美國

證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

 

表格10-K

 

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

 

截止財年：2020年3月31日

 

或

 

☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

 

委託文檔號：001-37761

 

VistaGen治療公司

(其章程中規定的註冊人的確切名稱)

 

內華達州		20-5093315
(州或其他管轄權 成立公司或組織)		(美國國税局僱主 標識號)

 

艾勒頓大街343號

加州舊金山南部，郵編：94080

(650) 577-3600

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號 )

 

根據《法案》第12(B)節登記的證券

 

每個班級的標題		註冊的每個交易所名稱
普通股，每股票面價值0.001美元		納斯達克資本市場

 

根據《法案》第12(G)節登記的證券

 

無

 

勾選標記表示註冊人是否為證券 法案第405條規定的知名經驗豐富的發行人 。註冊人是，☐不是發行人

 

如果註冊人不需要根據 法案第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。 如果註冊人不需要根據法案第13或15(D)節提交報告，則用複選標記表示註冊人是否需要提交報告。 如果註冊人不需要根據法案第13或第15(D)節提交報告，請使用複選標記。如果註冊者不需要提交報告，請選擇☐。

 

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內提交了 《1934年證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告 (或註冊人被要求提交此類報告的較短期限)，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求 。*是*☐

 

複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交併發佈此類文件的較短時間內)內(或在要求註冊人提交併發佈此類文件的較短時間內)，以電子方式提交併發佈在其公司網站上(如果有)， 根據S-T規則(本章232.405節)規則 需要提交和發佈的每個 交互數據文件。 ☐

用複選標記表示註冊者是大型 加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器、 還是較小的報告公司。請參閲《交易法》規則12b-2中的“大型 加速申報公司”、“加速申報公司”和 “小型申報公司”的定義。

 

大型 加速文件管理器☐

加速文件管理器☐

非加速文件管理器： ☐

較小的報告公司：

新興成長型公司  ☐

  

如果是新興成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期 以遵守根據《交易所法案》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。☐

  

用複選標記表示註冊人是否已提交 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所 根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的報告，並證明其管理層的評估 。*是，☐：不是，不是。

 

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司 (如 法案規則第12b-2條所定義)。註冊人是否為空殼公司：☐的註冊人為空殼公司，註冊人為空殼公司。

 

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值在2019年9月30日，也就是註冊人第二財季的最後一個營業日 為：45,352,358美元。

 

截至2020年6月26日，註冊人共有55,773,682股普通股 ，每股面值0.001美元。

 

引用合併的文檔

 

由 合併的第三部分第10、11、12、13和14項引用了來自VistaGen Treateutics， Inc.‘S最終委託書的某些信息，將於 2020年7月29日或之前提交給 證券交易委員會。

 

 

目錄表

 

		項目編號					第
第一部分
			1.			業務	1
			1A.			風險因素	40
			1B.			未解決的 員工意見	74
			2.			屬性	74
			3.			法律訴訟	74
			4.			礦山 安全披露
第二部分
			5.			註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	75
			6.			選中的 財務數據	75
			7.			管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析	76
			7A.			關於市場風險的定量和定性披露	89
			8.			財務報表和補充數據	90
			9.			會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧	127
			9A.			控制 和程序	127
			9B.			其他 信息	127
第三部分
			10.			董事、高管和公司治理	128
			11.			高管薪酬	128
			12.			安全 某些受益所有者和管理層的所有權以及相關的股東事項	128
			13.			某些 關係和相關交易，以及董事的獨立性	128
			14.			委託人 會計費和服務	128
第4部分
			15.			表和財務報表明細表	129
展品索引							129
簽名							132

 

 

 

 

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本Form 10-K年度報告(年度報告)包含涉及重大風險和不確定性的 前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、 管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、 不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際 結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

 

《預期》、《相信》、《估計》、《期待》、《打算》、《可能》、《計劃》、《預測》、《計劃》、《項目》、《目標》、《潛力》、《將會》、《將會》、《可能》、《應該》、《繼續》以及類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括， 有關以下內容的陳述：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

這些前瞻性陳述只是預測，我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，因此您不應 過度依賴我們的前瞻性陳述。實際的 結果或事件可能與我們在前瞻性 聲明中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本 年度報告中包含的警示聲明中包含了 重要因素，特別是在第一部分第1a項中題為“風險 因素”的內容中，這些因素可能會導致未來的實際結果或事件與我們的前瞻性聲明中的 大不相同。我們的前瞻性 陳述不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響 。

 

您應閲讀本年度報告以及我們已將其作為年度報告附件提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們 預期的結果大不相同。除非適用的 法律要求，否則我們不承擔任何更新任何 前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、 未來事件還是其他原因。

 

 

第一部分

 

本年度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，否則本報告中提及的 “VistaGen”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是內華達州的VistaGen治療公司。本年度報告中對未來季度和年份的所有引用都是指 日曆季度和日曆年，除非另有引用 。

第1項。

業務

 

概述

 

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發新一代治療焦慮、抑鬱和某些額外的中樞神經系統(中樞神經系統疾病)目前的治療選擇不足，導致全球巨大且不斷增長的市場存在高度未得到滿足的需求。我們的候選產品包括三個臨牀階段的中樞神經系統產品，PH94B、PH10和AV-101，每個都有不同的作用機制，在迄今為止的所有臨牀研究中都具有非凡的安全性 ，在多種中樞神經系統適應症中具有治療潛力。我們目前正在為社交焦慮症(SAD)成人患者的急性治療 第三階段臨牀開發準備PH94B。我們還在為PH94B準備 一項針對患有與新冠肺炎大流行相關的焦慮適應障礙(Ajda)的成人患者的探索性第2A期開放研究。 PH10已經成功完成了作為治療嚴重抑鬱障礙(MDD)的 新療法的第2A期探索性開發。我們目前正在為2B期開發準備PH10，作為治療MDD的潛在獨立治療方案。在幾項臨牀研究中，我們已經確定AV-101是口服可用的，並且具有極好的安全性。基於僅涉及AV-101以及與丙磺舒聯合使用的成功的臨牀前研究，我們目前正在評估聯合丙磺舒治療抑鬱症和其他幾種涉及NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)的中樞神經系統適應症的AV-101 1B期和隨後的2A期開發的潛力。 此外，我們的子公司VistaStem Treateutics(VistaStem)擁有多功能幹細胞 技術，專注於評估和開發小分子新的化學實體(NCE) 用於我們的中樞神經系統管道，或用於停用、許可。VistaStem定製的基於人體心臟細胞的心臟生物檢測系統利用了心臟安全 3D技術。我們的目標是成為一家完全整合的生物製藥公司，為大型且不斷增長的神經精神病學和全球神經病學市場開發和商業化 創新藥物，目前的治療方法不足以滿足數百萬患者的需求。

 

我們的產品 候選產品

 

PH94B是一種新型、一流的神經活性鼻腔噴霧劑，具有治療 焦慮或恐懼症的廣泛適應症的潛力。PH94B以微克劑量自我給藥，不需要全身攝取和分配來產生其快速起效的抗焦慮效果。我們最初正在開發PH94B，作為 潛在的快速、非鎮靜、不會上癮的新一代SAD以及與新冠肺炎大流行相關的Ajda的急性治療藥物。PH94B起效快，缺乏全身性暴露和良好的安全性，也有潛力成為治療產後焦慮的新藥物(PPA)、創傷後應激障礙(PTSD)、術前焦慮(POA)、驚恐障礙和其他與焦慮相關的障礙。

 

PH10是一種無氣味、快速有效的合成神經類固醇鼻腔給藥，在涉及抑鬱症的多種神經精神病學適應症中具有治療潛力。PH10以微克劑量自我給藥，不需要系統攝取和分配即可產生快速起效的抗抑鬱作用。我們最初正在開發PH10作為 潛在的快速、非鎮靜、非成癮的新一代MDD治療 。PH10起效快，缺乏系統性暴露，具有特殊的安全性，也有 潛在的治療產後抑鬱症的新方法 (PPD)、難治性抑鬱症(TRD)和自殺意念(SI)。

 

AV-101(4-氯-KYN)是一種新型的口服前藥，靶向NMDAR，它是大腦中的一種離子型穀氨酸受體。NMDAR功能異常與多種中樞神經系統疾病和障礙有關。7-氯-KYNA)，是一種有效的、選擇性的NMDAR甘氨酸共激動劑位置的完全拮抗劑，它抑制NMDAR的功能，但不像氯胺酮和其他NMDAR拮抗劑那樣阻斷NMDAR受體。我們 已經在臨牀試驗中證明，AV-101口服可用，耐受性良好，不會引起與其他NMDAR拮抗劑類似的解離或致幻的心理副作用或安全問題 。 由於其副作用極少，安全性極高 ，AV-101有可能成為新一代口服 療法，用於涉及 異常NDAR功能且當前治療不足以滿足高度未滿足患者需求的多種大型市場CNS適應症。FDA已批准Fast Track 開發AV-101，作為治療MDD的潛在輔助療法和治療神經性疼痛(NP)的非阿片類藥物。我們 目前正在評估AV-101‘S與丙磺舒聯合治療MDD和NP的潛力，以及與左旋多巴治療帕金森病、癲癇和自殺意念相關的運動障礙。

 

VistaStem 正在應用多能幹細胞(HPSC)技術和我們 定製的心臟生物檢測系統HearoSafe 3D，為我們的中樞神經系統管道或獲得許可 發現和開發新型小分子NCEs。

 

我們的 候選產品通過專利、商業祕密和專有技術相結合的方式受到保護。如果獲得批准，他們 還可能有資格享受監管排他期。我們的 知識產權組合包括已頒發的美國和外國專利，以及美國和外國專利申請 。

 

 

 

VistaStem是一家加州公司，是我們的全資子公司。本年度報告中的簡明綜合財務報表還包括VistaStem和VistaStem的兩家不活躍的全資子公司Artemis NeuroScience，Inc.和VistaStem Canada，Inc.的賬户。Artemis NeuroScience，Inc.是馬裏蘭州的一家公司，VistaStem Canada，Inc.是根據加拿大安大略省的法律成立的。

 

我們的戰略

 

我們的 目標是成為一家領先的生物製藥公司，致力於 開發新型專利療法並將其商業化 用於治療焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統疾病以及具有高度未滿足需求的疾病。我們實現目標的戰略的關鍵要素如下：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  

 

 

 

 

 

我們的產品線

 

下表彙總了截至本年度報告提交日期我們的開發計劃的狀態 。

 

 

我們的主要計劃

 

PH94B神經活性噴霧劑急性治療社交焦慮症

 

社交焦慮症影響着2000多萬美國人，根據美國國立衞生研究院的數據，焦慮症是僅次於抑鬱症和藥物濫用的第三大常見精神疾病。患有SAD的人會感到緊張， 在某些社交情況下會持續出現焦慮或恐懼的症狀，例如結識新朋友、約會、參加工作面試、在課堂上回答問題或不得不與商店的收銀員交談。在人們面前做一些日常的事情--比如當着別人的面吃喝或者上公共廁所也會引起焦慮或恐懼。患有SAD的人害怕他或她會被羞辱、評判和拒絕。患有SAD的人在社交場合的恐懼是如此強烈，以至於他們覺得這超出了他們的控制能力。因此，在可能發生人際互動的情況下，SAD會 阻礙上班、上學或做日常事情。 SAD患者可能會在這些事情和其他事情發生前擔心幾周 。有時，他們最終會遠離他們認為可能需要做一些讓他們 尷尬的事情的地方或活動。有些SAD患者在社交場合中沒有焦慮，而是有表現焦慮。他們在表演情景中會感到焦慮的身體症狀，例如在學校或工作場所進行演講、演講或陳述，以及在舞臺上玩體育遊戲、跳舞或演奏樂器。如果不進行治療，SAD可能會持續數年或終生，並阻礙一個人充分發揮其潛能。

 

僅三種藥物，均為口服抗抑鬱藥(美國存托股份)是由美國食品和藥物管理局(FDA) 批准的專門用於治療SAD的藥物，沒有任何藥物是FDA批准的 急性按需治療SAD的藥物。FDA批准的這些慢性口服美國存托股份起效緩慢(通常為幾周或幾個月)，並且 嚴重副作用可能使其不適用於或 許多受急性、間歇性SAD症狀影響的患者使用不適當的治療方案。苯二氮卓類藥物，通常被稱為“苯並”，和β受體阻滯劑，這兩種藥物都不是FDA批准的治療SAD的藥物，也是精神病學家和內科醫生在非標籤的基礎上開出的治療SAD的處方。與美國存托股份可能需要幾周時間才能完全生效不同，苯二氮卓類藥物具有快速起效的作用，它會減緩神經系統的速度，產生長達12小時的鎮靜效果。 然而，苯二氮卓類藥物的安全問題和副作用也可能很快出現， 許多藥物的副作用與酒精的副作用相似。長期使用苯二氮卓類藥物可能會導致身體依賴，而停用苯二氮卓類藥物可能需要長達 個月的時間，通常會導致嚴重的戒斷症狀， 包括肌肉疼痛、出汗、視力模糊、抑鬱、癲癇發作和類似於酒精戒斷的顫抖症。苯二氮卓類藥物的使用者也可以建立耐受性，隨着時間的推移，需要越來越大的劑量。當與阿片類藥物一起服用時，苯二氮卓類藥物的使用可能非常危險， 以至於FDA在2016年下令苯二氮卓類藥物必須 在瓶子上顯示“黑盒”標籤，以警告 它們可能與阿片類藥物發生危險的相互作用。我們相信，PH94B具有快速的起效活性，沒有全身暴露，並且沒有苯二氮類副作用和安全性問題， 有可能在許多已建立的焦慮症治療範例中取代苯二氮。

 

PH94B神經活性鼻噴劑是一種人工合成的研究用神經類固醇 ，具有新的、快速起效的作用機制，由稱為費弗林的專利化合物開發而成，以微克 劑量作為無臭鼻噴霧劑使用。VistaGen的PH94B的藥理活性與FDA批准的所有抗焦慮藥物或抗焦慮藥，包括FDA批准用於治療SAD的所有美國存托股份的藥理活性有根本區別。PH94B與鼻腔化學感受器結合，觸發主嗅球中的一部分神經元(OB)。OB神經元然後刺激杏仁邊緣核中的抑制性GABA能神經元，減少去甲腎上腺素的釋放，並促進邊緣-下丘腦系統(大腦中主要的恐懼和焦慮中心)以及大腦其他部分的恐懼消退活動。重要的是，PH94B不需要全身攝取和分配來產生其快速起效的抗焦慮作用。

 

與利博維茨社交焦慮量表的創建者邁克爾·利博維茨博士進行了一項 發表的、隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨牀試驗(n=91)。LSA)作為主要的研究人員，PH94B顯著地比安慰劑 在實驗室誘導的SAD患者的挑戰中減少公共演講(表現)焦慮(p=0.002) 和社交焦慮(p=0.009)，這是在自我注射非系統性1.6微克劑量的PH94B的15分鐘內，通過對痛苦程度主觀單位(SODS)的主觀 焦慮評分來評估的。

 

 

 

在到目前為止的所有 第一階段和第二階段研究中，PH94B的安全性一直是例外的 ，沒有濫用可能性的跡象， 心理副作用(如分離或幻覺)，鎮靜或其他副作用和安全問題 可能與食品和藥物管理局批准的美國存托股份用於治療SAD，以及苯二氮卓類和β-受體阻滯劑有關。基於其新的藥理作用機制、迅速起效的治療效果和第二階段開發中出眾的安全性和耐受性，我們正在為 PH94B在美國和國外的第三階段開發做準備。我們的目標是開發PH94B並將其商業化，使其成為FDA批准的第一種快速、按需、急性治療SAD的藥物，而不會產生虛弱的副作用和安全性問題。

 

 

 

PH10神經活性噴鼻劑治療重度抑鬱症

 

抑鬱症 是一種嚴重的醫療疾病和全球公共衞生問題 在人的一生中任何時候都可能發生。根據世界衞生組織(世界衞生組織)，抑鬱症是全球殘疾的主要原因 ，影響超過3億人。 美國國家心理健康研究所(NIMH)的統計數據顯示，據估計，2017年美國約有1730萬成年人 ，約佔所有成年人的7.1%，至少經歷過一次嚴重的抑鬱症發作。雖然大多數人會在一生中的某個時候經歷抑鬱情緒，但MDD是不同的。MDD是一種慢性的、無處不在的極度不快樂和痛苦的感覺，它損害了日常功能。在典型的抑鬱發作中，一個人會經歷情緒低落、失去興趣和享受，以及能量減少導致活動減少和日常功能受損，持續至少兩週甚至更長時間。MDD的症狀還可能包括：活動樂趣降低，食慾改變，導致體重變化，失眠或睡過頭，精神運動激動，精力充沛或疲勞增加，感到無用或不適當的負罪感， 難以思考、集中注意力或做出決定，以及 想到死亡或自殺和試圖自殺。MDD是最常見的與自殺有關的精神病學診斷。

 

對於 許多人來説，如果不治療，抑鬱症無法在任何時間內得到控制 。目前，口服美國存托股份在價值數十億美元的全球抑鬱症市場上可以買到療效適中，起效時間明顯滯後，副作用較大。大約每三名抑鬱症患者中就有兩名患者無法從標準AD的首次治療中獲得足夠的 治療益處，並且隨着每一次AD治療的嘗試，抑鬱症狀得到緩解的可能性也隨之下降。即使經過多次治療嘗試，大約三分之一的抑鬱症患者仍然無法找到足夠有效的AD。此外，這種反覆嘗試的過程以及涉及的各種美國存托股份的系統性影響可能會增加患者耐受性問題和嚴重副作用的風險 ，包括 某些羣體中的自殺想法和行為。需要具有不同作用機制、起效快、副作用少的新一代美國存托股份。

 

雖然目前FDA批准的美國存托股份得到了廣泛使用，但大約三分之二的MDD患者對他們最初的AD治療沒有反應。 對當前美國存托股份反應不足是導致MDD成為美國主要公共衞生問題之一的主要原因之一， 對具有完全不同作用機制和安全性的新藥物產生了巨大的未滿足的醫療需求 。

 

PH10神經活性鼻噴劑是一種人工合成的研究用神經類固醇，具有新的、快速起效的作用機制(MOA)，這與目前所有MDD治療方法的MOA有根本的不同。PH10由名為費弗林的專利化合物開發而成，以微克的劑量自行給藥，是一種無味的鼻腔噴霧劑。PH10激活鼻腔 化學感受器，觸發大腦中的神經迴路 產生抗抑鬱效果。具體地説，PH10與鼻部化學感受器接觸，觸發主要OB區的一部分神經元。OB區神經元隨後刺激邊緣杏仁核中的神經元釋放去甲腎上腺素，並增加邊緣-下丘腦交感神經系統的活動。重要的是，與目前批准的所有美國存托股份不同，PH10不需要全身攝取和分佈來產生快速起效的抗抑鬱作用。 此外，在迄今的臨牀研究中，PH10還沒有引起 心理副作用(如離解和幻覺)或可能與基於氯胺酮的療法(包括靜脈注射氯胺酮或鼻腔噴霧劑氯胺酮)相關的安全性問題。

 

在一項由同行評審、已發表的探索性第2A期臨牀研究 (n=30)中，自行給藥6.4微克的PH10耐受性良好，並顯示出顯著的(p=0.022)快速起效 抗抑鬱作用，持續8周， 根據漢密爾頓抑鬱量表-17(HAM-D-17)，沒有可能由某些口服美國存托股份或KBT引起的副作用或安全顧慮。

 

 

 

 

憑藉其在微克劑量下快速起效的潛力， 不需要全身攝取即可實現持續的抗抑鬱效果，並且，正如針對MDD的PH10階段2A 計劃所展示的那樣，具有特殊的安全性，預計 不需要在臨牀環境中使用，因此我們相信PH10在全球抑鬱症市場的多種 應用的治療範式中具有變革潛力。根據PH10第2A期計劃的積極結果，我們正在準備進行兩項必要的非臨牀研究，以支持我們的 研究新藥(IND)向FDA申請PH10的2B階段臨牀開發，用於MDD的快速起效治療。 我們的目標是在2021年上半年提交我們的IND，用於MDD中PH10的2B階段研究 ，如果FDA授權，將在2021年下半年開始 研究。雖然我們最初的計劃是開發PH94B作為治療MDD的新的獨立療法，但我們也相信 PH10有潛力作為治療難治性抑鬱症(TRD)和產後抑鬱症(PPD)的獨立療法，並作為輔助療法 為患有MDD、TRD和PPD的患者擴大目前FDA批准的美國存托股份，這些患者對目前的美國存托股份反應不佳，並 在成功使用美國存托股份治療後防止復發。

 

使用丙磺舒治療MDD的AV-101

 

AV-101(4-Cl-Kyn)是一種新型的口服前藥，靶向NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)，它是大腦中的一種離子型穀氨酸受體 。NMDAR功能異常與許多中樞神經系統疾病和障礙有關。AV-101的活性代謝物7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)是NMDAR甘氨酸共聚部位的有效和選擇性的完全拮抗劑，它抑制NMDAR的功能。與氯胺酮和許多其他NMDAR拮抗劑不同，7-Cl-KYNA不是離子通道阻滯劑。在臨牀和非臨牀試驗中，AV-101具有良好的口服生物利用度，良好的藥代動力學(Pk)分佈，並且不是人細胞色素P450(CYP)亞型的抑制或誘導劑。通過廣泛的受體篩選，未發現AV-101或7-Cl-KYNA與異位靶標的結合。此外，在到目前為止的所有臨牀試驗中，AV-101是安全的，耐受性很好，沒有心理上的副作用或安全問題，也沒有與治療相關的嚴重不良事件，而經典的通道阻斷NMDAR拮抗劑如氯胺酮和金剛烷胺經常觀察到這些不良事件。

 

 

 

在2019年下半年，我們完成了一項AV-101的雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，作為一種潛在的輔助治療， 與標準口服AD一起，用於對穩定劑量的標準口服AD( )反應不足的MDD患者。提升學習)。Elevate研究(n=199)的TOPLINE 結果表明，AV-101治療組(1440毫克)與安慰劑在主要終點 上沒有區別(與基線相比，蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱量表(MADRS-10)總分的變化)。經過進一步分析，我們 認為這可能是由於7-Cl-KYNA在大腦中的亞治療性濃度 ，7-Cl-KYNA是AV-101的活性代謝物， 某些有機離子外流轉運體的活性導致7-Cl-KYNA在大腦中的濃度降低。在之前的所有臨牀研究中，在Elevate研究中，AV-101耐受性良好，沒有精神分裂副作用或與藥物相關的嚴重不良事件。

 

最近從成功的AV-101臨牀前研究中發現的 當AV-101與丙磺舒一起服用時，腦組織中AV-101和7-Cl-KYNA的濃度顯著增加，已知的是，丙磺舒可以阻斷腎臟中某些有機離子外流轉運體的活動。在大腦中的這些令人驚訝的結果 首先在我們最近的臨牀前研究中發現， 與文獻記載的臨牀研究一致，丙磺舒 提高了幾種無關的已批准藥物的血液中的治療水平 包括某些抗菌、 抗癌和抗病毒藥物。許多臨牀研究表明，丙磺舒是安全和耐受性良好的。在動物模型中，丙磺舒與AV-101聯合應用可顯著增加AV-101(7倍)和7-氯-KYNA(35倍)的腦內濃度。我們最近還發現，大腦水平的這些增加可能是由於阻斷了血腦屏障中一些相同的轉運蛋白，這些轉運蛋白在腎臟中表達，用於調節血液中的藥物水平。丙磺舒的這種7-氯-KYNA外流阻斷作用，以及由此導致的7-氯-KYNA腦水平和持續時間的增加，表明丙磺舒與AV-101的潛在影響可能會為MDD和其他以NMDAR為重點的中樞神經系統疾病和障礙的患者帶來比 Elevate研究顯示的更深遠的治療益處。VistaGen的一位合作者於2019年12月在英國愛丁堡舉行的英國藥理學會2019年藥理學年會上介紹了我們最近使用丙磺舒進行的AV-101臨牀前研究的一些新發現。最近的非臨牀結果也表明，長期服用4-氯-KYN可誘導海馬神經再生，這是具有抗抑鬱作用的藥物的標誌，並增加內源性KYNA的水平， KYNA也是一種功能性的NMDAR甘氨酸位點拮抗劑。

 

此外，貝勒醫學院在進行提升研究後，完成了1B期目標投入臨牀研究 (在美國退伍軍人事務部(VA)的資助下，10名健康的美國退伍軍人蔘加了一項雙盲、隨機、交叉對照試驗，他們接受了單劑AV-101(720毫克或1440毫克)或安慰劑。這項研究的主要目標是確定和定義AV-101與多個與NMDAR功能相關的 電生理(EEG) 生物標記物以及與自殺相關的血液生物標記物 之間的劑量-反應關係(貝勒研究)。貝勒研究的結果表明，在健康的退伍軍人中，較高劑量的AV-101(1440毫克)與40赫茲聽覺穩態反應(ASSR)的劑量相關增加，ASSR是 抑制性神經元間同步完整性的穩健衡量指標，與NMDAR抑制相關。貝勒研究的成功結果於2019年12月在佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國神經精神藥理學會(ACNP)第58屆年會上公佈。

 

成功的貝勒研究和我們在涉及AV-101和輔助丙磺舒的臨牀前研究中的最新發現表明，有可能增加7-氯-KYNA在大腦中的治療性濃度和持續時間，因此，當聯合使用AV-101和丙磺舒時，對標準美國存托股份反應不足的MDD患者 增加了NMDAR拮抗作用。 我們正在進行附加的含有丙磺舒的AV-101的臨牀前研究，以評估其潛在的適用性，以評估其是否適用於 沒有丙磺舒的專注於NMDAR的中樞神經系統適應症(抑鬱、癲癇、左旋多巴誘導的運動障礙和神經病理性疼痛)，以確定AV-101加輔助丙磺舒的最合適的 下一步臨牀研究， 其中可能包括MDD，以及AV-101的最佳商業化。

  

FDA 已批准開發AV-101作為對標準美國存托股份反應不足的成年MDD患者的 輔助治療。

 

 

 

其他潛在的臨牀開發計劃

 

PH94B適用於其他焦慮症

 

焦慮適應障礙

 

幾乎每個人都會經歷重大的生活事件、變化或壓力源 ，雖然有些人會在幾個月內適應這些變化，但其他人無法而且可能會與適應障礙作鬥爭。適應障礙是一種情緒或行為 反應過度或與突然變化、壓力事件或重大生活變化不成比例，如失去工作、 離婚或健康受挫，發生在 壓力源的三個月內，和/或嚴重損害個人的社會、職業和/或其他重要功能領域。與壓力相關的障礙並不代表正常的喪親之痛或符合另一種精神障礙的標準，也不僅僅是先前存在的精神障礙的惡化。

 

最近出現的與新冠肺炎大流行相關的心理健康應激源直接或間接影響了全球數億人。由於新冠肺炎時代的未來仍不確定，包括對工作場所、學校、大學和體育場館以及公園、海灘和其他許多公共和私人場所的安全和重新開放和運營的協議 的不確定性，加上對感染和傳播病毒的恐懼和 焦慮，以及對新一波病例和新一輪在家工作訂單的擔憂，在新冠肺炎大流行期間，阿吉達病毒的流行大大增加了 。我們 相信新冠肺炎大流行對精神健康的影響將是長期的，並在廣泛的焦慮症中有所不同。 PH94B有潛力作為一種新穎的急性治療阿爾季達病的方法，包括 由於新冠肺炎大流行的健康、安全、經濟和社會環境和後果而導致的 壓力和功能受損。隨着 SAD的PH94B第二階段開發成功完成，以及 第三階段開發的準備工作正在進行，我們還計劃 為Ajda進行PH94B的第二階段探索性開發。

 

我們 最近通過FDA的冠狀病毒治療加速計劃向FDA提交了我們建議的PH94B急性治療與新冠肺炎大流行有關的PH94B的試探性階段研究方案(CTAP)。我們計劃在美國新冠肺炎疫情的中心紐約市進行擬議的 第2A期研究，以公開標籤的方式進行，涉及大約30名因與疫情相關的應激源而患上阿季達病的成年人。哥倫比亞大學臨牀精神病學教授、紐約市醫學研究網絡董事的Michael Liebowitz博士將擔任這項探索性第2A期研究的首席研究員。我們在這項2a期研究中的目標是在這一患者羣體中獲得使用PH94B的初步經驗，並基於這些結果，將這些經驗應用到2B期隨機、安慰劑對照研究中，研究對象約為150名服用Ajda的受試者。

 

產後焦慮

 

甚至在新冠肺炎大流行之前，就有令人信服的研究 表明，大約17%的新媽媽都在與焦慮作鬥爭。最近的 研究表明，產後焦慮症的流行 (在新冠肺炎大流行期間，新媽媽中的苯丙醇胺(PPA)顯著增加。加上經常經歷的激素變化和睡眠不足， 導致新冠肺炎大流行期間新媽媽們心理健康挑戰增加的關鍵因素包括失業、 缺乏安全的住房和醫療保健、與朋友和家人的物理隔離 、更多的育兒、教育和 家務，以及對自己和新生兒的 世界狀況的恐懼和不確定性。

 

PH94B具有在微克劑量下產生快速療效的潛力，不需要全身攝取，也不會導致鎮靜，我們認為PH94B可能非常適合患有PPA的新母親，特別是對母乳餵養感興趣的新母親，她們更喜歡非全身、非鎮靜的治療替代方案。

 

通過與美國一所領先的學術大學合作，我們 計劃探索機會，在一項小型(n=25-30)開放標籤的2A期研究中評估PH94B作為治療PPA的新型單一療法的潛力。

 

 

 

創傷後應激障礙

 

創傷後應激障礙(PTSD)是一種臨牀診斷的精神障礙，是指經歷或目睹了令人震驚、可怕、危險或危及生命的事件，如 軍事戰鬥、自然災害、恐怖事件、嚴重事故、成年或兒童時期的身體或性侵犯 。創傷後應激障礙的症狀包括閃回、噩夢、嚴重焦慮、無法控制的侵入性思維和事件發生後的情緒麻痺。美國有800多萬人患有創傷後應激障礙。任何人在任何年齡都可能患上創傷後應激障礙。根據國家創傷後應激障礙中心的數據，每100人中約有7到8人會在一生中的某個時候經歷創傷後應激障礙。創傷後應激障礙通常伴有抑鬱、濫用藥物或一種或多種其他焦慮症。

 

在創傷性的情況下和之後感到害怕是很自然的。恐懼會在身體中觸發許多瞬間的變化，以幫助防禦或避免危險。這種“非打即逃”的反應是一種典型的反應，意在保護一個人免受傷害。由於創傷後應激障礙與交感神經對條件刺激的反應增強有關，因此降低交感神經張力的藥物可能能夠治療創傷後應激障礙的一些症狀。在第二階段的研究中，微克劑量的PH94B已被證明對患有廣泛性焦慮症和自閉症的患者具有抗焦慮效果。因此，PH94B可能作為單一療法或作為PTSD的附加療法而有效。可用於PTSD的治療選擇有限， 僅包括FDA批准的兩種SSRI抗抑鬱藥，這兩種藥物 療效有限，不良副作用，且僅針對PTSD的 症狀，而不是潛在疾病本身。我們目前正在評估PH94B作為治療創傷後應激障礙的新一代、快速有效的抗焦慮藥物在探索性2期臨牀開發方面的潛力。

 

一般焦慮症

 

廣泛性焦慮症(GAD)是一種常見的慢性神經精神障礙，其特徵是持續、虛弱和過度擔心家人、朋友、健康、金錢、工作或其他日常問題和情況。患有廣泛性阿爾茨海默病的人發現很難控制他們的 擔憂，他們可能會更擔心實際情況，而不是看起來合適的。即使沒有明顯的理由這樣做，他們也可能會做最壞的打算。當一個人在至少六個月內無法或發現難以控制焦慮的天數超過 ，並且有三種或三種以上GAD的許多症狀，例如過度和持續的擔憂和緊張，對問題的看法 不切實際，焦躁不安，易怒， 難以集中注意力，或容易受到驚嚇，就會診斷為GAD。這 將GAD與可能特定於一組應激源或在更有限的一段時間內特定的擔憂區分開來。根據焦慮和抑鬱協會的數據，在美國，每年大約有680萬成年人受到GAD的影響。GAD是逐漸發生的，可以從整個生命週期開始，儘管在兒童和中年之間風險最高。

 

患有廣泛性焦慮症的人不知道如何停止擔憂循環，並感到它超出了他們的控制範圍，即使他們通常意識到他們的焦慮比情況所需的更強烈。許多患有廣泛性焦慮症的人可能會避免這種情況，因為他們患有 障礙，或者由於焦慮和擔憂，他們可能無法利用生活中重要的職業 或社交機會。當焦慮嚴重時，患有廣泛性焦慮症的人甚至很難進行最簡單的日常活動。目前，廣泛性焦慮症的治療標準包括心理治療和某些療效有限的藥物，以及各種副作用和安全問題，包括抗抑鬱藥(SSRIs和SNRIs)和苯二氮卓類藥物。

 

PH94B 在一項小型、探索性、安慰劑對照的2期研究中顯示了對廣泛性AD患者的療效。21名患者被隨機接受200皮克的PH94B或安慰劑，在1秒的氣霧劑脈衝中照射到前鼻中隔的化學感覺上皮。治療30分鐘後，PH94B組漢密爾頓焦慮量表總分平均下降32.0%，安慰劑組平均下降19.6%(HAM-A)評分。 電生理變化(呼吸、心臟和 電皮膚頻率)與焦慮的減少相一致， PH94B組顯著更大。我們相信PH94B的這些短暫的抗焦慮作用可能值得在更大的第二階段GAD試驗中進行進一步的 研究。

 

我們還在評估PH94B用於治療術前/考試前焦慮和驚恐障礙的探索性階段研究的潛力。我們正在考慮在我們的長期安全性研究的背景下，在 這些人羣中進行開放標籤研究，同時進行PH94B急性治療SAD的第三階段研究

 

 

 

難治性抑鬱症和產後抑鬱症的PH10

 

難治性抑鬱症

 

TRD是一種抑鬱症，即使在一個人嘗試了兩種不同的口服、FDA批准的抗抑鬱藥物療法的足夠和良好控制的劑量 足夠的時間 足夠的時間，通常至少 周。大約三分之一的患有MDD的成年人 抑鬱症症狀對目前的口服AD 治療無效 他們的睡眠模式障礙 他們的精力不足和自殺念頭。 某些人羣，特別是婦女和老年人， 體驗TRD的比率比其他人更高。患有嚴重或反覆發作的抑鬱症的人似乎也更容易患上TRD。患有MDD的人也有潛在的醫療條件，如甲狀腺疾病、慢性疼痛、藥物濫用和飲食或睡眠障礙，也可能面臨更大的TRD風險。

 

雖然某些TRD患者可能受益於給他們目前的 口服抗抑鬱藥更多的時間或服用更大的劑量，但對於其他人，改用不同類別的抗抑鬱藥，或 用FDA批准的非典型抗精神病藥物增加他們目前的AD可能會導致緩解。近年來，以氯胺酮為基礎的治療(KBT)，包括靜脈注射氯胺酮和鼻腔注射埃斯氯胺酮，並輔以新的口服AD，對治療TRD有效。然而，KBT有很大的缺點。某些接受KBT的患者可能會在服藥後幾個小時內出現不舒服的分離症狀、高血壓或其他副作用。 此外，由於這些潛在的副作用和安全性問題，以及濫用的可能性，KBT必須在臨牀環境中使用。

 

憑藉其在微克劑量下快速起效的潛力，而微克劑量不需要 全身攝取以實現持續的抗抑鬱效果，並且，正如針對MDD的PH10階段2A計劃所證明的那樣， 在臨牀環境中預計不需要 給藥的特殊安全性特徵，我們相信PH10在全球抑鬱症市場的多種 應用中具有 治療範式的 變革潛力，包括作為TRD的新的 獨立療法，以及在成功地使用KBT治療TRD後防止復發。在我們提交PH10 2B階段開發的IND作為MDD的獨立治療後，我們 計劃評估其作為TRD治療的探索性2A階段開發的潛力。

 

產後抑鬱症

 

新媽媽在適應新生兒出生後的生活時，面臨着許多挑戰，既有現實的，也有情感的。根據NIMH的數據，產後抑鬱大約在女性分娩的時候發生，大約15%的新生兒會發生產後抑鬱。患有產後抑鬱的女性 經常與焦慮、悲傷、進食困難和睡眠困難作鬥爭，或者感到無用、羞愧、內疚或自殺，所有這些嚴重的抑鬱症狀都可能在懷孕期間或通常在分娩後的頭幾個月開始。產後抑鬱的其他症狀可能包括煩躁不安，對日常活動失去興趣，感到不堪重負和疲憊，以及 無法集中注意力。目前PPD的護理標準包括心理治療，在某些母親的標籤外使用 口服美國存托股份或最近批准的靜脈注射神經類固醇，所有這些都需要全身攝取才能達到治療效果，對於希望母乳餵養新生兒的新母親來説，這是一個 潛在的併發症。最近批准的靜脈注射神經類固醇需要長時間的持續靜脈輸注(約60小時)，必須在臨牀環境下使用，還可能導致鎮靜。

 

正如 在成人PH10的2A階段探索性研究中所證明的那樣，包括成年女性，PH10，自我鼻腔給藥 微克劑量，不需要全身攝取就能達到抗抑鬱效果，根據迄今為止所有 研究的安全性描述，預計在臨牀環境中不需要不便的 給藥。PH10從根本上不同於FDA批准的治療PPD的神經類固醇，以及ALL和美國存托股份在標籤外使用的治療PPD的神經類固醇。基於之前對PH10的臨牀研究，包括PH10在MDD中的探索性2A期臨牀研究，我們相信它有可能成為FDA批准的第一個快速起效的非系統性PPD獨立治療 。在我們提交PH10 2B階段開發的IND作為MDD的獨立治療後，我們計劃評估其作為PPD治療 PPD的探索性2A階段開發的潛力。

 

 

 

自殺意念的PH10和AV-101

 

根據世衞組織的數據，全世界每年約有80萬人結束自己的生命，還有更多的人試圖自殺。美國疾病控制與預防中心(CDC) 認為自殺在美國是一個主要的公共衞生問題，因為男性和女性以及所有年齡段的自殺率一直在上升。自殺是美國第十大死因，也是僅有的三個正在上升的主要死因之一。自殺意念(SI)領域的專家表示，自2010年以來，美國死於自殺的人數高於死於機動車事故的人數。自殺意念是指自殺想法和行為。所有性別、年齡和種族的人都有自殺的風險。自殺意念是複雜的，沒有單一的原因。NIMH將許多不同的因素歸因於某人試圖自殺，包括但不限於抑鬱、其他精神健康障礙或濫用藥物。此外，根據退伍軍人管理局發佈的報告， 美國退伍軍人羣體自殺的風險明顯高於普通人羣。

 

正如我們之前指出的，我們與貝勒和退伍軍人管理局合作，在美國健康志願者中進行了一項小型的AV-101 1b期臨牀試驗。 來自持久自由行動、伊拉克自由行動或新黎明行動的退伍軍人。貝勒研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉研究，旨在作為我們計劃的第一步，在基於氯胺酮的治療有效的美國退伍軍人中測試AV-101潛在的抗自殺效果。

 

展望未來，我們相信PH10和AV-101都可能在SI的新治療模式中發揮關鍵作用。因此，根據各種啟用IND的臨牀前研究的結果，並在提交適當的IND後，我們將評估潛在的試探性2A階段 每種候選藥物的開發，用於單獨治療SI和/或與KBT或其他AD療法一起輔助治療SI。

 

針對某些中樞神經系統疾病和與NMDAR功能異常有關的障礙的AV-101

 

神經病理性疼痛

 

根據2017年發表在《疼痛研究雜誌》上的一篇文章 ，NP在美國影響着大約3300萬人 (不包括背部疼痛的患者)。NP是一種複雜的慢性疼痛狀態，其特徵是持續燃燒 針頭或電擊感覺，導致神經損傷後 神經功能異常。美國慢性疼痛協會確定了導致NP的各種原因，包括組織損傷、神經損傷或疾病、糖尿病、感染、毒素、某些類型的藥物，如抗病毒藥物和化療藥物、某些癌症，甚至慢性飲酒 。目前對NP的治療包括抗抑鬱藥、抗驚厥藥(如加巴噴丁和普瑞巴林)和阿片類藥物等。然而，目前的藥物可能療效不佳，副作用有限 ，並與濫用有關。

 

在發表的同行評議的臨牀前研究中，對AV-101作為一種潛在的新療法治療NP的效果進行了評估，該研究涉及四種公認的疼痛模型。在這些研究中，觀察到AV-101具有強大的、劑量依賴的抗傷害性作用， 通過測量在大鼠神經結紮、福爾馬林和角叉菜膠熱模型中，NP呈劑量依賴性逆轉，且耐受性良好。該論文的主要作者、加州大學聖地亞哥分校麻醉學教授Tony·雅克什博士發表了這篇論文，標題為： 《L-4-氯尿氨酸對齧齒動物傷害性感受的影響的表徵》，發表在2017年4月的《疼痛雜誌》(J Pain)上。18：1184-1196， 2017)在這個臨牀前模型的最新研究中，使用普瑞巴林作為主動對照，AV-101也取得了積極的結果。AV-101顯示出與Lyrica相似的強大止痛效果，但在Rotarod試驗中檢測到的副作用較少。Neurontin和Lyrica 在第三方文獻中與鎮靜和輕度認知障礙有關，通常用於治療NP。其他治療NP的常用藥物包括靶向大腦中阿片受體的藥物。不幸的是，濫用此類藥物會導致成癮風險顯著增加，我們認為，它們對神經病理性疼痛的療效尚不清楚。

 

基於涉及AV-101、加巴噴丁和普瑞巴林的成功臨牀前研究，以及在所有臨牀前和臨牀研究中對AV-101的S特殊安全性的研究，我們正在探索在確保獲得足夠的資金的情況下，用於AV-101的2A期臨牀開發的 最佳開發路徑，以及作為新一代非阿片類藥物治療以減少致衰性NP的 丙磺舒。以及它有可能避免在第三方文獻中觀察到的與其他NP治療相關的鎮靜副作用和認知損害，並 降低與阿片受體靶向止痛藥相關的上癮風險 。

    

 

 

左旋多巴所致的運動障礙

 

