美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-40560

普羅基德尼公司.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(336) 999-7028

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於普通股於2022年6月30日在納斯達克證券市場的收市價，為$248,750,000.

截至2023年3月28日，有61,540,231A類普通股，每股票面價值0.0001美元173,381,731B類普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

目錄表

i

在這份Form 10-K年度報告中，術語“我們”、“公司”和“ProKidney”是指ProKidney Corp.(前社會資本Suvretta Holdings Corp.III)及其子公司。於二零二二年七月十一日(“截止日期”)，根據開曼羣島法律註冊的獲豁免公司社會資本Suvretta Holdings Corp.III(“SCS”及本文所述業務合併後的“本公司”)根據日期為二零二二年一月十八日的業務合併協議(“業務合併協議”)的條款，由SCS與有限責任合夥企業ProKidney LP(“PKLP”)完成業務合併(“業務合併協議”)。根據業務合併及業務合併協議所預期的其他交易(統稱為“交易”及該等交易的“完成”)，PKLP成為SCS的附屬公司，而SCS更名為ProKidney Corp.

有關前瞻性陳述的警示説明

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的財務報表和本報告其他部分的相關附註一併閲讀。除了歷史財務信息外，以下討論還包含反映我們的計劃、估計、假設和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本報告“第一部分--第1A項風險因素”下討論的因素。前瞻性陳述包括有關我們可能或假設的未來經營結果、業務戰略和經營、融資計劃、潛在增長機會、潛在市場機會、我們藥物開發努力或試驗的潛在結果以及競爭影響的信息。前瞻性表述包括所有非歷史事實的表述，可以通過“預期”、“相信”、“可能”、“尋求”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或類似的表述以及這些術語的否定來識別。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。此外，前瞻性陳述僅代表我們管理層截至本報告日期的計劃、估計、假設和信念。除非法律要求，否則我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同的原因，即使未來有新的信息。



 

1

主要風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，包括可能阻礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生不利影響的風險。下文“第一部分

我們的財務狀況和額外資本的需求

腎臟自體細胞療法的發展和我們未來的候選產品

Reaction的製造和我們未來的產品候選

Reaction的商業化和我們未來的產品候選

我們對第三方的依賴

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法律和監管合規事項

我們的知識產權

管理我們的業務和運營

我們的組織結構

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標準桿T I

項目1。公事。

概述

在2022年7月11日之前，我們是一家根據開曼羣島法律註冊的空白支票公司，成立的目的是與一家或多家企業進行合併、股本交換、資產收購、股票購買、重組或類似的業務合併。2022年7月11日，我們根據我們與PKLP簽訂的2022年1月18日的企業合併協議完成了企業合併。業務合併完成後，我們更名為“ProKidney Corp.”。而PKLP的業務就成了我們的業務。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，擁有變革性的專利細胞治療平臺，能夠使用患者自己從打算治療的患者身上分離的細胞來治療多種慢性腎臟疾病。我們的方法試圖重新定義慢性腎臟疾病(CKD)的治療，將重點從治療腎衰竭轉移到恢復或改善腎功能，以阻止或延緩CKD的進展。我們的主要候選產品，我們稱之為Reaction®，旨在保護慢性腎臟病患者病變腎臟的腎功能。Reaction是一種產品，其中包括從患者自己的(自體)腎臟細胞製備的自體選定腎臟細胞(SRC)。SRCs被配製成一種產品，用於重新注射到患者的腎臟中，使用一種可能在必要時可重複的微創門診程序。由於Reaction是一種個人化治療，由患者自己腎臟中製備的細胞組成，當患者接受另一位(異基因)捐贈者的腎臟移植時，不需要在患者一生中進行免疫抑制治療。

目前可用的治療方法解決糖尿病CKD的根本原因的能力有限，即使在接受了標準的護理治療後，患者的腎功能仍在繼續下降。

我們目前正在進行一項全球第三階段開發計劃和多項第二階段臨牀試驗，用於中到重度糖尿病腎病患者的反應。我們還在為患有先天性腎臟和尿路異常(“CAKUT”)的受試者進行一期臨牀試驗，上一次受試者來訪是在2023年1月。到目前為止，在1期和2期臨牀測試中，患有中到重度糖尿病腎病的患者對REPACT的耐受性一般都很好。根據碘海醇腎清除量的測量，它也被證明在一些研究對象中可以保護腎功能。REACT已獲得FDA頒發的再生醫學高級療法(RMAT)稱號。

我們的專利技術包括在細胞治療產品的製造和醫療交付方面的多項突破。雖然長期以來人們一直認為人體含有具有再生能力的細胞，但我們的技術能夠製備關鍵的祖細胞，即SRC，通過擴大患者自己的腎臟細胞，可以將其重新注入同一患者體內，試圖恢復因慢性病而喪失的腎臟功能。我們的流程始於患者患病腎臟的小活檢被送到我們目前的良好製造規範(“cGMP”)製造工廠。我們能夠處理從活檢中提取的細胞，並選擇具有再生能力的特定細胞。這些精選的腎細胞，SRCs，被配製成個性化的產品，重新注入受損的腎臟(S)。到目前為止，臨牀研究表明，在一段時間內，通過穩定估計的腎小球濾過率(“EGFR”)或減緩2型糖尿病CKD患者的腎小球濾過率下降的速度，REPACT有能力對腎功能產生積極影響。使用REPACT治療觀察到的其他改善包括增加腎臟皮質厚度和改善血紅蛋白水平；降低的血紅蛋白水平是貧血的標誌。

我們最初正在開發REACTION，用於美國以糖尿病為主要原因的中到重度CKD患者，並可能將高血壓作為潛在的標籤擴展適應症。我們估計，目前約有3800萬至3900萬成年人患有慢性腎臟病，約佔美國成年人口的15%。慢性腎臟病分為五個CKD階段，從輕度(CKD 1)到重度(CKD5或腎功能衰竭)。對於那些主要由糖尿病引起的3期和4期CKD患者，我們估計大約有400萬-500萬患者有資格接受REPACT治療。

我們目前運營着一家制造工廠，該工廠的設計符合FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的質量標準，並從活組織檢查的材料中生產反應治療。該設施位於美國北卡羅來納州温斯頓-塞勒姆，具有足夠的潛在能力，足以供應我們的全球第三階段計劃以及潛在商業發射的第一階段，一旦獲得監管部門批准，該設施就會做出反應。

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我們的管道

我們正在利用我們的細胞治療技術來開發候選產品，旨在阻止或延遲糖尿病和CAKUT導致的CKD腎衰竭。下表總結了我們目前的銷售渠道：

腎臟自體細胞療法(Reaction)注射是一種研究療法，它是從參與者自己的腎組織中製備的腎臟細胞的混合物。最初的腎組織是從兩小塊腎組織中獲得的，這兩小塊腎組織是由受過專門培訓的醫生進行的標準腎活檢。從這個組織中，某些被認為對治癒腎臟很重要的腎臟細胞在高度專業化的實驗室設施中培養和繁殖。幾周後，當有足夠的細胞可用時，細胞的反應準備被送回臨牀試驗地點，在那裏可以直接重新注入參與者自己的腎臟。人們相信，這些精選和準備的細胞可能會幫助患病的腎臟隨着時間的推移穩定或改善，從而可能通過保留腎功能來推遲透析或移植的需要。

臨牀研究表明，在2型糖尿病CKD患者中，REACTION可以通過穩定EGFR或減緩EGFR下降率而對腎功能產生積極影響。我們已經開發出一種低温保存版本的REACT，它允許長期保存產品，用於我們的Reaction第三階段試驗(稱為REGEN-006和REGEN-016)、我們的Reaction第二階段試驗(稱為REGEN-007)和我們的Reaction第一階段試驗(稱為REGEN-015)，用於治療患有CKD的糖尿病患者。除了冷凍保存的Reaction製劑外，我們還在我們的第二階段試驗(稱為RMCL-002和REGEN-003)和先天性腎臟和尿路異常的第一階段試驗(“CAKUT”)(稱為REGEN-004)中使用了基於明膠的水凝膠配方。反應的低温保存版本允許從單個活檢樣本中製備5-10劑。我們有兩個臨牀前計劃(稱為Reaction/Gen和Reaction/Universal)，我們計劃使用轉基因的生物活性腎臟細胞羣來為患病的腎臟提供再生效果。臨牀前計劃尋求獲得“通用供體”細胞羣體，在這種羣體中，基因編輯被用來產生不產生免疫反應的新的腎臟細胞羣體。

我們的團隊和公司歷史

我們擁有一支經驗豐富的內部研發團隊，專注於利用我們對腎臟疾病途徑的深刻理解來發現和開發基於細胞的新療法，該療法具有針對各種途徑的多模式機制。自我們成立以來，我們已經擴大了我們的團隊，根據需要納入更多的專業知識，以實現我們成為一家完全整合的生物製藥公司的目標。我們彙集了在腎臟疾病、細胞治療、開發、監管事務、醫療事務、運營、質量和製造方面的專業知識的關鍵管理團隊成員。我們的首席執行官Tim Bertram擁有超過38年的藥物開發專業知識，並領導細胞療法領域的創新超過18年。我們的首席運營官Deepak Jain博士在生物製劑、組織工程和細胞治療產品的開發方面擁有超過36年的經驗。

我們的首席法務官兼公司祕書託德·吉羅拉莫在法律實踐和公共財政方面擁有30多年的經驗，其中包括12年的細胞療法開發經驗，以及12年的24、7和63年註冊委託人，專門從事生物技術、製藥和醫療技術市場領域的股權研究、銷售和交易。首席財務官詹姆斯·庫爾斯頓擁有15年的生物技術財務管理經驗。

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我們的技術是在過去20年來在不同機構進行的工作的基礎上開發的。創始人兼首席執行官蒂姆·伯特倫在從事腎臟疾病治療時指出，患有急性腎臟損傷的健康年輕患者表現出恢復和修復受損腎臟的能力，而慢性糖尿病CKD患者的腎功能持續下降。對此很感興趣的是，伯特倫博士和他的團隊努力分離腎臟中自然出現的負責修復腎功能的細胞類型。這項工作通過各種機構繼續進行，今天在ProKidney成為Reaction。

ProKidney LLC前身為PKLP(“ProKidney百慕大”)的全資附屬公司，成立於2018年12月，為百慕大有限責任公司，由一羣製藥行業的投資者創立。

ProKidney(前身為RegenMed(Cayman)Ltd.(d/b/a inRegen))(“ProKidney-KY”)於2015年12月21日根據開曼羣島公司法(經修訂)(“開曼羣島公司法”)正式註冊為獲豁免公司。2020年，ProKidney-KY從RegenMed(開曼)有限公司更名為ProKidney。ProKidney，LLC(前身為Twin City Bio LLC)(“ProKidney-US”)從Twin City Bio LLC更名為ProKidney，LLC。ProKidney-US是特拉華州的一家有限責任公司，成立於2015年12月18日。2019年1月，ProKidney百慕大收購了ProKidney-KY和ProKidney-US的全部股權。

ProKidney百慕大公司收購了ProKidney-KY的股權，以開發其腎臟先進細胞療法，這種療法有可能保留慢性腎臟疾病患者的腎功能，或推遲或消除透析和器官移植的需要。ProKidney百慕大收購了ProKidney-US，為ProKidney-KY提供合同開發和製造服務，ProKidney-KY是ProKidney-US的唯一客户。

2021年8月5日，PKLP根據愛爾蘭1907年《有限合夥企業法》(“愛爾蘭合夥企業法”)和適用的1890年愛爾蘭合夥企業法成立為有限合夥企業，ProKidney百慕大成為PKLP的全資子公司。2021年9月，ProKidney百慕大公司分配其在ProKidney-KY和ProKidney-US的股權

收購PKLP，使ProKidney-KY和ProKidney-US成為PKLP的直接全資子公司。原腎

百慕大於2022年10月解體。

“ProKidney”或“公司”一般指重組後的PKLP和關閉後的ProKidney Corp.。

我們的戰略

我們的目標是成為一家全面整合的生物製藥公司，開創治療CKD的先河。我們業務戰略的主要組成部分包括：

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腎臟疾病概述

慢性腎臟病在美國和歐盟非常流行。根據2018年全國健康和營養檢查調查的現有美國數據，我們預計2020年美國和歐盟的CKD人口總數將達到約7440萬人，2030年約為8220萬人，2040年約為9090萬人。成人CKD最常見的原因是糖尿病、高血壓和腎小球疾病，而在兒童人羣中，CAKUT是最常見的原因。在美國，據信每年約有1800萬名患者患有3期或4期慢性腎臟病。

我們的方法：通過自體細胞療法恢復腎臟功能

自體細胞療法指的是通過給一個人自己的細胞進行管理來預防或治療人類疾病，這些細胞已經被挑選、增殖和配製，以便在體外輸送。我們相信，我們的技術有可能通過使用患者自己的SRCs來恢復自然癒合過程來恢復腎功能。相比之下，來自其他捐贈者的器官移植，或異基因移植，可能與手術併發症、器官排斥反應和失敗有關。此外，器官移植患者生活在免疫抑制治療和持續治療的不利影響中，這是降低移植器官排斥反應風險所必需的。

個體化腎臟自體細胞療法(REACTION)的準備工作始於將病變腎臟的小切片送到我們的實驗室。我們能夠識別患者自己的健康祖細胞，並將它們製成個性化產品，可以重新注入受損的腎臟進行修復和恢復功能。由於在早期的REPACT注射過程中發生了一次嚴重出血，我們改變了REPACT程序的非切割針設計。根據臨牀前研究，當生產的反應產品被注射到患病的腎臟中時，該產品的祖細胞迅速分佈在整個腎臟並整合到受損的腎單位和間質中。到目前為止，臨牀研究表明，在2型糖尿病和CKD患者中使用REACTION治療可能通過穩定EGFR或減緩EGFR下降率而對腎功能產生積極影響。在臨牀前和臨牀反應治療中觀察到的其他改善包括代謝和過濾方面的好處，UACR的穩定和/或減少，腎臟皮質厚度的增加，以及血紅蛋白水平的改善，磷酸鈣和維生素D3的改善。

Reaction是一種自體同源細胞混合物，由從每個個體受試者的腎臟活檢組織中獲得的擴大的自體SRCs製成。為了製造Reaction，來自每個登記的受試者的活檢組織被送到ProKidney的設施，在那裏腎臟細胞被擴增並選擇SRC。SRCs以大約100×106個/毫升的濃度製成冷凍保存的產品，並冷凍運輸到臨牀現場。

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反應的作用機制

SRCs的植入被認為為激活內源性腎臟修復機制提供了分子和機制基礎，內源性腎臟修復機制在慢性疾病腎臟中仍然活躍。在多種CKD動物模型上的非臨牀研究表明，SRCs直接注射到腎皮質，通過直接植入或組織替換，以及可能的旁分泌機制，能夠在腎單位的多個位置產生再生反應，涉及分泌因子的影響。在CKD的動物模型中，SRCs治療保留了腎功能，減少了蛋白尿，並提供了顯著的生存益處。此外，從臨牀前模型和臨牀研究的早期發現都有證據表明，注射SRCs可能會增強與骨骼和礦物質代謝和造血相關的其他重要腎臟功能。支持這一點的觀察包括降低磷和提高血紅蛋白水平的趨勢。在CKD的動物模型中，SRCs被證明可以最大限度地減少以繼發性甲狀旁腺功能亢進為特徵的破骨細胞性骨吸收的發展，並改善與紅細胞產生相關的骨髓細胞密度。

