目錄表

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

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表格：10-K

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 (標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

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在從日本到日本的過渡期內，日本從日本到日本的過渡期是從日本到日本的過渡。

委託文件編號：001-37625

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旅行者治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(857) 259-5340

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是  ☐   不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是  ☒*編號：  ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒*編號：  ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，用勾號表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正. ☐

用複選標記標明這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據 240.10D-1(B)節對登記人的任何執行幹事在相關恢復期間收到的基於獎勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是  ☐*編號：  ☒

截至2022年6月30日，即註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人的普通股價格計算的註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值約為$113.6萬(基於截至該日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。

截至2023年3月1日，有43,293,369註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

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以引用方式併入的文件

註冊人關於其2023年股東周年大會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告第III部分的表格10-K(如有註明)。此類委託書預計將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

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前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

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“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“計劃”、“目標”、“潛力”、“設想”、“預期”、“目標”、“將會”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”，“類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

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這些前瞻性陳述僅為預測，我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望。您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務，財務狀況和經營業績。我們在10-K表格年度報告中的警示性陳述中包括了重要因素，特別是在“第一部分，第1A項-風險因素”中，這些因素可能導致實際未來結果或事件與我們所做的前瞻性陳述存在重大差異。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、戰略合作、合資或投資的潛在影響。

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您應該閲讀本10-K表格年度報告以及我們作為10-K表格年度報告附件提交的文件，並瞭解我們的實際未來結果可能與我們的預期有重大差異。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息，未來事件或其他原因，除非適用法律要求。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及風險和不確定性，您在評估我們的業務時應注意這些風險和不確定性。以下是我們認為我們業務面臨的主要風險的摘要，詳見“第一部分，第1A項-風險因素”和本年度報告表格10-K的其他部分。下文所述的風險及不明朗因素並非我們面對的唯一風險及不明朗因素。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

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第一部分

第1項：   業務

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我們是一家 一家致力於突破基因治療和神經學障礙的生物技術公司。 我們認為，這兩個學科的潛力都受到交付挑戰的限制；我們正在利用衣殼發現和神經藥理學方面的專業知識來解決這些限制。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和提供基於AAV的基因療法，我們相信這些療法有可能安全地提供持久的療效。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇我們相信AAV基因治療或其他生物治療將滿足高度未滿足的醫療需求、得到靶標驗證支持、提供一條有效的人類生物學證據的途徑、提供強大的臨牀前藥理學並提供強大的商業潛力的疾病。然後，我們設計和優化AAV載體或其他生物療法，以在目標組織或細胞中發揮活性、療效或輸送到目標組織或細胞。

我們正在識別專有的AAV衣殼，即包裹構成載體有效載荷的遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們的團隊開發了一個專有的AAV衣殼發現平臺，名為Tracer^TM(AAV的趨向性重定向通過細胞類型特定的RNA表達)，採用定向進化來促進選擇具有增強的組織遞送特性的AAV衣殼，例如更有效地跨血腦屏障或BBB遞送。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許快速體內AAV衣殼在包括非人類靈長類在內的多種物種中具有細胞特異性轉導特性的進化。我們相信，我們通過示蹤劑發現平臺發現的衣殼蛋白，即我們稱為示蹤劑衣殼蛋白，與傳統衣殼蛋白相比，有可能顯著提高我們的單劑基因療法的有效性和安全性，我們預計這種療法將通過全身輸液進行。

除了在潛在的許可安排中利用示蹤劑衣殼外，我們還在推進我們自己的神經系統疾病候選藥物的專利流水線。我們全資擁有的優先流水線項目包括：超氧化物歧化酶1(SOD1)，肌萎縮側索硬化症(ALS)的基因療法，以及阿爾茨海默病的抗tau抗體。我們已經為我們的抗tau抗體計劃確定了一個領先的開發候選者，我們預計在2023年上半年為我們的SOD1計劃確定一個領先的開發候選者。我們預計在2024年為這兩個項目提交IND。除了這兩個全資擁有的項目外，我們還在與Neurocrine合作積極推進兩個項目：針對帕金森氏病和其他由GBA1介導的疾病的葡萄糖腦苷酶1(GBA1)基因治療計劃，以及針對Friedreich‘s共濟失調的FXN基因治療計劃。我們還保持着一條強大的神經疾病全資和合作基因治療計劃的早期研究管道。

使命與戰略

我們的使命是利用我們在神經科學方面的專業知識和我們在AAV衣殼方面的開創性發現，推動改變生活的神經疾病的基因療法和其他治療方式。我們實現這一使命的戰略是：

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AAV基因治療

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基因治療是一種直接改變患者基因表達以解決疾病的根本原因或主要表現的方法。我們相信，基因治療的靶向性質可能使強大的治療選擇，併為這些患者提供有意義的和持久的好處。

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雖然AAV基因療法可以潛在地用於多種治療方法，但我們目前專注於基因置換、基因敲低和載體化抗體方法。基因置換旨在恢復不表達、以異常低水平表達或功能突變而喪失功能的蛋白質的表達。基因敲除或基因沉默旨在減少具有有害作用的病理突變RNA或蛋白質的表達。使用AAV載體化用於遞送的抗體具有增加大抗體在腦實質和間質液中的暴露的能力，否則當被動施用時，所述大抗體顯示最小的穿過BBB的滲透。我們的基因治療方法使用AAV載體，我們認為其是基因治療的理想載體，原因如下：

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我們認為神經系統疾病非常適合用AAV基因療法治療，原因如下：

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旅行者基因治療平臺

我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療和神經疾病交匯處的領先公司。我們的AAV基因治療領域的專家團隊首先識別和選擇非常適合使用AAV基因治療的疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，識別用於運送有效載荷的衣殼，包括治療性基因或轉基因，以及驅動轉基因表達到目標組織或細胞的啟動子。最後，我們利用已建立的給藥途徑和給藥技術的進步，優化將我們的AAV載體運送到對相關疾病至關重要的靶細胞。我們認為，優化這些參數中的每一個都是整個項目成功的關鍵因素。我們預計，我們目前和未來的流水線計劃將利用我們的基因治療平臺產生的技術進步。

疾病選擇

在內部審查過程之後，我們為我們的發展確定了管道計劃的優先順序。這篇綜述基於以下標準評估了每個優先項目提供的機會：高度未滿足的醫療需求、靶標驗證、獲得人類生物學證據的有效途徑、強大的臨牀前藥理學和強大的商業潛力。

向量工程與優化

AAV載體的關鍵組成部分包括：(A)衣殼；(B)治療性基因或轉基因；(C)有效載荷控制元件，包括啟動子或其他調節轉基因表達的DNA序列。我們已經或打算推進我們的多個臨牀前計劃，以使用我們認為最適合我們每個計劃的AAV載體，通過使用我們現有的衣殼，通過行使由第三方覆蓋的衣殼序列的非獨家全球商業許可，或者通過設計或優化示蹤劑衣殼，來選擇領先的臨牀候選方案。我們還已經或打算建立在我們的AAV載體內設計、篩選和推進基因序列的能力，包括轉基因和有效載荷控制元件，以為我們的每個臨牀前計劃創建優化的候選治療方案。

示蹤劑衣殼的發現

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我們的科學家開發了Tracer，這是一個專有的AAV衣殼發現平臺，可以根據多種物種(包括非人類靈長類動物)的血腦屏障交叉和細胞特異性轉導特性，為特定治療應用選擇示蹤劑衣殼。我們相信，這些示蹤劑衣殼可能允許以較低的劑量顯著增強向大腦中特定類型細胞的基因傳遞，並且潛在地，與第一代療法相比，安全性和耐受性問題更少。這些示蹤劑衣殼現在正處於表徵的高級階段，以便在我們的基因治療開發計劃中部署。我們繼續利用我們的示蹤劑發現平臺進行篩查活動，以識別其他專有的AAV9和AAV5衍生的示蹤劑衣殼，並提煉以前識別的示蹤劑衣殼，以靶向或去靶向多種組織和細胞類型。

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我們正在積極參與討論，通過潛在的選擇和許可以及其他安排，向第三方提供示蹤劑衣殼，供其在藥物開發計劃中使用。我們相信，與我們的示蹤劑衣殼相關的期權和許可證交易有很大的機會。為了最大限度地發揮我們的示蹤劑衣殼在我們自己的計劃以及期權和許可證交易中的潛力，我們到目前為止一直保留，並希望在未來保留與此類示蹤劑衣殼相關的所有權利，但特定於將其與期權受讓人或被許可人的轉基因或合作者的計劃結合使用的權利除外。

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協作協議

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2019年1月，我們與Neurocrine或2019 Neurocrine合作協議達成合作，研究、開發我們的某些AAV基因治療產品並將其商業化。根據2019年Neurocrine協作協議，我們同意在四個協作計劃的實施上進行合作，我們統稱為2019 Neurocrine計劃：NBIB-1817(VY-AADC)計劃，或VY-

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治療帕金森氏症的AADC計劃、治療Friedreich共濟失調的計劃或FA計劃，包括開發VY-FXN01候選產品，我們將其與VY-AADC計劃一起稱為Legacy計劃，以及其他未披露的計劃，或2019 Discovery計劃以及與Legacy計劃統稱為2019 Neurocrine計劃。2021年8月，終止了與VY-AADC計劃的合作。根據FA計劃，我們和Neurocrine目前正在開發一種治療Friedreich共濟失調的基因療法，這是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良、進行性喪失行走能力、全身虛弱、感覺喪失、脊柱側彎、糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和語言障礙。2019年發現計劃下聯合指導委員會批准的兩個目標的制定將持續到2023年。

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2023年1月8日，我們與Neurocrine或2023年Neurocrine合作協議簽署了一項合作和許可協議，以研究、開發、製造針對編碼GBA1的基因的基因治療產品並將其商業化，用於治療帕金森氏病和其他與GBA1相關的疾病，或GBA1計劃，以及三個新計劃，專注於研究、開發、製造和商業化旨在治療與罕見遺傳靶點相關的中樞神經系統疾病或疾病的基因療法，或2023年發現計劃，以及與GBA1計劃共同推出的2023年Neurocrine計劃。2023年Neurocrine協作協議於2023年2月21日生效。有關更多信息，請參閲本年度報告10-K表中其他部分包含的合併財務報表的附註15。

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許可協議

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2021年10月，我們與輝瑞或輝瑞協議簽訂了期權和許可協議，根據協議，我們向輝瑞授予了獲得某些示蹤劑衣殼的獨家許可或輝瑞許可期權，以開發某些由衣殼和特定輝瑞轉基因或輝瑞轉基因組成的候選AAV基因治療並將其商業化。

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2022年3月，我們與合作伙伴諾華公司簽訂了選項和許可協議，即諾華協議。根據諾華協議，我們已授予諾華期權或諾華許可期權，以許可示蹤劑衣殼或諾華許可衣殼與某些靶點一起獨家使用，以開發和商業化某些腺相關病毒基因治療候選物，包括諾華許可衣殼和針對該靶標的有效載荷或諾華有效載荷。

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2022年11月，我們與Touchlight IP Limited或Touchlight簽訂了一項許可協議或Touchlight許可協議，授權我們在歷史上使用特定DNA製備過程或主體DNA製備過程，並授權預期利用因使用主體DNA製備過程而產生的示蹤劑衣殼。

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我們的管道概述

我們利用我們的示蹤劑發現平臺和其他基因治療平臺、我們在專利抗體方面的專業知識以及我們的矢量化抗體平臺，組裝了一系列專有AAV基因療法以及被動和矢量化的有效載荷，用於治療我們認為具有高度未得到滿足的醫療需求的神經和其他疾病。根據疾病的不同，我們正在尋求開發AAV基因療法，這種療法將使用基因替代或基因沉默方法，以及抗體將使用被動給藥或載體傳遞方法。我們的目標是通過顯著增加或減少相關蛋白在靶組織中的表達來解決特定疾病的潛在原因或主要表現。

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我們正在籌備的所有項目都處於臨牀前開發階段，總結如下：

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*在第一階段讀出後，旅行者公司可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排(Neurocrine/Voyager)與Neurocrine Biosciences在美國共同開發和共同商業化，或(2)授予Neurocrine Biosciences在美國的全部商業權，以換取基於美國銷售的里程碑式付款和特許權使用費。

*第一階段讀出後，旅行者公司可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine Biosciences共同開發和共同商業化，或(2)授予Neurocrine Biosciences在美國的全部美國商業權，以換取基於美國銷售的里程碑式付款和特許權使用費。

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抗Tau抗體方案治療阿爾茨海默病

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疾病概述

我們正在開發專有抗體，選擇性地靶向並減少病理性tau的傳播，用於治療tauopathy，我們的主要適應症是阿爾茨海默病(AD)。Tau病理的傳播與AD的疾病進展和認知能力下降密切相關，在美國約有600萬人受到影響，並給社會帶來越來越大的醫療負擔。最近，抗澱粉樣蛋白抗體已被批准用於治療阿爾茨海默病，但仍有大量藥物需求未得到滿足。

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我們的治療方法

長期以來，我們一直致力於開發專有的和互補的方法來幹擾tau病理的進展，據信tau病理是AD和其他tauopathy的核心。減少有毒的tau聚集體可能會減緩這些疾病的疾病進展和認知能力下降。我們正在探索被動使用我們的抗tau抗體。我們的抗tau抗體具有不同的特性，包括改進了對tau蛋白特定區域的靶向，與第一代方法相比，可以提供更好的輪廓。我們相信，我們針對C末端的抗體與其他方法有很大的不同。此外，我們相信，在IND申請獲得批准後，利用正電子發射斷層掃描(PET)對人類tau進行成像的臨牀評估，加上測量血漿和腦脊液生物標記物，有可能實現有效和加速的人類生物學證據演示。

臨牀前研究

在2022年8月舉行的阿爾茨海默病協會國際會議上，我們展示了我們專有的抗tau抗體的數據，該抗體針對的是具有高親和力的中間結構域和C末端，並在小鼠模型的臨牀前研究中顯示出良好的生物物理特性和強大的活性。在P301S播種繁殖互作中

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在小鼠模型中，我們的C末端靶向抗tau抗體阻止了絲狀tau的種植/繁殖，並顯示出誘導tau病理的顯著減少。

計劃狀態

2023年1月，我們選擇了一種領先的人源化抗tau抗體候選者來推進AD的治療。領先候選者VY-TAU01以C-末端結構域為靶標。選擇VY-TAU01是因為它的親和力、選擇性和生物物理特性。已經啟動了合同製造商的工藝開發和製造，我們預計將在2023年晚些時候啟動一項良好的實驗室實踐或GLP毒理學研究，以便在2024年上半年提交IND申請。

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Friedreich的共濟失調計劃：VY-FXN01(2019 Neurocrine協作)

疾病概述

Friedreich‘s共濟失調是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良，逐漸喪失行走能力，全身虛弱，感覺喪失，脊柱側彎，糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和語言能力受損。典型的發病年齡為10至12歲，預期壽命嚴重縮短，患者一般在35歲至45歲之間死於神經和心臟併發症。根據Friedreich的共濟失調研究聯盟的數據，美國大約有6400名患者患有這種疾病。雖然最近FDA批准了一種治療Friedreich共濟失調的方法，但仍有很大的需求沒有得到滿足。

Friedreich‘s共濟失調患者的FXN基因突變減少了Frataxin蛋白的產生，導致感覺通路退化和各種衰弱症狀。弗里德里希共濟失調是一種常染色體隱性遺傳病，這意味着一個人必須從父母雙方那裏獲得FXN基因的缺陷副本，才能患上這種疾病。一個健康的FXN基因拷貝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以預防疾病表型。因此，我們認為，通過AAV基因治療將FXN蛋白水平恢復到正常水平至少50%可能是一種成功的治療方法。

我們的治療方法

我們正在尋求開發一種AAV基因治療方法，我們相信這種方法將通過靜脈注射將功能性版本的FXN基因傳遞到感覺通路。我們認為這種方法有可能改善Friedreich‘s共濟失調患者的平衡、行走能力、感覺能力、協調能力、力量和功能能力。大多數Friedreich‘s共濟失調患者產生的Frataxin蛋白水平較低，儘管不足以預防疾病，但會使患者的免疫系統暴露於Frataxin。這降低了AAV基因療法表達的FXN蛋白引發有害免疫反應的可能性。

臨牀前研究

我們最初在非人類靈長類動物中進行了臨牀前研究，並在鞘內注射後，在脊髓區域的目標感覺神經節或神經元簇中獲得了高水平的FXN表達。最近，我們在非人類靈長類動物中進行了靜脈注射的臨牀前研究，並達到了感覺神經節和心臟中FXN的目標表達水平。使用AAV載體在大腦中觀察到的FXN表達水平平均高於對照正常人腦組織中的FXN水平。在小腦齒狀核也觀察到FXN的表達，這是中樞神經系統的另一個區域，經常受到Friedreich共濟失調的影響，通常被認為很難作為治療的靶點。

我們的計劃狀態

作為2019年Neurocrine合作的一部分，我們正在開發用於治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01。VY-FXN01目前處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定一個包含衣殼、啟動子和FXN轉基因的候選先導基因，並正在評估示蹤劑的潛在用途

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節目中的反面人物。我們正在完成AAV衣殼的生物分佈實驗，以確認靜脈注射後在非人類靈長類動物中有效轉導疾病靶組織的衣殼血清型。評估這些衣殼的標準包括安全性、轉基因表達的總體水平以及轉基因表達的解剖和細胞分佈。此外，我們還對VY-FXN01的啟動子進行了優化，以獲得可接受的Frataxin替代治療指數。為了評估我們載體的治療潛力，我們在一種新的弗里德里希共濟失調遺傳小鼠模型上進行了測試。在這個Friedreich‘s共濟失調的臨牀前模型中，我們的基因治療候選者基於多項功能測試持久地改善了感覺功能並挽救了疾病表型。在生理和行為分析中，我們的候選基因療法在單次給藥後10個月以上表現出劑量依賴和持久的反應，防止了中樞和外周疾病的進展。我們還致力於更好地瞭解Friedreich‘s共濟失調的臨牀過程，識別潛在的流體生物標記物，併為未來的臨牀試驗選擇臨牀終點。作為我們投資組合重新評估和戰略轉變的一部分，我們和Neurocrine正在評估我們的示蹤劑衣殼的潛在用途，以允許增強跨疾病靶組織的轉導。如果我們和Neurocrine成功地為該計劃確定了開發候選者和衣殼，我們計劃完成IND支持研究，以評估其安全性和有效性。

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SOD1基因沉默方案治療肌萎縮側索硬化症

疾病概述

我們正在開發一種基因療法，利用BBB穿透性、中樞神經系統親和性示蹤劑衣殼，通過基因沉默的方法治療由SOD1突變引起的ALS。SOD1ALS通常在確診後三年內死亡，在美國影響大約800名患者，在歐盟影響1000名患者，在日本影響500名患者。ALS患者的SOD1突變被認為會導致有毒的功能獲得，導致脊髓、腦幹和大腦皮層上運動神經元的整個長度的運動神經元退化。

我們的治療方法

我們相信，通過靜脈注射攜帶矢量化siRNA的AAV基因療法而構建的載體化高效力小幹擾RNA或siRNA的治療性方法，可以使SOD1的廣泛CNS敲除，潛在地減緩具有SOD1突變的ALS患者的功能能力的下降。我們相信，一項證明腦脊液中SOD1減少和血漿中神經絲輕鏈減少的第一階段臨牀試驗將分別提供靶點參與和運動神經元丟失減弱的證據。

臨牀前研究

在ASGCT 2022會議上，我們提交了臨牀前數據，顯示在所有水平的脊髓中都有強大的SOD1基因敲除，並且在靜脈注射使用小鼠血腦屏障穿透性衣殼的矢量化siRNA後，SOD1-ALS小鼠模型的運動能力、體重和存活率有顯著改善。

計劃狀態

我們已經確定了一種有效和特異的載體siRNA轉基因，當在動物模型中使用BBB穿透性衣殼時，該轉基因可以顯著延長壽命和運動功能。在NHP研究中，我們目前正在選擇具有BBB穿透活性的示蹤劑衣殼，以選擇領先的候選載體。

治療帕金森病的GBA1基因替代計劃(2023 Neurocrine Collaboration)

