agio-20230630

2023Q2假的000143922212/3100014392222023-01-012023-06-3000014392222023-07-28xbrli: 股票00014392222023-06-30iso421:USD00014392222022-12-31iso421:USDxbrli: 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安全0001439222US-GAAP：其他非流動資產成員2023-06-300001439222Agio：ThirtyEightsydneyStreet Lease 成員2021-08-31utr: sqft0001439222Agio：SydneyStreet Sydney Street 租賃成員2022-04-300001439222Agio：SydneyStreet Sydney Street 租賃成員2023-05-310001439222Agio：兩千七隻股票激勵計劃和兩千十三隻股票激勵計劃成員2023-06-300001439222Agio：兩千零十三名股票激勵計劃會員2023-06-300001439222Agio：兩千零十三名股票激勵計劃會員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-12-310001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-06-300001439222Agio：績效股票單位成員2022-12-310001439222Agio：績效股票單位成員2023-01-012023-06-300001439222Agio：績效股票單位成員2023-06-300001439222Agio：基於市場的股票單位成員2022-12-310001439222Agio：基於市場的股票單位成員2023-01-012023-06-300001439222Agio：基於市場的股票單位成員2023-06-300001439222Agio：2013 年員工股票購買計劃會員2023-01-012023-06-300001439222Agio：2013 年員工股票購買計劃會員2022-01-012022-06-300001439222Agio：2013 年員工股票購買計劃會員2023-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-01-012022-06-300001439222Agio：績效股票單位成員2023-04-012023-06-300001439222Agio：績效股票單位成員2022-04-012022-06-300001439222Agio：績效股票單位成員2022-01-012022-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2023-04-012023-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2022-04-012022-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2023-01-012023-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：研發費用會員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：研發費用會員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：研發費用會員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：研發費用會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：一般和管理費用會員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：一般和管理費用會員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：一般和管理費用會員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：一般和管理費用會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：員工股權會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-01-012022-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2023-04-012023-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2023-01-012023-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2022-04-012022-06-300001439222Agio：員工購買計劃會員2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：合同權利成員SRT: 場景預測成員2023-08-012023-08-310001439222SRT: 場景預測成員2023-08-012023-08-31

美國

證券交易委員會

華盛頓特區 20549

表單 10-Q

（Mark One）


☒			根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的季度報告

在截至的季度期間 2023年6月30日

或者


☐			根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的過渡報告

委員會文件編號： 001-36014

AGIOS 製藥公司

（其章程中規定的註冊人的確切姓名）


特拉華									26-0662915
（州或其他司法管轄區公司或組織）									（美國國税局僱主身份證號）

悉尼街 88 號, 劍橋, 馬薩諸塞									02139
（主要行政辦公室地址）									（郵政編碼）

(617) 649-8600

（註冊人的電話號碼，包括區號）

（如果自上次報告以來發生了變化，則以前的姓名、以前的地址和以前的財政年度）

根據該法第12（b）條註冊的證券：


每個班級的標題	交易品種	註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值每股0.001美元	阿吉奧	納斯達克全球精選市場

用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。是的☒ 不 ☐

用複選標記表明註冊人是否在過去 12 個月內（或者在要求註冊人提交此類文件的較短時間內）以電子方式提交了根據第 S-T 法規（本章第 232.405 節）第 405 條要求提交的所有交互式數據文件。是的☒ 不 ☐

用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報公司”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。


大型加速過濾器	☒	加速過濾器	☐
非加速過濾器	☐	規模較小的申報公司	☐
		新興成長型公司	☐

如果是新興成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂後的財務會計準則。☐

用複選標記表明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第12b-2條）。是的☐不是 ☒

2023年7月28日已發行註冊人普通股的數量，面值0.001美元： 55,739,306

AGIOS 製藥公司

表格 10-Q

在截至2023年6月30日的三個月和六個月中


		頁面沒有。
第一部分財務信息
第 1 項。	財務報表（未經審計）	1
	截至2023年6月30日和2022年12月31日的簡明合併資產負債表	1
	截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的簡明合併運營報表	2
	截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的綜合虧損簡明合併報表	3
	截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的簡明合併股東權益報表	4
	截至2023年6月30日和2022年6月30日止六個月的簡明合併現金流量表	5
	簡明合併財務報表附註	6
第 2 項。	管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析	16
第 3 項。	關於市場風險的定量和定性披露	25
第 4 項。	控制和程序	25
第二部分。其他信息		27
第 1A 項。	風險因素	27
第 5 項。	其他信息	57
第 6 項。	展品	58
	簽名	59

第一部分財務信息

第 1 項。財務報表（未經審計）

AGIOS 製藥公司

簡明合併資產負債表

（未經審計）


（以千計，股票和每股數據除外）	6月30日 2023		十二月三十一日 2022
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	84,753	$	139,259
有價證券	617,813		643,860
應收賬款，淨額	2,251		2,206



庫存	15,671		8,492
預付費用和其他流動資產	36,751		38,955

流動資產總額	757,239		832,772
有價證券	244,357		313,874
經營租賃資產	59,866		65,129
財產和設備，淨額	19,634		22,987
其他非流動資產	4,057		3,956

總資產	$	1,085,153	$	1,238,718
負債和股東權益
流動負債：

應付賬款	$	11,626	$	18,616
應計費用	29,189		30,350

經營租賃負債	14,326		13,663




流動負債總額	55,141		62,629

經營租賃負債，扣除流動部分	64,620		71,996
其他非流動負債	1,156		3,279


負債總額	120,917		137,904
股東權益：
優先股，$0.001面值； 25,000,000授權股份；不截至2023年6月30日和2022年12月31日已發行或流通的股票	—		—
普通股，$0.001面值； 125,000,000授權股份； 71,951,186已發行的股票和 55,734,775截至2023年6月30日的已發行股份，以及 71,256,118已發行的股票和 55,039,707截至2022年12月31日的已發行股票	72		71
額外的實收資本	2,410,905		2,386,325
累計其他綜合虧損	(8,870)		(12,535)
庫存股，按成本計算（16,216,411截至2023年6月30日和2022年12月31日的股票）	(802,486)		(802,486)
累計赤字	(635,385)		(470,561)
股東權益總額	964,236		1,100,814
負債和股東權益總額	$	1,085,153	$	1,238,718

參見隨附的簡明合併財務報表附註。

AGIOS 製藥公司

簡明合併運營報表

（未經審計）


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計，股票和每股數據除外）	2023		2022		2023		2022
收入：
產品收入，淨額	$	6,712	$	3,082	$	12,321	$	3,914
里程碑收入	—		2,500		—		2,500

總收入	6,712		5,582		12,321		6,414
運營費用：
銷售成本	$	1,108	$	435	$	1,662	$	774
研究和開發	68,895		74,523		136,196		144,646
銷售、一般和管理	30,409		28,264		58,776		59,779
運營費用總額	100,412		103,222		196,634		205,199
運營損失	(93,700)		(97,640)		(184,313)		(198,785)
出售腫瘤業務收益的特許權使用費收入	—		2,704		—		5,408
淨利息收入	8,254		1,793		16,345		2,487
其他收入，淨額	1,640		1,337		3,144		4,310




淨虧損	$	(83,806)	$	(91,806)	$	(164,824)	$	(186,580)



每股淨虧損——基本虧損和攤薄後虧損	$	(1.51)	$	(1.68)	$	(2.97)	$	(3.41)

計算每股淨虧損時使用的加權平均普通股數量——基本和攤薄	55,604,330		54,799,680		55,435,796		54,678,249

參見隨附的簡明合併財務報表附註。

AGIOS 製藥公司

綜合虧損簡明合併報表

（未經審計）


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022
淨虧損	$	(83,806)	$	(91,806)	$	(164,824)	$	(186,580)
其他綜合（虧損）收入
可供出售證券的未實現（虧損）收益	(459)		(2,757)		3,665		(9,304)
綜合損失	$	(84,265)	$	(94,563)	$	(161,159)	$	(195,884)

參見隨附的簡明合併財務報表附註。

AGIOS 製藥公司

簡明合併股東權益表

（未經審計）


	普通股			額外付費資本		累積的其他全面（虧損）收入		累積的赤字		國庫股			總計股東公平
（以千計，股票金額除外）	股份	金額								股份	金額
截至2022年12月31日的餘額	71,256,118	$	71	$	2,386,325	$	(12,535)	$	(470,561)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	1,100,814

可供出售證券的未實現收益	—	—		—		4,124		—		—	—		4,124
根據股票激勵計劃和ESPP發行的普通股	501,660	1		2,466		—		—		—	—		2,467
股票薪酬支出	—	—		10,139		—		—		—	—		10,139

淨虧損	—	—		—		—		(81,018)		—	—		(81,018)

截至2023年3月31日的餘額	71,757,778	$	72	$	2,398,930	$	(8,411)	$	(551,579)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	1,036,526
可供出售證券的未實現虧損						(459)							(459)
根據股票激勵計劃和ESPP發行的普通股	193,408	—		238		—		—		—	—		238
股票薪酬支出	—	—		11,737		—		—		—	—		11,737

淨虧損	—	—		—		—		(83,806)		—	—		(83,806)
截至 2023 年 6 月 30 日的餘額	71,951,186	$	72	$	2,410,905	$	(8,870)	$	(635,385)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	964,236


	普通股			額外付費資本		累積的其他全面（虧損）收入		累積的赤字		國庫股			總計股東公平
（以千計，股票金額除外）	股份	金額								股份	金額
截至2021年12月31日的餘額	70,550,631	$	71	$	2,334,348	$	(1,198)	$	(238,760)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	1,291,975

可供出售證券的未實現虧損	—	—		—		(6,547)		—		—	—		(6,547)
根據股票激勵計劃和ESPP發行的普通股	442,646	—		1,289		—		—		—	—		1,289
股票薪酬支出	—	—		15,510		—		—		—	—		15,510
淨虧損	—	—		—		—		(94,774)		—	—		(94,774)
截至2022年3月31日的餘額	70,993,277	$	71	$	2,351,147	$	(7,745)	$	(333,534)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	1,207,453
可供出售證券的未實現虧損	—	—		—		(2,757)		—		—	—		(2,757)
根據股票激勵計劃和ESPP發行的普通股	38,515	—		15		—		—		—			15
股票薪酬支出	—	—		11,165		—		—		—	—		11,165
淨虧損	—	—		—		—		(91,806)		—	—		(91,806)


截至2022年6月30日的餘額	71,031,792	$	71	$	2,362,327	$	(10,502)	$	(425,340)	(16,216,411)	$	(802,486)	$	1,124,070

參見隨附的簡明合併財務報表附註。

AGIOS 製藥公司

簡明合併現金流量表
（未經審計）


	六個月已結束 6月30日
（以千計）	2023		2022
經營活動
淨虧損	$	(164,824)	$	(186,580)


為調節運營淨虧損與用於經營活動的淨現金而進行的調整：
折舊和攤銷	3,597		4,769
股票薪酬支出	21,876		26,675
有價證券溢價攤銷淨額（折現增加）	(5,738)		1,382
處置財產和設備的 (收益) 損失	(150)		10
非現金運營租賃費用	5,263		4,919





運營資產和負債的變化：
應收賬款，淨額	(45)		(1,598)



庫存	(7,179)		(4,060)

其他應收賬款	—		1,674
預付費用和其他流動和非流動資產	2,103		(3,556)
應付賬款	(6,837)		(7,243)
應計費用和其他流動負債	(1,161)		(3,584)


經營租賃負債	(6,713)		(5,551)

其他非流動負債	(2,123)		779


用於經營活動的淨現金	(161,931)		(171,964)
投資活動
購買有價證券	(232,486)		(607,747)
有價證券到期日和出售的收益	337,453		668,717
購買財產和設備	(396)		(4,730)
出售設備的收益	150		—


投資活動提供的淨現金	104,721		56,240
籌資活動
支付融資租賃債務	—		(164)


股票期權行使和員工股票購買計劃的淨收益	2,704		1,305


融資活動提供的淨現金	2,704		1,141
現金和現金等價物的淨變化	(54,506)		(114,583)
期初的現金和現金等價物	139,259		203,126
期末的現金和現金等價物	$	84,753	$	88,543


非現金投資和融資交易的補充披露
應付賬款和應計費用中增加的財產和設備	$	6	$	11




支付的現金税	$	801	$	1,842

參見隨附的簡明合併財務報表附註。

AGIOS 製藥公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

1. 概述和演示基礎

對 Agios 的引用

在本10-Q表季度報告中，“我們”、“我們” 和 “我們的” 以及類似的表述，除非上下文另有要求，否則指的是Agios Pharmicals, Inc.及其合併子公司，“我們的董事會” 是指Agios Pharmicals, Inc.的董事會。

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於通過在細胞代謝領域的領導力來改變患者的生活，目標是為罕見病開發差異化藥物。憑藉對細胞代謝的重點研究歷史，我們對這種生物學有着深刻而成熟的瞭解，這種生物學與體內幾乎每個系統的健康功能有關。在這些專業知識的基礎上，這些經驗可以迅速應用於我們的臨牀試驗，目標是開發能夠對患者產生重大影響的藥物。我們通過與患者社區、醫療保健專業人員、合作伙伴和同事建立聯繫，以發現、開發和提供罕見疾病的潛在療法，從而加快我們產品組合的影響力。我們位於馬薩諸塞州的劍橋。

我們產品組合中的主要候選產品PYRUKYND®（mitapivat）是一種野生型和突變型丙酮酸激酶（PK）的激活劑，可用於治療溶血性貧血。2022年2月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准PYRUKYND® 用於治療美國PK缺乏成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟委員會的上市許可，用於治療歐盟或歐盟成人患者PK缺乏症的PYRUKYND®。2022年12月，根據歐盟委員會決策依賴程序，我們獲得了用於治療成人患者PK缺乏症的PYRUKYND® 在英國的上市許可。此外，我們目前正在治療地中海貧血、鐮狀細胞病或SCD的臨牀試驗以及PK缺乏的兒科患者中評估PYRUKYND®。我們還在開發一種新型的 PK 激活劑 AG-946，用於治療風險較低的骨髓增生異常綜合徵（LR MDS）和溶血性貧血。

除了上述開發計劃外，我們還繼續投資於我們的後期研究計劃，重點是推進苯丙氨酸羥化酶（PAH），一種用於治療苯丙酮尿症（PKU）的穩定劑。此外，在2023年7月，我們與Alnylam Pharmicals, Inc.（Alnylam）簽訂了許可協議，用於開發和商業化含有Alnylam發現的siRNA開發候選藥物或由其組成、靶向跨膜絲氨酸蛋白酶6或 TMPRSS6 基因的產品，我們打算繼續開發一種許可產品，用於治療真性紅細胞增多症（PV）（一種罕見的血液病）患者。有關與 Alnylam 簽訂的許可協議的更多信息，請參閲附註 11 “後續事件”。

我們面臨行業中公司常見的風險，包括但不限於與進行臨牀前和臨牀研發、臨牀和商業用途產品的製造和供應、獲得和維持監管部門批准以及產品定價和報銷、市場接受度、管理全球增長和運營費用、額外資本的可用性、競爭、獲得和執行專利、股價波動、對合作關係的依賴以及第三者相關的不確定性派對服務提供商, 對關鍵人員的依賴, 潛在的訴訟, 潛在的產品責任索賠和潛在的政府調查.

將我們的腫瘤業務出售給Servier

2021年3月31日，我們完成了對Servier Pharmicals, LLC或Servier的腫瘤業務的出售，後者代表了已終止的業務。該交易包括出售我們的腫瘤業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我們的腫瘤學研究項目，費用約為 $1.8收盤時有十億美元的現金，但需進行某些調整，並支付美元200.0如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的新藥申請或NDA批准，其標籤允許vorasidenib用作單一藥物，用於輔助治療具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者（而且，在該批准所要求的範圍內，vorasidenib伴隨診斷測試是獲得美國食品藥品管理局的上市前批准），以及特許權使用費 5TIBSOVO® 自交易結束以來因失去獨家經營權而佔美國淨銷售額的百分比，特許權使用費為 15因失去獨家經營權而首次商業銷售vorasidenib佔美國vorasidenib淨銷售額的百分比。Servier還收購了我們對百時美施貴寶的聯合商業化權

IDHIFA® 和獲得 $ 的權利25.0根據我們先前與Celgene Corporation的合作協議，潛在的里程碑式付款為百萬美元，出售後，Servier將在IDHIFA® 開發計劃中開展某些臨牀開發活動。

我們記錄的特許權使用費收入約為 $2.7百萬和美元5.4在截至2022年6月30日的三個月和六個月中，Servier在美國淨銷售TIBSOVO® 中分別為簡明合併運營報表中出售腫瘤業務細列項目收益的特許權使用費收入中的百萬美元。

出售或有付款

將我們的腫瘤業務出售給Servier的考慮包括特許權使用費 5TIBSOVO® 自交易結束起至失去獨家經營權的美國淨銷售額的百分比，稱為或有付款。在可變現期間，我們在合併運營報表中確認了銷售腫瘤業務細列項目收益的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月，我們將未來或有付款的權利出售給了與Sagard Healthcard Partners（Sagard）關聯的實體，確認收入為美元127.9在截至2022年12月31日止年度的合併經營報表中，出售或有付款細列項目的收益中為百萬美元。如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的批准，我們將保留從Servier獲得潛在里程碑式付款和特許權使用費的權利。

演示基礎

截至2023年6月30日的簡明合併資產負債表、截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的簡明合併經營報表、綜合虧損和股東權益表以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月的精簡合併現金流量表未經審計。未經審計的簡明合併財務報表是在與年度財務報表相同的基礎上編制的，我們的管理層認為，這些調整反映了所有調整，其中僅包括正常的經常性調整，這些調整是公允地陳述我們截至2023年6月30日的財務狀況、截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的經營業績和股東權益以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月的現金流所必需的。與三個月和六個月期有關的簡明合併財務報表附註中披露的財務數據和其他財務信息也未經審計。截至2023年6月30日的三個月和六個月的經營業績不一定代表截至2023年12月31日的年度或任何其他年度或中期的預期業績。截至2022年12月31日的簡明合併資產負債表數據來自我們經審計的財務報表，但不包括美國公認會計原則（U.S. GAAP）要求的所有披露。簡明的合併中期財務報表應與2023年2月23日向美國證券交易委員會（SEC）提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告中包含的經審計的合併財務報表及其附註一起閲讀。

我們的簡明合併財務報表包括我們的賬目和全資子公司的賬目。在合併中，所有公司間交易均已消除。簡明的合併財務報表是按照美國公認會計原則編制的。

估算值的使用

編制簡明的合併財務報表要求我們做出可能影響報告的資產、負債、權益、收入和支出金額以及或有資產和負債的相關披露的估計、判斷和假設。我們會持續評估我們的估計、判斷和方法。我們的估計基於歷史經驗以及我們認為合理的其他各種假設，其結果構成了判斷資產、負債和權益賬面價值以及收入和支出金額的基礎。最近的 COVID-19 疫情或其他疫情或突發公共衞生事件將來可能在多大程度上直接或間接影響我們的業務、經營業績和財務狀況，包括支出、儲備金和津貼、臨牀試驗、研發成本和員工相關金額，將取決於高度不確定的未來發展。我們在財務報表中對最近 COVID-19 疫情的影響進行了估計，這些估計在未來時期可能會發生變化。實際結果可能與這些估計值不同。

流動性

截至2023年6月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券為美元946.9百萬。儘管我們經常蒙受虧損，並預計在可預見的將來將繼續蒙受虧損，但我們預計我們的現金、現金等價物和有價證券將足以在這些財務報表發佈之日起的至少未來十二個月內為當前業務提供資金。

2. 重要會計政策摘要

我們在截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告中披露的重大會計政策沒有重大變化。

最近的會計公告

財務會計準則委員會或其他準則制定機構發佈的會計準則如果在未來某個日期之前不要求採用，預計在採用後不會對我們的財務報表產生重大影響。

3. 公允價值測量

我們按公允價值記錄現金等價物和有價證券。《會計準則編纂》，或 ASC，820，公允價值計量和披露，為那些以公允價值計量的工具建立了公允價值層次結構，區分了基於市場數據的假設（可觀察的投入）和我們自己的假設（不可觀察的投入）。層次結構由三個級別組成：

第 1 級— 相同資產或負債在活躍市場上未經調整的報價。

第 2 級— 活躍市場中類似資產和負債的報價、不活躍市場的報價，或者在資產或負債的整個期限內可以直接或間接觀察的投入。

第 3 級— 不可觀察的輸入反映了我們自己對市場參與者在對資產或負債進行定價時使用的假設的假設，在衡量之日，資產或負債的市場活動很少（如果有的話）。

下表彙總了截至2023年6月30日按公允價值和水平計量的現金等價物和有價證券：


（以千計）	第 1 級		第 2 級		第 3 級		總計
現金等價物	$	18,131	$	3,978	$	—	$	22,109
現金等價物總額	18,131		3,978		—		22,109

