美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

(標記 一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度6月30日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

從第一次世界大戰到第二次世界大戰的過渡期

佣金 文件編號：001-39685

INMED 製藥公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(604)669-7207

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據《交易法》第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示 。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)是否以電子方式提交了根據S-T規則 第405條要求提交的每個交互數據文件。 是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“較小申報公司”以及“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)節對其管理層對其財務報告內部控制有效性的評估作出了報告，並證明瞭該報告是由編制或發佈其審計報告的已註冊公共會計公司作出的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2022年12月31日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的公司有投票權和無投票權普通股的總市值為$3,180,248.

2023年9月29日，有3,328,191註冊人已發行的普通股的股份。

通過引用併入的文檔

註冊人將在截至2023年6月30日的財政年度的120天內根據條例14A提交的註冊人2023年股東年會的最終委託書的部分 通過引用併入本年度報告的表格10-K的第三部分。

INMED 製藥公司

目錄表

第 部分I

有關前瞻性陳述的特別説明

本年度報告採用Form 10-K格式，包括標題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法的安全港條款作出此類前瞻性聲明。除本文包含的有關歷史事實的陳述外，有關本公司戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，我們可能會使用“預期”、“相信”、 “可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、 “項目”、“將會”、“將會”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述來識別這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告Form 10-K中的前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

本年度報告Form 10-K中的任何前瞻性陳述都反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，是基於截至本10-K報告之日的估計和假設，受風險和不確定性的影響。我們將在“風險因素”一節中更詳細地討論其中的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈且變化迅速 。新的風險時有出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

您 應閲讀此Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K中引用並作為證據存檔的文件，完全 並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的10-K表格中的所有前瞻性 陳述進行限定。除法律另有規定外，每一份前瞻性聲明 僅説明截至該特定聲明的日期，我們不承擔公開更新任何前瞻性聲明的義務，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

如本年度報告Form 10-K中所使用的，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“InMed”、“公司”、“我們”、“我們”或類似術語指的是InMed PharmPharmticals Inc.， 及其全資子公司。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，正在開發一系列基於處方的產品，包括稀有大麻素和新型大麻素類似物，目標是治療具有高度未滿足醫療需求的疾病(“候選產品”)。我們致力於為可能受益於大麻素產品的患者和消費者提供新的治療替代方案。我們的方法利用了數千年的健康益處歷史 歸因於大麻並將這些軼事信息帶入21世紀，方法是應用久經考驗、經過檢驗和真實的科學方法，在重要的市場細分市場建立非植物來源(人工製造)的單個大麻類化合物。這些細分市場包括經過臨牀驗證的FDA批准的藥品，在此被稱為我們的“候選產品”、 和“產品”、提供給健康和健康部門的批發商和終端產品製造商的合成大麻素。與我們的子公司BayMedica一起，我們正在開發多種合成稀有大麻類化合物的製造方法，以潛在地用於醫藥產品候選產品，並利用這一重要的製造技術作為企業對企業(B2B)供應商，為健康和健康部門的批發商和終端產品製造商/營銷商提供服務。我們的技術訣竅包括 化學合成和生物合成等傳統方法，以及名為 IntegraSyn的專有、集成製造方法。雖然我們的活動不涉及直接使用大麻也沒有從植物中提取，我們注意到美國食品和藥物管理局(FDA)到目前為止還沒有批准任何關於大麻用於治療任何疾病或狀況，並且只批准了一種大麻-派生的和三個大麻-相關藥品作為處方藥 藥品。我們的原料是人工合成的，因此，我們與大麻種。我們不會發展，也不會利用大麻在我們的任何產品或候選產品中也不使用其提取物，並且我們不使用四氫大麻酚(THC)或大麻二酚(CBD)，這是最常見的大麻化合物，通常從大麻在我們的任何產品或候選產品中添加 。我們最初的兩種主要候選藥物INM-755(用於治療表皮鬆解症)和INM-088(用於青光眼)正在開發中的原料藥是大麻酚(CBN)。正在探索INM-755和INM-088的其他用途，以及新型大麻素類似物在我們的眼科程序和我們的INM-900系列程序中的應用，以治療神經退行性疾病，包括但不限於阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷頓氏症。

我們 相信，我們有能力開發多種候選藥物，用於可能受益於基於稀有大麻素化合物的藥物的疾病。目前批准的大多數大麻素療法是專門基於CBD和/或THC的，並且通常是口服的，這有侷限性和缺點，例如副作用(包括THC的醉人效應)。目前，我們打算通過各種局部配方(用於皮膚科的乳膏、用於眼部疾病的眼藥水)提供我們罕見的候選大麻類藥物，作為一種能夠在疾病部位治療特定疾病的方式，同時尋求將全身暴露和任何相關的不必要的全身副作用降至最低，包括任何藥物與藥物的相互作用和有效藥物成分的任何肝臟代謝。通過我們的B2B原材料供應業務銷售的大麻產品由公司整合到各種產品 格式中，然後進一步將此類產品商業化。我們通過所有非提取方法獲取稀有大麻素，包括化學合成、生物合成和我們專有的集成IntegraSyn方法，因此不會與 大麻種。

企業信息

我們 最初是在不列顛哥倫比亞省註冊成立的《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)(BCBCA)，自1981年5月19日以來，我們經歷了許多高管管理、公司名稱和業務部門的變化 ，最終更名為“InMed PharmPharmticals Inc.”。2014年10月6日，以表明我們 專門從事大麻類藥物產品開發的意圖。我們的主要行政辦公室位於加拿大卑詩省温哥華黑斯廷斯街西310-815號，郵編：V6C 1B4，我們的電話號碼是+1-604-669-7207。我們的互聯網地址是https://www.inmedpharma.com/.

員工 和人力資本

我們的管理團隊由經驗豐富的製藥和生物技術高管組成，他們在研究、開發、獲得批准和商業化治療嚴重疾病的新藥方面有着成功的記錄。我們管理團隊的每個成員都有超過20到30年的行業經驗，包括我們的首席執行官、首席運營官、總經理和(資深)臨牀和監管事務副總裁、臨牀前研究和開發副總裁、發現研究副總裁、化學副總裁、合成生物學副總裁、銷售和營銷副總裁以及商業運營副總裁。該團隊共同涵蓋了藥物發現、臨牀前研究、配方開發、製造、人體臨牀試驗、監管提交和批准以及全球商業化等各個領域。此外， 團隊在製藥行業的公司組建、融資、合併/收購、業務開發以及銷售和營銷方面擁有豐富的經驗。我們的董事會由在製藥和生物技術行業擁有豐富經驗的個人組成。 截至2023年9月20日，包括我們的管理團隊在內，我們有13名全職員工，我們還利用了 幾名顧問的服務。我們的員工都沒有簽訂集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。 我們相信我們與員工的關係很好。

我們 致力於長期發展我們的業務。由於我們所在行業的競爭性質， 員工有很大的職業流動性，因此，對有經驗員工的競爭非常激烈。這種競爭的存在，以及需要有才華和經驗的員工來實現我們的業務目標，是我們薪酬計劃的設計和實施 的基礎。與此同時，我們尋求保持我們的薪酬方法簡單和精簡，以反映我們公司仍然 相對中等的規模。我們實施了必要的薪酬、休假和福利計劃，以吸引和留住發展我們業務所必需的有才華和經驗的員工，包括具有競爭力的工資、向永久員工授予股票期權(包括在首次招聘時和此後每年頒發)，以及根據公司和/或個人目標的實現情況向永久員工支付年度獎金。我們已經制定了一本員工手冊，其中包含有關 職業行為的所有公司政策和準則。我們的政策和做法適用於所有員工，無論其頭銜如何。這些準則包括 我們的商業行為準則以及我們針對公司披露、內幕交易和舉報人的政策，所有這些都發布在我們的網站上 。

在藥物開發中使用CBN和大麻素類似物的原理

CBN 是天然產生的幾種不醉人的稀有大麻素之一大麻植物，儘管與更廣為人知的THC和CBD相比，水平要低得多。儘管有共同的起源，但人們觀察到不同的大麻素具有不同的生理特性。我們正在專門探索CBN以及其他稀有大麻類化合物的這些獨特作用，以及它們治療疾病的潛力。我們進行的廣泛的臨牀前測試已經確定了CBN的幾個獨特特性，在各種與疾病相關的分析和模型中，這些特性都優於THC和CBD。CBN在與體內某些受體系統相互作用時可以發揮更高的效力，而對其他受體系統則發揮更低的效力。

稀有與主要大麻素：類型、流行和應用

CBN分子式為C21H26O2，分子量為310.43克/克分子。CBN沒有手性中心。請參見下面的圖1。

圖 1.CBN的結構公式

CBN 作為痕量組分自然存在大麻，或作為THC的降解產物。然而，我們的候選產品使用 CBN包含高度純化的化學合成CBN，而不是植物的生物提取物。

我們 相信，與其他目前的競爭對手相比，我們提供了一種差異化的方法來選擇和提供稀有大麻類化合物， 許多競爭對手專門專注於將THC和/或CBD作為他們的治療劑。我們認為，一般而言，稀有的大麻素，特別是CBN，代表着治療各種疾病的重要機會，這些疾病有很高的醫療需求未得到滿足。在我們的臨牀前測試中，CBN在幾種症狀上顯示出超越CBD的治療潛力，並在皮膚病 條件下顯示出改善疾病的效果，並在眼部疾病方面顯示出超越CBD和THC的益處。我們認為，局部應用CBN可以最大限度地提高疾病部位(皮膚、眼睛)的臨牀益處，同時將全身暴露和任何相應的不良反應降至最低。

我們的主要候選產品INM-755正在開發為一種含有CBN的局部護膚霜配方，用於治療與EB相關的症狀 EB是一種罕見的遺傳性皮膚病，其特徵是皮膚脆弱，容易因微小摩擦而起泡，導致皮膚層剪切。在這種患者羣體中，水泡變成不能很好癒合的開放傷口是很常見的。

除了緩解瘙癢、炎症、疼痛和其他症狀外，我們認為INM-755可能通過增強一部分EB患者的皮膚完整性來影響潛在疾病。我們已經完成了30多項臨牀前藥理學和毒理學研究，以調查CBN的效果。其中幾項非臨牀研究探討了其對疼痛和炎症等重要症狀的影響。體外培養藥理學研究表明，CBN具有降低慢性炎症標誌物的活性。CBN上調角蛋白15或“K15”的表達，這可能導致單純EB或“EBS”患者皮膚強化和水泡形成減少，這些患者的另一種角蛋白突變稱為角蛋白14或“K14”。CBN的抗炎活性可能有利於長期炎症引起的慢性創面的癒合。

在對我們的毒理學研究進行審查後，荷蘭於2019年11月4日提交了一份監管申請，以支持我們在使用INM-755(755-101-HV)的健康志願者中進行的第一階段臨牀研究，並於2019年12月6日獲得批准。最初的第一階段臨牀研究評估了INM-755乳膏在皮膚正常、完整的健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學；志願者每天塗一次乳膏，為期14天。首次臨牀試驗中的所有受試者都在2020年3月27日之前完成了治療和評估。2020年4月17日 批准了一項針對健康志願者進行第二階段第一臨牀研究的監管申請，以測試每天一次將無菌INM-755乳膏塗在小傷口上的局部安全性和耐受性 連續14天。與最初的第一階段試驗一樣，第二次試驗(755-102-HV)用兩種不同的藥物濃度和載體對照進行。註冊於2020年7月初開始，臨牀試驗於2020年9月底完成治療和評估 。INM-755的安全性將在其臨牀開發過程中繼續進行評估。INM-755霜在健康志願者的兩項第一階段臨牀試驗中耐受性良好，根據這一結果，我們將候選產品 推進到EB患者的第二階段臨牀試驗(研究755-201-EB)。這項研究的患者治療始於2021年12月，在奧地利、德國、希臘、法國、意大利、以色列和西班牙等7個國家的13個地點進行。該研究於2023年4月完成登記，我們於2023年6月發佈了初步結果。INM-755顯示了足夠的止癢活性，以保證其進一步發展成為EB或其他疾病患者的止癢療法。

2期試驗的目的是評估INM-755 CBN霜的安全性，INM-755 CBN霜由對照霜和活性藥物成分CBN組成，並獲得28天內EB患者在治療症狀和癒合傷口方面的有效性的初步證據。所有四種遺傳性EB亞型，包括單純EB、營養不良性EB、結合性EB和Kindler綜合徵均被納入第二階段試驗。第二階段試驗採用患者內雙盲設計，將匹配的指標區隨機分為INM-755 CBN乳膏或對照乳膏。

在一項探索性的臨牀評估中，第二階段臨牀試驗的結果顯示，INM-755大麻酚乳膏的止癢活性比單獨使用對照乳膏的止癢活性增強。在這項小型試驗中，非創傷性瘙癢的結果沒有統計學意義，部分原因是基礎對照霜在臨牀上具有重要的止癢效果。儘管如此，我們對INM-755非創傷性瘙癢治療的臨牀數據感到鼓舞和滿意。試驗中大多數被評估的患者在應用INM-755後非創傷性瘙癢方面都有顯著改善 ，無論其結果與對照乳膏相似還是優於對照乳膏，都可以被認為是令人印象深刻的。有關結果的討論，請參閲已完成和預期的臨牀發展計劃摘要。 該研究的完整數據預計將在2024財年第二季度發佈。

CBN 也是我們的第二個候選藥物INM-088的活性藥物成分，該藥物正處於臨牀前研究中， 是青光眼的潛在治療方法。目前青光眼的治療主要集中在減少眼內液體的堆積上。我們正在進行臨牀前研究，以測試INM-088‘S同時提供神經保護和降低眼內壓的能力。我們比較了幾種大麻素，包括CBD和THC，以確定哪種大麻素是治療青光眼的最佳候選藥物。在臨牀前研究中檢查的所有大麻素中，CBN顯示出最理想的神經保護作用。值得注意的是，隨着時間的推移，視網膜神經細胞(稱為視網膜神經節細胞(RGC))暴露於包括THC和CBD在內的幾種大麻類化合物的濃度增加，導致劑量依賴的細胞毒性或細胞死亡。重要的是，在這些實驗中使用的大麻類化合物中，接觸CBN的RGCs顯示出最低的毒性水平。我們還驗證了CBN在高靜水壓作用下對分化的視網膜節細胞具有抗凋亡作用。

此外，CBN還具有降低眼壓的作用。我們選擇了最終交付技術(MiDROPS^®，EyeCRO LLC)基於從這些評估中收集的廣泛數據，包括溶解度、藥物釋放定位和持續 效果。

該公司繼續推進一種稀有大麻素的潛在用途的發現工作，以改善神經元功能並提供神經保護 用於治療阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病。 到目前為止，對這一適應症的篩選已經產生了一些有意義的候選模擬藥物，我們將繼續進行我們的計劃， 為臨牀前開發計劃尋找合適的化合物。

對於 所有當前和未來的候選藥品，我們打算在大多數主要司法管轄區(包括美國)單獨或與開發/商業合作伙伴提交新藥申請(“NDA”)(或其國際等價物)。

我們 正在積極建立廣泛的專利組合，以保護我們在這些和其他疾病中使用CBN、其他罕見的大麻素和大麻素類似物的商業利益。我們還為基於生物合成的集成製造方法提交了多項專利申請 。如果獲得批准，這些專利可能會為這些技術的商業潛力提供有意義的保護。

健康和健康部門中罕見的大麻素產品

我們的全資子公司BayMedica，LLC是一家營收階段的生物技術公司，利用其在合成生物學和藥物化學方面的重要專業知識，開發高效、可擴展和專有的製造方法，以生產高質量、符合監管規定的 消費者應用的稀有大麻類化合物。BayMedica目前正在將稀有大麻素商業化，將其作為B2B供應商提供給健康和保健部門的分銷商和製造商/營銷商，包括營養食品、化粧品、功能食品和飲料以及動物保健市場。BayMedica目前擁有四種不同的非精神活性大麻素類化合物的強大組合，包括：大麻二氫大麻酚(“CBC”)、大麻二氫大麻素類(“CBDV”)、四氫大麻素類(“THCV”)和大麻類化合物(“CBT”)。

在2021年收購BayMedica之後，2022年的一個關鍵優先事項是加快商業活動，並作為健康和健康部門的原材料供應商建立強大的產品組合。雖然2022年的收入增長慢於預期，但我們看到2023年上半年的需求有所增加，這是因為對稀有大麻類藥物進行了更好的研究，尋求產品創新和效果結果的公司和品牌 以及像我們這樣的公司能夠可靠地供應高質量、低批次差異的稀有大麻類藥物的能力。 在截至2023年6月30日的財政年度中，BayMedica的銷售額約為410萬美元。

供應鏈優化在過去12個月中一直處於優先地位 以確保有足夠的庫存來滿足對我們產品的需求。BayMedica繼續優化其製造流程 和供應鏈物流，以降低商品的總體成本，同時還提高其產品組合中所有產品的高質量和純度水平。BayMedica也一直在努力增加原材料來源，並增加其下游提純合作伙伴 。

雖然不能保證這種增長將在未來幾個季度持續，但最近的趨勢令人鼓舞。銷售額的增加是由於擴大了營銷努力和對某些大麻素產品的需求增加。BayMedica將繼續評估潛在的結構化供應安排和商業業務合作的機會。銷售和營銷工作將繼續 專注於利潤率最高的產品和候選產品，而BayMedica在這一領域繼續保持着強大的競爭地位。

我們的 業務戰略

我們的 目標是開發一系列大麻素和專有大麻素類似處方藥的候選產品，以治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病為目標，並開發專有製造技術來生產稀有的大麻素產品 作為衞生和健康部門最終產品製造商的原材料。

這些 活動在不同階段進行得很好，針對皮膚病的INM-755、針對眼部疾病的INM-088以及針對神經退行性疾病的INM-900系列。在臨牀前數據集的基礎上，我們擁有與多家外部供應商一起設計和執行臨牀前數據集和臨牀研究的內部能力，這是推動候選藥物走向商業化所需的 。

我們 目前沒有銷售、營銷和分銷醫藥產品的內部組織。對於每個候選產品的商業化，我們可以依靠i)單打獨鬥的商業化努力；ii)將許可 外包給第三方；或iii)與戰略合作伙伴為我們的候選產品簽訂聯合促銷協議。任何關於單打獨鬥的商業化努力還是將許可外包給第三方的決定都將取決於各種因素，包括但不限於複雜性、為我們的候選產品構建任何此類基礎設施所需的專業知識和相關成本。對於EB中的INM-755，我們正在積極尋求開發和商業合作伙伴關係。對於青光眼的INM-088，由於臨牀試驗參與者的潛在數量可能很大，而且需要大量的銷售工作才能接觸到大量的處方醫生，我們可能會考慮在開發過程的早期探索合作機會 。將在適當的時候評估INM-900系列化合物的商業戰略。

利用我們廣泛的化學合成和生物合成技術，我們正在開發一種整合的大麻素合成方法， 旨在以具有成本效益的方式生產生物相同、經濟、藥用級別的大麻素，稱為IntegraSyn。與替代方法相比，IntegraSyn旨在提供更高的產量、可控性、一致性和稀有大麻素的質量。

作為我們活動的核心，我們是一家藥物開發公司，也是稀有的天然大麻類化合物及其類似物的開發商和供應商，專注於將重要的大麻類藥物商業化，以治療具有高度未得到滿足的醫療需求的疾病。

我們的 優勢

我們 是唯一一家臨牀階段的公司，擁有多種治療類別的多種大麻類藥物候選藥物，目前還 向衞生保健部門的製造商供應稀有大麻類藥物，我們在多種製造方法方面擁有內部專業知識，包括化學合成、生物合成和名為 IntegraSyn的基於專利的集成生物合成製造方法，以滿足快速發展的稀有大麻類藥物市場的需求。主要優勢包括：

