EASI-75(EASI評分較基線至少75%的變化)的患者比例。基於我們的初步臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的第二階段試驗，並預計進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

 

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APG808

我們的第二個最先進的程序，APG808，是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗。在我們的面對面臨牀前試驗中，我們的先導化合物在抑制IL-4Rα信號方面表現出與杜普生相同或更好的效力。此外，根據我們的臨牀前研究，我們認為APG808可以每六週服用一次，也可以在維護期間每兩個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩週服用一次的第一代IL-4Rα抗體有顯著改善。我們希望在2023年為治療COPD的APG808計劃提名一名開發候選者，然後打算在啟動任何臨牀試驗之前提交IND或國外的等價物。

APG990

我們的第三個項目，APG990，是一種針對OX40L的SQ延長半衰期單抗，用於治療AD。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，有可能擴大對炎症下跌的影響。由於目前已批准的生物製劑僅針對AD的兩種作用機制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能為患者提供另一種治療選擇，特別是那些無法從現有治療中受益的患者。如果我們在面對面的臨牀前研究中觀察到與其他靶向OX40L的單抗同等或更好的體外效力，並在NHP的面對面研究中觀察到改善的PK曲線，包括半衰期延長，我們預計將在2024年提名開發候選藥物。

APG222

我們的第四個計劃，APG222，是一個或多個針對IL-13和OX40L的延長半衰期SQ抗體，我們相信這種抗體有可能改善AD的預後，而不是目前標準的護理生物療法。我們認為APG222的作用機制是通過阻斷OX40L和IL-13，同時減少OX40L信號，幫助免疫系統重新平衡，減少免疫細胞分化和細胞因子的釋放，進一步降低IL-13，導致免疫信號更少。反過來，這可以防止由IL-13信號和下游炎症下跌驅動的某些疾病相關體徵和症狀。我們相信，阻斷多個靶點，例如同時抑制IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。

更多機會

我們相信，我們的每一項計劃都有可能影響AD和COPD以外的多種額外的I&I適應症，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。最初的結構化適應症優先順序確定了哮喘是一個主要的擴展機會，因為與AD有很大重疊，以及臨牀上對不犧牲臨牀益處的延長劑量生物製劑的需求未得到滿足。根據第三方索賠數據，31%的AD患者也患有哮喘。根據皮膚科醫生的反饋，我們認為，由於這種重疊，在標籤上同時顯示兩種適應症是有重要價值的。據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4000萬成年人和1200萬兒童。

我們的團隊、投資者和Paragon協作

我們由領先的醫療保健投資者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners於2022年創立，此後組建了一支在臨牀開發方面擁有豐富經驗的藥物開發商管理團隊。我們的管理團隊由業內資深人士組成，他們在生物製藥公司擁有豐富的經驗，在發現、開發和商業化許多已批准的I&I適應症治療藥物方面有良好的記錄，包括Daliresp(羅氟司特)、ILUMYA(Tildrakizumab)、KORSUVA(DiFelikafalin)和Otezla(Apremilast)，以及十幾種其他已批准的產品。該團隊還在目前接受監管審查的晚期I&I產品方面擁有臨牀和監管經驗，包括etrasimod和lebrikizumab。

自成立以來，我們已經籌集了1.69億美元，由領先的全球投資者組成的銀團支持，其中包括創始投資者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners，以及Deep Track Capital，LP.、富達管理和研究公司和RTW Investments。

通過與Paragon治療公司(Paragon)的戰略合作，我們擁有我們的項目的獨家開發權和商業化權利。與Paragon一起，我們打算評估其他

 

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機會，並可以選擇其他目標作為我們發現研究合作的一部分。Paragon由Fairmount Funds於2021年創立，作為該公司發現生物製品的引擎，這些生物製品可能會克服現有療法的侷限性。Paragon在抗體開發方面利用了一支專門的內部科學專家團隊，並與FairJourney Biologics建立了合作伙伴關係，以追求獨特的治療概念，並使其能夠快速進行概念驗證。我們認為Paragon是一個關聯方。有關更多信息，請參閲標題為“某些關係和關聯方交易--我們與Paragon的關係”一節。

我們的優勢

我們相信，我們的公司和差異化計劃具有以下屬性，將幫助我們成功開發新療法並將其商業化：

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結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，以潛在地克服現有療法的侷限性。我們專注於具有改善劑量、療效和安全性的潛力的工程療法。我們實施了YTE或LS氨基酸替代，與現有試劑相比，這有可能顯著改善PK譜並減少注射負擔。我們的抗體工程計劃旨在改善候選抗體屬性，包括體外效力、生物利用度和降低PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方(即粘度、溶解性和穩定性)至關重要的屬性，以生成優化的抗體。

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利用經過驗證的目標和行動機制。我們的抗體計劃旨在通過瞄準成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們最初正在開發的兩個最先進的程序，APG777和APG808，分別用於治療AD和COPD，分別針對IL-13和IL-4Rα。

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解決由患者負擔驅動的AD中明確的初始機會。有大量的成人和兒科患者人口，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，AD影響了4000多萬成年人和1800萬兒童，現有生物製品的市場滲透受到阻礙，部分原因是頻繁注射的負擔。許多患者會經歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經常會對針頭感到恐懼。據估計，多達三分之二的兒童和四分之一的成年人對針頭有強烈的恐懼。我們認為，對一種新的治療方法的需求顯然沒有得到滿足，這種方法可以改善現有藥物的臨牀概況，並允許減少劑量頻繁。

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解決COPD的大量未得到滿足的需求，COPD是導致死亡的主要原因，沒有獲得批准的生物製品。在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，COPD影響着3200多萬40歲及以上的成年人，是全球主要的死亡原因。當COPD患者感染其他呼吸道疾病時，他們也更有可能患上重病，這進一步加劇了重大的醫療負擔。雖然支氣管擴張劑改善了COPD的症狀，但它們並不能解決潛在的炎症過程。目前還沒有獲得批准的生物製品可用於治療COPD。我們認為，有一個重大的未得到滿足的新療法的需求，可以有效地針對潛在的炎症來源，可能是COPD的根本原因，以限制COPD事件和提高肺活量。

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有可能擴展到包括哮喘在內的廣泛的I&I適應症。我們認為，基於多種I&I適應症背後的共同生物學，有一條超越AD和COPD的適應症之路。基於目前的生物學認識，我們正在評估APG777在其他I&I適應症中的應用，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。此外，我們認為，我們的APG777以外的計劃還有可能影響多個額外的I&I指標，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

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在I&I發現、開發和商業化方面具有強大的領導力。我們由領先的醫療保健投資者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners於2022年創立，此後組建了一支由業內資深人士組成的管理團隊，他們在生物製藥公司擁有豐富的經驗，在眾多經批准的療法的發現、開發和商業化方面擁有可靠的記錄，以及皮膚病產品(包括lebrikizumab)的臨牀和監管經驗。

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我們的戰略

我們的目標是成為為I&I適應症開發新療法的領導者。我們的抗體計劃旨在通過瞄準成熟的作用機制並結合先進的抗體工程來優化半衰期和其他特性，從而克服現有療法的侷限性。我們戰略的主要內容包括：

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將我們最先進的APG777計劃推進到AD的臨牀開發中並通過臨牀開發。我們正在開發APG777作為一線治療，用於對局部皮質類固醇治療失敗或反應不充分的中到重度AD患者。APG777是一種針對IL-13的SQ延長半衰期單抗，其設計具有不同的屬性，包括延長的半衰期，我們預計這將導致更有利的給藥計劃，包括每兩個月或每三個月維護給藥計劃。在我們的面對面臨牀前研究中，觀察到APG777在抑制IL-13方面與lebrikizumab一樣有效，但半衰期明顯更長。基於這些臨牀前研究，我們認為APG777可以在維護期間每兩個月或每三個月服用一次，如果我們的臨牀試驗成功，這將比每兩到四周服用一次的第一代IL-13抗體有顯著改善。此外，我們相信APG777的低容量SQ傳遞和APG777單抗的效應器沉默主幹將有助於優化產品。我們預計將於2023年下半年在健康志願者中啟動APG777的第一階段臨牀試驗，有待監管部門的批准，並預計在2024年年中從這項試驗中獲得初步的SQ PK和安全性數據。在我們的第一階段試驗獲得積極數據之前，我們預計將提交IND，以支持AD的第二階段試驗，並在AD啟動第二階段試驗。我們已經完成了29天的符合GLP的毒理學研究，在任何劑量水平下都沒有不良發現，包括最高測試劑量，這是最大可行劑量。此外，我們已經啟動了為期六個月的毒理學研究，我們預計這將使我們能夠從第一階段臨牀試驗轉移到第二階段臨牀試驗，等待監管部門的批准。在AD藥物中，16周的初級讀數是常見的，並被認為是FDA批准AD生物製品的重要時間點。

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利用我們針對I&I適應症的已知生物驅動因素的方法，將我們第二先進的計劃APG808推進到COPD的臨牀開發中。APG808是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗，其半衰期延長，並在我們的體外頭對頭試驗中保持與DUPIXENT類似的效力。COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，約有3200萬40歲及以上的成年人受到影響。根據我們的臨牀前研究，我們認為APG808可以每六週服用一次，也可以在維護期間每兩個月服用一次，這與第一代IL-4Rα抗體相比有了顯著的改善，第一代IL-4R DNA抗體每兩週服用一次。我們希望在2023年為我們治療COPD的APG808計劃提名一名開發候選者，然後打算在啟動任何臨牀試驗之前提交IND或國外的等價物。

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推進我們針對OX40L和OX40L和IL-13雙重抑制的計劃。我們的第三個程序，APG990，是一種針對OX40L的單抗，用於治療AD。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，有可能擴大對炎症下跌的影響。由於目前已批准的生物製劑僅針對AD的兩種作用機制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能為患者提供另一種治療選擇，特別是那些無法從現有治療中受益的患者。我們正在設計APG990，與其他針對OX40L的單抗相比，具有更多的有利性質，包括延長的半衰期。我們相信，我們是唯一一家將半壽命延長技術應用於OX40L級的公司。我們計劃在2024年在這個項目中提名一名發展候選人。我們的第四個程序APG222專注於OX40L和IL-13的雙重抑制，我們認為這可能具有協同效應，比在更廣泛的I&I適應症中單獨抑制任何一個靶點可能具有更頻繁和更持久的反應。我們相信，阻斷多個靶點，例如同時抑制IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。

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通過將適應症擴展到AD和COPD之外，最大限度地發揮我們計劃的潛力。我們相信，我們的APG777和APG808計劃有潛力治療由Th2免疫反應驅動的I&I適應症，如哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。此外，我們相信我們的APG990和APG222計劃有潛力治療由Th1和Th2驅動的I&I指徵

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免疫反應。我們最先進的程序與其他療法共享作用機制，已證明在針對Th2免疫反應驅動的適應症方面取得了成功。對於相同的適應症利用不同的作用機制可能會使我們能夠治療更廣泛的患者羣體。我們採取了一種系統的方法來確定適應症的優先順序，並計劃利用我們APG777第一階段試驗的臨牀數據和知識，在大市場或未滿足需求的領域推出具有強大科學依據的適應症的概念驗證第二階段試驗。基於我們的初步臨牀數據，我們可能會啟動哮喘的第二階段試驗，並預計進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

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擴大現有合作並評估新的合作，以擴大我們可以對患有I&I適應症的患者產生的影響。我們與Paragon的戰略合作使我們獲得了最初項目的獨家開發權和商業化權利。我們打算與Paragon一起評估更多的機會，並可以選擇更多的目標作為發現研究合作的一部分。此外，我們計劃評估其他機會，以增強我們的能力，擴大我們的開發渠道，或提供與我們自己互補的開發或商業化能力。

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生物製劑是I&I疾病的常用治療方法

在過去的二十年裏，生物製劑已經變得越來越普遍，用於治療各種I&I適應症，並在今天仍然是核心治療方式。治療I&I適應症的新療法在很大程度上是由生物製劑推動的，生物製劑佔這些I&I產品收入的近90%。考慮到許多I&I適應症的機制驅動因素重疊，適應症擴展仍然是許多I&I產品的一貫標誌。廣泛地説，單抗已經被開發成針對由Th_1免疫反應(涉及IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α以及相關的中性粒細胞反應)和由T_2免疫反應(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相關的嗜酸性細胞反應)所驅動的疾病。

作為一個例子，牛皮癬，估計有大約920萬中重度患者，在2008年批准了第一種生物製劑，並從那時到2019年批准了另外五種生物製劑。只有一個其他的適應症，牛皮癬關節炎，有更多的批准的生物製品。

相比之下，中到重度AD患者估計約為2510萬人，只有兩種批准的生物製劑，這為AD患者留下了大量未得到滿足的需求。

DUPIXENT是批准的療法成功的一個例子。自2017年被批准用於治療AD以來，DUPIXENT也已被批准用於哮喘、CRSwNP、EoE和PN，並正在臨牀開發用於變態反應性支氣管肺麴黴菌病、變應性真菌性鼻-鼻竇炎、大皰性類天皰瘡、原因不明的慢性瘙癢炎、感冒誘導性蕁麻疹、COPD、慢性鼻竇炎、鼻息肉和CSU。儘管我們最先進的APG777計劃的作用機制與DUPIXENT相同，但不能保證我們的臨牀試驗結果將在安全性和/或有效性方面達到類似的臨牀試驗結果，也不能保證APG777將獲得FDA的批准或商業成功。

AD概述

疾病概述

AD是濕疹最常見的亞型，是一種慢性炎症性皮膚病，影響所有年齡和種族的人。廣告影響到生活在世界各地的個人。AD的特徵是皮膚瘙癢(發癢)、紅斑(紅色)，通常是燒灼(受損)的皮膚損害，最常位於頸部、內肘和膝蓋後面。阿爾茨海默病的具體原因尚不清楚；然而，研究表明，遺傳、免疫系統和環境都在這種疾病中發揮了作用。AD會顯著影響生活質量，導致睡眠障礙、心理困擾、感染風險增加和慢性疼痛。AD經常與其他特應性症狀有關，如食物過敏、過敏性鼻炎(也稱為花粉熱)和哮喘。AD的特點是Th2反應，即Th2細胞產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。

AD通常開始於兒童時期；然而，患者在任何年齡都可能感染這種炎症性疾病。對一些人來説，阿爾茨海默病在成年後會好轉，但對許多人來説，它可能是一種終生疾病。據估計，美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和美國的4000萬成年人和1800萬兒童

 

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英國受到AD的影響。大約40%的患者患有中到重度疾病。自20世紀70年代以來，工業化國家的阿爾茨海默病發病率增加了兩到三倍，全世界大約有15%到20%的兒童和1%到3%的成年人受到影響。

當前治療方案概述

阿爾茨海默病沒有治癒方法，許多人難以控制這種疾病。AD患者與皮膚科醫生合作，確定可以控制其症狀的治療方案。對於範圍較小的疾病(即輕至中度AD)，治療主要是局部使用皮質類固醇和靶向治療(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制劑)。對於更廣泛的疾病(即中到重度AD)，單抗已成為大多數成人和兒童患者的首選一線治療，不受局部治療的控制。避免環境和壓力觸發，增加皮膚護理方案，改變飲食和生活方式也可能是治療建議的一部分。

阿爾茨海默病的治療是根據疾病的嚴重程度而定的。AD管理的主要目標是控制症狀和防止耀斑。阿爾茨海默病的結果主要使用兩種方法報告：濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)和研究人員的全球評估(IGA)。其他措施也被用來全面瞭解治療對AD患者的影響。

EASI評估濕疹的關鍵徵兆在身體的四個自然解剖分區(頭和頸、軀幹、上肢和下肢)上，涉及紅斑(紅斑)、硬結(厚度)、刮痕(劃痕)、苔蘚(襯裏皮膚)和受影響區域的百分比。EASI評分範圍從0到72，其中72分是最嚴重的。零被認為是晴朗的，0.1到1.0被認為是幾乎晴朗的，1.1到7.0被認為是輕微的，7.1到21.0被認為是中等，21.1到50.0被認為是嚴重的，50.1以上被認為是非常嚴重的。在中重度AD患者的臨牀試驗中，達到EASI-75或EASI-90的患者比例是關鍵的結果指標，EASI-75比基線改善至少75%，或EASI-90比基線改善至少90%。由EASI測量的AD的範圍和嚴重程度如下面的圖3所示。

 

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圖3 - 濕疹面積和嚴重程度指數

資料來源：協調濕疹的結果衡量標準(家庭)。EASI指南(演示)。2023年4月28日訪問。

如下面的圖4所示，IGA是一個五分制(從0到4)，它使用臨牀特徵來評估任何給定時間點的總體疾病嚴重程度。中重度AD患者的臨牀試驗通常需要IGA評分為3或4分。作為一項結果衡量標準，IGA被視為IGA評分達到0或1，且IGA較基線至少下降兩點的患者數量，稱為IGA 0/1患者的比例。

 

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圖4 - 調查員的全球評估

對於輕到中度的AD患者，局部應用皮質類固醇和潤膚劑是主要的治療方法，根據嚴重程度、涉及的身體區域和皮膚炎症程度進行準確的治療。選擇包括外用皮質類固醇、外用鈣調神經磷酸酶抑制劑(他克莫司或吡美莫司)、Crisborole或外用ruxolitinub。

患有持續性中到重度疾病的AD患者可能需要系統治療。單抗已經成為大多數患有中重度AD的成人和兒童患者的首選一線治療方法，這些患者不受局部治療的控制。有兩種FDA批准的單抗，DUPIXENT和ADBRY，標記為治療局部皮質類固醇不能充分控制的中到重度AD。此外，lebrikizumab是禮來公司正在開發的一種試驗性mAb，旨在抑制IL-13途徑，目前正在接受FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的審查批准。

DUPIXENT適用於6個月及以上患有中重度AD的成人和兒童患者的治療，這些患者的疾病無法通過局部處方療法得到充分控制，或者當這些療法不可取時。它可以與局部皮質類固醇一起使用或不與其一起使用。DUPIXENT是一種完全人源性單抗，可抑制IL-4和IL-13信號通路。對於患有AD的成年人，DUPIXENT通過SQ注射給予，初始負荷劑量需要兩次注射，然後對患有AD的成年人每兩週注射一次。對於兒科患者，根據年齡和體重，每兩到四周注射一次或兩次。DUPIXENT在多個關鍵試驗的2800多名患者中進行了研究，並在第16周顯示出在成人、青少年和兒科患者中有臨牀意義的改善。

ADBRY用於治療成年患者的中到重度AD，這些患者的疾病通過局部處方療法得不到充分控制，或者當這些療法不可取的時候。它可以與局部皮質類固醇一起使用或不與其一起使用。ADBRY是一種針對IL-13的完全人類、高親和力的mAb。它選擇性地抑制IL-13，阻止IL-13在皮膚中誘導的免疫反應。它通過SQ注射給藥，初始負荷劑量需要四次注射，然後每兩週兩次注射，持續16周，然後，對於選定的患者，可以考慮每月進行維持性注射。在三個關鍵試驗中，ADBRY在近2000名AD患者中進行了評估。在三項試驗中，ADBRY在第16周時顯示出皮膚清除以及病變範圍和嚴重程度的改善。

 

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Lebrikizumab是一種新興的治療方法，其作用機制與DUPIXENT和ADBRY相似。這是一種由禮來公司正在開發的調查性mAb，旨在抑制IL-13途徑，目前正在美國和歐洲進行監管審查，等待批准。在三個第三階段的臨牀試驗中，在誘導期(治療的前16周)每兩週給藥一次，在維持階段(從16周到52周)每隔兩週或四周給藥一次。在第三階段試驗中，lebrikizumab在第16周達到了所有主要和關鍵的次要終點。最常見的不良事件(AE)是結膜炎、普通感冒和頭痛。

對於生物製劑如DUPIXENT或ADBRY不能提供對中到重度AD的充分控制的患者，可以推薦全身JAK抑制劑。RINVOQ(Upadacitinib)或CIBINQO(Abrocitinib)都是FDA批准的治療AD的藥物，可以開給對局部處方治療無效的患者。儘管這些療法有效，口服方便，但它們存在嚴重的危及生命的副作用風險，並帶有盒裝警告。FDA對這些療法的標籤要求患者在指示全身JAK抑制劑之前通過生物檢測(證明無反應或無法耐受)。嚴重的副作用可能包括感染、死亡率、惡性腫瘤、心血管事件、血栓形成、過敏反應、胃腸道穿孔、各種實驗室異常和胚胎-胎兒毒性。這些毒性挑戰限制了系統性JAK抑制劑在AD患者中的臨牀應用，AD患者通常是健康和年輕的。2022年，系統性JAK抑制劑僅佔AD市場的7%。

一種新的治療AD的機制是靶向氧合40或氧合40L，它們出現在炎症途徑中比IL-13或IL-4Rα更高的位置，並可能擴大對炎症下跌的影響。OX40L是OX40的配體。OX40L表達在抗原提呈細胞上，它與OX40的相互作用通過提供生存信號導致T細胞積聚。OX40L通過激活T細胞並將其重新編程為炎症亞羣，在AD和其他炎症條件下有助於免疫過度激活。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表達，抑制調節性T(Treg)細胞的功能。Treg細胞抑制免疫反應，在炎症條件下會導致更嚴重的症狀。因此，OX40L阻斷可能通過首先抑制炎症T細胞的激活，然後通過促進Treg細胞的增殖，從而在AD和其他炎症條件下產生臨牀益處，從而進一步減少炎症細胞。靶向OX40L的Amlitlimab和靶向OX40的rocatinlimab都在AD中展示了有希望的第二階段數據。

解決當前生物製品的侷限性

儘管最近在AD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續患有活動期疾病。今天的治療與許多挑戰相關，包括可能導致患者依從性差的高頻率注射。目前生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥效果。

據報道，成人患者的高注射負擔和針頭疲勞影響了目前批准的AD生物製品的使用。根據發表在美國皮膚病學會雜誌上的一項同行評議的第三方真實世界使用研究，超過20%的患者在開始治療的六個月內停止使用DUPIXENT。尤其是兒科患者經常受到針頭恐懼的困擾，這限制了當前生物製劑在大量且不斷增長的患者羣體中的使用。

2023年，我們在專家搜索網絡的幫助下，對美國14個州的25名執業皮膚科醫生進行了一項單盲市場研究調查。皮膚科醫生的選擇依據是在該領域的多年經驗(實習後或獎學金培訓後四年或以上)，治療過的AD患者的數量(每月看30名或更多的AD患者)，在AD中開生物療法的經驗(10%或更多的AD患者服用生物製劑)，以及以前沒有與我們接觸過。我們使用標準化問題進行了大約30分鐘的採訪，以徵求對潛在新產品的看法，每三個月一次的維護劑量以及與DUPIXENT相同的有效性和安全性，DUPIXENT以盲目目標產品簡介(TPP)的形式呈現。被選中參與調查的皮膚科醫生平均執業20年，平均每月治療88名AD患者，並同時看成人和兒科患者。