有價證券：


美國國債	—		51,555		—		51,555
政府證券	—		372,096		—		372,096
公司債務證券	—		438,519		—		438,519
有價證券總額	—		862,170		—		862,170
現金等價物和有價證券總額	$	18,131	$	866,148	$	—	$	884,279

現金等價物和有價證券最初按交易價格估值，隨後在每個報告期結束時使用第三方定價服務或其他可觀察到的市場數據進行估值。定價服務利用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，以及可觀察的市場投入來確定價值。完成驗證程序後，截至2023年6月30日，我們沒有調整或覆蓋定價服務提供的任何公允價值衡量標準。

在截至2023年6月30日的六個月中，估值方法沒有變化，我們有不在截至2023年6月30日的六個月中，任何時候被歸類為三級的金融資產或負債。

4. 有價證券

根據ASC 320，我們的有價證券被歸類為可供出售，投資—債務和股權證券，並按公允價值入賬。在變現之前，未實現收益作為累計其他綜合虧損的組成部分包含在簡明的合併資產負債表和股東權益表中，作為綜合虧損總額的組成部分包含在簡明的合併綜合虧損報表中。根據ASC 326對未實現的虧損進行減值評估, 金融工具-信用損失，以確定減值是與信貸有關還是與信貸無關。與信貸相關的減值在簡明的合併資產負債表上作為備抵確認，並對收益進行相應調整，與信貸相關的減值在扣除税款的其他綜合收益中確認。已實現的損益計入投資收益，並以具體身份列出。有不截至2023年6月30日或2022年6月30日的三個月和六個月中，有價證券已實現的重大損益。

截至2023年6月30日，有價證券包括以下內容：


（以千計）	攤銷成本		未實現收益		未實現損失		公平價值
當前：

美國國債	$	52,030	$	1	$	(476)	$	51,555
政府證券	276,272		—		(3,458)		272,814
公司債務證券	295,725		4		(2,285)		293,444
總電流	624,027		5		(6,219)		617,813

非當前：

美國國債	—		—		—		—
政府證券	100,512		—		(1,230)		99,282
公司債務證券	146,501		10		(1,436)		145,075
非電流總計	247,013		10		(2,666)		244,357
有價證券總額	$	871,040	$	15	$	(8,885)	$	862,170

截至2022年12月31日，有價證券包括以下內容：


（以千計）	攤銷成本		未實現收益		未實現損失		公平價值
當前：

美國國債	$	68,175	$	3	$	(811)	$	67,367
政府證券	220,901		8		(5,289)		215,620
公司債務證券	363,263		1		(2,391)		360,873
總電流	652,339		12		(8,491)		643,860

非當前：

美國國債	17,418		4		(193)		17,229
政府證券	117,475		7		(1,659)		115,823
公司債務證券	183,037		76		(2,291)		180,822
非電流總計	317,930		87		(4,143)		313,874
有價證券總額	$	970,269	$	99	$	(12,634)	$	957,734

截至2023年6月30日和2022年12月31日，我們同時持有流動和非流動投資。歸類為流動投資的到期日少於一年。歸類為非流動的投資是：（i）到期日超過一年，（ii）我們不打算在未來十二個月內進行清算，儘管這些資金可供使用，因此被歸類為可供出售。

截至 2023 年 6 月 30 日和 2022 年 12 月 31 日，我們舉行了 243和 259分別是處於未實現虧損狀況不到一年的債務證券。我們做到了不t 記錄截至2023年6月30日和2022年12月31日與這些證券相關的信貸損失備抵額。截至2023年6月30日和2022年12月31日，處於未實現虧損狀況的債務證券的總公允價值為美元842.2百萬和美元868.2分別是百萬。有不截至2023年6月30日和2022年12月31日處於重大未實現虧損狀況的個人證券。我們會定期審查處於未實現虧損狀況的證券，並通過考慮歷史經驗、市場數據、發行人特定因素和當前經濟狀況等因素來評估當前的預期信用損失。截至2023年6月30日和2022年12月31日，我們認為這些有價證券沒有減值。

5. 庫存

庫存包括PYRUKYND® 的商業供應，包括以下內容：


（以千計）	6月30日 2023		十二月三十一日 2022
原材料	$	470	$	—
在處理中工作	14,236		7,550
成品	965		942
總庫存	$	15,671	$	8,492

6. 租賃

我們的建築物租約包括不可取消的運營租約下的辦公和實驗室空間。這些租賃協議的剩餘租賃條款約為五年幷包含各種續訂條款，供我們選擇。續訂期權未包含在計算經營租賃資產和經營租賃負債中，因為無法合理確定續訂期權是否已行使。租賃協議不包含剩餘價值擔保。

租賃費用和其他與租賃相關的信息的組成部分如下：


	三個月已結束 6月30日				六個月已結束 6月30日
（以千計）	2023		2022		2023		2022
運營租賃成本	$	3,806	$	3,806	$	7,613	$	7,613
為計量經營租賃負債所含金額支付的現金	$	4,544	$	4,414	$	9,064	$	8,190

截至2023年6月30日，我們尚未簽訂任何重大的短期租賃或融資租賃。

在計算截至2023年6月30日和2022年12月31日的經營租賃負債時，我們採用了加權平均增量借款利率 5.7兩個時期的百分比，加權平均剩餘租賃期限為 4.7和 5.2年份，分別是。

截至2023年6月30日，未來五年中每年的不可取消租賃下未貼現的最低租金承諾以及此後的總租金如下：



（以千計）
剩餘 2023	$	7,587
2024	18,660
2025	19,507
2026	20,151
2027	20,755
2028	3,479
此後	—
未折扣的最低租金承諾	$	90,139
利息	(11,193)
經營租賃負債	$	78,946

我們向房東提供了保證金 $2.9百萬美元作為我們租賃的擔保，包含在我們精簡的合併資產負債表上的其他非流動資產中。

2021 年 8 月，我們簽訂了長期轉租協議 13,000位於馬薩諸塞州劍橋市西德尼街38號的辦公空間的平方英尺，租期至2024年12月。2022 年 4 月，我們簽訂了長期轉租協議 27,000位於馬薩諸塞州劍橋市西德尼街64號的辦公空間的平方英尺，租期至2025年4月。2023 年 5 月，我們簽訂了長期轉租協議 7,407位於馬薩諸塞州劍橋市西德尼街64號一樓的平方英尺辦公空間，租期至2025年4月。我們記錄的營業轉租收入為 $1.4百萬和美元1.7截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月分別為百萬美元，以及美元2.8百萬和美元1.7在截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月中，分別為百萬美元

其他收入，在簡明的合併運營報表中淨額。我們從轉租人那裏收到了大約 $ 的保證金1.2百萬美元記錄在我們簡明的合併資產負債表上的其他非流動資產中。

截至2023年6月30日，根據長期轉租協議，未來將收到的最低租賃付款如下：


（以千計）
剩餘 2023	$	2,491
2024	5,078
2025	1,310

總計	$	8,879

7. 應計費用

應計費用包括以下內容：


（以千計）	6月30日 2023		十二月三十一日 2022
應計補償	$	10,884	$	18,105
應計的研究和開發費用	14,656		8,425
應計的專業費用	2,029		2,435
應計其他	1,620		1,385
應計費用總額	$	29,189	$	30,350

8. 產品收入

我們將我們的全資產品PYRUKYND® 出售給數量有限的專業分銷商和專業藥房提供商，或者集體出售給客户。客户隨後將PYRUKYND® 轉售給藥房或直接分配給患者。除了與客户簽訂分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人簽訂協議，規定與購買 PYRUKYND® 相關的政府規定和/或私下商定的折扣、退款和折扣。

當客户獲得對產品的控制權時，即履行與銷售PYRUKYND® 相關的履約義務並確認收入，而控制權發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。

產品淨收入如下：


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022
產品收入，淨額	$	6,712	$	3,082	$	12,321	$	3,914

可變對價儲備金

產品銷售收入按淨銷售價格或交易價格記錄，其中包括對可變對價的估計，這些對價是根據合同調整、政府回扣、回報以及與我們的客户、醫療保健提供者、付款人和其他間接客户簽訂的與我們的產品銷售有關的合同中提供的補貼而建立的。

合同調整

我們通常為客户提供折扣，包括即時付款折扣和補貼，這些折扣在合同中明確規定，並在確認相關產品收入期間記錄為收入減少額。此外，我們還從某些客户那裏獲得銷售訂單管理、數據和配送服務。

信用卡拒付和折扣是指合同承諾以低於向直接從我們這裏購買產品的客户收取的標價向合格的醫療保健提供者出售產品所產生的估計義務。客户向我們收取他們為產品支付的費用與向合格醫療保健提供者支付的最終銷售價格之間的差額。這些儲備金是使用預期價值法估算的，該方法基於一系列可能的結果，這些結果對估計的渠道組合進行了概率加權，並在確認相關收入的同一時期確定，從而導致產品收入減少。

政府回扣

政府回扣包括醫療保險、TriCare和Medicaid回扣，我們使用預期價值法估算這些回扣，基於一系列可能的結果，這些結果是根據估計的付款人組合進行概率加權的。這些儲備金記錄在確認相關收入的同一時期，導致產品收入減少。對於醫療保險，我們還估計了處方藥保險缺口中的患者人數，根據Medicare D部分計劃，我們將為他們承擔額外責任。

退貨/換貨

我們估算了客户可能退回或由Agios取代的產品銷售額，並將該估計值記錄為確認相關產品收入期間收入的減少。目前，我們根據可用的行業數據，包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的可見性，使用預期價值法估算產品退貨和重置負債。

下表彙總了截至2023年6月30日的六個月中，每個產品收入補貼和儲備金類別的餘額和活動：


（以千計）	合同調整		政府回扣		退貨/換貨		總計
截至2022年12月31日的餘額	$	65	$	573	$	133	$	771
與本年度銷售有關的現行準備金	631		1,065		2,064		3,760
與往年有關的調整	—		(7)		—		(7)
與當年銷售相關的付款/退貨	(479)		(325)		(1,958)		(2,762)
與前幾年的銷售相關的付款/退貨	(49)		(306)		(48)		(403)
截至 2023 年 6 月 30 日的餘額	$	168	$	1,000	$	191	$	1,359

上述收入相關儲備金總額（包含在我們簡明的合併資產負債表中）彙總如下：


（以千計）	2023年6月30日		2022年12月31日
減少應收賬款	$	162	$	60
應計費用組成部分	1,197		711
與收入相關的儲備金總額	$	1,359	$	771

下表列出了截至2023年6月30日的六個月中我們的合同資產的變化：


（以千計）	2022年12月31日		增補		扣除額		2023年6月30日
合同資產(1)
應收賬款，淨額	$	2,206	$	16,074	$	(16,029)	$	2,251

(1) 合同資產的增加與向客户收取的產品銷售費用有關，合同資產的扣除額主要與報告期內應收賬款的收取有關。

9. 基於股份的支付

2023 年股票激勵計劃和激勵補助金

2023年6月，我們的股東批准了2023年股票激勵計劃或2023年計劃。2023年計劃規定向員工、顧問、顧問和非僱員董事授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位或限制性股票單位、基於業績的股票單位（PSU）以及其他基於股票的獎勵。

2023年計劃通過後，我們停止根據2013年股票激勵計劃或2013年計劃發放股權獎勵。先前根據2013年計劃授予的任何未償還的股權獎勵繼續受其條款的約束。2013年計劃通過後，我們停止根據2007年股票激勵計劃或2007年計劃發放股權獎勵。2007年計劃中沒有未償還的股權獎勵。

隨着我們的首席執行官兼首席財務官於2022年開始受僱，首席商務官於2023年開始受僱，我們的董事會以股票期權、限制性股票單位和限制性股票單位的形式向他們每人授予了股權獎勵

PSU，根據納斯達克上市規則5635（c）（4），這些獎勵是在我們的股權激勵計劃之外發放的，作為他們各自在我們工作的激勵材料。

截至2023年6月30日，根據2007年計劃、2013年計劃、2023年計劃和上述激勵補助金保留的最大股份數量為 11,881,185，而且我們有 4,265,366根據2023年計劃可供未來發行的股票。

股票期權

下表列出了截至2023年6月30日的六個月的股票期權活動：


	的數量股票期權	加權平均值行使價格
截至 2022 年 12 月 31 日已發行	5,772,564	$	48.81
已授予	853,686	25.84
已鍛鍊	(152,849)	9.97
被沒收/已過期	(684,129)	56.55
截至 2023 年 6 月 30 日的未付款	5,789,272	$	45.53
可於 2023 年 6 月 30 日開始行使	3,403,431	$	55.74
歸屬，預計將於2023年6月30日歸屬	5,789,272	$	45.53

截至 2023 年 6 月 30 日，大約有 $36.7與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認薪酬支出總額為百萬美元，我們預計將在大約加權平均期內確認這些獎勵 2.71年份。

限制性庫存單位

下表列出了截至2023年6月30日止六個月的RSU活動：


	的數量庫存單位	加權平均值授予日期博覽會價值
截至2022年12月31日的未歸屬股份	1,117,921	$	38.30
已授予	856,710	25.87
既得	(395,095)	42.52
被沒收	(164,317)	33.28
截至2023年6月30日的未歸屬股份	1,415,219	$	30.18

截至 2023 年 6 月 30 日，大約有 $32.6與限制性股票單位相關的未確認薪酬支出總額為百萬美元，我們預計將在大約加權平均期內確認這些支出 2年份。

基於績效的股票單位

下表列出了截至2023年6月30日的六個月中PSU的活動：


	的數量庫存單位	加權平均值授予日期博覽會價值
截至2022年12月31日的未歸屬股份	430,243	$	35.87
已授予	125,897	25.23
既得	(92,257)	30.18
被沒收	(95,250)	46.53
截至2023年6月30日的未歸屬股份	368,633	$	30.90

如果根據我們管理層的最佳估計，認為基本業績狀況有可能實現，則確認與這些PSU相關的股票薪酬支出。

截至 2023 年 6 月 30 日，有不與具有基於績效的歸屬標準且被認為可能實現的PSU相關的未確認薪酬支出，以及$11.4百萬美元未確認的薪酬支出總額與具有基於績效的歸屬標準的PSU有關，這些標準被認為不太可能實現。

以市場為基礎的股票單位

下表列出了截至2023年6月30日的六個月中基於市場的股票單位（MSU）的活動：


	的數量庫存單位	加權平均值贈款日期博覽會價值
截至2022年12月31日的未歸屬股份	42,695	$	41.50
已授予	—	—


截至2023年6月30日的未歸屬股份	42,695	$	41.50

MSU 的公允價值是使用蒙特卡羅仿真模型估算的。模型中使用的假設和估計包括無風險利率、股息收益率、預期的股票波動率和實現市場狀況的估計期限。截至2023年6月30日，有不與 MSU 相關的剩餘未確認的薪酬支出。

2013 年員工股票購買計劃

2013年6月，我們的董事會通過了2013年員工股票購買計劃（即2013年ESPP），股東也於2013年7月批准了該計劃。我們發行並出售 54,867和 48,156根據2013年ESPP，在截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月中，分別持有普通股。2013 年 ESPP 為參與計劃的員工提供了購買總額不超過以下商品的機會 2,363,636我們的普通股。截至 2023 年 6 月 30 日，我們有 1,744,004根據2013年 ESPP，可供未來發行的普通股。

股票薪酬支出

簡明合併運營報表中包含的按獎勵類型分列的股票薪酬支出如下：


	三個月已結束 6月30日				六個月已結束 6月30日
（以千計）	2023		2022		2023		2022
股票期權	$	3,937	$	5,655	$	8,894	$	11,856
限制性庫存單位	4,754		5,232		9,701		11,397
基於績效的股票單位	2,784		—		2,784		2,919
員工股票購買計劃	262		278		497		503

股票薪酬支出總額	$	11,737	$	11,165	$	21,876	$	26,675

在簡明的合併運營報表中，與股票期權和股票獎勵相關的費用分配如下：


	三個月已結束 6月30日				六個月已結束 6月30日
（以千計）	2023		2022		2023		2022
研發費用	$	4,540	$	4,923	$	8,895	$	11,579
銷售、一般和管理費用	7,197		6,242		12,981		15,096
股票薪酬支出總額	$	11,737	$	11,165	$	21,876	$	26,675

10. 每股虧損

每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以該期間已發行股票的加權平均值，不考慮普通股等價物。攤薄後每股淨虧損是通過調整加權平均已發行股票來計算的，以考慮該期間已發行普通股等價物的攤薄效應，使用庫存股法確定。就攤薄後每股淨虧損計算而言，分別認為可能存在業績和市場歸屬條件的股票期權、限制性股票單位、PSU和MSU，以及2013年的ESPP股票被視為等價普通股，而截至2023年6月30日，分別具有業績和市場歸屬條件的PSU和MSU不被視為普通股等價物。

我們在計算攤薄後的每股收益時使用控制數概念來確定潛在的普通股等價物是否具有稀釋性。使用的控制數字是持續經營的淨虧損。控制數字的概念要求在計算持續經營業務攤薄後每股收益時使用的相同數量的潛在攤薄證券適用於所有其他類別的收益或虧損，無論它們對這些類別的抗稀釋作用如何。自

我們在報告的所有時期都有淨虧損，在計算每股虧損時沒有確認攤薄效應。所有報告期的基本和攤薄後每股淨虧損均相同。

以下普通股等價物被排除在所述期間適用於普通股股東的攤薄後每股淨虧損的計算範圍之外，因為將它們包括在內會產生反攤薄效應：


	截至6月30日的三個月和六個月
	2023	2022
股票期權	5,789,272	5,374,171
限制性庫存單位	1,415,219	1,240,486

員工股票購買計劃股票	50,942	60,589
普通股等價物總額	7,255,433	6,675,246

11. 後續事件

2023年7月28日，Agios和Alnylam Pharmicals, Inc.（Alnylam）簽訂了一項許可協議，根據該協議，Agios獲得了開發和商業化Alnylam靶向 TMPRSS6 的新型臨牀前siRNA的權利，該siRNA是真性紅細胞增多症（PV）患者的潛在疾病改善治療方法。根據協議條款，Agios有義務在2023年8月向Alnylam預付$的款項17.5百萬。此外，Agios負責支付高達$的費用130.0除了銷售里程碑和分級特許權使用費外，還有數百萬美元的潛在開發和監管里程碑付款。

第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析

前瞻性信息

以下關於我們財務狀況和經營業績的討論應與截至2023年6月30日以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的未經審計的簡明合併財務報表，以及本10-Q表季度報告第一部分第1項中包含的相關附註，以及經審計的合併財務報表和附註以及管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析，包含在我們的年度財務報告中截至12月31日止年度的10-K2022 年於 2023 年 2 月 23 日向美國證券交易委員會提交。本管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述基於當前的預期、估計、預測和預測以及我們管理層的信念和假設，包括但不限於關於我們對研究、開發和商業化計劃和前景、經營業績、銷售、一般和管理費用、研發費用以及未來運營現金充足性的預期的陳述。諸如 “預期”、“相信”、“繼續”、“可以”、“估計”、“期望”、“目標”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應該”、“戰略”、“目標”、“願景”、“將” 和類似的表達方式旨在識別這些前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些前瞻性陳述這些識別詞。提醒讀者，這些前瞻性陳述是預測，受難以預測的風險、不確定性和假設的影響。因此，實際結果可能與任何前瞻性陳述中表達的結果存在重大差異和不利差異。可能導致實際業績與我們的前瞻性陳述所示結果存在重大差異的重要因素包括本報告第二部分第1A項和其他部分以及截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告中在 “風險因素” 標題下討論的因素。除非法律要求，否則我們沒有義務修改此處包含的前瞻性陳述以反映本文發佈之日之後的事件或情況或反映意外事件的發生。

概述

將我們的腫瘤業務出售給Servier

2021年3月31日，我們完成了對Servier Pharmicals, LLC或Servier的腫瘤業務的出售，後者代表了已終止的業務。該交易包括出售我們的腫瘤業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我們的腫瘤學研究項目，在收盤時支付約18億美元的現金，但須進行某些調整，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得新藥申請或NDA的批准，則支付2億美元的現金帶有批准標籤的 FDA

允許將vorasidenib用作單一藥物，用於輔助治療具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者（而且，在批准要求的範圍內，vorasidenib伴隨診斷測試獲得了美國食品藥品管理局的上市前批准），並從交易結束起向美國TIBSOVO® 淨銷售額的5％支付特許權使用費獨家經營權，以及因失去獨家經營權而首次商業銷售vorasidenib所產生的vorasidenib美國淨銷售額的15％的特許權使用費。根據我們先前與Celgene Corporation（Celgene）的合作協議，Servier還收購了百時美施貴寶IDHIFA® 的聯合商業化權以及獲得2500萬美元潛在里程碑付款的權利，出售後，Servier將在IDHIFA® 開發計劃中開展某些臨牀開發活動。