根據帕金森基金會的數據，帕金森病(PD)是全球第二常見的神經退行性疾病，在美國約有100萬人受到影響。儘管對帕金森病沒有“一刀切”的描述，但帕金森病是一種複雜的神經退行性疾病，當負責製造多巴胺的腦細胞停止工作或死亡時，就會發生這種疾病。多巴胺是一種協調運動的化學物質。這導致了自主運動控制的漸進性惡化。多巴胺神經元的喪失被認為是由於蛋白質錯誤摺疊引起的神經毒性，並與穀氨酸信號增強有關，穀氨酸是大腦中含量最豐富的興奮性神經遞質。 穀氨酸活性增加與神經元信號異常和神經元興奮性死亡有關。典型的PD馬達症狀包括肌肉僵硬、靜止性震顫、姿勢和步態障礙。通常，帕金森病患者會出現運動和非運動症狀的組合。非運動性症狀可能 包括認知障礙、睡眠障礙、疼痛和疲勞。 目前沒有藥物可以減緩、延遲、停止或治癒PD， 目前可用的治療方法是有症狀的。大約50年前推出的口服左旋多巴治療運動症狀，仍然是黃金標準療法。

 

左旋多巴誘發的運動障礙(LID)是一種影響長期使用左旋多巴治療的帕金森病患者的疾病。口服左旋多巴仍然是治療帕金森病運動症狀的最有效方法。然而，在連續長期使用(超過5年)後，許多PD患者會出現LID。雖然LID的臨牀表現是不同的，但LID通常與異常的不自主運動有關，包括舞蹈和肌張力障礙。隨着PD的進展和左旋多巴治療時間的延長，這些運動併發症往往會變得更加嚴重。 直到LID的影響可能會危及使用左旋多巴治療的優勢。由於對蓋子的擔憂，左旋多巴治療帕金森病的時間通常會推遲。一旦眼蓋形成，接受左旋多巴治療的帕金森氏症患者可能面臨選擇，要麼因未治療和未控制的帕金森氏症而無法活動，要麼因相關眼瞼而活動。 發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究表明，在接受左旋多巴治療的帕金森氏症患者中，約45%的患者在5年後患上眼罩 ，在接受左旋多巴治療10年後，約有80%的患者會患上眼罩。在美國，估計有150,000到200,000名帕金森氏症患者受到蓋子的影響。

 

AV-101不是以多巴胺為基礎的候選藥物。相反，AV-101‘S活性代謝物7-氯-KYNA是一種有效的選擇性NMDA型受體甘氨酸位點拮抗劑，具有神經保護作用，該受體在穀氨酸能信號轉導中發揮重要作用，已被證明是LID的治療靶點。

 

在最近報道的一項臨牀前研究中，在帕金森氏標準的MPTP猴PD和LID模型中，AV-101‘S 通過運動障礙量表的行為評分來衡量對LID的療效，並使用帕金森病殘量表來 衡量左旋多巴抗帕金森病的療效。這項研究 表明，AV-101顯著(p=0.01)減少了LID。更重要的是，AV-101沒有減少左旋多巴的治療效果的時間、程度或持續時間，這表明AV-101不影響左旋多巴的抗帕金森病療效。此外， AV-101不會導致經常與金剛烷胺治療眼蓋相關的不良事件，如幻覺、頭暈和跌倒。這些臨牀前研究結果證實了我們之前在MPTP猴模型中進行的抗運動障礙研究。我們相信，這些臨牀前數據和迄今為止所有臨牀研究中的AV-101‘S 陽性安全性簡檔支持 AV-101’S治療LID的潛力，同時保持了左旋多巴的 抗帕金森病益處，並且不會導致 幻覺或其他可能與金剛烷胺治療LID相關的嚴重副作用。因此，我們正在探索未來的最佳開發道路，以確保 獲得足夠的資金，用於AV-101的2A期臨牀開發， 與丙磺舒一起作為治療LID的新一代療法。

 

癲癇

 

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，影響着全世界近1%的人口。根據癲癇基金會的數據，多達300萬美國人患有癲癇，其中三分之一的癲癇患者沒有得到有效的現有藥物治療。此外，標準的抗驚厥藥物可能會產生明顯的副作用，而這些副作用往往會影響患者的依從性。

 

穀氨酸是一種神經遞質，與癲癇的病理生理密切相關。通過刺激NMDAR亞型，穀氨酸與神經病理和臨牀症狀有關。為了支持這一點，NMDAR 拮抗劑是有效的抗驚厥藥物。然而，正如所指出的那樣，經典的離子通道阻斷NMDAR拮抗劑受到不良影響的限制，如神經毒性、精神狀態下降以及在給藥後出現精神症狀。 內源性氨基酸甘氨酸通過刺激NMDAR的甘氨酸協同激動劑位置來調節穀氨酸能神經傳遞。甘氨酸位點拮抗劑，如AV-101‘S活性代謝物7-氯-KYNA，抑制NMDAR功能，因此具有抗驚厥和神經保護作用。重要的是，與經典的離子通道阻斷NMDAR拮抗劑和其他抗癲癇藥相比，甘氨酸位點拮抗劑的副作用更少、更不嚴重，這使它們成為更安全的潛在替代品，並且與目前可用的抗癲癇藥物相比， 預計與患者更大的依從性有關。

 

 

 

在加成反應中，AV-101的另一種活性代謝物4-氯-3-羥基鄰氨基苯甲酸抑制喹啉酸的合成(Quin)， ，這是一種內源性NMDAR激動劑，可導致抽搐和興奮毒性神經元損傷。

 

在臨牀前癲癇動物模型中，AV-101已被證明對癲癇發作和神經元損傷具有保護作用。我們相信，作為NMDAR GlyB拮抗劑和奎寧合成抑制劑的雙重作用，臨牀前的探索性數據，以及迄今為止所有臨牀研究中的人類安全性數據，都可能為AV-101‘S作為治療癲癇的探索性2A期臨牀候選藥物提供支持。因此， 我們正計劃進行更多的臨牀前研究，以評估 AV-101‘S未來的最佳開發路徑以及與丙磺舒一起作為新一代癲癇治療藥物的未來2A期臨牀開發的潛力。

 

VistaStem治療-基於幹細胞技術的計劃

 

幹細胞是人體所有細胞的基石。它們有可能發育成多種不同的成熟細胞類型。幹細胞的定義至少有兩個關鍵特徵：(I)它們自我更新的能力，或以產生更多幹細胞的方式分裂；以及 (Ii)分化或轉變為組成組織和器官的成熟的專門細胞的能力。有許多不同類型的幹細胞來自人體不同的地方或在我們一生中的不同時間形成， 包括多能幹細胞和成體或組織特異性幹細胞 ，它們僅限於分化為它們所在組織的特定細胞 類型。我們專注於hPSCs，它可以分化為人體內200多種類型的細胞，可以很容易地進行擴增，並具有多樣化的醫學研究、藥物發現、藥物救援(DR)、藥物開發和治療應用。我們相信hPSCs可以用來開發多種細胞類型、組織和定製的分析方法，可以模仿複雜的人類生物，包括用於DR應用的心臟生物學。

 

VistaStem是我們的全資子公司，專注於應用我們的hPSC技術來發現、拯救、開發和商業化用於我們的中樞神經系統管道和細胞療法的專利新化學實體 (NCE)以及涉及hPSC來源的血液、軟骨、心臟和肝臟細胞的 RM 細胞。我們使用我們的hPSC來源的人類心臟細胞開發了我們的 定製化 體外生物測定系統 用於預測潛在DR NCEs的心臟毒性。我們相信HearoSafe 3D比HERG檢測更全面和 臨牀預測，併為我們提供了新一代基於人類細胞的技術來識別和評估DR 候選者，併為我們的中樞神經系統管道和/或外許可 開發DR NCE。

 

毒品救援行動

 

我們的DR 活動專注於為我們的內部CNS管道 或外授權生產 仍有希望的NCE的新型、專有和更安全的變體 之前由製藥公司和其他公司發現、優化和測試 療效，但由於意外的心臟毒性在FDA批准之前終止 。我們的DR 戰略涉及使用心臟安全3D評估心臟 毒性，導致公共領域中的某些NCE被終止，然後生產和開發新的、可能更安全的和專有的NCE。我們相信，支持我們DR計劃目標的NCE的治療和商業潛力的預先存在的公共 領域知識庫將為我們提供寶貴的先機，因為我們啟動了每個潛在的DR 計劃。我們災難恢復戰略的基本組成部分是：(I) 利用全球製藥公司和其他公司在發現、優化和療效方面的大量先前投資 對我們在公共領域確定的NCE進行驗證，以及(Ii) 使用HearoSafe 3D來 增強我們對此類NCE的心臟危險狀況 的瞭解，這是在NCE最初被發現、針對療效進行優化並由其他人開發時所沒有的洞察力，以及(Iii)展示關於新的、安全的NCE的臨牀前概念 (POC)的有效性和安全性在標準的體外和活體模型中，更安全的DR NCE在開發的早期 ，在發現和臨牀前開發方面的投資比其他人在決定終止原始NCE之前所需的投資要少得多。在這種情況下，POC意味着 與最初終止的原始NCE相比， 首席DR NCE表現出：(I)在相同或類似的情況下， 體外和體內臨牀前療效模型 先前終止的NCE的初始開發者在因心臟安全原因終止之前使用的 ，以及(Ii)顯著 降低了心臟安全3D中的濃度依賴性心臟毒性。

 

再生醫學

 

幹細胞技術為基礎的細胞療法(CT)和RM通過為治療疾病的基本機制提供新的方法，有可能 改變醫療保健。我們目前打算建立 以CT和/或RM為重點的戰略合作，以利用我們的hPSC 技術平臺、我們在人類生物學方面的專業知識、 分化的hPSC來開發與人類疾病有關的功能性成人細胞和組織，包括用於CT和RM的血液、骨、軟骨、心臟和肝臟細胞。 我們已獨家轉授給 Bluerock Treeutics，這是由拜耳股份公司和Versant Ventures建立的下一代RM公司，後來被拜耳收購。獲得與生產用於治療心臟病的心臟幹細胞相關的特定專有技術的權利( 拜耳 協議)。按照與拜耳協議類似的方式，我們可能會尋求更多的CT和RM 合作或許可交易，涉及血液、軟骨和/或從hPSC中提取的肝細胞，用於CT和RM 應用。

 

 

 

 

知識產權

 

我們 努力保護我們 認為對我們的業務很重要的專有技術和技術，包括尋求和 維護旨在涵蓋我們的候選產品和相關藥物組合物的專利、 使用的治療方法(包括治療和預後方法)以及 生產工藝，以及我們的 發現和發明的任何其他對我們業務發展具有重要商業意義的方面。

 

我們可能還會依靠商業祕密來保護我們業務的某些方面，而這些方面是 不受專利保護或我們認為不適合受專利保護的。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來開發 並保持我們的專有地位。我們尋求獲得國內和國際專利保護，並努力為具有商業價值的新發明及時提交 專利申請。

 

為了保護我們專有技術的權利，我們要求所有 員工以及我們的外部合作者、顧問和 CRO(如果可行)簽訂協議，要求 披露和分配這些員工、顧問和CRO在為我們提供服務的過程中 所做的想法、開發、發現和發明。

 

我們計劃 通過提交針對成分、使用方法、包括治療和患者選擇、配方和 製造工藝的專利申請，以繼續擴大我們的知識產權。

 

項專利

 

我們擁有 ，並已在美國和某些國家/地區獲得授權專利和待批專利申請的許可。這些專利 特性包括但不限於：

 

PH94B(由我們從Pherin製藥公司獲得許可 (Pherin))

 

 

 

VistaGen擁有的PH94B專利申請：

 

PH10(我們從Pherin獲得許可)

 

 

 

與PH10相關的 美國和外國專利名義上將於2033年到期， 視具體國家/地區的延期情況而定 。

 

AV-101

 

 

 

 

 

 

與AV-101相關的 美國和外國專利名義上在 2034至2040年之間到期，具體取決於特定主題， 可按國家/地區進行延期 。

 

 

 

幹細胞技術(由我們擁有和/或由我們從 大學健康網絡(多倫多)或位於西奈山的伊坎醫學院獲得許可)

 

心肌細胞

 

 

與心臟幹細胞相關的 美國和外國專利和專利申請名義上將在2031至2037年間到期，但可能會因國家/地區而延長。 此外，根據拜耳協議，我們已將治療和某些其他用途領域 授權給拜耳。

 

血細胞

 

 

與血液 幹細胞相關的美國和外國專利和專利申請名義上在2023年至2032年之間到期，但可能會根據國家/地區的情況延長 。

 

軟骨和軟骨細胞

 

 

與血液幹細胞相關的 美國和外國專利和專利申請名義上將於2034年到期，但可能會 在每個國家/地區獲得延期。

 

肝臟和膽汁細胞

 

 

與血液幹細胞相關的美國和外國專利和專利申請名義上將在2021年至2034年到期。

 

專利期限

 

美國專利的基本期限為自 專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的提交日期起20年。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲(PTO)。在某些 案例中，美國專利的期限因終止聲明而縮短 ，以縮短其期限以與相關專利的期限保持一致。

 

根據我們的 候選藥物獲得FDA批准的時間、持續時間和細節(如果有)，我們的一些美國專利可能有資格 根據藥品價格競爭 和1984年專利期限恢復法(通常稱為Hatch-Waxman修正案)進行有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許 專利恢復期限最長為五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的 專利期。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長至自產品批准之日起共計14年。專利期恢復期 一般是IND生效日期和NDA提交日期之間時間的一半(測試階段)，加上從提交保密協議之日起到該申請獲得批准之間的時間 (批准階段)。如果FDA 發現申請人在 測試階段或審批階段沒有盡職調查，則可縮短這一專利期限恢復期限。只有一項與 批准的藥物相關的專利有資格延期，延期申請必須在 專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，如果情況允許，我們打算 申請恢復我們當時擁有的或 許可的專利之一的專利期，以延長其當前 到期日之後的專利壽命，具體取決於臨牀試驗的預期長度和相關 保密協議的提交所涉及的其他因素。

 

 

 

根據FDCA，我們的某些產品還可能享有與專利無關的數據獨佔權。FDCA為獲得新化學實體的NDA批准的第一個 申請者提供了五年的美國境內非專利數據獨佔期。如果FDA之前未批准包含相同活性部分的任何其他新藥，則 藥物是一種新的化學實體， 該部分是負責藥物 物質作用的分子或離子。在專營期內，一項簡短的新藥申請 (或者 505(B)(2)不可由另一家公司提交含有相同活性部分的另一種 藥物的保密協議，無論該藥物是用於與原始創新者藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或 擁有參考 批准所需的所有數據的合法權利。但是，如果申請包含創新者保密協議持有人在FDA橙色手冊中列出的專利無效或未侵權的證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(而不是生物利用度研究)對於批准 申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則FDCA還為完整的NDA或現有NDA的補充提供三年 年的市場排他性。三年的專營權阻止了 FDA批准ANDA和505(B)(2)依賴於作為授予三年專營權基礎的信息的申請。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的 修改，並不禁止FDA批准含有符合 原始適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的獨家協議不會延遲提交或批准完整的 保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請者將被要求 進行或獲得對所有非臨牀研究和充分且受控的臨牀試驗的參照權 以證明安全性和有效性。

 

包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有專利 期限延長條款，允許延長 經適用的外國 監管機構批准的藥物的專利期限。未來，如果我們的藥品 產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些產品、其使用方法和/或製造方法的專利申請專利期 延長。

 

商業祕密

 

除了專利之外，我們還可以依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴建立保密 協議和發明轉讓協議來保護貿易 機密(如果有)和專有技術。這些 協議規定，在個人或實體與我們的關係期間開發或 知曉的所有機密信息必須在關係期間和之後保密 。這些協議還通常 規定，為我們完成的工作或與我們的業務相關的所有相關發明，如適用，在受僱或轉讓期間構思或完成的 應為我們的專有財產。此外，我們還採取其他適當的 預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被 第三方盜用。

 

商標

 

該公司還在美國擁有 “VistaGen”的註冊商標，該商標於2014年續訂。此外，我們 在業務中使用商標用於心臟安全3D和利福安全3D。

 

戰略性交易和關係

 

戰略協作是我們公司 發展戰略的重要基石。我們相信，我們對某些研究、開發、製造和監管活動的高度選擇性的 外包使我們能夠以低於開發 和全職在內部維護此類能力和專業知識的總體成本靈活地獲得廣泛的 能力和專業知識。特別是，我們與第三方簽訂合同，提供 某些製造、非臨牀開發、臨牀 開發和法規事務支持。

 

我們可能會 尋求多種戰略合作和關係，專注於在美國以外的 地區開發我們的候選產品並將其商業化。

 

 

 

商業協議

 

我們與 臨牀研究組織簽訂了 常規臨牀供應協議和常規協議，以幫助我們管理我們的非臨牀 和臨牀開發計劃。我們的每個商業 協議都是非排他性的，我們在此類協議下沒有實質性的 合同義務，除非 我們根據我們不時生成的工作 訂單訂購用品或請求執行服務。

 

材料許可協議

 

與 Pherin簽訂獨家許可和協作協議

 

2018年9月，我們從Pherin那裏獲得了開發和商業化PH94B的全球獨家許可證。2018年10月，我們 從Pherin那裏獲得了開發PH10並將其商業化的全球獨家許可。根據PH94B和PH10許可協議的條款，我們有義務就我們的再許可、涉及PH94B和/或PH10的開發和商業化合作，以及在實現某些開發和商業銷售的情況下，向Pherin支付額外的現金和 版税。此外，對於許可協議，我們有義務向 Pherin支付每月10,000美元的支持付款，期限為18個月之前的 或終止許可協議，但如果根據PH94B許可協議的條款支付支持付款，則在PH10許可協議中確定的18個月 期限內不需要每月支持付款。在2020年4月，我們完成了每月向Pherin支付此類支持付款的義務，合同要求已完全滿足 。

 

與EverInsight達成獨家許可和合作協議 治療

 

2020年6月，我們與根據英屬維爾京羣島法律註冊成立的公司EverInsight治療公司(EverInsight) 簽訂了獨家許可與合作 協議(EverInsight許可協議) ，根據該協議，我們授予EverInsight獨家許可 在大中華區中國(大陸、香港、澳門和臺灣)、韓國和東南亞(印度尼西亞、馬來西亞、菲律賓、泰國和越南)(統稱為)開發、製造和商業化治療多種焦慮症的PH94B。 領土)。我們保留了PH94B在世界其他地區的開發、製造和商業化權利。

 

根據EverInsight許可協議的條款，我們 有權收到500萬美元的預付款。我們還可能在 EverInsight完成與PH94B相關的某些開發、監管和銷售里程碑事件後，獲得高達1.72億美元的額外里程碑付款，而 這一成就無法得到保證。在收到任何所需的監管批准後，我們還有權獲得區域內PH94B的淨銷售額(如果有的話)的某些特許權使用費 。此外，EverInsight有權向區域內的附屬公司和第三方再授權。EverInsight負責與在領土內開發、獲得監管部門批准並將PH94B商業化相關的所有成本。 公司和EverInsight將成立一個聯合開發委員會，以協調和審查有關PH94B在領土內的 開發、製造和商業化計劃。除非之前因某些重大違約或其他原因而終止，否則《EverInsight許可協議》將在每個司法管轄區的基礎上 終止，直到在該司法管轄區內的已許可專利PH94B下的最後一項有效索賠到期、在該司法管轄區內的監管 獨家經營權到期或在該司法管轄區內首次進行PH94B的商業銷售 後十年為止。

 

生產供應

 

我們候選產品的藥品和藥品的製造 是由第三方完成的，並且必須符合FDA當前良好的 生產實踐(CGMP)條例。我們的候選產品 由通過 一系列有機化學步驟製成的合成小分子組成，從商業上可獲得的有機化學原料開始。我們目前不擁有或運營，也不打算擁有或運營任何用於臨牀或商業生產候選藥物的製造 設施。我們根據獨立CMO的單個項目或工單進行生產活動，以滿足我們所有的 非臨牀和臨牀試驗需求。我們定期對其設施進行質量審核。我們相信，我們候選產品的活性藥物成分和藥物產品的現有供應商 將能夠提供足夠數量的 ，以滿足我們的臨牀試驗供應需求。其他CMO可能會在未來用於臨牀用品，並在獲得批准後用於商業生產。

 

 

 

 

根據 設計，我們目前沒有為我們的候選產品長期供應或多餘供應原料藥或藥品的任何固定合同安排 。如果我們的 候選產品獲得批准，我們打算與CMO簽訂合同，以代表我們生產我們未來的所有商業用品。我們 計劃降低未來通過庫存管理批准的任何產品的潛在商業供應風險，並 通過探索美國和美國以外的其他後備製造商來提供原料藥和/或藥物 產品。

 

銷售 和市場營銷

 

我們 相信，如果在美國獲得FDA的批准，我們可以在美國成功地推出用於急性治療SAD的PH94B，並將其商業化。在我們的PH94B急性治療SAD臨牀開發計劃成功完成後，如果發生這種情況，我們相信我們可以在美國批准PH94B用於急性治療SAD之前，在美國建立 商業基礎設施，並最終實施在美國將PH94B商業化所需的 有針對性的銷售隊伍。 對這一目標團隊的支持將包括銷售管理、 內部銷售支持、分銷支持和內部 營銷小組。其他必需功能將包括 重點管理關鍵客户，如託管保健組織、團購組織和政府 帳户。我們還可能為我們在美國的銷售尋找聯合推廣合作伙伴，以實現與其他美國目標醫生更廣泛的聯繫或通話頻率。

 

我們 相信我們的產品在美國以外有巨大的市場機會。因此，正如我們與EverInsight在大中華區中國、韓國和東南亞開發和商業化PH94B所做的那樣，我們計劃尋求與第三方合作伙伴的 戰略合作伙伴關係， 第三方可能憑藉他們在該領域的規模和/或經驗擁有更大的影響力和資源，對於我們產品在美國境外的開發和 商業化。我們可能會在未來選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售人員來協助我們的產品商業化。為了實施此基礎設施，我們必須在任何產品審批之前和之後分配 管理資源並進行重大財務投資 通過僱傭有針對性的銷售和營銷團隊。如果PH94B被批准用於SAD的急性治療，我們預計未來的銷售和營銷努力將集中在精神科醫生和選定的初級保健醫生，以及可能會看 青少年的兒科醫生，以及在某些州被允許開 藥的護士從業者和心理學家。

 

如果我們通過成功完成治療MDD和/或其他CNS適應症的第二階段和第三階段臨牀開發來推動PH10和AV-101的發展，我們計劃在美國申請並獲得監管部門的批准 PH10和AV-101，然後與第三方 合作伙伴在美國和美國以外的地方將其商業化。

 

臨牀、監管和科學顧問

 

我們已經 成立了臨牀和監管諮詢委員會(還有一個科學諮詢委員會(SAB)，該委員會由以下領域的領先專家組成：焦慮、抑鬱、神經性疼痛、FDA法規、臨牀試驗設計、藥物救援和藥物化學，以及幹細胞技術、細胞療法和再生醫學。這些專家為我們提供關鍵的科學、臨牀、監管和戰略指導，涉及我們在焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統疾病方面的開發計劃，以及我們幹細胞技術平臺的潛在應用。以下是CRA董事會成員：馬薩諸塞州總醫院臨牀研究方案和精神病學系執行副主席、馬薩諸塞州總醫院精神病學系執行副主席毛裏齊奧·法瓦醫學博士、哈佛醫學院斯萊特家族精神病學教授；託馬斯·勞倫醫學博士，退休的食品和藥物管理局精神病學產品部董事部門；邁克爾·利博維茨，哥倫比亞大學臨牀精神病學教授和紐約市醫學研究網絡董事教授；耶魯大學董事和耶魯紐黑文醫院介入精神病學服務部門的George D.和Esther S.Gross精神病學教授、貝勒醫學院精神病學和行為科學研究副主席兼教授Sanjay Mathew醫學博士、Michael E.DeBakey VA醫學中心專職精神病學家Sanjay Mathew醫學博士和加州大學聖地亞哥分校臨牀麻醉學特聘教授Mark Wallace醫學博士。我們SAB的成員 包括董事的戈登·凱勒博士、安大略省多倫多大學醫學生物物理系教授、藥物化學和輝瑞全球研發中心的藥物化學和藥物發現部門的羅恩·韋斯特博士。

 

 

 

競爭

 

生物製藥行業競爭激烈，受到 快速而重大的技術變革的影響。焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統疾病和障礙的巨大且不斷增長的全球市場以及幹細胞技術、細胞療法和再生醫學的高度未得到滿足的需求，使它們成為生物製藥企業具有吸引力的治療領域和市場機會。 我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發並商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法 競爭。我們的許多 競爭對手在研發、製造、臨牀前 測試、進行臨牀研究、獲得監管 批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。這些實體中有幾個擁有商業產品、強大的藥品管道、 現成的資金和成熟的研發機構。 製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員 ，建立臨牀研究站點和患者 註冊臨牀研究，以及獲取補充或必需的技術方面與我們競爭。 小型或早期公司可能也是重要的 競爭對手，特別是通過與 大型成熟公司的合作安排。尋求開發類似於我們 產品的產品和療法的公司數量可能會增加。如果獲得批准，影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、品牌和仿製藥的競爭水平，以及政府和其他第三方付款方能否獲得 報銷。

 

雖然 目前還沒有FDA批准的具有PH94B作用機制的SAD療法，但我們知道沒有一家公司開發出治療SAD的潛在急性療法 ，這種療法要麼是鼻腔噴霧劑，要麼涉及與PH94B相同的藥理作用機制。然而，儘管它們沒有被FDA批准用於SAD的急性治療，並且與我們預計不會與PH94B相關的副作用和安全性問題相關，但我們可能面臨與PH94B的競爭，因為非標籤使用仿製苯二氮卓類藥物和 仿製β受體阻滯劑來急性治療SAD。此外，儘管FDA批准了三種抗抑鬱藥物 用於SAD的整體治療，但此類藥物並不能達到快速起效的治療效果。

 

雖然 目前沒有FDA批准的MDD口服療法，但 機制是除了PH10或AV-101的藥理作用，我們知道許多製藥和生物技術公司正在開發針對MDD市場的療法，包括專注於NMDAR的候選藥物。正在開發的某些潛在的MDD療法是廣泛的NMDAR拮抗劑 ，往往具有多個靶點作用。我們認為AV-101是一種特異性的NMDAR甘氨酸位點拮抗劑，在臨牀前篩查中沒有負的靶外活性。我們知道有許多 公司開發或商業化MDD療法或針對其他中樞神經系統疾病的NMDAR靶向療法。這些公司包括但不限於Acadia、Adamas、Alkermes、Allergan、Aptynix、Avanir、Axome、Bioaven、Biogen、Blackthorn、Cadent、Cerecor、Eli Lilly、Janssen、Lundbeck、Minerva、Navitor、NeuroRx、大冢、諾華、感知神經科學、Praxis、Relmada、Sage、Seelos、Shionogi、Taisho和Takeda。此外，在MDD方面，我們預計PH10和AV-101將不得不 與治療 MDD的各種治療程序競爭，如心理治療和電驚厥治療。

   

我們 相信VistaStem的hPSC技術平臺、我們研究的hPSC來源的人類細胞以及我們開發和使用的定製的基於人類細胞的檢測系統 能夠在多樣化和不斷增長的全球幹細胞、CT和RM市場 具有競爭力，包括涉及將hPSC來源的細胞出售給第三方的潛在市場體外藥物發現和安全性 測試，為第三方提供合同預測毒理學藥物篩選服務，內部藥物發現，藥物開發和新NCE的DR，以及RM，包括活體CT研究和開發。尋求成人和/或hPSC技術的一種或多種潛在應用的此類生物製藥公司的代表性列表包括但不限於以下公司：ACEA、Astellas、Athersys、BioCardia、BioTime、Caladrius、Cellectis、Cellerant、Cytori、Fujifilm、HemoGenix、國際幹細胞、神經幹細胞、Organovo、PluriStem和Stemina BioMarker Discovery。製藥公司和其他老牌公司，如百時美施貴寶、Charles River、GE Healthcare、葛蘭素史克、諾華、輝瑞、羅氏控股、Thermo Fisher和其他公司一直並預計將繼續開展各種與幹細胞相關的內部研究和開發計劃。上述許多公司 擁有更多的資源和資本，因此， 在他們的研發計劃中可能比我們更成功。我們預計，在藥物開發、CT和RM方面，hPSC 技術的接受和使用將繼續發生 ，並在製藥和生物技術公司 未來增加。

 

 

 

雖然我們相信我們的員工和顧問的 科學知識、技術和開發經驗 為我們提供了競爭優勢，但我們的許多潛在 競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，擁有比我們 多得多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他 治療方法的監管批准以及 這些治療方法的商業化方面擁有顯著更多的經驗。

 

政府法規和產品審批

 

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和超國家地區的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、 製造、包裝、儲存、記錄、標籤、 廣告、促銷、分銷、營銷、進出口 等方面進行了廣泛的 管理。此外，美國和世界各地的醫療保健監管機構還對藥品付款提出了一系列要求，包括旨在 防止欺詐、浪費和濫用醫療保健費用的法律。例如，此 包括要求參加Medicaid和Medicare的 藥品製造商遵守強制性價格報告、折扣、回扣和其他成本控制措施的要求，以及 反回扣法律和禁止虛假聲明的法律。一些州 還頒佈了欺詐、浪費和濫用法律，這些法律與聯邦法律平行(在某些情況下比聯邦法律適用範圍更廣)，在某些情況下 要求價格透明。在美國和國外獲得監管批准的流程，以及隨後對適用法規和法規的遵守，需要花費大量的時間和 財力。此外，醫療保健是 政府審查的活躍領域，有理由預計在可預見的 未來， 要求可能會變得更加嚴格。

 

FDA法規

 

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)及其實施條例。FDA在候選產品可在美國上市之前所需的流程通常涉及以下內容：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

臨牀前研究和IND提交

 

候選產品的測試和審批流程需要 大量的時間、精力和財力。臨牀前研究包括藥物化學、藥理、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。此類研究通常必須按照FDA的《良好實驗室操作規程》進行。在 開始候選產品的首次臨牀試驗之前，IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果和 臨牀前文獻，以及生產信息、 分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀研究方案等作為IND的一部分提交給FDA 。

 

IND 在FDA收到後30天自動生效， 除非FDA在30天內通知申請人與一項或多項擬議臨牀試驗有關的安全問題或問題，並暫停臨牀試驗。 在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何 未解決的問題。出於安全考慮或不符合要求，FDA還可以在試驗之前或試驗期間的任何時間強制實施臨牀 暫停。因此，提交IND可能不會導致FDA授權 開始臨牀試驗。

 

臨牀試驗

 

臨牀 試驗涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究用新藥 ，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意，以及由IRB審查和批准該研究。調查人員還必須 向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許 贊助商向FDA披露某些財務信息。 臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數、要評估的有效性標準和統計分析計劃等內容進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的 方案和任何後續方案修改。此外，參與臨牀試驗的每個研究地點的IRB或中心IRB必須在該研究地點開始研究之前審查和批准任何 臨牀試驗的計劃、知情同意書以及與研究對象的溝通。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人的風險是否降至最低以及相對於預期利益是否合理，以及計劃中的人類受試者 保護是否足夠。在進行臨牀試驗期間，IRB必須繼續監督該臨牀試驗。

 

IND生效後，每個新的臨牀方案和對該方案的任何修改都必須提交FDA審查，並提交IRB 審批。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告還必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交。

 

有關某些臨牀試驗的信息 ，包括研究説明和研究結果，必須在特定的時間範圍內提交給 美國國立衞生研究院，以便在其臨牀試驗網站上公開傳播。

 

此外， 一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組定期 審查積累的數據，並就試驗對象的持續安全性、潛在試驗對象的登記以及臨牀試驗的持續有效性和科學價值向研究發起人提供建議。數據安全監測委員會在臨牀試驗期間獲得對非盲目數據的特殊訪問權限，如果它確定 受試者存在不可接受的安全風險或基於其他 理由(例如沒有顯示療效)，則可以 建議贊助商停止臨牀試驗。

 

用於進行人類臨牀試驗的研究藥物(及其活性藥物成分)的生產 受cGMP要求的 約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受FDA有關其標籤和分銷的規定。此外，研究用藥物產品在美國以外的出口受接受國的法規要求以及美國《食品藥品監督管理局》的出口要求的約束。

 

 

 

一般而言，出於保密協議批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能合併。

 

 

 

 

FDA 還可能要求或公司可能在產品獲得批准後對同一適應症進行額外的臨牀 試驗。FDA可能要求這些所謂的4期研究作為批准NDA的條件 ，在批准後才能滿足。4期研究的結果可以確認候選產品的有效性，並可提供重要的安全信息。除了批准保密協議所需的上述傳統類型的臨牀試驗數據外，《21世紀治療法案》還規定了FDA在監管決策中可能使用不同類型和來源的數據，如患者體驗數據、已獲批准產品的真實世界證據，以及對於通過補充營銷申請尋求的適當適應症， 數據摘要。這項法律和相關舉措的實施仍在進行中 ，我們不知道我們未來可能在多大程度上能夠利用這些類型和數據來源。 在505(B)(2)保密協議的情況下，這是一種營銷申請，發起人可能依賴於並非由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人尚未 從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用權，上述 研究和臨牀前研究中的一些可能不是必需的，或者可能被簡化。然而，可能需要銜接研究，以 證明以前由其他贊助商進行的研究對作為 營銷申請對象的藥物的適用性。

 

任何階段的臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。監管機構、IRB或贊助商可以基於各種原因(包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照FDA或IRB的要求進行、藥物與受試者受到 意想不到的嚴重傷害有關、或基於不斷變化的商業目標或競爭環境)，隨時暫停或中止臨牀試驗。

 

與臨牀試驗同時進行的公司通常會完成額外的動物研究 ，還必須開發有關候選產品的 化學和物理特性的附加信息，並根據cGMP要求確定 商業批量生產產品的工藝。 製造流程必須能夠持續生產 個質量批次的候選產品，並且除其他事項外，製造商必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。 此外，必須選擇和測試適當的包裝， 必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的變質。

 

在新藥開發期間，贊助商可以申請 特殊方案評估(其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗方案 設計和分析達成協議，這將構成療效聲明以及臨牀前致癌試驗和穩定性研究的主要基礎 。只有在獲得FDA和試驗贊助商的同意，或者FDA審查部門的董事確定在測試開始後發現了對確定藥物安全性或有效性至關重要的重大科學問題的情況下，才能修改SPA。SPA旨在提供保證 在臨牀試驗的情況下，如果遵循商定的 臨牀試驗方案，則達到臨牀試驗終點 ，並且具有有利的風險-收益概況， 數據可作為 支持保密協議中的療效聲明的主要基礎。但是，SPA協議並不保證 對候選產品的批准或有關候選產品的任何可允許的聲明。特別是，如果在臨牀試驗的執行過程中出現以前未被認可的公共衞生問題、出現與候選產品的安全性或有效性有關的其他 新的科學問題，或者如果贊助公司未能 遵守商定的臨牀試驗方案，則SPA對FDA不具有約束力。

 

 

 

NDA提交、FDA審查和營銷審批

 

假設 成功完成所需的臨牀和臨牀前測試 ，產品開發的結果，包括化學、製造和控制(CMC)信息、非臨牀研究、 和臨牀試驗結果，包括陰性或不明確的結果 以及陽性結果，都與建議的標籤一起提交給FDA，作為NDA的一部分，請求批准 將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下， 提交保密協議需要繳納可觀的使用費申請 國會根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)每五年授權收取一次使用費。使用費必須在首次提交申請的 時間支付，即使申請是滾動提交的，如果獲得批准， 計劃費用必須按年支付。被指定為孤立藥物的候選產品 也不需要繳納申請使用費，除非 申請包括孤立 適應症以外的其他適應症。

 

此外，根據《兒科研究平等法》(新活性成分、適應症、劑型、劑量 方案或給藥途徑的新活性成分、適應症、劑型、劑量 方案或給藥途徑的NDA 、NDA或NDA補充劑必須包含的數據必須 足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並 支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。 贊助商如果計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物產品提交營銷申請，則必須在2期會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃(PSP)。 初始PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究的目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類 詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科 評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀研究或其他臨牀開發計劃收集的數據來考慮兒科計劃的變更，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案 。FDA 可以主動或應申請人的要求，批准將部分或全部兒科數據的提交推遲到產品獲得成人使用批准後，或完全或部分免除兒科數據要求。FDA還可能 要求提交風險評估和緩解策略 (REMS)，以確保藥物的 益處大於藥物的風險。REMS計劃 可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的元素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須按設定的時間間隔對REMS進行評估。 在產品批准後，如果發現新的安全信息並且FDA確定有必要進行REMS以確保藥物的益處繼續大於藥物的風險，則FDA也可能要求進行REMS。

 

一旦FDA收到申請，它將在60天內確定所提交的保密協議是否足夠完整，以允許進行實質性審查(該決定通常稱為保密協議 被“接受備案”)。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在 此事件中，必須重新提交申請以及附加的 信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要接受審查 。一旦提交的申請被接受，FDA就會開始對保密協議進行深入的實質性審查。

 

FDA 已同意PDUFA 項下的一套績效目標和程序，在首次審查新的 分子實體的標準NDA的60天 申請日起10個月內審查90%的申請。NME)。對於 非NME標準申請，FDA設定的目標是自提交收到申請之日起十個月內完成對90%的申請的審查。這樣的截止日期稱為PDUFA日期。PDUFA日期只是一個目標，因此，FDA並不總是達到其PDUFA目標日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於提交的實質性補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期也可以延長。

 

FDA 可以將申請提交給諮詢委員會進行審查， 評估和建議是否應批准申請，並在諮詢委員會會議上一般討論新分子實體的申請，除非FDA 確定在 情況下不需要進行這種類型的諮詢。

 

諮詢委員會通常是由臨牀醫生 和其他專家組成的小組，他們審查、評估並就申請是否應獲得批准以及在哪些條件下 提出建議。FDA不受諮詢委員會的建議 的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議 ，並且通常會遵循這些建議。

 

 

 

FDA 審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及製造方法和控制是否足以確保和 保持產品的特性、強度、質量、安全性、效力和純度。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施，稱為審批前檢查。FDA將不會批准申請，除非它確定包括合同製造商和分包商在內的製造工藝和設施符合cGMP 要求，並足以確保 產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准保密協議之前，FDA將檢查一個或多個臨牀試驗 站點，以確保符合GCP。

 

審批過程宂長且困難，涉及許多FDA人員，他們被指派審查NDA的不同方面，如果適用的監管標準未得到滿足或可能需要額外的臨牀前、臨牀、CMC或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。評審人員在評審過程中的判斷能力和自由裁量權可能會 帶來不確定性。即使提交了此類數據和 信息，FDA也可能最終判定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，就像申請者解釋相同的數據一樣。

 

在 評估了保密協議和所有相關信息，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)和有關生產設施和臨牀試驗地點的檢查報告後， FDA可簽發批准信，或在某些情況下，發出完整的 回覆信(CRL)。如果頒發了CRL，申請人可以重新提交NDA，以解決信函中確定的所有缺陷； 撤回申請；或請求舉行聽證會。 CRL表明申請的審查週期已完成，申請尚未準備好以其當前表格進行審批，並描述了FDA在NDA中確定的所有具體缺陷。CRL通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明 ，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮 申請。發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要更改標籤；或者重大的，例如，需要 個額外的臨牀試驗。FDA的目標是在兩個 或六個月(收到後)內審查90%的補充劑申請和功效補充劑重新提交，分別為1類或2類重新提交 。對於非功效補充劑(即貼標籤和生產補充劑)，CDER的目標是在與 初始評審週期相同的時間內(從收到)對補充劑進行評審(不包括因對初始補充劑進行重大修改而導致的延期)。

 

即使提交了更多信息，FDA最終也可能會判定該申請不符合監管的 審批標準。如果CRL中確定的問題已得到FDA滿意的處理和解決，則FDA可簽發批准信。批准函授權 針對特定適應症和特定處方信息的藥物的商業營銷，這些信息在與NDA一起進行了審查 。

 

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症 ，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括 第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估 藥物的安全性和有效性，要求進行測試和監督計劃以在 商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括 分銷限制或 REMS下的其他風險管理機制，這可能對潛在市場和產品的盈利能力產生重大影響。FDA也可能不批准成功商業化和 營銷所必需的標籤 聲明。

 

經批准後，經批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加的標籤聲明，將接受進一步的測試要求和 FDA的審查和批准。如果沒有遵守上市前和上市後的監管標準，或者如果產品在 上市後出現問題，FDA還可以撤回對產品的批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA 通知。

 

505(B)(2)審批流程

 

FDCA第505(B)(2)節為FDA批准以前批准的藥品的新的或改進的配方或新用途提供了另一種監管途徑。具體而言，第505(B)(2)條 是作為1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》(通常稱為《哈奇-瓦克斯曼法修正案》)的一部分制定的，允許提交保密協議 ，其中至少需要批准的部分信息 來自並非由申請人或為申請人進行的研究，並且 申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的 人那裏獲得參考或使用權。申請人可以部分地依賴FDA之前對作為參考上市藥物的批准產品的安全性和有效性的 調查結果，或在 支持其申請的情況下發表的科學文獻。FDA還可能要求505(B)(2) 申請者進行額外的研究或測量，以支持 參考上市藥物的變化，並將研究與參考上市藥物銜接。然後，FDA可針對所有或部分已批准參考產品的標籤適應症，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症，批准新產品候選。

 

 

 

橙色圖書列表

 

FDCA第 505節介紹了三種類型的營銷申請 可以提交給FDA以請求新藥的營銷授權 。第505(B)(1)條《保密協議》是一項申請，其 包含安全性和有效性調查的完整報告。第505(B)(2)條不擴散審批是指申請人在其中部分依賴並非由申請人或為其進行的調查，且申請人沒有從進行調查或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請，為已批准藥品的仿製藥建立了一個簡化的審批流程(安達)。ANDA 是對仿製藥產品的營銷申請，該仿製藥產品的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途等與先前批准的產品具有相同的 。有限的 更改必須通過適宜性請願書獲得FDA的預先批准 。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前和臨牀數據 以確定安全性和有效性。相反，仿製藥申請者必須通過 體外、體內或其他測試， 科學地證明他們的產品與創新藥物具有生物等效性或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將相同數量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且根據州替代法，可以在藥房 替代參考列出的藥物。

 

