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4217:美元ISO4217:歐元CVAC:是CVAC:選項ISO 4217:瑞士法郎ISO4217:英鎊ISO4217:歐元ISO 4217:美元Xbrli:純ISO4217:歐元Xbrli:共享Xbrli:共享CVAC:里程碑CVAC:項目CVAC:細分市場ISO 4217:美元Xbrli:共享

目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區,20549

表格20-F

(標記一)

根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條作出的註冊聲明

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止2022年12月31日

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告至於從日本過渡到現在的過渡期,日本要把他交給他,他要把他交給他,他要把他交給他。

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告事件日期要求本空殼公司提交報告,以供參考。

委託文件編號:001-39446

CureVac N.V.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

這個荷蘭

(註冊成立或組織的司法管轄權)

弗里德里希-米歇爾-15街, 72076

圖賓根,

德國

+49 7071 9883 0

(主要執行辦公室地址)

亞歷山大·曾德

首席執行官

弗里德里希-米歇爾-15街, 72076

圖賓根,

德國

郵箱:Info@curevac.com

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)節登記或將登記的證券:

每個班級的標題

    

交易符號

    

註冊的每個交易所的名稱

普通股,每股面值0.12歐元

CVAC

這個納斯達克全球市場

根據該法第12(G)節登記或將登記的證券:

根據該法第15(D)節負有報告義務的證券:

説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

目錄表

截至2022年12月31日的流通股數量為:

班級名稱

    

流通股數量

普通股,每股面值0.12歐元

194,954,225

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。

            不是

如果此報告是年度報告或過渡報告,請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

           不是

注-選中上面的框不會免除根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交報告的任何註冊人根據這些條款承擔的義務。

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

           不是

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

           不是

用複選標記指示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器還是非加速文件服務器。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“加速申請者和大型加速申請者”的定義。(勾選一項):

大型加速文件服務器

加速文件管理器 

非加速文件管理器 

新興成長型公司 

如果一家根據美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

†新的或修訂的財務會計準則是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

如果證券是根據該法第12(B)條登記的,則在備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對先前發佈的財務報表的錯誤更正。

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎:

美國公認會計原則

國際財務報告準則由國際會計準則委員會發布

其他

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”,請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

項目17           項目18

如果這是一份年度報告,請用複選標記標明註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12B-2條所定義)。

           不是

目錄表

目錄

頁面

第一部分

4

第1項。

董事、高級管理人員和顧問的身份

4

第二項。

優惠統計數據和預期時間表

4

第三項。

關鍵信息

4

第四項。

關於公司的信息

69

項目4A。

未解決的員工意見

208

第五項。

經營與財務回顧與展望

209

第六項。

董事、高級管理人員和員工

231

第7項。

大股東和關聯方交易

244

第八項。

財務信息

252

第九項。

報價和掛牌

254

第10項。

附加信息

254

第11項。

關於市場風險的定量和定性披露

272

第12項。

除股權證券外的其他證券説明

273

第II部

274

第13項。

違約、拖欠股息和拖欠股息

274

第14項。

對擔保持有人權利和收益使用的實質性修改

274

第15項。

控制和程序

274

第16項。

[已保留]

276

項目16A。

審計委員會財務專家

276

項目16B。

行為規範

276

項目16C。

首席會計師費用及服務

276

項目16D。

對審計委員會的上市標準的豁免

277

項目16E。

發行人和關聯購買者購買股權證券。

277

項目16F。

更改註冊人的認證會計師

277

項目16G。

公司治理

278

第16H項。

煤礦安全信息披露

291

第三部分

292

第17項。

財務報表

292

第18項。

財務報表

292

項目19.

陳列品

294

1

i

目錄表

財務和其他資料的列報

我們根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則或IFRS進行報告。我們已對本年報所載的部分數字作出四捨五入的調整。因此,在某些表格中顯示為合計的數字可能不是前面數字的算術聚合。

本年度報告所包括的財務報表均以歐元列報,除非另有説明,否則所有貨幣金額均以歐元列報。除非另有説明,本年度報告中所有提及的“美元”、“美元”和“美元”均指美元,所有提及的“歐元”和“歐元”均指歐元。

在本年度報告中,除非另有説明,一些歐元金額已按1.0666美元兑1歐元的匯率換算成美元,這是歐洲中央銀行截至2022年12月31日的官方匯率。

本年度報告包含CureVac股份公司(現為CureVac SE)的歷史財務報表和其他財務信息,該公司被CureVac B.V.收購,CureVac B.V.是作為完成我們的公司重組(定義如下)的一部分而轉換為CureVac N.V.的實體。在公司重組之後,CureVac N.V.的合併財務報表是CureVac AG歷史合併財務報表的延續。2022年5月4日,CureVac AG作為吸收實體和母公司,與CureVac Beteiligungsverwaltungs AG簽訂了轉讓實體合併計劃,並於2022年9月26日生效。在合併計劃生效後,CureVac Beteiligungsverwaltungs AG不復存在,CureVac AG採用了SE(Societas Europaea)的法律形式,保留了其身份,並以CureVac SE的名稱運營。

某些提法

除另有説明或文意另有所指外,本年度報告中對“CureVac”或“公司”、“我們”或類似術語的所有提及均指:(1)在公司重組完成之時或之後,CureVac N.V.及其子公司,包括CureVac SE(前身為CureVac AG),以及(2)在公司重組完成之前,CureVac AG。

我們是一家控股公司,我們唯一的資產是我們全資子公司的股本,包括CureVac SE。CureVac N.V.運營和控制CureVac SE的所有業務和事務,並整合CureVac SE的財務業績。我們在荷蘭註冊成立,我們的大部分未償還證券由非美國居民擁有。根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的規定,我們目前有資格被視為“外國私人發行人”。作為外國私人發行人,我們不需要像國內註冊商那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表,這些註冊商的證券是根據1934年修訂的《證券交易法》或《交易法》註冊的。

我們擁有或擁有各種商標和商品名稱的權利,包括CureVac®和CureVac徽標,我們在業務運營中使用這些商標和商品名稱。本年度報告還可能包含第三方的商標、服務標記和商號,這些都是其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他實體的商標、商號或服務標記,以暗示與任何其他實體的關係,或由任何其他實體背書或贊助我們。僅為方便起見,本年度報告中提及的商標、商號和服務標記均未使用符號®和™,或。SM,但該等提及的遺漏不應被解釋為我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或這些商標、服務標記和商號的適用所有人的權利。

1

目錄表

前瞻性陳述

本年度報告包含構成前瞻性陳述的陳述。本年度報告中包含的許多前瞻性表述可以通過使用“預期”、“相信”、“可能”、“預期”、“應該”、“計劃”、“打算”、“估計”和“潛在”等前瞻性詞彙或其他類似的表述來識別。

前瞻性陳述出現在本年度報告的多個地方,包括但不限於關於我們的意圖、信念或當前預期的陳述。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。此類陳述會受到風險和不確定因素的影響,由於各種因素,包括但不限於本年度報告中“風險因素”一節確定的因素,實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大相徑庭。這些風險和不確定性包括與以下因素有關的因素:

我們有能力為我們的運營獲得必要的資金,以完成我們候選產品的進一步開發和商業化;
我們的研究和開發計劃以及我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進度、結果和成本,包括關於研究或試驗和相關準備工作的開始和完成時間、試驗結果將在多長時間內可用以及我們的研究和開發計劃的聲明;
為我們的候選產品獲得並保持監管批准的時機和我們的能力;
如果我們的研發計劃終止,我們的第三方合作者是否有能力和意願繼續與我們的候選產品相關的研發活動,以及與取消製造和供應協議相關的成本;
比爾和梅林達·蓋茨基金會行使提款權;
我們和我們的合作者為我們的專有和合作產品候選產品獲得、維護、辯護和執行我們的知識產權保護的能力,以及這種保護的範圍;
我們的產品被市場接受的速度和程度;
如果獲得批准,我們將我們的候選產品商業化的能力;
如果獲得批准,我們有能力和潛力成功製造我們的藥物物質和給藥載體,用於臨牀前使用、臨牀試驗和更大規模的商業使用;
美國和歐洲的總體經濟、政治、人口和商業狀況;
不穩定的市場和經濟狀況,如通貨膨脹和利率上升以及涉及俄羅斯和烏克蘭的衝突對我們業務的影響;
我們實施增長戰略的能力;
我們在未來競爭和開展業務的能力;
我們招募患者參加臨牀試驗的能力;
合格人員的可獲得性和留住這些人員的能力;
美國、歐洲和歐洲以外國家的法規發展和變化,包括税務事項;

2

目錄表

我們克服流行病(如新冠肺炎)對我們的業務行為構成的挑戰的能力;
其他可能影響我們的財務狀況、流動資金和經營業績的因素;以及
下討論的其他風險因素項目3.關鍵信息--D.風險因素。

您應該仔細閲讀本年度報告,瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同,甚至更糟。如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的,那麼這種不準確可能是實質性的。本年度報告的其他部分包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性,您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。此外,我們在一個不斷髮展的環境中運營。因此,新的風險因素和不確定因素不時出現,我們的管理層不可能預測所有的風險因素和不確定因素,也不可能評估所有因素對我們業務的影響,也不能評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

前瞻性陳述僅在發出之日發表,我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展更新這些陳述,或公開發布對這些陳述的任何修訂,以反映後來的事件或情況,或反映意外事件或其他情況的發生,除非法律另有要求。

3

目錄表

第一部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2.報價統計數據和預期時間表

不適用。

項目3.關鍵信息

A.[已保留]
B.資本化和負債化

不適用。

C.提供和使用收益的原因

不適用。

D.風險因素

風險因素摘要

以下是我們業務面臨的風險因素的摘要。下面的列表並不是詳盡的,投資者應該完整閲讀這一“風險因素”部分。我們面臨的一些風險包括:

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化,並受到審計和驗證程序的影響,這可能會導致最終數據發生實質性變化。
我們可能面臨持續的業務中斷和相關風險,這些風險源於通脹壓力、供應鏈問題、勞動力短缺和大宗商品價格上漲(包括烏克蘭戰爭)以及新冠肺炎大流行的揮之不去的影響,這些可能對我們的商業計劃或臨牀試驗產生實質性的不利影響。
我們依賴與其他公司的戰略合作伙伴關係來幫助我們的平臺和候選產品的研究、開發和商業化。如果我們現有或未來的合作伙伴的表現不能達到預期,如果我們未能維持這些協作中的任何一個,或者如果這些協作不成功,我們成功將候選產品商業化並通過技術許可或其他方式創造收入的能力可能會受到重大不利影響。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,具有不確定的時間表和不確定的結果,早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。如果我們候選產品的臨牀試驗或我們候選產品的生產被延長或推遲,我們可能無法獲得所需的監管批准,因此無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。
我們的專利產品候選產品仍處於臨牀前或臨牀開發階段。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准,如果我們無法獲得監管部門的批准並最終將我們的候選產品商業化,或者在此過程中遇到重大延誤,我們的業務將受到實質性損害。
我們沒有將藥品商業化的歷史,這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

4

目錄表

我們的候選產品可能會導致不良的副作用,可能會推遲或阻止其監管批准,限制已批准標籤的商業形象,或在監管批准後導致重大負面後果(如果有的話)。在我們的臨牀試驗期間,甚至在獲得監管批准後,可能會發生重大不良事件,這可能會推遲或終止臨牀試驗,推遲或阻止監管部門批准或阻止我們的任何候選產品獲得市場認可。
到目前為止,利用信使核糖核酸作為新冠肺炎預防性疫苗的產品已在美國、歐洲和其他國家獲得批准,但受到一定的限制。此外,利用信使核糖核酸作為治療性疫苗的產品還沒有在美國或歐洲獲得批准。因此,由於這類新藥的新穎性和史無前例的性質,信使核糖核酸藥物開發具有重大的臨牀開發和監管風險。
FDA和類似機構的監管審批過程漫長、耗時且本質上不可預測,如果我們未能在任何司法管轄區獲得監管批准,我們將無法在該司法管轄區將我們的產品商業化,我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到重大不利影響。
FDA為候選產品指定的突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。
以信使核糖核酸為基礎的藥物的製造是複雜的,製造商在生產中經常遇到困難,特別是在生物製品領域。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到困難,我們向患者或未來客户提供臨牀試驗候選產品或產品的能力可能會被推遲或停止。
我們生產中未被發現的錯誤或缺陷可能會損害我們的聲譽或使我們面臨產品責任索賠。
我們依賴第三方進行我們的非臨牀和臨牀試驗,併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求,我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化,我們的業務可能會受到嚴重損害。
如果我們或我們候選產品的任何第三方製造商無法增加我們候選產品的生產規模,和/或提高製造的產品良率,那麼我們製造產品的成本可能會增加,商業化可能會推遲。
在新冠肺炎疫情開始時,我們與第三方製造商簽訂了合同,以獲得更多產能。這些合同的逐步結束帶來了經濟處罰和訴訟的風險。
如果我們未能履行我們在任何許可、協作或其他知識產權協議下的義務,在合同解釋上存在分歧,或者我們與我們的合作者或許可人的業務關係受到幹擾,我們可能會失去我們業務所必需的知識產權。
即使我們或任何未來的合作伙伴能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化,我們候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供保險和足夠的補償水平以及實施對我們候選產品有利的定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷,如果獲得批准,可能會限制我們營銷這些產品的能力,並降低我們創造收入的能力。
我們的一些候選產品被FDA和EMA歸類為基因療法,FDA表示,與我們候選產品類似的產品將在其生物製品評估和研究中心(CBER)內進行審查。儘管我們的候選信使核糖核酸產品具有與基因療法不同的作用機制,但我們的候選產品與基因療法的關聯可能會導致監管負擔增加,損害我們候選產品的聲譽,或對我們的平臺或我們的業務產生負面影響。

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目錄表

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們不能向您保證我們的資本資源是否足以成功完成我們的候選產品的開發和商業化,如果需要的話,如果不能獲得額外的資本,我們可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個產品開發計劃或商業化努力。

截至2022年12月31日,我們擁有總計4.958億歐元的現金和現金等價物。我們相信,在可預見的未來,我們將繼續投入大量資源開發我們的專利產品候選產品。這些支出將包括與研發、進行臨牀前研究和臨牀試驗、尋求監管批准以及推出和商業化批准銷售的產品(如果有的話)相關的成本,以及與製造產品和維護製造設施相關的成本。此外,還可能產生其他意想不到的成本。由於我們預期的臨牀試驗的結果高度不確定,我們無法合理地估計成功完成我們的專利候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定,包括但不限於:

與開發候選產品和維護我們的信使核糖核酸技術平臺相關的眾多風險和不確定性;
我們追求的候選產品的數量和特點;
我們的臨牀試驗的註冊率、進度、成本和結果,這些試驗可能滿足也可能不滿足其主要終點;
進行非臨牀研究的時間和涉及的成本,這些研究是進行足夠持續時間的臨牀試驗以獲得成功的產品註冊的監管先決條件;
為我們的候選產品製造臨牀用品和建立商業用品的成本;
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間;
如果臨牀試驗成功,為我們的候選產品獲得監管批准的時間和涉及的成本;
進行監管機構可能要求的審批後研究的時間和涉及的成本;
如果我們的任何候選產品被批准銷售,我們候選產品的商業化活動的成本,包括產品製造、營銷和分銷從我們的mRNA技術平臺產生的候選產品,以及我們未來獲得營銷批准的任何其他產品機會;
我們目前參與或可能建立的任何合作、許可和其他安排的條款和時間,包括任何必要的里程碑和據此支付的特許權使用費,以及我們可能獲得的任何非稀釋資金;
專利權利要求的準備、提交、起訴、維持、辯護和執行所涉及的費用,包括訴訟費用(如有)以及任何此類訴訟的結果;
我們未來產品(如果有)的銷售時間、收入和銷售金額,或使用費或里程碑;
招聘和建立組織的成本,包括向商業組織轉型所需的關鍵管理人員;以及
作為一家上市公司的運營成本,包括僱傭更多的人員。

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目錄表

此外,由於許多我們目前未知的因素,我們的運營計劃可能會發生變化。由於這些因素,我們可能需要比計劃更早的額外資金。我們預計將主要通過公共或私人股本產品、戰略合作、未來產品銷售收入和債務融資的組合來為未來的現金需求提供資金。如果在需要時或根本不能以可接受的條款獲得足夠的資金,我們可能會被迫大幅減少運營費用,並推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個產品開發計劃或商業化努力,這將對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生負面影響。

自成立以來,我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損,可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來,我們遭受了重大損失。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,我們的綜合淨虧損分別為2.491億歐元和4.117億歐元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為13.058億歐元。我們預計,隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准,維護和開發新的技術平臺,準備並開始將任何獲得批准的候選產品商業化,並增加基礎設施和人員以支持我們作為美國上市公司的產品開發努力和運營,我們預計未來將繼續蒙受損失。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中,包括臨牀前研究和臨牀試驗以及我們製造技術的開發。到目前為止發生的運營淨虧損和負現金流,加上預期的未來虧損,已經並可能繼續對我們的營運資本產生不利影響。未來淨虧損的數額將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性,我們無法準確預測增加費用的時間或金額,或者我們何時或是否能夠實現盈利。例如,如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們在我們目前預期進行的試驗之外進行試驗,或者如果在完成我們目前計劃的臨牀試驗、我們候選專利產品的合作過程或任何我們候選專利產品的開發方面出現任何延誤,我們的費用可能會增加。

到目前為止,我們的收入主要來自我們技術平臺的許可收入,以及針對所提供目標開發候選產品的里程碑式付款。 由我們的合作者提供。我們在未來創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們單獨或與我們的合作伙伴實現里程碑的能力,以及成功完成我們的候選產品和技術平臺的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功,包括開發候選產品、為這些候選產品獲得監管批准,以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功,也可能永遠不會從產品銷售中獲得足以實現盈利的收入。即使我們在未來實現盈利,我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。如果我們不能盈利或保持盈利,可能會壓低我們的市場價值,並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、開發其他候選產品或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們需要大量資金,這些資金可能無法以可接受的條款獲得,或者根本無法獲得。籌集資金可能會稀釋我們的股東,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或產品候選人的權利。

在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集資本的情況下,我們股東的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護,這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外,債務融資(如果可行)可能導致固定支付義務,並可能涉及一些協議,其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約,例如招致債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息,這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外,獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力,並可能將他們不成比例的注意力從日常活動中轉移出來,這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

7

目錄表

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排來籌集資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們不能肯定資金將以可接受的條件提供,或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的資金,我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議下的付款或其他義務,我們當前或未來的許可協議也可能被終止。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們的財務和管理資源有限,因此我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品,如果獲得批准,這些產品既有可能獲得市場批准,也有可能成功商業化。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法 利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利,而在這種情況下,保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們依賴與其他公司的戰略合作伙伴關係來幫助我們的平臺和候選產品的研究、開發和商業化。如果我們現有或未來的合作伙伴的表現不能達到預期,如果我們未能維持這些協作中的任何一個,或者如果這些協作不成功,我們成功將候選產品商業化並通過技術許可或其他方式創造收入的能力可能會受到重大不利影響。

我們已經建立了戰略合作伙伴關係,並打算繼續與第三方建立戰略合作伙伴關係,以研究、開發我們的平臺以及現有和未來的候選產品並將其商業化。我們已經與Genmab、Arcturus、Acuitas、CRISPR Treeutics、葛蘭素史克生物製藥公司(GSK)、比爾和梅琳達·蓋茨基金會、CEPI和特斯拉自動化(以前以特斯拉·格羅曼自動化的名義進行交易)等公司建立了戰略合作伙伴關係。對於其中的某些項目,包括我們與Genmab、CRISPR Treeutics和GSK的合作,我們將依賴我們的合作伙伴來設計和進行他們的臨牀研究。因此,我們可能無法按照目前預期的方式或時間表執行這些計劃,這可能會對我們的業務運營產生負面影響。雖然根據我們的某些合作協議,包括與Genmab、CRISPR Treeutics和GSK的協議,我們對有關臨牀前和臨牀發展及結果的信息擁有一定的合同權利,但我們不能確定與此類合作計劃相關的臨牀試驗將以符合我們業務最佳利益的方式進行。此外,如果這些合作伙伴中的任何一個撤回對這些計劃或提議的產品的支持,或以其他方式損害它們的發展,我們的業務可能會受到負面影響。此外,我們無法為我們的任何候選產品找到合作伙伴,可能會導致我們終止該特定候選產品計劃或在特定指示中評估候選產品。即使我們為我們的一個或多個候選產品找到了合作伙伴,也不能保證在一個或多個此類候選產品獲得批准後,我們將能夠成功地將這些產品共同商業化。

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目錄表

此外,我們現有的許可和合作協議,包括我們與Genmab、Arcturus、Acuitas、Bill&Melinda Gates Foundation、CRISPR Treeutics、GSK和CEPI達成的協議,以及我們未來達成的任何許可、合作或其他知識產權協議,都可能會強加給我們各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利訴訟和執法或其他義務。此外,我們的許可和合作協議對我們向第三方許可我們的某些知識產權或開發某些候選產品或技術或將其商業化的能力施加了限制,我們未來達成的任何協議也可能對我們施加限制。儘管我們盡了最大努力,但我們的合作者可能會得出結論,認為我們違反了我們協議下的義務,在這種情況下,我們可能被要求支付損害賠償金,合作者可能有權終止協議。上述任何情況都可能導致我們無法開發、製造和銷售受許可技術覆蓋的產品,使競爭對手能夠獲得許可技術,或破壞我們獲得資金或里程碑或版税付款的權利。參見“項目4.關於 - B.公司的信息”。業務概述 -  協作。

在未來,我們可能會進行更多的合作,為我們的開發計劃提供資金,或者獲得銷售、營銷或分銷能力。根據我們的某些合作協議,包括我們與Genmab、CRISPR Treeutics和GSK的合作,我們向合作伙伴授予獨家許可,允許其為特定目標開發和商業化包含我們的mRNA技術的特定類別的產品,並獲得許可費、研發資金、里程碑付款和/或如果產品獲準上市,則獲得銷售版税作為回報。在發現和臨牀前測試階段之後,在某些情況下,我們的合作伙伴將完全負責候選產品的進一步開發,因此完全控制其進一步開發和潛在的商業化。在某些情況下,包括在我們與Genmab的合作下,我們有有限的權利將協作產品共同商業化。雖然我們現有的某些許可證和協作 雖然我們與Genmab、CRISPR Treeutics和GSK的協議將開發或商業化義務強加給我們的合作者,但我們不能確定我們的合作伙伴是否會為我們的合作項目分配足夠的資源或關注,或者他們是否會按照我們業務的最佳利益來推進我們的合作項目。因此,我們現有的合作以及我們未來參與的任何合作都可能帶來許多風險,包括以下風險:

合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面可能有很大的自由裁量權;
合作者可能無法按照我們或FDA、EMA或類似的外國監管機構等衞生當局的預期履行其義務;
協作者可能會解散、合併、被收購或以其他方式不願履行與我們合作的初始條款;
協作者可能無法履行合作協議規定的義務,或履行義務緩慢;
為了合作者的方便,合作可能會終止,如果終止,我們可能需要籌集額外的資金,以進一步開發或商業化適用的候選產品;
合作者不得對獲得監管部門批准的任何候選產品進行開發和商業化,或者可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃,這些外部因素會轉移資源或創造競爭優先級,或在特定適應症中改變實際或感知的競爭狀況;
合作者可以推遲臨牀試驗,為臨牀試驗計劃提供足夠的資金,停止臨牀試驗或放棄候選產品,重複或進行新的臨牀試驗,或者可能需要新的候選產品配方進行臨牀測試;
合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品,前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發,或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化;

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目錄表

與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭,這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化;
對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品;
與合作者、許可人或被許可人的分歧,包括在所有權、合同解釋和違約索賠、付款義務或首選開發過程上的分歧,可能會導致產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止,可能會導致額外的責任,包括我們對產品或候選產品的財務義務,或者延遲或扣留任何到期付款,或可能導致訴訟或仲裁,其中任何一項都將是耗時和昂貴的,並可能限制我們執行戰略的能力;
合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權,或可能以某種方式使用我們的專有信息,從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟;以及
合作者可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權,這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任。

如果我們在候選研發方面的合作沒有導致產品的成功開發和商業化,或者如果我們的一個合作者終止了協議 在我們的合作下,我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。如果我們得不到根據這些協議預期的資金,我們候選產品的開發可能會被推遲,我們可能需要額外的資源來開發我們的專有產品候選產品。此外,我們與合作伙伴的關係可能會分散我們科學人員和管理團隊的大量時間和精力,並需要將我們的資源有效地分配到多個內部和協作項目中。本年度報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們計劃合作者的活動。

此外,根據其對我們的合同義務,如果我們的其中一個協作者參與了業務合併,則該協作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的某個合作者終止了與我們的協議,我們可能會發現更難及時吸引新的合作者。有關我們當前協作協議的更多信息,請參閲項目4.公司 - B.業務概覽 -協作的信息。

作為一家上市公司,我們的運營成本很高,我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。我們受到財務報告和其他要求的約束,我們的會計和其他管理系統和資源可能沒有針對這些要求做好充分準備。我們可能不遵守適用於上市公司的規則,包括2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條,這可能導致制裁或其他懲罰,從而損害業務。

作為一家上市公司,我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。美國聯邦證券法,包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》,以及後來由美國證券交易委員會和納斯達克股票市場有限責任公司(簡稱納斯達克)實施的規則,對上市公司提出了各種要求,包括要求提交關於我們的業務和財務狀況的年度報告和事件驅動型報告,以及建立和保持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。此外,這些規則和條例導致了大量的法律和財務合規成本,並使一些活動既耗時又昂貴。我們可能無法編制可靠的財務報表,或無法將這些財務報表作為定期報告的一部分及時提交給美國證券交易委員會或遵守納斯達克的上市要求。此外,我們可能會在財務報表中犯錯誤,這可能需要我們重新申報財務報表。

10

目錄表

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條,我們必須提交一份由我們的管理層提交的關於我們財務報告的內部控制的報告,包括我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了保持對第404條的遵守,我們記錄和評估我們對財務報告的內部控制,這既昂貴又具有挑戰性。在這方面,我們需要繼續提供內部資源,聘請外部顧問,並通過了一項詳細的工作計劃,以評估和記錄財務報告內部控制的充分性。我們將繼續採取步驟,酌情改進控制流程,通過測試驗證控制正在發揮文件規定的作用,並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力,但在未來,我們和我們的獨立註冊公共會計師事務所都可能無法得出結論,即我們對財務報告的內部控制是有效的,符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

影響金融機構、金融服務業公司或整個金融服務業的不利事態發展,例如涉及流動資金、違約或不良表現的實際事件或擔憂,可能會對我們的運營和流動資金產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融機構或金融服務業其他公司或整個金融服務業的其他不利事態發展的實際事件,或對任何此類事件的擔憂或謠言,過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題,這可能會對我們的運營和流動性產生不利影響。例如,2023年3月10日,我們用來支持在美國業務的硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉,後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為破產管理人。CureVac對SVB的情況沒有實質性的敞口。

與我們候選產品的開發、臨牀測試和商業化相關的風險

我們基於mRNA發現和開發候選產品的方法未經證實,我們也不知道我們是否能夠成功開發任何產品。

我們專注於將編碼蛋白質功能版本的信使核糖核酸送入細胞,而不改變潛在的DNA。我們未來的成功取決於這種新的治療或疫苗方法的成功開發。相對較少的基於信使核糖核酸的候選產品在動物或人類身上進行了測試,開發基於信使核糖核酸的產品的可行性的基礎數據既是初步的,也是有限的。到目前為止,利用信使核糖核酸作為新冠肺炎預防性疫苗的產品已在美國和歐洲獲得批准,但受到某些限制。此外,利用信使核糖核酸作為治療性疫苗的產品還沒有在美國或歐洲獲得批准。我們還沒有,也可能不會成功地向FDA或EMA證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或在隨後獲得上市批准時的有效性和安全性。我們為我們的新冠肺炎候選產品CVnCoV完成了1期、2a期和2b/3期臨牀試驗,該病毒已經完成招募和劑量。這項研究目前正在關閉。我們在2021年10月初決定將CVnCoV從監管審批過程中撤出,並將重點放在第二代mRNA疫苗上。我們還完成了我們的CV7202(狂犬病疫苗)候選產品正在進行的第一階段臨牀試驗中安全性和免疫原性的中期數據讀數,並報告了我們的CV8102(CMEL、ACC、SCC和HNSCC)的中期第一階段臨牀試驗。2022年初,我們和我們的合作伙伴葛蘭素史克報告了第二代新冠肺炎和流感疫苗的第一階段臨牀結果。總體而言,我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。

由於這些因素,我們更難預測產品候選開發的時間和成本,我們也無法預測我們的技術平臺或任何類似或競爭對手的mRNA平臺的應用是否會導致任何產品的開發和監管批准。不能保證我們未來遇到的與我們的技術平臺或任何研究項目相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本,也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗,或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

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目錄表

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,具有不確定的時間表和不確定的結果,早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。如果我們候選產品的臨牀試驗或我們候選產品的生產被延長或推遲,我們可能無法獲得所需的監管批准,因此無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。

我們的業務依賴於基於我們的技術平臺的候選產品的成功開發、監管批准和商業化。如果我們和我們的合作者無法獲得我們的候選產品的批准並有效地將其商業化,我們的業務將受到嚴重損害。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗,上市審批流程也是 昂貴、耗時和不確定,我們可能無法獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化批准。

為了獲得必要的法規批准,將我們的任何候選產品推向市場並進行銷售,我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的產品對人體是安全有效的。臨牀測試費用高昂,可能需要數年時間才能完成,其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中,任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。例如,我們使用CV9104進行的2b期臨牀試驗,這是我們基於魚精蛋白配方的第一代疫苗之一,旨在評估無症狀或無最小症狀轉移性去勢抵抗型前列腺癌患者的研究中基於mRNA的癌症疫苗,儘管進行了臨牀前和第一階段研究,但未能達到提高總體生存率的主要終點。雖然我們已經評估了過去試驗的結果,這些結果已經為我們未來的方法提供了指導,但我們不能保證未來的臨牀試驗不會停止或無法滿足其指定的終點。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展,但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折,儘管在早期的試驗中取得了良好的結果,但由於缺乏療效或不良反應。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

我們在製造和開發我們的候選產品方面受到嚴格的監管監督。我們的製造設施或我們的第三方製造商或供應商的製造設施可能不符合監管要求。不符合FDA、EMA和其他類似監管機構頒佈的法規中規定的GMP要求,可能會導致我們產品的重大延誤和成本。

臨牀試驗必須按照FDA、EMA和類似的外國監管機構的法律要求、法規或指導方針進行,並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的機構審查委員會(IRBs)的監督。此外,必須根據當前良好的生產實踐或cGMP和其他要求生產我們的候選產品,進行臨牀試驗。我們依賴醫療機構和臨牀研究組織(CRO)按照良好的臨牀實踐或GCP標準進行臨牀試驗。如果不遵守並記錄遵守此類法規或其他法規要求,可能會導致產品在我們的臨牀試驗中出現重大延遲,導致我們的一項或多項臨牀試驗終止或臨牀擱置,或者延遲或阻止提交或批准我們候選產品的營銷申請。

如果我們的CRO未能為我們的臨牀試驗招募參與者,未能按照GCP要求進行試驗,或者在試驗執行過程中被推遲了很長一段時間,包括實現完全登記,我們可能會受到成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之的影響,這可能會損害我們的業務。我們的候選產品CV2CoV(SARS-CoV-2)、CV0501(修飾核苷酸,SARS-CoV-2)、CVSQIV(多價季節性流感)、Flu SV mRNA(修飾核苷酸、單一抗原季節性流感)CV7202(狂犬病)、CV8102(黑色素瘤、腺樣囊性癌、皮膚和頭頸部鱗狀細胞癌)處於早期臨牀開發階段。我們的所有其他研究項目都處於臨牀前開發階段。

我們的臨牀候選產品的臨牀試驗的完成可能會由於許多因素而延遲、暫停或終止,包括但不限於:

生產我們的候選產品所需的材料短缺,包括由於通脹壓力、供應鏈問題、勞動力短缺和大宗商品價格上漲(包括烏克蘭戰爭)以及新冠肺炎的揮之不去的影響;

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目錄表

我們的製造設施或我們的第三方製造商或供應商的製造設施無法滿足監管要求;
將製造過程轉移到由CMO或我們運營的更大規模的設施,以及我們的CMO或我們延遲或未能對該等製造過程進行任何必要的更改;
這個監管機構或IRBs推遲或拒絕授權我們在預期的試驗地點開始臨牀試驗,以及監管要求、政策和指南的變化;
延遲或未能與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議,其條款可能需要進行廣泛的談判,並且可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異;
無法招募足夠數量的患者參加試驗,以確保有足夠的統計能力來檢測統計上顯著的治療效果;
負面或不確定的結果,這可能需要我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗,或者放棄我們預期有希望的項目;
如果確定參與者面臨不可接受的健康風險,安全或耐受性問題會導致我們暫停或終止試驗;
監管機構或IRBs因各種原因要求我們或我們的研究人員暫停或終止臨牀研究,包括不符合監管要求或安全問題等;
患者和志願者在臨牀試驗中的保留率低於預期;
我們的CRO或臨牀試驗站點未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務,或者根本沒有偏離方案或退出試驗;
與增加新的臨牀試驗地點有關的延誤;
治療後與患者保持聯繫困難,導致數據不完整;
延遲確定適當的劑量水平;
候選產品的質量或穩定性低於可接受的標準;
無法生產或獲得足夠數量的候選產品以按時完成臨牀試驗,或在充分開發、表徵或控制適合臨牀試驗的製造工藝方面出現延誤;
由於難以準確預測與臨牀試驗相關的成本,超出了預算成本;
缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗;
在相關技術的競爭對手進行的試驗中觀察到的進展,引起了FDA或外國監管機構對基因治療技術對患者風險的普遍擔憂;
確定該產品將不能在製造階段生產;以及

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目錄表

通脹壓力、供應鏈問題、勞動力短缺和大宗商品價格上漲(包括烏克蘭戰爭造成的)造成的中斷,以及新冠肺炎疫情的揮之不去的影響,可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止,我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗,這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外,監管要求和政策可能會發生變化,我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查,這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得候選產品的營銷批准。FDA、EMA和類似的外國監管機構在審批過程中以及在決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准方面擁有相當大的自由裁量權。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的,這些數據可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

在一些情況下,由於許多因素,同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異,包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對劑量方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。

如果我們被要求對我們開發的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試,而這些試驗和測試超出了我們預期的範圍,如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試,如果這些試驗或測試的結果不利或僅略有有利,或者如果我們的其他候選產品存在安全問題,我們可能會:

延遲獲得我們的候選產品的上市批准;
根本沒有獲得上市批准;
獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛;
通過包括重大使用或分發限制或重大安全警告(包括方框警告)的標籤獲得批准;
接受額外的上市後測試或其他要求;或
取得上市許可後,將產品下架的。

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤,我們的產品開發成本也會增加,我們可能需要獲得額外的資金才能完成臨牀試驗。我們不能向您保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成,或者我們將不需要在試驗開始後重組我們的試驗。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家權利將我們的候選產品商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何期限,這可能會損害我們的業務和運營結果。此外,一些導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。

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目錄表

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化,並受到審計和驗證程序的影響,這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據,這些數據基於對當時可用數據的初步分析,在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後,結果和相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論,作為我們數據分析的一部分,我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此,一旦收到更多數據並進行充分評估,我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同,或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序,這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此,在最終數據可用之前,應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險,即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得,或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病,一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外,我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外,包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析,或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性,這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化,以及我們公司的總體情況。此外,我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息,您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

如果我們在臨牀試驗中招募患者遇到困難,我們的臨牀開發活動可能會被推遲,導致成本增加和開發期延長,或者受到其他方面的不利影響。

我們將被要求確定並招募足夠數量的患者參加我們計劃的臨牀試驗。考慮到許多潛在參與者可能因為先前存在的疾病、治療或其他原因而不符合條件,試驗參與者的登記可能在未來的試驗中受到限制。如果我們無法找到和招募足夠數量的合格患者或志願者參與這些臨牀試驗,我們可能無法啟動或繼續FDA、EMA或其他外國監管機構或我們追求的任何其他候選產品所要求的臨牀試驗。

患者入選受到其他因素的影響,包括:

正在調查的疾病的嚴重程度;
臨牀試驗方案的設計;
患者羣體的規模和性質;
有關試驗的資格標準;
被試用的候選產品的感知風險和收益;
候選產品的感知安全性和耐受性;
為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性;
競爭療法和臨牀試驗的可用性;

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目錄表

臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法,包括標準護理和任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥;
努力促進及時登記參加臨牀試驗;
醫生的病人轉介做法;以及
我們在治療期間和治療後充分監測患者的能力。

我們也可能會遇到困難,以確定和招募這些患者的疾病階段適合我們正在進行的或未來的臨牀試驗。此外,發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者,將導致重大延誤,或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。

我們可能面臨持續的業務中斷和相關風險,這些風險源於通脹壓力、供應鏈問題、勞動力短缺和大宗商品價格上漲(包括烏克蘭戰爭)以及新冠肺炎大流行的揮之不去的影響,這些可能對我們的商業計劃或臨牀試驗產生實質性的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞,包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升、通貨膨脹率上升、利率上升以及經濟穩定的不確定性。例如,新冠肺炎大流行導致廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。同樣,俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突導致全球資本市場極度波動,預計將產生進一步的全球經濟後果,包括擾亂全球供應鏈和能源市場。任何此類波動和中斷都可能對我們或我們所依賴的第三方產生不利後果。如果股市和信貸市場惡化,包括政治動盪或戰爭的結果,可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利條件獲得,成本更高,或更具稀釋作用。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本,包括勞動力和員工福利成本,從而對我們產生不利影響。通脹和相關利率的任何大幅上升都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

此外,如果新冠肺炎重啟,我們可能會遇到中斷,這可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗,包括:

延遲獲得當地監管機構的授權,以啟動我們計劃的臨牀試驗;
作為應對新冠肺炎疫情的一部分,當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式,這可能會導致意想不到的成本,或者完全停止臨牀試驗;
將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來,包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方;
由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制,或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷,可能影響臨牀試驗數據完整性的關鍵臨牀試驗活動中斷,如臨牀試驗地點監測;
參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險,這可能會影響臨牀試驗的結果,包括增加觀察到的不良事件的數量;
由於我們研發實驗室設施的限制或有限的操作而中斷臨牀前研究;
由於僱員資源有限或政府僱員被迫休假,與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤;

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目錄表

員工資源的限制,否則將專注於我們的臨牀試驗的進行,包括由於員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸;
FDA拒絕接受受影響地區的臨牀試驗數據;以及
中斷或延遲我們的原始發現和臨牀活動。

我們業務和全球經濟中的這些和其他中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外,隔離、旅行限制、住所和類似的政府命令,或者認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制的感知,可能會影響我們所依賴的第三方製造設施的人員,或者材料的可用性或成本,從而擾亂我們候選產品的供應鏈。我們已經採取了一系列行動來保護我們的員工和業務夥伴,包括定期進行基於聚合酶鏈式反應的新冠肺炎檢測,對員工實施在家工作政策,但與我們的生產和實驗室運營相關的員工除外,這些安排可能會導致我們員工的生產力下降和/或我們業務運營的延誤或中斷。

我們的供應商、許可方或合作者也可能受到與新冠肺炎相關的條件的影響,可能會導致我們的供應鏈、臨牀試驗、合作伙伴關係或運營中斷。如果我們的供應商、許可方、CMO、CRO或合作者因任何原因不能或未能履行他們對我們的義務,我們繼續滿足我們候選產品的臨牀供應需求或以其他方式推進我們候選產品開發的能力可能會受到損害。

我們的專利產品候選產品仍處於臨牀前或臨牀開發階段。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准,如果我們無法獲得監管部門的批准並最終將我們的候選產品商業化,或者在此過程中遇到重大延誤,我們的業務將受到實質性損害。

我們的專利產品候選產品仍處於臨牀前或臨牀開發階段。雖然我們可能會從我們的協作合作伙伴那裏收到某些付款,包括預付款、實現特定開發的付款、法規或商業里程碑和版税,但我們從候選產品的銷售中獲得收入的能力取決於此類候選產品的監管批准和成功商業化,而這可能永遠不會發生。我們的業務和未來的成功尤其取決於我們單獨或合作成功開發、獲得監管機構批准併成功將我們的專利候選產品商業化的能力。我們的每個候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、製造供應、大量投資和重大營銷努力,才能從產品銷售或特許權使用費中獲得任何收入。在獲得相關監管機構的監管批准之前,我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素:

成功完成臨牀前和/或臨牀研究;
我們的臨牀試驗、我們的合作者的臨牀試驗或其他人對與我們相似的候選產品的臨牀試驗的否定或不確定的結果,導致決定或要求進行額外的臨牀前試驗或臨牀試驗或放棄計劃;
成功招募患者並完成臨牀試驗;
我們和我們的合作伙伴對特定產品候選和適應症的戰略承諾;
從適用的監管機構獲得未來臨牀試驗的監管授權;
從適用的監管機構獲得產品批准,包括上市批准;

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目錄表

成功完成所有安全研究,以獲得美國、歐盟和其他司法管轄區對我們候選產品的監管批准;
為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護或法規排他性;
如果我們的候選產品獲得批准,無論是單獨還是與其他公司合作,都可以開始商業銷售;
如果患者、醫療界和第三方付款人批准,則接受產品候選;
有效地與其他療法競爭;
從第三方付款人那裏獲得並維持保險和適當的補償;
獲取、維護、強制執行和辯護知識產權和與知識產權有關的索賠;
在批准後,保持候選產品的持續可接受的安全和質量狀況;以及
以可接受的質量維持持續、充足的藥品供應。

如果我們不能完全、及時或根本實現這些因素中的一個或多個,我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化,這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響,如果是候選產品,我們獲得的技術和許可證可能會導致重大資產減值。

儘管我們預計將在美國和歐盟為我們的基於信使核糖核酸的候選產品提交生物製品許可證申請或BLAS,基於信使核糖核酸的藥物已被歸類為基因治療藥用產品,但其他司法管轄區可能會將我們的基於信使核糖核酸的候選產品視為新藥,而不是生物製品或基因治療藥用產品,因此需要不同的營銷應用。此外,我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA,也沒有向類似的外國當局提交過類似的監管批准文件,我們不能確定我們的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外,我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功,也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准,我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得監管部門的批准,銷售我們的一個或多個候選產品,我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大,如果獲得批准,我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入。

我們計劃尋求監管部門的批准,將我們的候選產品在美國和歐盟商業化,可能還會在更多的國家進行商業化。雖然監管批准的範圍在其他國家類似,但要在許多其他國家獲得單獨的監管批准,我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性以及監管我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等眾多不同的監管要求,我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。

我們沒有將藥品商業化的歷史,這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們於2000年開始運營,自2008年以來一直有多個候選產品進行臨牀試驗的長期記錄。到目前為止,我們的業務僅限於建立我們的公司、籌集資金、開發我們專有的mRNA技術平臺、識別和測試潛在的候選產品以及進行臨牀試驗。我們尚未證明有能力獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此,您應該考慮到我們的前景,考慮到公司在開發早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難,特別是像我們這樣的臨牀階段的生物製藥公司。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史,您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

18

目錄表

在實現我們的業務目標時,我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們最終需要從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。

我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用,可能會推遲或阻止其監管批准,限制已批准標籤的商業形象,或在監管批准後導致重大負面後果(如果有的話)。在我們的臨牀試驗期間,甚至在獲得監管批准後,可能會發生重大不良事件,這可能會推遲或終止臨牀試驗,推遲或阻止監管部門批准或阻止我們的任何候選產品獲得市場認可。

我們的候選產品可能導致的不良副作用可能會導致我們、我們的合作伙伴或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者推遲或拒絕FDA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性,這是不可接受的。在這種情況下,我們的試驗可能被暫停或終止,FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與產品相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

臨牀試驗評估了潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限,我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在接觸候選產品的患者數量顯著增加的情況下才會暴露出來。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准,而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括:

監管機構可撤回或限制對此類候選產品的批准,並要求我們將經批准的產品下架市場;
監管當局可要求添加標籤説明,如“方框”警告或禁忌症,或向醫生和藥房提交現場警報;
我們可能被要求創建一份藥物指南,概述此類副作用的風險,以便分發給患者;
我們可能會被要求改變這些候選產品的分配或管理方式,進行額外的臨牀試驗或改變候選產品的標籤;
實際或潛在的藥物相關副作用可能會對患者招募或入選患者完成我們的產品或候選產品的試驗產生負面影響;
患者和醫生對我們產品的市場接受度可能會降低,產品的銷量可能會大幅下降;
監管機構可能需要風險評估和緩解策略,或REMS,以降低風險,其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具;
我們可能會受到監管調查和政府執法行動的影響;
我們可能決定或被要求將這些候選產品從市場上移除;

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目錄表

我們可能會被起訴,並可能被追究對接觸或服用我們產品候選產品的個人造成傷害的責任;
產品的銷量可能大幅下降;以及
我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度,並可能大幅增加我們的候選產品商業化的成本(如果獲得批准),因此可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

到目前為止,利用信使核糖核酸作為新冠肺炎預防性疫苗的產品已在美國、歐洲和其他國家獲得批准,但受到一定的限制。此外,利用信使核糖核酸作為治療性疫苗的產品還沒有在美國或歐洲獲得批准。因此,由於這類新藥的新穎性和史無前例的性質,信使核糖核酸藥物開發具有重大的臨牀開發和監管風險。

目前還沒有利用信使核糖核酸作為治療性疫苗的產品在美國或歐洲獲得批准。此外,少數利用信使核糖核酸作為新冠肺炎預防性疫苗的產品已獲得美國食品和藥物管理局、歐洲藥品監督管理局和其他監管機構的批准。此類批准是在平行臨牀試驗後提供的,某些產品可能會受到FDA、EMA或其他監管機構的持續審查,在某些情況下可能會被取消、過期或需要長時間續簽。由我們或我們的合作者成功地發現、開發和持續存在基於mRNA的(和其他)產品是高度不確定的,並取決於許多因素,其中許多因素是我們或他們無法控制的。我們的候選產品在開發的早期階段看起來很有希望,但可能無法取得進展,在臨牀或臨牀擱置中遇到延遲,或者由於多種原因而無法進入市場或停留在市場中,包括:

旨在確定潛在免疫療法的發現努力可能不會成功;
非臨牀或臨牀前研究結果可能顯示候選產品不如預期的有效,或者有有害的或有問題的副作用;
臨牀試驗結果可能顯示候選產品的效果不如預期,包括未能滿足一個或多個終點或具有不可接受的副作用或毒性;
製造故障、臨牀試驗GMP材料供應不足或高於預期的成本可能會推遲或倒退臨牀試驗,或使我們的候選產品在商業上失去吸引力;
我們對製造工藝的改進可能不足以滿足我們的候選產品的臨牀或商業需求,或臨牀試驗的法規要求;
我們為優化GMP材料的製造、測試或配方所做的更改可能會影響我們候選產品的安全性、耐受性和有效性;
定價或報銷問題或其他因素可能會推遲臨牀試驗,或使任何免疫療法與其他療法相比不經濟或沒有競爭力;
未能及時推進我們的計劃或獲得必要的監管批准,或延遲獲得此類批准,除其他原因外,包括緩慢或未能完成臨牀試驗的登記、試驗參與者退出試驗、未能實現試驗終點、數據分析的額外時間要求、數據完整性問題、BLA、MAA或同等申請、與FDA或EMA的討論、對額外非臨牀或臨牀數據的監管請求、或安全配方或製造問題,可能導致我們無法獲得足夠的資金;以及
我們競爭對手的專有權利、產品和技術可能會阻止我們的免疫療法商業化。

20

目錄表

儘管我們預計將在美國和歐盟為我們的基於信使核糖核酸的候選產品提交生物製品許可證申請或BLAS,但基於信使核糖核酸的藥物已被歸類為基因治療藥物產品。與某些不可逆轉地改變細胞DNA並可能導致某些副作用的基因療法不同,基於信使核糖核酸的藥物的設計不會不可逆轉地改變細胞DNA。然而,在其他基因療法中觀察到的副作用可能會對人們對免疫療法的看法產生負面影響,儘管機制不同。由於針對新冠肺炎的信使核糖核酸疫苗獲得批准的情況,美國和其他司法管轄區未來獲得批准的信使核糖核酸產品的監管途徑尚不確定。完成臨牀試驗並提交監管機構批准上市的申請所需的時間長短因藥品的不同而有很大差異,可能難以預測。

FDA和類似機構的監管審批過程漫長、耗時且本質上不可預測,如果我們未能在任何司法管轄區獲得監管批准,我們將無法在該司法管轄區將我們的產品商業化,我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到重大不利影響。

獲得FDA、EMA和類似當局的批准所需的時間是不可預測的,但通常需要在臨牀試驗開始後多年,並取決於許多因素,包括監管當局的重大自由裁量權。此外,批准法律、法規、政策或獲得批准所需的臨牀數據或其他信息的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化,並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准,我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准,包括以下原因:

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施;
我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全和有效的;
臨牀試驗的設計或我們的執行可能被認為不充分,或者臨牀試驗的結果可能不符合FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的統計意義水平;
我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險;
FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋;
收集的數據可能不足以支持提交BLA或其他提交,或在美國、歐盟或其他地方獲得監管批准;
FDA、EMA或類似的外國監管機構可能無法批准我們的製造工藝或設施,或與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施;以及
FDA、EMA或類似的外國監管機構的法律、法規或政策可能會發生重大變化,導致我們的臨牀數據或其他監管提交不足以批准。

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准,無法將我們的任何候選產品推向市場,這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA、EMA和其他監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的,這些數據可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

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目錄表

為了在多個司法管轄區將我們的產品商業化,我們將被要求在每個市場獲得單獨的監管批准,並遵守眾多和不同的監管要求。審批程序因國家而異,可能需要額外的測試、行政審查期限、與價格主管部門的協議或其他步驟。滿足這些和其他監管要求是昂貴、耗時、不確定的,而且可能會出現意想不到的延誤。此外,在美國以外的許多國家,特別是歐盟的許多成員國,產品在獲準在該國銷售之前,或在商業上可行之前,必須經過健康經濟評估,以商定定價和/或獲得批准報銷。FDA和EMA可能會對上市申請的批准得出不同的結論。FDA或EMA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准,一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA或EMA的批准。此外,我們未能在任何國家獲得監管批准,可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們可能不會及時獲得監管部門的批准,如果有的話。我們可能無法提交監管批准申請,也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗,這將是昂貴和耗時的。如果我們或任何未來的合作伙伴無法在一個或多個重要司法管轄區獲得對我們的候選產品的監管批准,則我們候選產品的商業機會以及我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到重大不利影響。

管理我們的候選產品的監管格局是不確定的。與更成熟的基因療法和細胞療法產品相關的法規仍在制定中,法規要求的變化可能會導致我們候選產品的延遲或停止開發,或者在獲得監管部門批准的過程中產生意外成本。

我們的候選產品將受到的監管要求並不完全明確。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品,監管格局仍在發展中。例如,對基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化,未來可能還會繼續變化。此外,負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊,有時甚至是不協調的。儘管FDA決定是否可以繼續進行單獨的基因治療方案,但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀研究的啟動,即使FDA已經審查了研究並授權啟動。相反,FDA可以將調查性新藥申請或IND置於臨牀擱置狀態,即使其他實體提供了有利的審查。此外,基因治療臨牀試驗還可能需要一個機構生物安全委員會或IBC進行評估和評估,IBC是一個地方機構委員會,負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估研究的安全性,並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險,這種評估可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。此外,其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管機構改變對我們任何候選產品的批准要求。

在其他司法管轄區存在複雜的監管環境,我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准,從而使監管環境進一步複雜化。例如,在歐洲聯盟,根據關於高級治療藥物的第1394/2007號條例(EC),在歐洲藥品管理局內設立了一個特別委員會,稱為高級治療委員會,以評估高級治療藥物的質量、安全性和有效性,並跟蹤該領域的科學發展。ATMP包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。

這些不同的監管審查委員會和諮詢小組以及他們不時公佈的新的或修訂的指南可能會延長監管審查過程,要求我們進行額外的研究,增加我們的開發成本,導致監管立場和解釋的變化,推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化,或者導致重大的批准後限制或限制。由於我們候選產品的監管環境是新的,我們可能面臨比基因治療產品和細胞治療產品更繁瑣和複雜的監管。此外,即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准,這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。

延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准,或獲得監管批准的意外成本,可能會降低我們產生足夠的產品銷售收入以維持業務的能力。

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目錄表

即使我們的任何候選產品獲得監管機構的批准,我們也將受到持續義務的約束和持續的監管審查,這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA,也沒有向可比的外國當局提交過類似的監管批准文件,也從未獲得過我們任何候選產品的監管批准。即使FDA、EMA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選產品,產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、產品抽樣、不良事件報告、儲存、廣告、營銷、促銷和記錄都將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊,以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP和GCP,所有這些都可能導致鉅額費用,並限制我們將此類產品商業化的能力。對於任何營銷產品,還需要支付持續的年度計劃使用費。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以瞭解cGMP的合規性,這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管,根據更改的重要性,可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況,並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到對產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制,或者包含可能代價高昂的上市後測試和監督要求,以監控產品的安全性和有效性。例如,FDA有權要求REMS作為BLA的一部分或在獲得批准後,可能會對批准的產品的分發或使用施加進一步的要求或限制,例如限制某些醫生或經過專門培訓的醫療中心開處方,限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療,以及要求接受治療的患者登記註冊。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或我們的第三方製造商或製造流程,或未能遵守監管要求,可能會導致以下情況,包括:

限制產品的銷售或製造,將產品從市場上撤出,或自願或強制的;
產品召回;
罰款、警告函、無標題函或暫停臨牀試驗;
FDA、EMA或類似的外國監管機構拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請,或暫停或撤銷產品批准;
要求進行更多的臨牀試驗,更改我們的產品標籤,或提交更多的申請或申請補充;
扣押、扣押產品,或者拒不允許產品進出口的;
強制修改宣傳材料和標籤,併發布更正信息;
同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外;
發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信;或
禁制令或施加民事或刑事處罰。

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目錄表

此外,監管政策可能會改變,或可能會頒佈額外的政府法規或立法,以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們未能遵守現有要求、緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們不能保持監管合規,我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准,或者面臨監管或執法行動,這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外,如果我們的任何候選產品獲得批准,我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。特別是,產品不得用於未經FDA批准的用途,如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准,醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用,我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令,根據這些法令或永久禁令,改變或限制特定的促銷行為。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應,並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將候選產品商業化的能力。

此外,FDA、EMA和其他類似監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們無法保持法規遵從性,我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准,這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。很難預測當前和未來的立法、行政行動和訴訟(包括行政命令)將如何實施,以及它們將在多大程度上影響我們的業務、我們的臨牀開發以及FDA和其他機構行使其監管權力的能力,包括FDA的審批前檢查和對我們提交給FDA的任何監管文件或申請的及時審查。如果任何行政行動對FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力造成限制,我們的業務可能會受到負面影響。

FDA為候選產品指定的突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能在未來為一個或多個候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種產品候選,其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,初步臨牀證據表明,該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品,FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑,同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品,如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持,也有資格接受優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此,即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準,FDA也可能不同意,而是決定不進行此類指定。在任何情況下,與根據FDA傳統程序考慮批准的產品候選相比,收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准,也不能確保FDA最終批准。此外,即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件,FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件,或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

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目錄表

由於我們正在開發用於治療或預防疾病的候選產品,在這些疾病中幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗,因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點來提供臨牀上有意義的結果,並且這些結果可能難以分析,這增加了風險。

隨着我們正在為疾病開發新的治療方法和預防措施,我們認為使用新的終點和方法的臨牀經驗有限,FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加,由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。很難確定我們的產品候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢,如果有的話。此外,一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

在監管審查過程中,我們將需要確定成功標準和終點,以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們最初的重點是確定和開發候選產品,以治療或預防幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病,因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們建議提供臨牀有意義結果的臨牀試驗終點的風險很高。此外,由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確定我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義,我們也可能無法達到預先指定的終點,達到足夠的統計學意義。

對於我們計劃為其開發候選產品的許多基因定義的疾病來説,這可能是一個特別大的風險,因為這些疾病中的許多患者人數較少,設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。此外,即使我們確實達到了預先指定的標準,結果也可能是不可預測的,或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險,FDA可能會從安全性的角度看待療效結果,認為它不支持監管部門的批准。EMA和其他監管機構可能會對這些端點和數據做出類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術,這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們和我們的合作伙伴已經並打算在美國以外的地點對選定的候選產品進行更多臨牀試驗,FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據,也可能需要在美國進行更多試驗。

我們和我們的合作伙伴已經、目前正在進行,並打算在未來進行美國以外的臨牀試驗,特別是在我們總部所在的歐盟。此外,2022年2月,我們和我們的合作伙伴葛蘭素史克在巴拿馬啟動了我們的多價第二代季節性流感候選疫苗CVSQIV的第一階段臨牀試驗。

雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據,但接受這些數據要受到FDA施加的某些條件的制約。例如,臨牀試驗必須由符合GCP的合格研究人員進行,如果需要,FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。一般來説,在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者羣體必須代表我們打算在美國尋求批准的人羣。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據。如果FDA不接受我們或我們的合作伙伴在美國境外進行的任何臨牀試驗的數據,很可能會導致需要額外的臨牀試驗,這將是昂貴和耗時的,並推遲或永久停止我們在美國開發和銷售這些或其他候選產品的能力。在其他司法管轄區,例如在日本,在該司法管轄區以外進行的臨牀試驗數據的可接受性方面也存在類似的風險。

此外,在美國國內外的多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險,例如:

進行試驗的司法管轄區的監管和行政要求,這可能會給我們帶來負擔或限制我們進行臨牀試驗的能力;
外匯波動;

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目錄表

製造、海關、運輸和儲存要求;
醫療實踐和臨牀研究中的文化差異;以及
與正在尋求批准的目標市場中的患者羣體相比,此類試驗中的患者羣體不被視為具有代表性的風險。

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准,獲得批准的產品可能無法獲得醫生、患者、醫學界和第三方付款人的廣泛市場接受,在這種情況下,其銷售收入將受到限制。

我們候選產品的商業成功將取決於他們在醫生、患者和醫學界中的接受度。市場對我們的候選產品的接受程度將取決於許多因素,包括:

已批准的候選產品標籤中包含的限制或警告;
我們的任何候選產品的目標適應症護理標準的變化;
我們的候選產品在批准的臨牀適應症方面的限制;
與其他產品相比,證明瞭臨牀安全性和有效性;
無明顯不良反應;
銷售、市場營銷和分銷支持;
管理保健計劃和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷範圍;
推出市場的時機和競爭產品的感知有效性;
我們候選產品的性價比程度;
提供類似或更低成本的替代療法,包括仿製藥和非處方藥;
根據醫生的治療指南,該產品是否被指定為治療特定疾病的一線療法或二線或三線療法;
該產品是否能有效地與其他療法一起使用,以達到更高的應答率;
對本公司候選產品的負面宣傳或對競爭產品的正面宣傳;
我們產品的便利性和易管理性;以及
潛在的產品責任索賠。

如果我們的任何候選產品獲得批准,但沒有達到醫生、患者和醫學界足夠接受的水平,我們可能無法從這些產品中產生足夠的收入,我們可能無法實現或保持盈利。此外,教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源,而且可能永遠不會成功。

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目錄表

我們可能尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》,或統稱為2010年3月23日簽署成為法律的《平價醫療法案》,包括一個副標題,名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》,或BPCIA,它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA,生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外,生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的完整BLA,包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據,以證明其產品的安全性、純度和有效性,另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

如果我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品有資格獲得12年的排他性,我們不對此做出保證,那麼這種排他性可能會因為國會的行動或其他原因而縮短,或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品,這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面,其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款,也是最近訴訟的主題。此外,一旦獲得批准,生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品,其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代,目前尚不清楚,這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果任何批准的產品比我們預期的更早受到生物相似競爭,我們將面臨巨大的定價壓力,我們的商業機會將受到限制。

由於通貨膨脹、資金短缺、勞動力短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力,或者以其他方式阻止新的或修改的產品被開發、批准或商業化,這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、通貨膨脹、勞動力短缺、法定、監管和政策變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此,FDA的平均審查時間近幾年來一直在波動。此外,政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響,這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩我們的候選產品接受必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假,並停止關鍵活動。

與我們的候選產品製造相關的風險

以信使核糖核酸為基礎的藥物的製造是複雜的,製造商在生產中經常遇到困難,特別是在生物製品領域。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到困難,我們向患者或未來客户提供臨牀試驗候選產品或產品的能力可能會被推遲或停止。

基於信使核糖核酸的藥物的製造是複雜的,需要大量的專業知識和資本投資,包括開發先進的製造技術和分析。我們和我們的第三方製造商必須遵守cGMP、法規和指南,以生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗以及上市產品(如果獲得批准)的候選產品。生物技術產品製造商在生產過程中經常遇到困難,特別是在擴大規模和驗證初步生產方面。

2020年前,與信使核糖核酸疫苗被批准為預防SARS-CoV-2的預防性疫苗以來的產量相比,全球的信使核糖核酸產量非常有限。大規模的信使核糖核酸疫苗生產需要高水平的(I)建造和運行新設施的設備,以及(Ii)生產信使核糖核酸和按所需數量配製藥物物質的原材料。目前對信使核糖核酸疫苗的需求是史無前例的,並存在超載的風險,因此延誤了正常的供應鏈。各國為保護本國供應而實施的出口限制進一步擴大了這一風險,其中一些限制只能在政治層面上解決。

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目錄表

此外,如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染,這些製造設施可能會關閉很長一段時間,以調查和補救污染。原材料短缺也可能延長開發我們的候選產品所需的時間。

製造這些產品需要專門為此目的設計和驗證的設施,並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差,包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試,都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時,我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據,顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。使用生物衍生成分還可能導致危害指控,包括感染或過敏反應,或由於可能的污染而關閉產品設施。

此外,大規模生產用於臨牀試驗或商業規模的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、遵守良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們的任何候選產品獲得了市場批准,也不能保證我們或我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品,以生產足夠數量的產品,以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們或我們的製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化,我們的開發和商業化努力將受到損害,這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們不能向您保證,未來不會發生與我們的任何候選產品的製造有關的任何中斷或其他問題。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲計劃的臨牀試驗的完成,增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本,並根據延遲的時間段,要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。任何影響我們候選產品或產品的臨牀或商業製造的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回或我們候選產品或產品供應的其他中斷。我們還可能不得不進行庫存註銷,併為產品候選或不符合規格的產品產生其他費用和支出,進行昂貴的補救努力或尋求更昂貴的製造替代方案。因此,我們供應鏈的任何層面上遇到的故障或困難都可能延遲或阻礙我們任何候選產品或產品的開發和商業化,並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守此類法律或法規,或產生的成本可能對我們的業務產生重大不利影響,則我們和我們的第三方製造商和供應商可能會受到聯邦、州、當地和外國環境、健康和安全法律法規的責任、罰款、處罰或其他制裁。

我們為我們的生產線製造和生產基於信使核糖核酸的活性成分。我們目前還依賴並預計將繼續依賴第三方來製造和供應我們的候選產品的活性藥物成分或原料藥和藥物產品。我們和這些第三方受各種聯邦、州、地方和外國環境、健康和安全法律法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的產生、處理、標籤、運輸、使用、製造、儲存、處理和處置以及工人健康和安全的法律和法規。我們無法控制製造商或供應商遵守環境、健康和安全法律法規的情況。他們根據這些法律和法規承擔的責任可能導致鉅額成本,或者在某些情況下導致運營中斷,其中任何一項都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

對於我們目前或將來將產生、處理、運輸、使用、製造、儲存、處理或處置的任何危險材料或廢物,我們無法消除這些材料或廢物污染或傷害的風險,包括在第三方處置地點。如果發生這種污染或傷害,我們可能會對由此產生的任何損害和責任承擔責任。我們還可能因未能遵守適用的環境、健康和安全法律而面臨鉅額民事或刑事罰款和處罰、停止運營、調查或補救費用或其他制裁。此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力,或以其他方式對我們的業務產生實質性的不利影響。

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目錄表

在新冠肺炎疫情開始時,我們與第三方製造商簽訂了合同,以獲得更多產能。這些合同的逐步結束帶來了經濟處罰和訴訟的風險。

我們生產中未被發現的錯誤或缺陷可能會損害我們的聲譽或使我們面臨產品責任索賠。

我們生產的cGMP材料中的缺陷可能會損害與我們合作的第三方的業務,並可能損害他們和我們的聲譽。如果發生這種情況,我們可能會招致鉅額成本,我們關鍵人員的注意力可能會轉移,或者可能會出現其他重大問題。我們還可能受到與使用我們的cGMP材料製造的產品中的錯誤或缺陷相關的損害的保修和責任索賠。此外,如果我們不符合行業或質量標準,如果適用,此類產品可能會被召回。重大責任索賠、召回或其他損害我們聲譽或降低市場對此類產品接受度的事件可能會損害我們的業務和經營業績。

與我們對合作者和其他第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行我們的非臨牀和臨牀試驗,併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求,我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化,我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的非臨牀和臨牀項目的數據。我們依賴這些參與者執行我們的非臨牀和臨牀研究,並僅控制他們活動的某些方面。然而,我們有責任確保我們的每一項試驗都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的,我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守cGMP、GCP、良好實驗室規範或GLP,以及FDA、歐盟成員國主管當局和類似的外國監管機構對我們在非臨牀和臨牀開發方面的所有候選產品執行的其他法規和指南。監管部門通過對研究贊助商、主要調查人員、試驗地點和其他承包商進行定期檢查來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或供應商未能遵守適用的法規,在我們的非臨牀和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的,EMA、FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀和臨牀試驗。此外,例如,即使EMA認為我們在非臨牀和臨牀試驗中產生的數據對於批准上市申請是可靠的,也不能保證像FDA這樣的其他監管機構會認為這些數據可靠,足以批准類似的市場申請。我們不能向您保證,在特定監管機構進行檢查後,該監管機構將確定我們的所有臨牀試驗都符合CGCP法規。此外,我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗,這將推遲監管部門的批准過程。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止,我們可能無法與替代CRO達成安排,或以商業合理的條款這樣做。此外,我們的CRO不是我們的員工,除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外,我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的非臨牀和臨牀項目中。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務、在預期的截止日期前完成預期的截止日期、根據法規要求或我們聲明的研究計劃和方案進行研究、如果需要更換CRO,或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程、法規要求或其他原因而受到影響,我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止,我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或成功將其商業化。CRO還可能產生比預期更高的成本。因此,我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本,並且需要管理時間和精力。此外,當新的CRO開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,會出現延遲,這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理我們與CRO的關係,但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤,或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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目錄表

如果我們或我們候選產品的任何第三方製造商無法增加我們候選產品的生產規模,和/或提高製造的產品良率,那麼我們製造產品的成本可能會增加,商業化可能會推遲。

為了生產足夠的數量來滿足臨牀試驗的需求,如果獲得批准,我們的候選產品或我們可能開發的產品隨後將實現商業化,我們的第三方製造商將被要求在保持產品質量的同時增加產量和優化製造工藝。向更大規模和更強勁的生產轉型可能會被證明是困難的或代價高昂的。此外,我們的製造過程中因擴大或優化製造、供應、填充和完成過程而提出的任何索賠都可能導致需要獲得監管部門的批准。如果我們或我們的第三方製造商無法優化生產流程以提高候選產品的產品產量或臨牀研究的cGMP生產要求,或者如果我們或我們的第三方製造商無法在保持產品質量的同時增加候選產品的數量,或者通常無法生產正確的質量,則我們可能無法滿足臨牀試驗的需求或市場需求,這可能會降低我們創造利潤的能力。難以實現商業規模生產或生產優化,或因此而需要額外的監管批准,可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的產品或候選產品獲得、維護和執行知識產權保護,或者如果我們的知識產權保護範圍不夠廣泛,我們成功地將我們的候選產品商業化和有效競爭的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們的成功取決於我們在美國和其他國家獲得並維護專利和其他知識產權保護的能力,這些保護涉及我們當前和未來的專利候選產品。我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術、製造工藝、產品和候選產品相關的知識產權。我們和我們的合作者主要通過在美國和海外提交與我們的專有技術、製造工藝和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位,這些專利對我們的業務非常重要。儘管我們努力保護我們的專有權,但未經授權的各方可能能夠獲取和使用我們認為是專有的信息。

專利訴訟過程既昂貴又耗時,我們可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外,我們或我們的合作者只能在有限的幾個國家進行、獲得或維持專利保護。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術都已找到。我們可能不知道現有技術可以用來使已發佈專利無效或縮小已發佈專利的範圍,或阻止我們未決的專利申請作為專利發佈。由於美國、歐洲和許多其他非美國司法管轄區的專利申請通常在申請18個半月後才發表,或者在某些情況下根本不發表,而且科學文獻中發現的出版物落後於實際發現,我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或任何授權內已發佈或未決專利申請中所要求的發明的人,或者我們或我們的許可人是第一個申請保護我們的專利或專利申請中規定的發明的人。因此,我們可能無法獲得或維持對某些發明的保護。即使專利確實成功發放,我們擁有或許可的專利也可能無法充分保護我們的知識產權,為我們的產品或候選產品提供排他性,阻止其他人圍繞我們的主張進行設計,或以其他方式為我們提供競爭優勢。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話),任何此類專利的廣度,或任何已頒發的專利是否會被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。此外,第三方可能會對我們任何專利的有效性、可執行性、所有權、發明權或範圍提出質疑。對我們任何專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化所必需的權利,並可能削弱或喪失我們收取有關此類產品或候選產品的未來收入和版税的能力。如果我們針對候選產品的任何專利申請未能作為專利頒發,如果它們的保護範圍或強度被縮小或受到威脅,或者如果它們未能提供有意義的排他性或競爭地位,它可能會阻止公司與我們合作,或以其他方式對我們的競爭地位產生不利影響。

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製藥公司的專利地位通常是不確定的,因為它涉及複雜的法律、科學和事實考慮,其法律原則仍未解決。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的,可能會發生變化。此外,一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律,許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不支持專利和其他知識產權的執行,特別是與生物技術相關的專利和知識產權,這可能使我們難以阻止對我們的專利或其他知識產權的侵權、挪用或其他侵犯,包括未經授權複製我們的製造或其他技術,或在總體上違反我們的知識產權銷售競爭產品。任何這些結果都可能削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外,已頒發的專利的存在並不保證我們有權實踐專利技術或將專利候選產品商業化。第三方可能擁有或獲得專利的權利,他們可能利用這些專利來阻止或試圖阻止我們實施我們的專利技術或將我們的任何候選專利產品商業化。如果這些其他方中的任何一方成功獲得有效和可強制執行的專利,並確定我們侵犯了這些專利,我們可能會被阻止銷售我們的產品,除非我們能夠獲得此類第三方專利的許可,而這些第三方專利可能無法以商業合理的條款獲得,或者根本無法獲得。此外,第三方可以尋求批准銷售他們自己的產品,這些產品與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。在這種情況下,我們可能需要捍衞或維護我們的專利,包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何一種類型的訴訟中,有管轄權的法院或機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行。我們的競爭對手和其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代產品來繞過我們的專利。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外,競爭對手可以在我們沒有獲得或無法充分執行專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,並可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區,但執法力度不如美國和歐洲。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們與我們競爭。執行我們專利權的訴訟,無論是否成功,都可能導致鉅額成本,轉移我們對業務其他方面的努力和注意力,可能使我們的專利面臨被無效或無法強制執行的風險,或被狹隘地解釋,我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發、獲取或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如,導致我們某些專利和技術的研究,包括與我們的黃熱病候選產品相關的專利和技術,部分由美國政府資助。因此,美國政府對這類專利權和技術擁有一定的權利,其中包括進入權。當在政府資助下開發新技術時,為了確保此類專利權的所有權,此類資助的接受者必須遵守某些政府規定,包括及時向美國政府披露此類專利權所要求的發明,並及時選擇此類發明的所有權。此外,美國政府通常在任何由此產生的專利中獲得某些權利,包括授權政府使用該發明或讓他人代表其使用該發明的非排他性許可。因此,我們已向美國政府授予非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證,允許其實踐或已經為美國或代表美國實踐與我們的技術或一個或多個候選產品有關的專利和專利申請中描述的發明。如果美國政府決定行使這些權利,就不需要聘請我們作為其承包商。政府的權利也可能允許它向第三方披露我們的機密信息,並行使使用或允許第三方使用政府資助的技術的權利。如果政府認為有必要採取行動,因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用,或者因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求,為了滿足聯邦法規的要求,或者為了優先考慮美國工業,政府可以行使其遊行權利。此外,我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。如果我們不遵守這些要求,我們可能會失去受這些法規約束的任何專利的所有權或其他權利。

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在德國,德國聯邦政府、聯邦衞生部和下游當局在發生全國性疫情時,有權下令使用我們擁有的和授權內的專利,以維護聯邦共和國的公共福利或安全。德國政府可能會就我們擁有的或授權內的專利發佈這樣的命令,而我們可能會失去關於此類專利所涵蓋的技術和候選產品的排他性。例如,如果德國政府確定我們無法在必要的時間表或規模上開發我們的新冠肺炎候選疫苗,以應對新冠肺炎大流行,它可能會發布涵蓋我們開發新冠肺炎疫苗的專利的使用令。如果就我們擁有或授權的專利發出使用令,我們將有權獲得賠償;然而,此類賠償可能少於我們以其他方式獲得的補償,任何此類使用令可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

在俄羅斯,美國和與俄羅斯入侵烏克蘭有關的外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行為可能導致我們在俄羅斯的專利或專利申請被放棄或失效,導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。此外,俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令,允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下,對在俄羅斯認為不友好的國家擁有公民身份或國籍、在這些國家註冊或主要從事商業或盈利活動的專利權人擁有的發明進行開發。因此,我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明,或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。

此外,目前還不確定世界貿易組織或世貿組織是否會在現在或未來放棄對與新冠肺炎相關的某些技術的某些知識產權保護。我們不能確定我們目前或未來的任何候選產品或技術不會受到世貿組織知識產權豁免的約束。我們也不能確定我們當前或未來的任何知識產權,無論是專利、商業祕密還是其他機密信息,都會因為這樣的豁免而被消除、縮小或削弱。鑑於世貿組織和包括美國在內的世界其他國家和司法管轄區未來的行動不確定,我們目前或未來的知識產權或我們目前或未來的業務將如何受到影響是不可預測的。

此外,導致我們某些專利和技術的研究,包括與我們的CV8102和RSV候選產品相關的專利和技術,部分由德國教育和研究部(BMBF)資助。這類由政府資助的研究項目的成果必須在一定條件下免費提供給德國的學術研究和教學,並必須在資助的工作完成後以半年一次的中期報告和最終報告的形式公佈。有關產生的知識產權、商業預期、成功的科學機會和下一步行動的信息以及某些附加信息必須向德國政府披露,並必須根據書面保密協議的要求向第三方披露,用於學術研究和教學。在特殊公共利益的情況下,BMBF還擁有使用作為受資助作品一部分產生的知識產權的非排他性和可轉讓的權利。與第三方簽訂的有關利用資助工作成果的合同必須向BMBF披露,與歐盟以外各方簽訂的任何此類合同,只要偏離BMBF先前批准的開採計劃,都需要事先徵得BMBF的同意。此外,如果我們未能使用或商業化資助工作的成果,我們可能被要求授予第三方使用此類成果的許可證。在某些情況下,包括如果我們受到外國投資者的決定性影響,在未經BMBF事先同意的情況下,資金結果僅或主要用於德國以外的地方,或者如果我們違反了贈款規定的義務,贈款資金,包括已經收到的資金,可以被撤銷。

此外,我們的某些專利和技術,包括與我們的輪狀病毒、瘧疾、拉薩病毒和SARS-CoV-2候選產品相關的專利和技術,部分資金來自非營利性第三方的贈款,包括比爾和梅琳達·蓋茨基金會和CEPI。對於使用這種贈款資金創造的產品,我們必須履行某些合同義務,包括在明確界定的低收入和中低收入國家名單中以負擔得起的價格提供某些產品,並確保某些產品在爆發傳染病的地理區域以一定的降低經濟費率提供。請參閲“項目4.公司信息-B.業務概述-協作”。

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此外,專利的壽命是有限的。在美國,專利的自然失效時間通常是在其生效申請日期後20年。可能會有各種延期;然而,專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試、監管審查和批准所需的時間,我們保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。如果我們在獲得監管批准方面遇到拖延,我們可以在專利保護下銷售產品的時間段可能會進一步縮短。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利,一旦這些專利到期,我們也可能容易受到類似或生物相似產品的競爭。推出我們產品的類似或生物相似版本可能會立即導致對我們產品的需求大幅減少,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們在任何許可、協作或其他知識產權協議下的義務,在合同解釋上存在分歧,或者我們與我們的合作者或許可人的業務關係受到幹擾,我們可能會失去我們業務所必需的知識產權。

我們在一定程度上依賴於許可、合作和其他知識產權協議。這些條款可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的候選產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。

此外,我們現有的許可和合作協議,包括我們與Genmab、Arcturus、Acuitas、GSK、比爾和梅琳達·蓋茨基金會、CRISPR Treeutics和CEPI達成的協議,可能會強加給我們,以及我們未來達成的任何許可、合作或其他知識產權協議,可能會強加給我們各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利訴訟和執法或其他義務。我們的許可和合作協議,包括我們與Genmab的協議,以及我們未來達成的任何協議,也可能對我們向第三方許可我們的某些知識產權或開發某些候選產品或技術或將其商業化的能力施加限制。儘管我們盡了最大努力,我們的許可人、被許可人和協作者可能會得出結論,認為我們違反了我們的協議義務,或者我們以未經授權的方式使用了許可給我們的知識產權,在這種情況下,我們可能被要求支付損害賠償金,許可人、被許可人或協作者可能有權終止協議。上述任何情況都可能導致我們無法開發、製造和銷售受許可技術覆蓋的產品,使競爭對手能夠獲得許可技術,或破壞我們獲得里程碑或版税付款的權利。在沒有根據我們的許可證授予的權利的情況下,我們可能沒有必要的權利或財務資源來開發、製造或營銷我們當前或未來的候選產品,而此類候選產品的銷售損失或潛在銷售可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

關於受許可、合作或其他知識產權協議制約的知識產權,已經出現並在未來可能出現爭端,包括:

根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題;
我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權;
根據我們的合作開發關係,對專利和其他權利進行再許可;
我們在許可協議下的盡職義務,以及哪些活動滿足這些盡職義務;
我們在許可協議下的財務義務;
由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權;以及

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專利技術發明的優先權。

此外,我們目前向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的,此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或擴大我們的許可人或合作伙伴對相關知識產權或技術的權利,包括他們使用或許可該等知識產權或技術給第三方的能力。此外,這種決議還可能增加我們認為是相關協議規定的我們的財務或其他義務。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。此外,如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力,我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

在某些情況下,我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護,這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方獲得許可的技術。我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護此類知識產權,或失去此類知識產權的權利,我們已獲得許可的權利和我們的排他性可能會減少或取消,我們開發和商業化受此類許可權利約束的任何產品的權利可能會受到不利影響。

此外,我們對許可內專利和專利申請的權利可能在一定程度上取決於這些許可內專利和專利申請的共同所有者之間的機構間或其他運營協議。如果其中一個或多個共同所有人違反了此類機構間或運營協議,我們對此類授權內專利和專利申請的權利可能會受到不利影響。此外,雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務,但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此,即使我們成功地開發了產品並將其商業化,我們也可能無法實現或保持盈利。此外,我們某些候選產品的開發是由贈款資助的,這些撥款對這些候選產品施加了某些定價限制,限制了我們將這些候選產品商業化以及實現或保持盈利的能力。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權,或以合理的條款或根本不能保持我們現有的知識產權,我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

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我們正在並可能在未來捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的,並可能導致法院或行政機構裁定我們的專利無效或不可強制執行。

即使我們擁有或許可的專利申請被髮布,第三方也可能侵犯我們的專利。為了打擊侵權,我們已經並可能在未來被要求提起侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的。如果我們對第三方提起法律訴訟,以強制執行涵蓋我們任何候選產品的專利,被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括新穎性、非顯着性(或創造性步驟)、書面描述或授權。此外,在某些情況下,專利有效性挑戰可能基於非法定的顯着型雙重專利,如果成功,可能會導致發現權利要求對於顯見型雙重專利無效,或者如果提交終止免責聲明以排除明顯型雙重專利的發現,則可能導致專利期的喪失。不可執行性主張的理由可能是,與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息,或做出了誤導性的聲明。在侵權訴訟中,法院可以裁定我們的一項或多項專利無效、不可強制執行或未被侵犯,或可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠,即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括複審、贈款後審查、各方間審查程序、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如,反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改,從而不再涵蓋我們的候選產品或提供任何競爭優勢。例如,我們的一項與製造相關的美國專利在各方間審查程序和我們的某些歐洲專利已在歐洲反對程序中被撤銷,這些專利涉及基於RNA的佐劑/免疫刺激劑、RNA編碼抗體、老年人的RNA疫苗接種、腫瘤內(M)RNA治療、多價mRNA生產以及與抗PD-L1抗體相結合的mRNA疫苗接種。在反對程序之後,更多的歐洲專利已經被修改。例如,與信使核糖核酸注射溶液、新生兒和嬰兒信使核糖核酸疫苗接種、信使核糖核酸疫苗和抗PD1抗體的組合、基於信使核糖核酸疫苗和激動型OX40抗體的組合以及RNA分析方法有關的歐洲專利已被修改。在反對程序之後,更多的歐洲專利得到了維護。這些專利中的一項涉及mRNA注射溶液,另一項涉及編碼序列的序列優化。其中一些裁決目前正在上訴中,某些維持、撤銷和修訂的專利的繼續或分部申請已經提交,目前正在審查中,儘管不能保證任何此類上訴會成功,或任何此類專利申請將作為為我們提供任何競爭優勢的專利頒發。此外,我們的幾項歐洲和澳大利亞專利涉及Prime-Boost方案、RNA的冷凍乾燥、RNA的噴霧乾燥、RNA的噴霧冷凍乾燥,以及一種用於體外轉錄mRNA的改進的質粒生產方法,目前正面臨反對訴訟。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝,我們可能會失去對我們一個或多個候選產品的部分或全部專利保護,這可能導致我們的競爭對手和其他第三方使用我們的技術與我們競爭。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方或由我們提起的幹擾程序或其他類似的強制執行和撤銷程序可能是必要的,以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止侵犯、挪用或其他侵犯我們知識產權的行為,特別是在法律可能不如美國充分保護這些權利的國家。

2022年6月,我們在杜塞爾多夫地區法院對BioNTech SE及其全資子公司BioNTech製造有限公司和BioNTech製造Marburg GmbH(統稱為“BioNTech”)提起訴訟,指控其侵犯了一項歐洲專利EP1857122B1(“EP‘122專利”)和三項實用新型專利DE202015009961U1、DE202015009974U1和DE202021003575U1,原因是Comirnaty、BioNTech和輝瑞的信使核糖核酸新冠肺炎疫苗的生產、使用和銷售。2022年7月晚些時候,BioNTech和輝瑞向美國馬薩諸塞州地區法院提起訴訟,要求美國馬薩諸塞州地區法院做出宣告性判決,要求Comirnaty做出不侵犯美國專利號11,135,312,11,149,278和11,241,493的判決。隨後,我們提交了將案件移交給弗吉尼亞州東區的申請。

2022年8月,我們在德國的訴訟中增加了歐洲專利EP3708668B1(簡稱EP‘688專利)。隨後,BioNTech還向德國聯邦專利法院提起了無效訴訟,要求宣佈EP‘122專利無效,我們正在為這一訴訟辯護。

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2022年9月,BioNTech和輝瑞向英格蘭和威爾士商業和財產法院的專利法院提交了一份針對EP‘122專利和EP’668專利的不侵權和撤銷訴訟聲明。2022年10月,我們反訴,要求下令EP‘122專利和EP’688專利被侵犯並有效。最後,2022年11月11日,BioNTech SE向德國專利商標局提起撤銷訴訟,要求撤銷三項德國公用事業專利,我們正在為這些訴訟辯護。

所有訴訟目前都懸而未決。在起訴我們的侵權行為並抵禦輝瑞和BioNTech對我們專利權的挑戰的過程中,如果我們最終沒有勝訴,我們將為自己承擔責任,並可能至少在德國和英國承擔BioNTech和輝瑞的法律費用。

不利的結果還可能要求我們停止使用相關技術,或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證,我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗,即使成功,也可能導致鉅額成本,並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外,涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對競爭對手主張我們的專利的能力,影響我們從被許可人那裏獲得版税或其他許可對價的能力,並可能限制或排除我們排除第三方製造、使用和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權而被起訴,此類訴訟可能代價高昂且耗時,並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力,而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟,我們可能會成為與我們候選產品的第三方知識產權有關的訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅,包括幹擾和美國專利商標局的授權後訴訟。可能存在與我們候選產品的組成、配方、使用或製造有關的材料、配方、製造方法或處理方法的第三方專利或專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈,因此可能存在我們可能意識到或可能不知道的當前未決的專利申請,這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵犯了已頒發的專利。此外,在受到某些限制的情況下,已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改,以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。在專利發佈後,專利權利要求的範圍仍然取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此,第三方可能會根據現在存在的或未來出現的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響,這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利,包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用或製造方法。專利提供的保護範圍取決於法院的解釋,解釋並不總是一致的。如果我們 如果因專利侵權而被起訴,我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張,或者有爭議的專利主張是無效或不可執行的,而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如,在美國,證明無效性需要出示明確和令人信服的證據,以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴,我們也可能會招致鉅額成本,我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中,這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外,我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源,並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外,只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們,特別是在我們作為一家上市公司獲得更大的知名度和市場敞口的情況下。

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第三方已經並可能在未來擁有與化合物、化合物製造方法或用於治療疾病適應症的化合物、製造化合物或使用方法有關的美國和非美國頒發的專利和未決專利申請,我們正在開發可能涵蓋我們候選產品的產品候選。例如,我們知道某些第三方美國和非美國頒發的專利和專利申請,包括我們競爭對手的專利和專利申請,這些專利和申請涉及信使核糖核酸的生產、信使核糖核酸優化、信使核糖核酸修飾、核糖核酸技術、基於核糖核酸的腫瘤疫苗、基於核糖核酸的眼、肺或肝的信使核糖核酸傳遞、編碼基因編輯酶的信使核糖核酸、核糖核酸抗體或抗原編碼的核糖核酸和核糖核酸製劑的核糖核酸,這些專利和申請可能被理解為涵蓋我們的疫苗以及蛋白質和抗體療法中使用的核糖核酸核糖核酸技術。我們還了解到某些第三方美國和非美國專利和專利申請,包括我們競爭對手的專利和專利申請,涉及冠狀病毒疫苗、流感病毒疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗和治療方法以及針對其他傳染病的疫苗,我們預計這些第三方已經提交了更多尚未公佈的專利申請,並將在未來提交更多專利申請。

如果這些專利權中的任何一項被主張對我們不利,我們相信我們有針對任何此類訴訟的抗辯,包括此類專利不會被我們的候選產品侵犯和/或此類專利無效。然而,如果針對我們主張任何這樣的專利權,並且我們對這種主張的辯護不成功,除非我們獲得了此類專利的許可,否則我們可能要承擔損害賠償責任,如果我們被發現故意侵犯此類專利,我們可能會承擔損害賠償責任,其中包括三倍的損害賠償和律師費,我們可能被禁止將最終被認定侵犯此類專利的任何候選產品商業化,其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們被要求從任何第三方獲得許可以使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品,我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得所需的許可。特別是,任何控制我們被發現侵犯的知識產權的競爭對手可能不願在任何條款下向我們提供許可。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術;或者,或者另外,它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能被判承擔金錢損害賠償責任,包括三倍損害賠償和律師費。此外,如果針對我們或我們的第三方服務提供商提起專利侵權訴訟,如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權,我們可能需要花費大量時間和資源重新設計我們的候選產品,或者開發或許可替代技術,所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的,並可能推遲或要求我們放棄與我們的候選產品相關的開發、製造或銷售活動。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化,或者迫使我們停止一些業務運營,這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密,可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權訴訟和其他訴訟可能會導致我們花費大量資源,並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決了對我們有利的知識產權訴訟或與我們、許可方或其他第三方的知識產權索賠有關的其他法律程序,也可能會導致我們產生鉅額費用,並可能分散我們人員的正常責任。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。如果不能解決對我們有利的問題,訴訟可能需要我們支付對手的任何一部分法律費用。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損,並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承受此類訴訟和訴訟的費用,因為他們的資源要大得多。我們參與專利訴訟或其他訴訟所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。此外,由於某些司法管轄區要求與知識產權訴訟有關的大量披露,我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,我們候選產品或知識產權的感知價值可能會降低。因此,我們普通股的市場價格可能會下降。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄表

