美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-38722

果園治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

哈默士美道245號

倫敦 W6 8PW

英國

(主要執行辦公室地址)

註冊人的電話號碼，包括區號： +44 (0) 203 808-8286

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值，每股面值0.10 GB，約為$74百萬美元，基於本公司美國存托股份於2022年6月30日收盤時的最後銷售價格。

截至2023年3月10日，註冊人擁有183,984,499普通股，每股面值0.10 GB，已發行，如果全部以美國存托股份形式持有，將代表18,398,449股美國存托股份，每股相當於10股普通股。

以引用方式併入的文件

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

上述風險因素摘要應與下文第一部分第1.A.項“風險因素”一節中的完整風險因素以及本10-K表格年度報告中列出的其他信息(包括我們的合併財務報表和相關附註)以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的完整風險因素一起閲讀。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

目錄表

i

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式，包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的明示或暗示的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，前瞻性陳述可以用“可能”、“可能”、“將”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”、“正在進行”或否定的詞語來識別，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告發布之日我們管理層可獲得的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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你應該參考標題為“第1A項”的章節。風險因素“討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，這些陳述不應被視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用並已作為證物完整地提交給本年度報告的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

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部分 I

項目1.B有用處。

我們是一家全球基因治療公司，致力於通過開發創新的、具有潛在療效的基因療法來改變受罕見疾病影響的人的生活。我們的離體自體造血幹細胞，或HSC，基因治療方法利用轉基因血液幹細胞的力量，並尋求在一次給藥中糾正疾病的根本原因。我們試圖通過利用慢病毒載體將缺失或有缺陷的基因的功能性拷貝導入患者自己的或自體的造血幹細胞來實現這一結果。離體這一過程產生了一種基因修飾的細胞藥物產品，然後可以在牀邊給患者服用。

到目前為止，已有170多名患者使用我們目前和以前的候選產品治療了7種不同的疾病，一次給藥後的隨訪期超過11年。我們相信，在這些開發項目中觀察到的數據，再加上我們在基因和細胞療法的開發、製造和商業化方面的專業知識，使我們能夠為患有各種疾病的人提供潛在的根治療法。

我們目前正專注於我們的離體嚴重神經代謝性疾病的自體HSC基因治療方法和早期研究計劃。我們的主導計劃是OTL-200，它在歐盟、英國、冰島、列支敦士登和挪威以Libmeldy的品牌獲得批准，適用於符合條件的早發性異色性腦白質營養不良(MLD)患者。在計劃於2023年第二季度舉行的多學科BLA前會議結果出來之前，我們預計可能會在2023年年中提交BLA。

我們的產品組合包括商業階段的產品和研發階段的候選產品。我們相信我們使用慢病毒載體對造血幹細胞進行基因修飾的方法具有廣泛的適用性，適用於大量的適應症。造血幹細胞分化為多種細胞類型的能力使我們能夠將基因修飾的細胞輸送到多種生理系統，包括中樞神經系統、免疫系統、紅細胞和血小板譜系，從而有可能糾正一系列疾病。通過利用植入骨髓的造血幹細胞固有的自我更新能力以及慢病毒載體實現修飾基因穩定整合到造血幹細胞染色體中的能力，我們的基因療法有可能在單次給藥後提供持久的效果。

我們針對的疾病影響到世界各地的患者，需要一個基礎設施在全球範圍內提供基因療法。為了滿足對我們批准的產品和仍在開發中的候選產品流水線的預期需求，我們正在利用我們現有的合同開發和製造組織網絡(CDMO)來生產慢病毒載體和藥物產品。此外，我們已經在英國倫敦建立了流程開發能力，並正在利用技術，使我們能夠在全球範圍內提供我們的基因療法。

我們基因修飾的造血幹細胞的冷凍保存是我們向全球患者提供潛在治癒基因療法的商業化戰略的關鍵組成部分，促進了本地治療和本地或跨境產品報銷。我們開發了一種冷凍保存的Libmeldy配方(OTL-200)，並正在收集使用冷凍保存配方治療的患者的支持性臨牀數據，以支持與我們註冊臨牀試驗中使用的新鮮細胞配方的分析可比性。我們所有早期候選產品的註冊試驗預計將使用冷凍保存配方進行。

除了OTL-105，這是我們與Pharming Group N.V.合作開發的用於潛在治療遺傳性血管性水腫(HAE)的候選產品，我們擁有所有候選臨牀產品的全球商業權，並計劃在全球主要市場(最初包括歐洲和美國)商業化我們的基因療法，條件是獲得這些司法管轄區必要的營銷批准。我們專注於部署商業基礎設施，將Libmeldy和我們的候選產品(如果獲得批准)提供給患者，並專注於與所有相關利益相關者密切合作，包括患者、護理人員、專科醫生和付款人，以確保我們的候選產品獲得儘可能廣泛的審批後准入。此外，在需要當地專業知識或我們沒有直接業務的國家，我們可能會依靠第三方在監管提交、疾病意識、患者識別和報銷方面提供協助。

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隨着我們繼續發展我們的投資組合，我們相信我們管理團隊的經驗和我們廣泛的學術關係是關鍵的戰略優勢。我們的管理團隊在罕見疾病以及基因和細胞療法的製造、臨牀前和臨牀開發以及商業化方面擁有豐富的經驗。此外，我們與世界各地領先的學術機構合作，這些機構是離體基於自體造血幹細胞的基因治療。我們計劃利用我們的內部專業知識以及我們與領先學術機構的關係，將我們領先的臨牀階段候選產品轉化為商業化產品，並繼續擴大我們的產品組合離體自體造血幹細胞基因治療產品。

我們的離體自體HSC 基因治療方法

我們的離體自體HSC 基因治療方法尋求將患者的自體HSCs轉化為基因修飾的細胞藥物產品來治療患者的疾病。HSC是一種自我更新的細胞，能夠分化為所有類型的血細胞，包括白細胞、紅細胞、血小板和組織駐留的巨噬細胞，其中包括中樞神經系統的小膠質細胞。造血幹細胞可以直接從需要全身麻醉劑的骨髓中獲得，也可以通過使用動員劑從患者的外周血液中獲得，動員劑是可以將骨髓中的造血幹細胞轉移到外周血中以便於收集的試劑。然後，收集的造血幹細胞被製造成插入缺失或有缺陷的基因的功能副本。通過將基因修飾的造血幹細胞送回患者，我們尋求利用造血幹細胞的自我更新能力，以實現單次給藥後的持久效果，正如我們的商業和開發計劃所看到的那樣。由於這些細胞被人體識別為患者自己的細胞，使用捐贈者細胞的風險可能會降低。此外，造血幹細胞分化為多種不同細胞類型的能力有可能將基因修飾的細胞輸送到不同的生理系統，並允許糾正一系列不同的疾病。

造血幹細胞移植或HSCT的臨牀驗證已經存在，HSCT是一種治療患有遺傳病的患者的方法，該方法由健康的捐贈者個人捐贈的HSCs，從而使用包含目標基因的功能副本的HSCs。然而，這種方法有很大的侷限性，包括難以找到合適的基因匹配的捐贈者，以及移植物抗宿主病、與移植相關的排斥反應以及這些和其他併發症的死亡率，因此通常只提供有限的基礎。此外，轉基因細胞可以在超生理水平表達酶活性，我們相信這有可能克服HSCT(酶表達通常限於正常水平)在治療某些神經代謝疾病方面的侷限性，並在不可逆變性發生之前改善神經細胞的代謝校正。我們的方法旨在解決HSCT的這些重大限制。

在我們的一位科學顧問進行的臨牀前研究中，該研究發表在美利堅合眾國國家科學院院刊，或PNAS，基因修飾的造血幹細胞亞羣已經證明有可能跨越血腦屏障，以小膠質細胞的形式移植到大腦中，並在中樞神經系統表達基因和蛋白質，這是我們的造血幹細胞基因治療方法所針對的重要生理系統之一。發佈於PNAS在研究期間拍攝的圖像顯示了靜脈注射HSCs的小鼠大腦的橫截面，HSCs是使用攜帶綠色熒光蛋白的慢病毒載體進行基因改造的。在整個大腦中觀察到的GFP表達表明，基因修飾的HSC具有跨越血腦屏障、植入大腦並在整個大腦中表達功能蛋白的潛力，從而潛在地解決了一系列影響中樞神經系統的疾病。例如，Libmeldy(OTL-200)利用同樣的作用機制來傳遞基因修飾的HSCs，這種細胞可以跨越血腦屏障，並傳遞一種可以防止神經元退化的治療性基因。研究表明，靜脈注射轉GFP編碼載體的HSCs後，GFP在小鼠腦內廣泛分佈和表達。

關於Libmeldy（OTL-200）和我們的每一個候選產品，我們的 離體基因治療方法利用自失活或SIN慢病毒載體，將缺失或有缺陷基因的功能性拷貝通過免疫調節劑引入患者的自體HSC中。 離體這一過程被稱為轉導，導致細胞藥物產品，然後可以重新引入患者體內。與一些其他病毒載體如腺相關病毒或AAV載體不同，慢病毒載體整合到患者HSC的染色體中。我們相信這使我們能夠實現功能基因穩定整合到HSC中，並且可以在單次給予基因治療後通過基因修飾的HSC及其後代持久表達靶蛋白。相反，由於AAV載體很少整合到基因組中，因此當細胞分裂時，轉基因不會傳遞給所有後代，導致轉基因在頻繁分裂的細胞如HSC中快速稀釋和損失。關於免疫原性，因為 體內當AAV的遞送使載體與免疫系統直接接觸並且大多數個體對一種或多種類型的AAV載體具有某種類型的預先存在的免疫力（包括中和抗體）時，進入的載體可以被患者的免疫系統完全滅活。此外，已經有報道稱，AAV的某些高劑量應用已經導致急性和嚴重的先天性免疫應答，這些應答已經證明是致命的。與 離體然而，在遞送時，載體不直接引入體內，

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載體元件在實驗室中被洗掉，使得幾乎沒有載體元件留在免疫系統中。我們的HSC基因療法和候選產品都是由 離體.

用於腺苷脱氨酶嚴重聯合免疫缺陷症（ADA-SCID）的Strimvelis是我們產品組合中唯一基於γ逆轉錄病毒載體的基因療法。於2022年3月，我們宣佈將終止對Strimvelis的投資，並尋求替代方案。

下圖説明瞭我們轉化患者自體HSC的方法的步驟 離體轉化為治療產品。

使用我們的候選產品進行的初始臨牀試驗使用了新鮮的產品配方，導致製劑的有效期有限。我們銷售Libmeldy（OTL-200），並計劃在獲得批准的情況下，以冷凍保存產品配方銷售我們目前和未來的任何候選產品，該產品旨在延長藥品的保質期，並將藥品運送到專業治療中心，使患者能夠在離家更近的地方接受治療，同時利用更集中的製造。冷凍保存還允許我們在將轉基因HSC引入患者之前對它們進行一些質量控制測試。

此外，我們的某些臨牀階段候選產品已在註冊試驗中使用從患者骨髓中提取的HSC衍生的藥物產品進行了評估。為了優化我們的潛在產品標籤和我們可能能夠治療的患者數量，作為此類候選產品的任何BLA或MAA提交的一部分，我們計劃證明使用患者外周血來源的HSC生產的製劑與使用患者骨髓來源的HSC生產的製劑之間的可比性。如果使用學術中心生產的載體和/或製劑進行臨牀試驗，我們計劃證明我們的第三方商業CDMO生產的載體和/或製劑與此類學術中心生產的載體和製劑之間的可比性。

我們目前專注於使用我們的 離體自體HSC 基因治療方法在兩個治療疾病領域：神經退行性疾病和免疫性疾病。我們還有一個專注於β地中海貧血（TDT）的項目，這是一種血液疾病，但目前對該項目的新投資有限。臨牀試驗數據表明， 離體自體HSC 基因療法有可能提供總體上耐受良好、可持續和優於這些領域疾病現有護理標準的結果。我們相信，我們可以將我們的方法應用於我們目前的目標適應症之外，以治療更廣泛的疾病。

我們的戰略

我們正在打造一家領先的、全球性的、完全整合的基因治療公司，專注於改變受嚴重疾病影響的人們的生活。為實現這一目標，我們正在採取以下戰略：

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我們的管道

我們的產品線涵蓋多個治療領域，這些領域的兒童、家庭和護理人員的疾病負擔巨大，目前的治療選擇有限或不存在。

我們的自體基因治療候選產品的性質排除了在健康志願者中進行I期安全性研究。此外，考慮到我們的候選產品預期治療的適應症，這些適應症通常在不治療的情況下是致命的，並且是具有高度未滿足的醫療需求的罕見適應症，我們認為我們的臨牀項目通常有資格基於一項關鍵研究進行註冊，考慮到有關隨機化，雙盲和安慰劑對照的臨牀試驗，基因療法用於這些適應症。在本年度報告中，我們將探索性研究（有時稱為I期或I/II期臨牀試驗）稱為概念驗證試驗，將確證性療效和安全性研究（有時稱為II/III期或III期臨牀試驗或關鍵試驗）稱為支持向適用監管機構提交潛在上市申請的確證性療效和安全性研究，作為註冊審判。

神經退行性疾病

基因治療在MLD中的應用

疾病概述

MLD是一種罕見的危及生命的人體代謝系統遺傳病，在世界大多數地區，大約每10萬名活產兒中就有一名發生。據報道，在血緣關係較高的地區，如土耳其和中東，發病率較高。MLD是由芳基硫酸酯酶-A基因突變引起的，這種突變導致硫脂在大腦和身體的其他部位積累，包括肝臟、膽汁、腎臟和/或脾。隨着時間的推移，神經系統會受到損害，導致運動、行為和認知等神經問題

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退化、嚴重痙攣和癲癇發作。MLD患者逐漸喪失移動、説話、吞嚥、進食和看東西的能力。在嬰兒晚期，青少年患者發病5年後的死亡率估計為50%，10年時死亡率為44%。

當前治療方法的侷限性

在歐洲批准LibMeldy(OTL-200)之前，沒有有效的治療方法或批准的治療MLD的方法。姑息治療的選擇包括治療癲癇和疼痛的藥物、抗生素和鎮靜劑，以及當患者在沒有幫助的情況下無法再進食時，進行物理治療、水療和管喂或胃造瘻術。姑息治療解決了MLD的症狀，但不能減緩或逆轉潛在疾病的進展。HSCT在阻止疾病進展方面的療效有限且多變，因此，HSCT不被認為是治療這種疾病的標準。鑑於疾病的嚴重性和缺乏有效的治療，MLD患者、他們的照顧者和家人以及醫療保健系統都面臨着沉重的負擔。

我們的治療MLD的溶液，Libmeldy(OTL-200)

OTL-200是一種一次性療法，旨在糾正MLD的潛在遺傳原因，為符合條件的患者提供在未經治療的患者表現出嚴重運動和認知障礙的年齡時，對認知發展和運動功能維持產生長期積極影響的潛力。使用OTL-200，選擇患者自己的造血幹細胞，並使用慢病毒載體將ARSA基因的功能副本插入到造血幹細胞的基因組中，然後將這些轉基因細胞注入患者體內。基因修飾的HSCs能夠跨越血腦屏障遷移到腦內，植入並表達功能酶，有可能通過單一治療持久糾正潛在的疾病。

我們通過與葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權開發有限公司或葛蘭素史克共同簽署的資產購買和許可協議，獲得了這一計劃的全球權利。該項目的臨牀試驗是在葛蘭素史克贊助的臨牀試驗授權下進行的，該授權於2018年第三季度移交給我們。

利培酮在歐洲被批准為孤兒藥物

2020年12月，歐盟委員會批准了LibMeldy(OTL-200)的完整或標準營銷授權(自體CD34+細胞富集羣，包含轉化的造血幹細胞和祖細胞離體使用編碼人類的慢病毒載體芳基硫酸酯酶-A (ARSA)基因)用於治療早發性MLD，其特徵是ARSA基因的雙等位突變導致以下兒童的ARSA酶活性降低：(I)嬰兒晚期或少年早期，沒有疾病的臨牀表現，或(Ii)早期少年，疾病的早期臨牀表現，他們仍然有獨立行走的能力，在認知能力下降之前。

Libmeldy已獲得EMA指定的治療MLD的孤兒藥物，在批准時，孤兒藥物狀態保持不變。作為上市後的承諾，我們將繼續對臨牀開發計劃中的患者進行長達15年的跟蹤，並將在商定的時間點向監管機構提交數據，以進一步確定Libmeldy的長期有效性和安全性，特別是在早期有症狀的早期青少年人羣中。

數據支持LibMeldy的臨牀特徵

歐盟委員會(EC)的批准得到了Libmeldy在症狀前期和早期發作的MLD患者中的臨牀研究的支持。早發性MLD包括傳統上被稱為晚嬰或Li和早幼病或EJ的疾病變體。

支持EC批准的臨牀療效是基於對29名早發性MLD患者的綜合分析結果，這些患者都接受了Libmeldy的治療：

對35名早發性MLD患者的臨牀安全性進行了評估：

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共同主端點

綜合療效分析的共同主要終點是粗大運動功能測量，或GMFM，總分和ARSA活動，均在治療後兩年進行評估。這項分析的結果表明，在大多數患者中，單次靜脈注射利必利對改善早發性MLD的病程是有效的。

與年齡和疾病亞型匹配的未經治療的患者相比，有症狀前的Li和接受利必利治療的EJ患者在治療後兩年和三年的運動功能惡化程度顯著低於年齡和疾病亞型匹配的未治療患者(p≤0.008)。經治療的有症狀前期的Li患者與年齡匹配的未治療的Li患者的平均差異在第2年為71.0%，第3年為79.8%。同樣，經治療的有症狀的EJ患者與年齡匹配的未治療的EJ患者的平均差異在第2年為52.4%，第3年為74.9%。儘管沒有統計學意義，但已治療的早期症狀EJ患者與年齡匹配的未治療EJ患者之間的GMFM總分也有顯著差異(第2年為28.7%；P=0.350；第3年為43.9%；P=0.054)。

兩組患者治療後2年外周血單個核細胞ARSA活性較治療前顯著升高(20.0倍；P

綜合數據分析時，所有接受治療的Li患者均存活，治療後隨訪時間最長為7.5年；13例接受治療的EJ患者中，有10例存活，治療後隨訪時間最長為6.5年。目前還沒有使用Libmeldy治療的患者與治療相關的死亡報告。

關鍵次要終端

對於服用利必利治療後出現早期症狀的EJ患者，當這些患者在進入疾病的快速進展期之前接受治療(智商≥85和粗大運動功能分類，或≤1)時，對運動發育顯示出有意義的影響。到發病4年後，估計有62.5%的經過治療的早期症狀EJ MLD患者存活下來，並在沒有支撐的情況下保持了活動和坐着的能力，相比之下，未經治療的早期症狀EJ MLD患者的這一比例為26.3%，這表明使用Libmeldy治療後疾病進展有所延遲。

以智商/發育商(IQ/DQ)定量衡量認知和語言能力的次要療效終點在接受治療的Li亞組中發現，在整個隨訪期間，15名接受評估的患者中有12名智商/DQ相當穩定，在正常範圍內(IQ/DQ評分為15分+/-SD)。除兩名患者(即一名症狀前和一名早期症狀)外，所有患者在14名未經治療的對照Li患者均表現出嚴重認知障礙的年齡時，仍高於嚴重精神殘疾的閾值(IQ/DQ>55)，其定義為IQ/DQ低於55並接近於零。在10名存活的EJ患者中，所有4名症狀前患者和6名早期症狀患者中的4名在整個隨訪過程中智商/DQ均正常。相比之下，在12名未經治療的EJ患者中，有11人在隨訪期間顯示出嚴重的認知障礙。

冷凍保存藥物製劑的臨牀試驗

在意大利米蘭，OTL-200的冷凍配方正在對有症狀前的Li或症狀前到症狀早期的EJ的兒科患者的臨牀試驗中進行研究。

這項臨牀試驗的主要目標是評估冷凍保存的OTL-200製劑在早發性MLD患者中的安全性和有效性，以患者血細胞中大運動功能和ARSA活性水平的改善以及總存活率來衡量。這項臨牀試驗的次要目標包括通過智商評估認知功能。

在2017年4月至2020年4月期間，有10名患者在這項試驗中接受治療。數據，包括這10名患者中的6名，在2021年的世界研討會上公佈。截至2019年11月，隨訪持續時間的中位數為0.87年。給藥在所有患者中普遍耐受性良好，對於那些在治療後有足夠隨訪的患者，已有初步證據表明，外周血中的ARSA活性已植入並恢復到生理上水平，腦脊液或腦脊液中的ARSA活性恢復到正常水平。在接受新鮮製劑治療的患者之間，短期安全概況是可比的。

支持LibMeldy安全配置文件的數據

對35例MLD患者進行了利必利的安全性評價。

在綜合安全性數據集中，包括29名接受新鮮(研究)製劑治療的患者，隨訪時間的中位數為4.51年。3名患者死亡，26名患者仍處於隨訪期。使用冷凍保存(商業)製劑治療的6名患者的中位隨訪期為0.87年。

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所有接受治療的Li患者均存活，治療後隨訪時間最長為7.5年；13例接受治療的EJ患者中，10例存活，治療後隨訪時間最長為6.5年。目前還沒有使用Libmeldy治療的患者與治療相關的死亡報告。

Libmeldy最常見的不良反應是存在抗ARSA抗體，即AAA。35例患者中有4例觀察到5個AAA事件，且與治療有關。抗體滴度一般較低，可自發或在短程利妥昔單抗治療後自行消退。在所有AAA試驗陽性的患者中，治療後外周血或骨髓細胞亞羣的ARSA活性和腦脊液中的ARSA活性均未見負面影響。在任何報告AAA的受試者中，都沒有觀察到對臨牀療效或安全結果的影響。除了與基因治療相關的風險外，在使用Libmeldy治療之前，還會進行其他醫療幹預，即骨髓採集或外周血動員和分離，然後是清髓性調節，這本身就有風險。在臨牀研究期間，這些幹預措施的安全性與已知的安全性和耐受性是一致的。

在2010年4月至2020年4月期間，共有39名患者作為臨牀開發計劃的一部分接受了治療。2023年世界研討會上公佈了一項綜合數據分析，將39名接受治療的患者與自然歷史研究隊列進行了比較。與之前發表的結果(Fumagalli等人《柳葉刀》2022)一致，這些結果結合了最初的29名受試者和評估冷凍製劑的研究中的10名接受治療的患者，並進行了更長的隨訪期(中位數6.15年，最長11.03年)，顯示出對症狀前的Li和EJ以及早期症狀的EJ MLD的ARCEL持續有利的益處-風險曲線。ARSA-CEL一般耐受性良好，沒有治療相關的SAE或治療相關的死亡。

有關更多詳細信息，請參閲LibMeldy的產品特性摘要或SmPC。

OTL-200在美國的發展

OTL-200已獲得治療MLD的孤兒藥物指定以及罕見兒科疾病指定。2020年底，FDA批准了我們在美國使用OTL-200的IND申請，2021年1月，FDA批准了再生醫學高級療法或RMAT，指定為OTL-200。根據從FDA收到的反饋，我們正在準備使用現有OTL-200患者的數據，為無症狀、早發性MLD患者的OTL-200提交BLA，預計將於2023年年中進行。這一方法和時間表取決於在計劃於2023年第二季度與FDA舉行的BLA前會議之前成功完成剩餘活動。

MPS-IH的基因治療

疾病概述

I型粘多糖病是一種溶酶體儲存性疾病，由溶酶體酶α-L艾杜糖苷酶或IDUA缺乏引起。IDUA的遺傳缺陷是MPS-I的原因。在沒有治療的情況下，這種嚴重疾病的臨牀表現包括骨骼異常和嚴重的骨科表現，肝脾腫大，神經發育下降，視力和聽力障礙，心血管和呼吸系統問題，導致兒童早期死亡。IDUA缺乏可導致廣泛的臨牀嚴重性，有三個主要臨牀實體：(1)Hurler，或MPS-IH，(2)Scheie，或MPS-IS(3)和Hurler-Scheie，或MPS-IH/S，綜合徵。MPS-IH是MPS-I最嚴重的形式。