我們的候選產品

REPACT目前處於第三階段開發計劃，以及正在進行的第二階段臨牀試驗，用於治療中到重度糖尿病腎病，以及用於CAKUT患者的第一階段臨牀試驗。這些試驗正在或將在美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲的150多個臨牀地點進行。到目前為止，在涉及中到重度糖尿病腎病患者的臨牀試驗中，REPACT總體上耐受性良好。例如，在RMCL-002第二階段臨牀試驗中，截至2021年9月的中期分析表明，在試驗中的治療組之間，在第二次注射REACT後6個月(p值=0.03)、第二次注射REACT後9個月(p值=0.018)和第二次注射REACT後12個月(p值=0.02)，腎功能測量(稱為EGFR)有了統計上的顯著改善。

正在進行的臨牀開發計劃利用經皮腎臟注射方法，在門診當天的程序中使用有意識的鎮靜進行。截至2022年12月31日，超過200名患者參加了我們的臨牀試驗，並接受了第一次注射REPACT，其中超過120名患者接受了第二次注射。手術的耐受性似乎很好，最常觀察到的手術相關事件包括噁心、嘔吐、發熱和活組織檢查血尿。在RMCL-002試驗中，使用了與我們目前在3期試驗中使用的不同配方的反應產品和不同的程序，一名參與者經歷了嚴重的不良事件，包括疤痕形成或纖維化以及腎功能下降。第二名受試者在對比增強的計算機斷層掃描(CT)成像中觀察到腎臟血流量減少，腎功能下降。還報告了嚴重的不良事件，包括注射相關的疼痛、與腎臟相關的事件，如血腫、腎血管事件、EGFR下降和急性腎臟損傷。其他嚴重的不良事件，包括急性心肌梗死、急性呼吸衰竭、終末期腎病和冠狀動脈疾病也已有報道，通常與2型糖尿病患者的並存有關。我們不能保證在我們的RMCL-002第二階段臨牀試驗的2022年3月中期分析中觀察到的EGFR的改善將在任何未來的臨牀試驗中觀察到。同樣，中期分析或其他初步分析中有希望的結果可能不能確保臨牀試驗作為一個整體將是成功的。

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背景和未滿足的需求

慢性腎臟病(CKD)

慢性腎臟病的特點是進行性疾病，如果沒有治療幹預，病情將惡化，直到受試者達到終末期腎病(“ESRD”)。CKD患者的腎功能下降，表現為EGFR下降，或腎臟損害的證據，如醫生辦公室實驗室檢測顯示的尿白蛋白排泄增加。CKD的全球患病率估計為10%，在各種高人羣中的範圍為8-16%。慢性腎臟病與相當大的發病率有關，如糖尿病，並經常伴隨着潛在疾病狀態和/或危險因素(如腎血管疾病、高血壓和糖尿病)的不良後果，導致死亡風險增加。97%的中到重度CKD患者都有無症狀的疾病，但即使是這個階段的CKD也與 心血管疾病風險增加兩到四倍，同時各種原因的死亡率顯著增加。只有一小部分CKD患者進展為終末期腎病(即5期疾病)，但人類預期壽命的延長導致越來越多的慢性病患者和終末期器官衰竭患者。即使接受昂貴的治療，終末期腎病患者的發病率和死亡率也很高。為了生存，終末期腎病患者需要通過腹膜透析、血液透析或腎移植進行腎臟替代治療。通過早期幹預預防或推遲慢性腎臟病不良結局的發生是慢性腎臟病治療的主要策略。然而，早期治療並不是最理想的，導致對改善介入策略以管理CKD和延緩向ESRD的迴歸的重大醫療需求未得到滿足。

成人慢性腎臟病的主要病因是糖尿病和高血壓。幾乎一半的CKD病例是由糖尿病引起的，不管有沒有高血壓。慢性腎臟病的發病率繼續增加，主要是由於世界範圍內2型糖尿病和代謝綜合徵發病率的增加。腎功能的分期和分級通常用估計的腎小球濾過率(或EGFR)來量化，它的定義是每單位時間內腎小球濾過率完全清除特定物質的血漿體積。KDIGO 2012慢性腎臟疾病評估和管理臨牀實踐指南提供了旨在幫助全科醫生和腎臟科醫生對成人和兒童慢性腎臟病進行評估、分類和管理的指南。如下圖所示，圖1根據兩種EGFR測量結果，將終末期腎病的風險從“低”分類到“極高”，範圍從>90毫升/分鐘/1.73平方米到300毫克/克。當腎臟完全停止功能，構成終末期腎病時，通常需要進行透析或移植形式的腎臟替代治療。

CKD分類估算摘要

全因死亡率隨着腎小球濾過率的下降而遞增。定義為具有EGFR的人羣

慢性腎臟病患者的治療重點是減緩病情進展，為腎衰竭或替代治療做準備。對許多患者來説，慢性腎臟病是心血管疾病和2型糖尿病等複雜共病羣的一部分。

心血管疾病風險的增加可能是CKD的併發症，也可能是與2型糖尿病相關的獨立共病。慢性腎臟病的治療目標是降低心血管風險，預防或減緩腎衰竭的進展。

9

通過給予血管緊張素轉換酶抑制劑和/或血管緊張素受體阻滯劑來減少蛋白尿和控制高血壓，胰島素和抗糖尿病藥物用於血糖控制(例如，降低血清血紅蛋白A1c)，以及他汀類藥物來降血脂。

當患者達到終末期腎病時，通常需要進行腎臟透析或移植形式的腎臟替代治療。在美國和某些其他發達國家，絕大多數5期慢性腎臟病患者接受血液透析。根據使用強度和頻率的不同，透析可以替代約5%-15%的腎功能；當腎臟衰竭時，透析還有助於恢復液體和電解質的平衡。然而，開始血液透析的終末期腎病患者的預期壽命是

雖然患者在現有的治療方法中繼續失去腎功能，但CKD治療的成本很高，CKD和ESRD的發生率以及相關支出預計將繼續上升。作為美國醫療保健支出的主要來源，CKD受益人的醫療保險支出約為800億美元。ESRD受益人的聯邦醫療保險支出可能會額外達到500億美元，估計每個患者每年的透析費用為93,000美元。此外，假設五年的透析期，每個擁有商業保險的患者的ESRD成本估計高達200萬美元。

臨牀發展

我們已完成的臨牀試驗和目前正在進行的REACT臨牀試驗總結如下；在試驗中測試的候選產品的名稱從Neo-Kidney Augment(“NKA”)更改為在部分試驗完成後發生反應。

以下摘要還包括以對當時可獲得的數據進行初步分析為基礎的中期結果，在對與特定審判有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會有所變化。特別是，我們已經宣佈了我們正在進行的RMCL-002第二階段臨牀試驗的中期結果。我們預計，我們完成的REGEN-003第二階段臨牀試驗和REGEN-004第一階段臨牀試驗的最終結果將於2023年底公佈。我們還計劃在2025年初評估正在進行的REGEN-006第三階段臨牀試驗的中期結果，並在2025年底評估REGEN-016第三階段臨牀試驗的中期結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果並不一定表明

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結果來自未來的數據，並面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步結果或底線結果仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。

糖尿病腎病(DKD)

第一階段臨牀開發(TNG-CL010和TNG-CL011)

TNG-CL010是在瑞典開展的一項針對慢性腎臟病患者的REACT(以前稱為NKA)的開放標籤安全和傳遞優化研究。TNG-CL010於2013年4月開始，2014年12月完成。TNG-CL011也是在美國進行的一項針對2型糖尿病和慢性腎臟病患者的開放標籤安全性和給藥優化研究。TNG-CL011於2014年2月開始註冊第一個科目，並於2014年12月完成。

這些試驗的主要目的是評估在一個腎臟內注射REACT的安全性和交付情況。6名來自瑞典(TNG-CL010)和1名來自美國的2型糖尿病CKD患者入選，年齡53-70歲，EGFR水平19-34(平均25+/-2，Cystatin C)，碘海醇清除量15-39，平均26+/-3。一名患有2型DKD的受試者登記在TNG-CL011中。

第一階段試驗的結果表明，當給藥到腎臟時，REPACT耐受性良好，自體SRCs沒有不良反應。當比較注射前和注射後的腎功能下降時，在這一階段1試驗中接受REACTION的受試者由於EGFR比注射前基線下降的速度減少，導致透析延遲了大約1.5年，超出了護理標準。注射的腎臟皮質厚度從注射時的平均14 mm增加到一年後的約16 mm。在反應注射後，根據受試者的ACR，通過碘海醇清除保留了腎功能。有基線貧血的受試者(7人中有3人)在注射Reaction後血紅蛋白水平有所改善，其餘受試者在研究期間保持正常水平。在注射REACT後的前6個月中，6名受試者中有3名患者的降壓藥減少。

來自TNG-CL011的數據被FDA接受為提交給進展到第二階段的臨牀數據包的一部分。

第二階段臨牀開發(RMCL-001、RMCL-002、REGEN-003和REGEN-007)

RMCL-001：

RMCL-001是一項在2型糖尿病和慢性腎臟病患者中進行的第二階段開放標籤安全性和有效性研究。這項研究於2016年5月開始，2017年5月結束。

這項研究的主要目的是評估第二次反應注射的安全性和有效性，使用的是一種在清醒鎮靜下進行的微創經皮操作，作為同一天的門診操作。來自上述第1階段研究(TNG-CL011)的單個受試者的EGFR為14ml/min/1.73m2。第二劑反應是從第一階段腎活檢中獲得的冷凍保存的腎細胞製造的。受試者被給予3x106個細胞/g-KWest的劑量。受試者的EGFR在8個月內增加到大約20ml/分鐘/1.73m2，之後受試者經歷了腎功能的急劇下降並開始血液透析。這項研究由臨牀試驗的贊助商終止，因為該受試者進行了透析，資源被轉移到研究RMCL-002上。

RMCL-002：

RMCL-002是一項正在進行的第二階段前瞻性、隨機、雙臂、延期治療、開放標籤、重複劑量、安全性和有效性的研究，用於2型糖尿病和慢性腎臟病患者的反應。第一名受試者於2017年2月參加了這項研究，目前受試者正在接受隨訪。

這項研究的主要目的是評估在eGFRS在20到50毫升/分鐘/1.73m2之間的2型糖尿病患者中，間隔6個月(目標日期後最多四周)進行最多兩次反應注射的安全性和有效性，兩種劑量都使用門診、微創、經皮途徑，在清醒鎮靜下在不到90分鐘的時間內進入腎臟活檢。患者接受兩個劑量的反應，3x106細胞/g-KWest。

患者在腎活檢後被隨機(1：1)分為積極治療組和延遲治療組(即對照組)。主動治療組的受試者在反應產品生產並運往臨牀現場後立即接受第一次反應注射。6個月後(目標日期後4周內)，酌情進行第二次注射。相比之下，延期治療組的受試者將在腎臟活檢後接受為期12個月的觀察期。延期治療組可以評估與積極治療組相比，非暴露組的腎功能變化率和合並症。在此期間，他們接受了CKD的同期標準治療，同時每三個月進行一次隨訪評估，類似於積極治療組的受試者。12個月後，延期治療組的受試者接受了一系列最多兩次的反應性注射，為期六個月(+/-4次

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目標日期的幾個星期)，視情況而定。因此，研究設計包括在前12個月接受標準護理治療的隨機對照組和在同一時間段接受最多兩次反應注射和後續評估的隨機積極治療組。此外，根據在注射REACT前18個月獲得的充分的歷史和臨牀數據，每個受試者的基線腎臟衰退率將作為監測腎功能不全隨時間的進展率的比較指標。

參加第二階段臨牀試驗的受試者總數為83人。在停用和/或更換2名受試者後，截至2020年12月，81名受試者入選，其中41名受試者進入積極治療組，42名受試者進入延期治療組。截至2022年12月31日，在活動組登記的39名受試者接受了第一次注射，34人接受了第二次注射。活動組不再進行進一步注射。延期組中已有34名受試者進入主動組，截至2022年12月31日，34名受試者接受了第一次注射，26人接受了第二次注射。

主動治療組的腎功能進展率在最後一次反應注射後24個月通過預先隨機系列測量EGFR進行評估，將與延期治療組進行比較。此外，根據歷史和臨牀數據得出的每個受試者的EGFR下降率基線比率，將與個別受試者在最後一次注射REPACT後的24個月內的EGFR下降率進行比較。接受一次反應注射的受試者(如果有的話)的腎功能進展率可以與接受兩次反應注射的受試者進行比較。在試驗第一部分中，患者將在最後一次反應注射後接受24個月的跟蹤。該研究的開放標籤擴展部分(第二部分)於2021年2月增加，以對所有受試者再跟蹤3年。訪問將每隔3個月進行一次，在最後一次Reaction注射後給予總計5年的隨訪(第1部分+第2部分)。

這項試驗的受試者將完成腎臟疾病生活質量(KDQOL)調查和EQ-5D-5L調查，KDQOL是與健康相關的生活質量的主觀腎臟特有的衡量標準，EQ-5D-5L調查是與健康相關的生活質量問卷。積極治療組的分數將與延期治療組的分數進行比較。延期治療組的受試者將包括對照組，進行KDQOL評分分析。此外，每個受試者的基線分數將與他或她進行比較 在最後一次反應性注射後24個月內獲得KDQOL評分。接受一次反應注射的受試者的KDQOL得分可以與接受兩次注射的受試者的得分進行比較。

截至2022年3月的中期分析結果表明，在接受了全程(2次注射)反應的受試者中，腎功能得到了保護，而延期治療組的腎功能穩步下降。積極治療組的總體平均總斜率為正(+5.0ml/min/1.73m2/年)，而延期治療組的總體平均總斜率為下降(-3.9ml/min/1.73m2/年)。這表明積極治療組和延期治療組在腎功能年化變化方面的效果差異為+8.9ml/min/1.73m2/年。每個斜率是通過在第一個注射日與最後一個注射日之後的3個月、6個月、9個月和12個月的平均EGFR測量值之間的簡單線性迴歸來計算的，其中假設平均間隔相等。

截至2022年3月的中期分析表明，在第二次注射後6個月(p值=0.032)、第二次注射後9個月(p值=0.02)和第二次注射後12個月(p值=0.02)，治療組(與護理標準相比接受了全程反應的受試者)的平均EGFR有統計學上的顯著差異。腎活檢和反應注射是作為門診程序進行的，患者普遍對其耐受性良好。在RMCL-002試驗中，使用了與我們目前在3期試驗中使用的不同配方的反應產品和不同的程序，一名參與者經歷了嚴重的不良事件，包括疤痕形成或纖維化以及腎功能下降。第二名受試者在增強CT成像中觀察到腎臟血流量減少，腎功能下降。截至2023年3月，在RMCL-002試驗的83名參與者中，有4人觀察到與腎臟有關的嚴重不良事件，包括血腫、急性腎損傷、輸血、慢性腎臟病進展、腎血管事件、皮質疤痕和疼痛。報告的其他不良事件通常與2型糖尿病的共病有關，類似於其他小分子CKD試驗中看到的那些。

我們已經在2022年對所有推遲的受試者進行了劑量測量，並有望在2023年第四季度獲得更多臨時數據，並完成所有活躍受試者的所有後續訪問。我們還計劃在2024年初完成對延期受試者的所有後續訪問，並在2025年初提交臨牀研究報告。臨時數據的結果可能不代表未來數據的結果。