在採訪中，皮膚科醫生描述了他們將如何將TPP納入生物幼稚患者的治療算法(即從未接受過生物治療，但因失敗而合格的患者

 

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局部治療)和有生物經驗的患者(即，目前或以前曾使用生物療法治療AD的患者)。平均而言，皮膚科醫生表示，他們預計大約92%的生物患者會開始使用TPP作為一線治療。皮膚科醫生估計，對於目前或以前正在接受生物治療的患者，大約57%的患者會改用TPP產品。

皮膚科醫生隨後被問及，如果 (I)在維護設置中每兩個月給藥一次，或(Ii)在維護設置中每六個月給藥一次，他們使用TPP的意圖會發生什麼變化。如下圖5所示，每兩個月給藥一次的結果與每三個月給藥一次的結果一致。皮膚科醫生平均每兩個月給他們91%的生物幼稚患者開一種含有TPP的產品，他們估計目前或以前接受生物治療的患者中有56%會改用含有TPP的產品。如下面的圖5所示，每六個月給藥一次的結果顯示，與每三個月給藥一次相比，更多的患者會從目前的生物製劑中轉換過來。皮膚科醫生平均每6個月給他們91%的生物幼稚患者開一種含有TPP的產品，他們估計現在或以前接受生物治療的患者中有68%會改用含有TPP的產品。

圖5 - 打算使用具有APG777目標產品配置文件的產品，每隔兩個月、三個月或六個月進行一次維護劑量，並與DUPIXENT同等的療效和安全性

我們不知道AD有任何正在開發的計劃有可能減少過去四周的劑量頻率和患者的相關給藥負擔。對於兒科患者來説，更方便的給藥時間表尤其重要，這有可能顯著擴大市場。

慢性阻塞性肺病概述

疾病概述

COPD是一種以咳嗽、呼吸困難和氣流阻塞為特徵的異質性進行性呼吸道疾病。據估計，全球40歲及以上人口中約有10%患有COPD，2019年，COPD是全球第三大死亡原因。在美國，每年有超過15萬人死於慢性阻塞性肺病。

 

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COPD的三個症狀是呼吸困難(呼吸困難)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有幾個可能與慢性阻塞性肺病相關的危險因素，包括吸煙、環境因素(例如，污染和職業暴露)、呼吸道反應、過敏、哮喘、感染和遺傳。

慢性阻塞性肺疾病歷來被認為是由Th1型免疫反應驅動的，Th1型免疫反應由IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α驅動，並與中性粒細胞反應有關。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動的Th2免疫反應與嗜酸性粒細胞反應有關，在COPD患者的一部分中顯著。Th2免疫反應已被證明與氣道炎症增加有關，並似乎是COPD患者亞組的基礎，相關細胞因子已被證明在病情加重期間上調。

當前治療方案概述

對於穩定的COPD，吸入性支氣管擴張劑(增加呼吸道大小的藥物)是主要的治療方法。這些藥物包括短效和長效的β-激動劑(例如沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅)、毒副作用激動劑(例如噻託溴銨和阿立地平)以及吸入性糖皮質激素(例如氟替卡鬆和布地奈德)。對於難治性COPD患者，治療選擇包括長期使用抗生素和Daliresp(羅氟司特)。Daliresp是唯一一種被批准用於降低患有嚴重COPD且有頻繁COPD加重病史的患者的COPD惡化風險的系統療法。然而，其影響並不大。Daliresp在40歲及以上有嚴重氣流受限、支氣管炎症狀和惡化病史的COPD患者中進行的兩個第三階段試驗的彙集分析顯示，中度或重度惡化減少了17%。

儘管最近在COPD治療方面取得了進展，但仍有相當數量的患者繼續遭受這種疾病的痛苦並死於這種疾病。目前還沒有生物製劑被批准用於治療COPD。考慮到COPD的複雜性，我們認為針對外周高嗜酸性粒細胞患者Th2免疫反應的生物製劑顯示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的陽性第三階段數據支持這一點。具體地説，DUPIXENT的第三階段BOREAS試驗納入了外周血嗜酸粒細胞升高的慢性阻塞性肺疾病患者(≥300cell/​-L)，結果顯示，中至重度慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的TOPLINE數據顯著減少了30%(p=0.0005)，肺功能和生活質量也得到了改善。

解決當前生物製品的侷限性

然而，即使獲得批准，用於治療COPD的生物製劑也將面臨許多挑戰，包括高頻率的注射。目前正在開發的COPD生物製劑的給藥計劃是由這些藥物較短的半衰期驅動的，這為新的治療方案提供了一個有意義的機會，由於給藥頻率較低，改善了給藥情況。在開發中的COPD生物製劑中，我們不知道有任何計劃有可能減少過去四周的劑量頻率和患者的相關給藥負擔。

我們的解決方案：構建差異化生物製品

我們正在為AD、COPD和其他相關的I&I適應症提供工程療法。我們的兩個最先進的程序，APG777和APG808，分別針對IL-13和IL-4Rα，但旨在克服與當前可用的治療相關的頻繁劑量的限制。關於我們的早期計劃，APG990利用先進的抗體工程來靶向OX40L，這是一種潛在的廣泛應用於炎症條件的靶點，APG222利用先進的抗體工程來靶向IL-13和OX40L。

我們的計劃結合了先進的抗體工程方法，旨在優化半衰期延長、體外效力、生物利用度和降低PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方至關重要的屬性(即粘度、溶解性和穩定性)，潛在地改進現有的未優化抗體的每一項品質。

我們利用並測試了許多半衰期延長技術，包括YTE和LS，以確定針對每個目標推進的最佳候選者。YTE氨基酸替換是引入抗體的三重替換(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸替換是雙替換(M428L/N434S)。

 

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我們最先進的程序APG777利用YTE氨基酸替代半衰期延長技術，是一種針對IL-13的SQ單抗。我們已經申請監管機構批准在澳大利亞開始人體臨牀試驗，如果獲得監管部門的批准，我們預計將於2023年下半年在健康志願者中啟動APG777的第一階段臨牀試驗。

我們第二先進的程序，APG808，利用半衰期延長技術，是一種針對IL-4Rα的SQ單抗。我們預計將在2023年提名一種用於治療COPD的開發候選藥物，其體外效力與DUPIXENT相當或更好，以及其他改進的藥物特性，包括在我們的面對面臨牀前研究中延長半衰期。

我們的第三個程序，APG990，利用半衰期延長技術，是一種針對OX40L的SQ單抗。如果我們觀察到與其他靶向OX40L的單抗和其他改善的藥物特性，包括OX40L的半衰期延長的臨牀前研究一樣或更好的體外效力，我們預計將在2024年提名開發候選藥物。

我們的第四個計劃，APG222，使用一個或多個利用半衰期延長技術的平方單抗，同時針對IL-13和OX40L。我們相信，同時針對IL-13和OX40L有可能改善AD的臨牀結果，而不是目前的護理生物療法標準。

半衰期延長和抗體工程技術

我們的抗體工程計劃旨在改善候選抗體屬性，包括半衰期延長、體外效力、生物利用度和降低PK變異性，以及那些對可製造性和高濃度配方至關重要的屬性(即粘度、溶解性和穩定性)，以生成優化的抗體。我們的每個方案都利用YTE或LS氨基酸替代，旨在通過增強人體固有的抗體循環機制來顯著延長抗體的半衰期。循環中的抗體自然被細胞吸收並降解，這限制了循環中的半衰期。細胞已經進化出一種機制，使某些抗體不被降解，並使它們重新進入循環，從而延長它們的半衰期。這種循環機制通過新生兒Fc受體(FcRN)發揮作用。抗體通過胞飲作用內化到細胞內，胞外液體和物質(包括抗體)被內陷或帶入細胞內，從而形成內化的囊泡。胞飲作用的過程是非特異性的，這意味着液體和物質的攝取不受任何方式的調節。內部膀胱體或內體與溶酶體融合，溶酶體是細胞中能夠分解和消化生物分子的專門細胞器或區域。當抗體被溶酶體攝取時，它們可以在溶酶體內的酸性條件下與內體膜表面的FcRN結合，從而避免它們被降解。然後，抗體可以與內體的膜一起返回到細胞表面，並釋放到循環中。此過程如下面的圖6所示。

 

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圖6 - 我們延長了半衰期的單抗設計成更容易回收再循環，因此藥物在更高的水平上存在，有效期更長

抗體工程師已經利用了抗體循環的這種自然機制。具體地説，對抗體的修飾增加了對FcRN的親和力，這是在21世紀初開發的。其中一個這樣的修飾是以三重取代的形式對抗體的片段結晶區(Fc區)：M252Y/S254T/T256E。由於三種氨基酸的變化，這種三重取代被稱為“YTE氨基酸取代”，在第三方研究中，這種三重取代導致與FcRN的抗體的結合親和力比沒有YTE氨基酸取代的抗體提高了大約十倍。抗體與YTE氨基酸取代FcRN的親和力增加，導致抗體循環增加(即溶酶體降解減少)，半衰期延長。LS是一種雙氨基酸替代(M428L/​N434S)，其作用類似於YTE氨基酸替代，並增加了抗體對FcRN的親和力，導致與野生型相比半衰期延長。

設計了半衰期延長氨基酸替代的抗體可能至少有兩個顯著的好處：

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顯著延長了半衰期，從而可能產生更長的效果持續時間。一種IgG抗體的典型半衰期通常為11至30天。相比之下，具有半衰期延長氨基酸替代的免疫球蛋白抗體，如YTE，與非YTE單抗相比，有可能將人類半衰期延長三到四倍，在第三方試驗中觀察到的半衰期往往超過100天。半衰期延長允許藥物在體內停留更長時間，因此具有額外的作用。延長的半衰期導致更持續的藥物濃度，或血液中的藥物水平，通常以兩個時間點之間的曲線下面積(AUC)衡量。

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▪

減少人與人之間藥物暴露的可變性，從而有可能獲得更一致的臨牀結果。例如，在第三方試驗中，觀察到YTE氨基酸替代帶來的半衰期延長的幅度在人與人之間相對一致。出於這個原因，不同的人之間可能會有不同的典型因素，這些因素會導致人與人之間的藥物暴露差異，但對YTE抗體的影響較小。從一個人到另一個人接觸的變異性減少意味着一個人和另一個人體內的藥物量更相似，這可能有助於更好地預測人們對藥物的反應。

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半衰期延長的氨基酸替換，如YTE和LS氨基酸替換，已被引入到廣泛的人類治療中的單抗IgG1

YTE氨基酸替代已在許多正在進行的晚期臨牀試驗(例如deemokimab)和已完成的試驗(例如motavizumab-YTE和ziltivekimab)的單抗中引入，以及兩種批准的產品BEYFORTUS和EVUSHELD。這些抗體的靶標包括細胞因子(針對deemokimab的IL-5和針對ziltvekimab的IL-6)和病毒(針對motavizumab-YTE和BEYFORTUS的RSV以及針對EVUSHELD的SARS-CoV02)。

同樣，在早期和晚期臨牀試驗(例如VIR-7831、VIR-2482和VRC01LS)以及批准的產品(例如ULTOMIRIS®和XEVUDY)中，LS氨基酸替代已被引入許多單抗中。這些抗體的靶標包括補體(針對ULTOMIRIS的C5)和病毒(針對XEVUDY的SARS-CoV-2、針對VIR-2482的乙肝表面抗原和針對VRC01LS的HIV)。

我們還沒有臨牀數據表明在單抗中引入了YTE氨基酸替代，也不能保證我們針對IL-13的計劃會有類似或可比的結果。

YTE或LS修飾的單抗的安全性和免疫原性與靶標相同的非YTE或非LS修飾的單抗相比更好

例如，在第三方臨牀試驗中，motavizumab-YTE的安全性與親本抗體motavizumab相當，在自限性不良反應的發生率方面沒有顯著差異。同樣，deemokimab的第一階段試驗，一種帶有YTE氨基酸替代半衰期的抗IL-5藥物，與沒有半衰期延長的抗IL-5藥物美波利單抗(Nucala)相比，以其整體良性的安全性和相似的AE率而引人注目。最後，在有早產兒或其他RSV危險因素的嬰兒中，服用尼賽維單抗(YTE)和服用帕利維珠單抗(Non-YTE)的嬰兒嚴重不良事件(SAE)的頻率和類型相似。

在人類受試者中，我們不知道注射含有YTE氨基酸取代的單抗比未修飾的單抗具有更強的免疫原性。例如，與motavizumab-yte相比，motavizumab的抗藥抗體(ADA)水平相似。作為另一個例子，針對RSV的帶有YTE氨基酸替換的單抗nirsevimab的ADAs水平低於沒有YTE氨基酸替換的相同靶標的抗體(Palivizumab)。

同樣，注射含有LS氨基酸取代的單抗似乎不會帶來任何額外的安全風險或免疫原性風險。例如，ULTOMIRUS(Raverizumab)是Soliris(Eculizumab)的LS修改版本。在第三方臨牀試驗中，在一項面對面的研究中，ULTOMIRUS和Soliris的AE圖譜被證明是相似的，在兩個治療臂中都發現了一個ADA陽性樣本。

我們還沒有YTE或LS修飾的單抗的臨牀數據，也不能保證我們針對IL-13的計劃會有類似或可比的結果。

APG777

我們最先進的計劃APG777利用YTE氨基酸替代半衰期延長技術，是一種針對IL-13的SQ單抗。我們計劃評估APG777在AD中的應用，以及包括哮喘在內的一些擴展適應症。

在我們對APG777和lebrikizumab在NHP中進行的面對面臨牀前研究中，APG777的靜脈和SQ製劑都顯示出明顯長於lebrikizumab的半衰期。在這些研究中，APG777的S半衰期為28天，而lebrikizumab的半衰期為17至18天，如下面的圖7所示。

 

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圖7 APG777和lebrikizumab的NHP PK的 - 逐頭比較

注：每組n=3。Lebrikizumab SQ組的三個NHP中有兩個在第40天出現ADA(與ADA相關的數據點不包括在內)。由於變異性很小，APG777 IV的錯誤條在某些時間點不可見。

 

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根據其他YTE可溶性靶標抗體的數據，我們預計APG777的人類半衰期約為80至110天，這提供了證據，表明人類的半衰期是NHP的三到四倍。如下面的圖8所示，這與之前對YTE氨基酸替代的單抗的臨牀觀察基本一致，然而，不能保證APG777將有類似或可比的結果。

圖8 - YTE單抗在NHP中延長的半衰期一直轉化為比非YTE單抗顯著延長的人類半衰期

基於我們的PK模型，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報道的具有YTE氨基酸替換的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。由於只有50天的半衰期，我們相信我們可以在目標暴露下實現每三個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。與現有AD療法相關的更頻繁的給藥計劃相比，如果我們的臨牀試驗成功證明瞭必要的有效性和安全性，則每兩或三個月給藥一次，對患者來説可能會明顯更方便，使他們能夠更好地遵守他們的給藥計劃。此外，考慮到許多患者會經歷“針疲勞”，尤其是兒科患者經常害怕打針，每兩到三個月一次的劑量可以改善生活質量。

我們已經申請監管部門批准在澳大利亞開始人體臨牀試驗，我們計劃在2023年下半年啟動APG777在健康志願者中的第一階段試驗，有待監管部門的批准。我們預計在2024年年中從這項試驗中獲得初步的SQ PK和安全數據。一般來説，單抗的半衰期在健康志願者和患者之間是一致的，因為單抗是通過內源性分解代謝過程降解的，不受許多傳統小分子藥物相互作用的影響。因此，這讓我們相信，從健康志願者的第一階段試驗中得出的PK參數可以用於在隨後的第二階段和第三階段AD患者和其他I&I適應症患者的安全性和有效性試驗中有效地模擬給藥方案。

在我們的健康志願者第一階段試驗的數據尚未公佈之前，我們計劃提交IND，以支持AD的第二階段試驗，並啟動AD患者的第二階段試驗。我們計劃招募中到重度AD患者參加隨機、安慰劑對照的第二階段試驗。主要數據讀數將在試用16周後進行，

 

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在AD研究的其他藥物中很常見。主要結果將包括但不限於，EASI基線的百分比變化，以及達到IGA評分0/1和EASI-75的患者比例。在為期16周的主要試驗結束時，患者將翻身繼續接受維持試驗或開放標籤延長試驗的治療。此外，基於我們的初步臨牀數據，以及在IND提交支持哮喘第二階段試驗的IND之後，我們可能會啟動哮喘第二階段試驗，並預計進一步評估為其他I&I適應症開發APG777的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG777的S靶標IL-13尚無已知的非疾病功能

APG777的S靶點IL-13是一種細胞因子，不具有生長、代謝等非疾病功能。IL-13是一種主要由活化的Th2細胞產生的細胞因子。它在正常生理中的主要作用是對寄生蟲感染產生Th2反應。雖然IL-13的產生增加與多種適應症有關，如AD、哮喘和某些類型的癌症，但在動物模型中IL-13的缺失與疾病無關。在第三方研究中，缺乏IL-13的小鼠(IL-13−/−基因敲除小鼠)在典型的實驗室條件下被觀察到是健康的，並表現出正常的行為。

IL-13信號轉導始於IL-13與IL-13Rα1的結合，形成一個失活的複合體，然後與IL-4Rα結合形成完整的、有活性的受體異二聚體。這種活性的受體招募JAK家族的成員，觸發信號下跌，導致促炎細胞因子的表達，並導致身體的免疫反應。

IL-13是AD發病機制和更廣泛的I&I適應症的已知驅動因素

阿爾茨海默病的發病機制，或疾病的潛在分子原因，涉及遺傳和環境因素，它們相互作用，產生複雜的免疫反應。與阿爾茨海默病相關的遺傳因素包括調節免疫反應的基因變異，如IL-4、IL-13和IL-31的編碼基因。

AD的特點是Th2反應，即Th2細胞，即白細胞的一個亞羣，能產生稱為細胞因子的小蛋白，如IL-13，調節炎症、免疫反應和組織修復。Th2細胞的過度激活導致包括AD在內的多種變態反應性疾病，細胞因子產生和信號的慢性失調導致AD的慢性炎症和皮膚屏障功能障礙。

更具體地説，IL-4、IL-5和IL-13都與Th2反應有關，IL-4和IL-13在AD皮膚屏障受損中發揮關鍵作用，導致皮膚水分丟失，對刺激物和過敏原敏感，形成AD特有的炎性正反饋循環。在第三方研究中，與正常皮膚和正常皮膚相比，急性和慢性AD患者的皮膚病變中IL-13均升高(見下圖9的左圖)，並且在AD患者的皮膚中的升高幅度大於IL-4(見下圖9的右圖)。

 

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圖9第三方研究中AD和非AD皮膚樣本中 - 細胞因子的表達

資料來源：Hamid Q等人。J變態反應，Clin，免疫。1996年7月；98(1)。Koppers SA等人。足間變態反應免疫。2016；170(3)。

IL-13信號通過形成IL-13Rα1-IL-4Rα異源二聚體。反過來，活性的IL-13Rα1-IL-4Rα異源二聚體通過信號轉導下跌，導致皮膚屏障缺陷、免疫細胞募集、組織炎症、苔蘚形成(皮膚增厚)和瘙癢(皮膚瘙癢)。APG777的設計目的是中斷異二聚體的形成，從而擾亂IL-13信號，如下面的圖10所示。

 

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圖10 - APG777旨在通過阻止IL-13Rα1-IL-4Rα異二聚體的形成來幹擾IL-13信號轉導

除AD外，在哮喘、CRSwNP和EoE等其他炎症性疾病中也觀察到IL-13升高。

表位或結合位點是阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性異源二聚體形成的關鍵

如前所述，IL-13信號始於IL-13與IL-13Rα1的結合，形成一個失活的複合體，然後與IL-4Rα結合形成完整的、有活性的受體異二聚體。這種活性受體異源二聚體在AD的發病機制中起着關鍵作用。因此，我們認為治療阿爾茨海默病的方法需要防止這種異源二聚體的形成。

如下圖11所示，由我們進行的臨牀前研究生成的人IL-13的3D渲染圖，深藍色突出顯示了lebrikizumab的表位或結合部位，該表位與APG777的S表位重疊，也以藍色突出顯示。重要的是，這些表位還與IL-13上的IL-4Rα表位重疊。因此，我們認為結合到這個位置的單抗可能阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性異二聚體的形成，從而限制在AD發病機制以及其他I&I疾病的發病機制中起關鍵作用的炎症信號。這與以灰色突出顯示的ADBRY表位形成對比，ADBRY表位與IL-13上的IL-4Rα表位不重疊，因此我們認為可能具有更有限的能力來防止異源二聚化。

 

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圖11人IL-13及與IL-13結合的抗體和受體表位的 - 3D呈現

此外，IL-13還與第二個受體IL-13Rα2結合。IL-13Rα2通常被描述為“誘餌”受體，具有有限的胞漿結構域，似乎不介導信號。然而，IL-13Rα2確實以非常高的親和力與IL-13結合，有效地將IL-13從循環中移除。涉及IL-13Rα2基因敲除小鼠的第三方研究表明，特應性症狀惡化，包括纖維化和瘙癢。

ADBRY，而不是lebrikizumab或apg777，有一個表位抑制IL-13與IL-13Rα2的結合，這可能導致循環中IL-13水平上升，並以相反的方式惡化AD。然而，不能保證我們針對IL-13的計劃不會有與其他基於表位的第三方代理類似或可比的結果。

IL-13是一種可溶性細胞因子，以低濃度存在於循環中，使其高度易於半衰期延長。

抗體的半衰期是通過三種途徑降解或消除的產物：胞飲作用、靶向藥物處置(TMDD)和受體介導的內吞作用。

▪

胞飲作用是一個非特異性的過程，在這個過程中，細胞外液和物質被帶入細胞，導致內化的小泡。這個內部的膀胱然後與溶酶體融合。所有抗體都受這一消除途徑的影響。

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▪

TMDD是一個受體介導的內吞過程，意味着抗體與細胞表面受體的相互作用導致抗體內化，並通過溶酶體、特殊細胞器或細胞內降解分子和其他生物材料的區域進行降解。只有以受體為靶點的單抗，如針對IL-4Rα的APG808，才會受到這種消除途徑的影響。帶有可溶性靶點的單抗，如以可溶性細胞因子IL-13為靶標的APG777，不會通過TMDD消除。