在通過保密協議(包括505(B)(2) 保密協議)尋求藥物批准的過程中，申請人需要向FDA證明 包含針對申請人的產品和/或使用方法(S)的權利要求。在獲得保密協議批准後，每項已確定的專利將列在已批准的藥物產品和治療等效性評估，也稱為橙色 手冊。

 

提交ANDA以尋求批准橙色手冊中所列藥物的仿製版本或引用橙色手冊中所列藥物的505(B)(2)NDA的 申請人必須向FDA提交專利證明，證明(1)未向FDA提交有關申請標的的藥物或使用方法的專利信息；(2)專利已過期；(3)專利 期滿之日，在專利 期滿後方可申請批准；或(4)申請人認為，據其所知，該專利無效、不可強制執行或不會因製造、使用或銷售所申請的藥品 而受到侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。通常，ANDA或505(B)(2)NDA審批在所有列出的專利均已過期之前不能生效，除非ANDA或505(B)(2) NDA申請人通過第IV段 認證對列出的專利提出質疑，或者申請人不是在尋求批准 專利使用方法。如果申請人未對所列專利提出異議，或未表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA或505(B)(2)保密協議申請 將在要求參考產品的所有所列專利 過期之前不會生效。

 

如果競爭對手已向FDA提供了第四款認證， 競爭對手還必須在申請被FDA接受備案後20天內，將第四款認證的通知發送給參考清單藥品的NDA持有人和專利所有者。然後，保密協議持有人或專利所有人可以針對第4款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第 段認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA對ANDA或505(B)(2)申請的批准 ，直至 訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中做出對申請人有利的裁決或法院可能下令的較短或較長期限(以較早者為準)。這一禁令通常被稱為自動30個月的暫停期。

 

在實踐中，在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四段認證的情況下，NDA持有人或專利所有者通常 採取行動觸發自動30個月緩期，從而導致可能需要數月或數年才能解決的專利訴訟。 因此，ANDA或505(B)(2)申請的批准可能會推遲 很長一段時間，這取決於申請人進行的專利 認證和參照藥 贊助商發起專利訴訟的決定 。

 

 

 

監管排他性

 

監管 FDCA中的排他性條款還會推遲某些申請的提交或審批生效日期。 法規排他性可以為獲得批准的NDA的持有者提供保護，使其免受由其批准的藥物所代表的 創新在市場上的新競爭。NCE可享受五年的 獨家服務。NCE是指在任何其他 NDA中未包含FDA批准的活性部分的藥物。活性部分是指分子或離子，不包括導致藥物為 酯、鹽(包括具有氫鍵或配位鍵的鹽)或分子的其他非共價衍生物(如絡合物、螯合物或籠合物)的分子或離子，負責藥物物質的治療 活性。在NCE專營期內， FDA可能不接受另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA 申請進行審查，該申請包含之前批准的活性部分。然而，如果提交了第4款認證，則可以在NCE排他性到期前一年提交ANDA或505(B)(2)申請。

 

如果申請包含新的臨牀研究報告(生物利用度研究除外)，則包括505(B)(2)NDA在內的保密協議持有人可享有三年的排他性 ，適用於特定的批准條件、 或上市產品的變更，例如新配方或包含 以前已批准的活性部分的藥物產品的 適應症。如果批准藥品的變更影響其 有效成分(S)、強度、劑型、給藥途徑或使用條件，則可授予此排他性 如果新的臨牀研究(NCI)對於批准包含這些更改的 申請至關重要。在NCI排他期內，FDA可能不會批准另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA作為新藥批准的條件。NCE和NCI的排他性不會延遲提交或批准完整的保密協議；但是，提交完整保密協議的申請者將被要求 進行或獲得參考權，以證明安全性和有效性所需的所有 臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗。

 

兒科 排他性是美國的一種監管排他性， 規定在任何現有的監管排他性和法定排他性條款(包括上述非專利排他性 期限和適用的專利條款)的基礎上附加 額外六個月的市場保護。如果NDA贊助商 提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求 ，則可授予此 六個月的排他性。數據不需要顯示 產品在研究的兒科人羣中有效； 相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在要求的時間範圍內提交給FDA並被FDA接受，則該藥物的任何法定或監管獨家或橙皮書專利保護期限都將延長六個月。 這不是專利期延長，但它有效地延長了 FDA不能進行ANDA或 505(B)(2)申請批准的監管期限。此外，具有現有市場獨佔性或專利有效期的 產品的所有配方、劑型和適應症都適用於 所含活性部分與所研究的產品相同的所有配方、劑型和適應症。

 

《孤兒藥品法》為藥物的開發提供了激勵措施 用於治療罕見疾病或疾病的藥物，通常是指在美國每年影響不到200,000人的疾病或疾病，或在美國影響超過200,000人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期 在美國開發和提供藥物的成本將從美國銷售中收回。如果 產品獲得了FDA對其具有 孤兒稱號的適應症的批准，該產品通常有權獲得孤兒 藥品獨家經營權，這意味着FDA在 七年內不能批准任何其他 針對相同適應症上市同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如 顯示出優於具有孤兒 獨家專利權的產品的臨牀優勢。孤兒藥物指定還使一方有權獲得 財政獎勵，例如獲得臨牀研究費用的撥款機會 、税收優惠和申請 用户費用減免。

 

FDA特別快速審查和批准計劃

 

FDA 有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查和突破指定，旨在加快或簡化 用於治療 嚴重或危及生命的疾病或病症的特定藥物產品的開發和FDA審查流程，並展示 滿足未滿足的醫療需求或在現有治療的基礎上實現顯著改進的潛力。這些 計劃的目的是根據FDA的標準審查程序，向 之前的患者提供重要的新藥。

 

 

 

FDA必須根據贊助商的請求，確定產品旨在 治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且 證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求，才有資格獲得快速通道認證。 FDA將確定該產品將滿足未滿足的醫療需求 如果該產品將提供一種根本不存在的療法，或者提供一種基於療效、安全性或公共健康因素可能優於現有療法的療法 。如果獲得Fast Track 認證，藥品贊助商可能有資格參加更頻繁的開發會議並與FDA 通信。

 

此外，如果申請人獲得“滾動審查”，FDA可以在申請提交完成之前接受並啟動對保密協議部分的審查，儘管不能保證 FDA將在申請提交完成之前開始審查，審查的時間取決於許多 因素，包括FDA審查人員的可用性，以及 競爭機構的優先事項等。申請人必須在保密協議的初始部分之後提供剩餘信息的時間表，並且FDA必須同意。

 

在某些 案例中，Fast Track產品可能符合加速審批或優先審查的條件。

 

FDA 可以對用於治療嚴重疾病的藥物給予優先審查指定，如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供 顯著改善。優先審查指定意味着FDA的目標是在收到申請後六個月內審查申請，而不是根據當前PDUFA指南的 標準審查十個月， NME的60天提交日期和非NME的提交收到日期 的六個月內。符合指定Fast Track資格的產品也可能被視為 適合接受優先審查。

 

此外，根據食品和藥物管理局安全和創新法案的規定(FDASIA)， 於2012年頒佈，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性 療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步的 臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個 臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療 效果。被指定為 突破性療法的藥物符合上文所述的快速通道指定 功能、早在第一階段試驗就開始的高效 藥物開發計劃的密集指導，以及 FDA承諾讓高級經理和 有經驗的審查人員參與積極主動的協作、 跨學科審查。

 

即使產品符合其中一個或多個計劃的資格，FDA也可以在以後 決定該產品不再符合資格條件，或決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

 

審批後要求

 

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA以及其他聯邦和州機構的普遍和持續監管，其中包括與製造、記錄保存和報告有關的要求，包括不良經驗報告、藥品短缺報告和其他定期報告；藥品供應鏈安全 監督和跟蹤要求；產品抽樣和分銷；廣告；營銷；促銷；某些電子記錄和簽名；某些州的藥品生產和分銷許可證；以及批准後作為批准條件規定的義務，如4期臨牀試驗、REMS和監測，以評估商業化後的安全性和 有效性。

 

經批准後，對已批准產品的大多數更改，如添加新的 適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA 的審查和批准。對於任何經批准的產品，還有持續的年度處方藥 藥物計劃用户費用要求。此外，藥品製造商和參與批准藥品生產和分銷的其他實體必須 向FDA和某些州機構註冊其機構並列出其藥品，並接受FDA和這些州機構的定期 公告和突擊檢查，以瞭解cGMP和其他要求的合規性， 對公司和第三方製造商施加某些程序和文件要求。

 

對製造流程的更改 受到嚴格監管，通常在實施之前需要得到FDA的批准或通知。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP和產品規格的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文檔要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面投入時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

 

 

 

FDA 還嚴格規範投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和 促銷。公司只能 提出與FDA批准的安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。醫生在其 獨立的專業醫療判斷中，可以合法地 為未批准的適應症開具 可用的產品，這些適應症未在產品標籤中描述，且與FDA測試和批准的那些不同。然而，製藥公司僅被要求根據 批准的適應症和 批准的標籤的規定推廣其藥物產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的 法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任， 包括但不限於《FDCA和虛假索賠法案》下的刑事和民事處罰、被排除參與 聯邦醫療保健計劃、 公司誠信協議下的強制性合規計劃、取消資格和拒絕 政府合同。根據第一修正案的考慮，最近的法院裁決影響了FDA關於標籤外推廣的執法活動；然而，這方面仍存在 重大風險，部分原因是潛在的虛假索賠法案暴露。此外，在第一修正案的法律挫折之後，FDA並沒有實質性地改變其在標籤外推廣方面的立場 ，美國司法部在 FCA簡報會上一直堅稱“作為違反法律的渠道的言論不受憲法保護 ”。

 

《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)對 生物處方藥產品製造商施加義務進行商業分銷，規範 產品在聯邦一級的分銷，併為 供應鏈中的實體(製造商和分包商、批發商、第三方物流提供商和分銷商)的 聯邦或州註冊和合規設定某些標準。DSCSA搶佔了之前頒佈的某些州譜系法律和《處方藥營銷法》(PDMA)的譜系要求。藥品供應鏈中的貿易夥伴 現在必須確保滿足某些產品 的跟蹤要求，即他們正在與其他授權貿易夥伴進行業務往來；他們還必須 交換交易信息、交易歷史記錄和 交易對賬單。此外，DSCSA限制處方藥產品的分銷，並要求 確保藥品供應鏈的整體責任和安全 。現在還需要產品標識信息(產品 跟蹤方案的一個方面)。DSCSA要求、標準制定和產品跟蹤系統已經並將繼續在2023年之前的幾年內分階段實施，主題公司將需要繼續其 實施工作。許多州仍然對藥品製造商和經銷商有許可證和其他要求 。產品樣品的分配繼續受到《藥品管理條例》的監管，一些州還對藥品樣品的分配實施了規定 。

 

後來 發現產品存在以前未知的問題，包括 未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或 製造過程，或未能遵守監管 要求，可能會導致重大的監管行動。此類 行動可能包括拒絕批准待決申請、 暫停或吊銷執照、撤回批准、 實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、 警告信、未命名信件、修改宣傳材料或標籤、提供糾正信息、 實施上市後要求，包括需要 額外檢測、根據REMS實施分銷或其他 限制、產品召回、產品扣押或扣留、拒絕允許進口或出口、全面或部分暫停生產或分銷、FDA禁止、 禁令、罰款、同意法令、企業誠信 協議、禁止接收政府合同和現有合同下的新 命令、禁止參與 聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還、 或民事或刑事處罰(包括罰款和監禁) ，並可能導致不良宣傳，以及其他不利的 後果。

 

欺詐和濫用，以及透明度法律法規

 

產品批准後，我們的業務活動，包括但不限於研究、銷售、促銷、市場營銷、分銷、醫學教育、贊助、與處方醫生的關係和其他推薦來源，以及其他活動，將受到美國許多聯邦和州監管和執法機構的 監管 除FDA外，還可能包括司法部、衞生與公共服務部及其各個部門， 包括CMS和監察長辦公室(OIG)和衞生資源和服務管理局(HRSA)、退伍軍人事務部、國防部以及某些州和地方政府。我們的業務活動必須遵守眾多 醫療保健法律，包括但不限於反回扣和虛假聲明法律法規以及數據隱私和安全法律法規，如下所述 。

 

 

 

聯邦反回扣法規禁止任何 個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式直接或間接地提供、支付、索要或收取任何報酬，以誘使或作為回報 購買、租賃、訂購或安排或推薦 購買、租賃、陳設或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務 全部或部分。術語“報酬” 被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。 反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和受益人之間的安排 。 有某些法定例外和監管安全港 保護一些常見活動免受起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及 報酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，則可能會受到 審查。然而，未能滿足特定適用的 法定例外或監管安全港的所有要求，並不會使該行為本身成為反回扣法規下的非法行為。該安排的合法性將基於對其所有事實和情況的累積審查，以個案為基礎進行評估 ，以確定涉及薪酬的 安排的一個目的是否是為了誘導 聯邦醫療保險業務的轉介。《患者保護和平價醫療法案》(ACA)， 修訂後的2010年，將 反回扣法規下的意圖要求修改為更嚴格的標準，使個人或 實體不再需要實際瞭解法規或 違反法規的具體意圖即可實施 違規。ACA進一步修訂了聯邦民事虛假索賠 法案，規定包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠根據虛假索賠法案構成虛假或欺詐性索賠。 因此，聯邦政府或普通公民根據 虛假索賠法案的法定條款(下文將進一步討論)可以根據虛假索賠法案就違反反回扣法規的 提起訴訟，可能使被指控的違規者面臨巨大的經濟損失和處罰。 某些保護藥品製造商向第三方支付的回扣的反回扣安全港條款也可能被 廢除或大幅修改，正如最近的一項監管提案所設想的那樣。

 

政府主張《虛假索賠法》對製造商承擔責任，聲稱與訂購 醫生的不當安排導致他們或其他提供商提交虛假索賠，違反了《虛假索賠法》，或者製造商對患者援助計劃的支持不正當地誘使 受益人違反了 反回扣法規選擇其產品。醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排 也受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和 其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃、患者援助計劃和其他業務安排。Medicare Advantage和Medicaid管理的醫療保健計劃法規禁止 針對參保人的某些形式的營銷，這些營銷旨在根據受益人的健康狀況或歷史對其進行歧視 。這些法規可能要求監管部門 審查營銷材料，並與醫療計劃或政府監管機構進行協調。此外，聯邦政府還推行電子健康記錄(EHR)供應商和製藥商 建立報酬關係，涉及eHR 平臺對特定藥物的推薦和 “提示”技術增加特定藥物的處方。

 

ACA 進一步制定了新的聯邦要求，要求根據醫生支付陽光法案(The由適用的製造商 向醫生和教學醫院支付和以其他方式轉移承保藥品的價值，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。2018年立法將陽光法案擴大到涵蓋 向醫生助理、護士 從業者和其他中層從業者支付和轉移價值的範圍(報告要求將於2022年生效，以支付和轉移2021年的價值)。

 

 

 

聯邦民事虛假索賠法案(FCA)除其他事項外，禁止任何 個人或實體故意向聯邦政府提交或導致 向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款申請，或 經聯邦政府批准，故意製作、使用或導致 製作或使用虛假記錄或報表，向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款申請，或避免、 減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求” 。民事 虛假索賠法案被用來主張責任，其依據是： 回扣和其他不當推薦，不正確報告的 政府定價指標，如最佳價格或平均製造商價格，或提交政府合同要求的不準確信息 ，在詳細説明服務提供商時不當使用Medicare提供商 或供應商編號， 在藥品標籤中未明確批准推廣標籤外用途，以及關於所提供的產品或服務與 的虛假陳述的指控。幾家 製藥和其他醫療保健公司還被 根據這些法律起訴，因為它們涉嫌向 客户免費提供產品，並期望客户為該產品向 聯邦計劃收費。根據《民事虛假申報法》確立責任並不需要 故意欺騙；但是，司法部2017年11月的一份備忘錄現在禁止 使用次監管指導文件對聯邦政府行政部門以外的實體施加新的或更嚴格的 要求。由於司法部最近經歷了行政部門的變動，目前尚不清楚新任總檢察長是否會繼續這一政策。民事虛假索賠法 訴訟可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，稱為“qui tam”訴訟。如果政府決定介入訴訟並在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解基金的收益。如果 政府拒絕幹預，個人可以單獨提起 案件，但須經政府審查和某些批准。 投訴是密封的，案件可能會持續 數年，然後投訴才會解封， 製造商才會意識到它的存在。自2004年以來，《虛假索賠法》針對製藥公司的這些訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為和推廣標籤外 藥物使用的重大民事和刑事和解，和解金額高達30億美元。例如，如果醫療保險或醫療補助因供應商提出的索賠而多付，但據稱是由 製造商的激勵、不允許的折扣或因少報返點金額導致的多付所致，則可能會 施加民事虛假索賠法案責任。虛假申報法 也可能是由於 製作的營銷材料包含不準確的 聲明或提供了一定的報銷指導而提出的索賠。

 

政府可以根據《刑事虛假索賠法》進一步起訴構成虛假索賠的行為 。刑事虛假索賠法案 禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提交索賠，而且與民事虛假索賠法案不同的是， 提交虛假索賠需要提供意向證明。

 

類似地， 醫療保健欺詐刑事法規對以下行為施加刑事責任： 明知而故意試圖或 執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以虛假或欺詐性手段獲得福利計劃的金錢或財產 ，或偽造、掩蓋或掩蓋重大事實或提交與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的 重大虛假陳述。這些法規不僅限於由政府醫療保健計劃報銷的項目和服務，還被用來起訴商業保險欺詐。

 

民事罰款法規是另一個潛在法規，生物製藥公司可根據該法規進行強制執行。 除其他事項外，民事罰款法規對被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的任何人處以 罰款，而 此人知道或應該知道是針對 未如聲稱的那樣提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

 

排除法規要求排除因與聯邦計劃相關的犯罪或醫療保健重罪欺詐或受控物質指控而被定罪的實體和個人。 法規還允許排除那些因妨礙調查或審計而被判任何形式欺詐、反回扣法規、輕罪受控 物質指控、其醫療許可證已被吊銷或暫時吊銷的實體和個人，以及那些因過度收費或不必要的服務而提出索賠的人。如果一家公司被排除在外，其 產品將沒有資格獲得任何聯邦 計劃(包括Medicare和Medicaid)的報銷，並且參與這些計劃的任何其他實體 都不允許與該公司簽訂 合同。此外，與已被排除在聯邦醫療保健計劃之外的個人或實體 僱用或簽訂合同可作為使該實體提交的項目或服務的索賠申請無效的依據，並將該實體也排除在此類計劃之外。 為了保持獲得有益藥物的機會，政府可以 選擇排除製造商的管理人員和關鍵員工，而不是排除該組織。此類執法行動 將禁止公司聘用這些個人，這可能會對運營造成不利影響，並可能導致重大的 聲譽損害。

 

 

 

由Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥的 要求藥品製造商向CMS提交定價信息 。醫療補助藥品返點法規要求製造商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分攤的醫療補助返點付款和某些藥品的醫療補助付款率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的藥品 ，製造商還必須計算並報告其平均銷售價格，用於確定該藥品的聯邦醫療保險B部分付款率。根據生物許可證申請獲得批准的藥品(br}包括505(B)(2)(br}藥品)或NDA(包括505(B)(2) 藥品)將受到額外的通貨膨脹懲罰，這可能會 大幅增加返點付款。此外，對於BLA和 NDA藥品，退伍軍人醫療法案(VHCA)要求製造商 計算並向退伍軍人管理局報告一個不同的價格，稱為 非聯邦平均製造價格，用於 確定可向某些聯邦 機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格，或FCP。與醫療補助退税金額類似，FCP包括通貨膨脹懲罰。 國防部的規定要求製造商通過零售藥店在由TRICARE計劃支付時分發的藥品 提供此折扣。 所有這些價格報告要求都會產生向政府提交 虛假信息的風險，並導致潛在的FCA 責任。

 

VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保藥品製造商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表 合同，通過該合同將承保藥品 銷售給FCP的某些聯邦機構，並報告定價 信息。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，並使我們受到合同 補救措施以及行政、民事和刑事制裁。 此外，VHCA要求參與醫療補助的製造商同意根據340B藥品定價計劃向 某些公共衞生服務授權者和其他安全網 醫院和診所提供不同的強制性折扣，並 向衞生部和 公共服務部的HRSA報告最高價格。製造商可以接受HRSA的審計，並因故意和 故意向承保實體收取過高的藥品費用而受到民事罰款。

 

《1996年聯邦醫療保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)還制定了 聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共的還是私人的，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金或財產， 故意阻礙對醫療保健犯罪的刑事調查 隱瞞或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事項有關的醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何 重大虛假陳述。修訂後的ACA修改了這些聯邦刑事法規的某些部分下的意圖 要求，使個人或實體不再需要 實際瞭解法規或違反法規的特定意圖 。

 

此外， 我們可能同時受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA，經《經濟和臨牀衞生信息技術法案》(HITECH)及其各自的 實施條例擴展了與 隱私、安全和將可單獨識別的健康信息直接傳輸給 HIPAA涵蓋實體的業務夥伴相關的某些要求。業務助理被定義為執行某些職能或活動的個人或組織，但不是承保實體的 員工，該職能或活動涉及代表承保實體使用或披露受保護的健康信息，或向承保實體提供服務。我們不是HIPAA的承保實體，但在某些有限的情況下，我們 可能被視為業務夥伴。HITECH還加強了可能對實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事處罰，並賦予 州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求 損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，在某些情況下，其他聯邦和州法律可能會規範健康和其他 信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果， 從而使合規工作複雜化。

 

根據美國聯邦貿易委員會(The United States Federal Trade Commission)的規定， 甚至對於在HIPAA中不被視為“涵蓋實體”或 “商業夥伴”的實體，聯邦貿易委員會)未能採取適當步驟 保護消費者的個人信息安全構成不公平的 違反聯邦貿易委員會法(FTCA)15 USC第45(A)節的商業中或影響商業的行為或做法。聯邦貿易委員會 希望公司的數據安全措施是合理的和 根據其持有的消費者信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性以及可用工具的成本來提高安全性和減少 漏洞。醫療數據被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導 類似於HIPAA安全規則所要求的。聯邦貿易委員會根據第5條的權力與HIPAA的管轄權和根據州法律採取的任何行動同時進行。

 

 

  

此外，其他聯邦和州法律可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全， 其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能 不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加利福尼亞州最近頒佈了立法--《加州消費者隱私法》(CCPA)已於2020年1月1日生效。除其他事項外，CCPA還為承保公司制定了新的數據隱私義務 ，並向加州居民提供了新的隱私權 ，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還創建了私人的 訴權，對某些數據泄露具有法定損害賠償金，因此可能會增加與數據泄露相關的風險。 加州總檢察長將發佈明確的法規。 雖然法律包括有限的例外，包括 法律規定的作為臨牀試驗的一部分收集的特定 信息，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人 信息的處理，目前尚不清楚最終的總檢察長法規將包含什麼 語言，也不清楚將如何解釋法規和法規。

 

許多 州也通過了類似於上述每個聯邦法律的法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於由任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的物品或服務 ，有些州的透明度法律要求報告 價格上漲和相關信息。某些州法律還 規範製造商使用處方方可識別的數據。某些州還要求實施商業合規計劃並遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用的 合規指南，或者 以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在的 推薦來源支付或提供其他價值為 的物品；對營銷行為施加限制；或 要求藥品製造商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款、禮物和其他有價值的物品相關的信息。這些法律可能會對我們未來的銷售、市場營銷和其他促銷活動造成 行政和合規負擔。

 

由於這些法律的廣度，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍有限， 某些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行情況 都是不確定的，並會隨着當前醫療改革環境的快速變化而變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對製藥公司和供應商與患者之間的 互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、 起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排 遵守適用的醫療保健法，並對政府當局可能進行的調查做出迴應，這可能會耗費時間和資源，並且可能會轉移管理層對業務的注意力，即使調查人員最終發現沒有發生任何違規行為。

 

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或法規或適用於我們的任何其他法律，我們 可能會受到懲罰或其他執法行動，包括 刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、 交還、監禁、禁止參與 政府醫療保健計劃、企業誠信協議、 禁止接受政府合同或拒絕根據現有合同獲得新的 訂單、聲譽損害、減少 利潤和未來收益，以及削減業務重組 ，其中任何一項都可能對我們運營業務的能力和我們的運營結果產生不利影響。

 

如果我們的任何產品在國外銷售，我們 可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能 包括例如適用的上市後 要求，包括安全監控、反欺詐和 濫用法律，以及實施企業合規計劃和 向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移 。

 

 

 

承保和報銷一般

 

我們候選產品的商業成功以及我們成功地將任何已批准的候選產品商業化的能力將 部分取決於聯邦和州一級的政府付款人計劃 ，包括Medicare和Medicaid、 私人健康保險公司和其他第三方付款人為我們的 候選產品提供 保險併為其建立足夠的報銷水平。政府當局、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們 將為哪些藥物買單，並建立報銷級別和潛在的 訪問限制。Medicare是一項由聯邦政府資助的計劃，由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)通過當地承包商管理為老年人和殘疾人提供的某些醫療保健項目和服務的承保和報銷 。醫療補助是一項 保險計劃，適用於收入和資產低於州定義水平的特定類別的患者，這些患者 在其他方面沒有保險，由聯邦和州政府資助， 由各州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般的 指導方針，每個州都制定了管理其個別計劃的具體規定 ，包括補充返點 計劃，優先承保州首選藥品清單上的藥品 。同樣，政府法律和法規為Tricare處方藥的承保範圍設定了 參數，Tricare是為軍人、退休人員和相關 受益人提供的醫療保健計劃。許多州還為不符合聯邦計劃資格的個人創建了藥房援助計劃。 在美國，私人健康保險公司和其他 第三方付款人通常根據政府通過Medicare或Medicaid計劃為此類 產品和服務提供 報銷的水平來為產品和服務提供報銷。

 

在美國和我們產品的其他潛在重要市場 候選人、政府當局和第三方付款人 越來越多地試圖限制或監管醫療 產品和服務的價格，特別是新產品和創新產品和療法的價格，這通常會導致平均售價 低於正常情況下的價格。例如，在美國， 聯邦和州政府按通常低於平均批發價的不同費率報銷承保處方藥 。 政府和私人付款人還可以建立某些訪問限制 ，例如預先批准或現有藥物或療法失敗的證據。

 

這些 限制會影響醫療保健服務和產品的購買 。第三方付款人正在開發 越來越複雜的方法來控制醫療成本。 第三方付款人可能會將承保範圍限制到批准的清單或處方中的特定藥物 產品，其中可能不包括針對特定 適應症的 FDA批准的所有藥物產品。第三方付款人還通過以下方式控制成本： 要求事先授權或在承保某些產品之前施加其他配藥限制 ，以及擴大治療類別以增加競爭。第三方付款人除了安全性和有效性外，還越來越多地挑戰價格並檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益 。如果沒有 個臨牀差異化因素，第三方付款人可能會將 產品視為在治療上等效，並根據淨成本作出處方決策。為了降低處方成本，製造商 經常將處方價格的一部分返還給第三方付款人。

 

聯邦 計劃還對聯邦機構和聯邦資助的醫院和診所的購買價格實施強制上限 價格控制，並對Medicaid和Tricare支付的零售藥房處方強制返點 。這些限制和 限制會影響醫療保健服務和產品的購買。在政府計劃下改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品報銷更低 或將我們的候選產品排除在保險範圍之外 。此外，像Medicaid 這樣的政府計劃包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅罰款，這可能會影響 投資的變現和回報。

 

私人付款人 在確定承保範圍和報銷金額時，往往依賴政府付款人的領導。因此， 實現良好的CMS覆蓋範圍和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題 。此外，許多政府計劃作為 參與的條件，要求製造商提供固定折扣或回扣，而不考慮規定的地位或用途，然後依靠市場競爭來實現進一步降價，這 可能會大大減少銷售的變現。

 

 

 

此外， 美國更加重視管理型醫療保健，而歐盟則更加重視國家和地區的定價和報銷控制，這將給產品定價、報銷和利用率帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能 來自託管醫療團體和健康技術評估機構的規則和實踐、治療類內的競爭、仿製藥的可用性、司法裁決和與Medicare、醫療補助和醫療改革相關的政府法律法規、藥品覆蓋範圍和 報銷政策，以及總體定價。為自己的病情開處方治療的患者和執行處方服務的提供者通常依賴第三方付款人 報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，我們候選產品的銷售 將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或 由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他 第三方付款人)報銷。

 

由於上述情況，我們可能需要進行昂貴的 藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療 必要性和成本效益，以及獲得FDA和其他類似外國監管機構批准所需的費用。我們的候選產品可能 不被認為具有醫療必要性或成本效益，或者 確保承保所需的返點百分比可能無法在成本上產生足夠的利潤率。

 

通常存在重新協商定價和報銷水平的壓力，尤其是與Medicare變更相關的壓力。 第三方付款人繼續要求折扣的費用結構， 第三方付款人之間的整合趨勢往往會增加他們在價格結構上的議價能力。如果 第三方付款人降低我們產品的費率，則我們的 收入和盈利能力可能會下降，我們的運營利潤率也將下降 。由於某些第三方付款人依賴全部或 部分聯邦醫療保險支付系統來確定付款率，因此 更改政府醫療保健計劃以減少這些計劃下的付款 可能會對第三方付款人的付款產生負面影響。我們無法與第三方付款人保持適當的財務 安排，可能會對我們的業務產生重大不利影響 。此外，報銷流程 複雜，可能涉及長時間的延誤。第三方付款人可以 完全或部分拒絕提供者的報銷請求，理由是確定某些金額在計劃覆蓋範圍內不可報銷、所提供的藥品在醫療上不是 必需的，或者需要額外的證明文件。追溯調整可能會更改從第三方付款人實現的金額。報銷過程中的延遲和不確定性 可能會對市場對我們產品的接受度和利用率產生不利影響，導致收入減少。無法獲得或 第三方覆蓋和報銷不足可能會 對我們的產品的市場接受度和我們預計從這些產品獲得的未來收入產生負面影響。此外，我們無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療保健行業或第三方承保和報銷相關的額外法規或法規，或者此類法規或法規將對我們的業務產生什麼影響。 許多醫院對 開發和審批處方實施受控和明確的流程。任何被確定為違反此類政策的營銷活動都可能導致 拒絕我們的產品或將其從該醫院的 處方中移除。

 

此外， 付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率 。可能無法 獲得足夠的第三方報銷以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報 。改革醫療保健或降低政府保險計劃成本的立法建議可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本 控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們 不能保證我們將能夠獲得並 為我們的候選產品提供全部或部分的第三方保險或足夠的報銷。

 

藥房 福利經理(Pbr)、 返點和定價透明度是立法和 監管重點的關鍵領域，監管 格局可能會對 藥品供應鏈和更廣泛的藥品定價產生重大影響， 可能會以未知的和 實質性的方式影響我們的業務運營和前景。

 

 

 

醫改措施

 

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，旨在以可能影響我們銷售產品盈利能力的方式改變 醫療保健系統。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣 推動醫療保健系統的變革，其既定目標是 控制醫療成本、提高質量和擴大服務範圍 。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響。

 

例如，《2003年醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)為醫療保險受益人建立了處方藥 福利計劃。根據D部分，Medicare 受益人可以登記由 私人實體提供的處方藥計劃，這些實體提供門診處方藥 保險。D部分計劃包括獨立處方藥 福利計劃和處方藥保險，作為 Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，A部分和B部分不使用處方來限制承保範圍，而D部分承保範圍 因計劃而異。除某些例外情況外，D部分處方藥計劃 贊助商無需為所有承保的D部分藥物支付費用，並且 每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，以確定它將涵蓋哪些藥物以及涵蓋的級別或級別。但是，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別中的藥物，但不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方 必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府 支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的任何產品的需求。 但是，D部分計劃通過競爭保險範圍來利用 製造商返點。此外，法律要求製造商在受益人的 承保缺口期間，吸收為包括504(B)(2)藥物在內的 NDA藥物支付的處方價格的很大比例。從2019年開始，2018年兩黨預算法案將製造商對處方價格的責任從2019年起從50%增加到70%，同時 同時加快了差距的彌合。這些成本削減措施和立法的其他條款，以及D部分處方藥計劃涵蓋的未來產品的任何協商價格折扣 ，可能會降低我們獲得的 承保範圍和報銷率，或降低我們向藥店銷售時實現的淨價，或者兩者兼而有之。此外，雖然MMA僅適用於Medicare受益人的藥品福利，但私人付款人在設置自己的付款率時通常遵循Medicare承保政策和付款 限制。聯邦醫療保險D部分導致的任何付款減少都可能導致非政府 付款人的付款類似 減少。

 

ACA 建立了以患者為中心的結果研究所，以 組織和協調聯邦資助的研究，以比較同一疾病不同治療方法的 有效性。 雖然比較有效性研究的結果 並不打算強制要求公共或私人 付款人 承保政策，但尚不清楚研究將對任何產品的銷售產生 影響(如果有的話)，如果任何此類產品或其打算治療的疾病 是研究對象。 比較有效性研究表明競爭對手的產品具有 好處，這也可能對我們的候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人 不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會將我們的候選產品 作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們認為我們的產品候選獲得批准，付款水平可能不足以讓我們 在盈利的基礎上銷售我們的產品。

 

ACA 進行了其他改革，旨在擴大獲得醫療保險的機會， 減少或限制醫療支出的增長，加強 針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求 ，對醫療保健行業徵收新的税收和費用，並實施額外的醫療 政策改革。該法律擴大了醫療補助計劃的資格標準，從而潛在地增加了銷售額和製造商的醫療補助返點責任。 法律還擴大了根據 340B藥品折扣計劃有資格獲得折扣的實體，該計劃要求向某些 醫院、社區中心和其他符合條件的提供者提供折扣， 儘管除兒童醫院外，這些新符合資格的實體沒有資格獲得340B 孤兒藥品的折扣定價，並且衞生資源和服務 管理局縮小了其解釋範圍， 受益人可以通過340B庫存來填寫處方。 法律還將製造商的醫療補助返點責任擴展到 醫療補助託管保健組織註冊的患者所涵蓋的藥品，提高了法定的 製造商根據醫療補助藥品返點計劃必須支付的最低返點 ，併為某些現有產品的特定新配方創建了替代返點公式，這 旨在增加這些藥物的到期返點金額。對醫療補助返點公式的 修訂可以產生進一步的 效果，增加所需的340B折扣。最後，ACA 向生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。還通過 ACA和其他方式頒佈了影響合規性的大量新的 條款，包括報告藥品樣品 分發，這可能需要我們修改我們與醫療從業者的業務實踐 。此外，在未來幾年， 可能會對政府醫療保健計劃進行更多更改，這可能會對我們的候選產品的成功產生重大影響 。

 

 

 

ACA 還規定了一項肯定義務，即在發現 多付款項後六十(60)天內報告並償還任何多付款項，包括因違反反回扣法規、虛假索賠法案或民事 罰款法規而導致的付款。相應的判例法規定實體有義務進行合理的盡職調查，以確定此類多付款項。未能及時報告和償還被認為構成了違反虛假索賠法案的行為。

 

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的極大興趣，藥品的定價和營銷目前受到國會和行政部門的極大關注。在美國，聯邦和州一級有許多全面改革的舉措，影響了醫療服務的支付、可獲得性和報銷。具體地説，在過去幾年中，有許多聯邦和州提案 涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷 、政府控制以及美國醫療保健系統的其他 變化。最近的美國 國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法也已公佈，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革 政府計劃藥品報銷方法。最近的 聯邦預算提案包括允許Medicare 第D部分計劃協商Medicare 第B部分下的某些藥物的價格、允許某些州根據Medicaid 協商藥品價格以及取消低收入患者的仿製藥費用分攤。美國國會和特朗普政府 表示，他們將繼續尋求新的立法和行政措施來控制藥品成本，包括 解決PBM在供應鏈中的作用。 當前和未來的美國立法醫療改革可能會導致對任何經批准的產品進行價格管制和其他限制，如果涵蓋在內， 可能會嚴重損害我們的業務。藥品定價是並將繼續是未來一年兩黨的一個關鍵問題。如果藥品定價改革 在2020年大選前沒有得到有意義的解決，未來將推行的政策可能會更加激進，無論 哪個政黨控制着白宮。鑑於藥品定價控制是關鍵的立法和行政優先事項， 很可能會實施額外的定價控制，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。 在州一級，立法機構越來越多地通過 立法並實施旨在控制 藥品和生物製品定價的法規，包括價格或 患者報銷限制、折扣、對 某些產品准入和營銷成本披露的限制以及 透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵 從其他國家/地區進口和批量採購。一些州，如加利福尼亞州，已經制定了透明度法律，要求製造商報告藥品價格上漲和相關的 信息。針對藥品定價的州法律激增是 史無前例的，各州的要求並不統一，這給製造商帶來了額外的合規性和商業化挑戰 。我們還預計，由於以下原因， 醫藥行業將面臨定價壓力： 管理型醫療保健趨勢、 管理型醫療保健組織日益增長的影響力、醫療保健改革工作的司法解釋 以及其他立法和監管提案 導致持續、相對快速地修改適用法律和法規 。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。

 

政府 和私人付款人也越來越多地需要預先批准 新設備或藥物療法的承保範圍，或 不成功替代治療的條件承保範圍，然後 他們才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。 對於某些特殊藥物，付款人以 成功的治療為條件付款，以客觀指標衡量。雖然我們無法 預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採納這些建議可能會對我們為候選產品獲得足夠的價格並實現盈利的能力產生重大不利影響 。

 

自2017年1月以來，國會和特朗普政府一直在 進行各種努力，以廢除或實質性修改ACA的各個方面。這些持續努力的結果和效果在面臨司法和國會挑戰後 有所不同，但 可能會以未知的方式影響我們的業務運營和前景， 也不清楚ACA和其他法律最終將如何實施 。例如，2019年12月15日，德克薩斯州的一家聯邦區法院推翻了ACA的全部內容，裁定 2017年減税和就業法案(TCJA)使個人強制令違憲。在德克薩斯州訴阿扎爾一案中，法官進一步得出結論，由於個人授權對ACA“至關重要”，不能將其與ACA的其他部分 分開，因此，整個ACA是違憲的。然而，儘管作出了裁決，法院並沒有 發佈禁令，因此不需要立即遵守。此外，特朗普政府宣佈，在美國最高法院做出正式裁決之前，它 將繼續執法。最高法院最近宣佈，它將聽取德克薩斯州訴美國案的挑戰，儘管 辯論尚未確定。該案很可能將在2020年10月開始的下一屆任期早些時候進行辯論。除了德克薩斯州訴美國，ACA的訴訟還在全國各地繼續 在地區和上訴法院，以及最高法院。最高法院將在本屆任期結束前發佈至少兩項與ACA相關的裁決：一項關於風險走廊計劃 (緬因州社區健康選項訴 美國)，另一項關於避孕令的宗教或道義豁免 (特朗普訴賓夕法尼亞州和窮人小姐妹訴 賓夕法尼亞州)。這兩項裁決預計將在2020年7月之前做出。 目前尚不清楚最高法院和全國其他各個法院廢除和取代ACA的最終裁決將如何影響ACA和我們的業務。也不清楚 不斷波動的法規和次級監管政策會如何影響對ACA的解釋和實施，以及它對我們業務的實際影響，尤其是進入選舉年。

 

 

 

未來，可能會繼續有與 美國醫療體系改革相關的其他提案，其中一些提案可能會 進一步限制我們能夠向候選產品收取的價格 ，或我們候選產品可獲得的報銷金額。如果未來的立法直接實施政府價格管制或准入限制，可能會對我們的業務產生重大不利影響。管理醫療 組織以及Medicaid和其他政府機構， 繼續尋求價格折扣。一些州已經實施了降低醫療補助計劃成本的措施， 其他州正在考慮採取措施降低醫療補助計劃的成本，一些州正在考慮實施適用於不符合醫療補助資格的更廣泛人口羣體的措施 。由於當前經濟和市場動態的波動性，我們無法預測任何不可預見或未知的立法、監管、付款人或政策行動的 影響，這些行動可能包括成本控制和 醫療改革措施。此類政策行動可能會對我們的盈利能力產生重大不利影響。

 

這些 和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外 削減，這可能會 對我們的財務運營產生實質性的不利影響。我們 預計未來將採取其他州和聯邦醫療改革措施 ，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額 ，這可能會導致對我們產品的需求減少 候選產品或額外的定價壓力。

 

《反海外腐敗法》

 

《反海外腐敗法》(《反海外腐敗法》)禁止任何美國個人或 企業直接或間接向任何外國 官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是 影響外國實體的任何行為或決策，以 協助個人或企業獲得或保留 業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款， 要求公司保存準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括 國際子公司，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外的地方，也可能導致刑事和民事的 罰款、監禁、交還、監管和剝奪政府合同的資格。

 

外國法規

 

如果我們選擇在 美國以外的地區開發或銷售任何產品，我們將受到其他國家/地區關於安全性和有效性的各種外國監管 要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管。 例如，在歐盟(歐盟)，我們必須在每個成員國獲得 臨牀試驗申請的授權，我們打算在每個成員國進行臨牀試驗，然後才能在即將推出的歐盟門户網站上進行歐盟範圍的批准。無論我們的產品是否獲得FDA 批准，我們都需要獲得外國 可比監管機構所需的 批准，然後才能開始在這些國家/地區進行臨牀試驗或銷售該產品。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和 額外的行政審查期。在其他國家/地區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求 因國家/地區而異。 一個國家/地區的監管審批不能確保另一個國家/地區的監管 批准，但在一個國家/地區未能或延遲獲得監管 批准可能會對其他國家/地區的監管 流程產生負面影響。與在美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於在美國境外獲得批准的任何產品。

 

子公司和公司間關係

 

VistaGen治療公司。VistaStem Treateutics(VistaStem)是我們的全資子公司，並有一家全資子公司Artemis NeuroScience，Inc.，這是一家根據馬裏蘭州法律註冊成立的公司。VistaStem及其全資子公司的運營由我們位於加利福尼亞州南舊金山市的高級管理團隊管理。

 

公司歷史

 

VistaGen Treateutics，Inc.是一家加利福尼亞州公司，於1998年5月26日註冊成立，DBA VistaStem是我們的全資子公司。 ExCaliber Enterprise，Ltd.(ExCaliber)是一家上市公司(前場外交易市場代碼：EXCA) 於2005年10月6日根據內華達州法律註冊成立。根據2011年5月11日的戰略合併交易，ExCaliber收購了VistaStem的全部流通股，以換取341,823股我們的普通股，並承擔了VistaStem的所有合併前義務(合併)。合併後不久，ExCaliber的名稱更改為“VistaGen治療公司”。(一家內華達公司)。

