美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-37923

CRISPR治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人電話號碼，包括區號：+41 (0)41 561 32 77

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。11.42021年6月30日(註冊人2021年第二財季的最後一個交易日)，註冊人普通股在納斯達克全球市場的收盤價。

截至2022年2月11日，註冊人已發行的普通股數量為77,067,587.

以引用方式併入的文件

目錄表

i

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在對我們的業務做出投資決定之前，您應該意識到這些風險和不確定性。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：

II

在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR Treateutics”、“我們”、“我們”和“Our”均指CRISPR治療股份公司及其合併子公司，“我們的董事會”指CRISPR治療股份公司的董事會。

“CRISPR Treateutics®”標準文字標誌和設計標誌TM，“”CTX110TM，“”CTX120TM，“”CTX130TM和“CRISPR TXTM” 是CRISPR治療股份公司的商標和註冊商標。本年度報告Form 10-K中包含的所有其他商標和註冊商標均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標、服務標記和商號可在不使用®或™任何此類遺漏並不意味着放棄任何此類權利。

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的“前瞻性陳述”。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的10-K表格所包含的所有陳述均為前瞻性陳述。這些表述通常通過使用“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“將”、“將”或這些詞語的否定或複數或類似的表達或變體來識別，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和假設，這些風險、不確定性和假設可能會導致我們的實際結果和某些事件的時間與前瞻性陳述中明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本文中確定的因素，以及本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素”一節所討論的因素。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述僅説明截至本報告之日。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

三、

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除法律另有規定外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

這份Form 10-K年度報告包括統計和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及研究、調查和第三方進行的研究中獲得的數據。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。

四.

標準桿T I

項目1.BU天真的。

生意場

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/CAS9代表C有光澤的R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(CRISPR)/CRISPR-AS結合蛋白9(Cas9)是一項革命性的基因編輯技術，是精確改變基因組DNA特定序列的過程。我們的目標是應用這項技術來幹擾、刪除、糾正和插入基因，以治療基因定義的疾病，並設計先進的細胞療法。我們相信，我們的科學專業知識，加上我們的基因編輯方法，可能會為患有罕見和常見疾病的患者提供一種全新的高效和潛在的治癒方法，目前的生物製藥方法對這些患者的成功有限。我們最先進的計劃針對的是基因定義的疾病輸血依賴型貝塔地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)，這兩種疾病的醫療需求尚未得到滿足。我們還在進行幾個基因編輯的同種異體細胞治療計劃，首先是三個用於治療血液系統和實體腫瘤的同種異基因嵌合抗原受體T細胞或CAR-T候選細胞，以及用於治療癌症的研究性、同種異基因、基因編輯、免疫規避和幹細胞衍生治療。1型糖尿病，或T1D。此外，我們正在推進幾個項目，利用體內編輯方法。

使用CRISPR/CAS9進行基因編輯源於細菌中一種自然發生的病毒防禦機制，並由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士率先提出，他是德國柏林馬克斯·普朗克病原體科學單位的代理和創始人之一。Charpentier博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9的關鍵組成部分Cas9核酸內切酶可以被編程在特定位置切割雙鏈DNA的機制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士，因他們的開創性工作分享了2020年的諾貝爾化學獎。我們已經從Charpentier博士那裏獲得了包括CRISPR/CAS9和相關技術在內的知識產權的權利，並通過我們自己的研究和額外的許可內努力，繼續加強我們的知識產權，進一步加強我們在基於CRISPR/CAS9的療法開發方面的領先地位。

我們的產品開發和合作戰略旨在充分挖掘CRISPR/CAS9平臺的潛力，同時最大限度地提高成功開發我們的候選產品的可能性。對於我們最先進的候選產品，我們已經採取了離體在給病人使用CRISPR/Cas9之前，我們使用CRISPR/Cas9編輯人體外細胞的方法。我們也在追求精選體內在這些應用中，我們將基於CRISPR/Cas9的治療藥物直接輸送到人體內的靶細胞。

血紅蛋白病

我們的主要候選產品CTX001是一款正在進行研究的離體CRISPR基因編輯療法正在為患有TDT或嚴重SCD的患者進行評估，在這種療法中，患者的造血幹細胞被改造為在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白(HBF；血紅蛋白F)。HBF是出生時自然存在的攜氧血紅蛋白的一種形式，然後被成人形式的血紅蛋白取代。CTX001升高HbF有可能消除TDT患者的輸血需求，以及SCD患者痛苦和虛弱的血管閉塞危象。CTX001是根據我們與Vertex製藥公司或Vertex之間的聯合開發和商業化協議開發的。

β地中海貧血

我們和Vertex正在對CTX001進行3期開放標籤臨牀試驗，名為GRAPH THAL-111，該試驗旨在評估單劑CTX001在12歲至35歲的TDT患者中的安全性和有效性，包括β0/β0亞型。試驗中的前兩名患者接受了順序治療，根據最初兩名患者的數據表明植入成功並具有可接受的安全性，試驗開始同時進行劑量。GRAPH THAL-111被設計為在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估CTX001在接受CTX001治療的患者中的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在注射CTX001後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。攀登THAL-111的註冊工作已經完成。

在2021年第二季度，在歐洲血液學協會大會上，我們公佈了使用CTX001治療的前15名TDT患者的最新臨牀數據，這些患者在服用CTX001後至少獲得了3個月的隨訪。有關臨牀數據的更多信息，請參見—我們的鉛血紅蛋白病候選產品--CTX001。“

1

鐮狀細胞病

我們和Vertex還在研究CTX001，這是一項3期開放標籤臨牀試驗，名為SCD-121，旨在評估單劑CTX001在12歲至35歲嚴重SCD患者中的安全性和有效性。與TDT的試驗類似，試驗中的前兩名患者接受了順序治療，根據最初兩名患者的數據表明植入成功並具有可接受的安全性，試驗開始進行同時給藥。攀登SCD-121被設計為在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估CTX001在接受CTX001治療的患者中的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在注射CTX001後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。攀登SCD-111的註冊工作已經完成。

在2021年第二季度，在歐洲血液學協會大會上，我們公佈了使用CTX001治療的前7名SCD患者的最新臨牀數據，這些患者在服用CTX001後獲得了至少3個月的隨訪。有關臨牀數據的更多信息，請參見—我們的鉛血紅蛋白病候選產品--CTX001。“

法規名稱-CTX001

CTX001已獲得FDA的多項法規指定，包括用於治療TDT和SCD的再生醫學高級療法或RMAT、快速通道、孤兒藥物和罕見兒科疾病的指定。CTX001還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物稱號，以及優先用藥，或Prime，由EMA指定用於治療TDT和SCD。有關監管指定的影響的更多信息，請參閲“業務-政府規章.”

免疫腫瘤學

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR-T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品特性，並允許更廣泛的患者羣體使用。從離體通過我們的領先計劃獲得的基因編輯能力，我們正在推進幾個免疫腫瘤學細胞治療計劃，包括三個正在進行臨牀試驗的計劃。

CTX110。我們的領先免疫腫瘤學候選產品CTX110是一種針對分化簇19或CD19的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法。CTX110正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗Carbon的研究，該試驗旨在評估幾種劑量水平的CTX110對接受過至少兩種先前治療的復發或難治性B細胞惡性腫瘤的成年患者的安全性和有效性。CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

在2021年第四季度，我們發佈了正在進行的Carbon試驗的最新臨牀數據，26名接受CTX110治療的患者獲得了至少28天的隨訪。有關臨牀數據的更多信息，請參閲“商業-我們領先的免疫腫瘤候選產品-CTX110”。

CTX120。CTX120是一種針對B細胞成熟抗原(BCMA)的健康供體衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法。CTX120正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。CTX120已獲得FDA的孤兒藥物指定。

CTX130。CTX130是一種針對分化簇70(CD70)的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在被開發用於治療實體腫瘤，如腎細胞癌，以及T細胞和B細胞血液系統惡性腫瘤。CTX130正在進行兩個正在進行的獨立的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。用於治療T細胞淋巴瘤的CTX130已獲得FDA的孤兒藥物指定。

再生醫學

為了進一步擴大我們的應用，我們的離體在基因編輯專業知識的幫助下，我們加大了在再生醫學領域的努力。再生醫學，或使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。我們正在尋求基因編輯方法，通過使用CRISPR/Cas9實現免疫逃避、改善現有細胞功能和指導細胞命運，從而允許幹細胞衍生療法的同種異體使用。

2

我們在這一領域的第一個主要努力是在糖尿病方面，我們和ViaCyte，Inc.，或ViaCyte，正在推進多個項目，作為發現、開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法並將其商業化的戰略合作的一部分。我們相信，ViaCyte的幹細胞能力和我們的基因編輯能力的結合，有可能使貝塔細胞替代產品成為候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要同時進行免疫抑制。

VCTX210。VCTX210是一種用於治療T1D的研究、同種異體、基因編輯、免疫規避、幹細胞衍生的候選產品通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發的。我們和ViaCyte正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210的S安全性、耐受性和對T1D患者的免疫逃避。

在生活中

除了我們的離體計劃，我們正在進行一些體內基因編輯程序。我們最初的體內應用針對肝臟、肺、肌肉和中樞神經系統的疾病，並利用成熟的基於基因治療的遞送技術，例如基於脂質納米粒的遞送載體(LNPs)和腺相關病毒載體(AAV載體)。

夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬了我們可以追求的適應症並加快了項目的開發。我們已經建立了廣泛的戰略夥伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。有關某些合作伙伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略夥伴關係和協作.”

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們正在共同開發並準備將用於TDT和SCD的CTX001共同商業化。2021年4月，我們和Vertex同意修改和重申我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，我們將與Vertex合作，繼續開發和準備將用於TDT和SCD的CTX001商業化。我們還於2019年6月與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，開發治療Duchenne肌營養不良症(DMD)和強直性肌營養不良症1型(DM1)的產品並將其商業化。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯同種異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte達成了聯合開發和商業化協議。根據聯合開發和商業化協議，我們和ViaCyte將共同開發和商業化候選產品和共享產品，用於治療世界各地的1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型/需要胰島素的糖尿病。

拜耳。在2019年第四季度，我們達成了一系列交易，根據這些交易，我們和拜耳醫療有限責任公司終止了2015年的協議，該協議創建了合資企業Casebia Treateutics Limited Response Partnership或Casebia，以發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。在這方面，Casebia成為了我們的全資子公司。我們和拜耳還簽訂了一項新的期權協議，根據該協議，拜耳有權在特定時間段內共同開發和共同商業化兩種用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A疾病的產品，或在某些情況下獨家許可此類可選產品。

恩卡爾塔。2021年第二季度，我們與Nkarta，Inc.達成了一項研究與合作協議，將我們的基因編輯技術和T細胞專業知識與Nkarta的領先自然殺手(NK)細胞發現、開發和製造能力結合在一起。在合作下，我們和Nkarta正在共同開發兩種來自捐贈者的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品，並將其共同商業化，其中一種針對CD70，另一種候選產品結合了NK和T細胞。

3

卡西達。2021年第二季度，我們與Capsida BioTreateutics，Inc.或Capsida簽訂了一項戰略合作協議，以開發體內利用工程AAV載體提供的基因編輯療法，用於治療肌萎縮側索硬化症(ALS)和弗里德里希共濟失調。根據協議，我們領導Friedreich的共濟失調計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行基因編輯活動，Capsida領導ALS計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行衣殼工程。Capsida的高通量AAV工程平臺旨在生成針對特定組織類型進行優化的衣殼，並限制與目標疾病無關的組織和細胞類型的轉導，從而潛在地提高我們基因編輯研究療法的活性和耐受性。我們和Capsida都可以選擇共同開發對方牽頭的項目並將其共同商業化。

我們的使命是為嚴重的人類疾病創造變革性的基於基因的藥物。我們相信，我們經驗豐富的團隊，加上我們的科學專業知識、產品開發戰略、合作伙伴關係和知識產權，使我們成為基於CRISPR的療法開發的領導者。

基因編輯背景

有數以千計的疾病是由DNA序列異常引起的。傳統的小分子和生物療法在治療其中許多疾病方面的成功有限，因為它們未能解決根本的遺傳原因。較新的方法，如RNA療法和病毒基因療法，更直接地針對與疾病相關的基因，但每種方法都有明顯的侷限性。基於RNA的療法，如信使核糖核酸和小幹擾核糖核酸，面臨重複給藥和相關毒性的挑戰。非整合病毒基因治療平臺，如AAV，可能具有有限的持久性，因為它們不會永久性地改變基因組，並且由於產生的免疫反應而在重新給藥時療效有限。整合病毒基因治療平臺，如慢病毒，永久性地改變基因組，但這樣做是隨機的，這導致了不良突變的可能性。此外，細胞可能會識別轉導的基因是外來的，並通過減少它們的表達來做出反應，從而限制了它們的有效性。因此，儘管自繪製人類基因組圖譜以來，我們對遺傳病的瞭解大大增加，但我們有效治療這些疾病的能力卻是有限的。

我們相信，基因編輯有可能實現下一代療法，並通過精確的基因修飾為許多遺傳病提供潛在的根治療法。此外，改變DNA序列的能力除了用於治療基因定義的疾病之外，還有其他用途。CRISPR/Cas9基因編輯還可以使基於細胞的療法的工程成為可能，使其更有效、更安全，並可用於更廣泛的患者羣體。細胞療法已經開始對某些疾病產生重大影響，基因編輯可能有助於加快包括腫瘤學和糖尿病在內的不同疾病領域的進展。

基因編輯的過程包括使用酶在特定位置切割DNA，精確地改變細胞基因組中的DNA序列。在切割後，自然的細胞過程修復DNA以沉默或糾正不需要的序列，潛在地逆轉它們的負面影響。重要的是，由於基因組本身在這個過程中被修改，這種變化在患者身上是永久性的。前幾代基因編輯技術，如鋅指核酸酶(ZFN)、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)和巨核酸酶，依賴於工程蛋白質-DNA相互作用來控制編輯位置。雖然這些系統是展示基因編輯潛力的重要第一步，但由於工程蛋白質-DNA相互作用的複雜性，它們的開發在實踐中一直具有挑戰性。相比之下，CRISPR/Cas9是由RNA-DNA相互作用指導的，這種相互作用更可預測，工程和應用也更直接。因此，我們繼續投資於擴大我們的CRISPR平臺，以便我們可以適當地採用各種技術。

CRISPR/CAS9技術

CRISPR/Cas9進化為一種自然發生的防禦機制，保護細菌免受病毒感染。查彭蒂埃博士和她的合作者闡明瞭這一機制，並開發了適應和簡化這種機制的方法，以用於基因編輯。為了表彰這一開創性的工作，查彭蒂埃博士與她的合作者、加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士一起獲得了2020年諾貝爾化學獎。他們描述的CRISPR/CAS9技術由三個基本組件組成：CRISPR-AS相關蛋白9，或Cas9，CRISPR RNA，或crRNA，以及反式激活CRISPR RNA，或trrRNA。Cas9與這兩個RNA分子結合在一起，被描述為可以對選定的雙鏈DNA進行特定切割和編輯的“分子剪刀”。

4

查彭蒂埃博士和她的合作者進一步簡化了用於基因編輯的系統，將crRNA和trrRNA組合成一個稱為引導RNA的單一RNA分子。引導RNA與Cas9結合，並可根據Watson-Crick鹼基配對規則進行編程，將Cas9酶定向到特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技術可用於在目標基因的特定位置切割DNA，為開發基於基因編輯的療法提供了強大的工具。

一旦DNA被切斷，細胞就會使用自然發生的DNA修復機制來重新連接被切斷的末端。如果進行一次切割，稱為非同源末端連接的過程可能會導致鹼基對的添加或缺失，擾亂原始DNA序列並導致基因失活。通過使用兩個針對不同位點的引導RNA，也可以刪除更大的DNA片段。在每個位點上切割後，非同源末端連接將分離的末端連接在一起，從而刪除了插入序列。或者，如果在CRISPR/Cas9機制旁邊添加DNA模板，細胞可以通過稱為同源定向修復的過程糾正基因，甚至插入新基因。

CRISPR/Cas9基因編輯

我們認為CRISPR/Cas9是一種多功能技術，可以用來幹擾、刪除、糾正或插入基因。我們打算利用CRISPR/CAS9系統的多功能性和模塊化，為特定的疾病應用調整和快速定製個別組件。因此，我們認為CRISPR/Cas9可能形成一類新的治療方法的基礎，具有治療罕見和常見疾病的潛力。鑑於CRISPR/CAS系統的優勢，多個學術團體開發了基於CRISPR/CAS9的新技術，如基本編輯和素數編輯。雖然這種基於CRISPR/CAS的新技術仍處於初級階段，但在特定的應用中，它可能會比包括CRISPR/CAS9技術在內的現有基因編輯技術具有優勢。

5

我們的管道

下表彙總了我們的產品開發渠道的狀態：

造血計劃

背景

我們主要是利用離體治療與造血系統有關的疾病的方法。造血系統是指參與生產血液的器官和組織系統，如骨髓、脾和淋巴結。今天，我們針對的許多造血系統疾病都是通過異基因造血幹細胞移植或異基因造血幹細胞移植來治療的。在進行allo-HSCT時，醫生用從另一個人那裏獲得的含有正常基因的細胞來替換患者的含有缺陷基因的造血細胞。不幸的是，並不是所有的患者都能找到合適的捐贈者。接受allo-HSCT的患者面臨與免疫抑制、移植排斥反應和移植物抗宿主病相關的感染等併發症的高風險，移植組織(移植物)中的免疫細胞識別受者(宿主)為“異體”，並開始攻擊宿主的細胞。

與allo-HSCT不同，我們的方法是直接從患者身上獲取幹細胞，編輯目標基因離體，並將這些相同的細胞重新注入患者體內。我們相信這一點離體使用患者自身細胞的基因編輯方法可能比allo-HSCT提供更好的結果。

我們的主要項目--血紅蛋白病症

血紅蛋白病是一組不同的遺傳性血液疾病，由血紅蛋白的合成或結構變化引起。我們與Vertex在血紅蛋白疾病方面的領先項目旨在開發一種單一的、具有潛在療效的基於CRISPR/Cas9的療法來治療β地中海貧血和SCD。這些疾病是由編碼β珠蛋白的基因突變引起的。貝塔球蛋白是血紅蛋白的重要組成部分，血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，負責輸送氧氣並清除全身的二氧化碳。有幾個因素使這些誘人的先兆具有吸引力，包括：(1)高度未得到滿足的醫療需求，(2)引人注目的市場潛力，(3)眾所周知的遺傳學和(4)利用離體基因破壞策略。

6

β地中海貧血

概述

β地中海貧血是一種與血紅蛋白生成減少有關的血液疾病。這種疾病是由導致β珠蛋白表達不足的突變引起的，這可能導致的症狀不僅與缺乏血紅蛋白有關，還與紅細胞中未配對的α珠蛋白積聚有關。與β地中海貧血相關的症狀的嚴重程度取決於血細胞中存在的功能性β珠蛋白的水平。未配對的阿爾法珠蛋白鏈對紅細胞有毒，並縮短紅細胞壽命。在最嚴重的情況下，被描述為嚴重的貝塔地中海貧血，功能性貝塔珠蛋白要麼完全缺失，要麼減少，導致嚴重貧血。在這些患者中，骨髓不能與紅細胞的破壞保持同步，因此這些患者需要定期輸血。雖然慢性輸血可以有效地解決症狀，但它們往往會導致鐵負荷過高，進行性心臟和肝臟衰竭，最終導致過早死亡。患有輕度β地中海貧血的患者可能會經歷一些輕微的貧血，甚至沒有症狀。據估計，全世界每年的貝塔地中海貧血總髮病率為60,000名新生兒，美國和歐盟的總患病率估計約為16,000人，全世界有20多萬人活着並登記為接受該疾病的治療。

當前治療方案的侷限性

貝塔地中海貧血最常見的治療方法是慢性輸血。依賴輸血的患者通常每兩到四周接受一次輸血，長期輸血往往會導致體內鐵水平升高，這可能會在相對較短的時間內導致器官損傷。患者經常被給予鐵絡合劑，或降低血液中鐵水平的藥物，這與他們自己的重大毒性有關。在發展中國家，由於無法獲得長期輸血，大多數患者在兒童早期死亡。此外，一種治療貝塔地中海貧血的疾病修改療法Reblozyl(luspatercept-AAMT)於2019年獲得FDA批准。

治療這種疾病的一種潛在療法是allo-HSCT，但很少有患者選擇接受這種手術，因為它相關的發病率和死亡率，以及缺乏匹配和自願的捐贈者。此外，EMA還向Zynteglo(自體CD34)授予了有條件的營銷授權+編碼β的細胞A-T87Q-藍鳥生物公司開發的慢病毒基因療法(珠蛋白基因)，2019年用於治療某些TDT患者，但在2021年，藍鳥生物公司將Zynteglo從歐洲市場撤出。我們相信，我們的治療方法可以為這種毀滅性的疾病提供一種潛在的治癒方法。

鐮狀細胞病

概述

SCD是一種遺傳性紅細胞疾病，由β珠蛋白基因的特定突變引起，該突變導致紅細胞功能異常。在氧氣濃度低的情況下，異常的血紅蛋白聚集在紅細胞內，導致紅細胞呈鐮狀，變得僵硬。這些鐮狀細胞阻塞血管，限制流向器官的血液，最終導致嚴重疼痛、感染、中風、整體生活質量低下和過早死亡。患者還會經歷溶血增加，導致貧血。據估計，全球SCD的發病率為每年30萬名新生兒，全世界有2000萬至2500萬人患有這種疾病。在美國和歐盟，總患病率估計為15萬人。

當前治療方案的侷限性

與貝塔地中海貧血一樣，在醫療基礎設施可以支持的地區，溶血水平較高的SCD患者的標準治療包括長期輸血，這與螯合療法具有相同的鐵超載和毒性相關風險。FDA和/或EMA也批准了幾種治療SCD的疾病修改療法，包括羥基脲、Adakveo(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)。異基因造血幹細胞移植是另一個潛在的治療選擇。雖然allo-HSCT為SCD提供了唯一可能治癒的治療途徑，但考慮到這些患者存在與移植相關的發病率和死亡率的重大風險，以及缺乏匹配的和自願的捐贈者，它通常被避免。

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我們的基因編輯方法

我們治療β地中海貧血和SCD的治療方法採用基因編輯來上調伽瑪珠蛋白的表達，這是一種通常只存在於新生兒中的血紅蛋白亞單位。含有伽馬球蛋白而不是β球蛋白的血紅蛋白被稱為胎兒血紅蛋白，或HBF。在大多數人中，HBF在嬰兒時期就消失了，因為伽馬珠蛋白通過自然發生的伽馬珠蛋白基因抑制被β珠蛋白取代。貝塔地中海貧血和SCD的症狀通常在出生後幾個月才表現出來，那時HBF水平已經顯著下降。一些患有β地中海貧血或SCD的患者HbF水平升高，並持續到成年，這種情況被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持久性，或HPFH。患有HPFH的患者通常沒有症狀，或者經歷了更輕微的疾病。這種保護性的HPFH情況已被證明是由於這些患者的基因組DNA發生了特定的變化，要麼是在珠蛋白基因區域，要麼是在控制珠蛋白基因表達水平的某些遺傳調節元件上。

鐮狀細胞病和β地中海貧血患者HbF水平與發病率的關係

CRISPR/Cas9治療血紅蛋白疾病的另一種方法是糾正突變的β珠蛋白基因。我們選擇HBF上調策略作為我們的初始方法，因為涉及的基因中斷策略的效率和一致性，這一策略對包括貝塔地中海貧血患者在內的各種不同β珠蛋白突變的抵消能力，以及支持HPFH患者沒有症狀的自然病史數據。

我們的鉛血紅蛋白病候選產品-CTX001

我們的主要候選產品CTX001使用CRISPR/Cas9來模擬HPFH患者自然產生的高水平HBF。為了達到這一效果，CTX001使用CRISPR/Cas9來破壞BCL11A基因的紅系特異性增強子。該基因編碼BCL11A蛋白，這是使大多數人的HBF水平保持在較低水平的關鍵因素。破壞BCL11A紅系特異性增強子會降低BCL11A在紅系細胞中的表達，從而上調γ珠蛋白的表達並增加HBF水平。

我們的治療方法包括從患者體內分離出能產生紅細胞的造血幹細胞，並對這些細胞進行治療。離體使用CRISPR/Cas9來破壞BCL11A紅系特異性增強子，並將編輯後的細胞重新引入患者體內。我們相信，一旦重新注入患者體內，這些轉基因幹細胞將產生含有高水平HBF的紅細胞。在β地中海貧血中，升高HbF可能會降低未配對的α-珠蛋白鏈的毒性，從而延長紅細胞壽命。因此，CTX001有可能減少甚至消除這些患者的輸血需求。在SCD中，升高的HbF可能會阻止細胞鐮狀，因此在大多數紅細胞中達到足夠高的HbF可以顯著減少或消除與疾病相關的症狀。

我們相信我們的CRISPR/Cas9基因編輯策略在開發用於治療血紅蛋白疾病的基因療法方面可能比其他基因療法具有顯著的優勢。例如，基於慢病毒的治療包括在整個基因組中隨機整合珠蛋白基因的一個或多個副本。根據DNA在基因組中的確切位置，新引入的基因的表達水平可能會有所不同，導致表達水平不一致和可變。我們相信，我們的策略可能會導致珠蛋白在高比例細胞中的表達更加均勻。此外，每一次隨機的慢病毒整合都可能產生突變，這可能會帶來相關的安全問題，包括致癌的可能性。相反，CRISPR/Cas9針對特定的基因組位點進行編輯，到目前為止，我們還沒有檢測到我們的CTX001引導RNA的脱靶活性。

