表格

 

 

佣金檔案編號

 

(617)

 

 

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是**☑*☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。*☐*不是   ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act)第13節或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否一直遵守此類提交要求。是**☑*☐

S-T

非加速

規則12B-2

 

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第9.13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。-☐

12b-2

非附屬公司

 

209,555,670 

非附屬公司

6月1日，納斯達克全球精選(Nasdaq Global Select)報道。

截至2月份。，2021年，有214,667,023註冊人的普通股，每股面值0.001美元，

表格的年報

10-K,

這些陳述涉及風險、不確定因素和其他因素，可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預測，我們不能確定這些事實和因素。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

 

 

 

10-K

10-K.

除文意另有所指外，本年度報告中提及的“Ziopamm”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指Ziopharm Oncology，Inc.及其子公司。

 

5

我們的業務面臨重大風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到重大不利影響。您應仔細審閲並考慮本年度報告第I部分第1A項“風險因素”一節對我們風險因素的全面討論。一些更重大的風險包括以下風險：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6

作為受控的白細胞介素-12(IL-12)和

12，或者説是IL-12，是醫學大師

+

與IL-15結合，或

+

+

+

+

 

7

我們的人工控制的IL-12治療平臺是

有條件地產生IL-12，作為一種強大的，

我們受控的IL-12治療平臺允許

在未來一年內繼續交付IL-12疫苗

®

®

IL-12

PD-1。

與PPD-1基因抗體結合使用的Libtayo

®

我們的目標是成為一家創新的免疫腫瘤學公司，提供安全有效的治療方法，為患者帶來臨牀變革的好處，併為股東帶來長期價值。我們戰略的關鍵要素包括：

 

 

 

 

正在研究一種非病毒的基因工程

+

+

非病毒性

 

8

近年來，公司已經開始開發和商業化治療方法，其中包括利用病毒載體為每個患者專門設計的T細胞。這類產品的製造通常是在一個集中設施進行的。生產時間各不相同，通常需要數週時間，還需要額外的時間進行質量控制。基於病毒技術製造快遞TCR或CAR面臨許多挑戰：

 

 

 

 

 

提供CAR-T治療。

為了避免在以下情況下造成偏離目標的影響

+

為我們的聯合快遞服務

5月15日(IL-15)

一種新的支持生存的細胞因子

我們最新的臨牀前檢查數據

+

+

以及兩家CAR-T汽車公司：

 

 

9

 

 

 

每個T細胞都有一個獨特的α/βTCR，當TCR詢問目標並檢測到威脅時，TCR能夠迅速增加數量。TCR可以識別癌細胞是一種威脅，因為受體與癌細胞表面一組特殊的分子對接，稱為HLA系統，也被稱為主要組織相容性複合體，或MHC。HLA系統根據多肽(加工蛋白)的載量來顯示細胞的健康狀況，然後等待T細胞羣體上獨特的TCR進行檢查。T細胞上的TCR詢問兩種類型的HLA分子，第I類和第II類。I類分子激活CD8這些T細胞已經進化出成為高效殺手的能力。II類分子激活CD4幫助協調有效免疫反應的T細胞。在每個人身上，既有許多不同的TCR結構，也有許多不同的HLA結構。每個人體內的TCR都適用於他們自己的HLA結構或等位基因。對於識別和摧毀腫瘤細胞的T細胞來説，TCR必須在HLA的背景下識別外來抗原，然後被激活以加深對細胞的接觸以殺死細胞。這與CARS不同，CARS直接識別抗原，如CD19，例如惡性B細胞表面的抗原，而不需要通過HLA呈遞。

癌細胞中的基因可以導致蛋白質的產生，然後這些蛋白質被細胞加工成被稱為肽的蛋白質片段。當這些肽被HLA、腫瘤細胞或抗原提呈細胞提呈給T細胞時，它們會導致T細胞的激活，它們被稱為抗原。當這些免疫原肽是從蛋白質衍生而來的，而蛋白質又是從只在腫瘤細胞中突變的基因(例如，在癌症基因組中，而不是在胚系中編碼)表達出來的，它們就被稱為新抗原。通過HLA呈遞新抗原的腫瘤細胞是T細胞的靶點。T細胞可以識別和殺死新抗原呈遞的癌細胞，併產生正反饋循環，以增強免疫反應。

一般來説，免疫系統主要通過被稱為免疫耐受的過程來避免以身體自身的健康細胞為目標，通過這種過程，T細胞對來自正常蛋白質的含有HLA的肽不會產生反應，從而避免以健康細胞為目標進行破壞。TCR對HLA系統呈遞的肽的識別是一種重要的免疫機制，它使人體既能對包括癌症在內的外來威脅做出反應，又能避免以身體自身的健康細胞為目標。

 

10

腫瘤利用多種策略逃避和抑制宿主免疫系統。這使得駐留在腫瘤內的T細胞，即腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)無效，儘管表達腫瘤特異性TCR，但無法回收其效應功能來消除腫瘤。要克服免疫抑制，可能需要“年輕的”T細胞，比如在外周血液中發現的T細胞。然而，這些循環中的T細胞通常不會表達足夠數量的腫瘤特異性TCR。為了解決這個問題，我們試圖通過對外周血源性T細胞進行基因修飾，使其表達對腫瘤來源抗原，特別是新抗原具有特異性的TCR，並在給藥前將其擴增到足夠數量。

+

非病毒性

+

+

將TCR-T擴展到

我們的文庫TCR-T方法是基於這樣的發現，即新抗原的亞集在患者之間和不同類型的腫瘤之間是共享的。這些新抗原可以被認為是腫瘤形成的“驅動力”。這些新抗原被稱為“熱點”，它們的存在使我們能夠潛在地管理來自內部研究和第三方的文庫中表達TCR+T細胞。文庫TCR-T方法的優點在於，通過篩選實體瘤患者的靶向新抗原(例如，KRAS，TP53)，識別患者的HLA，並將這兩個數據集與庫中的TCR進行匹配，可以快速治療實體瘤患者的子集。一旦確定了匹配，TCR就會通過睡美人系統被引入外周血源性T細胞，傳播到臨牀上足夠的數量，然後注入患者體內。我們已經從NCI獲得了來自第三方的多種同種異體TCR的許可，這些TCR對熱點地區突變的KRAS、TP53和EGFR具有反應，我們計劃擴大我們的TCR庫，作為我們致力於推進臨牀開發的一部分，用於治療實體腫瘤具有驅動因素突變的患者。

 

11

大多數新抗原對每個病人的腫瘤都是獨一無二的。我們計劃通過注入TCR來解決我們個性化TCR-T方法中的這種獨特性表達受體來源的TCR的T細胞。創建針對個性化新抗原的T細胞療法有三個基本步驟：

 

 

 

TCR修飾的T淋巴細胞

TCR-T

內部

TCR-T

這是一個重要的非病毒式互聯網平臺，代表着

我們正在進行1/2期臨牀試驗，以評估我們的圖書館TCR-T方法。FDA在2021年2月批准了我們公司贊助的IND，我們已經選擇MD Anderson作為這項試驗的初始臨牀地點。我們的TCR庫將用於治療肺癌、膽管癌、胰腺癌、結直腸癌和

 

12

婦科癌症。我們預計在2021年下半年開始給這項試驗中的患者提供劑量。臨牀試驗第一階段的主要目標是評估細胞治療產品的安全性和耐受性。

我們期待着在圖書館和臨牀項目中增加新的TCR，因為它們已經通過了我們實驗室的鑑定。

乳腺，卵巢，非小細胞肺癌

癌症是美國第二大常見死因，幾乎佔死亡人數的四分之一。根據美國癌症協會(American Cancer Society)的數據，到2020年，美國預計將有大約1806590例新的癌症病例被診斷出來，預計將發生606520例癌症死亡。其中，大多數是由實體腫瘤引起的。根據NCI的監測、流行病學和最終結果計劃，浸潤性癌症，如上皮組織惡性腫瘤，佔癌症病例的80%到90%。這些疾病包括結直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、膀胱癌、頭頸癌等。

+

+

CARS是經過改造的分子，當存在於T細胞表面時，使T細胞能夠直接識別存在於其他細胞表面的特定蛋白質或抗原。小汽車T細胞療法是單獨製造的，通過在體外修改T細胞，使T細胞穩定表達CAR，供接受者使用。我們的車T計劃的重點是CD19，這是一種表達在B細胞表面的蛋白質，也是B細胞驅動的血液惡性腫瘤的有效靶點。

自身抗CD19抗體的研究進展T細胞療法已被FDA批准用於治療復發/難治性淋巴瘤(R/R)和B細胞淋巴瘤(Kymriah、葉斯卡塔(Yescarta)、和佈雷燕子)。這些方法在幫助患者對抗CD19陽性癌症方面取得了成功，導致了顯著的緩解率。

+

+

 

13

+

在臨牀前環境下，生產和管理睡美人改裝車的時機基因轉移使表達mbIL15的T細胞減少到兩天或更少。這包括髮布產品的時間。這一非常快速的製造過程可能會在體內提供具有優越治療潛力的轉基因T細胞。我國第三代睡美車的臨牀前研究在2017年ASH年會上公佈的T細胞表明，單劑量共表達CD19特異性CAR、mbIL15和殺傷開關的T細胞可以在體內持續存在，從而產生強大的抗腫瘤效果和優越的小鼠無白血病存活率。

我們與TriArm Treeutics，Ltd，或TriArm合作推出了伊甸園生物細胞(Eden Biocell)，在中華人民共和國(包括澳門和香港)、臺灣和韓國領導由睡美人產生的CAR-T療法的臨牀開發和商業化。伊甸園生物細胞專注於使用患者來源(自體)T細胞來推進我們的RPM技術，以便治療復發或難治性CD19+白血病和淋巴瘤患者。

2020年第四季度，臺灣FDA批准IND進行第一階段試驗，以評估CAR-T CD19 RPM治療復發CD19+白血病和淋巴瘤的患者。這項試驗將在臺灣大學醫院進行，最多招收二十四名病人，目標是為十六名病人輸液。試驗的主要終點將是評估使用RPM技術製造的自體CD19特異性T細胞的安全性和耐受性。我們預計患者將在2021年上半年參加這項試驗。

