2023年6月 Larimar Therapeutics

前瞻性陳述本演示文稿包含基於Larimar Therapeutics, Inc.（“公司”）的信念和假設以及管理層目前可用的信息的前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本演示文稿中包含的所有陳述均為前瞻性陳述，包括但不限於 Larimar 對其解決美國食品藥品管理局與 CTI-1601 相關的部分臨牀擱置的預期、Larimar 開發和商業化的能力、Larimar 計劃中的研發工作，包括其 CTI-1601 臨牀開發計劃的時機以及與 Larimar 的業務戰略、籌集資金的能力、資本使用有關的其他事項的運營和 CTI-1601財務狀況以及未來業務的計劃和目標.在某些情況下，你可以用 “可能”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續” 或否定這些術語或其他類似術語來識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。這些陳述涉及風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致實際業績、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息存在重大差異。這些風險、不確定性和其他因素包括公司成功與美國食品藥品管理局合作並令人滿意地迴應美國食品藥品管理局要求提供有關 CTI-1601 臨牀試驗的更多信息和數據的請求，包括美國食品藥品管理局對第二階段劑量探索試驗第一隊列數據的審查，以及美國食品藥品管理局同意增加隊列二的劑量，Larimar與美國食品藥品管理局就部分臨牀暫停進行互動的時機和結果，成功，Larimar產品開發活動的成本和時間，非臨牀研究和臨牀試驗，包括 CTI-1601 臨牀里程碑；初步和主要臨牀試驗結果可能與最終臨牀試驗結果不同，早期的非臨牀和臨牀數據以及 CTI-1601 的測試可能無法預測後期臨牀試驗和評估的結果或成功；Larimar 與第三方製造商 Larimar 參與、優化和規模 CTI-1601 製造流程的能力；Larimar 獲得監管部門批准 CTI-1601 和未來產品的能力候選人；Larimar 有能力單獨或與潛在的未來合作者一起發展銷售和營銷能力，併成功將任何經批准的候選產品商業化；Larimar 籌集必要資金開展產品開發活動的能力；以及 Larimar 向美國證券交易委員會 (SEC) 提交的文件中描述的其他風險，包括但不限於 Larimar 的定期報告，包括 10-K 表年度報告，向或提交的 10-Q 表和表格 8-K 的最新報告提供給美國證券交易委員會，可在www.sec.gov上查閲。這些前瞻性陳述基於Larimar目前已知的事實和因素及其對未來的預測，對此尚無法確定。因此，前瞻性陳述可能不準確。本演示文稿中的前瞻性陳述僅代表Larimar管理層截至本文發佈之日的觀點。除非法律要求，否則Larimar沒有義務以任何理由更新任何前瞻性陳述。

投資亮點針對 FA 完整患者的雙盲、安慰劑對照的 1 期概念驗證試驗數據顯示，在長達 13 天內，每天給藥 CTI-1601 的耐受性總體良好；在所有評估組織中，觀察到 frataxin (FXN) 水平從基線到安慰劑依賴性升高擁有新型蛋白質替代療法平臺的臨牀階段生物技術公司專注於解決弗裏德賴希共濟失調 (FA) 和其他可能複雜的未滿足的需求基於強大支持的平臺技術的罕見疾病知識產權投資組合主要候選人：CTI-1601，一種旨在向線粒體輸送 frataxin 的重組融合蛋白 Organ Drug（美國和歐盟）、罕見兒科疾病（美國）、Fa 安慰劑對照的 PRIME（歐盟）認證，第 2 期，針對 FA 25 mg 隊列數據的個體進行的為期 4 周的劑量探索研究顯示 CTI-1601 的耐受性總體良好；與安慰劑相比，FAN 比基線增加觀察到皮膚和口腔細胞中存在bo；鑑於部分臨牀擱置，進一步的臨牀研究取決於美國食品藥品管理局對數據的審查 Strong財務基礎預計現金流將持續到2024年下半年2023年3月31日現金——1.115億美元高質量的機構投資者羣包括創始投資者迪爾菲爾德管理公司

