2023 年 12 月公司簡報 1
前瞻性陳述 2 本演示文稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。任何描述Acumen的目標、預期、財務或其他預測、意圖或信念的陳述均為前瞻性陳述，應被視為風險陳述。諸如 “相信”、“期望”、“預期”、“可以”、“會”、“尋求”、“目標”、“計劃”、“潛力”、“意願” 等詞語旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別性詞語。前瞻性陳述包括有關Acumen業務的陳述，以及Acumen實現其戰略和財務目標的能力，包括其現金、現金等價物和有價證券的預計使用情況以及到2026年下半年現金資源的預期充足性、Acumen候選產品 ACU193（包括對抗其他抗體）的治療潛力、啟動 ACU193 2期臨牀試驗的預期時間表以及支持皮下皮下皮下試驗的1期試驗的預期時間表 ACU 193 的買入期權，以及預期的信貸額度收益的使用。這些陳述基於Acumen管理層當前的信念和期望，受某些因素、風險和不確定性的影響，特別是在發現、開發和商業化安全有效的人類療法過程中固有的因素、風險和不確定性。COVID-19 疫情的影響可能會加劇此類風險。Acumen向美國證券交易委員會（“SEC”）提交的文件中詳細描述了與Acumen計劃有關的這些風險和其他風險，包括在Acumen最新的年度報告表10-K以及Acumen未來的文件和報告中。這些文件和其他文件的副本可從Acumen獲得。其他信息將在Acumen不時向美國證券交易委員會提交的其他文件中提供。這些前瞻性陳述僅代表截至本文發佈之日，Acumen明確表示沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，除非法律另有要求，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。在本演示文稿中，提及的現金還包括現金等價物。
3 推進針對早期阿爾茨海默氏病 (AD) 的潛在同類最佳抗體產品 • 市場龐大 • 需求未得到滿足 • 最近的科學和監管勢頭 • β澱粉樣低聚物 (AβOS) 被公認為毒性最強的 Aβ 形式 • ACU193：首款選擇性靶向 AβOS 的臨牀階段單克隆抗體 (maB) • 經驗豐富的領導團隊 • 來自禮來公司的臨牀、藥物研發和監管負責人 & Co. • 強勁的資產負債表：截至9月23日，現金約為2.83億美元 • 11月23日宣佈了高達5000萬美元的信貸額度 • 預計第二階段ALTITUDE-AD將啟動2024 年上半年試驗 • 預計在 2024 年年中期啟動 1 期皮下試驗 • 2023 年 7 月公佈的針對早期 AD 患者的第 1 期臨牀試驗結果呈陽性 $ 我們相信 Acumen 擁有組織專業知識和財務資源，可以推進 ACU193 成為早期 AD 的潛在同類最佳抗體產品
Acumen Business Strategy：2023-2026 4 → 通過對早期 AD 患者的臨牀開發快速推進 ACU193；→ 評估組合方法以補充我們的核心 ACU193 單一療法戰略；→ 通過許可和/或開發更多候選藥物和/或替代配方或衍生物 ACU193 來擴大我們的產品組合；→ 優化 ACU193 和未來候選藥物在主要市場的價值。
AD、澱粉樣蛋白和 Abeta 低聚物
6 阿爾茨海默病病理學中的β澱粉樣蛋白低聚物 (AβOS)
毒性 aβO 代表理想的阿爾茨海默病藥物靶標 7 AβOS 在 AD 1Cleary 等人，2005 年；Townsend 等人，2006 年；Poling 等人，2008 年；Reed 等人，2011 年；Batista 等人，2018 年。2Shankar 等人，2007 年。3Ferreira，S. T. 和 Klein，W. L.，2011 年。4Lambert 等人，2011 年。4Lambert 等人，2011 年。al.，1998；Walsh 等人，2002 年；Wang 等人，2002 年；Klyubin 等人，2005 年；Townsend 等人，2006 年；Shankar 等人，2007 年、2008 年。5De Felice 等人，2008 年；Zempel 等人，2010 年；Ochalek 等人，2017 年。突觸功能受損1 大鼠器官型切片中的金字塔神經元在暴露於 picomolar 水平的可溶性低聚物後，樹突刺的密度和電生理活性突觸的數量明顯下降2 1 導致記憶和認知受損3 已發現可溶性 AβO（但不是單體）會阻斷海馬長期增強（LTP），a 記憶與學習的突觸相關性4 2 誘導 tau 過度磷酸化5 2008 年證明 aβOS 能夠誘導 tau 過度磷酸化沒有纖維的神經元5 3