診斷MPS-IH的中位年齡為12個月，大多數受影響的兒童在18個月之前被診斷出來。受MPS-IH影響的嬰兒在出生時可能看起來正常，但在出生後的頭六個月會發展成脊柱後凸、腹股溝或臍疝等症狀，在生命的頭幾年發展出特有的體型。

MPS-I的發病率約為每100,000名活產兒中就有一名。大約60%的出生時患有MPS-I的兒童患有MPS-IH。

當前治療方法的侷限性

異基因HSCT，或allo-HSCT，通常伴隨着移植前和移植圍術期的酶替代治療，從診斷到植入，已被確立為MPS-IH患者認知功能保留的標準護理。將allo-HSCT作為MPS-IH患者護理標準的建議得到了歐洲血液和骨髓移植學會以及美國移植和細胞治療學會的認可。

儘管異基因HSCT在治療算法中的地位已經確立，但它可能會導致異基因反應併發症，包括移植物抗宿主疾病或死亡，特別是當移植物供者和受者之間的匹配程度較差時。此外，那些接受治療的人仍然有很大的疾病負擔，即使在生命早期接受治療，包括嚴重的

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衰弱的認知、神經、生長、骨科、心臟、呼吸和眼科表現，所有這些都是在造血幹細胞移植後的長期隨訪中報告的。

我們治療MPS-IH的OTL-203溶液

體外實驗與目前的治療相比，旨在糾正患者遺傳缺陷的自體HSC基因治療策略可以代表對MPS-I，特別是MPS-IH的治療的顯著改善，MPS-IH是最嚴重和最普遍的表型，具有最高的未滿足的醫療需求。

OTL-203是一種單一給藥的基因治療產品候選產品，由自體CD34+濃縮的HSPC組成，來自動員的外周血，經基因改造離體與編碼IDUA互補DNA或cDNA的慢病毒載體連接。它正在被開發為一種冷凍保存的配方。體外實驗自體基因療法，如OTL-203，旨在通過添加功能基因來糾正患者自身及其後代的HSCs的遺傳缺陷。OTL-203作用機制，或MOA，通過恢復外周和中央身體隔室的酶促IDUA表達以及恢復中樞神經系統(CNS)的小膠質細胞動態平衡來解決疾病的病理生理學問題，以提供神經保護作用，以對抗糖胺聚糖或GAG在受影響細胞中積聚的神經毒性效應。

MPS-IH表現的長期持續糾正是通過局部分泌功能性IDUA酶實現的，這有助於GAG的有效清除。這種MOA是基於IDUA酶的局部釋放，這些IDUA酶來自含有功能性拷貝的轉基因細胞IDUA基因進入細胞外空間，而細胞外空間又被相鄰的細胞佔據，這一過程被稱為“交叉校正”。動物模型表明，轉基因細胞能夠穿越血腦屏障，並在中樞神經系統內提供交叉糾正。將這些細胞植入中樞神經系統，可產生單核細胞來源的小膠質細胞樣細胞，分泌功能性IDUA酶，該酶通過交叉矯正被神經元和神經膠質細胞攝取。

OTL-203與allo-HSCT的一個不同之處在於，在非臨牀和臨牀環境中，轉導的自體細胞能夠在外周隔室產生超生理學水平的IDUA酶，而在中央隔室產生IDUA水平升高。這種差異可能是重要的，因為多變量分析一致地發現，HSCT後IDUA水平較高是預測多種器官系統(包括骨骼、眼科、心臟、聽覺和呼吸系統)殘留疾病負擔較低的預後的指標。因此，假設在外周隔室中存在超生理學水平的IDUA酶可以通過增強交叉矯正過程來幫助克服allo-HSCT的侷限性，這是因為在難以到達的受保護的隔室(即腦)或無血管的隔室(即眼睛和關節組織)中能夠存在更多的可用的酶，並且能夠更好地清除難以到達的組織中的GAG。

此外，OTL-203有可能克服與當前護理標準相關的安全問題。與目前治療MPS-IH的標準的同種異體移植相比，OTL-203的自體性質與顯著降低移植相關的發病率和死亡率、避免移植物抗宿主(急性和慢性)和免疫介導的移植物排斥反應有關。

我們已經從Telethon基金會和San Raffaele醫院獲得了OTL-203的全球開發和商業化權利。

OTL-203已獲得EMA的孤兒藥物和Prime稱號，以及FDA的孤兒藥物稱號和治療MPS-I的罕見兒科疾病稱號。

正在進行的臨牀試驗

OTL-203目前正在意大利米蘭的San Raffaele醫院進行一項由學術贊助的正在進行的臨牀試驗，以確定概念的證據。這項研究是一項前瞻性、單劑量、單中心、非隨機、開放標籤研究，涉及8名確診為MPS-IH的患者單次服用OTL-203。這項研究完全是使用冷凍保存的OTL-203配方進行的。

在這項試驗中評估的患者包括治療時年齡從14個月到34個月的兒科MPS-IH患者，並將在概念驗證研究的背景下在治療後至少跟蹤5年，然後繼續在長期跟蹤研究中進行評估。

2022年9月，我們宣佈了在聖拉斐爾醫院進行的學術贊助臨牀試驗的中期臨牀結果。對於本報告對所有患者的最後一次隨訪(範圍：24個月至36個月)，支持臨牀概念驗證的中期數據表明，OTL-203的治療總體上耐受性良好，安全性與所選的調節方案一致。 IDUA抗體在基因治療前存在是由於

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所有患者在治療後3個月內均未見ERT。此外，在任何接受基因治療的患者至少三週前停止了ERT，沒有患者在治療後重新開始ERT。

2022年12月，我們從FDA獲得了OTL-203的IND許可， 這使我們能夠在MPS-IH中發起一項全球註冊研究。我們計劃在2023年下半年啟動這項研究，該研究將包括美國和歐洲的中心。

這項研究將是一項多中心、隨機、主動對照的臨牀試驗，旨在與異基因造血幹細胞移植的標準護理相比，評估OTL-203在MPS-IH患者中的有效性和安全性。符合研究納入標準的40名確診為MPS-IH的患者將被隨機1：1接受OTL-203或異基因造血幹細胞移植。這項研究旨在證明OTL-203相對於allo-HSCT的優越性。

MPS-IIIA的基因治療

疾病概述

MPS-IIIA，也被稱為Sanfilippo綜合徵A型，是一種威脅生命的代謝性疾病，導致糖胺多糖在細胞、組織和器官中積聚，特別是在大腦中。在出生後的第一年內，MPS-IIIA和MPS-IIIB患者開始經歷進行性神經發育延遲和下降，包括語言延遲和最終語言喪失、行為障礙和潛在的嚴重痴呆症。最終，大多數患有MPS-IIIA的患者進展為植物人狀態。MPS-IIIA患者的預期壽命在10到25歲之間。

目前估計，MPS-IIIA的發病率為每年100,000名活產兒中就有一名。

當前治療方法的侷限性

目前，對於MPS-IIIA還沒有有效的治療方法或批准的治療方法。姑息治療的選擇包括治療癲癇和疼痛的藥物、抗生素和鎮靜劑，以及當患者在沒有幫助的情況下無法再進食時，進行物理治療、水療和管喂或胃造瘻術。姑息治療解決了MPS-IIIA的症狀，但不能減緩或逆轉潛在疾病的進展。系統性ERT不是一種被批准的治療方案，HSCT也不被認為是治療這些疾病的有效方案。症狀的嚴重性和缺乏有效的治療選擇來管理這些症狀是MPS-IIIA患者、他們的照顧者、家人和醫療系統的重大負擔。

我們的解決方案，用於治療MPS-IIIA的OTL-201

我們正在開發OTL-201作為離體 自體HSC基因治療MPS-IIIA我們相信在老鼠身上進行的臨牀前研究表明離體自體基因治療有可能解決MPS-IIIA的神經學表現。我們已經從曼徹斯特大學獲得了OTL-201的全球開發權和商業化權利。

OTL-201已獲得EMA和FDA指定的治療MPS-IIIA的孤兒藥物，並已獲得FDA指定的罕見兒科疾病。

MPS-IIIA中的概念證明試驗

我們支持一項治療MPS-IIIA的概念驗證試驗，該試驗於2020年1月開始登記。這項試驗由皇家曼徹斯特兒童醫院進行，曼徹斯特大學NHS基金會信託基金贊助，於2021年完成登記，第五名患者於2021年9月接受治療。

概念驗證試驗的早期臨牀結果，包括第一個神經認知結果，已在2022年12月的美國血液學會(ASH)年會和2023年2月的世界研討會上公佈。這些數據包括從9個月到24個月的隨訪，顯示出強勁、迅速、持續、多譜系的轉基因細胞植入。在白細胞、血漿和腦脊液中可見SGSH酶的超生理學水平，並在所有隔室中觀察到底物(糖胺聚糖，GAGS)的迅速和還原。

早期的神經認知結果也表明，自從接受OTL-201以來，五分之四的患者表現出與健康兒童的發展一致的認知技能的獲得。最後一位年齡最大的患者自治療以來一直保持着這種正常的認知發展，儘管達到了自然病史患者的認知能力下降的年齡段，顯示出比這個參照者有所改善。另有3名患者目前在治療後9至18個月處於正常發育商(DQ)範圍內，但需要更長的隨訪時間來評估結果。

在最初的研究人羣中，OTL-201的治療總體上耐受性良好。在迄今報告的6個嚴重不良事件(SAE)中，4個被確定是由於條件作用或白細胞分離，1個與背景有關

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疾病。一名患者將血小板移植推遲到治療後第52天，可能是因為在輸液前後感染了鉅細胞病毒。

FTD中的研究計劃

疾病概述

額顳痴呆，或稱FTD，是65歲以下人羣中僅次於阿爾茨海默病的第二大痴呆症原因。FTD是由於大腦額葉和顳葉的萎縮所致。該病表現為行為和個性的進行性變化，最初表現為社交和個人互動能力下降、抑鬱、冷漠、情緒遲鈍、去抑制和語言障礙等症狀，然後發展到後期的一般認知障礙。在約5%的患者中，FTD是由編碼原顆粒或GRN的基因的一個副本(單倍體不足)突變引起的。GRN是一種神經營養、抗炎因子，由大腦中稱為小膠質細胞的特殊細胞產生和分泌。小膠質細胞產生的GRN可以被鄰近的神經元攝取，幫助它們保持健康和功能。由於GRN-FTD患者的細胞不能產生足夠的GRN，腦部炎症會隨着時間的推移而發展，神經元會逐漸功能障礙，直到最終死亡，導致大腦萎縮和上述症狀。

我們認為，目前在歐洲和美國有多達2500人受到GRN-FTD的影響，每年約有800例新病例。

當前治療方法的侷限性

目前還沒有治療FTD的方法，死亡發生在發病後六到九年。

我們的解決方案，OTL-204，用於治療FTD

OTL-204是一種離體 正在開發的自體HSC基因治療正在開發中，以用產生和分泌正確數量的GRN的轉基因小膠質細胞取代GRN-FTD患者大腦中有缺陷的小膠質細胞。這些細胞是從患者身上收集的HSCs自然發育而來的，並通過使用攜帶GRN基因功能副本的病毒載體進行修改。當它們被注入患者體內時，轉基因的HSCs自然到達大腦，成為常駐的小膠質細胞。OTL-204正在與意大利帕多瓦大學的亞歷山德拉·比菲教授合作開發。作為合作的一部分，我們發起了與帕多瓦大學的贊助研究協議，並獲得了波士頓兒童醫院開發和獨家許可該項目的獨家選擇權。

OTL-204的臨牀前研究進展

初步體外培養2020年獲得的數據表明，可以有效地轉導人類細胞系和小鼠HSCs來產生GRN。GRN隨後在培養基中分泌，並可被其他類型的細胞吸收，這些細胞本身不產生GRN。

初步體內來自臨牀前概念驗證研究的數據顯示，在一種新啟動子的控制下，用表達prograin的LV轉導小鼠GRN-/-HSPC，能夠移植和重新填充FTD小鼠的腦髓室，並局部傳遞GRN酶。

免疫性疾病

NOD2-Crohn病的研究計劃

疾病概述

克羅恩病，或CD，是炎症性腸病(IBD)的一種形式，是一種由針對腸道細菌的失控和慢性炎症過程引起的影響胃腸道的疾病。已知許多基因的突變會增加CD的易感性，其中NOD2基因(核苷酸結合寡聚化結構域包含蛋白2)是已知的最常見的遺傳因素，20-40%的克羅恩患者攜帶突變導致NOD2活性缺陷。NOD2編碼一種細胞受體，通過識別細菌肽(MDP)和誘導促炎免疫反應來控制巨噬細胞等天然免疫細胞對細菌的清除。NOD2缺乏會在胃腸道感染期間損害對穿透腸道的細菌的檢測和清除，在以腸道肉芽腫為特徵的腸道組織內造成不受控制的複發性炎症。這會導致慢性腹痛、腹瀉、體重減輕、疲勞、營養不良等反覆出現的臨牀症狀，對一些患者來説，更嚴重的腸道損傷需要手術切除。NOD2-CD患者通常表現出更嚴重的症狀，據報道對現有療法更難治。

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與我們的其他適應症相比，CD的發病率很高，估計在歐洲和北美每百萬人中有100到200名患者。流行病學研究表明，導致功能缺陷的NOD2基因變異與所有CD病例中7%至10%有關，在美國和歐洲，多達20萬名患者帶有兩個NOD2突變等位基因。

當前治療方法的侷限性

目前對克羅恩病的臨牀治療包括使用免疫抑制藥物、生物製劑如抗腫瘤壞死因子、類固醇和手術切除。目前尚無治療克羅恩病的良方，長期有效的治療選擇有限。幾項臨牀試驗已經評估了自體造血幹細胞移植治療克羅恩病的效果，儘管成功有限。仍然需要針對克羅恩病的根本原因的治療方式，以實現症狀的有效改善和疾病的緩解。

我們治療NOD2-CD的OTL-104溶液

我們正在開發OTL-104，以評估其作為一種離體 單次給藥治療NOD2-CD患者的自體HSC基因治療由於NOD2-CD的發病機制與造血系統的細胞功能有關，離體因此，自體HSC基因治療可用於恢復胃腸道內組織駐留巨噬細胞等免疫細胞的NOD2功能。我們的OTL-104計劃旨在通過慢病毒轉導患者自己的血液或骨髓來源的HSCs將NOD2基因引入到造血系統的細胞中，然後將基因修飾的細胞重新注入患者體內。在異基因移植環境中的臨牀觀察支持OTL-104的科學原理和作用模式，其中HSCT導致克羅恩病和其他單基因形式的IBD的臨牀逆轉。我們在美國和其他司法管轄區擁有專利申請，並擁有與OTL-104計劃相關的所有其他知識產權。

OTL-104的臨牀前研究進展

OTL-104的臨牀前工作表明，恢復小鼠和人類幹細胞中NOD2基因的表達可以挽救對MDP有缺陷的髓系免疫反應。原代人類髓系細胞中NOD2缺陷的炎症功能可以通過慢病毒和基因編輯方法恢復。設計了OTL-104慢病毒載體，在CathepsinG/CFES嵌合啟動子下表達NOD2，以實現髓系定向轉基因表達。評價該方法安全性的臨牀前研究表明，NOD2-LV基因修飾人CD34+幹細胞與小鼠世系陰性幹細胞分別移植到NSG或NOD2-KO小鼠體內後，不影響HSC的植入或免疫亞羣的發育和分化。NOD2-LV基因修飾的小鼠幹細胞移植進一步證明，HSC來源的細胞可以有效地遷移和重建腸道組織的髓系細胞室，恢復NOD2表達在腸道內的正常生物分佈。

臨牀前概念驗證研究包括體內使用NOD2基因定義的克羅恩病患者的結腸炎疾病建模和非幹預性臨牀研究。我們已經產生了體內有證據表明，NOD2-KO小鼠的單核細胞功能缺陷可以通過OTL-104基因治療、恢復依賴NOD2的系統細胞因子反應和天然免疫細胞動員來糾正。離體，CD34分化為髓系細胞+從遺傳特徵為NOD2缺陷的CD患者外周血中獲得的細胞對MDP刺激不耐受，無法產生正常的細胞因子反應譜。LV轉導NOD2缺陷患者細胞使MDP誘導的細胞因子反應恢復到與CD34來源的單核細胞相當的水平+來自健康捐贈者的細胞，糾正了NOD2缺陷的表型。Orchard的OTL-104計劃目前正在進行IND/CTA-Enabling毒理學/生物分佈研究。

其他計劃

2022年3月，我們宣佈將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis、用於治療AS的OTL-103和用於治療X-CGD的OTL-102的替代品。

我們的未來應用離體自體造血幹細胞基因治療方法的探討

我們相信我們的多面手離體自體HSC基因治療方法有可能為患者提供跨越多種疾病的有前途的基因治療。儘管我們近期的重點是向患有上述幾種罕見疾病的患者提供我們的商業和臨牀階段的基因療法，但我們相信我們可以利用我們豐富的研究和開發經驗以及與學術機構的合作伙伴關係來識別我們目標領域的其他疾病，包括神經退行性疾病、免疫性疾病和血液疾病。離體與其他方法相比，基因治療的成功機率可能相對更高。我們的中長期戰略是在更多更大的適應症中利用我們的HSC基因治療方法，隨着計劃的進展尋求開發合作伙伴。

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朝診所走去。2021年已經建立的一個合作伙伴關係是我們與Pharming在OTL-105上的合作，如上所述。

我們的監管策略

我們的自體基因治療候選產品的性質排除了在健康志願者身上進行第一階段安全性研究的可能性。此外，考慮到我們的候選產品打算用於治療的適應症，這些適應症通常在不治療的情況下是致命的，而且是具有高度未得到滿足的醫療需求的罕見適應症，我們相信我們的臨牀計劃通常有資格根據一項關鍵研究進行註冊，因為這些適應症的基因治療進行隨機、雙盲和安慰劑對照臨牀試驗的生物倫理學考慮。FDA和EMA都提供了快速開發候選藥物產品的途徑，用於治療罕見疾病，特別是具有高度未得到滿足的醫療需求的危及生命的疾病。在相關監管機構對試驗設計、終點和臨牀數據進行審查後，這些候選藥物可能有資格在有限的患者羣體中進行一項或多項臨牀試驗後進行註冊。這些決定是基於適用的監管機構的科學判斷，這些決定在美國和歐盟可能有所不同。

在某些情況下，適用的監管機構可能要求我們進行分析研究或進行額外的臨牀試驗，以支持藥品的分析可比性，例如，通過證明使用來自患者動員的外周血的造血幹細胞生產的藥品和使用來自患者骨髓的造血幹細胞生產的藥品和/或冷凍保存的藥品和新鮮藥品的可比性來支持藥品的分析可比性。在本年度報告中，我們將這些臨牀試驗稱為支持性臨牀試驗。此外，我們的某些候選產品可能會在臨牀試驗中進行評估，其臨牀數據不打算與我們的註冊試驗的數據合併以供監管提交，但將提交給適用的監管機構以供參考。在本年度報告中，我們將這些試驗稱為附加臨牀試驗。此外，在某些情況下，患者可能沒有資格參加我們的臨牀試驗，並可能根據同情使用計劃或擴大准入計劃接受治療。我們預計，所有這些試驗的現有安全性和有效性結果將包括在我們可能提交的任何監管提交中，針對每個臨牀計劃的適用監管機構將確定現有數據是否足以支持監管提交。

製造業

我們針對的疾病影響到世界各地的患者。因此，我們正在實施計劃，以加強我們與CDMO的夥伴關係，並利用技術，使我們能夠在全球範圍內提供我們的基因療法。

擁有經驗豐富的CDMO的全球供應網絡

我們目前與經驗豐富的CDMO網絡合作，包括AGC Biologics S.p.A.(前身為MolMed S.p.A.)和牛津生物醫學公司，為我們的病媒和藥物產品提供服務，包括Libmeldy。我們已經與商業CDMO合作伙伴建立了關係，擁有滿足我們臨牀和現有以及預期的初步商業需求的資源和能力。我們的CDMO合作伙伴還為我們提供了使用他們最先進的製造技術的途徑。

製造效率和可擴展性

我們正在投資人力資本和先進的製造技術，用於基於HSC的自體離體基因療法。我們已經從葛蘭素史克獲得慢病毒載體穩定細胞系技術的許可，完成了轉導增強子篩選過程，在英國的Catapult Network設施建立了載體過程開發實驗室，並正在我們位於英國倫敦的全球總部建立細胞治療和分析開發能力。我們在積極探索和開發媒介和藥物產品製造的創新技術的同時，努力增進我們對產品和工藝的理解，以提高製造工藝的效率和可擴展性，最終目標是以較低的成本可靠地生產針對罕見疾病和更大適應症的高質量產品。例如，我們已經鑑定和驗證了幾種轉導增強化合物，以促進慢病毒載體進入HSCs，顯示載體需求減少了50%以上。我們將繼續投資於我們的員工，以支持我們管道產品的商業化和生命週期管理。

我們的基因治療方案的冷凍保存

基因修飾細胞的冷凍保存是我們為全球患者提供創新的、具有潛在療效的基因療法戰略的關鍵組成部分。我們已經開發了我們的OTL-200計劃的冷凍保存配方，並期望證明我們的冷凍保存配方與以前生產的新鮮配方具有可比性，以支持未來

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在美國和歐洲提交上市審批。我們在OTL-203和OTL-201中的計劃已經開始或將開始使用冷凍保存的配方。我們計劃建立冷凍保存的產品配方，作為我們未來所有候選基因治療的標準。

在冷凍保存過程中，患者的基因修飾的造血幹細胞被冷凍在極低的温度下，然後儲存起來，以便在將基因修飾的細胞重新引入患者之前進行質量控制測試和釋放。我們的低温保存配方預計具有數月至數年的保質期，使我們能夠潛在地將我們的產品和候選產品從幾個集中的製造設施分發到地理上分散的治療地點。我們最終將我們的候選產品分發到全球的能力將促進患者獲得治療方法，並減輕患者及其家人的後勤負擔。

商業運營

我們在2020年12月從歐盟委員會獲得全面或標準的上市批准後，推出了用於治療早發性MLD的Libmeldy(OTL-200)。我們已經與包括英國、意大利、德國和瑞典在內的幾個主要歐洲市場達成協議，為所有符合條件的MLD患者提供准入和報銷。此外，我們還在法國獲得了早期訪問計劃的續簽，根據該計劃，公司將為任何符合條件的MLD患者的治療獲得報銷。我們已經確認了來自市場的商業治療收入，包括報銷協議、早期准入機制、海外治療計劃和歐洲跨境(S2)路徑。根據FDA對OTL-200的批准，我們還計劃在美國建立商業運營和治療中心。

我們正在通過聘用在質量保證和合規、醫療教育、營銷、供應鏈、銷售、公共政策、患者服務、市場準入和產品報銷方面具有廣泛經驗的人員來建設我們的商業能力。我們將需要擴展這些能力，同時繼續實施適當的質量體系、合規政策、系統和程序以及內部系統和基礎設施，以支持我們的供應鏈，鑑定和培訓更多的治療中心，建立以患者為中心的計劃，教育醫療專業人員，並確保報銷。這些商業活動的時間和進行將取決於監管部門的批准，以及我們已經或未來可能與戰略合作伙伴達成的協議。

作為商業化進程的一部分，我們正在與醫療保健系統中的利益相關者進行討論，包括公共和私人付款人、患者權益倡導者和組織以及醫療保健提供者，以通過教育、新生兒篩查和診斷計劃更及時地識別患者，並探索新的支付模式，我們希望這些模式將使患者能夠更廣泛地接觸到患者。我們已經在歐洲、中東和美國啟動了十幾項新生兒篩查研究，其中六項正在積極進行篩查。迄今為止，在對全球約96,000名新生兒進行篩查後，已有3例經基因確認的MLD病例。其中一例已經進行了臨牀評估，並轉介使用Libmeldy進行治療，另外兩名最近發現的患者正在等待臨牀評估。