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臨牀前研究

在使用CTX001的臨牀前研究中，我們的CRISPR/Cas9基因編輯過程表明，在大量細胞中，我們能夠在臨牀規模上以大約80%的等位基因編輯效率編輯HSC。我們在所有幹細胞亞羣中觀察到了這種高編輯效率，包括在長期重新填充HSCs中。之後體外培養對於紅系分化，這種編輯導致HbF在編輯的細胞中佔總血紅蛋白的30%以上，而在研究的對照組中，HbF約為10%。在每個細胞的基礎上，超過90%的細胞在所需位置進行了修改，76%的細胞在目標基因的兩個副本中進行了編輯，16%的細胞在目標基因的一個副本上進行了編輯。我們估計在此之後體外培養紅系分化這種編輯率導致在目標基因的兩個拷貝上編輯的細胞中HBF表達水平超過35%，而在一個基因上編輯的細胞中HBF表達水平超過20%。

人CD34的編輯效率+細胞和由此產生的HBF比率體外培養紅系分化

在旨在測試CTX001安全性的臨牀前小鼠模型中，經過基因編輯的HSCs保持了長期移植和分化為多個譜系的能力。毒理學研究表明，與對照組相比，編輯細胞的生物分佈沒有顯著發現，也沒有差異。最後，在評估了5,000多個同源位點和2,000多個同源無關位點後，沒有檢測到CTX001指南RNA的脱靶活性。

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CTX001植入法體內在小鼠身上1

臨牀試驗

我們和Vertex正在兩個3期開放標籤臨牀試驗中研究CTX001，這些試驗旨在評估單劑CTX001對12歲至35歲的TDT患者(攀登Thal-111)和嚴重SCD患者(攀登SCD-121)的安全性和有效性。每項臨牀試驗中的前兩名患者都按順序進行治療，根據每項臨牀試驗中最初兩名患者的數據表明植入成功並具有可接受的安全性，該臨牀試驗開始同時給藥。這兩項臨牀試驗都是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤調查。每個患者都將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，即SCRADE-131，以評估CTX001在服用了SCD-121或SCD-111的患者中的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在注射CTX001後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。

這些臨牀試驗正在進行中。到目前為止，在這兩項研究中，已有70多名患者服用了CTX001，登記工作已經完成。

CTX001已獲得FDA的多項監管指定，包括治療TDT和SCD的RMAT、Fast Track、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定。CTX001還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物稱號，以及EMA的主要治療TDT和SCD的稱號。

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攀登THAL-111和攀登SCD-121第三階段試驗研究程序示意圖

我們和Vertex之前在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了每個臨牀試驗中第一個接受治療的患者的結果。在2021年第二季度的歐洲血液學協會大會上，我們公佈了前15名接受CTX001治療的TDT患者的最新臨牀數據，截至2021年3月30日的數據截止日期，這些患者在服用CTX001後至少獲得了3個月的隨訪(範圍：4至26.2個月)，因此可以評估初步的安全性和有效性結果。所有15名患者都表現出類似的反應模式，總血紅蛋白和HbF迅速和持續上升。在HbF水平升高的推動下，這些患者的總血紅蛋白水平都有了臨牀上有意義的改善，最後一次治療的HbF水平在8.9到16.9g/dL之間，上一次治療的HbF水平在67.3%到99.6%之間。在所有患者中，HbF的升高轉化為輸液獨立性。所有15名患者在注射CTX001後不久停止接受包裝紅細胞或pRBC的輸注，最後一次pRBC輸注發生在CTX001注射後0.7至2.0個月之間。所有患者，包括6名貝塔0/貝塔0或其他嚴重基因型的患者，在最後一次隨訪中都沒有輸血。在隨訪至少6個月的10名患者中，超過98%的紅細胞或紅細胞表達HBF，這表明HBF在全細胞中分佈。此外，現有的骨髓等位基因編輯數據，包括10名至少有6個月隨訪的患者，其中5名患者至少有12個月的隨訪，1名患者至少有24個月的隨訪，顯示了持久的效果。與這一骨髓等位基因編輯數據一致，截至數據截止日期隨訪超過一年的所有五名患者都顯示出穩定和持久的治療反應，包括第一名接受CTX001治療的患者，在服用CTX001 24個月後的最後一次訪問中，他的總血紅蛋白水平為14.7g/dL，HbF水平為14.1g/dL。

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TDT早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb

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CTX 001輸注後不依賴輸血的持續時間

所有15例患者的安全性數據通常與自體幹細胞移植和清髓性預處理一致。大多數不良事件或AE發生在CTX 001輸注後的前60天內。3例患者發生了嚴重AE或SAE，被評估為僅與白消安相關或可能相關：靜脈閉塞性肝病（2例患者）、發熱性中性粒細胞減少症（1例患者）、結腸炎（1例患者）和肺炎（1例患者）;所有這些事件均已消退。1例患者發生了4起研究者評估為與CTX 001相關或可能相關的SAE：頭痛、噬血細胞性淋巴組織細胞增多症或HLH、急性呼吸窘迫綜合徵和特發性肺炎綜合徵（後者也與白消安相關）。所有SAE均發生在HLH背景下，並已消退。其他患者未報告與CTX 001相關的SAE。大多數非嚴重不良事件被認為是輕度至中度。除上述截至數據截止日期的數據外，1例隨訪時間不到3個月的TDT患者（因此未納入數據截止日期）發生了小腦出血SAE，認為與白消安預處理相關，並已消退。

CLIMB-121在重度SCD中的試驗

在2021年第二季度的歐洲血液學協會大會上，我們介紹了來自前7名接受CTX 001治療的SCD患者的更新臨牀數據，這些患者在截至2021年3月30日的數據截止日期之前，在CTX 001給藥後至少隨訪了3個月（範圍：4.9至22.4個月），因此可以評估初始安全性和療效結果。所有7名患者均顯示出相似的反應模式，通過最後分析，總血紅蛋白和HbF快速持續增加，血管閉塞性危象或VOC消除。所有7例患者在CTX 001輸注後均保持無VOC，末次訪視時總血紅蛋白水平正常至接近正常，總血紅蛋白水平有臨牀意義的改善，包括末次訪視時總血紅蛋白水平從11 g/dL降至15.9 g/dL，HbF水平從39.6%降至49.6%。觀察到溶血標誌物（如血清乳酸脱氫酶和結合珠蛋白）的改善，所有4例在6個月時具有結合珠蛋白數據的患者在6個月訪視時均可檢測到結合珠蛋白。此外，從4例至少隨訪6個月的患者中收集的骨髓等位基因編輯數據，其中2例在CTX 001輸注後隨訪12個月，證明瞭持久的效果。截至數據截止日期，2例SCD患者的隨訪時間超過1年，均表現出穩定和持久的治療反應。

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SCD患者早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb

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CTX 001輸注後無VOC的持續時間

7例患者的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓性預處理基本一致。沒有與CTX 001相關的SAE，大多數非嚴重不良事件被認為是輕度至中度。大多數AE發生在CTX 001輸注的前60天內。在CTX 001輸注後，1例患者發生了與白消安相關的膿毒症SAE，該事件已消退。

免疫腫瘤學項目

O在過去的幾年中，腫瘤學界對免疫腫瘤學或利用免疫系統攻擊癌細胞的治療領域的興趣迅速增長。工程免疫細胞療法就是這樣一種方法，其中免疫系統細胞如T細胞經過遺傳修飾，使它們能夠識別和攻擊癌細胞。

工程細胞療法已經證明瞭令人鼓舞的結果，導致自體CD 19靶向CAR-T產品獲得三次批准，並可能成為一種全新的腫瘤治療方法;然而，實現這一全部潛力將需要克服一些關鍵挑戰。開發中的大多數工程細胞療法需要為每個接受治療的患者創建獨特的產品，這是一種過去在腫瘤學領域被證明具有挑戰性和成本高昂的方法。這種定製的製造過程需要時間，在此期間，患者的疾病可能會進展，有時根本無法生產出可行的產品。此外，這些版本的工程細胞療法似乎在治療實體瘤的能力方面受到限制，並且已經證明瞭需要複雜管理方案的高毒性率。相比之下，同種異體工程化T細胞療法可以“現成”施用，因此可以具有立即可用性、改善的可及性、更簡單的物流、更大的一致性（因為每個批次產生許多劑量）和靈活的給藥（無論是通過劑量滴定還是再給藥）。

我們預計，最終在免疫腫瘤學中取得成功的細胞工程策略將涉及多種遺傳修飾，我們相信CRISPR/Cas9將在其中發揮核心作用。雖然其他基因編輯平臺可能用於這些目的，但CRISPR/Cas9特別適合多重編輯，即在單個細胞內修飾和/或插入多個基因。目前的基因編輯技術需要不同的蛋白酶用於每種遺傳修飾，由於效率、細胞毒性和/或製造挑戰，它們可以同時進行的編輯數量可能受到限制。相比之下，CRISPR/Cas9具有使用單個Cas9蛋白和多個小嚮導RNA分子有效進行多次編輯的潛力。

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在我們的免疫腫瘤細胞療法中，我們正在使用CRISPR/Cas9的多重功能，以實現同種異體給藥，並引入額外的基因編輯，旨在提高這些候選產品的療效或安全性。此外，我們正在利用我們的CRISPR平臺來實現持續創新的過程，在此過程中，我們將增量編輯納入下一代產品中，以進一步提高治療效益。我們將繼續擴大我們的多路複用能力，以幫助我們實現工程細胞治療在免疫腫瘤學中的全部潛力，包括實體瘤。鑑於我們相信CRISPR/Cas9將在未來的工程細胞治療中發揮重要作用，我們迄今為止選擇保留我們的同種異體CAR-T細胞項目的全部所有權。

此外，多個研究小組已經開始證明其他免疫細胞（如自然殺傷細胞或NK細胞）在免疫腫瘤治療中的效用。為了擴大我們在T細胞以外的基因編輯免疫細胞治療方面的努力，我們與Nkarta建立了合作關係，將我們的基因編輯技術和細胞治療專業知識與Nkarta領先的NK細胞發現，開發和製造能力結合起來。我們和Nkarta正在共同開發和共同商業化兩種供體來源的基因編輯CAR-NK細胞候選產品，其中一種靶向CD 70。此外，我們正在共同開發和共同商業化一種結合NK和T細胞的候選產品，以利用這兩種細胞類型的獨特優勢。

我們的領先免疫腫瘤產品發佈日期-CTX 110

我們的主要免疫腫瘤學候選產品CTX 110是一種健康供體來源的基因編輯的同種異體CAR-T研究性治療，靶向CD 19陽性惡性腫瘤，如某些淋巴瘤和白血病。CTX 110的主要目的是通過治療來自單個批次的許多不同患者來克服為具有給定腫瘤類型的每個患者創建獨特產品的低效和成本，我們將其稱為“現成”療法。為了產生CTX 110，我們使用我們的基因編輯技術對取自健康供體的T細胞進行了三種修飾：（i）消除T細胞受體或TCR以降低候選產品中移植物抗宿主病或GvHD的風險，（ii）將CD 19定向CAR位點特異性插入候選產品中。 跟蹤基因和（iii）I類主要組織相容性複合物，MHC I，從細胞表面去除，以改善CAR-T細胞在“現成”環境中的持久性。我們相信這種方法將優於其他正在開發的同種異體CAR-T產品，這些產品使用整合病毒半隨機插入CAR，並且不包括MHC I敲除以增加持久性。

臨牀前研究

如下圖所示，我們已經證明瞭高效生成CTX 110所需的編輯能力，並且在臨牀前測試中，CTX 110延長了具有CD 19陽性異種移植腫瘤模型的小鼠的生存期，這與當前一代CAR-T產品相當。

通過多重編輯高效生產CTX110並延長CTX110處理的小鼠在播散性Nalm6異種移植瘤模型中的存活

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臨牀試驗

我們目前正在對CTX110進行一期單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗Carbon，旨在評估幾種劑量水平的CTX110對接受過至少兩種先前治療的復發或難治性B細胞惡性腫瘤的成年患者的安全性和有效性。Carbon臨牀試驗正在進行中，我們已經將其擴展為一項關鍵試驗，納入了鞏固劑量，並已開始在這一關鍵手臂上為患者提供劑量。CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

碳素試驗設計

2021年10月，我們分享了我們的Carbon試驗的最新臨牀數據。截至2021年8月26日的數據截止日期，30名大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者入選，其中26名患者接受了CTX110治療，並獲得了至少28天的隨訪，並納入了分析。所有26例患者都有侵襲性LBCL，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤，或DLBCL，未特殊説明(NOS)，高度惡性淋巴瘤(如，三重打擊)和轉化濾泡性淋巴瘤，或TfL。大多數患者患有IV期淋巴瘤，對進入試驗前的最後一線治療無效。大約31%的患者在第一次淋巴瘤治療後的9個月內通過兩種或兩種以上的治療方案取得進展，並接受了CTX110治療，這表明疾病進展迅速。患者在接受由氟達拉濱(30 mg/m)組成的標準淋巴淨化方案三天後，單次輸注CTX1102/天)和環磷酰胺(500毫克/米2/天)。劑量升級始於3000萬個CAR陽性T細胞(劑量水平1；DL1)，並升級到6億個CAR陽性T細胞的最高劑量(劑量水平4；DL4)。隨着疾病的進展，患者可以重新服用CTX110。

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碳病人流

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碳患者的基線特徵

下面顯示了26名接受CTX110治療並獲得至少28天隨訪的患者的數據。在劑量水平2或DL2及以上治療的患者的總有效率(ORR)和完全應答率(CR)都顯示在意向治療(ITT)和改良的ITT(MITT)的基礎上。ITT包括所有登記的患者(DL2及以上患者24例)，而MITT僅包括那些接受CTX110輸注的患者(DL2及以上患者23例)。歷史上，自體CAR-T研究報告了使用MITT方法的初步療效結果。這種方法將一些試驗中多達三分之一的入選患者排除在療效分析之外--主要是那些在製造期間經歷了疾病快速進展或死亡的患者，或者對他們來説，自體CAR-T細胞製造是不成功的。相比之下，因為CTX110是“現成的”，不需要針對特定患者的製造，幾乎所有登記參加Carbon的患者都可以接受CTX110輸注。

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CTX110的劑量依賴性反應觀察

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使用CTX110觀察到的持久響應

CTX110出現劑量依賴性反應和持久的完全反應。單劑量CTX110在DL2及以上的患者在ITT基礎上獲得58%的有效率和38%的CR率。在不同的患者中觀察到了反應，包括患有難治性疾病、巨大疾病的患者，或者在之前的自體幹細胞移植後進展的患者。疾病評估由調查員根據2014年盧加諾反應標準進行審查。數據還顯示了CTX110產生持久緩解的潛力，21%的6個月緩解率證明瞭這一點(在第28天獲得CR的9名患者中，有4名在6個月時仍處於CR狀態；另外5名患者尚未達到他們的6個月評估點)。

此外，我們相信，根據觀察到的藥代動力學或PK曲線和明確的劑量反應，鞏固劑量可以改善CTX110已經具有競爭力的概況。CTX110的PK圖譜顯示顯著且一致的擴張，血液中的峯值擴張通常發生在注射後8至10天。在大多數患者中，在接下來的兩到三週內，血液中CTX110的水平下降，並在接近第28天時接近檢測極限。當再次給藥時，CTX110表現出類似的擴張曲線，沒有證據表明抗人類白細胞抗原或抗藥物抗體加速了CAR-T細胞的清除。這些數據表明，標準劑量的淋巴清除化療為CTX110的活性創造了一個窗口，並支持一個月的鞏固劑量。此外，CTX110具有明顯的劑量反應，我們認為這是由效應器與靶點或E：T比率驅動的。如下圖所示，臨牀反應與E：T比率相關，存在一個明顯的閾值(虛線所示)，如果超過這個閾值，64%(7/11)的患者會達到完全緩解。在此閾值以下，只有17%(2/12)的患者完全緩解。在腫瘤體積較低的情況下給予CTX110治療，完全緩解的可能性顯著增加。這些數據支持鞏固劑量策略，即在腫瘤體積較小的一個月時給予第二劑CTX110。我們相信，這一策略有可能通過消除單次注射未能完全消除的患者的任何殘留腫瘤，從而導致更高的持久完全應答率。

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CTX110表現出劑量反應，較高的效應器與靶點比率可獲得更好的反應

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CTX110在所有劑量水平下耐受性良好

CTX110在所有劑量水平下耐受性良好。所有可評估患者感興趣的不良事件如上表所示。沒有移植物抗宿主病或GvHD病例。未觀察到去淋巴化療或CTX110的輸注反應。根據美國移植與細胞治療學會(ASTCT)的標準，所有的細胞因子釋放綜合徵(CRS)病例都是1級或2級，要麼不需要特殊幹預，要麼通過標準的CRS治療得到解決。在再次服用CTX110的患者中，CRS的頻率和嚴重程度都沒有增加。唯一的3級或更高級別的免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)病例是併發HHV-6腦炎的患者。這位患者在DL4接受了CTX110治療，並在第25天通過PET/CT評估獲得了完全緩解。第二天，患者因發燒的中性粒細胞減少而住院，並出現短期記憶喪失和精神錯亂的症狀，最終進展為嚴重的閉塞，需要插管。他最初接受了類固醇、阿納金納和鞘內化療的治療，但沒有改善。患者後來被發現HHV-6和HHV-6腦炎重新激活，並接受了抗病毒治療。決定撤回支持性治療，患者在注射CTX110 52天后死亡。在任何其他接受劑量水平3到DL4治療的患者中都沒有ICAN病例。在DL2治療的1名患者(4%)有2級ICAN，通過標準幹預在24小時內得到改善。只有兩名患者(9%)經歷了3級或更高級別的感染：上文討論的HHV-6腦炎患者，以及1名發生假單胞菌敗血癥並在4天內消失的患者。在注射CTX110後，還發生了另外兩個嚴重的不良事件(眼眶周圍蜂窩織炎和發熱性中性粒細胞減少症)，這兩個事件都得到了緩解，並被確定與疾病進展或CTX110無關。

CTX120

我們的第二個免疫腫瘤學候選藥物CTX120是一種針對BCMA的健康供體衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，正在開發中，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤。BCMA在CAR-T細胞治療中具有誘人的特性，即表達於B系細胞表面，特別是多發性骨髓瘤中的漿細胞，而不表達於其他組織和細胞類型。因此，BCMA已成為自體CAR-T細胞治療的有希望的靶點。我們認為，在多發性骨髓瘤患者中，考慮到患者T細胞健康狀況不佳，經過許多先前的治療，異基因治療可能比自體CAR-T有明顯的優勢。

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臨牀前研究

為了產生CTX120，我們對健康捐贈者的T細胞進行了與對CTX110相同的三種修改，但插入了BCMA特異性CAR。CTX120利用了為CTX110開發的許多功能和試劑，加快了其開發速度。如下圖所示，在CTX120的臨牀前研究中，我們觀察到CTX120治療的所有小鼠的異種移植多發性骨髓瘤模型完全消除。

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CTX120消除皮下RPMI-8226多發性骨髓瘤模型

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臨牀試驗

我們目前正在對CTX120進行一期單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。用於治療多發性骨髓瘤的CTX120已獲得FDA的孤兒藥物指定.

CTX130

我們的第三個免疫腫瘤學候選藥物CTX130是一種針對CD70的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，CD70是一種在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上表達的抗原。CTX130正在開發中，用於治療實體腫瘤，如腎細胞癌，以及T細胞和B細胞血液系統惡性腫瘤。一些癌症表達CD70，包括非霍奇金淋巴瘤、某些T細胞淋巴瘤、腎細胞癌、膠質母細胞瘤以及胰腺癌、肺癌和卵巢癌，而正常組織不表達或表現出極其有限的表達。這一目標使我們能夠從血液病癌症，如非霍奇金淋巴瘤，過渡到實體腫瘤癌症，如腎細胞癌。

臨牀前研究

為了產生CTX130，我們包括了CTX110和CTX120中使用的相同的三個修飾，加上敲除T細胞中的CD70基因以增加CAR-T細胞的功能。如下圖所示，在臨牀前研究中，CTX130在所有接受治療的小鼠中消除或嚴重抑制了移植腎細胞癌模型的生長，無論是初始治療還是再次挑戰。此外，與CD70基因保持完整的CAR-T細胞相比，CTX130表現出更好的功能。

額外的編輯改進了CTX130對皮下A498腎癌模型的性能

臨牀試驗

我們目前正在對CTX130進行兩個正在進行的獨立、單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。用於治療T細胞淋巴瘤的CTX130已獲得FDA的孤兒藥物指定。

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再生醫學項目

再生醫學，或使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。該領域正在接近臨牀概念證據開始出現的地步。這些努力中的大多數使用未經修改的幹細胞，通過基因編輯對這些細胞進行基因工程的潛力很大。我們正在尋求基因編輯方法，通過使用CRISPR/Cas9實現免疫逃避、改善現有細胞功能和指導細胞命運，從而允許幹細胞衍生療法的同種異體使用。我們在這一領域的第一個主要努力是與我們的合作伙伴ViaCyte一起治療糖尿病。

糖尿病中的ViaCyte協作

胰島移植的臨牀數據表明，β細胞替代方法可能會為需要胰島素的糖尿病患者提供好處。ViaCyte開創了從幹細胞生成胰腺系細胞並將其安全有效地輸送給患者的方法。PEC-Direct是ViaCyte的主要候選產品，目前正在臨牀上進行評估，它使用了一種非免疫保護性遞送設備，允許直接使細胞療法血管化。這種方法有可能帶來持久的好處；ViaCyte已經發布了有希望的概念驗證數據，即其幹細胞衍生療法可以在T1D患者中產生胰島素。然而，由於患者的免疫系統會將這些細胞識別為外來細胞，PEC-Direct將需要長期的免疫抑制來避免排斥反應。因此，PEC-Direct正在被開發為T1D高危併發症患者的一種治療方法。

我們的基因編輯技術提供了通過以下方式保護移植細胞免受患者免疫系統影響的潛力離體編輯用於產生胰腺系細胞的幹細胞系內的免疫調節基因。我們相信，CRISPR/CAS9的速度、特異性和多路複用效率使我們的技術非常適合這項任務。此外，我們的CRISPR平臺支持持續創新的過程，在下一代候選產品中加入增量編輯，目的是進一步增加治療效益。

與我們的合作伙伴ViaCyte一起，我們正在推進我們的第一個聯合項目VCTX210，這是一種研究、異基因、基因編輯、免疫迴避、幹細胞衍生的療法。VCTX210是首個進入臨牀試驗的治療T1D的基因編輯細胞替代療法。我們相信，我們的免疫規避基因編輯能力和ViaCyte的幹細胞能力相結合，有可能實現一種貝塔細胞替代產品候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要同時進行免疫抑制。

臨牀試驗

我們和ViaCyte目前正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210的S安全性、耐受性和對T1D患者的免疫逃避。

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在Vivo程序中

我們相信體內基因編輯，或將基於CRISPR/Cas9的治療藥物直接輸送到人體內的組織，已經達到了臨牀翻譯的門檻，因此我們正在推進多個體內基因編輯研究療法迅速走向臨牀試驗。我們最初的體內應用程序利用成熟的交付技術，如LNP和AAV載體。

我們最先進的體內計劃以肝臟為目標，因為將核酸療法輸送到肝臟已經在臨牀上得到了證實，而且現在已經有了經過驗證的輸送技術。我們相信，這種概念驗證減少了與提供基於CRISPR/CAS9的療法相關的挑戰體內到了肝臟。在肝臟內，我們正在研究那些充分了解遺傳聯繫的疾病，例如糖原儲存疾病Ia型，或稱GSDIa，以及血友病A。

糖原貯積症Ia

GSDIa，也被稱為Von Gierke病，是一種常染色體隱性遺傳性葡萄糖代謝錯誤，由編碼葡萄糖-6-磷酸酶蛋白或G6Pase的G6PC基因突變引起。在患有GSDIa的患者中，缺乏G6Pase會阻止葡萄糖從肝臟釋放，導致一種被稱為糖原的大鍊形式的葡萄糖積累。患有GSDIa的患者無法調節血糖水平，會導致低血糖或低血糖，並在患者不進食時產生高水平的乳酸，要求患者堅持繁重的飲食方案。GSDIa患者還面臨着生長遲緩、神經病變和腎結石等長期風險。此外，由於肝糖原在肝臟中的積聚，超過25歲的患者中有70%至80%會發展為肝細胞腺瘤，這是肝臟的一種非癌性生長，其中約10%將進展為肝細胞癌，這是一種潛在的致命肝癌。全世界每年大約有1000例新的GSDIa病例。

目前還沒有針對GSDIa患者的疾病修正治療選擇。碳水化合物供應的任何中斷都可能導致低血糖水平，這可能會導致危及生命的後果，包括癲癇發作、昏迷和死亡。為了將急性併發症的風險降至最低，患者被要求堅持高負擔的終身飲食方案，如隔夜服用生玉米澱粉或緩釋碳水化合物產品，如Glycomade。這些方案的不依從率很高，導致嚴重長期併發症的風險增加。

我們正在開發CRISPR/Cas9候選產品來糾正GSDIa患者的突變。動物模型實驗證明，G6PC基因功能拷貝的加入可以糾正GSDIa中G6Pase蛋白的缺陷，僅需正常G6Pase水平的3%，就可以恢復血液和肝臟中葡萄糖和糖原的平衡。這一證據表明，僅在一小部分肝細胞中糾正突變基因可能對這種疾病有顯著的治療效果，這使得基因糾正策略可行。我們的方法是直接在其原始位置糾正G6PC基因，我們相信這將導致G6Pase蛋白的適當表達。其他方法依賴於通過病毒傳遞方法添加基因副本，我們認為這可能導致G6Pase蛋白過度表達和血糖水平控制無效。