2015 2020 2030 2035 2045 2045 2055 2010 2025 *其他平臺疾病目標的待處理申請 Est.2041 年 3 月到期 CTI-1601 物質成分和治療方法 US 11,459,363（印第安納大學獨家許可）美國延續申請和外國申請待到期 2040 年 7 月物質組成專利平臺技術得到強大知識產權組合的支持 CTI-1601 物質組合專利延長至 2040 年其他 CTI-1601 知識產權保護 CTI-1601 待申請涵蓋關鍵生物標誌物和分析工具 CTI-1601 在美國獲得批准後應有資格獲得 12 年的市場獨家經營權（獨立於專利），獲得歐盟批准後至少有 10 年的市場獨家經營權（獨立於專利）待批平臺申請的配方和量化 CTI-1601 平臺技術：用於蛋白質輸送的分子美國 2021-0355177 美國和國外待處理的藥物組合物包括 CTI-1601 US 2022-0193190 美國和 PCT 申請待處理；PCT 將在外國司法管轄區被國有化方法量化方法 CTI-1601 美國 2022-0276258 美國和國外申請待審美國東部標準時間 2041 年 12 月到期2040 年 7 月到期

由遺傳缺陷導致 frataxin 水平低所致 FA 患者僅產生大約 20-40% 的正常 frataxin 水平，具體取決於所考慮的組織、採樣技術和檢測。1 影響全球約 20,000 名患者，美國約有 5,000 名患者，其餘患者大多在 14 歲之前出現初始症狀可能包括姿勢不穩定、經常跌倒和漸進式行走困難。當症狀出現時，心臟損傷可能已經發生。進行性疾病：症狀惡化，患者最終只能坐在輪椅上，言語變得猶豫不決和生動（通常稱為 “語音掃描”）預期壽命為30-50年過早死亡通常由心臟病引起沒有可用的療法會增加弗雷他辛水平只有經批准的FA治療不能解決弗雷達辛缺乏症弗裏德賴希共濟失調（FA）罕見和進行性疾病 5 1.E.C. Deutsch 等人分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245 LRMR 繼續與弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟專注於 FA 治療的 FA 患者倡導組織保持着牢固的關係

CTI-1601 旨在提供額外的 FRATAXIN (FXN) 裂解位點的存在允許線粒體處理肽酶去除 CPP 和 MTS，從而在線粒體中產生成熟的人類 FXN 的內源性 FXN 結構 CTI-1601 的結構 cleavage 通過線粒體處理肽酶 (MPP) 在該位點產生成熟的人類 FXN 線粒體處理肽酶 (MPP) 線粒體靶向序列 (MTS) 成熟人類 FXN 裂解線粒體中成熟的人類 FXN 成熟人類 FXN 細胞穿透肽 (CPP) 線粒體靶向序列 (MTS) CTI-1601 維持 MTS 和成熟人類 FXN 之間的裂解位點

已完成每個隊列 13 天治療期隊列 2（50 mg；n = 9）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 服用 CTI-1601 或安慰劑 = 不給藥 13 天治療期隊列 1（25 mg；n = 8）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 13 14 = 不給藥 CTI-1601 或安慰劑 13 天治療週期隊列 3 (100 mg n = 10) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 給藥 CTI-1601 或安慰劑 = 未給藥 FXN 水平抽樣天數 1採樣天口腔細胞基線、第 4 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 4 天、第 13 天隊列 2 採樣天口腔細胞基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 7 天、第 13 天血小板基線、第 7 天、第 13 天

第 1 階段在皮膚和口腔細胞中觀察到 FXN 水平的劑量依賴性增加*通過檢測來自成熟 FXN 的肽測得的 FXN 水平；FXN 濃度標準化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；數據表示中位數和第 25 和第 75 個百分位數；顯示了來自基線、第 4 天和第 13 天測量值的 FXN 水平；FXN 水平來自基線、第 7 天和第 13 天測量顯示了來自50和100 mg隊列的數據；每個隊列的樣本收集天數因試驗而異方案安慰劑：每個隊列中隨機分配到安慰劑的參與者 25 mg：每天給藥 4 天，之後每三天給藥 50 mg：每天給藥 7 天，之後每隔一天給藥 100 mg：持續 13 天 FXN* 按劑量組劃分的與基線的變化（皮膚活檢）FXN* 按劑量組（口腔細胞）劃分的與基線的變化