經驗豐富的 管理團隊和董事會，具有良好的業績記錄。

藥品開發領域的一個關鍵成功因素是領導公司的人員的經驗和技能。我們成功地吸引和留住了在製藥業所有方面都擁有豐富(20年以上)經驗的高管和董事，包括基礎研究和開發、多種製造技術、藥物配方、臨牀試驗執行、監管批准、藥品商業化、公司和資本形成、業務發展、法律和公司治理。我們的領導團隊已做好充分準備，通過內部或外部合作伙伴關係，帶領我們完成藥物開發和產品商業化的方方面面。正是這羣人將幫助我們優化成功的機會。

多種 製造方法。

InMed和BayMedica的 組合製造技術為我們提供了競爭優勢，可以利用最具成本效益的 方法(即化學合成、生物合成、IntegraSyn)開發新產品和候選產品並將其商業化，併為廣泛的市場機會提供稀有的生物相同的大麻類化合物或其類似物。

早期作為衞生和健康部門稀有大麻的B2B供應商的地位。

正如向保健和保健部門推出幾種稀有大麻素所表明的那樣，BayMedica的團隊在大規模生產稀有大麻素的商業生產規模方面擁有豐富的專業知識，並擁有廣泛的大麻素銷售和營銷專業知識 。這一技術訣竅對於確立先行者地位和保持在特定稀有大麻類藥物方面的成本領先地位非常重要。

在稀有大麻素CBN的治療潛力方面的領先專家。

我們已經投入了大量的時間和精力來了解我們第一個罕見的大麻類候選藥物CBN的特徵和治療潛力。因此，我們將自己定位為這種罕見大麻類藥物藥物開發的世界領先者。 我們預計CBN將是幾種此類候選藥物中的第一種。

瞄準稀有大麻類藥物的醫療應用，以治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病。

在瞭解CBN的治療潛力方面的重大投資為我們提供了重要的見解，使我們能夠最好地開發這類化合物 用於治療各種疾病。我們打算將這一技術應用於幾種可能受益於大麻素類藥物的疾病。

多樣化的專利申請組合，涵蓋了一系列商業機會。

藥品市場的成功通常取決於知識產權(包括專利)的實力，以保護我們的商業化利益 。我們已經為我們的新發現申請了幾項專利，並預計將繼續這樣做。收購BayMedica為我們帶來了其他幾個新的專利系列，以豐富我們的製造和藥物開發機會。

大麻素 科學概述

大麻類化合物 是一類存在於自然界中的化合物，在大麻 種。兩種主要的，或者説主要的，大麻素大麻植物有THC和CBD。這兩種化合物在植物中以相對較大的數量存在，而且很容易提取，這導致在過去的幾十年裏對這兩種化合物進行了大量的研究。然而，在該植物中還發現了140多種大麻類化合物，稱為次要或罕見的大麻類化合物。 每種大麻類化合物都有一個或多個特定的化學差異，可能賦予人類獨特的生理特性。

大麻素受體遍佈全身，參與許多不同的功能，如痛覺、記憶、免疫功能和睡眠。大麻素充當與大麻素受體和其他受體結合的信使，向內源性大麻素系統發出信號。內源性大麻素系統與許多重要的生理過程有關，這使得大麻素成為潛在治療許多疾病和症狀的重要靶點。

人體內的兩個大麻素受體是內源性大麻受體1(“CB1”)和內源性大麻受體2(“CB2”)，前者對中樞神經系統更重要，後者更常見於免疫系統。

目前正在進行重要的研究，以確定大麻類物質在影響人體其他受體系統中的作用。

我們的 產品、候選產品和技術

開發一套靈活的大麻素生產工藝

引言

雖然有超過140種不同的大麻類物質在大麻 植物，最廣為人知和研究最多的兩種化合物也是數量最多的兩種：THC和CBD。由於它們在土壤中的相對丰度大麻作為一種植物，目前只有THC和CBD可以經濟地提取；這也包括旨在大幅增加收穫作物中大麻酚(“CBG”)數量的轉基因植物。 除其他挑戰外，提取剩餘少量或稀有大麻的費用或合成製造費用可能比THC、CBD和CBG高一個數量級。

然而，像主要的大麻素THC、CBD和CBG一樣，這些稀有的大麻素可能對人類具有非常重要的生理益處。我們已經確定並尋求解決的挑戰和機會是，選擇和設計最合適的製造方法，以期望的數量和必要的質量製造特定的稀有大麻素，這種方法具有成本效益，與自然界中發現的化合物相比，始終產生生物相同的大麻素，以及其他幾個好處。我們相信，提供這一解決方案不僅是我們自己的藥物開發戰略的關鍵成功因素，也是其他製藥和健康 和保健公司的成功因素。

InMed生物合成和IntegraSyn技術的開發：

2015年，我們通過與不列顛哥倫比亞大學生物和化學工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作，開始開發用於製造大麻素的生物合成工藝。利用為我們創建的特定載體的基礎，亞達夫博士發起了一個名為“酵母和細菌的新陳代謝工程”的研究和開發項目，用於合成大麻素和大麻隨後，我們與不列顛哥倫比亞省大學簽署了一項技術轉讓協議，根據該協議，我們保留對正在開發的技術產生的所有專利的全球獨家權利，以換取使用該技術製造的大麻類產品的銷售收入 的使用費不到1%，以及任何次級許可收入的個位數使用費。除1%的特許權使用費外，我們與不列顛哥倫比亞大學沒有任何持續的財務承諾。

微生物不會自然產生大麻素，也不會產生組裝大麻素所需的酶。然而，利用基因組工程來改變他們的代謝，我們系統地介紹了大麻植物進入細菌的代謝途徑 (大腸桿菌)，被稱為宿主，並報告了我們認為是第一次在這種細菌中產生完全分化的大麻素。這項研究為隨後開發一種新的、集成的大麻素製造方法 奠定了基礎，我們稱之為IntegraSyn。IntegraSyn是一種靈活的綜合大麻素合成方法，利用新型酶(S) 高效地生產生物相同、經濟、藥用級別的大麻素，而不存在農業種植作業的風險和高資源要求。

IntegraSyn集成了各種 製藥製造流程，以最大限度地提高產量和最大限度地降低大麻類化合物的合成成本，特別是對於藥用級產品。我們利用專有的、高效的酶通過大腸桿菌IntegraSyn的生物發酵部分用於生產大麻素。我們的酶與成本效益高但複雜的底物(或開始 材料)結合使用，通過生物轉化過程批量生產大麻素，然後進一步進行下游提純 步驟，包括分離、純化和乾燥。這種大麻素可以成批盤存，用作原料藥大麻素的成品，或用作其他大麻素的原料。這種進一步的差異化可以利用幾種成熟的製造方法 中的任何一種-包括酶生物轉化和傳統的化學合成-來優化產量、時間和成本。

整體式同步

BayMedica用於開發和生產大麻素及其變種和類似物的化學合成和生物合成技術

BayMedica 繼續開發“方法不可知”的大麻素製造技術，利用最實用、最快捷和最具成本效益的手段來生產任何特定的大麻素或新型大麻素化合物。

開發和生產大麻素的化學合成

化學合成是一種成熟、長期、可靠的方法，用於生產各種化合物，用於消費品和製藥產品，包括維生素D和對乙酰氨基酚等常用藥物。Mechoulam等人於1965年首次描述了通過合成方法生產大麻素，特別是CBD和THC。艾爾雖然產率通常不到10%，而且規模很小，但這項工作為合成這些常見的大麻類化合物以及許多稀有和新穎的大麻類化合物鋪平了道路。今天，Purisys、BioVectra、Kinetochem和Benuvia 等幾家公司根據藥用原料藥標準可靠地生產各種常見和稀有的大麻類化合物。然而，由於這些化合物的價格一直居高不下，它們在非製藥應用中的效用歷來受到限制。

藥物化學方法在創建用於藥物發現的新化學實體的組合庫方面也非常有用。 我們相信這些藥物化學方法在製備具有增強藥理活性的新型大麻類化合物方面也將具有重要價值，併為此利用了我們的專業知識。使用藥物化學和生物合成的組合，BayMedica團隊已經產生了各種各樣的此類化合物，主要重點是修飾許多自然產生的大麻素類化合物中發現的戊基 側鏈。我們認為，與使用組合 文庫的傳統藥物發現方法不同，由於我們的方法不會改變每種大麻素類型的核心結構，因此將導致更大比例的新型大麻素具有藥理活性，從而增加候選藥物成功的可能性。在被InMed收購之前，BayMedica向InMed交付了多種新型大麻類似物進行評估。從那時起，我們開發了其他 新的化學實體(“NCE”)，能夠通過目前正在開發的現有和新方法進行擴展。

化學合成大麻素類化合物由BayMedica商業化

大麻酚 (CBC)

化學合成法生產的大麻素的商品成本一直居高不下，這在很大程度上阻礙了其廣泛應用於非醫藥用途。BayMedica已經成功地製造了一種罕見的大麻素CBC，並將其商業化，出售給分銷商 進入健康和健康行業。2018年開始使用成熟的化學合成協議開發可擴展的CBC製造工藝。

在2019年第一季度，與跨國合同研究、開發和製造組織 (“化學CDMO”)達成了材料服務協議，以促進BayMedica專有CBC製造流程的優化和擴大 使用來自不同製造商的商業可獲得的起始材料。到2019年第三季度，我們擴大到超過1公斤的批量，當時我們與一家領先的美國製造商簽訂了合同，提供CBC的最終提純，純度超過95% 。該製造商還運營着北美(NA)的收費處理設施，能夠在食品級GMP條件下處理從10公斤 到公噸數量的我們的粗CBC材料。到2019年第四季度末，我們的化學CDMO已將工藝規模擴大到10公斤以上，到2019年底達到近30公斤，並在NA承包商進行最終淨化。我們於2019年11月開始商業銷售CBC。

我們的化學CDMO於2020年第一季度開始大規模生產粗CBC，重量>40公斤。新冠肺炎疫情的出現對2020年上半年開始的銷售產生了重大影響。規模化生產繼續進行，目前批次規模超過100公斤。

Cannabitran (CBT)

我們 通過內部研發和CDMO開發了一種高效化學合成CBT的工藝。我們在2021年下半年開始擴展這一工藝，並進行了下游加工和提純試驗。我們收到了最初的採購訂單，並於2022年第一季度開始了CBT的商業銷售。

大麻定伐他林(CBDV)

從2021年初開始，BayMedica與內部和外部各方合作，獲取和開發化學 合成稀有、無毒的“瓦林”大麻類化合物CBDV的製造技術。在日曆2021年第四季度，通過化學CDMO，我們成功地將CBDV合成擴展到商業數量，並開始採購足以滿足預期客户需求的起始材料。 2022年4月，我們開始向健康和健康部門銷售CBDV。自那以後，我們開發了一種新穎而高效的 方法，允許以更低的商品成本進行可擴展的CBDV製備。

四氫大麻黃素(THCVE)

作為合成和生產CBDV的製造技術研發的一部分，我們還開始研究和開發將CBDV轉化為非毒性稀有大麻素THC的工藝。與我們的化學CDMO和我們的內部團隊合作，我們開發了一個強大的中試流程來生產THC。我們現在已經開發了一種提純工藝來生產最終的丙型肝炎病毒材料。 我們從2022年第一季度開始放大這種CDMO的新工藝，並於2022年第二季度開始銷售。由於新的製造 方法降低了CBDV的商品成本，這些成本改進也使THC產品受益。

大麻素類似物/新化學實體

除了上述天然大麻素外，我們還利用我們在藥物化學和生物合成方面的專業知識生產了許多具有藥用價值的新型大麻素類似物和變種。

在藥物開發領域，術語類似物用於描述原始(或母體)分子與經過某種修飾的分子之間的結構和功能相似性。雖然任何研究天然化合物(如大麻素)的公司都不能擁有分子本身的專利，以獲得商業排他性，但與原始化合物具有一定結構和藥理相似的修飾分子可以獲得專利。此外，對原始分子(即類似物)的修飾可以被設計為使親本的活性得到一定的改善，例如提高所需的生理效應、減少不想要的副作用、改善與靶組織藥物輸送相關的方面等，或者這些靶向結果的組合。 我們已經申請了許多專利，涵蓋了許多天然產生的大麻素類的結構添加和修飾。對每個大麻素類化合物的每個單獨的 修飾代表一個可以申請專利的新的化學實體(“NCE”)。如果發佈，此 專利系列將為我們提供市場獨家經營權，用於我們打算開發成候選藥品、許可、合作伙伴或銷售給感興趣的外部各方的類似產品。

競爭條件 ：

其他 公司採用多種大麻類合成製造技術，包括：

幾家公司(見下圖)活躍在大麻素製造領域，包括BioVectra、CB Treateutics、Cellibre、Cronos、銀杏生物、Hyasynth、Intrexon、KinetChem、Librede和Purisys等。

關鍵 里程碑：

2015年5月21日，我們通過與不列顛哥倫比亞大學生物與化學工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作， 開始了我們製造大麻類化合物的生物合成工藝的開發工作，該項目的名稱為“用於合成大麻類化合物的酵母和細菌的代謝工程”。大麻我們於2017年5月31日與不列顛哥倫比亞省大學簽署了一項技術轉讓協議，根據該協議，我們保留對正在開發的技術產生的所有專利的全球獨家權利，以換取使用該技術製造的大麻類產品的銷售收入 的使用費不到1%，以及分許可收入的個位數使用費。版税應按國家/地區支付，直至任何國家/地區不再有正在申請、未到期的專利或從轉讓技術中獲得的已頒發專利。2018年5月15日，我們與不列顛哥倫比亞大學將我們的合作研究協議延長了三年，該協議將於2021年到期 ，任何一方均可在30個日曆天內書面通知終止該協議。除1%的特許權使用費外，我們與不列顛哥倫比亞省大學沒有任何持續的財務承諾。

我們， 與我們在不列顛哥倫比亞大學的合作伙伴一起，繼續推進 大麻素生物發酵的生產平臺。在對載體進行優化的同時，還與第三方合同製造組織確定了最佳發酵條件和下游純化工藝。發酵條件的優化 是與加拿大國家研究委員會在其位於魁北克省蒙特利爾的專用發酵設施進行的一個項目。 雖然我們預計該合資企業不會產生任何新的知識產權，但根據本研究協議的條款，加拿大國家研究委員會擁有所有新的知識產權(“IP”)，我們擁有此類IP的所有商業化 權利的唯一、全額支付的許可證。該項目於2018年10月啟動，2019年下半年結束。

2019年2月，我們通過主服務協議的方式與Almac Group(英國)簽訂了單獨的流程開發合作協議，Almac Group是一家經驗豐富的GMP製藥CDMO。Almac最初的任務是開發下游淨化工藝，以支持加拿大國家研究委員會的發酵優化活動。此外，我們還委託Almac 協助開發一種“替代”的大麻素製造工藝，該工藝整合了製藥藥品生產領域中最好的可用技術。這個過程現在被稱為集成系統。2020年5月，我們宣佈了我們與Almac的合作關係，以一種整合的方法來增強目前基於生物合成的大麻類藥物生產方法。 兩家公司一直致力於開發簡化的大麻類藥物製造工藝，特別是優化上游大麻類化合物組裝工藝和下游純化工藝，以獲得成本效益高、GMP級的活性藥物成分 用於處方類大麻類藥物。Almac是一家國際私營組織，在過去50年中實現了有機發展，目前在包括歐洲、美國和亞洲在內的18個工廠僱用了5600多名高技能人員。我們保留此新工藝的所有權利，而Almac保留對此替代工藝的某些前體或原料的生產和供應的優先購買權。

其他 里程碑包括： 

治療藥物候選藥物的研究和開發管道

INM-755治療大皰性表皮鬆解症

引言

INM-755(CBN)霜是一種專利的、局部的、單一大麻類候選產品，旨在用於皮膚病的治療。正在開發的第一個臨牀適應症是EB。EB是一組結締組織遺傳性疾病的統稱，其特徵是皮膚脆弱，導致廣泛的水泡和創傷。它影響皮膚和粘膜，特別是胃腸道、泌尿生殖系統和呼吸系統。EB是一種使人衰弱的疾病，在美國只有一小部分人會受到影響 ，因此它被列為孤兒疾病。這種疾病沒有確切的治療方法，目前所有的治療都是針對症狀緩解。然而，根據最近的幾篇科學出版物，目前有一些產品，主要是基因療法，正在進行臨牀試驗，其中正在探索治癒方法。我們的臨牀前研究已經確定了一種特定的大麻素類化合物CBN，它可能被證明對患者有益：第一，通過治療某些關鍵的疾病特徵(可能包括傷口癒合、感染、疼痛、炎症和瘙癢)；第二，通過調節各種蛋白質(角蛋白)的表達，可能彌補其他蛋白表達的減少。

INM-755中的活性成分CBN是大麻素(CB)1和CB2受體的激動劑，對CB2有更高的親和力，這意味着它對免疫系統的影響應該比對中樞神經系統更大。CB1和CB2受體在感覺神經和皮膚中的炎性細胞中的分佈使其成為一種具有吸引力的藥物，用於以炎症和疼痛為特徵的醫療條件下的皮膚治療。

在臨牀前藥理學研究中，CBN顯示出抗炎、止癢和抗傷害性的活性。CBN上調角蛋白15(K15)的表達，這可能導致角蛋白14(K14)突變的EBS患者皮膚強化和水泡形成減少。在選擇用於臨牀開發的乳膏濃度時，它似乎不會阻礙部分厚度傷口的癒合 。其抗炎活性可能有利於長期炎症引起的慢性創面的癒合。

我們已經完成了20項安全藥理學和毒理學研究，以調查CBN的效果，最長的治療時間長達28天。 我們還在健康志願者中完成了三項第一階段安全性和耐受性研究，其中兩項研究是使用不同濃度的INM-755乳膏進行的，其中一項研究是研究INM-755乳膏基質中的非CBN成分。這些基礎性的臨牀前和臨牀研究將支持在許多皮膚病的臨牀試驗中使用INM-755乳膏，治療時間長達28天。

2023年6月，我們完成了EB患者的第二階段臨牀試驗。INM-755顯示了足夠的止癢活性，以保證其作為EB或其他疾病患者的止癢療法得到進一步發展。

電子商務背後的科學

在最基本的層面上，EB的特點是表皮與真皮的錨定不良，因此受影響的人的皮膚和粘膜傾向於在最小的摩擦下剪切和起泡。這是由於某些基因的遺傳缺陷(多個基因已被證明與EB的不同亞型有關)，這些基因編碼一些特定的蛋白質，與維持皮膚和粘膜的完整性有關。

遺傳性疾病有四個主要的子類型。這些 亞型中的每一種都可以顯示一系列的表型嚴重程度，反映不同基因中的突變類型，以及修改環境因素。突變的類型也決定了遺傳方式，常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。下表顯示了遺傳模式以及每種遺傳模式中存在缺陷的基因和蛋白質：

EB類型分類

(A) EBS

這是最常見的EB形式，其特徵是皮膚直接位於基底膜(基底層)之上缺乏粘連。據估計，55%的EB患者患有EBS是由於角蛋白K5和K14的遺傳缺陷造成的，這兩種缺陷之間的發生率估計基本相等。最常見的EBS表現為侷限於手和腳的水泡，而在其他情況下，水泡可能發生在全身。水泡通常出現在新生兒期，但也可以在兒童後期(甚至在成年生活中)表現出來。疼痛的皮膚水泡會因摩擦而加劇，尤其是在腳上 鞋類會引起更多的刺激。摩擦損傷往往在温暖的天氣中更常見，繼發性感染也很常見。

(B) 聯合EB

交界性EB的特徵是皮膚通過基底膜缺乏粘連，約5%的EB患者會受到影響。廣泛性交界性疾病(約佔交界性EB病例的一半)在嬰兒期通常是致命的。這通常是由於貧血和營養不良造成的，因為咽部和食道嚴重起泡導致餵養不良。病情較輕的患者可能會導致終生疼痛和殘疾。

(C)營養不良EB，或“DEB”