​

▪

受體介導的內吞作用是與許多免疫細胞上存在的Fc-γ受體的抗體結合，也可以觸發類似於TMDD的消除過程。然而，第三方臨牀前研究表明，這種降解途徑在消除抗體方面只起到了很小的作用，如果真的有的話。

​

重要的是，通過FcRN循環的抗體隻影響通過胞飲作用的降解，而不影響通過TMDD的消除。通過YTE氨基酸取代延長半衰期，從而增加與FcRN的親和力，從而增加循環和抗體半衰期，對受體靶標的延長比對可溶性的限制更大。

 

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目標。這是因為具有受體靶點的單抗除了胞飲作用外還會受到TMDD的影響。因此，我們相信，像APG777被設計為靶點的IL-13這樣的可溶性靶標，有可能隨着YTE氨基酸的取代而延長最長的半衰期。然而，不能保證可溶解的目標會有這樣的結果。

在我們面對面的臨牀前研究中，APG777和lebrikizumab在IL-13上有相同的表位

表位結合描述了一種技術，該技術表徵了兩種針對同一靶標的抗體(在這種情況下，是IL-13)是否可以同時結合該靶標。如果單抗對相互阻斷彼此與靶抗原的結合能力，它們就會結合在一起。被發現結合在一起的單抗對通常與抗原上相同或相似的表位結合。

為了研究APG777和lebrikizumab的結合，我們在臨牀前研究中進行了APG777和lebrikizumab的面對面研究。Lebrikizumab被固定在能夠測量mAb-抗原相互作用的傳感器芯片表面。IL-13首先被注射到流動通道中，在那裏IL-13與lebrikizumab結合產生反應。隨後將APG777注入流動通道，並記錄相互作用響應。在這些研究中，注射APG777後沒有觀察到任何反應。這表明APG777和lebrikizumab結合在一起，並提供了證據支持這兩個單抗可能與IL-13上的相似或相同的表位或結合部位結合。

在我們類似的面對面臨牀前研究中，ADBRY被發現具有結合反應，這表明它在IL-13上具有不同於lebrikizumab的表位。

在我們的面對面臨牀前研究中，APG777與lebrikizumab和DUPIXENT的體外效力相匹配

APG777的設計旨在展示與我們面對面研究中可用的治療方法類似的臨牀前活性。具體地説，用幾種方法不僅評估了與IL-13結合的親和力，而且評估了IL-13/IL-4途徑的下游功能抑制，即在IL-13Rα1-IL-4Rα異構化之後。測量該通路的下游功能抑制是至關重要的，因為這不僅測量單抗對IL-13的影響，還測量導致AD相關特徵、體徵和症狀的炎症下跌的影響。為了測定這些參數，APG777在體外進行了四種檢測：SPR對人的親和力、抑制pSTAT6誘導、抑制TF-1增殖和抑制TARC的分泌。這些檢測方法將在下文中詳細描述，並以IC90為單位測量輸出，IC90是在檢測中導致90%抑制的藥物濃度或藥物量。

我們的臨牀前研究結果表明，ADBRY、lebrikizumab和APG777對IL-13的親和力相似(見下圖12)。值得注意的是，由於DUPIXENT不針對IL-13，所以不能在本實驗中進行比較，但可以在pSTAT6、TF-1增殖和TARC釋放的測試中進行測試，因為這些測試測量了IL-13/IL-4下游途徑的抑制。在這些檢測中，DUPIXENT、lebrikizumab和APG777都表現出相似的抑制作用，而ADBRY表現出較差的下游抑制，IC90較高，這表明需要更大的藥物濃度才能獲得相同的體外效力。這為DUPIXENT、lebrikizumab和APG777在各種體外試驗中具有相似的體外效力提供了臨牀前證據。

 

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圖12臨牀前試驗中APG777、ADBRY、DUPIXENT和Lebrikizumab的 - 面對面研究

 

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APG777劑量

APG777在NHP中顯示出顯著延長的半衰期

為了證明APG777的S有潛力提高劑量超過目前和預期的治療AD和其他疾病的單抗標準，我們研究了APG777在女性NHP中的應用，單次推注3 mg/kg，靜脈或SQ。從服藥前開始連續採集血樣，隨後在服藥後0.167、1、4、8、24、48、96、168、336、504、674、840、1334、1680和2160小時採集血樣。對數據進行分析，以顯示平均血清濃度隨時間的標準偏差，並進行迴歸擬合。

在我們對APG777和lebrikizumab在NHP中的面對面研究中，APG777的IV和SQ製劑都顯示出明顯長於lebrikizumab的半衰期。在這些研究中，APG777的S半衰期為28天，而lebrikizumab的半衰期為17至18天，如下面的圖13所示。

圖13 - 對APG777和lebrikizumab的NHP PK進行了正面比較

注：每組n=3。Lebrikizumab SQ組的3只動物中有2只在第40天出現ADA(與ADA相關的數據點不包括在內)。由於變異性很小，APG777 IV的錯誤條在某些時間點不可見。

在與第三方NHP數據的非正面比較中，APG777顯示出YTE替代抗體中歸一化AUC0-∞(CNorm*DAY)或曲線下面積(AuC)最高，如圖14所示。我們認為這表明APG777的S PK圖譜提供了相對於YTE替代抗體最大的持續濃度或血流中的藥物水平。

 

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圖14帶有YTe取代的單抗的 - nhp pk和auc

我們預計，基於與YTE氨基酸替代的可比單抗，NHP半衰期數據將轉化為人類約80至110天的半衰期

鑑於YTE氨基酸取代的單抗的半衰期延長取決於靶標的類型(受體與可溶性)，我們研究了具有可溶性靶標的單抗的NHP半衰期數據到人類半衰期數據的轉換，發現人的半衰期大約是NHP半衰期的三到四倍(平均值：3.5x，中位數：3.1x)，如下面的圖15所示。

圖15 YTE氨基酸取代前後單抗的 - nHP和人半衰期數據

 

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根據其他YTE可溶性靶標抗體的數據，我們預計APG777的人體半衰期約為80至110天，這表明人類的半衰期比NHP中的半衰期大三到四倍，如下面的圖16所示，然而，不能保證APG777將有類似或可比的結果。

圖16 YTE氨基酸取代前後單抗的 - nHP和人半衰期數據

(1)

在這些候選產品的贊助商進行的研究中或在批准的產品的標籤上報告的。

​

基於我們的PK模型，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報道的具有YTE氨基酸替換的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次的劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我們相信我們可以在我們的目標暴露劑量下實現每三個月一次的維護劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露劑量建模的，每個劑量都如下面的圖17所示。

圖17 - APG777nHP半衰期、預測的人體半衰期和預測的給藥間隔

(1)

基於穩態PK模擬，APG777的參數與lebrikizumab相同，但劑量和K消除發生變化。

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如果APG777的半衰期至少為33天，則可以實現每兩個月給藥一次；如果它的半衰期至少為50天，則每三個月給藥一次

為了瞭解APG777可能能夠實現的維護劑量計劃，我們使用了lebrikizumab的已知PK參數。這些PK參數提供了對lebrikizumab如何在全身分佈和清除的瞭解。基於這些已知參數，我們建立了一個具有一級吸收的兩室PK模型，這是單抗的標準模型，用於預測Lebrikizumab和APG777的S濃度或藥物濃度隨時間的變化。主要參數包括0.156 L/天(CL)、4.10 L(中心體積)、0.239天-1吸收速率(Ka)和85.6%的生物利用度。

我們認為，在炎症性條件下，如AD，療效是由最低濃度的單抗驅動的。因此，在上述模型的基礎上，我們將APG777的S靶位設定為與lebrikizumab相同的維持時間，每4周給藥一次，即31.3 mg/L。考慮到lebrikizumab和APG777的表位重疊，以及多個體外試驗效價的相似性，如上所述，我們認為這為APG777提供了一個合理的靶向藥物濃度。通過對消除速率常數或藥物在給定時間內消除的比例，以及維持APG777濃度在31.3 mg/L以上的半衰期的模擬，我們估計至少33天的半衰期將是

 

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在維護中每兩個月服用APG777需要至少50天半衰期，假設劑量為300毫克，則在維護中每三個月服用APG777至少需要50天半衰期。

因此，基於我們的PK模型，只有33天的人類半衰期(據我們所知，這將低於迄今為止報道的具有YTE氨基酸替換的單抗的最低半衰期)，我們相信我們可以在我們的目標暴露下實現每兩個月維護一次劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。此外，由於只有50天的半衰期，我們相信我們可以在目標暴露下實現每三個月一次的維護劑量計劃，這是基於lebrikizumab的暴露建模的。

已經啟動了一項廣泛的非臨牀計劃，以表徵APG777在NHP中的毒理學、毒代動力學和ADA譜

在對APG777進行廣泛的物種評估後，NHP代表了唯一具有藥理相關性的物種進行評估。正在使用SQ管理途徑進行研究，因為這是人類管理的預定途徑。APG777的三項一般毒理學研究旨在評估NHP中的毒理學、毒代動力學和ADAs的存在。這些研究包括單劑非GLP劑量範圍發現研究，以及為期29天和6個月的GLP毒理學研究。

我們在NHP中的單劑非GLP研究在所有隊列中均未發現不良結果，包括測試的最高劑量。

我們在NHP中進行的單劑量非GLP研究是為了為隨後的NHP中一個月和六個月的研究選擇劑量。在劑量達到最大可行劑量和測試的最高劑量時，沒有觀察到不良結果。

我們在NHP中進行的為期29天的多劑量GLP研究在所有隊列中都沒有不良發現，包括被測試的最高隊列，被認為是NOAEL

我們已經在NHP中進行了一項為期29天的重複劑量、符合GLP的毒理學研究，我們相信這將支持我們計劃在健康志願者中進行的第一階段臨牀試驗。NHP(每性別3~5只)每週經SC注射APG777(共5個劑量)，劑量分別為0、30、75或150 mg/kg。在測試的最高劑量(150 mg/kg)之前，沒有觀察到不良反應，這是最大可行劑量，在本研究中被認為是沒有觀察到的不良反應水平(NOAEL)。

我們已經啟動了APG777的慢性GLP毒理學計劃

為了支持持續時間超過一個月的臨牀試驗中的劑量，我們正在進行一項為期六個月的符合GLP的NHP毒理學研究。我們相信這項研究將支持從延長持續時間的第一階段試驗到第二階段試驗的進展。

這項為期六個月的符合GLP的毒理學研究正在進行中。到目前為止，在這項為期六個月的符合GLP的研究中，沒有觀察到死亡。

APG777的臨牀研究進展

我們已經申請監管機構批准在澳大利亞開始人體臨牀試驗，我們計劃在2023年下半年啟動APG777在健康志願者中的第一階段試驗，這取決於監管部門的批准，預計2024年年中來自這項試驗的初步SQ PK和安全性數據。

第一階段試驗將在健康志願者中進行，由試驗的單一上升劑量(SAD)成分和多個上升劑量(MAD)成分組成。該試驗是一項雙盲、安慰劑對照試驗。8名健康志願者，6名接受APG777治療，2名接受安慰劑治療，將被納入每個隊列，我們預計總共招募大約40名健康的成年受試者參加試驗。主要終點是安全。次要終點將包括但不限於PK、藥效學和ADA。試驗設計示意圖如下面的圖18所示。

 

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圖18在健康志願者中評估 777的 第一階段試驗設計

我們預計在2024年年中在健康志願者中進行這項試驗的初步SQ PK和安全性數據。一般來説，健康志願者和患者單抗的半衰期是一致的。因此，我們相信，從健康志願者的第一階段試驗中得出的PK參數可以用於在隨後的第二階段和第三階段試驗中對AD患者和其他I&I適應症患者的給藥方案進行建模。

在我們的健康志願者第一階段試驗的數據尚未公佈之前，我們計劃提交IND以支持AD的第二階段試驗，並啟動AD患者的第二階段試驗。大體上，第二階段試驗計劃將中重度AD患者納入隨機、安慰劑對照設計。主要數據將在治療16周後讀出，這在AD研究的其他藥物中很常見。終點將包括但不限於，與EASI基線相比的百分比變化，以及達到IGA 0/1和EASI-75的患者比例。在為期16周的主要試驗結束時，患者將翻身繼續接受維持試驗或開放標籤延長試驗的治療。

APG777的擴展機會

IL-13已被發現在其他炎症條件下升高。根據我們最初的臨牀數據，以及在IND申請支持哮喘第二階段試驗後，我們可能會啟動哮喘第二階段試驗，並預計進一步評估為其他I&I適應症開發APG777的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

哮喘

我們認為哮喘是APG777的一個重要擴張機會，因為與AD有顯著重疊(根據第三方市場研究，31%)，以及對不犧牲臨牀益處的延長劑量生物製劑的需求未得到滿足。符合條件並需要生物治療的中度或重度哮喘患者病情嚴重，如果治療不當，可能會導致額外的病情惡化和不必要的急診室和醫院就診。延長療程可能會增加依從率，對這些患者有更好的控制和結果。

嗜酸性哮喘是公認的與嚴重程度增加和晚髮型哮喘相關的亞型。IL-13可以廣泛地誘導免疫激活和嗜酸性粒細胞反應，對於哮喘，有助於炎症、氣道高反應性和嗜酸性粒細胞向肺組織的募集。此外，在臨牀研究中，IL-13和嗜酸性粒細胞在氣道腔中被證明是正相關的。因此，我們認為以IL-13為靶點治療嗜酸性哮喘是一個令人信服的方法。

據估計，在美國、法國、德國、意大利、日本、西班牙和英國，哮喘影響着4000萬成年人和1200萬兒童。目前，哮喘市場在七大市場超過100億美元。我們在健康志願者身上進行的第一階段試驗的數據尚未公佈，隨着IND申請支持哮喘第二階段試驗，我們計劃啟動哮喘第二階段試驗，以進一步探索這一機會。

 

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APG808

我們的第二個最先進的程序，APG808，是一種針對IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗。我們計劃評估APG808在慢性阻塞性肺疾病中的應用，並有可能在以後評估更多的I&I適應症。

基於我們對APG808工具化合物的面對面臨牀前研究，我們證明瞭通過延長半衰期替代來延長IL-4Rα靶向單抗的半衰期的潛力。在我們對NHP進行的面對面研究中，我們的IL-4Rα工具化合物包含YTE氨基酸取代，半衰期為19天，而DUPIXENT為10天，增加了90%。此外，在我們的面對面臨牀前試驗中，我們的Leads在體外面對面試驗中顯示出與DUPIXENT相同或更好的IL-4Rα抑制效力。

我們打算為2023年治療COPD的APG808計劃提名一名開發候選人。在提名了一名開發候選人後，我們計劃進行適當的非臨牀毒理學計劃，並提交在健康志願者身上啟動第一階段臨牀試驗所需的IND或外國等價物，但需獲得監管部門的批准。在我們的健康志願者第一階段試驗和提交IND以支持COPD第二階段試驗的數據尚未公佈之前，我們計劃在COPD患者中啟動第二階段試驗，並打算評估包括AD在內的其他擴展機會。

IL-4Rα是慢性阻塞性肺疾病發病機制和更廣泛的I&I適應症的已知驅動因素

APG808的S靶標IL-4Rα是一種已知的多種疾病的致病因素。通過阻斷IL-4Rα，我們相信APG808將阻止IL-13Rα1-IL-4Rα異二聚體的形成，這被認為是多種Th2驅動的疾病如AD、哮喘、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺疾病的關鍵致病步驟。如下圖19所示，阻斷IL-4Rα可以阻止通過IL-4和IL-13傳遞信號。阻止IL-13R JAK 1-IL-4R JAK異二聚體的形成反過來又阻止α家族成員的招募，並阻止信號下跌，後者導致促炎細胞因子的表達，並在這些疾病中導致機體的免疫反應。

圖19 - APG808旨在通過阻止IL-13Rα1-IL-4Rα異二聚體的形成來幹擾IL-13信號轉導

 

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慢性阻塞性肺疾病歷來被認為是由Th1型免疫反應驅動的，而Th1型免疫反應是由IL-2、幹擾素-γ和淋巴毒素-α以及相關的中性粒細胞反應驅動的。然而，最近的第三方數據表明，由IL-4、IL-5和IL-13驅動的Th2免疫反應與嗜酸性粒細胞反應有關，在COPD患者的一部分中顯著。Th2免疫反應已被證明與氣道炎症增加有關，並似乎是COPD患者亞組的基礎，相關細胞因子已被證明在病情加重期間上調。

Th2免疫反應導致呼吸道炎症的確切機制尚不清楚，但部分原因是過敏原驅動適應性免疫反應誘導向Th2細胞分化，以及污染物、微生物和糖脂激活ILC2(2型固有淋巴細胞)產生Th2相關細胞因子IL-5和IL-13。嗜酸性粒細胞被證明有助於COPD動物模型的支氣管收縮、纖維化和粘液產生。此外，IL-13在小鼠肺中的過度表達已被證明會導致肺氣腫(肺部充滿空氣的空間)、粘液產生增加和炎症，使人聯想到人類COPD。因此，雖然仍未完全闡明，Th2免疫反應會產生一些COPD的標誌性病理改變。

第三方臨牀試驗表明，多達52%的COPD患者嗜酸性粒細胞計數增加，這是Th2免疫反應的標誌。研究進一步證明嗜酸性氣道炎與COPD的嚴重惡化之間存在關聯。也有流行病學證據表明，嗜酸性粒細胞與COPD加重的死亡率之間存在相關性。我們還沒有關於COPD患者的臨牀數據，也不能保證我們的試驗會有類似或可比的結果。

在我們的臨牀前研究中，所有被選作先導優化的APG808程序分子都與DUPIXENT結合

如前所述，表位結合是一種基於抗體識別的抗原的特定區域(在這種情況下是IL-4Rα)來聚集不同mAb的技術。為了研究APG808和DUPIXENT的結合，我們在臨牀前研究中對APG808和DUPIXENT進行了研究。在固定化DUPIXENT的結合研究中，所有APG808程序導聯均未觀察到反應。這表明APG808和DUPIXENT結合在一起，為這兩株單抗可能與IL-4Rα上的相似或相同表位結合提供了證據。

APG808程序導聯在體外頭對頭試驗中顯示出與DUPIXENT相同或更好的效力

APG808的設計旨在展示與我們面對面研究中可用的治療方法類似的臨牀前活性。具體地説，檢測了IL-13/​IL-4途徑下游的功能抑制，即在IL-13Rα1和IL-4Rα異二聚化之後。測量該通路的下游功能抑制是至關重要的，因為這要測量單抗對炎性下跌的影響，後者會導致與包括慢性阻塞性肺疾病在內的I&I適應症相關的特徵、體徵和症狀。

更具體地説，該檢測顯示了對TF-1增殖的抑制。TF-1是一種能在IL-4或IL-13刺激下增殖的人紅系細胞。該細胞系是一種廣泛用於多種功能免疫分析的“主力”系統，因為它表達大量的細胞表面受體以及大多數免疫細胞類型內源性的細胞內信號媒介。輸出是用IC90來測量的，IC90是在檢測中引起90%抑制的藥物濃度或數量。

在我們的面對面臨牀前研究中，DUPIXENT和APG808候選導聯顯示出類似的抑制作用，如下圖20所示。這為DUPIXENT和APG808候選導聯之間相似的體外效力提供了臨牀前證據。

 

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圖20在TF-1增殖試驗中，APG808計劃的兩個主要候選者與DUPIXENT的 - 面對面比較

APG808給藥

我們已經證明瞭將APG808的S的半衰期增加大約兩倍的潛力。

在我們的單劑NHP研究中，我們已經證明瞭通過延長半衰期替代來延長IL-4Rα靶向單抗的半衰期的潛力。在我們對NHP進行的面對面研究中，我們的IL-4Rα工具化合物包含YTE氨基酸取代，半衰期為19天，而DUPIXENT為10天，增加了90%。

與NHP數據相比，具有半衰期延長的類似抗體的半衰期延長了大約兩到三倍

我們計劃在APG808中加入基於抗體循環的半衰期延長技術，例如YTE或LS氨基酸取代，就像上面顯示的工具化合物數據中所使用的那樣。通過增加FcRN的親和力來循環抗體，如上所述，通過胞飲作用影響降解，但不通過TMDD消除。因此，為了在臨牀上了解APG808的S潛在半衰期，我們得出結論，與膜結合靶標的類似物將是最有信息量的。

例如，CDX-0159是一種抗體靶向試劑盒(c-kit/CD117)受體酪氨酸激酶，帶有YTE氨基酸替代物，目前正在臨牀開發中。在NHP中，CDX-0159的半衰期為22天，而針對同一靶點的非半衰期延長抗體CDX-0158的半衰期為4.8天。臨牀上，CDX-0159顯示的半衰期為32天，表明其半衰期約為NHP數據的1.5倍。此外，CDX-0159的人體半衰期大約是CDX-0158的五倍，CDX-0158是針對同一靶點的非半衰期延長抗體(CDX-0159的半衰期為32天，而CDX-0158的半衰期為6天)。

作為另一個例子，VRDN-002是一種針對抗IGF-1受體的抗體，其基於循環的FC修飾延長了半衰期(即，YTE或LS或類似的氨基酸替代)，目前正在臨牀上應用

 

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發展。在NHP中，VRDN-002的半衰期為14天，而teprooma-ab的半衰期為6.4天，teproumumab是一種針對同一靶點的非半衰期延長抗體。臨牀上，VRDN-002在一項中期分析中顯示了大約30到40天的半衰期，這表明大約是NHP數據的兩到三倍。此外，VRDN-002的人體半衰期大約是針對同一靶點的非半衰期延長抗體teproumumab的三到四倍(VRDN-002的半衰期約為30至40天，而teproumumab的半衰期約為10至11天)。

因此，根據兩種估算方法，我們預計APG808的人類半衰期約為30至75天。通過第一種方法，我們根據我們的工具化合物19天的NHP半衰期和其他膜結合半衰期延長的單抗的1.5~3倍的因子，估計APG808‘S的人半衰期約為30-60天。通過第二種方法，我們根據DUPIXENT的15天人半衰期和針對同一受體靶點的非半衰期延長抗體到半衰期延長抗體的三到五倍估計APG808‘S的人半衰期約為45-75天。

如果APG808的半衰期至少為42天，則可以實現每六週給藥一次；如果它的半衰期至少為59天，則每兩個月給藥一次

為了瞭解APG808可能能夠實現的維護配量計劃，我們使用了DUPIXENT的已知PK參數。這些PK參數提供了對DUPIXENT如何在全身分佈和清除的理解。在這些已知參數的基礎上，我們建立了一個具有一級吸收和平行線性消除和米氏消除的兩室模型，後者對應於靶向與膜結合的IL-4Rα相關的TMDD效應，以預測DUPIXENT和APG808‘S隨時間的濃度或藥物水平。主要參數包括消除速率(Ke)0.0447 d-1、中心體積(VC)2.74d-1、吸收速率(Ka)0.306 d-1、生物利用度64.2%。