我們正在與歐洲國家和地區級別的支付當局就LibMeldy的進一步償還和准入進行談判。

知識產權和進入壁壘

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們業務的商業重要和專有方面，捍衞和執行我們的知識產權，對我們的專有技術和商業祕密保密，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。特別是，我們努力保護我們業務的專有方面，並制定我們認為對我們基因療法的開發和商業化非常重要的進入壁壘。例如，在適當的情況下，我們開發或獲得與我們的每個產品和候選產品相關的臨牀數據、專利、技術訣竅和商業祕密的獨家權利。然而，我們不擁有任何涵蓋LibMeldy或我們的任何主要候選產品的專利或專利申請。我們不能保證將從任何現有的專利申請或我們或我們的許可人未來可能提交的任何專利申請中頒發專利，也不能保證未來可能從此類專利申請中頒發的任何專利將在保護我們的產品和候選產品方面具有商業用途。此外，我們計劃依靠基於孤兒藥物排他性、數據排他性和市場排他性的監管保護。有關更多信息，請參閲“-政府法規”。

我們目前主要依靠專有技術和商業祕密保護我們或我們的許可方認為不符合或不適合專利保護的方面，包括Libmeldy、Strimvelis和我們的每一種候選產品的臨牀數據和生產信息。儘管如此，專有技術和商業祕密可能很難保護。儘管我們採取措施保護我們的專有技術、商業祕密和其他專有信息，包括限制進入我們的辦公場所和我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、顧問和潛在的合作者簽訂協議，但第三方可以獨立開發或

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類似的專有技術、商業祕密或專有信息或可能以其他方式獲得該等專有技術、商業祕密和其他專有信息或該等專有技術、商業祕密或其他專有信息可能以其他方式被知曉。此外，我們不能保證我們的保密協議將提供有意義的保護或不會被違反，而且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。因此，我們可能無法有意義地保護我們的專有技術、商業祕密和其他專有信息。

此外，關於專利保護，專利申請中尋求的覆蓋範圍在專利頒發之前可能會大幅縮小，即使在專利頒發之後，也可能對覆蓋範圍提出質疑。因此，我們不能保證我們的任何候選產品將受到保護或繼續受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

關於OTL-200，正如“許可協議”中詳細討論的那樣，根據我們與葛蘭素史克的資產購買和許可協議，或GSK協議以及研發協議，我們擁有獨家的、全球範圍的、可再許可的許可，包括來自OTL-200臨牀試驗的匿名患者級別數據和技術訣竅，包括與OTL-200相關的其他臨牀數據和生產信息。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們為我們的候選產品尋求專利保護的大多數國家，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，一項專利的期限可以通過調整專利期限來延長，以適應美國專利商標局(USPTO)造成的行政延遲，或者如果另一項專利的終止免責聲明的到期日更早，則可以縮短專利期限。此外，在美國，根據哈奇-瓦克斯曼修正案，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們獲得了涵蓋我們當前或未來候選產品之一的任何額外頒發的美國專利，並且該候選產品獲得了FDA的批准，我們預計將申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋該批准候選產品的專利期限。我們還希望在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，但不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長的評估，即使批准，他們也可能不同意我們對此類延長的適當長度的評估。

許可協議

葛蘭素史克資產購買和許可協議

2018年4月，我們簽訂了葛蘭素史克協議，根據協議，葛蘭素史克將其已批准和正在研究的罕見疾病基因療法組合移交給我們，其中包括Strimvelis和用於MLD的OTL-200等計劃。葛蘭素史克還同時向我們更新了他們與Telethon-OSR的研發協議。

根據葛蘭素史克協議，我們有一定的盡職義務來開發和推進某些收購的候選產品。例如，我們被要求盡最大努力在歐洲為MLD提交OTL-200的MAA，或在美國為MLD提交BLA，然後在其他司法管轄區使用商業上合理的努力提交MAA或BLA，並在這些司法管轄區營銷、銷售和推廣OTL-200。2020年12月，我們獲得了LibMeldy在歐盟以及英國、冰島、列支敦士登和挪威的完整或標準營銷授權。

我們還被要求以商業上合理的努力從FDA獲得某些項目的優先審查憑證或PRV，包括OTL-200，並將第一個這樣的PRV轉移到GSK。葛蘭素史克還有權以確定的價格收購此後授予我們的某些計劃的任何PRV。如果葛蘭素史克不對任何PRV行使這一選擇權，我們可以將PRV出售給第三方，並且必須與GSK平分超過指定銷售價格的任何收益。

根據GSK協議，我們還有義務支付與所獲得的基因治療計劃相關的不可退還的版税和里程碑式的付款。例如，對於LibMeldy，我們按十幾歲到二十五歲以下的百分比支付分級版税。這些欠GSK的特許權使用費是根據GSK計劃的各種許可協議欠其他第三方的特許權使用費之外的。總體而言，我們可能會在實現某些銷售里程碑時支付高達9000萬GB的里程碑付款。我們對OTL-200的版税義務可能會推遲一定的時間

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為優先安排可用資金以開發每一種產品的時間段。在生物仿製藥控制市場的情況下，我們的特許權使用費義務將按產品減少，並將於2048年4月到期。

一旦發生嚴重不良事件或SAE，我們可以終止GSK協議下的任何計劃的開發或商業化活動，如果我們認為此類計劃會對患者構成安全風險，以及在某些額外情況下。GSK可能會要求我們根據根據GSK協議從GSK獲得的知識產權授予第三方非獨家許可，如果我們嚴重違反我們的義務，即盡最大努力或商業上合理的努力(視情況而定)來開發和商業化收購的程序，並且未能在指定的時間段內製定和實施雙方同意的計劃來糾正此類重大違約行為。上述假設許可只會持續到我們糾正我們的重大違規行為，並且我們將被要求向GSK支付我們從第三方收到的與該許可相關的所有金額。

Telethon-OSR研發合作和許可協議

於2018年4月，就訂立葛蘭素史克協議，吾等與葛蘭素史克、Telethon Foundation及San Raffaele Hospital(統稱為Telethon-OSR)訂立創新契約，據此，吾等收購及承擔GSK根據與Telethon-OSR訂立的研發協議所擁有的所有權利及義務，以研究、開發及商業化離體針對某些項目的HSC基因治療，包括OTL-200和Strimvelis。

根據研發協議，Telethon-OSR根據某些知識產權向GSK授予了獨家、全球範圍內的可再許可許可，以進行開發和商業化離體治療ADA-SCID的基因治療產品。此外，Telethon-OSR還授予葛蘭素史克獨家選擇權，在某些知識產權下獲得獨家、可再許可的全球許可，以開發和商業化特定疾病開發計劃中的某些載體和基因治療產品，用於治療某些其他疾病，包括MLD。在我們簽訂創新協議時，葛蘭素史克已經在歐盟完成了用於ADA-SCID的Strimvelis的開發、推出和商業化，並行使了其獨家選擇權，獲得了Telethon-OSR對包括MLD在內的某些項目的獨家許可。根據GSK協議和創新契約，我們獲得了Strimvelis和GSK與ADA-SCID和MLD項目等相關的獨家許可。

根據研發協議，Telethon-OSR必須根據聯合指導委員會批准的開發計劃，使用商業上合理的努力來實施每個合作項目。對於我們已行使選擇權的那些計劃，我們必須使用商業上合理的努力，在歐盟和美國開發、獲得監管批准、推出和推廣所有許可產品，並以足以滿足商業需求的水平將此類產品商業化和製造。我們被要求盡最大努力續簽歐盟對Strimvelis的營銷授權，使患者能夠在適用法律允許的情況下，在聖拉斐爾醫院從全球所有轉診中心接受治療。我們負責與Strimvelis的持續開發以及根據研發協議行使選擇權的每個項目相關的成本和活動。

作為根據研發協議授予的許可證和選項的對價，我們必須在實現某些產品開發里程碑時向Telethon-OSR支付款項。我們有義務支付與產品開發里程碑相關的總計3100萬歐元的費用，這些里程碑涉及我們根據本協議行使選擇權的項目，包括OTL-200。此外，我們需要向Telethon-OSR支付按國家/地區許可產品年淨銷售額的中位數-個位數到低-兩位數的分級版税百分比，以及從協作計劃的任何特定第三方分許可方獲得的分許可收入的較低兩位數百分比。我們的許可使用費義務按許可產品和國家/地區終止，最遲發生在該國家/地區根據許可專利權提出的最後一項有效權利要求到期時、該許可產品在該國家/地區首次商業銷售10週年時以及在該國家/地區任何適用的監管排他性到期時，前提是，如果對許可產品的重大仿製藥或生物相似競爭達到一定的市場份額門檻百分比，我們的許可使用費義務將立即終止。

除非提前終止，否則研發協議將在以下情況下終止：(I)在該國家/地區有關該產品的所有付款義務到期時，按產品和國家/地區終止；(Ii)在世界上所有國家/地區的最後一種產品的所有付款義務到期時，全部終止；(Iii)當沒有載體或基因治療產品正在研究、開發或商業化時，按計劃終止。如果另一方有重大違約行為且未能在一定時間內糾正違約行為，則我們或Telethon-OSR均可全部終止或逐個項目終止研發協議。此外，我們或Telethon-OSR可以出於強制的安全原因終止參與合作計劃，如果另一方破產，則我們或Telethon-OSR可以終止研發協議。我們也可以在通知Telethon-OSR後，出於任何原因完全或逐個計劃地終止研發協議。

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牛津生物醫學許可和開發協議

2016年11月，我們與Oxford BioMedica(UK)Limited或Oxford BioMedica簽訂了許可和開發協議，或牛津發展協議，為ADA-SCID、MPS-IIIA和我們可能要求將其包括在牛津發展協議中的某些其他疾病開發基因療法，這些疾病稱為後續適應症。《牛津發展協議》曾多次修訂，最近一次是在2020年4月。

根據牛津發展協議，牛津生物醫藥公司根據某些知識產權授予我們獨家的全球許可，用於研究、開發和商業化離體用於治療ADA-SCID、MPS-IIIA和後續適應症的基因治療產品，除非此類許可是非排他性的，因為後續適應症的治療是牛津生物醫學公司授予的特定先前許可的主題。牛津生物醫藥公司還根據某些知識產權授予了我們非獨家的全球許可，用於研究、開發、商業化和製造離體用於治療ADA-SCID、MPS-IIIA和後續適應症以外的某些疾病的基因治療產品。根據《牛津發展協議》，牛津生物醫藥公司必須以商業上合理的努力開展經聯合指導委員會批准的合作計劃中規定的活動，我們對該合作計劃中規定的活動的某些費用負責。

作為根據協議授予的許可證的對價，我們向牛津生物醫藥公司發行了588,220股普通股。我們也有義務在實現某些里程碑時發行額外股本，據此，我們在2017年11月實現第一個里程碑時發行了150,826股普通股，並在2018年8月實現進一步里程碑時發行了150,826股普通股。於二零二零年四月，經修訂協議於二零二零年四月籤立後，第五個里程碑被視為已達標，本公司向牛津生物醫藥公司增發75,413股普通股。此外，我們有義務在2039年1月31日之前為授權產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比版税。在一國以同情方式使用許可產品的情況下，上述版税將按中位數至兩位數的百分比遞減，直至在該國獲得銷售授權後的第一次商業銷售。如果我們使用某種牛津生物醫學系統來產生穩定的細胞系，我們還需要向牛津生物醫學支付固定的月費。

除非提前終止，否則牛津發展協議將在不再向牛津生物醫學支付任何款項時到期。在通知牛津生物醫療公司後，我們可以終止合作計劃的執行，如果另一方在一定時間內未能糾正重大違約行為，任何一方都可以終止合作計劃或牛津發展協議的執行。如果另一方破產，任何一方也可以終止《牛津發展協議》。

Telethon-OSR許可協議

2019年5月，我們與Telethon-OSR簽署了一項許可協議，根據該協議，Telethon-OSR授予我們研究、開發、製造和商業化離體基於慢病毒的自體HSC基因治療產品，用於治療MPS-I，包括MPS IH。根據協議條款，Telethon-OSR有權獲得預付款，如果實現了某些開發、監管和商業里程碑，我們可能會被要求支付里程碑付款。此外，我們將被要求向Telethon-OSR支付授權產品年淨銷售額的中位數到低位數到兩位數的分級版税百分比。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈和迅速變化。雖然我們相信我們在基因治療方面的候選產品組合和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭。

我們不僅面臨來自基因治療公司的競爭，也面臨來自正在開發新的非基因治療方法或改進現有治療方法的公司的競爭。根據這些努力的成功程度，如果獲得批准，它們可能會增加我們的候選產品採用和成功的障礙。

我們目前意識到我們的產品和臨牀項目中存在以下競爭方法：

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我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。

政府監管

在美國，生物製品，包括基因治療產品，受到聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)和公共衞生服務法(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行管理。基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須經過FDA的審查。生物製品上市前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法律法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州立法機構、機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更多限制性法律和

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法規或對現有法律或法規的解釋，或聲稱我們的產品不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發流程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

IND是對FD&C法案的豁免，該法案允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的BLA標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

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在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。特別是，此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。

代表參與臨牀試驗的每個機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗計劃之前審查和批准該計劃，而且該委員會必須至少每年進行持續的審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會，或稱DSMB。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

有關臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗被用來從患者的治療中獲得更多的經驗

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適應症，特別是用於長期安全跟蹤。FDA通常建議贊助商 將伽瑪逆轉錄病毒和慢病毒載體以及轉座子成分等載體整合在一起的人類基因治療產品中，受試者觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的時間長達15年，包括至少五年的年度檢查，然後是十年的年度詢問，無論是親自或通過調查問卷。

FDA和EMA都為開發用於治療罕見疾病的候選藥物產品提供了快速途徑，特別是具有高度未得到滿足的醫療需求的危及生命的疾病。這些候選藥物可能有資格在有限患者羣體中進行單一臨牀試驗後進行註冊，有時被稱為1/2階段試驗，但在適用的監管機構審查試驗設計和主要終點後，該試驗可能被視為關鍵或註冊試驗。被視為關鍵試驗或註冊試驗的要求的確定取決於適用的監管機構的科學判斷，這些要求在美國和歐盟可能有所不同。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA、NIH和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物試驗或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可以隨時暫停臨牀試驗，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、純度和有效性而需要納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

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在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起六個月內完成優先審查的申請。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間做出‘’備案‘’的決定。審查過程和PDUFA目標日期可以延長，例如，如果BLA贊助商在審查週期內的任何時候提交了一份重要的新臨牀研究報告、對先前提交的研究的重大重新分析或其他重大修訂，則審查過程和PDUFA目標日期可能延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保該產品持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。在新冠肺炎大流行期間，阻止進行或完成設施或臨牀場所檢查的限制導致食品和藥物管理局推遲對營銷申請採取行動或發佈完整的回覆信。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

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如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了用於相同用途或適應症的相同生物製品的批准，而我們無法證明我們的產品在臨牀上優於先前批准的用於相同用途或適應症的藥物，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FD&C法案，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從在美國銷售此類藥物或生物製品中獲得。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物或生物製品獲得批准日期後獲得後續人類藥物或生物製品申請的優先審查，稱為優先審查憑證，或PRV。贊助商可以在提交其BLA之前請求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快開發和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。要有資格獲得快速通道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於

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產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動審查已獲得快速通道指定的產品的營銷申請部分。

根據FDA的突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受Fast Track計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

RMAT名稱

作為2016年12月頒佈的21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進有效的開發計劃，並加快對RMAT的審查，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMAT不包括僅根據《小靈通法案》第361條和21CFR第1271條規定的HCT/P。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。像FDA的其他一些加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。

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審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。我們目前依賴，並可能繼續依賴第三方生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品以及提供產品、配料和成分的實體，必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，將在現有的專營期基礎上增加6個月。這一為期六個月的排他性保護從其他排他性保護結束時開始，可能是在自願完成兒科研究的基礎上授予的，該研究符合FDA發佈的此類研究的“書面請求”。

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ACA於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。

參考生物製品從產品首次獲得許可之時起被授予四年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

臨牀試驗條例

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無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或條例，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。新法規的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新法規。這項新規定徹底改革了歐盟的臨牀試驗審批制度。具體地説，新條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化了申請程序；為申請準備和提交的單一文件以及臨牀試驗贊助商的簡化報告程序；臨牀試驗申請評估的統一程序，分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

藥品審評和審批

在歐盟，包括高級治療藥物產品在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。基因治療產品將基因送入體內，從而產生治療、預防或診斷效果。Libmeldy在歐盟被授權為基因治療產品，我們預計我們的基因治療開發產品也將在歐盟作為ATMP進行監管。

為了在歐盟監管制度下獲得監管機構對ATMP的批准，我們必須根據EMA管理的中央程序提交MAA。美國用來提交BLA的申請與歐盟的要求類似，不同之處在於(EC)第1394/2007號法規或ATMP法規中關於高級治療藥物的某些具體要求，例如產品特性摘要中所包含的某些細節。集中化程序規定由歐盟委員會授予在整個歐盟以及歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)或歐洲經濟區有效的單一營銷授權。根據ATMP條例的規定，對ATMP的MAAS的科學評估主要由一個專門的科學委員會進行，該委員會稱為高級治療委員會，或CAT。CAT準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，這是MAA的主題，該草案被送往人用藥品委員會(CHMP)進行最終批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過一項決定，對所有歐盟成員國具有約束力。ATMP評估MAA的最長期限為自收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答禁止酷刑委員會和/或CHMP提出的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

現在英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權在北愛爾蘭繼續得到承認)。所有具有現有集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。從2021年1月1日起的三年內，英國藥品監管機構或MHRA可以依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。2023年1月24日，MHRA宣佈將加入一個新的國際認可框架

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從2024年1月1日起，在決定新的英國營銷授權申請時，將考慮歐洲藥品管理局和其他某些監管機構就批准營銷授權所做的決定。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。在歐盟獲得營銷授權後，創新的醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似產品的申請人在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。

孤兒指定和排他性

在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在遵守了兒科研究的商定兒科調查計劃的情況下，孤兒藥品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒藥品：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(I)在提出申請時，這種疾病在歐盟的流行率不得超過萬分之五，或者(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該藥品的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對(EC)847/2000法規所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。在下列情況下，可隨時對同一孤兒適應症的“類似醫藥產品”授予上市授權：

自2021年1月1日起，英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有上市前授權孤兒指定(歐盟有)，孤兒指定的申請將在英國或英國營銷授權MAA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐盟相同，只是它們只適用於英國(例如，一定沒有令人滿意的方法

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有關疾病的診斷、預防或治療在英國，而不是在歐盟，並且在英國的患病率不得超過萬分之五)。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求營銷授權的產品的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，有資格根據補充保護證書或SPC(只要在提交產品的SPC申請的同時或在SPC到期前兩年內)申請延長保護六個月，即使試驗結果為陰性也是如此。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，其中MAA將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或CAT的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

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英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月脱離歐盟(俗稱“脱歐”)。英國和歐盟達成了一項貿易與合作協議，簡稱TCA，自2021年5月起正式生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，除了新的歐盟臨牀試驗法規外，英國的監管制度與歐盟現行法規基本一致。然而，由於英國的監管體系獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會出現更大的分歧。然而，儘管在TCA下沒有批發承認歐盟藥品立法，但在上述將由MHRA從2024年1月1日起實施的新框架下，MHRA表示，在考慮英國營銷授權的申請時，它將考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定.

其他醫療保健法律和合規要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似州法律：

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此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，有管理健康信息隱私和安全的州和外國法律(例如《加州消費者隱私法》)，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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我們還可能受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月生效的《一般數據保護條例2016/679(EU GDPR)》的約束。在英國脱歐和隨後的過渡期於2020年12月31日到期後，歐盟GDPR已被納入英國法律，稱為“英國GDPR”，與2018年英國數據保護法一起，管理有關英國個人的個人數據的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理。本文件中提及的“GDPR”意在包括歐盟GDPR和聯合王國GDPR，除非有特別説明。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款、監禁和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府提起訴訟。

執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的運營，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排 如果我們被發現違反了任何此類法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的削減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外，以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。此外，我們針對Strimvelis和LibMeldy的基因治療計劃分別於2016年和2020年獲得了EMA的批准，Strimvelis和LibMeldy的批准和商業化使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。我們在美國以外的任何其他基因療法的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

醫療改革

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們潛在產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們盈利銷售產品的能力(如果獲得批准)。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，因為我們預計未來將對ACA提出更多的挑戰和修正案。

在歐洲，醫療服務的提供在很大程度上是國家法律和政策的問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。預算限制可能會影響我們在某些司法管轄區銷售經批准的產品的盈利能力。

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我們預計，醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的產品的價格產生下行壓力。在外國、聯邦和州各級，已經有並可能繼續有旨在降低醫療成本的立法和監管提案。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們產生足夠的收入、實現盈利或將更多產品商業化。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何基因療法的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何基因療法的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和付款人的報銷。付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。根據自己的病情和提供者接受處方治療的患者通常依賴這些第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療保健。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果付款人決定不承保我們的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發和製造成本上的適當投資回報。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響，其中包括從2025年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣，以及推遲限制藥房福利經理可以收取費用的回扣規則。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一種罕見疾病的名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

此外，承保範圍的確定過程將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得並維持任何產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的證據生成研究，以證明此類產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。如果付款人不認為一種產品與目前的護理標準相比具有成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將該產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓公司彌補其成本或盈利。

在美國以外的許多國家，藥品的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在與政府當局商定了補償價格後，才能銷售產品。此外，一些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的有效性和/或成本效益與目前的護理標準進行比較，作為所謂的衞生技術評估或HTA的一部分，以便獲得報銷或定價批准。此外，可能需要確保與在診斷相關組或DRG系統下的醫院環境中管理的產品(例如LibMeldy)相關聯的程序的報銷的活動，由此可能不存在計費代碼或當前可能不足以覆蓋程序的成本。在其他情況下，國家可以監測和控制產品數量，並向醫生發佈指導意見，以治療政策的形式限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品價格和使用的努力可能會繼續下去。

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員工與人力資本資源

截至2022年12月31日，我們有166名全職員工。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係是積極的。 我們通過年度調查監測員工敬業度，並每年制定優先行動計劃，以解決任何需要關注的領域。我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、發展、留住和激勵現有和未來的員工，以及優化整體員工體驗。我們激勵計劃的主要目的是吸引、留住和激勵我們的員工。授予以股份為基礎的薪酬獎勵旨在獎勵那些長期為股東創造價值的特定員工，而我們以現金為基礎的績效獎金獎勵旨在獎勵實現年度業績目標的員工。我們員工、客户和社區的健康和安全是首要關注的問題。在新冠肺炎疫情期間，我們採取了重大措施來保護我們的員工，包括但不限於實施混合工作模式和符合聯邦、州和地方法律發佈的指導方針的社交距離協議。

企業信息

我們最初於2018年8月根據英格蘭和威爾士的法律註冊為Orchard Rx Limited(現在稱為Orchard Treeutics plc)，成為Orchard Treeutics(Europe)Limited(以前稱為Orchard Treeutics Limited)的控股公司。Orchard Rx Limited其後重新註冊為上市有限公司，並於2018年10月由Orchard Rx Limited更名為Orchard Treeutics plc。Orchard Treeutics(Europe)Limited最初於2015年9月根據英格蘭和威爾士法律註冊成立為Newincco 1387 Limited，其後於2015年11月更名為Orchard Treeutics Limited，並於2018年10月更名為Orchard Treateutics(Europe)Limited。我們的註冊辦事處位於英國倫敦W6 8PW哈默史密斯路245號，我們的電話號碼是+44(0)203 808 8286。我們的網站地址是www.orchard-tx.com。我們不會將我們網站上的信息或可通過我們網站訪問的信息納入本年度報告，您也不應將我們網站上的任何信息或可通過我們網站訪問的任何信息作為本年度報告的一部分。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或提供這些材料後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提供的這些報告的修正案。

第1A項。國際扶輪SK因素。

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我們的業務面臨重大風險。年度報告的這一部分重點介紹了可能影響我們未來經營業績的一些風險。閣下應審慎考慮下文所述的風險，以及本年報及其他美國證券交易委員會申報文件中的綜合財務報表及相關附註。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素，包括本年度報告和美國證券交易委員會的其他報告中描述的風險，我們的結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。見上文“關於前瞻性陳述的特別説明”。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的12個月，我們的淨虧損分別為1.507億美元和1.446億美元。在歷史上，我們主要通過私募我們的可轉換優先股、通過在我們的首次公開募股和後續發行中出售我們的美國存託憑證以及通過私募我們的普通股來為我們的運營提供資金。我們把幾乎所有的努力都投入到研究和開發上，包括臨牀和臨牀前開發和安排我們候選產品的製造，建立一個商業基礎設施來支持LibMeldy在歐盟的商業化，建立一個全球商業基礎設施來支持LibMeldy(OTL-200)和我們的候選產品(如果此類產品候選獲得批准)的商業化，以及建立我們的團隊。如果沒有從LibMeldy的產品銷售以及我們當前或未來候選產品的銷售中實現足夠的收入，如果獲得批准，我們可能永遠不會實現盈利。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損，特別是在以下情況下：

