EHA 投資者活動 — 2023 年 6 月 12 日 開發用於治療癌症的精準藥物展覽 99.1

本演示文稿包含 個前瞻性陳述。此類陳述包括但不限於有關我們的研究、臨牀前和臨牀開發活動、齊夫託美尼、替匹法尼和 KO-2806 的計劃和預計時間表、有關 監管備案的計劃、我們對候選產品與競爭療法相對優勢的預期以及我們對候選產品的治療和商業潛力的期望的聲明。 “相信”、“可能”、“應該”、“將”、“估計”、“承諾”、“計劃”、“繼續”、“預期”、“預期”、“預期”、 “潛力” 和類似表達（包括否定表述）旨在識別前瞻性陳述。由於此類陳述存在風險和不確定性，因此實際結果可能與此類前瞻性陳述所表達或暗示的 存在重大差異。導致前瞻性陳述不確定性的風險包括：我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能不成功；美國食品藥品監督管理局（FDA）可能不同意我們對候選產品臨牀試驗數據的解釋；我們可能決定或FDA可能要求我們進行額外的臨牀試驗或修改正在進行的臨牀試驗；我們 可能會在開始、註冊、完成或分析方面遇到延遲對我們的候選產品的臨牀測試或重大測試可能會出現與我們的臨牀試驗設計是否充分或臨牀試驗執行有關的問題， 這可能會導致成本增加和延遲，或限制我們獲得監管部門批准的能力；臨牀試驗的開始、註冊和完成以及由此產生的數據報告；COVID-19 疫情可能會擾亂我們的業務 以及我們所依賴的第三方的業務，包括延遲或以其他方式中斷我們的臨牀試驗和臨牀前研究、生產和供應鏈，或削弱員工的工作效率；我們的候選產品可能無法獲得 監管部門的批准或成功商業化；我們的候選產品意想不到的不良副作用或治療效果不足可能會延遲或阻礙監管部門的批准或商業化；我們可能無法獲得 筆額外融資。額外的風險和不確定性可能會不時出現，庫拉的管理層不可能預測所有的風險因素和不確定性。本 演示文稿中包含的所有前瞻性陳述僅代表其發表之日。我們在向美國證券交易委員會提交的文件中更全面地描述了影響我們的其他風險和不確定性。我們沒有義務更新此類陳述，以反映在聲明發表之日後發生的事件或存在的情況。本演示文稿還包含從第三方獲得和準備的統計和臨牀數據。提醒收件人不要過分重視此類披露。在本陳述之日之後，公司和任何其他人均不對此類數據的準確性或完整性作出任何陳述，也沒有義務更新此類數據。前瞻性 陳述

今天的議程主題發言人 歡迎/開幕詞特洛伊·威爾遜博士、法學博士、總裁兼首席執行官簡介 KOMET-001 研究者斯蒂芬·戴爾醫學博士、反洗錢/KOMET-001 試驗設計領域首席醫學官加亞斯·伊薩、醫學博士 Anderson 癌症中心介紹 KOMET-001 1b 期數據 Amir Fathi，馬薩諸塞州綜合醫院 Ziftomenib 臨牀開發路徑 Leoni，醫學博士，臨牀開發問答高級副總裁所有閉幕詞 Troy Wilson，博士，法學博士，總裁兼首席執行官執行官

在 npm1-m 和 Kmt2a-R 以外的 其他急性髓細胞白血病亞型中表現出臨牀活性 Ziftomenib 代表急性髓細胞白血病的轉型療法 ziftomenib 作為一種高度耐用且耐受性良好的維持療法，可將急性白血病轉化為 慢性病有意義的耐久性臨牀證據積累在idh1/2i之前首先證明齊夫託美尼測序的作用而且 Flt3i 有可能提前測序擴展到 NPM1 和 KMT2A 之外 Ziftomenib 在 和腦膜之外具有獨特的地位具有理想的單一療法特性，可轉化為卓越的早期臨牀活性高度差異化 1 2 3 4

KOMET-001 研究者計劃 白血病中心主任、麻省總醫院癌症中心醫學副教授、哈佛醫學院阿米爾·法西、血液學和腫瘤學博士、白血病和基因組醫學系、醫學博士安德森癌症中心 德克薩斯大學白血病系助理教授 MD 安德森癌症中心 Ghayas Issa，醫學博士

