美國
證券交易委員會
華盛頓特區 20549
表單
（Mark One）
根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的季度報告 |
在截至的季度期間
或者
根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的過渡報告 |
在從 ___________ 到 _________ 的過渡時期
委員會檔案編號：
（其章程中規定的註冊人的確切姓名）
（州或其他司法管轄區 公司或組織） |
（美國國税局僱主 |
（主要行政辦公室地址） |
（郵政編碼） |
註冊人的電話號碼，包括區號:(
根據該法第12（b）條註冊的證券：
每個班級的標題 |
|
交易 符號 |
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註冊的每個交易所的名稱 |
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用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。
用複選標記表明註冊人是否在過去 12 個月內（或者在要求註冊人提交此類文件的較短時間內）以電子方式提交了根據第 S-T 法規（本章第 232.405 節）第 405 條要求提交的所有交互式數據文件。
用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報公司”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。
大型加速過濾器 |
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☐ |
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加速過濾器 |
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☐ |
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☒ |
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規模較小的申報公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是新興成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂後的財務會計準則。
用複選標記表明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第12b-2條）。是的 ☐沒有
截至 2023 年 8 月 14 日，註冊人已經
目錄
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頁面 |
第一部分 |
財務信息 |
|
第 1 項。 |
簡明合併財務報表（未經審計） |
1 |
|
資產負債表 |
1 |
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運營聲明 |
2 |
|
股東（赤字）權益表 |
3 |
|
現金流量表 |
5 |
|
財務報表附註 |
6 |
第 2 項。 |
管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析 |
24 |
第 3 項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
62 |
第 4 項。 |
控制和程序 |
62 |
第二部分。 |
其他信息 |
|
第 1 項。 |
法律訴訟 |
63 |
第 1A 項。 |
風險因素 |
63 |
第 2 項。 |
未註冊的股權證券銷售和所得款項的使用 |
64 |
第 3 項。 |
優先證券違約 |
65 |
第 4 項。 |
礦山安全披露 |
65 |
第 5 項。 |
其他信息 |
65 |
第 6 項。 |
展品 |
66 |
簽名 |
67 |
|
i
第一部分——財務所有信息
第 1 項。財務所有聲明。
Taysha 基因療法有限公司
精簡合併ted 資產負債表
（以千計，股票和每股數據除外）
（未經審計）
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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限制性現金 |
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不動產、廠房和設備，淨額 |
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經營租賃使用權資產 |
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其他非流動資產 |
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總資產 |
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負債和股東（赤字）權益 |
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流動負債 |
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應付賬款 |
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$ |
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$ |
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應計費用和其他流動負債 |
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遞延收入 |
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流動負債總額 |
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遞延收入，扣除流動部分 |
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— |
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定期貸款，淨額 |
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經營租賃負債，扣除流動部分 |
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其他非流動負債 |
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負債總額 |
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股東（赤字）權益 |
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優先股，$ |
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普通股，$ |
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額外的實收資本 |
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累計赤字 |
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( |
) |
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( |
) |
股東（赤字）權益總額 |
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( |
) |
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負債和股東（赤字）權益總額 |
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$ |
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|
$ |
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||
所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
1
Taysha 基因療法有限公司
濃縮合並街運營聲明
（以千計，股票和每股數據除外）
（未經審計）
|
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在這三個月裏 |
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在這六個月裏 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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收入 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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運營費用： |
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研究和開發 |
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一般和行政 |
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運營費用總額 |
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運營損失 |
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其他收入（支出）： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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其他收入（支出） |
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( |
) |
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( |
) |
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其他收入（支出）總額，淨額 |
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( |
) |
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) |
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( |
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( |
) |
淨虧損 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
每股普通股淨虧損，基本虧損和攤薄後 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
已發行普通股、基本股和攤薄後加權平均值 |
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||||
所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
2
Taysha 基因療法有限公司
簡明合併報表股東（赤字）權益的百分比
（以千計，共享數據除外）
（未經審計）
截至2023年6月30日的三個月
|
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額外 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積的 |
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股東 |
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股份 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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赤字 |
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截至2023年3月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
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基於股票的薪酬 |
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— |
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— |
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— |
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以私募方式發行普通股，扣除發行成本 $ |
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— |
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— |
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|||
限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股 |
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— |
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— |
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|
— |
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|
— |
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淨虧損 |
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— |
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|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
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|
( |
) |
截至2023年6月30日的餘額 |
|
|
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|
$ |
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|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|||
截至2022年6月30日的三個月
|
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額外 |
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總計 |
|
|||||
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普通股 |
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付費 |
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|
累積的 |
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股東 |
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||||||||
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股份 |
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|
金額 |
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|
資本 |
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赤字 |
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公平 |
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截至 2022 年 3 月 31 日的餘額 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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基於股票的薪酬 |
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— |
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— |
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— |
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普通股的發行，扣除銷售佣金和其他發行成本 $ |
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— |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股 |
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— |
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— |
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— |
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淨虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
截至2022年6月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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||||
所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
3
Taysha 基因療法有限公司
股東（赤字）權益簡明合併報表
（以千計，共享數據除外）
（未經審計）
截至2023年6月30日的六個月中
|
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額外 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積的 |
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股東 |
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股份 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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權益（赤字） |
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截至2022年12月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
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( |
) |
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$ |
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基於股票的薪酬 |
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— |
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— |
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— |
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以私募方式發行普通股，扣除發行成本 $ |
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— |
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— |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股，淨額 |
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— |
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— |
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— |
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— |
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在ESPP下發行普通股 |
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— |
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淨虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
截至2023年6月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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截至2022年6月30日的六個月
|
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額外 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積的 |
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股東 |
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股份 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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權益（赤字） |
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截至2021年12月31日的餘額 |
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— |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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對期初累計赤字的調整 |
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基於股票的薪酬 |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股 |
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普通股的發行，扣除銷售佣金和其他發行成本 $ |
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— |
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淨虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
截至2022年6月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
|
$ |
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||||
所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
4
Taysha 基因療法有限公司
濃縮合並街現金流量表
（以千計）
（未經審計）
|
|
在這六個月裏 |
|
|||||
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2023 |
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2022 |
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來自經營活動的現金流 |
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淨虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
為使淨虧損與經營活動中使用的淨現金相一致而進行的調整： |
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折舊費用 |
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|
||
研發許可費用 |
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基於股票的薪酬 |
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非現金租賃費用 |
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其他 |
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運營資產和負債的變化： |
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預付費用和其他資產 |
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應付賬款 |
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應計費用和其他負債 |
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( |
) |
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( |
) |
遞延收入 |
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( |
) |
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— |
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用於經營活動的淨現金 |
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( |
) |
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( |
) |
來自投資活動的現金流 |
|
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購買研發許可證 |
|
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— |
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( |
) |
購買不動產、廠房和設備 |
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( |
) |
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|
( |
) |
用於投資活動的淨現金 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
來自融資活動的現金流量 |
|
|
|
|
|
|
||
普通股發行收益，扣除銷售佣金 |
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— |
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私募發行普通股所得收益 |
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— |
|
|
支付貨架註冊費用 |
|
|
( |
) |
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|
( |
) |
根據ESPP發行普通股的收益 |
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|
||
其他 |
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|
( |
) |
|
|
( |
) |
融資活動提供的淨現金 |
|
|
|
|
|
|
||
現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
期初的現金、現金等價物和限制性現金 |
|
|
|
|
|
|
||
期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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$ |
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|
$ |
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||
現金和現金等價物 |
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限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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$ |
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$ |
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||
現金流信息的補充披露： |
|
|
|
|
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|
||
支付利息的現金 |
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$ |
|
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$ |
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非現金投資和融資活動的補充披露： |
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應付賬款和應計費用中的財產、廠房和設備 |
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為換取租賃負債而獲得的使用權資產 |
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報價費用尚未支付 |
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發行與私募有關的認股權證 |
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購買的研發許可證尚未付款 |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
5
注 1—組織和描述業務運營選項
Taysha Gene Therapies, Inc.（“公司” 或 “Taysha”）最初於2019年9月20日根據德克薩斯州法律（“盜夢空間”）成立。Taysha 於... 轉換為特拉華州的一家公司
Taysha是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體的中樞神經系統單基因疾病。
銷售協議
2021年10月5日，公司與SVB Securities LLC（f/k/a SVB Leerink LLC）和富國銀行證券有限責任公司（統稱為 “銷售代理商”）簽訂了銷售協議（“銷售協議”），根據該協議，公司可以不時自行決定發行和出售總髮行價格不超過美元的普通股
流動性和持續經營
隨附的簡明合併財務報表是根據適用於經營中企業的公認會計原則編制的，這些原則考慮在正常業務過程中變現資產和償還負債。
根據ASC 205， 財務報表的列報，公司必須而且確實在每個年度和中期評估總體上是否存在條件或事件，這些條件或事件使人們對其在簡明合併財務報表發佈之日起一年內繼續作為持續經營企業的能力產生了重大懷疑。
對公司履行未來義務能力的評估本質上是判斷性的、主觀的，容易發生變化。根據公司目前的預測，管理層認為，它將有足夠的現金，包括預計將於2023年8月完成的私募的預期淨收益（見附註15），以維持公司在發佈這些簡明合併財務報表後的未來十二個月的計劃運營。但是，鑑於預測中固有的不確定性，公司考慮了截至這些簡明合併財務報表發佈之日已知或合理可知的定量和定性因素，得出的結論是，總體上存在的條件使人們對公司繼續作為持續經營企業的能力產生了重大懷疑。
