2023 年 8 月 Larimar Therapeutics 公司介紹附錄 99.1

本演示文稿包含基於Larimar Therapeutics, Inc.（“公司”）的信念和假設以及管理層目前獲得的信息的前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本演示文稿中包含的所有陳述均為前瞻性陳述，包括但不限於 Larimar 開發和商業化 CTI-1601 和其他計劃中的候選產品的能力、Larimar 計劃中的研發工作，包括其 CTI-1601 臨牀試驗和總體開發計劃的時機，以及與 Larimar 的業務戰略、籌集資金的能力、資本使用、運營業績和財務狀況以及未來運營計劃和目標有關的其他事項。在某些情況下，你可以用 “可能”、“將”、“可以”、“將”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛力”、“繼續”、“持續” 或這些術語或其他類似術語的負面詞來識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。這些陳述涉及風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致實際業績、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息存在重大差異。這些風險、不確定性和其他因素包括 Larimar 產品開發活動的成功、成本和時機、非臨牀研究和臨牀試驗，包括 CTI-1601 臨牀里程碑以及就部分臨牀暫停與美國食品藥品管理局的持續互動；初步的臨牀試驗結果可能與最終的臨牀試驗結果不同；CTI-1601 的早期非臨牀和臨牀數據以及測試可能無法預測後來的臨牀試驗的結果或成功以及評估；潛在的影響Larimar 未來的臨牀試驗、製造、監管、非臨牀研究時間表和運營以及總體經濟狀況的公共衞生危機；Larimar 和第三方製造商 Larimar 參與、優化和擴展 CTI-1601 製造流程的能力；Larimar 獲得 CTI-1601 和未來候選產品的監管部門批准的能力；Larimar 有能力單獨或與潛在的未來合作者一起發展銷售和營銷能力，以及成功商業化任何經批准的產品候選人；Larimar為開展產品開發活動籌集必要資金的能力；以及Larimar向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件中描述的其他風險，包括但不限於拉里瑪的定期報告，包括10-K表的年度報告、10-Q表的季度報告和8-K表的最新報告，這些報告已提交給美國證券交易委員會或提供給美國證券交易委員會，可在www.sec.gov上查閲。這些前瞻性陳述基於Larimar目前已知的事實和因素及其對未來的預測，對此尚不確定。因此，前瞻性陳述可能不準確。本演示文稿中的前瞻性陳述僅代表拉里瑪管理層截至本文發佈之日的觀點。除非法律要求，否則Larimar沒有義務出於任何原因更新任何前瞻性陳述。前瞻性陳述

投資亮點臨牀階段的生物技術公司專注於滿足弗裏德賴希共濟失調（FA）和其他潛在的複雜罕見疾病中未滿足的需求，其基礎是強大的知識產權組合支持的平臺技術。主要候選藥物 CTI-1601 是一種重組融合蛋白，旨在通過將蛋白輸送到線粒體來直接解決弗雷他辛缺乏的問題。CTI-1601 已獲得孤兒藥（美國和歐盟）、罕見兒科疾病（美國）、Fast Track（美國）和 PRIME（歐盟）稱號 FA 兩項雙盲、安慰劑對照的 1 期試驗表明 CTI-1601 在每天給藥長達 13 天時耐受性總體良好；在所有評估的組織中，觀察到 frataxin (FXN) 水平與安慰劑相比的劑量依賴性增加。正在進行中的第 2 階段，安慰劑對照，4 周 FA 的劑量探索研究；25 mg 隊列數據顯示 CTI-1601 總體耐受性良好，與安慰劑相比，皮膚中的 FXN 水平比基線高還有口腔細胞；試驗推進到50毫克隊列，預計數據將在2024年上半年公佈；每日劑量為25毫克的OLE試驗將於2024年第一季度獲準啟動。為了可能進一步提高2期研究或OLE研究的劑量，請向FDA提交來自50毫克隊列的2期數據，因為臨牀持續停滯不前。1.042億美元的現金餘額（2023年6月30日），預計現金流將持續到2024年第四季度新型蛋白質替代療法平臺有史以來第一個提高frataxin水平的療法已完成第一階段概念驗證2期和OLE研究的財務基礎雄厚的財務基礎