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自從獲得營銷授權以來，只有有限數量的患者接受了Libmeldy的治療。不能保證僅出售LibMeldy的收入就足以讓我們盈利。為了成為並保持盈利，我們必須開發並最終將具有更大市場潛力的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着我們尋求完成必要的臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售Libmeldy或我們可能獲得市場批准的任何未來候選產品，並滿足任何上市後要求，我們的費用將會增加。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

到目前為止，我們只產生了有限的銷售收入，而且我們可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中創造收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功開發和商業化產品的能力。雖然我們已經通過在歐洲銷售LibMeldy和Strimvelis獲得了收入，但除非我們完成其他候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准，否則我們無法實現盈利。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們和/或我們的協作者在以下方面的成功：

我們預計，我們將繼續產生與在歐洲商業化LibMeldy以及我們獲得市場批准的任何其他產品相關的鉅額成本。我們的支出可能會超出預期，如果FDA、EMA或

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其他監管機構要求我們在目前預期的研究之外，或者如果我們在候選產品的開發中遇到延遲或臨牀擱置，還需要進行臨牀或其他研究。即使我們從歐洲的LibMeldy銷售中獲得更多的收入，並從銷售任何其他經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

根據日期為2023年3月6日的證券購買協議，吾等可能不會收到任何額外金額。

正如之前披露的那樣，我們於2023年3月6日宣佈了一項私募，據此，公司同意出售普通股、無投票權普通股和認股權證。如符合若干條件及所有認股權證均獲行使，本公司根據是次私人配售合共可獲1.88億元。根據證券購買協議(“SPA”)，公司於2023年3月10日初步成交時收到3,400萬美元。然而，根據SPA，公司可能不會收到任何額外的金額。

如下所述，第二次關閉是或有的，可能會推遲或永遠不會發生，而且某些或有事件並非完全不受公司控制。此外，根據SPA出售的認股權證並不要求購買者行使它們，即使它們被行使，如果FDA將OTL-200的批准推遲到2024年之後，它們也可以更低的價格行使。

私募的投資者同意在第二次收盤時以預先商定的價格購買額外的普通股、無投票權的普通股和認股權證，總金額為3400萬美元。第二次成交取決於公司在收到公司與FDA的BLA前會議的會議紀要後公開宣佈我們打算向FDA提交BLA申請，該會議目前計劃於2023年第二季度舉行。第二次成交還需得到股東批准，以根據英國法律分配在行使認股權證時可發行的股票，並取消與該權力有關的優先認購權。

第二次關閉尚未發生，也可能永遠不會發生。我們與FDA的BLA前會議的紀要可能會建議我們，在沒有進行某些更改或執行額外工作的情況下，不要提交BLA申請。我們也可以決定，作為BLA前會議的結果，在提交BLA申請之前，額外的工作是必要的或適當的。如果發生這兩種情況中的任何一種，第二次關閉都將被延遲，並且可能不會發生。

如果公司未能獲得必要的股東批准，第二次關閉也可能被推遲或永遠不會發生。雖然我們已同意在最初結束後120天內召開股東大會，但所需的股東投票可能會失敗，或者我們可能無法獲得舉行投票所需的法定人數。根據英國法律，要求股東放棄優先購買權的提議被視為一項特別決議，要求出席會議並有權投票的股東(親自或委託代表)以75%的贊成票投票。根據SPA，我們已同意，如果必要的投票在一段時間內失敗，我們將繼續尋求股東批准，但我們可能永遠不會收到所需的股東投票。

權證的購買者沒有義務行使權證，因此我們可能不會從行使權證中獲得任何額外收益。認股權證將在公司宣佈收到其關於OTL-200的BLA上市批准後30天內可行使，但任何認股權證的行使須以收到股東批准為條件(如上所述)。如果公司沒有宣佈收到其BLA的上市批准，或者沒有得到必要的股東批准，認股權證將於2026年3月10日到期。此外，如果OTL-200在2024年後獲得FDA的批准，認股權證的行使價格會更低，因此我們從行使權證中獲得的任何收益都可能低於今天可能的總金額。如果OTL-200在2024年獲得FDA的批准，認股權證的行權價為每股普通股1.10美元，如果在2024年之後獲得批准，認股權證的行權價為每股0.95美元。

我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

自我們成立以來，我們的業務消耗了大量現金，在截至2022年12月31日的12個月中，我們記錄了來自運營活動的負現金流，主要原因是我們在此期間淨虧損1.507億美元。我們預計將繼續產生與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，這些費用可能會隨着時間的推移而增加，特別是當我們(I)繼續在歐洲將LibMeldy商業化，(Ii)繼續研究和開發我們的候選產品，啟動進一步的臨牀試驗並尋求營銷批准，以及(Iii)繼續加強和優化我們的載體技術和製造工藝。此外，我們預計將產生與產品銷售、上市後監管承諾、醫療事務、營銷、製造、分銷和質量體系相關的鉅額費用，以支持LibMeldy和我們獲得上市批准的任何其他產品。此外，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的成本，包括內部控制和財務報告的系統和流程評估和測試。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們在以下情況下無法籌集資金

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如果需要或以合理的條件，或者根本不需要，我們將被迫推遲、減少或取消我們正在進行的某些活動，如研發計劃和商業化努力。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及為這些候選產品的潛在商業化做準備，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。除了Libmeldy和Strimvelis之外，我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，LibMeldy和我們獲得並保持營銷批准的任何其他產品可能無法實現商業成功。我們候選產品的任何產品收入(如果有)將來自或基於可能多年無法商業銷售的產品的銷售(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者導致我們放棄寶貴的權利。

我們可能尋求通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式籌集資金。在我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券籌集資本的情況下，我們所有股東的所有權百分比可能會被稀釋，條款可能包括清算或其他對他們作為股東的權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何額外債務都將導致額外的固定付款義務增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權或債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略夥伴關係、聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或我們的候選產品的寶貴權利，或者以不利的條款授予許可。

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敬我們。在可接受的條款下，我們可能無法獲得足夠的融資，或者根本不能。過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了波動、不穩定和中斷，包括新冠肺炎大流行、地緣政治不穩定和其他宏觀經濟因素。公開股票市場的大幅波動以及對美國和全球經濟的破壞，可能會使以優惠條款出售我們的美國存託憑證來籌集資金變得更加困難，或者根本不是。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們於2018年8月註冊成立，成為成立於2015年的Orchard Treeutics(Europe)Limited及其子公司的控股公司。到目前為止，我們的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、收購我們的某些候選產品組合和我們的技術權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持我們的候選產品的臨牀試驗、建立研發和製造能力、建立質量管理體系、建立商業基礎設施以支持Strimvelis在歐盟的商業化以及建立全球商業基礎設施以支持LibMeldy的商業化。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和挫折。

不利的市場和全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和中斷，包括流動性和信貸供應嚴重減少，消費者信心下降，經濟增長下降，經濟穩定性不確定，最近的情況與持續的新冠肺炎大流行、當前的宏觀經濟狀況、貨幣匯率和動盪的金融市場有關。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們尋求潛在的許可內或收購。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

外幣之間的波動可能會影響我們的運營結果。例如，在截至2022年12月31日的12個月中，我們的外幣交易已實現和未實現淨虧損為2440萬美元，而截至2021年12月31日的12個月中，已實現和未實現淨虧損為120萬美元。未實現收益和虧損主要是由擁有美元以外的功能貨幣的實體推動的，這些實體的公司間餘額以美元計價。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們將我們的研究和開發努力集中在我們的自體離體基因治療方法，我們未來的成功取決於我們成功地開發出商業上可行的基因治療產品。不能保證我們在開發新產品時不會遇到問題或延誤，也不能保證這些問題或延誤不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。儘管我們已經在歐盟建立了生產Strimvelis的商業基礎設施，我們正在建設一個全球商業基礎設施來支持LibMeldy的商業化，但我們在與商業CDMO合作伙伴建立可持續、可重複和可擴展的製造能力方面可能會遇到延誤，這可能會阻止我們將我們及時或有利可圖地獲得市場批准的候選產品商業化。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準可能會有很大差異，例如，基於

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這類候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品的審批過程更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的基因療法獲得了FDA或EMA的營銷授權。我們在準備、提交和維護監管意見書方面的經驗有限。很難確定在美國、歐洲或其他司法管轄區為我們的候選產品獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢，也很難確定在歐洲將LibMeldy或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品商業化需要多長時間。EMA的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

我們針對MLD和任何其他候選產品的OTL-200臨牀試驗的結果可能不足以支持上市批准或提交上市批准。在我們將我們的候選產品提交給市場批准之前，FDA或EMA可能會要求我們進行額外的臨牀試驗或評估患者的額外隨訪期。

我們的臨牀試驗結果可能不足以支持我們候選產品的批准或上市批准，包括FDA對OTL-200的批准。FDA和EMA通常需要兩次註冊試驗才能批准藥物或生物製品，因此FDA或EMA可能會要求我們在提交BLA或MAA之前分別對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗。FDA和EMA通常不認為單個註冊臨牀試驗足以作為支持上市授權的充分證據，除非(I)試驗得到很好的控制，並證明瞭對死亡率、不可逆轉發病率或預防具有潛在嚴重後果的疾病具有臨牀意義的效果，以及(Ii)在實踐或倫理上不可能進行驗證性研究。

由於我們的候選產品設計用於治療的適應症的性質，以及患有這些疾病的患者數量有限，出於倫理和其他原因，安慰劑對照和盲法研究並不總是可行的。因此，在某些情況下，我們的註冊項目依賴於自然病史模型來證明臨牀療效。雖然FDA認識到自然歷史模型在針對非常罕見的疾病的藥物試驗中減少對安慰劑藥物的需求的潛力，在這種情況下，試驗招募可能特別具有挑戰性，但FDA發現，在許多情況下，使用自然歷史數據作為歷史比較器不適合進行充分和良好控制的試驗。FDA通常認為，只有當觀察到的影響與病程的可變性相比，使用歷史對照的試驗才是可信的。FDA可能不會考慮我們與自然病史數據的比較，以及在可能的情況下，歷史移植數據或基因治療前和基因治療後的受試者內比較，以提供具有臨牀意義的結果。此外，儘管用於MLD的OTL-200已經在其正在進行的註冊臨牀試驗中實現了主要終點，但FDA尚未批准試驗結果的臨牀意義及其支持上市授權的充分性。

例如，儘管FDA在2020年批准了我們的OTL-200的IND申請，我們在2021年獲得了再生醫學高級療法或RMAT的指定，但不能保證我們會在提交預期的BLA之前成功地解決公開問題，使FDA滿意。我們繼續與FDA接觸，尋求解決其建議，併為我們的候選產品確定快速上市的途徑。

FDA或EMA可能會建議或要求我們對我們的候選產品進行進一步的研究、分析或註冊試驗，可能涉及更大的樣本量或不同的臨牀試驗設計。FDA或EMA還可能要求我們在接受BLA或MAA提交之前，對使用我們的候選產品治療的患者進行更長的隨訪期。

此外，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們不能保證FDA、EMA或其他外國監管機構會發現我們註冊試驗中的療效終點或我們在未來註冊試驗中建議的任何療效終點是充分驗證和具有臨牀意義的，或者我們的候選產品將在當前或未來的註冊試驗中達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義，並具有可接受的安全性。FDA可以進一步將未來提交的任何BLA提交給諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應批准該申請。這一審查可能會增加批准的時間，儘管FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但諮詢委員會表達的反對或擔憂可能會導致FDA推遲或拒絕批准。我們還可能遇到由於許多因素造成的監管延遲或拒絕，包括涉及我們的候選產品的嚴重不良事件或SAE、監管政策的變化或要求的變化

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在我們的產品候選開發期間。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們希望FDA和EMA在審查未來提交的任何BLA或MAA時，將評估我們候選產品的整體安全性和有效性數據。根據這一評估，FDA或EMA可能要求我們在提交或批准目標適應症的BLA或MAA之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。

FDA或EMA可能不會認為我們的臨牀試驗結果，包括對國外臨牀數據的依賴，足以批准我們的候選產品。如果FDA或EMA要求進行額外的試驗，我們將在上市審批過程中招致更多的成本和延誤，這可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外，FDA和EMA可能對成功提交BLA和MAA所需的要素有不同的看法，這可能會導致我們改變開發、監管或商業化戰略。

對基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，並增加我們的開發成本，或者可能迫使我們推遲、限制或終止某些計劃。

對基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在需要時向CBER的審查提供建議。NIH將NIH重組DNA諮詢委員會重新定位，並將其名稱更名為新穎而特殊的技術和研究諮詢委員會，簡稱NExTRAC。NExtrac是一個聯邦諮詢委員會，它向美國國立衞生研究院董事提供建議，也是一個公共論壇，用於討論與新興生物技術相關的科學、安全和倫理問題，這些生物技術包括但不限於圍繞重組或合成核酸研究進展的技術，如人類基因轉移。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

FDA和EMA都表示有興趣進一步監管生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不良事件可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求，這可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持我們候選產品的上市批准，或者可能使我們的候選產品無法成功獲得批准。同樣，歐盟委員會可能會發布關於基因療法的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南，這些新指南可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持我們候選產品的上市批准，或者可能使我們的候選產品無法成功獲得批准。

當我們推進我們的候選產品時，我們被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大不利影響。

FDA和EMA發佈了一系列最終指導文件和諮詢指導文件草案，其中包括基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。我們不能確定未來的指導是否會發布並與我們的基因治療計劃相關或對其產生影響，或者任何適用的監管開發和審查過程的持續時間或費用。

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Libmeldy、Strimvelis和我們的候選產品以及管理Libmeldy、Strimvelis和我們候選產品的流程可能會導致嚴重或不良的副作用或不良事件，或具有可能延遲或阻止監管審批、限制商業潛力或給公司帶來重大負面後果的其他性質。

在使用我們的基因療法進行治療後，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、傷害、不適或致命後果。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當我們的候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，患者將報告在以前的臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，額外的安全風險、禁忌症、藥物相互作用、不良事件和副作用只有在研究產品在更大規模的註冊試驗中進行測試後才能檢測到，在某些情況下，只有在批准後向患者提供商業規模的產品後才能檢測到。FDA通常要求對研究對象進行長期隨訪。雖然基因治療候選者的風險狀況是決定這種長期隨訪的充分性的一個因素，但FDA目前建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在不良事件的研究對象15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自或通過問卷調查。如果其他經驗表明我們的任何候選產品--或其他公司開發的類似產品--有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，則該候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果該產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷或限制。

基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。基因治療產品治療可能出現的副作用和不良事件包括給藥後早期的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性或對患者構成安全風險。使用病毒載體進行基因治療的另一個傳統安全問題是載體插入突變(或致癌)的可能性，從而導致轉導細胞的惡性轉化。過去有幾個不良事件和SAE歸因於基因治療，包括報道的使用伽馬逆轉錄病毒載體的白血病病例和在其他臨牀試驗中看到的死亡。2020年10月，我們接到通知，2016年在一項同情使用計劃下使用Strimvelis治療的一名患者被診斷為淋巴細胞性T細胞白血病。隨後的發現證實，患者的白血病是由於使用Strimvelis治療引起的插入性腫瘤造成的。EMA的人用藥品委員會(CHMP)得出結論，風險-收益平衡仍然是有利的，並要求Strimvelis的產品信息將插入突變(或致癌)確定為“已確定的重要風險”，而不是鑑於這一事件的“重要潛在風險”。

Strimvelis是我們產品組合中唯一基於伽馬逆轉錄病毒載體的基因療法。Libmeldy和我們所有的流水線療法都採用了基於自失活(SIN)慢病毒載體的方法，這種方法是專門為避免給藥後插入腫瘤而設計的。儘管據我們所知，截至本報告的日期，在我們的任何計劃中都沒有觀察到基於慢病毒載體的HSC基因治療插入致癌的證據，但不能保證這種情況將繼續存在。此外，雖然我們的基因治療方法旨在避免給藥後的免疫原性，但不能保證患者不會產生可能影響治療的抗體。我們的方法包括使用整合載體，這可能會破壞基因組，因此可能會干擾其他具有不良臨牀影響的基因。如果我們的任何候選基因治療產品顯示不良副作用或不良事件達到不可接受的比率或嚴重程度，我們可能決定或被要求停止或推遲該候選產品的臨牀開發。

除了我們的候選產品引起的副作用和不良事件外，調理、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。基因治療患者通常會接受細胞毒性藥物的治療，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修飾後的幹細胞植入和產生新細胞創造足夠的空間。這一過程會損害患者的免疫系統。雖然我們的某些候選產品被設計為使用較温和的調節方案，旨在僅需要有限地移除患者的骨髓細胞，但調節方案可能不會成功，或者仍然可能導致不良副作用和不良事件。如果將來我們無法證明此類不良事件是由使用的調理療法、給藥過程或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明不良事件與藥物產品或該藥物產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、入選患者完成臨牀試驗的能力，或任何獲得監管批准的候選產品的商業可行性。

此外，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)作為批准條件，以確保我們的候選產品的益處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分發或使用產品的限制。其他非美國監管機構

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當局可以施加其他具體義務，例如通過向EMA提交的風險管理計劃或RMP。此外，如果我們或其他人後來發現Strimvelis、LibMeldy或我們的候選產品導致的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對LibMeldy以及我們獲得營銷批准的任何其他產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

到目前為止，我們候選產品的大多數臨牀試驗都是以研究人員贊助的臨牀試驗方式進行的，使用的是在學術站點生產的藥物產品。監管機構可能會密切審查從這些試驗中收集的數據，並可能要求我們在任何上市批准之前進行額外的臨牀試驗。

我們進行公司贊助的臨牀試驗的經驗有限，到目前為止，我們的大多數候選產品都是在研究人員贊助的臨牀試驗下使用適用或相關學術網站生產的藥物進行評估的。我們不控制這些研究人員贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些臨牀試驗所需的任何IND或國外同類試驗的提交或批准。與公司贊助的臨牀試驗相比，研究人員贊助的臨牀試驗通常在不那麼嚴格的臨牀和製造標準下進行。例如，我們公司贊助的臨牀試驗中使用的藥物產品是由第三方CDMO使用當前良好的生產實踐或cGMP標準生產的。因此，監管機構可能會密切審查從這些研究人員贊助的臨牀試驗中收集的數據，並可能要求我們在批准任何上市之前獲得並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准。我們將被要求證明學術中心使用的製造過程與CDMO使用的製造過程之間的可比性，我們不能保證我們將滿足這種可比性要求。我們還可能被要求根據cGMP標準證明改進的質量和藥品生產的控制狀態。

例如，在大奧斯蒙德街醫院(GOSH)實施的同情使用計劃中，一名患者經歷了SAE，葡萄球菌感染，可能是由於在這個學術機構的轉導過程中，新鮮藥物產品樣本中發現的細菌生長所致。在加州大學洛杉磯分校(UCLA)進行的臨牀試驗中也觀察到了類似的SAE，菌血症是我們後來將ADA-SCID計劃OTL-101與在該學術機構生產的新鮮藥物產品一起退回的臨牀試驗，也可能是由於藥物產品的污染。菌血症在第三天消失，沒有後遺症。我們相信，我們為我們的候選產品進行的商業製造流程，以及允許在向患者輸藥之前完成安全/微生物測試的低温保存配方，可以降低可能導致此類感染的產品受到污染的風險，但不能保證情況會是這樣。如果我們目前公司贊助的試驗結果與任何研究人員贊助的試驗結果不一致或不同，或引起對我們候選產品的擔憂，監管機構可能會對部分或全部這些試驗的結果提出質疑，並可能要求我們在批准上市之前獲取並提交CDMO生產的藥物產品的額外臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。

我們可能無法證明(I)從患者動員的外周血中提取的HSCs生產的藥物產品與從患者骨髓中提取的HSCs生產的藥物產品之間的可比性；(Ii)冷凍保存的新鮮藥物產品之間的可比性；以及(Iii)學術中心使用的製造工藝與CDMO使用的製造工藝之間的可比性。如果不能證明這種可比性，可能會影響我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力，或者如果我們的候選產品獲得批准只能使用來自骨髓的造血幹細胞或僅使用新鮮藥物產品，可能會影響我們候選產品的商業可行性。

到目前為止，在涉及我們產品候選的臨牀試驗中接受治療的大多數患者在學術中心接受了使用患者骨髓來源的HSCs製造的新藥產品。我們目前正在評估我們的候選產品，並計劃使用CDMO生產的藥物產品尋求上市批准，該產品使用來自患者骨髓或動員的外周血的HSCs，並使用一種程序，通過該程序，

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基因修飾的造血幹細胞被冷凍保存，以保持細胞材料處於合適的狀態，直到它在被注入患者之前解凍。

在使用學術研究中心生產的載體或藥物產品進行臨牀試驗的情況下，我們需要證明我們的CDMO生產的載體和藥物產品與這些學術中心生產的載體或藥物產品之間的可比性。同樣，在使用新藥產品進行臨牀試驗的情況下，我們需要證明已冷凍的藥物產品與新藥產品之間的可比性。在某些情況下，臨牀試驗使用的藥物產品使用骨髓或動員外周血，或兩者兼而有之，作為細胞來源。在某些情況下，我們可能會試圖證明使用一種細胞來源和另一種細胞來源生產的藥物產品之間的可比性。在其他情況下，我們可以選擇最初僅使用一種蜂窩來源尋求我們的候選產品的批准，然後尋求使用另一種蜂窩來源的批准。我們不能保證FDA、EMA或其他監管機構不會要求我們進行額外的分析研究(包括可比性分析)、臨牀前研究或臨牀試驗，然後才能批准我們的候選產品使用這些預期的商業生產方法和工藝。此外，我們不能保證我們的分析可比性分析或臨牀試驗將足夠強大，以支持使用這些生產方法和工藝的我們的候選產品獲得批准。

如果任何FDA、EMA或其他監管機構不接受我們的可比性數據，或者如果沒有足夠的候選產品效價測試或該監管機構的支持，我們對該候選產品的監管批准(如果有的話)將受到限制或推遲。例如，如果這些監管機構中的一個或多個不接受我們的冷凍保存過程產生的候選產品與我們的新藥產品相當，我們的監管批准(如果有的話)將僅限於我們的新藥候選產品，直到我們能夠向監管機構提供令人滿意的可比性數據，其中可能包括來自額外臨牀試驗的數據或需要額外的測試方法開發。測定每種活性成分的強度(例如，酶活性或其他相關功能)的效力分析是許可生物藥物產品的釋放測試、可比性和穩定性分析所必需的。

如果一個候選產品沒有足夠的效力測試，如果我們面臨延誤，或者FDA或EMA要求額外的測試或推薦不同的方法來支持我們任何候選產品的效力，監管機構對任何此類候選產品的批准都將被推遲，這些監管機構可能會要求額外的臨牀數據來支持可比性分析。同樣，如果其中一個或多個監管機構不接受我們從患者動員的外周血中提取的HSCs生產的藥物產品與從患者骨髓中提取的HSCs生產的藥物產品具有可比性，則任何監管批准都將僅限於使用患者骨髓中的HSCs生產的藥物產品，直到我們能夠向監管機構提供令人滿意的可比性數據，其中可能包括來自其他臨牀試驗的數據。

我們的開發和商業化努力可能分別不會成功。

我們可能會花費幾年時間並投入大量資源在任何特定的當前或未來產品候選上，而失敗可能在任何階段發生。此外，即使我們獲得了候選產品的批准，我們也可能不會因為各種事實而獲得商業成功。例如，我們可能無法在醫學界獲得市場認可，我們的定價假設可能是錯誤的，我們對預期患者人數的假設可能被證明是不準確的。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。例如，2020年5月，我們宣佈決定減少對治療腺苷脱氨酶嚴重聯合免疫缺陷(ADA-SCID)的OTL-101和治療β地中海貧血(TDT)的OTL-300的開發投資。自那以後，我們已將與這兩個計劃相關的許可證返還給原始許可方。此外，2022年3月，我們宣佈將停止對罕見的原發免疫缺陷項目的投資，併為其尋找戰略替代方案，包括用於治療Wiskott Aldrich綜合徵的OTL-103，或用於治療X連鎖慢性肉芽腫疾病的OTL-102，以及Strimvelis。