• 為靶向毒性 Aβ 低聚物而開發的人源化、親和力成熟的單克隆抗體 • AβOS 的選擇性比 Aβ 單體高 >500 倍 • ABO 的選擇性大於 Ab 原纖維 85 倍 • 效應器功能降低的 IgG2 亞類 mAB • 與 Aβ 斑塊定向的 maB 相比，AβOS 的選擇性更高，ARIA-E 可能更具選擇性 • ACU193 是 Acumen 研究合作的一部分還有 Merck & Co. • 目前由禮來公司全球阿爾茨海默氏症開發團隊的幾位前高級成員開發 • ACU193 已獲得 Fast Track美國食品藥品管理局指定用於治療早期阿爾茨海默氏病 ACU193：一種選擇性結合毒性 AβOS 的單克隆抗體 ACU193 對毒性 AβOS 的高選擇性，可以提供有意義的認知功效，提高安全性和耐受性 8
9 ABO 可能由 2 到 >200 個 Ab 肽組成 Ab 肽什麼是 Aβ 低聚物？____________________ 資料來源：Kelley 等人《化學物理學雜誌》2008。圖 1。由 3 (a) 和 18 (b) Ab 肽組成的 ABO 如下所示。____________________ 來源：Relini 等人Biomolecules 2014。圖 2。澱粉樣蛋白聚集代表性步驟的原子力顯微鏡圖像：（A）低聚物；（B）原原纖維；（C）成熟原纖維。掃描尺寸 1.0 微米。Z 範圍 (A) 8.0 nm；(B) 15 nm；(C) 20 nm。Aβ 低聚物、原纖維和原纖維的四元結構 (a) (b)
10 * 結合澱粉樣蛋白斑塊的 IgG1 單克隆抗體與 ARIA-E 的高發率有關。例如，參見 Plotkin，《疾病神經生物學》，2020 年。• 上面列出的任何候選產品之間沒有進行過正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案不同，候選產品的結果可能無法比較。1 AAP：加速批准 solanezumab igg1、Ph3 停止、A4、DIAN 陰性 lecanemab igg1 Ph3 陽性 3Q22 獲得批准 (AAP1) 2023 年 1 月全面批准 aducanumab* igg1 獲得批准 (AAP1)，CMS CED 商業停止 ACU193 igg2 2、ph1 陽性 3Q23 bapineuzumab* Igg1、ph3 停止 gantenerumab* Igg1 Ph3 陰性 4Q22 crenezumab igg4、ph3 停止、API 陰性 Aβ 低聚物 donanemab* Igg1 Ph2 陽性 CRL 1Q23 (AAP1) Ph3 陽性 2Q23 Aβ與抗斑單克隆抗體相比，protofibrils ACU193 相對於後期和經批准的抗Ab/Plaque mAbs的定位 ACU193 對AβOS的高選擇性，加上後續研究中ARIA的預期較低比率，預計將提供更好的安全性和有效性
藥物：ACU193 是一種人源化、親和性成熟的單抗體，對毒性 AβOS 與 Aβ 單體具有很高的選擇性（>500 倍），ABO 的選擇性大於 Ab 纖維 ACU193 是一種 IgG2 子類單抗體，其效應功能降低。人羣：早期 AD-AD 引起的輕度認知障礙和輕度痴呆（PET 澱粉樣蛋白陽性）劑量：每 4 周靜脈輸液持續時間：早期 AD 期間的慢性治療價值主張：與非選擇性抗 Aβ/斑塊單抗體相比，選擇性可提供有意義的認知療效並提高安全性和耐受性，包括：• 減緩早期 AD 記憶力和認知能力的下降 • 降低 AβO 誘發的突觸和神經元網絡毒性 • 減緩疾病進展和對 tau 的下游影響，神經變性和神經炎症 • 在隨後的研究中預計 ARIA 的發生率很低 • 作為獨立療法或與其他症狀、抗炎和/或 tau 定向療法聯合使用可能有效 ACU193 目標產品簡介：同類最佳、一線、抗 AβO、疾病改良免疫療法，適用於 AD 11 早期