FXN 的增加與 1 期試驗皮膚活檢中 CTI-1601 劑量的增加相關 FXN* 與基線的變化# Buccal Cells 第 4/7 天 FXN* 與基線的變化 *FXN 水平通過檢測源自成熟 FXN 的肽來測量。FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；#For 100 mg 組，兩名參與者在第 13 天沒有樣本。對於 25 mg 組，一位參與者在第 4 天沒有樣本。對於 50 mg 組，沒有從一名停止治療的參與者那裏採集第 7 天的口腔細胞，一名參與者沒有樣本。

第 2 階段，為期四周的劑量探索研究目標：進一步表徵 PK/PD 並評估安全性，為長期劑量和劑量方案治療時間表 28 天治療時間安排 16 17 18 19 15 20 22 23 24 25 26 27 28 4 5 1 6 7 8 10 11 13 14 = 服用 CTI-1601 或安慰劑 = 不給藥研究詳情人羣門診和非門診弗裏德賴希共濟失調患者 ≥18 歲。CTI-1601 治療天真或參與了先前的 Larimar 研究（如果符合條件）。劑量隊列1：25 mg（給藥完成）隊列2：劑量增加取決於美國食品藥品管理局和IDMC對隊列1數據的審查。關鍵終點外周組織中的 Frataxin 水平、PK、PD、安全性和耐受性。PD 終點包括脂質譜和基因表達數據。隊列 1 的患者人數：入組 13 名參與者以 2:1 隨機分組，接受 CTI-1601（n=9）或安慰劑（n=4）。計劃羣組 2：旨在招收大約 12-15 名參與者，以 2:1 隨機分配，接受 CTI-1601 或安慰劑。時機預計將在2023年第三季度提供下一步行動的最新信息。IDMC：獨立數據監督委員會

來自 25 mg pH 2 試驗 Frataxin (FXN) 級別的初步頭條數據 Larimar 與 FDA 的會議計劃討論獲得批准，以啟動 50 mg 隊列所需的信息。預計於 2023 年第三季度更新 CTI-1601 計劃下一步參與者每天給藥 14 天，然後每隔一天給藥，直到治療結束（第 28 天）安全數據表明 CTI-1601 的耐受性總體良好隊列 PK 數據顯示，第 14 天已達到穩定狀態 Safety and PK 安慰劑調整後的中位數比基線 3 有所增加。每日給藥 14 天，皮膚中 FXN 水平為 5 pg/µg，安慰劑調整後的 FXN 水平從基線 0.9 pg/µg 升高，每日給藥 14 天后，口腔細胞 FXN 水平從基線 0.9 pg/µg 升高。數據建立在概念驗證第 1 階段結果的基礎上

皮膚活檢中觀察到的 FXN 水平增加安慰劑調整後的皮膚中位數比基線 3.5 pg/µg 增加，每天給藥 14 天 *FXN 水平通過檢測來自成熟 FXN 的肽測量；FXN 濃度標準化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；左圖的數據表示中位數以及第 25 和第 75 個百分位數。#：一名接受 CTI-1601 治療的參與者在第 14 天停止研究（未收集第 14 天樣本）另一種接受 CTI-1601 治療的 FXN 濃度值為

在口腔細胞中觀察到的FXN水平升高，安慰劑調整後的口腔細胞從基線0.9 pg/µg升高了中位數，每天給藥14天*FXN水平通過檢測來自成熟FXN的肽來測量；FXN濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；左圖的數據表示中位數以及第25和75個百分位數。#:一位接受 CTI-1601 治療的參與者的基線值為