我們與MD Anderson合作，在美國推進了我們的CAR+T技術，進行了第一階段臨牀試驗，注入了使用我們的RPM技術生產的CD19特異性CAR+T療法。在這項試驗中，我們計劃在異基因骨髓移植後為復發的CD19+白血病和淋巴瘤的受者輸注供者來源的T細胞。我們宣佈FDA批准了MD Anderson在2019年提交的這項臨牀試驗的IND申請，MD Anderson在2020年上半年啟動了這項試驗。患者已經進入了這項研究，並收集了相應的供體細胞。這些患者預計會在癌症進展時服用藥物。

根據白血病和淋巴瘤協會的數據，預計2020年將有178,520人被診斷出患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。2020年，美國此類血液惡性腫瘤的新診斷病例約佔美國新增癌症病例的10%。

IL-12的產量，是一種強大的，

的重組人白細胞介素-12(IL-12)

HIL-12基因的表達受到高度調控

®

®

 

14

在隨後的IL-12蛋白生產過程中，

《On》和《On IL-12》已經制作完成；

重組人白細胞介素-12(IL-12)的使用停止了。

IL-12

白介素-12在之後的幾個月裏

重組人白細胞介素-12(IL-12)已經

g

IL-12水平一直處於受控狀態

g

IL-12

+

由於目標是PPD-1，它可能會繼續改善

中醫辨證論治的臨牀進展

開發可控的IL-12治療藥物

三年生存率最低的是，

低劑量

低劑量

IL-12

 

15

®

pd-1

單臂

用Regeneron的PPD-1特異性抗體Libtayo

®

開放標籤，支持單臂藥物試驗

我們在2020年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年度(虛擬)和2020年神經腫瘤學會(SNO)年會上提供了這些試驗的臨時更新，我們在會上宣佈：

 

 

 

 

 

 

 

 

16

 

IL-12

我們的目標是獲得、維護和實施對我們的產品、配方、工藝、方法和其他專有技術的專利保護，以保護我們的商業祕密和其他機密信息，並在不侵犯其他方專有權利的情況下運營。我們的政策是積極地通過合同安排和專利相結合的方式，在美國和國外為我們的候選產品尋求儘可能強大的知識產權保護。

2018年10月5日，我們與PGEN治療公司或PGEN(Precigen Inc.或Precigen的全資子公司，前身為Intrexon Corporation)簽訂了獨家許可協議或許可協議。就我們和PGEN之間而言，許可協議的條款取代並取代以下條款：(A)2011年1月6日由我們和Precigen簽訂的某些獨家渠道合作伙伴協議，經2011年9月13日生效的獨家渠道合作伙伴協議第一修正案、2015年3月27日生效的獨家渠道合作伙伴協議第二修正案和2016年6月29日生效的獨家渠道合作伙伴協議第三修正案修訂，該協議隨後由Precigen轉讓給PGEN；(B)根據Precigen轉讓給PGEN的我們、Precigen和ARES Trading S.A.或Merck KGaA的子公司Ares Trading或默克之間2015年3月27日生效的特定許可和合作協議或Ares Trading協議，或Ares Trading協議，行使某些權利和義務；(C)根據我們、Precigen和MD Anderson之間生效日期為2015年1月13日的特定許可協議，或隨後由Precigen轉讓的MD Anderson許可以及(D)簽署我們、Precigen和MD Anderson之間生效日期為2015年8月17日的某些研發協議或研發協議及其任何修正案或工作説明。

®

IL-12

IL-12

 

17

考慮到PGEN授予的許可和其他權利，我們將向PGEN支付每年10萬美元的許可費，我們已同意償還PGEN許可節目的某些歷史成本，最高可達100萬美元，這些費用已在截至2019年12月31日的年度內全額支付。

低-單

IL-12

低-單

中單

低-單

中單

作為我們簽訂許可協議的代價，Precigen已沒收並返還了截至許可協議日期由Precigen持有或應付給我們的系列1優先股的所有股份。

IL-12

我們認定這筆交易代表了關聯方之間的資本交易。我們在交易當天對優先股和衍生品負債進行了公允估值，注意到總公允價值為163.3美元。放棄我們在戰神交易協議下的義務也被認為是整個資本交易的一部分。由於解除了阿瑞斯貿易協議下的義務，我們確認了4950萬美元的累計赤字中的額外信貸。和解總金額為212.8-600萬美元。

我們與第三方供應商發生了約740萬美元的交易諮詢成本，其中540萬美元被認為是與第一輪優先股撲滅相關的直接成本，也包括在轉移的對價中。剩餘的200萬美元交易成本在截至2018年12月31日的年度內確認為支出。

我們確認了累計赤字207.3美元的淨信貸，計算方法是第一系列優先股、衍生品負債和合同負債的賬面價值之差，以及與交易相關的轉移對價540萬美元。在計算每股收益時，這一數額包括在普通股股東可獲得的淨收入中。

T細胞

非病毒性

2015年8月17日，我們、Precigen和MD Anderson簽訂了研發協議，或2015年研發協議，以正式確定MD Anderson轉讓的範圍和流程，根據

 

18

MD Anderson許可證的條款、某些現有研究項目和相關技術權利的條款，以及未來合作研究和開發新的和正在進行的研究項目的條款和條件。Precigen在2015年研發協議項下的權利和義務是根據2019年9月18日簽訂的研發協議第四修正案(“第四修正案”)轉讓給我們的，生效日期為2018年10月5日。2015年研發協議項下的活動由一個聯合指導委員會指導，該委員會由我們公司的兩名成員和MD Anderson的一名成員組成。

根據MD Anderson許可證的規定，我們為支持2015年研發協議下的研究計劃的研發活動提供資金，期限為三年，金額不低於1500萬美元，每年不超過2000萬美元。2017年11月14日，我們簽署了2015年研發協議修正案，將其有效期延長至2021年4月15日。在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有向MD Anderson支付任何款項，而在截至2018年12月31日的一年中，我們向MD Anderson支付的金額為270萬美元。在截至2019年12月31日的一年中，支付給MD Anderson的現金與上一年同期相比有所減少，這是由於2018年1月向MD Anderson支付的最後一筆季度付款，以及我們從2018年1月的季度付款中扣除我們已批准的支出的結果。MD Anderson可用於抵消費用和未來成本的手頭現金資源淨餘額為810萬美元，這些現金資源包括在2020年12月31日我們資產負債表上的其他流動資產中。

90天

非排他性

180天

關於簽署以下所述的2019年研發協議，我們於2019年10月22日修訂了2015年研發協議，將2015年研發協議的期限延長至2026年12月31日，並允許MD Anderson根據2015年研發協議手頭的現金資源用於2019年研發協議的開發成本。

2019年10月22日，我們與MD Anderson簽署了2019年研發協議，即2019年研發協議，根據該協議，雙方同意在TCR項目方面進行合作。根據2019年研發協議，雙方將在擴大我們的TCR庫和進行臨牀試驗的項目上進行合作。2019年研發協議下的活動由一個聯合指導委員會指導，該委員會由我們公司的兩名成員和MD Anderson的一名成員組成。

使用非病毒基因

 

19

一份非獨家經營許可證

根據2019年研發協議，我們同意從2021年1月1日開始，在2015年研發協議的資金耗盡後，根據2019年研發協議，向MD Anderson償還總計2000萬美元的開發成本。此外，我們將向MD Anderson支付其TCR產品淨銷售額的特許權使用費，税率為較低的個位數。我們必須在成功完成與其TCR產品相關的臨牀和監管基準後，按績效付款。潛在基準付款總額為3650萬美元，其中只有300萬美元將在我們的TCR產品首次上市批准之前到期。在某些事件發生時，欠MD Anderson的特許權使用費和基準付款可能會減少。我們還同意以優惠價格將我們的TCR產品出售給MD Anderson，並將在我們的TCR產品首次商業銷售後的一段有限時間內，在德克薩斯州將我們的TCR產品獨家出售給MD Anderson。

2019年研發協議將於2026年12月31日終止，任何一方都可以在書面通知重大違約後終止2019年研發協議。《2019年研發協議》還包含涉及賠償義務、保密等事項的習慣條款。

關於2019年研發協議的執行，我們於2019年10月22日向MD Anderson發行了認股權證，購買3333,333股我們的普通股，即MD Anderson認股權證。MD Anderson認股權證的初始行使價格為每股0.001美元，將於2026年12月31日到期，並在出現某些臨牀里程碑時授予。截至2020年12月31日，沒有一項里程碑達到。

MD Anderson認股權證和行使MD Anderson認股權證後將發行的普通股尚未根據修訂後的1933年證券法註冊，在沒有註冊或獲得適用的註冊要求豁免的情況下，不得在美國發行或出售。

T細胞

T細胞

非病毒性

非排他性的，

六個月，

專利許可條款還要求我們支付NCI最低年使用費，金額為30萬美元，一旦我們支付的最低年使用費總額等於150萬美元，該金額將降至10萬美元。

 

20

此外，我們亦須在成功完成與特許產品有關的臨牀及監管基準後，按表現付款。潛在基準付款總額為430萬美元，其中300萬美元的付款總額只有在美國或歐洲、日本、澳大利亞、中國或印度獲得營銷批准後才能到期。第一筆10萬美元的基準付款將在我們啟動我們在專利許可下許可的使用領域的許可產品或許可過程的第一個贊助的第一階段臨牀試驗時支付。

一次

中單

除非提前終止，否則專利許可將在許可專利權中包含的最後一項專利到期時到期。NCI可以在發生重大違約事件時終止或修改專利許可，包括如果我們在某些日期之前沒有達到某些里程碑，或者在書面通知此類違約或破產事件後90天之後仍未治癒的某些破產事件。在向NCI發出60天的書面通知後，我們可以隨時自行決定終止專利許可或其任何部分。此外，NCI有權：(I)在某些條件下要求我們向專利許可涵蓋的候選產品再許可權利，包括如果我們沒有合理地滿足所要求的健康和安全需求，以及(Ii)終止或修改專利許可，包括如果我們沒有滿足聯邦法規規定的公共使用要求。

非病毒性

在獲得專利保護的不同國家，根據專利申請或授予的日期和專利的法定期限，專利的展期會有所不同。一項專利提供的實際保護可能因國家而異，這取決於專利的類型、覆蓋範圍和該國的法律補救措施的可獲得性。