最新進展進展 CTI-1601 的長期給藥開放標籤延長和第 2 階段劑量遞增第二組在 2 期試驗中評估 50 mg 的 FA 評估長期安全性、PK、frataxin 水平、療效結果和自我給藥能夠將臨牀功能與弗裏德賴希共濟失調臨牀結果測量研究 (FACOMS) 數據庫中匹配的一組未經治療的患者進行比較 FDA Clearance* 評估安全性、藥代動力學 (PK)，Afetaxin 水平和劑量反應為增強 pk/frataxin 建模提供數據 Safety、PK 和frataxin 水平將為可能增加隊列提供信息，每日劑量為 25 毫克的開放標籤延期 (OLE) 試驗 FDA Clearance * 預計在 2024 年上半年公佈的頂級數據。預計在 2024 年第四季度公佈初步中期數據 * 啟動更多美國臨牀試驗或這些試驗可能進一步增加劑量取決於美國食品藥品管理局對來自 50 毫克隊列的第 2 階段數據的審查，以及 OLE 由於部分臨牀擱置而獲得的任何可用數據

2015 2020 2030 2035 2040 2045 2050 2055 2010 2025 美國東部標準時間2041 年 3 月到期 CTI-1601 物質成分和治療方法美國 11,459,363（印第安納大學的獨家許可）美國延續和外國申請待定 2040 年 7 月到期 Larimar Technology 由強大的知識產權組合支持 CTI-1601 物質成分專利延期至 2040 年其他 CTI-1601 知識產權保護 CTI-1601 待審申請涵蓋關鍵生物標誌物、分析工具和其他疾病適應症的治療方法 CTI-1601 應有資格進入市場 12 年在美國獲得批准後即具有排他性（獨立於專利），在歐盟獲得批准後擁有至少 10 年的市場獨家經營權（獨立於專利）待批准的平臺申請配方和量化 CTI-1601 平臺技術：用於蛋白質輸送的分子美國 2021-0355177 美國和外國申請待批藥物成分包括 CTI-1601 US 2022-0193190 美國和外國申請的量化方法 CTI-1601 美國 2022-0276258 美國和外國申請美國東部標準時間待定美國東部標準時間 2041 年 12 月到期2040 年 7 月到期

由導致弗拉他辛水平低的遺傳缺陷引起 FA 患者產生的弗拉他辛水平僅為正常水平的 20-40% 左右，具體取決於組織、採樣技術和所考慮的測定。1 影響全球約 20,000 名患者，美國約有 5,000 名患者，其餘大多數患者在歐盟 14 歲之前出現初始症狀可能包括姿勢不穩定、經常跌倒和行走困難。當症狀出現時，可能已經發生心臟損傷。進行性疾病：症狀惡化，患者最終只能坐在輪椅上，言語變得猶豫不決和生澀（通常被稱為 “掃描語音”）預期壽命為30-50歲通常由心臟病引起的早期死亡沒有可用的療法會增加弗雷他辛水平只有批准用於FA的治療無法解決弗雷他辛缺乏症弗雷德賴希的共濟失調（FA）罕見和進行性疾病 6 1.E.C. Deutsch 等人分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245 LRMR 繼續與弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟保持着密切的關係，專注於 FA 治療的 FA 患者倡導小組

