美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

截至本財政年度止 十二月三十一日，2022

或

由_至_的過渡期

佣金文件編號001-38811

TCR2治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

100賓尼 街道，710號套房

劍橋, 馬薩諸塞州 02142

(主要執行辦公室地址)

(617) 949-5200

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據法案第13節或第15（d）節提交報告，請通過勾選方式註明。是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值：美元89,641,770

截至2023年3月5日，有39,244,199股票在註冊人的普通股中，每股面值0.0001美元，已發行。

TCR2治療公司。

目錄表

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險在“第1A項--風險因素”中有更全面的描述，包括但不限於以下內容：

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關於前瞻性陳述的特別説明

本TCR表格10-K年報2Treateutics Inc.(以下簡稱“公司”、“我們”、“我們”和“我們”)包含或包含符合聯邦證券法定義的前瞻性陳述。任何與歷史或當前事實或事項無關的陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面意義來識別前瞻性陳述。前瞻性陳述以Form 10-K的形式出現在本年度報告的多個位置，包括但不限於以下陳述：

儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期的市場增長，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。懇請閣下仔細審閲本公司就該等風險及其他可能影響本公司業務及經營業績的因素所作的披露。風險因素“在本年度報告的10-K表格中。告誡您不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在本文件發表之日發表。本公司無意也不承諾

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公司有義務更新任何前瞻性信息，以反映本文件發佈之日之後的事件或情況，或反映意外事件的發生，除非法律要求這樣做。

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部分 I

除上下文另有要求或另有説明外，術語“TCR”2、“TCRR”、“We”、“Us”、“Our”、“Our Company”、“The Company”和“Our Business”均指TCR2 治療公司及其合併的子公司。

項目1.B有用性

概述

我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，通過使用我們專有的、一流的TCR融合構建T細胞(TRUC-T細胞)來驅動T細胞受體(TCR)，為患有實體瘤的癌症患者開發一系列新型T細胞療法。我們的Truc-T細胞是一個非依賴於人類白細胞抗原的T細胞治療平臺，旨在克服當前細胞治療模式的侷限性，通過利用整個TCR信號複合體來識別和殺死癌細胞，我們認為這是T細胞治療在實體瘤患者中有效的關鍵。

我們針對表達間硫蛋白的實體瘤的主要Truc-T細胞是Gavocabagene autleucel(Gavo-cel，以前的TC-210)。我們已經完成了Gavo-cel治療卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性胸膜/腹膜間皮瘤(MPM)或膽管癌患者的1/2期臨牀試驗的1期部分。我們估計，在我們的臨牀試驗中探索的四種適應症中，Gavo-cel的患者人數僅在美國就高達8.1萬人。

我們設計了我們的1/2期臨牀試驗的2期部分，以評估Gavo-cel在卵巢癌、非小細胞肺癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤或膽管癌患者中的應用。2023年1月，我們宣佈已經將Gavo-cel的開發重點縮小到卵巢癌，並聯合使用Opdivo®(Nivolumab)和糾正策略，我們認為這些策略可能會延長患者的受益時間。我們預計2023年下半年卵巢癌隊列的初步耐受性數據。

我們的下一個最先進的項目是TC-510，這是我們第一個針對表達間硫蛋白的實體瘤的增強型TRUC-T細胞，它結合了PD-1：CD28嵌合開關受體。在TC-510的臨牀前研究中，我們觀察到Gavo-cel的功能改善，包括信號增強、增殖增加、減少耗竭和改善體內對PD-L1高表達腫瘤的療效。基於這些臨牀前研究，我們相信我們可以改進Gavo-cel在特定惡性實體腫瘤微環境中的療效，並有可能擴展到新的實體腫瘤適應症。我們正在進行1/2期臨牀試驗的1期部分，預計2023年下半年會有初步數據。

與Adaptimmune建議的交易

於2023年3月5日，吾等與Adaptimmune Treeutics plc(“Adaptimmune”)訂立最終協議，根據協議條款及條件，本公司將成為

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Adaptimmune(“合併協議”和此類交易，即“合併”)。合併後的公司將創建一家專注於治療實體腫瘤的卓越細胞治療公司。這一組合為由互補技術平臺支持的臨牀開發和產品交付提供了廣泛的優勢。合併後公司的主要臨牀特許經營權使用針對MAGE A4和Mesothelin的工程T細胞療法。這些靶點在廣泛的實體腫瘤上表達，並得到令人信服的早期和晚期臨牀數據的支持。合併後的公司還擁有更多目標機會的臨牀前渠道，最初的開發重點是PRAME和CD70。

合併協議已獲本公司董事會(“董事會”)批准，董事會決定向本公司股東建議批准合併協議。合併的完成取決於我們的股東的批准和對慣常完成條件的滿足。關於執行合併協議，我們的某些股東和Adaptimmune的某些股東與Adaptimmune訂立了投票和支持協議，根據這些協議，除其他事項外，他們同意在符合協議條款和條件的情況下，投票表決他們的

根據Adaptimmune和本公司各自董事會的建議，支持合併協議和合並的股份。

在合併協議條款的規限下，於合併生效時(“生效時間”)，每股已發行及已發行普通股(不包括作為庫存股持有的普通股，或由Adaptimmune或Adaptimmune的任何直接或間接全資附屬公司擁有的普通股)，包括因控制權變更而歸屬於我們的受限制股票單位的普通股，將轉換為收取Adaptimmune 1.5117股美國存托股份(“母美國存托股份”)的權利，而每股母美國存托股份相當於Adaptimmune六股普通股。合併完成後，Adaptimmune的股東將擁有合併後公司約75%的股份，我們的股東將擁有合併後公司約25%的股份。

待我們的股東和Adaptimmune的股東批准以及滿足或放棄其他完成條件後，交易預計將於2023年第二季度完成。

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我們的管道

我們的領先計劃和多種開發方法突顯了我們平臺的多功能性。我們已經建立了一條管道，擁有專注於實體腫瘤的資產。我們的候選產品如下圖所示。

我們的方法利用完整的T細胞受體

TcR是體內最複雜的受體之一，由識別抗原的異二聚體(TcRα和TcRβ鏈)與特定的多肽-MHC配體結合，並與一系列信號亞基結合，統稱為CD3：CD3γ、CD3δ和CD3ε和CD3ζ的兩個亞基。TCR的六個不同的受體亞基對其在T細胞中非常廣泛和複雜的信號活動的貢獻和相互作用尚不完全清楚，但我們相信所有的亞基在調節和調節TCR下游的激活信號方面都起着重要的作用。總之，6個不同的CD3亞基包含10個基於免疫受體酪氨酸的激活基序(ITAM)，TCR內ITAM的多樣性調節信號的效力，從而調節TCR連接後T細胞的激活強度。除ITAM外，CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ胞內區的其他獨特基序對TCR複合體的動態平衡、負反饋調節、信號傳遞和功能起着至關重要的作用。與僅利用六個TCR亞單位中的一個(CD3TCRs)作為獨立受體工作的CAR-T不同，TSRs完全整合到ζ複合體中，因此具有利用TCRs的全部信號能力和利用其內在調節機制的潛力。

我們的新型T細胞受體融合構建(TRUC)平臺

我們正在率先開發一種新穎的、變革性的T細胞工程平臺，基於它的設計以及我們的臨牀前和臨牀研究，我們相信它有潛力解決CAR-T細胞和TCR-T細胞的缺點，與這些現有的方法有根本的不同。二十多年的研究表明，每個TCR亞基對T細胞的激活和調節都有不同的貢獻，而TCR亞基的總和是最佳激活和控制T細胞功能所必需的。我們認為，為了充分發揮T細胞抗癌的潛力，需要參與整個TCR信號複合體。

我們的T細胞工程方法依賴於天然的TCR元件來產生治療性T細胞，其功能獨立於人類白細胞抗原的限制。為此，我們將癌症抗原識別結構域(即基於抗體的結合蛋白)直接融合到TCR的一個亞單位上，並使用慢病毒載體將Truc結構的遺傳信息轉移到患者自己的T細胞中。這

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然後，修飾的亞基自然整合到天然的TCR複合體中，創造出一種工程化的T細胞，它配備了一種新的“歸巢裝置”，可以檢測和接觸癌細胞表面的特定抗原。在抗原結合後，這些T細胞利用整個TCR產生高度有效的抗癌T細胞反應。我們將與我們的TCR融合構建物一起構建的T細胞稱為TRUC-T細胞。在實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的臨牀前研究中，我們觀察到與我們針對相同癌症抗原而設計的CAR-T細胞相比，具有更強的抗腫瘤活性、更長的持久性和更少的細胞因子釋放。我們的發現表明，TRANS通過完整的TCR傳遞的信號可以有效地激活T細胞，同時避免像CARS那樣過度激活和過度產生細胞因子。我們相信，對於癌症患者來説，這些特性可以轉化為更持久的反應，並可能減少不良事件。

下圖描述了天然的人類白細胞抗原限制性TCR複合體與非依賴於人類白細胞抗原的TRUC TCR。

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我們的平臺使TRUC-T細胞的設計具有許多潛在的優勢，如下表所述：

我們的目標是通過增強T細胞進入腫瘤的運輸、腫瘤抗原靶向、抵抗腫瘤微環境的能力、持久的T細胞持久性和受控的抗腫瘤反應來提高T細胞治療的有效性和安全性。在我們的臨牀前研究中，與CAR-T細胞相比，TRUC-T細胞在這些關鍵特徵中的每一個都表現出了改善，包括我們用相同的結合劑設計的那些細胞。重要的是，在我們的Gavo-cel第一階段劑量升級中，我們已經在所有治療適應症中證明瞭對患者的概念驗證和益處。

加沃塞爾合龍結構的設計

用於產生Gavo-cel的構建物由人源化的單域抗體組成，該抗體與細胞表面的間硫蛋白特異性結合。這個結合域通過靈活的連接子與人CD3TURC亞單位連接，形成靶向ε的TURC結構，如下所示。我們使用慢病毒載體將TruC結構的遺傳信息轉移到患者自己的T細胞中。一旦進入T細胞，TruC蛋白被表達並整合到內源性TCR中，隨後重新編程的TCR被轉運到細胞表面。在那裏，它重定向Truc-T細胞以識別間鞘蛋白陽性的腫瘤細胞，並激活它們以消除間鞘蛋白陽性腫瘤。我們相信，Gavo-cel獨特的接觸和驅動T細胞的方式及其人源化的結合結構域可以改善患者的臨牀結果。下圖説明瞭Gavo-cel的設計。

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加沃塞爾的市場機遇

我們估計，在我們的臨牀試驗中探索的四種適應症中，Gavo-cel的患者人數僅在美國就高達8.1萬人。在多種癌症中，包括約76%的惡性胸膜間皮瘤(最常見的間皮瘤)、58%的卵巢癌和31%的非小細胞肺癌等多種癌症的細胞表面均有間硫蛋白的過度表達。下圖顯示了腫瘤表面表達間硫蛋白的癌症患者的比例，因此是Gavo-cel治療的潛在候選者。

卵巢癌背景

上皮性卵巢癌約佔所有卵巢惡性腫瘤的90%。據估計，2021年美國約有21,000名患者被診斷為卵巢癌，估計有12,400名患者在細胞表面表達間硫蛋白。

在過去的20年裏，紫杉烷和鉑類藥物組合一直是卵巢癌治療的支柱，儘管對晚期卵巢癌患者的有效率非常低(低於15%)。大多數在鉑類再治療後進展的患者有三種批准的PARP抑制劑可供選擇，從而擴大了治療選擇。復發的卵巢癌仍然無法治癒，據估計，僅在美國，2021年就有13,770人死於卵巢癌。

NSCLC背景

非小細胞肺癌仍然是全球癌症相關死亡的主要原因，約佔所有癌症死亡人數的18%。據估計，美國每年有235,760例新病例，估計有62,600例(27%)細胞表面表達間硫蛋白。

轉移性非小細胞肺癌患者預後較差，中位生存期約為26個月，五年生存率約為16%至32%。雖然檢查點抑制劑的最新進展顯示了有希望的結果，但大多數接受這些藥物治療的患者並沒有獲得長期的好處。值得注意的是，對於在檢查點抑制劑治療後無反應或復發的患者，沒有標準的護理可用，這是非小細胞肺癌市場的一個細分市場，預計隨着免疫檢查點抑制劑在一線和二線環境中的使用增加，該市場的規模將會擴大。

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惡性胸膜/腹膜間皮瘤背景

惡性間皮瘤是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，起源於肺(胸膜)、腹部(腹膜)、心臟(心包)或睾丸周圍腔內的間皮細胞。惡性胸膜間皮瘤或惡性腹膜間皮瘤患者有資格參加我們的Gavocel 1/2期臨牀試驗。

惡性胸膜間皮瘤是間皮瘤最常見的形式，估計佔病例的84%。石棉暴露導致了大約80%的惡性胸膜間皮瘤病例。據估計，美國每年有2600個新的惡性間皮瘤病例，其中估計有1800個病例表達細胞表面的間皮蛋白。

惡性胸膜間皮瘤患者的有效治療選擇非常有限。2020年10月，FDA批准Opdivo(Nivolumab)與Yerway(Ipilimumab)聯合用於成人惡性胸膜間皮瘤的一線治療，這些患者無法通過手術切除。這是16年來批准的第一個治療間皮瘤的藥物方案，也是FDA批准的第二個治療間皮瘤的系統療法。在第二行，推薦的護理標準是化療，包括鉑鹽和抗葉酸。不幸的是，當全身化療聯合或不聯合抗血管生成藥物或靶向治療時，惡性胸膜間皮瘤患者的ORR為17%至40%，中位總生存期為12至19個月。惡性間皮瘤每年在美國造成大約2500人死亡。

惡性腹膜間皮瘤是第二種最常見的間皮瘤，估計佔病例的10%。雖然惡性腹膜間皮瘤比惡性胸膜間皮瘤較少被研究，但類似的鉑和抗葉酸聯合全身化療方案經常被使用。惡性腹膜間皮瘤患者的預後很差，只有35%的患者在確診後存活超過兩年。

在2022年上半年，我們宣佈我們收到了FDA的孤兒藥物名稱，用於Gavo-cel治療間皮瘤。

膽管細胞癌背景

膽管癌是一種由起源於膽管的突變的上皮細胞組成的癌症。據估計，美國每年有8000例新的膽管細胞癌病例，其中約50%的病例在細胞表面表達間硫蛋白。大多數膽管細胞癌患者表現為晚期疾病，對於這種疾病，可用的標準護理化療(吉西他濱和順鉑)使中位總生存期不到一年。2020年，FDA批准培美加替尼用於治療無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌，並進行成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)融合或其他重排，但這種治療只針對10%-16%的患者。包括檢查點抑制劑和其他產品在內的多種產品正在進行臨牀試驗，但膽管癌仍然是一個未得到滿足的醫療需求。僅在美國，每年就有超過7000人死於膽管癌。

2021年，我們獲得了FDA的孤兒藥物名稱，用於Gavo-cel治療膽管癌細胞。

間皮蛋白陽性腫瘤的Gavo-cel 1/2期試驗

我們已經啟動了Gavocel在間硫蛋白陽性卵巢癌、非小細胞肺癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌患者中的1/2期臨牀試驗。2023年1月，我們宣佈已經將Gavo-cel的開發重點縮小到卵巢癌，並聯合使用Opdivo®(Nivolumab)和Redosing策略。

我們的1/2期臨牀試驗由兩部分組成：

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臨牀表現

2022年9月28日，我們宣佈了Gavo-cel 1/2期臨牀試驗的1期部分的陽性背線數據，該試驗納入了32名錶達間皮蛋白的實體瘤患者。截至2022年9月9日的數據截止日期，在進行劑量遞增研究的30名可評估患者中，根據RECIST 1.1標準記錄了6例PR。Gavo-cel的劑量水平為5(DL5)(5x108/m2 在淋巴衰竭之後)。

報告了兩種劑量限制性毒性(DLT)：在DL1，一個3級肺炎通過支持措施緩解，允許繼續劑量遞增；在DL5，1個5級支氣管肺泡出血並發展為嚴重的CRS，所有3名患者在該劑量水平治療。在DL5的DLT後，1名患者在3x10接受了Gavo-cel8/m2在淋巴濾除後，使用分次劑量方法完善RP2D的識別，另一名患者在DL3(1x10)接受治療8/m2 在淋巴衰竭之後)。在這兩個病例中，Gavo-cel耐受性良好，僅有1級非血液毒性的報道。從那時起，又有5名患者接受了3x10的治療8/m2淋巴枯竭後，隨後在2021年12月下旬，SRT宣佈DL3為RP2D。

該研究第一階段的主要目標是確定Gavo-cel在腫瘤過度表達間硫蛋白的患者中的安全性，並確定RP2D。次要目標包括ORR和DCR(持續至少12周的緩解或穩定疾病)。探查目標包括評估Gavo-cel的擴張、腫瘤浸潤性和持久性。

試驗進行、基線特徵和Gavo-cel劑量總結:

Gavo-cel治療32例的主要臨牀表現

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TC-510：我們的第一個以PD-1：CD28嵌合開關受體為靶向間質蛋白陽性實體瘤的Truc-T細胞

我們還在開發TC-510，一種以間充質蛋白為靶點的Truc-T細胞，它共表達PD-1：CD28嵌合開關受體，在敵對的腫瘤微環境中提供局部共刺激信號。在我們對TC-510的臨牀前研究中，PD-1：CD28開關受體的共同表達增強了TCR下游信號，增加了增殖，減少了疲勞，並改善了體內對PD-L1高表達腫瘤的療效。基於這些研究，我們相信TC-510可以改善Gavo-cel在PD-L1豐富的惡性實體腫瘤微環境中的療效，並有可能擴展到新的實體腫瘤適應症。我們正在進行1/2期臨牀試驗的1期部分，預計2023年下半年會有初步數據。