我們認為，在炎症性條件下，如COPD，療效是由單抗的最低濃度驅動的。因此，在上述模型的基礎上，我們將APG808‘S的靶向藥物濃度設為等於DUPIXENT的靶點，每兩週給藥一次，約為75 mg/L。考慮到DUPIXENT和APG808的表位重疊，以及多個體外檢測效價的相似性，我們認為這為APG808提供了一個合理的靶向藥物濃度。通過模擬K消除和半衰期將APG808的濃度維持在大約75 mg/L以上，根據我們的計劃劑量和配方，我們大約每六週給APG808需要至少42天的半衰期，每兩個月給APG808至少需要59天的半衰期。

因此，對於大多數靶向受體半衰期延長的單抗來説，半衰期至少為42或59天，我們相信，在我們的目標暴露下，我們可以分別實現每六週一次或每兩個月一次的給藥計劃，這是基於DUPIXENT的暴露建模的。

APG808發展規劃

我們打算為2023年治療COPD的APG808計劃提名一名開發候選人。在提名開發候選者後，我們計劃實施適當的非臨牀毒理學計劃，在健康志願者中啟動第一階段臨牀試驗，並提交啟動此類試驗所需的IND或國外同等證書。我們在健康志願者身上進行的第一階段試驗的數據尚未公佈，在IND提交支持COPD第二階段試驗後，我們計劃在COPD患者中啟動第二階段試驗。

APG808的擴展機會

IL-4Rα生物學與許多不同的適應症有關，包括AD、哮喘、CRSwNP、EoE、PN和CSU。我們打算在一個或多個這樣的跡象中評估更多的擴張機會。

APG990

我們的第三個程序，APG990，是一種針對OX40L的SQ延長半衰期單抗。如果我們觀察到與其他靶向OX40L的單抗在體外的效力相當或更好，並且在正面研究中改善了PK譜，包括半衰期延長，我們預計將在2024年提名一名開發候選者。

OX40L是表達在抗原提呈細胞上的OX40的配體。它與OX40的相互作用通過提供生存信號導致T細胞的積聚。T細胞是人體內重要的白細胞類型。

 

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在免疫反應中起核心作用的免疫系統。OX40L通過激活T細胞並將其重新編程為炎症亞羣，在AD和其他炎症條件下有助於免疫過度激活。OX40-OX40L相互作用與廣泛的炎症性和自身免疫性疾病有關，包括炎症性腸病(IBD)、哮喘、糖尿病、關節炎、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、GVHD和系統性紅斑狼瘡。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表達，抑制調節性T(Treg)細胞的功能。Treg細胞可以抑制免疫反應，從而在炎症條件下導致症狀惡化。

因此，OX40L阻斷可能通過兩種機制對炎症相關的病理條件產生影響，第一種是通過抑制炎症T細胞的激活，第二種是通過增加Treg細胞的增殖，從而進一步降低效應器T細胞的功能。APG990的作用機制如下圖21所示。

圖21 APG990的 - 作用機理

目前，僅有兩種被批准的生物製劑靶向治療特應性皮炎的MOA，即IL-13和IL-4Rα。瞄準OX40L可能代表着第三個MOA。OX40L在炎症途徑中的位置高於IL-13或IL-4Rα，並可能擴大對炎症下跌的影響，這可能對某些患者有好處。具體地説，OX40L可能代表着對那些沒有從目前可用的治療中受益的患者的另一種治療選擇。

APG990的發展計劃

我們打算在2024年提名一個開發候選者，如果我們觀察到與其他靶向OX40L的單抗在體外的效力相同或更好，並且在正面研究中改善了PK譜，包括半衰期延長。在提名開發候選者後，我們計劃進行適當的非臨牀毒理學研究，以在健康志願者中啟動第一階段臨牀試驗，並提交啟動此類試驗所需的IND或國外同等證書。

APG222

我們的第四個計劃，APG222，是一個或多個針對IL-13和OX40L的延長半衰期SQ抗體，我們相信這種抗體有可能改善AD的預後，而不是目前標準的護理生物療法。

同時靶向IL-13和OX40L的潛在臨牀益處

我們相信，阻斷多個靶點，例如同時抑制IL-13和OX40L，可以使我們為AD患者和其他I&I適應症患者提供好處。來自針對OX40L的抗體amlitlimab的第三方2a階段試驗的數據顯示，治療後循環中的IL-13減少，但並不是完全消除IL-13。OX40L信號促進免疫細胞分化併產生包括IL-13在內的細胞因子。因此，我們假設阻斷IL-13將導致免疫細胞分化減少，從而導致IL-13產生水平降低。我們認為，APG222的作用機制是

 

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聯合阻斷OX40L和IL-13(如下圖22所示)可同時減少OX40L信號，幫助重新平衡免疫系統，減少免疫細胞分化和細胞因子釋放，並進一步減少IL-13，導致免疫信號更少。反過來，這可以防止由IL-13信號和下游炎症下跌驅動的某些疾病相關體徵和症狀。

圖22 APG222的 - 作用機理

APG222的發展規劃

我們正在生成臨牀前數據，以支持我們針對IL-13和OX40L的方法。如果這些臨牀前數據支持我們的方法，在APG777和APG990各自的第一階段健康志願者試驗完成後，我們打算提交IND或外國等效試驗，並在此後啟動一項針對IL-13和OX40L的試驗。

其他擴展機會

除了目前計劃的APG777和APG808的擴展機會外，我們正在評估為其他I&I適應症開發我們的計劃的機會，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我們還沒有臨牀數據顯示我們的計劃治療其他適應症的能力，也不能保證我們的計劃將具有與這些適應症的任何產品或後期候選產品類似或可比的結果。

斑禿

由於沒有批准的靶向生物療法，再生障礙性貧血患者代表了高需求未得到滿足的人羣。DUPIXENT最近的第三方2a期數據顯示，AA患者臨牀受益，我們認為這為阻斷IL-4/IL-13途徑作為AA的潛在治療提供了支持。

慢性鼻竇炎伴鼻息肉

CRSwNP通常與哮喘並存，這兩種疾病具有重疊的生物學特性。IL-4和IL-13在CRSwNP的病理生理過程中起重要作用。此外，DUPIXENT被批准用於這一適應症，我們認為這表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

慢性自發性蕁麻疹

CSU是一種肥大細胞被認為是關鍵效應細胞的疾病，儘管數據也表明IL-4和IL-13可能在CSU的發展和維持中起關鍵作用。此外，我們認為

 

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在目前的護理標準不能充分控制的CSU患者中，DUPIXENT的陽性第三階段數據表明IL-4/IL-13異二聚體信號複合體在CSU中的作用。

嗜酸性食管炎

EoE是一種慢性食管炎性疾病，其組織學特徵是嗜酸性細胞浸潤(即組織中存在嗜酸性粒細胞)。如果治療不當，EoE會發展成疤痕和食道狹窄，給患者帶來嚴重的飲食困難和潛在的營養損害。治療EoE的唯一可用的生物學藥物是DUPIXENT，它於2022年被批准用於這一適應症，需要每週服用。DUPIXENT在EOE中的批准進一步支持了IL-13/IL-4Rα靶向藥物治療EOE的科學基礎。

結節性癢疹

PN是一種皮膚的慢性炎症性疾病，皮損中顯示出與Th2相關的細胞因子，如IL-4、IL-13和IL-31。DUPIXENT被批准用於這一適應症，我們認為這表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

更多的I&I指示

我們可能會擴展到其他I&I適應症，如克羅恩病、狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬和潰瘍性結腸炎，這些都與我們當前或未來計劃所針對的疾病途徑有關。

我們的協作、許可和服務協議

Paragon抗體發現和選項協議

2022年2月，我們與Paragon簽訂了抗體發現和期權協議，隨後於2022年11月進行了修訂(修訂後的期權協議)。根據期權協議的條款，Paragon識別、評估和開發針對我們感興趣的某些共同商定的治療目標的抗體。備選方案協議最初包括兩個選定的目標--IL-13和IL-4Rα，後來在2022年11月進行了修訂，包括另一個選定的目標OX40L。根據期權協議，我們有權在逐個研究項目的基礎上，向Paragon授予全球獨家許可，授權其在適用的研究計劃中開發、製造和商業化針對選定目標的抗體和產品(每個，一個選項)的所有權利、所有權和權益以及知識產權。我們可以不時地選擇在合作中增加額外的目標，這是與Paragon達成的共同協議。

根據期權協議的條款，我們與Paragon啟動了某些研究計劃，通常專注於特定的目標(每個研究計劃)。每個研究計劃的目標是發現、產生、識別和/或表徵針對各自目標的抗體。對於每個研究計劃，我們與Paragon一起制定了一個研究計劃，其中列出了將進行的活動和相關的研究預算(每個研究計劃)。在簽署期權協議後，我們與Paragon就初步研究計劃達成一致，該計劃概述了在與IL-13和IL-4Rα相關的安排開始時將開始執行的服務。OX40L的研究計劃是在2022年12月31日之前達成的。我們對每個研究計劃的獨家選擇權可在相關研究計劃下的活動開始之日起至Paragon交付與研究計劃活動結果相關的數據包後的指定天數結束期間內的任何時間行使(選擇期)。在行使期權時不會有到期付款。

除非提前終止，否則期權協議將按研究項目繼續有效，直至：(I)在該研究項目的期權期限結束之前(如果我們沒有行使該期權)；以及(Ii)如果我們就該研究項目行使我們的期權(本條款)，該研究項目的許可協議的生效日期。當所有當時存在的研究計劃的期限屆滿時，期權協議將自動全部到期。我們可以在提前30天書面通知Paragon後，隨時以任何或無任何理由終止期權協議或任何研究計劃，前提是我們必須在終止時支付應支付給Paragon的某些未付費用，以及Paragon因其在任何終止的研究計劃下的活動而合理產生的任何不可撤銷的義務。每一方均有權終止選擇權

 

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協議或任何研究計劃，前提是(I)另一方的重大違約在30天內仍未得到補救的提前30天的書面通知，以及(Ii)另一方破產。

考慮到根據期權協議授予的獨家期權，我們預付了130萬美元的現金，並向 發行了1,250,000個普通股單位。Paragon還有權額外獲得最多3 750 000個普通住房單位，以換取根據期權協議授予的權利，這些權利是與A系列優先單位融資的額外結束有關而發放的。在每個研究項目的研究計劃最終敲定後，我們需要以現金形式向Paragon支付50萬 美元的不可退還費用。我們還有義務根據實際發生的成本，按季度對Paragon在每個研究計劃下提供的服務進行補償。

Paragon IL-13許可協議

2022年11月，我們行使了IL-13研究計劃期權協議下的期權。在這樣的演習中，我們與Paragon簽訂了一項相關的許可協議(IL-13許可協議)。根據IL-13許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對IL-13目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、有版税負擔的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對IL-13目標的抗體。根據IL-13許可協議，我們向Paragon授予了針對IL-13靶標和一個或多個其他抗體的IL-13許可的類似許可(除了我們授予Paragon的這種許可是非排他性的)。我們還被授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在IL-13許可協議下的第一個產品實現特定的開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元的費用。在執行IL-13許可協議後，我們向Paragon支付了100萬美元的開發候選人提名費用，我們有義務在第一階段試驗中首次給人類患者注射藥物時再支付200萬美元的里程碑式付款 。

根據IL-13許可協議，我們還有義務向Paragon支付相當於任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付關於IL-13多特定許可的版税。版税應按產品和國家/地區支付，自每種產品首次商業銷售之日起至 (I)該產品在該國家/地區首次商業銷售12年後，以及(Ii)涵蓋該產品的專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期之日(版税條款)結束。除了第一筆里程碑式的100萬美元付款外，到2023年3月31日為止，沒有其他里程碑或特許權使用費付款到期給Paragon。

除非提前終止，否則IL-13許可協議將一直有效，直到任何和所有產品的最後一個到期的版税期限到期。我們可以在任何時間以任何或無任何理由提前60天書面通知Paragon終止協議的全部或國別或產品，任何一方均可因以下原因終止協議：(I)另一方的重大違約在收到違約通知後90天內仍未治癒(或未付款的30天)，以及(Ii)另一方破產。在協議到期前終止時，根據協議授予的所有許可和權利將自動終止並歸還給授權方，雙方的所有其他權利和義務也將終止。

Paragon IL-4Rα許可協議

2023年4月，我們行使了IL-4Rα研究計劃期權協議下的期權。在這樣的練習中，我們與Paragon簽訂了相關的許可協議(IL-4Rα許可協議)。根據IL-4Rα許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對IL-4Rα靶標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對IL-4Rα靶標的抗體。根據IL-4Rα許可協議，我們向Paragon授予了類似的許可(除了我們向Paragon授予的此類許可

 

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對於針對IL-4Rα靶標的多特異性抗體和一個或多個其他抗體，非排他性地)。我們還授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在根據IL-4Rα許可協議為實現這些指定里程碑的第一個產品實現特定開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元。根據協議，第一筆指定的里程碑付款 為100萬美元，將在提名開發候選人後到期，但尚未發生。此後，我們有義務在第一階段試驗中首次給人類患者服藥時，再支付200萬美元的 里程碑式付款。

根據IL-4Rα許可協議，我們還有義務向Paragon支付相當於任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付與IL-4Rα多特定許可相關的版税。版税應按產品和國家/地區支付，自每種產品首次商業銷售之日起至 (I)該產品在該國家/地區首次商業銷售12年後結束，以及(Ii)涵蓋該產品的專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求期滿為止。

除非提前終止，否則IL-4Rα許可協議將一直有效，直到任何和所有產品的最後一個到期的版税期限到期。我們可以在任何時間以任何或無任何理由提前60天書面通知Paragon終止協議的全部或國別或產品，任何一方均可因以下原因終止協議：(I)另一方的重大違約在收到違約通知後90天內仍未治癒(或未付款的30天)，以及(Ii)另一方破產。在協議到期前終止時，根據協議授予的所有許可和權利將自動終止並歸還給授權方，雙方的所有其他權利和義務也將終止。

Paragon OX40L許可協議

2023年4月，我們行使了OX40L研究計劃期權協議下的期權。在此過程中，我們與Paragon簽訂了一份關聯許可協議(OX40L許可協議)。根據OX40L許可協議的條款，Paragon向我們授予了與針對OX40L目標的抗體相關的某些信息、專利權和序列信息的獨家、全球範圍內的、版税負擔的、可再許可的權利和許可，以使用、製造、銷售、進口、出口和以其他方式利用針對OX40L目標的抗體。根據OX40L許可協議，我們向Paragon授予了針對OX40L靶標的多特異性抗體和一種或多種其他抗體的OX40L許可類似的許可(除了我們授予Paragon的這種許可是非獨家的)。我們還授予了與Paragon就開發、許可和授予某些多特異性抗體的權利進行第一次談判的權利。我們完全負責產品的持續開發、製造和商業化，費用由我們自己承擔。

我們有義務在OX40L許可協議下的第一個產品達到特定的開發和臨牀里程碑時，向Paragon支付高達300萬美元的費用。根據協議，第一筆指定的里程碑付款 為100萬美元，將在提名開發候選人後到期，但尚未發生。此後，我們有義務在第一階段試驗中首次給人類患者服藥時，再支付200萬美元的 里程碑式付款。

我們還有義務向Paragon支付相當於OX40L許可協議下任何產品淨銷售額的低至個位數百分比的版税，Paragon也有類似的義務向我們支付與OX40L多特定許可相關的版税。版税應按產品和國家/地區支付，自每種產品首次商業銷售之日起至 (I)該產品在該國家/地區首次商業銷售12年後，以及(Ii)涵蓋該產品的專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期之日止。

除非提前終止，否則OX40L許可協議將一直有效，直到任何和所有產品的最後一個到期的版税期限到期。我們可在提前60天書面通知Paragon後，隨時以任何理由或無故終止每個協議的全部或逐個國家或產品的協議，任何一方均可因以下原因終止：(I)另一方的實質性違約仍未得到補救

 

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在收到違約通知後90天(或如果沒有付款，則為30天)，以及(Ii)另一方破產。在協議到期前終止時，根據協議授予的所有許可和權利將自動終止並歸還給授權方，雙方的所有其他權利和義務也將終止。

生物製品總服務協議-藥明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon與藥明生物(香港)有限公司(藥明生物)簽訂了生物製品主服務協議(藥明生物主服務協議)，該協議隨後於2023年第二季度由Paragon更新給我們。藥明生物海事局以工單為基礎，管理我們APG777和APG808項目的所有開發活動、GMP製造和測試，以及潛在的未來項目。根據藥明生物服務協議，我們有義務向藥明生物支付服務費和所有不可撤銷的債務，金額為與提供服務協議相關的每份工作單中規定的金額。

除非提前終止，否則藥明生物協議將於 (I)於2027年6月20日或(Ii)雙方在2027年6月20日之前執行的所有工單項下的服務完成後終止。除非提前終止，否則每個工單的期限在該工單下的服務完成後終止。如果藥明生物未能獲得或保持所需的實質性政府許可證或批准，我們可以在30天前發出書面通知，並在書面通知後立即終止藥明生物的MSA或任何工作訂單。任何一方均可在有合理理由的情況下，在提前六個月通知的情況下隨時終止工作訂單，但如果藥明生物以這種方式終止工作訂單，我方不應支付任何終止或取消費用，以及(Ii)在下列情況下立即以下列原因終止工作訂單：(A)對方的重大違約在收到違約通知後30天內仍未修復，(B)另一方破產或(C)不可抗力事件導致至少90天內無法履行。

手機線路許可協議-藥明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon與藥明生物簽訂了一份細胞線許可協議(Cell Line許可協議)，該協議隨後於2023年第二季度由Paragon向我們進行了更新。根據細胞系許可協議，吾等獲授予藥明生物若干專有技術、細胞系、生物材料(藥明生物許可技術)及媒體及飼料的非獨家全球可再許可許可，以製造、製造、使用、銷售及進口通過使用藥明生物根據細胞系許可協議獲許可的細胞系而生產的若干治療產品(藥明生物許可產品)。具體地説，藥明生物許可技術用於製造我們APG777計劃的一個組件。

作為許可證的對價，我們同意向藥明生物支付150,000美元的 許可費，這筆費用不能退還。此外，如果我們與藥明生物或其關聯公司以外的製造商生產我們的所有商業供應的原料藥產品，我們必須向藥明生物支付相當於藥明生物許可產品由第三方製造商製造的個位數百分比的極小部分的使用費(特許權使用費)。如果我們將藥明生物許可產品的部分商業供應與藥明生物或其關聯公司生產，則版税將按比例相應減少。

蜂窩線路許可協議將無限期終止，除非(I)吾等提前六個月發出書面通知並支付吾等至終止生效日期為止應付藥明生物的所有無爭議款項，(Ii)藥明生物就吾等的重大違約行為作出賠償，且在發出書面通知後60個月內仍未得到補救，(Iii)如吾等未能付款並在收到違約通知後30個工作日內持續違約，則由藥明生物作出賠償，或(Iv)任何一方在另一方破產時作出賠償。

比賽

生物技術和生物製藥行業的特點是技術不斷進步，競爭激烈。雖然我們相信我們的項目、技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們目前正在與之競爭或將在未來完成競爭的許多公司

 

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與我們相比，我們在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗患者以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

影響我們開發的所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是療效、安全性、便利性、外觀、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

具體地説，有幾家公司正在開發或銷售可能被批准用於與我們的兩個最先進的計劃APG777和APG808以及第三和第四個計劃APG990和APG222相同的適應症和/或疾病的治療方法，包括主要的製藥公司。我們還沒有我們的任何項目的臨牀數據，也不能保證我們的項目會有類似或可比的結果。

隨着時間的推移，注射和注射市場得到了發展，競爭對手的數量普遍增加，療效得到改善，給藥間隔也得到了改善(即減少了給藥頻率)。牛皮癬是I&I市場如何發展的一個例子。Enbrel於2004年首次被批准用於牛皮癬，並制定了每週維持劑量計劃。在ENBREL被批准用於牛皮癬四年後，HUMIRA於2008年被批准用於牛皮癬，每隔一週給藥一次。一年後，Stelara以類似的3期數據獲得批准，以達到PASI-75(牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)評分較基線至少75%的變化)的患者的百分比衡量，但劑量計劃每12周有顯著改善。自2009年以來，許多牛皮癬藥物已被批准，這些藥物在關鍵研究中顯示出比Stelara更高的PASI-75或PASI-90得分，但劑量計劃更加繁瑣，無法達到牛皮癬年銷售額估計的相同水平。其中包括COSENTYX和TALTZ，它們的劑量計劃為每四周一次。牛皮癬市場上唯一一種預計將實現與Stelara類似的牛皮癬年銷售額的藥物是SKYRIZI，它具有類似的每12週一次的劑量計劃，但也在結果方面提供了適度的改善，臨牀試驗中PASI-75得分較高證明瞭這一點。雖然到目前為止，AD市場已經顯示出與牛皮癬市場的相似之處，但不能保證AD市場將以類似或類似於牛皮癬的方式發展。

有幾種已批准的中重度AD治療產品，例如賽諾菲/瑞吉隆公司銷售的IL-4Rα單抗DUPIXENT，利奧製藥公司銷售的IL-13單抗ADBRY，以及丸紅株式會社銷售的抗IL-31單抗Nemolizumab。有幾種已批准的針對JAK1和/或JAK2的治療AD的藥物，包括輝瑞公司銷售的CIBINQO的阿布羅替尼和AbbVie銷售的RINVOQ。

16周時EASI評分的改變是AD的常見終點。例如，在安慰劑調整的基礎上，在AD的第二階段和第三階段單一治療試驗中，患者達到EASI-75的百分比分別為59%和62%，每天服用30毫克的upaditinib分別為42%和51%，每天服用15 mg的upaditinib分別為36%和38%，每兩週服用250 mg的lebrikizumab分別為36%和38%，DUPIXENT為每兩週300毫克的患者分別為40%和34%，每天200毫克的阿波西替尼分別為49%和51%，每天100毫克的阿波羅替尼分別為25%和21%。

關於AD中具有全球3期數據的生物製品，DUPIXENT、ADBRY和lebrikizumab都顯示出統計上的顯著結果。

在AD患者每兩週服用一次的DUPIXENT的兩個3期試驗中，在16周時，DUPIXENT顯示接受治療的患者中有38.0%和36.1%的患者達到了IGA 0/1，而安慰劑組分別為10.3%和8.5%。此外，接受DUPIXENT治療的患者中有51.3%和44.2%的患者達到了EASI-75，而服用安慰劑的患者分別為14.7%和11.9%。所有差異均有統計學意義。在16週中