(1) 上面列出的任何候選產品之間都沒有進行過正面交鋒的試驗。每種候選產品的研究設計和方案都不同，候選產品的結果可能無法比較。（2）Goure等人（2014）。靶向適當的β澱粉樣蛋白神經元毒素：阿爾茨海默病免疫治療的前進道路。阿爾茨海默氏症的研究與治療。6:42。DOI：http://alzres.com/content/6/4/42。(3) 第 3 階段因主要 AD 適應症而停止。(4) van Dyck，C. (2017)。阿爾茨海默病的抗澱粉樣蛋白B單克隆抗體：陷阱與希望。生物精神病學。83:4，311-319。DOI：https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.08.010。mAb 表位/isotype (4) Ab 靶點選擇性 (1) (2) 安全概況公司資產單體斑塊纖維低聚物 ARIA-E (4) 功效概況 ACU193 N 期，確診性 IgG2-+ ++++ 預計第二階段處於低位 Eisai /Biogen leqembitM N 期，確認 IgG1-+++ + protofibrils +++ 低陽性 ph2 和 ph3 CLARITY-AD Lilly donanemab n3pg igg1-++++ ++-高陽性 ph2 和 ph.3 開拓者 Biogen AduhelmtM n-term Igg1-++++ phig ph3 呈陽性，與負面羅氏交戰gantenerumab (3) n-term + Mid domain Igg1-++++ ++ ++ High ph3 負值禮來索拉尼珠單抗 (3) Mid domain /igG1 +++----無 ph3 負值，沒有趨勢輝瑞/Janssen bapineuzumab (3) n-term IgG1 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 最近和目前正在開發的抗 Ab 抗體的高 pH3 陰性比較特徵 12
ACU193：價值主張 13 阿爾茨海默氏病市場正處於關鍵轉折點，最近和預期的批准為 AD 的治療鋪平了新的道路... 而 ACU193 完全有能力成為潛在的首選治療方法。在未來幾年中，隨着Abo療法成為主要治療選擇，市場可能會保持整合，利益相關者對AD治療領域的進步感到鼓舞，他們正在共同努力實現更廣泛的患者獲得機會。由於aBo選擇性具有潛在的臨牀和安全益處，ACU193 有機會成為更廣泛的早期 AD 人羣的首選治療方法
ACU193 的 INCTERCT-AD 第 1 階段結果呈陽性
INCERT-AD：AD 早期患者的隨機安慰劑對照 1 期 15 Q2W：每兩週給藥一次；Q4W：每四周給藥一次。A 部分：單次遞增劑量 n = 每隊列 8（總共 32 個）B 部分：多重遞增劑量 n = 每隊列 10 劑（總共 30 次）3 次藥物或安慰劑；每隊列 8:2 1：2 mg/kg ACU193 或安慰劑 2mg 隊列 2：10 mg/kg ACU193 或安慰劑 10mg 隊列 3：25 mg/kg ACU193 或安慰劑 25mg 隊列 4：60 mg/kg ACU193 或安慰劑 60mg 隊列 5：10 mg/kg ACU193 或安慰劑 (Q4W) 10mg 隊列 6：60 mg/kg ACU193 或者安慰劑 (Q4W) 60mg 隊列 7：25 mg/kg ACU193 或安慰劑 (Q2W) * ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk
16 在研究的更高劑量（60 mg/kg Q4W 和 25 mg/kg Q2W 隊列）下觀察到的快速、劑量相關、具有統計學意義的澱粉樣蛋白斑塊減少* • 與目前批准的臨牀開發相似時間點的 Aβ 單克隆抗體可與劑量相關的第一種以劑量相關方式展示靶向參與的抗體 • 血清和腦脊液暴露劑量成正比；抗體濃度明顯超過腦脊液中內源性低聚物的水平 • 研究的最高劑量（25 mg/kg Q2W 和 60mg/kg Q4W）接近最大目標參與度（23.2 au/mL Emax）令人信服的總體安全性，ARIA-E 的比率很低 • 沒有已知的藥物相關的 SAE；治療新發的 ADAS 滴度一直很低 • 在 10 mg/kg Q4W 劑量時沒有出現症狀 ARIA-E • 在 Apoe4 純合子 (n=6) 廣泛治療指數中沒有觀察到 ARIA-E；通往更方便的每月給藥方案的明確途徑 1 2 3 4 *羣組內從基線到終點的統計學顯著降低 (p = 0.01) INCTERCT-AD 結果證實 ACU193 的機制證明以及證明在研究的更高劑量下澱粉樣蛋白斑塊會減少
機制證明表明 ARIA-E 水平低，與劑量相關的靶標參與度，CSF ACU193 水平超過 abO 水平，支持 Q4W 給藥 17 種潛在的治療劑量終點關鍵成功因子 10mg/kg 25mg/kg 60mg/kg 安全性和耐受性 • 死亡、與研究藥物相關的 SAE 無任何• 任何 ARIA-E 1/14 (7.1%) 3/14 (21.4%) • 有症狀 ARIA-E 0/14 (21.4%) (21.4%) (21.4%) (0.0%) 0/14 (0.0%) 1/14 (7.1%) PK • 劑量相關 PK • 腦脊液暴露量達到內源性腦脊液低聚物水平以上（明顯高於報告的 Aβ 低聚物水平）已實現（比報告的 Aβ 低聚物水平高几個數量級）已實現（比報告的 Aβ 低聚物水平高几個數量級）目標參與度 • 腦脊液測量中對 acu193-Ab 寡聚物複合物的測量實現劑量相關；接近最大目標參與度劑量相關；接近最大目標參與度澱粉樣蛋白 PET • MAD 隊列中澱粉樣蛋白 PET 減少未觀察到減少（p = 0.01) MAD 同類羣組內的減少 (p = 0.01)