血友病A

血友病A是一種罕見的、典型的X連鎖隱性出血性疾病，由凝血蛋白VIII(FVIII)不足或無功能引起。血友病A是最常見的血友病類型，佔血友病總人口的80%-85%，全世界有90萬人，其中每4-10000名男嬰中就有一名。在血友病A患者中，由於功能性FVIII活性不足而缺乏有效的凝血功能，患者可能表現為：容易瘀傷和腫脹，受傷後、手術後出血時間延長，或傷口癒合前反覆出血，在中、重度血友病患者中，出現自發性出血。

疾病的嚴重程度傳統上是根據血液中FVIII的殘留量來定義的，輕度定義為>5-40%，中度定義為1-5%，重度定義為

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目前還沒有批准的治療血友病A患者的治療方案。目前的護理標準包括使用血漿衍生或重組凝血因子濃縮物來防止失控出血。幾種基因療法正在進行臨牀試驗，其中大多數旨在利用AAV載體將FVIII基因的功能性拷貝輸送到靶細胞。然而，由於AAV載體不整合到患者的基因組中，轉導細胞在分裂時可能會失去外體AAV，導致FVIII水平下降，治療效果減弱。此外，AAV載體的免疫原性意味着在大多數情況下，患者不能接受額外的治療輸注。相比之下，我們正在開發一種治療血友病A的基因編輯產品候選產品，它使用CRISPR/Cas9將功能性FVIII基因插入患者基因組的特定位置。這種方法旨在作為一種一次性的治療方法，其中直接插入FVIII基因將導致終生產生功能性FVIII蛋白。

Vivo計劃中的其他內容

除了我們的體內針對肝臟的項目，我們也在開發體內針對其他器官系統的治療，其中大多數使用工程AAV載體。AAV載體已經成為一種成熟的遞送載體，但在基因編輯應用中存在一定的缺點，包括免疫原性和小包裝尺寸。因此，我們正在與AAV領域的專家合作，通過工程來改善這些載體的性質。例如，與Capsida合作，我們正在開發體內基因編輯療法與基因工程AAV載體一起用於治療ALS和Friedreich‘s共濟失調。Capsida的高通量AAV工程平臺旨在生成針對特定組織類型進行優化的衣殼，並限制與目標疾病無關的組織和細胞類型的轉導，從而潛在地提高我們基因編輯研究療法的活性和耐受性。因此，我們技術的結合可以為這些毀滅性的神經退行性疾病提供一流的治療方法。我們領導Friedreich的共濟失調計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行基因編輯活動，而Capsida領導ALS計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行衣殼工程。我們和Capsida都可以選擇共同開發對方牽頭的項目並將其共同商業化。

Vertex合作計劃

我們已經在其他疾病領域與我們的某些項目合作，如Duchenne肌營養不良症(DMD)、強直性肌營養不良1型(DM1)和囊性纖維化(CF)。我們已經與Vertex就這三個項目達成了合作協議，Vertex是罕見疾病領域的全球領先者，在CF領域擁有廣泛的專業知識，我們保留共同開發和共同商業化治療DM1的產品的選擇權。我們相信，我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術非常適合解決DMD、DM1和CF的問題，所有這些疾病都有大量的患者羣體，但醫療需求仍未得到滿足。

杜氏肌營養不良症(DMD)

DMD是一種X連鎖隱性遺傳病，由dystrophin基因突變引起，導致dystrophin蛋白缺失。由於肌營養不良蛋白在肌肉纖維功能中起着關鍵的結構作用，肌肉細胞中缺乏該蛋白會導致嚴重的細胞損傷，最終導致肌肉細胞死亡和纖維化。患有這種疾病的患者會經歷肌肉退化、活動能力喪失和過早死亡。DMD是最普遍的嚴重遺傳病之一，全世界每3300名男嬰中就有一名發生DMD。目前，美國有兩種已獲批准的治療DMD的疾病修飾療法，一種是針對已確認可跳過外顯子51的dystrophin基因突變的患者，另一種是已確認可跳過外顯子53的dystrophin基因突變的患者。這些突變分別影響約13%和8%的DMD人羣。

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強直性肌營養不良1型(DM1)

DM1是一種常染色體遺傳病，由CTG三核苷酸重複序列在非編碼區的擴張引起DMPK基因該疾病影響骨骼肌和平滑肌，以及其他器官系統，如眼睛、心臟、內分泌系統和中樞神經系統。DM 1的臨牀表現從輕度到重度跨越連續體。基於這些表型，DM 1被分為三種有點重疊的形式：輕度，經典和先天性。輕度DM 1患者的壽命正常，通常會發生白內障，並經歷輕度持續的肌肉收縮或肌強直。那些典型的DM 1往往有肌肉無力和浪費，肌強直，白內障和心臟傳導異常，並可能成為身體殘疾和縮短壽命。先天性DM 1患者通常有智力殘疾，出生時通常有張力減退和嚴重的全身無力，通常伴有呼吸功能不全和早期死亡。DM 1影響全球約8，000人中的1人。目前還沒有獲得批准的治療方法來治療潛在疾病;相反，迄今為止，大多數幹預措施旨在解決疾病的特定症狀。

囊性纖維化（CF）

囊性纖維化是一種進行性疾病，由囊性纖維化跨膜調節因子基因突變引起，導致CFTR蛋白功能喪失或降低。CF患者在重要器官，特別是肺、胰腺和胃腸道會產生厚厚的粘液。因此，慢性阻塞性肺疾病患者會經歷慢性嚴重呼吸道感染、慢性肺部炎症、營養吸收不良、進行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美國死於CF的年齡中值為31歲，大多數死亡原因是呼吸衰竭。 Cf是一種孤兒疾病，估計在美國和歐洲影響超過7萬名患者。Cf患者需要終身接受治療，每天服用多種藥物，並進行數小時的自我護理。它們通常需要頻繁住院，有時甚至需要肺移植，這可以延長生存時間，但不能治癒。

拜耳合作項目

我們還在調查診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病和眼疾。從這些和上述針對血友病A障礙的計劃中，拜耳可以選擇與我們共同開發和共同商業化兩種產品，或者在某些情況下，獨家許可此類可選產品。

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進一步釋放我們CRISPR/Cas9平臺的潛力

我們正在努力優化我們的CRISPR/Cas9平臺。以下是我們重點關注的領域。

核酸酶工程

自然界中發現的Cas9核酸酶是高效和特異的。我們認為，對於許多基因編輯應用，自然產生的Cas9變體具有支持有效治療所需的所有特性。然而，我們也在某些疾病領域和器官系統中看到了修改版本的Cas9可能更有效的潛力，我們正在內部和通過我們的外部合作來設計Cas9。

我們的研究和開發努力尋求增強Cas9的幾個特性，包括大小、特異性、免疫原性和支持不同類型編輯策略的能力。我們認為，優化這些不同參數的過程可能會產生具有不同特性的新型Cas9版本，每個版本可能最適合某一疾病領域或類型的基因編輯。

引導RNA優化

選擇引導RNA的序列是設計我們的候選產品過程中的關鍵一步。一旦我們選擇了一種基因編輯策略，我們就尋求識別能夠以高效率和不可檢測的或極低的脱靶切割來執行所需編輯的引導RNA。雖然計算模型可以相當準確地預測效率和脱靶效應，但我們認為，為了可靠地選擇可能的最佳指導RNA，計算和實驗方法的結合是必要的。

我們的引導RNA選擇過程結合了生物信息學和實驗分析，以便在每個實驗中篩選大量的引導RNA。這一過程從專有的生物信息學算法開始，該算法選擇了一大批被預測具有所需特性的引導RNA。然後在模型細胞系中使用高通量篩選平臺測試這些導向器的目標部位切割效率。然後，對最有效的嚮導進行兩個篩選過程，以確定可能的偏離目標的效果。首先，生物信息學算法被用來識別基因組中最有可能顯示脱靶效應的10到20個位置，並通過高通量分析來檢查這些位置以進行經驗的脱靶切割。其次，進行同源無關的篩選，以確定任何潛在的偏離目標的切割，即使是在不可預測的位置。最後，在為我們的項目選擇一個或多個先導導向器之前，在治療感興趣的細胞類型中測試具有最高效率和最低脱靶潛力的一小部分導向器。

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高級編輯

雖然今天使用CRISPR/Cas9可以實現基因校正，但與更直接的基因破壞策略相比，它更困難，效率更低。我們最初的基因糾正計劃針對的是那些僅通過糾正一小部分細胞就能達到治療效果的疾病，而其他潛在的適應症可能需要糾正比例高得多的細胞。我們正在努力提高基因糾正的效率，以促進這些額外適應症的潛在治療。

我們開發工作的一箇中心重點是優化通常校正率較低的單元類型的校正率。其中一些優化是在內部進行的，以測試CRISPR/CAS9系統的不同參數對校正效率的影響。我們還與DNA修復領域的領導者進行了更廣泛的合作，以探索其他方法來優化正確率。

我們還專注於擴展同時執行多個編輯的能力。與其他基因編輯技術不同，其他基因編輯技術需要廣泛的蛋白質工程，併為每個新的遺傳靶點建立額外的結構，而CRISPR/Cas9只需要使用簡單的Watson-Crick鹼基配對的新引導RNA來靶向新的遺傳位點。因此，您可以使用CRISPR/Cas9一次輕鬆地執行多個編輯，這一過程稱為多路傳輸。我們相信，多路複用在細胞治療中前景看好，進行幾次修改可能會導致一種更安全、更有效的治療方法。我們在這一領域的研究工作強調製定策略，在不增加偏離目標活動的風險的情況下，在多路複用的同時保持高編輯率。

合成生物學

將工程學原理應用於生物系統，即廣為人知的合成生物學，可以促進改進的細胞療法的發展。這一領域的新策略和工具，如基於布爾邏輯調節基因表達的遺傳電路，可能允許我們控制特定的細胞活動，如蛋白質的分泌，以響應選定的輸入，如給藥的小分子或在細胞表面感應的標記。我們相信，合成生物學與CRISPR/Cas9基因編輯相結合是有希望的，因為CRISPR/Cas9能夠將這種電路精確地工程到細胞療法的基因組中，以改善其治療性能。鑑於這一潛力，我們正在積極努力開發和測試這種合成生物學工具，以便納入未來的免疫腫瘤學和再生醫學細胞療法。

戰略夥伴關係和協作

我們打算獨立開發基於CRISPR/Cas9的療法，並與當前和潛在的未來企業合作伙伴合作。我們將戰略合作伙伴關係視為我們戰略的核心組成部分，使我們能夠獲得支持我們治療計劃的能力和資源。我們已經建立了三個廣泛的戰略夥伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點

我們已經與Vertex簽訂了一系列協議，考慮涉及各種目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。自2015年10月以來，我們簽訂了經2017年和2019年修訂的戰略協作、期權和許可協議，或2015年合作協議；a聯合開發和
商業化協議，或Vertex JDA，於2021年4月修訂並重述，或A&R頂點JDCA；以及2021年修訂的戰略合作和許可協議，或2019年合作協議。

2015年協作協議

根據2015年的合作協議，我們同意向Vertex提供技術和選項，以獲得與我們的CRISPR/CAS技術相關的許可證，以換取7500萬美元的預付款。2015年，在初步簽訂2015年合作協議的過程中，Vertex還向US進行了3000萬美元的股權投資。

2015年Vertex合作的最初重點是使用CRISPR/Cas9技術來發現和開發基於基因的治療血紅蛋白疾病和囊性纖維化的方法。2017年，Vertex行使了共同開發和共同商業化血紅蛋白病程的選擇權上午好。與血紅蛋白疾病目標相關的事項由A&R頂點JDCA管理，如下所述。進一步的發現工作集中在特定數量的其他基因靶點上。根據2015年的合作協議，Vertex可以選擇退出根據我們的某些平臺和背景知識產權，為四年研究合作中出現的特定數量的合作目標授予治療許可，以開發、製造、商業化、銷售和使用針對每個此類合作目標的治療藥物。我們負責發現活動，相關費用由Vertex全額資助。

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2019年10月，Vertex行使了2015年合作協議授予它的剩餘選擇權，獨家許可了另外三個目標，用於使用基於CRISPR的基因編輯開發基於基因的治療。這些靶點包括囊性纖維化跨膜傳導調節基因和兩個未披露的靶點。根據2015年合作協議的條款，我們收到了與期權行使相關的3,000萬美元的預付款，並有可能獲得高達4.1億美元的開發、監管和商業里程碑，以及三個目標中每個目標的產品淨銷售額的個位數至較低的特許權使用費。里程碑和特許權使用費付款在2015年合作協議中規定的某些特定條件下均可減少。對於這些目標，Vertex獨自負責所有的研究、開發、製造和全球商業化活動，Vertex獲得了在全球開發和商業化與這些目標相關的產品的獨家權利。2015年合作協議的研究期限已經到期，Vertex不再擁有根據2015年合作協議獲得額外目標許可的權利。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2015年的合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。為方便起見，Vertex還有權在任何產品獲得上市批准前90天的書面通知以及產品獲得上市批准後270天的通知後隨時終止2015年合作協議。如果Vertex挑戰我們的任何專利權，我們也可以終止2015年的合作協議。

如果不提前終止，2015年合作協議將繼續有效，直到Vertex根據2015年合作協議承擔的付款義務到期。

聯合開發協議

2017年12月，我們進入了頂點JDA wi據此，雙方同意，除其他事項外，共同開發和共同商業化CTX001和Vertex JDA中規定的其他候選產品。於2021年4月，吾等與Vertex同意修訂及重述Vertex JDA並訂立A&R Vertex JDCA，據此，雙方同意(其中包括)(A)調整合作的管治架構並調整各方在該協議下的責任；(B)僅就CTX001調整雙方之間的淨利及淨虧損分配；及(C)獨家許可(在吾等保留進行某些活動的權利的規限下)Vertex與可根據該協議研究、開發、製造及商業化的指定候選產品及產品(包括CTX001)有關的若干知識產權。

除其他事項外，A&R頂點JDCA包括與以下相關的規定：

治理；活動。我們和Vertex解散了之前成立的協作戰略小組和由該小組建立的所有工作組，併成立了以下委員會：(I)一個聯合監督委員會，以提供高級別監督；(Ii)一個過渡委員會，以提供論壇規劃、討論和分享關於某些過渡活動的信息，直到此類活動完成。每個新的委員會都有來自CRISPR和Vertex的同等數量的代表。A&R Vertex JDCA規定，根據此類協議的條款和條件，Vertex有權在全球範圍內進行與特定候選產品和產品(包括CTX001)相關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但我們保留進行某些活動的權利。我們將繼續以觀察員身份參加這類活動的某些方面，除非雙方另有商定，並在一定程度上這樣做。

財務術語。在2021年第二季度，由於A&R Vertex JDCA計劃完成交易，我們從Vertex收到了9億美元的預付款。此外，我們有資格在Vertex收到FDA或歐盟委員會對初始候選產品的首次上市批准後，獲得一次性2億美元的里程碑付款。A&R Vertex JDCA項下與除CTX001以外的A&R Vertex JDCA中指定的所有候選產品和產品有關的淨利潤和淨虧損(如適用)應由我們和Vertex平分。僅就CTX001而言，截至2021年7月1日，A&R Vertex JDCA項下與初始共享產品(即CTX001)相關的淨利潤和淨虧損(如適用)由我們和Vertex平分，從2021年7月1日起，A&R Vertex JDCA項下發生的淨利潤和淨虧損(如適用)將40%分配給CRISPR，60%分配給Vertex。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止A&R Vertex JDCA，但須遵守特定的通知和補救條款，或在Vertex的情況下，如果我們受到指定的破產、清盤或類似情況的影響。如果另一方開始或參與對根據A&R Vertex JDCA授權給該挑戰方的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何訴訟或程序，任何一方均可終止A&R Vertex JDCA。Vertex也有權在事先書面通知後，為方便起見隨時終止A&R Vertex JDCA。

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如果出現因未治癒的重大違約而導致一方有權終止A&R Vertex JDCA的情況，該方可選擇保持A&R Vertex JDCA的效力，並使該違約方被視為已就與該未治癒的重大違約相關的產品行使了退出權利(如下所述)，應支付給違約方的特許權使用費將按指定的百分比減少。

選擇退出權。根據A&R Vertex JDCA，任何一方都可以在候選產品開發的預定時間點之後，逐個候選地選擇退出候選產品的開發。在這種選擇退出的情況下，選擇退出的一方將不再分享與該候選產品相關的淨利潤和淨虧損，相反，如果該產品商業化，選擇退出的一方將有權從該產品的淨銷售額中獲得較高的單一至中年百分比的版税。

2019年協作協議

2019年6月，我們和Vertex簽署了2019年合作協議，根據協議，我們和Vertex同意合作開發治療DMD和DM1的產品並將其商業化。我們和Vertex在2021年4月修訂了2019年合作協議。

《2019年合作協議》除其他外，包括與以下內容有關的條款：

治理。我們和Vertex將成立一個聯合諮詢委員會，對2019年合作協議涵蓋的活動提供高級別監督和協調。

發展與商業化。2019年合作協議規定，Vertex將負責開發和商業化活動，取決於我們的選擇，可在指定的行使期內行使，共同開發和共同商業化治療DM1的產品。

財務術語。關於簽訂2019年合作協議，我們從Vertex收到了1.75億美元的預付款。我們有資格從Vertex獲得總計高達7.75億美元的里程碑付款，這取決於實現預定開發和商業里程碑的產品的數量和類型。我們也有資格從低個位數到低兩位數的產品銷售中獲得版税。

共同開發和共同商業化選項。如果我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品，我們將報銷Vertex所產生的DM1研發成本的50%(50%)，並將承擔此類成本的50%(50%)。我們將獲得此類產品銷售利潤的50%(50%)，以代替與DM1開發和商業化活動相關的進一步里程碑或特許權使用費付款，並將對所有損失的50%(50%)負責。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果Vertex開始或參與對根據2019年合作協議授權給Vertex的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何行動或程序，我們也可以終止2019年合作協議。Vertex還可以在我們破產或資不抵債時終止2019年合作協議，或在發出書面通知後隨時終止合作協議。

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如果出現因未治癒的重大違約而導致Vertex有權終止2019年合作協議的情況，Vertex可以選擇保持2019年合作協議的有效性，並將針對違約產品(S)應支付的適用特許權使用費減少指定百分比。

拜耳

2015年12月，我們和拜耳達成了一項合資協議或合資協議，根據該協議，我們和拜耳成立了Casebia，以發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。根據合資協議，拜耳提供了蛋白質工程專業知識和相關的疾病知識，我們提供了我們專有的CRISPR/Cas9基因編輯技術和知識產權。我們和拜耳分別持有Casebia 50%的合夥權益。

於2019年12月，吾等、拜耳、吾等及拜耳的若干附屬公司及聯屬公司與Casebia訂立一系列交易，其中包括Casebia成為吾等的全資附屬公司；吾等與拜耳終止合資企業；吾等與拜耳訂立新的期權協議，或2019年期權協議。

退休協議

於2019年12月13日，吾等、拜耳及Casebia達成一項協議或退休協議，根據該協議，Casebia註銷拜耳的未償還合夥權益，以換取從Casebia退還的最多2,200萬美元營運現金減去若干估計中期營運開支，受交易完成後可能作出的調整或退休所限。

關於退休，我們的全資子公司同時收購了Casebia 1%的合夥權益，以換取相當於Casebia公平市值1%的出資額。因此，在退役後，我們和我們的全資子公司擁有Casebia的100%合夥權益。退休的完成與《退休協議》的簽署同時進行。

退休協議包含此類交易的慣例陳述、擔保和其他慣例條款。

關於退休，雙方還簽訂了若干其他附屬協議，包括合資企業終止協議和期權協議，每項協議概述如下。

合資企業終止協議

就訂立退休協議而言，吾等、拜耳、吾等及拜耳的若干附屬公司及聯營公司，以及Casebia訂立了一項協議或合資企業終止協議，據此，吾等及拜耳同意根據該協議的條款終止合資企業協議。

根據合資企業終止協議，卡西比亞擁有的專利、專有技術和技術現在由我們和拜耳共同擁有，但須受其中授予的某些獨家許可的限制。此外，雙方修改了經修訂和重述的知識產權管理協議下的權利和義務，並終止了雙方之間與合資企業相關的其他協議，包括日期為2016年3月16日的與Casebia的CRISPR知識產權貢獻協議，根據該協議，我們和我們的某些關聯實體向Casebia授予了全球獨家、全額繳足、免版税的許可，包括再許可的權利，允許我們、拜耳和Casebia在某些領域使用我們的CRISPR/CAS技術來研究、開發、生產、商業化和銷售產品，以及我們、拜耳和Casebia之間於2016年3月16日的現有期權協議。

2019年期權協議

就訂立退休協議及合資企業終止協議而言，吾等與拜耳亦訂立2019年期權協議，據此，拜耳獲得一項期權(可於未來事件所界定的特定行使期間內行使，但在任何情況下不得超過2019年期權協議生效日期後五年)，以共同開發及共同商業化兩種用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A類疾病的產品。如果拜耳選擇共同開發和共同商業化產品，雙方將就該產品談判並達成共同開發和共同商業化協議，或共同商業化協議，拜耳將承擔我們未來為該產品產生的研發成本的50%。拜耳將從此類產品的銷售中獲得所有利潤的50%，並將對所有損失的50%負責。

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如果拜耳選擇行使其共同開發和共同商業化產品的選擇權，拜耳將向我們一次性支付2000萬美元，或期權付款，一旦雙方簽署關於該可選產品的共同商業化協議，這筆款項將不可退還。根據2019年期權協議，僅就拜耳首次行使期權支付一次期權付款。

此外，在拜耳對可選產品行使其選擇權和/或簽署共同商業化協議後，自該共同商業化協議生效之日起至該生效日期三個月週年日或該共同商業化協議的90天談判過程中以較早者為準的期間內，拜耳有權就開發和商業化該可選產品的獨家許可進行談判。如果拜耳行使該權利，雙方將按雙方同意的條款就該可選產品簽訂獨家許可協議。此外，就該等可選產品支付的期權付款將計入根據該等獨家許可或與2019年期權協議訂立的任何其他獨家許可而到期支付的款項。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年期權協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果拜耳開始或參與對任何CRISPR專利的有效性或可執行性提出質疑的行動或訴訟，我們也可以終止2019年期權協議，該專利對於作為2019年期權協議主題的產品的研究、開發、製造或商業化是必要的或有用的。拜耳也可在我們破產或資不抵債時終止2019年期權協議，或為方便起見，在發出書面通知後隨時終止。

知識產權

我們努力通過尋求、維護和捍衞專利權利(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)來保護和加強我們認為對我們的業務具有商業重要性的專有技術、發明、訣竅和改進，這些專利權涵蓋我們的基因編輯技術以及現有和計劃中的治療計劃。我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，以及持續的技術創新和尋求許可內機會，以發展、加強和維持我們在基因編輯領域的專有地位。此外，我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長提供的商標保護、版權保護和監管保護。我們的成功將在很大程度上取決於我們為我們的技術獲得和維護專利和其他專有保護的能力，我們捍衞和執行我們知識產權的能力，以及我們在不侵犯任何有效和可強制執行的專利和第三方專有權利的情況下運營的能力。我們還通過維護我們場所的物理安全以及我們信息系統的物理和電子安全來保護我們的數據、專有技術和商業祕密的完整性和保密性。

來自Charpentier博士的授權內知識產權

2014年4月，根據與Charpentier博士的獨家許可，我們授予了全球專利組合的某些權利，該組合涵蓋了我們基因組編輯平臺技術的各個方面，例如，物質的組成，包括額外的CRISPR/TRACR/Cas9複合體，以及使用方法，包括它們在靶向或切割DNA方面的使用。我們將這一全球範圍內的專利組合稱為“專利組合”。例如，到目前為止，該專利組合包括在美國、英國、德國、歐洲、日本、中國、烏克蘭、新西蘭、新加坡、澳大利亞、墨西哥、突尼斯、香港、以色列、祕魯、菲律賓和南非授予或允許的超過85項專利，以及在美國、歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞和中美洲、南美洲、亞洲和非洲的其他選定國家正在申請的專利。本許可證僅限於用於治療或預防人類疾病、紊亂或狀況的治療產品，如藥品和生物製品以及任何相關的伴隨診斷。有關本許可證的更多信息，請參閲“Dr.Charpentier的商業-CRISPR許可證”。

除了查彭蒂埃博士，專利組合還列出了將自己的權利轉讓給加州大學、加州大學、維也納大學或維也納大學的發明人。加州的權利受制於其研究贊助商的某些壓倒一切的義務，包括霍華德·休斯醫學研究所和美國政府。馴鹿生物科學公司報告説，它擁有加利福尼亞州和維也納的獨家專利權，但保留了允許非營利性實體將發明用於研究和教育目的的權利。Intellia治療公司或Intellia治療公司報告説，它擁有Cariou在某些領域的此類權利的獨家許可證。我們將加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的CVC Group統稱為“CVC Group”。我們在美國專利商標局(USPTO)和歐洲專利局(European Patent Office)面臨涉及專利組合的準訴訟、各方之間的行政訴訟。有關這些訴訟的風險的進一步信息，請參閲“風險因素--與知識產權有關的風險”。

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2016年12月15日，我們與加利福尼亞州維也納的Charpentier博士、Intellia Treeutics、Cariou、ERS基因組有限公司和我們的全資子公司TRACR血液學有限公司(TRACR)簽訂了同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，加利福尼亞州和維也納追溯性地同意Charpentier博士根據我們在美國和全球範圍內向我們、TRACR和ERS授予其CRISPR/Cas9知識產權的權利。IMA還規定共同所有人對我們、TRACR和其他被許可人授予的再許可的追溯同意，對他們未來可能授予的再許可的預期同意，某些方對先前轉讓的追溯批准，並規定，除其他事項外，(I)各方在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作，(Ii)成本分擔安排，以及(Iii)在發生第三方侵犯主題專利和CRISPR/CAS9知識產權的某些不利索賠人的情況下的通知和協調。除非被當事各方提前終止，否則IMA將繼續有效，直到基因編輯技術所依據的專利的最後到期日或最後一項基本專利申請被放棄之日中較晚的日期。有關共同所有權在美國和世界其他司法管轄區的影響的進一步信息，請參閲“風險因素--保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利.”