Regen-003：

Regen-003是一項針對2型糖尿病和慢性腎臟病，特別是高危晚期4DKD患者的2期前瞻性開放標籤、單臂、安全性和耐受性研究。這項研究於2018年3月開始，當時第一個受試者被錄取。早期研究結果於2023年1月在網上發表。血液淨化雜誌在題為“2型糖尿病伴晚期糖尿病相關慢性腎臟疾病的腎臟自體細胞療法(REACT)：試驗設計和早期分析”(DOI：DOI：DOI.org/10.1159/10.1159)的手稿中。

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這項研究的主要目標是評估兩次反應注射的安全性和有效性，這些注射相隔6個月(目標日期後長達四周)治療eGFRs在14至20毫升/分鐘/1.73平方米之間的2型糖尿病腎病患者，並使用一種微創的經皮途徑進入活組織檢查的腎臟，這種方法可以在清醒鎮靜下在不到90分鐘的時間內注射。受試者的EGFR在14-20ml/min/1.73m2之間。受試者接受最多兩劑量的3x106細胞/g-KWest的反應。

這項研究共招募了10名成人(5名男性和5名女性)，他們是由2型DKD(腎功能由EGFR測量的14-20毫升/分鐘/1.73平方米)引起的。在經皮腎活檢和對形成反應的選定腎細胞(SRCs)進行體外擴增後，在CT圖像引導下將反應產物注射到活檢腎的皮質中。9名參與者每隔6個月接受兩次Reaction產品的注射；1名參與者只接受一次注射。需要進行為期6個月的觀察預試，以確定患者“自己”的基線和DKD進展率。截至2023年3月，尚無細胞產品相關嚴重不良事件報告。有三名參與者報告了與該反應程序相關的與腎臟相關的嚴重不良事件，包括急性腎損傷、慢性腎臟病進展、腎動靜脈瘻和血腫，這些事件需要在沒有輸血或血管造影幹預的情況下進行觀察。在本分析時，透析延遲了平均16個月(6-28個月)。在15個月時，2名患者(20%)的腎功能得到了保留，並且沒有進展到腎臟替代治療。一名患者死於與COVID相關的併發症，另一名受試者在登記約18個月後死於心肌梗死。這項研究的結果表明，在高危的4期和5期DKD患者中，Reaction有可能推遲透析。

Regen-007：

Regen-007是一項正在進行的第二階段前瞻性、隨機、開放標籤、重複劑量、雙臂、受控的安全性和有效性研究，用於治療1型或2型糖尿病和慢性腎臟病患者。

這項研究的主要目的是評估最多兩次反應注射(間隔三個月(目標日期後長達60天))在1型和2型糖尿病腎臟疾病中的安全性和有效性)，並使用微創經皮途徑將其注射到活組織和非活組織的對側腎臟，與使用由EGFR減少20%和/或尿白蛋白/肌酐比(UACR)增加20%觸發的微創經皮途徑進行單次反應注射然後監測和潛在的第二次注射到未活組織的對側腎臟相比，在觸發事件發生後60天內交付。在之前的第二階段研究中，我們將Reaction注射到同一腎臟兩次。根據以前研究中觀察到的總體良好的安全性，我們現在正在進行REGEN-007中的雙腎注射REGEN-007，我們預計與單腎注射相比，這將導致更高的治療效果，因為2型糖尿病的全身影響會影響兩個腎臟。通過注射兩個腎臟，患者最大限度地暴露於反應細胞，有可能影響更大比例的腎臟腫塊。此外，當注射兩個腎臟時，可接受再生治療的腎小球(腎臟的過濾單元)的數量有效地增加了一倍，從而允許兩個腎臟啟動癒合和修復以改善功能。REGEN-007的主要目標是評估REGEN-007的主要目標是評估在兩個腎臟注射而不是在同一腎臟注射兩次是否會：(A)在REGEN-002中觀察到的平均EGFR改善之外增加腎功能的改善，或(B)與REGEN-002中觀察到的腎功能保持的患者數量相比，增加腎功能保留的患者數量。

受試者將接受最多兩劑3x106細胞/g-KWest的反應。這項研究的受試者年齡在30歲到80歲之間，EGFR>20，≤為50毫升/分鐘/1.73平方米。受試者在腎活檢之前將被隨機(1：1)分成兩組。第1組將相隔3個月接受兩次Reaction注射。隊列2將接受第一次反應注射，如下所述，必須滿足觸發條件，才有資格在第一次注射三個多月後進行第二次反應注射。這將允許比較兩次投藥之間特定時間量的效果，以及兩次投藥之間的生物觸發效果。

隊列1中的每個受試者將在REPACT產品生產並運往臨牀現場後立即接受第一次REPACT注射。三個月後，受試者將酌情接受第二次注射。隊列2中的受試者也將在REPACT產品生產並運往臨牀現場後立即接受一次REPACT注射。對於隊列2，只有當受試者符合一個或多個臨牀替代標記物標準時，才會進行第二次反應注射。第二次反應注射將在第一次注射後不少於三個月，在達到再次劑量觸發後30天內(目標日期後最多四周)對隊列2中的受試者進行注射。重新給藥的觸發因素包括：(1)EGFR在30天內持續下降，較基線至少下降20%；(2)基線UACR增加至少30%，超過30毫克/克，在基線測量後30天測量。對於所有接受第二次注射的受試者，第二次注射將在未活檢的對側腎臟進行。

在此期間，隊列2的受試者將接受同期的標準護理治療，同時在第一次注射後1、14(目標日期後7天)和28天(目標日期後7天)，然後在第一次注射後3個月(目標日期後10天)進行跟蹤評估，與隊列1的受試者相似。所有受試者將在最後一次注射後每隔3個月進行一次長期隨訪，為期18個月。此外，每個受試者的基線腎臟衰退率，基於24個月獲得的充分的歷史和臨牀數據

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在第一次反應注射之前，將作為監測腎功能不全隨時間進展的速率的比較器。REGEN-007的主要療效終點是改善腎功能下降率，這由18個月來EGFR總(急性+慢性)斜率與注射前基準值的變化所示。主要的安全終點是在最後一次REPACT注射後18個月內發生的治療緊急不良事件。Regen-007是一項非盲法研究，其中隊列1患者將接受與我們第三階段計劃中的患者相同的治療方案，這些患者被隨機分配到有效的ARM。

我們相信，REGEN-007可能會為我們的第三階段計劃中觀察到的臨牀益處的大小提供一些見解。

由於研究人員的濃厚興趣，我們於2021年第三季度開始招收REGEN-007，並將目標招生人數從30門擴大到最多50門。截至2022年12月31日，有35名受試者入選，其中18名受試者被隨機分到隊列1，17名受試者被隨機分到隊列2。截至那一天，隊列1中的13名受試者已經接受了第一劑反應，其中7人接受了對側腎臟的第二劑注射，12名受試者接受了他們的第一劑反應，1名受試者達到了再次劑量觸發，接受了對側腎臟的第二次注射。截至2023年3月，在39名參與者中有4人觀察到與反應程序有關的嚴重腎相關不良事件，包括血腫、輸血、急性腎損傷和活組織檢查血尿。

我們預計在2023年下半年報告這項研究的中期數據，這些數據來自有限數量的患者。

第三階段臨牀開發：Proact 1和Proact 2(REGEN-006和REGEN-016)：

我們於2021年10月28日申請了REPACT的RMAT稱號，並獲得了FDA的批准。根據RMAT指定的設想和FDA的指示，我們要求與FDA召開一次全面的、多學科的B型會議，以審查REPACT的臨牀前和臨牀開發和製造狀況，並討論旨在支持候選產品批准的計劃臨牀計劃。FDA對我們在會議要求中提出的問題提供了詳細的書面答覆，B類會議於2022年3月舉行。作為那次會議的結果，我們對第三階段試驗設計和終端進行了一些修改，包括：

我們將繼續推進美國臨牀開發計劃，提高FDA對註冊計劃的期望和要求的清晰度，包括批准所需試驗的設計、生產分析和可比性研究，如下所述。

Regen-006/Proact 1試驗：

Regen-006(Proact 1)是一項3期隨機、單盲、雙側腎劑量、假對照、對照研究，用於2型糖尿病和CKD 3a-4期中到重度蛋白尿患者的反應療效研究。蛋白尿指的是尿中蛋白白蛋白過多，這是腎臟疾病的徵兆。這項研究將在美國、加拿大、澳大利亞、以色列、墨西哥、臺灣和英國的臨牀中心進行。

這項研究的主要目的是評估最多兩次相隔三個月的反應注射，並使用微創經皮途徑將其輸送到活組織檢查和非活組織檢查的對側腎臟。計劃招生總人數為600門。治療組的受試者將接受兩劑反應，劑量為3x106細胞/g-KWest。這項研究將招募年齡在30歲到80歲之間的研究對象進行EGFR>20和0mL/min/1.73m2。

主要複合終點是從第一次注射到最早的時間：

受試者將被隨機(1：1)分為治療組和假手術對照組，在腎活檢前。

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治療組中的每個受試者將在腎活檢後12周接受第一次反應注射。三個月後，將酌情在對側腎臟進行第二次注射。相比之下，對照組的受試者將接受兩次假注射，第一次將在假活檢後12周進行，第二次將在第一次假注射後三個月進行。在此期間，對照組(Sham)的受試者將接受同期的標準護理治療，同時在第一次注射後的1、14和28天(+7天)，然後在第一次注射後的3個月(+10天)進行後續評估，與治療組的受試者類似。所有受試者將繼續這項研究，直到全球試驗結束日期宣佈和研究訪問結束。

受試者將完成KDQOL和EQ-5D-5L調查。治療組的分數將與對照組的分數進行比較。此外，每個受試者的基線得分將與他或她在最後一次REPACT注射後24個月內獲得的KDQOL得分進行比較。此外，接受一次反應注射的受試者的KDQOL得分可以與接受兩次注射的受試者的得分進行比較。

這項研究於2022年第一季度開始招生。截至2022年12月31日，88名受試者簽署了知情同意書，38名受試者隨機分佈在美國和加拿大。預計將於2023年開始在澳大利亞、墨西哥、英國和臺灣招生。

初步中期數據預計將於2024年底公佈。臨時數據的結果可能不代表未來數據的結果。

REGEN-016/Proact 2：

Regen-016(Proact 2)是一項計劃中的第3階段，隨機、單盲、假對照、雙側腎劑量、對照研究，用於2型糖尿病和CKD 3a-4期中到重度蛋白尿患者的反應控制療效研究。這項研究將在歐洲、拉丁美洲和亞太地區的臨牀中心以及美國的一些中心實施。

這項研究的主要目的是評估最多兩次相隔三個月的反應注射，並使用微創經皮途徑將其輸送到活組織檢查和非活組織檢查的對側腎臟。計劃招生總人數為600門。治療組的受試者將接受兩劑反應，劑量為3x106細胞/g-KWest。這項研究將招募年齡在30歲到80歲之間的研究對象進行EGFR>20和0mL/min/1.73m2。

受試者將被隨機(1：1)分為治療組和假手術對照組，在腎活檢前。

治療組中的每個受試者將在腎活檢後12周接受第一次反應注射。三個月後，將酌情在對側腎臟進行第二次注射。相比之下，對照組的受試者將接受兩次假注射，第一次將在假活檢後12周進行，第二次將在第一次假注射後三個月進行。在此期間，對照組的受試者將接受與治療組受試者相同的時間間隔的隨訪評估，同時接受同期的標準護理治療。所有受試者將繼續這項研究，直到全球試驗結束日期宣佈和研究訪問結束。

主要複合終點是從第一次注射到最早的時間：

受試者將完成KDQOL和EQ-5D-5L調查。治療組的分數將與對照組的分數進行比較。此外，每個受試者的基線得分將與他或她在最後一次反應注射後一段時間內獲得的KDQOL得分進行比較。此外，接受一次反應注射的受試者的KDQOL得分可以與接受兩次注射的受試者的得分進行比較。

這項研究預計將於2023年第二季度開始招生。

我們計劃在2025年年中評估REGEN-016的中期數據，預計2026年有可能獲得FDA的有條件批准。

先天性腎和尿路畸形(CAKUT)

CAKUT是一組影響腎臟或其他尿路結構的異常。CAKUT是尿路系統發育異常的結果，在出生時就存在(即它是先天性的)，儘管這種異常可能要到晚年才會變得明顯。CAKUT是最常見的一種先天性出生缺陷，大約每500名新生兒中就有一名受到影響。

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CAKUT患者有一個或多個腎臟或尿路異常。可能受到影響的尿路部分包括膀胱，將尿液從每個腎臟輸送到膀胱的管子(輸尿管)，以及將尿液從膀胱輸送出體外的管子(尿路)。對於成對的結構，如腎臟和輸尿管，其中一個或兩個都可能受到影響。

CAKUT有多種類型。許多不同的發育異常被歸類為CAKUT，包括腎臟和腎單位發育不良或缺失，腎臟由稱為囊袋的液體形成，腎臟內尿液堆積，通往腎臟的額外輸尿管，連接腎臟的輸尿管堵塞，輸尿管異常寬，尿液從膀胱迴流到輸尿管，以及前列腺尿道膜異常，阻止尿液從膀胱流出。

CAKUT的原因是複雜的，關於腎臟和流出道發育的遺傳和環境調節因素仍有許多未解之謎。腎臟和尿路異常的形成可能是遺傳和環境因素共同作用的結果。大多數CAKUT病例涉及的遺傳因素尚不清楚。綜合徵CAKUT是由與特定綜合徵相關的基因變化引起的。這些基因的變異也可能是一些孤立的CAKUT病例的基礎。此外，環境因素可能會影響CAKUT的發展。在懷孕期間，母親患有糖尿病、服用某些對腎臟有害的藥物(如一些抗癲癇藥物)或缺乏某些維生素和礦物質(如葉酸和鐵)的嬰兒患CAKUT的風險更高。

大多數CAKUT病例是通過產前超聲成像診斷的，其餘CAKUT病例通常是在嬰兒或兒童出現尿路感染後才被診斷出來的，這促使超聲和/或其他成像檢查來檢查腎臟和流出道。

CAKUT通常是影響多個身體系統的疾病的幾個特徵之一，其嚴重程度各不相同。這些異常可能導致反覆的尿路感染或尿路中的尿液積聚，這可能會損害腎臟或其他結構。嚴重的CAKUT可導致危及生命的腎功能衰竭和終末期腎病。患有嚴重CAKUT的兒童在嬰兒時期可能需要透析和移植，他們成年後獨立生活的能力可能會受到長期影響。

目前有必要更好地瞭解CAKUT的發病機制，以及對為受這種疾病影響的人提供適當治療的手段的需求尚未得到滿足。

第一階段(REGEN-004)：

REGEN-004是一項1期前瞻性、開放標籤、單臂、安全性、耐受性和早期療效的研究，用於CAKUT的慢性腎臟病患者的反應。

這項研究的主要目的是評估最多兩次相隔6個月(目標日期後4周)的反應注射的安全性和有效性，並使用一種微創經皮途徑，在清醒鎮靜下，在不到90分鐘的時間內給藥，治療因CAKUT而導致的eGFRs在14至50毫升/分鐘/1.73m2之間的慢性腎臟疾病患者。有五名受試者參加了這項試驗。受試者接受兩次3x106細胞/g-KWest的反應。