疾病概述

我們正在開發一種基因療法，利用BBB穿透性、中樞神經系統親和性示蹤劑衣殼，通過基因置換方法治療與GBA1突變有關的疾病。我們這種基因療法的主要適應症是帕金森氏症

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具有GBA1突變的疾病。GBA1是編碼溶酶體葡萄糖腦苷酶或GCase的基因，它的突變是帕金森氏病等共核病最常見的遺傳風險因素。帕金森氏症是最常見的神經退行性疾病之一，影響着美國約100萬患者和全球1000多萬患者。多達10%的帕金森氏症患者有GBA1突變，這些突變使患帕金森氏症的風險增加約20倍。GBA1突變會降低GCase的活性，導致GCase底物的積累，這種底物與α-突觸核蛋白聚集體有關，被認為對神經元有毒性。

我們的治療方法

我們認為，恢復GCase活性可能會減緩疾病的進展，並可能減緩神經退行性變。我們預計通過靜脈注射AAV基因療法來傳遞GBA1，使其能夠廣泛分佈到多個受影響的大腦區域，並避免需要更具侵入性的方法。我們認為，葡萄糖鞘氨醇等GCase底物作為腦脊液生物標記物的測量可能有助於生物學證據的有效臨牀論證。攜帶GBA1突變的帕金森氏病患者的腦脊液中GCase酶的這些底物會升高，我們預計如果我們的基因治療恢復了GCase酶在大腦中的表達，底物水平將會正常化。這種基因療法也可能在特發性帕金森病中具有潛在的實用價值，在特發性帕金森病中，有證據表明，即使沒有GBA1突變，也有證據表明帕金森病患者黑質中的GCase活性喪失，以及溶酶體功能障礙的證據。

臨牀前研究

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在美國基因與細胞治療學會25^這是在2022年5月的年度會議或ASGCT 2022會議上，我們提供了臨牀前數據，展示了在GBA1功能喪失的小鼠模型中，CNS靶向參與和傳遞治療相關水平的GCase，以及靜脈注射後持續表達三個月或更長時間。

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計劃狀態

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根據2023年Neurocrine協作協議，我們正在開發針對編碼GBA1的基因的基因治療產品，用於治療帕金森氏症和其他與GBA1相關的疾病。GBA1計劃目前正處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定一個主要候選基因，它將包括示蹤劑衣殼、啟動子和轉基因。有關更多信息，請參閲本年度報告10-K表中其他部分包含的合併財務報表的附註15。

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早期研究計劃

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2023年1月，我們宣佈啟動一項治療亨廷頓病的最新早期研究計劃。最新的基因治療計劃利用了疾病生物學的最新見解，將靜脈示蹤劑衣殼與矢量化的siRNAs相結合，以實現mHTT和MSH3的特異性擊倒。

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在2023年第一季度，我們宣佈了一項早期研究計劃，調查一種針對細胞內tau的基因療法，用於治療阿爾茨海默病。該程序結合了siRNA tau擊倒有效載荷和靜脈注射的示蹤劑衣殼。

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我們全資擁有的早期研究項目還包括一個項目，該項目探索針對HER2的矢量化抗體，用於治療轉移性乳腺癌的腦轉移。臨牀前數據表明，我們針對HER2的矢量化抗體可以抑制增殖並促進抗體依賴細胞的細胞毒作用，這一過程會招募自然殺傷細胞、巨噬細胞和/或腦內固有免疫細胞小膠質細胞來消除腫瘤細胞。

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協作和許可協議

輝瑞選項和許可協議

在2021年10月1日或輝瑞生效日期，我們與輝瑞簽訂了輝瑞協議，根據協議，我們向輝瑞授予了某些示蹤劑衣殼的輝瑞許可選擇權，以開發由衣殼和特定輝瑞轉基因組成的特定AAV基因治療候選藥物並將其商業化。根據輝瑞協議的條款，在截至2022年10月1日的初始研究期限或輝瑞研究期限內，輝瑞有權評估衣殼與最多兩個輝瑞轉基因一起用於幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病的潛在用途。

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研究和許可選項

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在輝瑞研究期間，我們同意向輝瑞提供一定數量的編碼特定現有衣殼的材料，供輝瑞進行評估。此外，在輝瑞研究期間，我們同意在滾動的基礎上向輝瑞披露在輝瑞研究期間為所有此類衣殼候選人確定的性能特徵。輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其對針對該衣殼候選人行使輝瑞許可證選擇權的興趣。輝瑞有權行使最多兩個輝瑞許可選擇權，前提是它只能為每個輝瑞轉基因行使一個輝瑞許可選擇權。

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自2022年9月30日起，輝瑞對可能治療一種罕見神經系統疾病的指定輝瑞轉基因的衣殼行使了輝瑞許可選擇權。輝瑞沒有行使其許可衣殼用於心血管疾病潛在治療的選擇權。因此，根據輝瑞協議的條款，輝瑞對心血管疾病行使輝瑞許可選擇權的權利已經終止，所有針對該心血管疾病的衣殼的權利已恢復到我們手中。輝瑞公司行使輝瑞許可選擇權將輝瑞研究期限延長至2024年10月1日，在此期間，我們可以自行決定並支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能對AAV基因療法有用的其他專利衣殼，以治療與行使適用的輝瑞許可選擇權相關的罕見神經疾病。

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為了行使輝瑞針對一種罕見神經疾病的許可選擇權，我們向輝瑞授予了獨家的全球許可，並有權在我們的某些知識產權下，再許可利用候選衣殼並結合相應的輝瑞轉基因或輝瑞許可的中樞神經系統產品開發和商業化罕見神經疾病產品的權利。在2024年10月1日之前，雖然我們沒有義務進行額外的研究活動來確定可能對AAV基因療法治療罕見神經疾病有用的其他專有衣殼，但我們已同意繼續滾動向輝瑞披露我們在輝瑞研究期間為所有此類候選衣殼確定的性能特徵(如果可用)。在輝瑞研究任期內，輝瑞可以對這些衣殼候選進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選替換它之前在行使輝瑞許可選項時選擇許可的衣殼。

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開發、監管審批和商業化

根據輝瑞協議，輝瑞獨家負責輝瑞授權的CNS產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。輝瑞必須以商業上合理的努力開發至少一種輝瑞許可的CNS產品並獲得監管機構的批准，該產品已在(A)美國和(B)以下至少一個國家/地區行使了輝瑞許可選擇權：英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，每個國家都被稱為輝瑞主要市場國家，但受某些限制。輝瑞還必須以商業上合理的努力，在美國和至少一個輝瑞主要市場國家/地區將每一種輝瑞授權的CNS產品商業化，在這些國家/地區，輝瑞或其指定的附屬公司或分被許可人已獲得監管機構對該輝瑞授權的CNS產品的批准，但受某些限制。

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目錄表

知識產權

根據輝瑞協議的條款，我們雙方和輝瑞各自擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，以及所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術是在輝瑞協議生效日期或之前存在的，或者在該生效日期後完全由該一方或其代表發明、開發、創造、產生或獲取的。

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排他性

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除某些特定的例外情況外，在輝瑞協議期間以及在我們和輝瑞根據輝瑞協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術都將遵循美國專利法的發明權。在符合某些限制和例外的情況下，我們同意(A)在輝瑞研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何候選衣殼的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司在此類候選衣殼中根據我們的權利開發任何治療產品、結合用於治療、診斷和預防人類及獸醫用途的任何輝瑞轉基因的權利或許可；以及(B)在輝瑞行使輝瑞許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司任何權利或許可與我們的專利項下的任何許可相結合開發任何許可的衣殼候選藥物。

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金融

根據輝瑞協議的條款，輝瑞已向我們支付了3000萬美元的預付款和1000萬美元的付款，這些款項與行使輝瑞對一種罕見神經疾病的許可選擇權有關。我們還有資格獲得指定的開發、監管和商業化里程碑付款，總額高達1.15億美元，用於首個達到相應里程碑的輝瑞授權CNS產品。在輝瑞授權的CNS產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)指定銷售里程碑付款，每個輝瑞授權的CNS產品最高可達1.75億美元，以及(B)在每個輝瑞授權的CNS產品的年淨銷售額的中高個位數百分比中逐步遞增的特許權使用費。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

終端

除非較早終止，否則輝瑞協議將在所有國家/地區所有輝瑞授權的CNS產品的最後一個到期的特許權使用費期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，均可在特定條件下全部或部分終止輝瑞協議。輝瑞還可以在符合特定條件的情況下全部或部分終止輝瑞協議，終止條件包括我們的破產、發生違反全球貿易管制法律的事件，或者我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。輝瑞也可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止輝瑞協議。

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一旦輝瑞因某些原因終止，我們根據輝瑞協議授予輝瑞的許可將成為不可撤銷和永久的，如果輝瑞協議仍然有效，輝瑞根據該許可應支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

諾華選項和許可協議

2022年3月4日，也就是諾華的生效日期，我們與我們的合作伙伴諾華公司簽訂了諾華協議。根據諾華協議，我們已授予諾華許可選擇權，以許可諾華許可的衣殼獨家使用，並與某些目標一起開發諾華有效載荷並將其商業化。

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目錄表

研究和許可選項

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從諾華生效之日起至諾華生效一週年止，或諾華行使諾華許可期權三週年之日止，我們已授予諾華非獨家研究許可，以評估我們的示蹤劑衣殼與諾華有效載荷結合在針對三個特定基因或諾華最初目標的計劃中的潛在用途。在逐個目標的基礎上，我們將這一時期稱為諾華研究術語。在支付額外費用後，諾華還可能評估我們的示蹤劑衣殼與最多兩個其他目標或額外的諾華目標一起使用，條件包括該目標不是我們當前開發計劃的一部分，或不是我們當前開發計劃的合理競爭對手。在諾華研究期限內，如果適用，我們可以自行決定並支付費用，進行進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果我們選擇這樣做，我們已經同意在滾動的基礎上向諾華披露這種新的示蹤劑衣殼的性能特徵。

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在適用的諾華研究條款期間，諾華可以總共行使最多三個諾華許可選項，或者如果諾華正在評估額外的諾華目標，則最多可以行使五個諾華許可選項，前提是諾華只能為每個諾華目標行使一個諾華許可選項。在行使任何諾華許可選項時，我們已同意授予諾華目標獨佔的全球許可，並有權根據我們的某些知識產權，再許可開發和商業化包含相應諾華有效載荷的產品或諾華許可產品的適用的諾華許可衣殼的權利。在行使諾華許可選項後，我們同意提供某些額外的技術訣竅，使諾華能夠利用諾華許可的衣殼和相應的諾華有效載荷，用於諾華許可的產品。在適用的諾華研究期限內，但在諾華許可選項行使後，諾華可以對我們的候選衣殼進行額外的評估，並有權用任何其他示蹤劑衣殼取代諾華許可的衣殼。

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自2023年3月1日起，諾華公司行使其諾華許可選擇權，許可從我們的示蹤劑衣殼發現平臺產生的新衣殼用於針對諾華兩個未披露的初始目標的基因治療計劃。隨着諾華對兩個初始諾華目標的期權行使，我們有權在2023年上半年獲得2500萬美元的期權行使付款，我們有資格獲得相關的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及基於包含諾華授權衣殼的諾華授權產品的淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。諾華最初獲得許可的兩個目標與我們內部和合作渠道中的目標截然不同。此外，在接下來的18個月裏，諾華保留擴大協議的權利，包括許可最多兩個額外的諾華目標的衣殼的選項，取決於它們的可用性，每增加一個諾華目標收取1800萬美元的費用。在這樣的擴展下，我們將有資格為每多行使一次諾華Target獲得約1,250萬美元的許可選擇權行使費，以及每增加一次Novartis Target可能獲得的未來里程碑付款，以及包含諾華許可Capsids的諾華許可產品的中高個位數分級版税。

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諾華公司選擇在適用的諾華許可選項到期之前，根據諾華協議不許可一個初始諾華目標的衣殼。因此，我們授予諾華公司與該初始諾華目標相關的非獨家研究許可證已終止，諾華研究期限已到期，我們不再有資格獲得與該初始諾華目標相關的開發、監管和商業里程碑付款或特許權使用費。與最初的諾華目標有關的所有權利都已歸還給我們。

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治理

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在遵守上述披露義務的前提下，我們和諾華公司同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由我們和諾華公司各自指定的兩名聯盟經理管理。

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目錄表

開發、監管審批和商業化

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根據諾華協議，諾華公司獨家負責諾華授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果諾華公司行使諾華許可選擇權，諾華公司必須在商業上合理的努力，為其在(A)美國和(B)至少以下三個國家/地區行使諾華許可選擇權的每個諾華目標公司開發至少一種諾華許可產品並獲得監管部門的批准：英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，每個國家都是諾華的主要市場國家，但受某些限制。諾華還必須以商業上合理的努力，在美國和至少三個諾華主要市場國家/地區(諾華或其指定的關聯公司或分被許可人已獲得該諾華許可產品的監管批准)將每一種諾華許可產品商業化，但須受某些限制。

在適用的諾華研究期限內，我們已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以根據要求進行評估。我們還向諾華授予了非獨家許可，該非獨家許可在諾華許可選擇權行使後生效，除了在上述我們的某些知識產權項下的目標獨家許可選項之外，還根據諾華許可的衣殼逐個按照諾華的許可衣殼的基礎，根據我們的某些技術訣竅，利用包含相應諾華有效載荷的諾華許可產品中合併的適用的諾華許可衣殼。

金融

根據諾華協議的條款，諾華已向我們支付了5400萬美元的預付款。自2023年3月1日起，諾華公司行使其諾華許可選擇權，許可從我們的示蹤劑衣殼發現平臺生成的兩種新型衣殼，用於針對諾華兩個未披露的初始目標的基因治療計劃。通過行使兩個諾華許可選擇權，我們有權在2023年上半年獲得2500萬美元的選擇權行使付款，我們有資格獲得相關的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及基於包含諾華許可衣殼的諾華許可產品淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。諾華最初獲得許可的兩個目標與我們內部和合作渠道中的目標截然不同。此外，在未來18個月內，諾華保留擴大合作的權利，包括為最多兩個額外的諾華目標授權衣殼的選項，取決於它們的可用性，每增加一個諾華目標收取1800萬美元的費用。在這樣的擴展下，我們將有資格為每多行使一次諾華Target獲得約1,250萬美元的許可選擇權行使費，以及每增加一次Novartis Target可能獲得的未來里程碑付款，以及包含諾華許可Capsids的諾華許可產品的中高個位數分級版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

知識產權

根據諾華協議的條款，每一方都擁有在諾華生效日期或之前存在的、或僅由該方或其代表在諾華生效日期後發明、開發、創造、產生或獲得的所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益。除某些特定的例外情況外，在諾華協議期間以及在雙方根據諾華協議開展活動的過程中，由雙方或代表雙方共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法的發明權。

排他性

在符合某些限制和例外的情況下，我們同意：(A)在諾華研究期限內，不代表第三方進行任何旨在開發或商業化我們衣殼的內部計劃或計劃，或授予任何第三方或附屬公司根據我們對此類衣殼的權利而開發含有衣殼的任何治療產品的權利或許可；以及(B)在諾華行使任何諾華許可選項後，不授予

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目錄表

任何第三方或附屬公司在我們的專利下有任何權利或許可為適用的Target利用任何諾華許可的衣殼。

終端

除非較早終止，否則諾華協議將在所有國家/地區的所有諾華授權產品的最後一個到期使用費期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止諾華協議。諾華公司還可以在符合特定條件的情況下，全部或部分終止諾華協議，終止條件包括我們的破產、發生違反全球貿易管制法律的事件，或者我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華公司可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止諾華協議。

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一旦諾華公司因某些原因終止，我們根據諾華協議授予諾華公司的許可將成為不可撤銷和永久的，如果諾華協議仍然有效，諾華公司根據該許可本來應該支付的所有里程碑付款和版税將大幅減少。

Neurocrine合作

2019年Neurocrine合作協議

2019年1月，我們簽訂了2019年Neurocrine合作協議，對我們的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化。根據2019年Neurocrine合作協議，我們同意在實施四個2019年Neurocrine項目方面進行合作。

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協作和許可證

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，在我們保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、承擔版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於基因治療產品的研究、開發和商業化，根據(A)VY-ADC計劃，在全球範圍內，我們將其稱為2019年合作產品；(B)在美國和世界上所有2019年Neurocrine合作協議關於FA計劃仍然有效的國家的FA計劃；以及(C)每個2019年發現計劃，在全球範圍內。與VY-AADC計劃相關的許可證已於2021年8月終止。

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作為2019年6月賽諾菲Genzyme終止協議的結果，我們獲得了VY-HTT01亨廷頓病計劃的全球權利和FA計劃的美國以外的權利。隨後，根據2019年Neurocrine合作協議，我們將FA計劃的前美國權利轉讓給了Neurocrine。為了促進我們將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，我們和Neurocrine修改了2019年Neurocrine合作協議，我們從Neurocrine收到了500萬美元的付款。

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根據雙方商定的由聯合指導委員會(JSC)監督的發展計劃，除某些例外情況外，我們有運營責任，負責在每個計劃的過渡事件之前實施每個2019年Neurocrine計劃，如下所述，並要求我們使用商業上合理的努力來開發2019年的協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算，為每個2019 Neurocrine計劃承擔我們在開展這些活動時產生的所有費用。如果我們違反了我們的發展責任或在某些情況下發生了控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類2019 Neurocrine計劃下的活動。

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在每個2019年Neurocrine計劃的特定事件或2019年過渡事件發生時，Neurocrine同意承擔此類計劃的開發、製造和商業化活動的責任

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目錄表

2019 Neurocrine計劃，併為未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。對於每個遺留計劃，我們都獲得了在發生指定事件或2019年共同觸發事件時共同開發和共同商業化2019年Neurocrine計劃的選擇權或2019年共同合作選擇權。我們同意，在我們行使2019年聯合合作選擇權時，與Neurocrine或2019聯合合作協議達成成本和利潤分享安排，並(A)為此類2019 Neurocrine計劃或2019聯合合作產品共同開發2019年協作產品並將其商業化，(B)分擔其成本、利潤和虧損，以及(C)在適用的2019年聯合合作協議生效期間，放棄某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。鑑於與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議終止，2019年Co-Co期權已到期，2019年過渡事件和2019 Co-Co觸發事件不再適用。2019年剩餘的過渡事件是：(A)關於FA計劃，我們收到了FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(B)對於每個2019年發現計劃，我們準備了IND申請，並且Neurocrine批准了由Neurocrine向FDA提交的2019年發現計劃中第一個開發候選開發的IND申請。2019年FA計劃的Co-Co觸發事件是指實現JSC確定的適用發展計劃中規定的里程碑或指標。

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根據2019年Neurocrine協作協議，除指定的例外情況外，我們和Neurocrine同意，我們2019年Co-Co選項下的利潤和虧損將分配(A)VY-AADC計劃2019年協作產品的Neurocrine和我們的50%，以及(B)2019年FA計劃協作產品的Neurocrine和我們的40%；然而，如果Neurocrine有權在FDA接受提交生物製品許可證申請(BLA)後的特定時間內選擇向我們支付3500萬美元的費率轉換費用，以將VY-AADC計劃的撥款更改為Neurocrine的55%和我們的45%。雙方同意，每個2019年共同合作協議將使我們有權在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止我們的控制權變更時在某些情況下終止我們的控制權。

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治理

根據2019年Neurocrine協作協議，我們的研發活動將根據各方商定的計劃，在逐個計劃的基礎上進行，並由由同等數量的各方代表組成的JSC監督。司法人員敍用委員會可將其職權範圍內的事項轉授給司法人員敍用委員會轄下的小組委員會。此外，2019年Neurocrine協作協議設立了工作組，以逐個主題的基礎上處理特定事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，則應將該事項按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果執行官員無法解決問題，則(A)對於每個遺留計劃，除特定的例外情況外，(X)Neurocrine有權在我們對該2019年Co-Co產品行使我們的2019年Co-Co期權之前解決該問題，或者如果該2019年Co-Co期權到期或未行使，以及(Y)在我們及時行使我們的2019年Co-Co期權之後，根據該事項的主題，Neurocrine在某些情況下，或者雙方或在其他情況下，將有權解決該問題，和(B)關於2019年發現計劃，除特定例外情況外，Neurocrine有權解決此類問題。