 

 

 

VistaStem作為合併中的會計收購方，將此次合併記錄為發行普通股以換取ExCaliber的貨幣淨資產 ，並伴隨資本重組。除了我們沒有記錄商譽或其他無形資產外，合併的會計處理與反向收購產生的 相同。我們的普通股共計78,450股，即緊接合並前由ExCaliber股東持有的股份 在本年度報告第8項所列的本公司 綜合財務報表中反映為 所有期間的流通股。此外，綜合資產負債表還反映了ExCaliber普通股的面值0.001美元。

 

本年度報告第8項中包含的合併財務報表代表VistaStem從1998年5月26日起的活動，以及VistaStem和ExCaliber(現為內華達州公司VistaGen Treateutics，Inc.)從2011年5月11日(合併日期)至2019年3月31日的合併活動。合併財務報表還包括VistaStem的兩家不活躍的全資子公司的賬户：Artemis神經科學公司(Artemis)和VistaStem加拿大公司(根據加拿大安大略省法律成立的VistaStem加拿大公司)。

 

研究與開發

 

進行研發是我們業務模式的核心。我們已經投入了 ，並預計將繼續在我們的研發業務上投入大量的時間和資金。在截至2020年3月31日和2019年3月31日的財年，我們的研究和開發費用分別為1,340萬美元和1,710萬美元，其中包括2019財年從Pherin購買PH94B和PH10許可證的非現金成本425萬美元。我們計劃在可預見的 未來增加我們的研發費用，以完成PH94B、PH10和 AV-101的開發。

 

名員工

 

截至2020年6月26日，我們僱傭了9名全職員工，其中4名擁有博士學位。五名全職員工從事研發和實驗室支持服務，四名全職員工從事一般和行政工作。所有其他職能領域的人員配備是通過我們與多個CRO、CDMO以及其他第三方服務提供商和顧問的 多元化戰略關係網絡實現的。這些服務提供商和顧問根據需要靈活、實時地為我們提供支持 服務，包括與人力資源和工資、信息技術、設施、法律、投資者和公共關係、製造、產品開發、法規事務和FDA計劃管理，以補充我們在這些領域的內部資源。

 

我們從來沒有停工過，我們的員工沒有 由勞工組織或任何集體談判協議代表 。我們認為我們的員工關係很好。

 

個設施

 

我們租賃了位於加利福尼亞州舊金山南部的辦公和實驗室空間，面積約為10,900平方英尺，租約將於2022年7月31日到期。

 

法律訴訟

無。

 

環境法規

 

我們的業務不要求我們遵守任何特殊的環境法規 。

 

可用信息

 

根據《交易法》的要求，我們向美國證券交易委員會提交報告和其他信息。我們通過我們的網站免費提供服務 (Http://www.vistagen.com) our Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、 Form 8-K當前報告以及根據《交易所法案》第13(A)和15(D)條提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向其提交此類報告後，我們將在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們 定期使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們 鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“Investors”一節中的 信息，作為有關我們的信息的 來源。上述對我們 網站的引用不打算也不應被視為將我們網站上的信息通過引用方式併入本年度報告中的表格10-K。

 

 

項目1A.風險因素

 

投資我們的證券涉及高度風險。在投資我們的證券之前，您 應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素 以及本年度報告中的所有其他信息 。以下所述的風險並不是我們公司面臨的唯一風險。此外，我們目前不知道的或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況和/或經營業績產生重大不利影響。如果實現以下任何 風險，我們的業務、財務狀況和/或經營業績可能會受到重大和不利的影響 。

 

新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響 。

 

近幾個月來，一種新的冠狀病毒株(新冠肺炎)已傳播到世界許多國家和地區， 此次疫情已被世界衞生組織宣佈為大流行。作為對疫情的迴應，美國衞生與公眾服務部部長也宣佈美國進入公共衞生緊急狀態。圍繞新冠肺炎病毒及其潛在影響，以及在國際、國家和地方各級採取的應對措施的程度和有效性，仍存在相當大的不確定性。為限制新冠肺炎的影響而採取的措施，包括就地安置令、社會疏遠措施、旅行禁令和限制，以及企業和政府關門，已經在全球範圍內造成了重大的負面經濟影響。

 

隨着冠狀病毒大流行繼續快速發展，我們目前無法準確預測這些情況對我們業務的影響。病毒的最終地理傳播、疾病的嚴重性、疫情的持續時間以及受影響國家政府實施的旅行限制和企業關閉的持續時間和範圍仍然存在不確定性。新冠肺炎或其他具有類似 特徵的傳染病的持續爆發可能會導致實施進一步的 應對措施，包括額外的旅行限制、 政府強制實施的隔離或在家命令，以及其他 公共衞生安全措施，這可能會導致我們的業務和運營進一步 中斷。新冠肺炎疫情對我們的業務產生了影響，持續的 疫情或未來的疫情可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生幾個不利影響 。

 

 

 

 

與產品開發、監管審批和商業化相關的風險

 

我們在很大程度上依賴於我們當前的一個或多個候選藥物的成功，我們不能確定我們是否能夠獲得 監管部門的批准，或成功將我們的任何 候選產品商業化。

 

我們目前沒有銷售的藥品，可能永遠無法 開發和商業化適銷對路的藥品。我們的業務 目前在很大程度上依賴於一個或多個當前候選藥物的成功開發、 生產、監管批准和商業化，以及我們獲得、許可或生產、開發 和商業化其他候選產品的能力。我們目前的每一種候選藥物在商業化之前都需要大量額外的 非臨牀和臨牀開發、製造和監管 批准，而且不能保證它們中的任何一種都會獲得監管 批准。我們可能通過藥物救援活動生產的任何新的化學實體(NCE) 將需要大量的非臨牀開發， 臨牀開發、製造和監管批准的所有階段才能商業化 。我們候選產品的非臨牀和臨牀開發 ，以及我們候選產品的製造和營銷 將受到美國和其他國家/地區眾多政府機構的廣泛和 嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家和地區測試和銷售任何候選產品。在獲得監管部門 批准任何候選產品的商業銷售之前，我們必須 通過大量的非臨牀和臨牀研究證明 該候選產品可安全有效地用於每個目標 適應症。 製藥行業候選產品的研發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，在任何非臨牀研究或臨牀研究的任何階段都可能出現延遲或失敗。這一過程需要多年時間，還可能包括上市後研究、監督義務和藥物安全計劃，這將需要我們迄今籌集的收益之外的大量 資源支出。在美國大量正在開發的候選藥物中，只有一小部分 將成功完成FDA監管 審批流程並將進行商業化。因此，我們無法 向您保證我們目前的任何候選藥物或任何未來的候選產品將在美國或美國以外的任何市場成功開發或商業化 。

 

在我們收到FDA批准的新藥申請(NDA)之前，我們不允許在美國銷售我們的候選產品。 在我們從這些國家/地區獲得必要的批准之前，我們不允許在任何其他國家/地區銷售我們的候選產品。獲得FDA批准保密協議是一個複雜、漫長、昂貴且 不確定的過程。FDA可能會以多種原因拒絕提交我們的保密協議，推遲、限制或拒絕批准保密協議，其中包括：

 

●	如果我們提交了保密協議並由FDA諮詢委員會進行審查，則 FDA可能難以及時安排諮詢委員會的會議，或者諮詢委員會可能建議 不批准我們的申請，或者可能建議FDA 要求額外的非臨牀或臨牀研究、對批准的標籤或分發的限制 和使用限制；

 

●	FDA諮詢委員會可能建議或FDA可能要求將風險評估和緩解策略(REMS)安全計劃作為批准或批准後的條件；
●	FDA諮詢委員會或FDA或適用的監管機構可能會確定，沒有足夠的證據表明NDA的總體有效性或安全性，需要進行額外的臨牀 研究；

 

 

 

 

 

●	FDA或適用的外國監管機構可確定與我們簽訂合同的第三方合同製造商的製造工藝或設施不符合適用的要求，包括當前良好的製造規範(CGMP)；或

 

●	FDA或適用的外國監管機構可能會更改其審批政策或採用新的法規。

  

這些因素中的許多都不是我們所能控制的，它們可能會 危及我們獲得監管部門批准並將我們可能開發的任何當前或未來候選藥物成功商業化的能力。我們在尋求監管部門批准任何候選產品的過程中遇到的任何此類挫折都將對我們的業務和前景產生重大的 不利影響。

 

此外，我們預計我們的某些候選產品，包括PH94B和PH10，將作為 組合產品受到監管，這意味着它們同時由 藥物產品和設備產品組成。雖然我們不打算這樣做，但如果單獨銷售，每個組件將受到不同的監管途徑，並由FDA內的不同中心 進行審查。我們的候選產品被認為是 藥物-設備組合產品，將需要FDA的藥物和設備中心在批准之前進行審查和 協調，這可能會推遲批准。藥物主要模式為 操作的組合產品通常將根據1938年聯邦食品、藥物和化粧品 法案下的 藥品審批流程進行審查和批准。但是，在審查此類產品的保密協議申請時，藥品中心的FDA審查員可以諮詢設備中心的 同行，以確保組合產品的設備 組件符合有關安全性、有效性、耐用性和 性能的適用要求。根據FDA 法規，組合產品受適用於藥品和設備的cGMP要求 ，包括適用於醫療器械的質量體系(QS)法規。 候選組合產品的設備組件相關問題可能會推遲或阻止 批准。

 

我們已獲得FDA的快速通道稱號，以 開發用於治療社交焦慮症的PH94B和用於輔助治療嚴重抑鬱性障礙(MDD)和治療神經病理性疼痛(NP)的AV-101。 然而，這些指定實際上可能不會導致更快的 PH94B或 AV-101的開發或監管審查或批准過程。此外，不能保證FDA將授予PH94B或AV-101的Fast Track稱號作為 其他中樞神經系統適應症或我們未來 任何其他候選產品的治療選項。

 

快速通道指定是FDA根據1997年《FDA現代化法案》的某些授權提供的一項計劃，旨在促進藥物開發並加快 用於治療嚴重或危及生命的疾病的新藥的審查。選定的化合物必須證明 滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA的快速跟蹤指定允許與FDA進行密切和頻繁的互動。指定的快速通道藥物也可考慮進行 優先審查，可縮短審查時間、滾動提交、 並在適用的情況下加快審批。但是，該指定並不保證FDA批准或加速批准候選產品的任何 申請。

 

2017年12月，FDA批准了 開發AV-101的快車道稱號，用於輔助(附加)治療對現有抗抑鬱藥物反應不足的患者的MDD 。 2018年9月，FDA批准了 開發用於治療NP的AV-101的快車道稱號。2019年12月，FDA批准了用於治療SAD的PH94B的快速通道開發資格。但是，這些FDA Fast Track指定 可能不會加快PH94B或AV-101的開發或監管審查或 審批過程，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持相應的指定，則可能會撤回PH94B或AV-101的快速跟蹤指定。

 

此外，我們還可以申請PH94B、PH10和AV-101的快速通道認證，作為其他中樞神經系統適應症的治療選項。 FDA擁有廣泛的自由裁量權是否授予Fast Track 認證，即使我們認為PH94B、PH10、AV-101或其他 候選產品可能有資格獲得此認證，我們也不能 確保審查或批准將與傳統的FDA程序相比。

   

早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。

 

PH94B、PH10、AV-101和/或我們未來的其他候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果(如果有)，包括陽性結果，可能無法預測後期臨牀試驗的結果。PH94B、PH10、AV-101或任何其他未來候選產品在臨牀開發的後期階段可能無法顯示出預期的安全性和有效性 ，儘管已通過非臨牀研究和 初步臨牀試驗。生物製藥 行業的許多公司由於不良的安全性或缺乏療效而在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折。 儘管在早期研究中取得了令人振奮的結果。同樣，由於這些 或其他原因，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

 

此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到 不同解釋和分析的影響，許多公司 認為其候選產品在 非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能 獲得FDA批准。對於我們目前的候選產品 ，如果未來針對SAD的PH94B的一個或多個第三階段臨牀試驗、任何關於AV-101的未來臨牀研究或未來針對MDD的PH10的第二階段臨牀試驗(S)都不能產生積極的 結果，則PH94B、PH10或AV-101的開發時間表和監管批准以及 相應的 我們的業務和財務前景可能會受到重大不利影響。

  

 

 

 

 

與已完成的臨牀試驗相比，計劃的臨牀試驗時間或性質的任何變化都會增加該候選藥物的開發風險。隨着候選產品的開發 從臨牀前到早期和後期臨牀試驗 以獲得監管批准和商業化，通常 開發計劃的各個方面，如製造和給藥方法，都會沿着 的方式進行更改，以努力優化流程和結果。雖然這些 類型的更改很常見，並且旨在優化用於後期臨牀試驗、審批和商業化的候選產品，但此類更改確實存在無法實現這些預期目標的風險。

 

例如，由於持續的新冠肺炎大流行，我們的某些CMO經歷了供應鏈中斷，計劃中的臨牀試驗的結果受到了 影響。此外，如果我們 或我們的任何合作者尋求優化和擴大候選產品的生產， 我們產品的臨牀開發可能會受到進一步影響。在這種情況下，我們需要 證明新生產的藥品 物質和/或藥品相對於以前生產的藥品和/或藥品的可比性。證明 可比性可能會導致我們產生額外成本或推遲臨牀試驗的啟動或完成 ，包括需要 啟動劑量遞增研究，如果不成功，可能會 要求我們完成其他候選產品的非臨牀或臨牀研究 。

 

如果我們的 候選產品的未來臨牀試驗導致嚴重不良事件或其他不良副作用或 安全性問題，可能會對我們的臨牀 開發和PH94B、PH10或 AV-101的商業化產生不利影響。

 

我們產品引起的不良副作用或安全問題 候選產品可能會導致我們或監管機構中斷、 推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或推遲或拒絕監管 批准。儘管到目前為止，在我們 候選產品的任何臨牀試驗中都沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件 (SAE)，如果與治療相關的SAE或其他 不良副作用或安全問題，或由PH94B引起的意外 特徵，PH10和/或AV-101是在任何未來的臨牀試驗中觀察到的，包括研究人員贊助的臨牀試驗 ，它可能會對我們的臨牀開發和受影響的候選產品的商業化產生不利影響或 推遲，而這些事件的發生 可能會對我們的業務和財務前景產生重大不利影響 。我們未來的臨牀試驗結果可能會顯示不良副作用的嚴重程度和流行程度高且不可接受 。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們 停止進一步開發我們的產品或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品 。與藥物相關的 副作用可能會影響患者招募或 註冊患者完成試驗的能力，或導致潛在的 產品責任索賠。

 

此外，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，而我們或其他人後來發現這些 候選產品導致的不良或不可接受的副作用或安全問題，可能會導致一些潛在的重大負面 後果，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或任何合作伙伴 獲得或保持市場對我們候選產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本 和費用，進而可能延遲或阻止我們 從銷售我們的產品 候選產品中獲得可觀的收入。

  

 

 

 

 

我們計劃的PH94B、PH10、AV-101或其他候選產品的臨牀試驗和非臨牀研究的開始或完成失敗或延遲 可能會導致我們的成本增加 ，並可能延遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力 。

 

我們至少需要完成PH94B的兩項關鍵的3期臨牀研究、其他毒理學和其他標準的非臨牀和臨牀安全性研究，以及某些較小的標準臨牀研究，然後才能提交NDA 以供監管部門批准PH94B作為SAD或任何其他CNS適應症的按需治療 。對於PH10，我們至少需要完成一項額外的第二階段臨牀研究、兩項關鍵的第三階段臨牀試驗、額外的毒理學和其他標準的非臨牀和臨牀安全性研究，以及某些 較小的標準臨牀研究，然後才能提交NDA 以供監管部門批准PH10作為MDD或任何其他CNS的治療適應症。對於AV-101，為了治療任何CNS適應症，我們 將需要完成至少兩項第二階段臨牀研究、兩項關鍵的第三階段臨牀試驗、額外的毒理學和其他 標準非臨牀和臨牀安全性研究，以及 某些較小的標準臨牀研究，然後才能提交保密協議供監管部門批准。成功完成我們的 非臨牀和臨牀試驗是提交 保密協議的先決條件，因此，在我們可能開發的任何候選產品進行商業營銷之前，需要獲得最終批准。我們 不知道我們未來計劃的任何PH94B、PH10、AV-101或任何其他候選產品的非臨牀和臨牀 試驗是否會按計劃完成 ，因為非臨牀和臨牀試驗的開始和完成可能會被推遲或 因多種原因而被阻止，其中包括：

 

●	持續的新冠肺炎疫情導致的事件延誤；

 

●	監管機構可能拒絕批准繼續進行計劃中的臨牀試驗或我們可能 發起的任何其他臨牀試驗，或者可能會將計劃中的或正在進行的臨牀試驗擱置 ；

 

●	延遲提交或收到監管部門對可能需要的額外IND的批准 ；

 

●	非臨牀或臨牀研究的陰性或模糊結果 ；

 

●	延遲與潛在CRO、研究人員和臨牀試驗地點就可接受的 條款達成或未能達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判 ，並且不同的CRO、調查人員和臨牀試驗地點之間可能存在顯著差異；

 

●	進行非臨牀或臨牀試驗所需的候選產品的生產延誤或供應不足，包括延誤生產充足供應的藥品 物質或成品；

 

●	無法生產或獲得符合要求質量標準的候選產品的臨牀用品 ；

 

●	難以獲得機構審查委員會(IRB)的批准，無法在一個或多個預期臨牀站點進行臨牀試驗；

 

●	招募和招募患者參加臨牀試驗的挑戰，包括患者離臨牀 試驗點近；

 

●	臨牀試驗的資格標準、臨牀試驗方案的性質、相關疾病獲得批准的有效治療方法 以及類似適應症的其他臨牀試驗方案的競爭情況；

 

●	患者在臨牀試驗中出現嚴重或意想不到的藥物相關不良反應。

 

●	驗證臨牀試驗中使用的任何終端時出現延遲 ；

 

●	監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對之前非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋，或者即使在對我們臨牀試驗的設計進行審查和評論後，也可能更改審批要求；

  

●	其他中樞神經系統適應症或療法的非臨牀或臨牀試驗報告 引起安全性或療效問題的報告 和

 

●	難以留住已登記參加臨牀試驗的患者，但由於臨牀試驗的嚴格程度、缺乏療效、副作用、個人問題或失去興趣，可能容易退出試驗。

    

由於中期結果不明確或負面，臨牀試驗也可能在 完成之前延遲或終止。此外，我們、監管機構、IRBs所在地監督臨牀試驗的IRBs、監督臨牀試驗的數據和安全監督委員會(DSMB)、監督相關臨牀試驗的 監管機構或其他 監管機構可能會暫停或終止臨牀試驗，原因包括：

 

●	未按照法規要求或批准的臨牀方案進行臨牀試驗；

 

 

 

 

 

●	監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查，發現存在缺陷或違規行為，要求我們採取糾正措施，包括實施臨牀暫停；

 

●	不可預見的安全問題，包括在 非臨牀致癌研究中發現的任何問題、不良副作用或缺乏有效性；

 

●	政府規章或行政行為的變化

 

●	臨牀供應材料出現問題，可能導致監管 行動；以及

 

●	缺乏足夠的資金來繼續非臨牀或臨牀研究 。

 

監管要求、監管指導或 在我們的非臨牀研究和PH94B、PH10、AV-101或其他候選產品的臨牀試驗期間發生的意外事件可能會發生 ，這可能會導致非臨牀研究和 臨牀試驗方案或額外的非臨牀研究和 臨牀試驗要求發生變化，這可能會增加我們的成本 ，並可能推遲我們的開發時間表。

 

在我們的PH94B、PH10、AV-101或其他候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗期間，法規要求、指南或意外事件的變化可能會迫使我們修改 非臨牀研究和臨牀試驗方案，或者監管機構可能會強制實施額外的非臨牀研究和臨牀 試驗要求。修改或更改我們的臨牀試驗 協議將需要重新提交監管機構和IRBs進行審查和批准，這可能會對 成本、時間或成功完成臨牀試驗產生不利影響。 類似地，對我們非臨牀研究的修改可能會對那些 非臨牀研究的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們遇到延遲完成或終止任何非臨牀研究或臨牀試驗的情況，或者如果 我們被要求進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，則PH94B、PH10、AV-101或其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。

 

我們依賴並預計將繼續依賴第三方 對我們當前的 候選產品進行非臨牀和臨牀試驗，並將繼續對未來的任何其他候選產品 進行試驗。如果這些第三方未能成功地 履行其合同職責和/或在預期期限內完成， 我們的非臨牀或臨牀試驗以及PH94B、PH10、AV-101或其他未來候選產品的開發可能會推遲 ，我們可能無法獲得監管部門的批准或無法將PH94B、PH10、AV-101或其他未來候選產品 商業化 我們的業務可能會受到嚴重影響。

 

根據戰略設計，我們沒有廣泛的內部員工 資源來完全獨立地對我們的候選產品進行非臨牀和臨牀試驗 。我們依靠與各種學術研究中心、醫療機構、非臨牀和臨牀研究人員、合同實驗室、CRO和其他第三方的 戰略關係網絡來協助我們進行和完成候選產品的非臨牀和臨牀 試驗。我們與 第三方CRO簽訂協議，為我們的 臨牀試驗提供監控和管理數據，並提供 準備、實施和完成臨牀試驗所需的其他服務。我們嚴重依賴這些和其他第三方為我們的候選產品執行非臨牀試驗和臨牀試驗，我們僅控制他們活動的 某些方面。因此，與完全依靠我們自己的內部員工資源相比，我們對這些 非臨牀和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過非臨牀和臨牀試驗開發的數據的管理 的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能 具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。CRO和其他外部參與方可以：

 

●	由於持續的新冠肺炎疫情，其運營受到影響，例如人員減少 和供應鏈中斷；

 

●	人員配備困難和/或承擔超出其預期能力和資源的義務；

 

●

不履行合同義務的；

  

●

遇到合規問題；

 

●	優先級發生變化或陷入財務困境； 或

 

●	與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的 競爭對手。

 

 

這些因素可能會對第三方進行我們的非臨牀和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響 ，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。然而，我們有責任確保 我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都是根據適用的協議、法律、法規和科學要求和標準進行和完成的，並且我們對CRO或獨立調查人員的依賴不會解除我們的監管責任。我們和我們的CRO以及研究人員贊助的研究中的任何研究人員都必須 遵守法規和指南，包括當前良好的 臨牀實踐條例(CGCP)，用於進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保 試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。對於臨牀開發中的任何產品，這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管機構和類似的外國監管機構執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行CGCP法規。如果我們、我們的任何 CRO或我們的任何第三方合作伙伴未能遵守適用的cGCP ，涉及我們的候選產品的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被視為不可靠 ，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准 我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，經過 檢查，FDA將確定我們的任何臨牀試驗 是否符合cGCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行， 將需要大量測試患者。我們或我們的CRO或其他第三方協作者未能遵守這些 法規可能需要我們重複臨牀試驗，這將 延遲監管審批過程，還可能使我們面臨 執法行動，包括民事和刑事處罰 。

 

雖然我們為我們的候選產品設計臨牀試驗，但我們的臨牀開發戰略涉及讓CRO和其他 第三方研究人員和醫療機構對我們的候選產品進行臨牀 試驗。因此，我們藥物開發計劃的許多重要方面都不在我們的直接 控制範圍之內。此外，儘管CRO或獨立調查人員或醫療機構可能無法根據與我們的安排或遵守適用的法規要求履行其所有義務 ，但在某些情況下，我們 可能承擔責任並受到執法行動的影響，這些行動可能包括對我們候選產品進行臨牀試驗期間的任何違反FDA法律法規的行為進行民事處罰，包括刑事起訴。如果此類第三方 沒有以令人滿意的方式對我們的候選產品進行臨牀試驗、違反他們對我們的義務或未能 遵守適用的法規要求，則可能會推遲我們候選產品的開發和 商業化，或者我們的 開發計劃受到重大且不可逆轉的損害。在某些 案例中，包括貝勒研究和其他由研究人員贊助的臨牀研究，我們無法控制這些第三方投入涉及我們的候選產品的臨牀試驗的 資源的數量和時間。如果我們無法依賴我們的第三方合作者收集的非臨牀數據和 臨牀數據，我們可能需要 重複、延長臨牀試驗的持續時間或增加臨牀試驗的規模 ，這可能會顯著推遲 商業化，並需要顯著增加 支出。

 

如果我們與我們的一個或多個第三方 協作者的關係終止，我們可能無法與替代的第三方 協作者達成 安排。如果這些第三方協作者，包括我們的CRO，未能成功履行其合同 職責或義務，或未能在預期截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們 獲取的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守適用的臨牀協議、法規要求或其他原因而受到影響， 任何與此類第三方相關的臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，我們可能無法 獲得監管部門的批准或成功開發我們的候選產品並 將其商業化。因此，我們認為 我們的財務業績和我們產品的商業前景將受到損害 候選主題將受到損害，我們的成本 將增加，我們的創收能力將被推遲 。

 

我們完全依賴第三方來製造、制定、持有和分銷我們所有 非臨牀和臨牀研究候選產品的供應，我們打算在未來 繼續依賴第三方生產我們候選產品的所有非臨牀、臨牀和商業供應。

 

通過戰略設計，我們目前沒有，也不打算 獲得或開發廣泛的內部基礎設施或技術 能力來製造、配製、持有或分發我們候選產品的供應 ，用於非臨牀和臨牀 研究或商業規模。因此，對於我們所有的候選產品 ，我們完全依賴並將繼續依賴CMO製造原料藥和配製、持有和 分銷最終藥物產品。我們的CMO用於生產PH94B、PH10和AV-101原料藥以及PH94B、PH10和AV-101最終藥品的設施必須接受FDA和其他類似的外國監管機構的審批前檢查，以評估 是否符合適用的監管指南和要求， 包括cGMP，並可能需要接受FDA或其他類似的外國監管機構的類似檢查 在我們向適用的監管機構提交IND、NDA或相關的外國監管提交 之後。

 

我們不直接控制我們候選產品的製造過程或供應 或用於製造和配方的材料的質量 ，對於我們所有的候選產品 ，我們完全依賴我們的CMO遵守 所有適用於原料藥和成品 藥品生產的cGMP。如果我們的CMO不能確保充足的原材料供應或成功生產我們的產品 候選產品，包括PH94B、PH10和AV-101原料藥和成品藥品 ，並且符合我們的規範和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求，我們的候選產品 的生產可能會被推遲，我們的CMO可能無法確保和/或保持其製造設施的監管批准，或者FDA可能採取其他措施，包括實施臨牀擱置。此外，我們無法直接 控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。我們所有的CMO 都與其他公司接洽，為此類其他公司供應和/或製造 材料或產品，這使我們的 CMO在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求可能會 影響我們CMO設施的監管審批 總體上或影響為所需或計劃中的非臨牀和/或臨牀研究生產PH94B、PH10和 AV-101的時間。 如果FDA或適用的外國監管機構現在或將來確定我們CMO的設施不符合要求，我們可能需要尋找替代製造 設施，這將對我們的開發能力產生不利影響， 為我們的候選產品獲得監管批准或營銷。 我們對CMO的依賴也使我們面臨這樣的可能性：他們或有權訪問其設施的第三方將 訪問並可能盜用我們的商業祕密或其他專有 信息。

 

 

 

關於PH94B、PH10和AV-101，我們尚未與我們的CMO簽訂 長期供應協議，每批PH94B、PH10和AV-101正在或將根據單獨的供應協議單獨簽訂合同 。如果我們聘用新的CMO，此類 承包商必須完成FDA和其他適用的外國監管機構的檢查。我們計劃繼續依靠CMO以及潛在的協作合作伙伴來生產 研發規模的產品，如果獲得批准，還將生產商業數量的候選產品。儘管我們相信我們目前生產的用於AV-101的原料藥的規模，以及我們預期的用於PH94B和PH10的原料藥生產的 規模，以及PH94B、PH10和AV-101原料藥和成品藥的當前和 預計供應量將足以支持我們計劃的PH94B、PH10和AV-101原料藥和/或成品的非臨牀和 臨牀研究，但我們不能保證 未來PH94B、PH10或AV-101原料藥和/或成品藥的生產和配方不會出現意外的供應短缺或CMO相關的延遲。

 

此外，我們預計PH94B和PH10將被視為 藥物-設備組合產品。第三方製造商可能無法 遵守適用於藥品/器械 組合產品的cGMP要求，包括FDA或類似外國監管機構的藥品cGMP法規的適用條款、 質量體系法規(QSR)中體現的器械cGMP要求或美國以外的類似監管要求。我們的第三方製造商如果未能遵守適用的法規， 可能會對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、 民事處罰、延誤、暫停或撤回審批、 吊銷許可證、扣押或召回候選產品、 運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能嚴重影響我們候選產品的供應。我們的CMO用於生產我們的候選產品的設施 必須由FDA和類似的外國監管機構根據我們提交保密協議後將進行或可能進行的檢查進行批准 。我們不控制CMO合作伙伴的製造 流程，並完全依賴其遵守cGMP和QSR。如果我們的CMO不能成功地 製造符合我們的規範和FDA或其他類似的外國監管機構的 嚴格監管要求的材料，他們將無法確保 和/或保持對其製造設施的監管批准 。此外，我們無法控制我們的合同製造商是否有能力保持足夠的質量控制、 質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准用於生產我們候選產品的這些 設施，或者如果它 在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找 替代製造設施，這將顯著 影響我們開發、獲得監管批准或銷售我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。Cmos可能面臨 製造或質量控制問題，導致藥品生產和發貨延遲，或承包商 可能無法保持符合適用的cGMP和 QSR要求的情況。任何未能遵守cGMP或QSR 要求或其他FDA、EMA和類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動和我們開發候選產品以及在獲得批准後銷售我們的產品的能力造成不利影響。

 

即使我們在美國獲得了PH94B、PH10、AV-101或 任何其他候選產品的上市批准，我們也可能永遠不會獲得在美國以外銷售PH94B、PH10、AV-101或任何其他候選產品的監管批准。

 

為了在美國境外銷售PH94B、PH10、AV-101或任何其他候選產品，我們必須建立並遵守其他國家/地區眾多且各不相同的安全性、有效性和其他法規 要求。審批程序因國家/地區而異，可能涉及額外的產品候選測試和 額外的行政審查期。在其他國家/地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他 國家/地區的上市審批流程可能涉及上述有關美國FDA審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家/地區，產品必須獲得定價和報銷審批，然後才能 商業化。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家/地區推向市場的時間大大延遲。營銷 在一個國家/地區獲得批准並不能確保在另一個國家/地區獲得營銷審批，但在 一個國家/地區未能或延遲獲得營銷審批可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。未能在其他國家/地區獲得營銷批准或 在獲得此類批准方面的任何延遲或其他挫折都將削弱我們在此類國外市場上銷售我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能會對我們的業務、運營業績和前景產生實質性的不利影響。

 

如果我們的任何候選產品最終被監管為 受控物質，我們、我們的CMO以及未來的分銷商、處方商和配藥商將被要求 遵守額外的法規要求，這可能會推遲我們候選產品的營銷，並增加製造、分銷、分配和處方我們候選產品的成本和 負擔。

 

在我們可以將我們的候選產品在美國或美國以外的任何市場商業化之前，美國禁毒署(DEA)或其外國對應機構可能需要考慮 FDA或其外國對應機構的建議，確定 此類候選產品是否將被視為 受控物質。這可能是一個非常漫長的過程，可能會推遲我們對候選產品的營銷 ，並可能縮短我們有資格獲得的任何監管獨佔期 ，這將增加與此類產品商業化相關的成本 ，進而可能對我們的運營結果產生不利影響。雖然我們 目前不知道DEA或任何外國對應機構 是否會將我們當前或未來的任何候選產品視為 受控物質，但我們還不能保證此類 候選產品，包括PH94B、PH10和AV-101不會被 作為受控物質進行監管。

 

 

 

 

 

如果我們的任何候選產品被監管為受控物質 ，取決於放置候選產品的DEA受控物質清單或其國外對應產品的清單，我們、我們的CMO以及候選產品的任何未來分銷商、 處方者和分配器可能 受到重大法規要求的約束，例如 註冊、安全、記錄保存、報告、存儲、 分銷、進口、出口、庫存、配額和其他 由DEA或DEA的外國對應機構根據具體情況管理的要求。此外，如果我們的任何候選產品 被管制為受控物質，我們和我們的CMO 將接受DEA的初步和定期檢查。如果我們或我們的CMO無法獲得或維護任何必要的DEA 註冊或類似的外國註冊，我們可能無法 將任何被視為 受控物質的候選產品商業化，或者我們可能需要尋找替代CMO， 這將花費時間並導致我們產生額外成本， 推遲或限制我們的商業化努力。

 

由於其限制性，這些法律法規 可能會限制我們的候選產品的商業化，如果它們被視為含有受控物質的話。未能遵守適用的受控物質法律和法規也可能導致行政、民事或刑事執法。藥品監督管理局或其外國同行可以尋求民事處罰，拒絕續展必要的登記，或提起行政程序撤銷這些登記。在某些情況下， 違反規定可能導致刑事訴訟或同意法令。 個別州也獨立管理受管制的 物質。

 

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者 無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的 候選產品，我們可能無法產生任何 收入。

 

我們目前沒有任何內部資源用於醫藥產品的銷售、營銷和分銷，在可預見的未來，我們可能不會創建此類內部能力。 因此，要營銷我們的候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須與第三方簽訂合同， 執行與銷售、營銷、 管理和其他與我們候選產品商業化相關的服務，或在市場批准之前建立這些 能力。如果我們無法為此類銷售、營銷和分銷能力 建立足夠的合同安排，或者如果我們無法以商業合理的條款 這樣做，或者如果我們無法自行建立此類能力，我們的業務、 運營結果、財務狀況和前景將受到重大 不利影響。

 

即使我們的候選產品獲得市場批准，我們的候選產品也可能無法獲得廣泛的市場認可， 這將限制我們從其銷售中獲得的收入 。

 

如果FDA或其他適用的監管機構批准，我們候選產品的商業成功將取決於 醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對我們候選產品的認知度和接受度。市場是否接受我們的候選產品，如果獲得批准，將取決於許多因素，其中包括：

 

●	我們候選產品的有效性和安全性在臨牀試驗中得到了證明，如果任何適用的監管機構在批准適用的 適應症時提出要求，為患者提供增量健康益處，與其他可用的療法相比， ；

 

●	FDA或其他適用監管機構為我們的候選產品 批准的標籤中包含的限制或警告；

 

●	我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症 ；

 

●	已經批准或預計將在不久的將來投入商業使用的替代療法的供應情況；

  

●	我們的候選產品相對於當前的治療方案或替代療法，包括未來的替代療法，具有潛在和公認的優勢。

 

●	目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開這些療法的意願；

 

●	市場營銷和分銷支持的實力以及將競爭產品推向市場的時機；

 

●	關於我們的產品或競爭產品的宣傳和 治療；

 

●

定價和成本效益

 

●	我們銷售和營銷策略的有效性 ；

  

●	我們有能力通過 營銷努力提高對我們的候選產品的認識；

 

 

 

 

 

●	我們有能力獲得足夠的第三方保險或 報銷；或

 

●	患者在沒有第三方保險的情況下自付費用的意願。

 

如果我們的候選產品獲得批准，但沒有達到患者、醫生和付款人接受的足夠水平，我們 可能無法從我們的候選產品中獲得足夠的收入來 實現或保持盈利。在批准報銷 之前，醫療保健付款人可能會要求我們證明我們的 候選產品除了治療這些目標 適應症外，還會為患者提供遞增的健康福利。 我們對醫療界和第三方付款人進行有關我們候選產品的好處的教育工作可能需要 大量資源，而且可能永遠不會成功。

 

我們的候選產品可能會導致不良的安全問題和副作用，可能會推遲或阻止監管部門的批准， 限制已批准標籤的商業形象，或在上市批准後導致 重大負面後果(如果有)。

 

我們產品引起的不良安全問題和副作用 候選產品可能會導致我們或監管機構中斷、 延遲或暫停非臨牀研究和臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或推遲或拒絕FDA或其他監管機構的 監管批准。

 

此外，臨牀試驗本質上利用了潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限和暴露時間有限，我們的候選產品可能只會暴露在暴露於候選產品的患者數量明顯更多的情況下，才會出現罕見而嚴重的副作用。如果我們的 候選產品獲得市場批准，而我們或其他 在此類 批准後發現此類 候選產品(或任何其他類似產品)引起的不良安全問題或副作用，則可能導致許多潛在的重大負面後果 ，包括：

 

●	監管部門可以撤回或限制對此類候選產品的批准 ；

 

●	監管當局可能要求添加標籤 聲明，例如“黑匣子”警告或 禁忌語；

 

●	我們可能需要更改此類候選產品的分發或管理方式，進行額外的臨牀試驗或 更改候選產品的標籤；

 

●	我們可能會受到監管調查和政府的執法行動 ；

 

●	我們可能會決定將此類候選產品從市場中刪除；

 

●	我們可能會被起訴，並對暴露於或服用我們的候選產品的個人造成的傷害負責；以及

 

●	我們的聲譽可能會受損。

 

我們認為，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現 或保持市場對受影響候選產品的接受程度 ，並將大幅增加我們候選產品商業化的成本，並顯著影響我們成功實現候選產品商業化並創造 收入的能力。

 

即使我們的候選產品獲得市場批准， 我們仍可能面臨未來的開發和監管 困難。

 

即使我們的候選產品獲得市場批准， 監管機構仍可能對我們的候選產品、指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的審批後研究施加 持續要求。 我們的候選產品還將遵守持續的監管 要求，管理產品的標籤、包裝、存儲和 促銷，以及記錄保存和提交 安全和其他上市後信息。FDA和其他監管機構擁有重要的上市後權力，包括，例如，要求根據新的安全信息更改標籤的權力，以及要求上市後 研究或臨牀試驗評估與藥物使用有關的嚴重安全風險的權力。作為保密協議或批准後的一部分，FDA和其他監管機構也有權要求提交REMS或類似的安全計劃。FDA或其他監管機構要求的任何REMS或類似的安全計劃可能會導致成本增加，以確保符合新的批准後監管要求和潛在要求，或 對經批准產品的銷售限制，所有這些都可能導致銷售量和收入下降。

 

藥品和器械產品製造商及其設施 要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP和其他 法規。如果我們或監管機構發現我們的候選產品存在問題，例如意外的 嚴重性或頻率的不良事件，或生產我們的候選產品的工廠存在問題，監管機構可能會對我們的候選產品、製造商或我們施加 限制，包括要求我們的候選產品退出 市場或暫停生產。如果我們、我們的產品 候選產品或我們產品的製造設施 候選產品未能遵守適用的監管要求， 監管機構可能會採取其他措施：

 

 

 

 

 

●	出具警告信或無標題函；

 

●	尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或 罰款；

 

●	暫停或撤銷上市審批；

 

●	暫停任何正在進行的臨牀試驗；

 

●	拒絕批准我們提交的待定申請或對 申請的補充；

 

●	暫停或對運營施加限制，包括成本高昂的新制造要求；或

 

●	扣押或扣留產品，拒絕允許進出口產品，或要求我們啟動產品召回 。

 

競爭療法的出現可能會對我們 通過銷售我們的產品獲得收入的機會產生不利影響 候選藥物。

 

製藥行業競爭激烈。有許多 公立和私營製藥公司、大學、 政府機構和其他研究組織 積極參與候選產品的研究和開發， 可能與我們的候選產品相似並與之競爭，或者 滿足相似的市場需求。尋求開發與我們的候選產品相似且具有競爭力的候選產品的 公司的數量可能會增加。

 

目前，管理層不知道有任何FDA批准的口服輔助療法用於對 標準抗抑鬱藥反應不足的MDD患者，其藥理作用和安全性與我們口服的AV-101或我們的鼻腔給藥PH10相同。 然而，具有其他藥理作用機制的新抗抑鬱藥產品或批准用於其他適應症的產品，包括FDA批准的麻醉劑鹽酸氯胺酮 靜脈給藥，正在或可能被用於非標籤治療MDD，以及AV-101或PH10可能具有治療潛力的其他中樞神經系統適應症。此外，其他 非藥物治療選項，如心理治療和電休克治療(ECT)在治療MDD患者的標準 抗抑鬱藥物之前或替代標準藥物使用。管理層 也不知道FDA批准的任何SAD快速起效、按需治療 具有與我們的PH94B相同的藥理作用機制和安全性。

 

在針對對FDA批准的標準美國存托股份反應不佳的新一代MDD成人患者的口服輔助治療領域，我們認為我們的主要競爭對手可能是Axome的AX-05、Alkermes的ALKS-5461、Allergan的 AGN-241751和Sage的SAGE-217。其他潛在的競爭對手可能包括但不限於學術和私人商業診所，提供非標籤基礎上的靜脈注射氯胺酮療法，以及Janssen的鼻腔注射斯普拉瓦託(埃斯氯胺酮)。關於PH94B和目前FDA批准的美國SAD治療方案，我們的競爭 可能包括但不限於FDA批准用於治療SAD的某些仿製藥美國存托股份 ，以及非標籤基礎上用於治療SAD的某些類別的 藥物，包括 苯二氮卓類藥物(如阿普唑侖)和β受體阻滯劑(如心得安)。

 

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴 相比，擁有比我們多得多的財力、技術和人力資源，並且在 發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療方法的批准以及這些治療方法的商業化 方面擁有顯著更多的經驗。關於AV-101和PH10，我們 相信一系列製藥和生物技術公司 都有計劃開發用於治療抑鬱症的候選藥物，包括MDD、帕金森氏病 左視誘發運動障礙，神經性疼痛、癲癇和其他神經疾病和疾病，包括但不限於雅培、阿卡迪亞、艾爾建、艾爾建、愛普尼克斯、阿斯利康、安盛、禮來、葛蘭素史克、細胞內、揚森、倫貝克、默克、諾華、小野、大冢、輝瑞、瑞馬達、羅氏、賽奇、住友大益和武田，以及上述公司的任何附屬公司。請尊重 PH94B、除了來自目前FDA批准的某些抗抑鬱藥的潛在競爭，以及苯二氮卓類和β受體阻滯劑的非標籤使用，我們認為治療SAD的其他候選藥物可能包括但可能不限於， Janssen正在開發的一種口服脂肪酸酰胺水解酶抑制劑。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。如果我們的 競爭對手開發和商業化比我們 可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准 ，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前 建立強大的市場地位。

 

 

 

 

 

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條款建立合作關係，我們可能不得不 更改我們的開發和商業化計劃。