TC-510的設計

TC-510細胞表達兩種轉基因：一種是TC-210中使用的介孔蛋白特異的TruC結構，另一種是嵌合的PD-1：CD28開關受體。這兩種蛋白質都是由單一的基因結構編碼的。如TC-210所述，通過靈活的連接子將與間硫蛋白特異結合的人源化單域抗體與人CD3ε亞單位捆綁在一起，形成靶向間硫蛋白的TRUC構建體，如下所示。PD-1：CD28開關受體是通過融合CD28的胞內信號域和PD-1的胞外區而構建的。我們使用慢病毒載體將轉基因的遺傳信息轉移到患者自己的T細胞中。一旦進入T細胞，Truc蛋白就被表達並整合到內源性TCR中。在那裏，它重定向Truc-T細胞以識別間皮蛋白陽性的腫瘤細胞，並消除間鞘蛋白陽性的腫瘤。PD-1：CD28開關受體共表達於細胞表面，與腫瘤微環境中表達的PD-L1結合，從而共同激活Truc-T細胞。我們相信，TC-510通過提供T細胞的局部共刺激來接觸T細胞併為其提供動力的獨特方式減少了Truc細胞的耗竭，並提高了持久性，從而提高了患者的臨牀結果。下圖説明瞭TC-510的設計。

我們的TC-510臨牀前數據摘要

我們的臨牀前數據支持我們的假設，即與Gavo-cel相比，TC-510可能具有強大的抗腫瘤活性並提高患者的臨牀療效，從而允許擴展到Gavo-cel最初癌症目標之外的其他實體腫瘤適應症。TC-510在臨牀前模型中顯示出功能上的改善，在這些模型中，我們比較了TC-510與Gavo-cel和Gavo-cel與突變失活的CD28信號域的T細胞信號、細胞因子的產生和抗腫瘤活性

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消除Switch受體的共刺激功能，我們用與TC-510相同的間硫蛋白結合劑設計了這種受體。在TC-510的臨牀前研究中，我們觀察到了以下結果：

TC-510更有效地清除MSTO小鼠模型中PD-L1高表達的腫瘤

在MSTO-M/PDL1模型中，我們比較了TC-510、Gavo-cel和Gavo-cel與突變失活的Switch的CD28信號域的抗腫瘤活性，以消除Switch受體的共刺激功能。為了使腫瘤模型更具挑戰性，治療前允許腫瘤生長到較大尺寸。在這些條件下，小鼠接受相同數量的未經修飾的T細胞、TC-510、Gavo-cel或Gavo-cel，這些T細胞含有突變失活的PD-1：CD28開關受體的CD28信號域，每種情況下都帶有相同的間硫蛋白結合域。如下所示，Gavo-cel和帶有CD28突變開關的Gavo-cel治療未能控制腫瘤生長，而TC-510在所有治療動物中都實現了腫瘤的深度消退，進一步證實了CD28信號對TC-510功能的重要性。

通過一系列下一代增強功能擴展我們的核心Truc-T cell平臺

我們已經開發了一個新穎的、變革性的平臺來解決現有T細胞療法的侷限性。我們的TRUC-T細胞平臺旨在向更廣泛的實體腫瘤患者羣體提供首批非依賴於人類白細胞抗原的TCR-T細胞療法。我們的方法是將癌症抗原識別結構域直接融合到TCR的一個亞單位上，TCR亞單位完全整合到自然複合體中。這具有激活整個TCR的效果，以產生更強大的、但受控的T細胞對癌症的反應。

我們專注於持續創新，通過內部研究以及與T細胞免疫學、細胞治療、基因編輯和過程開發領域的領先學術實驗室和行業合作伙伴的合作，擴大我們的平臺。

我們正在開發進一步對抗免疫抑制的實體腫瘤微環境的增強藥物，包括設計用於阻斷被稱為PD-1/PD-L1途徑的關鍵癌症防禦的機制。我們的先導增強型TRUC是TC-510，我們的中間蛋白靶向共表達PD-1：CD28開關受體的TRUC-T細胞。這種開關受體作為一種細胞內源性機制來克服PD-L1/PD-L2介導的免疫抑制。在我們的臨牀前研究中，在反覆的抗原刺激下，共表達Switch受體可以增強TCR信號，阻止PD-L1介導的功能性T細胞抑制，顯著促進增殖，並增加生長和效應細胞因子的產生。

我們的下一個最先進的增強型TRUC是TC-520，我們的抗殺菌劑CD70靶向共表達IL-15增強的TRUC-T細胞。在我們的臨牀前研究中，我們已經表明，IL-15的增強可以進一步提高臨牀前的療效

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我們的CD70靶向Truc-T細胞，由於IL-15的作用，有效地提高了擴增、持久和持久的療效。我們正在進行TC-520的IND使能活動，用於治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤患者，特別是腎細胞癌和急性髓系白血病患者。由於CD70在許多癌症類型中的高表達，我們估計僅在美國就有多達141,000名患者表達CD70。

TC-520：我們第一個靶向CD70表達腫瘤的Truc-T細胞

我們還在開發TC-520，這是一種CD70靶向的Truc-T細胞，整合了IL-15途徑的增強。在我們的TC-520的臨牀前研究中，T細胞對CD70表達的細胞表現出很強的活性，而IL-15的增強改善了T細胞的表型、功能和持久性。我們正在為TC-520進行IND使能活動，以治療CD70表達的實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤。

TC-520的設計

TC-520細胞表達一種包括專有CD70結合蛋白和膜結合IL-15增強劑的Truc結構。CD70二聚體通過柔性連接子與人CD3ε亞單位連接，形成靶向CD70的TRUC構建體。CD70和IL-15蛋白都由單一的基因結構編碼。我們使用慢病毒載體將轉基因的遺傳信息轉移到患者自己的T細胞中。一旦進入T細胞，Truc蛋白就被表達並整合到內源性TCR中。在那裏，它重定向Truc-T細胞以識別CD70陽性的腫瘤細胞，並消除CD70陽性的腫瘤。IL-15蛋白在細胞表面共表達。

由於CD70在活化的淋巴細胞上表達，在各種血液系統和實體瘤中也有過表達，因此對CD70靶向的T細胞治療來説，自殺性殺傷CD70已被認為是一個重大的挑戰。在我們對TC-520的臨牀前研究中，我們沒有觀察到兄弟會殺蟲的證據。此外，在我們的臨牀前研究中，我們觀察到IL-15的增強改善了TRUC-T細胞的持久性和擴增，並通過增加具有記憶幹細胞T細胞表型的細胞的比例改善了TRUC-T細胞的表型。下圖説明瞭TC-520的設計。

TRUC-T細胞的製造和交付給患者

TRUC-T細胞的生產和交付

製造細胞和基因療法的過程非常複雜，例如truc-T細胞。我們的TRUC-T細胞的產生始於在治療中心收集患者的白細胞，即所謂的白細胞分離。血細胞被運往中央製造設施，在那裏進行進一步加工。隨着樣本T細胞的濃縮，它們被激活，導致它們分裂。在下一步，使用病毒載體將編碼truc結構的遺傳信息運送到T細胞中。在TCR的組裝過程中，TruC結構被整合到天然的TCR複合體中並運輸到細胞表面。現在重新編程的Truc-T細胞被進一步刺激以複製和產生足夠數量的細胞，以對最初收集細胞的患者進行治療劑量。

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我們使用下一代細胞處理平臺，執行細胞樣本加載、細胞清洗、基於密度的細胞分離、磁分離、細胞培養和最終產品配方。這是一個半自動和功能封閉的系統，我們相信它將使我們能夠擴大Truc-T細胞製造的規模，並克服與當前工藝相關的限制。

Truc-T單元製造戰略

我們正在工藝開發和製造方面投入資源，以優化我們候選產品的可靠性，並降低製造成本和靜脈到靜脈的時間。這項投資將確保我們的製造和交付流程將對我們正在開發的所有候選產品具有實用性。

基因修飾的自體T細胞療法，如TRUC-T細胞的產生涉及幾個完整和複雜的步驟，包括通過白細胞分離收集T細胞，冷凍保存，在cGMP條件下製造轉移載體，離體選擇、激活、轉導和擴增Truc-T細胞，最終導致將Truc-T細胞輸注到患者體內。與病毒和細胞製造過程相關的技術、後勤和監管挑戰是巨大的。我們計劃通過實施自動化技術和開發旨在降低商品成本的可擴展工藝來簡化製造過程。

我們已經採取了兩個關鍵步驟，旨在簡化我們的製造過程。首先，我們的TRUC-T細胞是通過半自動和功能封閉的系統(CliniMACS Prodigy)製造的，該系統提供了一個通用平臺，將用於我們流水線中所有候選產品的開發。這種製造流程經濟、可靠、可擴展，可以在整個臨牀生命週期和監管審批過程中支持候選產品的快速開發。該系統佔地面積小，使我們能夠在相同的最小控制空間內以並行單元製造多個產品，從而降低運營成本。其次，進入製造過程的輸入白細胞分離材料以及最終的Truc-T細胞都是冷凍保存的產品，這簡化了交付給患者的物流，並降低了產品交付失敗的風險。整個靜脈到靜脈製造過程都配備了安全衞士，旨在確保產品在整個生產生命週期中的身份和完整性。

我們已經簽訂了製造協議，供應GMP-S質粒，以產生由第三方製造的病毒載體。病毒載體是通過與各種CDMO達成協議來製造的。我們將我們的T細胞製造過程外包，如果獲得許可，我們可能會簽訂額外的協議，以增加未來臨牀試驗和商業化的能力。由於我們的起始材料被凍結，我們預計未來的協議將能夠基於對定期生產運行的滾動預測，我們預計這將最大限度地減少由於損失預訂費而造成的任何成本超支。

作為我們製造戰略的一部分，我們計劃通過利用第三方製造商來提高資本效率，並僅在預期我們的任何Truc-T cell候選產品可能獲得監管批准的情況下擴大或內部化製造能力。

知識產權

知識產權是我們業務的基本組成部分，在我們的領域至關重要。我們積極尋求保護我們認為對我們的業務非常重要的知識產權和專有技術，包括為我們的候選產品和工藝尋求、維護、強制執行和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還可以依賴通過孤兒藥物指定、數據排他性、市場排他性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

Truc-T細胞平臺最初是由我們的科學創始人Patrick Baeuerle博士構思和開發的。披露Truc-T細胞平臺的優先專利申請於2015年5月提交。我們的進一步工作涵蓋了廣泛的TRUC概念，已在隨後的專利申請中進行了描述。

自2015年以來，我們提交的其他專利申請至少包括以下額外的技術創新和產品相關權利要求：

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我們的戰略是在美國和外國司法管轄區提出各種廣泛的索賠，以提供多層次的專利保護，包括：

我們擁有或許可的許多專利申請，包括我們的商標申請，仍處於起訴的早期階段，除截至2023年3月5日的10項已發佈的美國專利和19項已發佈的外國專利外，尚未提出任何索賠。對我們擁有的許多專利申請的審查尚未開始，因為它們要麼是臨時申請，要麼是沒有審查的專利合作條約(PCT)申請。我們將需要在適用的法定期限之前決定是否以及在哪裏為這些臨時和PCT申請中披露的發明尋求保護，我們的申請只會在我們選擇尋求保護的司法管轄區進行審查，我們只有在我們選擇尋求保護的司法管轄區才有機會嘗試獲得專利。我們正在一系列具有商業重要性的地區尋求保護，包括(但不限於)北美、歐洲和亞洲的國家。

截至2023年3月5日，我們的專利組合包括10項已頒發的美國專利、至少23項未決的美國臨時或非臨時專利申請、至少12項未決的《專利合作條約》(PCT)國際申請、19項已頒發的外國專利和至少120項未決的外國專利申請，這些專利申請是我們擁有的或正在許可中的。這些專利申請的權利要求針對我們的候選產品和研究計劃的各個方面，包括物質的組成、使用方法和過程。這些擁有和授權的專利和專利申請如果發佈，預計將在2036年至2043年的不同日期到期，每種情況下都不會考慮任何可能的專利期調整或延長。

截至2023年3月5日，我們的專利組合包括多項專利和針對Gavo-cel的權利要求的專利申請，包括物質的組成、製造方法、製造前體或其用途，其中(I)5項已頒發的美國專利，至少7項未決的美國臨時或美國非臨時專利申請，至少2項未決的PCT國際申請，14項已頒發的外國專利和至少41項未決的外國專利申請，以及(Ii)一項美國專利，至少一項未決的美國非臨時專利申請，三項已頒發的外國專利和至少11項懸而未決的外國專利申請，我們擁有魚叉治療公司(Harpoon)的非獨家許可。這些擁有和授權的專利和專利申請如果發佈，預計將在2036年至2043年的不同日期到期，每種情況下都不會考慮任何可能的專利期調整或延長。

截至2023年3月5日，我們的專利組合包括多項專利和針對TC-510的權利要求的專利申請，包括物質的組成、製造方法、製造前體或其用途，其中(I)我們擁有的已頒發的5項美國專利，至少3項未決的美國臨時或美國非臨時專利申請，14項已頒發的外國專利和至少25項未決的外國專利申請；(Ii)一項美國專利、至少一項未決的美國非臨時專利申請、三項已頒發的外國專利和至少11項未決的外國專利申請，我們擁有Harpoon Treateutics，Inc.(Harpoon)的非獨家許可；以及(Iii)一項美國專利、至少一項未決的美國非臨時專利申請、五項已頒發的外國專利和至少五項未決的外國專利申請，我們擁有Klinikum der University München的Stefan Endres博士和Sebastian Kobold博士的獨家許可(PD-1交換機許可)。根據PD-1交換機許可證，我們擁有全球獨家、免版税、可再許可的許可證，可以研究、開發、製造、使用、銷售、商業化或以其他方式開發包含PD-1胞外域和胞內CD28共刺激結構域的產品(PD-1交換機)。我們將PD-1交換機集成到TC-510中。作為PD-1交換機許可證的對價，我們發行了發明者股權，並同意支付某些技術訪問費以及專利和開發里程碑付款。這些擁有和授權的專利和專利申請如果發佈，預計將在2036年至2043年的不同日期到期，每種情況下都不會考慮任何可能的專利期調整或延長。

我們的商標組合目前包含TCR2、TRUC和我們在美國的徽標的已發佈商標。

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協作和許可證

魚叉許可證

2017年6月，我們與Harpoon簽訂了許可證(Harpoon許可證)，授予我們永久的、不可撤銷的、全球範圍的、非獨家的、免版税的、可再許可的許可證，以研究、開發、製造、使用、銷售、商業化或以其他方式開發基於Harpoon的MSLN多肽結合蛋白(MSLN Binder)的產品。我們已將MSLN活頁夾合併到Gavo-cel中。

作為對魚叉許可證的考慮，我們向魚叉授予了永久的、不可撤銷的、全球範圍的、非獨家的、免版税的、可再許可的許可證，以研究、開發、製造、使用、銷售、商業化或以其他方式開發基於我們開發的某些結合蛋白的產品(外部許可綁定器)。我們不會將外部許可的活頁夾納入我們的任何候選產品中。

根據魚叉許可證，我們保留外部許可活頁夾的所有權，並擁有我們對MSLN活頁夾的任何改進以及我們的任何結合了MSLN活頁夾的產品候選。同樣，Harpoon保留MSLN活頁夾的所有權，並擁有其對外部許可活頁夾的任何改進以及其包含外部許可活頁夾的任何產品。每一方都負責起訴和維護其所擁有的專利權。

魚叉許可證在MSLN活頁夾和外部許可活頁夾的所有專利到期後有效，任何一方在收到通知後60天內仍未治癒的重大違規行為，或在另一方破產的情況下，均可終止該許可證。

競爭

我們相信，我們的新型Truc-T細胞平臺、其設計靈活性、超過CAR-T細胞和TCR-T細胞療法的卓越性能、新出現的增強功能以及我們對細胞免疫療法的瞭解，應該能夠使我們成功地開發出新型和高效的癌症治療方法。然而，我們可能會面臨來自擁有更多財力的大型生物技術和製藥公司的激烈和日益激烈的競爭，這些公司也在開發免疫腫瘤療法(包括細胞療法)和更傳統的癌症治療方法。此外，學術機構、政府機構、公共和私營研究機構以及初創或規模較小的公司也可能具有競爭力。

腫瘤學領域的市場機遇促成了許多合作，其中包括揚森生物技術公司(Janssen)/南京聯想製藥有限公司(Legend)、藍鳥生物公司(Bluebird)/Regeneron製藥公司(Regeneron)和藍鳥/格里斯通腫瘤公司。)以及重大收購(Gilead Sciences，Inc.(Gilead)/Kite Pharma Inc.(Kite)/Tmunity)、Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno Treateutics，Inc.(Juno)、武田藥業有限公司(Takeda)/Gammadelta Treateutics Limited(Gammadelta)、Astra Zeneca/Neogene，這些都是專注於細胞癌症治療的公司。如果像我們預期的那樣，這種趨勢繼續下去，我們可能會看到技術專長和人力資本的進一步整合。這可能為我們提供合作機會，但也可能使我們在獲得互補技術或產品以及招聘和留住合格的科學和管理人員方面更具挑戰性。此外，這場競爭可能會影響我們為臨牀試驗及時招募臨牀試驗地點和患者的能力。擁有更大財務靈活性和全球影響力的較大公司可能能夠獲得監管部門的批准，並在我們之前獲得廣泛的市場認可，這可能會影響我們的商業推出，並可能使我們的產品過時或失去競爭力。