Deb 的特點是基底膜下的皮膚缺乏粘連。大約30%的EB患者患有DEB。患有DEB的患者往往會出現水泡，這些水泡會癒合並伴有纖維化，導致關節痙攣、手指融合、口腔膜痙攣和食道狹窄。通常，主要的遺傳性DEB類型是病情最輕的類型，患者可以過上幾乎正常的生活。然而，由於疤痕、並指和全身性皮膚萎縮，病情的嚴重性確實會隨着年齡的增長而增加。那些患有隱性DEB的人患鱗狀細胞癌的機率很高，通常在35歲之前。

(D) 金德勒綜合徵

這種類型的EB很少見，通常在出生時或出生後不久就會顯現出來。這種情況被稱為混合型，因為水泡會出現在皮膚層上。這種情況通常會隨着時間的推移而改善，並可能消失。這是唯一一種會導致暴露在陽光下的皮膚斑駁變色(斑駁)的類型。金德勒綜合徵是隱性的。

(E)獲得性大皰性表皮鬆解症

獲得性大皰性表皮鬆解症是一種罕見的非遺傳性類型。水泡是由於免疫系統錯誤地攻擊健康組織造成的。 它類似於另一種名為大皰性類天皰瘡的免疫系統疾病。它往往會導致手、腳和粘膜上的水泡。

流行病學，發病率和死亡率

有關EB患病率和發病率的最可靠數據來自國家EB登記處(NEBR)，該登記處收集了1986至2002年間美國約3,300名EB患者的橫斷面和縱向數據。EB的流行率估計約為每百萬人中有11人，發病率約為每百萬活產中有20人。在美國，假設僅有10%的時間報告輕度EBS病例，則美國受影響的人口約為12,500人。其他來源引用的數據顯示，美國人口多達25,000人。

任何亞型引起的泛發性水泡都可能併發感染、敗血癥和死亡，尤其是在嬰兒期。嚴重的EB會增加嬰兒期的死亡風險。在兒童時期存活的EB患者中，最常見的死亡原因是轉移性鱗狀細胞癌。這種皮膚癌最常發生在15-35歲的隱性遺傳性DEB患者中。相比之下，主要遺傳的EBS和DEB以及較温和的結合性EB可能不會對患者的預期壽命產生不利影響。EB的發病時間為出生時或出生後不久。例外情況發生在輕微的EBS病例中，可能直到成年才被發現或仍未被診斷。這種疾病在兩性中的發病率似乎是相等的。

目前的 治療方法

作為一種遺傳性疾病，EB無法治癒，作為一種被指定為孤兒的疾病，目前還沒有專門治療這一適應症的批准產品。 EB患者的有效管理需要幾個專家之間的協作，包括外科醫生、皮膚科醫生、眼科醫生、牙醫、心理學家、足科醫生、物理治療師和遺傳學家。目的是通過緩解症狀和管理併發症為患者提供支持 ；尤其是，患者護理人員必須每天評估並採取行動治療傷口，實現傷口癒合，解決當前水平的疼痛和瘙癢，提供足夠的抗菌保護，減少炎症 (作為抑制傷口癒合能力的來源)，並解決患者的情緒狀態。

目前的藥物用於控制疼痛(各種類型的止痛藥，包括非類固醇抗炎藥、三環類抗抑鬱藥、加巴噴丁和麻醉劑)和瘙癢(抗組胺藥等)。並解決併發症，如局部感染和敗血癥(局部和全身抗生素)。類固醇和苯妥英鈉也用於治療吞嚥困難相關的疼痛。四環素被認為有益於改善水泡和上皮脱離。這些藥物的併發症是眾所周知的，而且這些藥物最有可能使患者的病情進一步複雜化，因為它們將長期使用 。

競爭格局

我們正在開發INM-755，這是我們的專利、局部、單一大麻類候選產品，作為所有EB患者緩解症狀的一線療法，並可能探索其在具有K14基因突變的EBS中的作用，作為一種通過上調角蛋白K15來潛在增強皮膚完整性的療法。

只有兩種療法被專門批准用於EB的治療。Filsuvez®(Oleogel-S10)已在歐洲和英國獲得批准，用於治療營養不良或交界性EB患者的皮膚傷口，以及克里斯特爾生物技術公司的Vyjuvek®(beremagene gerperpaec，前身為B-VEC)，這是一種治療營養不良EB的局部基因療法。對於那些目前設想或正在進行臨牀試驗的局部治療產品，傷口癒合和症狀緩解是主要的終點。

根據公開信息，幾種治療EB的局部研究藥物目前正處於不同的臨牀開發階段，包括：

其他治療EB的方法已經顯示出希望，並正在進行研究。

監管觀點

根據國家大皰性表皮鬆解症登記處的數據，在美國，大皰性表皮鬆解症的總髮病率約為每百萬活產20例，患病率為每百萬例11例。EB被指定為“孤兒疾病”，我們計劃在美國尋求監管機構將INM-755指定為孤兒，如果臨牀試驗取得進展，將在不同的司法管轄區尋求類似的指定。FDA將孤兒產品定義為“那些旨在安全有效地治療、診斷或預防在美國影響不到200,000人的罕見疾病/障礙的產品，或者影響超過200,000人但預計不能收回開發和銷售治療藥物的成本的產品”。EMA對孤兒疾病有自己的定義，根據歐洲的定義，EB也是一種孤兒疾病。

FDA孤兒產品開發辦公室(簡稱“OOPD”)的任務是推進對可用於診斷和/或治療罕見疾病或疾病的產品(藥物、生物製品、設備或醫療食品)的評估和開發。該機構的這一分支評估科學和臨牀數據，以識別和指定有望治療罕見疾病的產品，並 進一步推進此類有前景的醫療產品的科學開發。OOPD還與醫療和研究社區、專業組織、學術界、政府機構、行業和罕見疾病患者團體合作處理罕見疾病問題。OOPD為贊助商開發治療罕見疾病的產品提供激勵。孤兒藥物指定計劃由OOPD管理，為使用上面FDA定義定義的藥物和生物製品提供孤兒狀態。孤兒產品補助計劃由OOPD管理，為臨牀研究提供資金，以測試藥物、生物製品、醫療器械和醫療食品在罕見疾病或條件下的安全性和有效性。

值得注意的是，向FDA和EMA申請產品的孤兒狀態有一個共同的途徑，建議FDA的申請者 使用共同的申請平臺。關於申請中使用的數據，預計申請者將證明該藥物在治療上述疾病方面是有效的。“Promise” 被解釋為包括來自臨牀試驗的數據、來自案例研究/報告的數據、來自適當動物模型的數據，或者在沒有適當動物的罕見情況下，包括來自體外培養除了支持信息之外的實驗。

監管 孤兒產品開發激勵措施

已完成和預期的臨牀發展計劃摘要

1期臨牀試驗(研究755-101-HV和755-102-HV)

監管申請已於2019年11月4日提交，並於2019年12月6日在荷蘭獲得批准，以支持我們針對攜帶INM-755(755-101-HV)的健康志願者進行的第一階段臨牀試驗。最初的第一階段臨牀試驗評估了INM-755乳膏的安全性、耐受性和藥代動力學，受試者為22名皮膚正常、完整的健康志願者；受試者每天塗一次乳膏，為期14天。在2020年3月27日之前，首次臨牀試驗中的所有受試者都完成了治療和評估。數據庫完成和數據分析因大流行限制而延遲。研究結果於2020年11月25日公佈。在2020年4月17日批准的一項監管申請中，對8名健康志願者進行了第二階段1臨牀試驗 的前16名受試者的盲法中期安全性審查，以測試每天一次在小傷口上塗抹無菌INM-755霜的本地安全性和耐受性，連續14天。與最初的第一階段試驗一樣，第二次臨牀試驗(755-102-HV)以兩種不同的藥物濃度進行，並以賦形劑為對照。註冊於2020年7月初開始，臨牀試驗於2020年9月底完成治療和評估。研究結果於2021年1月8日公佈。

第二階段臨牀試驗(研究755-201-EB)

監管部門 提交了支持這項全球試驗的申請，供8個國家/地區的國家主管部門和道德委員會對13個臨牀站點進行審查。截至2022年3月，所有國家/地區(奧地利、法國、德國、希臘、以色列、意大利、塞爾維亞和西班牙)都獲得了批准。招募和患者治療於2021年12月開始，2023年4月完成。

2期研究的目標是採用患者內設計，隨機將符合指數的區域隨機分為INM-755霜或賦形劑(不含藥物)霜，以獲得INM-755霜在治療EB患者症狀和傷口癒合方面的安全性和初步療效。多達20名患者的目標是接受為期28天的治療，這是非臨牀毒理學研究支持的最長期限。

試驗沒有設置單一的主要終點，以允許每個患者出現症狀的可能差異。這些包括 開放傷口的存在、與換藥相關的傷口疼痛、背景傷口疼痛、傷口瘙癢和非傷口區域的瘙癢。 為此，InMed的目標是從試驗中收集數據，以評估INM-755治療慢性非創傷性瘙癢的能力 以及癒合傷口和治療相關疼痛和瘙癢的能力。

第二階段試驗共招募了19名患者。由於顯著的方案偏差，來自一名患者的數據被排除在療效分析之外。在其餘18名數據被認為可用於臨牀回顧的患者中，17名患者接受了慢性非創傷性瘙癢的治療，1名患者接受了創傷相關性瘙癢的治療。由於出現此類症狀的參與者太少，因此無法分析剩餘的終點(疼痛、傷口癒合)。

在評估的18名參與者中，有12名患者(66.7%)的慢性瘙癢得到了臨牀上有意義的改善，其中：

在總結中，第二階段臨牀試驗的結果顯示，在探索性臨牀評估中，INM-755大麻酚乳膏 與單獨使用對照乳膏相比止癢活性增強。在這項小型試驗中，非創傷性瘙癢的結果沒有統計學意義 ，部分原因是基礎對照乳膏具有重要的臨牀止癢效果。然而，我們對INM-755非創傷性瘙癢治療的臨牀數據感到鼓舞和滿意。試驗中大多數被評估的患者顯示，應用INM-755對非創傷性瘙癢有臨牀意義的改善，無論其結果與對照霜相似還是優於對照霜，都可以被認為是令人印象深刻的。

在孤兒疾病中進行國際多地點臨牀試驗面臨許多挑戰，其中最大的挑戰是招募患者。對於INM-755，患者登記的困難是由於EB的低流行率(據估計，全世界只有50000人患有這種特殊的遺傳條件變異)，而且在登記期間與COVID相關的幹擾進一步複雜化。

針對非創傷性瘙癢的特定方案統計分析在統計學上並不支持INM-755，部分原因是基礎對照霜具有重要的臨牀止癢效果。然而，試驗中大多數被評估的患者通過應用INM-755在非創傷性瘙癢方面顯示出臨牀上有意義的改善 ，無論其結果與對照乳膏相似還是優於對照乳膏， 都可以被認為是令人印象深刻的。儘管統計學意義允許研究人員在一定程度上相信他們的研究結果是可靠的，但在統計學上不顯著但在臨牀上重要的是，這種組合通常發生在樣本量不夠大的研究中，無法檢測到組之間的差異，例如INM-755試驗中的情況。 在這種情況下，可能無法檢測到組之間在統計學上的顯著差異。

第二階段臨牀試驗也證明瞭CBN是安全和耐受性良好的。正如預期的那樣，根據該公司進行的第一階段安全研究(755-101-HV) ，在極低濃度(血漿中的皮克/毫升)下測量了CBN的全身暴露。沒有發生與藥物有關的嚴重不良事件，也沒有停止治療。一名研究參與者的中度頭痛是唯一被認為與研究藥物有關的全身性不良反應。在治療區域報告的局部不良反應很少； 它們是一過性的，在不停止治療的情況下消失。2期試驗表明，INM-755 CBN霜在敏感的EB皮膚上耐受性很好。

基於這項EB研究中治療非創傷性瘙癢的安全性和有效性數據，以及之前第一階段試驗的安全性數據，我們 現在正在為INM-755 CBN霜的任何繼續開發尋找研發和商業合作機會。INM-755 CBN霜的持續開發 可能會超越EB，進入涉及慢性瘙癢的更廣泛的適應症，其目標人羣和商業機會可能比EB適應症所提供的要大得多。

平均而言，一種研究藥物從最初發現到上市至少需要十年時間，僅臨牀試驗平均需要六到七年時間。不可能以任何程度的確定性來估計完成臨牀試驗和潛在地獲得INM-755的上市批准需要多長時間。在INM-755可能被指定為快速通道藥物、突破性療法或有資格獲得優先/加速審查的範圍內，我們獲得任何潛在上市批准的時間可能比其他情況下更短。

EB計劃的關鍵里程碑：

INM-755的其他適應症

一旦一家公司進行了重大投資，將一種新的化學物質引入人體臨牀試驗，傳統的方法是調查該產品在不同適應症或特定疾病中的治療用途。我們打算與共同開發合作伙伴實施這一戰略，以利用我們對CBN的知識和對INM-755作為局部護膚霜開發的投資。假設我們將對其他皮膚病適應症使用相同的 配方，應該沒有必要進行進一步的第一階段安全性研究，以允許我們直接進行第二階段人體安全性和初步療效研究，因為毒理學和初步的人體安全性研究已經完成； 然而，非臨牀和人類安全數據是否足以支持新的皮膚病適應症將由適當的 衞生當局確定。

INM-088治療青光眼

引言

青光眼是一種以高眼壓為典型特徵的慢性視神經病變。據瞭解，青光眼的原因是眼內液體 通過稱為小樑網(TM)的引流膜排出不充分或受阻，增加了眼前部或“前房”內的液體壓力，隨後導致眼後 部分或“後房”的壓力。眼壓升高會對視網膜中位於眼球后部的神經細胞造成損害，這種神經細胞被稱為神經元，導致該區域的網狀組織變薄，導致神經元受損，尤其是為大腦提供視覺動力的視神經。這種損害會導致失明。青光眼目前是全球第二大致盲原因，據估計，全世界約有7600萬人患有青光眼。

目前的青光眼治療方法通常通過減少眼周細胞或“睫狀上皮細胞”產生的房水，或通過增加通過TM的液體排出來降低眼壓。然而，我們認為，現有藥物在增加可安全輸送的藥量以增加其效果、改善藥物進入眼內以及減少當前使用的療法中的常見效果方面仍有相當大的改進空間 ，其中大部分是以滴眼液的形式配製的 ，隨着時間的推移，隨着身體對這些藥物的耐受性，其療效會減弱。研究表明，當藥物 以滴眼液的形式提供時，只有不到5%的劑量會滲透到眼睛中，這表明95%的給藥藥物從未達到其預期的目標，因為它在眨眼時就被抹去了。因此，作為提高臨牀療效的一種手段，藥物傳遞有很大的改進空間。

CBN是我們的第二個候選藥物INM-088的關鍵原料藥，該藥物正在進行臨牀前研究，作為青光眼的潛在治療方法。我們進行了研究， 測試CBN為眼後神經元提供保護的能力，稱為“神經保護”， 並降低眼睛的眼壓。我們比較了幾種大麻素，包括CBD和THC，以確定哪種大麻素是治療青光眼的最佳候選藥物。在我們研究的所有大麻素中，CBN顯示出最理想的神經保護作用。此外，CBN還具有降低眼壓的作用。

青光眼背後的科學

青光眼是一組導致神經元變性、視神經損傷和視力喪失的眼部疾病。最常見的類型是開角型青光眼，或“OAG”，不太常見的類型包括閉角型青光眼或“CAG”，以及正常眼壓性青光眼(即眼壓沒有增加)青光眼。隨着時間的推移，OAG發展緩慢，患者通常不會經歷疼痛。如果不治療，側面視力可能會開始下降，然後是中央視力，導致失明。CAG可以是漸進性的，也可以是突發性的。突如其來的症狀可能包括嚴重的眼痛、視力模糊、瞳孔中等放大、眼睛發紅和噁心。青光眼導致的視力喪失是永久性的。

青光眼的危險因素包括眼壓升高、角膜變薄、有家族病史、非裔美國人年齡超過40歲、其他種族(尤其是墨西哥裔美國人)年齡超過60歲。高眼壓(大於21毫米汞柱或2.8千帕的眼壓)通常與青光眼的風險更大有關。然而，有些人可能會多年來一直有高眼壓，而永遠不會出現損害。相反，在正常壓力下，可能會發生神經變性和視神經損傷，稱為正常眼壓性青光眼。OAG的機制被認為是房水緩慢通過小樑網，而在CAG中，虹膜阻斷了TM。診斷通常是通過放大的眼睛檢查來做出的。

如果及早治療，有可能通過藥物、激光治療或手術延緩或阻止疾病的發展。目前，這些治療的目標是 降低眼壓。有許多不同類別的青光眼藥物可供選擇。激光治療可能對OAG和CAG都有效。幾種類型的青光眼手術可以用於對其他措施沒有足夠反應的人。慢性萎縮性胃炎的治療是醫療急救。

流行病學

全球40-80歲人羣的青光眼患病率為3.54%，其中75%為OAG。截至2010年，全球有4470萬人患有OAG，其中280萬人在美國。到2020年，全球患病率預計將增至8000萬，美國將增至340萬 。它在老年人中更常見。慢性萎縮性胃炎在女性中更為常見。無論是在國際上還是在美國，青光眼都是第二大致盲原因。

青光眼的治療現狀

目前青光眼的治療方法包括藥物治療、激光治療和手術。青光眼治療的目標是避免青光眼損傷和神經損傷，保護患者的視野和總體生活質量，並將副作用降至最低。這需要適當的診斷技術和後續檢查，併為個別患者明智地選擇治療方法。雖然眼壓只是青光眼的主要危險因素之一，但通過各種藥物和/或手術技術降低眼壓是目前青光眼治療的主要手段。

基於青光眼嚴重程度的治療考慮

青光眼的治療考慮跨越了從藥物幹預到手術的治療範圍。

藥物幹預 最有可能對INM-088產生直接競爭。

治療青光眼的藥物(降眼壓藥物)

目前針對降低眼壓的處方眼藥水 包括：

儘管療效不佳，但安全性和耐受性、每天兩到三次劑量的要求，以及它們不針對青光眼的病變組織的事實，β受體阻滯劑、碳酸氫酶抑制劑和α受體激動劑產品在治療青光眼的總處方數量中佔很大比例，根據歷史處方模式，β受體阻滯劑噻嗎洛爾是應用最廣泛的非PGA藥物 。這是因為PGA產品對多達一半的青光眼患者的單一治療效果不夠好。通常情況下，患者需要全天服用不同藥物和多種眼藥水的組合。

固定劑量組合青光眼 產品目前也在美國銷售，包括Cosopt^®，β阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑的組合，以及康比根^®，β受體阻滯劑和阿爾法激動劑的組合。目前在美國還沒有固定劑量的前列腺素A與其他青光眼藥物的組合。

考慮到副作用情況， 許多患者沒有正確服藥。手術和激光治療的目的是從物理上改善眼內液體的排出和降低眼壓。OAG患者可以通過激光治療、濾過手術(小樑切除術)或電灼術打開TM中的通道。在其他情況下，可以在眼睛內植入小引流管。可能的併發症 包括疼痛、發紅、感染、炎症、出血、異常高或低的眼壓以及視力喪失。某些類型的眼科手術可能會加速白內障的發展。如果眼壓持續增加，可能需要額外的手術。

青光眼中出現的INM-088競爭

由於巨大的醫療需求和潛在的巨大商業機會，青光眼的競爭格局是激烈的。因此，目前FDA批准的治療青光眼的藥物有10多種，按藥物類別彙總在下表中。除了目前批准的藥物外，還有許多其他療法正在臨牀試驗中進行評估，還有許多其他療法處於臨牀前階段。最後，應該指出的是，目前正在進行幾種激光手術和其他形式的外科手術來治療青光眼，這也是對治療替代方案的競爭來源。

2017年12月，FDA批准了RHopressa^®作為被稱為Rho Kinase抑制劑的新型青光眼治療藥物中的第一個。羅普雷薩^®適用於降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼壓升高。