一半

 

21

以較晚的時間為準，並經FDA批准。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。我們打算尋求這項法規的好處，但不能保證我們能獲得任何這樣的好處。

專有技術，

截至2019年12月31日，有關我們候選產品的材料專利和其他專有權的其他信息如下。

+

+

2019年5月，我們從NCI獲得技術組合許可，其中包括針對特定TCR的知識產權T細胞治療和製造技術。根據協議條款，我們持有某些知識產權的全球獨家許可，可以開發、製造和商業化患者來源(自體)的外周血液T細胞治療產品，這些產品通過轉座子介導的基因轉移來表達對突變的KRAS、TP53和EGFR新抗原有反應的TCR。此外，我們擁有製造技術的某些知識產權的獨家全球許可，以開發和商業化通過非病毒基因轉移設計的用於表達TCR的自體外周血液T細胞治療產品，以及某些額外製造技術的非獨家全球許可。

T細胞

 

22

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。FDA將人類細胞或組織為基礎的產品歸類為最低限度操縱或超過最低限度操縱，並已確定超過最低限度操縱的產品需要進行臨牀試驗以證明產品的安全性和有效性，並提交生物製品許可證申請(BLA)以獲得上市授權。

美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家和司法管轄區的政府當局對我們正在開發的生物製藥產品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、質量控制、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、銷售、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法銷售，並得到適當的外國監管機構的批准，才能在國外合法銷售。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。獲得監管市場批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。

不遵守規定

 

 

 

 

 

 

23

 

 

30天

不合規。

此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。評審委員會負責保障試驗參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。涉及重組或合成核酸分子的臨牀試驗還必須由機構生物安全委員會(IBC)審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員(通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，給健康的志願者或患者服用生物製品候選藥物。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

 

 

 

24

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。

後續行動。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的非臨牀研究，還必須開發有關生物製品物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入不確定因素的風險，PHSA強調對屬性不能精確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥或生物製品的過程。具體地説，如果新藥或生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品而言，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

生物製品的臨牀試驗完成後，在生物製品商業化銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發的結果，

 

25

實驗室和動物研究，人體試驗，產品製造和成分的信息，建議的標籤和其他相關信息。

非孤兒

縱深

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。對於免疫療法產品，如果製造商在適用的範圍內不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規和指導文件，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法、設施和控制，HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA GTP法規還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，其中一般概述FDA確定的BLA中的具體不足之處，可能需要額外的臨牀或其他數據，或者施加必須滿足的其他條件，以確保申請的最終批准。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。即使提交了附加信息，FDA也可能最終決定該申請不符合

 

26

審批的監管標準。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能會要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

此外，根據兒科研究公平法(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。

我們獲得FDA批准的任何產品都受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、報告產品的不良體驗、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。根據cGMP規定，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀和商業批量的產品。CGMP規定除其他事項外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。參與生產和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、生產過程中的不良事件，或未能遵守適用的FDA要求，可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、完全退出市場、產品召回、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、產品扣押或扣留、禁令以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

此外，FDA嚴格監管產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，但醫生在執業中可以為未批准的適應症開具批准的藥物。然而，公司可能會分享與標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

 

27

標籤外

標籤外

生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，通常被稱為生物仿製藥。生物仿製藥的批准依據的是一種簡化的途徑，即申請者不需要提交完整的臨牀前和臨牀數據，批准在一定程度上是基於FDA對原始生物(即參考產品)的安全性、純度和效力的調查結果。參考產品有資格從產品首次獲得許可之時起獲得12年的獨家專利權，這阻止了FDA通過簡化途徑批准參考產品的任何生物仿製藥，但不阻止批准附有完整數據包且不依賴參考產品的BLAS。如果產品與參比產品高度相似，儘管在臨牀非活性成分上有微小差異，並且在安全性、純度和效力方面與參比產品沒有臨牀意義的差異，則可以批准生物相似產品。

六個月期

FDA頒發的

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交營銷申請之前，必須申請孤兒稱號。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示獲得批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果孤兒指定產品獲得市場批准，其適應症範圍超過指定的範圍，則該產品可能無權享有孤兒專有權。歐盟的孤兒藥物地位在該司法管轄區有類似但不相同的好處。

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，我們獲得管理部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在很大程度上取決於

 

28

FDA批准

自付費用

總體來説，醫療成本特別是處方藥和生物製品的下行壓力非常大。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。如果政府和第三方付款人不能提供優惠的承保範圍和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

商業預售

 

 

 

29

 

 

 

不遵守規定

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去的幾年裏，已經有聯邦和州的提案和立法頒佈了關於藥品和生物製藥產品的定價，限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，以及對美國的醫療融資和醫療服務的提供進行改革。

 

30

2010年3月，ACA頒佈，其中包括顯著改變政府和私營保險公司醫療融資的措施。除其他外，ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基於税收的

 

31

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施。例如，由於2011年的預算控制法案，提供者每財年的醫療保險支付減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規(包括BBA)的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎救濟支持立法暫停了從2020年5月1日到2021年3月31日期間2%的醫療保險自動減支。此外，2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了向幾個提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。2015年的聯邦醫療保險接入和芯片再授權法案還引入了一項質量支付計劃，根據該計劃，某些醫療保險提供者將根據新的計劃質量標準受到一定的激勵或處罰。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了聯邦醫療保險質量支付計劃的變化。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了從製藥商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港。, 該法案的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普總統的最惠國行政命令，其中

 

32

將醫療保險B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時終審規則。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，或者採取類似的政策舉措。

在州一級，立法機構越來越多地頒佈和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。違反FCPA的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

非美國

此外，我們亦須遵守其他規管我們國際業務的法律和規例，包括由英國、美國政府和歐盟當局執行的規例，包括適用的出口管制規例、對某些國家和人士的經濟制裁和禁運、反洗黑錢法例、進口和海關規定，以及統稱為貿易管制法例的貨幣兑換規例。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法和貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

治療癌症的新產品(包括我們正在追求的適應症)的開發和商業化競爭非常激烈，存在着來自主要製藥、生物技術和專業癌症公司的相當大的競爭。其中許多公司在臨牀前和臨牀開發、製造、監管和全球商業化方面擁有更多經驗。我們也在與在癌症領域進行研究的學術機構、政府機構和私人組織競爭。

T細胞

®

 

33

Kite Pharma Inc./Gilead Sciences，Inc.(Yescarta)和百時美施貴寶公司(Breyanzi)，現在已經將抗CD19的自體CAR+T細胞商業化。其他開發自體CAR+T靶標的公司包括百時美施貴寶公司、Precigen公司、藍鳥生物公司、南京聯想生物技術公司和強生公司的子公司揚森生物技術公司、Gracell生物技術公司、CARsgen治療有限公司、Bellicum製藥公司、Autolus治療公司、野馬生物公司、Crispr治療公司和Cellectis SA(與Servier合作)，這可能會與我們的候選產品競爭。

非病毒性

非基於手機的

IL-12

Depatus-M

(ABT-414)

DNA-2401

®

聯合洛莫司汀治療復發的WHO IV級惡性膠質瘤此外，MedImmune，LLC/阿斯利康公司的Durvalumab在rGBM患者的第二階段臨牀試驗中進行了評估。

截至2021年2月16日，我們擁有103名全職員工和3名兼職員工，其中80人從事研發活動，26人從事業務開發、財務、信息系統、設施、人力資源或行政支持。我們沒有一名員工受到集體談判協議的約束，我們相信我們與員工的關係是良好的。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是

 

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通過發放基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵，吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

重新註冊成立

259-1970.

10-K.

表格10-K，

表格10-Q，

表格8-K

 

35

無論我們在哪裏有臨牀試驗地點或其他商業運作，我們的業務都可能受到衞生流行病的不利影響。此外，衞生流行病可能會對我們所依賴的第三方製造商、CRO和其他第三方的運營造成重大幹擾。

我們對許多員工實施了在家工作的政策。我們在家工作的政策和旅行限制的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

請訪問新冠肺炎中心

新冠肺炎大流行

中國的新冠肺炎引發了大流行。

新冠肺炎大流行

 

36

請訪問新冠肺炎中心

新浪新冠肺炎(Alipay)，其中

當然，新冠肺炎可能會在5月1日上市。

%的新冠肺炎用户可能

新冠肺炎

新冠肺炎大流行

中國新冠肺炎的發展態勢

自成立以來，我們每年都沒有產生重大的收入，而且每年都出現重大的淨虧損。在截至2020年12月31日的一年中，我們淨虧損8,000萬美元，截至2020年12月31日，自2003年成立以來，我們累計產生了約764.1美元的赤字。我們預計將繼續產生巨大的運營支出和淨虧損。進一步開發我們的候選產品將需要大幅增加我們的費用，因為我們：

 

 

 

 

 

 

截至2020年12月31日，我們擁有約115.1美元的現金和現金等價物。考慮到我們目前的發展計劃，我們預計我們的現金資源將足以為我們的運營提供資金，直至2022年第二季度，目前我們沒有承諾的額外資本來源。現金資源的預測是前瞻性信息，涉及風險和不確定因素，我們的實際支出金額可能會因多種因素而產生重大和不利的變化。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的支出可能被證明比我們目前預期的要高得多。管理層不知道在需要時，額外的融資條款是否對我們有利或可接受(如果有的話)。

新冠肺炎

 

37

IL-12

IL-12

新冠肺炎

2019年6月，我們與作為代理的Jefferies LLC或Jefferies簽訂了公開市場銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Jefferies提供和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.0億美元。股票將按照我們之前提交給證券交易委員會的S-3ASR表格的有效註冊聲明(第333-232283號文件)出售。在截至2020年12月31日的年度內，我們根據銷售協議發行和出售了總計2,814,673股普通股，扣除佣金和發售費用40萬美元后的淨收益總額為1,300萬美元，並可能根據銷售協議出售和發行約8,090萬美元的額外股票。

新冠肺炎

 