出售或有付款

將我們的腫瘤業務出售給Servier的對價包括從交易結束起的TIBSOVO® 美國淨銷售額的5％的特許權使用費，直至失去獨家經營權，稱為或有付款。在可變現期間，我們在合併運營報表中確認了銷售腫瘤業務細列項目收益的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月，我們將未來或有付款的權利出售給了與Sagard Healthcard Partners（Sagard）關聯的實體，並在截至2022年12月31日止年度的合併運營報表中出售或有付款細列項目的收益中確認了1.279億美元的收入。如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的批准，我們將保留從Servier獲得潛在里程碑式付款和特許權使用費的權利。

財務運營概述

COVID-19 對我們業務的影響

截至 2023 年 6 月 30 日，我們尚未經歷與最近的 COVID-19 疫情直接相關的重大財務或供應鏈影響，但我們的合同研究機構（CRO）的臨牀運營以及某些臨牀和研究活動出現了一些中斷。儘管與 COVID-19 相關的突發公共衞生事件聲明已於 2023 年 5 月 11 日結束，但未來任何疫情或突發公共衞生事件對我們的運營和財務業績的影響程度將在很大程度上取決於未來的發展，而這些發展是無法預測的，也是我們無法控制的。

普通的

自成立以來，我們的業務主要集中在組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、整合我們在細胞代謝方面的核心能力、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、進行臨牀試驗、建立商業基礎設施、為PYRUKYND® 的商業上市做準備和執行，以及在2021年3月31日將腫瘤業務出售給Servier之前，營銷TIBSOVO® 和IDHIFA®。截至2021年3月31日，我們的運營資金主要來自出售特許權使用費、TIBSOVO® 的商業銷售、合作協議中的資金、優先股的私募配售、普通股的首次公開募股以及同時向Celgene子公司私募普通股以及後續公開募股的收益。繼2021年3月31日將我們的腫瘤業務出售給Servier之後，我們已經為我們的運營融資，並預計將繼續通過手頭現金、向Sagard出售這些或有款項之前向Servier支付的TIBSOVO® 在美國淨銷售額的特許權使用費、向薩加德出售或有款項的收益、潛在的里程碑式付款以及如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局批准則由Servier支付的特許權使用費，PYRUKYND® 的實際和潛在未來銷售額，以及潛在的合作、戰略聯盟，許可安排和其他非稀釋性戰略交易。

此外，自成立以來，我們在歷史上一直蒙受過營業虧損。截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月中，我們的淨虧損分別為1.648億美元和1.866億美元。截至2023年6月30日，我們的累計赤字為6.354億美元。在我們能夠報告盈利業績之前，我們預計將產生鉅額費用和淨虧損。每年，我們的淨虧損可能會大幅波動。我們預計，隨着我們繼續推進和擴大主導項目（PYRUKYND® 和 AG-946）的臨牀開發活動；繼續優先推進我們的多環芳烴穩定劑；根據我們與Alnylam的許可協議，開始開發獲得許可的siRNA開發候選藥物；擴大和保護我們的知識產權組合，包括為管道增長提供許可或收購資產；以及僱用更多的商業和開發人員。

收入

我們的全資產品PYRUKYND® 於2022年2月17日獲得美國食品藥品管理局批准，用於治療美國PK缺乏成人的溶血性貧血。在美國食品藥品管理局批准PYRUKYND® 後，我們開始通過銷售PYRUKYND® 來創造產品收入。我們將PYRUKYND® 出售給數量有限的專業分銷商和專業藥房提供商，或者集體為客户。這些客户隨後將PYRUKYND® 轉售給藥房或直接分配給患者。除了與客户簽訂分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人簽訂協議，規定由政府強制和/或私下協商

與購買 PYRUKYND® 相關的折扣、退單和折扣。有關我們收入確認政策的進一步討論，請參閲附註8，產品收入，改為本10-Q表格中的簡明合併財務報表。

未來，我們預計將繼續通過產品銷售、產品銷售特許權使用費、成本報銷、里程碑付款和預付款來創造收入，前提是我們簽訂未來的合作或許可協議。

銷售成本

銷售成本主要包括銷售PYRUKYND® 的製造成本。根據我們在監管部門批准之前對產品製造相關成本的支出政策，在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月中記錄的與PYRUKYND® 產品出貨量相關的某些製造成本在2022年2月17日之前記為支出，因此不包括在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的銷售成本中。

研究和開發費用

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品的開發成本通常高於處於臨牀開發早期階段的候選產品，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，隨着候選產品開發計劃的進展，在可預見的將來，與我們的產品組合相關的研發成本將大幅增加。但是，我們的候選產品能否成功開發尚不確定。因此，目前，我們無法合理地估計或知道完成剩餘開發和將這些候選產品商業化所必需的努力的性質、時間和估計成本。我們無法預測來自PYRUKYND® 或任何候選產品的淨現金流入量。這是由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

•通過研究性新藥申請（IND）和/或支持NDA的毒理學和臨牀試驗，建立適當的安全特徵；

•成功註冊和完成臨牀試驗；

•收到相關監管機構的上市許可；

•建立合規的商業製造能力或與第三方製造商做出安排；

•為我們的候選產品獲得和維護專利和商業祕密保護以及監管獨家經營權；

•在獲得批准後，無論是單獨還是與他人合作，開展產品的商業銷售；以及

•在獲得批准後，保持產品的可接受安全性。

在我們任何候選產品的開發方面，這些變量的結果發生變化都將顯著改變與開發該候選產品相關的成本和時機。

研發費用主要包括我們的研究活動（包括我們的藥物發現工作）和候選產品的開發所產生的成本，其中包括：

•與員工相關的費用，包括工資、福利和股票薪酬支出；

•根據與第三方（包括CRO）簽訂的代表我們進行研發以及臨牀前和臨牀活動的協議所產生的費用以及顧問費用；

•實驗室用品以及獲取、開發和製造臨牀前和臨牀研究材料的成本；以及

•設施、折舊和其他費用，包括直接和分配的租金和設施維護、保險和其他運營成本。

以下總結了我們最先進的計劃：

PYRUKYND®（mitapivat）：同類首創 PK 激活劑

我們正在開發用於治療 PK 缺乏症和其他溶血性貧血（例如地中海貧血和 SCD）的 PYRUKYND®。PYRUKYND® 是一種口服小分子，也是野生型和突變 PK 酶的強效激活劑。

2022年2月，美國食品藥品管理局批准PYRUKYND® 用於治療美國PK缺乏成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟委員會的上市許可，用於治療歐盟成年患者PK缺乏症的PYRUKYND®。2022 年 12 月，我們在 Great 獲得了上市許可

英國代表PYRUKYND®，用於根據歐盟委員會決策依賴程序治療成人患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND® 用於治療地中海貧血、SCD 和 PK 缺乏的兒科患者的臨牀試驗。我們擁有PYRUKYND® 的全球開發和商業權利，並預計將為與該計劃相關的未來開發和商業化成本提供資金。PYRUKYND® 已被美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局（EMA）授予治療PK缺乏症的孤兒藥稱號。此外，PYRUKYND® 已獲得美國食品藥品管理局頒發的治療地中海貧血和SCD的孤兒藥認定。我們已經建立了商業基礎設施，以支持PYRUKYND® 在美國商業上市，用於治療成人PK缺乏症。目前，我們通過一項全球管理准入計劃，為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND® 的使用權限。除了全球管理訪問計劃外，我們還將繼續評估PYRUKYND® 在美國以外的商業化方案，包括探索潛在的合作機會。

我們正在以下臨牀試驗中評估 PYRUKYND®：

•ENERGIZE，一項3期、雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND® 作為非輸血依賴性α或β-地中海貧血（定義為在隨機分組前的24周內或篩查期間≤8周內沒有輸血紅細胞或紅細胞單位）的成年人潛在治療的療效和安全性。該試驗的主要終點是血紅蛋白反應患者的百分比，其定義為與基線相比，從第12周到第24周的平均血紅蛋白濃度增加≥1.0 g/dL。次要終點包括溶血和紅細胞生成無效的標誌物，以及患者報告的結局指標。該試驗已完成註冊。

•ENERGIZE-T，一項3期、雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND® 作為輸血依賴性α或β-地中海貧血成人的潛在治療方法的療效和安全性，定義為在隨機分組前的24周內輸血6至20個紅細胞單位和≤6周的無輸血期。該試驗的主要終點是輸血減少反應患者的百分比，其定義是與基線相比，在截至第48周的任何連續12周內，輸血紅細胞單位減少≥50％，輸血紅細胞減少≥2個單位。次要終點包括額外的減少輸血措施和具有輸血獨立性的受試者的百分比。該試驗已完成註冊。

•RISE UP，一項2/3期研究，評估PYRUKYND® 對16歲或以上、在過去12個月中出現過2至10次鐮狀細胞疼痛危象且篩查期間血紅蛋白在5.5至10.5 g/dL範圍內的SCD患者的療效和安全性。2023年6月，我們宣佈該試驗的第二階段部分已達到其主要終點，即50毫克和100毫克患者每天兩次的米他匹伐組血紅蛋白反應。在每天兩次的50毫克米他匹伐組中，有46.2％的患者（n=12）和每天兩次的100mg患者（n=13）中有50.0％的患者（n=13）實現了血紅蛋白反應，而每天兩次的米塔匹伐組中有 50.0% 的患者（n=13）實現了血紅蛋白反應，而每天兩次的米塔匹伐組中有 50.0% 的患者（n=13）實現了血紅蛋白反應，而在每天兩次的米他匹伐組中，這一比例為3.7％安慰劑組患者（n=1）（雙面分別為0.0003和0.0001）。在研究的第二階段觀察到的米他匹韋的安全性概況與先前在其他鐮狀細胞病和其他溶血性貧血研究中報告的數據一致，並且沒有出現導致米塔匹伐或安慰劑組停藥的不良事件。我們預計將在2023年底之前將第一位患者納入該試驗的第三階段部分。第三階段包括為期52周的隨機、安慰劑對照期，在此期間，參與者將按照 2:1 的比例隨機分組，接受推薦的（100 mg，每天兩次）PYRUKYND® 劑量水平或安慰劑。主要終點是血紅蛋白反應，定義為從基線到第52周的平均血紅蛋白增加≥1 g/dL，以及鐮狀細胞疼痛危機的年化發生率。完成第二階段或第三階段部分的參與者可以選擇進入為期216周的開放標籤延期以繼續獲得PYRUKYND®。

•Activate-Kids和Activate-Kidst，雙盲3期研究，分別評估了PYRUKYND® 作為治療1至18歲不經常輸血和經常輸血的患者PK缺乏的潛在療效和安全性。Activate-Kids的主要終點是血紅蛋白反應患者的百分比，其定義為在雙盲期第12、16和20周進行兩次或更多預定評估時，血紅蛋白濃度比基線增加≥1.5 g/dL。Activate-KIDST 的主要終點是輸血減少反應，定義為從雙盲期的第 9 周到第 32 周，紅細胞總輸血量減少≥ 33%。這兩項試驗都在招收患者，我們預計到2023年底將招收至少一半的患者。

•這是一項延伸研究，評估了使用PYRUKYND® 治療ACTIVATE和ACTIVATE-T患者的長期安全性、耐受性和有效性，我們完成了PYRUKYND® 在不定期輸血和經常輸血的成年PK缺乏患者中的關鍵試驗。

•一項延伸研究，評估PYRUKYND® 治療來自DRIVE PK的患者的長期安全性、耐受性和有效性，這是我們完成的PYRUKYND® 在成人而不是經常輸血的PK缺乏患者的全球2期、首次住院、開放標籤的安全性和有效性臨牀試驗。

•一項延伸研究，評估PYRUKYND® 治療患者的安全性、耐受性和有效性，該試驗來自我們已完成的PYRUKYND® 在非輸血依賴性α和β-地中海貧血成人中的2期開放標籤臨牀試驗。

•根據合作研發協議，美國國立衞生研究院（NIH）正在與該公司合作，在一項針對SCD患者的1期試驗中評估PYRUKYND®。核心試驗期已經結束，長期延期研究正在進行中。2020年6月，根據對該試驗數據的初步分析，建立了臨牀概念驗證。

•根據研究者贊助的試驗協議，烏得勒支聯大學（UMC）正在與該公司合作，對SCD患者進行PYRUKYND® 評估。該試驗已完成入組，患者隨訪正在進行中，並且已經啟動了一項針對完成隨訪期的患者的為期兩年的延期研究。

AG-946：新型 PK Activator

我們正在開發一種新型的 PK 激活劑 AG-946，用於治療 LR MDS 和溶血性貧血。我們正在一項針對健康志願者和慢性阻塞性肺病患者的 AG-946 的 1 期試驗中評估 AG-946。我們已經提供了來自健康志願者羣體的數據，並且我們已經啟動了這項試驗的SCD患者隊列。我們於 2022 年第三季度啟動了一項針對 LR MDS 成人患者的 AG-946 的 2a 期研究，該試驗已完成入組。我們預計將在2023年底之前報告該試驗的結果。

其他節目

除了上述開發項目外，我們還在推進我們的後期研究計劃，重點是用於治療PKU的多環芳烴穩定劑，我們預計將在2023年底之前提交該藥物的IND。此外，在2023年7月，我們與Alnylam簽訂了許可協議，用於開發和商業化含有Alnylam發現的siRNA開發候選藥物或由其構成的靶向 TMPRSS6 基因的產品，我們打算繼續開發一種許可產品，用於治療PV患者的潛在治療。

銷售、一般和管理費用

銷售、一般和管理費用主要包括高管、財務、業務發展、商業、法律、信息技術和人力資源職能人員的工資和其他相關成本，包括股票薪酬。其他重大成本包括未包含在研發費用中的設施相關成本、與專利和公司事務相關的律師費以及會計和諮詢服務費。

我們預計，未來我們的銷售、一般和管理費用將增加，以支持與我們的產品組合相關的持續研發活動以及正在進行的和未來的商業化活動，包括PYRUKYND® 和我們的任何其他候選產品的持續商業化。這些增加可能包括與僱用額外人員有關的費用以及向外部顧問、律師和會計師支付的費用以及其他開支的增加。

關鍵會計估計

我們的關鍵會計估計是在編制簡明的合併財務報表時需要最重要的判斷和估計的估計。我們已經確定，我們最關鍵的會計估計是與收入確認、應計研發費用和股票薪酬有關的估計。截至2023年6月30日，截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告第二部分第7項中討論的現有關鍵會計估計沒有重大變化。

運營結果

截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的比較

收入


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022
收入：
產品收入，淨額	$	6,712	$	3,082	$	12,321	$	3,914
里程碑收入	—		2,500		—		2,500


總收入	$	6,712	$	5,582	$	12,321	$	6,414

總收入——截至2023年6月30日的三個月，而截至2022年6月30日的三個月— 與截至2022年6月30日的三個月相比，截至2023年6月30日的三個月的總收入增加了110萬美元，這是由於與PYRUKYND® 相關的產品收入增加，PYRUKYND® 於2022年2月獲得美國食品藥品管理局的批准，但部分被截至2022年6月30日的三個月中確認的與弗裏德賴希共濟失調臨牀前項目知識產權許可相關的收入所抵消。

總收入——截至2023年6月30日的六個月與截至2022年6月30日的六個月相比— 與截至2022年6月30日的六個月相比，截至2023年6月30日的六個月的總收入增加了590萬美元，這是由於與PYRUKYND® 相關的產品收入增加，PYRUKYND® 於2022年2月獲得美國食品藥品管理局的批准，但部分被截至2022年6月30日的六個月中確認的與弗裏德賴希共濟失調臨牀前項目知識產權許可相關的收入所抵消。

總運營費用


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022
運營費用：
銷售成本	$	1,108	$	435	$	1,662	$	774
研究和開發	68,895		74,523		136,196		144,646
銷售、一般和管理	30,409		28,264		58,776		59,779
運營費用總額	$	100,412	$	103,222	$	196,634	$	205,199

總運營費用——截至2023年6月30日的三個月，而截至2022年6月30日的三個月 – 與截至2022年6月30日的三個月相比，截至2023年6月30日的三個月，總運營費用減少了280萬美元，這主要是由於研發費用減少了560萬美元，下文在研發費用項下進行了介紹，但由於股票薪酬支出的增加，銷售、一般和管理費用增加了210萬美元，部分抵消了這一點。

總運營費用——截至2023年6月30日的六個月與截至2022年6月30日的六個月相比 – 截至2023年6月30日的六個月中，總運營費用與截至2022年6月30日的六個月相比減少了860萬美元，這主要是由於研發費用減少了850萬美元，詳見下文研發費用。

研究和開發費用

下表列出了我們按主要項目劃分的研發費用：


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022



PK 活化劑 (PYRUKYND®)	$	26,492	$	18,926	$	47,491	$	36,130


新型 PK 活化劑 (AG-946)	4,129		5,137		7,597		8,574
其他研究和平臺計劃	2,058		7,810		5,525		15,724
直接研發費用總額	32,679		31,873		60,613		60,428
補償和相關費用	26,263		31,336		55,954		60,522
設施和信息技術相關費用及其他	9,953		11,314		19,629		22,179
其他費用-過渡服務	—		—		—		1,517
間接研發費用總額	36,216		42,650		75,583		84,218
研發費用總額	$	68,895	$	74,523	$	136,196	$	144,646

研發費用總額——截至2023年6月30日的三個月，而截至2022年6月30日的三個月 – 與截至2022年6月30日的三個月相比，截至2023年6月30日的三個月，研發費用總額減少了560萬美元，這是由於我們的間接費用減少了640萬美元，但部分被直接支出增加了80萬美元所抵消。間接支出減少的主要原因是由於與我們的研究組織發展相關的員工人數減少，薪酬和與勞動力相關的費用減少了510萬美元。直接費用的增加主要是由於PYRUKYND® 在地中海貧血、ENERGIZE和ENERGIZE-T患者中進行PYRUKYND® 的3期試驗以及PYRUKYND® 在SCD患者中進行的2/3期試驗的成本增加，RISE UP。由於我們決定改進探索性研究和藥物發現方法，將重點放在現有的後期先導藥物優化計劃上，因此與其他研究和平臺計劃相關的支出減少部分抵消了直接支出的增加。

研發費用總額——截至2023年6月30日的六個月與截至2022年6月30日的六個月相比 – 與截至2022年6月30日的六個月相比，截至2023年6月30日的六個月中，研發費用總額減少了850萬美元，這是由於我們的間接費用減少了870萬美元，直接支出增加了20萬美元。間接支出減少的原因是薪酬和勞動力相關費用減少了460萬美元，這是由於與我們的研究組織發展相關的員工人數減少和股票薪酬支出減少，設施和信息技術相關費用減少了260萬美元，以及由於與我們的研究組織發展相關的設施支出減少了260萬美元，以及我們在截至6月的六個月中向Servier提供了150萬美元的可報銷過渡相關服務 2022 年 30 日與出售有關腫瘤學業務用於發現、臨牀開發、技術運營和相關活動，在截至2022年3月31日的三個月內完成。直接支出的增加主要是由於PYRUKYND® 在地中海貧血、ENERGIZE和ENERGIZE-T患者中進行PYRUKYND® 的3期試驗以及針對SCD患者的2/3期試驗RISE UP的成本增加，但由於我們決定改進方法，與我們的其他研究和平臺計劃相關的費用減少部分抵消了PYRUKYND® 成本的增加探索性研究和藥物發現，重點關注我們現有的後期先導藥物優化計劃。

其他收入和支出


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022
出售腫瘤業務收益的特許權使用費收入	$	—	$	2,704	$	—	$	5,408
淨利息收入	8,254		1,793		16,345		2,487
其他收入，淨額	1,640		1,337		3,144		4,310

其他收入和支出——截至2023年6月30日的三個月，而截至2022年6月30日的三個月 — 淨利息收入的增加主要歸因於利率的上升。出售腫瘤業務收益的特許權使用費收入減少是由於我們在2022年第四季度向Sagard出售了我們獲得與TIBSOVO® 美國淨銷售額特許權使用費相關的未來或有付款的權利。截至2023年6月30日的三個月中，其他淨收入與截至2022年6月30日的三個月相對一致。

其他收入和支出——截至2023年6月30日的六個月與截至2022年6月30日的六個月相比 — 淨利息收入的增加主要歸因於利率的上升。銷售收益帶來的特許權使用費收入減少

腫瘤業務原定於2022年第四季度向Sagard出售我們獲得與TIBSOVO® 美國淨銷售額特許權使用費相關的未來或有付款的權利。其他收入淨額的減少主要與截至2022年6月30日的三個月中約260萬美元的可報銷過渡相關服務和出售腫瘤業務的費用有關，但與截至2022年6月30日的三個月相比，截至2023年6月30日的三個月中確認的110萬美元額外轉租收入部分抵消。

淨虧損


	截至6月30日的三個月				截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022		2023		2022