INM-088被設想為一種每天一次或兩次的眼藥水藥物，如果獲準商業化，將與藥物類別的治療方式競爭。

除了INM-088，我們 知道只有一種基於大麻類藥物的藥物正在被評估用於青光眼的治療。具體地説，斯凱生物科學公司(“斯凱”，前身為Emerald Biosciences)正在開發NB1111(THC-Val-HS)，後來更名為SBI-100，用於治療青光眼。SBI-100是一種THC前藥，已在臨牀前模型中證明瞭降低眼壓的效果。 2023年7月13日，Skye宣佈對他們的SBI-100眼用乳劑第一階段研究的最終隊列進行積極的安全性評價。

青光眼的研究性治療

儘管有可用於降低眼壓的治療方法 ，但仍有一些人由於副作用而不能耐受這些治療 ，或者他們的眼壓沒有得到充分的降低。在這種情況下，青光眼患者和醫生都會尋找替代療法。

雖然一些實驗性青光眼藥物探索了控制眼壓的新方法，但其他治療方法則針對保護視神經(神經保護) 以防止眼睛損傷、潛在的視力喪失甚至失明。許多正在進行的臨牀研究正在努力尋找可能對青光眼患者的視神經和某些視網膜細胞有益的神經保護劑。

一些研究治療 正在接受FDA的臨牀試驗，以證明安全性和有效性。其他潛在的青光眼治療藥物嚴格地處於實驗階段，可能還需要數年時間才能在市場上獲得。

CBN作為治療青光眼候選藥物的關鍵臨牀前結果

INM-088是一種正在開發的治療青光眼的CBN滴眼劑。INM-088的臨牀前開發計劃包括多項研究，比較了CBN、THC和CBD等多種大麻素，以確定哪種大麻素具有最大的治療青光眼的潛力。到目前為止，這項臨牀前研究包括兩個部分體外培養和體內研究並導致選擇CBN作為進一步開發的主要候選藥物。

的範圍體外培養 迄今為止的研究包括以下內容：

值得注意的是，隨着時間的推移，RGCs暴露於濃度增加的幾種大麻素，包括THC和CBD，會導致劑量依賴性的細胞毒性或細胞死亡。重要的是，暴露於CBN的RGCs在這些實驗中使用的大麻類化合物中毒性最低。

精選大麻素的細胞毒性和神經保護作用

用選定的大麻素(0.5、1.5和5µM)在常壓下處理661W細胞72小時。在常壓(NP-VC)下歸一化到車輛的數據被認為是0%細胞死亡。注意，CBN(0.5-5微米)在常壓下處理不會導致細胞毒性。其他大麻類化合物，包括CBD、CBDA、CBC、CBG、CBGA和CBND顯示出顯著的毒性。低濃度∆9-THC(0.5uM)可促進細胞增殖，而高濃度(1.5uM和5uM)則可增加細胞死亡。實驗一式三份，兩次獨立進行。數據以平均值±掃描電子顯微鏡表示。*p

此外，在以細胞為基礎的青光眼模型中，視網膜節細胞暴露在加壓下(不暴露於大麻類藥物)72小時會導致高水平的細胞毒性，而在同一時間段內，這些細胞同時暴露在加壓(20-40 mm Hg)和CBN中，導致細胞以劑量依賴的方式存活。CBN在加壓條件下也觀察到了神經保護作用，該加壓艙旨在模擬青光眼眼壓升高的臨牀情況。在相同的測試條件下，CBN在該臨牀前模型中的表現優於CBD和THC。

CBN與THC對加壓誘導的細胞死亡抑制作用的比較

與∆9-THC相比，CBN在大約20至25毫米汞柱的靜水壓力下培養72小時，對分化的661W細胞具有顯著的神經保護作用。細胞分別用0.5、1.5、5、10和15微米的CBN和0.5、1.5和5微米的∆9-THC處理。數據顯示為細胞死亡(%)與常壓載具對照組(視為0%細胞死亡)。 數據顯示為平均值±掃描電子顯微鏡。

CBN介導的加壓誘導細胞死亡的抑制作用

CBN可增加細胞在高壓下的存活率。661W細胞在大氣壓(40毫米汞)下以劑量依賴的方式給予CBN處理72小時。A)與常壓載體對照組(NP-VC)相比，在加壓容器(EP-VC)中未處理的細胞有顯著的細胞毒性。歸一化到常壓(NP-VC)的數據被認為是0%的細胞死亡。B)加壓CBN處理保護661W細胞，使其在0.5、1.5和5微米時免於細胞死亡。數據歸一化為加壓載體對照(EP-VC)，被認為是0%的細胞死亡。在1.5和5微米時，保護效果與壓艙車對照(EP-VC)有顯著差異(p

使用相同的體外培養在上面描述的模型中，我們還觀察了一種特殊的、自然的自毀過程，稱為程序性細胞死亡，即細胞凋亡。我們證實了CBN在高靜水壓作用下對分化的視網膜節細胞具有抗凋亡作用。將這些細胞 暴露在加壓室裝置中的高壓下，而不暴露於大麻類化合物，6小時可導致30-60%(n=3)的細胞凋亡。將這些細胞與CBN同時暴露在相同的條件下，可以防止細胞凋亡，並導致更高水平的細胞存活。

CBN介導的加壓誘導的細胞凋亡的減弱

CBN介導減輕加壓誘導的細胞凋亡。661W細胞在大氣壓(~20-25 mm Hg)加壓條件下，在一定濃度的CBN作用6h後，與NP-VC相比，在加壓條件下(EP-VC)可觀察到明顯的細胞凋亡。高濃度(0.015、1.5和5μM)的CBN可顯著抑制壓力誘導的661W細胞的凋亡，而低濃度(0.015~0.15μM)的CBN對壓力誘導的661W細胞的凋亡無明顯抑制作用。實驗一式三份，兩次獨立進行。數據以平均值±掃描電子顯微鏡的形式顯示。#第#頁

青光眼發生和發展的一個關鍵風險因素是眼壓升高，這是由於房水流出通過TM的阻力增加所致。流出阻力的增加與轉化生長因子-2水平的異常升高密切相關，轉化生長因子-2是一種細胞因子，用於改變青光眼患者與健康人相比TM的細胞外基質代謝。因此，在升高的轉化生長因子-β2條件下觀察到的CBN對TM的影響的評估模擬了青光眼的臨牀表現，並與疾病的臨牀背景相關。使用來自不同捐贈者的人原代TM細胞並進行增殖體外培養在不同的細胞傳代中，我們能夠證明一些細胞外基質蛋白或“ECM”標記被轉化生長因子2誘導的條件上調。此外，CBN在基礎條件下或在轉化生長因子-2誘導條件下處理TM細胞72小時後，這些ECM蛋白標記物的表達減少。

CBN減輕轉化生長因子-β-2誘導的TM標誌物纖維連接蛋白(FN)的變化

和膠原1a(COL1A)在HTM細胞中的表達

CBN可減弱轉化生長因子β2誘導的TM標誌物纖維粘連蛋白(FN)和1A型膠原(COL1a)的變化。用含或不含轉化生長因子-β-2(5 ng/m L)的CBN(0.15、0.5、1.5和5 m in M)處理細胞72 h。處理後，收集細胞裂解產物，布拉德福德法檢測總蛋白，並按廠家説明書進行酶聯免疫吸附試驗。(A)轉化生長因子-β-2誘導FN表達顯著上調。(B)轉化生長因子-β-2不能誘導細胞COL1a水平上調，而cBN(0.5-5μM)以劑量依賴的方式抑制轉化生長因子-β-2存在或不存在時COL1a水平。數據 以平均值±掃描電子顯微鏡表示。將治療組的變化與賦形劑對照組(VC)或轉化生長因子-β2誘導的 組(#)進行比較，並採用單因素方差分析(P

CBN在抑制轉化生長因子-β-2誘導的α-SMA和pERK1/2表達變化中的作用

圖6：cBN在抑制轉化生長因子-β2誘導的α-SMA和pERK1/2表達變化中的作用

有代表性的免疫印跡顯示α-β-SMA和磷酸化的ERK1/2在有或沒有轉化生長因子-β2存在的情況下表達的變化。與載體對照組相比，轉化生長因子-ERK2刺激α-SMA的表達並增加ERK1/2的磷酸化水平。注意，與賦形劑對照組和/或α-β-2處理相比，cBN對轉化生長因子-SMA的表達和ERK1/2的磷酸化有抑制作用。以GAPDH為載藥對照。下圖中的直方圖表示蛋白質印跡(n=3-4)的密度計量分析。將治療組的變化與賦形劑對照組(VC)(*)或轉化生長因子-β-2組(#)進行比較，並用非配對t檢驗進行統計學分析。

我們的第一次體內研究 旨在確定CBN在臨牀前模型中的藥代動力學特徵，特別是在直接雙側靜脈注射後測量CBN在眼內和血漿中的水平。這意味着單獨的注射直接進入玻璃體體液(眼睛中央腔的液體)。在IVT分娩後，使用合格的LC-MS/MS方法在幾個時間點測量血漿(每個時間點3個)和全眼(每個時間點6個)的CBN水平。血漿樣本中的CBN水平低於該分析的檢出限(0.05 ng/mL)。此外，大鼠全眼中的CBN水平被證明是緩慢從眼睛中清除的，預計的半衰期(T1⁄2)約為33小時。

單次靜脈注射10微米初始劑量後CBN在全眼中的殘留百分比

單次靜脈注射10μM初始劑量後，CBN在整個眼睛中的殘留百分比。每個點代表左眼和右眼測量的平均值。 CBN在全眼靜脈注射中的濃度隨時間的消除曲線表明這種大麻素的清除速度很慢，在72小時的終止時間點(n=6隻眼/時間點；數值以平均值±掃描電子顯微鏡表示)，大約11%的CBN仍留在總的CBN中。

從整個眼部跟蹤中隨時間消除CBN

單次靜脈注射，初始劑量為10μM

CBN從IVT注射中在全眼內的濃度隨時間的消除曲線表明這種大麻素的清除速度很慢，在72小時的終止時間點，大約11%的CBN保留在總的CBN中。大鼠接受一次雙側靜脈注射(5μL)CBN(50μM)，以達到眼內10μM的最終濃度。測量值以ng/g眼組織或μM表示，以平均值±掃描電子顯微鏡表示。N =每個時間點6隻眼。*596 ng/g代表根據整個眼組織的實際重量計算的用於眼內給藥的外推初始劑量。

CBN在全眼內的藥代動力學參數

單次靜脈注射，初始劑量為10μM

採用LC-MS/MS法測定全眼組織勻漿中CBN的含量。藥代動力學參數用藥代動力學解算器2.0軟件進行分析。在血管外輸入後，採用線性梯形法則進行非隔室分析，以較慢的速度從眼組織中清除CBN，CLivt=~0.04m L/h，良好的AUC0-INF眼暴露，250Mol/μ/m L* h，較長的眼T1/2=~33h。

我們進行了一項臨牀前療效研究，以評估CBN在大鼠鞏膜上靜脈激光光凝青光眼模型中的神經保護和降低眼壓作用。分別於第0天和第7天對動物的右眼(OD)進行單側鞏膜上靜脈激光光凝術，對側眼作為對照，不進行激光治療。根據在第4天測量的基線PERG波幅，將大鼠隨機分為4個處理組：第一組：車輛控制(0.5%DMSO-PBS)； n=11。第二組：CBN低劑量，眼內最終濃度為5微米；n=13。第三組：CBN大劑量，眼內最終濃度為50µM；n=11。第四組：酒石酸溴莫尼定(阿法根)^®，0.5%滴眼液，Allergan PLC的註冊商標)α2-腎上腺素能受體激動劑臨牀參考藥物；n=14。第1、2、3組動物分別於第0、7、15天以5微克L體積靜脈滴注賦形劑或CBN。第4組動物於激光光凝前4天及整個研究期間以每隻眼5微克L體積滴入溴莫尼定，每日2次。 研究於第21天結束。高眼壓是通過激光光凝鞏膜上靜脈誘導的單眼高眼壓(約為19 mm Hg)。分別於第0天、激光後即刻、激光後第7天、第15天分別於鞏膜外激光光凝後靜脈注射CBN 3次。在整個研究過程中，在特定的時間點監測眼壓和PERG。CBN高劑量治療組在第7天和第17天的眼壓顯著下降(約13毫米汞)，而CBN低劑量治療組在第21天觀察到PERG 幅度顯著改善(賦形劑對照組較基線下降39.8%，主動對照組(酒石酸溴莫尼定)組較基線 下降23.1%，CBN低劑量組較基線下降16.6%，CBN高劑量組較基線下降41.2%)。這些測量的結果對評估潛在的青光眼治療方案很有用。綜上所述，這項研究的數據顯示，靜脈注射CBN後，大鼠鞏膜上靜脈激光光凝青光眼模型的眼壓下降，PERG功能改善。

CBN對青光眼大鼠鞏膜上靜脈激光光凝模型眼壓的影響

CBN對青光眼大鼠鞏膜上靜脈激光光凝模型眼壓的影響分析不同治療組與賦形劑對照組激光眼的降眼壓效果。在小劑量(5μM)下，CBN治療不能降低眼壓。在大劑量(50μM)時，CBN在第7天和第17天顯著降低眼壓。第21天，所有組的眼壓值都恢復到基線水平。數據 分析顯示的時間點具有統計上的顯著差異。溴莫尼定(阿法根)^®)作為參照對照。數據用非配對t檢驗進行統計分析，並以均值±標準差表示。*第

CBN介導的大鼠鞏膜外靜脈激光視網膜電流圖的改變

青光眼光凝模型的建立

A.

B.

在鞏膜外靜脈激光光凝引起的眼壓升高後，各治療組的PERG波幅(µV) 均有所下降。(A)在激光前、激光後第7、14和21天，記錄各治療組動物經基線校正的波幅(μV)(平均值±掃描電子顯微鏡)。(B)第21天PERG較100%正常基準值下降百分率。與基線相比，賦形劑組在第21天，CBN高劑量(50微米)組在第14天和第21天觀察到明顯的RGC功能損害。低劑量cBN(5μM)和溴莫尼定(阿法根)的ERG波幅^®)組在第14天和第21天與基線無顯著差異，表明CBN對視網膜節細胞具有神經保護作用。數據以基線校正值的平均值表示，並用雙因素方差分析和Tukey多重比較檢驗進行統計分析(*p

INM-088眼用製劑的研製

目前有多種局部有效的抗青光眼藥物，還有其他處於開發階段的藥物，它們代表着眼科治療的重大進步 。眼科醫生通常單獨開藥，然後定期切換到不同類別的藥物，以防止習慣性現象(藥物的效果隨着時間的推移而減少)和負面副作用。有一個機會，新的治療方法，具有低的系統毒性和那些可能不會表現出習慣性。

直到最近，關於新型局部眼用大麻製劑的研究一直基本上不存在。為任何眼部疾病設計理想的給藥系統取決於藥物物質的分子性質，並將其加入配方中，同時考慮尺寸、電荷以及對各種眼組織和色素的親和力等參數。

對於作為INM-088候選技術進行審查的所有交付技術，主要設計標準包括：

作為治療眼部疾病的CBN的潛在載體，我們正在開發的一種輸送技術是我們的專利、刺激響應性、納米顆粒 水凝膠載體，用於將大麻類化合物時空和劑量控制地釋放到眼睛的房水中。這種水凝膠被設想為液體包裝，並打算作為眼藥水使用。我們研究了我們的水凝膠配方與CBN的兼容性和有效性，並與EyeCRO的MiDROPs等其他第三方眼部給藥技術進行了比較^® 微乳液。我們進行了一次體內比較了水凝膠和MiDrops的研究^®使用CBN和 配方後，在視網膜和視網膜色素上皮組織中檢測到類似水平的CBN。2020年12月初，我們根據從這些評估中收集的大量數據選擇了最終的給藥技術，這些數據包括溶解度、藥物釋放局部化和持續效果。這一選擇導致與EyeCRO LLC簽訂了其專有MiDROP的許可協議^®技術通過這項協議，InMed獲得了使用MiDROPs的全球獨家商業權^®適用於所有大麻素、大麻素類似物及其變體。通過與EyeCRO合作，我們的INM-088計劃的一個關鍵好處是，他們使用MiDROP進行產品開發和測試^® 已經非常先進，之前已經在IND前的一次會議上由美國FDA審查。

INM-088製劑在眼組織中的分佈

新西蘭大白兔雙眼局部給藥5天后INM-088眼部藥代動力學研究INM-088按0.1%CBN-MiDrops™配製，經新西蘭大白兔雙眼局部滴眼給藥，劑量為50µL/劑，連用5天。在第5天最後一次給藥後1小時測量CBN水平，給藥INM-088製劑導致本研究分析的每個眼組織中可測量的CBN濃度 。這項研究是由EyeCRO LLC獨立進行的。

關鍵里程碑：

眼科疾病的其他適應症

與INM-755採用的策略類似，我們打算充分研究在INM-088中使用CBN治療多種眼部疾病的潛力，尤其是CBN在最終導致失明的幾種疾病中提供神經保護的潛力。我們目前正在研究臨牀前模型以更密切地研究這種影響，並將在這些新適應症中利用毒理學和第一階段安全性研究， 如果適用的話。此外，我們正在積極與我們的合作者合作，測試由BayMedica生產的選定的潛在大麻類似物，以證明在其他眼部指徵中具有神經保護作用，如老年性黃斑變性(AMD)。

治療神經退行性疾病的INM-900系列

引言

我們的研究展示了大麻素在眼睛中的神經保護能力，這讓我們研究了大麻素如何在保護人體其他神經元方面發揮作用， 潛在地影響了不同的疾病。為此，我們開始研究與大腦相關的神經元，以及罕見的大麻素和大麻類似物如何影響阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷頓氏症等神經退行性疾病。

阿爾茨海默病(“AD”) 是一種進行性神經退行性疾病，主要困擾老年人，導致嚴重的認知障礙。隨着預期壽命的增加，預計阿爾茨海默病患病率將激增，估計到2050年，可能有多達1380萬美國人 受到影響(痴呆症的診斷和管理)。這種疾病的定義是大腦內澱粉樣蛋白(Aβ，Aβ)斑塊和神經原纖維纏結的積聚，使其成為多年來神經學研究的中心焦點。

幾本已出版的書在試管中和體內已經進行了一些研究，以瞭解不同的大麻素對神經元性疾病的影響。

到目前為止，InMed已經推進了發現工作，可能使用專利的大麻類似物來改善神經元功能，併為治療阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病提供神經保護。對這些適應症的篩選已經產生了有趣的候選類似物，我們將繼續進行進一步的研究，以找到合適的化合物 來支持臨牀前開發計劃。

到目前為止，我們已經確定了兩個大麻素類似物(INM-900系列化合物)，顯示出與治療神經退行性疾病有關的良好效果 我們目前正在進行使用。體內在神經退行性疾病中選擇最合適的候選模型進行臨牀研究。候選人選擇和進一步的功效讀數預計將在2023年秋季進行。

神經退行性疾病的治療現狀

治療阿爾茨海默病的現有藥物

目前批准的治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩大類。第一類藥物旨在解決與記憶和認知功能相關的症狀。雖然這些藥物無法阻止阿爾茨海默氏症對腦細胞造成的損害，但它們可以通過影響負責在大腦神經細胞之間傳遞信息的特定化學物質，在有限的時間內幫助緩解或穩定症狀 。從本質上講，這些藥物的目的是保護神經遞質。然而，它們不會取代正在惡化的疾病，因此不會阻礙疾病的發展。在過去的三十年裏，只有四種藥物獲得了治療阿爾茨海默氏症的批准，儘管它們可以控制某些症狀，但它們並不能解決疾病的預防或進展。這些藥物被稱為膽鹼酯酶抑制劑和穀氨酸調節劑，主要針對認知症狀。

近年來，人們越來越重視開發針對阿爾茨海默氏症潛在生物學的疾病修改治療方法。這些研究和開發努力的一個主要重點 集中在解決澱粉樣斑塊的積累以及這些斑塊和tau蛋白的去除上。這種方法與長期存在的澱粉樣蛋白假説一致，該假説認為阿爾茨海默氏症是由大腦中澱粉樣β蛋白(Aβ)的積聚引發的。這種積聚導致中樞神經系統內的神經元毒性，擾亂神經元和突觸功能，最終導致神經元變性和細胞死亡。