急性髓細胞白血病，急性髓系白血病；npm1-m， nucleophosmin1 突變；OS，總存活率；R/R，復發/難治性。1.Döhner 等人Blood 2017；129 (4): 424-47；2.SEER 關於美國反洗錢的統計數據，已於 2020 年 4 月獲取；3.Angenendt L 等人J Clin Oncol 2019；37 (29): 2632-42；4.Issa G， 等人。Blood Adv 2023；7 (6): 933-42。npm1-突變體急性髓細胞白血病是一個大型遺傳子集1，未得到滿足的需求量很高 npm1 突變體急性髓細胞白血病以及特定共突變和/或復發/難治性疾病的成年患者預後不佳1 在 美國2 npm1-mutant AML 約 30% npm1-m AML 總存活率中位數 4 二線 — 7.8 月第三行 — 5.3 個月第四行 — 3.5 個月。5 年總存活率 ~ 50% 3 目前急性髓細胞白血病中不存在經美國食品藥品管理局批准的 npm1-m 特異性靶向療法

Ziftomenib 靶向 menin-kmt2a 路徑，這是反洗錢 1 的基礎目標。Lu 等人。Cancer Cell 2016；30 (1): 92—107；2.費雷拉等Oncogene 2016；35 (23): 3079-82；3.Jeong 等。Nat。Genet 2014；46 (1): 17-23；4。王等。Blood 2005；106 (1): 254—64；5。Chowdhury 等EMBO Rep 2011；12 (5): 463-9；6.施密特等2019 年白血病；33 (7): 1608-19；7.Xu 等。Cancer Cell 2016；30 (6): 863-78；8。柯林斯和赫斯。Curr Opin Hemool 2016；23 (4): 354-61；9。布魯內蒂等Cancer Cell 2018；34 (3): 499—512。npm1-m 和 Kmt2a-R 驅動 HOXA9/MEIS1 基因的過度表達，對於向急性髓細胞白血病轉化至關重要 KMT2A (MLL) 位於主要急性髓細胞白血病靶標（即 FLT3、IDH1/2、DNMT3A）的上游 KMT2A（MLL）依賴性基因會增加治療耐藥性，並復發 當前療法 Menin 抑制下調 HOXA9/MEIS1，導致白血病細胞分化髓系譜系分化基因增殖基因 “Stemness” 基因

KOMET-001 針對復發/難治性急性髓細胞白血病的 Ziftomenib 的 1/2 期研究，完全緩解；cRH，完全緩解，部分血液學恢復；FDA，美國食品藥品監督管理局；MRD，可測量的殘留疾病；復發/難治性；RP2D， 推薦的 2 期劑量。1a 期劑量遞增 1b 期驗證隊列 1b 期擴展 50 mg QD ~ 100 mg QD 1000 mg QD 隊列 1：200 mg QD 隊列 2：600 mg QD • 安全性和耐受性 • 藥代動力學 • 抗腫瘤活性的早期 證據 • 安全性和耐受性 • 藥代動力學 • 臨牀活性繼續招募與 FDA 項目一致的 1b 期驗證隊列 Optimus • 安全性和耐受性 • 藥代動力學 • 臨牀活動已完成 600 mg QD 擴展 2 期註冊啟用（進行中）• 主要終點：cr/cRH • 次要終點終點：cr/crH 輸血獨立性持續時間 cr/crH MRD 陰性不良事件持續完成目標 600 mg QD npm1-m 或 kmt2a-r npm1-m npm1-m 已完成 npm1-m、Kmt2a-R、其他

Ziftomenib 在以 600 mg 劑量接受治療的 npm1 突變體患者中表現出令人鼓舞的 安全性 Fathi 等人。EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步數據）≥ 20% 治療緊急不良事件，n (%) npm1-m，n = 20 例 TeaE 患者（所有年級）19 (95) 腹瀉 9 (45) 低鉀血癥 8 (40) 噁心 6 (30) 背痛 6 (30) 鼻出 5 (25) Teaes 患者（≥3 級）17 (85) 貧血 5 (25) 血小板減少 4 (20) ≥ 20% 與治療相關的不良事件，n (%) npm1-m，n = 20 例 traE 患者 （所有年級）12 (60) 噁心 4 (20) 分化綜合徵 4 (20) traEs 患者（≥3 級）6 (30) N/A 沒有藥物誘發的 qtC 報告延期 1 份 3 級分化綜合徵報告可通過緩解 策略進行控制其他 DS 等級 ≤ 2 的報告

