ALNY-20230630
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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區：20549
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表格10-Q
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☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告
截至本季度末2023年6月30日
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
由_至_的過渡期
佣金文件編號001-36407
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Alnylam製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
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特拉華州
(述明或其他司法管轄權
公司或組織)
77-0602661
(税務局僱主
識別號碼)
肯德爾西街675號，
亨利·特梅爾廣場
劍橋, 體量
(主要行政辦公室地址)
02142
(郵政編碼)
(617) 551-8200
(註冊人的電話號碼，包括區號)
__________________________________________
根據該法第12(B)節登記的證券：
每個班級的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.01美元ALNY納斯達克股市有限責任公司
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是  x*☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  x*☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器x加速的文件管理器☐
非加速文件服務器☐規模較小的新聞報道公司☐
新興成長型公司☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。-☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。如果是，則☐不會。x
在2023年7月28日，註冊人有125,000,652普通股，每股面值0.01美元，已發行。


Alnylam製藥公司
Form 10-Q季度報告

目錄
頁
數
第一部分：財務信息
項目1.財務報表(未經審計)
截至2023年6月30日和2022年12月31日的簡明合併資產負債表
5
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月的簡明綜合經營報表和全面虧損
6
截至2023年6月30日和2022年6月30日止三個月和六個月的簡明合併股東(赤字)權益報表
7
截至2023年6月30日和2022年6月30日止六個月簡明綜合現金流量表
9
簡明合併財務報表附註
10
項目2.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
26
項目3.關於市場風險的定量和定性披露
36
項目4.控制和程序
36
第二部分：其他信息
項目1.法律程序
37
第1A項。風險因素
37
項目5.其他信息
74
項目6.展品
75
簽名
76

《Alnylam》，ONPATTRO®、AMVUTTRA®、吉瓦拉里®、OXLUMO®，《Alnylam法案》®, 雙子座™和Ikaria™是Alnylam製藥公司的商標和註冊商標。我們的標誌、商標和服務標誌是Alnylam的財產。本季度報告中的Form 10-Q中出現的所有其他商標或服務標記均為其各自所有者的財產。
2
目錄表
有關前瞻性陳述的警示説明
這份關於Form 10-Q的季度報告包含符合聯邦證券法、經修訂的1933年證券法第27A條和經修訂的1934年證券交易法第21E條的前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入《1995年私人證券訴訟改革法》中有關前瞻性陳述的安全港條款，並將本聲明包括在內，以遵守這些安全港條款。除本季度報告10-Q表中包含的有關歷史事實的陳述外，所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“計劃”、“打算”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們對批准和研究的RNAi療法的可能性的看法，包括ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvio® (Inclisiran)、Fitusiran和Zilebesiran；
•我們計劃提交更多的全球監管文件，並繼續推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO以及我們合作伙伴關於Leqvio的計劃；
•我們未來有能力成功擴大ONPATTRO和AMVUTTRA的適應症；
•我們對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio或任何未來產品的潛在市場規模和成功商業化的期望；
•我們獲得和維護ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未來產品的監管批准、定價和報銷的能力，以及我們合作伙伴在Leqvio和Fitusiran方面的能力；
•我們研發項目的進展情況，包括罕見病和流行疾病的項目；
•我們的新技術，包括我們的Ikaria和Gemini平臺，以及我們將產品引擎擴展到包括肝外組織的能力，帶來了改善產品形象的潛力；
•我們目前和預期的臨牀試驗以及對這些試驗數據報告的期望；
•與新型冠狀病毒或新冠肺炎、全球大流行、新冠肺炎的新興或未來變種或任何未來大流行或公共衞生突發事件對我們的財務業績、業務和運營(包括製造、供應鏈、研發活動和管道計劃)的直接或間接影響有關的風險，以及對我們業務的其他潛在影響；
•烏克蘭持續衝突的任何影響，包括我們臨牀試驗的中斷；
•監管申報的時間以及與監管機構的互動或行動或建議，這可能會影響臨牀試驗的設計、啟動、計時、繼續和/或進展，或導致需要額外的臨牀前和/或臨牀試驗，或監管批准的時間或可能性；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我們的任何候選產品(或我們的合作伙伴正在開發和商業化的其他產品或候選產品)、我們或他們的合同製造商或我們或我們的合作伙伴在製造和供應ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或產品方面的任何延誤、中斷或故障；
•我們的進展繼續建設和利用我們的全球商業基礎設施；
•任何競爭產品對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和Leqvio的商業成功的可能影響，以及我們的、我們的或關於Leqvio或Fitusiran的合作伙伴與此類產品競爭的能力；
•我們管理增長和運營費用的能力；
•我們對未來五年的看法和計劃Alnylam P5x25戰略以及我們實現與這一戰略相關的指標的意圖，包括到2025年底成為一流的生物技術公司；
•我們相信，我們目前的現金餘額應該能夠使我們實現自我可持續的形象，而不需要未來的股權融資；
•我們對當前現金、現金等價物以及可銷售的股權和債務證券的預期時間長度將支持我們基於當前運營計劃的運營；
•我們對第三方產品的開發、製造和分銷的依賴；
•我們對公司合作的期望，包括潛在的未來許可費以及現有或未來協議下的里程碑和特許權使用費；
3
目錄表
•我們獲得、維護和保護我們的知識產權的能力；
•我們有能力吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，併成功地執行我們的Alnylam P5x25戰略；
•訴訟的結果，包括我們對輝瑞公司、BioNTech SE和Moderna公司的專利侵權訴訟，或者其他法律程序或政府調查的結果；
•美國或美國以及其他國家的監管動態；
•法律法規的影響；
•與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展；
•我們有能力履行我們的支付義務，償還我們的債務，包括我們的可轉換票據的利息，或為我們的債務進行再融資，或在需要的範圍內，與我們的可轉換票據的任何轉換相關的現金支付；
•我們對期權對手方和/或其各自聯屬公司的上限贖回交易的影響和預期市場活動的預期；以及
•其他風險和不確定因素，包括本10-Q季度報告第II部分第1A項“風險因素”下所列的風險和不確定因素。
上述風險並不是包羅萬象的。本季度報告中Form 10-Q的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有風險因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。本季度報告中的10-Q表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件以及對我們業務和未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，除其他外，在第II部分第1A項“風險因素”以及本季度報告表格10-Q的其他部分中描述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。不過，我們建議您參考我們在提交給美國證券交易委員會的報告中所做的任何進一步披露。

4
目錄表

第一部分財務信息
項目1.財務報表(未經審計)

Alnylam製藥公司
CONDENSED CONSOLIDATED BALANCE SHEETS
(以千為單位，每股除外)
(未經審計)


2023年6月30日2022年12月31日
資產
流動資產：
現金和現金等價物$657,800 $866,394 
可出售的債務證券1,372,451 1,297,890 
有價證券27,256 28,122 
應收賬款淨額220,635 237,963 
庫存100,453 128,962 
預付費用和其他流動資產145,452 132,916 
流動資產總額2,524,047 2,692,247 
財產、廠房和設備、淨值527,474 523,494 
經營性租賃使用權資產208,801 215,136 
限制性投資49,388 49,390 
其他資產92,686 66,092 
總資產$3,402,396 $3,546,359 
負債和股東赤字
流動負債：
應付帳款$59,746 $98,094 
應計費用598,530 545,460 
經營租賃負債42,074 41,967 
遞延收入54,639 42,105 
與出售未來特許權使用費有關的責任33,650 40,289 
流動負債總額788,639 767,915 
經營租賃負債，扣除當期部分253,416 261,339 
遞延收入，扣除當期部分194,129 193,791 
可轉債1,018,843 1,016,942 
與出售未來特許權使用費有關的負債，扣除當前部分1,298,446 1,252,015 
其他負債257,054 212,580 
總負債3,810,527 3,704,582 
承付款和或有事項(附註13)
股東赤字：
優先股，$0.01每股面值，5,000授權股份及不是截至2023年6月30日和2022年12月31日的已發行和已發行股票
— — 
普通股，$0.01每股面值，250,000授權股份；124,901截至2023年6月30日已發行和已發行的股票；123,925截至2022年12月31日的已發行和已發行股票
1,250 1,240 
額外實收資本6,647,173 6,454,540 
累計其他綜合損失(37,080)(44,654)
累計赤字(7,019,474)(6,569,349)
股東總虧損額(408,131)(158,223)
總負債和股東赤字$3,402,396 $3,546,359 
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
5
目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
(未經審計)
截至三個月
6月30日，		截至六個月
6月30日，
2023202220232022
營運説明書
收入：
產品淨收入$305,705 $213,515 $582,033 $400,387 
來自協作的淨收入5,844 9,025 42,306 34,970 
專利權使用費收入7,205 2,278 13,705 2,720 
總收入318,754 224,818 638,044 438,077 
運營成本和支出：
銷貨成本75,336 34,038 116,768 57,495 
協作成本和版税10,034 6,770 23,471 18,940 
研發248,526 205,712 479,095 375,605 
銷售、一般和行政214,689 169,984 398,348 324,455 
總運營成本和費用548,585 416,504 1,017,682 776,495 
運營虧損(229,831)(191,686)(379,638)(338,418)
其他(費用)收入：
利息支出(30,035)(42,609)(58,990)(84,971)
利息收入21,075 1,899 39,730 2,911 
其他費用，淨額(35,418)(42,277)(47,673)(93,551)
其他費用合計(淨額)(44,378)(82,987)(66,933)(175,611)
所得税前虧損(274,209)(274,673)(446,571)(514,029)
所得税撥備(1,815)(2,729)(3,554)(3,714)
淨虧損$(276,024)$(277,402)$(450,125)$(517,743)
普通股每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損$(2.21)$(2.29)$(3.62)$(4.29)
加權平均普通股，用於計算普通股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損124,659 120,896 124,387 120,646 
全面損失表
淨虧損$(276,024)$(277,402)$(450,125)$(517,743)
其他全面收益(虧損)：
有價證券的未實現(虧損)收益(2,025)(1,734)2,100 (8,951)
外幣折算收益(虧損)4,073 (2,459)5,483 (83)
固定收益養老金計劃，税後淨額(4)34 (9)69 
其他全面收益(虧損)合計2,044 (4,159)7,574 (8,965)
綜合損失$(273,980)$(281,561)$(442,551)$(526,708)




附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
6
目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併股東(虧損)權益報表
(單位：千)
(未經審計)
普通股其他內容
已繳費
資本		累計
其他
全面
損失		累計
赤字		總計
股東的
赤字
股票金額
截至2022年12月31日的餘額123,925 $1,240 $6,454,540 $(44,654)$(6,569,349)$(158,223)
行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額269 3 26,415 — — 26,418 
根據股權計劃發行普通股47 — — — — — 
基於股票的薪酬費用— — 41,136 — — 41,136 
其他綜合收益— — — 5,530 — 5,530 
淨虧損— — — — (174,101)(174,101)
截至2023年3月31日的餘額124,241 1,243 6,522,091 (39,124)(6,743,450)(259,240)
行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額372 4 38,111 — — 38,115 
根據股權計劃發行普通股288 3 9,981 — — 9,984 
基於股票的薪酬費用— — 76,990 — — 76,990 
其他綜合收益— — — 2,044 — 2,044 
淨虧損— — — — (276,024)(276,024)
截至2023年6月30日的餘額124,901 $1,250 $6,647,173 $(37,080)$(7,019,474)$(408,131)


附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
7
目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併股東(虧損)權益報表
(單位：千)
(未經審計)
普通股其他內容
已繳費
資本
累計
其他
全面
損失
累計
赤字		總計
股東的
權益
股票金額
截至2021年12月31日的餘額120,182 $1,202 $6,058,453 $(33,259)$(5,438,193)$588,203 
行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額524 5 28,054 — — 28,059 
根據股權計劃發行普通股23 — — — — — 
基於股票的薪酬費用— — 30,051 — — 30,051 
其他綜合損失— — — (4,806)— (4,806)
淨虧損— — — — (240,341)(240,341)
截至2022年3月31日的餘額120,729 1,207 6,116,558 (38,065)(5,678,534)401,166 
行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額192 2 13,890 — — 13,892 
根據股權計劃發行普通股71 1 8,089 — — 8,090 
基於股票的薪酬費用— — 34,453 — — 34,453 
其他綜合損失— — — (4,159)— (4,159)
淨虧損— — — — (277,402)(277,402)
截至2022年6月30日的餘額120,992 $1,210 $6,172,990 $(42,224)$(5,955,936)$176,040 



附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
8
目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併現金流量表
(單位：千)
(未經審計)
截至6月30日的六個月，
20232022
經營活動的現金流：
淨虧損$(450,125)$(517,743)
非現金調整，將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對：
折舊及攤銷27,244 19,557 
與經營租賃相關的攤銷和利息增加22,282 20,458 
與出售未來特許權使用費有關的負債的非現金利息支出51,647 54,704 
基於股票的薪酬115,749 59,764 
有價證券的已實現和未實現虧損867 32,258 
發展衍生負債的公允價值變動36,686 45,692 
其他(8,252)17,830 
經營性資產和負債變動情況：
應收賬款淨額16,183 46,095 
庫存1,582 (7,274)
預付費用和其他資產(29,109)(51,159)
應付賬款、應計費用和其他負債766 19,407 
經營租賃負債(23,847)(21,434)
遞延收入12,866 (12,167)
用於經營活動的現金淨額(225,461)(294,012)
投資活動產生的現金流：
購買房產、廠房和設備(29,810)(33,914)
購買有價證券(812,887)(1,096,275)
有價證券的出售和到期日757,767 1,134,138 
限制性投資到期所得收益58,475 24,225 
購買受限投資(58,475)(32,725)
其他投資活動— (75)
用於投資活動的現金淨額(84,930)(4,626)
融資活動的現金流：
行使股票期權和其他類型股權所得收益淨額91,765 49,626 
開發衍生產品的收益8,000 15,667 
融資活動提供的現金淨額99,765 65,293 
匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響2,046 (11,073)
現金、現金等價物和限制性現金淨減少(208,580)(244,418)
期初現金、現金等價物和限制性現金868,556 822,153 
現金、現金等價物和受限現金，期末$659,976 $577,735 
補充披露現金流：
支付利息的現金$17,128 $29,060 
補充披露非現金投資活動：
資本支出計入應付賬款和應計費用$5,663 $6,518 
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
9
目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併財務報表附註
(未經審計)


1. 業務性質
Alnylam製藥公司(也稱為Alnylam，WE，OUR或我們)於2002年6月14日開始運營，作為一家生物製藥公司，尋求開發基於核糖核酸幹擾(RNAi)的新型療法並將其商業化。我們致力於推進我們的公司戰略，即建立一家多產品、全球、商業的生物製藥公司，擁有深度和可持續的RNAi療法臨牀流水線，以實現未來的增長，併為可持續創新和對患者的巨大影響提供強大的有機研究引擎。自成立以來，我們一直專注於發現、開發和商業化RNAi療法，方法是在RNAi領域建立和維護強大的知識產權地位，與領先的製藥和生命科學公司建立戰略聯盟，通過許可協議創造收入，並最終在全球範圍內獨立或與我們的戰略合作伙伴開發RNAi療法並將其商業化。我們把幾乎所有的努力都投入到業務規劃、研究、開發、製造和早期商業努力，收購、申請和擴大知識產權，招聘管理和技術人員，以及籌集資金。
2021年初，我們推出了我們的Alnylam P5x25 戰略，重點是我們計劃到2025年底轉型為一家頂級生物技術公司。使用Alnylam P5x25，我們的目標是通過可持續創新為世界各地的患者提供變革性的罕見和流行疾病藥物，同時提供卓越的財務業績。
截至2023年6月30日，我們有五上市產品，包括一合作產品，以及向潛在商業化邁進的多個後期研究項目。我們目前在全球範圍內通過以下方式獲得產品收入四ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO等商業化產品，主要銷往美國、美國、歐洲和日本。
2. 列報依據和合並原則
隨附的Alnylam簡明綜合財務報表未經審計，並已根據適用於中期的美國公認會計原則或GAAP編制，管理層認為包括為公平陳述報告期間的經營結果所需的所有正常和經常性調整。我們的簡明綜合財務報表的編制也與我們截至2022年12月31日的年度經審計的綜合財務報表基本一致，並應與之結合閲讀，這些報表包括在我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告中。年終簡明綜合資產負債表數據來自我們經審計的財務報表，但不包括GAAP要求的所有披露。我們在任何過渡期的經營結果不一定代表我們在任何其他過渡期或整個會計年度的經營成果。
隨附的簡明綜合財務報表反映了Alnylam及其全資子公司的經營情況。所有的公司間賬户和交易都已被取消。
我們的重要會計政策在截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K中包含的合併財務報表附註2中進行了説明。
預算的使用
按照美國公認會計原則或公認會計原則編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響在簡明合併財務報表日期的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。在我們的簡明綜合財務報表中，我們使用與我們的庫存估值和相關準備金、與未來特許權使用費銷售相關的負債、開發衍生負債、所得税、收入確認、研發費用和基於股票的薪酬相關的估計和假設。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為合理的各種其他假設。實際結果可能與這些估計不同。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。
流動性
根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年6月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上我們預計從產品銷售和目前的聯盟下產生的現金，將足以使我們能夠推進我們的Alnylam P5x25 至少在提交本10-Q表格季度報告後的12個月內的戰略。
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目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併財務報表附註
(未經審計)
3. 產品淨收入
淨產品收入包括以下內容：
截至三個月
6月30日，		截至六個月
6月30日，
(單位：千)2023202220232022
操作員：
美國$25,560 $71,085 $55,377 $133,392 
歐洲56,393 56,787 116,071 109,968 
世界其他地區9,505 25,556 22,503 47,077 
總計91,458 153,428 193,951 290,437 
AMVUTRA
美國96,469 — 175,482 — 
歐洲14,405 — 21,173 — 
世界其他地區21,262 — 37,249 — 
總計132,136 — 233,904 — 
吉瓦拉里
美國35,196 29,661 65,487 53,336 
歐洲14,051 13,894 28,522 23,582 
世界其他地區8,652 1,595 11,796 3,509 
總計57,899 45,150 105,805 80,427 
OXLUMO
美國8,794 7,121 17,851 12,533 
歐洲12,216 7,593 25,525 15,751 
世界其他地區3,202 223 4,997 1,239 
總計24,212 14,937 48,373 29,523 
產品淨收入總額$305,705 $213,515 $582,033 $400,387 
下表列出了與產品淨收入相關的應收賬款餘額：
(單位：千)截至6月30日，
2023		截至12月31日，
2022
“應收賬款淨額”中所列應收款$184,158 $203,844 

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目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併財務報表附註
(未經審計)
4. 來自協作的淨收入
協作的淨收入包括以下內容：
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(單位：千)2023202220232022
Regeneron製藥公司$(2,837)$14 $17,153 $12,426 
諾華製藥8,627 8,533 23,560 21,669 
其他54 478 1,593 875 
總計$5,844 $9,025 $42,306 $34,970 
    
