濃度 (nM) 甲布氟替寧 Psilocin DMT 測定三種迷幻藥物對驗屍人腦中 5-HT1A 和 5-HT2A 受體的抑制 常數 V. McDonald\、S. Cheetham\、M. Burnett\、C.K. Olsen\ 1GH Research，愛爾蘭都柏林 2Sygnature Discovery，英國諾丁漢海報 編號 P.0411 0.020 0.010 005 0.000 1x10+4 1x10+6 1x10+2 1x10+2 1[3H]MDL-100,907 Bound (nM) 圖 3。5-HT1A 受體的抑制曲線示例（圖 4）。5-HT2A 受體抑制曲線示例背景迷幻藥物顯示出治療精神疾病的前景。據信，迷幻藥物的急性作用可歸因於與血清素（5-羥色胺；5-HT）受體亞型的相互作用， 主要是 5-HT2A，但眾所周知，迷幻藥物會與包括 5-HT1A 在內的其他 5-HT 受體相互作用（Halberstadt 等人，2011）。激活 5-HT2A 和 5-HT1A 受體會產生相反的動作（分別激發和抑制 金字塔細胞活性）（Pokorny 等人，2016）。對這些受體的不同親和力和功能活性可能有助於解釋不同迷幻藥物引起的不同精神活性作用。目標 這項研究的目的是比較通過經典迷幻藥物 mebufotenin（5-甲氧基-N，N-二甲基色胺）的抑制常數（Ki）來衡量的親和力 [5-meo-DMT]) 用於使用放射性配體結合的驗屍人體腦組織中的 5-HT1A 和 5-HT2A 受體，以及另外兩種經典的 迷幻藥物，psilocin 和 N，n-二甲基色胺（DMT）。圖 1。mebufotenin、psilocin、DMT 和 5-HT 方法死後人腦樣本 的分子結構是從 突然死亡後沒有精神或神經系統疾病史的 n=4 捐贈者的海馬體（5-HT1A 受體表達高區域）和額葉皮層（5-HT2A 受體表達區域）中獲得的。[3H]WAY100635 定義的 8-OH-DPAT 結合用於放射性標記 5-HT1A 受體和 [3H]使用酮色林定義的 MDL-100,907 結合對 5-HT2A 受體進行放射性標記。IC50、Hill Slope 和 Ki 是使用非線性 迴歸計算得出的。對 5-HT1A 和 5-HT2A 受體的親和力定義為：Ki = 1—10 nM，高親和力；10-100 nM，中等親和力；100-1000 nM，親和力弱；> 1000 nM 不活躍。5-HT1A 結果的親和力 mebufotenin、psilocin 和 DMT 的平均基值（n=3）在海馬體中 5-HT1A 受體處分別為 1.8、48 和 38 nM（表 1）。來自 n=1 個捐贈者的示例數據如圖 3 所示。mebufotenin、psilocin、 和 DMT 的 5-HT2A Mean Ki 值（n=3）的親和力分別為 122、37 和 117 nM Hill 斜率，所有近似於單位的化合物，這表明存在單位點結合模型。在額葉皮層 5-HT2A 受體上，5-HT1A 受體的甲布替寧、psilocin 和 DMT 與 5-HT2A 受體的選擇性比分別為 68-、0.78-、 和 3.1 倍（表 1）。（表 1）。來自 n=1 個捐贈者的示例數據如圖 4 所示。表 1。三種迷幻藥物對 驗屍人腦中 5-HT1A 與 5-HT2A 受體的選擇性結論 1A 在驗屍人腦樣本中，甲布伏替寧對驗屍人腦樣本中的 5-HT 受體的親和力很高，5-HT1A 受體的選擇性高於 5-HT2A 受體的68倍。Psilocin 是一種非選擇性配體，對 5-HT1A 和 5-HT2A 受體 具有相等且中等的親和力。DMT 也是一種非選擇性配體，分別對 5-HT1A 和 5-HT2A 受體具有中等和弱的親和力。mebufotenin、 psilocin 和 DMT 對 5-HT1A 和 5-HT2A 受體的總體親和力的這些差異可以部分解釋不同迷幻藥物引起的不同精神活性作用。正在進行的甲布氟替寧 （GH001）專有吸入速效配方的臨牀試驗，包括一項針對耐藥性抑鬱症患者（NCT05800860）的2b期試驗，將進一步確定甲布替寧的獨特結合特徵將如何轉化為其臨牀特徵。參考文獻：Pokorny T、 Preller KH、Kraehenmann R、Vollenweider FX。5-HT1A 激動劑丁螺環酮和混合非致幻劑 5-HT1A/2A 激動劑麥角胺對迷幻體驗的調節作用。Eur Neuropsychopharmacol。2016；26 (4): 756-66。阿拉巴馬州哈爾伯施塔特、Koedood L、Powell SB、Geyer MA。血清素受體對吲哚胺致幻劑對小鼠行為影響的差異貢獻。J Psychopharmacol。2011；25 (11): 1548-61。披露：V McDonald 和 CK Olsen 是 GH Research 的員工。GH Research 與 Sygnature Discovery 一起S Cheetham 和 M Burnett 是 Sygnature Discovery 的員工。致謝：醫學寫作由 GH Research 提供，並由 Sygnature 提供 編輯支持。化合物 mebufotenin psilocin DMT 1.8 48 38 高中度中度 122 37 117 弱中度弱均值 Ki (nM) A nity Mean Ki (nM) 5-HT1A 68 0.78 3.1 5-HT1A 5-HT2A 海馬：5-HT1A 受體表達高區域額葉皮層：5-HT2A 受體表達高區域圖 2。採樣了 5-HT1A 和 5-HT2A 受體 結合的大腦區域 0.015 0.010 0.005 0.000 1x10-4 1x10+4 1x10+6 1x10+6 1x10-2 1x10+2 1x10+2 1x10+2 1[3H]8-OH-DPAT Bound (nM) 濃度 (nM) Mebufotenin Psilocin DMT 5-HT2A 5-HT1A