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本,從而削弱我們保護我們的技術和候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣,我們的成功在很大程度上依賴於知識產權,特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性,也涉及法律上的複雜性,因此成本高昂、耗時長,而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。例如,《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》於2011年9月16日簽署成為法律,許多實質性變化於2013年3月16日生效。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本,所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。具體地説,《美國發明法》在一定程度上改革了美國專利法,將美國專利制度從“首先發明”制度改為“第一發明人申請”制度。在“第一發明人提交文件”制度下,假設其他可專利性的要求都得到滿足,第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利,而無論是否另一位發明人是第一個發明該發明的人。這將要求我們認識到從發明到專利申請的時間,並勤奮地提交專利申請。可能出現的情況可能會阻止我們就我們的發明迅速提交專利申請,並允許第三方在我們能夠這樣做之前提交要求我們發明的專利。美國發明法還包括一些重大變化,這些變化將影響專利申請的起訴方式,也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術,以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括複審程序)攻擊專利有效性的額外程序,各方間審查、贈款後審查和派生程序。美國專利商標局的這些對抗性訴訟程序在美國聯邦法院的訴訟中審查專利主張,而不推定美國專利的有效性,並使用比在美國聯邦法院的訴訟中使用的更低的舉證責任。因此,通常認為競爭對手或第三方更容易在USPTO授權後審查或各方間審查程序比在美國聯邦法院的訴訟中要好。我們的一項與製造相關的專利已在各方間如果我們的任何其他專利在美國專利商標局的訴訟中受到第三方的挑戰,則不能保證我們或我們的許可人或合作者將成功地捍衞專利,這將導致我們被挑戰的專利權的喪失或縮小。

此外,公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍,並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化。此外,近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。遵守這些法律法規可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們的員工、顧問、獨立承包商或我們挪用了他們的知識產權,或聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權和專有技術。

我們的許多現任和前任員工、顧問和獨立承包商,包括我們的高級管理層,以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們可能會受到索賠,即我們或這些員工、顧問或獨立承包商使用或披露了該個人現任或前任僱主的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息,或者我們為保護這些個人的發明而提交的專利和應用程序,甚至與我們的一個或多個候選產品相關的專利和應用程序,都合法地由他們的前僱主或同時僱主擁有。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方,我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。此類許可可能無法以排他性或商業上合理的條款獲得,或者根本無法獲得。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層的注意力。

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目錄表

此外,雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和獨立承包商簽署協議,將此類知識產權轉讓給我們,但我們可能無法與事實上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議,或者此類協議可能被違反或被指控無效,並且轉讓可能不是自動執行的,這可能會導致我們對此類知識產權的所有權提出索賠或對我們提出索賠,或者導致此類知識產權被轉讓給第三方。如果我們未能執行或捍衞任何此類索賠,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠,訴訟也可能導致鉅額費用,並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護,包括從第三方獲得許可的專利,取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和專利申請以及我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內,定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和專利申請的政府費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。此外,美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下,根據適用於特定司法管轄區的規則,可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽。然而,在某些情況下,不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效,從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果我們或我們的許可方未能維護覆蓋或以其他方式保護我們的候選產品的專利和專利申請,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外,就我們有責任採取任何與起訴或維護第三方許可內的專利或專利申請有關的行動而言,我們方面的任何未能維護許可內知識產權的行為都可能危及我們在相關許可下的權利,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們沒有獲得每個候選產品的專利期延長和數據獨佔權,我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節,我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年,作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計1400年,只能延長一項專利,並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。在歐盟,受基本專利保護的醫藥產品的活性成分或活性成分組合,如果存在有效的營銷授權(這必須是將該產品作為醫藥產品推向市場的第一次授權),並且該產品尚未成為補充保護的對象,則最長可獲得五年半的補充保護。但是,我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外,延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長,或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短,我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

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目錄表

某些員工和專利受德國法律的約束。

我們有相當數量的人員在德國工作,並受德國勞動法的約束。可能是專利或實用新型保護標的的發明,以及這些員工提出的可能不是專利或實用新型保護標的的其他技術創新的技術改進建議,受德國《僱員發明法》(Gesetzüber Arbeitnehmererfindungen),它規定了僱員發明的所有權和補償。我們面臨的風險是,我們與我們的現任或前任員工之間可能會發生關於我們支付的補償是否足夠、根據本法案對發明的權利分配或據稱不遵守本法案條款的糾紛,無論我們在此類糾紛中勝訴還是失敗,任何這些糾紛的解決都可能代價高昂,並佔用我們管理層的時間和精力。此外,根據《德國僱員發明法》,如果在僱員發明人通知後,我們沒有主動主張僱員發明,則某些僱員保留他們在2009年10月1日之前發明或共同發明並向我們披露的專利的權利。雖然我們相信,我們現在和過去的所有德國員工發明家都將他們在他們發明或共同發明的發明和專利中的權益轉讓給了我們,但不能保證所有這些任務都是完全有效的。因此,不能保證現任或前任員工不擁有我們使用的知識產權的權利,也不能保證這些員工不會要求以他們的名義註冊知識產權或根據德國員工發明法或其他適用法律要求賠償。即使我們合法擁有受德國《僱員發明法》約束的僱員發明者的所有發明,根據德國法律,我們也必須為這些發明的使用對這些僱員進行合理補償。如果我們被要求根據德國關於員工發明的法案支付更多的補償或面臨其他糾紛,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

德國關於僱員發明的法案一般不適用於董事總經理、監督董事、自由職業者或代理人,他們不是德國勞動法規定的僱員。除非在各自的服務協議中提到了德國關於僱員發明的法案,否則這些發明者創造的發明和知識產權必須通過合同轉讓給我們。雖然我們相信我們所有的常務董事、監督董事、自由職業者或非僱員的代理人都已向我們轉讓了他們在業務過程中所需的發明和專利方面的權益,但不能保證所有這些任務都是完全有效的。如果我們的任何現任或前任員工、董事總經理、監督董事、自由職業者或代理人獲得或保留我們認為我們擁有的任何發明或相關知識產權的所有權,我們可能會失去寶貴的知識產權,並被要求從這些人那裏獲得和維護此類發明或知識產權的許可,這些發明或知識產權可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得,或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並維護任何此等個人在此類發明或知識產權中的權益的許可,我們可能需要停止開發、製造和商業化我們的一個或多個候選產品或我們可能開發的候選產品。此外,我們知識產權排他性的任何喪失都可能限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們專有信息的機密性,我們的技術和產品的價值可能會受到實質性的不利影響。

除了專利保護外,我們還依靠商業祕密和保密協議來保護其他不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有信息。為了保護商業祕密和專有信息的機密性,我們與我們的員工、顧問、獨立承包商、合作者、CMO、CRO和其他人在他們與我們的關係開始時簽訂保密協議。這些協議要求,在個人或實體與我們的關係過程中,由該個人或實體開發的或由我們向該個人或實體披露的所有機密信息必須保密,不得向第三方披露。我們與員工的協議以及我們的人事政策也普遍規定,個人在向我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產(在德國僱員發明法未涵蓋的範圍內),或者我們可以在我們的選擇中獲得此類發明的全部權利。然而,我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議,也不能保證與我們有這些協議的個人將遵守他們的條款。我們還面臨這樣的風險,即現任或前任員工可能繼續持有我們使用的知識產權的權利,可能要求以他們的名義註冊知識產權,並根據專利法要求賠償。此外,現任或前任僱員可因違反《德國僱員發明法》規定的義務而要求賠償。在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下,即使獲得這些協議,也可能無法提供有意義的保護,特別是對我們的商業祕密。

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目錄表

在違反任何此類協議的情況下,如果未經授權使用或披露我們的專有信息,我們可能沒有足夠的補救措施,並且我們的商業祕密和其他專有信息可能會被泄露給第三方,包括我們的競爭對手。我們的許多合作伙伴還與我們的競爭對手和其他第三方合作。將我們的商業祕密泄露給我們的競爭對手,或更廣泛地説,將損害我們的競爭地位,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟,如果不能保持商業祕密保護,可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。美國以外的法院有時不太願意保護專有信息、技術和訣竅。此外,其他人可能獨立發現或開發實質上同等或更高級的專有信息和技術,我們自己的商業祕密的存在不能保護我們不受這種獨立發現的影響。

我們可能不會成功地通過收購和許可證內許可的方式為我們的開發流程中的候選產品獲得必要的知識產權。

儘管我們打算通過我們自己的內部研究來開發候選產品,但我們可能需要從其他人那裏獲得額外的許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化,而且我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可(如果有的話)。然而,我們可能無法以排他性基礎或商業合理條款或根本無法從第三方獲得與任何候選產品有關或必需的知識產權或許可內知識產權。在這種情況下,我們可能無法開發或商業化這些候選產品。我們也可能無法確定我們認為適合本公司戰略的候選產品,以及與此類候選產品相關或必需的知識產權。

第三方知識產權的內部許可和收購是一個競爭領域,一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權內部許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢,因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外,將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。此外,我們預計未來對我們有吸引力的候選產品的許可內或獲取第三方知識產權的競爭可能會加劇,這可能意味着對我們來説合適的機會更少,獲取或許可成本也會更高。我們可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款,為候選產品授予許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品的權利,我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步,而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明,或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可以在我們沒有獲得或無法充分執行專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品,並進一步可能向我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護,特別是與生物技術產品有關的保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險,可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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目錄表

許多國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外,許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家,專利權人的補救措施可能是有限的,這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護,我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標,或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利,或者可能被迫停止使用我們在感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户識別所需的這些名稱或標記。在商標註冊過程中,我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應,但我們可能無法克服這種拒絕。此外,在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中,第三方有機會反對未決的商標申請,並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟,而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可,我們可能無法有效地競爭,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的專有和知識產權未來提供的保護程度是不確定的,因為這些權利只能提供有限的保護,可能無法充分保護我們的權利,或使我們能夠獲得或保持我們的競爭優勢。例如:

其他公司可能能夠開發與我們的候選產品相似或更好的產品,其方式不在我們許可的或當前或將來可能擁有的專利權利要求的範圍內;
我們,或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者,可能不是第一個做出我們許可或當前或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司;
我們,或我們的許可合作伙伴,或當前或未來的合作者,可能不是第一個為我們或他們的某些發明提交專利申請的人;
我們正在處理的已擁有或未授權的專利申請可能不會導致已頒發的專利;
我們可以選擇不為某些商業祕密或專有技術申請專利,而第三方隨後可能會為這些知識產權申請專利;
我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動,然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品,在我們的主要商業市場銷售;
有可能存在先前公開披露的可能使我們或我們的許可人的專利無效的情況;
第三方的專利或第三方的待定或未來的申請,如果被髮布,可能會對我們的業務產生不利影響;
我們獲得的任何專利可能不會為我們提供任何競爭優勢,或者最終可能發現我們不擁有、無效或不可強制執行;或
我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術。

如果發生任何此類事件,都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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目錄表

與我們的商業和工業有關的風險

我們目前和未來與美國和其他地方的第三方付款人、醫療保健專業人員和客户的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度和其他醫療保健法律法規的影響,這可能使我們面臨重大處罰。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規,包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦民事虛假索賠法案,這些可能會限制我們進行臨牀研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外,我們可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區的醫生支付透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括:

聯邦反回扣法規,除其他事項外,禁止個人和實體故意或故意索取、提供、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬,以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而這些商品或服務可根據聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外,幾個法院將法規的意圖要求解釋為,如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的企業,則違反了反回扣法規;
聯邦民事和刑事虛假申報法,包括但不限於《聯邦民事虛假申報法》(可通過民事舉報人或魁擔民事罰金法“,對故意或導致向聯邦政府,包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃,提出虛假或欺詐性的付款要求,或為逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務而做出虛假陳述的個人或實體施加刑事和民事處罰。此外,政府可以斷言,就《虛假申報法》而言,包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠;
1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法,或HIPAA,除其他外,對執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要對法規有實際瞭解,也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規;
美國聯邦食品、藥物和化粧品法案,其中禁止在藥品、生物製品和醫療器械中摻假或冒牌;
美國公共衞生服務法,或PHSA,其中禁止將生物製品引入州際商業,除非該產品的生物製品許可證有效;
《醫生支付陽光法案》是根據《平價醫療法案》第6002節創建的,該法案及其實施條例要求,在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可以付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的特定製造商,除特定的例外情況外,每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生支付款項或其他“價值轉移”有關的信息,該法案的定義是從2022年開始,包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫,以及某些其他醫療保健提供者。並要求教學醫院和適用的製造商每年在每個歷年的第90天之前向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。所有這些報告的信息都是公開的;以及

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目錄表

類似的州和外國法律和法規,例如州反回扣和虛假索賠法,它可能適用於涉及由非政府第三方付款人,包括私人保險公司償還的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠;州和外國法律,要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,或以其他方式限制向醫療保健提供者付款;以及州和外國法律,要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論,我們的商業行為,包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係,其中一些人可能會推薦、購買或開出我們的候選產品,如果獲得批准,可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或案例法。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰,包括但不限於損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關違反這些法律的指控,以及削減或重組我們的業務,這可能對我們的業務產生實質性的不利影響)。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外,這也可能對我們的業務產生重大影響。

即使我們或任何未來的合作伙伴能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化,我們候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供保險和足夠的補償水平以及實施對我們候選產品有利的定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷,如果獲得批准,可能會限制我們營銷這些產品的能力,並降低我們創造收入的能力。

醫療保健行業非常關注成本控制,無論是在美國還是在其他地方。政府當局和第三方付款人試圖通過限制覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。新批准的孤兒疾病產品的保險覆蓋和報銷狀況尤其不確定,如果不能為我們的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷,可能會限制我們創造收入的能力。第三方付款人可能不會認為我們的候選產品(如果獲得批准)具有成本效益,並且我們的客户可能無法獲得保險和報銷,或者可能不足以使我們的產品(如果有)在競爭基礎上進行營銷。如果無法獲得保險和報銷,或者報銷僅限於有限的級別,我們或任何未來的合作伙伴都可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何未來的合作伙伴建立或保持足夠的定價,以實現我們或他們的投資的足夠回報。成本控制舉措還可能導致我們降低可能為我們的候選產品制定的任何價格,這可能導致產品收入低於預期。此外,有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付,或者支付的費率將覆蓋我們的成本,包括我們與研究、開發、製造、銷售和分銷相關的成本。例如,根據產品的使用和使用的臨牀環境,報銷率可能會有所不同。對於在醫生監督下管理的產品,獲得保險和適當的補償可能特別困難,因為此類藥物往往與較高的價格相關。如果我們候選產品的價格如果獲得批准而降低,或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償,我們的業務、前景、經營業績和財務狀況將受到影響,可能會造成嚴重影響。

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目錄表

在包括基因治療在內的新核準產品的保險覆蓋範圍和報銷方面存在重大不確定性。在美國,負責管理聯邦醫療保險計劃的聯邦機構聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)就聯邦醫療保險(Medicare)下新療法的承保範圍和報銷做出主要決定。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS會對像我們這樣的新產品的報銷做出什麼決定。此外,某些《平價醫療法案》市場和其他私人付款人計劃必須包括某些預防性服務的承保範圍,包括美國疾病控制中心或疾控中心免疫實踐諮詢委員會(ACIP)建議的疫苗接種,而不包括計劃成員的費用分攤義務(即共同支付、免賠額或共同保險)。對於聯邦醫療保險受益人,疫苗可能會在B部分計劃或D部分計劃下獲得報銷,具體取決於幾個標準,包括疫苗類型和受益人的承保資格。如果我們的候選疫苗一旦獲得批准,只在D部分計劃下獲得報銷,醫生可能不太願意使用我們的產品,因為與D部分計劃相關的索賠裁決過程和收取共同付款相關的索賠裁決成本和時間。

在美國以外,某些國家,包括歐洲聯盟的一些成員國,制定藥品的價格和補償,營銷授權持有人的參與有限。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的合作者所接受。如果這些司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力,我們或我們的合作者的銷售收入以及我們候選產品在這些國家/地區的潛在盈利能力將受到負面影響。此外,一些國家要求產品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。因此,我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後可能會遇到產品報銷審批的延遲或價格法規的約束,這將推遲產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,這可能會對我們能夠從該特定國家/地區的產品銷售中產生的收入產生負面影響。

此外,越來越多的國家正在採取舉措,試圖通過將削減成本的努力集中在為其國營醫療體系提供藥品方面的努力,來削減鉅額預算赤字。這些國際價格控制努力對世界所有地區都產生了影響,但在歐洲聯盟中影響最大。在一些國家,特別是在歐盟的許多成員國,我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究,將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較,以獲得或維持報銷或定價批准。此外,第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。

如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響。成本控制舉措可能會導致我們或任何未來的合作伙伴降低我們或他們可能為產品制定的價格,這可能會導致產品收入低於預期。對於我們或任何未來的合作伙伴獲得營銷批准的任何產品候選產品,如果無法迅速從政府資助的和私人支付人那裏獲得保險和足夠的付款率,可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

在某些市場可能會實行價格管制,這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家,特別是歐洲聯盟成員國,處方藥的定價受政府控制或由健康保險公司協會控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外,作為費用控制措施的一部分,各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化,在獲得補償後,定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配,或在低價和高價國家之間進行套利,可以進一步降低價格。在一些國家,特別是在歐盟的許多成員國,我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究,將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較,以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響。

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匯率波動或放棄歐元貨幣可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大影響。

未來潛在的支出和收入可能來自歐盟以外的地區,特別是美國。因此,我們的業務和股價可能會受到歐元與其他貨幣,特別是美元之間匯率波動的影響,這也可能對我們報告的運營業績和不同時期的現金流產生重大影響。此外,一個或多個歐盟成員國放棄歐元可能導致一個或多個歐盟成員國重新引入個別貨幣,或者在更極端的情況下,導致歐盟解體。放棄歐元作為一種貨幣、一個或多個歐盟成員國退出歐盟(如英國退歐)或歐盟可能解體對我們業務的影響是不可能確切預測的,任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

更廣泛地説,地緣政治平衡的變化、政治危機或戰爭可能會影響歐元與其他貨幣之間的匯率,這也可能對我們報告的運營業績和現金流產生重大影響。

我們可能會受到現金流動和外幣兑換的嚴格限制。

在一些國家,我們可能會受到現金流動和外幣兑換的嚴格限制,這將限制我們在全球業務中使用這些現金的能力。隨着我們繼續在地理上擴張,這種風險可能會增加,特別是如果我們尋求向新興市場擴張,這些市場比更成熟的市場更有可能施加這些限制。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本,並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區,有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批,限制或規範審批後的活動,並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計,當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,更嚴格的覆蓋標準,新的支付方法,以及我們或任何合作伙伴可能收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。

2010年3月,總裁·奧巴馬簽署《平價醫療法案》,使之成為法律。在《平價醫療法案》的條款中,對我們的業務和我們的候選產品具有潛在重要性的條款如下:

對生產或進口指定品牌處方藥和生物製品的任何實體徵收不可抵扣的年費;
根據醫療補助藥品回扣計劃,提高製造商必須支付的法定最低迴扣;
一種新的方法,用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的產品的回扣;
將製造商的醫療補助退税責任擴大到參加醫療補助管理保健組織的個人;
擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體;
要求某些《平價醫療法案》市場和其他私人付款人計劃包括預防性服務的保險,包括ACIP建議的疫苗接種,而不對計劃成員承擔費用分攤義務(即,共同支付、免賠額或共同保險);

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一個新的以患者為中心的結果研究所來監督,識別優先進行臨牀療效比較研究,併為此類研究提供資金;
成立一個新的獨立支付諮詢委員會,或IPAB,該委員會有權建議對聯邦醫療保險計劃進行某些改變,以減少該計劃的支出,從而減少對處方藥的支付;以及
在合作醫療內建立醫療保險和醫療補助創新中心,以測試創新的支付和服務交付模式。

自頒佈以來,《平價醫療法案》的許多方面都受到了司法和國會的挑戰。例如,2017年《税改法案》包括一項廢除個人強制令的條款,自2019年1月1日起生效。2018年12月14日,德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定,《平價醫療法案》的個人授權部分是《平價醫療法案》的一個基本且不可分割的特點,因此,由於該授權被廢除,《平價醫療法案》的其餘條款也無效。2019年12月18日,美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決,即個人強制令違憲,但將案件發回地區法院,以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。2020年3月2日,美國最高法院批准了要求移審令複審該案的請願書。2021年6月17日,美國最高法院支持《平價醫療法案》。然而,可能還有其他努力來挑戰、廢除或取代《平價醫療法案》。此外,2021年1月28日,總裁·拜登發佈了一項行政命令,啟動了2021年2月15日至2021年5月15日的特殊投保期,目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則,包括重新審查那些通過《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。此外,2021年3月11日,總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案,從2024年1月1日起,取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限,目前該上限設定為藥品平均製造商價格的100%。我們正在繼續關注平價醫療法案的任何變化,這些變化反過來可能會影響我們未來的業務。

自《平價醫療法》頒佈以來,還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2011年的預算控制法和後續法律,將向提供者支付的聯邦醫療保險支付總額減少2%/財年,該法案始於2013年,將一直有效到2030年,但從2020年5月1日至2021年12月31日暫停支付除外。此外,2013年1月,《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律,其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付,並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。新的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,如果獲得批准,這可能會對客户需求和我們候選產品的負擔能力產生重大不利影響,從而影響我們的財務運營結果。

此外,最近政府對製藥公司為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查,這導致了幾次國會調查和擬議的聯邦立法,以及州政府的努力,這些努力旨在提高產品定價的透明度,降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。2020年11月20日,CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則,根據該模式,某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而,2021年8月6日,CMS宣佈了一項擬議的規則,以廢除最惠國規則。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一項法規,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效,拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施,但國會已經表示,它將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

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FDA或類似監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。例如,2016年12月,21世紀治療法案或治療法案簽署成為法律。除其他事項外,《治療法案》旨在使藥品和生物製品的監管現代化,並刺激創新,但其最終實施情況尚不清楚。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們或我們的協作者無法保持監管合規性,我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准,我們可能無法實現或保持盈利,這將對我們的業務產生不利影響。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。很難預測當前和未來的立法、行政行動和訴訟(包括行政命令)將如何實施,以及它們將在多大程度上影響我們的業務、我們的臨牀開發以及FDA和其他機構行使其監管權力的能力,包括FDA的審批前檢查和對我們提交給FDA的任何監管文件或申請的及時審查。如果任何行政行動對FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力造成限制,我們的業務可能會受到負面影響。

我們無法預測未來的醫療保健立法或政策變化是在聯邦或州一級實施,還是在我們可能開展業務的美國以外的國家實施,也無法預測任何未來的立法或法規將對我們產生的影響,但我們預計聯邦和州一級將繼續提出旨在控制或降低醫療保健成本的立法和監管提案。

我們或我們的第三方供應商、承包商或顧問的電信或信息技術系統中的網絡攻擊或其他故障可能會導致信息被盜、數據損壞和我們的業務運營嚴重中斷。

我們利用信息技術或IT、系統和網絡以及雲計算服務來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。我們結合使用現場系統、託管數據中心和基於雲的數據中心來管理和維護我們的應用程序和數據。我們利用外部安全和基礎設施供應商來管理我們的信息技術系統和數據中心。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息,包括研發信息、商業信息以及商業和金融信息。我們面臨許多與保護這些關鍵信息相關的風險,包括失去訪問權限的風險、不適當的使用或披露、不適當的修改,以及我們無法充分監控、審計和修改我們對關鍵信息的控制的風險。這種風險延伸到我們用來管理這些敏感數據的第三方供應商和分包商。儘管實施了安全措施,但考慮到我們內部以及第三方供應商、承包商和顧問的IT系統的規模和複雜性,以及他們維護的機密信息的數量不斷增加,這些IT系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而出現故障或其他損壞或中斷。此類IT系統還容易受到我們的員工、第三方供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為的安全破壞,或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段,以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)。這些威脅對我們的系統和網絡的安全、我們的數據的保密性、可用性和完整性構成了風險,這些風險既適用於我們,也適用於我們依賴其系統進行業務的第三方。

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網絡威脅持續存在,並在不斷演變。近年來,此類威脅的頻率、範圍和潛在影響都有所增加,這增加了發現和成功防禦這些威脅的難度。我們可能無法預見所有類型的安全威脅,也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化,可能在啟動之前不會被識別,並且可能來自各種來源,包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。不能保證我們或我們的第三方服務提供商、承包商或顧問將成功阻止網絡攻擊或成功減輕其影響。同樣,不能保證此類第三方服務提供商、承包商或顧問將成功保護我們存儲在其系統上的臨牀數據和其他數據。如果我們的第三方供應商、其他承包商和顧問的IT系統受到中斷或安全漏洞的影響,我們可能沒有足夠的追索權來對抗此類第三方,我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響,並制定和實施保護措施,以防止未來發生此類事件。任何網絡攻擊、數據破壞或數據丟失都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如,如果發生這樣的事件,並導致我們的運營中斷,或我們的第三方供應商和其他承包商和顧問的運營中斷,可能會導致我們候選產品的開發出現實質性中斷或延遲。此外,由於網絡攻擊或其他數據安全漏洞,我們可能遭受聲譽損害或面臨訴訟或不利的監管行動,並可能因實施進一步的數據保護措施而產生重大額外費用。隨着網絡威脅的持續發展,我們可能需要承擔大量額外費用,以加強我們的保護措施或補救任何信息安全漏洞。

O我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們正處於制定災後恢復、業務連續性計劃和文件保留計劃的早期階段,旨在使我們能夠在發生不可預見的事件,包括地震、火災、颶風、龍捲風、洪水或重大停電等自然災害;政治危機,如恐怖襲擊、戰爭和其他政治不穩定,包括與俄羅斯在烏克蘭的行動和針對此類制裁而實施的相關國際制裁有關的持續地緣政治緊張局勢;或其他災難性事件的情況下仍能運作。如果沒有災難恢復、業務連續性和文檔保留計劃,如果我們的製造設施、附屬公司、公司總部或我們依賴的第三方的製造設施、附屬公司、公司總部或第三方的製造設施遇到困難或災難,我們的關鍵系統、運營和信息可能無法及時恢復,甚至根本無法恢復,我們的業務活動可能會受到實質性中斷。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質,我們可能會產生大量費用,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們希望擴大我們的組織,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長,特別是在臨牀開發和監管事務領域,並支持我們的上市公司運營。我們目前正在建設一個新的設施,旨在開發大規模工業生產cGMP工藝,以供市場供應。為了管理這些增長活動,我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統,擴大我們的設施,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。此外,我們預期的增長可能需要我們搬遷到該國不同的地理區域。由於我們的財務資源有限,以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或搬遷,留住關鍵員工,或尋找、招聘和培訓更多合格的人員。我們不能有效地管理我們業務的擴張或搬遷,可能會導致我們的基礎設施薄弱,並導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失和剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長還可能需要大量的資本支出,並可能從其他項目中轉移財務資源,例如開發更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長,我們的費用可能會比預期增加得更多,我們創造收入的能力可能會降低,我們可能無法實施我們的商業戰略,包括我們候選產品的成功開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

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從事收購、合資或合作可能會增加我們的資本金要求,稀釋我們的股東,導致我們產生債務或承擔或有負債,並使我們面臨其他風險。我們可能沒有意識到這些收購、合資或合作的好處。

我們可能會評估各種收購和合作,包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購、合資或合作都可能帶來許多風險,包括:

業務費用和現金需求增加;
承擔額外的債務或或有負債;
吸收被收購公司的業務、知識產權和產品,包括與整合新人員有關的困難;
將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上;
保留關鍵員工的風險,關鍵人員的流失,以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性;
與此類交易的另一方有關的風險和不確定性,包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准;以及
我們無法從收購的技術或產品中獲得足夠的收入,以實現我們進行收購的目標,甚至無法抵消相關的收購和維護成本。

此外,如果我們進行收購,我們可能會利用我們的現金,發行稀釋證券,承擔或產生債務,產生鉅額一次性費用,並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外,我們可能無法找到合適的收購或協作機會,這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們的員工、首席調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易,這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着員工、主要調查人員和顧問的欺詐或其他不當行為的風險,儘管我們通過贊助商的監督做出了強有力的努力來防止此類不當行為。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規,向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息,遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規,準確報告財務信息或數據,或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用,這可能導致監管制裁,並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則,但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他因未能遵守法律或法規而引起的訴訟。如果對我們採取任何此類行動,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。

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目錄表

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束,此類法律、法規、政策和合同義務的變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人識別信息的數據隱私和保護法律法規的約束,其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展,人們越來越關注隱私和數據保護問題,這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律法規可能會導致針對我們的執法行動,包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失,任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外,如果我們不能適當地保護個人信息的隱私和安全,包括受保護的健康信息,我們可能被發現違反了我們的合同。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是,經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其各自的實施條例修訂的HIPAA制定了隱私和安全標準,限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息,並要求實施行政、物理和技術保障措施,以保護受保護的健康信息的隱私,並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜,可能會受到不斷變化的解釋的影響。如果我們不遵守適用的隱私法,包括適用的HIPAA隱私和安全標準,我們可能面臨民事和刑事處罰。衞生和公眾服務部有權在不試圖首先解決違規行為的情況下施加處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害,對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。即使在HIPAA不適用的情況下,未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全也可能構成商業中的不公平行為或做法或影響商業,並被解釋為違反了聯邦貿易委員會法案第5(A)節或FTCA,《美國法典》第15編第45(A)節。美國聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission,簡稱FTC)預計,考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性,以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本,公司的數據安全措施將是合理和適當的。個人可識別的健康信息被認為是需要更強有力的保護措施的敏感數據,聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導類似於HIPAA安全規則所要求的。此外,州總檢察長有權提起民事訴訟,尋求禁令或損害賠償,以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外,我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂,需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

此外,我們運營的許多州都有保護個人信息隱私和安全的法律。例如,經《加州隱私權法案》(California Privacy Rights Act,簡稱CCPA)修訂的2018年《加州消費者隱私法案》增加了加州居民的隱私權,並對處理其個人信息的公司施加了義務。其中,CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露,併為這些消費者提供新的數據保護和隱私權,包括選擇退出某些個人信息銷售的能力。CCPA規定了對違規行為的民事處罰,以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。CCPA還創建了一個新的國家機構,該機構將被授予實施和執行CCPA的權力。州法律正在迅速變化,國會正在討論一項新的聯邦數據保護和隱私法,如果頒佈,我們將受到該法的約束。

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目錄表

在國際上,許多法域的法律、法規和標準廣泛適用於個人信息的收集、使用、保留、安全、披露、轉移和其他處理。例如,在歐盟,個人數據的收集和使用除受其他適用法律和條例的規定外,還受《一般數據保護條例》或《一般數據保護條例》的規定管轄。GDPR於2018年5月生效,廢除和取代了歐盟數據保護指令,並對公司在處理歐盟和英國數據主體的個人數據方面提出了修訂後的數據隱私和安全要求。GDPR與歐洲聯盟成員國和聯合王國關於個人數據處理的國家立法、條例和準則一起,對個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、轉移和處理施加嚴格的義務和限制。GDPR對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則。例如,2016年,歐盟和美國同意了一個針對從歐盟轉移到美國的數據的轉移框架,稱為隱私盾牌,但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院宣佈無效。歐盟委員會或歐共體為轉移個人數據而發佈的標準合同條款可能同樣會被歐洲聯盟法院宣佈無效。2021年6月4日,歐盟委員會通過了新的標準合同條款,對公司施加了與數據傳輸相關的額外義務,包括進行傳輸影響評估的義務,以及根據一方在傳輸中的角色,實施額外的安全措施和更新內部隱私做法的義務。如果我們選擇依靠新的標準合同條款進行數據傳輸,我們可能需要花費大量的時間和資源來更新我們的合同安排並履行新的義務。如果我們無法實施有效的歐盟個人數據傳輸機制,我們將面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理歐盟個人數據的禁令。這些標準合同條款是否會繼續存在,以及是否會有更多合法數據傳輸的手段,還有待觀察。GDPR授權對某些違規行為處以高達上一財政年度全球年營業額4%或2000萬歐元的罰款,以金額較大者為準。此類罰款不包括數據當事人的任何民事訴訟索賠。另外,英國退歐還可能導致進一步的立法和監管改革,並增加我們的合規成本。截至2021年1月1日,隨着英國和歐盟之間商定的過渡安排的到期,英國的數據處理由英國版的GDPR(合併了GDPR和2018年數據保護法)管理,使我們面臨兩個平行的制度,每個制度都可能授權對某些違規行為進行類似的罰款和其他可能不同的執法行動。2021年6月28日,歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定,允許數據從歐盟成員國轉移到英國,而不需要額外的保障措施。然而,除非歐盟委員會重新評估、續簽或延長該決定,否則英國的充分性決定將於2025年6月自動失效。歐盟以外的其他司法管轄區也在引入或加強隱私和數據安全法律、規則和法規,這可能會增加我們的合規成本和與不合規相關的風險。我們不能保證我們正在或將會遵守所有適用的國際法規,無論這些法規是現在執行還是在演變中執行。

這些法律的解釋和應用可能與我們的做法不一致,我們遵守不斷演變的數據保護規則的努力可能不會成功。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦、州和國際法律可能會使我們面臨此類法律的懲罰、要求我們改變做法的命令、損害賠償或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用,其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律,政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源,併產生負面宣傳,對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速,競爭激烈,並高度重視專有產品。我們面臨並將繼續面臨來自使用信使核糖核酸、基因編輯或基因治療開發平臺的第三方以及專注於其他治療方式的第三方的競爭,例如小分子、抗體、生物製劑和基於核酸的治療。競爭可能來自多種來源,包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

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我們的許多潛在競爭對手,無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起,都擁有更多的財務、技術和其他資源,如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致資源更加集中在數量較少的競爭對手中。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快或更早地為他們的產品獲得FDA或其他監管部門的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。例如,我們的一些競爭對手已經獲得了美國食品和藥物管理局和其他監管機構的批准,他們的基於信使核糖核酸的新冠肺炎疫苗。此外,我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時,我們可能無法成功地將我們的候選產品與競爭對手的產品進行營銷。此外,我們競爭對手的產品供應可能會限制我們對任何可能開發和商業化的產品的需求和價格。

我們嚴重依賴我們的高管和董事總經理,失去他們的服務將對我們的業務造成嚴重損害。

我們的成功取決於,而且很可能將繼續取決於我們能否留住現任高管、董事總經理、主要顧問和其他服務提供者的服務,以及我們是否有能力聘用新的高素質人員。我們高度依賴我們的高管、董事總經理、主要顧問和其他服務提供商的管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。此外,我們與大學和研究機構建立了關係,這些大學和研究機構歷來為我們提供,並將繼續為我們提供進入研究實驗室、臨牀試驗、設施和患者的機會。我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。

在大多數情況下,我們的工作人員只有在發出通知後才能終止僱用。有限數量的協議規定可以隨意終止。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工,我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外,更換高管或其他關鍵員工可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。

鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不正當活動,包括不遵守監管標準和要求,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動,違反(I)FDA的法規或類似的非美國監管機構的類似法規,包括那些要求向該等機構報告真實、完整和準確信息的法律,(Ii)製造和臨牀試驗行為標準,(Iii)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由類似的非美國監管機構制定和執行的類似法律法規,以及(Iv)要求準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的,我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響,包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們業務的縮減,任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生實質性的不利影響。

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目錄表

由於我們的業務地理位置不同,我們更容易受到某些風險的影響。

我們在六個城市和五個國家設有辦事處和業務。如果我們無法管理我們全球業務的風險,包括外匯和通貨膨脹率的波動、國際敵對行動、自然災害、安全漏洞、未能遵守我們客户的控制要求以及多種法律和監管制度,我們的業務結果和增長能力可能會受到實質性的不利影響。

我們税收水平以及審計、調查和税務程序的變化,可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

儘管由於到目前為止發生的持續虧損,我們的規模有限,但我們在德國和美國都要繳納所得税。我們計算並計提我們所經營的每個税收管轄區的所得税。税務會計往往涉及複雜的問題,在確定我們在全球範圍內為所得税和其他税收負債撥備時需要做出判斷。我們在德國正在接受持續的税務審計。未來,税務機關可能不同意我們的判斷,或者可能對我們的判斷採取越來越激進的立場。我們定期評估這些審計的可能結果,以確定我們的納税義務是否適當。然而,我們的判斷可能不會因為這些審計而得到支持,最終支付的金額可能與之前記錄的金額不同。此外,我們未來的有效税率可能會受到法定税率不同國家收入組合的變化、遞延税項資產和負債估值的變化以及税法變化的不利影響。我們所在司法管轄區的税率可能會因宏觀經濟或其他我們無法控制的因素而發生變化。在我們經營業務的任何司法管轄區提高税率可能會對我們的盈利能力產生負面影響。此外,税收法律、條約或法規的變化,或其解釋或執行,可能是不可預測的,特別是在欠發達市場,並可能變得更加嚴格,這可能會對我們的税務狀況產生重大不利影響。這些情況中的任何一種都可能對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

因第三方索賠而產生的未投保損失可能導致支付大量損害賠償,這將減少我們的現金儲備,並可能損害我們的利潤和現金流。

我們的產品用於不正確使用我們的產品或其故障可能導致嚴重身體傷害或死亡的應用場合。我們可能沒有足夠的保險來支付與此類傷害或死亡相關的任何潛在索賠。保險覆蓋範圍可能不會繼續提供給我們,或者,如果有,可能會支付更高的費用。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險,這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。

在臨牀試驗中使用我們的研究藥物產品以及未來銷售任何經批准的產品都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠,無論其是非曲直,都可能難以辯護,成本高昂,並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用,但即使在監管部門批准之後,產品也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用,我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告,以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。

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為了支付此類責任索賠,我們在進行每項臨牀試驗時購買了臨牀試驗保險。我們的責任有可能超出我們的保險範圍,或者我們的保險不會涵蓋可能向我們提出索賠的所有情況。我們還打算擴大我們的保險覆蓋範圍,以包括商業產品的銷售,如果我們的任何專有產品獲得營銷批准的話。然而,我們可能無法以合理的成本維持保險範圍,或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出,我們的資產可能不足以支付此類索賠,我們的業務運營可能會受到損害。如果發生上述任何事件,可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響,包括但不限於:

對我們未來產品候選產品的需求減少;
對我們的聲譽造成負面宣傳和損害;
臨牀試驗參與者的退出;
由監管機構發起調查;
相關訴訟的辯護費用;
轉移管理層的時間和資源;
應對責任索賠的賠償;
產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制;
收入損失;
用盡所有可用的保險和我們的資本資源;以及
無法將我們的產品或候選產品商業化。

如果我們受到負面宣傳,我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害,我們也可能受到不利影響。由於患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而導致的與疾病相關的任何不良宣傳或其他不良影響,都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們的一些候選產品被FDA和EMA歸類為基因療法,FDA表示,與我們候選產品類似的產品將在其生物製品評估和研究中心(CBER)內進行審查。儘管我們的候選信使核糖核酸產品具有與基因療法不同的作用機制,但我們的候選產品與基因療法的關聯可能會導致監管負擔增加,損害我們候選產品的聲譽,或對我們的平臺或我們的業務產生負面影響。

在美國和其他司法管轄區,很少有基因治療產品獲得批准,而且與其測試和使用相關的重大不良事件也有大量報道。基因治療產品具有引入新DNA的效果,並可能不可逆轉地改變細胞中的DNA。相比之下,mRNA不太可能定位於細胞核,整合到細胞DNA中,或者以其他方式對細胞DNA進行任何永久性的改變。因此,我們預計我們的候選產品將具有與基因療法不同的潛在副作用,因為它們沒有與不可逆轉地改變細胞DNA相關的風險。此外,在開發我們的候選產品以解決並非所有基因療法都適用的安全問題時,我們可能會利用減少副作用的方法,例如在重複給藥期間降低我們候選產品的劑量,或者停止治療以潛在地改善不良副作用。

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目錄表

基因和細胞治療產品的監管要求已經演變,並可能在未來繼續變化,對基於信使核糖核酸的藥物的影響尚不清楚。例如,FDA在CBER內設立了組織和高級治療辦公室,以整合對基因治療和相關產品的審查,並召集細胞、組織和基因治療諮詢委員會,就其審查向CBER提供建議。在歐盟,信使核糖核酸被定性為基因治療藥物。在某些國家,信使核糖核酸療法還沒有被分類,或者我們不知道任何這樣的分類。具體地説,在日本,藥品和醫療器械廳尚未對監管分類採取立場。儘管我們的候選信使核糖核酸產品和基因療法之間存在差異,但在美國、歐盟和潛在的其他國家,將我們的一些候選信使核糖核酸產品歸類為基因療法可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響,並可能對我們的平臺和業務產生負面影響。例如,由於與不可逆轉地改變細胞DNA相關的風險,臨牀上對整個領域的基因治療產品的控制可能適用於我們的候選信使核糖核酸產品,而不管基因治療和信使核糖核酸之間的機制差異。

報道的與基因療法或基因組編輯療法有關的不良事件可能會對我們的一個或多個項目產生不利影響。儘管我們的候選信使核糖核酸產品旨在不對細胞DNA進行任何永久性改變,但監管機構或其他人可能認為,引入新的DNA並不可逆轉地改變細胞中的DNA而導致的基因治療產品的不良影響也可能是我們信使信使研究療法的風險,因此,可能會推遲我們的一項或多項試驗,或對長期副作用進行額外的測試。監管審查機構頒佈的任何新要求和指導方針都可能對我們的業務產生負面影響,包括延長監管審查流程,要求我們進行額外或更大規模的研究,或增加我們的開發成本,其中任何一項都可能導致監管立場和解釋的變化,推遲或阻止我們候選產品的推進或批准和商業化,或導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推出我們的候選產品時,我們將被要求與這些監管機構和諮詢委員會進行磋商,並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點,我們可能被要求推遲或停止我們的部分或全部候選產品的開發。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。如果不維持活躍的交易市場,投資者可能無法以買入價或高於買入價的價格轉售他們的股票,我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。

雖然我們的普通股在納斯達克上市和交易,但我們的股票可能無法維持一個活躍的交易市場。如果我們普通股的活躍市場不能維持,您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您購買的股票。不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為運營提供資金的能力,並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。除了上述風險外,我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響,其中一些因素是我們無法控制的,包括:

財務分析師未能繼續涵蓋我們的普通股或分析師對財務估計的變化;
我們經營業績的實際或預期變化;
中的更改金融 財務分析師的估計,或我們未能達到或超過任何這些估計,或任何財務分析師選擇跟蹤我們的普通股或我們競爭對手的股票的建議的變化;
我們或我們的競爭對手宣佈重大合同或收購;
未來出售我們的股票;以及
投資者對我們和我們經營的行業的看法。

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這些因素和其他因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動,這可能會限制或阻止投資者隨時出售他們的普通股,否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。此外,一般股票市場不時經歷極端的價格和成交量波動,包括最近幾個月的波動,這些波動往往與受影響的特定公司的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害,無論我們的經營業績如何。過去,在某些公司的證券市場價格出現波動後,這些公司會被提起證券集體訴訟。如果對我們提起訴訟,可能會對我們的財務狀況或經營結果產生不利影響。

在公開市場上大量出售我們的普通股,或者認為這些出售可能發生,可能會導致我們普通股的市場價格下降。

在公開市場上大量出售我們的普通股,或者認為這些出售可能發生,可能會導致我們普通股的市場價格下降。這也可能削弱我們通過出售股權證券籌集額外資本的能力。我們無法預測未來我們股票發行的規模或未來出售和發行股票對我們普通股市場價格的影響(如果有的話)。

根據我們的股權激勵計劃,有相當數量的普通股可供發行,未來的重大發行可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

截至2022年12月31日,我們擁有386,250,000股授權普通股,其中194,954,225股已發行。此外,根據我們的股權激勵計劃,預留了29,249,564股普通股供發行。由於行使或結算我們股權激勵計劃下的未償還股權獎勵而獲得大量普通股,這將稀釋現有股東的權益,可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響,並可能削弱我們通過出售股權證券籌集額外資本的能力。

我們對手頭現金的使用擁有廣泛的自由裁量權,可能會以您不同意的方式投資或使用,也可能不會產生您的投資回報。

截至2022年12月31日,我們擁有總計4.958億歐元的現金和現金等價物。我們的管理層將在使用這些現金方面擁有廣泛的自由裁量權,並可以將其用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。您將沒有機會影響我們關於如何使用手頭現金的決定。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金,可能會導致財務損失,這可能會損害我們的業務,導致我們的普通股價格下跌,並推遲我們候選產品的開發。在使用之前,我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資手頭的現金。

我們主要股東的所有權集中可能與您的利益衝突,並可能阻止您影響重大的公司決策。

截至2023年3月31日,我們的主要股東Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.kg,或Dievini,實益擁有我們37.5%的普通股,Kreditanstalt für Wiederaufbau,或KfW,實益擁有我們13.3%的普通股。

此外,根據我們的組織章程細則,Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)有權對以下監督董事進行具有約束力的提名,直至Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其附屬公司以及我們公司章程所定義的最終受益人(個別或集體)不再擁有我們已發行股本的至少10%,或不再擁有我們公司章程所定義的Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)的控制權。這段時間我們稱之為戴維尼的初步提名期:

四(4)名監督董事,只要Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(根據我們的公司章程定義)和最終受益人(根據我們的公司章程定義)擁有我們至少70%的已發行股本;

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只要Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(根據我們的公司章程定義)和最終受益人(根據我們的公司章程定義)(單獨或共同)擁有我們至少50%(但低於70%)的已發行股本,三(3)名監督董事;
只要Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(根據我們的公司章程)和最終受益人(根據我們的公司章程)(單獨或共同)擁有我們至少30%(但低於50%)的已發行股本,兩(2)名監督董事;以及
只要Dievini(或其法定繼承人或KFW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(定義見我們的公司章程)和最終受益人(定義見我們的公司章程)(個別或集體)擁有我們至少10%(但低於30%)的已發行股本,一(1)名董事將繼續受監督。

Dievini和Dietmar Hopp先生可能能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響。即使Dievini不再擁有佔總投票權多數的普通股,只要Dievini繼續擁有我們相當大比例的普通股,Dievini仍將能夠顯著影響我們監事會的組成以及需要股東批准的行動的批准。因此,在這段時間內,戴維尼將繼續對我們的管理、業務計劃和政策產生重大影響,包括我們董事總經理的任命和罷免、是否籌集未來資本的決定以及對我們組織文件的任何修改,這些文件管理着我們普通股附帶的權利。特別是,只要Dievini繼續擁有相當大比例的普通股,它就能夠導致或防止我們控制權的變化或我們監事會組成的變化,並可能阻止對我們的任何主動收購。

此外,KfW(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)有權並已行使我們的組織章程、KfW Dievini股東協議和ISA規定的權利,為一(1)名監督董事提出具有約束力的提名,直至KfW或我們組織章程所定義的任何KfW關聯公司(單獨或連同任何其他KfW關聯公司)停止擁有我們已發行股本的至少10%,我們將這段時間稱為KfW的初步提名期。某些決定需要我們監事會的決議,KfW的被提名人和Dievini的被提名人已經批准,而且不能在沒有監事會的情況下做出。這些特別涉及到我們的某些活動在歐洲聯盟內的地點。KFW Dievini股東協議包括關於就某些特定事項共同投票並以協調方式進行投票的條款,詳見“項目7.主要股東和關聯方交易 - B.關聯方交易”。

所有權的集中和這些提名權可能會剝奪您在出售我們時獲得您普通股溢價的機會,並最終可能影響我們普通股的市場價格。此外,投票權和這些提名權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望或導致我們公司管理層以其他股東不同意的方式收購我們公司的條款。

如果我們根據全球准入協議違約,我們可能需要贖回所有比爾和梅琳達·蓋茨基金會持有的我們的股票,或為第三方購買所有由比爾和梅琳達·蓋茨基金會持有的股票提供便利,如果我們根據全球准入協議違約,這可能會對我們產生不利影響,並限制我們向股東進行分配的能力。

2015年2月,我們與我們的股東比爾和梅琳達·蓋茨基金會簽訂了一項全球接入協議,根據該協議,我們必須採取某些行動來支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的使命。如果我們實質性違反了《全球准入協議》或ISA的某些條款,在治療期之後,我們可能被要求以現金方式贖回比爾和梅琳達·蓋茨基金會根據ISA日期持有的我們公司的所有股票,或為第三方購買所有股票提供便利,這些條款可能對我們不利。如果發生這種情況,用於此目的的現金可能會對我們的流動性產生不利影響,導致我們減少其他業務領域的支出,或削減我們的增長計劃。如果我們手頭沒有足夠的現金購買股票,我們將不得不尋求融資替代方案來履行我們的義務,而且不確定融資是否會以合理的條款或根本不存在。在我們無法贖回比爾和梅琳達·蓋茨基金會持有的股份或安排第三方購買此類股份的期間,我們通常不被允許支付股息、贖回任何其他股東的股份或以其他方式向我們的任何股東進行與其股份相關的任何其他分配。因此,如有必要,履行這一購買義務可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。有關比爾和梅林達·蓋茨基金會撤資權利的更多信息,請參閲“項目7.主要股東和關聯方交易 - B.關聯方交易 - 投資和股東協議”。

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作為一家上市公司,可能會繼續增加我們的成本,擾亂我們業務的正常運營。

2020年8月,我們完成了首次公開募股。首次公開募股完成後,我們產生並預計將繼續產生成本和支出,包括但不限於董事總經理和監事會費用、增加的董事和高級管理人員保險、投資者關係以及上市公司的各種其他成本。

我們還預計,我們將繼續產生與公司治理要求相關的鉅額成本,包括根據修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則提出的要求。我們預計這些規則和法規將繼續增加我們的法律和財務合規成本,並使一些管理和公司治理活動更加耗時和昂貴。這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險,我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍,或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的保險。這可能會對我們留住、招聘和引入合格的獨立監事會的能力產生不利影響。我們預計,作為上市公司,我們將產生的額外成本,包括與公司治理要求相關的成本,相對於我們作為私人公司的成本來説,將是相當可觀的。

與上市公司相關的額外要求可能會擾亂我們業務的正常運營,因為它會將我們一些高級管理團隊的注意力從創收活動轉移到管理和行政監督上,對我們吸引和完成商業機會的能力產生不利影響,並增加留住專業人員以及管理和發展我們業務的難度。到目前為止,這種額外的要求並沒有擾亂正常運營。這些影響中的任何一個都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們是一家外國私人發行人,因此,我們不受美國委託書規則的約束,並受《交易法》報告義務的約束,在某種程度上,這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

我們根據修訂後的1934年證券交易法或交易法報告,作為一傢俱有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格,因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束,包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵求委託書、同意書或授權的條款,(Ii)《交易法》中要求內部人就其股份所有權和交易活動以及從短期交易中獲利的內部人的責任提交公開報告的條款,以及(Iii)《交易法》中要求在發生特定重大事件時向美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的10-Q表格季度報告或當前的8-K表格報告的規則。此外,外國私人發行人在每個財年結束後四個月前不需要提交Form 20-F年報,而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75個月內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束,該條例旨在防止發行人選擇性披露重大信息。由於上述原因,你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

我們可能會失去外國私人發行人的身份,這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度,並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

我們是一家外國私人發行人,因此我們不需要遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。如果未來我們在任何財年第二財季的最後一天都不是外國私人發行人,我們將被要求遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露、當前報告要求和委託書徵集規則。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位,(A)我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有,或者(B)(I)我們的大部分董事總經理、監事和高管可能不是美國公民或居民,(Ii)我們超過50%的資產不能位於美國,(Iii)我們的業務必須主要在美國以外的地方管理。如果我們失去這一地位,我們將被要求遵守《交易法》報告和其他適用於美國國內發行人的要求,這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據各種美國證券交易委員會和證券交易所規則改變我們的公司治理做法。如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求,我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此,我們預計,失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本,並將使一些活動非常耗時和昂貴。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事總經理和監督董事。

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作為一家外國私人發行人,並在納斯達克上市要求允許的情況下,我們遵循某些母國治理做法,而不是納斯達克的公司治理要求。

我們是一家外國私人發行商。因此,根據納斯達克的上市要求,我們依賴母國治理要求及其下的某些豁免,而不是依賴納斯達克的公司治理要求。根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例,我們的公司章程並不規定一般適用於股東大會的法定人數要求。在這方面,我們的做法與納斯達克上市規則第5620(C)條的要求不同,後者要求發行人在其章程中規定普遍適用的法定人數,並且該法定人數不得少於已發行有表決權股份的三分之一。雖然吾等必須向股東提供股東大會的議程及其他相關文件,但荷蘭法律並無對徵集代表委任代表的監管制度,而徵集代表委任代表亦並非荷蘭普遍接受的商業慣例,因此我們的慣例與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同。在納斯達克上市要求允許的情況下,我們也選擇不遵守納斯達克上市規則第5605(D)條的要求,其中要求發行人必須有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會;納斯達克上市規則第5605(E)條,它要求董事對董事的提名進行獨立監督;以及納斯達克上市規則第5605(B)(1)條,它要求發行人的董事會中必須有多數獨立董事。這些規定要求我們的大多數監督董事必須是獨立的。此外,對於與收購另一家公司的股份或資產、建立或修訂員工股權薪酬計劃、本公司控制權變更和某些定向增發等特定事件相關的證券發行,我們已選擇不需要股東批准,這一點包含在《納斯達克上市規則》中。在這種程度上,我們的做法與納斯達克規則第5635條的要求不同,後者一般要求發行人在與此類活動相關的證券發行時獲得股東批准。因此,您可能得不到受這些納斯達克要求約束的公司股東所享有的同等保護。

儘管我們不相信我們在2022年納税年度是美國聯邦所得税的“被動型外國投資公司”或PFIC,但在2023年或未來一個或多個納税年度,我們可能是PFIC。如果我們是任何納税年度的PFIC,普通股的美國持有者可能會遭受不利的美國聯邦所得税後果。

根據修訂後的1986年《國內税法》或該法規,我們一般將在任何課税年度內成為PFIC,在對子公司應用某些前瞻性規則後,在該年度內,我們的總收入的75%或更多由“被動收入”組成,或(Ii)我們的資產的平均季度價值的50%或更多由產生或為產生“被動收入”而持有的資產組成。被動收入通常包括股息、利息、某些非主動租金和特許權使用費以及資本收益。在資產測試中,與產生或打算產生活躍收入的活動相關的非美國公司的商譽價值通常是活躍資產,除非為了美國聯邦所得税的目的,該非美國公司是“受控制的外國公司”或氟氯化碳,在“納税年度”不公開交易。如果非美國公司是在納税年度未公開交易的氟氯化碳,其在資產測試下的PFIC地位是通過使用其資產的美國納税基礎而不是其公平市場價值來確定的,因此其商譽的市場價值通常被忽略。一般而言,如果非美國公司的投票權或價值的50%以上由“美國股東”直接、間接或建設性地擁有(定義見“守則”第951(B)節),則該公司為合營公司。雖然不能確定,但在2022納税年度,我們可能是或可能曾經是氟氯化碳。然而,根據最近頒佈的財政部法規,我們資產的公平市場價值(包括商譽)可以用於資產測試的目的,前提是(I)如果我們在納税年度的大部分時間裏公開交易,或者(Ii)如果沒有應用某些推定所有權規則,我們就不會成為CFC。我們相信,本討論的其餘部分假設,我們有資格使用我們資產的公平市場價值來進行2022納税年度的資產測試。

基於我們2022年的收入和資產構成,我們不認為我們在2022納税年度是PFIC。然而,不能保證美國國税局或“國税局”會同意我們的結論。我們是否會在2023年或任何未來一年成為PFIC是不確定的,因為除其他外,(I)我們目前擁有大量的被動資產,包括現金,(Ii)我們為PFIC目的產生非被動收入的資產(包括我們的無形資產)的估值不確定,並且可能隨着時間的推移而大幅變化,(Iii)對於美國聯邦所得税而言,贈款是否被視為收入尚不清楚,以及(Iv)我們的收入構成可能隨着時間的推移而發生重大變化。因此,不能保證我們不會在2023年或任何未來的納税年度成為PFIC。

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如果在任何納税年度內,我們是美國投資者持有普通股的PFIC,那麼在美國投資者持有普通股的隨後所有年份,對於該美國投資者來説,我們通常會繼續被視為PFIC,即使我們不再滿足PFIC地位的門檻要求。這樣的美國投資者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響,包括(I)將處置的任何收益的全部或部分視為普通收入,(Ii)對此類收益應用遞延利息費用並收取某些股息,以及(Iii)遵守某些報告要求。不能保證我們將提供信息,使投資者能夠進行合格的選舉基金選舉,也稱為QEF選舉,如果我們被歸類為PFIC,可能會減輕美國聯邦所得税的不利後果。參見“第10項.其他信息-E.税收 - 材料美國聯邦所得税對美國持有者的考慮”。

內部人士對我們有很大的控制權,可能會限制你影響關鍵交易結果的能力,包括控制權的變更。

截至2023年4月25日,我們的主要股東、董事總經理、監事和高管以及與他們有關聯的實體擁有64%的已發行普通股。因此,如果這些股東共同行動,將能夠影響或控制需要我們的股東大會批准的事項,包括任命董事總經理和監督董事、修改我們的公司章程以及批准合併或其他特殊交易。他們也可能有與你不同的利益,可能會以你不同意的方式投票,可能會對你的利益不利。所有權的集中可能會延遲、防止或阻止我們公司的控制權變更,可能會剝奪我們的股東在出售我們公司的過程中獲得普通股溢價的機會,並可能最終影響我們普通股的市場價格。

如果證券或行業分析師不繼續發表關於我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司,我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。

此外,如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級,或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告,我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,對我們股票的需求可能會減少,這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

我們目前打算保留我們未來的收益,如果有的話,在可預見的未來,為我們業務的發展和增長提供資金。我們不打算向普通股持有者支付任何股息。因此,我們普通股價格的資本增值(如果有的話)將是您投資我們普通股的唯一收益來源。

如果我們真的支付股息,我們可能需要為支付給我們在德國和荷蘭的股票持有人的此類股息預繳税款。

我們不打算向普通股持有者支付任何股息。見“- 我們預計在可預見的未來不會派發任何現金股息。”然而,如果我們真的支付股息,我們可能需要在德國和荷蘭對此類股息預扣税款。

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目錄表

作為一家根據荷蘭法律註冊成立的實體,根據荷蘭國內法律,我們分配的任何股息都要繳納荷蘭股息預扣税。然而,根據2012年《德意志聯邦共和國與荷蘭王國關於對所得避免雙重徵税的公約》或《德國與荷蘭雙重徵税條約》,如果我們也是德國的税務居民,並且我們的有效管理位於德國,則荷蘭在徵收這些税收時將受到限制,或稱為“預扣税限制”。另見“-我們可能在德國以外的司法管轄區徵税,這可能會增加我們的總税負。”然而,預扣税限制並不適用,如果支付給我們普通股的荷蘭居民持有人(以及在荷蘭擁有永久機構的非荷蘭居民普通股持有人,他們的股份可歸因於該股東),荷蘭股息預扣税仍需從股息中預扣。因此,在支付股息時,我們將被要求識別我們的股東,以評估是否有荷蘭居民(或普通股可歸屬於荷蘭的永久機構的非荷蘭居民)必須預扣荷蘭股息預扣税。在實踐中,這樣的識別並不總是可能的。如果我們股東的身份無法確定,德國和荷蘭的股息預扣税可能會在支付股息時發生。

此外,上述預扣税限制是基於德國目前根據《執行與税收條約有關的措施以防止税基侵蝕和利潤轉移的多邊公約》(簡稱MLI)對德國和荷蘭之間的雙重徵税條約第4條第(3)款中包含的平局條款或“MLI平局保留”所作的保留。如果德國改變其MLI平局保留,我們將無權獲得德國和荷蘭之間的雙重税收條約的任何好處,包括預扣税限制,只要德國和荷蘭沒有就我們的税收居住地達成協議,因此,在德國和荷蘭尚未達成此類協議的期間,我們分配的任何股息可能在德國和荷蘭都要繳納股息預扣税。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們利用淨營業虧損(NOL)的能力目前是有限的,根據德國公司所得税法(Korperschaftsteuergesetz,或KStG)和德國貿易税法第210a條(Gewerbesteuergesetz,或GewStG)。如果發生第8c節KStG所定義的合格所有權變更,並且不適用任何豁免,則適用這些限制。

一般來説,如果在五年內將超過50%的股本或投票權直接或間接轉讓給一個股東或一組股東,則發生合格所有權變更。在類似於股份或投票權轉讓的交易或增資導致相應股權變更的情況下,也可能發生限定所有權變更。

在這種符合條件的所有權變更的情況下,税損結轉全部到期。結轉的税項損失不超過內在收益(Stille保留地)在德國應納税的資產和負債中,儘管所有權發生了有條件的變更,但仍可進一步利用。在集團內部發生合格所有權變更的情況下,在滿足某些條件的情況下,將保留税收結轉損失。在符合條件的所有權變更的情況下,將保留結轉的税收損失(以“Fortfuhrungsgebundener Verlustvortrag“)如果未更改且不會更改第8d KStG節所指的業務運營。

根據漢堡財政法院於2017年8月29日提出的上訴,8c節第1款第一句KStG不符合德國憲法。上訴仍在審理中。目前尚不清楚聯邦憲法法院將於何時對此案做出裁決。

截至2022年12月31日,CureVac的德國實體在德國公司税方面的NOL為14.278億歐元:CureVac SE為11.242億歐元,CureVac製造有限公司為2.433億歐元,CureVac N.V.為3620萬歐元,CureVac企業服務有限公司為260萬歐元,CureVac RNA Print GmbH為2120萬歐元,德國貿易税為14.192億歐元:CureVac SE為11.204億歐元,CureVac製造有限公司為2.392億歐元,CureVac N.V.的費用為3600萬歐元,CureVac公司服務公司的費用為230萬歐元,CureVac RNA打印機公司的費用為2110萬歐元。

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目錄表

未來股份所有權的變化也可能引發所有權變化,因此,第8c條KStG或第10a條GewStG限制。任何限制都可能導致結轉的一部分或全部税項經營虧損到期,然後才能使用。因此,如果我們賺取淨應納税所得額,我們利用變動前淨營業虧損結轉減少德國所得税的能力可能會受到限制,這可能會導致我們未來的現金納税義務增加。

股東可能無法行使優先購買權,因此,在未來發行普通股時,股東的股份可能會遭到嚴重稀釋。

在發行普通股的情況下,除某些例外情況外,各股東將按其所持普通股的總面值按比例享有優先購買權。這些優先購買權可通過股東大會的決議或由股東大會指定的另一公司機構加以限制或排除。經本公司監事會批准,本公司管理委員會已獲授權於五年內不時發行股份或授予認購不超過本公司法定股本的股份的權利,並可限制或排除與此相關的優先購買權。這可能會導致現有股東在我們的權益大幅稀釋。

我們可能會在德國以外的司法管轄區徵税,這可能會增加我們的總税負。

自我們成立以來,我們一直在德國擁有“有效管理”的地位。因此,根據德國國內法,我們將有資格成為德國税務居民。然而,作為根據荷蘭法律註冊成立的實體,根據荷蘭國內法,我們也有資格成為荷蘭税務居民。然而,根據我們目前的管理結構和美國、德國和荷蘭的現行税法,以及適用的所得税條約和目前對這些條約的解釋,就德國和荷蘭之間的雙重税收條約而言,我們應該完全有資格成為德國税務居民,因為德國和荷蘭之間的雙重税收條約第四條第(3)款中包含的“有效管理”平局以及目前的MLI平局保留。

“有效管理”的檢驗在很大程度上是一個基於所有情況的事實和程度問題,而不是法律問題。然而,相關判例法和經合組織的指導意見表明,我們公司很可能被視為從註冊成立之日起就已成為德國税務居民,並如果如我們公司所願,(I)其管理董事會的大多數會議是在德國準備並舉行的(且不會在荷蘭舉行),且大多數董事總經理在德國出席這些會議;(Ii)在這些會議上,對影響我們公司及其子公司的關鍵戰略問題進行了充分討論,並做出了決定;(Iii)這些會議適當地記錄了會議紀要;(Iv)我們的大部分董事總經理以及支持人員都在德國;以及(V)我們公司在德國有永久的有工作人員的辦公場所。然而,我們可能在其他國家對在各自其他國家產生的收入承擔有限的所得税責任,例如,由於在該其他國家存在常設機構或常駐代表。

適用的税法或對其的解釋可能會改變,包括MLI的平局保留。此外,我們是否在德國擁有有效管理的地方,以及是否作為德國的税務居民,在很大程度上是一個基於所有情況的事實和程度問題,而不是法律問題,這些事實和程度也可能發生變化。適用法律或其解釋的更改、適用事實和情況的更改(例如,董事或董事會會議地點的更改)或適用所得税條約的更改,包括MLI平局保留的更改,可能會導致我們成為(同時)荷蘭或其他司法管轄區的税務居民。見-如果我們確實支付股息,我們可能需要為支付給我們在德國和荷蘭的股票持有人的此類股息預扣税款。因此,我們的整體有效所得税税率和所得税支出可能大幅增加,這可能對我們的業務、運營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響,可能導致我們的股價和交易量下降。此外,因此,我們分配的股息以及我們支付的利息或特許權使用費(如果有)可能會在多個司法管轄區繳納預扣税。根據德國與荷蘭之間的雙重徵税條約或荷蘭與有關國家之間的雙重徵税條約,可完全減少或避免對收入雙重徵税以及對股息、利息和/或特許權使用費徵收雙重預扣税。

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目錄表

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據荷蘭法律註冊成立的,因此,荷蘭國際私法管轄我們股東的權利,我們董事總經理、監督董事和高管的民事責任在某些方面受荷蘭法律管轄。我們的總部設在德國。我們的大部分資產都位於美國以外。我們的大多數董事總經理和監督董事居住在美國以外的地方。根據適用法律,我們在荷蘭以外的某些國家/地區的股東對我們或我們的董事總經理、監事和高管提起訴訟的能力可能受到限制。因此,股東可能無法在美國境內向該等人士送達法律程序文件,或在美國法院強制執行對他們或我們不利的判決,包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款作出的判決。此外,目前尚不清楚荷蘭法院是否會在完全基於美國聯邦證券法的原始訴訟中,向我們或我們的任何董事總經理、監督董事和高管施加民事責任,並將其提交荷蘭有管轄權的法院。

截至本年度報告之日,美國和荷蘭之間還沒有生效的條約規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。注意到,在今天的日期,2005年6月30日《海牙選擇法院協定公約》已對荷蘭生效,但尚未對美國生效。2019年7月2日《關於承認和執行外國民事或商事判決的海牙公約》尚未對荷蘭或美國生效。因此,由美國法院作出的判決,無論是否完全以美國證券法為依據,都不會自動得到荷蘭主管法院的承認和執行。但是,如果某人獲得了美國法院作出的根據美國法律可以強制執行的判決,並向荷蘭主管法院提出索賠,荷蘭法院原則上將在以下情況下賦予該判決約束力:(I)美國法院的管轄權基於根據國際標準普遍可接受的管轄權理由;(Ii)美國法院的判決是在符合荷蘭適當司法標準(包括充分的保障措施)的法律程序中作出的(理所當然地重演),(Iii)該美國判決的約束力並不違反荷蘭公共秩序(敞開的秩序)和(4)美國法院的判決與荷蘭法院在同一當事方之間作出的裁決或美國法院在涉及同一主題且基於同一原因的爭端中作出的先前裁決不相牴觸,前提是先前的裁決有資格在荷蘭得到承認。然而,即使這樣的美國判決具有約束力,如果外國判決不能或不再正式執行,基於美國判決的索賠仍可能被駁回。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外,荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。在荷蘭執行和承認美國法院的判決完全受《荷蘭民事訴訟法典》(Wetboek van Burgerlijke Rechtsvording).

美國和德國目前沒有就相互承認和執行民商事判決作出規定的條約。因此,美國法院做出的最終付款判決或宣告性判決,無論是否完全基於美國證券法,都不會自動在德國得到承認或強制執行。如果德國法院認為美國法院不稱職或該決定違反德國公共政策原則,它們可能會拒絕承認和執行美國法院的判決。例如,判給懲罰性賠償的判決在德國通常是不可執行的。德國法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。

此外,根據美國聯邦證券法向德國法院提起的針對我們、我們的董事總經理、我們的監督董事、我們的高級管理層和專家的訴訟可能會受到一定的限制。特別是,德國法院一般不判給懲罰性賠償。在德國的訴訟也受不同於美國規則的程序規則的約束,包括在證據的獲取和可採性、訴訟程序的進行和費用的分配方面。德國程序法沒有規定審前文件透露,德國也不支持1970年《海牙證據公約》規定的審前文件發現。在德國的訴訟程序必須用德語進行,提交給法院的所有文件原則上都必須翻譯成德語。出於這些原因,美國投資者可能很難根據美國聯邦證券法的民事責任條款向德國法院提起針對我們、我們的董事總經理、我們的監督董事、我們的高級管理人員和本年度報告中提到的專家的原創訴訟。

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目錄表

在缺乏上述條約的情況下,不能保證美國投資者能夠針對我們或在荷蘭、德國或美國以外的其他國家居住或擁有資產的董事總經理、監事、高管或某些專家執行在美國法院獲得的任何民事和商事判決,包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利,並且可能不會以在美國司法管轄區註冊所提供的類似方式保護投資者。

我們是一家上市公司(Naamloze Vennootschap)根據荷蘭法律組織。我們的公司事務受我們的公司章程、我們的管理委員會和監事會的規則以及管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。然而,不能保證荷蘭法律未來不會改變,也不能保證它會以美國公司法原則所提供的類似方式保護投資者,這可能會對投資者的權利產生不利影響。

股東的權利以及董事總經理和監督董事的責任可能與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東和董事的權利和義務不同。荷蘭法律要求我們的董事總經理和監督董事在履行職責時,必須考慮公司、股東、員工和其他利益相關者的利益,在任何情況下都要適當遵守合理和公平的原則。其中一些人的利益可能與您作為股東的利益不同,或者不同於您作為股東的利益。

關於荷蘭公司法和我們的公司章程的相關規定的更多信息,見“項目10.補充信息--B.公司章程和備忘錄”。

面對股東激進主義或敵意收購,我們的股東改變管理委員會或監事會成員的能力可能會受到荷蘭冷靜期的限制。

經本公司監事會批准,本公司管理委員會可援引最長250天的冷靜期,當股東利用他們將項目添加到股東大會議程上的權利或他們要求召開股東大會的權利,向本公司股東大會提出議程項目以解僱、停職或任命一名或多名董事總經理或監督董事(或修改本公司組織章程中涉及這些事項的任何條款)時,或在未經本公司支持的情況下對本公司提出或宣佈公開要約的情況下,只要本公司管理委員會認為該提議或要約與本公司及其業務的利益有重大沖突。在冷靜期內,本公司的股東大會不得罷免、停職或委任董事總經理及監事(或修訂本公司組織章程中有關該等事宜的條文),除非經本公司管理委員會建議。在冷靜期內,我們的管理委員會必須收集謹慎決策過程所需的所有相關信息,並至少諮詢在啟用冷靜期時代表我們已發行股本3%或更多的股東,以及我們的荷蘭勞資委員會(如果我們或在某些情況下,我們的任何子公司都會有一個)。這些利益攸關方在這種磋商期間發表的正式聲明必須在我們的網站上公佈,只要這些利益攸關方批准該出版物即可。最終,在冷靜期最後一天的一週後,我們的管理委員會必須在我們的網站上發佈一份關於其在冷靜期內的政策和事務處理的報告。本報告必須在我們的辦公室供股東和根據荷蘭法律享有會議權利的其他人查閲,並必須在下一次股東大會上提交討論。代表我們已發行股本至少3%的股東可要求阿姆斯特丹上訴法院企業商會或企業商會(Ondernemingskamer),以便早日終止冷靜期。如果股東能夠證明以下情況,企業商會必須做出有利於請求的裁決:

我們的管理委員會考慮到當時的情況,不能合理地得出結論,認為有關的提議或敵意要約與我們公司及其業務的利益構成重大沖突;
我們的管理委員會不能合理地相信延長冷靜期會有助審慎制訂政策;或

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目錄表

與冷靜期具有相同目的、性質和範圍的其他防禦措施已在冷靜期內啟動,此後並未應相關股東的要求在合理期限內終止或暫停(即不“疊加”防禦措施)。

我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止可能被認為是有利的對我們的收購要約,並阻止、推遲或挫敗任何更換或罷免我們的董事總經理或監督董事的嘗試。

根據荷蘭法律,在荷蘭法律和荷蘭判例法規定的範圍內,各種保護措施是可能和允許的。在這方面,我們的股東大會將授權我們的管理委員會,經我們的監事會批准,根據荷蘭法律向獨立基金會(如果註冊成立)或保護基金會授予看漲期權,以根據看漲期權協議或看漲期權協議收購優先股,在(A)Dievini(或其合法繼承人或KFW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司和我們的公司章程所定義的最終受益人(單獨或集體)不再持有我們已發行股本的至少25%(或我們的公司章程中定義的較早的Dievini控制權變更)之後,我們與此類保護基金會之間可能簽訂的協議,我們將其稱為初始時期,或(B)終止或終止KfW Dievini股東協議(有關該協議的進一步信息,請參閲“項目7.主要股東和關聯方交易-B.KfW、Dievini和先生之間的關聯方交易 - 股東協議”),我們將其稱為初步審批期。

這一看漲期權如果被授予,將是連續的,並可在多次情況下重複行使。如果保護基金會在註冊成立時會行使該認購期權,在授予時,保護基金會以外的其他人持有的高達我們已發行股本100%的優先股,減去一股,將被髮行給保護基金會。然後,這些優先股將根據發行時支付其面值25%的義務向保護基金會發行。為了使保護性基金會為優先股的發行價格提供資金,保護性基金會可以與銀行或其他金融機構達成融資安排。根據荷蘭法律的適用限制,作為獲得外部融資的替代方案,認購期權協議將規定,如果簽訂認購期權協議,保護基金會可以要求我們向保護基金會提供或促使我們的子公司向保護基金會提供足夠的資金,使其能夠以現金支付支付義務(或部分)和/或從我們的利潤和/或準備金中扣除相當於支付義務(或部分)的金額,以履行該支付義務。保護性基金會的組織章程如果被納入,將規定它將不時促進和保護公司、與公司相關的業務和公司的利益相關者的利益,並壓制可能威脅公司或與其相關的業務的戰略、連續性、獨立性和/或特性的可能影響,以至於可能被認為損害上述利益。這些影響可能包括第三方收購我們相當大比例的普通股、宣佈主動公開收購我們的普通股、股東激進主義、對我們普通股的其他集中控制或任何其他形式的過度壓力,要求我們改變我們的戰略政策。如果並在合併時,保護基礎的結構應獨立於我們運行。

我們股票的投票權是以面值為基礎的,由於我們預計我們的普通股交易價格將大大超過其面值,因此,以面值的25%發行的優先股可以在與我們普通股的價格相比大幅降低的價格下擁有重大投票權,因此可以作為一種防禦措施。這些優先股如果發行,將比我們的普通股擁有清算和股息優先權,並將以固定的利率獲得現金股息,現金股息是根據這些優先股的實繳金額計算的按比例臨時在他們表現出色的期間。一旦對公司及其利益相關者的威脅被消除或充分緩解或中和,保護性基金會預計將要求我們在向保護性基金會發行優先股時取消其優先股。然而,在受到上述相同限制的情況下,在這種情況下,保護基金會將繼續有權在未來行使看漲期權,以應對不時對我們、我們的業務和我們的利益相關者的利益構成的新威脅。

此外,我們的組織章程的某些條款可能會使第三方更難控制我們或改變我們的管理委員會和監事會的組成。這些措施包括:

一項條款規定,我們的董事總經理和監督董事是根據具有約束力的提名任命的,只有代表我們已發行股本至少三分之一的簡單多數投票才能推翻其約束性;

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目錄表

我們的董事總經理和監事董事必須在股東大會上以超過我們已發行股本50%的三分之二多數投票才能被解職(除非是由監事會或Dievini或KfW提名的監事董事在Dievini提名期內由Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)提出,或由KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)在KfW提名期內分別提出,在這種情況下,簡單多數票數就足夠了);
一項條款規定,我們的組織章程的某些條款只能在下列情況下修改:(I)在Dievini、Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)的提名期內;以及(Ii)KfW、KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)的提名期內;
一項規定,如果監事董事不再任職或無法行事,可由監事會為此目的指定的人暫時取代他或她;如果經Dievini或Kfw(視情況而定)提名而任命的監事董事不再任職或無法行事,則該監事董事只能由Dievini或Kfw(視情況適用而定)為此目的指定的人臨時取代。一旦我們的監事會主席或副主席收到意見書,該人應成為監事會正式成員,享有根據適用法律關於Dievini在本條款下的權利的限制,並享有經提名Dievini或KfW(視情況而定)任命的相關監督董事的權利;
一項條款,除其他事項外,允許我們的前監事會主席、Dievini的前被提名人和KFW的前被提名人共同承擔監督職能,這些人可以共同指定一名或多名其他人負責我們公司的監督(代替或與我們的前監事會主席一起),如果我們的所有監督董事都被免職,則可以監督我們的事務,並任命其他人負責監督我們的事務,直到股東大會根據上述具有約束力的提名任命新的監督董事為止;
一項條文,容許管理委員會在所有董事總經理不再任職或不能行事的情況下,由管理委員會為此而指定的另一名或多於一名人士暫時取代一名不再任職或無能力行事的董事總經理,並將公司的管理權交由監事會管理;及
要求某些事項,包括公司章程的修改,只有在我們監事會批准的情況下,才能提交給我們的股東,以對我們管理委員會的提議進行表決。

此外,荷蘭法律允許我們的董事總經理和監督董事交錯多年任期,因此,在任何一年中,只有我們的董事總經理和監督董事的一部分可以被任命或重新任命。

我們沒有義務也沒有義務遵守《荷蘭公司治理守則》的所有最佳實踐條款。

我們受《荷蘭公司治理守則》(DCGC)的約束。公司管治委員會載有規管管理委員會、監事會及股東大會之間關係的企業管治原則及最佳實務條文,以及有關財務報告、核數師、披露、合規及執行標準的事宜。DCGC是基於“要麼遵守,要麼解釋”的原則。因此,公司被要求在其在荷蘭提交的年度報告中披露它們是否遵守了DCGC的規定。如果他們不遵守這些規定(例如,因為納斯達克的要求相互衝突),該公司被要求給出不遵守的原因。《荷蘭上市規則》適用於在荷蘭政府認可的證券交易所上市的荷蘭公司,無論是在荷蘭還是在其他地方,包括納斯達克。我們並不遵守DCGC的所有最佳實踐條款。見“項目10.補充資料--B.組織備忘錄和章程”。這可能會影響您作為股東的權利,並且您可能不會獲得與完全遵守DCGC的荷蘭公司的股東相同的保護級別。

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目錄表

我們發現我們的內部控制存在一個重大弱點,與IT系統中職責分工的無效配置有關,如果不適當或及時補救,可能會導致投資者失去信心,並對我們的股票價格造成不利影響。如果我們無法彌補重大弱點,或者如果發現其他控制缺陷,我們可能無法準確報告我們的財務業績,防止欺詐或作為上市公司及時提交定期報告。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的內部控制、披露控制以及遵守薩班斯-奧克斯利法案和美國證券交易委員會頒佈的規則的其他要求。財務報告內部控制是一個旨在根據國際財務報告標準對財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。“重大缺陷”是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合,使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

我們在截至2021年12月31日的年度報告20-F中報告了財務報告內部控制的重大弱點,主要涉及(A)在用户訪問某些信息技術(IT)系統方面的信息技術一般控制(ITGC)無效,以及在執行支持公司財務報告流程的控制時使用的這些系統生成的報告,以及(B)由於在識別風險、審查控制的準確性和截至2021年12月31日的證據控制績效的文件方面存在差距,業務控制沒有得到充分的設計和有效運作。

在2022年,我們實施了措施來彌補這一重大弱點,儘管在加強我們的控制環境方面取得了進展,但管理層得出結論,在2022年12月31日,與IT系統的功能相關的內部控制存在重大弱點,這些功能沒有配置為支持在手動日記帳分錄記錄以及採購訂單授權方面的職責分工。結果,管理層得出結論,截至2022年12月31日,我們對財務報告的內部控制無效。雖然我們正在努力盡可能迅速和有效地補救這一弱點,但目前我們無法估計我們在執行我們的補救這一重大弱點的計劃方面預計的時間框架。這些補救措施可能會耗費時間和成本,並可能對我們的財政和運營資源造成重大需求。如果我們無法彌補重大弱點,或無法以其他方式保持對財務報告或披露控制程序的有效內部控制,我們準確記錄、處理和報告財務信息以及在所需時間段內編制財務報表的能力可能會受到不利影響,這可能會使我們面臨需要管理資源和支付法律及其他費用的訴訟或調查,導致我們財務報表中的重大錯報,可能需要重述財務報表,對投資者對我們財務報表的信心造成負面影響,並對我們的股票價格產生不利影響。

儘管截至2022年12月31日發現了實質性的弱點,但我們得出的結論是,本年度報告中包含的20-F表格中的財務報表和其他財務信息在所有重大方面都公平地反映了我們截至所述期間的財務狀況、運營結果和現金流。

我們的管理層已經並將繼續採取措施糾正這些重大弱點,這在本報告“第15項.控制和程序”中有更詳細的討論,並承諾在我們努力進一步加強對財務報告的內部控制的同時,繼續投入大量的時間和資源,並採取行動糾正職責分工方面的重大弱點。任何未能維持或實施所需的新的或改進的控制,或我們在實施這些控制時遇到的任何困難,都可能導致額外的重大缺陷或重大弱點,並導致我們財務報表中的重大錯報,可能導致財務報表重述。

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目錄表

與ESG相關的風險

我們有能力有效地監控和應對與環境、社會和治理相關的快速和持續的發展和預期,或“ESG”事項,包括相關的社會期望和關切,可能會造成意想不到的成本或導致聲譽或其他損害,可能對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響,並可能導致我們普通股的市值下降。

與ESG事項相關的快速和持續的發展和不斷變化的預期,以及我們的運營對環境、公司治理、商業道德管理、供應鏈中的人權盡職調查和人力資源開發等因素的影響,可能會導致對我們的監管、社會或其他審查。關於氣候風險,預計我們將處理由於我們自己對氣候變化的貢獻而產生的氣候風險(由內而外的視角)、由氣候變化的實際影響造成的風險以及過渡風險(由外而內的視角),以及兩種視角之間的相互作用(“雙重實質性”)。如果我們不能充分認識到此類事態發展以及政府、社會、投資者和非政府組織對此類ESG事項的期望,我們可能會錯過預期的企業機會、受到額外審查、產生意外成本或對我們的聲譽或各種品牌造成損害。如果這些事件中的任何一個發生,可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和經營結果產生重大不利影響,我們普通股的市值可能會下降。我們觀察到,除了財務表現的重要性外,人們越來越多地根據公司在ESG問題上的表現來評判公司。各種組織衡量公司在此類ESG主題上的表現,這些評估的結果被廣泛宣傳。我們可能無法遵守這些組織或政府或監管機構提出的標準或最佳做法。此外,投資於專門投資於在此類評估中表現良好的公司的基金越來越受歡迎,主要機構投資者已公開強調此類ESG措施對其投資決策的重要性。鑑於投資者越來越關注ESG問題,我們不能肯定我們會成功管理此類問題。我們在這方面的任何失敗或被認為的失敗都可能對我們的聲譽、我們的業務、股價、財務狀況或運營結果產生重大不利影響,包括我們業務的可持續性。

如果我們或我們的第三方供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們一般期望與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

項目4.關於公司的信息

A.公司的歷史與發展

2020年4月7日,CureVac B.V.根據荷蘭法律註冊成立,成為CureVac AG的控股公司。2020年8月14日,作為公司重組的一部分,CureVac B.V.的法律形式由一家荷蘭私人有限責任公司(這是一次又一次的聚會)出售給一家荷蘭上市公司(Naamloze Vennootschap),CureVac N.V.公司章程生效。公司重組後,CureVac N.V.成為CureVac AG的控股公司。2022年9月26日,CureVac AG與CureVac Beteiligungsverwaltungs AG達成合並計劃,CureVac SE為存續實體,CureVac AG和CureVac Beteiligungsverwaltungs AG均為消失實體,本年報中包含的CureVac AG歷史綜合財務報表成為CureVac N.V.歷史綜合財務報表的一部分。

我們的主要執行辦公室位於德國Tübingen的Friedrich-Miescher-Strasse 15,72076 Tübingen,我們的電話號碼是+49 7071 9883 0。我們在威斯巴登(德國)、盧萬拉紐夫(比利時)、阿姆斯特丹(荷蘭)、巴塞爾(瑞士)和波士頓(美國馬薩諸塞州)設有辦事處。

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自2020年8月14日以來,我們的普通股已在納斯達克上交易,代碼為“CVAC”。我們在美國的過程服務代理是CureVac Inc.,位於美國馬薩諸塞州波士頓,郵編:02210。

美國證券交易委員會維護着一個互聯網站,其中包含有關發行人的報告和其他信息,這些發行人和我們一樣,以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。我們的網站可以在www.cureac.com上找到。本公司網站上的信息並非以引用方式併入本年度報告,您不應將本公司網站或本年度報告中提及的任何網站所包含的信息視為本年度報告的一部分。

我們在2022年、2021年和2020年的資本支出分別為1.016億歐元、1.354億歐元和3960萬歐元,這些支出主要用於我們的研發活動中使用的設備和無形資產,以及用於大規模工業生產的GMP生產工藝(GMP IV)。

由於我們的有機增長,我們的員工在過去三年中從2019財年的大約平均440人增加到2022財年的1000多人。

B.業務概述

概述

我們是一家全球性生物製藥公司,正在開發一種基於信使核糖核酸的新型變革性藥物,有可能改善人們的生活。我們的願景是使醫學發生革命性變化,並通過使身體能夠製造自己的藥物來開闢開發療法的新途徑。信使核糖核酸,或信使核糖核酸,在細胞生物學中發揮着核心作用,在每個活細胞中產生蛋白質。我們是成功利用mRNAs的先驅,該mRNAs旨在通過模仿人類生物學合成所需的蛋白質來預防感染和治療疾病。我們的技術平臺基於一種有針對性的方法來優化信使核糖核酸結構,這些信使核糖核酸結構編碼功能蛋白,這些蛋白要麼誘導所需的免疫反應,要麼利用細胞的內在翻譯機制取代有缺陷或缺失的蛋白。我們目前的產品組合包括預防性疫苗、腫瘤學和分子療法等多種疾病適應症的臨牀和臨牀前候選產品。

在預防性疫苗方面,我們正在與葛蘭素史克合作,推進我們針對冠狀病毒(SARS-CoV-2)和包括流感在內的一系列傳染病的第二代信使核糖核酸骨架。

改進的第二代信使核糖核酸骨架具有針對性的優化,旨在改善細胞內信使核糖核酸的穩定性和翻譯,以增加和擴大蛋白質的表達。這些優化可能會在低劑量下產生強大的早期免疫反應,這也是為了支持針對快速傳播的新冠肺炎變異株或不同流感毒株的多價疫苗的開發,以及針對不同病毒疾病的組合疫苗。

新冠肺炎計劃(第二代信使核糖核酸骨幹)

與葛蘭素史克在新冠肺炎候選疫苗方面的合作於2021年4月啟動,旨在研究、開發和製造針對原始SARS-CoV-2毒株以及新興變種的信使核糖核酸疫苗。

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在我們第二代骨幹的基礎上,引入CV2CoV作為我們聯合新冠肺炎疫苗計劃的第一個代表。候選疫苗是一種非化學修飾的信使核糖核酸,編碼原始SARS-CoV-2病毒的預融合穩定的全長刺突蛋白,在脂質納米粒或LNPs中形成。2021年6月30日,我們在《自然通訊》雜誌上發表了臨牀前數據,證明瞭CV2CoV和我們的第一代候選疫苗CVnCoV在轉基因小鼠模型中完全保護了SARS-CoV-2祖先毒株BavPat1或Beta變體(B.1.351)引起的致命感染。2022年8月4日,我們在《疫苗》雜誌上進一步發表了大鼠臨牀前研究的數據,表明CV2CoV能夠在體外誘導高水平的抗原產生,以及在體內誘導強烈的和劑量依賴的免疫反應。在隨後於2021年11月18日發表的《自然》雜誌上,我們進一步提供了臨牀前數據,調查了CV2CoV在非人靈長類動物中的免疫反應以及與CVnCoV相比對SARS-CoV-2攻擊的保護效果。在非人類靈長類動物中,將CV2CoV與特許RNA疫苗進行直接比較,能夠表明,在完全接種12微克CV2CoV或30微克標準劑量特許mRNA疫苗後測得的中和抗體水平具有高度可比性。2022年4月21日,與Friedrich-Loeffler研究所合作進行的一項研究擴展了CV2CoV和第二代mRNA骨架的臨牀前數據,該研究比較了編碼Beta和/或Delta變體的單價和雙價RNA疫苗的免疫應答和保護效果,主要是在轉基因小鼠模型和Wistar大鼠模型中。2022年3月30日,我們宣佈開始CV2CoV的1期臨牀試驗。第一階段劑量遞增研究正在美國的臨牀地點進行,評估單劑CV2CoV在2微克至20微克劑量範圍內的安全性、反應性和免疫原性。

在與葛蘭素史克的聯合疫苗計劃中,我們還將我們的技術平臺擴展到化學修飾的mRNA結構,以允許數據驅動的最佳候選選擇。2022年8月18日,我們宣佈開始使用基於我們的第二代主幹CV0501的化學修飾的新冠肺炎mRNA候選疫苗進行第一階段臨牀試驗。CV0501專門針對奧密克戎的BA.1變體。這項研究正在美國、澳大利亞和菲律賓的臨牀地點進行,評估單劑強化劑量CV0501在3微克至200微克範圍內的安全性、反應性和免疫原性。

2023年1月6日,我們宣佈使用修飾的信使核糖核酸的第二代信使核糖核酸骨架被選為新冠肺炎計劃進一步臨牀開發的首選技術。2023年1月和4月,我們還公佈了CV0501第一階段試驗的積極初步數據。這些數據基於最多20名年輕人年齡組(18-64歲)和10名老年人年齡組(65歲≥)參與者的隊列大小。報告的安全數據包括青年年齡組的3、6、12、25、50、100和200微克的完全招募劑量組,以及老年年齡組的12、25、50、100和200微克劑量組。結果表明,CV0501的耐受性良好。兩個年齡組的免疫原性數據顯示,從最低測試劑量開始,相關的中和抗體滴度開始。在第29天,在12微克劑量水平上,CV0501對8.1的奧密克戎BA.1變異株產生了增強後與增強前血清中和效價的比率。年輕人和老年人分別為13.3和13.3。目前正在最後確定這兩個年齡段的數據讀數。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關變體設計的單價和/或雙價候選疫苗。關鍵的3期試驗可能會在2024年啟動,具體取決於與監管機構的討論。

季節性流感計劃(第二代信使核糖核酸骨幹)

2020年7月,我們與葛蘭素史克開始了最初的合作,重點是針對傳染病領域的不同目標開發新產品,並披露了流感是第一個適應症。

在應用我們與葛蘭素史克合作測試的第二代主幹的更廣泛的傳染病計劃中,第一個非新冠肺炎候選疫苗是流感候選疫苗CVSQIV,這是一種差異化的多價候選疫苗,具有多個非化學修飾的mRNA結構,可以誘導針對四種不同流感毒株相關靶標的免疫反應。2022年2月10日,我們宣佈在巴拿馬開始一項第一階段劑量遞增研究,評估CVSQIV在3微克至28微克劑量範圍內的安全性、反應性和免疫原性。2022年4月28日報告的初步安全性數據顯示,在測試劑量組中,CVSQIV的反應性為良性。

根據也要測試化學修飾的信使核糖核酸的信使核糖核酸開發戰略,並類似於新冠肺炎疫苗計劃的設置,CureVac和葛蘭素史克於2022年8月18日宣佈開始對化學修飾的流感候選疫苗Flu SV信使核糖核酸進行第一階段劑量遞增研究。候選人是一價候選人。加拿大、西班牙和比利時正在進行第一階段劑量遞增研究,以評估Flu SV mRNA的安全性、反應性和免疫原性。

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2023年1月6日,使用修飾的mRNA的第二代mRNA骨架被選為季節性流感疫苗計劃進一步臨牀開發的首選技術。在表達H1N1血凝素抗原(甲型流感的亞型)的單價Flu-SV-mrna的第一階段研究中,在年輕人(18-45歲)中評估了5種劑量,範圍從2到54μg,每劑量隊列最多25名受試者。在這個年齡段,初步的安全性和反應性數據顯示,單價Flu-SV-mRNA候選藥物總體上耐受性良好,到目前為止在所有測試劑量水平上都沒有觀察到安全問題。在老年人(60-80歲)中,對單劑Flu-SV-mRNA(劑量水平未披露)的安全性和反應性進行了評估,並觀察到在接受該mRNA構建的32名受試者中,安全性和耐受性良好,沒有3級不良事件。在兩個年齡組中,與許可的季節性流感疫苗比較器平行地評估單價Flu-SV-mRNA的免疫原性。在年輕人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA在年輕人中引起的增加到大約3.3倍於授權流感疫苗比較器引起的。在老年人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA引起,約為經許可的流感疫苗比較器引起的2.3倍。在同一年齡組,受試者實現血清轉換率分別為89.7%(Flu-SV-mRNA)和56.2%(獲得許可的流感疫苗對照)。

未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。

基於信使核糖核酸的藥物代表了一類新的藥物,有可能解決傳統治療方式的侷限性。我們相信,與傳統的治療方式相比,信使核糖核酸的模塊化性質具有更高的療效、更快的速度和更低的生產成本。信使核糖核酸的傳遞可以直接在體內產生任何蛋白質(分泌的、膜的和細胞內的),並顯示出廣泛的活性。MRNA靈活的化學結構,只利用四個核苷酸構建塊,使我們能夠通過簡單的序列變化對廣泛的蛋白質進行編碼,提供設計的多功能性、特異性和有限的脱靶效應。MRNA的瞬時表達限制了細胞DNA發生不可逆轉變化的風險,並允許根據患者的需要靈活地給藥,以及重複給藥的機會。我們正在利用基於信使核糖核酸的藥物的這些固有優勢來開發我們的信使核糖核酸技術平臺。

我們在mRNA生物、優化和生產領域建立了廣泛的專業知識。在過去的21年裏,我們繼續投資於開發我們的技術平臺,我們稱之為RNA優化器。我們的差異化技術平臺旨在優化基於信使核糖核酸的藥物的每個組成部分。我們的RNA優化器平臺構建在三個核心支柱之上:

蛋白質設計:優化編碼蛋白質的特性;
信使核糖核酸優化優化信使核糖核酸分子的半衰期和翻譯效率等特性;以及
信使核糖核酸傳遞:從我們多樣化的專有和第三方交付系統組合中選擇最適合的交付系統。

通過利用這些支柱中的每一個,我們觀察到在臨牀前和臨牀試驗中調節與免疫系統的相互作用時,所需蛋白質表達水平有所提高。我們繼續投資於各個層面的優化,以改進我們目前使用的方法,並進一步推進我們基於信使核糖核酸的藥物。

我們認為我們的製造流程是我們戰略的重要組成部分,使我們能夠將靈活和多功能的技術平臺與同樣靈活和多功能的製造設置相匹配。在內部,我們目前運營着三套GMP認證的套間,有能力供應我們的臨牀計劃,並支持潛在的早期商業化活動。我們正在CureVac位於圖賓根的總部建設第四個GMP大規模生產設施,該設施的設計涵蓋了從原料到配方的所有制造步驟,可能會為我們數億劑候選疫苗產品提供材料,以支持我們未來的商業發佈。除了我們的GMP生產設施外,我們還在開發一種新的縮小規模的、集成的和自動化的製造信使核糖核酸疫苗和治療藥物的工藝,我們稱之為RNA打印機®。2022年3月,我們成立了CureVac RNA打印機有限公司,作為CureVac的全資公司,以推動RNA打印機®的發展。新實體被設計為一家平臺和服務公司,為進一步開發和建立RNA打印機®作為製造端到端解決方案提供專門的運營環境。我們相信,憑藉其模塊化設計和分散的概念,RNA打印機®可用於促進廣泛獲得信使核糖核酸技術,並使信使信使產品開發(例如,在大流行情況下快速供應新的信使核糖核酸疫苗,以及患者獲得先進的和個性化的腫瘤學基於信使核糖核酸的治療)。

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我們的方法尋求在多個層次上降低臨牀和開發風險,以推進和擴大我們廣泛的產品組合。我們通過合理的疾病選擇,在利用我們技術平臺的潛力方面取得了進展。我們在疾病選擇過程中考慮了許多因素,包括未滿足的醫療需求、免疫反應、表達持續時間、劑量要求、交付和目標組織類型等。我們的計劃針對的是疾病的潛在作用模式,這些模式在疾病的病理中發揮着關鍵作用。我們最初的目標是需要主動免疫反應的疾病(如預防性疫苗和腫瘤學),並要求在更容易獲得的組織類型中瞬時表達mRNA。我們認為,這些初步的適應症適用於使用脂質納米粒或LNP給藥系統的局部給藥。根據我們目前的預防性疫苗計劃在臨牀研究中取得的令人鼓舞的結果,並基於我們對信使核糖核酸生物學和免疫刺激控制的深入瞭解,我們擴大了我們的產品組合,以針對需要免疫沉默方法的適應症(如蛋白質輸送),考慮到需要更高劑量、重複劑量和更長時間表達蛋白質的需要。這些初步跡象表明正在使用LNP遞送系統。我們可以獲得廣泛的輸送系統,使我們能夠針對多種組織類型。

新冠肺炎候選冠狀病毒第一代核糖核酸骨架

2021年10月12日,我們宣佈了一項戰略決定,將我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV從歐洲藥品管理局的審批過程中撤出,並將我們的新冠肺炎疫苗計劃的重點放在與葛蘭素史克合作開發第二代候選RNA疫苗上。這一決定與大流行應對的不斷演變的動態相一致,朝着對更多差異化疫苗的更大需求。提交給EMA的滾動提交最初是在2021年2月開始的,目的是評估CVnCoV遵守疫苗效力、安全性和藥品質量標準的情況,作為正式市場授權申請的先決條件。2021年晚些時候,EMA通知我們,在2022年之前不會開始審查提供的CVnCoV數據包。因此,我們估計CVnCoV最早可能在2022年第二季度獲得批准。到那時,我們預計第二代疫苗計劃的候選人將在臨牀開發中取得進展。因此,CVnCoV也從2021年4月開始向瑞士負責治療產品授權和監督的機構Swissmedic提交的滾動提交中撤回,以審查CVnCoV的安全性、有效性和藥品質量,作為市場批准的先決條件。

第一代候選藥物CVnCoV的所有臨牀研究都已根據各自的試驗方案完成了所有試驗參與者的預定安全隨訪時間。這些研究包括在德國進行的第1階段研究(於2020年6月開始)、在祕魯和巴拿馬進行的第2a階段研究(於2020年9月開始)、在歐洲和拉丁美洲進行的第2b/3階段(先驅者)研究(於2020年12月開始)、在德國對醫護人員進行的第3階段研究(於2020年12月開始)、以及在比利時對患有合併症的參與者進行的第3階段研究(於2021年4月開始)。

德國醫護人員的2b/3期(先驅者)研究和3期研究的數據分析已經完成。2b/3期(先驅者)試驗的初步數據於2021年11月23日發表在《柳葉刀傳染病》雜誌上。德國第一階段試驗的中期分析數據於2021年8月10日發表在Wiener klinische Wochenschrift上。祕魯和巴拿馬2a期臨牀試驗的安全性和免疫原性數據於2022年7月1日發表在《疫苗:X》雜誌上。在同一試驗中,針對祖先毒株和第三劑CVnCoV後的貝塔變種的中和抗體數據於2022年3月25日發表在疫苗上。

之前宣佈的用CVnCoV啟動的研究,包括第二階段臨牀試驗,重點是65歲以上的老年人與年輕人相比的免疫原性,以及流感聯合給藥研究,計劃與拜耳股份公司一起啟動,以評估與老年人口中已建立的季節性疫苗的兼容性,但被取消。

為了評估加強疫苗的益處,CVnCoV也被包括在由英國南安普頓大學贊助的CoV-Boost試驗中。CoV-Boost試驗於2021年6月在英國的18個地點開始,總共為2878名參與者接種了第三劑疫苗。CoV-Boost試驗的初步結果於2021年12月2日發表在《柳葉刀》雜誌上。

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我們針對CVnCoV的關鍵階段2b/3試驗,包括約40,000名參與者,於2021年5月28日和2021年6月16日報告了中期分析結果。在高度動態的變化環境中,先驅者試驗滿足了方案中定義的對任何嚴重症狀性新冠肺炎的療效和對中到重度新冠肺炎的療效的預先指定的成功標準。在SARS-CoV-2幼稚參與者的總體初級療效分析集中,對任何嚴重程度的新冠肺炎的疫苗有效性為48.2%,在18-60歲的人羣中為52.5%。對中到重度新冠肺炎的疫苗有效率總體為70.7%,在18-60歲的參與者中為77.2%。61歲或以上的參與者患上新冠肺炎的人數太少,無法對這一年齡段的療效進行有意義的評估。《先驅報》是在前所未有的演變中進行的,越來越多的SARS-CoV-2變異株給新冠肺炎候選疫苗的評估帶來了額外的挑戰。在我們試驗的新冠肺炎病例中,約50%由關注的變異引起,35%由感興趣的變異引起,根據世衞組織2021年9月的分類,約3%由野生型引起,其餘11%由其他變異引起。

除了葛蘭素史克新冠肺炎和普通傳染病合作,我們的下一個高級預防性疫苗計劃CV7202正在開發中,用於預防狂犬病疫苗接種。CV7202是一種基於我們第一代骨架的信使核糖核酸,編碼狂犬病病毒糖蛋白RABV-G,由脂質納米粒組成。CV7202的安全性、反應性和免疫原性在一項第一階段臨牀試驗中進行了研究,根據試驗方案,該試驗已經完成了所有試驗參與者的預定隨訪時間。2021年1月,我們公佈了CV7202疫苗第一階段試驗的數據。在所有受試者第二次接種後,狂犬病特異性病毒中和抗體在最低劑量水平1μg和2μg時,高於世界衞生組織被認為具有保護性的閾值,表明CV7202誘導了適應性免疫反應。我們還表明,最低劑量水平(1μg和2μg m RNA)總體耐受性良好。我們目前正在評估推進CV7202的前進道路。

腫瘤學

在腫瘤學方面,我們計劃建立一個有意義的投資組合,並創造長期價值,以加速增長,超越預防性疫苗的最新進展。開發新的腫瘤學候選對象的特徵與感染性疾病相似的醫學挑戰,包括疾病相關抗原的選擇和可獲得性,增強抗原誘導的免疫激活,以及由強大的腫瘤殺傷T細胞誘導的免疫反應。

利用最近技術平臺的進步,特別是我們在新冠肺炎和流感中的第二代信使核糖核酸主幹,我們正在評估我們獨特的信使核糖核酸方法在癌症疫苗開發中的有針對性的擴展。這種有針對性的擴張基於三大戰略支柱:

1.