儘管面臨許多挑戰和有限的成功歷史，阿爾茨海默病的治療方法已經看到了最近的發展。在過去的兩年裏，FDA已經加速批准了Biogen開發的藥物，即aducanumab(2021年6月批准)和lecanemab(2023年1月批准 )，這兩種藥物都是生物製品。這些藥物標誌着針對阿爾茨海默病的前兩種疾病修正治療幹預措施。

Aducanumab的設計目的是針對在大腦中積累和形成斑塊的特定形式的β-澱粉樣蛋白，目的是消除它們。另一方面，lecanemab通過抑制大腦內澱粉樣斑塊的形成而發揮作用。儘管這些藥物在清除斑塊或減少其產生方面顯示出了希望，但它們在增強認知功能方面的有效性有限。

大麻素在阿爾茨海默病中的作用：

大量研究表明，在各種神經退行性疾病中，包括受體、內源性大麻素和合成/代謝酶在內的內源性大麻素系統(ECS)調節失調。這些研究揭示了內源性和合成型大麻素在減輕阿爾茨海默病的有害影響方面的潛力。這些大麻素被認為可以降低澱粉樣β蛋白(Aβ)的毒性，減少tau的過度磷酸化，抑制神經炎性反應，同時抑制活性氧(ROS)的產生。因此，它們可能會增強Aβ聚集後神經元的存活率。

大麻素通過兩種主要的膜受體發揮生物學作用，即大麻素受體1和2(CB1和CB2)，它們廣泛分佈於中樞神經系統(CNS)和周圍組織。在各種阿爾茨海默病模型中，CB1的激活已被證明有能力減輕神經毒性。相反，Cb2的激動化和表達的增加與巨噬細胞清除Aβ有關。

負責保護特定神經元羣體的確切分子機制仍然難以捉摸。然而，幾項觀察支持這一概念：a)大麻類化合物 具有對多個分子靶點產生廣泛影響的能力，包括關鍵的大腦結構和行為；b)大麻類化合物 不僅通過ECS受體發揮作用，而且還與其他非ECS受體如瞬時受體潛在香草素1(TRPV1)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)和核因子kappa B等轉錄因子相互作用；以及c)大麻素具有抗炎特性，調節神經遞質釋放和限制氧化應激，共同促進神經元活性的提高。

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經退行性疾病，主要由錯誤摺疊的Aβ蛋白引起的蛋白穩定毒性和破壞所致。大麻類化合物已成為一種有希望的藥物，能夠保持神經元的完整性和功能，為減緩疾病進展和提高受影響個人的生活質量提供了一種潛在的策略。此外，在阿爾茨海默病動物模型中，大麻類化合物具有減輕神經炎症、抵禦β-澱粉樣蛋白誘導的神經毒性和減輕神經退行性變的能力。此外，研究揭示了AD患者大腦中ECS的失調，這可能導致與疾病相關的認知和行為症狀。

大麻素具有高度的親脂性(溶於脂肪、油和脂類)，很容易通過血腦屏障，使其成為治療神經退行性疾病的潛在藥物靶點。通過血腦屏障的能力使得大麻類似物有望成為治療神經疾病的藥物使用的候選藥物。

在阿爾茨海默病的治療中使用大麻素有很大的希望；然而，還需要進一步的研究來充分了解開發安全有效的基於大麻素的療法的機制。除了我們的INM-900系列化合物外，據我們所知，沒有其他基於大麻類藥物的藥物正在被評估用於青光眼的治療

治療神經退行性疾病的關鍵臨牀前成果

圖1.人類神經細胞的神經保護

植物大麻素(PCBx)促進神經保護。澱粉樣多肽(Aβ，5µM)可誘導SHSY5Y細胞的細胞毒作用。β1-42對SH-SY5Y細胞的殺傷作用約為45%。(B)同時暴露於APCBx在5和10µM濃度下的β以劑量依賴方式保護細胞免受Aβ的毒性。用四甲基偶氮唑鹽比色法測定細胞存活率。

圖2.人類神經細胞的神經發生

大麻素(PCBx)促進神經再生。 Tuj1微管蛋白是微管的積木。因此，Tuj1的表達可以揭示軸突結構和樹突的細微細節。因此，Tuj1表達的變化可以直接與神經元的健康和溝通相關。(A)顯示對照細胞和pCBx(5和10微米)處理細胞中Tuj1表達的顯微照片。PCBx處理後可明顯形成延長的突起和樹枝狀突起。

主要成果：

在我們與神經退行性變和大麻素相關的研究中，我們證明瞭以下幾點：

INM-900系列神經退行性疾病計劃的下一步：

關鍵里程碑

我們的活性藥物成分(原料藥)的製造

INM-755和INM-088中使用的CBN和INM-900系列中使用的大麻素類似物目前要麼由BayMedica自行製造，要麼從合同製造商那裏獲得，如果數量較少，則從通常使用合成化學的研究材料供應商那裏獲得。在使用之前，合同製造商或供應商的變更可能需要對供應商的質量體系、合規性、製造流程、測試以及與當前提供的CBN的等價性進行額外驗證。這是一個臨時步驟，使我們能夠繼續開發其配方，執行臨牀前毒理學研究，並在第一階段和第二階段臨牀試驗中取得進展。

為了將我們的原料藥從當前的外部製造來源轉換為基於IntegraSyn的內部原料藥，可能需要進行由化學分析和動物生物利用度研究組成的橋樑研究。

我們預計INM-755外用乳膏和INM-088滴眼液的最終配方 (原料藥+輔料+包裝)將由合同製造商 和子組件製造商生產。合同製造商和子組件製造商將根據其在製造、質量標準和材料方面的具體能力進行選擇。FDA的規定要求產品必須在當前的cGMP下生產。

知識產權

專利是政府授予的最長為20年的壟斷。專利提供了一種可強制執行的法律權利，以防止他人利用作為授權國的產品、設備、系統、物質、過程或方法的發明。要使一項發明可申請專利，它必須是新穎的， 涉及創造性的步驟，並且在提交該發明的初始專利申請時有用。從最初的專利申請起計18個月後，將公佈該發明的詳細説明。為了確保專利保護，將向每個相關國家的專利局提交專利申請，根據該國家的專利法對該申請進行審議，如果該申請符合該國家的專利可獲得性標準，則將頒發專利。專利到期或失效後，任何人都可以 使用該發明。

授予專利並不保證其有效性，專利可由第三方在某些國家的專利局通過重新審查或通過法院通過撤銷程序提出質疑。授予有效專利並不意味着該發明可以在某一國家實施而不侵犯該國的第三方知識產權。

專利所有人擁有 在專利有效期內阻止他人制造、銷售、進口或以其他方式使用專利發明的專有權。 未經專利所有人許可，有人在專利覆蓋的國家內製造、僱用、使用、進口或銷售專利發明或以專利方法制造的產品，或提出要做這些事情，即構成專利侵權。

充分保護知識產權是確保我們能夠將我們的知識產權商業化並減少競爭對手模仿的可能性的一種手段。 我們打算在任何商業上可以實現的地方利用現有的專利來保護我們的知識產權。此外，我們還依靠商業祕密和工藝訣竅來保護我們的知識產權。雖然我們不能為在我們的產品和候選產品中使用的自然產生的單個大麻素申請專利，但有許多其他方法可以保護我們的發明。這些措施包括：

上面列出的專利方法將旨在最大限度地保護我們開發新型大麻類藥物的多方面方法。 我們通常在美國、加拿大、歐盟和其他選定的具有重要商業意義的外國司法管轄區提交專利申請。

INMED專利組合，2023年8月

PCT=專利合作條約。該條約的成員國包括美國、加拿大、歐洲等150多個國家。

截至2023年8月31日，我們擁有13個專利系列，涵蓋製造、候選產品和治療疾病的新方法，其中包括我們的INM-755計劃(WO/2017/190249和WO/2019/056123)的兩項專利，我們的INM-088計劃(WO/2020/215164)的一項專利，以及治療神經退行性疾病的一項專利(WO/2022/082313)。如果這些專利申請獲得批准，並且支付了所有維護費或年金，這些專利預計將在2037-2042年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的延遲，專利有資格調整或延長專利期限。上述到期日不包括調整或延期。

截至2023年8月31日，我們 擁有一個專利家族，涵蓋用於眼科項目的大麻素輸送技術(WO/2018年/205022)。如果這些專利申請獲得批准，並支付所有維護費或年金，這些專利預計將於2038年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的拖延，專利 可能有資格調整或延長專利期限。以上截止日期 不包括調整或延期。

截至2023年8月31日，我們擁有8個專利系列，涵蓋感興趣的大麻類化合物的製造工藝(WO2019/046941、WO2020/176998、WO2018/209143、WO2020/092823、 WO2020/102430、WO2021/133989、WO2021/150636和WO2022/159589)。如果這些專利申請獲得批准，並支付所有維護費或年金 ，這些專利預計將在2038-2042年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的拖延，專利可能有資格調整或延長專利期限。以上到期日期不包括調整 或延期。

《專利合作條約》是一項國際專利法條約，為提交專利申請以保護每個成員國的發明提供了統一的程序。PCT有151個成員國，通過在美國、日本、歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭、中國、巴西、俄羅斯、印度和許多其他國家成功地進行專利訴訟，實現了近全球的專利覆蓋。 如上所述，我們目前有幾項已提交的專利申請處於臨時階段或PCT審查階段。到目前為止，尚未批准 任何申請。我們保留所有這些專利的全部商業權利，但上表中所列的例外情況除外。

項目1A.風險因素

風險因素摘要

以下是可能影響公司的重大風險的摘要。本摘要可能不包含我們的所有重大風險，其全部內容 由下面列出的更詳細的風險因素限定。

風險因素

投資我們的普通股 涉及高度風險。在決定購買我們的普通股之前，您應仔細考慮以下每一種風險，以及本10-K年報中列出的所有其他信息，包括合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到損害。在這種情況下，我們普通股的交易價格 可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們業務和行業相關的風險

我們的IntegraSyn製造方法可能無法成功實現與其他製造方法相比在經濟上具有競爭力所需的產量和/或成本水平。

鑑於IntegraSyn計劃的早期開發階段以及研究和開發中固有的風險，現在預測通過這一過程生產的大麻類化合物的商業可行性還為時過早。該計劃的潛在負面結果包括但不限於：

我們的前景取決於我們的候選產品的成功，這些候選產品處於開發的早期階段，失敗的概率很高。

鑑於 開發的早期階段，我們不能保證我們的研發計劃將獲得監管部門的批准或商業上可行的 產品。要實現盈利運營，我們必須單獨或與其他公司合作，成功開發、獲得監管批准並營銷我們未來的產品。我們目前沒有通過FDA、HC或任何類似監管機構批准的產品。要獲得我們正在開發的候選產品的監管批准並取得商業成功，臨牀試驗必須證明 候選產品對人類使用是安全的，並且它們證明瞭有效性。我們目前沒有正在進行人體臨牀試驗的產品或技術。此外，我們沒有用於商業銷售或許可用於商業銷售的產品，我們預計在未來幾年內也不會有任何此類產品。

許多潛在的藥品從未達到臨牀測試階段， 即使是那些達到臨牀測試階段的產品，也只有很小的機會成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准。我們的候選產品 可能會因多種原因而不合格，包括但不限於人類使用不安全，或未能提供等於或優於測試時的治療標準的治療效果。早期臨牀前研究的積極結果可能不代表在臨牀前研究或臨牀研究的後期階段將獲得的結果。同樣，早期臨牀試驗的陽性結果可能並不意味着後期臨牀試驗的良好結果。我們不能保證任何未來的研究，如果進行，將產生有利的結果。

我們產品開發的早期階段尤其不確定我們的任何產品開發工作是否會被證明是成功的並滿足適用的監管要求，以及我們的候選產品是否會獲得必要的監管批准、能夠以合理的成本製造或成功營銷。如果我們成功地將當前和未來的候選產品 開發為獲得批准的產品，我們仍將遇到許多潛在的障礙，例如需要開發或獲得製造、營銷和分銷能力。如果我們不能成功地將我們的任何產品商業化，我們的財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

即使我們的候選產品 通過臨牀前研究和臨牀試驗，我們也可能在管理我們的增長和擴大業務方面遇到困難。

我們有限的資源 無法實現我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的目標。自2014年10月作為一家制藥公司成立以來，我們已經進行了大量的臨牀前試驗，目前正在進行早期臨牀試驗，這是一個耗時、昂貴和不確定的過程。此外，雖然我們擁有豐富的管理經驗，並預計會將許多與實施這些計劃相關的活動外包出去，但我們是一家員工不到15人的小公司，因此在進行臨牀前研究和臨牀試驗以及監控第三方供應商方面的內部 資源有限。隨着我們的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗提升 ，我們將需要擴展我們的開發、監管和製造業務， 通過擴展我們的內部能力或與其他組織簽訂合同為我們提供這些能力。在未來，我們 預計必須管理與協作者或合作伙伴、供應商和其他組織的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進運營、財務和管理控制、報告 系統和程序。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，試驗的完成可能會被推遲或取消。

隨着我們的候選產品 從臨牀前測試發展到臨牀測試，然後通過規模越來越大、越來越複雜的臨牀試驗，我們將 需要招募越來越多符合這些試驗資格標準的患者。影響我們招收患者能力的因素在很大程度上是不可控的，包括但不限於以下因素：

由於上述 因素，我們可能難以在為我們的產品進行的任何臨牀試驗中登記或保持患者登記， 這可能導致此類試驗的延遲或取消。推遲或取消任何臨牀試驗可能會縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場 ，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的財務狀況、運營結果和潛在客户。

如果我們候選產品的臨牀試驗 未能顯示出令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們 將在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化 時產生額外成本或經歷延遲。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須在動物身上進行臨牀前研究和在人體上進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。臨牀測試昂貴且難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。 製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折 由於缺乏療效或安全性不可接受，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。我們不知道我們可能進行的 臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管部門批准我們的任何候選產品在任何司法管轄區上市。候選產品在測試過程的任何階段都可能因安全性或有效性原因而不合格。我們面臨的一個主要風險是，我們正在開發的候選產品可能都不會成功獲得FDA或其他監管機構的市場批准，導致我們在臨牀前和臨牀測試的多個階段投入大量資本 後，無法從這些產品中獲得任何商業收入。

如果我們在臨牀測試中遇到延遲 ，我們將推遲將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們無法預測 任何臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組、或是否會如期完成，或者根本不會。如果我們遇到臨牀測試延遲，我們的產品開發成本將會增加。重大臨牀試驗延遲可能會縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許競爭對手先於我們將產品推向市場的任何期限， 這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的財務狀況、運營結果 和前景。我們產品臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與但不限於以下方面有關的延遲：

如果我們在測試或審批方面遇到延誤，或者如果我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，我們的產品開發成本將會增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改研究方案以反映這些變化。修正案 可能要求我們向監管機構或IRBs或道德委員會重新提交我們的研究方案進行重新審查，這可能會影響 該試驗的成本、時間或成功完成。延遲或增加產品開發成本可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

其他臨牀試驗或研究的負面結果以及涉及我們產品目標的不良安全事件可能會對我們未來的商業化努力產生不利影響。

有時，學術研究人員、競爭對手或其他人會對藥品的各個方面進行研究或臨牀試驗。這些研究或試驗的結果 一旦公佈，可能會對作為研究對象的藥品的市場產生重大影響 。發佈與我們的候選產品相關的研究或臨牀試驗的負面結果或不良安全事件，或我們候選產品競爭的治療領域，可能會對我們普通股的價格和我們為候選產品的未來開發提供資金的能力產生不利影響，我們的業務和財務業績可能會受到實質性的不利影響。

我們打算將有限的資源用於 針對某些適應症開發我們的候選產品，但可能無法利用其他候選產品或其他可能更有利可圖或成功機率更大的候選產品。

由於我們的財務和管理資源有限 ，我們正專注於與我們的候選產品相關的特定適應症的研究計劃，主要是針對EB的治療，它集中了在我們的候選產品被證明不安全或無效 或不足以進行臨牀開發或商業化的情況下產品失敗的風險。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的商機，或尋求稍後可能被證明具有更大商業潛力的其他指標。我們還可能認為，根據臨牀試驗結果調整我們的臨牀開發計劃的重點是明智的。

FDA、HC、EMA和其他類似外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們 最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在獲得相應監管機構的正式批准之前，我們不允許在任何司法管轄區銷售我們的候選產品。例如，在向FDA提交保密協議或向EMA提交MAA以批准我們的候選產品之前，我們需要完成臨牀前研究和臨牀試驗。成功完成我們的臨牀計劃並獲得商業化申請的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，其中包括：

在美國，除FDA外，我們的 活動還可能受到聯邦、州和地方當局的額外監管，其中包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門、 或“HHS”、(例如，監察長辦公室)、司法部或“司法部”、司法部內的個別聯邦檢察官辦公室以及州和地方政府。由於這些法律的廣泛性以及可獲得的法定和監管豁免的範圍較窄，我們的某些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、 損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人“準”行動，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

這些因素中的任何一個都可能增加開發成本，危及我們獲得監管部門批准併成功營銷我們的候選產品並創造產品收入的能力，其中許多因素都不在我們的控制範圍之內。

我們打算在多個國際司法管轄區對我們的 候選產品進行臨牀試驗，所有監管機構是否接受此類“國際”數據尚不確定。

我們打算在美國國內外對我們的候選產品進行臨牀 試驗。到目前為止，我們所有的臨牀開發都是在美國以外的地方進行的。最終，我們計劃在完成所有必需的臨牀試驗後，向FDA和其他監管機構提交我們的候選產品的NDA。例如，雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但FDA接受此類研究數據需要滿足某些條件。例如，臨牀試驗必須 按照FDA有關人體受試者保護和臨牀試驗進行的法規進行，這些法規被稱為“良好臨牀實踐”或“GCP”要求，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查來驗證來自臨牀試驗的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據被認為適用於美國患者羣體和美國醫療實踐，臨牀試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員進行的，並且數據被認為是有效的，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，此類臨牀試驗將受制於進行臨牀試驗的外國司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA或任何其他監管機構會接受在美國或其他國際司法管轄區以外進行的臨牀試驗數據。如果FDA或任何其他監管機構不接受任何此類數據，可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的 ，並推遲我們的開發計劃的某些方面。

此外，在美國境外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

我們的候選產品包含 可能被歸類為“受控物質”的化合物，這些化合物的使用可能會引起公眾爭議，並限制其開發 或商業化。

如果藥物有可能被濫用，NDA或其他監管提交的文件必須包括與藥物濫用有關的研究或信息的描述和分析 ，包括時間表的建議(例如，在美國，根據聯邦受控物質法案或“CSA”)。 還需要與過量有關的任何研究的描述，包括有關透析、解毒劑或其他治療的信息(如果知道)。雖然我們認為，考慮到藥物濃度低和局部給藥途徑，我們的候選產品的濫用可能性相對最小，但我們可能是錯誤的，或者他們可能被認為有濫用藥物的可能性。在這兩種情況下，都可能會對我們成功開發候選產品或將其商業化的能力產生負面影響。由於我們的候選產品 含有與自然界中存在的化學成分相同的純化物質，因此它們可能被歸類為“受控物質”，它們的監管批准可能會引起公眾的爭議。政治和社會壓力 以及負面宣傳可能會導致我們的候選產品審批延遲並增加費用。這些壓力還可能 限制或限制我們的候選產品的推出和營銷。儘管我們的原料藥(賦予藥物功效的成分)是人工合成的，因此，我們與大麻植物沒有任何互動，但大麻濫用造成的不良宣傳或大麻或其他大麻類產品的不良副作用可能會對我們的候選產品實現的商業成功或市場滲透造成不利影響。我們的業務性質吸引了公眾和媒體的高度關注， 如果出現任何由此產生的負面宣傳，我們的聲譽可能會受到損害。此外，如果我們的候選產品被 歸類為“受控物質”，它們可能會受到進出口和研究限制，這可能會推遲或阻止我們的產品在不同地理區域的開發。我們候選產品的成功商業化可能需要 管制受控物質的監管機構(如DEA)的許可或批准。