齊夫託美尼的臨牀活性 CR 率與 SOC 相比令人鼓舞，突變 CR% mdor Priors Ziftomenib 600mg QD npm1m 35% 8.2 mo* 3 flt3m 33%-IDH 1/2 57%-Gilteritinib flt3m 14.2% 14.8 mo 1 Enasidenib IDH2 19% 8.2 mo 2 Ivosidenib IDH1 25% 10.1 mo 2 *未經HSCT審查的cRc的中位數dOr來源：USPI的Fathi等人EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步數據）造血幹細胞移植；MLFS，形態學無白血病狀態 1 最佳總體反應，ph.1b，n (%) 600 mg，n = 20 完全緩解率 (CR) 7 (35) cRC 率 (cr+crH+CRI) 8 (40) 總體反應率 (cr+crH+CRI) h+cri+mlfs) 9 (45) CR 7 (35) crH 0 cRi 1 (5) MLFS 1 (5) 33% CR co-flt3m (N=6) 50% CR co-idhm (N=8) FLT3 和 IDH1/2 中的共突變並未影響對單劑 ziftomenib 1 患者獲得 Cri、繼續進行 HSCT 和 並留在 CR首次迴應的平均時間：51 天

Ziftomenib 以 作為單一療法推動耐用 CR 在晚期 npm1 突變體急性髓細胞白血病患者中保持計數恢復 1 npm1-m cRC 應答者平均血小板和主動脈衝變化直至 C7D1 耐用 CR 後保持計數恢復表明沒有藥物引起的骨髓抑制 出色的安全性且無藥物不良相互作用支持聯合療法

Ziftomenib 單一療法推動了 持久反應 2 Fathi 等人。EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步數據）中位數 dOR 8.2 個月（95% 置信區間：1.0 至不可評估），隨訪時間中位數為 8.8 個月患者 1 在週期 CR（MRD-）中服用 ziftomenib 患者 9 繼續服用 hsct 維持期患者獲得 Cri，進行了 HSCT，並實現了留在 CR

600 mg 時有意義的耐久性和良好的耐受性 劑量 22 給男性服用 npm1-m AML 1 Prior Tx（難治至 7+3）基線骨髓細胞：600 mg 時齊夫託美尼的反應 crmRD — 在第 1 週期 HSCT crmRD 保持在 hsct 後的第 2 個週期，DNMT3A 和 IKZF1 AML Prior Tx 基線骨骼骨髓細胞：200 mg 時齊夫託美尼為 14% 反應 crmRD-第 1 週期後 crmRD-36 個週期 crmRD 持續耐用 CR 在第 8 行，包括 2 個 hSCT 研究者和患者熱衷於儘早使用 ziftomenib並啟動維護 2

在其他靶向療法之前對 Ziftomenib 進行測序的理由 * 在 myMRD NGS（Invivoscribe，加利福尼亞州聖地亞哥）中檢測到的突變 Ziftomenib 會驅動 CR，並在使用米多斯妥林失敗後將共突變降至接近無法檢測的水平 Ziftomenib 驅動 CR，miftomenib 失敗後協同突變水平降至接近不可檢測的水平 dostaurin 和 gilteritinib 並在 IDH2 抑制劑 3 進行中央 MRD 分析，由 NGS* 進行中 MRD 分析主題：Prior Tx 含有 midostaurin NPM1 FLT3-TKD IDH1 變體 等位基因頻率 (%) C1 D28 33 33 335 C5 D28 未檢測到未檢測到主題：使用米多斯陶林和吉爾特里替尼的 Prior Tx NPM1 FLT3-ITD IDH2 變異等位基因頻率 (%) C1 D28 47 91 46 C4 D28 0.37 0.87 0.41

SETD2/RUNX1 患者在 1a 期達到了 100 毫克劑量的 CR 。顯著的證據表明非靶向患者範圍減少了 KOMET-001 研究將繼續評估更多的急性髓細胞白血病人羣有可能被納入 KOMET-007/008 組合研究針對 menin-kmt2a 途徑有可能使更廣泛的急性髓細胞白血病患者受益 Ziftomenib 已證明有證據表明在非 npm1-m/kmtmt2a 中具有活性 2a-R 患者圖片不包括未採集基線後血管樣本的受試者 Off-Target 突變：與基線相比的最佳變化骨髓細胞 — Mitt 1a 期 SETD2/RUNX1 患者 4