 

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在誘導期內每兩週接受DUPIXENT治療的應答者中，44%的患者每4周給藥，54%的患者在維持期每兩週給藥，58%的患者每四周給藥，72%的患者在52周時達到EASI-75。

在AD患者每兩週服用一次lebrikizumab的兩個3期試驗中，在16周時，lebrikizumab治療的患者中有43.1%和33.2%的患者達到了IGA 0/1，而服用安慰劑的患者分別為12.7%和10.8%。此外，接受lebrikizumab治療的患者中，58.8%和52.1%的患者達到了EASI-75，而服用安慰劑的患者中，這一比例分別為16.2%和18.1%。所有差異均有統計學意義。在誘導期內每兩週接受lebrikizumab治療的16周應答者中，78%的患者每4周服用一次，71%的患者在維持期每兩週服用一次，82%的患者每四周服用一次，78%的患者在維持期每兩週服用一次，52周時達到EASI-75。

在AD患者每兩週服用一次的ADBRY的兩個3期試驗中，在16周時，ADBRY顯示15.8%和22.2%的治療患者達到IGA 0/1，而服用安慰劑的患者分別為7.1%和10.9%。此外，接受ADBRY治療的患者中，25.0%和33.2%的患者達到了EASI-75，而服用安慰劑的患者中，這一比例分別為12.7%和11.4%。所有差異均有統計學意義。

我們還沒有針對IL-13或IL-4Rα的計劃的臨牀數據，也不能保證我們的計劃會有類似或可比的結果。

我們還知道AD的臨牀開發中有幾種候選產品。Lebrikizumab是禮來公司和Almirall公司生產的一種IL-13單抗，正在接受FDA和EMA的審查，可能會獲得批准。Nemolizumab是一種來自Galderma的IL-31R單抗，它在兩個3期試驗中的TOPLINE結果呈陽性，以前在2期試驗中每4周服用一次時，EASI-75的EASI-75為49%，而安慰劑為19%。Amlitlimab是一種OX40L單抗，目前正由賽諾菲公司Kymab在第二階段試驗中進行評估，在第二階段試驗中每四周服用一次時，EASI-75為59%，而安慰劑為25%。CBP-201是一種IL-4Rα單抗，目前正由康乃德生物進行第三階段試驗的評估，在2b階段試驗中，每兩週服用一次的安慰劑的EASI-75為47%，而安慰劑為14%。Rocatinlimab是一種OX40單抗，目前正由安進公司和Kyowa麒麟有限公司在第三階段試驗中進行評估，已經證明EASI-75為54%，而在第二階段試驗中安慰劑為11%；Eblasakimab是一種IL-13Rα1單抗，目前正由阿斯蘭製藥公司在第二階段試驗中進行評估；以及ANB032是一種BTLA拮抗劑，目前正由AnaptysBio公司在第二階段試驗中進行評估。

目前，AD的高級治療滲透率預計將從2022年的8%上升到2032年的約25%。隨着給藥更加方便和患者友好，我們相信未來生物製品滲透率的市場可能會擴大到甚至超過預計的25%。

有幾種批准的COPD產品，然而，還沒有批准的生物製品。我們知道有幾種生物製劑正在開發中，包括賽諾菲最近公佈的陽性第三階段數據的DUPIXENT；賽諾菲/Regeneron的IL-33單抗itepekimab，目前正在第三階段試驗中進行評估；阿斯利康的IL-33單抗tozorakimab，目前正在第三階段試驗中進行評估；阿斯利康的IL-5R單抗Benralizumab，目前正在第三階段試驗中進行評估；GSK的IL-5單抗mepolizumab，目前正在第三階段試驗中進行評估；tezepelumab，阿斯利康/安進的TSLP單抗，目前正在第二階段試驗中進行評估；AsteGolimab，羅氏公司的ST2單抗，目前正在第二/3階段試驗中進行評估；以及Varona Pharma公司的PDE3/​PDE4抑制劑，在兩項第三階段試驗中達到主要終點。

製造和供應

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們所有的臨牀前和臨牀藥物供應的開發、製造、儲存、分銷和測試都外包給第三方製造商和設施。我們的製造戰略使我們能夠更有效地將財務資源用於項目的研究、開發和商業化，而不是將資源轉移到內部開發和維護製造設施。隨着我們項目的發展，我們希望與主要供應商和製造商簽訂長期的商業供應協議，以滿足和確保我們的供應需求。

 

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與我們的合同開發和製造機構合作，我們已經開發或預計將開發適合臨牀前供應以及臨牀和商業規模生產的高產量、行業標準的單抗藥物製造工藝。我們希望使用行業標準的無菌液體藥物產品製造工藝，並開發能夠使我們所有計劃的臨牀開發候選產品實現SQ交付的配方和演示文稿。APG777藥物物質已成功地在臨牀規模上生產，產率可接受，可用於初步計劃的臨牀試驗。我們相信，我們APG777的初始配方將是一種低粘度、150毫克/毫升的配方，能夠皮下注射。到商業化時，我們預計APG777將通過預填充的自動注射器進行管理。

雖然我們預計將繼續投入大量資源進行APG777的工藝開發、擴大規模和啟用註冊的驗證活動，但我們相信APG777等單抗的製造工藝已經確立，不應對臨牀開發或商業推出造成重大障礙。然而，我們將繼續尋找更多的藥品和藥品合同製造商，以確保我們的供應鏈有足夠的產能和宂餘，以避免未來出現產品短缺。我們還將繼續投資於發展活動，以確保可接受的商品成本。我們還將繼續應用緩解策略，以確保將未來全球原材料供應鏈短缺對我們製造業供應的幹擾降至最低。我們相信，製作我們的項目所需的原材料有多種來源。雖然原材料、藥物或藥品供應的任何減少或停止都可能限制我們開發計劃的能力，直到找到替代供應商或合同製造商並獲得資格，但我們相信，我們有足夠的APG777臨牀供應來支持我們的初步臨牀試驗，並有足夠的製造能力來支持我們計劃的臨牀開發計劃。

對於APG808、APG990和APG222，我們計劃採用與APG777類似的方法來開發和供應臨牀前、臨牀和商業材料。

知識產權

概述

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有程序和技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們程序的組成、其使用方法、相關技術、診斷和其他發明的專利保護。

與我們的APG777計劃相關的專利權

截至2023年7月10日，我們擁有兩個針對IL-13抗體的專利家族，包括APG777，以及使用這些抗體的方法。第一個專利系列針對物質的組合物，包括一項國際(PCT)專利申請以及在阿根廷和臺灣的專利申請。如果發佈，我們預計這些專利將在2043年到期，沒有任何適用的專利期限延長。第二個專利系列針對APG777的使用方法，包括四個臨時申請。如果臨時專利申請是非臨時性的，併成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將於2044年到期，不會有任何適用的專利期限延長。

與我們的IL-4Ra計劃相關的專利權

我們已經授權了Paragon針對IL-4ra的抗體的一個專利家族，包括APG808，以及使用這些抗體的方法。截至2023年7月10日，該家族包括兩項臨時專利申請。如果這些臨時專利申請是非臨時性的，併成熟為一項或多項已頒發的專利，我們預計這些專利將在2044年到期，而不會有任何適用的專利期限延長。

與我們的OX40L計劃相關的專利權

此外，我們還授權了Paragon針對OX40L的抗體(包括APG990)的一個專利家族以及使用這些抗體的方法。截至2023年7月10日，該系列包括一項正在申請的臨時專利申請。這一系列授予的任何專利預計都將在2044年到期，沒有任何適用的專利期限延長。

如上所述，我們擁有和許可的一些專利申請是臨時專利申請。臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們提交一份

 

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在提交一項或多項相關臨時專利申請後12個月內提出非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們的臨時專利申請的優先權日期，以及對我們的臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。此外，專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期限是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的部分有效期限，則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格獲得專利期限延長，但須受某些限制並滿足法定和監管要求。任何這種專利期限的延長都不能超過五年，每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能從批准之日起延長總專利期超過1400年，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查，未能在適用的截止日期內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長我們未來可能獲得的涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們擁有和許可的未決專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效、侵權或規避。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效，從而限制了該專利為相應產品提供的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。有關更多信息，請參閲標題為“與知識產權相關的風險因素 - Risks”一節。

其他知識產權

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工和顧問執行非競爭、非徵求、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議，不能保證此類協議不會被違反，或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。有關更多信息，請參閲題為“與知識產權有關的風險因素 - 風險”一節。

 

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員工和人力資本資源

截至2023年7月10日，我們有27名全職員工，其中10人擁有博士或醫學博士學位。在這些全職員工中，有13名員工從事研發工作。我們還根據需要保留獨立承包商，以支持我們組織的需求。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信，我們的員工對我們的成功和實現業務目標的能力至關重要。為此，我們專注於留住、發展和吸引現有員工，並吸引優秀人才加入我們的團隊。我們的獎勵方案(基於現金和股權的薪酬以及401(K)和健康和福利福利計劃)是留住、吸引和獎勵我們團隊的關鍵工具。我們還致力於員工的持續學習和發展，我們相信這將使我們能夠為患者做最好的工作。我們鼓勵團隊成員參加會議和研討會，並參加持續教育課程，以促進他們的發展。

我們希望繼續建設我們的團隊，以確保我們能夠有效地執行我們的臨牀計劃。隨着我們的成長，我們努力保持快節奏、心理安全和創業精神的文化，這種文化體現了我們的四個C.O.R.E.價值觀：關愛、原創、堅韌和無私心。

政府規章

FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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根據FDA現行的良好實驗室規範(GLP)完成臨牀前實驗室測試和動物研究；

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向FDA提交IND，它必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新或在發生重大變化時更新；

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▪

在試驗開始前，每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(IRB)或倫理委員會的批准；

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符合cGMP標準的建議生物候選材料的製造；

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▪

按照良好臨牀實踐(GCP)的要求進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定擬議的候選生物產品的安全性、純度和效力，以達到其預期目的；

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在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交BLA；

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如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

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FDA在收到BLA後60天內決定提交審查申請；

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令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合cGMP的情況，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力，以及選定的臨牀研究地點，以評估符合GCP的情況；以及

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FDA審查和批准BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。

​

 

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臨牀前和臨牀開發

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制信息，以及任何支持使用該研究產品的可用人體數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了IND提交程序外，對人類基因轉移試驗的監督還包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

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階段1。研究產品最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。

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▪

階段2.研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的第三階段臨牀試驗之前，可能會進行多個第二階段臨牀試驗，以獲得信息。

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第三階段：研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。

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在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會

 

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批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由研究人員發起和贊助的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。食品和藥物管理局安全和創新法案要求，計劃提交生物製品營銷申請的贊助商，如果生物製品包含新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃(PSP)。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在提交申請後的60天內，FDA會對提交的BLA進行審查，以確定它是否基本上完成了，然後才接受該機構提交申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在備案日期後十個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受備案申請後六個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業營銷，並開出具體的處方

 

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關於特定適應症的信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准帶有REMS的BLA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步營銷。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格優先審查該產品。對於原始的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的十個月)。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或可能

 

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在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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限制產品的銷售或製造、從市場上完全撤出該產品或召回該產品；

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對批准後的臨牀研究處以罰款、警告信或擱置；

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FDA拒絕批准待批准的申請或對已批准申請的補充，或暫停或撤銷現有的產品批准；

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產品被扣押或扣留，或美國食品藥品監督管理局拒絕允許產品進出口；

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同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；

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強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；

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發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或

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禁制令或施加民事或刑事處罰。

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是由FDA批准的，並且

 

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按照經批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥和參考產品排他性

ACA包括一個名為BPCIA的副標題，它為高度類似於FDA批准的參考生物製品或與其互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。被證明與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的產品可能部分依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將該產品推向市場所需的成本和時間。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，旨在通知潛在申請者，促進擬議生物仿製藥和可互換生物仿製藥的開發，並描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵生物仿製藥的開發和高效審查，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，作為新冠肺炎救濟法案的一部分，國會修改了PHSA，以進一步簡化生物相似物審查程序，使其成為可選的，以證明標籤中建議的使用條件先前已被批准用於參考產品，這曾經是申請的一項要求。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

 

123

 

如下文所述，2022年《降低通貨膨脹法》(IRA)是一項重要的新法律，旨在促進仿製藥和生物相似競爭，降低藥品和生物成本。

其他醫療法律和合規要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：聯邦《反回扣條例》(AKS)；聯邦《虛假申報法》(FCA)；1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)以及類似的外國、聯邦和州欺詐、濫用和透明度法律。

除其他事項外，AKS禁止個人和實體在知情和故意的情況下索取、接受、提供或支付報酬，以誘導個人推薦或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付的物品或服務，或作為回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。AKS被解釋為適用於一方面是製藥製造商，另一方面是處方者和購買者之間的安排。政府經常採取的立場是，要違反AKS，薪酬的一個目的只需是誘導轉介，即使薪酬還有其他合法目的。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動免受AKS起訴，但它們的範圍很窄，涉及薪酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。

包括FCA在內的民事和刑事虛假索賠法律，以及可以通過民事舉報人或Qui tam訴訟執行的民事罰款法律，禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦政府資金支付索賠，包括聯邦醫療保健計劃中的聯邦政府資金支付索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因從事各種不同類型的行為而被起訴，這些行為導致向聯邦醫療保健計劃提交虛假索賠。例如，根據AKS，就FCA而言，因違反AKS而產生的索賠被視為虛假或欺詐性索賠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，並做出與醫療保健事項有關的虛假陳述。個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療欺詐法規，也不需要具有違反法規的具體意圖即可實施違規。

除其他事項外，FDCA涉及藥品、生物製品和醫療器械的設計、生產、標籤、推廣、製造和測試，並禁止將摻假或品牌錯誤的藥品或器械引入州際商業等行為。PHSA還禁止將未經許可或貼錯標籤的生物製品引入州際商業。

美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療補助和醫療保險服務中心(CMS)報告與向各種醫療保健專業人員(包括醫生、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、註冊助產士和教學醫院)支付或以其他方式轉移價值有關的信息，這些製造商可以根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付費用，但具體例外情況除外。從2023年1月1日開始，加州議會法案1278要求加州醫生和外科醫生通知患者根據聯邦醫生支付陽光法案建立的開放支付數據庫。

 

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我們還受制於與上述每項聯邦法律類似的其他美國州和外國法律，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律管理個人信息的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全，包括與健康相關的信息。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這些法律和法規可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。例如，經健康信息技術促進經濟和臨牀健康(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例規定，某些健康護理提供者、健康計劃和健康護理信息交換所(稱為覆蓋實體)及其業務夥伴和其覆蓋分包商執行涉及使用、披露、創建、接收、維護或傳輸個人可識別健康信息或代表此類覆蓋實體的某些服務的隱私、安全和違規通知義務。被發現違反HIPAA的實體如果被要求與HHS簽訂解決協議和糾正行動計劃，以了結違反HIPAA的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。此外，明知而以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的個人可識別健康信息的實體可能受到刑事處罰。

根據聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平行為或做法或影響商業。

此外，在某些情況下，州法律管理個人信息的隱私和安全，包括與健康有關的信息。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，2018年《加州消費者隱私法》(CCPA)適用於消費者、商業代表和員工的個人信息，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。

此外，2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人信息的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執行法律。弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然這些州的法律，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。關於是否承保我們的任何

 

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產品候選，如果獲得批准，將提供的保險範圍和報銷金額是按計劃制定的。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不覆蓋產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。愛爾蘭共和軍為CMS提供了旨在控制藥品成本和鼓勵市場競爭的重要新權力。CMS將首次能夠直接談判處方藥價格並限制自付成本。每年，CMS都會選擇和談判預設數量的高價藥物和生物製品，這些藥物和生物製品屬於聯邦醫療保險B部分和D部分的覆蓋範圍，沒有仿製藥或生物相似的競爭。這些價格談判將於2023年開始。愛爾蘭共和軍還為醫療保險患者提供了一項新的“通脹回扣”，該政策將於2023年生效，旨在應對處方藥價格的某些上漲。如果聯邦醫療保險B部分和D部分下的藥物或生物的價格增長快於通貨膨脹率，通脹回扣條款將要求藥品製造商向聯邦政府支付回扣。為了支持生物相似競爭，從2022年10月開始，符合條件的生物仿製藥可能會在五年內獲得聯邦醫療保險B部分的支付增加。另外，如果不存在生物類似物的生物藥物推遲生物類似物的市場進入超過兩年，CMS將被授權讓生物製品製造商進行旨在確保公平競爭的價格談判。儘管有這些規定，愛爾蘭共和軍對商業化和競爭的影響在很大程度上仍然不確定。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月頒佈的ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於，管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣的新方法，以及基於藥品的年費

 

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公司在聯邦醫療保健計劃銷售中的份額。自ACA頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，愛爾蘭共和軍將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供更多補貼，直至2025年計劃。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改，包括根據2011年預算控制法，作為聯邦預算自動減支的一部分，自動將向提供者支付的醫療保險付款總額平均每財年減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2032年。此外，2018年兩黨預算法修訂了聯邦醫療保險法(經ACA修訂)，將製造商必須同意在聯邦醫療保險D部分覆蓋折扣計劃下向合格受益人提供的銷售點折扣從50%提高到70%，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在降低處方藥成本、提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的聯邦和州措施。例如，CMS在2019年5月通過了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃選擇對B部分藥物使用階梯療法，允許Medicare D部分計劃對六種受保護類別藥物中的五種的新開始應用某些使用控制，並要求D部分受益人披露藥品價格上漲和更低成本的治療替代藥物的益處解釋，該規定於2021年1月1日生效。

儘管有愛爾蘭共和軍，美國在特殊藥品定價實踐方面仍然存在立法和執法方面的利益。具體地説，我們預計監管機構將繼續推動藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥品報銷方法。

美國以外的其他政府法規

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這些法規管理着我們的產品的研發、臨牀試驗、測試、製造、安全性、有效性、質量控制、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、進出口、廣告、營銷和其他促銷活動，以及我們產品的授權、批准和批准後的監測和報告。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。

指導進行臨牀試驗的要求和流程，包括進行額外臨牀試驗的要求、產品許可、安全報告、授權後要求、營銷和促銷、與醫療保健專業人員的互動、定價和報銷可能因國家/地區而有很大差異。在一個國家的監管當局批准適當的批准申請之前，不得采取任何行動在該國銷售任何產品。目前的審批程序因國家而異，獲得批准所需的時間也與FDA批准所需的時間不同。在某些國家，產品的銷售價格也必須得到批准。定價審查期通常在市場批准後開始。即使監管當局批准了一種產品，這種產品也可能不會獲得令人滿意的價格，這將使在這些國家推出這種產品在商業上是不可行的。

 

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歐盟的法規

歐洲數據法

在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人數據受2018年5月生效的《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679(GDPR)》的規定以及歐盟個別成員國的相關數據保護法的監管。GDPR對個人個人數據的處理能力施加了一些嚴格的義務和限制，包括收集、分析和傳輸個人數據，特別是關於來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。GDPR包括以下方面的要求：處理的法律依據(如與個人數據有關的個人的同意)、在處理個人數據之前向個人提供的信息、對國家數據保護當局的通知義務以及個人數據的安全和保密。歐盟成員國還可以通過本國立法對健康、遺傳和生物統計數據施加額外要求。

此外，GDPR對向歐盟/歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據施加了具體限制，而歐盟/歐洲經濟區並不認為這些國家提供了足夠的數據保護。需要適當的保障措施才能進行這種轉讓。在可以使用的適當保障措施中，數據輸出者可以使用標準合同條款(SCC)。

不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會因不遵守規定而被處以高達2000萬歐元或違規公司全球年收入4%的鉅額罰款(以金額較大者為準)、其他行政處罰和對組織以及在某些情況下對其董事和高級管理人員的一些刑事犯罪(可處以無上限罰款)，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。來自不同歐盟成員國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。在歐盟一級和在歐盟個別成員國的國家一級制定的關於執行和遵約做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂。

此外，歐盟越來越傾向於要求公開披露臨牀試驗數據，這增加了與處理臨牀試驗健康數據有關的義務的複雜性。這種公開披露義務在新的歐盟CTR、EMA披露倡議和行業自願承諾中做出了規定。不遵守這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。CTR和GDPR等不同監管框架之間相互作用的不確定性進一步增加了我們在數據保護監管方面面臨的複雜性。

關於將數據從歐盟轉移到英國，由於英國被認為具有足夠的數據保護水平，個人數據現在可以自由地從歐盟轉移到英國。然而，充分性決定中包括一項日落條款，該條款規定，這些決定將在生效四年後自動失效。此外，在英國退出歐盟和歐洲經濟區後，公司還必須遵守英國的數據保護法(包括納入英國國家法律的GDPR)，後者有權單獨處以最高1750萬英鎊或全球營業額的4%的罰款。

藥物與生物開發過程

無論在哪裏進行，在歐洲聯盟/歐洲藥品管理局的人類藥物上市授權申請中包括的所有臨牀試驗都必須按照歐盟法規進行。這意味着在歐盟/歐洲經濟區進行的臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗立法，但在歐盟/歐洲經濟區以外進行的臨牀試驗也必須遵守與歐洲經濟區規定的倫理原則相同的倫理原則，包括遵守國際良好臨牀實踐和《赫爾辛基宣言》。歐盟臨牀試驗的進行受歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(CTR)管轄，該法規於2022年1月31日生效。CTR取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(臨牀試驗指令)，並對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革。

 

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根據前一項制度，將分別在一年或三年的過渡期後到期，如下文更詳細地概述，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個有臨牀試驗地點的歐盟成員國獲得批准。必須獲得兩個獨立實體的批准：國家主管當局(NCA)和一個或多個道德委員會。進行臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權進行試驗，獨立的道德委員會必須在試驗開始前對在相關歐盟成員國進行的臨牀試驗給予積極的意見。與臨牀試驗申請一起提交的試驗方案或其他信息的任何實質性更改必須提交給相關的NCA和道德委員會或得到其批准。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向NCA和發生這些反應的歐盟成員國的道德委員會報告。

在新的CTR下將適用更統一的程序。贊助商將能夠通過一個集中的歐盟臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構(申請人提出的提交報告的歐盟成員國)將帶頭驗證和評估申請，並與其他有關歐盟成員國協商和協調。如果申請被拒絕，它可能會被修改並通過歐盟臨牀試驗門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關的歐盟成員國開始臨牀試驗。然而，有關的歐盟成員國可以在有限的情況下宣佈“選擇退出”批准，並阻止臨牀試驗在該成員國進行。CTR還旨在精簡和簡化安全報告規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。CTR預計將有三年的過渡期。歐盟成員國將在該系統投入使用後立即在CTIS中工作。2023年1月31日，通過CTI提交初始臨牀試驗申請成為強制性規定，到2025年1月31日，根據前臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗都需要符合CTR，並必須過渡到CTI。