FXN 水平決定了 FA 中的疾病進展較低 FXN 水平與疾病發作較早、疾病進展速度更快以及行走損失時間縮短有關。改編自 H.L.Plasterer 等人PLoS ONE 2013 8 (5): e63958 發病年齡（年）行走中位時間（年）24 23.5 發病年齡和疾病進展率與 FXN 水平的關係 *FARS：弗裏德賴希的共濟失調評級量表，以更高的分數衡量疾病進展，表示殘疾程度更高；**在外周血單核細胞（PBMC）中測得的 FXN 水平。事實證明，PBMC、頰細胞和全血中的 FXN 水平相當。發病年齡（年）FARS*（變化/年）FXN 等級**（正常水平的百分比）7 2.9 11.2 11 2.1 2 11 2.0 16 2.0 16 2.0 31.0 19 1.6 48.7 改編自 C. Rummey 等人eclinicalMedicine。2020 18:100213 發病年齡預測行走中斷的時間

CTI-1601 旨在提供額外的 FRATAXIN (FXN) 裂解位點的存在允許線粒體處理肽酶去除 CPP 和 MTS，從而在線粒體中產生成熟的人類 FXN 的內源性 FXN 結構 CTI-1601 的結構 cleavage 通過線粒體處理肽酶 (MPP) 在該位點產生成熟的人類 FXN 線粒體處理肽酶 (MPP) 線粒體靶向序列 (MTS) 成熟人類 FXN 裂解線粒體中成熟的人類 FXN 成熟人類 FXN 細胞穿透肽 (CPP) 線粒體靶向序列 (MTS) CTI-1601 維持 MTS 和成熟人類 FXN 之間的裂解位點

已完成每個隊列 13 天治療期隊列 2（50 mg；n = 9）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 服用 CTI-1601 或安慰劑 = 不給藥 13 天治療期隊列 1（25 mg；n = 8）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 不給藥 CTI-1601 或安慰劑 13 天治療週期隊列 3 (100 mg n = 10) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 給藥 CTI-1601 或安慰劑 = 未給藥 FXN 水平抽樣天數 1採樣天口腔細胞基線、第 4 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 4 天、第 13 天隊列 2 採樣天口腔細胞基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 7 天、第 13 天血小板基線、第 7 天、第 13 天

第 1 階段在皮膚和頰細胞中觀察到的 FXN 水平的劑量依賴性增加 *FXN 水平通過檢測來自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；數據代表中位數以及第 25 個和第 75 個百分位數；顯示了從 25 mg 隊列中得出的第 4 天和第 13 天的FXN水平；顯示了數據中第7天和第13天的FXN水平源自 50 和 100 毫克隊列；根據試驗方案，每個隊列的樣本採集天數各不相同 FXN* Change從基線按劑量組（皮膚細胞）FXN* 與基線的變化按劑量組（口腔細胞）安慰劑：每個隊列中隨機分配到安慰劑的參與者 25 mg：每天給藥 4 天，之後每三天給藥 50 mg：每天給藥 7 天，之後每隔一天 100 mg：每天給藥，持續 13 天

第 2 階段劑量探索研究推進到 50 mg 隊列目標：進一步表徵 PK/PD 並評估安全性，以告知長期劑量和劑量方案治療時間表 28 天治療期 16 17 18 19 15 21 22 23 24 25 27 28 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 服用 CTI-1601 或安慰劑 = 無給藥研究詳情人羣流動和非活動性弗裏德賴希共濟失調患者 ≥ 18 歲年齡。CTI-1601 治療天真或參與了之前的 Larimar 研究（如果符合條件）。劑量隊列 1：25 mg 隊列 2：50 mg 關鍵終點外周組織中的 Frataxin 水平、PK、安全性和耐受性。其他終點包括脂質譜和基因表達數據。患者人數隊列 1：入組 13 名參與者（9 人服用 CTI-1601；4 人服用安慰劑）。羣組 2：旨在招收大約 12-15 名參與者，隨機分配 2:1 接受 CTI-1601 或安慰劑。第 1 組的定時給藥已完成。第 2 組已獲準啟動。預計將於 2024 年上半年發佈第 2 期羣組的頂級數據。