 

我們的藥物開發計劃和候選產品的潛在商業化 將需要大量額外現金 來支付費用。對於我們的某些候選產品，我們可能決定 與製藥和生物技術公司合作 這些候選產品的開發和潛在商業化 ，例如我們 於2020年6月與EverInsight Treateutics，Inc.就PH94B在某些國際市場的開發和商業化 簽訂的許可和合作協議。

 

根據我們簽訂的任何合作協議，包括EverInsight 協議和/或拜耳協議，我們可以從研發費用、許可費、里程碑付款和版税中獲得收入。我們能否從這些安排中創造 收入，將取決於我們的 協作者在這些安排中成功執行分配給他們的 職能的能力。此外，在商定的 條款到期之前或之後，我們的 合作者可能有權放棄研究或開發 項目並終止適用的協議，包括提供資金 義務。因此，我們可以預期將對我們 許可的候選產品未來成功與否的部分或全部控制權讓給第三方。

 

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭 。我們是否就 協作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估 、提議協作的條款和條件以及提議的 協作者對許多因素的評估。這些 因素可能包括非臨牀和臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和 複雜性、競爭產品的潛力、與我們技術所有權有關的 不確定性的存在，如果此類所有權受到挑戰而不考慮挑戰的優點以及行業和市場狀況 ，則可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代產品 候選產品或技術，以獲得可供協作的類似指示，以及此類協作是否可能比我們與產品候選進行的協作更具吸引力。我們可能 建立的任何合作或其他安排的 條款可能對我們不利。

 

我們還可能受到現有協作協議的限制 不能與潛在的協作者就某些條款簽訂未來的協議。協作非常複雜，而且談判和文檔記錄非常耗時。此外， 大型製藥公司之間最近發生了大量業務合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

 

我們可能無法以可接受的條款或根本無法及時協商協作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不 減少 我們正在尋求協作的候選產品的開發，減少或推遲其開發 計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其 潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行 開發或商業化活動。如果 我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或 商業化活動提供資金，我們可能需要獲得 額外資金，這些資金可能無法按可接受的 條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法 進一步開發我們的候選產品或將它們推向 市場併產生產品收入。

 

此外，我們未來進行的任何協作都可能不會 成功。我們協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的協作者的努力和活動。 協作者通常有很大的自由裁量權來決定他們將應用於這些 協作的努力和資源。合作各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧 可能會導致開發過程延遲或 將適用的候選產品商業化，在某些情況下還會終止合作安排。如果雙方 都沒有最終決策權，這些 分歧可能很難解決。與 製藥或生物技術公司及其他第三方的合作通常會被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響 並可能損害我們的商業聲譽。

 

我們可能無法成功識別或發現其他候選產品，或者我們可能會將有限的 資源用於追求特定的候選產品或指示 而無法利用候選產品或指示 可能更有利可圖或成功的可能性更大 。

 

我們業務的成功主要取決於我們 識別、開發和商業化具有商業和治療潛力的候選產品的能力。由於多種原因，我們可能無法為PH94B、PH10或AV-101尋求更多開發機會，或者 找出更多用於臨牀開發的候選產品。我們的研究方法可能無法成功確定新的候選產品，或者我們的候選產品可能 被證明具有有害的副作用，或者可能具有可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他 特徵。

 

由於我們目前的財務和管理資源有限 ，我們必須專注於有限數量的研究和開發計劃和候選產品，目前 主要專注於PH94B、PH10和AV-101的開發， 另外有限的重點是NCE藥物救援和通過 第三方合作的再生醫學。因此，我們 可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的商機，或其他與中樞神經系統相關的潛在適應症，如PH94B、PH10和/或AV-101，這些產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致 我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研究 和開發計劃以及候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有 準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場 ，我們可能會通過未來的協作、 許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的 權利，而在這種情況下，保留對該候選產品的獨家開發和 商業化權利會更有利。

 

如果發生上述任何事件，我們可能被迫放棄為一個或多個計劃所做的 開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致 我們停止運營。確定和推進新產品候選產品的研發計劃需要大量的 技術、財務和人力資源。我們可能會將精力和資源集中在 最終被證明不成功的潛在計劃或候選產品上。

 

 

 

 

 

我們受到醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害和利潤減少以及未來的 收入。

 

雖然我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能會受到 額外的醫療保健法律和法規要求以及 聯邦政府和我們開展業務的州和外國政府的強制執行。如果 獲得批准，醫療保健提供者、 醫生和其他人員將在我們的候選產品的推薦和處方中扮演主要角色。如果我們獲得營銷 批准，我們未來與第三方付款人的協議將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他 醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制業務或 我們營銷、銷售和分銷候選產品的財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

 

●	聯邦反回扣法規禁止 個人在知情的情況下故意索取、提供、 直接或間接以現金或實物形式收受或提供報酬，以誘使或獎勵 個人推薦或購買、訂購或推薦任何 商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行支付。

 

●	聯邦虛假索賠法案對個人或實體實施刑事和民事處罰，包括民事舉報人或準訴訟， 個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述 避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。

 

●	經《經濟健康信息技術和臨牀健康法案》修訂的聯邦《1996年健康保險攜帶和責任法案》對 執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃施加了刑事和民事責任，並且 還規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸 方面的義務，包括強制性合同條款。

 

●	聯邦虛假陳述法規禁止故意和 偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或 就醫療福利、項目或服務的交付或付款 作出任何重大虛假陳述。

 

●	根據《患者保護法案》和《平價醫療法案》，聯邦透明度要求(有時也稱為《陽光法案》)要求藥品、設備、生物製劑和醫療用品的製造商向衞生與公眾服務部報告與醫生付款和其他轉移有關的信息，這些藥品、設備、生物製劑和醫療用品可根據 Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃報銷。

 

●	類似的州法律法規，如州反回扣法律和虛假索賠法律和透明度法律，可能適用於涉及非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或 營銷安排和索賠，並且一些州法律要求 製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和相關的 合規。

 

●	聯邦政府頒佈的指導方針，此外還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷 支出和藥品定價有關的信息。

 

●	外國《反腐敗法》及其在營銷和銷售以及臨牀試驗中的應用

 

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規可能會 成本高昂。政府當局可能會得出結論： 我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規的 法規、法規或判例法。如果我們的運營 被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到 重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、 罰款以及被排除在政府資助的醫療保健計劃之外， 例如Medicare和Medicaid，其中任何一項都可能嚴重 擾亂我們的運營。如果我們預計與之有業務往來的任何醫生或其他提供者或實體被發現 不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰，包括將 排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

 

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律和法規。如果我們 被發現不當推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

 

FDA和其他監管機構嚴格管理有關處方產品的 促銷聲明，如PH94B、PH10和AV-101，如果獲得批准。具體而言， 產品不得用於未經 FDA或其他監管機構批准的用途，如該產品的批准標籤所反映的那樣。例如，如果我們獲得FDA 將PH94B作為治療SAD的上市批准，醫生可能會 以與FDA批准的標籤不一致的方式給他們的患者開PH94B。但是，如果我們被發現推廣此類標籤外使用，我們可能會承擔重大的 責任。聯邦政府已對涉嫌不正當標籤外促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司 根據更改或限制特定促銷行為的 訂立同意法令或實施永久禁令。如果我們 不能成功管理我們候選產品的促銷， 如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響 。

 

 

 

 

 

即使獲得批准，報銷政策也可能限制我們銷售候選產品的能力。

 

我們的候選產品的市場接受度和銷量將在很大程度上取決於報銷政策，並可能受到醫療保健改革措施的影響 。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織， 決定他們將為哪些藥物付費，並 為這些藥物建立報銷水平。成本 控制是美國醫療保健行業和其他地方主要關注的問題。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制 承保範圍和特定 藥物的報銷金額來控制成本。我們不能確定我們的候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷的級別。報銷可能會影響對我們候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法將我們的產品成功商業化 候選產品。

 

在一些國家，特別是加拿大和歐洲國家，處方藥的定價受到政府的嚴格管制。在這些國家/地區，在收到監管部門的批准和產品發佈後，與政府當局進行定價談判可能需要六個月或更長時間。 若要為尋求的適應症獲得有利的報銷或在某些國家/地區獲得定價批准，我們可能需要進行 臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的 候選產品在我們尋求報銷的任何國家/地區都無法獲得報銷，如果報銷範圍或金額受到限制，如果 以我們完成其他臨牀試驗為條件，或者 如果定價水平不令人滿意，我們的經營業績 可能會受到重大不利影響。

 

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求FDA孤兒藥物認證。即使我們已獲得FDA針對候選產品的孤兒藥物 指定，此類指定所提供的 法規排他性也可能受到限制。

 

我們未來可能會選擇為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求FDA孤兒藥物認證 。即使 如果我們從FDA獲得候選產品的孤兒藥物指定 ，此類指定所提供的排他性也是有限制的。在美國，首次獲得FDA 批准用於治療指定罕見 疾病或疾病的指定孤兒藥物的公司將獲得該藥物的 孤兒藥物市場獨家經營權，有效期為七年。這種孤立藥物排他性 阻止FDA批准其他申請，包括 針對相同的孤立適應症銷售相同藥物的完整保密協議， 除非在非常有限的情況下，包括FDA 得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻的情況。對於小分子藥物 ，FDA將“同一藥物”定義為 含有相同活性部分且與相關藥物具有相同用途的藥物。要獲得與已批准藥物具有相同活性部分的藥物的孤兒藥物狀態，必須 向FDA證明該藥物比批准的指定孤兒藥物更安全或更有效，或者它對患者護理做出了重大貢獻 。此外，如果指定的孤立藥物 被批准用於的用途 比其獲得孤兒 指定的適應症範圍更廣，則該藥物不能獲得孤立藥物獨家經營權。此外，如果FDA後來確定指定請求 存在重大缺陷，或者如果製造商 無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果確定具有相同活性部分的另一種藥物 更安全、更有效，或者對患者的護理做出了重大貢獻，則可能會失去在美國的孤兒藥物獨家營銷權。

 

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入 國外市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管 負擔和其他風險和不確定性的影響。

 

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們在國外市場將我們的候選產品商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。如果我們 將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將 面臨額外的風險和不確定性， 包括：

 

●	我們的客户在國外市場獲得報銷的能力。

 

●	我們無法直接控制商業活動，因為我們依賴第三方；

 

●	遵守國外複雜多變的法規、税務、會計和法律要求的負擔；

 

●	外國不同的醫療實踐和習俗影響市場接受度

 

●	進口或出口許可要求；

 

●	應收賬款收款時間較長；

 

●

發貨交貨期更長；

 

●	技術培訓的語言障礙；

 

 

 

 

 

●	與美國相比，知識產權保護減少，專利可獲得性標準不同，現有技術在一些國家的可獲得性不同。

 

●	存在其他可能相關的第三方 知識產權；

 

●

外幣匯率波動；以及

 

●	發生合同糾紛時，受外國法律管轄的合同條款的解釋。

 

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

 

我們是一家處於開發階段的生物製藥公司，目前沒有 收入或批准的產品，開發新的候選治療產品經驗有限，包括進行 臨牀試驗和成功 開發和商業化治療產品所需的其他領域，這 使我們難以評估未來的生存能力。

 

我們是處於發展階段的生物製藥公司。我們目前 沒有獲得批准的產品，目前沒有產生任何收入，而且我們還沒有完全證明有能力克服 發展階段公司在新的和快速發展的 技術領域，特別是生物技術領域經常遇到的許多根本風險和不確定性。要成功執行我們的業務 計劃，我們需要單獨或與 協作者一起完成以下 基本目標：

 

●	為PH94B、PH10、AV-101和/或其他候選產品進行商業化開發，並獲得所需的監管批准 ；

 

●	維護、利用和擴展我們的知識產權產品組合 ；

 

●	建立和維護銷售、分銷和營銷能力，和/或達成戰略合作安排 以獲得這些能力；

 

●	我們的候選產品獲得市場認可；

 

●	獲取充足的資本資源並管理我們的支出，因為研發、生產、開發、監管審批和候選產品商業化導致成本和費用增加 。

 

我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否成功地開發和商業化我們當前的任何候選產品 獲得或許可其他候選產品，或者 使用我們的幹細胞技術發現、生產、開發和商業化專有的 NCE，我們不能提供任何 我們將成功開發和商業化 PH94B、PH10、AV-101或獲得或許可其他候選產品或發現和開發NCE的能力，或者如果生產了， PH94B、PH10、AV-101或任何其他候選產品將成功商業化。

 

業務開發和研發計劃旨在識別、獲取或許可其他候選產品，或者根據具體情況生產災難恢復NCE需要大量的技術、財政和人力資源，無論是否獲得或許可任何其他候選產品，或者最終確定和生產NCE。

 

此外，我們沒有銷售或營銷基礎設施， 我們，包括我們的高管，沒有任何 重要的藥品銷售、營銷或分銷經驗 。如果PH94B、PH10、AV-101、毒品救援NCE和/或其他候選產品被收購和開發，我們可能會尋求與他人合作並將其 商業化，或者 我們可能會尋求自己建立這些商業能力。如果我們與第三方 達成協議，為我們的產品提供銷售、營銷和分銷服務， 這些收入給我們帶來的收入或盈利能力可能會低於我們自己銷售、營銷和分銷我們的產品的情況。此外，我們 可能無法成功地與第三方 達成銷售、營銷和分銷PH94B、PH10、AV-101、任何藥物救援 NCE或其他候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能無法 控制這些第三方，並且這些第三方中的任何一方可能 無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售、營銷和分銷我們的產品。如果我們這樣做了 無法成功地建立銷售、營銷和分銷能力 ，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的產品 候選產品商業化。

 

我們在藥物開發方面的運營歷史有限， 包括我們預期的重點是識別和 獲取其他候選產品或評估 潛在的NCE，並且沒有與NCE生產相關的運營歷史，我們可能永遠無法生產 NCE。

 

如果我們無法完全開發和商業化PH94B、PH10、 AV-101或獲取或許可更多候選產品，或者 生產合適的NCE，我們可能無法產生足夠的 收入來執行我們的業務計劃，這可能會對我們的財務狀況和 運營業績造成 重大損害，這可能會對我們的股票 價格產生不利影響。

 

 

關於藥物救援，除了心臟安全軟件3D的效用外，還有許多因素可能會影響我們獨立或與合作伙伴識別、生產、開發或發放NCE的許可證並將其商業化的能力，包括：

 

●	我們在公共領域識別潛在候選對象的能力， 獲取足夠數量的候選對象，並使用我們的 生物檢測系統進行評估；

 

●	如果我們試圖拯救我們在公共領域無法獲得的候選藥物，第三方可能在多大程度上願意以商業合理的條款將某些候選藥物授權給我們或將其出售給我們；

 

●	我們的藥物化學合作者能夠基於我們提供的新生物學和 結構-功能洞察來設計和 生產專有NCE； 使用心臟安全3D； 和

 

●	可供我們在內部開發和商業化 領先NCE的財務資源，或者，如果我們將其銷售或授權給 合作伙伴，這些合作伙伴選擇專門用於開發和商業化他們從我們那裏獲得或 許可的任何NCE的資源。

 

即使我們確實獲得了更多的候選產品或生產了 專有NCE，我們也不能保證我們能夠 單獨或與他人合作將它們作為適銷對路的藥物進行開發和商業化。在我們從 PH94B、PH10、AV-101或其他獲得或許可的產品或任何NCE獲得任何收入之前，我們或我們的潛在合作者必須 完成臨牀前和臨牀開發計劃，向FDA提交 臨牀和製造數據，對第三方CMO進行資格鑑定，獲得一個或多個司法管轄區的監管批准， 讓FDA相信我們的CMO有能力按照cGMP生產 產品，建立商業組織， 自己或與其他合作伙伴進行重大投資和重大營銷工作 。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許 營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得監管部門的 批准。

 

如果 心臟安全和3D預測不能準確和有效地預測 藥物救援候選者和藥物救援NCE的毒性和無毒心臟效應，那麼我們的藥物救援 計劃將受到不利影響。

 

我們子公司VistaStem的成功在一定程度上依賴於我們 使用心臟安全軟件3D準確有效地識別和預測 藥物救援候選藥物和藥物救援NCE的潛在毒性和無毒心臟影響的能力。如果心臟安全3D不能提供有關人類心臟生物學的生理相關和臨牀預測信息 ，我們的業務將受到不利的 影響。

 

與現有的方法相比，心臟安全的3D技術對人類細胞行為的預測可能並不會更有意義。

 

藥物救援計劃高度依賴於心臟oSafe 3D比長期建立的替代安全性模型(包括動物細胞和活動物)以及永生化的原代細胞和轉化細胞(目前由製藥公司和其他公司使用)更準確、更有效和更具臨牀預測性。我們不能保證 在預測新藥候選藥物的心臟安全性方面，心臟安全軟件3D將比目前使用的測試模型更高效或更準確。如果與現有模型或新模型相比，該模型未能在預測人體心臟行為方面分別提供有意義的差異 ，則其在藥物救援方面的應用將受到限制，我們的業務將受到不利影響。

 

如果沒有需求，我們可能會投資生產毒品救援NCE。

 

為了從我們的藥品救援活動中獲得收入，我們必須 生產已被證明在醫療保健市場內有需求的專有NCE，如果我們打算在 市場批准之前將用於開發和商業化的 特定NCE的許可授予更多，那麼也必須在製藥公司和其他 潛在合作伙伴之間進行許可。但是，我們可能會生產 在醫療保健市場和/或製藥公司和其他公司中證明沒有需求或需求有限的NCE。如果我們 曲解市場狀況、低估開發成本 和/或試圖拯救錯誤的毒品救援對象，我們可能無法 單獨或與他人合作產生足夠的收入或其他價值來證明我們的投資是合理的，我們的 業務可能會受到不利影響。

 

我們在生產人類細胞方面可能會遇到困難，我們未來的幹細胞技術研究和開發工作可能不會在預期的時間內 成功，如果真的成功的話。

 

我們的hPSC技術技術複雜，開發各種人類細胞類型和定製生物檢測系統所需的時間和資源 雖然目前並不重要，但 很難提前預測。我們可能會決定將大量額外的人員和財政資源投入到 研發活動中，以擴大DR的研發範圍，並在藥物發現和RM的情況下探索我們的幹細胞技術平臺的潛在應用。特別是，我們可能會進行探索性的非臨牀RM計劃，涉及血液、骨、軟骨和/或肝細胞。儘管我們和我們的第三方合作者已經開發了專有協議來 產生多種不同的細胞類型，但我們在區分和生產足夠數量的 特定細胞類型時可能會遇到困難，即使遵循這些專有的 協議也是如此。這些困難可能會導致某些細胞的生產 、某些藥物救援候選藥物和藥物救援NCE的評估、某些人類細胞 分析的設計和開發以及某些探索性非臨牀RM 研究的執行。過去，當我們在將hPSC分化為心臟和肝臟細胞時遇到 意想不到的困難，我們的幹細胞研究和開發 項目被顯著推遲。儘管我們在過去克服了這些困難，但我們未來可能會遇到類似的延誤，我們可能無法克服這些困難，也可能無法從我們未來的幹細胞技術研發活動中獲得任何好處。例如，我們在生產功能成熟的血液、骨骼、軟骨和肝細胞方面的任何延誤或 失敗，都可能對我們潛在的藥物發現、藥物救援和RM商機以及 運營結果產生重大和 重大不利影響。

 

 

 

對涉及人類胚胎幹細胞的研究和開發的限制，以及對此類幹細胞研究和開發的宗教和政治壓力，可能會削弱我們進行或贊助某些潛在合作研發計劃的能力 ，並對我們的前景、我們普通股的市場價格和我們的商業模式產生不利影響。

 

我們的一些研究和開發項目可能涉及使用來自我們對人類胚胎幹細胞(HESCs)進行可控分化的人類細胞。一些人認為，人類胚胎幹細胞的使用引發了有關正確使用這些細胞的倫理和社會問題。我們關於HESCs差異化的研究可能會 成為負面評論或宣傳的主題，這可能會 顯著損害我們普通股的市場價格。儘管 現在比過去幾年少了很多，但美國和其他地方的某些政治和宗教團體表示反對hESC 技術和做法。我們可以在 體外受精(IVF)程序中使用從多餘的 受精卵中提取的hESCs，這些受精卵已在 體外受精 (IVF)程序中創建，並在成功的 試管受精程序後經捐贈者知情同意捐贈用於研究 ，因為它們不再需要或不再適合 試管受精。某些學術研究機構已經通過了關於合乎道德地使用人類胚胎組織的政策。這些政策 可能會限制未來與此類機構合作的 研究機會的範圍，從而潛在地 削弱我們在該領域進行特定研究和開發的能力 我們認為這是擴展我們技術的DR 能力所必需的，這將對我們的業務產生實質性的不利 影響。

 

在其他國家的研究中使用胚胎或胎兒組織(包括hESCs的派生)受到政府的監管，這種監管因國家而異。政府對在研發中使用 hESCs實施的限制可能會對我們產生實質性的不利 影響，因為它會損害我們建立關鍵 合作的能力，延遲或阻止我們的研究和開發進展，並導致市場對我們的 股票的興趣下降。

 

上述潛在的倫理問題不適用於我們使用 誘導的多能幹細胞(IPSCs)，因為它們的派生不涉及 使用胚胎組織。

 

我們假設IPSCs和hESCs的生物學能力可能具有可比性。如果發現這一 假設不正確，我們專注於幹細胞技術平臺潛在再生醫學應用的探索性研究和開發活動 可能會受到損害。

 

我們可以使用hESCs和IPSCs來生產人體細胞，用於我們的 定製的體外試驗，用於藥物發現和藥物救援 目的。然而，我們預計我們未來的探索性研究和開發(如果有的話)將主要集中在我們幹細胞技術平臺的潛在再生醫學應用 將主要涉及IPSCs。關於IPSCs，我們認為 科學家仍然不確定這種細胞的臨牀用途、壽命和安全性，以及這種細胞在臨牀上是否與hESCs有任何顯著不同。如果我們發現，由於潛在的再生醫學計劃， IPSCs無論出於何種原因都將毫無用處，這將對我們以這種方式探索平臺擴展的能力產生負面影響， 尤其包括，在某些情況下，最好使用IPSCs 來複制而不是近似某些特定基因變異的影響。

 

如果我們不遵守環境、健康和安全法律以及 法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生 成本，這可能會對我們的業務成功產生重大不利影響 。

 

我們受眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法規。我們的業務涉及使用危險的 和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們 通常與第三方簽訂處理這些 材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或 傷害，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能 超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本 。

 

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該 保險可能無法針對潛在的 責任提供足夠的保險。我們不為因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠 提供保險。

 

 

 

 

 

此外，我們可能會因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。 這些當前或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能會對我們的運營產生實質性的 不利影響。

 

如果我們的研發活動涉及使用IPSC，我們將受到有關隱私和知情同意的複雜和不斷變化的法律和法規的約束。這些 法律和法規中的許多可能會發生變化和不確定的 解釋，並可能導致索賠、我們的研究和開發計劃及目標的變化、增加 運營成本或以其他方式損害公司。

 

就我們從事涉及IPSCs的研究和開發活動而言，我們將遵守美國和國外的各種法律和法規，這些法律和法規涉及此類研究和開發活動的核心問題，包括 尋求捐贈者知情同意使用其血液和其他組織來生產或已經為我們生產IPSCs的義務，以及保護此類捐贈者隱私的州和聯邦法律。 美國聯邦、州和外國法律法規正在不斷演變，可能會發生重大變化。如果我們 在美國以外的其他國家從事與IPSC相關的研究和開發活動，我們可能會受到與人體研究相關的外國 法律法規和其他 法律法規的約束，這些法律法規往往比美國更嚴格。此外，這些法律法規的應用和解釋通常都不確定，尤其是在快速發展的幹細胞技術領域。遵守這些 法律和法規可能代價高昂，可能會延遲或阻礙我們的研發活動，導致負面宣傳， 增加我們的運營成本，需要大量的管理時間 ，並使我們受到索賠或其他補救措施的關注，包括 罰款或要求我們修改或停止現有業務 。

 

圍繞IPSC、生物材料和遺傳信息使用的法律、社會和倫理問題可能會損害我們的 運營。

 

我們未來的幹細胞研究和開發活動 涉及使用IPSCs和操縱人類 組織和遺傳信息，我們從此類與IPSC相關的研究和開發活動中獲得的信息可以用於 各種應用程序，這些應用程序可能具有潛在的法律、社會和倫理問題，包括人類細胞的基因工程或 修改， 某些醫療條件的遺傳易感性測試和幹細胞庫。出於安全、社會或其他目的，政府當局可以 限制使用IPSC和基因測試，或對我們與IPSC相關的研究和開發計劃中涉及的某些生物材料的製造或使用進行 限制或實施監管。 此類擔憂或政府限制可能會限制我們未來的研究和開發活動，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大 不利影響。

 

我們的人體細胞生物檢測系統和我們從人類多能幹細胞中提取的人體細胞，儘管目前不受FDA或其他監管機構作為生物 產品或藥物的 監管，但可能在 未來受到監管。

 

我們從hPSC生產的人體細胞和我們使用此類細胞的定製生物檢測系統，包括心臟安全系統和3D，目前不出售給生物技術或製藥 公司、政府研究機構、學術和非營利性研究機構、醫學研究組織或幹細胞庫，也不是治療程序。因此，它們 不作為生物製品或藥品受到FDA或其他國家類似機構的監管。然而，如果在未來，我們尋求將我們從hPSCs中提取的人類細胞包括在治療應用或候選產品中，則此類應用和/或候選產品將受FDA上市前和上市後法規的約束。例如，如果我們尋求開發和銷售我們生產的用於組織工程或器官移植等RM 應用的人體細胞，我們 首先需要獲得FDA的上市前批准或批准。 從FDA獲得此類批准或批准成本高昂、 耗時且不確定，通常需要數年時間才能獲得，並且需要詳細和全面的科學和臨牀數據。儘管需要時間和費用，這些努力 可能不會獲得FDA的批准或批准。即使我們獲得監管部門的批准或許可，也可能不是用於我們認為重要或具有商業吸引力的用途。

 

與我們財務狀況相關的風險

 

自成立以來，我們發生了重大淨虧損，在可預見的未來，我們將 繼續遭受重大運營虧損。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這將 壓低我們普通股的市場價格，並可能導致您 損失全部或部分投資。

 

自1998年成立以來，我們在每個財年都發生了重大淨虧損，其中截至2020年3月31日和2019年3月31日的財年分別淨虧損約2,080萬美元和2,460萬美元。截至2020年3月31日，我們的累計赤字約為2.019億美元。我們不知道 我們是否或何時會盈利。我們幾乎所有的運營虧損都源於與研發計劃相關的成本，以及與運營相關的一般成本和管理成本。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，運營虧損水平將不斷上升。我們之前的虧損加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗，我們的研發費用將 大幅增加。此外，如果我們 為我們的候選產品獲得營銷批准，如果我們選擇不與一個或多個第三方合作獲得此類服務和功能，我們可能會產生大量的銷售、營銷和外包製造費用 。作為一家上市公司，我們會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發醫藥產品相關的 眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現盈利，我們也可能無法維持或提高我們的季度或年度盈利能力。

 

 

 

 

 

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們已經創造了大約1,770萬美元的收入，包括從合作者那裏收到的非稀釋現金 、再許可收入，以及來自NIH的研究和開發撥款獎勵。我們尚未將任何產品 商業化或從產品銷售中獲得任何收入，我們也不知道何時或是否會從產品銷售中獲得任何收入 。除非我們獲得PH94B、PH10、AV-101或其他未來候選產品的市場批准並開始銷售，或者我們與PH94B、PH10、AV-101或其他一個或多個未來候選產品簽訂了一項或多項開發和 商業化協議，否則我們預計不會產生顯著的 收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於我們的能力：

 

●	啟動併成功完成滿足其規定終點的非臨牀和臨牀試驗 ；

 

●	啟動併成功完成所需的所有安全研究，以獲得我們產品在美國和國外的營銷批准 候選產品；

 

●	及時完成並撰寫成功的監管提交文件，如美國和外國司法管轄區的NDA或類似文件 ；

 

●	如果我們的候選產品獲得批准，可通過發展 銷售隊伍或與第三方合作 銷售和營銷能力來實現商業化；以及

  

●	使我們的產品候選產品在醫療界和第三方付款人中獲得市場認可。

 

除非我們就候選產品的商業化 建立商業化合作或 合作伙伴關係，否則在我們準備將候選產品商業化時，我們預計會產生巨大的銷售和營銷 成本。即使我們啟動併成功完成了 候選產品的關鍵臨牀試驗，並且我們的候選產品獲得了 商業銷售的批准，儘管花費了這些成本，我們的候選產品 也可能不會在商業上成功。我們可能無法在產生產品銷售後立即實現 盈利(如果有的話)。如果我們 無法產生產品收入，我們將無法 盈利，並且在沒有 持續資金的情況下可能無法繼續運營。

 

我們需要額外的資金來執行我們的業務計劃，並且 繼續作為持續經營的企業運營。

 

本年度報告中包含的截至2020年3月31日止年度的經審核綜合財務報表 是假設我們將繼續作為一家持續經營的企業而編制的，儘管我們和我們的審計師已表示，我們的持續虧損和來自運營的 負現金流令人對我們繼續作為持續經營的能力產生重大懷疑。由於我們繼續經歷 淨運營虧損，我們作為持續經營企業的持續經營能力取決於我們從外部獲得必要資金的能力 ，包括從此次發行中獲得額外資金 以及未來出售我們的證券，或者在可能的情況下從金融機構和/或政府機構獲得 貸款和獎勵。我們持續的淨營業虧損 增加了完成此類銷售或獲得其他資金來源的難度，並且不能保證 我們將能夠以優惠條款或根本不能獲得未來的任何資金。如果我們無法從我們的證券銷售或其他來源獲得足夠的資金，我們可能會被 要求減少、推遲或停止我們的某些或全部研發活動，或者我們可能無法 繼續作為持續經營的企業。

 

自我們成立以來，我們的大部分資源一直致力於研發AV-101和VistaStem幹細胞技術平臺的藥物救援能力。特別是，我們投入了大量資源用於研發與生產AV-101原料藥和藥物產品相關的方法和流程，通過啟用IND的臨牀前 開發、一期臨牀安全性研究，以及正在進行的 二期臨牀開發，包括2019年完成的Elevate研究，以及與生產PH94B和PH10以及我們的幹細胞技術平臺相關的研發和監管費用，來推進AV-101。包括為DR開發用於心臟安全的3D心臟安全，以及我們的心臟幹細胞技術，用於與拜耳協議相關的潛在RM應用 ，我們預計將繼續投入大量 資源，用於自主或合作開發和商業化我們的候選產品 。這些 支出將包括與一般和 管理成本、設施成本、研發、 獲取新技術、製造候選產品、 進行非臨牀試驗和臨牀試驗以及獲得監管批准相關的成本，以及任何獲準銷售的產品的商業化。

 

 

 

 

 

截至2020年3月31日，我們擁有約140萬美元的現金和現金等價物。我們不相信這筆金額，加上LPC Aa協議迄今的收益，不足以讓 我們在發佈本年度報告中其他部分包括的財務報表後，為我們的計劃運營提供至少12個月的資金 。我們預計將尋求額外的 資金來製作PH94B研究材料，進行PH94B關鍵的 三期臨牀試驗，為未來的非臨牀和臨牀研究提供額外的AV-101研究材料，進行 AV-101第三階段毒理學研究，在MDD中進行關鍵的AV-101第三階段臨牀研究，在LID、MDD、NP和SI中進行AV-101第二階段研究，生產PH10研究材料和進行PH10在MDD中的2b階段臨牀試驗，收購或許可並 進行額外產品的研發 候選產品，併為我們的內部運營提供資金。

 

此外，我們目前沒有收入來源來維持我們目前的活動，我們預計在 之前不會產生收入，除非我們(I)將候選產品授予或銷售給 第三方，(Ii)簽訂涉及我們幹細胞技術的額外許可安排，或(Iii)獲得FDA或其他監管機構的批准，併成功地 自行或通過未來合作將我們的一個或 個候選產品商業化。

 

由於我們正在進行的研究和開發活動的結果， 包括未來預期臨牀試驗的結果是高度不確定的，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際金額 ，無論是我們自己還是與其他人合作。與前幾期一樣，我們將繼續 產生與PH94B、PH10和AV-101的其他開發計劃相關的成本。此外，還可能產生其他意外成本 。由於這些和其他因素，我們將需要在短期內尋求 額外資本來滿足我們未來的運營 要求，包括開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准以及將其商業化所需的資本，並可能在存在有利的市場條件或戰略考慮的情況下尋求額外資本 如果我們認為我們當前或未來的運營計劃有足夠的資金。我們過去已經完成，目前正在考慮一系列潛在的融資交易，包括 公共或私募股權或債務融資、政府或其他 第三方融資、營銷和分銷安排以及 其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合，我們可能會在2019年晚些時候完成額外的融資安排，並在之後完成 。在當前的經濟環境下籌集資金可能會帶來額外的挑戰。即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃，如果市場條件有利或我們 有特定的戰略考慮，我們可能會 尋求額外的資金。

 

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

 

●	我們所追求的候選產品的數量和特點；

 

●	研究和開發我們的候選產品以及進行臨牀前和臨牀研究的範圍、進度、結果和成本；

 

●	為我們的候選產品獲得監管批准的時間和涉及的成本；

 

●	如果我們的任何候選產品被批准銷售，商業化活動的成本，包括營銷、銷售和 分銷成本；

 

●	製造我們的候選產品和我們成功商業化的任何產品的成本 ；

 

●	我們建立和維護戰略合作伙伴關係的能力、許可或其他合作安排以及此類協議的財務條款；

 

●	市場接受我們的候選產品；

 

●	技術和市場競爭發展的影響

 

●	我們有能力為我們的研究和開發項目獲得政府資金；

 

●	獲取、維護和執行專利以保護我們的知識產權的成本 ；

 

●	針對我們侵犯第三方專利或侵犯其他知識產權的此類索賠進行辯護所涉及的成本和此類訴訟的結果；

 

●	未來可能收取的被許可人費用、里程碑付款以及我們未來產品的銷售或版税(如果有)的時間、收入和金額；以及

 

●	我們可以收購或投資於其他 業務、候選產品和技術的程度。

 

 

 

 

 

任何額外的籌款活動都將使我們管理團隊的某些成員從日常活動中分心，這可能會 對我們的候選產品的開發和商業化產生不利影響。此外，我們從事某些類型的融資交易的能力可能會受到納斯達克股票市場上市規則和/或S-3表格I.B.6一般指示的限制，只要 非關聯公司持有的我們的普通股市值保持在7,500萬美元以下。我們不能保證 未來的融資將以足夠的金額、以 及時的方式或以我們可以接受的條款(如果有的話)提供。未來融資的條款 可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外的 證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。 出售額外的股權證券以及轉換、交換或行使某些已發行證券將 稀釋我們的所有股東。債務的產生可能導致 固定付款義務的增加，我們可能被要求 同意某些限制性契約，例如，對我們產生額外債務的能力的限制，對我們 獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他 運營限制。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式在比預期更早的階段 尋求資金，並且我們可能被要求 放棄對我們的某些技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款， 任何可能對我們的業務、 運營結果和前景產生重大不利影響的條款。

 

如果我們不能以可接受的條款及時獲得額外資金，我們可能會被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研究或產品開發計劃或任何產品的商業化 候選產品或無法繼續或擴大我們的業務，或者 以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和 運營結果產生重大影響。

 

美國或國外當前的動盪和/或衰退狀況可能會對我們的業務或我們進入資本市場的機會產生實質性的不利影響 。

 

到目前為止，我們用於為我們的開發計劃和其他業務提供資金的主要資金來源一直是我們從出售股權證券中獲得的淨收益 ，如本文所述 。我們已經並將繼續使用大量資本來開發我們的 候選產品，因此，我們預計將從未來我們的證券發行(S)中尋求額外的 資金，為我們計劃的業務提供資金。我們的證券可能 包括髮行股權和/或債務證券。

 

因此，我們的運營結果以及我們短期和長期業務計劃的實施都可能受到全球經濟一般狀況的不利影響 ，包括我們無法控制的情況，如當前新冠肺炎疫情造成的健康和安全擔憂的影響。 新冠肺炎引發的最近一次全球金融危機導致了資本和信貸市場的極端波動和中斷 。長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，並可能對我們產生實質性的不利影響， 包括限制或限制我們以優惠條款獲得資本的能力，或者根本不會限制我們 獲得充足資金以維持我們運營的能力。

 

我們收到了由 國會根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》制定的Paycheck保護計劃的資金，如果我們不符合美國小企業管理局制定的 寬恕標準，必須償還這筆資金。

 

2020年4月22日，我們簽訂了應付票據協議，根據該協議，我們從美國小企業管理局(SBA)根據國會根據由SBA管理的《援助、救濟和經濟安全法案》(CARE Act)(PPP貸款)頒佈的Paycheck Protection Program(PPP)獲得了約224,000美元的淨收益。PPP貸款為公司提供營運資金，將於2022年4月22日到期。根據CARE法案和 PPP貸款協議，本金和利息的所有付款至少推遲到2020年10月22日 。購買力平價貸款將按1.00%的年利率計息，在購買力平價貸款未償還或被免除之前，將繼續計息 。CARE法案(包括SBA和美國財政部發布的相關指南)規定，根據PPP貸款協議和CARE法案中的 要求，可根據我們向貸款人提出的請求免除全部或部分PPP貸款。雖然 不能給予保證，但公司目前相信它將能夠 滿足適用的PPP貸款豁免要求，並預計PPP貸款將得到 豁免。

 

我們已發現我們的財務報告內部控制存在 重大弱點，如果我們沒有充分解決這些弱點，或者我們的財務報告內部控制 存在其他重大弱點或重大缺陷，我們的業務和股價可能會受到不利的 影響。

 

我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。特別是，我們得出的結論是：(I)我們的員工人數 不允許適當地將職責分配給 (A)允許多個合格個人適當審查會計交易和/或 會計處理，以及(B) 防止一個人通過發起、授權和完成所有交易而凌駕於內部控制制度之上，以及(br}(Ii)我們使用的會計軟件不能防止錯誤的 或對以前報告期間的未經授權的更改，並且/或者可以進行 調整，從而不能提供對會計軟件中的分錄的充分審計跟蹤。

 

存在一個或多個 重大缺陷或重大缺陷可能會導致我們的財務報表出現錯誤，並且可能需要大量成本和 資源來糾正任何內部控制缺陷 。如果我們不能提供可靠的財務報告， 投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心 ，我們可能無法獲得額外的資金來運營和擴大我們的業務，我們的業務和財務狀況可能會受到損害。

 

 

 

 

 

籌集額外資本將對我們的現有股東造成重大稀釋，可能會限制我們的運營或要求我們 放棄權利，並可能需要我們尋求股東批准 才能批准額外的普通股。

 

我們打算在2020年及以後進行私募和公開股權發行、債務融資、戰略合作和許可安排 。如果我們通過出售普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券來籌集額外的 資本，或者在某種程度上，出於戰略目的，我們將我們的某些未償還證券轉換或交換為普通股，我們目前股東對我們公司的 所有權權益將被大幅稀釋。此外，任何此類證券的條款可能包括清算 或對我們的 股東權利產生重大不利影響的其他優惠。債務融資如果可行，將增加我們的 固定付款義務，並可能涉及包括限制或限制我們採取特定 行動的能力的協議，例如產生額外債務、進行資本 支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作、戰略合作伙伴關係和許可安排 籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、我們的知識產權、未來的 收入流有價值的 權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

 

我們的一些計劃得到了政府撥款的部分支持 我們未來可能無法獲得這些撥款。

 

自成立以來，我們在州和聯邦政府機構資助的獎勵計劃下獲得了大量資金，這些機構包括NIH、NIH的國家神經病學和中風研究所(NINDS)和NIMH以及加州再生醫學研究所(CIRM)。為了資助我們未來研究和開發計劃的一部分，我們可能會向此類或類似的政府 組織申請額外的撥款 。但是，由於多種原因，這些政府 組織的資助在未來可能會大幅減少或取消，包括持續的新冠肺炎疫情的影響。例如，一些項目需要接受國會的年度撥款程序。此外，由於管理該計劃的機構的預算限制，我們可能無法 收到未來撥款項下的資金。因此，我們無法 向您保證我們未來將從任何 政府組織或其他機構獲得任何贈款資金。限制 政府提供給我們的資金可能會減少我們能夠用於未來研發工作的資源 。這樣的降價可能會推遲新產品的推出，損害我們的競爭地位。

 

我們使用淨營業虧損抵銷未來應税收入的能力受到一定的限制。

 

截至2020年3月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損分別約為1.251億美元和6,410萬美元，將於2021財年到期，並且 將在未來期間繼續到期。根據修訂後的《1986年國税法》(以下簡稱《國税法》)第 節第382節，我們所有權的變更可能會限制我們的淨營業虧損結轉金額， 每年可用於抵消我們未來應納税收入的金額 。此 限制通常適用於我們公司所有權在 三年內累計變更超過50%的情況。任何此類限制都可能顯著降低我們在到期前利用淨營業虧損結轉和徵税 信用結轉的能力。任何此類限制， 無論是由於未來發售、之前的非公開配售、我們現有股東出售我們的普通股 ，還是我們未來額外出售我們的普通股， 都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。我們尚未完成一項研究，以評估 第382節規定的所有權變更是否已經發生，或者 由於此類研究的巨大成本和複雜性，自我們的 開始以來是否發生了多次所有權變更。

 

與公司相關的一般風險

 

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵的科學人員，我們可能無法成功地生產、開發和商業化我們的候選產品。

 

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理人員和科學技術人員的能力。我們高度依賴我們的首席執行官總裁和首席科學官、首席醫療官、首席財務官和副總裁總裁 -企業發展以及我們的其他員工、 顧問和科學合作者。截至本 年度報告日期，我們有9名全職員工，這可能會使我們 比員工人數更多的公司更依賴於我們的個別員工。這些 個人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們候選產品的成功開發，或者中斷我們的管理 功能。

 

雖然我們過去沒有遇到過吸引和留住合格員工的獨特困難 ，但我們未來可能會遇到這樣的問題。例如，生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈。如果我們選擇 來擴展我們的研發和管理活動 ，我們將需要招聘更多人員。我們可能無法以可接受的條款吸引和留住高質量的 人員。

 