38

我們修訂和重述的公司證書授權我們發行250,000,000股普通股。截至2020年2月24日，根據已發行股票期權和認股權證，已發行普通股有214,667,023股，另外還有31,115,329股普通股預留供發行。雖然我們沒有立即發行普通股的計劃，但除了與2020年股權激勵計劃相關的計劃外，我們未來可能需要額外的普通股用於商業和金融目的。例如，我們將需要額外的授權普通股來籌集資金，其中包括為我們的運營提供資金，進行和/或完成臨牀試驗，繼續我們的研究和開發活動，為我們的候選產品尋求監管批准，以及將我們的候選產品商業化。此外，我們可能希望發行與建立未來戰略關係相關的額外股票，或收購其他業務、治療或候選產品。此外，我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理人員以及臨牀和科學人才的能力，而缺乏可用的未發行股票也可能對我們的業績產生不利影響，因為我們沒有能力向員工、高級管理人員、董事、顧問和/或顧問提供適當的股權激勵。如果我們不能增加可供我們使用的授權股份總數，我們的業務發展和融資機會可能會受到限制，股東價值可能會受到損害。

非病毒性

T細胞，

®

 

 

 

 

 

 

 

 

 

39

 

 

 

 

我們不能向您保證，我們將能夠成功應對這些挑戰，這些挑戰可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

未修改

T細胞

T細胞

此外，我們沒有控制之前試驗的設計或進行。FDA可能不會接受這些先前的試驗，認為它們為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制的，原因包括候選產品的安全性、純度和效力、產品表徵的程度、先前試驗的設計或執行要素、安全性問題或其他試驗結果。我們也可能因參與這些先前試驗的患者的任何與治療相關的傷害或不良反應而承擔責任。因此，在我們潛在的未來臨牀試驗中，我們可能會受到不可預見的第三方索賠和延誤的影響。我們還可能被要求全部或部分重複之前由MD Anderson或其他實體進行的臨牀試驗，這將是昂貴的，並推遲我們任何候選產品的提交和許可或其他監管批准。

未修改

T細胞

未修改

T細胞

 

40

作為我們業務的一部分，我們提供與我們的候選產品開發相關的更新，其中可能包括與臨時臨牀試驗數據相關的更新。到目前為止，我們的臨牀試驗涉及的患者人數很少，由於樣本量小，這些臨牀試驗的中期結果可能會有很大的變異性，可能不能代表未來的中期結果或最終結果。

治療癌症的新產品(包括我們正在追求的適應症)的開發和商業化競爭非常激烈，存在着來自主要製藥、生物技術和專業癌症公司的相當大的競爭。其中許多公司在臨牀前和臨牀開發、製造、監管和全球商業化方面擁有更多經驗。我們也在與在癌症領域進行研究的學術機構、政府機構和私人組織競爭。

T細胞

®

®

非病毒性

無細胞的-

IL-12

 

41

Depatus-M

(ABT-414)

DNA-2401

即使我們獲得了監管部門對潛在產品的批准，我們也可能不是第一個進入市場的公司，這可能會影響我們潛在產品的價格或需求。現有或未來的競爭產品可能會為特定的適應症提供比我們的產品更大的治療便利性或臨牀或其他益處，或者可能以更低的成本提供類似的性能。此外，我們競爭對手的產品的可用性和價格可能會限制我們對潛在產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉換到我們的潛在產品，或者如果醫生轉向其他新藥或生物製品或選擇保留我們的潛在產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手的產品被確定為與我們的潛在產品之一相同的產品，這可能會阻止我們在七年內獲得FDA對相同適應症的此類潛在產品的批准，除非在有限的情況下。如果我們的產品不能佔領和保持市場份額，我們可能無法獲得足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。

我們與完全整合的製藥公司和與大型製藥公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究組織合作的較小公司展開競爭。其中許多競爭對手的產品已經獲得批准或正在開發中。此外，這些競爭對手中有許多單獨或與其協作夥伴一起運營更大規模的研發計劃，或者擁有比我們多得多的財務資源，並且在以下方面擁有明顯更豐富的經驗：

 

 

 

 

 

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。

專有技術，

 

42

候選人。根據許可協議，我們與這些許可人之間可能還會發生關於知識產權的爭議，包括與以下內容相關的爭議：

 

 

 

 

 

 

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們維持現有許可安排的能力，特別是與MD Anderson、PGEN和NCI之間的許可安排，在可接受的條款下，我們可能無法成功開發受影響的潛在產品並將其商業化。在保護我們許可的知識產權方面，我們通常也要承受與我們擁有的知識產權相同的所有風險。如果我們或我們的許可方未能充分保護這一知識產權，我們根據適用許可將潛在產品商業化的能力可能會受到影響。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括美國專利商標局(USPTO)的幹擾、派生和複審程序，或外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟。最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，包括各方間審查和授權後審查在內的新程序已經實施，這增加了未來挑戰我們或我們的許可人的專利的可能性的不確定性。

根據MD Anderson許可，我們與PGEN一起獲得了MD Anderson擁有和許可的某些技術的獨家全球許可，包括與新型CAR+T細胞和

共同獨家

非排他性

®

偏離目標

在目標上

90天

非排他性

180天

 

43

或者，如果我們和PGEN未達到此類融資協議或合同中的盡職調查要求(視情況而定)，則應遵守第三方合同。如果我們或PGEN在收到書面通知後60天內未糾正重大違約行為，MD Anderson也可以書面通知終止協議。此外，MD Anderson許可證將在我們或PGEN雙方發生某些破產事件時終止，並可能通過我們、PGEN和MD Anderson雙方的書面協議終止。

不能保證我們能夠在MD Anderson許可證下成功執行，如果MD Anderson許可證終止，可能會阻礙我們實現我們的業務目標。

新冠肺炎

TCR-T

啟動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗也會成功。此外，如果我們似乎將參與者暴露在不可接受的健康風險中，或者FDA發現我們提交的IND文件或這些試驗的實施過程中存在缺陷，我們或FDA可以隨時暫停我們的臨牀試驗。

到目前為止，我們的候選產品還沒有在任何國家獲得商業銷售的批准。開發潛在候選產品、獲得監管部門批准並將其商業化的過程漫長、複雜且成本高昂。除非我們獲得FDA和/或其他外國監管機構對我們候選產品的批准，否則我們不能銷售我們的產品，也不會有產品收入。即使我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，如果我們不能成功地將我們的產品商業化，我們也可能無法產生足夠的收入來實現或保持盈利，或者在沒有籌集大量額外資本的情況下繼續我們的業務，而這些額外資本可能是無法獲得的。如果我們不能實現或保持盈利，可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

我們尚未證明有能力執行任何候選產品成功商業化所需的功能。任何候選產品的成功商業化都需要我們執行各種功能，包括：

 

 

 

 

我們的業務僅限於組織和配備我們的公司，收購、開發和保護我們的專利候選產品，以及對我們的候選產品進行臨牀前和臨牀試驗。這些業務為您評估我們將候選產品商業化的能力以及投資我們證券的可行性提供了有限的基礎。

開發生物製藥產品和補充技術、進行臨牀試驗、獲得營銷批准、建立製造能力和營銷批准的產品都是昂貴的，因此，我們預計將探索與擁有替代技術、更多資源和更多經驗的第三方的合作。在我們就候選產品或互補技術達成開發和商業合作安排的情況下，我們還可能尋求在該候選產品或技術的第一次合作安排所涉及的地區以外的地區建立額外的開發和商業化合作。潛在的合作伙伴數量有限，我們預計在尋找合適的合作伙伴方面將面臨競爭。如果我們不能以合理和可接受的條款達成任何開發和商業合作和/或銷售和營銷安排(如果有的話)，我們可能無法成功開發和尋求監管機構對我們的候選產品的批准，和/或無法在美國以外的一些或所有地區有效地營銷和銷售未來批准的產品(如果有的話)，否則這樣做可能是有價值的。

 

45

在未來，如果我們能夠將我們的候選產品推進到臨牀試驗階段，然後通過臨牀試驗，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，以提供這些能力。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了控制這種增長，我們必須擴大我們的設施，加強我們的運營、財務和管理系統，並招聘和培訓更多合格的人員。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的業務可能會受到損害。

我們的合同研究和開發活動可能涉及危險材料和化學品的受控使用。雖然我們相信我們使用、儲存、搬運和處置這些材料的安全程序符合聯邦、州和地方法律法規，但我們不能完全消除這些材料造成意外傷害或污染的風險。如果發生此類事故，我們可能要對由此產生的任何損害負責，任何責任都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外，管理危險或放射性材料和廢物產品的使用、製造、儲存、處理和處置的聯邦、州和地方法律法規可能要求我們的承包商產生大量合規成本，這些成本可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的高管團隊最近經歷了大規模的更替，需要吸引和聘用關鍵高管來幫助領導我們的公司。2021年2月25日，我們的董事會任命前首席獨立董事海蒂·哈根(Heidi Hagen)為我們的臨時首席執行官和首席執行官，接替勞倫斯博士和J.N.庫珀博士。2020年12月，Satyavrat Shukla辭去了我們首席財務官的職務。2021年2月17日，我們任命蒂莫西·坎寧安(Timothy Cunningham)為臨時首席財務官兼首席財務官。我們已開始物色新的行政總裁和財務總監；然而，吸引高級行政人員的市場競爭激烈，尋找和聘用新的行政人員可能需要幾個月或更長的時間。管理轉型通常是困難的，而且本質上會導致一些機構知識的流失。這些高管的離職或尋找繼任者的長期拖延可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們執行業務戰略的能力也可能受到與這些轉變相關的不確定性的不利影響。

此外，由於生物科技、製藥和其他行業對人才的爭奪激烈，我們可能無法吸引或留住合格的管理和商業、科學和臨牀人才。如果我們不能吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們高度依賴我們的主要科學、監管和醫療顧問。如果我們失去任何關鍵人員，都可能導致產品開發的延誤、關鍵人員或合作伙伴的流失以及管理資源的轉移，這些都可能對我們的經營業績產生不利影響。我們不為任何高級職員或重要僱員投保“關鍵人物”人壽保險。

我們將需要招聘更多的合格人員，他們擁有臨牀前和臨牀研究和測試、政府監管、配方和製造以及最終銷售和營銷方面的專業知識。我們競爭的是

 