我們正在開發我們的主要候選產品之一Gavo-cel，與免疫檢查點抑制劑相結合。其他人正在評估這些免疫檢查點抑制劑與CAR-T細胞和TCR-T細胞相結合的方法，以提高實體瘤的治療效果。因此，我們可能會經歷這種類型的聯合免疫療法的重大直接競爭。如果單獨或聯合使用其他免疫療法顯示出顯著的療效改善，我們未來還可能面臨來自其他免疫療法的激烈競爭。開發更有效的小分子、基於抗體的方法、癌症疫苗、溶瘤病毒和其他產品可能會導致它們被優先用作一線或二線治療，這將減少我們的候選產品的機會。

儘管我們已經開發了獨特的方法來解決CAR-T細胞和TCR-T細胞的侷限性，但隨着新的更有效的癌症治療方法進入市場和技術的進一步進步，我們預計將面臨日益激烈的競爭。我們預計，市場對我們開發和商業化的任何治療方法的採用將取決於療效、安全性、交付、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

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我們預計，如果競爭對手開發和商業化比我們可能商業化的任何產品更有效、更安全(副作用更少或更少)、更方便、更便宜或報銷更好的產品，我們向監管許可提出的產品的商業機會將減少或消除。我們與規模更大、資金更雄厚的公司競爭，這些公司可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准。這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的指示建立強大的市場地位。

我們針對表達間硫蛋白的實體瘤的候選產品的競爭

大量實體腫瘤過度表達間硫蛋白，而胸膜、腹膜和心包膜中的間皮細胞低表達，導致了許多不同的間硫蛋白靶向藥物在1/2期試驗中被測試。這些方法包括新的抗體療法，如未結合的單抗、抗體-藥物結合物、雙特異性抗體以及疫苗。安進、拜耳股份公司、百時美施貴寶公司、衞材公司、F.霍夫曼-拉羅氏有限公司、魚叉治療公司、MorPhotek公司、Selecta Biosciences公司和Novimmune SA等公司正在尋求基於抗體的方法。到目前為止，基於抗體的藥物開發受到免疫原性、腫瘤穿透性差以及與治療相關的劑量限制毒性的限制。Adaptimmune、Atara BioTreateutics，Inc.、Carisma Treateutics Inc.、Gracell Biotech Inc.、Kiroic Biophma，Inc.、Biotech Corp、Memory Sloan Kettering癌症中心、國立衞生研究院臨牀中心Inc.、武田製藥有限公司、Tmunity Treateutics Inc.、賓夕法尼亞大學、國家癌症研究所和幾家中國學術機構正在開發 抗間皮質素細胞療法。

政府管制與產品許可

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的程序，以及遵守適用的法律和法規以及其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，生物製品，如我們的主要候選產品，根據公共衞生服務法(PHSA)獲得FDA的營銷許可，並根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)以及其他聯邦、州和地方法規進行監管。除其他事項外，FDCA和PHSA及其相應的法規還對涉及生物製品的檢測、製造、安全、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。在生物製品可以在美國境內銷售之前，FDA必須獲得許可。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)監管細胞治療產品。

如果申請人未能在產品開發過程中的任何時間遵守適用的法規要求，包括非臨牀測試、臨牀測試、審批過程或審批後流程，可能會導致研究、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的進行延遲。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准未決的申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、警告信、不良宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款以及由FDA或司法部(DoJ)或其他政府實體(包括國家機構)提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求在美國市場銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的許可。

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臨牀前研究和探索性新藥應用

在申請者開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗和長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的BLA標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。特別是，這種研究必須按照GCP進行，包括由獨立的倫理委員會(IEC)審查和批准，並徵得受試者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準，如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。FDA的規定是

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旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(DSMB)。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

有關臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

關於基因治療臨牀試驗的附加規定

除了上面討論的法規外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應包括在IND中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後通過親自或通過問卷進行10年的年度詢問，儘管FDA最近建議更新其關於服用人類基因治療產品後的長期隨訪指南。

NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括基因治療試驗的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些試驗的不良事件。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品候選藥物，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。在獲得許可後，可能還需要進行其他研究。

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在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期治療組中更多的患者的治療中獲得額外的經驗，並進一步證明在加速批准法規下獲得許可的生物製品的臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

2022年3月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發》的最終指南，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤藥物開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

臨牀試驗有時需要向FDA提交研究設備豁免或IDE的申請。當被要求時，IDE應用程序必須有適當的數據支持，例如動物和實驗室測試結果，表明在人體上測試該設備是安全的，並且研究方案是科學合理的。IDE應用程序必須事先得到FDA的批准，除非該產品被認為是非重大風險設備，並符合更簡短的IDE要求。一旦IDE申請在臨牀試驗地點獲得FDA和適當的機構審查委員會(IRBs)的批准，並獲得參與臨牀試驗的患者的知情同意，就可以開始對重大風險設備的臨牀試驗。

審查和批准BLA

為了獲得在美國上市生物製品的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明建議的生物製品的安全性、純度和效力是其預期的適應症。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定生物製品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

BLA是一種工具，申請者通過它正式建議FDA許可一種新產品在美國營銷和銷售，以獲得一個或多個適應症。每一種新的生物製品候選產品都必須是批准的BLA的主題，才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交需要繳納一筆可觀的應用程序使用費。獲得批准的BLA的贊助商還需繳納年度計劃費。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

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在提交BLA後，FDA通常在收到申請後60個日曆日內對申請進行初步審查，並爭取在74個日曆日之前通知贊助商這是FDA收到呈件後第二天，申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受備案申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在BLAS的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%的BLA原件將在60天提交日期的10個月內進行審查，而90%已被指定為“優先審查”的原始BLA將在60天提交日期的6個月內進行審查。FDA可以將審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准申請之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與BLA提交相關的所有設施，包括部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。

FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道、突破性治療、優先審查和再生醫學先進治療命名

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生醫學先進治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並由FDA批准，贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得許可，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能是

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有證據表明，治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，有記錄的患者依從性增強，這可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

如果一種產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品可被指定為再生醫學高級療法。再生醫學高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以比對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響更早地被測量，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況，同時考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。因此，加速審批的好處在於，對於具有臨牀或生存終點的試驗，可能會更快地獲得基於替代終點的批准，而不是像優先審查那樣，從FDA審批時間表的任何明確縮短中獲得批准。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗在上市後研究期間未能確認臨牀益處，則撤回對加速批准下批准的產品或適應症的批准。所有根據加速法規獲得許可的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會發出批准函或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合許可的監管標準。

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如果FDA許可一種新產品，它可能會限制該產品的許可適應症。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在獲得許可後，許可產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

發牌後規例

如果獲得了產品營銷的監管許可或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的許可後監管要求，以及FDA可能在許可過程中實施的任何許可後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全性和效力信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商以及提供產品、配料和組件的製造商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守持續的法規要求，包括cGMP法規，這些法規對製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得許可，如果沒有保持遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回許可。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂許可標籤以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得許可之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。在獲得許可後，藥品通常不能用於未經FDA許可的用途，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的交流施加了嚴格的限制，禁止推廣

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標籤外使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部(HHS)監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥和生物製品藥品供應鏈中涉及的製造商和其他方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或以其他方式不適合在美國分銷的產品。

兒科研究和排他性

根據《兒科研究平等法》，含有新活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥路線的生物製品的BLA或其補充劑必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或申請人計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前以及不遲於FDA收到研究計劃後九十(90)天與贊助商會面。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准將部分或全部兒科數據的提交推遲到產品獲得成人使用許可後，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交BLA，如果該生物用於治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向BLA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步效力的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。如上所述的延期和豁免也可用。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能許可另一項申請的監管期限。

孤兒藥物名稱和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和生產用於治療疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。一家公司必須尋求孤兒藥物名稱

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在提交候選產品的BLA之前。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和許可過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指，除非在某些有限的情況下，FDA可能在七年內不得許可另一家贊助商針對同一種藥物提出的上市申請。孤兒排他性並不妨礙不同產品對相同罕見疾病或疾病的許可，也不阻礙同一產品對不同條件的許可。如果一種被指定為孤兒藥物的生物最終獲得了上市許可，其適應症的範圍比其孤兒藥物申請中指定的適應症更廣泛，則它可能無權獲得排他性。

在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的許可，包括如果具有相同生物的相同疾病的後續產品被證明在更大的效力、純度或安全性的基礎上在臨牀上優於許可產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果具有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。

生物仿製藥與排他性

2010年3月23日簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一項監管計劃，授權FDA許可生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。FDA已經批准了幾種生物相似產品在美國使用。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了生物仿製藥的審查和許可方法。FDA預計將在短期內提出並最終確定進一步的指導意見。

根據BPCIA，製造商可以提交“生物相似”或“可與”先前許可的生物製品或“參考產品”互換的生物製品的許可證申請。為了讓FDA許可生物相似產品，它必須發現，除其他事項外，該產品與參考產品“高度相似”，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異，並且參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA將生物相似產品許可為可與參考產品互換，該機構必須發現該生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在不增加安全風險或相對於獨家使用參考生物的效力降低的風險的情況下，可以在先前給藥後交換生物和參考生物。

根據BPCIA，生物相似或可互換生物製品的申請必須在參考產品獲得許可之日起四年後才能提交給FDA。FDA不得許可生物相似或可互換的生物製品，直到該參考產品獲得許可之日起12年。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA為該產品發放完整的BLA許可證，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為獲得許可的可互換產品的生物仿製藥設立了特定的排他期，FDA可以批准多個“第一”可互換產品，只要它們都在同一個上市第一天獲得批准。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，要求一種新生物製品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期最多恢復五年。涵蓋產品的專利的復原期通常是IND的生效日期和營銷申請(如BLA)提交日期之間的時間的一半，加上營銷申請提交日期和最終許可日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品許可之日起總共超過14年。只有一項適用於許可產品的專利有資格延期，延期申請必須在有關專利到期前和相關營銷申請獲得批准後60天內提交。一項涵蓋多個申請許可的產品的專利只能在其中一個許可的情況下延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並許可任何專利期延長或恢復的申請。

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醫療保健法律法規

衞生保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得營銷許可的生物製品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

藥品保險覆蓋範圍和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得許可，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得許可後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在許可清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有許可產品。

為了確保任何可能被許可銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可證所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得許可，第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將獲得足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何特許產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷許可證的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

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醫療改革

過去幾年裏，聯邦和州政府提出了多項提案，涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。2010年，ACA頒佈，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司的醫療融資。除其他外，ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改：

這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管許可的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

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美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。總裁·拜登已經發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響，其中包括從2025年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元、對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任、允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的B部分和D部分價格上限進行談判、要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣、以及推遲限制藥房福利經理可以收取費用的回扣規則。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一種罕見疾病的名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及任何許可產品的價格和/或醫生因管理任何許可產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。降低報銷水平可能會對產品的價格或開出或管理產品的頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。一旦獲得許可，這些措施可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

歐盟對醫藥產品的審查和批准

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的許可，申請者都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始臨牀試驗或產品營銷。具體地説，歐盟對醫藥產品的批准程序通常遵循與美國相同的路線，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同一產品在歐盟獲得批准，無論是在完全或在與美國批准相同的時間範圍內。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，只有在主管倫理委員會對臨牀試驗發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有支持信息的研究用藥品檔案(通用技術文件)等文件

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由第2001/20/EC號指令、第2005/28/EC號指令以及相關的歐盟個別成員國的執行國家規定和適用的指導文件規定。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)。該條例於2014年6月16日發佈，但預計最早要到2020年底才會生效。預計《臨牀試驗條例》將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(CTIS)的完整功能後適用，CTIS是法規預見的臨牀試驗的歐盟中央門户和數據庫。該規定在歐盟委員會發布這一確認通知六個月後生效。臨牀試驗條例將直接適用於所有歐盟成員國--這意味着不需要國家實施立法--它將取代和廢除當前的臨牀試驗指令2001/20/EC以及為實施該指令而制定的任何國家立法。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受臨牀試驗指令和國家執行立法的管理，直到新的臨牀試驗條例生效。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，將取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。在《臨牀試驗規例》生效前提出的臨牀試驗申請，在《臨牀試驗規例》生效後的最長三年內，將繼續受《臨牀試驗指令》所管限；在《臨牀試驗規例》生效後一年內提出的臨牀試驗申請，如臨牀試驗贊助人選擇在三年過渡期結束前仍受舊制度管限，則臨牀試驗申請亦會繼續受《臨牀試驗指令》管限。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起計持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點--“歐盟門户和數據庫”--簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國進行評估，其評估報告被提交給贊助商和已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(所謂的有關成員國)的所有其他主管當局審查。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

歐盟的頂級稱號

EMA現在提供了一項計劃，旨在加強與EMA的早期對話和EMA的監管支持，以刺激創新、優化發展並加快對優先藥物(“Prime”)的評估。它的目的是建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上。該計劃是自願的，必須滿足資格標準才能獲得Prime的資格。

Prime計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且必須展示通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，並且首個人體研究表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性，則學術部門或中小企業(中小型企業)的申請者可在開發的較早階段提交資格申請。

如果為Prime方案選擇了藥品，則EMA：

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被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

營銷授權

要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，申請人必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管部門管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟上市授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

中央程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區(由歐洲聯盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、抗癌藥物和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，條件是該產品含有用於治療其他疾病的新活性物質，或者申請人可以證明該產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，對此採用集中程序符合歐洲聯盟一級患者的利益。我們預計，對於我們正在開發的候選產品，集中化程序將是強制性的。

在中央程序下，人用藥品委員會(或“CHMP”)負責評估一種藥物是否符合規定的質量、安全性和有效性要求，以及該產品是否具有積極的益處/風險概況。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，評估MAA的最長時限是自收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。

在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個歷日內，歐盟委員會必須準備一份關於上市授權申請的決定草案。該決定草案必須考慮到該意見和歐盟法律的任何相關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最終決定之前，歐盟委員會必須諮詢人用藥品常設委員會。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無投票權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一項相關的“權利”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定批准或拒絕批准營銷授權方面沒有越權。

歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明其在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品，因為有關產品的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下無法提供全面的信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可在某些特定義務的約束下批准營銷授權，這些義務可能包括：

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在特殊情況下，上市授權須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下的營銷授權最初為五年，之後授權將無限期地生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-效益平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)授予這種有條件的營銷授權。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果收益-風險平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的醫療產品，如胚胎幹細胞。雖然我們正在開發的候選產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將候選產品商業化，即使它們已獲得歐盟營銷授權。

與集中授權程序不同，分散營銷授權程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後70天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國然後尋求在50天內就評估報告和相關材料達成共識(儘管如果要求提供更多信息，在這段時間內可能會停頓，這種停頓將延長這一時間段)。如果在這一階段獲得批准，申請將進入有關成員國一級的贈款程序。如果有關成員國在最初的120天期限內沒有達成協商一致意見，申請將進入下一個評估期。如果在進一步評估期結束時，有關歐盟成員國因擔心可能嚴重危害公眾健康而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可提交歐盟委員會，該委員會的決定對所有歐盟成員國具有約束力。

相互承認程序的基礎同樣是歐盟成員國的主管當局接受歐盟其他成員國的主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該主管部門承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。(EC)第726/2004號條例重複了根據集中授權程序授權的醫藥產品的權利。數據獨佔性阻止了這些創新產品的仿製藥授權申請者

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參考創新者的數據來評估通用(簡化)應用程序，為期八年。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交和授權仿製藥營銷授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、非臨牀試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少九個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全和功效的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。

歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

通過(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請人還必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療所涉疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。

一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似藥品”的相同治療適應症的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品生產商不能供應足夠數量的，可以對具有相同孤兒適應症的類似藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則市場排他期可縮短至六年，因為例如該產品的利潤足夠高，不足以證明市場排他性是合理的。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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批准產品的定價決策

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以核準一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接管制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行貿易或套利可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

人力資本

截至2023年3月5日，我們擁有66名全職員工，其中15名員工擁有博士或醫學博士學位，54名員工從事研發活動。我們的員工人數在2022年減少了52%。

留住、培訓和發展

員工的發展、吸引和留住是TCR成功的關鍵因素2並被反映出來 在我們的公司目標中。我們培養學習文化，為各級員工提供正式和非正式的培訓和發展機會。這些計劃包括Insights Discovery®培訓，並提供定製課程，以匹配我們的五項核心能力：團隊合作、情商、技術專長、領導力和結果導向。我們特別注意確保我們的管理人員接受過良好的培訓。經理人培訓計劃包括密集的經理人訓練營、每月一次的主題會議，以及我們為期3個月的經理人基本課程。我們提供每季度一次的有抱負的經理人研討會，從內部積極提拔，並繼續為我們的團隊配備強大和經驗豐富的管理人才。

我們通過例行的員工調查來衡量敬業度，並通過每週的全公司會議、與TCR的正常辦公時間保持溝通渠道暢通2人員團隊，和經理一對一。

薪酬和福利

吸引和留住關鍵人才的一個重要部分是具有競爭力的薪酬和福利。為了確保我們的薪酬和福利計劃具有競爭力，我們聘請全國公認的外部薪酬和福利諮詢公司獨立評估我們計劃的有效性，並與行業內同行進行比較。我們的績效薪酬理念旨在激勵和獎勵員工，同時實現公司的短期和長期戰略目標。作為一個健全的績效管理過程的一部分，員工會根據他們所完成的工作進行評估

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以及他們如何展示我們的核心競爭力。年度加薪和獎勵獎金以業績為基礎，包括個人和公司業績因素。

為了鼓勵我們的員工像所有者一樣思考，分享公司的成功，所有員工都被授予股票期權，某些員工被授予限制性股票單位，所有員工都可以選擇參與我們的員工股票購買計劃。所有全職僱員都有資格獲得醫療保險、帶薪和無薪假期，包括帶薪育兒假、與僱主繳費匹配的退休計劃、人壽和殘疾/事故保險、停車或通勤援助、家屬護理賬户、可用於償還未償還的學生貸款和/或與健康、工作生活或個人發展有關的費用的生活方式津貼、學費援助、提供心理健康、健康支持、法律和財政健康資源的僱員援助計劃。我們通過我們的明星表彰計劃以及在內部新聞饋送、員工活動和員工會議上發佈的榮譽來慶祝成功，每個月都會多次。

我們的公司信息

我們於2015年5月29日根據特拉華州的法律以TCR的名義註冊成立2，Inc.於2016年11月更名為TCR2我們的主要執行辦公室位於賓尼街100Binney Street，Suite710，Cambridge，MA 02142，我們的電話號碼是(617)9495200。我們的網站地址是www.tcr2.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告中，也不會被視為本年度報告的一部分。

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的創業法案中被定義為“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)IPO完成五週年後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7.00億美元，以及(Ii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

可用信息

我們的網址是www.tcr2.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

我們的行為準則、企業管治指引以及我們的審計委員會、薪酬委員會和提名及企業管治委員會的章程可在我們的網站www.tcr2.com上查閲。

第1A項。風險因素

在評估公司和我們的業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。以下描述的風險並非詳盡無遺，也不是公司面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

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與我們的候選產品開發相關的風險

與臨牀開發相關的風險

我們基於Truc-T細胞平臺發現和開發候選產品的方法代表了癌症治療的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰.