下表列出了與我們的協作協議相關的應收賬款和合同負債餘額：
(單位：千)截至2023年6月30日截至2022年12月31日
“應收賬款淨額”中所列應收款$28,135 $32,342 
“遞延收入”中所列合同負債$248,603 $235,528 
我們確認的收入為$4.8百萬美元和美元10.3分別在截至2023年6月30日的三個月和六個月中達到100萬美元，收入為5.3在截至2022年6月30日的六個月中，這筆款項在期初計入合同負債餘額。在截至2022年6月30日的三個月中，從期初合同負債餘額中確認的收入並不重要。
為了確定當期從合同負債中確認的收入，我們首先將收入分配給期初未償還的個人合同負債餘額，直到收入超過該餘額。如果在以後的期間收到這些合同的額外對價，我們假設在報告期內確認的所有收入首先適用於期初合同負債，而不是適用於該期間新對價的部分。
下表按類型提供了研發費用，我們確認了這些費用的淨收入，這些費用直接歸因於我們的協作協議、協作夥伴：
截至6月30日的三個月，
20232022
(單位：千)臨牀試驗和生產對外服務其他臨牀試驗和生產對外服務其他
Regeneron製藥公司$9,956 $910 $9,330 $1,677 $365 $9,645 
其他85 58 405 — 280 177 
總計$10,041 $968 $9,735 $1,677 $645 $9,822 
截至6月30日的六個月，
20232022
(單位：千)臨牀試驗和生產對外服務其他臨牀試驗和生產對外服務其他
Regeneron製藥公司$18,472 $2,150 $18,693 $3,114 $987 $18,953 
其他397 184 765 156 322 337 
總計$18,869 $2,334 $19,458 $3,270 $1,309 $19,290 
上表所列協議產生的研發費用包括：(I)臨牀費用，包括臨牀產品製造；(Ii)外部服務，包括諮詢服務和實驗室用品及服務；及(Iii)其他費用，包括專業服務、設施及間接費用分配，以及支付予交易對手的補償及相關成本的合理估計，吾等確認來自合作的淨收入。在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三個月和六個月內，我們沒有產生與我們的合作協議相關的材料銷售、一般和管理費用。
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目錄表
Alnylam製藥公司
簡明合併財務報表附註
(未經審計)
此外，我們還確認我們的研發費用減少了美元。4.51000萬美元和300萬美元10.2截至2023年6月30日的三個月和六個月分別為400萬美元和600萬美元3.51000萬美元和300萬美元7.4在截至2022年6月30日的三個月和六個月內，分別從我們與Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron的某些合作協議下應支付的成本償還中支付，這是根據會計準則編纂或ASC，主題808，合作安排，或ASC 808核算的。
產品聯盟
Regeneron製藥公司
2019年4月，我們與Regeneron達成全球戰略合作，通過解決在眼睛和中樞神經系統(CNS)中表達的治療靶點，以及在肝臟中表達的一些精選靶點，來發現、開發和商業化針對各種疾病的RNAi療法，我們稱之為Regeneron協作。Regeneron合作受主協議管轄，該主協議稱為Regeneron主協議，於2019年5月21日生效。關於Regeneron主協議，我們和Regeneron簽訂了(I)具有約束力的合作條款表，涵蓋Cemdisiran(我們的C5小幹擾RNA，或siRNA，目前處於C5補體介導的疾病的第二階段開發)的持續開發，作為單一療法，以及(Ii)具有約束力的許可證條款表，以評估針對C5補體介導的疾病的抗C5抗體-siRNA組合，包括評估Regeneron的pozlimab(REGN3918)和cemdisiran的組合。C5聯合協作和許可協議於2019年8月簽署。
根據Regeneron的合作條款，我們正與Regeneron獨家合作，在最初的研究期內發現治療眼部和中樞神經系統疾病的RNAi療法，時間約為五年，我們將其稱為初始研究術語。Regeneron可以選擇將初始研究期限(稱為研究期限延展期，與初始研究期限、研究期限一起)延長至多一個額外期限五年，研究期限延長費為$300.0百萬美元。Regeneron的合作還包括一些旨在針對肝臟表達基因的RNAi治療計劃，包括我們之前宣佈的與Regeneron的合作，以確定治療慢性肝病非酒精性脂肪性肝炎的RNAi療法。我們保留所有其他非合作的肝臟指導臨牀和臨牀前流水線項目的廣泛全球權利。Regeneron協作由一個聯合指導委員會管理，該委員會由雙方同等數量的代表組成。
Regeneron領導所有針對眼病的項目的開發和商業化(受有限例外情況的限制)，根據雙方已達成一致的許可協議條款，我們有權獲得某些潛在的里程碑和特許權使用費付款。我們和Regeneron輪流領導Regeneron合作涵蓋的CNS和肝臟項目，牽頭方保留全球開發和商業責任。對於此類CNS和LIVE計劃，我們和Regeneron都可以選擇在牽頭候選人選擇方面達成合作協議，合作協議的形式已由雙方商定，根據協議，兩家公司將平均分擔計劃下所有開發和商業化活動的所有成本和利潤。如果非牽頭方選擇不就給定的CNS或LIVE計劃簽訂共同合作合作協議，則我們和Regeneron將就該計劃簽訂許可協議，並且就許可協議而言，牽頭方將是“被許可方”。如果CNS或LIVE計劃的牽頭方選擇不簽訂聯合合作協議，則我們和Regeneron將就該計劃簽訂許可協議，計劃的領導權將移交給另一方，前非牽頭方將成為許可協議中的“被許可方”。
關於針對C5補體介導的疾病的計劃，我們保留了對Cemdisiran單一療法開發的控制，而Regeneron是聯合產品開發的領先者。根據C5聯合合作協議，Regeneron於2022年11月通知我們，它決定行使其權利，選擇不進一步開發西西蘭單一療法並將其商業化。因此，Regeneron不再與我們分享任何單一療法計劃的成本和潛在未來利潤。我們將繼續履行協議規定的義務，並獨自承擔所有開發和商業化成本。Regeneron將有資格在淨銷售額上獲得兩位數的分級版税。根據C5許可協議，對於將Cemdisiran用作組合產品的一部分，Regeneron將獨自負責所有開發和商業化成本，我們將獲得低至兩位數的版税和高達$325.0任何潛在的組合產品銷售都是100萬美元。出於會計目的，C5共同協作協議、C5許可協議和主協議已合併，並被視為單一協議。
關於Regeneron主協議，Regeneron預付了#美元。400.0百萬美元。我們還有資格獲得高達$200.0在眼科和中樞神經系統項目的早期臨牀開發中，如果達到某些標準，將獲得100萬美元的里程碑式付款。我們和Regeneron計劃將計劃推進到30第一個目標五年在最初的研究學期期間，在Regeneron合作下。對於每個計劃，Regeneron將為我們提供$2.5在計劃啟動時獲得100萬美元的資金和額外的2.5百萬美元用於確定主要候選人身份，潛在收入約為$30.0隨着Regeneron合作達到穩定狀態，我們每年將獲得數百萬美元的發現資金。
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簡明合併財務報表附註
(未經審計)
為方便起見，Regeneron有權終止Regeneron主協議90天‘通知。Regeneron主協議的終止不影響當時有效的任何許可協議或共同合作協議的期限。此外，任何一方均可因另一方重大違約或資不抵債而終止Regeneron主協議。除非根據其條款提前終止，否則Regeneron主協議將對每個計劃保持有效，直至(A)該計劃成為終止的計劃或(B)雙方就該計劃簽訂許可協議或共同合作協議。Regeneron主協議包括各種陳述、保證、契諾、爭議升級和解決機制、賠償和此類交易的其他慣例條款。
對於隨後簽訂的任何許可協議，被許可方通常將自行承擔與協作產品的開發和商業化相關的成本和開支。被許可方將向許可方支付某些開發和/或商業化里程碑付款，總額最高可達$150.0每種協作產品的成本為100萬美元。此外，在根據許可協議首次商業銷售適用的協作產品後，被許可方需要支付某些分級版税，範圍從較低的兩位數到20根據協作產品的年淨銷售額合計，向許可方支付%，但須按慣例扣減。
對於隨後達成的任何合作合作協議，我們和Regeneron將平分開發和商業化活動的所有成本和利潤。報銷我們應承擔的費用將在簡明的綜合經營報表和全面虧損中確認為研究和開發費用的減少。如果一方行使其選擇退出的權利，牽頭方將負責與適用的合作合作協議下的協作產品的開發和商業化相關的所有成本和支出，但須繼續通過定義的點數分擔成本。如果一方在合作合作協議下首次以商業方式銷售適用的合作產品後，行使其選擇退出的權利，牽頭方必須支付某些分級使用費，從較低的兩位數到20%，基於協作產品的年度淨銷售額總額和行使選擇退出權利的時間，受慣例減少和選擇退出和過渡成本的減少。
由於藥品開發的不確定性以及藥物開發的高歷史失敗率，如果我們行使退出權利，我們可能不會根據Regeneron主協議、C5許可協議或任何未來許可協議或任何合作協議從Regeneron獲得任何里程碑或特許權使用費付款。
我們在Regeneron合作下的義務包括：(I)研究許可和研究服務，統稱為研究服務義務；(Ii)針對聯合療法的Cemdisiran的全球許可，以及製造和供應，以及開發服務義務，統稱為C5許可義務；以及(Iii)Cemdisiran單一療法的開發、製造和商業化活動，稱為C5 Co-Co義務。
研究許可與研究服務沒有區別，主要是由於Regeneron無法單獨受益或無法利用其他合理可用的資源，因為許可提供了獲得專業知識的途徑，特別是與市場上無法獲得的RNAi技術相關的專業知識。類似地，針對聯合療法的Cemdisiran的全球許可與製造和供應以及開發服務義務沒有區別，因為在沒有收到供應的情況下，Regeneron無法從許可的價值中單獨受益。
另外，在Regeneron於2022年11月決定行使其權利選擇退出Cemdisiran單一療法的進一步開發和商業化之前，Cemdisiran單一療法合作協議屬於ASC 808的範圍，因為我們和Regeneron都是開發和製造活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這些風險和回報取決於安排活動的商業成功。Regeneron決定行使其選擇退出該安排的權利，導致Regeneron的角色發生了變化，並在該安排下面臨重大風險和回報。因此，我們確定該安排不再代表協作安排。
該安排現在代表了ASC 606下的供應商-客户關係，因為我們履行了我們在該安排下提供開發和製造活動的義務。分配給C5聯營公司債務會計單位的交易價格將使用一種輸入法，通過確定所發生的努力佔我們預計花費的總努力的百分比，根據所發生的成本相對於所確定的履行義務的總估計成本，隨着時間的推移予以確認。
交易總價由以下金額組成：400.0與研究服務義務和C5許可義務相關的研究、開發、製造和供應活動的預付款和額外可變對價。我們使用期望值方法來確定這些活動的報銷金額。我們確定，與基於銷售的版税和與全球許可相關的里程碑相關的任何可變對價
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(未經審計)
Cemdisiran用於聯合治療被認為是受限制的，因此被排除在交易價格之外。此外，我們有資格在眼科和中樞神經系統項目的早期臨牀開發期間達到某些標準後獲得未來的里程碑。我們也有資格獲得針對某些眼部、中樞神經系統或肝臟目標(如果有)的未來商業銷售的特許權使用費；但是，這些金額不在Regeneron合作的可變考慮範圍內，因為只有在確定候選藥物後，隨後執行許可協議的形式，從而向Regeneron授予許可，我們才有資格獲得此類金額。任何這種隨後授予的許可將代表ASC 606下的單獨交易。
我們根據適用的會計指導將初始交易價格分配給每個會計單位，單位如下：
履約義務獨立售價分配的交易價格
研究服務義務$130,700 $183,100 
C5許可義務97,600 92,500 
C5連帶責任364,600 246,000 
$521,600 
交易價格是根據每筆債務的相對估計獨立銷售價格分配給債務的，管理層對此做出了重大判斷。我們主要根據與每個特定計劃相關的每個許可證的預期未來現金流的概率加權現值，為研究服務義務和C5許可證義務中包含的許可證制定了估計的獨立銷售價格。在制定該等估計時，吾等在釐定預測收入時應用判斷，並考慮適用的市場情況及相關的實體特定因素、根據每個許可證預期追求的目標或適應症的預期數目、成功的可能性、根據相關許可證開發候選產品所需的時間及貼現率。吾等主要根據將進行的服務及/或將製造的貨品的性質及對相關成本的估計，制訂每項責任所包括的服務及/或製造及供應的估計獨立售價(視乎情況而定)。C5 Co-Co債券的估計獨立銷售價格是通過估計Regeneron有權獲得的預期未來現金流的現值來制定的。在制定這樣的估計時，我們應用判斷來確定將追求的適應症、這些適應症的預測收入、成功的可能性和貼現率。
對於ASC 606項下的研究服務義務、C5許可義務和C5 Co-Co義務，我們使用輸入法來衡量一段時間內的比例績效，該方法基於每項確定的義務相對於總估計成本發生的成本，每季度通過確定發生的工作量佔我們預期花費的總工作量的百分比來衡量。此比率適用於分配給每項義務的交易價格。管理層在制定我們的估計過程中應用了重要的判斷。這些估計數的任何變化都將在其變化期間被確認為累積追趕。我們重新評估截至每個報告期結束時的交易價格，截至2023年6月30日，交易總價被確定為$549.3100萬美元，減少了1美元9.6從2022年12月31日起為100萬美元。截至2023年6月30日，交易價格由與開發、製造和供應活動相關的預付款和可變對價組成。根據本協議確認的收入將作為協作收入入賬。
下表彙總了根據適用的會計指導分配給每個會計單位的交易價格，以及該期間的收入活動，以千計：
分配的交易價格遞延收入
履約義務截至6月30日，
2023		截至6月30日，
2023		截至12月31日，
2022
研究服務義務$205,680 $45,000 $26,200 
C5許可義務97,600 3,800 7,000 
C5連帶責任246,000 189,400 193,600 
$549,280 $238,200 $226,800 
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(未經審計)
年內確認的收入
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
履約義務2023202220232022
研究服務義務$(17,000)$1,600 $(6,300)$8,800 
C5許可義務3,100 (4,800)5,300 (3,500)
C5連帶責任1,700 1,700 4,200 4,000 
$(12,200)$(1,500)$3,200 $9,300 
截至2023年6月30日，分配給剩餘研究服務債務、C5許可債務和C5聯合公司債務的交易價格總額為美元。276.31000萬美元，預計將在提供服務時通過Regeneron合作條款得到承認。與Regeneron合作有關的遞延收入在簡明綜合資產負債表中根據收入預期確認的期間被歸類為當期或非當期。
諾華製藥
2013年與Medicines公司的合作
2013年2月，我們和Medicines Company(MDCO)簽訂了一項許可和合作協議，根據該協議，我們向MDCO授予了獨家的全球許可，允許其開發、製造和商業化針對枯草桿菌/枯草桿菌毒素原9(PCSK9)的RNAi療法，用於治療高膽固醇血癥和其他人類疾病，包括Inlisiran。我們將本協議稱為MDCO許可協議，該協議已於本協議日期修訂。2020年，諾華製藥或諾華完成了對MDCO的收購，並承擔了MDCO許可協議下的所有權利和義務。有關條款、某些事件的實現所賺取的里程碑以及我們根據MDCO許可協議有權在未來事件實現時獲得的額外里程碑的更多詳細信息，請參閲我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告中的綜合財務報表附註4。
諾華公司許可協議
2021年12月，我們和諾華公司達成了一項合作和許可協議，即諾華許可協議，根據該協議，我們向諾華公司授予了開發、製造和商業化針對終末期肝病(ESLD)的siRNAs的全球獨家許可，可能導致開發一種旨在促進功能性肝細胞再生的治療方法，併為肝功能衰竭患者提供移植的替代方案。有關諾華許可協議下的條款和交易價格的更多細節，請參閲我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告中的綜合財務報表附註4。
其他
除了上面討論的協作協議外，我們還有各種其他協作協議，這些協議目前對我們的運營業績或財務狀況並不重要。根據這些協議的條款，我們可能被要求支付或我們可能收到的額外金額取決於未來發生的各種事件(例如，在實現各種開發和商業里程碑時)，這些事件加在一起可能是重大的。我們還可能產生或報銷鉅額的研究和開發成本。此外，如果與這些協作相關的任何產品被批准銷售，我們可能會被要求在未來的銷售中支付或收到版税。然而，這些款項的支付或接收取決於未來發生的各種事件。
5. 與出售未來特許權使用費有關的責任
2020年4月，我們與BX BodyGuard版税公司(黑石的關聯公司)或Blackstone版税簽訂了一份買賣協議，根據該協議，Blackstone獲得了50MDCO、其關聯公司或再被許可人根據MDCO許可協議對Inlisiran(或品牌藥品Leqvio)和任何其他許可產品的淨銷售額應支付的特許權使用費或特許權使用費利息的百分比，以及75根據MDCO許可協議支付的商業里程碑付款的%，連同特許權使用費權益，即購買的權益。如果Blackstone特許權使用費在2029年12月31日之前仍未收到與特許權使用費權益相關的付款，至少相當於$1.0010億美元，黑石特許權使用費將獲得55從2030年1月1日開始的特許權使用費權益的%。作為出售所購權益的代價，Blackstone支付了#美元的特許權使用費。1.001000億美元。
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我們繼續擁有或控制所有Inlisiran知識產權，並負責與所購買權益的產生相關的某些持續的製造和供應義務。由於我們的持續參與，我們將繼續將根據MDCO許可協議應支付給我們的任何特許權使用費和商業里程碑作為我們簡明綜合運營報表的收入和全面虧損，並將此次交易的收益作為負債記錄在我們的簡明綜合資產負債表上。
為了確定與未來特許權使用費銷售相關的負債的攤銷，我們需要估計在購買協議有效期內向Blackstone特許權使用費支付的未來總金額。這一美元1.00在執行協議時記錄的1000億美元債務將增加到這些特許權使用費和商業里程碑付款的總額中，作為購買協議有效期內的利息支出。截至2023年6月30日，我們對這筆總利息支出的估計導致有效年利率為8%。這些估計包含的假設既影響執行時記錄的金額，也影響將在未來期間確認的利息支出。
支付Blackstone特許權使用費後，債務餘額將在購買協議有效期內有效償還。每個報告期的具體還款時間和金額可能會有所不同。Leqvio全球淨收入的大幅增加或減少將對與銷售未來特許權使用費、利息支出和還款期限相關的負債產生重大影響。我們將定期評估對Blackstone特許權使用費的預期付款，如果此類付款的金額或時間與我們最初的估計有重大差異，我們將前瞻性地調整與未來特許權使用費銷售相關的負債攤銷和相關利息支出。
截至2023年6月30日，與出售未來特許權使用費相關的負債的賬面價值為1美元。1.3330億美元，扣除結賬成本後的淨額10.41000萬美元。與出售未來特許權使用費相關的負債的賬面價值接近於2023年6月30日的公允價值，並基於我們目前對未來特許權使用費和商業里程碑的估計，這些特許權使用費和商業里程碑預計將在協議有效期內支付給Blackstone特許權使用費，被視為3級投入。
下表顯示了與銷售未來特許權使用費有關的負債活動，單位為千：
截至2022年12月31日的賬面價值
$1,292,304 
已確認利息支出51,647 
付款(11,855)
截至2023年6月30日的賬面價值
$1,332,096 
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6. 公允價值計量
下表提供了關於我們的金融資產和負債的信息，這些資產和負債是在經常性基礎上按公允價值計量的，並顯示了我們用來確定此類公允價值的估值技術的公允價值層次：
(單位：千)截至2023年6月30日活躍市場報價
(1級)		重要的可觀察輸入
(2級)		無法觀察到的重要輸入
(3級)
金融資產
現金等價物：
貨幣市場基金$88,264 $88,264 $— $— 
美國國債7,932 — 7,932 — 
可出售的債務證券：
美國國債729,899 — 729,899 — 
美國政府支持的企業證券384,680 — 384,680 — 
公司票據158,880 — 158,880 — 
商業票據92,577 — 92,577 — 
存單6,415 — 6,415 — 
有價證券27,256 27,256 — — 
受限現金(貨幣市場基金)1,203 1,203 — — 
金融資產總額$1,497,106 $116,723 $1,380,383 $— 
金融負債
發展衍生負債$253,963 $— $— $253,963 

(單位：千)截至2022年12月31日活躍市場報價
(1級)		重要的可觀察輸入
(2級)		無法觀察到的重要輸入
(3級)
金融資產
現金等價物：
貨幣市場基金$270,394 $270,394 $— $— 
美國國債44,817 — 44,817 — 
美國政府支持的企業證券41,763 — 41,763 — 
商業票據22,350 — 22,350 — 
存單3,289 — 3,289 — 
公司票據1,024 — 1,024 — 
可出售的債務證券：
美國國債820,913 — 820,913 — 
美國政府支持的企業證券230,770 — 230,770 — 
公司票據208,284 — 208,284 — 
商業票據36,793 — 36,793 — 
存單1,130 — 1,130 — 
有價證券28,122 28,122 — — 
受限現金(貨幣市場基金)1,197 1,197 — — 
金融資產總額$1,710,846 $299,713 $1,411,133 $— 
金融負債
發展衍生負債$209,277 $— $— $209,277 
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目錄表
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簡明合併財務報表附註
(未經審計)
由於現金、應收賬款、淨額、其他流動資產、應付賬款及應計費用的短期到期日，我們的簡明綜合資產負債表所反映的賬面金額接近公允價值。
7. 可交易債務證券
我們將多餘的現金餘額投資於可銷售的債務證券，在每個資產負債表日，我們將我們在債務證券上的所有投資歸類為可供出售和流動資產，因為它們代表了對當前業務可用資金的投資。在截至2023年6月30日、2023年6月30日或2022年6月30日的六個月內，我們沒有記錄任何與我們的可銷售債務證券相關的減值費用。
下表總結了我們的有價證券：
截至2023年6月30日
(單位：千)攤銷
成本		毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		公允價值
美國國債$740,838 $26 $(3,033)$737,831 
美國政府支持的企業證券387,754 15 (3,089)384,680 
公司票據160,169 — (1,289)158,880 
商業票據92,577 — — 92,577 
存單6,415 — — 6,415 
總計$1,387,753 $41 $(7,411)$1,380,383 
截至2022年12月31日
(單位：千)攤銷
成本		毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		公允價值
美國國債$870,033 $79 $(4,382)$865,730 
美國政府支持的企業證券275,610 24 (3,101)272,533 
公司票據211,398 16 (2,106)209,308 
商業票據59,143 — — 59,143 
存單4,419 — — 4,419 
總計$1,420,603 $119 $(9,589)$1,411,133 
我們在簡明綜合資產負債表中按類別分類的可出售債務證券的公允價值如下：
(單位：千)截至2023年6月30日截至2022年12月31日
可出售的債務證券$1,372,451 $1,297,890 
現金和現金等價物7,932 113,243 
總計$1,380,383 $1,411,133 
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簡明合併財務報表附註
(未經審計)
8. 其他資產負債表明細
庫存
庫存的構成部分摘要如下：
(單位：千)截至2023年6月30日截至2022年12月31日
原料$17,449 $22,315 
正在進行的工作116,661 113,783 
成品28,505 25,606 
總計$162,615 $161,704 
截至2023年6月30日和2022年12月31日，我們有62.2百萬美元和美元32.7由於我們預計長期庫存將在我們的正常運營週期之外被消耗，因此我們將長期庫存分別計入我們簡明綜合資產負債表中的其他資產。
現金、現金等價物和限制性現金
下表提供了在我們的簡明綜合資產負債表中報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬，這些現金的總和顯示在簡明綜合現金流量表中：
截至6月30日，
(單位：千)20232022
現金和現金等價物$657,800 $575,558 
包括在其他資產中的受限現金總額2,176 2,177 
簡明合併現金流量表中顯示的現金、現金等價物和限制性現金總額
$659,976 $577,735 
累計其他綜合(虧損)收入
下表彙總了按構成部分分列的累計其他綜合(虧損)收入的變化：
(單位：千)合資企業的投資損失固定收益養老金
平面圖
債務未實現(虧損)收益
證券
外幣折算
調整，調整		累計其他合計
綜合(虧損)收益
截至2022年12月31日的餘額$(32,792)$(1,092)$(9,470)$(1,300)$(44,654)
改敍前的其他綜合(虧損)收入— — (11)5,483 5,472 
從其他綜合(虧損)收入中重新分類的金額— (9)2,111 — 2,102 
淨其他綜合(虧損)收益— (9)2,100 5,483 7,574 
截至2023年6月30日的餘額$(32,792)$(1,101)$(7,370)$4,183 $(37,080)
(單位：千)合資企業的投資損失固定收益養老金
平面圖
債務未實現(虧損)收益
證券
外幣折算
調整，調整		累計其他合計
綜合(虧損)收益
截至2021年12月31日的餘額$(32,792)$(2,811)$(1,630)$3,974 $(33,259)
重新分類前的其他綜合收益(虧損)— — 4 (83)(79)
從其他全面收益(虧損)中重新分類的金額— 69 (8,955)— (8,886)
其他綜合收益(虧損)淨額— 69 (8,951)(83)(8,965)
截至2022年6月30日的餘額$(32,792)$(2,742)$(10,581)$3,891 $(42,224)
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簡明合併財務報表附註
(未經審計)
從累積的其他全面虧損中重新分類的金額與有價證券的結算和我們的養老金債務的攤銷有關，這些在簡明綜合經營報表和全面虧損中作為其他收入記錄。
9. 可轉債
2027年到期的可轉換優先票據
2022年9月12日，我們開始了一項私募，募集資金為900.0本金總額為3,000,000元12027年到期的可轉換優先票據或初始票據的百分比。2022年9月13日，此類發售的初始購買者行使了額外購買美元的選擇權135.0我們的本金總額為1百萬美元1%2027年到期的可轉換優先債券，或額外債券，連同統稱為債券的初始債券，使債券的本金總額達到$1.041000億美元。債券是根據日期為2022年9月15日的契約或契約發行的。契約包括慣常契諾，並列明若干違約事件，其後該等票據可被宣佈為即時到期及應付，並載列若干類型涉及本公司的破產或無力償債事件，其後該等票據即自動到期及應付。
除非提前兑換、贖回或購回，否則該批債券將於2027年9月15日到期。該批債券將於2022年9月15日起計息，息率為1從2023年3月15日開始，每年3月15日和9月15日每半年支付一次欠款的百分比。債券可於2027年6月15日或之後由票據持有人選擇兑換。在2027年6月15日之前，票據只有在以下情況下才可兑換：(1)在截至2022年12月31日的日曆季度之後開始的任何日曆季度內(且僅在該日曆季度期間)，如果至少20在以下期間內的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日結束幷包括在內的連續交易日大於或等於130每個適用交易日轉換價格的百分比；(2)在五任何時間之後的營業日期間十債券的每個交易日每$1,000本金的交易價的連續交易日期間十連續交易日期間少於98於該交易日：(3)吾等是否贖回任何或全部債券；或(4)管限債券的契約所載特定公司事件發生時。我們將根據我們的選擇，通過支付或交付現金、普通股股票或現金和普通股的組合來結算任何票據轉換。
債券的兑換率最初為每1,000美元債券本金持有3.4941股普通股，相當於初始換股價約為1,000美元。286.20每股普通股。債券的初步換股價溢價約為35超過$的百分比212.00上一次報告普通股銷售價格是在2022年9月12日。換算率可根據契約條款在某些情況下作出調整。
我們可能不會在2025年9月20日之前贖回債券。我們可以選擇在2025年9月20日或之後贖回相當於正在贖回的債券本金的100%的現金加上全部或任何部分債券的應計和未付利息，如果我們普通股的最後報告銷售價格至少是130當時有效的轉換價格的%，至少20任何期間的交易日(不論是否連續)30連續交易日期間。債券並無備存償債基金，因此我們無須定期贖回或註銷債券。
若吾等根據契約協議的定義作出重大變更，則在若干條件的規限下，持有人可要求吾等以現金方式購回其全部或任何部分債券，而重大變更購回價格相等於擬購回的債券本金額的100%加上應計及未付利息。此外，如果特定公司事件在到期日之前發生，或者如果我們發佈贖回通知，我們將為選擇與該公司事件相關的持有人轉換票據的持有人增加預定義金額的轉換率。允許債券持有人轉換債券的條件在本季度並未得到滿足。
截至2023年6月30日，票據被歸類為長期負債，扣除發行成本為$19.2百萬美元，在精簡的合併資產負債表上。截至2023年6月30日，票據的估計公允價值約為美元。990.91000萬美元。公允價值是根據截至2023年6月30日止六個月每100元債券最後交投活躍價格(第2級)釐定。債券按面值發行，與發行債券有關的成本將攤銷至債券合約期內的利息支出。截至2023年6月30日，票據的有效利率為。1%.
有上限的呼叫交易
2022年9月，關於初始票據的定價和初始購買者行使其購買額外票據的選擇權，我們簽訂了私人協商的封頂看漲期權交易，或封頂看漲期權交易。根據慣例的反稀釋調整，有上限的看漲交易最初包括作為票據基礎的普通股的數量。被封頂的看漲交易的上限價格最初為$424.00每股，這代表一個
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(未經審計)
的保險費100較上次報告的普通股售價$212.00於2022年9月12日每股，並須根據上限催繳交易條款作出若干調整。我們使用了大約$118.6發行債券所得款項中的400萬美元，用於支付上限看漲交易的成本。
我們評估了有上限的看漲期權交易，並確定它們應與票據分開核算。美元的成本118.6截至2023年6月30日，由於上限看漲交易與我們自己的股票掛鈎，並符合歸類為股東赤字的標準，因此，購買上限看漲交易的1,000,000美元計入了截至2023年6月30日的簡明綜合資產負債表中額外實收資本的減少。
10. 發展衍生負債
2020年8月，我們與BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(統稱為Blackstone Life Science)簽訂了一項共同開發協議，稱為融資協議，根據該協議，Blackstone Life Sciences將提供至多150.0為我們的兩個心臟代謝項目vutrisiran和zilebesiran的臨牀開發提供了100萬美元的資金。關於vutrisiran，Blackstone生命科學公司已承諾提供高達70.0100萬美元，用於資助與HELIOS-B階段3期臨牀試驗相關的開發成本。2021年11月，Blackstone生命科學公司選擇資助Zilebesiran的第二階段臨牀試驗，承諾在達到某些患者登記門檻後，資助最高可達美元26.01000萬美元。此外，Blackstone生命科學有權，但沒有義務，提供高達$54.0與Zilebesiran的3期臨牀試驗相關的開發成本為100萬美元。Blackstone生命科學最終提供的資金數額取決於我們在每項臨牀試驗中實現特定的開發里程碑。我們保留對vutrisiran和zilebesiran的開發和商業化的唯一責任。
作為Blackstone生命科學資助vutrisiran臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付1AMVUTTRA(Vutrisiran)淨銷售額的版税百分比10-自監管部門批准vutrisiran用於治療ATR-心肌病後首次商業銷售起計，以及最高可達2.5乘以他們的投資超過一年兩年制在特定國家監管機構批准vutrisiran用於ATTR-心肌病後的一段時間內，除非後來在強制性召回後從市場上撤出。作為Blackstone生命科學資助Zilebesiran第二階段臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付高達3.25將他們的第2階段投資乘以四年制在成功完成Zilebesiran第二階段臨牀試驗後的一段時間內，除非發生影響Zilebesiran持續發展的某些監管事件。作為Blackstone生命科學資助Zilebesiran第三階段臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付高達4.5將他們的第3階段投資乘以四年制Zilebesiran在特定國家獲得監管機構批准後的一段時間內，除非後來在強制召回後從市場上撤出。
除某些例外情況外，我們在融資協議下的付款義務將由我們擁有的與vutrisiran和zilebesiran相關的知識產權上的擔保權益以及我們將在其中存入資金的銀行賬户中的擔保權益擔保。
我們和Blackstone生命科學各自都有權在對方破產或類似程序的情況下終止整個融資協議。我們和Blackstone生命科學各自可在以下情況下終止《資助協議》：對方未治癒的重大違約行為，或出於某些患者健康和安全原因，或在產品臨牀試驗完成後未獲得指定主要市場國家的監管批准的情況下，終止全部或關於兩種產品的資助協議。此外，Blackstone生命科學有權在發生影響我們根據協議支付款項或開發或商業化產品的能力的某些事件時，或在我們的控制權發生變化時，完全終止資助協議。如果聯合指導委員會選擇終止該產品的全部開發計劃，如果該產品沒有達到某些臨牀終點，或者僅就vutrisiran而言，如果我們因涉嫌專利侵權而在指定的主要市場禁止我們開發或商業化vutrisiran，Blackstone生命科學也可以終止與該產品有關的資助協議。在某些終止情況下，我們將有義務向Blackstone Life Sciences支付相當於從Blackstone Life Sciences收到的開發資金或其倍數的金額，並且在某些情況下，如果我們在終止後獲得監管部門對Zilebesiran或Vutrisiran的批准，我們可能仍然有義務向Blackstone Life Sciences支付上述款項，或在AMVUTRA的情況下支付上述特許權使用費。
我們將ASC主題815衍生品和對衝下的融資協議作為衍生負債，按公允價值計量，在我們的簡明綜合資產負債表中的其他負債內。由於重新計量開發衍生負債而導致的公允價值變動在我們的簡明綜合經營報表和全面虧損中計入其他費用。
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(未經審計)
截至2023年6月30日，衍生負債在公允價值層次中被歸類為3級財務負債。估值方法納入了某些無法觀察到的3級關鍵信息，包括：(I)獲得Blackstone生命科學付款的所述開發里程碑的概率和時間；(Ii)獲得監管機構批准並向Blackstone生命科學付款的可能性和時間；(Iii)假設監管機構批准AMVUTTRA-心肌病，對AMVUTTRA淨銷售支付的特許權使用費金額和時間的估計；(Iv)我們的借款成本(12%)，以及(V)Blackstone Life Science的借款成本(4%).
下表列出了與發展衍生負債有關的活動，單位為千：
截至2022年12月31日的賬面價值
$209,277 
根據資金協議收到的金額8,000 
發展衍生負債的公允價值變動36,686 
截至2023年6月30日的賬面價值
$253,963 
11. 基於股票的薪酬
下表彙總了包括在運營成本和費用中的基於股票的薪酬支出：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(單位：千)2023202220232022
研發$32,801 $10,638 $49,033 $22,255 
銷售、一般和行政43,001 19,833 66,716 37,509 
總計$75,802 $30,471 $115,749 $59,764 

12. 普通股每股淨虧損
我們計算每股普通股的基本淨虧損是用淨虧損除以已發行普通股的加權平均數量。我們計算每股普通股攤薄淨虧損的方法是將淨虧損除以普通股的加權平均數和期間內已發行的稀釋潛在普通股等價物。在計算稀釋每股淨虧損時，淨虧損將進行調整，以消除可轉換債務的利息支出。潛在普通股包括於歸屬受限制股份單位、行使購股權(其所得款項隨後假設已用於回購已發行股份)及期間內未償還可轉換債務轉換(假設可轉換債務於報告的最早期間或於發行日期(如較後)轉換)時可發行的股份。由於潛在普通股的納入在所有提出的期間都是反攤薄的，普通股稀釋後淨虧損與普通股基本淨虧損相同。
下表列出了被排除在計算每股普通股淨虧損之外的潛在普通股(在對庫存股進行對價之前或如果轉換方法)，因為它們將是反稀釋的：
截至6月30日，
(單位：千)20232022
購買普通股的期權，包括基於業績的股票期權8,023 12,719 
未歸屬的限制性股票單位，包括基於業績的限制性股票單位2,303 1,950 
可轉債3,616 — 
總計13,942 14,669 