截至2022年12月31日，所有5名受試者都接受了第一次注射，4名受試者同時接受了兩次注射。試驗於2023年1月結束，最後一名患者最後一次就診。

截至2021年8月的早期中期結果顯示，在目前登記的5名受試者中，有3名受試者的腎功能已經改善到年化EGFR斜率為3.38毫升/分鐘/1.73平方米/年，而劑量前的斜率為負-4.19毫升/分鐘/1.73平方米/年。截至2023年1月，在這項試驗中還沒有報告與REPACT相關的不良事件，也沒有報告與程序相關的腎臟相關嚴重不良事件。

最終的臨牀研究報告預計將在2023年第三季度發佈。

計劃中的研究

第2階段(REGEN-015多劑量研究)

Regen-015是一項計劃中的第二階段開放標籤研究，用於1型或2型糖尿病和慢性腎臟病患者的反應。這項研究的目的是評估在以前接受過REACT治療的參與者中補充REPACT注射的安全性。在這項研究中，最多10名參與者將在父母反應協議研究訪問結束後登記參加試驗。如果需要額外的活檢組織，參與者可以接受活檢以製造反應。參與者將接受兩次補充的REPACT注射。所有參與者將在最後一次補充反應注射後接受為期12個月的跟蹤。

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第四階段臨牀開發(REGEN-008)

REGEN-008是一項第4階段的前瞻性、開放標籤、觀察性主方案研究，研究對象為糖尿病和慢性腎臟病患者，這些患者之前已登記並接受了REPACT治療。將創建其他子研究方案，以從父方案中捕獲受試者。

這項研究的主要目的是評估間隔3-6個月的最多兩次反應性注射對糖尿病和CKD參與者腎功能的長期安全性。

有反應的受試者將繼續進行長期跟蹤觀察訪問，在頭兩年每3個月進行一次，然後在第3、4和5年每6個月進行一次，面對面訪問和電話訪問交替進行，在研究期間總共進行15次計劃訪問。

我們計劃繼續REGEN-008長期跟蹤到2030年。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業的製藥和生物技術公司，包括腎小管和腎小球細胞藥物調節劑(例如SGLT2抑制劑)、抗纖維化藥物(例如礦物皮質激素受體拮抗劑(MRAs))、誘導多能細胞、其他自體間充質幹細胞和機械腎輔助設備(如植入式和可穿戴式腎透析機)的開發商，以及腹膜透析和家庭透析的進展。其他公司正在全球範圍內進行基於細胞的臨牀試驗，使用臍帶、脂肪和骨髓來源的間充質幹細胞治療慢性腎臟病。日本正在進行人類誘導多能幹細胞治療腎臟疾病的早期階段。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括療效、安全性、劑量、成本、促銷支持的有效性和知識產權保護。就具體的反應而言，我們預計，如果獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素將包括預期的患者羣體、劑量和給藥的相對便利性以及有效性。

許多其他致力於控制慢性腎臟疾病藥物的公司，無論是單獨還是與合作伙伴合作，都在研究和開發方面擁有明顯更多的財力和專業知識 在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面比我們做得更好。我們認為，我們的主要競爭對手包括SGLT2抑制劑的開發商，包括Canagliflzin(由楊森製藥公司等公司銷售，名稱為Invokana®)、達帕利夫津(由阿斯利康和百時美施貴寶公司等公司以Farxiga®和Forxiga®品牌銷售)、empagliflzin(由勃林格-英格爾海姆和禮來公司等公司銷售，名稱為Jardiance®)和菲瑞酮(由拜耳股份公司等公司銷售，名稱為Kerendia®)，以及MRAs，這是最近被批准用於降低慢性腎臟病進展風險的小分子療法。未來的合作、合併和收購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。這些競爭對手還可能為臨牀試驗爭奪類似的合格科學和管理人才庫、地點和患者羣體，以及為我們的計劃補充或必要的技術。

供應和製造

我們相信，在過去的20年裏，我們已經在化學、製造和控制(CMC)方面優化了我們的製造技術。在這樣做的過程中，我們建立了相當大的知識產權，結合廣泛的製造技術，使我們能夠以一致的質量製造產品。

在高水平製造和監管專業知識的支持下，我們的內部製造能力使我們能夠在臨牀試驗中快速進步。我們相信，我們目前的製造能力使我們能夠提供足夠數量的臨牀試驗材料來供應我們的臨牀試驗。隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們可能需要擴大我們的製造能力。位於北卡羅來納州温斯頓-塞勒姆的製造設施和質量體系旨在符合全球質量標準。生產臨牀反應產品通常需要大約12周的時間。到目前為止，我們的製造團隊、設施和生物處理能力已經生產了200多種細胞療法。

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我們的設施設計和質量體系已通過歐洲合格人員(QP)的審核，並經認證符合歐盟2/3階段生產的cGMP要求。我們的生物過程已經通過了FDA和EMA的審查，驗證活動正在進行中，預計將為Reaction的潛在推出做好商業準備。我們計劃建設更多的製造能力，以滿足不斷擴大的需求。

如果我們獲得必要的監管批准，我們的商業戰略重點是流程自動化，以擴大規模，以滿足預計的市場反應。我們正在與DEKA研發公司等工程公司合作，為REACT的潛在商業生產開發自動化製造工藝，包括我們在2026年完成第三階段患者登記和劑量後的一個REACT發射設施，以及我們推出REACT後的兩個商業製造設施。

我們希望在生產的各個方面利用自動化，從組織處理、細胞擴增和腎細胞選擇到最終產品的配方和填充。我們還將把自動化擴展到其他製造活動，包括倉庫運營和供應鏈。此外，假設獲得必要的監管批准，我們打算改進生物工藝開發，以進一步降低商業反應產品的製造成本。培養基是反應處理中最高的成本，我們正在探索通過生物工藝和自動化改進來減少培養基用量。此外，我們最終的商業反應產品是 計劃是一種冷凍保存的配方，我們預計與我們的新鮮反應配方相比，這將降低製造成本。我們預計將利用大宗採購積極談判材料的定價，以進一步推動成本降低。然而，不能保證我們在商業規模生產REPACT時，我們的第三階段試驗的製造成本實際上會低於我們正在進行的第二階段RMCL-002研究。許多因素可能導致無法實現這些成本降低，包括未能實現我們預期的自動化效率、供應鏈中的成本超支或效率低下，以及未能以降低成本的方式改進Reaction的配方或生物處理。

關鍵協議

George Clinic Pty Limited和ProKidney-KY之間於2021年2月15日簽訂的主服務協議

ProKidney-KY於2021年2月15日與George Clinic Pty Limited(“George Clinic”)簽訂了一份主服務協議(下稱“George Clinic MSA”)，根據該協議，George Clinic同意根據工作指令向ProKidney-KY提供某些臨牀研究服務，包括建立和管理REGEN-006試驗的終點裁決委員會和REGEN-007試驗的驗證過程，以及數據安全監測委員會和ProKidney-KY開發計劃指導委員會。

ProKidney-KY和George Clinic同意就某些第三方索賠相互賠償。除非任何一方提前終止，否則喬治臨牀MSA將持續到2026年2月15日。ProKidney-KY可在提前30天書面通知喬治臨牀中心後，以任何理由終止喬治臨牀中心MSA。如果在非違約方提前30天的書面通知下，或(Ii)在另一方破產或宣佈破產時，任何一方均可因另一方的重大違約行為而終止喬治臨牀醫療保險協議。在下列情況下，ProKidney-KY可立即終止任何工作訂單：(I)相關研究終止，或(Ii)George Clinic違反George臨牀MSA的重大條款，或未能提供令ProKidney-KY合理滿意的服務，並且在收到ProKidney-KY指定違規或不履行的性質的通知後30天內，未對違規行為進行補救或履行令人滿意的工作。喬治臨牀可以書面通知終止任何工作訂單，如果它有合理理由認為繼續履行服務對患者安全構成不可接受的風險，或可能違反監管或科學標準。

研究、開發、工程服務和許可備忘錄和協議，日期為2022年1月16日，由ProKidney-KY和DEKA Products Limited Partnership執行

ProKidney-KY於2022年1月16日與DEKA Products Limited Partnership及其普通合作伙伴DEKA Research&Development Corp.(統稱為“DEKA”)訂立了一份研究、開發、工程服務及許可備忘錄及協議(“RDELA”)，根據該協議，DEKA將與ProKidney-KY合作開發若干技術，以提升公司製造及交付Reaction的能力。根據RDELA，ProKidney-KY以成本加成的模式向DEKA支付這些研發項目的工作費用。Deka擁有最終的IP，並授予ProKidney-KY獨家、免版税的全球許可，用於與治療腎功能不全的細胞療法相關的目的。

根據RDELA條款，ProKidney-KY同意賠償DEKA因使用授權給ProKidney-KY的技術而產生的索賠(包括與知識產權侵權索賠和人身傷害或產品責任索賠有關的損失)，而DEKA同意賠償ProKidney-KY因使用開發和授權給第三方的技術而產生的索賠。

RDELA的期限貫穿根據其開發的任何許可技術的商業生命週期，但因違約而終止，併為ProKidney-KY提供方便。

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DEKA根據RDELA的工作的初步付款是通過發行ProKidney Management Equity LLC的2,750,000個B-1類單位支付的。所有隨後的付款都已經並將由ProKidney-KY以現金支付。

ProKidney-KY和Frenova，LLC於2020年4月2日簽署的臨牀試驗服務主協議

ProKidney-KY於2020年4月2日與Frenova，LLC d/b/a Frenova Renal Research(“Frenova”)簽訂了臨牀試驗服務總協議(下稱“Frenova MSA”)，根據該協議，Frenova同意根據工作説明書(“SOWS”)向ProKidney-KY提供與實施和管理臨牀開發計劃相關的某些服務，其中包括ProKidney-KY的RMCL-002、REGEN-006和REGEN-007協議。

Frenova MSA的初始期限為五年，或直到任何一方終止，並將每年自動續訂一年，除非任何一方在續訂日期前至少60天以書面形式通知另一方希望終止Frenova MSA。ProKidney-KY可在事先書面通知Frenova 60天后，以任何理由終止Frenova MSA或其下的任何SOW。根據ProKidney-KY的Frenova MSA，如果在60天的事先書面通知後，違反規定仍未得到糾正，Frenova可以終止Frenova MSA。此外，在下列情況下，Frenova可提前30天書面通知終止任何SOW：(I)ProKidney-KY取消或大幅延遲所請求的服務；(Ii)項目假設的意外重大更改無法滿足雙方的要求；(Iii)研究方案的更改導致登記目標在商業上變得不合理；或(Iv)ProKidney-KY無法及時向Frenova付款，導致Frenova缺乏資金處理試驗地點的付款。任何一方均可在以下情況下終止Frenova MSA或根據該協議規定的任何SOW：(I)當另一方破產或宣佈破產時，(Ii)如果另一方被排除、暫停、制裁或以其他方式限制參與聯邦醫療保健計劃，或(Iii)服務的履行將構成潛在或實際違反法律、法規、科學或道德標準的行為。ProKidney-KY和Frenova還同意針對某些第三方索賠相互賠償。

PPD Development、LP和ProKidney-KY之間簽署的主服務協議，日期為2019年5月1日

ProKidney-KY於2019年5月1日與PPD Development，L.P.(“PPD”)簽訂了一份主服務協議(“PPD MSA”)，根據該協議，PPD同意提供臨牀開發服務。 與ProKidney-KY的臨牀研究項目合作，ProKidney-KY同意按照項目附錄中規定的此類服務的費率支付PPD。

PPD MSA的初始期限為五年，可經雙方書面協議延長。ProKidney-KY可在30天前發出書面通知，無故終止PPD MSA項下的任何項目附錄。任何一方在30天前書面通知對方違反PPD MSA或項目附錄時，均可終止PPD MSA項下的任何項目附錄，前提是該違規行為未在30天期限內得到糾正。任何一方在發生某些破產事件時，均可終止PPD MSA或其下的任何項目增編。ProKidney-KY和PPD還同意針對某些第三方索賠相互賠償。

CTI臨牀試驗服務公司和RegenMedTX，LLC之間於2015年8月14日簽訂的主服務協議

RegenMedTX，LLC(“RegenMedTX”)，當時是ProKidney-KY的子公司，於2015年8月14日與CTI臨牀試驗服務公司和CTI臨牀諮詢服務公司(“CTI”)簽訂了一份主服務協議(“CTI MSA”)，根據該協議，CTI同意根據工作指令向RegenMedTX提供與ProKidney-KY臨牀試驗相關的某些臨牀研究或設計與開發服務。

RegenMedTX將擁有CTI獲得、開發或提供給CTI的所有材料、文件和信息，這些材料、文件和信息由RegenMedTX或其代表作為CTI服務或其下的任何工作訂單的一部分提供。除非各方終止，否則CTI MSA將繼續進行。任何一方均可在90天前書面通知另一方後，以任何理由終止CTI MSA或工作單，或在30天書面通知後終止另一方的重大違約行為，前提是重大違約行為在30天內仍未得到糾正。在下列情況下，RegenMedTX可立即終止CTI MSA或其下的工作令：(I)FDA撤回進行研究的授權和批准，或(Ii)RegenMedTX合理地確定出於醫療、臨牀或患者安全原因，一項研究應立即終止。

與LabCorp簽訂實驗室服務協議

實驗室服務協議，日期為2016年8月16日，由Covance中央實驗室服務有限公司、Covance中央實驗室服務公司SA`RL和ProKidney-KY簽署

於二零一六年八月，ProKidney-KY與Covance Central Lab Services LP及Covance Central Lab Services SA‘RL(現稱Labcorp，如下所述)訂立實驗室服務協議(“2016 LSA”)，根據該協議，Labcorp同意為ProKidney-KY的RMCL-002協議提供若干服務。

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2016年法律援助協議的初始期限為42個月，可連續一年自動續期，除非一方當事人在續期期限開始前至少60天向另一方發出書面通知，表明其不打算續期。任何一方可在書面通知另一方後終止2016年LSA，立即生效，條件是：(I)另一方嚴重違反2016年LSA的任何條款，並未在30天內糾正該違反，(Ii)另一方一再違反2016 LSA的任何條款，(Iii)任何人對另一方啟動破產程序，該程序未在60天內被駁回，(Iv)有管轄權的法院為另一方指定託管人或其幾乎所有資產，(V)另一方未能在到期時償還債務，或(Vi)發生或啟動與上述事件具有類似影響的任何事件或程序。ProKidney-KY可在提前90天書面通知Labcorp後，以任何理由終止2016年LSA。ProKidney-KY向Labcorp授予了無限制、免版税的許可，允許其將Labcorp生產的或為Labcorp生產的任何系統數據作為服務的一部分與Labcorp擁有或許可的其他系統數據進行聚合和使用，前提是Labcorp不會將此類數據標識為屬於ProKidney-KY。

實驗室服務協議，日期為2017年8月1日，由Covance中央實驗室服務有限公司、Covance中央實驗室服務公司SA`RL和ProKidney-KY簽署

2017年8月，ProKidney-KY與Labcorp簽訂了實驗室服務協議(2017 LSA)。根據2017年LSA的條款，Labcorp同意為ProKidney的REGEN-003協議提供某些服務。2017年的LSA的條款和終止條款與2016年的LSA基本相似。

實驗室服務協議，日期為2019年6月21日，由Covance中央實驗室服務有限公司、Covance中央實驗室服務公司SA`RL和ProKidney-KY簽署

2019年6月，ProKidney-KY與Labcorp簽訂了實驗室服務協議(簡稱2019年LSA)。根據2019年LSA的條款，Labcorp同意為ProKidney-KY的REGEN-004協議提供某些服務。2019年LSA的初始期限為50個月，並將自動續簽連續一年的期限，除非一方在續簽期限開始前至少60天向另一方發出書面通知，表明其不打算續簽。雙方可以終止2019年LSA的條款，其條款與2016 LSA和2017 LSA的終止條款基本相似。