46

擁有眾多生物製藥公司、大學和其他研究機構的合格個人。對這些人的競爭是激烈的，我們不能肯定我們尋找這些人是否會成功。吸引和留住人才將是我們成功的關鍵。如果我們不能僱傭更多的合格人員，我們發展業務的能力可能會受到損害。

醫療產品的檢測和營銷存在固有的產品責任風險。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我們目前承保臨牀試驗險和產品責任險。然而，如果我們無法以可接受的費用續簽保單或獲得足夠的保險，可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的藥品的商業化。

雖然我們已實施保安措施，但我們的內部電腦系統，以及我們現時和未來的承辦商和顧問的電腦系統，仍容易受到電腦病毒、未經授權進入、自然災害、恐怖主義、戰爭、電訊和電力故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有發現任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

我們可能無法獲得將我們的候選產品商業化所需的批准，或者我們將來可能收購或開發用於商業銷售的任何候選產品。我們需要FDA的批准才能

 

47

將我們的候選產品在美國商業化，並獲得相當於FDA的外國司法管轄區監管機構的批准，以便在這些司法管轄區將我們的候選產品商業化。為了獲得FDA對任何候選產品的批准，我們必須向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)，證明候選產品對人類是安全的，並且對其預期用途有效。這一論證需要重要的研究和動物試驗(稱為臨牀前研究)以及人體試驗(稱為臨牀試驗)。根據候選產品的類型、複雜性和新穎性，滿足FDA的法規要求通常需要數年時間，並且將需要大量資源用於研究、開發和測試。我們無法預測我們的研究、開發和臨牀方法是否會導致FDA認為對人類安全並對其預期用途有效的產品。FDA在審批過程中有很大的自由裁量權，可能會要求我們進行額外的臨牀前和臨牀試驗，或者進行上市後研究。審批過程也可能會因為我們的監管審查之前或期間發生的政府法規、未來立法或行政行動或FDA政策的變化而延遲。獲得監管部門批准的延遲可能會：

 

 

 

即使我們遵守了FDA的所有要求，FDA也可能最終拒絕我們的一項或多項BLAS。我們不能肯定我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。如果我們的候選產品未能獲得FDA的批准，將嚴重損害我們的業務，因為我們沒有可銷售的產品，因此沒有任何潛在的收入來源，直到開發出另一個候選產品。不能保證我們將能夠開發或獲得另一種候選產品，也不能保證如果我們能夠這樣做，我們將獲得FDA的批准。

在外國司法管轄區，我們同樣必須獲得適用監管機構的批准，才能將我們的任何候選產品商業化。外國監管審批程序通常包括與上述FDA審批程序相關的所有風險。

我們的候選產品處於不同的開發階段，需要廣泛的臨牀測試。儘管我們現有的每一種候選產品目前都有臨牀試驗計劃，但我們可能無法在預期的時間內開始額外的試驗或看到這些試驗的結果。隨着它們進入開發的後期階段，我們的候選產品通常將受到更嚴格的監管要求，包括FDA對進入第三階段臨牀試驗的候選產品的化學、製造和控制的要求。不能保證FDA會允許我們開始對早期臨牀試驗中研究的候選產品進行第三階段臨牀試驗。

如果FDA不允許我們的候選產品進入後期臨牀試驗，或要求在開始第三階段臨牀試驗之前更改我們候選產品的配方或生產，我們進一步開發或尋求批准此類候選產品的能力可能會受到重大影響。因此，我們不能肯定地預測我們是否或何時可能提交BLA以供監管部門批准我們的候選產品，或者這樣的BLA是否會被接受。因為除非我們提交一份或多份BLA並隨後獲得必要的FDA批准，否則我們預計不會產生收入，因此我們提交BLA的時間和FDA關於批准的決定將直接影響我們是否以及何時能夠產生收入。

 

48

與產品相關的副作用可能會影響患者招募或入選患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能不會適當或及時地識別或管理這些副作用，特別是在與我們合作的機構之外，因為我們的新技術導致的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員身上。我們希望對使用我們的候選產品的醫務人員進行培訓，以瞭解他們的副作用情況，無論是在我們計劃的臨牀試驗中，還是在任何候選產品商業化時都是如此。在認識或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者的不良反應，包括死亡。

跟進

 

 

 

 

 

如上所述，如果獲得批准，我們可能會阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度。此外，任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

製造我們的候選產品將需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴於有限數量的供應商提供某些材料和

 

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裝備簡陋

對於這些試劑、設備、基礎設施和材料，我們依賴於，將來也可能依賴於獨家供應商或數量有限的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能會對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

此外，我們使用的一些試劑和產品，包括我們在臨牀試驗中使用的試劑和產品，可能會儲存在單一供應商處。如果一家供應商的材料丟失，或該供應商未能按照我們的規範生產臨牀產品，將影響我們進行正在進行或計劃中的臨牀試驗並繼續開發我們產品的能力。此外，製造替代材料可能很昂貴，需要大量時間，這可能會進一步影響我們的臨牀計劃。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造流程，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，這些材料和設備將作為這一過程的一部分使用。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們不能以商業上可行的方式改變我們的工藝，以避免使用這些材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這樣的改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試的候選產品發生這樣的變化，這種變化可能需要我們進行體外可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。

即使我們的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否會支持我們的候選產品獲得批准。FDA通常預計會有兩個隨機的、控制良好的3期關鍵試驗來支持BLA的批准。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保後來的臨牀試驗也會成功，我們也不能確定後來的臨牀試驗的結果會複製之前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，對指定用途是有效的。這一失敗將導致我們放棄一個候選產品，並可能延遲其他候選產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將推遲向FDA提交我們的BLAS，並最終推遲我們將候選產品商業化並創造產品收入的能力。此外，我們的臨牀試驗涉及較小的患者羣體。由於樣本量較小，這些臨牀試驗的結果可能不能預示未來的結果。

我們目前專注於開發免疫腫瘤學產品，利用新的基因表達、控制和細胞技術為癌症治療提供安全、有效和可擴展的基於細胞和病毒的療法。由於這項技術的新穎性，不能保證我們未來遇到的與我們的免疫腫瘤學平臺相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。在擴大我們的生產能力或將我們的製造過程轉移給商業合作伙伴時，我們還可能遇到意想不到的問題或延遲，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的免疫腫瘤候選產品商業化(如果有的話)。

 

50

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求，以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，都因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的製藥或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。這些因素使得我們很難確定我們的候選產品在美國或歐洲需要多長時間或多少費用才能獲得監管部門的批准。EMA的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼。

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室(Office Of Organization And Advanced Treaties)，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就CBER的審查提供建議。此外，在一家機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會(IRB)及其機構生物安全委員會將不得不審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管機構改變對我們任何候選產品的批准要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或者導致批准後的重大限制或限制。當我們推進我們的免疫腫瘤學候選產品時，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指南。如果我們沒有做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的候選產品。這些額外的過程可能會導致審查和批准過程比我們原本預期的腫瘤學產品候選人的審查和批准過程要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們創造足夠產品收入以維持業務的能力。

新冠肺炎

我們在生物製藥製造方面的經驗有限。我們目前缺乏制定或製造我們自己的候選產品的內部資源和專業知識，因此，我們將候選產品的生產與第三方簽訂合同。我們打算與一家或多家制造商簽訂合同，生產、供應

 

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為我們的臨牀試驗儲存和分發補給。如果我們未來開發或收購的候選產品獲得FDA批准，我們可能會依賴一個或多個第三方承包商來生產我們的產品。我們的

預計未來對數量有限的第三方製造商的依賴將使我們面臨以下風險：

 

 

 

 

 

 

 

這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、FDA對我們候選產品的批准(如果有的話)或我們候選產品的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品收入。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。除其他外，這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略(REMS)的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，附帶的標籤可能會限制批准的用途，這可能會限制產品的銷售。

 

52

標籤外

標籤外

此外，稍後發現以前未知的AE或我們的產品、製造商或製造流程的其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

不遵守有關安全監測或藥物警戒的要求也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守美國和外國關於為兒科人羣開發產品和保護個人健康信息的監管要求也可能導致重大處罰和制裁。

我們目前沒有營銷、銷售或分銷能力。如果並且當我們合理確定能夠將當前或未來的候選產品商業化時，我們預計將資源用於在北美和某些其他國家/地區營銷、銷售和分銷我們建議的產品；但是，我們不能保證我們能夠成功地營銷、銷售和分銷我們的產品。我們未來的成功也可能在一定程度上取決於我們是否有能力建立和維護這些能力的協作關係，以及鼓勵合作者對正在開發的產品的戰略興趣，等等

 

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內部

聯合促銷

我們候選產品的市場特點是競爭激烈，技術進步迅速。如果候選產品獲得FDA的批准，它將與其他公司開發、製造和銷售的一些現有和未來的產品和療法展開競爭。現有或未來的競爭產品可能會為特定的適應症提供比我們的產品更大的治療便利性或臨牀或其他益處，或者可能以更低的成本提供類似的性能。如果我們的產品不能佔領和保持市場份額，我們可能無法獲得足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。

我們將與完全整合的製藥公司和與大型製藥公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究機構合作的較小公司展開競爭。其中許多競爭對手的產品已經獲得批准或正在開發中。此外，這些競爭對手中有許多單獨或與其協作夥伴一起運營更大規模的研發計劃，或者擁有比我們多得多的財務資源，並且在以下方面擁有明顯更豐富的經驗：

 

 

 

 

 

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。

 

54

即使FDA和/或國外同等機構批准了我們的候選產品，醫生和患者也不能接受和使用它們。是否接受和使用我們的產品將取決於許多因素，包括：

 

 

 

 

 

由於我們預計當前候選產品的銷售(如果獲得批准)將在可預見的未來產生我們幾乎所有的產品收入，因此產品未能獲得市場認可將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資，以便為未來候選產品的開發提供資金。

我們是否有能力將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，單獨或與合作伙伴合作，將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府和健康管理機構、私人健康維護組織、健康保險公司和其他付款人)提供保險和報銷的程度。

自付費用

FDA批准

第三方付款人，無論是國外的還是國內的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證會獲得批准。如果我們無法從第三方付款人那裏獲得我們的候選產品的承保範圍和足夠的付款水平，醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理我們的產品和

 

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患者可能會拒絕購買。這反過來可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功。