候選人選拔

雙方已承諾就一份最多八個目標基因或靶點的清單達成一致，Neurocrine有權從這些基因或靶點中提名兩個2019年發現計劃的靶點。2019年探索計劃提名的目標必須得到JSC或執行官員的共識批准。

製造業

在2019年Neurocrine計劃的2019年過渡活動之前，我們負責為2019 Neurocrine計劃製造任何2019年協作產品。在過渡事件發生後，雙方應根據任何適用的2019年共同合作協議的條款，就製造和供應責任進行談判。

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目錄表

財務術語

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已向我們支付了1.15億美元的預付款。關於2019年Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5,000萬美元作為股權購買我們普通股4,179,728股的對價。2019年Neurocrine協作協議規定，Neurocrine根據(A)VY-AADC計劃向我們支付的2019年協作產品的開發里程碑付款總額高達1.7億美元，由於2019年Neurocrine協作協議的部分終止，我們不再有資格獲得這筆款項；(B)FA計劃，最高1.95億美元；以及(C)兩個2019年發現計劃中的每個計劃，每個2019發現計劃最高1.3億美元。我們可能有權為每個2019年協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，但所有2019年Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。

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Neurocrine還同意根據2019年協作產品的未來淨銷售額向我們支付版税。這些適用於美國國內外淨銷售額的版税百分比範圍：(A)對於VY-AADC計劃，由於2019年Neurocrine合作協議的部分終止，我們不再有資格獲得分別從十幾歲到三十歲和從低到二十歲的使用費；(B)對於FA計劃，分別是從低到高的青少年和高個位數到十幾歲的人；以及(C)對於每個2019年的發現計劃，分別從高個位數到中位數和從中到低的個位數。在逐個國家/地區和逐個計劃的基礎上，版税支付將從2019年協作產品的第一次商業銷售開始，並在(X)涵蓋2019協作產品或其在該國家/地區的使用方法的最後一項專利到期時終止，(Y)自2019協作產品在該國家/地區首次商業銷售起10年內終止，以及(Z)在該國家/地區的監管排他性到期或2019版税率期限終止。在特定情況下，版税支付最高可減少50%，包括與2019協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在給定國家/地區獲得批准或需要向第三方支付與任何2019協作產品的開發和商業化相關的許可費。此外，授予Neurocrine的許可證應在適用於該國家/地區的2019年版税率期滿後自動轉換為按國家/地區和按產品計算的全額繳費、非版税、永久、不可撤銷的獨家許可證。

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知識產權

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根據2019年Neurocrine合作協議的條款，除其中指定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨作出的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。

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排他性

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在2019年Neurocrine合作協議的有效期內，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對2019年合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

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終端

除非提前終止，否則2019年Neurocrine合作協議將於(A)相關地區所有國家/地區的2019年協作產品的2019年版税期限最後一次到期或(B)所有2019年Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以通過提供至少(X)180天的提前通知(如果通知是在終止適用的2019協作產品首次商業銷售之前提供的)或(Y)一年的提前通知(如果通知是在終止適用的2019協作產品首次商業銷售之後提供的)來完全或按計劃或按國家/地區終止2019年Neurocrine協作協議。如果Neurocrine對有效性提出質疑，或者

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目錄表

我們某些知識產權的可執行性。在治療期的限制下，在符合特定條件的情況下，如果另一方全部或部分發生實質性違約，任何一方都可以終止2019年Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向美國授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方談判確定此類知識產權的使用費費率。在我們違反2019年Neurocrine計劃的情況下，如果終止發生在2019年過渡事件之後，則(A)如果2019年合作協議就該計劃生效，則Neurocrine可以終止該計劃的2019年合作協議，我們將不再擁有關於2019年協作產品的共同開發和共同商業化權利，以及(B)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對該計劃產生的任何2019年協作產品承擔任何義務。

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2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止2019年Neurocrine合作協議，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起生效。根據該協議，2019年Neurocrine合作協議對彼此的計劃仍然完全有效。由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證到期，我們重新獲得了關於VY-AADC計劃的全球知識產權。

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2023年Neurocrine合作協議

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2023年1月8日，我們簽訂了2023年Neurocrine合作協議，負責2023年Neurocrine項目的研究、開發、製造和商業化。

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協作和許可

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根據2023年Neurocrine合作協議，我們和Neurocrine已同意在2023年Neurocrine項目的實施方面進行合作。《2023年Neurocrine合作協議》在《1976年哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進法案》(經修訂)下的所有適用等待期屆滿後生效，該法案於2023年2月21日或Neurocrine生效日期生效。根據《2023年Neurocrine合作協議》的條款，在我們保留的權利的約束下，自Neurocrine生效之日起，我們授予Neurocrine一個獨家的、有版税的、可再許可的全球許可，根據我們的某些知識產權，研究、開發、製造和商業化根據2023年Neurocrine計劃產生的基因治療產品或2023年合作產品。

根據雙方商定的開發計劃，在Neurocrine生效日期開始至Neurocrine生效日期三週年為止的期間內，根據我們和Neurocrine雙方的書面協議，或2023年發現期間，以及在監督我們與Neurocrine持續合作的JSC的監督下，我們負責識別符合目標標準的衣殼，產生開發候選對象，並開展與2023年協作產品有關的其他非臨牀活動。Neurocrine已同意根據商定的預算，對我們為每個2023年Neurocrine計劃進行非臨牀開發活動而產生的所有成本負責。如果我們違反了我們的開發責任或在某些情況下，一旦控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔我們在2023年Neurocrine計劃下的活動。

我們已被授予在特定事件或2023年共同觸發事件發生時在美國GBA1計劃中共同開發和共同商業化2023年合作產品的選擇權或2023年聯合選擇權。如果我們選擇行使我們的2023年聯合選擇權，我們和Neurocrine同意達成一項成本和利潤分享安排或2023年聯合協議，根據該協議，我們和Neurocrine同意在美國聯合開發和商業化GBA1計劃中的2023年協作產品或2023年聯合合作產品，並平均分擔GBA1計劃的成本。在美國的損益，除特定的例外情況外，每一方都有權獲得或承擔2023年美國境內每個Co-Co產品的50%的利潤和損失。各方已同意，《2023年共同合作協議》將為我們提供終止

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目錄表

在事先書面通知Neurocrine的情況下，Neurocrine有權終止或修訂2023年的Co-Co協議，在某些情況下，控制權發生變化。如果我們行使2023年合作期權，雙方還同意Neurocrine有權獲得我們50%的利潤份額(除了其50%的利潤份額外)，直到我們償還Neurocrine在此類行使之前與GBA1計劃相關的所有開發成本的50%的義務從我們50%的利潤份額中支付為止。2023年Co-Co觸發事件是我們收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據的日期。

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治理

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根據《2023年合作協議》，我們的研究和開發活動將根據各方商定的計劃，在2023年之前的神經分泌計劃的基礎上進行，並由JSC監督，JSC由我們每個人和Neurocrine的同等數量的代表組成。JSC可以將其職權範圍內的事項委託給JSC的小組委員會。此外，《2023年合作協議》設立了工作組，按主題逐一處理特定事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，該事項將按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果執行幹事不能解決該問題，則(A)關於GBA1計劃，除特定的例外情況外，(X)Neurocrine有權在我們針對GBA1計劃行使我們的2023年共同共同選擇權之前或在我們選擇不行使我們的2023年共同共同選擇權的情況下解決此類問題，以及(Y)在我們行使針對GBA1計劃的2023年共同共同選擇權之後，根據此類問題的主題，Neurocrine在某些情況下將有權解決此類問題，或在其他情況下，雙方或JSC將有權解決此類問題，以及(B)關於2023年發現計劃，除非有指定的例外情況，Neurocrine有權決定與2023年發現計劃有關的任何懸而未決的問題，這些問題屬於JSC的權力範圍。

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候選人選拔

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任何一方都可以通知JSC它希望提名為開發候選對象的任何基因治療產品候選，其中包括旅行者衣殼和正在根據2023年Neurocrine計劃開發的有效載荷或協作候選對象。在這種情況下，聯委會應確定該提名的合作候選人是否符合某些發展標準。在2023年發現期內的任何給定時間，將最多有四個潛在的開發候選者正在根據任何2023年神經分泌計劃進行開發。如果協作候選者未能滿足JSC建立的標準，並且被排除考慮成為發展候選者或被命名為發展候選者，則新的協作候選者可被提名為潛在發展候選者，以取代失敗或成功的協作候選者，從而使得在2023年發現期期間的任何時刻考慮的每個計劃的潛在發展候選者不超過四個。

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製造業

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雙方同意，適用的發展計劃應具體規定在2023年發現期內，我們和Neurocrine之間在製造與適用的2023年Neurocrine計劃相關的協作候選者方面的責任分配。根據《2023年合作協議》，雙方還同意，如果我們進行合作候選者製造的任何部分，適用的開發計劃應包括我們有義務按照我們和Neurocrine共同商定的條款，按照Neurocrine的合理要求，協助將此類製造責任轉讓給Neurocrine或第三方合同製造組織。在2023年發現期結束後，Neurocrine將負責所有合作候選者和產品的製造

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財務術語

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根據2023年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine向我們支付了約1.36億美元和約3900萬美元的預付款，作為2023年2月股權購買4,395,588股我們普通股的代價。2023年合作協議規定了總體發展

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目錄表

Neurocrine向我們支付2023年協作產品的里程碑式付款，根據(A)GBA1計劃，金額高達9.85億美元；以及(B)三個2023年發現計劃中的每個計劃，每個2023年發現計劃的金額高達1.75億美元。我們可能有權根據GBA1計劃獲得最多兩個2023年協作產品的總計商業里程碑付款，每個2023協作產品最高9.5億美元，以及每個2023發現計劃每個2023協作產品最高2.75億美元的總商業里程碑付款。

Neurocrine還同意根據2023年協作產品的未來淨銷售額向我們支付分級版税。對於美國國內和國外的淨銷售額，這樣的版税百分比範圍從(A)GBA1計劃的低兩位數到20和高個位數到十幾歲，以及(B)每個2023年發現計劃的高個位數到十幾歲和中個位數到低兩位數。按國家/地區和2023年Neurocrine計劃-2023年Neurocrine計劃計算，雙方同意，版税支付將於2023年協作產品在該國首次商業銷售時開始，並在(A)涵蓋2023年協作產品的組成或其在該國經批准的使用方法的最後一項專利到期、失效或被放棄時終止，(B)自2023年協作產品在該國首次商業銷售起至少十年，以及(C)該國監管排他性或2023年版税期限屆滿。在特定情況下，版税支付最高可減少50%，包括與2023協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在給定國家/地區獲得批准，或者需要向第三方支付與任何2023協作產品的開發和商業化相關的許可費。此外，授予Neurocrine的許可證將在適用於該國家/地區的2023年協作產品的2023年版税率到期後，自動轉換為按國家/地區的全額支付、永久且不可撤銷的免版税許可證，並在2023年前的協作產品基礎上轉換為2023年協作產品。

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知識產權

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根據2023年Neurocrine合作協議的條款，每一方都擁有Neurocrine生效日期或之前存在的、或在Neurocrine生效日期後僅由該當事方(包括通過其或其關聯公司的代表)在其根據2023年Neurocrine合作協議開展的活動之外創建或獲取的所有專利權或專有技術的所有權利、所有權和權益，以及對其控制的所有專利權或專有技術。雙方還同意，任何一方或雙方在2023年發現期內或在合作候選者或產品的開發、製造和商業化過程中根據開發計劃開展的活動中創造的所有專有技術，以及涵蓋這些專有技術的所有專利權，或共同擁有的2023年產生的知識產權，將如下所述：(A)我們完全擁有由我們和Neurocrine的代表共同創造的所有2023年產生的知識產權，構成隱蔽的專有技術和被掩蓋的專利權，以及2023年由Neurocrine的代表通過使用我們的機密信息(包括我們的帽的未公佈的序列信息)創建的2023年產生的知識產權；及(B)就所有其他2023年產生的知識產權而言，(X)我們單獨擁有由其代表單獨設立的所有該等2023年產生的知識產權，(Y)Neurocrine獨自擁有由其代表單獨設立的所有該等2023年產生的知識產權；及(Z)雙方共同擁有由Neurocrine及我們的代表共同設立的所有該等2023年產生的知識產權。2023由我們擁有的產生的知識產權包括在我們授予上述Neurocrine的許可證中。

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排他性

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在2023年Neurocrine合作協議的有效期內，任何一方及其任何附屬公司都不得直接或間接開發、製造或商業化針對任何2023年Neurocrine計劃下的目標的任何其他基因治療產品，或授予任何附屬公司或第三方許可證或再許可以使任何第三方能夠這樣做，但特定例外情況除外，包括雙方進行某些基礎研究，前提是Neurocrine或其附屬公司可以開發不含腺相關病毒作為病毒載體的有競爭力的產品。

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終端

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除非提前終止，否則2023年Neurocrine協作協議將於(A)全球所有2023年協作產品的最後一個2023年版税期限到期或(B)任何2023年合作協議到期或終止時較晚的日期到期。Neurocrine可能終止2023年Neurocrine合作

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目錄表

協議整體或2023年Neurocrine計劃-2023年Neurocrine計劃和/或逐個國家/地區，提供至少(A)180天提前通知(如果該通知是在終止適用的任何2023年協作產品首次商業銷售之前提供的)或(B)如果該通知是在終止適用的任何產品首次商業銷售之後提供的提前一年通知。如果任何臨牀試驗的結果未能達到適用方案中規定的預先指定的主要終點(S)，或者如果在臨牀試驗期間發現與該2023年協作產品相關的安全發現(A)在患者體內基本上不可逆轉或不可監測，或者(B)導致Neurocrine決定將該2023年協作產品指定為2023年協作協議下的終止產品，Neurocrine可以在任何臨牀試驗完成後30天內向我們提供終止該2023年協作產品的書面終止通知，從而終止與該2023年協作產品有關的2023年Neurocrine協作協議。

如果Neurocrine對我們的專利權的有效性或可執行性提出質疑，我們可以終止與我們的特定專利權有關的2023年Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，任何一方都可以在發生全部或部分重大違約的情況下終止2023年Neurocrine合作協議，但須受特定條件的限制。

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2023年Neurocrine股票購買協議

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在執行2023年Neurocrine合作協議方面，Neurocrine和本公司還於2023年1月8日簽訂了股票購買協議，以每股8.88美元的價格向Neurocrine出售和發行4,395,588股普通股，總購買價約為3900萬美元。根據股票購買協議的條款和條件，我們於2023年2月23日向Neurocrine發行並出售了這些股票。

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2023年Neurocrine修訂和重新簽署投資者權利協議

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關於簽署2023年Neurocrine合作協議，Neurocrine和本公司還於2023年1月8日修訂和重述了他們現有的投資者協議，或2023年Neurocrine修訂和重新簽署的投資者協議，規定了停頓和鎖定限制以及關於Neurocrine擁有的本公司股份的投票協議。根據2023年修訂和重新簽署的投資者協議，公司於2023年2月23日任命Neurocrine首席科學官Jude Onyia博士進入公司董事會，擔任第三類董事成員。該公司已同意，當Onyia博士的初始任期按計劃結束時，它將促使Onyia博士或Neurocrine指定的其他個人被提名參加公司董事會的選舉。根據經修訂及重訂的2023年Neurocrine投資者協議，Neurocrine指定一名個人擔任本公司董事會董事成員的權利及本公司提名該名人士參加本公司董事會選舉的權利須受特定條件規限，並將於(A)Neurocrine持有本公司已發行普通股少於10%；(B)本公司或Neurocrine控制權變更；(C)本公司清盤或解散；及(Iv)自經修訂及恢復投資者協議2023年Neurocrine結束日期起計十年內終止。

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根據2023年Neurocrine經修訂及重訂投資者協議的條款，Neurocrine已同意在未經本公司事先書面批准及受特定條件規限下，不會直接或間接收購本公司已發行普通股股份、尋求或建議要約收購或交換要約或雙方合併、就任何事項徵求委託書或同意，或進行與可能收購本公司額外股權有關的其他指定行動(“停頓限制”)。此外，Neurocrine還同意在符合特定條件的情況下，在未經本公司事先書面批准的情況下，不出售或轉讓本公司的任何股份，也不會導致其關聯公司出售或轉讓任何股份(“禁售限制”)。

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此外，根據經修訂及重訂的2023年Neurocrine投資者協議的條款，Neurocrine已同意其擁有的任何本公司股份須受一項投票協議所規限，以致在符合特定條件及排除特定特殊事項的情況下，Neurocrine已同意及已同意安排其獲準受讓人根據本公司董事會的建議投票，並已就上述事項授予本公司不可撤回的委託書(“投票協議”)。

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目錄表

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每一個停滯限制，鎖定限制，和投票協議終止時最早發生：（i）的日期是2023年神經分泌經修訂和重述投資者協議的生效日期的第三個週年，及（ii）清算或解散本公司.暫停限制和鎖定限制也終止後，註銷公司的普通股，如果更早。鎖定限制和投票協議也終止於公司控制權的變更或Neurocrine及其關聯公司實益擁有公司普通股的比例低於3%的日期。暫停限制及投票協議亦於（x）二零一九年神經分泌合作協議屆滿或終止及（y）二零二三年神經分泌合作協議屆滿或終止（以較遲者為準）時終止。

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與Touchlight IP Limited的許可協議

於2022年11月，我們與Touchlight訂立Touchlight許可協議，授權我們過往使用某項DNA製備工藝或主題DNA製備工藝，並授權對使用主題DNA製備工藝產生的TRACER衣殼進行前瞻性開發。

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Touchlight許可協議的條款包括在2022年第四季度向Touchlight支付的一次性、不可退還的技術訪問費500萬美元。

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Touchlight許可協議的條款還包括未來的里程碑付款和低個位數版税，如果我們或我們的項目合作者或被許可人選擇在治療產品中使用通過歷史使用主題DNA製備過程創建的TRACER衣殼，則我們應向Touchlight支付。此外，我們有義務向Touchlight支付較低的個位數版税，以支付我們未來收到的與使用受試者DNA製備工藝創建的TRACER衣殼的許可有關的款項，不包括我們任何治療項目的許可或合作。

競爭

生物製藥行業的特點是開發新技術和專有療法的激烈和動態競爭。我們成功開發並商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們的基因治療平臺、產品計劃、候選產品以及基因治療和神經科學領域的科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更充足的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構、公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AavantiBio，Inc。（由Solid Biosciences，Inc.，或固體），Abeona Therapeutics，Inc.，生物技術公司，Aevitas Therapeutics，Inc. Akuous公司（由Eli Lilly and Company或Eli Lilly收購），Alcyone Therapeutics，Inc.，Amicus Therapeutics，Inc. Apic Bio，Inc.，Applied Genetic Technologies Corporation（被Syncona Limited收購）、Asklepios BioPharmaceutical，Inc.或AskBio（由Bayer收購）、Audentes Therapeutics，Inc.（由Astellas Pharma Inc.收購），Biogen，Inc.，或Biogen，Brain Neurotherapy Bio，Inc.（與AskBio合併），BioMarin Pharmaceuticals，Inc.，Encoded Therapeutics，Inc. GenSight Biologics SA，Homology Medicines，Inc.，LEXEO Therapeutics，Inc.，LogicBio Therapeutics，Inc.（被阿斯利康收購），Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.，或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，諾華基因治療公司（前身為AveXis，Inc.），Passage Bio，Inc.，輝瑞公司，Prevail Therapeutics，Inc.（被禮來公司收購），PTC Therapeutics，Inc.，或PTC，REGENXBio Inc.，Sarepta Therapeutics，Inc. Solid，Spark Therapeutics，Inc.（被羅氏收購），StrideBio，Inc.，Taysha Gene Therapies，Inc.和uniQure，以及幾家致力於修飾基因和調節基因表達的其他方法的公司。競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用於開發可能與我們的任何候選產品競爭的療法。

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目錄表

我們預計，我們的示蹤劑發現平臺和臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准以及將這些候選產品商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得候選產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的候選產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，並且在我們能夠收回開發和商業化任何候選產品的費用之前，可能會使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新的候選產品進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何候選產品都將以有效性、安全性、管理和交付的便利性、價格以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