第 2 期試驗的 25 mg 隊列皮膚細胞 FXN 水平升高 FXN* 與基線相比的變化** 安慰劑調整後的平均增幅比基線為 3.5 pg/µg，每日給藥 14 天 *通過檢測源自成熟 FXN 的肽測得的 FXN 水平；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；數據代表中位數，第 25 和第 75 個百分位數。** 所有患者的基線中位數約為 3.7 pg/µg。皮膚細胞為 µg，頰細胞 1.9 pg/µg buccal Cells FXN* 與基線相比的變化** 安慰劑中位數-調整後的基線增加量為0.9 pg/µg，每天給藥 14 天，參與者每天服藥 14 天，然後每隔一天服藥一次，直到第 28 天

CLIN-1601-002：頂級非幹預研究結果最近完成的非幹預研究測量了純合健康志願者中的 FXN，使用與 CTI-1601 臨牀試驗相同的採樣技術和測定方法測量了 60 名純合健康志願者的皮膚和頰細胞中的 FXN 濃度；FXN 水平通過檢測源自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度標準化為每個樣本中的細胞蛋白總含量。1.E.C. Deutsch 等人分子遺傳學和新陳代謝 101 (2010) 238—245。2.弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟。皮膚細胞 buccal 細胞 Homozygous Healthy 志願者（n = 60）FA 患者產生的弗拉他辛濃度中位數（pg/µg）僅為正常的 20-40% 1，具體取決於組織、採樣技術和所考慮的測定，典型 onset2（5 至 15 歲）出現的 FXN 水平較高 2（25 歲後）

臨牀數據表明 CTI-1601 的耐受性總體良好 CTI-1601 在多項研究中向 37 名不同的 FA 成年人注射 37 名臨牀試驗參與者中，有 35 人完成了各自的研究。一名 2 期參與者因過敏反應通過標準治療得以緩解而退出 50 mg 隊列中的一名 1 期參與者因輕度至中度噁心和嘔吐而退出。任何 CTI-1601 臨牀試驗中沒有嚴重的不良事件或重要醫學事件一項嚴重不良事件（過敏反應）消退了 CTI-1601上面提及的標準治療方法）最常見的不良事件（aE）是輕度和中度注射部位反應（ISR）在所有試驗中，100% 接受CTI-1601治療的參與者和接受安慰劑治療的參與者中，除ISR外，AE的數量和嚴重程度沒有隨着劑量的增加而增加，沒有因ISR而終止，所有不良反應的數量和嚴重程度均未隨劑量增加而增加

開放標籤延期試驗：預計於 2024 年第 1 季度啟動初步中期數據預計於 2024 年第四季度篩選期 ≤ 42 天關鍵資格標準先前參與的 1 期或 2 期試驗皮下注射 25 mg CTI-1601 治療期：計劃持續 ≥ 1 年，並進行必要的延長 FACOMS 數據庫中匹配的一組未經治療的患者評估安全性和耐受性評估長期 PK 評估組織 frataxin 濃度評估脂質譜和基因表達數據劑量：25 毫克每天皮下注射自行給藥或由護理人員給藥其他目標評估臨牀功能的衡量標準 FACOMS：Friedreich 的共濟失調臨牀結果測量研究

CTI-1601 臨牀開發計劃正在進行和計劃中的試驗* 包括：全球雙盲安慰劑對照關鍵試驗*** 開放標籤延長試驗，對參加 SAD、MAD 和/或為期四周的劑量探索研究的符合條件的患者，每天給藥 25 毫克。預計於 2024 年第一季度啟動。在 2 至 17 歲患者中進行 MAD 試驗**。參與者有資格篩選 OLE 試用。第二階段，為期四周的劑量探索研究，旨在確定長期研究的劑量和劑量方案。晉升至 50 毫克隊列。預計將於2024年上半年進行的50毫克2期劑量探索試驗的頂線數據 *在2期或OLE試驗中啟動更多美國臨牀試驗或可能進一步增加劑量取決於成年患者因部分臨牀擱置而向美國食品和藥物管理局提交的額外數據。**公司正計劃與FDA討論如何最好地將2至17歲的患者納入臨牀開發***公司計劃與FDA就適當的關鍵試驗終點（包括FXN水平的價值）展開討論。此外，該公司正計劃與美國以外的監管機構和研究人員進行討論，將臨牀項目擴展到國際地區。奧萊