公司自成立以來一直蒙受營業虧損，預計在可預見的將來將繼續蒙受鉅額營業虧損，並且可能永遠無法盈利。截至2023年6月30日，該公司的累計赤字為 $
6
附註2——重要會計政策摘要
演示基礎
未經審計的簡明合併財務報表是根據財務會計準則委員會（“FASB”）會計準則編纂委員會（“ASC”）為中期財務信息確定的美國普遍接受的會計原則（“GAAP”）以及10-Q表格和S-X條例第10條的説明編制的，在所有重大方面都與公司截至12月31日止年度的10-K表年度報告中包含的內容一致，2022，於 2023 年 3 月 28 日向美國證券交易委員會提交（“2022年度報告”）。管理層認為，未經審計的簡明合併財務報表反映了所有調整，其中僅包括公允列報所列期間餘額和業績所必需的正常經常性調整。截至2022年12月31日的合併資產負債表源自經審計的財務報表，但是，它不包括GAAP要求的完整財務報表所需的所有信息和腳註。這些未經審計的簡明合併財務報表應與公司2022年年度報告中的合併財務報表和相關附註一起閲讀。
整合原則
隨附的中期簡明合併財務報表包括Taysha及其全資子公司的賬目。合併中刪除了所有公司間往來業務和餘額。
估算值的使用
根據公認會計原則編制財務報表要求管理層做出估算和假設，這些估計和假設會影響財務報表發佈之日報告的資產和負債金額以及或有資產和負債的披露以及報告期內報告的支出金額。公司財務報表中最重要的估計和假設涉及在首次公開募股（“IPO”）之前確定普通股的公允價值（作為股票薪酬的投入）、估算製造應計額和應計或預付的研發費用、衡量長期資產的減值以及與安斯泰來交易相關的對價的分配。這些估計和假設基於當前事實、歷史經驗以及在這種情況下被認為是合理的其他各種因素，其結果構成了判斷資產和負債賬面價值以及記錄無法從其他來源看出來的支出的依據。實際結果可能與這些估計值存在重大差異。如果估計值與實際業績之間存在重大差異，公司未來的經營業績將受到影響。
重要會計政策
除下述情況外，如2022年年度報告所含經審計合併財務報表附註2所披露，公司的重要會計政策沒有變化。
認股證
根據對認股權證具體條款的評估和FASB ASC 480中適用的權威指導，公司將認股權證記為股票分類或負債分類工具， 區分負債和權益(“ASC 480”) 和 ASC 815,衍生品和套期保值（“ASC 815”）。該評估考慮了根據ASC 480認股權證是否是獨立的金融工具，是否符合ASC 480規定的負債定義，以及認股權證是否符合ASC 815規定的所有股票分類要求，包括認股權證是否與公司自己的普通股掛鈎，以及認股權證持有人在公司無法控制的情況下是否可能要求 “淨現金結算” 以及股票分類的其他條件。這項評估需要運用專業判斷，是在認股權證簽發時和隨後每個報告期在認股權證未執行期間進行的。
對於符合所有股票分類標準的已發行或修改後的認股權證，認股權證必須在發行時記錄為額外實收資本的一部分。對於不符合所有股票分類標準的已發行或修改後的認股權證，認股權證必須按發行之日的初始公允價值進行記錄，此後的每個資產負債表日期都必須按其初始公允價值入賬。公司按公允價值將認股權證歸類為負債，並在每個報告期將認股權證調整為公允價值。在認股權證行使或到期之前，該負債在每個資產負債表日均需重新計量，公允價值的任何變化均在公司的簡明合併運營報表中確認。
綜合損失
綜合虧損等於隨附的簡明合併運營報表中列出的淨虧損。
7
最近通過的會計公告
2016年2月，財務會計準則委員會發布了經修訂的亞利桑那州立大學第2016-02號《租賃》（主題842），其中包含有關租賃會計和披露的指導方針。此更新要求承租人確認與資產負債表上期限超過12個月的所有租賃（包括經營租賃）相關的負債。此更新還要求承租人和出租人披露有關其租賃交易的關鍵信息。
開啟
公司選擇了以下實用權宜之計，必須將其作為一攬子選擇，並始終適用於過渡日的所有租約（包括該實體為承租人或出租人的租約）：i) 公司沒有重新評估任何到期或現有合同是否是或包含租約；ii) 公司沒有重新評估任何到期或現有租約（即所有已歸類的現有租約）的租賃分類因為根據ASC 840的經營租賃被歸類為運營租賃，並且所有現有的租賃都被歸類為運營租賃根據ASC 840被歸類為資本租賃的租賃被歸類為融資租賃）；iii）公司沒有重新評估任何現有租賃的初始直接成本。對於在ASC 842首次申請之日之前存在的租約（以前被歸類為運營租賃），承租人可以選擇使用ASC 840在租賃開始時計量的總租賃期限或截至首次申請ASC 842之日的剩餘租賃期限來確定衡量其增量借款利率的期限。在過渡到ASC 842時，公司利用其租賃的剩餘租賃期限來確定適當的增量借款利率。
該標準的採用導致確認的經營租賃使用權資產和經營租賃負債為美元
8
下表彙總了採用ASC 842對截至2022年6月30日的六個月簡明合併運營報表和現金流量表的影響（以千計）：
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ASC 842 之前已結束六個月 |
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ASC 842 調整 |
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在 ASC 842 六個月結束之後 |
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合併運營報表 |
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運營費用： |
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其他收入（支出）： |
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利息支出 |
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淨虧損 |
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簡明合併現金流量表 |
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為使淨虧損與經營活動中使用的淨現金相一致而進行的調整： |
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折舊費用 |
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非現金租賃費用 |
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運營資產和負債的變化： |
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應計費用和其他流動負債 |
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來自融資活動的現金流量 |
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其他 |
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非現金投資和融資活動的補充披露： |
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為換取租賃負債而獲得的使用權資產 |
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下表彙總了採用ASC 842對截至2022年6月30日的三個月簡明合併運營報表的影響（以千計）：
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ASC 842 之前的三個月已經結束 |
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ASC 842 調整 |
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在 ASC 842 三個月結束之後 |
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合併運營報表 |
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運營費用： |
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研究和開發 |
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其他收入（支出）： |
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利息支出 |
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淨虧損 |
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附註 3—資產負債表組成部分
預付費用和其他流動資產包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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預付費研發 |
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預付費臨牀試驗 |
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延期發行成本 |
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預付保險 |
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預付獎金 |
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其他 |
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預付費用和其他流動資產總額 |
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9
不動產、廠房和設備，淨包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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租賃權改進 |
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實驗室設備 |
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計算機設備 |
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傢俱和固定裝置 |
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在建工程 |
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累計折舊 |
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不動產、廠房和設備，淨額 |
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2022 年 11 月，公司確認了非現金減值費用
折舊費用為 $
應計費用和其他流動負債包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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應計研究和開發 |
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應計許可費 |
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累積臨牀試驗 |
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應計補償 |
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應計遣散費 |
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租賃負債，流動部分 |
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應計的專業和諮詢費 |
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認股權證責任 |
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應計財產、廠房和設備 |
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其他 |
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應計費用和其他流動負債總額 |
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附註 4 — 租約
公司租賃某些辦公室、實驗室和製造空間。
達拉斯租約
2021 年 1 月 11 日，公司與特拉華州的一家有限責任公司 Pegasus Park, LLC（“達拉斯房東”）簽訂了租賃協議（“達拉斯租約”），根據該協議，公司將租賃大約
達拉斯租約開始於
如果發生特定的違約事件，包括公司未能及時支付租金以及公司發生某些破產事件，達拉斯房東有權終止達拉斯租約，或者公司在不終止達拉斯租賃的情況下擁有辦公空間的權利。
10
達拉斯租約擴張
2021 年 12 月 14 日，公司與達拉斯房東修訂了達拉斯租約（“達拉斯租賃修正案”），根據該修正案，公司將租賃大約
《達拉斯租賃修正案》於2022年7月1日生效，期限約為
公司有義務支付適用於擴建場所的運營成本和水電費。根據《達拉斯租賃修正案》，未來與最初的最低租賃付款總額
對於15號線上的某些額外辦公空間，公司擁有優先拒絕權第四在達拉斯房東接受任何此類空間的提議之前，位於德克薩斯州達拉斯飛馬公園大道3000號的樓層 75247。
達勒姆租約
2020年12月17日，公司與特拉華州的一家有限責任公司 Patriot Park Partners II, LLC（“達勒姆房東”）簽訂了租賃協議（“達勒姆租約”），根據該協議，公司同意租賃大約
該公司無需為簽訂達勒姆租約提供保證金。公司將負責在設施內進行內部改進。公司被要求下達 $
根據ASC 842確認的所有租賃成本摘要
下表彙總了截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月根據ASC 842確認的租賃成本以及與公司經營租賃有關的其他信息（以千計）：
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截至6月30日的三個月 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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運營租賃成本 |
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可變租賃成本 |
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總租賃成本 |
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與剩餘租賃期限和折扣率相關的補充信息如下：
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2023年6月30日 |
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2022年12月31日 |
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加權平均剩餘租賃期限（年）-融資租賃 |
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加權平均剩餘租賃期限（年）-經營租賃 |
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加權平均貼現率-融資租賃 |
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加權平均折扣率-運營租賃 |
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與公司運營租賃相關的補充現金流信息如下（以千計）：
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在截至6月30日的六個月中 |
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2023 |
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2022 |
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經營租賃的運營現金流 |
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截至2023年6月30日，根據公司運營和融資租約，ASC 842下的未來最低承諾額如下（以千計）：
截至12月31日的年度 |
正在運營 |
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金融 |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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此後 |
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租賃付款總額 |
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減去：估算利息 |
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租賃負債總額 |
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注5—安斯泰來協議
2022年10月21日（“生效日期”），公司與安斯泰來簽訂了期權協議，根據該協議，公司授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得獨家、全球特許權使用費和具有里程碑意義的權利和許可（A），以研究、開發、製作、使用、出售、出售、進口、出口或以其他方式開發已知產品，自生效之日起，作為 TSHA-120（“120 GAN 產品”），以及與之相關的任何備用產品，用於處理 GAN 或任何其他用於治療GAN的基因療法產品，該產品由Taysha或其任何關聯公司控制，或者公司或其任何關聯公司控制其利用的知識產權，或GAN產品，以及 (B) Taysha或其任何關聯公司對此類利用控制的任何知識產權（“GAN期權”）。在某些延期的前提下，GAN期權可以從生效之日起到安斯泰來收到 (i) Taysha和FDA為迴應公司於2022年9月19日向美國食品和藥物管理局發出的120 GAN產品（“B型第二階段末會議”）的B型第二階段末會議的正式會議紀要，（ii）美國食品和藥物管理局就120 GAN產品（“B型第二階段末會議”）提交的所有書面反饋 B 型第 2 階段結束會議，以及 (iii) Taysha 向美國食品和藥物管理局發送的有關 B 型結束的所有簡報文件第 2 階段會議。
根據期權協議，公司還向安斯泰來授予了獨家選擇權，以獲得獨家、全球特許權使用費和里程碑的權利和許可（A）開發任何Rett產品（定義見下文），以及（B）根據Taysha或其任何關聯公司控制的與此類開發相關的任何知識產權（“Rett期權”，與GAN期權一起，均為 “期權”）。在某些延期的前提下，Rett 期權自生效之日起在安斯泰來收到 (i) 女性兒科試驗的某些臨牀數據和 (ii) 與 TSHA-102 相關的某些特定數據，該期限，即 Rett 期權期，與 (i) 截至生效之日被稱為 TSHA-102 的產品以及與之相關的任何用於治療雷特綜合徵的備用產品後的指定期限內行使，以及 (ii) 任何其他用於治療雷特綜合徵的基因療法產品，由以下人員控制Taysha 或其任何關聯公司，或公司或其任何關聯公司控制涵蓋其利用的知識產權（“Rett 產品”）。
雙方同意，如果安斯泰來行使期權，則雙方將在規定的期限內就期權協議中概述的條款和條件真誠地談判許可協議，包括安斯泰來支付待確定的預付款、肯定是里程碑款項，以及肯定是GAN產品和/或Rett產品淨銷售的特許權使用費（視情況而定）。
12
在Rett期權期內，公司同意 (A) 不就控制權變更（定義見期權協議）徵求或鼓勵任何可能導致控制權變更的查詢、要約或提議，或者（B）在每種情況下，在未事先通知安斯泰來並向安斯泰來提供向公司提交交易要約或提案的機會的情況下，以其他方式啟動潛在的控制權變更程序這將導致控制權變更。如果安斯泰來在收到此類通知後的指定期限內未能或拒絕提交任何此類報價，則公司將有能力為控制權變更交易徵求第三方出價。如果安斯泰來向公司提供一項將導致控制權變更的交易的要約，則公司和安斯泰來將嘗試就此類潛在交易的潛在條款和條件進行真誠的談判，這些條款和條件將在指定期限內發生控制權變更，該期限可以通過雙方協議縮短或延長。
作為根據期權協議授予安斯泰來權利的部分對價，安斯泰來向公司支付了預付款，即 $
證券購買協議
2022 年 10 月 21 日，公司與安斯泰來簽訂了證券購買協議，根據該協議，公司同意以私募方式（“私募配售”）向安斯泰來發行和出售，總額為
會計待遇
2022 年 10 月，在私募完成並轉讓
公司確定期權協議屬於ASC 606的範圍， 與客户簽訂合同的收入因為開發用於治療 Rett Syndrome 的 TSHA-102 和用於治療 GAN 的 TSHA-120 被視為公司的普通活動。根據ASC 606，公司評估了期權協議並確定了三項單獨的履約義務：（1）選擇獲得GAN的許可權，（2）獲得Rett許可權的選擇權以及（3）在Rett開發計劃中開展研發活動。交易價格確定為 $
為了確定Rett和GAN期權的獨立銷售價格（“SSP”），公司使用了概率加權預期回報（PWERM）法，該公司認為該期權是實質性權利。PWERM 方法考慮了行使期權的概率和時機。在合同開始時，公司估計行使的可能性為
13
下表彙總了合同開始時三項履約義務的交易價格分配情況（以千計）：
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交易價格分配 |
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獲得 Rett 許可證的選項 |
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獲取 GAN 許可證的選項 |
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Rett 的研發活動 |
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總計 |
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分配給重大權利的收入將在每個期權期到期或安斯泰來決定行使或不行使每種期權時予以確認。Rett研發活動的收入將在使用輸入法開展活動時確認，根據與履行履約義務預計產生的總成本相關的成本。控制權的移交發生在這段時間內，是衡量履行履約義務進展情況的可靠衡量標準。
在截至2023年6月30日的六個月中，公司確定，為履行與Rett研發活動相關的履約義務而產生的估計總成本比截至2022年12月31日的年度和截至2023年3月31日的三個月所使用的成本估算有所增加。此更改的累積影響將導致 $
公司確認收入為 $
附註6——向硅谷銀行貸款
2021年8月12日（“截止日期”），公司簽訂了貸款和擔保協議（“定期貸款協議”），由公司、不時簽訂的貸款人（“貸款人”）和作為貸款人的行政代理人和抵押代理人（“代理人”）的硅谷銀行簽訂了貸款和擔保協議（“定期貸款協議”）。定期貸款協議規定 (i) 在截止日期，$
適用於定期貸款的利率為 (a)《華爾街日報》最優惠利率加上中較大者
定期貸款可在2023年8月12日之前全額預付，並支付
定期貸款協議下的債務由公司所有資產的完善擔保權益擔保，但根據定期貸款協議的條款，知識產權和某些其他習慣上排除的財產除外。沒有財務契約和
14
定期貸款協議還包含慣常陳述和保證，還包括慣常的違約事件，包括違約付款、違反契約、控制權變更和重大不利影響。截至2023年6月30日，公司遵守了定期貸款協議下的所有契約。違約事件發生時，違約利率為額外利率
在截至2023年6月30日的三個月和六個月中，公司確認了與定期貸款相關的利息支出
截至2023年6月30日，應付貸款的未來本金償還情況如下（以千計）：
截至12月31日的年度 |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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本金支付總額 |
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未攤銷的債務折扣 |
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定期貸款，淨額 |
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2023年3月10日，總部位於加利福尼亞州聖克拉拉的硅谷銀行被加州金融保護與創新部關閉，該部任命聯邦存款保險公司（“FDIC”）為接管人。2023年3月27日，第一公民銀行收購了硅谷銀行的剩餘資產、存款和貸款。因此，該公司以前由硅谷銀行持有的定期貸款部分現在由硅谷銀行作為第一公民銀行和信託公司的一個部門持有。公司定期貸款的其餘部分仍由SVB Capital持有，該公司目前正在破產程序中。
注7—研究、合作和許可協議
德克薩斯大學西南協議
2019年11月19日，公司代表德克薩斯大學西南醫學中心（“德克薩斯大學西南分校”）與德克薩斯大學系統董事會簽訂了研究、合作和許可協議（“德克薩斯大學西南協議”）。根據德克薩斯大學西南協議，德克薩斯大學西南分校主要負責用於某些特定適應症的許可產品的臨牀前開發活動（直至支持研究性新藥應用的研究），公司負責與許可產品有關的所有後續臨牀開發和商業化活動。德克薩斯大學西南分校將開展此類臨牀前活動
關於德克薩斯大學西南協議，公司根據德克薩斯大學西南大學的某些專利權獲得了全球獨家、免版税的許可，並根據德克薩斯大學西南大學的某些專有知識獲得了非排他性、全球性、免版税的許可，在每種情況下均可製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口用於某些特定適應症的許可產品。此外，公司根據德克薩斯大學西南分校的某些專利和專有技術獲得了用於所有人類用途的非排他性、全球性、免版税的許可，有權優先拒絕根據某些此類專利權獲得獨家許可，並可以選擇根據其他此類專利權談判獨家許可。公司必須做出商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准並至少將其商業化
2020年4月2日，公司修訂了《德克薩斯大學西南協議》，增加了另一種許可產品和某些適應症，並賦予公司對某些患者給藥專利的優先拒絕權。沒有轉移與該修正案有關的額外考慮因素。2022年3月，公司和德克薩斯大學西南分校共同同意修改德克薩斯大學西南協議下當前贊助研究協議的付款時間表和當前業績預期，並將付款推遲十五個月。
UT Southwesthern 協議將在該國家/地區針對此類許可產品的最後有效許可專利申請到期後按國別和逐項許可產品到期。在最初的研究期限結束後，公司可以隨時終止協議，以逐項説明和逐項許可產品為基礎終止協議
15
在向德克薩斯大學西南分校發出具體書面通知後。如果協議的重大違約行為未得到解決，或者另一方破產，任何一方均可終止協議。
2019年11月，作為根據德克薩斯大學西南協議授予的許可權的部分對價，公司發佈了
Abeona CLN1 協議
2020 年 8 月，公司與 Abeona Therapeutics Inc.（“Abeona”）簽訂了許可和庫存購買協議（統稱為 “Abeona 協議”），以獲得與研究、開發和製造 ABO-202 相關的某些知識產權和專業知識的全球專有權，這是一種基於 AAV的CLN1疾病（也稱為嬰兒巴頓病）的基因療法。根據Abeona協議的條款，公司向Abeona支付了$的初始現金
2021 年 12 月，觸發了與該協議相關的監管里程碑，因此公司記錄了美元
Abeona Rett 協議
2020年10月29日，公司與Abeona簽訂了許可協議（“Abeona Rett協議”），根據該協議，公司獲得了全球範圍內收取特許費的獨家許可，並有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和Abeona開發的某些專利、專有技術和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化基因許可產品 Rett綜合徵的治療和相關轉基因的使用。
根據Abeona的某些義務，公司必須做出商業上合理的努力，在美國開發至少一種許可產品並將至少一種許可產品商業化。
關於Abeona Rett協議，該公司向Abeona一次性支付了$的預付許可費
Abeona Rett 協議在許可產品的最後特許權使用期到期後，逐個國家和許可產品的許可產品到期。任何一方均可在協議未得到彌補的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為方便起見，公司可以在事先向Abeona發出明確的書面通知後終止協議。
2022 年 3 月，該公司申請用於治療雷特綜合症的 TSHA-102 臨牀試驗申請（“CTA”）獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與 Abeona Rett 協議相關的監管里程碑付款。該公司記錄了 $
16
的 截至2022年6月30日的六個月的運營情況。這個 $
收購用於治療 GAN 的 TSHA-120 的全球版權
2021 年 3 月，公司獲得了臨牀階段 AAV9 基因治療項目（現稱為 TSHA-120）的全球獨家版權，該項目用於治療巨型軸突神經病（“GAN”）。TSHA-120 是一種鞘內給藥的 AAV9 基因療法，目前正在一項治療 GAN 的臨牀試驗中進行評估。該試驗由美國國立衞生研究院（“NIH”）與一個專注於尋找GAN的治療和治療方法的領先患者權益組織密切合作進行。TSHA-120 已獲得美國食品藥品監督管理局頒發的用於治療 GAN 的罕見兒科疾病和孤兒藥稱號。全球版權是通過漢娜的巨人軸突神經病希望基金（“HHF”）與公司（“GAN 協議”）之間的許可協議獲得的，該協議生效於2021年3月29日。
根據 GAN 協議的條款，作為授予公司 TSHA-120 全球獨家權利的交換，HHF 獲得了美元的預付款
CLN7 的許可協議
2022 年 3 月，公司與德克薩斯大學西南分校簽訂了許可協議（“CLN7 協議”），根據該協議，公司獲得了全球獨家的、有特許權使用費的許可，有權授予開發、製造、使用和商業化 CLN7（一種巴頓病）基因療法許可產品的次級許可。關於CLN7協議，公司一次性支付了$的預付許可費
註釋8——股票薪酬
2020年7月1日，公司董事會批准了2020年股權激勵計劃（“現有計劃”），該計劃允許向員工、董事、高級管理人員和顧問授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵（“RSA”）、限制性股票單位（“RSU”）和其他股票獎勵。自2020年9月16日，即新計劃（定義見下文）的批准之日起，現有計劃將不再發放任何額外獎勵。現有計劃的條款將繼續適用於新計劃批准之前授予的未償還股權獎勵的條款。
2020年9月16日，公司股東批准了2020年股票激勵計劃（“新計劃”），該計劃在與首次公開募股相關的承銷協議執行後生效。
此外，2020年9月16日，公司股東批准了員工股票購買計劃（“ESPP”），該計劃在與首次公開募股相關的承銷協議執行後生效。根據ESPP可以發行的最大普通股數量不會超過
17
增加根據ESPP預留待發行的普通股數量為
公司激勵計劃下可供授予的股票數量如下：
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現有 |
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全新 |
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計劃 |
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計劃 |
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總計 |
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可供撥款——2022 年 12 月 31 日 |
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計劃調整和修正 |
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補助金 |
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( |
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沒收 |
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可供撥款——2023 年 6 月 30 日 |
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— |
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股票期權
在截至2023年6月30日的三個月中，
以下加權平均假設用於估算截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月內授予的基於時間的歸屬股票期權的公允價值：
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截至6月30日的三個月 |
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截至6月30日的六個月 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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無風險利率 |
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預期股息收益率 |
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預期期限（以年為單位） |
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預期波動率 |
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% |