我們用於T細胞介導的腫瘤控制的廣泛的mRNA技術方法的驗證和優化

2.

針對癌症患者腫瘤抗原的候選癌症疫苗流水線的建立

3.

增加補充平臺技術,用於驗證和優化側重於T細胞激活的疫苗設計

實現這一戰略的一個關鍵組成部分是建立一個強大的抗原發現引擎。為了獲得最先進的抗原發現技術,我們於2022年5月25日宣佈與比利時公司myNEO建立合作伙伴關係,並於2022年6月8日收購總部位於荷蘭的Frame癌症治療公司。

與免疫治療公司myNEO一起,我們的目標是識別腫瘤表面發現的特定抗原,以開發新的信使核糖核酸免疫療法。MyNEO利用廣泛的潛在基因組變化來識別不斷出現的、確定的腫瘤類型的新的抗原類別。結合基於腫瘤細胞抗原處理和呈遞的新排名方法,預計將允許選擇具有最高成功置信度的抗原進行潛在的臨牀測試。

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Frame癌症治療公司是一家專注於先進基因組學和生物信息學的私營公司,通過收購Frame癌症治療公司,我們可以識別不同癌症類型的共享和獨特的新抗原,補充現有的內部專業知識,為mRNA癌症疫苗候選識別和驗證有前景的抗原。FRAME癌症治療公司的前身是荷蘭CureVac,並將進一步開發專有技術平臺,該平臺有可能識別一系列超越傳統方法的新抗原和腫瘤相關抗原,並可能極大地增加開發高效癌症疫苗的可能性,這些疫苗可以激活人類抗癌免疫系統。

免疫治療領域隨着從患者樣本中提取數據的可用技術的進步而進步,例如下一代測序。到目前為止,傳統的方法主要集中在外顯子組,這是基因組中編碼蛋白質的部分,僅佔總遺傳信息的1.5%左右。最近,測序能力的突破性發展使我們能夠提取更大量的數據,使我們能夠利用剩餘的98.5%的遺傳信息。收購Frame癌症治療公司時引入的技術基於每個患者樣本的全基因組測序,並將其與短和長範圍RNA測序相結合,以繪製完整的基因組變化清單。更具體地説,在測序的下游,一個軟件包整合了所有數據,以檢索與健康細胞相比的腫瘤細胞DNA的確切變化。這些數據與腫瘤RNA轉錄變化的相關性導致了全新的、潛在的抗原性腫瘤抗原,我們計劃測試這些抗原,作為新的癌症疫苗候選組合的靶點。這些新的抗原不僅對人體完全陌生,而且在腫瘤中也是唯一表達的,而不是在健康組織中。在外來性方面,這些構建物預計會比基於外顯子組的傳統方法產生的抗原產生更強的免疫反應。

Frame癌症治療公司和myNEO的高度協同的抗原發現技術預計將大大加快CureVac的腫瘤學戰略,以建立一個有意義的新癌症疫苗候選組合。在這一戰略中,我們遵循兩種方法。第一種方法評估不同癌症患者共享的腫瘤抗原,以開發現成的癌症疫苗。第二種方法是根據患者的個體腫瘤設置進行個性化治療。我們計劃在我們的第二代信使核糖核酸骨架的基礎上為這兩種方法開發新的抗原。為了評估我們的第二代主幹在腫瘤學環境中的安全性和免疫原性,我們預計在2023年第二季度啟動一項原則驗證研究,評估編碼多形性膠質母細胞瘤手術切除患者腫瘤相關抗原8個表位的mRNA結構。

在我們的腫瘤學戰略中,我們致力於通過利用®核糖核酸打印機來推動創新,這是CureVac針對GMP級信使核糖核酸疫苗和療法的自動化端到端製造解決方案。預計高度標準化的系統將允許快速和高度靈活地獲得信使核糖核酸,以篩選新的靶點,並更有效地將有前途的信使核糖核酸產品過渡到臨牀。®核糖核酸打印機的自動化GMP級輸出專為小規模批量設計,旨在為個性化的基於信使核糖核酸的癌症治療開闢道路。該系統目前正在進行監管審批程序,以獲得第一批製造許可證。

我們的臨牀腫瘤學候選基因CV8102是一個單鏈非編碼RNA的複合體,它已經過優化,可以最大限度地激活通常檢測進入細胞的病毒病原體的細胞受體(例如Toll樣受體7,或TLR7,Toll樣受體8,或TLR8,以及維甲酸誘導基因I,或RIG-I通路),模擬腫瘤的病毒感染。臨牀數據支持CV8102能夠在注射部位招募和激活抗原提呈細胞,將腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原遞送到引流淋巴中的T細胞。這可能導致腫瘤特異性T細胞的激活,這種T細胞可以殺死注射部位的腫瘤細胞,也可以殺死遠處未注射的腫瘤病變或轉移。CV8102目前正在作為單一藥物和與抗PD 1抗體聯合使用的第一階段臨牀試驗中進行評估。審判由兩部分組成。第一個劑量遞增部分評估了58例實體瘤患者的CV8102,即 皮膚黑色素瘤、腺樣囊性癌、皮膚鱗狀細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌。截至2021年6月21日,根據RECIST 1.1,在單藥隊列中,我們觀察到1名患者完全緩解,2名患者部分緩解。此外,12名患者經歷了病情穩定的最佳反應。在PD-1聯合隊列中,根據RECIST 1.1,一名PD-1難治性黑色素瘤患者經歷了部分應答。此外,3名患者對病情穩定的反應最佳。2021年11月10日,我們增加了對免疫細胞激活的廣泛分析。數據顯示,以誘導幹擾素α和幹擾素伽馬為特徵的有效刺激免疫系統。來自個別患者的連續腫瘤活組織檢查顯示,注射和未注射腫瘤的微環境中T細胞的滲透增加。

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2021年2月,我們啟動了第一階段研究的擴展,以證實600μg劑量的CV8102在40名晚期黑色素瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。2022年11月11日,我們公佈了擴展研究的初步數據。截至2022年8月30日,在30名聯合抗PD-1抗體治療的患者中觀察到了初步療效,其中40%的患者接受了抗CTLA-4抗體的預治療。在這個抗PD-1聯合隊列中,根據RECIST 1.1,30名患者中有5名(17%)經歷了部分應答。從治療開始,反應似乎持續了長達一年的時間。在10名單一藥物隊列的患者中,沒有觀察到客觀反應,其中50%的患者接受了抗CTLA-4抗體的預治療。免疫細胞活化分析證實,CV8102單劑或聯合治療,在第一劑後,激活全身免疫反應通路。對亞組患者腫瘤微環境的初步分析顯示,在8例腫瘤內注射(單劑隊列)和10例(抗PD1聯合隊列)分析的配對活檢樣本中,腫瘤內注射T細胞增加的陽性結果。

最終研究結果預計將於2023年上半年提交同行評議期刊發表。一篇評估CV8102在臨牀前模型中用於局部免疫治療的作用模式和有效性的科學論文發表在2022年11月2日的《癌症免疫學,免疫治療》雜誌上。

在我們的戰略重點是發現抗原,從而開發針對腫瘤特異性抗原的基於mRNA的癌症候選疫苗的背景下,經臨牀驗證的CV8102的免疫調節特性代表了一種潛在的補充技術。因此,我們只會考慮基於整合到我們的癌症疫苗開發中的CV8102的潛在臨牀開發,例如,作為已定義的mRNA癌症疫苗候選的潛在免疫調節輔助物。

分子療法

在分子治療方面,我們在2021年8月的《肝病學雜誌》上發表了臨牀前小鼠的肝纖維化數據。肝纖維化的進展與肝細胞核因子4α或HNF4α的逐漸減少有關,HNF4α是肝臟代謝的重要調節因子和關鍵因素。在發表的這項研究中,用編碼HNF4a的信使核糖核酸治療了四種獨立的小鼠模型。治療能夠恢復HNF4a水平,從而顯著減輕肝臟損傷。這項研究是與德國漢諾威漢諾威醫學院的轉化再生醫學再生研究中心和胃腸病、肝病和內分泌科合作進行的。它提供了第一個臨牀前數據,證明瞭HNF4a編碼的信使核糖核酸在治療肝纖維化和肝硬化方面的治療適用性。

我們還希望公佈我們與謝彭斯眼科研究所合作的數據。

我們在分子治療方面的開發工作是基於提供優化的mRNAs來觸發抗體或治療性蛋白的產生。使用我們的技術,我們可以指示人類細胞在細胞核、細胞質、細胞器和細胞膜中產生或分泌特定的蛋白質。基於這種由信使核糖核酸傳遞的“健康”信息,我們的細胞可以產生蛋白質,這些蛋白質是治療因蛋白質缺失或失活而引起的疾病所必需的。分子療法涉及廣泛的治療領域,有可能被用於被動免疫(通過編碼足夠的保護性抗體來保護傳染病)和毒素(通過編碼足夠的保護性抗體來保護毒素)中的傳染病的治療,並被應用於許多疾病的適應症,包括癌症(編碼的癌症抗體)、心血管疾病和自身免疫性疾病。我們的信使核糖核酸優化過程是我們RNA優化器平臺的核心支柱,旨在增加蛋白質表達,以達到治療水平。在非人類靈長類動物的臨牀前研究中,我們已經證明,由mRNA編碼的抗體可以在肝細胞中非常迅速地產生,並可以在血流中達到治療水平。我們目前正在推進有關眼科疾病的臨牀前研究以及提供治療性抗體的未披露計劃。

到目前為止,我們的收入包括預付的許可付款、產品銷售和研發服務的補償,所有這些都與我們的許可和合作協議有關。在截至2020年12月31日、2021年和2022年12月31日的年度中,分別為4890萬歐元、1.03億歐元和6740萬歐元,或佔我們總收入的100%,分別來自我們的許可和合作協議。

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以下是按地理區域劃分的收入彙總。根據我們的許可證和協作合作伙伴所在的位置,收入按地理區域分配:

    

2020

    

2021

    

2022

 

北美

 

71.3

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%  

%

歐洲

 

28.7

%  

100.0

%  

100.0

%

世界其他地區

 

%  

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我們在美國、歐洲和其他主要地區建立了知識產權組合。截至2023年4月3日,我們在全球擁有約803項已授權專利,其中包括102項美國已授權專利,50項歐洲已授權專利(這些專利已在多個歐洲國家獲得驗證,歐洲國家的國家專利總數約為518項),其他國家已授權專利183項,美國專利申請122項,歐洲專利申請85項,其他國家專利申請262項,PCT專利申請17項。我們的專利組合包括與我們的RNA技術平臺、我們的CVCM傳輸系統、我們的專有LNP技術以及我們的CV8102、CV7202、CVSQIV和我們的SARS-CoV-2候選產品相關的權利主張。

我們由一支在生物製藥行業擁有豐富經驗的老兵團隊領導,包括在核酸治療、腫瘤學、罕見和傳染性疾病和抗體方面的經驗。我們的管理團隊和監事會成員在腫瘤學、預防性疫苗和蛋白質療法的臨牀、監管和商業化方面,以及在藥物開發、過程開發和mRNA療法的製造方面擁有廣泛的專業知識。截至2022年12月31日,我們擁有1049名員工,其中擁有高級科學學位的員工242名。自2000年成立以來,我們通過股權融資籌集了17.1億歐元的總收益。

我們的產品組合

我們的差異化信使核糖核酸技術平臺旨在解決多個治療領域的各種疾病。鑑於我們平臺的優勢、基於信使核糖核酸的藥物的廣泛潛力以及我們對疾病選擇的理性方法,我們選擇利用我們的平臺最初專注於推動我們在預防性疫苗、腫瘤學和分子治療領域的候選產品。

疾病指徵可能需要一種觸發免疫反應(免疫主動)或不需要免疫激活(免疫靜默)的方法。我們針對的每一種疾病適應症都需要不同程度的免疫激活,才能使基於mRNA的藥物有效。對於我們技術的免疫活性方面,我們專注於預防性疫苗和腫瘤學中基於RNA或mRNA的藥物。對於我們技術的免疫沉默方面,我們已經擴展了我們的臨牀前產品組合,包括基於治療性蛋白表達的信使核糖核酸療法(包括眼、肝和肺應用)。

我們的主要計劃包括:

我們針對SARS-CoV-2的第二代構建物CV0501是一種應用與GSK合作開發的經修飾的mRNA的單價構建物。我們於2022年8月啟動了第一階段研究,並於2023年1月取得了積極的初步結果。
我們的第二代流感候選疫苗Flu SV mRNA是一種單價結構,應用了與GSK合作開發的修改後的mRNA。我們於2022年8月啟動了第一階段研究,並於2023年1月取得了積極的初步結果。
在腫瘤學方面,我們專注於基於我們與Frame癌症治療公司獲得的差異化抗原發現技術以及我們與myNEO的合作伙伴關係,構建有意義的新型癌症疫苗候選產品組合。在這個投資組合中,我們遵循兩種方法。第一種方法評估不同癌症患者共享的腫瘤抗原,以開發現成的癌症疫苗。第二種方法是根據患者的個體腫瘤設置進行個性化治療。一項原則驗證研究計劃於2023年第二季度開始,評估手術切除的多形性膠質母細胞瘤患者中編碼八種腫瘤相關抗原的多個表位的mRNA結構。

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我們的主要合作項目包括:

我們已經與葛蘭素史克合作,基於我們的第二代信使核糖核酸骨架開發候選新冠肺炎疫苗,包括CV0501和CV2CoV,以及基於我們的第二代信使核糖核酸骨架開發針對其他傳染病的候選疫苗,包括流感SV信使核糖核酸和抗流感病毒。
我們已經與免疫治療公司myNEO合作,識別腫瘤表面的特定抗原,以開發新型基於信使核糖核酸的癌症候選疫苗。這一合作伙伴關係利用myNEO的生物數據集以及集成的機器學習和生物信息學平臺來識別和驗證特定的腫瘤抗原,預計將引發強大的免疫反應。
我們已經與CRISPR Treeutics合作開發用於基因編輯治療的新型Cas9 mRNA結構,具有更好的特性,如提高效力、縮短表達持續時間和降低免疫原性的可能性。CRISPR Treateutics擁有其三個改進結構的獨家許可體內基因編輯程序。
我們與Genmab建立了廣泛的戰略合作伙伴關係,利用我們的信使核糖核酸技術平臺開發多達四種基於信使核糖核酸的新型治療性抗體。這是首次公開宣佈的戰略合作伙伴關係,專注於差異化的基於信使核糖核酸的抗體。
我們已收到比爾和梅林達·蓋茨基金會的贈款,用於開發旨在預防小核糖核酸病毒、流感、瘧疾和輪狀病毒的預防性疫苗。
我們也有幾個學術合作,包括與SERI在基於信使核糖核酸的眼科治療中的靶點發現研究。

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有關我們的協作協議的更多詳細信息,請參閲“業務 - 協作”和“管理層對運營的財務狀況和結果的討論和分析 - 我們的協作和相關許可協議”。

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身份不明的跡象。

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皮膚黑色素瘤,腺樣囊性癌,鱗狀細胞癌,頭頸部鱗狀細胞癌。

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我們的強項。

我們正在開發廣泛的候選產品組合,目前處於臨牀前或臨牀開發階段,我們相信這些產品使我們處於靶向免疫活性和免疫沉默信使核糖核酸藥物的前沿。我們的主要優勢包括:

我們有一個差異化的信使核糖核酸技術平臺,有可能解決廣泛的疾病。作為基於信使核糖核酸的藥物領域的先驅,我們對信使核糖核酸的生物學及其與細胞翻譯機制和免疫系統的相互作用有了深刻的瞭解。在過去的22年裏,我們構建了我們的差異化RNA優化器平臺,以納入這些見解。我們對mRNA進行優化,以保持關鍵的蛋白質-RNA相互作用。鑑於基於信使核糖核酸的藥物相對於現有治療方式的潛在優勢,例如廣泛的應用潛力、廣泛的活性、靈活性、設計的多功能性、瞬時表達和單一的製造工藝,我們相信我們有潛力在多個治療領域治療廣泛的疾病。我們的技術平臺已經在選定的疾病適應症的臨牀和臨牀前研究中得到驗證。
我們擁有優化的第二代信使核糖核酸骨架,這催化了我們在預防性疫苗和腫瘤學方面的臨牀開發流水線的擴展。我們專有的第二代信使核糖核酸骨架靶向改善了細胞內的信使核糖核酸翻譯,從而增加和擴展了蛋白質表達,與我們最初應用於新冠肺炎候選病毒CVnCoV的第一代信使核糖核酸骨架相比,導致了更早和更強的免疫反應。第二代信使核糖核酸主幹廣泛覆蓋未經修飾和修飾的信使核糖核酸,以及單價和多價疫苗形式,以多樣化和推進我們的產品開發流水線。我們的目標是走在提供針對一系列相關傳染病的第二代基於信使核糖核酸的疫苗的前沿,並正在與葛蘭素史克合作執行一個廣泛的信使核糖核酸疫苗計劃。第二代基於主幹的疫苗預計將允許對一個或多個新興新冠肺炎變異的靈活保護,並使新的針對其他傳染病(如流感)的mRNA疫苗能夠實現,以及針對不同病毒的潛在組合疫苗。基於最近對新冠肺炎和流感第二代信使核糖核酸骨架的臨牀驗證,我們還在擴大我們在腫瘤學方面的基礎,並準備建立一個基於第二代信使核糖核酸骨架的有意義的癌症候選疫苗組合,與有望引發強大免疫反應的新腫瘤抗原相結合。
我們在臨牀前和臨牀開發階段擁有廣泛的基於信使核糖核酸的藥物組合,旨在以相對較低的劑量實現療效、安全性和蛋白質表達。我們的技術針對預防性疫苗和腫瘤學中的免疫激活進行了優化,其潛力已在多項臨牀研究中得到觀察。我們正在開發我們的候選產品,並基於我們針對新冠肺炎和流感的第二代信使核糖核酸骨架進行了臨牀前研究,並啟動了候選疫苗的第一階段試驗。2023年,計劃在這兩個適應症上繼續臨牀開發,即將在新冠肺炎進行第二階段研究,並在Flu進行聯合第一/2階段研究。在腫瘤學方面,我們計劃基於我們的第二代信使核糖核酸骨架,建立一個有意義的新型癌症疫苗組合,以創造長期價值,並在預防性疫苗最新進展的基礎上加速增長。實現這一戰略的一個關鍵組成部分是建立一個強大的抗原發現引擎。在免疫沉默區域分子治療方面,我們針對蛋白質治療進行了優化的方法已經在多種臨牀前疾病模型中進行了評估。

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我們擁有強大的預防性疫苗臨牀開發流水線,由我們多功能的第二代信使核糖核酸骨架的技術優勢推動。我們在免疫激活領域的開發重點是我們的第二代信使核糖核酸骨架新冠肺炎和與葛蘭素史克聯合開發的候選流感疫苗。與葛蘭素史克一起,我們將我們的技術平臺擴展到化學修飾的mRNA構建。2022年8月18日,我們宣佈開始使用基於我們的第二代主幹CV0501的化學修飾的新冠肺炎mRNA候選疫苗進行第一階段臨牀試驗。CV0501專門針對奧密克戎的BA.1變體。這項研究正在美國、澳大利亞和菲律賓的臨牀地點進行,評估單次強化劑量CV0501在3至200微克範圍內的安全性、反應性和免疫原性。今年1月和4月,我們宣佈了CV0501第一階段試驗的積極初步數據。這些數據基於最多20名年輕人年齡組(18-64歲)和10名老年人年齡組(65歲≥)參與者的隊列大小。報告的安全數據包括青年年齡組的3、6、12、25、50、100和200微克的完全招募劑量組,以及老年年齡組的12、25、50、100和200微克劑量組。結果表明,CV0501的耐受性良好。兩個年齡組的免疫原性數據顯示,從最低測試劑量開始,相關的中和抗體滴度開始。在第29天,在12微克劑量水平上,CV0501對8.1的奧密克戎BA.1變異株產生了增強後與增強前血清中和效價的比率。年輕人和老年人分別為13.3和13.3。目前正在最後確定這兩個年齡段的數據讀數。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關變體設計的單價和/或雙價候選疫苗。關鍵的3期試驗可能會在2024年啟動,具體取決於與監管機構的討論。CureVac和GSK還宣佈於2022年8月18日開始對化學修飾的流感候選疫苗Flu SV mRNA進行第一階段劑量遞增研究。候選人是一價候選人。加拿大、西班牙和比利時正在進行第一階段劑量遞增研究,以評估Flu SV mRNA的安全性、反應性和免疫原性。在表達H1N1血凝素抗原(甲型流感亞型)的Flu-SV-mRNA1期研究中,在年輕人(18-45歲)中評估了5種劑量,範圍從2到54μg,每劑量隊列最多25名受試者。在這個年齡段,初步的安全性和反應性數據顯示,單價Flu-SV-mRNA候選藥物總體上耐受性良好,到目前為止在所有測試劑量水平上都沒有觀察到安全問題。在老年人(60-80歲)中,對單劑Flu-SV-mRNA(劑量水平未披露)的安全性和反應性進行了評估,並觀察到在接受該mRNA構建的32名受試者中,安全性和耐受性良好,沒有發生3級不良事件。在兩個年齡組中,與許可的季節性流感疫苗比較器平行地評估單價Flu-SV-mRNA的免疫原性。在年輕人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA在年輕人中引起的增加到大約3.3倍於授權流感疫苗比較器引起的。在老年人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA引起,約為經許可的流感疫苗比較器引起的2.3倍。在同一年齡組,受試者實現血清轉換率分別為89.7%(Flu-SV-mRNA)和56.2%(獲得許可的流感疫苗對照)。未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。
我們有能力根據我們的輸送系統瞄準不同的組織類型。我們可以使用多個信使核糖核酸傳遞系統,包括第三方和我們的專有系統,這使我們能夠以最佳方式靶向不同的組織。我們最初的臨牀計劃是基於本地化遞送或使用LNP遞送系統。我們的預防性疫苗項目依賴於基於LNP的肌肉注射系統,並提供對免疫細胞的訪問。此外,如果靜脈給藥,基於LNP的系統可以有效地將mRNA輸送到肝臟中的肝細胞。在肝臟表達的蛋白質可以恢復肝臟本身的特定功能,也可以產生分泌的蛋白質釋放到循環中。我們目前的臨牀項目依賴於第三方最先進的LNP輸送系統,但我們也在開發我們自己的專有LNP輸送系統。在我們專有的LNP計劃中,我們證明瞭改變LNP成分的比例和/或組成可以應用於微調LNP的物理化學性質,引導免疫反應以及整體生物活性。

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我們投資建設了我們的內部製造基礎設施、能力和專業知識,以快速、高效和具有成本效益的方式在商業規模上生產基於信使核糖核酸的藥物。自2000年以來,我們一直在繼續投資於我們的製造平臺,並已生產了數千個mRNA。我們認為我們的製造流程是我們戰略的重要組成部分,使我們能夠不斷改進我們的技術平臺,並在臨牀開發中保持靈活性。我們目前正在使用CureVac的專有信使核糖核酸平臺為即將到來的新冠肺炎第二階段和流感第一/2階段生產臨牀試驗材料。我們的製造體系使我們能夠推動創新,保持靈活性,並迅速轉向臨牀開發和潛在的商業化。在內部,我們目前運營着三套GMP認證的套間,有能力供應我們的臨牀計劃,並支持潛在的早期商業化活動。我們正在CureVac位於圖賓根的總部建設第四個GMP大規模生產設施,該設施的設計涵蓋了從原料到配方的所有制造步驟,可能會供應數億劑我們的候選疫苗產品,以支持我們未來的商業發佈。我們在各個應用領域的所有基於信使核糖核酸的活性成分都來自一個通用的技術平臺,並基於標準化的原始材料,這使我們能夠使用平臺工藝概念生產基於信使核糖核酸的藥物。
我們已經與領先的生物製藥公司以及研究和非營利機構建立了戰略合作伙伴關係,以擴大我們技術平臺的應用。我們有與領先的生物製藥公司合作的歷史,如GSK、myNEO、CRISPR Treeutics、Genmab和拜耳。我們還獲得了比爾和梅林達·蓋茨基金會和CEPI的研究資助,用於開發幾種預防性疫苗。我們的學術合作重點是在選定的治療領域識別和評估新的靶點。這些夥伴關係和合作使我們能夠擴大我們平臺的應用,並引入外部專業知識和能力。
我們已經為我們的平臺和候選產品在不同的市場建立了知識產權組合。作為mRNA療法領域的先驅,我們在美國和其他主要地區建立了知識產權組合,這是該領域最廣泛和最多樣化的知識產權組合之一。截至2023年4月3日,我們在全球擁有約801項已授權專利,其中包括102項美國已授權專利,50項歐洲已授權專利(這些專利已在多個歐洲國家獲得驗證,歐洲國家的國家專利總數約為516項),其他國家已授權專利183項,美國專利申請122項,歐洲專利申請85項,其他國家專利申請262項,PCT專利申請17項。這些專利包括與我們的信使核糖核酸技術平臺、我們的CVCM傳輸系統、我們的專有LNP技術、CV8102、CV7202、CV2CoV和其他候選產品相關的權利要求。我們相信,我們的專利申請和其他專利是被引用最多的公司的知識產權。
我們在信使核糖核酸的研發方面有着悠久的歷史,並由經驗豐富的管理團隊領導。我們由生物製藥行業的資深人士領導,在核酸治療、腫瘤學、罕見和傳染性疾病和抗體方面擁有豐富的經驗。我們的管理團隊和監事會成員在腫瘤學、預防性疫苗和罕見疾病的臨牀、監管和商業化方面,以及基於信使核糖核酸的藥物的藥物開發、工藝開發和製造方面擁有廣泛的專業知識。我們的管理團隊成員曾在諾華、百時美施貴寶、益普森、賽諾菲、葛蘭素史克、默克KGaA、先靈葆雅、阿斯利康、Genmab、Lion Bioscience、Pixium Vision、Sirona Dental Systems、Sygnis Pharma AG和其他公司擔任高級職位。截至2022年12月31日,我們更廣泛的團隊包括242名擁有高級科學學位的人員,他們致力於推進我們的mRNA平臺。

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我們的戰略

我們的目標是打造一家領先的、完全集成的、基於信使核糖核酸的藥品公司,能夠改變人們的生活。我們戰略的主要組成部分包括:

繼續投資我們的專有技術平臺,成為領先的信使核糖核酸平臺公司。我們打算投資於我們的專有技術平臺,以擴大其在治療領域的潛力,此外還將拓寬我們在現有治療領域的渠道。我們相信,我們的持續投資將使我們能夠進一步優化我們的技術平臺 - 蛋白質設計、信使核糖核酸優化和信使核糖核酸傳遞 - 的三大核心支柱,並通過提供更高的選擇性、更多的蛋白質表達、潛在的聯合療法以及減少或靈活的劑量來進一步增強我們的治療方法。我們將在現有計劃的基礎上,繼續鞏固我們在基於信使核糖核酸的藥物方面的深厚專業知識,以應用於我們未來的計劃。
利用合理的疾病選擇方法,將我們的計劃和更廣泛的平臺的臨牀和商業風險降至最低。我們的戰略是通過我們合理的疾病選擇方法來最大限度地發揮我們技術平臺的潛力,以進行臨牀開發。我們最初的目標是需要主動免疫反應的疾病(如預防性疫苗和腫瘤學),並要求在更容易獲得的組織類型中瞬時表達mRNA。我們還在開發一個針對需要免疫沉默方法(如分子療法)的疾病的產品組合。
通過臨牀開發和監管審批,快速推進我們的領先候選產品。我們的候選產品目前處於臨牀前或臨牀開發階段。2023年1月,我們宣佈,在與葛蘭素史克聯合開發的新冠肺炎和流感項目中,使用修飾基因的第二代信使核糖核酸骨架被選為進一步臨牀開發的首選技術。在新冠肺炎,我們正在使用我們的單價第二代信使核糖核酸候選新冠肺炎疫苗CV0501進行第一階段研究,該研究於2022年8月啟動。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關新冠肺炎變體的單價和/或雙價候選疫苗。關鍵的3期試驗可能會在2024年啟動,具體取決於與監管機構的討論。在我們與葛蘭素史克合作開發的更廣泛的第二代傳染病計劃中,我們正在對我們的單價第二代流感候選基因Flu SV mRNA進行第一階段研究,該研究於2023年8月啟動。未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。

我們相信,通過最初針對高度未得到滿足的醫療需求的疾病,我們將能夠通過臨牀開發迅速推進我們的計劃。我們打算尋求可用的適當監管途徑,以進一步加快我們的發展努力。

在從原材料到配方的所有制造步驟中繼續投資於我們的製造能力,以進一步增加規模和靈活性,以實現潛在的商業化。我們相信,我們的製造能力是一項關鍵的戰略優勢,為我們在發現和開發方面提供了靈活性、可擴展性、多功能性和可靠性。我們目前正在建設我們的商業規模的GMP IV設施,該設施的設計涵蓋了從起始材料到配方的所有制造步驟,並將使我們能夠進一步擴大規模,縮短製造時間和降低生產成本。此外,我們正在開發一種新的用於製造信使核糖核酸疫苗和治療藥物的集成和自動化工藝--核糖核酸打印機®。2022年3月,我們成立了CureVac RNA打印機有限公司,作為一家全資擁有的CureVac公司,以推動RNA打印機的發展®。新實體被設計為一家平臺和服務公司,為進一步開發和建立RNA打印機提供專門的業務環境®作為製造端到端解決方案。憑藉其模塊化設計和分散的概念,我們相信RNA打印機®可用於促進廣泛獲得信使核糖核酸技術和實現信使核糖核酸產品開發(例如,在大流行情況下快速供應基於信使核糖核酸的新疫苗,以及患者獲得腫瘤學中基於信使核糖核酸的先進和個性化療法)。

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有選擇地尋找戰略合作伙伴,在某些治療領域和地區開發候選產品並將其商業化。我們計劃繼續尋求與其他具有專業能力的領先生物製藥公司建立更多的合作伙伴關係,包括在選定的治療領域和地區的開發和商業化專業知識。我們可能會尋求合作伙伴關係,使我們能夠加快候選產品的發現和開發,補充我們的內部開發專業知識,拓寬我們技術平臺的廣度,併為我們提供非稀釋融資,同時允許我們保留我們認為具有戰略重要性的產品候選產品的經濟權利。我們與多家生物製藥公司合作的方法使我們能夠同時執行廣泛的項目,同時降低我們的藥物開發風險。
尋求對與我們的計劃和技術平臺相輔相成的技術或資產進行戰略性收購或許可。基於信使核糖核酸的藥物是一個不斷進步和發現的新興領域。作為該領域的先驅,我們在過去22年裏在推進和優化我們的技術平臺方面取得了重大進展。我們可能會尋求收購和許可機會,以增強我們的內部專業知識,擴大我們的競爭差異化,並進一步增強我們的mRNA技術平臺。2022年6月,我們宣佈收購Frame癌症治療公司,這是一家專注於先進基因組學和生物信息學的私營公司,以識別不同癌症類型中共享和獨特的新抗原。這項收購補充了現有的內部專業知識,以確定和驗證有希望的mRNA型癌症疫苗候選抗原。獲得的技術將支持強大的抗原發現引擎的開發,該引擎有可能識別出一系列超越傳統方法的新抗原和腫瘤相關抗原,並可能極大地增加開發高效癌症疫苗的可能性,這些疫苗可以激活人類免疫系統對抗癌症。
加強和擴大我們的知識產權組合,以保護我們的科學和技術訣竅。我們打算繼續加強和擴大我們的知識產權,以保護我們在科學和技術訣竅方面的進步。我們的知識產權戰略專注於我們的技術平臺、製造工藝和候選產品的進步。除了專利保護外,我們還依靠商業祕密和保密協議來保護其他不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有信息。

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信使核糖核酸治療概述

信使核糖核酸的作用

信使核糖核酸是一種分子,它指示細胞將DNA中編碼的遺傳信息轉化為蛋白質,這些蛋白質執行細胞的基本功能。如下圖所示,儲存在DNA中的遺傳信息在被稱為細胞核內轉錄的過程中被轉移到mRNA。在轉錄過程中,雙鏈DNA被暫時解開,並被RNA聚合酶複製到單鏈mRNA中。然後,mRNA被運輸到細胞質,在那裏它通過一個稱為翻譯的過程來指導蛋白質的合成。在翻譯過程中,被稱為核糖體的細胞結構以三個為一組(稱為密碼子)將mRNA鹼基解碼為氨基酸。每個密碼子指定一種特定的氨基酸,氨基酸是蛋白質分子的組成部分,在體內發揮着不同的功能。

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現有治療方式的侷限性

有幾種現有的治療模式試圖解決與疾病相關的蛋白質缺失或缺陷的根本原因,包括蛋白質替代療法、基因療法、基因編輯、RNA幹擾和小分子療法。其他治療方式尋求利用免疫系統,包括抗體療法和傳統的預防性疫苗。這些治療方式中的每一種都有某些限制,如下所述:

蛋白質替代療法:雖然這種方法已經成功地用於治療基於蛋白質的疾病的一部分,但它主要限於在細胞外發揮作用的蛋白質。
抗體療法:抗體療法主要是靜脈給藥,作為蛋白質本身,其應用在很大程度上限於表面分子。此外,抗體因其相對較大的尺寸、不充分的藥代動力學和組織可及性以及與免疫系統不必要的相互作用而歷來面臨挑戰。
基因治療:基因治療通常是一種一次性幹預,旨在提供持久的治療性蛋白質水平。雖然預計將是一次性治療,但治療效果的持續時間在很大程度上仍不清楚,而且由於針對基因治療載體的中和抗體,可能無法重複服藥。此外,大規模製造成本高、耗時長且複雜。
基因編輯:儘管前景看好,但基因編輯仍處於發展的早期階段,並存在與不必要的靶上和靶外DNA修改、不完整的靶向或阻礙預期修改的嵌合體相關的潛在風險。與基因療法類似,基因編輯的製造複雜性和成本也是具有挑戰性的。

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RNA幹擾:RNA幹擾有可能使某些基因沉默,但在替換缺陷或缺失的蛋白質以及高表達的蛋白質方面存在侷限性。目前這種治療方法的大部分努力都集中在肝臟中表達的基因上,在肝外組織中應用的證據有限。
小分子:雖然小分子在生物分佈、耐受性和遞送方面比其他治療方式有優勢,但它們不能直接解決特定的基因缺陷,並有很大可能導致靶外毒性。
傳統預防性疫苗:雖然傳統的預防性疫苗是最成功和最具成本效益的全球衞生幹預措施之一,但其複雜的開發和昂貴的生產過程造成了較高的進入門檻、較長的開發週期和開發高血清型覆蓋的疫苗的限制。

信使核糖核酸作為一種新的治療方式

信使核糖核酸作為蛋白質合成的通用模板,可以指導體內任何蛋白質的合成。為了治療疾病,我們識別一個目標蛋白,並在信使核糖核酸上編碼合成該蛋白所需的信息。使用我們的平臺優化的信使核糖核酸攜帶這種代碼,為患者的身體提供信息,以生產自己的定製蛋白質作為藥物。

MRNAs的典型特徵是其轉化為蛋白質的速度以及其短暫且可預測但可操縱的半衰期。我們針對特定的治療需求優化這些信使核糖核酸的特性,以提供最有效的基於信使核糖核酸的藥物。MRNAs提供了在有限時間內提供所需藥物的靈活性,並提供了根據患者需求調整重複劑量的機會。基於信使核糖核酸的藥物的開發和製造也可以比傳統的基於蛋白質的療法(包括抗體)進行得更快。

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可以將其定位為一種新的治療方式的信使核糖核酸療法的關鍵潛在優勢包括:

廣泛的應用:信使核糖核酸具有產生所有類型蛋白質的能力,包括分泌、膜和細胞內蛋白質。這使其能夠廣泛適用於各種疾病。
自然生物學:與重組蛋白相比,mRNAs模擬人類生物學在體內產生蛋白質,而重組蛋白是使用對身體不同的過程製造的。

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廣泛的活動範圍:MRNAs可用於創造可用作激動劑、拮抗劑或疫苗的療法。
靈活性:可以在短時間內產生大量可供選擇的候選信使核糖核酸,並進行測試以優化信使核糖核酸和蛋白質形式。
設計的多功能性:從mRNA中表達的治療性蛋白就地可以設計成有效的,而不受重組蛋白質所受的限制。
專一性:與小分子藥物相比,基於信使核糖核酸的藥物編碼的蛋白質提供了更高的相互作用特異性,這限制了任何潛在的靶外效應。
重複給藥:基於信使核糖核酸的藥物由於免疫原性低,可以重複給藥。
瞬時表達:短暫的信使核糖核酸表達限制了持久蛋白表達產生不可預見的不利影響的風險(如在基因治療和基因編輯中所見),並允許根據患者的需要調整修改的劑量計劃。
製造業:信使核糖核酸的生產過程在很大程度上獨立於編碼的蛋白質,因為信使核糖核酸序列的變化不會影響其化學和物理性質,從而允許更高的效率、更快的速度和更低的生產成本。

發展信使核糖核酸治療的歷史挑戰

長期以來,使用信使核糖核酸作為一種治療方法一直是人們感興趣的,因為它有可能解決現有治療方式的侷限性。然而,在歷史上,信使核糖核酸一直受到以下理論和實踐障礙的限制:

穩定性:裸露的mRNA被存在於全身的核糖核酸酶迅速降解,這限制了其治療效果的持續時間。有效的信使核糖核酸需要從這些酶中被掩蓋。
細胞攝取:裸露的信使核糖核酸被細胞攝取的效率相對較低。一種更有效的基於信使核糖核酸的藥物需要一種將信使核糖核酸高效地輸送到細胞內的遞送系統。
表達式級別:從合成mRNA中獲得的蛋白質表達水平體外培養從歷史上看,產量被認為太低,不適合治療目的,這突顯了優化mRNA構建的必要性。
免疫原性:體內非優化的信使核糖核酸迅速激活免疫細胞上的受體,從而觸發先天免疫反應,並可能導致細胞內蛋白質翻譯的關閉。一種有效的基於信使核糖核酸的藥物需要根據目標疾病的適應症來調節免疫系統。
組織靶向:每個適應症都需要傳遞到特定的組織。一種有效的基於信使核糖核酸的藥物需要一種遞送系統,該遞送系統能夠有效地將信使核糖核酸遞送到特定的靶組織,並且具有較低的非靶向遞送和毒性。
製造業:信使核糖核酸製造技術必須具有可伸縮性和成本效益,以實現多個臨牀試驗和商業化的大規模生產。

我們的技術平臺

2000年,我們的聯合創始人發現了mRNAs的治療潛力。作為信使核糖核酸領域的先驅,我們在信使核糖核酸的生物學、優化和生產方面積累了豐富的專業知識。通過過去22年的持續投資,我們開發了我們的技術平臺,名為RNAOptimizer。我們相信,我們已經創建了最廣泛和最通用的平臺,以開發優化的基於信使核糖核酸的藥物,該藥物有可能在安全性、穩定性和表達方面提供差異化的特徵。

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我們的優化方法包括三個支柱:蛋白質設計、信使核糖核酸優化和信使核糖核酸傳遞。我們的方法是基於我們迄今生成的大量數據庫。從以下方面提高蛋白質的表達體外培養為了產生信使核糖核酸,我們從不同的細胞中分離出大量的人天然信使核糖核酸,並確定了穩定信使核糖核酸並改善其與細胞翻譯機制相互作用的元件。2022年,我們將我們的技術平臺擴展到化學修飾的mRNA構建。我們繼續投資於所有級別的優化,以改進我們目前使用的方法,並繼續推進基於信使核糖核酸的藥物。

自2008年以來,我們在對多個候選產品進行臨牀試驗方面有着長期的記錄。這些臨牀試驗中產生的數據使我們能夠更好地瞭解mRNA的生物學,並進一步加快在新的治療領域和方法的開發。我們是第一家證明mRNA疫苗可以在使用我們當前狂犬病疫苗候選產品的先前版本的天真人類受試者中誘導保護性抗體滴度的公司。

我們的候選產品由兩個主要組成部分組成:編碼蛋白質的信使核糖核酸和遞送載體。一旦我們建立了對目標組織的遞送能力,我們就可以設計出只在信使核糖核酸成分上有所不同的新候選產品,我們希望這將允許快速識別目標和開發候選產品。我們相信,這將使我們的平臺在開發更多候選產品時具有靈活性和可伸縮性。

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我們創造新的信使核糖核酸療法的過程包括以下三個支柱:

蛋白質設計:我們的目標是定義氨基酸序列,以優化編碼蛋白質的特定性質。
信使核糖核酸優化我們的目標是確定編碼優化蛋白的信使核糖核酸序列,以改善信使核糖核酸分子的性質。
信使核糖核酸傳遞:我們的目標是定義信使核糖核酸的包裹和傳遞,以便為每個特定的適應症和組織選擇最佳的配方。

第一支柱:蛋白質設計

蛋白質在生物學中發揮着核心作用,包括形成身體的結構框架,幫助細胞內外的運輸,生物催化劑(如酶),控制細胞的活動,以及使信號轉導在整個身體。因此,改變在體內起關鍵作用的蛋白質功能的突變可能會擾亂正常發育並導致疾病。疾病可能是由特定蛋白質的低表達、過度表達或結構異常引起的。

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我們針對的是由這些異常或缺失的蛋白質引起的疾病。一旦我們的團隊通過定義的目標產品配置文件確定了特定疫苗或治療目標的感興趣蛋白質,蛋白質設計就可以通過調整氨基酸序列來進一步提高潛在療效。蛋白質設計是基於對天然蛋白質中不存在的有益蛋白質特性的調節。我們有一個經過驗證的蛋白質結構域的文庫,可以使用組合方法來優化目標蛋白質的性質。

我們的蛋白質設計過程考慮了多種因素,包括半衰期、三級結構的穩定性、齊聚、分泌和免疫原性。我們有能力修改這些參數中的每一個,同時確保這些修改與目標蛋白所需的功能協調工作。

蛋白質設計總是依賴於感興趣的單個蛋白質的功能。這種蛋白質可以作為一種治療性蛋白質,而不會激活免疫系統,或者可以作為一種抗原,目的是誘導對它的強烈免疫反應。我們採用不同的優化策略來支持這些不同的功能和需求。例如,我們可以增強某些參數,以延長治療性蛋白質的半衰期或定位,同時確保RNA傳感器保持靜音,以避免免疫系統激活。對於疫苗,我們的目標是誘導一種最佳的免疫反應,模擬細菌或病毒感染引起的反應。因此,蛋白質設計總是定製和多因素的,以支持特定目標蛋白質的不同功能和要求。

下面是幾個蛋白質修飾的具體例子,我們根據這些例子設計了一種蛋白質相對於野生型蛋白質的性質:

分泌型蛋白質的延長半衰期

這種方法依賴於將補充短域添加到目的蛋白的編碼序列中。雖然這種融合增加了蛋白質的大小,但額外的結構域招募了血液中已經存在的結合蛋白,這些結合蛋白通過防止蛋白降解來促進目標蛋白的穩定。為了支持分泌蛋白在血液中的高效持久性,我們可以通過添加特定的內源性結構域來改善這種蛋白的半衰期。通過調整分泌蛋白的藥代動力學曲線,我們有能力減少劑量的頻率,產生更好的治療窗口,並使用更少的材料。

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例如,野生型促紅細胞生成素(EPO)是一種蛋白質,在血液中的半衰期非常短,只有三到四個小時。在臨牀前模型中,給小鼠注射小鼠促紅細胞生成素和蛋白質工程小鼠促紅細胞生成素,兩者都用我們優化的mRNA編碼。給予工程化小鼠EPO蛋白後,血清效價和藥代動力學曲線均有增加。通過將內源性EPO融合到選定的區域,我們能夠將功能性EPO在血液中的半衰期和可利用度從四天增加到兩週。值得注意的是,兩種mRNA編碼的EPO蛋白的蛋白表達水平都顯著高於注射的重組EPO,後者在一天後從血液中清除。

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小鼠接受一次尾靜脈注射重組蛋白(對照)或編碼蛋白質的mRNA.小鼠注射2.8μg重組小鼠促紅細胞生成素蛋白。我們優化的mRNA編碼的野生型EPO和我們優化的mRNA編碼的工程EPO蛋白以0.4 mg/kg的劑量給藥,產生相應的功能性EPO的血清效價和不同的藥代動力學曲線。

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延長胞內蛋白質的半衰期

類似的方法也可以應用於細胞內蛋白質,促進功能目標蛋白質的半衰期。在下面的例子中,蛋白質變異體1代表目的蛋白與選定的蛋白結構域的融合,而變異體2代表在感興趣蛋白質內具有單點突變的結構。與野生型蛋白質形成對比的是,這兩種工程蛋白質變體即使在將mRNA傳遞到培養中的肝細胞一週後也能檢測到蛋白質。

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與未經修飾的野生型蛋白相比,工程蛋白變異體的胞內丰度。通過全細胞Western Blot分析確定人肝細胞中的蛋白質水平,然後歸一化來自胞液負荷對照的信號,並相對於野生型蛋白質。在野生型和工程蛋白變體中使用相同的劑量。

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增強齊聚作用

蛋白質齊聚是通過聚合將單體轉化為大分子複合體的過程。我們可以通過將能夠執行這一過程的結構域添加到目標蛋白質中來設計蛋白質齊聚。由於抗原需要分泌並形成簇以形成病毒樣顆粒或VLP,這種寡聚過程有利於增強免疫反應。

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通過添加促進抗原分泌和聚集的元件,優化了病毒抗原的蛋白質序列(設計2)。在圖的左側,通過對轉染人細胞上清液的Western Blot分析,證實了抗原以簇的形式分泌。在圖的右側,用基於這種改進的蛋白質設計的信使核糖核酸疫苗接種小鼠,通過誘導病毒中和抗體來衡量,導致了更高的免疫原性。

改善分泌物

通過使用替代的、更強大的信號肽,可以提高分泌的靶蛋白的效力。這些信號肽負責將目標蛋白從細胞質運輸到細胞外,在那裏分泌的蛋白完成其主要功能。我們篩選大的信號肽文庫,以優化任何給定目標蛋白和任何細胞類型選擇的分泌。

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例如,我們選擇了一組87個經過驗證的信號肽來最大化分泌。通過自動克隆將這些與新的目標蛋白結合在一起,從而能夠方便地篩選和選擇最有效的候選產物。在下圖中,這個屏幕上的頂部點擊使原代人類肌肉細胞中分泌的蛋白質水平比天然信號肽增加了三倍。

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修飾的免疫原性

如果目標蛋白用作治療劑,抑制該蛋白的自然免疫原性是很重要的。我們的蛋白質設計過程分析和替換免疫原性表位,掩蓋免疫原性表位,從而使目標蛋白更具免疫沉默。相反,我們也有能力提高某些應用的免疫原性(例如,在癌症中

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疫苗)通過蛋白質設計。這些蛋白質序列的適應在小鼠模型中促進免疫原性並抑制腫瘤生長,如下例所示。

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優化的Trp2細胞抗原基因疫苗治療性免疫抑制小鼠黑色素瘤模型的腫瘤生長。用黑色素瘤細胞對同基因小鼠進行皮下攻擊。當腫瘤可觸及時,小鼠每週兩次皮內接種LNP配方的mRNA,編碼野生型小鼠抗原Trp2或Trp2,旨在改善抗原提呈。用LNP配製的無關基因(PpLuc)免疫的小鼠作為對照。

第二支柱:mRNA優化

信使核糖核酸生物學

信使核糖核酸是一種線性聚合物,由四種稱為核苷酸的單體組成:腺苷(A)、鳥苷(G)、胞苷(C)和尿苷(U)。任何信使核糖核酸中心指示其編碼的蛋白質合成的序列是開放閲讀框架(ORF,也稱為編碼序列)。開放閲讀框架是由三個核苷酸(稱為密碼子)組成的連續延伸,由核糖體解碼並翻譯成蛋白質。翻譯過程從ORF的第一個密碼子開始,總是一個Aug(起始密碼子)。起始密碼子向核糖體發出信號,指示從哪裏開始蛋白質合成。然後核糖體沿着開放閲讀框架一次一個密碼子前進,將氨基酸添加到與密碼子相適應的蛋白質鏈中。開放閲讀框末端的終止密碼子(UAA、UAG或UGA)向核糖體發出終止蛋白質合成的信號。在每個細胞中,每天都有數十萬個mRNA被翻譯成數以億計的蛋白質。一個典型的蛋白質含有200-600個氨基酸;因此,一個典型的mRNA編碼區的範圍從600-1,800個核苷酸。

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除編碼序列外,mRNAs還包含以下元件:

非翻譯區或非翻譯區 - 非翻譯區是未翻譯成蛋白質的序列。5‘非編碼區在起始密碼子之前,3’非編碼區在終止密碼子之後。這些區域通過蛋白質-RNA相互作用在基因表達中發揮重要作用,包括mRNA的穩定性、mRNA的定位和翻譯效率。UTRs中的一些元件形成了特有的二級結構,參與了mRNA的調控。
5‘CAP - 帽結構是招募核糖體和參與翻譯的額外蛋白質所必需的。
3‘端多聚腺苷,或PolyA,Tail - 3’端的一長串腺苷核苷酸(通常是幾百個)。這條尾巴促進了核內mRNA的輸出和翻譯,保護了mRNA不被降解。此外,信使核糖核酸的3‘末端可以包括跟隨在3’聚-A尾巴之後的一段或一系列核苷酸。

我們的方法

我們的信使核糖核酸優化過程旨在通過優化翻譯、穩定性和免疫原性,為任何特定的靶點和適應症生成最有效的信使核糖核酸。這些參數中的每一個都可以通過改變單個的信使核糖核酸元件及其在設想的應用指導下的相互作用來修改。我們的信使核糖核酸分子包含六個可優化的元件,以提高信使核糖核酸構建物的潛在功效。這些元件包括5‘帽、5’非編碼區、ORF、3‘非編碼區和3’聚A尾和3‘端。

根據靶點和適應症的不同,蛋白質表達所需的藥代動力學可能不同。有些應用可能需要儘可能高的蛋白質表達,但只需要有限的時間,就像基因編輯方法一樣。對於其他應用,例如一些蛋白質替代療法,持久的蛋白質表達可能是關鍵。蛋白質表達的高峯期和持續時間可以通過選擇或設計非翻譯區的增強子和穩定元件來調節。每一種信使核糖核酸元件與整個序列一起影響任何特定信使核糖核酸對免疫系統的激活程度。因此,我們的RNA優化方法總是考慮多個因素以及整個結構來產生最優的mRNA。

UTRs對治療性mRNAs的潛在療效具有決定性的作用。天然的mRNAs包含幾個不同的5‘和3’UTRs,為每條消息設置各自的翻譯水平和穩定性。我們利用了這一自然豐富的調控序列,並確定了一大組UTRs,它們通過不同的蛋白質-RNA相互作用來提供翻譯或mRNA穩定性。

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從歷史上看,限制使用信使核糖核酸作為治療手段的一個因素是觀察到體外培養合成的信使核糖核酸激活了先天免疫系統,導致細胞內蛋白質翻譯的快速停止。一種有效的信使核糖核酸療法需要逃避免疫系統的識別,以避免蛋白質翻譯的關閉。在過去的幾年裏,我們積累了關於先天免疫系統識別的簽名的重要知識。有了我們所獲得的洞察力,我們能夠避免在我們可以支配的元素中激活免疫系統的簽名,或者從mRNA結構中消除它們。下面的例子證明瞭這一點,在小鼠的皮內注射配方的mRNA,引流淋巴結中的B細胞和T細胞都被激活。相比之下,皮內注射的非配方mRNA的免疫刺激能力有限。

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在小鼠背部皮內注射10μg的m RNA,無論是遊離的還是配方的。治療24小時後,分離引流淋巴結,用流式細胞儀分析免疫細胞的活化狀態。較高的CD69信號表明相應的免疫細胞被激活。

帽狀結構

帽子結構影響翻譯,因為它招募了翻譯機制,包括啟動因子和核糖體。帽子結構也影響到mRNA的穩定性,因為它影響了招募到mRNA的各種蛋白質。此外,帽子結構是天然免疫系統激活的決定因素,因為不同的帽子結構被幾個天然免疫傳感器區別識別。此外,不同的蓋子結構在體外培養產生具有不同封蓋效率的mRNA,導致不同比例的缺少帽的mRNA,這是一種被其他天然免疫系統傳感器識別的mRNA物種。因此,通過優化帽子結構,有很大的潛力改善mRNA的蛋白表達和免疫沉默。我們可以接觸到幾種帽子結構,包括我們開發的和商業上可用的那些。

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5‘和3’URR

我們已經確定了大量自然產生的5‘和3’非編碼區。使用生物信息學分析來確定表達增加、表達持續時間和免疫原性降低的模式,我們已經編目了超過100萬個5‘和3’UTRs。從這些中,我們選擇了一大組潛在的增強子元件(提高蛋白質表達的速度)和穩定元件(改善蛋白質表達的半衰期)。通過運行高吞吐量組合方法,我們識別併為特定結構創建優化的UTR組合。此外,我們還創建了UTR子文庫,因為我們發現不同的UTRs在不同的組織類型中表現不同。

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作為我們與CRISPR治療公司合作的一部分,以下是我們的UTR文庫優化蛋白質表達的有效性的一個例子。通過自動克隆將編碼優化的Cas9蛋白的開放閲讀框與83個非編碼區組合相結合。與已經優化的構建相比,這種靶向特異的UTR篩選使HepG2細胞中的Cas9蛋白水平增加了五倍。

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為了最大限度地表達目標蛋白,從鑑定穩定或高翻譯的內源轉錄本的篩選中選擇了一組83個非翻譯區(UTR)組合。這些非編碼區組合通過自動克隆與目標開放閲讀框架(ORF)相結合,從而能夠方便地篩選和選擇最有效的候選產物。靶向特異的非編碼區篩選使HepG2細胞中的蛋白質水平比已經優化的結構增加了五倍。

開放閲讀框(ORF)

開放閲讀框架指示核糖體合成其編碼的蛋白質。ORF是由三個核苷酸組成的連續延伸,稱為密碼子。核糖體將每個密碼子解碼為一種氨基酸,然後添加到新生蛋白質中。每個密碼子指定一種特定的氨基酸,然而,許多氨基酸由不止一個密碼子指定。由於這種指定氨基酸的密碼子的多樣性,任何蛋白質都可以由無數密碼子組成不同的編碼序列編碼。這些不同的ORF在性質上有很大的不同,對於任何特定的蛋白質,都需要確定或設計一個最高性能的ORF來製造有效的基於mRNA的藥物。我們目前以一種廣泛的、整體的方法優化ORF,其中包括考慮密碼子最優化的多個參數。我們的算法還考慮到,與UTRs類似,不同的密碼子對不同的組織是最優的。此外,這些算法還分析和考慮了二級結構。例如,由於已知某些元件通過二級結構驅動免疫刺激,我們的算法避免了可能導致此類免疫刺激的序列的生成。

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在下面的例子中,從我們的含有野生型編碼序列的mRNA表達的蛋白質在靜脈注射LNP包裹的mRNA的小鼠的肝臟中大量存在。然而,我們的含有編碼序列的mRNA的蛋白質水平更高,該序列是為最大限度地表達蛋白質而設計的。

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與野生型開放閲讀框(ORF)相比,在小鼠肝臟中表達的治療性蛋白的丰度。含有ORF變體的mRNAs在LNPs中配製並靜脈注射到小鼠體內(稱為工程ORF)。蛋白質水平通過蛋白質印跡分析肝臟裂解物,然後歸一化來自負荷對照的信號。

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Poly(A)尾部和3‘端

容易被核酸酶降解的信使核糖核酸分子的3‘端是另一種優化形式。3‘端可以用不同的穩定元件封閉,包括二級結構或特定的核苷酸序列,以抑制RNA核酸酶從3’端降解RNA。

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不同信使核糖核酸3‘端對血清治療蛋白水平的影響在LNP中製備含有不同載體編碼的3‘端變體的mRNAs,並以20μg的劑量靜脈注射給雌性BALB/c小鼠。注射6小時後,用酶聯免疫吸附試驗(也稱為ELISA)測定血清分泌蛋白水平,以測定血液中的抗體。

最後,我們分析了優化後的mRNA的整體結構,包括開放閲讀框架和非編碼區,以預測其被RNA傳感器識別和免疫激活潛能,並對任何不合適的元件進行修改。

第三支柱:信使核糖核酸傳遞

給予信使核糖核酸藥物產品的效力是編碼蛋白質的信使核糖核酸和將信使核糖核酸輸送到細胞的遞送系統的潛在效力的組合。蛋白質水平與轉基因細胞的數量高度相關,這需要優化的輸送系統。雖然在某些情況下,可以不通過遞送系統直接將mRNA輸送到靶組織,但血液和間質液體中RNA降解酶的存在會迅速降解任何細胞外的mRNA。此外,細胞膜是阻止大分子(如信使核糖核酸)進入的重要屏障。這些遞送技術使我們能夠將大量的mRNA遞送到靶細胞。

我們可以使用第三方和專有交付系統的多樣化組合,使我們能夠針對一系列疾病。獲得這種廣泛的交付技術使我們能夠選擇最適合我們每一種候選產品開發的技術。我們根據許多因素選擇最合適的給藥系統,包括免疫原性、治療時間、劑量水平、給藥方式和靶向組織類型。

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我們目前使用的關鍵給藥系統包括基於脂質的給藥系統。我們使用脂質納米顆粒,或LNPs,在當地交付我們的基於mRNA的預防和癌症疫苗。對於蛋白質和抗體治療候選藥物,我們系統地應用LNP制定的mRNA。我們最初的臨牀項目依賴於第三方最先進的LNP遞送系統,我們正在為未來的臨牀項目開發我們專有的LNP遞送系統。有了這些交付方式,我們目前正在擴大我們的開發渠道,並計劃將新的信使核糖核酸療法應用於不同的器官和應用。

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脂質納米粒(LNPs)

多年來,人們已經開發了各種用於藥物輸送的納米顆粒。LNPs代表了臨牀上最先進的非病毒傳遞系統。將信使核糖核酸封裝在LNPs中,可以將其傳遞到細胞內的作用部位。LNPs保護mRNA不被降解、快速排泄和肝臟清除,從而實現更高的生物利用度和更長的半衰期。

LNPs由不同的脂類組成,它們一起形成具有固體核心的脂類納米顆粒。四種主要的LNP成分包括陽離子脂類、聚乙二醇化脂類、磷脂和膽固醇。LNPs模擬低密度脂蛋白,允許它們被內源性細胞運輸途徑攝取,將mRNA貨物運送到細胞。當LNPs被注射到生物系統中時,它們會附着在天然的運輸蛋白--載脂蛋白上,以促進脂質在血液中和全身的運輸。靜脈給藥後,載脂蛋白結合可以有效地將信使核糖核酸轉運到肝臟。一旦LNPs被內化到細胞內的內小體中,LNPs就被設計成逃離內小體,並將它們的mRNA貨物釋放到細胞質中,在那裏可以翻譯mRNA。任何不能逃脱內體的mRNA和LNP成分通常被輸送到溶酶體,在溶酶體中它們被細胞消化的自然過程降解。

每個LNP系統的屬性可以基於改變每個組件或整體組成來定製。我們在項目中使用的所有LNPs都是可生物降解的。我們廣泛測試了40多種不同的交付解決方案,並根據比較數據選擇了我們使用的解決方案,以獲得第三方提供的最有效的LNPs進行許可。獲得這些技術使我們能夠為疫苗和蛋白質療法開發快速、強大的解決方案。

除了從我們的合作伙伴那裏獲得許可的LNP技術外,我們還在開發我們自己的LNP技術。我們已經建立了兩個可電離脂質家族,並正在開發這些LNPs,用於局部疫苗接種和肝臟全身給藥。我們對LNP的成分和成分進行了系統的篩選,以便在皮膚和肌肉中局部接種。這些優化的LNP配方加入了我們自己的脂質,幫助提高了與批准的疫苗配方相當的免疫反應水平。

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在用狂犬病抗原進行的小鼠免疫試驗中,下圖顯示了CV LNP對一種商品化的PEGLNP具有類似的免疫原性。左圖顯示的是第二次接種後7天的病毒中和滴度,而右圖是用肽庫刺激的脾細胞的ELISPOT來評估誘導的T細胞應答。

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我們的疾病選擇方法

我們的方法尋求在多個級別上降低風險,以推進和擴大我們廣泛的產品組合。雖然信使核糖核酸仍然是一種新興的治療方式,但我們相信,通過合理的疾病選擇,我們已經在利用我們技術平臺的潛力方面取得了進展。我們選擇新項目的方法基於以下關鍵因素:

目標疾病具有高度未得到滿足的醫療需求,而目前的護理標準沒有有效地解決這些疾病。
瞭解或假設疾病的潛在作用模式的目標區域,使我們能夠確定所需的蛋白質或抗原。
確定與傳統治療方式相比,信使核糖核酸療法有可能具有不同特徵的領域。
評估使用我們的技術平臺解決疾病的可能性,並尋求不斷改進和擴大我們平臺的能力,以應對更廣泛的疾病。
尋求建立在我們對信使核糖核酸生物學、來自我們的技術平臺的數據以及以前的臨牀和臨牀前研究的深入理解的基礎上,以應用於新的適應症。

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在構建我們的產品組合時,我們考慮了許多因素,包括免疫反應、表達持續時間、劑量要求、遞送技術、目標組織類型、對基於mRNA的藥物的反應潛力和目標疾病概況等。疾病指徵可能需要一種基於信使核糖核酸的藥物來觸發免疫反應,或者是免疫活性的,或者是基於信使核糖核酸的藥物,不需要免疫激活,或者是免疫沉默的。我們針對的每一種疾病適應症都需要不同水平的免疫激活,才能使基於mRNA的藥物有效。我們的方法是最初針對需要免疫主動方法的適應症(例如預防性疫苗或癌症疫苗),因為需要較低劑量和瞬時表達抗原。這些最初的適應症適用於使用LNP遞送系統的局部遞送。基於我們預防性疫苗計劃的臨牀驗證,以及我們對信使核糖核酸生物學和免疫刺激調節的深入瞭解,我們還進一步擴大了我們的產品組合,以針對需要免疫沉默方法的適應症(如蛋白質輸送)。針對適合免疫沉默方法的疾病,需要更高劑量和更長時間的蛋白質表達,有可能長期重複給藥治療慢性病。

免疫活性。對於需要免疫刺激的適應症,如預防性和治療性疫苗,我們的技術優化了編碼特定抗原的mRNA分子和選定的遞送方式的組合,以提供所需的免疫刺激能力。這使我們能夠設計出具有高免疫原性的疫苗。其目標是誘導針對編碼抗原的免疫反應。這種信使核糖核酸在注射部位被包括樹突狀細胞在內的細胞攝取。然後,表達的抗原被呈遞給適應性免疫系統,導致識別這些抗原的T細胞和B細胞的選擇性激活。然後,這些被激活的適應性免疫細胞可以識別和攻擊腫瘤或病原體上發現的類似抗原。
免疫沉默。對於不需要免疫刺激的適應症,如蛋白質輸送,我們的技術還可以設計候選產品,使其保持免疫沉默,並在較長時間內表達編碼蛋白質。這些候選產物可以在局部(眼睛、肝臟或肺)或系統地表達,使用肝臟作為生產治療性蛋白質(酶和抗體)的生物反應器。

預防性疫苗

感染性疾病相關蛋白,如病毒表面蛋白,是人體免疫防禦系統的特定靶標,可以通過注射mRNA表達,然後呈現給B細胞和分化的T細胞,激活特定的免疫反應。我們相信,我們的信使核糖核酸技術為傳染病預防性疫苗的開發和生產提供了平臺。我們相信,與現有的疫苗技術相比,我們的mRNA疫苗提供了許多潛在的優勢,包括:

信使核糖核酸疫苗模擬了自然病毒感染的幾個方面,並有可能提供改善和平衡的免疫反應。
MRNA允許我們對特定的蛋白質抗原進行編碼,為針對已知和未知的致病威脅的開發提供了潛力。
MRNAs允許生產多價疫苗,有可能通過包括更多的目標病原體來展示更廣泛的療效,或者通過更好地針對特定病原體來增強潛在療效,例如通過添加免疫原性表位,或者通過處理不同的病原體變體,或者兩者兼而有之。
由於沒有注射活病毒,一般認為信使核糖核酸疫苗比活疫苗或減毒疫苗更安全。由於它們不與宿主細胞DNA相互作用,它們避免了DNA疫苗帶來的基因組整合的潛在風險。
信使核糖核酸與模式識別受體結合,因此信使核糖核酸疫苗具有自我調節能力,這是基於多肽和蛋白質的疫苗所缺乏的特性。
從瞭解病毒序列到在臨牀開發中不斷進步的程序的快速發展,因為我們沒有專門的細胞培養和基於發酵的製造工藝來生產抗原的能力。
商業規模的mRNA生產速度快、成本效益高,與傳統的疫苗方法不同,不需要細胞培養或使用活的病原體,因此,可以在同一植物中生產多種疫苗。

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我們目前開發潛在預防性疫苗的方法主要集中在:

SARS-CoV-2的CV0501:我們的第二代SARS-CoV-2候選信使核糖核酸疫苗是一種單價結構,應用了與葛蘭素史克合作開發的修改的信使核糖核酸。第一階段研究於2022年8月啟動。我們在2023年初報告了積極的初步數據。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關變體設計的單價和/或雙價候選疫苗。
針對流感的流感病毒基因:我們的第二代流感候選信使核糖核酸疫苗是一種單價結構,應用了與葛蘭素史克合作開發的修改後的信使核糖核酸。第一階段研究於2022年8月啟動。我們在2023年初報告了積極的初步數據。未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。

腫瘤學

信使核糖核酸是腫瘤疫苗開發的通用平臺,可以編碼從全長腫瘤相關抗原到新表位的多種抗原。我們正在腫瘤學中採取多種方法來誘導患者的腫瘤特異性免疫反應:

新型癌症疫苗:我們專注於基於差異化抗原發現技術和生物信息學構建有意義的新型癌症疫苗候選組合,使用我們的LNP配方來靶向在腫瘤組織中過度表達的抗原,而在健康組織中不表達或很少表達。在這一戰略中,我們遵循兩種方法。第一種方法評估不同癌症患者共享的腫瘤抗原,以開發現成的癌症疫苗。第二種方法是根據患者的個體腫瘤設置進行個性化治療。

我們已經在臨牀前模型中證明瞭優化的LNP配方的mRNA疫苗,編碼TAA,也是一種自身抗原,可以誘導細胞和抗腫瘤免疫反應以及單劑治療活性。這些免疫反應在B16F10腫瘤模型中導致了單劑治療效果,該模型對抗PD-1抗體不起作用。同時進行全身性抗PD-1抗體治療,進一步提高了疫苗的療效。

腫瘤內治療:瘤內注射免疫刺激劑是傳統疫苗接種的替代方案,可誘導治療性免疫反應。通過在腫瘤組織內局部給藥,可以獲得高濃度的此類藥物,而全身副作用很小。腫瘤內免疫治療激活腫瘤環境和引流淋巴結中的抗原提呈細胞,將腫瘤表達的一系列抗原呈遞給T和B細胞,並誘導針對注射的腫瘤和非注射的轉移灶的全身免疫反應(非局部性效應)。

分子治療:在需要的地方傳遞信使核糖核酸表達正確的蛋白質

我們正在尋求優化信使核糖核酸分子,以觸發抗體的產生。我們的抗體工作具有抵禦病毒、細菌和毒素的潛力,並可應用於許多疾病適應症,包括癌症,心血管疾病、傳染病和自身免疫性疾病。在非人類靈長類動物的臨牀前研究中,我們已經證明,由mRNA編碼的抗體可以在肝細胞中非常迅速地產生,並可以達到相關治療水平的血流。

利用我們的技術,我們可以指示人類細胞在細胞核、細胞質、細胞器或細胞膜中產生或分泌特定的蛋白質。基於這種由信使核糖核酸傳遞的“健康”信息,我們的細胞被設計來產生蛋白質,這些蛋白質是治療由缺失或不活躍的蛋白質引起的疾病所必需的。

我們相信,我們的技術應用於分子療法的開發有幾個優勢,包括:

MRNA編碼的蛋白質可以在細胞內外以及細胞膜內發揮作用,使我們能夠解決重組蛋白質無法解決的細胞內蛋白質缺陷問題。

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MRNAs可以生產複雜的蛋白質,由於其摺疊要求和複雜性,使用重組技術製造這些蛋白質是有挑戰性的。
給藥的mRNAs使用自然途徑編碼蛋白質,允許糖基化等翻譯後修飾,而重組蛋白使用非人類翻譯後修飾,這可能會導致效率降低和免疫原性增加。
可以對信使核糖核酸結構進行優化,以產生與野生型蛋白相比具有理想藥理作用的蛋白質,例如增加半衰期。
信使劑量的靈活性,以滿足患者的需要,而不會引起不可逆轉的變化,基因組。
信使核糖核酸可以重複遞送,為慢性疾病的治療創造了長期受益的機會。

我們目前的協作重點是:

治療性抗體:我們還在開發信使核糖核酸療法,系統地產生抗體,利用肝臟作為生物反應器,隨後將抗體分泌和系統分佈到受疾病影響的主要器官。我們與抗體發現和設計領域的全球領先者Genmab的合作將使我們能夠利用我們的信使核糖核酸技術生產新型抗體。這一合作伙伴關係是有史以來首次公開披露的以信使核糖核酸抗體為重點的交易,將使我們能夠優化和製造用於Genmab的信使核糖核酸編碼抗體。
肝臟疾病:我們正在研究針對肝臟的信使核糖核酸療法,包括設計和生產轉錄因子等細胞內靶點。我們與漢諾威醫學院的合作旨在設計針對NAFLD、NASH和肝硬變等肝病的治療方法,具有治療或逆轉肝纖維化的潛力。
眼科疾病:我們正在研究未披露的眼科適應症的基於信使核糖核酸的治療的發展。我們與SERI就我們的發現努力進行了合作。

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我們的關鍵渠道候選人

腫瘤學中基於RNA的治療

發現新的治療性癌症疫苗候選

我們在腫瘤學方面的發現工作集中在基於mRNA的新型治療性癌症疫苗候選上。在臨牀前研究中,我們已經證明瞭編碼mRNA的LNP配方疫苗能夠誘導針對模型腫瘤抗原和腫瘤相關自身抗原的T細胞反應。

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上面的圖表顯示,用編碼選定新表位的LNP合成的mRNA皮內接種小鼠後,可以誘導抗原特異性T細胞反應。用LNP配製的編碼報告蛋白的mRNA免疫動物作為陰性對照。對最後一次接種後7天收穫的脾細胞的刺激顯示,ELISPOT中抗原特異性T細胞的強烈誘導(如左圖所示)和FACS分析(如右圖所示)。

開發新的候選治療性癌症疫苗的一個關鍵組成部分是建立一個強大的抗原發現引擎。為了獲得最先進的抗原發現技術,我們於2022年5月25日宣佈與比利時公司myNEO建立合作伙伴關係,並於2022年6月8日收購總部位於荷蘭的Frame癌症治療公司。

與免疫治療公司myNEO一起,我們的目標是識別腫瘤表面發現的特定抗原,以開發新的信使核糖核酸免疫療法。MyNEO利用廣泛的潛在基因組變化來識別不斷出現的、確定的腫瘤類型的新的抗原類別。結合基於腫瘤細胞抗原處理和呈遞的新排名方法,預計將允許選擇具有最高成功置信度的抗原進行潛在的臨牀測試。

Frame癌症治療公司是一家專注於先進基因組學和生物信息學的私營公司,通過收購Frame癌症治療公司,我們可以識別不同癌症類型的共享和獨特的新抗原,補充現有的內部專業知識,為mRNA癌症疫苗候選識別和驗證有前景的抗原。我們的技術平臺有可能識別出一系列超越傳統方法的新抗原和腫瘤相關抗原,並可能極大地增加開發高效癌症疫苗的可能性,這些疫苗可以激活人類免疫系統對抗癌症。

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免疫治療領域隨着從患者樣本中提取數據的可用技術的進步而進步,例如下一代測序。到目前為止,傳統的方法主要集中在外顯子組,這是基因組中編碼蛋白質的部分,僅佔總遺傳信息的1.5%左右。最近,測序能力的突破性發展使我們能夠提取更大量的數據,使我們能夠利用剩餘的98.5%的遺傳信息。在收購Frame癌症治療公司時引入的內部技術是基於每個患者樣本的全基因組測序,並將其與短和長範圍RNA測序相結合,以繪製完整的基因組變化清單。更具體地説,在測序的下游,一個軟件包整合了所有數據,以檢索與健康細胞相比的腫瘤細胞DNA的確切變化。這些數據與腫瘤RNA轉錄變化的相關性導致了全新的、潛在的抗原性腫瘤抗原,我們計劃測試這些抗原,作為新的癌症疫苗候選組合的靶點。這些新的抗原不僅對人體完全陌生,而且在腫瘤中也是唯一表達的,而不是在健康組織中。在外來性方面,這些構建物預計會比基於外顯子組的傳統方法產生的抗原產生更強的免疫反應。

Frame癌症治療公司和myNEO的高度協同的抗原發現技術預計將大大加快CureVac的腫瘤學戰略,以建立一個有意義的新癌症疫苗候選組合。在這一戰略中,我們遵循兩種方法。第一種方法評估不同癌症患者共享的腫瘤抗原,以開發現成的癌症疫苗。第二種方法是根據患者的個體腫瘤設置進行個性化治療。我們計劃在我們的第二代信使核糖核酸骨架的基礎上為這兩種方法開發新的抗原。為了評估我們的第二代主幹在腫瘤學環境中的安全性和免疫原性,我們預計在2023年第二季度啟動一項原則驗證研究,評估編碼多形性膠質母細胞瘤手術切除患者腫瘤相關抗原8個表位的mRNA結構。

CV8102

CV8102是我們正在開發的第一種化合物,用於使用腫瘤內方法治療各種實體腫瘤。CV8102是基於單鏈非編碼RNA與結合幷包裹RNA的聚合肽的複合體,保護RNA免受快速降解,同時還有助於刺激免疫系統。

研究表明,CV8102可以激活通常檢測進入細胞的病毒病原體的細胞受體(如TLR7、TLR8和RIG-I途徑)。通過模仿注射部位的病毒感染,CV8102被設計成誘導炎症,從而激活免疫系統來排斥腫瘤。CV8102最初被開發為疫苗佐劑,並在臨牀前模型中被證明能增強多功能CD8T細胞反應的誘導和抗癌多肽疫苗的治療活性。

CV8102目前處於一期臨牀試驗,用於治療四種類型的實體瘤 - 皮膚黑色素瘤、腺樣囊性癌、皮膚鱗狀細胞癌以及頭頸部鱗狀細胞癌。2021年10月完成招募,共納入98名患者,其中黑色素瘤劑量遞增部分58例,劑量擴大部分40例。

因此,58名患者被納入劑量遞增部分:33名患者在單一藥物隊列中,25名患者在聯合隊列中使用抗PD-1抗體。40例患者進入劑量擴展部分,按推薦的第二階段劑量600µg治療(10例單用CV8102,30例聯合PD-1抗體)。

觀察到,當劑量水平達到600微克(單藥或聯合)時,腫瘤內對CV8102的耐受性沒有劑量限制毒性或DLT。在900微克劑量水平(單藥),每6名患者中就有1名患者的肝酶ALT和AST出現3級DLT升高,這是在2級細胞因子釋放綜合徵的背景下觀察到的。該隊列中的另一名患者在協議中規定的DLT評估期後經歷了可能相關的3級免疫介導性肺炎。

截至截止日期,根據RECIST 1.1,我們已經觀察到具有客觀腫瘤反應的活動的初步證據:

在黑色素瘤患者的單劑隊列1完全應答(CR)中
1例黑色素瘤患者和1例皮膚鱗狀細胞癌患者的部分反應(PR)

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目錄表

在組合隊列中:

2 2例黑色素瘤患者部分反應(PR)。

2021年2月,我們啟動了第一階段研究的擴展部分,以確認600μg劑量下CV8102的安全性、耐受性和有效性,所選劑量將在第二階段臨牀試驗中推進。第一階段試驗的擴大部分招募了30名PD-1難治性黑色素瘤患者,他們接受了CV8102聯合PD-1抗體的腫瘤內注射,以及10名僅接受CV8102治療的患者。

最初,CV8102在接受或不接受抗PD-1治療的情況下,每週注射一次,持續五週,然後根據抗PD-1抗體的時間表每隔兩週或三週注射三次。有臨牀益處證據的患者有資格繼續注射,最長可達12個月。