淨虧損	$	(83,806)	$	(91,806)	$	(164,824)	$	(186,580)

淨虧損——截至2023年6月30日的三個月，而截至2022年6月30日的三個月 — 與截至2022年6月30日的三個月相比，截至2023年6月30日的三個月淨虧損減少的主要原因是利息收入增加（上文在 “其他收入和支出” 項下討論的淨額）、上文研發費用下討論的研發費用減少以及上文 “收入” 項下討論的收入增加，但部分被上文 “其他收入和支出” 項下討論的出售腫瘤業務收益的特許權使用費收入減少以及銷售額增加所抵消，一般和行政上文在總運營費用項下討論的費用。

淨虧損——截至2023年6月30日的六個月與截至2022年6月30日的六個月相比 — 與截至2022年6月30日的六個月相比，截至2023年6月30日的六個月淨虧損減少的主要原因是利息收入增加（上文其他收入和支出項下討論的淨額）、上文在研發費用項下討論的研發費用減少以及上文收入項下討論的收入增加，但部分被上文 “其他收入和支出” 下討論的出售腫瘤業務收益的特許權使用費收入減少所抵消。

流動性和資本資源

流動性來源

自成立以來，直到 2021 年 3 月 31 日，我們的運營資金主要來自出售特許權使用費的收益、TIBSOVO® 的商業銷售、資金來自我們的合作協議、優先股的私募配售、普通股的首次公開募股以及同時向Celgene的子公司私募普通股，以及我們的後續公開募股。繼2021年3月31日將我們的腫瘤業務出售給Servier之後，我們已經為我們的運營融資，並預計將繼續通過手頭現金、向Sagard出售這些或有款項之前向Servier支付的TIBSOVO® 在美國淨銷售額的特許權使用費、向薩加德出售或有款項的收益、潛在的里程碑式付款以及如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局批准則由Servier支付的特許權使用費，PYRUKYND® 的實際和潛在未來銷售額，以及潛在的合作、戰略聯盟，許可安排和其他非稀釋性戰略交易。

2021年3月31日，我們完成了向Servier出售腫瘤業務的交易。該交易包括出售我們的腫瘤業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我們的腫瘤學研究項目，在收盤時支付約18億美元的現金，但需進行某些調整，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的NDA批准並附有批准的標籤，則支付2億美元的現金允許vorasidenib作為單一藥物用於輔助治療異檸檬酸鹽的2級膠質瘤患者脱氫酶 1 或 2 突變（在批准所要求的範圍內，伏拉西地尼伴隨診斷測試已獲得美國食品藥品管理局的上市前批准），以及從交易結束之日起因失去排他性而獲得的 TIBSOVO® 美國淨銷售額的 5% 的特許權使用費，以及首次商業銷售伏拉西地尼的沃拉西地尼在美國淨銷售額的 15% 的特許權使用費排他性。批准vorasidenib的里程碑式付款以及與vorasidenib和TIBSOVO® 相關的特許權使用費是或有對價。根據我們先前與Celgene的合作協議，Servier還收購了百時美施貴寶IDHIFA® 的聯合商業化權以及獲得2500萬美元潛在里程碑付款的權利，出售後，Servier負責在IDHIFA® 開發計劃中開展某些臨牀開發活動m. 如上文注1所述，概述，2022年10月，我們以1.318億美元的價格將TIBSOVO® 在美國淨銷售額中的特許權使用費出售給了薩加德。如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的批准，我們將保留從Servier獲得潛在里程碑式付款和特許權使用費的權利。

截至2023年6月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券餘額為9.469億美元。上面討論的2億美元里程碑式付款和特許權使用費是我們唯一承諾的潛在外部資金來源。vorasidenib能否實現監管部門批准的里程碑取決於各種風險和不確定性，這些風險和不確定性是我們無法控制的，包括vorasidenib的不良臨牀進展。此外，我們無法預測如果獲得批准，Servier在美國的vorasidenib銷售方面會取得什麼成功（如果有的話），因此我們

無法估計在vorasidenib失去獨家經營權之前我們可以預期從Servier獲得的特許權使用費金額。

現金流

下表提供了截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月中我們的現金流信息：


	截至6月30日的六個月
（以千計）	2023		2022
用於經營活動的淨現金	$	(161,931)	$	(171,964)
投資活動提供的淨現金	104,721		56,240
融資活動提供的淨現金	2,704		1,141
現金和現金等價物的淨變化	$	(54,506)	$	(114,583)

用於經營活動的淨現金。在截至2023年6月30日的六個月中，用於經營活動的現金為1.619億美元，主要是由於上述研發費用項下所述的研發成本驅動的運營支出，但部分被利息收入和產品收入中獲得的現金所抵消。

在截至2022年6月30日的六個月中，用於經營活動的現金為1.720億美元，這主要是由於上述研發費用項下所述的研發成本驅動的運營支出，但部分被來自520萬美元收入的現金和TIBSOVO® 美國淨銷售額的530萬美元特許權使用費所抵消。

投資活動提供的淨現金。在截至2023年6月30日的六個月中，投資活動提供的現金為1.047億美元，這主要是由於有價證券的到期收益和銷售收益高於購買有價證券。

在截至2022年6月30日的六個月中，投資活動提供的現金為5,620萬美元，這主要是由於有價證券的到期收益和銷售收益高於購買有價證券

融資活動提供的淨現金。在截至2023年6月30日的六個月中，融資活動提供的現金為270萬美元，這是股票期權行使和根據我們的2013年員工股票購買計劃（2013年ESPP）進行的購買所獲得的淨收益的結果。

在截至2022年6月30日的六個月中，融資活動提供的現金為110萬美元，主要是根據我們的2013年ESPP從股票期權行使和購買中獲得的130萬美元收益的結果。

資金需求

我們預計，隨着我們繼續研究、開發和臨牀試驗，為我們的產品組合中的候選產品尋求上市批准和商業化，包括繼續將PYRUKYND® 商業化，我們的支出將增加。如果我們在其他適應症或美國境外獲得PYRUKYND® 的額外上市許可，或者我們的任何候選產品，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

我們預計，截至2023年6月30日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上預期的產品收入、利息收入和潛在的vorasidenib里程碑，將使我們能夠通過幾個創造價值的里程碑為運營費用和資本支出提供資金，至少持續到2026年。該指導方針不包括來自vorasidenib的潛在特許權使用費、通過一個或多個合作伙伴關係在美國境外實現mitapivat的商業化或其他潛在的戰略業務或財務協議所產生的現金流入。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•PYRUKYND® 或我們可能獲得市場批准的任何候選產品的商業銷售中獲得的未來收入的金額和時間；

•我們最終從Servier那裏獲得的或有對價金額；

•我們正在進行的商業化活動的成本和時機，包括PYRUKYND® 的產品製造、銷售、營銷和分銷，用於在批准的司法管轄區內治療PKYND® 的成年人溶血性貧血；

•我們的候選產品的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；

•與許可或收購用於管道增長的資產相關的成本，包括未來里程碑的金額和時間以及根據許可協議可能向Alnylam支付的特許權使用費；

•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為知識產權相關索賠進行辯護的費用；

•我們可能獲得市場批准的任何候選產品的未來商業化活動（包括產品製造、銷售、營銷和分銷）的成本和時間；

•我們以優惠條件建立和維持合作的能力（如果有的話）；

•我們成功執行戰略計劃的能力；

•由於公共衞生疫情，包括最近的 COVID-19 疫情，運營延遲；以及

•與全球能源價格上漲或能源短缺或配給相關的運營延遲、中斷和/或成本增加。

在我們能夠創造可觀的產品收入之前，我們預計主要通過手頭現金、vorasidenib獲得美國食品藥品管理局批准後Servier可能支付的里程碑式付款和特許權使用費、PYRUKYND® 的實際和潛在銷售以及可能的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋性戰略交易來為現金需求提供資金。此外，就未來潛在的戰略交易而言，我們可能會尋求機會主義的債券發行以及股票或股票掛鈎發行。除了根據我們與Servier簽訂的購買協議，我們有資格獲得的vorasidenib的潛在里程碑和特許權使用費外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股票或可轉換債務證券籌集額外資金，則股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資（如果有的話）可能涉及協議，這些協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或申報分紅。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化工作，或者授予開發和銷售我們本來希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

在截至2023年6月30日的六個月中，我們在截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告中管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析中描述的合同義務和承諾沒有重大變化。

第 3 項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨與利率變動相關的市場風險。截至2023年6月30日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為9.469億美元和11億美元。我們的有價證券主要包括對美國國債、政府證券和公司債務證券的投資。我們面臨的主要市場風險是利率敏感性，這受到美國總體利率水平變化的影響，特別是因為我們的投資主要是短期有價證券。我們的有價證券存在利率風險，如果市場利率上升，其價值可能會下跌。由於我們的投資組合的期限很短，而且我們的投資風險較低，因此我們認為立即統一的100個基點的利率變化不會對我們投資組合的公允市場價值產生重大影響。

我們還面臨與外幣匯率變動相關的市場風險。我們與位於亞洲和歐洲的CRO簽訂了以外幣計價的合同，並且我們受到與這些協議相關的外幣匯率波動的影響。我們目前不對衝外幣匯率風險。截至2023年6月30日和2022年12月31日，以外幣計價的負債並不重要。

第 4 項。控制和程序

披露控制和程序

截至本10-Q表季度報告所涉期末，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，對披露控制和程序的有效性進行了評估。根據對截至2023年6月30日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官兼首席財務官得出結論，截至該日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。“披露控制和程序” 一詞，定義見第 13a-15 (e) 條和第 15d-15 (e) 條

1934年的《證券交易法》或《交易法》是指公司的控制措施和其他程序，旨在確保在美國證券交易委員會規則和表格規定的期限內記錄、處理、彙總和報告公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司在根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給其管理層，包括其首席執行官和首席財務官或履行類似職能的人員，以便及時就所需的披露做出決定。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作多好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。

財務報告內部控制的變化

根據《交易法》第13a-15（f）條和第15d-15（f）條的定義，在截至2023年6月30日的財季中，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或者有理由可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

第二部分。其他信息

第 1A 項。風險因素

應仔細考慮本10-Q表季度報告中包含的以下風險因素和其他信息。下述風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不那麼重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本10-Q表季度報告的第16頁。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來的增長前景可能會受到重大不利影響。

與我們的產品和候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

如果我們不能成功將PYRUKYND® 和其他獲得批准的產品商業化，我們的潛在客户可能會受到嚴重損害。

2022年2月，我們在美國獲得美國食品藥品管理局批准用於治療丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人溶血性貧血的PYRUKYND®（mitapivat）。2022年11月，我們獲得了歐盟委員會頒發的用於治療歐盟或歐盟成人患者PK缺乏症的PYRUKYND® 的上市許可。2022年12月，我們根據歐盟委員會決策依賴程序，獲得了用於治療成人患者PK缺乏的PYRUKYND® 在英國的上市許可。PYRUKYND® 是我們罕見病產品組合中第一款獲得上市批准的產品，也是我們繼2021年3月將腫瘤業務出售給Servier之後的第一款產品。我們能否從 PYRUKYND® 中獲得可觀的收入，將在很大程度上取決於我們對該產品的成功開發和商業化。

在以下情況下，PYRUKYND® 的開發和商業化可能會失敗：

•醫學界和第三方付款人不認為PYRUKYND® 在經批准的司法管轄區內可以安全、有效且具有成本效益地治療患有PK缺陷的成年人；

•我們未能保持必要的財務資源和專業知識來製造、銷售和銷售 PYRUKYND®；

•我們未能為PYRUKYND® 的開發和商業化制定、實施和維持有效的營銷、銷售和分銷策略和運營；

•我們未能繼續開發、驗證和維護符合當前良好生產規範（cGMP）的商業上可行的PYRUKYND® 製造工藝；

•我們未能成功獲得第三方報銷，也未能產生商業需求，從而導致 PYRUKYND® 的預期銷售；

•PYRUKYND® 可能會受到不利定價法規和第三方報銷慣例的約束；

•我們遇到任何與 PYRUKYND® 相關的第三方專利幹預、衍生、各方間審查、授予後審查、複審或專利侵權索賠；

•我們未能遵守適用於銷售 PYRUKYND® 的監管和法律要求；

•競爭藥品獲準用於與 PYRUKYND® 相同的適應症；

•確定了重大的安全、製造和/或質量風險；

•PYRUKYND® 未能獲得和/或保持醫生、患者、醫療保健支付方和其他醫學界人士的足夠市場認可；

•大量符合條件的 PK 缺乏症患者沒有服用 PYRUKYND® 處方，如果是，則這些患者不會繼續接受治療；或者

•PYRUKYND® 在當前或未來的臨牀試驗中未顯示出可接受的安全性和有效性，或者不符合其他適應症批准的適用監管標準。

如果我們遇到重大延誤或無法成功開發和商業化PYRUKYND®，我們的業務將受到重大損害。

我們在很大程度上依賴臨牀候選產品的成功，包括PYRUKYND® 可能獲準用於PK缺乏症以外的適應症。由於多種重要原因，我們的候選產品的臨牀試驗可能無法成功。如果我們或我們的合作者無法將我們的候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到嚴重延遲，我們的業務將受到重大損害。

我們已將很大一部分精力和財務資源用於確定我們的候選產品和開發包括PYRUKYND® 在內的最先進的臨牀項目。我們創造有意義的產品收入的能力將在很大程度上取決於我們當前和未來任何候選產品（包括PYRUKYND®）的成功臨牀開發和最終商業化。雖然我們在美國獲得了用於治療PK缺乏成人溶血性貧血的PYRUKYND® 的上市許可，以及用於治療PKYND® 在歐盟和英國的上市許可，但我們無法確定PYRUKYND® 能否獲得除PK缺乏以外其他適應症的上市許可。

未經美國食品藥品管理局的上市許可，我們和任何合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構，例如EMA，在外國司法管轄區也施加了類似的要求。在獲得監管機構的上市批准以銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果尚不確定。如果有的話，我們無法保證任何臨牀試驗都能按計劃進行或按計劃完成。在產品開發的任何階段，我們的候選產品的臨牀開發都容易受到固有的失敗風險的影響。此外，我們或任何合作者可能會遇到與臨牀試驗有關的許多可能的不可預見的不良事件，其中許多是我們無法控制的，包括：

•我們或我們的合作者可能無法在臨牀試驗中或在廣大患者羣體中證明療效；

•即使我們的一種或多種候選產品具有有益作用，但由於各種因素中的一個或多個因素，包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析，在臨牀評估期間也可能無法檢測到這種效果。相反，由於相同的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極作用大於實際的積極影響（如果有的話）。例如，許多最初在早期測試中顯示出治療特定疾病適應症的前景的化合物後來被發現會產生副作用，從而阻礙了該化合物的進一步開發；

•我們的候選產品可能具有不良副作用或其他意想不到的特徵，或者以其他方式使參與者面臨不可接受的健康風險，從而導致我們、我們的合作者或我們的研究人員、監管機構或機構審查委員會或此類試驗的數據安全監測委員會停止、推遲、中斷、暫停或終止試驗，或者導致我們或任何合作者放棄開發該候選產品或將該候選產品的開發限制在不良副作用或其他特徵較小的某些用途或亞羣中從風險收益的角度來看，流行、不那麼嚴重或更容易被接受；

•如果我們的候選產品有不良副作用，則可能導致標籤限制性更強，或者可能導致美國食品藥品管理局或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准；

•我們的候選產品的臨牀試驗可能會產生陰性或無定論的結果，我們或我們的合作者可能會決定，或者監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗，包括對更多受試者進行測試，或者放棄產品開發計劃；

•監管機構或機構審查委員會不得授權我們、我們的合作者或我們的研究人員在潛在的試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

•我們或我們的合作者可能延遲或未能與潛在試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議；

•我們的候選產品臨牀試驗所需的患者人數可能比我們預期的要多；這些臨牀試驗的註冊速度可能比我們預期的要慢，這對於我們在罕見病項目中針對的某些孤兒病來説可能特別具有挑戰性；或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；

•我們或我們的合作者使用的第三方承包商可能未能及時或根本不遵守監管要求或履行合同義務；

•嚴重的臨牀前研究或臨牀試驗延誤可能會縮短我們或任何合作者可能擁有將我們的候選產品商業化的專有權利或允許我們的競爭對手或任何合作者的競爭對手在我們或任何合作者之前將產品推向市場的時間；

•我們的候選產品的臨牀試驗成本可能高於預期；而且，

•我們的候選產品或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不足。

2016 年 12 月，我們撤回了第二種 PK 激活劑 AG-519 的臨牀試驗，此前美國食品藥品管理局口頭通報了與先前披露的一例藥物引起的膽汁淤積性肝炎病例有關的臨牀擱置，該病例發生在我們對健康志願者進行的 AG-519 第 1 期臨牀試驗中。儘管這些決定和肝臟不良事件的發現並不影響我們正在進行的首款PK激活劑PYRUKYND® 的臨牀試驗，但我們無法保證其他臨牀試驗中不會出現其他與治療相關的嚴重不良事件，也無法保證我們的其他試驗將來不會被擱置在臨牀上。

我們未能成功開始和完成候選產品的臨牀試驗，也未能證明獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品所必需的有效性和安全性，可能會給我們或任何合作者帶來額外的成本，這將削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力，並將嚴重損害我們的業務。

我們可能會進行許可內交易或收購，這些交易或收購可能會擾亂我們的業務，導致股東稀釋或減少我們的財務資源。

我們已經並可能在將來進行其他交易，以獲得產品、技術或資產的許可，或者收購其他產品、技術、資產或業務。作為我們研究組織發展的一部分，我們計劃優先考慮許可或收購資產，以實現未來的產品線增長。例如，2023 年 7 月，我們與 Alnylam 簽訂了許可協議，用於開發和商業化含有由 Alnylam 發現的、靶向 TMPRSS6 基因的 siRNA 開發候選藥物或由其組成的產品，我們打算繼續開發用於潛在治療光伏的許可產品。在此類交易之後，我們成功獲得許可或收購資產以及開發候選產品的能力尚未得到證實。如果我們確實為許可內交易或收購找到了其他合適的候選人或資產，那麼我們可能無法以優惠的條件進行此類交易，或者根本無法進行此類交易。此類交易可能要求我們放棄在某些情況下開發候選產品的權利，限制我們追求某些目標的能力，或者要求我們在完成某些事件後向第三方支付重要的里程碑或特許權使用費。我們進行的任何許可內交易或收購都可能無法增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定承擔與收購或許可內交易有關的債務，或者向交易對手的股東發行普通股或其他股權證券，這將降低我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購的業務、產品或技術的未被發現的負債而蒙受損失，而這些負債不在我們可能從賣方那裏獲得的賠償範圍內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式成功地將收購的人員、技術和運營整合到我們的現有業務中。此類交易還可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的開支，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法確保在任何交易之後我們都能實現預期的協同效應來證明交易的合理性。我們無法預測未來交易的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

公共衞生流行病或流行病可能會影響我們啟動或繼續計劃中、正在進行和未來的臨牀前研究、臨牀試驗的能力，擾亂監管活動，幹擾我們維護產品商業基礎設施的能力，或者對我們的業務和運營產生其他不利影響。

突發公共衞生事件或疫情可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。由於此類疫情，我們可能會面臨延遲、中斷或短缺，這可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力，或者影響我們的商業化工作。由於最近的 COVID-19 疫情，我們的合同研究機構（CRO）的某些臨牀和研究活動受到幹擾，未來的任何疫情或突發公共衞生事件都可能導致醫院或大學政策的變化、聯邦、州或地方法規、醫院資源轉移或其他與公共衞生有關的原因而暫停或推遲研究中心啟動、參與者招募和入組、參與者給藥、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析緊急。如果將來出現疫情或突發公共衞生事件，我們可能會在正在進行的臨牀試驗中招募或留住患者，而參加我們臨牀試驗的患者可能無法或不願訪問臨牀試驗地點，這可能會影響重要臨牀試驗數據的收集，可能需要遠程數據驗證。此外，訪問研究中心能力的限制可能會影響我們臨牀試驗的註冊時間表，並可能對我們完成臨牀試驗的時間或我們以完全合規的方式完成臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，臨牀試驗現場可能暫停臨牀試驗活動或CRO人員可用性減少可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生不利影響。

由於最近的 COVID-19 疫情，我們一直在監測供應鏈網絡是否存在中斷，而除了某些位於中國的合同研究組織之外，我們的第三方製造商基本上沒有受到影響，迄今為止出現的任何活動延遲都僅限於幾天，而且我們沒有遇到供應影響。

與 COVID-19 相關的突發公共衞生事件聲明已於 2023 年 5 月 11 日結束。2023年5月11日突發公共衞生事件結束時，美國食品和藥物管理局終止了22項與COVID-19相關的政策，美國食品和藥物管理局允許22項與COVID-19相關的政策持續180天。美國食品和藥物管理局計劃保留24項與COVID-19相關的政策，並進行適當修改，另外四項政策的持續時間與突發公共衞生事件的結束無關。由於這些措施和其他措施，我們在準備和向監管機構提交藥物批准申請以及為我們的產品和候選產品建立和維護商業基礎設施的能力方面已經面臨並可能面臨中斷。