我們未來的成功取決於我們候選產品的成功開發，該產品使用完整的T細胞受體(TCR)複合體靶向實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤，而不需要人類白細胞抗原(HLA)匹配。基於我們創新的Truc-T cell平臺推進我們的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

在開發我們的候選產品時，我們沒有在Truc結構的設計和製造Truc-T細胞的方法中詳盡地探索不同的選擇。我們可能會發現，隨着未來設計或工藝的改變，我們現有的TRUC-T細胞和製造工藝可能會得到大幅改進，這就需要開發新的或更多的TRUC結構，並進一步進行臨牀測試，並推遲我們首批產品的商業發佈。例如：

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我們的發展努力還處於早期階段。Gavo-cel是我們最先進的候選產品，處於1/2期臨牀試驗的2期部分，TC-510處於1/2期臨牀試驗的1期部分，我們的其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們無法通過臨牀開發推進我們的候選產品，獲得監管批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在此過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害。在 於二零二三年一月，我們宣佈已縮小正在進行的gavo-cel II期臨牀試驗的重點，以評估gavo-cel聯合檢查點抑制劑及再給藥策略治療卵巢癌的效果，並優先考慮我們的第二代增強型TC-510及TC-520項目。

我們的發展努力還處於早期階段。Gavo-cel是我們最先進的候選產品，處於1/2期臨牀試驗的2期部分，TC-510處於1/2期臨牀試驗的1期部分，我們的其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們創造產品收入的能力，我們預計在許多年內不會出現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們的候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾點：

如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個或根本不實現，我們可能會遇到重大延誤或無法成功商業化我們的候選產品，這將對我們的業務造成重大損害。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。我們的gavo-cel的1/2期臨牀試驗於2019年開始，而TC-510的1/2期臨牀試驗於2022年開始。由於這種有限的經驗和其他因素，我們無法確定我們計劃和正在進行的臨牀前研究是否會按時完成，或者我們計劃和正在進行的臨牀試驗是否會開始、招募足夠的患者、在預期的時間線上產生數據或在預期的時間線上完成（如果有的話）。大規模臨牀試驗需要大量額外的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究者、CRO和顧問。依賴第三方臨牀研究者、CRO和顧問可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持我們的任何候選產品的監管批准，我們可能會產生額外的成本或延遲完成或最終無法完成此類候選產品的開發。

我們不能確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗結果是否足以支持監管部門批准我們的候選產品。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。失敗或延遲可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生。

由於各種因素，我們可能會在獲得FDA的授權以啟動未來INDS的臨牀試驗、完成對我們候選產品的正在進行的臨牀研究方面遇到延誤，包括新冠肺炎在我們臨牀站點和

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啟動我們計劃的臨牀前研究和臨牀試驗。此外，我們不能確保我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗將按時開始，不需要重新設計，按時招收足夠數量的受試者，或按時完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

例如，在2019年2月，我們收到了FDA設備和放射健康中心(CDRH)提交研究設備豁免(IDE)申請的請求，該申請涉及我們使用商業可獲得的體外診斷試驗來篩選腫瘤中間皮質素的表達。CDRH隨後確定我們不需要提交IDE申請，但這樣的要求或FDA其他意想不到的請求可能會導致我們臨牀試驗的未來延遲。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求對我們目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。此外，治療復發或難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。因此，我們的臨牀試驗成本可能會顯著高於更傳統的治療技術或候選藥物產品。

如果臨牀試驗被我們、進行此類臨牀試驗的機構的IRBs、用於此類臨牀試驗的數據安全監測委員會(DSMB)或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

如果我們的候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造收入的能力將被推遲或根本無法實現。此外，完成我們的臨牀前研究或臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果我們的一個或多個候選產品通常被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個管道和Truc-T cell平臺將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品Gavo-cel和TC-510的臨牀試驗，我們必須完成啟用IND的研究和臨牀測試，然後才能尋求監管部門的批准，並開始將我們的任何候選產品商業化。我們不能確定我們是否能夠完成正在進行的臨牀試驗，啟動未來計劃的臨牀試驗，或將我們的候選產品推進到額外的試驗，或成功開發我們的任何候選產品，或獲得監管部門的批准，或成功地將我們的任何候選產品商業化。

我們的業務在很大程度上依賴於我們完成主要候選產品的臨牀開發和非臨牀研究的能力，Gavo-cel和TC-510以及我們的其他候選產品，並獲得監管機構的批准，併成功地將這些和任何未來的候選產品商業化。不能保證我們的任何候選產品將繼續進行臨牀前或臨牀開發或獲得監管部門的批准。為任何候選產品獲得上市批准的過程都非常漫長和有風險，我們將面臨巨大的挑戰，以便按計劃或如果有的話，獲得營銷批准。

不能保證在當前的臨牀前研究、我們的Gavo-cel 1/2期臨牀試驗的2期部分、TC-510的1/2期臨牀試驗的1期和/或2期部分或我們其他計劃中的臨牀試驗中獲得的結果將足以獲得監管部門的批准或營銷授權。FDA可能最終決定臨牀試驗的設計、數量和類型、研究的患者數量或我們臨牀試驗的結果Gavo-cel和/或TC-510，即使是積極的，也不足以在各自的目標適應症中獲得監管批准。隨着我們擴大和優化我們的候選產品生產流程，生產流程的變化也可能會推遲開發或要求我們進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究，或者可能導致與早期工藝不同的結果。我們可能無法在預期的時間內啟動或完成臨牀試驗，也無法宣佈臨牀試驗的結果。在我們的臨牀試驗中，我們可能會遇到比預期更慢的患者登記和隨機化。這種類型的延誤可能會導致審判的完成和結果公佈的延誤。還可能出現臨牀站點啟動慢於預期、數據分析延遲或出現問題，以及可能需要更多分析或數據或需要招募更多患者參加我們的任何臨牀試驗。我們也可能會遇到因試驗中意外的不良事件或任何試驗進行中的其他意外障礙或問題而引起的延誤。 我們可能無法在我們的臨牀試驗中收集足夠的數據，以獲得監管部門的批准或營銷授權，或繼續我們的一個或多個候選產品的臨牀開發。例如，我們可能無法獲得足夠的患者樣本，因為我們在臨牀試驗中登記的患者不能或不願意完成隨訪和/或繼續進行樣本採集，如活檢程序。因此，我們可能無法在預期的時間線上提供翻譯或其他數據，或者根本不能。我們主要候選產品開發的負面結果也可能影響我們獲得其他候選產品的監管批准的能力，無論是在全部時間內還是在預期的時間範圍內，因為儘管其他候選產品可能針對不同的目標

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我們所有候選產品的適應症、基礎技術平臺、製造流程和開發流程都是相同的。因此，任何一個計劃的失敗都可能影響獲得監管部門批准繼續或進行其他候選產品的臨牀計劃的能力。

此外，由於我們的財力和人力資源有限，並將重點放在我們的領先候選產品的開發上，我們可能會放棄或推遲追求其他未來候選產品的機會，這些候選產品後來被證明具有更大的商業潛力，或者可能需要將資源轉移到其他計劃。例如，2021年10月，為了與我們對實體腫瘤的流水線優先順序保持一致，我們取消了TC-110的開發，這是一項第一階段臨牀試驗的候選產品。此外，我們可能會放棄、推遲、更改或減少某些主要候選產品的開發重點和/或支出，以支持或允許優先開發其他候選產品。例如，我們在2023年1月宣佈，我們已經縮小了正在進行的Gavo-cel第二階段臨牀試驗的重點，以結合檢查點抑制劑和重新調整策略來評估Gavo-cel在卵巢癌中的療效，並優先考慮我們的第二代增強型TC-510和TC-520計劃。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，或者限制我們能夠追求的機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些未來候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

在我們的候選產品，包括Gavo-cel和TC-510的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。我們可能無法證明這種藥物的有效性和安全性Gavo-cel，TC-510，或我們的任何其他候選產品或任何未來的候選產品在臨牀開發的每個階段，或者我們可能會遇到監管提交所需的任何非臨牀研究的問題。臨牀前研究或早期臨牀試驗中的成功可能不會在正在進行的或未來的臨牀試驗中重複或觀察到，這些試驗涉及TRICS或其他候選產品。我們候選產品在任何階段的臨牀試驗或非臨牀研究結果可能不支持進一步開發，或者可能不足以獲得監管部門的批准。

根據2022年9月28日從我們的1/2期臨牀試驗的1期患者中讀出的TOPLINE數據，截至2022年9月9日的數據截止日期，Gavo-cel總體耐受性良好，直到劑量水平(DL)5為止的不良事件情況可控，沒有患者經歷靶向和腫瘤外毒性。觀察到兩種劑量限制毒性(DLT)：1例DL1的3級肺炎經抗細胞因子治療緩解，1例DL5的5級支氣管肺泡出血。此外，在DL5接受治療的所有三名患者都經歷了≥3級CRS，導致5x108Cells/m2在淋巴耗竭被安全審查小組(SRT)宣佈為最大耐受劑量(MTD)後。在宣佈MTD後，研究繼續進行劑量降級部分，首先是DL3.5(3x108Cells/m2在淋巴耗竭之後)使用分劑給藥方法，隨後在DL3(1x108Cells/m2在淋巴衰竭之後)，這被宣佈為RP2D。在劑量降低的過程中，沒有觀察到新的DLT。雖然我們在1/2期臨牀試驗中的數據是陽性的，不良事件特徵可控，但這些結果可能不會在當前正在進行的臨牀試驗或未來臨牀試驗中接受治療的患者的未來隊列中重複或觀察到，也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

藥物開發過程，包括臨牀前和臨牀試驗，可能需要很多年才能完成並可能包括上市後研究和監測，這將需要大量資源支出。藥物開發過程的結果本質上是不確定的。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分能成功完成FDA的監管批准程序，並將商業化。失敗可能在臨牀前研究和臨牀試驗過程中的任何時候發生，由於我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發適銷對路的產品。我們候選產品的臨牀試驗，以及我們候選產品的製造和營銷，都將受到美國和其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家測試任何候選產品，如果獲得批准，將推向市場。因此，即使我們在需要時擁有必要的財政資源來繼續為我們的開發努力提供資金，我們也不能向您保證，我們的任何候選產品將在美國或美國以外的任何國家成功開發或商業化。即使我們獲得了任何其他候選產品的批准，我們也可能永遠無法成功地將產品商業化，也無法滿足我們在收入或利潤方面的預期。

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我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品失敗通常會導致極高的流失率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力或效力、效力或效力的持久性不足或不可接受的安全問題，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。大多數開始臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

我們可能進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的安全性和有效性。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們候選產品的安全性和有效性沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題，我們可能會阻止或推遲獲得此類候選產品的上市批准。由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀前研究和臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，我們的臨牀前研究比較了我們的候選產品和嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞，使用的是我們設計的CAR-T細胞，而不是目前FDA批准的CAR-T細胞療法。儘管我們相信，根據我們在這些臨牀前研究中觀察到的結果，我們的候選產品有潛力改善目前批准的CAR-T細胞療法的安全性和有效性，但這些結果可能無法預測我們未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，包括任何可能將我們的候選產品與FDA批准的CAR-T細胞進行比較的臨牀前研究和臨牀試驗。

由於我們計劃在Gavo-cel的每一項1/2期臨牀試驗中給藥的患者數量很少，一旦完成，這些臨牀試驗的結果可能不如更大規模的臨牀試驗結果可靠，這可能會阻礙我們獲得監管部門批准的努力。

我們計劃在Gavo-cel的臨牀試驗中治療的患者數量很少，一旦完成，這項臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠。例如，在我們的Gavo-cel 1/2期臨牀試驗的1期部分中，我們評估了Gavo-cel的安全性，並建立了RP2D。在第二階段，我們打算治療大約20名卵巢癌患者。較小樣本量的臨牀試驗的初步結果，如我們的Gavo-cel的1/2期臨牀試驗，可能會受到與進行小型臨牀試驗相關的各種偏差的不成比例的影響，例如較小的樣本量可能無法準確描述更廣泛的患者羣體的特徵，這限制了在更廣泛的社區中推廣結果的能力，從而使臨牀試驗結果的可靠性低於擁有更多患者的臨牀試驗。因此，這些候選產品在未來的臨牀試驗中是否會取得統計上的顯著效果可能不那麼確定。如果我們進行Gavo-cel的任何未來臨牀試驗，我們可能無法獲得統計上顯著的結果或基於我們在最初的1/2期臨牀試驗中觀察到的結果而預期的相同水平的統計意義(如果有的話)。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案來開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們可能無法在預期的時間線上提交IND。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案。

如果 我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到了困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們可能會由於各種原因在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，包括正在進行的新冠肺炎大流行已經或可能造成的影響。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在臨牀試驗中，直到臨牀試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

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我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。此外，由於生物技術行業不良事件的負面宣傳或其他原因，患者可能不願參與我們的研究。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和造血幹細胞移植，而不是招募患者參加任何未來的臨牀試驗。此外，由於我們的一些臨牀試驗是針對復發/難治性癌症的患者，患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷獨立於我們的候選產品的疾病進展，使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。

延遲完成患者登記可能會導致成本增加，或者可能影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、要求擴大試驗規模、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或包括IRBs在內的監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。由於我們為臨牀試驗計劃的劑量遞增設計，不良副作用也可能導致我們臨牀試驗的規模擴大，從而增加我們臨牀試驗的預期成本和時間表。此外，我們的臨牀試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的副作用或意外特徵的發生率，這些副作用或意外特徵可能特定地源於我們的候選產品，也可能是由於臨牀試驗受試者所患的疾病。我在我們的1/2期臨牀試驗的1期劑量遞增部分，截至2022年9月9日的數據截止日期，Gavo-cel總體耐受性良好，在DL5之前不良事件情況可控，沒有患者經歷靶向和腫瘤外毒性。觀察到2例DLT：1例DL1的3級肺炎經抗細胞因子治療緩解，1例DL5的5級支氣管肺泡出血。此外，在DL5接受治療的所有三名患者都經歷了≥3級CRS，導致5x108Cells/m2在淋巴衰竭被SRT宣佈為MTD之後。在宣佈MTD後，研究繼續進行劑量降級部分，首先是DL3.5(3x108Cells/m2 在淋巴耗竭之後)使用分劑給藥方法，隨後在DL3(1x108Cells/m2在淋巴衰竭之後)，這被宣佈為RP2D。在劑量降低的過程中，沒有觀察到新的DLT。雖然我們在1/2期臨牀試驗中的數據是陽性的，安全性可控，但這些結果可能不會在當前正在進行的臨牀試驗或未來臨牀試驗中治療的未來患者隊列中重複或觀察到，也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

在Truc-T細胞治療後可能會發生自身免疫。TRUC-T細胞是從患者外周血中分離出來的T細胞中產生的。從理論上講，這一過程可能會擴大患者自身的T細胞，這種T細胞具有自身反應性，或者可能識別健康細胞，重新輸注可能會引發自身免疫反應，導致正常組織受損，甚至可能死亡。由患者自然產生的抗體和工程T細胞之間的相互作用引發的自身免疫反應是我們使用Truc-T細胞平臺開發的候選產品的理論安全風險。如果一個病人的

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自身產生的抗體被定向到正常組織細胞表面表達的靶點(自身抗體)，工程T細胞將被定向攻擊這些相同的組織，可能導致非腫瘤效應。無論患者是否患有活動性自身免疫性疾病，這些自身抗體都可能存在。在我們的臨牀測試中，我們計劃採取措施將這種情況發生的可能性降至最低，例如將有嚴重自身免疫性疾病病史的患者排除在我們的試驗之外。然而，不能保證我們未來不會觀察到自身免疫反應，也不能保證如果我們觀察到了，我們將能夠實施幹預措施來應對風險。