行動機制

CV8102被設計用來激活細胞受體,這些細胞受體通常檢測進入細胞的病毒病原體(如TLR7、TLR8和RIG-I途徑),模仿腫瘤的病毒感染。CV8102被設計為在注射部位招募和激活抗原提呈細胞,將腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原遞送到引流淋巴中的T細胞。這可能導致腫瘤特異性T細胞的激活,這種T細胞可以殺死注射部位的腫瘤細胞,也可以殺死遠處未注射的腫瘤病變或轉移。注射部位的自然殺傷細胞或NK細胞等其他免疫細胞的激活也可能有助於發揮抗腫瘤作用。這種作用機制如下圖所示。

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在臨牀前模型中,CV8102最初通過增加或激活NK細胞、單核細胞和漿細胞樣樹突狀細胞來激活注射部位和引流淋巴結的天然免疫系統。與T細胞介導的細胞毒作用相關的基因表達也增加。與抗PD-1抗體同時治療可增強這些作用,同時也可增加CD8+-T細胞對腫瘤的侵襲。

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市場機遇

目前正在開發針對四種癌症的CV8102,每種癌症都經常表現出容易接近的淺表腫瘤病變:

CMEL是一種侵襲性癌症,始於皮膚的色素產生細胞,可以廣泛傳播到身體的其他部位。皮膚黑色素瘤佔美國皮膚癌相關死亡的大部分。2018年,全球約有30萬新發皮膚黑色素瘤病例,約6萬人死亡。在美國,美國國家衞生研究院(National Institute of Health,簡稱NIH)估計,2020年約有10萬例新診斷的皮膚黑色素瘤病例,約7000例死亡。根據國家綜合癌症網絡(NCCN)的指導方針,雖然手術切除腫瘤是局部黑色素瘤的主要治療方法,但對於轉移性疾病患者,也建議進行化療和包括BRAF抑制劑在內的靶向治療。根據已發表的文獻,大多數接受BRAF抑制劑治療的患者在相對較短的時間內產生繼發性耐藥。檢查點抑制劑被推薦作為晚期/無法切除的轉移性黑色素瘤的一線治療藥物,但它們的副作用很嚴重,相當一部分患者(約40%至45%)對這些藥物沒有反應,許多有反應的患者(約30%至40%)會產生繼發性耐藥性。對於抗PD-1和靶向治療(如果符合條件)失敗的患者,治療選擇非常有限。腫瘤內溶瘤病毒治療,或TVEC,被考慮用於特定的病例,但其使用大多限於轉移期IIIc或M1a疾病。
HNSCC發生在皮膚的最外表面或頭頸部區域內的某些組織,包括喉嚨、口腔、鼻竇和鼻子。鱗狀細胞癌約佔所有頭頸部癌症的90%。煙草產品和酒精的消費以及不良飲食是重要的風險因素。HNSCC是全球第六大最常見的癌症,2018年有89萬新病例和45萬人死亡。根據美國臨牀腫瘤學會(ASCO)的數據,在美國,每年約有6.5萬新確診病例,每年報告的死亡人數超過1.45萬人。已發表的文獻表明,超過三分之二的HNSCC患者最初患有局部晚期疾病(III-IV期)。HNSCC的治療通常包括化療、放射和手術的組合。根據癌症網絡和出版的文獻,對於早期疾病的患者,這些治療方法導致大約60%到80%的應答率。晚期HNSCC的5年無進展生存率(PFS)繼續保持在40%至50%,無論結合各種治療方式,平均復發時間都不到2年。在晚期疾病患者中,超過50%的患者出現局部或區域復發,近30%的患者發生遠處轉移。根據NCCN,復發/轉移性HNSCC的推薦一線治療包括西妥昔單抗聯合化療和抗PD-1抗體治療加或不加鉑類化療。我們認為,根據出版物和我們的分析,HNSCC患者對抗PD-1抗體的典型應答率低於20%,仍有顯著的需求未得到滿足。
ACC是一種罕見的惡性腫瘤,發生在分泌腺中,最常見的是頭頸部的大唾液腺和小唾液腺。其他起源部位包括氣管、淚腺、乳房、皮膚和外陰。涎腺癌約佔所有涎腺腫瘤的10%,佔所有涎腺惡性腫瘤的22%,約佔所有頭頸部惡性腫瘤的1%。美國國家癌症研究所(NCI)估計,美國每年有1200名患者被診斷為ACC,15,000名患者受到影響。在全球範圍內,ACC的發病率估計在每年每10萬人中有0.4至13.5例。ACC的主要治療方法是手術治療,其次是術後放射治療。根據美國臨牀腫瘤學會(ASCO)的數據,雖然ACC的5年生存率為89%,但15年生存率僅為約40%。對於復發或晚期/轉移性疾病不能接受治療意向手術的患者,沒有批准的系統標準治療。晚期ACC的治療選擇微乎其微,傳統化療已被證明益處微乎其微,因此患者往往尋求臨牀試驗作為二線選擇,導致高度未得到滿足的醫療需求。

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鱗狀細胞癌是第二種最常見的皮膚癌,它發生在構成皮膚中層和外層的鱗狀細胞中。雖然不會危及生命,但它可能具有侵襲性,並可能擴散到身體的其他部位,導致嚴重的併發症。根據ASCO的數據,在美國,角質形成細胞癌(KC)是人類最常見的兩種癌症(基底細胞癌(BCC)和鱗狀細胞癌(SCC))。在美國,KCS每年造成約3,000人死亡,幾乎完全是由SCC造成的。根據已發表的文獻,全球發病率差異很大,澳大利亞的發病率最高,非洲的發病率最低。鑑於大多數國家沒有皮膚癌的癌症登記,報道的數字可能被低估了。雖然大多數鱗狀細胞癌都是局部的,很容易治療,但大約5%的患者經歷了局部復發,大約4%的患者發生了淋巴結轉移,大約2%的患者死於這種疾病。根據NCCN的説法,大多數鱗狀細胞癌都是通過不同的手術方法進行治療的,還有局部治療、冷凍治療和光動力治療。手術方法通常預後良好,治癒率達90%以上。在罕見的轉移病例中,採用放射治療、免疫治療和/或化療。儘管有可用的治療方法,但在局部區域淋巴結轉移的患者中,10年生存率不到20%,在存在遠處轉移的患者中,10年生存率不到10%,導致臨牀上嚴重的未得到滿足的需求。

瘤內注射CV8102的第一階段臨牀試驗

2017年,我們啟動了CV8102治療各種實體瘤的第一階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗正在評估CV8102在晚期黑色素瘤、皮膚鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腺樣囊性癌患者的腫瘤內應用。患者接受CV8102作為單藥或與抗PD-1治療聯合使用。患有晚期無法手術的黑色素瘤、皮膚或頭頸部鱗狀細胞癌或腺樣囊性癌的患者有資格使用單一藥物CV8102,而患有晚期無法手術的黑色素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌的患者有資格接受抗PD-1治療,或者抗PD-1治療無效或進展緩慢的患者有資格接受聯合治療。在12周的時間裏,CV8102最多可以在一個可接觸到的腫瘤病變中進行八次腫瘤內注射。

這項臨牀試驗的目標包括確定CV8102單獨和聯合抗PD-1治療的最大耐受量和推薦劑量,並評估單獨使用CV8102和聯合抗PD-1治療的安全性和耐受性。次要終點包括抗腫瘤活性分析和腫瘤反應評估。

主要納入標準:

登記加入單劑CV8102劑量遞增隊列的患者必須具備:
組織學證實的晚期CMEL、SCC、HNSCC或ACC有記錄的疾病進展;
不能出於治療目的而接受切除或局部放射治療;以及
晚期疾病(腺樣囊性癌除外)至少1行抗癌治療。
加入CV8102抗PD-1聯合隊列的患者必須具備:
經組織學證實的晚期CMEL或HNSCC;
抗PD-1治療的適應症或目前正在接受抗PD-1治療,且在抗PD-1治療的最後8周(HNSCC)或12周(CMEL)後病情穩定或進展緩慢。
登記加入單劑CV8102擴展隊列的患者必須具備:
組織學證實的晚期CMEL,有記錄的疾病進展;
不接受有治療意圖的切除或局部放射治療;

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目錄表

對晚期疾病進行/結束至少1行抗癌治療的進展;以及
願意接受將要注射的病變的基線和基線後活檢。
加入CV8102抗PD-1聯合擴展隊列的患者必須具備:
組織學證實的晚期IIIB-IV CMEL對抗PD-1治療無效;
根據RECIST 1.1,在抗PD-1治療期間或之後進展與進展性疾病;
接受最小劑量的抗PD-1單抗(在單一治療中,Pembrolizumab為800 mg或nivolumab為1200 mg,或至少兩劑nivolumab,最低劑量為1 mg/kg,與ipilumab聯合使用,每3周給予一次);
在登記前12周內最後一次抗PD-1藥物;
存在根據RECIST 1.1規定的非注射用可測量病變;以及
願意在特定時間點接受腫瘤活檢(選定部位注射病變的基線和基線後活檢)。
存在至少一個根據RECIST 1.1標準可測量的可注射病變。
從先前的相關毒性中恢復到≤1級。
ECOG PS 0或1,18歲或以上。

關鍵排除標準:

進展迅速的多灶性轉移性疾病或嚴重危及生命的疾病;
在過去6個月內預先使用局部/局部TLR-7/8激動劑;
根據適應症,在第一次服用研究藥物前2-4周進行抗癌治療;
將在以前照射過的區域注射的皮損,除非已證明有進行性腫瘤生長(黑色素瘤患者事先沒有接受過注射皮損的照射);或
在第一次服用研究藥物之前的30天或5個半衰期(以較長者為準)內或在研究期間計劃的治療期間使用任何研究用抗癌藥物。

主端點:

根據首次給藥後2周內發生DLT的最大耐受劑量或MTD,以及單獨使用CV8102和接受抗PD-1治療的推薦(聯合)劑量或R(C)D。
CV8102單獨和聯合抗PD-1治療的耐受性和安全性。

次要終端:

根據RECIST 1.1和irRECIST標準評估CV8102單獨和聯合抗PD-1抗體的抗腫瘤活性。

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評估6個月的反應持續時間、無進展生存期和疾病控制率。
評價注射和非注射病變的腫瘤反應。
評估生存時間。

探索性終端:

評估對外周血液中免疫參數和其他相關生物標誌物的影響。
評估腫瘤活檢標本(在擴張期的選定隊列中)對免疫細胞滲透和其他感興趣生物標記物的影響。

患者人口統計劑量上升部分:

總共有58名患者參加了劑量遞增部分:33名患者在單一藥物隊列中,25名患者在聯合隊列中使用抗PD-1抗體。

在單藥隊列中,42%的患者患有黑色素瘤,12%的患者患有HNSCC,18%的患者患有鱗癌,27%的患者患有ACC。58%的患者接受了抗PD-1抗體的治療,9%的患者接受了抗CTLA-4抗體的治療。

在聯合隊列中,80%的患者患有CMEL,20%的患者患有HNSCC。88%的患者接受了抗PD-1抗體的治療,44%的患者接受了抗CTLA-4抗體的治療。

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上述百分比已四捨五入至最接近的整數。

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目錄表

CV8102在前五個週期中每週給藥一次,在隨後的週期中每兩到三週給藥一次,總共注射八次,或者直到患者病情惡化或死亡。在單用藥的隊列中,如果患者體驗到臨牀益處,可以進行八次以上的注射。

單劑CV8102的劑量遞增和與抗PD-1的聯合是平行進行的,由於更早開始登記,單劑隊列更先進。我們認為一個劑量水平一旦用單一療法清除就是安全的。然後將這個CV8102劑量水平與抗PD-1藥物結合起來。同時,這項研究繼續進行下一組劑量遞增單一療法。一旦較高的單一治療劑量被認為是安全的,聯合治療就會隨之而來。

截至2022年1月的第一階段劑量隊列和登記狀況

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上文所述的第一階段試驗更新已在2021年9月的ESMO會議上提出。生物標記物的初步數據在2021年11月的SITC會議上公佈。

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目錄表

初步安全數據劑量升級

初步安全數據:

10%的≥患者發生急診不良反應

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CV8102單獨或與抗PD-1抗體聯合使用的劑量增加到900微克。然而,由於在單劑DLT中觀察到900微克DL中的DLT期間後出現了一種DLT和顯著的SAE(免疫介導性肺炎),對於單一藥物和與抗PD-1抗體聯合使用的DMC,確定了600微克的推薦劑量/推薦組合劑量(RD/RCD),兩組均未達到MTD。

根據NCI-不良事件通用術語標準對不良事件進行分級。等級指的是不良事件的嚴重程度,根據以下一般指南對每種AE的嚴重程度進行獨特的臨牀描述:

1級:輕微;無症狀或輕微症狀,或僅有臨牀或診斷觀察,或未指明幹預措施。

2級:中度;最小、局部或非侵入性幹預表明或限制了適合年齡的日常生活工具活動。

3級:嚴重或嚴重,但不立即危及生命或住院或延長住院時間,或表示喪失或限制日常生活中的自我照顧活動。

4級:表示有生命危險後果或緊急幹預。

5級:與不良事件相關的死亡。

超過20%的患者報告的最常見的不良事件是輕度至中度發熱、疲勞、寒戰、頭痛、注射部位疼痛和噁心。

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目錄表

22名患者(38%)經歷了緊急≥3級AEs,7名患者(12%)經歷了3級AEs,根據研究人員的判斷,這些患者被認為與治療相關(其中一項事件符合方案中的劑量限制毒性標準)。沒有4級或5級不良反應被認為與研究治療有關。
在單藥CV8102隊列中,4名患者出現一過性3級肝酶升高(1名在150μg劑量水平,2名在200μg劑量水平,1名在900μg劑量水平,後者符合DLT標準,因為它發生在第二次注射後一週內)。900微克隊列中的一名患者經歷了免疫介導的3級肺炎,並在大約一週後接受類固醇治療後康復。患者之前已經經歷過1級肺炎的發作,這可能與在研究登記之前使用抗PD-1抗體治療有關。
在CV8102與抗PD-1抗體聯合使用的隊列中,1例患者(100μg劑量水平)在使用CV8102和抗PD-1需要住院觀察的當天出現3級高血壓、輕度寒戰、發熱和心動過速,並出現一過性無症狀的3級血清脂肪酶升高。1例患者(100μg劑量水平)出現一過性無症狀的3級血清澱粉酶升高。

治療相關嚴重不良反應(SAE)

在單藥CV8102隊列中,1例出現2級C反應蛋白升高(150微克劑量水平),1例出現2級腫瘤疼痛(200μg劑量水平),1例出現1級寒戰、發熱和嘔吐,1例出現2級發熱(300μg劑量水平),1例出現2級細胞因子釋放綜合徵(900微克劑量水平),1例出現3級免疫介導性肺炎(900微克劑量水平)。
在CV8102與抗PD-1抗體的聯合隊列中,1例在3級高血壓、輕度寒戰、發熱和心動過速(100μg劑量水平)後住院觀察,1例發生2級細胞因子釋放綜合徵(300μg劑量水平),1例1級細胞因子釋放綜合徵(600微克劑量水平),1例1級細胞因子釋放綜合徵(900微克劑量水平)。

初步療效數據

根據實體瘤反應評估標準或RECIST 1.1評估腫瘤反應。根據RECIST 1.1的總體反應評估包括可測量和不可測量的腫瘤病變的變化,這些變化可以通過放射成像(CT或MRI)或臨牀檢查(通過照片記錄)進行評估。在研究期間,研究人員在基線和規定的時間點進行評估。根據RECIST 1.1標準的響應定義如下:

CR是指治療開始前存在的所有腫瘤病變消失而沒有出現新的病變。
PR是指特定腫瘤病變(稱為靶病變)的直徑總和減少30%,以無進展或消失、無新病變出現或靶病變CR但無進展或出現新病變的基線總和為參照。(≥)
進行性疾病,或PD,是指特定腫瘤病變(稱為靶點病變)的直徑總和(以研究中的最小直徑總和作為參考)≥增加20%,以及現有的進一步病變(稱為非靶點病變)或新病變的出現至少增加5 mm和/或明確進展。
病情穩定表明腫瘤病灶既沒有足夠的縮小也沒有足夠的大小來宣佈PR或PD,並且沒有出現新的病變。

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目錄表

下表顯示了參與試驗的個別患者的治療持續時間、反應和進展時間。

根據RECIST 1.1的總體腫瘤反應和持續時間的初步數據

單劑CV8102的初步療效數據

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單藥CV8102治療後,根據RECIST 1.1,1例患者出現CR,2例患者出現PR。此外,12例患者在治療8周後病情穩定(1例非注射病變縮小,1例注射病變縮小,1例非注射病變和1例注射病變均縮小)。接受單一藥物CV8102治療的33名患者中有9名(27%)在6個月以上沒有進展。

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目錄表

單代理響應數據

單藥CV8102治療後觀察到腫瘤縮小的病例報告:

用單藥CV8102(150μg)治療一位74歲的IIIc期黑色素瘤多灶性轉移患者。下面的圖片顯示了注射的原發腫瘤在治療前、前五週注射後和12周時八次注射後的情況。在前5次注射後,注射損傷的部分消退變得明顯,8次注射(12周)後完全消退。核磁共振掃描顯示所有未注射的轉移瘤完全消退。響應數據一起表示基於RECIST 1.1標準的確認的完整響應。患者繼續每月注射一次,長達九個月,沒有局部復發,但出現了新的腹內軟組織病變。

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研究開始時,一名50歲的女性患者患有IV期黑色素瘤、同側鎖骨上淋巴結轉移和遠處可檢測到的轉移,接受了單藥CV8102(450微克)的治療。患者在接受尼伏單抗輔助治療後腫瘤早期進展,隨後在進入研究之前接受了皮膚和淋巴結轉移的多次切除和放射治療。患者接受了8次瘤內注射CV8102至腋窩淋巴結轉移。在早期血清乳酸脱氫酶下降後,她出現了部分反應。截至2020年4月,CV8102的治療正在進行中。下表顯示了八次瘤內注射CV8102後可測量的腫瘤病變大小的減少。CT掃描顯示未注射的轉移性胸膜病變體積縮小。該圖表顯示了在治療期間血清LDH隨時間的下降。

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本文報道一例91歲男性IV期HNSCC患者,伴有大脣頰小灶和對側頸部轉移淋巴結,在西妥昔單抗、外照射和多次手術預治療後,用單藥CV8102(100微克)治療。根據RECIST 1.1,患者經歷了長期的穩定疾病,直到9個月後研究結束。而注射的口腔病變大小保持穩定,而未注射的對側轉移淋巴結顯示出持續的消退。

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一位64歲男性患者患有IV期黑色素瘤(劑量水平150μg,單藥CV8102),在之前的抗PD-1抗體治療中取得進展,根據RECIST1.1標準,病情穩定了6個月,注射的皮膚病變縮小,未注射的對側主動脈旁淋巴結病變縮小。

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PD-1抗體聯合應用的初步療效數據

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截至2021年6月21日,在聯合隊列中,兩名PD-1難治性黑色素瘤患者根據RECIST 1.1表現出部分緩解。

根據RECIST 1.1標準,1例PD-1難治性HNSCC患者病情穩定。末次給藥後11周,因腫瘤持續出血而行挽救腫瘤切除,包括注射病變區在內,在組織病理學結果內完全反應,未檢測到腫瘤細胞。

1例PD-1難治性黑色素瘤患者在8周的治療期後病情穩定,注射和一些未注射的皮損消退,而其他未注射的皮損出現進展。

與單一藥物隊列相比,該隊列中接受治療的患者數量和隨訪時間更為有限。與單劑隊列中登記的患者相比,患者羣體也接受了更多的預治療(88%對58%的患者接受了抗PD-1抗體的預治療,44%對9%的患者用抗CTLA-4抗體進行了預治療)。

組合響應數據:

應用CV8102(600微克)聯合抗PD-1抗體Pembrolizumab治療1例90歲女性IVC期黑色素瘤及肺、肝轉移灶。
患者在進入研究前四個月接受了尼伏盧單抗聯合伊匹單抗的預治療,然後是尼伏盧單抗治療,導致了進展性疾病。

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在8次注射後,根據RECIST 1.1,患者表現出部分緩解,肌肉注射的病變和多個非注射的肺和肝臟病變消退。

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對1例84歲男性IV期黑色素瘤患者進行了8次瘤內注射CV8102(900微克)聯合抗PD-1抗體Nivolumab的治療。 患者在進入研究之前接受了尼伏盧單抗的預治療,導致疾病進展。在8次注射後,患者根據RECIST 1.1表現出部分反應,注射和未注射的皮損消退。

腫瘤內CV8102擴大的第一階段臨牀試驗

2021年2月,我們啟動了第一階段研究的擴展,以確認600μg劑量下CV8102的安全性、耐受性和有效性,所選劑量將在第二階段臨牀試驗中推進。此外,第一階段試驗的擴大部分評估了CV8102對全身和腫瘤內免疫標記物的影響,這將為CV8102的作用模式提供更多的臨牀見解。

第一階段試驗的擴大部分納入了30名PD-1難治性黑色素瘤患者,他們接受了CV8102與PD-1抗體聯合瘤內注射,以及10名僅接受CV8102治療的患者。最初,CV8102在聯合注射或不聯合注射抗PD-1治療的情況下每週注射一次,持續五週,然後根據抗PD-1抗體的時間表每隔兩週或三週注射三次。有臨牀益處證據的患者有資格繼續注射,最長可達12個月。

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截至2022年6月15日的患者人口統計劑量擴展部分

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截至2022年6月15日:

在單用藥隊列中:100%的患者接受了抗PD-1抗體的預治療,50%的患者接受了抗CTLA-4抗體的預治療。
在聯合隊列中:100%的患者接受了抗PD-1抗體的預治療,40%的患者接受了抗CTLA-4抗體的預治療。

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初步安全數據劑量擴展

初步安全數據:

截至2022年8月18日,10%的≥患者發生治療緊急不良反應

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根據NCI-不良事件通用術語標準對不良事件進行分級。等級是指不良事件的嚴重程度,具有對每種AE嚴重程度的獨特臨牀描述。

截至2022年8月18日:

超過20%的患者報告的最常見的不良事件是輕度至中度發熱和寒戰。
根據研究人員的判斷,10例(25%)患者經歷了治療的≥3級AEs,3例(8%)患者經歷了被研究者認為與治療相關的3級AEs(單一藥物隊列中有1例G3腫瘤疼痛加重(1例),聯合隊列中有1例G3發熱(1例)和G3血壓升高(1例)。
沒有4級或5級不良反應被認為與研究治療有關。
在單一用藥隊列中:1名患者經歷了需要住院觀察的多個不良反應(G2寒戰、G2發熱和惡化的腫瘤疼痛G3)。
在聯合隊列中:2例患者出現G1CRS的SAE,1例G1期寒戰,1例G1期發熱,均需住院觀察。

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初步藥效數據劑量擴展

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截至2022年8月18日,在聯合隊列中,根據RECIST 1.1標準,PD-1難治性黑色素瘤患者中有5名患者(17%)部分緩解,8名患者(27%)病情穩定。在單一藥物隊列中,沒有觀察到客觀反應,2名患者(20%)病情穩定。

擴大隊列中的安全數據證實了CV8102在推薦劑量下作為單一藥物並與抗PD1抗體結合使用時的可接受安全性。CV8102聯合抗PD-1抗體對PD-1難治性黑色素瘤患者有初步療效。

與葛蘭素史克聯合開發的基於mRNA的預防性疫苗計劃:第二代mRNA骨架

新冠肺炎:疾病概述

冠狀病毒是一類可導致呼吸道疾病的病毒,包括中東呼吸綜合徵(MERS-CoV)和嚴重急性呼吸綜合徵(SARS-CoV)。冠狀病毒在動物和人之間傳播,並可以進化成以前在人類中未發現的病毒株。2020年1月7日,一種新型冠狀病毒(2019-NCoV)被確定為武漢市中國肺炎病例和死亡的原因,此後全球發現的病例數量呈指數級增長。2020年3月11日,世界衞生組織指定新冠肺炎為由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的國際大流行。截至2023年4月12日,全球已向世衞組織報告了762,791,152例新冠肺炎確診病例,其中包括6,897,025例死亡。

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臨牀新冠肺炎疫苗計劃(第二代基因主幹)

2021年2月,我們宣佈與葛蘭素史克就我們的新冠肺炎疫苗計劃展開新的合作,該計劃於2021年4月生效,根據該計劃,我們正與葛蘭素史克合作,基於我們的第二代針對原始SARS-CoV-2毒株以及新興變種的信使核糖核酸骨架,研究、開發和製造信使核糖核酸疫苗。第二代信使核糖核酸骨架可以靈活地編碼不同的新冠肺炎變體,並具有針對性的優化,旨在提高細胞內信使核糖核酸的穩定性和翻譯,以增加和擴大蛋白質表達。這些優化可能會在低劑量下產生強烈的早期免疫反應,這也將支持針對快速傳播的新冠肺炎變體的多價疫苗的開發以及組合疫苗方法。第二代信使核糖核酸骨架與我們第一代的信使核糖核酸骨架有很大不同。第二代主幹新冠肺炎計劃的第一個候選者是非化學修飾的RNA構建物CV2CoV。CV2CoV的第一階段臨牀試驗於2022年3月30日宣佈開始。第一階段劑量遞增研究正在美國的臨牀地點進行,評估單次加強劑量在2微克至20微克範圍內的CV2CoV的安全性、反應性和免疫原性。在聯合開發的新冠肺炎疫苗計劃中,我們還將我們的技術平臺擴展到化學修飾的信使核糖核酸構建體,以便通過數據驅動選擇最佳候選疫苗。第二代主幹新冠肺炎計劃的第一個化學修飾結構是CV0501。我們於2022年8月18日宣佈開始使用CV0501進行一期臨牀試驗。CV0501專門針對奧密克戎的BA.1變體。這項研究正在美國、澳大利亞和菲律賓的臨牀地點進行,評估了單次加強劑量在3微克到200微克範圍內的CV0501的安全性、反應性和免疫原性。2023年1月6日,我們宣佈,使用修飾的信使核糖核酸的第二代信使核糖核酸骨架被選為新冠肺炎計劃進一步臨牀開發的首選技術。

CV0501:編碼BA.1變異體的化學修飾構建體的初步階段1數據

2023年1月和4月,我們宣佈了CV0501第一階段試驗的積極初步數據。這些數據基於最多20名年輕人年齡組(18-64歲)和10名老年人年齡組(65歲≥)參與者的隊列大小。報告的初步安全數據包括青年年齡組的完全招募劑量組3、6、12、25、50、100和200微克,以及老年年齡組的12、25、50、100和200微克。下面顯示的數據顯示了在加強接種疫苗後7天內徵集的年輕人和老年人的不良事件,從沒有不良事件(灰條)到3級或嚴重不良事件(深藍色條)從左到右不等。數據顯示,對於年輕人來説,CV0501的反應性在3至100微克範圍內仍然可以接受,其中一個3微克的全身3級不良事件被報告為疲勞,1個100微克的全身3級不良事件被報告為頭痛。在最高劑量200微克時,發生了兩起局部3級不良事件,均報告為注射部位發紅。在老年人中,發生了一個全身3級不良事件,報告為50微克劑量組的頭痛。初步數據證實,CV0501在所有年齡組和所有劑量水平上總體耐受性良好。

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兩個年齡組的初步免疫原性數據顯示,從最低測試劑量開始,相關的中和抗體滴度開始。以下是CV0501在年輕人中誘導的針對奧密克戎BA.1變體的中和抗體的有效幾何平均滴度(GMT),作為劑量的函數。橙色條代表加強疫苗接種前的抗體滴度,藍色條代表加強疫苗接種後第15天或第29天的抗體滴度。用假病毒中和試驗測定所有GMT。在第15天顯示的12、25和50微克劑量水平以及第29天顯示的12微克劑量水平上,CV0501誘導抗體效價從加強前到加強後大幅增加。對於每個劑量組,這種抗體增強被進一步量化為增強後與增強前滴度的比率。這一所謂的幾何平均增長(GMI)顯示在橙色和藍色條的上方。它代表了評估CV0501作為針對測試變種的增強疫苗的潛力的最有意義的指標。根據劑量和天數的不同,GMI抗體滴度的範圍在6.8倍到9倍之間。

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CV0501在老年人中誘導的中和抗體滴度導致更高的GMI,如下圖所示。年輕人和老年人中最低12微克劑量組的比較表明,相對於8.1的奧密克戎BA.1變體,加強後和加強前的血清中和效價的比率為8.1。年輕人和老年人分別為13.3和13.3。

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下表彙總了其他劑量組的初步免疫原性數據。

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目前正在最後確定這兩個年齡段的數據讀數。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關變體設計的單價和/或雙價候選疫苗。關鍵的3期試驗可能會在2024年啟動,具體取決於與監管機構的討論。

流感:疾病概述

流感是一種高度傳染性的病毒,可引起輕微到嚴重的呼吸道病毒,可導致死亡。根據疾控中心的説法,自SARS-CoV-2出現以來,流感活動一直低於大流行前的觀察結果。在2021-2022年流感季節,流感與美國900萬人患病、400萬人就醫、1萬人住院和5000人死亡有關。對2022-2023年流感季節美國季節性負擔的初步估計顯示,2600萬至5100萬人患有流感,1200萬至2400萬人因流感就醫,29萬至63萬人住院,1.9萬至5.6萬人死於流感。世界衞生組織報告説,全球每年有多達500萬例嚴重流感病例,導致多達29萬至65萬人死亡。

流感病毒感染可以通過接種疫苗來預防,儘管目前的流感疫苗存在一些限制。流感疫苗並不總是有效的,主要是因為流感病毒及其相關抗原在短時間內經歷了其序列的突變或變化,這稱為抗原漂移。針對感染人類的主要毒株開發的疫苗可能會隨着病毒在人與人之間傳播的變異而變得無效。開發一種標準的傳統疫苗的過程通常需要大約八個月的時間,從毒株鑑定到醫生辦公室提供,這增加了大量流通的病毒池無法被接種疫苗的個體的抗體識別的可能性。此外,隨着時間的推移,疫苗的效力往往會減弱。出於這些原因,目標人羣的疫苗接種需要每年在下一個流感季節開始之前重複接種,這給衞生系統帶來了重大負擔。此外,每年只有一部分目標人羣接種疫苗,導致許多人得不到保護。

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臨牀流感疫苗計劃(第二代信使核糖核酸骨幹)

流感是我們與葛蘭素史克於2020年7月開始的最初合作的第一個跡象,該合作專注於為傳染病領域的不同目標開發新產品。聯合開發的候選流感疫苗是基於我們的第二代mRNA骨架,它可以靈活地針對不同的流感毒株進行編碼,並具有針對性的優化,旨在提高細胞內mRNA的穩定性,併為增加和擴展蛋白質表達而翻譯。這些優化可能允許在低劑量下產生強烈和早期的免疫反應,這也將支持最先進的多價流感疫苗形式以及聯合疫苗方法。第二代信使核糖核酸骨架與我們第一代的信使核糖核酸骨架有很大不同。第二代主幹流感計劃的第一個候選者是非化學修飾的mRNA構建物CVSQIV,這是一種差異化的多價候選疫苗,具有多個非化學修飾的mRNA構建體,可以誘導針對四種不同流感毒株的相關靶點的免疫反應。2022年2月10日,我們宣佈在巴拿馬開始一項第一階段劑量遞增研究,評估CVSQIV在3微克至28微克劑量範圍內的安全性、反應性和免疫原性。2022年4月28日報告的初步安全性數據顯示,在測試劑量組中,CVSQIV的反應性為良性。在聯合開發的新冠肺炎疫苗計劃中,我們還將我們的技術平臺擴展到化學修飾的信使核糖核酸結構,以允許數據驅動的最佳候選選擇。我們於2022年8月18日宣佈開始對一種化學修飾的流感候選疫苗Flu SV mRNA進行第一階段劑量遞增研究。候選人是一價候選人。加拿大、西班牙和比利時正在進行第一階段劑量遞增研究,以評估Flu SV mRNA的安全性、反應性和免疫原性。2023年1月6日,我們宣佈,使用修飾的mRNA的第二代mRNA骨架被選為流感計劃進一步臨牀開發的首選技術。

流感病毒信使核糖核酸:表達H1N1血凝素抗原的化學修飾構建體的初步第一階段數據

2023年1月6日,使用修飾的mRNA的第二代mRNA骨架被選為季節性流感疫苗計劃進一步臨牀開發的首選技術。在表達H1N1血凝素抗原(甲型流感的亞型)的單價Flu-SV-mrna的第一階段研究中,在年輕人(18-45歲)中評估了5種劑量,範圍從2到54μg,每劑量隊列最多25名受試者。這個劑量範圍考慮到候選的是單價結構。相應地,所應用的劑量反映了單個mRNA結構的劑量,稍後將其倍增,以獲得最先進的多價流感疫苗。在年輕成人組中,以下顯示的初步安全性和反應性數據表明,單價Flu-SV-mRNA候選藥物總體上耐受性良好,到目前為止在所有測試劑量水平上沒有觀察到安全問題。在老年人(60-80歲)中,對單劑Flu-SV-mRNA(劑量水平未披露)的安全性和反應性進行了評估,並觀察到在接受該mRNA構建的32名受試者中,安全性和耐受性良好,沒有發生3級不良事件。

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在兩個年齡組中,與許可的季節性流感疫苗比較器平行地評估了單價Flu-SV-mRNA構建物的免疫原性,如下圖右側的橙色條所示。這些數據説明瞭加強前後的幾何平均血凝素抑制抗體效價的比率。在年輕人中,Flu-SV-mRNA獲得了與授權疫苗類似的抗體增加,從最低劑量2微克開始,幾何平均滴度至少提高了約14倍。在老年人中,在未披露的劑量下,加強前後滴度的可比比率為14.5,相比之下,流感疫苗比較器的比率為6.2。

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增強後和增強前幾何平均血凝素抑制抗體效價的強健的初步比率顯示,對於修改的候選信使核糖核酸,其血清轉換率顯著更高。具體地説,在老年人年齡組,受試者實現Flu-SV-mRNA血清轉換的百分比為89.7%,獲得許可的流感疫苗比較器的血清轉換百分比為56.2%。

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中期數據支持改進的第二代信使核糖核酸技術的進展,用於開發多價信使核糖核酸流感疫苗。未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。

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臨牀前新冠肺炎疫苗計劃(第二代基因主幹)

CV2CoV:編碼原始病毒的非化學修飾結構的臨牀前數據

CV2CoV編碼在脂質納米粒(LNPs)中形成的原始SARS-CoV-2病毒的預融合穩定全長刺突蛋白。2021年5月13日,我們宣佈CV2CoV能夠誘導高水平的抗原產生體外培養建立以及強大的和劑量依賴的免疫反應在大鼠的臨牀前研究。2021年6月,發表在《自然通訊》上的臨牀前數據補充了這些數據,該數據表明,在轉基因小鼠模型中,CV2CoV和CVnCoV對SARS-CoV-2祖先毒株BavPat1或Beta變體(B.1.351)引起的致命感染具有完全保護作用。2021年8月16日,我們宣佈了一份包含臨牀前數據的印刷前手稿,該手稿調查了CV2CoV在非人類靈長類動物中的免疫反應以及與第一代候選疫苗CVnCoV相比對SARS-CoV-2攻擊的保護效果。這項研究是與貝絲以色列女執事醫學中心的丹·巴魯奇博士合作進行的,評估了接種了12微克第一代或第二代候選疫苗的食蟹猴。與我們的第一代候選CVnCoV相比,CV2CoV可以更好地激活先天和獲得性免疫反應,導致更快的反應開始,更高的抗體效價以及更強的記憶B和T細胞激活。CV2CoV在包括Beta、Delta和Lambda變體在內的廣泛變種中觀察到更高的抗體中和能力。在與原始SARS-CoV-2病毒的攻擊中,發現接種CV2CoV的動物比接種CVnCoV的動物具有更好的保護作用,因為病毒在肺部和鼻腔中的有效清除。在非人類靈長類動物中,將CV2CoV與特許RNA疫苗進行直接比較,能夠表明,在完全接種12微克CV2CoV或30微克標準劑量特許mRNA疫苗後測得的中和抗體水平具有高度可比性。完整數據於2021年11月18日發表在《自然》雜誌上。根據這些臨牀前數據,我們於2022年3月30日宣佈開始CV2CoV的第一階段臨牀試驗。2022年4月21日,與Friedrich-Loeffler-Institut合作進行的一項研究擴展了第二代mRNA骨架的臨牀前數據,該研究比較了編碼Beta和/或Delta變體的單價和雙價RNA疫苗的免疫反應和保護效果,主要是在轉基因小鼠模型和Wistar大鼠模型中。來自CV2CoV重點出版物的臨牀前數據將在以下章節中詳細介紹。

基於CV2CoV的二價Beta/Delta候選病毒:SARS-CoV-2 Beta和Delta變種對小鼠的挑戰研究

2022年4月21日,與Friedrich-Loeffler-Institut合作進行的臨牀前研究將編碼B.1.351(Beta)和/或B.1.617.2(Delta)SARS-CoV-2 Spike蛋白的單價和雙價mRNA疫苗主要在轉基因小鼠模型和Wistar大鼠模型中進行了比較,數據被上傳到BioRxiv預印服務器。

在臨牀前研究中,我們設計了編碼Beta和Delta變體以及祖先株CV2CoV.351、CV2CoV.617和CV2CoV的Spike蛋白序列的未經修飾的mRNA疫苗。每劑總共含有0.5微克信使核糖核酸的疫苗肌肉注射;雙價疫苗(CV2CoV.351和CV2CoV.617加在一起)含有每個變種的0.25微克信使核糖核酸,即單價疫苗劑量的一半。在第0天和第28天,K18-hACE2轉基因小鼠接種了20微升的低劑量單價CV2CoV、CV2CoV.351、CV2CoV.617或雙價疫苗(CV2CoV.351和CV2CoV.617),其中包含總共0.5微g的mRNA或氯化鈉(Sham)。在Beta和Delta變體(10)的挑戰之後4,4TCID50)在第56天,所有接種疫苗的小鼠都免受SARS-CoV-2誘導的致死和病毒傳播,而所有Beta攻擊和Delta攻擊的假接種動物中有67%死於感染。

在第4天採集的口腔拭子或第10天採集的肺、小腦和大腦樣本中,除了一隻接種了二價疫苗的Beta疫苗外,其餘所有動物都沒有檢測到SARS-CoV-2基因組RNA或亞基因組RNA(SgRNA),這表明生產性感染被阻止了。單價疫苗對上呼吸道病毒複製的抑制作用因挑戰病毒的不同而不同。雖然在Beta攻擊後,雙價疫苗降低了耳甲中的病毒載量,與匹配的單價疫苗觀察到的病毒載量相當,但在所有免疫組中,耳甲中Delta變體的複製被取消(沒有檢測到sgRNA)。

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編碼祖先、貝塔和Delta刺突蛋白序列的單價和雙價RNA疫苗對SARS-CoV-2變異株的保護作用

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圖:K18-hACE2小鼠在第0天和第28天分別接種0.5µg CV2CoV(祖先,橙色)、0.5µg CV2CoV.351(Beta,淺綠色)、0.5µg CV2CoV.617.2(Delta,深綠色)、CV2CoV.351+CV2CoV.617.2(每隻0.25微克;紫色)或氯化鈉(假;藍色)。有10個4,4TCID50SARS-CoV-2變異株B.1.351(Beta)或B.1.617.2(Delta)在第56天。(a,b)用B.1.351(Beta)(A)或B.1.617.2(Delta)(B)攻擊K18-hACE2小鼠的存活曲線(Kaplan-Meier),並在攻擊後10天進行隨訪。(c-g)RT-qPCR結果來自第4天口腔拭子(C)或第10天耳甲(D)和肺(E)。假手術組在第10天(淺藍色)或在人性化終點(深藍色)獲得樣本。在x軸上顯示RT-qPCR陽性數和動物樣本總數。每個點代表一個單獨的鼠標。

散點圖用中位數和四分位數範圍來標記。P值採用雙側對數列(Mantel-Cox)檢驗(a,b)或單因素方差分析和Dunn‘s多重比較檢驗(c-e)。差異被認為是顯著的p

結果表明,儘管雙價疫苗的信使核糖核酸劑量是單價疫苗的一半(0.25微克對0.5微克),但雙價疫苗誘導的中和抗體效價與Beta和Delta單價疫苗相似,具有各自的同源挑戰。無論受到何種攻擊,雙價RNA疫苗誘導的中和抗體滴度均顯著高於CV2CoV誘導的中和抗體滴度,而單價RNA疫苗誘導的中和抗體滴度僅與相應的同源攻擊相比有統計學意義的升高。

在單獨的實驗中,在第0天和第21天接種CV2CoV或CV2CoV.617.2 mRNA疫苗(單價;8微克)或CV2CoV617.2與CV2CoV或CV2CoV.351(雙價;各4微克)組合疫苗的Wistar大鼠的血清中含有針對Delta的高水平NAB滴度。除含有Beta和Delta Spike蛋白序列的雙價疫苗組外,其餘所有疫苗組對奧密克戎BA.1的中和抗體效價均顯著降低。含有Beta Spike蛋白序列的疫苗對奧密克戎BA.1的NAB滴度比Delta單獨誘導的高2倍,而不含Beta Spike蛋白的疫苗對奧密克戎BA.1的NAB滴度比Delta誘導的NAB滴度低3~9倍。與具有更好抗原覆蓋率的單價疫苗相比,雙價製劑包含每個mRNA的一半劑量;如果出現額外的抗原遠端變異,這一策略可能是有利的。

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SARS-CoV-2mRNA雙價疫苗誘導豐富的病毒中和滴度和強大的肺T細胞應答

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插圖(a,b)中和抗體(NAB)效價(第56天(挑戰前,a)和第66天(挑戰後,b)。小鼠接種疫苗,如上圖所示。(C)第42天的NAB滴度(攻擊前;Wistar大鼠),條形上方的數字表示倍數差異。分別在第0天和第21天接種抗B.1.617.2(Delta)或B.1.1.529(奧密克戎,BA)的NAB疫苗。1)進行了測試。每個點代表一個單獨的動物。(d-e)誘導小劑量基因疫苗誘導T細胞應答。免疫後第56天,體內注射抗鼠CD45抗體(CD45iv)3min,觀察肺實質T細胞的變化。(D)CD45iv的總數-CD8+CD3+與幼稚小鼠相比,所有疫苗組的T細胞。(E)CD8的頻率+免疫後的TRM細胞,定義為CD45iv-CD3+γδTcr-CD8+CD44CD62L-CD103+CD69+T細胞。

散點圖用中位數和四分位數範圍來標記。以CV2CoV(橙色)(a-c)或一組幼稚動物(D)為對照,用單因素方差分析和Dunn多重比較試驗測定P值。(E)p值採用雙因素方差分析和Dunn‘s多重比較檢驗,比較CD45iv-與CD45iv+。差異被認為是顯著的p

總而言之,SARS-CoV-2的進化對以疫苗為基礎的疾病控制策略是一個挑戰。我們的研究表明,低劑量、二價、未經修飾的mRNA疫苗在臨牀前的小鼠和大鼠模型中是高效的,並表明劑量節約的多價疫苗結合來自具有無關譜系的變體的Spike蛋白的mRNA可能會誘導異源保護,從而增加免疫反應的廣度。鑑於其在抗原配製方面的特殊靈活性,mrna疫苗平臺在適應循環方面具有優勢。各種令人擔憂的問題以及設計改進疫苗的機會。

CV2CoV和CVnCoV:非人靈長類挑戰和SARS-CoV-2變異研究

2021年11月18日,一項與貝絲以色列女執事醫學中心的丹·巴魯奇博士合作進行的研究的完整數據發表在《自然》雜誌上。該研究評估食蟹猴接種了12微克第二代新冠肺炎候選疫苗CV2CoV或第一代候選疫苗CVnCoV。

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為了評估體液免疫反應,通過在免疫後的多個時間點進行受體結合結構域(RBD)特異性的酶聯免疫吸附試驗(ELISA),研究了兩種候選疫苗接種後對結合抗體的誘導。在第2周,僅CV2CoV和CVnCoV均可檢測到結合抗體滴度,而在第4周第二次免疫後1周,兩組抗體滴度均升高。到第8周時,CVnCoV組的結合抗體效價有所增加,但仍比CV2CoV組低50倍以上。中和抗體滴度的誘導與結合抗體滴度的誘導趨勢相似。用疫苗匹配的SARS-CoV-2野生型毒株通過假病毒中和試驗評估中和抗體應答。第2周,CV2CoV只檢出中和抗體,CVnCoV未檢出中和抗體;第2次免疫後第4周,CVnCoV和CV2CoV中和抗體滴度分別升高。到第8周,CVnCoV組中和抗體滴度有所增加,但仍比CV2CoV組低20倍以上。

對D614G、Alpha(B.1.1.7)和Beta(B.1.351)變異株的偽病毒中和抗體效價分別為121、101和189,而對CV2CoV的抗體滴度中位數分別為4962、1813和755。

CV2CoV在獼猴體內引起高水平的結合和中和抗體反應

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圖:動物(n = ,每組6只)在第0天和第28天分別接種兩次12 微克的CVNCoV或CV2CoV,或作為陰性對照(Sham)。在第一次(0、1、2、4周)和第二次(5、6、8周)免疫後不同時間點,檢測RBD結合抗體(A)和偽病毒中和抗體(NAB)滴度。對第42天(第6周)採集的(C,D)血清進行假病毒(C)和活病毒(D)中和抗體滴度分析,以對抗D614G突變的病毒及其變異體Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)和Delta(B.1.617.2)。每個點代表一種單獨的動物,線條描繪的是中值,虛線表示探測極限。

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對包括Lambda(C.37)、Kappa(B.1.617.1)和Delta(B.1.617.2)在內的更大範圍的變異體的進一步中和能力測試顯示,CVnCoV的偽病毒中和抗體效價中位數分別為516、158和36,而CV2CoV的中和抗體效價分別為1,195、541和568。綜上所述,這些數據表明,CV2CoV誘導的針對SARS-CoV-2變異株的假病毒中和抗體效價顯著高於CVnCoV。另外評估的活病毒中和抗體效價與假病毒基本一致:CV2CoV對野生型和Delta(B.1.617.2)株的活病毒中和抗體應答高於CVnCoV,對Alpha(B.1.1.7)和Beta(B.1.351)的趨勢相似。

CV2CoV誘導高水平的中和抗體滴度對抗更多的變異株

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圖:動物(n = ,每組6只)在第0天和第28天分別接種兩次12微克的冠狀病毒或冠狀病毒,或不作為陰性對照(假手術)。對第42天(第6周)分離的血清進行鍼對Lambda(C.37)、Kappa(B.1.617.1)和Delta(B.1.617.2)變異株的假病毒中和抗體效價分析。每個點代表一種單獨的動物,線條描繪的是中值,虛線表示探測極限。

在這項研究中,我們還比較了用12  μg的CV2CoV兩次免疫獼猴所誘導的假病毒中和抗體效價,以及用來自藥店的剩餘產品獲得的30μg臨牀疫苗的兩次免疫所誘導的假性病毒中和抗體滴度。在第5周達到免疫高峯時,CV2CoV誘導的中和抗體應答與授權的mRNA疫苗誘導的中和抗體應答相當。

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CV2CoV可誘導與授權的mRNA疫苗相當水平的中和抗體滴度

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圖:接種後第35天(第5周)用12 微克CVnCoV或30 微克臨牀核糖核酸疫苗免疫的非人靈長類動物的血清被分析,以檢測針對祖系WA/2020(WT)毒株的假病毒中和抗體效價。每個點代表一個單獨的動物,線條描繪的是中位數;較低的線表示檢測的極限。

該研究還包括對細胞免疫反應的評估。大多數SARS-CoV-2 RBD特異性B細胞駐留在記憶B細胞池中。我們用流式細胞術檢測了CVnCoV、CV2CoV和Sham免疫的非人靈長類動物血液中記憶B細胞的反應。免疫第6周時,接種CV2CoV的動物較CV2CoV免疫組有更多的RBD特異性和棘突特異性記憶B細胞。第6周時,用聚合的棘多肽用幹擾素γ和白介素4酶聯免疫吸附斑點(ELISPOT)法檢測T細胞應答。兩組動物都檢測到幹擾素γ應答,但CV2CoV組的γ應答高於CV2CoV免疫組。未檢測到IL-4應答,提示CVnCoV和CV2CoV可誘導T輔助細胞1型偏向應答。

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CV2CoV和CVnCoV免疫後的記憶性B和T細胞免疫應答

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圖:42天分離的陰性對照(Sham)、CVNCoV或CV2CoV疫苗接種動物(n = 6)外周血單個核細胞(PBMC)進行(A)RBD和(B)Spike特異性激活記憶B細胞染色,高參數流式細胞儀分析。用ELISPOT(C)軟件分析幹擾素γ對聚集的刺激肽的反應。未檢測到IL-4反應(D)。每個點代表一種單獨的動物,線條描繪的是中值,虛線表示探測極限。統計分析採用雙尾非參數Mann-Whitney檢驗。SFC = 斑點形成細胞。

所有動物在8周時接受1.0 × 10的挑戰5經鼻內和氣管內途徑感染SARS-CoV-2WA1/2020株的組織培養感染劑量的中位數(TCID50)。分別於激發後第1、2、4、7、10天採集支氣管肺泡灌洗液(BAL)和鼻拭子標本,用逆轉錄亞基因組RNA(SgRNA)定量聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢測病毒載量。假手術組BAL和鼻拭子中sgRNA水平在第2天達到峯值,第10天基本消失。假手術對照組的峯值中位數為6.02log10在第二天,BAL中每毫升轉化的sgRNA拷貝數和鼻拭子樣本中每毫升7.35log10轉化的sgRNA拷貝數。CVnCoV免疫動物的峯值中位數為4.92log10-BAL和6.42log中每毫升轉化的sgRNA拷貝數10-鼻拭子樣本中每個拭子的轉化sgRNA拷貝數。CV2CoV免疫的動物在BAL和3.17log中顯示出2.90log10轉化的sgRNA拷貝的峯值中位數10-鼻拭子樣本中每個拭子的轉化sgRNA拷貝數,在大多數動物的第二天和所有動物的第四天之前分辨BAL樣本中的sgRNA水平。總體而言,在BAL和鼻拭子樣本中,CV2CoV導致的病毒載量峯值明顯低於CVnCoV。

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SARS-CoV-2攻擊性感染後的防護效果評價

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圖:在第0天和第28天接種12 微克CVnCoV或CV2CoV的陰性對照動物(Sham)和動物(n = 6)接受1.0 × 105TCID攻擊50經鼻腔和氣管途徑感染SARS-CoV-2(美國-WA1/2020)。(A,B)攻擊後第1、2、4、7、10天採集的BAL(A)和鼻拭子(B)樣本採用特異性sgRNA的RT-PCR方法分析複製病毒水平。細黑線代表個體動物,粗紅線代表中線;虛線表示探測極限。

接下來,我們評估了免疫保護的相關性。日誌106周時轉化的酶聯免疫吸附試驗和中和抗體效價與峯值對數呈負相關10-BAL樣本中每毫升轉化的sgRNA拷貝數,以及鼻拭子樣本中每毫升sgRNA拷貝數的峯值。與我們實驗室和其他實驗室先前的觀察結果一致,這些發現表明,結合和中和抗體效價是這些SARS-CoV-2疫苗在非人類靈長類動物中保護作用的重要相關因素。

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CVnCoV和CV2CoV疫苗免疫後產生的結合抗體和中和抗體效價

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圖:接種冠狀病毒和冠狀病毒疫苗後產生的結合和中和抗體效價(n = 6/組)與對SARS-CoV-2的保護相關。(A,B)BAL和鼻拭子(NS)樣本中SARS-CoV-2挑戰後病毒載量峯值摘要。實驗動物用 × 10進行挑戰5TCID50來自美國-WA1/2020株的SARS-CoV-2。(C-F)抗體與保護結合抗體(C,D)和中和抗體(E,F)相關。統計分析採用雙尾非參數Mann-Whitney檢驗,相關分析採用雙側Spearman等級相關檢驗。這些條表示的是中間值。

綜上所述,數據表明,優化SARS-CoV-2mRNA疫苗中mRNA骨架的非編碼區可以顯著提高其對多種病毒變異的免疫原性,並可增強其對獼猴攻擊SARS-CoV-2的保護效果。與CVnCoV相比,CV2CoV在獼猴體內可誘導更強的體液和細胞免疫應答,並顯著提高對SARS-CoV-2攻擊的保護效果。CV2CoV初始免疫後2周,所有獼猴均可產生結合抗體和中和抗體,加強免疫後1周,這些反應顯著增強。正如之前報道的其他疫苗一樣,針對某些SARS-CoV-2變種的中和抗體效價低於針對親本株WA1/2020的中和抗體效價,例如Beta(B.1.351)和Delta(B.1.617.2)變種。雖然我們研究的挑戰病毒是SARS-CoV-2 WA1/2020,但CV2CoV對病毒變異株的中和抗體滴度超過了我們以前報告的保護閾值滴度(50-100)。然而,未來的研究將需要直接評估CV2CoV對非人類靈長類動物中令人擔憂的SARS-CoV-2變種的保護效果。CV2CoV還可誘導抗原特異性記憶B細胞反應和T細胞反應。儘管在這項研究中,保護作用的相關因素是結合抗體滴度和中和抗體滴度,但CD8很可能+T細胞有助於清除組織中的病毒。記憶B細胞可能有助於抗體應答的持久性;B細胞生發中心應答和CV2CoV疫苗免疫後保護效果的持久性仍有待確定。之前對齧齒動物和非人靈長類動物的研究已經證明瞭CVnCoV的保護作用。然而,獼猴的保護主要是在下呼吸道觀察到的。在目前的研究中,與假對照相比,CVnCoV僅在BAL和鼻拭子樣本中提供了適度的病毒載量降低。與CVnCoV相比,CV2CoV誘導的針對多種病毒變異株的中和抗體應答高出10倍以上,與假對照組相比,BAL中每毫升sgRNA拷貝數減少了>3個對數,鼻拭子樣本中每毫升sgRNA拷貝數減少了>4個對數。

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CV2CoV和CVnCoV:人ACE2轉基因小鼠對SARS-CoV-2 Beta變種的挑戰研究

2021年6月30日,《自然通訊》雜誌發表了證明CV2CoV和CVnCoV對SARS-CoV祖先毒株BavPat1和Beta變體(B.1.351)的保護效果的臨牀前數據。這項研究是在轉基因小鼠模型中進行的,表達了人類ACE2受體,SARS-CoV-2通過這種受體進入人類細胞。對於小鼠的免疫,接種了8微克的CVnCoV候選疫苗。對於CV2CoV,進行了從0.5微克到8微克的劑量滴定。兩個候選疫苗都在第0天和第28天按照兩劑的時間表接種。在第二次免疫後4周,小鼠被挑戰超過10只5TCID50SARS-CoV-2 BavPat1或B.1.351。總體而言,CVnCoV和CV2CoV疫苗被證明能夠誘導具有不同中和能力的強大抗體滴度,並在攻擊感染期間提供全面的感染和死亡保護。

為了分析抗體效價,在第28天和55天收集了所有基因疫苗免疫的小鼠的血清。分析表明,無論mRNA量多少,都能強烈誘導RBD結合抗體。高病毒中和滴度(VNT)反映了強健的RBD結合抗體效價。即使是低劑量的0.5微克的CV2CoV也能在K18-hACE2轉基因小鼠中引起高水平的體液反應。然而,與其他現有的變異研究一致,兩個候選疫苗的VNT滴度的中和能力(B.1.351,平均滴度=525)明顯低於BavPat1(平均滴度=10151)。

為了分析CVNCoV和CV2CoV在免疫K18-hACE2小鼠後,儘管病毒滴度受到影響,仍能抵抗SARS-CoV-2攻擊感染的潛力,採用大劑量攻擊模型,在人類引起類似新冠肺炎的嚴重臨牀疾病。在攻擊感染後的第4天,未接種疫苗的對照動物(Sham組)開始屈服於BavPat1感染。與BavPat1相比,B.1.351感染導致嚴重疾病的發病延遲,接種後第10天存活率為20%。相比之下,接種8微克CVnCoV或0.5微克至8微克CV2CoV可對BavPat1和B.1.351的致命性挑戰感染產生完全保護(100%存活率),在整個挑戰感染過程中沒有明顯的體重減輕或疾病症狀。

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CVnCoV和CV2CoV保護K18-hACE2小鼠抵抗SARS-CoV-2變異株BavPat1和B1.351

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圖:接種8微克CVnCoV(橙色)或0.5微克(淡綠色)、2微克(綠色)或8微克(深綠色)CV2CoV的K18-hACE2小鼠接種106FI病毒(藍色、福爾馬林滅活、佐劑SARS-CoV-2)或氯化鈉(黑色,假手術組),分別於第0天和第28天注射。挑戰105.9TCID50SARS-CoV-2變異株BavPat1或105,5TCID50B1.351。(A)用K18-hACE2小鼠第0、28和55天的血清進行RBD-ELISA法:中位數和四分位數範圍。虛線表示抗RBD抗體水平陽性的閾值。(B)使用所有組的第55天血清進行病毒中和試驗。條形圖用SD表示平均值。(C和D)來自所有組的K18-hACE2小鼠的生存曲線(Kaplan-Meyer),無論是用BavPat1(C)還是B.1.351(D)攻擊,並在感染後10天(DPI)進行跟蹤。(A和B)每個點代表一個單獨的鼠標樣本。每個樣本進行一次檢測(RBD-ELISA)或三次檢測(VNT),檢測至少重複一次。(C和D)每條線代表一組小鼠,如來自單個實驗的A和B所示(n=5 Sham,n=10所有其他組)。(A和B)散點圖用中位數(條形高度)和四分位數範圍進行標記。P值採用非參數單因素方差分析和Dunn‘s多重比較檢驗(A和B)或雙側對數列(Mantel-Cox)檢驗(C和D)。在p˂0.05時,差異被認為是顯著的,確切的p值顯示在圖中。

通過RT-qPCR檢測攻擊感染後唾液、上呼吸道(URT)(甲殼)、下呼吸道(LRT)(氣管、尾肺和顱肺)和中樞神經系統(腦、小腦/大腦)中的病毒複製和病毒RNA載量。在唾液中,未接種疫苗的對照組動物在感染BavPat1或B.1.351後,分別有4/4和4/5的樣本呈陽性。相反,在接種CVnCoV或CV2CoV疫苗後,無論疫苗或疫苗劑量如何,在兩個挑戰組的唾液中都沒有檢測到病毒基因組。同樣,URT為非CVnCoV或CV2CoV處理的動物提供了病毒複製的利基。在用BavPat1挑戰的CVnCoV和CV2CoV免疫組中,我們觀察到在所有組中可檢測到的病毒複製顯著減少,最多有5/10的動物在耳甲中顯示出低基因組拷貝數。LRT中沒有一隻動物和只有一個腦樣本在低水平的SARS-CoV-2基因組RNA中呈陽性,這表明所有組都完全預防了BavPat1的感染。

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對於B.1.351,5-7/10CVnCoV或CV2CoV疫苗免疫的動物在甲殼內表現出殘留的病毒複製。在這裏,病毒水平降低了,但沒有達到統計學意義。相比之下,CVnCoV和CV2CoV幾乎完全阻止了該變異病毒在LRT和大腦中的複製,低病毒拷貝數接近肺中7/80的動物,而在小腦和大腦中分別只有1/40和2/40的動物。

CVnCoV抑制SARS-CoV-2變異株BavPat1和B.1.351在K18-hACE2小鼠體內的複製

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圖:接種8微克CVnCoV(橙色)或0.5微克(淡綠色)、2微克(綠色)或8微克(深綠色)CV2CoV的K18-hACE2小鼠接種106FI病毒(藍色、福爾馬林滅活、佐劑SARS-CoV-2)或氯化鈉(黑色,假手術組),分別於第0天和第28天注射。挑戰:105.9TCID50SARS-CoV-2變異株BavPat1或105,5TCID50B1.351。對SARS-CoV-2的基因組RNA進行RT-qPCR,分別在第4天採集口腔拭子樣本,或在第10天採集(B)上呼吸道、(C和D)下呼吸道(尾肺=環狀;顱肺=正方形)和(E和F)大腦器官樣本。每個點代表一個單獨的鼠標。每個樣本都要檢測一次,檢測至少要重複一次。P值採用非參數單因素方差分析和Dunn‘s多重比較檢驗。散點圖使用中值(條形高度)和四分位數範圍進行標記。在p˂0.05時,差異被認為是顯著的,確切的p值顯示在圖中。源數據以源數據文件的形式提供。

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綜上所述,我們認為在人類轉基因ACE2小鼠中收集的第二代候選疫苗CV2CoV和CVnCoV的臨牀前數據是評估相關變異的影響的重要補充數據。具有免疫逃逸潛力的新毒株的出現對全球疫苗接種工作構成威脅,因為目前獲得許可的新冠肺炎疫苗是在SARS-CoV-2祖先毒株的基礎上開發的。在人類轉基因小鼠模型中所描述的挑戰研究有助於我們利用SARS-CoV-2變異株的特定數據進行臨牀前研究,併為CV2CoV的保護效率提供證據。我們的數據表明,8微克的CV2CoV和0.5至8微克的CVnCoV完全保護小鼠免受BavPat1和B.1.351的致命性感染。CV2CoV和CVnCoV免疫都能產生豐富的RBD結合抗體和病毒中和抗體,並提供完整和強大的保護,包括防止病毒在肺和腦內複製。在B.1.351挑戰的mRNA免疫動物的URT中,只觀察到非常有限的病毒複製。CV2CoV和CVnCoV免疫的轉基因小鼠血清對B.1.351的中和能力降低,以及對甲殼複製的預防不足,可能反映了在以前接觸過祖先毒株的人羣中檢測到的這種變異的傳播率。然而,這項研究提供了第一個證據,證明疫苗在敏感的、公認的和被接受的疫苗中針對出現的sars-cov-2變異株預防疾病和病毒從感染部位傳播的有效性。體內模特。

Wistar大鼠的CV2冠狀病毒感染

2021年5月13日,我們宣佈了第一個在大鼠模型中的臨牀前數據,該數據表明我們的第二代新冠肺炎候選疫苗CV2CoV在小鼠體內誘導了高水平的抗原產生體外培養以及接種疫苗的大鼠的強烈和劑量依賴的免疫反應。CV2CoV的設計目的是在新的mRNA骨架的基礎上,改善細胞內mRNA的穩定性和翻譯,以增加和擴展蛋白質的表達。這些改進旨在提高疫苗誘導的免疫反應,以彌補可能降低的病毒中和反應和對不同病毒變種的有效性。此外,新出現的免疫逃逸變體可能需要多價疫苗,其中每個成分都需要在較低劑量下有效。

離體,我們能夠證明CV2CoV在細胞培養中支持比第一代候選疫苗CVnCoV更高水平的蛋白質表達。基於流式細胞術的分析,在HeLa細胞中,與CVnCoV相比,CV2CoV與CVnCoV的蛋白表達水平相比,CV2CoV與CVnCoV的蛋白表達顯著增加。這一效應在S蛋白的細胞內和細胞表面的表達中都很明顯。流式細胞儀分析顯示,與CVnCoV相比,CV2CoV在細胞內的幾何平均表達增加3.3倍,細胞表面的幾何平均表達增加1.8倍。

CV2CoV基因增強蛋白表達

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圖:使用S特異性抗體的流式細胞術分析,無論有沒有膜通透性,都可以檢測到細胞內或細胞表面結合的S蛋白。轉基因HeLa細胞的幾何平均熒光強度(GMFI)表示為兩個獨立實驗重複樣品的平均值+標準差(SD)。組間比較採用t檢驗。

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接下來,我們在一個小動物模型中表徵了CV2CoV的免疫原性。Wistar大鼠在第0天和第21天分別接種了5種不同劑量的CV2CoV,劑量從0.5微克到40微克不等。接種氯化鈉疫苗的動物作為陰性對照。大鼠接種0.5、2、8µg CV2CoV後,可產生強烈的針對S受體結合域(RBD)的劑量依賴性結合抗體反應。接種20微克和40微克CV2CoV後,可檢測到高水平的RBD反應性抗體,但沒有明確的劑量反應,這可能是由於所用的飽和劑量水平所致。RBD結合抗體發展迅速,在所有劑量組的單次接種兩週後即可檢測到。IgG1和IgG2a滴度都隨着時間的推移而增加,在第二次接種時可以檢測到明顯的增強效應。

CV2CoV在大鼠體內引發高水平的結合抗體反應

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圖:雌性和雄性Wistar大鼠(每組6只)分別在第0天和第21天肌注5種不同劑量的CV2CoV,劑量從0.5微克到40微克不等。Wistar大鼠(n=4)在第0天和第21天分別接種0.9%氯化鈉(緩衝液)作為陰性對照。SRBD蛋白特異性結合抗體,在接種一次(A)第14天和(B)第21天或兩次接種(C)第42天時顯示為血清中IgG1和IgG2a的終點滴度。每個點代表一個單獨的動物,線條描繪的是中間部分。

病毒中和滴度的誘導通過基於細胞病變效應的試驗進行了評估,結果表明,CV2CoV在單次免疫兩週後,在所有接種2微克或更高劑量的動物中,都能誘導出顯著的、劑量依賴的中和滴度。第14天,CV2CoV誘導的同源滴度從2微克組的1:42到40微克組的1:193不等。中和滴度隨着時間的推移而增加,第二次接種導致除0.5微克組中的兩隻動物外,所有劑量組的中和滴度都大幅增加。在接種疫苗後第42天,接受≥2微克的動物的中和效價超過了檢測的上限,即稀釋1:5120。

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CV2CoV誘導大鼠產生高滴度的SARS-CoV2病毒中和抗體

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圖:雌性和雄性Wistar大鼠(每組6只)在第0天和第21天分別接種5種不同劑量的CV2CoV疫苗,劑量從0.5微克到40微克不等。用生理鹽水(緩衝液)免疫的動物(n=4)作為陰性對照。檢測第14天、第21天和第42天血清SARS-CoV-2100%中和滴度(VNT100)。最高稀釋倍數為1:5120。每個點代表一個單獨的動物,線條描繪的是中間部分。

CV2CoV能夠交叉中和三種不同的SARS-CoV-2變種,這突顯了它誘導強大水平的中和抗體的能力。分析了分別來自丹麥、英國和南非的抗異源SARS-CoV-2變異株B.1.1.298、Alpha(B.1.1.7)和Beta(B.1.351)的第42天血清中和效價,並與祖先的SARS-CoV-2(B.1)進行了比較。在8µg劑量組,CV2CoV誘導的中位滴度分別為1:2438(B.1)、1:4096(B.1.1.298)、1:1935(B1.1.7)和1:806(B.1.351)。總體而言,接種CV2CoV的動物的血清能夠中和B.1.1.298,而沒有檢測到下降。與B.1.1.7和B.1.351相比,中和效價降低了,其中0.5微克、2微克、8微克和20微克劑量組的中位數下降了1.4倍(B.1.1.7)和3.3倍(B.1.351)。

CV2CoV誘導大鼠產生高滴度的SARS-CoV-2變異株交叉中和抗體

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圖:雌性和雄性Wistar大鼠(每組6只)在第0天和第21天分別接種5種不同劑量的CV2CoV疫苗,劑量從0.5微克到40微克不等。用生理鹽水(緩衝液)免疫的動物(n=4)作為陰性對照。對第42天採集的抗SARS-CoV-2不同變異株血清標本進行SARS-CoV-2 100%中和效價(VNT100)分析。最高稀釋倍數為1:4096。每個點代表一個單獨的動物,線條描繪的是中間部分。

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綜上所述,CV2CoV疫苗在雜交大鼠中誘導了高水平的RBD結合和病毒中和抗體,且呈劑量依賴性。低至0.5ug的劑量即可檢測到抗體反應,而劑量為2ug的≥可產生強勁的抗體水平。重要的是,單次接種≥2微克就足以在注射後兩週誘導中和滴度。相比之下,在大鼠、倉鼠和NHP上進行的臨牀前研究表明,需要接種兩次CVnCoV才能誘導顯著水平的VNT,這為CV2CoV的增強特性提供了證據。此外,免疫大鼠的血清對某些特定的抗體表現出顯著的交叉中和作用。各種令人擔憂的問題,包括B.1.1.298、Alpha(B.1.1.7)和Beta(B.1.351)變體。這些能力進一步支持了CV2CoV在多價疫苗方面的應用,隨着病毒的進一步變異,多價疫苗可能變得必要。

應用第一代信使核糖核酸骨架的信使核糖核酸預防性疫苗

臨牀新冠肺炎疫苗計劃(第一代信使核糖核酸骨幹):冠狀病毒

在2020年初新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)序列公佈後,我們設計並優化了基於Spike蛋白的潛在抗原結構,以誘導高免疫原性。我們最初的方法是基於編碼穩定的尖峯蛋白,我們成功地進行了幾項臨牀前研究,我們從2020年1月開始。我們的臨牀前研究結果使我們能夠確定針對SARS-CoV-2的第一代候選疫苗CVnCoV,以推進臨牀測試。我們於2020年6月在健康志願者中啟動了第一階段臨牀試驗,於2020年9月在60歲以上的老年人中啟動了第二階段臨牀試驗,並於2020年12月啟動了關鍵的第二階段b/3臨牀試驗。我們針對新冠病毒的關鍵階段2b/3試驗,包括大約40,000名參與者,在2021年5月28日進行了第一次中期分析之後,報告了中期分析結果,該分析基於59個已判決的新冠肺炎病例和2021年6月16日的第二次中期分析,其基礎是134個已判決的新冠肺炎病例,在這一史無前例的背景下,至少有13種變異在評估的研究人羣子集中傳播。. 初步數據於2021年11月23日發表在《柳葉刀》雜誌上。總體而言,新冠病毒對任何嚴重程度的新冠肺炎都顯示出48%的疫苗效力。在高度動態的變化環境中,先驅者試驗滿足了方案中定義的對任何嚴重症狀性新冠肺炎的療效和對中到重度新冠肺炎的療效的預先指定的成功標準。初步療效分析包括CVnCoV組的12,851名參與者和安慰劑組的12,211名參與者。從第二次注射後15天開始,平均觀察期為48.2天。在SARS-CoV-2-幼稚參與者的總體初級療效分析集中,對任何嚴重程度的新冠肺炎的疫苗有效性為48.2%,在18-60歲的人羣中為52.5%。對中到重度新冠肺炎的疫苗有效率總體為70.7%,在18-60歲的參與者中為77.2%。61歲或以上的參與者患上新冠肺炎的人數太少,無法對這一年齡段的療效進行有意義的評估。

2021年10月12日,我們宣佈了一項戰略決定,將我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV從歐洲藥品管理局的審批過程中撤出,並與葛蘭素史克合作,將我們的新冠肺炎疫苗計劃重點放在基於我們的第二代主幹的信使核糖核酸候選疫苗的開發上。這一決定與大流行應對的不斷演變的動態相一致,朝着對更多差異化疫苗的更大需求。提交給EMA的滾動提交最初是在2021年2月開始的,目的是評估CVnCoV遵守疫苗效力、安全性和藥品質量標準的情況,作為正式市場授權申請的先決條件。2021年晚些時候,EMA通知我們,在2022年之前不會開始審查提供的CVnCoV數據包。因此,我們估計CVnCoV最早可能在2022年第二季度獲得批准。到那時,我們預計具有第二代脊椎的候選人將在臨牀開發中取得進展。因此,CVnCoV也從2021年4月開始向瑞士負責治療產品授權和監督的機構Swissmedic提交的滾動提交中撤回,以審查CVnCoV的安全性、有效性和藥品質量,作為市場批准的先決條件。

我們的第一代候選藥物CVnCoV的兩項臨牀研究仍在進行中,根據各自的試驗方案,所有試驗參與者的預定安全隨訪時間,即歐洲和拉丁美洲的2b/3階段(先驅)研究(於2020年12月啟動)和德國醫護人員的第三階段研究(於2020年12月啟動)。2b/3期(先驅者)試驗的初步數據於2021年11月23日發表在《柳葉刀》雜誌上。

對於在德國進行的第1階段研究(於2020年6月開始)、在祕魯和巴拿馬進行的第2a階段研究(於2020年9月開始)和在比利時對患有合併症的參與者進行的第3階段研究(於2021年4月開始),所有受試者的後續時間都已按照各自的試驗方案完成。第一階段試驗的中期分析數據於2021年8月10日發表在Wiener klinische Wochenschrift上。2021年12月10日,祕魯和巴拿馬2a期臨牀試驗的第一份臨牀數據讀數上傳到SSRN預印服務器。

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之前宣佈的用CVnCoV啟動的研究,包括第二階段臨牀試驗,重點是65歲以上的老年人與年輕人相比的免疫原性,以及流感聯合給藥研究,計劃與拜耳股份公司一起啟動,以評估與老年人口中已建立的季節性疫苗的兼容性,但已被取消。

CVnCoV 2b/3期臨牀試驗(CVnCoV安全性和有效性的關鍵試驗)

我們於2020年12月啟動了CVnCoV的2b/3期臨牀試驗,名為Herald。這項研究仍在進行中,根據試驗方案,為所有試驗參與者安排了安全後續時間。2b/3期(先驅者)試驗的初步數據於2021年11月23日發表在《柳葉刀》雜誌上。

這項研究是一項隨機、觀察者盲、安慰劑對照的試驗,計劃為兩劑12微克。試驗的最初階段2b部分旨在鑑定CVnCoV的安全性、反應性和免疫原性,而階段3部分旨在評價其療效和安全性。一個獨立的數據和安全監測委員會(DSMB)在登記參加試驗的第三階段之前,對試驗的第2b階段部分進行了臨時安全審查,並將繼續監測安全,直到研究結束。這項試驗有一個主要的安全目標和一個主要的療效目標:證明在從未感染過SARS-CoV-2的參與者中預防任何嚴重程度的首例新冠肺炎確診病例的有效性。總共有39,680名參與者被登記在18至60歲及60歲以上的預定年齡組,並隨機分配到試驗的2b階段和第3階段。

在反應性分析集中分析了主動和主動的不良事件,其中包括2b期試驗的參與者,他們接受了至少一劑CVnCoV或安慰劑。儘管CVnCoV接受者的主動和主動不良事件的發生率高於安慰劑接受者,但這些事件是短暫的,大多是輕度到中度(1-2級)。CVnCoV接受者報告在任何劑量後的7天內發生局部和全身不良事件的比例與其他信使核糖核酸疫苗3期試驗中看到的相似。在第一次和第二次接種CVnCoV之間,引發的反應沒有增加。嚴重不良事件和特別感興趣的不良事件在CVnCoV組和安慰劑組之間不常見且頻率相似,儘管在解釋這些發現時需要考慮較短的隨訪期。在試驗期間,將繼續監測CVnCoV候選疫苗的安全性。綜上所述,本試驗中觀察到的發現為RNActive mRNA疫苗平臺的安全性提供了進一步的支持。

2b期反應性分析集合中徵集的局部和系統性不良事件

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體形。徵集第一劑(A)和第二劑(B)後7天內發生的局部不良事件,以及徵集第一劑(C)和第二劑(D)後7天內發生的全身不良事件。

第一次中期分析

2021年5月28日,我們宣佈,數據安全監測委員會確認,我們通過了對59起判決的新冠肺炎案件的關鍵階段2b/3審判的第一次中期分析。DSMB證實,CVnCoV沒有安全問題。作為盲目試驗的標準程序,我們無法獲得試驗數據。這項研究被建議繼續到下一次中期分析,以收集足夠的數據,以便進行具有統計學意義的療效分析。

第二次中期分析

2021年6月16日,我們公佈了針對134個已裁決案件的關鍵階段2b/3研究的第二次中期分析結果。在這項中期分析評估的研究人羣子集中傳播的13種變種史無前例的背景下,新冠病毒對任何嚴重程度的新冠肺炎顯示出47%的臨時疫苗效力。因此,它不符合預先規定的統計成功標準。初步分析表明,年齡和應變相關的療效。這項研究一直持續到最後,以便在複雜的變異豐富的環境中提供更多的數據。

這項試驗的療效讀數需要與測序數據的背景進行比較,測序數據與試驗內新冠肺炎病例的累積同時獲得,以確定導致發現的新冠肺炎病例的病毒株。在134個已判決的案件中,有124個案件已進行了排序。10個已判決的案件因樣本材料不足而無法排序。根據主要研究目標,下面顯示的毒株分佈提供了關於CVnCoV對任何嚴重程度的初步療效為47%的變異背景。在124個已測序的判決案件中,令人擔憂的變種,包括阿爾法和伽馬菌株,約佔57%。這主要是由21%的Lambda菌株和7%的B.1.621菌株補充的,Lambda菌株來自祕魯,B.1.621菌株來自哥倫比亞。

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總體而言,13個變種被證明為初步療效計算提供了直接背景。如已測序病例總數的地域細目所示,各種各樣的變異主要起源於拉丁美洲,佔124個測序病例的約80例。在歐洲,根據歐洲的一般病毒分佈,觀察到的44例病例主要由阿爾法病毒株主導。

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體形。在基於測序的菌株鑑定後,總共12 4起判決的新冠肺炎案件中不同變異的細分(中)。來自拉丁美洲的判決和排序案件(左)佔124個案件中的80個,而來自歐洲的判決和排序的案件(右)佔124個案件中的44個。

原始數據(截止日期為2021年6月18日)

初步數據於2021年11月23日發表在《柳葉刀》雜誌上。總體而言,新冠病毒對任何嚴重程度的新冠肺炎都顯示出48%的疫苗效力。在高度動態的變化環境中,先驅者試驗滿足了方案中定義的對任何嚴重症狀性新冠肺炎的療效和對中到重度新冠肺炎的療效的預先指定的成功標準。

初步療效分析包括CVnCoV組的12,851名參與者和安慰劑組的12,211名參與者。從第二次注射後15天開始,平均觀察期為48.2天。在SARS-CoV-2-幼稚參與者的總體初級療效分析集中,對任何嚴重程度的新冠肺炎的疫苗有效性為48.2%,在18-60歲的人羣中為52.5%。對中到重度新冠肺炎的疫苗有效率總體為70.7%,在18-60歲的參與者中為77.2%。61歲或以上的參與者患上新冠肺炎的人數太少,無法對這一年齡段的療效進行有意義的評估。

《先驅報》是在史無前例的演變中進行的,反映了全球新冠肺炎大流行不斷變化的現實,越來越多的SARS-CoV-2變種給新冠肺炎候選疫苗的評估帶來了額外的挑戰。在207個18-60歲的已判決案件中,有184個案件的序列數據可用。在我們試驗的新冠肺炎病例中,約50%由關注的變異引起,35%由感興趣的變異引起,根據世衞組織2021年9月的分類,約3%由野生型引起,其餘11%由其他變異引起。雖然我們只能在18-60歲的參與者中評估針對這些變體的疫苗效力,但結果表明,該疫苗對Alpha、Gamma和Lambda變體具有類似的效力。許多新出現的毒株表現出更高的傳播性,針對這些毒株的中和抗體活性的差異可能會改變疫苗的效力。

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在第一次療效分析集中,第二次接種後15天或更長時間發生的CVnCoV對病毒學確認的新冠肺炎的療效

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桌子。*對於任何嚴重程度的新冠肺炎,提供95.826的CI(由於對中期分析的多樣性進行了調整)。†沒有報告;病例數量太低,沒有統計意義。對不同地區的‡疫苗接種效果進行事後評估。§在18-60歲的參與者的裁決和排序病例中評估了對毒株的療效;其他毒株包括B.1系SARS-CoV-2。

總體而言,兩劑CVNCoV方案具有可接受的安全性,在預防成人症狀性新冠肺炎方面是有效的。冠狀病毒對中到重度新冠肺炎的療效為70.7%,幾乎所有病例都是由關注的變種或感興趣的變種引起的,其臨牀意義表明,對公共衞生有很高的積極影響潛力。獲得預防中到重度疾病的疫苗,從而防止擾亂醫院和重症監護病房的正常運作,對於預防非新冠肺炎相關的發病率和死亡率至關重要。

CVnCoV 2a期臨牀試驗

我們於2020年9月啟動了CVnCoV的2a期臨牀試驗,根據試驗方案,所有受試者的隨訪時間都已完成。2022年3月25日,第一份臨牀數據讀數發表在《疫苗》雜誌上。

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2a期臨牀試驗是一項部分觀察者盲、多中心、對照、劑量確認的試驗,共招募了674名參與者。在這項試驗中,我們評估了年輕人(18-60歲)和老年人(>60歲)在兩次或三次12微克CVnCoV劑量後的反應性和免疫原性。在一組受試者中,第三次接種在第二次接種後四周(>60歲)或five個月(18-60歲和>60歲)按方案進行,以評估與年齡相關的加強疫苗接種需求。在2a期試驗參與者的子集中接種第三劑CVnCoV疫苗後,測量了對SARS-CoV-2野生型和Delta變種的中和抗體反應。在試驗登記後,參與者的SARS-CoV-2血清狀態被追溯地確定,分析中只包括SARS-CoV-2-幼稚參與者(所有時間點)或預先接觸過的參與者在基線時的數據。

我們比較了第三次接種CVnCoV後,對野生型和Delta變異株的中和抗體反應。在第57天或180天接種第三劑疫苗4周後,在fi-CoV-2-幼稚參與者中,針對野生型和Delta變異體的中和抗體幾何平均滴度(GMT)均高於第一次接種後第43天觀察到的水平。説明fi具有誘導免疫記憶的作用。兩次免疫後第43天,Delta的中和抗體GMT低於野生型,但在第三次免疫後達到與野生型相近或更高的水平,表明對Delta變異體有較強的免疫應答。這些fi鹼基與其他研究一致,表明同源和異源mRNABoos疫苗增強了對SARS-CoV-2變種的免疫反應。在年齡>60歲的參與者中,180天的劑量導致Delta的GMT和血清轉換率高於57天的劑量。結果表明,在較晚的時間點注射第三劑可能比較早的第三劑更具免疫原性,至少在>60歲的人中是這樣。我們按年齡比較了對CVnCoV的免疫反應,因為年齡較大的人患嚴重SARS-CoV-2疾病的風險更高。在較年輕的參與者中,在接種兩劑CVnCoV後,野生型和Delta的GMT大約是年齡>60歲的成年人的2倍,在180天劑量後大約是2.5倍。然而,在年輕人和老年人中,三次注射後的GMT都高於兩次後的GMT,這表明所有參與者在180天的第三次注射後都有利於fi。

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體形。CVnCoV疫苗接種後對SARS-CoV-2野毒株和Delta變異株的中和抗體應答。給出了中和抗體的幾何平均滴度(GMT),其fi間隔(Cis)為95%,與野生型(WT;fi圓形)和Delta(fi三角形)的一致性為95%。(左)年齡>60歲的參與者,在第(D)57天進行第三次注射;(右)年齡在18-60歲和>60歲的參與者,在第180天進行第三次注射。SARS-CoV-2-幼稚(在整個試驗期間N蛋白血清陰性)和SARS-CoV-2預暴露(基線N蛋白血清陽性)參與者用顏色表示。黑色箭頭表示接種天數:第1天(基線)、第29天(左、右)和第57天(左)或180天(右)。N=每組擁有所有時間點可用數據的參與者數量。黑點區域(≥10)以上的值被認為是正值。

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我們之前曾報道,在我們的第1階段和2a階段研究中,兩劑CVnCoV誘導了超過60%的SARS-CoV-2免疫幼稚個體的血清轉換,儘管在我們的第1和2a階段研究中,GMT在第180天下降到基線水平。在這裏,我們觀察到,在fi第一次接種兩劑後的六個月內,預先暴露於SARS-CoV-2的個體仍然有可測量的針對野生型和Delta的中和抗體。這表明,與SARS-CoV-2-幼稚個體相比,兩劑CVnCoV在預先暴露的個體中對野生型和Delta變異株誘導了更有效和更持久的免疫反應。與那些在基線時天真的參與者相比,自然預先暴露於SARS-CoV-2感染並接受了180天強化免疫的參與者有最高的208天野生型和Delta中和反應。

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總之,第三劑fi在18-60歲和>60歲的成年人中誘導了對SARS-CoV-2野生型病毒的強烈中和抗體反應,表明第一次兩劑CVNCoV誘導了免疫記憶。第三劑在幼稚和暴露前的參與者中都產生了類似水平的針對野生型病毒和Delta變種的中和反應。這與目前獲得許可的新冠肺炎疫苗的知識一致,即第三劑對SARS-CoV-2變種是有效的。儘管CVnCoV的發展已經停止,但這些針對SARS-CoV-2變種的交叉中和免疫應答有望成為下一代SARS-CoV-2疫苗,該疫苗基於相同的mRNA平臺,並正在針對變種進行優化。

CVnCoV第一階段臨牀試驗

我們於2020年6月啟動了CVnCoV的第一階段臨牀試驗,根據試驗方案,所有受試者的隨訪時間都已完成。第一階段試驗的中期分析數據於2021年8月10日發表在Wiener klinische Wochenschrift上。

第一階段試驗是一項部分盲法、安慰劑控制、劑量遞增的臨牀試驗,在18至60歲的健康成年人中肌肉注射1劑和2劑SARS-CoV-2mRNA疫苗後,評估安全性、反應性和免疫原性。第一階段試驗在德國的三個臨牀地點和比利時的一個臨牀地點進行。下面介紹的第一階段試驗數據是基於對245名成年人進行的中期分析,他們被分配到5個劑量組,劑量在2微克到12微克之間。2μg(n=47)、4μg(n=48)、6μg(n=46)、8μg(n=44)、12μ(n=28)或安慰劑(n=32)劑量組。在每個劑量組招募的大多數參與者是血清陰性的,有幾個血清陽性的參與者(即,以前感染了SARS-CoV-2的參與者)。所有受試者在第1天和第29天接種兩劑CVnCoV。

第一階段研究的主要目標是評估所有測試劑量下的安全性和反應性。候選疫苗似乎是安全的,在從2微克到12微克的所有劑量下都具有可接受的反應性概況,包括基線時已知的SARS-CoV-2血清陽性的參與者。沒有出現與疫苗相關的嚴重不良反應。

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在SARS-CoV-2-幼稚參與者中,局部不良事件的發生率和嚴重程度隨劑量增加而增加。局部反應幾乎完全是一過性輕到中度注射部位疼痛的病例,中位持續時間為1天;在415劑CVnCoV總劑量中只有3劑導致嚴重的局部疼痛。引起的全身不良事件的頻率和嚴重程度也隨着劑量水平的增加而增加,通常第二次劑量後的強度高於第一次劑量。全身不良反應主要包括一過性輕度或中度頭痛和乏力,其次是肌肉疼痛和寒戰,發熱的發生率較低。嚴重不良事件減少或迅速消失,大多在發病24-48小時內。總體而言,已報道的其他SARS-CoV-2信使核糖核酸疫苗具有相同的反應性特徵。

在接種疫苗時SARS-CoV-2血清陽性的參與者中,局部和系統的反應性特徵與SARS-CoV-2-幼稚參與者相似。

第一代SARS-CoV-2mRNA候選疫苗CVnCoV總體耐受性良好

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體形。第一次和第二次注射後每個劑量組的局部和全身不良事件(AEs)總髮生率(%),嚴重程度分為輕度(1級,白色柱)、中度(2級,淡橙色柱)或重度(3級,橙色柱)。

主要的次要目標是評價體液免疫反應,包括SARS-CoV-2刺突蛋白特異性抗體和受體結合域(RBD)抗體以及SARS-CoV-2病毒中和抗體。血清陽性參與者的子集也被包括在內,以評估基線血清狀況是否影響任何評估的參數。

在所有最初血清陰性的參與者中都觀察到了強大的免疫反應,中位數效價與新冠肺炎感染後康復患者的血清效價相當。在第一次接種後4周的第29天,各疫苗組的血清轉換率都有小幅的劑量依賴性增加,轉換率為6-26%,而在第36天,所有組的血清轉換率都有更顯著的增加,血清轉換率為50%-74%。當2、4、6、8和12μg組的中位滴度分別為1738(IQR725-3094)、2239(2175-3079)、2818(12-6086)、3135(56-5349)和5118(485-6319)時,血清陽轉率在第43天繼續上升至69-95%。值得注意的是,第43天的12μg組的值與恢復期血清的中位滴度6381(5400-12432)相當。

應用的人恢復期患者血清板由67名康復患者組成,他們表現出多種症狀,其中16名患者(24%)住院。這些康復期患者的結合和中和抗體效價是基於主要在體液反應高峯期採集的血液樣本,即確診為SARS-CoV-2感染後4至8周。

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抗RBD的EL ISA抗體效價與抗S蛋白的抗體效價基本相同,在第二次免疫後第7天(第36天),當血清轉換率為17-65%時,效價顯著增加。到第43天,8和12μg組的血清陽轉率分別為82%和91%,中位滴度分別為1228(第1325-2542)和1572(535-2971),與恢復期血清的中位數1448(726-5391)相當。

第一代SARS-CoV-2mRNA候選疫苗CVnCoV誘導體液免疫應答

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體形。用酶聯免疫吸附試驗檢測不同研究組和恢復期血清中的抗S蛋白IgS。條形圖顯示每個研究時間點的每組中位數,每個樣本的單獨GMT值以菱形顯示。數字顯示在第二次接種後兩週的第43天,每組和恢復期血清小組的中位數。

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體形。用酶聯免疫吸附試驗檢測不同研究組和恢復期血清中的抗RBD Igs。條形圖顯示每個研究時間點的每組中位數,每個樣本的單獨GMT值以菱形顯示。數字顯示在第二次接種後兩週的第43天,每組和恢復期血清小組的中位數。

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對S蛋白和RBD的抗體應答與SARS-CoV-2中和滴度相關。從可獲得的樣本來看,這種反應不那麼明顯地依賴於劑量,但在從基線開始的第36天,所有組中有31-59%的人血清轉換,在第43天增加到56-83%。第43天中位數MN50在8微克和12微克組(57 MN50、7-113和57 MN50,28-113)與在恢復期血清中觀察到的中位滴度為113MN的範圍重疊50, 57–453.