我們對其他候選產品發展的關注最終可能會被證明不成功或不太成功，如果我們繼續對這些未優先排序的候選產品進行排序，並且如果我們選擇在未來重新排序此類未優先排序的候選產品，我們可能會遇到本來不會發生的延遲，原因是組織知識的喪失和成本的上升導致效率低下。此外，我們可能無法通過取消某些計劃的優先級來實現預期的節省，這可能是由於過渡或終止成本高於預期等原因造成的。

如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

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此外，我們目前或未來的某些候選產品可能不會在患者身上顯示出我們認為它們可能具有的任何或所有藥理益處，或與現有的經批准的療法(如骨髓移植或酶替代療法)相媲美。我們可能永遠不會成功地證明我們的候選產品或任何未來的候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准時的有效性和安全性。

如果我們的開發努力不成功，我們可能無法推進我們候選產品的開發，無法將LibMeldy以外的產品商業化，無法籌集資金，無法擴大我們的業務或繼續我們的運營。

中期數據和臨時分析是初步的。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。

有時，我們可能會公佈研究人員贊助或公司贊助的候選產品臨牀試驗的臨時數據或臨時分析。隨着長期患者數據的出現，這些臨牀試驗的初步數據和特別分析可能會發生變化。一般而言，我們尋求在試驗開始前與適用的監管機構預先指定的時間進行中期分析，屆時我們將鎖定並核對數據庫。我們有時可能會選擇不進行後續的中期分析，以免影響試驗的統計分析計劃。因此，我們的中期分析不包括截止日期之後的數據，可能要到下一次計劃的中期分析才能提供。通常由學術研究人員在科學會議或科學出版物上提出初步數據和特別分析。

至於我們的學術或其他合作者(如倫敦大學學院、加州大學洛杉磯分校、Telethon-OSR和GSK)進行的臨牀試驗，我們可能無法訪問最新的臨牀數據，或者我們獲得的臨牀數據可能有限或不完整。這些臨牀試驗的中期數據或特別分析不一定能預測最終結果。中期數據或特別分析面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續或更多患者數據的提供，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。臨時、底線和初步數據以及特別分析仍需遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們可獲得的或我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步和中期數據以及特別分析。與初步或中期數據或臨時分析相比，最終數據中的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

同樣，臨牀前研究和之前的臨牀試驗的結果 不應被依賴為我們正在進行的或未來的臨牀試驗將取得成功的證據。臨牀前研究或以前的臨牀試驗的試驗設計和結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果或我們的候選產品獲得市場批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中顯示出積極的結果，或已成功通過初步臨牀試驗或註冊臨牀試驗的初步階段。

例如，儘管到目前為止，在Libmeldy(OTL-200)的臨牀試驗中觀察到了持續的臨牀活動，但這些臨牀試驗的後續工作仍在進行中，不能保證在每個病例中截至適用的主要終點測量日期的結果，在我們的任何候選產品的臨牀試驗中看到的結果最終將導致臨牀試驗成功或為FDA對Libmeldy的上市批准提供足夠的支持，而不進行進一步的臨牀試驗。在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中，這些數據或其他積極的數據可能不會繼續或出現在這些患者或任何未來的患者中，並且可能不會在涉及我們的候選產品的正在進行的或未來的試驗中重複或觀察到。關於我們候選產品治療後的長期安全性和有效性的數據有限。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中充分證明安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀試驗。不能保證這些試驗中的任何一個最終會成功，也不能保證支持我們的候選產品的進一步臨牀進步或監管批准。此外，不能保證我們將能夠在我們的其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中取得相同或類似的成功。

同情使用計劃的有利結果可能不會建立概念證明，FDA或其他監管機構可能不會接受同情使用數據作為支持我們監管批准努力的充分臨牀驗證。

許多患者已經接受了我們的自體離體通過同情使用計劃進行基因治療。同情使用是一個術語，用於指在臨牀試驗之外使用研究藥物來治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況的患者，而該患者沒有類似或令人滿意的替代治療選擇。監管機構通常允許在個案的基礎上對個別患者或有類似治療需求的特定患者羣體進行同情使用。在審查和解釋同情使用數據時應給予謹慎。雖然通過同情的方式治療病人的結果在某些情況下是令人鼓舞的，但我們不能

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我們保證，在這些病例中觀察到的結果將在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中觀察到，或者我們正在進行的和未來的臨牀試驗將最終取得成功。

我們計劃提交來自同情用例的任何可用數據，作為適用產品候選的任何監管提交的一部分。然而，由於這些患者沒有被視為臨牀試驗監管框架和相關要求的一部分，監管機構可能不會接受同情使用數據作為足夠有力的臨牀證據來支持我們的監管批准努力，或者他們可能會發現我們的臨牀試驗提交的數據不足以支持批准。這樣的決定可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力以及所需的後續階段的完成情況。患者可能不願意參加我們的基因治療臨牀試驗，因為生物技術或基因治療領域相關的不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用我們的載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，新冠肺炎全球大流行已經並可能繼續對我們招募和跟蹤患者的能力產生持續影響，這是由於對旅行或就地避難所訂單或政策的持續或重新限制，或者由於患者在大流行後參與試驗或前往研究地點的旅行意願的變化。此外，新冠肺炎相關研究站點的政策可能會導致我們繼續招募患者或給患者服藥的能力延遲或受挫。此外，我們目前和未來可能瞄準的跡象是罕見疾病，這可能會限制我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中可能登記的患者池。招募患者、進行試驗和獲得我們候選產品的監管批准的時間表可能會推遲，這可能會導致成本增加、推遲推進我們的候選產品、推遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。例如，由於我們最初針對的適應症的性質，晚期疾病進展的患者可能不適合使用我們的候選產品進行治療，並且可能沒有資格參加我們的臨牀試驗。因此，我們的目標疾病患者的早期診斷對我們的成功至關重要。影響患者登記和試驗完成的因素包括：

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我們目前的候選產品正在開發中，以治療罕見的疾病。我們計劃在美國和歐盟尋求初步的營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或EMA要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴、耗時長，結果也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。 一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或對我們候選產品的營銷批准。臨牀試驗的延遲也可以縮短我們可能

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擁有將我們的候選產品商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的獨家權利，這可能會削弱我們成功將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將產品商業化的能力。

我們可以選擇為我們的候選產品啟動滾動BLA，在這種情況下，FDA將不會完成對BLA的審查，並可能推遲啟動，直到我們提交所有必需的信息。

滾動BLA是一個申請流程，允許我們分部分提交BLA所需的信息。在我們提交完整的BLA所需的所有信息之前，FDA將不會完成並可能推遲啟動對我們BLA的審查。如果我們延遲或無法提供所需信息，可能會推遲或阻止我們獲得監管批准的能力，從而可能影響我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

我們不能將產品商業化，直到適當的監管機構審查和批准了這樣的候選產品。即使候選產品在臨牀試驗中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，由於未來立法或行政行動的額外政府監管或監管機構政策的變化，我們可能會遇到延誤或拒絕。如果監管部門無法完成所需的檢查，我們也可能面臨延誤，這可能是由於我們無法控制的原因，例如旅行限制。

此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。例如，監管機構可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選產品，也可以根據上市後研究的表現給予批准。監管機構可能會批准一種候選產品，適用於我們所尋求的較小的患者羣體、藥物配方(如使用來自骨髓的造血幹細胞的藥物產品，而不是動員的外周血，反之亦然)或製造工藝(如與冷凍保存或使用不同的製造設施相反的新藥產品)。如果我們延遲獲得或無法獲得必要的監管批准，或者如果我們獲得的監管批准比我們預期的更有限，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到影響。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或任何未來的合作者無法獲得，或者如果在獲得過程中出現延遲，

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如果需要監管部門的批准，我們或他們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到FDA、美國其他監管機構、EMA和其他國家/地區類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將該候選產品商業化。我們在提交和支持獲得上市批准所需的應用程序方面的經驗有限，我們希望在這一過程中依賴第三方CRO來幫助我們。

要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要提交有關產品製造過程和控制的廣泛信息，包括相關監管機構對製造設施的檢查。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年的時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選藥物的上市批准。我們或任何未來的合作伙伴最終獲得的對我們的候選產品的任何營銷批准可能會受到限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，如果我們或任何未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們或他們未能獲得我們的候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們的候選產品的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

FDA對美國候選產品的批准並不確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區的EMA或其他監管機構的批准，EMA或其他監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。例如，雖然我們在2020年12月從歐盟委員會獲得了Libmeldy(OTL-200)的標準營銷授權，但不能保證我們將獲得FDA的批准。

我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，而且比美國的要求和行政審查期限更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交MAA，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。

即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准並遵守外國監管要求

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可能會給我們帶來嚴重的延遲、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區的推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

此外，英國於2020年1月正式脱離歐盟。歐盟和英國達成了一項貿易與合作協定，該協定自2021年5月起正式生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前在很大程度上與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。例如，新的臨牀試驗條例於2022年1月31日在歐盟生效，並規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化的臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，需要在英國提交單獨的臨牀試驗授權申請。英國和歐盟之間獨立的、可能存在分歧的監管制度可能會增加我們在英國和歐盟申請和獲得授權的監管負擔。

到目前為止，我們為候選產品進行的大多數臨牀試驗都是在美國以外的地點進行的，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，對我們的候選產品進行的大多數臨牀試驗都是在美國以外進行的。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據要受到FDA施加的條件的制約。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA由於研究設計或其他原因而不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。此外，如果我們沒有為候選產品開放IND，我們將放棄與FDA就我們試驗的設計和實施以及產品可比性進行更頻繁的互動和對話，這可能會推遲或停止此類候選產品的開發，如果FDA後來不同意我們的試驗或產品可比性方法的設計或實施。

此外，為了在美國開始臨牀試驗，我們需要尋求FDA對我們每個候選產品的IND的接受。我們不能確定我們提交給FDA的任何IND或我們在其他國家提交的任何類似的CTA都會被接受。我們可能被要求在為我們的任何候選產品提交IND之前進行額外的臨牀前測試，並且任何此類測試的結果可能都不是陽性的。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准我們的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和其他類似的監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

FDA和類似的其他監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。MLD的OTL-200獲得了FDA的RMAT稱號，MPS-IH的OTL-203獲得了EMA的優先藥物或Prime稱號。儘管有這些稱號，但不能保證我們會成功地為我們的任何其他候選產品獲得這些或其他稱號。此外，雖然這樣的指定可以加快開發或審查過程，但它們通常不會改變

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批准的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。

例如，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

此外，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求RMAT認證。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進有效開發和加快RMATs的審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。RMAT的BLA可能有資格優先審查或加速批准。如果RMAT治療了嚴重的疾病，它可能有資格接受優先審查，如果獲得批准，將顯著改善這種疾病的治療的安全性或有效性。RMAT可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據而獲得加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集或在批准前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定為RMAT的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。

此外，FDA已經批准了MLD的OTL-200、MPS-IIIA的OTL-201和MPS-IH的OTL-203的罕見兒科疾病稱號，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求罕見兒科疾病稱號。FDA將“罕見的兒科疾病”定義為一種嚴重的或危及生命的疾病，其嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。根據FDA的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)計劃，一旦治療罕見兒科疾病的BLA獲得批准，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病PRV，該PRV可用於獲得後續新藥申請或BLA的優先審查。PRV可以無限次地出售或轉讓。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。該計劃一直受到批評，包括FDA的批評，即使我們獲得了LibMeldy(OTL-200)、MPS-IIIA的OTL-201和MPS-IH的OTL-203的批准，並有資格獲得這樣的PRV，該計劃可能在當時不再有效，或者任何這樣的PRV的價值可能會下降，以至於我們可能無法實現這樣的PRV的好處。

此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不可能

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保證FDA將決定批准它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定候選產品有資格獲得此類指定或地位，特別是如果該候選產品已獲得突破療法指定或RMAT指定，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的傳統程序相比，優先審查指定不會加速開發，也不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

根據葛蘭素史克協議的條款，我們必須盡商業上合理的努力，從FDA獲得包括Libmeldy在內的某些候選產品的PRV，並將第一個此類PRV轉讓給GSK。葛蘭素史克還有權以確定的價格收購此後授予我們的某些候選產品的任何PRV。如果葛蘭素史克不對任何PRV行使這一選擇權，我們可以將PRV出售給第三方，並且必須與GSK平分超過指定銷售價格的任何收益。

我們已經從FDA和EMA申請並獲得了Libmeldy(OTL-200)和MPS-IIIA的OTL-201以及MPS-IH的OTL-203的孤兒藥物名稱，但我們可能無法獲得我們其他候選產品的孤兒藥物名稱。即使我們獲得了這樣的認證，我們也可能無法實現這種認證的好處，包括如果獲得批准，我們候選產品的潛在市場排他性。

包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會就一種醫療產品授予孤兒稱號，前提是贊助商能夠確定該產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響在歐盟不超過每10,000人中就有5人。此外，對於旨在診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，此類產品不太可能在歐盟產生足夠的回報以證明其開發所需投資的合理性，可被授予孤兒稱號。在任何一種情況下，被指定為孤兒的申請人還必須證明，沒有針對這種疾病的令人滿意的診斷、預防或治療方法被授權在歐盟上市(或者，如果存在方法，新產品將對受這種疾病影響的人產生重大好處)。

我們已經申請並獲得了FDA和EMA對Libmeldy和MPS-IIIA的OTL-201以及FDA對MPS-IH的OTL-203的孤兒藥物名稱。如果我們要求為我們的任何其他候選產品指定孤兒藥物，不能保證FDA或EMA會授予我們任何其他候選產品這樣的稱號。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒指定的標準，包括如果該產品足夠有利可圖，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。孤兒藥品排他性

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如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可以撤銷。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

我們可能會為我們目前的部分或所有候選產品在歐洲尋求有條件的營銷授權，但我們可能無法獲得或保持這樣的資格。

作為其營銷授權過程的一部分，EMA可根據不完全於通常要求的數據，對某些類別的醫藥產品授予營銷授權，在這種情況下，立即獲得藥物的好處超過了仍然需要額外數據或為了公共健康的利益所固有的風險。在這種情況下，CHMP可以建議授予營銷授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括那些旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病的藥品，以及那些被指定為孤兒藥品的藥品。

當CHMP發現，儘管沒有提供涉及該醫藥產品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

給予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的臨牀前或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的產品的情況下才能接受。有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

給予有條件的營銷授權使藥品能夠比其他情況下更早到達有未得到滿足的醫療需求的患者手中，並將確保生成、提交、評估和採取行動有關產品的額外數據。儘管我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求EMA的有條件營銷授權，但CHMP最終可能不同意該有條件營銷授權的要求已得到滿足，從而推遲我們候選產品的商業化。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

LibMeldy和我們獲得監管批准的任何候選產品都將受到持續的監管要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及安全和其他上市後信息的提交。例如，作為上市後的承諾，我們將繼續跟蹤OTL-200臨牀開發計劃中的患者長達15年的時間，並將在商定的時間點向監管機構提交數據，以進一步表徵Libmeldy的長期療效和安全性。

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我們收到的候選產品的任何監管批准也可能受到來自非美國監管機構的REMS或等效要求的限制，對產品上市的批准適應症或批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試要求，包括4期臨牀試驗和監測質量的監督，產品的安全性和有效性。例如，在美國，經批准的BLA的持有人有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA規格的任何情況。FDA指南建議，接受某些類型基因治療的患者在治療後進行長達15年的長期安全性和有效性隨訪。已批准BLA的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA對已批准產品、產品標籤或製造工藝的某些變更的批准。廣告和宣傳材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查，以及其他可能適用的聯邦和州法律。

在歐盟，我們產品的廣告和促銷受歐盟法律的約束，這些法律規定了藥品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業慣例。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於藥品的廣告和促銷。這些法律要求藥品的宣傳材料和廣告與主管部門批准的產品特性概要或SmPC一致。SmPC是向醫生提供有關藥品安全有效使用的信息的文件。它是藥品上市許可的固有組成部分。不符合SmPC的藥品促銷被視為標籤外促銷。歐盟禁止藥品標籤外推廣。歐盟層面和各歐盟成員國的適用法律也禁止直接面向消費者的處方藥品廣告。違反歐盟藥品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制我們向公眾宣傳和推廣我們的產品，也可能會限制我們與醫療保健專業人員的促銷活動。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA以及EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們

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我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後都受到歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管監督。這包括遵守cGMP規則，該規則管理製造過程的質量控制，並要求文件政策和程序。我們和我們的第三方製造商將被要求確保我們的所有過程、質量體系、方法和設備都符合cGMP。如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國的相關國家法律，這些法律管轄着在授予營銷授權之前和之後進行的臨牀試驗、生產批准、營銷授權，以及授權之後的此類產品的營銷，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

此外，歐盟關於藥物警戒或醫療產品安全性評估和監測的立法規定，EMA和歐盟成員國的主管當局有權要求公司在批准後進行額外的臨牀療效和安全性研究。該立法還規定了營銷授權持有人在額外監測、不良事件管理和報告方面的義務。根據藥物警戒立法及其相關法規和指南，我們可能被要求收集有關上市產品的風險和好處的繁重數據，並可能被要求進行這些風險和好處的持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀試驗，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。不遵守此類義務可能導致更改、暫停或撤回營銷許可，或施加經濟處罰或其他強制措施。

與製造和供應相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們的製造經驗有限，我們依賴第三方製造商，而第三方製造商往往是我們的唯一供應來源。我們可能會遇到製造問題，導致我們的商業產品或候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

生物製品本來就很難製造，而基因治療產品是複雜的生物製品，其開發和製造需要大量的專業知識和資本投資。LibMeldy、Strimvelis和我們的候選產品是在專門設施中使用複雜工藝為每個患者單獨製造的。我們的生產過程需要各種原材料，其中一些是高度專業化的，包括編碼缺失或缺陷基因的功能拷貝的病毒載體，以治療特定的疾病。這些原材料中有一些是有限的，在某些情況下是獨家供應商。即使我們計劃在任何可能的情況下都有後備原材料供應，但如果我們的主要來源不可用，我們也不能確定這些供應是否足夠。關鍵原材料的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致我們候選產品的臨牀開發或商業化延遲。此外，每個生產批次必須滿足某些分析規格才能發佈，不可預見事件造成的生產困難可能會推遲一種或多種必要原材料的供應，或推遲我們用於臨牀試驗或商業供應的候選產品的生產。

我們已經與第三方CDMO簽訂了合同，生產我們的病毒載體和藥物產品。我們預計，如果批准任何額外的產品，這些CDMO將能夠提供足夠數量的我們的病毒載體和基因治療產品，以滿足我們臨牀試驗的預期規模以及當前和最初的商業需求。然而，為了滿足我們對新產品候選產品的進一步商業製造和臨牀試驗的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模和頻率，或者我們將需要尋找替代供應商或開發內部能力。我們相信，有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求；然而，如有必要，確定並與這些來源建立關係可能會導致重大延誤或重大額外成本，這可能會推遲或阻止我們候選產品的開發，並將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

此外，藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。如果我們的CDMO未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致臨牀試驗計劃材料的延遲或中斷。如果我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們的制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延誤、停職

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或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回原材料、候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。我們對他人生產基因療法的依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

延遲獲得我們或我們的CDMO的製造工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會推遲或中斷我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產經批准的基因治療產品。

在我們可以開始在CDMO設施中商業化生產我們的病毒載體或候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和進行製造的設施的監管批准。此外，還必須獲得歐盟相關監管機構的製造授權。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品；因此，我們獲得批准所需的時間框架還不確定。此外，在我們的任何候選基因治療產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們的CDMOs製造設施的審批前檢查。

為了獲得批准，我們需要確保我們的所有過程、質量體系、方法、設備、政策和程序都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室、CDMO和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室、CDMO或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。為了遵守cGMP，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

作為一家管理複雜供應鏈或滿足製造業相關監管要求的公司，我們沒有經驗。

FDA、EMA和其他外國監管機構可以要求我們在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在相關機構授權發佈之前不得分發產品批次。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致病毒載體或基因治療產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。

管理自體體外基因治療供應鏈是非常複雜的。我們必須確定、接觸和協調治療中心，在這些治療中心，患者的細胞來源材料必須被收集、準備、儲存並運輸到製造設施，而冷凍保存的藥物產品必須返回治療中心，以便使用可控温度的運輸集裝箱向患者進行管理。

一旦從病人身上收集，細胞來源材料必須按照規定的程序準備和儲存。雖然我們打算將治療中心的流程標準化，但如果流程出現偏差，患者的細胞來源材料可能會受到不利影響，並可能導致製造失敗。患者的細胞材料必須使用運輸集裝箱運輸到製造設施，該集裝箱將材料保持在低温下，通常必須在收集後三天內交付和處理。雖然我們打算使用信譽良好的快遞員和代理來運輸此類材料，但如果運輸集裝箱被打開或損壞，以致不能保持涼爽的温度，細胞來源的材料可能會受到不利影響，因此可能無法為患者生產藥物產品。同樣，如果發貨因惡劣天氣、路線錯誤、在海關被耽擱、新冠肺炎事件或其他事件而延誤，細胞來源材料可能無法在允許其用於成功生產藥物產品的時間窗口內交付。

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同樣，患者的自體藥物產品必須返回臨牀現場，使用專門的運輸容器將材料保持在非常低的温度下，通常最長可達10天。雖然我們打算使用信譽良好的快遞員和代理商來運輸我們的藥品，但如果運輸集裝箱被打開或損壞，以致不能保持極低的温度，藥品可能會受到不利影響，給患者服用可能是不可行的，如果服用，可能會對患者造成傷害。同樣，如果發貨因惡劣天氣、路線錯誤、海關滯留、新冠肺炎影響或其他事件而延誤，並且沒有在保持極低温度的時間內交付到臨牀地點，則藥物產品可能會受到不利影響，無法給藥，或者如果給藥，可能會對患者造成傷害。

作為我們商業戰略的一部分，我們可能會延遲或無法識別、參與、成功協調或符合我們目標地區的治療中心的條件，如果獲得批准，這可能會推遲或阻止患者接受基因治療。如果我們的治療中心不能令人滿意地運行，我們可能遭受聲譽、運營和業務損害。

上述任何事件一旦發生，都可能對我們的發展時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的基因療法僅供自體使用。因此，如果藥物產品給錯了患者，患者可能會受到傷害。

我們的基因療法是自體的，因此必須只對收集細胞來源材料的患者進行治療。雖然我們為我們的產品和操作實施了特定的識別符、批號和標籤，並進行了交叉檢查，從細胞來源材料的收集，到藥物產品的製造、產品到臨牀現場的運輸，直到產品的解凍和給藥，但產品可能被注射到錯誤的患者體內。如果將自體基因療法應用於錯誤的患者，患者可能會受到傷害，包括經歷嚴重的不良免疫反應。

我們的病毒載體或藥物產品製造過程中的任何微生物污染、原材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能提供必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

鑑於生物製品生產的性質，存在微生物污染的風險。任何微生物污染都可能對我們按時生產、釋放或管理我們的基因療法的能力產生不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。此外，儘管我們的基因療法在釋放之前進行了微生物污染測試，但如果給患者服用受污染的產品，可能會對患者造成傷害。

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們的載體或藥物產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，從而可能對我們的開發時間表和業務產生不利影響。