研究限制、產品發貨延遲或禁令可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

對我們的候選產品和我們候選產品中使用的原料藥進行研究和 發貨、進出口以及在我們的候選產品中使用的原料藥需要許多不同機構頒發的研究許可證、進口許可證和出口許可證。例如，在美國，FDA、美國海關和邊境保護局以及DEA；在加拿大，加拿大邊境服務局和HC；在歐洲，EMA和歐盟委員會；在澳大利亞和新西蘭， 澳大利亞海關和邊境保護局、治療商品管理局、新西蘭藥品和醫療器械安全局和新西蘭海關；在其他國家，類似的監管機構對含有受控物質的藥品的研究和進出口進行監管。具體地説，進出口流程需要由進出口國家的相關受控物質主管部門頒發進出口許可證。 我們可能不會從某些國家/地區的主管部門獲得或保留此類許可證。即使我們獲得了相關的 許可證，原料藥和我們的候選產品的發貨也可能在運輸途中受阻，這可能會導致重大延誤，並可能導致 產品批次儲存在要求的温度範圍之外。不適當的存儲可能會損壞產品發貨，導致臨牀試驗延遲 ，或在商業化後，一批或多批原料藥或我們的候選產品的部分或全部收入損失。 一旦發貨完成，我們或與我們合作的研究承包商也可能因管理大麻類藥物研究的法規而遭受進一步的延遲或限制 。臨牀試驗的延遲或商業化後，一批或多批原料藥或我們的候選產品的部分或全部收入損失可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。前面提到的可能會影響我們對候選產品和/或原料藥進行研究或導入或導出的能力的各種機構的例子和列表，不應以任何方式解釋為詳盡或全面的 。

醫療保健立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得候選產品營銷 批准並將其商業化的難度和成本。

尤其是在美國以及其他司法管轄區， 近年來，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更， 可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，或者影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。已經並可能在未來採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，並給我們收到的任何經批准的產品的價格帶來額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會影響我們創造收入、實現盈利或產品商業化的能力。

加強對藥品定價的審查或更改定價法規可能會限制我們對候選產品收取的費用，這可能會對我們的 收入和運營結果產生不利影響。

製藥公司的藥品定價目前正受到更嚴格的審查，預計將繼續成為美國和其他司法管轄區 政治和公眾激烈辯論的主題。具體地説，美國國會最近與 就藥品定價做法進行了幾次調查和聽證會，包括與調查幾家製藥公司的具體漲價有關的調查。此外，有幾個州最近通過了旨在提高藥品定價透明度的法律，其他州可能會在未來採取類似的舉措。我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或法規發展的影響。然而，對藥品定價的更嚴格審查、與藥品定價相關的負面宣傳 或定價法規的變化可能會限制我們 能夠為我們的候選產品收取的費用，這可能會對我們的收入和運營結果產生實質性的不利影響。

即使我們能夠將我們的產品 候選人商業化，他們也可能無法從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷，這可能會損害我們的業務。

政府和私人付款人提供報銷是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於這些候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別， 我們可能無法將我們的候選產品成功商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額 也可能不足以讓我們建立或維持足以實現足夠投資回報的定價。

在美國，《聯邦醫療保險現代化法案》確立了聯邦醫療保險D部分計劃，並授權限制將 納入其下任何治療類別的藥物數量。聯邦醫療保險現代化法案，包括其降低成本的舉措，可能會減少 我們批准的任何產品的覆蓋範圍。此外，私人付款人通常遵循聯邦醫療保險來制定自己的承保政策 。因此，聯邦醫療保險現代化法案導致的保險範圍的任何減少都可能導致私人支付者的類似減少。

新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性 。在美國，有關新藥報銷的主要決定 通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是HHS內的一個機構， CMS決定是否以及在多大程度上在Medicare下承保和報銷新藥。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。

醫生對藥物 產品的預期使用也會影響定價。例如，CMS可以啟動全國覆蓋範圍確定管理程序， 機構通過該程序確定在聯邦醫療保險下治療產品的哪些用途可以報銷，哪些不可以報銷。此確定 過程可能會很長，從而造成特定產品的未來報銷可能不確定的較長時間段。

在美國以外，特別是在歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家/地區，在收到產品營銷授權後，與政府當局進行定價談判或成功完成健康技術評估(HTA)的程序可能需要 相當長的時間。此外，作為成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。某些國家允許公司確定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價歐盟成員國之間進行套利，可以進一步降低 實際淨價。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准 。第三方付款人或當局發佈折扣可能會對發佈國家和其他國家/地區的價格或報銷水平造成進一步壓力。如果無法獲得任何已批准用於營銷的候選產品的報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，則我們的業務、財務狀況、運營結果或潛在客户可能會受到不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、聯邦排除或禁止以及其他醫療法律和法規的約束， 這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少 。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得營銷批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演主要角色。 我們未來與第三方付款人和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他 醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，儘管我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人開具賬單，但某些聯邦和州醫療保健 與欺詐和濫用以及患者權利有關的法律法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規，可能會影響我們的運營能力的限制包括：

類似的法律法規 在歐洲經濟區或“歐洲經濟區”內的國家中存在。儘管此類法律部分基於歐盟或“歐盟”法律，但它們可能因國家而異。具體的醫療保健以及一般的歐盟和國家法律、法規和行業規範限制了我們與政府官員和醫療保健專業人員的互動，以及個人健康數據的收集和處理。不遵守這些法律或法規中的任何一項都可能導致刑事或民事責任。

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。 政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規 或涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的判例法。如果我們的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid， 以及削減或重組我們的業務。如果我們預計 與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁， 包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

如果不遵守美國《反海外腐敗法》、加拿大《外國公職人員腐敗法》以及其他全球反腐敗和反賄賂法律，我們可能會受到處罰和其他不利後果。

《反海外腐敗法》和《反海外腐敗法》和《反賄賂法》以及任何其他適用的國內或國外反腐敗或反賄賂法律一般禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人員，並要求公司保持準確的賬簿和記錄以及內部控制，包括在外國控制的子公司。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

遵守這些反腐敗法律和反賄賂法律可能既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，這些法律對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。其他公司在臨牀試驗和其他工作中向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了《反海外腐敗法》 的執法行動。

我們的內部控制政策和程序可能無法保護我們免受員工、未來的經銷商、被許可人或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。 我們目前正在努力制定政策和流程，以監控對FCPA和CFPOA的遵守情況。我們不能保證他們不會從事禁止的行為，根據適用的反腐敗和反賄賂法律，我們可能會對他們的行為負責。 不遵守這些法律可能會使我們面臨調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、 利潤返還、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或取消與某些人的合同 、失去出口特權、舉報人投訴、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果 。任何調查、行動或制裁或前面提到的其他損害都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的負面影響。

最近的聯邦立法和州和地方政府採取的行動可能會允許藥品以低於原產國 的價格銷售的外國再次進口，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的候選產品獲得批准，我們可能會面臨來自國外的廉價仿製藥和/或大麻類藥物的競爭，這些國家已對藥品實施了價格管制。這被稱為平行進口。例如，《聯邦醫療保險現代化法案》包含 條款，這些條款可能會改變美國的進口法，並擴大藥劑師和批發商從加拿大進口已批准藥物和競爭產品的廉價版本的能力 ，加拿大有政府的價格管制。除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本，否則美國進口法的這些變化 不會生效。到目前為止，衞生與公眾服務部部長拒絕批准重新輸入計劃。藥品再進口的支持者，包括某些州立法機構，可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。如果通過允許藥品重新進口的法律或法規，可能會降低我們可能開發的任何產品(包括我們的候選產品)的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

我們依賴我們的關鍵人員來實現我們的業務目標。

我們依賴關鍵人員， 任何人的流失都可能損害我們的業務。我們未來的業績和發展將在很大程度上取決於其高管、關鍵員工和顧問的努力和能力。失去其中一人或多人的服務 可能會損害我們的業務。我們的成功將在很大程度上取決於我們在業務中吸引、培養和留住熟練員工和顧問的持續能力。由於我們的業務具有專業的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們的能力來吸引和留住合格的科學、技術和管理人員。我們這個領域的人才競爭非常激烈。由於競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員或招聘合適的替代人員。任何延遲替換這些人員或無法用具有類似專業知識的 人員替換這些人員，都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的員工可能從事不當行為或其他 不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會使我們承擔重大責任 並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守國內或外國監管機構的規定。此外，員工的不當行為可能包括故意不遵守某些發展標準，不準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁和 嚴重損害我們的聲譽。雖然被禁止，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們採取的預防措施 可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或者保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引發的其他行動或訴訟。 如果針對我們採取了任何此類行動，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動 可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的保險可能不足以 覆蓋因我們的運營而可能發生的損失。

我們目前維持董事和高級管理人員責任保險、臨牀試驗保險以及財產和一般責任保險，並打算在未來 為產品候選人獲得運輸和儲存保險。本保險可能無法繼續提供給我們或我們無法以商業合理的費率購買，並且我們的承保金額可能不足以支付我們所產生的任何責任。未來保險成本的增加，加上免賠額的增加，將導致更高的運營成本和更高的風險。如果我們 承擔重大責任，而此類損害不在保險範圍之內或超出保單限額，或者如果我們在無法獲得責任保險的情況下承擔此類責任，則我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到重大不利影響 。

法律、法規和指導方針可能會發生變化，對我們的業務不利。

我們的業務必須遵守與藥理學、大麻素和藥物輸送有關的各種法律、法規和指南，以及與健康和安全、業務開展和環境保護有關的法律和法規。雖然據我們管理層所知，我們目前遵守所有此類法律，但由於我們無法控制的事項而導致此類法律、法規和指南的變化可能會對我們的運營和財務狀況造成不利影響。這些變化可能需要我們承擔與法律和合規費用相關的鉅額成本，並最終要求我們改變業務計劃。此外，如果加拿大或美國政府頒佈或修訂與我們的行業相關的法律，可能會縮小或完全消除我們的候選產品的市場規模，可能會給市場帶來重大的新競爭，否則可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。

如果我們不遵守 保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們直接或通過第三方進行的研究和開發涉及並在未來可能涉及使用具有潛在危險的材料和化學品。我們的業務可能會產生危險廢物產品。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合當地、州和聯邦法律法規規定的標準，但無法消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，這可能是巨大的損失。我們還受到眾多環境、健康和工作場所安全法律法規以及消防和建築法規的約束。雖然我們按照不列顛哥倫比亞省的規定維持工人賠償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。 我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。未來可能會採用影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會因遵守這些法律或法規而招致鉅額成本，如果我們違反了這些法律或法規，則可能會受到鉅額罰款或處罰。

我們的專有信息或我們客户、供應商和業務合作伙伴的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭遇安全漏洞。

在我們正常的業務過程中，我們可能會在我們的數據中心和網絡中收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀前研究數據、臨牀試驗數據、我們的專有業務信息以及客户、供應商和業務合作伙伴的專有業務信息，以及客户、臨牀試驗對象和員工的個人身份信息。此信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施 可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。儘管據我們所知，我們迄今尚未經歷過任何此類重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，在那裏存儲的信息可能會被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致 法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、監管處罰、擾亂我們的運營、損害我們為候選產品獲得專利保護的能力、損害我們的聲譽，並導致我們對我們的產品和進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的業務和聲譽產生不利影響，並導致 延遲獲得監管部門的批准。

我們預計將面臨激烈的競爭，通常來自擁有比我們更豐富的資源和經驗的公司。

製藥業競爭激烈，變化迅速。隨着越來越多的競爭對手和潛在競爭對手進入市場，該行業不斷擴大和發展。其中許多競爭對手和潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、管理和研發資源和經驗。其中一些競爭對手和潛在競爭對手在藥品開發方面擁有比我們更多的經驗，包括驗證程序和監管 事項。在相同疾病領域研究的其他公司可能會開發具有競爭力或優於我們的候選產品的產品。 從事大麻類研究的其他公司可能會開發針對我們關注的相同疾病的產品，這些產品具有競爭力或優於我們的候選產品。此外，所謂的“醫用大麻”行業的公司正在提供非FDA批准的大麻/大麻素製劑，這可能會與我們的產品競爭。如果我們無法 成功競爭，我們的商業機會將會減少，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到嚴重損害。

如果我們獲得監管部門的批准，我們打算 在多個司法管轄區銷售我們的候選產品，在這些司法管轄區，我們的運營經驗有限或沒有運營經驗，並且可能面臨更多的業務和經濟風險，這些風險可能會影響我們的財務業績。

如果我們獲得監管批准， 我們可能計劃在我們在營銷、開發和分銷我們的產品方面經驗有限或沒有經驗的司法管轄區銷售我們的候選產品。 某些市場具有相當大的法律和監管複雜性，我們可能沒有駕馭這些市場的經驗。我們面臨着在國際上開展業務所固有的各種風險，包括與非美國司法管轄區的法律和監管環境相關的風險，包括隱私和數據安全、貿易控制法和法律的意外變化、監管要求和執法，以及與貨幣匯率波動和外國政治、社會和經濟不穩定有關的風險。如果我們不能成功地管理我們的國際業務，我們的財務業績可能會受到不利影響。

受控物質立法 在其他司法管轄區可能有所不同，可能會限制我們在國際上銷售我們產品的能力，這將導致可能影響我們財務業績的 商業和經濟風險增加。

受控物質立法 在其他司法管轄區可能有所不同，可能會限制我們在國際上銷售產品的能力。大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》的締約國，該公約管理包括大麻提取物在內的麻醉藥品的國際貿易和國內管制。國家/地區可能會解釋和履行其條約義務，從而為我們在這些國家/地區獲得 候選產品的市場批准製造法律障礙。這些國家/地區可能不願意或不能修改或以其他方式修改其法律法規以允許我們的候選產品上市，或者對法律法規進行此類修訂可能需要較長時間。如果不修改法律法規，我們將無法在不久的將來將我們的候選產品推向存在此類障礙的國家/地區 ，或者根本無法銷售。

針對我們的產品責任訴訟 可能導致我們承擔重大責任。

我們在臨牀試驗中使用我們的候選產品 以及銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們將面臨產品責任索賠的風險。產品責任 銷售或以其他方式接觸我們的產品的患者、醫療保健提供者或其他人可能會對我們提出索賠 候選產品。例如，如果我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售期間據稱造成傷害或被指控為不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷的指控、 設計缺陷、未能警告產品固有的危險(包括與酒精或其他藥物相互作用的結果)、 疏忽、嚴格責任和違反保證。也可以根據當地司法管轄區消費者保護法提出索賠。 如果我們受到產品責任索賠的約束，而無法成功地為自己辯護，我們可能會招致重大責任。 此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致以下情況：

我們目前的臨牀試驗 責任保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍 正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使對我們有利，也可能是相當大的費用，特別是考慮到我們的業務規模和財務資源。針對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠 可能會導致我們的股價下跌，如果我們未能成功抗辯此類索賠，並且由此產生的判斷超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、運營結果、業務和前景可能會受到重大不利影響 。

未能保護我們的信息技術基礎設施免受基於網絡的攻擊、網絡安全漏洞、服務中斷或數據損壞，可能會嚴重擾亂我們的運營 並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們依靠信息技術、 電話網絡和系統(包括互聯網)來處理和傳輸敏感的電子信息，並管理或支持各種業務流程和活動。我們使用企業信息技術系統記錄、處理和彙總財務信息和運營結果，以供內部報告之用，並遵守法規、財務報告、法律和税務 要求。儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們的第三方承包商和顧問的信息技術系統仍然容易受到網絡攻擊、惡意入侵、故障、破壞、數據隱私丟失或其他重大 中斷。任何此類成功的攻擊都可能導致知識產權被盜或其他資產被挪用，或以其他方式 泄露我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊正變得更加複雜和頻繁，我們的系統可能成為惡意軟件和其他網絡攻擊的目標。我們對我們的系統和數據保護進行了投資 以降低入侵或中斷的風險，並持續監控我們的系統是否存在任何當前或潛在的威脅。 儘管如此，我們的計算機系統仍會受到滲透，我們的數據保護措施可能無法阻止未經授權的訪問。我們 不能保證這些措施和努力將防止中斷或故障。如果我們無法檢測或阻止 安全漏洞、網絡攻擊或其他中斷的發生，則我們可能會導致我們的數據發生損失或損壞，或者我們的機密信息或他人的不適當 泄露；並且我們可能會損害我們的聲譽，中斷我們的研發，並導致運營成本增加，包括增加網絡安全和其他保險費， 減輕造成的任何損害和防止未來損害的成本，並面臨額外的監管審查或處罰以及民事 訴訟和可能的財務責任。例如，臨牀前或臨牀數據的丟失可能會導致我們的開發和監管申報工作的延遲，並顯著增加我們的成本。

我們未能遵守數據保護法律法規 可能導致政府對我們採取執法行動並處以重罰，並對我們的運營業績造成不利影響 。

我們受到各種 國內和國際數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。 數據保護的立法和監管格局繼續發展，近年來，隱私和數據安全問題受到越來越多的關注。許多法律，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法和消費者保護法，管理着與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用和披露。此外，我們可能會從受HIPAA法規隱私和安全要求約束的第三方(例如，開具我們產品的醫療保健提供者)獲取 健康信息。

歐盟成員國、澳大利亞和其他國家也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。例如， 在歐盟收集和使用個人數據受一般數據保護條例(GDPR)的條款管轄。 GDPR和歐盟成員國的國家執行立法對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據相關的個人的同意、提供給個人的信息、個人控制個人數據的權利以及個人數據的安全和保密。此外，《1988年澳大利亞隱私法》(Cth)以及我們進行某些臨牀試驗的澳大利亞各州和地區的其他法律對我們收集、分析和傳輸醫療記錄和其他患者數據的能力施加了類似的限制。

對我們提出的索賠或一系列索賠，指控我們未能遵守這些法律，或改變這些法律的實施方式，可能會導致 政府對我們採取執法行動和重大處罰，並對我們的經營業績產生不利影響，並可能導致我們的股價下跌，如果我們未能成功為此類索賠辯護，並且由此產生的判決超出了我們的保險範圍 ，我們的財務狀況、運營結果、業務和前景可能會受到重大不利影響。

新冠肺炎冠狀病毒 可能對我們的業務產生不利影響，包括對我們的成功至關重要的幾項關鍵活動。

新冠肺炎在全球範圍內的爆發持續快速演變。結果，企業關門了，旅行也受到了限制。新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有把握地預測，例如疾病對特定地區的最終影響、疫情爆發的持續時間、美國、加拿大和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國、加拿大和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

新冠肺炎在全球範圍內的傳播也造成了全球經濟的不確定性，這可能會導致合作伙伴、供應商和潛在客户密切監控他們的成本，並減少他們的支出預算。上述任何一項都可能對我們的研發活動、臨牀試驗、供應鏈、財務狀況和現金流產生重大不利影響。

如果新冠肺炎疫情繼續蔓延，我們可能需要限制運營或對我們的活動實施其他限制。存在美國和加拿大以外的國家或地區在接種疫苗幷包含新冠肺炎方面效果較差的風險，在這種情況下，此處描述的風險可能會顯著增加 。