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目錄表

製造業

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的工藝。我們正在使用HEK 293細胞製造來支持我們的臨牀前研究活動。我們還擁有桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統的專業知識，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV載體的技術，我們過去曾將其用於我們的臨牀開發活動，未來可能會用於臨牀開發活動。我們專注於開發內部流程和能力，以生產高產量和高質量的基因療法。HEK 293電池製造工藝和桿狀病毒/Sf9製造工藝都已成功移交給我們的合同製造組織。桿狀病毒/Sf9製造工藝已被我們的合同製造組織用於臨牀材料的製造，符合FDA當前的良好製造實踐，即cGMP。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在研究規模上製造高質量的AAV基因治療載體。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。使用合同製造和依賴協作合作伙伴相對具有成本效益，我們相信這消除了我們在製造設施和開發初期增加員工的直接投資的需要。雖然我們希望依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

知識產權

概述

我們努力保護專有技術、發明和專有技術，以加強對我們業務發展具有重要商業意義的改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內機會來發展、提高和保持我們在基因治療領域的優勢，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可強制執行的專利和知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造、製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證、專利或商業祕密擁有權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可方強制執行。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。

我們擁有至少390項待處理的專利申請，至少有54項專利已在美國和其他司法管轄區頒發。我們共同擁有至少43項懸而未決的專利申請，至少有10項專利是由美國和外國司法管轄區的這些共同擁有的家族頒發的。至少有12項專利申請已由授予我們技術獨家許可權的大學或其代表在美國和外國司法管轄區提交併正在等待中。到目前為止，至少已向我們的許可方頒發了44項專利，這些許可方向我們授予了該技術的獨家許可權。到目前為止，至少已向我們的許可方頒發了148項專利，這些許可方向我們授予了該技術的非獨家許可權，至少有68項申請正在審批中。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括：AAV-

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目錄表

基於生物製品和構建物，遞送所述基於AAV的生物製品和構建物的方法，治療感興趣的疾病的方法，以及其工程和製造方法。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新生物產品的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。

公司擁有的知識產權

帕金森氏病

我們擁有三個正在申請的專利家族，其中四個已頒發專利，35個專利申請針對編碼AADC基因用於治療的AAV結構。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

亨廷頓病

我們擁有五個正在申請的專利家族，其中三個已頒發專利，29個專利申請針對藥物組合物和靶向HTT治療亨廷頓病的方法。這一系列的專利通常預計將於2037年開始到期，一些申請將在2038年、2040年和2044年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

肌萎縮側索硬化症

我們擁有五個正在申請的專利家族，有九項已頒發的專利和34項針對治療肌萎縮側索硬化症的SOD1的專利申請。我們共同擁有第六個專利家族和八個正在申請的專利，這些專利針對治療ALS的藥物組合物和方法，以保護我們的知識產權，這些專利來自肌萎縮側索硬化症協會的資助撥款。我們擁有一個正在申請專利的家族，其中一個專利申請針對9號染色體開放閲讀框架72，或C9orf72，用於治療ALS。這些專利家族授予的專利一般預計將於2035年開始到期，一些申請將在2038年、2039年、2040年和2042年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

弗里德里希共濟失調

我們擁有三個正在申請的專利家族和23項專利申請，我們共同擁有一個正在申請的專利家族和八項專利申請，這些專利申請針對編碼Frataxin結構的AAVs，用於治療Friedreich‘s共濟失調。這些專利家族授予的專利通常預計將於2036年開始到期，一些後來提交的申請將於2038年、2039年和2040年開始到期，所有這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

GBA1基因治療

我們擁有兩個正在申請專利的家族，其中14項申請是針對編碼GBA1的AAVs，用於治療帕金森氏病、高謝病和路易體痴呆。這一專利系列授予的專利預計將於2041年和2043年開始到期，但可能會延長專利期限。

矢量化抗體

我們擁有四個專利家族，其中兩個已頒發專利，八個針對矢量化抗體和相關平臺的專利申請正在申請中。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年開始到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

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目錄表

牛頓病症

我們擁有針對tau抗體及其矢量化形式的7個正在申請的專利家族，26項正在申請專利。這些家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年、2041年、2042年和2043年開始到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。我們擁有一個正在申請專利的RNA抑制劑家族，用於治療肥胖症。這一系列授予的專利通常預計將於2043年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們有一個正在申請的專利家族，還有一個正在申請的專利涉及治療AD的藥物組合物和方法。這一系列授予的專利通常預計將於2043年開始到期，但可能會延長專利期限。

矢量化抗HER2抗體

我們擁有一個正在申請專利的家族，一個正在申請的專利是針對編碼HER2抗體的AAVs，用於治療轉移性HER2陽性癌症。這些專利家族授予的專利一般預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

可調控的表達

我們擁有一個正在申請的專利家族和三個正在申請的專利申請，這些專利是針對AAV轉基因的可調控表達控制的。這一專利系列授予的專利一般預計將於2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

送貨

我們擁有一個正在申請中的專利家族，其中一個專利申請針對插管輸送系統和使用方法。這一專利系列授予的專利一般預計將於2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們共同擁有兩個針對軌跡陣列輸送設備的正在申請的專利系列，包括可變軌跡陣列導向器或V-Tag®、設備和使用方法。第一個正在申請的專利家族有一項已授權專利和六項正在申請的專利，第二個正在申請的專利家族有一項已授權的專利和六項正在申請的專利。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年和2038年開始到期，但可能會延長專利期限。

衣殼

我們在美國和外國司法管轄區擁有兩個正在申請的專利系列，這些專利針對示蹤劑發現平臺，用於選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。在這兩個針對示蹤劑發現平臺的未決專利系列中，有10項申請正在審理中，一般預計將分別於2039年和2041年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還擁有四個未決專利系列，包括34項非臨時、美國和外國申請，以及三項針對使用示蹤劑發現平臺識別的衣殼變體的未決臨時申請，這些變體顯示出比AAV9更好的性能。這些專利家族授予的專利和未決的臨時申請通常預計將於2041年、2042年和2043年開始到期，但可能會延長專利期限。我們擁有兩個未決的臨時申請和三個未決的非臨時申請，這些申請涉及含有示蹤劑衣殼的構建物，以及用於治療中樞神經系統和其他適應症的特定有效載荷。根據這些未決的臨時和非臨時申請授予的專利通常預計將於2042年和2043年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們還在美國和外國司法管轄區擁有五個正在申請的專利家族，涉及使用其他方法產生的衣殼變體。在這五個正在申請的專利家族中，有兩個獲得授權的專利和20個

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目錄表

正在處理的專利申請。這些專利家族授予的專利一般預計將於2038年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還共同擁有三個針對其他衣殼變體的專利家族。在這三個待審專利家族中，有五項待審申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2039年和2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

載體與基因組工程

我們擁有三個專利家族，32項專利(包括15項在歐洲國家的專利)和45項針對載體基因組工程的專利申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年、2037年和2038年開始到期，這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

我們擁有一個專利家族和一個針對基因組工程的專利申請。這一專利系列授予的專利一般預計將於2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

生產、化學、製造和控制

我們擁有21個正在申請的專利家族，其中兩項已授權專利，83項針對AAV生產和CMC的正在申請的專利。來自最早提交的專利家族的專利通常預計將於2035年開始到期，而來自最新提交的專利家族的專利通常預計將於2042年開始到期，所有這些都可能受到專利期限延長的限制。我們共同擁有一個正在申請的專利系列，其中8項已授權專利，11項針對AAV生產和CMC的正在申請的專利。這一專利系列授予的專利一般預計將於2037年開始到期，但可能會延長專利期限。

經許可的知識產權

我們已經獲得了針對物質組成和使用方法的專利的獨家許可和非獨家許可。

在人類疾病的基因治療領域，我們已經授權了六個家族的專利和專利申請，針對來自馬薩諸塞大學的RNAi結構作為載體有效載荷，它們的設計和在神經疾病治療中的使用。六個專利和申請系列中的三個是獨家許可的，包括14項已授予的專利和7項在美國和其他地區的申請。六個專利和申請系列中有三個是非獨家許可的，包括55項已授予的專利和兩項在美國和其他地區的申請。這六個家族的專利已在美國、加拿大、歐洲、以色列、日本、韓國和澳大利亞獲得授權。一些成員國的國有化已經在德國、西班牙、法國、英國、意大利和荷蘭發生。這些專利家族授予的專利通常預計將在2024年至2036年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從馬薩諸塞大學獨家授權了針對AAV衣殼的1個系列專利和專利申請。在這一正在申請的專利家族中，有30項已授權專利和6項正在申請的專利。這一專利家族授予的專利一般預計將於2030年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有來自Ablexis，LLC的兩個正在申請的專利家族的非獨家許可。這些專利和專利申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括50項已授權專利和6項申請。專利已在澳大利亞、加拿大、歐洲、韓國、新西蘭和美國獲得。一些成員的國有化已經在奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞士和英國發生。這些專利家族授予的專利通常預計將在2029年至2031年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們有兩個來自加州理工學院的針對AAV衣殼的非獨家授權專利家族。這些專利和專利申請系列在美國和國際上正在申請中，其中包括43項已授權專利和15項申請。專利已在美國獲得授權。

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這些專利家族授予的專利通常預計將於2034年和2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們從賓夕法尼亞大學獲得了三個針對microRNA去靶向的非獨家許可專利家族。這些專利申請系列在美國和國際上都在等待申請，其中包括45項申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2039年、2041年和2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

商標保護

我們在美國擁有Voyager Treateutics和Voyager Treateutics標識的商標註冊，用於“基因治療領域的藥物研究和開發”。我們還擁有Voyager和Voyager的未決申請，Voyager在美國具有設計元素，Voyager在歐盟和英國擁有設計元素的註冊，商品和服務包括“用於基因治療的生物製劑”、“基因治療領域的藥物研究和開發”以及“為臨牀試驗提供的醫療服務”。

我們還擁有V標記和V標記徽標的美國商標註冊，意為“醫療系統，包括用於在醫療過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備的外科設備，即支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融；與MRI兼容的醫療系統，包括用於引導、定位或放置診斷設備或治療設備的與MRI兼容的手術設備，即在MRI引導的過程中使用的支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融，以及類似商標類別的V-Tag在歐盟和英國的商標註冊。

我們還在美國和歐盟擁有待處理的申請，並在英國註冊用於服務的標記示蹤劑，其中包括“研究和開發通過腺相關病毒(AAV)衣殼進行治療和藥物遺傳輸送的平臺技術”。

我們計劃註冊與我們的生物製品相關的商標。

商業祕密保護

最後，在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府監管

生物產品的研究、開發、檢測、製造、質量控制、包裝、標籤、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、促銷、廣告、營銷、銷售、定價和報銷都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。在美國以及在外國和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他監管要求，無論是批准前還是批准後，都需要花費大量的時間和財力。適用於生物製品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

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美國政府監管

美國生物製品開發進程

在美國，FDA批准並監管基因治療產品作為生物製品或生物製品。這些產品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得營銷許可，並受聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學的實驗室評估，

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配方和穩定性，以及評估候選產品毒性的其他研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA，通常被稱為IND-Enabling研究。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議或BLA的候選產品之前，必須確保IND的安全。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的各機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始前審查並批准任何臨牀試驗計劃，IRB必須至少每年進行一次持續審查並重新批准研究。IRB必須按照FDA法規進行操作，必須審查和批准（除其他事項外）研究方案和提供給研究受試者的知情同意信息，並且必須監測試驗直至完成。如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果候選產品對患者造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組根據對研究中現有數據的審查，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，只有

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DSMB保持訪問權限。如果dsmb確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可能會在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下對人類受試者進行研究產品候選，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

第一階段臨牀試驗最初在有限人羣中進行，可能是健康志願者或患有目標疾病的受試者，以測試候選產品的安全性，包括在健康人或患者中的不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關候選產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制和密切的監測。

如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍潛在有效並具有可接受的安全性，則第三階段臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是使用更多的患者羣體進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。可以設計一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗，以提供監管機構將使用的數據，以決定是否批准以及如果批准，如何適當地標記新的生物產品。這種3期臨牀試驗被稱為“關鍵”試驗。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

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在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後試驗，通常被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行第4階段臨牀試驗，例如在根據加速審批條例批准的產品的情況下驗證臨牀益處。未能在進行強制性4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致FDA撤回對產品的批准。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。儘管由於衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面存在很長時間的拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但自2021年4月以來，FDA已經向製造商發佈了幾份不符合規定的通知。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

基因治療產品

我們預計，應用於基因治療產品的程序和標準將適用於我們可能開發的任何候選產品。FDA將基因治療產品定義為尋求修改或操縱基因表達或改變活細胞的生物特性以用於治療的產品。該產品可用於在體內修飾細胞，或在給受者給藥之前在體外轉移到細胞。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室(OTAT)整合了對基因治療和相關產品的審查，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。包括NExTRAC在內的NIH還就基因治療問題和其他與新興生物技術相關的問題向FDA提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND的化學、製造和控制信息，使用基因治療產品後的長期隨訪，罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療，以及2021年1月發佈的人類神經退行性疾病基因治療指南草案。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但遵守這些文件可能是獲得任何基因治療產品候選批准的必要條件。指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及：適當的基因療法臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；適當設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及根據此類影響的潛在風險，觀察接受研究性基因治療的參與者的潛在延遲不良反應的措施。對於AAV載體，FDA通常建議贊助商繼續監測參與者潛在的基因治療相關不良事件長達五年。

在2019年之前，美國的大多數基因治療臨牀試驗都需要NExTRAC的前身進行預審查，然後才能獲得IRBs和任何當地生物安全委員會的批准，或者被FDA允許繼續進行。2019年，NIH大幅取消了預審查程序，未來，基因治療臨牀試驗方案的審查將主要由當地IRBs和機構生物安全委員會(IBCs)處理，此外還將由FDA處理。此外，2019年，美國國立衞生研究院取消了基因修改臨牀研究信息系統數據庫的公眾訪問，該數據庫以前包含大量有關當時進行的人類基因治療試驗的安全性和其他參與者信息。

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製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，申辦者通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產工藝。生產工藝必須能夠一致地生產候選產品的質量批次，除其他標準外，申辦方必須開發用於檢測成品的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其有效期內不會發生不可接受的劣化。

具體而言，FDA的法規要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。cGMP法規包括與人員組織、建築物和設施、設備、組件和產品容器及密封件控制、生產和工藝控制、包裝和標籤控制、保存和分銷、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品相關的要求。參與生產和分銷獲批藥品的製造商和其他實體必須在FDA和一些州機構註冊其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》闡明，即使藥物或生物製品在進口或提供進口到美國之前在美國境外的單獨機構進行進一步製造、製備、傳播、合成或加工，外國藥物製造機構仍需遵守註冊和上市要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能導致對某些機構的檢查更加頻繁。製造商還可能必須根據要求提供有關其企業的電子或實物記錄。拖延、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被視為摻假。對已批准產品的生產工藝、規格或容器密封系統的變更受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求，除其他事項外，調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對申辦者和參與生產獲批產品的任何第三方製造商實施報告和文件要求。

向FDA提交BLA

任何新的基因治療產品或劑型，包括以前批准的基因治療產品的新用途，都需要FDA批准才能在美國上市。因此，假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，詳細的研究性基因治療產品信息將以BLA的形式提交給FDA，請求批准將產品用於一種或多種適應症。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究的結果、產品生產和組成信息、擬定標籤和其他相關信息。根據《處方藥使用費法案》（PDUFA），每個BLA必須伴隨着大量的使用費，除非適用例外或豁免，例如小企業或BLA首次申請指定為孤兒藥的候選產品，除非候選產品包括不適用於罕見疾病或病症的適應症。

FDA在收到申請後的60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知申辦者申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，申請“在FDA收到所有相關信息和數據之前，不應被視為已提交”。如果FDA確定某項申請不符合本標準，則將向申辦者發出拒絕備案（RTF）決定。在這種情況下，必須重新提交BLA。

如果申請被接受備案，FDA的目標是在10個月內對BLA進行標準審查，或者，如果BLA涉及嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求，則在6個月內進行優先審查。FDA可將審查過程延長三個月，以考慮新信息，或者在申辦者提供澄清以解決FDA在原始提交後發現的未解決缺陷的情況下。儘管有這些審查目標，但FDA對申請的審查超出PDUFA目標行動日期的情況並不少見。

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FDA可能會將新型生物製品或存在安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品批准過程中，FDA還將確定是否需要REMS來確保生物製品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS;如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在審查BLA時，FDA將檢查生產產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保臨牀試驗的實施符合IND研究要求和GCP要求。隨着FDORA的通過，國會明確了FDA進行檢查的權力，明確允許對參與提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、實施或分析的機構以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查。為了確保cGMP和GCP合規性，申辦者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

FDA審查申請，以確定產品是否安全，純淨和有效，用於其預期用途，後者的確定是基於大量證據。FDA將這一證據標準解釋為要求至少進行兩次充分且受控良好的臨牀研究，以確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA指出，具有某些特徵和額外信息的單一試驗可能符合該標準。在評估申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議（如有）以及生產設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整回覆函或CRL或批准函。為了達到這一目的，FDA必須確定擬議產品的預期受益超過其對患者的潛在風險。

CRL表明申請的審查週期已經完成，並且申請將不會以其當前形式獲得批准。CRL通常概述提交中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵III期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發佈CRL，申辦者將有一年的時間對FDA發現的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者自行決定給予申辦者額外的六個月延期以做出迴應。對於那些試圖質疑FDA的CRL決定的人，FDA表示，申辦者可以要求對CRL進行正式聽證，或者他們可以提出重新考慮的請求或正式爭議解決的請求。

另一方面，批准書授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。也就是説，批准將僅限於使用條件（例如，患者人羣，適應症）。此外，根據要解決的特定風險，FDA可能要求在產品標籤中包含禁忌症，警告或注意事項，要求進行批准後試驗，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在商業化後監測產品或施加其他條件，包括REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這些機制可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後試驗或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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審批後要求

根據監管批准製造或分銷的基因治療產品受到監管機構的普遍和持續監管，其中包括與批准後臨牀試驗和研究的正式承諾、製造、記錄保存、定期報告、產品取樣和分銷、營銷、標籤、廣告和促銷以及產品不良經歷的報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先經過監管機構的審查和批准。

製造商將接受監管機構和國家或州機構的定期突擊檢查，以確定是否符合cGMP和其他要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得監管部門的批准才能實施。法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

此外，儘管醫生可能會為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品，這些通常被稱為“標籤外用途”，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了FDA在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE Act)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護，包括未經批准的產品用途。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。然而，這些加速項目都沒有改變審批標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

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美國的孤兒藥物指定和排他性

根據《孤兒藥劑法》，基因治療產品如果用於治療一種罕見的疾病或疾病，可能有資格被指定為孤兒藥物或奇怪的藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。ODD在監管審批過程中沒有傳達任何優勢，也沒有縮短持續時間。

如果一種具有ODD的基因治療產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，將同一適應症的同一基因治療產品推向市場，除非在有限情況下，如不能為患者提供該產品，或顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得對孤兒產品具有排他性的適應症的不同基因療法的批准，或者獲得對同一產品但對孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。孤兒藥物的排他性也可能阻礙我們的一種產品用於

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如果競爭對手獲得FDA定義的相同基因療法的批准，則為七年。2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。

2021年9月，上訴法院對11名^這是Circuit認為，為了確定市場排他性的範圍，法規中的術語“相同疾病或病症”是指指定的“罕見疾病或病症”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥排他性適用於整個指定的疾病或病症，而不是“適應症或用途”。雖然有立法建議推翻這一決定，但尚未頒佈成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥的排他性與孤兒藥被批准的用途或適應症聯繫起來。

如果超過50%的患有罕見兒科疾病的患者年齡在18歲以下，則孤兒藥產品也有資格獲得罕見兒科疾病認定。在產品批准時，將向具有罕見兒科疾病認定的產品的申辦者提供優先審查憑證或PRV，該產品可轉讓給另一家公司。PRV是FDA在批准上市申請時向罕見兒科疾病或熱帶疾病產品申請的申辦者發放的憑證。許可證可轉讓給其他申辦者，這些申辦者可將其應用於其新藥申請或BLA。PRV允許持有人指定根據FDCA第505（b）（1）條或PHSA第351條提交的單一人用藥物申請符合優先審評的條件。FDA優先審評可加快上市申請的審評流程，將審評時間從正式接受申請後的10個月縮短至正式接受申請後的6個月。將PRV應用於上市申請並不能確保FDA批准上市申請，必須滿足支持產品安全性和有效性的所有要求。