CTI-1601 是一種競爭差異化的 FA 治療方法* *競爭格局側重於臨牀階段、行業贊助的項目。有待收購支持 FA 治療的強勁市場潛力 CTI-1601 是一種潛在的首款也是唯一的蛋白質替代療法，旨在解決 FA 73 億美元的潛在原因 Approduct Company 作用機制蛋白質替代品 CTI-1601 Larimar 重組 frataxin 蛋白 Phase II 線粒體氧化應激修飾劑 Omaveloxol one (SKYCLARYS) Reata Pharma/Biogen Nrf2Activator 批准的 Vatiquinone PTC Therapeutics 15-Lipoxygenase 抑制劑 III 期 Epicatechin Epirium 生物乙酰膽鹼酯酶激動劑 II 期 MIB-626 MetroBiotics NAD+ 前體二期基因表達調節劑 Etravirine Frategene Frategene Fratexin 途徑修改劑 Leriglitazone Mini 階段 DT-216 設計療法 GenetaC 第一階段途徑修飾劑 Leriglitazone Mini oryx PPAR 伽瑪激動劑 II 期富馬酸二甲酯 Ixchel Pharma 富馬酸衍生物 I 期基因療法 LX2006 Lexeo Therapeutics Frataxin 基因替換階段 I/II

2023 年第三季度監管更新：2024 年第 1 季度啟動 50 毫克隊列 2 期劑量探索試驗：2024 年上半年啟動開放標籤延期試驗：2024 年第 4 季度第 2 期試驗 50 毫克隊列的頂線數據：來自開放標籤延期試驗的中期數據 FA 的 CTI-1601 第 2 期劑量探索試驗獲準進入 50 毫克隊列開放標籤延期試驗，每日劑量 25 毫克已獲準開始擴大 CTI-1601 臨牀計劃的準備工作至美國以外地區摘要：CTI-1601 已獲美國食品藥品管理局批准晉級 CTI-1601臨牀開發總體耐受性良好 1 期所有評估組織中 FXN 水平的劑量依賴性增加 2 期所有評估組織（皮膚和口腔細胞）中與安慰劑相比，FXN 比基線增加

謝謝 Larimar Therapeutics 2023 年 8 月公司最新消息

附錄拉里瑪療法

Chondrial Therapeutics的科學顧問委員會聯合創始人，後來成為Larimar Therapeutics, Inc. 印第安納大學醫學院兒科教授 Mark Payne，醫學博士費城兒童醫院（CHOP）線粒體醫學前沿項目執行董事，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院兒科系人類遺傳學系教授 Marni J. Falk 醫學博士加州大學舊金山分校 (UCSF) 運動障礙和神經調節中心。卡林和艾倫·維格納捐贈了神經病學教授吉爾·奧斯特雷姆、醫學博士喬瓦尼·曼弗雷迪、醫學博士、芬巴博士和威爾康奈爾醫學院臨牀與研究神經病學瑪麗安·肯尼教授。威爾康奈爾醫學院神經科學教授。

公司與弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟 (FARA) National 有着牢固的關係，該非營利組織致力於追求科學研究，從而為FA的治療和治療提供FA的治療和治療方法 FARA為業界提供多個關鍵項目訪問全球患者登記處提供1,000多名FA患者的人口統計和臨牀信息 2017 年贊助了一次以患者為中心的藥物開發會議，最終出版了一份名為《患者之聲》的出版物，與 FARA 的密切關係