13. 承付款和或有事項
技術許可和其他承諾
我們已從第三方獲得在我們的研究過程中以及在我們可能開發的任何其他產品中使用某些技術和信息的權利。根據相關的許可或技術協議，我們需要按照各種協議條款向許可方或許可方的指定人支付一定的固定款項。其中許多
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(未經審計)
協議條款與我們許可的基礎知識產權的剩餘生命週期一致。截至2023年6月30日，我們在未來五年根據現有許可協議支付固定和可取消付款的承諾並不重要。
法律事務
在我們的業務過程中，我們可能不時地成為訴訟、仲裁或其他法律程序的一方，包括下列事項。我們可能參與的索賠和法律程序包括對與我們的產品或候選產品相關的專利的範圍、有效性或可執行性的挑戰，以及我們對其他人持有的專利的範圍、有效性或可執行性的挑戰。這些索賠包括第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或違反了我們的許可證或與這些第三方達成的其他協議。任何這類法律程序的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類法律訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。我們對應計法律費用的會計政策是將該等費用確認為已發生的費用。
政府調查
我們此前披露，在2021年4月，我們收到了美國司法部、美國馬薩諸塞州地區檢察官辦公室的傳票，要求我們提供有關我們在美國營銷和推廣ONPATTRO(PATSIRAN)的文件。我們對傳票做出了迴應，並配合了美國檢察官辦公室的要求。2023年8月1日，美國檢察官辦公室通知我們，計劃結束對此事的調查。
專利侵權訴訟
2022年3月，我們分別向美國特拉華州地區法院提起訴訟，起訴(1)輝瑞公司及其子公司Pharmacia&Upjohn Co.LLC(統稱為輝瑞)和(2)Moderna及其子公司ModelTX，Inc.和Moderna美國公司(統稱為Moderna)。這些訴訟要求對輝瑞和Moderna在生產和銷售其信使核糖核酸新冠肺炎疫苗過程中侵犯美國專利11,246,933或‘933的行為進行賠償。這項專利與該公司的可生物降解陽離子脂有關，這些陽離子脂是新冠肺炎信使核糖核酸疫苗成功的基礎。
我們正在尋求關於輝瑞和Moderna各自侵犯‘933專利的判決，以及足以補償侵權的損害賠償，但在任何情況下都不低於輝瑞和Moderna未經許可使用我們的專利脂類的合理特許權使用費，以及法院可能判給的利息和費用。正如在提交的起訴書中所述，我們不會在這些訴訟中尋求禁令救濟。
2022年5月23日，Moderna提交了部分駁回動議，根據第1498(A)條主張了積極抗辯。我們在2022年5月27日做出迴應，反對他們的動議，理由是Moderna有大量的非政府銷售，政府合同於2022年4月到期。Moderna在2022年6月13日做出迴應，要求提出部分動議，駁回這些針對第1498(A)條下銷售的索賠。
2022年5月27日，輝瑞對我們的投訴提出了答覆，否認了這些指控，並聲稱無效和非侵權抗辯。此外，輝瑞在訴訟中增加了BioNTech SE，並增加了反訴，尋求宣告性判決我們的專利無效，以及第二項索賠，聲稱我們的專利因專利濫用而無效。我們認為他們的辯護和反訴沒有可取之處，並於2022年6月10日作出迴應，就我們的主張的有效性和他們的專利濫用索賠缺乏可取之處提出了實質性的論點。
2022年7月12日，我們又對輝瑞公司和Moderna公司提起訴訟，要求賠償我們在輝瑞公司和Moderna公司製造和銷售其mRNA新冠肺炎疫苗過程中侵犯了我們新授予的美國專利11,382,979號。雙方同意將這兩項專利合併為一起訴訟，分別針對Moderna和輝瑞/生物技術。
2023年2月8日，我們收到美國專利局的通知，第三項專利將於2023年2月28日頒發，美國專利號為11,590,229，即‘229號專利，我們也認為輝瑞和Moderna的新冠肺炎疫苗侵犯了該專利。2023年2月15日，我們向法院提交了將該專利添加到針對輝瑞和Moderna的現有案件中的動議，2023年4月26日，法院舉行了聽證會，駁回了Moderna提出的部分動議，駁回了Moderna根據第1498(A)條提出的那些銷售索賠，駁回了我們提出的將‘229專利添加到當時正在審理的訴訟中的動議，以及Moderna提出的動議，即在我們的案件中添加輝瑞的某些無效論點，以補充Moderna之前的無效論點。
2023年5月26日，我們在特拉華州對輝瑞和Moderna提起新的訴訟，要求賠償侵犯‘229專利。除了這項專利外，我們還在針對輝瑞和Moderna的新訴訟中增加了最近授予的美國專利號11,633,479和11,633,480，以及僅針對輝瑞的美國專利號11,612,657。
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目錄表
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簡明合併財務報表附註
(未經審計)
法院已將之前提交的案件的審判日期定為2024年11月12日，即Alnylam訴Moderna案和2024年11月18日，即Alnylam訴輝瑞/生物技術公司案。最近於2023年5月提起的訴訟正在法院待決，審判日期尚未確定。
彌償
對於我們可能與公司簽訂的獲得知識產權權利的許可協議，我們可能被要求賠償這些公司與協議下許可的知識產權相關的某些損害。根據此類協議，我們可能負責支付與許可協議或基礎知識產權相關的任何訴訟費用，包括與許可知識產權相關的某些訴訟費用。我們也是在正常業務過程中籤訂的一些協議的當事方，這些協議包含典型的條款，規定我們有義務在發生某些事件(包括訴訟或其他法律訴訟)時賠償此類協議的其他各方。此外，我們已同意賠償我們的高級職員和董事因任何受威脅、待決或已完成的訴訟程序而支付的開支、判決、罰款、罰金、消費税和和解金額，例如，包括最近結束的政府調查，其中一名高級職員或董事作為一方參與，或由於該高級職員或董事的身份，或由於該高級職員或董事在以上述身份行事時所採取的任何行動，而受到某些限制。這些賠償費用被計入銷售費用、一般費用和行政費用。
根據任何此類賠償條款，我們未來可能承擔的最大責任是不確定的。我們已確定，我們在所有該等賠償條款下的潛在負債的估計合計公允價值微乎其微，截至2023年6月30日，尚未記錄任何與該等賠償條款相關的負債。
14. 後續事件
2023年7月21日，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或統稱為羅氏公司簽訂了合作與許可協議，或羅氏合作與許可協議，根據該協議，我們和羅氏建立了全球戰略合作，共同開發含有齊貝西蘭的藥品。 根據羅氏合作和許可協議，我們授予羅氏(I)在美國開發和商業化zilebesiran的共同獨家權利，以及(Ii)在美國以外開發和商業化zilebesiran的獨家權利。羅氏將預付$310.0根據羅氏合作和許可協議，該公司將獲得600萬美元。此外，我們將有資格獲得最高$2.50根據具體開發、監管和基於銷售的里程碑的實現情況，支付200億美元的或有付款。我們將負責40%(40%)，羅氏將負責剩餘的60%(60支持全球監管機構批准zilebesiran的開發活動所產生的開發成本的%)。 我們和羅氏將平分(50/50)與主要為支持美國監管部門批准Zilebesiran而進行的開發活動相關的所有費用，羅氏將獨自負責與Zilebesiran在美國以外的商業化相關的費用，並將在特許權使用費期限內根據Zilebesiran在美國以外的國家/地區的淨銷售額向我們支付分級的低兩位數特許權使用費。我們和羅氏將平分(50/50)Zilebesiran在美國的損益(包括商業化成本)。
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目錄表
項目2.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
概述
我們是一家全球商業階段的生物製藥公司，開發基於核糖核酸幹擾或RNAi的新療法。RNAi是細胞內一種自然存在的生物學途徑，用於序列特異性沉默和基因表達調控。通過利用RNAi途徑，我們開發了一類新的創新藥物，稱為RNAi療法。RNAi療法由小幹擾RNA或siRNA組成，通過有效地沉默信使RNA或信使RNA來發揮傳統藥物上游的功能，信使RNA或信使RNA編碼與疾病原因或途徑有關的蛋白質，從而阻止它們的產生。我們相信這是一種革命性的方法，有可能改變對患有罕見和流行疾病的患者的護理。到目前為止，我們推進這一革命性方法的努力已經產生了五種基於RNAi的一流藥物ONPATTRO的批准®(Patisiran)，AMVUTTRA®(Vutrisiran)，吉夫拉里®(吉沃西蘭)，OXLUMO®(Lumasiran)和Leqvio®(Inlisiran)。
我們的研究和開發戰略是針對那些與人類疾病的起因或途徑有關的基因驗證。我們利用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯方法或脂質納米顆粒(LNP)來實現siRNA的肝臟遞送。為了傳遞到中樞神經系統或CNS和眼睛(眼傳遞)，我們使用了另一種基於十六烷(C16)部分作為親脂配體的結合方法。我們還在推進心臟、骨骼肌和脂肪組織傳遞siRNAs的方法。我們的重點是存在高度未得到滿足的需求的臨牀適應症、經過基因驗證的目標、用於評估第一階段臨牀研究中臨牀活動的早期生物標記物，以及藥物開發、監管批准、患者准入和商業化的可定義路徑。
2021年初，我們推出了我們的Alnylam P5x25戰略，重點是我們計劃到2025年底轉型為一家頂級生物技術公司。使用Alnylam P5x25，我們的目標是通過可持續創新為世界各地的患者提供變革性的罕見和流行疾病藥物，同時提供卓越的財務業績。
我們目前有五個上市產品和十多個臨牀項目，其中包括幾個處於後期開發階段的項目，涉及四個戰略治療領域，即：基因藥物；心臟代謝疾病；肝臟傳染病；以及中樞/眼部疾病。我們的四個市場產品屬於基因藥物STAR、ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI和OXLUMO。
ONPATTRO由美國食品和藥物管理局或FDA批准用於治療成人遺傳性甲狀腺素介導的澱粉樣變性或hATTR澱粉樣變性的多發性神經病，並已在歐盟或歐盟獲得批准，用於治療1期或2期多神經病成人患者的hATTR澱粉樣變性，在日本用於治療伴多神經病的甲狀腺激素或TTR型家族性澱粉樣變性，以及在包括巴西在內的其他多個國家和地區獲得批准。2022年8月，我們報告了Apollo-B期3期研究Patisiran(ONPATTRO的非品牌名稱)在患有心肌病的轉甲狀腺蛋白澱粉樣變性(或ATTR澱粉樣變性)患者中的陽性結果，並於2022年12月向FDA提交了一份補充新藥申請(SNDA)，用於ONPATTRO作為對ATTR澱粉樣變性心肌病的潛在治療。2023年2月，FDA接受了sNDA的申請，並根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)將行動日期定為2023年10月8日。FDA還在sNDA備案通函中表示，計劃召開諮詢委員會會議討論這一申請，2023年7月，FDA宣佈已安排在2023年9月13日召開諮詢委員會會議，審查sNDA。2023年3月，我們向巴西衞生管理局(ANVISA)提交了一份sNDA，用於ONPATTRO治療ATTR澱粉樣變性心肌病。
AMVUTRA在美國被批准用於治療成人hATTR澱粉樣變性的多發性神經病。2022年9月，AMVUTTRA獲得了在歐洲和英國的營銷授權，用於治療患有1期或2期多發性神經病的成年患者的hATTR澱粉樣變性，並在日本用於治療伴有多發性神經病的TTR型家族性澱粉樣變性。2022年12月，AMVUTTRA在巴西被批准用於治療成人hATTR澱粉樣變性。其他地區的監管申請目前正在審查中，2023年及以後還在等待或計劃提交更多的申請。
GIVLAARI在美國被批准用於治療成人急性肝卟啉病(AHP)，在歐盟被批准用於治療12歲及以上成人和青少年的AHP，並在其他幾個國家和地區獲得批准，包括巴西、加拿大、瑞士和日本。吉沃西蘭(GIVLAARI的非品牌藥物名稱)在其他地區的監管申請正在等待或計劃在2023年及以後提交。
OXLUMO在美國和歐盟被批准用於治療所有年齡段的原發性高草酸尿症1型，或PH1，以及包括巴西和瑞士在內的其他幾個國家。2022年10月，我們宣佈FDA批准了我們用於魯馬西蘭(OXLUMO的非品牌藥物名稱)的sNDA，用於治療PH1，以降低兒童和成人患者的尿草酸和血漿草酸水平。其他地區的監管申請正在等待中，計劃在2023年及以後提交更多申請。
我們的第五個產品，Leqvio(Inclisiran)，是心臟代謝疾病明星。Leqvio正在由我們的合作伙伴諾華製藥或諾華公司開發和商業化，並已獲得歐洲
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委員會，或EC，用於治療患有高膽固醇血癥或混合性血脂異常的成年人，FDA將其作為飲食的輔助手段，並將最大耐受性他汀類藥物用於治療需要額外降低低密度脂蛋白-C的雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)或臨牀動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的成年人。2023年7月，FDA批准了Leqvio的擴大適應症，將治療患有高低密度脂蛋白和心臟病風險增加的成年人包括在內。截至2023年6月30日，Leqvio已在80多個國家獲得批准。
除了我們的上市產品外，我們還有多個後期調查項目正在向潛在的商業化邁進。這些項目包括我們全資擁有的項目：Patisiran(ONPATTRO的非品牌藥物名稱)用於治療伴有心肌病的ATTR(野生型或遺傳性)澱粉樣變性；vutrisiran(AMVUTTRA的非品牌藥物名稱)用於治療ATTR(野生型或遺傳性)澱粉樣變性合併心肌病；以及Fitusiran用於治療血友病，這是由我們的合作伙伴Genzyme Corporation、賽諾菲公司或賽諾菲提出的；以及用於治療補體介導疾病的cemdisiran，在這些項目中，我們的合作伙伴Regeneron PharmPharmticals Inc.或Regeneron正在推進cemdisiran與pozlimab相結合的3期重症肌無力和陣發性睡眠性血紅蛋白研究。
作為我們的一部分Alnylam P5x25 根據這一戰略，我們有多種未來增長的驅動力，包括開發變革性流行疾病藥物。除了Leqvio，我們還在推進Zilebesiran，一種針對血管緊張素原(AGT)的研究性皮下注射RNAi療法，正在開發中，用於治療高血壓。2021年11月，我們報告了正在進行的Zilebesiran第一階段研究的積極中期數據，並啟動了Zilebesiran的卡地亞第二階段臨牀研究。卡迪亞-1的設計是為了評估齊貝西蘭作為一種單一療法，每季度和每兩年給藥不同劑量。Kardia-2旨在評估齊貝西蘭每兩年服用一次的安全性和有效性，作為一種伴隨療法，用於那些血壓沒有得到標準護理抗高血壓藥物充分控制的患者。2023年1月，我們宣佈完成了卡迪亞-1期2期研究的患者招募，2023年7月，我們宣佈完成了卡迪亞-2期2期研究的患者招募。卡迪亞-1和卡迪亞-2階段2研究的TOPLINE結果預計分別在2023年年中和2024年初。2023年7月，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或統稱為羅氏簽訂了合作與許可協議，或羅氏合作與許可協議，根據該協議，我們建立了全球戰略合作，共同開發Zilebesiran。我們與羅氏的合作將在下面的“戰略聯盟”標題下更詳細地描述。
我們還在推進ALN-APP，這是一種針對澱粉樣前體蛋白的研究性RNAi療法，正在開發中，用於治療阿爾茨海默病和澱粉樣腦血管病。2023年4月和2023年7月，我們報告了正在進行的ALN-APP在早發性阿爾茨海默病患者中的第一階段研究的單次遞增劑量部分的積極中期結果。這些結果建立了我們專有的C16-siRNA結合平臺用於中樞神經系統傳遞的第一個人類翻譯，也是第一個使用RNAi療法在人腦中進行基因沉默的臨牀演示。
為進一步支持我們的Alnylam P5x25 鑑於我們的戰略和不斷變化的風險狀況，我們仍然專注於我們全球基礎設施的持續發展，包括關鍵目標，如優化我們的全球結構，以便在關鍵市場執行，提高與我們的價值觀一致的業績，以及繼續加強我們的文化。我們繼續專注於我們的全球合規計劃，以推動其發展和增強，因為Alnylam P5X25戰略。我們的合規計劃以我們的全球商業行為和道德準則為基礎，旨在使我們的員工和與我們合作的人能夠按照我們的價值觀和適用的法律法規執行我們的戰略，並降低風險。包括風險評估和監控；政策、程序和指導；培訓和溝通；專用資源；以及支持第三方關係、調查和補救等活動的系統和流程；我們的計劃和相關控制措施旨在增強我們全球業務的業務流程、結構和控制，並增強道德決策能力。
基於我們在RNAi治療方面的專業知識和廣泛的知識產權，我們已與領先的製藥和生命科學公司結成聯盟，以支持我們的開發和商業化努力，其中包括Regeneron、羅氏、諾華(於2020年收購了我們的合作伙伴The Medicines Company，或MDCO)、賽諾菲、Vir Biotech，Inc.或Vir，Dicerna PharmPharmticals，Inc.(於2021年12月被諾和諾德A/S或諾和諾德收購)，或Dicerna，以及PeptiDream，Inc.或PeptiDream。
自2002年開始運營以來，我們發生了重大虧損，截至2023年6月30日，我們累計虧損70.2億美元。從歷史上看，我們產生的虧損主要來自與研發活動、獲取、申請和擴大知識產權以及銷售、一般和行政成本相關的成本。由於與我們的研究平臺相關的研發活動、我們的藥物開發計劃(包括臨牀試驗和製造成本)、建立後期臨牀和商業能力(包括全球商業運營)、我們專利組合的持續管理和增長、合作和一般公司活動的計劃支出，我們預計將產生額外的運營虧損，但我們預計2019年將是我們向可自我維持的財務狀況過渡的運營虧損高峯年。我們預計，在可預見的未來，我們的經營業績將繼續波動。因此，不應依賴各時期的比較來預測未來各時期的結果。
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我們目前有專注於多個治療領域的計劃，截至2023年6月30日，我們從四種商業化產品ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO中獲得了全球產品收入，主要是在美國、歐洲和日本。然而，我們正在進行的開發工作可能不會成功，我們可能無法開始銷售任何其他產品和/或成功地營銷和銷售我們批准的產品或未來批准的任何其他產品。近年來，我們總收入的一部分來自與Regeneron、Vir和諾華的戰略聯盟的合作收入。除了我們批准的產品的商業銷售收入和未來產品的潛在銷售收入外，我們預計未來幾年我們的潛在資金來源將繼續部分來自現有的和新的戰略聯盟。此類聯盟包括，或未來可能包括許可和其他費用、資助的研究和開發、里程碑付款和我們許可方銷售產品的特許權使用費，包括我們的合作伙伴諾華公司銷售Leqvio的特許權使用費，以及出售股權或債務的收益。
可轉換優先票據
2022年9月，我們發行了本金總額為10.4億美元的1.00%可轉換優先債券，2027年到期。除非提前兑換、贖回或購回，否則該批債券將於二零二七年九月十五日期滿。在2027年6月15日之前，票據持有人將有權在特定情況下和特定時間內轉換其票據。由2027年6月15日起及之後，債券持有人可在緊接到期日前的第二個預定交易日交易結束前的任何時間選擇兑換債券。我們將根據我們的選擇，通過支付或交付現金、我們普通股的股票或現金和普通股的組合來結算任何票據轉換。
於發行債券方面，吾等支付了1186百萬元(包括開支)與若干債券的初始購買者或其各自的聯屬公司及若干其他金融機構進行私下磋商的封頂催繳交易，或封頂催繳交易。如果我們普通股的每股市價(按上限催繳交易條款衡量)高於上限催繳交易的執行價格(最初對應於票據的換股價格)，並須進行與票據換算率大致相類似的反攤薄調整，則上限催繳交易一般可減少票據轉換時的潛在攤薄。有上限的看漲交易的上限價格最初將為每股424.00美元，這相當於基於我們普通股在2022年9月12日最後報告的售價每股212.00美元的溢價約100%，並可能根據有上限的看漲交易的條款進行某些調整。然而，若按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格，則在轉換票據時仍會攤薄至該等市價超過上限催繳交易的上限價格。
根據我們與Blackstone的信貸協議，我們用發售債券所得款項淨額中的約7.62億美元償還借款，包括預付保費，其餘款項淨額指定作一般企業用途。
研究與開發
自成立以來，我們一直專注於藥物發現和開發項目。研發費用佔我們總運營費用的很大比例，這反映在我們廣泛的臨牀開發計劃管道中，其中包括多個處於後期開發階段的計劃。
我們的產品線
我們廣泛的渠道，包括五種已獲批准的產品和多種晚期和早期研究RNAi療法，專注於四個星級藥物：基因藥物；心臟代謝疾病；肝臟感染性疾病；以及中樞和眼部疾病。
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下面的圖表是截至2023年7月31日我們的商業產品和後期和早期開發計劃的摘要。它確定了我們已獲得市場批准的計劃、我們計劃的階段以及我們對此類計劃的商業權：
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在2023年第二季度和最近一段時間內，我們報告了我們商業批准的產品和後期臨牀計劃的以下更新：
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總Ttr：ONPATTRO&AMVUTTRA
•我們在2023年第二季度實現了ONPATTRO和AMVUTTRA的全球淨產品收入，分別為9150萬美元和1.321億美元。
完全超稀有：GIVLAARI和OXLUMO
•我們在2023年第二季度實現了GIVLAARI和OXLUMO的全球淨產品收入，分別為5790萬美元和2420萬美元。
列克維奧
•我們的合作伙伴諾華公司繼續在美國和其他市場推出Leqvio，專注於患者入院、消除准入障礙和加強醫學教育。
•諾華公司宣佈，FDA批准了Leqvio的標籤更新，以便能夠在低密度脂蛋白升高、心臟病風險增加的患者中早期使用，作為飲食和他汀類藥物治療的補充。
晚期臨牀開發
•介紹了對阿波羅-B階段3期Patisiran研究開放標籤延長期數據的中期分析的新結果，表明持續的證據表明，在功能能力和
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健康狀況和生活質量，以及心臟應激和損傷。Patisiran顯示出與12個月雙盲期觀察到的一致的安全性，沒有新的安全性發現。
◦將阿波羅-B期3期研究的18個月數據提交給FDA，作為Patisiran治療ATTR澱粉樣變性心肌病sNDA審查的一部分。
◦宣佈FDA已將心血管和腎臟藥物諮詢委員會的會議日期定為2023年9月13日，以審查Patisiran的sNDA。
•完成了卡迪亞-2期2期研究的登記，評估了齊萊貝西蘭在與另一種降壓藥一起使用時對未控制高血壓患者的安全性和有效性，預計2024年初將得出TOPLINE結果。
由於各種原因，任何藥物發現或開發計劃都有可能無法產生收入，包括我們可能無法充分證明候選產品的安全性和有效性，或無法獲得監管機構對候選產品的批准或所需的標籤。此外，任何新的藥物發現領域都存在特定的不確定性，包括RNAi。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我們開發的任何其他候選產品的成功都非常不確定。由於與藥物開發相關的眾多風險，我們無法合理估計或知道完成任何潛在候選產品或適應症開發所需努力的性質、時機和估計成本，或從任何經批准的產品或適應症開始大量現金淨流入的時期(如果有的話)。任何未能及時完成任何潛在產品或擴大適應症的批准產品開發的任何階段，或未能成功推出、營銷和銷售我們的任何商業批准的產品，都可能對我們的運營、財務狀況和流動資金產生重大不利影響。關於在計劃的時間表內或根本不能完成我們的研究和開發計劃的一些風險和不確定因素，以及未能做到這一點的潛在後果的討論，在下文第二部分項目1a的“風險因素”標題下闡述。
戰略聯盟
我們的業務戰略是開發和商業化針對我們四星的廣泛的RNAi治療產品流水線。作為這一戰略的一部分，我們已經並預計將達成額外的合作和許可協議，作為一種獲得資源、能力和資金的手段，以推進我們的研究性RNAi治療計劃。
我們的合作戰略是結成聯盟，為我們自己和我們的合作者創造重大價值，推動RNAi療法作為一種新型創新藥物的發展。具體地説，關於我們的CNS/眼科疾病產品線，2019年4月，我們與Regeneron達成了全球戰略合作，通過解決眼睛和CNS中表達的疾病靶點以及在肝臟中表達的精選靶點，來發現、開發和商業化針對多種疾病的RNAi療法。2020年7月，Regeneron對我們第一個針對CNS的目標開發候選藥物ALN-APP行使了聯合開發/聯合商業化選項，這是一種正在開發中的研究性RNAi療法，用於治療我們領先的遺傳性腦澱粉樣血管病和常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病。我們還與Regeneron一起推進了多個其他計劃。
關於我們的心臟代謝管道，2013年3月，我們與MDCO(諾華製藥於2020年1月收購)簽訂了全球獨家許可證，據此，MDCO被授予開發、製造和商業化針對枯草桿菌/可信9型原蛋白轉換酶的RNAi療法的權利，用於治療高膽固醇血癥和其他人類疾病，包括Inlisiran。2018年3月，我們與Regeneron達成了一項發現合作，以確定針對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及潛在的其他相關疾病的RNAi療法，並於2018年11月，我們與Regeneron進行了單獨的對半合作，以進一步研究、共同開發這些發現工作產生的任何候選治療產品並將其商業化。2020年4月，我們與Dicerna進行了開發和商業化合作，以推進用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症相關肝病或α-1肝病的研究RNAi療法。
此外，2023年7月，我們簽訂了羅氏合作和許可協議，根據協議，我們和羅氏建立了全球戰略合作，共同開發含有齊貝西蘭的藥物產品。根據羅氏合作和許可協議，我們授予羅氏(I)在美國開發和商業化zilebesiran的共同獨家權利，以及(Ii)在美國以外開發和商業化zilebesiran的獨家權利。根據羅氏合作和許可協議，羅氏將預付3.1億美元。此外，根據具體開發、監管和銷售里程碑的實現情況，我們將有資格獲得最高25億美元的或有付款。我們將負責40%(40%)，羅氏將負責其餘60%(60%)的開發成本，這些成本是在支持全球監管機構批准Zilebesiran的開發活動中發生的。我們和羅氏將平分(50/50)與開發活動有關的所有費用，這些費用主要是為了支持監管機構在美國批准Zilebesiran，羅氏將單獨負責與Zilebesiran在美國以外的商業化有關的費用，並將分階段向我們支付，
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根據zilebesiran在特許權使用費期間在美國以外的國家/地區的淨銷售額計算的較低的兩位數特許權使用費。我們和羅氏將平分(50/50)Zilebesiran在美國的利潤和虧損(包括商業化成本)。
關於我們的肝臟傳染病產品線，2017年10月，我們宣佈與VIR達成獨家許可協議，開發RNAi療法並將其商業化，用於治療傳染病，包括慢性乙肝感染。2020年3月，我們宣佈擴大與VIR公司的獨家許可協議，以包括針對導致疾病的新冠肺炎病毒SARS-CoV-2的RNAi療法的開發和商業化，我們在2020年4月進一步擴大了該協議的範圍，包括最多三個額外的靶點，專注於SARS-CoV-2的宿主因子，包括血管緊張素轉換酶-2和跨膜蛋白酶、絲氨酸2，以及可能的第三個共同選擇的宿主因子靶點。2021年7月，我們通知VIR，考慮到可用的高效疫苗和替代治療選擇，我們基於組合優先順序，選擇停止治療新冠肺炎的開發中的ALN-COV，以及所有其他新冠肺炎研發活動。在新冠肺炎相關活動終止後，我們沒有進一步的義務致力於與CoVID相關的目標，並且根據我們的獨家許可協議，VIR沒有進一步的權利獲得該等目標。
關於我們的基因藥物流水線，我們在2014年與賽諾菲建立了廣泛的戰略聯盟。2018年1月，我們和賽諾菲修訂了2014年的合作，簽訂了獨家許可協議，稱為獨家TTR許可，根據該協議，我們有獨家權利進一步在全球範圍內開發和商業化所有TTR產品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA和任何備份產品，以及ALN-AT3全球許可條款，稱為AT3許可條款，根據該協議，賽諾菲有獨家權利在全球範圍內進一步開發Fitusiran和任何備份產品，並將其商業化。2019年4月，我們和賽諾菲同意進一步修訂2014年賽諾菲合作協議，以結束研究和選項階段，並修改和重述AT3許可條款，以修改某些業務條款。
我們打算通過合作和許可安排繼續評估和探索合作機會，並可能進行新的合作，以推動某些產品或疾病領域的發展。例如，在2022年1月，我們宣佈我們和諾華公司同意合作發現和開發一種基於siRNA的靶向療法，以恢復終末期肝病患者的功能性肝細胞。
我們還簽訂了許可協議，以獲得RNAi領域的知識產權。此外，由於RNAi療法的交付歷來是我們研究活動的重要目標，我們已與其他公司和學術機構達成各種合作和許可安排，以獲得交付技術，包括各種LNP交付技術，我們未來可能會簽訂此類協議，以獲得產品或技術。例如，在2021年，我們與PeptiDream簽訂了一項許可和合作協議，利用PeptiDream專有的多肽發現平臺系統技術來發現和開發多肽-siRNA結合物。
關鍵會計政策和估算
我們的關鍵會計政策在我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中進行了描述。自本財年開始以來，我們的關鍵會計政策沒有重大變化。
經營成果
以下數據總結了我們的行動結果：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
總收入$318,754 $224,818 $93,936 42 %$638,044 $438,077 $199,967 46 %
營運成本及開支
$548,585 $416,504 $132,081 32 %$1,017,682 $776,495 $241,187 31 %
運營虧損$(229,831)$(191,686)$(38,145)20 %$(379,638)$(338,418)$(41,220)12 %
淨虧損$(276,024)$(277,402)$1,378 (0.5)%$(450,125)$(517,743)$67,618 (13)%
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關於經營成果的討論
收入
總收入包括以下內容：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
產品淨收入$305,705 $213,515 $92,190 43 %$582,033 $400,387 $181,646 45 %
來自協作的淨收入
5,844 9,025 (3,181)(35)%42,306 34,970 7,336 21 %
專利權使用費收入7,205 2,278 4,927 216 %13,705 2,720 10,985 404 %
總計$318,754 $224,818 $93,936 42 %$638,044 $438,077 $199,967 46 %
淨產品收入
按產品和地區劃分，產品淨收入包括以下內容：
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
操作員：
美國$25,560 $71,085 $(45,525)(64)%$55,377 $133,392 $(78,015)(58)%
歐洲56,393 56,787 (394)(1)%116,071 109,968 6,103 6 %
世界其他地區9,505 25,556 (16,051)(63)%22,503 47,077 (24,574)(52)%
總計91,458 153,428 (61,970)(40)%193,951 290,437 (96,486)(33)%
AMVUTRA
美國96,469 — 96,469 不適用175,482 — 175,482 不適用
歐洲14,405 — 14,405 不適用21,173 — 21,173 不適用
世界其他地區21,262 — 21,262 不適用37,249 — 37,249 不適用
總計132,136 — 132,136 不適用233,904 — 233,904 不適用
吉瓦拉里
美國35,196 29,661 5,535 19 %65,487 53,336 12,151 23 %
歐洲14,051 13,894 157 1 %28,522 23,582 4,940 21 %
世界其他地區8,652 1,595 7,057 442 %11,796 3,509 8,287 236 %
總計57,899 45,150 12,749 28 %105,805 80,427 25,378 32 %
OXLUMO
美國8,794 7,121 1,673 23 %17,851 12,533 5,318 42 %
歐洲12,216 7,593 4,623 61 %25,525 15,751 9,774 62 %
世界其他地區3,202 223 2,979 1336 %4,997 1,239 3,758 303 %
總計24,212 14,937 9,275 62 %48,373 29,523 18,850 64 %
產品淨收入總額$305,705 $213,515 $92,190 43 %$582,033 $400,387 $181,646 45 %
在截至2023年6月30日的三個月和六個月期間，淨產品收入與2022年同期相比有所增長，這主要是由於2022年第三季度推出了AMVUTTRA，但由於患者轉向AMVUTTRA，對ONPATTRO的需求減少，這部分抵消了這一增長。使用GIVLAARI和OXLUMO療法的患者數量增加提供了額外的增長。我們在世界其他市場的增長也在一定程度上受到其中一些市場訂單時機的推動。
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目錄表
我們預計2023年的淨產品收入將比2022年有所增長，因為我們將繼續在我們的商業產品中增加新的患者，並在假設監管部門批准的情況下將這些產品推出更多的市場。
協作淨收入和版税收入
協作的淨收入包括以下內容：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
Regeneron製藥公司$(2,837)$14 $(2,851)(20364)%$17,153 $12,426 $4,727 38 %
諾華製藥8,627 8,533 94 1 %23,560 21,669 1,891 9 %
其他54 478 (424)(89)%1,593 875 718 82 %
總計$5,844 $9,025 $(3,181)(35)%$42,306 $34,970 $7,336 21 %