免疫原性是患者的免疫系統與自身免疫環境外的外來蛋白質之間的反應，是我們使用Truc-T細胞平臺開發的候選產品的額外理論安全風險。患者的免疫系統可能會將Truc-T細胞上的truc結構識別為外來蛋白並與其對抗，可能使其無效，甚至引發過敏/類過敏反應或其他不良副作用。像Truc-T細胞這樣的新療法的免疫原性潛力很難預測。我們不能保證我們將來不會觀察到免疫原性反應，也不能保證如果我們觀察到了免疫原性反應，我們就能夠實施幹預措施來應對風險。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構，或者當地監管機構，如IRBs，可以命令我們停止臨牀試驗。國家衞生主管部門，如FDA，也可以拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用，因為T細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員中。我們預計必須培訓使用我們的候選產品的醫務人員，以瞭解我們計劃的臨牀試驗和任何候選產品商業化(如果獲得許可)時候選產品的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者死亡。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的候選產品可能針對表達目標抗原的健康細胞，從而導致潛在的致命不良影響。

我們的候選產品針對的是在健康細胞上也表達的特定抗原。例如，Gavo-cel和TC-510都針對間皮瘤、卵巢癌和非小細胞肺癌以及胸膜、心包和腹膜內的健康細胞中常見的間皮蛋白抗原。我們的候選產品可能針對健康細胞，導致嚴重的和潛在的致命不良影響。在我們使用的Gavo-cel 1/2期臨牀試驗的1期部分中，以及我們正在使用的TC-510 1/2期臨牀試驗的1期部分中，我們使用了劑量遞增模型來密切監測Gavo-cel和TC-510對重要器官和其他潛在副作用的影響。儘管我們打算在臨牀前研究和臨牀試驗中密切監測我們的候選產品的副作用，但我們不能保證產品不會針對並殺死健康細胞。

我們的候選產品可能會與體內的其他多肽或蛋白質序列發生嚴重的、可能致命的交叉反應。

我們的候選產品可以識別並結合與其設計結合的目標抗原無關的多肽。如果這種多肽在正常組織中表達，我們的候選產品可能會靶向並殺死患者的正常組織，導致嚴重的和潛在的致命不良反應。檢測到任何交叉反應可能會停止或推遲任何基於TRUC-T細胞的候選產品正在進行的臨牀試驗，並阻止或推遲監管部門的批准。Truc-T細胞結合域與相關蛋白的未知交叉反應也可能發生。我們還開發了一種臨牀前篩選程序來確定TRUC-T細胞結合的交叉反應。任何影響患者安全的交叉反應都可能對我們推動我們的候選產品進入臨牀試驗或進入市場批准和商業化的能力產生實質性影響。

我們的候選產品依賴於使用蛋白質結合域或粘合劑來靶向特定的癌症，我們可能會開發或可能由第三方開發。我們以商業合理的條款開發、合作或獲得這些粘合劑的能力，限制了我們將我們的候選產品應用於更廣泛的潛在靶向癌症的能力。

Truc-T細胞療法需要使用抗原特異性蛋白結合域或結合劑，它引導Truc-T細胞並與腫瘤表面的抗原結合，以靶向特定類型的癌症。我們開發和商業化候選產品的能力將取決於我們以商業上合理的條款為此類粘合劑開發或合作伙伴用於臨牀試驗的能力，以及此類粘合劑用於商業化產品的可用性(如果獲得許可)。例如，我們擁有Gavo-cel和Harpoon Treateutics，Inc.(Harpoon)的Truc結構中併入的Mesothelin粘合劑的非獨家許可證。然而，我們不能確定我們的魚叉許可證或潛在的未來合作將為我們提供穩定的粘合劑供應，我們可以利用這些粘合劑與Truc結構相結合來開發

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未來的產品候選。如果我們無法以商業合理的條款進行此類合作，或無法實現任何此類合作的好處，我們可能僅限於使用我們能夠獨立開發的抗體片段，這可能會限制我們的候選產品靶向和殺死癌細胞的能力。

未能達成成功的合作或開發我們自己的粘合劑可能會推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將未來的候選產品開發為商業上可行的藥物的能力，這可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

將我們的TRUC-T細胞候選產品與其他經批准的療法聯合使用或使用新構建物增強我們的TRUC-T細胞可能會增加嚴重不良事件的風險，包括細胞因子釋放綜合徵和其他毒性，這可能會中斷、推遲或停止我們的臨牀試驗。

我們相信，共同施用和/或增強我們的TRuC-T細胞候選產品可導致更好的功效、耐久性和患者結果。然而，增強和共同施用可能增加嚴重不良副作用的發生，例如細胞因子釋放綜合徵（CRS）。 我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構（包括IRB）中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。

我們正在評估gavo-cel與檢查點抑制劑Opdivo®（nivolumab）（一種抗PD-1檢查點抑制劑）和Yervoy®（ipilimumab）（一種抗CTLA-4檢查點抑制劑）的組合，在我們的1/2期臨牀試驗的計劃的2期部分中。 Nivolumab和ipilimumab是FDA批准的療法，但每種都有自己的風險和副作用。與gavo-cel組合提供這些療法可增加gavo-cel的功效，但其也可增加來自gavo-cel、納武單抗或伊匹單抗的不期望的副作用。

我們的第一個增強的TRuC-T細胞是TC-510，其是靶向表達間皮素的實體瘤的TRuC-T細胞，其併入了PD-1：CD 28嵌合開關受體（PD-1開關）。 PD-1開關被設計為將癌細胞的PD-1信號的抑制轉化為共刺激CD 28信號，導致細胞活性增加而不是被敵對的腫瘤微環境抑制。 基於我們的臨牀前研究，我們相信TC-510獨特的參與和驅動T細胞的方式可以改善T細胞的功能和持久性，併為患者帶來更好的臨牀結果。然而，增加的T細胞功能也可能導致嚴重不良副作用的更大風險。 我們在1/2期臨牀試驗的1期部分中觀察到gavo-cel的不良副作用，包括幾名發展為3級或更高CRS的患者，一名患有3級肺炎的患者通過抗細胞因子治療消退，以及一名患有5級支氣管肺泡出血的患者。 類似於gavo-cel加PD-1 Switch的TC-510可能會有更大的觸發CRS和其他不良副作用的風險。

我們在確定或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們基於TRuC-T細胞平臺識別、開發和商業化產品的能力。我們的研究項目可能由於多種原因而無法識別其他潛在的候選產品進行臨牀開發。我們可能無法成功識別潛在候選產品，或者我們的潛在候選產品可能顯示出有害的副作用，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。確定新候選產品的研究計劃需要大量的技術、財務和人力資源。我們可能會將精力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或候選產品上。如果發生任何此類事件，我們可能被迫放棄對一個或多個項目的研究、開發或商業化努力，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

與製造業相關的風險

生產和管理我們的候選產品是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的生產能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或商業目的提供TRuC-T細胞的能力可能會延遲或停止。

生產和管理我們的候選產品的過程是複雜的，並受到高度監管。我們的產品候選物的製造涉及複雜的過程，包括製造含有我們的TRuC構建體的遺傳信息的慢病毒遞送載體和製造含有用於最終產品候選物的TRuC構建體的T細胞。關於我們

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具體地，我們的候選產品的製造包括從患者收穫白血細胞，從白血細胞分離某些T細胞，通過稱為轉導的過程將患者T細胞與我們的慢病毒遞送載體組合，擴增轉導的T細胞以獲得所需的劑量，並最終將修飾的T細胞輸注回患者體內。由於這一過程所涉及的複雜性，我們的製造和供應成本可能高於傳統制造過程，製造過程不太可靠，更難以複製。此外，能夠收穫患者細胞用於製造我們的候選產品和其他自體細胞治療產品和候選產品的設施數量有限。隨着自體細胞治療產品和候選產品數量的增加，能夠採集患者細胞的設施數量有限，可能會導致候選產品的生產和給藥延遲和/或要求我們在臨牀項目中優先考慮，這可能會導致臨牀試驗延遲。

我們依賴第三方生產我們的慢病毒載體和我們的候選產品。這些第三方製造商可能會將他們自己的專利工藝整合到我們的慢病毒載體和候選產品製造工藝中。我們對第三方專有流程的控制和監督有限，第三方可以在未經我們同意或知情的情況下選擇修改其流程。這些修改可能會對我們的製造產生負面影響，包括需要額外生產運行或更換製造商的產品丟失或故障，這兩種情況都可能顯著增加我們候選產品的成本並顯著推遲生產。此外，這些第三方的製造能力可能有限，當與第三方製造商生產時，我們對生產方法、人員配備和產品質量的控制較少。在這兩種情況下，這都可能導致計劃的生產運行延遲，由於運行失敗而需要重新制造，並限制我們根據需要生產慢病毒載體和我們的候選產品的能力，導致IND申報、臨牀試驗和非臨牀研究的延遲。

由於物流問題，我們的製造過程現在和將來都容易受到產品損失或失敗的影響，包括與患者白細胞差異相關的製造問題、製造過程中的中斷、污染、設備或試劑故障、電源故障、供應商錯誤以及患者特徵的變異性。例如，2018年7月，在為我們的Gavo-cel 1/2期臨牀試驗生產病毒的生產過程中發生停電，導致我們放棄了該運行，並導致支持我們向Gavo-cel提交IND文件所需的病毒製造過程延遲了一個月，從而導致IND文件本身的延遲。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們丟失了患者的白細胞，或者此類材料受到污染，或者處理步驟在任何時候失敗，該患者的TRUC-T細胞的製造過程將需要重新啟動，由此產生的延遲可能會對該患者的預後產生不利影響。如果在我們的候選產品中或在製造或管理我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

隨着我們的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗朝着潛在的許可和商業化方向發展，預計製造和管理過程的各個方面將被改變，以努力優化過程和結果。我們已經確定了對我們的製造和管理流程的一些改進，但這些變化可能無法達到預期目標，並可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，此類更改可能需要對監管申請進行修改，這可能會進一步推遲我們的任何候選產品可以使用修改後的製造工藝的時間框架。

開發一種商業上可行的工藝是一項困難且不確定的任務，與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括成本增加、工藝擴展的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性以及試劑或原材料的及時可獲得性。此外，對我們生產工藝的更改還可能需要FDA的進一步審查和批准，從而導致我們的臨牀試驗延遲。競爭對手在商業環境下可靠地生產T細胞療法一直存在困難。如果我們在生產符合批准規格的候選產品時遇到類似的挑戰，這可能會限制我們候選產品的使用，以及我們在獲得批准後收到這些候選產品付款的能力。我們最終可能無法將與我們的候選產品相關的費用降低到使我們能夠實現有利可圖的投資回報的水平。

我們沒有自己的臨牀規模生產設施，目前我們的慢病毒載體和TRUC-T細胞候選產品依賴於有限數量的製造商。我們將根據需要追求額外的製造能力，以滿足患者對我們候選產品的需求，但第三方製造提供商可能無法提供足夠的資源或一致的能力來滿足我們的臨牀試驗或商業需求。

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我們依賴第三方來生產我們臨牀試驗的候選產品。

我們依賴第三方生產我們的慢病毒載體和我們的候選產品。我們目前沒有可用作我們候選產品或慢病毒載體的臨牀規模製造設施，我們預計將依賴外部供應商來滿足這些製造需求。這個第三方製造商的能力可能不足以支持我們的臨牀試驗。此外，由於我們不培訓或控制我們所使用的第三方製造商的勞動力，我們對生產方法和程序以及產品質量的控制較少。我們還沒有促使任何候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們計劃在努力優化製造工藝的同時做出改變。例如，我們可能會從研究級材料切換到商業級材料，或者被要求切換到商業級材料，以便獲得監管部門對我們的候選產品的批准。我們不能確定即使是過程中的微小變化也會導致安全有效的治療方法，並獲得商業銷售許可。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須在FDA或其他外國監管機構檢查後，作為我們BLA的一部分獲得FDA或其他外國監管機構的批准。我們不控制合同製造合作伙伴的製造過程，並且完全依賴合同製造合作伙伴遵守cGMP以及FDA或其他監管機構對我們候選產品的製造的任何其他監管要求。我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它發現缺陷或在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。此外，這些第三方的製造能力可能有限，當與第三方製造商生產時，我們對生產方法、人員配備和產品質量的控制較少。在這兩種情況下，這都可能導致計劃的生產運行延遲，由於運行失敗而需要重新制造，並限制我們根據需要生產慢病毒載體和我們的候選產品的能力，導致IND申報、臨牀試驗和非臨牀研究的延遲。

我們未來可能會建立自己的製造設施和基礎設施，以替代或補充依賴第三方生產我們的候選產品，這將是昂貴、耗時的，而且可能不會成功。

作為我們製造戰略的一部分，併為了減少我們對第三方供應商製造Truc-T電池的依賴，我們可能會決定在未來通過利用我們自己的公司運營的製造設施來使我們的部分或全部製造能力內部化。建立我們自己的商業製造設施將是一個昂貴和耗時的過程，需要大量額外資本來資助，而且可能不會成功。作為一家公司，我們沒有建立和建立或管理製造設施或製造套件的經驗，並且可能永遠不會成功地開發我們自己的製造套件、製造設施或製造能力。我們將需要僱傭更多的人員來管理我們的運營和設施，並開發必要的基礎設施，以繼續我們的候選產品的研發和最終商業化(如果獲得批准)。如果我們未能招聘到所需的人員並全面有效地管理我們的增長，或未能選擇正確的地點或以其他方式確定建立或建立我們自己的製造設施不再符合我們的製造戰略，我們候選產品的開發和生產可能會被削減或推遲，或者我們可能會產生與關閉製造設施或停止開發我們自己的製造設施相關的成本。例如，在2022年第四季度，我們決定停止在馬裏蘭州羅克維爾的商業製造設施的建設。

即使我們在未來成功地建立了製造套件或製造設施，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時候提交任何批次的許可產品的樣本，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不得分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。在美國建立我們自己的商業製造工廠將導致我們的運營受到FDA的審查和監督，FDA可能會反對我們使用我們的

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製造設施。我們必須首先獲得FDA的批准，然後才能生產我們的候選產品，這可能永遠不會獲得。即使獲得許可，我們也將受到FDA和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規。我們的候選產品製造許可證將接受持續的監管審查。

我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

我們可能很難驗證我們的製造過程，因為我們從越來越多樣化的患者羣體中為我們的臨牀試驗製造Truc-T細胞。

在我們製造工藝的發展過程中，我們的Truc-T細胞從一個批次到另一個批次以及從供體到供體都表現出了一致性。然而，我們的樣本量很小，起始材料來自健康的捐贈者。一旦我們有了處理從患者羣體中提取的白細胞的經驗，我們可能會遇到無法預見的困難，因為從不健康的捐贈者那裏開始處理材料，包括從不健康的患者身上採集白細胞所固有的挑戰。

儘管我們相信我們目前的製造工藝可以擴展到商業化，但由於產品起始材料的異質性，我們在驗證我們的工藝時可能會遇到挑戰。然而，我們預計，在臨牀試驗的早期階段，我們將能夠調整我們的過程，以考慮到這些差異，從而產生更穩健的過程。我們不能保證與起始材料的異質性有關的任何其他問題不會影響我們將候選產品商業化生產的能力。

用於製造Truc-T細胞的病毒載體可能會錯誤地修改患者T細胞的遺傳物質，可能會引發新的癌症或其他不良事件。

我們的TRUC-T細胞是通過使用病毒載體將編碼TRUC結構的遺傳信息插入到患者的T細胞中來製造的。然後，Truc結構被整合到天然的TCR複合體中，並被輸送到患者T細胞的表面。由於病毒載體修改了T細胞的遺傳信息，理論上存在這樣的風險，即修改會發生在T細胞遺傳密碼的錯誤位置，導致與載體相關的插入癌發生，並導致T細胞癌變。如果癌症T細胞隨後被注射給具有truc-T細胞的患者，癌症T細胞可能會引發患者新的癌症的發展。我們使用慢病毒載體將遺傳信息插入T細胞，我們認為與其他類型的病毒載體相比，T細胞插入腫瘤的風險較低。然而，插入致癌的風險仍然是基因治療的一個令人擔憂的問題，我們不能保證它不會出現在我們正在進行或計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗中。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他組成部分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在發生延遲不良事件的潛在風險。FDA表示，慢病毒載體具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進一步進展可能會停止或推遲，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為它將僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症療法有時被劃分為一線、二線或三線，而FDA通常最初只批准針對某一特定用途的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線療法可以包括某些癌症的造血幹細胞移植、化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計最初將尋求批准我們的候選產品，在大多數情況下至少作為二線或三線治療，用於復發或難治性轉移癌患者。隨後，對於我們認為的候選產品

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如果我們的產品被證明是足夠安全和有益的，如果有的話，我們希望尋求批准作為二線療法，並可能作為一線療法，但不能保證我們的候選產品，即使作為第二、第三或隨後的治療線獲得許可，也會獲得早期治療線的許可，並且在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。因此，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能非常有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的候選產品被批准用於第二或第三線治療，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手也許能夠開發出其他能夠達到類似或更好效果的產品或藥物。我們的潛在競爭對手包括比我們擁有更多資源的大型生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構、公共和私人研究機構以及初創或較小的公司。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍。此外，許多競爭對手積極尋求專利保護和許可安排，以期為使用他們開發的技術收取使用費。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是安全性、效力、純度、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