根據存在於 60 mg/kg Q4W 和 25 mg/kg Q2W 羣組 Means + SD 中的 florbetapir PET，可以快速、劑量相關且具有統計學意義的斑塊負荷降低。意思是 + SD。+p=0.01 在羣組 6（60mg/kg Q4W）和 7（25mg/kg Q2W）中從基線到終點；使用安慰劑 n=6，在安慰劑隊列中觀察到的變化在統計學上並不顯著 Aβ PET：SAD 和 MAD 隊列中澱粉樣蛋白斑塊的平均變化 18 單劑量隊列多劑量隊列+ 探索性措施 0 20 40 60 80 0 50 100 150 PET centiloids 在基線和終點 MAD 時間點（天）C e n ti lo id s 所有 MAD 隊列安慰劑（顯示在第 70 天）25 mg/kg Q2W 60 mg/kg Q4W 10 20 30 40 50 50 100 150 PET centiloids 在基線和終點 SADTimepoint (Days) C e n ti lo id s 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 彙集安慰劑
Aβ PET：個體患者在 60 mg/kg Q4W 時的 60 mg/kg Q4W 和 7 隊列在 25 mg/kg Q2W 時澱粉樣蛋白斑塊的變化 19 在 60 mg/kg Q4W 和 25 mg/kg Q2W 隊列中，大多數患者在 63 或 70 天后斑塊負荷有所減少。探索性措施
30 40 50 60 70 80 90 天 0 天 63 天 70 天 90 最高劑量的 ACU193 表明澱粉樣蛋白斑塊減少速度快可與 Lecanemab（處於第 3 階段）相當 20 澱粉樣斑塊（centiloids）的平均減少 ACU193 60 mg/kg Q4W (n=8) * ACU193 25 mg/kg Q2W (n=8) * Lecanemab 10 mg/kg Q2W (n=344) 索引值絕對值（p=0.01 表示澱粉樣蛋白斑塊在 ACU193 隊列中從基線到終點的變化）-30 -25 -20 -15 -5 0 第 0 天 63 天 70 天 (25.3%) (20.6%) (25.7%) (18.1) (13.7) (20.0) p=0.01P=0.01 *統計學隊列內從基線到終點的顯著減少（p = 0.01）。資料來源：Acumen Pharmicals，存檔數據；van Dyck（2023），NEJM（根據圖表估算澱粉樣蛋白 PET 減少量）；累計給藥藥物：ACU193 60mg/kg = 180 mg/kg（給藥三劑）；ACU193 25mg/kg = 75mg/kg（給藥三劑）注意：上面列出的候選產品之間沒有正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案都不同，因此，候選產品的結果可能無法比較。探索性措施
SAD MAD 10 mg/kg Cohorts 2、5 25 mg/kg 同組 3、7 60 mg/kg 同組 4、6 NO ARIA-E 無症狀 ARIA-E 有症狀 ARIA-E 已停產 ApoE D21 3,4 3,4 PBO 3,4 3,4 PBO 3,4 d126 3,4 3,4 PBO D126 3,4 3,4 PBO PBO 3,3 3,4 3,4 3,4 PBO PBO 3,3 Apoe D28 D70 D196 2,3 3,3 3,3 3,3 3,3 PBO PBO 3,4 3,3 3,4 3,4 PBO PBO 3,3 3,3 PBO 3,3 3,3 Apoe D70 98 3,3 3,4 3,4 3,4 3,4 PBO PBO 3,3 3,4 PBO PBO 4,4 4,4 Apoe D21 D140 4,4 PBO 3,4 3,4 PBO 3,3 3,4 2,4 2mg/kg Cohort 1 ApoE D21 D140 3,4 3,3 PBO 3,4 2,3 3,4 PBO 3,3 3,3 ARIA-E INCTERCT-AD 21 沒有 ε4 純合子儘管在研究中佔 13% 但仍會出現 ARIA-E；4/5 ARIA-E 病例是 ε4 雜合子，佔我們研究人羣的 47% PBO：服用安慰劑安全的患者