臨牀數據表明 CTI-1601 的耐受性總體良好 CTI-1601 在多項研究中向 37 名不同的 FA 成年人注射 37 名臨牀試驗參與者中，有 35 人完成了各自的研究。一名 2 期參與者因過敏反應通過標準治療得以緩解而退出 50 mg 隊列中的一名 1 期參與者因輕度至中度噁心和嘔吐而退出。任何 CTI-1601 臨牀試驗中沒有嚴重的不良事件或重要醫學事件一項嚴重不良事件（過敏反應）消退了 CTI-1601上面提及的標準治療方法）最常見的不良事件（aE）是輕度和中度注射部位反應（ISR）在所有試驗中，100% 接受CTI-1601治療的參與者和接受安慰劑治療的參與者中，除ISR外，AE的數量和嚴重程度沒有隨着劑量的增加而增加，沒有因ISR而終止，所有不良反應的數量和嚴重程度均未隨劑量增加而增加

CTI-1601 臨牀開發計劃計劃中的試驗包括：全球雙盲安慰劑對照關鍵試驗。Jive 開放標籤延期試驗，適用於參加 SAD、MAD 和/或 4 周劑量探索研究 MAD 試驗的符合條件的患者，針對 2 至 17 歲的患者。參與者有資格篩選 Jive 開放標籤延期試用。第二階段為期四周的劑量探索研究。隊列 1 中的給藥已完成。計劃在2023年第二季度與FDA會面，討論啟動50毫克隊列所需的信息。預計將在2023年第三季度公佈下一步措施的最新情況由於美國食品藥品管理局的部分臨牀擱置，2期研究以及其他研究中其他隊列的進行將接受FDA對2期隊列1數據的審查，可能還需要接受其他數據的審查。

第 2 階段（25 mg 隊列）Larimar 與 FDA 計劃舉行會議，討論獲得啟動 2 期試驗 50 mg 隊列所需的信息。預計於 2023 年第三季度更新 CTI-1601 計劃監管總體耐受性良好，所有接受評估組織的 FXN 水平依賴性劑量依賴性升高 1 期總體耐受性良好，經安慰劑調整後的中位數較基線增加 3.5 pg/g 每日給藥 14 天后皮膚的 FXN 水平經安慰劑調整後 FXN 的中位數較基線 0.9 pg/µg 升高每日給藥 14 天后口腔細胞的水平 CTI-1601：作為第一種旨在增加 FXN 的療法正在開發中

謝謝 Larimar Therapeutics 2023 年 6 月公司

附錄拉里瑪療法

領導團隊 Gopi Shankar，博士，工商管理碩士，FAAPS 首席開發官約翰·伯曼，註冊會計師財務與運營副總裁 Mohamed Hamdani 副總裁，Biometrics Noreen Scherer 副總裁，臨牀運營副總裁 Michael Celano 首席財務官 Keith E. Lynch, Jr.技術運營副總裁弗朗西斯·邁克爾·康威副總裁、財務總監卡羅爾·本·邁蒙、醫學博士首席執行官詹妮弗·約翰遜、京東副總裁、監管事務副總裁兼法律顧問南希·魯伊茲，醫學博士、FACP、FIDSA 首席醫學官

科學顧問委員會喬瓦尼·曼弗雷迪，醫學博士、芬巴博士和威爾康奈爾醫學院臨牀和研究神經病學教授瑪麗安·肯尼。威爾康奈爾醫學院神經科學教授。羅素·克萊頓，DO（主席）醫療器械公司 Alcresta Therapeutics 前首席醫學官前製藥和醫療器械公司 Discovery Labs 研發高級副總裁 Chondrial Therapeutics 的聯合創始人，後者成為 Larimar Therapeutics, Inc. 印第安納大學醫學院兒科教授費城兒童醫院（CHOP）線粒體醫學前沿項目執行主任人類遺傳學，兒科系賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院馬克·佩恩，醫學博士 Marni J. Falk，醫學博士加州大學舊金山分校（UCSF）運動障礙和神經調節中心醫學主任兼處長。卡林和艾倫·維格納捐贈神經病學教授吉爾·奧斯特姆，醫學博士