生物仿製藥與排他性

當FDA批准生物製品上市並獲得BLA批准時，該產品可能有權獲得某些類型的市場和數據獨佔權，禁止FDA在一定時間內批准競爭產品。2010年3月，美國頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》（簡稱ACA）修訂的《患者保護和平價醫療法案》，其中包括2009年《生物製品價格競爭和創新法案》（簡稱BPCIA）。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物類似或可互換的生物製品創建了簡化的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了一些生物類似藥和幾種可互換的生物類似藥產品。2022年12月，美國國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個首批可互換生物類似藥生物製品，只要這些產品都是在此類產品被批准為可與參比產品互換的第一天獲得批准。

參考生物製品從參考產品首次獲得許可時起獲得12年的獨家經營權。351（k）申請的批准可能要到參比產品首次獲得許可之日起12年後才能生效，根據法規，這不包括補充劑和某些其他申請的許可日期。此外，生物類似藥或可互換生物製品的351（k）申請在參照產品根據PHSA第351（a）節首次獲得許可之日起四年內不得提交審查。然而，即使一種產品被認為是符合排他性的參考產品，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本，前提是FDA批准了該產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性，純度和效力。政府最近曾建議縮短12年的參比產品專營期，但迄今為止尚未頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州已通過法律或法律修正案，解決涉及生物類似藥產品的製藥實踐。

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美國專利期限恢復

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、持續時間和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》（通常稱為Hatch-Waxman修正案）獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限長達五年，以補償產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長超過14年。專利期限恢復期通常為IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間，減去申辦者未能盡職調查的時間。只有一項適用於已批准生物製品的專利才有資格獲得延長，延長申請必須在專利到期前提交。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能打算申請恢復我們目前擁有或許可的其中一項專利的專利期限，以延長專利期限超過其目前的到期日，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

其他醫保法

雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但如果我們的候選產品獲得FDA批准並獲得聯邦醫療保健報銷，我們將受到聯邦政府和我們開展業務的州當局的額外醫療保健法規和執法。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、隱私和安全以及醫生陽光法律和法規。此外，我們所遵守的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、縮減或重組我們的運營、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃以及監禁。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於生物製品定價、限制醫療產品覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統其他變化的提案。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療保健支出的增長，加強對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療保健行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。自《反腐敗法》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，除其他外，《2011年預算控制法》制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間削減至少1.2萬億美元的赤字，但無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險付款總額減少2%，根據“冠狀病毒援助，救濟和經濟安全法”，這將持續到2031年，或

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《關懷法》。這些醫療保險隔離削減減少並暫停至2022年6月底，此後恢復全面削減2%。2013年1月頒佈的《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對醫院、成像中心和癌症治療中心等幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向醫療服務提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》（TCJA）的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的醫療保險，該規定的廢除於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的美國地方法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可分割的特徵，因此，由於授權作為TJCA的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了此案，並於2021年6月17日駁回了這一訴訟，認為原告沒有資格質疑ACA的合憲性。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。

儘管上屆政府採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，但隨着總裁·拜登於2021年1月28日發佈行政命令，這些行動被撤銷，該命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格改革

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃（SIP），以將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州（佛蒙特州，科羅拉多州，佛羅裏達州，緬因州，新墨西哥州和新罕布什爾州）已經通過法律，允許從加拿大進口產品，旨在制定SIP供FDA審查和批准。此外，在2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理根據D部分計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。最終的規則將取消目前的醫療保險藥品回扣的安全港，併為受益人的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。它最初定於1月1日生效，

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2022年，但隨着2022年通貨膨脹削減法案（IRA）的通過，國會將其推遲到2032年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。為了解決這些成本，行政命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥物支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。此後，2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，愛爾蘭共和軍由拜登總統簽署成為法律。新的立法對醫療保險D部分有影響，這是一個向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們可以選擇每月支付門診處方藥保險費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（首次到期於2023年）;並用新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋差距折扣計劃。《愛爾蘭共和軍法》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，這些條例旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方產品和其他衞生保健計劃。一旦獲得批准，這些措施可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全和健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質控制法》，也會影響我們的業務。該等法律及其他法律規管我們使用、處理及處置我們營運中所使用的各種生物、化學及放射性物質及產生的廢物。如果我們的

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如果運營導致環境污染或使個人暴露於危險物質，我們可能需要承擔損害賠償和政府罰款。我們相信，我們在實質上遵守適用的環境法律，並繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生重大不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的業務。

美國以外的政府管制

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料具有獨特的污染風險，因此在某些國家可能會限制其使用。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，與IND非常相似，例如，每個進行試驗的歐盟國家的每項臨牀試驗都需要臨牀試驗申請；在日本，臨牀試驗通知是必須的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

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我們的公司信息

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我們於2013年6月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號，郵編：02139。其他業務，包括實驗室空間，位於馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號。我們租用了位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公室和實驗室，佔地約26,148平方英尺，位於馬薩諸塞州列剋星敦，佔地約32,142平方英尺。我們在劍橋的租約將於2026年到期，我們在列剋星敦的租約將於2031年到期。

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員工與人力資本資源

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截至2022年12月31日，我們在美國僱傭了125名全職員工，其中94人在研發崗位，31人在一般和行政崗位。我們大約有40名員工擁有醫學博士或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係是積極的。

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我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、董事和選定的顧問。

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可用信息

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我們的互聯網地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我們在以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交材料後，在合理可行的範圍內儘快免費在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前的Form 8-K報告、委託書以及根據美國證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的任何修正案。我們網站上的信息不是本公司截至2022年12月31日的年度報告的一部分。

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項目1A.   風險因素

本10-K表格年度報告中的下列風險因素及其他資料，包括本公司的財務報表及相關附註，應審慎考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告10-K表格中“前瞻性陳述”標題下的討論。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

我們是一家處於早期階段的基因治療公司，尚未從我們候選產品的銷售中獲得收入。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。對生物技術公司的投資具有高度的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何候選產品將無法安全有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的任何臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。為了將我們的候選產品商業化，我們繼續產生與研發和其他運營相關的鉅額費用。我們有遭受重大運營虧損的歷史。截至2022年12月31日和截至2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為4640萬美元和7120萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.935億美元。

在歷史上，我們主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股和戰略合作來為我們的業務融資，包括我們以前與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作，以及我們與Neurocrine生物科學公司或Neurocrine的持續合作；我們與輝瑞或輝瑞公司的選擇權和許可協議或輝瑞協議；以及我們與諾華製藥、AG或諾華公司的選擇權和許可協議或諾華協議。我們將我們正在進行的與Neurocrine的合作統稱為Neurocrine合作。

到目前為止，我們已經將幾乎所有的財務資源投入到構建我們的基因治療平臺、選擇產品計劃、進行研究和開發，包括我們候選產品的臨牀前開發、建立我們的知識產權組合、建立我們的團隊以及建立戰略合作。我們預計，我們可能需要幾年時間才能擁有商業化的產品，如果有的話。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們還預計，由於一般經濟中存在的通脹狀況，商品和服務的成本以及支付給僱員的補償水平將會上升。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。

我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

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由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

為了成為並保持盈利，我們必須單獨或與我們的合作伙伴開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；為這些候選產品獲得市場批准；與在當前良好製造實踐或cGMP方面擁有專業知識的第三方簽訂合同，以臨牀和商業規模生產我們的候選產品；營銷和銷售那些獲得批准的產品；滿足任何上市後要求，並達到市場對該等產品的足夠接受程度，並從第三方付款人那裏獲得和保持足夠的承保範圍和報銷額度；以及保護我們的知識產權組合的權利。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

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如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的合作伙伴成功完成我們當前和未來候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也不會成功做到這一點。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們以及我們的合作者和許可方在以下方面的成功：

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。我們的開支可能

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如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們重新設計或修改臨牀前研究或臨牀試驗，或在我們目前預期的基礎上執行臨牀前研究或臨牀試驗，則增加的幅度超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。未能在需要時獲得這些必要的資金可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的某些產品開發工作或其他業務。

我們預計，隨着時間的推移，與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。作為一家上市公司，我們還繼續產生與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或任何未來的商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為118.8百萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計在2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，連同2023年2月收到的與2023年Neurocrine協作協議有關的預付款以及預計將收到的作為我們的與Neurocrine的合作和許可協議將使我們能夠滿足2025年前計劃的運營費用和資本支出要求.

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以維持我們的合作者的財務支持，或獲得營銷批准和實現產品銷售。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，則當前或未來的合作伙伴或許可方可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。我們有能力為我們的任何領先基因療法或其他生物療法項目開發候選產品，這可能需要比我們預期的更長時間，或者根本不會發生，並且可能需要比我們預期更高的資金水平。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作或選項和許可協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費將來自銷售可能多年無法商業銷售的產品(如果根本沒有)。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資和業務發展來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資或業務發展交易，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及期權和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的合作伙伴Neurocrine獲得某些研發費用的報銷、實現特定的監管和商業里程碑、根據2019年Neurocrine合作協議和2023年Neurocrine合作協議支付特許權使用費以及根據適用的期權和許可協議有權從我們的許可方輝瑞和諾華獲得實現特定開發、監管和商業化里程碑以及特許權使用費支付的金額外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。在一定程度上，我們通過出售股權或股權掛鈎證券(包括可轉換債券)來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋。股東攤薄的金額將受到每次證券發行的規模和所出售證券的發行價的影響。發行價可能會反映我們證券的現行市場價格，隨着我們證券的現行市場價格下降，稀釋程度會增加。這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們發行更多的證券，無論是股權還是債務，或者發行這種證券的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下降。此外，我們現有的股東可能不同意此類融資的條款。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或期權和許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法籌集到額外的資金

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在需要時，通過股權或債務融資，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。因此，這種合作、聯盟或期權和許可安排可能會導致普通股的市場價格下跌。

我們開發工作的臨牀前階段可能會使我們的股東很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的運營歷史僅限於建立我們的團隊、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。因此，如果我們的運營歷史包括臨牀開發的後期階段、臨牀開發的完成或一個或多個候選產品的商業化，那麼對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。我們所有活躍的候選產品目前都處於臨牀前開發階段。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素，如我們之前運行的臨牀計劃中出現的監管挫折，包括針對帕金森病的VY-AADC計劃和針對亨廷頓病的VY-HTT01計劃，每個計劃都被FDA臨牀擱置。這些事件和其他事件是我們經營歷史的一部分，可能會影響我們運營業務和籌集資金的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。為了實現我們目前的目標，我們需要在未來從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的aav基因療法和其他生物療法候選產品基於一項專利技術，在幾個疾病領域，還存在未經驗證的治療方法，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本以及隨後獲得監管部門批准是困難的，也可能是不可行的。.

到目前為止，我們將研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，確定了我們最初的靶向疾病適應症和最初的候選產品。我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的AAV基因治療候選產品。我們正在推進的每個候選產品，無論是單獨開發還是與我們的戰略合作伙伴一起開發，目前都處於臨牀前開發階段。

AAV基因療法是一項相對較新的技術。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者這些候選產品是否會獲得上市批准。此外，不能保證我們在候選產品的臨牀前測試或開發過程中不會遇到問題或延遲，不能保證此類問題或延遲不會導致意外成本，也不能保證任何此類問題或延遲能夠及時或有利可圖地得到解決。在擴大我們的製造能力方面，我們還可能遇到意想不到的問題或延誤。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，基因療法等新產品候選的監管審批過程可能更昂貴，所需時間也更長。在2017年8月之前，FDA從未批准過AAV基因治療產品。從那時起，它已經批准了有限數量的基因治療產品，包括AAV基因治療藥物hemgenix

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CSL Behring LLC為成人血友病B(先天性凝血因子IX缺乏症)患者生產的產品，Spark Treeutics，Inc.(被F.Hoffmann-La Roche Ltd.，或Roche，2019年收購)的AAV基因治療產品Luxturna，或Spark，用於遺傳性視力喪失的患者，以及Zolgensma，諾華公司旗下AVEXIS的AAV基因治療產品，用於兒童脊髓性肌萎縮症患者。在歐洲，同樣數量有限的AAV基因治療產品，包括Hemgenix、Luxturna和Zolgensma，以及PTC的Upstaza、BioMarin PharmPharmticals，Inc.的Roctavan和uniQure N.V.的Glybera，已獲得營銷授權；然而，uniQure決定在2017年不再尋求續簽此類授權，並已將Glybera從歐洲市場撤出。

很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。到目前為止，為數不多的監管批准可能不表明FDA、EMA或其他監管機構可能需要批准什麼，或者是否需要不同或更多的臨牀前研究或臨牀試驗來支持特定司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

基因和細胞治療產品的監管要求經常變化，未來可能會繼續變化。此類要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前研究或進行額外研究，或增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的某些項目。

FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)對人類使用的生物製品進行監管。組織和高級治療辦公室，或OTAT，前身為細胞、組織和基因治療辦公室，在CBER內審查基因治療和相關產品，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在其審查中向CBER提供建議。

NIH資助的機構需要讓他們的機構生物安全委員會(IBC)以及機構審查委員會(IRB)審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。如果這類試驗的議定書被修正，則需要由每個機構各自的機構重新審查。任何方案或方案修改的任何延遲或未能獲得機構IRB批准都可能延遲、中斷或限制在一個或多個參與的臨牀試驗地點進行臨牀試驗.

由我們或其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不利或不可預見的發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，歐盟內個別國家的EMA和當地衞生當局可能會發布關於基因治療藥物的臨牀開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。EMA和美國聯邦和州一級的機構都表示有興趣進一步監管新的生物技術，包括基因療法。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的開始、進行或完成的延遲。包括亞太地區在內的世界其他區域也可能面臨類似的問題。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。例如，我們要求FDA就VY-AADC的調控途徑(NBIB-1817)和擬議的關鍵計劃的設計等問題提供反饋。我們與FDA進行了多次互動，並收到了FDA的反饋，即在帕金森氏症這樣的疾病中，建議進行兩個充足且受控良好的臨牀試驗。

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任何無法從監管部門收到及時的、可操作的反饋也可能推遲或以其他方式阻礙我們的發展努力。2020年10月，FDA通知我們，我們計劃的第一階段和第二階段臨牀試驗的IND申請被擱置，以評估亨廷頓病患者的VY-HTT01，等待有關化學、製造和控制或CMC的某些信息請求的解決。我們之前曾在2017年的IND前會議上徵求並收到FDA對VY-HTT01開發計劃的反饋。然而，由於FDA只批准每個給定適應症的產品舉行一次IND前會議，因此我們無法在2020年9月提交IND申請之前與FDA進行額外的正式磋商，以瞭解自2017年會議以來該計劃的變化。雖然我們在2021年8月決定，一旦我們解決了臨牀擱置問題，就不開始VY-HTT01的VYTAL第一階段和第二階段臨牀試驗，但這些和其他監管延遲可能需要我們產生額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從候選產品中創造收入的能力。

我們計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們每一位潛在臨牀候選人的持續開發計劃中。如果我們未能諮詢監管機構或徵求監管機構的指導，或無法從監管機構獲得足夠頻繁或詳細的指導，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批過程增加或延長以及對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作伙伴產生負面影響’能夠及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預示晚期臨牀試驗的有效性。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段，失敗的風險很高。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能無法在臨牀前測試或臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中顯示了有希望的結果。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。例如，儘管我們認為來自早期PD-1101 1b期臨牀試驗和評估VY-AADC(NBIb-1817)交付情況的單獨PD-1102 1期臨牀試驗的數據很有希望，但我們和我們的戰略合作伙伴Neurocrine沒有收到有利的數據，並且最終無法完成評估VY-AADC(NBIB-1817)治療帕金森氏症的Restore-1期2臨牀試驗。同樣，臨牀試驗產生的中期結果不一定能預測最終結果，一項已完成的臨牀試驗的結果可能不會在具有類似研究設計的後續臨牀試驗中重複。我們的一些臨牀試驗是在較小的患者羣體中進行的，沒有進行盲法或安慰劑對照，因此很難預測我們在此類試驗中觀察到的有利結果是否會在更大規模和更先進的臨牀試驗中持續或重複。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者沒有經歷陽性結果，如果這些結果不能重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移顯示活性減少，我們的產品可能不會獲得EMA或FDA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延誤或拒絕。在較大患者羣體的晚期臨牀試驗中，如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會損害我們的業務，我們可能永遠無法成功實現商業化或創造產品收入。

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我們未來可能會在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，我們只在美國進行了臨牀試驗。然而，我們未來可能會選擇進行一項或多項臨牀試驗，或將地點納入目前或未來美國以外的臨牀試驗。

儘管FDA可能會接受來自美國以外地點或臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須經過精心設計，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗或試驗地點受制於適用的當地法律，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗或試驗地點是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受來自美國以外的任何試驗或試驗地點的數據，很可能會導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

我們的發展努力還處於早期階段。我們所有的活性候選產品目前都處於臨牀前開發階段。我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、入組或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法證明安全性和有效性，使相關監管機構滿意，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化。

我們的開發工作處於早期階段，我們所有活躍的候選產品目前都處於臨牀前開發階段。在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。要進行臨牀試驗，我們必須首先完成臨牀前試驗和研究，以支持IND申請或其他司法管轄區的類似申請。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究是否及時完成或取得成功結果。我們完成臨牀前測試和研究的能力取決於我們是否有能力獲得進行此類測試和研究所需的動物和其他用品。如果我們無法獲得這些物資，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前測試和研究。例如，我們的一些支持IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些動物通常是從中國人民Republic of China和柬埔寨進口的。這些非人類靈長類動物的供應目前受到限制，原因包括它們在全球範圍內的可獲得性有限，美國和中國之間的貿易關係，以及在2022年底有關柬埔寨某些企業和政府官員可能參與非人類靈長類動物走私的指控後，對來自柬埔寨的非人類靈長類動物加強審查。我們在獲得足夠的供應方面遇到了，並可能繼續遇到延誤。

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這類非人類靈長類動物使我們能夠進行臨牀前研究和測試。此外，我們可能需要利用位於美國以外的測試設施中的非人類靈長類動物進行臨牀前研究。使用此類設施將要求我們遵守載體和轉基因運輸的出口管制規定，以及將樣本運送到我們以供評估和儲存的進口管制，這些控制我們可能無法滿足，或可能導致延遲或額外費用。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，可能會削弱我們完成臨牀前測試和研究以支持其他司法管轄區的IND申請或類似申請的能力，或延誤此類申請的提交。

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此外，我們無法預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們計劃的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們臨牀前和臨牀計劃的進一步發展。例如，在我們用於治療亨廷頓病的VY-HTT01計劃方面，我們無法預測FDA將要求什麼，也無法獲得與FDA的第二次IND前會議，以與FDA討論候選產品的監管途徑。因此，在2020年10月，FDA通知我們，用於評估VY-HTT01的計劃中的第一階段和第二階段臨牀試驗的IND申請已被臨牀擱置。

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此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，2022年12月，隨着《食品和藥物綜合改革法案》--即FDORA--的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。同樣，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

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我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。臨牀試驗失敗可能發生在測試的任何階段。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。例如，由於與基因治療產品相關的額外的監管不確定性，我們沒有啟動VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)作為帕金森病的治療藥物，直到我們與OTAT會面討論了我們擬議的試驗設計和整體開發計劃。雖然我們收到了OTAT的反饋並將其適當地納入我們的計劃中，但設計的臨牀試驗可能無法實現預期定義的主要臨牀終點或提供有利的效益風險比來支持BLA、提交或批准。

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我們在臨牀試驗方面的歷史經驗也非常有限。確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法根據FDA、EMA或其他監管機構的要求，及時或根本無法識別、招募和招募足夠數量的患者或具有所需或所需特徵的患者來完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：

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此外，我們計劃在美國、歐盟和其他司法管轄區尋求上市批准，這可能要求我們在外國進行臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

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如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止一些或所有地區正在進行或計劃中的臨牀試驗，這任何一種情況都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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任何不能成功啟動或完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能給我們帶來額外的成本和潛在的延誤，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。例如，我們決定重新關注亨廷頓病項目，這意味着我們必須進行新的臨牀前研究，準備新的IND，提交給FDA，並解決FDA的任何潛在反對意見，然後才能讓我們的第一名患者參加新的臨牀試驗。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，例如我們之前從基於HEK 293的生產系統過渡到桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，或者由於意外的臨牀試驗結果，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或SAE，我們可能會：