在原制度和新的CTR制度下，國家法律、法規以及適用的GCP和良好實驗室操作規範標準也必須在試驗進行期間得到遵守，包括國際協調人用藥品技術要求理事會(ICH)關於良好臨牀操作規範的指導方針和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲醫療機構(EMA)和歐盟內的國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA一級，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)根據科學建議工作組(SAWP)的建議提出的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用，但指定的孤兒藥物的費用會大幅降低。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何營銷授權申請(MAA)，建議不具有法律約束力。

藥品上市授權

在歐洲聯盟，包括高級治療藥物(ATMP)在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家各級監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過實質性操作的基因、細胞或組織，用於治療、診斷或預防疾病或再生、修復或替換人體組織。根據ATMP條例，高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責對ATMP進行評估。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，除其他事項外，還包括確定ATMP製造和控制信息所需的臨牀前研究，這些信息應在歐盟以及冰島、挪威和列支敦士登(統稱為歐洲經濟區(EEA))中提交。在完成所有必需的臨牀測試後，藥品只能在獲得

 

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營銷授權(MA)。為了在歐盟監管制度下獲得藥物的MA，申請人可以通過集中或分散的程序等提交上市授權申請(MAA)。

集中授權程序

集中程序規定，在歐洲藥品管理局(EMA)對申請進行科學評估後，由歐洲委員會(EC)頒發單一MA，該申請對所有歐盟成員國以及另外三個EEA成員國有效。對於特定的醫療產品，包括通過某些生物技術開發的藥物，被指定為孤兒醫療產品的產品，高級治療藥物產品(ATMP)，以及含有用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病)的新活性物質的醫療產品，必須實行集中程序。對於含有新的活性物質的藥品，在2004年5月20日之前尚未獲得歐洲藥品管理局的批准，並表明用於治療其他疾病，構成重大治療、科學或技術創新的藥品，或者通過集中程序授予MA將有利於歐盟一級公共衞生的藥品，申請人可以自願通過集中程序提交上市授權申請。

在集中程序下，在環境管理機構設立的人用藥品委員會負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。在中央程序下，環境和環境保護局對重大影響評估進行評估的時限原則上是自收到有效重大影響評估之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請有資格獲得加速評估。在特殊情況下，尤其是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品預期具有重大公共衞生利益時，CHMP可能會批准加速評估。根據要求，如果申請人提供充分的理由進行加速評估，CHMP可以將時間框架減少到150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對該應用程序提供積極的意見。然後，這一意見被轉交給歐共體，歐共體在收到CHMP意見後67天內擁有批准MA的最終權力。

分散授權程序

不屬於集中程序強制範圍的藥品有三種授權途徑：(I)如果涉及重大的治療、科學或技術創新，或者如果其授權將有利於公眾健康，則可以根據中央程序進行授權；(Ii)如果申請人在一個以上的歐盟成員國申請同時授權，則可以根據分散程序進行授權；或(Iii)它們可以根據歐盟成員國的國家程序在該成員國獲得授權，然後在其他歐盟國家通過有關國家同意承認原始的國家營銷授權的有效性的程序(相互承認程序)進行授權。

分散的程序允許公司同時向歐盟各成員國的主管當局提交相同的醫藥產品MA申請，如果該醫藥產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准的話。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定單一歐盟成員國--參考成員國的主管當局審查申請並提供評估報告。歐盟其他成員國、有關成員國的主管當局隨後被要求根據這一評估批准其領土的銷售授權。唯一的例外是，如果歐盟成員國的主管當局認為存在對公共衞生的潛在嚴重風險的擔憂，爭議點應受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

風險管理計劃

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度地減少與

 

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產品。隨着新信息的出現，RMP在藥物的整個生命週期中不斷修改和更新。必須提交最新的製冷劑管理計劃：(I)應EMA或國家主管當局的要求，或(Ii)只要風險管理系統被修改，特別是由於收到可能導致效益-風險狀況發生重大變化的新信息，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑的結果。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。RMPS和定期安全更新報告(PSURs)通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

MA有效期

營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，隨後可能會在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定僅再續簽一次五年。續期申請必須在五年期滿前至少九個月向EMA提出。

此外，ATMP的MA持有人必須建立和維護一個系統，以確保每個單獨的產品及其起始和原材料，包括與其可能包含的細胞或組織接觸的所有物質，都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到使用該產品的相關醫療機構進行追蹤。

特殊情況/有條件批准

與美國的加速審批規定類似，歐盟在特殊情況下可以批准有條件的MA。在以下情況下，醫藥產品可獲得有條件的市場準入：(I)如果產品的效益/風險平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供全面的臨牀數據，(Iii)未得到滿足的醫療需求將通過授予市場準入來滿足，以及(Iv)有關醫藥產品即時上市對公眾健康的好處，超過了仍需要額外數據所固有的風險。有條件的MA必須每年續簽一次。

數據和市場排他性

與美國一樣，在歐盟可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，其效果是推遲競爭對手的仿製藥、混合藥或生物相似產品進入市場(即使該藥品已經獲得MA)，並禁止另一申請人為提交申請、獲得MA或將產品投放市場而依賴MA持有人的藥理學、毒理學和臨牀數據來支持另一MA。在歐盟批准的新化學實體(NCE)有資格獲得8年的數據排他性和10年的營銷排他性。

如果在數據獨佔期(10年營銷排他期的前8年)內，MA持有人獲得了對一個或多個被認為與現有療法相比帶來顯著臨牀益處的新治療適應症的授權，則有可能獲得額外的非累積一年營銷排他期。

數據獨佔期從該產品在歐盟的第一個MA之日開始。八年後，可能會提交仿製藥產品申請，仿製藥公司可能會依賴MA持有人的數據。然而，非專利產品直到兩年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共10年)，或者三年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共11年)才能推出，如果MA持有人在八年數據排他期內獲得了具有重大臨牀益處的新適應症的MA。此外，在申請一種公認物質的新適應症的八年數據獨佔期之外，還可以增加另一段非累積的一年數據獨佔期，前提是與新適應症有關的重大臨牀前或臨牀研究。在八年的基礎上(在審查另一申請人或市場授權持有人提出的更改分類的申請時)，已根據重大的試驗前測試或臨牀試驗(在審查另一申請人或市場授權持有人的更改申請時)授權更改藥品的分類，則可再增加一年的數據獨佔

 

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同一物質的分類主管當局在授權進行初始更改後一年內不得參考這些測試或試驗的結果)。

產品可能不會被授予數據獨佔權，因為不能保證產品會被歐盟監管機構考慮包括NCE。即使一種化合物被認為是NCE，而且MA申請者能夠獲得規定的數據獨佔期，但如果另一家公司能夠完成完整的MAA，並擁有自己的藥物測試、臨牀前研究和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的MA，則該公司也可以銷售該醫藥產品的另一版本。

孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。如果醫療產品的目的是診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐洲聯盟，影響不超過每10,000人中就有5人(流行標準)，歐洲藥品管理局將授予孤兒藥物稱號。此外，如果由於經濟原因，醫藥產品不太可能在沒有激勵措施的情況下開發，並且如果歐盟沒有批准的其他令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的藥物產品對受這種疾病影響的患者是顯著的好處，則可以批准孤兒藥物指定。在提交醫藥產品上市授權申請之前，必須先提交孤兒藥品指定申請(這不是上市授權，因為並不是所有的孤兒指定藥品都達到授權申請階段)。如果孤兒藥物指定已經獲得批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時指定仍未完成，則不會獲得減免費用，而且贊助商必須向EMA提交一份年度報告，概述藥物的開發狀況。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。指定的孤兒藥物有資格獲得有條件的上市授權。

EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)在審查上市授權的同時重新評估產品的孤兒藥物指定；為了使產品從市場獨佔性中受益，它必須在上市授權審查和EC批准的同時保持其孤兒藥物指定。此外，對孤兒藥品的任何營銷授權都必須只涵蓋孤兒藥物名稱所涵蓋的治療適應症(S)。在授予上市授權後，孤兒藥物指定在孤兒適應症上提供長達十年的市場排他性。

在10年的市場獨佔期內，除少數例外情況外，歐盟成員國和歐洲藥品管理局的監管當局不得接受營銷授權的申請，不得接受延長現有營銷授權的申請，也不得為相同治療適應症的其他類似醫藥產品授予營銷授權。類似醫藥產品的定義是含有與目前批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果特定研究的結果反映在針對兒科人羣的產品特徵摘要(SmPC)中，並根據完全符合的兒科調查計劃(PIP)完成，孤兒醫藥產品還可以為孤兒指定的疾病額外獲得兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定標準，即根據關於孤兒醫療產品的(EC)第141/2000號條例第三條規定的病情流行率或財務回報標準，則10年市場排他性可減少到六年。當某一適應症的孤兒市場專營期結束時，該適應症的孤兒藥物指定也將到期。孤兒排他性與數據排他性和市場保護的正常規則並行。此外，根據某些要求，對於相同或重疊的適應症，類似的醫藥產品(無論是不是孤兒)也可以獲得上市授權。

 

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兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司有義務研究他們的產品在兒童中的應用，因此必須向EMA提交PIP和同意請求。EMA根據EMA兒科委員會(PDCO)的意見發佈關於PIP的決定。公司必須根據EMA批准的PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA已經批准延期(例如，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如，因為相關疾病或情況只發生在成人中)。醫藥產品的MAA必須包括根據批准的PIP進行的所有兒科臨牀試驗的結果和收集的所有信息的細節，除非已批准豁免或延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗可能會在晚些時候完成。根據批准的PIP進行的兒科臨牀試驗而獲得銷售授權(MA)的醫藥產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月，或在孤兒醫藥產品的情況下，將孤兒市場排他性延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的限制，在開發和提交符合批准的PIP的數據時，不會自動獲得。當MA持有者想要為已經被知識產權授權和涵蓋的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，也需要獲得批准的PIP。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品(Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快營銷授權申請評估。重要的是，一旦為Prime計劃選擇了候選藥物，就會指定CHMP或CAT的專門聯絡點和報告員，以促進EMA委員會層面對該產品的更多瞭解。與CHMP/CAT報告員舉行的啟動會議啟動了這些關係，幷包括一個多學科專家小組，就總體發展計劃和監管戰略提供指導。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

審批後規例

與美國類似，醫藥產品的持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。這一監督適用於授予生產許可證和營銷授權之前和之後。它包括對遵守歐盟良好製造規範規則、製造授權、藥物警戒規則以及管理醫藥產品的廣告、促銷、銷售和分銷、記錄保存、進出口的要求的控制。

如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求之前和之後，未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國有關臨牀試驗、生產批准、醫藥產品MA和此類產品營銷的相關國家法律，可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

醫藥產品的MA持有人還必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。

 

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這些藥物警戒規則可以迫使MA的持有者有義務對上市醫藥產品的風險和好處進行勞動密集型的數據收集，並參與這些風險和好處的持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究或授權後的安全性研究，以獲得有關藥物安全性的進一步信息，或衡量風險管理措施的有效性，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。MA持有者必須建立和維持藥物警戒制度，並任命一名有資格的個人擔任藥物警戒人員，負責監督該制度。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並提交與其持有MA的醫藥產品有關的PSURs。EMA審查通過集中程序授權的醫藥產品的PSURs。如果環境管理專員擔心某一產品的風險效益情況有所不同，它可以採納一項意見，建議暫停、撤回或更改該產品的現有管理協議。該機構可以建議MA持有人有義務進行授權後的第四階段安全研究。如果歐盟委員會同意這一意見，它可以通過一項決定，改變現有的MA。如果MA持有人未能履行歐盟決定所規定的義務，可能會破壞MA的持續有效性。

更廣泛地説，不遵守藥物警戒義務可能導致更改、暫停或撤回對該產品的MA，或施加經濟處罰或其他執法措施。

歐盟藥品的製造過程受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範(GMP)指南。這些要求包括在製造藥物產品和活性藥物成分時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。同樣，在歐洲聯盟內和歐洲聯盟內分銷藥品，必須遵守適用的歐盟法律、條例和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每一批產品在歐盟商業分銷或臨牀試驗中使用之前，都是按照GMP生產的。製造設施應接受主管當局的定期檢查，以確保符合GMP。

《銷售及市場推廣條例》

我們產品的廣告和促銷也受到歐盟法律的約束，這些法律涉及醫藥產品的促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國的其他國家立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷，各國可能有所不同。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管管理當局批准的產品Smpc。Smpc是向醫生提供有關安全和有效使用醫藥產品的信息的文件。它構成了授予醫藥產品的銷售授權的內在和不可分割的部分。推廣不符合Smpc的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的Smpc一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。違反歐洲聯盟醫藥產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制我們的產品對公眾的廣告和促銷，並可能對其向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。

反腐敗立法

在歐盟，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則的約束，無論是在歐盟一級還是在歐盟個別成員國。向醫生提供利益或好處以

 

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誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品在歐盟是被禁止的。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

支付給某些歐盟成員國醫生的款項也必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的監管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。這些要求在適用於個別歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

其他市場

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，在此期間歐盟法律繼續適用於英國的過渡期於2020年12月31日到期。這意味着歐盟法律現在只適用於《關於愛爾蘭和北愛爾蘭的議定書》中規定的關於北愛爾蘭的英國。過渡期結束後，歐盟和英國締結了TCA，臨時適用於2021年1月1日，並於2021年5月1日生效。

TCA包括影響生命科學部門的條款(包括海關和關税)，但歐盟和英國之間仍需進一步討論的領域仍然存在。關於藥品的一些具體規定已經到位，包括相互承認良好生產規範(GMP)和發佈GMP文件。然而，TCA並不包含對英國和歐盟藥品法規和產品標準的大規模相互承認。

自2021年1月1日起，通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續在英國適用，被稱為“保留的歐盟法律”。由於沒有修改這些法規的一般權力，英國政府頒佈了《2021年藥品和醫療器械法》。該法案的目的是使與人類藥物、人類藥物臨牀試驗、獸藥和醫療器械有關的現有監管框架得以更新。該法規定的權力只能在與特定事項有關的情況下行使，並且必須保障公眾健康。

《2021年藥品和醫療器械法》的具體條款於2021年2月11日生效。其餘條款在2021年2月11日後的兩個月內生效，或將按照後續法律文書的規定生效。《2021年藥品和醫療器械法》是對《2002年英國醫療器械條例》(以下簡稱《英國條例》)的補充，該條例基於修訂後的《歐盟醫療器械指令》，以反映英國退歐後的監管制度。值得注意的是，英國的法規不包括歐盟醫療器械法規(EU)2017/745所做的任何修訂，該法規自2021年5月26日起適用於所有歐盟成員國。

2021年9月至11月，英國藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)就制定英國醫療器械新制度的提案進行了全面諮詢。這些建議包括更緊密地將醫療器械和體外醫療器械的定義與國際公認的定義保持一致，並根據水平或風險改變醫療器械的分類。這些提議旨在改善患者和公共安全，並增加英國市場的吸引力。新制度計劃於2023年7月1日生效，這將與英國停止接受CE標誌的醫療器械的日期保持一致，並要求英國進行符合性評估標誌。根據設想，在北愛爾蘭，根據《關於愛爾蘭和北愛爾蘭的議定書》，經修訂的制度可與任何現有或未來的歐盟規則並行執行。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

 

135

 

物業和設施

我們是一家完全偏遠的公司，沒有實體的公司辦公室。我們的員工在家遠程辦公。我們相信這些安排滿足了我們目前的需求。我們的郵寄地址是馬薩諸塞州沃爾瑟姆新月街221號，17號樓，102B套房。隨着我們的擴張，我們相信，如果需要，未來將以商業合理的條件提供合適的額外替代空間。

法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

 

136

 

管理

執行幹事和董事

下表列出了姓名，截至2023年7月10日的年齡，以及目前擔任Apogee Therapeutics，LLC和Apogee Therapeutics，Inc.董事和執行官的個人的職位。

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(1)

審計委員會成員。

​

(2)

薪酬委員會成員。

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​

(3)

提名和公司治理委員會成員。

​

高管和員工董事

Michael Henderson醫學博士自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，自2022年以來一直擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員，並自2022年9月以來擔任我們的首席執行官。亨德森博士是一位經驗豐富的生物技術高管，在商業領導、藥物開發和商業戰略方面擁有專業知識。到目前為止，他已經監督了多家制藥公司的創建，啟動了大量的藥物開發計劃，並帶領團隊獲得了兩項FDA的批准。在加入Apogee之前，韓德勝博士於2020年1月至2022年9月擔任商業階段生物製藥公司BridgeBio Pharma，Inc.(納斯達克代碼：BBIO)的首席商務官，負責推進BridgeBio的總體戰略，識別和投資新技術，並管理業務開發和運營。在擔任該職位之前，他曾兩年擔任BridgeBio的高級副總裁，負責資產收購、戰略和運營，負責業務發展、戰略和運營。韓德勝博士於2016年4月加入BridgeBio，擔任資產收購、戰略和運營副總裁總裁。亨德森博士還曾擔任BridgeBio多家子公司的首席執行官。在加入BridgeBio之前，亨德森博士於2015年1月至2016年4月在全球管理諮詢公司麥肯錫公司工作，在此之前，他於2011年8月與他人共同創立了生物技術公司PellePharm，Inc.。亨德森博士自2021年2月以來一直擔任專注於醫療保健行業的特殊目的收購公司Arya Sciences Acquisition Corp IV(納斯達克代碼：ARYD)的董事會成員，並自2023年6月以來擔任生物技術公司Aeglea BioTreateutics，Inc.(納斯達克股票代碼：AGLE)的董事會成員。亨德森博士在哈佛大學獲得全球衞生學士學位，在斯坦福大學獲得醫學博士學位。

我們相信亨德森博士有資格在我們的董事會任職，因為他在生命科學領域的商業領導、藥物開發和商業戰略方面擁有豐富的經驗。

自2022年9月以來，醫學博士Carl Dambkowski一直擔任我們的首席醫療官。在加入Apogee之前，丹布科夫斯基博士曾在多家公司擔任戰略和臨牀負責人，包括2021年7月至2022年9月擔任私營生物技術公司QED治療公司的首席醫療官；2018年3月至2021年6月擔任私營生物生態公司Origin Biosciences，Inc.的首席戰略官兼運營執行副總裁；

 

137

 

從2020年1月到2022年9月，他在生物技術公司任職，在那裏，他通過基於初始臨牀數據將該化合物授予百時美施貴寶，開始在IND之前擔任BBP-398的臨牀領導，並通過初始概念驗證數據用於治療軟骨發育不全的低劑量infigratinib。他是核心團隊的一員，該團隊分別在QED治療和Origin生物科學公司通過了監管審查和食品和藥物管理局的批准，使TRUSELTIQ®(Infigratinib)和NULIBRY®(Fosdenopterin)獲得通過。2016年7月至2018年3月，丹布科夫斯基博士是全球管理諮詢公司麥肯錫公司的合夥人，在那裏他就一系列研發活動為世界各地的生物技術和製藥公司提供諮詢。丹布科夫斯基博士於2015年1月與他人共同創立了Novonate，Inc.，這是一家專注於為新生兒製造救生設備的私營醫療設備公司。丹布科夫斯基博士與人合著了許多同行評議的出版物和科學摘要，是多項已發表和授予的專利的知名發明人。丹布科夫斯基博士在斯坦福大學接受內科培訓，在那裏他還獲得了生物工程專業的醫學博士學位。他還擁有哥倫比亞大學的碩士學位和斯坦福大學的學士學位(以優異成績)。

自2023年1月以來，簡·普里切特·亨德森一直擔任我們的首席財務官。在加入Apogee之前，亨德森女士曾擔任Adagio Treateutics，Inc.(現為Invivyd，Inc.)的首席財務官和首席業務官。(納斯達克：IVVD)，一家開發冠狀病毒抗體療法的生物技術公司，從2020年12月到2022年11月。在加入Adagio Treeutics之前，韓德勝女士於2018年6月至2020年12月擔任私營病毒免疫腫瘤學公司Turnstone Biologics Corp.的首席財務官，2017年1月至2018年6月擔任基因治療公司旅行者治療公司(納斯達克：VYGR)企業發展的首席財務官和高級副總裁，並於2013年2月至2016年11月擔任私營腫瘤學生物製藥公司Kolltan PharmPharmticals的首席財務和業務官高級副總裁，當時Kolltan PharmPharmticals被Celldex治療公司收購。亨德森女士在醫療保健投資銀行工作了近20年後，曾在生物製藥公司擔任過各種財務和業務發展高管職位。在過去五年中，韓德勝女士自2019年4月起擔任生物技術公司阿克魯治療公司(納斯達克代碼：AKRO)、2018年1月至今擔任生物製藥公司IVERIC Bio，Inc.(納斯達克代碼：ISEE)和私營生物製藥公司文圖斯治療公司的董事會成員。2018年10月至2021年11月，她還擔任生物製藥公司賽森生物公司(納斯達克代碼：SESN)的董事會成員。亨德森女士也是南衞理公會大學德曼學院執行董事會的成員。亨德森女士獲得了杜克大學心理學學士學位。

非員工董事

Peter Harwin自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2022年以來擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。哈文是Fairmount Funds Management LLC的管理成員，這是一家他於2016年4月與人共同創立的醫療保健投資公司。在加入Fairmount之前，Harwin先生是Boxer Capital，LLC投資團隊的成員，該投資基金是總部設在聖地亞哥的Tavistock集團的一部分。哈文先生還擔任納斯達克公司(納斯達克代碼：COGT)的董事會主席，並是維裏迪安治療公司(納斯達克代碼：VRDN)、愛格利亞生物治療公司(納斯達克代碼：AGLE)和帕拉貢治療公司的董事董事。哈文先生擁有埃默裏大學的學士學位。

我們相信，哈文先生有資格在我們的董事會任職，因為他曾在生物技術公司擔任過董事，並曾擔任過專門從事生命科學領域的基金經理。

Jennifer Fox自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2023年5月以來擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。福克斯女士自2020年10月以來一直擔任生物製藥公司Nuvation Bio Inc.(紐約證券交易所代碼：NNUVB)的首席財務官。在加入Nuvation Bio之前，Fox女士於2015年6月至2020年10月擔任全球投資銀行花旗集團(紐約證券交易所代碼：ICC)北美醫療企業和投資銀行部聯席主管董事董事總經理。2006年2月至2015年6月，福克斯女士在全球投資銀行德意志銀行(紐約證券交易所代碼：ADB)擔任董事董事總經理，最近擔任生命科學投資銀行集團聯席主管。福克斯女士自2022年7月以來一直在生物技術公司ProKidney Corp.(納斯達克代碼：PROK)的董事會任職。福克斯女士在曼哈頓學院獲得了金融和市場營銷學士學位。