我們無法確定未來的突發衞生事件或流行病將對我們的業務產生什麼總體影響。

如果我們在臨牀試驗患者入組方面遇到延誤或困難，我們獲得必要的監管部門批准可能會被延遲或阻止。

如果我們或我們的合作者無法按照美國食品藥品管理局或美國以外的類似監管機構的要求找到和招募足夠數量的符合條件的患者來參與這些試驗，那麼我們或我們的合作者可能無法啟動、繼續或完成針對我們的候選產品的臨牀試驗。此外，鑑於最近的 COVID-19 疫情，此前的入學尤其具有挑戰性。

患者入組還受到其他因素的影響，包括：

•正在調查的疾病的患病率和嚴重程度；

•用於正在調查的疾病的批准藥物的可用性和療效；

•有關研究的資格標準；

•被研究候選產品的感知風險和收益；

•努力促進臨牀試驗的及時註冊；

•醫生的患者轉診做法；

•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及

•潛在患者臨牀試驗地點的距離和可用性。

利用我們的精準醫療方法，我們的開發活動通常側重於最有可能對我們的療法產生反應的基因或生物標誌物定義的患者。因此，我們臨牀試驗的潛在患者羣體縮小了，在識別和招收足夠數量的患者參與臨牀試驗方面，我們可能會遇到困難。

2022年12月，隨着《食品藥品綜合改革法》的通過，國會要求發起人為新藥產品的每項3期臨牀試驗或任何其他 “關鍵研究” 制定並提交多元化行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多樣化的患者羣體參與受美國食品藥品管理局監管產品的後期臨牀試驗。如果我們無法遵守這些新要求，我們開展臨牀試驗的能力可能會被推遲或停止。

此外，我們的一些競爭對手可能正在進行或計劃中的候選產品進行臨牀試驗，這些試驗的適應症與我們的候選產品相同，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可以改為報名參加競爭對手候選產品的臨牀試驗。例如，Rocket Pharma LTD（Rocket Pharma）正在開發一種針對PK缺乏症的基因療法；Vertex Pharmicals Incorporations或Vertex與CRISPR合作，正在開發一種靶向SCD的基因療法（他們的生物製劑許可證申請日期為2023年12月20日）以及輸血依賴型 β 地中海貧血；Novo Nordisk 正在開發用於治療 α 和 β 地中海貧血 SCD 的分子還有 LR MDS；輝瑞正在開發用於治療 SCD 的分子；Fulcrum Therapeutics Inc.（Fulcrum）正在開發一種治療SCD的治療方法；Silence Therapeutics（Silence Therapeutics）或 Silence 正在開發一種治療α和β非輸血依賴性地中海貧血的治療方法；默克公司或默克，與百時美施貴寶公司（BMS）合作，正在為歐空局天真的α型地中海貧血和LR MDS患者開發一種治療方法；Fibrogen, Inc. 正在與阿斯利康公司合作開發用於治療多發性硬化症患者貧血的羅沙司他；Geron Corporation（Geron）正在開發用於治療多發性硬化症患者貧血的羅沙司他；Geron Corporation（Geron）正在開發用於治療 LR MDS 的 imetelstat；Roivant Sciences 或 Roviant 正在開發 RVT-2001（獲得衞材株式會社許可），用於治療 LR MDS 患者的輸血依賴性貧血；Keros Therapeutics 或 Keros 正在開發 KER-050，用於治療 LR MDS 中與輸血相關的鐵超負荷；BioMarin Pharmaceutics Inc. 或 BioMarin、PTC Therapeutics Inc. 或 PTC、Synlogic, Inc. 或 Synlogic 和 Jnana Therapeutics, Inc. 或 Jnana 正在開發治療PKU的療法；Homology Medicines Inc. 或 Homology 正在開發一種基因療法靶向 PKU；Protagonist Therapeutics 或 Protagonst、Ionis Pharmicals, Inc. 或 Ionis 和 Silence 正在開發治療PV的療法。

對符合條件的患者的競爭可能會使我們特別難以招募足夠數量的患者以及時、具有成本效益的方式完成候選產品的臨牀試驗。

我們依靠CRO和臨牀試驗中心來確保臨牀試驗的正確和及時進行，儘管我們有管理他們承諾活動的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們或我們的合作者無法招收足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重延遲，或者可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，或者導致候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降並限制我們獲得額外融資的能力。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發階段取得了積極的成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能要等到臨牀試驗進展後才會顯現出來。此外，臨牀前和臨牀數據通常容易受到不同的解釋和分析的影響。儘管如此，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的上市批准。即使我們或任何合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品的上市許可。

在某些情況下，由於多種因素，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異。雖然我們在美國獲得了用於治療PK缺乏成人溶血性貧血的PYRUKYND® 的上市許可，以及用於治療PKYND® 在歐盟和英國的上市許可，但我們無法確定PYRUKYND® 能否在其他適應症中獲得上市許可。PYRUKYND® 治療PK缺乏症的臨牀試驗結果並不能預測PYRUKYND® 在我們正在進行的其他適應症臨牀試驗中會有效。如果我們未能在候選產品的臨牀試驗中獲得積極的結果，那麼我們最先進的候選產品的開發時間表、監管部門的批准和商業化前景以及相應的業務和財務前景都將受到負面影響。

我們可能會將有限的資源用於尋找特定的候選產品或適應症，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，因此我們專注於針對特定適應症而確定的研究計劃和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或者尋找其他後來被證明具有更大商業潛力的適應症。我們已決定改進探索性研究和藥物發現方法，優先投資於推進我們後期的先導藥物優化研究，同時繼續推進我們在地中海貧血、SCD和兒科PK缺乏方面的註冊支持註冊的臨牀項目、LR MDS的2a期試驗、用於治療PKU的PAH穩定劑的IND支持研究，以及根據我們與Alnylam的許可協議開發獲得許可的siRNA開發候選藥物。我們的資源配置決策可能導致我們無法利用可行的商用藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症的候選產品上的支出可能無法產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權對我們來説更有利。

我們或其他人稍後可能會發現，PYRUKYND® 或我們任何將來可能獲得上市批准的候選產品效果不如以前認為的那麼有效，或者會導致先前未發現的不良副作用，這可能會損害我們或任何合作者銷售該產品的能力。

我們的臨牀試驗或任何合作者的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極作用大於實際的積極影響（如果有的話），或者無法識別出不良的副作用。如果在包括PYRUKYND® 在內的候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品的有效性低於先前認為的或導致先前未發現的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

•監管機構可以撤回對產品的批准或沒收該產品；

•我們或任何合作者可能需要召回該產品、改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

•可能會對特定產品的銷售或製造過程施加額外的限制；

•我們可能會受到罰款、禁令或民事或刑事處罰；

•監管機構可能要求增加標籤聲明；

•我們或任何合作者可能需要制定一份藥物指南，概述先前未確定的副作用的風險，以便分發給患者；

•我們或任何合作者可能會被起訴並追究其對患者造成的傷害的責任；

•該產品的競爭力可能會降低；以及

•我們的聲譽可能會受到影響。

PYRUKYND® 或將來可能獲得上市批准的任何候選產品，可能無法達到醫生、患者、醫療保健支付方和醫學界其他人對商業成功所必需的市場接受程度。

PYRUKYND® 或我們的任何未來可能獲得上市批准的候選產品可能無法獲得和/或保持醫生、患者、醫療保健支付方和醫學界其他人的足夠市場認可。如果PYRUKYND® 或我們任何可能獲得市場批准的候選產品沒有獲得足夠的認可度，我們可能無法產生可觀的產品收入，也可能無法盈利。PYRUKYND® 和我們的任何候選產品（如果獲準用於商業銷售）的市場接受程度將取決於多種因素，包括：

•與替代療法相比的療效和潛在優勢；

•能夠以具有競爭力的價格出售我們的藥品；

•與替代療法相比，便捷性和易用性；

•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開這些療法的意願；

•確保不間斷的產品供應；

•營銷和分銷支持的力量；

•足夠的第三方保險或補償；以及

•任何副作用的患病率和嚴重程度。

如果我們無法保持銷售和營銷能力，也無法與第三方簽訂銷售和營銷我們的候選產品的協議，那麼如果PYRUKYND® 或我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們在藥品的銷售、營銷或分銷方面的經驗有限。為了使我們保留銷售和營銷責任的經批准的藥品取得商業成功，我們必須要麼建立銷售和營銷組織，要麼將這些職能外包給其他第三方。儘管我們已經建立了銷售和營銷能力，以支持我們在美國商業推出用於治療PK缺乏症成人溶血性貧血的PYRUKYND®，而且我們目前正在通過一項全球管理准入計劃為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND® 的服務，但我們可能需要直接或與第三方合作伙伴一起進一步建設我們的銷售和營銷基礎設施，以維持我們持續的商業化努力在其他適應症中將 PYRUKYND® 商業化或在美國境外，或將我們獲得市場批准的任何其他候選產品商業化。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會延遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地承擔這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們無法留住或重新定位銷售和營銷人員，我們的投資就會蒙受損失。

可能阻礙我們自行實現藥物商業化的因素包括：

•我們無法招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

•銷售人員無法接觸醫生，也無法説服足夠數量的醫生開出任何未來的藥物；

•缺乏可由銷售人員提供的補充藥物，這可能使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於競爭劣勢；以及

•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和支出。

如果我們與第三方達成協議，提供銷售、營銷和分銷服務，那麼我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們自己開發的任何藥物的營銷和銷售情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，以銷售和營銷我們的候選產品，或者可能無法以對我們有利的條件做到這一點。我們可能無法控制此類第三方，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和精力來有效地銷售和銷售我們的藥品。如果我們自己或與第三方合作未能成功建立銷售和營銷能力，我們將無法成功地將PYRUKYND® 或我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。

我們面臨激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

在PYRUKYND® 和我們當前的候選產品方面，我們面臨着競爭，在未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面，我們將面臨競爭。潛在的競爭對手可能包括大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他從事研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。有許多大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售產品，或者正在開發用於治療我們正在開發產品或候選產品的疾病適應症的產品，例如PK缺乏症、地中海貧血、SCD、LR MDS和PKU。例如，Merck和BMS是治療β地中海貧血和LR MDS的營銷療法，他們正在為歐空局天真的α型地中海貧血和LR MDS患者進行臨牀試驗；藍鳥正在銷售一種治療β地中海貧血的基因療法，並且正在開發一種治療SCD的基因療法；諾華國際股份公司或諾華、艾瑪斯生命科學和輝瑞都是營銷療法治療SCD，諾華和輝瑞公司繼續對SCD療法進行臨牀試驗；BioMarin正在營銷和進行治療療法的臨牀試驗PKU；Novo Nordisk正在進行治療α和β地中海貧血、SCD和LR MDS的臨牀試驗；Vertex與CRISPR正在進行鍼對SCD和β地中海貧血的基因療法的臨牀試驗，Fulcrum正在對一種潛在的SCD治療方法進行臨牀試驗；Silence正在進行治療α和β非輸血依賴性地中海貧血的潛在治療方法的臨牀試驗；Geron，Roivant 而且 Keros 正在對 LR MDS 的潛在治療方法進行臨牀試驗；Rocket Pharma 正在進行基因療法的臨牀試驗靶向PK缺乏症；PTC、Synlogic和Jnana正在為PKU的潛在治療方法進行臨牀試驗，Homology正在為PKU的基因療法進行臨牀試驗；Protagonistant、Ionis和Silence正在開發治療PV的療法；其他一些生物技術公司正在臨牀開發中，其適應症與我們的類似。

有多種治療方案可供選擇，包括許多上市的酶替代療法，用於治療罕見病患者。除了目前上市的療法外，還有許多產品是酶替代療法、基因療法或處於不同臨牀開發階段的PK激活劑，用於治療罕見病。這些正在開發的產品可能提供目前上市的療法所不具備的療效、安全性、便利性和其他益處，或者尚無批准的治療方法。因此，它們可能會為我們獲得市場批准的任何候選產品提供激烈的競爭。

還有許多候選產品正在由第三方進行臨牀前或臨牀開發，通過靶向與我們的候選產品相似的作用機制或靶向適應症來治療罕見病。這些公司包括大型製藥公司，例如諾華、諾和諾德、輝瑞、BMS、Merck和Vertex，以及各種規模的生物技術公司，例如BioMarin、bluebird、PTC和Rocket Pharma。我們的競爭對手開發的產品可能比PYRUKYND® 或我們正在開發的任何候選產品更有效、更安全、更方便或成本更低，或者會使PYRUKYND® 或我們的候選產品過時或失去競爭力。此外，我們的競爭對手可能會發現比我們的方法更有效地測量代謝途徑的生物標誌物，這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。我們的競爭對手也可能比我們獲得產品批准的速度更快地獲得美國食品藥品管理局或其他監管機構的上市許可，這可能會導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、開展臨牀試驗、獲得監管部門批准和全球銷售批准產品方面的財務資源和專業知識比我們多得多。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能會帶來更多

資源集中在為數不多的競爭對手身上。規模較小的臨牀階段公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記，以及收購或許可與我們的項目互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果美國食品和藥物管理局在批准我們產品的仿製版或後續版本之前不授予我們的產品適當的數據專有期，那麼我們產品的銷售可能會受到不利影響。

隨着美國食品藥品管理局批准保密協議，該申請所涵蓋的產品在FDA的出版物《經批准的具有治療等效性評估的藥品》或《橙皮書》中被指定為 “參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡短的新藥申請（ANDA）來尋求對參考清單藥物的仿製藥的批准。

為了支持ANDA，仿製藥製造商無需進行臨牀試驗。相反，發起人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑以及使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，這意味着它以相同的速度和相同程度被體內吸收。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。因此，在仿製藥問世後，任何參考文獻清單藥物的銷售額中有很大一部分通常會流失在仿製藥上。

製造商還可以根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》（FDCA）第505（b）（2）條提交保密協議，其中提及美國食品和藥物管理局對創新產品或臨牀前研究和/或臨牀試驗的事先批准，這些研究和/或臨牀試驗不是由發起人進行或為發起人進行的，發起人尚未獲得參考權。505 (b) (2) NDA 產品或後續產品可能適用於原始參考上市藥物的新版本或改進版本。

在參考清單藥物的任何適用的非專利獨家經營期到期之前，FDA可能不會批准ANDA或505（b）（2）NDA。FDCA為一種含有新活性成分的新藥規定了為期五年的新化學實體獨家經營權。具體而言，如果已授予這種排他性，則在五年到期之前不得向美國食品藥品管理局提交ANDA或505（b）（2）NDA，除非提交時附有第四段的證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，發起人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。FDCA還規定了為期三年的新臨牀研究數據專有權，這些數據涉及該產品的補充適應症的批准，美國食品藥品管理局認為該產品的臨牀試驗對批准至關重要。

如果仿製藥或後續製造商能夠在不遵守這些數據獨家期限的情況下以某種方式獲得美國食品藥品管理局的批准，那麼我們批准的產品可能面臨的來自仿製藥和後續版本的競爭可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並嚴重限制我們在這些候選產品上獲得投資回報的能力。

此外，如果橙皮書中列出了我們的藥品專利，則ANDA和505（b）（2）NDA必須包括對每項上市專利的認證，表明發起人是否打算對該專利提出質疑。我們無法預測我們當前投資組合中的哪些專利（如果有的話）或將來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥或後續競爭對手將如何處理此類專利，我們是否會就任何此類專利提起訴訟，也無法預測任何此類訴訟的結果。

針對我們或任何合作者的產品責任訴訟可能會導致我們或我們的合作者承擔鉅額責任，並可能限制我們或他們可能開發的任何藥物的商業化。

在人體臨牀試驗中，我們和任何合作者都面臨着與我們的候選產品相關的產品責任風險，並且在我們或他們商業銷售任何藥物（包括PYRUKYND®）時，面臨的風險甚至更大。如果我們或任何合作者無法成功地為自己或自己辯護，使其免受關於我們的候選產品或藥物造成傷害的指控，我們或他們可能會承擔鉅額成本和責任。無論案情或最終結果如何，責任索賠還可能導致對我們可能開發的任何候選產品或藥物的需求減少、聲譽損害和收入損失。

儘管我們維持產品責任保險，但它可能不足以涵蓋我們可能承擔的所有責任。

我們的內部計算機系統或與我們簽訂合同的任何第三方的計算機系統可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及與我們簽訂合同的第三方的計算機系統仍容易受到計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障造成的損害。此類系統還容易受到因我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的無意或故意行為或惡意第三方的網絡事件而導致的服務中斷或安全漏洞的影響。網絡事件的頻率、複雜性和強度都在增加，並且變得越來越難以發現。網絡事件可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他影響服務可靠性並威脅信息機密性、完整性和可用性的手段。網絡事件還可能包括網絡釣魚企圖或電子郵件欺詐，導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。攻擊者可能會使用人工智能和機器學習對目標發起更自動化、更有針對性和協調性的攻擊。我們可能會面臨因公司信息系統和網絡中維護的信息（包括我們員工的個人信息）被盜用、濫用、泄露、偽造或故意或意外發布或丟失而造成的風險。

系統故障、事故、網絡事件或安全漏洞可能導致我們的運營中斷，並可能導致我們的臨牀和商業化活動以及業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失還是其他類似的中斷，此外還可能需要花費大量資源進行補救。例如，丟失已完成或未來試驗的臨牀試驗數據可能會導致我們的監管部門批准工作延遲，並大大增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者機密或專有信息的不當披露，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的產品研究、開發和商業化工作可能會延遲。此外，我們可能沒有足夠的保險來賠償與此類事件相關的任何損失。

如果發生嚴重破壞我們或供應商的安全漏洞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們可能會失去業務，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能被要求花費大量金錢和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。儘管我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，並且我們有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，並且隨着技術的變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜，需要持續的監控和更新。此外，儘管我們做出了努力，但仍無法完全消除發生這些事件的可能性。

我們受與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們受到鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營業績產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人識別信息的數據隱私和保護法律和法規的約束，這些法律和法規除其他外，對個人信息的隱私、安全和傳輸施加了某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管體系。全球司法管轄區的隱私和數據保護立法和監管格局不斷演變，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據保護問題。不遵守這些法律法規中的任何一項都可能導致對我們採取執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公開譴責、受影響個人的損害賠償、我們的聲譽損害和商譽損失，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景產生重大不利影響。

美國有許多與個人信息的隱私和安全相關的聯邦和州法律法規。特別是，根據HIPAA頒佈的法規制定了隱私和安全標準，限制使用和披露可識別個人身份的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保護措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受電子保護的健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息的處理是否符合適用的隱私標準和我們的合同義務可能很複雜，解釋可能會發生變化。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們無法妥善保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能會被發現違反了合同。此外，如果我們未能遵守適用的隱私法，包括適用的 HIPAA 隱私和

安全標準，我們可能會面臨民事和刑事處罰。美國衞生與公共服務部（HHS）的執法活動可能導致經濟責任和聲譽損害，而對此類執法活動的反應可能會消耗大量內部資源。此外，州檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或賠償，以應對威脅州居民隱私的侵權行為。我們無法確定這些法規將如何解釋、執行或應用於我們的運營。除了與執法活動相關的風險和潛在的合同責任外，我們在聯邦和州兩級為遵守不斷變化的法律和法規所做的持續努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

除了國土安全部可能的執法外，我們還可能受到聯邦貿易委員會（FTC）的隱私執法的約束。聯邦貿易委員會通過最近的執法行動，特別關注未經許可處理健康和遺傳數據的問題，並正在擴大其根據《聯邦貿易委員會法》第5條解釋為 “不公平” 的侵犯隱私的類型，以及它認為觸發《健康違規通知規則》（聯邦貿易委員會也有權執行該規則）的活動類型。該機構還在制定可能影響我們業務的與商業監控和數據安全相關的規則。我們需要考慮聯邦貿易委員會不斷變化的規則和指導方針，以採取適當的隱私和數據安全做法，以降低我們可能採取可能代價高昂的執法行動的風險。如果我們可能受到聯邦貿易委員會的執法行動，我們可能會受到和解令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全慣例，這可能會影響我們的業務。作為和解協議的一部分，我們可能還需要支付罰款（視涉嫌違規行為的性質而定）。如果我們違反了與聯邦貿易委員會達成的任何同意令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。

各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018 年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》（CCPA），該法案於 2020 年 1 月 1 日生效，並對處理加州居民個人信息的企業施加了許多要求。CCPA的許多要求與《通用數據保護條例》（GDPR）中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供有關其收集的信息以及如何使用和共享此類信息的通知，以及為數據主體提供請求訪問此類個人信息並在某些情況下要求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加利福尼亞州居民選擇不要 “出售” 其個人信息的權利。CCPA包含對違反其要求的公司的嚴厲處罰。2020年11月，加州選民通過了《加州隱私權法》（CPRA）的投票倡議，該提案於2023年1月1日生效，並大幅擴大了CCPA的範圍，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求使用、保留和共享加利福尼亞州居民的個人信息必須是合理必要的，並且與收集或處理的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，以及要求更多地披露與通知居民有關的信息信息的保留。CPRA還成立了一個新的執法機構——加州隱私保護局，其唯一責任是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的某些業務活動。