公司與弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟 (FARA) National 有着牢固的關係，該非營利組織致力於追求科學研究，從而為FA的治療和治療提供FA的治療和治療方法 FARA為業界提供多個關鍵項目訪問全球患者登記處提供1,000多名FA患者的人口統計和臨牀信息 2017 年贊助了一次以患者為中心的藥物開發會議，最終出版了一份名為《患者之聲》的出版物，與 FARA 的密切關係

第 1 階段的其他數據

CTI-1601 在每天給藥 100 mg 的劑量下似乎普遍具有良好的耐受性，持續 13 天安全藥效學藥代動力學結論與所有評估組織中的安慰劑對照相比，每日給藥 CTI-1601 會導致 FA24 的 FXN 水平在劑量依賴性基礎上升高 POC：概念驗證 1。CTI-1601E.C. Deutsch 等人分子遺傳學和代謝 101 (2010) 238—245 藥代動力學分析支持評估 CTI-1601 每天一次和每隔一天給藥方案。每天皮下 (SC) 給藥 50 mg 和 100 mg 的 CTI-1601 會使口腔細胞的 FXN 水平達到或超過我們在無症狀雜合攜帶者（他們的 FXN 水平約為純合子的 50%）中看到的水平健康的人) 1

CTI-1601：FA 患者 1 期臨牀項目 1 期發展計劃兩項針對 FA 患者給藥患者的雙盲、安慰劑對照劑量試驗 2019 年 12 月開始安全審查委員會評估了每個隊列之間的所有失明數據，以確保患者安全受試者人數：28 劑量水平：25 mg、50 mg、75 mg 和 100 mg（皮下給藥）治療持續時間：1 天 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；；FXN 等級；多重探索狀態：完成單劑量遞增劑量 (SAD) 受試者人數：27 劑量範圍：25 mg、50 mg、100 mg（皮下給藥）治療方案：在 13 天內增加多次皮下給藥 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；PD；FXN 水平（口腔細胞、血小板、可選皮膚活檢）；多項探索狀態：完成多劑量遞增劑量 (MAD) SAD 試驗中符合條件的患者可以報名參加 MAD 試驗計劃包括雙盲、安慰劑對照單劑量和多劑量遞增試驗

MAD 試驗患者人口統計參數統計所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 總體 (n=27) 性別男性 n (%) 5 (71.4) 3 (50.0) 3 (42.9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女 n (%) 2 (28.0) 6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年齡 (歲) 平均值 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 SD 6.37 16.59 8.96 12.40 中位數 23 37 36 24 34 28 分鐘，最大 20,36 21,65 19,47 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) Asian n (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) 美洲印第安人 n (%) 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.7) 種族西班牙裔/拉丁裔 n (%) 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (7.4) 不是西班牙裔/拉丁裔 n (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0) 20 (100.0) 25 (92.6)) SD：標準差

MAD 試驗患者疾病特徵參數統計數據所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 症狀發作時的總年齡 14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 6.48 6.21 10.37 9.39 中位數 15.0 18.0 18.0 最小，最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 診斷年齡平均值 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 SD 7.87 19.88 4.28 13.24 12.23 中位數 20.5 28.0 13.0 21.0 分鐘，最大 9,32 14,64 17,30 5,64 5,64 5,64 輔助設備 Walker n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25).0) 5 (18.5) 輪椅 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) 其他 n (%) 1 (14.3) 0 (5.0) 2 (7.4) 無 n (%) 2 (28.6) 1 (28.7) 2 (28.6) 1 (14.3) 4 20.0) 6 (22.2) SD：標準差