ACU193 Serum PK 22 單劑量隊列多劑量隊列血清暴露量與劑量成正比，沒有積累 PHARMAKINETICS 估計血清末端 T1/2 為 5-7 天
與劑量相關的腦脊液 ACU193 暴露量：高於內源性腦脊液 aβO 水平 23 個單劑量隊列多劑量隊列* 腦脊液暴露量與劑量方案成正比 *排除了來自隊列 5（10 mg/kg Q4W）的一名患者，因為只服用了一次藥物（空隙性梗塞後研究藥物停用）。藥代動力學
ACU193 藥物特異性捕獲（抗 acu193 idiotype maB）24 通過測量 CSF 中的 acu193-Abo 複合物來評估目標參與度 abO 選擇性檢測（抗 ABO maB）只有藥物/ABO 複合物是可測量的新型測定配置，專為選擇性檢測腦脊液中的 acu193-Abo 複合物作為靶點參與度的直接衡量標準 acu193-Abo 複合物 MSD S-Plex (Turbo) 免疫分析靶點參與度而量身定製的新型測定配置
ACU193 與 aβOS 的目標參與是劑量比例 25 個單劑量隊列多劑量隊列* 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 0 10 20 30 ACU193 IV 輸液劑量 C S F A C U 1 9 3-a β O li g o m e r c o m le x (A U /m L) a t V 是 8 (D a y 2 1) 劑量相關目標參與度 *一名患者從第5組羣（10 mg/kg Q4W）中排除在外，因為只服用了一次藥物（研究藥物在空隙性梗塞後停用）。目標參與度 p = 0.001 p = 0.03 p = 0.0007沒有顯著差異
在劑量為 25 mg/kg Q2W 和 60 mg/kg Q4W 時觀察到的最大 TE 反應 26 單劑量和多劑量隊列——暴露反應關係（Emax 模型）Emax：23.2 au/mL acu193-aβO 複合物 EC50：1.43 x 105 pg/mL ACU193 目標參與度 *不包括第 5 隊列中的一名患者（10 mg/kg Q4W），因為只服用過一次藥物（研究藥物）後停藥月球梗塞）。再加上令人信服的安全性和快速減少斑塊，接近最大TE的劑量有助於指導下一個研究階段的劑量選擇
在針對腦脊液 phosepho-tau181、Total Tau、Neurogranin 和 Ab 42/40 Ratio 27 CSF 生物標誌物的變化的 INTERCEPT-AD 試驗中，觀察到的多個劑量遞增隊列中持續的藥物效應 CSF BIOMARKERS ACU193
腦脊液 Neurogranin 的變化與 ptau181 之間的顯著相關性 28 p
29 r = -0.433 p = 0.011 r = 0.152 p = 0.357 r = 0.219 p = 0.181 腦脊液 Neurogranin 和 ptau181 的變化與靶點參與（與 Ab 低聚物結合）的關係比斑塊減少更為密切 T a rg e t e n g e m e n t p la q u e R e d u ct io n r = -0.276 p = 0.115 • 這些數據與 ACU193 的 MOA 和靶標參與度一致 • 除了靶向參與外，還提供證據，證據 ACU193 腦脊液生物標記物的下游藥理作用
未觀察到對腦脊液水平的顯著藥物影響 Neuropentraxin 2 30 要進一步瞭解這種相對較新的生物標誌物 CSF BIOMARKERS
在 60 mg/kg 多劑量遞增隊列的血漿生物標誌物中觀察到一致的藥物效應 31 50 100 150 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 首次給藥後 80 天 P la g f A P (% c h a n g e f ro m b a s e li n e) 60 mg/kg Q4W (n = 8) 合併的 Q4W 安慰劑 (n = 4) 劑量劑量 50 100 150 -40 -20 0 20 40 首次給藥後 60 天 p la s m a p t a u 1 8 1（% c h a n g e f ro m b a s e li n e）60 mg/kg Q4W（n = 8）Q4W 安慰劑（n = 4）劑量劑量劑量 50 100 150 -60 -40 -20 0 0 0 40 第一次給藥後 P la s m a p t a u 2 1 7 (% c h a n g e f ro m b a s e)li n e) 60 mg/kg Q4W（n = 8）Q4W 安慰劑（n = 4）劑量劑量 • 在 60 mg/kg MAD 隊列的血漿 GFAP、ptau217 和 ptau181 中觀察到一致的藥物作用 • 最後一次給藥後，血漿生物標誌物迅速反彈至基線，這支持 ACU193 血漿生物標誌物劑量劑量的藥物作用