CRISPR擁有的知識產權

除了專利組合，我們還擁有廣泛的知識產權，其中包括眾多專利系列，涵蓋我們旨在提供多層保護的CRISPR/Cas9技術和開發計劃的關鍵方面。這些專利系列包括我們的開發計劃(如物質的組成、使用方法、製造工藝、劑量和配方)、CRISPR/CAS9系統在基因編輯方面的使用和改進(如對包括核酸酶和單一或修改的引導RNA在內的成分系統的改進)、將蛋白質/核酸複合體和RNA送入細胞的技術(如改進的病毒載體系統和自失活系統)，以及與基於幹細胞的治療相關的技術。

總體而言，我們的知識產權包括在美國、中國、歐洲和南非的90多個有效專利家族和40多個已授予或允許的專利，以及在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、日本、墨西哥和中美洲、南美、中東、亞洲和非洲的其他選定國家正在申請的專利。這些專利家族授予的專利和最終可能頒發的任何其他專利預計將從2033年開始到期，不包括任何適用的專利期限延長。

我們的美國商標產權包括十(10)項未決申請，包括CTX001、CTX110、CTX120、CTX130、CRISPR TX和CRISPR Treateutics，以及五項美國註冊，包括CRISPR Treeutics和CRISPR Treeutics徽標。我們的國際商標產權包括多個待處理的申請和註冊，包括在德國和意大利的兩個待處理的CRISPR治療申請，在英國、西班牙和比荷盧的三個註冊，以及在巴西、比荷盧和香港、意大利、南非和西班牙的十三(13)個CRISPR治療和設計註冊。我們還有五個國際註冊，其中CTX001指定歐盟、瑞士和英國，CRISPR治療徽標指定澳大利亞、加拿大、瑞士、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯、新加坡、越南和英國。

專利轉讓協議

2014年11月，我們與Charpentier博士、Ines Fonfara博士和維也納簽訂了專利轉讓協議，即專利轉讓協議。根據專利轉讓協議，Charpentier博士、Fonfara博士和維也納向我們轉讓了與某些物質組成相關的一系列專利申請的所有權利，包括額外的CRISPR/TRACR/Cas9絡合物和使用方法，包括它們在靶向或切割DNA中的使用。

作為分配給我們的專利權的對價，我們同意支付預付款、從在另一個國家提交美國研究新藥申請或類似申請開始的里程碑付款、最低年度特許權使用費、對其製造、使用、銷售或進口由所分配專利權覆蓋的產品的淨銷售收取較低的個位數特許權使用費，以及較低的個位數百分比的許可收入。

我們有義務以商業上合理的努力獲得監管部門的批准，以銷售其製造、使用、銷售或進口受分配的專利權覆蓋的產品，包括但不限於在2021年11月之前使用商業上合理的努力提交美國研究新藥申請(或在主要市場國家/地區的同等申請)的義務。

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許可協議

向Charpentier博士頒發CRISPR許可證

2014年4月，我們與我們的聯合創始人之一Charpentier博士簽訂了許可協議或Charpentier許可協議，根據Charpentier博士在專利組合中的共同所有權權益，我們獲得了一項獨家許可，可以研究、開發和商業化治療產品，如藥物或生物製劑，以及任何相關的伴隨診斷，用於治療或預防人類疾病、疾病或疾病，但我們將其稱為CRISPR領域。這項許可是獨家的，即使對查彭蒂埃博士也是如此，只是她保留了一項不可轉讓的權利，可以將該技術用於自己的研究目的，以及與學術和非營利性合作伙伴進行研究合作。獨家許可僅在Charpentier博士在專利申請中的利益下授予，獨家許可不在任何其他共同所有人的利益下授予。此外，Charpentier許可協議授予我們獨家的、全球範圍內的、免版税的再許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售與CRISPR領域相關的治療產品，其中包含TRACR根據其與Dr.Charpentier的許可開發的任何知識產權。反過來，我們向Charpentier博士授予了獨家許可，有義務將我們根據Charpentier博士的許可開發的任何知識產權再許可給TRACR，用於治療和預防人類的血紅蛋白疾病，包括但不限於鐮狀細胞疾病和地中海貧血。

根據Charpentier許可協議的條款，作為許可的代價，Charpentier博士收到了一筆技術轉讓費、非實質性的年度維護費、將在臨牀試驗啟動後到期的非實質性里程碑付款、特許產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費以及再許可收入的較低個位數百分比特許權使用費。我們有義務使用商業上合理的努力來獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們必須在2021年4月之前以商業上合理的努力提交美國研究用新藥申請(或在CRISPR領域的治療產品在主要市場國家的等價物)。此外，我們必須做出商業上合理的努力，在2024年4月之前為CRISPR領域的一種治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。

除非提前終止，否則特許人許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。我們有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。我們和Charpentier博士可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有得到糾正的重大違約。如果我們對任何專利組合的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

Charpentier博士頒發的TRACR許可證

2014年4月，在我們與Charpentier博士簽署許可協議的同時，TRACR與Tracr的少數股東Charpentier博士根據專利組合簽訂了許可協議或TRACR許可協議。根據TRACR許可協議，TRACR獲得了獨家的、全球範圍內的、承擔特許權使用費的許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售用於治療和預防人類血紅蛋白疾病(包括鐮狀細胞病和地中海貧血)或TRACR領域的治療和診斷產品。TRACR還獲得了非獨家的全球免版税許可，包括在TRACR領域之外為治療產品進行內部藥物研究的再許可權利，以及獨家的全球免版税再許可，包括再許可的權利，研究、開發、生產、商業化和銷售與TRACR領域相關的治療產品，包括CRISPR根據其與Charpentier博士的許可開發的任何知識產權。反過來，TRACR向Charpentier博士授予獨家許可，將TRACR與Charpentier博士根據許可開發的任何知識產權再許可給CRISPR，用於CRISPR領域。

根據許可協議，TRACR有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化至少一種用於預防或治療人類疾病的治療產品。TRACR必須在2021年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或主要市場國家的同等申請)。此外，TRACR必須在2024年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。TRACR獨自承擔所有臨牀、監管和開發成本。

根據TRACR許可協議，Charpentier博士有權獲得TRACR商業化的每種產品的非實質性臨牀和監管里程碑付款。TRACR還被要求向Dr.Charpentier支付由其、其附屬公司或其分被許可人制造的任何經批准的治療或診斷產品的淨銷售額的低個位數百分比版税，以及從屬許可收入的低個位數百分比版税。

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除非提前終止，否則許可協議的期限將在每個國家/地區的基礎上到期，在該國家/地區的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。TRACR有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。TRACR和Dr.Charpentier可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有治癒的重大違約行為。如果TRACR對任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

使能技術

我們已經簽訂了許多其他合作和許可協議，以支持我們的離體和體內方案，包括與以下方面有關的協議：提供CRISPR/CAS9的技術離體和體內；增加我們的造血幹細胞和體內計劃，包括一筆贈款，以推進艾滋病毒的基因編輯療法；以及增強我們的免疫腫瘤學和再生醫學細胞治療計劃和平臺。例如，我們已經簽訂了協議，包括與MaxCyte Inc.離體CureVac AG為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學計劃提供了優化的mRNA結構和製造體內項目，ProBioGen AG關於開發新的體內在我們的同種異體免疫腫瘤學計劃的知識產權和針對多種不同疾病的再生醫學細胞療法的大學健康網絡上，KSQ Treateutics Inc.

製造業

細胞和基因療法的製造工藝很複雜，需要為每個項目和療法定製系統、設備、設施和專業知識。2020年第二季度，我們宣佈在馬薩諸塞州弗雷明翰投資建設我們自己的細胞治療製造設施，用於臨牀和商業生產我們的細胞治療候選產品。2021年第四季度，我們開始了監管驗證活動，包括遵守當前良好的製造規範或cGMP，使我們能夠在未來生產臨牀細胞治療產品供應。該設施佔地約50,249平方英尺。

我們將繼續依靠通過在美國和海外的合同製造組織關係實現的外部製造能力。我們已經與第三方供應商達成了某些製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動和早期臨牀試驗。我們預計，我們可能尋求開發的任何化合物、載體或工程細胞的商業批量將在符合FDA和其他法規的設施和工藝中生產。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是利用我們自己的製造設施還是繼續依賴第三方來生產我們可能成功開發的任何產品的商業批量。

我們繼續期望對我們在馬薩諸塞州弗雷明翰的製造能力以及與第三方組織的合作伙伴關係進行大量投資，以便繼續推進我們的基因編輯項目，並在未來將這些項目商業化。

此外，隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。在美國和歐洲以外的地區，在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來幫助我們的產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

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我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine。

也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括270家生物公司、異基因治療公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括加速器製藥公司、Aruvant治療公司、光束治療公司、藍鳥生物公司、Editas醫藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括270生物公司、異基因治療公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis公司、命運治療公司、吉列德科學公司、傳奇生物公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Editas Medicine、Intellia治療公司、Sarepta治療公司、Ultragenyx和Verve治療公司。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/Cas9技術，或作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術以及基因和細胞治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃進行臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。例如，參見我們對048干涉、115干涉和歐洲反對黨程序的討論。風險因素-與知識產權有關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

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政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。美國以外的一些司法管轄區也對這類產品的定價進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例，我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准未決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、未命名或警告信、負面宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及由FDA或司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

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臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及對動物療效和毒性潛力的評估研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA基於對擬議臨牀試驗的產品或行為的擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理和重大的健康風險而強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不允許試驗按照贊助商在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND研究進行期間的任何時候提出擔憂或問題，包括安全擔憂或因不遵守規定而引起的擔憂，它可能會實施部分或全部臨牀擱置。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究的暫停，或者在部分臨牀擱置的情況下限制研究，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知公司，調查可以繼續或重新開始，但只能根據FDA授權的條款。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格主要研究者的監督下，向健康志願者或待治療疾病患者給予試驗用候選藥物。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究目的、入選和排除標準、用於監測安全性的參數以及待評價的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。

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希望在美國境外進行臨牀試驗的申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權在IND下進行臨牀試驗。如果非美國臨牀試驗不是在IND下進行的，申辦者可以提交來自精心設計和精心設計的向FDA提交臨牀試驗以支持BLA，只要臨牀試驗按照GCP進行，並且FDA能夠驗證來自如果FDA認為有必要，可以通過現場檢查進行研究。

此外，每項臨牀試驗必須由IRB集中審查和批准，或在將進行臨牀試驗的每個機構單獨審查和批准。IRB將考慮臨牀試驗設計、受試者知情同意、倫理因素和人類受試者的安全性等。IRB的運作必須符合FDA法規。FDA或臨牀試驗申辦者可隨時因各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果藥物對患者造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止其機構對臨牀試驗的批准。臨牀試驗還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可能會建議按計劃繼續研究、改變研究實施或根據研究中某些數據的訪問情況在指定檢查點停止研究。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告（如果已知）必須至少每年提交給FDA。申辦者或其代理人必須在確定信息符合此類快速報告要求後的15個日曆日內向FDA和研究者提交書面IND安全性報告。對於嚴重和 非預期疑似不良事件、其他研究或動物結果或 體外培養表明暴露於藥物的人類存在顯著風險的檢測，以及嚴重疑似不良反應發生率相對於方案或研究者手冊中列出的發生率的任何具有臨牀意義的增加。此外，贊助商必須 在收到任何非預期致死性或危及生命的疑似不良反應信息後7個日曆日內通知FDA。

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在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求申辦者在批准後進行額外的臨牀試驗，以進一步評估候選產品的安全性和有效性。此類批准後試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於獲得預期治療適應症患者治療的額外經驗，並記錄根據加速批准法規批准的生物製劑的臨牀獲益。未能在開展4期臨牀試驗方面表現出盡職調查可能導致撤銷產品批准。

基因治療產品管理指南

FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質或通過特異性改變宿主（人類）遺傳序列來介導其作用的產品。基因治療產品的實例包括核酸（例如，質粒，體外轉錄的核糖核酸），遺傳修飾的微生物（例如，病毒、細菌、真菌），用於人類基因組編輯的工程化位點特異性核酸酶，以及離體轉基因的人類細胞。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在對收件人進行管理之前。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室整合了對基因治療和相關產品的審查，FDA設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

儘管FDA已經表示，其關於基因療法的指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們很可能需要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者。根據產品類型的不同，長期隨訪可以長達15年，也可以短至5年。

符合cGMP和CGTP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。

對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTP，FDA也不會批准該產品。這些要求可以在FDA法規中找到，這些法規管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/P的方法、設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人還必須向FDA和某些州機構登記其工廠，以供美國市場使用，並向類似的衞生監管機構註冊供全球其他市場使用的產品。美國和非美國的製造企業在最初參與生產過程時，必須註冊並向FDA和/或其他衞生監管機構提供更多信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是在美國還是非美國，都被認為是FDCA下的錯誤品牌，並可能受到其他司法管轄區類似和其他合規性問題的影響。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA或其他管理衞生監管機構的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。

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FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以根據該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻來確定是否足以接受申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出請求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內通過提交一項主要修正案提供了補充信息或關於提交中已經提供的信息的澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果，以及FDA為確保分別符合GLP和GCP而對非臨牀研究和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。根據PDUFA，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於申請人在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。或者，收到完整回覆信的保薦人可以撤回申請或要求舉行聽證會。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥、僅在某些情況下配藥、特殊監測和專利登記處的使用的具體或特殊培訓或認證。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生高級治療指定。

具體而言，如果產品（無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品組合使用）用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且證明有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求，則FDA可以指定該產品進行快速通道審查。對於快速通道產品，申辦者可能與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前對快速通道產品申請的部分進行審查。如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評價後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。申辦者還必須提供剩餘信息的提交時間表，FDA必須批准該時間表，申辦者必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，或者如果指定的藥物開發計劃不再進行，則FDA可能會撤回快速通道指定。

其次，FDA有一個監管計劃，允許對被指定為“突破性療法”的產品進行快速審查。如果一種產品預期單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上表現出相對於現有療法的實質性改善，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與申辦者舉行會議;就開發和批准向產品申辦者提供及時的建議;讓更多高級工作人員參與審查過程;為審查小組指定一名跨學科項目負責人;以及採取其他步驟以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯着改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用療法相比，擬議的產品是否代表了顯着的改善。顯著改善可以通過以下證據來説明：治療某種疾病的有效性增加、治療限制性不良反應消除或大幅減少、記錄的患者依從性增強（可能導致嚴重結局改善）以及在新亞羣中的安全性和有效性證據。優先指定旨在將整體注意力和資源集中在此類申請的評估上，並將FDA對上市申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，FDA可以加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種再生醫學療法，預期用於治療，改變，逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該產品有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求，則該產品符合此指定。再生高級療法認定的好處包括與FDA的早期互動，以加快開發和審查，突破性療法的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准用於嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品與現有治療相比為患者提供了有意義的治療優勢，基於確定該產品對替代終點的影響，該替代終點有合理的可能預測臨牀獲益。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率或IMM的影響進行測量，並且考慮到疾病的嚴重程度，罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，則FDA也可以對此類疾病給予加速批准。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全性和有效性法定標準。

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為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益指標的指標。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。中間臨牀終點是一種治療效果的測量，被認為有合理可能預測產品的臨牀獲益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面經驗有限，但已表明，此類終點通常可以支持加速批准，其中研究證明在慢性疾病環境中具有相對短期的臨牀獲益，其中評估臨牀獲益的持久性對於傳統批准至關重要，但短期獲益被認為合理地可能預測長期獲益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商必須遵守適用的產品跟蹤和跟蹤要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。未能遵守監管要求的其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管上市許可和批准產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣，通過審查和批准程序進行商業分銷。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。

兒科研究和排他性

根據修訂後的2003年《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或其附錄必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品；然而，如果生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質上相關的分子靶點，則這些要求將適用於被指定為孤兒的新活性成分的BLA。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

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生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

專利期限的恢復和延長

根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，聲稱擁有新生物產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得長達五年的專利恢復。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和營銷申請提交日期之間的時間的一半，加上營銷申請提交日期和最終批准日期之間的時間，減去申請人未盡到應有努力的任何時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐洲藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似衞生監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐洲對醫藥產品的批准程序與美國大致相同，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同樣的產品在歐洲獲得批准，無論是完全批准，還是在與美國批准相同的時間範圍內批准。這一過程需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向歐洲市場管理局或相關主管當局提交營銷授權申請，並由歐洲市場管理局或這些當局授予市場授權，然後該產品才能在歐洲銷售和銷售。

臨牀試驗批准

在歐盟申請臨牀試驗授權的申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局或NCA的批准，如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，只有在倫理委員會(EC)對臨牀試驗發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。

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2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。它徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，新的臨牀試驗規例規定了一個簡化的申請程序，通過單一入口點和嚴格定義的最後期限來評估臨牀試驗申請。

營銷授權

為了獲得產品在歐盟的上市許可，申請人必須根據歐盟管理的集中程序或歐盟成員國主管部門管理的程序之一（分散程序、國家程序或相互承認程序）提交MAA。上市許可只能授予在EEA（包括歐盟成員國以及冰島、挪威和列支敦士登）成立的申請人。第1901/2006號法規（EC）規定，在獲得歐洲經濟區的上市許可之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科研究計劃（PIP）中包含的所有措施，涵蓋兒科人羣的所有子集，除非EMA已授予產品特定豁免、類別豁免或PIP中包含的一項或多項措施的延期。

集中程序規定由歐盟委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一上市許可。根據第726/2004號法規（EC），集中程序對特定產品是強制性的，包括通過某些生物技術工藝生產的藥物、指定為孤兒藥的產品、先進治療藥品或ATMP，以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神經變性疾病、自身免疫和其它免疫功能障礙以及病毒性疾病。 對於不強制使用集中程序的產品，如果產品含有用於治療其他疾病的新活性物質， 或者申請人可以證明該產品構成了重大的治療、科學或技術創新，或者在歐盟層面上，集中工藝符合患者的利益。

具體而言，在歐盟對含有活的人體組織或細胞的產品（如基因治療藥品）的上市許可的授予受關於ATMP的第1394/2007號法規（EC）的管轄，該法規與歐洲議會和理事會的第2001/83/EC號指令（通常稱為藥品共同體代碼）結合閲讀。第1394/2007號法規（EC）規定了有關基因治療藥品、體細胞治療藥品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥品的製造商必須向EMA的先進治療委員會（CAT）證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估，並就ATMP的MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA的意見授予或拒絕上市許可。

EMA設立的人用藥品委員會（CHMP）負責就ATMP是否符合所需的質量、安全性和有效性要求以及產品是否具有積極的獲益/風險特徵發佈最終意見。根據歐盟的集中程序，EMA評估MAA的最長時間為收到有效MAA後210天，不包括申請人在迴應CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。時鐘停止可能會延長評估MAA的時間範圍，大大超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它將向歐盟委員會提供意見以及支持文件，歐盟委員會將在收到EMA建議後的67天內做出授予上市許可的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，預期藥品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評價。如果CHMP接受此類請求，則210天的評估時限將縮短至150天（不包括時鐘停止），但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，則可能恢復到集中程序的標準時限。

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由於英國（由大不列顛和北愛爾蘭組成）已經離開歐盟，大不列顛將不再受集中上市許可的保護（根據北愛爾蘭議定書，集中上市許可將繼續在北愛爾蘭得到承認）。目前擁有集中上市許可的所有藥品將於2021年1月1日自動轉換為英國上市許可。自2021年1月1日起的兩年時間內，英國藥品監管機構藥品和保健品監管局（MHRA）可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的上市許可的決定，以便更快地授予新的英國上市許可。但仍需單獨申請。

PRIME方案

2016年3月，EMA發起了一項倡議，通過提供與EMA的早期對話和EMA的監管支持，促進在目前很少或沒有療法的適應症中開發候選產品。該計劃旨在通過建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上，刺激創新，優化發展，並使優先藥物或Prime的加速評估成為可能。該計劃是自願的，必須滿足資格標準才能獲得Prime的資格。

Prime計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(這意味着在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，並且第一個人體研究表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性，則學術部門或中小企業(中小型企業)的申請者可以在開發的較早階段提交資格申請。

如果為Prime方案選擇了一種藥物，EMA：

被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

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數據和市場排他性

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他性防止仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥營銷授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似的藥品都不能在歐盟銷售。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估期間被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。不能保證一種產品會被EMA視為創新的醫藥產品，產品可能有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司具有完全獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

集中營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權歐盟成員國的主管當局對國家授權產品的風險-收益平衡進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何未在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權的歐盟成員國的市場上的授權是有效的(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，(A)此類疾病在歐盟影響不超過萬分之五(5)；或(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及能夠申請歐洲經濟區範圍內的集中營銷授權。授予一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐盟委員會和成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請，也不能批准其上市。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。在十年市場排他期的基礎上，歐盟委員會可以對同一治療適應症中的類似醫藥產品給予銷售授權，其中有幾項減損：

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獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於該醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括2001/83/EC號指令、2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。最後，歐盟對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥品處方者和/或普通公眾的廣告，都有嚴格的監管。歐盟不允許向普通公眾投放僅限處方藥的廣告。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區。

對於我們未來可能尋求獲得產品商業化上市批准的其他市場，還有其他尋求批准的衞生監管制度，我們需要確保持續遵守適用的衞生監管程序和標準，以及每個適用司法管轄區的其他管理法律和法規。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，均受歐盟通用數據保護條例（GDPR）的約束，該條例於2018年5月25日生效。GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，獲得個人數據相關的個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護措施以保護個人數據的安全性和機密性，提供數據泄露通知，確保某些問責措施到位，並在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家（包括美國）傳輸個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以高額罰款，包括最高2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以較高者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人行動權，向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加經營成本，或要求公司改變其商業慣例以確保完全合規。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟（俗稱“脱歐”），英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。歐盟製藥法律在過渡期內繼續適用於英國，過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國已經達成了一項貿易和合作協定，或TCA，該協定自2021年1月1日起暫時適用，並自2021年5月1日起正式適用。《土耳其競爭法》包括關於藥品的具體規定，其中包括相互承認藥品生產質量管理規範、檢查藥品生產設施和簽發的藥品生產質量管理規範文件，但沒有預見到英國和歐盟藥品條例的全面相互承認。目前，大不列顛已通過《2012年人用藥品條例》（經修訂）執行歐盟關於藥品營銷、推廣和銷售的立法（根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭）。因此，英國的監管制度目前與歐盟法規保持一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，並且TCA未規定英國和歐盟藥品立法的相互承認，因此這些制度將來可能會出現分歧。

此外，英國2018年的《數據保護法》“實施”並補充了歐盟的GDPR，並在英國生效，2021年6月28日，歐盟委員會通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，為期四年（至2025年6月27日）。同樣，英國已確定其認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國都足以保護數據。這確保了英國與歐盟和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。

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承保範圍、定價和報銷

我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，因病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者報銷全部或部分相關醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供覆蓋範圍，並且報銷足以支付此類候選產品的大部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，此類候選產品的銷售將部分取決於第三方付款人（包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理式醫療組織）為此類候選產品提供覆蓋範圍並建立足夠的報銷水平的程度。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：

確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

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控制醫療成本也已成為美國國內和全球其他國家的各個聯邦、州和/或地方政府以及其他付款人的優先事項，而藥品價格一直是這些努力的重點。政府和其他付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、對報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品定價所需的折扣水平，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。

因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

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一些州和其他法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和其他法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。例如，在加利福尼亞州，2020年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)為覆蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA和未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。此外，加州一項新的投票倡議-加州隱私權法案，或CPRA，於2020年11月獲得通過。從2023年1月1日起，CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並將大幅修改CCPA，包括擴大消費者在某些敏感個人信息方面的權利。外國司法管轄區可能比美國更嚴格的數據隱私和安全法律法規(如歐盟，它採用了GDPR，並於2018年5月生效)。在某些情況下，類似的州法律可能會額外管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額最高減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並將於2022年7月1日恢復2%的付款減免。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少向醫院、影像中心和癌症治療中心等多家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。此外，CMS最近敲定了法規，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。目前尚不清楚這樣的努力將對我們的業務產生何種影響(如果有的話)。

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政府對製造商為其市場產品定價的方式也進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。美國個別州也越來越積極地制定和實施旨在控制藥品定價的立法和法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。除了對ACA的挑戰外，還頒佈了其他立法措施，可能會給我們的業務帶來額外的定價和產品開發壓力。例如，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國和全球其他司法管轄區，以及美國或其他司法管轄區內的一些地區、州和/或地方層面，已經並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2021年12月31日，我們有473名全職員工。沒有員工由工會代表，也沒有遵守集體談判協議。大多數員工在馬薩諸塞州劍橋市，其他員工在馬薩諸塞州弗雷明翰、使命灣、加利福尼亞州、瑞士和英國。169名員工擁有製藥博士學位。或醫學博士學位。399人主要從事研發或技術業務，74人從事商業發展、財務、信息系統、設施、人力資源、法律職能或行政支助。我們認為我們的員工關係很好。

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我們致力於以企業責任的最高標準開展業務。我們的目標是建立一種多元化和充滿激情的文化，努力積極影響患者、我們的社區和更廣泛的社會。我們的人力資本資源重點包括吸引、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工。我們相信，一個多元化、公平和包容的工作場所使我們的公司能夠最好地履行我們的使命。我們致力於繼續努力增加整個公司的多樣性，並營造一個包容的工作環境，支持我們的員工和我們所服務的社區。我們已經成立了一個多元化、公平和包容委員會，該委員會正在努力擴大公司的這一重點。在我們開展業務的所有國家，我們的政策是完全遵守關於工作場所歧視的所有適用法律。我們致力於招聘最優秀的人才，不分性別、種族、民族、年齡、殘疾、性取向、性別認同、文化背景或宗教信仰。