Ziftomenib 對已知的 Menin Gatekeeper 突變具有活性 1Perner 等人摘要 #3457 於 2023 年 4 月 14 日至 19 日在佛羅裏達州奧蘭多的 AACR 上發表。menint349m 與野生型 (WT) 蛋白 M327 和 Y324 側鏈沒有觀察到重大的構象變化 menint349m 中採用新的 構象但不影響 ziftomenib 的結合 meninm327i 的結合親和力降低 menint349m 根據阿姆斯特朗實驗室1，ziftomenib 也能保持活性對抗腦膜331R Ziftomenib 對於 3 個已知的 MEN1 突變位點中有 2 個保留 活性 Menin WT — ziftomenib Menin T349M — ziftomenib T349M m327 ziftomenib Y324 W346 R335 齊夫託美尼與腦膜結合的晶體結構抑制活性ziftomenib

Ziftomenib 似乎不太容易受到與腦膜抑制耐藥性相關的觀測突變的影響 1 Perner 等人。Nature 2023；615 (7954): 913-19。使用 RNA NGS 對接受至少 1 週期 ziftomenib 治療的患者的骨髓抽吸液 (BMA) 進行連續分析後檢測到 2MEN1 突變體轉錄本繼有另一種腦膜抑制劑 1 出現耐藥性突變的報道 1 之後，對 KOMET-001 的分析發現 29 名受試者中有 1 名（3.4%）在服用 ziftomenib 時獲得耐藥性突變 (MEN1-M327I) 其他 13 名接受 ziftomenib ≥ 2 週期、SD 或 PD 反應最佳的 13 名受試者中，有 13 名未檢測到 SD 或 PD 突變體 RNA，這表明進展或缺乏這些受試者的反應不是由於 MEN1 突變所致 Ziftomenib 能夠靶向含有 G331R 或 T349M 突變的 MEN1，這可以解釋在 KOMET-001 受試者中檢測到 MEN1 耐藥性突變的頻率很低的進一步分析正在進行進一步分析以繼續表徵腦膜耐藥的機制篩查 6% (VAF) 主題：KMT2A-MLLT4 融合和之前的 Tx 與 7+3、HiDac、Ven/Aza C1D28 C2D28 C3D28 C4D28 TELVES 陰性陽性 BMA 狀態為 C5D28 C6D28 C7D28 MEN1-M327I

摘要：Ziftomenib Fathi 等人的 KOMET-001 1 期臨牀 試驗EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步數據）Ziftomenib 表現出顯著的臨牀活性，ORR 為 45%（CR 率為 35%），無骨髓抑制，經大量預處理 R/R npm1-m AML 耐久緩解，基本 npm1-m 和其他關鍵共突變，包括 flt3 和 IDH1/2 共突變單一療法耐藥性突變很少發生，ziftomenib 對常見的腦膜看門人突變保持活性 Ziftomenib 耐受性良好，不使用任何藥物誘導性 QtC 和可控的 DS；缺乏預測的藥物不良相互作用支持聯合療法

開發方法研究初創公司 1期註冊導向試驗單一療法（復發/難治）聯合VENETOCLAX + 阿扎胞苷、阿糖胞苷 + 柔紅黴素（7+3）（復發/難治，前線）與吉利替尼、FLAG-IDA、LDAC（復發/難治）聯用 移植後維持公司贊助的聯合用藥與FLAC 研究人員贊助的研究結合 BV-DAM npm1 突變體急性髓細胞白血病 (AML) kmt2a-重排的急性髓細胞白血病 npm1-mutant AML npm1-mutant AML kmt2a-reanged AML kmt2a-reanged ALL Npm1-m/Kmt2a-r AML Kmt2a-重新排列的急性髓細胞白血病 npm1-突變體急性髓細胞白血病小兒急性髓細胞白血病和所有兒科 ALL Ziftomenib 臨牀開發路徑

靶向 的基礎突變，這是高達 50% 的急性髓細胞白血病病例的核心。作為單一療法，晚期急性髓細胞白血病患者的計數恢復表現良好，每天口服一次劑量，非常適合慢性治療。與 當前的護理標準具有很強的機制協同作用聯合治療的最佳藥物特性我們認為，齊夫託美尼具有理想的特性，可以成為整個急性髓細胞白血病治療的支柱患者正在尋求基礎廣泛的 ziftomenib 開發 計劃，並有潛力將 50% 的急性髓細胞白血病轉化為慢性病 Ziftomenib 代表急性髓細胞白血病的轉型療法

問與答

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