實驗室服務協議，日期為2021年9月16日，由Labcorp中央實驗室服務有限公司、Labcorp中央實驗室服務公司SA`RL和ProKidney-KY簽署

ProKidney-KY與Labcorp中央實驗室服務有限公司(前稱Covance Central實驗室服務LP)和Labcorp中央實驗室服務SA‘RL(前稱Covance中央實驗室服務SA`RL)(統稱為“Labcorp”)於2021年9月16日訂立了一份實驗室服務協議(“Labcorp LSA”)，根據該協議，Labcorp同意為ProKidney-KY的REGEN-006協議提供若干服務。

Labcorp LSA的期限將持續到REGEN-006研究結束為止。任何一方都可以終止Labcorp LSA的條款，其條款與2016年LSA、2017年LSA和2019年LSA的終止條款基本相似，並可根據某些破產事件終止。ProKidney-KY和Labcorp還同意針對某些第三方索賠相互賠償。ProKidney-KY向Labcorp授予了無限制、免版税的許可，允許其將Labcorp生產的或為Labcorp生產的任何系統數據作為服務的一部分與Labcorp擁有或許可的其他系統數據進行聚合和使用，前提是Labcorp不會將此類數據標識為屬於ProKidney-KY。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利保護，這些對我們業務的發展和實施非常重要。例如，我們已經或正在為我們的每一種候選產品申請涵蓋物質組成的專利，我們通常尋求涵蓋每項臨牀試驗使用方法的專利保護。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和維持我們的專有地位。此外，我們預計，在適當的情況下，我們將受益於美國、歐洲和其他國家的法定框架，這些框架提供了一段時間的臨牀數據獨佔期，以彌補監管機構批准我們的產品所需的時間。

我們在開發新技術和候選產品的同時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。我們計劃在適當的時候，包括在我們尋求適應競爭或改善商業機會的地方，根據我們的知識產權戰略提交更多的專利申請。此外，我們計劃在我們認為適當的情況下提交專利申請，以保護我們開發的新技術。

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為了涵蓋我們的專有技術、專有的基於細胞的反應產品和相關方法，如使用方法，我們提交了代表15個專利家族的專利申請。截至2022年12月31日，我們全資擁有的專利產業包括286項已頒發專利或未決專利申請，其中9項已頒發美國專利，9項未決的美國非臨時專利申請，2項未決的美國臨時專利申請，2項未決的專利合作條約(PCT)申請，160項已頒發的外國專利和104項在不同外國司法管轄區的未決外國專利申請。

具體地説，我們的專利系列針對Reaction、可植入結構和使用其來改善腎功能或治療腎臟疾病的細胞提出的權利要求，包括31項已發佈的專利和9項未決的專利申請。這一系列的專利已在九個司法管轄區獲得授權，包括美國(三項已授權專利)、歐洲(兩項已授權專利，每項專利分別在七個國家/地區獲得驗證)、中國、日本和韓國。在沒有任何專利期調整或延長的情況下，已頒發的專利和可能從該家族的九項未決申請中頒發的任何進一步專利預計將於2029年到期。

我們還擁有兩個針對我們的反應配方和製劑製備方法的專利系列。在這些家族中，我們在多個司法管轄區獲得了16項專利，包括美國、中國、日本、韓國和加拿大。我們還有13項專利申請在多個司法管轄區待決，包括歐洲、中國、加拿大、墨西哥和澳大利亞。這兩個專利家族的專利，包括可能從未決申請中頒發的任何專利，預計將在2031年至2038年之間到期，具體取決於它們各自的申請日期，並且沒有任何專利期限調整或延長。

此外，我們擁有兩個專利家族，要求採用質量控制方法，以確保由我們的專有方法制備的Reaction中的配方腎細胞具有表明治療活性的表型和功能特徵。在第一個專利家族中，我們在不同司法管轄區擁有58項已授權專利，包括美國(兩項已授權專利)、歐洲(兩項已授權專利，其中一項已在21個國家獲得驗證，另一項已在20個國家獲得驗證)、日本中國(兩項已授權專利)、韓國(兩項已授權專利)、香港、澳大利亞(兩項已授權專利)和新西蘭(兩項已授權專利)，預計在沒有任何專利期調整或延長的情況下於2033年到期。我們還有9項專利申請正在多個司法管轄區待決，包括美國、歐洲、澳大利亞、中國和韓國，預計將在不進行任何專利期調整或延長的情況下於2033年到期。我們的第二個專利系列包括PCT階段申請。從本PCT申請提交的國家或地區階段申請頒發的任何專利預計將於2041年到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

我們還擁有三個專利家族，涉及改善腎功能和/或治療腎臟疾病的方法，例如糖尿病腎臟疾病或先天性異常引起的腎臟疾病。在這些家族中，我們擁有三項已頒發的專利，其中包括一項美國專利和30項在15個司法管轄區提交的未決專利申請，這些司法管轄區包括美國、歐洲、香港、中國、韓國、日本、澳大利亞、巴西、墨西哥、以色列、加拿大和墨西哥。我們頒發的美國專利預計將在2037年到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。這三個專利系列的專利如果發佈，預計將在2036年至2042年之間到期，這取決於它們各自的申請日期，而且沒有任何專利期限的調整或延長。

此外，我們計劃就我們的創新方面提出更多申請，這些方面的專利期限可能會超過這些日期。

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們目前提交申請的國家中，專利期是自作為優先申請的非臨時專利申請的最早提交日期起20年。然而，美國專利的期限可以延長，以補償獲得監管部門批准銷售藥物所需的時間(專利期延長)或因美國專利商標局(USPTO)(簡稱USPTO)在專利訴訟過程中遇到的延誤而造成的延遲 專利期調整)。例如，哈奇-瓦克斯曼法案允許FDA批准的藥物在專利到期後延長最多五年的專利期。專利期延長的長度與藥品在審查過程中處於監管審查和盡職調查的時間長短有關。專利期限延長不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項涉及經批准的藥物或其使用方法的專利。一種類似的專利延期，被稱為補充保護證書，在歐洲也有。在某些其他司法管轄區，也有法律框架來延長專利的有效期。我們目前打算在我們擁有合格專利且可獲得延長期限的任何司法管轄區內為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長；但不能保證適用的監管機構，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了延長期限的評估。此外，即使我們的專利被延長，該專利，包括專利的延長部分，也可能被美國或外國的最終管轄權法院裁定為無效或不可強制執行。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們能否獲得並保持對我們的候選產品和技術的專利地位，將取決於我們能否成功地獲得這些未決專利的有效專利主張，並在獲得批准的情況下執行這些專利主張。然而，我們正在處理的專利申請，以及我們未來可能提出的任何專利申請

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來自第三方的文件或許可，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發具有類似作用機制的產品並將其商業化，並在不侵犯我們專利的情況下複製我們的治療方法或策略。由於我們可能開發的治療產品的臨牀開發和監管審查需要大量時間，因此在我們的任何產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。此外，即使是我們頒發的專利也不能保證我們有權在臨牀候選人的商業化方面實踐我們的技術。製藥領域的專利和其他知識產權是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將臨牀候選藥物商業化的專利。

生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們是否有能力為我們的候選產品和技術獲得並保持我們的專利地位，將取決於我們能否成功地執行已經批准或可能批准的索賠。然而，我們的任何專利，包括我們可能依靠來保護我們的經批准的治療藥物市場的專利，可能會被最終管轄權的法院裁定為無效或不可執行。或者，我們可以決定，以影響我們專利的期限或可執行性的方式解決訴訟符合我們的利益。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。因此，我們無法預測已經或可能在我們的專利或第三方專利中授予的權利要求的廣度或可執行性。

商業祕密

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

政府監管

在美國，生物製品，包括以細胞為基礎的再生療法產品，受聯邦食品、藥物和化粧品法(“FD&C法”)、公共衞生服務法(“PHS法”)和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行管理。基於細胞的治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須由FDA審查。在銷售任何生物製品之前，必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

對基因或細胞療法、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法律法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州立法機構、機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法律法規或對現有法律或法規的解釋，或聲稱我們的候選產品不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發流程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前試驗

在人體上測試任何生物候選產品，包括基於細胞的再生治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對候選產品的生物學特性、化學、毒性、穩定性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物試驗。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法案，規定藥物和生物製品的非臨牀測試可以，但不是必需的，包括體內動物實驗。根據修改後的語言，贊助商可以通過完成各種體外培養分析(例如，基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)，硅片研究(即，計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如，生物打印)，或體內動物實驗。

臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在研究候選藥物的IND提交給FDA並啟動人體臨牀試驗後繼續進行。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求和規程給藥，這些要求和規程詳細説明瞭研究的目標、用於監測要評估的安全性和有效性標準的參數。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。研究對象在參與臨牀試驗之前必須簽署知情同意書。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

IND提供了一項豁免，不受FD&C法案的約束，該法案允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，也是對FDA授權將此類研究產品用於人類的請求。這種授權必須在州際運輸和管理任何不是批准的BLA主題的生物製品候選產品之前獲得。為了支持IND申請，申請人必須提交每個臨牀試驗的方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA發佈明確授權擬議試驗繼續進行的通知，或對一項或多項擬議臨牀試驗提出關切或問題，並將臨牀試驗擱置。如果FDA提出擔憂或將試驗擱置臨牀，IND贊助商和機構必須在擬議的試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

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因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。當國外臨牀試驗不是在IND下進行時，贊助商必須確保該研究符合某些 FDA的監管要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。特別是，這類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會(IEC)的審查和批准，以及受試者的知情同意，並且必須滿足其他臨牀試驗要求，如足夠的患者羣體規模和統計能力。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

關於某些臨牀試驗的信息，包括方案的細節和最終的研究結果，也必須在特定的時間框架內提交給國家衞生研究院，以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲到審判完成之日後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。美國國立衞生研究院(NIH)關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA都對不符合規定的臨牀試驗贊助商採取了執法行動。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

在2023年綜合撥款法案中，國會修改了FDCA，要求3期臨牀試驗或支持上市授權的新藥的其他“關鍵研究”的贊助商提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標，以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。它是

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目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排，也不知道FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息，但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃，並要求贊助商修改計劃或採取其他行動，它可能會推遲試驗啟動。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA、負責的IRBs和調查人員，以瞭解嚴重和意想不到的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到此類信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。

以人體細胞為基礎的產品直接進入腎臟組織是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定基於人類細胞的治療產品的安全性、純度和有效性而要求納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

在完成候選生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性、純度、效力和有效性，以滿足FDA對其建議的一個或多個適應症的要求。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(“PDUFA”)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對註冊的生物製品製造商徵收年費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始 對《法案》進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品是否安全、純淨、有效和符合其建議的一個或多個適應症，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保該產品持續的安全性、純度和效力。

根據FDA在PDUFA下實施的績效目標和政策，對於原始BLAS，FDA的目標是自提交日期起10個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起6個月進行優先審查的申請。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，由於FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程經常顯著延長。FDA可以將審查過程和PDUFA目標日期再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。

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在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基於細胞的治療產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織和基於細胞和組織的產品(“HCT/Ps”)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可能會將任何BLA，包括提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA還可以要求提交風險評估和緩解策略(“REMS”)，如果它確定有必要進行風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保藥物的益處大於其風險，並確保藥物或生物製品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

根據兒科研究公平法(“PREA”)，新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商提交初始兒科研究計劃在2期會議結束後60天內，或如沒有此類會議，則在啟動3期或2/3期臨牀試驗之前在切實可行範圍內儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或保持的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。審批過程漫長且往往困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准BLA。根據FDA對BLA的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以發佈批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了CRL，申請人可以選擇重新提交解決信件中確定的所有不足之處的BLA，或者撤回申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果一種產品獲得了FDA的監管批准，批准僅限於申請中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據要解決的具體風險(S)，食品和藥物管理局可以要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求批准後試驗，

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可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的其他條件，包括第4階段臨牀試驗，在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、RMAT和優先審查指定

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、RMAT指定和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發或FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。

為了有資格獲得快速通道指定，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種新藥或生物製品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或一種基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未得到滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查NDA或BLA中的快速通道產品部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付了任何必要的使用費。此外，如果快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則贊助商可能會撤回該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。

作為2016年12月頒佈的《21世紀治療法案》(下稱《治療法案》)的一部分，國會修訂了《FD&C法案》，以促進再生醫學高級療法(RMATs)的高效開發計劃，並加快其審查速度，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。Reaction已經收到了FDA的RMAT稱號。RMAT指定不包括僅根據《小靈通法案》第361條和《聯邦法規》第1271部分規定的Hct/P。該計劃旨在促進旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法的有效開發和加快審查。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。

最後，FDA可以指定優先審查的產品，如果它是一種治療嚴重疾病的藥物或生物產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定，與其他現有療法相比，建議的藥物是否在治療、預防或診斷疾病方面取得了顯著改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性提高，限制治療反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。優先審查指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月，從提交申請之日起對原始BLA或新分子實體NDA採取行動。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、RMAT治療指定和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

加速審批路徑

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在

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充分和良好控制的臨牀試驗的基礎，確定該產品對替代終點有影響，合理地可能預測臨牀益處。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准此類藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准路徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來測量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會向FDA提供了額外的法定權力，以減輕繼續營銷之前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險。根據該法案對fdca的修正案，fda可以要求獲得加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。贊助商還必須每六個月提交一次驗證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這些報告發布在FDA的網站上。修正案還允許FDA在贊助商的驗證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處的情況下，選擇使用快速程序撤回產品批准。

根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄活動、報告產品的不良體驗、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們必須遵守cGMP和CGTP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。參與生產和分銷批准的生物製品和六氯乙烯/多氯聯苯的實體必須向FDA和某些國家機構以及適用的外國同行登記其機構，並接受這些政府當局的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP、CGTP和其他法律。因此，我們必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。政府當局未來的檢查可能會發現我們工廠存在的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cGMP或CGTP，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會

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導致對經批准的BLA的產品、製造商或持有人的限制，包括自願召回和監管制裁，如下所述。

其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動有關的要求，以及禁止宣傳產品用於產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中使用(稱為“非標籤使用”)。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

一旦批准或批准一種藥物，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂已批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》的約束，該法規定了各州對藥品分銷商的註冊和監管的最低標準。此外，頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將於2023年11月結束。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發過程中專利期限損失的補償

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以及FDA的監管審查程序。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品也可能在美國獲得兒科市場的排他性。兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。

生物製品的參考產品排他性

2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(下稱《患者保護和平價醫療法案》)，其中包括《生物製品價格競爭和創新法案》(下稱《生物製品價格競爭和創新法案》)。BPCIA修訂了公共衞生服務法(PHSA)，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，許多生物仿製藥已經在歐洲獲得批准。FDA還發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。

生物相似產品被定義為，儘管臨牀非活性成分有微小差異，但與參考產品高度相似，並且就產品的安全性、純度和效力而言，生物製品和參考產品之間在臨牀上沒有意義的差異。可互換產品是一種生物相似產品，可以預期在任何給定的患者身上產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，產品和參考產品可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物產品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。在FDA批准後，可以用可互換的生物相似物替代參考產品，而無需開出參考產品的衞生保健提供者的幹預。FDA於2021年批准了第一個可互換的生物仿製藥，包括一種可互換的單抗生物相似。