此外，我們依賴廣泛多樣的戰略顧問和顧問，包括製造、非臨牀和臨牀開發，以及監管顧問和CRO，以幫助我們為我們的候選產品設計和實施我們的研發和監管戰略和計劃。我們的 顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主 ，並且可能與其他實體簽訂了諮詢或諮詢合同的承諾 ，這可能會將他們的可用性限制在我們身上。

 

 

 

 

 

隨着我們尋求推進候選產品的開發，我們可能需要 擴展我們的研發能力和/或 與第三方簽訂合同為我們提供這些功能。 隨着我們業務的擴展，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴和其他 第三方的額外關係。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的研發工作，並招聘、培訓和整合其他管理人員、 行政和技術人員。招聘、培訓和整合新員工對我們來説可能更加困難、成本更高和/或更耗時，因為我們的資源比規模更大的組織要少。我們可能無法完成這些任務，而我們未能完成其中任何一項任務都可能阻礙我們 成功發展公司。

 

如果針對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

 

隨着我們開發我們的候選產品。無論是我們自己還是與他人合作，我們都將面臨產品 責任的固有風險，這是對此類候選產品進行必要的臨牀測試的結果，如果我們或我們的 合作者將任何此類候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的PH94B、PH10、AV-101、任何NCE、其他 候選產品或RM候選產品涉嫌在產品 測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品 責任索賠可能包括 製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。索賠也可以根據國家消費者保護法 提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠進行辯護，我們可能會承擔大量責任，或者需要 限制我們的候選產品的商業化。 即使成功的辯護也需要大量的財務和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

 

●	我們可能開發的候選產品需求減少；

 

●

名譽受損；

 

●	臨牀試驗參與者退出；

 

●	相關訴訟的辯護費用；

 

●	轉移管理層的時間和資源；

 

●	向試驗參與者或患者發放鉅額獎金； 或

 

●	產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制 。

  

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險以防範潛在的產品責任索賠 這可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。儘管我們承保 一般和產品責任保險，但任何可能針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解 我們的保險不包括全部或部分金額，或者超出我們的保險範圍 。我們的保單也有各種免責條款， 我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有 承保範圍。我們將必須支付超出我們的承保範圍限制或我們的保險覆蓋範圍之外的任何由法院裁決的金額或在和解協議中協商的 金額，並且我們可能沒有或 能夠獲得足夠的資本來支付此類 金額。

 

作為一家上市公司，我們產生了大量的行政工作量和費用，以遵守美國法規和納斯達克關於公司治理和公開披露的要求 。

 

作為一家在納斯達克資本市場上市的普通股上市公司，我們必須遵守各種法律、法規和 要求，包括2002年薩班斯-奧克斯利法案的某些條款，以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的規則。遵守這些法規和 要求，包括我們上市公司的報告要求， 繼續佔用大量的管理時間 ，並涉及鉅額會計、法律和其他費用。我們 遵守這些法規的努力可能會導致 增加一般和行政費用以及管理時間 並將注意力轉移到合規活動上。

 

不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

 

我們的經營結果可能會受到全球 政治狀況以及全球經濟和全球金融和股票市場總體狀況的不利影響。全球金融和政治危機導致資本和信貸市場的極端波動和 中斷。嚴重或持續的經濟低迷，例如最近由持續的新冠肺炎疫情引發的經濟低迷 ，可能會給我們的業務帶來 各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力 。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户延遲付款 我們的服務。上述任何情況都可能損害我們的業務， 我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

 

 

 

 

 

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和我們業務連續性的不利影響， 災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受 嚴重災難的影響。

 

自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們總部的全部或很大一部分，損壞了關鍵的 基礎設施，如我們的 第三方CMO的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能會很難，或者在某些情況下，我們不可能在很長一段時間內繼續我們的 業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復 和業務連續性計劃可能會被證明不夠用。由於我們的 災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生 實質性的不利影響。

 

如果發生網絡安全或其他 系統故障，我們的業務和 運營將受到影響。我們的業務依賴於複雜的信息 系統，任何未能成功維護這些系統或 實施新系統以應對我們不斷變化的需求的情況都可能導致 我們候選產品的開發 計劃受到重大幹擾，或以其他方式對我們的 運營造成實質性損害。

 

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲 敏感數據，包括知識產權、我們的專有 業務信息和供應商的信息，以及 員工的個人身份信息。同樣，我們的 第三方CRO、CMO以及其他承包商和顧問 擁有我們的某些敏感數據。安全維護此信息對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的第三方CRO、CMO和其他承包商和顧問的計算機系統仍然容易受到 黑客的攻擊、計算機病毒的破壞、未經授權的訪問、由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而造成的入侵 、自然災害 災難、恐怖主義以及電信和電氣故障 。此外，由於已轉向遠程工作 安排，我們還面臨網絡安全 攻擊或數據安全事件的高風險，並且更依賴於互聯網和電信訪問和能力。 任何此類攻擊或入侵都可能 危害我們的網絡，存儲在那裏的信息可能 被訪問、公開披露、丟失或被盜。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展 ，隱私和數據保護問題受到越來越多的關注，可能會影響我們的業務，包括最近在大多數州頒佈的法律 要求安全違規通知。因此，任何訪問、 泄露或其他信息丟失，包括我們的數據在我們的合作伙伴或第三方提供商處被泄露，都可能導致 法律索賠或訴訟，以及根據保護個人信息隱私的法律承擔責任、中斷我們的運營、 以及損害我們的聲譽，這可能對我們的 業務產生不利影響。

 

雖然我們迄今尚未遇到任何此類系統故障、事故或 安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營 中斷，可能會導致我們的計劃發生重大 中斷。例如，丟失PH94B、PH10、AV-101或其他候選產品的臨牀試驗數據可能會 導致我們的監管審批工作延遲，並 顯著增加我們恢復或複製數據的成本。 如果任何中斷或安全漏洞導致與我們的技術或候選產品相關的數據或應用程序或其他數據或應用程序 丟失或損壞，或者 不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會延遲。

 

我們未來可能會收購企業或候選產品，或者結成戰略聯盟，但我們可能無法實現此類收購的好處。

 

我們可能會收購其他業務或候選產品，與第三方結成戰略聯盟或創建合資企業，我們認為這些業務將補充或擴大我們現有的業務。 如果我們收購市場或技術前景看好的業務，我們 可能無法實現收購此類業務的好處 如果我們無法成功地將它們與我們現有的 運營和公司文化相結合。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟、許可 交易或收購而產生的任何新的候選產品時可能會遇到許多 困難，這些交易或收購會推遲或阻止我們實現其預期收益或增強我們的業務。我們無法向您保證，在完成任何此類收購或許可交易後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易的合理性。

 

美國當前的政治可能會降低 製藥行業的價值，從而降低我們 證券的價值。

 

美國當前的政治環境導致許多現任議員和政治候選人提出了各種措施來降低藥品價格。隨着2020年美國總統大選的臨近，這些提案很可能會受到越來越多的關注，這反過來可能會導致投資公眾降低製藥公司的感知價值。製藥行業整體認知度的任何下降都可能對我們的股價 產生不利影響，並可能限制我們籌集繼續我們的藥物開發計劃所需的資金的能力。

 

 

 

 

與我們知識產權相關的風險

 

如果我們無法充分保護我們的專有技術 或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他人可能會更直接地與我們競爭 ，這將對我們的 業務、運營結果、財務狀況和 前景產生重大不利影響。

 

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求專利 以涵蓋我們的候選產品、它們的成分和配方、它們的使用方法和製造方法，以及我們認為對我們的業務發展 重要的任何其他發明。我們還依靠商業祕密來保護 我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

 

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得並 維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密 的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下 運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來開發、 鞏固和保持我們的候選產品的專有地位 。我們擁有並擁有與候選產品PH94B、PH10、AV-101和 以及hPSC技術相關的專利和專利申請。

 

雖然我們在美國、歐盟和其他司法管轄區的選定國家和地區擁有並許可了與PH94B、PH10和AV-101相關的已頒發和允許的專利和專利申請，但我們還不能 保證我們的任何未決的美國專利申請和其他 外國專利申請將成熟為已頒發的專利，如果它們 成熟，我們的任何專利將包括 足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。

 

此外，其他方可能已經開發了與我們的方法相關或具有競爭力的技術，並且可能已經或可能 提交了專利申請，並且可能已經或可能已經獲得或可能獲得可能與我們的專利屬性重疊或衝突的 專利，例如，通過要求相同的方法或配方或通過要求可能主導我們專利地位的主題來 。 此類第三方專利狀況可能會限制甚至取消我們獲得或維護專利保護的能力。

 

有關充分保護的不確定性包括通過修改法定專利法的立法行動或可能以影響已頒發專利的範圍或有效性的方式重新解釋現有法律的法院行動對專利法進行修改。此外，各國的相關法律也不盡相同。

 

生物技術和製藥公司的專利狀況，包括我們與候選產品相關的專利組合 涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能獲得的任何 其他專利聲明的頒發、範圍、有效性和可執行性無法確定地預測 。

 

我們能否獲得有效和可強制執行的專利在很大程度上取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的發明獲得超過相關現有技術的專利。此類現有技術包括科學出版物、投資博客、已授予的專利和已公佈的專利申請。無法消除專利不確定性 因為存在其他我們目前不知道的可能與我們的專利申請和專利相關的現有技術 ，這可能會阻止正在審批的專利 申請或導致已頒發的專利被認定為無效或不可執行。

 

此外，還存在一些與專利相關的不確定性，因為在尋找和解決生物技術和製藥領域的所有相關技術和材料方面存在 挑戰。例如，在科學文獻 中有大量報告指出，我們的某些候選產品以類似的細胞受體為靶標，或者在早期(通常是臨牀前)研究中對其進行了評估。此外，甚至在我們的AV-101專利申請提交日期 之前，行業媒體上的一些報道和我們的公開公告也提到，AV-101正在 開發中，用於某些治療目的。例如，在我們提交最初的AV-101專利申請之前，我們 在NIH臨牀試驗網站上發佈了一篇網絡帖子，其中 描述了隨後進行的研究的單位劑量，但沒有提到抑鬱症的治療，也沒有提供與抑鬱症或任何其他醫學 狀況、疾病或障礙有關的任何臨牀前或臨牀研究數據。在我們授予的兩項美國專利中，這篇文章沒有提交給 美國專利商標局(USPTO)，這兩項專利分別涉及(I)有效治療抑鬱症的AV-101單位劑量配方和 (Ii)使用AV-101治療抑鬱症的方法。 然而，它是在兩項與抑鬱症相關的AV-101專利 申請中提交的，我們在這些申請中收到了美國專利商標局的 津貼通知。我們正在 考慮將此網站帖子輸入上述兩項已頒發的美國專利的記錄中。另一個不確定性來源與專利財產有關，這些專利財產由 我們授權，其先前的技術提交受 許可人控制。我們依賴這些許可方履行相關的 披露義務。

 

如果之前發佈的任何現有技術被視為使現有技術失效，則可能會導致我們發佈的某些 專利無效和/或無法強制執行，這將導致我們 失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大不利影響。

 

 

 

 

獲得和維護我們的專利保護取決於 遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用 支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消 。

 

美國專利商標局、歐洲專利局(EPO)和其他各種外國政府專利機構 要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致 放棄或失效專利或專利申請，導致 部分或全部喪失相關司法管轄區的專利權。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

 

即使專利確實成功發佈，第三方也可能對此類已發佈專利或我們擁有或許可的任何其他已發佈專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類 專利被縮小、無效或無法強制執行。

 

美國和外國的專利和專利申請可能受到各種類型的侵權和有效性程序的影響，包括幹預程序、單方面複審、各方之間的複審程序、 補充審查和地區法院的挑戰。專利 可能會受到反對、授權後審查、無效 訴訟，或在不同的外國國家和地區、專利局或法院提起類似的訴訟。這些訴訟程序 可能導致專利丟失或專利申請被拒絕，或者專利或專利的一個或多個權利要求的範圍丟失或縮小，從而不再 涵蓋我們的候選產品或競爭對手的 產品。

 

此外，儘管已頒發的專利被推定為有效且可強制執行，但其頒發並不能確定其有效性或可執行性，而且它可能無法為我們提供足夠的 專利保護或針對具有類似產品的競爭對手的競爭優勢。即使專利頒發並被認定為有效和可強制執行，競爭對手也可以圍繞我們的專利進行 設計，例如，使用現有的或新開發的技術。其他方可以為更有效的技術、設計或 方法開發並獲得專利 保護。

 

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的一個候選產品的專利，包括與PH94B、PH10或 AV-101相關的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱 無效和/或不可執行性的反訴很常見。質疑 有效性的理由包括據稱未能滿足多項 法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或 無法實施。不可執行性斷言的理由包括 指控與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性的 聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠， 即使在訴訟範圍之外也是如此。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴， 我們將失去對我們的候選產品的專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失將對我們的 業務產生實質性的不利影響。

 

此外，這種與專利相關的訴訟可能代價高昂。因此，我們可能擁有或獨家許可的任何專利財產最終可能無法針對競爭對手提供有商業意義的保護 。此外，在 幹預程序中的不利決定可能會導致第三方獲得我們申請的 專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的產品商業化的能力 候選產品。

 

我們可能無法阻止顧問、供應商、 或前任或現任員工未經授權披露或使用我們的技術知識或商業機密。一些外國國家的法律 對我們的專有權的保護程度不如美國的法律，我們在這些國家/地區保護我們的專有權利時可能會遇到嚴重的 問題。 如果發生這些情況，可能會對我們的銷售產生重大的 不利影響。

 

我們執行專利權的能力還取決於我們 檢測侵權的能力。很難檢測到不宣傳其產品中使用的組件或製造工藝的 侵權者。此外， 競爭對手或潛在競爭對手的產品可能很難或不可能獲得侵權證據。任何為強制執行或捍衞我們的專利權而提起的訴訟，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並且會將我們管理層和關鍵人員的注意力從我們的業務上轉移 。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝， 如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義 。

 

此外，強制執行或保護我們的專利的訴訟程序可能會使我們的專利面臨無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方 針對我們提出索賠，包括我們一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或無法強制執行。如果涉及我們候選產品的任何專利被 無效或發現無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果將受到實質性和不利影響。 此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利 覆蓋了我們的產品候選產品，我們的財務 狀況和運營結果也將受到實質性和 不利影響。

 

總體而言，未來對我們所有權的保護程度是不確定的 ，我們不能確保：

 

●	任何與PH94B、PH10、AV-101或任何 未決專利申請有關的已頒發專利，如果由他人發佈和挑戰， 將包括或維持具有足夠範圍的權利要求，以保護PH94B、PH10、AV-101或任何其他產品或產品免受仿製或其他競爭，特別是 考慮到這些化合物的任何專利權本身已到期 ；

 

 

 

 

 

●	我們的任何未決專利申請都將作為專利在 All頒發；

 

●	我們將能夠在我們的相關專利 到期之前，成功地將我們的產品 候選產品商業化。

 

●	我們是第一個讓我們的每一項專利和正在申請的專利涵蓋的發明；

 

●	我們是第一個為這些發明申請專利的人。

 

●	其他人不會開發類似或替代技術， 不侵犯我們的專利；

 

●	其他人不會使用預先存在的技術與我們進行有效競爭 ；

 

●	我們的任何專利，如果頒發，最終將被認定為有效和可強制執行，包括基於與我們的專利申請和專利相關的現有技術；

 

●	目前持有或在未來頒發給我們的任何專利將為我們的商業可行性產品提供獨家市場的基礎，將為我們提供任何競爭優勢，或者 不會受到第三方的挑戰；

 

●	我們將開發其他專利技術或產品 可單獨申請專利的候選產品；或

 

●	我們的商業活動或產品不會侵犯他人的專利或專有權利。

 

我們還依靠未獲專利的商業祕密、未獲專利的技術訣竅和 持續的技術創新來發展和保持我們的 競爭地位，我們尋求通過與我們的員工、合作者和顧問簽訂保密協議來部分地保護我們的競爭地位。與我們的 業務相關的技術可能會由不是此類協議當事人的人員獨立開發。此外，如果作為這些 協議當事人的 員工、合作者和顧問違反或違反了這些協議的條款，我們可能 無法發現或沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為或 違規行為，並且我們可能會因此類 違規行為而丟失我們的商業機密。此外，我們的商業祕密可能會被我們的 競爭對手 知道或獨立發現。

 

第三方可能會對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，這可能會 阻止或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們 將候選產品商業化或增加 商業化的成本(如果獲得批准)。此外，我們可能會對第三方提起反訴 或啟動其他法律程序，以 質疑其知識產權的有效性或範圍 ，其結果也將是不確定的，並可能對我們 業務的成功產生實質性的不利影響。

 

我們不能保證我們的業務、候選產品和方法 不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權 。第三方可以對我們或我們的許可人或協作者提起法律訴訟，指控我們或我們的許可人或協作者侵犯了他們的知識產權 。此外，我們或我們的許可人或 合作者可以在此類訴訟中提起反訴或 單獨對第三方提起法律訴訟，以 質疑其知識產權的有效性或範圍 ，包括在異議、干涉、 複審、各方之間 在美國或其他司法管轄區進行的審查或派生訴訟 。

 

我們的成功在一定程度上取決於我們在不侵犯 第三方知識產權和專有權利的情況下運營的能力。成功還取決於我們是否有能力在因侵權而被起訴的情況下在訴訟中獲勝，或以對我們有利的權利和費用解決 訴訟事項。

 

製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛 。其他方可能會聲稱我們的候選產品或使用我們的技術侵犯了他們所擁有的專利聲明或其他 知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。隨着我們繼續 開發和商業化我們當前的候選產品和未來的候選產品 ，競爭對手可能會聲稱我們的技術侵犯了他們的知識產權，這是他們的商業戰略的一部分，旨在阻礙我們成功的商業化 。可能存在與使用或 製造我們的產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利 申請。由於專利申請 可能需要數年時間才能發佈，因此第三方當前可能有 待處理的專利申請，這些申請隨後會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利 ，或者此類第三方 聲稱我們的技術侵犯了這些專利。

 

上述類型的訴訟可能代價高昂且耗時 ，我們自己或我們的許可方或協作者在這些訴訟中的許多對手可能有 比我們或我們的許可方或協作者 更多的資源來起訴這些法律行動。我們的訴訟辯護或其他訴訟可能失敗 ，即使成功，也可能導致鉅額成本和 分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法 單獨或與許可人一起防止盜用我們的 知識產權，尤其是在那些法律可能無法像美國或歐盟那樣全面保護這些權利的國家。

 

 

 

 

知識產權訴訟的結果受 不確定因素影響，這些不確定因素無法預先充分量化。 專利的覆蓋範圍受法院的解釋影響，並且解釋並不總是一致的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品 候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利 權利要求或專利權利要求無效，我們可能無法做到這一點。即使我們在這些訴訟中取得成功，我們也可能會產生鉅額成本， 我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們產生 實質性的不利影響。此外，我們可能沒有 足夠的財政資源來成功完成這些操作。

 

在上述類型的訴訟中出現不利結果可能會 要求我們或我們的許可人或協作者停止使用相關技術，或停止開發或商業化我們的產品 候選產品，或嘗試從勝利方獲得許可權利。如果獲勝的 方不按商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可方或協作者提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的 許可人或協作者獲得了許可證，它也可能是 非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可人或協作者許可的相同的 技術。

 

此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們還可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現 可能會阻止我們將候選產品商業化，或者 會迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

 

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現 ， 在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。還可以 公佈聽證結果、 動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券 分析師或投資者認為這些結果是負面的， 可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響 。

 

專利和其他類型的知識產權訴訟可能 涉及複雜的事實和法律問題，其結果 不確定。任何與知識產權侵權有關的索賠 如果成功地針對我們提出，可能需要我們支付 實質性損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費(如果我們被發現故意侵犯第三方的專利)，以及如果我們 被迫獲得許可，過去對所主張的知識產權和版税的使用以及未來的其他對價。此外，如果任何此類索賠被成功地針對我們提出，而我們無法獲得此類許可證，我們可能會被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式商業化我們的產品 候選產品。

 

專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源 將這些操作成功完成 。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會 產生鉅額成本，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響 。如果我們無法避免侵犯他人的專利 權利，我們可能會被要求尋求許可，為 侵權訴訟辯護，或者在 法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們的產品。

 

此外，知識產權訴訟或索賠可能會迫使我們執行以下一項或多項操作：

 

●	停止開發、銷售或以其他方式商業化我們的產品 候選產品；

 

●	為過去使用所主張的知識產權支付重大損害賠償 ；

 

●	從所主張的知識產權的持有者那裏獲得許可 ，該許可可能無法按合理條款獲得， 如果有的話；以及

 

●	在商標申請、重新設計或重命名的情況下，我們的部分或全部候選產品 以避免侵犯第三方的知識產權 這可能是不可能的，而且， 即使可能，也可能代價高昂且耗時。

 

這些風險中的任何一種都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響 。

 

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠 。

 

我們與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些 協議一般規定，當事人 在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有 財產。但是，這些協議可能不會得到遵守，也不會 有效地將知識產權轉讓給我們。例如， 即使我們與學術顧問 簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問必須將與向我們提供 服務相關而開發的任何發明轉讓給我們，但該學術顧問可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與其將其知識產權轉讓給他或她的 僱用機構的義務相沖突。

  

可能需要提起訴訟以抗辯這些索賠和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們未能 為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外， 我們還可能失去寶貴的知識產權，例如 寶貴知識產權的獨家所有權或使用權 。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散管理層和其他員工的注意力。

 

 

 

 

我們不尋求在全球所有 司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的 司法管轄區，我們也可能無法 充分執行我們的知識產權。

 

在全球所有國家和司法管轄區申請、起訴和保護候選產品專利的費用高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，假設權利是在美國獲得的。 此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦法律和州法律。因此，我們可能無法阻止 第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在各個外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期是根據我們每項專利申請的優先日期 。對於與AV-101相關的待處理的 專利申請，以及我們擁有或許可的其他 專利系列，相關的法定 截止日期尚未到期。因此，對於我們認為為我們的主導產品或技術提供保護的每個專利 系列，我們將需要決定是否在美國以外的地方尋求保護以及在哪裏尋求保護。

 

競爭對手可以在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的 產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的 產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能 不能有效或不足以阻止他們競爭。即使 如果我們在特定司法管轄區申請並獲得已授權的專利， 我們的專利主張或其他知識產權可能無法 有效或不足以阻止第三方進行 競爭。

 

某些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國 司法管轄區，許多 公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的保護，尤其是與生物技術和製藥有關的保護。這可能會使我們很難 阻止侵犯我們的專利(如果獲得)或 盜用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法 ，根據該法律，專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。此外，許多國家/地區限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家/地區，專利可能提供有限的好處，甚至根本沒有好處。最終必須在每個國家/地區尋求專利保護，這是一個昂貴且耗時且結果不確定的過程。 因此，我們可能會選擇不在某些 國家/地區尋求專利保護，我們也不會在此類國家/地區享受專利保護的好處。

 

不利的結果可能要求我們或我們的許可方或 合作者停止使用相關技術、停止開發 或將我們的候選產品商業化，或者嘗試從勝利方獲得對其的 授權。如果勝利方不按商業上合理的條款或全部向我們或我們的許可人或合作者提供許可，我們的業務可能會受到 損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得許可， 該許可也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們 被發現故意侵犯了一項專利，我們可能會被判承擔貨幣 損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。如果發現 侵權行為，可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

 

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現 ， 在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。還可以 公佈聽證結果、 動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券 分析師或投資者認為這些結果是負面的， 可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響 。

 

此外，在外國 司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的 努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險， 可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並且 可能會引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會 在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他 補救措施(如果有)可能沒有商業意義。 因此，我們在全球範圍內執行我們的知識產權 權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的 商業優勢。

 

我們在一定程度上依賴於許可的知識產權。如果我們 失去許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能 無法繼續開發或商業化我們的產品 候選產品。如果我們違反了 的任何協議，即我們將使用、開發和商業化權利許可給我們的候選產品或來自第三方的技術，或者在 某些情況下，我們未能在特定的開發或付款截止日期 前完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

 

 

 

 

 

對於我們的PH10、PH94B和某些幹細胞技術，我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們被授予對我們業務重要的或可能成為 重要的知識產權的權利，我們預計未來可能需要在其他許可協議中加入 。我們現有的 許可協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付費用、 里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能 履行我們在這些協議下的義務，或者我們 處於破產狀態，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法 開發或銷售許可可能涵蓋的產品。 我們的業務可能會受到影響，例如，如果任何當前或未來的 許可終止，如果許可方未能遵守許可的條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者，如果我們無法以可接受的條款獲得 必要的許可證。

 

正如我們以前所做的那樣，我們可能需要從 第三方獲得許可證以推進我們的研究或允許將我們的候選產品商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可證的情況下不存在針對我們的 當前候選產品或未來產品的 第三方專利。我們可能無法按商業上合理的條款獲得其中任何許可證(如果有的話)。即使我們能夠 獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的 競爭對手能夠訪問向我們授權的相同技術。在 事件中，我們可能需要花費大量時間和資源 來開發或許可替代技術。如果我們無法 這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品 ，這可能會對我們的業務造成實質性損害，並且 擁有此類知識產權的第三方可以 申請禁止我們銷售的禁令，或者 關於我們的銷售，我們有義務支付版税和/或 其他形式的賠償。

 

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學 問題。我們與許可人之間可能會就受許可協議約束的知識產權產生爭議， 包括：

 

●	根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋相關的問題；

 

●	我們的技術和流程是否以及在多大程度上侵犯了許可方的知識產權，但不受許可協議的約束；

 

●	我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利 ；

 

●	與我們的候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的勤勉義務，以及哪些活動滿足這些勤勉義務；以及

 

●	由我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。

  

如果我們許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功 開發受影響的產品並將其商業化 候選產品。

 

我們已經簽訂了幾個許可證，包括許可證內協議和許可證外協議，以支持和利用我們各種與幹細胞技術相關的計劃。我們可能會向對我們的業務必需或有用的第三方知識產權附加 許可證(S)。我們當前的許可證，包括 EverInsight協議和拜耳協議，以及我們未來可能簽訂的任何許可證，都會對我們施加各種版税付款、 里程碑和其他義務。例如，許可方 可能根據 許可協議保留對專利起訴和維護的控制權，在這種情況下，我們可能無法充分 影響專利起訴或防止因未能支付維護費而導致 覆蓋範圍意外失效。如果我們未能 履行當前或未來許可協議下的任何義務，我們的許可方(S)可能會聲稱我們違反了許可協議，並可能相應地尋求終止我們與他們的 許可。此外，未來的許可方(S)可以決定 隨意終止我們的許可。終止我們當前或 未來的任何許可可能會導致我們失去使用 許可的知識產權的權利，這可能會嚴重影響我們開發和商業化候選產品的能力 或產品(如果獲得批准)，並損害我們的競爭業務 地位和我們的業務前景。

 

此外，如果我們的許可人未能遵守 許可證的條款，如果許可人未能阻止第三方的侵權，如果被許可的專利或其他權利被發現 無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂 必要的許可證，我們的業務可能會 受損。

 

我們許可的某些知識產權可能是通過政府資助的計劃 發現的，因此可能 受聯邦法規的約束，例如“入場” 權利、某些報告要求以及對美國 行業的偏好。遵守此類法規可能會限制我們的專有 權利，使我們受制於與 報告要求有關的資源支出，並限制我們與 非美國製造商簽訂合同的能力。

 

我們已許可或將在未來許可的某些知識產權可能是通過使用 美國政府資金產生的，因此可能受某些 聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(《貝赫-多爾法案》)，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品擁有 某些知識產權。在政府資助的計劃下開發的某些發明中，這些美國政府 權利包括將發明用於任何政府目的的非獨家、不可轉讓、不可撤銷的 全球許可。

 

 

 

 

此外，如果美國政府確定： (I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公眾的健康或安全需求，則有權要求我們將這些發明授予第三方獨家、部分獨家或非獨家許可；或者(Iii)為滿足聯邦 法規對公眾使用的要求，政府必須 採取行動(也稱為“引入權利”)。 如果我們未能或適用的許可人未能 向政府披露發明，且未能在規定的 時限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些 發明的所有權。此外，美國政府還可以在未在規定的時間內提交專利申請的任何國家/地區獲得這些 發明的所有權。

 

根據政府資助的計劃產生的知識產權 還需要滿足某些報告要求和合規性 ，這可能需要我們或適用的許可方花費 大量資源。此外,美國政府要求 任何包含主題發明的產品或通過使用主題發明生產的產品必須基本上在美國製造 。如果知識產權所有者能夠證明 已做出合理但不成功的努力，以類似條款向潛在被許可人授予 可能在美國大量生產或在 情況下國內製造不具有商業可行性的許可，則可以免除製造優惠要求。 美國製造商可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品 簽訂合同的能力。

 

如果我們申請額外的美國政府資助，並且 我們因此類資助而發現化合物或候選藥物，則此類發現的知識產權可能 受《貝赫-多爾法案》適用條款的約束。

 

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》和類似的外國立法通過延長專利期限和獲得我們候選產品的數據獨佔權來獲得額外的保護， 我們的業務可能會受到嚴重損害。

 

在美國，根據我們候選產品獲得FDA上市批准的時間、持續時間和具體情況，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的 專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復 期限最長為五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期。 但是，我們可能不會獲得延期，例如，未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。例如，如果另一家制藥公司的 候選產品使用了 PH94B、PH10或AV-101的活性成分，而該候選產品是第一個獲得FDA批准的，則我們可能不會獲得延期。

 

此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法 獲得專利期延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准， 我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響 。

 

類似類型的專利期以及監管和數據保護期 在美國境外均可獲得。我們將尋求這樣的 機會來延長我們產品的專有權，但我們 無法預測此類專有權途徑的可用性或 我們是否會成功實現這些專有權途徑。

 

美國專利法的更改 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

 

與其他製藥和生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，尤其是專利。在生物技術行業獲得和實施專利涉及技術和法律方面的複雜性，因此成本高昂、耗時長且具有固有的不確定性。此外，美國近年來頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法：《萊希-史密斯美國發明法》，簡稱《美國發明法》 。《美國發明法》包括對美國專利法的多項重大修改。這些條款會影響專利申請的起訴方式，也可能會影響專利訴訟。目前尚不清楚《美國發明法》將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。 然而，《美國發明法》及其實施可能會 增加與起訴我們的專利申請以及實施或保護我們的專利申請有關的不確定性和成本 ，所有這些 都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響 。

 

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍， 在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這些決定的全部影響尚不清楚。例如，2012年3月20日在梅奧協作服務公司、DBA梅奧醫學實驗室等人。訴普羅米修斯實驗室， Inc.，法院認為， 幾項從患者樣本中測量藥物代謝物水平並將其與藥物劑量相關的權利要求不是 可申請專利的主題。該決定似乎影響了僅通過一系列常規步驟 應用自然規律的診斷專利，並造成了 為某些發明獲得專利保護的能力的不確定性。此外，2013年6月13日，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.案中，法院裁定，聲稱分離的基因組DNA不能申請專利，但聲稱互補DNA分子 有資格獲得專利，因為它們不是天然產品。該決定對其他單獨的天然產品專利的 影響尚不確定。

 

 

 

 

此外，2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份備忘錄 ，為審查 根據Myriad和Prometheus裁決背誦自然法則、自然現象或自然產品的主張提供指導。該指南並未限制Myriad在DNA中的應用，而是將該決定 應用於其他天然產品。此外，在2015年，在Ariosa Diagnostics，Inc.訴Sequenom，Inc.案中，聯邦巡迴上訴法院 裁定，檢測胎兒基因缺陷的方法不是符合專利條件的主題。 必須考慮其他較新的法院裁決和相關的USPTO審查 指南，特別是因為它們涉及 哪些類型的發明有資格獲得專利保護的變化 。外國專利和知識產權法律也在 發展中，無法預測它們對公司和其他生物製藥公司的影響。

 

除了增加有關我們獲得未來專利的能力的不確定性外，這一系列事件還給獲得的專利的價值帶來了 不確定性。 根據美國國會、聯邦法院和USPTO的這些和其他決定，管理 專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們 獲得新專利或執行未來可能發佈的任何專利的能力。

 

我們可能會因我們或我們的 員工錯誤使用或泄露其前僱主的所謂商業機密而受到損害賠償 。

 

我們的某些現有員工，以及我們的某些未來員工，以前曾受僱於其他 生物技術或製藥公司，包括我們的 競爭對手或潛在競爭對手。我們還聘請同時受僱於大學或為其他實體提供服務的顧問和顧問。

 

雖然我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決或受到威脅，但我們或我們的 員工、顧問或顧問可能會因疏忽或以其他方式 使用或泄露前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業機密或 其他專有信息。我們已經並在未來也可能面臨這樣的索賠： 員工、顧問或顧問為我們完成的工作與該人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此第三方在為我們完成的工作所產生的知識產權中擁有 所有權權益。可能需要通過訴訟來抗辯這些索賠。 即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散管理層的注意力。如果我們未能為此類索賠辯護，除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的 知識產權或人員。關鍵人員或其工作產品的流失可能會阻礙或阻礙我們將候選產品 商業化的能力，這將對我們的商業開發工作產生重大影響。

 

許多因素可能會限制我們的知識產權提供的任何潛在競爭優勢 。

 

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的 知識產權 具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務， 為我們的競爭對手或潛在的競爭對手提供了進入壁壘，或允許我們保持競爭優勢。 此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分 行使或從我們的知識產權中獲取價值。 以下是説明性的例子：

 

●	其他人可能能夠開發和/或實踐與我們的技術或我們技術的方面類似的技術，但這不在專利權利要求的範圍內，如果此類專利從我們的專利申請中頒發 ；

 

●	我們可能不是第一個將 所涵蓋的發明作為我們擁有的未決專利申請的公司；

 

●	我們可能不是第一個提交涉及一項發明的專利申請的 ；

 

●	其他人可以獨立開發類似或替代的技術，而不會侵犯我們的知識產權 ；

 

●	我們擁有或許可的未決專利申請可能不會導致 項已頒發專利；

 

●	我們擁有或許可的專利如果頒發，可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能會被認定為無效或不可執行 ，或者由於我們的 競爭對手的法律挑戰而被縮小；

 

●	第三方可能在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區與我們競爭。

 

●	我們可能無法以合理的條款或根本無法獲得和/或維護必要或有用的許可證；以及

 

●	他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響 。

 

 

 

 

如果發生任何此類事件，可能會嚴重損害我們的業務和運營結果。

 

關於我們的幹細胞技術，如果我們不是根據我們在公共領域獲得的信息來確定DR候選對象，而是尋求許可生物技術、藥物化學和製藥公司、學術機構、政府和非營利性研究機構(包括NIH)或其他第三方的DR候選對象，則不能保證我們 將獲得材料所有權或經濟參與權 我們可能從此類許可中獲得知識產權，或 我們可能生產和開發的DR NCE的類似權利。如果 我們無法獲得與我們生產和開發的DR NCE相關的知識產權的所有權或實質性經濟參與權 ，我們的DR業務可能會受到不利影響 。

 

與我們證券相關的風險

 

如果我們未能遵守納斯達克資本市場的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌，我們普通股的價格和我們進入資本市場的能力可能會受到負面影響 。

 

2020年1月31日，我們接到納斯達克證券交易所(納斯達克)的通知，我們沒有遵守納斯達克上市規則 第5550(A)(2)條規定的繼續在納斯達克資本市場上市的最低買入價要求。納斯達克上市規則第5550(A)(2)條要求上市的 證券維持每股1.00美元的最低買入價，而 納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條規定，如果持續不足 連續30個工作日，則存在未能滿足最低投標價格要求的情況。 通知規定，我們有180個歷日，即在2020年7月29日之前，重新遵守納斯達克上市規則 5550(A)(2)(投標價格 規則)。若要重新獲得合規， 我們普通股的出價必須至少為每股1.00美元的收盤價，且至少連續10個工作日 天。

 

此外，於2020年3月30日，我們接到納斯達克通知，我們 不符合納斯達克上市規則5550(B)(2) (MVLS 規則)繼續在納斯達克資本市場上市，因為我們已上市的 證券在之前30個工作日的市值低於3,500萬美元。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(C)條， 我們有180個日曆日的期限，或至2020年9月28日 以重新遵守MVLS規則。要重新獲得合規， 在這180天合規期內，我們的 上市證券的總市值必須在連續10個工作日內達到3500萬美元或更高。

 

2020年4月17日，為了應對新冠肺炎疫情造成的非常市場 狀況，納斯達克對像我們這樣的公司設定了 更長的時間來重新遵守某些持續上市的要求，包括 投標價格規則。因此，我們現在必須在2020年10月12日之前重新遵守投標價格規則，而 重新遵守MVLS規則的最後期限保持不變。如果我們 未能在2020年10月12日之前恢復遵守投標價格規則，則可以額外給予180天來恢復合規， 只要我們滿足納斯達克資本市場繼續的上市要求(包括MVLS規則)，並 書面通知納斯達克，我們打算在第二個合規期內解決 不足。如果我們沒有 第二個合規期的資格或未能在第二個180天期間重新獲得 合規性， 那麼納斯達克將通知我們它決定將我們的普通股退市，屆時我們將有機會 對退市決定向聽證會 小組提出上訴。

 

不能保證我們將達到適用的納斯達克上市標準 繼續上市。如果未能達到適用的納斯達克 持續上市標準，可能會導致我們的 普通股被摘牌，這可能會大幅降低我們 普通股的流動性，並導致我們的普通股價格相應大幅下跌。此外，退市可能會損害我們以我們可以接受的條款或完全接受的條款通過替代融資來源籌集資金的能力 ，並可能導致 無法推進我們的藥物開發計劃，投資者和員工可能失去信心 ，以及更少的業務 發展機會。

 

市場波動可能會影響我們的股價和您的投資價值。

 

我們普通股的市場價格與其他生物製藥公司類似，可能會非常不穩定。 我們普通股的市場價格可能會因一系列我們無法控制的因素而大幅波動 ，其中包括：

 

●	持續的新冠肺炎疫情造成的不確定性和總體經濟狀況造成的波動；

 

●	與我們的產品相關的非臨牀和臨牀開發活動的計劃、進展或結果 候選產品 ；

  

●	FDA或其他監管機構未能批准我們的候選產品 ；

 

●	我們或我們的競爭對手發佈新產品、技術、商業關係、收購或其他活動；

 

●	其他中樞神經系統療法的成功或失敗；

 

●	美國和其他國家/地區的法規或法律動態；

 

●	關於我們的知識產權組合的公告 ；

 

●	我們的候選產品如果獲得批准，未能取得商業成功 ；

 

●	類似公司股票市場價格和交易量的波動 ；

 

●	一般市場狀況和美國股市的整體波動 ；

 

●	季度經營業績的變化；

 

●	我們的財務指引或證券分析師對我們財務業績的估計發生變化 ；

 

●

會計原則變更；

 

 

 

 

 

●	我們籌集額外資本的能力以及我們 籌集資金的條款；

 

●	出售或購買大量我們的普通股，包括我們的高管、董事和大股東的出售或購買；

 

●	持有或非持有我公司股票或認股權證的人建立空頭頭寸 ；

 

●

關鍵人員增減；

 

●	媒體和在線投資者社區對我們或我們的股票價格的討論；以及

 

●	這些風險因素中描述的其他風險和不確定性 。

 

未來我們普通股的銷售和發行可能會導致我們的股票價格下跌 。

 

在公開市場上出售或發行大量普通股，或認為此類出售或發行正在發生或可能發生，可能會顯著降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本 證券來籌集足夠資本的能力。

 

整個股票市場，尤其是像我們這樣的小型生物製藥公司，經常經歷證券市場價格的大幅波動，而這些波動往往與標的公司的經營業績無關。 這些廣泛的市場和行業波動可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，而不考慮我們的實際經營業績。在股票市場價格波動的特定情況下，該股票的持有者已 對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起 訴訟，訴訟的辯護和處置 可能代價高昂，並分散我們管理層的時間和注意力 並損害我們的經營業績。此外，如果我們普通股的交易量 仍然較低且有限，則波動性將 增加，您的投資可能無法產生 回報。

 

我們總流通股的一部分被限制立即轉售，但可能在不久的 將來向市場出售。現有股東未來出售股份可能會導致我們的股價下跌，即使我們的業務表現良好 。

 

我們的大量普通股隨時可能在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量 股票的人打算出售股票的看法，可能會降低我們 普通股的市場價格。從歷史上看，我們普通股的公開市場一直是有限的。未來在公開市場上出售和發行大量我們的普通股，包括轉換我們的A系列 優先股、B系列優先股或C系列優先股時發行的股票，以及 行使行使後可在公開市場發行的普通股的未償還期權和認股權證，或者認為這些出售和發行正在進行或可能發生，可能會 大幅降低我們普通股的市場價格，並 削弱我們通過出售 股權證券籌集充足資本的能力。

 

有限數量的機構股東可能會限制您 影響關鍵交易結果的能力，包括 控制權變更。

 

有限數量的機構股東擁有我們相當一部分已發行優先股，包括我們的A系列優先股、B系列優先股和C系列優先股的股份， 所有這些都是可轉換的，根據持有人的選擇(但 受某些受益所有權限制)，變成我們普通股的大量股份 。因此，這些機構股東中的一些人是否應該將他們的優先股股份轉換為普通股， 這些股東可能對我們以及需要我們普通股持有人批准的任何公司行動的結果施加影響，包括選舉董事和修改我們的組織文件，例如增加我們授權的 普通股，任何合併、合併或出售我們所有或 幾乎所有資產或任何其他重大公司交易 。這些股東還可能推遲或阻止公司控制權的變更 ，即使此類控制權變更已獲得我們董事會的批准並將使我們的其他股東受益。 此外，此類機構股東的利益可能並不總是與您的利益或其他 普通股股東的利益一致，機構股東的行為方式可能會促進其最大利益，而不一定是其他 股東的利益。

 

如果股票研究分析師不發佈有關我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈不利評論或 下調我們的普通股評級，我們的普通股價格可能會 下跌。

 

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告 。我們不能控制這些分析師。 如果一個或多個股票研究分析師下調我們的普通股評級，或者如果這些分析師發佈其他不利的評論或停止發佈有關我們或我們的業務的報告，我們普通股的價格可能會下降。

 

 

未來可能會增發優先股 。

 