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下表彙總了截至2023年6月30日的六個月中基於時間的歸屬股票期權活動：
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加權 |
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加權 |
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平均值 |
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聚合 |
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平均值 |
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剩餘的 |
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固有的 |
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股票 |
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運動 |
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合同的 |
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價值 |
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選項 |
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價格 |
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壽命（以年為單位） |
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（以千計） |
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截至 2022 年 12 月 31 日已發行 |
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授予的期權 |
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期權被取消或沒收 |
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期權已過期 |
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( |
) |
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— |
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— |
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截至 2023 年 6 月 30 日的未付款 |
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$ |
— |
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期權可於2023年6月30日行使 |
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$ |
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$ |
— |
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上表中的總內在價值是根據公司在相應報告日的普通股公允價值與股票期權行使價之間的差額計算得出的。截至2023年6月30日，與授予的未歸屬時間歸屬股票期權獎勵相關的未確認薪酬總額為美元
高性能股票期權
2023年2月，公司發行了購買期權
18
2023年5月，公司發行了購買期權
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在結束的三個月裏 |
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在截至的六個月中 |
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2023年6月30日 |
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無風險利率 |
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預期股息收益率 |
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預期期限（以年為單位） |
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預期波動率 |
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% |
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% |
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基於市場的股票期權
2023年2月，公司發行了購買期權
限制性股票單位
2023 年 2 月，公司發佈了
公司對2023年之前授予的限制性股票的默認預扣税方法是賣出到覆蓋法，在這種方法中，市場價值等於預扣税義務的股票在歸屬和結算時代表限制性股票的持有人出售，以支付預扣税義務，而此類銷售的現金收益由公司匯給税務機關。對於2023年發放的限制性股票，公司的預扣税政策允許RSU持有人選擇向公司支付現金以支付預扣税義務，或者選擇淨預扣方法，即預扣市場等同於預扣税義務的股票，將淨股份發行給RSU持有人。
2023 年 3 月，公司發佈了
截至2023年6月30日的六個月中，該公司的RSU活動如下：
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加權 |
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平均值 |
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授予日期 |
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數字 |
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公允價值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至 2022 年 12 月 31 日為非既得 |
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授予的限制單位 |
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既得 |
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) |
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取消或沒收 |
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( |
) |
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截至2023年6月30日未歸投資 |
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$ |
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截至2023年6月30日，與發放的未歸屬限制性股票相關的未確認補償總額為美元
19
業績和基於市場的限制性股票單位
2023 年 2 月，公司發佈了
限制性股票獎勵
公司前總裁兼首席執行官獲獎
截至2023年6月30日的六個月中，該公司的RSA活動如下：
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加權 |
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平均值 |
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授予日期 |
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數字 |
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公允價值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至 2022 年 12 月 31 日為非既得 |
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授予的限制性股票 |
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既得 |
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( |
) |
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取消或沒收 |
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) |
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截至2023年6月30日未歸投資 |
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— |
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$ |
— |
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員工股票購買計劃
2022 年 2 月，公司董事會批准了 ESPP 下的首次發行。根據ESPP，符合條件的員工可以通過扣除工資來購買Taysha普通股的股票，價格等於
股票薪酬支出
下表彙總了截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月簡明合併運營報表中記錄的股票期權、ESPP、RSA和RSU的股票薪酬支出總額（以千計）：
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在截至6月30日的三個月中 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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研發費用 |
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$ |
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一般和管理費用 |
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總計 |
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附註9——認股權證
2023年4月，公司與SSI Strategy Holdings LLC（“SSI”）的兩家關聯公司（“SSI”）簽訂了證券購買協議（“SSI 證券購買協議”），根據該協議，公司同意以私募方式向SSI投資者發行和出售（“SSI私募配售”），
20
該公司得出結論，SSI認股權證不符合ASC 815指導下的股票分類標準，因為結算條款允許持有人在進行特定的基本交易時獲得可變數量的股票，以及允許持有人蔘與分紅的規定。由於SSI認股權證不符合股票分類標準，公司按其公允價值將認股權證記錄為負債。在認股權證行使或到期之前，該負債在每個資產負債表日均需重新計量，公允價值的任何變化均在公司的簡明合併運營報表中確認。
該公司確定發行時SSI認股權證的公允價值為美元
無風險利率 |
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% |
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預期股息收益率 |
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預期期限（以年為單位） |
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預期波動率 |
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% |
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截至2023年6月30日的公允價值調整並不重要。截至2023年6月30日，
附註10——普通股每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法是將歸屬於普通股股東的淨虧損除以該期間已發行普通股的加權平均數。由於公司在所有報告期內均出現淨虧損，因此普通股每股基本和攤薄後的淨虧損相同。
下表顯示了普通股每股基本虧損和攤薄後淨虧損的計算（以千計，股票和每股數據除外）：
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在截至6月30日的三個月中 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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淨虧損 |
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( |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
已發行普通股的加權平均值用於計算基本和攤薄後每股普通股淨虧損 |
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每股普通股淨虧損，基本虧損和攤薄後 |
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( |
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$ |
( |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
截至2023年6月30日和2022年6月30日，以下未償還的普通股等價物被排除在報告所述期間歸屬於普通股股東的攤薄後每股淨虧損的計算之外，因為將其包括在內本來是反稀釋的：
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6月30日 |
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6月30日 |
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未歸屬的限制性股票 |
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未歸屬 RSA |
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股票期權 |
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認股證 |
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總計 |
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附註 11—所得税
遞延所得税資產和負債是根據財務報表與資產和負債税基之間的差異確定的，使用差異預計將逆轉的當年的已頒佈税率。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延所得税資產很可能無法變現，則提供估值補貼。公司已經評估了影響其遞延所得税資產變現性的正面和負面證據。有
截至2023年6月30日，先前確定的截至2022年12月31日止年度的不確定税收狀況的性質或金額均未發生重大變化。
21
附註12——承付款和意外開支
訴訟
公司不是任何重大法律訴訟的當事方，也不知道有任何懸而未決或威脅的索賠。公司可能會不時受到在其正常業務活動過程中出現的各種法律訴訟和索賠。
承諾
在正常業務過程中，公司與員工、許可人、供應商和服務提供商簽訂包含各種賠償的合同。截至2023年6月30日，公司在這些安排下的最大風險敞口尚不清楚。公司預計不會確認與這些安排有關的任何重大損失。
附註13 — 戰略重新確定優先順序
2022 年 3 月，公司實施了公司組織結構變更以及更廣泛的運營成本削減計劃，使公司能夠專注於 GAN 和 Rett 綜合徵的特定臨牀階段項目。基本上，所有其他研發活動都已暫停，以提高業務效率。
在確定計劃的優先次序方面，公司裁減了大約員工人數
公司預計這些費用的支付將在2024年3月31日之前完成。截至2023年6月30日記錄的應計遣散費金額如下（以千計）：
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截至2023年6月30日 |
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截至2022年12月31日的應計遣散費餘額 |
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$ |
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遣散費已記錄 |
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已支付遣散費 |
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截至2023年6月30日的應計遣散費餘額 |
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$ |
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附註14 — 退休計劃
2021年7月，公司採用了401（k）退休儲蓄計劃，為所有全職員工提供退休金。符合條件的員工可以繳納一定比例的年薪，但須遵守美國國税局的限制。公司做出了貢獻 $
註釋15—後續事件
私募配售
2023年8月14日，公司與某些機構和其他合格投資者（“買方”）簽訂了證券購買協議（“購買協議”），根據該協議，公司同意在私募交易（“私募配售”）中向買方出售和發行（“私募配售”）（i）
預先注資的認股權證的每股行使價為美元
22
可能 如果普通股持有人在行使後立即實益擁有的普通股總數超過規定的實益所有權限制，則不得行使；但是，持有人可以通過給予來增加或減少受益所有權限制
私募配售預計將在2023年8月16日（“收盤”）當天或之前完成，但須遵守慣例成交條件。收盤時，公司的總收益預計約為$
根據購買協議的條款，公司已同意在收盤後的15天內（“申報截止日期”）準備一份或多份註冊聲明，並向美國證券交易委員會（“SEC”）提交一份或多份註冊聲明，以註冊轉售根據購買協議發行的普通股和根據購買協議發行的預先注資認股權證（“認股權證股份”）轉換後可發行的普通股（統稱註冊商 “Ble Securities”），並使適用的註冊聲明變成在申請截止日期（“生效截止日期”）之後的指定期限內生效。公司還同意盡最大努力保持此類註冊聲明的有效期，直到 (i) 購買協議所定義的生效日期三週年，或 (ii) 持有人持有或可發行給持有人的所有股份和認股權證（假設無現金行權）可以根據規則144出售，不受任何數量、銷售方式或公開信息要求的約束，以較早者為準。
除其他外，公司還同意支付購買協議中定義的所有註冊費用，其中不包括購買協議中定義的任何持有人的法律顧問費。根據購買協議的定義，適用於出售可註冊證券的所有銷售佣金以及任何持有人的法律顧問的所有費用和開支均應由該持有人承擔。
如果註冊聲明沒有在申報截止日期之前提交，或者美國證券交易委員會沒有在生效截止日期之前宣佈生效，每份聲明均在購買協議中定義，但某些有限的例外情況除外，公司已同意按比例向每位買家支付違約金，金額等於
購買協議包含慣常陳述、保證和契約，這些陳述、保證和契約僅是為了購買協議各方的利益而訂立的。此類陳述、保證和契約 (i) 旨在作為購買協議各方之間分配風險的一種方式，而不是事實陳述；(ii) 適用重要性標準的方式可能與公司股東或其他投資者可能認為重要的標準不同。因此，本文件中包含購買協議只是為了向投資者提供有關交易條款的信息，而不是向投資者提供有關公司的任何其他事實信息。投資者不應依賴陳述、保證和契約或其任何描述來描述公司或其任何子公司或關聯公司的實際事實或狀況。此外，在購買協議簽訂之日之後，有關陳述和保證標的的信息可能會發生變化，隨後的信息可能會也可能不會完全反映在公開披露中。
公司已授予買方與註冊聲明相關的慣常賠償權。買方還授予了公司與註冊聲明相關的慣常賠償權。
23
第 2 項。管理層的討論和分析 財務狀況和經營業績。
以下對我們財務狀況和經營業績的討論和分析應與本10-Q表季度報告以及截至2022年12月31日止年度的經審計財務報表及其附註中包含的未經審計的簡明合併財務報表和相關附註以及相關管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析（包含在我們截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告或年度報告中）一起閲讀，歸檔於美國證券交易委員會（SEC），2023年3月28日。除非上下文另有要求，否則本10-Q表季度報告中提及的 “我們”、“我們” 是指Taysha Gene Therapies, Inc.及其合併子公司。
前瞻性陳述
本討論中的信息包含經修訂的1933年《證券法》第27A條、《證券法》和經修訂的1934年《證券交易法》第21E條或《交易法》所指的前瞻性陳述和信息，這些條款受這些條款規定的 “安全港” 約束。這些前瞻性陳述包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景以及管理計劃和目標的陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“計劃”、“項目”、“將”、“將” 等詞語旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別性詞語。我們實際上可能無法實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期，您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際業績或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定性，可能導致我們的實際業績與前瞻性陳述中的業績存在重大差異，包括但不限於中列出的風險 本10-Q表季度報告中第二部分第1A項 “風險因素” 和年度報告中的第二部分第1A項 “風險因素”。前瞻性陳述僅自發表之日起適用，我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。
關於商標的注意事項
本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，否則本報告中提及的 “公司”、“我們” 和 “我們的” 是指 Taysha Gene Therapies, Inc.
概述
我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療中樞神經系統單基因疾病（CNS）。我們與德克薩斯大學西南醫學中心（簡稱德克薩斯大學西南分校）合作成立，旨在開發和商業化變革性基因療法。我們與德克薩斯大學西南分校一起，擁有一系列候選基因療法產品，並有免費收購其他開發項目的專有選項。通過將我們的管理團隊在基因療法藥物開發和商業化方面的久經考驗的經驗與德克薩斯大學西南大學世界一流的基因療法研究能力相結合，我們相信我們已經創造了一個強大的引擎，可以開發變革性療法，顯著改善患者的生活。2022 年 3 月，我們宣佈了以巨型軸突神經病或 GAN 和 Rett 綜合徵為重點的戰略產品線優先排序計劃，隨後我們進一步基本暫停了所有其他研發活動，以提高運營效率。
2021 年 4 月，我們獲得了 TSHA-120 的全球獨家版權，這是一項用於治療 GAN 的臨牀階段、鞘內給藥的 AAV9 基因療法項目。美國國立衞生研究院（NIH）正在一項已接受的研究性新藥申請（IND）下進行 TSHA-120 的 1/2 期臨牀試驗。我們報告了臨牀安全性和功能性 MFM32（一種針對神經肌肉疾病開發的經過驗證的 32 項運動功能測量量表）的數據來自該最高劑量隊列 3.5x10 的試驗數據14 總向量基因組，或 vg，（按點印記）和 1.0x1014 2022年1月，total vg（通過ddPCR），我們看到疾病進展持續減緩，具有臨牀意義的減緩，類似於低劑量羣組所實現的減緩，我們認為這證實了疾病的改變。我們最近完成了一批具有商業代表性的良好製造規範（GMP）TSHA-120，該批次表明，商業級材料中的關鍵批次在分析上與最初的臨牀試驗材料相當。該批次的發佈測試已於 2022 年第四季度完成。2022 年 9 月，我們向美國食品藥品監督管理局或 FDA 提交了會議申請，並於 2022 年 12 月 13 日通過電話會議獲得了 B 型第 2 階段末會議的批准。2023年1月，我們在收到正式會議紀要後報告了與FDA舉行的B型第二階段末會議的反饋。美國食品藥品管理局進一步澄清了 TSHA-120，其中 MFM32 被公認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多患者服藥，以支持生物製劑許可證申請（BLA）。美國食品藥品管理局承認，在對計劃中的化學、製造和生產進行審查之前，我們製造商業材料的總體方法是適當的
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TSHA-120 的控件或 CMC 數據包。隨後，我們提交了後續問題，以迴應正式會議紀要。美國食品藥品管理局在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的背景下澄清 MFM32 是相關的主要終點，並承認，由於 GAN 的超稀有性，Taysha 在設計此類研究時面臨挑戰。由於難以招收足夠數量的患者以及對照試驗環境中的監管靈活性，美國食品藥品管理局對更多的不確定性持開放態度。此外，美國食品藥品管理局表示，它願意考慮使用客觀測量結果的替代研究設計，以證明相對較大的治療效果，這種效果不言而喻且具有臨牀意義。美國食品藥品管理局承認，安全數據庫的規模將是一個審查問題，接受治療患者的現有安全數據將取決於產品可比性的證明。我們已經完成了CMC模塊3修正案的提交，詳細介紹了藥物可比性數據，並於2023年7月收到了反饋。美國食品藥品管理局得出結論，分析數據足以支持可比性研究（比較早期臨牀批次和關鍵批次）和關鍵批次釋放，用於計劃中的臨牀研究。
我們正在REVEAL 1/2期臨牀試驗中評估 TSHA-102，這是一項開放標籤、劑量遞增、隨機、多中心研究，旨在研究 TSHA-102 對成年女性雷特綜合徵患者的安全性和有效性。我們在 2023 年上半年給第一位患有 Rett 綜合徵的成年患者注射了藥物。獨立數據監測委員會（IDMC）於2023年第三季度初舉行會議，審查第一位患者的初步安全數據，當時IDMC批准給下一位患者服藥。截至治療後六週的評估，尚未出現治療突發的嚴重不良事件。我們將繼續報告成人研究現有臨牀數據的季度更新。我們向英國藥品和保健產品監管局（MHRA）提交了針對雷特綜合徵兒科患者的臨牀試驗申請（CTA），並於 2023 年第三季度初向 FDA 提交了 Rett 綜合徵兒科患者 TSHA-102 的臨牀試驗申請。2023 年 8 月，我們獲得了美國食品藥品管理局關於我們在 Rett 綜合徵兒科患者中使用 TSHA-102 的許可。
我們的運營歷史有限。自成立以來，我們的運營重點是組織和人員配備、業務規劃、籌集資金以及簽訂合作協議，為我們的候選產品開展臨牀前研發活動。我們的兩款主要候選產品仍處於臨牀階段。我們沒有任何候選產品獲準出售，也沒有從產品銷售中產生任何收入。我們的運營資金主要通過：（i）出售股權，根據我們的銷售協議（定義見下文）和2022年10月的後續發行，首次公開募股或首次公開募股、出售普通股共籌集了4.39億美元的總收益；（ii）可轉換優先股的首次公開募股前私募以及普通股的其他私募配售；（iii）我們的定期貸款協議（定義見下文）；以及（iv) 安斯泰來交易。
在2021年8月12日或截止日期，我們不時與貸款人簽訂了貸款和擔保協議或定期貸款協議，或與作為貸款人的行政代理人和抵押代理人的貸款人和硅谷銀行或代理人簽訂了貸款和擔保協議或定期貸款協議。定期貸款協議規定（i）在截止日期，截至2021年12月31日，可用的定期貸款本金總額為4,000萬美元，（ii）從2022年1月1日至2022年9月30日，在抽籤時有三個不同的活躍臨牀階段項目後，公司可以選擇額外提供2,000萬美元的定期貸款額度，（iii）從2022年10月1日到3月31日，2023 年，在有三個不同的貸款額度後，我們可以選擇額外提供 2,000 萬美元的定期貸款額度活躍的臨牀階段計劃，由代理商在抽籤時自行決定；(iv) 從2023年4月1日至2023年12月31日，經代理人和貸款人批准後，可額外獲得2,000萬美元的定期貸款額度，或統稱為定期貸款。我們在截止日期提取了3,000萬美元的定期貸款，並在2021年12月29日額外提取了1,000萬美元的定期貸款。在追加的2,000萬美元貸款於2022年9月30日和2023年3月31日到期之前，我們沒有提取任何一筆款項。貸款還款時間表規定在2024年8月31日之前僅支付利息，然後按月連續支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息均於2026年8月1日到期並全額支付。
自成立以來，我們蒙受了巨大的營業損失。截至2023年6月30日的六個月中，我們的淨虧損為4,220萬美元，在截至2022年6月30日的六個月中，我們的淨虧損為8,440萬美元。截至2023年6月30日，我們的累計赤字為4.437億美元。在可預見的將來，我們預計將繼續產生鉅額支出和營業損失。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的支出將大幅增加，因為我們：
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我們的管道
我們在罕見和大量患者羣體中擁有針對中樞神經系統單基因疾病的候選基因療法產品組合，並有免費獲得多個其他開發項目的專有選項。我們的候選基因療法產品組合針對三個不同治療類別的廣泛神經系統適應症：神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇。我們目前的產品線，包括每種候選產品的開發階段，如下表所示：
TSHA-102 治療雷特綜合症
TSHA-102 是一種自互補的鞘內輸送 AAV9 基因轉移療法候選產品，用於雷特綜合徵的臨牀評估。雷特綜合徵是一種神經發育障礙，也是嚴重智力障礙的最常見遺傳原因之一，其特徵是快速發育衰退，在許多情況下是由對大腦神經元和突觸功能至關重要的基因 MECP2 的雜合功能喪失突變引起。TSHA-102 旨在通過將 microRNA 或 miRNA 靶結合位點插入病毒基因組 3' 未翻譯區域來防止與基因過度表達相關的毒性。MECP2 的過度表達在臨牀上可見於患有一種被稱為 MECP2 複製綜合徵的患者，其中 MECP2 水平升高會導致臨牀表型在症狀和嚴重程度上都與 Rett 綜合徵相似。TSHA-102 由神經元特異性啟動子 mep426 構成，再加上 miniMeCP2 轉基因（MECP2 的截短版本）和我們的新型 miRNA 響應性自動調節元素（miRare），封裝在自互補 AAV9 中，可通過細胞調節內源性和外源 MECP2 的表達。根據雷特綜合徵研究信託基金的數據，雷特綜合徵影響全球超過35萬名患者。在美國、歐盟和英國，由致病性/可能致病性 MECP2 突變引起的典型 Rett 綜合徵的患者羣體估計在 15,000 到 20,000 名患者之間。
2021 年 5 月，TSHA-102 的臨牀前數據在線發佈於 大腦，一本備受尊敬的神經科學同行評審期刊。這項臨牀前研究由德克薩斯大學西南醫學中心實驗室莎拉·辛內特博士進行，評估了通過信息技術對四至五週齡的青春期小鼠進行受監管的minimeCP2基因轉移 TSHA-102（aav9/minimecp2-mirare）的安全性和有效性。TSHA-102 被比作不受監管的全長 MECP2 (AAV9/MECP2) 和不受監管的 minimeCP2 (aav9/minimeCP2)。
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TSHA-102 通過 IT 輸送將 KO (MECP2-/y) 小鼠的存活時間延長了 56%。相比之下，不受監管的miniMeCP2基因轉移未能顯著延長所有測試劑量的KO存活率。此外，不受監管的全長 MECP2 結構並未顯示出存活率的顯著延長，並且與野生型小鼠的毒性特徵不可接受有關。
除了生存外，還探討了行為副作用。對小鼠進行了表型評分和一系列測試，包括步態、後肢緊握、震顫等，以構成總體行為評分。miRare 減弱了野生型聚合表型嚴重度評分中由minimecp2介導的惡化。使用既定協議，對小鼠進行綜合嚴重程度評分。與經鹽水治療的小鼠相比，經過 AAV9/MECP2 和 AAV9/minimeCP2 治療的野生型小鼠的平均行為嚴重程度評分明顯更高（較差）（p
通過分析用鞘內給出的AAV9載體治療的野生型和KO小鼠的組織切片，證明瞭Mirare介導的基因型依賴性基因調節。當向KO小鼠注射表達帶有和不含miRare元素的mini-MECP2轉基因的載體時，與未受監管的野生型小鼠的miniMeCP2相比，miRare降低了miniECP2的總體轉基因表達，如下所示。
左圖描繪了接受調節和非監管載體治療的 KO 小鼠顯示出等效的載體 DNA 生物分佈，證實了匹配的滴度和注射精度（每條 n = 3-8 只小鼠）。
右圖顯示，與不受監管的載體構造相比，miRare 的轉基因表達顯著降低（n = 每條 6-8 只小鼠；P 
資料來源：來自 Sinnett 等人的補充圖 6B 和 C 的變體 2021
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TSHA-102 在大腦的不同區域表現出調節的表達。如下圖和照片所示，在腦橋和中腦中，miRare 以基因型依賴的方式抑制了平均 MECP2 基因表達，這表明在野生型小鼠身上觀察到的 myc (+) 細胞明顯少於 KO 小鼠 (p)
資料來源：來自 Sinnett SE、Boyle E、Lyons C、Gray SJ 的圖 6B 變體。基於 microRNA 的工程調節元件允許對 Rett 小鼠進行安全的大劑量 miniMeCP2 基因治療。大腦。2021；144 (10)：3005-3019
資料來源：圖 6C 來自 Sinnett SE、Boyle E、Lyons C、Gray SJ。基於 microRNA 的工程調節元件允許對 Rett 小鼠進行安全的大劑量 miniMeCP2 基因治療。 大腦. 2021; 144(10): 3005-3019.