非美國

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。只要一線治療(通常是化療、激素治療、手術或這些療法的組合)被證明是不成功的，就可以進行二線治療。二線治療通常包括更多的化療、放療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計最初將尋求批准我們的候選產品，作為治療其他批准療法失敗的患者的三線療法。

隨後，對於那些被證明有足夠益處的產品(如果有的話)，我們希望尋求批准作為二線療法和潛在的一線療法，但不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線療法。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能不得不進行額外的臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及有能力接受治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者可能無法接受我們候選產品的治療。

在美國和某些外國司法管轄區，近年來有許多立法和監管法規改變了醫療保健系統，這可能會影響我們未來銷售我們的候選產品的有利可圖的能力。

 

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此外，在聯邦和州一級已經並將繼續有許多旨在降低醫療成本的舉措。最重要的是，2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經《醫療保健和教育協調法案》(Health Care and Education Harciliation Act，簡稱ACA)修訂，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。在ACA中，對製藥業具有重要意義的條款如下：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACA的某些方面面臨着行政、法律和政治方面的挑戰。例如，特朗普總統簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年12月，

 

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國會廢除了2019年1月1日生效的税收處罰，原因是個人未能維持ACA規定的醫療保險，這是2017年減税和就業法案(Tax Act)的一部分。此外，2020年聯邦支出方案從2020年1月1日起永久取消，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院目前正在對此案進行審查，但何時會做出裁決還不得而知。儘管最高法院尚未就ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則, 包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。任何醫療改革措施對美國醫療行業的最終內容、時間或影響尚不清楚。

ACA的某些方面面臨着行政、法律和政治方面的挑戰。例如，特朗普總統簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年12月，國會廢除了針對個人未能維持ACA規定的醫療保險的税收處罰，這是2017年減税和就業法案(Tax Act)的一部分，自2019年1月1日起生效。此外，2020年聯邦支出方案從2020年1月1日起永久取消，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日, 美國最高法院目前正在對此案進行審查，但何時會做出裁決還不得而知。儘管最高法院尚未就ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。任何醫療改革措施對美國醫療行業的最終內容、時間或影響尚不清楚。

 

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。因此，美國國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。

FDA還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時終審規則。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，或者採取類似的政策舉措。美國各個州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下還包括, 旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取額外行動。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們可能收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利，或者如果我們獲得監管部門的批准，我們的產品將無法商業化。

作為一家制藥公司，儘管我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收費，但某些與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。例如，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的醫療欺詐和虐待以及患者隱私監管。可能影響我們運作能力的法律包括：

 

 

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由於這些法律的廣泛性，以及法定例外情況和可用避風港的狹窄程度，我們的一些商業活動，包括我們與醫生達成的諮詢協議，其中一些醫生獲得股票或股票期權作為其服務的補償，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法進一步強化了這些法律。例如，ACA除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要對這一法規有實際瞭解，也不再需要有違反它的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以主張包括物品或

 

60

根據“虛假申報法”，違反聯邦“反回扣法令”的服務構成虛假或欺詐性申領。

如果我們的任何候選產品最終在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束。

確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力涉及大量成本。政府和執法部門可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國聯邦或州醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、返還、監禁、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生重大不利影響。雖然合規項目可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但風險並不能完全消除。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，實現並維持對適用的聯邦和州隱私、安全和欺詐法律的遵守可能會被證明代價高昂。

後續行動

在我們的正常業務過程中，我們、我們的合同研究機構和我們依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用現場系統管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息，包括研發信息以及業務和財務信息。

這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。由於我們因新冠肺炎而實施的在家工作政策，通常受保護的信息，包括公司機密信息，可能不那麼安全。此外，儘管我們實施了安全措施，我們的內部計算機系統和與我們簽約的第三方的計算機系統仍容易受到網絡攻擊、計算機病毒、入侵、未經授權的訪問、由於員工錯誤或瀆職或其他中斷而造成的中斷，或者自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障造成的損害。此外，由於新冠肺炎疫情，我們讓很多員工能夠遠程工作，這可能會讓我們更容易受到網絡攻擊。任何此類事件都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被訪問

 

61

由未經授權的各方公開披露、遺失或被盜。我們採取了旨在檢測和應對此類安全事件以及違反隱私和安全任務的措施。任何此類信息的獲取、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、政府執法行動和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們進行研究、開發和商業化活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，以及損害我們的聲譽，此外，還可能需要花費大量資源才能補救，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，不能保證我們會迅速檢測到任何此類幹擾或安全漏洞(如果有的話)。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的研究、開發和商業化努力可能會被推遲。

我們的成功、競爭地位和未來收入將在一定程度上取決於我們的能力，以及我們許可人獲取和維護我們的產品、方法、流程和其他技術的專利保護、保護包括商業祕密在內的機密信息、防止第三方侵犯我們的專有權以及在不侵犯第三方專有權的情況下運營的能力。

到目前為止，我們在癌症治療領域擁有MD Anderson和NCI的某些細胞治療和相關技術以及PGEN技術(包括Ad-RTS-IL-12加veledimex)的某些美國和外國知識產權的獨家權利。根據MD Anderson許可證，未來的申請和申請需要MD Anderson、PGEN和我們各自同意，MD Anderson有權控制額外專利申請的準備和提交，除非雙方同意我們或PGEN可以直接起訴申請。儘管根據協議，MD Anderson已同意審查並納入我們或PGEN可能對許可專利和專利申請提出的任何合理意見，但我們不能保證會徵求或遵循我們的意見。根據與NCI簽訂的專利許可協議，NCI負責專利申請或授權給我們的專利的準備、備案、起訴和維護。儘管根據協議，NCI必須在所有專利申請或授權給我們的專利的準備、備案、起訴和維護過程中與我們協商，但我們不能保證會徵求或遵循我們的意見。根據我們與PGEN的許可協議，PGEN有權利但沒有義務準備、提交、起訴和維護我們獲得許可的專利和專利申請，並應承擔與這些行動相關的任何費用。PGEN需要與我們協商，並讓我們合理地瞭解授權給我們的專利和專利申請的狀態，並在提交任何相關文件和通信之前與我們協商。儘管根據協議，PGEN已同意真誠地考慮並就我們可能對這些專利和專利申請提出的任何意見與我們進行磋商, 我們不能保證會徵求或遵循我們的意見。在沒有直接控制許可內的專利和專利申請的情況下，我們依賴MD Anderson、NCI或PGEN(視情況而定)隨時向我們通報起訴情況，特別是在可能無法公開獲得起訴信息的外國司法管轄區。我們預計，我們MD Anderson、NCI和PGEN將在美國和其他國家提交更多專利申請。但是，我們不能預測或保證：

 

 

 

62

 

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們也可能需要許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會提供。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。2011年9月，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律，導致美國專利法發生了一些重大變化。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。這一系列事件給一旦獲得專利的價值以及我們未來獲得專利的能力帶來了不確定性。隨着美國專利商標局繼續實施Leahy-Smith法案，以及聯邦法院有機會解釋Leahy-Smith法案、管理專利的法律和法規，以及有關專利採購的規則，可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們研發計劃中使用的某些技術已經在公共領域。此外，我們的許多競爭對手已經就與我們的業務相關的技術、組成和使用方法開發了技術、提交了專利申請或獲得了專利，這些技術、組成和使用方法可能覆蓋我們擁有或許可的專利申請、技術或候選產品，或者與我們的專利申請、技術或產品候選相沖突。這種衝突可能會限制我們能夠獲得的專利的範圍，或者可能導致我們的專利申請被駁回。由於美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，而且科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，因此我們和我們的許可人都不能確定，在我們不知道這些申請的情況下，其他人沒有為我們使用的技術或我們未決的專利申請所涵蓋的技術提交或維護專利申請。因此，我們不能確切地知道我們是第一個做出我們自己的專利或正在申請的專利申請中聲稱的發明的，或者我們是第一個為這類發明申請專利保護的，我們也不能知道我們獲得專利許可的人是第一個做出所要求的發明的人，還是第一個提交專利申請的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，這些專利可以全部或部分保護我們的技術或產品，或者有效地阻止其他公司將有競爭力的技術和

 

63

產品。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，我們自己以前提交的專利和申請或MD Anderson、NCI或PGEN的專利和申請可能會限制我們後來獲得的專利的範圍，或者可能導致我們後來提交的專利申請中的權利要求被駁回。如果第三方就與我們的業務相關的技術、組成和使用方法提交專利申請或獲得專利，並且這些專利涵蓋或與我們擁有或許可的專利申請、技術或候選產品相沖突，則我們可能被要求挑戰此類保護，終止或修改受此類保護影響的我們的程序，或者從此類第三方獲得許可，這些許可可能無法以可接受的條款提供，或者根本無法獲得。

非侵權

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致獨家經營權或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

專有技術

專有技術，

專有技術

專有技術

為了保護或執行專利權，我們可以對第三人提起專利侵權訴訟。同樣，我們可能會因專利侵權而被別人起訴。我們也可能成為訴訟的對象

 

64

在美國專利商標局進行的審查，包括確定發明優先權或發明權的幹預程序，或授權後審查、當事各方之間的審查，或審查我們專利權利要求的可專利性的複審程序。此外，任何被授予的外國專利可能會在外國司法管轄區受到反對、無效或撤銷程序的影響。如有必要，知識產權訴訟的辯護和起訴費用高昂，並分散了技術和管理人員的正常責任。

我們的商業成功取決於我們以及我們的合作者在不侵犯第三方專有權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力。在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟。雖然沒有針對我們提起此類訴訟，我們也沒有被任何法院裁定侵犯了第三方的知識產權，但我們不能保證我們的產品或產品的使用不侵犯第三方專利。也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。美國和其他地方的專利申請是在最早提交的專利申請後大約18個月公佈的，這一日期被稱為優先權日期。因此，涉及我們產品或技術的專利申請可能是在我們不知情的情況下由他人提交的。此外，已公佈的待決專利申請可以在受到一定限制的情況下，稍後進行修改，以涵蓋我們的產品或我們產品的使用。

我們的研究、開發和商業化活動，以及由這些活動產生的任何候選產品或產品，可能會侵犯或被聲稱侵犯我們未持有許可證或其他權利的專利或專利申請。專利不能保護其所有者免受侵犯另一所有者專利的索賠。因此，我們的專利狀況不能也不能保證我們沒有侵犯他人的專利權。