生物相似申請者必須根據以下數據證明產品生物相似：(1)表明生物相似產品與參考產品高度相似的分析研究；(2)動物研究(包括毒性)；以及(3)一項或多項臨牀研究，以證明在一個或多個適當的參考產品批准使用條件下的安全性、純度和效力。此外，申請人必須證明，生物相似產品和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和強度上的使用條件具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。

從產品首次獲得許可之日起，參考生物製品將被授予12年的數據獨佔期，而第一個獲得批准的可互換生物產品將被授予長達一年的獨佔期，該獨佔期最長為其首次商業上市後的一年。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會修改了PHSA，以允許在同一天獲得批准的多種可互換產品獲得並受益於這一一年的排他期。如果FDA應書面請求進行兒科研究並接受，12年的專營期將再延長6個月。此外，FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可的日期後四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可日期不包括參考產品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)隨後提出的改變(不包括改變生物製品的結構)導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變，或改變生物製品的結構不導致安全性、純度或效力改變的隨後申請的參考產品的補充物的許可日期(且新的專有期不適用於)。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。無論是一種

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如果隨後的申請獲得批准，則可以獲得排他性，因為生物製品的“首次許可”將根據贊助商提交的數據逐一確定。

BPCIA很複雜，FDA仍在解釋和實施。此外，政府最近的提案試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，《公約》的最終影響、執行和意義存在很大的不確定性。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

此外，一些國家已經或正在考慮對人類遺傳物質、細胞或組織的進出口實行法律限制。例如，1998年6月，科技部和原衞生部在中國共同制定了《中國人類遺傳資源管理暫行辦法》。2015年7月，衞生部發布了《人類遺傳資源採樣、採集、交易、輸出服務指南》，其中規定，外國實體在臨牀試驗中收集和使用患者的人類遺傳資源，應通過其在線系統向人類遺傳資源管理局(HGRAO)備案。

2017年10月，科技部印發了《關於優化人類遺傳資源行政審批的通知》，簡化了以尋求中國藥品上市授權為目的收集和使用人類遺傳資源的審批流程。

2019年5月，中國所在的國務院發佈了《人類遺傳資源管理條例》(以下簡稱《條例》)，規定了中外單位開展研究合作的審批條件。根據這一新規定，在臨牀研究地點使用中國患者的生物樣本進行國際臨牀試驗時，將實施新的備案制度(與原來的預先批准方法相反)，而不涉及將此類生物樣本出口到中國以外的地區。在進行此類臨牀試驗之前，需要向HGRAO提交一份通知文件，其中規定了生物殺蟲劑的類型、數量和用途。在涉及出口的基礎科學研究的國際合作中，收集、使用和向外轉移中國患者的生物樣本仍需得到HGRAO的事先批准。

2020年10月，全國人大常委會公佈了《中國生物安全法》，自2021年4月15日起施行。中國生物安全法重申了《中國生物安全條例》規定的監管要求，同時可能大幅提高對涉嫌收集、保存或出口中國人類遺傳資源的外國實體的行政罰款。

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研究和開發、臨牀試驗、測試、製造、安全性、有效性、 標籤、包裝、儲存、記錄保存、分發、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷活動，以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的

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根據外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

歐盟臨牀試驗條例

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每項臨牀試驗必須向每個國家的國家主管當局(“NCA”)和至少一個IEC提交臨牀試驗申請(“CTA”)，這與FDA和IRB非常相似。一旦CTA按照一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀試驗就可以繼續進行。根據目前的制度(歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC和相應的國家法律)，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的NCA和ECS報告。

根據2022年1月31日生效的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，有一個集中的申請程序，即一個歐盟成員國的主管當局牽頭審查申請的第一部分，其中包括科學和醫藥產品文件，而其他國家當局只有有限的參與。第二部分包含國家和患者層面的文件，由每個歐盟成員國單獨評估。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好的生產實踐進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

目前，臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗條例的監管，將取決於臨牀試驗何時啟動或正在進行的試驗的持續時間。自2023年1月起，所有新的臨牀試驗必須符合臨牀試驗條例。此外，任何於2023年1月1日已在進行並自《臨牀試驗規例》適用之日(即2025年1月31日)起持續超過3年的臨牀試驗，屆時《臨牀試驗規例》將開始適用於該臨牀試驗。

歐洲藥品管理局對藥品的審查和批准

在歐洲經濟區(“EEA”)(由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)，醫療產品，包括高級治療藥物(“ATMP”)，都受到歐洲經濟區和國家層面監管機構的廣泛的上市前和上市後監管。根據(EC)第1394/2007號法規(“ATMP法規”)進行監管，ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。貓(定義如下)被指定為組織工程產品。基因治療產品將基因送入體內，從而產生治療、預防或診斷效果。我們預計，該反應將在歐洲經濟區作為ATMP進行監管。

為了在歐洲經濟區監管制度下獲得對ATMP的監管批准，我們必須根據歐洲經濟區管理局管理的中央程序提交上市授權申請(MAA)。美國用來提交BLA的申請與歐盟要求的申請程序相似，不同之處在於ATMP法規中列出的某些具體要求，例如必須包括在MAA中的某些額外產品特性信息。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲經濟區有效的單一營銷授權。根據ATMP條例的規定，對ATMP的MAAS的科學評估主要由一個專門的科學委員會進行，該委員會被稱為高級治療委員會(“CAT”)。禁止酷刑委員會準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，這是主題 MAA的一部分，已送交人用藥品委員會(“CHMP”)進行最後批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過一項決定，對所有歐洲經濟區成員國具有約束力。ATMP的MAA評估的最長期限為收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答禁止酷刑公約和/或CHMP的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出併發布授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

由於聯合王國(由大不列顛及北愛爾蘭聯合王國組成)脱離了歐盟，英國將不再受集中銷售授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中銷售

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授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。

數據和營銷排他性

歐洲經濟區還提供了市場排他性的機會。在獲得歐洲藥品管理局的營銷授權後，創新的醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在自歐洲藥品管理局首次授權參考產品之日起八年內申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，以及藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

不遵守歐盟和歐盟成員國適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的上市授權和此類產品的營銷(在批准上市授權之前和之後)、藥品製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用法規要求的法律，可能會受到行政、民事或刑事處罰。此類處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予上市授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫時吊銷執照、罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

自2021年1月1日起，歐盟法律不再直接適用於英國。聯合王國通過了現有的歐盟藥品條例，作為獨立的聯合王國立法，並進行了一些修訂，以反映與上市授權和其他監管規定有關的程序和其他要求。

為了在英國銷售藥品，製造商必須持有英國的授權。2021年1月1日，所有歐盟營銷授權都轉換為英國營銷授權，但製造商必須選擇退出。英國藥品立法

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根據《2021年藥品和醫療器械法》，未來可能會發生監管變化，該法案為通過藥品監管制定了框架。英國藥品和保健品監管機構(MHRA)發佈的指導意見稱，英國將有權考慮根據歐盟分散和相互承認程序進行的營銷授權。此外，MHRA的指南已經更新，以提到新的國家許可程序，包括新的評估新的生物技術產品的途徑。

北愛爾蘭議定書實施後，北愛爾蘭將適用不同的規則。在北愛爾蘭，歐盟中央營銷申請將繼續適用。

歐洲聯盟與聯合王國之間的《貿易與合作協定》載有一份關於醫藥產品的附件，目的是促進醫藥產品方面的藥品供應、促進公眾健康和保護消費者。附件規定了良好製造規範(GMP)檢查和證書的相互承認，這意味着製造設施不需要對兩個市場進行重複檢查。附件設立了一個醫藥產品工作組，以處理《貿易與合作協定》項下的事項，促進合作和進行技術討論。預計將繼續就不屬於《貿易與合作協定》主題的監管領域進行進一步的雙邊討論，包括藥物警戒。《貿易與合作協定》也不包括承認批次檢測認證的互惠安排。然而，英國已經列出了獲得批准的國家，包括歐洲經濟區，這將使英國進口商和批發商能夠承認某些認證和監管標準。歐盟委員會還沒有采用這樣的承認程序。

與此相關的是，隨着英國退出歐盟，《一般數據保護規例》(下稱《一般數據保護規例》)已在英國(即英國《一般數據保護規例》)實施。英國GDPR與2018年英國數據保護法並駕齊驅，該法案將歐盟GDPR中的某些克減措施納入英國法律。根據英國GDPR，不在英國設立但處理與在英國向個人提供商品或服務有關的個人數據或監控其行為的公司將受到英國GDPR的約束--其要求(目前)與歐盟GDPR的要求基本一致，因此可能導致類似的合規和運營成本，潛在罰款高達1,750萬英鎊或全球營業額的4%。2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項決定，即聯合王國確保根據歐盟GDPR從歐盟轉移到英國的個人數據得到足夠的保護。2022年，英國政府提出並辯論了數據保護和數字信息法案，以在一個立法框架下協調2018年數據保護法、英國GDPR以及隱私和電子通信法規。然而，隨着政府繼續評估數據保護改革的最優方法，該法案的進展陷入停滯。

其他保健法律和合規要求

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和虛假聲明法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到以下處罰 刑事和民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助。這些法律包括：

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此外，除其他外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外同等法律和法規，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人如何，均可適用。美國許多州採用了與AKS和FCA類似的法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與衞生保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款、監禁和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，個人有能力代表美國政府根據FCA以及幾個州的虛假索賠法律提起訴訟。

執法部門越來越注重執行醫療欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的縮減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。我們在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也將使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

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我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地防禦了它，也可能 導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能違反其中一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

數據隱私和安全

有管理健康信息和個人信息的隱私和安全的聯邦、州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並同時適用，從而使合規工作複雜化。

經衞生信息技術促進經濟和臨牀健康(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA加強和擴大了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的要求；並要求在某些個人和監管機構違反個人可識別健康信息安全的情況下通知受影響的個人和監管機構。

HITECH加強和擴大了HIPAA，並增加了對違規行為的懲罰。根據HITECH，受監管實體受到聯邦政府和州總檢察長的強制執行，他們被授權根據HITECH執行HIPAA。一些州的法律實施了比HIPAA更嚴格的隱私保護和適用於醫療保健信息以外的信息的數據安全要求(例如，2018年加州消費者隱私法案(CCPA))。這些州法律增加了執法水平，並可能要求在發生違規事件時提交額外的報告。與我們合作開發和測試我們的產品的大多數美國醫療保健提供者必須遵守HIPAA和適用的州法律。我們可能不直接受制於這些法律，但我們必須按照這些法律組織我們的活動，以確保我們能夠獲取和使用衞生信息來支持我們的研究、開發和其他活動。我們不遵守這些隱私和安全法律或違反健康信息或個人數據可能會促使針對我們的醫療保健提供商合作伙伴的執法，為我們的公司產生第三方責任和/或對我們的公司造成重大的財務或聲譽損害。

我們還可能受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求、獲得與個人數據有關的個人的明確同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保護個人數據安全和保密的保障措施、提供數據泄露的通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR還對向歐盟和歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革和擬議的改革，這些改革可能會阻止或推遲產品和治療候選藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響獲得上市批准的產品和治療候選藥物的有利可圖的銷售能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們的產品和候選治療藥物的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，治療藥物的價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥和生物相似產品取代品牌

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分別是處方藥和生物製品。近年來，美國國會考慮降低醫生管理的藥品和生物製品的醫療保險報銷水平。負責管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的CMS也有權修改報銷費率，並對一些藥物和生物製品實施覆蓋限制。通過立法或法規實施的成本削減舉措和覆蓋範圍的變化可能會減少我們未來可能銷售的任何經批准的產品的使用率和報銷。雖然聯邦醫療保險法規僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

經《衞生保健和教育負擔能力協調法》修訂的ACA於2010年頒佈，極大地改變了美國政府和私營保險公司為衞生保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對製藥商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。在生物製藥產品方面，除其他事項外，ACA提出了一種新的方法，即針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的治療藥物，計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下應獲得的回扣，增加了在Medicaid藥品回扣計劃下製造商所欠的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到登記在Medicaid管理的護理組織中的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費，創建了新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，並擴大了340B藥品折扣計劃。另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修正，包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品和生物製品製造商向國土安全部報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。

自ACA頒佈以來，行政、司法和國會對其某些方面提出了挑戰，未來可能會對ACA提出更多挑戰和修正案。

自ACA通過以來，還提出並通過了其他影響醫療保健支出的立法修改。這些變化包括根據2011年的預算控制法案，向提供者支付的醫療保險總金額減少了2%，該法案始於2013年，並被2023年的綜合撥款法案延長，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。ACA下的進一步立法和監管變化仍然是可能的，但尚不清楚任何此類變化或任何法律將採取什麼形式，以及它可能如何或是否會影響整個生物製藥行業或我們未來的業務。我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的變化或增加，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在個別州的醫療保健准入、融資或其他立法方面的變化，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

近年來，政府對生物製藥製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查。這種審查導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。國會和行政部門都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本，使這一領域面臨持續的不確定性。

最近，在2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)，使之成為法律。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026年開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，包括已上市13年、沒有仿製藥或生物相似競爭的生物製品。CMS還將就選定數量的B部分藥物談判藥品價格，包括從2028年付款年度開始上市13年的生物製品。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。

在美國的州一級，立法機構也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

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我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

承保和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何基於細胞的再生療法的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何基於細胞的療法的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和付款人的報銷。付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種治療處方的提供者通常依賴這些第三方付款人來報銷全部或部分治療和其他相關的醫療費用。用於確定付款人是否將為藥品、設備或生物製品提供保險的過程可以與用於設置付款人將為產品支付的報銷率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果付款人決定不承保我們的基於細胞的療法，如果我們的產品獲得批准，可能會減少醫生對這些產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為一種產品提供保險並不意味着足夠的 報銷率將得到批准。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發和製造成本上的適當投資回報。此外，由於新冠肺炎疫情，數以百萬計的個人失去或可能失去僱主保險，這可能對我們在某些司法管轄區將我們的產品商業化的能力產生不利影響。

此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

此外，承保範圍的確定過程將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得並維持任何產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的證據生成研究，以證明此類產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。如果付款人不認為一種產品與目前的護理標準相比具有成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將該產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓公司彌補其成本或盈利。

在美國以外的許多國家，藥品的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在與政府當局商定了補償價格後，才能銷售產品。此外，一些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的有效性和/或成本效益與目前的護理標準進行比較，作為所謂的衞生技術評估的一部分，以便獲得報銷或定價批准。此外，可能需要確保與在診斷相關組系統下的醫院環境中管理的產品相關的程序的報銷的活動，由此可能不存在記帳代碼或當前可能不足以支付程序的費用。在其他情況下，國家可以監測和控制產品數量，並向醫生發佈指導意見，以治療政策的形式限制處方。隨着各國試圖管理衞生保健支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。

人力資本資源

截至2022年12月31日，ProKidney擁有87名全職員工。這包括31個研究和開發部門，43個製造、業務、質量控制和質量保證部門，13個一般和行政職能部門。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

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互聯網上提供的信息

我們的互聯網地址是https://www.prokidney.com，，我們經常在上面發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的更多信息。本年度報告Form 10-K和我們的Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對該等報告的所有修訂，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的投資者部分免費向您提供。美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站(http://www.sec.gov))，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。

第1A項。風險因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中，我們報告的非控股權益前淨虧損分別為1.481億美元、5510萬美元和2670萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別為11.041億美元和1.615億美元。我們已將幾乎所有的資源和努力投入到研究和開發中，我們預計還需要幾年時間，才能從產品銷售中獲得收入。即使我們獲得了我們的主要候選產品REPACT的營銷批准並將其商業化，我們預計我們將繼續產生大量的研發和其他費用，以開發和營銷更多的潛在候選產品。