數據與雜合子攜帶者預期的 FXN 水平相比較 FXN 水平中位數達到健康對照組 FXN 水平中位數 60% 以上 FXN* 按劑量組（頰細胞）劃分的水平基線 4/7 天 13 天 *FXN 水平通過檢測來自成熟 FXN 的肽來測量；存檔中 #Data；數據表示中位數和第 25 和第 75 個百分位；FXN 水平與基線、第 4 天和第 13 天相比較顯示了來自25 mg隊列的數據的測量值；顯示了來自50mg隊列的數據與基線、第7天和第13天測量值相比的FXN水平& 100 mg 隊列；根據試驗方案，每個隊列的樣本採集天數各不相同。1.拉扎羅普洛斯等人。Ann Clin Transl Neurol。2015 年 8 月；2 (8)：831—842；2.E.C. Deutsch 等人分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245。基準臨牀相關性已證明口腔細胞和血液中的 FXN 水平與 FA 患者的神經系統功能相關1 FA 患者產生的正常 frataxin 水平僅為 20-40%，具體取決於所考慮的組織。2 沒有出現疾病跡象的雜合子攜帶者的 FXN 水平約為未受影響健康人的 50% 2 與 Healthy Controls 的比較 FXN 水平使用來自 8 個健康對照組的口腔細胞中測量與 1 期 MAD 試驗中使用的分析和採樣技術相同。如果每天給藥，Cohorts 2 中的患者MAD 1 期試驗的第 3 階段的口腔細胞 FXN 水平中位數超過健康對照組觀察到的 FXN 水平中位數 60% 的健康對照組 FXN 水平中位數 (n=8) # FXN 濃度/總蛋白質 (pg/μg)

在 1 期 MAD 試驗中，重複皮下注射 CTI-1601 的耐受性通常良好 MAD 試驗安全性數據摘要：重複劑量（25 mg、50 mg 和 100 mg）的 CTI-1601 或安慰劑是皮下給藥。未觀察到嚴重不良事件 (SAE)、重要醫學事件或與治療相關的嚴重不良事件。最常見的不良事件 (AE) 是輕度和中度注射部位反應 (ISR)。在接受安慰劑治療的患者中，有43％出現了至少一次 ISR，所有接受 CTI-1601 的患者都經歷了 ISR。大多數 ISR 在注射後一小時內消退，所有 ISR 都無需幹預即可解決。沒有因為ISR而終止研究。除ISR外，AE的數量和嚴重程度沒有隨着劑量的增加而增加。

MAD 試驗 PK 分析摘要 CTI-1601 在皮下給藥後迅速被吸收 CTI-1601 劑量的增加觀察到暴露量的劑量成比例的增加。在給藥 100 mg 13 天后 CTI-1601 似乎處於或接近穩定狀態暴露。每日 PK 分析支持評估 CTI-1601 每天一次和每隔一天給藥方案 CTI-1601

美國食品藥品管理局在審查了臨牀和非臨牀數據後批准了啟動多重遞增劑量 (MAD) 試驗安全數據重複的 SC 注射 CTI-1601 的耐受性通常良好，劑量不超過 100 mg，持續 13 天。未觀察到嚴重不良事件 (SAE)、重要醫學事件或與治療相關的嚴重不良事件。最常見的 AE 是輕度和中度注射部位反應 (ISR)。在接受安慰劑治療的患者中，有43％出現了至少一次 ISR，所有接受 CTI-1601 的患者都經歷了 ISR。大多數 ISR 在注射後一小時內消退，所有 ISR 都無需幹預即可解決。沒有因為ISR而終止研究。除 ISR 外，AE 的數量和嚴重程度並未隨着 CTI-1601 暴露量的增加而增加。臨牀和非臨牀安全數據支持啟動為期 4 周的 2 期劑量探索研究 25 mg。臨牀暫停是在為期 26 周的毒理學研究期間總共有 34 個 NHP 中有 3 個發生死亡後開始的。所有這些 3 個 NHP 都屬於兩個最高劑量組。兩個低劑量組中的所有 NHP 都存活到為期 26 周的毒理學研究結束。根據來自第 1 階段研究的 25 mg 和 50 mg 水平的 AUC、Cmax 和 Ctrough，以及在為期 4、13 和 26 周的毒理學研究中未觀察到的不良反應水平，為 CTI-1601 計算的安全邊際通常大於 10。儘管NHP的確切毒性機制尚未確定，但我們認為毒性與積累和高暴露水平有關，安全邊際就證明瞭這一點。我們認為，某些 NHP 注射部位持續性水腫的存在可以解釋與不良事件相關的積聚以及 CTI-1601 血漿水平升高的原因。在診所，將密切監測注射部位，我們打算避免使用存在持續水腫的注射部位。非人類靈長類動物 (NHP) 數據摘要 SC: 皮下