腫瘤學領域的市場機遇促成了許多合作，其中包括揚森生物技術公司(Janssen)/南京聯想製藥有限公司(Legend)、藍鳥生物公司(Bluebird)/Regeneron製藥公司(Regeneron)和藍鳥/格里斯通腫瘤公司。)並在專注於細胞癌治療的公司中進行了重大收購(Gilead Sciences，Inc.(Gilead)/Kite Pharma Inc.(Kite)、Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno Treateutics，Inc.(Juno)、Takeda Pharmtics Company Limited(Takeda)/Gammadelta Treateutics Limited(Gammadelta))、Astra Zeneca/Neogene Treateutics Inc.(Neogene)、Kite/Tmunity Treateutics(Tmunity)。如果像我們預期的那樣，這種趨勢繼續下去，我們可能會看到技術專長和人力資本的進一步整合。這可能為我們提供合作機會，但也可能使我們在獲得互補技術或產品以及招聘和留住合格的科學和管理人員方面更具挑戰性。此外，這場競爭可能會影響我們為臨牀試驗及時招募臨牀試驗地點和患者的能力。擁有更大財務靈活性和全球影響力的較大公司可能能夠獲得監管部門的批准，並在我們之前獲得廣泛的市場認可，這可能會影響我們的商業推出，並可能使我們的產品過時或失去競爭力。即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。有關我們的競爭對手的更多信息，請參閲“商業競爭”。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用工程T細胞作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多，包括：

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此外，儘管我們沒有使用胚胎幹細胞或複製能力載體，但由於圍繞此類技術的治療使用存在倫理和社會爭議，以及使用這些技術的任何臨牀試驗報告的副作用，或者此類臨牀試驗未能證明這些療法是安全有效的，可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得許可，但無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

此外，儘管我們的候選產品在某些方面與其他工程TCR-T細胞和CAR-T細胞方法不同，但在涉及工程TCR、CAR-T或其他T細胞產品的其他臨牀試驗中，或者我們使用許可的工程TCR-T細胞或CAR-T細胞產品時，即使最終不是由於我們的產品或候選產品，也可能導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，我們候選產品測試或許可過程中可能的監管延遲，對獲得許可的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

與我們提議的與Adaptimmune合併相關的風險

未能完成或延遲完成2023年3月5日宣佈的與Adaptimmune的合併可能會對我們的運營業績、業務、財務業績和/或股價產生重大不利影響。

2023年3月5日，我們與Adaptimmune達成了一項協議，根據該協議，如果所有關閉條件得到滿足或放棄，我們將成為Adaptimmune的全資間接子公司。合併的完成取決於某些完成條件，其中一些條件不在我們的控制範圍內。任何未能滿足完成交易所需條件的情況都可能阻止、推遲或以其他方式對交易的完成產生重大不利影響。吾等不能肯定地預測是否或何時會滿足任何所需的成交條件，或是否會出現另一項不明朗因素，並不能向閣下保證，吾等將能夠成功完成根據合併協議目前所設想的建議合併或完全完成合並。

我們完成合並的努力可能會對我們目前的

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以及任何計劃中的未來業務計劃，這可能會對我們的運營結果和業務產生重大不利影響。合併是否會完成的不確定性可能會影響我們招聘未來員工或留住和激勵現有員工的能力。在交易懸而未決的情況下，留住員工可能尤其具有挑戰性，因為交易完成後，員工可能會對自己的角色產生不確定性。我們未來的不確定性可能會對我們的業務以及我們與客户、合作者、供應商、供應商、監管機構和其他業務合作伙伴的關係產生不利影響。例如，供應商和其他交易對手可能會推遲與我們合作的決定，或尋求改變與我們現有的業務關係。現有業務關係的改變或終止可能會對我們的經營結果和財務狀況以及我們普通股的市場價格產生不利影響。懸而未決的不利影響

交易的任何延遲完成或合併協議的終止可能會加劇交易。

與擬議中的合併未能完成相關的風險包括但不限於：

這些事件中的任何一個單獨或組合發生都可能對我們的運營、業務和股票價格產生實質性的不利影響。

我們不能確定合併是否或何時完成。

合併的完成取決於各種條件的滿足或放棄，包括我們股東對合並的批准。我們不能保證合併協議中規定的結束條件將得到滿足。如果我們不能滿足成交條件或如果不滿足其他相互成交條件，Adaptimmune將沒有義務完成合並。在某些情況下，我們將被要求向Adaptimmune支付相當於240萬美元的終止費。

如果合併沒有完成，我們的董事會在履行對我們股東的受託義務時，將評估我們的選擇，包括尋求其他可能的戰略選擇或融資選擇，繼續我們目前正在進行的業務，或通過進一步縮小重點或進行其他戰略調整來繼續我們的運營，這些選擇和選擇可能不如合併對我們的股東有利。未來的任何出售或合併、融資或其他交易可能需要得到股東的進一步批准。我們也可能無法找到、評估或完成其他戰略選擇，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們完成合並的努力可能會對我們目前和任何計劃的未來業務計劃造成重大幹擾，並造成不確定性，這可能會對我們的運營結果和我們的業務產生重大不利影響。合併是否會完成的不確定性可能會影響我們招聘未來員工或留住和激勵現有員工的能力。在交易懸而未決的情況下，留住員工可能尤其具有挑戰性，因為交易完成後，員工可能會對自己的角色產生不確定性。我們管理層和員工的大量注意力都集中在交易的完成上，因此轉移了我們日常運營的注意力。我們未來的不確定性可能會對我們的業務以及我們與合作者、供應商、供應商、監管機構和其他合作伙伴的關係產生不利影響。例如，供應商和其他交易對手可能會推遲就以下事項作出決定

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與我們合作，或尋求改變與我們現有的業務關係。現有業務關係的改變或終止可能會對我們的經營結果和財務狀況以及我們普通股的市場價格產生不利影響。交易懸而未決的不利影響可能會因交易完成或合併協議終止的任何延誤而加劇。

在合併完成之前，合併協議限制Adaptimmune和我們在未經對方同意的情況下采取特定行動，並就我們而言，要求我們在正常業務過程中在所有重大方面與過去的慣例保持一致。這些限制可能會阻止Adaptimmune和我們對各自的業務進行適當的改變，或尋求在合併完成之前可能出現的有吸引力的商業機會。

由於合併協議就每股已發行及已發行普通股所發行的Adaptimmune American Depositary Shares(“Adaptimmune ADS”)股份數目提供固定的交換比率，因此在合併時收到的代價可能低於吾等訂立合併協議時普通股的公開交易價值。.

合併協議規定了就合併中每股已發行和已發行的普通股(不包括我們作為庫存股持有的普通股，或由Adaptimmune、Merge Sub或Adaptimmune的任何直接或間接全資子公司擁有的普通股)發行的Adaptimmune美國存託憑證的股份數量的固定交換比例，包括在公司控制權發生變化時立即歸屬於我們的受限股票單位的普通股股份。如果Adaptimmune ADS股票的公開交易價值在滿足合併完成條件所需的一段時間內下降，則在合併時收到的代價可能低於我們訂立合併協議時我們普通股的公開交易價值。

合併協議包含的條款限制了我們尋求合併替代方案的能力，可能會阻止潛在的競爭性收購我們提出替代交易建議，並且在特定情況下，可能會要求我們向Adaptimmune支付終止費。

合併協議規定，吾等不得，並要求吾等除其他事項外，不得允許吾等的代表徵求、參與或批准或推薦替代交易的任何第三方建議，但合併協議中有關接收某些主動建議的例外情況除外。如果合併協議終止，在某些情況下，我們可能需要向Adaptimmune支付相當於240萬美元的終止費。

這些條款可能會阻止潛在的第三方收購方或合併合作伙伴考慮或提出此類交易，即使它準備以高於合併中的對價的每股現金或市值支付對價，或者可能導致潛在的第三方收購方或合併合作伙伴提議向我們的股東支付比否則可能提議支付的價格更低的價格，因為在某些情況下可能需要支付終止費用的額外費用。

如果合併協議終止，而吾等決定尋求另一項業務合併，吾等可能無法以與合併協議條款相若或較合併協議條款更佳的條款與另一方談判交易。

合併可能會對我們和我們的董事會成員提起訴訟，這可能會推遲或阻止合併.

我們、我們的董事會、Adaptimmune董事會、Adaptimmune董事會和其他與合併協議擬進行的交易相關的投訴可能會被提交給我們、我們的董事會、Adaptimmune董事會和其他可能的股東投訴，包括股東集體訴訟投訴。訴訟的結果本質上是不確定的，我們可能無法成功地抗辯未來的任何此類索賠。可能對我們、我們的董事會、Adaptimmune或Adaptimmune董事會提起的訴訟可能會推遲或阻止合併，轉移我們管理層和員工對我們日常業務的注意力，並在其他方面對我們的財務造成不利影響。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們產品開發相關的第三方風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，我們計劃繼續這樣做。我們預計將不得不與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對這些臨牀試驗的進行、時間安排和完成以及通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制較少。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(GCP)，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的生物製品，包括當前的良好組織實踐(CGTP)法規，並將需要大量測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和非臨牀候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

如果或直到我們開發自己的製造設施，我們預計將依賴第三方cGMP設施或第三方的製造套件來生產我們的候選產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商無法向我們提供足夠數量的候選產品或無法以可接受的質量或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來製造和加工我們的候選產品，這是並將需要根據患者的情況進行的。我們對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨以下風險：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

生物藥物產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。生物製品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大或縮小規模、驗證生產過程和確保製造過程的高可靠性(包括沒有污染)方面。這些問題包括物流和運輸，生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性，產品測試，操作員錯誤和合格人員的可用性，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們的候選產品供應或製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證將來不會發生與我們的候選產品製造有關的任何穩定性故障或其他問題。

我們可能無法管理收集患者材料並將其運送到生產現場並將候選產品運回患者的物流。物流和發貨延遲以及由我們、我們的供應商或其他我們無法控制的因素引起的問題，如天氣，可能會阻止或延誤向患者交付候選產品。此外，在患者材料轉移到製造設施時，我們必須維護複雜的身份鏈和監護鏈，通過

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製造過程，並返回給患者。未能維持身份鏈和監護鏈可能會導致患者死亡、產品丟失或監管行動。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了在第三方工廠商業化生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指南，包括cGTP。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP、CGTP或其他監管要求的情況，或由於第三方設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致的在製造、填充、包裝或存儲Truc-T細胞過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重損害我們開發Truc-T細胞計劃和將其商業化的能力，包括導致我們的Truc-T細胞用於臨牀試驗的可用性大幅延遲，或臨牀試驗的終止或暫停，或者我們Truc-T細胞候選產品的上市申請的提交或批准的延遲或阻止。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的Truc-T cell候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律和法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

與第三方協議相關的風險

我們已經並可能在未來尋求合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，而我們可能無法實現此類合作、聯盟或許可安排的好處。

我們已經並可能在未來尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於候選產品和我們可能開發的任何未來產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性並獲得市場批准的必要潛力。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

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因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們的候選產品依賴於特殊原材料的可用性，這些原材料可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

我們的候選產品需要許多特殊原材料，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造的，無法支持商業產品。此外，這些供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，一般沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品。供應商可能裝備不足，無法支持我們的需求，特別是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂合同，可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業生產的關鍵原材料方面遇到延誤。

此外，我們的一些原材料目前可以從單一供應商，或少數供應商獲得。例如，我們目前在Gavo-cel的Truc-T細胞製造過程中使用的細胞培養液和冷凍保存緩衝液的類型都只能從單一供應商那裏獲得。此外，我們在當前製造過程中使用的細胞處理設備和管材只能從單一供應商處獲得。我們也使用某些生物材料，包括某些激活抗體，可以從多個供應商獲得，但每個版本的表現可能不同，需要我們對其進行表徵，如果我們更換供應商，還可能修改我們的一些方案。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。如果我們必須更換供應商，可能只能以比我們目前獲得材料的條款更不利於我們的條款從另一家供應商獲得材料。因此，如果我們不再能夠接觸到這些供應商，我們的臨牀或商業生產可能會出現延誤，這可能會損害我們的業務或運營結果。

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與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與運營歷史相關的風險

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，運營歷史有限。我們於2015年5月開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、與第三方就生產我們的候選產品和組件材料的首批數量建立安排，以及啟動和進行我們的第一次臨牀試驗。我們已將三種候選產品推進到1/2階段臨牀試驗，目前有兩種候選產品處於1/2階段臨牀試驗，我們的其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們遭受了重大虧損，我們預計未來幾年將出現虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們仍處於候選產品開發的早期階段。到目前為止，我們還沒有獲得商業銷售許可的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們主要通過私募我們的優先股、我們的首次公開募股和隨後的公開募股來為我們的業務融資。

自2015年5月成立以來，我們在每個時期都發生了重大淨虧損。截至2022年12月31日，我們發生了1.518億美元的淨虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.013億美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，如果我們：

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。

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即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發、尋求監管機構批准和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們沒有從我們的候選產品中獲得任何收入，而且可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從任何候選產品中獲得任何收入。我們預計，除非或直到我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准，然後成功將我們的至少一種候選產品商業化，否則我們不會產生顯著的收入。除Gavo-cel和TC-510外，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，需要更多的臨牀前研究、臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。Gavo-cel是我們最先進的針對間硫蛋白陽性實體瘤的Mono-Truc-T細胞候選產品，目前處於1/2期臨牀試驗的2期部分，需要額外的監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。TC-510處於1/2期臨牀試驗的1期部分，需要額外的臨牀研究、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們正在為我們的臨牀前產品候選TC-520開展IND使能活動。我們的許多其他TRUC-T細胞候選產品正處於臨牀前的早期階段。隨着我們的候選產品進入臨牀階段，我們面臨着重大的翻譯風險。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利，如果有的話。如果我們不能產生足夠的

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如果通過銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得收入，我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

與籌集額外資本相關的風險

如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法繼續我們的研究和產品開發計劃。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金(包括我們普通股公開發行的淨收益)來繼續我們候選產品的臨牀開發，包括我們的Gavo-cel 1/2期臨牀試驗的2期部分，我們的TC-510 1/2期臨牀試驗，以及我們其他候選產品正在進行的和計劃中的IND使能研究。如果獲得許可，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。

2019年2月，我們完成了首次公開募股(IPO)，籌集了約8,630萬美元的毛收入，其中包括行使承銷商的超額配售選擇權。2020年7月31日，我們完成了股票發行，籌集了大約1.426億美元的毛收入。2021年1月22日，我們完成了股票發行，籌集了1.4億美元的毛收入。截至2022年12月31日，我們擁有約1.492億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們現有的現金、現金等價物和短期投資可能不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資，包括我們從首次公開募股和二次發行中獲得的淨收益，將足以為我們的運營提供資金，直至2025年初。然而，我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設。此外，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比當前預期更多的錢。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。最近資本市場的波動和我們證券的市場價格下跌可能會影響我們通過出售普通股或發行債務獲得新資本的能力，這可能會損害我們的流動性或限制我們實施臨牀開發計劃的能力。此外，最近利率的上升可能會增加我們的借貸成本，也可能會影響我們通過借款(如銀行信貸額度和公開或私人出售債務證券)獲得營運資金的能力，這可能會導致流動性降低、營運資本減少以及對我們業務的其他不利影響。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的研究和發展計劃。我們可能會被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的條款為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

過去，我們在一定程度上依賴於通過在市場上(ATM)發售計劃出售普通股。股權證券，特別是我們普通股的市場價格的波動增加和下降，可能會對我們繼續通過自動取款機發售普通股的意願和/或能力產生不利影響。這些銷售額的下降可能會影響股權資本的成本或可獲得性，進而可能對我們的業務、臨牀開發和研究計劃以及我們普通股的市場價格產生不利影響。

2020年3月，我們開始了一項在市場上或自動取款機(ATM)籌集資金的計劃。根據我們的自動櫃員機計劃，我們已經達成了一項銷售協議，通過一次或多次市場發行，出售普通股，總市值最高可達1.00億美元。鑑於我們普通股的市場價格下降和資本市場的波動，我們可能

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不願意或不能繼續通過我們的自動取款機計劃籌集股本。因此，我們可能需要轉向其他資金來源，這些資金來源的條款可能對我們不利，或者由於資本限制而減少我們的業務運營。

如果我們尋求另類融資安排，可能涉及發行一種或多種證券，包括普通股、優先股、可轉換債券、收購普通股或其他證券的權證。這些證券的發行價可以等於或低於當時我們普通股的現行市場價格。此外，如果我們發行債務證券，在本金、應計利息和未付利息以及任何溢價或補償支付完畢之前，債務持有人對我們資產的權利將高於股東的權利。此外，若吾等透過附屬公司借入資金及/或發行債務證券，該等債務證券的貸款人及/或持有人將有權獲得實際上優先於本公司於附屬公司的股權所有權的付款，這將對本公司股權證券及其債務及債務證券持有人的權利造成不利影響。

任何新發行的債務證券和/或新發生的借款的利息將增加我們的運營成本和增加我們的淨虧損。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少，我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。如果我們需要時無法獲得維持營運資金需求所需的融資，或融資成本高得令人望而卻步，其後果可能/將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

與金融服務業發展相關的風險

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對公司當前和預期的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及有限流動性、違約、不履行或其他不利發展的實際事件，影響金融機構、交易對手或金融服務行業或金融服務行業的其他公司，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，在過去和未來可能導致整個市場的流動性問題。 例如，2023年3月10日，硅谷銀行（“硅谷銀行”）被加州金融保護與創新部關閉，並委任聯邦存款保險公司（“FDIC”）為接管人。 同樣，2023年3月12日，Signature Bank被捲入破產管理。儘管財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司的一份聲明稱，SVB的所有存款人在關閉一個工作日後都可以獲得他們的所有資金，包括在未保險存款賬户中持有的資金，信貸協議下的借款人，信用證和SVB的某些其他金融工具，被FDIC接管的Signature Bank或任何其他金融機構可能無法獲取其下未提取的金額。截至本年度報告日期，我們擁有不到10萬美元的不受限制現金、現金等價物和投資，我們擁有約120萬美元的受限制現金作為在SVB持有的設施租賃的存款證，由於SVB的接管，我們可能無法使用這些資金。我們不是Signature Bank或任何其他金融機構的任何此類工具的借款人或當事人，但是，如果我們的任何貸款人或任何此類工具的其他交易對手被置於接管狀態，我們可能無法獲得此類資金。此外，SVB信貸協議及安排的交易對手，以及信用證受益人等第三方可能會因SVB關閉而受到直接影響，而更廣泛的金融服務行業的流動性問題仍存在不確定性。過去也發生過類似的影響，例如2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户提款的廣泛需求或金融機構對立即流動性的其他需求可能會超出此類計劃的能力。不能保證美國財政部、FDIC和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構倒閉的情況下會提供未投保的資金，也不能保證他們會及時這樣做。