與2022年同期相比，在截至2023年6月30日的三個月中，來自協作的淨收入有所下降，這主要是由於修訂了對我們與Regeneron合作的假設和預期的未來成本。這些變化增加了該計劃將產生的總預測成本，並減少了對進展的衡量，導致收入逆轉。
與2022年同期相比，在截至2023年6月30日的六個月中，來自協作的淨收入有所增加，這主要是由於我們在Regeneron協作中獲得許可的計劃下的活動增加。
與2022年同期相比，在截至2023年6月30日的三個月和六個月期間，特許權使用費收入有所增加，這是因為我們的合作伙伴諾華公司從Leqvio的全球淨銷售中賺取的特許權使用費增加。
我們的協作淨收入和特許權使用費收入的確認取決於多種因素，包括合作伙伴報銷的工作水平、我們協作協議中里程碑的實現情況以及與Leqvio銷售相關的特許權使用費。我們預計，與2022年相比，2023年來自協作的淨收入和特許權使用費收入將發生變化，原因是製造活動的時機、我們合作協議下里程碑的實現以及與Leqvio銷售相關的特許權使用費。
營運成本及開支
業務成本和支出包括以下內容：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
銷貨成本$75,336 $34,038 $41,298 121 %$116,768 $57,495 $59,273 103 %
商品銷售成本佔產品淨收入的百分比24.6 %15.9 %20.1 %14.4 %
協作成本和版税10,034 6,770 3,264 48 %23,471 18,940 4,531 24 %
研發248,526 205,712 42,814 21 %479,095 375,605 103,490 28 %
銷售、一般和行政
214,689 169,984 44,705 26 %398,348 324,455 73,893 23 %
總計$548,585 $416,504 $132,081 32 %$1,017,682 $776,495 $241,187 31 %
銷貨成本
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月，銷售商品成本佔產品淨收入的百分比有所增加，這主要是由於取消了對ONPATTRO的製造承諾和對庫存的其他調整。在截至2023年6月30日的三個月和六個月裏，對ONPATTRO的需求下降，因為正在進行的患者繼續改用AMVUTTRA。由於AMVUTTRA的銷售額同比上升，欠第三方的特許權使用費增加，銷售商品成本佔產品淨收入的百分比也有所增加。與ONPATTRO相比，AMVUTTRA的製造成本較低，抵消了這些增長。
我們預計，與2022年相比，2023年的銷售成本和銷售成本佔產品淨收入的百分比將有所上升，這主要是由於預計產品總淨銷售額和AMVUTTRA特許權使用費的增加。此外，隨着全球對ONPATTRO的需求繼續波動，我們可能會經歷庫存和設施的進一步調整。
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目錄表
協作成本和版税
與2022年同期相比，在截至2023年6月30日的三個月和六個月期間，協作成本和特許權使用費有所增加，這主要是由於協作收入增加，以及向我們的協作合作伙伴供應GalNAc材料以支持某些產品製造和正在進行的臨牀試驗的時間和需求。
我們預計，由於向我們的協作合作伙伴提供GalNAc材料的時間和需求，2023年的協作成本和版税將比2022年有所增加。
研發 
研究和開發費用包括以下內容：
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
臨牀研究和對外服務$109,698 $107,191 $2,507 2 %$221,295 $184,071 $37,224 20 %
薪酬及相關64,707 53,739 10,968 20 %129,427 105,039 24,388 23 %
入住率和所有其他費用41,320 34,144 7,176 21 %79,340 64,240 15,100 24 %
基於股票的薪酬32,801 10,638 22,163 208 %49,033 22,255 26,778 120 %
總計$248,526 $205,712 $42,814 21 %$479,095 $375,605 $103,490 28 %
截至2023年6月30日的三個月和六個月，與2022年同期相比，研發費用增加，主要原因如下：
•增加與卡迪亞-1/卡迪亞-2(Zilebesiran)臨牀研究相關的臨牀研究和外部服務，以及與我們的臨牀前活動相關的製造費用；
•股票薪酬支出增加，主要是由於計入了某些績效獎勵；
•由於增加了員工以支持我們的研發管道和開發費用，薪酬和相關費用增加；以及
•由於與我們的研究設施相關的基礎設施成本增加，入住率和所有其他成本都增加了。
在截至2023年6月30日、2023年6月和2022年6月的三個月和六個月期間，由於根據我們的合作協議推進活動，我們產生了研發費用，主要與外部開發和臨牀費用有關，包括臨牀產品的製造。
下表按協作合作伙伴彙總了直接歸因於我們的協作協議的研發費用，我們確認了這些費用的淨收入：
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(單位：千)2023202220232022
Regeneron製藥公司$20,196 $11,687 $39,315 $23,054 
其他548 457 1,346 815 
總計$20,744 $12,144 $40,661 $23,869 
銷售、一般和行政
銷售、一般和行政費用包括以下費用：
截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
薪酬及相關$75,507 $66,702 $8,805 13 %$149,833 $126,985 $22,848 18 %
諮詢和專業服務57,848 51,120 6,728 13 %108,536 95,581 12,955 14 %
入住率和所有其他費用38,333 32,329 6,004 19 %73,263 64,380 8,883 14 %
基於股票的薪酬43,001 19,833 23,168 117 %66,716 37,509 29,207 78 %
總計$214,689 $169,984 $44,705 26 %$398,348 $324,455 $73,893 23 %
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目錄表
截至2023年6月30日的三個月和六個月，與2022年同期相比，銷售、一般和行政費用增加，主要原因如下：
•股票薪酬支出增加，主要是由於計入了某些績效獎勵；
•由於增加員工和其他戰略投資以支持AMVUTTRA在全球推出而增加的薪酬和相關費用，以及支持我們戰略增長的其他費用；以及
•諮詢和專業服務的增加主要是由於AMVUTTRA在全球推出。
我們預計，與2022年相比，2023年的研發費用以及銷售、一般和管理費用將會增加，因為我們將繼續推進和開發我們的平臺和流水線，將我們的候選產品(包括合作項目)推進到後期開發階段，準備監管提交文件，並繼續擴大我們的全球商業和合規基礎設施和現場團隊，以支持我們的商業組合以及將我們的商業產品推出到更多市場，前提是監管部門批准。然而，我們預計某些費用將根據生產批次的時間、臨牀試驗登記和結果、對我們候選產品和計劃的監管審查以及基於股票的補償費用而變化，這是因為我們確定了獲得基於績效的獎勵的可能性。
其他(費用)收入
其他(費用)收入包括：
 截至6月30日的三個月，截至6月30日的六個月，
(除百分比外，以千為單位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
利息支出$(30,035)$(42,609)$12,574 (30)%$(58,990)$(84,971)$25,981 (31)%
利息收入21,075 1,899 19,176 1010 %39,730 2,911 36,819 1265 %
其他費用，淨額
有價證券的已實現和未實現收益(虧損)1,400 (1,097)2,497 (228)%(867)(32,258)31,391 (97)%
發展衍生負債的公允價值變動(30,215)(31,910)1,695 (5)%(36,686)(45,692)9,006 (20)%
其他(6,603)(9,270)2,667 (29)%(10,120)(15,601)5,481 (35)%
總計$(44,378)$(82,987)$38,609 (47)%$(66,933)$(175,611)$108,678 (62)%
與2022年同期相比，在截至2023年6月30日的三個月和六個月期間，其他費用總額下降，主要原因如下：
•由於我們的可銷售債務證券的市場利率上升，利息收入增加；
•由於債券項下的利率較與Blackstone於2022年9月籤立及清償的信貸安排下的利率相比，利息開支減少；及
•減少我們持有的有價證券的已實現和未實現虧損。
流動性與資本資源
下表彙總了我們的現金流活動：
截至6月30日的六個月，
(單位：千)20232022
提供的現金淨額(用於)：
經營活動$(225,461)$(294,012)
投資活動$(84,930)$(4,626)
融資活動$99,765 $65,293 
經營活動
在截至2023年6月30日的六個月中，經營活動中使用的淨現金與截至2022年同期相比有所下降，主要是由於產品銷售增加帶來的現金收入增加。
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目錄表
投資活動
在截至2023年6月30日的六個月中，用於投資活動的淨現金與截至2022年同期相比有所下降，主要是由於與我們的可銷售債務證券相關的淨活動。
融資活動
在截至2023年6月30日的6個月中，融資活動提供的淨現金與截至2022年同期相比有所增加，主要是由於發行普通股與行使股票期權和其他類型的股權有關的淨收益增加。
額外資本要求
我們目前有專注於多個治療領域的計劃，截至2023年6月30日，我們已經獲得監管部門的批准，並推出了四種產品。然而，我們正在進行的開發工作可能不會成功，我們可能無法在未來開始銷售任何其他產品或成功擴大我們批准的產品的適應症，包括ONPATTRO和AMVUTRA。此外，我們預計，由於與我們的研究平臺、我們的藥物開發計劃相關的研究和開發活動的計劃支出(包括臨牀試驗和製造成本)、建立後期臨牀、製造、商業和合規能力(包括全球業務)、我們知識產權的持續管理和增長(包括我們的專利組合)、合作和一般公司活動，我們將繼續產生虧損。
我們的預期營運和其他資本需求在我們的2022年年度報告Form 10-K中的“第二部分，第7項.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中進行了描述。截至2023年6月30日，除本季度報告Form 10-Q中“簡明綜合財務報表附註”及“流動性及資本資源”部分所披露的變動外，我們的預期營運及其他資本需求並無如Form 10-K年報所述的其他重大變動。
根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年6月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上我們預計從產品銷售和目前的聯盟中產生的現金，將足以滿足我們至少在提交本10-Q季度報告後的未來12個月內的短期資本和運營需求。然而，由於本季度報告10-Q表第II部分第1A項“風險因素”中更詳細地描述了許多因素，我們可能需要比目前預期更早的大量額外資金，以便繼續將我們批准的產品商業化，並開發、進行臨牀試驗、製造，以及如果獲得批准，將更多的候選產品商業化。
項目3.關於市場風險的定量和定性披露
與利率相關的金融市場風險在我們截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K中描述。截至2023年6月30日，截至2022年12月31日，所描述的金融市場風險沒有發生重大變化。我們目前預計我們的金融市場風險敞口的性質或管理層在管理此類敞口方面的目標和戰略不會在短期內發生任何其他變化。
項目4.控制和程序
披露控制和程序
我們的管理層在首席執行官(首席執行官)和執行副總裁、首席財務官(首席財務官)總裁的參與下，評估了截至2023年6月30日我們的披露控制程序的有效性。根據《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規則的定義，“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。基於對我們截至2023年6月30日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官兼執行副總裁首席財務官總裁得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。
內部控制的變化
在截至2023年6月30日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
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目錄表
第二部分：其他信息
項目2.法律程序
關於未決法律程序的重大事項的討論，請閲讀本季度報告10-Q表第一部分“財務報表(未經審計)”中我們的簡明合併財務報表的附註13“承付款和或有事項”，該報表通過引用併入本項目。
項目1A.風險因素
我們的運營環境涉及許多重大風險和不確定因素。我們提醒您閲讀以下風險因素，這些因素已經影響和/或未來可能影響我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。下面描述的風險包括前瞻性陳述，實際事件和我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述大不相同。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。此外，其他風險和不確定性在本報告的其他標題下描述，我們的投資者也應考慮這些風險和不確定性。
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，我們將在下一節更詳細地討論這一點。除其他外，這些風險包括以下主要風險：
與業務相關的風險-與我們的財務業績相關的風險
•我們批准的產品或任何未來產品的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功，我們可能無法擴大ONPATTRO和AMVUTTRA的適應症。
•我們有虧損的歷史，可能永遠也不會持續盈利。
•我們將需要大量資金來繼續我們的研究、開發和商業化活動。
•新冠肺炎及其變種未來的任何爆發，或其他高傳染性或傳染性疾病，都可能直接或間接地對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。
•儘管我們出售了與諾華Leqvio全球銷售相關的部分預期特許權使用費和商業里程碑，但我們有權保留此類未來特許權使用費的剩餘部分，如果達到某些指定的門檻，我們有權保留商業里程碑付款的剩餘部分，與Leqvio相關的任何負面事態發展可能會對這些付款的時間或金額產生重大不利影響。
與我們對第三方的依賴相關的風險
•如果我們不能保持現有或與其他公司結成新的聯盟，而這些公司能夠為我們的某些候選產品的開發和商業化提供商業和科學能力和資金，我們可能無法執行我們的商業戰略。
•如果任何合作者實質性地修改、終止或未能履行與我們達成的協議規定的義務，我們的某些候選產品的開發和商業化可能會被推遲或終止，我們可能會遭受其他經濟損害。
•我們希望繼續增加我們的製造能力和資源，我們必須承擔大量成本來開發這種專業知識和/或依賴第三方來製造我們的產品。
•我們依賴第三方進行臨牀試驗，如果他們不履行義務，我們的發展計劃可能會受到不利影響。
與管理運營相關的風險
•如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。
•我們可能很難成功擴大我們的業務，因為我們將繼續從一家主要從事發現、臨牀前試驗和臨牀開發的美國和歐洲公司發展成為一家在亞洲、拉丁美洲和中東等多個地區開發和商業化多種藥物的全球公司。
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目錄表
與行業相關的風險-與我們候選產品的開發、臨牀測試和監管批准以及我們批准的產品商業化相關的風險
•我們或我們的合作伙伴開發的任何候選產品都可能在開發中失敗，或者被推遲到無法在商業上可行的程度。
•我們或我們的合作伙伴可能無法獲得美國或外國監管機構對我們或我們合作伙伴候選產品的批准，或者如果獲得批准，可能無法為此類產品獲得所需的標籤。
•即使我們或我們的合作伙伴獲得監管批准，我們上市的藥物也將受到持續的監管。
•即使我們獲得監管機構批准銷售我們的候選產品，我們的合作者也獲得監管機構批准銷售我們發現的或使用我們的技術開發的候選產品，市場可能不會接受這些候選產品在商業推出時，這可能會阻止我們盈利。
•我們是一家多產品商業公司，預計將繼續投入大量財務和管理資源，以繼續擴大我們的營銷、銷售、市場準入和分銷能力，並進一步建立我們的全球商業和合規基礎設施，我們的商業努力可能不會成功。
•如果執法部門指控或確定我們從事商業活動或以違反適用法規的方式推廣我們經商業批准的產品，我們可能會招致重大責任。
•我們開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。
與專利、許可證和商業祕密有關的風險
•如果我們不能為我們的發現獲得並執行專利保護，我們開發和商業化我們候選產品的能力將受到損害。
•我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果這些所有者沒有適當或成功地獲得、維護或強制執行作為此類許可證基礎的專利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到損害。
•其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。
•如果我們捲入知識產權訴訟或其他與權利確定相關的訴訟，包括我們正在進行的針對輝瑞公司或輝瑞公司和Moderna的專利侵權訴訟，我們可能會產生鉅額成本和開支，如果是針對我們的訴訟或訴訟，我們可能會承擔重大損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。
•如果我們未能履行任何許可證或相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們的RNAi技術所需的許可證或其他權利。
與競爭相關的風險
•醫藥市場競爭激烈。如果我們不能有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們可能就無法成功地將我們或我們的合作者開發的任何藥物商業化。
•我們面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力開發使用與我們類似的技術的新藥和技術平臺，以及使用包括基因治療和基因編輯在內的新興技術的公司。
與我們普通股相關的風險
•如果我們的股票價格波動，我們普通股的購買者可能會遭受重大損失。
•我們可能會因集體訴訟而產生鉅額費用。
•未來出售我們普通股的股票，包括我們的主要股東、我們或我們的董事和高級管理人員，可能會導致我們普通股的價格下降。
與我們可轉換票據相關的風險
•償還債務可能需要大量現金。我們可能沒有足夠的現金流來償還我們的債務。
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目錄表
•我們可能沒有能力籌集所需的資金，以應付債券的現金轉換或在發生重大變化時回購債券以換取現金，而我們未來的債務可能會限制我們在轉換債券時支付現金或回購債券的能力。
•票據的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。
與我們的業務相關的風險
與我們的財務業績相關的風險
我們批准的產品或任何未來產品的營銷和銷售可能不如預期成功，我們可能無法擴大ONPATTRO和AMVUTTRA的適應症。
2018年，我們的第一個商業產品ONPATTRO獲得了FDA和EMA的批准，此後我們也獲得了批准，並在其他幾個地區推出了ONPATTRO。2019年，FDA批准了我們的第二種產品GIVLAARI，該產品也獲得了EMA的批准，此後又在其他幾個地區獲得了批准。2020年，FDA和EMA批准了我們的第三種產品OXLUMO，它在2021年和2022年獲得了額外的監管批准。2022年6月，FDA批准了AMVUTTRA，AMVUTTRA於2022年9月在歐洲和英國獲得營銷授權，此後在日本和巴西獲得監管批准。在晚期臨牀開發中，我們也有多種候選產品。雖然我們已經在商業上推出了四種產品，但我們無法預測我們是否會成功地營銷和銷售我們批准的產品，或者成功擴大我們某些批准產品的適應症，包括ONPATTRO和AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我們報道了Patisiran的Apollo-B期3期臨牀試驗的陽性安全性和有效性結果，該試驗旨在評估Patisiran對伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者的功能容量和生活質量的影響。雖然我們相信，12個月後的Apollo-B試驗結果驗證了靶向TTR的RNAi療法作為治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病患者的潛在治療假設，並於2023年2月向FDA提交了一份sNDA，並接受了審查，但我們不能確定Apollo-B臨牀試驗的結果將支持監管部門批准Patisiran用於治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病患者。
執行我們的商業計劃，在未來5年內打造一家盈利的頂級生物技術公司，並實現我們的Alnylam P5x25戰略和與該戰略相關的指標，除了成功營銷、銷售和擴大我們批准的產品的適應症外，我們還需要成功：
•開展產品開發活動，繼續利用與RNA幹擾和向相關組織和細胞提供siRNA相關的新技術，包括肝臟、中樞神經系統、眼睛、肺和肌肉；
•建立和維護強大的知識產權組合；
•獲得監管機構對我們候選產品的開發和商業化的認可，以及我們批准的產品和我們商業化的任何其他產品的市場成功；
•為我們的產品吸引和留住客户；
•發展和維持成功的戰略聯盟；以及
•在臨牀試驗、監管批准和商業化導致成本和費用增加的情況下，管理我們的支出。
如果我們不能成功實現上述目標，我們可能無法開發候選產品、成功地將我們批准的產品或任何未來產品商業化、籌集資金(如果需要)、償還債務、實現財務自給自足或繼續我們的業務。
我們有虧損的歷史，可能永遠也不會持續盈利。
自成立以來，我們經歷了嚴重的運營虧損。截至2023年6月30日，我們的累計赤字為70.2億美元。儘管到目前為止，我們已經在美國、歐盟和全球其他多個國家推出了四款產品，並預計將於2023年及以後在更多國家推出經商業批准的產品，但我們可能永遠不會從運營中獲得盈利或正現金流。截至2023年6月30日的三個月和六個月，我們分別確認ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的銷售淨產品收入為305.7美元和582.0美元。雖然我們認為2019年是我們的運營虧損高峯年，但我們預計將繼續招致年度運營虧損，並在未來幾年內需要大量資源，因為我們將加大力度發現、開發RNAi療法並將其商業化，目標是在2025年底實現自我可持續發展。雖然我們相信我們目前的現金、現金等價物和可出售的股權和債務證券，以及我們預計從產品銷售和我們目前的聯盟中產生的收入，包括里程碑和Leqvio銷售的特許權使用費，應該能夠使我們實現自我可持續的形象，而不需要未來的股權融資，但我們將依靠我們創造收入的能力來實現這一目標。除了銷售我們現在和未來經商業批准的產品的收入外，我們預計未來幾年我們產生的任何收入的一部分將繼續來自與製藥和生物技術公司的聯盟，包括羅氏、諾華和Regeneron。我們不能肯定我們會成為
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目錄表
能夠維持我們現有的聯盟，確保和維持新的聯盟，履行義務，或實現我們可能需要達到或實現的任何里程碑，以根據我們現有的或新的聯盟獲得付款。此外，我們不能確定我們的合作伙伴，包括諾華公司，將繼續成功地履行我們聯盟協議下的義務，為我們創造額外的收入。
我們認為，要實現並保持持續盈利，我們必須成功地發現、開發和商業化具有巨大市場潛力的新藥。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功的基礎上再接再厲，包括持續的平臺創新、臨牀前測試和臨牀試驗階段的開發、獲得監管部門的批准和這些新藥的報銷以及它們的製造、營銷和銷售。我們可能永遠不會產生足以實現盈利的收入，即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能持續盈利，我們普通股的市場價格可能會下跌。此外，我們可能無法籌集資金、擴大業務、開發更多候選產品或繼續運營。
我們將需要大量資金來繼續我們的研究、開發和商業化活動，如果我們需要的資金比我們估計的要多，我們可能需要嚴格限制或大幅縮減或停止某些活動。
我們已經使用了大量資金來開發我們的RNAi技術，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售我們批准的四種產品和任何其他獲準商業銷售的產品。由於與成功開發我們的候選產品(包括zilebesiran)相關的時間或活動長度可能比我們預期的要長，因此我們無法估計開發和商業化這些產品所需的實際資金。
我們相信2019年是我們的運營虧損高峯年，並相信我們目前的現金、現金等價物和可銷售的股權和債務證券，以及我們預計從產品銷售和當前聯盟下產生的收入，包括里程碑和Leqvio銷售的特許權使用費，將使我們能夠實現自我可持續的財務狀況，而不需要未來的股權融資。然而，我們未來的資本需求以及我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的不同。我們的預期基於一系列因素，其中許多因素很難預測或不在我們的控制範圍內，包括：
•我們研發項目的進展，包括罕見病和流行疾病的項目以及監管機構推進這些項目可能需要的內容；
•現在和將來的合作者的里程碑付款和其他付款(如果有)的時間、接收和金額，包括羅氏關於Zilebesiran的開發或商業化的里程碑付款，以及與Leqvio相關的里程碑付款，該付款正由我們的合作伙伴諾華進行商業化；
•我們維持和建立其他協作安排和/或新業務計劃的能力；
•我們的新技術和我們成功推進我們在肝外組織中的交付努力的能力，可能會改善我們的產品概況；
•成功啟動和完成我們的臨牀前和臨牀研究、獲得監管批准、為我們候選產品的全球商業化做準備以及獲得和維護第三方知識產權許可證所需的資源、時間和成本；
•我們有能力以及時和經濟高效的方式建立、維護和運營我們自己的製造設施；
•我們有能力製造或與第三方簽訂合同製造我們的候選產品，用於臨牀測試和商業銷售；
•未來任何流行病或公共衞生突發事件或烏克蘭持續衝突對啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗以及供應我們的產品或候選產品的影響；
•準備、提交、起訴、維護和執行專利權利要求所需的資源、時間和成本；
•在我們的業務活動過程中產生的與法律活動相關的成本，包括訴訟和政府調查，以及我們在任何此類法律糾紛和調查中勝訴或取得令人滿意的結果的能力；
•經批准的產品和潛在產品的銷售和特許權使用費的時間、收入和金額(如果有)；以及
•監管審查過程的結果和我們有權獲得版税的藥品的商業成功，包括Leqvio。
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如果我們對這些因素的估計、預測和財務指引是不正確的，我們可能需要修改我們的運營計劃，並可能需要在未來尋求額外資金。我們可以通過合作安排、公共或私人股本發行或債務融資、特許權使用費或其他貨幣化交易或這些資金來源中的一個或多個的組合來實現這一點。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。
我們未來可能需要進行的任何融資的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，將進一步稀釋我們現有股東的權益。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能被授予比現有股東更高的權利。
如果我們不能及時獲得額外資金，我們可能被要求大幅推遲或削減一個或多個研發計劃，或者推遲或限制我們全球商業基礎設施的進一步發展，我們實現長期戰略目標的能力可能會被推遲或削弱。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，否則我們將自己追求。
新冠肺炎及其變種未來的任何爆發，或其他高傳染性或傳染性疾病，都可能直接或間接地對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。
未來，我們可能會遭遇新冠肺炎的中斷，或未來的大流行或公共衞生緊急情況，這些可能會影響我們的業務和運營，包括我們成功將經批准的產品商業化的能力，因此我們可能無法達到商業銷售方面的預期。此外，如果現有或潛在患者由於新冠肺炎或未來的大流行或公共衞生緊急情況而決定推遲治療，我們還可能遇到患者對我們批准的產品的需求減少。未來疫情或公共衞生突發事件造成的業務中斷，包括人員短缺、原材料或其他供應鏈短缺、生產放緩和交付系統中斷，也可能對我們或我們的合作伙伴在美國和海外依賴的第三方產生不利影響，以充分製造我們的批准產品並按我們要求的數量生產候選產品，這可能會損害我們的商業化努力、我們的研發活動以及我們候選產品的潛在商業化。
此外，能否及時完成臨牀前活動和啟動計劃中的臨牀試驗取決於是否有可用的臨牀前和臨牀試驗場地、研究人員和調查員、可供招募和登記的患者或健康志願者受試者、以及監管機構人員，這可能會受到全球健康問題的不利影響，例如新冠肺炎大流行或任何未來的大流行或公共衞生緊急情況。我們正在並計劃繼續在已經並可能再次受到新冠肺炎影響的地區為我們的候選藥物產品進行臨牀前活動和臨牀試驗，新冠肺炎大流行及其變種的任何死灰復燃都可能對我們正在進行的臨牀試驗的各個方面以及我們預計在2023年啟動的臨牀試驗和臨牀前研究產生影響。
全球衞生監管機構也可能因新冠肺炎大流行或未來的公共衞生突發事件而中斷運營，這可能會影響審查、檢查和批准的時間表。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定必須進行檢查才能批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且該機構不確定遠程交互評估是足夠的，則FDA已表示，它通常打算根據情況對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。
雖然新冠肺炎或未來的任何流行病或突發公共衞生事件對我們業務的最終影響尚不確定，但此類流行病或突發公共衞生事件單獨或與其他事件一起產生的任何負面影響都可能加劇本文討論的其他風險因素。新冠肺炎、或未來的任何流行病或突發公共衞生事件對我們的運營、財務業績和股票價格產生負面影響的程度將取決於高度不確定和無法預測的未來發展。
雖然我們出售了合作伙伴諾華公司在全球銷售Leqvio的部分特許權使用費和商業里程碑，但我們有權保留未來Leqvio全球銷售的剩餘部分特許權使用費，如果達到某些指定的門檻，我們有權保留商業里程碑付款的剩餘部分，與Leqvio相關的任何負面發展都可能對我們收到這些付款產生重大不利影響。
2020年4月，我們向Blackstone出售50%的應支付給我們的特許權使用費，涉及諾華、其關聯公司或列克維奧以及根據MDCO協議向我們支付的商業里程碑付款的75%。如果Blackstone沒有收到與全球銷售列克維奧至少等於10.億美元到2029年12月31日，黑石的特許權使用費權益將從2030年1月1日起增加到55%。如果Leqvio特許權使用費和商業里程碑付款不足以達到指定的門檻，我們收到的未來特許權使用費和部分商業里程碑付款可能會受到負面影響。對未來特許權使用費支付的任何負面影響
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目錄表
商業里程碑付款可能會影響我們達到指定還款門檻的能力。可能對Leqvio特許權使用費流和商業里程碑產生不利影響的其他因素包括：
•致力於為ASCVD開發新療法或產品替代配方的公司；
•外幣匯率波動，這可能對諾華的Leqvio銷售產生負面影響，從而減少特許權使用費；
•與Leqvio有關的任何負面發展，如安全性、有效性或報銷問題，都可能減少對Leqvio的需求；
•任何與專利、專有權或許可和合作協議有關的糾紛都可能對我們收到的商業里程碑付款或版税產生負面影響；以及
•不利的監管或立法發展可能會限制或禁止Leqvio的銷售，例如限制Leqvio的使用或與安全相關的標籤更改，包括增強的風險管理計劃，這可能會顯著減少預期的特許權使用費收入和商業里程碑付款，並可能需要大量費用來解決相關的法律和監管問題。
如果Leqvio的銷售收入低於預期，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。
與俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突相關的地緣政治風險可能會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響，包括我們的臨牀試驗。
俄羅斯入侵烏克蘭，以及包括美國、歐盟和其他國家實施制裁在內的全球反應，已導致全球商業中斷和經濟波動，並可能對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗。烏克蘭衝突引發的敵對行動的不確定性質、規模和持續時間，包括制裁限制、對世界經濟和市場的報復性網絡攻擊的潛在影響，導致市場波動和不確定性增加，這可能繼續對可能影響我們業務和運營的宏觀經濟因素產生不利影響。
此外，烏克蘭持續的衝突擾亂了我們的某些合同研究組織(CRO)在烏克蘭某些地點進行臨牀試驗的能力。我們不能確定這場衝突對我們如期進行和完成臨牀試驗的能力會產生什麼總體影響。然而，我們臨牀試驗的中斷可能會顯著推遲我們的臨牀開發計劃以及對我們候選產品的潛在授權或批准，這可能會增加我們的成本，並危及我們成功將我們的候選產品商業化的能力。
我們預計我們的經營業績將在未來一段時間內波動，這可能會對我們的股票價格產生不利影響。
我們的季度經營業績在過去有波動，未來可能會繼續波動。我們的經營業績可能會因我們的商業努力的成功程度和由此產生的收入而波動，以及我們的運營費用因支出的時間和規模而變化的性質。例如，由於新冠肺炎疫情的影響，我們商業批准的產品在2022年第一季度的綜合淨產品收入受到了負面影響。此外，在未來的一個或多個時期，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。