在臨牀前動物模型中，鞘內貼有 myc 標記的 TSHA-102 與過早死亡無關，也不會對野生型小鼠造成不良行為副作用，與不受監管的 MECP2 基因療法結構相比，miniMeCP2 蛋白表達的下調程度適當。此外，臨牀前數據表明，miRare 總體上降低了
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在不同大腦區域逐個細胞表達 minimeCP2 轉基因表達和調節基因型依賴性 myc-taged minimeCP2 表達，在不影響幼鼠療效的情況下提高了 TSHA-102 的安全性。在三個劑量水平和三個年齡組（n=252）的雷特綜合徵的 MECP2 KO 小鼠模型中，評估了 IT 給藥後 TSHA-102 的藥理活性。一次性 IT 注射 TSHA-102 可顯著提高所有劑量水平的存活率，與經過藥物治療的對照組相比，中到高劑量可提高所有年齡組的存活率。TSHA-102 治療可顯著改善 MECP2 KO 小鼠的體重、運動功能和呼吸評估。另一項針對新生小鼠（n=45）的研究已經完成，數據顯示存活時間延長。最後，支持 IND/CTA 的 6 個月的 GLP 毒理學研究調查了 TSHA-102 在鞘內注射給 NHP 和大鼠時的生物分佈、毒理學效應和作用機制，劑量高達 2.0x1015vg/animal，這兩個 WT 物種的耐受性都很好。如DNA拷貝數所示，在大腦的多個區域、脊髓部分和DRG中觀察到生物分佈，如下所示。
NHP 毒理學研究-大腦和脊髓的廣泛生物分佈
來源：公司數據
重要的是，多個組織中的 mRNA 水平很低，這表明 miRare 調控如預期的那樣在存在內源性 MECP2 的情況下最大限度地減少了該構造物的轉基因表達，儘管輸送的 DNA 水平很高。未觀察到轉基因過度表達的毒性，功能和組織病理學評估證實了這一點，表明神經行為評估沒有發生不利變化，屍檢中也沒有不良組織發現。
在新生兒 KO Rett 小鼠療效研究中，使用 TSHA-102 治療可使存活率接近正常化，如下所示。TSHA-102 劑量為 8.8x1010vg/mouse，這意味着人類等效劑量為 2.86x1014 通過腦室內注射（ICV）給產後日間小鼠注射時，vg/參與者的存活率顯著提高。雖然使用壽命最長的車輛經過處理 Mecp2‐/Y 男性僅存活了13.3周，接受治療的患者中有47％ Mecp2‐/Y 男性存活到36週歲，這是該研究的結論，然後所有受試者都被犧牲了。Bird Score 是六種不同表型的綜合衡量標準，在接受了 tsha−102 治療的 KO 小鼠中得到了顯著改善。TSHA‐102 顯著延遲了嚴重扣環的平均發病年齡從大約 7 周延遲到 21 周，將嚴重步態異常的平均發病年齡從大約 8 周延遲到 20 周。在 8.8x10 時進行 TSHA-102 治療10vg/mouse 顯著延長了新生兒 Mecp2 的存活率‐/Y男性，體重有所改善，總體表型分數有所提高，並因肢體緊握和步態嚴重異常而推遲了發病年齡。
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來源：公司數據
此外，根據Bird Score的評估，新生兒 KO Rett 小鼠在使用 TSHA-102 治療後表現出行為正常化，Bird Score 是衡量六種不同表型能力的綜合指標。KO 動物最初是在四周大時接受評估的，平均鳥類分數為四分。在研究過程中，TSHA-102 改善了經過 TSHA-102 治療的小鼠的行為（根據 Bird 綜合分數評估），如下所示。
資料來源：Lyst MJ，Bird A. Rett 綜合徵：一種根源簡單的複雜疾病。Nat Rev Genet。2015 年 5 月；16 (5): 261-75。doi: 10.1038/nrg3897。Epub 2015 年 3 月 3 日。PMID: 25732612
如下表所示，TSHA-102 顯示出對大腦和脊髓的廣泛生物分佈，NHP 組織中的 mRNA 較低。在大腦、脊髓和 DRG 中檢測到的載體基因組拷貝數適度高於 1.0 vg/diploid 基因組。在大腦、脊髓和 DRG 中測得的 minimeCP2 mRNA 為零，這表明miRNA拷貝的下調。
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總而言之，我們認為，迄今為止生成的全部臨牀前數據，包括確定最低有效劑量的小鼠藥理學研究、兩項毒理學研究（野生型大鼠和野生型 NHP）、一項小鼠分佈和基因表達研究以及最近的新生小鼠數據，是支持 TSHA-102 在雷特綜合徵中的臨牀進展的最可靠的一攬子數據，如下所示。
NHP 的安全性和生物分佈評估於 2022 年 5 月在國際雷特綜合症基金會 (IRSF) 會議上公佈，以及護理人員對成年後雷特綜合徵的看法。在ASCEND全國峯會上，發表了關於 “以患者為中心” 的口頭演講。最後，在美國基因與細胞療法學會（ASGCT）和歐洲基因與細胞治療學會（ESGCT）第25屆年會上，公佈了小鼠藥理學、大鼠和NHP毒理學數據。
為了説明 TSHA-102 的全部治療潛力，還生成了更多數據，評估了對新生兒小鼠的療效。TSHA-102 是在一項針對新生兒 KO (mecp2) 的藥理學研究中評估的-/Y）老鼠。TSHA-102 是通過 tracrebroventricular (ICV) 途徑給產後第 2 天 (P2) 老鼠幼犬注射的。評估的功效參數包括體重（BW）、存活率和表型分數（鳥類分數）。劑量為 8.8x10 的 P2 KO 小鼠體內有 TSHA-10210vg/mouse [人類等效劑量，(HED) 2.86x1014vg/參與者]顯著提高了存活率、體重和行為。經過車輛治療的KO小鼠的平均存活率為8.1周。雖然經過載體治療壽命最長的 KO 小鼠僅存活了 13.3 周，但經過 TSHA-120 治療的 KO 小鼠中有一半（47％）存活到 36 周大，也就是監測結束的年齡。與經過載體治療的 KO 小鼠相比，TSHA-102 顯著改善了 KO 小鼠的 BW。鳥類評分是衡量六種不同表型的綜合指標，在經過TSHA-102治療的KO小鼠身上得到了顯著改善。TSHA-102 將嚴重緊握的平均發病年齡從大約 7 周延遲到 21 周，將步態嚴重異常的平均發病年齡從大約 8 周推遲到 20 周。總體而言，TSHA-102 的治療效果為 8.8x1010vg/mouse 顯著延長了新生兒 KO (mecp2) 的存活率‐/Y）男性，體重改善，總體表型分數提高，並因肢體緊握和步態嚴重異常而推遲了發病年齡。
1/2 期揭示臨牀試驗
我們於 2021 年 11 月提交了 TSHA-102 的 CTA，並宣佈根據加拿大衞生部於 2022 年 3 月批准的 CTA 啟動臨牀開發。我們正在推進 REVEAL 1/2 期臨牀試驗，這是一項開放標籤、劑量遞增和劑量擴大、隨機、多中心研究，將研究 TSHA-102 在多達 18 名患有 Rett 綜合徵的成年女性患者中的安全性和有效性。TSHA-102參與者將接受一次腰椎鞘內注射 TSHA-102。劑量遞增將依次評估 TSHA-102 的兩個劑量水平。在隊列1中，第一位患者服用了5.7x10的劑量14total vg，隊列 1 中的其餘患者將接受相同的劑量，第二個隊列的劑量將為 1x1015總計 vg然後，將在劑量擴大期間施用確定的最大耐受劑量或最大給藥劑量。鑰匙
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評估將包括RETT特異性評估和全球評估、生活質量、生物標誌物以及神經生理學和影像學評估，如下所示。
在神經科學和兒科助理教授、首席研究員艾爾莎·羅西尼奧爾博士的指導下，加拿大魁北克省蒙特利爾的聖賈斯汀母嬰大學醫院中心被選為初步臨牀試驗地點。我們在 2023 年上半年給第一位患有 Rett 綜合徵的成年患者注射了藥物。審查第一位患者的初步臨牀數據的IDMC會議於2023年第三季度初舉行，當時IDMC為下一位患者提供了給藥的許可。我們計劃在2023年第三季度為下一位患者給藥，並在2023年下半年繼續給成年患者服藥。截至治療後六週的評估，TSHA-102 顯示出耐受性良好的安全性，沒有出現治療突發的嚴重不良事件。我們向 MHRA 提交了 Rett 綜合徵兒科患者 CTA，並於 2023 年第三季度初向 FDA 提交了 Rett 綜合徵兒科患者 TSHA-102 的臨牀試驗申請。2023 年 8 月，我們獲得了美國食品藥品管理局關於我們在 Rett 綜合徵兒科患者中使用 TSHA-102 的許可。
我們已獲得美國食品藥品管理局頒發的孤兒藥和罕見兒科疾病稱號，並獲得歐盟委員會頒發的用於治療雷特綜合徵的 TSHA-102 孤兒藥稱號。
TSHA-102 揭示臨牀試驗的安全性和有效性終點
主要療效終點是臨牀醫生使用臨牀全球印象量表——改善（CGI-I）、Rett 綜合徵手部功能量表和修訂後的運動行為評估（R-MBA）對患者進行評估。次要終點包括臨牀醫生和護理人員使用臨牀全球印象量表 — 嚴重程度（CGI-S）、雷特綜合徵行為問卷（RSBQ）和其他臨牀評估量表對患者進行的評估。
在首例給藥的成年患者中，TSHA-102 顯示出耐受性良好的安全性，截至治療後六週的評估，沒有出現治療突發的嚴重不良事件。此外，首席研究員（PI）在初步臨牀數據和視頻證據的支持下，觀察到多個領域的臨牀顯著改善，包括自主功能（睡眠和呼吸）、發聲以及大肌肉運動技能（十多年來首次能夠在沒有輔助的情況下坐下三分鐘）和精細運動技能（獲得握住物體的能力）。
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2023年8月，我們報告了在REVEAL試驗中給藥的第一位患者的初步臨牀觀察。如下圖所示，在REVEAL試驗中給藥的第一位患者在TSHA-102給藥四周後，關鍵療效終點有所改善。
如下圖所示，在給藥TSHA-102四周後，該患者在RSBQ總分方面表現出顯著的臨牀改善。
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如下圖所示，患者在TSHA-102給藥四周後評估的大多數RSBQ亞尺度結構域都表現出顯著的臨牀改善。
如下圖所示，在TSHA-102執政後的四周內，R-MBA數據沒有明顯變化。
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如下圖所示，在TSHA-102給藥後至第35天，沒有發生任何可量化的癲癇發作事件。
輸注 TSHA-102 前第 6 天和第 7 天的癲癇發作事件可能是免疫抑制所致，影響背景抗癲癇藥物水平。我們計劃在第三季度為REVEAL試驗中的下一位患者服藥。我們將每季度提供有關Rett患者的臨牀更新。
TSHA-120 治療巨軸突神經病 (GAN)
2021 年 3 月，根據與 Hannah's Hope Fund for Giant axonal Neuropathy, Inc. (HHF) 簽訂的許可協議，我們獲得了用於治療 GAN 的臨牀階段、鞘內給藥 AAV9 基因療法（現稱為 TSHA-120）的全球獨家權利。根據協議條款，HHF 獲得了 550 萬美元的預付款，將有資格獲得總額高達 1,930 萬美元的臨牀、監管和商業里程碑，以及 TSHA-120 商業化後淨銷售額的低個位數特許權使用費。
GAN 是一種超罕見的中央、外周和自主神經系統的常染色體隱性進行性神經退行性疾病，由吉加索寧缺乏或完全喪失功能以及中間細絲積聚引起。流行病學研究表明，在美國、歐盟和英國，有1,000至1,500名可治療的GAN患者。
該疾病有早期（經典）和晚發的（非經典的）表型，由於中間細絲的積累，病理生理學是共同的。經典 GAN 患兒的症狀和特徵通常在五歲之前出現，由於軸突性感覺運動神經病變導致遠端肌肉無力和感覺喪失，表現為雙側腳下垂和精細運動協調困難。中樞神經系統和小腦受累導致的異常、寬基和不穩定的步態也是一種常見的初期臨牀表現。具有經典表型的兒童通常會有暗淡、緊密捲曲、粗糙的頭髮（“變態” 的頭髮），在神經活檢中由於中間細絲積聚而出現的 “巨型” 軸突病變，在核磁共振成像中，進行性脊髓萎縮和白質異常，最初發生在小腦齒狀核周圍。症狀會惡化，隨着孩子年齡的增長，他們會出現漸進的近端肌肉無力，導致難以舉起手臂站在地板或椅子上、脊柱側彎、遠端攣縮、進行性步態和肢體共濟失調，導致第二個十年無法行走。進展性視神經萎縮發生在疾病的早期，會導致後期視力進一步惡化，最近才有所描述。事實上，在參加自然史研究的3-21歲GAN患者中，約有一半的視力在基線時出現視力下降 [Brain。2021 年 11 月 29 日；144 (10): 3239-3250]。由於嚴重脊柱側彎導致呼吸肌無力加劇和限制性呼吸衰竭，青少年需要輔助通氣。GAN 患者通常在十幾歲或二十多歲時死亡，通常是由於呼吸衰竭所致。
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晚發或非經典表型通常被歸類為 Charcot-Marie-Tooth 2 型或 CMT2，因為它表現為典型的早發性軸突感覺運動神經病變，沒有經典表型那樣典型的變毛和中樞神經系統受累，進展相對緩慢。這種表型可能佔所有CMT2診斷的6％。在遲發人羣中，患者的生活質量很差，日常生活活動受到嚴重影響。這種疾病限制了生命，但沒有經典的 GAN 那麼嚴重。在經典的 GAN 中，對症治療試圖最大限度地提高身體發育並最大限度地降低惡化速度。目前，尚無經批准的疾病緩解療法，只有姑息療法。
TSHA-120 是一種 AAV9 自互補的病毒載體，具有編碼全長人類 gigaxonin 蛋白的工程轉基因。該結構由Steven Gray博士發明，是第一種在推動無處不在表達的Jet啟動子的控制下提供密碼子優化的GAN基因功能拷貝的AAV9基因候選藥物。
我們已獲得美國食品藥品管理局頒發的用於治療 GAN 的 TSHA-120 的孤兒藥和罕見兒科疾病認證。2022 年 4 月，我們獲得了歐盟委員會頒發的用於治療 GAN 的 TSHA-120 孤兒藥稱號。
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美國國立衞生研究院正在領導一項正在進行的縱向前瞻性自然史研究，該研究已經確定並跟蹤了許多GAN患者的五年以上，其病情進展以多項臨牀評估為特徵。這是一項籃子自然史研究，其中GAN是被納入的罕見疾病之一。首批45名年齡在3至21歲的GAN患者的基線特徵已經公佈。這項研究的成像數據表明，小腦齒狀核周圍的小腦白質內T2信號異常明顯增加，這是GAN患者中最早的大腦成像發現之一。這些發現是在與晚期疾病相關的更廣泛的腦室周圍和深層白質信號異常之前。此外，皮質和脊髓萎縮似乎與更晚期的疾病嚴重程度和年齡的增長相對應。還觀察到 GAN 患者的肺功能受損，強制肺活量與 MFM32 等多種功能結果密切相關。隨着時間的推移，夜間通氣不足和睡眠呼吸暫停會惡化，隨着活動功能的惡化，睡眠呼吸暫停惡化。MFM32 總分也與動態狀態相關，獨立行走者表現更好，MFM32 分數也高於非行走組，如下圖所示。
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根據COMPASS 31自我評估問卷，患者還報告了嚴重的自主神經功能障礙。此外，隨着年齡的增長，神經傳導功能表現出進行性感覺運動性多神經病。正如神經退行性疾病所預期的那樣，年輕患者的基線 MFM32 分數更高。其他評估神經病變嚴重程度的綜合評分、神經病變損傷評分（NIS）和共濟失調、弗裏德賴希的共濟失調評級量表（FARS）顯示，與經典 GAN 患者以及 MFM32 的年齡高度相關，所有三個綜合評分都與動態狀態密切相關。因此，這三個與臨牀相關的綜合評分是經典 GAN 表型的相關功能標誌。
在縱向隨訪的初步數據和分析中，有十名患者在不同的時間間隔內至少有第二個時間點。MFM32 評分的下降速度表明，所有年齡段的患者都存在一定程度的一致性，大多數患者表明，無論年齡和/或基線 MFM32 評分如何，計算得出的年平均平均下降了 8 個百分點，如下面的自然歷史圖所示。
MFM32 的 4 分數變化被認為對其他兒科神經肌肉疾病（例如脊髓性肌萎縮症）具有臨牀意義，這表明 GAN 患者每年都會失去顯著的功能。迄今為止，我們從這項研究中獲得了長達八年的可靠數據。
臨牀前數據
TSHA-120 在體外和體內研究中表現良好，在多個動物模型中顯示出運動功能和神經病理學得到改善，並且具有長期安全性。值得注意的是，經TSHA-120治療的GAN基因敲除（KO）小鼠的背根神經節（DRG）病理得到改善。這些臨牀前研究結果已在許多同行評審期刊上發表。
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來自接受過AAV9介導的GAN基因治療的GAN KO齧齒動物模型的其他臨牀前數據表明，在16個月後接受治療的GAN齧齒動物的表現明顯好於未接受治療的18個月大的GAN齧齒動物，與對照組相當。這些齧齒動物是使用旋轉式機器人性能測試進行評估的，該測試旨在評估齧齒動物的耐力、平衡、握力和運動協調能力。還評估了脱落旋翼的時間，即延遲，以下數據表明，經過治療的GAN齧齒動物與未經治療的GAN齧齒動物的潛伏期有明顯差異。
資料來源：史蒂芬·格雷博士未公佈的GAN（純合子 A49E 變體）大鼠模型的旋轉杆性能數據
當結果是隨機出現的概率，而不是來自治療療效的概率足夠低時，該結果被認為具有統計學意義。確定結果統計顯著性的傳統方法被稱為 “p 值”，它表示隨機機會導致結果的概率（例如，p 值 = 0.01 表示對照組和治療組之間的差異純粹是隨機機會造成的可能性為 1%）。通常，小於 0.05 的 p 值被認為具有統計學顯著性。
關於 DRG 炎症，這是基因治療領域非常受關注的話題，由於潛在的疾病病理生理學，DRG 的組織學外觀和功能明顯異常。使用 TSHA-120 進行治療可顯著改善 GAN KO 小鼠體內 DRG 的病理外觀。下圖是來自 GAN KO 小鼠模型的組織，該模型中有許多異常的神經元包裹體，其中包含黃色箭頭所示，DRG 中含有受損神經絲聚合物。在圖片 C 上，接受鞘內注射（IT）TSHA-120 治療的 GAN KO 小鼠的組織在 DRG 中減少這些神經元內含物方面有顯著改善。
資料來源：來自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）的圖 6 A-C 的變體 開發治療巨型軸突神經病的鞘內Aav9基因療法。 分子治療方法與臨牀開發 9160-171。
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當應用定量方法減少 DRG 中的內含物時，觀察到，與接受載體的 GAN KO 小鼠相比，經過 TSHA-120 治療的小鼠的平均神經元內含物數量顯著減少，如下圖所示。
資料來源：來自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）巨型軸突神經病的鞘內注射 Aav9 基因療法的開發。分子治療方法與臨牀開發 9160-171。
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此外，TSHA-120 顯示 GAN KO 小鼠的坐骨神經病理得到改善，如下所示。
資料來源：來自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）的圖 7 A 和 B 的變體 巨型軸突神經病鞘內注射 Aav9 基因療法的開發。分子治療方法與臨牀開發 9160-171。
正在進行的 1/2 期臨牀試驗的結果
美國國立衞生研究院正在接受的IND下進行 TSHA-120 的1/2期臨牀試驗。正在進行的試驗是一項單點、開放標籤、非隨機、劑量遞增試驗，在該試驗中，患者接受四種劑量水平的 TSHA-120 — 3.5x10 中的一種進行鞘內給藥13總計 gg，1.2x1014 總計 gg，1.8x1014總重量或 3.5x1014總計 vg（按點印記）。主要終點是評估安全性，次要終點使用病理、生理、功能和臨牀標誌物來衡量療效。迄今為止，已有14名患者接受了鞘內給藥，12名患者有長達三年的長期隨訪數據。這些患者的治療前兩次就診間隔從3.7個月到31.5個月不等，患者在接受治療前至少有兩次就診。根據這些數據計算得出的年度自然歷史下降幅度，用作所有後處理分析的比較。
在基因轉移後 1 年，TSHA-120 的最高劑量為 3.5x10 時，可以看到疾病進展的減緩或停止，具有臨牀意義且具有統計學意義14總重量 (n=3)。在 3.5x10 中，MFM32 分數下降速度的變化提高了 5 個百分點14與自然歷史上下降了8個百分點相比，vg隊列總數下降了8個百分點。
MFM32 的主要貝葉斯療效分析是在給藥後第 1 年間隔按劑量組對每個方案人羣進行的。重複測量的分層模型用於估計 MFM32 總分的斜率變化與試驗參與者治療前下降情況相比的後驗分佈。還使用線性混合模型按劑量組對 MFM32 總分與基線相比的變化進行了頻繁分析。
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所有治療劑量合計（n=12）的 MFM32 分數下降速度的變化顯示，MFM32 評分下降速度的變化放緩了5.20個百分點（p=0.0022），而年化的基因轉移前下降率下降率為7.73％。