我們的候選產品Reaction仍處於臨牀測試階段。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成非臨牀研究和臨牀試驗，為Reaction和任何未來的候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功

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而且，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們將繼續需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和產品開發計劃、未來的商業化努力或其他運營。

開發生物製藥產品，包括進行臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是當我們對Reaction和我們可能開發的任何未來候選產品進行正在進行的和計劃的臨牀試驗、為Reaction和我們未來的候選產品尋求監管批准，以及製造、推出和商業化我們獲得監管批准的任何產品時。我們還預計會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續業務。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

截至2022年12月31日，我們擁有約4.903億美元的現金、現金等價物和短期投資。根據我們目前的經營計劃，並已完成業務合併，佔同期私募A類普通股所收到的5.748億美元，我們相信我們的現金、現金等價物及短期投資將足以支付我們至2024年的營運開支及資本開支需求。然而，這並不反映出由於市場狀況，我們可能無法獲得我們現有現金、現金等價物和投資的一部分。例如，2023年3月10日，聯邦存款保險公司(FDIC)接管了硅谷銀行，並被任命為硅谷銀行的接管人。如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲取現有現金、現金等價物和投資的能力可能會受到威脅，並可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。此外，我們未來的資本需求和現有資源支持我們運營的時間可能與我們的預期有很大差異，無論如何，我們都將需要額外的資本來完成我們目前任何項目的臨牀開發。

我們每月的支出水平將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與Reaction和任何未來候選產品的開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將為開發、營銷和商業化活動所需的實際資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們目前沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持來支持我們的發展努力，我們不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能

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包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他反應權利，以及任何未來的產品候選、技術、未來收入流或研究計劃，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。我們還可能被要求在更早的階段為Reaction或我們的任何未來候選產品尋找合作者，或者放棄我們的反應權以及我們本來尋求開發或開發的任何未來產品候選或技術把我們自己商業化。新冠肺炎疫情或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止Reaction或我們未來的任何候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

與Reaction和我們未來的候選產品研發相關的風險

我們的運營歷史有限，到目前為止還沒有產生任何收入，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們成立於2018年，沒有任何產品獲準商業銷售，也沒有產生任何收入。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行非臨牀研究、進行臨牀試驗、發展關鍵意見領袖網絡以及進行Reaction的研究和開發。我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。在我們能夠申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，我們開發的任何其他候選產品將需要大量額外的開發和臨牀研究時間和資源。我們還沒有證明有能力通過後期臨牀試驗使任何候選產品取得進展，從而獲得成功的營銷授權。我們可能無法獲得監管部門的批准，無法制造商業規模的產品，無法安排第三方代表我們這樣做，無法獲得保險公司和醫療保健提供者的市場準入和認可，也無法進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。如果我們的候選產品之一獲得監管部門的批准，我們將需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到快速演變和複雜領域的早期生物製藥公司經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和風險。因此，我們沒有有意義的運營歷史來評估我們的業務，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化醫療產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額、任何進一步虧損的程度或我們是否或何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，可能會降低我們股票的價值，並削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

生物製品和治療腎臟疾病的市場競爭激烈。如果我們不能有效地競爭，我們的業務、財務狀況和經營業績都會受到影響。

我們在生物製品市場和腎臟疾病治療領域面臨着激烈的競爭。我們面臨着來自開發和製造細胞療法的公司的競爭，包括專業和專科製藥和生物技術公司，腎小管和腎小球細胞藥物調節劑、抗纖維化藥物、誘導多能細胞、其他自體間充質幹細胞和機械腎輔助設備(如可植入和可穿戴的腎透析機)的開發商，以及腹膜透析和家庭透析的進展。其他公司正在全球範圍內進行基於細胞的臨牀試驗，使用臍帶、脂肪和骨髓來源的間充質幹細胞治療慢性腎臟病。早期人類誘導的多能幹細胞

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日本正在進行腎臟疾病的治療。我們認為，我們的主要競爭對手包括SGLT2抑制劑和MRAs的開發商，這是最近被批准用於降低CKD進展風險的小分子療法。

我們目前的許多競爭對手可能比我們具有競爭優勢，包括在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

我們相信，我們目標市場的主要競爭因素包括：

即使獲得批准，面對來自現有競爭對手或進入我們目標市場的新公司推出的新產品和技術的日益激烈的競爭，我們的產品也可能無法獲得有利的競爭或可能不會成功。此外，我們的競爭對手現在或將來可能擁有或開發的產品或技術將使他們能夠生產出比我們更有能力或更低成本的有競爭力的產品。任何未能有效競爭的情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品REPACT的成功，以及我們可能推進到臨牀開發的任何其他未來候選產品。Reaction和我們未來的候選產品將需要大量額外的臨牀開發和資金，然後我們才能尋求監管機構對產品的批准並將其商業化。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們的主要候選產品Reaction正處於臨牀開發的第三階段。我們不能提供任何保證或肯定地預測，在任何情況下，在預期的時間內，此類第三階段臨牀開發將成功完成，將從此類第三階段臨牀開發工作中獲得積極的臨牀數據，或監管機構將批准REPACT的上市。此外，即使獲得了對REPACT的監管批准，也可能會限制REPACT可用於CKD的患者類型，或者需要特定的警告或標籤語言，每一種都可能降低REPACT的商業潛力。即使獲得批准，我們也可能不會成功地將Reaction商業化。如果我們未能獲得REPACT的監管批准，或在此類監管批准後未能成功將REPACT商業化，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性損害，我們可能更依賴於我們其他治療計劃的成功。

作為一個組織，我們以前沒有進行過任何後期或關鍵的臨牀試驗，在準備、提交和尋求監管申報方面經驗有限，也沒有提交過任何候選產品的BLA。我們必須在一個或多個司法管轄區完成臨牀開發、監管審查和批准，然後才能從我們的領先候選產品、REPACT或我們未來的任何候選產品的銷售中獲得任何收入。我們還需要獲得大量額外資金，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。此外，如果REACT或我們未來的任何候選產品獲得批准，我們必須確保獲得足夠的商業製造能力，並在任何商業發佈方面進行重大的營銷努力。這些努力將需要大量投資，我們可能沒有財力繼續開發Reaction或我們未來的任何產品候選產品。

我們可能會遇到挫折，延遲或阻止監管部門批准或阻止我們將任何未來候選產品商業化、反應或商業化的能力，包括：

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我們無法完全控制其中的許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們的知識產權和我們的製造、營銷、分銷和銷售努力或任何未來合作伙伴的潛在威脅。

我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球疫情的不利影響。

我們的業務和運營可能會受到不斷演變的新冠肺炎病毒持續影響的不利影響，該病毒被世界衞生組織宣佈為全球大流行。大流行的持續影響可能會影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造努力，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。

儘管到目前為止，儘管發生了新冠肺炎疫情，我們仍然能夠有效地管理我們的供應鏈和製造能力，但我們未來可能會遇到相關的中斷，這可能會嚴重影響我們的臨牀試驗，包括：

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新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們證券的價值產生實質性影響。

全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管工作)的影響程度將取決於在提交本年度報告時高度不確定和無法自信地預測的未來事態發展，例如業務中斷的持續時間和影響，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而實施的旅行限制、隔離、社會隔離要求和企業關閉的短期影響和最終有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果正在進行的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能具有加劇本報告中描述的許多其他風險和不確定性的效果。風險因素“部分。

REACT基於一種新技術，這使得很難預測產品開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品的候選產品更昂貴，花費的時間也更長。

美國和其他國家對細胞治療產品的監管要求正在演變，FDA或其他監管機構可能會改變要求，或確定不同的監管途徑，以批准REPACT或我們未來的任何候選產品。例如，FDA在生物製品評估和研究中心(“CBER”)內設立了組織和高級療法辦公室(“CBER”)，以整合對細胞療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，在需要時向CBER的審查提供建議。隨着時間的推移，可能會建立新的或不同的部門，或被授予管理細胞治療產品的責任，包括我們的基於再生細胞的產品。此外，FDA諮詢機構，包括心臟-腎臟諮詢委員會的更多監管參與，可能會推遲審查或提出需要進一步調查的額外建議。因此，我們可能被要求改變我們的監管策略或修改我們的監管批准申請，這可能會推遲並削弱我們完成非臨牀和臨牀開發和製造以及獲得監管批准、反應或任何未來候選產品的能力。監管機構和顧問組的變化，或他們頒佈的任何新要求或指南，可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發和製造成本，導致監管途徑、立場和解釋的變化，推遲或阻止Reaction或任何未來候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

我們的研究和開發努力集中在利用基於再生腎細胞的療法上。到目前為止，FDA已經批准了相對較少的基於細胞的療法用於商業化，還沒有任何監管機構批准基於再生腎的細胞療法用於商業用途。FDA或其他適用的監管機構強加的流程和要求可能會導致在獲得Reaction或任何未來候選產品的上市授權批准方面的延遲和額外成本。由於我們的平臺是新的，基於細胞的療法相對較新，監管機構可能缺乏評估Reaction等候選產品的經驗。這種新穎性可能會延長監管審查過程，包括FDA在提交IND申請時審查我們的IND申請所需的時間，增加我們的開發成本，並推遲或阻止REPACT的商業化。此外，不斷髮展的新型慢性腎臟病療法給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

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我們必須能夠克服這些挑戰，以便我們能夠開發、商業化和生產應對措施。

隨着我們推進反應，我們將被要求與FDA和其他監管機構進行磋商，反應可能會由FDA諮詢委員會進行審查。我們還必須遵守適用的要求，如果我們不這樣做，我們可能會被要求推遲或停止開發RESPECT。獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准的延遲或意外成本，或未能獲得監管批准，可能會削弱我們產生足夠的產品收入以維持業務的能力。

此外，其他人在細胞治療產品領域進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的審批要求，並可能以其他方式對我們開發和商業化REPACT或未來候選產品的能力產生負面影響。同樣，歐盟委員會可能會發布關於細胞療法的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南，這些新指南可能需要額外的研究或臨牀試驗，以支持我們未來可能開發的任何候選產品或使我們的候選產品無法成功獲得批准的上市批准。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致批准後的重大限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。

臨牀開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，具有不確定的結果，非臨牀研究的結果、以前的臨牀試驗或正在進行的臨牀試驗的中期結果，以及我們未來的任何候選產品可能無法預測未來的結果。此外，我們可能會在完成Reaction和我們未來的任何候選產品的開發方面遇到重大延誤。

我們的候選產品Reaction處於臨牀開發階段，失敗的風險很高。如果獲得批准，Reaction或我們未來的任何候選產品的臨牀試驗、製造和營銷正在並將繼續受到美國和其他國家/地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，在這些國家和地區，我們打算測試和營銷Reaction以及我們未來的任何候選產品。在獲得Reaction或我們未來任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。特別是，由於Reaction作為一種生物製品受到監管，我們需要證明它是安全、純淨和有效的，可用於其目標適應症，並且沒有潛在的不良細胞影響。Reaction和我們可能開發的任何其他候選產品必須在其目標患者羣體和目標用途中證明足夠的風險與收益概況。給藥的過程包括對腎臟組織進行一次小範圍的活檢。與活檢相關的風險包括出血、疼痛、血腫或瘀傷、疤痕和梗塞，或導致功能喪失的血液供應喪失。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。特別是，FDA批准新的治療方法的一般方法可以包括在相關患者羣體中對相關產品進行兩次充分、良好控制的臨牀試驗的數據。我們的第三階段開發計劃可能涉及一到兩千名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。候選產品在測試的任何階段都可能失敗，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中觀察到有希望的活性信號之後也是如此。Reaction和我們未來的候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測第三階段註冊開發計劃的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為治療性產品，也不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持Reaction或我們未來的任何候選產品的進一步臨牀開發。細胞療法和組織工程產品的候選產品和交付方法在開發的早期階段看起來很有希望，但由於幾個原因可能無法進入市場，包括：

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此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異，使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。此外，我們的早期試驗是開放標籤研究，受試者和調查者都知道受試者是否正在接受反應或標準護理治療。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制和偏見，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗的受試者知道他們正在接受治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些受試者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於我們的早期試驗包括開放標籤劑量設計，雖然我們認為我們的試驗使用客觀評估方法來測量我們的終點，因此不太可能受到受試者或研究人員偏見的任何影響，但尚不清楚開放標籤設計是否不能預測該產品或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，當我們在受控環境中研究或僅使用客觀終點時，我們對這些候選產品進行開放標籤臨牀試驗。

此外，FDA和類似的外國監管機構在監管反應時使用的標準需要判斷，而且可能會隨着時間的推移而變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對來自非臨牀和臨牀活動的數據進行的任何分析都要經過監管機構的驗證和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府規定，我們還可能遇到意想不到的延誤或成本增加。這類法規的例子包括未來的立法或行政行動，或在產品開發和FDA監管審查期間FDA政策的變化。具體地説，一些國家，如中國，已經或正在考慮制定對人類遺傳物質、細胞和組織的進出口限制。這樣的法律法規可能會削弱我們進出口人類細胞和基於細胞的療法的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們無法預測是否會頒佈立法變化，FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。

到目前為止，我們還沒有完成任何批准REPACT所需的關鍵試驗。我們可能會在進行任何臨牀試驗方面遇到延誤，需要重新設計，按時招募和招募受試者，或者按時完成，或者根本不需要。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，包括與以下方面有關的原因：

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在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將Reaction或我們未來的任何候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

如果我們被要求對Reaction或我們的任何未來候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成Reaction或我們未來產品候選或其他測試的臨牀試驗，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅有輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的DSMB或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括：未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗；FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停；無法預見的安全問題或不良副作用；未能證明使用REACT或我們未來的候選產品帶來的好處；政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

我們的主要候選產品Reaction在準備提交BLA或MAA供監管部門批准之前，將需要進行廣泛的臨牀測試。我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成REPACT的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供REPACT的監管批准，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們也可能

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尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，FDA、EMA或此類監管機構可能不會及時提供此類反饋，或者此類反饋可能不是有利的，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。

我們目前正在國外和美國進行臨牀試驗。如果我們繼續尋求在外國進行臨牀試驗或在外國司法管轄區尋求上市批准，我們必須遵守許多外國監管要求，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，從外國監管機構獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。對於每一種候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交營銷申請並向可比的外國監管機構提交類似營銷申請的先決條件，因此也是最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。我們可能會遇到負面或不確定的結果，這可能會導致我們決定或被監管機構要求進行更多的臨牀研究或試驗，或者放棄我們的部分或全部產品開發計劃，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的非臨牀研究和臨牀試驗的任何背線數據或中期分析可能會隨着更多數據的出現而不時公佈或公佈，並將繼續受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們已經披露了對某些正在進行的臨牀試驗的中期分析，並可能在未來繼續公開披露其非臨牀研究和臨牀試驗的中期或主要數據。這些臨時更新將以對當時可用數據的初步分析為基礎，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會有所變化。我們將被要求作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們可能報告的中期或背線結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。臨時數據和背線數據將繼續接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看任何中期或背線數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據將面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品和我們的總體商業化程度。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，投資者或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期或背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能獲得Reaction、我們的主要候選產品或我們未來的任何候選產品所需的監管批准，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

獲得FDA、EMA和類似外國當局的批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，而且我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA的監管批准之前，我們以及任何當前或未來的合作伙伴都不允許在美國銷售任何候選生物製品，並且在我們獲得FDA的批准或EMA對MAA的批准或其他所需的監管批准之前，我們不能在歐盟銷售BLA。國家。到目前為止，我們只與美國、歐盟、阿根廷、以色列、加拿大和巴西的監管機構就臨牀開發計劃或這些司法管轄區內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。