由於中和抗體和結合抗體之間的失衡可能導致免疫介導的疾病增強,我們計算了在第43天和恢復期血清中12μg疫苗接種者的中和抗體和免疫球蛋白抗體與刺突蛋白和RBD的比率。由於疫苗接種者與自然感染後恢復期血清中的比例非常接近,我們推測CVnCoV的作用機制模擬了對RNA病毒的自然免疫反應。

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體形。反-非典-用微量中和法測定不同研究組和恢復期血清中的CoV-2病毒中和滴度。條形圖顯示每個研究時間點的每組中位數,每個樣本的單獨GMT值以菱形顯示。數字顯示,在第二次接種後兩週的第43天,每組和恢復期血清小組的MN50中位數。

在首次接種後1周內,最低劑量的冠狀病毒、2μg或4μg可誘導抗S蛋白抗體、RBD結合抗體和中和抗體的滴度升高。在8名接受2μg疫苗的血清陽性參與者中,中位RBD滴度從第1天的204(IQR:87,366)增加到第8天的2494(1399,3204);在4μg組中,相應的增加從183(50,2296)增加到3737(999,6814)。第二次接種後沒有進一步增加,2μg和4μg組第43天的中位滴度分別為3017(IQR:1576,5828)和5107(2772,9889),與兩次12μg接種後血清陰性參與者的範圍相同。在血清陽性的受試者中,中位MN502μg組和4μg組(n=8)第1天滴度分別為10 8(IQR:40,339)和2 73(113,386),第8天分別增加到6 79(IQR:45 3,90 5)和1 093(6 40,1920)。在第二次接種後第36天,滴度進一步小幅上升至1545(IQR:773,1810)和1810(1543,3840),然後至少保持穩定到第43天。

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第一代SARS-CoV-2mRNA候選疫苗CVnCoV增強了原有的免疫反應

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體形。增強血清陽性受試者的抗體反應。血清陽性者分別在第1天和第29天接種2μg(上面板)或4μg(下面板)CVNCoV。在多個時間點檢測RBD結合抗體和SARS-CoV-2中和抗體。線條顯示了兩個劑量組中的單個受試者。

總而言之,所有研究劑量都能引起對SARS-CoV-2的免疫反應。通過中和抗體的增加證明瞭適應性體液免疫反應的誘導;56-77%的參與者獲得了MN502劑2-8μg 2周後血清轉換率為83%,2劑12μg後血清轉換率為83%。中和活性與明顯的S蛋白特異性和RBD特異性抗體反應有關;值得注意的是,到第43天,12個μg受體中100%的人血清轉換為S蛋白或RBD。在第一次免疫後,血清中和抗體和刺激性蛋白免疫反應較低,但在第二次免疫後7d內均顯著升高,説明第一次免疫後免疫效果良好。

SARS-CoV-2血清陽性的參與者對CVnCoV的耐受性很好,他們的免疫記憶似乎是由自然感染誘導的。低劑量的CVnCoV(2或4μg)能夠在1周內誘導抗體滴度增加10倍以上,即使在基線抗體滴度較低的參與者中也是如此,而血清陰性參與者在第一劑疫苗接種後1周幾乎沒有反應。此外,在該人羣中進行第二次疫苗接種並沒有導致抗體效價的進一步增加,這表明以前感染過SARS-CoV-2的人可能不會從額外的疫苗接種中受益,可能僅限於單劑接種。

此外,作為第一階段研究的一部分,我們給予了更高劑量的16微克和20微克,以調查安全窗口的邊界,並完成本組的評估。所有研究組的受試者都被跟蹤觀察,直到接種疫苗後一年。

臨牀狂犬病疫苗(第一代信使核糖核酸骨架):CV7202

CV7202是我們的狂犬病候選疫苗,編碼狂犬病病毒糖蛋白,用LNPs形成的RABV-G蛋白。RABV-G是狂犬病病毒編碼的僅有的五種蛋白質之一。作為病毒表面的主要部分及其在病毒進入宿主細胞中的作用,RABV-G是病毒中和抗體唯一的靶標,賦予對攻擊的保護。

CV7202於2018年第四季度啟動的第一階段臨牀試驗已完成,根據試驗方案,所有後續時間都已完成。第一階段試驗的數據於2021年1月22日發表在《疫苗》雜誌上。

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狂犬病背景

狂犬病是一種傳染性病毒疾病,臨牀症狀出現後幾乎總是致命的。在高達99%的病例中,家犬是狂犬病病毒傳播給人類的罪魁禍首。

狂犬病可以影響家畜和野生動物。它通過咬傷或抓傷傳播給人,通常是通過唾液。根據世界衞生組織的數據,狂犬病仍然是一種重要的疾病,每年導致全球近6萬人死亡,其中95%的人死亡發生在狗狂犬病流行的亞洲和非洲地區。

市面上有既安全又有效的狂犬病疫苗。它們可用於在接觸病毒之前和之後的一段時間內預防狂犬病(例如被狗或蝙蝠咬傷)。然而,這些疫苗在接觸病毒之前和之後都需要多次接種。商業上可獲得的狂犬病疫苗的其他主要限制是成本和可獲得性,特別是在發展中國家,以及供應短缺。

CV7202第一階段臨牀試驗

CV7202的第一階段臨牀試驗於2018年第四季度啟動,是一項非隨機、開放標籤、受控、劑量遞增的多中心第一階段研究,評估不同劑量的CV7202作為單劑量或兩劑方案肌肉注射在18歲至40歲的健康成年人中的安全性、反應性和免疫原性。對照組按標準方案給予拉比布爾治療。主要目標是在接種後28天內通過肌肉注射第一劑或第二劑的方式評估安全性和反應性,劑量範圍從5微克開始遞增。主要次要目標是對接種後兩年的安全性跟蹤評估,以及對CV7202與獲得許可的狂犬病疫苗Rabipur的免疫應答的比較®,按其推薦的三次劑量計劃給藥。在觀察到5微克CV7202的超額反應性後,對方案進行了修改,以評估較低(1微克和2微克)而不是更高的劑量。

患者人口統計數據

本研究共納入53名受試者,分成3組:1μg組(n=16)、2μg組(n=16)和5μg組(n=10),以及1個Rabipur組(n=11)作為對照。在CV7202 1μg和2μg兩組中,所有受試者在第1天接受單劑CV7202,每個劑量組的一半(n=8)在第29天接受第二劑CV7202。在CV72 0 2 5μg組中,10名受試者在第1天接受單劑CV72 0 2。在加入拉比普爾組的11名受試者中,有10名受試者分別在第1、8和29天接受許可的三劑初免計劃。

中期安全結果

在使用5微克劑量的CV7202時觀察到高反應性後,我們發現1微克和2微克劑量的耐受性更好,沒有安全問題。對5微克反應的初步研究表明,在大多數參與者中觀察到由1型幹擾素和細胞因子驅動的高先天免疫反應以及對Toll樣受體信號通路的強烈誘導,可能是導致不良反應性和免疫原性特徵的原因之一。在這項小規模試驗中,CV7202似乎是安全的,沒有與疫苗相關的嚴重不良事件或因不良事件而停藥。儘管超過一半接受最大劑量CV7202的患者報告了嚴重的主動全身或主動不良事件,但較低劑量(1和2微克)的CV7202的反應性曲線更容易被接受。2微克劑量在疫苗接種後的頭24小時內引起的嚴重不良事件數量有限。對這些劑量的局部反應幾乎完全包括一過性的輕度到中度注射部位疼痛。全身性不良事件主要包括一過性輕度或中度頭痛、乏力和寒戰,以及任何最初被描述為嚴重的病例迅速緩解和緩解,大多數在48-72小時內,所有病例都在7天報告期內。與第一次相比,第二次接種後的反應性沒有重大變化,儘管參與者的數量很少。

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中期免疫原性結果

我們發現,儘管疫苗中包含的信使核糖核酸含量很低,但在接種兩劑1或2lg劑量的CV7202後,所有受者都有功能性抗體反應,狂犬病特異性中和抗體和RABV-G特異性抗體的GMT都沒有顯著低於三劑授權狂犬病疫苗後的觀察結果。CV7202的中和反應譜與兩種劑量的RABV-G特異性抗體的產生有很強的相關性。在第二次接種Rabipur和CV7202(數據未顯示)後,IgM抗體也有一過性的增加,但沒有IgA(數據未顯示),但這些反應的動力學的直接比較因不同的接種計劃而變得複雜--許可疫苗為1天和8天,CV7202為1天和29天--而不是第二次5 LG劑量。第二次免疫後第7天出現較強的免疫球蛋白G反應,並與中和反應呈正相關,提示第一劑較低劑量的CV7202可激發B細胞對第二次免疫的記憶反應。儘管兩劑1或2 lgCV7202的反應並不明顯低於三劑Rabipur的反應,但比較CV7202和Rabipur在第1、8和29天三劑的相同方案的反應可能是有趣的。這份中期報告介紹了第二次接種後長達四周的免疫反應,但參與者將接受兩年的監測,以評估免疫反應的長期安全性和持久性。有必要對加強疫苗接種後的抗體反應進行進一步研究,可能劑量較低,以確定是否已經形成長期免疫記憶,以及對CV7202和獲得許可的疫苗的親和力、免疫球蛋白亞類和B細胞反應進行定性比較。

檢測所有四個研究組的病毒中和滴度(VNT)反應。在服用5微克劑量的CV7202後,從第29天起觀察到兩名參與者(22%)的VNT水平≥為0.5IU/ml,這些反應一直維持到第57天,最後評估的時間點。

CV7202免疫後所有四個研究組的中和抗體滴度

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體形。用CV7202或Rabipur免疫(用箭頭表示)後,四個研究組的幾何平均病毒中和滴度(95%可信區間)。虛線表示WHO認為合格的水平(0.5IU/毫升)。

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在第一次注射後,1微克和2微克CV7202組也表現出可檢測到的微小反應。這些在2微克組中更為明顯,其中5例(31%)在第29天時VNT水平為0.5IU/≥,而1微克組的參與者在一次服藥後第29天沒有表現出足夠的反應(0.5IU/毫升)。在第29天的第二次注射後,應答顯著增加,在接受第二次注射1微克的8名參與者中,有5名(63%)和接受第二次注射2微克的8名參與者中的7名(83%)在第36天的≥滴度為0.5IU/毫升。在第43天,1微克和2微克兩組的所有參與者(100%)都達到了這一水平。兩組的幾何平均滴度(GMT)在第36天均高於0.5IU/mL,在第43天和57天進一步升高。用1微克(4.8IU/mL95%CI:1.77-13.0)和2微克(4.2IU/mL1.02-17.2)的CV7202在第43天達到最高GMT。拉比普爾組的所有參與者在第二次接種後第7天的第15天≥滴度為0.5IU/毫升,這一百分率一直保持到第57天。拉比布爾在第二次給藥後第15天達到峯值,GMT為13.5IU/mL5.95-30.6)IU/mL7天。在第三次服用拉比普爾後,GMT沒有進一步增加,但一直保持在9.1IU/ml直到第57天。兩次注射CV7202後第43天的GMT與三次注射拉比普爾的GMT相比,差異無統計學意義。

所有四個研究組在接種CV7202後的應答率

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體形。在CV7202或Rabipur免疫後,四個研究組的應答率(每組VNT≥為0.5IU/mL的百分比)。Rate代表達到0.5IU/ml保護性VNT的參與者數量。1和2微克CV7202組包括16名參與者,分別持續8、15和29天,以及8名參與者,每組持續36、43和57天。5微克CV7202組包括8天和15天的10名參與者,29天、36天、43天和57天的9名參與者。拉比普爾小組在每個時間點都有10名參與者。

抗RABV-G抗體表現出與VNT相同的反應模式。1、2和5微克劑量組中分別有6/16(38%)、11/16(69%)和8/9(89%)的受試者在一次劑量後出現明顯的RABV-G特異性免疫球蛋白水平升高。第1、2、5µg CV7202組第1次給藥後第29天GMT分別為853U/m L(95%CI:455~1599)、1581U/m L(899~2780)和2409 U/m L(1113~5215),單次給藥組GMT均無進一步升高。在第二次接種後觀察到更大的增加,1和2微克組在第43天分別達到34,186U/毫升(13253-88185)和20,707U/毫升(5592-76678)的峯值。Vnt與Ig G滴度呈極顯著正相關,尤其是在兩次注射CV7202後(R2=0.8319,p

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CV7202免疫後4組受試者的RABV-G特異性免疫球蛋白抗體

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體形。用酶聯免疫吸附試驗檢測RABV-G特異性Ig反應的GMT(95%可信區間)。一次(紅色箭頭)或兩次(開放箭頭)CV7202或三次Rabipur(藍色箭頭)免疫後的免疫球蛋白濃度。虛線表示LLOQ。

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單劑和雙劑CV7202後RABV-G特異性中和抗體和結合抗體滴度的相關性

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體形。一劑或兩劑CV7202後RABV-G特異性中和活性(VNT)與免疫球蛋白抗體的相關性。

綜上所述,儘管疫苗中包含的信使核糖核酸含量較低,但所有接受者在接種兩劑1或2微克的CV7202後均有功能性抗體反應,狂犬病特異性中和抗體和RABV-G特異性抗體的GMT均未顯著低於三劑許可狂犬病疫苗後觀察到的GMT。CV7202的中和反應譜與兩種劑量的RABV-G特異性抗體的產生有很強的相關性。第二次免疫後第7天出現較強的免疫球蛋白G反應,並與中和反應呈正相關,提示第一劑較低劑量的CV7202可激發B細胞對第二次免疫的記憶反應。儘管兩次1或2微克CV7202的反應並不明顯低於三次拉比普爾的反應,但在第1、8和29天使用相同的三次劑量時,比較CV7202和Rabipur的反應可能很有趣。

臨牀前狂犬病疫苗(第一代mRNA骨架):CV7202

CV7202在多項動物研究中被發現具有很高的效力,並對非人類靈長類動物的狂犬病病毒感染具有保護作用。CV7202會導致快速產生中和抗體,超過世衞組織同意的狂犬病保護閾值。這些結果是在非人類靈長類動物身上單次注射後獲得的,在接種疫苗後至少344天內保持在高水平。

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CV7202單次給藥誘導非人靈長類動物產生狂犬病中和抗體

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臨牀前流感疫苗(第一代mRNA主幹):CV-SSIV

我們認為,一種更廣泛、更有效的流感疫苗有很大的市場,這種疫苗可以在幾個季節內提供保護,而且在流通毒株發生異常變化的情況下,還可以定製包括特定和多種新毒株的疫苗。我們相信,我們的平臺為快速開發安全有效的疫苗提供了潛力。我們認為,基於信使核糖核酸的疫苗使我們能夠解決目前可用的季節性疫苗的一些侷限性。

我們相信,我們的傳統季節性疫苗方法的主要潛在優勢包括:

商業季節性疫苗通常含有三到四種病毒株,隨着病毒的變異,可能提供有限的保護。添加更多的毒株或更多的抗原,可以增加或擴大疫苗賦予的保護水平,這可能是基於mRNA的疫苗的優勢。
基於信使核糖核酸的疫苗提供了更大的生產靈活性,以適應流行的季節性毒株。從毒株鑑定到GMP成品,通常在三個月內就可以生產出一種mRNA流感疫苗。這一快速的疫苗開發過程將允許在病毒突變帶來太多變化之前對更大比例的患者進行治療。
傳統的雞蛋生產疫苗依賴於高產菌株,而且在傳代過程中經常不得不與雞蛋適應作鬥爭,這兩個方面都不是基於mRNA的疫苗接種的問題。

我們還在開發一種超級季節性流感疫苗,或稱SSIV。我們認為,發展SSIV的第一步是開發一種多價、改進的季節性流感疫苗。基於我們的信使核糖核酸下一代流感疫苗在臨牀前研究中的表現,包括免疫的擴大和持久性,這種多價配方可以被認為是第一代多年、超季節性流感疫苗。基於信使核糖核酸的季節性流感疫苗的特性是發展SSIV的基石,其中誘導持久、有效的抗體反應,以及在沒有抗原幹擾的情況下將幾種抗原結合在一種疫苗配方中的可能性是關鍵的先決條件。

CV-SSIV概述

我們的CV-SSIV包含來自血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)結構的混合抗原,所有這些都來自世衞組織推薦的季節性毒株,針對甲型和乙型流感病毒株。考慮到與HA相比,NA更保守,納入NA支持具有更廣泛範圍的疫苗,並有可能在即將到來的季節提供對漂移的季節性毒株和大流行毒株的保護。

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CV-SSIV的臨牀前數據

作為我們流感計劃的一部分,我們評估了基於mRNA的流感疫苗,首先是單價流感疫苗,然後是幾種季節性多價流感疫苗。我們的臨牀前實驗表明,我們可以在雞尾酒mRNA疫苗中對多個靶點進行編碼,而不會經歷免疫優勢。

在這些臨牀前研究中,我們的疫苗在雪貂身上誘導了血凝素抑制或HI,滴度高於可接受的保護性免疫閾值。通過雪貂測試對歷史季節性病毒株的抗體反應廣度,進一步評估了季節性流感疫苗的免疫原性。基因疫苗對特定毒株的HI效價與同季節生產的福來德相當。Fluad是唯一獲得許可的季節性流感佐劑疫苗,已被證明在老年人和幼兒中表現優於標準護理裂解疫苗。對上一季的回顧研究不能顯示這兩種疫苗之間的差異。

在雪貂的免疫原性研究中,我們的多價流感疫苗候選2由於在多價流感疫苗候選1中添加了更多的抗原而沒有表現出抗原性幹擾,對甲型流感病毒株的HI效價超過1:40,並用微量中和試驗檢測到了抗B型流感病毒的中和抗體。此外,還誘導了針對A型流感病毒株的功能性抗NA抗體,其效價與Fluad相當。總體而言,我們的多價候選疫苗2對甲型流感病毒的免疫應答與福來德相當,而對乙型流感病毒的免疫應答低於福來德。我們預計,在流感前期免疫的人類中,這種反應將顯著增強。

如下圖所示,季節性多價疫苗候選2在雪貂挑戰感染模型中進行了測試。在第0天和第21天,用LNPs或授權疫苗Vaxigrip(左側淺藍色柱)和輔助劑Fluad(右側淺藍色柱)分別注射流感基因疫苗候選二號疫苗(兩劑方案),接種雪貂。報告每組動物個體(點)和中位數(條)的值(緩衝控制灰柱)。在最後一次接種疫苗四周後,動物們通過氣管內途徑接受了甲型流感病毒的攻擊。感染4天后,對動物實施安樂死,並對呼吸道組織進行病毒學和病理學檢查。多價候選疫苗2在雪貂模型中誘導了比許可的無佐劑裂解疫苗(Vaxigrip)更好的保護作用,並顯示出與佐劑疫苗Fluad相當的活性。

可預防體重減輕和病毒複製的mRNA疫苗候選疫苗在雪貂中的保護作用堪比流感佐劑疫苗Fluad

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對雪貂(n=6,雌性)進行了多價流感病毒核糖核酸/信使核糖核酸疫苗或許可疫苗Vaxigrip和佐劑疫苗FLOAD®2017/2018年的免疫接種。分別於第0、28天進行鍼刺注射。最後一次接種後四周,動物經氣管內途徑接種106TCID50甲型/荷蘭/602/2009H1N1流感疫苗。感染4天后,動物被安樂死,並進行病毒學和病理學檢查:體重(A)、感染肺組織(B)和肺內病毒滴度(C)。報告每組動物個體(點)和中位數(條)的值。

如下圖所示,用單價HA疫苗免疫食蟹猴,分別在第0天和第28天肌肉注射編碼甲型流感病毒HA的1或10μg LNP-m RNA疫苗,以評估抗體應答的壽命。用血凝抑制試驗檢測免疫後各時間點免疫動物血清中的功能抗體。我們的疫苗顯示,在兩劑初級免疫系列之後,HI效價至少在1.5年內高於保護閾值(>1:40)。

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LNP配方甲型H1N1流感HA基因疫苗誘導高效、長效

NHP中的功能性抗體效價

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呼吸道合胞病毒(RSV)計劃

疾病概述

呼吸道合胞病毒是全球呼吸道疾病的主要原因。該病毒會導致所有年齡段的人感染,但幼兒患嚴重疾病的比例最高。美國國家過敏和傳染病研究所估計,到兩歲時,美國幾乎所有的兒童都會感染呼吸道合胞病毒。在全球範圍內,據估計,RSV每年在5歲以下兒童中造成約3300萬例RSV相關的急性下呼吸道感染(LRTI),約300萬例需要住院,約6萬人死於與感染相關的併發症。此外,RSV感染對某些免疫功能受損的成年人和高危老年人來説可能是一個嚴重的問題。嚴重呼吸道合胞病毒感染風險最高的成年人包括老年人,特別是65歲及以上的成年人,患有慢性心臟病或肺病的成年人,以及免疫系統減弱的成年人。根據疾控中心的數據,RSV每年導致美國65歲以上人口中約17.7萬人住院和1.4萬人死亡。

到目前為止,還沒有有效的RSV疫苗獲得批准,唯一獲得批准的預防性治療是Palivizumab,在美國銷售的名稱為Synagis。Synagis是一種用於預防早產兒或患有支氣管肺發育不良或先天性心臟病的嬰兒的RSV的單抗。Synagis的嚴格標籤,加上預防治療的高昂成本,限制了更廣泛的應用。

呼吸道合胞病毒疫苗的歷史研究

1968年,一種福爾馬林滅活的完整RSV疫苗被測試用於新感染和免疫的兒童,但沒有效果,導致了疫苗誘導的疾病放大。由於最嚴重的RSV病例發生在生命的頭三個月,過去的方法側重於通過開發母體抗RSV抗體來提高母體免疫反應。到目前為止,通過接種疫苗來開發母體抗RSV抗體的努力還沒有成功。

雖然RSV疫苗未能預防感染的原因尚不清楚,但對受試者自然保護性免疫反應的識別缺乏瞭解,這對開發有效的RSV疫苗構成了挑戰。在以前的某些臨牀研究中,檢測到免疫反應的增加,但並未導致對RSV感染進展的任何進一步保護。目前,有幾種RSV疫苗正在研製中,包括亞單位疫苗、減毒疫苗和通過重組載體如牛痘病毒或牛系統運送RSV抗原的疫苗。

我們的方法

RSV表面含有兩種糖蛋白:附着糖蛋白(G)和融合糖蛋白(F)。RSV G的缺失導致了活的但減毒的病毒,表明RSV G不是病毒進入所必需的。相反,RSV F蛋白對病毒複製過程是必不可少的,因為它促進了病毒膜與宿主細胞膜的pH無關的融合,導致宿主細胞感染。RSV F在細胞表面的表達也可引起與鄰近細胞的融合,導致多核合胞體的形成。F蛋白有望誘導針對RSV A和B兩個亞型的病毒中和滴度。

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我們對RSV計劃的方法是基於傳遞編碼RSV F(融合)蛋白的mRNAs。這被認為是比由糖蛋白G組成的疫苗的優勢。糖蛋白G決定了RSV的亞型,因此,旨在預防所有RSV亞型的疫苗需要分別包括來自RSV A和B的糖蛋白。因此,以RSV F為保護性抗原的方法對於同時針對RSV A和B具有優勢。因此,我們能夠證明我們的RSV F編碼疫苗誘導高水平的病毒中和抗體,這可能與對RSV的保護相關。

臨牀前數據

在臨牀前研究中,我們表明,我們基於mRNA的疫苗的交付導致TLR7的刺激,從而支持抗體的親和力成熟。此外,我們還證明瞭通過信使核糖核酸傳遞抗原可以調節正確的蛋白質摺疊和定位。對於我們的RSV疫苗,我們還分析了將惡化的免疫病理學最小化的可能性,這種現象也被稱為疫苗依賴疾病增強,或VDE,這可能也與其他呼吸道病毒感染有關,如新型SARS-CoV-2。我們的RSV疫苗誘導平衡的免疫反應,從而避免與增強型呼吸道疾病或VDE相關的Th2偏向反應。

在臨牀前研究中,我們已經證明瞭我們的RSV F編碼疫苗誘導了高水平的病毒中和抗體,這可能與對RSV的保護相關。在棉鼠攻擊模型中,我們將我們的RSV疫苗與福爾馬林滅活病毒進行比較,以評估增強型呼吸道疾病和活RSV。在第0天和第28天免疫兩次的棉花大鼠在接種後28、49和63天血清中RSV中和抗體滴度較高。在第63天用RSV攻擊動物,在第68天進行組織病理學分析。研究表明,我們的RSV疫苗能夠保護肺部免受病毒複製,並顯著降低鼻腔中的病毒滴度,當在RSV攻擊後五天用空斑試驗測量時。通過FI病毒誘導的毛細支氣管炎大鼠的肺組織病理學檢查,對VDE徵象的評估進行了分析,這在我們的RSV疫苗免疫的動物中是檢測不到的。

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棉鼠每組5只,按指示分兩次免疫(d0和d28)。分別於接種後28、49、63天檢測血清中RSV中和抗體滴度(TOP組)。通過在RSV攻擊後第5天測量肺和鼻子中的病毒載量來評估保護(右上圖)。在第63天(下組)感染RSV後,於第68天取肺組織進行病理組織學分析。上圖顯示的是第63天測得的滴度。

在這項研究中,RSV F編碼疫苗誘導了高水平的病毒中和抗體,這可能與保護相關。MR-NA免疫組的功能性抗體應答高於活病毒免疫組。右上方的面板顯示了對肺部和鼻子的保護(通過RSV攻擊後五天的空斑檢測病毒滴度)。FI病毒可誘導棉鼠發生毛細支氣管炎,而在基因疫苗接種的動物中檢測不到該病毒。

季節性流感計劃

使用修飾的信使核糖核酸的第二代信使核糖核酸骨架被選為季節性流感疫苗計劃進一步臨牀開發的首選技術。在表達H1N1血凝素抗原(甲型流感的亞型)的單價Flu-SV-mrna的第一階段研究中,在年輕人(18-45歲)中評估了5種劑量,範圍從2到54μg,每劑量隊列最多25名受試者。在這個年齡段,初步的安全性和反應性數據顯示,單價Flu-SV-mRNA候選藥物總體上耐受性良好,到目前為止在所有測試劑量水平上都沒有觀察到安全問題。在老年人(60-80歲)中,對單劑Flu-SV-mRNA(劑量水平未披露)的安全性和反應性進行了評估,並觀察到在接受該mRNA構建的32名受試者中,安全性和耐受性良好,沒有3級不良事件。在兩個年齡組中,與許可的季節性流感疫苗比較器平行地評估單價Flu-SV-mRNA的免疫原性。在年輕人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA在年輕人中引起的增加到大約3.3倍於授權流感疫苗比較器引起的。在老年人中,經調整的幾何平均血凝素抑制抗體滴度由Flu-SV-mRNA引起,約為經許可的流感疫苗比較器引起的2.3倍。在同一年齡組,受試者實現血清轉換率分別為89.7%(Flu-SV-mRNA)和56.2%(獲得許可的流感疫苗對照)。

中期數據支持改進的第二代信使核糖核酸技術的進展,用於開發多價信使核糖核酸流感疫苗。未來臨牀開發的候選疫苗預計將針對世衞組織推薦的所有四種流感疫苗株。針對多價候選疫苗的1/2階段研究預計將於2023年第二季度開始。

其他傳染病預防疫苗

與比爾和梅林達·蓋茨基金會合作,我們正在開發預防性疫苗,以預防與發展中國家的高死亡率有關的其他傳染病,包括瘧疾和輪狀病毒。臨牀前研究正在進行中,結果令人鼓舞,這可能導致進一步開發候選疫苗的臨牀決定。

此外,我們正在與CEPI在幾個疫苗項目上進行合作,CEPI是一個加強疫苗研究的公私倡議。這項工作的重點是開發信使核糖核酸打印機,這是一種用於快速供應信使核糖核酸的移動、自動化生產單位。這一創新平臺的設計目的是提供快速的LNP配方mRNA疫苗候選供應,這些候選疫苗可以針對已知病原體(包括拉沙熱、黃熱病和SARS-CoV-2),併為對新的和以前未知的病原體做出快速反應做好準備。

基於RNA的治療在分子治療中的應用

基於mRNA的蛋白質補充提供了一種治療方法,以彌補因功能喪失突變而導致的單基因疾病中蛋白質的缺乏。它提供了一種潛在的治癒選擇,特別是在蛋白質主要在靜脈注射可以到達的器官(如肝臟)表達的疾病中。儘管經典的酶替代療法在幾種代謝紊亂中取得了成功,但這種治療方法並不太適合於治療因缺乏細胞內功能蛋白質而引起的疾病,特別是當蛋白質位於細胞內隔間或細胞內隔間時。此外,由於治療性蛋白通常是使用人類、動物甚至植物細胞製造的,因此這些重組蛋白的藥理和生化特性可能不同於內源性表達的酶。細胞定位、摺疊和翻譯後修飾對於治療性蛋白質的正確功能尤為關鍵。信使核糖核酸的傳遞可以克服這些限制,並可能導致在生理細胞位置表達一種功能蛋白。我們罕見疾病方法的一個例子是遺傳性痙攣截癱(HSP)的潛在治療。

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遺傳性痙攣截癱

HSP是一組遺傳性疾病,其特徵是由於皮質脊髓束軸突變性而導致的腿部進行性虛弱和痙攣。遺傳性痙攣性截癱5型,或稱SPG5,是由細胞色素P-450oxsterol 7-α-羥基酶基因7B1的常染色體隱性功能缺失突變引起的,該基因對肝臟膽汁酸合成的替代途徑至關重要。引起SPG5的突變會導致CYP7B1酶活性降低,並導致血清、肝臟和中樞神經系統中氧化甾醇的積累。羥基膽固醇在大腦中的積累被認為是這種特殊疾病的病理相關因素,這種疾病會導致痙攣和截癱作為症狀。到目前為止,還沒有治療SPG5的根治方法。目前SPG5的臨牀治療策略是通過應用降膽固醇藥物(他汀類藥物)來降低膽固醇,從而導致氧固醇的減少。

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我們的方法是基於用信使核糖核酸替代細胞色素P7B1。我們研究了在缺乏內源性激素的小鼠中靜脈應用配製的CYP7B1基因的方法。細胞色素P7B1吉恩。與SPG5患者的人類情況類似,在基因敲除小鼠的所有三個部分(血清、肝臟和大腦)中都檢測到這些氧合固醇的急劇增加。利用這一點活體實驗通過建立模型,我們能夠證明一種使用mRNA的治療方法可以恢復具有生理功能的人CYP7B1蛋白,並消除異常的膽固醇代謝產物.

如下所示,我們研究了連續四次靜脈注射40μg LNP編碼的細胞色素P7B1mRNA的安全性和有效性,每五天一次。攜帶非翻譯基因的LNP作為對照(載體)。在給藥前,採集血清樣本以測定基礎氧固醇值。最後一次注射後兩天(治療17天),處死動物,並分析血清、肝臟和腦樣本。對這些樣本的氧固醇分析顯示,血清和肝臟中的25羥基膽固醇(或25HC)顯著降低。人CYP7B1在肝臟中的mRNA表達導致肝臟中25HC減少了8倍,血清中減少了約88%。伴隨這些效應的是,25HC在大腦中的積聚減少了50%以上。此外,與賦形劑動物相比,重複治療可顯著降低肝臟中27-HC和3-β-HCA的含量。

此外,在本研究中,重複靜脈注射CYP7B1 mRNA的耐受性良好。CYP7B1mRNA、修復蛋白和LNP均未引起肝毒性。所有接受治療的動物都沒有出現中毒或不良反應的跡象。包裹非編碼mRNA的LNP顆粒導致賦形劑組肝臟和血清中氧固醇水平(25-HC和27-HC)暫時增加,鑑於膽固醇是LNPs的重要成分,這是意料之中的。

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溶酶體儲存障礙

溶酶體儲存疾病是一種定義明確的單基因疾病,可以通過系統的信使核糖核酸治療糾正。

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我們已經在一種未披露的溶酶體儲存疾病(LSD)中進行了臨牀前研究,以評估LNP將編碼缺陷酶的mRNA傳遞到肝臟、肝臟產生酶以及隨後酶的分泌和系統分佈到受疾病影響的主要器官。在這種特殊的LSD中,酶缺乏導致細胞溶酶體中脂質的逐漸積累,最終影響心臟和腎臟的功能。酶替代療法,或ERT,包括靜脈注射重組酶,一直是這種特殊的LSD的標準護理。與ERT不同,我們的LNP mRNA技術專門有效地靶向肝臟,自然產生缺失的酶,隨後分泌到血液中並分配到受影響的器官。在這種特定的LSD中,肝臟不是靶器官,而是用來產生內源性的天然酶。

如下所示,LNP傳遞的mRNA治療在基因敲除小鼠的肝臟中產生了缺失的酶的高而均一的表達(圖A,棕色染色)。然後,內源性產生的酶被分泌到血液中,具有比注射的重組蛋白更好的藥代動力學特徵。然後,這種酶被靶器官吸收。在這個例子中,這種酶被心臟(圖B)和腎臟(圖C)吸收,並定位到溶酶體中。我們的信使核糖核酸療法,通過肝臟的長期合成和分泌,導致器官中的酶活性高於注入的重組酶(圖B和圖C)。這種更高的酶活性導致了在用信使核糖核酸處理的動物的器官中積累的脂肪顯著和持久的減少(圖D)。

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肝臟特異性代謝性疾病

我們正在應用類似的方法來治療遺傳性肝臟特有的氨基酸、氮和必需營養素的代謝紊亂。這些研究的目的是通過LNP介導的mRNA傳遞到肝臟來恢復肝臟中缺乏的特定酶或蛋白質。因此,矯正的目標器官是肝臟,而酶或蛋白質的分泌和系統分佈到其他器官不是治療效果所必需的。

我們優化mRNA穩定性和翻譯的能力,以及對錶達蛋白的優化,是我們技術專長的重要組成部分。使用mRNA和蛋白質優化的過程,我們相信我們能夠延長蛋白質表達的持續時間,以滿足定義的目標產品配置文件。

這項技術的一個例子是我們正在開發的針對代謝性氨基酸紊亂的信使核糖核酸。在這種遺傳性疾病中,一種肝臟特有的細胞內酶缺乏,導致氨基酸代謝降低。結果,血液中的氨基酸有毒積聚,這會對中樞神經系統造成嚴重後果。

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一次靜脈注射含有治療性信使核糖核酸的肝靶向LNP製劑會導致擊倒動物血清中氨基酸水平的顯著下降(圖A),但也會導致大腦中的氨基酸水平顯著下降(圖B)。隨後進行了幾輪信使核糖核酸和蛋白質優化。在第一輪優化中改善信使核糖核酸的分子結構與參考信使核糖核酸相比延長了蛋白質及其治療效果(圖A)。表達的目標酶的蛋白質優化(圖C和D)提高了其表達/穩定性和/或活性。體外培養。這兩個優化程序的組合產生了一個具有更好特性的候選者。

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纖維性肝病

根據已發表的文獻,全球每年有200萬人死於慢性肝病。我們已經證明,在纖維化過程中下調的肝臟特異性蛋白因子的傳遞可以緩解肝纖維化,這是NAFLD、NASH、肝硬變和肝細胞癌的關鍵病理特徵。蛋白質因子治療肝病是唯一適合於能夠表達細胞內蛋白質的信使核糖核酸藥物。此外,我們認為,在這種特殊的情況下,LNP技術允許我們幾乎只向靶細胞--肝細胞運送mRNA。

在CCl4化學誘導的小鼠肝纖維化模型中,我們以2 mg/kg的劑量間隔5天給予8劑LNP-mRNA。下圖説明瞭信使核糖核酸傳遞的蛋白因子減少膠原蛋白的能力,膠原蛋白是纖維化中沉積的主要纖維化物質,而活化的星狀細胞是膠原蛋白的來源(染成紅色)。為了證實這種信使核糖核酸療法的潛在活性,我們在另外兩個無關的小鼠模型中獲得了類似的數據:飲食誘導的模型和敲除小鼠的肝纖維化模型。這些發現為這一治療概念提供了臨牀前的概念證明,用於治療急性和慢性肝病以及其他器官的疾病。

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我們目前的重點是通過兩種並行的策略來顯著降低劑量-mRNA序列優化以改善表達和優化蛋白質序列以獲得更高和持續的活性。

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MRNA具有促進表達的潛力,而不會引起針對編碼蛋白的不利免疫反應。我們使用不同的設計測試了各種抗體,以評估我們的平臺在預防和治療抗體方面的潛力。

我們評估了在狂犬病和肉毒桿菌中毒兩個適應症中使用信使核糖核酸進行被動免疫的情況,這兩個適應症可以分別被認為是抗病原體和抗毒素治療的原型。單次注射mRNA-LNPs足以建立快速、強大和持久的血清抗體效價。體內從而對致命性狂犬病感染或肉毒桿菌中毒提供預防性和治療性保護。在這兩種模式中,高水平的活體實驗血清表達在暴露前和暴露後的情況下提供了完全的保護。

下圖左側顯示,表達抗狂犬病單抗的小鼠存活下來,而接受抗流感單抗mRNA的大多數對照動物死於狂犬病感染。下圖右側顯示,用VNA-Bonta mRNA或重組VNA-Bonta治療中毒後的小鼠也存活了下來。

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此外,我們還證明瞭mAbs在醫學實踐中的廣泛應用,在腫瘤免疫治療領域中,mAbs的表達可能是有效的。在一項在小鼠身上進行的臨牀前研究中,我們比較了編碼利妥昔單抗的mRNAs和重組利妥昔單抗的療效。給小鼠靜脈注射表達熒光素酶的Raji淋巴瘤細胞,在不同時間點分別給予50μg的編碼利妥昔單抗的m RNA-LNP和200μg的重組利妥昔單抗治療。用編碼無關抗體的mRNA-LNPs作為進一步的對照。對照組動物表現出強烈的腫瘤細胞增殖,由於症狀嚴重,不得不在接種17天后實施安樂死。如下圖所示,與重組利妥昔單抗持續的腫瘤生長相比,重複給予利妥昔單抗的mRNA-LNP顯著減慢甚至取消了腫瘤細胞的生長。

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治療性HNF4a基因抑制小鼠肝纖維化的實驗研究

2021年8月25日,我們在《肝病學雜誌》上首次發表了關於通過編碼mRNA的HNF4a在多種小鼠模型中恢復肝細胞功能以及減輕肝纖維化和肝硬變的臨牀前數據。由於科學出版物中的大量數據,以下數據摘錄僅代表臨牀前研究的重要發現的精選。完整的數據可以通過相應的出版物訪問。

作為研究的第一步,收集了現有的臨牀數據,證實肝纖維化患者內源性HNF4a mRNA水平降低,按Ishak評分分級。在來自德國漢諾威醫學院和上海中山醫院中國的兩個隊列中,肝組織顯示出纖維化階段相關的HNF4a基因表達減少。隨後檢測了體外合成的HNF4a信使核糖核酸產生具有功能活性的HNF4a蛋白。將野生型(非密碼子優化型)或密碼子優化型HNF4a基因導入人宮頸癌細胞系(HeLa),發現其缺乏內源性HNF4a的表達。密碼子優化HNF4a轉基因細胞HNF4a蛋白水平高於野生型HNF4aMRNA.以轉導ZsGreen基因的HeLa細胞為對照。

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人HNF4a基因修復改善纖維化肝細胞功能

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體形。(A)肝纖維化患者的hNF4a基因定量聚合酶鏈式反應分析:來自德國MHH的0(n=9)、1(n=3)、2(n=3)、3(n=3)、4(n=3)和中國(中山醫院)的0(n=6)、2(n=4)、3(n=3)、4(n=5)、5(n=4)、6(n=5)。(C)HNF4a基因導入後6小時,HeLa細胞中野生型(非密碼子優化)和密碼子優化的HNF4a mRNA的Western印跡及其定量。

建立了脂質納米粒(LNP)介導的小鼠肝纖維化肝細胞高效的信使核糖核酸(MRNAs)轉導系統。LNPs與載脂蛋白E在肝細胞表面相互作用,隨後通過內吞作用內化。然而,LNP形成的mRNA是否有效地到達肝纖維化的肝細胞仍是未知的。將攜帶石楠熒光素酶基因的LNP(Luc/LNP)或ZsGreen(ZsGreen/LNP)注射到CCl4誘導的纖維化和非纖維化對照(野生型)小鼠體內。體內成像顯示,在注射Luc/LNP後8小時至120小時,兩組患者的肝臟都有強烈的生物發光(如下圖所示)。共定位研究表明,ZsGreen蛋白僅在纖維化小鼠和對照組小鼠的肝細胞中表達,而在其他肝細胞中不表達。我們的結果表明,LNP形成的mRNA技術可以特異性和有效地靶向小鼠纖維化肝臟中的肝細胞(數據如下所示)。

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肝纖維化肝細胞靶向性轉導LNP基因的研究

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體形。LNP成功轉導肝纖維化BALB/c小鼠肝細胞野生型對照和CCl4誘導的肝纖維化小鼠(每組3只)靜脈注射後8h、24h和48h進行生物發光分析。含40微克熒光素酶信使核糖核酸(LUC/LNP)。

為了解決系統性管理是否HNF4a為了抑制肝纖維化,使用了毒素(重複注射CCl_4,數據如下)或膽汁淤積性纖維化(通過含3,5-二乙氧基甲酰-1,4-二氫可樂定DDC的飲食誘導,數據未顯示)的小鼠。HNF4a兩種肝纖維化模型肝組織中的mRNA水平均顯著降低。HNF4a靜脈注射/LNP或ZsGreen/LNP(以下簡稱對照)。以2 mg/kg/次注射給纖維化小鼠。HNF4a蛋白的表達被證實HNF4a/LNP注射小鼠肝臟,對照組小鼠沒有HNF4a抗體,因為HNF4a抗體只針對人,而不是小鼠HNF4a。HNF4a/LNP注射的小鼠的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和膽紅素顯著降低,表明肝功能得到改善,膠原水平顯著降低(羥脯氨酸測定),表明CCl4和DDC模型的纖維化程度都有所減輕。組織學分析,結蛋白(促纖維化激活的星狀細胞標記物)和天狼星紅(膠原標記物)染色進一步證實了fi中fiBroSis的減少(圖4)。F,N)。我們的數據一起提供了證據,證明HNF4a mRNA傳遞可以減輕毒素和膽汁淤積誘導的小鼠纖維化模型中的纖維化。

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治療性HNF4a/LNP給藥抑制毒素誘導的肝纖維化

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體形。治療性HNF4a/LNP給藥抑制毒素誘導的肝纖維化。CCl4誘導的肝纖維化模型(n=6只)。(B)注射CCl4後的HNF4a qPCRs。(D)ALT的肝功能測試顯示,HNF4a/LNP給藥後損傷減輕。(E)羥脯氨酸測定顯示膠原含量降低。

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體形。治療性HNF4a/LNP給藥抑制毒素誘導的肝纖維化。CCl4誘導的肝纖維化模型(n=6只)。(F)免疫組織化學H&E、結蛋白和天狼星紅染色圖像。刻度尺,100磅。(G)天狼星紅和結蛋白染色的Quantifi陽離子。

綜上所述,本研究的臨牀前工作首次證明治療性信使核糖核酸可以恢復細胞內HNF4a轉錄因子水平,誘導內源性HNF4a表達,並改善靶向肝細胞的代謝活性。數據顯示,肝細胞特異性的HNF4a mRNA在受損的肝臟中傳遞可以減輕多種獨立的肝病小鼠模型的纖維化和硬化。所顯示的數據僅代表綜合臨牀前研究的重要發現的精選。完整的數據可以通過相應的出版物訪問。

眼科疾病

我們正在探索用信使核糖核酸治療眼病。我們與SERI有戰略合作,為目前未披露的眼科適應症開發基於mRNA的治療方法。我們認為,用信使核糖核酸療法治療眼病是信使核糖核酸療法的絕佳機會,原因如下:

治療性蛋白質可在靶組織內直接和局部產生;
眼部局部治療需要較低的信使核糖核酸劑量,從而將全身暴露降至最低;
使內源性蛋白質的產生停止或阻止眼睛局部的病理過程,如新生血管形成或細胞凋亡;
能夠在眼睛內的關鍵細胞中表達多結構域細胞內或跨膜蛋白,克服重組蛋白的限制;
不擔心病毒基因載體的典型潛在副作用;
沒有像病毒基因載體那樣的mRNA構建大小限制;以及
眼睛是一種免疫特權器官。

基於積極的臨牀前數據,與SERI的協議和合作取得了進展。我們相信,SERI在眼科疾病方面的臨牀和研究專長將使我們能夠充分利用我們的信使核糖核酸來發現和驗證適用於信使核糖核酸治療的眼病靶標。在與SERI的合作下,已經確定了一種高度優先的罕見眼病,以供開發。已經為這種疾病確定了多個治療靶點,已經產生了mRNAs,目前正在進行臨牀前研究,包括疾病模型。

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重要協議

協作

我們已經簽訂了各種許可和商業化協議,包括關於候選產品的以下協議:

協作和許可協議

2020年葛蘭素史克協作和許可協議

2020年7月,我們與葛蘭素史克簽訂了一項合作和許可協議,我們稱之為2020年GSK協議,根據該協議,我們正在與葛蘭素史克合作,研究、開發和商業化針對傳染病病原體的預防性和治療性非複製型mRNA疫苗和抗體。根據2020年GSK協議的條款,我們根據我們的某些知識產權授予GSK全球獨家、可再許可(受某些條件制約)許可,該許可涉及由我們的專有mRNA編碼的針對某些選定病原體的疫苗和抗體,或GSK計劃產品,以及在某些LNP技術下的非獨家許可,以開發、製造和商業化一定數量的此類GSK計劃產品,用於與2020 GSK協議所針對的傳染病相關的使用。我們還授予葛蘭素史克在一定期限內的獨家選擇權,將傳染病領域的額外產品添加為葛蘭素史克計劃產品。如果該額外產品針對的是SARS-CoV-2以外的冠狀病毒,在我們的選擇下,該產品將根據GSK CoVID協議以成本和利潤分割的基礎進行開發和商業化。葛蘭素史克被允許在一定時期內將任何GSK計劃產品替換為替代產品,最多一定次數,並允許我們根據LNP技術向GSK授予許可的任何抗原或抗體交換替代抗原或抗體,最多一定次數。如果我們獲得了由第三方控制的、對GSK計劃產品的開發、製造或商業化有用的任何知識產權的權利,但這並不是獲得使用或利用我們的技術或專有技術的運營自由所必需的,我們必須在GSK的選擇下,以商業上合理的努力代表GSK獲得此類權利的從屬許可。根據2020年葛蘭素史克協議的條款,葛蘭素史克在某些葛蘭素史克控制的技術下向我們授予了免版税、非獨家許可,以執行2020年葛蘭素史克協議下的某些開發和製造活動。2020年GSK協議於2021年4月、2021年9月、2022年2月和2022年3月進行了修訂和重述。根據2021年9月的修正案,雙方還授予另一方在其創造的某些發明下免使用費、永久、全球、非排他性、可再許可的許可,以便在任何領域自由實踐、使用和利用此類發明。

在生效日期後的一段時間內,葛蘭素史克有權保留最多一定數量的抗原,我們及其附屬公司將被禁止向第三方授予任何與傳染病相關的此類抗原的任何權利。根據2020年葛蘭素史克協議的條款,葛蘭素史克及其聯屬公司和分許可證持有人以及我們和我們的聯營公司不得直接或間接開發、製造或商業化任何針對GSK計劃產品所針對的病原體的預防性或治療性的基於mRNA的疫苗或基於mRNA的抗體,但2020年的GSK協議所設想的除外。這種排他性義務將在2020年GSK協議期間繼續以病原體為基礎,只要該病原體是GSK計劃產品的目標。此外,我們還被禁止向任何第三方授予許可的LNP技術下的任何許可,或者我們自己使用與任何GSK計劃產品相關的任何LNP技術,只要該GSK計劃產品正在根據2020年GSK協議進行開發或商業化,除非2020年GSK協議預期的情況除外。此外,在葛蘭素史克許可其他葛蘭素史克計劃產品的選擇權仍然懸而未決期間,我們被禁止商業化或授予任何第三方開發或商業化任何針對某些病原體的預防性或治療性mRNA疫苗或mRNA抗體的權利,以用於與傳染病有關的疾病。

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我們和葛蘭素史克必須完成與各發展計劃中規定的葛蘭素史克計劃產品有關的某些開發活動。在其他開發職責中,我們被要求提供臨牀供應,並原則上將負責贊助GSK計劃產品的第一階段臨牀試驗。我們和葛蘭素史克同意決定臨牀研究所需的產品是由我們、GSK還是聯合生產。應葛蘭素史克的要求,我們被要求向葛蘭素史克轉讓根據2020年葛蘭素史克協議進行開發活動所需的所有專有技術,以及製造GSK計劃產品所需的所有專有技術。葛蘭素史克一般負責完成第一階段臨牀試驗後的開發活動,並被要求在完成所有必要的臨牀試驗後勤奮工作以確保營銷授權。葛蘭素史克負責批准的GSK計劃產品在除奧地利、德國和瑞士以外的所有國家/地區的商業化,並被要求勤奮努力在某些主要市場國家將批准的GSK計劃產品商業化。在我們的要求下,我們和葛蘭素史克將真誠地談判並同意一項分銷協議,根據該協議,我們將擁有在奧地利、德國和瑞士將GSK計劃產品商業化的獨家權利,我們將按照以下規定的費率支付GSK特許權使用費。我們和葛蘭素史克必須通過一個聯合指導委員會向對方提供開發數據。

葛蘭素史克向我們支付了1.2億歐元的預付款,並被要求在某個監管里程碑事件發生後向我們支付3000萬歐元的製造產能預留費用,這筆費用可計入未來的里程碑付款。我們有資格獲得最高2800萬歐元至4500萬歐元的開發里程碑付款,3200萬歐元至3500萬歐元的監管里程碑付款,以及7000萬歐元至1億歐元的商業里程碑付款,具體取決於GSK計劃產品。每次行使將其他產品添加為GSK計劃產品的選擇權時,GSK都必須補償我們的某些開發成本,並支付任何應計的里程碑付款。如果葛蘭素史克行使其更換GSK計劃產品的權利,並且如果更換產品已經由我們開發,GSK必須補償我們某些開發成本,並支付任何應計的里程碑付款。我們有資格獲得按淨銷售額的個位數百分比到較低的青少年百分比不等的分級特許權使用費支付,但須遵守某些慣例的減免。葛蘭素史克的特許權使用費義務繼續以產品和國家/地區為基礎,直至(I)涵蓋該產品在該國家/地區的有效索賠最後到期時,(Ii)該產品在該國家/地區的監管排他性到期的較早時間,或該產品在該國家/地區首次商業銷售後12年,或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後至少十年,前提是該產品需要我們的專有技術。無論如何,在葛蘭素史克負責批准的GSK計劃產品商業化的任何國家/地區首次商業銷售該產品後20年內,GSK對該產品的版税義務將在所有國家/地區失效。葛蘭素史克需要賠償我們在履行2020年GSK協議下的義務時可能產生的某些開發和監管成本,我們有資格獲得高達20,000歐元的補償,用於記錄或註冊2020年GSK協議下授予的許可證。根據我們與GSK就我們在奧地利、德國和瑞士分銷GSK計劃產品達成的任何分銷協議,我們將被要求從GSK購買供應,並向GSK支付按淨銷售額計算的低30%的特許權使用費。根據2022年3月的修正案,葛蘭素史克和CureVac同意對合作下開發的產品的製造戰略進行某些更改,作為其中的一部分,葛蘭素史克同意償還我們總計4200萬歐元的某些製造費用。

2020年葛蘭素史克協議的期限將持續到最後一個到期的特許權使用費期限屆滿,除非任何一方提前終止。葛蘭素史克有權在一定的通知期後,為方便起見,完全終止或逐個計劃終止2020年GSK協議。我們和葛蘭素史克都有權在該計劃下的GSK計劃產品首次商業銷售之前逐個計劃地終止2020年GSK協議,如果另一方在治療期後發生重大違約,或在該計劃下的GSK計劃產品首次商業銷售後,另一方未能支付任何到期款項,故意和實質性違反對該方授予的任何許可的限制,或在治療期後持續和實質性違反其保密義務,則我們和GSK都有權終止2020年GSK協議。此外,如果GSK在治療期後嚴重違反其商業化盡職調查義務,我們還有權在該計劃下的GSK計劃產品首次商業銷售後逐個計劃地終止。

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目錄表

到期後,根據2020年GSK協議授予GSK的許可證將成為全額繳足、永久和非獨家的許可證。如果GSK因方便而終止2020年GSK協議或2020 GSK協議下的計劃,或者我們因正當理由終止2020年GSK協議下的計劃,我們將有權自行選擇繼續開發此類計劃並將其商業化。如果我們拒絕繼續開發已終止計劃並將其商業化,則根據2020年GSK協議授予的所有許可證都將終止。如果我們選擇繼續開發終止的程序並將其商業化,我們授予GSK的所有許可都將終止,GSK必須在根據2020年GSK協議開發的任何知識產權項下授予我們獨家許可,並在我們選擇的情況下授予我們在技術項下的非獨家許可,GSK使用該技術來開發、製造或商業化該終止產品。在為GSK的方便而終止的情況下,如果我們選擇獲得此類非獨家許可,我們將被要求向GSK支付淨銷售額的個位數和百分比的特許權使用費。在我們因原因終止的情況下,從GSK授予權利和轉移資產將取決於向GSK支付經雙方同意的款項。如果葛蘭素史克終止2020年葛蘭素史克協議下的計劃,葛蘭素史克將有權選擇繼續開發和商業化該計劃。如果葛蘭素史克拒絕繼續開發和商業化終止的計劃,根據2020年GSK協議授予的所有許可證都將終止。如果GSK選擇繼續開發和商業化,根據2020年GSK協議授予GSK的所有許可證將在終止後繼續有效,所有付款義務將繼續有效,但GSK將有權暫停付款,直到GSK遭受的損害金額已達成協議並與該等付款相抵銷。

葛蘭素史克COVID協作和許可協議

2021年4月,我們與葛蘭素史克簽訂了一項合作協議,我們稱之為葛蘭素史克冠狀病毒ID協議,根據該協議,我們正與葛蘭素史克合作,研究、開發和製造針對原始SARS-CoV-2毒株以及新興變種的下一代RNA疫苗,包括多價和單價方法,例如我們的第二代新冠肺炎候選疫苗CV2CoV。這些候選疫苗既可以用來保護未接種疫苗的個人,也可以在最初接種SARS-CoV-2獲得的免疫力隨着時間的推移而減少的情況下用作增強劑。

根據葛蘭素史克冠狀病毒協議的條款,我們根據我們與SARS-CoV-2為靶向的基於mRNA的疫苗的某些知識產權授予GSK全球獨家、可再許可(受某些條件制約)許可,以及在某些LNP技術項下授予非獨家許可,以開發、製造和商業化某些SARS-CoV-2病原體疫苗產品或GSK COVID產品,用於預防或治療SARS-CoV-2病原體引起的疾病。GSK CoVID產品包括(I)下一代SARS-CoV-2病原體疫苗產品(CVnCoV除外)、(Ii)針對SARS-CoV-2以外冠狀病毒的疫苗產品(GSK根據2020年GSK協議行使其獨家選擇權,以及吾等根據GSK CoVID協議選擇以成本和利潤分割的基礎開發和商業化該等產品)及(Iii)同時針對雙方根據2020年GSK協議瞄準的一種或更多病原體的下一代SARS-CoV-2病原體疫苗產品(我們稱為組合產品)。如果我們獲得了由第三方控制的、對GSK COVID產品的開發、製造或商業化有用的任何知識產權的權利,但這並不是獲得使用或利用我們的技術或專有技術的運營自由所必需的,我們必須在GSK的選擇下,以商業上合理的努力代表GSK獲得此類權利的從屬許可。根據GSK COVID協議的條款,GSK根據GSK控制的某些技術向我們授予了免版税、非獨家許可,以執行GSK COVID協議下的某些開發和製造活動。根據2021年9月的修正案,雙方還授予另一方在其創造的某些發明下免使用費、永久、全球、非排他性、可再許可的許可,以便在任何領域自由實踐、使用和利用此類發明。

除某些例外情況外,GSK及其聯屬公司和分許可證持有人以及我們和我們的聯營公司被禁止直接或間接開發、製造或商業化任何針對SARS-CoV-2病原體的基於mRNA的疫苗或基於mRNA的抗體產品,但GSK冠狀病毒協議或CVnCoV協議下預期的GSK冠狀病毒產品除外。排他性義務一直有效,直至GSK COVID協議到期或終止。

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目錄表

我們和葛蘭素史克必須完成不同開發計劃中規定的有關GSK COVID產品的某些開發活動。GSK COVID協議於2021年9月、2022年2月和2022年3月進行了修訂和重述,如下所述,並於2022年8月進行了進一步修訂,以反映對發展計劃的一致更新。根據2021年9月的修正案,我們和葛蘭素史克必須完成更新開發計劃中規定的與GSK COVID產品有關的某些開發活動。我們和葛蘭素史克同意決定臨牀研究所需的GSK COVID產品是由我們、GSK還是聯合生產。一旦雙方就特定GSK COVID產品的製造和供應戰略達成一致,我們必須真誠地談判並同意一項商業供應協議,根據該協議,我們可能需要為GSK保留某些製造能力。應葛蘭素史克的要求,我們被要求向葛蘭素史克轉讓GSK根據GSK COVID協議進行開發活動所需的所有專有技術,以及製造GSK COVID產品所需的所有專有技術。葛蘭素史克負責除奧地利、德國和瑞士以外的所有國家的GSK COVID產品的商業化,並被要求在某些主要市場國家努力將獲得批准的GSK COVID產品商業化。在我們的要求下,我們和葛蘭素史克將真誠地談判並同意一項分銷協議,根據該協議,我們將擁有在奧地利、德國和瑞士將GSK COVID產品商業化的獨家權利。我們和葛蘭素史克必須通過一個聯合指導委員會向對方提供開發數據。

根據GSK COVID協議,GSK向我們支付了7500萬歐元的預付款。在葛蘭素史克行使其為GSK COVID產品等疫苗添加CVnCoV和助推劑的選擇權後,GSK需要補償我們的某些開發成本。我們和葛蘭素史克同意平分GSK COVID產品的所有開發成本,但某些例外情況除外。我們和葛蘭素史克將根據利潤分享安排分享GSK COVID產品(組合產品除外)銷售產生的所有淨利潤,該安排在某些情況下會因所涉GSK COVID產品、銷售時間、銷售劑量和銷售對象而有所不同。我們有資格獲得組合產品淨銷售額的分級特許權使用費,範圍從不到十幾歲的百分比到十幾歲左右的百分比,但必須遵守某些慣例的減免。我們將向葛蘭素史克支付奧地利、德國和瑞士所有組合產品淨銷售額的高15%特許權使用費。所有版税義務繼續以產品和國家/地區為基礎,直至(I)在該國家/地區涵蓋該產品的有效索賠最後一次到期之前,(Ii)該產品在該國家/地區的監管排他性到期之前或該產品在該國家/地區首次商業銷售後12年內,或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後至少10年內(如果該產品需要我們的專有技術)。在任何情況下,葛蘭素史克對某一產品的版税義務將在該產品在各自締約方領土上首次商業銷售後20年內在所有國家/地區到期。

GSK COVID協議的期限將持續到所有適用的付款義務到期,除非任何一方提前終止。為了方便起見,葛蘭素史克有權在一定的通知期後完全終止GSK COVID協議,我們有權逐個產品地選擇不資助GSK COVID產品的開發、製造和商業化。如果我們選擇不資助GSK COVID產品的開發,GSK可以選擇停止相關產品的開發和商業化,或根據2020年GSK協議的條款繼續開發。如果葛蘭素史克拒絕繼續進行開發和商業化,則與該GSK COVID產品相關的協議將終止,根據GSK COVID協議授予的所有許可證也將終止。我們和GSK都有權在GSK COVID產品的首次商業銷售之前終止GSK COVID協議,如果另一方在治療期後發生重大違約,或在GSK COVID產品首次商業銷售後另一方未能支付任何到期款項、故意和實質性違反對該方授予的任何許可的限制、嚴重違反其競業禁止義務或在治療期後持續實質性違反其保密義務,我們和GSK都有權終止GSK COVID協議。此外,如果GSK在治療期後嚴重違反其商業化盡職調查義務,我們還有權在GSK COVID產品首次商業銷售後終止銷售。

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到期後,根據GSK COVID協議授予GSK的許可證將成為全額、永久和非獨家的。如果GSK因方便而終止GSK COVID協議,或我們因此終止GSK COVID協議,根據GSK COVID協議授予GSK的所有許可證都將終止,我們將有權選擇繼續自行開發和商業化GSK COVID產品。如果我們選擇繼續進行COVID產品的開發和商業化,GSK必須在根據GSK COVID協議開發的任何知識產權項下授予我們獨家許可,並在我們選擇的情況下授予我們在GSK用於開發、製造或商業化GSK COVID產品的技術項下的非獨家許可。在為GSK方便而終止的情況下,如果我們選擇獲得此類非獨家許可,我們將被要求向GSK支付從低於個位數百分比到較低個位數百分比的淨銷售額的特許權使用費。在我們因原因終止的情況下,從GSK授予權利和轉移資產將取決於向GSK支付經雙方同意的款項。如果GSK以正當理由終止GSK COVID協議,GSK將有權選擇繼續開發和商業化GSK COVID產品。如果葛蘭素史克拒絕繼續開發和商業化GSK COVID產品,根據GSK COVID協議授予的所有許可證將終止。如果GSK選擇繼續開發和商業化,根據GSK COVID協議授予GSK的所有許可證將在終止後繼續存在,前提是對於除組合產品以外的GSK COVID產品,GSK將向CureVac一次性支付(取代持續利潤分享機制)。所有組合產品的付款義務將繼續有效。在每一種情況下,葛蘭素史克都將有權暫停付款,直到各方就葛蘭素史克遭受的損害金額達成一致,並將其與此類付款相抵。

CureVac-GSK財團協議

以疫苗生產特別工作組為代表的德意志聯邦共和國,代表聯邦衞生部,要求進行與大流行防備有關的招標,我們稱之為招標程序。招標程序導致達成框架協議,向德意志聯邦共和國提供生產能力,並在需求時生產和供應信使核糖核酸疫苗(稱為批次1)和載體或蛋白質疫苗(稱為批次2)。由於我們和葛蘭素史克都不是唯一能夠根據招標程序提供德意志聯邦共和國所要求的全方位服務的公司,我們與葛蘭素史克成立了一個聯合體(稱為CureVac-GSK聯合體),目的是參與招標程序,就提供生產能力以及根據需求生產和供應信使核糖核酸疫苗(批次1)簽訂框架協議,我們將其稱為大流行防範協議。

CureVac-GSK財團根據招標程序提交了授予大流行防範協議的申請和要約。2022年4月8日,德意志聯邦共和國發出信函,確認CureVac-GSK財團已獲得大流行防備協議。在自授予之日起最多兩年的資格階段之後,《大流行防備協議》允許政府在2029年之前獲得每年8000萬劑基於信使核糖核酸的疫苗的製造能力,但可以延長。根據合同,在資質階段結束前成功完成大流行準備後,合同將進入待命階段,在此期間,政府將向CureVac-GSK財團支付年度待命費用。在待命階段,CureVac-GSK聯合體需要保持每年8000萬劑基於信使核糖核酸的疫苗的製造能力,隨時準備就緒。德意志聯邦共和國或CureVac-GSK財團可終止《大流行防範協議》,如果除其他事項外,CureVac-GSK財團在資質階段結束時尚未擁有已被授予德國市場營銷授權(可能是臨時的)的基於mRNA的疫苗。

Genmab協作和許可協議

2019年12月,我們與Genmab簽訂了一項合作和許可協議,我們稱之為Genmab協議,基於我們專有的RNA抗體技術與Genmab用於治療人類疾病的專有抗體技術的結合,研究和開發最多四個潛在的差異化基於mRNA的抗體產品,供Genmab選擇。Genmab協議分別於2020年7月、2020年12月和2021年6月進行了修訂。根據Genmab協議,我們根據我們的信使核糖核酸技術向Genmab授予了獨家的、全球範圍的、可再許可(受某些條件制約)的許可,用於開發、製造和商業化設計用於表達特定Genmab專利抗體的信使核糖核酸抗體產品,我們稱之為Genmab First Program。雙方將在研究方面進行合作,以確定Genmab First計劃下的初始候選產品。此外,我們還根據我們的信使核糖核酸技術授予Genmab獨家、全球範圍內的可再許可許可,用於研究和臨牀前開發最多四個額外的信使核糖核酸抗體產品概念,並有權獲得獨家、全球範圍內、可再許可(受某些條件制約)的許可,以開發、製造和商業化最多三個此類產品概念的候選產品。我們有權在預定的條款和條件下分享與開發、製造和商業化其中一種額外的mRNA抗體產品概念相關的成本和利潤。

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目錄表

對於根據Genmab協議開發的產品概念和靶點,我們不得直接或間接地根據我們向Genmab授權的技術向第三方提供任何權利,也不得進行或參與針對根據Genmab協議開發的靶點的任何抗體產品的開發、製造或商業化。對於Genmab First計劃,這些義務將在Genmab協議期間持續。對於附加的產品概念,上述義務適用一定的時間限制。Genmab不得開發或商業化任何基於Genmab First計劃的基於mRNA的單一抗體產品或基於Genmab協議範圍之外的單抗。

作為簽訂Genmab協議的部分代價,Genmab向我們支付了1000萬美元的預付款,並進行了2000萬歐元的股權投資。此外,Genmab還有義務在選擇每個額外的產品概念進行開發時支付50萬美元的預訂費,並在從Genmab First計劃中選擇產品進行進一步開發和商業化時支付500萬美元的預訂費。Genmab還需要向我們支付高達3000萬美元的期權行權費。如果Genmab行使其任何選擇權以獲得額外的mRNA抗體概念的商業許可證,Genmab將為所有研究提供資金,並將開發任何產生的候選產品並將其商業化。根據具體的產品概念,我們還有資格獲得高達2500萬至4300萬美元的開發里程碑付款,1億至1.25億美元的監管里程碑付款,以及1.5億至2億美元的商業里程碑付款。此外,我們有資格在每個產品的基礎上,根據許可產品的總淨銷售額獲得個位數到較低的青少年按百分比分級的版税,並受某些慣例的減免。Genmab的特許權使用費義務繼續以國家/地區和產品為基礎,直到該國家/地區中涵蓋該許可產品的許可專利的最後一個到期有效權利要求到期、該產品在該國家/地區的法規排他性到期或自該產品首次商業銷售之日起10年內為止。如果Genmab在某個里程碑事件之前向Genmab First Program產品授予再許可,Genmab必須向我們一次性支付1000萬美元。在約定的預算內提交IND之前,我們負責與Genmab First Program產品相關的開發總成本的一部分,Genmab將以其他方式補償我們在執行與Genmab協議相關的某些開發活動時發生的費用。我們負責向第三方支付與我們授權Genmab用於Genmab First計劃相關的LNP技術的任何款項,以及與附加產品概念中使用的LNP技術相關的部分此類付款。如果我們行使分享產品開發、製造和商業化的權利,我們必須向Genmab一次性支付300萬美元,並退還Genmab就該產品支付的任何期權費用。截至2022年12月31日,我們已收到100萬美元的開發成本報銷,尚未收到任何預訂、產品選擇、期權行使或分許可費或里程碑或特許權使用費。

我們必須作出商業上合理的努力,履行與Genmab協議相關的研發計劃所規定的義務。根據Genmab協議,Genmab必須使用商業上合理的努力來確定和開發Genmab First Program產品和Genmab添加到開發計劃中的每個額外產品,並進一步開發Genmab First Program產品和每個可選產品以獲得營銷授權,並將其獲得監管部門批准的每個產品商業化。我們和Genmab必須向另一方提供根據Genmab協議正在開發的每個項目的所有臨牀前開發數據,直到該項目的IND提交。在產品提交IND申請後,我們和Genmab將建立一個合作委員會,Genmab將在該委員會中分享各自產品開發的狀態、進展和結果。

Genmab協議的期限將持續到特許權使用費期限屆滿,除非任何一方提前終止。如果任何一方在治療期後實質性違反或不履行其任何義務,則可在任何一方書面通知的情況下終止Genmab協議。為了方便起見,Genmab可能會在一段時間後終止Genmab協議。在Genmab協議期滿後,我們根據Genmab協議授予Genmab的許可權將成為全額繳足、永久和非獨家的。如果我們的重大違規行為被終止,我們將授予Genmab獨家的(甚至對我們)全球範圍內的、可再許可的許可,以使用在終止之前確定的任何產品,但受Genmab持續的里程碑和版税義務的約束。如果我們因Genmab的重大違規行為而終止,或Genmab為方便起見而終止,授予Genmab的許可證將自動終止。此外,應我們的要求,Genmab將根據某些Genmab知識產權授予我們非獨家、免版税、可再許可、永久和全球許可,該許可是根據Genmab協議創建的,在終止之前需要開發、製造和商業化針對Genmab協議下的合作目標的我們自己的mRNA抗體產品。這種許可不包括對Genmab背景知識產權或Genmab開發的特定產品或抗體的任何許可。

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目錄表

Arcturus開發和期權協議

2018年1月,我們與Arcturus簽訂了開發和期權協議,我們稱之為Arcturus協議,根據該協議,Arcturus授予我們保留一定數量的目標的權利,並授予我們不可撤銷的要約,以獲得一定數量的此類保留目標的許可證,以開發、製造和商業化包含Arcturus的LNP技術(LMD技術)和旨在表達該等目標的mRNA結構的產品。《大角星協定》分別於2018年5月、2018年9月和2019年7月進行了修訂。截至2022年12月31日,我們尚未接受任何目標的報價。

根據Arcturus協議,Arcturus負責LNP的化學、配方和表徵工作,我們負責mRNA構建的開發。

雙方將進行某些已分配的臨牀前研究。每一方都需要勤奮努力履行與大角星協定相關的工作計劃規定的義務,大角星必須勤奮努力製造和向我們供應某些配方產品。《大角星協定》規定設立一個聯合發展委員會,討論《大角星協定》下的發展努力。

我們就Arcturus協議向Arcturus支付了500萬美元的預付費用,如果我們行使將Arcturus協議的初始期限延長至2023年7月之後的選擇權,則必須支付100萬美元的延期費用。我們還被要求償還Arcturus與開發活動有關的某些費用,並提供某些FTE資金。我們還需要支付總計500萬美元的費用,因為我們接受了不可撤銷的要約,以獲得進一步開發選定目標和將其商業化的許可證。根據與我們選擇目標相關而簽訂的每項許可協議,我們將額外被要求支付某些版税,其額度不超過10%,但必須按慣例逐個國家和產品進行支付,直至該國家/地區涵蓋該許可產品的最後一項到期的有效專利到期、該產品在該國家/地區的監管排他性到期或自該產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年後。此外,我們還必須向Arcturus支付與我們根據Arcturus協議達成的每個許可協議相關的高達600萬美元的開發里程碑付款、900萬美元的監管里程碑付款和800萬美元的商業里程碑付款。截至2022年12月31日,我們已向Arcturus支付了總計550萬美元,以償還Arcturus的開發成本和與我們的FTE資金義務相關的費用。此外,我們沒有就任何目標接受不可撤銷的要約,因此沒有向Arcturus支付任何接受費或任何里程碑或特許權使用費。

根據Arcturus協議,Arcturus在其LNP技術下授予我們用於研究和臨牀前開發的全球非獨家許可。我們在我們的信使核糖核酸技術下授予Arcturus全球非獨家許可,僅是為了使Arcturus能夠執行與Arcturus協議相關的開發活動。

Arcturus協議將於2023年7月到期,除非提前終止或再延長18個月。如果大角星在治療期後發生實質性違約,我們有權完全或逐個目標地終止《大角星協定》。此外,為了方便起見,我們還有權在一定的通知期後終止Arcturus協議,並更改Arcturus的控制權。如果我們因Arcturus違約或Arcturus更改控制權而終止,Arcturus將把根據Arcturus協議創建的所有可交付成果轉讓給我們,並且根據Arcturus協議授予的所有許可證將終止。如果我們因Arcturus的違約而終止,Arcturus將轉讓我們合理需要的任何技術並提供許可,以完成與終止目標相關的任何工作計劃下預期的工作,與該目標相關的接受費和根據任何相關許可協議應支付的款項將減少一定的百分比。如果我們在治療期後發生重大違約,Arcturus有權終止Arcturus協議,在這種情況下,根據Arcturus協議授予的所有許可將終止。Arcturus協議的終止不應影響我們與Arcturus之間當時存在的任何許可協議。

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目錄表

Acuitas開發和期權協議

2016年4月,我們與Acuitas簽訂了開發和期權協議,經修訂後我們稱為Acuitas協議,根據該協議,Acuitas授予我們保留一定數量的疫苗和其他靶標的權利,並授予我們獲得特定數量的此類預留靶標的許可證的選擇權,以開發、製造和商業化包含Acuitas的LNP技術和旨在表達該等靶標的信使核糖核酸結構的產品。關於我們根據Acuitas協議獲得的一定數量的疫苗靶標非排他性許可,Acuitas還授予我們在一定期限內將根據此類非排他性許可許可的每個疫苗靶標交換為替代疫苗靶標的選擇權。截至2022年12月31日,我們已經行使了獲得17個靶標非排他性許可的選擇權,還沒有行使過交換以任何非排他性許可許可的疫苗靶標的選擇權。

根據Acuitas協議,Acuitas負責LNP的化學、配方和表徵工作,我們負責mRNA構建的開發。雙方將進行某些已分配的臨牀前研究。每一方都必須勤奮努力,履行與《Acuitas協定》相關的工作計劃所規定的義務。Acuitas還需要勤奮努力地製造和供應某些配方產品。《Acuitas協定》規定設立一個聯合發展委員會,討論《Acuitas協定》下的發展努力。我們需要償還Acuitas與開發活動相關的某些費用和某些FTE費用。

此外,如果我們預訂Acuitas協議允許的最大目標數量,我們還需要向Acuitas支付高達140萬美元的年度目標預留和維護費。根據Acuitas協議,每次行使我們的期權時,我們都需要額外支付50,000美元至200,000美元不等的期權行使費,但就某些其他疫苗目標行使我們的期權時,需額外支付10,000美元至200,000美元的額外費用。我們向Acuitas支付了500萬美元的預付款,涉及2020年7月Acuitas協議的修正案,每次行使我們交換根據任何非獨家許可獲得許可的疫苗靶標的選擇權時,我們支付了300萬美元的交換費。我們向Acuitas支付了300萬美元的預付費用,涉及2020年12月的Acuitas協議修正案,並需要在2023年4月為某些尚未行使的期權額外支付250,000美元。根據我們就行使我們的選擇權而簽訂的每項許可協議,我們將被額外要求按國家/地區和產品逐個產品支付較低的個位數百分比分級許可使用費,直到該國家/地區涵蓋該許可產品的最後一個到期許可專利到期、該產品在該國家/地區的監管排他性到期或自該產品在該國家/地區首次商業銷售之日起10年為止。根據每個此類許可證,我們還必須支付高達110萬至900萬美元的開發里程碑付款,130萬至700萬美元的監管里程碑付款,以及130萬至700萬美元的商業里程碑付款,這取決於許可證是獨家的還是非獨家的,以及迄今行使的期權數量。截至2022年12月31日,我們已行使選擇權,獲得了17個目標的非獨家許可。截至2022年12月31日,我們已向Acuitas支付了370萬美元的預訂費和期權行使費,125萬美元用於某些尚未行使的期權,並已支付了總計870萬美元的款項,償還Acuitas的開發成本和LNP批次以及與我們的FTE資金義務相關的費用。根據與我們根據Acuitas協議行使我們的選擇權而訂立的許可協議所支付的款項如下。

根據Acuitas協議,Acuitas在其LNP技術下授予我們進行開發活動的全球非獨家許可,而我們在我們的mRNA技術下授予Acuitas全球非獨家許可僅為使Acuitas能夠執行與Acuitas協議相關的開發活動。

除非提前終止或延長,否則Acuitas協議將於2025年4月到期。如果另一方在治療期後發生重大違約,雙方有權全部或逐個計劃終止《Acuitas協議》。此外,為了方便起見,我們還有權在一定的通知期後終止Acuitas協議或Acuitas的控制權變更。如果Acuitas因任何原因終止,Acuitas將把根據Acuitas協議創建的所有交付成果轉讓給我們,如果我們因Acuitas重大違約以外的原因終止,我們必須向Acuitas支付直至終止時為止的任何款項。如果我們因Acuitas的重大違約或Acuitas的控制權變更而終止,Acuitas將轉讓我們完成Acuitas協議項下設想的工作所需的任何技術和許可證,如果因Acuitas的重大違約而終止,Acuitas必須向我們退還該終止生效的合同年度剩餘時間的任何目標預訂和維護費。

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目錄表

Acuitas非獨家許可協議

對於我們根據Acuitas協議行使的每個期權,我們都與Acuitas就該等可選產品簽訂了非獨家許可協議,所有協議都基於相同的協議,我們統稱為Acuitas許可協議。根據Acuitas許可協議,Acuitas根據Acuitas的LNP技術授予我們非獨家、不可轉讓、可再許可(受某些條件制約)的全球許可,以開發、製造和商業化針對所選目標的許可產品。我們可以將非獨家許可轉換為獨家許可,但需要承擔某些額外的財務義務。截至2022年12月31日,我們尚未將任何非獨家許可轉換為獨家許可。

在發生某些里程碑事件時,我們必須根據每個Acuitas許可協議向Acuitas支付最多110萬至160萬美元的開發里程碑付款、130萬至180萬美元的監管里程碑付款以及130萬至180萬美元的商業里程碑付款。此外,我們還有義務向Acuitas支付每年5,000美元至10,000美元不等的年費,用於根據Acuitas許可協議許可的疫苗產品在特定里程碑事件後針對的任何額外蛋白質。此外,我們還需要向Acuitas支付許可產品淨銷售額的較低個位數分級百分比特許權使用費,但可能會有某些潛在的慣例減免。根據每個Acuitas許可協議,我們的許可使用費義務將繼續按國家/地區和產品的基礎進行,直至涵蓋該許可產品的最後一個到期許可專利主張在該國家/地區到期、該產品在該國家/地區的任何監管排他期屆滿以及該產品在該國家/地區首次商業銷售後的10年內。截至2022年12月31日,吾等已就狂犬病RAV-G的許可協議向Acuitas支付100,000美元,就SARS-CoV-2刺突蛋白S的許可協議向Acuitas支付140萬美元(第一階段、第二階段和第三階段里程碑付款),就流感血凝素(HA)抗原的許可協議向Acuitas支付100,000美元,且尚未支付任何特許權使用費。

每個Acuitas許可協議將繼續按產品和國家/地區進行,直到在該國家/地區不再向Acuitas支付此類產品的款項。如果另一方在治療期後發生重大違約,任何一方均可終止Acuitas許可協議。此外,為了方便起見,我們還有權在一定的通知期後終止Acuitas許可協議。Acuitas許可協議期滿後,根據該Acuitas許可協議授予我們的許可將全部付清並繼續有效。如果我們因Acuitas的重大違規行為而終止Acuitas許可協議,根據該協議授予我們的權利和許可將永久且不可撤銷。或者,我們不會在Acuitas的重大違約事件中行使終止權利,而是可以選擇繼續許可證,但將我們對Acuitas的里程碑和特許權使用費支付義務減少一定的百分比。如果我們為了方便而終止Acuitas許可協議,或Acuitas因我們的重大違約而終止Acuitas許可協議,則根據該協議授予的許可將終止,但我們將有權在一段時間內出售任何剩餘的許可產品庫存。

CRISPR治療藥物開發和許可協議

2017年11月,我們與CRISPR Treeutics簽訂了開發和許可協議,經2020年6月簽署的修正案修訂後,我們稱為CRISPR治療協議,根據該協議,我們將開發用於基因編輯治療的新型Cas9 mRNA構建。根據CRISPR治療協議的條款,我們根據某些知識產權授予CRISPR治療公司全球獨家(即使對我們)、可再許可(受某些條件制約)的許可,這些許可對於開發、製造或商業化包含Cas9信使核糖核酸結構的產品是合理必要或有用的,並根據我們根據CRISPR治療協議發現的發明而產生的任何專利授予CRISPR治療公司開發、製造和商業化CRISPR治療公司的三項專利。活體實驗針對某些疾病的基因編輯程序。CRISPR Treateutics向我們授予了全球範圍內的獨家(即使CRISPR Treateutics也是如此)免費分許可,可以為CRISPR Treateutics生產包含Cas9信使核糖核酸的產品。

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目錄表

CRISPR Treeutics已向我們支付了300萬美元的一次性技術訪問費,我們有資格獲得最高1300萬美元的開發里程碑付款、3300萬美元的監管里程碑付款和1.33億美元的商業里程碑付款,以及CRISPR Treeutics按產品和國家/地區許可產品的淨銷售額收取的中位數個位數百分比版税,但受某些潛在減幅的限制。CRISPR Treeutics的專利使用費義務繼續以產品和國家/地區為基礎,直到在我們的許可專利下沒有針對該許可產品在該國的有效專利主張之日、該許可產品在該國的監管排他性到期之日以及該許可產品在該國首次商業銷售之日後10年。CRISPR Treateutics還需要報銷我們的FTE費用和根據CRISPR治療協議進行開發活動所產生的合理自付費用。如果CRISPR Treeutics根據協議行使其再許可權,CRISPR Treeutics必須向我們支付任何非特許權使用費再許可收入的低至20%的百分比,這取決於再許可的時間以及再許可是否通過CRISPR Treeutics的附屬公司授予。截至2022年12月31日,我們已經收到了360萬歐元的付款,我們已經開出了60萬歐元的材料供應和FTE成本、開發報銷和前期一次性技術訪問費的發票,沒有支付任何里程碑、特許權使用費或再許可費。

我們被要求使用商業上合理的努力來履行CRISPR治療協議下我們的開發義務,並向CRISPR治療公司提供某些材料。CRISPR治療公司被要求使用商業上合理的努力來履行開發計劃下的義務,並開發和商業化獲得許可的產品。我們和CRISPR需要隨時向對方通報CRISPR治療協議下所有開發活動的進展和結果。

CRISPR治療協議的期限將在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續,直到該產品的最後一個到期特許權使用費期限在該國家到期,除非任何一方提前終止。CRISPR治療協議可終止:(I)CRISPR治療公司為方便起見在特定通知期後終止;(Ii)如果CRISPR治療公司或其任何附屬公司直接或間接挑戰或協助第三方挑戰許可專利權或在CRISPR治療公司發生控制權變更的情況下終止CRISPR治療協議;或(Iii)任何一方在治療期後發生另一方重大違約的情況下(包括按計劃)或在另一方破產的情況下終止CRISPR治療協議。到期後,授予CRISPR Treeutics的許可證將轉換為全額繳費、免版税、永久和不可撤銷的許可證。終止後,授予CRISPR治療公司的許可證將終止,如果CRISPR治療公司因重大違約或資不抵債或CRISPR治療公司為方便起見而終止,CRISPR治療公司必須將所有Cas9 mRNA構建和相關數據傳輸給我們。

勃林格-英格爾海姆獨家合作和許可協議

2014年8月,我們與勃林格-英格爾海姆公司簽訂了獨家合作和許可協議,我們稱之為勃林格-英格爾海姆協議,根據該協議,我們授予勃林格-英格爾海姆獨家全球權利,開發和商業化使用我們的魚精蛋白技術配製的治療性研究用信使核糖核酸疫苗BI 1361849(前身為CV9202),以及含有此類疫苗的產品,用於人類癌症的所有用途。我們收到了3000萬歐元的預付款,以及500萬歐元的期權費用付款和700萬歐元的發展里程碑付款。截至2021年12月31日,我們收到了760萬歐元的材料供應和開發費用報銷。2021年6月,勃林格-英格爾海姆發出意向終止《勃林格協定》的通知,終止於2021年11月17日生效。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會夥伴關係

2014年5月,我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會達成了一項贈款協議,以開發輪狀病毒疫苗。根據2020年11月生效的修正案修訂的贈款條款,比爾和梅林達·蓋茨基金會將提供高達280萬美元的資金,我們必須執行項目合作計劃中規定的某些活動。截至2022年12月31日,根據該協議,我們已收到300萬美元的資金。我們擁有使用贈款資金創造的所有知識產權;然而,我們必須在明確界定的低收入和低中等收入國家名單上以負擔得起的價格提供比爾和梅林達·蓋茨基金會資助的任何產品。輪狀病毒協議的期限於2022年6月到期,雙方目前正在評估繼續該項目的選擇。我們的全球接入承諾在協議終止或到期後仍然有效。我們和比爾和梅林達·蓋茨基金會目前正在評估繼續輪狀病毒項目的各種選擇。

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2015年3月,比爾和梅琳達·蓋茨基金會進行了4,000萬美元的股權投資,以支持我們的RNA技術平臺的持續開發和工業規模cGMP生產設施的建設,我們於2015年2月與比爾和梅琳達·蓋茨基金會簽訂了全球准入承諾協議,根據協議,我們必須採取某些行動來支持比爾和梅琳達·蓋茨基金會的使命。特別是,我們被要求為比爾和梅琳達·蓋茨基金會提出的最多三個同時進行的項目進行開發活動,但我們有權拒絕我們認為有合理可能性對我們產生重大不利影響的擬議項目。這些項目的費用將按預期收益的分配比例逐個項目進行分配。所有與此類項目相關的知識產權都將歸我們所有。

根據《全球准入承諾協議》的條款,比爾和梅林達·蓋茨基金會資助的任何產品都將由我們在明確界定的中低收入國家名單中以負擔得起的價格提供,同時我們將能夠自己或通過被許可方在發達國家銷售此類產品。此外,新的製造設施將擁有專門的能力,專注於比爾和梅林達·蓋茨基金會相關項目產生的產品,在這些低收入和中低收入國家進行分銷。

我們的全球准入承諾是永久性的,然而,我們啟動新發展項目的義務將於2025年2月到期。如果我們實質性違反了《全球准入協議》,在一段治療期之後,我們必須授予比爾及梅林達·蓋茨基金會非獨家、永久、不可撤銷、全額繳足、免版税的許可,在我們控制的任何知識產權下,涵蓋比爾及梅琳達·蓋茨基金會資助的任何產品,以便在中低收入國家開發、製造和商業化此類產品,並且比爾及梅琳達·蓋茨基金會將擁有關於其在我們的股權投資的某些提款權利。有關比爾和梅林達·蓋茨基金會撤資權利的更多信息,請參閲“項目7.主要股東和關聯方交易-B.關聯方交易 - 投資和股東協議”。

2016年11月,根據全球准入協議的條款,我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得了高達90萬美元的贈款,用於開發小核糖核酸病毒疫苗。截至2022年12月31日,根據贈款協議,我們已收到70萬美元的資金。我們向比爾和梅琳達·蓋茨基金會授予了非獨家、永久、不可撤銷、全球範圍內、免版税、全額支付、可再許可的許可,允許其製作、使用、銷售、提供銷售、進口、分發、複製、修改、創作衍生作品、公開表演和展示使用贈款資金開發的任何產品;但是,如果我們向比爾和梅琳達·蓋茨基金會證明我們能夠滿足其全球訪問要求,則此類許可將被修改或終止。小核糖核酸病毒贈款的期限於2022年6月到期;然而,我們的全球准入承諾仍然有效。

2017年11月,也是在符合全球准入協議條款的情況下,我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得了兩筆額外贈款,分別高達190萬美元和150萬美元,用於開發通用流感疫苗和瘧疾疫苗。根據2020年11月生效的一項修正案,我們用於開發瘧疾疫苗的贈款額外增加了80萬美元。截至2022年12月31日,我們根據每份贈款協議分別獲得了190萬美元和220萬美元的資金。這些計劃將利用我們先進的RNActive®預防性疫苗技術來開發基於信使核糖核酸的通用流感和瘧疾疫苗。瘧疾贈款協議於2022年12月到期,全民流感贈款協議於2022年3月到期。我們和比爾和梅林達·蓋茨基金會目前正在評估繼續執行流感贈款協議的各種選擇。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會可以提前終止與全球接入協議相關的三項贈款協議中的任何一項,如果它對我們在特定項目上的進展不滿意,我們的領導層發生重大變化,出現另一個威脅特定項目成功的問題,我們的控制權或税收地位發生變化,或者我們未能遵守贈款協議。我們的全球接入承諾在終止或到期後仍然有效。在贈款協議到期或終止時,任何尚未用於或承諾用於基本項目的贈款資金必須退還給比爾和梅琳達·蓋茨基金會。