我們相信福克斯女士有資格在我們的董事會任職，因為她擁有醫療保健投資銀行行業的經驗，並曾擔任生命科學公司在融資和戰略交易方面的首席顧問。

 

138

 

醫學博士安德魯·戈特斯迪納是Apogee的聯合創始人，自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，自2022年以來一直擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。戈特斯迪納博士是投資公司VenRock Healthcare Capital Partners紐約辦事處的合夥人，在那裏他專注於醫療保健投資。在2018年9月全職加入文洛克之前，戈特斯迪納博士在威爾·康奈爾醫學院獲得醫學博士學位，期間他獲得了HHMI基礎科學研究暑期獎學金。他還擁有哥倫比亞大學商學院的MBA學位。戈特斯迪納博士獲得了聖路易斯華盛頓大學經濟學學士學位。

我們相信戈特斯迪納博士有資格在我們的董事會任職，因為他在生物技術行業擁有豐富的經驗，在生物技術投資方面具有領導作用。

小威廉(BJ)瓊斯自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2023年5月以來擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。瓊斯先生曾在2019年4月至2022年12月期間擔任生物製藥公司輝瑞(紐約證券交易所代碼：OPFE)的子公司--偏頭痛和常見病生物製藥控股有限公司的首席商務官，負責建設公司的商業能力並推出其首個FDA批准的產品(Nurtec ODT)。在加入生物港製藥之前，瓊斯先生於2016年1月至2019年3月擔任製藥公司武田藥品株式會社(紐約證券交易所代碼：TOK)普通藥品事業部銷售和商業運營副主管總裁。瓊斯先生自2022年8月以來一直擔任數字醫藥公司阿基裏公司(納斯達克代碼：AKLI)的董事會成員。瓊斯先生擁有美國空軍學院人因工程學士學位、德克薩斯農工大學工業工程碩士學位和斯坦福大學商學院工商管理碩士學位。

我們相信Mr.Jones有資格在我們的董事會任職，因為他在製藥行業的藥物開發和商業戰略方面的經驗。

Tomas Kiselak自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2022年以來擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。Kiselak先生是Fairmount Funds Management LLC的管理成員，這是一家醫療保健投資公司，他於2016年4月與人共同創立。在加入Fairmount之前，Kiselak先生是醫療保健和生命科學投資公司RA Capital Management，LLC的董事董事總經理。Kiselak先生目前擔任維裏迪安治療公司(納斯達克代碼：VRDN)的董事會主席，以及安格利亞生物治療公司(納斯達克代碼：AGLE)和幾家私營公司的董事。他獲得了阿默斯特學院神經科學和經濟學學士學位。

我們相信Kiselak先生有資格在我們的董事會任職，因為他有為生物技術公司提供諮詢的經驗，並擔任過專門從事生命科學領域的基金經理。

尼米什·沙阿是Apogee的聯合創始人，自2023年6月以來一直擔任我們的董事會成員，自2022年以來一直擔任Apogee Treateutics，LLC的管理委員會成員。沙阿先生是投資公司VenRock Healthcare Capital Partners的合夥人，他主要在該公司的公共和交叉生物科技基金工作。沙阿先生最初於2013年加入文洛克，自2010年以來一直投資於公共和私營醫療保健公司。沙阿先生此前曾擔任Instil生物公司(納斯達克代碼：TIL)的董事董事、聯合生物公司(納斯達克代碼：LIAN)、生物港有限公司(紐約證券交易所代碼：BHVN)和維裏迪安治療公司(納斯達克代碼：VRDN)的董事會觀察員。沙阿先生擁有羅格斯藥學院的藥學學士學位、哥倫比亞大學梅爾曼公共衞生學院的M.P.H.學位和哥倫比亞大學商學院的MBA學位。他是哥倫比亞大學商學院醫療保健和製藥管理諮詢委員會的成員。

我們相信沙阿先生有資格在我們的董事會任職，因為他在生物技術行業擁有豐富的經驗，在生物技術投資方面具有領導作用。

關鍵員工

自2023年5月以來，麗貝卡·達博拉博士一直擔任我們的首席技術官。在加入Apogee之前，Dbora博士曾擔任Adagio Treateutics，Inc.(現為Invivyd，Inc.)的首席技術和製造官。(納斯達克：IVVD)，一家開發冠狀病毒抗體療法的生物技術公司，從2020年7月到2023年6月。在加入Adagio治療公司之前，達博拉博士於2019年7月至2020年7月期間擔任私營基因治療公司SwanBio治療公司的臨時首席技術官。在加入SwanBio治療公司之前，Dbora博士曾擔任Aspyrian治療公司(現為

 

139

 

2016年3月至2017年3月，一傢俬營生物技術公司樂天醫療(Rakuten Medical)。自2005年7月以來，Dbora博士一直擔任RDBio Consulting LLC的總裁和負責人，RDBio Consulting LLC是一家諮詢公司，為擁有臨牀和商業階段產品的生物製藥公司和風險投資公司提供諮詢，專注於技術運營和CMC相關主題，包括合同製造評估和管理、過程驗證、過程開發、CMC監管申報準備、戰略和組織發展以及項目管理。在加入RDBio諮詢公司之前，達博拉博士曾在阿爾圖斯製藥、生物遺傳公司和默克公司任職。達博拉博士擁有麻省理工學院的應用生物科學和生化工程博士學位，以及鮑登學院的生物化學學士學位。

家庭關係

我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。

董事會結構及相關事項

董事會結構

我們的業務和事務是在董事會的指導下管理的。我們的每一位現任董事將繼續任職，直到他或她的繼任者當選並獲得資格，或他或她較早去世、辭職或被免職。我們的董事會目前有七名成員，在重組後，每一名成員都將繼續擔任董事會成員。根據Apogee Treateutics，LLC於2022年11月15日第二次修訂及重新簽署的有限責任公司協議(經修訂的有限責任公司協議)，Michael Henderson，M.D.，Andrew Gottesdiener，M.D.，Jennifer Fox，Peter Harwin，William(BJ)Jones，Jr.，Tomas Kiselak和Nimish Shah已被指定為董事會成員。尼米什·沙阿和安德魯·戈特斯迪納是由與文洛克有關聯的實體指認的。彼得·哈文和託馬斯·基塞拉克是由費爾蒙特基金的附屬實體指認的。亨德森博士是根據他作為首席執行官的角色被任命的。

授權董事人數不時完全由董事會決議釐定。我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程將規定，只有在獲得已發行普通股至少662∕3%的投票權並有權投票的情況下，我們的董事才能被免職(為免生疑問，這不包括沒有投票權的普通股)。此外，只有我們的董事會將被授權填補空缺和因授權董事人數增加而增加的任何董事職位。

我們修改和重述的公司註冊證書將建立一個由三個級別的董事組成的分類董事會，交錯任期三年。在我們的每一次股東年會上，將只選出一類董事來接替同類董事，這些董事的任期屆時將屆滿，其他類別的董事將繼續各自的三年任期的剩餘部分。董事的任期將於2024年、2025年和2026年舉行的股東年會上選舉繼任董事和獲得繼任董事資格時屆滿。

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我們的一級董事將是邁克爾·亨德森，醫學博士，彼得·哈文和安德魯·戈特斯迪納，醫學博士。

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▪

我們的二級導演將是Tomas Kiselak和Nimish Shah。

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​

▪

我們的第三類董事將是小威廉(BJ)瓊斯。還有詹妮弗·福克斯。

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將我們的董事會分成三個級別，交錯三年任期，可能會推遲或阻止股東改變我們的管理層或控制權的努力。見標題為“股本説明-我們修訂和重新頒發的公司註冊證書、修訂和重新修訂的章程和特拉華州法律的反收購效果”一節。

董事獨立

關於此次發行和我們計劃在納斯達克全球市場上市，我們的董事會已經根據每位董事(或任何家族成員，如果適用)與公司的關係和管理層成員的關係，以及對我們證券的大量持有，審查了所有董事的獨立性。董事會使用獨立於納斯達克上市標準的定義來評估我們董事的獨立性。

 

140

 

納斯達克規則有客觀測試和主觀測試來確定誰是“獨立董事”。主觀標準規定，獨立董事必須是董事會認為不存在會干擾董事在履行職責時行使獨立判斷的關係的人。審計委員會沒有制定作出這些主觀決定的絕對標準或準則，但考慮了所有相關事實和情況。在考慮了上述因素後，我們的董事會決定，安德魯Gottesdiener，醫學博士，詹妮弗·福克斯，彼得·哈文，威廉（BJ）瓊斯，小，Tomas Kiselak和Nimish Shah符合納斯達克規則定義的“獨立董事”資格。邁克爾·亨德森醫學博士根據納斯達克規則，由於他受僱於公司，他不被視為獨立。

董事會領導結構

我們的董事會已指定Peter Harwin擔任董事會主席。雖然我們修改和重申的章程將不要求我們分開首席執行官和主席的職位，我們的董事會認為，目前將兩個職位分開是我們合適的領導結構，因為這有助於董事會獨立監督管理層，並允許首席執行官專注於戰略執行和管理業務，而主席專注於公司治理和管理董事會

我們的董事會認識到，視未來情況而定，其他領導模式可能是適當的，例如將首席執行幹事和主席的作用結合起來。因此，我們的董事會可能會定期審查其領導結構。在非獨立董事擔任主席的任何時候，獨立董事將指定一名首席獨立董事主持所有主席缺席的董事會會議，主持獨立董事每年定期舉行的執行會議，充當主席與獨立董事之間的聯絡人，並履行董事會可能另行決定和轉授的其他職責。

董事會在風險監督中的作用

我們面臨許多風險，包括在題為“風險因素”的章節中描述的風險。我們的董事會認為，風險管理是制定、更新和執行公司業務戰略的重要組成部分。我們的董事會，作為一個整體和委員會層面，對可能影響公司戰略、業務目標、合規、運營以及財務狀況和業績的風險負有監督責任。我們的董事會將其監督重點放在公司面臨的最重大風險及其識別、優先排序、評估、管理和緩解這些風險的流程上。本公司董事會及其委員會定期收到本公司高級管理層成員關於本公司面臨的重大風險的報告，包括戰略、運營、財務、法律和監管風險。雖然我們的董事會有監督的角色，但管理層主要負責管理和評估風險以及實施流程和控制措施，以減輕其對公司的影響。我們的董事會認為，其對風險監督職能的管理並未對其當前領導結構的選擇產生重大影響。

董事會委員會

本公司董事會已成立審計委員會、薪酬委員會及提名及公司管治委員會(管治委員會)。我們相信，這些委員會的運作和組成符合薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克規則和美國證券交易委員會規則的要求，這些規則和規定將在本次發行結束後適用於我們。每個委員會都有下面描述的職責。

審計委員會

本審核委員會成員為Jennifer Fox，Peter Harwin及Andrew Gottesdiener，M.D.，彼等均符合獨立董事審核委員會的定義(定義見美國證券交易委員會規則及適用的納斯達克上市規則)，並在財務及審核事宜方面擁有足夠的知識以擔任審核委員會成員。詹妮弗·福克斯是審計委員會主席。此外，本公司董事會已確定Jennifer Fox為根據證券法頒佈的S-K法規第407(D)(5)(Ii)項所界定的“審計委員會財務專家”。

審核委員會的主要職責為監督我們的會計及財務報告程序，包括財務報表的審核以及內部及外部審核程序。的

 

141

 

審核委員會亦監督管理層建立的內部監控系統及我們遵守法律及監管規定的情況。審核委員會亦負責審閲、審議及批准或追認關連人士交易。審核委員會監督獨立核數師，包括其獨立性及客觀性。審核委員會獲授權於其認為有需要或適當時聘請外部法律顧問及其他顧問，以協助其履行職責，並批准顧問的費用及其他聘用條款。

薪酬委員會

我們薪酬委員會的成員是Tomas Kiselak、Jennifer Fox、William Jones，Jr.及Nimish Shah，彼等均符合獨立董事的資格(定義見適用的納斯達克上市規則)，亦符合適用於薪酬委員會成員的額外、更高的獨立性標準。託馬斯·基塞拉克擔任薪酬委員會主席。

我們薪酬委員會的主要職責是定期審查和批准我們高級管理人員和董事的薪酬和其他福利。這包括審查和批准與高管薪酬相關的公司目標和目標，根據這些目標和目標評估這些高管的表現，以及制定高管薪酬。我們的薪酬委員會還負責管理股權激勵計劃，並就股權激勵計劃向董事會提出建議，這些激勵計劃須經董事會批准，並批准根據該計劃授予股權獎勵。

治理委員會

本公司管治委員會成員為小William Jones，Peter Harwin及Nimish Shah，根據適用的董事上市規則，彼等均符合獨立納斯達克的資格。小威廉·瓊斯。治理委員會主席。

管治委員會負責為董事會進行繼任規劃，制定並向董事會推薦確定和評估合格董事候選人的標準，並在每次年度股東大會上就當選或連任董事會成員的候選人向董事會提出建議。此外，管治委員會負責監督我們的企業管治常規，並就企業管治事宜向董事會提出建議。管治委員會負責就董事會及其委員會的結構、組成和運作向董事會提出建議。

行為和道德準則

關於此次發行，我們的董事會通過了一項行為和道德準則，確立了適用於我們所有董事、高級管理人員和員工的道德行為標準，這些標準將在本招股説明書所包含的註冊聲明生效之前立即生效。我們的行為和道德準則的全文將在我們的網站www.apogeeTreateutics.com上公佈。它將涉及遵守法律和政策、利益衝突、公司機會、監管報告、對外通信、保密要求、內幕交易、資產的適當使用以及如何報告合規問題等問題。我們打算在適用規則要求的範圍內，在我們的網站上披露對《行為和道德準則》的任何修訂或對其要求的任何豁免。審計委員會負責在向其提出問題的情況下應用和解釋我們的行為和道德準則。本招股説明書中包含的或可通過本網站訪問的信息並不包含在本招股説明書中，您不應將本網站上的信息視為本招股説明書的一部分。

薪酬委員會聯動和內部人士參與

自我們成立以來，薪酬委員會的任何成員都不是我們的高級職員或僱員。我們的高管目前或在上一財年都沒有擔任過任何有一名或多名高管在我們的董事會或薪酬委員會任職的實體的董事會或薪酬委員會成員。

 

142

 

高管薪酬

概述

本部分描述了2022年授予、賺取或支付給我們指定的每一位高管(NEO)的薪酬的實質性要素。我們是JOBS法案意義上的“新興成長型公司”，也是《交易法》規定的較小的報告公司，我們已選擇遵守JOBS法案對新興成長型公司降低的薪酬披露要求。我們2022年的近地天體是醫學博士Michael Henderson和醫學博士Carl Dambkowski。本節還提供了有關我們的近地天體獲得補償和獲得補償的方式和背景的定性信息，意在正確看待以下表格和敍述中提供的數據。

我們目前的高管薪酬計劃旨在使高管薪酬與我們的業務目標保持一致，並使我們能夠吸引、留住和獎勵為我們的長期成功做出貢獻的高管。支付或授予我們高管的薪酬通常基於對每個人的業績的定性評估，與本財年確定的業務目標以及我們歷史上的薪酬做法進行比較。就新聘行政人員而言，他們的薪酬主要是根據雙方的談判以及我們以往的薪酬做法來確定的。2022年，我們高管薪酬計劃的物質要素是基本工資、年度現金獎金獎勵和以激勵單位形式提供的長期股權激勵。

在準備成為一家上市公司的過程中，我們已經開始徹底審查我們高管薪酬計劃的所有要素，包括我們股權激勵計劃的功能和設計。我們預計，我們的高管薪酬計劃將不斷髮展，以反映我們作為一家新上市公司的地位，同時仍支持我們的整體業務和薪酬目標。關於此次發行，我們的董事會保留了獨立高管薪酬諮詢公司阿爾卑斯薪酬有限責任公司的服務，以幫助為我們的上市後高管薪酬計劃提供建議，如下所述。

2022薪酬彙總表

下表列出了在截至2022年12月31日的一年(2022財年)內，我們的近地天體因提供服務而獲得、賺取或支付的總補償。

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(1)

亨德森博士於2022年9月被任命為我們的首席執行官。在這項任命之前，亨德森博士獨家擔任我們的董事會成員。因此，亨德森博士報告的金額是按比例計算的，以反映他的畢業日期。

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(2)

本欄目中的金額包括(I)支付給 Dambkowski博士的簽約獎金100,000美元，該獎金與他被任命為我們的首席醫療官有關，如下文標題為“-薪酬彙總表的敍述性披露-僱傭協議-Carl Dambkowski，M.D.”小節所述。以及(Ii)Dambkowski博士和Henderson博士每人2022財年的酌情年度獎金。有關這些獎勵的更多信息，請參閲下面標題為“-簡要薪酬表的敍述性披露-年度現金獎金”的小節。

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(3)

我們以前沒有授予過股票期權；然而，我們已經根據我們的有限責任公司協議向每個近地天體獎勵單位授予了股票期權，其經濟學類似於股票期權。披露的金額代表根據我們的有限責任公司協議在指定的財政年度內根據ASC主題718計算的獎勵單位的總授予日期公允價值。在計算2022財年獎勵單位授予日期公允價值時使用的假設載於本招股説明書其他部分包括的經審計綜合財務報表的附註中。這些數額並不反映近地天體可能實現的實際經濟價值。

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(4)

在“所有其他薪酬”一欄中報告的金額包括亨德森博士在被任命為首席執行官之前作為我們董事會成員所支付的董事會費用。

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(5)

丹布科夫斯基博士於2022年9月被任命為我們的首席醫療官。在此之前，丹布科夫斯基博士曾為公司提供諮詢服務。因此，丹布科夫斯基博士報告的金額是按比例計算的，以反映他的畢業日期。此外，丹布科夫斯基博士的工資還包括他在被任命為我們的首席醫療官之前作為公司顧問支付的諮詢費。

​

 

143

 

薪酬彙總表的敍述性披露

僱傭協議

邁克爾·亨德森醫學博士

韓德勝博士被任命為公司首席執行官，自2022年9月16日起生效。在擔任首席執行官之前，韓德勝博士有資格因其作為公司董事會成員的服務獲得15萬美元的現金薪酬，但在擔任公司現任首席執行官期間不再有資格獲得此類現金薪酬。作為公司首席執行官，韓德勝博士有資格獲得每年500,000美元的 基本工資、50%的目標年度獎金、381,944個無投票權獎勵單位的初始獎勵，以及參與我們不時生效的員工福利計劃。此外，韓德勝博士有權獲得無投票權獎勵單位的額外補充撥款，以在完全攤薄的基礎上將其持股比例維持在5.5%，直到我們籌集到總計100,000,000美元的 資金。2022年10月17日，亨德森博士收到了1,634,524個獎勵單位的贈款，在B系列優先單位融資於2022年11月15日結束後，這些單位成為基於服務的歸屬，並在當時放棄了獲得額外補充贈款的權利。此類獎勵單位在四年內歸屬，其中25%於2023年5月2日歸屬，並在此後36個月內按月歸屬。2023年6月21日，韓德勝博士簽訂了一份新的僱傭協議，該協議規定年度基本工資為 $630,000美元，目標年度獎金為年度基本工資的55%，並在本次要約完成後生效。

亨德森博士的僱傭協議還規定了某些終止僱傭時的遣散費福利，如下所述，小節標題為“--額外的敍述披露--終止或控制權變更時的潛在付款--邁克爾·亨德森僱傭協議”。

Carl Dambkowski，醫學博士

我們與丹布科夫斯基博士簽訂了一份僱傭協議，從2022年8月28日起生效，根據該協議，丹布科夫斯基博士被任命為本公司的首席醫療官。根據他的僱傭協議，丹布科夫斯基博士有資格獲得每年450,000 美元的基本工資，40%的目標年度獎金，授予截至授予日佔公司完全稀釋股本1.25%的單位的無投票權獎勵，一次性簽約獎金100,000 ，以及參與我們不時生效的員工福利計劃。如果丹布科夫斯基博士在2023年8月28日之前因原因(如僱傭協議中所定義)被解僱或自願辭職，一次性簽約獎金將全額償還。

卡爾·丹布科夫斯基博士的僱傭協議還規定了某些終止僱傭時的遣散費福利，如下所述，標題為“-額外的敍述性披露--終止或控制權變更時的潛在付款--卡爾·丹布科夫斯基僱傭協議”。

基本工資

我們使用基本工資為我們的近地天體提供固定的基本薪酬水平，承認他們的經驗、技能、知識和責任。我們的近地天體的基本工資根據其僱用協議如上所述。

於2023年5月，本公司董事會批准將亨德森博士和丹布科夫斯基博士的基本工資分別增加630,000美元(從500,000美元)和500,000美元(從450,000美元)，並將於本次要約完成後生效。

年度現金獎金

在2022財年，我們沒有正式的績效獎金計劃。取而代之的是，我們的每個近地天體都有資格根據各自僱傭協議或邀請函的條款獲得由董事會確定的酌情獎金。在2022財政年度，我們每個近地天體的年度現金紅利目標如下：

 

144

 

每個近地天體的實際年度現金獎金數額由董事會根據其對每個近地天體個人業績的評估以及董事會對公司整體業績的評估而確定。董事會核準了與2022財政年度有關的年度獎金，數額如下：

於2023年5月，本公司董事會批准將亨德森博士及丹布科夫斯基博士的目標年度現金獎金分別提高55%(由50%)及45%(由40%)，並於本次發售完成後生效。

獎勵單位獎

從歷史上看，我們根據我們的有限責任公司協議，以獎勵單位的形式向我們的近地天體提供長期激勵補償。

2022年10月3日，丹布科夫斯基博士獲得347,222個獎勵單位，亨德森博士獲得1,527,777個獎勵單位。2022年12月21日，丹布科夫斯基博士額外獲得807,802個獎勵單位，亨德森博士額外獲得1,375,292個獎勵單位。上述獎勵單位授予是根據我們的有限責任公司協議提供的，並於授予日一週年時歸屬25%，並在此後36個月內按月歸屬。

此外，在2022年10月17日，亨德森博士根據我們的有限責任公司協議收到了1,634,524個獎勵單位，該獎勵單位的歸屬取決於在2022年12月31日或之前發生的指定稀釋事件，該稀釋事件確實在該時間範圍內發生。因此，這項獎勵單位獎勵將在獎勵日一週年時授予25%，並在此後36個月內按月授予。