如果我們在編制簡明合併財務報表和/或我們的預測指引時所作的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。
我們的簡明綜合財務報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制這些簡明合併財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響我們的資產、負債、收入和支出的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。
此外，我們不時發佈與我們對產品銷售、協作和特許權使用費收入的預期有關的財務指導，以及GAAP和非GAAP組合的研發和銷售、一般和管理費用的財務指導，這些指導是基於估計和管理層的判斷。如果由於任何原因，我們的收入和/或支出與我們的指引有實質性差異，我們可能不得不調整我們公開宣佈的財務指引。例如，2022年4月，我們降低了2022年產品綜合淨收入的指導範圍，2022年10月，我們降低了協作和特許權使用費收入的指導範圍。如果我們未能達到，或者如果我們被要求改變或更新我們公開披露的財務指引或對我們業務的其他預期，我們的股價可能會下跌。
我們的現金、現金等價物和有價證券的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失，並影響這些投資的流動性。
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截至2023年6月30日，我們擁有20.6億美元的現金、現金等價物和有價證券。從歷史上看，我們將這些資金投資於高級公司票據、商業票據、美國政府發行或擔保的證券、存單和貨幣市場基金，符合我們的投資政策的標準，而我們的投資政策的重點是保護我們的資本。公司票據還可能包括以美元計價的外國債券。這些投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響。我們可能會意識到這些投資的公允價值虧損或這些投資的完全虧損，這將對我們的精簡合併財務報表產生負面影響。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息金額，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。
外幣匯率的波動可能會對我們的經營業績產生重大不利影響。
隨着我們的產品，無論是由我們還是我們的合作伙伴商業化，在這些司法管轄區獲得營銷批准，我們來自美國以外的收入預計將增加。我們的主要外匯敞口與日元、歐元和英鎊的走勢有關。如果美元對一種特定的外幣走弱，我們的收入將增加，對淨收入產生積極影響，但我們的總體支出將增加，產生負面影響。相反，如果美元對特定外幣走強，我們的收入將減少，對淨收入產生負面影響，但我們的總體支出將減少，產生積極影響。例如，在2022年期間，我們經歷了匯率對我們國際收入的不利影響。外匯匯率的持續波動可能會繼續影響我們的經營業績和財務狀況。
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們的業務受到許多國際、聯邦、州和其他政府法律、規則和法規的約束，這些法律、規則和法規可能會對我們的經營業績產生不利影響，包括税收和税收政策變化、税率變化、新税法或修訂後的税法解釋，這些單獨或組合可能導致我們的有效税率上升。在美國，涉及聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。
此外，經濟合作與發展組織(OECD)、歐共體，以及我們和我們的附屬機構開展業務的個別税務管轄區，最近都集中討論與跨國公司税務有關的問題。經濟合作與發展組織發佈了其全面計劃，旨在制定一套達成一致的國際規則，以對抗基地侵蝕和利潤轉移。此外，經合組織、歐共體和個別國家正在研究如何在考慮數字經濟的國家之間分配税權。因此，我們及其附屬公司所在的美國和其他國家的税法可能會在預期或追溯的基礎上發生變化，任何此類變化都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們對第三方的依賴相關的風險
如果我們不能保持現有或與其他公司結成新的聯盟，這些公司可以為我們的候選產品的開發和商業化提供商業和科學能力和資金，我們可能無法執行我們的商業戰略。如果我們不能在對我們有利的條件下形成或維持這些聯盟，我們的業務可能就不會成功。
我們正在繼續提升我們的商業能力，包括在營銷、銷售、市場準入和分銷方面，以支持我們的全資產品。我們還繼續推進我們日益增長的RNAi治療機會管道。然而，我們可能沒有足夠的能力或能力來推進我們所有的治療機會。因此，我們已經與我們認為可以在某些地區和/或為某些候選產品提供此類能力的其他公司和合作夥伴建立了聯盟，我們打算在未來加入更多此類聯盟。我們的合作戰略是結成聯盟，為我們和我們的合作者創造重大價值，推動RNAi療法作為一種新型創新藥物的發展。具體地説，關於我們的基因藥物流水線，由於我們於2014年與賽諾菲建立了廣泛的戰略聯盟，賽諾菲有權在全球範圍內開發Fitusiran並將其商業化。此外，我們與MDCO(於2020年1月被諾華收購)建立了合作關係，以推動Inlisiran的發展。2018年3月，我們與Regeneron達成了一項發現合作，以確定針對NASH和其他潛在相關疾病的RNAi療法，並於2018年11月，我們和Regeneron進行了單獨的對半合作，以進一步研究、共同開發這些發現工作產生的任何候選治療產品並將其商業化。2017年10月，我們宣佈與VIR達成獨家許可協議，開發治療傳染病(包括慢性乙肝病毒感染)的RNAi療法並將其商業化。2020年4月，我們與Dicerna(於2021年12月被諾和諾德收購)達成開發和商業化合作，以推進治療α-1肝病的研究RNAi療法。關於我們的CNS/眼科疾病管道，2019年4月，我們宣佈與Regeneron進行全球戰略合作，通過解決眼睛和CNS中表達的治療靶點，以及精選的
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在肝臟中表達的目標數量。關於我們的心臟代謝產品線，2023年7月21日，我們與羅氏公司簽訂了一項合作和許可協議，在全球範圍內聯合開發含有齊貝西蘭的藥物產品。
在這樣的聯盟中，我們期望我們目前，也可能期待我們未來的合作伙伴在臨牀開發、監管事務和/或營銷、銷售和分銷方面提供實質性的能力。在我們的某些聯盟下，我們還可能期望我們的合作者開發、營銷和/或銷售我們的某些候選產品。我們可能對這些第三方的開發、銷售、營銷和分銷活動的控制有限或沒有控制權。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。例如，我們將完全依賴(I)Regeneron用於所有針對眼病的程序的開發和商業化(受有限例外情況的限制)，以及潛在的其他CNS和肝臟計劃，(Ii)諾華公司用於Leqvio在全球的所有未來開發和商業化，(Iii)賽諾菲用於Fitusiran在全球的開發和商業化，以及(Iv)羅氏用於Zilebesiran在美國以外的商業化。在上文第(I)-(Iv)款提到的每一種此類合作的情況下，我們有權就上述每種產品的銷售收取版税。如果我們的合作者在他們的開發和/或商業化努力中不成功，我們未來從這些適應症的RNAi療法中獲得的收入可能會受到不利影響。例如，雖然Leqvio在歐洲獲得了歐盟委員會的營銷授權，但在2020年12月，諾華收到了FDA的一封完整的回覆信，信中指出，由於第三方製造設施的檢查相關條件尚未解決，FDA無法在PDUFA行動日期之前批准NDA。雖然Leqvio於2021年12月獲得FDA的批准，但完整回覆信的解決導致了批准里程碑和潛在的美國特許權使用費的延遲支付。如果Blackstone從我們那裏收到的Leqvio銷售版税所產生的收入在2029年底之前沒有達到特定水平，Blackstone將有權從2030年開始獲得更高的版税百分比，這將對我們從2030年開始的收入產生不利影響。
由於各種因素，我們可能無法成功地以對我們有利的條款達成未來的聯盟，這些因素包括我們展示新技術(包括Ikaria和Gemini平臺)改進產品簡介的能力、我們在某些組織或疾病領域成功展示我們技術的概念驗證的能力、我們證明特定候選藥物安全性和有效性的能力、我們製造或讓第三方製造RNAi療法的能力、我們知識產權的實力和/或對我們知識產權挑戰的擔憂。例如，我們的Fitusiran研究在2017年發生了致命的血栓嚴重不良事件(SAE)，隨後在2020年暫停了Fitusiran臨牀研究的劑量和登記，這可能會進一步加劇對特定候選治療藥物或特定疾病治療候選藥物的安全性的擔憂。即使我們成功地獲得了這樣的聯盟，我們也可能無法維持這些聯盟，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，對我們知識產權的有效性或範圍提出挑戰，我們無法從付款人那裏獲得足夠的補償，或者批准的藥物的銷售額低於我們的預期。
此外，在達成合作協議方面的任何拖延都可能會推遲我們某些候選產品的開發和商業化，即使它們進入市場也會降低它們的競爭力，或者阻礙某些候選產品的開發。與我們的協作相關的任何此類延遲都可能對我們的業務產生不利影響。
對於某些候選產品，我們已經達成合作，為藥物開發和商業化的全部或部分成本提供資金，例如我們與Regeneron、羅氏、諾華、Vir、Dicerna和賽諾菲的合作。但是，我們可能無法就某些其他項目進行額外的合作，並且我們確實達成的任何合作協議的條款可能對我們不利。如果我們不能成功地與我們的一個或多個候選產品達成未來的合作安排，我們可能沒有足夠的資金或其他資源在內部開發這些候選產品或其他候選產品，或將我們的候選產品推向市場。如果我們沒有足夠的資金來開發我們的候選產品並將其推向市場，我們將無法從這些候選產品中獲得收入，這將嚴重損害我們的業務。
如果任何合作者實質性地修改、終止或未能履行其在與我們的協議下的義務，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲或終止。
我們對協作者能力和資金的依賴意味着，如果任何協作者大幅修改或終止與我們的協作協議，或未能履行該協議下的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們目前或未來的合作，如果有的話，可能不會在科學或商業上取得成功。未來可能會出現關於與合作者開發的技術或產品的所有權的爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。我們目前的合作允許，我們預計未來的任何合作都將允許任何一方因對方的重大違約而終止合作。此外，為了方便起見，在某些情況下，我們的協作者可能會對協作或協作下的特定計劃擁有額外的終止權。例如，諾華於2020年1月收購了我們與MDCO的協議，該協議涉及Inlisiran在全球的開發和商業化，諾華可以在提前四個月發出書面通知後隨時終止該協議，前提是如果諾華為方便而終止了該協議，諾華必須根據我們在協議下MDCO活動過程中開發的某些技術向我們授予許可，但特許權使用費將在雙方之間協商。此外，任何
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諾華公司就MDCO許可協議採取的不利行動或與諾華公司就雙方在MDCO許可協議下的權利和義務發生的糾紛，可能會對我們履行我們與Blackstone協議下的義務的能力產生不利影響。如果我們失去一個商業化合作夥伴，我們將不得不吸引一個新的合作伙伴，或者在內部發展擴大的銷售、分銷和營銷能力，這將需要我們投入大量的財務和管理資源。
此外，如果我們與合作者就技術或其他事項的所有權發生爭議，或如果合作者因違反或其他原因終止與我們的合作，或決定不進行RNAi療法的研究、開發和/或商業化，可能會推遲我們的候選產品開發，導致需要額外的公司資源來開發候選產品，要求我們花費時間和資源以更快的時間開發擴展的銷售和營銷能力，使我們更難吸引新的合作者，並可能對我們在商業和金融界的形象產生不利影響。
此外，合作者，或在合作者控制權變更或合作協議轉讓給第三方的情況下，繼任實體或受讓人，如在MDCO和諾華的情況下，可以確定符合其利益：
•尋求替代技術或開發替代產品，無論是它自己還是與其他人合作，這些產品可能與它與我們合作的產品具有競爭力，或者可能影響它與我們合作的承諾；
•追求更高優先級的計劃或改變其開發計劃的重點，這可能會影響合作者對我們的承諾；或
•如果它有營銷權，則選擇投入更少的資源來營銷我們的候選產品(如果有)，而不是在沒有我們的情況下開發的候選產品。
如果發生其中任何一種情況，一個或多個產品或候選產品的開發和商業化可能會被推遲、縮減或終止，因為我們可能沒有足夠的財力或能力單獨繼續進行此類開發和商業化。
我們希望繼續增加我們的製造能力和資源，我們必須承擔大量成本來開發這種專業知識和/或依賴第三方來製造我們的產品。
我們擁有不斷增長的製造能力，為了繼續將我們批准的產品商業化，繼續開發我們當前的候選產品，申請監管批准，並在獲得批准後將未來的產品商業化，我們將需要繼續開發、簽訂合同或以其他方式安排任何必要的外部製造能力。從歷史上看，我們的內部製造能力僅限於小規模生產用於體外和體內實驗的材料，並不要求根據當前的良好製造實踐標準或cGMP生產。2012年，我們開發了用於晚期臨牀試驗和商業供應的Patisiran配方原料藥生產的cGMP、能力和工藝。此外，在2020年間，我們完成了位於馬薩諸塞州諾頓的cGMP製造工廠的建設和資格認證，我們在那裏生產用於早期臨牀開發的藥物物質，並有可能生產用於晚期臨牀開發的藥物物質，如果我們的產品獲得批准，未來還可以用於商業用途。
目前，我們自己只能生產有限數量的臨牀試驗藥物物質，否則我們繼續依賴第三方CMO生產額外的藥物物質和我們臨牀和商業使用所需的所有成品藥物。CMO的數量有限，我們目前依賴數量有限的北美和歐洲CMO來生產我們的siRNA治療產品。製藥生產中存在固有的風險，可能會影響我們的CMO滿足我們的交貨時間要求或提供足夠數量的材料來滿足我們的需求的能力，最終會推遲我們的臨牀試驗，可能會危及商業供應，並導致我們的額外費用。為了滿足我們未來的需求，我們可能需要獲得更多的CMO，而這些替代供應商可能是有限的、不容易獲得的，或者我們可能無法以合理的條款和及時地與他們達成協議。如上所述，為了確保我們的RNAi療法的長期供應能力，我們正在發展自己的能力，以製造合成siRNA藥物物質。
除了製造合成的siRNA外，我們可能還有額外的製造要求，涉及將siRNA輸送到相關細胞或組織類型所需的技術，例如LNPs或結合物或其他藥物輸送技術。在某些情況下，我們使用的交付技術是高度專業化或專有的，出於技術和/或法律原因，我們可能只有一個或有限數量的潛在製造商可以使用此類交付技術。此外，我們交付技術的擴展可能非常困難和/或需要大量時間。我們在這種規模擴大和製造方面的經驗也有限，這要求我們依賴數量有限的第三方，這些第三方可能無法及時交付，或者根本無法交付。如果製造商未能正確製造我們的交付技術和/或制定我們的siRNAs以供交付，可能會導致產品無法使用、供應延遲和藥品短缺。此外，我們的製造商與其他公司爭奪供應，這是這些製造商違反合同的行為
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義務或與此類製造商的糾紛將導致我們的發現和開發工作的延遲，以及對我們的額外費用。
在通過建設我們自己的製造設施來發展製造能力方面，我們已經花費了大量支出，並預計未來還將產生顯著的額外支出。此外，我們不得不，也可能需要繼續招聘、聘用和培訓合格的員工來為我們的設施配備人員。如果我們無法生產足夠數量的材料，或者如果我們的設施將來遇到問題，我們可能還需要尋找替代供應商，而這些替代供應商可能無法獲得，或者我們可能無法以合理的條件和及時地與他們達成協議。鑑於我們對有限數量的CMO供應我們的商業產品和臨牀候選產品的依賴，以及我們對我們自己設施的日益依賴，我們產品製造的任何延遲或挫折都可能阻礙持續的臨牀和商業供應，這可能會顯著影響我們的收入和經營業績。此外，如果我們或我們的合作伙伴依賴CMO供應我們的候選產品，供應的任何延遲或中斷都可能對我們或我們合作伙伴的候選產品的研發活動和潛在商業化產生重大不利影響。
我們批准的產品和我們可能開發的任何其他產品的製造流程都要接受FDA和外國監管機構的批准程序，我們將需要持續滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，並需要與能夠滿足這些要求的CMO簽訂合同。如果任何CMO未能滿足所需的監管機構要求，可能會導致延遲提交監管申請，或者延遲獲得我們或我們當前或未來合作伙伴的任何候選產品的監管批准。例如，2022年4月，由於對我們提交的vutrisiran NDA文件進行了修訂，以解決第三方二次包裝和標籤設施的待定檢驗分類問題，FDA延長了NDA的審查時間表。此外，如果我們對任何候選產品獲得必要的監管批准，我們還預計將依賴第三方，可能包括我們的商業合作伙伴，生產商業供應所需的材料。
只要我們與第三方已有或將來有製造安排，我們依賴並將在未來依賴這些第三方及時履行其義務並符合合同和法規要求，包括與質量控制和質量保證相關的要求。任何CMO未能按預期履行其義務，或者，如果我們自己製造所有或部分候選產品，我們未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•我們或我們當前或未來的合作者可能無法啟動或繼續正在開發的候選產品的臨牀試驗；
•我們或我們當前或未來的合作伙伴可能會延遲提交監管申請或獲得監管批准，以供我們的候選產品使用；
•我們可能會失去合作者的合作；
•我們的設施和CMO的設施，以及我們的產品可能成為監管機構檢查的對象，這可能會產生負面結果，並導致供應延誤；
•我們可能被要求停止分銷或召回部分或全部批次的產品，或採取行動從臨牀試驗地點回收臨牀試驗材料；以及
•最終，我們可能無法滿足臨牀和商業對我們產品的需求。
我們依賴第三方進行臨牀試驗，併為我們的臨牀前試驗和研究採購某些材料，如果他們未能履行其義務，我們的發展計劃可能會受到不利影響。
我們依賴獨立的臨牀研究人員、CRO和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀試驗。我們已經並計劃繼續與某些第三方簽訂合同，以提供某些服務，包括選址、註冊、監測、審計和數據管理服務。這些調查人員和CRO不是我們的員工，我們對他們為我們的項目投入的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中奪走他們的時間和資源。儘管我們嚴重依賴這些當事人，但我們只控制他們活動的某些方面，因此，我們不能保證這些第三方將按照法規和其他法律要求以及我們的內部政策和程序充分履行他們對我們的所有合同義務。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守適用的良好臨牀實踐或GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針，並對任何不符合要求的情況及時採取糾正措施。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，包括與審查營銷申請有關的方式，執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，或未能採取任何此類糾正措施，則在我們的臨牀中生成的臨牀數據
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試驗可能被認為是不可靠的，FDA、EMA、日本的PMDA或類似的外國監管機構可能會要求我們採取額外的行動或進行額外的臨牀試驗，然後才能批准我們的上市申請。我們不能向您保證，在未來由特定監管機構進行檢查時，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。
如果我們的第三方服務提供商因任何原因不能充分和及時地履行他們對我們的義務，或者如果我們的臨牀試驗數據的質量和準確性因第三方未能遵守我們的方案或法規要求而受到影響，或者如果這些第三方未能在最後期限前完成，我們的開發計劃和/或上市審批的監管審查可能會被推遲或終止。因此，我們的股價可能會受到負面影響，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造額外收入的能力可能會推遲。
在進行臨牀試驗以證明我們的候選產品在人類身上的安全性和有效性，以支持在其他司法管轄區的研究新藥或類似應用之前，我們必須完成臨牀前研究，包括動物實驗。此外，我們依賴第三方服務提供商為此類臨牀前研究採購某些材料。我們完成臨牀前研究的能力取決於我們獲得進行此類研究所需的動物和其他用品的能力。如果我們無法獲得這些供應，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前研究。例如，我們的一些支持IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些動物通常是從中國人民Republic of China和柬埔寨進口的。這些非人類靈長類動物的供應目前受到限制，原因包括它們在全球範圍內的可獲得性有限，美國和中國之間的貿易關係，以及2022年底柬埔寨某些企業和政府官員可能參與走私非人類靈長類動物的指控後，對來自柬埔寨的非人類靈長類動物加強審查。我們可能會在獲得足夠的非人類靈長類動物供應以進行臨牀前研究方面遇到延誤。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，可能會削弱我們完成臨牀前研究以支持其他司法管轄區的IND申請或類似申請的能力，或延誤此類申請的提交。
與管理運營相關的風險
如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。
我們高度依賴我們的高級管理層以及我們的科學、臨牀、銷售和醫療人員。失去我們任何一名高級管理層成員的服務可能會顯著推遲或阻礙產品開發和商業化以及其他業務目標的實現，並對我們的股票價格產生不利影響。我們與主要人員的僱傭協議可以終止，恕不另行通知。我們不為我們的任何員工投保關鍵人物人壽保險。
在過去的幾年裏，我們的員工隊伍大幅增長，我們面臨着來自眾多製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他研究機構對合格人才的激烈競爭，其中許多機構擁有比我們更多的資源來吸引和獎勵合格的人才。此外，如果我們不能成功地將我們批准的產品商業化，我們可能無法吸引和留住高素質的銷售和營銷專業人員來支持我們的批准產品和我們未來的產品(如果獲得批准)。因此，我們可能無法吸引和留住合適的合格人員，以支持我們日益增長的研究、開發和全球商業化努力和倡議，如果我們做不到這一點，可能會對我們實施未來業務計劃的能力產生不利影響。
我們可能很難成功擴大我們的業務，因為我們將繼續從一家主要從事發現、臨牀前試驗和臨牀開發的美國和歐盟公司發展成為一家開發和商業化多種藥物的全球公司。
隨着我們繼續批准我們的產品的商業發佈，並增加我們正在開發的候選產品的數量，我們將需要繼續擴大我們在美國的業務，並進一步發展在歐盟和其他地區的業務，包括亞洲和拉丁美洲。到目前為止，我們已經獲得了監管部門對四種產品的批准，我們已經在全球多個地區推出了這四種產品，我們還在通過更多的監管申報和推出來繼續擴大這些產品的覆蓋範圍。
在過去的幾年裏，我們的員工數量大幅增加，隨着我們專注於批准的產品的商業化，並實現我們的Alnylam P5x25 策略。這種增長給我們的行政和運營基礎設施帶來了壓力，因此，我們將需要繼續開發額外的和/或新的基礎設施和能力來支持我們的增長，並獲得更多空間來開展我們在美國、歐盟、日本、拉丁美洲和其他地區的全球業務。如果我們不能及時地以商業上合理的條件發展這些額外的基礎設施或獲得足夠的空間來適應我們的增長，我們的業務可能會受到負面影響。隨着我們批准的產品繼續商業化，隨着我們開發的候選產品進入臨牀試驗並取得進展，我們將需要繼續擴大我們的全球開發。
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監管、製造、質量、合規以及營銷和銷售能力，或與其他組織簽訂合同為我們提供這些能力。此外，隨着我們的業務不斷擴大，我們將需要成功地管理與各種合作者、供應商、分銷商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續加強我們的運營、財務和管理控制和系統、報告系統和基礎設施、道德和合規職能以及政策和程序。我們可能無法有效或及時地加強我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。
社交媒體的使用帶來了風險和挑戰。
社交媒體被用來交流我們的臨牀開發計劃和我們的研究RNAi療法正在開發用於治療的疾病，我們正在利用我們認為合適的社交媒體來實現我們批准的產品的商業化努力，如果我們的未來產品獲得批准，我們打算對我們的未來產品做同樣的事情。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用有關的法規和監管指南也在發展，但並不總是明確的。這種發展帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致了針對我們的潛在監管行動，以及與標籤外營銷或其他被禁止活動相關的訴訟的可能性。例如，對於我們的臨牀階段候選人，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀研究中的經驗，或者報告所謂的不良事件，即AE。當此類披露發生時，存在以下風險：研究招生可能受到不利影響、我們無法監控和遵守適用的AE報告義務，或者由於我們對我們的研究產品的言論受到限制，面對社交媒體產生的政治和市場壓力，我們可能無法捍衞我們的業務或公眾的合法利益。在任何在線平臺上，包括互聯網上的博客或網站上的帖子，也存在不適當披露敏感信息或關於我們的負面或不準確的帖子或評論的風險，這些信息可能會迅速傳播，並可能對我們的聲譽造成負面影響。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。
如果系統出現故障或未經授權或不適當地使用或訪問我們的系統，我們的業務和運營可能會受到影響。
我們的業務越來越依賴我們的信息技術系統和基礎設施。我們收集、存儲和傳輸敏感信息，包括知識產權、專有業務信息(包括高度敏感的臨牀試驗數據)和與業務運營相關的個人信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。其中一些信息可能成為犯罪攻擊或具有廣泛動機和專業知識的第三方未經授權訪問和使用的有吸引力的目標，這些第三方包括有組織犯罪集團、“黑客活動家”、患者團體、心懷不滿的現任或前任員工和其他人。網絡攻擊日益複雜，儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到此類攻擊，或可能被攻破，包括由於員工錯誤或瀆職。
網絡安全事件的普遍性和網絡犯罪的風險是複雜的，而且還在繼續演變。雖然我們正作出重大努力以維持我們的資訊系統的安全和完整性，並正在探討各種措施以管理安全漏洞或中斷的風險，但不能保證我們的安全努力和措施將會有效，或不能保證企圖的安全漏洞或中斷不會成功或造成損害。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權或不適當的訪問或使用、自然災害、流行病或公共衞生緊急情況、恐怖主義、戰爭(包括烏克蘭持續的衝突)以及電信和電氣故障的破壞或中斷。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷。例如，丟失臨牀前試驗數據或我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗的數據可能會導致我們的監管申報和開發工作的延遲，以及我們產品商業化的延遲，並顯著增加我們的成本。如果對我們系統的任何中斷、安全漏洞或未經授權或不適當的使用或訪問導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，包括但不限於患者、員工或供應商信息，我們可能會向受影響的個人和政府機構承擔通知義務，責任，包括患者、合作者、員工、股東或其他第三方可能提起的訴訟，以及根據保護個人信息隱私和安全的外國、聯邦和州法律，我們候選產品的開發和潛在商業化可能會被推遲。
與我們的行業相關的風險
與我們候選產品的開發、臨牀測試和監管批准以及我們批准的產品商業化相關的風險
我們或我們的合作伙伴開發的任何候選產品都可能在開發中失敗，或者被推遲到無法在商業上可行的程度。
在獲得監管部門對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們必須自費進行廣泛的非臨牀測試和臨牀試驗，以證明我們產品在人體上的安全性和/或有效性。
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候選人。非臨牀和臨牀測試昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，並且結果不確定，而且候選產品的歷史失敗率很高。我們目前有多個臨牀開發計劃，包括第三階段開發的內部和合作計劃，以及幾個早期臨牀計劃。然而，我們可能無法通過臨牀試驗和監管批准進一步推進我們的任何候選產品。
此外，我們計劃和正在進行的幾項臨牀試驗採用了“開放標籤”試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。
如果我們進入臨牀試驗，候選產品的非臨牀測試或早期或後期臨牀試驗的結果可能無法預測在後續受試者或該候選產品或任何其他候選產品的後續人體臨牀試驗中將獲得的結果。例如，我們正在分別進行Patisiran和Vutrisiran的Apollo-B和HELIOS-B階段臨牀試驗，研究Patisiran和Vutrisiran治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者的心臟表現的潛力。我們在2022年8月宣佈了Apollo-B研究的陽性TOPLINE結果，參與該研究的患者正在接受Patisiran治療，作為開放標籤延長期的一部分。雖然Patisiran和Vutrisiran在伴有多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者中都顯示出陽性結果，但我們不能確定HELIOS-B的結果將是陽性的，或者Apollo-B和/或HELIOS-B的結果將支持Patisiran和/或Vutrisiran被批准用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者。通過臨牀研究的藥物有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的許多公司在早期研究中取得了令人振奮的結果後，仍在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，我們臨牀開發中的任何此類挫折，包括Patisiran和/或Vutrisiran方面的挫折，都可能對我們的業務和運營業績產生實質性的不利影響。此外，我們批准的產品和我們目前的候選產品採用了新的遞送技術，但Inlisiran除外，這些技術尚未在人體臨牀試驗中進行廣泛評估，並被證明是安全有效的。
此外，我們、FDA或其他適用的監管機構、機構審查委員會或IRB或類似的外國審查委員會或委員會可隨時出於各種原因延遲啟動或暫停候選產品的臨牀試驗，包括如果我們或他們認為參與此類試驗的健康志願者受試者或患者面臨不可接受的健康風險。除其他原因外，候選產品或相關產品對健康志願者受試者或臨牀試驗患者的不良副作用可能導致我們決定，或FDA或外國監管機構決定暫停或終止試驗，或者在監管機構的情況下，拒絕批准任何或所有使用適應症的特定產品候選產品。
新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者，包括患有該產品候選產品打算治療的疾病的患者，以及符合其他資格標準的患者。病人入院率受多種因素影響，包括病人的人數、病人的年齡和情況、疾病的階段和嚴重程度、是否有其他研究藥物治療相同疾病或情況的臨牀試驗、方案的性質、病人是否接近臨牀地點、有關疾病是否有有效的治療方法，以及臨牀試驗的資格標準。例如，我們或我們的合作伙伴可能會遇到登記我們的臨牀試驗的困難，包括但不限於正在進行的Fitusiran臨牀試驗，這是因為現有的批准療法以及其他正在開發的研究療法的可用性。此外，2018年11月，我們宣佈，由於招募困難，我們已經停止了西咪西蘭治療非典型溶血性尿毒症綜合徵的第二階段研究，並將我們的西咪西蘭臨牀開發工作集中在不同的適應症上。患者招募的延遲或困難，包括由於烏克蘭持續的衝突而導致的我們對Zilebesiran進行的Kardia-1第二階段單一療法研究的登記延遲，或者留住試驗參與者的困難，包括由於現有或其他研究治療的可用性或安全問題，包括公共衞生突發事件的影響，都可能導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。
儘管到目前為止，我們的研究RNAi療法在我們的臨牀試驗中總體上耐受性良好，但可能會出現新的安全發現。例如，2017年9月，我們宣佈暫停所有正在進行的Fitusiran研究的劑量，等待對致命的血栓嚴重不良事件(SAE)的進一步審查，該事件發生在我們的第二階段開放標籤擴展(OLE)研究中，一名沒有抑制劑的血友病A患者正在接受Fitusiran治療。最近，在2020年10月，賽諾菲自願暫停了所有正在進行的Fitusiran臨牀研究的劑量，以評估參與ATLAS 3期計劃的患者發生非致命性血栓事件的報告。在評估了可用的數據和
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在正在進行的臨牀研究中，根據修改後的方案，患者與監管機構保持一致，重新開始服用Fitusiran。2021年10月，賽諾菲宣佈，由於正在進行的第三階段研究中引入了修訂的劑量方案，Fitusiran的潛在申請日期已被推遲到2024年。
正如我們的Revusiran計劃於2016年10月終止、我們的Fitusiran研究於2017年9月暫停用藥以及賽諾菲於2020年10月自願暫停Fitusiran研究所表明的那樣，SAE和/或AE的發生可能會導致我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構暫停或終止候選產品的臨牀試驗。SAE和/或AEs的發生還可能導致FDA或外國監管機構拒絕批准任何或所有用途的特定候選產品。
臨牀試驗還需要IRBs的審查、監督和批准，或者在美國以外成立獨立的倫理委員會，該委員會不斷審查臨牀研究並保護人類受試者的權利和福利。無法獲得或延遲獲得IRB或倫理委員會的批准可能會阻止或推遲臨牀試驗的啟動和完成，FDA或外國監管機構可能決定不考慮來自臨牀研究的任何數據或信息，這些數據或信息不受IRB或倫理委員會的初始和持續審查和批准(視情況而定)，以支持營銷申請。
我們開發的候選產品可能會在臨牀試驗期間遇到問題，這將導致我們、IRB、倫理委員會或監管機構推遲、暫停或終止這些試驗，或者推遲或混淆這些試驗的數據分析。如果我們遇到任何此類問題，我們可能沒有財力繼續開發受影響的候選產品，或開發我們的任何其他候選產品。對於受影響的候選產品和我們正在開發的其他候選產品，我們也可能失去或無法達成協作安排。