我們全面的股權、現金薪酬和福利計劃的主要目的是吸引、激勵、留住和獎勵新員工和現有員工。我們通過使用一系列薪酬元素來實現這一點，這些元素平衡了我們短期目標的實現和長期業績。此外，員工有資格參加我們的標準員工福利計劃，例如我們的退休、健康和福利計劃，包括醫療、牙科、人壽保險和殘疾保險計劃。我們還為員工提供參加符合納税條件的退休計劃或401(K)計劃的機會，並有能力根據401(K)計劃做出相應的貢獻，該計劃與我們行業中的其他公司具有競爭力。

我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，是圍繞我們的核心工作方式建立的：協作、勇敢、創業和以結果為導向。我們通過員工調查、培訓和發展計劃以及其他計劃，包括技能發展課程、經理培訓、領導力發展機會、學費報銷和強大的在線課程培訓庫，在各種發展主題上提供參考，從而與我們的員工建立牢固的關係。除了組織內各職能部門的傳統晉升外，我們還支持跨職能的職業發展途徑。我們計劃隨着我們的發展繼續發展和增加我們的人力資本資源套件。

互聯網上提供的信息

投資者和其他人應該注意到，我們通過投資者關係網站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，美國證券交易委員會備案、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播)向投資者宣佈重要信息。我們使用這些渠道以及社交媒體與公眾交流我們的公司、我們的業務、我們的產品候選人和其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被認為是實質性信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人審查我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道上發佈的信息。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及對根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正，在我們以電子方式向美國證券交易委員會網站(https://www.sec.gov).)提交或提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快可在我們的網站上免費獲取

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第1A項。RISK因子。

本報告包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與本報告中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本報告下文和其他部分討論的因素以及通過引用納入本報告的任何文件中的那些因素。

您應仔細考慮以下風險因素，以及本報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表及其附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。如果以下任何風險，或我們目前不知道或我們目前認為不重大的其他風險發展為實際事件，則我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能受到重大不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，股東可能會損失他們的全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們開始以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

我們通過公開和私人發行我們的股本證券、私人配售我們的優先股、可轉換貸款以及與戰略合作伙伴的合作協議為我們的運營提供資金。雖然我們於截至二零一九年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日止年度因與Vertex合作相關的預付款項而錄得盈利，但我們預期未來數年不會錄得盈利。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資金產生不利影響。我們預計，我們的費用將大幅增加，如果我們：

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發候選基因編輯產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

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我們將需要籌集大量額外資金，這將稀釋我們的股東。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

候選基因編輯產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、啟動臨牀前研究和臨牀試驗併為我們的候選產品尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是拜耳、Vertex或其他未來合作伙伴的責任。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的跡象或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有約23.791億美元的現金、現金等價物和16.903億美元的有價證券。截至2021年12月31日，我們手頭有現金、現金等價物和有價證券，我們預計現金、現金等價物和有價證券至少在未來24個月內足以為我們目前的運營計劃提供資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

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任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。例如，由於冠狀病毒大流行，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直高度波動。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的運營歷史有限，這可能會使評估我們的技術和產品開發能力以及預測我們未來的業績變得困難。

我們成立於2013年10月，沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入或利潤的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計幾年內不會出現這種情況。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的整體開發工作還處於早期階段，我們的任何候選產品的第一次臨牀試驗於2018年底啟動。我們的計劃需要臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；在從產品銷售中獲得任何收入之前，進行大量投資和重大營銷工作。在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或包括EMA在內的某些其他衞生監管機構的批准才能上市。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們很難評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一家初創公司，我們遇到了不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的情況。隨着我們推進我們的候選產品，我們將需要繼續從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀開發和商業活動(如果成功)的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們在瑞士使用税損結轉的能力可能有限。

根據瑞士法律，我們有權在七年內結轉我們遭受的損失，我們可以抵消未來的利潤，如果有的話，抵消這些損失。税收損失只有在與應税利潤相抵時才會由税務機關進行最終評估(如果我們在虧損，情況就不會是這樣)。如果不使用，這些税收損失將在發生當年的七年後到期。由於我們的收入有限，結轉的税收損失有部分或全部到期的高風險，因此它們不會被用於減少未來的現金税款支付。

自2020年1月1日起，祖格州出臺了關於瑞士公司税改革的新法律。根據這項新法律，普通有效企業所得税税率於2020年降至11.91%(聯邦、州和社區)，隨後於2021年降至11.85%。

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與我們的業務、技術和行業相關的風險

我們的整體開發工作還處於早期階段。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的整體開發工作還處於早期階段，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在CRISPR/CAS9、基因編輯技術、確定我們最初的目標疾病適應症和我們最初的候選產品上。我們未來的成功在很大程度上取決於我們CRISPR/Cas9候選基因編輯產品的成功開發。我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來確定和開發我們目前的候選產品。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計幾年內不會出現這種情況。例如，我們的研究計劃，包括與Vertex和ViaCyte的合作協議以及與拜耳的選項協議，可能由於多種原因而無法確定臨牀開發的潛在候選產品，或者可能無法成功推動任何候選產品通過臨牀開發。我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們必須向監管機構提交美國研究用新藥申請(IND)、臨牀試驗申請(CTA)或其等價物才能開始臨牀試驗。我們開發的任何其他候選產品的未來CTA或IND的備案取決於識別和選擇一個或多個具有可接受效率的指南RNA，以及其他活動。此外，開始我們的任何臨牀試驗還需要歐洲監管機構或同等機構接受我們的CTA或FDA對我們的IND的認可，並根據與適用監管機構的討論最終確定試驗設計。如果歐洲監管機構、FDA或類似機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足其他要求，我們的臨牀試驗可能會被推遲。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，他們也可能不同意我們滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終端的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的預臨牀研究或臨牀試驗或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。我們的候選產品將需要更多的臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們的候選產品商業化之前，我們的產品開發計劃必須獲得FDA、EMA或某些其他衞生監管機構的批准才能上市。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致股東失去全部或部分投資。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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此外，由於我們的技術涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

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我們的CRISPR/Cas9候選基因編輯產品基於一種新的基因編輯技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗數量有限，還沒有基因編輯產品在美國或歐盟獲得批准。

CRISPR/Cas9基因編輯技術相對較新，基於CRISPR/Cas9或其他類似基因編輯技術的產品尚未在美國或歐盟獲得批准，僅開始了有限數量的基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗。因此，很難準確預測我們的候選產品在產品發現或鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗過程中可能遇到的開發挑戰。例如，由於我們只有CTX001和CTX110臨牀試驗的有限數據，我們還不能完全評估人類的安全性。此外，由於我們最近才開始對某些其他候選產品進行臨牀試驗，我們還無法評估對人體的安全性。我們開發的任何候選產品的治療可能會產生長期影響，目前我們無法預測。我們可能開發的任何候選產品都將在DNA水平上發揮作用，而且，由於動物DNA不同於人類DNA，在動物模型中測試我們的候選產品可能無法預測我們在候選產品的人類臨牀試驗中觀察到的安全性或有效性的結果。此外，對於我們在計劃中選擇追求的一些疾病，動物模型可能不存在。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的基因編輯技術或任何類似或競爭的基因編輯技術的應用是否會導致任何產品的識別、開發和監管批准。我們不能保證我們未來遇到的任何與我們的基因編輯技術或我們的任何研究項目有關的開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。目前還沒有基於基因編輯技術的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選產品的監管審批過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批過程更昂貴，花費的時間更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

FDA、NIH和EMA在他們對基因治療治療的監管方面表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制，這可能很難預測。

FDA、NIH和EMA都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因檢測。例如，EMA提倡基於風險的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。此類行動可能會延遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。

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美國和其他管轄基因治療產品的司法管轄區的法規要求經常變化，並且可能在未來繼續變化。FDA已經發布了幾份關於基因治療產品的指導文件。FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了組織和先進療法辦公室，以鞏固對基因療法和相關產品的審查，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，為這一審查提供建議。除政府監管機構外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每個機構的IBC和IRB或中央IRB（如適用）需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，由其他人進行的基因治療候選產品臨牀試驗的不利進展可能會導致FDA或其他監督機構改變我們任何候選產品的批准要求。同樣，EMA管理歐盟基因療法的開發，可能會發布有關基因療法產品開發和上市許可的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查流程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求諮詢這些監管機構和委員會，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求延遲或停止開發此類候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准流程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或更嚴格或對我們候選產品的開發進一步限制而導致的延遲可能會帶來高昂的成本，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的管理流程導致不良副作用，則可能會延遲或阻止其監管批准，限制商業潛力或導致任何潛在營銷批准後的重大負面後果。

我們可能開發的候選產品可能與不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件相關，包括死亡或DNA的脱靶切割，或在靶序列以外的位置引入DNA切割。這些脱靶切割可能導致基因或基因調控序列在DNA中的非預期位點處的破壞，或者，在我們還提供DNA片段作為修復模板的那些情況下，有可能在脱靶切割事件之後，來自這種修復模板的DNA可能在非預期位點處整合到基因組中，從而潛在地破壞另一個重要基因或基因組元件。

由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活動，還存在暴露於基因編輯療法後發生延遲不良事件的潛在風險。使用基因編輯產品治療可能出現的副作用包括給藥後的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性。

免疫療法及其利用人體免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才能發現這些副作用。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果這種副作用很少，在我們的候選產品獲得監管機構批准並已批准的產品上市後，可能會出現意外的副作用，導致更多患者暴露。如果我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術顯示出類似的效果，我們可能會決定或被要求停止或推遲我們候選產品的臨牀前開發或臨牀開發。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。參加我們CTX001臨牀試驗的患者有他們自己的CRISPR/Cas9編輯的造血幹細胞和祖細胞CTX001，作為幹細胞移植的一部分，將其回輸到患者體內，這一過程包括對患者進行清髓白花丹調理。接受幹細胞移植的患者也可能會遇到與使用CTX001無關的副作用(從輕微到嚴重)。參加我們免疫治療試驗的患者要接受淋巴淨化方案，通常包括可能導致嚴重不良事件的氟達拉濱和環磷酰胺。由於這些方案將導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，患者患某些感染的風險將增加，這些感染可能無法被患者清除，並可能最終導致死亡。治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理任何副作用。我們或我們的合作者希望使用我們可能開發的任何候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及此類候選產品商業化後的副作用情況。對這些候選產品的潛在副作用認識不足或管理不當，可能會導致患者受傷或死亡。

如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能會暫停或終止，我們的業務和聲譽可能會受到重大損害。

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如果將來我們不能證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以命令我們停止對我們能夠為任何或所有靶向適應症開發的任何候選產品進行進一步的臨牀研究，或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們成功開發了候選產品並獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用該候選產品治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或與行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

此外，其他方面調查的候選基因治療產品已經導致了嚴重的不良事件，包括死亡，FDA或其他監管機構可能會在意識到與我們的候選產品屬於同一類別的產品或候選產品的不良事件後，強制暫停我們候選產品的臨牀試驗。

任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對我們的基因編輯技術以及我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們設計的同種異體T細胞候選產品代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

在我們的免疫腫瘤學項目中，我們正在開發一系列候選同種異體T細胞產品(目前包括CTX110、CTX120和CTX130)，這些產品是從健康捐贈者的T細胞中改造而來的，可以表達嵌合抗原受體或CARS，旨在用於任何患有某些癌症的患者。與自體CAR-T療法不同，對於同種異體CAR-T療法，我們依賴於接受健康的供體材料來生產我們的候選產品。健康供者T細胞的類型和質量各不相同，這種變異使生產標準化的同種異體候選CAR-T產品具有挑戰性，並使這些候選產品的開發和商業化道路變得不確定。

我們已經開發了篩選程序，旨在提高我們的CAR-T細胞候選產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法識別合適的供體材料，並且我們可能會在生產後發現材料故障。我們還可能不得不更新我們的規範，以應對可能出現的新風險，例如篩查新病毒。

我們對捐贈者材料有嚴格的規格，其中包括監管機構要求的規格。如果我們無法識別和獲得符合規格的供體材料，無法與監管機構就適當的規格達成一致，或無法解決供體T細胞的變異性，則我們生產的候選產品可能存在不一致之處，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續進行正在進行的臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。

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此外，已批准的和正在開發的自體CAR-T療法已顯示出細胞因子釋放綜合徵、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥以及其他導致患者死亡的嚴重不良事件的頻繁發生率。我們預計我們的同種異體CAR-T候選產品也會出現類似的不良反應。此外，有資格接受同種異體CAR-T細胞治療但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR-T細胞治療而不符合條件接受自體CAR-T細胞治療的患者可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。我們的同種異體CAR-T細胞候選產品還可能導致與供者和患者之間的差異相關的獨特不良事件，如移植物抗宿主病或GvHD，或輸液反應。當同種異體T細胞開始識別患者的正常組織為異體時，就會導致移植物抗宿主病。

我們設計了我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術，以消除健康供體T細胞的T細胞受體，以降低我們的候選產品GvHD的風險，並從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體，以限制患者的免疫系統攻擊同種異體T細胞，並提高CAR-T細胞的持久性。然而，我們候選產品的基因編輯可能不能成功地限制患者GvHD或過早排斥的風險。此外，我們的免疫腫瘤學臨牀試驗的結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。

如果在服用我們的候選產品時觀察到嚴重的GvHD或其他不良事件，或者如果任何候選產品被認為不如自體療法或其他同種異體療法安全或有效，我們開發同種異體療法的能力可能會受到不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們未來可能瞄準的任何罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、與競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們開發的任何候選產品的適應症相同，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，包括：

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我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的業務可能會受到正在進行的冠狀病毒大流行的不利影響，包括出現更多的變種。

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他業務活動集中的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營以及我們招募患者進行臨牀試驗的能力受到嚴重幹擾。例如，從2019年末開始，冠狀病毒的爆發已經演變為一場全球大流行。截至2020年3月下旬，冠狀病毒已蔓延到世界大部分地區，由於該病毒更多變種的傳播，導致更多的“浪潮”和感染死灰復燃，冠狀病毒大流行持續存在。自2020年3月以來，我們一直在評估與冠狀病毒大流行相關的實際和潛在業務影響。

由於冠狀病毒大流行，我們已經並可能進一步經歷已經並可能進一步對我們的業務、運營和/或相關時間表產生不利影響的中斷、暫停和/或延誤，包括：

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冠狀病毒大流行繼續迅速演變。冠狀病毒大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於無法準確預測的未來發展，包括大流行的持續時間、冠狀病毒其他變體的出現、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎和冠狀病毒嚴重程度和影響的新信息以及為遏制冠狀病毒或應對其短期和長期影響而採取的行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟可能造成的延誤或影響的全部程度。我們會繼續密切監察有關情況。

我們候選產品的早期臨牀前研究的積極結果或臨牀試驗的初步結果不一定預測我們候選產品的後續臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究、臨牀試驗和未來臨牀試驗中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們的臨牀前研究的任何積極結果或我們候選產品的臨牀試驗的初步結果可能不一定預測後來所需的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。隨着更多的患者數據可用，我們臨牀試驗的初步、中期和主要數據可能會發生變化。我們臨牀試驗的初步、中期或頂線數據不一定能預測最終結果。臨時數據、主要數據和初步數據仍需遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步數據、中期數據和主要數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，初步、中期和頂級數據面臨這樣的風險，即當患者在研究中成熟時獲得更多患者數據時，或者隨着候選產品的其他正在進行的或未來的臨牀試驗進一步發展，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。過去的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於更廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的材料或其他適當信息。我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA的批准。

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構、歐盟EMA和其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得任何候選產品上市的批准或許可，我們的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准或許可。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方合同研究組織或監管顧問來幫助我們完成這一過程。

雖然我們在一系列疾病的臨牀開發和高級臨牀前開發中有多個候選產品，但我們尚未向FDA提交任何我們全資擁有的同種異體CAR-T候選產品或我們與Vertex聯合開發的血紅蛋白病變候選產品的BLAS，或向可比的外國當局提交類似的營銷申請。我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方CRO和/或監管顧問在這一過程中幫助我們。向可比的外國當局提交BLA或其他類似的營銷申請並獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個所需治療適應症的生物候選產品的安全性、純度、有效性和效力，也稱為安全性和有效性。BLA還必須包括有關候選產品的化學、製造和控制的重要信息。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。如果FDA確定必須進行檢查才能批准營銷申請，並且由於冠狀病毒大流行導致旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算髮布完整的回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，FDA可以推遲對申請採取行動，直到完成檢查。

一般來説，FDA要求成功完成兩項關鍵試驗以支持BLA的批准，但在某些情況下，將僅基於一項關鍵試驗批准BLA。我們提交和獲得BLA批准的能力最終是FDA的審查決定，這將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持BLA的提交或批准。例如，不能保證在我們的任何臨牀試驗完成時獲得的數據，包括正在進行的Carbon臨牀試驗或正在進行的SCAL-111和SCD-121臨牀試驗將表明具有臨牀意義的益處或支持提交BLA，或者從安全性和/或有效性的角度足夠強大，以支持有條件批准或完全批准。根據這些正在進行的臨牀試驗的結果，FDA可能要求我們在提交或獲得BLA批准之前進行額外的或更大規模的關鍵試驗。此外，如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，並且我們無法證明此類不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以暫停我們的臨牀試驗，直到我們能夠收集足夠的信息或命令我們停止對我們候選產品的進一步臨牀研究。如果發生這種情況，很可能會導致我們推遲提交BLA以獲得監管部門的批准。
 

此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在臨牀試驗過程的任何階段。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。因此，我們候選產品的監管途徑仍然不確定、複雜和漫長，最終可能無法獲得批准。即使我們的候選產品在臨牀研究中證明瞭安全性和有效性，但由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。
 

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在美國和其他司法管轄區獲得上市批准的過程成本高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果完全獲得批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的任何候選產品在美國可能永遠不會獲得FDA的批准，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得我們的任何候選產品的批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了最終在任何特定司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。即使獲得美國FDA的批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在多個司法管轄區尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。美國以外的監管批准程序涉及與FDA批准相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在包括國際市場在內的任何司法管轄區獲得批准銷售，作為一家公司，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。

突破性治療指定、快速通道指定、FDA的再生醫學高級治療指定或優先審查，或EMA的Prime計劃，即使批准給我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發、監管審查或審批過程，也可能不會增加我們的任何候選產品獲得標記批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性治療指定。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他治療組合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的治療，並且初步臨牀證據表明該治療可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出相對於現有治療的實質性改善。對於已被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。FDA可自行決定是否將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，候選產品獲得突破性療法認定可能不會導致開發過程、審查或批准速度比傳統FDA程序下考慮批准的療法更快，也不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA可能會在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

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我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求快速通道指定。例如，CTX 001已被FDA授予用於治療TDT和SCD的快速通道指定。如果一種療法預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決該疾病未滿足的醫療需求的潛力，則療法申辦者可以申請快速通道認定。FDA對是否授予此認定有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定候選產品符合此認定條件，我們也不能向您保證FDA會決定授予此認定。即使我們確實獲得了快速通道認定，與常規FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發流程、審查或批准。對於快速通道產品，申辦者可能會與FDA進行更多的互動，FDA可能會在申請完成之前對快速通道產品的上市申請部分進行審查。如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評價後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。申辦者還必須提供剩餘信息的提交時間表，FDA必須批准該時間表，申辦者必須支付適用的使用費。然而，FDA審查申請的時間目標直到提交申請的最後一部分才開始。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持該認定，則FDA可能會撤銷快速通道認定。快速通道指定本身並不能保證FDA優先審查程序的資格。

我們已經獲得並可能尋求我們的一些候選產品的RMAT認證。例如，CTX 001已被FDA授予用於治療TDT和SCD的RMAT指定，以及CTX 110用於治療複發性或難治性B細胞淋巴瘤。2017年，FDA將RMAT認定作為其實施《21世紀治癒法案》的一部分，以加快對符合以下標準的任何藥物的審查：它有資格成為RMAT，其定義為細胞療法，治療性組織工程產品，人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，少數例外;預期用於治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症;初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求。與突破性療法認定一樣，RMAT認定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的資格。獲得RMAT認定的產品也可能有資格根據替代或中間終點合理預測長期臨牀獲益，或依賴從大量研究中心獲得的數據（包括通過擴展到其他研究中心）獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）;通過收集更大的確證性數據集;或通過在批准治療前對接受此類治療的所有患者進行批准後監測（視情況而定）來滿足其批准後要求。我們不能保證我們的其他候選產品能夠獲得RMAT認證。RMAT認定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證此類認定會導致加速審查或批准，或者批准的適應症不會比認定涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現不再符合資格標準，則可以撤銷RMAT認定。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

最後，我們已經從EMA獲得了Prime計劃下的候選產品資格，並可能尋求獲得資格。例如，CTX001已被授予治療TDT和SCD的Prime稱號。Prime計劃對正在開發的藥物開放，申請者打算通過集中程序申請初步MAA。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的Prime資格。Prime不會更改產品審批的標準，也不能保證此類資質會加快審批速度。此外，如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤兒藥物獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。

75

我們的某些項目在美國獲得了FDA的孤兒藥物指定，包括用於治療多發性骨髓瘤的CTX120和用於治療T細胞淋巴瘤的CTX130。我們還獲得了FDA和歐盟委員會對CTX001的孤兒藥物指定，用於治療TDT和SCD。我們未來可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法保持孤兒藥物指定或獲得與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括市場排他性。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或病症，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或病症的定義是，在美國，患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會根據歐洲藥品管理局孤兒藥物產品委員會的建議，批准孤兒藥物指定，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及在歐盟申請歐盟集中銷售授權的能力。

我們目前的某些候選產品和未來的候選產品可能針對的是少於上述數字的患者羣體。如果我們要求為我們的候選產品指定孤兒藥物，不能保證FDA或歐盟委員會會批准我們的任何候選產品指定此類名稱。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或歐盟委員會批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，那麼在美國的排他期可以延長六個月。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則歐洲聯盟的專營期可縮短至六年，例如，因為該產品具有足夠的利潤，因此不再有理由獲得市場專營權。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，包括如果它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後也可以批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的孤兒藥物稱號。孤兒藥物的指定不會改變產品批准的標準，也不能保證這樣的指定會導致快速的審查或批准。

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公眾對基因編輯和細胞療法產品的負面看法可能會對我們的候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

我們的候選產品涉及編輯人類基因組。我們候選產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對基因治療的負面反應可能會導致政府對基因編輯產品(包括我們的任何候選產品)進行更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

特別是，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，2016年4月，一羣科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎的基因組，以修改血紅蛋白β基因的嘗試。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。儘管這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因編輯。此外，據報道，2018年11月，深圳南方科技大學生物系副教授、生物物理學研究員何建奎博士聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，並得到了公眾的負面反應，尤其是科學界的人。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處有期徒刑三年，並處罰金43萬美元。在此之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因編輯制定全球治理和監督標準。位於華盛頓特區的再生醫學聯盟呼籲自願暫停在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中使用基因編輯技術，包括CRISPR/Cas9，併發布了一些使用基因編輯技術的公司認可的在治療應用中使用基因編輯的原則。同樣，美國國立衞生研究院宣佈，它不會資助在人類胚胎中使用任何基因編輯技術，並指出現有的多項立法和監管規定禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於創造人類胚胎用於研究目的或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以改變胚胎。在其他許多歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，公眾對我們可能識別和開發的潛在候選產品的測試或批准可能出現監管延遲，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷基於我們技術的產品，如果任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品(如果有)，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

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建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管也可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、當前良好製造規範或cGMP、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求，以及關於記錄保存的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交擬議的REMS才能獲得批准。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

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因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。此外，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們或我們的任何合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品可能會受到限制或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品遇到意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們或他們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們可能擁有的任何合作伙伴沒有就其批准的適應症營銷我們的產品，我們或他們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括美國司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們或其他合作者的製造工藝，或未能遵守法規要求，除其他外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

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任何政府對涉嫌違法的調查，包括對我們任何供應商的調查，都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰也可能會抑制我們或我們的合作者將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在很大程度上仍將取決於醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人是否接受，尤其是我們的候選產品，是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和未來的臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。如果我們的候選產品在監管批准後沒有達到足夠的接受度，如果有的話，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選或指示。

我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

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在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine

也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括270家生物公司、異基因治療公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括加速器製藥公司、Aruvant治療公司、光束治療公司、藍鳥生物公司、Editas醫藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括Ude 270Bio，同種異體基因治療公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis公司、命運治療公司、吉利德科學公司、傳奇生物公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Editas Medicine、Intellia治療公司、Sarepta治療公司、Ultragenyx和Verve治療公司。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/Cas9技術，或作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

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此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術以及基因和細胞治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃的臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。例如，參見我們對048干涉、115干涉和歐洲反對黨程序的討論。風險因素-與知識產權有關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手的產品相關的專利的有效性和/或範圍的訴訟，我們的專利可能不足以阻止我們的競爭對手將競爭產品商業化。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新生物產品的上市審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，處方藥定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。第三方付款人，如私人健康保險公司、健康維護組織和政府計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府和私人第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。見標題為“業務-覆蓋範圍、定價和報銷“和”商業-醫療改革.”