病毒載體或藥品供應中斷或庫存損失可能會損害我們的經營業績和財務狀況。

我們的病毒載體和藥物產品是在專門設施中使用技術複雜的工藝製造的，有時使用具有高度特定原材料和其他生產限制的專門設備。這些過程的複雜性，以及我們基因療法的製造和儲存的嚴格政府標準，使我們面臨製造風險。雖然被釋放用於臨牀試驗或用於商業化的病毒載體和藥物產品要進行樣本測試，但一些缺陷可能只有在它們釋放後才能被發現。此外，經批准的工藝更改的工藝偏差或意外影響可能會導致病毒載體或藥物產品不符合穩定性要求或規格。我們的病毒載體和藥物產品必須在一定範圍內的温度下儲存和運輸。如果這些環境條件偏離，我們的病毒載體和藥物產品的剩餘保質期可能會受損，或者它們的有效性和安全性可能會受到負面影響，使它們不再適合使用。例如，患者的細胞材料通常必須在收集後三天內被製造設施接收，我們的基因治療通常必須在從製造設施發貨後十天內被臨牀站點接受。製造和分銷困難的發生或疑似發生可能會導致庫存損失，在某些情況下還會導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失和新產品發佈的延遲。任何由於運輸或其他延誤而導致的成品供應中斷，包括因新冠肺炎疫情的影響而導致的延誤或中斷，或其損失，都可能阻礙我們及時分銷產品和滿足客户需求的能力。病毒載體或藥物儲存中出現的任何不可預見的故障

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產品或供應的損失可能會推遲我們的臨牀試驗，並導致我們的商業產品或候選產品的市場份額損失(如果獲得批准)，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們的冷凍保存候選產品需要在臨牀現場進行特定的存儲、處理和管理。

我們的冷凍保存產品必須在非常低的温度下保存在專門的冷凍箱或專門的運輸集裝箱中，直到立即使用。對於給藥，必須小心地將冷凍保存的藥物產品容器從存儲中取出，並在受控温度條件下在患者牀邊附近的區域快速解凍，然後給患者注射。冷凍保存的基因治療產品的處理、解凍和給藥必須根據特定的説明進行，通常使用特定的一次性用品，並在特定的時間段內執行某些步驟。未正確處理產品、未遵循解凍和給藥説明以及或未在規定的解凍後期限內給藥，可能會對產品的功效和/或安全性產生負面影響。

與我們依賴第三方相關的風險

我們在過去和將來可能會與第三方合作開發或商業化候選產品。這些合作可能不會成功。

我們已經與第三方簽訂了許可和合作協議，包括GSK協議，根據該協議，GSK向我們轉讓了幾個項目，包括Strimvelis和LibMeldy(OTL-200)。此外，葛蘭素史克還向我們更新了與Telethon-OSR的研究與合作協議或研發協議。這些協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。這些協議的終止可能會導致我們失去行使根據這些協議授權給我們的知識產權的權利，並可能損害我們目前或任何未來候選產品的開發和商業化努力。

對於是否應根據我們的許可和合作協議支付某些金額，也可能存在分歧。例如，對於是否觸發了某些里程碑付款，可能會存在爭議。此類糾紛將分散管理層的注意力，可能會損害我們與合作者或許可方的關係，並可能導致我們目前沒有預料到的付款。

我們還與Pharming Group N.V.或Pharming進行了合作，根據合作協議，Pharming獲得了OTL-105的全球授權，OTL-105是一種用於治療遺傳性血管性水腫的體外自體造血幹細胞基因療法。該公司將領導完成IND-Enabling活動，並在臨牀前和臨牀開發期間監督OTL-105的製造，這將由Pharming提供資金。

我們可能會在未來進行更多的合作。我們對我們當前和未來的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間的控制有限。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們和我們的合作者成功履行這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，在我們的合作者負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害我們基因治療平臺的公眾認知和前景。

我們未來進行的任何合作都可能帶來幾個風險，包括：

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如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或里程碑或特許權使用費。如果我們沒有收到我們在這些協議下預期的資金，我們的候選產品的開發可能會推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，如果我們的合作伙伴終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作伙伴，並可能會對我們在商業和金融界的看法產生不利影響。

我們將來可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發和潛在的商業化候選產品。這些關係或類似關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行證券稀釋我們現有的股東或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的合作者方面可能面臨巨大的競爭，談判過程可能會耗時且複雜。在這種情況下，我們達成最終合作協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。如果我們許可其他候選產品的權利，如果我們無法成功地將其與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的利益。

在可預見的未來，我們利用並預計將繼續利用第三方進行我們的載體生產和產品製造的部分或全部方面，這些第三方的表現可能無法令人滿意。

我們無法為我們計劃的臨牀項目或Libmeldy的商業供應或我們獲得上市許可的任何其他產品（如有）獨立生產材料，並且我們預計在可預見的未來也無法獨立生產材料。目前，我們依靠我們的CDMO和在某些情況下的學術合作伙伴來生產我們的病毒載體和候選產品，用於我們正在進行的註冊和臨牀試驗以及臨牀前研究。為今後的臨牀

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對於Libmeldy和我們獲得上市許可的其他產品（如有），我們打算使用CDMO生產的材料。如果我們的學術合作伙伴或這些CDMO未能成功履行其合同職責，未能在預期期限內完成或未能按照監管要求生產我們的病毒載體和候選產品，或者我們與我們的學術合作伙伴或這些CDMO之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成，支持我們候選產品批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗，或FDA、EMA或其他監管機構可能拒絕接受我們的臨牀或臨牀前數據。在這種情況下，我們可能需要建立適當的第三方關係，這可能不是現成的或可接受的條款。這可能會導致我們的候選產品獲得批准之前的額外延遲或增加費用，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。

我們與CDMO合作，並打算將CDMO生產的病毒載體和基因治療產品用於我們未來的臨牀試驗和獲得上市批准的產品。在某些情況下，我們可能需要進行臨牀或分析或其他基於動物或細胞的測試，以證明這些CDMO或我們聘請的任何其他第三方製造商生產的材料與我們的學術合作伙伴生產的材料相當，並用於我們候選產品的註冊和臨牀試驗。我們無法保證這些CDMO或我們聘請的任何其他未來第三方製造商將成功生產我們的任何或所有病毒載體或候選產品，任何此類產品將在需要時通過所需的可比性測試，或由這些CDMO或任何其他第三方生產的任何材料-我們參與的第三方製造商將對患者產生與我們迄今為止觀察到的學術合作伙伴生產的材料相同的效果。我們相信，我們的生產網絡將有足夠的產能滿足我們的臨牀需求以及現有和預期的初步商業需求，但存在一個風險，即如果供應中斷或導致產量或質量下降，將對我們的業務造成重大損害。此外，如果基因治療行業增長，我們可能會遇到生產候選產品所需的原材料和消耗品的競爭日益激烈。此外，對CDMO cGMP生產能力的需求可能會以比現有生產能力更快的速度增長，這可能會破壞我們尋找和保留能夠生產足夠數量的病毒載體或候選產品用於未來臨牀試驗或滿足預期初始商業需求的第三方製造商的能力。

在某些情況下，我們現有的CDMO可能會終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，它可能會推遲我們的發展活動。我們對某些製造活動的CDMO的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必要法規的責任。

除了我們目前的CDMO，我們未來可能會依賴更多的第三方來生產我們的病毒載體或藥物產品，並進行質量測試。依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲、無法獲得監管部門的批准或影響我們將任何候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA、EMA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

我們依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行和贊助我們候選產品的一些臨牀試驗。如果第三方未能履行其在候選產品臨牀開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管批准的能力。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，在某些情況下包括贊助此類臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。雖然我們將就我們的學術夥伴和CRO的活動達成協議，但我們將只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。

然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守

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根據GLP和GCP要求，這是由FDA、歐洲藥品管理局成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們所有臨牀開發產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會認為我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據不可靠，如果我們未能對我們的任何學術合作伙伴或CRO進行足夠的監督，或者如果我們的學術合作伙伴或CRO未能成功履行各自的合同職責或義務，未能滿足預期的最後期限，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或監管要求而受到損害，則我們可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在對我們、我們的學術合作伙伴或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們不控制學術贊助試驗的設計或進行，FDA或EMA可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全性問題或其他試驗結果)而認為這些學術贊助試驗不能為未來的臨牀試驗或市場批准提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。這種安排為我們提供了關於學術贊助試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考來自學術贊助試驗的數據，包括我們自己提交的監管文件。然而，我們不能控制學術贊助試驗的數據的時間和報告，也不擁有學術贊助試驗的數據。如果我們不能確認或複製學術贊助試驗的結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止進一步開發用於MPS-IIIA的OTL-201、用於MPS-IH的OTL-203或學術贊助臨牀試驗中調查的任何其他候選產品。此外，如果研究人員或機構違反了他們關於候選產品臨牀開發的義務，或者如果事實證明，與我們如果由我們贊助和進行學術贊助試驗可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或EMA可能不同意我們對這些學術贊助試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的參考權利的充分性，或我們對這些學術贊助試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是這樣的話，FDA或EMA可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據。

我們和我們的合同製造商在生產我們的病毒載體和藥物產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

我們目前與製造我們的病毒載體和藥物產品的有限數量的供應商建立了關係。如果此類工藝不屬於供應商所有或不屬於公共領域，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的病毒載體和藥物產品的CDMO，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分，包括在某些情況下用於製造該產品的關鍵原材料，必須按照cGMP生產。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的病毒載體或候選產品的屬性或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的CDMO必須及時提供支持BLA或MAA的所有必要文件，並必須遵守FDA和EMA的cGMP和通過設施檢查計劃執行的其他適用法規。我們的一些CDMO還沒有生產出商業批准的產品，也從未接受過FDA或其他監管機構的檢查。我們的質量體系以及我們部分或全部CDMO的設施和質量體系必須通過批准前檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與我們的病毒載體或藥物產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系的製備有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。

如果任何此類檢查或審核發現不符合適用法規，或者如果違反我們的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核發生，則我們或相關監管機構

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當局可能要求我們或第三方實施的補救措施可能代價高昂或耗時，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何CDMO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新產品或生物製品的未決申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

這些因素可能會導致臨牀試驗、監管提交、我們候選產品的必要批准或我們的商業產品或候選產品的商業化(如果獲得批准)的延遲，並導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被推遲。

在我們的候選產品中，我們使用的一些零部件和材料依賴於有限數量的供應商，在某些情況下，還依賴於獨家供應商。

我們目前依賴數量有限的供應商，在某些情況下，依賴唯一供應商提供生產我們的病毒載體和藥物產品所需的一些部件和設備。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。我們使用單一或有限數量的原材料、零部件和成品供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件的替代供應來源相對較少，在某些情況下，沒有替代供應。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難建立符合管理要求的替換供應商。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們被要求更換供應商，我們的病毒載體和候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。例如，如果我們依賴新的供應商，FDA或EMA可能需要額外的補充數據、生產數據和可比性數據，直到幷包括臨牀試驗數據。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，可能會損害我們滿足客户需求並導致他們取消訂單的能力。

此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程中的各個組件，其中包括我們供應商的原材料、製造工藝和設施。我們目前的一些供應商沒有經歷過這一過程，也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

我們對這些供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：

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如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足對我們產品的需求的能力可能會受到影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們目前依賴第三方來製造我們的載體、我們的商業產品和候選產品，而且因為我們在推進我們的基因治療方法方面與各種組織和學術機構合作，我們有時必須與這些第三方分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。

儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們既不能建立有效的銷售和營銷能力，也不能與第三方就此類服務達成協議，我們可能無法產生產品收入。

我們正在努力成功地將LibMeldy在歐洲商業化，如果獲得批准，我們打算將我們的候選產品在美國、歐洲和其他市場商業化。鑑於我們目標的適應症相對罕見，我們正在將LibMeldy商業化，目前我們打算直接與專業團隊一起將任何獲得批准的候選產品商業化。我們目前的營銷和銷售團隊有限，我們必須建立和擴大我們的商業基礎設施和能力，或者與第三方安排提供這些服務。如果我們不能就這麼做吧，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。

無論我們是建立自己的銷售和營銷能力，還是加入第三方安排，都存在風險。一方面，招聘和培訓商業組織既昂貴又耗時，而且我們可能會在任何產品發佈時面臨延誤。如果產品發佈被推遲或沒有發生，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們可能無法收回投資。有幾個因素可能會阻礙我們將LibMeldy和我們的候選產品商業化的努力，如果獲得批准，我們自己。這些措施包括但不限於：

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此外，我們將需要投入大量額外的管理和其他資源來維持和發展我們的銷售組織。我們可能無法以具有成本效益的方式實現必要的發展和增長，也無法實現投資的正回報。

另一方面，就銷售、營銷和分銷服務的表現達成第三方安排也存在風險。這些措施包括但不限於：

如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能無法產生產品收入。

我們在我們的行業面臨着激烈的競爭，不能保證我們的商業產品或我們的候選產品如果獲得批准，將在市場上獲得市場的接受，而不是現有的現有療法。此外，我們的競爭對手可能開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的任何候選產品的能力產生不利影響。

我們在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，我們預計將與正在開發或可能被我們的競爭對手推進到臨牀的新療法展開競爭。有各種候選產品，包括基因療法，正在開發中，以表明我們的目標，包括我們可能作為戰略舉措的一部分而瞄準的新領域。

我們的專有技術LibMeldy和我們的候選產品主要依賴於專有技術和商業祕密保護。這意味着，通常適用於已頒發專利的製藥和生物製藥公司的進入壁壘將不適用於我們的商業產品或候選產品，這可能使我們面臨來自其他生物製藥公司的競爭，特別是那些擁有比我們更多的財務資源和更成熟的候選產品開發、製造、營銷和分銷資源的公司。儘管我們的候選產品如果獲得批准，可能有資格在美國和歐洲獲得營銷和數據排他性，但這些排他性不會阻止另一家生物製藥公司進行自己的臨牀試驗，以開發競爭產品並尋求監管機構的批准。我們不是唯一一家使用慢病毒為基礎的自體病毒來開發和商業化產品的公司離體基因治療方法，這些競爭性的方法可能與我們的方法相媲美或更好。這些公司中的一家或多家可能尋求開發與我們的商業產品或我們的一個或多個候選產品直接競爭的產品，其結果可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，許多大學以及私營和公共研究機構都活躍在我們的目標疾病領域。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和獲得監管機構批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會帶來更多

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資源集中在數量較少的較大競爭對手中。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，我們的業務將受到實質性和不利的影響。

即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。

如果我們的商業產品或候選產品的市場機會的大小和價值小於我們的估計，或者如果我們難以找到符合LibMeldy或我們的任何候選產品的資格要求的患者，如果獲得批准，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於免疫疾病以及遺傳性神經代謝和神經退行性遺傳性疾病的治療研究和產品開發。我們的市場機會估計基於各種因素，包括我們對患有這些疾病的人數的估計、我們批准的產品標籤的潛在範圍、可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集、各種定價方案以及我們對特定國家/地區罕見疾病報銷政策的瞭解。這些估計基於許多假設，可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。對於極罕見的適應症，如我們目前處理的那些，估計市場機會可能特別具有挑戰性，因為流行病學數據往往比更普遍的適應症更有限，可能需要額外的假設來評估潛在的患者羣體。例如，隨着我們推動我們的候選產品走向商業化，更多地瞭解市場動態，並與監管機構就潛在的營銷批准進行接觸，我們對我們產品最初潛在市場機會的看法將變得更加精緻。在某些情況下，批准的標籤最初可能針對較窄的患者羣體，並有機會在提交額外的臨牀數據後擴展標籤。例如，在LibMeldy的案例中，我們最初主要關注該疾病的年度發病率。這意味着LibMeldy最初的市場機會可能小於隨着時間的推移可以實現的總的可定位市場機會。如果我們不能推出具有吸引力的市場機會的候選產品，我們未來的產品收入可能會低於預期，我們的業務可能會受到影響。患者識別的努力也影響到解決患者羣體的能力。如果在患者識別方面的努力不成功或效果不如預期，例如，由於缺乏新生兒篩查或診斷倡議，醫療保健提供者的疾病意識不足，或其他原因，我們可能無法解決我們正在尋找的整個機會。因此，患者可能難以識別和接觸，美國、歐洲和其他地區的潛在患者人數可能會低於預期，或者患者可能無法接受我們的產品治療，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和付款人普遍接受基因治療產品，特別是我們的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

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即使一種候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。我們努力讓醫療界和付款人瞭解我們的候選產品的好處，這可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

我們預計，當基因治療產品獲得市場批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療(如干細胞移植)至關重要。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付和支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果付款人決定不承保我們的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥覆蓋和報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的補償做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，為藥品或藥品制定價格和補償，這是歐盟通常所説的，營銷授權持有人的參與有限。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的合作者所接受。如果這些司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們藥品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。一些國家可能還要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。越來越多的國家正在採取行動，試圖通過將削減成本的努力集中在其國營醫療保健系統的藥品上，試圖減少鉅額預算赤字。這些國際價格管制

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這些努力對世界所有地區都產生了影響，但在歐洲聯盟中最為劇烈。此外，一些國家要求產品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得產品的營銷批准，但隨後可能會在產品的報銷審批方面遇到延遲，或者受到價格法規的約束，這將推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

此外，美國和國外政府和付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們的目標是患者人數相對較少的罕見疾病。此外，我們的任何候選產品的治療只涉及一次給藥。因此，如果我們的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。由於各種原因，商業上可獲得的產品可能會用作參考價格，該價格可能會低於我們為候選產品獲得的價格。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，如果獲得批准，我們成功營銷和銷售我們產品的能力將受到不利影響。對於與我們的候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，如果獲得批准，還會對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只批准了有限數量的基因治療產品。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。與我們的候選產品無關的其他慢病毒基因治療試驗的不良事件可能會對我們的業務產生負面影響。我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，他們將使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀試驗中的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品(例如，在調理過程中通常出現的許多不良事件)，或其他慢病毒基因治療試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，測試或批准我們潛在的候選產品，對獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

越來越多的人要求同情地使用我們未經批准的療法，這可能會導致損失。

我們正在開發我們的自體離體基因療法以解決目前治療方案有限或沒有可用的治療選擇的罕見疾病。媒體對個別患者擴大准入要求的關注導致了地方和國家一級立法的引入和通過，這些立法被稱為“試用權”法，旨在幫助患者獲得未經批准的治療。此類立法包括2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，該法案於2018年5月簽署成為法律。新的和正在出現的關於擴大獲得未經批准的藥物治療危及生命的疾病的立法可能會對我們未來的業務產生負面影響。

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這一領域的激進主義和立法的一個可能後果是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。我們的資源有限，意外的試驗或准入計劃可能會導致資源從我們的主要目標轉移。

此外，通過同情使用或擴大准入計劃獲得未經批准藥物的患者患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中，SAE的風險很高，這可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響。這可能會導致重大延遲或無法成功地將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們可能無法有效地管理我們的計劃。

在某些情況下，我們可能會在向這些項目投入時間和資金後，決定停止對這些項目的投資。例如，在2020年5月，我們宣佈減少對ADA-SCID的OTL-101和TDT的OTL-300的投資和範圍，此後我們已將這兩個項目的許可證返還給許可方。此外，在2022年3月，我們宣佈將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis、用於治療AS的OTL-103和用於治療X-CGD的OTL-102的替代品。我們可能會在未來決定停止其他計劃，並且可能會產生過渡和終止費用。此外，我們未來可能決定將我們的業務擴展到不同的地區和適應症，包括通過許可證內。管理這些擴大的業務將給我們帶來挑戰，我們不能保證我們會成功。

我們面臨潛在的產品責任。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售Strimvelis和LibMeldy或任何我們獲得營銷批准的產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們相信，鑑於我們目前的商業和臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。如果我們將更多的產品商業化，我們打算適當地擴大我們的保險範圍，但我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

患有我們某些候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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信息安全事件，包括網絡安全漏洞，可能會對公司的業務或聲譽產生負面影響。

安全事件在整個行業中變得更加普遍，可能發生在我們的系統上或我們的第三方服務提供商的系統上。這些安全事件可能是由安全漏洞、計算機惡意軟件或惡意軟件、勒索軟件、計算機黑客攻擊、拒絕服務攻擊、我們自己的系統或我們使用的服務提供商的安全系統控制故障、電子郵件釣魚、軟件漏洞、社會工程、破壞、路過下載和我們或我們的服務提供商的員工的瀆職等引起或導致的。我們已經採取措施，檢測、補救和防止未來的攻擊和安全威脅。然而，我們可能會受到影響，特別是考慮到此類攻擊的數量和複雜性正在增加，攻擊技術也經常發生變化。

儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、勒索軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障等的破壞。此外，持續的新冠肺炎疫情以及對我們的業務以及我們的合作者、承包商和顧問的業務造成的相關中斷可能會增加安全事件的風險。如果未來發生任何網絡攻擊或數據泄露，並導致我們或我們的合作者、承包商或顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失，還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管團隊的主要成員和關鍵員工，包括首席執行官和總裁&首席運營官，他們的服務缺失可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

為我們的業務招聘和保留合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去任何關鍵員工或顧問的服務可能會損害我們的業務。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴、CRO和CDMO的欺詐或其他不當行為的風險。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。這些當事人的不當行為可能包括故意未能(I)遵守FDA、EMA或其他外國監管機構的規定，(Ii)向FDA、EMA和其他外國監管機構提供準確的信息，(Iii)遵守美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規，(Iv)準確報告財務信息或數據，或(V)向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因

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不遵守這些法律或法規。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，如刑事和行政處罰、損害賠償、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減)。

醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

我們產品的成功商業化在一定程度上取決於我們銷售產品的市場能否獲得此類產品的報銷。政府衞生當局、私營健康保險公司和其他組織專注於控制醫療成本，這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和治療罕見疾病的療法。影響報銷的立法和監管行動可能會影響我們有利可圖地銷售產品的能力。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本或實施價格管制，可能會產生不利影響：

任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們受英國《2010年反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、

我們的業務必須遵守反腐敗法，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。

此外，我們還須遵守管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐洲聯盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。

不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或《貿易管制法》的任何調查，

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美國或其他當局也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於以下法律：

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此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州通過了類似於聯邦反回扣法令和虛假索賠法案的法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家法律和外國法律，包括例如GDPR，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使遵守工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

如果我們決定進行額外的臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區或英國個人的個人數據，包括個人健康數據，均受GDPR管轄。《數據保護法》涉及的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求(如需徵得與個人數據有關的個人的同意)、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性(如有需要)、提供有關違反數據的通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施，包括訂立數據處理協議，在需要時任命數據保護官員，在必要時進行數據保護影響評估，以及保存記錄。GDPR還對向歐洲經濟區或英國以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則和限制，包括美國(見下文)，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(1750萬GB)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR可能會增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

重要的是，必須實施足夠的保障措施，使個人數據能夠按照GDPR(例如，歐盟委員會批准的標準合同條款或SCC，以及英國國際數據轉移協議/附錄(“UK IDTA”))轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，特別是向美國轉移。在依賴SCCS/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，我們還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。EEA和英國數據保護制度下的國際轉移義務將需要大量的努力和成本，並可能導致我們需要對EEA和英國個人數據轉移到哪裏以及我們可以利用哪些服務提供商來處理EEA和英國個人數據做出戰略考慮。

由於這些法律的廣泛性，以及法定例外情況和可用避風港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到挑戰，可能不符合其中一項或多項此類法律、法規或指導。執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，被發現違反了任何此類法律或任何

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根據適用於我們的其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的縮減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和監禁之外，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

如果我們或我們的CDMO和CRO未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們的CDMO和CRO等第三方受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

作為一家總部位於美國以外的公司，我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為一家部分總部位於英國和歐盟國家的公司，我們的業務受到在美國以外開展業務的相關風險的影響。我們的許多供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

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與我們的知識產權有關的風險

我們可能會受到侵犯某些第三方專利的指控，例如與慢病毒載體有關的專利，或其他第三方知識產權，其中任何一項都可能阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，並對我們的業務產生重大不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟和幹預等行政訴訟，各方間美國專利商標局(USPTO)的審查和授權後審查程序，以及外國專利局的反對程序。在我們追求產品和候選產品的領域中，存在着大量由包括我們的競爭對手在內的第三方擁有或控制的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的產品和候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會斷言我們或我們的許可人未經授權使用他們的專有技術。可能存在與我們的產品和候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請，並且由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此當前可能存在未決的第三方專利申請，這些申請可能會在以後導致已頒發的專利，在每一種情況下，我們的產品和候選產品、其製造或使用可能侵犯或被指控侵權。

對我們提出專利侵權索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個產品或候選產品。對這些主張進行辯護，包括證明相關專利權的不侵權、無效或不可執行性，無論其價值如何，都是耗時的，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。例如，為了在聯邦法院成功挑戰任何美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。這是一個沉重的負擔，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，我們不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。