第 1 階段數據支持進入第 2 期在較高劑量隊列中觀察到的快速、劑量相關、具有統計學意義的澱粉樣蛋白斑塊減少 Topline 結果顯示 ACU193 的機制證明，第一臨牀階段 AβO 靶向抗體 ACU193 在早期 AD 患者中具有良好的耐受性；未出現與藥物相關的 SAE；ARIA-E ACU193 的低比率接近毒性 AβOS 的最大中心靶標參與率，建立廣泛的治療指數和便捷的每月給藥途徑陽性生物標誌物數據非常高支持 ACU193 對大腦的下游藥理作用最近與美國食品藥品管理局的會晤表明 ALTITUDE-AD 探索性措施的研究設計一致：— 正如預期的那樣，在這項持續時間較短的小型研究中，沒有觀察到臨牀認知測量結果產生任何影響 — 正如預期的那樣，在這項持續時間較短的小型研究中，沒有觀察到核磁共振成像 ASL 脈衝序列的影響 32 項令人信服的機制證明後續步驟：預計在 2024 年 1 月 1 日啟動
ACU193：臨牀前數據
ACU193：支持開發的大量數據包 ACU193 是一種有前途的早期 AD 免疫療法，有望提供有意義的認知和功能益處，減緩疾病進展，並提供有吸引力的安全性。對於 AβOS 的納米摩爾親和力，AβOS 的選擇性比 Aβ 單體高 500 倍以上，與血管澱粉樣蛋白或密集核心澱粉樣蛋白斑塊的結合有限或無法辨別結合多種內源性 β，從二聚體到高分子量 AβOS 在多個物種中表現出腦滲透和生物分佈表現與其他外周給藥的中樞神經系統單克隆抗體一樣多項體外神經保護測定中的劑量依賴效應 AD Igg2 亞類的多個體內轉基因小鼠模型的積極記憶和行為效應缺乏炎症效應功能信號（FcγR 結合）非臨牀微出血研究顯示微出血風險沒有增加 GLP 研究顯示可接受的安全性支持臨牀給藥計劃，包括 Ph 2/3 選擇性 Pharmacology PK/LOGY 警局安全 34
與 Aβ 單體相比，Aβ 低聚物具有很高的選擇性即使存在大量過量的 Aβ 單體，ACU193 與 AβOS 的結合也不會改變 ACU193 與 AβOS 的結合 >500 倍與 Aβ 單體的結合 Log [競爭抗原]μM ACU193 選擇性 ACU193 在存在 5μM 單體 Aβ ACU193 時選擇性 Log μM SELECTICITY ACU193 是第一個為選擇性靶向 AβOS 而開發的單抗體 ACU193 即使存在大量過量的 Aβ 單體（例如大腦中存在的單體）也能保持不變，從而限制了 “靶點幹擾” 35
比較美國證券交易委員會分數上的 Aβ 物種單抗複合物信號 SELECTICY ACU193 綁定到與 hu266（solanezumab）或 Hu3d6（bapineuzumab）結合的低聚物種類不同 ACU193 綁定到 Ab 36 的低聚物種類
AD Hipocampus thios/澱粉樣斑塊 AD Hipocampus acu193/abos 物種 __________________ 來源：E. Cline 等人。CTAD 2019。ACU193 對於 AβOS 與 Aβ 斑塊具有很高的選擇性 37 ACU193 在人類 AD 腦片中染色 ACU193（紅色）結合非硫黃素 S 陽性 Ab（綠色）選擇性 ACU193 與人類 AD 腦組織中的硫黃素 S 陽性纖維 Aβ 斑塊結合很少或根本沒有
藥理選擇性 ABO與神經元結合後，會破壞長期增強作用（LTP），並導致細胞內鈣的病理性增加，從而破壞細胞。AβOS 與神經元結合並具有毒性；ACU193 的小鼠類似物可防止毒性 38 ACU3B3 可防止 aβO 抑制海馬 LTP 體外控制 Aβ42 (50 nM) Aβ42 (50 nM) + ACU3B3 (100 pM) ACU3B3 可防止 AβO 介導的 Ca2+ 在細胞培養中升高注意：(1) ACU3B3 是小鼠單克隆抗體的前體，相當於人源化 ACU193 防止 ACU3B3 異常神經元活動的變化被認為是 AD 記憶力喪失的基礎，可防止 aBo 介導的神經元培養中鈣動態平衡的中斷
ACU193 (ACU3B3) 的小鼠親本版本用於治療沉積斑塊的年幼小鼠或斑塊豐富的老鼠治療轉基因 AD 小鼠模型可改善行為 39 治療後年輕（5-7 個月）的轉基因小鼠的缺陷顯著減少 PHAROLOGYSELECTICATION 較老的（9-10 個月）轉基因小鼠的缺陷 MWM 游泳速度異常（**p