第 2 階段羣組 1 的其他數據

第 2 階段（隊列 1）的人口統計特徵與 CTI-1601 參數的 1 期和 2 期試驗相似，n (%) 安慰劑 (N=4) CTI-1601 25 mg (N=9) 總體而言 (N=13) 平均年齡 (SD) (年份) 34.0 (9.20) 37.8 (14.93) 36.6 (13.16) 男性 2 (50.0%) 5 (55.6%) 7 (53.8%) White (4) 4 (53.8%) 100.0%) 8 (88.9%) 12 (92.3%) 其他 0 1 (11.1%) 1 (7.7%) 不是西班牙裔或拉丁裔 3 (75.0%) 8 (88.9%) 11 (84.6%) 西班牙裔或拉丁裔 1 (25.0%) 1 (11.1%) 2 (15.4%) 平均體重指數 (SD) (kg/m2) 23.66 (3.235) 25.26 (6.262) 24.77 (5.77) 417%) 之前參與過 CTI-1601 試驗 1 (25.0%) 4 (44.4%) 5 (38.5%))

疾病特徵（第 2 階段隊列 1）參數統計安慰劑（N=4）CTI-1601（n=9）總體（n=13）症狀發作時年齡（年）n 4 8 12 Mean (SD) 14.5 (4.93) 13.5 (10.47) 13.5 (8.77) 中位數 14.5 10.0 11.0 Q1、11、19 8、13 9、15 分鐘、Max 9、20 5、38 38、診斷年齡（歲）n 4 9 13 平均值（SD）17.5 (5.57) 18.6 (11.20) 18.2 (9.58) 中位數 16.5 16.0 Q1、Q3 14、22 14、20 14、20 min、Max 12、25 5、42 自診斷以來的時間（年）n 4 9 13 Mean (SD) 16.08 (5.965) 18.49 (11.523) 17.75 (9.938) 中位數 13.42 14.32 13.50 第一季度、第三季度 12.9、19.3 12.8、21.612.8、21.6 Min、Max 12.5、25.0 5.0 5.4、45.0、45.0

第 2 階段試驗安全性數據摘要（25 mg 隊列）：每天皮下給藥 25 mg CTI-1601 或安慰劑，持續 14 天，然後每隔一天給藥，直到第 28 天。試驗中給了 13 名參與者（9 名活躍患者，4 名安慰劑）。在9名接受CTI-1601治療的參與者中，有8名完成了試驗，其中1人因對研究藥物的過敏反應而退出，標準治療可以解決這個問題。數據表明，CTI-1601 的耐受性總體上良好，沒有嚴重的不良事件。無重要醫療事件。1 起嚴重不良事件（如上所述，通過標準治療消退的過敏反應）。最常見的不良事件是輕度和中度注射部位反應（50% 的安慰劑參與者和 100% 的 CTI-1601 參與者中至少出現過一次注射部位反應）CTI-1601 在 2 期試驗的 25 mg 隊列藥代動力學數據建議第 14 天之前達到穩定狀態，似乎耐受性良好

非幹預研究的主要結果最近完成的非介入性研究 (CLIN-1601-002) 測量了純合子 HV 中的 FXN 濃度測量了 60 名純合子健康志願者的皮膚和頰細胞中的 FXN 濃度1：皮膚中 FXN 中位數 = 16 pg/µg 口腔細胞中的 FXN 中位數 = 8 pg/µg 研究使用了與 Holozyn 水平臨牀試驗相同的採樣技術和測定 Gous Healthy Vontions (HV) FXN 水平通過檢測源自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度標準化為細胞蛋白總含量 CTI-1601在每個樣本中。E.C. Deutsch 等人分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245。根據已發表的文獻，無症狀的雜合子攜帶者的 frataxin 水平約為純合子健康人的 50% 2