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在獲得批准將任何候選生物產品在美國或國外商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並令FDA、EMA或其他外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀或臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能會因不同的監管機構而有不同的解釋。即使我們相信REPACT的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，或者反對我們臨牀開發計劃的內容。

Reaction可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在生物製品製造商開發的大量候選產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權，以應對市場反應或我們未來的任何候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在Reaction的開發上投入了大量的時間和財力。我們的業務取決於我們是否有能力成功完成非臨牀和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下，及時成功地將REPACT和任何未來的候選產品商業化。

即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了針對Reaction或任何未來候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA、EMA或適用的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現來批准或批准其他營銷授權。FDA、EMA或適用的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、EMA或適用的外國監管機構可能不批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修改現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來的候選產品及時獲得批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

我們的非臨牀研究和臨牀試驗可能無法證明Reaction或我們未來的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，或者在Reaction或我們的任何未來候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、推遲或限制Reaction或我們的任何未來候選產品的監管批准範圍，限制它們的商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制Reaction或我們未來的候選產品的開發。

為了獲得Reaction和我們未來任何候選產品的商業銷售所需的監管批准，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於每個目標適應症。非臨牀試驗和臨牀試驗既昂貴又耗時，其結果本身就不確定。在開發過程中，故障隨時可能發生。非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

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我們可能無法從充分和良好控制的試驗中獲得大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，對於其預期用途，反應是安全和有效的。

使用自體細胞治療產品治療可能出現的副作用包括血小板減少、寒戰、貧血、嗜中性粒細胞減少症、腹瀉、中性粒細胞減少症、嘔吐、低血壓、呼吸困難、細胞因子釋放綜合徵和神經毒性。副作用可能不被醫務人員識別和處理不當，並且由於不熟悉基於反應細胞的治療而被認為是無關的。Reaction治療需要進行腎活檢以獲得組織以製造生物活性成分，並隨後注射以將Reaction產物沉積到腎臟中。每一種幹預都會帶來眾所周知的不良事件風險，如腎出血、皮質疤痕、腎功能下降或其他可能需要住院、輸血或血管造影幹預的不良事件。

在RMCL-002試驗中，使用了與我們目前在3期試驗中使用的不同配方的反應產品和不同的程序，一名參與者經歷了嚴重的不良事件，包括疤痕形成或纖維化以及腎功能下降。第二名受試者在計算機斷層掃描(CT)成像中觀察到腎臟血流量減少和腎功能下降。如果發生其他不良事件或其他意想不到的嚴重不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明在我們當前和計劃的臨牀試驗中登記的受試者所經歷的不良事件不是由REACT候選產品或程序引起的，FDA、EMA或其他外國監管機構可以命令我們停止任何或所有靶向適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明在我們當前和計劃的臨牀試驗中登記的受試者所經歷的嚴重不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或登記受試者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果Reaction或我們未來的任何候選產品在非臨牀研究或臨牀試驗中與不良影響有關，或具有意想不到的特徵，我們可能會決定或被要求執行額外的非臨牀研究，或停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期(如果獲得批准)。FDA、EMA和其他衞生機構、IRB或IEC還可能要求我們根據安全信息暫停、停止或限制我們的臨牀試驗，或者我們進行額外的動物或人體試驗，以瞭解我們的候選產品的安全性和有效性，這是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。

此外，如果REACT或我們未來的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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負面輿論和對使用REPACT的自體細胞療法加強監管審查可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

Reaction的臨牀和商業成功在一定程度上取決於公眾對使用自體細胞療法治療腎臟疾病的接受程度。公眾對使用REACTION的任何不利態度都可能對我們登記臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害Reaction或我們未來的任何候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。我們或他人的不良事件臨牀試驗，即使不是最終歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾看法，在測試或批准Reaction或我們未來的候選產品時可能出現的監管延遲，對那些獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少，所有這些都將對我們的業務和運營產生負面影響。

我們正在進行我們的第一階段3期臨牀試驗，可能無法成功完成這些試驗或任何未來的臨牀試驗。

3期臨牀試驗的進行是一個複雜的過程。儘管我們的管理團隊成員過去曾在其他公司工作時進行過3期臨牀試驗，但作為一家公司，我們目前正在進行我們的第一個3期開發計劃，因此可能需要比我們預期的更多的時間和更大的成本。未能包括正確的治療方案、完成或延遲我們的第三階段臨牀試驗可能會阻止或推遲我們開始未來的REPACT臨牀試驗、獲得監管部門的批准並將REPACT商業化，這將對我們的財務業績產生不利影響。此外，我們的一些競爭對手目前正在對將相同適應症視為REPACT的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，以及與競爭對手對有資格參加我們臨牀試驗的患者的競爭，競爭對手可能正在對正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以治療與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或者針對我們開發候選產品的條件進行批准的產品。

臨牀試驗可能會因為患者登記花費的時間比預期的更長或比預期的受試者撤退更多而受到延遲。如果我們不能根據FDA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續進行REACT或我們未來的候選產品的臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。患者的登記取決於許多因素，包括：

例如，我們最初正在開發用於治療糖尿病或先天性腎臟和尿路異常所致的CKD的REPACT。在美國，慢性腎臟病估計影響超過3800萬成年人。我們可能會遇到在我們的臨牀試驗中招募受試者的困難，部分原因是受試者的嚴格納入標準，治療方式的新穎性，以及它涉及身體侵入性程序的事實。此外，我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗競爭與REPACT相同治療領域的候選產品，這種競爭可能會減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們試驗的患者可能會轉而選擇

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報名參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這可能會減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。患者招募的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進Reaction或任何未來候選產品的開發能力產生不利影響。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

此外，由於跟蹤期和最長研究持續時間為五年(60個月)，以及現場訪問的要求，受試者可能會比我們預期的更高的比率退出我們的臨牀試驗，或者可能選擇參加由我們的競爭對手贊助的替代臨牀試驗，這些候選產品與REPACT和任何未來的候選產品具有相同的適應症。即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的受試者，我們也可能難以在我們的臨牀試驗中保持這些受試者的登記。

我們正在進行的和未來的臨牀試驗的設計或執行可能不支持上市批准。

臨牀試驗的設計或執行可以確定其結果是否支持上市批准，而臨牀試驗的設計或執行中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案、患者羣體的大小和類型的差異、研究人員的可變依從性以及臨牀試驗受試者之間的方案要求和輟學率。我們不知道我們進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得市場反應或我們未來的任何候選產品的上市批准。

此外，FDA和類似的外國監管機構在審批過程中以及在決定何時或是否獲得Reaction或我們未來任何候選產品的上市批准方面擁有相當大的自由裁量權。即使在我們的第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到其主要終點，Reaction也可能不會獲得批准。FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的試驗設計和我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變對候選產品的批准要求，即使在審查了關鍵階段3期或註冊臨牀試驗的方案並提供了評論或建議後也是如此。此外，這些監管機構中的任何一個也可以批准比我們要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准。FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對於Reaction或我們未來的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明，如果獲得批准的話。

我們已經從FDA獲得了REPACT的RMAT指定，但這可能不會導致更快的開發或監管審查過程，並且此類指定不會增加我們的任何候選產品在美國獲得上市批准的可能性，並且FDA可能會撤回此類指定。

我們打算評估監管策略，使我們能夠利用快速開發路徑進行REACT，包括我們已經收到的RMAT指定，儘管我們不能確定REACT是否有資格獲得任何額外的快速開發路徑，或者監管機構是否會批准或允許我們保留相關名稱。

RMAT指定旨在加快設計用於治療嚴重或危及生命的疾病和未得到滿足的需求的候選產品的開發和審查，當“初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果”時。指定快速指定的反應提供了潛在的好處，包括：與FDA更頻繁地舉行會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題進行書面通信；最早從第一階段開始，就有效的細胞治療計劃提供密集指導；高級管理人員參與的組織承諾；以及如果提交BLA時有臨牀數據支持，有資格進行滾動審查和優先審查。

細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，均有資格被FDA指定為RMATs。RMAT的指定旨在通過提供優先審查或加速批准的資格以及與FDA的早期互動來促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，以討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。

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我們於2021年10月28日申請了REPACT的RMAT稱號，並獲得了FDA的批准。根據RMAT指定的設想和FDA的指示，我們要求與FDA召開一次全面的、多學科的B型會議，以審查REPACT的臨牀前和臨牀開發和製造狀況，並討論旨在支持候選產品批准的計劃臨牀計劃。FDA對我們在會議要求中提出的問題提供了詳細的書面答覆，B類會議於2022年3月舉行。作為那次會議的結果，我們將繼續推進REACT在美國的臨牀開發計劃，同時提高對FDA對註冊計劃的期望和要求的清晰度，包括批准所需試驗的設計、生產分析和可比性研究。FDA的意見在標題為“第三階段臨牀開發(REGEN-006和REGEN-016)”的部分中得到了更全面的闡述。第一部分--第1項，業務。”

儘管我們在2021年10月獲得了RMAT認證，但這樣的認證不會改變產品批准的標準，也不能保證這一認證會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比RMAT認證涵蓋的適應症更窄。因此，即使RMAT被批准用於REACT，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或上市批准。如果FDA認為該產品不再符合合格標準，它可能會撤銷RMAT的指定。FDA也有可能對我們的試驗設計提供進一步的投入，在這種情況下，我們完成REPACT臨牀開發的時間表可能會被推遲。如果我們不能利用這些或任何其他加快發展和監管的途徑，我們的業務可能會受到損害。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於我們確定的特定適應症的開發計劃和候選產品。因此，我們只關注用於CKD和CAKUT治療的Reaction的開發。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或為這些候選產品尋找後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來開發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們已經並可能在未來繼續在美國境外進行更多的臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受在其管轄範圍以外的地點進行的此類試驗的數據。

我們已經在亞太地區、歐盟和拉丁美洲對REACTION進行了其他臨牀試驗，未來可能會繼續在美國以外的地區進行臨牀試驗，包括在南美、澳大利亞、新西蘭或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能會被拒絕。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非：(I)該數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國臨牀試驗將受制於進行試驗的外國司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致REPACT在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

我們在未來發現或發現更多候選產品的努力可能不會成功。

我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

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確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。如果我們無法確定適合臨牀開發的化合物，我們將無法在未來時期獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害。

由於我們的資源和獲得資金的渠道有限，我們必須決定將資源分配給某些計劃和候選產品；這些決定可能被證明是錯誤的，並可能對我們的業務產生不利影響。

我們的財力和人力資源有限，最初打算將重點放在研究項目和產品候選上，以獲得有限的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象的機會。此外，我們可能尋求加快我們的開發時間表，包括在早期研究完成之前啟動某些Reaction或我們未來候選產品的臨牀試驗。這種方法可能會導致我們投入大量資源來準備和進行一個或多個候選產品的後期試驗，這些候選產品隨後無法通過早期臨牀測試。因此，我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，或將資源花費在不可行的候選產品上。

不能保證我們能夠為Reaction或我們未來的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會推遲或永遠不會實現。

有時，我們可能會估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括臨牀試驗的開始或完成以及監管文件的提交，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是建立在各種假設的基礎上的，將來也是如此。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或商業化反應或我們未來的任何候選產品的能力。

與REACT製造相關的風險和我們未來的候選產品

細胞療法很複雜，很難製造，我們可能會遇到製造問題，導致我們的主要候選產品Reaction的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

細胞治療產品的製造技術複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀試驗所需材料的供應。此外，我們還不知道有任何其他細胞療法是為Reaction的預期規模的市場生產的。如果Reaction被批准用於商業銷售，我們可能無法及時滿足市場對該產品的需求，因為其製造過程涉及複雜的工藝。

此外，所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體都必須遵守廣泛的cGMP、州和聯邦法規，以及適用時的外國要求。

被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP規定生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致在最終產品測試中可能無法檢測到的反應性質或穩定性的無意變化。我們必須及時提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我們的設施和質量體系，包括與我們簽約製造最終產品任何關鍵部件的任何第三方的設施和質量體系，必須通過批准前的檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准REACT或我們任何其他潛在產品的條件。此外，FDA和其他監管機構可以隨時審核或檢查與製備REACT或我們的其他潛在產品或相關質量體系相關的製造設施是否符合適用於在該設施進行的活動的法規，如果我們的設施或我們簽約的第三方的設施沒有通過此類審計或檢查，他們可以暫停我們的一項或多項臨牀試驗。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，FDA將不會批准該產品。任何未能遵守或

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符合此類監管要求的文件可能會導致FDA、EMA或外國監管機構對臨牀試驗或執法行動的反應延遲或中斷。如果我們或我們的供應商未能遵守FDA、EMA或其他監管機構的要求，可能會導致對我們採取監管行動或實施制裁，包括髮布FDA Form 483的檢查觀察通知、警告信或無標題信、臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對反應的供應產生重大不利影響。我們未來對他人生產Reaction的潛在依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將Reaction或任何在及時和具有競爭力的基礎上獲得監管批准的未來候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本來就很難製造。Reaction是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施、高度特定的原材料、從患者身上收集的自體細胞和試劑，並且該工藝涉及各種生產限制。儘管我們的目標是儘可能有後備的原材料和試劑供應，但如果我們的主要來源不可用，我們不能確定這些供應是否足夠。關鍵原料或試劑的短缺，或生產過程中的技術問題，可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們所使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能導致我們的製造過程中出現意想不到的或不利的影響，從而導致延遲。

細胞療法制造的延遲或失敗可能導致患者不能接受他們的細胞治療，或者需要重新制造，這本身就會導致其他患者的製造延遲。任何延誤、失敗或無法及時生產都可能對患者的預後產生不利影響，並推遲我們臨牀試驗的時間表。此類延誤、故障或無法制造可能是由以下原因造成的：

這些因素可能會導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或Reaction商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們將Reaction成功商業化(如果獲得批准)。

我們希望在生產的各個方面利用自動化，從組織處理、細胞擴增和腎細胞選擇到最終產品的配方和填充。我們還將把自動化擴展到其他製造活動，包括倉庫運營和供應鏈。此外，假設獲得必要的監管批准，我們打算改進生物工藝開發，以進一步降低商業反應產品的製造成本。培養基是反應處理中最高的成本，我們正在探索通過生物工藝和自動化改進來減少培養基用量。此外，我們的最終商業反應產品計劃是一種冷凍配方，預計與我們的新鮮反應配方相比，這將降低製造成本。我們希望利用大宗採購積極談判

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為材料定價，以進一步推動成本降低。然而，不能保證我們在商業規模生產REPACT時，我們的第三階段試驗的製造成本實際上會低於我們正在進行的第二階段RMCL-002研究。許多因素可能導致無法實現這些成本降低，包括未能實現我們預期的自動化效率、供應鏈中的成本超支或效率低下，以及未能以降低成本的方式改進Reaction的配方或生物處理。

我們有自己的製造能力，這可能會導致我們產生的成本增加。

我們的Reaction製造工廠位於北卡羅來納州的温斯頓-塞勒姆工廠內，該工廠目前生產用於我們臨牀試驗的SRC。監管機構，特別是FDA，可能不會繼續批准我們在温斯頓-塞勒姆工廠生產SRCs或其他細胞療法的能力。

我們能否在合理的時間內和目前預計的成本內在温斯頓-塞勒姆工廠成功生產我們自己的細胞療法取決於許多因素，包括：