除加利福尼亞州外，至少還有11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與個人信息處理相關的義務，以及處理 “敏感” 數據（在某些情況下包括健康數據）的特殊義務。這些法律的某些規定可能適用於我們的業務活動。還有一些州正在認真考慮或已經在2023年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括紐約州和新澤西州。其他州將來將考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，該法將規範健康信息的收集和共享，該法律還規定了私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了監管消費者健康數據的類似法律。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究對象的確定、與業務合作伙伴的關係，以及最終影響我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法。歐洲經濟區個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區對個人數據的處理，均受GDPR的監管，該GDPR於2018年5月生效，它規定了在我們行業中運營的公司在處理個人數據和跨境傳輸此類數據方面的義務。GDPR規定了繁瑣的問責義務，要求數據控制者和處理者保留其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施不符合GDPR的要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變個人數據的使用方式和/或最高2000萬歐元或上一個財政年度全球年營業總額的4％（以較高者為準）的罰款，以及受影響個人的賠償索賠、負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務損失和善意。

GDPR限制將個人數據從歐盟跨境傳輸到歐盟委員會認為沒有提供足夠數據保護立法的國家，例如美國。人們一直擔心公司是否有能力將個人數據從歐盟轉移到其他國家。2020年7月，歐盟法院（CJEU）宣佈歐盟-美國法院無效。Privacy Shield，用於使個人數據從歐洲經濟區向美國傳輸合法化的機制之一。歐盟法院的裁決還使人們質疑從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的替代數據傳輸方式（標準合同條款）的長期可行性。

此外，2022年10月，喬·拜登總統簽署了一項執行歐盟-美國協議的行政命令。數據隱私框架，它將取代歐盟-美國隱私盾。歐盟委員會啟動了通過歐盟-美國適足性決定的程序。數據隱私框架於2022年12月，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許向歐盟-美國進行自我認證的美國公司。數據隱私框架將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。但是，一些隱私權倡導組織已經表示，他們將挑戰歐盟-美國。數據隱私框架。如果這些挑戰取得成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國。數據隱私框架，但也進一步限制了標準合同條款和其他數據傳輸機制的可行性。圍繞這一問題的不確定性有可能影響我們的國際業務。

英國脱歐後，《2018年英國數據保護法》適用於在英國處理的個人數據，其中包括與GDPR規定的類似義務。在數據傳輸方面，英國和歐盟都通過單獨的 “充分性” 決定確定，兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合《英國數據保護法》和《GDPR》。英國和美國也在討論開發美英的 “數據橋樑”，其功能與歐盟-美國數據隱私框架類似，併為公司將數據從英國傳輸到美國提供了額外的法律機制。這些發展的任何變化或更新都可能影響我們的業務。

除了 GDPR 之外，世界上越來越多的國家制定了隱私和數據安全法。儘管許多法律大致遵循GDPR作為模式，但其他法律包含不同或相互矛盾的條款。這些法律將增加合規成本、與簽訂合同相關的成本和潛在的執法行動，從而影響我們開展業務活動的能力，包括臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

在我們繼續解決最近數據隱私法規變更的影響的同時，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，我們為遵守不斷演變的數據保護規則所做的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用方式可能與我們的慣例不一致。我們必須投入大量資源來理解和適應這種不斷變化的格局。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，則有可能受到嚴厲的處罰。同樣，不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律可能會使我們面臨此類法律的處罰。任何此類不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府處以罰款或命令，要求我們改變做法、損害賠償或其他責任索賠、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績或前景。

與我們的財務狀況相關的風險

在將腫瘤業務出售給Servier之後，作為一家規模較小、多元化程度較低的公司，我們面臨着新的挑戰。

繼2021年3月將腫瘤業務出售給Servier之後，我們將資源和精力集中在治療罕見病的候選產品和產品上。罕見病業務的成功取決於各種風險和不確定性，包括我們可能無法成功商業化PYRUKYND® 的可能性，PYRUKYND® 或我們罕見病業務的其他候選產品可能出現不良臨牀和其他進展，以及適用法律和法規的意外變化可能會對罕見病業務產生不利影響。

我們開發了大部分用於治療各種癌症的初始產品和候選產品。將我們的腫瘤業務出售給Servier，包括我們在銷售時批准的產品，即TIBSOVO® 和IDHIFA®，使我們成為一家規模較小、多元化程度較低的公司，業務更加有限，專注於治療罕見病的產品和候選產品。因此，與多元化的公司相比，我們可能更容易受到不斷變化的市場條件的影響，包括罕見病患者市場特有的波動和風險，後者可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，即使美國食品藥品管理局批准了PYRUKYND®，但在出售我們的腫瘤業務之後，我們的收入、成本和現金流的多元化已經減弱。我們的結果

在業務中，現金流、營運資金和融資需求可能會受到波動性加大的影響，我們為資本支出和投資提供資金或履行其他財務承諾的能力可能會減弱。

籌集額外資金可能會限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利，或者對股東造成稀釋。

在我們能夠創造可觀的產品收入（包括PYRUKYND® 的銷售收入）之前，如果vorasidenib獲得美國食品藥品管理局的批准，我們預計將主要通過手頭現金、潛在的里程碑付款和Servier的特許權使用費來為現金需求提供資金，並可能通過合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋性戰略交易。此外，就未來潛在的戰略交易而言，我們可能會尋求機會主義的債券發行以及股票或股票掛鈎發行。除了根據我們與Servier簽訂的購買協議，我們有資格獲得的vorasidenib的潛在里程碑和特許權使用費外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股票或可轉換債務證券籌集額外資金，則股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資（如果有的話）可能需要我們簽訂協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動能力的契約，例如承擔額外債務、進行資本支出或申報分紅。此外，獲得融資可能需要我們的管理層投入大量的時間和精力，並可能將不成比例的注意力從日常活動上轉移開來，這可能會對我們的管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可。

如果我們的現有資本不足以支付運營費用和資本支出，我們將需要籌集資金，如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化工作。

隨着我們繼續推進正在進行的活動，我們預計將產生大量開支。我們對現有現金、現金等價物和有價證券預計將在多長時間內可用於為我們的運營費用和資本支出提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用可用資本資源。此外，不斷變化的情況（其中一些可能是我們無法控制的）可能導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，因此我們可能需要尋求額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•PYRUKYND® 以及我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品的商業銷售中獲得的未來收入的金額和時間；

•我們最終從Servier那裏獲得的或有對價金額；

•我們在批准的司法管轄區內用於治療PKYND® 的成年人PYRUKYND® 的商業化活動（包括產品製造、銷售、營銷和分銷）的成本和時機；

•與我們的研究組織發展相關的預期成本節約；

•我們的候選產品的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；

•與許可或收購用於管道增長的資產相關的成本，包括未來里程碑的金額和時間以及根據許可協議向Alnylam支付的特許權使用費；

•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為知識產權相關索賠進行辯護的費用；

•我們可能獲得市場批准的任何候選產品的未來商業化活動（包括產品製造、銷售、營銷和分銷）的成本和時間；

•我們以優惠條件建立和維持合作的能力（如果有的話）；

•我們成功執行戰略計劃的能力；

•由於公共衞生疫情，包括最近的 COVID-19 疫情，運營延遲；以及

•與全球能源價格上漲或能源短缺或配給相關的運營延遲、中斷和/或成本增加。

我們在歷史上曾蒙受過營業虧損。我們預計將來會蒙受損失，可能永遠無法實現或維持盈利。

我們有遭受營業虧損的歷史。截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月中，我們的淨虧損分別為1.648億美元和1.866億美元。截至2023年6月30日，我們的累計赤字為6.354億美元。在2021年3月將我們的腫瘤業務出售給Servier之前，我們僅從銷售TIBSOVO® 中獲得了微不足道的收入，在將IDHIFA® 的特許權使用費出售給Royalty Pharma之前，我們從IDHIFA® 的銷售特許權使用費中獲得了微不足道的收入。在2022年2月獲得上市批准後，我們已開始在美國商業化用於治療PK缺乏症成人溶血性貧血的PYRUKYND®，我們目前正在通過一項全球管理准入計劃向歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND® 的使用。PYRUKYND® 是我們在出售腫瘤業務後獲得上市批准的第一款產品。我們既沒有獲得任何其他適應症的PYRUKYND® 上市許可，也沒有獲得任何其他候選產品的上市許可，所有這些候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。

出售腫瘤業務後，我們已經為我們的運營融資，並預計將繼續通過手頭現金、向Sagard出售TIBSOVO® 之前向Sagard出售TIBSOVO® 在美國淨銷售的特許權使用費之前向Sagard支付的特許權使用費、潛在的里程碑式付款以及Servier的特許權使用費（如果是vorasidentaNic）出售特許權使用費的收益、潛在的里程碑式付款以及Servier的特許權使用費 ib 已獲美國食品藥品管理局批准，PYRUKYND® 的實際和潛在未來銷售以及潛在的合作、戰略聯盟，許可安排和其他非稀釋性戰略交易。在我們能夠報告盈利業績之前，我們預計將繼續產生鉅額支出和淨虧損。我們產生的淨虧損可能會因季度而異，波動幅度很大。我們預計，如果我們：

•在批准的司法管轄區商業推出用於批准適應症的PYRUKYND®；

•繼續建立和維護銷售、營銷和分銷基礎設施，將 PYRUKYND® 和其他我們可能獲得市場批准的候選產品商業化；

•啟動並繼續對我們的產品和候選產品進行臨牀試驗，包括其他適應症中的PYRUKYND®；

•繼續對我們的候選產品進行研究和臨牀前開發，並尋求確定其他候選產品；

•為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求上市批准；

•要求生產更多用於臨牀開發和商業化的候選產品；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•增加人員，以支持我們的產品研發以及計劃中的未來商業化工作和我們的運營；

•增加設備和物理基礎設施以支持我們的研發；以及

•收購或許可其他候選產品、藥物和技術。

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的藥物併成功將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得這些候選產品的上市許可，製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的藥物，以及滿足任何上市後要求。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法在季度或年度的基礎上維持或提高盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下跌也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們將腫瘤業務出售給Servier將獲得的或有對價金額受各種風險和不確定性的影響。

在完成向Servier出售我們的腫瘤業務後，Servier承擔了與腫瘤業務有關的某些負債並向我們支付了約18億美元的現金，其中扣除了交易完成時腫瘤業務營運資金的某些調整以及代理和保修保險單的金額。此外，Servier 同意向我們付款：

•如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得美國食品藥品管理局批准一項新藥申請（NDA），其標籤允許vorasidenib作為單一藥物用於輔助治療患有IDH1或IDH2突變的2級膠質瘤患者（以及在該批准所要求的範圍內，vorasidenib診斷伴侶），則將獲得2億美元的現金測試已獲得 FDA 上市前批准）；

•TIBSOVO® 在美國淨銷售額（定義見與Servier的購買協議）的5％的特許權使用費，從交易完成起至失去TIBSOVO® 的獨家經營權，我們於2022年10月將其出售給了Sagard；以及

•vorasidenib因失去vorasidenib的獨家經營權而從首次商業銷售中獲得的美國淨銷售額（定義見與Servier的購買協議）的15％的特許權使用費。

上述或有對價受各種風險和不確定性的影響。

在出售給Sagard之前，我們已經從Servier那裏獲得了TIBSOVO® 在美國淨銷售額的特許權使用費。但是，我們無法預測如果獲得批准，Servier在美國的vorasidenib未來銷售方面會取得什麼成功（如果有的話），因此，我們無法預測在vorasidenib失去獨家經營權之前，我們可以預期從Servier那裏獲得多少特許權使用費。根據購買協議的條款，vorasidenib可能支付的特許權使用費也需要扣除和其他調整，截至本報告發布之日，扣除金額尚不確定。此外，無法保證vorasidenib會獲得美國食品藥品管理局的批准，因此我們將獲得2億美元的監管里程碑付款。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。 2017年12月22日，美國政府頒佈了《減税和就業法》（簡稱《税法》），對經修訂的1986年《美國國税法》或該法進行了重大改革。除其他外，《税法》載有對公司税的重大修改。

作為國會應對最近的 COVID-19 疫情的一部分，經濟救濟立法已於 2020 年和 2021 年頒佈。此類立法包含許多税收條款。此外，2022年《通貨膨脹降低法案》（IRA）已於2022年8月簽署成為法律。 IRA引入了新的税收條款，包括對上市公司某些股票回購徵收1％的消費税。1％的消費税通常適用於上市公司（或其某些關聯公司）收購上市公司股票以換取金錢或其他財產（公司本身的股票除外），但有微不足道的例外情況。因此，消費税可能適用於某些非傳統股票回購的交易。 IRA、《税法》和此類其他立法的監管指導已經出臺，並將繼續出臺，此類指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。此外，目前尚不確定各州是否以及在多大程度上遵守IRA、《税法》和其他税收立法。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴並期望繼續依賴第三方來進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期之前完成此類試驗、研究或測試。

我們不對任何候選產品進行獨立臨牀試驗。我們依賴並期望繼續依賴第三方，例如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究者來進行我們的臨牀試驗。此外，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方來進行研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一個都可能終止與我們的合作，有些是在重大違規行為無法治癒的情況下終止的，有些則可以隨時終止。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成類似的安排，也無法按照商業上合理的條件進行此類安排。切換或添加其他第三方會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。因此，我們的產品開發活動可能會出現延遲。儘管我們力求謹慎管理與 CRO 的關係，但我們可能會遇到這樣的挑戰或延誤，這些挑戰或延誤可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們對第三方進行研發活動的依賴削弱了我們對這些活動的控制，但並不能免除我們的責任。例如，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議以及法律、監管和科學標準進行，而我們對第三方的依賴並不能免除我們遵守任何此類標準的責任。我們和這些第三方必須遵守當前的良好臨牀規範（cGCP），這些法規和指導方針由美國食品藥品管理局、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構針對我們在臨牀開發中的所有候選產品強制執行。監管機構通過定期檢查試驗發起人、主要研究人員和試驗地點來執行這些CGCP。如果我們或這些第三方中的任何一個未能遵守適用的cGCP，則我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為不可靠，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，特定的監管機構會確定我們的任何臨牀試驗都符合cGCP法規。我們還需要註冊

正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將已完成的臨牀試驗結果發佈到美國政府贊助的數據庫clinicaltrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。我們面臨此類第三方欺詐或其他不當行為的風險。

此外，我們所依賴的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。此外，這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入足夠的時間和資源。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限之前完成，如果他們需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得候選產品的上市許可，也可能無法或可能延遲成功商業化我們的藥物。

如果我們或我們所依賴的任何第三方受到全球能源成本上漲或能源短缺或配給的不利影響，則我們的產品開發活動可能會出現延誤，延誤可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們還依賴並期望繼續依賴其他第三方來儲存和分發用於我們臨牀試驗的藥品供應。我們的分銷商的任何業績失誤都可能延遲我們的候選產品的臨牀開發或上市批准或我們藥物的商業化，從而造成額外的損失，並剝奪我們的潛在產品收入。

我們與第三方簽訂合同，生產用於臨牀前和臨牀測試以及商業化的候選產品。

我們沒有任何與製造或供應鏈相關的設施。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商來為我們的候選產品提供材料和製造，用於臨牀前和臨牀測試，以及PYRUKYND® 和任何我們獲得上市批准的候選產品的商業供應。

儘管我們已經與第三方製造商簽訂了PYRUKYND® 商業供應的長期供應協議，但我們可能無法與第三方製造商就我們的其他候選產品簽訂類似的長期供應協議，也無法按照可接受的條件簽訂類似的長期供應協議。即使我們能夠與第三方製造商簽訂協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

•依賴第三方進行監管合規、質量保證、環境和安全以及藥物警戒報告；

•第三方可能違反生產協議；以及

•第三方可能在代價高昂或不方便的時候終止或不續訂協議。

第三方製造商可能無法在全球範圍內遵守cGMP、法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守當前適用的法規、法規或規範，我們未來將受到制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、沒收或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，所有這些都可能對我們的藥品供應產生重大不利影響，損害我們的業務和業績的操作。

如果我們或我們所依賴的任何第三方受到最近的 COVID-19 疫情、另一場公共衞生疫情的出現和/或全球能源成本上漲或能源短缺或配給所造成的限制的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們為臨牀試驗和研發業務生產候選產品以及商業化產品的能力。

我們現有或未來的製造商的任何業績失誤都可能延遲臨牀前開發、臨牀開發、上市批准或我們的商業化工作。由於全球供應網絡的波動，我們已獲得監管部門的批准，可以為PYRUKYND® 提供原材料和活性藥物成分的宂餘供應，並且正在實施一項監測供應的計劃，包括建立安全庫存。儘管我們維持着廣泛的藥品安全庫存，但我們目前沒有為藥品的宂餘供應做出安排。如果我們目前的合同製造商中任何一家無法按照約定履行職責，我們可能需要更換該製造商。儘管我們認為有幾家潛在的替代製造商可以生產我們的產品或我們的候選產品，但在識別和認證任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期的未來依賴他人來生產我們的候選產品或藥物，這可能會對我們未來的利潤率以及我們及時和有競爭力地將任何獲得上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

我們可能依賴與第三方的合作來開發和商業化我們的候選產品。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會尋求與大中型製藥公司和生物技術公司的合作，以開發和商業化我們的候選產品。在尋找合適的合作者方面，我們面臨着激烈的競爭。協作既複雜又耗時，談判和記錄都很耗時。除其他外，我們能否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對多個因素的評估。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法就合作進行談判。合作者可能擁有限制我們與潛在合作者就某些條款簽訂未來協議的權利。

如果我們與合作者達成任何此類安排，我們對合作者用於候選產品的開發或商業化的資源數量和時間的控制可能會受到限制。合作者不得根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金的變化或外部因素（例如轉移資源或產生競爭優先事項的收購），選擇不繼續或續訂我們的候選產品的開發和商業化，也可能選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。合作者可能會推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供足夠的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或者要求使用新的候選產品配方進行臨牀測試，這可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用候選產品。合作者可能無法妥善維護或捍衞我們的知識產權，或者可能使用我們的專有信息來引發訴訟，從而危及或使我們的專有信息失效，或者使我們面臨潛在的訴訟。合作方和我們之間可能會出現爭議，導致我們的藥物或候選產品的研究、開發或商業化延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而轉移管理層的注意力和資源。

我們從這些安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

與我們的知識產權相關的風險

如果我們無法為我們的藥品和技術獲得和維持專利或商業祕密保護，或者所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們的藥物和技術相似或相同，我們成功實現藥物和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持與我們的專有藥物和技術有關的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和國外提交與我們的業務重要的新技術和藥物相關的專利申請來保護我們的專有地位。在我們打算商業化的所有市場中，我們尚未為所有最先進的候選產品頒發專利，但我們將繼續積極為我們在世界各地的資產尋求專利保護。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或理想的專利申請。我們也有可能無法識別和/或提交我們研發成果中符合或可能有資格獲得專利保護的各個方面的專利申請。儘管我們與可能接觸我們研發成果中可獲得專利的方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。數據或記錄的丟失或被盜也有可能危及尋求專利保護的能力，或阻礙專利申請的進展或起草。

我們已經許可了第三方的專利權，將來可能會許可其他專利權。此類許可可能附帶里程碑和/或特許權使用費支付義務。這些許可的專利權可能對我們的業務有價值，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權保留專利，涵蓋此類許可所依據的技術或藥品。我們無法確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最大利益的方式受到起訴和執行。如果有這樣的許可人沒有

保留此類專利，或失去對這些專利的權利，我們許可的權利可能會被減少或取消，我們開發和商業化受此類許可權主體的任何產品的權利可能會受到不利影響。除上述內容外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也適用於我們擁有的專利權。

生物技術和製藥公司的專利地位通常非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們專利權的發行、範圍、有效性、可執行性和商業價值非常不確定。我們未決和未來的專利申請可能不會導致專利的頒發來保護我們的技術或藥物，也不會有效地阻止他人將競爭技術和藥物商業化。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。科學文獻中對發現的出版往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要等到申請18個月後才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們無法確定我們是第一個在我們擁有的或許可的專利或待處理的專利申請中提出主張的發明的人，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。

假設其他可專利性要求得到滿足，那麼在2013年3月之前，在美國，第一個提出主張的發明的人有權獲得該專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得該專利。從2013年3月開始，美國向第一位發明人過渡到文件系統，假設滿足其他可專利性要求，則第一位提交專利申請的發明人將有權獲得專利。我們可能會受到第三方在發行前向美國專利商標局（USPTO）提交的現有技術的約束，或者參與質疑我們的專利權或他人專利權的異議、衍生、撤銷、複審、授予後和各方之間的審查或幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決都可能縮小我們的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們在不侵犯第三方專利權的情況下無法生產或商業化藥品。