儘管我們在認為必要或適當的情況下評估我們的銀行關係，但我們獲得足以為我們當前和預計未來業務運營提供資金或資本化的資金來源和其他信貸安排的能力可能會因影響我們、與我們直接簽訂信貸協議或安排的金融機構或金融服務行業或整體經濟的某些因素而受到嚴重損害。 這些因素可能包括（其中包括）流動性限制或失敗等事件、履行各類金融、信貸或流動性協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及財務

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與我們有金融或業務關係的機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或金融服務行業的一般因素。

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致我們的客户或供應商的損失或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，客户可能在到期時無法付款、根據與我們的協議違約、破產或宣佈破產，或者供應商可能決定不再作為客户與我們打交道。此外，客户或供應商可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對公司造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得未投保存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或破產的金融機構的現有信貸安排的能力。任何客户或供應商的破產或資不抵債，或任何客户未能在到期時付款，或客户或供應商的任何違約或違約，或任何重大供應商關係的喪失，都可能導致公司的重大損失，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

與以下項目相關的風險當前公司流行的新型冠狀病毒(新冠肺炎)

當前的新冠肺炎疫情已經並可能繼續對美國、地區和全球經濟造成嚴重破壞，可能會嚴重損害我們的發展努力，增加我們的成本和支出，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

公共衞生大流行或疫情可能會對我們的業務產生不利影響。2019年12月，一種新的冠狀病毒株(新冠肺炎)在湖北省武漢市出現，中國，此後已傳播到其他幾個國家，包括美國和歐洲國家，全球報告了感染和死亡。到目前為止，正在進行的新冠肺炎大流行已經對美國和全球經濟造成了廣泛的破壞，並造成了金融市場的顯著波動和負面壓力。

持續的新冠肺炎大流行對我們的業務、財務狀況和運營結果的影響程度將取決於未來的發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，包括疫情的範圍、嚴重性和持續時間，為控制疫情或減輕其影響而採取的行動，以及劍橋社區或我們的合作伙伴和臨牀站點所在地區當前限制的任何放鬆的影響，以及疫情和遏制措施的直接和間接經濟影響等。這種情況的快速發展和流動性排除了對新冠肺炎大流行的全面不利影響的任何預測。儘管如此，

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持續的新冠肺炎疫情可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，它已經並可能繼續產生加劇本年度報告中描述的許多風險的影響，包括但不限於以下風險。

與我們的知識產權有關的風險

與保護知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力和我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些專利涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的業務重要的新產品候選相關的專利申請；我們未來還可能許可或購買其他公司提交的專利申請。如果我們不能確保或維持對我們的

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技術和我們開發的任何專有產品和技術，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性損害。

我們不能保證我們的任何專利，或我們任何成熟為已發行專利的未決專利申請將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，我們許可某些知識產權，如果我們將來許可任何其他知識產權，我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。在美國，還沒有出現一致的政策來管理細胞治療領域允許的索賠範圍。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也是不確定的。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的專利或未決專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間在美國專利商標局(USPTO)或其他外國專利局對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹擾程序和其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是由第三方擁有或與第三方共同擁有。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

總的來説，生物技術和製藥公司，尤其是我們，在一個以快速發展的技術和積極保護知識產權為特徵的擁擠的競爭空間中競爭。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利的放棄或失效

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申請，導致專利權在相關司法管轄區部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

目前，我們的專利和專利申請針對的是我們的Truc-T細胞及其配套技術。我們尋求或計劃通過在美國和其他國家適當提交和起訴專利申請，為我們的Truc-T cell平臺和候選產品尋求專利保護。我們的專利申請針對我們的候選產品和研究計劃的各個方面，包括物質的組成、使用方法和過程。這些專利申請如果發佈，預計將在2036年至2042年的不同日期到期，每種情況下都不會考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們預計將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

此外，我們不能確定我們的待決專利申請中涉及我們候選產品的成分的權利要求將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為可申請專利。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。自.以來

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美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據最近頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。例如，我們產品的重要元素，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件、計算生物算法以及相關過程和軟件，都基於未公開披露的未獲專利的商業祕密。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。例如，我們產品的重要元素，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件、計算生物算法以及相關過程和軟件，都基於未公開披露的未獲專利的商業祕密。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。我們還制定了政策並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局對我們商標註冊的反對行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

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與第三方知識產權相關的風險

我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。例如，我們擁有Gavo-cel和Harpoon的TC-510的Truc結構中包含的Mesothelin粘合劑的非獨家許可證。如果我們嚴重違反與Harpoon的協議，並且未能在60天內糾正此違規行為，則Harpoon有權終止我們的執照。如果與Harpoon的許可證終止，我們將需要合作購買另一種夾層粘合劑或獨立開發我們自己的夾層粘合劑。此外，我們不能阻止Harpoon將我們在Gavo-cel和TC-510中使用的Mesothelin粘合劑授權給第三方。如果Harpoon將Mesothelin Binder授權給另一家免疫腫瘤學公司，該公司可能會開發出與Gavo-cel和/或TC-510競爭的產品。

我們目前是材料許可或協作協議的締約方，未來也是如此。這些協議通常規定了許多義務，如勤勉義務和付款義務。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。這些許可證確實如此，未來的許可證可能包括對我們施加義務和限制的條款。這可能會推遲或以其他方式負面影響我們可能希望達成的交易。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是與Harpoon簽署的許可協議的一方，根據該協議，我們對關鍵專利和專利申請進行許可，以用於我們的一個或多個候選產品。現有的許可證對我們施加了各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，Harpoon可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售此類許可知識產權所涵蓋的產品。

我們依賴我們的某些許可人提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響，並可能在未來繼續這樣做。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。任何許可人的侵權訴訟或辯護活動都有可能不如我們自己進行的那樣激烈。

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第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局進行的幹擾、複審和授權後審查程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前和臨牀試驗以及其他開發活動不被視為侵權行為。如果Gavo-cel、TC-510或其他候選產品獲得FDA許可，則第三方可以通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能會對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的聲明(如果獲得許可)是有效和可執行的，但我們可能對此看法不正確，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們通過來自第三方的許可以及我們擁有或將擁有的與Gavo-cel、TC-510和某些其他候選產品相關的專利申請，擁有某些知識產權的權利。因為其他候選產品可能

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雖然我們需要使用第三方持有的專有權，但我們業務的增長很可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。此外，雖然我們擁有針對某些Truc結構的專利權，但我們可能無法獲得廣泛的Truc-T細胞或工程TCR-T細胞結構的知識產權。

我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。此外，將與我們的候選產品一起使用的特定抗體可能會受到其他公司的知識產權保護。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

與知識產權訴訟相關的風險

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的有效性或優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券

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分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

與知識產權法有關的風險

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些專利申請已經被允許，或者未來可能被允許。我們不能確定允許的專利申請將成為已頒發的專利。可能存在導致撤回對專利申請的許可的事件。例如，在專利申請被允許之後，但在發佈之前，可能與專利性相關的材料可能會被識別出來。在這種情況下，申請人可以從津貼中撤回申請，以便美國專利商標局考慮到新的材料來審查申請。鑑於新的材料，我們不能確定美國專利商標局是否會重新允許該申請。此外，任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國繼續適應從2012年開始生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲得和有效執行我們的專利權的能力產生不利影響。

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我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們的某些關鍵專利家族已經在美國提交了申請，然而，我們在美國以外的知識產權不那麼強大，尤其是，我們可能無法在美國以外的地方對TRUC-T細胞平臺進行仿製藥覆蓋。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大多數專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們失敗了，我們可能會失去我們認為屬於自己的寶貴的知識產權權利。

圍繞領養細胞療法的知識產權格局是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。我們知道，在這一領域中的某些第三方專利和第三方專利申請，如果作為專利發佈，可能會被斷言包含我們的技術。

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方或我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。如果我們不成功，我們可能會失去獲得或獨家獲得寶貴知識產權的機會。

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如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到損害賠償。

我們的許多員工之前曾受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會受到這樣的指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他專有信息。此外，我們已經並可能在未來受到索賠，即我們導致一名員工違反了他或她的競業禁止或競業禁止協議的條款。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

與政府監管相關的風險

與監管審批相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們以前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的許可證申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性、純度和效力。BLA還必須包括有關產品製造控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。因此，我們候選產品的監管審批過程可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，並且可能無法獲得許可。

我們還可能因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下方面相關的延遲：

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如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已經確立了安全性和有效性的現有治療方案時，遇到未解決的倫理問題，我們也可能會遇到延誤。此外，由於多種因素，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，臨牀試驗可能被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據監測委員會、或FDA或其他監管機構暫停或終止。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

要獲得監管批准，還需要提交有關生物製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。FDA或類似的外國監管機構可能會發現缺陷或無法批准我們的製造工藝或設施，無論是由我們還是我們的CMO運營。此外，如果我們在未來對我們的候選產品進行生產更改，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供6個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。FDA還可能要求風險評估和緩解戰略或REMS計劃，以許可我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及在我們進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP、cGTP和GCP。製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

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FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

根據適用的監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲我們候選產品的商業化，並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

在美國和其他國家，生物產品的研究、測試、製造、標籤、許可、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們不允許在美國或任何其他國家或地區銷售我們的候選產品，直到它們獲得這些司法管轄區適用監管機構的必要許可。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕對我們的候選產品進行許可，包括：

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在大量正在開發的生物製品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他監管部門的審批程序，並已商業化。即使我們最終完成臨牀測試並獲得FDA或適用的外國監管機構對我們的任何候選產品的許可，FDA或適用的外國監管機構也可以根據許可後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的表現來授予許可。FDA或適用的外國監管機構也可能許可我們的候選產品具有比我們最初要求的更有限的適應症或更窄的患者人數，並且FDA或適用的外國監管機構可能不會許可我們的候選產品帶有我們認為對於此類候選產品的成功商業化是必要或可取的標籤。

此外，即使試驗成功完成，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多臨牀試驗。在臨牀試驗結果不滿意的範圍內，FDA或類似的外國監管機構支持

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在產品上市申請期間，我們候選產品的批准可能會大大延遲，或者我們可能需要花費大量額外資源來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止我們的候選產品商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

與營銷我們的候選產品相關的各種風險，如果獲得批准，可能會在國際上對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們已經在某些適應症中獲得了Gavo-cel的孤兒藥物稱號，未來我們可能會為我們未來的一些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。我們可能無法獲得這樣的未來指定或維持與我們獲得的孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括BLA，在七年內銷售相同適應症的同一生物藥物，除非在有限的情況下，如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物獨佔權的持有人沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一款產品

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候選人獲得孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。

我們獲得了FDA指定的治療間皮瘤和膽管癌的孤兒藥物Gavo-cel。我們可能會在更多的孤兒適應症中為我們未來的一些或所有其他候選產品尋求孤兒藥物名稱，在這些適應症中，這些產品的使用有醫學上可信的基礎。即使當我們獲得孤兒藥物指定時，如果我們尋求獲得比孤兒指定適應症更廣泛的適應症的許可，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA指定的突破性療法，即使被授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為Gavo-cel尋求突破性療法稱號，並可能為我們當前和未來的部分或全部候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破療法的生物製品也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮許可的候選產品相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或許可，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的條件，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們打算為Gavo-cel和我們未來治療各種癌症的部分或全部候選產品尋求突破性療法認證，也不能保證我們將獲得突破性療法認證。

FDA的快速通道指定，即使授予Gavo-cel或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以向FDA申請特定適應症的快速通道指定。我們可能會為Gavo-cel尋求快速通道指定，並可能為我們未來的某些候選產品尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選產品。根據FDA提供的政策和程序，Fast Track開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track的指定並不保證任何此類資格或FDA的最終上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或許可，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。

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FDA的加速批准，即使批准Gavo-cel或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求Gavo-cel的批准，也可能會使用FDA的加速批准途徑尋求未來候選產品的批准。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以早於不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)測量的臨牀終點的影響，IMM合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據FDORA，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，FDA目前要求，除非本機構另有通知，否則預先批准獲得加速批准的產品的宣傳材料，這可能對產品商業推出的時間產生不利影響。因此，即使我們尋求利用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

美國和國外對細胞療法產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化，這可能會對我們及時完成臨牀試驗和將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國和國外對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。2016年，FDA在其生物製品評估和研究中心內成立了組織和高級療法辦公室(OTAT)，以整合對基因療法及相關產品的審查，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會等，為這項審查提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(OTP)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。此外，根據NIH發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會(IRB)及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別細胞和基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能使我們很難在獲得許可的情況下銷售我們的候選產品，從而實現盈利。

在國內外市場，如果獲得許可，我們候選產品的成功銷售將取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和報銷。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。有關更多信息，請參閲標題為“商業-政府監管-藥品保險覆蓋範圍和報銷。”

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

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政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們在一個或多個外國司法管轄區為我們的候選產品獲得許可，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國，特別是歐洲聯盟(EU)的國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統發生了許多立法和監管變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。一旦獲得許可，這些措施可能會減少對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的商業模式產生不利影響。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。有關更多信息，請參閲標題為“企業--政府監管--醫療改革。”

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外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。例如，2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和審批，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙生物相似競爭的努力。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或對ACA進行重大修訂。2022年8月，2022年《降低通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分定價進行談判，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及推遲要求將藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷，可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

自2020年3月國內外檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於FDA無法完成對其申請的必要檢查，多家公司宣佈收到了完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

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如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

獲得新批准藥物的承保和報銷可能會出現重大延誤，並且承保範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准的藥物用途更有限。此外，獲得承保和報銷的資格並不意味着在所有情況下都將支付藥物費用，也不意味着藥物費用的費率將涵蓋我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和使用藥物的臨牀環境而有所不同，可能會以已為較低成本藥物設定的報銷水平為基礎，也可能會納入其他服務的現有付款中。政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物的法律的任何未來放鬆，可能會降低藥物的淨價格。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設置他們自己的報銷政策。我們無法迅速從這兩方面獲得保險和適當的償還率

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我們開發的任何批准產品的政府資助和私人付款人可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大不利影響。

與政府監管相關的風險

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市許可，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、上市和推廣。批准和許可程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或更長的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也需要獲得批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

與員工事務和管理增長相關的風險

與員工事務相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官兼總裁、首席財務官、首席醫療官、首席技術官、首席業務和戰略官以及首席人事官。失去我們的任何執行官、其他關鍵員工和其他科學和醫學顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發延遲並損害我們的業務。

我們在馬薩諸塞州劍橋市的工廠開展業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。我們的市場對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件或根本無法僱用和留住高素質人才的能力。美國移民和工作許可法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或Visa Inc法律法規的立法或行政變更損害了我們涉及非美國公民人員的招聘流程和目標或項目，我們的業務可能會受到重大不利影響。

此外，與《公約》有關的勞動力減少 2023重組 可能會因員工分心和意外的員工流動而降低生產力，或影響我們吸引或留住和激勵關鍵員工的能力。

為了鼓勵有價值的員工留在公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了隨時間推移而歸屬的股票期權和限制性股票單位。隨着時間的推移，股票期權和限制性股票單位對員工的價值可能會受到我們無法控制的股票價格波動的重大影響，並且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。儘管我們與主要僱員訂有僱傭協議，但該等僱傭協議規定可隨意僱用，即我們的任何僱員可在發出或不發出通知的情況下隨時離職。我們的成功也取決於我們的

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因此，我們需要有能力繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們的2023年戰略調整可能會破壞我們的運營並損害我們的業務，並且可能不會成功，

2023年1月5日，我們宣佈重新調整臨牀和研究的優先順序，相應地裁減勞動力並調整我們的製造網絡，旨在降低成本和重新分配資源，同時保留支持我們的關鍵計劃和重新確定重點的流水線所需的人員(《2023年重組》)。我們未來可能會採取類似的措施，尋求實現運營協同效應，優化我們的運營，以實現我們的目標運營模式，響應市場力量，或更好地反映我們業務戰略方向的變化。採取這些措施可能會導致運營中斷。採取這些行動還可能導致我們的鉅額支出，包括裁員，以及由於員工分心和意外員工離職而導致的生產率下降。重組和重組活動造成的鉅額費用或業務中斷可能會對我們的經營業績產生不利影響。此外，如果我們的業務戰略中存在與此類調整相關的不可預見的費用，並且我們產生了意外的費用或負債，那麼我們可能無法有效地實現預期的成本節約或此類行動的其他好處，從而可能導致總成本和支出高於預期，或者我們可能優先考慮錯誤的候選藥物或錯誤的適應症來研究這些候選藥物，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為：未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。有關更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管-醫療法律和監管。”

生物技術和生物製藥產品的分銷須遵守其他要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售生物技術和生物製藥產品。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務其他方面的注意力。

我們已經採納了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到嚴重的

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刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、減少利潤和未來收入、個人監禁和被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》或《反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。如果獲得批准，這種和其他有關數據跨境流動的未來發展可能會增加我們產品在某些市場的交付成本和複雜性，並可能導致政府執法行動、訴訟、罰款和處罰或負面宣傳，這可能會對我們的聲譽和業務產生不利影響。