如果任何此類專利的持有者試圖就我們的一個或多個產品或候選產品向我們強制執行其專利權，而我們針對侵犯此類專利權的辯護失敗，則我們可能被禁止將此類產品和候選產品商業化，即使獲得批准，也可能沒有首先獲得部分或全部專利的許可，而這些專利可能不是以商業合理的條款或根本無法獲得的。此外，我們可能需要支付高額費用和版税才能獲得適用專利的許可。這樣的許可可能只是非排他性的，在這種情況下，我們阻止他人使用或商業化與我們相似或相同的技術和產品的能力可能會受到限制。此外，我們可能對這些專利的持有者承擔損害賠償責任，這可能是重大的，如果我們被發現故意侵犯這些專利，可能包括三倍的損害賠償。如果對這些專利的挑戰失敗，或者我們成為訴訟的對象，或者無法獲得

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商業上合理的條款，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們瞭解到第三方發佈的專利和專利申請與我們一種或多種候選產品的生產或使用中使用的慢病毒載體有關，或與我們一種或多種候選產品有關。如果這些專利權被強制執行，我們相信我們可以對任何此類訴訟進行抗辯，包括這些專利不會被我們的候選產品侵犯，或者這些專利無效。但是，如果這些專利被強制執行，並且對此類強制執行的抗辯不成功，除非我們獲得這些專利的許可，否則我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些專利，或者根本無法獲得這些專利，我們可能需要承擔損害賠償責任，並被禁止將最終被認定侵犯這些專利的任何產品和候選產品商業化，這可能對我們的業務產生重大不利影響，財務狀況、經營業績及前景。

即使沒有發現侵權，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品和候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可，或者根本無法獲得。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的產品和候選產品。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何情況均可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。競爭對手和其他第三方可能會購買我們的產品和候選產品，並試圖複製我們從開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或開發自己的競爭技術，這些技術不屬於我們的知識產權範圍。如果競爭對手或其他第三方合法獲得或獨立開發了我們的任何商業祕密，我們無權阻止他們或他們向其傳達的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分保護或不足以提供優於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方盜用我們的商業祕密。

我們高度依賴第三方許可的知識產權和數據來開發和商業化我們的產品和候選產品，我們的開發和商業化能力部分取決於該等第三方授予我們的許可的條款和條件。

我們高度依賴第三方許可給我們的知識產權和數據，包括與我們產品和候選產品的製造和使用相關的技術。我們擁有來自GSK和Telethon-OSR的與Libmeldy相關的某些專有技術和數據、來自Telethon-OSR的與MPS-IH的OTL-203相關的某些專有技術和數據，以及我們的臨牀和臨牀前項目的某些其他知識產權。這些許可權利的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止我們將產品和候選產品商業化的能力。

我們的授權知識產權通常僅限於特定領域，並且通常受某些保留權利的約束。我們可能無權在另一個程序中使用來自一個程序的許可知識產權、數據或專有技術。因此，我們可能無法自由地將我們感興趣的領域或地區的某些產品或候選產品商業化。此外，如果許可證在我們感興趣的地區不是獨家的，我們可能無法阻止競爭對手在我們的許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可（包括分許可）可能在未來無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和審查，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們無法確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴、維護和執行。如果我們的許可方未能維護這些專利，或失去這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或消除，我們開發和商業化我們的任何產品和產品候選人的權利可能會受到不利影響。

我們目前的許可協議強加了，我們預計未來可能簽訂的許可協議將強加各種義務，包括勤勉和某些付款義務。如果我們未能履行我們的義務，特定許可方可能有權終止此類協議。根據此類協議和其他問題，我們與我們的任何許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛。有關我們許可的知識產權或許可協議條款的爭議可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持當前安排的能力，或者根本不會，或者可能會損害安排對我們的價值。任何此類爭端都可能產生實質性的不利

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對我們業務的影響。如果我們不能維持必要的許可協議，或者如果協議終止，我們可能無法成功開發受影響的產品和候選產品並將其商業化。終止我們的許可協議或減少或取消我們在許可協議下的權利可能會導致我們不得不談判新的或恢復的協議，該協議可能不會以同樣有利的條款提供給我們，或者根本就意味着我們無法開發或商業化受影響的產品或候選產品，或者導致我們失去協議下的權利。上述任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們無法為我們的產品和候選產品獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品和候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力保持我們技術和製造工藝的專有性質。我們依靠製造和其他技術、專利、商業祕密、許可協議和合同條款來確立我們的知識產權，並保護我們的產品和候選產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利。我們目前沒有任何專利或專利申請，也沒有任何與LibMeldy相關的已頒發專利的內部許可。我們的許多產品和候選產品都是從第三方獲得許可的。因此，在某些情況下，根據我們的許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。我們或我們的許可人出於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能會允許第三方，特別是其他已建立開發、製造和分銷能力、資金更雄厚的基因治療公司，製造與之競爭的產品，或影響我們在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷我們的產品和候選產品的能力，即使獲得批准，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

特別是，我們主要依賴商業祕密、專有技術和其他難以保護的非專利技術。儘管我們通過與供應商、員工、顧問和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但我們不能確保這些協議不會被違反，對任何違規行為有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密、專有技術和其他非專利專有技術不會被我們的競爭對手知曉或獨立開發。如果我們在保護知識產權方面不成功，我們產品的銷售可能會受到影響，我們的創收能力可能會受到嚴重影響。

在某些情況下，在被認為適當的情況下，我們和我們的許可人已經尋求並打算繼續尋求通過在美國提交專利申請來保護我們的專有地位，在至少某些情況下，在美國以外的一個或多個國家或地區提交與當前和未來的產品以及對我們業務重要的產品候選有關的專利申請。然而，我們無法預測目前正在進行的專利申請是否將作為專利頒發，任何由此產生的專利的主張是否將為我們提供競爭優勢，或阻止競爭對手圍繞我們的主張以非侵權方式開發競爭技術，或者我們是否能夠在未來成功地尋求與我們當前或未來的產品和候選產品相關的專利申請。此外，專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，我們可能會錯過尋求額外專利保護的潛在機會。

專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式缺陷，例如在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們不能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

其他方，其中許多人擁有更多的資源，並在競爭技術上進行了重大投資，他們已經或可能開發了可能與我們的方法相關或具有競爭力的技術，並可能已經或可能已經提交了專利申請，並可能已經或可能獲得了與我們的專利申請重疊或衝突的權利要求，無論是通過要求相同的組合物、配方或方法，還是通過要求可能主導我們專利地位的標的。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。因此，我們未來可能獲得的任何專利可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的產品和候選產品類似的產品商業化。

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我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對產品和候選產品申請、起訴、維護、辯護和執行專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。那裏 不能保證我們將根據未來的任何許可協議在美國境內或境外獲得或維護專利權。此外，即使在我們和我們的許可人可能尋求專利保護的司法管轄區，一些外國的法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明(即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區)，也無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們和我們的許可人沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，他們可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品和候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果在法庭或行政訴訟中受到質疑，涉及我們產品和候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或候選產品的專利，如果此類專利發佈，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。在上述任何程序中做出不利裁決可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的產品或候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告或第三方在法律上主張無效或不可強制執行，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個產品和候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。

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如果我們沒有為我們的產品和候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們產品和候選產品的專利，一旦某個產品或候選產品的專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品和候選產品商業化。

未來，如果我們獲得了涵蓋我們當前或未來候選產品之一的已頒發專利，這取決於FDA對這些候選產品的上市批准的時間、期限和細節，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案，此類專利可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。但是，我們可能因為以下原因而無法獲得延期，例如，未能在產品候選產品獲得批准之前獲得已授予的專利、未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，我們不能控制我們的許可人為獲得專利期限延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得我們可能從他們那裏獲得的專利延長。

我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的一些知識產權 可能是通過使用美國政府和州政府的資金產生的，因此可能受到某些聯邦和州法律和法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的產品和候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求包含主題發明的產品或通過使用主題發明而生產的產品基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。關於國家資助，特別是通過加州再生醫學研究所(CIRM)提供的資金，受贈人有某些義務，州或CIRM有某些權利。例如，受贈人有義務分享知識產權，包括由CIRM資助的研究產生的研究成果，用於加州的研究。

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知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，它們可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們擁有或許可的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的違法者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，此外還反訴聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在未來的任何專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。

即使我們證實我們侵犯、挪用或其他侵犯了我們的知識產權，法院也可以決定不對違法者發出禁令，而只判給金錢損害賠償金，這可能不是

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足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提出和追查這類索賠，這些索賠通常要持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。我們的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對我們獲得許可的知識產權產生不利影響。

我們可能會面臨對我們擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠。

我們或我們的許可人可能會要求前僱員、合作者或其他第三方對我們擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益，或我們未來可能擁有或許可的專利和知識產權。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，或者此類轉讓可能不是自動執行的或可能被違反。我們的授權者可能會面臨類似的障礙。我們可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們產品或候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，我們可能不得不支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，這可能會削弱我們保護我們的產品和候選產品的能力。

在美國或其他司法管轄區，專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。

從事生物製品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件已經由最高法院裁決。年，最高法院發佈了一項裁決梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室公司。，或普羅米修斯涉及專利權利要求的案件涉及測量患者體內的代謝產物以優化患者的藥物劑量的方法。最高法院認為，增加眾所周知的例行或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將原本不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。此後，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然法的工藝權利要求，自然現象或自然發生的關係或相關性，其不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的附加元件或步驟，使得自然原理實際上被應用，並且權利要求的量顯著超過自然原理本身，針對不符合專利條件的主題。隨後，最高法院於1999年作出裁決， 分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，或萬千這起案件涉及Myriad Genetics，Inc.涉及乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2。 萬千認為天然存在的DNA的分離片段，如構成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，不是專利資格的主題，但互補DNA，

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是一種人工構建體，可以從基因的RNA轉錄物中產生，可能符合專利條件。此後，美國專利商標局發佈了一份指導備忘錄，指示美國專利商標局審查員對 普羅米修斯和萬千裁決，並適用 萬千主要是天然產物和原理，包括所有天然存在的核酸。

我們的授權專利申請的某些權利要求包含，以及我們可能獲得的任何未來專利可能包含，與至少部分天然存在的特定重組DNA序列相關的權利要求，因此可能是第三方未來挑戰的主題。

我們不能保證我們為一個或多個產品和候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變更的負面影響。我們無法完全預測最高法院的判決會產生什麼影響。 普羅米修斯 和萬千可能對生命科學公司未來獲得或執行與其產品有關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指南以及其他案件的裁決或USPTO指南或程序的變更可能對我們現有的專利權以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

此外，儘管最高法院在萬千如果自然產生的DNA的分離片段不是符合專利條件的標的物，某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，阻止我們使用專利標的，其結果可能對我們的業務產生重大不利影響。

與我們證券所有權相關的風險

我們的美國存託憑證的市場價格可能波動很大，可能會因我們無法控制的因素而波動。

我們的美國存託憑證的交易價格一直在波動，並可能繼續大幅波動。我們美國存託憑證的市場價格取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，我們的美國存託憑證的交易價格可能受到以下因素的影響：

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此外，在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克資本市場交易的公司，經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

如果證券或行業分析師不繼續發表對我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的美國存托股份價格和交易量可能會下降。

我們美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一位或多位分析師下調我們的美國存託憑證評級或改變他們對我們美國存託憑證的看法，我們的美國存托股份價格可能會下跌。此外，如果一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見度，這可能會導致我們的美國存托股份價格或交易量下降。

我們普通股(包括美國存託憑證形式的普通股)的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東手中，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

根據我們截至2023年3月3日的已發行普通股，我們的高管、董事、5%以上的股東及其關聯公司實益擁有我們約47.6%的普通股和美國存託憑證。在計算某人實益擁有的普通股數量時，受期權限制的普通股或該人持有的目前可行使或將於2023年3月3日起60天內可行使的其他權利被視為已發行普通股。然而，截至2023年3月3日，這些普通股不包括在流通股數量中。(換句話説，在計算受益所有權百分比時，分子中有普通股沒有反映在分母中。)根據我們股東大會的出席程度，這些股東無論是單獨投票還是作為一個集體投票，都可能決定或顯著影響任何此類會議上所作決定的結果。任何控制超過50%股本的股東或股東團體出席並在我們的股東大會上投票，都可以控制任何需要簡單多數通過的股東決議，包括任命董事會成員、與我們的資本結構有關的某些決定，以及批准某些重大的公司交易。除其他後果外，這種所有權集中可能會阻止或阻止我們的股東可能認為符合他們作為股東的最佳利益的主動收購提議。其中一些個人或實體可能擁有與我們其他股東不同的利益。例如，由於這些股東中的許多人購買普通股的價格遠低於我們首次公開募股時出售美國存託憑證的價格，並且持有普通股的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

未來我們大量證券的出售，或未來出售的可能性，可能會對股票價格產生不利影響，並稀釋股東的權益。

我們美國存託憑證的額外銷售，或認為這些銷售可能發生的看法，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。如果我們的任何大股東或管理團隊成員向公眾出售大量美國存託憑證

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如果我們的美國存託憑證的市場價格和我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力受到不利影響，或者市場認為可能發生此類出售，我們的美國存託憑證的市場價格和我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能受到不利影響。此外，我們向美國證券交易委員會提交了一份註冊聲明，並可能會在一筆或多筆承銷交易、“場內”發行或其他不時的交易中發行證券。如果我們在公開市場發行這樣的證券，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。

美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人

我們上市證券的持有者是美國存託憑證的持有者，持有一家根據英國法律成立的公司的相關普通股。美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人，除非他們根據存款協議和適用的法律法規提取其美國存託憑證相關的普通股。託管銀行是美國存託憑證相關普通股的持有者。因此，除根據存款協議所享有的權利外，美國存託憑證持有人並無任何作為本公司普通股持有人的權利。

美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。

美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管銀行的賬簿關閉時，託管銀行一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管銀行認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、根據託管協議的任何規定或出於任何其他原因而認為合適的任何時間，在美國存托股份持有人有權註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的情況下，託管銀行可以拒絕交付、轉讓或登記轉讓美國存託憑證。在註銷持有人的美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能會出現暫時的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股的轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，美國存托股份持有者在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為了遵守適用於美國存託憑證或普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。

我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，或終止存款協議，而無需美國存托股份持有人的事先同意。

我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，而無需事先徵得美國存托股份持有人的同意。我們和保管人可以同意以我們認為對我們或保管人必要或有利的任何方式修改存管協議。修正案可能反映美國存托股份計劃的業務變化、影響美國存託憑證的法律發展或我們與託管銀行業務關係條款的變化。如果修正案的條款對美國存托股份持有人造成重大不利，美國存托股份持有人只有權提前30天收到修正案通知，且不需要事先徵得美國存托股份持有人的同意。此外，吾等可決定指示託管銀行以任何理由隨時終止美國存托股份融資。例如，如果我們決定將我們的普通股在非美國證券交易所上市，並決定不繼續為美國存托股份機制提供擔保，或者如果我們成為收購或私有化交易的標的，則可能發生終止。如果美國存托股份融資終止，美國存托股份持有者將至少收到30天前的通知，但不需要徵得他們的事先同意。如果吾等對存款協議作出不利美國存托股份持有人的修訂或終止存款協議，美國存托股份持有人可選擇出售其美國存託憑證或放棄其美國存託憑證，成為相關普通股的直接持有人，但他們將無權獲得任何補償。

美國存託憑證持有人可能無權就存款協議下的索賠進行陪審團審判，這可能會導致在任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理代表本公司普通股的美國存託憑證的存款協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存託憑證的持有人和實益擁有人不可撤銷地放棄對因美國存託憑證或存款協議而對吾等或受託保管人提出的任何索賠進行陪審團審判的權利。

如果適用法律不允許這一陪審團審判豁免條款，訴訟可以根據陪審團審判的保證金協議的條款進行。如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，關於根據聯邦證券法提出的索賠，合同糾紛前陪審團審判豁免的可執行性尚未得到最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄保證金協議的紐約州法律，

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對存款協議項下發生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。

如果任何美國存託憑證持有人或實益擁有人就存款協議或美國存託憑證所產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索償，向吾等或受託保管人提出索償，該持有人或實益擁有人可能無權就該等索償進行陪審團審訊，這可能會限制及阻止針對吾等或受託保管人的訴訟。如果根據存款協議對吾等或託管銀行提起訴訟，只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告(S)不利的結果，這除其他外，取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和法規的任何實質性規定。

我們的美國存託憑證持有人不具有與我們普通股持有人相同的投票權，可能無法及時收到投票材料以行使持有人的投票權。

除存款協議所述外，美國存託憑證持有人將不能行使附屬於美國存託憑證所代表普通股的投票權。根據存款協議的條款，美國存託憑證的持有者可以指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，美國存託憑證持有人將不能行使其投票權，除非他們根據適用的法律和法規以及我們的組織章程，親自或委託代表撤回其美國存託憑證相關的普通股進行投票。即便如此，美國存托股份的持有者可能也不會提前很久就知道會召開一次會議，因此不會撤回這些普通股。如果我們徵求美國存託憑證持有人的指示，託管銀行將在收到我們的及時通知後，通知美國存托股份持有人即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給他們。應我們的要求，託管人將向持有人郵寄一份股東大會通知，其中包括一份關於投票指示方式的聲明。我們不能保證美國存托股份持有人會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。股東僅有權參與股東大會並在股東大會上投票，前提是該股東在為該會議設定的記錄日期持有我們的普通股，並在其他方面符合我們的組織章程。此外，託管機構對美國存托股份持有人未執行表決指令或執行表決指令的方式的責任受存管協議的限制。因此，美國存託憑證持有人可能無法行使其作出投票指示或親自或委派代表投票的權利，而如果其普通股未能按其要求投票，或其股份不能投票，則他們可能無權向託管人或吾等追索。

如果向我們的美國存託憑證持有人提供普通股是違法或不切實際的，則我們的美國存託憑證持有人不得獲得該等美國存託憑證所代表的我們普通股的分派或其任何價值。

美國存託憑證的託管人已同意向我們的美國存託憑證持有人支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和費用後。我們美國存託憑證的持有人將按該持有人的美國存託憑證所代表的我們普通股的數量比例獲得這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分派給美國存託憑證持有人。這意味着，如果我們的美國存託憑證持有人非法或不切實際地提供我們的普通股或其任何價值，則該持有者可能無法從我們的普通股上獲得我們的分派或任何價值。這些限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生不利影響。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的美國存託憑證支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們美國存託憑證持有人的唯一收益來源，而這些持有人可能永遠不會從他們的投資中獲得回報。

根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能宣佈和支付股息。因此，在宣佈和支付股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為我們的普通股支付過股息。我們打算保留收益，用於我們的業務，在可預見的未來不會支付任何現金股息。因此，我們的美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是我們的美國存託憑證持有人在可預見的未來的唯一收益來源，如果該等持有人無法以該等持有人購買美國存託憑證的價格或高於該等價格出售其美國存託憑證，則該等持有人的投資可能蒙受損失。

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我們的現有股東在公開市場出售大量我們的美國存託憑證可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格大幅下降。

如果我們的大量美國存托股份在公開市場上銷售，或者人們認為我們的大量美國存託憑證的持有人打算出售，可能會降低我們的美國存託憑證的市場價格。截至2022年12月31日，我們擁有已發行的126,947,225股有投票權的股票。持有本公司普通股8,611,375股的股東有權根據修訂後的《1933年證券法》或《證券法》登記其普通股。根據證券法登記這些普通股將導致代表這些普通股的美國存託憑證可以不受限制地自由交易，關聯公司購買的美國存託憑證除外。此外，我們的董事、高管和其他關聯公司可以制定，某些高管、董事和關聯公司已經根據交易所法案規則10b5-1制定了程序性銷售計劃，以實現我們的美國存託憑證的銷售。一般來説，我們的高管和董事根據這樣的計劃進行的銷售需要公開提交文件。根據此類程序化出售計劃，這些股東出售任何證券，或認為這些出售可能會發生，都可能對我們的美國存託憑證的交易價格產生重大不利影響。此外，截至2022年12月31日，18,488,043股預留供在行使現有未行使期權時發行的普通股，以及根據我們現行股權激勵計劃發行的基於業績和基於時間的限制性股票，將有資格在未來公開市場出售，但受某些法律和合同限制。

作為一家美國存託憑證在美國上市的公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家在美國交易所上市的上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規已經增加，並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條的規定，我們必須提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告，一旦我們不再是一家“較小的報告公司”，我們將被要求提交由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。為了達到並保持對第404條的遵守，我們記錄並評估了我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們繼續投入內部資源，聘請了外部顧問，並通過了詳細的工作計劃，以持續評估和記錄財務報告內部控制的充分性，採取措施酌情改進控制程序，通過測試驗證控制正在發揮文件記錄的作用，並實施了財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但在任何一年都存在風險，即我們無法在規定的時間框架內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。此外，如果未來我們被要求就我們財務報告內部控制的有效性徵求意見，如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們財務報告內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到負面影響，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的調查或股東訴訟，這可能會對我們的市場價格或我們的美國存託憑證產生不利影響，並導致我們產生額外費用。

《城市收購與合併守則》條款中的股東保護和限制不適用於我們。

2020年2月，英國收購委員會確認，我們不被視為受城市收購和合並守則或收購守則的約束，因此，我們的股東無權享受收購守則提供的某些收購要約保護。《收購守則》提供了一個框架，在該框架內對公司的收購進行管理和進行，並可禁止在美國被視為慣例的某些安排和行為。我們的公司章程中沒有複製收購守則規定的條款。

我們相信，這一立場在不久的將來不太可能改變，但根據良好的做法，我們將定期審查情況，並在我們的情況發生任何重大變化時與英國收購委員會合作並諮詢英國收購委員會可能認為與其確定對我們的管轄權相關的事項。

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我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括英國2006年公司法或公司法的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。

主要區別包括以下幾點：

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們美國存託憑證的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們需要根據第404條進行的測試，以及隨後由我們的獨立註冊會計師事務所進行的測試，可能會揭示我們對財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或確定需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要證明我們的內部控制的有效性。

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超過根據第404條的財務報告。如果在我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的美國存託憑證的市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們將有資格成為一家“較小的報告公司”。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據《交易所法案》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並在SEC規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

我們目前沒有遵守納斯達克資本市場的最低投標價格規則，退市可能會限制我們美國存託憑證的流動性，增加它們的波動性，並阻礙我們的融資能力.