我們的一項或多項臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。在非臨牀測試和臨牀試驗過程中，或由於非臨牀試驗和臨牀試驗過程，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止監管部門的批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：
•我們的非臨牀試驗或臨牀試驗可能產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的非臨牀試驗或臨牀試驗，或者我們可能放棄我們預期有希望的項目；
•延遲提交IND申請或類似的外國申請，或延遲或未能獲得監管機構或IRBs/倫理委員會的必要批准，以便在預期試驗地點開始臨牀試驗，或一旦臨牀試驗開始，暫停或終止臨牀試驗；
•IRB或道德委員會、FDA或類似的外國當局就我們的臨牀試驗的範圍或設計向我們施加的條件；
•在聘請IRB或倫理委員會監督臨牀試驗方面遇到問題，或在獲得或維持IRB或倫理委員會對試驗的批准方面存在問題；
•延遲招募患者和志願者參加臨牀試驗，可用於臨牀試驗的患者和志願者的數量和類型多變，包括由於新冠肺炎大流行、未來的大流行或公共衞生緊急情況以及烏克蘭持續的衝突；
•人為或自然災害或流行病、流行病或突發公共衞生事件或其他業務中斷造成的中斷；
•患者和志願者在臨牀試驗中的高輟學率；
•我們的臨牀試驗或其他與我們類似的候選產品的臨牀試驗的陰性或非決定性結果；
•我們的臨牀試驗所需的候選產品材料或其他材料的供應或質量不足，或者由於新冠肺炎或未來的大流行或公共衞生緊急情況導致臨牀供應中斷或延遲；
•臨牀試驗費用高於預期；
•我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品類似的藥物的個人遇到的嚴重和意想不到的藥物相關副作用；
•我們的候選產品在臨牀試驗期間的效果不佳或令人失望；
•FDA或其他監管機構對臨牀試驗地點或任何臨牀或非臨牀調查記錄的不利檢查和審查；
•我們的第三方承包商或調查人員未能遵守法規要求，包括GCP和cGMP，或未能以其他方式及時履行其合同義務，或根本不遵守；
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•政府或監管延遲以及監管要求、政策和指南的變化，包括對一般臨牀測試或特別是我們的技術施加額外的監管監督；或
•FDA和類似的外國監管機構對數據的解釋與我們的不同。
即使我們成功地完成了我們的候選產品的臨牀試驗，任何給定的候選產品可能都不會被證明是治療正在測試的疾病的安全和有效的方法。
我們或我們的合作伙伴可能無法獲得美國或外國監管機構對我們或我們的合作伙伴候選產品的批准，因此，我們或我們的合作伙伴可能無法將這些候選產品商業化。
我們和我們合作的候選產品受廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、定價、營銷和分銷。在新藥上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的非臨牀試驗和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們和我們的合作伙伴正在開發的候選產品可能無法獲得我們或我們的合作者開始銷售這些產品所需的監管批准，或者，對於Patisiran和Vutrisiran，將無法獲得監管批准以銷售比目前批准的更廣泛的適應症。FDA或其他監管機構也可能確定，在臨牀試驗中為候選產品(包括Patisiran)生成的數據雖然是陽性的，但不足以支持監管批准申請的批准。2023年2月，FDA接受了我們對ONPATTRO的sNDA申請，並根據PDUFA將訴訟日期定為2023年10月8日。FDA還在sNDA備案通函中表示，它計劃召開諮詢委員會會議討論這一申請，2023年7月，FDA宣佈已安排在2023年9月13日召開諮詢委員會會議，審查sNDA。即使sNDA已經被接受提交，我們可能會收到一封完整的回覆信，而不是批准，包括可能在諮詢委員會會議上確定的原因。
獲得FDA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準並不總是可預測的或統一的，而且可以改變。我們對來自非臨牀和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們或我們的合作伙伴也可能會遇到意外的延遲或成本增加，原因可能是新的政府法規，例如，未來的立法或行政行動，或者產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。
由於我們或我們的合作伙伴正在開發的藥物代表着一種新的藥物類別，FDA及其外國同行尚未就這些藥物制定任何明確的政策、做法或指南。缺乏政策、做法或指導方針可能會阻礙或減緩FDA對我們或我們的合作伙伴可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA可能會通過定義我們或我們的合作伙伴可能沒有預料到的要求來回應這些提交。這樣的迴應可能會導致我們或我們的合作伙伴候選產品的開發出現重大延誤並增加成本。此外，由於我們或我們的合作伙伴可能尋求批准的一些疾病的已獲批准治療方法，包括用於治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病的PATSIRAN和Vutrisiran，或者在我們或他們申請批准時已在開發中的治療方法，以便獲得監管部門的批准，因此我們或他們可能需要通過臨牀試驗證明我們開發的用於治療這些疾病的候選產品(如果有)不僅安全有效，而且比現有產品更安全或更有效。FDA、EMA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲可能會影響我們或我們合作的候選產品的審查、檢查和批准時間表。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，美國食品和藥物管理局努力確保根據其用户收費績效目標及時審查醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。此外，在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於FDA無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。2020年12月，FDA發佈了一封關於諾華對Inlisiran的NDA的完整回覆信，聲明該機構無法在PDUFA行動日期之前批准NDA，因為與設施檢查相關的條件尚未解決。2021年7月，諾華公司宣佈，重新向FDA提交了Inlisiran NDA以解決完整的回覆信，FDA批准了Leqvio(這是Inlisiran在美國銷售的商標名稱)。在2021年12月。Leqvio審批的延遲導致里程碑和特許權使用費收入的延遲。FDA、EMA或類似的外國監管機構的任何類似中斷或延誤都可能對我們為我們的候選產品獲得監管批准的努力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務業績產生重大不利影響。例如，FDA可以要求我們或我們的合作伙伴的候選產品(包括Patisiran)的監管審查相關的額外臨牀或其他數據或信息，包括通過發佈完整的回覆信，可能要求我們或我們的合作伙伴提交額外的臨牀或其他數據或施加其他條件，以確保我們或我們合作伙伴的NDA申請獲得最終批准，包括可能要求
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設施檢查。即使提交了這樣的數據和信息，或者完成了任何這樣的檢查，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。
在為我們的候選產品或我們的合作伙伴候選產品獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都可能對我們從我們或我們的合作伙伴未來可能尋求批准的任何候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響。此外，任何產品(包括PATSIRAN)上市的任何監管批准，都可能受到我們或我們的合作伙伴銷售該產品的批准用途或標籤或其他限制的限制，這可能會限制每種此類產品的市場機會，並對我們的運營結果和我們的股票價格產生負面影響。此外，FDA有權要求風險評估和緩解策略(REMS)計劃作為NDA的一部分，或在獲得批准後，該計劃可能會對批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心開出處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，以及要求接受治療的患者登記註冊。在歐盟，我們或我們的合作伙伴可能被要求採用類似的計劃，稱為風險管理計劃，我們的產品可能受到特定的風險最小化措施的影響，例如對處方和供應的限制、上市後安全性或有效性研究的進行，或患者和/或處方者教材的分發。在任何一種情況下，這些限制和限制都可能限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。
我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家而異，包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。
即使我們或我們的合作伙伴獲得監管批准，我們上市的藥物也將受到持續的監管。如果我們或我們的合作伙伴未能遵守美國和外國的持續要求，我們的批准可能會受到限制或撤回，我們可能會受到其他處罰，我們的業務將受到嚴重損害。
在我們或我們的合作伙伴可能開發的任何藥物(包括我們的四種批准的藥物)獲得初步監管批准後，我們還將接受持續的監管監督，包括審查我們的藥物產品上市後報告的不良藥物經驗和臨牀結果。這將包括任何上市後測試或監測的結果，以監測我們批准的藥物或其他藥物產品的安全性和有效性，作為批准條件或我們同意的條件。我們收到的ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的監管批准，以及我們收到的任何其他候選產品的監管批准，也可能受到產品上市批准用途的限制，包括ONPATTRO或AMVUTTRA的任何擴展標籤。其他持續的監管要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及繼續遵守良好實踐質量指南和法規，包括我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP要求和GCP要求。此外，我們正在並打算繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們打算尋求批准在美國以外的司法管轄區銷售我們的候選產品，因此將遵守並必須遵守這些司法管轄區的監管要求。
FDA擁有重大的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息更改標籤，要求上市後研究或臨牀試驗評估與藥物使用有關的嚴重安全風險，並要求將產品從市場上召回。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。當我們批准的產品用於商業用途時，我們或其他人可以確定以前未知的副作用或已知的副作用可能比臨牀研究或更早的上市後階段更頻繁或更嚴重，在這種情況下：
•我們批准的產品的銷售額可能比最初預期的要低；
•對我們批准的產品的監管批准可能會受到限制或撤回；
•我們可能決定或被要求向醫生、藥劑師和醫院發送產品警告信或現場警報；
•可能需要進行額外的非臨牀或臨牀研究、更改標籤、採用REMS計劃或更改制造工藝、規格和/或設施；以及
•政府調查或訴訟，包括集體訴訟，可能會對我們提起訴訟。
上述任何情況都可能減少或阻止我們批准的產品的銷售，增加我們的費用，並損害我們成功將其中一個或多個產品商業化的能力。
我們用來生產我們批准的產品和某些當前候選產品的CMO和製造設施，包括我們的劍橋工廠、諾頓工廠以及安捷倫和其他CMO的工廠，也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查。例如，安捷倫和我們位於劍橋的工廠在審查我們對ONPATTRO和GIVLAARI的監管批准申請時，接受了FDA和EMA的監管檢查，並可能接受與任何
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我們的一個或多個產品隨後在其他地區提交了監管批准申請。如果發現我們的設施或CMO，或我們或他們的製造流程或設施出現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對藥物或CMO或設施的限制，包括延遲批准或在未來將藥物從市場上撤回。例如，由於FDA在CMO設施的例行檢查導致檢查分類待定，我們修改了對vutrisiran的監管提交，這推遲了我們的PDUFA目標日期和AMVUTTRA的FDA批准。我們開發了cGMP能力和工藝，用於生產商業用途的帕西蘭配方原料藥產品。此外，2020年，我們完成了臨牀藥材cGMP製造設施的建設，並最終用於商業用途。我們可能沒有能力或能力在未來以更大的商業規模製造材料。我們可以製造臨牀試驗材料，也可以簽約第三方為我們製造這些材料。依賴CMO會帶來風險，如果我們自己製造產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴CMO來遵守法規。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守我們可能尋求營銷我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告信、臨牀試驗暫停、FDA或外國監管機構拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴等。
如果執法部門指控或確定我們從事商業活動或以違反適用法規的方式推廣我們經商業批准的產品，我們可能會招致重大責任。
醫生有權為產品標籤中沒有描述的用途以及與FDA或其他適用監管機構批准的用途不同的批准藥物產品開具處方。非標籤使用在醫學專科中很常見。雖然FDA和其他批准藥品的監管機構不監管醫生的用藥實踐或治療選擇，但FDA和其他監管機構監管制造商關於標籤外使用的通信，並禁止標籤外促銷，以及傳播虛假或誤導性的標籤或促銷材料，包括其代理人。製造商及其代理人不得宣傳用於標籤外用途的藥品，也不得在宣傳藥品時提供與批准的標籤不一致的標籤外信息。例如，我們可能不會在美國推廣ONPATTRO或AMVUTTRA用於治療成人hATTR澱粉樣變性多發性神經病以外的任何適應症。FDA和其他監管和執法機構積極執行法律法規，禁止推廣標籤外用途和推廣未獲得上市批准的產品，如果未來我們被發現不當營銷或推廣我們的任何商業產品，我們可能受到廣泛的民事、行政和刑事處罰，包括與此類商業產品促銷活動相關的禁令救濟、鉅額罰款或處罰，以及其他法律或公平制裁。例如，2021年4月，我們收到美國司法部、美國馬薩諸塞州地區檢察官辦公室的傳票，要求我們出示有關我們在美國營銷和推廣ONPATTRO(PATSIRAN)的文件。我們對傳票做出了迴應，並配合了美國檢察官辦公室的要求。2023年8月1日，美國檢察官辦公室通知我們，計劃結束對此事的調查。任何不利的決定、發現、指控或執法或監管自由裁量權的行使都可能損害我們的業務、前景、經營結果和財務狀況。其他內部或政府調查或法律或監管程序，包括私人訴訟當事人提起的訴訟，也可能作為結果。
儘管有與產品推廣相關的法規，FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流，我們打算在遵守所有適用法律和監管指導的情況下從事醫學教育活動並與醫療保健提供者進行溝通。儘管如此，FDA、其他適用的監管機構、競爭對手和其他第三方可能會認為我們沒有遵守這些規定，如果這種不遵守被證明是不符合的，可能會損害我們的聲譽、財務狀況或轉移我們核心業務的財務和管理資源，並將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，任何威脅或實際的政府執法行動或第三方的訴訟也可能產生負面宣傳，這可能會減少對我們產品的需求，並要求我們投入大量資源，這些資源可以有效地用於我們業務的其他方面。
除了我們的醫學教育努力，我們還提供患者支持服務，以幫助患者接受我們的商業批准的產品治療。製造商越來越成為政府調查患者支持計劃的重點，因為有指控稱，通過此類服務向醫生和/或患者提供非法誘因，導致通過聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府計劃不當利用政府資源。被發現違反了聯邦反回扣法規和/或聯邦虛假索賠法案等法律的公司將面臨重大責任，包括民事和行政處罰、刑事制裁，以及可能被排除在參與政府項目之外。
如上所述，我們仍然專注於我們的全球合規計劃，該計劃旨在支持符合適用法律的這些計劃和活動的執行。
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即使我們獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，市場也可能不會接受我們的候選產品在商業推出時，這可能會阻止我們實現盈利。
我們正在開發的候選產品基於新技術或治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會接受旨在改善基於RNAi技術的治療結果的產品。因此，我們可能更難説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或提供優惠的報銷。
我們認為將對市場接受我們的候選產品產生重大影響的其他因素包括：
•我們收到任何上市批准的時間、任何批准的條款以及獲得批准的國家/地區；
•我們候選產品的安全性和有效性，如在臨牀試驗中證明的，以及與替代療法(如果有的話)的比較；
•我們的候選產品相對方便和易於管理；
•患者是否願意接受潛在的新給藥途徑或新的或不同的治療方法和作用機制；
•我們的醫生教育項目取得了成功；
•是否有足夠的政府和第三方付款人償還；
•我們產品的定價，特別是與替代療法相比，以及市場對此類價格和我們未來可能實施的任何漲價的看法；以及
•我們開發的候選產品旨在治療的疾病的替代有效治療方法的可用性，以及這些治療方法的相對風險、收益和成本。
例如，我們的兩種商業批准療法之一ONPATTRO用於治療成人hATTR澱粉樣變性的多發性神經病，它使用的是一種預先給藥的靜脈給藥模式，醫生和/或患者可能不會輕易採用這種模式，或者這種模式可能無法與其他可用藥物競爭，其中包括Ionis在幾個國家銷售的inotersen，它是皮下注射的；或者他法米迪，由輝瑞公司在幾個國家銷售的藥丸形式。此外，Fitusiran代表了一種治療血友病的新方法，這種方法可能不容易被患者及其照顧者接受。如果Patisiran被批准用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性，可能會在市場接受度方面面臨類似的挑戰。
我們是一家多產品商業公司，預計將繼續投入大量財務和管理資源，繼續建設我們的營銷、銷售、市場準入和分銷能力，並進一步建立我們的全球基礎設施。即使我們成功地擴大了我們的商業能力，市場也可能不會接受我們的商業產品。
自2018年8月獲得第一批產品批准以來，我們在過去幾年中建立了營銷、銷售、市場準入和分銷方面的能力。如果獲得批准，我們目前預計將依靠第三方在某些地區推出和營銷我們的某些候選產品。然而，我們正在將ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO商業化，如果獲得批准，我們打算在全球主要市場將我們的幾個後期候選產品商業化。因此，我們已經開發了內部營銷、銷售、市場準入和分銷能力，作為我們核心產品戰略的一部分，最初在美國、歐洲和日本，全球擴張正在進行中，這已經並將繼續需要大量的財務和管理資源。對於我們將自行執行營銷、銷售、市場準入和分銷職能的產品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及對於我們成功開發的未來產品，如果我們可能保留某些產品開發和商業化權利，我們可能面臨許多額外的風險，包括：
•擴展和保留我們的全球銷售、營銷和管理基礎設施和能力；
•招聘、培訓、管理和監督我們在世界各地的員工；
•進一步發展或利用現有的營銷或銷售隊伍的成本，鑑於任何特定產品和/或在任何特定地理區域產生的收入，這可能是不合理的；以及
•我們的直銷和營銷努力可能不會成功。
如果我們不能繼續發展和擴大我們目前和任何未來產品的全球營銷、銷售、市場準入和分銷能力，我們就無法在不依賴第三方的情況下成功地將我們的產品商業化。
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患有hATTR澱粉樣變性、AHP和PH1的患者人數很少，而且還沒有得到準確的確定。如果實際患者數量比我們估計的要少，或者如果我們不能提高人們對這些疾病的認識，診斷沒有得到改善，我們的收入和從這些產品中實現盈利的能力可能會受到不利影響。
在我們開始商業化時，我們對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未來產品的潛在市場規模的估計可能與實際市場規模存在實質性差異，包括由於監管機構批准的指示，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，FDA批准的ONPATTRO的初始適應症是用於治療hATTR澱粉樣變性的多發性神經病，而不是用於治療心肌病或該疾病的其他表現。此外，美國的標籤不包括我們的阿波羅-B階段3研究結果中包括的心臟數據。這對ONPATTRO在美國的市場機會產生了不利影響。雖然Apollo-B對患有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者進行的Patisiran研究的數據是陽性的，但FDA的心血管和腎臟藥物諮詢委員會可能會確定，我們的數據不足以向FDA提供批准我們的sNDA的積極建議，稍後FDA可能會確定該數據不支持ONPATTRO用於治療心肌病的標籤擴展，這將進一步影響ONPATTRO的市場機遇。此外，我們提高疾病認識和改善對相關疾病狀態的診斷的努力受到了新冠肺炎大流行的影響。例如，在2020年和2021年，我們看到對等教育機會減少，參加大會和研討會的醫生減少，醫生參與的總體機會減少。就像大多數孤兒疾病的情況一樣，如果我們不能成功地提高人們對這些疾病的認識並改善診斷，就更難或不可能實現盈利。
我們開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。
管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。隨着我們營銷和銷售我們批准的產品，以及我們的其他幾個項目進入開發的後期階段，我們正在積極監測這些法規。然而，我們的一些項目目前處於開發的早期階段，我們將在幾年內無法評估價格監管對此類項目的影響。我們還可能在特定國家/地區獲得監管機構對產品的批准，包括我們批准的一個或多個產品，但隨後會受到價格法規或價格控制的約束，這些法規或價格控制會推遲我們產品的商業發佈，並因參考定價而對我們能夠從該產品在該國家/地區以及可能在其他國家/地區的銷售中產生的收入產生負面影響。
我們能否成功地將我們批准的產品或任何未來的產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。我們批准的一個或多個產品和我們能夠獲得上市批准的其他產品可能不被視為具有成本效益，並且報銷的金額可能不足以使我們能夠以競爭的基礎銷售該產品(S)或任何未來的產品。越來越多地，向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預先確定的折扣，並尋求降低藥品的收費價格或報銷金額。在美國，我們已經簽訂了40多項基於價值的協議，並正在與商業健康保險公司談判更多的VBA。這些協議的目標是確保我們的薪酬是基於我們商業批准的產品在現實世界環境中交付與臨牀試驗中證明的結果相當的能力，並且協議的結構將我們批准的產品在現實世界中使用的性能與財務條款聯繫起來。與付款人就這些協議建立合作伙伴關係也是為了為他們的投資提供更多確定性，並幫助加快患者的保險決定。如果我們為我們的產品收到的付款或為此類產品提供的報銷不足以滿足我們的開發和其他成本，或者如果報銷被拒絕，我們的投資回報可能會受到不利影響。此外，我們已經公開表示，我們打算通過持續的科學創新而不是任意漲價來實現增長。具體地説，我們已經聲明，如果沒有顯著的價值驅動因素，我們不會將任何獲得上市批准的產品的價格提高到由城市消費者消費價格指數(目前約為3.0%)確定的通貨膨脹率之上。我們的患者接觸理念也可能對我們未來能夠從銷售我們的一個或多個產品中產生的收入產生負面影響。
我們銷售的一些藥物需要在醫生或其他醫療保健專業人員的監督下進行門診管理，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。根據目前適用的美國法律，在以下情況下，某些通常不是自行給藥的藥物(包括注射藥物)可能符合聯邦醫療保險B部分計劃的承保範圍：
•它們是醫生服務的偶發事件；
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•對於根據公認的醫療實踐標準給予其治療的疾病或傷害的診斷或治療而言，它們是合理和必要的；以及
•它們已經得到FDA的批准，並符合法規的其他要求。
在獲得新批准的藥物的覆蓋範圍方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險並不意味着任何藥物將在所有情況下得到報銷，或報銷的費率涵蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷，或涵蓋特定供應商獲得該藥物的成本。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷可能基於已報銷的低成本藥物允許的付款，可能被納入其他服務的現有付款，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律放鬆，可以降低藥品的淨價格。特別是某些市場的政府，如歐盟、英國、日本和中國，在護理地點以低(或零)直接成本向消費者提供醫療保健，因此作為大的單一支付者，有很大的權力調節價格或實施其他成本控制機制。
總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部(HHS)提供一份關於打擊處方藥定價過高的行動的報告，繼續澄清和改進仿製藥的審批框架，並確定和解決任何阻礙仿製藥競爭、增強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格，以及解決該行業價格欺詐的努力；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》以及FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。作為迴應，加拿大當局通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施，從加拿大和最惠國或最惠國模式進口藥品可能會對我們任何經商業批准的產品的價格產生重大和不利的影響。此外，2020年11月20日，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項實施最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值相似的經合組織國家的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，從2021年1月1日起至2027年12月31日止的七年內。然而，2021年12月29日，CMS撤銷了擬議的最惠國規則。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加已被推遲到2023年1月1日，要求製造商確保自付援助的全部價值被轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院批准了美國製藥研究和製造商協會提出的即決判決動議，要求宣佈累加器調整規則無效。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
我們認為，政府和第三方付款人控制或降低醫療保健成本的努力，以及擴大醫療保健可獲得性的立法和監管建議，將繼續影響製藥和生物製藥公司的業務和財務狀況。在美國，藥品定價受到政府和公眾的監督，並呼籲進行改革，政府繼續專注於旨在控制成本的立法和監管改革。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
近幾個月和幾年來，美國和其他主要醫療保健市場提出或實施了許多其他醫療保健系統的立法和監管改革，這些努力在最近幾年得到了大幅擴大。這些進展可能直接或間接影響我們以優惠價格銷售ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未來產品的能力。
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特別是，2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》，也被稱為《平價醫療法案》，簽署成為法律。這項立法改變了旨在擴大覆蓋範圍和控制成本的醫療保險和福利制度。該法律還包含一些條款，通過徵收額外成本和改變商業慣例來影響製藥行業和其他醫療保健相關行業的公司。影響製藥公司的條款如下：
•增加了銷售到醫療補助計劃中的藥品的強制退税，並將退税要求擴大到基於風險的醫療補助管理保健計劃中使用的藥物。
•公共衞生服務法下的340B藥品定價計劃被擴大，要求銷售給某些關鍵准入醫院、癌症醫院和其他覆蓋實體的藥品必須有折扣。
•製藥公司被要求向屬於聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口的患者提供品牌藥物折扣，該缺口通常被稱為“甜甜圈洞”。
•製藥公司必須每年向聯邦政府支付非税可抵扣費用，這是根據每家公司在某些聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險、醫療補助、退伍軍人事務部和國防部)上品牌產品前一年總銷售額的市場份額計算的。由於我們預計我們的品牌藥品銷售額只佔整個聯邦醫療保健計劃藥品市場的一小部分，因此我們預計這項年度評估不會對我們的財務狀況產生實質性影響。
•該法律規定，對後續生物製品申請的批准可能要到參考創新者生物製品首次獲得FDA許可之日起12年後才能生效，兒科產品可能會延長6個月。在這種排他性結束後，仿製藥製造商將更容易進入市場，這可能會降低此類產品的定價，並可能影響我們的盈利能力。
•這項法律創造了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣。
•這項法律擴大了醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而可能增加製造商的醫療補助退税責任。
•該法律擴大了根據公共衞生服務法藥品定價計劃有資格獲得折扣的實體。
•這項法律擴大了醫療欺詐和濫用法律，包括民事FCA和聯邦反回扣法規，新的政府調查權力，以及加強對違規行為的懲罰。
•該法律規定了新的要求，即報告與醫生和教學醫院的財務安排，並每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本。
•該法律建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金。
•該法律在CMS內成立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付方法。
此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外。暫停支付後，從2022年4月1日開始降低1%的付款，一直持續到2022年6月30日。2%的降幅於2022年7月1日恢復。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得批准的產品或我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者我們的產品或任何未來產品的處方或使用頻率。
此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品設定了價格上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長自由裁量權範圍內的“調整”，而是一項基本的
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報銷計算中的更改。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院面前)，法院於2020年10月16日駁回了這一請願書。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日，最高法院批准了這份請願書。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上訴法院的裁決，認為HHS 2018年和2019年對340B醫院的報銷費率違反了法規，是非法的。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。
《2022年通脹削減法案》(IRA)除其他事項外，允許CMS就某些根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，首先是從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。此外，該立法將聯邦醫療保險受益人每年的自付藥品費用上限定為2,000美元。根據IRA，FDA第二次批准vutrisiran治療Stargardt病將導致我們失去AMVUTTRA在聯邦醫療保險價格談判中的單一孤兒豁免。因此，在2022年10月，我們宣佈不會進行研究vutrisiran治療Stargardt病的3期臨牀試驗。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響仍在繼續發展，並可能對我們的公司或我們的行業產生額外的不利影響。
只有通過CMS和其他聯邦和州醫療機構發佈的法規或指導完全實施該法律，才能知道美國醫療改革立法的全部效果。美國醫療改革立法在未來幾年的財務影響將取決於許多因素，包括但不限於實施法規和指導中反映的政策，以及受新的回扣、折扣和費用制度影響的產品銷量的變化。這項立法還可能通過增加美國醫療保險覆蓋的總人數，對我們未來的淨銷售額產生積極影響(如果有的話)。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