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新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，而且報銷範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們與第三方的關係相關的風險

我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能會控制我們的臨牀試驗和商業化努力的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

我們已經與Vertex、拜耳、ViaCyte、Nkarta和Capsida達成了戰略合作和許可，並可能在未來與其他第三方達成更多合作和許可。對於一些項目，我們還依賴或未來可能依賴第三方合作伙伴和戰略合作伙伴來設計和進行我們的臨牀試驗，以及對於任何經批准的產品，此類產品的商業化。其中一些合作為我們提供了重要的技術，以便更全面地開發我們的候選產品，我們可能會與其他公司進行合作，為我們的計劃提供重要的技術或資金。這些安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和許可合作伙伴的努力和活動。

協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權，並且協作者可能不會按預期履行他們的義務。在某些情況下，我們可能無法影響我們的協作合作伙伴關於我們的合作伙伴候選產品的開發和商業化的決策，因此，我們的協作合作伙伴可能不會以符合我們最佳利益的方式追求或優先考慮這些合作伙伴候選產品的開發和商業化。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選產品的商業化，在某些情況下，合作安排的終止或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。合作伙伴也可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求。許可人通常在決定他們將應用於許可產品的努力和資源方面擁有唯一的自由裁量權。

因此，我們可能無法按照我們目前考慮的方式或時間表執行任何合作項目，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果這些合作伙伴或戰略合作伙伴中的任何一個撤回對我們的計劃或提議的產品的支持，或以其他方式損害其開發或商業化，我們的業務可能會受到負面影響。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們已經與Vertex在我們的領先計劃CTX001上建立了合作伙伴關係；Vertex對CTX001計劃擁有重要的控制權。

我們已經與Vertex簽訂了一系列協議，考慮涉及各種目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。根據這些協議，Vertex擁有開展某些活動的獨家權力。例如，根據我們2015年與Vertex達成的研究、開發和商業化針對人類疾病潛在遺傳原因的新療法的合作協議，Vertex擁有選擇要追求的遺傳目標的唯一權力，而我們無法控制針對所選遺傳目標的任何候選產品的開發。此外，根據我們與Vertex的2019年合作協議，Vertex擁有根據該協議開發和商業化治療DMD和DM1的產品的獨家權力(取決於我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品)。
 

83

此外，根據我們在2021年第二季度修訂的聯合開發和商業化協議，我們正在與Vertex合作開發並準備將用於TDT和SCD的CTX001商業化。根據A&R Vertex JDCA，根據該協議的條款和條件，Vertex將有權在全球範圍內進行與指定候選產品和產品(包括CTX001)相關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但我們保留進行某些活動的權利。雖然我們將繼續以觀察員身份參與此類活動的某些方面，除非各方另有協議，並且我們和Vertex在聯合監督委員會和過渡委員會中有同等數量的代表，但Vertex控制CTX001或受A&R Vertex JDCA約束的任何未來產品的開發。
 

我們在與Vertex的某些協議中缺乏對臨牀開發、製造、監管提交和商業化活動的控制，可能會在候選產品的開發和商業化方面造成延遲或其他困難，這可能會阻止及時完成預期的IND申請，或者阻止BLA申請的完成或延遲。例如，我們不能保證從我們合作的CTX001計劃中獲得的數據將表明臨牀上有意義的益處或支持提交BLA，我們也不能確定從安全性和/或有效性的角度來看，來自REGISTAL THAL-111和SCD-121臨牀試驗的數據將足夠穩健，以支持有條件批准或完全批准。FDA可能要求我們和Vertex進行額外的或更大規模的關鍵試驗，然後我們和Vertex才能提交或獲得BLA的批准。此外，我們需要提交與某些釋放試驗相關的數據，以確認CTX001的質量、純度和強度(包括效力)作為完成BLA提交的條件。根據A&R Vertex JDCA，Vertex負責此類臨牀試驗和製造。如果Vertex無法及時提交所需數據，則有可能進一步推遲完成我們的BLA提交，這可能會推遲CTX001在美國的任何審批和商業推出。
 

此外，終止我們與Vertex的協議將使我們無法根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利，這可能會對我們的運營結果產生重大不利影響。
 

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會採取對我們不利的方式，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們的候選產品的支持。

我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

84

我們的合作者或戰略合作伙伴可能決定採用替代技術，或者可能無法使用我們的技術開發商業上可行的產品，這將對我們的收入和我們開發這些產品的戰略產生負面影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能會採用替代技術，這可能會降低我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的市場性。此外，由於我們當前的合作者或戰略合作伙伴是，並且我們預計任何未來的合作者或戰略合作伙伴將致力於多個開發項目，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試我們技術的能力，並將推遲或終止基於我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的潛在產品的開發。此外，我們的合作者和戰略合作伙伴可以選擇不開發由我們的協作和戰略合作安排產生的產品，或者將足夠的資源投入到這些產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果未能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發和商業化候選產品，我們將無法收到未來的里程碑和特許權使用費付款，這將對我們的收入產生負面影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的候選產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何其他合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及總體行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰時，可能存在的不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。例如，我們已經向Vertex授予了某些基因目標的獨家權利，在合作協議期間，我們將被限制向其他各方授予使用我們的基因編輯技術來尋求針對這些基因目標的療法的權利。該協議中的非競爭條款可能會限制我們與未來的合作者進行戰略合作的能力。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。如果我們無法協商並達成新的合作，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

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我們希望依靠第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗和某些方面的臨牀前研究。如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們預計將依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)進行未來的臨牀試驗，目前我們依賴第三方為我們的候選產品進行某些方面的臨牀前研究。然而，我們有責任確保我們贊助的每一項臨牀前研究和任何未來的臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們和我們的CRO將被要求遵守進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的法規，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，試驗患者被充分告知參與臨牀試驗的潛在風險，他們的權利得到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的衞生監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的衞生監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們的CRO未能或未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，還可能使我們受到執法行動的影響，並需要顯著增加支出。

雖然我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行所有臨牀試驗。因此，我們的發展計劃的許多重要方面，包括他們的行為和時間，將在我們的直接控制之外。我們依賴第三方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗，也將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制比完全依賴我們自己的員工更少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能導致錯誤以及協調活動的困難。外部當事方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO未能以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反其對我們的義務或未能遵守監管要求，我們的候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能會受到重大且不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長我們進行的任何臨牀試驗的持續時間或增加其規模，這可能會顯著延遲商業化並需要顯著增加的支出。

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我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但一旦我們開始商業化我們的候選產品，如果有的話，我們將受到美國聯邦政府和州以及我們開展業務的其他司法管轄區的其他國家，地區或地方政府的額外醫療保健法律和監管要求和執法。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們可能開發並獲得上市批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷，銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。見題為“商業-醫療保健法律和法規.”

歐盟禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵醫生開具處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。提供利益或好處以誘使或獎勵不當表現一般亦受歐盟成員國的國家反賄賂法及英國的《2010年賄賂法》規管。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。歐盟第2001/83/EC號指示（即規管供人用醫藥產品的歐盟指示）進一步訂明，如向合資格處方或供應醫藥產品的人士推銷醫藥產品，則不得向該等人士提供、要約提供或承諾給予禮物、金錢利益或實物利益，除非該等禮物、金錢利益或實物利益價格廉宜，並與醫學或藥劑學執業有關。該規定已被納入2012年人用藥品法規，因此儘管英國脱離歐盟，但仍適用於英國。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟各成員國的監管機構並獲得批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有所規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營，包括可能由我們建立的銷售和營銷團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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與製造業相關的風險

基因編輯產品是新奇的，可能很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/CAS9的候選產品的製造工藝可能很複雜，因為它們是新的，還沒有經過臨牀和商業生產的驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括無法開發新的製造工藝、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害，包括冠狀病毒大流行、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷，包括第三方收購供應商或宣佈破產。製造這些候選產品所需的專業知識可能是特定合同製造組織所獨有的，因此，這將是困難和時間c尋找替代方案所需的費用代工組織。我們的製造設施或第三方製造商的任何相關係統中的故障或工藝缺陷，一旦經過驗證，都可能對我們製造和供應用於研究、臨牀和(如果獲得批准)商業生產的候選細胞治療產品及其某些組件的能力產生不利影響。用於添加有關冠狀病毒大流行影響的官方資料，請參閲“風險因素-我們的業務可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響，包括出現更多的變種.”

我們的候選產品將需要比大多數小分子藥物所需的更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，生物製品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程有效，並嚴格和一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到一些問題，無法獲得符合FDA、EMA或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，以及一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他衞生監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他衞生監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不要分發大量藥物。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量故障可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，我們可能需要進行產品召回，所有這些對我們來説都可能代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。

我們還可能遇到直接或通過合同製造組織招聘和保留操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的供應鏈、製造流程或設施中的任何問題都可能導致計劃中的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力降低，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來潛在市場對產品的需求的能力。

我們候選產品的製造設施受到嚴格法規的約束，如果不能獲得或保持監管批准或與既定的cGMP和國際最佳實踐保持一致，可能會推遲或削弱我們將候選產品商業化的能力。

我們和我們的產品糖果的第三方製造商日期為E受FDA和其他機構規定的適用cGMP的約束EMA和其他監管機構制定的規則和條例。為了使我們在美國和歐洲的候選產品獲得FDA和EMA的批准，我們需要對我們或我們的第三方製造設施進行嚴格的批准前檢查。在檢查我們或我們承包商的製造設施時，FDA或EMA可能會列舉cGMP缺陷，無論是輕微的還是重大的，我們可能不會被要求披露。補救缺陷可能既費力又昂貴，並耗費大量時間。此外，如果FDA或EMA注意到其檢查結果存在缺陷，它通常會重新檢查設施，以確定缺陷是否得到了令其滿意的補救。FDA或EMA可能會注意到其重新檢查的結果中的進一步缺陷，要麼與先前確定的缺陷有關，要麼與其他方面有關。如果我們或我們產品的製造商

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如果候選產品不能及時滿足FDA和EMA對cGMP的遵從性，我們候選產品的上市審批可能會嚴重延遲，這反過來又會推遲我們候選產品的商業化。

我們面臨與我們的內部製造設施和我們的第三方合同製造合作伙伴相關的監管和操作風險。

2021年第四季度，我們在馬薩諸塞州弗雷明翰完成了新的細胞治療製造設施的建設，該設施一旦獲得驗證，將能夠支持我們的候選細胞治療產品及其某些組件的研究、臨牀和商業生產，以滿足我們的某些計劃。我們已經開始了必要的監管驗證活動，以使這一設施符合cGMP和使我們能夠在未來生產出適合人類管理的細胞治療產品供應。 WE不能保證我們將能夠擴大我們的內部製造能力或實現對我們的弗雷明翰工廠的必要驗證。雖然該設施的設計是基於生物技術設施的現行標準，但尚未經過任何監管機構的審查或預先批准，也沒有對該設施進行任何監管機構(如FDA)的檢查。我們可能會延遲實施工廠的全面運營狀態，導致臨牀供應延遲或延長我們的第三方合同製造合作伙伴的使用，從而導致計劃外費用。在馬薩諸塞州弗雷明翰建造我們的設施時，我們已經產生了大量支出，並預計在未來驗證和運營該設施時將產生顯著的額外支出。

我們希望依靠第三方來生產我們的臨牀產品，我們打算在我們的候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方遇到供應鏈短缺、無法向我們提供足夠數量的產品投入品或無法以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。

儘管我們已經完成了位於馬薩諸塞州弗雷明翰的工廠的建設，但我們還沒有完成監管驗證活動，我們也沒有任何工廠目前可能被用作我們的臨牀規模的製造和加工設施，必須依賴外部供應商來生產Suppl在我們對候選產品進行的任何臨牀試驗中，IES和處理我們的候選產品。我們還沒有促使任何候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將在努力優化製造過程的同時做出改變，我們不能確保即使是過程中的微小改變也能產生安全有效的治療方法。

用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA或其他司法管轄區的其他衞生監管機構根據我們向FDA或其他衞生監管機構提交申請後進行的檢查進行評估。我們不會控制我們的合同製造夥伴的製造過程，而是完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守法規要求，即所謂的cGMP要求，以生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，或者監管機構可能會以他們的缺陷為由，我們可能無法獲得或可能延遲獲得FDA或其他監管機構對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的衞生監管機構不批准這些設施或引用這些設施存在缺陷來生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准或在未來引用缺陷，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。此外，如果我們的合同製造商由於FDA或類似的衞生監管機構採取的行動或冠狀病毒大流行而無法及時履行職責或分心，我們可能會遇到製造延遲或可能需要尋找替代製造設施，在任何情況下，這都將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

我們對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括以下風險：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響(如果獲得批准)。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴首席執行官Samarth Kulkarni博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員在研發、臨牀、商業和業務發展方面的專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。如果我們無法留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

我們還需要招聘和留住合格的科學、臨牀和商業人員，因為我們正在推進我們的候選產品和產品線的開發。鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學、臨牀和商業人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

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有關高管薪酬的瑞士公司治理可能會影響我們的業務。

瑞士聯邦委員會反對上市公司過高薪酬的條例，或該條例，除其他事項外，(A)要求股東就我們執行管理層和董事會成員的薪酬進行具有約束力的“薪酬話語權”投票，(B)一般禁止向我們的執行管理層和董事會成員支付遣散費、預付款、交易溢價和類似的款項，以及(C)要求公司在其公司章程中具體説明與薪酬相關的各種事項，從而要求它們經股東投票批准。在我們的年度股東大會上，我們的股東被要求批准我們董事會和我們的執行管理團隊的最高總薪酬。該條例還規定，如果董事和執行管理層成員不遵守該條例的某些規定，將受到刑事處罰。該條例可能會對我們吸引和留住執行管理層和董事會成員的能力造成負面影響。

我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有473名全職員工，我們預計在2022年及以後繼續增加我們的員工數量和業務範圍，以推動我們候選產品的開發和商業化(如果成功)。為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些擴張活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作上的錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們的員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們的員工、顧問、商業合作伙伴和主要調查人員面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷及促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息或與FDA或其他監管機構的互動，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已採納適用於所有僱員的行為守則，但並非總能識別及阻止僱員的不當行為，而我們為偵測及防止該等行為而採取的預防措施未必能有效控制未知或未受管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守該等法律或規例而引致的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨着一個人可能會指控此類欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，則這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的運營縮減，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和經營業績產生不利影響。

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如果我們未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們須遵守多項環境、健康及安全法律及法規，包括規管實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理及處置危險材料及廢物的法律及法規。我們的業務涉及使用危險及易燃材料，包括化學品及生物材料。我們的業務亦產生有害廢棄物。我們與第三方簽訂合同，以處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因我們使用危險材料而導致污染或傷害，我們可能對任何由此造成的損害承擔責任，並且任何責任可能超出我們的資源。我們還可能因未能遵守此類法律法規而產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的產品責任風險的固有風險，如果我們商業銷售我們可能開發的任何候選產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，使自己免受我們的候選產品造成傷害的指控，我們可能會承擔重大責任。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們已經獲得了產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，我們預計，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案的要求，該法案要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須進行系統和流程評估，記錄我們的控制措施，並對我們對財務報告的關鍵控制進行測試，以使管理層和我們的獨立會計師事務所能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們的測試，或我們獨立會計師事務所隨後的測試，可能會揭示我們在財務報告方面的內部控制缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們不能及時遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的會計師事務所在財務報告的內部控制中發現了被認為是重大弱點的缺陷，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到監管機構的訴訟、制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

92

我們繼續投資於更強大的技術和更多的資源，以管理這些報告要求。對我們的內部控制進行適當的更改可能會分散我們的官員和員工的注意力，如果我們實施新的流程或修改現有的流程，可能會導致大量成本，並需要大量時間才能完成。實施這些控制的任何困難或延誤都可能影響我們及時報告財務業績的能力。此外，我們目前在某些領域依賴人工流程，這增加了我們在報告財務業績時遇到人為錯誤或幹預的風險。由於這些原因，我們可能會在及時和準確地報告我們的財務業績方面遇到困難，這將影響我們及時向投資者提供信息的能力。因此，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們的股價可能會下跌。

此外，任何此類變化都不能保證我們將有效地保持內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性的情況都可能阻止我們準確報告我們的財務業績。

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

我們目前在歐洲經濟區進行臨牀試驗。因此，我們受到額外的隱私法的約束。GDPR於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人信息的細節、保持個人信息的安全、與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其個人信息行使權利的請求、向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為、任命數據保護官員、進行數據保護影響評估和記錄保存。GDPR大幅增加了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以高達1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以高達2000萬歐元或我們的全球年營業額總額的4%的罰款。

特別是，歐盟成員國的國家法律實施的國家法律可能部分偏離了GDPR，並因國家而異地施加了不同的和更具限制性的義務，因此我們預計歐盟不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR明確允許歐盟成員國頒佈法律，施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

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歐盟-美國和瑞士-美國隱私盾牌框架允許向美國商務部自我認證並公開承諾遵守特定要求的美國公司從歐盟和瑞士進口個人數據。2020年，歐盟法院裁定歐盟-美國隱私盾牌是一種無效的傳輸機制，這是美國公司根據GDPR的跨境數據傳輸限制從歐洲進口個人信息的主要機制之一，並引發了人們對歐盟委員會的標準合同條款(SCC)是否可以合法用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人信息的質疑。標準合同條款是隱私盾牌的主要替代方案之一。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員認為，瑞士-美國隱私盾牌不足以將數據從瑞士傳輸到美國，英國信息專員辦公室也表示，隱私盾牌框架不足以從英國傳輸到美國。此外，2021年6月4日，歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款，用於將數據從歐洲經濟區的控制器或處理器(或以其他方式受GDPR約束)傳輸到歐洲經濟區以外的控制器或處理器。新形式的標準合同條款已經取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。我們將被要求過渡到新形式的標準合同條款，這樣做可能需要大量的努力和費用。新的標準合同條款也可能影響我們的業務，因為考慮到轉讓影響評估的繁重要求和新標準合同條款對出口商施加的重大義務，總部位於歐洲的公司可能不願利用新條款將個人信息轉移到第三國合法化。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴因某些數據保護機構在解釋包括GDPR在內的現行法律時強加給他們的當前(尤其是未來)數據保護義務而導致的潛在風險，從而猶豫、不願或拒絕繼續使用我們的產品。這些客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。
 

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

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我們可能會面臨因盜用、誤用、泄露、偽造或故意或意外泄露或丟失我們公司和供應商的信息系統和網絡中維護的信息而造成的風險，包括我們員工和研究受試者的個人信息以及公司和供應商的機密數據。此外，外部各方可能會試圖滲透我們的系統或我們的供應商的系統，或欺詐性地誘使我們的人員或我們的供應商的人員披露敏感信息，以訪問我們的數據和/或系統。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們的信息技術系統或我們的供應商的信息技術系統發生重大漏洞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到個人和團體在私人訴訟中提出的監管行動和/或索賠，涉及與數據收集和使用實踐以及其他數據隱私法律和法規相關的隱私問題，包括濫用或不適當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性做法。儘管我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，並且我們有一個識別和減輕威脅的流程，但這些系統、控制措施和流程的開發和維護成本高昂，並且隨着技術的變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜，需要持續監控和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，無法保證我們的內部信息技術系統或我們的第三方承包商的信息技術系統，或我們的顧問為實施充分的安全和控制措施所做的努力，將足以在系統故障時保護我們免受故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或在網絡攻擊、安全漏洞、可能導致財務、法律、業務或聲譽損害的工業間諜攻擊或內部威脅攻擊。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們和我們的一些供應商以及合作和臨牀研究關係位於美國境外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

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我們的業務和運營可能會受到英國退出歐盟的負面影響

2016年6月23日，英國舉行公投，多數合格選民投票決定脱離歐盟，即通常所説的脱歐。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，但有一個最初的過渡期，直到2020年12月31日，在此期間歐盟規則和立法繼續適用。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日正式生效。TCA包括與藥品有關的具體條款，其中包括相互承認良好製造規範(GMP)、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對醫療產品和器械的監管要求，仍有待觀察。

由於過渡期結束，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。英國和歐盟的任何新法規都可能增加我們開展業務的時間和費用，以及我們的產品在英國、歐盟和其他地方獲得監管批准的過程。英國退歐的任何這些較長期影響，以及我們無法預測的其他影響，都可能對我們的業務和運營結果產生負面影響。此外，這種退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場或單一市場的限制，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們未來在英國的業務(包括由第三方和合同製造商代表我們進行的業務活動)和臨牀活動(包括但不限於CTX001的臨牀活動)。我們的英國業務支持我們目前和未來在歐盟和歐洲經濟區(EEA)其他國家的業務和臨牀活動(包括但不限於CTX001的臨牀活動)，這些業務和臨牀活動可能會受到英國退歐的長期影響的幹擾。

我們的業務有相當大的國際足跡，我們未來可能會進一步擴張，這對我們的業務運營管理提出了挑戰。

我們的總部設在瑞士的祖格，並在美國和英國設有辦事處。此外，我們未來可能會將我們的國際業務擴展到其他國家。雖然我們已經獲得了大量的管理人員和其他具有豐富經驗的人員，但在多個國家開展業務使我們面臨各種風險和複雜性，這些風險和複雜性可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性和不利影響，其中包括：

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我們繼續擴大我們的業務，我們的公司結構和税收結構是複雜的。關於我們目前和未來的潛在合作伙伴關係，我們積極參與技術和知識產權的開發和應用，以實現全球產品的商業化，通常與商業化合作夥伴合作。在這些活動中，我們已經並可能繼續參與涉及我們的技術，知識產權和其他資產的複雜跨境和全球交易，我們與合作伙伴和許可證持有人等其他實體之間，以及我們與我們的子公司之間。這種跨境和全球安排既難以管理，也可能在税務處理等方面帶來複雜性，特別是因為我們受到多個税收制度的約束，不同的税務機關甚至對同一跨境交易或安排也會有不同的看法。無法保證我們將有效地管理這種增加的複雜性，而不會遇到運營效率低下，控制缺陷或税務責任。我們需要大量的管理時間和精力來有效地管理公司日益增加的複雜性，如果我們不能成功地做到這一點，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們無法獲得或保護與我們專有的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他司法管轄區獲得和維護CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有候選產品和技術的專有或知識產權保護的能力。我們依靠一系列知識產權，包括專利權、商業祕密保護和保密協議，來保護與我們的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權。目前，我們通過第三方的許可和我們擁有的專利權擁有某些知識產權，以開發我們的基因編輯技術和/或候選產品。例如，通過我們與Charpentier博士的2014年獨家許可，我們獨家許可全球專利組合的某些權利，包括超過八十五（85）項已授予或允許的專利，以及正在申請的專利申請，這些專利涵蓋了我們基因組編輯平臺技術的各個方面，包括，例如， 本發明涉及物質組合物，包括另外的CRISPR/TRACR/Cas9複合物，以及使用方法，包括它們在靶向或切割DNA中的用途。我們將此全球專利組合稱為“專利組合”。此外，我們已提交了多項專利申請，涵蓋我們的候選產品，涵蓋我們的候選產品的各個方面，包括，例如，物質組成，以及製造和使用方法。

我們尋求通過許可知識產權來保護我們的專有地位，以涵蓋我們的平臺技術，並在美國和其他司法管轄區提交與我們的技術和對我們業務重要的候選產品相關的專利申請。我們還依靠商業祕密、專有技術和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或維持我們的CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

然而，專利在生物技術和製藥領域的優勢，特別是基因組編輯領域，涉及複雜的法律和科學問題，並且可能不確定，我們無法保證我們擁有或許可的專利權將發佈，任何此類專利權的廣度或任何已發佈的專利是否會被發現無效和不可執行或受到第三方的威脅。例如，我們在美國和其他國家獲得的專利保護範圍是不確定的。美國和其他國家/地區專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護知識產權、獲取、維護、捍衞和執行知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們知識產權的價值或縮小我們擁有和授權專利的範圍。關於授權和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可方目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的保護免受競爭對手的侵害，或者如果我們的競爭對手提出質疑，任何此類專利是否會被發現無效，不可執行或不侵權。

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專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，在我們正在開發我們的基因編輯技術和/或候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能是我們未能確定相關的第三方專利或申請。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於美國和其他司法管轄區的實際發現和專利申請，通常要在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能在任何程度上確定我們的許可專利和申請的發明人是否是我們擁有或任何許可專利或未決專利申請中聲稱的發明的第一個發明人，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，不能保證與我們擁有的和許可內的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。

任何未決或允許的專利申請或已授予專利的最終結果是不確定的，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅減少，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們目前許可或擁有的專利申請在未來以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。有大量挑戰專利的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授予後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。看見風險因素-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作瞭解更多信息. 此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能限制我們實施發明的能力，或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

競爭對手也可能聲稱他們在我們的發明人之前發明了這些已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能已經在我們的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們的產品和技術侵犯了它的專利，因此，如果我們的專利申請被髮布，我們就不能實踐我們的技術。任何此類索賠中的不利裁決可能會導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。競爭對手也可以通過證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯或專利主張不符合任何其他可專利性要求來對我們的專利提出異議。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，或者允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而不向我們付款。

此外，我們或我們的許可人之一可能必須參與美國專利商標局宣佈的其他干涉訴訟，以確定發明的優先權或授予後的質疑訴訟，例如在非美國專利局的異議，質疑發明的優先權或其他專利性特徵。此類質疑可能導致專利權的喪失、排他性或經營自由的喪失，或專利權利要求全部或部分被縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致我們的科學家和管理層花費大量成本和時間。

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此外，即使它們不受挑戰，我們擁有和授權的專利和專利申請可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性或阻止他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。因此，我們不知道我們的任何基因組編輯平臺進展和候選產品是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會以非侵權方式開發類似或替代技術或產品，從而規避我們的專利。例如，我們知道第三方已經建議將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合使用。我們擁有和授權的專利可能不包括此類技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合商業化，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。

由於我們的基因編輯技術和候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。我們可能無法從我們確定的第三方獲得或許可此類知識產權。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。此外，隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的基因編輯技術、候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。我們未決的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

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第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的技術、未來的候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

第三方的知識產權聲明可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

第三方可能尋求要求包含或與我們擁有的或從他們或其他人許可的知識產權重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這些可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

例如，第三方可以斷言我們對某些CRISPR/CAS9技術沒有權利，或者可以斷言並在過去已經斷言，CVC集團沒有對某些CRISPR/CAS9技術的權利，包括CVC集團的一些專利的發明權和所有權，或者這種權利是有限的。