我們的候選產品或管理我們候選產品的流程可能會導致不良的副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批後導致重大負面後果。

在過去由其他人使用非AAV基因治療載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致不受控制的細胞分裂，這可能會增加惡性轉化的風險。如果我們的載體表現出類似的不良反應或其他不良反應，我們可能會被要求停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者在批准後將該產品從市場上撤回。例如，在最近發表的一篇關於患有癌症的患者的綜述中

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在肝細胞癌中，有一小部分含有野生型AAV2的完整基因組序列，提示AAV2可能與插入型腫瘤的發生有關。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能引起副作用。如果將來我們不能證明這些副作用是由給藥過程或相關程序引起的，或者無法充分修改試驗方案來解決這些副作用，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。對於“擊倒”或減少基因表達或其編碼蛋白的生產的產品，它們對身體其他部位的影響，或“脱靶”效應，可能會導致不可預見的毒性。即使我們能夠證明任何未來的SAE不是與產品相關的，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保其好處大於其風險。我們認為，對於具有更多侵入性給藥途徑的治療，例如通過腦外科手術直接給藥，FDA要求使用REMS的可能性可能更高。除其他事項外，此類REMS可包括概述該產品分發給患者的風險的用藥指南，以及向衞生保健從業者或限制受過專門培訓的神經外科醫生和/或特定中心使用該產品的溝通計劃。此外，最初被認為與臨牀試驗的研究治療無關的不良事件後來可能被發現是由研究治療引起的。如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或我們尋求此類指定的任何候選產品的獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得構成“相同藥物”的產品的孤立藥物獨家經營權，並與我們的候選產品具有相同的適應症，那麼我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。對於我們可能獲得孤立藥物指定或獨家經營權的產品，我們可能無法基於有關產品“相同”的監管決定阻止其他類似產品的批准或上市授權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》或《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，而沒有合理預期

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開發藥物或生物製品的成本將從在美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得適用的監管當局不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，但在有限的情況下除外。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們可能會被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果新藥申請或BLA贊助商提交的兒科數據充分迴應了FDA對此類數據的書面請求，則美國的排他期可以延長六個月。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到9年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

我們認為，我們目前的某些計劃可能有資格獲得孤兒藥物指定。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA也可以隨後批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病，如果FDA得出結論，另一種藥物或生物製品不是“相同的藥物”或生物製品，或者即使它是，FDA也認為它在臨牀上更好，因為它被證明是更安全或更有效的，或者對患者護理做出了重大貢獻。2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。

在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。

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FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策，特別是考慮到美國第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“同一疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，上訴法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA為我們的候選產品指定的潛在突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經尋求並可能在未來為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製品，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些藥物或生物製品不再符合資格條件。

FDA為我們的候選產品指定潛在的再生藥物高級療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT的稱號。根據《21世紀治療法案》或《治療法案》，候選產品必須(A)被認為是《治療法案》所定義的“再生醫學療法”；(B)打算治療、修改、逆轉或治癒一種或多種嚴重或危及生命的疾病或病症；以及(C)初步臨牀證據表明，有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修改，可能符合《治療法案》中關於再生醫學療法的定義。

RMAT計劃旨在促進此類療法的有效開發和加快審查。已獲得RMAT指定的新藥申請或候選產品的BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。已獲得加速批准的RMAT指定並受到批准後要求的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集、或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。

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指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的其他候選產品之一符合RMAT指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA可能會在以後決定，獲得RMAT認證的候選產品不再符合指定條件。或者，我們或我們的合作伙伴可以決定不繼續對以前獲得RMAT認證的候選產品進行臨牀開發，或者決定針對尚未獲得RMAT認證的適應症繼續開發該候選產品。

FDA的快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA批准我們的候選產品。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。我們已經為我們的候選產品尋求並可能在未來尋求這樣的稱號。快速通道指定並不確保候選產品將獲得營銷批准，或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，與傳統的FDA程序相比，Fast Track產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到候選產品臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的優先審查可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們可能無法將我們的產品商業化，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。

要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的產品

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候選者可能沒有效果，可能只是中等有效，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

在美國和海外獲得上市批准的過程都是昂貴的；如果需要更多的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果最終獲得批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。例如，在美國，獲得FDA對營銷申請的審查的應用程序用户費用超過310萬美元，未來可能會更高。在開發期間、在附加法規或法規的制定中或在針對每個提交的產品申請的監管審查期間，市場批准政策的變化可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何當前或未來的合作伙伴最終獲得的任何營銷批准可能會受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，如果我們或任何當前或未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者我們或他們未能獲得或保留對我們的候選產品和設備的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則該監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA和同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物製藥行業的特點是激烈和動態的競爭，以開發新技術和專有療法。我們成功地將任何候選產品開發成產品並商業化，可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信我們在基因治療和神經科學領域的基因治療平臺、矢量化抗體平臺、產品計劃、候選產品和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AavantiBio，Inc.(被Solid Bioscience，Inc.或Solid收購)、Abeona Treeutics，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.、Aevitas Treateutics，Inc.、Akouos，Inc.(被Eli Lilly and Company或Eli Lilly收購)、Alcyone Treateutics，Inc.、Amicus Treateutics，Inc.、Apic Bio，Inc.、應用基因技術公司(由Syncona Limited收購)、Asklepios生物製藥公司或AskBio(被拜耳收購)、Audentes Treateutics，Inc.(被Astellas Pharma Inc.收購)、Biogen、BioMarin，Encode Treateutics，Inc.，GenSight Biologics SA，Homology Medicines，Inc.，LEXEO Treateutics，Inc.，LogicBio Treateutics，Inc.(已宣佈被阿斯利康收購)，Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.，或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis gene Treaturies，Inc.(前身為AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Pfizer，Vverable Treateutics Inc.(被Eli Lilly收購)，PTC，Regenx.，Sarepta Treeutics，Inc.，Solid，Spark，StrideBio，Inc.，SHA，Spark，StrideBio，Inc.Inc.和uniQure，以及幾家公司正在研究其他修改基因和調節基因表達的方法。競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

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我們預計，我們的示蹤劑發現平臺和臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，擁有更大的財務，技術和其他資源，例如更大的研發，臨牀，營銷和製造組織。生物技術和製藥業的合併和收購，包括最近涉及一些基因治療公司的交易，可能導致更多的資源集中在少數競爭者手中。較小的公司和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作協議。如果競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，或者可能獲得孤兒藥或其他市場獨佔權，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者減少我們臨牀試驗的可用受試者數量，以支持我們產品的監管提交和批准。此外，我們的競爭對手開發或收購的技術可能會使我們的潛在候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地將我們的候選產品推向競爭對手。這些第三方還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心以及註冊臨牀試驗患者方面與我們競爭。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手產品相關的專利的有效性和範圍的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到損害。

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即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，也可能比美國的要求更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生產控制要求。在美國以外的許多國家，候選產品必須單獨批准報銷，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見從歐盟委員會獲得批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到損害。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，即通常所説的英國脱歐。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟。自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國與歐盟於2020年12月簽署合作協議，自2021年1月1日起臨時實施，2021年5月1日生效。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款與撤出前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，來自歐盟的指令和法規，英國退歐的後果和對未來適用於產品的監管制度和英國候選產品的批准的影響仍不清楚。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

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我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法，或BPCIA，是患者保護和平價醫療法案的一部分，經《醫療保健和教育負擔能力協調法》修訂，或統稱為ACA，以建立一條批准生物相似和可互換生物製品的簡短途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與第三方有關的風險

到目前為止，我們的所有收入都來自我們與Neurocrine的持續合作，我們與輝瑞和諾華的持續選擇和許可安排，以及我們之前與賽諾菲Genzyme、AbbVie Biotech Ltd和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作。我如果任何持續或未來的合作或期權和許可協議被終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

到目前為止，我們的所有收入都來自我們與Neurocrine的持續合作，我們與輝瑞和諾華的持續選項和許可安排，以及我們之前與賽諾菲Genzyme和AbbVie的合作。如果任何正在進行的或未來的合作或期權和許可協議終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。例如，我們之前的某些合作被終止了。由於我們與賽諾菲Genzyme和艾伯維的合作終止，我們不再有資格根據合作獲得期權和里程碑付款，也不再有資格獲得與根據合作開發的任何潛在產品相關的版税。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止2019年Neurocrine合作協議。此終止於2021年8月2日生效，我們將其稱為Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。根據該協議，2019年Neurocrine合作協議對彼此的計劃仍然完全有效。在VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的VY-AADC計劃許可證到期，我們在全球範圍內重新獲得

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根據合作協議授予VY-AADC計劃的知識產權，以及對我們開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃中指定目標的基因治療產品的限制終止。如果Neurocrine終止2019年Neurocrine合作協議的剩餘部分，我們將負責與其餘Neurocrine計劃相關的所有研發費用，並且不會收到與此類計劃有關的2019年Neurocrine合作協議下的任何里程碑付款或特許權使用費付款。

2021年10月1日，我們簽署了輝瑞協議，根據協議，我們向輝瑞授予了獲得示蹤器衣殼獨家許可的選擇權，以開發某些由示蹤器衣殼和特定轉基因組成的AAV基因治療候選藥物並將其商業化，以幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病。自2022年9月30日起生效，輝瑞行使了與基因治療計劃相關的衣殼期權，該計劃旨在潛在治療一種未披露的罕見神經疾病或輝瑞期權練習。根據輝瑞協議的條款，根據輝瑞期權的行使，我們有資格獲得特定的開發、監管和商業化里程碑付款，其中第一個獲得許可的產品將獲得總計1.15億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款；每個獲得許可的產品將獲得總計1.75億美元的特定銷售里程碑付款；以及按每個許可產品的年淨銷售額的中高個位數百分比遞增的分級、遞增的版税。輝瑞沒有根據輝瑞協議行使其許可特定心血管疾病靶標衣殼的選擇權。因此，根據輝瑞協議，該心血管疾病目標的所有衣殼權利均已到期並已歸還給我們，我們沒有資格根據輝瑞協議獲得與該目標相關的任何潛在的未來開發、監管、商業化或銷售里程碑付款或潛在的版税。

2022年3月，我們簽訂了諾華協議，根據該協議，我們授予諾華公司獲得示蹤劑衣殼的獨家許可，以開發某些AAV基因治療候選藥物並將其商業化，該候選藥物包括示蹤劑衣殼和用於特定基因靶點的特定基因有效載荷。根據諾華協議的條款，我們收到了5400萬美元的預付款。自2023年3月1日起，諾華公司行使了許可從我們的示蹤劑衣殼發現平臺生成的新型衣殼的選擇權，用於針對兩個未披露的神經系統疾病靶點的基因治療計劃。有了諾華對兩個目標的期權行使，我們有權在2023年上半年獲得2500萬美元的期權行使付款，我們有資格獲得相關的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及基於諾華產品淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。此外，在接下來的18個月裏，諾華公司保留擴大協議的權利，包括為另外兩個稀有CNS目標發放衣殼許可證的選項，取決於它們的可用性，每個目標的費用為1800萬美元。在這樣的擴展下，我們將有資格為每個行使的目標獲得約1,250萬美元的許可選擇權行使費，以及每個目標未來的潛在里程碑付款，以及包含許可的衣殼的產品的中高個位數分級特許權使用費。諾華公司選擇在適用的期權期限到期之前，不根據諾華協議為一個CNS目標授予衣殼許可證。因此，我們不再有資格獲得與該目標相關的開發、監管和商業里程碑付款或特許權使用費，並且與該目標有關的所有附屬權已返還給我們。

我們當前的合作者或任何未來的合作者可能無法成功獲得對我們協作產生的候選產品的批准，或者無法將所產生的產品商業化或製造。此外，此類合作者與協作相關的目標可能與我們的最大利益不一致。對於我們授予協作者的權利，協作者可以採取可能對我們不利的行動，也可以停止、減緩或剝奪其在協作下的開發和商業化努力。在任何這樣的情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的損害。

我們可能會尋求與其他第三方進行合作，並在未來進行外包許可交易。如果我們無法進行此類協作或授權外授權交易，或者如果這些協作或授權外授權交易不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能會尋求進行更多的協作，包括銷售、營銷、分銷、開發、選項、許可和/或更廣泛的協作協議。例如，我們簽訂了2023年Neurocrine合作協議，用於2023年Neurocrine的開發、製造和商業化

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程序。我們可能的合作者、期權獲得者和被許可人包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和醫療器械製造商。但是，我們可能無法以優惠條款或根本無法達成其他協作或期權和許可交易。我們從協作以及期權和許可交易中獲得收入的能力將取決於我們和我們的合作者、期權接受者和被許可人成功履行在這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，我們的合作者、受權人和被許可人可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，在我們的合作者、受選者或被許可人負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害公眾對我們的基因治療和載體抗體平臺的看法和前景。

我們與當前或未來的任何合作伙伴、受選方或被許可方的關係可能會帶來幾個風險，包括：

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協作和許可協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們的合作或選項和許可交易沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者、被選購者或被許可人之一終止了與我們的協議，我們可能不會收到合作或選項和許可交易項下的任何未來研究資金或里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。如果我們無法實現必要的里程碑來展示我們與Neurocrine正在進行的合作相關計劃的進展，Neurocrine可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。此外，在它對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者、受選人或被許可人蔘與了一項商業合併，它可能會淡化或終止我們選擇或許可給它的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的某位合作者、受權人或被許可人終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者、受權人或被許可人，我們在商界和金融界的形象可能會受到不利影響。本定期報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們的合作者、受權人和被許可人的活動。

我們在尋找合適的合作者、被選購者和被許可人方面將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們能否與任何未來的合作者、受選人和被許可人達成最終的合作或許可協議，將取決於我們對合作者、受選人或被許可人的資源和專業知識的評估，建議的合作或選擇權和許可交易的條款和條件，以及建議的合作者、受選人或被許可人對幾個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者、受權人或被許可人還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類協作或選項和許可交易是否會比我們與我們的候選產品交易更具吸引力。根據未來的許可協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者、受選方或被許可方按某些條款簽訂協議。此外，還有一個

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最近大型製藥公司之間的大量業務合併，導致未來潛在的合作者、被選購者和被許可人的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作或期權和許可交易，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的基因治療和矢量化抗體平臺。如果我們向候選產品授權，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們和我們的合作者一直依賴，我們和我們的合作者預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們和我們的合作者希望依靠CRO、臨牀試驗站點和其他供應商來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行。我們和我們的合作者還可能聘請第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀前和臨牀研究和開發工作。雖然我們和我們的合作者將有協議來管理他們的活動，但我們和我們的合作者對他們的實際表現的影響是有限的。我們和我們的協作者將只控制我們第三方服務提供商活動的某些方面。然而，我們和我們的合作者將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照適用的方案、法律、質量、法規和科學標準進行。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，在幾個地點進行了VY-AADC的PD-1101階段1b臨牀試驗(NBIB-1817)和單獨的PD-1102階段1臨牀試驗(NBIb-1817)，探索使用後彈道交付VY-AADC。此外，在我們決定重新關注亨廷頓病計劃之前，我們曾預計將在美國多個地點啟動VY-HTT01的VYTAL第一階段和第二階段臨牀試驗。如果任何地點終止了特定的臨牀試驗，我們或我們的合作者將被要求找到其他方或地點進行此類臨牀試驗。我們和我們的合作者可能無法找到新的一方來對我們的候選產品進行新的試驗，或者為此類試驗獲得我們的候選產品或AAV載體的臨牀供應。如果我們或我們的合作者選擇將目前由我們的第三方服務提供商執行的與我們的臨牀前研究或臨牀試驗的實施相關的部分或全部活動內部化，或者如果我們或我們的合作者因服務提供商終止我們的關係而被要求這樣做，則我們或我們的合作者可能被要求採購額外的技術和人員來執行相關活動。我們和我們的合作者可能不會成功地將一些或所有相關活動內部化，無論是在期望的時間表上，還是根本不成功。

我們、我們的合作者和我們的第三方服務提供商必須遵守FDA的良好實驗室實踐，即GLP和GCP，以進行、記錄和報告啟用IND的臨牀前研究和臨牀研究的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們和我們的合作者還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和實驗室來執行這些GLP和GCP，FDA可能會在這些實驗室確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗不符合GLP或GCP。如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守適用的GLP或GCP，在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀前或臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准相關的IND或營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的患者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們、我們的協作者或我們的第三方服務提供商未能遵守這些

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如果我們不遵守監管規定或未能招募到足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀前研究或臨牀試驗，這將延誤監管部門的批准過程。不遵守規定還可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們和我們的合作者無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間、注意力、專業知識和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。如果我們的第三方服務提供商未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的最後期限前完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

與製造業相關的風險

我們的基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個基於專有技術的靈活製造平臺，為臨牀前和臨牀AAV生產提供了可擴展的工藝。我們正在使用HEK 293細胞製造來支持我們的臨牀前研究活動。我們還擁有桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統的專業知識，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV基因治療載體的技術，我們過去曾將其用於我們的臨牀開發活動，未來可能會用於臨牀開發活動。HEK 293電池製造工藝和桿狀病毒/Sf9製造工藝都已成功移交給我們的合同製造組織。桿狀病毒/Sf9製造工藝也被我們的合同製造組織用於根據FDA的cGMP製造臨牀材料。如果我們從用於臨牀前研究活動的HEK 293細胞製造過渡到使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統進行臨牀開發活動，我們可能會遇到與過渡相關的困難，例如需要進行製造工藝調整、需要更換第三方合同製造商、藥物效力一致性問題以及臨牀不良反應，這可能會導致額外的成本或延誤。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在研究規模上製造臨牀高質量的AAV基因治療載體。我們目前正在評估我們的製造能力，儘管我們目前還沒有自己的臨牀或商業規模的製造，但我們可能會選擇建立這些能力。使用合同製造和依賴協作夥伴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工的直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們對計劃材料的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的項目材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們目前合作的第三方可能需要擴大生產規模，或者我們需要尋找替代供應商。我們認為，我們的項目材料有其他供應來源，可以滿足我們的臨牀和商業要求，儘管我們不能確定在必要時與這些來源確定和建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。

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目錄表

到目前為止，我們的第三方製造商已經達到了我們的程序材料的質量標準。藥品生產商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規以及適用的外國要求。我們或我們的合同生產組織未能遵守或記錄對此類監管要求的合規性，可能導致我們的臨牀研究項目材料的可用性延遲或中斷。如果我們或我們的製造商未能遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致我們受到制裁，包括臨牀暫停、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這也可能對我們未來的利潤率以及我們及時和有競爭力地將任何獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本身就很難製造。我們的計劃材料是使用技術複雜的過程，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料，細胞和試劑，以及其他生產限制。其中幾種原材料、細胞和試劑由有限數量的供應商提供。儘管我們的目標是儘可能擁有原材料、細胞和試劑的備用供應和供應商，但如果我們的主要來源不可用，我們無法確定它們是否足夠。關鍵原材料、細胞系或試劑的短缺或生產過程中的技術問題可能導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能對我們的製造過程產生意外或不利影響，包括延遲。

延遲獲得我們或我們合作者的生產流程和設施的監管批准或此類生產流程的中斷可能會延遲或中斷我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有cGMP基因治療生產設施獲得FDA批准生產批准的基因治療產品。

在我們開始在我們自己的工廠或合作者的工廠商業化生產候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的生產工藝和合作者工廠的監管批准。還必須從相應的歐盟監管機構獲得生產許可。直到最近，美國沒有cGMP基因治療生產設施獲得FDA批准生產獲批的基因治療產品，因此，我們獲得此類批准所需的時間表尚不確定。此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們或我們合作者的生產設施的批准前檢查。為了獲得批准，我們需要確保我們所有的工藝、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，我們可能會在與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時遇到生產延遲或中斷。cGMP要求管理生產工藝的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的質量標準和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能不被允許銷售我們可能開發的任何產品。

未能遵守持續的監管要求可能導致我們暫停生產或採取昂貴或耗時的補救措施。

監管部門在批准銷售產品後，可隨時對該產品的製造設施進行審計，或每兩年進行一次檢查。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用法規，或者如果違反產品規格或適用法規的情況獨立於此類檢查或審計發生，則相關監管機構可要求採取實施成本高昂或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。對我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們施加的任何此類補救措施都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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目錄表

如果我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們未能遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到損害。