與發展我們的組織相關的風險

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年3月5日，我們有66名全職員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們預計未來需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及更多的設施來擴大我們的業務。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

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目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括監管批准、臨牀試驗管理和製造的幾乎所有方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

此外，隨着我們推出候選產品，我們預計未來的業務運營將會增長，這可能需要增加新的實驗室和/或辦公空間。這種未來的增長可能會給我們的組織、行政和運營基礎設施帶來壓力，包括實驗室運營和質量控制。我們不能保證我們將能夠管理我們設施和運營的擴張，或者我們的系統、程序或控制將足以支持我們擴大的設施和運營。也不能保證我們將能夠建造、收購或簽訂租賃設施的協議，以支持我們的增長。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴展我們的組織以滿足我們的需求，或者我們不能有效地建造新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得許可，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，如果獲得許可，我們將尋求關於我們產品的銷售和營銷的合作安排。然而，我們不能保證我們能夠建立或維持這樣的合作安排，或者如果我們能夠做到這一點，他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

與我們普通股相關的風險

與我們普通股交易中的波動相關的風險

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。涉及我們公司或我們管理團隊成員的證券集體訴訟或其他訴訟也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們普通股的交易價格可能會非常不穩定。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格不超過您的購買價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在一家公司的市場價格出現波動之後對公司提起的

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證券。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額費用和管理層的注意力和資源轉移，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們普通股的活躍、流動和有序的交易市場可能無法持續。

2019年2月，我們完成了首次公開募股，我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易。在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開交易市場。儘管我們完成了首次公開募股，我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市交易，但活躍的股票交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者按照或高於他們購買股票的價格出售他們的股票，或者在他們想出售的時候出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售普通股來籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或通過以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。截至2022年12月31日，我們共有39,203,366股普通股流通股。此外，根據我們的2018年計劃、2018年員工購股計劃和2022年激勵計劃，根據我們的2018年計劃、2018年員工股票購買計劃和2022年激勵計劃，受未償還期權限制或為未來發行而預留的普通股股票，將有資格在各種歸屬時間表、規則144和1933年證券法(經修訂的證券法)下的規則701的規定允許的範圍內在公開市場上出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

持有本公司普通股7,421,847股的股東有權根據《證券法》登記他們的股份。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

與我們作為“新興成長型公司”和較小報告公司的地位相關的風險

我們是一家新興成長型公司，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節的審計師認證要求，減少在我們的年度報告、我們的其他定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。在IPO後，我們可能會在長達五年的時間裏成為一家新興的成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們的IPO結束五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求我們由非關聯公司持有的普通股的市值在之前的6月30日超過7億美元，以及(2)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將不會受到與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新或修訂的會計準則的約束。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少在我們的年度報告、其他定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者發現我們的共同之處

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股票吸引力下降因此，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據交易法第12b-2條，我們被認為是一家“較小的報告公司”。因此，我們有權依賴某些減少的披露要求，例如豁免提供選定的財務數據和高管薪酬信息。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和在我們提交給美國證券交易委員會的文件中披露的減少也意味着我們的審計師不需要審查我們對財務報告的內部控制，可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的普通股價格可能會更加波動。我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到我們的公開流通股超過2.5億美元(如果我們的年收入為1億美元或更多)，或者如果我們的年收入低於1億美元，直到我們的公開流通股超過7億美元。

與內部人控制相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年3月5日，我們的高管、董事和5%的股東實益擁有我們約30%的有表決權股票。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。

與上市公司運營相關的風險

作為一家上市公司，我們的運營成本大幅增加，我們的管理層將大量時間投入到新的合規倡議上。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守修訂後的1934年證券交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交關於我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(《多德-弗蘭克法案》)。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司在更長的時間內實施其中許多要求，從IPO定價起最長可達五年。我們正在利用這項立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本增加了我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

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與我們的憲章和附例有關的風險

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些規定還可能阻止委託書競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。

任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂後的章程指定某些法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

我們經修訂的附例規定，除非吾等以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是州法律索賠的唯一和獨家法院，涉及(I)代表吾等提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和僱員違反對吾等或我們的股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據《特拉華州公司法》、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附例(包括解釋、有效性或可執行性)或(Iv)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟(特拉華論壇條款)。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。此外，我們修訂和重述的附例將進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(聯邦法院條款)提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對美國聯邦證券法及其規則和法規的遵守。

我們認識到，我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟成本。此外，我們的論壇選擇條款中

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修訂和重述的章程可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

與税務和會計有關的風險

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年期間其股權所有權變化超過50%(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後應納税所得額的能力可能會受到限制。由於我們最近的私募和過去三年發生的其他交易，我們可能已經經歷了，也可能經歷了一次“所有權變更”。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。截至2022年12月31日，我們有大約2.761億美元和2.695億美元的累計淨營業虧損可用於減少聯邦和州的應税收入，其中2.72億美元的聯邦淨營業虧損將無限期結轉，其餘的聯邦和州虧損將於2035年到期。此外，我們還有1,170萬美元和390萬美元的累計聯邦和州税收抵免結轉，可用於降低將分別於2035年和2031年開始到期的聯邦和州所得税。如守則第382及383節所界定，我們的淨營業虧損結轉及税項抵免結轉可能會因某些所有權變更而受到限制。這限制了這些税收屬性可用於抵銷未來應納税所得額或納税義務的年度金額。年度限額的金額是根據我們在所有權變更之前的價值確定的。隨後的所有權變更可能會影響未來幾年的限制。根據減税和就業法案，2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損將不會到期。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據修訂後的《2002年薩班斯-奧克斯利法案》第404條或《薩班斯-奧克斯利法案》進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們將被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act下的“新興成長型公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據薩班斯-奧克斯利法案第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可能會在長達五年的時間裏成為一家“新興成長型公司”。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

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一般風險因素

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，我們可能會簽訂協議，禁止我們在未經締約雙方事先書面同意的情況下支付現金股息，或訂立其他條款，禁止或限制我們的普通股可能宣佈或支付的股息數額。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的升值，而這可能永遠不會發生。

不穩定的全球市場、經濟和政治狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、高通脹、利率上升、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場以及全球經濟和政治狀況不會進一步惡化。 我們的總體業務戰略可能會受到未來任何經濟低迷、政治動盪、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。例如，俄羅斯和烏克蘭之間目前的軍事衝突可能會擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。美國、歐盟或俄羅斯等國可能發起的相關制裁、出口管制或其他行動(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，可能對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。此外，國家支持的網絡攻擊可能會擴大，作為衝突的一部分，這將對我們和我們的供應商維護或加強關鍵網絡安全和數據保護措施的能力產生不利影響。

如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

2019年2月，我們在IPO中籌集了總計約7710萬美元的現金淨收益。2020年7月31日，我們以每股15.50美元的公開發行價完成了920萬股股票的出售。我們從此次發行中籌集了約1.336億美元的現金淨收益。2021年1月22日，我們完成了以每股30.50美元的公開發行價出售約460萬股普通股。我們從此次發行中籌集了約1.313億美元的現金淨收益。 截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資1.492億美元。雖然我們不知道自2022年9月30日以來我們的現金等價物和短期投資的公允價值有任何下調、重大損失或其他重大惡化，但不能保證全球信貸和金融市場的惡化不會對我們目前的現金等價物組合或我們實現融資目標的能力產生負面影響。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。網絡攻擊、拒絕服務攻擊、勒索軟件攻擊、商業電子郵件泄露、計算機惡意軟件、病毒和社會工程(包括網絡釣魚)在我們的行業以及許多其他行業中很普遍。此外，我們可能會遇到攻擊、系統不可用、未經授權訪問系統或數據或信息泄露

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由於員工盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者以及高級持續威脅入侵。旨在獲取個人、敏感或機密數據的電子安全攻擊正在不斷演變，此類攻擊的複雜性也在不斷增長。用於破壞或未經授權訪問我們存儲數據或通過其傳輸數據的平臺、系統、網絡或物理設施的技術經常發生變化，我們可能無法實施足夠的預防措施或在發生安全漏洞時阻止它們。儘管我們做出了努力，但我們未來可能會成為第三方網絡攻擊的目標，這些第三方尋求未經授權訪問我們的數據，或擾亂我們的運營或開展業務的能力。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病或流行病以及其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品，以患者為基礎。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行有計劃的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前不會，也可能永遠不會發表對我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們的公司，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起報道的情況下，如果一名或多名跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，或發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。未解決教育署職員評論

不適用。

項目2.新聞歌劇。

截至2022年12月31日的材料辦公地點清單。

我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們在可預見的未來的需求。

項目3.法律訴訟程序

在正常業務過程中，我們可能會不時受到法律程序和索賠的影響。我們目前不知道有任何此類訴訟或索賠會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響，無論是個別還是整體。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為TCRR，自2019年2月14日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2023年3月5日，約有14名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，因此我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制和董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

最近出售的未登記證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

項目6.保留

不適用。

97

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”一節所闡述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，通過使用我們專有的、一流的TCR融合構建T細胞(TRUC-T細胞)來驅動T細胞受體(TCR)，為患有實體瘤的癌症患者開發一系列新型T細胞療法。我們的Truc-T細胞是一個非依賴於人類白細胞抗原的T細胞治療平臺，旨在克服當前細胞治療模式的侷限性，通過利用整個TCR信號複合體來識別和殺死癌細胞，我們認為這是T細胞治療在實體瘤患者中有效的關鍵。

2022年9月，我們宣佈了一項重新聚焦的管道，旨在以資本高效的方式最大限度地提供近期臨牀數據。重新調整重點的管道為以下項目提供資金：

2023年1月，我們宣佈已經將Gavo-cel的開發重點縮小到卵巢癌，並聯合使用Opdivo®(Nivolumab)和糾正策略，我們認為這些策略可能會延長患者的受益時間。我們預計2023年下半年卵巢癌隊列的初步耐受性數據。

與Adaptimmune建議的交易

於2023年3月5日，吾等與Adaptimmune及Merge Sub訂立合併協議，根據協議條款及條件，吾等將成為Adaptimmune的全資間接附屬公司。合併後的公司將創建一家專注於治療實體腫瘤的卓越細胞治療公司。這一組合為由互補技術平臺支持的臨牀開發和產品交付提供了廣泛的優勢。合併後公司的主要臨牀特許經營權使用針對MAGE A4和Mesothelin的工程T細胞療法。這些靶點在廣泛的實體腫瘤上表達，並得到令人信服的早期和晚期臨牀數據的支持。合併後的公司還擁有更多目標機會的臨牀前渠道，最初的開發重點是PRAME和CD70。

合併協議已獲本公司董事會(“董事會”)批准，董事會決定向本公司股東建議批准合併協議。關於執行合併協議，我們的某些股東和Adaptimmune的某些股東與我們和Adaptimmune訂立了投票和支持協議，根據這些協議，他們同意(其中包括)在符合協議的條款和條件下，投票表決他們的

根據Adaptimmune和本公司各自董事會的建議，支持合併協議和合並的股份。

在合併協議條款的規限下，於合併生效時(“生效時間”)，每股已發行及已發行普通股(不包括作為庫存股持有的普通股，或由Adaptimmune、合併附屬公司或Adaptimmune的任何直接或間接全資附屬公司擁有的普通股)，包括於吾等控制權變更時立即歸屬於吾等限制性股票單位的普通股，將轉換為收取1.5117股Adaptimmune美國存托股份(“母美國存托股份”)的權利，而每股母美國存托股份則相當於Adaptimmune六股普通股。合併完成後，Adaptimmune的股東將擁有合併後公司約75%的股份，我們的股東將擁有合併後公司約25%的股份。

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待我們的股東和Adaptimmune的股東批准以及滿足或放棄其他完成條件後，交易預計將於2023年第二季度完成。

Gavo-cel

我們已經完成了Gavocel治療卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性胸膜/腹膜間皮瘤或膽管癌患者的1/2期臨牀試驗的1期部分。

我們設計了我們的1/2期臨牀試驗的2期部分，以評估Gavo-cel在卵巢癌、非小細胞肺癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤或膽管癌患者中的應用。2023年1月，我們宣佈已經將Gavo-cel的開發重點縮小到卵巢癌，並聯合使用Opdivo®(Nivolumab)和糾正策略，我們認為這些策略可能會延長患者的受益時間。我們預計2023年下半年卵巢癌隊列的初步耐受性數據。

TC-510

我們正在進行TC-510的1/2期臨牀試驗，用於治療表達間硫蛋白的MPM患者、卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌或三陰性乳腺癌。我們估計，在我們的臨牀試驗中探索的五種適應症中，TC-510的患者人數僅在美國就高達14.8萬人。

2022年上半年，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)批准了新藥(IND)研究申請，我們啟動了TC-510 1/2期臨牀試驗的1期劑量遞增部分。1/2期臨牀試驗正在評估TC-510在表達間硫蛋白的實體瘤患者中的安全性和有效性。註冊工作正在進行中。

在TC-510的臨牀前研究中，我們觀察到信號增強、增殖增加、減少疲勞和改善體內對PD-L1高表達腫瘤的療效。基於這些臨牀前研究，我們相信TC-510可以改善Gavo-cel在特定惡性實體腫瘤微環境中的療效，並有可能擴展到新的實體腫瘤適應症。

我們預計將在2023年下半年分享TC-510的1/2期臨牀試驗的1期部分的初步數據。

公司簡介

我們正在開展TC-520的IND使能活動，以治療血液惡性腫瘤和實體瘤患者，特別是腎細胞癌和急性髓性白血病。由於CD 70在許多癌症類型中的高表達，我們估計僅在美國就有多達141，000名患者表達CD 70。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到用IL-15增強的靶向CD 70的TRuC-T細胞導致具有幼稚/TSCM（記憶幹T細胞）表型的TC-520細胞的顯著增加，提高的自主持久性以及在重複的腫瘤攻擊輪次後增加的擴增，而沒有證據表明有自相殘殺。

我們將繼續以資本有效的方式投資於我們的臨牀和商業生產網絡，這將在受監管的時間軸內提供產能，與gavo-cel的商業推出準備工作保持一致。我們在工藝開發和製造方面投入資源，以優化候選產品的可靠性，並降低製造成本和時間。

99

自成立以來，我們遭受了重大的經營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.013億美元。我們預計至少在未來幾年內將繼續發生重大支出和不斷增加的經營虧損。我們預計，我們的開支和資本需求將因我們的持續活動而大幅增加，特別是如果我們：

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中產生收入。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，並且沒有建立商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與開發我們的內部商業化能力相關的重大費用，以支持產品銷售，營銷和分銷。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實現我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排等方式為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集額外資金或在需要時以優惠條款或根本無法達成此類其他協議或安排。如果我們未能在需要時籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化。

新冠肺炎大流行的影響

自從一種名為SARS-CoV-2的新型病毒株爆發以來（嚴重急性呼吸系統綜合症2），或冠狀病毒2019年12月，我們一直密切監察COVID-19疫情及其對我們業務的實際及潛在影響，並已採取重要措施，以協助確保員工及其家屬的安全，並減少COVID-19的傳播-19在我們的社區，同時平衡我們的承諾，進行我們的臨牀試驗。我們已實施安全措施，以符合為應對持續的COVID-19疫情而制定的適用聯邦、州及地方指引。隨着COVID-19疫情的發展，我們亦與合作伙伴及臨牀研究中心保持有效溝通。我們在保持業務連續性的同時採取了這些預防措施，以便我們能夠繼續推進我們的計劃。COVID-19對全球醫療體系產生了重大影響，包括醫療機構優先治療COVID-19患者而進行的臨牀試驗。我們繼續密切監察持續的COVID-19疫情對我們的營運以及持續的臨牀及臨牀前開發的不利影響。

COVID-19大流行影響了我們的gavo-cel和TC-510的開發時間表;然而，我們相信，截至本年報日期，我們已能夠減輕COVID-19疫情對我們正在進行的臨牀項目的部分影響。持續的COVID-19大流行對我們的行業、醫療保健系統、臨牀試驗以及我們目前和未來的運營和財務狀況的未來影響將取決於未來發展，這些發展具有高度不確定性，無法有信心地預測，包括大流行的範圍、嚴重程度和持續時間，為遏制大流行或減輕其影響而採取的行動，以及在我們的合作伙伴和臨牀地點所在的當地社區或地區放寬當前限制的影響，以及大流行和遏制措施的直接和間接經濟影響等。參見“項目1A.風險因素”，以討論COVID-19對我們的業務、經營業績及財務狀況的潛在不利影響。

100

我們運營結果的組成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的任何不可退還的預付款都記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，近期和未來，由於我們計劃的臨牀前和臨牀開發和製造活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。目前，我們無法合理估計或知道完成我們任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時機和成本。我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素，包括：

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與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

減值和重組費用

減值和重組費用包括遣散費、個人財產資產、在建工程資產、使用權資產和相關的專業費用。減值支出主要包括截至2022年12月31日與馬裏蘭州羅克維爾製造廠相關的長期資產減記。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、法律和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接和分攤費用以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將產生更多與上市公司運營相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險成本，以及投資者和公關費用。

利息收入，淨額

利息收入淨額包括從我們的現金等價物上賺取的利息和扣除投資費用後的投資餘額。

所得税費用

所得税支出是由我們投資組合的投資收入和我們英國業務的利潤率產生的，我們在2021年第四季度開始逐步減少利潤率。

合併業務報表

(單位：千)

102

2022年和2021年12月31日終了年度比較

研究和開發費用

截至2022年12月31日的一年，研究和開發費用為9860萬美元，而截至2021年12月31日的一年為7360萬美元。下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的研發費用。

(單位：千)