ACU193 以劑量依賴性方式在轉基因小鼠大腦 (tg2576) 中激活靶標 AβOs；在患者臨牀試驗中施用更高劑量的能力可以增加靶標覆蓋範圍 PK/PD ACU193 以劑量依賴性方式進入中樞神經系統並與轉基因小鼠體內的 ABO 結合 40 藥理學選擇性
臨牀開發計劃和戰略考慮
Acumen 領導團隊在 AD/Neuro 藥物研發方面經驗豐富 Acumen 團隊在阿爾茨海默氏症藥物發現和開發方面擁有數十年的經驗 JANICE HITCHCOCK，博士監管事務副總裁 ROBERT DEAN，醫學博士，生物標記物和分析方法高級開發顧問 JASNA JERECIC，博士分析方法負責人、研究科學家 ERIC SIEMERS、MD 首席財務官兼首席商務官 MATT ZUGA 首席財務官兼首席商務官羅素·巴頓首席運營官 DANIEL O'CONNNECT ELL 總裁兼首席執行官 LIEAN SCHENK 副總裁、CMC 負責人 SIEW TIN GAN 臨牀主管運營 42 德里克·邁斯納，京東首席法務官 JULIE BOCKENSTETTE 執行副總裁、人力資源主管
ACU193 開發摘要 43 差異化概況：非臨牀和 1 期數據符合 Ab 低聚物的毒性以及 ACU193 與 Ab 低聚物的選擇性結合。評估安全性、PK 和靶點參與度的 1 期研究得出的正面結果預計 2 期臨牀研究 ALTITUDE-AD 將於 2024 年上半年啟動 • 兩個治療組對比安慰劑：50 mg/kg Q4W 和 35 mg/kg Q4W 預期 1 期皮下臨牀研究將於2024年中期啟動，旨在比較皮下注射型 ACU193 與靜脈注射型的藥代動力學
ACU193 知識產權和市場排他性 • 默沙東對其澱粉樣蛋白衍生擴散配體 (ADDL) 知識產權的獨家、永久、不可撤銷、全球免版税許可，包括已頒發的 ACU193 專利 • ACU193 全球知識產權財產：✓ 在 19 個國家頒發的專利 ✓ 物質構成專利和使用方法有效期至 2031 年 7 月 ✓ 視司法管轄區而定，專利期限可能延長 3-5 年 • 生物製劑市場排他性作為一種新型生物藥物，ACU193 有望獲得12年的市場獨家經營權 ✓ 美國為新型生物製劑提供12年的市場獨家經營權 ✓ 歐洲提供10年的市場獨家經營權新型生物製劑的市場排他性 44
2023 年實現的重要里程碑截至 2023 年 9 月 30 日，約 2.83 億美元現金、現金等價物和有價證券將於 2023 年 11 月從 K2 HealthVentures 獲得高達 5000 萬美元的債務融資 45 個里程碑狀態/預計時機機制證明頭條結果 ✓ 第一階段研究的生物標誌物結果 ✓ 預計將在 2024 年中期啟動 ALTITUDE-AD 試驗 1 期皮下試驗我們相信 Acumen 擁有將 ACU193 推進 2026 年下半年的專業知識和資源 ✓
ABOS：關鍵要點經驗豐富的 AD 藥物研發團隊 AD 領域大量未得到滿足的需求、最近的有利趨勢和累積的學習為未來成功做好準備 2023 年 7 月公佈了積極的 1 期臨牀數據 2023 年 7 月公佈了針對有毒ABO 藍籌股投資者的差異化候選產品和強勁的資產負債表第 2 期研究 ALTITUDE-AD，預計於 2024 年中期啟動 46 美元
附錄 www.acumenparm.com 47
觀察到的藥物對 Apoe4 純合子中腦脊液生物標誌物的明顯影響與總參與者羣體一致 48 名所有參與者個體 Apoe4 純合子（PBO 的所有患者）*需要更大的樣本量才能知道 Apoe4 攜帶者狀態是否對反應有定量影響。
Lecanemab 第 2 期表明，僅減少澱粉樣蛋白斑塊不足以優化阿爾茨海默病的減緩速度* 49 *治療後持續減少 ban2401 介導的澱粉樣蛋白減少：BAN2401-G000-201 核心期與早期阿爾茨海默病受試者開放標籤擴展期基線之間澱粉樣蛋白狀態的初步比較（1330）；Chad J. Swanson 等人。《神經病學》2020年4月，94（15份補編）1330分；*在2020年4月的美國神經病學會（Aan）會議上發表。• Lecanemab（BAN2401）研究201 ——開放標籤擴展（OLE）研究開始前的非治療 “間隔” 期證實，儘管澱粉樣蛋白斑塊（Ab PET SuVR）持續減少，但停用Lecanemab 後，認知結果（CDR-SB）惡化。Ab PET 可測量大腦中的澱粉樣蛋白斑塊，但不測量可溶性 Ab 種類，例如低聚物或原原纖維 CDR-SB 中的變化：研究 201 核心與 OLE 基線變化 PET suvR：研究 201 核心與 OLE 基線的比較：研究 201 核心與 OLE 基線基線 18m OLE 基線基線 18m 安慰劑 10 mg/kg 每月 10 mg/kg bieeweklyTreation On treation On treation On 治療關閉治療 W o rs e n in g 我是 p ro v in g