此外，如果任何第三方製造商的供應被延遲或中斷，我們的臨牀或商業材料的供應可能會嚴重中斷。我們與我們的合同製造商達成了協議，根據這些協議，我們正在合作cGMP製造工藝和分析方法，以生產我們的AAV候選產品。因此，如果我們無法與合同製造商達成協議，為我們的產品計劃生產臨牀或商業材料，或者如果我們與合同製造商的協議終止，我們將不得不尋找合適的替代製造商。這可能會推遲我們或我們的合作者進行臨牀試驗或將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

我們產品或候選產品製造過程中的任何污染，原材料、細胞或試劑短缺，或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果無法訪問或保護與製造我們的產品或候選產品相關的知識產權，可能會導致更改、延遲和/或無法制造此類產品或候選產品。

與生物製品生產有關的知識產權是複雜的。如果我們無法保持對製造技術的控制，例如我們的商業祕密，或者我們無法在足夠多的司法管轄區全面保護正在進行的改進，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

我們目前使用昆蟲細胞AAV生產系統或哺乳動物細胞系統生產我們的候選產品。我們知道，第三方也在其產品的製造中使用這些系統，並擁有其AAV製造系統的知識產權。如果我們確定某些第三方知識產權對於我們的產品和候選產品的製造是必要的，並且無法許可或以其他方式訪問該知識產權，則將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，並且我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

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目錄表

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功地確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化通過我們的基因治療和載體抗體平臺產生的候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們的候選產品處於臨牀前開發階段。到目前為止，我們的研發工作主要集中在我們的VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01項目上。我們已經終止了我們的VY-AADC計劃，並取消了我們的VY-HTT01計劃，因為我們決定開發治療亨廷頓病的第二代候選產品。我們目前的候選產品組合可能會發生變化，因為我們將繼續進行臨牀前測試和開發候選產品，並根據這些結果和其他因素優先考慮或放棄候選產品。例如，2022年8月，我們宣佈根據一項評估重新確定我們的投資組合的優先順序，評估依據包括我們對這些計劃的競爭差異化潛力的評估、候選產品獲得人類生物學證據或機制證據(反映已驗證的生物標記物的可用性)的效率、未滿足的醫療需求、商業機會、與我們的整體戰略的一致性，以及支持性的臨牀前數據。由於幾個原因，我們也可能無法確定其他可用於臨牀開發的產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。與我們之前在VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01計劃方面的投資類似，我們在當前和未來研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、選擇權和許可或其他安排，放棄對該候選產品有價值的權利，或者在保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。我們目前的幾個臨牀前項目以前都是與第三方合作的一部分。雖然我們已經在這些項目上投入了大量資源，但我們可能會在未來決定停止其中一個或多個項目的開發活動。

如果發生其中任何一種情況，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們未來的成功取決於我們留住管理和研發團隊關鍵成員的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的管理、技術和科學專業知識。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議或聘書，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功至關重要。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。考慮到眾多製藥和生物技術行業之間的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。

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目錄表

公司和學術機構，為擁有類似技能的個人提供服務。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，終止與合作者的關係，以及與開發新的投資組合和平臺戰略相關的員工減少，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。我們不能保證我們將來會有足夠的資源來管理我們所有計劃的項目。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，可能導致顯著的額外成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和保留足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問、合作者和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的能力。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和

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我們或任何合作伙伴可能收到的任何經批准的產品的價格額外下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了ACA，使之成為法律。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的聯邦醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認了下級法院的裁決，即ACA的個人授權部分違憲，並將案件發回地區法院重新審議可分割性問題並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。此案的口頭辯論於2020年11月10日進行。2021年6月17日，美國最高法院在裁定原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後駁回了此案。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。

在美國和其他司法管轄區，處方藥的價格也一直是大量討論的主題。到目前為止，美國國會最近已經進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，前總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥產品成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與在其他國家支付的最低價格掛鈎

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目錄表

經濟發達國家，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着國會通過通脹削減法案，該法案被推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，如果我們的產品成為Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果任何藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現任何藥物產品的預期回報，也無法實現保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。這項立法還要求製造商支付

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目錄表

聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品的回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度保險限額和低於災難性時期的服務的個人必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在其他國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品或候選產品無法獲得報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

這些措施，以及未來採取的其他措施，可能會對我們或我們的合作者可能推向市場的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。因此，這些改革一旦實施，可能會對我們或我們的合作者可能成功開發並獲得營銷批准的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

我們可能直接或間接地受到聯邦、州和外國醫療保健法律和法規的約束，包括欺詐和濫用法律以及虛假索賠法律。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案，以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的研發、銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們所在州的數據隱私法的約束

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公事。這類法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括但不限於：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

在歐盟和其他國家，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受國家反賄賂法律的管轄，例如歐盟個別成員國的法律或英國2010年《反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策和合同義務的變化或我們未能遵守此類要求可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守任何這些法律和法規可能導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們業務做法的代價高昂的改變、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例建立了隱私和安全標準，限制使用和披露我們可以直接或間接從醫療保健提供者、健康計劃或其他醫療保健行業利益攸關方獲得的可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定我們是否處理受保護的健康信息以及是否按照適用的隱私標準和我們的合同義務處理這些信息可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法案》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的某些企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與歐盟的一般數據保護條例(GDPR)中的要求相似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，在某些情況下，要求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。《全面和平協議》

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規定了對違反其要求的公司的重罰。2020年11月3日，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴展了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括康涅狄格州、科羅拉多州、猶他州和弗吉尼亞州在內的其他州最近也通過了州隱私法；弗吉尼亞州的法律將於2023年1月1日生效，其他三個州的法律計劃於2023年晚些時候生效。預計國會、聯邦一級和其他州未來也會考慮類似的法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直並將繼續需要一個嚴格和耗時的過程，這一過程已經增加，並將繼續增加我們的業務成本，或要求我們改變我們的業務做法。儘管做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能會因在歐盟發生的任何活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

GDPR對從歐盟向美國轉移個人數據的限制尚未解決，可能會影響我們的業務運營。GDPR一般禁止將歐盟數據主體的個人數據轉移到歐盟以外的地區，除非已實施合法的數據轉移解決方案或適用特定的例外情況。2020年7月，歐洲法院宣佈隱私盾牌計劃無效，該計劃是一個自願自我認證的隱私保護機制，為個人數據從歐盟轉移到美國提供便利。法院支持此類數據傳輸的替代合同機制的有效性，但要求公司採取額外步驟，例如評估可能需要採取的補充措施，以保護傳輸的個人數據。2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代隱私盾牌。2022年12月，歐盟委員會啟動了歐盟採用歐盟-美國數據隱私框架的進程，但尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。與歐盟-美國數據傳輸相關的持續不確定性可能會對我們在歐盟的業務運營產生不利影響。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。在聯合王國退出歐盟後，聯合王國2018年的數據保護法適用於在聯合王國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。其他幾個國家的隱私和數據安全法律大致遵循GDPR的模式，但往往包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終商業化和分銷。任何不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變做法、要求損害賠償或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有決心

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如果我們違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

儘管我們維持每次事件1,000萬美元的臨牀試驗責任保險金額，以及總計1,000萬美元，但這一保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次開始臨牀試驗時，我們都需要增加保險覆蓋面。此外，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要獲得產品責任保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們、我們的合作者或由我們或我們的合作者聘用的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的費用。

我們、我們的合作者以及我們僱傭的任何第三方製造商均受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及暴露的法律法規，以及與職業健康和安全相關的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們因使用危險材料或任何其他與工作有關的傷害而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能產生的某些成本和支出維持一般責任保險和工傷賠償保險，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，對於任何當前或未來的合作者或第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們在為我們的目標適應症制定估計流行範圍時所使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。雖然我們相信這些來源是可靠的，但我們還沒有獨立核實數據。因此，應謹慎看待我們提交或提交給美國證券交易委員會的定期報告和其他報告中包含的患病率估計。此外，此類報告中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能不同於我們的競爭對手所作的信息和估計，也不同於目前或未來由獨立來源進行的研究。

此類數據的使用涉及風險和不確定因素，這些數據可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們在美國、歐盟和其他地方的目標疾病患者數量可能會低於預期，或者可能不適合使用我們的產品進行治療，或者可能會變得越來越難以識別或接觸到新患者，所有這些都會損害我們的運營結果和業務。此外，由於我們在美國、歐盟和其他地方針對的一些疾病患者可能會增加對新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能會限制願意參加與我們產品相關的臨牀試驗或接受我們產品治療的患者數量，這將損害我們的運營結果和業務。

如果我們無法建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的臨牀開發計劃產生的任何產品商業化，我們將需要進一步開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。

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根據2019年Neurocrine合作協議，Neurocrine同意通過宣讀VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIb-1817)為臨牀開發提供資金。如果Neurocrine沒有終止關於VY-AADC的2019年Neurocrine協作協議(NBIB-1817)，在Restore-1階段2臨牀試驗的數據讀出之後，我們將可以選擇：(1)共同商業化VY-

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AADC(NBIB-1817)與Neurocrine在美國各佔一半的成本和利潤分享安排，並根據美國以外的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。根據FA計劃的2019年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已同意通過VY-FXN01的第一階段臨牀試驗為開發提供資金。在第一階段臨牀試驗的數據讀出後，我們可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine共同商業化VY-FXN01，60%給Neurocrine，40%給我們，或者(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，基於全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。]

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根據2023年Neurocrine合作協議，Neurocrine同意資助GBA1計劃的非臨牀開發活動。在我們收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據後，我們將可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分享安排，與美國的Neurocrine共同商業化GBA1計劃中的合作產品，並根據在美國以外的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑付款和特許權使用費的權利。如果公司行使其2023年合作期權，雙方還同意，Neurocrine有權獲得公司利潤份額的50%(除其50%的利潤份額外)，直到公司償還Neurocrine在行使該期權之前與GBA1計劃相關的所有開發成本的50%的義務從公司利潤份額的50%中支付為止。2023年Co-Co觸發事件是公司收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據的日期。

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未來，我們可能會尋求與其他實體就我們的其他候選產品達成合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。我們可能會面臨與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。我們的銷售人員也可能面臨接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開出我們的產品的困難，或者如果我們缺乏補充產品則銷售我們的產品，這可能會使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於劣勢。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們潛在產品的複雜性和獨特性，這種努力可能需要比通常需要的資源更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從此類產品中產生大量收入，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

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我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他機構報銷

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第三方付款人。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

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在第三方付款人中，沒有關於生物製藥產品的保險和報銷的統一政策要求。因此，此類產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個不同的付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，並獲得醫學協會和技術評估委員會的支持。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資(包括我們的研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的足夠回報。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。此外，在獲得新批准的藥物和生物製品的保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。

與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。

CMS負責確定是否應根據聯邦醫療保險計劃批准產品的承保和報銷。很難預測CMS將就像我們這樣的新產品的覆蓋和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。目前，CMS還沒有批准任何基因治療產品的覆蓋和報銷。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就保險做出什麼決定

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和報銷我們的候選產品，特別是考慮到我們候選產品的成本可能非常高，而且此類產品的定價非常不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷率的基礎，如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

因此，很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學協會和技術評估委員會、醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人的支持和接受，特別是我們的候選產品，因為它們是醫學上必要的、具有成本效益和安全的。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場化程度

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是否接受基因治療產品，特別是我們的候選產品，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。

我們的基因治療和載體化抗體方法利用來自選擇性工程化病毒的載體，這些載體可能被認為是不安全的或可能導致不可預見的不良事件。負面的公眾輿論和對基因治療監管審查的增加可能會損害公眾對我們候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得候選產品監管批准的能力產生不利影響。

基因和載體抗體療法仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟批准的基因療法產品很少。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。醫學事件，如新冠肺炎大流行，強調某些病毒的有害影響，也可能間接培養公眾對基於病毒的療法的負面看法。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療處方涉及使用我們的

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替代或補充他們熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法的候選產品。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用非AAV基因治療載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二階段臨牀試驗中檢測到的一些患者的核磁共振異常，或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，特別是在英國或歐盟，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們預計，在將我們的候選產品在美國境外商業化時，我們將面臨其他風險，包括：

我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在其中運作的每個司法管轄區的眾多法律和法規。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的

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國際業務的內部會計控制。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。在許多外國，其他人從事適用於我們的美國法律和法規禁止的商業行為是很常見的，包括《反海外腐敗法》。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，我們將被要求投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。儘管我們希望執行旨在遵守這些法律和政策的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理商將遵守這些法律和政策。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝和產品候選相關的技術。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。這些許可還可能要求我們將某些權利返還給許可人，並支付與使用許可的知識產權有關的某些金額。例如，Touchlight許可協議規定，如果我們或我們的協作合作伙伴或跟蹤衣殼被許可人使用使用Touchlight許可協議許可的特定DNA製備過程創建的衣殼，我們有義務支付未來的里程碑和特許權使用費。

在某些情況下，特別是在與學術機構的許可中，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可。在這種情況下，其他被許可人可能有權在不受我們監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，通過倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除上述情況外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也將適用於我們擁有或未來可能擁有的專利權。

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此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻以維持許可，包括為產品開發和商業化設定時間表，以及在產品開發和商業化過程中的最低年度勤勉義務。我們的某些許可協議包含“無異議”條款，這些條款禁止或阻止我們採取任何行動限制或縮小許可方的知識產權。在某些情況下，這些限制延伸到我們許可方的任何知識產權，而不僅僅是授權給我們的知識產權。這些限制可能會限制我們開發或商業化產品的能力，或將此類努力擴大到任何許可證範圍之外的能力。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止我們的任何涉及知識產權的協議，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。終止也可能導致與此類終止相關的不利條款，或者可能導致我方承擔許可或將知識產權返還給先前許可方的義務。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府或第三方代表美國政府將發明用於非商業目的的非排他性、免版税許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或第三方代表政府行使此類權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

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如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得和維護關於我們的候選產品和製造技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算在未來通過在美國和海外提交與我們的許多技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能沒有、也可能沒有能力以合理的成本或及時地在一些或所有相關司法管轄區提交、起訴、維持、執行、抗辯或許可所有必要或可取的專利申請。例如，在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，這可能會損害我們為與這些先前工作相關或建立在這些工作基礎上的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們可能無法獲得任何此類專利，以防止其他人將我們的技術用於治療這些適應症的競爭產品，並開發和營銷這些產品。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。在某些情況下，我們可能能夠獲得專利保護，但在我們將受這些權利保護的產品商業化之前，這種保護可能會到期，從而使我們的產品得不到有意義的保護。在其他情況下，如果我們的知識產權由第三方合作者、被許可方或合作伙伴管理，則該第三方可能不會在起訴、維護、保護或執行我們的專利方面勤勉盡責。這種行為可能導致無法維持或獲得保護、權利喪失、專利期喪失，或者在第三方行為疏忽或不公平的情況下，專利被認定為不可強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的訴訟期間，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們是否有能力生成額外的臨牀前或臨牀數據，以支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，或者根本無法生成。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和我們許可人的專利保護的價值、縮小範圍或消除其可執行性。

我們可能不瞭解可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，或者在某些情況下，僅在發佈時公佈或根本不公佈。因此，我們無法確定我們或許可人是第一個分別在任何擁有或任何許可專利或待決專利申請中提出發明的，或者在該專利申請作為專利公佈或發佈之前，哪個實體是第一個申請專利保護的。專利和出版物的數據庫及其檢索方法本身就有侷限性，因此要審查和了解所有已發佈和待審專利申請的全部範圍是不切實際的。因此，我們和我們許可的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值是不確定的。

即使我們許可的或未來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

儘管有法律上的有效性推定，但專利的頒發並不能確定其發明人、所有權、範圍、有效性或可撤銷性，這些都可能在美國的法院和專利局受到質疑。

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國家和國外。此類挑戰可能導致排他性喪失或專利權利要求被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會受到合同解釋分歧的影響，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們終止獲取此類知識產權，或增加我們對許可方的財務或其他義務。

我們目前從第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決任何可能產生的合同解釋分歧可能會縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致失去訪問權，或增加我們認為我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對我們的候選產品的必要權利。

我們目前通過第三方許可擁有某些知識產權，以開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的專有權利，因此我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、許可或使用這些專有權利的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可我們認為對候選產品必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，幾家更成熟的公司可能會採取許可或收購我們認為有吸引力的第三方知識產權的策略。這些成熟的公司可能比我們具有競爭優勢，因為它們的規模，資本資源和更大的臨牀或技術開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願意向我們分配或許可權利。我們也可能無法許可或收購第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們目前與一個或多個第三方共同擁有某些知識產權。我們可能無法獲得第三方權益的許可，從而使我們獨家訪問和控制該等共同擁有的資產。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在未經其他共有人同意或向其他共有人説明的情況下許可、執行或利用共有權利。

我們有時與非營利性和學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻礙我們開發我們的項目的能力。我們還可能決定不行使此類機構權利的選擇權。

如果我們決定不獲得或無法成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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目錄表

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內，我們將向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種關於專利和/或申請的政府費用，以及我們未來可能擁有的任何專利權。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可人向專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們獲得許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失，並可能損害我們投資組合中其他知識產權的實力。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

2019年2月1日，作為對美國某些制裁的迴應，委內瑞拉政府開始要求外國實體以Petro支付所有官方費用，包括專利費(無論是懸而未決的事項還是新的請願費)。Petro是尼古拉斯·S·馬杜羅政府於2018年2月創建的一種“加密貨幣”，旨在籌集美元，同時規避美國於2018年3月19日根據總裁·特朗普的行政命令發佈的金融制裁。該行政命令禁止涉及“由委內瑞拉政府、為委內瑞拉政府或代表委內瑞拉政府於2018年1月9日或之後發行的任何數字貨幣、數字硬幣或數字令牌”的交易。這項禁令適用於任何美國實體，除非獲得許可證豁免。我們沒有這樣的許可證，因此可能無法在委內瑞拉獲得專利。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。我們的知識產權可能因國而異，外國的保護可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品或治療方法有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2022年4月的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家在專利權的採購和執法方面報告了挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入該報告。隨着英國退歐，在英國獲得、捍衞和執行知識產權方面存在不確定性。作為這一過渡的結果而頒佈的國際條約和條例可能會阻礙或喪失我們在聯合王國獲得或維護有意義的知識產權的能力。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，因為

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目錄表

而所判的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選技術或產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的被許可人或許可人之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的技術或候選產品的專利，被告可以反駁稱，涵蓋該技術或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是指控與專利訴訟有關的個人，包括髮明人、公司僱員、合作者或顧問，在起訴期間向美國專利商標局隱瞞有關專利可執行性的信息材料，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括髮行前提交，單方面複查，撥款後審查，各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。其中一些機制甚至可能被第三方匿名利用。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或產品候選對象。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的被許可人或許可人在起訴期間並不知道。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們的支持技術的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護、保密和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問、合作者、承包商和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為關於我們的產品和技術的侵權訴訟索賠的一方或受到威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，而且我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外，我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括單方面重新審查、撥款後審查和各方間在美國專利商標局或外國專利局之前進行審查。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮索賠的是非曲直。

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2022年11月，我們和Touchlight簽訂了Touchlight許可協議，以允許我們在歷史上使用特定的DNA製備過程或主體DNA製備過程，並授權我們未來利用我們之前使用主體DNA製備過程創建的示蹤劑衣殼。正如我們之前定期報告的風險因素部分所述，Touchlight在2022年早些時候曾讓我們意識到，儘管我們不同意這一評估，但Touchlight認為其知識產權可能會被主張不利於我們。在訂立Touchlight許可協議的同時，Touchlight還同意釋放針對我們的任何潛在索賠，這些索賠涉及Touchlight的某些知識產權被指控在歷史上的使用，以及因被指控使用該知識產權而產生的示蹤劑外殼的開採。

潛在的當事人可能會出現，並選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們對我們的專利權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力造成不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何此類聲稱的第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。類似的挑戰也存在於其他司法管轄區。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們被許可人或許可人的知識產權，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。反擊侵權或未經授權的使用索賠或對侵權索賠進行辯護可能是昂貴和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多董事、員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保這些個人在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工、顧問、顧問和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“最先發明”制度轉變為“最先發明人申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在第一發明人到申請制下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論另一位發明人是否在更早的時候做出了該發明。美國專利商標局頒佈了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的許多專利法實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了對更早提交申請的投資，從而增加了圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並可能增加對我們已頒發專利的強制執行或保護，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)設立的行政法庭，即專利審判和上訴委員會，或稱PTAB，可能會對我們未來的業務運營產生影響。例如，自2013年成立以來，向PTAB提起的專利挑戰訴訟的初步結果導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、可能更強大的專利挑戰法庭，可能會增加我們自己的許可專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。而且，如果發生這樣的挑戰，我們可能沒有權利控制防守。在某些情況下，我們可能需要依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，可能它不會以最好地保護我們的利益的方式這樣做。