即使我們的專利申請作為專利發行，也不得以能夠為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

專利的頒發對其發明人、範圍、有效性或可執行性並無決定性，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。此類質疑可能導致專利喪失或一項或多項專利主張被縮小範圍或無效，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們技術和藥物的專利保護期限。鑑於新候選產品的發現、開發、臨牀前和臨牀測試以及監管審查和批准需要大量時間，因此保護此類候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，無法阻止他人將與我們的類似或相同的產品商業化。在這種情況下，我們將主要依靠監管或營銷獨家經營權，將其他人排除在我們產品的仿製藥商業化之外。

我們可能會捲入保護或執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能代價高昂、耗時且不成功。

競爭對手可能會侵犯我們的專利和其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能既昂貴又耗時。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨失效或被狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，因此在此類訴訟中，我們的一些機密信息有可能因披露而受到泄露。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們或我們的合作者侵犯了他們的知識產權，其結果尚不確定，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們的商業成功取決於我們的能力和合作者在不侵犯第三方所有權和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的產品和候選產品以及在不侵犯第三方所有權和知識產權的情況下使用我們的專有技術。我們過去和將來都可能成為締約方，或者

面臨與我們的藥品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的威脅，包括美國專利商標局或世界各地其他專利局的異議、衍生、撤銷、複審、授予後和當事人之間的審查或幹預程序。例如，2011年，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心的倫納德和馬德琳·艾布拉姆森家庭癌症研究所對我們、我們的創始人之一、醫學博士克雷格·湯普森和塞爾金提起訴訟，指控他們盜用知識產權，2012年，賓夕法尼亞大學的受託人對我們和湯普森博士提起了類似的訴訟。這些訴訟均於2012年和解。我們不知道迄今為止還沒有對我們提起過任何其他法律訴訟。第三方可能會根據現有專利或將來可能授予的專利，對我們提出侵權索賠。如果我們或我們的合作者被發現侵犯了第三方的知識產權，我們或他們可能需要從該第三方獲得許可，才能繼續開發和銷售我們的藥物和技術。但是，我們或我們的合作者可能無法以商業上合理的條件或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們或我們的合作者能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方可以訪問許可給我們的相同技術。我們或我們的合作者可能被迫停止開發和商業化侵權技術或藥物，包括法院命令。此外，我們或我們的合作者可能要承擔金錢損失的責任。發現侵權行為可能會阻止我們或我們的合作者將我們的產品和候選產品商業化，或者迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們或我們的合作者盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會被指控我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主的涉嫌商業祕密。

我們的許多員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作中不使用他人的專有信息或專業知識，但我們可能會有人聲稱我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要提起訴訟。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們組織的注意力。

知識產權訴訟可能導致我們花費大量資源，分散我們的員工對正常職責的注意力。

即使以有利於我們的方式解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員對正常職責的注意力。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能會對我們的普通股價格產生重大的不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大大增加我們的營業損失，減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承受此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財務資源以及更成熟和發達的知識產權組合。專利訴訟或其他程序的啟動和持續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們無法保護與我們的專有平臺和技術相關的機密信息的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了為我們的某些技術和藥物尋求專利外，我們還依賴於對未獲得專利的專業知識、技術和其他專有信息保密，以保持我們的競爭地位。例如，我們認為與我們的細胞代謝技術平臺相關的機密信息和專業知識是我們在該領域的主要知識產權資產。未獲得專利的專有技術信息和專有技術可能難以保護。

我們力求保護這些專有技術信息和專有技術，部分方式是與有權訪問這些信息和知識的各方（例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方）簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但其中任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，而我們可能無法針對此類違規行為獲得足夠的補救。強制執行關於一方非法披露或盜用專有信息的説法既困難、昂貴又耗時，而且結果不可預測。如果有我們的專有技術

信息和專業知識應由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，我們預計，隨着時間的推移，至少有一些技術信息和專業知識將通過獨立開發、發表描述該方法的期刊文章以及藝術技能人員從學術職位向行業科學職位的流動，在行業內傳播。

與我們的候選產品的監管批准和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市批准過程也很昂貴、耗時且不確定，可能會使我們無法獲得部分或全部候選產品的商業化批准。如果我們或我們的合作者無法獲得所需的監管部門批准，或者在獲得所需的監管部門批准方面存在延遲，那麼我們或他們將無法商業化或推遲商業化，我們的候選產品和我們的創收能力將受到重大損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國食品藥品管理局和其他監管機構以及EMA和其他國家的類似監管機構的全面監管。

要獲得上市許可，需要向各監管機構提交每種治療適應症的大量臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構對生產設施進行檢查。我們的候選產品可能無效，可能僅具有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，這些特徵可能使我們無法獲得上市批准或阻止或限制商業用途。

FDA、EMA和其他外國監管機構在批准過程中擁有很大的自由裁量權。因此，FDA或EMA可能會拒絕接受我們為候選產品提交的任何保密協議、SNDA或MAA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的上市申請不足以獲得候選產品的上市批准。如果FDA或EMA不接受或批准我們對任何候選產品的申請，則適用的監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或生產驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他FDA或EMA要求的試驗或研究的程度，我們提交的任何上市申請的批准可能會延遲幾年，或者可能需要我們花費比計劃更多的資源。FDA或EMA也可能認為額外的試驗或研究如果已進行並完成，不足以批准任何上市申請。我們可能無法及時或永遠無法成功獲得美國食品藥品管理局或歐洲藥品管理局對我們候選產品的批准。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面的經驗有限，因此預計在此過程中會依靠第三方合同研究機構來協助我們，如果我們的候選產品未能獲得上市批准，我們將無法在適用的司法管轄區將候選產品商業化。

此外，在美國和國外，獲得上市批准的過程都很昂貴，如果需要額外的臨牀試驗，如果獲得批准，可能需要很多年，並且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間上市批准政策的變化、其他法規或法規的變更或頒佈，或者對每份提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕延遲。此外，對從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們的合作者最終獲得的任何上市批准都可能受到限制，或者受到限制或批准後承諾，這使得批准的藥物在商業上不可行。

美國食品藥品管理局和其他機構的中斷可能會延長必要的政府機構審查監管申報和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年中，美國政府多次關閉，某些監管機構，例如美國食品藥品管理局，不得不讓關鍵員工休假並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響美國食品和藥物管理局及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。例如，如果美國食品和藥物管理局確定需要進行檢查才能批准監管申請，並且在審查週期內無法完成檢查，並且FDA認為遠程互動評估不夠充分，則FDA表示，它通常打算髮布完整的回覆信或將對監管提交的行動推遲到檢查完成之後。

如果我們或我們的合作者在獲得批准方面遇到延遲，或者我們或他們未能獲得候選產品的批准，那麼我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到重大損害。

未能在外國司法管轄區獲得上市批准將使我們的藥品無法在這些司法管轄區銷售，而我們獲準在該司法管轄區銷售的任何藥品都將面臨與國外業務相關的風險。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售和銷售我們的藥品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的上市許可，並遵守眾多不同的監管要求。各國的批准程序各不相同，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管部門批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家/地區，產品必須先獲得報銷批准，然後才能獲準在該國家/地區銷售。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准（如果有的話）。此外，FDA的批准並不能確保獲得其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，而美國以外的一個監管機構的批准並不能確保獲得其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。儘管我們已獲得用於治療成人 PK 缺乏症的 PYRUKYND® 在歐盟和英國的上市許可，但我們可能無法申請額外的上市許可，也可能無法獲得在任何其他國外市場將我們的藥物商業化的必要批准。

此外，由於英國於2020年12月31日退出歐盟（通常稱為英國退歐），我們在尋求英國上市批准方面可能面臨更高的風險。由於英國涵蓋藥品質量、安全和功效、臨牀試驗、上市許可、商業銷售和藥品分銷的藥品監管框架源自歐盟指令和法規，因此英國脱歐的後果以及對適用於英國產品和候選產品批准的未來監管制度的影響尚不清楚。自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管局（MHRA）開始負責根據國內法對包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士在內的英國（包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士）的藥品和醫療器械進行監督，而北愛爾蘭將繼續受北愛爾蘭議定書規定的歐盟規則的約束。MHRA將依靠2012年《人類藥品條例》（SI 2012/1916）（經修訂）或HMR作為監管藥品的基礎。英國税務部已將管理英國退歐之前存在的藥品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何上市批准，都可能使我們無法在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並可能迫使我們限制或推遲在英國尋求監管部門批准的工作，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在美國境外獲得上市批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或國外經濟和市場的政治不穩定；在國外生活或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；可能導致運營費用增加和收入減少的外匯波動，以及其他債務事件到另一個國家做生意；以及勞工動盪比美國更普遍的國家的勞動力不確定性。此外，我們沒有在美國以外地區進行產品商業化的經驗，這種努力可能取決於我們是否有能力找到合適的合作者。

FDA的快速通道指定和/或優先審查指定或歐盟的PRIME指定實際上可能不會加快開發或監管審查或批准流程，也不能保證候選產品獲得FDA或EMA的批准。

我們可能會為我們的候選產品尋求快速通道認證、優先審核指定和/或 PRIME 認證。

如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且候選產品證明有可能滿足該疾病或病症未得到滿足的醫療需求，則藥物發起人可以申請美國食品藥品管理局的快速通道認證。

此外，如果美國食品和藥物管理局確定候選產品在治療方面取得了重大進展，或者在沒有足夠療法的情況下提供了治療，則FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着美國食品和藥物管理局審查申請的目標是六個月，而不是十個月的標準審查期。獲得美國食品和藥物管理局的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

美國食品和藥物管理局在是否向候選產品授予快速通道指定和/或優先審查稱號方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該稱號或地位。即使我們的候選產品獲得了快速通道指定和/或優先審查稱號，與傳統的FDA程序相比，我們可能無法體驗到更快的開發流程、審查或批准（如果有的話）。如果FDA認為我們的臨牀開發項目數據不再支持快速通道指定，則可能會撤回該指定。

此外，在歐盟，PRIME指定計劃側重於針對歐盟尚無令人滿意的治療方法的疾病的候選產品或可能比現有療法具有重大治療優勢的候選產品。PRIME認證的好處包括，除其他外，有可能使產品符合加速審查的資格，這意味着縮短了在申請流程的早期就可批准性發表意見的審查時間。PRIME認證使發起人能夠請求平行的EMA科學建議和健康技術評估建議，以促進及時的市場準入。即使我們的候選產品獲得PRIME認證，與傳統的EMA程序相比，我們的開發流程、審查或批准也可能無法更快，也無法保證或增加EMA獲得上市授權的可能性。

我們或任何合作者可能無法獲得候選藥物的孤兒藥認定或孤兒藥獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能無法阻止美國食品藥品管理局或歐洲藥品管理局批准競爭藥物。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將針對相對較少患者羣體的藥物和生物製劑指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法》，如果產品是用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑，則美國食品藥品管理局可以將其指定為孤兒藥，罕見疾病或病症通常被定義為美國每年的患者人數少於20萬人。

通常，如果具有孤兒藥稱號的產品隨後獲得了該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權獲得一段上市獨家期，這使EMA或FDA無法批准該期限內同一產品的另一項上市申請。美國的適用期限為七年，歐洲為十年。如果一種產品不再符合孤兒藥認定標準，或者該產品利潤充足，因此市場獨家經營不再合理，則歐洲獨家經營期可以縮短至六年。如果美國食品藥品管理局或歐洲藥品管理局確定指定申請存在重大缺陷，或者製造商無法保證該產品的數量足以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則孤兒藥的獨家經營權可能會喪失。此外，即使在孤兒藥獲得批准之後，如果FDA得出結論，後一種產品在臨牀上具有優越性，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，那麼即使在孤兒藥獲得批准之後，FDA也可以隨後批准針對相同疾病的不同產品。

此外，即使在孤兒藥獲得批准之後，如果FDA得出結論，後一種產品在臨牀上具有優越性，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，那麼即使在孤兒藥獲得批准之後，FDA也可以隨後批准針對相同疾病的不同產品。

美國食品藥品管理局和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥法》及其法規和政策。鑑於第十一巡迴上訴法院於2021年9月作出的一項裁決，該裁決認為，為了確定排他性範圍，“相同疾病或病症” 一詞是指指定的 “罕見疾病或病症”，美國食品和藥物管理局不能將其解釋為 “適應症或用途”。儘管有推翻這一決定的立法提案，但尚未頒佈為法律。2023年1月23日，美國食品和藥物管理局宣佈，對於超出該法院命令範圍的事項，FDA將繼續適用其現行法規，將孤兒藥的獨家經營權與孤兒藥獲得批准的用途或適應症掛鈎。我們不知道美國食品藥品管理局或國會將來是否、何時或如何修改孤兒藥法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。我們的業務可能會受到不利影響，具體取決於美國食品藥品管理局可能對其孤兒藥法規和政策做出的更改。

我們或我們的合作者獲得上市批准的任何產品或候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到意想不到的問題，以及其中任何一種獲得批准，我們可能會受到嚴厲的處罰。

我們或我們的合作者獲得上市批准的任何產品或候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到美國食品藥品管理局和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求，以及有關向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使候選產品獲得了上市許可，該批准也可能受到該藥物上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監測以監測藥物的安全性或有效性的要求，包括實施風險評估和緩解策略的要求。

美國食品和藥物管理局和其他機構，包括司法部或司法部，密切監管和監督批准後的產品營銷和促銷，以確保這些產品的銷售和分銷僅針對批准的適應症並符合批准的標籤的規定。美國食品藥品管理局和司法部對製造商有關標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們銷售的藥品用於其各自批准的適應症以外的用途，我們可能會因標籤外營銷而受到執法行動。違反與處方藥促銷和廣告有關的FDCA和其他法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和

執法行動指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法以及州消費者保護法，違反這些法律可能會導致嚴厲的行政、民事和刑事處罰。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，如果發生違規行為，可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損失、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在PYRUKYND® 以及我們獲得上市批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用行為以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷PYRUKYND® 以及我們獲得上市批准的任何其他藥物的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規規定的限制包括以下內容：

•除其他外，聯邦《反回扣法規》禁止個人故意以現金或實物形式直接或間接索取、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人轉診、購買、訂購、推薦或安排根據醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的任何商品或服務；

•聯邦《虛假索賠法》對個人或實體處以刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或qui tam 訴訟對個人或實體處以刑事和民事處罰，原因包括故意提出或導致提出虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款申請，或者為支付虛假索賠提供虛假陳述或記錄材料，或者避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務，其潛在責任包括強制性的三倍賠償和鉅額賠償每次索賠的罰款；

•1996年聯邦《健康保險流通與問責法》（HIPAA）規定，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事務有關的虛假陳述的行為應承擔刑事和民事責任；

•經過《經濟和臨牀健康健康健康信息技術法》及其實施條例修訂的HIPAA還規定了保護個人身份健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款；

•聯邦《醫生付款陽光法》要求適用的承保藥品製造商向醫生、教學醫院和其他受保人報告付款和其他價值轉移；以及

•州和外國類似的法律法規，例如州反回扣和虛假索賠法以及透明度法規，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由包括私人保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠。

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，通常不會被HIPAA所取代，因此使合規工作複雜化。

為確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規所做的努力將涉及鉅額成本。政府機構可能會得出結論，認為我們的商業行為可能不符合當前或未來的法規、法規或判例法，涉及適用的欺詐和濫用行為或其他醫療保健法律和法規。如果發現我們的運營違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃（例如醫療保險和醫療補助）之外，以及削減或重組我們的業務。如果發現我們希望與之開展業務的任何醫生、其他醫療保健提供者或實體不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

歐盟還禁止向醫生提供福利或好處，以誘使或鼓勵開處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供福利或福利受歐盟成員國的國家反賄賂法管轄，例如2010年《英國反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐盟成員國的醫生支付的款項必須公開披露。此外，與醫生簽訂的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構並予以批准。這些要求在

適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

PYRUKYND® 或我們商業化的任何候選產品都可能受到不利的定價法規和第三方報銷慣例的約束，這將損害我們的業務。

我們已經建立了商業基礎設施，以支持PYRUKYND® 在美國商業上市，用於治療成人PK缺乏症。我們通過一項全球管理准入計劃，為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND® 的訪問權限。PYRUKYND® 或我們的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人（包括政府衞生管理機構和私人健康保險公司）支付。如果沒有保險和報銷，或者只能在有限的級別上獲得報銷，那麼我們或任何合作者可能無法成功地將PYRUKYND® 或我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何未來的合作者確定或維持足以實現我們或他們的投資回報的定價。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，付款人對產品的承保範圍和報銷可能存在很大差異。因此，保險範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每位付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而無法保證保險和充足的報銷會始終如一地適用或一開始就獲得足夠的報銷。

在第三方付款人的承保範圍和新批准藥物的報銷方面，存在很大的不確定性。各國新藥產品的上市許可、定價和報銷差異很大。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從獲得營銷或產品許可批准後開始。在一些國外市場，即使獲得初步批准，處方藥的定價仍受政府的持續控制。在這些國家，在獲得產品上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家/地區獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價不令人滿意，那麼我們創收和盈利的能力可能會受到損害。

因此，我們或任何合作者可能會在特定國家/地區獲得產品上市許可，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會延遲產品的商業發佈，這可能會延遲很長時間，這可能會對我們在該國銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或任何合作者收回我們或他們對一個或多個候選產品的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了營銷批准。

接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及任何合作者將PYRUKYND® 或我們的任何候選產品商業化的能力將部分取決於第三方付款人對這些產品和相關治療的承保範圍和報銷程度。第三方付款人決定他們將承保哪些藥物，並確定報銷水平。無論是在美國還是在其他地方，醫療保健行業都非常注重成本控制。政府機構和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或任何合作者以盈利方式銷售PYRUKYND® 或我們的候選產品的能力。這些付款人可能不認為我們的產品（如果有的話）具有成本效益，我們的客户或任何合作者的客户可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以讓我們的產品（如果有的話）在競爭的基礎上進行銷售。成本控制舉措可能會導致我們或任何合作者降低我們或他們可能為產品設定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們的產品價格（如果有的話）下降，或者政府和其他第三方付款人沒有提供保險或足夠的報銷，我們的收入和盈利前景將受到影響。

此外，越來越多的第三方付款人要求更高水平的證據來證明新技術的益處和臨牀結果，並對收取的價格提出質疑。我們無法確定PYRUKYND® 或我們或任何合作者可能商業化的任何候選產品是否有保障，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果修改目前限制從價格可能低於美國的國家進口藥品的法律，則藥品的淨報銷額可能會進一步減少。無法立即從政府資助的和私人付款人那裏獲得PYRUKYND® 或我們或任何合作者可能獲得上市批准的任何候選產品的保險和適當的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

當前和未來的醫療改革立法可能會增加我們和任何合作者獲得報銷和將我們的候選藥物商業化的難度和成本。

在美國和外國司法管轄區，醫療保健系統已有許多立法和監管變化以及擬議的變更，這些變化可能會阻止或推遲我們候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售PYRUKYND® 或我們或他們獲得上市批准的任何其他產品的能力。我們預計，現行法律以及將來可能通過的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的保險標準，並給我們或任何合作者可能獲得的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。如果我們的產品無法獲得補償或範圍有限，我們的業務可能會受到重大損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了經《醫療保健和教育負擔能力協調法》（統稱為《ACA》）修訂的《患者保護和平價醫療法案》，使之成為法律。2011年8月，2011年《預算控制法》除其他外，制定了國會削減支出的措施。該立法導致每財年向醫療保險提供者支付的醫療保險補助金總額最多減少2％，有效期至2031年。但是，根據CARES法案和隨後的立法，這些醫療保險封存削減措施暫停至2022年3月底，從2022年4月到2022年6月，1％的削減生效，此後又恢復了2％的全部削減。除其他外，2012年《美國納税人救濟法》減少了對多家提供者的醫療保險付款，並將政府追回向提供者多付的款項的時效期限從三年延長至五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

事實上，根據現行立法，醫療保險補助金的實際削減幅度可能高達4％。拜登總統於2022年12月簽署成為法律的《合併撥款法》對醫療保險計劃的封存進行了幾處修改。該法第1001條將2010年4％的法定現收現付法（PAYGO）的封存措施推遲了兩年，直到2024日曆年底。由於2021年《美國救援計劃法》的頒佈，削減醫療保險計劃4％的措施將於2023年1月生效。該法案的醫療保健抵消標題包括第4163條，該條將2011年《2％預算控制法》的醫療保險封存措施延長六個月，至2032財年，並降低了2030和2031財年的付款削減百分比。