與我們的證券業務相關的風險

我們普通股的市場價格波動很大，也會波動。

我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而波動，並受到廣泛波動的影響，其中許多因素是我們無法控制的，包括：(I)我們季度財務業績的實際或預期波動；(Ii)證券研究分析師的建議；(Iii)投資者認為與我們相當的其他發行人的經濟表現或市場估值的變化；(Iv)我們的高管或董事會成員和其他關鍵人員的增加或離職；(V)解除或終止對已發行普通股的鎖定或其他轉讓限制；(Vi)額外普通股的出售或預期出售；(Vii)普通股的流動性 ；(Viii)由我們或我們的競爭對手進行或涉及的重大收購或業務合併、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾 ；及(Ix)與我們行業或目標市場的趨勢、關注、技術或競爭發展、監管變化及其他相關問題有關的新聞報道。金融市場經常經歷重大的價格和交易量波動，影響公共實體股權證券的市場價格，在許多情況下，與此類實體的經營業績、基礎資產價值或前景無關。因此，即使我們的經營業績、基礎資產價值或前景沒有變化，我們普通股的市場價格也可能下降 。此外，這些因素以及其他相關的 因素可能導致被視為非暫時性的資產價值下降，從而可能導致減值損失。此外， 某些機構投資者可能會根據我們的環境、治理和社會實踐作出投資決定，並根據這些機構各自的投資準則和標準做出業績，未能滿足這些標準可能導致這些機構對我們普通股的投資有限或不投資，這可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響 。不能保證價格和成交量不會持續波動。如果波動性和市場動盪持續較長一段時間，我們的運營可能會受到重大不利影響，我們普通股的交易價格可能會受到重大不利影響。

籌集額外資本 可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利 。

我們將通過私募和公開股權發行、債務融資、戰略合作伙伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。 如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有所有權權益將被稀釋，此類融資的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資可能與股權成分相結合，例如購買股票的認股權證，這也可能導致我們現有股東的所有權被稀釋。債務的產生將導致固定支付義務的增加 ，還可能導致某些限制性契約，例如，對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響並可能導致對我們的資產和知識產權進行留置權的其他運營限制。如果我們在這樣的債務上違約，我們可能會失去這樣的資產和知識產權。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排 籌集更多資金，我們可能不得不向我們的候選產品放棄寶貴的權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

未來發行的債務或股權證券可能優先於普通股。

如果我們決定在未來發行優先於我們普通股的債務或股權證券，或以其他方式產生額外債務， 這些證券或債務可能會受到契約或其他工具的管轄，其中包含限制我們經營靈活性的契諾 ，並限制我們向股東支付股息的能力。此外，我們在未來發行的任何可轉換或可交換證券可能具有比普通股更優惠的權利、優惠和特權，包括股息方面的權利、優惠和特權， 可能會導致對股東的稀釋。由於我們決定在未來的任何發行中發行債務或股權證券或以其他方式產生債務，將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，因此我們無法預測或估計我們未來發行或融資的金額、時機或 性質，任何這些都可能降低我們普通股的市場價格並稀釋其價值。

高管和董事未來出售普通股 可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

在遵守適用證券法律的情況下，我們的董事和高級管理人員及其關聯公司可以在未來出售部分或全部普通股。 無法預測未來出售普通股可能會對不時流行的普通股的市場價格產生影響 。然而，我們的董事和高級管理人員及其 關聯公司未來出售大量普通股，或認為可能發生此類出售，可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。

我們目前不為我們的普通股支付股息，在可預見的未來也不打算為我們的普通股支付股息。

到目前為止，我們尚未支付普通股 的股息。在可預見的未來，我們不打算宣佈或支付任何現金股息。未來派發任何股息 將由本公司董事會在考慮多種情況下的適當因素後酌情決定，包括本公司的經營業績、財務狀況以及當前及預期的現金需求。此外，任何未來債務或信貸融資的條款可能會阻止我們支付任何股息，除非獲得某些同意並滿足某些條件。

我們面臨與貨幣匯率相關的風險 。

我們目前持有的大部分現金、現金等價物和短期投資都是美元，美元是我們的功能貨幣。我們目前的部分業務 是以加元進行的。其他貨幣與美元之間的匯率波動在幾個方面造成風險， 包括：

只要我們是一家“新興成長型公司”，我們就打算利用降低適用於新興成長型公司的披露和治理要求，這可能會導致我們的普通股對投資者的吸引力降低，並可能使我們更難在需要時籌集資金。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們已經並打算繼續利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，在我們的定期報告和委託書中減少了關於高管薪酬的披露義務，以及免除對高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘付款進行不具約束力的諮詢投票的要求 。

投資者可能會發現我們的普通股 不那麼有吸引力，因為我們依賴這些豁免，這可能會導致我們的普通股交易市場不那麼活躍 或我們的股價波動。此外，我們對投資者的吸引力可能會降低，我們可能很難在需要時籌集額外的 資本。如果投資者認為我們的財務會計不如我們行業的其他公司透明，他們可能無法將我們的業務與我們行業的其他公司進行比較。如果我們無法在需要時籌集額外資本，我們的財務狀況和經營業績可能會受到實質性的不利影響。

我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興成長型公司。

如果我們未來未能維持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務狀況、經營業績或現金流，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們的 普通股的價值。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404條，我們將被要求提交一份由管理層提交的報告，內容包括我們對財務報告的內部控制的有效性。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制的缺陷或缺陷的組合，導致年度或中期財務報表的重大錯報 無法得到及時預防或發現的可能性超過了合理的可能性。薩班斯-奧克斯利法案第404條一般還要求我們的獨立註冊會計師事務所證明我們對財務報告的內部控制的有效性。但是，只要我們仍然是JOBS法案中定義的新興成長型公司，我們就打算利用豁免，允許我們 不遵守獨立註冊會計師事務所認證要求。

我們遵守第404條將要求我們產生大量的會計費用，並花費大量的管理工作。我們可能無法及時完成評估、測試和任何所需的 補救。在評估和測試過程中，如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的。我們無法 向您保證，未來我們對財務報告的內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。這可能會使我們(包括個人高管)承擔潛在責任 ，這可能會嚴重影響我們的業務。如果我們無法得出我們的財務報告內部控制有效的結論， 或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點 一旦該事務所開始對財務報告內部控制進行審計，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心 ，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或 調查。未能彌補我們對財務報告的內部控制中的任何重大缺陷，或未能實施或維護上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們 未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制着 ，程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據1934年《證券交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內積累並傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們認為，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和操作多麼完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或未經授權覆蓋控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制， 由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足可能會發生，而不會被發現。

披露方面的缺陷 財務報告的控制程序和內部控制可能導致我們的財務報表出現重大錯報。

如果我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制存在缺陷，我們可能會受到不利影響。我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制的設計和有效性可能無法防止所有錯誤、錯誤陳述或錯誤陳述。與處於類似發展階段的其他實體一樣，我們目前在會計小組中的員工人數有限 ，限制了我們提供職責分工和二次審查的能力。會計組缺少資源 可能會導致重大錯報，這是由於個人主要執行會計的所有領域並進行有限的二次審查而導致的未發現的錯誤。可能發生的財務報告內部控制缺陷可能導致對我們的運營結果的重大錯報、財務報表的重述、其他必要的補救措施、 我們的普通股價格下跌，或以其他方式對我們的業務、聲譽、運營結果、財務狀況或流動性造成重大不利影響。

在對我們截至2023年6月30日及截至2022年6月30日的年度的財務報表進行審計時，發現了我們對財務報告的內部控制存在的重大缺陷，我們未來可能會發現更多的重大缺陷。

關於截至2023年6月30日和2022年6月30日的財務報表的編制和審計，我們在財務報告的內部控制中發現了一個重大弱點(根據交易法和美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的審計標準定義)。重大缺陷是財務報告的內部控制 的缺陷或缺陷的組合，因此我們的年度財務報表的重大錯報有可能無法得到及時預防或發現。已確定的控制缺陷源於我們的財務職能缺乏資源，由於職責問題的分離，這一職能上升為實質性的薄弱環節。

鑑於已發現的重大弱點，如果我們對我們的財務報告內部控制進行了正式評估，或者我們的獨立註冊會計師事務所根據PCAOB 標準對我們的財務報告內部控制進行了審計，可能已經發現了其他控制缺陷。

我們已經開始採取措施，並計劃繼續採取措施， 來彌補這一實質性的弱點。然而，這些措施的實施可能無法完全解決我們對財務報告的內部控制中的這一重大弱點，如果是這樣的話，我們將無法得出結論，這些問題已得到完全補救。我們未能糾正這一重大缺陷或未能發現和解決任何其他控制缺陷，可能會導致我們的財務報表不準確，還可能削弱我們遵守適用的財務報告要求並及時提交相關監管文件的能力。因此，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景以及我們普通股的交易價格可能會受到重大和不利的影響。

我們已經並將繼續因作為上市公司運營而增加成本，我們的管理層已被要求並將繼續被要求投入大量時間進行新的合規計劃。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用，而在我們不再是一家“新興成長型公司”後，這些費用可能會進一步增加。我們受制於《交易所法案》的報告要求以及美國證券交易委員會通過和將要採用的規則。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。

此外，這些規則和 法規大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本更高。 增加的成本增加了我們的淨虧損。這些規章制度可能會增加我們維護董事和高級管理人員責任保險的難度和成本。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能繼續產生的額外 成本的金額或時間。這些要求的持續影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

根據我們的股權激勵計劃，未來出售和發行我們的普通股 或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比 進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營。為了籌集資本，我們可以出售大量普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。這些未來發行普通股或普通股相關證券以購買普通股 ，加上行使已發行的期權和與收購相關的任何額外股份(如果有)，可能會 對我們的投資者造成重大稀釋。此類出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新投資者 可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。

根據我們2017年修訂和重訂的股票期權計劃，以及我們在2020年11月的年度股東大會上修訂的 ，我們的薪酬委員會被授權以購買普通股的期權的形式向我們的董事、高管和其他員工和服務提供商授予基於股權的獎勵 。截至2023年9月20日，根據該計劃的條款，根據允許發行的已發行和已發行股份的20%，可供未來分配的期權為51,633股。根據我們的股票期權計劃，未來的股權激勵可能會對我們的股東造成重大稀釋，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們的公司章程文件和某些加拿大法律中的條款可能會推遲或阻止控制權的變更。

我們的條款和細則中的條款，以及BCBCA和適用的加拿大證券法中的某些條款，可能會阻止、推遲或阻止一些股東可能認為對我們有利的合併、收購、要約收購或其他控制權變更。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻止或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層，因為這會增加股東更換董事會成員的難度。 此外，我們的優先股可以隨時由我們的董事會酌情發行，無需股東批准。 我們的章程允許我們的董事會在沒有股東批准的情況下決定優先股附帶的特殊權利，並且 這些權利可能高於我們普通股的權利。

此外，加拿大的競爭法可能會對 收購和持有我們的普通股的能力施加限制。這項立法允許加拿大競爭事務專員或“專員”審查與我們有重大利益關係的任何收購。如果專員認為這樣的收購會或很可能會導致加拿大任何市場上的競爭大幅減少或阻止，則該立法授予專員在加拿大競爭法庭對此類收購提出質疑的管轄權。《加拿大投資法》 如果根據立法計算的資產價值超過某個門檻金額，則非加拿大公司收購一家公司的控制權將接受政府審查。除非相關部長對投資可能為加拿大帶來淨收益感到滿意，否則不得進行可審查的收購。上述任何一項都可能阻止或推遲控制權的變更，並且 可能會剝奪或限制我們股東出售股份的戰略機會。

如果證券或行業分析師對我們的業務發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股票 價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們是在加拿大註冊成立的，我們的資產和高級職員主要位於加拿大，因此投資者可能很難執行鍼對我們或我們的某些高級職員的判決。

我們是一家根據加拿大不列顛哥倫比亞省法律成立的公司。我們的許多董事、高級管理人員和10-K年報中點名的專家都是加拿大居民或居住在美國以外，他們的全部或大部分資產以及我們的大部分資產都位於美國境外。居住在美國的普通股持有人可能很難在美國境內向非美國居民的董事、高級管理人員和專家提供服務。居住在美國的證券持有人可能也很難在美國根據美國聯邦證券法根據我們的民事責任和我們的董事、高級管理人員和專家的民事責任 實現美國法院的判決。我們的加拿大律師建議我們，在加拿大對我們或我們的非美國居民的董事、官員和專家、在最初的訴訟中或在執行美國法院判決的訴訟中、在完全基於美國聯邦或州證券法的責任方面的可執行性存在疑問。

相反，我們的一些董事和管理人員居住在加拿大境外，我們的一些資產也位於加拿大境外。因此，您可能無法 在加拿大針對我們的資產或居住在加拿大境外的董事和高級管理人員執行加拿大法院根據加拿大證券法或加拿大其他法律的民事責任條款獲得的判決。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們的運營虧損引發了人們對我們作為持續經營企業的持續經營能力的極大懷疑。

我們的運營虧損令人對我們作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。因此，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2023年6月30日和2022年6月30日的財務報表報告中包含了關於這種不確定性的説明性段落 。 對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力的看法可能會使我們更難獲得持續運營所需的資金 ，並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。

我們自成立以來已蒙受重大損失，預計未來還將繼續蒙受損失。

自2014年10月作為一家制藥公司成立以來，我們幾乎將所有資源都投入到了我們的專利候選產品的開發上。 自成立以來，我們產生了嚴重的運營虧損，截至2023年6月30日的累計虧損約為1.014億美元。截至2023年6月30日和2022年6月30日的財年，我們的綜合虧損分別約為800萬美元和1860萬美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，隨着我們繼續研究、開發和臨牀試驗我們的候選產品，這些損失將會增加。除了預算的費用外，我們還可能遇到意外費用、困難、複雜情況、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。如果我們的候選產品在 臨牀前或臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者即使獲得批准，也無法獲得市場認可，我們可能永遠無法 實現盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。

由於我們有限的運營歷史和虧損歷史，對我們未來成功、業績或生存能力的任何預測都可能不準確。

我們將需要額外的 資金為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化 。

自成立以來，我們的運營消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量且不斷增加的資金，對我們的候選產品進行進一步的研究和開發、臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准和報銷，並推出我們獲得監管批准的任何候選產品並將其商業化。

截至2023年6月30日，我們擁有約900萬美元的現金、現金等價物和短期投資，我們目前估計這些資金將為我們的運營提供資金，進入2024財年下半年，並可能進入2024財年第三季度(即2024年第二個日曆季度)，這取決於出售BayMedica庫存實現收入的水平和時間，以及公司運營費用的水平和時間。我們開發研發計劃的能力取決於獲得額外資本，包括通過出售股權、合作伙伴收入和外部許可活動。不能保證我們會在這些努力中取得成功。

我們的產品 當前和預期目標適應症(S)候選產品的進展是不確定的，因為由於許多因素，我們很難預測我們在候選產品 上的支出，因為我們尋求FDA批准的因素很多，包括但不限於臨牀試驗的進展速度、此類適應症的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、尋求和獲得FDA臨牀試驗和其他監管批准的成本和時間，以及FDA關於此類適應症臨牀試驗的指導。此外，不斷變化的 環境可能會導致我們花費現金的速度遠遠快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比當前 預期更多的現金。由於這些原因，我們無法明確説明我們將為開發和任何批准的營銷和商業化活動 所需的實際資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們不能確定 是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集更多資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。

對我們持續經營能力的任何懷疑都可能對我們普通股的價格產生實質性的不利影響，我們可能更難獲得融資。對我們持續經營能力的任何懷疑也可能對我們與當前 以及未來的合作伙伴、合同製造商和投資者的關係產生不利影響，他們可能會擔心我們履行持續財務義務的能力。如果潛在合作者因此類擔憂而拒絕與我們做生意或潛在投資者拒絕參與未來的任何融資 ，我們增加財務資源的能力可能會受到限制。我們在持續經營的基礎上編制財務報表，假設我們能夠在正常的業務過程中履行承諾、實現資產和清償債務。我們的合併財務報表不包括任何調整，以反映這種 不確定性的結果可能對資產的可回收性和分類或負債的金額和分類可能產生的未來影響。

我們目前的商業收入有限 ，可能永遠不會盈利。

除了我們BayMedica產品有限的 收入之外，我們能否產生收入並實現盈利，取決於我們能否獲得監管部門的 批准，併成功地將我們未來可能開發、授權或收購的候選產品商業化。

即使我們能夠成功 獲得這些候選產品的監管批准，我們也不知道這些候選產品的報銷狀態將是什麼 ，或者這些產品中的任何一個何時會為我們帶來收入(如果有的話)。在可預見的未來，我們沒有也預計不會從候選產品中產生任何收入，而且我們預計在可預見的 未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本以及我們候選產品的監管審批流程，我們將繼續遭受重大運營虧損。未來的虧損數額是不確定的，在一定程度上將取決於我們支出的增長率。

我們創造收入並實現盈利的能力取決於許多其他因素，包括我們的能力：

我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠完成上述流程，我們預計也會產生與我們的候選產品商業化相關的鉅額成本。

税法的變化和意外的納税義務可能會對我們的有效所得税税率和實現盈利的能力產生不利影響。

我們在美國和加拿大繳納所得税 。隨着我們業務的擴大，我們可能會在美國和加拿大以外的司法管轄區繳納所得税。我們未來的有效所得税税率可能會受到一系列因素的不利影響，包括法定税率不同的國家/地區收益(虧損)組合的變化、遞延税項資產和負債估值的變化 以及税法的變化。我們定期評估所有這些事項，以確定我們的税收撥備是否足夠，這取決於我們的酌情決定權。 如果我們的評估不正確，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。不能保證有關所得税後果的所得税法律和行政政策一般適用於我們或我們的子公司 不會以對我們的股東造成不利影響的方式進行更改。

我們使用 淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會受到限制。

截至上一財年結束時，我們在加拿大和美國有大約7,160萬美元的非資本損失或“NOL”可用於抵銷未來的應税收入 。這些NOL結轉將於2026年開始到期。

我們的NOL結轉可能會 到期，未使用，並且無法用於抵消未來的所得税負債。根據《加拿大所得税法》的規定以及加拿大省法的相應規定，如果一家公司經歷了按價值計算大於50%的“所有權變更”，則該公司使用變更前加拿大NOL和其他變更前税收屬性(如 研發税收抵免)抵銷變更後收入的能力可能受到限制。具體地説，在控制權變更之前的業務的NOL可以在控制權變更後的幾年內結轉至納税年度，但前提是同一業務在控制權變更後結轉，並具有合理的利潤預期，並且僅用於抵消該業務或類似業務的收入。我們 未根據加拿大所得税法中的適用條款進行任何分析，無法預測或以其他方式確定我們從各種聯邦或省級税收屬性結轉中獲益的能力。因此，如果我們獲得應納税所得額 ，我們使用變更前NOL結轉抵銷加拿大聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這 可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在省一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加省級應繳税款。

此外，我們未來可能會因股票所有權的後續變化而經歷 所有權變化，包括在未來的任何產品中，其中一些可能不在我們的控制範圍內。如果我們確定發生了所有權變更，並且我們使用NOL結轉的能力受到實質性的 限制，則會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

會計準則的變更可能會對我們報告財務狀況和經營業績的方式產生不利影響。

美國財務會計準則委員會正在進行的項目 預計將產生新的聲明，這些聲明將繼續演變，這可能會對我們報告財務狀況和經營業績的方式產生不利影響。

全球經濟不確定性

近年來，全球經濟環境的變化造成了市場的不確定性和波動性。金屬大宗商品及相關產品的市場和需求近年來受到全球經濟不確定性、金融市場信心下降、新冠肺炎疫情、銀行倒閉和信貸供應擔憂的不利影響。這些宏觀經濟事件總體上對採礦和礦產部門造成了負面影響。 全球金融狀況仍然受到經濟衝擊造成的突然和迅速的不穩定影響。金融市場或其他經濟狀況的放緩，包括但不限於消費者支出減少、就業率下降、不利的商業環境、高通脹、高燃料和能源成本、高消費債務水平、缺乏可用的信貸、金融市場的動盪狀態、高利率和/或高税率，可能會對公司的增長和盈利產生不利影響。未來的經濟衝擊可能由多種原因引發，包括中國經濟放緩、石油和其他大宗商品價格上漲、氣候變化災難、地緣政治不穩定、進一步的戰爭或恐怖主義行為、全球股市的貶值和波動以及自然災害。全球經濟狀況的任何突然或迅速的不穩定都可能影響本公司未來以對本公司有利的條款獲得股權或債務融資的能力。在這種情況下，公司的運營和財務狀況可能會受到不利影響。