經修訂的公司章程允許我們發行最多1,000萬股 優先股。我們的董事會已授權發行(I) 50萬股A系列優先股，所有股票均已於2020年3月31日發行併發行；(Ii)400萬股B系列10%可轉換優先股，其中約120萬股截至2020年3月31日仍在發行和發行； 和(Iii)300萬股C系列可轉換優先股 ，其中約230萬股已發行， 截至2020年3月31日已發行流通股。我們的董事會可以授權在未來發行額外的優先股系列，並且 這些優先股可以在清算時授予持有人對我們資產的優先權利，在向我們普通股持有人宣佈股息之前獲得股息的權利，以及在普通股贖回之前贖回該等股票的權利，可能還包括 溢價。如果 以及我們在未來確實發行了額外的優先股，我們普通股持有人的權利可能會因此受到損害，包括但不限於，與清算有關的權利。

 

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此，我們的股東獲得投資回報的能力 將取決於我們 普通股的價格升值。

 

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的 未來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來收益 用於業務的發展、運營和擴張，並且在可預見的未來 不會宣佈或支付任何現金股息。因此，投資於我們普通股 股的成功將取決於其未來價值的任何增值 。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證我們的股東購買股票時的價格不變。

 

為確保遵守公司治理、聯邦證券法和會計 要求，我們會產生鉅額成本。

 

我們遵守修訂後的1934年《證券交易法》(Exchange Act)的報告要求，其中要求我們 提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，以及由《美國證券交易委員會》、2002年《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克法案》和上市公司會計監督委員會實施的規章制度。 其中每一項都對上市公司施加了額外的報告和其他義務。我們已經並將繼續 產生遵守這些上市公司報告要求的鉅額成本，包括會計和相關審計 成本、遵守公司治理要求的法律成本 以及作為上市公司運營的其他成本。這些法律和財務合規成本將繼續要求我們轉移大量資源，否則我們可以使用這些資源來實現我們的研發和其他戰略目標 。

 

聯邦證券法、規則和法規對根據聯邦證券法 不是“較小申報公司”的公司施加的備案和內部控制報告要求是嚴格的，一旦我們不再是較小的 申報公司，我們可能無法滿足這些要求，導致我們的普通股價格可能下跌，我們無法 獲得未來融資。其中某些要求可能會 要求我們執行以前沒有做過的活動，而遵守這些要求可能會將管理層的注意力從其他業務事項上轉移開，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流產生重大的 不利影響。任何未能充分遵守 適用的聯邦證券法律、規則或法規的行為都可能 使我們受到罰款或監管行動，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成嚴重的 不利影響。

 

此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化 給上市公司帶來了不確定性 ，增加了法律和財務合規成本 並使某些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏針對性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致 合規問題持續存在不確定性，以及持續修訂信息披露和 治理實踐所需的更高成本。我們將繼續投入資源以遵守不斷變化的法律、法規和標準，但這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力 由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同 ，監管機構可能會對我們提起法律訴訟 ，我們的業務可能會受到不利影響。

 

項目1B：未解決的工作人員意見

 

本部分的信息披露不是必需的，因為我們有資格 作為較小的報告公司。

 

項目2.財產

 

我們的公司總部和實驗室位於加利福尼亞州94080舊金山南部的Allerton Avenue 343號，根據一份將於2022年7月31日到期的租約，我們在那裏佔用了約10,900平方英尺的辦公和實驗室空間 。我們相信，我們的 設施適合並足以滿足我們當前和 可預見的需求。

 

項目3.法律訴訟

 

無。

 

項目4.煤礦安全情況 披露

 

不適用。

 

 

P第二條

 

第5項：註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

 

市場信息

 

我們的普通股獲批上市，自2016年5月11日起在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為 “VTGN”。從2011年6月21日至2016年5月10日，我們的普通股在場外交易市場交易，交易代碼為 “VSTA”。但在2011年6月21日之前，我們的普通股沒有成熟的交易 市場。

 

下面顯示的 是我們的普通股 在納斯達克資本市場報告的時期內的最高和最低銷售價格範圍。市場報價 反映了經銷商間的價格，沒有零售加價、降價或 佣金，不一定代表實際的 交易。

 

	高	低
截至2020年3月31日的年度
截至2019年6月30日的第一季度	$1.35	$0.52
截至2019年9月30日的第二季度	$1.32	$0.38
截至2019年12月31日的第三季度	$1.49	$0.29
截至2020年3月31日的第四季度	$0.90	$0.30
截至2019年3月31日的年度
截至2018年6月30日的第一季度	$1.76	$0.81
截至2018年9月30日的第二季度	$1.53	$1.20
截至2018年12月31日的第三季度	$2.44	$1.26
截至2019年3月31日的第四季度	$1.86	$1.05

 

2020年6月26日，我們普通股在納斯達克資本市場的收盤價為每股0.5191美元。

 

截至2020年6月26日，我們有55,773,682股已發行普通股， 約有7,000名登記在冊的股東。在同一 日，兩名股東持有我們A系列優先股全部500,000股已發行的限制性 股，這些股票可以 轉換為750,000股普通股；兩名股東 持有我們B系列10%可轉換優先股(B系列 優先股)的1,160,240股流通股，這些股票可以 轉換為1,160,240股普通股，不包括可能在轉換B系列優先股時為支付應計股息而發行的普通股 ；以及一名 股東持有我們C系列 優先股的全部2,318,012股流通股，這些股票可以轉換為2,318,012股普通股 。

 

股利政策

 

我們從未就我們的普通股 支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們的B系列 優先股以每年10%的速度應計股息，在B系列優先股轉換為普通股時， 股息僅以我們普通股的未登記股票支付。

 

近期銷售的未註冊證券

 

我們以私募方式發行了以下證券 未根據修訂後的《1933年證券法》(證券 法)登記的交易，以及之前未在Form 10-Q季度報告或當前的Form 8-K報告中報告的證券：

 

在2020年4月，在自我定向私募中，我們向 認可的投資者單位出售了總計125,000股我們普通股的未登記股票和 購買125,000股我們普通股的四年權證，行使價為每股0.5美元，我們獲得了50,000美元的現金收益(2020年春季私募)。作為2020年春季私募的一部分而發售和出售的普通股和認股權證 是以私募方式發行的 根據證券法豁免註冊的交易， 依據證券法第4(2)條和根據證券法頒佈的規則D規則506。該公司預計將2020年春季定向增發所得資金用作一般營運資金 。

 

O在2020年6月24日，我們根據與EverInsight協議執行有關的諮詢合同條款，向認可投資者發行了233,645股未登記普通股，公允價值125,000美元，作為 部分補償。根據證券法第4(2)條和根據證券法頒佈的規則D規則506，普通股是以私募方式發行的 根據證券法豁免註冊。

 

I項目6.精選財務數據

 

本節中的披露不是必需的，因為根據聯邦證券 法律，我們有資格 作為較小的報告公司。

 

 

 

 

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

 

關於前瞻性陳述的告誡

 

本年度報告Form 10-K(年度報告)包括 個前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括關於我們未來運營結果和財務狀況、我們的業務戰略和計劃以及我們未來運營目標的 陳述，均為前瞻性陳述。“相信”、“可能”、“估計”、“ ”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”和類似的表述 旨在識別前瞻性陳述。我們 這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們 認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、 業務戰略、短期和長期業務運營以及 目標和財務需求。這些前瞻性陳述受許多風險、不確定性和假設的影響。 我們的業務面臨重大風險，包括但不限於：我們獲得額外融資的能力、我們研發工作的結果、非臨牀和臨牀試驗的結果、美國食品和藥物管理局(FDA)和其他機構監管的效果、競爭產品的影響、產品開發、商業化和技術困難、我們會計政策的影響，此外，即使我們的候選產品在 開發的不同階段看起來很有希望，我們的股價也可能會下跌，以至於我們無法 在沒有重大稀釋或其他 我們管理層、董事會和股東可能無法接受的條款的情況下籌集額外的資本。

  

此外，我們在競爭激烈且快速變化的環境中運營。新的風險時有出現。我們的管理層或董事會不可能預測所有風險，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和 假設，本年度報告中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性 陳述中預期或暗示的結果大不相同。

 

您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生。雖然 我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。我們沒有責任在本年度報告的日期 之後更新這些前瞻性陳述中的任何一項，或使這些陳述符合實際 結果或修訂後的預期。如果我們確實更新了一個或多個 前瞻性聲明，則不應推斷我們 將對這些或其他 前瞻性聲明進行其他更新。

 

業務概述

 

我們是一家多資產、臨牀階段的生物製藥公司 致力於開發差異化的新一代藥物 用於治療焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統(CNS)疾病和高度未滿足需求的障礙。我們的 流水線包括三種臨牀階段的中樞神經系統候選藥物，每個 都有不同的作用機制，在迄今為止的所有臨牀研究中都具有特殊的安全性 ，以及在多箇中樞神經系統市場的治療潛力 。我們的目標是成為一家完全整合的生物製藥公司，為大型且不斷增長的精神健康和神經學市場開發和銷售創新的中樞神經系統療法，目前的治療方法不足以滿足全球數百萬患者和照顧者的需求 。

 

PH94B神經活性噴鼻劑治療焦慮性疾病

 

PH94B神經活性鼻腔噴霧劑是一種無味、一流的速效合成神經類固醇，在涉及焦慮或恐懼症的多種神經精神病學適應症中具有治療潛力。我們最初正在開發PH94B，作為一種潛在的速效、非鎮靜、非成癮的新一代社交焦慮症(SAD)治療方法，可方便地自行服用微克劑量，而無需全身暴露。根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據，SAD影響着2000多萬美國人，是僅次於抑鬱症和藥物濫用的第三大最常見的精神疾病。患有SAD的人在某些社交場合會感到焦慮或恐懼，例如結識新朋友、約會、參加工作面試、在課堂上回答問題或不得不與商店的收銀員交談。在人們面前做一些日常的事情--比如當着別人的面吃喝或者使用公共廁所--也會引起焦慮或恐懼。患有SAD的人害怕他或她會被羞辱、評判和拒絕。SAD患者在社交場合的恐懼是如此強烈，以至於他們覺得 超出了他們的控制能力。其結果是，SAD妨礙了上班、上學或在有可能與人交往的情況下進行日常事務。患有SAD的人可能會在這些和其他事情發生前擔心幾周 。有時，他們最終會遠離他們認為可能不得不做的事情會讓他們 尷尬或羞辱的地方或活動。一些患有SAD的人有 表現焦慮。他們在表演情景中會感到恐懼和焦慮的身體症狀，例如在學校或工作場所做演講、演講或演講，或者玩體育遊戲，或者在 舞臺上跳舞或演奏樂器。如果不治療，SAD可能會持續多年或 終身，阻止一個人充分發揮他或她的 潛力。

 

 

 

只有三種藥物獲得了美國食品和藥物管理局的批准，它們都是口服抗抑鬱藥(美國存托股份)，專門用於治療SAD。FDA批准的這些慢性美國存托股份起效緩慢(通常需要幾周到幾個月)，副作用顯著 (通常在服藥後不久開始)。起效緩慢、慢性給藥和嚴重的副作用可能會使FDA批准的美國存托股份不足以或不適合許多間歇性受SAD影響的患者 。VistaGen的PH94B從根本上區別於目前所有的抗焦慮藥物，包括FDA批准用於治療SAD的所有美國存托股份。只有大約3.2微克 PH94B的鼻腔自我給藥會結合到鼻部化學感受器，進而激活大腦中的關鍵神經電路，從而迅速 抑制恐懼和焦慮。到目前為止，在第二階段和第三階段臨牀研究中，PH94B尚未顯示出心理副作用(如分離或幻覺)、全身暴露、鎮靜或其他副作用，以及安全性擔憂，即 可能是由FDA批准用於治療SAD的當前美國存托股份以及苯二氮卓類和β受體阻滯劑引起的，這些藥物 未被FDA批准用於治療SAD，但可能由 精神病學家和內科醫生在標籤外 基礎上開出用於治療SAD的處方。

 

在一項同行評審、發表的雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗中，PH94B神經活性鼻噴劑在實驗室挑戰中顯著比安慰劑更有效地降低 公開演講(表現)焦慮(p=0.002)和社交焦慮(p=0.009)。在自我注射非全身1.6微克PH94B 15分鐘內，PH94B神經活性鼻噴劑顯著比安慰劑有效。基於其新穎的藥理作用機制，到目前為止，PH94B在第二階段和試點第三階段的臨牀試驗中療效迅速，具有出色的安全性和耐受性，我們正在準備進行PH94B的第三階段臨牀開發，用於治療成人SAD。我們的目標是開發PH94B並將其商業化，將其作為FDA批准的首個治療SAD的快速、按需家庭療法。 PH94B的其他潛在焦慮相關神經精神病學指徵 包括一般焦慮症、圍產期焦慮 (產前和產後焦慮)、術前或術前測試(例如，核磁共振檢查前)焦慮、恐慌症、創傷後應激障礙 和特定的社交恐懼症。FDA已批准我們的PH94B神經活性鼻腔噴霧劑按需治療SAD的開發 快速通道指定，這是FDA首次對SAD候選藥物進行此類指定。

 

除了開發PH94B作為SAD的潛在治療方法外，我們還於2020年4月宣佈計劃擴大PH94B的臨牀開發範圍，以包括治療適應障礙，這是一種被認為過度或與 應激事件或重大生活變化不成比例的情緒或行為反應，發生在應激源 三個月內，和/或顯著損害個人的社交能力，職業和/或其他重要的功能領域。 我們計劃通過冠狀病毒治療加速計劃向食品和藥物管理局提交PH94B治療焦慮適應障礙的2a期探索性研究的建議方案 與新冠肺炎大流行相關的應激源 (CTAP)。擬議的第2階段研究將在紐約市以開放標籤的方式進行 ，涉及約30名患有適應障礙的受試者，這些受試者因與大流行相關的應激源而焦慮。

 

PH10神經活性噴霧劑治療抑鬱症和自殺意念

 

PH10神經活性鼻腔噴霧劑是一種無味、快速有效的合成神經類固醇，具有廣泛的治療潛力，適用於涉及抑鬱症和自殺意念的各種神經精神病學適應症。PH94B可以方便地自行注射微克劑量，無需全身暴露，我們最初正在開發PH94B，作為一種潛在的 快速、非鎮靜、非成癮的新一代治療嚴重抑鬱症(MDD)的藥物。

 

抑鬱症是一種嚴重的醫療疾病和全球公共衞生問題 在人的一生中任何時候都可能發生。雖然大多數人會在一生中的某個時候經歷抑鬱情緒，但MDD是不同的。MDD是一種慢性的、無處不在的極度不快樂和痛苦的感覺，它損害了日常功能。MDD的症狀包括愉悦感減弱或對活動失去興趣，食慾改變導致體重變化，失眠或睡過頭，精神運動激動， 精力喪失或疲倦增加，感覺無用或 不適當的內疚，思考困難，注意力集中或做出 決定，以及想到死亡或自殺和試圖自殺。目前FDA批准的藥物在數十億美元的全球AD市場上可用，但往往遠遠不能滿足數百萬患有抑鬱症的人未得到滿足的醫療需求。他説：

 

雖然目前FDA批准的美國存托股份被廣泛使用，但大約三分之二的MDD患者對他們最初的AD治療沒有反應。 對當前美國存托股份反應不足是導致MDD成為美國主要公共衞生問題之一的主要原因之一， 導致對具有完全不同作用機制和副作用以及 安全性的新藥物的重大醫療需求未得到滿足。

 

PH10是新一代抗抑鬱藥，其作用機理與目前所有的美國存托股份都有根本的不同。自我給藥後，非全身微克劑量的PH10會與鼻腔化學感受器結合，進而激活大腦中關鍵的神經迴路，從而導致快速起效 抗抑鬱作用，但不會出現心理副作用 (如解離和幻覺)或安全問題， 可能是由基於氯胺酮的療法(包括靜注氯胺酮或埃斯氯胺酮鼻噴劑)引起的，或當前美國存托股份的顯著副作用。在一項有30名患者參加的2a期探索性臨牀試驗中，PH10自身劑量為6.4微克，耐受性良好，表現出顯著的快速起效抗抑鬱作用(p=0.022)，根據漢密爾頓抑鬱評定量表(HAM-D)的衡量，這些作用持續了8周，沒有可能由KBT引起的副作用或安全擔憂。基於這項2a期探索性研究的積極結果，我們正在為MDD中PH10的2b期臨牀開發做準備。到目前為止，PH10在臨牀開發過程中具有特殊的安全性，我們相信PH10作為一種方便的家庭療法，在全球抑鬱症市場上具有多種應用的潛力，包括作為MDD的獨立一線療法，作為補充療法來增強目前FDA批准的美國存托股份，用於對標準美國存托股份反應不佳的MDD患者，並防止在成功使用美國存托股份治療後復發。

 

 

 

 

口服NMDA受體拮抗劑AV-101

 

AV-101(4-氯-KYN)以NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)為靶點，NMDAR是大腦中的一種離子型穀氨酸受體。NMDAR功能異常與多種中樞神經系統疾病和疾病有關。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前藥，它是NMDAR的甘氨酸共激動劑位點的有效和選擇性的完全拮抗劑，抑制NMDAR的功能。與氯胺酮和許多其他NMDAR拮抗劑不同，7-Cl-KYNA不是離子通道阻滯劑。在迄今為止的所有研究中，AV-101沒有表現出與金剛烷胺和KBT可能引起的類似的解離或致幻 心理副作用或安全問題。由於其極少的副作用和出色的安全性，AV-101有潛力成為一種差異化的口服新一代療法，適用於多種 大市場中樞神經系統適應症，目前的治療方法不足以滿足高度未得到滿足的患者需求。FDA已批准開發AV-101的快速通道，作為治療MDD的潛在輔助治療和治療神經性疼痛的非阿片類藥物。

 

我們最近完成了一項雙盲、安慰劑對照、多中心的2期臨牀試驗，將AV-101作為一種潛在的輔助治療，並配合FDA批准的標準口服AD (選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))，用於對穩定劑量的標準AD(Elevate研究)反應不足的MDD患者。Elevate研究(n=199)的TOPLINE結果表明，AV-101治療組(1440毫克)在主要終點 上與安慰劑沒有區別(與基線相比，蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表(MADRS-10)總分的變化)，可能是由於大腦中7-Cl-KYNA的亞治療水平。與之前的臨牀研究一樣，AV-101耐受性良好，沒有類似精神分裂症的副作用或與藥物相關的嚴重不良事件。

 

最近從成功的AV-101臨牀前研究中發現 表明，當AV-101與用於治療痛風的安全和知名的口服陰離子轉運抑制劑丙磺舒一起服用時，腦中AV-101及其活性代謝物7-Cl-KYNA的濃度顯著增加。這些令人驚訝的效果 最早是在我們最近的臨牀前研究中發現的，儘管它們與 丙磺舒增加幾種無關 類批准藥物的治療效果的良好臨牀研究一致，包括某些抗菌藥物、抗癌藥物和抗病毒藥物。在動物模型中，當丙磺舒與AV-101聯合給藥時，發現AV-101(7倍)和7-Cl-KYNA(35倍)的腦內濃度顯著增加。我們 最近還發現，通過尿液排泄來降低血液中藥物濃度的一些相同的腎臟轉運體也存在於血腦屏障中，其功能是通過將7-Cl-KYNA從大腦中泵出並重新注入血液中來降低大腦中的7-Cl-KYNA水平。在最近對AV-101和丙磺舒的臨牀前研究中，我們發現，如上所述，丙磺舒阻斷血腦屏障中的這些轉運蛋白會導致腦內7-Cl-KYNA濃度顯著增加。丙磺舒的這種7-氯-KYNA外流阻斷作用，以及由此導致的7-氯-KYNA腦水平和持續時間的增加，表明使用丙磺舒的AV-101的潛在影響可能會對患有MDD和其他以NMDAR為重點的中樞神經系統疾病和障礙的患者產生比在Elevate研究中展示的 更深刻的治療益處。VistaGen的一位合作者於2019年12月在英國愛丁堡舉行的英國藥理學學會2019年藥理學年會上介紹了我們最近的AV-101輔助丙磺舒臨牀前研究的一些新發現。

 

此外，在美國退伍軍人事務部(VA)的財政支持下，貝勒醫學院 (貝勒) 在 Elevate研究之後完成的1b期目標參與研究涉及10名健康的美國退伍軍人，他們接受了單劑量的AV-101(720毫克或1440毫克)或 安慰劑，進行了雙盲、隨機、交叉對照試驗 。這項研究的主要目標是確定和定義AV-101和與NMDAR功能相關的多個電生理(EEG)生物標記物以及與自殺有關的 血液生物標記物之間的劑量-反應關係( 貝勒研究 )。貝勒研究的結果表明，在健康的退伍軍人中，較高劑量的AV-101(1440毫克)與40赫茲聽覺穩態反應(ASSR)的劑量相關增加，ASSR是與NMDAR 抑制相關的抑制性神經元間同步完整性的穩健衡量標準。貝勒成功研究的結果已於2019年12月在佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國神經精神藥理學會(ACNP)第58屆年會上公佈。

 

貝勒研究的成功以及我們在涉及AV-101和輔助丙磺舒的臨牀前研究中的最新發現表明，有可能增加7-氯-KYNA在大腦中的治療濃度和持續時間，從而在聯合使用AV-101和丙磺舒時增加對標準美國存托股份反應不充分的MDD患者的NMDAR拮抗作用。 我們計劃在2020年期間進行額外的AV-101和輔助丙磺舒的臨牀前研究，以評估其潛在的適用性。自殺意念和其他以NMDAR為重點的中樞神經系統 我們現有的臨牀前數據表明，AV-101是一種單一療法，包括癲癇、左旋多巴誘導的運動障礙、神經病理性疼痛，以確定最合適的前進路徑， 為AV-101未來的潛在臨牀開發和 商業化。

 

VistaStem治療-幹細胞技術用於藥物救援和再生醫學

 

除了我們目前的中樞神經系統候選藥物外，我們還通過我們的全資子公司VistaStem Treateutics (VistaStem)，推出了基於幹細胞 技術的管道啟用計劃。 VistaStem專注於應用人類多能幹細胞 (HPSC)技術，包括我們定製的心臟 生物檢測系統，以便發現和開發小分子新化學實體(NCE)，用於我們的CNS管道或獲得許可。此外，VistaStem的幹細胞技術涉及{hPSC衍生的血液、軟骨和HPSC心臟和肝臟細胞在細胞治療(CT)和再生醫學(RM)領域具有多種潛在應用。

 

 

 

 

為了推進VistaStem與心臟細胞相關的hPSC技術的潛在CT和RM應用，我們向Bluerock Treateutics LP授權，Bluerock是由拜耳股份公司和Versant Ventures聯合成立的新一代CT/RM公司，有權開發和商業化 與生產用於治療心臟病的心臟幹細胞相關的 某些專利技術。由於在2019年收購Bluerock Treateutics，拜耳股份公司現在擁有開發和商業化VistaStem的hPSC 技術的權利(拜耳協議)。按照與拜耳協議類似的方式，我們可以尋求額外的 合作，涉及開發和商業化VistaStem用於生產血液、軟骨和/或用於CT和RM應用的肝細胞的hPSC技術，包括治療關節炎和RM等適應症。癌症和肝病。

 

關鍵會計政策和估算

 

我們認為與收入 確認、租賃交易和相關租賃義務下的使用權資產的確定、長期資產的減值、研發、基於股票的 補償、認股權證負債和所得税有關的某些會計政策至關重要 需要使用重大判斷 以及與固有不確定性和 事項相關的估計的會計政策可能會在不同的假設和條件下產生重大不同的結果。根據美國公認會計準則(GAAP)編制財務報表時，我們需要做出影響財務報表中所報告金額的估計和假設，以及合併財務報表的附註。這些 估計包括財產和設備的使用年限和相關折舊計算，以及對期權、認股權證和其他基於股票的薪酬進行估值的假設。我們的實際 結果可能與這些估計值不同。

 

收入確認

 

我們歷來主要通過 協作研發安排、許可和 技術訪問費和政府撥款獲得收入。自2018年4月1日起，我們採用了 會計準則更新(ASU)2014-09號，與客户的合同收入(主題 606)及其相關修訂，統稱為 ASC(會計準則 編纂)主題606，採用了修改後的追溯過渡方法。在採用時以及截至2020年3月31日的財年，我們只有拜耳協議作為一種潛在的創收安排。在採用ASC主題606後，以前根據傳統GAAP確定的拜耳 協議的會計單位沒有變化，現在被視為ASC主題606下的履約義務，並且履約義務的收入確認模式也沒有變化。因此，採用ASC主題606後，我們的期初 累計赤字餘額沒有累計影響變化。我們 在截至2020年3月31日或2019年3月31日的財年中未確認任何收入。EverInsight 協議是在我們截至2020年3月31日的財年結束後執行的，我們尚未評估主題606對其的影響 。

 

在 ASC主題606下，當我們的客户獲得對承諾商品或服務的 控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期從這些 商品或服務交換中獲得的對價。為了確定我們確定屬於主題606範圍內的 安排的收入確認， 我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定 合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變的 對價(如果有)；(Iv)將交易價格分配給合同中的 履約義務；以及(V)在(或作為)我們滿足履約義務時確認收入 。只有當我們可能會 收取我們有權獲得的對價以換取我們轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將 五步模型應用於合同。

 

一旦確定合同屬於主題606的範圍，我們將 評估每份合同中承諾的貨物或服務，並確定屬於履約義務的貨物或服務。 包括可由客户自行決定的額外商品或服務的權利的安排通常被視為選項。 我們評估這些選項是否為客户提供了實質性權利，如果是，則被視為履行義務。 出於會計目的，行使實質性權利可被視為合同修改或合同的延續 。

 

我們 評估每項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履約義務。 此評估涉及主觀確定，需要 對單個承諾的貨物或服務作出判斷，以及 這些是否與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，條件是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他 資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)，以及(Ii)我們向客户轉讓貨物或服務的承諾 與合同中的其他承諾分開 可識別(即，轉移貨物或服務的承諾在合同的 上下文中是不同的)。在評估承諾好的服務或 服務在評估受主題606約束的協作 安排時，我們會考慮協作合作伙伴的 研究、製造和商業化能力以及相關的 專業知識在一般市場中的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可與 合同中的其他承諾分開識別時，我們還會考慮合同的預期 利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，我們需要 將該商品或服務與其他承諾的商品或服務組合在一起，直到我們確定 是不同的商品或服務捆綁包。

 

然後確定 交易價格，並將其按確定的履約義務與其 獨立銷售價格(在相對SSP的基礎上)。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始和履行履約義務之間的變化。確定履行義務的SSP需要做出重大判斷。在制定履約義務的SSP 時，我們會考慮適用的市場 條件和相關的公司特定因素，包括與客户談判協議時考慮的因素 和估計成本。在某些情況下，如果獨立銷售價格被視為高度可變或 不確定，我們可以 應用殘差法確定商品或服務的SSP 。我們通過以下方式驗證SSP的履約義務： 評估用於確定SSP的關鍵假設的變化是否會對多個履約義務之間的安排考慮分配產生重大影響 。

 

 

 

 

 

如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們 估計我們將有權獲得的對價金額 ，以換取將承諾的商品或服務轉移給 客户。我們由 使用期望值方法或最可能金額法確定可變對價金額。 我們將估計可變對價的無限制金額 計入交易價格。交易價格中包含的金額受 確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額的限制。在隨後的每個報告期結束時，我們重新評估交易價格和任何相關限制中包含的估計可變對價 ，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。 任何此類調整都將以累積追趕的方式記錄在調整期間 。

 

如果安排包括開發和監管里程碑付款， 我們將評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大收入逆轉，則相關的 里程碑價值將包含在交易價格中。里程碑 不在我們或被許可方 控制範圍內的付款，例如監管審批，在收到這些審批之前，通常不會被視為 有可能實現。

 

在確定交易價格時，如果付款時間 為我們提供了顯著的融資收益，我們會根據貨幣時間價值的影響進行調整。如果 合同開始時的預期是從被許可方付款到向被許可方轉讓承諾的 貨物或服務之間的時間 不超過一年，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。對於具有知識產權許可證的 安排，其中包括基於銷售的版税，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與版税相關的主要 項目，我們將在(I)發生相關的 銷售時，或(Ii)當分配了 版税的履約義務得到履行時，確認版税收入 和基於銷售的里程碑。

 

然後，當(或作為) 每個履約義務在一個時間點或超過 個時間點得到履行時，並且如果隨着時間的推移，基於產出或投入方法的使用，我們 將分配給各個履約義務的交易價格的金額確認為收入。

 

使用權資產和租賃義務

 

我們採用了會計準則更新編號2016-02， 《租賃(主題 842)》(ASU 2016-02)，自2019年4月1日起生效。ASU 2016-02要求我們在安排開始時，根據存在的獨特的 事實和情況，確定該安排是租約還是包含租約。經營性租賃資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利 (使用權資產)， 經營性租賃負債代表我們支付租賃產生的款項的義務 。使用權資產和經營性 租賃負債在租賃開始日根據租賃期內租賃付款的現值確認。在確定租賃期限時，我們包括延長 或終止租賃的選項，條件是在開始時合理確定我們將行使該選項。 租賃合同中隱含的利率通常不容易確定；因此， 我們使用遞增借款利率，即基於 開始日期的信息，在類似期限內以抵押方式借款的利率 相當於類似經濟環境中的租賃付款的金額。用於確定我們的 經營租賃資產的租賃付款可能包括租賃獎勵、聲明的租金 增加和與通貨膨脹率掛鈎的升級條款(如果 可確定)，並在確定我們的使用權 資產時確認。我們的經營租賃反映在我們綜合資產負債表中的使用權資產 -經營租賃；經營租賃債務-流動 部分；以及經營租賃負債-非流動部分。

 

租賃 最低租賃付款的費用在租賃期限內以直線 方式確認。由於我們採用ASU 2016-02年度，我們不再確認合併資產負債表中的遞延租金。短期租約是指租期在開始日期為12個月或以下的租約， 不包括在此處理範圍內，並在租賃期內按直線 確認。可變租賃付款是我們欠出租人的非固定金額，例如我們設施租賃的公共區域維護費用的報銷 ；並在發生時計入費用。

 

融資 租賃，以前稱為資本化租賃，其處理方式與經營租賃類似，不同之處在於，受 租賃約束的資產被包括在適當的固定資產類別中，而不是被記錄為使用權資產，並在其估計使用年限或租賃期限(如果較短)內折舊。

 

長期資產減值

 

根據ASC 360-10，財產、廠房和設備--總體而言，只要發生事件或情況變化表明財產和 設備的賬面價值可能無法收回，我們就會審查長期資產的減值。可回收性的確定 基於對資產使用及其最終處置所產生的未貼現未來現金流的估計。如該等現金流預期不足以收回資產的賬面金額，我們會將資產減記至其估計公允價值，並於 綜合經營報表及全面虧損中確認虧損。

 

 

 

 

研發費用

 

研發費用包括內部成本和 外部成本。內部成本包括工資和 僱傭相關費用，包括科學人員的股票薪酬 費用和直接項目成本 。外部研發費用 主要包括與臨牀和非臨牀 開發PH94B、PH10和AV-101相關的成本，幹細胞研發 成本，以及與AV-101、PH94B、PH10和我們的幹細胞技術平臺相關的專利申請和起訴相關的成本。所有此類成本均作為已發生的費用計入費用。

 

我們還記錄估計的正在進行的臨牀試驗成本的應計費用。 臨牀試驗成本是指合同研究組織(CRO)和臨牀試驗站點產生的成本。進度付款 通常支付給CRO、臨牀站點、調查人員和其他專業服務提供商。在評估應計負債的充分性時，我們分析 臨牀試驗的進展情況，包括受試者登記水平、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期內的臨牀試驗應計費用時，必須作出重大判斷和估計。實際結果可能與在 不同假設下的估計結果不同。修訂在引起修訂的事實已知期間內計入研究和開發費用 。

 

如果獲得許可的產品或技術未獲得監管部門批准或達到技術可行性且未來沒有其他用途，則獲得產品或技術許可所產生的成本將立即計入研發費用。2018年9月，我們獲得了 開發和商業化PH94B的獨家許可證，並獲得了 開發和商業化PH10的許可證 ，我們發行了總計1,630,435股我們普通股的未登記股票，公平 市值為2,250,000美元。2018年10月，我們通過發行925,926股公平市值為2,000,000美元的未登記普通股， 行使了獲得PH10開發和商業化的獨家許可證的選擇權。由於在每次收購之日，兩個候選產品都沒有獲得監管部門的批准，而且每個 都需要大量額外的開發和費用，因此我們 將與獲取許可證和選項相關的成本 記錄為研發費用。

 

股票薪酬

 

我們根據授予日期對員工和非員工顧問的所有股票獎勵的薪酬成本進行確認 獎勵的公允價值。*我們記錄員工或其他受讓人為換取獎勵而執行服務期間的股票獎勵費用 ，這通常代表計劃的歸屬期間。我們沒有 向員工或顧問授予限制性股票獎勵，也沒有 任何具有市場或業績條件的獎勵 。在我們的4月1日之前，2019年採用ASU 2018-07、薪酬-股票 薪酬(主題718)、改進基於非員工股份的 支付會計(ASU 2018-07)，我們歷來 將授予非員工的期權授予的公允價值重新計量為他們歸屬的 ，由此產生的任何價值增加被確認為 提供服務期間的費用 。根據ASU 2018-17，向非員工授予的費用確認方法與向員工授予的支出確認方法相同。 向非員工授予我們的普通股的非現金支出由授予之日股票的報價市場價格確定，並根據具體協議的條款，在授予時確認為 全額賺取，或在相關服務協議的 期限內按比例計提支出。

  

我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計基於股票的獎勵截至授予日的公允價值。布萊克-斯科爾斯模型很複雜，而且依賴於關鍵數據輸入估計。判斷程度最高的主要數據輸入是股票期權的預期期限和我們股票價格的估計波動率。布萊克-斯科爾斯模型對這兩個輸入的變化高度敏感。期權的預期期限 代表授予的期權預期 未償還的時間段。我們根據美國證券交易委員會(美國證券交易委員會) 提供的指導，使用簡化方法來估計預期期限，將其作為布萊克-斯科爾斯期權定價模型的輸入。我們使用歷史方法確定預期的波動率，由於我們的股票在主要交易所公開交易的時間相對有限，而且其交易量 歷來有限，因此該方法基於期權預期期限內上市公司同業集團的普通股 的歷史每日交易數據。

 

與股權融資相關的認股權證

 

我們通常將與股權融資相關的認股權證作為股本的一個組成部分來處理，除非我們認為 我們可能需要以現金結算權證，或者 權證包含其他要求將其視為負債的特徵。對於可能以現金 結算或以其他方式需要處理責任的權證，我們在每個報告期將已發行權證的公允價值記為負債，並在綜合經營報表和全面虧損中將估計公允價值的變動記為 非現金損益 。

 

 

 

 

所得税

 

出於財務報告的目的，我們使用資產負債法來核算所得税。我們確認遞延税項資產和負債是由於 現有資產和負債的賬面金額與其各自的計税基礎之間的差額以及 營業虧損和税項抵免結轉造成的未來税項後果。遞延税項資產和負債按制定税率計量，預計適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應納税所得額。税率變動對遞延税項資產和負債的影響 在包括頒佈日期的期間的收入中確認。於必要時設立估值免税額，以將遞延税項資產減少至預期可變現的金額。

 

最近的會計聲明

 

有關最近會計聲明的信息，請參閲本年度報告中表格10-K第8項中的合併財務報表附註3。

 

財務運營概述和運營結果

 

淨虧損

 

我們的任何候選產品或技術 尚未獲得經常性創收狀態。自成立以來，我們投入了大量的時間和精力來開發適用於多種中樞神經系統適應症的AV-101，包括AV-101藥材和成品的製造研究、工藝開發和 生產， 臨牀前療效和安全性研究，以及中樞神經系統適應症的臨牀療效和安全性研究。此外，從我們截至2019年3月31日的財政年度(2019財年)開始，我們投入了大量資源， 將重點放在PH94B和PH10的開發和商業化上，為此，我們正在積極推進藥物 物質和成品的製造 研究、工藝開發和生產計劃，額外的臨牀前安全性 研究，以及多個神經精神病學適應症的臨牀療效和安全性研究。此外，我們還不時投入資源用於VistaStem的幹細胞技術 研發、生物檢測開發和小分子 藥物救援計劃，以及創建、保護和 與我們的候選產品和幹細胞技術相關的知識產權(IP)專利，以及招聘和 留住人員和籌集營運資金。截至2020年3月31日，我們的累計赤字約為2.019億美元。在截至2020年3月31日的財年(2020財年)和2019財年，我們的淨虧損分別約為2,080萬美元和2,460萬美元。我們預計在可預見的 未來將繼續虧損，主要是因為我們從事PH94B、PH10和AV-101的 進一步開發，執行我們的藥物救援計劃，並尋求潛在的藥物開發和 再生醫學機會。

 

截至2020年3月31日的財政年度摘要

 

在2020財年，我們繼續推進我們的製造、臨牀前和臨牀開發，以及為開發和商業化我們的CNS產品所需的監管舉措 針對SAD的PH94B、針對MDD的PH10和針對MDD的AV-101以及其他以NMDAR為重點的適應症。此外，我們繼續 擴大監管和知識產權基礎，以支持廣泛的臨牀開發，並最終實現我們的候選產品在美國和國外市場的商業化，並在有限的基礎上推進我們幹細胞技術的藥物救援應用 ，以進一步擴大我們的中樞神經系統 管道。

 

正如前面在業務概述中所討論的，在2020財年，我們在MDD完成了AV-101的提升研究。2019年12月，根據我們與退伍軍人管理局的材料轉移合作研究和開發協議以及我們與貝勒的安排， 貝勒成功地完成了 AV-101的1b期目標交戰研究，該研究涉及給健康的美國陸軍志願者退伍軍人 劑量，以確定AV-101和 與NMDAR功能相關的相關生物標記物和其他可能與美國軍隊退伍軍人自殺意念相關的生物標記物 之間的劑量-反應關係。

 

我們繼續採取主動行動，為我們的CNS候選產品確保廣泛的專利組合 保護，涵蓋多種CNS適應症的治療 、化學合成方法，以及 AV-101有效治療抑鬱症的單位劑量配方和 其他CNS適應症。關於中樞神經系統療法，我們在多個國家和地區獲得了治療抑鬱症的專利，我們 最近收到了美國專利和商標局關於我們的專利申請的津貼通知，該專利申請與治療接受左旋多巴療法的帕金森氏病患者的運動障礙有關。對於AV-101，我們還在尋求與治療抑鬱症、癲癇、神經病理性疼痛、強迫症、自殺意念和耳鳴有關的 其他專利申請，其中包括治療抑鬱症、癲癇、神經病理性疼痛。使用AV-101進行預後檢測和治療的其他方面的專利申請正在考慮中。

 

關於2020財年的融資活動，在我們於2019年2月完成了我們的普通股承銷公開發行，為我們帶來了1,150萬美元的毛收入後，我們已經完成或啟動了以下工作：

 

 

 

 

 

 

 

理所當然，我們將繼續最大限度地減少對內部和外部研發以及一般和行政服務的現金承諾和支出。為了進一步推進PH94B、PH10、AV-101和我們的幹細胞技術平臺的非臨牀和臨牀開發，並支持我們的運營活動，我們繼續謹慎地管理我們的日常運營 成本，包括與我們內部員工相關的費用，以及與監管諮詢、合同研究和開發、投資者關係和公司發展、法律、知識產權收購和保護、公共 公司合規和其他專業服務和內部 成本有關的 外部成本。

 

截至2020年3月31日和2019年3月31日的財政年度對比

 

下表彙總了截至2020年3月31日和2019年3月31日的財年我們的運營結果(以千為單位)。

 

	截至3月31日的財年，
	2020	2019
運營費用 ：
研發	13,374	17,098
常規 和管理	7,427	7,458
運營費用總額	20,801	24,556
運營虧損	(20,801)	(24,556)
利息 收入(費用)，淨額	30	(8)
應付賬款清償損失	-	(23)
所得税前虧損	(20,771)	(24,587)
所得税 税	(3)	(2)
淨虧損	(20,774)	(24,589)
*B系列優先股應計股息	(1,264)	(1,140)
普通股股東應佔淨虧損	$(22,038)	$(25,729)

 

營收增長

 

我們沒有報告2020財年或2019財年的任何收入，並且，截至2020年3月31日，我們沒有產生經常性收入的 安排，包括與PH94B、PH10、 AV-101或其他潛在候選產品有關的安排。雖然我們可能在未來根據我們的 2016年12月拜耳協議或我們2020年6月的EverInsight 協議收到有關PH94B的付款或特許權使用費，但如果實現了某些基於績效的里程碑和商業銷售， 不能保證這兩個協議將在短期內或根本不給我們帶來收入。

 

研發費用

 

2020財年的研發費用從2019財年的約1,710萬美元降至約1,340萬美元。2019財年通過發行我們的普通股獲得了PH94B許可證和PH10期權和許可證，導致了總計425萬美元的非現金 支出，這是減少的主要原因。2020財年沒有獲得許可證的費用被現金 部分抵消，這些費用可歸因於非臨牀活動，包括 製造，以及支持持續 開發用於SAD的PH94B和用於MDD的PH10的監管活動，以及完成Elevate研究和各種AV-101非臨牀活動，包括製造額外數量的AV-101和其他開發研究。包括在 研發費用中的其他非現金支出(不包括2019財年的非現金PH94B和 PH10許可證和選項採購)，主要是 股票補償和實驗室設備折舊，在2020財年和2019年都約佔140萬美元。

 

 

 

 

下表列出了每個時期的研究和開發費用的主要組成部分(以千為單位)：

 

	截至3月31日的財政年度，
	2020	2019
工資 和福利	$1,381	$1,806
基於股票的薪酬	1,287	1,259
諮詢 和其他專業服務	533	264
技術 許可證和版税	546	571
與項目相關的 研究、許可和用品：
增加學習和其他AV-101費用	6,483	8,126
PH94B 和PH10項目費用	2,448	246
PH94B 和PH10許可證和選項	-	4,250
幹細胞和所有其他細胞	110	105
	9,041	12,727
租金	535	419
折舊	49	49
所有 其他	2	3
研發費用總額	$13,374	$17,098

 

2019財年報告的薪資和福利支出包括根據截至2018年3月31日的財年目標和目標的完成情況，在2019財年第二季度向我們的首席醫療官(CMO)、首席科學官(CSO)和我們的科學人員支付的獎金總額約為319,000美元，加上2019財年應計的約192,000美元的獎金 與2019財年目標和目的有關的獎金。2020財政年度的幹事或工作人員獎金未計入應計項目。2020財年沒有獎金支出的部分原因是，我們的首席營銷官、CSO和科研人員的工資 小幅增長，從2019年4月開始生效。

 