具體地説，博德研究所和麻省理工學院，在某些情況下，我們單獨和統稱為“博德”的總裁和哈佛學院的研究員擁有一系列專利，其中包括在美國和歐洲頒發的專利，這些專利要求CRISPR/CAS9系統的某些方面可以編輯真核細胞，包括人類細胞中的DNA。2016年1月，美國專利商標局宣佈，包括在專利組合中的當時待決的美國專利申請之一(現已發佈為美國專利第10,266,850號)與遠大共同擁有的12項已發佈美國專利之間存在幹擾(幹擾編號106,048，或‘048幹擾以確定哪一組發明人最先發明，從而有權在美國獲得發明專利。PTAB的結論是，應停止所宣佈的幹擾，因為所涉及的索賠集被認為在專利上彼此不同。在CVC集團提出上訴後，2018年9月10日，聯邦巡迴法院確認了PTAB終止幹擾程序的決定，但沒有確定哪些發明者實際上發明了CRISPR/Cas9基因組編輯技術在真核細胞中的使用。

100

此外，我2019年6月，美國專利商標局宣佈，CVC集團共同擁有的十四(14)項未決美國專利申請與十三(13)項專利以及布羅德共同擁有的一項專利申請之間存在另一項幹擾(幹擾編號106,115，或‘115幹擾)。遠大的專利包括那些受到048幹擾的專利。 2020年9月，PTAB發佈了一項命令，除其他事項外，將訴訟程序提前到優先階段，在此階段，將承擔舉證責任的CVC集團和布羅德將提出各自的證據，試圖證明是他們首先發明的。這種幹預正在進行中，並將在PTAB對發明優先權。PTAB的判決可以上訴到聯邦巡迴法院，並最終上訴到最高法院。

除了布羅德，其他第三方，如維爾紐斯大學，ToolGen公司，默克集團的子公司，前身為“Sigma-Aldrich”）和哈佛大學在CVC集團申請後一年左右或一年內提交了專利申請，要求CRISPR/Cas9相關發明，並聲稱（或可能聲稱）他們在CVC集團之前發明了CVC集團要求保護的一項或多項發明。如果美國專利商標局認為一方或多方的權利要求範圍與CVC集團申請中允許的權利要求充分重疊，則美國專利商標局可以宣佈其他干涉訴訟，以確定此類權利要求的實際發明人。例如，在2020年12月，USPTO宣佈ToolGen專利申請之間存在幹擾（幹擾號106，127或'127幹擾），該專利申請要求保護CRISPR/Cas9系統在真核細胞（包括人類細胞）中編輯DNA的某些方面，以及CVC集團共同擁有的涉及'115幹擾的14項未決美國專利申請。這種幹擾正在進行中，並將通過PTAB對發明優先權的判斷而懸而未決。PTAB的判決可以上訴到聯邦巡迴法院，並通過最高法院。此外，於二零二一年六月，美國專利商標局宣佈，MilliporeSigma的專利申請（聲稱CRISPR/Cas9系統在真核細胞（包括人類細胞）中編輯DNA的某些方面）與CVC集團共同擁有的涉及'115幹擾的十四項未決美國專利申請之間存在幹擾（幹擾編號106，132或'132幹擾）。這種幹擾正在進行中，並將通過PTAB對發明優先權的判斷而懸而未決。PTAB的判決可以上訴到聯邦巡迴法院，並通過最高法院。

CVC集團、Broad、ToolGen、維爾紐斯大學、MilliporeSigma和哈佛大學都可以在美國和其他地方申請現有或新的專利。由於CVC集團和其他第三方都聲稱擁有知識產權，聲稱CRISPR/Cas9系統和方法在真核細胞（包括人類細胞）中編輯DNA的重疊方面，因此我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類治療劑的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中聲稱的發明的範圍和實際所有權。

展望未來，USPTO可能會宣佈對CVC集團或我們個人的新干擾，這些幹擾與CRISPR/Cas9技術的使用有關。此外，我們和CVC集團繼續起訴其他涉及CRISPR/Cas9發明的專利申請，這也可能導致在美國獲得許可或頒發的專利。CVC集團和我們正在起訴的某些索賠，如果被美國專利商標局認定是允許的，可能會導致對第三方擁有的專利或專利申請的干涉訴訟，包括上述專利或專利申請。如果美國專利商標局認為一方或多方的權利要求範圍與專利組合或我們的專利組合內的專利或專利申請的可允許權利要求充分重疊，則美國專利商標局可以宣佈其他干涉訴訟，以確定此類權利要求的第一發明人。我們無法確定這些結果中的哪一個，如果有的話，實際上會發生。如果有其他幹擾，幹擾的任何一方都可以再次向聯邦巡迴法院提出不利決定的上訴。此外，CVC集團的任何現有或新專利或我們現有或新專利的有效性或可撤銷性可能會受到其他挑戰。任何此類結果可能對我們和我們的知識產權狀況產生的影響目前尚不清楚。

101

如果任何第三方通過這些法律程序成功干涉並在其發明權主張中獲勝，或獲得涵蓋我們候選產品或相關活動的專利主張，則該方可能會根據我們基於CRISPR/Cas9的活動（包括商業化）尋求對其已頒發的專利提出主張。對我們主張其專利權的第三方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地限制或阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品的能力。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能需要從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術，或避免或無效該第三方的知識產權。這些第三方沒有義務向我們授予任何此類許可，此類許可可能無法按商業上合理的條款獲得或根本無法獲得，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維持此類許可，我們和我們的合作伙伴可能需要停止我們的核心基因編輯實踐，以及我們可能開發的一種或多種候選產品的開發、製造和商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢賠償責任，包括三倍賠償金和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品或迫使我們停止部分或全部業務運營，其中任何一項都可能對我們的業務造成重大損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們未來的候選產品，從而對我們造成重大損害。排他性的喪失或我們專利權利要求的縮小可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。對這些索賠進行辯護，無論其價值如何，都將涉及大量訴訟費用，將大量轉移管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。

無論如何，可能需要數年時間才能最終確定優先次序。根據與Charpentier博士的許可協議條款，我們負責支付或償還Charpentier博士的專利訴訟、辯護以及與我們的許可技術相關的相關費用。

第三方擁有的與CRISPR/Cas9或其他開發、製造和商業化可行CRISPR/Cas9療法所需的相關技術相關的知識產權-例如產品或組分的組成、治療方法、遞送技術、化學修飾以及分析和製造方法-可能會對我們最終營銷和銷售產品的能力產生不利影響。第三方可能擁有知識產權，包括專利，涵蓋我們的技術和潛在產品的全部或各個方面，並且可能是我們開發或商業化可行產品所必需的。如果我們無法成功許可、避免或質疑此類第三方知識產權，我們可能無法在所有或某些司法管轄區開發可行的產品並將其商業化。此外，如果我們擁有或許可的產品或技術的知識產權受到法律損害或丟失，我們可能無法實現足夠的財務回報以支持我們產品的開發或商業化。

此外，第三方通常會提交其美國申請的國際同行，其中一些已經或未來可能在歐洲和/或其他非美國司法管轄區獲得批准。我們以及其他各方已經對其中一些贈款提起了反對程序，我們未來可能會反對向這些或其他申請者提供其他贈款。同樣，我們的知識產權正在並可能在未來捲入歐洲或其他司法管轄區的反對程序。這些反對意見可能導致專利全部或部分被撤銷，或者可能導致索賠範圍縮小，從而削弱或排除我們在歐洲針對競爭對手執行專利的能力。例如，2018年2月，幾方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第一項授權內歐洲專利。2018年晚些時候和2019年，幾個締約方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第二和第三項授權內歐洲專利。反對程序可導致專利的全部撤銷；維持已授予的專利，或以修正的形式維持專利。反對派的訴訟程序通常需要數年時間才能解決，包括任何一方都可以提起上訴所需的時間。我們不能保證對我們授權的歐洲專利的反對結果，不利的結果可能會阻止我們在歐洲針對第三方強制執行我們的權利。例如，2020年初，歐洲專利局以修改後的形式維持了我們的第一項授權內歐洲專利；2021年底，他們撤銷了我們的第二項歐洲專利，該決定正在等待上訴。

我們無法預測這些事件的結果，也無法對不利結果可能導致的損失金額或範圍做出有意義的估計。在未來，我們可能會成為在正常業務過程中產生的法律問題和索賠的一方，我們預計這些問題的解決不會對我們的財務狀況、運營業績或現金流產生重大不利影響。

102

我們開發和商業化我們候選技術和產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴來自第三方的某些知識產權許可證，這些知識產權對我們的基因編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域使用此類知識產權和技術的獨家權利，也不會覆蓋我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

此外，根據我們的許可內協議，包括我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可協議，我們將被要求根據我們使用許可技術銷售產品的收入支付版税，這些版税支付可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。根據我們與Charpentier博士達成的每一項許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發並獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們與Charpentier博士的許可協議還包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市場國家提交同等產品)的義務，以及在2024年4月之前提交IND(或主要市場國家的同等產品)的義務。雖然我們履行了在2021年4月之前提交IND的義務，但我們可能無法在未來及時或根本不成功地履行其他剩餘義務。如果我們不能履行剩餘的義務，Charpentier博士可能會有權終止我們的許可權。我們將需要在許可協議涵蓋的產品的臨牀開發的許多方面外包並依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們履行盡職調查義務的能力以及我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。此外，我們可能會尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利

我們從Charpentier博士那裏獲得獨家許可的專利組合是我們基因編輯技術的核心專利保護。然而，這個家族包括其他被點名的發明家，他們將自己的權利轉讓給了加利福尼亞州或維也納。因此，專利組合目前由加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的Dr.Charpentier共同擁有。2016年12月15日，我們與加利福尼亞州、維也納及其被許可人(包括Cariou和Cariou的被許可人Intellia Treeutics)達成了一項同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，共同所有人向其他共同所有人的被許可人和分被許可人提供了全球範圍內的相互交叉同意，並商定了關於支持和管理CRISPR/Cas9基因編輯基本知識產權的若干其他承諾和義務，包括費用分攤協議。正如下面更詳細解釋的那樣，這使得我們只能持有保護我們核心基因編輯技術的專利權的非獨佔或共同獨佔權利，我們必須繼續履行IMA下的合同義務，以保持加州和維也納同意我們從Charpentier博士那裏獲得許可的有效性。

在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。因此，我們無法獨家獲得Charpentier博士與加州和維也納等其他實體共同擁有的任何知識產權。因此，我們與Charpentier博士的許可對於此類共同所有的權利是非排他性的。此外，在美國，每一位共同所有人都被要求加入我們可能提出的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權。此外，在美國，非獨家許可沒有資格向法院提起專利侵權訴訟。因此，對於加州和維也納擁有的專利，如果沒有加州和維也納的合作，我們沒有能力追究第三方侵權索賠，可能還沒有他們的被許可人的合作。儘管我們已經與維也納和加利福尼亞州及其被許可人簽訂了IMA，其中規定了在第三方侵犯專利組合中的專利權的情況下的通知和協調，但不能保證維也納和加利福尼亞州將在未來的任何侵權行為中與我們合作。如果我們不能執行從Charpentier博士那裏獲得的核心專利權，我們可能無法阻止第三方與我們競爭，也可能無法説服公司再許可我們的技術，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

103

如果我們與我們從其獲得知識產權許可的第三方發生糾紛，我們可能會失去對我們業務重要的許可權

我們從第三方那裏獲得了涵蓋我們基因編輯技術的知識產權許可，我們希望在擴大我們的基因編輯技術的同時，繼續許可更多的第三方知識產權。由於各種原因，我們可能會與授權我們知識產權的第三方發生糾紛，包括：

此外，我們目前根據哪些協議向第三方許可知識產權或技術，或根據IMA保持同意，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會以這樣一種方式發生衝突，使我們違反一個或多個協議，這將使我們容易與我們的一個或多個許可合作伙伴或IMA各方發生漫長而昂貴的糾紛。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功獲取或維護任何候選產品或我們可能通過收購和許可證內開發的其他技術的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可，識別和開發候選產品，以及使用其他技術。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在基因編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道有幾項第三方專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要從第三方獲得基因編輯技術的某些修改或改進組件的許可證，如修改的核酸，以及非CRISPR/CAS9技術，如我們正在評估的用於我們可能開發的候選產品的交付方法。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。然而，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們可能開發的候選產品和基因編輯技術所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司可能正在採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品或技術的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序、技術或候選產品的開發，或者停止我們的核心CRISPR/CAS9基因編輯技術的實踐，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

104

如果在法庭或USPTO或類似的外國當局提出質疑，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR/Cas9)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。

第三方對我們的某些許可內專利申請的有效性提出了質疑，例如我們的許可內CRISPR/Cas9專利申請在歐洲和澳大利亞提出的第三方意見和反對意見，並可能在未來向美國或其他司法管轄區的行政機構提出與我們許可內和擁有的專利申請和專利相關的類似索賠，甚至在訴訟範圍之外。在專利局質疑專利有效性的機制包括重新審查、授權後複審、各方間審查、幹預訴訟、派生訴訟和非美國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。在用盡可用的上訴後，此類訴訟可能會導致我們的專利申請或專利的損失，或者它們的範圍縮小到不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定不存在使現有技術無效的問題。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響.

包括CRISPR/CAS9在內的圍繞基因編輯技術的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會發起並在法律訴訟中獲勝，聲稱我們許可或擁有的專利無效，或者我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

基因編輯領域，特別是基因編輯技術領域，還處於起步階段，還沒有這樣的產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售任何我們可能開發和使用我們的專有技術的候選產品的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。對於我們的技術和我們可能開發的任何候選產品，我們受到或可能在未來成為有關我們的技術和任何候選產品的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括重新審查幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及其他司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。如果我們不能證明這些專利是無效的，並且我們不能以商業上合理的條款獲得或保持許可，那麼這些專利可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。如果我們被發現侵犯了這些第三方專利，我們和我們的合作伙伴可能會被要求支付損害賠償金，停止將侵權技術商業化，包括我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術，或者從這些第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

105

即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性、所有權或優先權等問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常責任的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常責任，並通常損害我們的業務。此外，由於某些國家(包括美國)在知識產權訴訟中需要披露大量的信息，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

106

我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行權利”、某些報告要求和對美國製造商的優先考慮。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們在Charpentier博士的共同利益下獲得許可的知識產權由加利福尼亞州共同擁有，加州已經表明，一項或多項發明是在授權編號下進行的。GM081879由美國國家衞生研究院授予。因此，這些權利受到某些聯邦法規的約束。根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，美國政府對在政府資助計劃下開發的某些發明的專利擁有某些權利，這些專利涵蓋了政府的權利。這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求，也稱為“遊行權利”。如果我們或適用的承包商沒有向政府披露發明，並且沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的承包商花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們目前或未來的任何涉及發明的專利是通過使用美國政府的資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到世界各地知識產權法律意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法沒有提供與美國法律相同程度的知識產權保護。例如，與美國的專利法不同，歐洲和許多其他司法管轄區的專利法排除了人體治療方法的可專利性，並對其將授予的權利要求的範圍施加了實質性限制，如果其範圍比具體披露的實施方式更廣泛。

在全球不同司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在全球不同司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

107

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先申請的制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics公司最高法院裁定，“自然產生的DNA片段是大自然的產物，不能僅僅因為它被分離出來就有資格申請專利”，並宣佈Myriad Genetics對分離的BRCA1和BRCA2基因的主張無效。我們專利的某些權利要求涉及CRISPR/Cas9基因編輯技術以及針對自然產生的DNA序列的引導組件。如果這種權利要求被認為是針對天然產品的，或者在孤立的天然產品之外缺乏創造性的概念，法院可以根據以下條件裁定權利要求無效萬千。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。歐洲計劃中的統一專利法院可能會給我們保護和執行我們的專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來特別的不確定性。雖然這個新法院的實施將為整個歐洲的專利執法提供更多確定性和效率，但它也將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，用於集中撤銷我們的歐洲專利。我們將需要幾年時間才能瞭解將被承認的專利權的範圍以及該法院將提供的專利補救措施的力度。我們將有權在最高法院的頭七年選擇將我們的專利排除在該系統之外，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有和機密信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護專有信息。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主或其他第三方的機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主或其他第三方的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，我們需要這些商標在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標並根據我們的商標建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

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與我們普通股所有權相關的風險

作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。薩班斯-奧克斯利法案，或SOX，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克全球市場的上市要求，以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持對這些要求的遵守。此外，這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據SOX第404條，我們必須提交管理層關於財務報告的內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。在這方面，我們產生了大量的會計費用，並花費了大量的管理努力。我們的測試可能會揭示我們對財務報告的內部控制的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷或重大缺陷。如果我們發現一個或多個重大弱點，或無法及時補救的重大缺陷，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

我們普通股的市場價格一直波動很大，這可能會給股東帶來重大損失。

我們的股價一直受到大幅波動的影響，未來可能也是如此。此外，整個股市，尤其是納斯達克上市的生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。例如，從2016年10月19日，也就是我們在納斯達克全球市場上市的第一天到2021年12月31日，我們的股票在每股220.20美元的高價和11.63美元的低價之間交易。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。此外，我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們普通股的負面評價，我們普通股的價格可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們普通股的估值，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的普通股，我們可能會失去我們普通股在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格下跌。

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司有能力對我們的公司和提交股東批准的所有事項施加重大影響。

根據截至2022年2月11日的已發行普通股數量，我們的高管、董事和持有我們已發行普通股5%以上的股東，連同他們的關聯公司和相關人士，總計實益擁有我們普通股的26.0%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。

此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

我們在使用我們的現金儲備方面有很大的自由裁量權，並且可能不能有效地使用這些現金儲備.

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難以您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

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我們預計在可預見的未來不會有紅利。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來了可觀的可分配利潤水平，我們目前也打算將任何收益再投資於我們的業務，並且在我們擁有支持持續股息的既定收入來源之前不會支付股息。此外，向股東支付未來股息的建議實際上將由我們的董事會和股東在考慮到包括我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發在內的各種因素後酌情決定。此外，根據瑞士法律或我們的公司章程，未來股息的支付受到某些限制。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。對我們普通股支付的股息(如果有的話)應繳納瑞士聯邦預扣税，除非從出資準備金中支付，或卡皮塔林根.

我們是一家瑞士公司。我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家瑞士公司。我們的公司事務由我們的公司章程和瑞士法律管理。我們股東的權利和董事會成員的責任可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司股東和董事的權利和義務。瑞士法律要求我們的董事會在履行其職責時，在充分遵守合理和公平原則的情況下，考慮公司、股東和員工的利益。董事會可能會考慮與你作為股東的利益不同的利益，或者除了你作為股東的利益之外的利益。瑞士公司法限制我們的股東在法庭上挑戰我們董事會作出的決議或採取的其他行動的能力。我們的股東通常不被允許提起訴訟，以推翻我們董事會的決定或行動，而只被允許為違反注意義務和忠誠義務尋求損害賠償。根據瑞士法律，股東對我們董事會成員違反注意義務和忠誠義務的索賠必須在瑞士Zug提出，或者我們董事會相關成員的住所。此外，根據瑞士法律，我們的股東對我們提出的任何索賠都必須完全在瑞士祖格提起。

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作為一家瑞士公司，我們受到瑞士法律條款的約束，這些條款可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們需要不時評估我們在關聯公司的投資的賬面價值，如我們的瑞士獨立資產負債表所示。如果我們確定任何這類投資的賬面價值超過其公允價值，我們可以得出這樣的投資已減值的結論。與此類非現金減值相關的已確認虧損可能導致我們的淨資產不再涵蓋我們的法定股本和法定資本儲備。根據瑞士法律，如果我們的淨資產覆蓋了法定股本和法定資本儲備的50%以下，董事會必須召開股東大會，並提出補救此類資本損失的措施。適當的措施取決於相關情況和已確認虧損的大小，可能包括尋求股東批准用我們的法定資本儲備抵消總虧損或部分虧損，包括符合資格的額外實收資本，否則可用於分配給股東或籌集新股本。根據情況，我們可能還需要使用符合條件的額外實收資本進行分配，以減少我們累計的淨虧損，這種使用可能會降低我們在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配的能力。這些瑞士法律要求可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們公司章程中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止對我們公司的收購或我們董事會組成的變化。除其他事項外，這些規定要求出席或參加投票的股東大會上至少三分之二的有代表的股份批准罷免我們的董事會成員，並增加我們董事會的最高成員人數；限制任何個人或實體的累計投票權不超過我們註冊股本的15%；限制收購方在我們董事會沒有規定豁免的一項或一系列交易中超過我們註冊股本5%的投票權，這可能會阻止或推遲我公司控制權的變更；規定在每兩年獲得股東批准的情況下，授權董事會在最長兩年期間的任何時間發行特定數量的股份，並在不同情況下限制或撤回現有股東的優先購買權；根據我們目前的法定股本，董事會將於2023年6月10日到期；規定有條件的股本，授權發行最高約為商業登記冊登記股本的32%的額外股份，而無需獲得額外股東的批准，(I)通過行使與債券或類似工具(包括可轉換債務工具)相關的轉換和/或期權，以及(Ii)與行使授予公司或其任何子公司的員工或其他服務提供者的期權有關；以及規定合併或分拆交易需要獲得出席股東大會的股份不少於三分之二.

儘管我們認為這些條款共同提供了一個機會，通過要求潛在收購人與我們的董事會進行談判，為股東獲得更大的價值，即使我們的董事會拒絕的要約被一些股東認為是有利的，它們也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難以更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東更換或罷免現任管理層的任何企圖。

我們的普通股是根據瑞士法律發行的，這可能不會以在美國州註冊成立所提供的類似方式保護投資者。

我們是在瑞士法律下成立的。然而，不能保證瑞士法律將來不會改變，也不能保證它將以美國公司法原則所提供的類似方式保護投資者，這可能對投資者的權利產生不利影響。

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我們作為瑞士公司的地位可能會限制我們在資本管理的某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

瑞士法律允許我們的股東授權董事會發行的股本，而無需額外的股東批准。此授權僅限於現有註冊股本的50%，並且必須由股東每兩年更新一次。股東批准的法定股本將於2023年6月10日到期，根據有效的公司章程，其限制為約佔註冊股本的49%。除特定的例外情況外，瑞士法律授予現有股東認購任何新發行股票的優先權。瑞士法律也沒有像其他一些司法管轄區的法律那樣，在不同類別股份的各種條款方面提供足夠的靈活性。瑞士法律還規定，某些公司行動須經股東批准，而在其他一些司法管轄區，董事會有權對這些行動進行審批。例如，股息的支付和庫藏股的註銷必須得到股東的批准。這些與我們的資本管理有關的瑞士法律要求可能會限制我們的靈活性，並且可能會出現更大的靈活性將為我們的股東帶來重大利益的情況。

根據瑞士法律，瑞士公司只有在公司從上一個財政年度獲得足夠的可分配利潤，或公司擁有可分配儲備（每項可分配儲備均由其經審計的獨立法定資產負債表證明），並在扣除瑞士法律和公司章程規定的儲備分配後，才可支付股息。可自由分配的儲備金一般記作“自由儲備金”或“資本投入”（卡皮塔林根股東的出資）計入“出資準備金”。分配只能通過減少資本的方式從註冊股本中進行，註冊股本是公司註冊股票的面值總額。我們將無法按瑞士預扣税基準向股東支付股息或作出超過我們合資格供款總額及註冊股本的其他分派，除非我們增加股本或來自資本供款的儲備。我們還可以從可分配利潤或可自由分配的儲備中支付股息，但此類股息將需要繳納瑞士預扣税。概不保證我們將有足夠的可分派溢利、自由儲備、來自注資或註冊股本的儲備支付股息或進行股本削減，概不保證我們的股東將批准我們建議的股息或股本削減，或概不保證我們將能夠符合因股本削減而支付股息或分派的其他法律規定。

公司向股東進行的股息和類似現金或實物分配（包括清算所得和股票股息）須繳納瑞士預扣税（Verrechnungssteuer），現時税率為35%（適用於應課税分派總額）。本公司有責任從任何應課税分派的總額中扣除瑞士預扣税，並於該分派到期日起計30個歷日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值及償還任何合資格額外實繳資本（資本出資儲備（保留奧斯·卡皮塔林)不需要繳納瑞士預扣税。瑞士預扣税也將適用於本公司回購股份時的付款(超過各自的股本和已動用股本儲備)，(I)如果本公司的股本因該等回購(贖回股份)而減少，(Ii)如果回購的股份總數超過本公司股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有回售。只要回購的股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)，回購股票的六年最後期限就被暫停。在回購應税股份的情況下，瑞士對回購價格與回購股份面值和回購時已償還的人均繳款準備金之和之間的差額徵收預扣税。

作為私人資產持有股票的瑞士居民個人，或居民私人股東，原則上有資格全額退還或抵免瑞士預扣税的所得税，如果他們在所得税申報單中適當地報告相關收入的話。此外，(I)出於納税目的居住在瑞士的公司股東和個人股東，(Ii)非居住在瑞士的公司股東和個人股東，在每一種情況下，他們通過為納税目的在瑞士設有固定營業地點的常設機構持有其股票，作為在瑞士進行的貿易或業務的一部分，以及(Iii)出於所得税目的，被歸類為“專業證券交易商”的瑞士居民私人，除其他原因外，經常進行股票和其他證券的交易或槓桿投資(統稱為，國內商業股東“)原則上有資格獲得瑞士預扣税所得税的全額退還或抵免，如果他們在其損益表或所得税申報單(視情況而定)中適當地報告了相關收入。

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為税務目的而非瑞士居民，且在有關課税年度內，並未在瑞士境內設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，且因任何其他原因在瑞士不須繳納公司或個人所得税的股東(統稱為“非居民股東”)，可獲退還全部或部分瑞士預扣税，前提是收款人為税務目的而居住的國家與瑞士維持避免雙重課税的雙邊條約或税務條約，並符合該税務條約的其他條件。