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目錄表

2020年7月,我們修訂了全球准入協議,並與葛蘭素史克和比爾和梅琳達·蓋茨基金會達成了一項書面協議。根據這份書面協議,比爾和梅琳達·蓋茨基金會向我們公佈了我們對基於我們的mRNA技術平臺的某些預防性和治療性疫苗的全球獲取承諾,這些疫苗將根據2020年GSK協議開發。根據2020年葛蘭素史克協議,只有在疫苗或藥物處於開發或商業化階段時,這種發佈才會對疫苗或藥物有效。該函件協議並不免除我們根據《全球准入協議》或相關授權協議啟動或繼續項目的任何義務,而葛蘭素史克向我們和比爾及梅林達·蓋茨基金會授予的非獨家、免使用費、永久許可,是根據2020年《GSK協議》項下的某些活動產生的,目的是在《全球准入協議》規定的低收入和中低收入國家提供由這些項目產生的疫苗。

防疫創新聯盟框架夥伴協議

2019年2月,我們與CEPI簽訂了框架合作協議,經修訂後稱為CEPI協議,使用我們控制的某些知識產權開發我們的RNA打印機,包括開發和製造mRNA產品以及向我們許可的某些額外知識產權。根據CEPI協議,我們已經開始了拉薩病毒疫苗、黃熱病疫苗和我們的狂犬病病毒疫苗的臨牀前開發工作。此外,我們還為我們的第一代SARS-CoV-2疫苗CVnCoV進入了臨牀前開發和第一階段臨牀試驗的工作包。

我們被要求做出合理的努力來實現某些發展里程碑,並負責進行某些臨牀試驗。我們被要求與CEPI共享臨牀試驗數據,這取決於與CEPI協議相關的特定工作包的條款。如果發生傳染病暴發,如果疫情可以通過拉薩病毒、SARS-CoV-2或根據CEPI協議開發的未來疫苗來應對,我們必須生產此類疫苗,用於受疫情影響的地區,其經濟條件必須滿足CEPI的公平準入指南,或允許CEPI或第三方在受影響地區供應此類疫苗。在CEPI協議的初始期限內以及之後的一段時間內,如果根據CEPI協議已經開發的疫苗無法應對疫情,CEPI可以要求(我們可能同意)我們將開發針對此類疫情的產品,或者我們將協助CEPI開發針對此類疫情的候選產品。如果我們拒絕簽訂這樣的開發協議,我們將授予CEPI根據我們的某些背景知識產權和根據CEPI協議開發的知識產權來開發和儲存此類疫苗的權利。此外,應CEPI的要求,我們還需要做出合理的努力,提交最多三種指定病原體的某些優化的抗原核苷酸序列,以便CEPI啟動自己的產品開發計劃。我們有權優先使用我們提供的抗原核苷酸序列生產CEPI開發的任何藥品。在某些情況下,包括如果我們未能以符合CEPI公平準入指導原則的價格提供拉薩病毒、SARS-CoV-2或根據CEPI協議開發的未來疫苗,我們必須根據我們的某些背景和根據CEPI協議開發的知識產權授予CEPI許可證,以開發用於治療此類傳染病的自動化解決方案,以及開發、製造和營銷此類製藥產品,供在疾病爆發的地理區域使用。

關於2020年12月對CEPI協議的修訂,我們同意向在Covax融資機制下運營的組織提供CVnCoV,這是一個全球合作,旨在加快SARS-CoV-2檢測、治療和疫苗的開發、生產和公平獲得。根據這項修正案,我們同意將我們總容量的一定比例用於向參加Covax融資機制的組織分發CVnCov。

我們必須授予某些經批准的製造商所有必要的權利,以使用我們先前存在的某些知識產權和根據CEPI協議開發的知識產權,以進一步開發我們的自動化解決方案,並在地理區域生產用於治療某些疾病的產品,這些地區在經濟條件上爆發,滿足CEPI的公平準入指導方針。我們必須向這些獲得批准的製造商提供一切必要的商業上合理的支持,以促進這些努力。

CEPI同意為根據CEPI協議開展的項目提供至多3400萬美元的資金,併為CVnCoV的開發另外提供1530萬美元。如果我們將根據CEPI協議開發的藥品(CVnCoV除外)用於商業用途,我們必須通知CEPI並真誠地同意如何在雙方之間公平地管理此類商業利益。截至2022年12月31日,我們已收到2710萬歐元的資金,用於根據CEPI協議開展的項目。

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目錄表

我們完全擁有根據CEPI協議開發的所有知識產權,但如果此類開發與CEPI的使命或政策相沖突或違反,則在使用根據CEPI協議開發的任何知識產權之前,我們必須獲得CEPI的同意。

CEPI協定於2022年2月終止,但某些正在進行的項目除外,這些項目預計將於2023年12月完成。在CEPI協定完成後,CEPI要求部分償還100萬美元的未用資金。有關CEPI提供的資金條款的進一步信息,請參閲本年度報告其他部分所載我們財務報表的附註3.7。

特斯拉自動化開發與知識產權協議

2015年11月,我們與特斯拉自動化簽訂了開發和知識產權協議,以前以特斯拉·格羅曼自動化的名義進行交易,我們稱之為特斯拉自動化協議,根據該協議,特斯拉自動化同意代表我們設計、開發和製造某些自動化製造設備。我們有義務為特斯拉自動化交付的每臺機器向特斯拉自動化支付一筆費用,以及根據每個相關工作訂單支付高達5,000萬至6,000萬美元的商業里程碑付款以及某些開發成本。截至2022年12月31日,我們已根據各種工單向特斯拉自動化支付了2000萬歐元至2100萬歐元的開發成本,我們沒有為特斯拉自動化協議下提供的機器支付任何費用,也沒有支付任何里程碑付款。

雙方共同擁有根據特斯拉自動化協議開發的任何知識產權,特斯拉自動化授予我們關於現有機器的非獨家、免版税、永久、不可撤銷的全球許可,以使用、再許可和分發特斯拉自動化背景知識產權,並根據特斯拉自動化在任何共同擁有的知識產權中的權益,授予我們獨家的(僅關於機器的)、免版税的、永久的、不可撤銷的、關於現有機器的、免版税的、永久的、不可撤銷的全球許可。在特斯拉自動化協議有效期內,我們授予特斯拉自動化非獨家、不可轉讓、免費的許可,用於特斯拉自動化履行其在特斯拉自動化協議下的義務,並授予特斯拉自動化對現有機器的非獨家、免版税、永久、不可撤銷的全球許可,允許特斯拉在任何共同擁有的知識產權中履行其在特斯拉自動化協議下的義務,以及用於與根據特斯拉自動化協議開發的機器無關的應用和使用。

特斯拉自動化協議繼續在逐臺機器的基礎上進行,直到這種機器首次商業使用10年後。為方便起見,任何一方在書面通知另一方後,均可終止與特斯拉自動化協議有關的任何工單,且任何一方均可在治療期過後終止另一方重大違約的工單,或終止另一方破產的工單。如果特斯拉自動化為了方便而終止工作訂單,或者我們因特斯拉自動化的重大違約或破產而終止工作訂單,則特斯拉自動化必須根據特斯拉自動化背景知識產權和特斯拉自動化在根據特斯拉自動化協議開發的知識產權中的權益授予我們非獨家、全額支付、全球範圍內、不可撤銷、永久、可轉讓和可再許可的許可,以便我們自己或與其他供應商一起完成該終止工作訂單下的工作。如果我們為了方便而終止,我們必須向特斯拉自動化支付終止費。如果特斯拉自動化因我們的重大違約或資不抵債而終止,我們必須向特斯拉自動化支付終止費,並根據我們的背景知識產權和我們在根據特斯拉自動化協議開發的知識產權中的權益,授予特斯拉自動化非獨家、全額繳足、可再許可、全球不可撤銷和永久許可,以製造與適用工單相關的機器。

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目錄表

與myNEO簽訂研究和期權協議

2022年5月12日,我們與myNEO NV(“myNEO”)簽訂了一項研究和選擇協議(“R&O”),根據該協議,我們將合作識別腫瘤表面發現的特定抗原,以開發新的信使核糖核酸免疫療法。為了實現這一目標,myNEO將利用其生物數據集、集成的機器學習和生物信息學平臺來識別和驗證預測可引發強烈免疫反應的特定抗原目標。根據R&O,我們的目標是開發和商業化至少兩種新的藥物產品,用於治療非小細胞肺癌和黑色素瘤(“主要適應症”),並可能用於其他適應症。我們被要求以商業上合理的努力,為每個主要適應症至少開發一種產品,為此類產品提交上市批准申請,並在至少一個特定國家/地區將此類產品商業化。根據研發計劃,在研發計劃的前三個階段,myNEO將擁有由myNEO單獨或與我們合作產生的所有知識產權(“R&D項目IP”)。我們在MyNEO和R&D Project IP擁有的某些專利和專有技術下獲得了非獨家、免版税、不可轉讓、可再許可的全球許可,以履行協議規定的研發義務,直到研發計劃的特定階段完成。我們還獲得了獲得MyNEO在某些研發項目IP下的所有權利的獨家選擇權,該選擇權可以在我們收到驗證報告後的一段時間內行使,前提是我們將向MyNEO授予該IP的非獨家、免版税、永久許可,以製造、使用或銷售特定於患者的疫苗領域的特定靶標。根據R&O,myNEO同意與我們獨家合作,開發和驗證主要適應症的共享抗原,直到主要適應症的第一階段臨牀試驗日期的較早日期,或在我們行使我們的選擇權後24個月。

根據R&O,我們向myNEO支付了13.8萬歐元的一次性技術訪問費,myNEO有資格獲得關於主要適應症的研究和開發里程碑付款高達1750萬歐元,關於主要適應症以外的適應症的研發里程碑付款高達17.5萬歐元,關於主要適應症的商業里程碑付款高達3000萬歐元,以及關於主要適應症以外的適應症的商業里程碑付款高達750萬歐元。以及主要適應症許可產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費和非主要適應症許可產品淨銷售額的次個位數百分比特許權使用費。我們的專利使用費義務繼續以產品和國家/地區為基礎,直到在該國沒有涉及該許可產品的有效專利主張之日的較早者,以及該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起10年內。

除非任何一方提前終止,否則R&O的期限將持續到(I)如果我們沒有行使我們的任何獨家期權的期權期限屆滿或(Ii)對myNEO的所有適用的特許權使用費支付義務到期為止。如果某些里程碑或某些報告的規定被延遲了一段時間,為了方便或在myNEO的控制權發生變化的情況下,我們有權終止R&O。我們和我的NEO都有權終止R&O,如果對方在治療期後發生實質性違約。

贊助協作協議

謝彭斯研究所研究協議

於2019年3月,我們與謝彭斯眼科研究所(“SERI”)及馬薩諸塞州眼耳醫院(“MEEI”)簽訂了一項經2020年4月、2021年7月、2021年9月、2022年8月及2023年1月修訂的贊助研究協議(經修訂後的“謝彭斯協議”),據此,謝彭斯眼科研究所及馬薩諸塞州眼耳醫院同意為基於信使核糖核酸的眼科治療候選人進行若干研究活動。根據謝彭斯協議,SERI和MEEI授予我們獨家選擇權,就SERI在謝彭斯協議下開發的任何發明的權益啟動獨家或非獨家許可的談判。SERI和MEEI還向我們授予了談判某些背景知識產權的獨家許可的獨家選擇權。在行使該選擇權及籤立預期許可證後,我們將被要求向SERI支付30,000美元的預付款、高達80萬美元的開發里程碑付款和180萬美元的監管里程碑付款,以及受某些最低年度付款限制的淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費。我們被要求在謝彭斯協議期限內分多次向SERI和MEEI提供170萬美元的資金。截至2022年12月31日,我們已根據謝彭斯協議向SERI和MEEI提供了160萬美元的資金。

雙方將單獨擁有其單獨開發的發明,並共同擁有共同開發的發明。我們負責根據謝彭斯協議開發的與知識產權有關的所有專利訴訟費用,如果我們選擇不支付此類知識產權的訴訟費用,SERI和MEEI將有權將此類知識產權許可給第三方,而我們將沒有此類知識產權的權利。

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目錄表

《謝彭斯協定》將持續到2023年6月,除非雙方同意延長或提前終止。雙方有權在一段時間後因對方的實質性違約而終止《謝彭斯協議》,SERI有權在我們破產的情況下終止。為了方便起見,我們還有權在一段通知期後終止謝彭斯協議。如果SERI因我們的重大違約或資不抵債而終止,或者我們因方便而終止,我們必須償還SERI迄今發生的所有費用,並在三個月內提供一定的額外資金。如果我們因SERI的重大違約而終止,我們必須償還SERI所有不可取消的承諾。

預購協議

歐盟委員會 - 新冠肺炎候選疫苗

我們新冠肺炎候選疫苗的預購協議

2020年11月30日,我們代表並以歐洲聯盟所有成員國的名義與歐共體簽署了一項《行動綱領》,其中規定成員國預先購買2.25億劑疫苗,以便在成員國之間分配,並有權再購買至多1.8億劑疫苗。根據《行政程序法》,我們收到了4.5億歐元的預付款。這種預付款必須完全用於CVnCoV的開發和商業供應。如果我們未能成功開發CVnCoV,或者如果我們在沒有獲得歐盟營銷授權的情況下成功開發了CVnCoV,或者如果我們未能在2021年底之前向任何成員國供應任何劑量的CVnCoV(除非我們和歐盟共同商定了更晚的日期),我們必須退還任何未支出的預付款。2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,該通知自動終止了APA。根據《行政程序法》,在這種終止的情況下,我們只需退還任何未用的預付款。在《行政程序法》中,“已用費用”是指與《行政程序法》所規定的目的相關而發生的費用或作出的承諾。2022年3月8日,我們收到了歐共體簽署的一封信,信中確認並概述了我們將不被要求退還任何部分預付款。由於APA的終止,我們將不會收到任何與APA相關的進一步付款。

在其他方面,根據歐共體的要求,我們將轉移任何與預付款一起支付的截至終止日期尚未使用的原材料和/或主要部件。此外,如果歐共體要求或我們成功地出售了任何原材料和/或主要組件,則該等原材料、主要組件或收益(視情況而定)的適用部分將匯給歐共體。這項償還協議於2022年底到期,截至2022年12月31日,應匯給歐共體的相關款項應計410萬歐元。

預防大流行協定

德意志聯邦共和國

與德意志聯邦共和國簽訂的預防大流行協定

2022年2月20日,CureVac-GSK財團在招標程序中提交了其最佳和最終報價,以達成提供產能和按需生產和供應信使核糖核酸疫苗的框架協議(批次1)。2022年4月8日,CureVac-GSK財團收到德意志聯邦共和國律師的一封信,確認CureVac-GSK財團已獲得大流行防範協議。根據《大流行防備協議》,CureVac-GSK聯合體必須在授予《大流行防備協議》後的兩年時間內,達到其被認為有資格在德國每年提供1.6億劑信使核糖核酸疫苗的製造能力的狀態,包括採購所需的非產品特定製造許可證和保險,並實現“大流行準備”,這意味着除其他外,我們保持GMP IV設施處於備用模式,可以隨時激活以生產所謂的精選疫苗,並且CureVac-GSK財團符合大流行防範計劃中規定的材料要求(特別是關於供應商網絡保證和關鍵供應商產品可用性的要求)。

如果在授予《大流行防備協議》之日起的兩年時間結束前獲得資格和大流行防備(如果大流行防備協議因CureVac-GSK財團目前沒有獲得在德國市場投放(至少暫時)上市授權的基於mRNA的疫苗而終止),CureVac-GSK財團將收到一筆備用費用,這筆費用將根據CureVac-GSK財團的管理協議在我們和GSK之間分攤。資格審查階段(待命階段)之後的階段將保持對大流行的準備,為期五年,但有一項諒解是,經雙方同意,這一期限可以延長三次,隨後的一年延期期限為一年。

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目錄表

在待機階段的任何時候,如果出現公共衞生緊急情況,德意志聯邦共和國可以行使其優先購買權和/或優先生產權。如果行使優先購買權,CureVac-GSK財團將不得不交付多達8000萬劑CureVac-GSK財團的mRNA疫苗,如果行使優先生產權,CureVac-GSK財團將不得不作為合同製造商,在我們的GMP IV工廠生產第三方的mRNA疫苗。然而,在德意志聯邦共和國行使優先製造權利之前,有一些嚴格和狹隘的要求需要滿足。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品以及我們的核心技術和其他技術獲得和維護專有或知識產權保護,保護和執行我們的專利,保護我們的商業祕密,在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利的情況下運營我們的業務,並防止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專有或知識產權。我們尋求通過在美國和其他主要市場尋求和維護專利等方法來保護我們的專有和知識產權地位。我們還依靠商業祕密和專有技術來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面,我們通常尋求通過與第三方的合同義務來保護專利。

專利

截至2023年4月3日,我們擁有約102項已頒發的美國專利、122項未決的美國專利申請、233項已頒發的外國專利(包括50項歐洲專利,這些專利已在多個歐洲國家獲得驗證,使得歐洲各國的國家專利總數約為518項)、347項未決的外國專利申請(包括85項未決的歐洲專利申請)和17項未決的專利合作條約(PCT)專利申請,其中包括幾個與第三方共同擁有的專利家族。這些專利包括與我們的RNA優化器技術平臺CV8102、CV7202、CVSQIV、我們的新冠肺炎候選疫苗以及我們的專有LNP技術相關的權利要求,如下所述。

RNA優化器

截至2023年4月3日,我們擁有26項已批准的美國專利,18項正在申請的美國專利,106項已批准的外國專利,包括歐洲、加拿大、中國、印度、日本、韓國、新加坡、俄羅斯、墨西哥和澳大利亞,以及103項正在申請的外國專利和5項與我們的RNA優化器技術相關的PCT專利申請,包括與ORF優化、UTR優化、蛋白質優化和配方相關的專利和專利申請。我們的RNA優化器技術用於我們的CV7202、CVSQIV和SARS-CoV-2候選產品。已頒發的專利預計將在2025年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決的專利申請預計將在2023年至2044年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

CV8102

截至2023年4月3日,我們擁有4項已批准的美國專利,5項正在申請的美國專利,26項已獲授權的外國專利,包括歐洲、巴西、加拿大、中國、印度、日本、韓國、新加坡、臺灣、俄羅斯、墨西哥和澳大利亞,以及與我們的CV8102候選產品相關的19項正在申請的外國專利。已頒發的專利預計將在2028年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決申請預計將在2029年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

CV7202

截至2023年4月3日,我們擁有8項已批准的美國專利,5項正在申請的美國專利,25項已批准的外國專利,包括歐洲、加拿大、中國、印度、日本、韓國、新加坡、俄羅斯、墨西哥和澳大利亞,以及與我們的CV7202候選產品相關的23項正在申請的外國專利。已頒發的專利預計將在2025年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決的專利申請預計將在2023年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

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目錄表

CV-SQIV

截至2023年4月3日,我們擁有10項已批准的美國專利,13項正在申請的美國專利,44項已批准的外國專利,包括歐洲、加拿大、中國、印度、日本、韓國、新加坡、俄羅斯、墨西哥和澳大利亞,以及與我們的CVSQIV候選產品相關的56項正在申請的外國專利。已頒發的專利預計將在2025年至2037年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決的專利申請預計將在2023年至2043年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

新冠肺炎候選疫苗

截至2023年4月3日,我們擁有13項美國專利,15項美國專利申請,43項外國專利申請,包括歐洲、加拿大、中國、印度、日本、韓國、新加坡、俄羅斯、墨西哥和澳大利亞,71項外國專利申請正在審批中,1項PCT專利申請與我們的新冠肺炎候選產品CVNCoV和CV2CoV相關。已頒發的專利預計將在2025年至2041年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決的專利申請預計將在2023年至2043年之間到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在我們已提交專利申請的大多數國家,包括美國,專利期為自非臨時專利申請的最早提交日期起計20年。在美國,專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長,這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失,或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄,則可以縮短。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的部分有效期限,則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格獲得專利期限延長,但須受某些限制並滿足法定和監管要求。有關專利期限延長的更多信息,請參閲“-政府規章 - 專利期限恢復和延長”。

與其他生物技術和製藥公司一樣,我們是否有能力為我們的候選產品維持和鞏固我們的專利和知識產權地位,將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張,並在獲得批准後執行這些主張。然而,我們擁有和許可的未決專利申請,以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請,可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利可能會受到挑戰、無效、縮小、不可強制執行、侵權或規避。此外,由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長,在我們的任何候選產品可以商業化之前,任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效,從而限制了該專利為相應產品提供的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。見“項目3.關鍵信息--D.與我們的知識產權有關的風險因素 - 風險”。

商標

截至2023年4月3日,我們擁有CureVac的商標註冊或註冊申請,並在美國和某些外國司法管轄區(包括歐洲)擁有CureVac徽標。

商業祕密和專有信息

除了專利,我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而,商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息,部分是通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議,以及與我們的員工、顧問和獨立承包商執行非競爭、非徵求、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息,而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而,我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議,此類協議不會被違反,或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。見“項目3.關鍵信息--D.與我們的知識產權有關的風險因素 - 風險”。

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目錄表

政府監管

除其他事項外,美國聯邦、州和地方各級、其他國家和司法管轄區以及歐洲聯盟的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。此外,一些司法管轄區還對藥品的定價進行管理。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程,以及隨後遵守適用的法規和法規以及監管機構的其他要求,都需要花費大量的時間和財力。

專利期限的恢復和延長

根據FDA批准候選產品的時間、期限和細節,贊助商的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年,作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而,專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限,從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間減去發起人在這段時間內沒有盡職調查的時間的一半,加上從BLA的提交日期到申請獲得批准之間的時間減去發起人在此期間沒有盡職調查的時間。只有適用於經批准的生物製品的一項專利有資格延期,只有那些涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延期,並且延期申請必須在專利到期之前提交。此外,一項給定的專利只能基於單一產品延期一次。美國專利商標局與FDA協商,審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定,以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來,如果我們的產品獲得FDA的批准,我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請延長專利期限,但不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准此類延長以及如果批准的話,延長期限的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息,請參閲“第3項.關鍵信息-D.與我們的知識產權相關的風險因素 - 風險”。

美國有關生物製品審批的法規和程序

在美國,我們預計我們的候選產品將根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)及其實施條例以及其他聯邦、州、地方和外國法律法規作為生物製品或生物製品進行監管。在產品開發過程中的任何時候,包括在非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中,如果申請人未能遵守適用的美國要求,可能會導致研究或監管審查和批准的進行延遲,和/或受到行政或司法制裁和負面宣傳。制裁可能包括但不限於,美國食品和藥物管理局(FDA),拒絕允許申請人進行臨牀試驗,拒絕批准待定申請,撤回批准,警告或無題信件,產品召回,產品扣押,完全或部分暫停生產或分銷,禁令,罰款,除名,利潤返還和民事或刑事調查,以及FDA或司法部或其他政府實體提起的處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步:

非臨牀實驗室試驗、動物研究和配方研究都是根據適用的法規進行的,包括FDA的良好實驗室規範或GLP法規;
向FDA提交IND人體臨牀試驗申請,該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效;
在啟動每個臨牀試驗之前,由代表每個臨牀站點的機構審查委員會或倫理委員會批准;

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目錄表

根據適用法規,包括GCP法規,進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定每個擬議適應症的候選產品的安全性、有效性和純度;
在所有關鍵臨牀試驗完成後,準備並向FDA提交BLA,請求授權將一個或多個擬議適應症的候選產品推向市場;
如果適用,令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查;
FDA在收到BLA後60天內決定提交審查申請;
令人滿意地完成FDA對生產產品或其部件的一個或多個製造設施(包括第三方)的一次或多次檢查,以評估是否符合cGMP要求,並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、安全性、強度、質量和純度;
令人滿意地完成FDA對臨牀研究現場的任何審計,以確保符合GCP,並確保支持BLA的臨牀數據的完整性;
支付使用費並確保FDA批准BLA;以及
遵守任何批准後的要求,包括實施REMS和進行FDA要求的任何批准後研究的潛在要求。

非臨牀研究與研究性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品之前,候選產品必須經過非臨牀測試。非臨牀試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及評估活性和毒性潛力的動物研究。進行非臨牀試驗和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。非臨牀試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA,作為IND或其他司法管轄區類似申請的一部分。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和動物的結果體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究;化學、製造和控制信息;以及任何可用人類數據或文獻,以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效,除非在30天的時間段內,FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題,包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險,並將試驗擱置臨牀。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此,提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不按IND中贊助商最初指定的條款進行。此外,FDA可能會在IND生效後的任何時間提出擔憂或問題,甚至在臨牀研究啟動後也可能強制實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停,試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始,然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此,FDA發佈的臨牀擱置可能會推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停,直到所有懸而未決的問題得到充分解決,並且FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會對及時完成計劃中的臨牀試驗造成重大困難。

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目錄表

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求,在合格的首席研究人員的監督下,將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的,其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數、給藥程序和要評估的有效性標準。作為IND的一部分,必須向FDA提交每個臨牀試驗的單獨方案和任何後續的方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以,但不需要,獲得FDA的授權,根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的,贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據,以支持BLA,只要臨牀試驗設計良好並符合GCP,包括由獨立倫理委員會審查和批准,並且FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證研究數據。

此外,每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會會考慮多項因素,包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素和人體安全。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗,包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行、試驗不太可能達到其聲明的目標或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則,包括知情同意的要求。IRB還批准知情同意書的形式和內容,該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署,並必須監督臨牀試驗直到完成。此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可以建議按計劃繼續研究,改變研究進行,或根據對研究的某些數據的訪問,在指定的檢查點停止研究。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行,但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

第一階段臨牀試驗最初在有限的人羣中進行,以測試候選產品的安全性,包括在健康人類中的不良反應、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄和藥效學,有時在患者中,例如在一些用於治療癌症等嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下,特別是當產品可能固有毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者服用時。
第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行,以確定可能的不良反應和安全風險,初步評估特定靶向適應症的候選產品的療效,並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個第二階段臨牀試驗,以在開始更大的第三階段臨牀試驗之前獲得信息。
如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的特定劑量或劑量範圍潛在有效,並具有可接受的安全性,則第三階段臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的,通常在地理上分散的臨牀試驗地點進行,以收集有關安全性和有效性的額外信息,以評估研究產品的總體效益-風險關係,併為醫生標籤和產品批准提供足夠的基礎。

在某些情況下,FDA可能會批准候選產品的BLA,但要求贊助商進行額外的臨牀試驗,以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後試驗通常被稱為第四階段臨牀試驗,或第四階段。這些研究可用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗,並在根據加速批准法規批准的生物製品的情況下記錄臨牀益處。未能在進行所需的第四階段臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。在臨牀試驗的同時,公司可能會完成更多的動物研究,並開發關於候選產品生物學特徵的更多信息。

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目錄表

在臨牀開發的所有階段,監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件,必須及時向FDA和調查人員提交書面IND安全報告,以及其他試驗、實驗室動物試驗或藥物試驗的任何發現。體外培養這些測試表明對人類受試者有重大風險,或者與方案或研究人員手冊中列出的測試相比,嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告,在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內,將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗,包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣,如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的,或如果該生物候選者與患者受到意想不到的嚴重傷害有關,IRB可暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息,這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後,作為註冊的一部分,與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

審查和批准BLA

產品候選開發、非臨牀測試和臨牀試驗的結果,包括否定或不明確的結果以及陽性發現,作為BLA的一部分提交給FDA,以請求為一個或多個適應症銷售該產品的許可證。BLA必須包含廣泛的化學、製造和控制信息,以及有關產品成分和建議標籤的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究,也可以來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費,獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費用。FDA每年調整處方藥用户費用法案,或PDUFA用户費用。在某些情況下,可以免除或減免費用,包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外,對於被指定為孤兒藥物的產品,不對BLAS評估使用費,除非該產品還包括非孤兒適應症。

此外,根據兒科研究公平法或PREA,BLA或BLA的補充劑必須包含數據,以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性,並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。食品和藥物管理局安全和創新法案,或FDASIA,要求計劃提交藥物或生物製品的營銷申請的贊助商,包括新的有效成分,新的適應症,新的劑型,新的給藥方案或新的給藥途徑,在第二階段會議結束後60天內,或贊助商與FDA可能達成的協議內,提交初步的兒科研究計劃,或PSP。除非法規另有要求,否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查,以確定BLA是否足以接受備案,這是基於該機構對其基本完成的門檻確定,以允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受,FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策,FDA的目標是在60天提交日期後10個月內完成對標準申請的初步審查,並在6個月內對優先審查申請作出迴應。FDA並不總是達到PDUFA標準和優先BLAS的目標日期,其審查目標可能會不時改變。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出請求,或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交書中已經提供的信息的補充信息或澄清,則審查過程和PDUFA目標日期也可以延長三個月。

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目錄表

FDA審查BLA,以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效,是否具有可接受的純度概況,以及產品是否按照cGMP要求生產,以確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可能會召集一個諮詢委員會,就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前,FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准BLA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位,以確保符合CGCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受,它將在提交的文件中列出不足之處,並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息,FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

根據FDA對申請的評估和相關信息,包括對生產設施的檢查結果和FDA為確保符合GCP而對臨牀試驗地點進行的任何審計的結果,FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准,FDA可能會發出完整的回覆信,表明審查週期已經完成,申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信將描述為確保申請獲得最終批准而必須解決的不足之處,並在可能的情況下概述贊助商為獲得申請批准而可能採取的建議行動。如果發出了完整的回覆信,申請人可以重新提交BLA,解決信中確定的所有不足之處,或者撤回申請。FDA還可能要求提供更多信息或澄清。

收到完整回覆信並選擇解決缺陷的贊助商可以向FDA提交代表對FDA在回覆信中確定的問題的完整迴應的信息。根據申請人在迴應行動信函時提交的信息,此類重新提交在PDUFA項下被歸類為第一類或第二類。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策,FDA的目標是在收到1類重新提交的兩個月內審查並採取行動,對於2類重新提交,在收到6個月內對其採取行動。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前,FDA不會批准申請。如果不符合適用的監管標準,FDA可以推遲或拒絕批准BLA,要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果FDA批准了一種新產品,它可能會限制該產品的批准適應症,或者將批准限制在特定的劑量。它還可能要求制定適當的控制或規範,並在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外,FDA可能會要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以進一步評估批准後該產品的安全性,並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。該機構還可能要求測試和監督計劃,以在產品商業化後對其進行監控,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制,包括REMS,以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。如果FDA得出結論認為需要REMS,則BLA的贊助商必須提交建議的REMS;如果需要,FDA將不會批准沒有REMS的BLA。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。批准後,批准產品的許多類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明,都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。一旦獲得批准,如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守,或者如果產品進入市場後出現問題,FDA可能會撤回產品批准。此外,可能會建立新的政府要求,包括由新立法產生的要求,或者FDA的政策可能會改變,這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

加快發展和審查計劃

FDA有許多計劃旨在加快針對嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的開發和/或審查。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。

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目錄表

FDA可以向候選產品頒發快速通道指定,無論是單獨使用還是與一個或多個其他產品聯合使用,用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新生物製劑的贊助商可以在該產品的臨牀開發過程中的任何時候要求FDA將該生物製劑指定為快速通道產品。對於快速通道產品,贊助商在產品開發期間可能會與FDA有更多的互動。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查,在這種情況下,FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分,如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表,FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的,並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。然而,FDA審查BLA快速通道申請的PDUFA目標直到申請的最後一部分提交後才開始。如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持,FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果,則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法,FDA可以採取某些行動,包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議;及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議;讓更多的高級人員參與審查過程;為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人;以及採取其他步驟,以高效的方式促進臨牀試驗的設計。該指定包括快速通道計劃的所有功能,以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導,以及加快產品開發和審查的組織承諾,包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請,包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品,都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格,例如優先審查和加速批准。FDA可以指定優先審查的產品,如果它是一種治療嚴重疾病的產品,如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定,與其他可用的療法相比,建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面:治療某種疾病的有效性提高,限制治療的產品反應消除或大幅減少,患者依從性的記錄增強,可能導致嚴重結果的改善,以及新亞羣中安全性和有效性的證據。優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上,並將FDA對原始BLA採取行動的目標從60天的提交日期起從10個月縮短到6個月。

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品,該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢,這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響,並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下,合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時,FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批,替代終點是一個標記,例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標,但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量,被認為合理地可能預測一種產品的臨牀益處,例如對IMM的效果。FDA表示,儘管它在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限,但如果有根據得出治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀效益的結論,這些終點通常可以支持加速審批,前提是終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。

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目錄表

加速審批路徑最常用於病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中。因此,加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品,其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率,典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究,以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此,在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求,包括完成第四階段或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究,或在上市後研究期間未能確認臨牀益處,可能導致FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定可能會加快開發或批准過程,但不會改變批准的標準。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個,FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件,或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後規例

如果獲得了產品上市或現有產品新適應症的監管批准,贊助商將被要求遵守嚴格和廣泛的批准後監管要求,以及FDA作為批准過程的一部分對特定產品施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題,提供最新的安全和療效信息,並遵守有關廣告、促銷標籤、產品抽樣和分銷的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以瞭解其是否符合現行的法規要求,包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此,BLA持有者及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。FDA的法規還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況,並對我們和我們或我們的合作伙伴可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。此外,對生產工藝或設施的更改受到嚴格監管,根據更改的重要性,可能需要事先獲得FDA的批准才能實施,而對已批准產品的其他類型更改,如增加新的適應症和額外的標籤聲明,也需要接受FDA的進一步審查和批准。

一旦批准,如果沒有保持對監管要求和標準的遵守,或者如果產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,或未能遵守監管要求,可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息;強制實施上市後研究要求或臨牀試驗要求以評估新的安全風險;或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:

限制產品的銷售或製造,完全從市場上撤回產品或召回產品;
罰款、無標題信件或警告信或暫停批准後的臨牀試驗;
不良宣傳;
FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請,或暫停或撤銷產品許可證批准;
扣押、扣留產品,或者拒絕允許產品進出口的;

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禁止、罰款、取締、返還利潤或施加民事或刑事處罰。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方,用於產品標籤中未描述的用途,以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為,這種非標籤使用是對各種情況下患者的最佳治療。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而,FDA確實限制了營銷授權持有人在其產品的標籤外使用問題上的溝通。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國,罕見疾病或疾病的法律定義是,在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病,但沒有合理的預期可以從該產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本。

孤兒藥物指定使公司有資格獲得某些財務激勵,包括税收優惠、免除BLA申請使用費,如果產品獲得FDA對其具有孤兒藥物指定的適應症的第一次批准,則具有市場排他性。孤兒藥物排他性是指FDA在自BLA批准之日起七年內不得批准任何其他申請,包括完整的BLA,以銷售相同適應症的相同生物藥物,除非在有限的情況下,例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者FDA發現孤兒藥物排他性的持有人沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物可用,以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。

此外,如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品,如果該產品能夠提出可信的假設,即其產品可能在臨牀上優於第一種產品,則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定,但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始,僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途,或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而,FDA不能在市場獨佔期內批准另一家制造商生產的相同產品用於相同的適應症,除非它得到了贊助商的同意,製造商展示了相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢,或者贊助商無法提供足夠的數量。

孤兒指定的產品如果被批准用於比其獲得孤兒指定的指示更廣泛的用途,則不得獲得孤兒排他性。此外,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求,那麼孤兒在美國的排他性可能會喪失。

孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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目錄表

生物仿製藥與排他性

BPCIA(根據《平價醫療法案》)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。FDA已經發布了幾份指導文件,概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異,這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似,並且該產品必須證明在任何給定的患者中,它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果,對於多次給藥的產品,在先前給藥後,生物和參考生物可以交替或交換,而不會增加安全風險或相對於單獨使用參考生物而降低療效的風險。然而,與生物製品更大且往往更復雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性,對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA,生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外,生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的完整BLA,包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據,以證明其產品的安全性、純度和有效性,另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上,還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權,將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始,可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

BPCIA是複雜的,並繼續由FDA解釋和實施。此外,政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面,其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款,也是最近訴訟的主題。因此,BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品,公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求,以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准,申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准,才能在這些國家或司法管轄區啟動該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説,歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意地完成藥物開發、非臨牀研究以及充分和良好控制的臨牀試驗,以確定藥物對每個擬議適應症的安全性和有效性。

臨牀試驗批准

2022年1月31日,新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號生效,取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(在2023年1月之前的過渡期內,該指令仍可適用於新的臨牀研究)。這項直接適用於所有成員國的新立法旨在通過單一入口點簡化申請程序,並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期,從而簡化歐洲聯盟臨牀試驗的審批程序。《臨牀試驗條例》通過臨牀試驗信息系統(CTIS)協調整個歐盟的臨牀試驗評估和監督過程,該系統包含該條例預見的臨牀試驗的歐盟中央門户和數據庫。歐洲環境管理機構與每個歐洲聯盟成員國的主管國家當局和歐共體合作,建立和維持CTI。

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目錄表

營銷授權

根據歐盟監管制度,要獲得產品的營銷授權,申請者必須獲得營銷授權,即MA。有兩種類型的MA:

共同體MA,由EC根據EMA人用藥品委員會(CHMP)的意見,通過集中程序發佈,在EEA的整個領土上有效。對於某些類型的產品,如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物產品(如基因療法、體細胞療法和組織工程產品),以及含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物產品,必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品,或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品,集中化程序是可選的。根據集中程序,對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器停止,屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息,以回答CHMP提出的問題)。在特殊情況下,如果從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度來看,一種醫藥產品的授權具有重大意義,則可由CHMP批准加速評估。根據加速程序,標準的210天審查期減少到150天。
由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售,則該國家MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA,它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。

MA只能授予在歐洲聯盟設立的申請者。關於兒科用藥品的1901/2006號條例規定,在通過集中程序在歐盟獲得營銷授權之前,申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃中包括的所有措施,除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施兒科調查計劃中包括的一項或多項措施。

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如,在歐盟,在獲得營銷授權後,新的化學品實體通常會獲得八年的數據獨佔權和兩年的市場獨佔權。如果獲得批准,數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內,可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權,並可以參考創新者的數據,但在市場獨家經營權到期之前,任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而,不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體,而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年,並可在五年後根據EMA或授權成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此,營銷授權持有人必須至少在營銷授權失效前九個月,向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本,包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽,上市授權的有效期為無限期,除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一項額外的五年續期。任何授權如果沒有在授權失效後三年內將產品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放市場,則無效。

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營銷授權後的監管要求

在獲得批准後,上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則,根據這些規則,可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外,授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的cGMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求,這些要求要求在產品的製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制措施,以確保產品的安全和身份。最後,根據第2001/83號指令,歐盟對授權產品的營銷和推廣,包括行業贊助的繼續醫學教育和針對產品處方醫生和/或普通公眾的廣告,進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

第141/2000號條例和第847/2000號條例規定,產品可被歐共體指定為孤兒藥物,前提是其贊助商能夠證明:該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的生命威脅或慢性衰弱疾病,或(2)在歐洲聯盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病,並且如果沒有激勵措施,該產品在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報,以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種,申請人必須證明沒有歐盟授權的有關疾病的令人滿意的診斷、預防或治療方法,或者,如果存在這種方法,則該產品必須與可用於該疾病的產品相比具有顯著的益處。

孤兒藥物指定提供了一系列好處,包括費用降低、監管援助和申請歐盟中央營銷授權的可能性。孤兒藥物也受益於為期10年的市場排他期。在這一市場獨佔期內,歐洲藥品管理局、歐共體或成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請,也不能批准其上市。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品,其目的是用於相同的治療適應症。然而,如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準,則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年,因為例如,該產品的利潤足夠高,不足以證明市場專營性是合理的。此外,如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似,但更安全、更有效或在臨牀上更好,申請人同意第二次孤兒醫藥產品申請,或者申請人不能提供足夠的孤兒醫藥產品,則可以隨時批准同一適應症的類似產品的銷售授權。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態,存在重大不確定性。即使我們的候選產品獲準上市,這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人,包括美國的政府健康計劃(如Medicare和Medicaid)、商業健康保險公司和管理式醫療保健組織,為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。在美國、歐洲聯盟成員國和其他國家的市場上,根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。歐洲聯盟的補償規則和水平並不統一,因此各成員國的情況各不相同。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品,除非提供保險,並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰價格,審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益,並實施控制以管理成本。

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為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,這些研究的成本將是獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本之外的費用。即使在進行了藥物基因組學研究後,候選產品也可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品,一旦獲得批准,可能會減少醫生對此類候選產品的使用,並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外,付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。例如,付款人可能要求患者支付令人無法接受的共同付款。此外,一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證這種保險將繼續,或者其他付款人也將為該產品提供保險和報銷,而且不同付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能不足以使我們維持足夠的價格水平,以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。新批准的孤兒疾病產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尤其不確定,如果不能為任何此類候選產品獲得或保持足夠的保險覆蓋和報銷,可能會限制公司的創收能力。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府以及法定醫療保險基金等其他第三方支付者的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制公司銷售任何經批准的產品的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率,或者可能在未來終止承保。

在美國以外,我們將面臨挑戰,以確保為我們可能開發的任何候選產品獲得足夠的保險和付款。在許多國家,處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局或其他第三方付款人(如法定健康保險基金)進行的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍,並可能要求我們進行臨牀試驗,將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂,並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟,不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估),以獲得報銷或定價批准。例如,歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇,以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐洲聯盟成員國可核準某一產品的具體價格,或轉而對將該產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接管制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格,但監測和控制處方數量,並向醫生發佈指導意見,以限制處方。最近,歐盟許多國家提高了藥品折扣要求,隨着各國試圖管理醫療支出,這些努力可能會繼續下去,特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上,醫療成本,特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化,在獲得補償後,定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何產品一樣,將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制,這些限制同樣可能因國家而異。此外,可能適用基於結果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家,如果在這些國家獲得批准,將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

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醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與提供者、研究人員、顧問、第三方付款人和客户之間的安排可能會受到廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠、醫生支付透明度和其他可能限制我們的業務和/或財務安排的醫療法律和法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容:

美國聯邦反回扣法規,其中禁止個人和實體在知情的情況下直接或間接以現金或實物形式索取、接受、提供或支付報酬,以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為;
聯邦民事和刑事虛假索賠法律,包括民事虛假索賠法案和民事罰款法,禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠,或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表,以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外,政府可以斷言,就民事虛假索賠法而言,包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠;
1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法,或HIPAA,制定了額外的聯邦刑法,禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要實際瞭解法規或有違反該法規的具體意圖,即可實施違規;
聯邦透明度要求被稱為聯邦醫生支付陽光法案,根據《平價醫療法案》,該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向衞生與公眾服務部內的CMS報告與該實體向醫生(按法規定義)、從2022年開始的某些其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息,以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益;
聯邦消費者保護法和不正當競爭法,這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動;
聯邦政府價格報告法,要求我們計算並向政府項目報告複雜的定價指標,並可用於計算市場產品的報銷和/或折扣;
《反海外腐敗法》,這是一項美國法律,規定了與外國政府官員的某些財務關係(例如,可能包括某些醫療專業人員);以及
類似的州和外國法律法規,如州反回扣和虛假索賠法,可能適用於由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務;一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出和定價信息有關的信息。

違反這些法律可能會使我們面臨刑事、民事和行政制裁,包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁和被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束),以解決有關不遵守這些法律的指控、聲譽損害,以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務。此外,我們預計將繼續有聯邦和州法律法規被提出和實施,這可能會影響我們未來的運營和業務。

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數據隱私和安全法律

我們的營銷活動可能受到HIPAA及其實施條例的約束,該條例為某些承保實體(醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所)建立了統一的標準,管理某些電子醫療交易的進行,並保護受保護健康信息的安全和隱私,其中包括強制性合同條款和技術保障措施,以保護受保護健康信息的隱私、安全和傳輸,以及在發生某些違反受保護健康信息安全的事件時向受影響個人和監管機構發出通知。2009年的美國復甦和再投資法案,通常被稱為經濟刺激方案,包括對HIPAA的隱私和安全標準進行全面擴展,該標準被稱為健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案,或HITECH,於2010年2月17日生效。除其他事項外,HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰,並賦予州總檢察長新的權力,可以向聯邦法院提起民事訴訟,要求損害賠償或禁制令,以執行聯邦HIPAA法律,並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

即使在HIPAA不適用的情況下,未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全也可能構成商業中的不公平行為或做法或影響商業,並被解釋為違反了聯邦貿易委員會法案第5(A)節或FTCA,《美國法典》第15編第45(A)節。聯邦貿易委員會預計,一家公司的數據安全措施將是合理和適當的,因為它持有的消費者信息的敏感性和數量,其業務的規模和複雜性,以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是需要更強有力的保護措施的敏感數據,聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導類似於HIPAA安全規則所要求的。

與HIPAA相比,州法律可能更嚴格、範圍更廣,或者在受保護的健康信息(PHI)方面提供更大的個人權利,而且州法律可能彼此不同,這可能會使合規工作複雜化。例如,經《加州隱私權法案》(CCPA)修訂的《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act,簡稱CCPA)賦予加州居民更大的權利,可以訪問和刪除他們的個人信息,選擇不分享某些個人信息,並獲得有關他們的個人信息如何被使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰,以及對數據泄露的私人訴權,預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。CCPA還創建了一個新的國家機構,該機構將被授予實施和執行CCPA的權力。此外,其他州可能會選擇採用更嚴格的隱私立法,這可能會增加我們的潛在責任和合規成本,並對我們的業務產生不利影響。

在歐盟,我們可能受到嚴格的數據保護法規的約束,特別是根據自2018年5月25日起生效的GDPR第4條第15款關於個人健康數據的法規。GDPR與歐洲聯盟成員國和聯合王國關於個人數據處理的國家立法、條例和準則一起,對個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、轉移和處理施加嚴格的義務和限制。特別是,GDPR包括關於數據當事人同意和權利的義務和限制、向歐盟以外國家轉移個人數據、違反安全規定的通知以及關於個人數據安全和保密的其他要求。例如,2016年,歐盟和美國同意了一個針對從歐盟轉移到美國的數據的轉移框架,稱為隱私盾牌,但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院宣佈無效。歐盟委員會發布的關於轉移個人數據的標準合同條款可能同樣會被歐洲聯盟法院宣佈無效。2021年6月4日,歐盟委員會通過了新的標準合同條款,對公司施加了與數據傳輸相關的額外義務,包括進行傳輸影響評估的義務,以及根據一方在傳輸中的角色,實施額外的安全措施和更新內部隱私做法的義務。這些標準合同條款是否會繼續存在,以及是否會有更多合法數據傳輸的手段,還有待觀察。GDPR對保護特殊類別的個人數據提出了特殊要求,其中包括數據對象的健康和基因信息。這些特殊類別的數據只有在某些情況下才能被處理,包括如果數據主體同意進行這種處理,或者如果(1)為了保護數據主體或另一自然人的切身利益而有必要進行處理,只要數據主體因實際或法律原因不能提供同意;(2)有關數據已由數據主體明確地公開;(3)為了主張、行使或抗辯法律要求,有必要進行處理;或(Iv)為了科學研究和確保滿足適用的數據保護法,包括國家立法、法規和準則的任何額外要求,有必要進行數據處理。

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因此,根據GDPR、德國聯邦數據保護法和其他適用的數據保護法,我們的營銷活動可能受到有關個人數據保護的法規的約束,我們的營銷活動也可能受到這些法規的限制。這些規定還可能限制將數據從歐盟成員國轉移到美國。除非符合ET第44條規定的條件,否則禁止將個人數據普遍轉移到歐盟以外的地區。序列號。實現了GDPR的數據保護,並可確保適當的數據保護水平。目前,美國不被認為是一個數據保護水平足夠高的國家,必須採取進一步的合同安排,允許將個人數據在國際上轉移到美國。歐洲數據保護當局可能會以不同的方式解釋GDPR和國家法律,並提出額外的要求,這導致在歐盟內或從歐盟處理個人數據的複雜性。定期更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任,我們可能需要建立額外的機制,以確保遵守相關的數據保護制度。另外,英國退歐還可能導致進一步的立法和監管改革,並增加我們的合規成本。截至2021年1月1日,隨着英國和歐盟之間商定的過渡安排的到期,英國的數據處理由英國版的GDPR(合併了GDPR和2018年數據保護法)管理,使我們面臨兩個平行的制度,每個制度都可能授權對某些違規行為進行類似的罰款和其他可能不同的執法行動。2021年6月28日,歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定,允許數據從歐盟成員國轉移到英國,而不需要額外的保障措施。然而,除非歐盟委員會重新評估、續簽或延長該決定,否則英國的充分性決定將於2025年6月自動失效。有關與數據安全和隱私相關的風險的詳細信息,請參閲“與我們的業務和行業相關的風險因素 - Risks”。

競爭

我們參與的這個行業的特點是對疾病生物學的瞭解迅速增長,技術快速變化,對專利產品的高度重視,以及參與新療法的創造、開發和商業化的多家公司。這些公司非常老練,經常在戰略上相互合作。

我們正在開發廣泛的候選產品組合,再加上我們在信使核糖核酸技術、開發和製造方面的能力,我們相信,我們在靶向免疫活性和免疫沉默信使核糖核酸藥物方面處於領先地位。然而,我們與廣泛的製藥公司、生物技術公司、學術機構和其他研究機構競爭新的治療靶點、新技術、人才、財政資源、知識產權和合作機會。因此,我們的許多競爭對手和潛在競爭對手比我們擁有更強大的科學、研究和產品開發能力,以及更多的財務、製造、營銷和人力資源。此外,在建立臨牀試驗地點和登記患者進行臨牀試驗方面也存在激烈的競爭。許多專業生物技術公司已經與大型老牌公司建立了合作關係,以支持可能與我們競爭的產品的研究、開發和商業化。因此,我們的競爭對手在開發、商業化和獲得廣泛的市場接受方面可能比我們更成功。此外,我們競爭對手的產品可能比我們或我們的開發合作伙伴可能商業化的任何治療方法更有效或更有效地營銷和銷售,並可能在我們能夠收回與開發和商業化我們的任何候選產品相關的費用之前,使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。

還有其他公司正在研究潛在的信使核糖核酸藥物。擁有帶有信使核糖核酸的臨牀項目的公司包括BioNTech/輝瑞公司、Moderna、eTheRNA免疫療法公司、Translate Bio公司、葛蘭素史克公司、賽諾菲公司、阿斯利康公司、默克公司和Arcturus Treateutics公司,這些計劃包括埃特里斯公司和基因工程公司。具體地説,我們對抗新冠肺炎的候選疫苗CV2CoV目前是其他製藥公司的主要重點,有些公司的資本資源比我們更可觀。例如,少數利用信使核糖核酸作為新冠肺炎預防性疫苗的產品已獲得美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品監督管理局等監管機構的批准,如BioNTech SE和輝瑞的信使核糖核酸免疫療法,BNT162b2於2020年12月11日獲得美國食品藥品監督管理局緊急批准,並於2020年12月21日獲得美國食品藥品監督管理局有條件上市授權,Moderna的信使核糖核酸免疫療法,於2020年12月18日獲得美國食品藥品監督管理局緊急批准,並於2021年1月6日獲得美國食品藥品監督管理局有條件上市授權。因此,我們預計我們的候選疫苗將面臨來自其他製藥公司的激烈競爭,而不僅僅限於信使核糖核酸藥物領域。此外,腫瘤學治療領域總體上競爭激烈,包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。它既包括來自市場上的療法的競爭,也包括潛在的正在開發的新療法。我們可能會與具有不同作用機制的產品以及既定的護理標準競爭。我們預計,我們用於實體腫瘤治療的瘤內免疫療法候選方案將面臨來自Moderna和BioNTech與賽諾菲合作的公司的直接競爭,以及幾種非基於信使核糖核酸的方法。

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C.

組織結構

我們是一家控股公司,我們唯一的資產是我們全資子公司的股本。我們的主要子公司列在隨函提交的附件8.1中。

D.

物業、廠房及設備

我們的製造平臺

我們是一家擁有內部製造能力和專業知識的綜合性生物製藥公司。我們認為我們的製造過程是我們戰略的重要組成部分,使我們能夠不斷改進我們的技術平臺,保持臨牀開發的靈活性,並使我們能夠製造潛在的未來商業產品。我們的技術開發和研究團隊的密切互動使我們能夠快速實現製造過程中的創新和穩健性。我們控制內部製造的關鍵步驟,並與製造組織合作伙伴合作。這兩者都使我們能夠推動創新並保持靈活性,進而使我們能夠在大流行背景下迅速轉向。

我們所有基於信使核糖核酸的活性成分在不同的應用領域都來自一個共同的技術平臺,並基於相同的來源材料。這使我們能夠使用平臺工藝概念生產所有的信使核糖核酸療法。由於編碼蛋白質的差異只需要改變信使核糖核酸分子的序列,使其理化特性基本不受影響,我們可以使用相同的信使核糖核酸生產策略,對不同的產品應用相同的單位操作。與其他製造工藝相比,這使我們能夠節省時間和降低成本。我們的方法支持基於我們在mRNA製造方面的經驗和技術訣竅的無縫生產概念。

我們的GMP生產設施

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自2006年以來,我們繼續在建設和擴大我們的製造能力方面投入大量資金。我們目前有能力生產早期和晚期臨牀試驗RNA材料和潛在的未來商業批次。自2006年以來,我們已經生產了數千種信使核糖核酸結構物,從高通量和少量用於發現和臨牀前開發到符合GMP的產品。

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我們目前運營着三套GMP認證的套房。我們的GMP I和GMP II設施設計為使用實驗室規模的過程並行運行多達14種不同的產品。這些設備涵蓋了從原料PDNA到信使核糖核酸製造到配方散裝的所有步驟。我們的GMP I和II設施致力於為早期臨牀開發(第一階段和第二階段)提供用品,具有每年生產多個批次的能力。2019年,我們通過增加一家GMP III工廠,擴大了產能,以滿足日益增長的臨牀研究需求和未來潛在的初步商業供應。我們的GMP III工廠使我們能夠實現更大的規模並減少製造過程時間。該設施主要生產信使核糖核酸,並配製成散裝的。我們目前使用CMOS作為起始物質的質粒DNA(PDNA)。GMP III設施旨在為我們的後期臨牀研究和最初的潛在市場供應提供供應,與我們的GMP I和II設施相比,GMP III設施基於可擴展的新工藝設計。我們目前正在對商業設施GMP IV(如下圖所示)進行鑑定和驗證,該設施的設計涵蓋了從原料(PDNA)到配方的所有制造步驟,以支持我們未來可能的商業推出。

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GMP IV設施

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RNA打印機

除了我們的GMP生產設施外,我們目前正在開發一種新的自動化和移動生產概念--RNA打印機®。RNA打印機®是一個正在設計的GMP生產系統,旨在縮小製造過程並使主要製造步驟自動化。這種完全合成的生產過程將使我們能夠快速製造產品,並提供重複性和高度標準化。它還將包括就地自動清潔和消毒程序以及持續的過程驗證。目前的設置包括DNA和RNA生產,用於自動化下游和上游生產,直至藥物物質。該公司目前正在接受監管審批程序。

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RNA打印機®

RNA打印機的主要特點®快速的生產量、操作員輕鬆訪問設備、複雜的精密控制軟件和數據捕獲,以及允許輕鬆分散的小佔地面積。憑藉其模塊化設計,它可以用於疫情情景的快速第一反應,甚至可以作為疫區的獨立設備。我們查看RNA打印機®作為我們製造戰略的補充。憑藉其模塊化設計和分散的概念,我們相信RNA打印機®可用於促進廣泛獲得信使核糖核酸技術和實現信使信使產品開發,例如在大流行情況下快速供應基於信使核糖核酸的新疫苗,以及患者獲得腫瘤學基於信使核糖核酸的先進和個性化療法。

我們的願景是為不同的應用領域提供靈活、移動和自動化的端到端解決方案。我們的目標是覆蓋整個生產流程,我們相信高效的配套分析將有助於快速生產高質量的材料。將收集生產過程中產生的所有數據,以進一步改進生產工藝和產品開發。

設施

我們的總部位於德國Tübingen,Friedrich-Miescher-Strasse 15號,根據2018年6月6日開始與CureVac Real Estate GmbH簽訂的轉租協議,我們在那裏佔用了約123,000平方英尺的辦公和實驗室空間。固定期限15年的租賃付款期從2020年3月1日開始。根據2018年2月1日開始與CureVac Real Estate GmbH簽訂的轉租協議,我們還在德國Tübingen,Paul-Ehrlich-Strasse 15號額外佔用了約53,000平方英尺的額外辦公和實驗室空間。

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自2006年以來,我們在德國圖賓根運營了一家制造工廠,這是全球首個符合GMP標準的mRNA生產工廠,擁有兩套多產品套件(GMP I和GMP II)。這些設施擁有大約16,145平方英尺的實驗室空間,其中包括2800平方英尺的GMP設施,專門為早期臨牀開發(臨牀試驗的第一階段和第二階段)提供用品。此外,我們還建立了第三套內部生產西裝(GMP III),採用了升級的製造工藝,並於2019年12月獲得認證。我們目前佔地2800平方英尺的GMP III設施用於生產信使核糖核酸。我們的GMP III設施旨在為我們的後期臨牀研究和預期的早期市場供應提供供應。這些生產設施位於德國Tübingen,Paul-Ehrlich-Strasse 15號,通過與CureVac房地產有限公司簽訂的上述分租協議進行租賃。

我們還在建設一個新的CureVac擁有的製造設施,用於大規模的GMP生產過程,從原料到配方,為未來潛在的市場供應(GMP IV)。該設施預計約為86,000平方英尺。預計完工成本為1.623億歐元,截至2022年12月31日,我們已花費1.306億歐元完成GMP IV設施。

此外,我們在圖賓根租用了約66,000平方米的土地和中小型建築,用於我們的辦公室和實驗室。腳。我們在德國、歐洲和美國租賃的總面積約為28.5萬平方英尺。下表彙總了有關我們租用的主要設施的信息:

面積:

位置

    

(約30平方英尺)

德國:

圖賓根

 

242,000

美因河畔法蘭克福

 

8,600

威斯巴登

7,400

共計:

 

258,000

比利時:

盧瓦因·拉紐夫

 

5,200

總計

 

5,200

荷蘭:

 

阿姆斯特丹

9,100

共計:

9,100

美國:

波士頓

12,900

共計:

12,900

總計

285,200

我們的租約從2021年到2035年在不同的日期到期。美國波士頓的租約由我們的美國子公司CureVac Inc.持有。比利時盧凡拉紐夫的租約由我們的比利時子公司CureVac比利時公司持有。荷蘭阿姆斯特丹的租約由我們的荷蘭子公司CureVac荷蘭公司持有。

環境問題

據我們所知,目前沒有外國、聯邦、州或地方的環境法律、規則或法規會對我們的運營結果或我們相對於競爭對手的地位產生重大影響。然而,我們不能保證未來任何可能的環境法律將對我們的運營結果產生影響。

項目4A。未解決的員工意見

不適用。

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項目5.業務和財務審查及展望

A.公佈經營業績

以下對我們財務狀況和經營結果的討論應與CureVac截至2021年12月31日和2022年12月31日以及截至2020年12月31日、2021年和2022年12月31日的審計綜合財務報表以及本年度報告中其他部分的註釋一起閲讀。在公司重組完成前的綜合財務報表中所列的財務信息是我們的全資子公司CureVac AG(現為CureVac SE)的財務信息。CureVac N.V.的合併財務報表是CureVac AG(目前為CureVac SE)歷史合併財務報表的延續。作為我們公司重組的一部分,CureVac股份公司(現為CureVac SE)被CureVac B.V.收購,CureVac B.V.隨後於2020年8月14日轉換為CureVac N.V.。在我們完成公司重組之前,CureVac B.V.沒有資產、負債或或有負債。公司重組後,CureVac N.V.成為CureVac AG(現為CureVac SE)的控股公司,本年報所載CureVac AG(現為CureVac SE)的歷史綜合財務報表成為CureVac N.V.的歷史綜合財務報表。以下討論基於我們根據國際會計準則理事會發布的IFRS編制的財務信息,這些信息可能在重大方面與美國和其他司法管轄區的公認會計原則不同。以下討論包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素的影響,我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同,這些因素包括但不限於“第3項.關鍵信息-D.風險因素”和本年度報告其他部分中描述的那些因素。

影響我們經營業績的主要因素

我們認為,影響我們經營業績的最重要因素包括:

研究和開發費用

我們成功開創強大的信使核糖核酸技術平臺和開發創新產品候選產品的能力將是影響我們未來增長和發展的主要因素。我們基於信使核糖核酸技術發現和開發候選產品的方法仍在演示中。因此,我們不知道我們能否成功地開發出任何產品。開發新的候選產品需要在很長一段時間內投入大量資源,我們戰略的核心部分是繼續在這一領域進行持續投資。我們選擇利用我們的平臺,最初專注於推動我們在預防性疫苗、腫瘤學和分子治療領域的候選產品。

有關我們的專利技術和臨牀開發流水線的更多信息,請參閲“項目4.公司信息-B.業務概述-我們的產品組合”。

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所有候選產品仍在開發中,我們已經並將繼續為臨牀前研究和臨牀試驗招致鉅額研發成本。我們預計,隨着我們候選產品開發的提前和擴大,我們的研究和開發費用將成為未來我們支出的最大部分。由於我們加快了開發我們的第一代主幹新冠肺炎候選疫苗CVnCoV的工作,我們產生的研發費用大大超過了我們歷史上的研發費用水平。此外,我們在2021年10月通知歐盟委員會撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,這導致我們確認了幾項費用,這些費用導致了我們的費用水平增加,但我們預計這些費用在未來不會再次發生。2021年4月,我們與葛蘭素史克達成合作協議,在我們第二代主幹的基礎上開發廣泛的新冠肺炎疫苗項目。CV2CoV是一種非化學修飾的信使核糖核酸,編碼SARS-CoV-2病毒的預融合穩定的全長刺突蛋白,並在LNPs中配方,是我們基於第二代主幹的新冠肺炎疫苗計劃的第一個代表,目前處於第一階段臨牀試驗,於2022年3月30日宣佈。在這個新冠肺炎疫苗項目中,我們計劃將我們的技術平臺擴展到化學修飾的信使核糖核酸結構,以允許數據驅動的最佳候選選擇。我們預計與這種第二代主幹候選疫苗相關的費用會很大。但是,由於我們和葛蘭素史克同意平均分擔GSK COVID產品的開發成本,我們目前的研發費用水平不會像2020年至2021年那樣繼續增加。一旦我們完成了與選定的第二代候選骨幹疫苗相關的研發工作,我們預計我們的研發費用將與我們在新冠肺炎大流行之前的過去趨勢一致,但我們可能會發現有必要繼續這種目前的趨勢,否則我們可能會繼續增加我們的研發費用。例如,我們可能會繼續增加與我們的新冠肺炎候選疫苗下一代骨幹相關的未來研發費用,例如我們的第二代骨幹新冠肺炎候選疫苗,或者可能利用我們的技術平臺尋求新的適應症。

我們歷來主要通過公開發行普通股、私募股權證券、可轉換貸款、政府機構和類似機構的贈款以及與戰略合作伙伴合作的研發服務付款來為研發費用提供資金。此外,我們與歐盟簽署了一項預購協議,即APA,這為我們推進我們的第一代骨幹候選疫苗CVnCoV的努力提供了實質性支持。2021年10月,我們通知歐盟委員會撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,這自動終止了APA。

我們和我們的合作伙伴將我們的候選產品商業化的能力

我們從候選產品中獲得收入的能力取決於我們和我們的合作伙伴成功推進候選產品的臨牀試驗並獲得監管部門批准的能力,特別是在美國、歐洲和其他主要市場。

我們相信,我們廣泛的候選產品組合既有新穎的目標,也有經過驗證的目標,這增加了我們的研發努力將產生成功的候選產品的可能性。儘管如此,我們不能確定我們的任何候選產品是否會獲得監管部門的批准。即使此類批准獲得批准,我們此後也需要維持生產和供應安排,並在從此類產品獲得任何收入之前進行廣泛的營銷,而我們產品的最終商業成功將取決於患者、醫學界和第三方付款人的接受程度,以及它們與市場上其他療法有效競爭的能力。見“項目3.關鍵信息-D.風險因素--與我們的候選產品的開發、臨牀測試和商業化有關的風險”。

競爭環境也是我們候選產品商業成功的一個重要因素,我們成功地將候選產品商業化的能力將取決於是否有競爭的候選產品正在開發或已經由其他公司銷售。

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目錄表

我們目前沒有任何候選產品獲得監管部門的批准。因此,我們沒有產生任何與批准的候選產品相關的重大商業化費用。2021年2月,我們開始向EMA滾動提交我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV,旨在允許EMA評估CVnCoV是否符合疫苗有效性、安全性和藥品質量標準,作為正式市場授權申請的先決條件。2021年晚些時候,EMA通知我們,EMA在2022年初之前不會開始審查我們提交的CVnCoV。因此,我們估計CVnCoV最早可能在2022年第二季度獲得批准。關於CVnCoV療效的數據於2021年6月生成併發布。這一療效數據沒有達到我們試驗前的預期,落後於競爭對手新冠肺炎疫苗產品的療效。2021年10月初,CVNCoV的上市授權申請被撤回,這是對療效數據以及此類數據在批准上市授權時產生的擔憂和不確定因素的必要反應,以及處方醫生和患者對使用效果低於市場上現有疫苗的新冠肺炎疫苗的預期擔憂。在撤回CVnCoV上市授權申請後,我們將重點放在了第二代mRNA疫苗上。這一決定與大流行應對的不斷演變的動態相一致,隨着從急性大流行逐步過渡到SARS-CoV-2流行環境,對差異化疫苗的需求越來越大。在監管審批過程中,在為第二代新冠肺炎疫苗商業化做準備的過程中,我們預計,由於我們過去為新冠病毒所做的商業化努力,與商業化相關的費用在短期內將大幅減少。然而,我們預計,如果第二代新冠肺炎候選疫苗進入臨牀晚期,我們與商業化相關的費用將在長期內大幅增加,但我們預計,如下所述,GSK CoVID協議將緩解這種費用的增加。作為CVnCoV商業化進程的一部分,我們還與拜耳就CVnCoV的開發、生產和分銷建立了戰略合作伙伴關係。此外,根據我們與葛蘭素史克就CVnCoV二次製造達成的初步協議,GSK將在2021年支持高達1億劑CVnCoV的二次製造。此外,我們還與Fareva、Rentschler Biophma SE和諾華製藥等公司合作,開發了一個一體化的歐洲製造網絡。由於我們決定將CVnCoV從監管審批過程中撤回,並將重點放在第二代mRNA疫苗上,我們與Celonic和Wacker的單獨協議被終止。

我們的協作、相關許可協議和預購協議

2022年4月8日,我們收到德意志聯邦共和國法律顧問的一封信,確認CureVac-GSK財團獲得了大流行防備協議。關於我們的大流行防備協議的更多細節,請參閲“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-大流行防備協議”。

我們與第三方在某些候選產品的開發和商業化方面的合同合作一直影響着我們的運營結果,我們預計它們將繼續受到影響。此外,我們未來對新冠肺炎候選疫苗的預購協議可能會影響我們未來的運營結果。到目前為止,我們的收入是根據許可和合作協議確認的,其中包括許可或獲得許可的選項的預付款、里程碑付款、產品銷售付款和研發服務付款。來自政府機構或類似機構的贈款被確認為其他營業收入或從根據相關安排購買的資產中確認的折舊和攤銷費用的減少。

我們已經與第三方達成了戰略合作和許可協議。此外,2020年11月30日,我們與歐盟委員會(EC)簽訂了一項預購協議(APA),其中規定由歐盟委員會預購我們的第一代候選疫苗CVnCoV。2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,從而自動終止了APA。作為我們業務發展戰略的一部分,我們的目標是增加我們的戰略合作的數量,以便從我們的平臺獲得進一步的價值,並更充分地開發我們的合作和許可協議的潛力。

我們目前的材料合作和許可協議以及我們與歐盟的預購協議的某些關鍵條款摘要如下。有關我們的協作協議的更多詳細信息,請分別參閲項目4.公司信息-B.業務概覽-協作和項目4.公司信息-B.業務概覽-預購協議。

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葛蘭素史克

2020年7月,我們與葛蘭素史克簽訂了一項合作和許可協議,我們稱之為2020年GSK協議,根據該協議,我們正在與葛蘭素史克合作,研究、開發和商業化針對傳染病病原體的預防性和治療性、非複製型、基於mRNA的疫苗和抗體。2020年GSK協議於2021年4月、2021年9月、2022年2月和2022年3月進行了修訂和重述。

葛蘭素史克向我們支付了1.2億歐元的預付款,並被要求在某個監管里程碑事件發生後向我們支付3000萬歐元的製造產能預留費用,這筆費用可計入未來的里程碑付款。我們有資格獲得最高2800萬歐元至4500萬歐元的開發里程碑付款,3200萬歐元至3500萬歐元的監管里程碑付款,以及7000萬歐元至1億歐元的商業里程碑付款,具體取決於產品。根據2020年葛蘭素史克協議,我們授予葛蘭素史克在2020年葛蘭素史克協議下授予的許可證中增加傳染病領域額外產品的獨家選擇權,每次行使該選擇權時,葛蘭素史克必須補償我們的某些開發成本,並支付任何應計的里程碑付款。此外,葛蘭素史克有權更換根據2020年GSK協議獲得許可的產品,如果更換產品已經由我們開發,GSK必須補償我們的某些開發成本,並支付任何應計的里程碑付款。我們還有資格獲得按淨銷售額的個位數百分比到較低的十分之一百分比的分級版税付款,但必須遵守某些慣例的減免。葛蘭素史克需要賠償我們在履行2020年GSK協議下的義務時可能產生的某些開發和監管成本,我們有資格獲得高達20,000歐元的補償,用於記錄或註冊2020年GSK協議下授予的許可證所產生的費用。作為GSK在這些市場的獨家經銷商,我們保留在德國、奧地利和瑞士將根據2020年GSK協議開發的產品商業化的權利。根據我們與葛蘭素史克之間簽訂的任何此類分銷協議,我們將被要求從葛蘭素史克購買供應,並向GSK支付淨銷售額的30%的低使用費。根據2021年9月的修正案,我們和葛蘭素史克必須完成更新的發展計劃中規定的某些發展活動。我們和葛蘭素史克同意決定臨牀研究所需的產品是由我們、GSK還是聯合生產。

此外,2021年4月,我們與葛蘭素史克簽訂了一項新的合作協議,我們稱之為GSK COVID協議,根據該協議,我們正在與GSK合作,研究、開發和製造針對原始SARS-CoV 2毒株以及新興變種的下一代RNA疫苗,包括多價和單價方法,例如我們的第二代候選疫苗CV2CoV。這些候選疫苗既可以用來保護未接種疫苗的個人,也可以在最初接種SARS-CoV 2獲得的免疫力隨着時間的推移而下降的情況下用作增強劑。葛蘭素史克COVID協議在2021年9月、2022年2月和2022年3月進行了修訂和重述,並在2022年8月進行了進一步修訂,以更新研發計劃。根據2021年9月的修正案,我們和葛蘭素史克必須完成更新開發計劃中規定的與GSK COVID產品有關的某些開發活動。我們和葛蘭素史克同意決定臨牀研究所需的GSK COVID產品是由我們、GSK還是聯合生產。

根據GSK COVID協議,GSK已向我們支付了7500萬歐元的預付款。我們和葛蘭素史克同意平分GSK COVID產品的所有開發成本,但某些例外情況除外。我們和葛蘭素史克將根據利潤分成安排分享銷售GSK COVID產品(組合產品除外)產生的所有淨利潤,該安排在某些情況下會因所涉GSK COVID產品、銷售時間、銷售劑量和銷售對象而有所不同。我們有資格獲得組合產品淨銷售額的分級版税,從不到十幾歲的百分比到十幾歲左右的百分比不等,但必須遵守某些慣例的減免。根據GSK COVID協議,我們有權在奧地利、德國和瑞士將GSK COVID產品商業化,如果我們行使這一權利,我們銷售的GSK COVID產品(組合產品除外)將受到利潤分享的影響,我們將被要求向GSK支付所有組合產品在這些國家的淨銷售額的高15%的特許權使用費。

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Genmab

2019年12月,我們與Genmab簽訂了一項合作和許可協議,我們稱之為Genmab協議,以研究和開發最多四種潛在的差異化mRNA抗體產品,由Genmab基於我們專有的RNA抗體技術和Genmab用於治療人類疾病的專有抗體技術的組合來選擇。我們將合作進行研究,以確定設計用於表達特定Genmab專有抗體的初始產品候選,並且我們將支付此類候選產品開發總成本的一部分,直到提交IND為止。此後,Genmab將負責該候選產品的開發和商業化。根據Genmab協議,我們進一步授予Genmab最多四個額外的mRNA抗體產品概念和選項的臨牀前開發許可證,以獲得我們的mRNA技術下的商業許可證,以開發、製造和商業化最多三個此類產品概念的候選產品。

根據Genmab協議的條款,Genmab在2020年3月向我們支付了1000萬美元的預付款,並進行了2000萬歐元的股權投資。Genmab將有義務在根據Genmab協議選擇每個額外的產品概念進行開發時向我們支付50萬美元的預訂費,並在選擇針對Genmab的專有抗體的產品用於進一步開發和商業化時支付500萬美元的預訂費。Genmab還需要向我們支付高達3000萬美元的期權行權費。如果Genmab行使其任何選擇權以獲得額外的mRNA抗體概念的商業許可證,Genmab將為所有研究提供資金,並將開發任何產生的候選產品並將其商業化。我們還有資格獲得最高2500萬至4300萬美元的開發里程碑付款,1億至1.25億美元的監管里程碑付款,以及每種產品的1.5億至2億美元的商業里程碑付款,具體取決於具體的產品概念。此外,我們有資格在許可產品的總淨銷售額中獲得個位數到較低的青少年百分比的分級版税,以每種產品為基礎,並受某些常規折扣的限制。如果Genmab在某個里程碑事件之前向根據Genmab協議開發的初始候選產品授予再許可,Genmab必須向我們一次性支付1,000萬美元。我們負責向第三方支付與我們授權Genmab用於根據Genmab協議開發的初始候選產品相關的LNP技術的任何款項,以及與附加產品概念中使用的LNP技術相關的部分付款。我們保留在預先定義的條款和條件下參與潛在額外的mRNA抗體產品概念之一的開發和商業化的選擇權。如果我們行使這種權利,我們必須向Genmab一次性支付300萬美元,並退還Genmab就該產品支付的任何期權費用。截至2022年12月31日,我們已收到100萬美元的開發成本報銷,但尚未收到任何預訂、產品選擇、期權行使或分許可費、里程碑或特許權使用費。

大角星

2018年1月,我們與Arcturus簽訂了開發和期權協議,我們稱之為Arcturus協議,該協議為我們提供了Arcturus LNP配方技術,我們將其與我們的mRNA技術結合使用。我們向Arcturus支付了500萬美元的預付款,如果我們行使將Arcturus協議的初始期限延長至2023年7月之後的選擇權,則必須支付100萬美元的延期費用。我們被要求償還Arcturus與開發活動有關的某些費用,並提供某些FTE資金。我們還需要額外支付與我們接受不可撤銷的要約相關的高達500萬美元的費用,以獲得進一步開發選定目標和將其商業化的許可證。截至2022年12月31日,我們尚未行使延長和接受任何此類不可撤銷報價的選擇權。根據與我們接受不可撤銷要約相關而簽訂的每份許可協議,我們還將被要求支付某些特許權使用費,其金額不超過許可產品淨銷售額的10%,並向Arcturus支付最高600萬美元的開發里程碑付款、900萬美元的監管里程碑付款和800萬美元的商業里程碑付款。截至2022年12月31日,我們已經向Arcturus支付了總計550萬美元,用於償還Arcturus的開發成本和與我們的FTE資金義務相關的費用,我們沒有接受關於任何目標的不可撤銷報價,因此沒有向Arcturus支付任何接受費或任何里程碑或特許權使用費。

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鍼灸

2016年4月,我們與Acuitas簽訂了開發和期權協議,經修訂後稱為Acuitas協議,該協議為我們提供了Acuitas LNP配方技術,我們將其與我們的信使核糖核酸技術結合使用。如果我們保留Acuitas協議允許的最大目標數量,我們需要向Acuitas支付最高140萬美元的年度目標預訂和維護費,並償還Acuitas與開發活動相關的某些費用和某些FTE成本。我們還需要在每次行使我們的期權以獲得關於選定目標的進一步開發和商業化的許可證時額外支付50,000美元至200,000美元的期權行使費,但對於行使我們針對某些其他疫苗目標的期權需支付從10,000美元至200,000美元的某些額外費用。我們向Acuitas支付了500萬美元的預付款,涉及2020年7月Acuitas協議的修正案,每次行使我們交換任何非獨家許可下許可的疫苗靶標的選擇權時,我們都需要支付300萬美元的交換費。我們還向Acuitas支付了300萬美元的預付費用,與2020年12月的Acuitas協議修正案有關,並需要在2023年4月為尚未行使的某些期權額外支付250,000美元。根據與我們行使選擇權相關的每份許可協議,我們將被額外要求支付較低的個位數百分比分級特許權使用費,並必須支付高達110萬至900萬美元的開發里程碑付款,130萬至700萬美元的監管里程碑付款,以及130萬至700萬美元的商業里程碑付款,具體取決於許可證是獨家還是非獨家以及迄今行使的期權數量。截至2022年12月31日,我們已行使選擇權,根據慣例的成交條件,獲得了17個目標的非獨家許可。截至2022年12月31日,我們已向Acuitas支付了370萬美元的預訂和期權行使費用,以及125萬美元的某些尚未行使的期權,並已支付了總計870萬美元的款項,償還Acuitas的開發成本和LNP批次以及與我們的FTE資金義務相關的費用。

對於我們根據Acuitas協議行使的每個期權,我們已與Acuitas就該等可選目標籤訂了非獨家許可協議,全部基於相同的形式協議,我們將其稱為Acuitas許可協議。根據每個Acuitas許可協議,我們需要向Acuitas支付高達110萬至160萬美元的開發里程碑付款,130萬至180萬美元的監管里程碑付款,以及130萬至180萬美元的商業里程碑付款。我們必須向Acuitas支付每年5,000美元至10,000美元不等的年費,以購買根據Acuitas許可協議獲得許可的疫苗產品在特定里程碑事件後針對的任何額外蛋白質。此外,我們有義務向Acuitas支付授權產品淨銷售額的較低個位數百分比版税。截至2022年12月31日,吾等已就狂犬病RAV-G的許可協議向Acuitas支付100,000美元,就SARS-CoV-2刺突蛋白S的許可協議向Acuitas支付140萬美元(第一階段、第二階段和第三階段里程碑付款),就流感血凝素(HA)抗原的許可協議向Acuitas支付100,000美元,且尚未支付任何特許權使用費。

CRISPR治療公司

2017年11月,我們與CRISPR Treeutics簽署了一項開發和許可協議,該協議經2020年6月生效的修正案修訂後,我們稱為CRISPR治療協議,根據該協議,我們將開發用於基因編輯治療的新型Cas9 mRNA構建。根據CRISPR治療協議,我們授予CRISPR治療公司全球獨家許可,允許其使用我們改進的Cas9結構來開發其針對某些疾病的三個體內基因編輯程序並將其商業化。

CRISPR Treeutics已向我們支付了300萬美元的一次性技術訪問費,我們有資格獲得最高1300萬美元的開發里程碑付款、3300萬美元的監管里程碑付款和1.33億美元的商業里程碑付款,以及CRISPR Treeutics按產品和國家/地區許可產品的淨銷售額收取的個位數中位數百分比版税,但受某些潛在的慣例減免限制。此外,CRISPR治療公司將向我們支付我們根據CRISPR治療協議與研究計劃一起提供的服務。如果CRISPR Treeutics根據CRISPR Treeutics協議行使其再許可權,CRISPR Treeutics必須向我們支付任何非特許權使用費再許可收入的低至20%的百分比,這取決於再許可的時間以及再許可是否通過CRISPR Treeutics的附屬公司授予。截至2022年12月31日,我們已經收到了360萬歐元的付款,我們已經開具了60萬歐元的材料供應和FTE成本、開發報銷和前期一次性技術訪問費的發票,沒有里程碑、特許權使用費或分許可費支付。

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目錄表

比爾和梅琳達·蓋茨基金會

2014年5月,我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得了一筆贈款,用於開發輪狀病毒疫苗,該疫苗於2020年11月修訂,獲得了高達280萬美元的資金。截至2022年12月31日,根據該協議,我們已收到300萬美元的資金。2015年3月,比爾和梅琳達·蓋茨基金會進行了4,000萬美元的股權投資,以支持我們的RNA技術平臺的繼續開發和工業規模cGMP生產設施的建設。我們於2015年2月與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了一項全球准入承諾協議,根據該協議,我們必須採取某些行動來支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的使命。關於比爾和梅林達·蓋茨基金會的投資,我們被要求為比爾和梅林達·蓋茨基金會提出的最多三個同時進行的項目進行開發活動。這些項目的費用將按預期收益的分配比例逐個項目進行分配。

2016年11月,根據《全球准入承諾協議》,我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得了高達90萬美元的贈款,用於開發小核糖核酸病毒疫苗。截至2022年12月31日,根據小核糖核酸病毒贈款協議,我們已經收到了70萬美元的資金。小核糖核酸病毒贈款的期限於2022年6月到期;然而,我們的全球准入承諾仍然有效。2017年11月,我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得了另外兩筆贈款,分別高達190萬美元和150萬美元,用於開發通用流感疫苗和瘧疾疫苗。根據2020年11月生效的一項修正案,我們用於開發瘧疾疫苗的贈款又增加了80萬美元。截至2022年12月31日,我們根據每份贈款協議分別收到了190萬美元和220萬美元的資金。瘧疾贈款協議於2022年12月到期,普遍流感贈款協議於2022年3月到期。我們和比爾和梅林達·蓋茨基金會目前正在評估繼續執行流感贈款協議的各種選擇。

防疫創新聯盟

2019年2月,我們與防疫聯盟(CEPI)簽訂了一項框架合作協議,經修訂後稱為CEPI協議,使用我們控制的某些知識產權開發我們的RNA打印機,包括RNA產品的開發和製造,以及向我們許可的某些額外知識產權。根據CEPI協議,我們已經開始了拉薩病毒疫苗、黃熱病疫苗和我們的狂犬病病毒疫苗的臨牀前開發工作。此外,我們還為我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV進入了臨牀前開發和第一階段臨牀試驗的工作包。CEPI協定於2022年2月終止,但某些正在進行的項目除外,這些項目預計將於2023年12月完成。CEPI同意為根據CEPI協定開展的項目提供至多3,400萬美元的資金,並另外提供1,530萬美元用於開發CVnCov。截至2022年12月31日,我們已收到2710萬歐元的資金,用於根據CEPI協議開展的項目。在CEPI協定完成後,CEPI要求部分償還100萬美元的未用資金。

特斯拉自動化

2015年11月,我們與特斯拉自動化簽訂了開發和知識產權協議,以前以特斯拉·格羅曼自動化的名義進行交易,我們稱之為特斯拉自動化協議,根據該協議,特斯拉自動化同意代表我們設計、開發和製造某些自動化製造設備。我們有義務為特斯拉自動化交付的每臺機器向特斯拉自動化支付一筆費用,以及根據每個相關工作訂單支付高達5,000萬至6,000萬美元的商業里程碑付款以及某些開發成本。截至2022年12月31日,我們已根據各種工單向特斯拉自動化支付了2000萬歐元至2100萬歐元的開發成本,我們沒有為特斯拉自動化協議下提供的機器支付任何費用,也沒有支付任何里程碑付款。

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與myNEO簽訂研究和期權協議

2022年5月12日,我們與myNEO NV(“myNEO”)簽訂了一項研究和選擇協議(“R&O”),根據該協議,我們雙方將合作識別腫瘤表面發現的特定抗原,以開發新型的信使核糖核酸免疫療法。為了實現這一目標,myNEO將利用其生物數據集、集成的機器學習和生物信息學平臺來識別和驗證預測可引發強烈免疫反應的特定抗原目標。根據R&O,我們的目標是開發和商業化至少兩種新的藥物產品,用於治療非小細胞肺癌和黑色素瘤(“主要適應症”),並可能用於其他適應症。我們被要求以商業上合理的努力,為每個主要適應症至少開發一種產品,為此類產品提交上市批准申請,並在至少一個特定國家/地區將此類產品商業化。根據研發計劃,在研發計劃的前三個階段,myNEO將擁有由myNEO單獨或與我們合作產生的所有知識產權(“R&D項目IP”)。我們在MyNEO和R&D Project IP擁有的某些專利和專有技術下獲得非獨家、免版税、不可轉讓、可再許可的全球許可,以履行協議規定的研發義務,直到研發計劃的特定階段完成。我們還被授予獨家選擇權,以獲得MyNEO在某些研發項目IP下與某些目標名單相關的所有權利,我們於2023年4月12日行使了這一選擇權。MyNEO獲得了此類IP的非獨家、免版税、永久許可,可以在患者特定的疫苗領域製造、使用或銷售某些靶標。根據R&O,MyNEO同意與我們獨家合作,開發和驗證主要適應症的共享抗原,直到第一階段臨牀試驗的日期較早,無論是主要適應症還是在我們行使選擇權後24個月。

根據R&O,我們向myNEO支付了13.8萬歐元的一次性技術訪問費,myNEO有資格獲得關於主要適應症的研究和開發里程碑付款高達1750萬歐元,關於主要適應症以外的適應症的研發里程碑付款高達17.5萬歐元,關於主要適應症的商業里程碑付款高達3000萬歐元,以及關於主要適應症以外的適應症的商業里程碑付款高達750萬歐元。以及主要適應症許可產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費和非主要適應症許可產品淨銷售額的次個位數百分比特許權使用費。我們的專利使用費義務繼續以產品和國家/地區為基礎,直到在該國沒有涉及該許可產品的有效專利主張之日的較早者,以及該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起10年內。

我們第一代新冠肺炎候選疫苗的預購協議

2020年11月30日,我們代表並以歐洲聯盟所有成員國的名義與歐共體簽署了一項《行動綱領》,其中規定成員國預先購買2.25億劑疫苗,分配給成員國,並有權再購買至多1.8億劑疫苗。根據《行政程序法》,我們收到了4.5億歐元的預付款。這種預付款必須完全用於CVnCoV的開發和商業供應。如果我們未能成功開發CVnCoV或如果我們成功開發了CVnCoV,但我們沒有獲得歐盟營銷授權或未能在2021年底之前向任何成員國供應任何劑量的CVnCoV,我們必須退還任何預付款的未用金額,除非我們和歐盟共同商定稍後的日期。2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,該通知自動終止了APA。根據《行政程序法》,在這種終止的情況下,CureVac將只退還預付款的未用金額。在《行政程序法》中,“已用費用”是指與《行政程序法》所規定的目的相關而發生的費用或作出的承諾。2022年3月8日,我們收到了歐共體簽署的一封信,信中確認並概述了我們將不被要求退還任何部分預付款。由於APA的終止,我們將不會收到任何與APA相關的進一步付款。

在其他方面,根據歐共體的要求,我們將轉移任何與預付款一起支付的截至終止日期尚未使用的原材料和/或主要部件。此外,如果歐共體要求或我們成功地出售了任何原材料和/或主要組件,則該等原材料、主要組件或收益(視情況而定)的適用部分將匯給歐共體。這項償還協議於2022年底到期,截至2022年12月31日應計410萬歐元,作為應匯給歐共體的相關款項。

216

目錄表

收購Frame PharmPharmticals

於2022年6月8日,吾等訂立股份購買協議(“SPA”),收購位於荷蘭阿姆斯特丹的私人有限責任公司Frame PharmPharmticals B.V.的全部已發行及已發行股份(這是一次又一次的聚會),根據荷蘭法律組織和存在,側重於先進的基因組學和生物信息學,以確定不同癌症類型中獨特和共有的新抗原。根據SPA,購買的總對價為3400萬歐元,條件是如其中所述的某些發展里程碑付款。此次收購將補充和加強我們的發現能力,為我們的信使核糖核酸癌症疫苗計劃識別和驗證有前景的新抗原,並可能極大地增加為患者開發高效癌症疫苗的可能性。

經營成果

截至2021年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較

我們根據截至2021年及2022年12月31日及截至2022年12月31日年度的經審核綜合財務報表及附註,對本公司的財務狀況及經營業績進行以下討論,該等附註已包括在本年報的其他部分,並已作出追溯調整,以反映公司重組所導致的股份拆分的影響。

以下是對截至2021年12月31日和2022年12月31日的每一年的綜合運營結果的討論。這些信息來源於我們根據國際會計準則委員會發布的《國際財務報告準則》編制的合併財務報表。

下表彙總了截至2021年12月31日和2022年12月31日的財年的運營結果:

    

五年來,它已經結束了

12月31日,

    

2021

    

2022

(單位:數千歐元,但不包括

每股收益(數據)

營業報表和全面收益(虧損)數據:

 

  

 

  

收入

 

102,990

 

67,420

銷售成本

 

(238,195)

 

(183,993)

銷售和分銷費用

 

(1,743)

 

(2,817)

研發費用

 

(815,907)

 

(62,550)

一般和行政費用

 

(100,402)

 

(104,178)

解除政府合同債務的收入

 

574,502

 

其他營業收入

 

67,702

 

37,932

其他運營費用

 

(1,210)

 

(1,271)

營業虧損

 

(412,263)

 

(249,457)

財政收入

 

10,103

 

4,009

財務費用

 

(10,338)

 

(3,707)

所得税前虧損

 

(412,498)

 

(249,155)

所得税優惠

 

782

 

126

淨虧損

 

(411,716)

 

(249,029)

其他全面收益/虧損:

 

  

 

  

可隨後重新分類為損益的項目

 

  

 

  

外幣調整

 

(91)

 

(105)

全面損失總額

 

(411,807)

 

(249,134)

每股淨虧損(基本虧損和攤薄虧損)

 

(2.21)

 

(1.32)