2020財年和2019財年，非現金股票薪酬支出僅有微小差異 。基於股票的薪酬 費用反映了自2016年6月以來向我們的CSO、 CMO、科學人員和某些顧問發放的期權授予的攤銷，所有 之前的未償還贈款已全部歸屬並 攤銷。2019年3月31日之後授予的贈款約佔2020財年支出的331,000美元，部分抵消了2016年11月、2017年9月和2018年2月的某些贈款的影響，這些贈款在2020財年期間完全歸屬並攤銷。此外，2019財年的撥款反映了2020財年的全部費用攤銷，而2019財年記錄的部分費用 。2019財年的股票薪酬支出 反映了2018年8月我們的CMO、CSO和我們的 科學人員持有的未償還期權的修改，將行權價超過每股1.56美元的 將行權價降至每股1.50美元，導致 立即確認可歸因於修改的104,000美元。 最近授予期權的費用通常在兩年至三年的歸屬期內攤銷，其中四分之一的授予於2018年8月，即2019年5月，在截至12月31日的季度內。於二零一零年二零一九年及二零二零年一月根據有關授予的條款 立即歸屬及於授予時支出。

 

諮詢服務反映基於項目的 科學、非臨牀和臨牀開發以及監管 諮詢服務所產生的費用，通常是由我們的科學諮詢委員會和CNS臨牀和監管諮詢委員會成員在2019年財政年度由第三方向我們提供的。2020財年支出的增加主要反映了諮詢和分析服務對我們PH94B和PH10計劃的支持。

 

技術許可費用既包括經常性的年度許可費用，也包括法律顧問以及與根據我們的幹細胞技術許可協議、我們的AV-101專利或我們選擇為商業目的而進行的 起訴和保護專利相關的其他費用。在這兩個時期，這筆費用 包括我們在美國和許多外國 國家/地區為推進各種專利申請而產生的法律諮詢和其他費用，主要是與AV-101和我們的幹細胞技術平臺有關，但也名義上與我們的PH94B 和PH10知識產權組合有關。

 

每個時期的AV-101項目費用主要反映在MDD中進行Elevate研究的成本，包括各種CRO、研究人員和臨牀現場的成本，以及為潛在的CNS適應症而製造額外數量的AV-101的額外數量的費用。

 

2020財年與PH94B和PH10相關的支出主要反映了為促進針對SAD的PH94B的關鍵第三階段臨牀開發以及為促進針對MDD的PH10的第二階段開發所必需的製造和監管舉措。正如之前披露的，2018年的非現金支出為425萬美元，與收購PH94B許可證和PH10期權及許可證有關，這是根據許可證和期權協議的條款於2018年9月和10月向Pherin發行的共計2,556,361股未登記普通股的公允價值。

 

 

 

 

幹細胞和其他項目相關費用反映了這兩年與我們幹細胞技術的藥物救援應用相關的成本 。

 

租金費用的增加反映了我們自2019年4月1日起實施ASC 842，並要求將使用權資產和租賃負債確認為運營租賃，這兩項資產都必須在預期租賃期內攤銷。 我們的南舊金山辦公室和實驗室設施租賃。 基礎租賃反映了我們2016年11月租約修訂將我們位於舊金山南部的總部設施的租期延長五年時，南舊金山房地產市場的商業物業租金，從2017年7月31日延長至2022年7月31日。在實施ASC 842時，我們還預計，我們將行使五年選擇權，在租約於2022年到期時延長租約 ，屆時延長租期將受制於市場租金條件。我們 舊金山南部工廠的總租金費用 在研發費用和一般費用之間分配， 管理費用通常基於每個功能專用的面積 。有關更多信息，請參閲本年度報告第二部分第8項中隨附的綜合財務報表中的附註15，承付款、或有事項、擔保和賠償。

 

一般和管理費用

 

2020財年，一般和行政(G&A)支出基本持平，為740萬美元，而2019財年為750萬美元。增加的 非現金股票薪酬和權證修改費用 通常被現金工資和福利以及投資者和公關費用的減少所抵消。在2020財年和2019財年，非現金併購支出分別約為3,543,000美元和2,622,000美元。這類非現金費用包括兩個期間的 股票補償費用、部分投資者 和公關費用、部分租金費用和 權證修改費用。下表列出了每個期間的一般和行政費用的主要組成部分(以千為單位)：

 

	截至3月31日的財政年度，
	2020	2019
工資 和福利	$1,382	$1,972
基於股票的薪酬	2,533	2,184
食宿費	185	163
法律費、會計費和其他專業費用	575	503
投資者 和公共關係	933	1,690
保險	348	281
差旅費用	81	174
租金和水電費	354	288
授權 修改費用	827	26
所有 其他費用	209	177
	$7,427	$7,458

 

2019財年報告的薪資和福利支出包括在2019財年第二季度向我們的首席執行官(首席執行官)、首席財務官(首席財務官)、副總裁總裁-企業發展 (副總裁-企業發展)和一名非官員 行政人員支付的獎金總額約為435,000美元，這是基於截至2018年3月31日的財政年度的目標和目的的實現情況，而截至2018年3月31日尚未累計獎金。加上2019財年應計約247,000美元的獎金，可歸因於2019財年的目標和目的。2020財年的官員或工作人員獎金未計提 。2020財年缺少獎金支出的部分原因是，我們的首席執行官、首席財務官和企業發展副總裁的工資 從2019年4月起小幅增長 。

 

2020財年基於非現金股票的薪酬支出反映了自2016年6月以來向我們的首席執行官、首席財務官、企業發展副總裁、行政人員、我們 董事會的獨立成員和某些顧問發放的期權授予的 攤銷，所有之前的 未償還贈款已全部歸屬並攤銷。在2020財年3月31日之後授予的贈款 約佔2020財年支出的872,000美元，部分抵消了2016年11月、2017年9月和2018年2月某些贈款的影響，這些贈款在2020財年期間完全歸屬並攤銷，與2019財年相比，支出減少了約292,000美元。此外，2019財年的撥款反映了2020財年的全年攤銷費用與2019財年記錄的部分費用 。2019財年的基於股票的薪酬支出反映了我們的首席執行官、首席財務官、企業發展副總裁 和行權價超過每股1.56美元的管理人員在2018年8月修改了 未償還期權，將行權價降至每股1.50美元，導致 立即確認了可歸因於 修改的154,000美元。最近期權授予的支出一般在兩年至三年的歸屬期間內攤銷 ，其中四分之一的授予於2018年8月、2019年5月、截至2019年12月31日的季度和2020年1月根據各自授予的條款立即歸屬並在授予時支出。

 

 

 

 

董事會費用是作為董事會和董事會委員會向我們董事會獨立成員提供服務的對價而支付的費用。 2020財年增加反映了我們董事會在2019年1月增加了一名新的獨立成員的影響。

 

2020財年和2019財年的法律、會計和其他專業費用包括與常規法律費用相關的費用，以及與上一財年財務報表年度審計和本財年季度財務報表審查相關的會計費用。在2020財年和2019財年，由於國際業務發展顧問提供的服務，我們還分別產生了101,000美元和95,000美元。

 

投資者和公關費用包括我們的 各種外部服務提供商為廣泛的投資者關係和公關服務支付的費用，以及市場意識和戰略諮詢與支持職能和 活動，包括在多個美國和海外市場舉行的多次會議和其他溝通活動，重點是擴大全球市場對公司、其CNS產品 候選管道和技術以及研究和開發計劃的認識，包括註冊投資 專業人員和投資顧問、個人和機構投資者，以及潛在的戰略合作伙伴，在全球主要醫藥市場開發我們的候選產品並將其商業化。在2020財年，除了現金費用和此類活動產生的支出外，我們 確認了約106,000美元的非現金支出，可歸因於 上一財年授予各種公司發展、投資者關係和市場認知服務提供商的股票和認股權證的公允價值攤銷 。在2019年財政年度，除現金費用和支出外，我們還批准：(I)在 第一季度，我們向某些財務諮詢服務提供商發放了總計100,000股未登記普通股，作為對其服務的全部或部分補償，並確認了約123,000美元的非現金支出，相當於股票發行時的公允 價值；(Ii)在第二季度，我們總共購買了50,000股普通股和4年期認股權證，購買了288,000股我們普通股的未登記股票，公允價值總計約為336,000美元，用於各種公司發展、投資者關係和市場認知服務提供商， 據此，我們確認了總計約257,000美元的非現金支出；以及(Iii)在第四季度，根據我們2016年修訂的 和重訂的股票激勵計劃，我們的普通股登記了25,000股，公允價值為41,500美元，作為投資者關係服務的部分薪酬，根據 ，我們確認了約14,000美元的非現金支出。2019財年第二季度和第四季度授予的證券的公允價值餘額於2019年3月31日記錄為預付 費用，並在2020財年 財年各自合同的剩餘 服務期內攤銷。

 

在這兩個時期，差旅費用反映了與在多個美國和國際市場舉行的管理演示和會議相關的成本，包括現有和潛在的註冊投資專業人員和投資顧問、個人和 機構投資者以及潛在的戰略合作伙伴 ，以便我們的候選產品在全球主要製藥市場進行開發和商業化。

 

租金費用的增加反映了我們自2019年4月1日起實施ASC 842，並要求將使用權資產和租賃負債確認為運營租賃，這兩項資產都必須在預期租賃期內攤銷。 我們的南舊金山辦公室和實驗室設施租賃。 基礎租賃反映了我們2016年11月租約修訂將我們位於舊金山南部的總部設施的租期延長五年時，南舊金山房地產市場的商業物業租金，從2017年7月31日延長至2022年7月31日。在實施ASC 842時，我們還預計，我們將行使五年選擇權，在租約於2022年到期時延長租約 ，屆時延長租期將受制於市場租金條件。我們 舊金山南部工廠的總租金費用 在研發費用和一般費用之間分配， 管理費用通常基於每個功能專用的面積 。有關更多信息，請參閲本年度報告第二部分第8項中隨附的綜合財務報表中的附註15，承付款、或有事項、擔保和賠償。

 

在2020財年第三季度，我們完成了2019年冬季認股權證修改，在此期間，我們修改了與較早完成的私募發行相關的已發行認股權證 ，包括2019年秋季私募發行的認股權證，以 購買總計約660萬股未登記的普通股 ，在 兩年內或直至認股權證到期，如果較早，該等認股權證的行使價 降至每股0.50美元。為了使認股權證的行權價格與當時我們普通股的交易價格更緊密地保持一致。在行權價格降低的兩年期間之後， 行權價格將恢復到修改前的價格。我們 確定，2019年冬季權證修改使權證的公允價值增加了702,500美元，我們確認為 非現金權證修改費用。

 

此外，在2020財年第三季度，我們額外發行了 份認股權證，在2019年秋季向參與者增發了325,000股普通股 股，將認股權證行使後可發行的未登記普通股數量從50%增加到 100%。額外認股權證可即時行使至2024年3月31日，行使價為每股0.50美元。我們 確定額外認股權證的公允價值為$88,800，我們還確認為非現金認股權證修改費用 。

 

 

 

 

此外，在2020財年第三季度，我們完成了2019年12月19日的權證修改，在此期間，我們修改了之前作為已完成私募的一部分發行的 已發行認股權證，購買了總計80,431股我們的 未登記普通股，以永久將該等權證的行使價 降至每股0.805美元，並將該等權證的有效期延長至2022年12月31日。為了使認股權證的行權價格與我們普通股的當前交易價格更緊密地保持一致，併為持有者提供額外的時間 來行使權證。我們確定，2019年12月19日的權證修改使權證的公允價值增加了35,600美元，我們確認這筆費用為非現金權證修改 費用。2020財年非現金權證修改總支出為826,900美元。有關更多信息，請參閲本年度報告第二部分第8項下的合併財務報表附註9，資本 股票。

 

在2020財年，我們修改了在2018年夏季定向增發中發行的某些認股權證，以符合適用於定向增發的《納斯達克股票市場規則》的某些條款，根據相關認購協議的生效日期，將此類認股權證的行使價從每股1.50美元提高到每股1.59美元或每股1.69美元，以購買總計304,000股我們的普通股。作為修改的額外 代價，我們向投資者授予了額外的認股權證，以在2022年2月28日之前以每股1.75美元的行使價購買23,800股我們普通股的未登記 股票。我們 確定修改後的權證的公允價值降低了 修改後的權證的公允價值，這一減少並未被確認；然而，新的權證的公允價值被確定為25,800美元， 我們確認為非現金權證修改 費用。

 

利息和其他費用，淨利潤

 

2020財年扣除利息支出後的利息收入總計30,100美元，而2019財年的利息支出為8,000美元。下表列出了每個期間的利息收入和支出的主要組成部分(以 千為單位)：

 

	截至3月31日的財政年度，
	2020	2019
利息收入	$45	$-
融資租賃利息和保險費費用 融資	(15)	(8)
利息 收入(費用)，淨額	$30	$(8)

 

我們在2019年2月完成了承銷的公開發行，為我們帶來了1,150萬美元的總收益，在截至2019年6月30日的季度中，我們將部分收益存入了計息現金等價物賬户，並獲得了 利息收入。這兩個期間的利息支出主要涉及保險 保費融資票據和辦公設備租賃支付的利息，在2019財年被視為資本化租賃，在2020財年被視為符合ASC 842的融資租賃 。

 

在2019財年第三季度，關於私募，我們接受了40,000美元的認購協議，並 發行了相應數量的普通股和 認股權證，從而解決了應支付的未償還專業服務 。於協議生效日期，為結算應付款項而發行的普通股及認股權證的公允價值確定為62,700美元。因此，我們在2019財年確認了22,700美元的應付帳款清償損失。

 

我們確認了1,263,600美元1,139,900美元，分別為2020財年和2019財年，相當於我們B系列應支付的10% 累計非現金股息，作為在綜合經營報表中普通股股東應佔淨虧損時的 額外扣除，以及 本年度報告第二部分第8項中的全面虧損。股息在B系列優先股轉換時以我們的 普通股的未登記股票支付。 自2016年8月以來，沒有將B系列優先股的流通股轉換為普通股。

 

流動性和資本資源

 

自1998年5月成立至2020年3月31日，我們主要通過發行和出售股權和債務證券為我們的運營和技術收購提供資金，現金收益約為8330萬美元，以及總計約1770萬美元的政府研究撥款(不包括政府贊助和資助的臨牀試驗的公平市場價值)、戰略合作 付款、知識產權許可和其他收入。 此外，我們發行了價值約為3,810萬美元的股權證券，用於非現金收購 產品許可證和結算某些債務，包括向我們提供的專業服務的負債或作為對此類服務的補償。

 

 

截至2020年3月31日，我們擁有約140萬美元的現金和現金等價物。正如附註 9，資本 股票，在本年報第二部分第8項所附的合併財務報表中，我們於2020年3月24日與林肯公園簽訂了LPC 協議及註冊權協議，據此，林肯公園承諾在24個月內按市價購買最多10,250,000美元的我們的普通股。2020年3月24日，我們以每股0.5美元的價格向林肯公園出售了500,000股我們的普通股，獲得了250,000美元的現金收益(最初的購買)。為履行註冊權協議項下的義務，我們於2020年3月31日向美國證券交易委員會提交了《S-1表格註冊聲明》(LPC註冊 聲明)，美國證券交易委員會於2020年4月14日宣佈該註冊聲明生效(註冊號333-237514)。自 LPC註冊聲明(包括首次購買時發行的股票)生效以來，截至2020年6月26日，我們已額外出售了6,201,995股普通股登記股票，並已 獲得總計2,840,200美元的現金收益。此外，在2020年4月，在一次自我定向私募中，我們向 認可的投資者單位出售了總計125,000股我們普通股的未登記股票和 以每股0.5美元的行使價購買125,000股我們普通股的四年權證，我們獲得了50,000美元的現金收益(2020年春季私募)。

 

然而，在我們的證券銷售、政府研究撥款、戰略合作付款、知識產權許可或其他來源沒有額外融資的情況下，我們相信我們在2020年3月31日的現金狀況， 連同迄今收到的LPC協議的收益， 2020年春季私募，以及根據EverInsight協議我們預計 將收到的預付款中約447.5萬美元的淨現金收入，將不足以為我們在這些財務報表發佈後12個月的計劃運營提供資金 ，並引發了我們能否繼續作為一家持續經營的企業的重大疑問。在接下來的12個月裏，在獲得適當且 充足的資金的情況下，我們計劃準備並啟動PH94B的2a期研究，以治療因新冠肺炎大流行相關的應激源引起的適應障礙 焦慮， PH94B治療SAD的 期臨牀試驗，準備2b期臨牀研究和涉及PH10、PH94B和AV-101的某些非臨牀 研究，並準備和 可能啟動PH10的MDD 2b期臨牀試驗。當 必要且有利時，我們計劃通過以下方式籌集額外資本： 通過向經認可的投資者出售我們的股權證券，(I) 私募，(I)公開發行 和/或(Ii)在美國以外市場涉及我們的一個或多個候選藥物的戰略許可和開發合作 。在受到某些限制的情況下，本公司於2019年10月7日生效的S-3表格中的註冊 聲明(註冊號333-234025)( S-3註冊 聲明)可用於未來不時地以一次或多次公開發行的方式銷售我們的 股權證券。雖然我們可以根據S-3註冊聲明進行額外的股權證券銷售 ，但我們沒有義務 這樣做。

 

正如我們過去所做的那樣，我們預計在必要時， 我們將成功地通過出售我們的股權證券 通過一次或多次公開發行或通過與經認證的個人投資者和機構的一次或多次私募交易 成功籌集額外資本。除了可能 出售我們的股權證券外，我們還可能尋求進入研究、開發和/或商業化合作，以 產生收入或提供資金，包括非稀釋性 資金，用於開發我們的一個或多個CNS產品 。我們還可能尋求額外的政府撥款獎勵或 協議，類似於我們與貝勒和退伍軍人管理局在貝勒研究方面的關係。此類戰略協作可以 提供非稀釋資源來推進我們的戰略計劃 ，同時減少我們未來的部分現金支出和營運資本需求。我們還可能尋求與其他方達成類似於拜耳協議的知識產權 安排。 儘管我們可能尋求其他合作，以產生 收入和/或為我們的 候選產品的開發提供非稀釋資金，以及新的政府撥款獎勵和/或 協議，但不能保證未來會發生任何此類合作、獎勵或協議。

 

我們未來的營運資金需求將取決於許多 因素，包括但不限於與我們的成功和某些其他公司在臨牀試驗中的成功有關的 機會的範圍和性質，包括我們當前候選產品的開發和 商業化以及我們幹細胞技術平臺的各種 應用，我們獲得政府撥款獎勵和 協議的能力，以及我們以我們可以接受的條款 進行合作的能力。為了進一步推進PH94B、PH10和AV-101的臨牀開發，並在較小程度上支持我們的幹細胞技術平臺，並支持我們的運營活動，我們計劃繼續謹慎管理我們的日常運營 成本，包括我們的員工人數和相關費用，以及與監管諮詢、合同研究和開發、投資者關係和公司發展、法律、知識產權收購和保護、公共 公司合規和其他專業服務和運營成本相關的成本。

 

儘管有上述規定，但不能保證 未來的融資或政府或其他戰略合作將以足夠的金額、及時、 或按我們可以接受的條款(如果有的話)提供給我們。如果我們在2020年及以後無法在需要時及時獲得大量額外融資 ，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害，我們的股票價格可能會 下降，我們可能被要求減少、推遲或停止我們的某些研發活動，我們可能無法 繼續經營下去。如上所述， 這些合併財務報表不包括任何可能因這種 不確定性的負面結果而導致的 調整。

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

下表彙總了所述期間的現金和現金等價物變化 (以千為單位)：

 

	截至3月31日的財政年度，
	2020	2019
淨額 經營活動中使用的現金	$(15,757)	$(14,528)
用於投資活動的現金淨額	-	(174)
淨額 融資活動提供的現金	4,012	17,424
現金和現金等價物淨增長 (減少)	(11,745)	2,722
期初現金 和現金等價物	13,100	10,378
期末現金 和現金等價物	$1,355	$13,100

 

運營中使用的現金增加的主要原因是我們從截至2018年3月31日的財年第四季度末開始進行的Elevate研究，一直持續到2020財年第三季度，以及在2020財年期間與PH94B和PH10相關的非臨牀 製造進步。2019財年投資活動中使用的現金反映了我們位於加利福尼亞州舊金山南部的辦公室和實驗室設施的租户改善成本 ，根據我們2016年11月的租約延期條款，基本上所有這些費用都由我們的房東報銷，這一報銷反映在運營活動中 。2020財年融資活動提供的現金反映了我們2019年秋季私募、我們2019年秋季認股權證發售、在修改行使價格後行使某些認股權證 我們2020年1月註冊直接發售和根據LPC協議進行的初始交易的現金收益，扣除對我們的保險費融資票據和租賃的例行支付 。 2019財年融資活動提供的現金主要反映了我們2019年春季公開發行、2018年夏季和2018年秋季私募以及權證和期權行使的現金 淨額，以及我們保費融資票據和租賃的例行付款 。

 

表外安排

 

除在正常業務過程中產生的合同義務外，我們沒有任何表外融資安排或負債、擔保合同、轉讓資產的留存權益或 或因未合併實體的重大可變權益而產生的任何債務 。VistaStem有兩家不活躍的全資子公司：馬裏蘭州的Artemis NeuroScience，Inc.和安大略省的VistaStem加拿大公司。

 

項目7A.關於市場風險的定量和定性披露

 

本節中的披露不是必需的，因為根據聯邦證券 法律，我們有資格 作為較小的報告公司。

 

 

項目8.財務報表 及補充數據

 

合併財務報表索引

 

	頁面
獨立註冊會計師事務所報告	91
合併資產負債表	92
合併 經營報表和全面虧損	93
合併的現金流量表	94
股東權益合併報表(虧損)	95
合併財務報表附註	96

 

 

 

 

獨立註冊會計師事務所報告

 

股東和董事會

VistaGen治療公司

加州南三藩市

 

對財務報表的幾點看法

 

我們審計了VistaGen Treateutics，Inc.截至2020年3月31日和2019年3月31日的合併資產負債表， 截至2020年3月31日的兩個會計年度的相關綜合經營報表和全面的 虧損、現金流和股東權益(赤字)，以及相關的附註 (統稱為“財務 報表”)。我們認為，財務報表 在所有重要方面都公平地反映了本公司於2020年3月31日及2019年3月31日的財務狀況，以及截至2020年3月31日的兩個年度的經營業績及現金流量，符合美國公認的會計原則。

 

持續經營不確定性

 

所附的綜合財務報表已編制 假設本公司將繼續經營下去。正如綜合財務報表附註2所述，公司尚未產生可持續的收入、經常性虧損和運營現金流為負，以及股東虧損，所有這些都令人對其作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。管理層關於這些事項的 計劃也在附註2中説明。 合併財務報表不包括可能因此 不確定性的結果而產生的任何 調整。

 

意見基礎

 

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表 意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須與公司保持獨立。

 

我們按照PCAOB的標準進行審核。這些標準要求我們計劃和執行審計 ，以合理確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，也不需要對其進行審計。作為我們 審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部控制，但不是為了對公司的財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

 

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報的風險的程序， 是否由於錯誤或欺詐，以及執行 應對這些風險的程序。這些程序包括在 測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括 評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

/S/奧姆公司有限責任公司

 

加州舊金山市

2020年6月29日

自2006年起，我們一直擔任本公司的審計師。

 

 

 

VistaGen治療公司

 

合併資產負債表

(美元金額，股票金額除外)

 

	3月 31，	3月31日，
	2020	2019
三種資產
*當前資產 ：
現金和現金等價物	$1,355,100	$13,100,300
供應商應收賬款	-	300,000
*預付 費用和其他流動資產	225,100	228,600
*流動資產總額	1,580,200	13,628,900
財產和設備，淨額	209,600	312,700
使用權 資產經營租賃	3,579,600	-
*延期 提供成本	355,100	22,300
證券 存款和其他資產	47,800	47,800
*總資產	$5,772,300	$14,011,700
負債和股東權益(赤字)
*流動負債 ：
應付帳款	$1,836,600	$1,055,000
應計費用	561,500	1,685,600
本期應付票據	56,500	57,300
營業 租賃債務-當前部分	313,400	-
融資 租賃債務--本期部分	3,300	3,000
*流動負債總額	2,771,300	2,800,900
*非流動負債 ：
B系列優先股的應計股息	5,011,800	3,748,200
*遞延租金 責任	-	381,100
營業 租賃債務-非流動部分	3,715,600
融資 租賃債務-非流動部分	3,000	6,300
*非流動負債總額	8,730,400	4,135,600
*總負債	11,501,700	6,936,500
承付款和或有事項(附註15)
*股東權益(赤字) ：
購買優先股 ，面值0.001美元；2020年和2019年3月31日授權發行1000萬股：
A優先股，500,000股授權、發行和流通股 2020年3月31日和2019年3月31日	500	500
B系列優先；2020年3月31日和2019年3月31日授權4,000,000股；1,160,240股
*	1,200	1,200
*C系列優先；2020年3月31日和2019年3月31日授權發行3,000,000股；2,318,012股
*	2,300	2,300
普通股，面值0.001美元；2020年3月31日授權的1.75億股和1億股
截至2020年3月31日，已發行49,348,707股和42,758,630股，已發行股票 分別為49,348,707股和42,758,630股
分別是2019年、2019年和2019年。	49,300	42,800
額外的 實收資本	200,092,800	192,129,900
財政部 股票，按成本計算，在2020年、2020年和2019年3月31日持有的普通股135,665股	(3,968,100)	(3,968,100)
累計赤字	(201,907,400)	(181,133,400)
*總計 股東權益(赤字)	(5,729,400)	7,075,200
*負債和股東權益合計(赤字)	$5,772,300	$14,011,700

 

見合併財務報表附註 。

 

 

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合併經營報表和全面虧損

(美元金額，股票金額除外)

 

 

	截至3月31日的財政年度 ，
	2020	2019
運營費用 ：
*研究和開發	$13,374,200	$17,098,500
常規和 管理	7,427,300	7,457,800
*運營費用總額	20,801,500	24,556,300
運營損失	(20,801,500)	(24,556,300)
其他收入 (費用)，淨額：
利息 收入(費用)，淨額	30,100	(8,000)
解決債務清償損失	-	(22,700)
所得税前虧損	(20,771,400)	(24,587,000)
所得税 税	(2,600)	(2,600)
淨虧損和 綜合虧損	$(20,774,000)	$(24,589,600)
*B系列優先股應計股息	(1,263,600)	(1,139,900)
普通股股東應佔淨虧損	$(22,037,600)	$(25,729,500)
可歸因於普通股的基本和攤薄淨虧損
每股普通股增加股東人數	$(0.50)	$(0.90)
計算中使用的加權平均份額
*可歸因於普通股的基本和 攤薄淨虧損
每股普通股股東人數	43,869,523	28,562,490

 

 

 

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合併現金流量表

(美元金額)

 

	截至3月31日的財政年度 ，
	2020	2019
*來自經營活動的現金流 ：
淨虧損	$(20,774,000)	$(24,589,600)
進行調整 ，以將淨虧損與運營活動中使用的淨現金進行核對 ：
扣除折舊和攤銷費用	103,100	91,200
基於股票的薪酬	3,820,800	3,443,400
減少與修改認股權證相關的費用	826,900	25,800
確認為服務發行的普通股的公允價值攤銷	92,100	391,100
*為產品許可證和選項發行的普通股的公平價值	-	4,250,000
確認為服務發行的權證的公允價值攤銷	13,800	119,700
減少應收賬款結算損失	-	22,700
*營業資產和負債的變化 ：
供應商的應收賬款	300,000	(300,000)
*預付費用和其他流動資產	182,600	589,000
擁有使用資產經營租賃的權利	335,400	-
減少運營成本 租賃責任	(267,000)	-
應收賬款和應計費用	(390,700)	1,338,700
房租延期	-	90,500
減少經營活動中使用的現金淨額	(15,757,000)	(14,527,500)
*房地產和投資活動的現金流 ：
*購買設備和購買租户改進設備	-	(174,000)
減少投資活動中使用的現金淨額	-	(174,000)
*融資活動的現金流 ：
*發行普通股和認股權證的淨收益 ，包括單位	3,349,000	17,041,000
*行使認股權證所得收益	410,000	605,700
*出售認股權證所得收益	300,000	-
淨收益 股權項下出售普通股的收益	249,400	-
償還資本租賃債務	(3,000)	(2,700)
償還應付票據的費用	(293,600)	(220,500)
*增加融資活動提供的現金淨額	4,011,800	17,423,500
現金和現金等價物淨增加 (減少)	(11,745,200)	2,722,000
*財政年度開始時的現金和現金等價物	13,100,300	10,378,300
*財政年度結束時的現金和現金等價物	$1,355,100	$13,100,300
補充 披露現金流活動：
**現金 支付利息	$14,800	$8,000
**現金 支付所得税	$2,600	$2,600
*補充 披露非現金活動：
國際保險費 通過發行應付票據結算保費	$292,800	$224,000
優先考慮B系列的應計股息	$1,263,600	$1,139,900
*已發行普通股的公允價值報告為遞延發行成本	$284,400	$-
發行普通股結算的應付帳款	$-	$40,000

 

見合併財務報表附註 。

 

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合併股東權益報表(虧損)

 

截至2019年3月31日和2020年3月31日的財政年度

(美元金額，股票金額除外)

 

	系列 A優先股		B系列優先股		C系列優先股		普通股 股票		*額外的 已繳費	財務處	累計	*股東合計
	中國股票	--金額	中國股票	--金額	中國股票	--金額	中國股票	--金額	《資本》	庫存	赤字	權益 (赤字)
2018年3月31日的餘額	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	23,068,280	$23,100	$167,401,400	$(3,968,100)	$(156,543,800)	$6,916,600
2019年2月出售普通股換取現金的收益 公開
發售，扣除承保折扣和費用後的淨額	-	-	-	-	-	-	11,500,000	11,500	10,376,900	-	-	10,388,400
出售普通股和認股權證以換取現金和和解的收益
在私募產品中應支付的專業服務的比例為	-	-	-	-	-	-	5,025,939	5,000	6,626,400	-	-	6,631,400
行使認股權證所得收益	-	-	-	-	-	-	403,800	400	605,300	-	-	605,700
行使股票期權所得收益	-	-	-	-	-	-	29,250	-	43,900	-	-	43,900
B系列優先股應計股息	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,139,900)	-	-	(1,139,900)
基於股票的 薪酬費用	-	-	-	-	-	-	-	-	3,443,400	-	-	3,443,400
為PH94B許可證和PH10期權發行的普通股的公允價值
和 許可證	-	-	-	-	-	-	2,556,361	2,600	4,247,400	-	-	4,250,000
為服務發行的普通股和認股權證的公允價值	-	-	-	-	-	-	175,000	200	499,300	-	-	499,500
可歸因於權證修改的公允價值增加	-	-	-	-	-	-	-	-	25,800	-	-	25,800
截至2019年3月31日的財年淨虧損	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(24,589,600)	(24,589,600)
2019年3月31日的餘額	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	42,758,630	$42,800	$192,129,900	$(3,968,100)	$(181,133,400)	$7,075,200
出售普通股和認股權證單位所得收益
對於 私募的現金	-	-	-	-	-	-	650,000	600	649,400	-	-	650,000
私募出售認股權證所得收益	-	-	-	-	-	-			300,000	-	-	300,000
出售普通股和認股權證單位所得收益
對於 現金公開發行和同時私募	-	-	-	-	-	-	3,870,077	3,900	2,695,100	-	-	2,699,000
發行承諾股和初始收益淨額
在股權額度下出售普通股	-	-	-	-	-	-	1,250,000	1,200	525,100	-	-	526,300
行使認股權證所得收益	-	-	-	-	-	-	820,000	800	409,200	-	-	410,000
B系列優先股應計股息	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,263,600)	-	-	(1,263,600)
基於股票的 薪酬費用	-	-	-	-	-	-	-	-	3,820,800	-	-	3,820,800
公允價值增加 歸因於權證修改												-
和 額外發行的認股權證	-	-	-	-	-	-	-	-	826,900	-	-	826,900
												-
截至2020年3月31日的財年淨虧損	-	-	-	-	-	-	-	-		-	(20,774,000)	(20,774,000)
2020年3月31日的餘額	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	49,348,707	$49,300	$200,092,800	$(3,968,100)	$(201,907,400)	$(5,729,400)

 

見合併財務報表附註 。

 

 

1.業務説明

 

概述

 

VistaGen Treateutics，Inc.是內華達州的一家公司 (可能被稱為VistaGen、本公司、我們的公司或我們)，是一家多資產、臨牀階段的生物製藥公司 致力於開發針對焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統(CNS)疾病和高需求未得到滿足的疾病的差異化新一代藥物。我們的 流水線包括三種臨牀階段的中樞神經系統候選藥物，每個 都有不同的作用機制，在迄今為止的所有臨牀研究中都具有特殊的安全性 ，以及在多箇中樞神經系統市場的治療潛力 。我們的目標是成為一家完全整合的生物製藥公司，為大型且不斷增長的精神健康和神經學市場開發和銷售創新的中樞神經系統療法，目前的治療方法不足以滿足全球數百萬患者和照顧者的需求 。

 

PH94B神經活性噴鼻劑治療焦慮性疾病

 

PH94B神經活性鼻腔噴霧劑是一種無味、一流的速效合成神經類固醇，在涉及焦慮或恐懼症的多種神經精神病學適應症中具有治療潛力。我們最初正在開發PH94B，作為一種潛在的速效、非鎮靜、非成癮的新一代社交焦慮症(SAD)治療方法，可方便地自行服用微克劑量，而無需全身暴露。根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據，SAD影響着2000多萬美國人，是僅次於抑鬱症和藥物濫用的第三大最常見的精神疾病。患有SAD的人在某些社交場合會感到焦慮或恐懼，例如結識新朋友、約會、參加工作面試、在課堂上回答問題或不得不與商店的收銀員交談。在人們面前做一些日常的事情--比如當着別人的面吃喝或者使用公共廁所--也會引起焦慮或恐懼。患有SAD的人害怕他或她會被羞辱、評判和拒絕。SAD患者在社交場合的恐懼是如此強烈，以至於他們覺得 超出了他們的控制能力。其結果是，SAD妨礙了上班、上學或在有可能與人交往的情況下進行日常事務。患有SAD的人可能會在這些和其他事情發生前擔心幾周 。有時，他們最終會遠離他們認為可能不得不做的事情會讓他們 尷尬或羞辱的地方或活動。一些患有SAD的人有 表現焦慮。他們在表演情景中會感到恐懼和焦慮的身體症狀，例如在學校或工作場所做演講、演講或演講，或者玩體育遊戲，或者在 舞臺上跳舞或演奏樂器。如果不治療，SAD可能會持續多年或 終身，阻止一個人充分發揮他或她的 潛力。

 

只有三種藥物獲得了美國食品和藥物管理局的批准，它們都是口服抗抑鬱藥(美國存托股份)，專門用於治療SAD。FDA批准的這些慢性美國存托股份起效緩慢(通常需要幾周到幾個月)，副作用顯著 (通常在服藥後不久開始)。起效緩慢、慢性給藥和嚴重的副作用可能會使FDA批准的美國存托股份不足以或不適合許多間歇性受SAD影響的患者 。VistaGen的PH94B從根本上區別於目前所有的抗焦慮藥物，包括FDA批准用於治療SAD的所有美國存托股份。只有大約3.2微克 PH94B的鼻腔自我給藥會結合到鼻部化學感受器，進而激活大腦中的關鍵神經電路，從而迅速 抑制恐懼和焦慮。到目前為止，在第二階段和第三階段臨牀研究中，PH94B尚未顯示出心理副作用(如分離或幻覺)、全身暴露、鎮靜或其他副作用，以及安全性擔憂，即 可能是由FDA批准用於治療SAD的當前美國存托股份以及苯二氮卓類和β受體阻滯劑引起的，這些藥物 未被FDA批准用於治療SAD，但可能由 精神病學家和內科醫生在標籤外 基礎上開出用於治療SAD的處方。

 

在一項同行評審、發表的雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗中，PH94B神經活性鼻噴劑在實驗室挑戰中顯著比安慰劑更有效地降低 公開演講(表現)焦慮(p=0.002)和社交焦慮(p=0.009)。在自我注射非全身1.6微克PH94B 15分鐘內，PH94B神經活性鼻噴劑顯著比安慰劑有效。基於其新穎的藥理作用機制，到目前為止，PH94B在第二階段和試點第三階段的臨牀試驗中療效迅速，具有出色的安全性和耐受性，我們正在準備進行PH94B的第三階段臨牀開發，用於治療成人SAD。我們的目標是開發PH94B並將其商業化，將其作為FDA批准的首個治療SAD的快速、按需家庭療法。 PH94B的其他潛在焦慮相關神經精神病學指徵 包括一般焦慮症、圍產期焦慮 (產前和產後焦慮)、術前或術前測試(例如，核磁共振檢查前)焦慮、恐慌症、創傷後應激障礙 和特定的社交恐懼症。FDA已批准我們的PH94B神經活性鼻腔噴霧劑按需治療SAD的開發 快速通道指定，這是FDA首次對SAD候選藥物進行此類指定。

 

除了開發PH94B作為SAD的潛在治療方法外，我們還於2020年4月宣佈計劃擴大PH94B的臨牀開發範圍，以包括治療適應障礙，這是一種被認為過度或與 應激事件或重大生活變化不成比例的情緒或行為反應，發生在應激源 三個月內，和/或顯著損害個人的社交能力，職業和/或其他重要的功能領域。 我們計劃通過冠狀病毒治療加速計劃向食品和藥物管理局提交PH94B治療焦慮適應障礙的2a期探索性研究的建議方案 與新冠肺炎大流行相關的應激源 (CTAP)。擬議的第2階段研究將在紐約市以開放標籤的方式進行 ，涉及約30名患有適應障礙的受試者，這些受試者因與大流行相關的應激源而焦慮。

 

 

 

 

 

PH10神經活性噴霧劑治療抑鬱症和自殺意念

 

PH10神經活性鼻腔噴霧劑是一種無味、快速有效的合成神經類固醇，具有廣泛的治療潛力，適用於涉及抑鬱症和自殺意念的各種神經精神病學適應症。PH94B可以方便地自行注射微克劑量，無需全身暴露，我們最初正在開發PH94B，作為一種潛在的 快速、非鎮靜、非成癮的新一代治療嚴重抑鬱症(MDD)的藥物。

 

抑鬱症是一種嚴重的醫療疾病和全球公共衞生問題 在人的一生中任何時候都可能發生。雖然大多數人會在一生中的某個時候經歷抑鬱情緒，但MDD是不同的。MDD是一種慢性的、無處不在的極度不快樂和痛苦的感覺，它損害了日常功能。MDD的症狀包括愉悦感減弱或對活動失去興趣，食慾改變導致體重變化，失眠或睡過頭，精神運動激動， 精力喪失或疲倦增加，感覺無用或 不適當的內疚，思考困難，注意力集中或做出 決定，以及想到死亡或自殺和試圖自殺。目前FDA批准的藥物在數十億美元的全球AD市場上可用，但往往遠遠不能滿足數百萬患有抑鬱症的人未得到滿足的醫療需求。他説：

 

雖然目前FDA批准的美國存托股份被廣泛使用，但大約三分之二的MDD患者對他們最初的AD治療沒有反應。 對當前美國存托股份反應不足是導致MDD成為美國主要公共衞生問題之一的主要原因之一， 導致對具有完全不同作用機制和副作用以及 安全性的新藥物的重大醫療需求未得到滿足。

 

PH10是新一代抗抑鬱藥，其作用機理與目前所有的美國存托股份都有根本的不同。自我給藥後，非全身微克劑量的PH10會與鼻腔化學感受器結合，進而激活大腦中關鍵的神經迴路，從而導致快速起效 抗抑鬱作用，但不會出現心理副作用 (如解離和幻覺)或安全問題， 可能是由基於氯胺酮的療法(包括靜注氯胺酮或埃斯氯胺酮鼻噴劑)引起的，或當前美國存托股份的顯著副作用。在一項有30名患者參加的2a期探索性臨牀試驗中，PH10自身劑量為6.4微克，耐受性良好，表現出顯著的快速起效抗抑鬱作用(p=0.022)，根據漢密爾頓抑鬱評定量表(HAM-D)的衡量，這些作用持續了8周，沒有可能由KBT引起的副作用或安全擔憂。基於這項2a期探索性研究的積極結果，我們正在為MDD中PH10的2b期臨牀開發做準備。到目前為止，PH10在臨牀開發過程中具有特殊的安全性，我們相信PH10作為一種方便的家庭療法，在全球抑鬱症市場上具有多種應用的潛力，包括作為MDD的獨立一線療法，作為補充療法來增強目前FDA批准的美國存托股份，用於對標準美國存托股份反應不佳的MDD患者，並防止在成功使用美國存托股份治療後復發。

 

口服NMDA受體拮抗劑AV-101

 

AV-101(4-氯-KYN)以NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)為靶點，NMDAR是大腦中的一種離子型穀氨酸受體。NMDAR功能異常與多種中樞神經系統疾病和疾病有關。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前藥，它是NMDAR的甘氨酸共激動劑位點的有效和選擇性的完全拮抗劑，抑制NMDAR的功能。與氯胺酮和許多其他NMDAR拮抗劑不同，7-Cl-KYNA不是離子通道阻滯劑。在迄今為止的所有研究中，AV-101沒有表現出與金剛烷胺和KBT可能引起的類似的解離或致幻 心理副作用或安全問題。由於其極少的副作用和出色的安全性，AV-101有潛力成為一種差異化的口服新一代療法，適用於多種 大市場中樞神經系統適應症，目前的治療方法不足以滿足高度未得到滿足的患者需求。FDA已批准開發AV-101的快速通道，作為治療MDD的潛在輔助治療和治療神經性疼痛的非阿片類藥物。

 

我們最近完成了一項雙盲、安慰劑對照、多中心的2期臨牀試驗，將AV-101作為一種潛在的輔助治療，並配合FDA批准的標準口服AD (選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))，用於對穩定劑量的標準AD(Elevate研究)反應不足的MDD患者。Elevate研究(n=199)的TOPLINE結果表明，AV-101治療組(1440毫克)在主要終點 上與安慰劑沒有區別(與基線相比，蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表(MADRS-10)總分的變化)，可能是由於大腦中7-Cl-KYNA的亞治療水平。與之前的臨牀研究一樣，AV-101耐受性良好，沒有類似精神分裂症的副作用或與藥物相關的嚴重不良事件。