本公司按季度評估其資產的賬面價值。如果市場狀況和大宗商品價格惡化並長期處於惡化狀態 ，可能需要對公司資產進行減值評估。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在很大程度上依賴於我們的專利、專有技術和其他知識產權。

我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。 專利和其他專有權利對我們的業務至關重要。我們依賴商業祕密、專利法、著作權法和商標法，以及與員工和第三方簽訂的保密協議和其他協議，所有這些都只能提供有限的保護。我們的總體政策 一直是提交專利申請以保護我們的發明和對我們的發明的改進，這些發明被認為對我們的業務發展 很重要。在某些情況下，我們選擇將我們的知識產權視為保密的內部技術訣竅來保護它。我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得專利、保護專利、維護內部專有技術/商業祕密保護的能力，以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。對藥品專利權利要求的解釋和評估提出了複雜的法律和事實問題。此外，我們正在開發的某些產品或技術可能無法獲得專利保護。 如果我們必須花費大量時間和金錢來捍衞或強制執行我們的專利，圍繞他人擁有的專利進行設計，或者許可他人擁有的專利或其他專有權利，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到損害 。在尋求使用專利保護我們的發明時，必須注意的是，我們不能保證：

許多製藥、生物技術和醫療器械公司以及研究和學術機構已經開發了技術，提交了專利申請 或獲得了可能與我們的業務相關的各種技術的專利。其中一些技術、應用或專利可能會 限制我們可能獲得的專利的範圍(如果有的話)。也有可能這些技術、應用或專利 可能會阻止我們為我們的發明獲得專利保護。此外，對於我們是否能夠成功地對我們的專利組合提出任何挑戰，可能存在不確定性。此外，我們可能不得不參與派生程序，各方間 世界各地不同司法管轄區的審查程序、撥款後審查程序或反對程序。派生過程中的不利結果，以及各方間審查程序、授予後審查程序或反對程序 可能會阻止我們或我們的合作者或被許可人使用該技術製造、使用或銷售產品，或者要求我們從第三方獲得 許可權。目前尚不清楚是否有任何勝利方會以商業上可接受的條款提供許可證， 如果有的話。此外，任何此類許可證都可能需要花費大量時間和資源，並可能損害我們的業務。如果此類 許可證不可用，我們可能會遇到產品開發或引入的延遲或禁止。對於我們選擇將其視為內部專有技術來保護的知識產權，不能保證擁有更多專業知識或獲得更多資源的其他人不會開發類似或卓越的技術，從而削弱我們 內部專有技術的競爭價值。

獲得和維護我們的專利保護 取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國國家或國際專利代理機構要求在專利申請過程中遵守許多程序、文件、費用支付和其他類似規定。任何已頒發專利的定期維護費 應在專利有效期內分幾個階段支付給專利局和各種外國國家或國際專利機構。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式修復意外失效，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段的專利申請，未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及 未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們無法保留涵蓋我們候選產品的專利和專利申請， 我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠 聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權 。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及在不侵犯他人知識產權的情況下使用我們相關專有技術的能力。我們可能成為未來與我們候選產品知識產權有關的對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅 ，包括在PTO或其他國際專利局進行的幹擾或派生訴訟 。第三方可能根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。 如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求 從該第三方獲得許可證，以繼續將我們的候選產品商業化。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。在某些情況下，我們可能會被迫(包括法院命令)停止將適用的候選產品商業化。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，我們可能被認定對金錢損害負有責任 。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

雖然我們的臨牀前研究仍在進行中，但我們相信，在這些臨牀前研究中使用我們的候選產品屬於美國《美國法典》第271(E)條所規定的豁免範圍，該條款免除了與開發和向FDA提交信息有關的合理相關的專利侵權責任。隨着我們的候選產品進入臨牀試驗並最終商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。我們努力確保我們的候選產品和我們用來製造它們的方法以及我們打算推廣的它們的使用方法不會侵犯其他方的專利 和其他專有權利。但是，不能保證他們不這樣做，競爭對手或其他方可能會斷言我們在任何情況下都侵犯了他們的專有權。

我們可能會捲入保護 或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的，並對我們業務的成功 產生實質性的不利影響。

競爭對手可能會侵犯我們的專利，或盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為打擊侵權或未經授權的使用，未來可能有必要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。此外，第三方可能對我們提起法律訴訟，對我們擁有的知識產權的有效性或範圍提出質疑。這些程序可能既昂貴又耗時。我們的許多現有和潛在競爭對手都有能力投入比我們大得多的資源來保護他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或盜用我們的知識產權。訴訟可能導致鉅額成本和管理資源的轉移， 這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利 無效或不可強制執行，或以我們的專利 不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用爭議技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，因此我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。還可能公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們的技術和產品的價值可能會大幅縮水。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，貿易機密很難保護。我們在一定程度上依賴與現任和前任員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他 專有信息。這些協議可能無法有效阻止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證已與可能或曾經訪問我們的商業祕密的每一方執行這些 協議。與我們或他們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法針對此類違規行為獲得足夠的補救措施。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人 使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球範圍內申請、起訴和保護我們所有候選產品的專利費用將高得令人望而卻步。因此，我們僅在美國、加拿大、日本和歐洲等關鍵市場提交了申請和/或獲得了專利。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。 這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利聲明或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們進行競爭。

在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，尤其是與藥品有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們專有權的競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2016年4月的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家/地區每年都會被列入該報告。 因此，在某些外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，因此可能不會成功。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間 ，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果可以的話，在我們起訴專利的其他國家/地區 。在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》 允許專利期限在正常到期後最多延長五年，但僅限於經批准的 適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。但是，包括FDA和PTO在內的適用當局以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況， 我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

知識產權 不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度 是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分 保護我們的業務，或允許我們保持競爭優勢。例如：

與我們的第三方相關的風險

我們在很大程度上依賴合同製造商，而我們對這些製造商的控制有限。如果我們受到合同製造商提供的臨牀前和臨牀級材料的質量、成本或交付問題的影響 ，我們的業務運營可能會受到重大損害。

我們目前沒有製造能力，只能依靠合同開發和製造組織(簡稱CDMO)來生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品 。我們依賴CDMO來生產、灌裝、包裝、測試、儲存和運輸符合cGMP(適用於我們產品的法規)的藥品。FDA和其他監管機構通過仔細監控藥品製造商遵守cGMP法規的情況，確保藥品的質量。藥品cGMP條例對藥品生產、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制提出了最低要求。如果我們的CDMO漲價或達不到我們或FDA等監管機構的質量標準，並且不能被其他可接受的CDMO取代，我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到實質性的不利影響 。

我們所有候選產品中使用的原料藥目前要麼來自合同製造商，要麼來自研究材料供應商(如果數量較小，則通常使用合成化學作為其製造方法)。這是一個過渡步驟，使我們能夠繼續 開發我們的配方，執行臨牀前毒理學研究，並通過第一階段和第二階段臨牀試驗取得進展。 之後，我們預計我們將能夠成功地擴大我們的IntegraSyn製造方法，使其能夠在製藥級準備好GMP- 。為了將我們的原料藥從當前的外部製造來源轉換為我們內部製造的產品，可能需要進行包括化學分析和動物研究在內的銜接研究。不能保證 我們將成功擴展我們的IntegraSyn大麻製造流程，或成功完成任何所需的銜接研究 ，或能夠成功將我們的IntegraSyn製造流程轉移到CDMO。與開發IntegraSyn工藝相關的主要風險和挑戰包括：未能從當前規模繼續優化和開發工藝製造步驟，同時保持所選大麻素的產量相同或更高；設備和技術可能無法使用現有商業加工設備擴大規模；工藝的關鍵起始材料供應可能得不到保障 以確保商業供應的穩定和安全；此外，大規模工藝未能在設定的規格內持續生產所選大麻素，並滿足工藝參數和工藝控制，以使生產工藝得以驗證以用於原料藥的GMP商業化生產等。如果不能滿足使用CDMO的IntegraSyn製造流程的這些或其他標準，則可能意味着我們無法以經濟高效的方式生產某些大麻素。這可能導致我們 無法在可能獲得監管部門批准的候選產品(如果有)中成功商業化或使用我們的原料藥。

我們現有的協作 協議以及我們未來可能達成的任何協議可能不會成功。

我們還與學術和其他機構的科學合作者建立了關係，其中一些人應我們的要求進行研究或幫助我們制定 我們的研發戰略。這些科學合作者不是我們的員工，他們可能與與我們利益衝突並對我們構成競爭威脅的公司有承諾或諮詢 或諮詢合同。此外，如果我們決定簽訂協作協議，我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭。協作 協商、記錄和實施安排既複雜又耗時。如果我們選擇達成此類安排，我們在建立、實施和維持合作或其他替代安排方面的努力可能不會成功，並且我們選定的 合作伙伴可能會被給予並可能行使無故終止其與我們的協議的權利。我們與不列顛哥倫比亞大學的合作研究協議可由任何一方在30個日曆天的書面通知下終止。我們可能建立的任何合作 或其他安排的條款可能對我們不利。

由於上述 原因以及本10-K年報中陳述的其他原因，投資於我們的普通股和我們可能不時提供的任何其他證券 涉及一定程度的風險。任何考慮投資我們的普通股或我們的任何其他證券的人 都應該意識到本10-K中列出的這些和其他因素，並在投資我們的普通股或我們的任何其他證券之前諮詢他或她的法律、税務和財務顧問 。我們的普通股 和我們可能不時提供的任何其他證券只應由有能力承擔全部投資損失的人購買。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省温哥華黑斯廷斯街310-815號套房V6C 1B4。該辦公室佔地約4,477平方英尺，前兩年的月租金和運營費用估計為17,402加元，第三和第四年為17,775加元，第五年為18,521加元。本租約將於2024年8月31日到期。

2019年7月，InMed簽訂了一份設施租賃協議，租用不列顛哥倫比亞省温哥華約4,000平方英尺的辦公空間，作為我們的公司總部。 租約將於2024年8月到期。租約有權再續訂三年，由我們決定。

在收購BayMedica的同時，該公司還在加利福尼亞州舊金山南部獲得了約7,000平方英尺辦公空間的設施租賃協議。租約將於2024年4月到期。

我們相信，我們幾乎所有的物業和設備都處於良好狀態，InMed有足夠的能力滿足目前的運營需求。我們還 相信，如果需要的話，有合適的額外空間可以容納我們業務的任何擴展，但如果需要這樣的空間，同一棟建築中可能沒有這樣的空間 。

項目3.法律程序

我們不時會受到在我們日常業務活動中出現的各種法律訴訟、索賠和行政訴訟的影響。 雖然訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至本報告日期，我們不相信我們是任何索賠、訴訟或訴訟的一方，如果這些索賠、訴訟或訴訟的結果被確定為對我們不利，將有理由預計其結果將個別或整體對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。但是，截至10-K年表的 日期，我們不涉及任何未決的法律或政府訴訟。

項目4.礦山安全披露

不適用。

第II部

第5項：註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

公司股票 在納斯達克資本市場(“納斯達克”)掛牌上市，交易代碼為“INM”。

截至2023年9月20日，我們普通股的登記持有者約有770人。2022年9月20日，我們的普通股最近一次公佈的銷售價格為每股0.81美元。

股權證券的未登記銷售

沒有。

股票證券的回購

沒有。

第六項。[已保留]

我們是交易法規則12b-2所界定的較小的報告公司，因此省略了本條款6所要求的信息。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

本討論和分析包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A節和經修訂的《1934年證券交易法》(《交易法》)第21E節的含義的某些前瞻性陳述。 受這些章節所創造的安全港的約束。有關更多信息，請參閲“有關前瞻性聲明的警告説明”。在回顧下面的討論時，您應該牢記影響我們業務的重大風險和不確定性。我們尤其鼓勵您審閲本年度10-K報表中“風險因素”中描述的風險和不確定因素。這些風險和不確定性可能導致實際結果與本報告中包含的前瞻性陳述所預測或暗示的結果大不相同。這些前瞻性陳述是截至本報告之日作出的，我們不打算也不承擔任何義務更新這些前瞻性陳述，除非法律要求。

以下討論和分析應與我們根據美國公認會計原則編制的截至2023年6月30日的年度綜合財務報表及其相關附註一併閲讀，這些附註包括在我們的10-K表格中。 在整個討論過程中，除非上下文中指定或暗示術語“InMed”、“公司”、“我們”和“我們”是指InMed PharmPharmticals Inc.。 

除非另有説明，否則此處所述的所有美元金額均以美元為單位。 

概述

我們是一家臨牀階段製藥公司，正在開發一系列基於處方的產品，包括稀有大麻素和新型大麻素類似物，目標是治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病。與我們的子公司BayMedica一起，我們在開發專有製造方法方面也擁有大量的技術訣竅，為不同的市場部門生產大麻類藥物。我們的技術訣竅包括化學合成和生物合成等傳統方法，以及名為IntegraSyn的專有集成製造方法。我們致力於為可能受益於大麻素產品的患者和消費者提供新的治療替代方案。我們的方法利用了幾千年的健康益處歷史，歸因於大麻並將這一軼事信息 帶入21世紀，應用經過驗證、測試和真實的科學方法，確定非植物來源(人工製造)、 個別大麻化合物作為InMed醫藥產品開發流水線的候選產品，或BayMedica向終端產品製造商銷售的特定稀有 大麻產品。雖然我們的活動不涉及直接使用大麻也沒有從植物中提取，我們注意到FDA到目前為止還沒有批准任何關於大麻用於治療任何疾病或狀況，並且只批准了一項大麻-派生的和三個大麻-與藥品相關的產品。我們的成分 是人工合成的，因此我們與大麻種。我們不種植也不利用大麻 我們的任何產品或候選產品中也沒有其提取物；我們目前的候選藥物產品是局部應用 (不吸入或攝入)；我們不使用THC或CBD，這兩種最常見的大麻化合物通常提取自 大麻植物，在我們的任何產品或候選產品中。我們最初的兩種候選藥物--用於EB的INM-755和用於青光眼的INM-088正在開發中的原料藥是CBN。正在探索INM-755和INM-088的其他用途，以及應用新型大麻素類似物治療疾病，包括但不限於阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷頓氏症等神經退行性疾病。

我們相信，我們有能力開發多種候選藥物，用於治療可能受益於基於稀有大麻素化合物的藥物的疾病。 目前批准的大多數大麻素療法都是專門基於CBD和/或THC的，並且通常是口服給藥，這有侷限性和缺點，如副作用(包括THC的醉人效應)。目前，我們打算通過各種局部配方(用於皮膚科的乳膏、用於眼部疾病的眼藥水)提供我們罕見的大麻類候選藥物產品，作為一種 能夠在疾病部位治療特定疾病的方式，同時尋求將全身暴露和任何相關的不必要的系統性副作用降至最低，包括任何藥物與藥物的相互作用和任何有效藥物成分的肝臟新陳代謝。通過我們的B2B原材料供應業務銷售的大麻產品被公司整合為各種產品格式，然後 進一步將此類產品商業化。我們通過所有非提取方法獲取稀有大麻素，包括化學合成、生物合成和我們專有的集成IntegraSyn方法，從而否認與大麻 植物。

自2014年收購Biogen Sciences Inc.以來，我們的業務一直專注於為我們的候選產品和基於生物合成的集成製造技術進行研究和開發，確立我們的知識產權，組織我們的公司併為其配備人員，業務規劃和融資。 2021年10月13日，我們收購了BayMedica，Inc.，現已更名為BayMedica，LLC。交易完成後，BayMedica成為InMed的全資子公司。到目前為止，我們主要通過發行普通股為我們的運營提供資金。

自我們成立以來以及自收購Biogen Science Inc.以來，我們已經發生了重大運營虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損。 我們能否產生足以實現盈利的產品收入，將在很大程度上取決於我們在健康和健康領域的產品所產生的收入，取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化和/或我們製造技術的成功。截至2023年、2022年和2022年6月30日的年度，我們的淨虧損分別為800萬美元和1860萬美元。截至2023年6月30日，我們的累計赤字為1.014億美元，其中包括自1981年成立以來的所有虧損。我們預計我們的費用將保持穩定，因為我們：

由於這些活動 以及我們的營運資金要求，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。我們希望通過產品銷售、出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，包括與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或簽訂此類協議 ，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個產品和候選產品的開發和商業化，或者授予外部實體開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們 本來更願意自己開發和營銷此類產品和候選產品。

由於與藥物開發和商業增長相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用和營運資金需求的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。如果我們無法實現 盈利或無法持續盈利，則我們可能無法在計劃水平上繼續運營 並被迫減少或終止運營。

最新發展動態

我們於2023年4月完成了INM-755的第二階段試驗 ，並於2023年6月發佈了初步結果。我們預計將在2024財年第二季度公佈該研究的完整數據。

經營成果的構成部分

收入

我們的收入包括製造和經銷大宗稀有大麻產品，這些產品在某個時間點得到普遍認可。公司確認收入 時，產品控制權已轉移到客户手中，並且公司目前有權獲得付款。

銷售成本

銷售成本 主要由貨物採購價格和提供服務的成本、運費、倉儲成本和採購成本組成。銷售成本還包括我們製造業務的生產和勞動力成本。

運營費用

 研發和專利費用

研發和專利費用是指我們為發現、開發和製造我們的產品和候選產品而產生的成本 ，包括：

我們按已發生的費用來支付研發費用。我們根據供應商提供給我們的數據或其他信息對完成特定任務的進度進行評估，確認某些開發活動的費用，例如臨牀前研究和製造。這些活動的付款 基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的費用模式不同。不可退還的預付款 未來收到的用於研究和開發活動的商品或服務被記錄為預付費用。這些 金額在貨物交付或執行相關服務時確認為費用，或直到不再預期貨物將交付或提供服務為止。

外部成本佔我們研發費用的很大一部分，我們在提名開發候選人後逐個計劃對其進行跟蹤。我們的內部研發費用主要是與人員相關的費用，包括工資、 福利和股票薪酬費用。我們不按計劃跟蹤內部研發費用 ，因為資源部署在多個項目中。

我們的產品和候選產品的成功開發 非常不確定。目前，我們無法合理估計或知道完成候選產品的剩餘開發或開發其他產品並將其商業化所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測，如果獲得批准，我們的候選產品將在何時(如果有的話)開始大量現金淨流入。這是由於與發展相關的許多風險和不確定性，包括與以下方面相關的不確定性：

對於我們的任何產品或候選產品的開發，如果這些變量中的任何一個的結果發生變化，都會顯著改變與這些產品或候選產品的開發相關的成本和時間。

研發活動佔我們運營費用的很大一部分 。與2022財年相比，2023財年的研發費用有所下降，這主要是由於2022財年與我們的INM-755計劃中的多中心第二階段臨牀試驗相關的較高的啟動成本。然而，隨着我們繼續實施我們的業務戰略，我們預計未來我們的研發費用將大幅增加，包括將我們的候選藥物和我們的製造技術推進到臨牀開發中並通過臨牀開發，擴大我們的研究和開發努力，包括招聘更多的人員來支持我們的研發工作，最終為成功完成臨牀試驗的我們的候選藥物尋求監管 批准，以及進一步開發選定的研發和商業BayMedica活動 。此外，處於臨牀開發後期階段的候選藥物通常比處於臨牀開發早期階段的候選藥物產生更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此， 雖然我們預計隨着候選藥物進入臨牀開發的後期階段，我們的研究和開發費用將會增加，但我們認為，目前不可能準確地預測特定於計劃的總費用直至商業化。 與我們的任何候選產品成功商業化相關的因素很多，包括未來的試驗設計 和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。

一般和行政費用

一般和行政費用 包括與人事有關的成本，包括高管人員的工資、福利和股票薪酬費用， 財務和會計、人力資源、業務運營和其他行政職能，投資者關係活動，與公司事務有關的法律費用，會計和税務服務費用，諮詢費和設施相關費用。

攤銷和折舊

無形資產包括我們在2014年和2015年獲得的知識產權，以及我們在2021年10月獲得的商業機密、產品配方知識和專利 。已獲得的知識產權和專利基於其預計可用壽命以直線方式攤銷。設備和租賃改進使用基於其估計使用壽命的直線法進行折舊。