資料來源：初步分析，截至2022年7月的數據已截止
在 1.2x10 上進行了貝葉斯分析14 總計 gg，1.8x1014總重量和 3.5x1014第 1 年的總劑量隊列，用於評估與自然史相比，有臨牀意義地減緩疾病進展的可能性。這種類型的統計分析可以直接作出概率陳述，在罕見疾病和少量患者羣體的介入研究中，既有用又被監管機構接受。如下表所示，與自然史數據相比，在所有治療劑量隊列中，TSHA-120 治療後出現疾病減緩的概率接近 100%，在使用治療後出現有臨牀意義的減緩 50% 或以上的概率為 79.4%。
資料來源：2022年10月提交給美國食品藥品管理局並於2022年12月舉行的B型第二階段末會議一攬子計劃附錄3中表12的變體。
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與治療前幾年估計的下降相比，隨着時間的推移，TSHA-120 對治療劑量隊列中患者 MFM32 評分與基線相比平均變化的影響持續改善。對長期MFM總分（％）分數的分析顯示，在MFM％總分中，疾病進展放緩了2.49％（p=0.0065）個百分點，如下圖所示。
資料來源：初步分析，截至2022年7月的數據已截止
全新的綜合數據分析
來自美國國立衞生研究院的數據傳輸已經完成。自從與美國食品藥品管理局舉行B型第二階段末會議以來，我們對自然史和介入研究數據中的所有可用數據進行了廣泛的分析，以解決美國食品藥品管理局對GAN疾病進展異質性以及 MFM32 作為主要終點的努力依賴性質的反饋，同時考慮到非盲研究設計。
對自然史研究數據的分析表明，GAN的特點是進展迅速、嚴重的中樞神經系統和周圍神經系統（PNS）變性，導致所有患者虛弱和早期共濟失調。正如對 MFM32 的初步分析所證實的那樣，這種快速而可預測的進展會顯著影響 GAN 患者及其護理人員的生活質量（Bharucha-Goebel、Norato 等人，2021 年）。我們開發了一種疾病進展模型（DPM），並將其應用於所有自然歷史經典GAN患者的橫斷面和縱向數據，以定量描述疾病進展，類似於超罕見疾病中的其他疾病模型（Garbade、Zielonka等人，2021年，Barrett、Nicholas等人，2022年）。DPM 將經典的 GAN 確立為一種同源性疾病，它在一系列相關的中樞神經系統和 PNS 終點上呈漸進的、單調的下降。因此，我們認為，本DPM提供了一種合適的方法，可以利用自然史研究患者作為外部對照組，與接受治療的患者進行比較，以評估 TSHA-120 的治療效果，這與美國食品藥品管理局外部對照試驗指南草案（藥物和生物製品外部對照試驗的設計和進行注意事項，2023年；（美國食品藥品監督管理局，2023年））一致。
這種靈活的模型不假設線性度，而是考慮了隨着患者年齡的增長而下降率的變化，這對於像GAN這樣的進展性疾病提供了更大的效用，這種疾病在許多終點都觀察到下限和上限效應。DPM的使用也開始解決美國食品藥品管理局關於在開放標籤、非隨機幹預研究背景下某些臨牀終點可能依賴於努力的反饋。與 DPM 預測的未經治療的患者的疾病進展相比，在接受 TSHA-120 治療的 GAN 患者中，在多個臨牀表現和客觀生物學終點中觀察到的陽性治療反應極不可能偶然發生。
其他終端節點
在這項臨牀試驗中，在治療前和治療後還收集了許多其他終點，並且正在收集長期隨訪數據。我們已經確定了功能終點，包括 MFM32、mFAR（共濟失調量表）和 LogMar（視力）、包括感覺神經動作電位（SNAP）和複合肌肉動作電位（CMAP）在內的電生理學終點，以及包括皮膚活檢中的神經纖維密度在內的生物學終點。當將 TSHA-120 治療的個體與 DPM 的預期疾病進展速度進行比較時，觀察到多個終點的病程軌跡存在明顯偏差。這些分析支持了計劃諮詢和監督委員會預先規定的對以下內容的分析
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主要和次要端點。在組層面，當作為彙總數據進行審查時，大多數測得的療效終點都顯示出藥物效應，減緩疾病進展的可能性很高。
根據DPM的分析，MFM32 的總估計年化下降率顯示治療效果為7％，疾病減緩的可能性為81％。治療效果主要在Domain 2中觀察，它捕捉了軸向和近端運動功能（13％；95％置信區間=-5％至30％），Domain 3捕獲了遠端運動功能（28％；95％置信區間= 7％至47％），對減緩疾病進展產生積極治療效果的可能性為99％，估計治療效果為28％。正如預期的那樣，對於基線活動受損的患者羣體，評估站立、轉移和行動獨立性的Domain 1項目中，估計的治療效果微乎其微（-27%；95% 置信區間=-54％至-3％），並且沒有自信地預測疾病會減速（1％）。根據疾病的持續時間，GAN患者容易受到下肢不可逆轉的肌肉纖維化的影響，預計再神經支配不會恢復運動功能。
DPM 對 MFM32 總分和域名分數的估計
資料來源：初步分析，截至 2023 年 5 月的數據
利用 FARS 和 MFAR 進行的其他分析表明，TSHA-120 具有有意義的治療效果，減緩了共濟失調的預期年化惡化。mFars 的評分範圍從 0 到 93 不等，分數越高表示損傷越大。DPM估計的治療效果大小為31％（mFAR；95％置信區間=7％至52％）和29％（FARS；95％置信區間=8％至47％），減緩共濟失調運動功能預期惡化的可能性為99％。這些結果大約相當於MFARS的年化相對變化為-1.28，FARS分數為-2.25。
臨牀上，這些數據需要在患者重要功能的背景下進行解釋。特別是，手部和手臂功能對於患者的日常生活活動至關重要；因此，手臂功能下降的任何減緩都與臨牀直接相關，有望改善GAN患者的日常功能（Johnson-Kerner，Roth等人，2014年，Bailey，Armao等人，2018年）。我們使用Duong及其同事在2021年描述的方法（Duong、Staunton等人，2021年）評估了臨牀結果評分與現實生活活動或（ADL）之間的關係。ADL 橫跨9個功能類別（言語、吞嚥、切食物和處理器具、穿衣、個人衞生、跌倒、行走、坐姿質量和膀胱功能），分數較高表示對護理人員的依賴性更高。在介入性研究期間，大多數參與者在接受治療時已經出現了明顯的活動能力下降或完全喪失了活動能力。觀察到的與行走相關的活動（例如步行）的功能影響最小。在與個人獨立和自我保健相關的ADL類別中，觀察到中度至強勁的治療效果，包括自我餵養、完成個人衞生任務（即梳頭和刷牙）、與技術的視覺和身體互動、人際溝通以及以許多其他方式與環境互動。這些活動對於患者的獨立性和減輕護理人員的負擔至關重要，尤其取決於上肢的持續使用。
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DPM 對日常生活活動的估計
來源： 初步分析，數據截至 2023 年 5 月。根據 MFM32 和 FARS 的評估報告或確定的 ADL。治療效果大小：0 = 自然病史病程，1 = 疾病停滯，>1 = 疾病的絕對改善。負值表示加速與預測的自然歷史病程的關係。
在疾病過程中，GAN患者的視力逐漸下降，參與者的視力相應增加，以LogMar分數衡量。在GAN自然歷史研究中，LogMar介於0.0至1.2之間（平均值±SD：0.4±0.3）（Zein、Bharucha-Goebel等人，2016年）。在介入性研究中，患者在長達36個月的預治療間隔內視力下降，這與預期的自然史下降一致。通過治療，DPM估計的治療效果大小為51％（左眼；95％置信區間= 33％至68％）和70％（右眼；95％置信區間= 54％至84％），對減緩疾病進展產生積極治療效果的可能性約為100％。這些結果轉化為左眼的近似年化相對變化為-0.06，右眼為-0.09。
除了對自然史研究和介入研究的臨牀功能終點進行擴展分析外，我們還進一步回顧了客觀的電生理學和生物學終點。根據DPM的分析估計，尺骨SNAP和SNAP振幅中位數的神經反應明顯改善的可能性為100％，估計的治療效果分別為189％和152％。同樣，在基線時記錄了異常的CMAP反應，這表明GAN患者普遍存在運動單位交界功能障礙，根據DPM的分析估計，尺神經CMAP振幅明顯改善的可能性為94％，估計治療效果為29％。
在SNAPs穩定或康復的五名患者中，有四名在神經活檢時出現了再生簇增多。再生簇評分的增加與新的神經纖維損傷或再生過程有關，而對再生簇的典型評估依賴於連續三次測量（電生理學和活組織檢查）。考慮到在多個接受治療的患者中，依賴於軸突完整性的SNAP活性的恢復，可以合理地相信對神經纖維損傷的活性軸突再生反應的解釋。基線時從介入研究參與者那裏採集的大腿近端和腿部遠端皮膚活檢標本，基因轉移一年後對側部位接受組織學檢查。在第12個月，有五名患者在腿部近端或遠端至少一個位置的神經纖維密度穩定或增加，其中包括三名高劑量患者中的三名和一名中高劑量患者。對錶皮神經纖維的檢查顯示了客觀證據，表明基因轉移後的救援是以劑量依賴性方式進行的，因此這些結果表明與 TSHA-120 給藥存在特定的關係。
結果表明，使用 TSHA-120 治療可以改善神經組織的電生理反應和再生，這些發現在 GAN 的自然史上是沒有的。如mfar、MFM32 Domain 3和ADL分數所示，周圍神經改善相結合，可以保持手部力量和功能。手臂功能的發現對於維持GAN患者的日常功能至關重要，尤其是因為下肢功能通常在病程初期喪失（Bharucha-Goebel，Norato等人，2021年）。我們認為，來自這些不依賴於努力的功能和生物學數據的證據支持了臨牀醫生報告的結果（包括 MFAR 和 MFM32）中觀察到的改善。
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在與個人獨立和自我保健相關的類別中觀察到的治療效果，尤其是涉及使用上肢的活動。
來源：初步分析，數據截至 2023 年 5 月
TSHA-120 治療後，在 GAN 患者中觀察到廣泛的藥物效應，在 ADL、功能性臨牀醫生報告的表現結果、電生理學結果和客觀生物學數據中均有明顯的穩定性。無論是個人還是集體，TSHA-120 都顯示出跨多個功能域的療效趨勢，並且能夠以對 GAN 患者非常有意義的方式減緩疾病進展速度。總而言之，我們相信這些數據提供了一個可靠的數據集，我們可以從中合理地確定 TSHA-120 對 GAN 患者的廣泛療效。我們已經提交了與美國食品和藥物管理局舉行正式會議的請求，預計將在2023年第三季度舉行會議，討論這項新的數據分析，並向我們通報GAN監管途徑的下一步行動。
安全性和耐受性
TSHA-120 在多劑量下耐受性良好，沒有明顯的急性或亞急性炎症跡象，沒有突然的感覺改變，也沒有藥物相關或持續的轉氨炎。與免疫抑制或研究程序相關的不良事件與其他基因療法相似，本質上是短暫的。劑量增加後，不良事件的發生率沒有增加。重要的是，由於結合了給藥途徑、給藥和免疫抑制方案，TSHA-120 是在存在中和抗體的情況下安全給藥的。
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資料來源：美國國立衞生研究院
我們目前有來自我們正在進行的臨牀研究的七年以上個體GAN患者的縱向數據。TSHA-120 治療耐受性良好，沒有明顯的安全問題。劑量增加、沒有劑量限制毒性、沒有急性或亞急性炎症跡象、沒有突然的感官變化、沒有與藥物相關的或持續的轉氨酶升高，不良事件的發生率沒有明顯增加。與免疫抑制或研究程序相關的不良事件與其他基因療法相似，本質上是短暫的。被認為可能或可能與 TSHA-120 有關的最常見的非嚴重不良事件包括腦脊液（CSF）、多細胞增多、白細胞增多、腦脊液 Ig 升高、血小板增多、頭痛和心臟疾病（心電圖異常）。所有嚴重的不良事件都被評估為不太可能或與 TSHA-120 無關，只有在接受高劑量治療的參與者中發生的一起被認為可能與 TSHA-120 相關的嚴重發熱不良事件除外。
雖然安全監測仍在進行中，但迄今為止報告的大多數事件都是在給藥後的三個月內開始的，根據被評估為至少可能與 TSHA-120 相關的治療-突發不良事件（TEAE）的總數量和百分比的發生模式，隨着 TSHA-120 劑量的增加，事件似乎沒有增加。
相關治療-每位患者的突發不良事件報告率，按劑量劃分的間隔——直至第 3 年
M = 月；TEAE = 治療突發不良事件
來源：初步分析，數據截至 2023 年 5 月。
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為了提供強大的 CMC 數據包以支持許可討論，我們與合同開發和製造組織 (CDMO) 合作伙伴成功完成了六批 TSHA-120 的開發和 GMP 批次。我們還完成了對當前和先前臨牀批次的全面並行生化和生物物理分析。我們的 CDMO 使用與生產原始 GAN 批次相同的 Pro10TM 製造平臺，旨在降低可比性風險。使用綜合分析小組並行分析了從 2L 到 250 升規模不等的五個開發批次和一個全尺寸 500L GMP 批次與當前的 TSHA-120 臨牀批次，該小組有望滿足當前的監管要求，包括對產品和過程殘差、空/滿比、遺傳完整性、效力和強度等關鍵屬性的檢測。
TSHA-120 關鍵批次於 2022 年 11 月發佈，該批次在 ddpcr 的最高劑量為 1.0x1014 vg 時產生了 50 多劑患者劑量的 TSHA-120。這些材料為我們未來支持BLA的活動和商業化生產做好了準備。這些批次也處於穩定狀態，以提供關鍵的保質期數據。
2021 年 9 月，我們向 MHRA 提交了 TSHA-120 科學諮詢會議的申請，並於 2022 年 1 月獲準舉行會議。MHRA就我們的商業化生產和發佈包括效力測定在內的化驗測試策略達成了共識。最後，MHRA 支持我們的提議，即對 GAN 的 MFM32 進行驗證工作，將其作為關鍵臨牀終點，並支持我們與患者和家屬一起探索 MFM32 項目，作為該過程的一部分。2022年9月，我們向美國食品和藥物管理局提交了會議申請，並於2022年12月13日通過電話會議獲準舉行B型第二階段末會議。2023年1月，我們在收到正式會議紀要後報告了與FDA舉行的B型第二階段末會議的反饋。美國食品藥品管理局進一步澄清了 TSHA-120，其中 MFM32 被公認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多患者服藥，以支持 BLA。美國食品藥品管理局承認，在對計劃的 TSHA-120 CMC 數據包進行審查之前，我們製造商業材料的總體方法被認為是適當的。隨後，我們根據正式會議紀要提交了後續問題。美國食品藥品管理局澄清 MFM32 是對照試驗背景下的相關主要終點，並承認由於 GAN 的超稀有性，我們在設計此類研究時面臨挑戰。由於難以招收足夠數量的患者以及對照試驗環境中的監管靈活性，美國食品藥品管理局對更多的不確定性持開放態度。此外，美國食品藥品管理局表示，它願意考慮使用客觀測量結果的替代研究設計，以證明相對較大的治療效果，這種效果不言而喻且具有臨牀意義。美國食品藥品管理局承認，安全數據庫的規模將是一個審查問題，接受治療患者的現有安全數據將取決於產品可比性的證明。我們已經完成了CMC模塊3修正案的提交，詳細介紹了藥物可比性數據，並在2023年第三季度收到了反饋。美國食品藥品管理局得出結論，分析數據足以支持可比性研究（比較早期臨牀批次和關鍵批次）和關鍵批次釋放，用於計劃中的臨牀研究。
其他節目
目前，我們已經取消了對我們的 SLC13A5 臨牀前候選產品 TSHA-105、CLN1 的 TSHA-118 和 CLN7 的 TSHA-121 的評估的優先級。儘管我們目前尚未評估 TSHA-105、TSHA-118 和 TSHA-121 的潛力，但將來我們可能會再次評估其中任何一項作為產品候選產品作為產品擴張計劃的一部分，或者尋求合作伙伴關係來推進這些計劃。
TSHA-118 治療 CLN1 疾病
CLN1病（巴頓病的形式之一）是一種溶酶體貯積症，是一種進行性、致命的神經退行性疾病，發病率在兒童早期發病，估計全球每13.8萬例活產中約有1例發病率。據估計，在美國和歐盟，CLN1疾病的患病率為1,000名患者。CLN1疾病是由編碼棕櫚酰蛋白硫代酯酶1的CLN1基因的功能喪失突變引起的，棕櫚酰蛋白硫酯酶是一種參與某些脂質修飾蛋白降解的小糖蛋白。CLN1 基因的功能突變喪失會導致這些脂質修飾蛋白在細胞中積累，最終導致聚集、神經元細胞功能障礙，最終導致神經元細胞死亡。
在嬰兒發作的CLN1疾病中，臨牀症狀出現在6至24個月之間，包括言語和運動功能迅速惡化、難治性癲癇、共濟失調和視力衰竭。嬰兒發作的 CLN1 患者通常在五歲之前反應不佳，並且在死亡（通常發生在七歲之前）之前一直無法溝通。嬰兒晚期發作的 CLN1 疾病始於兩到四歲之間，最初出現視力和認知能力下降，隨後出現共濟失調和肌陣攣，或快速的不自主肌肉抽搐。幼年發作的 CLN1 疾病患者的年齡在五到十歲之間，首先出現視力喪失，其次是認知能力下降、癲癇發作和運動能力下降。在美國，在被診斷患有CLN1疾病的兒童中，約有60％表現為早發的嬰兒型，其餘40％的兒童表現為較晚發作的兒童形式。
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目前所有針對CLN1疾病患者的可用治療方法都針對症狀的治療，並且尚未批准任何改善疾病的療法。基因療法在糾正涉及可溶性酶突變的神經元類脂褐斑病方面顯示出希望，部分原因是鄰近的非轉導細胞的交叉校正。
我們認為，引入功能性 CLN1使用通過鞘內輸送到中樞神經系統的AAV9載體的基因為該疾病提供了改善疾病的治療方法的潛力。TSHA-118 是一種自互補的 AAV9 病毒載體，在雞 β-actin 雜交啟動子的控制下表達人類密碼子優化的 CLN1 互補脱氧核糖核酸。根據與 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 簽訂的許可協議，我們於 2020 年 8 月獲得了與 TSHA-118（前身為 ABO-202）研究、開發和製造相關的某些知識產權和專有技術的全球獨家權利。
TSHA-118 已獲得 FDA 頒發的孤兒藥稱號、罕見兒科疾病稱號和快速通道認證，以及歐洲藥品管理局頒發的用於治療 CLN1 疾病的孤兒藥稱號。
CLN1 計劃目前有一個開放的 IND。我們提交了 TSHA-118 的 CTA 申請，該申請已於 2021 年獲得加拿大衞生部的批准。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現已準備好在臨牀試驗環境中使用。
TSHA-105 針對 SLC13A5 缺乏症
我們正在開發用於治療 SLC13A5 缺乏症的 TSHA-105，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳性癲癇性腦病，其特徵是在出生後的頭幾天內發作。SLC13A5 缺乏症由 SLC13A5 基因中的雙等位基因功能喪失突變引起，該基因編碼一種主要在大腦和肝臟中表達的鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白或 nACT。迄今為止，所有經過測試的突變都導致細胞中沒有檸檬酸鹽或大大減少了檸檬酸鹽的含量。nACT 功能減弱會導致神經元失去對大腦能量代謝和功能至關重要的檸檬酸鹽和其他代謝物（例如琥珀酸）的吸收。受影響的兒童有粗大運動功能和言語產生障礙，其精細運動技能和接受言語能力相對保持不變。目前，尚無針對 SLC13A5 缺乏症的批准療法，治療主要是為了解決症狀。據估計，在美國和歐盟，SLC13A5 缺乏症的患病率為 1,900 名患者。
我們正在開發 TSHA-105 作為針對 SLC13A5 缺乏症的基因替代療法。TSHA-105 由經過密碼子優化的人類 SLC13A5 基因構成，該基因封裝在自互補的 AAV9 衣殼中。
我們已獲得美國食品藥品管理局頒發的孤兒藥和罕見兒科疾病稱號，並獲得歐盟委員會頒發的用於治療 SLC13A5 缺乏症引起的癲癇的 TSHA-105 孤兒藥稱號。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現已準備好在臨牀試驗環境中使用。
TSHA-113 適用於陶氏病
我們正在開發用於治療牙齒病的 TSHA-113。Tauopaties 包括很大一部分神經退行性疾病，涉及微管相關蛋白 tau（MAPT）蛋白聚集到人腦中的神經原纖維或膠質原纖維纏結中。其中包括與 MAPT 相關的額顳痴呆或 FTD、進行性核上性麻痺或 PSP、皮質基底變性或 CD 以及阿爾茨海默氏病。據估計，在美國和歐洲有11,000名患者受到MAPT介導的FTD的影響，2,000至2,500名患者受到MAPT介導的PSP和CD的影響,據估計，阿爾茨海默氏病影響了620萬美國人和780萬歐洲人。
在一項1期研究中，Biogen/Ionis在鞘內輸送靶向Tau mRNA的反義寡核苷酸（ASO）顯示，阿爾茨海默病患者腦脊液中tau蛋白和磷酸tau的降低，持續、有效、時間和劑量依賴性。在這些結果的鼓舞下，Biogen 於 2022 年 8 月開始了一項針對阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙或輕度痴呆患者的第 2 期試驗。這次 ASO 靶點驗證為其他靶向細胞間 tau mRNA（減少 tau 蛋白產生）的治療Tauopathies的方法鋪平了道路。