217

目錄表

收入

截至2022年12月31日的一年,收入為6740萬歐元,比截至2021年12月31日的1.03億歐元減少了3560萬歐元,降幅為35%。這一下降主要是由於2021年《勃林格協議》的終止,導致確認了剩餘的合同負債、期權費用支付和發展里程碑,截至2021年12月31日的全年收入為2600萬歐元。在截至2022年和2021年12月31日的全年,根據與GSK的合作協議,分別確認了2020年GSK協議和GSK COVID協議的收入6,230萬歐元和7,430萬歐元。

銷售成本

截至2022年12月31日的一年,銷售成本為1.84億歐元,比截至2021年12月31日的2.382億歐元減少了5420萬歐元,降幅為23%。減少的主要原因是CMO服務的支出減少(2021財年受到建立CMO網絡的重大支出的嚴重影響),但被2022年增加的8,000萬歐元原材料的註銷和報廢部分抵消,這些原材料被採購用於生產銷售給GSK的產品,這些產品預計不會再出售給他們或被確定為手頭的過剩材料。我們在銷售成本中確認與我們向GSK和所有其他合作伙伴提供的所有研發服務相關的成本,以及我們生產流程的設置和質量保證活動的成本,包括與我們合作協議中正在開發的且我們尚未產生收入的藥品相關的成本。

在過去幾年裏

十二月三十一日,

    

2021

    

2022

(單位:千歐元)

人員

(22,159)

(27,185)

材料

(46,250)

(88,891)

第三方服務

(139,975)

(32,331)

維修和租賃

(2,874)

(2,425)

攤銷和折舊

(3,992)

(6,295)

設備減值

(22,810)

(24,948)

其他

(135)

(1,918)

總計

(238,195)

(183,993)

銷售和分銷費用

在截至2022年12月31日的一年中,銷售和分銷費用為280萬歐元,比截至2021年12月31日的170萬歐元增加了110萬歐元,增幅為65%。這一增長主要是由於員工人數增加導致人員支出增加所致。

    

在過去的幾年裏,我們結束了

12月31日,

    

2021

    

2022

(單位:千歐元)

人員

 

(1,369)

 

(2,029)

攤銷和折舊

 

(86)

 

(371)

其他

 

(288)

 

(417)

總計

 

(1,743)

 

(2,817)

218

目錄表

研究和開發費用

截至2022年12月31日的一年,研究和開發成本為6260萬歐元,比截至2021年12月31日的8.159億歐元減少了7.533億歐元,降幅為92%。這一下降主要是由於研究和開發成本顯著降低。從我們的CVnCoV 2/3期臨牀試驗開始,2021財年就受到了極大的影響。截至2021年12月,我們已經確認了與CVnCoV臨牀試驗相關的所有剩餘費用的撥備。在2022年期間,我們能夠重新談判現有的合同,從而降低了我們估計的剩餘成本,更多的參與者比最初估計的更早退出試驗。由於這些變化,我們確認了撥備中的3850萬歐元的沖銷收益。此外,在此期間,我們確認了2510萬歐元的淨收益,這是由於GSK接管了我們在CMO的承諾能力而導致的合同終止條款估計的變化。由於這些收益,我們的第三方服務成本實現了淨收益。

    

在過去的幾年裏,我們結束了

12月31日,

    

2021

    

2022

(單位:萬千歐元)

材料

 

(232,292)

 

(32,982)

人員

 

(33,733)

 

(33,944)

攤銷和折舊

 

(4,259)

 

(8,650)

專利和註冊合法權利的費用

 

(3,199)

 

(3,813)

第三方服務

 

(539,786)

 

20,499

維修和租賃

 

(347)

 

(1,069)

其他

 

(2,291)

 

(2,591)

總計

 

(815,907)

 

(62,550)

下表反映了截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度,我們每個項目的研發成本:

    

在過去的幾年裏,我們結束了

12月31日,

    

2021

    

2022

(單位:萬千歐元)

關鍵節目(CV8102、CV7202、CV2CoV和CVnCoV)

CV8102

 

(6,591)

 

(2,781)

CV7202

 

(518)

 

(219)

第二代冠狀病毒(CV2CoV和CV0501)

 

(5,782)

 

(24,983)

CVnCov

 

(753,627)

 

39,458

其他研究和開發計劃

 

(4,610)

 

(13,949)

未分配成本(%1)

 

(44,779)

 

(60,076)

總計

 

(815,907)

 

(62,550)

(1)未分配成本主要包括與人員費用、專利和法定權利登記費用、攤銷和折舊、維護和租賃費用、某些第三方服務費用和某些物質費用有關的成本。

我們預計,隨着我們候選產品開發的提前和擴大,我們的研究和開發費用將成為未來我們支出的最大部分。

219

目錄表

考慮到這一點,我們的研發費用主要涉及以下關鍵項目:

我們與葛蘭素史克合作開發的針對SARS-CoV-2的改良mRNA候選疫苗CV0501是一種單價結構。第一階段研究於2022年8月啟動。我們在2023年初報告了積極的初步數據。預計將於2023年晚些時候開始的第二階段臨牀研究將評估針對臨牀相關變體設計的單價和/或雙價候選疫苗。基於差異化抗原發現技術和生物信息學的新型癌症疫苗候選,以靶向在腫瘤組織中過度表達的抗原,而在健康組織中不表達或很少表達。在這一戰略中,我們遵循兩種方法。第一種方法評估不同癌症患者共享的腫瘤抗原,以開發現成的癌症疫苗。第二種方法是根據患者的個體腫瘤設置進行個性化治療。我們計劃在我們的第二代信使核糖核酸骨架的基礎上為這兩種方法開發新的抗原。為了評估我們的第二代主幹在腫瘤學環境中的安全性和免疫原性,我們預計在2023年第二季度啟動一項原則驗證研究,評估編碼多形性膠質母細胞瘤手術切除患者腫瘤相關抗原8個表位的mRNA結構。
我們的腫瘤學計劃CV8102目前正處於針對四種實體腫瘤的第一階段劑量遞增臨牀試驗,作為單一療法並與抗PD-1聯合使用,並擴大了第一階段研究,以評估600μg劑量的CV8102對PD-1難治性黑色素瘤患者的安全性、耐受性和有效性-也作為單一療法並與抗PD-1抗體聯合使用。
我們的疫苗計劃CV7202,目前處於第一階段臨牀試驗,作為狂犬病候選疫苗。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年,一般和行政費用為1.042億歐元,比截至2021年12月31日的1.04億歐元增加了380萬歐元,增幅為4%。增加的主要原因是,由於使用權資產折舊費用增加,攤銷和折舊費用增加。

在過去幾年裏

十二月三十一日,

    

2021

    

2022

(單位:千歐元)

人員

 

(37,393)

 

(36,765)

維修和租賃費

 

(4,306)

 

(5,853)

第三方服務

 

(28,875)

 

(27,669)

法律及其他專業服務

 

(9,230)

 

(10,394)

攤銷和折舊

 

(8,895)

 

(11,360)

其他

 

(11,703)

 

(12,137)

總計

 

(100,402)

 

(104,178)

解除政府合同債務的收入

由於EMA於2021年10月撤回了對CVnCoV的監管批准申請,CureVac在2021年記錄了一筆總額為5.745億歐元的“解除政府合同債務的收入”(有關這一前一年事件的更多信息,請參閲“截至2020年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度”部分)。2022年沒有發生過這樣的事件。

其他營業收入

在截至2022年12月31日的一年中,其他營業收入為3790萬歐元,比截至2021年12月31日的6770萬歐元減少了2980萬歐元,降幅為44%。

220

目錄表

2022年3月,CureVac SE(作為CureVac AG和CureVac Beteiligungsverwaltungs AG合併後的倖存實體)和GlaxoSmithKline Biologals SA修訂和重述了2020年GSK協議和GSK COVID協議,與諾華就使用諾華作為CMO達成直接協議,同時CureVac退出了與諾華的CMO協議,並從該協議下先前存在的產能承諾中解脱出來。因此,該公司避免了資源外流。此外,根據重述的協議,CureVac有權獲得GSK的進一步賠償。賠償金主要包括CureVac開展的籌備活動的對價(2,050萬歐元)和預付款的償還費用(1,200萬歐元)。

2021年,其他營業收入主要來自政府機構和類似機構,主要是德國聯邦教育和研究部(BMBF)的贈款。

其他運營費用

在截至2022年12月31日的一年中,其他運營費用為130萬歐元,比截至2021年12月31日的120萬歐元增加了10萬歐元,增幅為8%。其他主要與本公司監事會薪酬支出有關的經營費用。

財政收入

截至2022年12月31日的一年,財務收入為400萬歐元,比截至2021年12月31日的1010萬歐元減少了610萬歐元,降幅為60%。減少的主要原因是外匯收益減少,但現金投資的正利息部分抵消了外匯收益。

財務費用

截至2022年12月31日的一年,財務支出為370萬歐元,比截至2021年12月31日的1030萬歐元減少了660萬歐元,降幅為64%。減少的主要原因是匯兑損失減少和現金負利息減少。

所得税優惠(費用)

截至2022年12月31日的年度所得税優惠為10萬歐元,比截至2021年12月31日的年度的80萬歐元減少了70萬歐元,降幅為88%。這一變化主要是由於遞延税收優惠減少所致。

截至2020年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的比較

我們根據截至2020年及2021年12月31日及截至2021年12月31日止年度的經審核綜合財務報表及附註,對本公司的財務狀況及經營業績進行以下討論,該等附註已包括在本年報的其他部分,並已作出追溯調整,以反映公司重組所導致的股份拆分的影響。

以下是對截至2020年12月31日和2021年12月31日的每一年的綜合運營結果的討論。這些信息來源於我們根據國際會計準則委員會發布的《國際財務報告準則》編制的合併財務報表。

221

目錄表

下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2021年12月31日的財年的運營結果:

在過去的幾年裏,它結束了。

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:千歐元,不包括歐元)

每股收益(數據)

營業報表和全面收益(虧損)數據:

 

收入

 

48,871

 

102,990

銷售成本

 

(14,173)

 

(238,195)

銷售和分銷費用

 

(733)

 

(1,743)

研發費用

 

(113,808)

 

(815,907)

一般和行政費用

 

(53,554)

 

(100,402)

解除政府合同債務的收入

574,502

其他營業收入

 

24,150

 

67,702

其他運營費用

 

(568)

 

(1,210)

營業虧損

 

(109,815)

 

(412,263)

財政收入

 

2,070

 

10,103

財務費用

 

(22,103)

 

(10,338)

所得税前虧損

 

(129,848)

 

(412,498)

所得税優惠

 

726

 

782

淨虧損

 

(129,122)

 

(411,716)

其他全面收益/虧損:

 

可隨後重新分類為損益的項目

 

外幣調整

 

35

 

(91)

全面損失總額

 

(129,087)

 

(411,807)

每股淨虧損(基本虧損和攤薄虧損)

 

(0.98)

 

(2.21)

收入

截至2021年12月31日的年度收入為1.03億歐元,較截至2020年12月31日的年度的4,890萬歐元增加5,410萬歐元,增幅為110.6%。這一增長主要是由於我們與葛蘭素史克合作的收入增加以及勃林格協議的終止。總體而言,對於2020年GSK協議和GSK COVID協議,截至2021年12月31日的年度確認收入為7430萬歐元,而前一年同期為880萬歐元。由於勃林格協議的終止,與預付款有關的剩餘合同債務將在截至2021年11月17日(終止日期)的較短時間內確認。此外,還確認支付500萬歐元的期權費用和700萬歐元的額外發展里程碑。在截至2021年12月31日的一年中,確認了2600萬歐元,而去年同期為190萬歐元。

在截至2020年12月31日的年度,收入主要包括從與禮來公司的合作中確認的3490萬歐元,包括來自預付款的合同負債3310萬歐元,這筆預付款在合作終止後在收入中確認,因為沒有進一步的履約義務。

222

目錄表

銷售成本

截至2021年12月31日的年度的銷售成本為2.382億歐元,比截至2020年12月31日的年度的1420萬歐元增加了2.24億歐元,增幅為1577%。增加的主要原因是確認了與幾個簽訂合同的合作組織的無效籌建活動有關的費用,其次是在環境管理協會撤回對CVnCoV的申請之前一段時間內與庫存有關的註銷。

在他結束的五年裏。

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

人員

 

(2,896)

 

(22,159)

材料

 

(1,598)

 

(46,250)

第三方服務

 

(2,652)

 

(145,515)

維修和租賃

 

(1,016)

 

(2,874)

攤銷、折舊和終止確認

 

(5,913)

 

(21,262)

其他

 

(98)

 

(135)

總計

 

(14,173)

 

(238,195)

銷售和分銷費用

截至2021年12月31日的一年,銷售和分銷費用為170萬歐元,比截至2020年12月31日的70萬歐元增加了100萬歐元,增幅為143%。增加的主要原因是為業務發展招聘人員。

在他結束的五年裏。

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

人員

 

(631)

 

(1,369)

攤銷和折舊

 

(98)

 

(86)

其他

 

(4)

 

(288)

總計

 

(733)

 

(1,743)

研究和開發費用

截至2021年12月31日的一年,研發成本為8.159億歐元,比截至2020年12月31日的1.138億歐元增加了7.021億歐元,增幅為617%。這一增長主要是由於我們的CVnCoV 2/3期臨牀試驗的研究和開發成本大幅上升。增加的主要原因是使用臨牀研究機構產生的成本,包括完成CVnCoV臨牀試驗的剩餘不可避免和預期成本的繁重合同條款,因為我們有義務繼續監測試驗參與者,以及補償參與CVnCoV開發的人員的成本。

223

目錄表

此外,這一增長也是由於確認了與終止幾個CMO合同有關的結算費用以及與CVnCoV相關的預付款和庫存的註銷有關的費用。

在他結束的五年裏。

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

材料

 

(29,834)

 

(232,292)

人員

 

(21,313)

 

(33,733)

攤銷和折舊

 

(2,578)

 

(4,259)

專利和註冊合法權利的費用

 

(7,337)

 

(11,157)

第三方服務

 

(51,306)

 

(531,827)

維修和租賃

 

(717)

 

(347)

其他

 

(723)

 

(2,292)

總計

 

(113,808)

 

(815,907)

下表反映了我們每個項目在截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度內的研發成本:

在結束的五年中

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

關鍵節目(CV8102、CV7202、CV2CoV和CVnCoV)

 

 

CV8102

 

(11,129)

 

(6,591)

CV7202

 

(5,726)

 

(518)

CV2冠狀病毒

(5,782)

CVnCov

 

(52,701)

 

(753,627)

其他研究和開發計劃

 

(14,389)

 

(4,610)

未分配成本(%1)

 

(29,863)

 

(44,779)

總計

 

(113,808)

 

(815,907)

(1)

未分配成本主要包括與人員費用、專利和法定權利登記費用、攤銷和折舊、維護和租賃費用、某些第三方服務費用和某些物質費用有關的成本。

與2020年的支出相比,我們的研發費用大幅增加。這些增加的研發費用主要與以下關鍵項目有關:

我們的RNA疫苗項目,針對SARS-CoV-2的CVnCoV。
我們正在與葛蘭素史克共同開發針對SARS-CoV-2的第二代mRNA疫苗計劃CV2CoV。CV2CoV的第一階段臨牀試驗於2022年第一季度開始。
我們的鉛腫瘤學計劃CV8102目前正處於針對四種實體腫瘤的第一階段劑量遞增臨牀試驗,作為一種單一療法,並與抗PD-1和擴大的第一階段研究相結合,以確認600μg劑量的CV8102的安全性、耐受性和有效性,所選劑量將在第二階段臨牀試驗中推進。

224

目錄表

一般和行政費用

截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用為1.04億歐元,比截至2020年12月31日的年度的5360萬歐元增加了4680萬歐元,增幅為87%。這一增長主要是由於產品發佈準備情況的諮詢服務、員工人數增加導致的人員相關成本以及在截至2020年12月31日的年度後以股份為基礎的支付獎勵中確認的更高費用。

在過去的幾年裏,我們結束了

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

人員

 

(29,884)

 

(37,393)

維修和租賃費

 

(2,505)

 

(4,306)

第三方服務

 

(6,914)

 

(28,875)

法律及其他專業服務

 

(3,531)

 

(9,230)

攤銷和折舊

 

(6,020)

 

(8,895)

其他

 

(4,700)

 

(11,703)

總計

 

(53,554)

 

(100,402)

解除政府合同債務的收入

2020年11月30日,我們代表歐盟所有成員國與歐盟委員會(EC)簽訂了預購協議(APA)。《行政程序法》規定,成員國可以預先購買2.25億劑我們的SARS-CoV-2疫苗。為了支持我們加快開發安全有效疫苗的努力,《美國疫苗與藥品管理局》以預付款的形式為我們的業務提供了支持。第一筆4.5億歐元的預付款由歐共體代表成員國支付,截至2020年12月31日,已列入合同負債。

2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,該通知自動終止了APA。根據《行政程序法》,在這種終止的情況下,CureVac將只退還預付款的未用金額。在《行政程序法》中,“已用”是指已發生的費用或就《行政程序法》規定的目的作出的承諾。我們能夠證明,預付款是按照合同使用的,不需要償還。因此,4.5億歐元的合同負債得以清償,並在2021年第四季度確認為收入。

由於這一數額巨大,其非經常性性質,以及為了更好地與過去的業績進行比較和對未來業績進行預測,CureVac將4.5億歐元確認為收入,並將其列在經營報表中“政府合同債務釋放的收入”下的一個附加項目中。

2020年,該公司宣佈與德國聯邦教育和研究部(BundesDepartment erium für Bildung und Forschung)建立了一項贈款,支持其新冠肺炎候選疫苗的開發和生產。2020年7月,CureVac申請了這筆贈款,作為加快研發急需的SARS-CoV-2疫苗的特別計劃的一部分。贈款總額高達2.52億歐元,付款取決於達到預定的里程碑。根據該安排的條款和條件,該公司評估該安排由兩部分組成:贈款部分和供應部分。兩人都被分開了。用於未來交付的數額是根據在類似安排中觀察到的疫苗的相對獨立銷售價格確定的,並在合同負債中列報。

該公司達到了2020年的所有預定里程碑,因此在截至那時的一年中收到了1.03億歐元。由於EMA對CVnCoV的監管批准申請被撤回,CureVac未能在2021年達到所有預定的里程碑。從2020年到2021年12月,CureVac共收到1.963億歐元。2021年11月,CureVac通知BMG無法為CVnCoV供貨,觸發供貨協議自動終止。因此,1.24億歐元的合同負債也得到了釋放,並在2021年第四季度被確認為收入。

225

目錄表

按照上文向歐共體提出的《行政程序法》所述的理由和處理辦法,CureVac將1.24億歐元確認為收入,並在“解除政府合同債務的收入”項下列報。

其他營業收入

在截至2021年12月31日的一年中,其他營業收入為6770萬歐元,比截至2020年12月31日的2420萬歐元增加了4350萬歐元,增幅為180%。這一增長主要是由於來自政府機構和類似機構,主要是德國聯邦教育和研究部(BMBF)的贈款確認的金額增加。

其他運營費用

在截至2021年12月31日的一年中,其他運營費用為120萬歐元,比截至2020年12月31日的一年的60萬歐元增加了60萬歐元,增幅為100%。其他主要與本公司監事會薪酬支出有關的經營費用。

財政收入

截至2021年12月31日的一年,財務收入為1010萬歐元,比截至2020年12月31日的210萬歐元增加了800萬歐元,增幅為381%。這主要是由於外匯收益增加所致。

財務費用

截至2021年12月31日的年度財務支出為1,030萬歐元,較截至2020年12月31日的年度的2,210萬歐元減少1,180萬歐元,或53%。增加的主要原因是現金負利息減少,現金以流動基金形式持有,可用於CVnCoV清盤活動和CV2CoV開發和製造活動。截至2020年12月31日止年度的財務開支主要與於2020年8月全數償還的可轉換貸款確認利息有關。

所得税優惠(費用)

截至2021年12月31日的年度所得税優惠為80萬歐元,比截至2020年12月31日的年度的70萬歐元增加了10萬歐元,增幅為14%。這一增長主要歸因於暫時性差額的遞延税項優惠。

B.支持流動性和資本

資源

概述

自成立以來,我們發生了重大的運營虧損。在截至2021年和2022年12月31日的一年中,我們分別發生了4.117億歐元和2.49億歐元的淨虧損。到目前為止,我們主要通過2020年8月的首次公開募股、後續公開發行、股權證券的私募、發行可轉換債券、政府機構和類似機構的贈款以及合作研發服務的付款來為我們的業務提供資金。截至2022年12月31日,我們的現金和現金等價物為4.958億歐元。我們的主要現金需求是為我們的非臨牀和臨牀開發計劃、營運資本要求和資本支出提供資金。GMP IV的預計完工成本為1.623億歐元,截至2022年12月31日,我們已花費1.306億歐元完成GMP IV設施。我們相信,我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠至少在2025年年中之前為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計,我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

226

目錄表

2023年2月,我們在一次承銷的公開發行中額外出售了27,027,028股普通股,發行價為每股9.25美元,扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的發售費用後,籌集了2.342億美元的淨收益。

2021年9月,我們與Jefferies LLC和SVB Leerink LLC簽訂了一項銷售協議,即公開銷售協議,以建立一個市場發售(ATM)計劃,根據該計劃,我們可以不時出售普通股,總收益最高可達6.0億美元。截至2022年12月31日,我們通過ATM計劃發行了6,908,493股普通股,為我們帶來了6700萬美元的淨收益。在這些發行之後,根據在市場上的計劃授權出售的剩餘價值為5.33億美元。

我們的財務狀況和流動性正在並將繼續受到各種因素的影響,包括我們從我們的業務中產生現金流的能力、未來的債務和我們有義務為這筆債務支付的利息、公共和私人債務以及股權融資的可用性、匯率的變化(這將影響我們在以歐元衡量時從業務中產生的現金流)以及我們的資本支出要求,這些要求在“關鍵信息- D.財產、廠房和設備”中有更詳細的描述。

下表彙總了截至2022年12月31日我們的合同義務,以及這些義務預計將對我們未來期間的流動性和現金流產生的影響,包括估計的利息支付:

總計

    

(單位:千歐元)

    

2023

    

2024

    

2025

    

2026

    

2027

    

此後

合同承諾

    

74,300

    

49,923

    

16,877

    

7,500

    

    

    

租賃負債

 

54,723

 

7,247

 

7,162

 

7,002

 

5,920

 

5,610

 

21,782

尚未開始的租約

 

30,770

 

134

 

1,897

 

1,897

 

1,982

 

1,982

 

22,878

總計

 

159,793

 

57,304

 

25,936

 

16,399

 

7,902

 

7,592

 

44,660

我們已經與合作者簽訂了各種協議,包括許可協議。這些協議允許我們支付里程碑和特許權使用費,這取決於某些開發、監管和商業里程碑的實現,其中某些協議為我們提供了獲得更多許可的選項,這可能額外要求我們支付此類里程碑和特許權使用費。截至2022年12月31日,此類潛在的里程碑付款總額,包括與根據所有此類合作協議從行使期權獲得的許可證有關的付款,總額高達1.769億美元。這些付款的時間以及是否到期,取決於實現適用的里程碑。

如果里程碑或特許權使用費付款或其他合同付款義務的時間和金額未知或不確定,我們沒有將其包括在上表中。

可轉換貸款

吾等於2019年5月3日與Dievini董事董事總經理Dietmar Hopp先生訂立一項可轉換貸款協議,根據該協議,Hopp先生向吾等支付了5,000萬歐元,此處稱為可轉換貸款I。於2019年10月24日,吾等與Hopp先生訂立經修訂的額外可轉換貸款協議,根據該協議,吾等有權要求在2021年12月31日之前分兩批各支付2,000萬歐元及額外要求支付約2,400萬歐元的最後一批款項,直至2021年12月31日為止,連同可轉換貸款I,此處稱為可轉換貸款I。可轉換貸款的年利率為8.00%。2020年6月26日,霍普先生又向我們支付了2680萬美元。2020年7月24日,第一筆貸款和第二筆貸款終止,2020年8月7日,本金總額9480萬歐元,應計利息總額560萬歐元得到全額償還。

歐洲投資銀行貸款

2020年6月,我們與歐洲投資銀行(EIB)簽署了一項融資安排,根據該協議,EIB同意向我們提供高達7500萬歐元的信貸額度,用於為我們的臨牀開發和我們的傳染病候選疫苗(包括我們的SARS-CoV-2疫苗)的大規模生產提供部分資金,條件是融資額不超過投資成本的50%。

227

目錄表

截至2020年12月31日,我們已經從三批中的第一批中提取了2500萬歐元。2020年11月,向歐洲投資銀行登記了一筆總額為7500萬歐元的土地抵押貸款,以獲得貸款。

2021年11月,我們向EIB發出了預付款請求和取消通知,根據該通知,我們在2021年12月除應計利息外,自願償還了2500萬歐元的本金,並取消了EIB貸款項下剩餘的5000萬歐元。這筆抵押貸款於2022年從土地登記中刪除。

BMBF贈款

我們從BMBF獲得了一筆高達2.52億歐元的贈款,用於支持我們第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV的開發。2020年7月,我們申請了這筆贈款,作為一項特別計劃的一部分,該計劃旨在加快研發急需的SARS-CoV-2疫苗。除了進一步開發我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV對抗新冠肺炎外,這筆贈款還用於快速擴大疫苗生產。付款取決於達到預定的里程碑。2020年和2021年發生的金額有資格通過贈款得到償還。由於CVnCoV的監管批准申請被撤回,我們無法達到授予項下2021年的所有預定里程碑。2020年,我們獲得了1.03億歐元的資金,2021年獲得了9300萬歐元的資金。截至2021年12月31日,我們已經提取了1.96億歐元的贈款。2021年11月,我們通知BMG我們無法供應CVnCoV,從而觸發了供應安排的自動終止。

我們第一代新冠肺炎候選疫苗的預購協議

2020年11月30日,我們代表並以歐洲聯盟所有成員國的名義與歐共體簽署了一項《行動綱領》,其中規定成員國預先購買2.25億劑疫苗,以便在成員國之間分配,並有權再購買至多1.8億劑。根據《行政程序法》,我們收到了4.5億歐元的預付款。這種預付款必須完全用於CVnCoV的開發和商業供應。如果我們未能成功開發CVnCoV或如果我們成功開發了CVnCoV,但我們沒有獲得歐盟營銷授權或未能在2021年底之前向任何成員國供應任何劑量的CVnCoV,我們必須退還任何預付款的未用金額,除非我們和歐盟共同商定稍後的日期。2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,該通知自動終止了APA。根據《行政程序法》,在這種終止的情況下,我們只會退還預付款的未用款。在《行政程序法》中,“已用”是指已發生的費用或就《行政程序法》規定的目的作出的承諾。我們能夠證明,預付款是按照合同使用的,不需要償還。

比較現金流

截至2021年12月31日和2022年12月31日止年度比較

在截至的第一年中,

12月31日,

    

2021

    

2022

(單位:萬千歐元)

提供的現金流量淨額(用於):

經營活動

 

(733,128)

 

(286,177)

投資活動

 

(127,901)

 

(93,499)

融資活動

 

344,964

 

63,173

貨幣換算收益對現金及現金等價物的影響

 

4,936

 

836

總現金流入/(流出)

 

(511,129)

 

(315,667)

經營活動

在截至2022年12月31日的一年中,經營活動中使用的現金淨額為2.862億歐元,而截至2021年12月31日的一年中,經營活動提供的現金淨額為7.331億歐元。經營活動中使用的現金淨額減少的主要原因是與合同研究組織和合同製造組織簽訂的服務協議支付的款項減少,包括推動2021年12月31日止年度現金流出的相關結算。

228

目錄表

投資活動

截至2022年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為9350萬歐元,而截至2021年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為1.279億歐元。用於投資活動的現金流發生變化的主要原因是用於合同製造設施的不動產、廠房和設備的購買量減少。

融資活動

截至2022年12月31日的一年,融資活動提供的淨現金為6320萬歐元,而截至2021年12月31日的一年為3.45億歐元。融資活動提供的現金流減少主要是由於2022年在市場上發行計劃的收益低於2021年2月結束的後續公開發行計劃的收益。

截至2020年12月31日和2021年12月31日止年度比較

在截至的第一年中,

12月31日,

    

2020

    

2021

(單位:萬千歐元)

提供的現金流量淨額(用於):

經營活動

 

522,403

 

(733,128)

投資活動

 

(45,274)

 

(127,901)

融資活動

 

819,833

 

344,964

貨幣換算收益對現金及現金等價物的影響

 

(5,053)

 

4,936

總現金流入/(流出)

 

1,291,909

 

(511,129)

經營活動

截至2021年12月31日的一年中,經營活動中使用的現金淨額為7.331億歐元,而截至2020年12月31日的一年中,經營活動提供的現金淨額為5.224億歐元。業務活動中使用的現金淨額增加的主要原因是與合同研究組織和合同製造組織簽訂的服務協議的付款,包括相關的結算,以及沒有收到2020年歐共體《行政程序法》下4.5億歐元的預付款。我們預計,在經營活動中增加使用現金的趨勢不會在相同的水平上繼續下去。

投資活動

截至2021年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為1.279億歐元,而截至2020年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為4530萬歐元。用於投資活動的現金流增加,主要是由於為製造設施和無形資產增加了對房地產、廠房和設備的購買。

融資活動

截至2021年12月31日的一年,融資活動提供的淨現金為3.45億歐元,而截至2020年12月31日的一年為8.198億歐元。融資活動所提供的現金流減少,主要是由於於2021年2月完成的後續公開發售籌集了現金,較2020年7月的一輪融資及2020年8月的首次公開發售籌集的現金總額為低。此外,償還EIB貸款2630萬歐元(包括利息)和支付與2021年轉讓我們股份有關的税款也是造成這一下降的原因之一。

229

目錄表

C.包括研發、專利和許可等。

研究和開發費用主要包括我們的研究、臨牀前和臨牀開發活動產生的成本,包括我們的產品發現工作和與GMP製造設施設計相關的某些活動。研究及發展開支包括工資及薪金、股份薪酬、附帶福利及其他人員成本、臨牀測試及相關的臨牀生產成本、研究材料製作成本、合約合作伙伴、顧問及其他第三者的費用、法律權利註冊費用、特許軟件及知識產權攤銷費用,以及廠房及設施費用。研發費用包括獨立研發工作以及在合作和許可協議範圍內進行的工作的費用;此類費用包括根據我們的合作安排提供的與研發服務有關的所有成本。此外,在初步監管批准之前(如有),與產品生產相關的成本在發生的期間內作為研究和開發費用計入。若銷售前期產品,相關產品毛利可能高於預期經常性利潤率,因為基本成本將不會計入銷售成本,因為它們將在發生的期間在研發費用中確認。

我們還合作了 - B.公司信息 - 協作項目和項目4.公司 - B.業務概述 - 預購協議中進一步描述的項目,我們為此產生了額外費用。此外,我們的研究和開發費用與我們對其他候選產品的臨牀前研究和發現活動有關。這些費用主要包括工資、按份額計算的薪酬、臨牀前化合物的生產成本和支付給合同研究機構的成本。

我們按發生的金額計入研究和開發費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估,確認某些開發活動的成本,如臨牀前研究和臨牀試驗。我們使用供應商提供給我們的信息,如患者登記或臨牀站點激活,以瞭解收到的服務和花費的努力。我們預計,在可預見的未來,隨着我們目前的開發計劃的進展和新計劃的增加,包括製造在內的支持這些活動的研究和開發成本將大幅增加。

D.行業趨勢信息

關於趨勢信息的討論,見“項目5.經營和財務回顧及展望”。

E.A.表外安排

在本報告所述期間,我們沒有,目前也沒有任何對我們的財務狀況、收入或支出、運營結果、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來影響的表外安排,但“第5項.經營和財務回顧及展望 - B.流動性和資本資源”中披露的我們與合同製造組織的某些安排中披露的那些不可撤銷的合同義務除外。

俄羅斯聯邦政府的安全港

請參閲“前瞻性陳述”。

G.制定關鍵會計政策和估計

我們的綜合財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。根據“國際財務報告準則”編制財務報表時所採用的一些會計方法和政策,是基於管理層作出的複雜和主觀的評估,或根據過往經驗作出的估計,以及根據有關情況而被視為現實和合理的假設。如果情況發生變化,我們的資產、負債和股東權益以及我們的收益的實際價值可能與從這些估計得出的價值不同,並且這些變化對所採用的假設產生影響。

230

目錄表

我們認為對編制財務報表的判斷和估計至關重要的重要會計政策包括在本年度報告其他部分的綜合財務報表的“附註2 - 重大會計政策”和“附註10 - 基於股份的付款”中。

項目6.董事、高級管理人員和僱員

A.董事和高級管理人員

董事會結構

我們有一個雙層的董事會結構,由一個管理委員會(行為舉止)和獨立的監事會(拉德·範政委)。我們的任何董事總經理和監事之間都沒有家族關係。

管理委員會

我們的管理委員會由六名成員組成,他們是我們的常務董事,我們認為他們是我們的執行官員。CureVac N.V.的每一位董事董事總經理的任期由我們的股東大會確定(如下表所示),除非他或她提前去世、辭職或免職。根據我們的公司章程,我們的董事總經理沒有退休年齡的要求。

我們的總經理負責管理和代表我們公司。我們的高級管理層在生物製藥行業擁有平均21年的經驗。

下表列出了我們現任董事總經理兼執行董事,以及他們的年齡、任職期限、他們作為CureVac N.V.董事總經理的屆滿年份和職位:

哪一年?

名字

    

年齡

    

任期已滿

    

任期屆滿

    

職位

Alexander Zehnder,醫學博士,MBA(1)

 

53

 

2023年4月 - 出席

 

2026

 

首席執行官

皮埃爾·科米拉,B.Sc.

 

49

 

2016年11月 - 出席

 

2023

 

首席財務官

安東尼·布蘭克博士。

 

55

 

2020年12月 - 出席

 

2023

 

首席商務官/首席商務官

伊戈爾·斯普拉夫斯基,博士,理學碩士

 

55

 

7/2020 - Present

 

2023

 

首席科學官

醫學博士Myriam Mendila(2)

57

2/2023年 - 出席

2026

首席發展官

Malte Greune,博士(3)

58

7/2021 - Present

2024

首席運營官

(1)2023年3月28日,曾德博士被正式任命為CureVac N.V.董事的執行董事。
(2)門迪拉博士於2023年2月1日加入執行團隊,擔任首席開發官。2023年3月28日,她被正式任命為CureVac N.V.的董事董事總經理。
(3)2022年6月22日,格勞恩博士被正式任命為CureVac N.V.的董事執行董事。

以上表格不包括分別於2022年1月31日、2022年6月30日、2023年1月31日、2023年1月31日和2023年3月31日辭去CureVac N.V.董事總經理職務的Mariola Fotin-Mleczek博士、Klaus Edvardsen博士、Senta Ulrike Gnad-Vogt博士和Franz-Werner Haas博士。

以下是我們董事總經理以前的業務經驗和在CureVac之外進行的主要業務活動的簡要總結。除非另有説明,否則每個管理董事的公司目前的地址是德國圖賓根弗里德里希-米歇爾-街15號72076號。

231

目錄表

Alexander Zehnder,醫學博士,MBA,於2023年4月成為我們的首席執行官。澤恩德博士在瑞士伯爾尼大學獲得醫學博士學位,並在瑞士洛桑的IMD商學院完成工商管理碩士學位。20多年來,他一直在製藥行業擔任日益複雜和負責的角色,涉及歐洲、美國和日本的多個業務部門和職能領域。在加入CureVac之前,Zehnder博士是賽諾菲腫瘤學的全球負責人,自2014年以來一直在賽諾菲擔任總部和國家層面的領導職位。在加入賽諾菲之前,曾德博士曾在羅氏/基因泰克公司工作,擔任全球產品戰略和全球特許經營主管阿瓦斯丁副總裁總裁,阿瓦斯丁是該公司的重磅腫瘤藥物。

皮埃爾·科米拉,B.Sc.自2016年以來一直擔任我們的首席財務官。此前,他在2014年至2016年擔任Pixium Vision的首席財務官,在那裏他成功地推動了公司在巴黎泛歐交易所的上市,以及企業融資、財政和金融市場部的副總裁, 除了董事投資者關係部,總裁還曾在2008年至2014年期間擔任倫敦政治經濟學院投資者關係副總裁兼投資者關係官。在他職業生涯的早期,他曾在主要的戰略諮詢公司(羅蘭貝格、博薩德諮詢公司和雙子諮詢公司)工作過。他擁有英國倫敦經濟學院(LSE)的管理科學學士學位。

自2020年12月以來,Antony Blanc博士一直擔任我們的首席商務官和首席商務官。在此之前,Blanc博士作為麥肯錫公司的顧問和副合夥人為歐洲的生物技術客户提供服務。自2018年1月以來,布蘭克博士一直擔任克拉倫蒂斯SRL的董事董事總經理。2009至2017年間,Blanc博士在葛蘭素史克疫苗公司擔任多個高級職位,包括領導戰略營銷、戰略定價、合資企業和整合諾華疫苗業務部門,積累了深厚而廣泛的疫苗跨職能專業知識。2000年至2009年,Blanc博士在幾家生物技術公司擔任過領導職務,擔任過首席商務官(如Synosia)、先正達的Biophma負責人(在那裏他建立了一個專注於生物製品和植物抗體的100多人的業務部門)以及Syntem的業務開發副總裁。布蘭克於1994年在戰略諮詢公司麥肯錫公司開始了他的職業生涯,專注於製藥和生物技術。他擁有分子生物學博士學位(控制信使核糖核酸的翻譯)和理學學士學位。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學生物化學專業。

自2020年7月以來,伊戈爾·斯普拉夫斯基博士、理學碩士一直擔任我們的首席科學官。在加入我們之前,Splawski博士從2018年開始在諾華生物醫學研究所生物製藥中心擔任董事的高管,並在2016年至2018年擔任董事的高管。在此之前,他於2009年至2016年擔任美國國立衞生研究院心血管和代謝疾病領域的董事研究員,並於2005年至2009年擔任美國國立衞生研究院眼科高級研究員。在NIBR,Splawski博士成功地領導了100多名科學家識別和評估蛋白質、信使核糖核酸和AAV靶標,並發現了用於產生抗體的信使核糖核酸技術。他在諾華公司的工作貢獻了12種臨牀抗體和蛋白質,這些抗體和蛋白質已經實現了11項陽性概念驗證試驗。這12種化合物中有7種目前處於多階段1至3期臨牀試驗。在他職業生涯的早期,他曾在霍華德·休斯醫學研究所和波士頓兒童醫院擔任助理。斯普拉夫斯基博士在哈佛醫學院擔任助理教授和講師,在那裏他發現了遺傳性和藥物引起的疾病的基因,包括心律失常、心臟病、耳聾、線狀肌病和自閉症。斯普拉夫斯基博士是28項專利的發明人,也是23項研究出版物的作者。Splawski博士擁有猶他大學的人類遺傳學博士學位和索非亞大學的生物技術碩士學位。

Myriam Mendila醫學博士自2023年2月以來一直擔任我們的首席開發官。她在產品開發、醫療事務、藥物警戒和醫療合規以及全球產品戰略方面擁有20多年的全球經驗,包括羅氏、基因泰克和諾華的商業戰略。在過去的5年裏,她在瑞士諾華製藥公司擔任全球醫療事務主管和腫瘤學首席醫療官一職,在那裏她推動和監督諾華腫瘤學產品組合的長期全球醫療事務願景和戰略的開發和跨職能執行。米里亞姆在德國漢諾威醫科大學獲得醫學學位,隨後獲得博士學位。

Malte Greune博士自2021年7月以來一直擔任我們的首席運營官。Greune博士從賽諾菲-安萬特德國有限公司加盟CureVac,在那裏他擔任了近十年的各種管理職位。作為墨盒、設備和胰島素技術集團的總經理和副總經理,他負責法蘭克福的幾個生產基地。在他的領導下,建立了六條胰島素、腫瘤藥物和生物製品的隔離器填充生產線,其中一條是新冠肺炎疫苗。在擔任賽諾菲糖尿病、腫瘤學和設備主管之前,他曾在美國默克製造部門擔任動物健康製造部門的高級副總裁,在那裏他領導了一個由28個地點組成的國際網絡,其中包括18個綜合疫苗地點。此外,他還在先靈葆雅和英特威國際製藥公司擔任過各種領導職務。Greune博士的職業生涯始於Hoechst AG的企業規劃。Greune博士在德國科隆大學獲得經濟學博士學位,畢業於德國特里爾大學,並在美國伍斯特的克拉克大學獲得工商管理碩士學位。

232

目錄表

監事會

我們的監事會由八名現任成員組成,我們稱之為監事會董事。每名董事監事的任期由本公司股東大會確定(見下表),但其提前去世、辭職或免職的情況除外。根據我們的公司章程,我們的監督董事沒有退休年齡的要求。

下表列出了CureVac N.V.現任董事監事的姓名和職能、他們的年齡、任期以及他們的任期屆滿的年份。

哪一年?

名字

    

年齡

    

任期已滿

    

任期屆滿

    

功能

Jean Stéphenne男爵,理學碩士,MBA

 

73

 

2015年8月 - 出席

 

2024

 

董事董事長兼監事長

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士。

 

70

 

2015年8月 - 出席

 

2024

 

監管董事

Mathias Hothum,Ph.D.

 

56

 

2015年8月 - 出席

 

2024

 

監管董事

漢斯·克里斯托弗·坦納博士。

 

71

 

2015年8月 - 出席

 

2024

 

監管董事

克雷格·A·圖曼,MBA

 

57

 

6/2019年 - 出席

 

2025

 

監管董事

維奧拉·勃朗塞瑪博士

 

60

 

2020年8月 - 出席

 

2024

 

監管董事

黛布拉·巴克,醫學博士

 

60

 

6/2022年 - 出席

 

2025

 

監管董事

克勞斯·肖爾邁爾博士。

 

66

 

6/2022年 - 出席

 

2025

 

監管董事

(1)

黛布拉·巴克博士於2022年6月22日加入監事會。

(2)

克勞斯·肖爾邁爾博士於2022年6月22日加入監事會。

上表不包括於2022年6月22日辭去監事會職務的Friedrich von Bohlen und Halbach博士。

以下是我們監事董事以前的業務經驗和在CureVac之外進行的主要業務活動的簡要總結。除非另有説明,我們每位監事目前的業務地址是德國圖賓根弗里德里希-米歇爾-街15號72076號。

讓·斯特凡納男爵獲得MBA學位,自2015年以來一直擔任董事的主管。自2018年以來,斯特芬先生一直擔任骨治療公司的董事會主席。Stéphenne先生於1989年至2012年擔任葛蘭素史克生物公司首席執行官,2002年至2012年擔任葛蘭素史克生物公司首席執行官,在此期間,他為打造世界領先的疫苗公司之一發揮了重要作用。1974年,Stéphenne先生加入SmithKline-Rit,擔任研究和開發方面的生物工程師。從1997年到2000年,他還擔任華龍企業聯合會的總裁。Stéphenne先生是BESIX Group S.A./N.V.和TiGenix N.V.的董事長,IBA Wallonia對外貿易和投資局,Henogen S.A.,無菌技術公司。他也是富通銀行、蘇格蘭皇家銀行和骨治療公司的董事成員。

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士,自2015年以來一直擔任董事的主管。從2017年到2019年,克萊門斯博士在瓦爾內瓦擔任董事醫生。自2015年以來,克萊門斯博士是網格歐洲有限公司(全球傳染病研究)諮詢公司的負責人和創始人。克萊門斯博士自1988年以來一直在製藥行業工作,擔任各種高級科學和商業職位。2012年至2014年,他擔任武田藥品國際公司全球疫苗業務部高級副總裁兼開發部主管。在此之前,Clemens博士在2006-2012年間領導諾華公司的全球疫苗開發,在此之前,他在1992-2006年間擔任葛蘭素史克生物製藥公司疫苗開發和拉丁美洲業務戰略的負責人。在這些年裏,克萊門斯先生在全球開發並授權了超過25種不同的疫苗。他目前是位於韓國首爾的國際疫苗研究所IVI的董事會成員,也是比爾和梅林達·蓋茨基金會的外部科學顧問。他是日本東京GHIT遴選委員會成員和三葉草生物醫藥科學顧問委員會主席。他畢業於德國美因茨大學,擁有德國美因茨大學的醫學博士學位,並擁有沃頓商學院的商業管理學位。

233

目錄表

馬蒂亞斯·霍瑟姆博士自2015年以來一直擔任董事的主管。霍瑟姆博士是Dievini Hopp生物技術控股有限公司(Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.)董事的董事總經理。Dievini管理SAP聯合創始人Dietmar Hopp的生物技術投資。在過去的25年裏,霍瑟姆博士一直在醫療保健、醫療服務和生命科學領域擔任健康經濟學家。Hothum博士專門從事融資、定價、報銷和對中型公司以及上市公司的評估。他是HMM-Consulting的所有者和創始人。此外,霍瑟姆博士還是幾家生物技術公司的董事主管,包括海德堡製藥公司、Apogenix AG、Winheim 216 GmbH、Novaliq GmbH、分子健康有限公司和Joimax GmbH。他在馬格德堡大學獲得經濟學博士學位,在曼海姆大學獲得經濟學學位。

漢斯·克里斯托弗·坦納博士自2015年以來一直擔任董事的主管。坦納博士曾在2015年至2020年12月31日期間擔任Cassiopea S.p.A.的首席財務官兼投資者關係主管。坦納博士在2011年至2018年期間擔任私募股權控股公司的董事。他於2006年至2016年擔任Cosmo PharmPharmticals N.V.的首席財務官,2006年至2017年擔任投資者關係主管,2017年至2020年擔任交易辦公室主管。坦納從2006年開始擔任Cosmo PharmPharmticals N.V.的董事會成員,直到2021年5月。Tanner博士也是DKSH AG、Paion AG、Qvanteq AG和Joimax GmbH監事會或顧問委員會(Verwaltungsrat/Beirat)的成員。從1998年到2001年,他是Ernst Mueller-Moehl博士的合夥人和20分鐘報業集團的聯合創始人,並創建了A&A Active Investor,這是一家六家上市的投資公司。1992至1998年間,Tanner博士擔任瑞銀蘇黎世企業融資與資本市場部主管,1976至1991年間,他在蘇黎世、馬德里和洛杉磯的瑞銀企業銀行部擔任多項職務。他在聖加倫大學獲得經濟學博士學位,並在聖加倫大學獲得經濟學學位。

克雷格·A·圖曼自2019年以來一直擔任董事的主管。圖曼先生在生物製藥行業擁有30多年的經驗,其中包括在幾家上市公司擔任首席執行官和首席財務官超過15年的經驗。圖曼先生目前擔任寂靜治療公司首席執行官兼董事會成員總裁。他之前是Silence的首席財務官。在加入Silence之前,他於2019年9月至2021年1月擔任Vyome Treeutics,Inc.的首席財務官兼首席運營官,在Vyome任職之前,於2013年11月至2019年7月,Tooman先生擔任首席財務官,隨後擔任Aratana Treeutics的首席執行官兼董事會董事,併成功促成了與Elanco的合併。在加入Aratana之前,從2005年到2010年,Tooman先生一直擔任Enzon製藥公司的首席財務官,直到Enzon被Sigma Tau收購,在此之前,他領導了ILEX Oncology和Genzyme Corporation價值11億美元的併購計劃和整合。圖曼還曾在法瑪西亞和厄普約翰擔任要職。Tooman先生也是Ondine Biomedical Inc.的董事會成員。Tooman先生擁有芝加哥大學的金融MBA學位和卡拉馬祖學院的經濟學學士學位。

維奧拉·勃朗塞馬博士自2020年8月以來一直擔任董事的主管。自2006年以來,BRONSEMA博士一直擔任德國生物技術工業協會BIO的祕書長兼首席執行官。該行業協會擁有350個企業成員,代表了德國生物技術行業在國內和國際上的利益。目前,她是德國聯邦政府(生物經濟諮詢委員會)、德國生命科學協會(VBIO e.V.)諮詢委員會的成員。和德國最古老的經濟政策協會之一(WPCD e.V.)。在此之前,BronSema博士是羅氏診斷公司和羅氏診斷歐洲、中東、非洲的公關主管,在此之前是禮來製藥控股有限公司的溝通主管。她在德國海德堡大學分子生物學中心(ZMBH)獲得博士學位。

黛布拉·巴克醫學博士自2022年6月以來一直擔任董事的監管人員。巴克博士是一位經驗豐富的製藥業高管,在歐洲、美洲和亞洲的諾華、羅氏、SmithKline Beecham和Knall的藥物開發和商業化方面擁有超過25年的經驗。她目前擔任另外兩家上市公司的非執行董事董事,其中包括挪威腫瘤學公司BerGenBio ASA和處於後期階段的英國抗感染公司Destiny Pharma PLC。在此之前,Barker博士在Polyphor Ltd擔任了兩年的首席醫療和發展官。從2006年到2017年,她在諾華擔任過多個領導職位,在那裏她最近擔任副總裁,眼科醫療特許經營主管以及神經科學臨時特許經營主管。此外,她還在諾華公司擔任亞太區醫療董事的職務,領導團隊在整個特許經營範圍內開發和執行醫療溝通、臨牀試驗和意見領袖開發活動。巴克博士擁有藥學學位,並在倫敦國王學院獲得免疫學碩士學位,在英國劍橋皇后學院獲得醫學學位。

234

目錄表

克勞斯·肖爾邁爾博士自2022年6月以來一直擔任董事的監管人員。肖爾邁爾博士是製藥/生物技術行業的顧問。從2013年到2015年,他一直擔任慕尼黑SuppreMol的首席執行官,2015年該公司被出售給Baxalta。2004年至2011年,他在巴塞爾擔任Santhera的首席執行官,並在2013年之前擔任Santhera董事會主席。肖爾邁爾博士於2003年加入德國海德堡的Graffity製藥公司,擔任首席執行官,並於2004年將公司與巴塞爾的MyoContract AG合併,成立了Santhera公司。在2003年加入生物技術行業之前,他在荷蘭國際集團歐洲分部的保健/生物技術部門管理董事。在此之前,他在製藥行業工作了16年,供職於巴斯夫、諾爾和雅培。肖爾邁爾博士是幾家生物技術公司的董事會成員和董事長,包括Tacalyx(德國)、Modra PharmPharmticals(荷蘭)、AFFiRiS Pharma(奧地利)和Eternygen(德國),他擁有德國杜塞爾多夫大學的生物學博士學位,目前是馬薩諸塞州波士頓大學醫學院的兼職研究副教授。

多樣性

下表提供了截至本年度報告日期我們監事會成員多樣性的某些信息。

監事會多樣性矩陣

首席執行官所在的國家

德國

外國私人發行商

母國法律禁止披露

監事會成員總數

8

女性

男性

非二進制

沒有透露

第一部分:性別認同

監事會成員

2

6

-

-

第二部分:人口統計背景

德國代表性不足的個人

-

LGBTQ+

-

沒有透露人口統計背景

-

我們在管理委員會和監事會的組成方面有多樣化的目標,這是我們多元化政策的一部分。我們致力於支持、重視和利用多樣性,我們承認並歡迎在性別、年齡、種族、族裔、國籍、性取向和其他重要文化差異方面的多樣性。在對新候選人的評估中,提名和公司治理委員會可能會考慮種族或民族、國籍、性別、性取向、年齡、背景、教育技能和經驗,以及根據適用法律、納斯達克規則或荷蘭公司治理準則最佳實踐條款對全面任命我們的董事會、監事會和/或個人董事或董事候選人的那些事項的限制、要求和建議。然而,我們也認為,多樣性和無意歧視之間只有一條細微的界限。出於這個原因,多樣性本身的重要性不應放棄壓倒一切的原則,即應該推薦、提名和任命一個人,因為他“是這項工作的合適人選”。

雖然我們尚未就某些多樣性因素設定具體目標,但我們認為,管理委員會、監事會和我們的高級管理層必須代表符合上述原則的個人背景、經驗、資歷、知識、能力和觀點的多樣化組合。我們還尋求將管理委員會、監事會和我們高級管理人員的長期成員的技能和經驗與不時新候選人的新鮮視角、洞察力、技能和經驗結合起來。為了進一步增加觀點、視角、人才和經驗的範圍,我們爭取董事會、監事會和高級管理層的經驗混合,但我們沒有在這方面設定具體的目標。

235

目錄表

我們的總經理中有五名是男性,一名是女性。我們 相信 我們正在實現的軌道上我們在管理委員會方面的多元化目標。

我們的監事中有六名男性,兩名女性。我們 相信 我們正在實現的軌道上我們在監事會方面的多元化目標。

根據我們的多元化目標,我們將我們的高級管理人員定義為副總裁及以上職位的員工。我們的31名高級管理層成員中有6名是女性。 我們 相信 我們正在實現的軌道上關於我們的高級管理層,我們的多元化目標。

我們採取了以下活動和措施,以期在本組織內實現更加平衡的性別比例:

制定支持僱員、高級管理人員和求職者平等機會的政策;
鼓勵和加強全體員工和高級管理人員之間相互尊重的溝通和合作;
培養一種尊重、尊重和理解員工和高級管理人員的企業文化;
積極鼓勵感到受到歧視或騷擾的員工和人員向他們的主管或我們的人力資源部報告這一點;以及
定期審查我們的公司政策,以確保平等待遇。

考慮到管理層、監事會和高級管理層的性別比例,我們總體上對我們為改善性別多樣性所做的努力感到滿意,我們相信我們的活動、培訓、指導和計劃將繼續增強我們的多元化目標。

B.獲得補償。

截至2022年12月31日的監事和董事總經理的薪酬和其他福利

作為境外私募發行人,按照納斯達克的上市要求,我們必須遵守母國的補償要求和其下的某些豁免,而不是遵守納斯達克的補償要求。荷蘭法律對支付給董事總經理或監督董事的年度薪酬總額沒有規定限制,前提是此類薪酬與我們的薪酬政策一致。這樣的補償政策需要得到股東大會的批准。監事會與我們的薪酬委員會一起,在適當遵守薪酬政策的情況下確定個別董事總經理的薪酬。有關董事總經理可參與的股份形式或股份權利形式的薪酬計劃的建議,須經本公司股東大會批准。該建議必須至少列明授予董事總經理的股份或認購股份的最高數目,以及授予或修訂的標準。我們監事的報酬是由股東大會決定的。

我們的薪酬政策授權我們的監事會根據我們薪酬委員會的建議決定董事總經理的薪酬金額、水平和結構。這些薪酬方案可能包括固定和可變薪酬部分的組合,包括基本工資、短期激勵、長期激勵、附帶福利、遣散費和養老金安排,由我們的監事會決定。

在截至2022年12月31日的一年中,我們沒有向董事總經理和監事提供養老金、退休或類似的福利。

236

目錄表

監事會

論監事的薪酬問題

在截至2022年12月31日的一年中,向我們的監督董事支付的現金薪酬為669,192歐元。下表列出了在截至2022年12月31日的一年中為監事會成員提供的服務的總薪酬和福利。

現金

總計:

補償

    

補償

名字

    

(€)

    

(€) (4)

Jean Stéphenne男爵,理學碩士,MBA

123,750

123,750

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士

 

89,164

 

89,164

馬蒂亞斯·霍瑟姆,博士

 

96,118

 

96,118

漢斯·克里斯托弗·坦納,博士

 

96,250

 

100,538

弗里德里希·馮·博倫和哈爾巴赫博士(1)

 

45,620

 

74,065

克雷格·A·圖曼,MBA

 

79,392

 

85,651

維奧拉·勃朗塞瑪,博士

 

68,750

 

68,750

黛布拉·巴克,醫學博士(2)

 

35,971

(5)

35,971

克勞斯·肖爾邁爾博士(3)

34,177

34,177

(1)

馮博倫和哈爾巴赫博士於2022年6月22日辭去了CureVac N.V.監事會的職務。

(2)

巴克博士於2022年6月22日加入CureVac監事會。

(3)

肖爾邁爾博士於2022年6月22日加入CureVac的監事會。

(4)

本欄代表2022年交付的現金薪酬和股份價值,不包括某些監事會成員持有的RSU,如下文股份所有權部分所述。

(5)

這一數額不包括巴克博士為CureVac AG或CureVac SE提供的服務的任何現金補償。

管理委員會

董事總經理的薪酬

在截至2022年12月31日的一年中,我們董事總經理因各種身份的服務應計或支付的總薪酬為3067,113歐元。下表列出了在截至2022年12月31日的一年中為我們的管理委員會提供的服務的薪酬和福利。

所有其他

總計:

薪金

    

獎金(1)

    

補償(2)

    

薪酬(3)

名稱*

    

(€)

    

(€)

    

(€)

    

(€)

瑪麗奧拉·福廷-姆萊切克(4)

 

26,666

 

64,896

 

3,487

 

95,049

Franz-Werner Haas,法學碩士,法學碩士(5)

 

417,500

 

79,040

 

89,172

 

585,712

皮埃爾·科米拉,B.Sc

 

342,500

 

59,904

 

146,514

 

548,918

安東尼·布蘭克博士。

 

342,500

 

59,904

 

64,809

 

467,213

伊戈爾·斯普拉夫斯基,博士,理學碩士

 

338,706

 

54,463

 

90,471

 

483,640

克勞斯·埃德瓦德森博士(6)

 

180,889

 

32,067

 

30,103

 

243,059

Malte Greune博士(7)

 

342,500

 

29,952

 

54,448

 

426,900

Senta Ulrike Gnad-Vogt MD(8)

133,875

44,297

38,450

216,662

(1)這一數額是指基於實現與監事會商定的某些目標的年度總薪酬的百分比而收到的年度可變薪酬,如下所述。

237

目錄表

(2)所有其他補償包括其他貨幣福利和社會保險繳費(如果有的話)。
(3)此欄不包括某些管理委員會成員所持有的虛擬股份、期權或RSU,如下表“董事總經理的虛擬股份所有權”所述。
(4)福廷-姆萊策克博士於2022年1月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。
(5)哈斯博士於2023年3月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。
(6)愛德華森博士於6月30日辭去CureVac N.V.首席開發官和董事董事總經理一職。這是, 2022.
(7)2022年6月22日,格勞恩博士被正式任命為CureVac N.V.的董事執行董事。
(8)Gnad-Vogt博士在2022年7月1日至2023年1月31日期間擔任我們的臨時首席開發官。

獎金計劃

我們維持並實施董事總經理的管理獎金計劃。根據管理層獎金計劃,我們提供可變獎金,作為管理層薪酬的一部分,根據管理層水平的不同,獎金從個人年度基本工資的50%到55%不等。我們根據個人合同與每位員工商定各自的個人目標獎金金額。年度業績審查用來衡量目標的實現情況。監事會最終決定董事總經理的目標實現。獎金支付是根據個人的目標獎金成就程度計算的,然後按年度基本工資的百分比計算,一般在次年3月發放。如果個人在一年內加入或離開CureVac,獎金將按比例計算。

股權激勵計劃

我們為管理委員會和監事會成員維持一個虛擬的股票計劃(“之前的VSOP”)。截至2022年12月31日,已發行的虛擬股票有5,614,246股,根據先前的VSOP沒有可供發行的獎勵。在CureVac於2021年2月9日首次公開募股結束後的180天禁售期結束後,根據之前的VSOP做出的每項裁決的10%(10%)可以行使。2021年8月14日,由於達到了CureVac N.V.股票的某些最低交易量和流動性水平(行權案例“IPO後的流動性”),第二部分(既得)虛擬股份的10%在2021年8月14日IPO後的一週年時成為可行使的,因為行使案例“IPO時的流動性”再次達到了行使案例“IPO時的流動性”。每項裁決的剩餘部分可在發生某些明確的觸發事件時行使(全部或部分),包括但不限於藥品批准或大股東出售我們5%的流通股,在每種情況下均受先前VSOP的條款和條件的約束。在我們在納斯達克上市的第九個日曆年後,之前的VSOP下的所有權利將終止。之前的VSOP在我們的公司重組完成後進行了重組。在這次重組之後,一旦虛擬股票被授予,持有者將能夠以1%到133.0778的比例用他或她的虛擬股票(全部或部分)交換現金或CureVac N.V.的普通股(而不是CureVac SE的股票)。

由於我們的公司重組前CureVac的價值增加,我們修改了我們的激勵計劃,允許監事會、管理委員會成員和其他員工參與基於CureVac在公司重組時的估值的增值業務,但條件是發生某些反映該等增值的列舉行使案例(“新VSOP”)。根據新的VSOP授予的每一股虛擬股票都追蹤了CureVac SE(前身為CureVac AG)的一個基礎系列A股。新VSOP向CureVac提出現金申索,金額為於授出日期每股虛擬股份的CureVac價值(由CureVac於新VSOP成立時釐定)與行使該虛擬股份時的每股虛擬股份價值(該價值將來自相關觸發事件中的CureVac估值)之間的正差額,但CureVac可酌情根據於授出日期支付每股虛擬股份的CureVac價值而提供可交易股份。根據新的VSOP提供的此類獎勵的期限為自授予之日起十年,並在四年內歸屬,其中25%在個人受僱日期一週年後歸屬,其餘按月歸屬。這些虛擬股票在我們的公司重組完成後被CureVac N.V.接管,並被轉換為期權,可按1%至133.0778的比例行使CureVac N.V.的普通股。在此轉換之後,在符合上文討論的相同歸屬、行使和到期條款的情況下,這些期權獎勵受計劃(定義如下)管轄。

238

目錄表

在首次公開招股時,我們設立了長期激勵計劃“LTIP”(“該計劃”),根據該計劃,我們可以向我們的員工、董事總經理和監事、顧問或其他顧問授予期權、限制性股票、限制性股票單位、股票增值權以及其他股權和基於股權的獎勵。截至2022年12月31日,根據該計劃,尚有6,831,772項獎勵未完成,22,417,792股仍可供發行。根據該計劃授予的獎勵的最高普通股數量,包括根據新VSOP授予的獎勵和根據先前VSOP授予的未償還獎勵的普通股,將不會超過不時相當於我們已發行股本的15%。該計劃由我們的管理委員會、監事會和薪酬委員會共同管理。本計劃下的獎勵可能授予我們的員工、董事總經理和監事、顧問或其他顧問。該計劃下的獎勵可能以達到或滿足某些業績標準為條件。根據該計劃授予合同的條件由委員會確定,並將在適用的合同文件中列出。該計劃規定了對好離職者和壞離職者的特別規定,並改變了對CureVac NV的控制。

C.董事會的做法

委員會

審計委員會

審計委員會由漢斯·克里斯托夫·坦納(Hans Christoph Tanner)(擔任主席)、克雷格·A·圖曼(Craig A.Tooman)和克勞斯·肖爾邁爾(Klaus Schollmeier)組成。審計委員會協助監事會監督我們的會計和財務報告流程以及對我們財務報表的審計。此外,審計委員會負責我們獨立註冊會計師事務所的任命、薪酬、保留和監督工作。我們的監事會認定,漢斯·克里斯托夫·坦納、克雷格·A·圖曼和克勞斯·肖爾邁爾符合交易法規則10A-3中規定的“獨立性”要求,符合美國證券交易委員會規則中定義的“審計委員會財務專家”資格。我們審計委員會的組成符合審計委員會的最佳做法規定。

審計委員會受一份符合適用的納斯達克規則的章程管轄,該章程已發佈在我們的網站上。

薪酬委員會

薪酬委員會由克雷格·A·圖曼(擔任主席)、漢斯·克里斯托夫·坦納、馬蒂亞斯·霍瑟姆和維奧拉·布朗塞馬組成。薪酬委員會協助監事會確定管理層和監事會成員的薪酬。

我們的薪酬委員會的組成偏離了DCGC的最佳做法規定,因為它的成員中有一半不是DCGC所指的獨立成員,因為他們與Dievini有聯繫。根據美國證券交易委員會和納斯達克規則,委員會成員有更高的獨立性標準,包括禁止從我們那裏收取標準董事費用以外的任何補償。在納斯達克的上市要求允許下,我們選擇不遵守納斯達克上市規則第5605(D)條,該條要求薪酬委員會必須完全由獨立監事組成。

薪酬委員會受一份章程管轄,該章程遵守適用的納斯達克規則,該章程已發佈在我們的網站上。

提名及企業管治委員會

提名和公司治理委員會由克雷格·圖曼(擔任主席)、漢斯·克里斯托夫·坦納、馬蒂亞斯·霍瑟姆和維奧拉·布朗塞馬組成。提名和公司治理委員會協助我們的監事會根據我們制定的標準尋找有資格成為我們董事總經理或監督董事的個人,並制定我們的商業行為和道德準則。我們的提名和企業管治委員會的組成偏離了DCGC的最佳做法規定,因為超過一半的成員由於與Dievini或Kfw的聯繫而不是DCGC所指的獨立成員。在納斯達克上市要求允許的情況下,我們選擇了不遵守納斯達克上市規則第5605(E)條,該規則要求董事對董事的提名進行獨立監督。

239

目錄表

提名和公司治理委員會受一份章程管轄,該章程符合適用的納斯達克規則,該章程已發佈在我們的網站上。

特別委員會

我們監事會要批准我們管理委員會的決議,排除或限制優先購買權(與我們股權激勵計劃的正常運作相關的除外),或針對非現金出資發行股票,需要一個特別委員會的批准,該委員會由一個由Dievini提名的監督董事(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人,定義如下)、一名由KfW提名的監督董事(或KfW Dievini股東協議下的合法繼承人或允許受讓人)(在KfW Dievini股東協議的初步提名期內)(如果適用)組成,一位主管董事提名的提名演唱會。在這個特別委員會中,由Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)提名的監督董事(在Dievini的初步提名期內)和由KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)提名的監督董事(在KfW的初始提名期內)需要投贊成票。見“項目16G。公司治理 --管理和監督董事的 職責。

服務協議

與拉爾夫·克萊門斯的諮詢協議

在監事會的批准下,我們於2013年3月與我們的監事之一克萊門斯博士簽訂了一項諮詢協議(“克萊門斯諮詢協議”),根據該協議,克萊門斯博士同意提供諮詢服務,並同意無限期擔任我們的科學顧問委員會的成員。Clemens諮詢協議規定了四周的終止通知期,除諮詢費和限制性契約(包括與保密和專有信息有關的契約)外,還支付某些旅費和自付費用。

管理委員會服務合同

我們與以下董事總經理簽訂了管理委員會服務協議(“管理合同”):哈斯博士、克米拉先生、斯普拉斯基博士、格林博士、勃朗克博士和門迪拉博士。管理合同一般規定,初始期限為三年,之後為12個月通知期,基本工資、某些行政津貼、取決於監事會商定的某些目標實現情況的年度浮動工資佔年度基本工資的百分比,以及終止管理合同時的遣散費。監事會有權酌情給予董事總經理額外報酬。常務董事還有資格參加虛擬股票計劃或同等計劃,該計劃的制定方式與其他執行幹事大體相似。

管理合同規定了以下限制性公約:(I)在受僱期間和解僱後12個月內不得競爭;(Ii)在受僱期間和被解僱後兩年內不得徵求僱員的意見;以及(Iii)永久保密公約。根據管理合同,我們有義務向董事總經理支付離職後競業禁止期期間的補償,按月分期付款,相當於他們在終止合同前獲得的全部補償的一半。

與Senta Ulrike Gnad-Vogt簽訂的僱傭合同

我們於2011年7月與Gnad-Vogt博士簽訂了經2019年9月修訂的僱傭合同(“Gnad-Vogt僱傭合同”),根據該合同,Gnad-Vogt博士的僱傭期限為無限期。Gnad-Vogt僱傭合同規定了六個月的終止通知期,可由任何一方以書面形式提出,並規定了限制性公約,包括競業禁止和競業禁止公約以及與保密有關的公約。格納德-沃格特博士於2021年7月31日辭去臨時首席發展官一職。Gnad-Vogt博士還在2022年7月1日至2023年1月31日期間擔任我們的臨時首席開發官。

240

目錄表

與Franz-Werner Haas簽訂僱傭合同

我們於2022年4月與Franz-Werner Haas簽訂了僱傭合同附錄(“Haas附錄”),根據該附錄,Haas博士同意將其在管理委員會的任期延長至2023年3月31日。根據哈斯博士的附錄,我們於2022年4月1日根據該計劃授予了他36,000個RSU,該計劃立即授予他,並在2023年1月1日或之後開始可行使。《哈斯附錄》還規定,哈斯博士有權獲得某些費用的補償。

與皮埃爾·科米拉簽訂僱傭合同

我們於2022年4月與皮埃爾·克米拉簽訂了僱傭合同附錄(“克穆拉附錄”),根據該合同,克米拉先生同意無限期延長他在管理委員會的任期,但通知期限為9個月,但無論如何不得早於2024年10月4日。《科穆拉增編》還規定,科穆拉先生有權獲得某些行政費用的補償。

與伊戈爾·斯普拉夫斯基簽訂僱傭合同

我們於2022年4月與伊戈爾·斯普拉夫斯基簽訂了僱傭合同的附錄(“1STSplawski增編“),根據該條款,Splawski博士有權獲得某些行政費用的補償。

我們在2022年7月與伊戈爾·斯普拉夫斯基簽訂了另一份僱傭合同附錄(“2發送Splawski附錄“),根據該協議,Splakksi博士同意將他的工作地點遷往美國。

與Malte Greune簽訂僱傭合同

我們於2022年4月與Malte Greune簽訂了一份僱用合同附錄(“Greune附錄”),根據該合同,Greune博士同意無限期延長他在管理委員會的服務,但須有12個月的通知期,但無論如何不得在7月31日之前ST2024年。Greune增編還規定,Greune博士有權獲得某些行政費用的補償。

與安東尼·布蘭克簽訂僱傭合同

我們於2022年4月與Antony Blanc簽訂了一份僱傭合同附錄(“Blanc附錄”),根據該合同,Blanc博士同意無限期延長他在管理委員會的服務,但須有12個月的通知期,但無論如何不得早於2023年11月30日。Blanc增編還規定,Blanc博士有權獲得某些行政費用的補償。

與Myriam Mendila簽訂僱傭合同

我們於2022年6月與Myriam Mendila訂立僱傭合約(“Mendila僱傭合約”),根據該合約,Mendila博士同意在管理委員會無限期任職,通知期為12個月。“門迪拉僱傭合同”還規定,門迪拉博士有權獲得某些行政費用的補償。

D.管理員工。

截至2022年12月31日,我們在全球共僱用1049名員工,其中904人為全職員工,242人擁有博士或醫學博士學位,461人直接或間接從事生產,412人從事研發活動,59人從事臨牀和監管活動,18人從事營銷和銷售活動,99人從事管理、業務開發或營銷、財務、人力資源或行政支持。在我們的1049名員工中,1021名在德國工作,7名在比利時工作,13名在荷蘭工作,8名在美國工作。我們不受集體談判協議或類似勞動合同的約束,自2021年11月以來成立了工人委員會。

241

目錄表

E.E.擁有股份所有權

論監事的股權歸屬

下表列出了截至2023年3月31日我們監事會董事的持股情況。

的百分比。

數量:

    

股票

    

名字

    

股票

    

傑出的

    

投票權和權利

Jean Stéphenne男爵,理學碩士,MBA

6,826

6,826

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士。

 

3,497

 

 

3,497

Mathias Hothum,Ph.D.

 

98,625

 

0.04

98,625

漢斯·克里斯托弗·坦納博士。

 

75,622

 

0.03

75,622

克雷格·A·圖曼,MBA

 

2,433

 

2,433

維奧拉·勃朗塞瑪博士

 

0

 

 

0

黛布拉·巴克醫學博士。

 

1,316

 

 

1,316

克勞斯·肖爾邁爾博士。

594

 

594

監事有限股持股

下表列出了截至2023年3月31日我們監督董事的限制性股票單位(RSU)所有權。

名字

    

兩個RSU的數量

    

標題

    

歸屬日期

讓·斯特芬男爵

823

CureVac LTIP 2021 RSU

2023年12月31日

讓·斯特芬男爵

4,739

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士。

 

639

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士。

 

3,686

 

CureVac LTIP 2022 RSU

 

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

Mathias Hothum,Ph.D.

 

639

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

Mathias Hothum,Ph.D.

 

3,686

 

CureVac LTIP 2022 RSU

 

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

漢斯·克里斯托弗·坦納博士。

 

639

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

漢斯·克里斯托弗·坦納博士。

 

3,686

 

CureVac LTIP 2022 RSU

 

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

克雷格·A·圖曼,MBA

 

457

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

克雷格·A·圖曼,MBA

3,042

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

維奧拉·勃朗塞瑪博士

0

黛布拉·巴克,醫學博士

2,633

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

克勞斯·肖爾邁爾博士。

1,389

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

截至2022年12月31日歸屬的RSU獎勵部分已經交付,尚未歸屬或結算的RSU不包括在完全稀釋的流通股中。

242

目錄表

董事總經理的股份所有權

下表列出了截至2023年3月31日我們董事總經理的股份所有權。

百分比:

用户數量:1

    

的股份。

    

名稱*

    

股票

    

傑出的

    

投票權和權利

Franz-Werner Haas,法學碩士,法學碩士(1)

146,530

0.07

%  

146,530

皮埃爾·科米拉,B.Sc

 

72,335

 

0.03

%  

72,335

安東尼·布蘭克博士。

 

2,568

 

2,568

伊戈爾·斯普拉夫斯基,博士,理學碩士

 

0

 

0

Malte Greune,博士

 

2,079

 

2,079

Senta Ulrike Gnad-Vogt,醫學博士(2)

34,138

0.02

%  

34,138

克勞斯·埃德瓦德森博士(3)

(1)哈斯博士於2023年3月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。
(2)Gnad-Vogt博士在2022年7月1日至2023年1月31日期間擔任我們的臨時首席開發官。
(3)愛德華森博士於2021年6月24日被任命為CureVac N.V.的董事董事總經理,並於2021年8月1日開始擔任首席開發官。2022年6月30日,他辭去了CureVac N.V.董事董事總經理一職。

董事總經理的期權所有權

下表列出了截至2023年3月31日我們董事總經理的期權所有權。

鍛鍊

數量:

    

    

價格

    

名字

    

選項

    

標題

    

(單位:美元)

    

截止日期:

弗朗茨-維爾納·哈斯(1)

 

30,000

 

2022年LTIP選項獎

 

19.35

 

03/01/2032

皮埃爾·克米拉

 

25,000

 

2022年LTIP選項獎

 

19.35

 

03/01/2032

安東尼·布蘭克

 

133,078

 

2020年LTIP選項獎

 

52.96

 

11/30/2030

 

66,539

 

2020年LTIP選項獎

 

39.92

 

11/30/2031

 

66,539

 

2020年LTIP選項獎

 

7.68

 

11/30/2032

 

25,000

 

2022年LTIP選項獎

 

19.35

 

03/01/2032

伊戈爾·斯普拉夫斯基

 

259,852

 

2020年LTIP選項獎

 

11.90

 

7/14/2030

 

25,000

 

2022年LTIP選項獎

 

19.35

 

03/01/2032

馬爾特·格勞恩

20,000

2021年LTIP選項獎

84.03

7/1/2026

 

25,000

 

2022年LTIP選項獎

 

19.35

 

03/01/2032

(1)哈斯博士於2023年3月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。

243

目錄表

董事總經理的限制性股票單位所有權

下表列出了截至2023年3月31日我們董事總經理的限制性股票單位(RSU)所有權。

名字

    

兩個RSU的數量

    

標題

    

歸屬日期

弗朗茨-維爾納·哈斯(1)

1,262

CureVac LTIP 2021 RSU

2023年12月31日

8,614

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

皮埃爾·克米拉

 

956

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

 

6,406

 

CureVac LTIP 2022 RSU

 

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

安東尼·布蘭克

 

956

 

CureVac LTIP 2021 RSU

 

2023年12月31日

6,406

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

30,000

CureVac LTIP 2022補充RSU-帶性能標準

2022年12月31日1/2和2023年12月31日1/2

伊戈爾·斯普拉夫斯基

2,607

CureVac LTIP 2021 RSU

2023年12月31日

9,422

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

馬爾特·格勞恩

478

CureVac LTIP 2021 RSU

2023年12月31日

6,406

CureVac LTIP 2022 RSU

2023年12月31日1/2和2024年12月31日1/2

 

5,000

 

CureVac LTIP 2022補充RSU-帶性能標準

 

2022年12月31日1/2和2023年12月31日1/2

(1)哈斯博士於2023年3月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。

截至2023年3月31日,VSOP計劃管理委員會成員的虛擬共享或VS所有權。

開始於

歸屬

授予日期

最大值

期間

(日期:

VS積分

既得

(僅適用於新

分配

歸屬

名字

    

計劃

    

授與

    

支點

    

參與者)

    

信件)

    

期間

    

VSOP計劃

    

有效期至

弗朗茨-維爾納·哈斯(1)

 

VS

130,424

130,424

01.06.2012

36

之前的VSOP

2029年8月13日

弗朗茨-維爾納·哈斯

 

VS

 

335,356

 

335,356

 

 

01.01.2013

 

36

之前的VSOP

 

2029年8月13日

弗朗茨-維爾納·哈斯

 

VS

 

141,780

 

141,780

 

 

01.01.2015

 

12

之前的VSOP

 

2029年8月13日

皮埃爾·克米拉

 

VS

 

465,779

 

465,779

 

01.10.2016

 

18.04.2019

 

36

之前的VSOP

2029年8月13日

(1)哈斯博士於2023年3月31日辭去了CureVac N.V.執行董事的職務。

項目7.大股東和關聯方交易

A.美國銀行的主要股東

下表列出了截至2023年3月31日我們普通股的受益所有權信息:

我們所知的實益擁有我們已發行普通股的5%或以上的每一個人或一組關聯人;
各自管理董事和監管董事;以及
所有董事總經理和監事作為一個小組。

244

目錄表

每個實體、個人、監管董事或管理董事的實益擁有的普通股數量是根據美國證券交易委員會的規則確定的,這些信息不一定表明實益所有權用於任何其他目的。根據這些規則,受益所有權包括個人擁有單獨或共享投票權或投資權的任何普通股,以及個人有權在2023年3月31日起60天內通過行使任何期權、認股權證或其他權利獲得的任何普通股。除另有説明外,在符合適用的社區財產法的情況下,表中所列人士對其持有的所有普通股擁有獨家投票權和投資權。本表基於本公司董事總經理及監事提供的資料,以及附表12D及附表13G(如有)提交予美國證券交易委員會。

已發行普通股的百分比是根據截至2023年3月31日的223,841,560股已發行普通股計算的。一個人有權在2023年3月31日後60天內獲得的普通股,在計算持有該權利的人的所有權百分比時也被視為已發行普通股,但在計算任何其他人的所有權百分比時不被視為已發行普通股,除非是關於監事會和管理委員會作為一個整體的所有成員的所有權百分比。除非下文另有説明,否則每個受益所有人的地址是德國圖賓根弗里德里希-米歇爾-街15,72076號CureVac SE。

實益擁有的股份

股東

    

    

百分比

5%的股東:

 

 

迪特瑪·霍普(1)

 

83,880,935

 

37.5

%

Kreditanstalt für Wiederaufbau(2)

 

29,871,441

 

13.3

%

葛蘭素史克集團有限公司

 

16,591,937

 

7.4

%

Ra Capital Management,L.P.(3)

 

12,245,955

 

5.5

%

 

 

董事總經理:

 

 

Franz-Werner Haas,法學碩士,法學碩士

 

146,530

 

*

%

亞歷山大·曾德博士。

 

 

皮埃爾·科米拉,B.Sc.