第 1 階段的其他數據

CTI-1601：FA 患者 1 期臨牀項目 1 期發展計劃兩項針對 FA 患者給藥患者的雙盲、安慰劑對照劑量試驗 2019 年 12 月開始安全審查委員會評估了每個隊列之間的所有失明數據，以確保患者安全受試者人數：28 劑量水平：25 mg、50 mg、75 mg 和 100 mg（皮下給藥）治療持續時間：1 天 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；；FXN 等級；多重探索狀態：完成單劑量遞增劑量 (SAD) 受試者人數：27 劑量範圍：25 mg、50 mg、100 mg（皮下給藥）治療方案：在 13 天內增加多次皮下給藥 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；PD；FXN 水平（口腔細胞、血小板、可選皮膚活檢）；多項探索狀態：完成多劑量遞增劑量 (MAD) SAD 試驗中符合條件的患者可以報名參加 MAD 試驗計劃包括雙盲、安慰劑對照單劑量和多劑量遞增試驗

第 1 階段在皮膚和口腔細胞中觀察到的 FXN 水平的劑量依賴性增加 *FXN 水平通過檢測來自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；數據代表中位數以及第 25 個和第 75 個百分位數；顯示了基線、第 4 天和第 13 天測量得出的基線、第 4 天和第 13 天測量值的 FXN 水平；來自基線、第 7 天和第 13 天測量值的 FXN 水平顯示的是從 50 和 100 毫克隊列中得出的數據；每項試驗每個羣組的樣本採集天數各不相同協議安慰劑：參與者在每個隊列中隨機使用安慰劑 25 mg：每天給藥 4 天，之後每三天給藥 50 mg：每天給藥 7 天，之後每隔一天 100 mg：每日給藥 13 天 FXN* 按劑量組（皮膚細胞）與基線的變化 FXN* 按劑量組劃分的基線變化（口腔細胞）

MAD 試驗患者人口統計參數統計所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 總體 (n=27) 性別男性 n (%) 5 (71.4) 3 (50.0) 3 (42.9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女 n (%) 2 (28.0) 6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年齡 (歲) 平均值 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 SD 6.37 16.59 8.96 12.40 中位數 23 37 36 24 34 28 分鐘，最大 20,36 21,65 19,47 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) Asian n (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) 美洲印第安人 n (%) 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.7) 種族西班牙裔/拉丁裔 n (%) 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (7.4) 不是西班牙裔/拉丁裔 n (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0) 20 (100.0) 25 (92.6)) SD：標準差

MAD 試驗患者疾病特徵參數統計數據所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 症狀發作時的總年齡 14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 6.48 6.21 10.37 9.39 中位數 15.0 18.0 18.0 最小，最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 診斷年齡平均值 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 SD 7.87 19.88 4.28 13.24 12.23 中位數 20.5 28.0 13.0 21.0 分鐘，最大 9,32 14,64 17,30 5,64 5,64 5,64 輔助設備 Walker n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25).0) 5 (18.5) 輪椅 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) 其他 n (%) 1 (14.3) 0 (5.0) 2 (7.4) 無 n (%) 2 (28.6) 1 (28.7) 2 (28.6) 1 (14.3) 4 20.0) 6 (22.2) SD：標準差

在 1 期 MAD 試驗中，重複皮下注射 CTI-1601 的耐受性通常良好 MAD 試驗安全性數據摘要：重複劑量（25 mg、50 mg 和 100 mg）的 CTI-1601 或安慰劑是皮下給藥。未觀察到嚴重不良事件 (SAE)、重要醫學事件或與治療相關的嚴重不良事件。最常見的不良事件 (AE) 是輕度和中度注射部位反應 (ISR)。在接受安慰劑治療的患者中，有43％出現了至少一次 ISR，所有接受 CTI-1601 的患者都經歷了 ISR。大多數 ISR 在注射後一小時內消退，所有 ISR 都無需幹預即可解決。沒有因為ISR而終止研究。除ISR外，AE的數量和嚴重程度沒有隨着劑量的增加而增加。

MAD 試驗 PK 分析摘要 CTI-1601 在皮下給藥後迅速被吸收 CTI-1601 劑量的增加觀察到暴露量的劑量成比例的增加。在給藥 100 mg 13 天后 CTI-1601 似乎處於或接近穩定狀態暴露。每日 PK 分析支持評估 CTI-1601 每天一次和每隔一天給藥方案 CTI-1601