在州一級，立法機構在通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規方面變得越來越積極。其中一些措施包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦和州的立法和監管可能會進一步發展，我們預計美國正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。此類改革可能會對我們一種或多種已獲批准的產品或我們可能成功開發並獲得監管批准的其他候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選藥物的能力。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。不遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們受到出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、修訂後的1977年《反海外腐敗法》、美國國內賄賂法規
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載於《美國法典》第18編第201節、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會不時聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。
我們仍然專注於這些法律及其監管的活動，並如上文詳細説明的那樣，維持一個旨在使我們的業務能夠按照他們的要求運營的全球合規計劃。
美國以外的政府可能會實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響。
處方藥的定價也受美國以外的政府控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。
在一些國家，包括歐盟成員國或日本，處方藥的定價受到政府的控制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的做法。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。此外，政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價國家之間進行套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們可能被要求進行臨牀研究或其他研究，將候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准，這既耗時又昂貴。我們不能確定這樣的價格和補償是否會為我們或我們的戰略合作伙伴所接受。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價設定在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法得到報銷或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的戰略合作伙伴的銷售收入以及我們批准的產品或任何未來產品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。價格控制收緊的另一個影響可能是，一旦排他性到期，來自價格較低的仿製藥或生物相似產品的競爭加劇；各國政府已採取政策，將處方產品改為仿製藥，以降低醫療成本。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守醫療法律法規或與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。
作為一家藥品製造商，除了與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務外，我們還必須遵守與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦、州和類似的外國醫療法律法規。這些法律法規包括：
•美國聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，或作為回報，購買、租賃、訂購、安排或推薦任何商品、設施、物品或服務，以根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規。違規行為將被處以民事和刑事罰款，每一次違規行為都將受到懲罰，外加最高三倍的薪酬、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外。此外，政府可以斷言，就聯邦FCA或聯邦民事罰款而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
•美國聯邦虛假申報法，包括FCA，其中禁止個人或實體故意或導致提交由政府資助的計劃(如Medicare或Medicaid)支付的虛假或欺詐性索賠，製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠，或做出虛假陳述以避免，
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減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。根據FCA，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回。
•聯邦民事罰款法，除其他事項外，對向聯邦醫療保險或州醫療保健計劃受益人提供或轉移報酬的行為處以民事罰款，如果此人知道或應該知道這可能會影響受益人選擇可由聯邦醫療保險或州醫療保健計劃報銷的特定提供者、從業者或供應商，除非適用例外情況。
•1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，它制定了聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，與醫療保健事項有關的項目或服務。與聯邦反回扣法規類似，一個人或實體可以被判違反HIPAA，而不實際瞭解該法規或沒有違反該法規的具體意圖。
•HIPAA，經《經濟和臨牀健康信息技術法》修訂，該法對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求；並要求向受影響的個人和監管當局通報某些違反個人可識別的健康信息安全的行為。
•ACA對藥品、器械、生物和醫療用品製造商提出的聯邦“陽光”要求(在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以付款的情況下)每年根據Open Payments計劃向HHS報告，關於向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生提供者(如醫生助理和護士從業人員)、以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益進行的任何付款或其他“價值轉移”的信息。未提交所需信息可能會導致對未及時、準確和完整地在年度提交中報告的所有付款、價值轉移或所有權或投資利益處以民事罰款。
•聯邦價格報告法，要求製造商計算並向政府項目報告複雜的定價指標，這些報告的價格可用於計算經批准的產品的報銷和/或折扣。
•適用於向聯邦政府機構定價和銷售產品的聯邦法律和法規要求。
•聯邦消費者保護和不正當競爭法，對市場活動和可能損害消費者的活動進行廣泛監管。
•與上述聯邦法律中的每一項類似的州和外國法律，包括歐盟法律中禁止向醫療專業人員提供任何實物禮物或利益作為處方我們產品的誘因的法律，要求公開披露向醫療專業人員和機構支付的款項的國家透明度法律，數據隱私法，以及適用於商業保險公司和其他非聯邦付款人的反回扣和虛假索賠法律，對強制性企業監管合規計劃的要求，以及與政府補償計劃、患者數據隱私和安全相關的法律。
•歐洲隱私法，包括被稱為一般數據保護條例的2016/679號條例，或歐盟GDPR，以及被轉換為聯合王國法律的歐盟GDPR，英國GDPR，統稱為GDPR，電子隱私指令(2002/58/EC)，以及實施這些法規的國家法律，以及英國的2003年公共和電子通信條例，以及日本和其他地區的隱私法。如果我們不遵守隱私制度下的義務，我們可能會面臨鉅額罰款和/或負面宣傳，這可能會對我們的聲譽和業務產生重大不利影響。
•2018年加州消費者隱私法，或CCPA，於2020年1月1日生效，賦予加州居民更大的權利來訪問和要求刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。
•此外，加州於2020年11月通過了一項新的投票倡議，即2020年加州隱私權法案，或CPRA。自2023年1月1日起，CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並將大幅修改CCPA，包括擴大消費者在以下方面的權利
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某些敏感的個人信息。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。此外，其他四個州也頒佈了類似的法律，並在許多其他州提出了類似的法律。CCPA和CPRA的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和支出，以努力遵守並增加我們在監管執法和/或訴訟中的潛在風險。
一些州法律還要求製藥商遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生支付費用和其他醫療保健提供或營銷支出和定價信息有關的信息。國家和外國法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。
如果我們的業務被發現違反了上述任何要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰(包括個人監禁)、刑事起訴、金錢損害賠償、我們業務的縮減或重組、失去獲得FDA批准的資格、或被排除在參與政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，或與衞生與公眾服務部監察長辦公室強制實施企業誠信協議，任何這些都可能對我們的財務業績產生不利影響。在過去四年中，我們的四款產品在美國、歐盟和其他多個地區商業推出後，我們仍然專注於加強我們的全球合規基礎設施，同時我們正在為在更多國家推出我們的產品做準備，前提是獲得監管部門的批准。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。有關更多信息，請參閲標題為“如果執法機構指控或確定我們從事商業活動或以違反適用法規的方式推廣我們的商業批准產品”的風險因素，我們可能會承擔重大責任。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們批准的產品或任何其他未來產品的能力，並可能損害我們的聲譽並導致市場對我們產品的接受度降低。這些執法行動包括：
•監管檢查結果不佳的；
•無標題信件或警告信；
•自願或強制召回產品，或向保健專業人員發出公開通知或醫療產品安全警報；
•限制或禁止銷售我們的產品；
•限制或禁止我國產品的進口或出口；
•暫停審查或拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請；
•被排除在政府資助的醫療保健計劃之外；
•被排除在授予我們產品的政府合同的資格之外；
•暫停或撤回產品審批；
•產品查獲；
•禁令；以及
•民事和刑事處罰，最高可達刑事起訴，導致罰款、被排除在醫療保險補償計劃之外和監禁。
此外，聯邦、州或外國的法律或法規可能會發生變化，雖然我們、我們的合作者、CMO和/或服務提供商目前可能是合規的，但這種情況可能會因解釋、現行行業標準或法律結構的變化而改變。
接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助計劃的捐款受到了一些負面宣傳，並已被
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這是多起政府執法行動的主題，與使用它們推廣品牌藥品而不是其他成本較低的替代產品的指控有關。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做，並且我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在這些項目的運營中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政制裁或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。
我們受到政府監管和其他法律義務的約束，特別是與隱私、數據保護和信息安全相關的義務，我們還受到消費者保護法的約束，這些法律規範我們的營銷行為，並禁止不公平或欺騙性的行為或做法。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。
GDPR對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求，包括對“特殊類別數據”的特殊保護，包括位於歐洲經濟區和英國的數據對象的健康、生物識別和遺傳信息。此外，GDPR為歐洲經濟區成員國提供了廣泛的權利來制定補充國家法律，例如與健康、基因和生物識別數據處理有關的法律，這可能會進一步限制我們使用和共享此類數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。
不遵守GDPR的要求以及歐洲經濟區成員國和英國的相關國家數據保護法，可能會稍微偏離GDPR，可能會導致高達全球年收入4%的罰款，或2000萬歐元(根據英國GDPR，1750萬裏亞爾)，以金額較大者為準，此外，我們還可能成為訴訟和/或負面宣傳的對象，這可能對我們的聲譽和業務產生實質性的不利影響。由於GDPR的實施，我們需要採取多項措施，以確保數據保護制度得到遵守。GDPR要求我們告知數據當事人我們如何處理他們的個人數據以及他們如何行使他們的權利，確保我們有有效的法律基礎來處理個人數據(如果這是同意，獲得同意的要求具有更高的門檻)，任命一名數據保護官員來大規模處理敏感的個人數據(即健康數據)，在整個歐洲經濟區和英國引入強制性的數據泄露通知要求，要求我們保存處理活動的記錄，並在高風險處理的情況下記錄數據保護影響評估，在我們與服務提供商簽訂合同時對我們施加額外的義務，需要採取適當的技術和組織措施來保護個人數據，並要求我們採取適當的隱私治理，包括政策、程序、培訓和數據審計。
值得注意的是，GDPR對將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國或其他被認為沒有提供足夠隱私保護的地區實施了嚴格的規則。過去，美國的公司能夠依賴歐盟-美國、英國-美國和瑞士-美國的隱私盾牌框架作為合法轉移個人數據的基礎 2020年7月，歐盟法院(CJEU)在C-311/18(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian Schrems，或Schrems II)案中宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，理由是隱私盾牌未能為傳輸到美國的歐盟個人數據提供足夠的保護。在同一裁決中，CJEU認為歐盟公佈的標準合同條款(SCC)有效。然而，CJEU裁定，根據SCC進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，以確保接受國的法律提供與歐盟“基本相同”的保護，以保護轉移的個人數據，並要求企業在不符合此類標準的情況下采取補充措施。歐洲數據保護委員會(EDPB)隨後在2021年6月發佈的指導意見描述了這種補充措施必須是什麼，並指出，如果在沒有補充措施的情況下，無法提供同等的保護，企業應避免或停止轉移個人數據。2021年6月4日，歐共體發佈了新版SCCs，旨在解決CJEU Schrems II決定中確定的問題，並提供有關締約方在實施新SCCs時需要進行的轉讓評估的進一步細節。然而，仍然有人擔心SCC和其他機制是否會面臨更多的挑戰。同樣，在2020年9月，瑞士數據保護機構認定瑞士-美國隱私盾牌框架不再是瑞士-美國數據傳輸的有效機制，並對SCC作為從瑞士傳輸個人數據的機制的有效性提出了質疑。雖然SCC為歐盟-美國數據流提供了我們的隱私盾牌認證的替代方案，但該決定(以及隨後發佈的某些監管指導)總體上讓人對歐盟-美國數據流的合法性產生了懷疑。根據適用的數據保護法將個人數據從歐盟轉移到美國的能力受到任何無法轉移或負擔沉重的限制，都可能阻礙我們進行試驗的能力，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。英國不受歐盟新的SCC的約束，但已經發布了自己的傳輸機制，即國際數據傳輸協議或國際數據傳輸附錄，允許從英國進行傳輸。2022年3月25日，歐盟和美國宣佈了一項新的“跨大西洋數據隱私框架”的政治協議，以取代失效的隱私盾牌。該框架引入了新的
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具有約束力的保障措施，以解決CJEU在Schrems II中提出的所有關切。2023年7月10日，歐盟委員會宣佈，它已通過了對該數據隱私框架的充分性決定，稱為歐盟-美國數據隱私框架。充分性決定的結論是，在新的框架下，美國確保對從歐盟轉移到美國公司的個人數據提供足夠的保護，歐盟委員會表示，因此，個人數據可以安全地從歐盟流向參與該框架的美國公司，而不必建立額外的數據保護保障措施。歐盟-美國數據隱私框架將接受定期審查，由歐盟委員會與其他歐洲數據保護機構和美國當局一起進行，第一次審查將在充分性決定後一年內進行。
歐洲經濟區成員國已經通過了實施國家法律來實施GDPR，這可能會部分偏離GDPR，歐洲經濟區成員國的主管當局對GDPR義務的解釋可能會因國家而略有不同，因此我們預計不會在歐盟統一的法律環境中運作。此外，英國政府現已將《數據保護和數字信息法案》或《英國法案》引入英國立法程序。英國法案的目的是改革英國退歐後的數據保護制度。如果通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似之處。
在我們監控歐洲經濟區或英國的個人行為(即進行臨牀試驗)的司法管轄區內，我們受當地數據保護機構的監督。我們依賴許多第三方提供我們的服務，其中一些第三方代表我們處理歐盟和/或英國個人的個人數據。我們與每一家此類提供商訂立或打算訂立合約安排，根據這些安排，他們在合約上有義務只根據我們的指示處理個人資料，並進行或打算盡最大努力確保他們有足夠的技術和組織安全措施到位。
我們還受制於不斷變化的關於電子營銷和cookie的歐洲隱私法。歐盟正在用一套新規則取代《電子隱私指令》(2002/58/EC)，這些規則將以法規的形式直接在每個歐洲成員國的法律中實施，而不需要進一步頒佈。雖然電子隱私條例原計劃於2018年5月25日(與GDPR一起)通過，但它仍在歐洲立法程序中。2019年11月22日，歐盟理事會常駐代表委員會否決了法規草案；目前尚不清楚新法規將於何時通過。
遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。
我們從聯邦政府獲得服務、報銷或資金的能力可能會受到聯邦支出和服務可能減少的影響，而我們方面無法有效適應此類變化可能會對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生重大影響。
根據2011年的《預算控制法案》，國會未能通過2013年至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減措施，引發了對大多數聯邦項目的自動削減。這些削減包括從2013年開始，每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。其中一些自動削減已經實施，導致支付給醫生、醫院和其他醫療保健提供者的醫療保險付款減少。由於修訂該法規的立法，包括2018年兩黨預算法案，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。根據CARE法案以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，從2020年5月1日到2021年12月31日暫停了這些削減。這些自動削減對我們業務的全面影響尚不確定。
如果其他聯邦支出減少，任何預算缺口也可能影響相關機構，如FDA或國家衞生研究院繼續發揮作用的能力。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准藥物研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們批准的產品以及我們可能開發的任何其他產品的能力。此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。
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在我們的業務中，產品責任索賠的風險很大。如果我們不能獲得足夠的保險，對我們的產品責任索賠可能會對我們的業務產生不利影響。
我們的業務使我們面臨人類治療產品的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大潛在產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們臨牀開發計劃的完成。在決定停止Revusiran的臨牀開發後，我們對現有的Revusiran數據進行了全面評估。我們在2017年8月報告了這項評估的結果，然而，我們的調查並未得出關於奮進第三階段研究中觀察到的死亡率失衡原因的結論性解釋。此外，在2017年9月，我們宣佈暫停所有正在進行的Fitusiran研究的劑量，等待對致命的血栓性SAE進行進一步審查，並與監管當局就風險緩解策略達成協議。儘管所有參與臨牀試驗的人員都承擔了風險，並且向研究調查人員和參與我們臨牀試驗的患者提供了有關風險的信息，包括Revusiran和Fitusiran研究，但我們可能會因患者病情惡化、受傷或死亡而向我們提出產品責任索賠，這些索賠據稱是由我們的候選產品之一造成的，包括Revusiran或Fitusiran。此類索賠可能不在產品責任保險的全部覆蓋範圍內。此外，產品責任索賠可能導致FDA對我們批准的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制這些產品可用於的批准適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受到損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源被轉移、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們的股票價格下跌。我們目前有產品責任保險，我們認為這適合我們的發展階段，包括我們批准的產品的營銷和銷售。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守政府法規、遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律和法規，或未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及對臨牀研究過程中獲得的信息的不當使用，包括不正當交易，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們維持着一個全球合規計劃，並繼續專注於其發展和增強。我們的計劃包括風險評估和監控、培養鼓勵員工和第三方提出善意問題或關切的直言不諱文化，以及為審查和補救指控和確定潛在關切而定義的流程和系統。然而，識別和阻止員工不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的研究、開發和製造涉及使用危險材料、化學品和各種放射性化合物。我們在劍橋和諾頓的設施中保留了大量各種易燃和有毒化學品，這些化學品是我們研究、開發和製造活動所需的。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們相信，我們在劍橋和諾頓工廠存儲、處理和處置這些材料的程序符合劍橋市、諾頓鎮、馬薩諸塞州聯邦和美國勞工部職業安全與健康管理局的相關指導方針。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。
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雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。未來可能會通過影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會招致鉅額成本來遵守這些法律或法規，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。
與專利、許可證和商業祕密有關的風險
如果我們不能為我們的發現獲得並執行專利保護，我們開發和商業化我們候選產品的能力將受到損害。
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們根據美國和其他國家的專利和其他知識產權法律開發的專有成分、方法和技術，以便我們能夠防止其他人非法使用我們的發明和專有信息。然而，我們可能不擁有我們製造和商業化我們建議的產品所需的某些專利的專有權。由於某些美國專利申請在專利發佈前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申請，或在該日期之後提交的不會在國外提交的申請，因此第三方可能在我們不知道這些申請的情況下提交了我們未決專利申請所涵蓋的主題的專利申請，並且我們的專利申請可能沒有這些申請的優先權。由於這一原因和其他原因，我們可能無法獲得所需的專利權，從而失去所需的排他性。此外，我們或我們的被許可方可能被要求獲得第三方專利下的許可，以營銷我們或我們的合作伙伴批准的一個或多個產品，或進一步開發和商業化未來的產品，或繼續開發我們或我們的被許可方正在開發的候選產品。如果我們無法獲得許可或不能以合理的條款獲得許可，我們或我們的被許可人可能無法銷售受影響的產品或進行所需的活動。
我們的戰略取決於我們快速識別和為我們的發現尋求專利保護的能力。此外，我們可能會依賴第三方合作伙伴提交與我們在某些合作期間共同開發的專有技術相關的專利申請。獲得專利保護的過程既昂貴又耗時。如果我們現在或未來的合作者不能以合理的成本及時提交和起訴所有必要和可取的專利申請，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們和我們的合作者努力保護我們的專有權，但未經授權的各方可能能夠獲得和使用我們認為是專有的信息。雖然已頒發的專利被推定為有效，但這並不保證該專利將在有效性挑戰中倖存下來或被認為是可強制執行的。我們已經獲得或在未來獲得的任何專利，都可能被試圖圍繞我們的知識產權進行設計的各方挑戰、宣佈無效、判定不可執行或規避。此外，第三方或美國專利商標局或USPTO可以啟動涉及我們的專利或專利申請的幹擾程序。對我們的專利或專利申請提出的任何挑戰、發現的不可執行性、無效或規避都將是代價高昂的，需要我們的管理層投入大量的時間和精力，可能會減少或取消第三方許可人向我們支付的使用費，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們正在處理的專利申請可能不會產生已頒發的專利。包括我們在內的製藥或生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局及其外國同行用來授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用，而且可能會改變。同樣，在美國和外國，包括我們的生物技術發明在內的生物技術發明將獲得的最終保護程度仍然不確定，並取決於專利局、法院和立法者決定的保護範圍。此外，美國國會和國際司法管轄區定期討論修改專利法的各個方面。例如，美國發明法或AIA對美國專利法進行了許多修改。如果頒佈的任何修改不能為發現提供足夠的保護，包括我們追究專利侵權者要求實質性損害賠償的能力，我們的業務可能會受到不利影響。2013年3月生效的AIA的一項主要條款，將美國的專利實踐從先發明改為先申請制度。如果我們未能在競爭對手就同一發明提交申請之前提交一項發明，我們就不再有能力提供證據，證明我們在競爭對手提交申請日期之前擁有該發明，因此將無法為我們的發明獲得專利保護。關於藥品或生物技術專利中已授予或允許的權利要求的標的和範圍，也沒有統一的全球政策。
因此，我們不知道未來對我們的專有權的保護程度，也不知道向我們或其他人頒發的任何專利將允許的索賠範圍。我們也在一定程度上依賴不受專利保護的商業祕密、訣竅和技術來維持我們的競爭地位。如果任何不受專利保護的商業祕密、技術訣竅或其他技術被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。
未能獲得和維持所有可用的法規排他性、廣泛的專利範圍以及最大限度地恢復或延長涵蓋我們產品的專利的專利期，可能會導致失去排他性和提早進入仿製藥市場，從而導致市場份額和/或收入的損失。
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我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果這些所有者沒有適當或成功地獲得、維護或強制執行作為此類許可證基礎的專利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到損害。
我們是許多許可證的締約方，這些許可證使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權。特別是，我們已經獲得了Ionis、Arbutus Biophma Corp.或Arbutus和Dicerna等公司的許可證。我們還打算在未來獲得第三方知識產權的額外許可。
我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。我們的許可方可能無法成功起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請發出專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們還根據各種第三方許可將我們的權利再授權給我們的合作者。對這些再許可權利的任何損害都可能導致我們合作協議下的收入減少，或者導致我們的一個或多個協作者終止協議。
其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。
RNAi是一個相對較新的科學領域，其商業開發已經導致許多不同的專利和個人尋求在該領域獲得專利保護的專利申請。我們已經獲得了RNAi專利的授權和頒發，並以獨家方式從第三方獲得了其中許多專利的許可。我們擁有或許可的美國和世界各地關鍵市場的已頒發專利和未決專利申請要求許多與RNAi療法的發現、開發、製造和商業化相關的不同方法、組成和過程。
具體地説，我們擁有一系列專利、專利申請和其他知識產權，涵蓋：siRNAs的結構和用途的基本方面，包括用作治療藥物和RNAi相關機制；對siRNAs進行化學修飾，以提高其治療和其他用途的適合性；針對特定靶點的siRNAs，作為治療特定疾病的藥物；輸送技術，例如在碳水化合物結合物和陽離子脂質體領域；以及我們特定開發候選對象的所有方面。
隨着RNAi療法領域的成熟，專利申請正在由世界各地的國家專利局全面處理。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。很可能會有重大訴訟和其他訴訟，如干預、複審和異議訴訟，以及各方間與RNAi領域專利權相關的不同專利局根據AIA的條款引入的授權後審查程序，該程序於2012年9月16日向第三方挑戰者開放。此外，第三方可能會對我們專利的有效性提出質疑。例如，第三方已向歐洲專利局或歐洲專利局提交了反對我們擁有的專利EP 2723758的反對意見，要求涉及Angptl3的成分和方法，認為批准的權利要求是無效的。2021年2月，歐洲專利局舉行了口頭聽證會，專利在那裏被撤銷。對歐洲專利局決定的上訴通知於2021年6月提交。此外，在2023年2月，第三方向歐洲專利局提交了一份反對我們擁有的專利EP 3366775的文件，該專利名為“修飾的核糖核酸製劑”，要求撤銷該專利。口頭聽證預計將在歐洲專利局確定的時間舉行。我們預計將在歐洲專利局和其他地方提出更多的反對意見，並將對我們投資組合中的其他專利和專利申請提出其他挑戰。在許多情況下，我們或我們的對手都有上訴的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的，如果我們不能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍，可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們的權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方規避或無效我們知識產權的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務和我們在RNAi領域成功競爭的能力產生實質性的不利影響。
有許多已頒發和正在申請的專利聲稱我們的siRNA產品需要寡核苷酸化學和修飾，這些產品由我們或我們的被許可人銷售，我們的晚期候選治療藥物正在由我們或我們的被許可人開發，包括zilebesiran和fitusiran，以及我們的其他流水線產品。也有許多已頒發的專利聲稱靶向基因或基因的一部分可能與我們希望開發的siRNA藥物相關。此外，可能存在已發佈和未決的專利申請，這些專利申請可能會在法庭程序中或以其他方式針對我們提出，因為主張方認為我們可能需要這些專利用於我們的siRNA治療候選產品或上市產品，或進一步開發和商業化未來的產品，或繼續開發我們或我們的被許可人正在開發的候選產品。因此，有可能一個或多個組織將持有我們可能需要許可的專利權，或者持有可能對我們不利的專利權。如果這些組織拒絕以合理條款授予我們此類專利權的許可，和/或法院裁定我們需要針對我們主張的專利權，而我們無法以合理條款獲得許可，則我們可能無法銷售包括ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI在內的產品
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或OXLUMO，或進行研究和開發或該等專利所涵蓋的其他活動。例如，在2017至2018年間，Silence Treateutics plc或Silence在包括英格蘭和威爾士高等法院在內的多個司法管轄區提出索賠，並將我們和我們的全資子公司Alnylam UK Ltd.列為共同被告。Silence指控了各種指控，包括ONPATTRO侵犯了Silence的一項或多項專利。我們或Silence也就這起知識產權糾紛提起了多起相關訴訟。2018年12月，我們與Silence達成和解和許可協議，解決了我們之間就專利侵權、專利無效和違約等問題在全球範圍內正在進行的所有索賠、行政訴訟和監管訴訟。