我們目前不遵守納斯達克股票市場的最低買入價規則，因為我們的美國存託憑證的收盤價已經連續30個工作日低於每股1.00美元。2023年3月10日，我們將美國存托股份與普通股的比例從原來的1美國存托股份：1普通股調整為新的美國存托股份：10普通股。我們預計，由於比率的變化，我們將重新遵守最低投標價格規則。然而，我們未來可能無法保持合規。

如果我們不能保持遵守納斯達克的上市要求，包括最低買入價規則，我們可能會收到納斯達克的退市通知。從納斯達克資本市場退市可能會使投資者更難交易我們的美國存託憑證，可能導致我們的美國存託憑證交易價格下跌，流動性減少。我們不能確保我們的美國存託憑證如果從納斯達克資本市場退市，將在另一家國家證券交易所上市或在場外交易系統中報價。退市的其他後果可能包括對我們以可接受的條款獲得股權融資的能力產生不利影響，或者根本不影響，我們的美國存托股份交易價格的波動性增加，以及股東、員工和商業夥伴失去信心。

與税務有關的風險

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們在全球開展業務。公司或任何集團公司的税務待遇可能受到幾個因素的實質性不利影響，包括但不限於：(I)改變税收法律、法規和條約，或對其進行解釋；(Ii)正在考慮的税收政策舉措和改革(例如與經濟合作與發展組織(OECD)、税基侵蝕和利潤轉移項目(BEPS)、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措有關的舉措)；(Iii)我們開展業務的司法管轄區税務機關的做法；以及(Iv)解決税務審計或審查所產生的問題以及任何相關的利益或處罰。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

我們無法預測未來可能提出或頒佈什麼税制改革，或這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，如果它們被納入我們運營所在司法管轄區的税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況、未來運營結果、特定時期的現金流以及我們運營所在國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税務合規的複雜性、負擔和成本。

税務機關可能會挑戰我們過去和未來的税收狀況，或者我們在子公司之間的應税收入分配，而我們所受的税法可能會以對我們不利的方式發生變化。

我們通過在世界多個國家和地區的不同子公司開展業務。因此，我們受制於我們所在國家/地區的税收法律、條約和法規，這些法律和條約可能會受到解釋。我們已經採取，並將繼續採取基於我們對此類税法的解釋的税收立場。

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我們的轉讓定價安排通常對適用的税務機關沒有約束力。對產品、服務收取的價格或為知識產權支付的特許權使用費和其他金額可能會受到不同税務機關的質疑，從而導致額外的納税義務、利息或罰款。不能保證税務機關不會對適用法律有不同的解釋，並用額外的税款評估我們。同樣，税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應納税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。如果我們被徵收附加税，這可能會對我們的經營業績和財務狀況造成實質性的不利影響。

税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。對這一評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會增加我們的預期實際税率(如適用)，或導致其他負債。

如果我們是一家受控制的外國公司，可能會給某些美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據美國聯邦所得税的規定，非美國公司的每個“10%股東”(定義見下文)被歸類為“受控制的外國公司”或CFC股，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額，包括CFCF子部分收入和美國財產投資收益的10%，即使CFC股沒有向其股東進行分配也是如此。F分編收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、全球無形低税收入、出售證券的收益以及與關聯方的某些交易的收入。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有該公司有權投票的所有類別股票的總投票權或該公司股票的總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFC股。“10%股東”是指擁有或被認為擁有該公司有權投票的所有類別股票總投票權的10%或更多的美國人(根據《守則》的定義)。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。

我們相信，我們在2022納税年度不是氟氯化碳，但我們可能在下一個納税年度成為氟氯化碳。如果我們同時被歸類為氟氯化碳和被動型外國投資公司或PFIC(如下所述)，對於那些在我們是CFC期內符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。

如果我們是PFIC，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據《守則》，在任何課税年度，如(I)75%或以上的總收入由被動收入組成，或(Ii)資產的平均季度價值的50%或以上由產生或為產生被動收入而持有的資產組成，我們將成為PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其按比例分享的該公司的資產和收入。如果我們是美國股東持有我們普通股或ADS的任何課税年度的PFIC，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，美國持有人都可能面臨不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優先税率、某些被視為遞延的税項的利息費用以及額外的報告要求。

根據我們目前和預期的收入和資產構成以及我們的資產價值，我們認為在截至2022年12月31日的納税年度，我們是美國聯邦所得税目的的PFIC。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。如上所述，如果我們被視為氟氯化碳，我們的資產價值也將以不同的方式確定。因此，不能保證我們目前是被視為PFIC，還是未來可能被視為PFIC。此外，就本課税年度及未來課税年度而言，我們用於PFIC測試的資產總值可能會部分參考我們的普通股或美國存託憑證的市價而釐定，而市價可能會有相當大的波動。在收入測試中，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，而收入構成將取決於我們未來進行的交易

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和我們的公司結構。我們的收入和資產的構成也受到我們在任何發行中籌集的現金支出的影響。

在某些情況下，持有PFIC股票的美國人可以通過進行“合格選舉基金”或QEF選舉或按市值計價選舉(如果我們的普通股或美國存託憑證構成“可銷售”證券)來減輕上述不利的税收後果，這兩種選擇都要求在當前基礎上按比例計入我們收入的一部分。由於我們有可能成為2022納税年度的PFIC，我們目前預計我們將為美國持有人提供必要的信息，以進行QEF選舉。我們可以選擇在我們的網站(www.ORTX.com)上提供此類信息。美國持有者也將能夠對我們的普通股或美國存託憑證進行按市值計價的選擇，只要這些股份或美國存託憑證構成了該守則下的有價證券。

我們可能無法使用英國淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税收立法。

作為一家英國註冊公司和税務居民實體，我們需要為調整後的交易利潤繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來就產生了虧損，因此沒有繳納任何英國公司税。截至2022年12月31日，我們的累計結轉税損失為6.334億美元。受制於眾多使用準則及限制(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用該等準則及限制使用結轉虧損的準則及限制，如本公司過半普通股的所有權發生變動及交易性質、行為或規模發生重大改變)，我們預期該等準則及限制將有資格結轉及運用於未來的營業利潤。與2017年4月1日或之後發生的英國利潤有關的虧損結轉的使用將被限制在每年500萬GB外加英國應税利潤的50%的增量。此外，如果我們的貿易行為發生重大變化，虧損結轉可能會受到限制或消除。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們尋求從兩個英國研發税收減免計劃中受益，即中小企業研發税收抵免計劃(SME計劃)和研發支出抵免計劃(RDEC計劃)。在可能的情況下，我們可能能夠交出我們的合格研究和開發活動產生的交易虧損，以換取現金或結轉，以可能抵消未來的利潤(受相關限制)。我們的大部分流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動目前都符合這些税收抵免現金退税申請的條件。

在未來，我們將繼續尋求從這些計劃中受益；然而，英國政府於2022年11月17日發佈的秋季聲明宣佈，自2023年4月起，將降低中小企業計劃提供的學分水平，以及下文進一步概述的其他變化。根據中小企業計劃，我們目前原則上能夠退還部分因我們的合格研發活動而產生的交易損失，以獲得高達此類合格研發支出33.35%的現金回扣。我們的大多數研究、臨牀試驗管理和製造開發活動目前都有資格納入這些税收抵免現金退税申請。從2023年4月開始提供的現金回扣預計將減少到符合條件的研發支出的18.6%，這(如果我們繼續符合中小企業資格)將大幅減少從英國政府收到的現金。此外，如果我們不再有資格成為中小企業，根據員工人數、營業額和總資產的規模標準，我們未來可能無法繼續申請應支付的研發税收抵免。在中小企業方案下，對超過20,000 GB的應付信貸索賠也有上限，大致是指公司總的PAYE和NIC負債的三倍，但有一項例外，該上限不適用。這一例外要求公司創造、採取措施創造或管理知識產權，以及與關聯方有關的合格研發支出不超過索賠總額的15%。如果這種例外情況不適用，這可能會限制我們要求的應付信用金額。如果我們不再有資格參加中小企業計劃，我們可能能夠申請RDEC計劃下的替代學分(除了我們目前根據該計劃申請的學分之外)。RDEC計劃並不使我們有權以與SME計劃相同的方式獲得現金回扣，而是(廣泛地)作為英國公司税的應税抵免(儘管在某些情況下，該抵免可能需要償還給虧損公司)。英國政府宣佈，從2023年4月起，將RDEC信用額度從13%提高到20%(儘管RDEC計劃總體上不如中小企業計劃那麼有利)。

預計將於2023年4月生效的研發税收減免立法的額外變化，對分包研發活動的支出可能申請的減免引入了限制，廣泛要求從事此類活動的工人必須繳納英國PAYE，或者如果工作在英國以外進行，這必須是由於在英國不可複製的地理、環境或社會條件造成的。這些限制可能會影響我們未來能夠聲稱的研發減免的數量。此外，英國政府目前正在就可能用單一計劃取代中小企業計劃和RDEC計劃進行磋商，該計劃的運作類似於RDEC計劃，除其他外，

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改變目前對分包研發工作的待遇，在支出和救濟方面引入不同的門檻和上限。如果獲得通過，新計劃預計將對2024年4月起發生的支出產生影響，並可能對我們有資格申請的研發減免數量產生實質性影響。

我們將來可能會受惠於英國的“專利箱”制度，該制度允許某些可歸因於專利產品收入(以及其他符合資格的收入)的利潤按10%的實際税率徵税。我們是幾項專利申請的獨家許可人或所有者，如果發佈，這些專利申請將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免相結合時，我們預計長期較低的公司税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得此類優惠的税收立法，或者我們無法利用淨運營虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税，則我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

我們使用美國税收屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內其股權所有權的變化超過50%(按價值計算)，該公司利用其變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後的納税義務的能力可能是有限的。自我們成立以來，我們已經完成了幾次融資，我們相信這已經導致了根據準則第382條的定義的所有權變更。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股份所有權隨後發生了變化。因此，如果我們承擔美國聯邦税收責任，我們使用變更前税收屬性來抵消美國聯邦税收責任的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的税收負擔增加。

與我們的住所相關的風險

匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。

由於我們業務的國際範圍，匯率的波動，特別是英鎊和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們的總部設在英國，但我們也從美國和歐盟採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到外匯匯率波動的影響，不僅是英鎊和美元之間的匯率波動，還有歐元匯率的波動，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們董事會的某些成員和高級管理人員是非美國居民，我們的大部分資產和這些人的資產都位於美國以外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的針對他們或我們的判決。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。

美國和聯合王國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英國得到承認或強制執行。此外，英國法院是否會受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原始訴訟，也存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，在美國法院將被聯合王國法院視為訴訟本身的原因，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此，只要滿足某些要求，就不需要對這些問題進行重審。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是作出此類裁決的法院的問題。如果英國法院就根據美國判決應支付的金額作出判決，則英國判決將可通過通常可用於此目的的方法執行。這些方法通常允許英國法院酌情規定強制執行的方式。

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因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些居住在英國或美國以外國家的人士執行在美國法院獲得的任何民事和商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

一般風險因素

我們有償債義務，未來可能會產生額外的債務，這可能會對我們的財務狀況、我們的經營業績和我們對業務變化的反應能力產生不利影響。

根據我們與MidCap Financial(愛爾蘭)有限公司的高級定期融資協議或修訂信貸融資協議，我們目前有3220萬美元的本金未償債務。在滿足某些條件的情況下，我們有能力在未來根據修訂的信貸安排額外借款至多6,700萬美元。我們現有的債務和我們可能產生的任何額外債務可能需要我們將確定用於其他用途的資金轉用於償債，並損害我們的流動性狀況。

我們可能需要一部分現金、現金等價物和有價證券來償還我們的債務，這一事實可能會產生重要的後果，包括：

如果我們的業務沒有從經營中產生足夠的現金流，或者如果我們根據修訂的信貸安排或其他方式無法獲得未來借款，使我們能夠為我們的流動資金需求提供足夠的資金，我們的財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。我們無法在未來按計劃償還債務，這將要求我們在債務到期或到期之前對全部或部分債務進行再融資，出售資產或尋求額外的股權投資。我們可能無法以令我們滿意的條件及時採取任何此類行動，或者根本無法採取任何此類行動。

經修訂的信貸安排包含與我們的業務運作有關的習慣性限制性契諾，包括對我們以下能力的限制：

這些限制可能會影響我們不時採取某些行動的能力。

我們可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們。

自然災害，包括地震、火災、洪水、衞生流行病和流行病等，可能會嚴重擾亂我們的業務。如果發生自然災害，我們可能無法使用我們的全部或很大一部分設施，這可能會使我們很難或不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務或部分業務。自然災害還可能破壞關鍵基礎設施，並影響我們的第三方合同製造商。我們的災難恢復和業務連續性計劃目前是有限的，在發生嚴重自然災害或類似事件時可能證明不夠充分。因此，如果發生自然災害，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性影響。

94

我們的業務可能會受到公共衞生危機的影響，包括新冠肺炎疫情。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能對我們的業務產生不利影響。例如，新冠肺炎全球大流行對美國和全球經濟造成了重大幹擾，加劇了金融市場的波動，並導致了影響我們業務各個方面的措施，包括我們的臨牀和監管工作以及我們的供應鏈。新的疫情，包括病毒的不同變種，可能會對我們的業務運營產生負面影響。

此外，為了應對新冠肺炎疫情，我們對許多員工實施了混合工作政策，符合條件的員工只有部分時間在辦公室工作。遠程工作給我們的業務帶來了風險，包括增加的網絡安全風險。由於遠程工作，我們在招聘和入職新員工方面也可能會遇到困難。

包括新冠肺炎在內的流行病對我們業務的影響程度，我們的臨牀開發和監管努力，以及我們的供應鏈，將取決於高度不確定和無法自信預測的未來事態發展，例如疾病的地理傳播、疫情持續時間、政府行動(如美國和其他國家的旅行限制、隔離和社會距離要求)、企業關閉或業務中斷，以及在美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。因此，我們無法肯定地預測包括新冠肺炎大流行在內的大流行病的影響。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響，這反過來也可能增加本“風險因素”部分其他部分描述的許多其他風險和不確定性。

現有會計聲明、税務規則或慣例的任何變化都可能導致我們報告的經營結果出現不利波動，或影響我們開展業務的方式。

會計聲明或税務規則或慣例的改變可能會對我們報告的結果產生重大影響，並可能影響我們對在變化生效之前完成的交易的報告。新的會計公告、税務規則以及對會計公告或税務規則的不同解釋在過去和將來都會發生。任何此類變化都可能要求我們修改當前的税務或會計狀況，這可能會對我們報告的財務業績產生不利影響，並可能改變我們經營業務的方式。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

我們可能會成為證券集體訴訟的對象。這一風險與我們特別相關，因為此類訴訟通常是在公司證券的市場價格下跌後對其提起的，而生物技術和製藥公司近年來經歷了顯著的證券價格波動。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致鉅額費用，並可能分散管理層的注意力和資源，這將對我們的業務造成損害。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目2.專業人員佩爾特斯。

設施

我們的主要辦事處位於英國倫敦W6 8PW哈默史密斯路245號3樓。我們在這個位置租賃了大約17,400平方英尺的辦公空間，我們對這個位置的租約將持續到2032年2月。我們還在馬薩諸塞州波士頓租賃了約14,000平方英尺的辦公空間，這是我們的美國總部。

2018年12月，我們達成協議，在加利福尼亞州弗裏蒙特租賃約153,000平方英尺的製造和辦公空間。這份租約將持續到2030年5月。我們已經放棄了擴建設施的計劃，並將設施轉租給了第三方，租賃期的剩餘時間。

我們相信，將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴展。

95

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能是訴訟的一方，或在正常業務過程中受到索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但我們目前相信這些普通課程事項的最終結果不會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。截至2022年12月31日，我們沒有參與任何重大法律程序。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

96

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息與普通股和美國存託憑證持有人

在2023年3月10日之前，我們的美國存托股份(ADS)每股相當於Orchard Treeutics plc的一股普通股，每股面值0.10 GB。2023年3月10日，我們改變了美國存托股份與普通股的比例，現在一股美國存托股份相當於十股普通股。美國存托股份可以由北卡羅來納州花旗銀行作為開户銀行簽發的美國存託憑證作為證明。我們的美國存託憑證於2022年9月13日在納斯達克資本市場上市交易，此前於2018年10月31日在納斯達克全球精選市場上市交易。我們的美國存託憑證以“ORTX”的代碼上市和交易。截至2023年3月10日，我們有55名普通股登記持有人和一名美國存託憑證登記持有人。

我們美國存托股份在2023年3月10日的收盤價為4.8美元，反映了上述比率變化。

出售未登記的證券

不適用。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的任何股息。我們打算保留任何收益用於我們的業務，目前不打算為我們的普通股支付股息。

我們支付股息受英國法律管轄。未來任何股息的宣佈和支付將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、現金需求、財務狀況、合同限制、我們的債務施加的限制、任何未來的債務協議或適用的法律，以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

有關我們的股權薪酬計劃的信息

有關本公司股權薪酬計劃的資料，以參考方式併入本年報第III部分第12項。

項目6.R保存下來了。

不適用。

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的合併財務報表和本報告其他部分包括的相關附註一併閲讀。這一討論和分析中包含的一些信息以及本報告其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。關於可能導致實際結果與以下討論和分析中所載前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素的討論，應查閲本報告第一部分--項目1A中題為“風險因素”的章節。

業務概述

Orchard Treeutics是一家全球基因治療公司，致力於通過開發創新的、具有潛在療效的基因療法來改變受嚴重疾病影響的人的生活。我們的離體自體造血幹細胞（“HSC”）基因治療方法利用遺傳修飾的血液幹細胞的能力，並尋求在單次施用中糾正疾病的根本原因。我們擁有業內最先進的基因治療管道之一，涵蓋多個治療領域，這些領域的兒童，家庭和護理人員的疾病負擔巨大，目前的治療選擇有限或不存在。

自2015年成立以來，我們投入了大量資源進行候選產品的研究和開發、候選產品的許可和獲取權利、Libmeldy在歐洲的商業化、業務規劃、籌集資金以及為我們的運營提供一般和行政支持。迄今為止，我們主要通過出售股本證券（包括首次公開發行（“IPO”）和後續發行中的美國存托股份（“ADS”））、私募配售中的普通股以及可轉換優先股）的所得款項為我們的運營提供資金。我們亦透過與MidCap Financial（Ireland）Limited（“MidCap Financial”）訂立的高級定期融資協議（“經修訂信貸融資”）所得款項、加州再生醫學研究所（“CIRM”）的研究資助、與Pharming Group N. V.訂立的合作協議的預付款項，以及與兩項英國研發税收減免計劃相關的收益，即中小企業研發税收抵免（“SME”）計劃和研發支出（“RDEC”）計劃。

自成立以來，我們一直遭受重大運營虧損。隨着Libmeldy在歐洲的批准，我們現在正從一家主要處於臨牀開發階段的公司過渡到一家處於商業階段的公司。我們計劃繼續實施Libmeldy的商業化計劃，我們的近期商業化計劃包括：

截至2022年12月31日止年度，我們的淨虧損為1. 507億元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為9.009億美元。截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券1.438億美元。我們的虧損主要來自與研發活動有關的成本以及與我們運營相關的一般和行政成本。我們預計在可預見的未來將繼續產生重大費用和增加經營虧損。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實現我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、政府合同或其他戰略交易的組合為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集額外資金或在需要時以優惠條款或根本無法達成此類其他協議或安排。

最新發展動態

2022年3月，我們宣佈決定專注於嚴重神經代謝疾病和早期研究項目，並停止投資於罕見原發性免疫缺陷項目，併為其尋找戰略替代方案，包括治療WAS的OTL-103、治療X-CGD和Strimvelis的OTL-102。為配合此新策略重點，我們將員工人數減少約30%。

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於二零二三年三月，本公司宣佈進行私人配售，據此，本公司同意出售普通股、無投票權普通股及購買普通股或無投票權普通股之認股權證。私募包括兩個關閉。本公司於2023年3月完成首次交割，並出售56，666，900股普通股及無投票權普通股，每股面值0. 10英鎊，以及可按每10股6. 00美元的購買價購買合共62，333，590股普通股或無投票權普通股的認股權證及隨附認股權證。初步結算完成後，總收益約為3 400萬美元。請參閲下文的流動性部分，以瞭解有關私募的更多信息。

關於COVID-19的業務更新

COVID-19疫情在全球各地帶來重大公共衞生及經濟挑戰，並可能繼續影響我們的業務。
除疫情對宏觀經濟的整體影響外，我們的業務亦面對多項具體挑戰。例如，我們的許多臨牀研究中心投入並繼續投入大量資源用於COVID-19患者。如果未來住院人數增加，我們的臨牀研究中心可能需要投入額外的資源來治療這些人，這可能會限制他們在必要時招募更多患者參加臨牀試驗的能力。
 

此外，在疫情期間，由於旅行限制及其他社交距離措施，我們的許多員工需要在家工作。目前，大多數員工都採用混合工作模式，這意味着他們在辦公室內完成部分工作，在辦公室外完成部分工作。這可能會增加我們的網絡安全風險，並阻礙我們招募新員工的能力。
 

如果病毒的其他變種擴散，我們的第三方供應商和合同製造商可能會面臨延誤，並可能難以在預期水平上運營。雖然我們目前預計業務不會中斷，但我們無法預測這一點。

最後，如果疫情導致資本市場未來出現混亂，可能會影響我們籌集資金的能力。

有關COVID-19疫情帶來的各種風險的更多資料，請參閲“項目1A.風險因素”，包括在本年度報告中。

我們運營結果的組成部分

產品收入

我們確認LibMeldy和Strimvelis在歐洲的銷售帶來的產品收入淨額。產品收入是扣除可變對價估計數後入賬的。請閲讀本表格10-K中包含的合併財務報表的附註2，產品收入，淨額，以瞭解記錄的準備金的更多細節，以供變動考慮。我們預計，LibMeldy未來的銷售額將逐季波動。Strimvelis僅在意大利米蘭的San Raffaele醫院分發。我們在2022年3月宣佈，我們將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis的替代方案。

協作收入

我們根據與Pharming的合作協議確認協作收入。在收入確認指導下，我們將根據協議提供許可和研發、開發和製造服務的義務作為一系列不同的服務進行核算，這些服務被視為單一的履約義務。我們使用成本比輸入法確認收入，我們認為這種方法最能描述控制權轉移給客户的情況。根據成本比輸入法，完成進度的衡量依據是實際發生的費用與履行已確定的履約義務後預期的估計費用總額的比率。收入根據完成進度按估計交易價格的百分比入賬。與估計交易價格有關的任何調整對迄今記錄的收入的影響確認於這個確定調整期間。研究、開發費用的報銷，以及製造業服務業是確認為已發生的費用。請參閲本10-K表格中包含的合併財務報表的附註2和附註16，以進一步討論我們圍繞本協議的收入確認。

產品收入成本

銷售成本包括製造成本，包括原材料、分銷和管理LibMeldy和Strimvelis的成本，以及支付給與銷售相關的第三方的特許權使用費。

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我們庫存的一部分包括在Libmeldy獲得批准之前消耗的原材料，稱為零成本庫存。新發布產品的銷售成本將不包括全部製造成本，直到最初的投放前庫存耗盡，併購買、製造和銷售額外的庫存。因此，產品收入成本反映了我們產品製造成本的一部分，但不是全部。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。英國的研究和開發税收抵免被記錄為對研究和開發費用的抵消。Strimvelis損失準備金的攤銷也被記錄為對研究和開發費用的抵消。

我們的直接外部研發費用是在逐個計劃的基礎上進行跟蹤的，幷包括成本，如與我們的臨牀前和臨牀開發活動相關的向顧問、承包商和合同製造組織支付的費用。指定候選產品後產生的、與候選產品直接相關的許可費和其他成本包括在該計劃的直接研究和開發費用中。在指定開發候選產品之前發生的許可費和其他成本包括在未分配成本中。我們不會將員工成本、與早期發現工作相關的成本、實驗室用品和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個產品開發計劃中，因此不是單獨分類的。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加，或者進行這些臨牀試驗的製造要求。我們預計，由於我們在2022年進行了投資組合更新和裁員，以及完成了支持OTL-200 BLA提交的某些活動，我們的研發費用將繼續下降。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括高管、財務、商業、公司和業務發展以及行政人員的工資和其他相關成本，包括基於股份的薪酬。

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功能。銷售、一般和行政費用還包括法律、專利、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用、差旅費用和設施相關費用，其中包括直接折舊成本和設施租金和維護的分配費用以及其他運營成本。

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入包括從我們的現金和現金等價物以及有價證券上賺取的收入。

利息支出

利息支出包括與我們與MidCap Financial的信貸安排相關的利息，我們於2019年5月簽訂並於2021年5月修訂和重述。於2022年，這項信貸安排的浮動利率為倫敦銀行同業拆息加5.95%，外加相當於根據該信貸安排借入本金的3.5%的最後付款。

2023年1月，我們再次修改和重述了信貸安排，將其從LIBOR改為SOFR。新修訂貸款的浮動利率為SOFR加0.10%的5.95%，外加相當於修訂信貸貸款本金3.5%的最終付款。

其他收入(費用)

其他收入(費用)，淨額主要由已實現和未實現的外幣交易損益組成。

行動的結果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

產品收入，淨額

下表彙總了我們按產品獲得的收入(單位：千)：

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LibMeldy於2020年12月獲得歐盟委員會的批准，我們在2022年第一季度完成了第一筆商業交易。2022年3月，我們宣佈將停止對Strimvelis的投資，併為Strimvelis尋找替代方案。

協作收入

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，根據我們與Pharming的合作協議，我們分別確認了200萬美元和100萬美元的收入。我們使用成本比成本輸入法確認收入。根據這種方法，收入根據完成進度按估計交易價格的百分比入賬。研究、開發費用的報銷，以及製造業服務業是確認為已發生的費用.

產品收入成本

截至2022年12月31日的年度產品收入成本包括製造、分銷和管理LibMeldy和Strimvelis的成本，以及應向與這些銷售相關的第三方支付的特許權使用費。通過使用零成本庫存，我們產品收入的毛利率淨額得到了提高。利用在批准前購買並在生產過程中用於我們在此期間銷售的產品的每單位平均成本，截至2022年12月31日的一年的產品收入成本約為840萬美元。

研發費用

下表按治療領域彙總了我們的研發費用(單位：千)：