高管離職政策

2023年6月，我們的董事會批准了一項涵蓋亨德森博士和丹布科夫斯基博士的高管離職政策，該政策將於本次發售完成後生效。

根據高管遣散費政策，亨德森博士有資格在我們無故解僱(根據遣散費政策定義)或有充分理由(根據亨德森博士修訂和重新簽署的僱傭協議)而不是在控制權變更前3個月內或控制權變更後12個月內的情況下獲得辭職：(I)不超過其年基本工資的1.0倍，(Ii)支付終止前一年賺取但未支付的任何獎金金額，(Iii)按比例支付終止合同發生當年他本應賺取的目標獎金的一部分，(Iv)補貼最多12個月的持續健康保險，以及(V)立即加速其基於股權的獎勵的30%。此外，當我們在控制權變更前3個月內或在控制權變更後12個月內發生無故解僱(根據遣散費政策的定義)或有充分理由(根據亨德森博士的修訂和重新簽署的僱傭協議)而辭職時，亨德森博士將有資格獲得：(I)1.5倍於其年基本工資的獎金，(Ii)支付終止前一年賺取但未支付的任何獎金，(Iii)支付他在發生解僱的當年本應賺取的全額目標獎金，(Iv)獲得最多18個月的持續健康保險補貼，以及(V)立即加速100%的股權獎勵。

根據高管離職政策，丹布科夫斯基博士有資格在我們無故解僱或有充分理由(在每種情況下，根據離職政策的定義)辭職時，獲得不在控制權變更前3個月內或控制權變更後12個月內的辭職：(I)支付其年度基本工資的1.0倍，(Ii)支付終止前一年賺取但未支付的任何獎金金額，(Iii)按比例支付他在終止合同發生當年本應賺取的目標獎金的一部分，和(Iv)補貼最長可達12個月的持續醫療保險。此外，在控制權變更前3個月內或控制權變更後12個月內，如果我們無故終止或有充分理由辭職，丹布科夫斯基博士將有資格獲得第(I)、(Ii)和(I)項所列福利

 

145

 

(Iv)支付他在終止合約發生當年本應賺取的全部目標獎金，並立即加快100%的股權獎勵。

其他薪酬要素

我們為所有員工提供廣泛的退休、健康和福利計劃。我們目前維持一項退休計劃，旨在根據《守則》第401(K)條提供福利，在該計劃中，僱員，包括近地天體，獲準將其合資格補償的一部分存入符合税務資格的退休賬户。有關更多信息，請參閲標題為“-其他敍述性披露-退休福利”的小節。

財政年終傑出股權獎

下表彙總了截至2022財年末我們的近地天體持有的股權獎勵。根據我們的有限責任公司協議，我們的近地天體每個都持有獎勵單位。

​

(1)

本表披露的股權獎勵均為激勵性股權單位，旨在被視為美國聯邦所得税目的的利潤利益，但在經濟上類似於股票期權。有關獎勵單位的更多信息，請參閲上面的“獎勵單位獎”。儘管獎勵單位不需要支付行權價或期權到期日，但我們認為它們在經濟上類似於股票期權，因此，它們在本表中報告為“期權”獎勵。反映為“不可行使”的獎勵，是尚未授予的獎勵單位。反映為可行使的獎勵是對已授予但仍未完成的單位的激勵。我們預計所有既得激勵單位將換取普通股股份，所有未歸屬激勵單位將換取與重組相關的限制性普通股股份。

​

(2)

這些獎勵不是傳統的期權，因此，沒有與之相關的行權價格或到期日。由於獎勵單位的目的是為了美國聯邦所得税的目的而被視為“利潤利益”，每個單位都被授予了必要的分配門檻，以導致清算價值為0 美元。行使單位獎勵不需要支付門檻金額，但我們已將每單位門檻金額(如果有)包括在內，作為上表所示的“期權行權價格”。

​

其他敍述性披露

退休福利

我們沒有維護，目前也沒有維護固定收益養老金計劃或非限定遞延補償計劃。我們維持401(K)計劃，允許員工，包括我們的近地天體，將其合格薪酬的一部分存入一個符合税務條件的退休賬户。

終止或控制權變更時的潛在付款

邁克爾·亨德森僱傭協議

根據亨德森博士的僱傭協議，當我們在控制權變更(定義如下)後12個月內發生無故解僱(定義見下文)時，亨德森博士有資格獲得：(I)其年度基本工資的1.0倍，(Ii)在終止前一年賺取但未支付的任何獎金，(Iii)補貼持續健康保險長達12個月，以及(Iv)立即加速其獎勵單位獎勵的30%和任何其他基於股權的獎勵，以時間為基礎的歸屬。此外，在控制權變更後12個月內，我們(定義如下)或亨德森博士以正當理由(定義如下)終止合同時，他將有資格獲得前述句子(I)-(Iii)項所列福利，並立即加速其獎勵單位獎勵和任何其他基於時間的股權獎勵

 

146

 

歸屬權。根據韓德勝博士的僱傭協議，遣散費須受該博士以本公司合理滿意的形式和方式及時執行和不撤銷分居和解除索賠的約束。

就亨德森博士的僱傭協議而言：

▪

“原因”是指亨德森博士(I)對本公司或本公司的任何關聯公司，或與該實體有業務往來的任何現有或潛在客户、供應商、供應商或其他第三方所作的不誠實的陳述或行為，導致或合理地預期會對本公司造成損害；(Ii) (A)犯有重罪或(B)犯有任何涉及道德敗壞、欺騙、不誠實或欺詐的輕罪；(Iii)未能在所有重大方面履行其指派的職責及責任，令董事會合理滿意，而根據董事會的合理判斷，在向韓德勝博士發出書面通知描述該失職行為後，該失職行為持續三十(30)天；(Iv)嚴重疏忽，導致或合理預期會對本公司造成損害的故意不當行為；或(V)違反亨德森博士與公司之間的任何協議(S)的任何實質性條款或公司的任何政策，包括但不限於關於競業禁止、保密、保密和/或發明轉讓的協議，或與道德或工作場所行為有關的政策。

​

▪

“控制權變更”指(I)出售本公司，而本公司股東以其身份不再擁有本公司(或其繼任者)大部分已發行股本證券；(Ii)出售本公司全部或幾乎所有資產或股本(分拆或類似交易除外)或(Iii)董事會全權酌情決定的對本公司業務的任何其他收購。為免生疑問，在任何情況下，本公司的真正股權或債務融資，包括本公司50%以上的已發行股權證券被第三方收購的融資，或為實現首次公開募股所需的重組，均不得被視為控制權的變更。

​

▪

“好的理由”是指亨德森博士遵守好的理由程序後發生下列任何情況：(I)基本工資或目標獎金大幅減少，但基於公司財務業績的全面工資和目標獎金削減同樣影響公司所有或基本上所有高級管理人員；或(Ii)韓德勝博士為公司提供服務的地理位置發生重大變化；或(Iii)職責、權力或責任大幅減少，但不包括任何不代表職責、權力或責任大幅減少的頭銜變化；或(Iv)本公司未能取得繼承人接手韓德勝博士的僱傭協議；或(V)本公司實質性違反韓德勝博士的僱傭協議。

​

Carl Dambkowski僱傭協議

根據丹布科夫斯基博士的僱傭協議，當我們在控制權變更(定義如下)後的12個月內被我們無故解僱(定義如下)時，丹布科夫斯基博士有資格獲得：(I)其基本工資的0.5倍，(Ii)終止前一年賺取但未支付的任何獎金，以及(Iii)補貼持續醫療保險長達6個月。此外，在吾等無故終止(定義如下)或博士因控制權變更(定義見下文)而大幅削減其職責、權力或責任而辭職時，但不包括在控制權變更後12個月內發生的任何不代表其職責、權限或責任大幅減少的頭銜變更，他將有資格領取前述句子第(I)-(Iii)項所列福利，以及立即加速100%其獎勵單位獎勵和任何其他基於股權的獎勵，但須受時間歸屬的限制。根據D·Dambkowski博士的僱傭協議，遣散費取決於他及時執行，以及不以公司合理滿意的形式和方式撤銷分居和釋放索賠。

就達姆布科夫斯基博士的僱傭協議而言：

▪

“原因”是指丹布科夫斯基博士(I)對本公司或本公司的任何關聯公司，或與該實體有業務往來的任何現有或潛在客户、供應商、供應商或其他第三方所作的不誠實的陳述或行為，導致或合理地預期會對本公司造成損害；(Ii) (A)犯有重罪或(B)犯有任何涉及道德敗壞、欺騙、不誠實或欺詐的輕罪；(Iii)未能在所有實質性方面履行其所指派的職責，令董事會合理滿意，且仍在合理地繼續

​

 

147

 

在向丹布科夫斯基博士發出書面通知描述該故障後三十(30)天內，董事會將不承擔任何責任或責任；(I)重大疏忽、故意不當行為導致或合理預期會對本公司造成損害；或(V)違反丹布科夫斯基博士與本公司之間任何協議(S)的任何重大條款，或任何公司政策，包括但不限於有關競業禁止、競業禁止、保密和/或轉讓發明或與道德或工作場所行為相關的政策的協議。

▪

“控制權變更”指(I)出售本公司，而本公司的股權持有人以該身份不再擁有本公司(或其繼承人)的大部分已發行股本證券；或(Ii)由董事會全權酌情決定的對本公司業務的任何其他收購。為免生疑問，即使本文載有任何相反規定，在任何情況下，(I)本公司的真正股權或債務融資，包括本公司超過50%的已發行股本證券由第三方收購的融資，(Ii)完成首次公開招股所需的任何重組，(Iii)分拆交易，或(Iv)反向合併交易，在任何情況下均不得被視為“控制權變更”。

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2023股權激勵計劃

關於此次發行，我們的董事會通過了Apogee Treateutics，Inc.2023股權激勵計劃，預計該計劃將被我們的股東採納，並在重組後立即生效。2023年計劃的目的是通過提供基於股票的薪酬和其他基於績效的薪酬，促進並密切協調我們的員工、高管、非員工董事和其他服務提供商以及我們的股東的利益。2023年計劃的目標是吸引和留住擔負重大責任的職位的最佳現有人員，並通過與我們的目標一致並將參與者的個人利益與我們的股東的利益聯繫起來的激勵措施，激勵參與者優化Apogee的盈利和增長。2023年計劃將允許授予股票期權，包括激勵性股票期權和“不合格”股票期權；股票增值權(SARS)，單獨或與其他獎勵一起；限制性股票和限制性股票單位(RSU)；獎勵獎金，可以現金、股票或兩者的組合支付；以及其他基於股票的獎勵。我們在這裏將這些統稱為獎項。

以下對2023年計劃的描述並不完整，其全部內容由2023年計劃的全文限定，該計劃的副本作為本招股説明書的一部分的註冊聲明的證據提交。我們敦促股東和潛在投資者完整閲讀2023年計劃。本概要所用但於本招股章程或其他地方並無界定的任何大寫詞語，具有二零二三年計劃賦予該等詞語的涵義。

管理

2023年計劃將由薪酬委員會或董事會指定管理該計劃的其他委員會管理，我們在此將其稱為管理人。根據2023年計劃的規定，署長將擁有廣泛的權力，管理和解釋2023年計劃及其下授予的獎勵。管理員的所有決定和行動將是最終決定。

受2023年計劃約束的庫存

根據2023年計劃可以發行的最大股票數量將不超過6,706,037股(股票池)；然而，股票池將在2024年開始的每個日曆年的1月1日增加相當於該日普通股流通股5%的股票數量。如果我們的資本發生變化，股份池可能會有一定的調整。根據2023計劃發行的普通股可以是授權和未發行的股份，也可以是我們之前收購的已發行股份。當2023計劃下的獎勵全部或部分終止或到期時，受該獎勵限制但未根據該獎勵發行的普通股或以其他方式沒收回Apogee的普通股數量將再次可根據2023計劃授予。此外，根據2023年計劃，為支付獎勵的任何行使價格、購買價格或預扣税款而保留或扣留的股份將再次可供授予。

 

148

 

非員工董事薪酬限制

根據2023年計劃，在任何日曆年度內，我們以非僱員董事身份提供服務的所有現金和股權薪酬(無論是否根據該計劃授予)的總美元價值不得超過750,000美元。然而，在非僱員董事首次加入董事會的日曆年度內，或在非僱員董事擔任董事董事長或首席執行官的任何日曆年度內，總限額應改為1,000,000美元。

獎項類型

股票期權

根據2023計劃授予的所有股票期權將通過與參與者的書面協議來證明，其中規定了期權的意圖是激勵性股票期權還是非限制性股票期權、受期權約束的股票數量、行使價、可行使性(或歸屬)、期權的期限(一般不超過10年)以及其他條款和條件。根據《2023年計劃》的明確規定，一般可在署長決定的期限內分期付款或以其他方式行使選擇權。授予的任何股票期權的行權價格一般不得低於授予日受該期權約束的普通股的公平市場價值。行權價格可以現金或管理人決定的其他方式支付，包括經紀不可撤銷的承諾，即通過出售根據期權可發行的股份、交付以前擁有的股份或扣留行使時可交付的股份來支付該金額。除與資本變動有關外，未經股東批准，吾等不會降低先前授予的期權的行權價，而當先前授予的期權的行權價高於普通股的公平市值時，吾等不會在未經股東批准的情況下取消及重新授予該期權，或以現金或行使價較低(或沒有)的新獎勵換取現金。

股票增值權

SARS可以單獨授予，也可以與全部或部分股票期權一起授予。在行使特別行政區時，參與者有權獲得行使時普通股的公允市值超過特別行政區行使價格的金額。這筆款項可以普通股、現金、限制性股票或兩者的組合形式支付，由管理人自行決定。

受限庫存和RSU

限制性股票的獎勵包括轉讓給參與者的股票，但如果不滿足規定的條件，這些股票可能會被沒收。只有在滿足特定條件後，RSU才會將現金或股票的股份轉讓給參與者。管理人將確定適用於每次授予限制性股票或RSU的限制和條件，其中可能包括履約歸屬條件。

獎勵獎金

每個獎勵獎金將使參與者有機會賺取與在特定績效期間建立的一個或多個績效標準的績效水平掛鈎的未來報酬。管理員將根據這些標準建立績效標準和成就水平，這些標準將確定獎勵獎金的門檻、目標和最高金額，這些標準可能基於財務績效和/或個人績效評估。根據獎勵獎金，應支付的金額可以現金或股票的形式支付，具體由管理人決定。

其他股票獎勵

其他以股票為基礎的獎勵是以股票價值計價或支付、全部或部分參照股票價值、或以其他方式基於股票價值或與股票價值相關的獎勵。

績效標準

行政長官可指定在授予或授予獎項之前必須滿足的某些績效標準。績效目標可能因參與者、組和期間的不同而有所不同。

 

149

 

可轉讓性

獎勵一般不得由參與者出售、轉讓、質押、轉讓或以其他方式轉讓或質押，除非是通過遺囑或繼承法和分配法，而且每個選擇權或SAR只能由參與者在其有生之年行使。

修改和終止

我們的董事會有權隨時修訂、更改、暫停或終止2023年計劃，但前提是未經股東批准，不得作出某些列舉的重大修訂。未經持有人同意，不得對2023年計劃或獎勵或獎勵協議進行任何可能嚴重損害持有人權利的修訂或更改;但是，如果管理員在控制權發生任何變化之前自行決定，為了我們，2023年計劃或該獎勵符合任何法律或法規，或符合任何會計準則的要求或避免任何會計準則下的不利財務會計後果，或合理地不可能大幅減少該獎勵下提供的利益，或任何此類減少已得到充分補償。2023年計劃已獲董事會採納，預期將獲股東採納，並於重組後即時生效，並將於董事會批准後十年自動終止（除非董事會提前終止）。

2023員工購股計劃

關於此次發行，我們的董事會已經通過了Apogee Therapeutics，Inc. 2023年員工購股計劃，預期將由股東採納，並於重組後即時生效。ESPP的目的是鼓勵並使我們的合格員工能夠通過擁有我們的普通股獲得我們的專有權益。根據ESPP，最多可購買479，003股股份。ESPP以及參與者根據其進行購買的權利，旨在符合《守則》第421條和第423條的規定。

以下對ESPP的描述並不完整，其全部內容由ESPP的完整文本限定，其副本作為註冊聲明的附件提交，本招股説明書構成其一部分。敦促股東和潛在投資者完整閲讀ESPP。本概要所用但在本招股章程或其他地方未有界定的任何大寫詞語，具有ESPP賦予該等詞語的涵義。

管理

ESPP由薪酬委員會或我們董事會指定的另一個管理計劃的委員會管理，我們在此將其稱為ESPP管理員。ESPP的所有解釋問題都由ESPP署長決定，其決定是最終的，對所有參與者都具有約束力。ESPP管理員可以將其在ESPP下的責任委託給一個或多個其他人。

資格；參與

每位員工都有資格參加ESPP。除非ESPP管理員另有決定，否則第一個供款期將從ESPP管理員確定的日期開始，並在我們的第八個完整會計季度的最後一天結束(不超過27個月)，後續的供款期為24個月。每個銷售期將包含連續的月份購買期。

符合條件的員工可以開始參加ESPP，該計劃在要約期開始時或要約期內的任何購買期開始生效。一旦登記參加ESPP，參與者就可以在適用的提供期限結束時購買我們的普通股，並扣除工資。優惠期結束後，參與者將在下一個優惠期自動註冊，除非參與者選擇退出ESPP。

購進價格

根據ESPP購買股票的每股價格由ESPP管理人決定，但在任何情況下都不會低於第一股或最後一股普通股公平市場價值的85%

 

150

 

發售日期，以較低者為準。參與者可以指定用於購買至少等於500美元的股份的工資扣減，以及由ESPP管理員設定的參與者薪酬的最高百分比(這一比率可以不時改變，但在任何情況下都不得超過15%)。參與者只能更改根據ESPP購買股票而扣除的補償百分比(完全退出ESPP除外)，該計劃在發售期間開始時生效。在每個發行期結束時，除非參與者已退出ESPP，否則工資扣除將自動應用於以上述價格購買普通股。購買的股票數量是通過將工資扣除除以適用的購買價格來確定的。

調整

如果發生任何重組、資本重組、股票拆分、反向股票拆分、股票分紅、非常股息或分配或類似事件，ESPP管理人將根據ESPP適當調整可用股票的數量和類別以及適用的股票購買價格。

參與限制

如果參與者將擁有總投票權或股權總價值的5%或更多的普通股，則不允許根據ESPP購買股票。參與者還不得在任何一個日曆年購買公平市值超過25,000 $25,000的普通股(或在任何購買期間購買超過5,000股)。在股票實際發行給參與者之前，參與者不具有股東的權利。

可轉讓性

根據ESPP購買普通股的權利不得由參與者轉讓，只能由參與者在其有生之年行使。

修改和終止

ESPP將在根據適用法律在本文所述重組後立即獲得我們股東的批准後生效。本公司董事會可隨時在任何方面修訂、更改或終止ESPP；然而，除根據ESPP規定的調整或重大改變參與ESPP的資格要求外，任何增加ESPP下預留股份數量的修訂均需獲得股東批准。

 

151

 

董事薪酬

在2022財年，我們的獨立、非僱員董事作為董事會成員向他們支付的唯一薪酬是向亨德森博士支付的56,750美元費用，因為他在2022年9月16日加入我們擔任首席執行官之前是董事會成員，這一點在“高管薪酬-2022年薪酬摘要表”一節中有描述。

董事薪酬政策在此次發售後生效

我們的董事會已經批准了我們針對非僱員董事的董事薪酬政策，該政策將在登記聲明生效之前生效，本招股説明書是該政策的一部分，該政策包括：

▪

每年現金預留 $40,000；

​

▪

擔任董事會主席的年度現金預留金30 000 美元；

​

▪

擔任董事會審計委員會主席的年度現金預留金15 000 美元；

​

▪

擔任聯委會薪酬委員會主席的每年現金預留金10 000 美元；

​

​

▪

作為董事會治理委員會主席的年度現金預留金8 000 美元；

​

▪

每年預留現金7 500 美元，用於在審計委員會任職(主席除外)；

​

▪

在聯委會薪酬委員會任職(主席除外)的每年現金預留金5 000 美元；

​

​

▪

每年預留現金4 000 美元，用於在董事會治理委員會任職(擔任主席除外)；

​

▪

根據《2023年計劃》首次一次性授予11.3萬份股票期權，但須在授予之日後三年內每年授予；

​

▪

根據《2023年計劃》，在2024年授權期內開始每年授予56,500股股票期權，但須在授予之日起一年內授予；以及

​

▪

董事在委任該董事的年度內的薪酬上限為1,000,000美元，其後每年的薪酬上限為750,000美元。

​

 

152

 

主要股東

下表列出了截至2023年7月10日我們股權的實益所有權信息：

▪

我們所知的持有超過5%的普通股和無投票權普通股的每一位股東或一組股東；

​

▪

我們每一位董事；

​

▪

我們的近地天體；

​

▪

我們所有的董事和高管都是一個團隊。

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受益所有權是根據美國證券交易委員會的規則確定的，因此代表截至2023年7月10日對我們證券的投票權或投資權。根據這些規則，受益所有權包括個人擁有單獨或共享投票權或投資權的任何股份，以及個人有權在2023年7月10日後60天內通過行使任何股票期權、認股權證或其他權利獲得的任何股份。除非下文另有説明，據我們所知，在符合適用的社區財產規則的情況下，表中所列人士和實體對實益擁有的所有股權擁有獨家投票權和獨家投資權。

下表中實益擁有的股份數量假設重組完成。標題為“發行前-總所有權百分比”和“發行前-投票權”的欄目是基於重組生效後，截至2023年7月10日我們已發行的16,822,465股有投票權的普通股。標題為“發售後-總所有權百分比”和“發售後-投票權”的欄目是基於我們將在此次發售後發行的32,447,465股有投票權普通股，包括我們在此次發售中出售的我們有投票權普通股的股份。如果我們的現有主要股東、董事、高級管理人員或他們的關聯實體購買了任何股份，本次發行後由他們實益擁有的我們有投票權普通股的股份數量，包括相關的實益所有權和投票權百分比，將不同於下表所列的數量。此外，在交換已發行激勵單位時將發行的有表決權普通股或限制性有表決權普通股的股份數量將以發行時每個激勵單位的公允價值為基礎，該公允價值將等於本次發行中出售的每股價格。下表所列股份數量是根據假設的首次公開發售價格 每股16.00美元估計的，這是本招股説明書封面所載價格區間的中點。下表不包括可能通過我們的定向股票計劃進行的任何購買，以及下表中確定的受益所有者在本次發售中可能進行的任何購買。

除非另有説明，否則表中列出的每個人的地址是馬薩諸塞州沃爾瑟姆102B室17號樓新月街221號，郵編：02453。

 

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