第 2 階段羣組 1 的其他數據

第 2 階段劑量探索研究推進到 50 mg 隊列目標：進一步表徵 PK/PD 並評估安全性，以告知長期劑量和劑量方案治療時間表 28 天治療期 16 17 18 19 15 21 22 23 24 25 27 28 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 服用 CTI-1601 或安慰劑 = 無給藥研究詳情人羣流動和非活動性弗裏德賴希共濟失調患者 ≥ 18 歲年齡。CTI-1601 治療天真或參與了之前的 Larimar 研究（如果符合條件）。劑量隊列 1：25 mg 隊列 2：50 mg 關鍵終點外周組織中的 Frataxin 水平、PK、PD、安全性和耐受性。PD 終點包括脂質譜和基因表達數據。患者人數隊列 1：入組 13 名參與者（9 人服用 CTI-1601；4 人服用安慰劑）。羣組 2：旨在招收大約 12-15 名參與者，隨機分配 2:1 接受 CTI-1601 或安慰劑。第 1 組的定時給藥已完成。第 2 組已獲準啟動。預計將於 2024 年上半年發佈第 2 期羣組的頂級數據。

皮膚細胞中觀察到的 FXN 水平升高安慰劑調整後的中位數比皮膚基線增加 3.5 pg/µg，每天給藥 14 天 *FXN 水平通過檢測來自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；左圖中的數據代表中位數以及第 25 個和第 75 個百分位數。#: 一名接受 CTI-1601 治療的參與者在第 14 天停止研究（第 14 天樣本未收集），另一名用 CTI-1601 治療的濃度值為 FXN

在口腔細胞中觀察到的FXN水平升高，安慰劑調整後的口腔細胞從基線0.9 pg/µg升高了中位數，每天給藥14天*FXN水平通過檢測來自成熟FXN的肽來測量；FXN濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；左圖的數據表示中位數以及第25和75個百分位數。#:一位接受 CTI-1601 治療的參與者的基線值為

第 2 階段（羣組 1）人口統計學與 CTI-1601 Parameter 的第 1 階段和第 2 階段試驗相似，n (%) 安慰劑 (N=4) CTI-1601 25 mg (N=9) 總體 (N=13) 平均年齡 (SD) (年) 34.0 (9.20) 37.8 (14.93) 36.6 (13.16) 男性 2 (50.0%) 5 (55.6%) 7 (53.8%) White 4 (100.0%) 8 (88.9%) 12 (92.3%) 其他 0 1 (11.1%) 1 (7.7%) 不是西班牙裔或拉丁裔 3 (75.0%) 8 (88.9%) 11 (84.6%) 西班牙裔或拉丁裔 1 (25.0%) 1 (11.1%) 2 (15.4%) 平均體重指數 (SD) (kg/m2) 23.66 (3.235) 25.26 (6.262) 24.77 (5.47) 17%) 之前參與過 CTI-1601 試驗 1 (25.0%) 4 (44.4%) 5 (38.5%)

疾病特徵（第 2 階段隊列 1）參數統計安慰劑（N=4）CTI-1601（n=9）總體（n=13）症狀發作時年齡（年）n 4 8 12 Mean (SD) 14.5 (4.93) 13.5 (10.47) 13.5 (8.77) 中位數 14.5 10.0 11.0 Q1、11、19 8、13 9、15 分鐘、Max 9、20 5、38 38、診斷年齡（歲）n 4 9 13 平均值（SD）17.5 (5.57) 18.6 (11.20) 18.2 (9.58) 中位數 16.5 16.0 Q1、Q3 14、22 14、20 14、20 min、Max 12、25 5、42 自診斷以來的時間（年）n 4 9 13 Mean (SD) 16.08 (5.965) 18.49 (11.523) 17.75 (9.938) 中位數 13.42 14.32 13.50 第一季度、第三季度 12.9、19.3 12.8、21.612.8、21.6 Min、Max 12.5、25.0 5.0 5.4、45.0、45.0