與需要終身重複給藥的 ASO 療法不同，我們正在開發一種針對陶氏病的一次性治療方法。TSHA-113 是一種 AAV9 衣殼，它包裝了特異性的 miRNA，通過腦脊液輸送用於治療陶氏病。這個 miRNA 靶向 tau mRNA 的所有六種亞型。
我們測試了 TSHA-113 在 PS19 小鼠身上的功效，這是一種經過驗證的 tauopathies 小鼠模型。這些小鼠表達人類 MAPT，它們在 9 到 12 個月大左右表現出明顯的 tau 病理、神經變性、體重減輕和進行性後肢癱瘓。我們在三個月大、六個月零九個月大時通過 magna 內注射向 PS19 小鼠輸送 TSHA-113，測試了我們治療的功效。我們發現 tau mRNA 和蛋白質水平顯著降低了
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TSHA-113 治療。一直以來，tau 種子測定顯示，接受 TSHA-113 治療的 PS19 小鼠大腦中的病理 tau 水平降低。此外，在三個月、六個月零九個月大時接受治療時，TSHA-113 治療能夠挽救 PS19 小鼠的存活率、體重減輕和後肢緊握表型。總而言之，這些結果表明，一次性向量化輸送tau特異性miRNA是一種很有前途的tauopathes治療方法。目前和未來的工作重點是確定支持IND的研究的最佳劑量。
TSHA-106 治療安格爾曼綜合症
我們正在開發 TSHA-106 用於治療 Angelman 綜合症，這是一種由母體 UBE3A 基因缺陷引起的神經發育障礙。Angelman 綜合徵的特徵是嚴重發育遲緩、共濟失調和步態障礙、睡眠障礙、癲癇發作、焦慮加劇、攻擊性和嚴重的言語障礙。全球大約每12,000至20,000名患者中就有一人受到安格爾曼綜合症的影響。
Angelman 綜合徵是一種印跡疾病，其中母體基因缺陷，UBE3A 的父系副本完好無損，但被長非編碼 RNA、UBE3A 反義轉錄本或 UBE3A-ATS 所抑制。在轉基因小鼠模型中，靶向 UBE3A-ATS 的 ASO 在改善安格爾曼綜合徵症狀方面顯示出令人鼓舞的結果。
我們已經獲得了北卡羅來納大學的新型基因替代療法的許可。這種新結構旨在表達來自同一個密碼子優化轉基因盒的 UBE3A mRNA 的兩種亞型，有可能成為該疾病的一次性治療方法。獨特的設計特徵允許以近內源 3:1（短/長）的比例進行短和長Hube3a亞型表達，這一特徵可能有助於支持最佳的治療結果。此外，該結構使用人類 Synapsin 1 啟動子，主要限制 UBE3A 在神經元中的表達，神經元是治療 Angelman 綜合徵的主要治療靶點。
在一項已發表的研究中，這種雙亞型表達盒被包裝成PHP.B capsids，在新生小鼠模型中通過腦室內注射給藥。這種治療顯著改善了安格爾曼綜合徵小鼠的運動學習和先天行為（PMID：34676830）。它使Angelman綜合徵小鼠能夠抵禦癲癇發生和癲癇發作誘發的相關海馬神經病變。這些結果證明瞭雙亞型 Hube3a 基因轉移在 AS 治療中的可行性、耐受性和治療潛力。
為了將這些發現轉化為可翻譯的幹預措施，我們的合作者將雙亞型表達盒打包成了AAV9衣殼並進行了動物驗證概念研究。總體而言，這些結果與已公佈的數據高度一致，這些數據描述了新生兒ICV輸送類似劑量的php.b/hube3aopt載體（PMID：34676830），並支持持續發展。正在進行和未來的工作側重於確定IND支持研究的最佳劑量和給藥途徑。
在美國和歐洲，估計有55,000名安格爾曼綜合徵患者。
TSHA-114 治療脆性 X 綜合症
我們正在開發 TSHA-114 用於治療 Fragile X 綜合徵，這是導致自閉症和認知障礙的最常見的單基因病因，在全球約有 6,000 人中就有一人受到影響。Fragile X 綜合徵在三歲左右被診斷出來，其特徵是焦慮、攻擊性、多動症、注意力缺陷以及睡眠和溝通中斷。
脆性X綜合徵是由FMR1基因5'未翻譯區域的CGG三重重複的病理擴張引起的。三元組在正常的 5—55 重複數以上擴展到 200 個或更多會導致基因啟動子過度甲基化，並導致編碼蛋白、脆性 X 智力遲滯蛋白或 FMRP 的轉錄和翻譯停止。擴展的重複還會誘導RNA的形成：誘導表觀遺傳基因沉默的DNA異質雙鏈體。儘管大多數Fragile X綜合徵患者不表達 FMRP，但一些具有完整突變的人產生的蛋白質含量很低（低於正常水平的10％）。未受影響人羣中FMRP的表達因人而異。目前Fragile X綜合徵的藥物治療僅用於緩解症狀。
我們使用 TSHA-114 對 Fragile X (Fmr1 KO) 的動物模型進行了概念驗證研究。在野生型小鼠鞘內給藥 TSHA-114 後 12 個月內，在行為、血清學或病理組織學標誌物中未觀察到任何顯著的不良反應。經過 TSHA-114 治療的 FMRKO 顯示，在給藥後大腦中觀察到廣泛的 FMRP 表達。經過 TSHA-114 治療的 FMRKO 小鼠表現出對聽力性癲癇發作的強有力抑制和恐懼調節行為的正常化。此外，對晝夜節律運動活動的評估顯示，多動症和睡眠已恢復。對個體小鼠的轉基因表達和行為反應的評估表明，FMRP表達水平與藥物療效之間存在相關性。
50
該研究的結果有力地支持了持續的發展。正在進行和未來的工作側重於確定IND支持研究的最佳劑量和給藥途徑。
在美國和歐洲，估計有75,000名Fragile X綜合徵患者。
許可協議
與德克薩斯大學西南醫學中心簽訂的研究、合作和許可協議
2019 年 11 月，我們代表德克薩斯大學西南分校與德克薩斯大學系統董事會簽訂了一項研究、合作和許可協議，即《德克薩斯大學西南協議》，該協議於 2020 年 4 月修訂。
關於《德克薩斯大學西南協議》，我們在德克薩斯大學西南分校的某些專利權下獲得了全球獨家、免版税的許可，並根據德克薩斯大學西南大學的某些專有知識獲得了非排他性、全球性、免版税的許可，在每種情況下均可製造、製造、使用、出售、提供銷售和進口用於某些特定適應症的許可產品。此外，我們根據德克薩斯大學西南分校的某些專利和專有技術獲得了用於所有人類用途的非排他性、全球性、免版税的許可，有權優先拒絕根據某些此類專利權獲得獨家許可，並可以選擇根據其他此類專利權談判獨家許可。我們需要做出商業上合理的努力來開發至少一種許可產品，獲得監管部門的批准並將其商業化。
根據德克薩斯大學西南協議，我們向德克薩斯大學西南分校發行了2,179,000股普通股。根據德克薩斯大學西南協議，除了與專利維護相關的費用外，我們對德克薩斯大學西南分校沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務。
UT Southerwear 協議在每個國家/地區針對此類許可產品的許可專利的最後有效申請到期時到期，即逐個國家和許可產品的許可證到期。在最初的研究期結束後，我們可以隨時向德克薩斯大學西南分校發出明確的書面通知，根據逐項指示和許可產品的許可終止協議。任何一方均可在協議未得到彌補的重大違約行為或另一方破產時終止協議。
與 Abeona（CLN1 疾病）簽訂的許可協議
2020 年 8 月，我們與 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 簽訂了許可協議或 Abeona CLN1 協議。關於Abeona CLN1協議，我們獲得了全球範圍內的專有版税許可，並有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校和阿貝奧納分校開發的某些專利、專有技術和材料授予分許可，用於研究、開發、製造、製造、使用和商業化用於預防、治療或診斷人類CLN1病（巴頓病的一種形式）的基因療法許可產品。
在許可證授予方面，我們在2020財年向Abeona支付了300萬美元的一次性預付許可費。我們有義務向Abeona支付高達2600萬美元的監管相關里程碑和高達3,000萬美元的與銷售相關的里程碑，以及許可產品淨銷售額的個位數的高額特許權使用費。特許權使用費按許可產品逐個國家支付，直至該許可產品在銷售該許可產品的國家/地區終止或撤銷或完全駁回涵蓋此類許可產品的最後一項許可專利到期或完全被駁回，在該產品銷售國失去市場排他性，或者，如果該國家/地區不存在許可產品且該國家/地區不存在市場排他性，則自該許可產品的首次商業銷售之日起十年在這樣的國家。此外，在簽訂Abeona CLN1協議的同時，我們與Abeona簽訂了購買和報銷協議，根據該協議，我們從Abeona購買了特定庫存，並向Abeona償還了先前產生的某些研發費用，總對價為2020財年支付的400萬美元。
2021 年 12 月，該公司的 CTA 申請用於治療 CLN1 疾病的 TSHA-118 獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與 Abeona CLN1 協議相關的監管里程碑付款。我們在截至2021年12月31日的年度合併運營報表中記錄了300萬美元的研發費用。里程碑費用於2022年1月支付，在截至2022年6月30日的六個月的簡明合併現金流量表中被歸類為投資流出。在截至2023年6月30日的六個月中，沒有支付或觸發額外的里程碑付款。
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Abeona CLN1 協議在許可產品的最後特許權使用期到期後，逐個國家和許可產品的許可產品到期。任何一方均可在協議未得到彌補的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為方便起見，我們可以事先向Abeona發出明確的書面通知，終止協議。
與 Abeona（雷特綜合症）簽訂的許可協議
2020 年 10 月，我們與 Abeona 簽訂了許可協議或《Abeona Rett 協議》，根據該協議，我們獲得了全球範圍內的專有版税許可，並有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和 Abeona 開發的某些專利、專有技術和材料授予再許可，用於研究、開發、製造、製造、製造、使用和商業化用於基因治療和使用的許可產品 Rett 綜合徵的相關轉基因。
根據Abeona的某些義務，我們需要做出商業上合理的努力，在美國開發至少一種許可產品並將至少一種許可產品商業化。
關於Abeona Rett協議，我們在2020財年向Abeona支付了300萬美元的一次性預付許可費。我們有義務向Abeona支付高達2650萬美元的監管相關里程碑和高達3,000萬美元的與銷售相關的里程碑，以及許可產品淨銷售額的個位數的高額特許權使用費。特許權使用費按許可產品逐個國家支付，直至該許可產品在銷售該許可產品的國家/地區終止或撤銷或完全駁回涵蓋此類許可產品的最後一項許可專利到期或完全被駁回，在該產品銷售國失去市場排他性，或者，如果該國家/地區不存在許可產品且該國家/地區不存在市場排他性，則自該許可產品的首次商業銷售之日起十年在這樣的國家。
2022 年 3 月，我們用於治療雷特綜合症的 TSHA-102 的 CTA 申請獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與 Rett 協議相關的監管里程碑付款。截至2022年6月30日的六個月中，我們在簡明合併運營報表中記錄了100萬美元的研發費用。這筆里程碑費用已於 2022 年 7 月支付。2023 年 5 月，我們在評估 TSHA-102 對成年雷特綜合徵患者的安全性和初步療效的 1/2 期 REVEAL 試驗中給第一位患者服用了 TSHA-102 藥物，因此觸發了與該協議相關的里程碑式付款。截至2023年6月30日的六個月中，我們在簡明合併運營報表中記錄了350萬美元的研發費用。截至2023年6月30日，這筆里程碑費用尚未支付，截至2023年6月30日，已記錄在簡明合併資產負債表中的應計費用和其他流動負債中。在截至2023年6月30日的六個月中，沒有支付或觸發與本協議相關的額外里程碑付款。
Abeona Rett 協議在許可產品的最後特許權使用期到期後，逐個國家和許可產品的許可產品到期。任何一方均可在協議未得到彌補的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為了方便起見，我們可能會終止協議。
與安斯泰來簽訂的期權協議
在2022年10月21日或生效日期，我們與Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy）或安斯泰來簽訂了期權協議或期權協議。
TSHA-120 巨型軸突神經病
根據期權協議，我們授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得獨家的、全球特許權使用費和里程碑的權利和許可 (A)，以研究、開發、製造、製作、使用、出售、出售、出售、進口、出口和以其他方式開發，或統稱利用或開發、截至生效日期被稱為 TSHA-120 或 120 GAN 產品的產品，以及任何具有以下特點的備份產品尊重用於治療 GAN 或由我們控制的任何其他用於治療 GAN 的基因療法產品或我們的任何關聯公司或我們或我們的任何關聯公司控制的涵蓋其開發的知識產權或 GAN 產品，以及 (B) 我們或我們的任何關聯公司控制的與此類開發有關的任何知識產權或 GAN Option 的知識產權。在某些延期的前提下，GAN 期權可在安斯泰來收到 (i) 我們與 FDA 之間的 B 類結束第 2 階段會議的正式紀要（迴應我們於 2022 年 9 月 19 日向 FDA 發出的關於 120 GAN 產品的會議請求）、(ii) 美國食品和藥物管理局關於 B 型第 2 階段末會議的所有書面反饋以及 (iii) 所有簡報文件後的指定時間內行使，但須經某些延期由我們就 B 型結束第 2 階段會議發送給 FDA。
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TSHA-102 雷特綜合症
根據期權協議，我們還授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得獨家的、全球特許權使用費和里程碑含里程碑的權利和許可 (A) 利用任何 Rett 產品（定義見下文），以及 (B) 根據我們或我們的任何關聯公司控制的任何知識產權進行此類開發或Rett Option，以及GAN Option，每個期權。在某些延期的前提下，Rett Option 可以從生效之日起到安斯泰來收到 (1) 女性兒科試驗的某些臨牀數據以及 (2) 與 TSHA-102 相關的某些特定數據，或與 (i) 截至生效之日被稱為 TSHA-102 的產品及其任何用於治療 Rett 綜合徵的備用產品，以及 (ii) 任何其他用於治療雷特綜合徵的基因療法產品，由我們或任何人控制我們的關聯公司或我們或我們的任何關聯公司控制的知識產權，涵蓋其利用或 Rett 產品。
雙方同意，如果安斯泰來行使期權，則雙方將在指定期限內就期權協議中概述的條款和條件真誠地談判許可協議，包括安斯泰來支付待確定的預付款、某些待定的里程碑付款以及GAN產品和/或Rett產品淨銷售的某些待定特許權使用費（視情況而定）。
繼續關注
自成立以來，我們已經蒙受了營業虧損，預計在可預見的將來將繼續蒙受鉅額營業虧損，並且可能永遠無法盈利。隨着我們繼續投資於研發活動，預計虧損將繼續。對我們履行未來義務的能力的評估本質上是判斷性的、主觀的，容易發生變化。根據我們目前的預測，我們認為在這些簡明合併財務報表發佈後的未來十二個月中，我們將有足夠的現金，包括預計將於2023年8月完成的私募的預期淨收益（見本10-Q表季度報告中包含的財務報表附註15和 “——流動性和資本資源”）。但是，鑑於預測中固有的不確定性，我們考慮了截至這些簡明合併財務報表發佈之日已知或合理可知的定量和定性因素，得出的結論是，總體上存在的條件使人們對我們繼續作為持續經營企業的能力產生了重大懷疑。
最近的事態發展
納斯達克公告
2023年4月25日，我們收到了納斯達克股票市場（Nasdaq）的來信，通知我們，在信函發出之日之前的連續30個工作日期間，我們普通股的收盤價低於1.00美元。根據納斯達克上市規則5810 (c) (3) (A)，我們獲得的初始期限為180個日曆日，或者直到2023年10月23日，以重新遵守納斯達克的出價要求。如果在2023年10月23日之前的任何時候，我們的普通股的出價至少連續10個工作日收於1.00美元或以上，我們將重新遵守出價要求，除非納斯達克工作人員根據納斯達克的規定行使酌處權延長這10天的期限。如果我們在2023年10月23日之前沒有恢復遵守最低出價要求，如果我們選擇轉移到納斯達克資本市場以利用該市場提供的額外合規期，我們可能有資格獲得額外的180個日曆日的合規期。要獲得資格，我們將需要滿足公開發行股票市值的持續上市要求以及納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準，但投標價格要求除外，並且需要提供書面通知，説明我們打算在第二個合規期內彌補買入價缺口。在此期間，我們未能恢復合規可能會導致退市。在截至2023年6月30日的六個月中，我們的董事會和股東批准了對經修訂和重述的公司註冊證書的一系列替代修正案，以實現普通股的反向股票分割，董事會將有權在包括一比五和二十分一之間的範圍內自由選擇反向股票拆分比率。此類反向股票拆分和反向股票拆分比率將由董事會會在2024年年度股東大會之前的任何時候自行決定。
2023年8月3日，我們又收到了納斯達克的書面通知或MVLS通知，表明我們不再遵守納斯達克上市規則5450 (b) (2) (A) 中規定的繼續在納斯達克全球精選市場上市所需的上市證券（MVLS）的最低市值5000萬美元，或MVLS要求。根據納斯達克上市規則5810 (c) (3) (C)，我們有180個日曆日，或者直到2024年1月30日或MVLS合規日期，才能恢復對MVLS要求的遵守。為了恢復合規，我們的MVLS必須在MVLS合規日之前至少連續10個工作日收於5000萬美元或以上。如果我們在合規日之前沒有重新遵守MVLS要求，納斯達克將通知我們我們的證券需要退市，屆時我們可能會就退市決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。
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運營結果的組成部分
收入
截至2023年6月30日的六個月收入來自安斯泰來交易。我們在開展與Rett計劃相關的研發活動時確認收入，並將在期權行使或期權期到期時確認與Rett和GAN Options相關的收入。
迄今為止，我們尚未確認任何產品銷售收入，如果獲得批准，我們預計在可預見的將來不會從產品的銷售中獲得任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准或與第三方的許可協議，那麼我們將來可能會從產品銷售中獲得收入。但是，無法保證我們何時會產生這樣的收入，如果有的話。
運營費用
研究和開發費用
研發費用主要包括我們候選產品的臨牀前開發和發現工作，包括進行臨牀前研究、製造開發工作、為臨牀試驗做準備以及與候選產品的監管申請相關的活動。研發費用確認為已發生的費用，在收到用於研發的商品或服務之前支付的款項在收到貨物或服務之前記作資本。如果許可的技術尚未達到技術可行性，並且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可證所產生的成本記入研發費用。研發費用包括或可能包括：
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。從2021年到2022年，我們減少了研發支出以及一般和管理支出，但計劃在可預見的將來增加研發費用，尤其是Rett臨牀試驗的費用，因為我們將繼續開發候選產品和製造工藝，為我們的臨牀前項目開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發的內在不可預測性，我們無法確定候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功概率和開發成本可能與預期存在重大差異。我們預計，我們將根據正在進行和未來的臨牀前研究和臨牀試驗、監管發展以及我們對每種候選產品的商業潛力的持續評估的結果，決定要尋找哪些候選產品以及向每種候選產品提供多少資金。將來，我們將需要籌集大量額外資金。隨着臨牀試驗的開始，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。根據以下因素，我們未來的支出每個時期可能會有很大差異：
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一般和管理費用
一般和管理費用主要包括擔任行政和行政職能的人員的工資和相關費用，包括股票薪酬、遣散費、差旅費和招聘費用。其他一般和管理費用包括法律、諮詢、會計和審計的專業費用以及税務相關服務和保險費用。
我們預計，由於我們在2022年和2023年裁員，以支持我們的基礎設施並專注於Rett和GAN中一系列更優先的項目，我們的某些一般和管理費用將在未來減少。我們還預計，我們的會計、審計、法律、諮詢服務費用以及與遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的成本、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公共關係活動以及與上市公司運營相關的其他費用將在不久的將來保持不變，但可能會隨着時間的推移而增加。