免疫腫瘤學領域的專利格局尤其複雜。我們知道有許多美國和外國的專利以及第三方正在申請的專利，這些專利涉及免疫腫瘤產品的成分、使用方法和製造方法。此外，可能還有我們不知道的領域的專利和專利申請。我們從MD Anderson、NCI和PGEN獲得許可的技術是早期技術，我們正在使用該技術設計和開發產品。儘管我們將努力避免開發可能侵犯我們認為有效和可強制執行的任何專利主張的產品，但我們可能無法做到這一點。此外，鑑於免疫腫瘤學領域的專利和未決專利申請的索賠範圍和數量，以及與之相關的複雜性和不確定性，第三方可能會聲稱我們侵犯了專利索賠，即使我們不相信這些索賠是有效和可執行的。

如果提出專利侵權索賠，不能保證索賠的解決將允許我們繼續以商業合理的條款營銷相關產品(如果有的話)。我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。如果我們沒有成功地為我們成為當事人的任何侵權行為辯護，或者我們無法獲得宣佈無效或不可執行的侵權專利，我們可能不得不支付鉅額金錢賠償，如果侵權被認為是故意的，賠償金額可能會增加兩倍，或者我們可能被要求停止或大幅推遲受影響產品的商業化和開發。

任何針對我們或我們的合作者要求損害賠償並試圖禁止與受影響產品相關的開發或營銷活動的法律行動，除了使我們承擔潛在的損害賠償責任外，還可能要求我們或我們的合作者獲得許可證，以繼續開發、製造或營銷受影響的產品。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類許可(如果有的話)。

在涉及我們擁有或許可的知識產權的訴訟中做出不利裁決，可能會允許我們產品的替代品(包括生物相似或仿製藥替代品)進入市場。

 

65

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動作出迴應，

不付款

我們許可對我們的業務至關重要的產品和技術的權利，我們希望在未來獲得更多許可。例如，我們根據MD Anderson許可和我們與NCI的專利許可協議以及與PGEN的許可協議獨家許可專利和專利申請。根據這些協議，我們必須承擔一系列的商業化和開發、再許可、專利權使用費、專利起訴和維護、保險和其他義務。

如果我們未能履行任何這些義務或違反我們的許可協議，許可方可能有權整體終止許可、終止許可的獨家性質或向我們提出損害賠償索賠要求。？任何此類終止或索賠都可能對我們的財務狀況、運營結果、流動性或業務產生重大不利影響。即使我們對任何此類終止或索賠提出異議並最終勝訴，此類糾紛也可能導致潛在產品的開發或商業化延遲，並導致耗時和昂貴的訴訟或仲裁。終止時，我們可能被要求向許可方許可我們開發的任何相關知識產權。

此外，在某些情況下，授權給我們的權利是授權給我們的許可人的第三方的權利。在這種情況下，如果我們的許可方不履行其在此類許可下的義務，我們在與許可方的許可協議下的權利可能會受到不利影響。

專有技術

此外，雖然我們的政策是要求我們可能參與知識產權開發的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索償，訴訟也可能導致鉅額費用，並會分散管理層的注意力。

 

66

我們普通股的市場價格波動很大，可能會因一些我們無法控制的因素而大幅波動，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

新冠肺炎

 

67

股票市場，特別是納斯達克全球精選市場，經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多生物製藥公司股票的市場價格。

許多生物製藥公司的股價波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。在過去，股東在經歷了一段時間的市場波動後，會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，我們可能會招致巨大的成本和我們的資源，管理層的注意力可能會從我們的業務上轉移開。

三分之二

我們從來沒有為我們的普通股支付過股息，我們預計在可預見的未來我們也不會支付任何股息。因此，只有當你出售我們普通股的股份時，投資我們的任何回報才能實現，如果有的話。

由於我們自成立以來的虧損和研究活動的開展，我們產生了大量淨運營虧損(NOL)和研發税收抵免(R&D抵免)。我們通常能夠結轉NOL和研發抵免，以減少未來幾年的納税負擔。然而，我們使用NOL和R&D積分的能力分別受1986年修訂後的美國國税法(Internal Revenue Code)第382和383節或該法典的規則的約束。這些條款一般限制在“所有權變更”後使用NOL和研發積分。除其他事項外，如果直接或間接擁有或已經直接或間接擁有公司普通股5%或以上的股東(或特定股東組)，或根據守則第382節和據此頒佈的美國財政部法規被視為5%股東的股東(或特定股東羣體)，在適用的測試期內，其對該公司股票的總所有權百分比比這些股東所持股票的最低百分比增加50個百分點以上，則發生所有權變更。在所有權變更的情況下，第382條對公司可以用NOL結轉抵銷的應納税所得額施加了年度限制，第383條對公司可以用業務信用(包括研發抵免)結轉抵消的税額施加了年度限制。

我們過去可能經歷過第382節所指的“所有權變更”，不能保證我們將來不會經歷更多的所有權變更。因此，我們的NOL和商業積分(包括研發積分)可能會受到限制，我們可能需要比我們的NOL或研發積分免費使用時更早和更大金額地納税。

 

68

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。此外，在未來的某個時期，我們的經營業績可能會低於證券分析師或投資者的預期。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者如果我們的運營結果沒有達到他們的預期，我們的股價可能會下跌。

最近，我們參與了由水磨坊資產管理公司牽頭的一次徵求同意的活動，董事會增加了兩名新董事。我們未來可能會經歷其他股東激進主義，包括另一次徵求同意或代理權競爭。維權股東可能會主張對我們公司進行某些治理和戰略變革。如果股東激進主義，特別是董事會在行使受託責任時不同意或決定不採取行動的事項，我們的業務可能會受到不利影響，因為對維權股東的行動做出迴應可能代價高昂且耗時，擾亂我們的運營並轉移管理層的注意力，而且我們未來方向的不確定性可能會導致失去潛在的商業機會，並可能使吸引和留住合格人員、業務合作伙伴和客户變得更加困難，因此我們的業務可能會受到不利影響，因為對維權股東行動的迴應可能會耗費成本和時間，分散管理層的注意力，並可能導致失去潛在的商業機會，並可能使吸引和留住合格人員、業務合作伙伴和客户變得更加困難。

此外，如果面臨同意徵集或委託書競賽，我們可能無法成功應對競賽或爭議，這將對我們的業務造成幹擾。如果個人以不同的議程被選入我們的董事會，我們有效和及時實施我們的戰略計劃併為我們的股東創造額外價值的能力可能會受到不利影響。

截至2020年12月31日，我們的高管、董事和持有者持有我們5%或更多的已發行普通股，實益擁有的普通股總數佔我們已發行普通股的49.6%。這些股東可能與我們的其他股東存在利益衝突，如果共同行動，就有能力影響提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉和罷免董事，以及任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。因此，這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們普通股的市場價格：

 

 

 

此外，如果投資者認為在一家股權如此集中的公司持有普通股有不利之處，這種股權的高度集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

 

69

我們必須遵守1934年修訂的證券交易法、2002年的薩班斯-奧克斯利法案和納斯達克全球市場的規則和條例的報告要求。根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使我們的管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。我們還需要我們的獨立註冊會計師事務所每年發佈一份關於我們財務報告內部控制有效性的意見。

在對截至2019年12月31日和截至2019年12月31日的年度的合併財務報表進行審計時，我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。實質性的弱點與有效控制措施的設計和維護有關，這些控制措施與第三方臨牀試驗費用的監測和監督有關。具體地説，我們的內部控制沒有有效地設計為準確和及時地評估要記錄的第三方成本提供合理的保證。

為了彌補上述重大缺陷並防止未來出現類似的缺陷，我們在2020年全年增加了額外的控制程序和程序，包括：(I)實施財務和臨牀部門之間的月度會議，以審查應計項目、材料合同、預先授權的工作和材料傳遞成本，(Ii)每月與法律部門舉行合同會議，以審查材料合同(包括租賃)的條款，以及(Iii)聘請第三方進行評估，以確定截至2020年12月31日的全年是否存在內部控制組成部分併發揮作用。

在2020年第四季度，我們完成了對實施的控制措施的運行有效性的測試，發現它們是有效的。因此，我們得出結論，截至2020年12月31日，實質性弱點已得到彌補。

如果我們沒有充分彌補這一重大弱點，我們未來的財務報表可能包含未被發現的錯誤的風險將繼續增加。進一步和持續地認定我們的內部控制的有效性存在重大弱點，可能會降低我們獲得融資的能力，或者可能增加我們獲得的任何融資的成本，並需要額外的資源支出來滿足適用的要求。有關我們的內部控制和披露控制程序，以及我們採取的補救計劃的更多信息，請參閲年報第9A項“控制和程序”。

我們不能向您保證，重大弱點或重大缺陷將來不會發生，我們將能夠及時補救這些弱點或缺陷，因為這些弱點或缺陷可能會削弱我們準確和及時報告財務狀況、經營業績或現金流的能力。請參閲本年報的10-K表格所載的相關風險因素。我們現正設計和實施措施，以補救導致重大弱點的管制不足的根本原因。此外，我們正為會計人員提供內部培訓，以確保他們具備監察和監管第三方臨牀試驗費用的相關專業知識。我們會繼續監察這些管制措施的成效，並會作出管理層認為適當的進一步改變。

 

70

2017年12月22日，特朗普總統簽署了被稱為2017年減税和就業法案(Tax Act Of 2017)的立法，對該法進行了重大修訂。聯邦所得税法被稱為税法，包含了對公司税的重大改變，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將利息支出的減税限制在調整後收入的30%(某些小企業除外)，將NOL的減税限制在本年度應税收入的80%，取消NOL結轉，對海外收益(無論是否匯回)按降低的税率一次性徵税，取消美國對外國收益的税收(受對某些新投資立即扣除，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，並修改或廢除許多業務扣除和信用。2020年頒佈的CARE法案修改了其中一些税收變化，並頒佈了適用於公司的其他税收變化。儘管企業所得税税率有所降低，但税法和CARE法案的整體影響是不確定的，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法案。税法和CARE法案對我們普通股持有者的影響也是不確定的，可能是不利的。我們敦促我們的股東與他們的法律和税務顧問就這項立法以及投資或持有我們普通股的潛在税收後果進行磋商。