第 2 階段試驗安全性數據摘要（25 mg 隊列）：每天皮下給藥 25 mg CTI-1601 或安慰劑，持續 14 天，然後每隔一天給藥，直到第 28 天。試驗中給了 13 名參與者（9 名活躍患者，4 名安慰劑）。在9名接受CTI-1601治療的參與者中，有8名完成了試驗，其中1人因對研究藥物的過敏反應而退出，標準治療可以解決這個問題。數據表明，CTI-1601 的耐受性總體上良好，沒有嚴重的不良事件。無重要醫療事件。1 起嚴重不良事件（如上所述，通過標準治療消退的過敏反應）。最常見的不良事件是輕度和中度注射部位反應（50% 的安慰劑參與者和 100% 的 CTI-1601 參與者中至少出現過一次注射部位反應）CTI-1601 在 2 期試驗的 25 mg 隊列藥代動力學數據建議第 14 天之前達到穩定狀態，似乎耐受性良好

臨牀前數據

CTI-1601 延長 FXN 缺乏 KO 小鼠的存活期 mcK-cre FXN-KO 小鼠的中位存活期 166 天（CTI-1601）比 98 天（車輛）CTI-1601 每隔一天給藥 10 mg/kg SC 超出載體平均值（107.5 天）87.5%（CTI-1601）對比 33％（車輛）表明 CTI-1601 能夠向線粒體輸送足夠量的 FXN 天數存活百分比 CTI-1601 在井中拯救嚴重疾病表型 FA P=0.0001 FA 心臟小鼠模型的特徵性心臟小鼠模型 FXN 替代療法的初始概念驗證

Pvalb-Cre FXN-KO 鼠標單劑量水平：10 mg/kg CTI-1601 或每週腹腔注射三次的載體 HfxN 替換 CTI-1601 可防止共濟失調步態的發展 CTI-1601 治療的小鼠比未經治療的小鼠存活更長的人類 frataxin 存在於大腦、背根神經節和脊髓中的人類 frataxin 證明中樞神經系統穿透 CTI-1601 防止 KO 小鼠出現共濟失調步態 In-Vivo 功效數據神經學 KO 小鼠模型

CTI-1601 向 KO 小鼠線粒體輸送 HfxN 線粒體內的 hfxN 濃度以劑量依賴性方式增加給定皮下，CTI-1601 在功能上取代了 KO 小鼠線粒體中的 hfxN 琥珀酸脱氫酶 (SDH) 活性，這表明線粒體功能，在給藥 CTI-1601 後以劑量依賴性方式增加；活性在 30 mg/kg 時趨於穩定等同於野生型動物的活性 MPK = mg/kg MPK = mg/kg 標準化線粒體 FXN (心臟) 正常化 SDH 活動（肌肉）

CTI-1601 可防止 KO 小鼠左心室擴張未經治療的小鼠的左心室 (LV) 體積增加 8 周（用載體給藥 4 周後），但使用 CTI-1601 治療後仍與野型相似（每隔一天 10 mg/kg）經過 CTI-1601 的小鼠的左心室體積與健康對照組相似；超聲心動圖顯示接受過的載體和 CTI-1601 治療的小鼠之間存在顯著差異（每隔一天 10 mg/kg）直徑 (mm) 周齡周齡體積 (μL) KO: CTI-1601 Wild-type: 車輛 KO: 車輛左心室內徑（收縮）左心室容積（收縮）

CTI-1601 保持 KO 小鼠的左心室功能到第 8 周 cti-1601 治療小鼠的左心室 (LV) 功能顯著下降 cti-1601 治療（每隔一天 10 mg/kg）小鼠的左心室（LV）功能與健康對照組相似；超聲心動圖顯示經過載具治療的 KO 小鼠之間存在顯著差異 KO：Vehicle KO：車輛左心室射出功能左心室縮短百分比以周為單位更改年齡 CTI-1601 CTI-1601