長期資產減值
長期資產的減值是資產集團的賬面價值超過公允價值的結果。2022 年 11 月，我們決定不繼續在北卡羅來納州建設製造工廠。我們記錄了與在建工程和製造設施使用權租賃資產相關的非現金、非經常性減值費用。
55
運營結果
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月經營業績
下表彙總了截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月的經營業績（以千計）：
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|
在截至6月30日的三個月中 |
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|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
收入 |
|
$ |
2,395 |
|
|
$ |
— |
|
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
||
研究和開發 |
|
|
19,791 |
|
|
|
23,506 |
|
一般和行政 |
|
|
5,988 |
|
|
|
9,867 |
|
運營費用總額 |
|
|
25,779 |
|
|
|
33,373 |
|
運營損失 |
|
|
(23,384 |
) |
|
|
(33,373 |
) |
其他收入（支出）： |
|
|
|
|
|
|
||
利息收入 |
|
|
223 |
|
|
|
27 |
|
利息支出 |
|
|
(1,440 |
) |
|
|
(743 |
) |
其他收入（支出） |
|
|
3 |
|
|
|
(3 |
) |
其他收入（支出）總額，淨額 |
|
|
(1,214 |
) |
|
|
(719 |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(24,598 |
) |
|
$ |
(34,092 |
) |
收入
截至2023年6月30日的三個月中，與安斯泰來交易相關的收入為240萬美元，該交易於2022年11月執行。記錄的收入是Rett在2023年第二季度開展的研發活動的結果。
研究和開發費用
截至2023年6月30日的三個月，研發費用為1,980萬美元，而截至2022年6月30日的三個月為2350萬美元。減少370萬美元是由於員工人數減少以及製造批次和其他原材料採購減少導致薪酬支出減少。
一般和管理費用
截至2023年6月30日的三個月，一般和管理費用為600萬美元，而截至2022年6月30日的三個月為990萬美元。減少390萬美元是由於員工人數、諮詢和專業費用減少導致薪酬減少。
其他收入（費用）
利息支出
截至2023年6月30日的三個月，利息支出為140萬美元，而截至2022年6月30日的三個月為70萬美元。增加約70萬美元的主要原因是，與去年同期相比，在截至2023年6月30日的三個月中，我們的定期貸款利率更高，根據定期貸款協議產生的利息支出增加。
56
截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月經營業績
下表彙總了截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月的經營業績（以千計）：
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|
在這六個月裏 |
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|
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2023 |
|
|
2022 |
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||
收入 |
|
$ |
7,101 |
|
|
$ |
— |
|
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
||
研究和開發 |
|
|
32,305 |
|
|
|
61,688 |
|
一般和行政 |
|
|
14,739 |
|
|
|
21,336 |
|
運營費用總額 |
|
|
47,044 |
|
|
|
83,024 |
|
運營損失 |
|
|
(39,943 |
) |
|
|
(83,024 |
) |
其他收入（支出）： |
|
|
|
|
|
|
||
利息收入 |
|
|
542 |
|
|
|
41 |
|
利息支出 |
|
|
(2,814 |
) |
|
|
(1,415 |
) |
其他收入（支出） |
|
|
(5 |
) |
|
|
(11 |
) |
其他收入（支出）總額，淨額 |
|
|
(2,277 |
) |
|
|
(1,385 |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(42,220 |
) |
|
$ |
(84,409 |
) |
收入
截至2023年6月30日的六個月中，與安斯泰來交易相關的收入為710萬美元，該交易於2022年11月執行。記錄的收入是Rett在2023年上半年開展的研發活動的結果。
研究和開發費用
截至2023年6月30日的六個月中，研發費用為3,230萬美元，而截至2022年6月30日的六個月為6,170萬美元。2,940萬美元的減少是由2022年3月戰略調整優先順序工作的影響推動的，由於裁員，研發製造和其他原材料採購減少了920萬美元，薪酬支出減少了900萬美元。我們還減少了870萬美元的第三方研發諮詢費用，主要與臨牀前研究和支持IND的毒理學研究有關。在Rett REVEAL研究中，圍繞正在進行的臨牀試驗工作的活動增加，部分抵消了這一點。
一般和管理費用
截至2023年6月30日的六個月中，一般和管理費用為1,470萬美元，而截至2022年6月30日的六個月為2,130萬美元。減少約660萬美元的主要原因是諮詢費用減少以及一般和行政補償費用降低。
其他收入（費用）
利息支出
截至2023年6月30日的六個月中，利息支出為280萬美元，而截至2022年6月30日的六個月為140萬美元。增加約140萬美元的主要原因是，與去年同期相比，在截至2023年6月30日的六個月中，我們的定期貸款利率更高，根據定期貸款協議產生的利息支出增加。
流動性和資本資源
概述
自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也蒙受了巨大的營業損失。截至2023年6月30日，我們的現金及現金等價物為4,510萬美元。我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金，從股權融資中籌集了總收益4.39億美元，包括我們的首次公開募股、根據銷售協議出售普通股、2022年10月的後續發行、普通股和可轉換優先股的私募配售、與硅谷銀行的貸款協議以及安斯泰來交易。具體而言，在2020年3月至7月期間，我們完成了總共1,000萬股A系列可轉換優先股的出售，總收益為3,000萬美元。2020年7月和8月，我們完成了B系列總共5,647,048股股票的出售
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可轉換優先股，總收益為9,600萬美元。2020年9月，我們在首次公開募股中籌集了1.81億美元的總收益。
在2021年8月12日或截止日期，我們不時與貸款人簽訂了貸款和擔保協議或定期貸款協議，或與作為貸款人的行政代理人和抵押代理人的貸款人和硅谷銀行或代理人簽訂了貸款和擔保協議或定期貸款協議。定期貸款協議規定（i）在截止日期，截至2021年12月31日，可用的定期貸款本金總額為4,000萬美元，（ii）從2022年1月1日至2022年9月30日，在抽籤時有三個不同的活躍臨牀階段項目後，公司可以選擇額外提供2,000萬美元的定期貸款額度，（iii）從2022年10月1日到3月31日，2023 年，在有三個不同的貸款額度後，我們可以選擇額外提供 2,000 萬美元的定期貸款額度活躍的臨牀階段計劃，由代理商在抽籤時自行決定；(iv) 從2023年4月1日至2023年12月31日，經代理人和貸款人批准後，可額外獲得2,000萬美元的定期貸款額度，或統稱為定期貸款。我們在截止日期提取了3,000萬美元的定期貸款，並在2021年12月29日額外獲得了1,000萬美元的定期貸款。在追加的2,000萬美元貸款於2022年9月30日和2023年3月31日到期之前，我們沒有提取任何一筆款項。貸款還款時間表規定在2024年8月31日之前僅支付利息，然後按月連續支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息均於2026年8月1日到期並全額支付。
2021年10月5日，我們在S-3表格上向美國證券交易委員會提交了一份上架登記聲明，內容涉及普通股、優先股、債務證券、認股權證和單位或其任何組合的註冊，總髮行價格不超過3.5億美元。我們還同時與SVB Leerink LLC和富國銀行證券有限責任公司或銷售代理簽訂了銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理髮行和出售總髮行價不超過1.5億美元的普通股。2022年3月，我們修訂了銷售協議，除其他外，將高盛公司包括在內。有限責任公司作為額外的銷售代理。我們的任何普通股都將根據我們在S-3表格（文件編號333-260069）上的上架註冊聲明或美國證券交易委員會宣佈於2021年10月14日生效的上架註冊聲明發行；但是，只要我們遵守S-3表格一般指令I.B.6，該指示限制了公司根據上架註冊聲明和銷售額可能出售的金額，我們對上架登記聲明的使用將受到限制協議。2022年4月，我們根據銷售協議出售了200萬股普通股，並獲得了1160萬美元的淨收益。截至2023年6月30日，尚未根據銷售協議發行和出售其他普通股。
2022 年 10 月 21 日，我們與安斯泰來簽訂了期權協議，授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得與 TSHA-120 和 TSHA-102 相關的獨家、全球特許權使用費和具有里程碑意義的權利和許可。作為根據期權協議授予安斯泰來權利的部分對價，安斯泰來在2022年11月向我們支付了2,000萬美元的一次性付款或預付款。
同樣在2022年10月21日，我們與安斯泰來簽訂了證券購買協議，根據該協議，我們同意以私募或私募方式向安斯泰來發行和出售共計7,266,342股普通股或私募股票，總收益約為3,000萬美元。私募已於2022年10月24日結束。根據與私募有關的證券購買協議，安斯泰拉斯有權指定一名個人以無表決權的觀察員身份出席董事會的所有會議。我們還授予了安斯泰來對私募股份的某些註冊權。
2022年10月26日，我們簽訂了承銷協議，根據S-3表格上的有效註冊聲明以及相關的招股説明書和招股説明書補充文件，在承銷公開發行中發行和出售1400萬股普通股，面值為每股0.00001美元。向公眾發行的價格為每股2.00美元，承銷商根據承銷協議以每股1.88美元的價格向我們購買了股票。此外，我們還授予承銷商在30天內額外購買最多2100,000股普通股的選擇權。後續發行於2022年10月31日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了2,600萬美元的淨收益。2022年11月10日，承銷商行使了額外購買765,226股普通股的選擇權，扣除承銷折扣和佣金後，我們獲得了140萬美元的淨收益。
2023 年 4 月，我們與 SSI Strategy Holdings LLC（其中提到的 SSI）或 SSI Investors 的兩家關聯公司簽訂了證券購買協議或 SSI 證券購買協議，根據該協議，我們同意通過私募或 SSI 私募向 SSI 投資者發行和出售705,218股普通股或 SSI 股票以及認股權證或 SSI 認股權證總共52.5萬股我們的普通股或認股權證。SSI 為公司提供某些諮詢服務。每份SSI認股權證的行使價為每股權證0.7090美元，這是2023年4月4日我們在納斯達克全球市場普通股的收盤價。在SSI私募中發行的SSI認股權證規定，在實現SSI認股權證之前，SSI認股權證的持有人無權行使其SSI認股權證的任何部分
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與我們的臨牀項目相關的某些臨牀和監管里程碑。SSI 私募已於 2023 年 4 月 5 日結束。SSI私募的總收益為50萬美元。
2023年8月，我們與某些機構和其他認可的投資者或買方簽訂了證券購買協議或2023年8月的證券購買協議，根據該協議，我們同意在私募交易或2023年8月的私募配售中向買方出售和發行 (i) 122,412,376股普通股或股份，以及 (ii) 對於某些買方，預先注資的認股權證，以購買 44,4,以250,978股普通股或預先注資的認股權證代替股票。購買價格為每股0.90美元，或預先注資認股權證的收購價格和購買價格為購買價格減去每份預先注資認股權證0.001美元。私募配售預計將於2023年8月16日或之前完成，但須遵守慣例成交條件。在扣除配售代理佣金和我們應付的發行費用之前，預計總收益約為1.5億美元。
資金需求
迄今為止，我們尚未從經批准的藥品的商業銷售中獲得任何收入，而且我們預計至少在未來幾年內不會產生可觀的收入。如果我們未能及時完成候選產品的開發或未能獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力將受到損害。我們不知道何時或是否會從候選產品中獲得任何收入，除非候選產品獲得監管部門的批准並將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。由於我們努力確定項目優先次序和裁員，我們的支出從 2021 年減少到 2022 年。由於戰略管道優先級計劃側重於開發Rett和GAN，我們預計 2023 年的支出將與 2022 年的水平相比進一步減少。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們預計，在持續運營方面，我們將需要大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化工作。
截至2023年6月30日，我們的物資現金需求包括根據我們不可取消的設備、實驗室空間和辦公空間租賃總額為3,370萬美元的租賃付款。我們未經審計的簡明合併財務報表附註4進一步詳細描述了這些租約，該附註4位於 “第一部分——財務信息，第1項”。財務報表” 載於本10-Q表季度報告我們最重要的購買承諾包括向我們的CRO和其他臨牀試驗供應商支付約1,560萬美元的可取消購買義務。
我們相信，我們現有的現金和現金等價物，包括2023年8月私募的預期淨收益，將使我們能夠為2025年第三季度的運營費用和資本需求提供資金。我們將需要額外的資金來資助我們的候選產品的研發，為我們的製造活動提供資金，為我們計劃的商業前活動提供資金，以及用於營運資金和一般公司用途。對我們履行未來義務的能力的評估本質上是判斷性的、主觀的，容易發生變化。根據我們目前的預測，我們認為，在這些簡明合併財務報表發佈後的未來十二個月中，我們將有足夠的現金來維持我們的計劃運營。但是，鑑於預測中固有的不確定性，我們考慮了截至這些簡明合併財務報表發佈之日已知或合理可知的定量和定性因素，得出的結論是，總體上存在的條件使人們對我們繼續作為持續經營企業的能力產生了重大懷疑。
由於與生物製品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
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確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要很多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能無法取得商業上的成功。我們的商業收入（如果有的話）將來自候選產品的銷售，我們預計這些候選產品在短期內不會上市（如果有的話）。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得足夠的額外融資。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，則這些股權證券或該債務的條款可能會限制我們的運營能力。定期貸款協議包含負面契約，包括對債務、留置權投資、合併、處置、預付其他債務和股息以及其他分配的限制。未來任何額外的債務融資和股權融資（如果有）都可能涉及協議，這些協議包括限制和限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出、簽訂利潤分享或其他安排或申報分紅。如果我們通過合作、戰略聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。
現金流
下表彙總了截至2023年6月30日和2022年6月30日的六個月的現金流（以千計）：
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在這六個月裏 |
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2023 |
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2022 |
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用於經營活動的淨現金 |
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(38,952 |
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(74,292 |
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用於投資活動的淨現金 |
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(3,852 |
) |
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(19,540 |
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融資活動提供的淨現金 |
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10,968 |
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現金、現金等價物和限制性現金的淨變動 |
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(42,797 |
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(82,864 |
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經營活動
在截至2023年6月30日的六個月中，我們用於經營活動的淨現金為3,900萬美元，主要包括4,220萬美元的淨虧損，這主要歸因於我們在研發費用上的支出。4,220萬美元的淨虧損被900萬美元的非現金項目調整所抵消，主要是390萬美元的股票薪酬支出以及與TSHA-102 Phase 1/2 REVEAL試驗中第一位成年患者給藥相關的Abeona的350萬美元里程碑許可費。由於遞延收入的減少，用於經營活動的額外現金為710萬美元。
在截至2022年6月30日的六個月中，我們在運營活動中使用的淨現金為7,430萬美元，主要包括8,440萬美元的淨虧損，這主要歸因於我們在研發費用上的支出。8,440萬美元的淨虧損被非現金項目的調整部分抵消，主要是股票薪酬和1,000萬美元的折舊費用。
投資活動
在截至2023年6月30日的六個月中，投資活動使用了390萬美元的現金，主要歸因於與關閉我們的內部製造設施項目相關的資本支出。在截至2022年6月30日的六個月中，投資活動使用了1,950萬美元的現金，這主要歸因於根據CLN1協議向Abeona支付的300萬美元監管里程碑款項，以及與我們的內部製造設施相關的1,630萬美元資本支出。
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融資活動
在截至2023年6月30日的六個月中，融資活動提供的現金不到10萬美元，這主要歸因於SSI Strategy私募的收益，但部分被上架註冊費用和其他融資交易的支付所抵消。在截至2022年6月30日的六個月中，融資活動提供了1,100萬美元的現金，這主要歸因於根據銷售協議出售200萬股普通股的1160萬美元淨收益和30萬美元的ESPP出資。支付的貨架登記費用和其他融資交易部分抵消了收益。