臨牀前數據

CTI-1601：陽性小鼠模型數據支持開發心臟敲除小鼠模型研究（mck-cre FXN KO Mouse）概念驗證在 FA 神經學敲除小鼠模型研究（pvalb-cre FXN KO Mouse）的小鼠模型中展示了延長存活期防止共濟失調步態的出現已證明接受治療的小鼠比未經治療的小鼠存活時間更長琥珀酸脱氫劑量依賴性增加酶 (SDH) 活性。SDH 是一種 FXN 依賴性酶，其活性表明線粒體功能表現出中樞神經系統穿透力，因為 hfxN 存在於大腦、背根神經節和脊髓中，防止左心室擴張並維持功能

CTI-1601 延長 FXN 缺乏 KO 小鼠的存活期 mcK-cre FXN-KO 小鼠的中位存活期 166 天（CTI-1601）比 98 天（車輛）CTI-1601 每隔一天給藥 10 mg/kg SC 超出載體平均值（107.5 天）87.5%（CTI-1601）對比 33％（車輛）表明 CTI-1601 能夠向線粒體輸送足夠量的 FXN 天數存活百分比 CTI-1601 在井中拯救嚴重疾病表型 FA P=0.0001 FA 心臟小鼠模型的特徵性心臟小鼠模型 FXN 替代療法的初始概念驗證

Pvalb-Cre FXN-KO 鼠標單劑量水平：10 mg/kg CTI-1601 或每週腹腔注射三次的載體 HfxN 替換 CTI-1601 可防止共濟失調步態的發展 CTI-1601 治療的小鼠比未經治療的小鼠存活更長的人類 frataxin 存在於大腦、背根神經節和脊髓中的人類 frataxin 證明中樞神經系統穿透 CTI-1601 防止 KO 小鼠出現共濟失調步態 In-Vivo 功效數據神經學 KO 小鼠模型

CTI-1601 向 KO 小鼠線粒體輸送 HfxN 線粒體內的 hfxN 濃度以劑量依賴性方式增加給定皮下，CTI-1601 在功能上取代了 KO 小鼠線粒體中的 hfxN 琥珀酸脱氫酶 (SDH) 活性，這表明線粒體功能，在給藥 CTI-1601 後以劑量依賴性方式增加；活性在 30 mg/kg 時趨於穩定等同於野生型動物的活性 MPK = mg/kg MPK = mg/kg 標準化線粒體 FXN (心臟) 正常化 SDH 活動（肌肉）

CTI-1601 可防止 KO 小鼠左心室擴張未經治療的小鼠的左心室 (LV) 體積增加 8 周（用載體給藥 4 周後），但使用 CTI-1601 治療後仍與野型相似（每隔一天 10 mg/kg）經過 CTI-1601 的小鼠的左心室體積與健康對照組相似；超聲心動圖顯示接受過的載體和 CTI-1601 治療的小鼠之間存在顯著差異（每隔一天 10 mg/kg）直徑 (mm) 周齡周齡體積 (μL) KO: CTI-1601 Wild-type: 車輛 KO: 車輛左心室內徑（收縮）左心室容積（收縮）

CTI-1601 保持 KO 小鼠的左心室功能 CTI-1601 治療的第 8 周，接受車輛治療的小鼠左心室 (LV) 功能顯著下降（每隔一天 10 mg/kg）小鼠的左心室功能與健康對照組相似；超聲心動圖顯示接受過載體和 CTI-1601 治療的 KO 小鼠之間存在顯著差異 KO：CTI-1601 野生型：車輛 KO：車輛左心室射血功能左心室射血功能左心室分數縮短百分比以周為單位更改年齡