沒有。

我們的公司辦公室位於馬薩諸塞州波士頓海軍造船廠廣場34號帕里斯大樓第一大道1號，郵編02129。波士頓辦事處是根據一項將於2021年8月到期的租賃協議租賃的。2015年12月21日，我們續簽了波士頓辦事處的部分租約，租期至2021年8月31日。

2019年10月，我們與MD Anderson達成協議，租賃MD Anderson校園的實驗室和辦公空間。租約隨後進行了修改，目前包括MD Anderson校區約14,037平方英尺的實驗室和辦公空間。該實驗室支持我們的內部研發活動。其中一部分空間將用於GMP細胞療法制造的試點臨牀生產單位。租約將於2027年2月到期。這些與MD Anderson的租約的月租金費用將從我們在MD Anderson的預付款中扣除。

2020年12月，我們與MD Anderson簽訂了一項協議，在MD Anderson的校區租賃約18,111平方英尺的空間，可用於GMP細胞療法的製造和研究活動。與MD Anderson的這份租約的每月租金從我們在MD Anderson的預付款中扣除。租約將於2028年4月到期，在我們的選擇下可能會延長五年。詳情見所附財務報表附註8。

我們相信現有的設施足以應付目前的需要。

在正常業務過程中，我們可能會定期受到與正在進行的業務活動相關的法律程序和索賠的影響。訴訟和索賠的結果不能確切地預測，不利的解決方案是可能的，並可能對我們的運營結果、現金流或財務狀況產生重大影響。此外，無論結果如何，由於辯護費用、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

 

71

我們沒有任何懸而未決的訴訟，無論是單獨的還是合計的，管理層認為這些訴訟都會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

不適用。

 

72

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“ZIOP”。

截至2021年2月18日，我們的普通股約有2660名登記持有者，其中一人是存託信託公司(DTC)的提名人Clede&Co.。由金融機構作為受益人提名人或以“街道名稱”持有的普通股存入DTC的參與者賬户，並被認為是由CELDE&Co.作為一個股東持有的。截至2021年2月18日，我們的普通股約有29,049名受益持有人。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。

5年期

下圖中的比較是基於歷史數據，並不代表，也不打算預測我們普通股的未來表現。

 

73

我們已選擇遵守2021年2月10日修訂的S-K條例第301項，並依賴於此而省略本披露。

IL-12，

利用我們的睡美人平臺，我們正在開發T細胞受體或TCR T細胞療法，以針對實體腫瘤中的新抗原，使用兩種方法，我們稱之為“圖書館TCR-T方法”和“我們的個性化TCR-T方法”。庫TCR-T方法使用具有以下特性的第三方(同種)TCR

 

74

在受體被確定為對患者來源的T細胞進行基因修飾以將特異性重定向到公共或共享的新抗原之前就已經準備好了。個性化TCR-T方法使用患者來源的(自體)TCR，從接受者那裏製備，對患者來源的T細胞進行基因修飾，將特異性重定向到私有的新抗原。預計在個性化TCR-T方法中將使用超過一種具有一種以上特異性的TCR-T產品。2021年2月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們公司贊助的研究新藥(IND)申請，該申請提交給我們庫中用於肺癌、膽管癌、胰腺癌、結直腸癌和婦科癌症研究治療的TCR進行半期臨牀試驗。最初，6個對突變的KRAS和TP53有反應的TCR將包括在臨牀試驗中：然而，我們希望擴大我們臨牀試驗中要評估的TCR的數量。這項臨牀試驗是與德克薩斯大學MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)合作進行的，MD安德森癌症中心將是臨牀試驗的第一個地點。

根據我們的合作研究和開發協議，美國國家癌症研究所(NCI)正在進行一項第二階段的個性化TCR-T臨牀試驗，以評估用睡美人系統轉基因的自體外周血淋巴細胞，以表達私人的腫瘤抗原特異性TCR。這項試驗旨在招募範圍廣泛的實體腫瘤患者。FDA已經批准了NCI為這項臨牀試驗提交的IND申請。然而，由於NCI的內部問題以及與我們的技術無關的問題，本次臨牀試驗的註冊已被暫時暫停。這項試驗的進展和時間表，包括給患者服藥的時間表，都在NCI的控制之下。

我們正在利用我們的睡美人平臺開發針對惡性B細胞CD19的嵌合抗原受體或CAR、T細胞或CAR+T療法。我們與TriArm治療有限公司的合資企業Eden Biocell，Ltd.或Eden Biocell正在大中華區推進我們的所謂快速個性化製造(RPM)技術。通過對靜止T細胞進行基因改造，使其能夠表達CAR和膜結合的IL-15或mbIL15，RPM可以在基因轉移後的第二天儘快輸注少量T細胞。伊甸園生物細胞公司正在引領睡美人產生的CD19特異性RPM CAR+T療法的臨牀開發和商業化，該療法使用患者來源的(自體)T細胞，以治療復發或難治性CD19+白血病和淋巴瘤患者。在2020年第四季度，一種IND被臺灣FDA批准進行一期臨牀試驗，旨在評估這一患者組的安全性和有效性。在我們正在美國進行的第一階段臨牀試驗中，我們計劃在異基因骨髓移植(BMT)後為復發的CD19+白血病和淋巴瘤的接受者輸注捐贈者來源的T細胞，使用我們的技術生產的CD19特異性CAR+T療法。

Ad-RTS-HIL-12，

®

®

®

截至2020年12月31日，我們擁有約1.151億美元的現金和現金等價物。考慮到我們目前的發展計劃，我們預計我們的現金資源將足以為我們到2022年第二季度的運營提供資金，目前我們沒有承諾的額外資本來源。現金資源的預測是前瞻性信息，涉及風險和不確定性，我們的實際支出金額可能會因多種因素而產生重大和不利的變化。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的支出可能被證明比我們目前預期的要高得多。管理層不知道額外的融資條件是有利的還是有利的。

 

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如果需要的話，我們可以接受。如果在需要時沒有足夠的額外資金可用，或者如果我們未能成功達成合作夥伴協議以進一步開發我們的候選產品，管理層可能需要削減其開發努力和計劃中的運營。

我們修訂和重述的公司證書授權我們發行250,000,000股普通股。截至2020年2月24日，根據已發行股票期權和認股權證，已發行普通股有214,667,023股，另外還有31,115,329股普通股預留供發行。雖然我們沒有立即發行普通股的計劃，但除了與2020年股權激勵計劃相關的計劃外，我們未來可能需要額外的普通股用於商業和金融目的。

自成立以來，我們每年都沒有產生重大的收入，而且每年都出現重大的淨虧損。在截至2020年12月31日的一年中，我們淨虧損8,000萬美元，截至2020年12月31日，自2003年成立以來，我們累計產生了約764.1美元的赤字。我們預計將繼續產生巨大的運營支出和淨虧損。進一步開發我們的候選產品可能需要大幅增加我們的費用，因為我們：

 

 

 

 

 

 

我們繼續尋求額外的財政資源，為我們的候選產品的進一步開發提供資金。如果我們無法獲得足夠的額外資本，其中一個或多個項目可能會被推遲，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。

2019年6月，我們與作為代理的Jefferies LLC或Jefferies簽訂了公開市場銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Jefferies提供和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.0億美元。股票將按照我們之前提交給證券交易委員會的S-3ASR表格的有效註冊聲明(第333-232283號文件)出售。在截至2020年12月31日的年度內，我們根據銷售協議發行和出售了總計2,814,673股普通股，扣除佣金和發售費用40萬美元后的淨收益總額為1,300萬美元，並可能根據銷售協議出售和發行約8,090萬美元的額外股票。

我們確認預計業績期間的研發資金收入。我們自成立以來就沒有產生過產品收入。除非我們獲得FDA和/或其他監管機構對我們候選產品的批准，否則我們不能銷售我們的產品，也不會有產品收入。

我們的研發費用主要包括員工工資和相關費用、代工服務費用、設施和設備費用以及#年支付給專業服務提供商的費用。

 

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在我們的臨牀試驗中，向合同研究機構支付的費用、與臨牀前動物研究相關的費用、用於研發的材料成本、諮詢、許可和里程碑費用，以及向第三方支付的贊助研究費用。

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我們未來用於支持當前和未來計劃的研發費用在時間和完成成本方面將受到許多不確定因素的影響。我們在眾多臨牀前研究中測試潛在產品的安全性、毒理學和有效性。我們可能會對每種產品進行多項臨牀試驗。當我們從試驗中獲得結果時，我們可能會選擇停止或推遲某些產品的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前景的產品或適應症上。臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，時間長短通常根據產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。每一種產品的臨牀前和臨牀開發都需要花費大量的資源，這並不少見。

我們估計，獲得新藥批准通常需要的那種臨牀試驗通常在以下時間內完成：

 

由於在臨牀開發過程中出現的差異，臨牀試驗的持續時間和成本在項目的整個生命週期內可能會有很大的不同，其中包括：

 

 

 

 

 

 

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一般及行政開支主要包括薪金、福利及以股票為基礎的薪酬、顧問費及專業費用，包括專利相關成本、一般公司成本及設施成本，而研發費用或產品收入成本則未包括在內。

其他收入(費用)主要包括利息收入和我們第一系列優先股的公允價值變化。2018年10月5日，在與PGEN治療公司(PGEN Treeutics)或Precigen Inc.的全資子公司PGEN或Precigen(前身為Intrexon Corporation)簽訂許可協議的同時，所有系列1優先股都被沒收。

截至12月31日、2020年和2019年的年度沒有收入。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度研發費用如下：

 

與截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度研發費用增加了1440萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，費用增加的主要原因是員工相關費用增加了630萬美元，這主要是由於與2019年相比，2020年員工人數增加，支持我們正在進行的臨牀計劃的製造和試驗成本增加，基因治療費用增加了610萬美元，由於MD Anderson校區休斯頓設施的擴建，與設施相關的服務增加了120萬美元，為支持我們即將到來的臨牀計劃而增加的製造業推動了120萬美元的細胞治療費用，但旅行和試驗費用減少了40萬美元，抵消了這一增長

2020年和2019年12月31日終了年度的一般和行政費用如下：