資產負債表外安排
在本報告所述期間，我們沒有美國證券交易委員會規章制度所定義的任何資產負債表外安排，目前也沒有任何表外安排。
關鍵會計政策與重要判斷和估計
在我們於2023年3月28日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日的經審計的合併財務報表中，我們的關鍵會計政策沒有發生重大變化。
最近的會計公告
參見我們未經審計的簡明合併財務報表附註2，位於 “第一部分——財務信息，第 1 項”。財務報表” 載於本10-Q表季度報告，描述了適用於我們的簡明合併財務報表的最新會計聲明。
新興成長型公司和小型申報公司地位
2012年4月，頒佈了2012年《Jumpstart Our Business Startups法案》（即JOBS法案）《就業法》第107條規定，“新興成長型公司” 可以利用經修訂的1933年《證券法》第7（a）（2）（B）條規定的延長過渡期來遵守新的或經修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲某些會計準則的採用，直到這些準則適用於私營公司為止。我們選擇延長遵守新的或修訂的會計準則的過渡期，這將這些會計準則的採用推遲到它們適用於私營公司之後。
此外，作為一家新興成長型公司，我們可以利用規定的減少披露和其他通常適用於上市公司的要求。這些規定包括：
在我們不再有資格成為新興成長型公司之前，我們可能會利用這些條款。我們將在最早的日期失去新興成長型公司的資格：（i）2025年12月31日，（ii）年總收入超過12.35億美元的財年的最後一天，（iii）根據美國證券交易委員會的規定，我們被視為 “大型加速申報者” 的日期，這意味着非關聯公司持有的普通股的市值超過美元截至之前的6月30日為7億美元，或（iv）我們在前三年中發行了超過10億美元的不可轉換債務的日期時期。我們可以選擇利用這些減輕的報告負擔中的一部分（但不是全部）的機會。在本10-Q表季度報告和向美國證券交易委員會提交的其他文件中，我們利用了某些較低的報告要求。因此，此處包含的信息可能與您從持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。
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我們也是一家 “規模較小的申報公司”，這意味着在最近結束的財年中，非關聯公司持有的股票的市值不到7億美元，年收入不到1億美元。如果 (i) 非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或 (ii) 在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，非關聯公司持有的股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續是一家規模較小的申報公司。如果當我們不再是一家新興成長型公司時，我們是一家規模較小的申報公司，那麼我們可能會繼續依賴小型申報公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的申報公司，我們可以選擇在10-K表年度報告中僅提供最近兩個財年的經審計財務報表，而且，與新興成長型公司類似，小型申報公司減少了高管薪酬的披露義務。
第 3 項。定量和定性ve 關於市場風險的披露。
根據《交易法》第12b-2條的定義，我們是一家規模較小的申報公司，無需提供本項目所要求的信息。
第 4 項控件 和程序。
評估披露控制和程序
我們的管理層在首席執行官兼首席財務官的參與下，評估了截至本10-Q表格所涉期末我們的披露控制和程序（定義見《交易法》第13a-15（e）條和第15d-15（e）條）的有效性。根據此類評估，我們的首席執行官兼首席財務官得出結論，截至2023年6月30日，我們的披露控制和程序是有效的，可以合理地保證我們在10-Q表格中要求披露的信息是 (a) 報告的 在美國證券交易委員會規章制度規定的期限內，並且（b）與我們的管理層（包括我們的首席執行官和首席財務官）進行了溝通，以便及時就任何必要的披露做出決定。
財務報告內部控制的變化
在本10-Q表季度報告所涉期間，管理層根據《交易法》第13a-15（d）條或第15d-15（d）條進行的評估中發現，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或有理由可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
內部控制有效性的固有限制
在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理而非絕對的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映出以下事實：存在資源限制，管理層在評估可能的控制和程序相對於成本的好處時必須作出判斷。我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，認為我們的披露控制和程序以及財務報告的內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，並且在合理的保證水平上是有效的。但是，我們的管理層並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐行為。
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第二部分——其他信息
第 1 項。法律 訴訟程序。
我們不受任何重大法律訴訟的約束。我們可能會不時參與與我們的運營產生的索賠有關的各種索賠和法律訴訟。我們目前沒有參與任何在我們的管理層看來可能對我們的業務產生重大不利影響的法律訴訟。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。
第 1A 項。Risk 個因子。
我們的業務受到風險和事件的影響，如果發生這些風險和事件，可能會對我們的財務狀況和經營業績以及證券的交易價格產生不利影響。除了本10-Q表季度報告中列出的其他信息外，您還應仔細考慮第一部分第1A項中描述的因素。我們於2023年3月28日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日財年的10-K表年度報告的 “風險因素”。除下文所述外，該報告中描述的風險因素沒有重大變化。
與開發我們的候選產品相關的風險
隨着越來越多的患者數據可用，我們不時公佈或發佈的臨牀試驗的中期 “頭條” 和初步結果可能會發生變化，並且需要接受審計和驗證程序，這可能會導致最終數據的重大變化。
我們可能會不時公佈臨牀試驗的中期或初步結果。隨着患者入組的持續和越來越多的患者數據的出現，我們可能完成的臨牀試驗的中期結果存在風險，即一項或多項臨牀結果可能會發生重大變化。初步或總體結果仍需遵守審計和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎查看臨時和初步數據。例如，2023 年 8 月，我們公佈了 TSHA-102 1/2 期 REVEAL 試驗中接受治療的第一位成年患者的初步臨牀觀察。但是，在隨後服藥的患者或任何年齡或疾病嚴重程度（包括接受更高劑量 TSHA-102 的患者）中，這些觀察結果可能無法持續或重複。在第52周之前，在REVEAL試驗的主要終點上，初步的臨牀觀察也可能無法轉化為成功。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。
與普通股所有權相關的風險
如果我們未能履行當前和未來與第三方簽訂的知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
我們嚴重依賴某些專利權的許可和專有技術來開發我們的候選產品，特別是《德克薩斯大學西南協議》和我們與Abeona簽訂的許可協議。這些許可協議為我們規定了盡職調查、開發和商業化時間表，並規定了里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行我們的義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售我們向該許可方許可的知識產權所涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況將對我們的業務前景產生重大不利影響。例如，2023 年 7 月，我們收到了漢娜希望基金會的通知，指控我們在治療 GAN 方面違反了與 TSHA-120 相關的許可協議。我們認為我們沒有違反此類協議，並打算與Hannah's Hope Foundation尋求一切途徑來解決這一爭端；但是，無法保證我們在這項努力中會取得成功。
我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術和材料的許可將來可能無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條件獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。儘管我們控制與我們的候選產品相關的許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行，但我們可能需要我們的許可人和任何上游許可方的合作，而這種合作可能不會到來。因此，我們無法確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最大利益。如果我們或我們的許可方未能保留此類專利，或者如果我們或我們的許可方失去對這些專利或專利申請的權利，我們所許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化任何受此類許可權利主體的候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述內容外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。此外，如果我們未能履行許可協議規定的開發義務，我們可能會逐個地區失去此類協議的專利權，這將影響我們在全球範圍內的專利權。
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終止我們當前或未來的任何許可協議將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議規定的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能使我們無法將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生重大不利影響。
此外，我們將來許可的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的再許可，在某些情況下是通過多個層次進行的。因此，即使我們遵守了許可協議規定的所有義務，我們的許可方的行為也可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利。如果我們的許可方或任何上游許可方未能遵守他們獲得再許可給我們的權利的協議規定的義務，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到重大損害。
如果我們未能滿足納斯達克的所有適用要求，納斯達克決定將普通股退市，則退市可能會對普通股的市場流動性產生不利影響，普通股的市場價格可能會下跌。
2023年4月25日，我們收到了納斯達克的來信，通知我們，在信函發出之日之前的連續30個工作日內，我們普通股的收盤價低於1.00美元。根據納斯達克上市規則5810 (c) (3) (A)，我們獲得的初始期限為180個日曆日，或者直到2023年10月23日，以重新遵守納斯達克的出價要求。如果在2023年10月23日之前的任何時候，我們的普通股買入價至少連續10個工作日收於1.00美元或以上，我們將重新遵守買入價要求，除非納斯達克工作人員根據納斯達克的規定行使酌處權延長這10天的期限。在截至2023年6月30日的六個月中，我們的董事會和股東批准了對經修訂和重述的公司註冊證書的一系列替代修正案，以實現普通股的反向股票分割，董事會將有權在包括一比五和二十分一之間的範圍內自由選擇反向股票拆分比率。此類反向股票拆分和反向股票拆分比率將由董事會會在2024年年度股東大會之前的任何時候自行決定。反向股票拆分如果生效，無法確定地預測其持續影響。反向股票拆分後，我們普通股的每股價格可能不會與反向股票拆分導致的已發行股票數量減少成正比，這實際上減少了我們的市值，也無法保證反向拆分後的每股市場價格會持續超過或保持在1.00美元的最低出價以上。
2023年8月3日，我們又收到了納斯達克的書面通知或MVLS通知，表明我們不再遵守納斯達克上市規則5450 (b) (2) (A) 中規定的繼續在納斯達克全球精選市場上市所需的上市證券（MVLS）的最低市值5000萬美元，或MVLS要求。根據納斯達克上市規則5810 (c) (3) (C)，我們有180個日曆日，或者直到2024年1月30日或MVLS合規日期，才能恢復對MVLS要求的遵守。為了恢復合規，我們的MVLS必須在MVLS合規日之前至少連續10個工作日收於5000萬美元或以上。如果我們在合規日之前沒有重新遵守MVLS要求，納斯達克將通知我們我們的證券需要退市，屆時我們可能會就退市決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。
如果我們無法滿足納斯達克繼續上市的標準，我們的普通股將被退市。除其他外，普通股的退市可能會對我們產生負面影響，包括降低普通股的流動性和市場價格；減少願意持有或收購普通股的投資者人數，這可能會對我們籌集股權融資的能力產生負面影響；減少新聞和分析師對我們的報道量；限制我們未來發行更多證券或獲得額外融資的能力。此外，從納斯達克退市可能會對我們的聲譽產生負面影響，從而對我們的業務產生負面影響。
第 2 項。未註冊的股權出售y 證券和收益的使用。
(a) 未註冊股票證券的近期銷售
2023年4月5日，我們與SSI投資者簽訂了SSI證券購買協議，根據該協議，我們同意在SSI私募中向SSI投資者發行和出售705,218股普通股或SSI股票以及認股權證或SSI認股權證，以購買總共52.5萬股普通股或認股權證股份。SSI 為我們提供某些諮詢服務。每份SSI認股權證的行使價為每股權證0.7090美元，這是2023年4月4日我們在納斯達克全球市場普通股的收盤價。在SSI私募中發行的SSI認股權證規定，在實現與公司臨牀計劃相關的某些臨牀和監管里程碑之前，SSI認股權證的持有人無權行使其SSI認股權證的任何部分。SSI 私募已於 2023 年 4 月 5 日結束。SSI私募的總收益為50萬美元。我們根據證券發行的普通股
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購買協議最初不是根據《證券法》註冊的。我們依賴於《證券法》第4 (a) (2) 條規定的註冊要求豁免。
(b) 所得款項的用途
沒有。
(c) 發行人購買股權證券
沒有。
第 3 項。默認 Upon 高級證券。
不適用。
第 4 項礦山安全嘗試披露。
不適用。
第 5 項其他 信息。
沒有。
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第 6 項。E展出。
附錄索引中列出的證物要麼與本報告一起存檔或提供，要麼以引用方式納入此處。
展覽 數字 |
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描述 |
3.1 |
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經修訂和重述的公司註冊證書（參照公司於2020年9月29日向美國證券交易委員會提交的8-K表最新報告（文件編號001-39536）附錄3.1納入）。 |
3.2 |
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經修訂和重述的章程（參照公司於2020年9月29日向美國證券交易委員會提交的8-K表最新報告（文件編號001-39536）附錄3.4納入）。 |
10.1*+ |
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經修訂和重述的非僱員董事薪酬政策. |
31.1* |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的1934年《證券交易法》第13a-14（a）條和第15d-14（a）條對首席執行官進行認證。 |
31.2* |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的1934年《證券交易法》第13a-14 (a) 條和第15d-14 (a) 條對首席財務官進行認證。 |
32.1# |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18條第1350條對首席執行官進行認證。 |
32.2# |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18條第1350條對首席財務官進行認證。 |
101.INS |
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XBRL 實例文檔-實例文檔未出現在交互式數據文件中，因為其 XBRL 標籤嵌入在行內 XBRL 文檔中 |
101.SCH |
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內聯 XBRL 分類擴展架構文檔 |
101.CAL |
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內聯 XBRL 分類擴展計算鏈接庫文檔 |
101.DEF |
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內聯 XBRL 分類法擴展定義鏈接庫文檔 |
101.LAB |
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內聯 XBRL 分類法擴展標籤 Linkbase 文檔 |
101.PRE |
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內聯 XBRL 分類擴展演示鏈接庫文檔 |
104 |
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封面交互式數據文件（格式為行內 XBRL，包含在附錄 101 中）。 |
* 隨函提交。
# 根據《美國法典》第 18 條第 1350 條，這些認證僅作為本季度報告的附帶提供，不為經修訂的 1934 年《證券交易法》第 18 條的目的而提交，也不得以提及方式納入註冊人的任何申報中，無論此類申報中使用何種通用公司語言。
+ 表示管理合同或補償計劃。
66
信號圖雷斯
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使經正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。
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Taysha 基因療法有限公司 |
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日期：2023 年 8 月 14 日 |
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來自： |
/s/肖恩·諾蘭 |
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肖恩·諾蘭 |
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首席執行官 （首席執行官） |
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日期：2023 年 8 月 14 日 |
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來自： |
/s/ Kamran Alam |
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卡姆蘭阿拉姆 |
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首席財務官 （首席財務和會計官） |
67