根據《美國-瑞士税收條約》，有資格享受福利的美國股東可以申請退還超過15%條約税率(或超過5%降低的條約税率，適用於擁有至少10%投票權的合格公司股東，或在合格養老基金的情況下申請全額退還)的扣繳税款。非居民股東應當意識到，申領條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股票的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還瑞士預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

如果我們是一家受控制的外國公司，某些美國股東可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

非美國公司的每個“10%股東”(定義如下)在美國聯邦所得税中被歸類為“受控外國公司”或CFC，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額的CFCF子部分收入和投資於美國財產的收益，即使CFCs沒有向其股東進行分配。F分編收入一般包括股息、利息、租金和特許權使用費、出售證券的收益以及與關聯方的某些交易的收入。在2017年12月31日之後的納税年度，氟氯化碳的每10%股東還被要求在收入中計入與該氟氯化碳有關的10%股東份額的“全球無形低税收入”。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有有權投票的公司所有類別股票的總投票權或該公司股票總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFCs。“百分之十的股東”是指擁有或被認為擁有(1)有權投票的所有類別股票的總投票權或(2)該公司所有類別股票的價值的美國人(根據1986年修訂的美國國税法或該法典的定義)。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。

在我們的2021納税年度，我們相信我們的某些股東是美國聯邦所得税的10%的股東。然而，我們在截至2021年12月31日的納税年度和本納税年度的氟氯化碳狀況是未知的，我們可能是截至2021年12月31日的納税年度的氟氯化碳，也就是我們的本納税年度或下一年。此外，最近與確定氟氯化碳地位有關的歸屬規則的變化可能會使我們難以確定任何課税年度的氟氯化碳地位。此外，即使我們在本納税年度或未來納税年度不是氟氯化碳，我們的非美國子公司也有可能成為氟氯化碳(S)。美國持有者應就成為氟氯化碳10%股東的潛在不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。如果我們同時被歸類為CFC和被動型外國投資公司(PFIC)，對於那些在我們是CFC期間符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。

如果我們被描述為被動型外國投資公司，某些美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，至少75%的總收入是被動收入，或者至少50%的資產價值可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產，包括現金，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息和出售或交換投資性財產的收益，以及租金和特許權使用費以外的租金和特許權使用費，這些收入是從與積極開展貿易或業務有關的無關各方獲得的。如果我們被定性為PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果，包括將出售普通股所實現的收益視為普通收入，而不是資本收益，失去適用於美國持有者從普通股獲得的股息的優惠費率，以及對我們的分配和普通股銷售收益收取利息費用。

116

我們作為PFIC的地位將取決於我們收入的構成以及我們資產的構成和價值，這在一定程度上可能是參考我們普通股的季度市值來確定的，普通股的季度市值可能會波動。我們的地位還可能在一定程度上取決於我們如何以及以多快的速度在我們的業務中利用之前發行的現金收益。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就我們過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。

由於我們有可能是2020納税年度的PFIC，我們為我們的股東提供了必要的信息，以便在2020納税年度對我們進行合格的選舉基金或QEF選舉。我們在我們的網站上提供了這樣的信息(www.crisprtx.com)。就我們的股票進行QEF選舉的美國持有者，無論我們是否進行分配，都必須在當前基礎上按比例計入我們的收入份額。就2020課税年度而言，就優質教育基金納入規則而言，我們的一般收入及淨資本收益為港幣100萬元及淨資本收益0.00美元，而就優質教育基金納入規則而言，我們在2021課税年度或未來課税年度可能有重大數額的普通收入及/或淨資本收益。雖然我們還沒有確定我們是2021年納税年度還是本納税年度的PFIC，但我們也可能是2021年納税年度和/或本納税年度的PFIC。對於我們是或可能是PFIC的每個課税年度，我們將努力向您提供一份PFIC年度信息報表，其中包含您就我們進行QEF選擇所需的信息。或者，美國持有者也可以進行按市值計價的選擇，前提是我們的股票構成了《準則》下的“有價證券”，這通常避免了上文所述的PFIC地位的不利後果，但要求美國持有者每年將我們股票的任何價值增加作為普通收入報告(以及通常允許扣除我們股票價值的任何減少)。

如果我們被確定為PFIC，美國持有人通常將被視為擁有我們在我們的任何直接或間接子公司中擁有的比例數量(按價值計算)的股份，這些子公司也是PFIC，每個都將受到類似的不利規則的約束，涉及從此類較低級別的PFIC的分配或處置，在每種情況下，就像該美國持有人直接持有此類股份一樣(即使該美國持有人沒有直接收到此類分配或處置的收益)。我們尚未確定我們的任何子公司(包括TRACR和CRISPR Treateutics Ltd.)是或可能是上一個課税年度、本課税年度或未來課税年度的較低級別的PFIC，我們不打算這樣做。我們也不打算提供美國持有者就任何較低級別的PFIC進行優質教育基金選舉所需的信息，因此您應該預料到您將無法就它們進行優質教育基金選舉。我們敦促您諮詢您自己的税務顧問，瞭解我們的PFIC地位和與投資PFIC相關的税務考慮因素，包括對我們進行QEF選舉或按市值計價選舉的可用性、可行性和程序，以及PFIC規則適用於我們的任何子公司。請參閲“風險因素-全面税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。”

美國股東可能無法獲得針對我們或我們的高管或董事會成員的判決或執行民事責任。

我們是根據瑞士法律成立的，我們的註冊辦事處和註冊地位於瑞士的Zug。此外，我們的某些董事和高管以及我們每個子公司的許多董事都不是美國居民，這些人的全部或大部分資產都位於美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或該等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院取得的判決，包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款而作出的訴訟判決。我們的瑞士律師告知我們，對於僅以美國聯邦和州證券法為基礎的民事責任在瑞士的可執行性，或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性，存在疑問。在瑞士，僅根據美國聯邦或州證券法對個人提起的原始訴訟，除其他事項外，受瑞士聯邦國際私法中規定的原則管轄。該規約規定，如果結果與瑞士公共政策不一致，瑞士法院應禁止適用非瑞士法律的規定。此外，瑞士法律的強制性條款可能適用，而不考慮其他任何適用的法律。

117

瑞士和美國沒有關於相互承認和執行民商事判決的條約。美國法院在瑞士的判決的承認和執行受《瑞士聯邦國際私法法案》規定的原則管轄。該規約原則上規定，非瑞士法院作出的判決只有在下列情況下才可在瑞士執行：

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

項目2.專業人員佩爾特斯。

根據一項每三個月更新一次的房地產租賃協議，我們的主要執行辦事處位於瑞士Zug。我們的美國總部位於馬薩諸塞州劍橋市主街610號，我們在那裏以兩個獨立的轉租方式租賃了約98,064平方英尺的實驗室和辦公空間，轉租將於2022年到期。

2020年7月，我們簽訂了馬薩諸塞州波士頓待建建築中約263,500平方英尺的辦公和實驗室空間的租賃協議，或2020波士頓租賃協議。我們打算將新設施作為我們新的美國研發總部，並計劃將我們在大波士頓地區的不同辦公室和實驗室地點整合到這個單一地點。該設施租賃至2034年10月，可以選擇將租期再延長兩個五年期。

2020年5月，我們在馬薩諸塞州弗雷明翰簽訂了一項50,249平方英尺的建築租賃協議，我們計劃將其用作細胞治療製造設施，用於臨牀和商業生產我們的研究細胞治療候選產品。該設施租賃至2036年3月，可以選擇將租期再延長兩個七年。

我們還在劍橋、馬薩諸塞州、舊金山、加利福尼亞州和英國倫敦租用了商業辦事處。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需要，如果需要，我們將提供適當的額外或替代空間。

項目3.法律法律程序。

在正常業務過程中，我們不時涉及與我們的知識產權(包括專利組合)、商業安排和其他事項有關的訴訟、調查、法律程序和訴訟威脅。此類訴訟可能包括美國專利商標局和歐洲專利局涉及我們的知識產權(包括專利組合)的準訴訟、各方之間的行政訴訟。T上述任何一種情況的結果，不管是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。有關涉及我們的知識產權(包括專利組合)的風險的更多信息，請參閲本報告第1A項所載的“風險因素--與知識產權有關的風險”。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

118

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“CRSP”。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

下圖比較了2016年10月19日(我們首次公開募股的日期)至2021年12月31日期間我們股票的累計股東總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖表假設2016年10月19日在我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數中的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。圖表假設我們在2016年10月19日的收盤價為每股14.09美元，這是我們普通股的初始價值，而不是每股14.00美元的首次公開募股價格。下圖所示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

CRISPR治療股指、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數總回報的比較

持有者

截至2022年2月11日，我們大約有15名普通股登記持有人。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

自成立以來，我們一直沒有就我們的普通股支付任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

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根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

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項目6.保留

不適用。

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告中Form 10-K中其他部分的標題為“精選綜合財務數據”的部分以及我們的綜合財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

冠狀病毒特別註解(新冠肺炎)

自2020年3月以來，我們一直在評估與爆發一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸系統綜合症2)或冠狀病毒(導致冠狀病毒病，或新冠肺炎)的新型病毒株有關的實際和潛在業務影響。由於冠狀病毒大流行，我們已經並可能進一步經歷中斷、停頓和/或延誤，這些已經並可能進一步對我們的業務、運營和/或相關時間表產生不利影響。隨着我們逐漸按照國家和地方規定重返工作崗位，我們為所有員工保留臨時在家工作程序，但執行必須在現場完成的基本活動的人員和承包商除外。如果與冠狀病毒大流行相關的負面發展繼續下去，包括“週期性復甦”和額外的“浪潮”，我們可能需要再次限制我們辦公室和實驗室的現場工作人員，有時臨時和間歇性地限制進入我們辦公室的機會；關於我們的血紅蛋白病臨牀試驗，我們可能會選擇在某些試驗中再次暫停患者劑量，如果ICU牀位和相關醫療資源變得非常有限對於我們的免疫腫瘤臨牀試驗，參與我們臨牀試驗的研究人員可能不想冒將癌症患者暴露於冠狀病毒的風險，因為患者給藥是在住院環境中進行的；如果我們的第三方供應商和製造商因此負面事態發展和/或國家和地方法規再次暫停運營，我們供應鏈的某些方面可能會中斷。冠狀病毒大流行對我們商業運作的最終影響仍然不確定，可能會發生變化，並將取決於未來的發展，而未來的事態發展無法準確預測。我們會繼續密切監察有關情況。有關與冠狀病毒大流行有關的風險的討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第IA項的風險因素。

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/Cas9是一項革命性的基因編輯技術，允許對基因組DNA進行精確的、定向的改變。CRISPR/Cas9用於基因編輯的應用是由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的，她和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9--一種在細菌中發現的自然產生的病毒防禦機制--如何被改造成用於基因編輯。我們正在應用這項技術，通過幹擾、糾正或調節與這些疾病相關的基因，潛在地治療一系列罕見和常見的疾病。我們相信，我們的科學專業知識，加上我們的方法，可能會為目前生物製藥方法取得有限成功的患者提供一種全新的高度活躍和潛在的根治療法。

我們已經建立了涵蓋廣泛疾病領域的治療方案組合，包括血紅蛋白病、腫瘤學、再生醫學和罕見疾病。

我們的主要候選產品CTX001是一種研究、自體、基因編輯的造血幹細胞療法，正在評估用於治療輸血依賴型β地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)。CTX001是根據我們和Vertex之間的聯合開發和商業化協議開發的。

我們和Vertex正在進行的第三階段開放標籤臨牀試驗中對CTX001進行研究，這些試驗旨在評估單劑CTX001在12至35歲的TDT(SCAL-111)或SCD(SCD-121)患者中的安全性和有效性。每項試驗中的前兩名患者都按順序進行治療，根據最初兩名患者的數據表明植入成功並具有可接受的安全性，相應的試驗開始同時給藥。攀登THAL-111和攀登SCD-121的設計是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估CTX001在接受CTX001治療的患者中的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在注射CTX001後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。攀登THAL-111和攀登SCD-121的註冊都已完成。

2021年第二季度，在歐洲血液學協會大會上，我們公佈了使用CTX001治療的前15名TDT患者和頭7名SCD患者的最新臨牀數據，這些患者在服用CTX001後至少獲得了3個月的隨訪。

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CTX001已獲得FDA的多項監管指定，包括治療TDT和SCD的RMAT、Fast Track、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定。CTX001還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物稱號，以及EMA的Prime稱號，用於治療TDT和SCD。

免疫腫瘤學

在……裏面加法，我們正在基於我們的基因編輯技術開發我們自己的CAR-T細胞候選產品組合。

CTX110。我們的領先免疫腫瘤學候選產品CTX110是一種針對分化簇19或CD19的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法。CTX110正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗Carbon的研究，該試驗旨在評估幾個劑量水平的CTX110的安全性和有效性在至少接受過兩種既往治療的復發或難治性B細胞惡性腫瘤的成人患者中. CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

在2021年第四季度，我們發佈了正在進行的Carbon試驗的最新臨牀數據，26名接受CTX110治療的患者獲得了至少28天的隨訪。

CTX120。CTX120是一種針對B細胞成熟抗原的健康供體衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法。CTX120正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。CTX120已獲得FDA的孤兒藥物指定。

CTX130。CTX130是一種針對分化簇70(CD70)的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在被開發用於治療實體腫瘤，如腎細胞癌，以及T細胞和B細胞血液系統惡性腫瘤。CTX130正在進行兩個正在進行的獨立的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。用於治療T細胞淋巴瘤的CTX130已獲得FDA的孤兒藥物指定。

再生醫學

再生醫學，或使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。我們正在尋求基因編輯方法，通過使用CRISPR/Cas9實現免疫逃避、改善現有細胞功能和指導細胞命運，從而允許幹細胞衍生療法的同種異體使用。

我們在這一領域的第一項重大努力是在糖尿病方面，我們和ViaCyte正在推進一項計劃，作為發現、開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法並將其商業化的戰略合作的一部分。

VCTX210。 VCTX210是一種用於治療T1D的研究、異基因、基因編輯、免疫規避、幹細胞衍生產品，是通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發的。我們和ViaCyte正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210的S安全性、耐受性和對T1D患者的免疫逃避。

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夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬了我們可以追求的適應症並加快了項目的開發。我們保持着三個廣泛的戰略合作伙伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們正在共同開發並準備將用於TDT和SCD的CTX001共同商業化。2021年4月，我們和Vertex同意修改和重申我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，我們將與Vertex合作，繼續開發和準備將用於TDT和SCD的CTX001商業化。我們還於2019年6月與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，開發治療Duchenne肌營養不良症和強直性肌營養不良1型的產品並將其商業化。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯同種異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte達成了聯合開發和商業化協議。根據聯合開發和商業化協議，我們和ViaCyte將共同開發和商業化候選產品和共享產品，用於治療世界各地的1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型/需要胰島素的糖尿病。

拜耳。2019年第四季度，我們達成了一系列交易，或拜耳交易，根據這些交易，我們和拜耳終止了2015年的協議，該協議創建了合資企業Casebia，發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。在這方面，Casebia成為了我們的全資子公司。我們和拜耳還簽訂了一項新的期權協議，根據該協議，拜耳有權在特定時間段內共同開發和共同商業化兩種用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A疾病的產品，或在某些情況下獨家許可此類可選產品。

恩卡爾塔。2021年第二季度，我們與Nkarta，Inc.達成了一項研究與合作協議，將我們的基因編輯技術和T細胞專業知識與Nkarta的領先自然殺手(NK)細胞發現、開發和製造能力結合在一起。在合作下，我們和Nkarta正在共同開發兩種來自捐贈者的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品，並將其共同商業化，其中一種針對CD70，另一種候選產品結合了NK和T細胞。

卡西達。2021年第二季度，我們與Capsida BioTreateutics，Inc.或Capsida簽訂了一項戰略合作協議，以開發體內基因編輯療法與基因工程AAV載體一起用於治療ALS和Friedreich‘s共濟失調。根據協議，我們領導Friedreich的共濟失調計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行基因編輯活動，Capsida領導ALS計劃的研究和開發，併為兩個計劃進行衣殼工程。Capsida的高通量AAV工程平臺旨在生成針對特定組織類型進行優化的衣殼，並限制與目標疾病無關的組織和細胞類型的轉導，從而潛在地提高我們基因編輯研究療法的活性和耐受性。我們和Capsida都可以選擇共同開發對方牽頭的項目並將其共同商業化。

有關這些安排的關鍵條款的更多信息，請參閲“企業-戰略夥伴關係和合作”。

財務概述

自2013年10月成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到我們的研究和開發工作中，識別潛在的候選產品，承擔藥物發現和臨牀前開發活動，建立和保護我們的知識產權，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過私募優先股、發行普通股、可轉換貸款和與戰略合作伙伴的合作協議來為我們的運營提供資金。

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雖然由於與Vertex合作的前期費用，我們在本年度和前幾年處於淨收益狀況，但我們有反覆虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續目前的研究計劃和開發活動；尋求確定更多的研究計劃和更多的候選產品；進行支持臨牀前研究的初始藥物應用併為我們的候選產品啟動臨牀試驗；為我們確定和開發的任何其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；維護、擴大和保護我們的知識產權；進一步開發我們的基因編輯平臺；招聘更多的研究、臨牀和科學人員；與此類人員增長相關的設施成本；發展製造基礎設施，包括監管驗證活動；以及與上市公司運營相關的額外成本，我們預計我們的費用將大幅增加。

收入確認

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計在不久的將來也不會產生任何收入。截至以下年度 2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們分別確認了9.131億美元、50萬美元和2.896億美元的收入，這些收入與我們與Vertex的合作協議以及在拜耳交易之前與Casebia的某些安排有關。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們分別創造了190萬美元和20萬美元的贈款收入，這些收入與與非營利性實體的某些合同有關。前幾年沒有產生贈款收入。

有關我們的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包括的經審計綜合財務報表附註2和附註9。

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的產品發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的研發商品或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。目前，我們無法合理地估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的努力的性質、時間或估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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在任何候選產品的開發或隨後我們可能成功開發的任何候選產品的商業化方面，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。

除了我們與Vertex和ViaCyte合作以及與拜耳交易相關的活動外，我們不逐個項目跟蹤研發成本。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們當前開發項目的進展、新項目的增加以及我們繼續準備監管申報文件，我們的研發成本將大幅增加。這些增加可能包括與實施和擴大臨牀試驗地點相關的成本，以及當前和未來臨牀試驗的相關患者登記、監測、計劃管理和製造費用。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與僱員有關的費用，包括行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能人員的薪金、福利和基於公平的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持持續的研究和開發活動，以及我們候選產品的潛在商業化。此外，我們預計與我們某些授權內知識產權相關的第三方專利相關費用的報銷費用將會增加。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要包括投資賺取的利息收入、2019年拜耳交易後Casebia合併產生的收益以及2019年合併前授予Casebia員工的基於股票的薪酬獎勵的權益法投資虧損。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。我們認為，幾項會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績非常重要。我們將這些政策稱為關鍵，因為這些特定領域通常要求我們在作出估計時對不確定的事項作出判斷和估計，而本可以使用不同的估計--這些估計也是合理的。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面更詳細描述的那些。吾等根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和運營結果是最關鍵的。

收入

會計準則編碼主題606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606，適用於與客户的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃和協作安排。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

1)確定與客户的合同

與客户的合同在以下情況下存在：(I)我們與客户簽訂了可強制執行的合同，該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的付款條件；(Ii)合同具有商業實質

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以及(Iii)我們根據客户的意圖和支付承諾對價的能力，確定有可能收取轉讓的商品和服務的幾乎所有對價。

2)確定合同中的履約義務

合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的，這些貨物和服務都能夠是不同的，客户可以單獨或與其他可用資源一起從貨物或服務中受益，並且在合同上下文中是不同的，因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的貨物和服務，我們必須運用判斷來確定承諾的貨物和服務是否能夠在合同的上下文中區分開來。如果不符合這些標準，承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。

3)確定成交價

交易價格是根據我們將有權獲得的對價確定的，以換取將商品和服務轉移給客户。在交易價格包括可變對價的範圍內，如研究、開發、監管和商業里程碑，我們將確定我們是否有可能收到此類金額，並且不存在重大收入逆轉的風險。當我們不能得出結論認為有可能收到此類金額時，我們限制相關變量對價，從而將其排除在交易對價之外。在確定交易對價中受限制的部分時，我們考慮了相關研究、開發、監管和商業里程碑將在給定研究和臨牀開發的性質以及基本計劃的階段的情況下實現的可能性和不確定性。這項評估是在每個報告期進行的。在進行這項評估時，我們考慮了可獲得的內部和外部信息，包括來自行業出版物的信息和其他相關因素。變動對價限制的變化可能會對當期確認的收入數額產生實質性影響。

4)將交易對價分配給合同中的履行義務

如果合同包含單一履行義務，則將整個交易對價分配給該單一履行義務。包含多項履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易對價分配給每項履約義務，除非交易對價是可變的，並且符合完全分配給一項履約義務或構成一項單一履約義務一部分的不同服務的標準。將收到的對價根據相對獨立的銷售價格在單獨的履約義務之間分配。在確定這些估計的獨立銷售價格時，我們會做出許多重要的判斷，包括對於許可證，管理層對每個協作開發計劃的概率加權預計貼現現金流的假設。估計的獨立銷售價格對假設的變化很敏感，例如科學成功的概率、貼現率和構成預測現金流基礎的某些假設。在制定這些假設時，管理層考慮了可用的內部和外部信息，包括來自同一行業內其他準則公司的信息和其他相關因素。這些假設的改變可能會對交易對價在履約義務中的分配以及確認收入的金額和時間產生重大影響。

5)當我們履行履行義務時確認收入

我們根據履行義務的性質，隨時間或在某個時間點履行履行義務。如果客户同時收取和消費實體業績所提供的利益，實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產，或實體業績沒有創建可替代實體用途的資產，且實體具有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利，則收入將隨着時間的推移確認。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務，則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。

協作安排

我們根據ASC 808記錄代表聯合運營活動的協作協議的元素，協作安排，或ASC 808。因此，代表雙方都是積極參與者的活動，以及雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的合作協議的要素，被記錄為合作安排。

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我們評估與合作協議相關的商業活動的恰當呈現以及fit和損失分擔。ASC 808規定，當合作安排的當事人之間的付款不在其他權威會計文獻的範圍內時，損益表的分類應基於該安排的性質、其業務運作的性質以及該安排的合同條款。如果這些付款不在其他權威會計文獻的範圍內，則這些付款的損益表分類應基於與權威會計文獻的類比，或者如果沒有適當的類比，則應基於合理、合理和一致適用的會計政策選擇。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對我們收到的服務和花費的努力進行估計，從而產生與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的工作支出水平，並進行相應調整。

可變利息實體

根據ASC主題810，我們審查與我們相關的各方形成的每個法律實體以確定該實體是否是可變利益實體或VIE，整固。如果該實體是VIE，我們根據一系列因素來評估我們是否是VIE的主要受益者，這些因素包括：(I)哪一方有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)根據任何合同協議，各方的合同權利和責任；以及(Iii)哪一方有義務承擔損失或從VIE中獲得利益。如果我們確定我們是VIE的主要受益人，我們將VIE視為業務合併，並在做出決定時將VIE的財務報表合併到我們的合併財務報表中。我們每季度評估它是否繼續是任何合併VIE的主要受益者。如果我們確定我們不再是合併VIE的主要受益人，或不再在VIE中擁有可變權益，我們將在確定期間解除VIE的合併。

如果我們確定我們是符合企業定義的VIE的主要受益人，我們將根據ASC主題805按公允價值計量新合併實體的資產、負債和非控股權益。企業合併，在我們成為主要受益人之日。

我們確定Casebia是VIE，並得出結論，在2019年12月13日之前，我們不是VIE的主要受益人。因此，我們在2019年12月13日之前沒有將Casebia的結果合併到合併財務報表中。相反，我們在權益法下佔了我們在Casebia的50%的投資。2019年12月13日，Casebia成為我們的全資子公司，因此，我們從該日期起整合了Casebia的財務業績。

基於股權的薪酬

我們的基於股票的薪酬計劃授予包括股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵在內的獎勵。補助金授予僱員和非僱員，包括董事。

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我們根據ASC主題718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工董事支付的所有基於股票的付款，包括授予員工股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

我們在沒收發生時對其進行核算，而不是在贈與時估計沒收，並在隨後的期間修訂這些估計，如果實際沒收不同於其估計的話。在財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬支出是基於預期能夠滿足業績或服務條件的獎勵。

我們的基於股票的獎勵受服務或基於業績的授予條件的約束。與以服務為基礎歸屬條件的僱員、董事及非僱員所獲獎勵有關的補償開支，按授予日期按授予相關服務期間(一般為歸屬期限)的公允價值按直線基準確認。在有可能達到績效條件的情況下，與獎勵績效歸屬條件的員工相關的薪酬支出根據授予日期在必要服務期間的公允價值進行確認，採用加速歸屬法。

我們根據獎勵的公允價值，在獎勵的相關服務期內，以直線為基礎，向員工支出限制性股票單位獎勵。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計我們對員工、董事和非員工的期權獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏股票獎勵整個預期期限的完整公司特定歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計除了我們自己的波動率數據外，還基於一組具有代表性的上市公司。對於這些分析，我們選擇了具有與我們自己相似特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及歷史股價信息足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命。我們使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用。我們使用“簡化”方法估計了員工股票期權的預期期限，即由於缺乏足夠的歷史數據，預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。我們從未支付過紅利，也不希望在可預見的未來支付紅利。

近期會計公告

有關近期會計聲明的討論，請參閲本年度報告中包含的綜合財務報表附註2的表格10-K。

經營成果

以下是對運營結果的組成部分的討論。本節一般討論2021年和2020年的項目，以及2021年和2020年的同比比較。未包括在本10-K表中的2019年項目的討論以及2020與2019年的同比比較，可在我們於2021年2月16日提交的截至2020年12月31日的財年10-K表年度報告的第二部分“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中找到。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的業務結果，以及這些項目的美元變化：

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