自ACA頒佈以來，已經存在並將繼續存在許多法律挑戰以及國會為廢除和取代該法律條款而採取的行動。例如，2017年，國會廢除了 “個人授權”。該條款要求大多數美國人購買最低水平的健康保險，該條款的廢除於2019年生效。2020年11月10日，最高法院聽取了關於ACA的個人授權部分是否是ACA必不可少且不可分割的特徵的口頭辯論，因此，由於該授權作為《減税和就業法》的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也無效。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月17日，最高法院推翻了下級法院的裁決，認定原告沒有資格對該案有爭議的ACA最低基本保險條款提出質疑。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施ACA中任何可能給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。但是，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種機會。該行政命令還指示美國衞生與公共服務部為健康保險市場設定特殊的註冊期，以應對最近的 COVID-19 疫情。我們無法預測聯邦機構將如何應對此類行政命令。

美國和外國司法管轄區的處方藥價格受到大量立法和行政措施的影響，如果獲得批准，可能會影響我們獲得的藥品價格，和/或這些價格的可持續性。

處方藥的價格也一直是美國大量討論的話題。

迄今為止，美國國會最近進行了幾項調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低醫療保險和醫療補助下的藥品成本。為此，特朗普總統發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令。這些命令的某些條款已反映在已頒佈的條例中，包括一項實施最惠國待遇模式的臨時最終規則

價格，這將使某些醫生管理的藥品的Medicare B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。該最終規則受全國範圍的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）發佈了撤銷該規則的最終規則。隨着該規則的發佈，CMS表示將探索所有選擇，將價值納入Medicare B部分藥物的付款，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，美國衞生與公共服務部（HHS）和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃（SIP），將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州（佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布什爾州）已通過法律，允許從加拿大進口藥品，目的是開發SIP供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商根據D部分直接或通過藥房福利經理向計劃發起人提供的降價安全港保護，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣安全港，併為受益人的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。它原定於2022年1月1日生效，但隨着愛爾蘭共和軍的通過，國會將其推遲到2032年1月1日。

最近，在2022年8月16日，拜登總統將愛爾蘭共和軍簽署為法律。IRA對Medicare D部分有影響，該計劃適用於有權獲得Medicare A部分或加入Medicare B部分的個人，讓他們可以選擇每月為門診處方藥保險支付保費。除其他外，IRA要求某些藥品的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格有上限；根據Medicare B部分和Medicare D部分規定回扣，以懲罰超過通貨膨脹的漲價（將於2023年首次到期）；並用新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分的保險缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許國土安全部部長在最初的幾年中通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險就某些沒有競爭仿製藥或生物仿製藥且根據醫療保險B部分和D部分報銷的昂貴單一來源藥物和生物製品進行談判。CMS可能會從2026年開始就醫療保險D部分支付的十種高成本藥物的價格進行談判，然後在2027年談判15種醫療保險D部分藥物，2028年有15種醫療保險B部分或D部分藥物的價格進行談判，2029年及以後將有20種醫療保險B部分或D部分藥物。該條款適用於已獲批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製劑，但不適用於已獲準用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製劑。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，因此，如果我們的產品成為醫療保險價格談判的主題，我們將完全面臨政府採取行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，IRA的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果在藥品上市九年後確定價格，我們將無法實現藥品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，該立法規定，藥品製造商因提供的價格不等於或低於法律規定的 “最高公平價格” 而未能遵守立法，或者價格上漲幅度超過通貨膨脹率而受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為Medicare D部分中價格漲幅超過通貨膨脹的藥品支付折扣。新法律還將醫療保險自付藥品費用限制在2024年估計為每年4,000美元，此後從2025年開始限制為每年2,000美元。此外，對於參與Medicare D部分處方藥計劃的個人，如果他們在達到更高的門檻或 “災難時期” 之前要求的保險超過了最初的年度保險限額，則可能會出現保險缺口，IRA可能會增加法律風險。需要超過初始年度保險限額且低於災難時期的服務的個人，必須支付處方費用的100％，直到他們進入災難時期。除其他外，IRA包含許多條款，旨在通過降低共同保險和共付成本、擴大低收入補貼計劃的資格以及年度自付支出的價格上限來減輕個人的經濟負擔，每項條款都可能對定價和報告產生潛在影響。製藥公司和其他各方最近在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出憲法索賠。我們預計，涉及IRA這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測且不確定。

2023年6月6日，默克對HHS和CMS提起訴訟，聲稱除其他外，愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃構成無償服用，違反了憲法第五修正案。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司和美國藥物研究與製造商協會在內的其他各方也向多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法主張。2023年7月11日，默克在其訴訟中動議即決判決，第二天，商會動議初步禁令救濟，要求停止實施IRA的藥品定價條款。

我們預計，涉及IRA這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測且不確定。

因此，儘管目前尚不清楚IRA將如何生效，但我們無法確定任何聯邦或州的衞生改革將對我們產生什麼影響，但是這樣的變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或者導致我們產品的報銷減少，其中任何一個都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過旨在控制藥品和生物製品定價的立法和實施法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品的准入限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定其處方藥和其他醫療保健計劃中將包括哪些藥品和哪些供應商。一旦獲得批准，這些措施可能會減少對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們的候選產品或產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們在候選產品獲得批准後實現盈利商業化的能力。

我們的業務受美國和國外的出口管制、進口、制裁、反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》、美國財政部外國資產控制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁法規、經修訂的1977年《美國反海外腐敗法》、《美國法典》第18篇第201節中所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及其他州和國家的反賄賂和反洗錢法我們開展活動的國家/地區的法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其員工、代理人、第三方中介機構、合資夥伴和合作者直接或間接向公共或私營部門的接受者授權、承諾、提供或提供不當的付款或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構來促進我們在國外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管部門的批准。我們可以對這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際知道此類活動。

不遵守此類法律可能會使我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、扣押利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不良媒體報道以及其他附帶後果。如果發起任何傳票、調查或其他執法行動，或者實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中沒有勝訴，則我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到重大損害。此外，對任何行動作出迴應都可能導致管理層的注意力和資源嚴重分散，並導致鉅額的辯護和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法機構甚至可能要求我們任命獨立的合規監督員，這可能會增加成本和管理負擔。

隨着CREATES法案的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和賠償，他們可能聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條件提供足夠數量的批准產品進行測試，以支持其ANDA和505（b）（2）申請。

2019年12月，前總統特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物仿製藥開發的立法。該法案前身為CREATES法案，授權ANDA和505（b）（2）申請的發起人對持有保密協議的公司提起訴訟，這些公司拒絕按照商業上合理的、基於市場的條件提供足夠數量的經批准的參考藥物。美國食品和藥物管理局藥品短缺清單上的藥品不受這些新規定的約束，除非該產品連續在清單上存放超過六個月，或者美國食品和藥物管理局確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。就該法規而言，“商業上合理的、市場上的-

“基於條款” 的定義是 (1) 等於或低於產品最新批發收購成本的非歧視性價格，(2) 符合法定時間表的交貨時間表，以及 (3) 沒有額外的銷售條件。

要根據該法規提起訴訟，ANDA或505（b）（2）發起人必須採取某些措施申請參考產品，對於風險評估和緩解策略所涵蓋的具有確保安全使用要素的產品，包括獲得美國食品藥品管理局的授權才能購買參考產品。如果發起人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，則保密協議持有人可以採取某些積極的辯護，這些辯護必須以大量證據來證明。如果保薦人在訴訟中勝訴，它有權獲得法院命令，指示保密協議持有人按照商業上合理的、基於市場的條件毫不拖延地提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和成本。

此外，如果聯邦法院根據大量證據認定保密協議持有人沒有正當的商業理由延遲提供產品或未能遵守法院的命令，則該法定條款授權聯邦法院判給產品開發商一筆 “足以阻止” 保密協議持有人拒絕以商業上合理的、基於市場的條件提供足夠數量的產品數量的金額。

儘管我們打算完全遵守這些新法定條款的條款，但我們仍然面臨競爭對手的潛在訴訟和賠償，他們可能聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條件提供足夠數量的批准產品進行測試，以支持ANDA和505 (b) (2) 申請。此類訴訟將使我們承受額外的成本、損害賠償和聲譽損失，從而可能導致收入減少。如果獲得批准，CREATES法案可能會允許與PYRUKYND® 和我們的任何候選產品進行仿製藥競爭，這可能會影響我們最大限度地提高產品收入的能力。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者承擔可能對我們業務成功產生重大不利影響的成本。

我們受許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品以及生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因我們使用危險材料而造成污染或傷害，我們可能對由此造成的任何損害承擔責任，並且任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能承擔與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管我們保留了工傷補償保險，以支付我們因使用危險材料而導致的員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保障。我們不為可能就我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會承擔鉅額費用。這些當前或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產工作。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住關鍵高管和科學領導力，以及吸引、留住和激勵合格人才。

我們高度依賴管理和科學團隊的主要成員，他們每個人都是 “隨意” 僱用的，這意味着我們或他們可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供 “關鍵人物” 保險。這些人中任何一個人的服務中斷都可能阻礙我們的研究、開發和商業化目標的實現。我們無法預測高管領導層未來過渡的可能性、時機或影響。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、監管以及銷售和營銷人員對於我們的成功也至關重要。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及大學和研究機構之間存在爭奪類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，他們協助我們制定研發和商業化戰略，可能受僱於我們以外的僱主，他們可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們向我們提供的服務。此外，最近的 COVID-19 疫情以及我們允許員工在家辦公的靈活工作場所政策可能會使我們難以維持我們的企業文化。

將來，我們的開發、監管以及銷售和營銷人員的人數可能會有所增長。為了管理任何預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務體系，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。任何無法管理增長的能力都可能延遲我們業務計劃的執行或幹擾我們的運營。

我們的員工可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守其他司法管轄區的FDA法規或法規、向FDA或其他監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、不遵守聯邦和州的醫療保健欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據、向我們披露未經授權的活動或遵守證券法。員工的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗或與美國食品藥品管理局或其他監管機構互動過程中獲得的信息，包括用於非法的內幕交易活動，這可能會導致監管部門制裁並嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了《商業行為和道德準則》，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，也無法保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而導致的政府調查或其他行動或訴訟。如果有人對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功捍衞自己或維護自己的權利，則這些行為可能會對我們的業務和經營業績產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

與我們的普通股相關的風險和其他事項

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖取代或罷免我們目前的管理層。

我們的公司章程和章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變動，包括您可能獲得股票溢價的交易。這些條款還可能限制投資者將來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，因此這些條款可能會使股東更難更換董事會成員，從而阻礙或阻止我們的股東更換或罷免我們現任管理層的任何企圖。除其他外，這些規定：

•設立一個機密的董事會，使董事會的所有成員不是一次選舉產生的；

•允許只有通過董事會的決議才能更改我們授權的董事人數；

•限制股東可以將董事從董事會中撤職的方式；

•為股東提案制定提前通知要求，這些提案可以在股東大會上採取行動，並提名董事會；

•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止我們的股東在書面同意下采取行動；

•限制誰可以召集股東會議；

•授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可以用來制定股東權益計劃或所謂的 “毒丸”，這將削弱潛在敵對收購方的股票所有權，從而有效地防止未經董事會批准的收購；以及

•修改或廢除我們章程或章程的某些條款需要獲得所有股東有權投的至少 75% 的選票的持有人的批准。

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，因此我們受《特拉華州通用公司法》第203條的規定管轄，該條禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15％的個人在收購我們已發行有表決權股票的交易之日起三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們的普通股價格可能會波動，這可能會給普通股的購買者造成重大損失。

我們普通股的交易價格一直而且可能繼續波動，並且可能會因各種因素而出現大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。例如，自2015年1月1日以來，我們在納斯達克全球精選市場的普通股收盤價從每股17.06美元到每股135.01美元不等。整個股票市場，尤其是生物製藥公司的市場經歷了極大的波動，這種波動通常與特定公司的經營業績無關。儘管最近 COVID-19 疫情或最近通貨膨脹率上升（尤其是與臨牀或製造相關成本有關）的全部經濟影響可能難以評估或預測，但這種影響已經造成並可能導致全球金融市場的進一步嚴重幹擾，這可能會削弱我們完全或以優惠條件獲得資本的能力。

我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•我們在推出 PYRUKYND® 並將其商業化方面取得的成功；

•在將我們的腫瘤業務出售給Servier之後，決定將精力集中在罕見病業務上；

•我們研究組織的演變；

•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、許可協議、戰略合作伙伴關係、合資企業、合作或資本承諾；

•候選產品或競爭對手候選產品的臨牀試驗的時間和結果；

•與我們的候選產品或產品或競爭對手的產品和候選產品有關的監管行動；

•開始或終止我們開發計劃的合作；

•我們的任何開發計劃的失敗或中止；

•美國和其他國家的監管或法律發展；

•與專利申請、已頒發的專利或其他所有權有關的發展或爭議；

•關鍵人員的招聘或離開;

•與我們的任何產品、候選產品或開發計劃相關的費用水平；

•我們努力開發更多候選產品和產品的結果；

•財務業績或開發時間表估計值的實際或預期變化；

•宣佈或預期將開展更多融資工作；

•我們、我們的內部人士或其他股東出售我們的普通股，包括行使未償還的股票期權和根據我們的股票激勵計劃歸屬股票單位後可發行的股票；

•我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的業績存在差異；

•證券分析師對我們股票的估計、評估或建議的變化，或者一位或多位證券分析師未能繼續關注我們的股票；

•醫療保健支付系統結構的變化；

•公共衞生流行病或流行病的社會和經濟影響，例如最近的 COVID-19 疫情以及此類流行病或流行病導致的任何衰退、蕭條或持續的市場事件；

•製藥和生物技術部門的市場狀況;

•一般經濟、工業和市場狀況；以及

•本 “風險因素” 部分中描述的其他因素。

過去，在公司證券的市場價格波動一段時間之後，經常對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們在為此類索賠辯護方面承擔鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們也不能保證我們的股票交易市場會持續活躍。普通股交易市場不活躍可能會削弱我們通過出售股票籌集資金繼續為運營提供資金的能力，並可能損害我們以股票作為對價收購其他公司或技術的能力。

由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績也可能因各種因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們的執行官、董事和主要股東仍有能力對提交給股東批准的所有事項施加重大影響。

截至2023年6月30日，我們的執行官、董事和主要股東合計實益擁有的股份，佔我們股本的很大一部分。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，這些人可能會對董事的選舉以及我們全部或幾乎全部資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條件對我們公司的收購。

我們使用淨營業虧損結轉額和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。

根據《守則》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司經歷 “所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內股權所有權變動（按價值計算）超過50％，則該公司使用變更前的淨營業虧損結轉額和其他變更前税收屬性（例如研究税抵免）來抵消變更後的應納税所得額的能力可能會受到限制。我們之前的股票發行和股票所有權的其他變化（其中一些是我們無法控制的）可能導致或將來可能導致所有權變更。截至2022年12月31日，我們完成了對所有權變更的審查，並確定自2021年12月31日的上次審查以來，我們沒有發生符合條件的所有權變更。第382條規定的未來所有權變更可能會限制我們可能用來減少未來納税義務的淨營業虧損和税收抵免結轉金額。

還有一種風險是，由於監管變化，例如暫停使用淨營業虧損或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能會到期或無法抵消未來的所得税負債。經CARES法案修訂的《税法》包括對美國聯邦税率的修改以及管理淨營業虧損結轉的規則，這可能會嚴重影響我們利用淨營業虧損來抵消未來應納税所得額的能力。此外，一個州產生的州淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，我們可能無法使用淨營業虧損和其他税收屬性的很大一部分。

我們的有效税率可能會波動，我們可能會在税務管轄區承擔超過應計金額的債務。

我們在美國的許多州和地區都要納税。因此，我們的有效税率來自於我們運營的各個地方的適用税率組合。在編制財務報表時，我們會估算每個此類地方的應納税額。儘管如此，由於許多因素，我們的有效税率可能與前幾個時期或我們當前的預期不同，包括各州之間盈利能力組合的變化、納税申報的審查和審計結果、我們無法與税務機關達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

我們作為一家上市公司運營會產生成本，我們的管理層必須將大量時間投入到合規舉措和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用。2002年《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規章制度對上市公司施加了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理慣例。股東行動主義、當前的政治環境以及當前的高水平政府幹預和監管改革可能會導致大量的新監管。我們的管理層和其他人員將大量時間投入到這些合規計劃上，並將需要繼續投入大量時間。此外，這些規章制度增加了我們的法律和財務合規成本，使某些活動更加耗時和昂貴。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的資本存量支付任何現金分紅，因此資本增值（如果有的話）將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未申報或支付過資本存量的現金分紅。我們目前打算保留所有未來的收益（如果有的話），為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的將來，普通股的資本增值（如果有的話）將是股東的唯一收益來源。

第 5 項。其他信息

(a) 與 Alnylam 簽訂的許可協議

2023 年 7 月 28 日，我們與 Alnylam 簽訂了許可協議或許可協議，用於開發和商業化含有或由 Alnylam 發現的 siRNA 候選開發候選藥物並靶向 TMPRSS6 基因的產品，我們稱之為許可產品。我們打算開發一種許可產品，用於治療真性紅細胞增多症患者。

根據許可協議，在不違反Alnylam根據該協議保留的權利的前提下，我們獲得了Alnylam某些知識產權的全球獨家許可，可以開發、製造和商業化用於人類所有治療用途的許可產品，不包括中樞神經系統和眼睛疾病或該領域的疾病。我們將全權負責該領域許可產品的開發和商業化以及與之相關的所有費用。Alnylam將為許可產品的第一階段研究提供製造支持，費用由我們承擔，之後我們將承擔全部製造責任。

在許可協議期限內，除非根據許可協議，否則禁止各方及其關聯公司直接或間接在該領域研究、開發、製造或商業化任何針對 TMPRSS6 的 siRNA 產品，但控制權變更時的某些例外情況除外。

根據許可協議的條款，我們有義務向Alnylam支付1750萬美元的預付款。Alnylam有權獲得高達1.3億美元的開發和監管里程碑付款，此外還有銷售里程碑和分級特許權使用費，許可產品的年淨銷售額（如果有）的百分比從中個位數到十幾位數不等，可能會受到規定的削減和抵消。

除非提前終止，否則許可協議將在該領域最後一個許可產品的最後一個特許權使用費期限到期時到期。我們可以在提前 90 天發出書面通知後，隨時終止全部許可協議。如果另一方出現未治癒的重大違約行為，任何一方都可以在規定的補救期限內終止許可協議，任何一方都可以在與另一方破產有關的特定情況下終止許可協議。如果我們或我們的關聯公司或分許可證持有人質疑 Alnylam 某些 Alnylam 專利權的有效性或可執行性，Alnylam 有權在規定的通知期限內終止許可協議。

許可協議包含其他慣常條款和條件，包括對各方有利的陳述和擔保、契約和賠償義務。

我們的董事或高級職員都沒有採用要麼終止在本報告所涵蓋的季度期間，第10b5-1條交易安排或非第10b5-1條交易安排（定義見S-K法規第408（c）項）。

第 6 項。展品

以引用方式納入

展覽

數字

展品描述

表單

文件號

申報日期

展覽

數字

已歸檔

在此附上

3.1

重述的公司註冊證書

8-K

001-36014

2013年7月30日

3.1

3.2

第三次修訂和重述的章程

8-K

001-36014

2023年3月3日

3.1

10.1#

2023 年股票激勵計劃

S-8

333-272615

2023年6月13日

99.1

10.2#

2023年股票激勵計劃下的股票期權協議表格

10.3#

2023年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格

10.4#

2023年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格（基於業績）

31.1

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a 14 (a) /15d 14 (a) 條對首席執行官進行認證.

31.2

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14 (a) /15d-14 (a) 條對首席財務官進行認證。

32.1*

根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18篇第1350節對首席執行官進行認證。

32.2*

根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18篇第1350節對首席財務官進行認證。

101.INS

XBRL 實例文檔-實例文檔不會出現在交互式數據文件中，因為其 XBRL 標籤未嵌入在內聯 XBRL 文檔中

101.SCH

XBRL 分類擴展架構文檔

101.CAL

XBRL 分類計算鏈接庫文檔

101.DEF

XBRL 分類法擴展定義鏈接庫文檔

101.LAB

XBRL 分類標籤鏈接庫文檔

101.PRE

XBRL 分類法演示鏈接庫文檔

104

封面交互式數據文件（格式為 Inline XBRL，包含在附錄 101.INS 中）




* 就經修訂的1934年《證券交易法》第18條或《交易法》而言，本認證將不被視為 “已提交”，也不受該條款規定的責任約束。除非以提及方式特別納入此類申報中，否則此類認證不得被視為以提及方式納入根據經修訂的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何文件中。
# 表示管理合同或補償計劃或安排。

簽名

根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使經正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。


	AGIOS 製藥公司

2023年8月3日	來自：	/s/ Brian Goff
		布萊恩·高夫首席執行官（首席執行官）

2023年8月3日	來自：	/s/ 塞西莉亞·瓊斯
		塞西莉亞·瓊斯首席財務官（首席財務官）