實測結果** solanezumab EXPERTIONAB 3（第 3 階段）aducanumab EMERGE（第 3 期）aducanumab ENGAG（第 3 期）lecanemab Clarity-ad（第 3 階段）+ donanemab TRAILBLAZER-2（中級 Tau）adas-CoG -11% -27% -26% -20% -32% S-ADL -15% -40% -18% -37% -28% -40% CDR-SB -15% -23% -29% -36% MMSE -13% -15% N.A. N.A. iadrs -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.-A.-A. -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. A.A.-A.-A. -22-35% 來自最近 3 期抗澱粉樣蛋白單抗體ADRs研究的陽性信號和概念驗證認知/功能減緩百分比 TRAILBLAZER-2Decline* 注意：ENGAGE 協議後版本 4 — 至少 14 劑量 10 mg/kg，與安慰劑相比，高劑量隊列的 CDR-SB 改善了 27% * 減緩百分比 = P[1- [（終點分數-基線分數）active/（終點分數-基線分數）安慰劑]]* 100% * (-1) ** adas-Cog：阿爾茨海默氏病評估量表-認知子量表 ADCS-ADL：阿爾茨海默氏病合作研究-日常生活活動 CDR-SB：臨牀痴呆評級-方框總和 MMSE：迷你心理狀態檢查 iadrs：綜合阿爾茨海默氏病評級量表 “我們正在尋找一個可以在此基礎上對抗阿爾茨海默氏症的生物學立足點。因此，這些影響很小，但我認為它們是有意義的，我希望它們是一個可以補充的過程的開始。”-斯蒂芬·薩洛威，布朗大學醫學博士++ __________________ + 來源：衞材/Biogen 2022年9月28日新聞稿。++ 來源：禮來公司2023年5月3日新聞稿。++來源：《華爾街日報》，《有爭議的阿爾茨海默氏症藥物的Biogen詳情案例》，於2019年12月5日出版。例如，參見普洛特金，《疾病的神經生物學》，2020年。上面列出的任何候選產品之間沒有進行過正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案都不同，候選產品的結果可能無法比較。50
靶向 AB 單體 solanezumab EXPEDITION 3（第 3 階段）aducanumab EMERGE（第 3 階段）aducanumab ENGAGE（第 3 階段）donanemab（第 3 期）donanemab（第 3 期）++（中級和高 Tau）lecanemab（第 3 期）+ 經過 PC 處理的 PC 低高 PC 處理 ARIA-E 0.2% 0.1% 2.2% 26.1% 34.4% 3.0% 25.7% 0.8% 27.5% 24% 0.8% 9.7% 12.6% 症狀 6% 3% ApoE μ4 承運人 1.9% 29.8% 42.5% 28.7% 41.8% 1.2% 14.6% 15.8% 17.9% 27.7% 0.3% 5.4% 任意ARIA E 或 H 10.3% 32.8% 41.2% 9.8% 30.7% 80.3% 8.0% 38.9% 31% 9.5% 21.5% 抗斑單抗體表現出可能限制其使用的劑量相關抗體 51 * PC = 安慰劑，低 = 低劑量；高 = 高劑量表示用靶向 Aβ 單體的抗體（solanezumab）治療後沒有 ARIA，相比之下 ARIA 的存在增加使用靶向澱粉樣蛋白斑塊（aducanumab、BAN2401 和donanemab）的抗體在增加劑量水平下進行治療，表明 ARIA 是去除血管周圍澱粉樣斑塊所致，很可能確實如此不是使用靶向其他物種 Aβ（即 Aβ 單體和 AβOs）的抗體進行治療所致。抗Aβ/Plaque mabs的ARIA事件百分比* ARIA-E對具有澱粉樣蛋白斑塊結合的單克隆抗體的劑量限制不良作用；我們認為，ARIA-E表現較低的抗體在較高劑量下施用應該更安全、更可行。上面列出的任何候選產品之間沒有進行過正面交鋒的臨牀試驗。每種候選產品的研究設計和方案不同，候選產品的結果可能無法比較。+ 來源：衞材/Biogen 2022 年 9 月 28 日新聞稿。++ 來源：禮來公司新聞稿 2023 年 5 月 3 日。51 靶向澱粉樣蛋白斑塊的原原原纖維