如果我們捲入知識產權訴訟或與權利確定相關的其他程序，我們可能會產生鉅額成本和費用，在此類訴訟或針對我們的訴訟中，我們可能會承擔重大損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。
第三方可能會起訴我們侵犯他們的專利權。例如，2017年10月，Silence在英國起訴我們，指控ONPATTRO和我們或MDCO正在開發的其他研究RNAi療法侵犯了Silence的一項或多項專利。2018年12月，我們和Silence解決了我們之間正在進行的所有訴訟。第三方也可能聲稱我們以不正當方式獲取或使用其機密或專有信息。
此外，第三方可能會對我們的專利或許可專利的發明權提出質疑。例如，2011年3月，猶他大學對我們、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wisenschaften e.V.和Max Planck Innovation、Max Planck、Whitehead、MIT和馬薩諸塞大學提起訴訟，聲稱猶他州的一名教授是我們某些授權專利的唯一發明人，或者是聯合發明人。猶他州正在尋求糾正Tuschl專利的庫存，未指明的損害賠償和其他救濟。經過幾年的法庭訴訟和證據發現，法院批准了我們的即決判決動議，並駁回了猶他州法律的損害賠償要求。在這起訴訟以及上述Dicerna訴訟的懸而未決期間，我們產生了鉅額費用，在每一起案件中，訴訟都轉移了我們管理層和其他資源的注意力，否則我們就會從事其他活動。
我們可能需要訴諸訴訟來強制執行向我們頒發或許可的專利，或確定他人專有權利的範圍和有效性，或保護我們的專有信息和商業祕密。例如，在2015年第二季度，我們對Dicerna提起了商業祕密挪用訴訟，以保護我們從默克公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)購買的RNAi資產的權利。我們和Dicerna於2018年4月解決了我們之間正在進行的訴訟。2022年3月，我們宣佈分別向美國特拉華州地區法院起訴輝瑞公司和Moderna公司，要求賠償雙方在製造和銷售其信使核糖核酸或新冠肺炎疫苗過程中侵犯美國專利號11,246,933的行為。輝瑞加入了BioNTech SE或BioNTech的訴訟並提起反訴。2022年7月，我們又向美國特拉華州地區法院提起訴訟，分別起訴輝瑞/生物技術和Moderna侵犯美國第11,382,979號專利，要求賠償損失。法院將輝瑞/生物技術和Moderna各自的這兩項專利合併在一起訴訟中，並將各自的審判日期定在2024年11月。2023年5月26日，我們在特拉華州對輝瑞和Moderna提起新的訴訟，要求特拉華州美國地區法院就侵犯美國專利號11,590,229尋求損害賠償。除了這項專利，我們最近在針對輝瑞和Moderna的訴訟中增加了最近授予的美國專利號11,633,479和11,633,480，還增加了僅針對輝瑞的美國專利號11,612,657。最近提起的訴訟正在法院待決，審判日期尚未確定。上述專利涉及我們的可生物降解的陽離子脂類，這些陽離子脂類是新冠肺炎基因疫苗成功的基礎。
在通過訴訟或其他方式保護我們的知識產權時，第三方可能會聲稱我們向他們不當主張了我們的權利。例如，2017年8月，Dicerna在上述商業祕密訴訟中成功增加了對我們的反訴，指控我們的訴訟代表濫用程序，並聲稱侵權幹預其業務。此外，2017年8月，Dicerna在馬薩諸塞州美國地區法院對我們提起訴訟，指控我們根據《謝爾曼反壟斷法》企圖壟斷。如上所述，2018年4月，我們和Dicerna解決了我們之間正在進行的訴訟。
此外，在某些許可和合作協議方面，我們已同意就與知識產權或協議標的相關的訴訟所產生的某些費用向某些第三方提供賠償。任何與知識產權有關的訴訟或其他程序對我們來説都可能是巨大的成本，即使解決方案對我們有利，而且訴訟將分散我們管理層的努力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。任何訴訟或法律程序的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研究、開發和商業化努力，並限制我們繼續運營的能力。
如果任何一方成功地聲稱我們創造或使用專有技術侵犯了或以其他方式侵犯了他們的知識產權，如果我們被發現故意侵犯了這些各方的專利權，我們可能會被迫支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。除了我們可能必須支付的任何損害賠償外，法院可以發佈禁令，要求我們停止侵權活動或獲得許可。任何專利所需的任何許可都不能以商業上合理的條款提供，如果有的話。此外，此類許可證可能是非排他性的，
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因此，我們的競爭對手可能會獲得授權給我們的相同技術。如果我們無法獲得所需的許可，並且無法圍繞專利進行設計，我們可能無法有效地營銷我們的一些技術和產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們預計，我們的一些合作將規定，我們的知識產權許可應支付給我們的使用費可能會被我們的合作者向在相關領域擁有競爭或更高知識產權地位的第三方支付的金額所抵消，這可能會導致我們通過合作開發的產品的收入大幅減少。
如果我們未能履行任何許可或相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們的RNAi技術以及我們批准的產品和我們開發的任何其他候選產品所需的許可或其他權利，或者我們可能失去授予再許可的某些權利。
我們當前的許可，以及我們未來達成的任何許可，都可能強加給我們各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行以及其他義務。如果我們違反任何這些義務，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可或使許可非排他性，這可能導致我們無法開發、製造、營銷和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們可能會招致巨大的成本和/或業務中斷，並分散我們的管理人員的注意力，以防範許可方指控的任何違反此類許可證的行為。例如，在2018年6月，Ionis向我們發送了一份通知，聲稱根據我們第二次修訂和重述的戰略合作和許可協議，由於我們與賽諾菲的合作協議以及相關的獨家TTR許可和AT3許可條款於2018年1月修訂，Ionis被拖欠付款。Ionis聲稱，根據與賽諾菲重組相關的權利和支付給我們的金額，它被拖欠技術訪問費。IONIS後來向美國仲裁協會波士頓辦事處提出了針對我們的仲裁要求，其中包括違反合同。在2020年第二季度完成仲裁程序後，仲裁小組於2020年10月作出了部分裁決，要求我們提供更多信息。仲裁小組於2020年12月做出最終裁決，支持Ionis就專家組認定我們在賽諾菲重組中獲得的某些權利提出的TAF請求(但拒絕了Ionis要求的TAF金額)，並有利於我們拒絕Ionis在同一重組中收到的里程碑式付款的TAF請求。陪審團的最終裁決還拒絕了Ionis關於判決前利息和律師費的要求。根據專家組的最終裁決，我們於2021年1月向Ionis支付了4120萬美元。
此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為我們的每一種經批准的產品或未來產品的銷售支付的版税義務的金額，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在此類產品中使用的技術和知識產權。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。
與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。
為了保護我們的專有技術和流程，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、CMO、外部科學合作者和贊助研究人員以及其他顧問簽訂的保密協議。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，其他人可能獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們不能主張任何針對該方的商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。
與競爭相關的風險
醫藥市場競爭激烈。如果我們不能有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們可能無法成功地將我們開發的任何藥物商業化。
醫藥市場競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或預期瞄準的相同疾病開發新藥。我們的許多競爭對手都有：
•比我們在產品發現、開發、製造和商業化的每個階段所擁有的財力、技術和人力資源要多得多；
•在臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及製造、營銷和銷售藥品方面擁有更豐富的經驗；
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•基於先前測試或接受的技術的候選產品；
•已獲批准或處於後期開發階段的產品；以及
•在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。
我們將面臨來自醫學界已經批准和接受的藥物的激烈競爭，這些藥物用於治療我們可能開發藥物的條件。例如，如果FDA批准，我們正在開發中的RNAi療法Patisiran將與輝瑞銷售的他法米迪競爭，後者目前被批准用於治療這種疾病。我們還預計將面臨來自進入市場的新藥的競爭。目前有一些藥物正在開發中，這些藥物可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發藥物的疾病。這些藥物可能比我們開發和商業化的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。例如，我們開發了ONPATTRO和AMVUTTRA來治療hATTR澱粉樣變性。2018年8月，FDA批准ONPATTRO脂質複合體注射劑用於治療成人hATTR澱粉樣變性的多發性神經病，歐盟委員會批准ONPATTRO用於治療成人1期或2期多發性神經病的hATTR澱粉樣變性。我們知道還有其他被批准用於治療這種疾病的產品，包括Ionis開發和銷售的他法米迪和inotersen，以及臨牀開發不同階段的候選產品，包括Ionis與阿斯利康合作開發的另一種研究藥物Eplontersen，它在hATTR澱粉樣變性多神經病的3期研究中達到了共同的主要和次要終點，目前正在接受FDA的監管審查，PDUFA的行動日期為2023年12月22日。最後，BridgeBio Pharma，Inc.，或BridgeBio，宣佈了2023年7月在ATTR-CM中進行的TTR穩定劑acoramidis的3期臨牀試驗的積極結果，並指出他們預計將在2023年底向FDA提交保密協議。雖然我們相信ONPATTRO和AMVUTTRA在治療患有多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者方面已經並將繼續擁有具有競爭力的產品，但ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能無法與這些產品和候選產品或其他產品進行有利的競爭，因此可能無法獲得商業成功。此外，積極或消極的數據和/或競爭產品的商業成功或失敗可能會對我們的股票價格產生負面影響。例如，我們的股票價格受到BridgeBio第三階段臨牀試驗A部分結果的負面影響。
如果我們繼續成功開發候選產品並獲得批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括：
•我們產品相對於替代療法的安全性和有效性(如果有的話)；
•我們產品使用的容易程度，以及患者接受相對較新的給藥途徑的程度；
•對這些產品進行監管審批的時間和範圍；
•製造、營銷和銷售能力的可用性和成本；
•我們產品相對於經批准的替代療法的價格；
•報銷範圍；以及
•專利地位。
我們知道，治療PH1的不同臨牀開發階段的候選產品將與OXLUMO競爭，OXLUMO是我們的RNAi療法，在美國和歐盟獲得批准用於治療這種疾病，包括Oxabact®，一種由OxThera AB正在開發的基於細菌的研究療法，reloxaliase，一種由Allena製藥公司開發的針對原發或嚴重繼發性高草酸尿的研究酶療法，以及nedosiran，Dicerna正在開發的一種正在研究的RNAi療法，用於治療原發性高草酸尿。2019年7月，FDA批准奈多西蘭治療原發性高草酸尿患者的突破性療法指定，2021年8月，Dicerna報告了其治療原發性高草酸尿的奈多西蘭PHYOX2關鍵臨牀試驗的TOPLINE陽性結果。根據試驗結果，諾和諾德於2022年9月向FDA提交了一份NDA，用於治療6歲及以上患者的PH1。2020年4月，我們和Dicerna相互授予了我們各自與Lumasiran和Dicerna的nedosiran候選產品相關的知識產權的非獨家交叉許可。我們的競爭對手可能會基於上述任何因素或其他因素，開發出比我們開發的任何產品具有顯著優勢的產品或將其商業化。此外，我們的競爭對手可能與較大的製藥或生物技術公司發展戰略聯盟，或從較大的製藥或生物技術公司獲得資金，使他們比我們更具優勢。因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務產生不利影響。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選產品的費用。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行我們商業計劃的能力產生負面影響。此外，我們還面臨來自現有和新的治療方法的競爭，這些方法減少或消除了對藥物的需求，例如使用先進的醫療設備。針對我們目標的疾病開發新的醫療設備或其他治療方法可能會使我們的候選產品缺乏競爭力、過時或不經濟。
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我們面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力開發使用與我們類似的技術的新藥和技術平臺。如果這些公司開發藥物的速度比我們更快，或者他們的技術，包括給藥技術，更有效，我們成功將藥物商業化的能力可能會受到不利影響。
除了我們面臨的競爭藥物的競爭外，我們還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司致力於使用與我們自己的技術更直接競爭的技術來開發新藥。我們知道還有其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNAs作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，目標不是用合成的siRNAs治療患者，而是用合成的、外源引入的基因來治療，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。從事化學合成siRNA的公司包括但不限於武田製藥有限公司或武田濱海生物技術公司、箭頭製藥公司或箭頭、夸克製藥公司、或Quark、Silence、Arbutus、Sylentis、S.A.U或Sylentis、Dicerna及其合作者、浪潮生命科學有限公司、Arcturus治療公司以及由Arbutus和Roivant Sciences公司推出的基因科學公司。此外，我們向Ionis、Benitec Biophma Ltd.或Benitec、箭頭、Arbutus、Quark、Sylentis和其他公司授予了許可證或許可證選擇權，根據這些許可證，這些公司可以針對有限數量的靶點獨立開發RNAi療法。這些公司中的任何一家都可能比我們更快、更有效地開發其RNAi技術。
此外，作為我們達成的協議的結果，武田已經獲得了非獨家許可，而箭頭作為諾華的受讓人，已經獲得了30個基因靶標的特定獨家許可，其中包括訪問我們技術的某些方面。我們還與致力於開發反義藥物的公司競爭。與RNAi療法一樣，反義藥物以mRNAs為靶點，以抑制特定基因的活性。Akcea Treateutics，Inc.(於2020年10月被Ionis收購)已經獲得了由Ionis開發的反義藥物inotersen的上市批准，該藥物用於治療患有hATTR澱粉樣變性的成年患者的1期或2期多發性神經病。Ionis開發的幾種反義藥物已經獲得批准，目前正在上市，Ionis有多個反義產品候選產品正在進行臨牀試驗。Ionis還在使用我們許可的配體連接GalNAc技術開發反義藥物，這些藥物在臨牀和臨牀前研究中被證明在較低劑量下具有更高的效力，與不使用這種許可的GalNAc技術的反義藥物相比。反義藥物和反義技術的發展可能成為靶向mRNAs以沉默特定基因的藥物的首選技術。
除了在RNAi和特定產品方面的競爭外，我們還面臨着發現和開發安全有效的方法來向相關細胞和組織類型遞送siRNA的激烈競爭。我們的競爭對手可能會開發出向相關細胞和組織類型傳遞siRNA的安全有效的方法，我們成功將競爭產品商業化的能力將受到不利影響。此外，第三方正在投入大量資源，在學術實驗室和公司部門努力發現和開發將siRNA運送到相關細胞和組織類型的安全和有效的方法。我們的一些競爭對手擁有比我們多得多的資源，如果我們的競爭對手能夠通過談判獲得由第三方開發的交付解決方案的獨家使用權，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。
與我們普通股相關的風險
如果我們的股票價格波動，我們普通股的購買者可能會遭受重大損失。
我們普通股的市場價格已經大幅波動，並可能繼續大幅波動，以應對我們無法控制的因素。一般股票市場不時經歷極端的價格和成交量波動，特別是生物技術部門經歷了極端的價格和成交量波動。製藥和生物技術公司證券的市場價格一直非常不穩定，並經歷了通常與這些公司的臨牀開發進展或經營業績無關或不成比例的波動，包括其他公司報告的不利開發事件的結果，以及最近硅谷銀行倒閉導致美國銀行系統中斷的結果。例如，在新冠肺炎大流行的最初階段，我們普通股和其他生物製藥公司的普通股的交易價格波動很大。這些廣泛的市場和行業波動已經並可能在未來導致我們普通股價格的極端波動，這可能會導致我們普通股的購買者蒙受重大損失。
我們可能會因集體訴訟而產生鉅額費用。
我們的股票價格可能會因多種原因而波動，包括公開宣佈我們的開發和商業化工作的進展或我們的合作者和/或競爭對手的開發和商業化工作、我們的關鍵人員的加入或離職、我們季度經營業績的變化以及製藥和生物技術公司的市場估值的變化。當一隻股票的市場價格像我們的股票價格一樣波動時，該股票的持有者偶爾會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。
例如，2019年9月12日，切斯特縣僱員退休基金單獨並代表所有其他類似情況的人提起了據稱的證券集體訴訟，指控我們、我們的某些現任和前任董事和高管以及我們的公眾股票的承銷商違反了聯邦證券法。
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在紐約州最高法院，紐約縣。雖然我們認為紐約州證券訴訟中的指控沒有根據，但在2021年8月，各方原則上達成了解決此事的協議。在2022年4月12日的聽證會上，紐約州最高法院最終批准了和解。第一部門的訴訟程序被推遲到2022年4月，等待任何和解的最終批准，並因2022年4月18日的最終批准而被撤回。未來的訴訟可能會導致鉅額費用，分散我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。我們維持責任保險；然而，如果與訴訟相關的任何費用或費用超出我們的保險範圍，我們可能被迫直接承擔部分或全部這些費用和費用，這可能是相當大的。此外，我們有義務賠償與某些訴訟有關的第三方，而這些義務不在保險範圍內。
未來出售我們普通股的股票，包括我們的主要股東、我們或我們的董事和高級管理人員，可能會導致我們普通股的價格下降。
我們的少數股東實惠地持有大量我們的普通股。截至2023年6月30日，我們的七大股東實益擁有我們普通股流通股的50%以上。如果我們的主要股東，或我們或我們的高級管理人員和董事在公開市場上出售大量我們的普通股，或者人們認為可能會發生這種出售，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。我們的主要股東出售普通股可能會使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權或與股權相關的證券來籌集資金變得更加困難。
Regeneron對我們普通股的所有權可能會推遲或阻止公司控制權的變化。
截至2019年5月21日，即與2019年Regeneron合作相關的股票購買結束日期，Regeneron持有我們已發行普通股的約4%，並有權將其持股比例增加至30%。這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們未來普通股的市場價格：
•推遲、推遲或阻止本公司控制權的變更；
•妨礙涉及我公司的兼併、合併、收購或其他業務合併；
•阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們公司的控制權。
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
公司註冊證書和公司章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變更。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：
•分類董事會；
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•對罷免董事的限制；以及
•選舉我們的董事會成員和提出可以在股東會議上採取行動的事項的提前通知要求。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。
與我們可轉換票據相關的風險
償還債務可能需要大量現金。我們可能沒有足夠的現金流來償還我們的債務。
2022年9月12日，我們開始非公開發售，初始債券本金總額為9.0億美元。在二零二二年九月十三日，參與是次發售的首次購買人行使選擇權，額外購買額外債券的本金總額1.35億元，令該批債券的本金總額達10.4億元。該批債券的利率固定為年息1.00釐，由2023年3月15日開始，每半年派息一次，分別於每年5月15日及9月15日派息一次。我們有能力定期支付本金、支付利息或為我們的債務(包括票據)進行再融資，或與任何轉換相關的現金支付
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這取決於我們未來的表現，這受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來償還債務和進行必要的資本支出。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的債務融資或股權資本。我們對未來任何債務進行再融資的能力，將取決於當時的資本市場和我們的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。此外，我們未來的任何債務協議都可能包含限制性公約，可能會禁止我們採用任何這些替代方案。如果我們不遵守這些公約，可能會導致違約，如果不治癒或放棄違約，可能會導致我們債務的加速。
我們可能沒有能力籌集所需的資金，以應付債券的現金轉換或在發生重大變化時回購債券以換取現金，而我們未來的債務可能會限制我們在轉換債券時支付現金或回購債券的能力。
債券持有人有權要求本行在債券發生重大變動(定義見管限債券的契約)時，以相等於將購回的債券本金額的100%的回購價格，另加應計及未付利息(如有)。於轉換債券時，除非吾等選擇只交付普通股股份以結算該等轉換(不包括支付現金以代替交付任何零碎股份)，否則吾等將須就正在轉換的債券支付現金。我們可能沒有足夠的可用現金，或在我們被要求回購已交回的票據或正在轉換的票據時能夠獲得融資。 此外，我們回購債券或在轉換債券時支付現金的能力可能會受到法律、監管機構或有關我們未來債務的協議的限制。吾等未能在該等票據的契約規定回購該等票據時回購票據，或未能按該契約的規定支付日後兑換該等票據時應付的任何現金，將構成該契約項下的違約。根據管理債券的契約或根本改變本身的違約，也可能導致根據管理我們未來債務的協議違約。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還相關債務，我們可能沒有足夠的資金償還債務和回購債券，或在轉換時支付現金。
此外，我們的債務，加上我們的其他財政義務和合同承諾，可能會產生其他重要後果。例如，它可以：
•使我們更容易受到美國和世界經濟、行業和競爭狀況的不利變化以及政府監管的不利變化的影響；
•限制我們在規劃或應對業務和行業變化方面的靈活性；
•與負債較少的競爭對手相比，使我們處於不利地位;
•限制我們為收購、營運資金和其他一般公司目的而借入更多資金的能力；以及
•降低收購我們公司的吸引力或增加難度。
這些因素中的任何一個都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。此外，如果我們產生額外的債務，與我們的業務相關的風險以及我們償還或償還債務的能力將會增加。
票據的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。
一旦債券的有條件轉換功能被觸發，債券持有人將有權在指定期間內根據自己的選擇隨時轉換債券。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的票據，除非我們選擇通過只交付普通股來履行我們的轉換義務(支付現金而不是交付任何零碎的股份)，我們將被要求通過支付現金來償還我們的部分或全部轉換義務，這可能會對我們的流動資金產生不利影響。此外，即使持有人不選擇轉換他們的票據，根據適用的會計規則，我們可能需要將票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債，而不是長期負債，這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。
與我們的票據有關的交易可能會影響我們普通股的價值。
部分或全部債券的轉換將稀釋現有股東的所有權權益，只要我們在轉換該等債券時交付我們的普通股，以履行我們的轉換義務。在某些情況下，我們的票據可能會根據持有人的選擇在未來成為可兑換債券。如果我們票據的持有人選擇轉換他們的票據，我們可以通過向他們交付大量我們普通股的股份來清償我們的轉換義務，這將導致我們現有股東的稀釋。
此外，關於票據的發行，我們與某些金融機構或期權交易對手進行了上限催繳。通常預計，有上限的看漲期權將減少對我們共同利益的潛在稀釋
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目錄表
於任何轉換或結算票據及/或抵銷任何現金付款時，吾等須支付超過已轉換票據本金的現金付款，而該等減值及/或抵銷以上限為限。
在建立其對上限催繳的初始對衝時，期權對手方或其各自的聯營公司在債券定價的同時或之後不久就我們的普通股和/或購買的普通股進行了各種衍生交易。
期權對手方或其各自的聯營公司可不時調整其對衝頭寸，在債券到期日之前於二級市場交易中訂立或解除與我們的普通股有關的各種衍生交易及/或買入或出售我們的普通股或其他證券(如吾等行使選擇權終止上限催繳的相關部分，則很可能會在債券的任何轉換、吾等於任何基本改變購回日期回購債券、任何贖回日期或吾等註銷債券的任何其他日期後這樣做)。這一活動可能導致我們普通股市場價格的下降和/或波動性增加。
我們不會就上述交易可能對票據價格或我們的普通股價格產生的任何潛在影響的方向或程度作出任何陳述或預測。此外，吾等並不表示期權交易對手將參與該等交易，或該等交易一旦開始，將不會在沒有通知的情況下終止。
我們受制於被封頂的通話的交易對手風險。
期權對手方是金融機構，我們將面臨其中任何一家或所有機構在有上限的看漲期權下違約的風險。我們對期權交易對手信用風險的敞口將不會有任何抵押品擔保。過去的全球經濟狀況導致了許多金融機構實際或被認為的失敗或財務困難。如果期權交易對手面臨破產程序，我們將成為該程序中的無擔保債權人，其債權相當於我們當時在與該期權交易對手的上限催繳中的風險敞口。我們的風險敞口將取決於許多因素，但一般來説，我們風險敞口的增加將與市場價格和我們普通股波動性的增加相關。此外，一旦期權交易對手違約，我們可能遭受不利的税收後果，以及比我們目前預期的普通股更多的稀釋。我們不能對期權交易對手的財務穩定性或生存能力提供任何保證。
可能以現金結算的可轉換債務證券的會計方法，如票據，可能會對我們報告的財務業績產生重大影響。
在我們的簡明綜合資產負債表上反映票據的會計方法、計提票據的利息支出以及在我們報告的稀釋後每股收益中反映我們普通股的相關股份的會計方法可能會對我們的報告收益和財務狀況產生不利影響。
2020年8月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新，我們稱之為ASU 2020-06，簡化了適用於可轉換票據的某些會計準則。ASU 2020-06從2022年1月1日起對我們生效。
根據ASU 2020-06，票據將在我們的簡明綜合資產負債表上作為負債反映，初始賬面金額相當於票據的本金金額，扣除發行成本。就會計目的而言，發行成本將被視為債務折價，並將在債券期限內攤銷為利息支出。由於這一攤銷，我們預計在會計上為票據確認的利息支出將大於我們將為票據支付的現金利息支出，這將導致報告的淨收益減少或報告的淨虧損增加，視情況而定。
此外，根據ASU 2020-06的規定，我們預計與票據相關的普通股股份將使用“如果轉換”的方法反映在我們的稀釋後每股收益中。根據這種方法，稀釋後每股收益一般將在假設所有票據在報告期開始時僅轉換為普通股股份的情況下計算，除非結果將是反稀釋的。IF轉換方法的應用可能會使我們報告的稀釋後每股收益減少到我們未來盈利的程度，而會計準則可能會在未來發生變化，從而對我們的稀釋後每股收益產生不利影響。
此外，如票據的兑換符合任何條件，則根據適用的會計準則，我們可能須將票據的負債賬面值重新分類為流動負債，而非長期負債。即使沒有持有人轉換他們的票據，這種重新分類也可能被要求，並可能大幅減少我們報告的營運資本。
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項目5.其他信息
我們的高級職員和董事採用10b5-1交易計劃
在截至2023年6月30日的財政季度內，我們的某些高級職員(如交易法下的規則16a-1(F)所定義)和董事訂立合同、指示或書面計劃以購買或出售我們的證券，以滿足規則10b5-1(C)規定的條件根據《交易法》，對以重大非公開信息為基礎的證券交易的責任進行積極抗辯。我們將這些合同、指令和書面計劃稱為“規則10b5-1交易計劃”，並將每個交易計劃稱為“規則10b5-1交易計劃”。我們在下面描述這些規則10b5-1交易計劃的重要條款。
首席商務官Tolga Tanguler
在……上面2023年5月18日, Tolga Tanguler，我們的首席商務官, 簽訂了規則10b5-1交易計劃這規定，坦古勒先生通過經紀人可以出售最多20,024我們普通股的股票在給予Tanguler先生的獎勵結算時收到，作為股權激勵薪酬，受股票拆分、股票組合、股票股息和我們普通股的其他類似變化的調整。只有在2023年8月16日至2024年5月10日期間，我們普通股的市場價格高於指定價格，才能根據該計劃出售股票。該計劃定於2024年5月10日終止，但須在出售受該計劃約束的所有股份時、在Tanguler先生或經紀人終止時或在該計劃中另有規定時提前終止。
菲利普·A·夏普，董事博士
在……上面2023年5月16日, 菲利普·夏普、博士、a我們的董事會成員, 簽訂了規則10b5-1交易計劃這規定，夏普博士可以通過經紀人出售最多63,750我們普通股的股票是在行使授予夏普博士的期權時獲得的，作為董事的補償，受到股票拆分、股票組合、股票股息和其他普通股類似變化的調整。只有在2023年9月1日至2024年6月3日期間，我們普通股的市場價格高於指定價格，才能根據該計劃出售股票。該計劃定於2024年6月3日終止，但須在夏普博士或經紀人終止或該計劃中另有規定的情況下，在出售受該計劃約束的所有股票時提前終止。
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項目6.展品
10.1#†*
註冊人與Regeneron PharmPharmticals，Inc.於2019年4月8日簽訂的主合作協議的第1號修正案，日期為2019年4月8日。
31.1#
根據經修訂的1934年《證券交易法》頒佈的規則第13a-14(A)條對主要行政人員的證明
31.2#
根據經修訂的1934年《證券交易法》頒佈的規則第13a-14(A)條對主要財務官的證明
32.1#+
根據1934年《證券交易法》(經修訂)頒佈的規則第13a-14(B)條和《美國法典》第18編第63章第
32.2#+
根據1934年《證券交易法》(經修訂)頒佈的規則第13a-14(B)條和《美國法典》第18編第63章第1350節對主要財務官的證明
101.SCH內聯XBRL分類擴展架構文檔
101.CAL內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔
101.LAB內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔
101.DEF內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔
104封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息。*)

#現提交本局。
†根據美國證券交易委員會的規則，本展覽的部分內容(以星號表示)已被省略，因為此類信息(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，可能會對註冊人造成競爭損害。
*管理合同或補償計劃或安排。
+就1934年修訂的《證券交易法》第18節或《交易法》而言，本證書不會被視為已提交，也不受該條款的責任約束。此類證明不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何申請，除非通過引用明確地納入此類申請。

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簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式安排由正式授權的簽署人代表其簽署本報告。
Alnylam製藥公司
日期：2023年8月3日伊馮·L·格林斯特里特，工商管理碩士
伊馮·L·格林斯特里特，工商管理碩士
首席執行官
(首席行政主任)
日期：2023年8月3日/傑弗裏·V·波爾頓
傑弗裏·V·波爾頓
執行副總裁總裁，首席財務官
(首席財務會計官)

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