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目錄表

我們還可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查，或授權後審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定，因為法院正在處理基因或基因產品專利等問題。最近在以下項目下提供的指導伯克海默訴惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda製藥公司訴West-Ward製藥公司(2018年6月7日)指示USPTO審查員瞭解法院裁決適用於治療方法索賠、天然產品和原則(包括所有自然產生的核酸)的後果。我們某些候選產品的專利包含與自然產生的特定DNA序列相關的權利要求，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，美國專利商標局最近的指導意見可能使我們無法在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似的專利索賠。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述法院裁決、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測美國最高法院在梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室案和分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.或其他適用的法院裁決可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生不利影響。

此外，儘管美國最高法院裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國以外，其他法院也開始處理遺傳物質的專利問題。2015年8月，澳大利亞高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亞獲得專利。該決定沒有涉及使用遺傳物質的方法。其他國家的任何類似範圍的裁決都可能影響我們的知識產權範圍。所有國家在為遺傳物質申請專利方面的含糊其辭和不斷變化的法律，可能會直接影響我們確保和/或維持對我們產品的專利保護的能力。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長和監管排他性，我們的業務可能會受到損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利(可能包括非基因治療化合物)可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。這個

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《哈奇-瓦克斯曼法案》允許最長五年的專利延展期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，每個FDA批准的產品只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。此外，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們當前或未來的某些許可可能無法控制許可方或其其他被許可方對橙書上市的決定或專利期延長決定。因此，如果我們的一項重要許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》獲得專利期延長，並且它涵蓋了除我們自己的候選產品之外的另一被許可人的產品，如果另一被許可人首先尋求並獲得該延期，我們可能無法獲得該延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

BPCIA為參考生物製品提供了長達12年的市場排他性。我們可能無法為我們的產品獲得這樣的獨家經營權。此外，在任何此類延期期間提供的適用時間段或專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，這種權利可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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目錄表

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當員工、顧問、顧問或有權訪問我們專有信息的人終止與我們的關係時，我們可能無法對我們的專有技術或商業祕密保持足夠的控制。

儘管我們努力保護我們的專有技術和商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過以前與我們有關聯但與其他公司(包括我們的競爭對手)建立了員工、承包商、顧問或顧問關係的人違反保密和/或競業禁止義務來發現這些信息或獲得這些信息的好處。最近某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的離職，以及我們組織的重組，可能會使我們更難執行保護這些信息的權利。此外，如果及時發現，我們執行權利以防止此類違規行為的努力可能在法律上是不可能的，或者如果開始的話，可能不會成功。

也有可能的是，隨着我們在多個地理區域發展壯大，可能無法始終保持與公司政策的一致性和/或合規性。在任何此類情況下，失去對我們專有信息的控制或適當管理的風險都可能危及我們的知識產權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分候選產品並進行質量測試，而且由於我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療和矢量化抗體平臺和流水線，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，根據我們的股票激勵計劃，受未償還期權或限制性股票單位限制的普通股，或預留供未來發行的普通股股票，將有資格在公開市場出售。

99

目錄表

在各種歸屬明細表以及修訂後的1933年證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內。我們還提交了S-8表格的登記聲明，允許因行使期權或結算RSU而發行的普通股在公開市場上自由出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。我們還擁有一份有效的S-3表格登記聲明，用於出售總計高達3.0億美元的普通股和優先股，不確定本金的債務證券，以及不確定數量的存托股份、認購權、認股權證、購買合同和單位，其中我們已預留7,500萬美元用於根據我們於2022年11月8日與考恩公司簽訂的銷售協議，通過在市場上發行或談判交易來發行、發行和銷售普通股。

在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。.

我們普通股的價格可能會波動，可能會有很大的波動。從2022年1月1日到2022年12月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從最高的10.60美元到最低的2.60美元不等。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

100

目錄表

如果我們的經營業績在一段時間內低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們的經營業績在不同時期的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們財務業績的這種比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果我們不能獲得監管部門對我們候選產品的批准，或者如果我們無法將我們的產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。我們和我們的一些現任和前任官員和董事之前在一起據稱的集體訴訟中被列為被告。如果對我們提起這項訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致我們為此類索賠辯護而產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在如何使用我們的可用資金方面擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些資金，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。

我們的管理層將在運用我們現有的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。我們管理層未能有效利用我們的可用資金可能會導致財務損失，這可能會導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品和臨牀前項目的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的可用資金。

我們是一家“較小的申報公司”和適用於這類公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。.

我們是一家“較小的報告公司”，根據修訂後的1934年證券交易法第12b-2條規則的定義。如果我們(A)在上一財年擁有超過2.5億美元的非關聯上市公司和超過1億美元的年收入，或(B)擁有超過7億美元的非關聯上市公司，我們將不再有資格成為一家規模較小的報告公司，這兩種情況都是根據我們第二季度最後一個工作日的年度確定的。作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們預計將利用部分或全部可用的豁免，直到我們不再是一家規模較小的報告公司。我們可能最早在2023年6月30日就不再有資格成為較小的報告公司，這將要求我們

101

目錄表

在提交了我們截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K之後，遵守適用於其他非較小報告公司的上市公司的披露要求，以及我們關於2024年股東年會的最終委託書的任何部分，通過引用併入其中。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們最近一直，未來也可能會受到與我們股價下跌相關的法律行動和訴訟，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

生物技術和製藥行業公司證券的市場價格，包括我們普通股的市場價格，一直非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。2021年1月22日，美國紐約東區地區法院(後來轉移到美國馬薩諸塞州地區法院)對我們以及我們的某些現任和前任官員和董事提起了一項可能的集體訴訟。除其他事項外，起訴書要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。2021年7月2日，首席原告在不損害所有被告和所有索賠的情況下自願駁回了訴訟，本訴訟不再待決。然而，由於我們股價的波動或股東對我們股票價格的預期未實現，我們可能會在未來成為類似訴訟的目標。

在這類法律程序中，我們可能會產生鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們還可能遭受對我們的聲譽的不利影響，以及管理層的注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

102

目錄表

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們股東可能提起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下情況的唯一和獨家論壇：(A)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(B)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和員工對我們或我們的股東負有受託責任的訴訟；(C)根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(D)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟，在每一案件中，均受衡平法院管轄，對其中被指名為被告的不可或缺的當事人擁有屬人管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書的這項規定。這一選擇法院條款不適用於根據1934年《證券交易法》(修訂)引起的訴訟，我們同樣不打算將這種選擇法院條款應用於根據1933年《證券法》(修訂)引起的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出並非根據1934年《證券交易法》(修訂本)或《1933年證券法》(修訂本)提出的索賠的能力，因為他或她或她認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書的這一條款不適用於或不能就一種或多種指定類型的訴訟或訴訟程序執行，我們可能會招致額外的費用和業務中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

103

目錄表

一般風險因素

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

截至2022年12月31日，我們有聯邦和州NOL結轉分別為1.751億美元和1.665億美元，從2033年開始到期。這些NOL結轉可能到期，未使用，無法用於抵消我們未來的所得税債務。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理NOL結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應納税所得額的能力。目前也不清楚各州將如何迴應TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。此外，如果大股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，則NOL結轉的使用可能受到守則第382節和類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的NOL結轉金額。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們公司自成立以來已經完成了幾筆交易，這些交易導致了根據守則第382條的所有權變更。此外，未來我們股票所有權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、贖金請求、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息丟失或其他類似中斷，並可能需要花費大量資源進行補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能面臨因挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們的信息系統和網絡中的信息(包括員工的個人信息)而導致的風險。外部方可能試圖侵入我們的系統或與我們簽訂合同的第三方的系統，或欺詐性地誘使我們的員工或該第三方的員工披露敏感信息以訪問我們的數據，或利用此類訪問以贖金的形式要求返還此類數據的現金賠償。

隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。儘管我們為網絡相關事件可能產生的某些費用提供網絡風險保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，或因贖金威脅而造成的現金損失，我們可能會招致責任，我們的競爭和財務狀況以及市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的信譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

104

目錄表

項目1B。  發佈了未解決的員工評論

不適用。

項目2.   的財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。其他業務，包括實驗室空間，都位於馬薩諸塞州列剋星敦。我們租用了位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公室和實驗室，佔地約26,148平方英尺，位於馬薩諸塞州列剋星敦，佔地約32,142平方英尺。

項目3.   要求進行法律訴訟

​

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然任何此類事項的結果都無法確切預測，但截至2022年12月31日，我們並未參與任何實質性的待決程序。沒有任何實質性的政府程序懸而未決，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。

​

項目4.   --礦山安全披露

不適用。

第II部

​

項目5.   為註冊人的普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券提供市場。

​

我們的普通股自2015年11月11日起在納斯達克全球精選市場掛牌交易，交易代碼為VYGR。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

​

股東

​

截至2023年3月1日，我們的普通股約有12名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

​

分紅

​

自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

​

最近出售的未註冊證券

​

以下列出的是我們在截至2022年12月31日的12個月內發行的普通股和授予的股票期權的信息，這些股票和期權沒有根據修訂後的1933年證券法或證券法登記，也沒有在Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告中進行描述。

​

2022年10月1日，我們向兩名高管授予了限制性股票單位獎勵，可用於支付總計163,000股我們的普通股。2022年10月17日，我們向一名新員工授予了股票期權

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目錄表

總計60,000股普通股，行權價為每股6.01美元。2022年11月28日，我們向一名新員工授予股票期權，以每股5.57美元的行權價購買我們總計54,000股普通股。根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，這些期權和限制性股票單位是在我們2015年的股票期權和激勵計劃之外作出的，作為該個人接受與我們一起工作的邀請的誘因材料。我們打算以S-8表格的形式提交一份登記聲明，以便在獎勵變得可行使或可結算(視情況而定)之前登記這些獎勵所涉及的普通股股份。

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項目6.保留    

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項目7.    管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素，包括項目1a所列的因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”列於本年度報告10-K表格中。

我們是一家 一家致力於突破基因治療和神經學障礙的生物技術公司。 我們認為，這兩個學科的潛力都受到交付挑戰的限制；我們正在利用衣殼發現和神經藥理學方面的專業知識來解決這些限制。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和提供基於腺相關病毒或AAV的基因治療，我們相信這些基因治療有可能安全地提供持久的療效。我們在AAV基因治療和神經科學領域的專家團隊首先識別和選擇我們相信AAV基因治療或其他生物治療將滿足高度未滿足的醫療需求、得到靶標驗證支持、提供一條有效的人類生物學證據的途徑、提供強大的臨牀前藥理學並提供強大的商業潛力的疾病。然後，我們設計和優化AAV載體或其他生物療法，以在目標組織或細胞中發揮活性、療效或輸送到目標組織或細胞。

我們正在識別專有的AAV衣殼，即包裹構成載體有效載荷的遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們的團隊開發了一個專有的AAV衣殼發現平臺，名為Tracer^TM(AAV的趨向性重定向通過細胞類型特定的RNA表達)，採用定向進化來促進選擇具有增強的組織遞送特性的AAV衣殼，例如更有效地跨血腦屏障或BBB遞送。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許快速體內AAV衣殼在包括非人類靈長類在內的多種物種中具有細胞特異性轉導特性的進化。我們相信，我們通過示蹤劑發現平臺發現的衣殼蛋白，我們稱之為示蹤劑衣殼蛋白，與傳統的衣殼蛋白相比，有可能顯著提高我們的單劑基因療法的有效性和安全性，我們希望通過有針對性的手術輸送或全身輸液來提供這種療法。

除了在潛在的許可安排中利用示蹤劑衣殼外，我們還在推進我們自己的神經系統疾病候選藥物的專利流水線。我們全資擁有的優先流水線項目包括：超氧化物歧化酶1(SOD1)，肌萎縮側索硬化症(ALS)的基因療法，以及阿爾茨海默病的抗tau抗體。我們已經為我們的抗tau抗體計劃確定了一個領先的開發候選者，我們預計在2023年上半年為我們的SOD1計劃確定一個領先的開發候選者。我們預計在2024年為這兩個項目提交IND。除了這兩個全資擁有的項目外，我們正在與Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine合作積極推進兩個項目：一個是針對帕金森病和其他由GBA1介導的疾病的葡萄糖腦苷酶1(GBA1)基因治療計劃，另一個是針對Friedreich‘s共濟失調的FXN基因治療計劃。我們還保持着一條強大的神經疾病全資和合作基因治療計劃的早期研究管道。

106

目錄表

我們有過遭受重大損失的歷史。我們報告截至2022年12月31日的年度淨虧損4640萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為393.5美元。我們報告截至2021年12月31日的年度淨虧損7120萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

我們將截至2019年1月28日與Neurocrine的合作協議稱為2019年Neurocrine合作協議。我們將我們與輝瑞或輝瑞公司的選擇權和許可協議稱為輝瑞協議，將我們與諾華製藥公司或諾華公司的選擇權和許可協議稱為諾華協議。

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107

目錄表

財務運營概述

收入

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迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，並且預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。截至2022年12月31日止年度，我們確認來自輝瑞協議及2019年Neurocrine合作協議的4，090萬美元合作收入。有關我們的收入確認政策的更多信息，請參閲標題為“-關鍵會計政策和估計-收入”的部分。

​

在可預見的未來，我們預計我們的絕大部分收入將來自2019年Neurocrine合作協議和2023年Neurocrine合作協議、輝瑞協議、諾華協議以及我們未來可能達成的任何其他戰略合作和外部許可安排。如果我們的開發工作取得成功，我們也可能從產品銷售中獲得收入。

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費用

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研究和開發費用

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研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的項目發現工作，以及我們的項目、基因治療平臺、專有抗體和載體化抗體平臺的開發，其中包括：

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研究及開發成本於產生時支銷。某些活動（如生產、臨牀前研究和臨牀試驗）的成本通常根據使用我們的供應商和合作者提供給我們的信息和數據對特定任務完成進度的評估來確認。

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研發活動是我們業務模式的核心。我們正處於候選產品開發的早期階段。於2021年8月6日，我們的董事會批准了一項戰略重組計劃，以削減部分員工，作為削減開支和加強運營的舉措的一部分。我們的研發成本相對於2021年前的水平有所下降，這是由於此次戰略重組，以及重新評估我們的候選產品線，我們投資TRACER衣殼開發工作的戰略轉變，以及我們啟動了其他節省成本的舉措。隨着我們的開發計劃的進展，隨着我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，我們預計研發成本將增加。然而，目前，我們無法合理估計或瞭解完成候選產品開發所需工作的性質、時間和估計成本。

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108

目錄表

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

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一般和行政費用

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一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

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由於我們的戰略重組，我們的一般和行政費用相對於2021年前的水平有所下降。由於戰略結構調整，出現了一些減少，包括人事費和支付給外部諮詢人的費用減少，以及其他節省費用的舉措，包括減少與設施有關的支出。隨着我們的開發計劃的進展，以及我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，我們預計一般和管理費用將增加，以支持這些額外的研究和開發活動。

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其他收入，淨額

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除其他收入外，淨額主要包括根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》或《關愛法案》獲得的員工留任税收抵免，以及我們有價證券的利息收入。

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關鍵會計政策和估算

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我們管理層對我們的綜合財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據情況、事實和經驗的變化評估我們的判斷和估計。對估計進行重大修訂的影響，將從估計發生變化之日起前瞻性地反映在財務報表中。

​

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制我們的財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

收入確認-ASC 606

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我們根據財務會計準則委員會，或FASB，會計準則編纂，或ASC，主題606確認收入來自與客户的合同收入，或ASC 606。

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我們簽訂了ASC 606範圍內的許可、選項和協作協議，根據這些協議，我們授權或提供選項來許可我們的某些候選產品，並在某些情況下執行研究和開發。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項：

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目錄表

可退還的預付費用；研發費用的報銷；開發、監管和商業里程碑付款；期權行使費；以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。

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我們根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額來估算交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，我們評估潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法或預期金額法來估計預期收到的金額，基於哪種方法最能預測預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

​

我們的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法進行評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則會受到限制。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展里程碑及任何相關限制的可能性，並於有需要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。到目前為止，我們還沒有確認與實現我們的任何協作安排所產生的開發、監管或商業里程碑收入有關的任何考慮因素。

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對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(A)發生相關銷售時或(B)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認任何與我們的任何合作安排產生的基於銷售的版税收入相關的考慮因素。

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我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格來分配交易價格。我們必須建立假設，這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們利用關鍵假設來確定履約義務的獨立銷售價格，這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價和估計成本。此外，在確定材料權利的獨立銷售價格時，我們利用可比交易、產品開發和臨牀試驗成功的行業標準以及期權行使可能性的估計。可變對價具體分配給合同中的一個或多個履約義務，當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，分配的金額與我們預期為履行每項履行義務而獲得的金額一致。

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當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

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預付款和費用在收到或到期時作為合同負債記入遞延收入內，直至我們履行這些安排下的義務為止。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。2019年Neurocrine協作協議確認的收入中有很大一部分與業績義務有關，根據業績義務，使用比例業績模型確認收入。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。我們估計完成每項履約義務的研發服務的預期剩餘成本。我們評估每個報告期的進展衡量標準，如有必要，調整衡量標準和相關的

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目錄表

收入確認。我們對完成績效義務研發服務的預期剩餘成本的估計發生變化，例如由於JSC就2019年Neurocrine協作協議做出的決定而在2021年第四季度發生的重大變化，可能會導致我們在每個時期確認的收入金額發生重大變化。

經營成果

截至2022年、2022年和2021年12月31日止年度比較：

下表彙總了我們分別於2022年12月31日和2021年12月31日終了年度的業務成果，以及這些項目的美元變化：

協作收入

截至2022年12月31日的年度，協作收入為4090萬美元，截至2021年12月31日的年度，協作收入為3740萬美元。協作收入的增加在很大程度上是由於輝瑞決定為獲得獨家許可或輝瑞許可選項行使第一材料權利，以及與輝瑞許可選項相關的第二材料權利到期而確認的收入。這導致在截至2022年12月31日的一年中，輝瑞公司確認的總收入為4000萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，根據2019年Neurocrine協作協議確認的收入減少，部分抵消了協作收入的增加。在2021年第四季度，我們記錄了與完成我們根據2019年Neurocrine協作協議履行義務的研發服務的預期剩餘成本估計的變化相關的重大收入，導致未來期間將記錄的收入大幅下降。在截至2021年12月31日的年度內，協作收入完全與2019年Neurocrine協作協議的研究服務和成本報銷相關。在截至2022年12月31日的一年中，我們的協作收入沒有受到新冠肺炎疫情的實質性影響。

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目錄表

研發費用

研發支出從截至2021年12月31日的7,380萬美元減少到截至2022年12月31日的6,080萬美元。下表彙總了截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用：

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截至2022年12月31日的年度研發費用減少的主要原因是：

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一般和行政費用

一般和行政費用減少了630萬美元，從截至2021年12月31日的3720萬美元減少到截至2022年12月31日的3100萬美元。一般和行政費用減少的主要原因如下：

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其他收入，淨額

在截至2022年12月31日的一年中確認的其他收入淨額約為440萬美元，而截至2021年的一年中確認的其他收入為240萬美元。截至2022年12月31日的年度內的其他收入淨額，主要與《CARE法案》規定的僱員留任税收抵免和有價證券利息收入有關

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目錄表

在截至2021年12月31日的年度內，淨餘額和其他收入主要與有價證券餘額的利息收入有關。

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流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過私募可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股、戰略合作以及期權和許可安排(包括我們的2019年Neurocrine協議和2023年Neurocrine合作協議)、我們分別根據輝瑞協議和諾華協議與輝瑞和諾華的持續期權和許可安排以及與我們之前的合作協議為我們的運營提供資金。

截至2022年12月31日，我們擁有1.188億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們預計在2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，連同2023年2月收到的與2023年Neurocrine協作協議有關的預付款，以及預計將收到的作為我們的2019年Neurocrine協議和2023年Neurocrine協作協議，將使我們能夠滿足2025年之前計劃的運營費用和資本支出要求.

現金流

下表提供了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的現金流信息。