 

72,335

 

*

%

米里亞姆·門迪拉

 

 

伊戈爾·斯普拉夫斯基

 

 

安東尼·布蘭克

2,568

*

%

馬爾特·格勞恩

2,079

*

%

監事:

 

 

拉爾夫·克萊門斯,醫學博士。

 

3,497

 

*

Mathias Hothum,Ph.D.(4)。

 

70,280,385

 

31.4

%

Jean Stephenne男爵,理學碩士,MBA

 

6,826

 

*

漢斯·克里斯托弗·坦納博士。

 

75,622

 

*

%

黛布拉·巴克,醫學博士

 

1,316

 

*

%

維奧拉·勃朗塞瑪,醫學博士

 

 

克勞斯·肖爾邁爾

 

594

 

*

克雷格·A·圖曼,MBA

 

2,433

 

*

%

全體常務董事和監事長合計:

 

70,447,655

 

31.5

%

*

代表實益所有權低於1%。

245

目錄表

(1)本資料基於Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.Kg(“Dievini”),DH-LT-Investments GmbH(“DH-LT-Investments”),DH-Capital GmbH&Co.Kg(“DH-Capital”),OH Beteiligungen GmbH&Co.Kg(“OH Beteiligungen”),Dietmar Hopp,Oliver Hopp,Daniel Hopp,DHFS II Holding GmbH&Co.Kg(“DHFS II Holding”)和Zweite DH Verwaltungs GmbH(“Zweite DH”)於2023年2月24日提交給美國證券交易委員會的附表13D。Dievini是70,181,760股的紀錄保持者,DH-LT Investments是10,102,286股的紀錄保持者。霍普是15.87萬股股票的紀錄保持者,也是一家擁有33,517股股票紀錄保持者的公司的唯一股東。Zweite DH是3,404,672股的紀錄保持者。DH-Capital和OH Beteiligungen共同持有Dievini的100%有限合夥人權益。DH-Capital和OH Beteiligungen各自持有Dievini的50%有限合夥人權益,因此共同控制Dievini的投票權和處分決定,並可能被視為實益擁有Dievini持有的股份。Dietmar Hopp、Daniel Hopp及Oliver Hopp為Dievini、DH-Capital及OH Beteiligungen的最終控制人,並控制Dievini的最終母公司的投票權及投資決定,因此,彼等作為Dievini的控制人可被視為實益擁有Dievini持有的股份。Dievini唯一有權代理的普通合夥人是Dievini Verwaltungs GmbH和Dr.Hothum;然而,Dievini Verwaltungs GmbH的100%股份由Dievini持有,因此Dievini Verwaltungs GmbH不被視為對Dievini擁有控制權。Dievini Verwaldongs GmbH的常務董事是Dietmar Hopp和Dr.Hothum。Dievini Verwaltungs GmbH內部關於Dievini持有的證券的投票和處置決定至少由兩名董事總經理共同做出;然而,Dietmar Hopp有權單獨代表Dievini Verwaltungs GmbH。因此,Dietmar Hopp和Dr.Hothum以董事總經理的身份對Dievini持有的股份擁有投票權和處分權,並可能被視為實益擁有Dievini持有的股份;然而,Dietmar Hopp和Dr.Hothum各自否認對Dievini持有的股份的實益所有權,但他們在其中的金錢權益除外。Dievini、DH-LT Investments和Dietmar Hopp的地址是c/o Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.Kg,Johann-Jakob-Astor Str。地址:德國沃爾多夫57,69190;德國海德堡大街43,69168維斯洛赫;奧利弗·霍普,Daniel·霍普,DHFS II Holding和Zweite DH的地址是德國約翰雅各布-阿斯特大街57,69190沃爾多夫。
(2)本信息基於KFW或Kreditanstalt für Wiederaufbau於2023年2月24日提交給美國證券交易委員會的附表13D,該機構是根據德意志聯邦共和國公法成立的機構。德意志聯邦共和國持有KfW認繳資本的80%,德國聯邦州(Länder)持有剩餘的20%。KFW的地址是德國美因河畔法蘭克福60325號Palmengartenstrasse 5-9。
(3)本信息基於RA Capital Management,L.P.(“RA Capital”)、Peter Kolchinsky,Rajeev Shah和RA Capital Healthcare Fund,L.P.(“基金”)於2023年3月27日提交給美國證券交易委員會的附表13D。RA Capital Healthcare Fund GP,LLC是該基金的普通合夥人。RA Capital的普通合夥人是RA Capital Management GP,LLC,其中Kolchinsky博士和Mr.Shah是控制人。RA Capital擔任基金的投資顧問,根據證券法第13(D)節的規定,可被視為基金持有的CureVac任何證券的實益擁有人。基金已向RA Capital授予唯一投票權和處置基金投資組合中持有的所有證券的唯一權力。為該法第13(D)條的目的,基金不承認其持有的股份的實益所有權。就證券法第13(D)節而言,作為RA Capital的經理,Kolchinsky博士及Mr.Shah可被視為由RA Capital實益擁有的CureVac任何證券的實益擁有人。除為確定彼等根據證券法第13(D)條承擔的義務外,RA Capital、Kolchinsky博士及Mr.Shah否認實益擁有該等股份。每個報告人的主要業務辦公室的地址是c/o RA Capital Management,L.P.,Berkeley Street 200,18 Floor,Boston MA 02116。
(4)包括Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.kg持有的70,181,760股,MH-LT-Investments GmbH持有95,504股,以及Mathias Hothum博士持有的3,121股。

我們的每一位股東每普通股有一票投票權。我們股票的持有者將不會擁有與其他股票持有者不同的投票權。我們不知道有任何安排可能會在隨後的日期導致我們公司控制權的變更。

由於我們的許多股票是以簿記形式持有的,我們並不知道我們所有股東的身份。

B.支持關聯方交易

以下是我們自2020年1月1日以來與我們的任何管理層和監事董事以及持有我們超過5%的普通股的人達成的關聯方交易的説明。

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目錄表

BePharBel製造公司

2020年12月,CureVac Real Estate GmbH和BePharBel Manufacturing S.A.簽訂了一項商業供應協議,開發和製造稀釋劑,預計該稀釋劑將用於將該集團的首個濃縮候選新冠肺炎疫苗CVnCoV稀釋到每個劑量水平指定的量。根據協議條款,BePharBel製造公司將在2021年和2022年每年生產並向CureVac房地產有限公司交付七位數的低商業批次稀釋劑。在2021年10月由於新冠肺炎病毒漂移、世衞組織冠狀病毒疫苗效率建議和市場預期而撤回CVnCoV後,CureVac Real Estate GmbH終止了與BePharBel的商業和供應協議,並就有組織地、快速地結束訂購的生產進行了談判。雙方同意於2022年5月就商業和供應協議產生的390萬歐元的所有索賠達成和解,根據截至2021年12月31日的估計,這筆索賠已在準備金中確認。2022年總共支付了400萬歐元。我們的監事會成員Jean Stéphenne男爵直接和間接持有BePharBel製造公司15.61%的股權,是BePharBel製造公司的董事股份;讓·斯特芬男爵的兒子文森特·斯特凡納男爵持有BePharBel製造公司1.43%的股份,是BePharBel製造公司的管理董事。

戴維尼·霍普生物技術控股有限公司沃爾多夫

截至2022年12月31日,Dievini持有我們的大部分股本,是控股股東。分子健康GmbH,或分子健康,是Dievini的子公司。2017年12月,我們與分子健康公司簽訂了一份合同,根據合同,分子健康公司結合Toll樣受體7和8激動劑在癌症和免疫細胞中的生物學和臨牀效應建模提供服務。在2020財年、2021財年和2022財年,分子健康在研發方面的支出為0歐元。2022年,向Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.KG支付了總計5.8萬歐元,作為與融資活動相關的法律費用的補償。

霍普先生提供的可轉換貸款

於2019年5月3日,吾等與Dievini董事董事總經理米歇爾·迪特馬爾·霍普先生簽訂了一項可轉換貸款協議,根據該協議,霍普先生向我們支付了50,000,000歐元,即可轉換貸款I。2019年10月24日,我們與霍普先生簽訂了一項經修訂的額外可轉換貸款協議,根據該協議,我們有權要求在2021年12月31日之前,分兩批支付20,000,000歐元和最後一批23,926,900歐元,以及可轉換貸款I,或可轉換貸款。可轉換貸款的年利率為8.00%。我們於2020年8月7日償還了可轉換貸款,截至2020年12月31日,沒有未償還的可轉換貸款。有關可轉換貸款的進一步信息,請參閲本年度報告其他部分的綜合財務報表附註13。

Rittershaus律師事務所,曼海姆

與Rittershaus RechtsanwäLTE Partnerschaftsgesellschaft MBB,Mannheim(Rittershaus)律師事務所簽訂了一份日期為2005年12月15日的諮詢協議,期限為無限期。該協議被日期為2015年1月1日的新諮詢協議所取代。

Rittershaus可以在不通知我們的情況下終止協議,並在季度結束前提前三個月通知我們。在2020財年、2021財年和2022財年,分別向Rittershaus支付了99萬歐元、75.7萬歐元和51.8萬歐元的諮詢費。克里斯托夫·赫蒂奇教授在2022年6月之前一直擔任Dievini的董事總經理之一,是Rittershaus的合夥人。

Ingmar Hörr博士

2018年6月,Ingmar Hoerr博士和CureVac之間實施了一項諮詢協議。霍爾博士在2020財年、2021財年和2022財年的諮詢服務費分別為4.5萬歐元、0歐元和0歐元。與Ingmar Hoerr博士的諮詢協議於2020年3月終止。由於2022年12月行使了舊的增值税賠償金,CureVac的所得税和社會保障負債的年終應收頭寸為573,000歐元。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

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目錄表

安東尼·布蘭克

2020年7月,CureVac AG(現為CureVac SE)和Clarentis SRL(由我們的首席商務官Antony Blanc全資擁有)之間達成了一項諮詢協議。該諮詢協議於2020年9月進一步修訂。在安東尼·布朗被任命為我們的首席商務官後,諮詢協議於2021年2月終止。諮詢協議規定的付款取決於某些里程碑的實現情況。Clarentis SRL在2020財年和2021財年分別獲得了15萬歐元和10萬歐元的收入。除了在CureVac NV的管理委員會職位外,安東尼·布蘭克還接管了CureVac比利時公司的管理董事職位。他使用Clarentis SRL執行此函數。由於與這些服務有關,CureVac在2022年12月之前支付了69,000歐元。此職能/服務的發票金額從他在CureVac N.V.管理委員會的職能的基本薪酬中抵消/扣除。

Mariola Fotin-Mleczek博士

2022年,CureVac N.V.和Mariola Fotin-Mleczek達成了一項諮詢協議。2022年,總共支付了20,000歐元。由於2022年12月行使了舊的增值税獎勵,CureVac的所得税和社會保障負債的應收頭寸為年終時的131,000歐元。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

弗洛裏安·馮德穆爾貝博士

由於2022年12月行使了舊的增值税獎勵,截至2022年12月31日,CureVac的所得税和社會保障負債的應收頭寸為559,000歐元。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

2020年民間投資

2020年7月17日,我們與KfW、葛蘭素史克集團有限公司或GSK、卡塔爾投資局和其他投資者達成了一項具有約束力的協議,根據協議,我們同意發行CureVac AG(現為CureVac SE)的新B系列股票,相當於CureVac SE約36%的股份,以換取5.6億歐元的總投資。

根據德意志聯邦共和國依照和依照KfW法第2條第4款(Zuweisung geschäft)KfW收購了CureVac AG(目前的CureVac SE)約19%的股份,總投資額為3億歐元。此外,葛蘭素史克以1.5億歐元的投資收購了CureVac SE約9%的股份,卡塔爾投資局以6000萬歐元的投資收購了CureVac SE約4%的股份。我們將KfW的投資稱為KfW投資,將GSK的投資稱為GSK投資。此外,其他幾個股東購買了CureVac SE總計3%的股份,總投資額為5000萬歐元。作為我們公司重組的一部分,CureVac SE所有系列的流通股已被交換為CureVac B.V.的普通股,後者隨後被轉換為CureVac N.V.的股票。

作為2020年私人投資計劃的一部分,認購我們A、B和C系列股票的投資者或IPO前股東成為經修訂的投資和股東協議的當事人,根據該協議,我們的某些IPO前股東持有我們至少10%的股份已簽訂註冊權協議,如下所述。此外,KfW已成為關係協議的一方,並與Dievini和先生簽訂了單獨的股東協議,如下所述。作為葛蘭素史克投資的一部分,我們還與葛蘭素史克達成了一項合作協議,根據該協議,我們正在與葛蘭素史克合作,研究、開發和商業化針對傳染病病原體的預防性和治療性、非複製型、基於mRNA的疫苗和抗體。有關我們與葛蘭素史克的合作協議的更多信息,請參閲“項目4.公司信息- B.業務概述- 合作”。

我們有責任將2020年私人投資籌集的資金僅用於(I)我們專有產品線的開發,包括目前處於臨牀前開發的早期資產,(Ii)擴展我們的mRNA平臺技術的研發活動,特別是關於我們針對SARS-CoV-2和其他傳染病的候選疫苗的研發活動,以及(Iii)基於mRNA的候選藥物產品和未來批准產品的製造能力。

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目錄表

KfW、Dievini、DH-LT Investments GmbH和霍普先生之間的股東協議

關於KfW投資,KfW、Dievini和先生於2020年6月16日簽訂了股東協議,或KfW Dievini股東協議,同意與他們在我們公司的權益有關的某些轉讓限制和優先購買權,本年報其他部分規定的提名權,以及與某些特定行動有關的投票協議。特別是,Dievini和Hopp先生同意按照KfW的指示在某些特定行動中投票表決指定數量的股份,但某些例外情況除外。這些具體行動包括:除其他外:(1)轉讓CureVac N.V.的税務住所和/或批准轉讓CureVac AG(現為CureVac SE)的公司或行政所在地;(2)將特定地區的活動遷移或停止到歐盟以外的國家(特別是在疫苗開發領域),以保護歐盟人口的健康;(3)進行重大合併和收購;以及(4)對CureVac AG(現為CureVac SE)的章程進行影響上述事項的修訂。根據KfW Dievini股東協議的條款,霍普先生同意以私募方式購買我們總計1億歐元的普通股,這是我們在2020年8月首次公開募股時進行的,每股價格等於我們的首次公開募股價格。霍普先生是通過一家關聯實體--DH-LT-Investments GmbH完成此次收購的。在這種同時進行的私募中,DH-LT-Investments GmbH已成為KfW Dievini股東協議的一方。KfW Dievini股東協議的初始固定期限於2023年12月31日到期,但有權為KfW和Dievini的利益延長一年,並可在初始固定期限或延長期限(如適用)後由任何一方終止,但須在適用日曆年末前六個月發出通知。此外,如果KfW將其在我們公司的全部或部分權益出售給第三方,協議將自動終止,但某些例外情況除外。

投資與股東協議

我們和我們IPO前的股東於2020年7月17日簽訂了一項投資和股東協議,即ISA。《內部司法制度》規定了某些特定股東的權利,並設想對股東一方加以限制,包括訂立登記權協議的義務、對轉讓的限制,以及某些附隨權利、拖曳權利、索取權、首次要約權和優先購買權。

當我們的股票在納斯達克上市時,只有ISA的某些有限條款在公司重組中倖存下來。根據該等尚存條款,吾等及/或吾等首次公開發售前股東須承擔若干義務,如下所列。

我們同意在每個季度結束後30天內準備並向KfW提供中期財務報告。此外,不遲於每個財年開始前30天,我們同意準備並向KFW提供我們的運營計劃,其中將包括關於我們財務的某些預測,我們與下一個財年相關的業務計劃,包括我們的發展計劃、財務和投資計劃、預算和預測數字以及其他信息和預測。我們的監事會需要以簡單多數票批准這項規劃。此外,在某些限制的情況下,我們的監事會成員指定(諾米尼爾特在任何強制性法律和/或納斯達克規則不禁止的範圍內,KfW有權以監事會成員的身份與KfW和某些政府機構和德意志聯邦共和國聯邦政府辦公室傳遞和討論收到的任何信息,但僅限於KfW和上述任何機構履行其各自義務的範圍內。我們也有義務應KfW的要求向KfW提供KfW合理要求的信息,以管理和控制KfW在我們的股份,以便KfW和德意志聯邦共和國的某些其他機構履行各自的義務;
KFW有權指定(提名者)一名監事會成員,供股東大會任命(並由其自行決定召回監事會成員),只要KFW在我們股本中的持股比例至少為10%,符合我們的組織章程所包括的安排。此外,我們的首次公開募股前股東應在法律允許的範圍內,確保我們子公司或關聯公司的任何現有顧問委員會或任何其他類似小組也應酌情給予KfW權利,以包括將被指定為(提名者);
我們需要合理地與我們IPO前的每一位股東合作,向他們提供對他們的納税義務具有強制性的信息;

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目錄表

如果我們未能就支付給IPO前股東、其關聯公司和該IPO前股東的某些關聯人的某些金額預扣税款(不包括2020年私人投資之前不是我們股東的股東),並且該等金額可以報銷或貸記給該IPO前股東、其關聯公司和該IPO前股東的某些關聯人,則該IPO前股東需要盡其最大努力從適用的税務機關獲得抵免或報銷,該抵免或報銷應支付給我們;
我們有義務將2020年私人投資中籌集的資金僅用於以下方面:(I)開發我們的專有流水線,包括目前處於臨牀前開發的早期資產;(Ii)開展研究和開發活動,以擴大我們的mRNA平臺技術,特別是關於我們針對SARS-CoV-2和其他傳染病的候選疫苗;(Iii)提高基於mRNA的候選藥物產品和未來批准產品的製造能力;
我們於2015年2月與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了一項全球准入協議,根據該協議,我們必須採取某些行動來支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的使命。如果我們從比爾和梅林達·蓋茨基金會收到通知,表明我們(A)嚴重違反了《全球准入協議》下的某些承諾,(B)將從比爾和梅林達·蓋茨基金會收到的資金用於《全球准入協議》所述以外的其他目的,我們可能被要求贖回比爾和梅林達·蓋茨基金會根據ISA的日期持有的所有股份,或為第三方購買所有股份提供便利,這些條款可能對我們不利,包括(I)我們基金會的財務將被使用除其他外製造疫苗和藥物以支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的慈善目的,(Ii)繼續開發預防和治療性RNA疫苗以及針對傳染病和疫苗佐劑的藥物的技術,包括開發RNA疫苗和藥物所需的長、非編碼RNA分子和配方/遞送技術,或平臺技術,(Iii)使用平臺技術來推進疫苗和候選藥物,以支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的慈善目的和/或(C)未能遵守某些美國監管和税收義務,或一起出現BMGF違約,在治癒一段時間後,BMGF違約繼續存在。此外,如果我們被要求但未能在ISA的日期購買比爾和梅琳達·蓋茨基金會在我們持有的所有股份,我們將不被允許支付股息、贖回任何其他股東的股票(根據協議,我們有權在終止僱傭或服務發生時,我們有權回購我們的股票)或以其他方式向我們的任何股東支付股息、贖回任何其他股東的股份(以成本從我們的員工、高級管理人員、董事、顧問或其他人員手中回購股份)。此外,如果在贖回或出售後12個月內,我們結束了承銷的公共融資或發生控制權變更,而用於該包銷的公共融資或控制權變更(視屬何情況而定)的估值超過用於贖回或出售比爾和梅琳達·蓋茨基金會所持股份的估值的200%,我們將需要向比爾和梅琳達·蓋茨基金會支付相當於其在此類交易中獲得的超額收入的補償,如果該基金會在此類承銷的公共融資或在BMGF違約未發生的情況下改變其在出售或贖回其股票時獲得的控制權時,該基金會仍持有其股票。有關全球接入協議的詳細信息,請參閲“項目4.關於公司的信息-- B.業務概述-- 合作--比爾和梅琳達·蓋茨基金會夥伴關係;
在首次公開招股完成後,我們同意提交併提交一份申請,要求繼續計税賬面價值(Antrag auf Buchwertfortführung:行政協調會。敬美國證券交易委員會。標準桿21杆。1德國税收轉換法 - 第二句和第三句UmwStG)關於作為我們首次公開募股的一部分轉讓的CureVac股份公司(現為CureVac SE)的股票,如上所述,最遲在ISA日期後四(4)個月內向各自主管税務機關申請;以及

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目錄表

吾等同意向首次公開發售前股東提供若干所需資料,以便出售任何該等首次公開發售前股東所持有的吾等股份,或在某些情況下提供吾等擬向美國證券交易委員會提交的資料,在此情況下,吾等可能須在向美國證券交易委員會提交備案文件前考慮該首次公開發售前股東所持股份的意見。此外,吾等同意,應有關首次公開發售前股東的書面要求,吾等將把首次公開發售前股東所持股份加入吾等的責任保險,作為與完成登記發售有關的具名承保人,但任何相關溢價應由持有吾等至少10%股本的首次公開發售前股東承擔;而Dievini及若干其他有限首次公開發售前股東同意承擔有關首次公開發售前股東權益計劃的經濟責任,合共60,175項參與權,相當於截至2015年2月1日吾等股本的10%,金額合共601,750,000歐元。在根據之前的VSOP發生行使事件的情況下,Dievini和其他有限的首次公開募股前股東同意轉讓不超過預定金額的普通股,以使我們能夠履行之前VSOP下受益人的任何索賠。

註冊權協議

吾等於首次公開發售完成後訂立登記權利協議,根據證券法,持有本公司至少10%普通股的每名持有人及若干其他持有本公司普通股的人士均有權享有有關登記其普通股的各項權利。登記權利協議的每一方持有人或符合條件的股東應根據證券法繼續擁有關於其普通股登記的各種權利,直至該股東(包括其關聯公司)停止持有至少10%的我們的普通股或任何其他未來類別的股份後90天。根據證券法註冊這些普通股將導致這些普通股在註冊生效後立即根據證券法不受限制地自由交易,但附屬公司購買的股票除外。如果我們希望出售的普通股數量不受美國證券法的登記要求的限制,我們就不需要登記這些普通股。

表格F-1註冊説明書

截至2021年2月9日,任何符合條件的股東或符合條件的股東團體,有權書面要求我們根據證券法對該等股東或股東普通股的出售或其他轉讓進行登記,前提是我們不需要進行超過三次此類登記,且出售此類股份的預期總髮行價至少等於3500萬美元,但受某些豁免的限制。

表格F-3註冊表

截至2021年8月13日,每名合資格股東或合資格股東團體可在12個月內以書面形式要求我們登記出售或以其他方式轉讓該等股份,條件是出售該等股份的預期總髮行價至少為1,500萬美元,但須受某些豁免的規限。在某些慣常情況下,除某些豁免情況外,我們將沒有義務提交表格F-3的登記聲明。

搭載登記權

註冊權協議為我們的合格股東提供了“隨身攜帶”的註冊權,如果我們決定登記出售我們的任何證券。關於該等註冊權,我們承諾盡我們合理的最大努力,在註冊説明書中包括一份招股説明書,該説明書與我們的某些合資格股東持有的某些證券的轉售有關。

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目錄表

關係協議

關於KfW投資,KfW、Dievini和CureVac B.V.於2020年7月17日簽訂了關係協議,即KfW Dievini關係協議。根據KfW Dievini關係協議,雙方規定了我們商定的公司章程形式、監事會規則和管理董事會規則。此外,KfW Dievini關係協議規定,如果在KfW Dievini股東協議生效期間,我們的任何股東(KfW或Dievini以外的任何股東)被授予我們監事會或我們任何子公司監事會的提名權,則KfW Dievini關係協議的所有各方應盡最大努力行使其股東權利,以確保KfW和Dievini各自也應被授予提名權。我們還同意,在KfW Dievini股東協議和ISA的條款期間,不會促使、不建議或實施對CureVac AG(目前的CureVac SE)、CureVac B.V.或CureVac N.V.的公司文件的任何修訂,這些修訂將違反或不遵守關係協議、ISA或與我們和KfW就KfW的投資達成的其他協議。

賠償協議

我們的公司章程要求我們在法律允許的最大程度上對我們的現任和前任董事總經理和監事進行賠償,但某些例外情況除外。我們與所有董事總經理和監事簽訂了賠償協議,並可能與未來的董事總經理和監事簽訂額外的賠償協議。

僱傭協議

我們的某些董事總經理和監事已經與我們簽訂了服務協議,具體內容見“第6項:董事、高級管理人員和員工--C.董事會慣例--服務協議”。

原股東的股份轉讓

截至2021年3月10日、2021年10月18日和2022年12月12日,之前VSOP計劃下的虛擬股票持有人行使了其所有可行使的虛擬股票。有關行使虛擬股份的進一步資料,請參閲本年報其他部分所載經審核綜合財務報表附註10。

C.維護專家和律師的利益

不適用。

項目8.財務信息

A.合併報表和合並報表 其他財務信息

財務報表

見“項目18.財務報表”,其中載有我們根據“國際財務報告準則”編制的經審計財務報表。

法律訴訟

我們不時會受到各種法律程序和索賠的影響,這些訴訟和索賠是在我們的正常業務活動中發生的,包括由前僱員和董事提起的訴訟。雖然訴訟及索償的結果不能肯定地預測,但截至本年報日期,我們不相信該等索償及法律程序個別或整體會對我們的業務產生重大不利影響。

此外,在撤回我們的候選藥物CvnCov的EMA檔案後,我們調整了外部歐洲製造網絡,我們與某些製造商發生了糾紛。

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目錄表

2022年2月,瓦克生物技術公司向德國仲裁機構提交了一份仲裁申請,要求根據與我們終止的協議支付款項。2022年4月,Celonic Deutschland GmbH&Co.KG根據德國仲裁機構的程序規則對我們提起仲裁程序,要求我們根據終止的協議支付款項。由於我們撤回了我們的候選藥物CVnCoV的EMA檔案,與瓦克和Celonic的協議被終止。我們已經並將繼續積極地為自己辯護,反對瓦克和塞隆的説法。目前還不能估計可能的結果。

此外,Rentschler Biophma SE已於2022年8月根據德國仲裁機構的程序規則對我們提起仲裁程序。Rentschler的索賠是基於這樣的假設,即Rentschler與CureVac Real Estate GmbH之間的某些協議已因我們撤回CVnCoV的EMA檔案而終止,或者CureVac將被迫終止這些協議。CureVac的立場是,協議在期限屆滿時已經終止。我們不認為Rentschler的索賠有任何法律依據,因此在仲裁程序中對這些索賠進行辯護。目前還無法預測這場爭端的可能結果。

我們與諾華製藥等公司合作,為我們的第一代新冠肺炎候選疫苗CVnCoV開發了一個一體化的歐洲製造網絡。2022年3月4日,我們與諾華製藥公司達成了一項終止和和解協議,根據該協議,我們已經就與這一合作伙伴關係相關的各自索賠和義務達成和解,免除並免除了彼此的索賠和義務。

商業糾紛、仲裁和訴訟本質上是不可預測的。雖然吾等不相信任何該等事項會對吾等的財務狀況產生重大不利影響,但吾等可能會就事項的結果作出判斷、達成和解或修訂我們的預期,而該等事項可能會對吾等的財務狀況或我們的經營業績及/或任何該等款項應計或支付期間的現金流產生重大不利影響。無論結果如何,由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素,訴訟可能會對我們產生不利影響。

一些與知識產權有關的法律訴訟正在進行中。欲瞭解更多信息,請參閲“項目3.關鍵信息-D.與我們的知識產權相關的風險因素 - 風險-我們正在並可能在未來捲入保護或執行我們的專利的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的,並可能導致法院或行政機構裁定我們的專利無效或不可執行。”

股利與股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息,我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益,為我們業務的發展和擴張提供資金。根據荷蘭法律,我們只能在我們的股東權益(本徵性變應原)超過繳入和催繳股本的總和,加上荷蘭法律或我們的組織章程所規定的準備金,以及(如果涉及利潤分配)在股東大會通過年度賬目後(從該股東大會上似乎允許進行這種股息分配)。在該等限制的規限下,任何未來派發股息的決定將由我們的管理委員會酌情決定,並須經我們的監事會批准,並將取決於多個因素,包括我們的經營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制,以及我們的管理委員會和監事會認為相關的其他因素。

根據我們的公司章程,我們的管理委員會可以決定將全部或部分利潤加入我們的準備金。在保留任何利潤之前,只要優先股已註銷,且已註銷優先股的優先分配尚未支付,利潤將首先用於滿足在註銷生效時持有優先股的人的未償還債權,隨後如果有任何優先股已發行,則根據我們的公司章程,優先股的剩餘利潤將支付股息。該股息或優先股息應以固定利率為基礎計算,該固定利率高於相關財政年度期間已發行優先股的臨時實繳金額,並應包括前幾年優先股息(如有)的任何拖欠。根據管理委員會的建議,剩餘利潤將由股東大會處置,以分配普通股,但須受荷蘭法律的限制以及我們的監事會批准我們的管理委員會的此類建議。在符合某些要求的情況下,我們的管理委員會被允許在沒有股東大會批准的情況下宣佈中期股息,但只有在監事會批准的情況下才能宣佈。股息和其他分配應不遲於管理委員會決定的日期支付。對股息及其他分派的索償,自該等股息或分派開始支付之日起計五年內並未作出者,將會失效,而任何該等款項將被視為已被沒收並歸本公司所有(弗加林).

253

目錄表

B.中國發生了重大變化

沒有。

項目9.報價和清單

A.提供產品和上市細節。

自2020年8月14日以來,我們的普通股每股面值0.12歐元,在納斯達克上交易,交易代碼為CVAC。

B.制定分銷計劃

不適用。

C.金融市場

有關我們公開交易的普通股的説明,請參閲“第9項.發行和上市--要約和上市細節”。

D.向出售股東出售股份

不適用。

E.使用稀釋劑

不適用。

F.承擔此次發行的費用

不適用。

項目10.補充信息

A、中國政府股份資本

不適用。

B.《組織備忘錄和章程》

我們的股東通過了我們於2020年8月7日提交給美國證券交易委員會的修訂後的F-1表格(文件編號333-240076)的公司章程,作為我們修訂的註冊説明書的附件3.1。

我們將於2021年9月17日向美國美國證券交易委員會提交的F-3表格註冊説明書(文件編號333-259613)中的“股本及組織章程説明”中,以引用方式將於上一次公開發售結束時生效的公司章程説明納入本Form 20-F年度報告中。此類説明概述了本公司章程的某些條款,以及現行有效的適用德國和荷蘭法律的某些説明。

C.C.簽署材料合同

見“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-重要協議”。

254

目錄表

D.加強外匯管制

根據荷蘭法律,沒有適用於向荷蘭以外的人轉移與荷蘭公司股票有關的股息或其他分配或出售荷蘭公司股票的收益的外匯管制,但須受制裁和措施的適用限制,包括根據歐洲聯盟《1977年制裁法》(聖歌報1977)或其他立法、適用的反抵制條例和類似規則。公司章程或荷蘭法律沒有特別限制非荷蘭公民或居民的股東持有或投票股份的權利。

E.美國的税收

以下摘要包含對收購、擁有和處置普通股的某些荷蘭、德國和美國聯邦所得税後果的描述,但它並不是對可能與購買普通股的決定相關的所有税收考慮因素的全面描述。本摘要以荷蘭税法及税法、德國税法及税法、美國税法及美國税法為基礎,這些税法或會有所更改。您應該諮詢您的税務顧問,瞭解投資我們普通股對您適用的税務後果。

重要的荷蘭税務考慮因素

一般信息

以下是收購、持有和處置我們普通股的某些重大荷蘭税收後果的一般摘要。本摘要並不旨在列出可能與本公司普通股持有人或潛在持有人相關的所有可能的税務考慮或後果,亦無意處理適用於所有類別投資者的税務後果,其中一些投資者(例如信託或類似安排)可能須遵守特別規則。鑑於其一般性,應給予相應的謹慎對待。

本摘要以荷蘭税法、已公佈的法規和權威判例法為依據,均在本摘要的日期生效,其中包括本摘要日期適用的税率,為免生疑問,所有這些税率都可能發生變化,可能具有追溯力。任何此類更改都可能使本摘要的內容無效,摘要將不會進行更新以反映此類更改。摘要中提到的“荷蘭”或“荷蘭”僅指荷蘭王國位於歐洲的部分。

本討論僅供一般參考,並不是荷蘭税務建議或有關收購、持有和出售我們普通股的所有荷蘭税收後果的完整描述。我們普通股的持有者或潛在持有者應根據他們的特殊情況,就收購、持有和出售我們普通股的荷蘭税收後果諮詢他們自己的税務顧問。

請注意,本節並未列出荷蘭在以下方面的税務考慮:

(i)普通股的持有者,如果這些持有者擁有相當大的權益(Aanmerkelijk Belang)或被視為重大權益(虛構的是一種叫貝朗的東西)根據2001年荷蘭所得税法(2001年濕噴墨印刷)。一般而言,如果一家公司的證券持有人單獨持有該公司的大量權益,或者,就個人而言,在荷蘭所得税方面,該持有人連同該持有人的合夥人,或任何有血緣關係或婚姻關係的親屬(包括養子女)直接或間接持有(I)該公司已發行和已發行資本總額的5%或以上的權益,或該公司某類股份的已發行和已發行股本的5%或以上的權益;或(Ii)直接或間接獲得該等權益的權利;或(Iii)與公司年度利潤的5%或以上及/或公司清算收益的5%或以上有關的該公司的某些利潤分享權。如果一家公司的重大權益(或其部分)已在非確認基礎上被處置或被視為已被處置,則被視為重大權益;

255

目錄表

(Ii)普通股有資格或有資格參與的普通股的持有者(正在開發)1969年《荷蘭企業所得税法》(1969年後的今天)。一般來説,持股人持有公司名義實收股本5%或更多的股份就符合參股資格。在下列情況下,持股人也可以參與:(A)持股人不擁有5%或更多的股份,但有相關實體(法律定義的術語)參與,或(B)持有股份的公司是關聯實體(法律定義的術語);
(Iii)享有或有權享有股息預扣税豁免的普通股持有人(住進牢房)就任何收入(Obrengst)派生自普通股(定義見《1965年荷蘭股息預扣税法》第4條(1965年後的濕潤評論)。一般而言,如果普通股持有人是一個實體,並且在我們的名義實收股本中持有5%或更多的權益,則在符合某些其他要求的情況下,它可能有權或被要求適用股息預扣税豁免;
(Iv)養老基金、投資機構(財政支持正在安裝)、免税投資機構(Vrijsterelde BeleggingsInstellingen)(根據1969年《荷蘭企業所得税法》的定義)以及全部或部分不繳納或部分免徵荷蘭企業所得税的其他實體、具有與投資機構或免税投資機構相當的職能的實體,以及在其居住國免徵企業所得税的實體,此類居住國是歐洲聯盟的另一個國家、挪威、列支敦士登、冰島或荷蘭同意按照國際標準與其交換信息的任何其他國家;以及
(v)普通股持有人為個人,對他們而言,普通股或從普通股獲得的任何利益是該等持有人或與該等持有人有關的某些個人所進行的(受僱)活動的報酬或被視為報酬(定義見2001年荷蘭所得税法)。

股息預提税金

我們派發的股息一般按15%的税率繳納荷蘭股息預扣税。一般來説,我們負責從源頭上預扣此類股息預扣税;荷蘭股息預扣税由我們普通股的持有者承擔。

“分紅”一詞除其他外包括:

未確認為荷蘭股息預扣税目的的現金或實物分配、視為和推定的實收資本分配和償還;
清算收益、普通股贖回收益或普通股回購收益(臨時有價證券投資除外;Tijdelijke Belegeging)我們或我們的一家子公司或其他關聯實體的收益超過為荷蘭股息預扣税目的確認的普通股的平均實收資本的範圍;
相當於已發行普通股面值或普通股面值增加的數額,前提是似乎沒有為荷蘭股息預扣税目的確認的貢獻已經或將會做出貢獻;以及
部分償還實收資本,確認為荷蘭股息預扣税目的,如果並在一定程度上我們有淨利潤(祖韋爾風),除非(I)股東大會已預先議決償還有關款項,及(Ii)有關普通股的面值已因修訂本公司的組織章程細則而減少同等數額。“淨利潤”一詞包括尚未實現的預期利潤。

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目錄表

就荷蘭企業所得税而言,在荷蘭居住或被視為荷蘭居民的法人實體(“荷蘭居民實體”)一般有權就其荷蘭企業所得税債務獲得任何荷蘭股息預扣税的豁免或抵免。然而,任何給定年度的抵免僅限於相關年度應繳納的荷蘭企業所得税金額,並無限期結轉任何超出的金額。就荷蘭個人所得税而言,在荷蘭居住或被視為荷蘭居民的個人(“荷蘭居民個人”)一般有權獲得任何荷蘭股息預扣税抵免其荷蘭個人所得税債務的抵免,並有權退還任何剩餘的荷蘭股息預扣税。上述規定一般也適用於既不是荷蘭居民也不被視為荷蘭居民的普通股持有人(“非居民持有人”),前提是普通股歸屬於該非居民持有人的荷蘭常設機構。

居住在荷蘭以外國家的普通股持有人,根據荷蘭國內税法、歐盟法律或荷蘭與該國家之間有效的避免雙重徵税條約,可根據其具體情況,有權獲得荷蘭股息預扣税的豁免、減免或全額或部分退還。

股利剝離

根據荷蘭國內的反股息剝離規則,如果我們支付的股息的接受者不被視為受益所有者,將不會獲得任何抵免荷蘭税、免除、減少或退還荷蘭股息預扣税的優惠(這是一件非常重要的事情;如1965年《荷蘭股息預扣税法》所述)。這項立法一般針對這樣的情況,即股東保留其在股票中的經濟利益,但通過與另一方的交易減少股息的預扣税成本。不要求股息接受者知道發生了股息剝離交易,這些規則就可以適用。荷蘭財政國務祕書的立場是,這項立法提出的受益所有權的定義也將適用於雙重徵税公約。

股息有條件預扣税(截至2024年1月1日)

自2024年1月1日起,我們將對我們分配給相關實體的股息徵收荷蘭有條件預扣税(格列耶德)給我們(在荷蘭《2021年預扣税法》的含義內;2021年的濕支氣管費),如果這樣的相關實體:

(i)被視為居於香港(Gevestigd)在每年更新的荷蘭税收低税州和非合作司法管轄區條例中所列的司法管轄區(他説:“這是一件非常重要的事情。)(“上市司法管轄區”);或
(Ii)在普通股歸屬的上市司法管轄區內有常設機構;或
(Iii)持有普通股的主要目的或者其中一個主要目的是為他人或者實體避税,存在人為安排或者交易或者一系列人為安排或者交易;
(Iv)在其居住管轄區內不被視為普通股的實益所有人,因為該管轄區將另一實體視為普通股的實益所有人(混合錯配);或
(v)不在任何司法管轄區居住(也是混合錯配);或
(Vi)是反向混合(在1969年《荷蘭企業所得税法》第2(12)條的含義內),如果並且在(X)的範圍內,存在與(格列耶德)對於反向混合,(Y)該參與者的居住管轄權將反向混合視為税務目的透明,以及(Z)如果沒有反向混合的介入,該參與者將就我們分配的股息繳納荷蘭有條件預扣税,所有這些都符合荷蘭《2021年預扣税法》的含義。

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目錄表

對股息徵收的荷蘭有條件預扣税將按分配時有效的荷蘭最高企業所得税税率徵收(2023年:25.8%)。對同一股息分配扣繳的任何常規荷蘭股息預扣税,將減少但不低於零的荷蘭有條件預扣股息税。因此,根據目前適用的税率,預扣荷蘭定期股息預扣税(如上所述)和荷蘭股息有條件預扣税的整體有效税率將不會超過分配時有效的最高企業所得税税率(2023年:25.8%)。

雙重納税居住權

我們是根據荷蘭法律註冊成立的,因此我們是荷蘭國內税法目的的荷蘭税務居民,包括1969年荷蘭股息預提税法。就德國國內税法而言,我們也被視為德國税務居民,因為我們的有效管理地點位於德國。根據2012年德意志聯邦共和國與荷蘭王國關於避免對所得雙重徵税的公約(“德國與荷蘭雙重徵税條約”)第4(3)節中所包含的所謂平局條款(“平局打破條款”),就德國與荷蘭之間的雙重徵税條約而言,我們在荷蘭或德國的納税居住地應確定為我們的有效管理地點。只要我們的有效管理地點在德國,並且作為多邊公約的一部分實施税收條約相關措施以防止税基侵蝕和利潤轉移的平局決勝條款和德國對平局決斷條款的保留不變,我們就應該是德國與荷蘭之間的雙重税收條約的唯一德國税務居民。因此,荷蘭將被限制對我們根據德國和荷蘭之間的雙重税收條約第10(5)條分配的股息徵收荷蘭股息預扣税,但分配給荷蘭居民實體、荷蘭居民個人和非居民持有人的股息除外,如果普通股可歸因於這些非居民持有人在荷蘭的永久機構。

所得税和資本利得税

荷蘭居民實體

一般而言,如果普通股持有人是荷蘭居民實體,則從普通股獲得或被視為來自普通股的任何利益或在出售或當作出售普通股時實現的任何資本收益,應按19%的税率繳納荷蘭公司所得税,税率為20萬歐元以下的應税利潤,超過該數額的應税利潤(2023年的税率和税級)應繳納25.8%的税率。

荷蘭居民個人

如果普通股持有人是荷蘭居民個人,則從普通股獲得或被視為來自普通股的任何利益或在出售或被視為出售普通股時實現的任何資本收益,應按荷蘭累進所得税税率(2023年最高税率為49.5%)徵税,條件是:

(i)

普通股歸屬於一家企業,普通股持有人從該企業獲得利潤份額,無論是作為企業家(代名詞)或作為對淨資產有共同權利的人(一種新的治療方法--驅蟲藥),但不是股東(如2001年《荷蘭所得税法》所界定);或

(Ii)

普通股持有人被認為是在普通股方面開展超越普通資產管理的活動(Normaal,Actief Vermogensbeheer)或以其他方式從普通股獲得利益,而普通股利益應作為雜項活動的利益徵税(結果就是統治了).

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目錄表

儲蓄和投資的徵税

如果上述條件(I)和(Ii)不適用於荷蘭居民個人,普通股將根據儲蓄和投資制度(墨水瓶裏的墨水)。只有當荷蘭居民個人當年的淨投資資產超過法定門檻(Heffingvrij Vermogen)。當年的投資淨資產為投資資產的公允市值減去有關歷年1月1日(參考日期)負債的公允市值。基準面)。與普通股相關的實際收入或資本收益本身不需要繳納荷蘭所得税。

荷蘭居民個人在這一制度下徵税的資產和負債,包括普通股,分配給以下三類:(A)銀行儲蓄(班克特戈登)、(B)其他投資(比齊廷根王朝),包括普通股;及(C)負債(舒爾登)。本年度的應課税利益(這是一件非常重要的事情。)等於(X)總視為回報除以銀行儲蓄、其他投資和負債的總和,以及(B)銀行儲蓄、其他投資和負債的總和減去法定起徵點的乘積,並按32%的統一税率(2023年税率)徵税。

2023年適用於包括普通股在內的其他投資的視為回報定為6.17%。在相關歷年1月1日之前和之後的三個月期間實施的、用於在適用於銀行儲蓄、其他投資和負債的被視為回報百分比之間進行仲裁的交易,如果普通股持有人不能充分證明該等交易是出於税務原因以外的原因而實施的,則將被忽略。

非荷蘭居民

普通股持有人既不是荷蘭居民實體,也不是荷蘭居民個人,對於從普通股獲得或被視為來自普通股的收入或在出售或被視為出售普通股時實現的資本利得,將不繳納荷蘭(公司)所得税,條件是:

(i)對於全部或部分在荷蘭得到有效管理或通過荷蘭常設機構、被視為常設機構或常駐荷蘭代表經營的企業或被視為企業(如2001年《荷蘭所得税法》和1969年《荷蘭企業所得税法》所界定的),該持有人在該企業或被視為企業中沒有權益,普通股歸屬於哪個企業或哪個企業的一部分;以及
(Ii)如果持有人是個人,則該持有人不在荷蘭從事任何超出普通資產管理範圍的普通股活動,也不從普通股中獲得收益,而普通股收益應作為荷蘭雜項活動的收益徵税。

贈與税和遺產税

荷蘭居民

荷蘭的贈與税或遺產税涉及普通股持有人以贈與的方式轉讓普通股,或普通股持有人去世時該普通股持有人是荷蘭居民或被視為荷蘭居民。

非荷蘭居民

非荷蘭居民或被視為荷蘭居民的普通股持有人以贈與的方式轉讓普通股,或普通股持有人去世時,荷蘭不徵收贈與税或遺產税,除非:

(i)如果普通股贈與的個人在贈與之日既不是荷蘭居民,也不被視為荷蘭居民,則該個人在贈與之日後180天內死亡,而當時他是荷蘭居民或被認為是荷蘭居民;或
(Ii)如果普通股贈與是在先例條件下進行的,普通股持有人在條件滿足時是荷蘭居民或被視為荷蘭居民;或

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目錄表

(Iii)在其他情況下,轉讓被解釋為贈與或繼承,由贈與或死亡時是或被視為荷蘭居民的人或代表贈與或繼承。

就荷蘭贈與税和遺產税等而言,如果持有荷蘭國籍的人在贈與之日或去世之日前十(10)年內的任何時間一直居住在荷蘭,則該人將被視為荷蘭居民。此外,就荷蘭贈與税等而言,如果非荷蘭國籍的人在贈與之日前十二(12)個月內的任何時間一直居住在荷蘭,則該人將被視為荷蘭居民。適用的税收條約可以凌駕於被視為居留的地位。

增值税(VAT)

普通股持有人將不會就持有或出售普通股的任何代價支付荷蘭增值税。

其他税項和關税

普通股持有人無需就持有或出售普通股的任何對價支付荷蘭文件税(通常稱為印花税)。

重要的德國税收考慮因素

以下部分描述了在購買、持有或轉讓公司股票時相關的重要德國税務考慮因素。本節依據的是截至本年度報告日期適用的德國税法。應注意的是,在本年度報告發布後,法律可能會發生變化,這些變化可能具有追溯力。

德國關於購買、擁有和轉讓股份的具體税收原則如下所述。本節並不是對股份購買、所有權或處置的所有潛在税務影響進行全面或完整的分析或列出,也沒有列出可能與特定個人收購普通股決定相關的所有税務考慮因素。

本部分僅作為一般信息,並不旨在全面或完整地描述收購、所有權或轉讓普通股可能產生的所有德國税務影響,也沒有列出可能與特定人士收購普通股決定相關的所有德國税務考慮因素。這並不構成特定的德國税務建議,CureVac普通股的潛在購買者應就收購、擁有和轉讓普通股的税收後果諮詢他們自己的税務顧問,以考慮到他們在適用德國税法方面的特殊情況,特別是在獲得股息和資本利得預扣税減免的程序方面(卡皮特拉格斯圖爾)和雙重徵税條約條款的影響,以及根據任何州、地方或其他非德國司法管轄區的法律產生的任何税收後果。就德國税務而言,股東可包括不具有普通股法定所有權但普通股歸屬的個人或實體,其依據是擁有普通股實益權益的個人或實體,或基於特定的法律規定。

以下所有內容可能會更改。此類變更可追溯適用,並可能影響下文所述的後果。本部分不涉及任何美國外國賬户税務合規法案方面(FACTA)。

CureVac的税務常駐身份

CureVac的法定所在地在荷蘭,唯一的管理地點在德國,因此是德國的税務居民(根據德國-荷蘭税收條約的目的)。因此,CureVac有資格成為一家在公司所得税方面受德國無限責任約束的公司。然而,由於CureVac的税務居住地取決於有關其管理地點的未來事實,因此德國公司所得税的無限責任在未來可能會發生變化。

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目錄表

股息税

股息預提税金

從公司分配給股東的股息須繳納預扣税,但須獲得某些豁免(例如,從税務權益賬户償還資本(Einlagekonto鐵板)),如下所述。預扣税率為25%外加5.5%的團結附加費(團結一致)派發普通股股東大會批准的總股息(總計26.375%)。預扣税金由境內或境外信貸或金融服務機構的境內分支機構代扣代繳並轉嫁給股東(Kredit-and FinanzdienstleistungsInstitute),由境內證券交易公司(《華爾街日報》發表聲明稱,)或國內證券交易銀行(Inländische WertPapierHandelsbank)保存和管理股份,並將股息或股息支付或貸記給外國代理人,或由證券託管銀行(WertPapiersamMelbank),如果股息由該證券託管銀行(稱為“股息支付代理”)分配給外國代理,則該股票將被委託集體託管。如果股票不是以集體形式存放在股利支付機構,公司有責任代扣代繳,並將税款匯至主管税務機關。

無論股息分配是否以及在多大程度上應在股東層面徵税,也無論股東是居住在德國或外國的人,都應徵收和預扣此類預扣税。

如果股息分配給2011年11月30日修訂後的歐盟指令2011/96/EU第2條所指的公司,或總部設在另一個歐盟成員國的歐盟母子公司指令所指的公司,如果滿足進一步的先決條件,將根據請求獲得預扣税豁免(Freistellung im Steuerabzugsverfahren)。這也適用於分配給設在歐洲聯盟另一個成員國的這類母公司的常設機構的股息,或分配給居住在德國的母公司的股息,前提是該公司的參與實際上與該常設機構有關。適用歐盟母子公司指令的關鍵前提是,股東至少一年內直接參與公司10%的股本。

根據雙重徵税條約,如果德國與股東居住國締結了雙重徵税條約,並且股東並未將其股份作為在德國的常設機構或固定營業地點的資產或已在德國指定常駐代表的營業資產持有,則根據雙重徵税條約,對分配給其他外國居民股東的預扣税予以降低(例如,根據某些先決條件,降至15%、5%或0%)。預扣税的減免是按程序批准的,包括團結附加費在內的預扣總額與根據適用的雙重徵税條約中規定的税率確定的納税義務之間的差額(除非符合進一步的條件,否則為15%)由德國税務管理局根據請求退還(聯邦中央税務局(德國聯邦儲備銀行),總部設在德國波恩-布埃爾,A der KüPpe 1,53225。

對於法定所在地和有效管理地點不在德國,因此不是德國税務居民的公司收到的股息,五分之二的已扣除和減免的預扣税將被退還,而不需要滿足根據歐盟母子公司指令或雙重徵税條約所要求的所有退税先決條件,或者如果股東居住國之間沒有締結雙重徵税條約。

為了根據雙重徵税條約或前述外國公司選項獲得退款,股東必須提交一份完整的退款表格(可在聯邦 中央税務局(http://www.bzst.de)以及德國大使館和領事館)連同預扣税憑證(卡皮特拉悲劇性飲食)由扣繳税款的機構簽發。

261

目錄表

根據歐盟母公司附屬指令或雙重徵税條約免除預扣税,以及上述退還預扣税的備選方案(有或沒有雙重徵税條約的保護)取決於是否滿足某些額外的先決條件(特別是所謂的實體要求)。適用的預扣税減免只有在符合德國反避税規則(所謂的指令優先或條約優先)的前提條件,特別是德國所得税法第50D條第3段(Einkommensteuergesetz)都得到了滿足。此外,《德意志聯邦共和國和美利堅合眾國關於對所得税和資本税以及某些其他税種避免雙重徵税和防止逃税的公約》第28條於1989年8月29日在2008年6月4日修訂版(德國聯邦憲法第二版2008,第611頁)規定了在股東是美國居民的情況下需要滿足的進一步先決條件。

如果(I)適用的雙重徵税條約規定減税導致適用税率低於15%,以及(Ii)股東不是直接持有公司股權資本至少10%的公司,並且在其居住國對其收入和利潤徵税,則上述預扣税減免(或豁免)將受到進一步限制。在此情況下,減免(或豁免)預扣税須符合以下三個累積先決條件:(I)股東必須符合資格成為公司股份的實益擁有人,在股息到期日前45天內及股息到期日後45天內,必須連續最少持有45天;(Ii)股東須在最低持股期內承擔與公司股份有關的至少70%的價值變動風險,而不直接或間接對衝;及(Iii)不得要求股東直接或間接全額或大部分補償向第三方支付的股息。然而,如果股東在收到股息後至少一年內一直是公司股份的實益擁有人,則這些進一步的先決條件不適用。

對於非通過常設機構持有股份的德國境外居民的個人或公司股東(Betriebsstätte)或作為商業資產(Betriebsvermögen),其常駐代表(斯坦迪格·維特雷特)已在德國指定,剩餘和已支付的預扣税(如有)是最終的(即不可退還的),並解決股東在德國的有限納税責任。對於居住在德國的個人或公司股東(例如,其住所、住所、註冊辦事處或管理地點設在德國的股東)將其股票作為企業資產持有,以及對德國境外居民通過在德國的常設機構持有其股票或作為在德國已指定常駐代表的企業資產徵税,預扣的預扣税金(包括團結附加費)可抵扣該股東在德國的個人所得税或企業所得税債務。超過該納税義務的任何預扣税(包括團結附加費)均予以退還。對於居住在德國的個人股東税,將公司股票作為私人資產持有,預扣税是最終税(阿比格爾通斯圖爾),但下一節描述的例外情況除外。

根據關於限制預提税額抵免的特別規則,預提税額的抵免須滿足以下三個累積先決條件:(一)股東必須有資格成為公司股份的實益所有人,最短持有期為連續45天,在股息到期前45天內和股息到期日後45天內,(Ii)股東須在最低持股期內承擔與公司股份有關的至少70%的價值變動風險,而無須直接或間接對衝;及。(Iii)不得要求股東直接或間接全數或大部分補償分紅予第三者。如果三個前提都不滿足,對股息徵收的預扣税的五分之三不得抵扣股東(公司)的所得税責任,但經申請,可從相關課税期間的股東税基中扣除。因免税未扣除預提税額而獲得股息總額但未取得全額税收抵免資格的股東,必須相應地通知主管地方税務機關,並支付所遺漏的預提税額。關於限制預提税收抵免的特別規則不適用於在評估期內總股息收入不超過20,000歐元的股東,或者在收到股息後至少一年不間斷地成為公司股票實益所有者的股東。

262

目錄表

股東股息收入的徵税在德國居住的居民將公司股票作為私人資產徵税

對於居住在德國的個人股東(個人)將公司股票作為私人資產持有,股息適用統一税率,税率由實際預扣的預扣税金(阿比格爾通斯圖爾)。因此,股息收入將按25%的統一税率加5.5%的團結附加費(總計26.375%)和教會税(基爾琴斯圖爾),以防股東因其個人情況而須繳交教會税。以預扣方式自動扣除教會税的程序將適用於需要繳納教會税的股東,除非股東已提交阻止通知(Sperrvermerk)與德國聯邦税務局(具體税率的計算細節,包括教會税,將與相關股東的個人税務顧問討論)。除每年一次過的儲蓄津貼外(斯帕勒-鮑什背叛)最高可達801歐元(分別為從2023年納税年度起,個人報税人為1.000歐元)或最高1,602歐元(分別為從2023年納税年度起,2.000歐元;已婚夫婦和根據登記合夥法律的伴侶(Gesetzüber Die Eingetragene Lebenspartnerschaft),私人個人股東將無權從其股息收入中扣除與資本投資相關的費用。

應繳股利所得所得税由股利支付代理人代扣代繳的預提税金支付。然而,如果單一税導致與私人股東的個人所得税税率相反的更高的税負,私人股東可以選擇按其個人所得税税率徵税。在這種情況下,最後的預扣税將從所得税中扣除。然而,私人股東無權從其收入中扣除與資本投資有關的費用。選擇權僅適用於在相關評估期間收到的資本投資的所有資本收入,已婚夫婦以及根據登記合夥企業法共同備案的合夥人只能共同行使選擇權。

統一税率的例外情況(通過在來源處預扣來滿足)(阿比格爾通斯圖爾)可以適用 - ,即只有在申請 - 時,才適用於持有CureVac至少25%股份的股東或持有CureVac至少1%股份並以專業身份為公司工作的股東。在這種情況下,將股份作為商業資產持有的獨資業主也適用同樣的規則。見“-居住在德國的股東的股息收入税作為企業資產 - 獨資企業持有的公司股票。”此外,如果股息減少了CureVac的應税收入,統一税率税不適用。

股東股利所得的課税居住在德國的居民將公司股票作為營業資產徵税

如果股東將公司股票作為商業資產持有,股息收入的徵税取決於股東是公司、獨資企業還是合夥企業。

法人團體

公司股東的股息收入免徵公司所得税,前提是註冊實體在支付股息的日曆年初至少直接參與公司股本的10%。就本條而言,在一個日曆年的過程中獲得至少10%的參與被視為發生在該日曆年開始時。參與公司股東通過合夥企業持有的公司股本,包括共同創業(Mitunternehmerschaften),只能按公司股東在相關合夥企業的資產中的權益份額的比例按比例分配給該公司股東。然而,5%的免税股息在税務上被視為不可扣除的業務費用,因此需要繳納公司所得税(加上團結附加費)和貿易税,即95%的免税。與收到的股息相關的業務費用完全可抵税。

就貿易税而言,全部股息收入須繳交貿易税(即在釐定貿易應課税收入時,須加上免税股息),除非公司股東在有關課税期間開始時持有公司至少15%的註冊股本(刺五加草)。如果通過夥伴關係間接參與,請參閲下文“夥伴關係”一節。

如果持股量低於股本的10%,股息應按15%的適用企業所得税税率外加5.5%的團結附加費和貿易税(税率取決於公司股東所在的市政當局)徵税。

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目錄表

適用特別規定,如果公司的股票作為德國商法第340E節所指的交易組合資產持有,則取消95%的免税規定(德國商報)由(I)信貸機構(KreditInstitute)、(Ii)金融服務機構(金融機構)或(Iii)德國銀行法所指的金融企業(Kreditwesengesetz),在這種金融企業50%以上的股份直接或間接由信貸機構或金融服務機構持有的情況下,以及在這些股份可歸因於資本投資的情況下,由人壽保險公司、健康保險公司或養老基金持有,從而產生全額應納税收入。

獨資經營人

對於居住在德國的獨資企業經營者(個人),持有股份作為企業資產,股息應遵守部分收入規則(Teileinkünfteverfahren)。因此,只有(I)60%的股息收入將按其個人所得税税率加上5.5%的團結税和教會税(如適用)徵税,以及(Ii)與股息收入相關的60%的業務支出可在税務上扣除。此外,如果股息收入是作為德國《德國貿易税法》(Gewerbesteuergesetz),除非該股東在有關評核期開始時持有公司註冊股本至少15%。根據適用的市級貿易税率和股東的個人所得税情況,徵收的貿易税將有資格抵免股東的個人所得税責任。從2021年起,如果不超過一定的收入門檻,團結附加費可能會被取消。

夥伴關係

如果股份由合夥企業持有,合夥企業本身不繳納企業所得税或個人所得税。在這方面,公司所得税或個人所得税(如果適用的話,還有教會税)以及團結附加費只在合夥人一級徵收,涉及他們的相關利潤部分,並取決於他們的個人情況。

如果合夥人是一家公司,股息收入將被徵收公司所得税和團結附加費。參見“-公司”。

如果合夥人是獨資企業,股息收入將受部分收入規則的約束。見“-獨資業主”。

如果合夥人是私人,股息收入將適用統一税率。見上文“居住在德國的股東的股息收入税作為私人資產徵税”;除非合夥企業是(經營的或被視為)商業合夥企業,在這種情況下適用部分收入規則。

如果合夥人是個人,根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,在合夥企業層面繳納的貿易税將部分或全部抵扣合夥人的個人所得税義務。

股息收入應按合夥企業的水平繳納貿易税(前提是合夥企業有責任繳納貿易税),除非合夥企業在相關課税期間開始時至少持有公司註冊股本的15%,在這種情況下,股息收入免徵貿易税。關於對合夥企業的公司股東的股息徵税,沒有明確的法律規定。然而,5%的股息將被徵收貿易税,因為該部分股息將被視為不可扣除的業務費用,因為該部分股息將被視為不可扣除的業務費用,只要股息可歸因於該等公司合作伙伴的股份,而該公司至少10%的股份可歸屬於該公司的股份。

如果公司是合夥人,則對信用機構、金融服務機構或《德國銀行法》(Kreditwesengesetz)或人壽保險公司、健康保險公司或養老基金。參見“-公司”。

因此,合夥企業一級的實際貿易税費(如果有的話)取決於合夥企業的持股配額和合夥人的性質(例如,個人或公司)。

德國通過了一項針對某些合夥企業的新税收制度。在新制度下,合夥企業可以作為公司徵税,他們的合夥人可以像公司股東一樣徵税。此次選舉適用於2022年或以後的財年。參見“-公司”。

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目錄表

股東股息收入的課税德國以外居民的課税

對於在德國境外居住的外國個人或公司股東,如果不是通過在德國的常設機構持有股份,或者作為在德國已指定常駐代表的業務資產,所扣除的預扣税(可能通過雙重税收條約或國內税法的税收減免方式減少,如與歐盟母公司子公司指令有關)是最終的(即不可退還的),並解決股東在德國的有限税收責任,除非股東有權申請預扣退税或免税。

相比之下,居住在德國境外的個人或公司股東通過在德國的常設機構持有公司股票或作為業務資產在德國被任命為常駐代表時,須遵守適用於(如上所述)作為業務資產持有公司股份的德國居民股東的相同規則。預扣税金(包括團結附加費)在德國從股東的個人所得税或企業所得税債務中扣除。

資本增值税

資本利得税預扣税

只有在德國或外國信貸或金融機構、德國證券交易公司或德國證券交易銀行的德國分行儲存或管理或進行股票出售並支付或貸記資本利得的情況下,通過出售股票實現的資本利得才需繳納預扣税。在這種情況下,機構(而不是公司)被要求在為股東的賬户付款時扣除預扣税,並必須向主管税務機關支付預扣税。

如果CureVac N.V.的股份是(I)由獨資企業、合夥企業或公司作為業務資產持有,且該等股份歸屬於一家德國企業,或(Ii)如果一家公司在德國承擔無限的企業所得税責任,則資本利得無需繳納預扣税。在第(I)款的情況下,預扣税豁免須以受益人已通知付款代理人(格魯比格爾)資本利得免徵預扣税。有關的通知必須使用官方規定的表格提交。

股東實現的資本利得税將德國居民持有的股份作為私人資產徵税

對於居住在德國的個人股東(個人)將股票作為私人資產持有,出售股票所實現的資本收益須繳納最終預扣税。因此,資本收益將按25%的統一税率外加5.5%的團結附加費(總計26.375%)和教會税徵税,以防股東因其個人情況而受到教會税的影響。以預扣方式自動扣除教會税的程序將適用於需要繳納教會税的股東,除非股東已提交阻止通知(Sperrvermerk)與德國聯邦税務局(具體税率的計算細節,包括教會税,將與相關股東的個人税務顧問討論)。應納税資本利得是從出售所得中減去股份的收購成本和與出售直接相關的費用計算出來的。除此之外,除了每年一次過的儲蓄津貼(斯佩爾--鮑什背叛)最高可達801歐元(分別為從2023年課税年度起,個人申報人為1,000歐元)或最高1,602歐元(分別為自2023年課税年度起,已婚夫婦及根據《登記合夥法》(Gesetzüber Die Eingetragene Lebenspartnerschaft),私人個人股東將無權從其資本收益中扣除與資本投資相關的費用。

如果單一税導致的税負高於私人股東的個人所得税率,私人股東可以選擇按其個人所得税税率徵税。在這種情況下,扣繳的預扣税(包括團結附加費)將從所得税中抵扣。然而,私人股東無權從其收入中扣除與資本投資有關的費用。該選擇權僅適用於在相關評估期間收到的資本投資的所有資本收入,已婚夫婦以及根據登記合夥企業法共同備案的合夥人只能共同行使該選擇權。

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目錄表

出售股份產生的資本損失只能與同一歷年內出售股份或其他股份公司股份產生的其他資本收益相抵銷。不可能用其他收入(如營業收入或租金收入)和其他資本收入來抵消整體虧損。這些虧損將被結轉,並將與未來幾年出售股份所產生的正資本收益相抵消。如果取消確認或轉讓一文不值的股份(或其他資本資產),這種損失的使用將受到進一步限制,每一歷年最多隻能抵銷10,000歐元。

如果股票的賣方,或在無償轉讓的情況下,其法律前身在出售前五年的任何時候直接或間接持有至少1%的公司註冊股本,則不適用最終預扣税。在這種情況下,資本利得受部分收益規則的約束。因此,只有(I)60%的資本收益將按其個人所得税税率外加5.5%的團結附加費和教會税(如適用)徵税,以及(Ii)與資本收益相關的60%的業務支出可在税收方面扣除。預扣的預扣税金(包括團結附加費)將抵扣股東在德國的個人所得税責任。

股東實現的資本利得的徵税居住在德國的居民將公司股票作為營業資產徵税

如果股東將股份作為業務資產持有,出售這些股份所實現的資本利得的徵税取決於股東是公司、獨資企業還是合夥企業:

法人團體

公司股東出售股份實現的資本收益一般免徵公司所得税和貿易税。然而,5%的免税資本收益在税務上被視為不可扣除的業務費用,因此需要繳納企業所得税(加上團結附加費)和貿易税,即95%的免税。與資本利得有關的業務支出完全可抵税。

出售股份所產生的資本損失或股份價值的其他減值不能扣税。利潤減少也被定義為與貸款或擔保有關的任何損失,如果貸款或擔保是由股東或其關聯方或有權向上述人員追償的第三人授予的,且該股東直接或間接持有公司註冊股本的25%以上。

如果股票作為交易組合資產由信用機構、金融服務機構或德國銀行法(Kreditwesengesetz)以及人壽保險公司、健康保險公司或養老基金。見“--對居住在德國的股東的股息收入徵税 - 公司作為企業資產持有該公司的股票。

獨資經營人

如果股份由獨資所有人持有,出售股份所實現的資本收益受部分收益規則的約束。因此,只有(I)約60%的資本收益將按其個人所得税税率加上5.5%的團結附加費和教會税(如果適用)徵税,以及(Ii)與股息收入相關的60%的業務支出可在税收方面扣除。此外,如果股份作為德國《貿易税法》(Gewerbesteuergesetz)。根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,徵收的貿易税部分或全部計入股東的個人所得税責任。從2021年起,如果不超過某個收入門檻,團結附加費可能會被取消。

夥伴關係

如果股份由合夥企業持有,合夥企業本身不需要繳納企業所得税或個人所得税以及團結附加費(和教會税),因為合夥企業符合德國税收透明的條件。在這方面,公司所得税或個人所得税以及團結附加費(和教堂税,如果適用)僅在合夥人一級就其利潤的相關部分徵收,並視其個人情況而定。

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目錄表

如果合夥人是一家公司,資本收益將被徵收公司所得税和團結附加費。參見“-公司”。只要合夥企業的相關利潤不在合夥企業層面上繳納貿易税,就將在合夥人層面上額外徵收貿易税。然而,對於企業所得税和貿易税,上述95%的免税規則適用。

如果合夥人是獨資經營者(個人),資本利得受部分收入規則的約束。見“-獨資業主”。

此外,如果合夥企業應繳納貿易税,則在合夥人為個人的情況下,60%的資本利得應繳納合夥企業層面的貿易税,如果合夥人是公司,則資本利得的5%應繳納貿易税。然而,如果合夥人是個人,則根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,在合夥企業層面繳納的貿易税將從合夥人的個人所得税税負中抵免,最高可抵免貿易税測算金額(Gewerbesteuer-Messbetarg)的四倍,具體取決於適用的市政貿易税率和個人税收情況。

關於公司合夥人,如果它們是由德國銀行法意義上的信貸機構、金融服務機構或金融企業或如上所述的人壽保險公司、健康保險公司或養老基金作為交易組合資產持有,則適用特殊規定。

新的税收制度使某些合夥企業可以作為公司徵税,他們的合夥人也可以像公司股東一樣徵税。此次選舉適用於2022年或以後的財年。參見“-公司”。

股東實現的資本利得税對德國境外居民徵税

在德國境外的股東税務居民出售股份時實現的資本收益需繳納德國税,條件是(I)公司股票作為常設機構的業務資產或已在德國任命常駐代表的業務資產持有,或(Ii)股東或在無償轉讓的情況下,其法律前身在出售前五年內的任何時間直接或間接持有至少1%的公司股本。在這些情況下,資本利得通常受上述針對居住在德國的股東的相同規則的約束。然而,除上文(I)所述的情況外,德國締結的大多數雙重徵税條約都規定完全免除德國的税收,除非就條約而言,該公司被視為房地產控股實體。此外,在非德國公司的情況下,參與豁免全部適用,從而獲得100%的免税(即沒有被視為不可扣税的業務費用)。

遺產税和贈與税

以繼承或捐贈的方式將公司股份轉讓給他人的,需繳納德國遺產税和贈與税(Erbschaft-und Schenkungsteuer)如果:

(i)被繼承人、捐贈人、繼承人、受贈人或者其他受益人在轉移時在德國有住所、住所、註冊辦事處或者管理地,或者是在國外連續居住五年以上但在德國沒有住所的德國公民;或
(Ii)(不論個人情況如何)股份由死者或捐贈人作為企業資產持有,並在德國設有常設機構或指定常駐代表;或
(Iii)(無論個人情況如何)至少10%的股份直接或間接由贈與人本人或與關聯方共同持有,根據《外國税法》第一節第二款(奧貝恩斯圖爾蓋塞茨).

特別條例適用於符合條件的德國公民,他們既沒有在德國居住,也沒有在德國有住所,但在低税收司法管轄區,以及前德國公民,這也會導致遺產税和贈與税。德國加入的少數關於遺產税和贈與税的雙重徵税條約規定,只有在下列情況下才徵收德國遺產税和贈與税,並且在有某些限制的情況下,對第(2)項徵税。

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目錄表

取消團結工會附加費

自2021年分攤期間起,對某些個人部分取消了團結性附加費。然而,團結附加費應繼續適用於資本投資,並因此適用於徵收的預扣税。在個人股東的個人所得税負擔低於25%的情況下,股東可以申請按其基於個人關税的所得税税率評估其資本投資收入,在這種情況下,將退還團結附加費。

其他税種

不徵收德國資本轉讓税(卡皮塔爾弗爾斯圖爾)、增值税(烏姆薩茲斯圖爾)、印花税(斯坦普爾蓋爾)或在收購、持有或轉讓公司股份時徵收類似的税。除非股東有效地選擇增值税,否則不徵收增值税。財富税淨額(Vermögensteuer)目前在德國沒有徵收。

2013年1月22日,歐盟理事會批准了11個歐盟成員國(包括德國)財政部長在加強合作框架內開徵金融交易税(FTT)的決議。2013年2月14日,歐共體公佈了一項關於理事會指令的提案,該指令旨在加強金融交易税領域的合作。該計劃的重點是對金融工具的買賣徵收0.1%的税(衍生品為0.01%)。

歐盟11個參與國中的10個成員國在2016年10月發表的聯合聲明中重申了引入FTT的意圖。然而,目前沒有太多細節可用。最近,在德國提供的草案的基礎上進一步討論了自由貿易協定。然而,目前仍不清楚FFT是否以及何時會實施,以及具體的範圍是什麼。FTT提議仍有待參與成員國之間的談判,並受到政治討論的影響。因此,它可能會在實施之前進行修改,具體時間尚不清楚。其他歐盟成員國可能會決定加入。

建議潛在的股份持有人就FTT尋求他們自己的專業意見。

美國聯邦所得税對美國持有者的重大考慮

以下是美國聯邦所得税對持有和處置我們普通股的美國持有者的重大影響的描述,定義如下。它沒有描述可能與特定個人投資普通股決定相關的所有税務考慮因素。

這一討論僅適用於持有普通股作為美國聯邦所得税資本資產的美國持有者。此外,它沒有描述根據美國持有人的特殊情況可能相關的所有美國聯邦所得税後果,包括替代最低税收後果、被稱為聯邦醫療保險繳費税的法典條款的潛在適用以及在遵守特殊規則的情況下適用於美國持有人的税收後果,例如:

某些金融機構;
使用按市值計價的税務會計方法的證券交易商或交易者;
作為套期交易、跨期出售、洗牌出售、轉換交易或其他綜合交易的一部分而持有普通股的人,或者就普通股進行推定出售的人;
美國聯邦所得税的本位幣不是美元的人;
為美國聯邦所得税目的被歸類為合夥企業的實體;
免税實體,包括“個人退休賬户”或“Roth IRA”;
擁有或被視為擁有我們普通股10%或以上的人(通過投票或價值);或

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目錄表

與在美國境外進行的貿易或業務有關而持有普通股的人。

如果按照美國聯邦所得税的目的被歸類為合夥企業的實體持有普通股,則合夥企業的美國聯邦所得税待遇通常取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。持有普通股的合夥企業和此類合夥企業的合夥人應就擁有和處置普通股的特定美國聯邦所得税後果諮詢他們的税務顧問。

這一討論的依據是《法典》、行政聲明、司法裁決、最後的、臨時的和擬議的財政條例,以及德意志聯邦共和國和美國之間的所得税條約,或條約,所有這些都可能發生變化或有不同的解釋,可能具有追溯效力。

“美國持有者”是指就美國聯邦所得税而言,是我們普通股的實益所有人、有資格享受本條約利益的持有者,並且是:

是美國公民或居民的個人;
在美國、美國任何州或哥倫比亞特區的法律下設立或組織的公司或其他應作為公司徵税的實體;或
一種財產或信託,其收入應繳納美國聯邦所得税,無論其來源如何。

適用於2021年12月28日或之後的納税年度的財政部法規,在某些情況下可能禁止美國人就某些根據適用的所得税條約不可抵免的非美國税收申請外國税收抵免。因此,沒有資格享受條約福利的美國投資者應該諮詢他們的税務顧問,瞭解對他們徵收的任何非美國税收的可信度或可抵扣程度。這種討論不適用於這種特殊情況下的投資者。美國持股人應就持有和處置我們的普通股在其特定情況下產生的美國聯邦、州、地方和非美國税收後果諮詢他們的税務顧問。

分派的課税

正如上文在“第8項.財務信息-A.綜合報表和其他財務信息--股利和股利政策”中所討論的那樣,我們從未就我們的普通股支付或宣佈任何現金股利,我們預計在可預見的將來也不會對我們的普通股支付任何現金股利。在我們確實進行現金或其他財產分配的情況下,根據下文描述的被動外國投資公司規則,普通股支付的分配,普通股的某些按比例分配除外,通常將被視為從我們當前或累積的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定)中支付的股息。由於我們不根據美國聯邦所得税原則對我們的收入和利潤進行計算,我們預計分配通常將作為股息報告給美國持有人。只要我們的普通股在納斯達克或美國其他成熟的證券市場上市,或者我們有資格享受本條約規定的利益,支付給某些非公司美國持有人的股息就有資格作為“合格股息收入”納税,因此,在適用的限制下,税率不得高於適用於該等美國持有人的長期資本利得税。美國持有者應諮詢他們的税務顧問,瞭解在他們的特定情況下是否可以獲得降低的股息税率。股息金額將包括我們就德國所得税預扣的任何金額。股息的數額將被視為美國持有者的外國股息收入,將沒有資格享受根據該準則美國公司通常可以獲得的股息扣除。紅利將在美國持有者收到紅利之日計入美國持有者的收入。以歐元支付的任何股息收入的金額將是參考實際收到或推定收到之日的有效匯率計算的美元金額,無論當時支付是否實際上兑換成美元。如果股息在收到之日兑換成美元,美國持有者不應被要求確認股息收入的外幣收益或損失。如果股息在收到之日後兑換成美元,美國持有者可能會有外幣收益或損失。

根據適用的限制,其中一些限制因美國持有者的特殊情況而異,以不超過條約規定的税率從普通股股息中預扣的德國所得税將從美國持有者的美國聯邦所得税債務中抵扣。

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目錄表

德國扣繳的税款超過條約規定的適用税率,將沒有資格從美國持有者的聯邦所得税義務中獲得抵免。管理外國税收抵免的規則很複雜,美國持有者應該諮詢他們的税務顧問,瞭解在他們特定情況下外國税收的抵免能力。除了申請外國税收抵免,美國持有者可以在他們選擇的時候,在計算他們的應納税所得額時扣除外國税,包括任何德國所得税,但受美國法律普遍適用的限制。選擇扣除外國税款而不是申請外國税收抵免適用於在該納税年度內支付或應計的所有外國税款。

出售或以其他方式處置普通股

根據下文描述的被動型外國投資公司規則,出售或以其他方式處置普通股所實現的收益或損失將是資本收益或損失,如果美國持有者持有普通股超過一年,則將是長期資本收益或損失。收益或損失的金額將等於美國持有者在出售的普通股中的納税基礎與出售的變現金額之間的差額,每種情況下都以美元確定。對於外國税收抵免而言,這種收益或損失通常是來自美國的收益或損失。資本損失的扣除額受到各種限制。該條約一般免除美國持有者在出售或以其他方式處置普通股時實現的資本利得的德國税,因此,美國持有者的美國聯邦所得税責任不能抵扣此類税收。

被動型外國投資公司規則

根據守則,我們一般會在任何課税年度成為“被動外國投資公司”或PFIC,而在任何課税年度內,在對附屬公司實施某些“透視”規則後,(I)我們75%或以上的總收入由“被動收入”組成,或(Ii)我們的資產平均季度價值的50%或以上由產生或為產生“被動收入”而持有的資產組成。就上述計算而言,吾等將被視為持有吾等直接或間接擁有該等公司至少25%股份(按價值計)的任何其他公司的資產比例,並直接收取其按比例收取的收入份額。被動收入一般包括股息、利息、租金、某些非主動特許權使用費和資本利得。非美國公司的商譽價值與產生或打算產生活躍收入的活動相關,在資產測試中通常是活躍資產,除非為了美國聯邦所得税的目的,非美國公司是“受控制的外國公司”或氟氯化碳,在“納税年度”不公開交易。如果非美國公司是在納税年度未公開交易的氟氯化碳,其在資產測試下的PFIC地位是通過使用其資產的美國納税基礎而不是其公平市場價值來確定的,因此其商譽的市場價值通常被忽略。一般而言,如果非美國公司的投票權或價值的50%以上由“美國股東”直接、間接或建設性地擁有(定義見“守則”第951(B)節),則該公司為合營公司。雖然不能確定,但在我們的2022納税年度,我們可能是或可能曾經是氟氯化碳。然而,根據最近頒佈的財政部條例,我們資產的公平市場價值(包括商譽)可以用於資產測試,前提是(I)如果我們在納税年度的大部分日子裏公開交易,或者(Ii)如果沒有應用某些推定所有權規則,我們就不會成為CFC。我們相信,本討論的其餘部分假設,我們有資格在2022納税年度使用我們資產的公允市場價值進行資產測試。

基於我們2022年的收入和資產構成,我們不認為我們在2022納税年度是PFIC。然而,不能保證美國國税局會同意我們的結論。我們是否會在2023年或任何未來一年成為PFIC是不確定的,因為除其他外,(I)我們目前擁有大量的被動資產,包括現金,(Ii)我們為PFIC目的產生非被動收入的資產(包括我們的無形資產)的估值不確定,並且可能隨着時間的推移而大幅變化,(Iii)對於美國聯邦所得税而言,將贈款視為收入尚不清楚,以及(Iv)我們的收入構成可能隨着時間的推移而發生重大變化。因此,不能保證我們不會在2023年或任何未來的納税年度成為PFIC。如果我們在任何一年中是美國持有人持有普通股的PFIC,那麼在美國持有人持有普通股的隨後所有年份中,對於該美國持有人來説,我們通常會繼續被視為PFIC,即使我們不再滿足PFIC身份的門檻要求。此外,我們可能直接或間接持有或持有其他PFIC的股權,統稱為較低級別的PFIC。根據歸屬規則,如果我們是PFIC,美國持有人將被視為擁有其在較低級別PFIC股票中的比例份額,並將根據以下段落中描述的規則繳納美國聯邦所得税,這些規則涉及(I)較低級別PFIC的某些分配和(Ii)較低級別PFIC的股份處置,在每種情況下,就像美國持有人直接持有此類股份一樣,即使持有人沒有直接收到這些分配或處置的收益。美國持有者應諮詢他們的税務顧問,瞭解我們投資於一個或多個較低級別的PFIC對他們的影響。

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目錄表

如果我們是美國持有者持有普通股的任何課税年度的PFIC(假設該美國持有者沒有及時做出按市值計價的選擇,如下所述),美國持有者在出售或其他處置(包括某些質押)普通股時確認的收益將在美國持有者持有普通股的期間按比例分配。分配給銷售或其他處置的應納税年度以及我們成為PFIC之前的任何年度的金額將作為普通收入徵税。分配給其他課税年度的款額將按該課税年度個人或公司(視情況而定)的最高税率徵税,並將對分配給該課税年度的金額徵收利息費用。此外,如果美國持有者就其普通股收到的任何分派超過之前三年或美國持有者持有期(以較短者為準)期間收到的普通股年度分派平均值的125%,則該分派將按與上文所述收益相同的方式徵税。

美國持有者可以通過對其普通股進行按市值計價的選擇來避免上述某些不利規則,前提是普通股是“可銷售的”。如果普通股在“合格交易所”或適用的財政部法規所指的其他市場上“定期交易”,則普通股是可以交易的。如果美國持有者做出按市值計價的選擇,它一般會將每個納税年度結束時普通股的公允市場價值超過其調整後的納税基礎的任何超額部分確認為普通收入,並將確認普通股的調整計税基礎超過其在納税年度結束時的公允市場價值的任何超額的普通虧損(但僅限於先前因按市場計價選擇而包括的收入淨額)。如果美國持有人做出選擇,美國持有人在我們普通股中的納税基礎將進行調整,以反映確認的收益或虧損金額。在我們是PFIC的一年中,在出售或以其他方式處置普通股時確認的任何收益將被視為普通收入,任何損失將被視為普通虧損(但僅限於之前計入按市值計價的選舉所產生的淨收入)。通常不能對任何較低級別的PFIC的股權進行按市值計價的選舉,除非此類較低級別的PFIC的股票本身是“可銷售的”。因此,如果美國持有人就我們的普通股進行按市值計價的選擇,美國持有人仍將遵守上文所述的關於其在任何較低級別PFIC的間接權益的PFIC規則,除非美國持有人就此類較低級別的PFIC進行合格的選舉基金選擇,也稱為QEF選舉,如下所述。

此外,為了避免前述規則的適用,出於美國聯邦所得税的目的而持有PFIC股票的美國持有者可以就該PFIC進行QEF選舉,前提是PFIC提供了做出此類選擇所需的信息。如果美國持有人就PFIC進行QEF選舉,美國持有人目前將就該實體被歸類為PFIC的每個納税年度按比例計入PFIC的普通收益和淨資本利得(分別按普通收入和資本利得税計算),並且在PFIC實際分配時不需要將這些金額包括在收入中。我們不能保證我們會為美國持有者提供進行QEF選舉所需的信息。與我們有關的優質教育基金選舉將不適用於任何較低級別的PFIC。如果我們確定我們的任何子公司在任何課税年度是較低級別的PFIC,我們不能保證我們將提供必要的信息,供美國持有人就該較低級別的PFIC進行QEF選舉。

此外,如果我們是PFIC,或者就特定的美國持有人而言,在我們支付股息的納税年度或上一納税年度被視為PFIC,則上述關於支付給某些非公司美國持有人的股息的優惠股息率將不適用。

如果美國持有人在我們是PFIC的任何一年擁有普通股,美國持有人通常必須提交年度報告,其中包含美國財政部可能要求的有關我們的IRS Form 8621(或任何後續表格)中的信息,通常包括美國持有人該年度的聯邦所得税申報單。

美國持有者應就我們潛在的PFIC地位和PFIC規則的潛在應用諮詢他們的税務顧問。

信息報告和備份扣繳

在美國境內或通過某些與美國相關的金融中介機構支付的股息和銷售收益通常必須進行信息報告,並可能受到備用扣繳的約束,除非(I)如果美國持有人是公司或其他豁免接受者,或(Ii)在備用扣繳的情況下,美國持有人提供正確的納税人識別碼,並證明它不受備用扣繳的約束。

271

目錄表

只要及時向美國國税局提供所需信息,向美國持有者支付的任何備用預扣金額將被允許作為美國持有者在美國聯邦所得税義務中的抵免,並可能有權獲得退款。

F.C.支付股息和支付代理費用

不適用。

G.專家的聲明

不適用。

陳列的文件中有H.H.

我們必須遵守《交易法》的信息要求。因此,必須向美國證券交易委員會提交報告和其他信息,包括表格20-F的年度報告和表格6-K的報告。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站,其中包含有關發行人的報告和其他信息,這些發行人和我們一樣,以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。

一、中國子公司信息

不適用。

項目11.關於市場風險的定量和定性披露

在我們正常的業務活動中,我們面臨着各種我們無法控制的市場風險,包括匯率的波動,這可能會對我們的金融資產和負債的價值、未來的現金流和利潤產生不利影響。由於這些市場風險,我們可能會因為我們所在國家外匯匯率的不利變化而蒙受損失。我們對這些市場風險的政策是評估遭受損失的可能性及其綜合影響,並減輕這些市場風險。我們目前沒有面臨重大的利率風險,因為我們目前沒有持有受市場利率影響的長期債務。有關我們的風險管理政策和市場風險敞口的進一步信息,請參閲本年度報告其他部分所載我們財務報表的附註16。

信用風險

我們的信用風險主要來自現金和現金等價物和其他金融資產,包括在銀行和金融機構的存款,以及對客户的信貸敞口,包括未償還的應收賬款和合同資產。由於期限較短,這些金融工具接近公允價值。我們與高信用質量的金融機構保持我們的現金和現金等價物以及短期投資。我們相信,我們的信用政策反映了正常的行業條款和業務風險。

272

目錄表

外幣風險

外匯風險是指風險敞口的公允價值或未來現金流將因外匯匯率變化而波動的風險。我們對匯率變動風險的敞口主要與我們的經營活動(收入或支出以外幣計價)以及作為現金和現金等價物持有的金額有關。我們的合併財務報表以歐元報告。我們創造了很大一部分收入,產生了很大一部分支出是以某些非歐元貨幣,主要是美元。我們面臨外幣匯率波動的風險,主要是因為以這些外幣銷售產生的收入。如果美元對歐元升值或貶值,我們的運營結果可能會受到影響。截至2022年12月31日,如果在所有其他變量保持不變的情況下,歐元兑美元匯率下跌10%,本年度的税前虧損將減少810萬歐元(2021年:40萬歐元),税後虧損將減少570萬歐元(2021年:30萬歐元)。相反,如果在所有其他變量保持不變的情況下,歐元兑美元升值10%,税前虧損將增加660萬歐元(2021年:40萬歐元),税後虧損將增加470萬歐元(2021年:30萬歐元)。由於我們的子公司CureVac Inc.的功能貨幣是美元,因此在2021年和2022年12月31日對税前和税後虧損和(累積)其他全面收益的影響仍然是微不足道的。

就我們的業務需要將美元兑換成外幣而言,這些外幣對美元的升值將對我們從轉換中獲得的此類外幣的數量產生不利影響。敏感性分析被用作評估外幣匯率變化對我們商業運作的影響的主要工具。該分析量化了這些利率的潛在變化對我們在預測期內的收益、現金流以及資產和負債的公允價值的影響,通常是在一年內。在本分析中使用的變化範圍反映了我們對預測期內合理可能發生的變化的看法。公允價值是基於市場匯率和選定價格的預計未來現金流的現值。

利率風險

利率風險是指金融工具的公允價值或未來現金流因市場利率變化而波動的風險。我們對市場利率變動風險的敞口主要與我們的現金和浮動利率現金等價物有關。由於持續的低利率,我們可能面臨對銀行存款收取負利率的風險。如果截至2021年和2022年12月31日的利率高出1%,而所有其他變量保持不變,本年度(税前和税後)的淨虧損將減少500萬歐元(2021年:810萬歐元),因為投資現金和現金等價物的浮動利率將產生更高的利息收入。

第12項.股權證券以外的證券的説明

A、美國債務證券

不適用。

B.認股權證和權利

不適用。

C.和其他證券

不適用。

D.購買美國存托股份

不適用。

273

目錄表

第II部

項目13.拖欠股息和拖欠股息

A.美國債務違約

沒有要報告的事情。

B.解決欠款和拖欠問題

沒有要報告的事情。

項目14.對擔保持有人的權利和收益的使用作出實質性修改

A.允許對儀器進行實質性修改

不適用。

B.對權利進行實質性修改

不適用。

C.允許撤回或提交資產

不適用。

D.審查受託人或支付代理人的變化

不適用。

E.限制收益的使用

沒有。

項目15.控制和程序

A.報告披露控制和程序

根據交易所法案第13a-15條的要求,我們的管理層,包括我們的首席執行官(CEO)和首席財務官(CFO),已經對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估。披露控制和程序是指旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告的控制和其他程序。披露控制和程序包括但不限於控制和程序,旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息被累積並傳達給管理層,包括我們的主要高管和主要財務官,或酌情履行類似職能的人員,以便就我們需要的披露做出及時決定。

基於上述,我們的首席執行官和首席財務官以及我們的其他管理層成員得出結論,截至2022年12月31日,由於下文所述的財務報告內部控制存在重大弱點,我們的披露控制和程序並不有效。

274

目錄表

B.管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責對我們的財務報告建立和維護足夠的內部控制,並評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時,我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在“內部控制-綜合框架”(2013年框架)中提出的標準。

我們的管理層排除了Frame PharmPharmticals B.V.(“Frame”,現為CureVac荷蘭B.V.)根據其對截至2022年12月31日的財務報告內部控制的評估,因為Frame在2022年7月1日被我們在一次業務合併中收購。不包括商譽和無形資產在內的總資產、總收入和總營業虧損分別約佔截至2022年12月31日和截至2022年12月31日的年度相關綜合財務報表金額的0.4%、0%和0.5%。

根據其評估,我們的管理層得出結論,截至2022年12月31日,我們對財務報告的內部控制沒有生效,原因是IT系統的功能沒有配置為支持在記錄手動日記帳分錄和授權採購訂單方面的職責分工,這是一個重大弱點。

儘管截至2022年12月31日發現了實質性的弱點,但我們得出的結論是,本年度報告中包含的20-F表格中的財務報表和其他財務信息在所有重大方面都公平地反映了我們截至所述期間的財務狀況、運營結果和現金流。重大弱點並未導致任何已查明的重大錯報。我們的審計師已按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司的綜合財務報表,其日期為2023年4月25日的報告對此發表了無保留意見。

補救計劃

正如之前披露的,在編制截至2021年12月31日的年度財務報表時,我們得出的結論是,我們存在與以下方面有關的重大弱點:(A)在某些信息技術(IT)系統的用户訪問方面的信息技術通用控制(ITGC)無效,以及這些系統在執行支持公司財務報告流程的控制時所生成的報告,以及(B)由於在識別風險、審查控制的準確性和文件與證據控制績效方面存在差距,業務控制沒有得到充分的設計和有效運作。在2022年期間,我們彌補了前一年發現的這些IT和業務流程的重大弱點。

管理層努力執行旨在確保避免導致實質性缺陷的控制缺陷的措施。儘管做出了這些努力,但這樣的實質性弱點仍有可能發生。管理層計劃對2022年確定的重大缺陷採取補救措施,包括實施信息技術系統,在記錄手工日記帳分錄和授權採購訂單方面實行職責分工。

管理層相信,上述計劃將有效彌補構成實質性缺陷的缺陷。然而,不能保證這種補救措施何時會成功。在實施補救計劃時,管理層可採取額外措施或修改上述計劃。見“項目3.關鍵信息-D.風險因素--我們發現我們的內部控制存在重大弱點,與IT系統中職責分工的配置不力有關,如果不及時適當補救,可能會導致投資者失去信心,並對我們的股票價格造成不利影響。如果我們無法彌補實質性的弱點,或者如果發現其他控制缺陷,我們可能無法準確報告我們的財務業績,防止欺詐,或者作為上市公司及時提交我們的定期報告。

C.註冊會計師事務所的認證報告

我們截至2022年12月31日的財務報告內部控制有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(“安永”)審計。他們的報告載於F-3頁。安永會計師事務所(Ernst&Young)是美國公共會計師協會(PACA)成員。Wirtschaftsprüferkammer)、德國柏林。

275

目錄表

D.報告財務報告內部控制的變化

除了上述變化和我們財務報告所依據的企業資源規劃軟件的升級外,我們對財務報告的內部控制(如1934年證券交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義的)在本20-F表格所涵蓋的期間沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

第16項。[已保留]

項目16A。審計委員會財務專家

我們的監事會認定,漢斯·克里斯托夫·坦納、克雷格·A·圖曼和拉爾夫·克萊門斯符合交易法規則10A-3中規定的“獨立性”要求,他們各自都有資格成為“美國證券交易委員會”規則中定義的“審計委員會財務專家”。更多信息見“項目6.董事、高級管理人員和僱員--C.董事會慣例--委員會--審計委員會”。

項目16B。行為規範

我們通過了書面的商業行為和道德守則,或行為守則,其中概述了我們開展業務所遵循的合法和道德的商業行為原則,是美國證券交易委員會頒佈的Form 20-F第16B項中定義的道德守則。行為準則適用於我們所有的管理委員會、監事和員工。行為準則的全文可在我們的網站上查閲,網址為www.curevac.com。我們網站上包含的或可以通過我們的網站訪問的信息不構成本年度報告的一部分,也不包含在此作為參考。如果我們對行為準則做出任何修改或批准行為準則條款的任何豁免,包括任何默示放棄,我們將在我們的網站上按照美國證券交易委員會的規則和法規的要求披露此類修改或豁免的性質。

此外,我們實施了一項合規管理政策,該政策描述了CureVac SE實施的合規管理體系,旨在確保遵守所有法律要求,同時實施對管理層和每位員工都是強制性的高道德標準。合規管理系統的總體責任由管理委員會負責,管理委員會定期向審計委員會報告。在履行合規責任時,管理委員會已將相應的任務委託給CureVac SE的各種職能。

項目16C。首席會計師費用及服務

我們的財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的,並由安永會計師事務所審計,作為我們的獨立註冊會計師事務所在美國上市公司會計監督委員會註冊。

在截至2020年12月31日、2021年和2022年12月31日的三個年度中,安永一直擔任我們的獨立註冊會計師事務所,其審計財務報表見本年度報告。

審計費

我們在2022財年和2021財年分別向安永支付了180萬歐元和140萬歐元的審計服務費用,包括與年度審計相關的費用,就各種會計問題提供諮詢,執行當地法定審計和安慰函,以及審查提交給證券交易所的發售文件C.

審計相關費用

2022財年和2021財年沒有產生與審計相關的服務費。

276

目錄表

税費

我們產生了50萬歐元和50萬歐元的税費,包括與2022財年和2021財年的税務合規、税務諮詢和税務規劃服務相關的費用。

所有其他費用

在2022財年和2021財年,我們為安永提供了上述審計費用、審計相關費用和税費以外的服務,產生了10萬歐元的費用。

審批前的政策和程序

審計委員會通過了與批准我們的獨立註冊會計師事務所進行的所有審計和非審計服務有關的政策和程序。該等政策一般規定,吾等不會聘請本公司的獨立註冊會計師事務所提供審計或非審計服務,除非該項服務事先獲審計委員會特別批准,或根據下文所述的預先批准程序進行聘用。

審計委員會可不時預先批准我們的獨立註冊會計師事務所在未來12個月內預期向我們提供的特定類型的服務。任何這種預先批准都是關於將提供的特定服務或服務類型的詳細説明,而且通常也受到最高金額的限制。在2022財年,我們的審計委員會批准了安永提供的所有服務。

項目16D。對審計委員會的上市標準的豁免

沒有。

項目16E。發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

項目16F。更改註冊人的認證會計師

安永會計師事務所自2015年以來一直是我們的獨立註冊會計師事務所。

經過審計委員會領導的招標程序和董事會的建議,畢馬威會計師事務所在我們於2022年6月22日召開的年度股東大會上被我們的股東任命為我們的法定審計師,負責審計公司2023財年的法定年度報告和年度賬目。畢馬威會計師事務所(“畢馬威”)受聘擔任我們2023財年的獨立註冊會計師事務所。

安永關於截至2022年和2021年12月31日的財政年度的合併財務報表的報告,不包含任何不利意見或免責聲明,也沒有對不確定性、審計範圍或會計原則進行任何保留或修改。

277

目錄表

在我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的財政年度,以及截至本文件提交之日的隨後的過渡期內,沒有:(1)與安永在任何會計原則或實踐、財務報表披露或審計範圍或程序方面存在分歧,如果這些分歧沒有得到令其滿意的解決,將導致他們在關於這些年度的綜合財務報表的報告中參考這些分歧,或(2)表20-F第16F項定義的應報告事件,但公司報告2022年財務報告的內部控制存在重大缺陷,主要涉及IT系統的功能,這些功能的設計不支持在記錄手動日記帳分錄和授權採購訂單方面的職責分工,公司報告2021年財務報告的內部控制存在重大缺陷,涉及(A)某些信息技術(IT)系統的用户訪問領域的信息技術通用控制(ITGC)無效,以及在執行支持控制的控制時使用這些系統生成的報告公司的財務報告程序和(B)由於在識別風險方面的差距而沒有充分設計和有效運作的業務控制,審查控制和文檔對證據控制績效的準確性。這些應報告的事件在公司管理層、公司監事會審計委員會和安永會計師事務所之間進行了討論。安永會計師事務所已獲本公司授權全面迴應接任核數師畢馬威就該等須予報告的事項提出的查詢。

我們已向安永提供了本披露的副本,並要求安永向我們提供一封致美國證券交易委員會的信,聲明它是否同意上述聲明。安永會計師事務所的信函作為附件15.2附在本20-F表格之後。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的財政年度,以及截至本文件提交之日的後續過渡期內,我們沒有就(I)將會計原則應用於任何已完成或擬議的特定交易;(Ii)我們的財務報表上可能提出的審計意見的類型,以及畢馬威向我們提供的書面報告或口頭建議,以及畢馬威得出的結論是我們就會計、審計或財務報告問題做出決定時考慮的一個重要因素;或(Iii)屬表格20-F的分歧(一如表格20-F第16F(A)(1)(Iv)項所界定)或屬表格20-F的須報告事件(一如表格20-F第16F(A)(1)(V)項所界定)的標的的任何事宜。

項目16G。公司治理

以下是適用於我們的荷蘭公司法和特拉華州公司法之間的比較,特拉華州公司法是美國許多上市公司成立所依據的法律,討論了本年度報告中未作其他描述的其他事項。儘管我們認為這一摘要在實質上是準確的,但該摘要仍受荷蘭法律的約束,包括《荷蘭民法典》第2冊和DCGC以及特拉華州公司法,包括《特拉華州公司法》。

董事總經理和監事的職責

荷蘭。在荷蘭,上市公司通常有兩級董事會結構,管理委員會由董事總經理(執行董事)組成,監事會由監督董事(非執行董事)組成。我們有一個兩層的董事會結構,由我們的管理董事會(行為舉止)和獨立的監事會(拉德·範政委).

根據荷蘭法律,管理委員會負責公司的管理,受我們的公司章程所載的限制,而監事會負責監督管理委員會的政策以及公司和與之相關的業務的一般過程。常務董事可以根據或根據適用於管理委員會的內部規則,在他們之間分配他們的任務。董事的每一位管理人員和監督人員都有法定義務本着公司及其業務的公司利益行事。根據荷蘭法律,公司利益延伸到所有公司利益相關者的利益,如股東、債權人、員工、客户和供應商。為公司的整體利益行事的義務也適用於擬出售或拆分公司的情況,前提是情況一般規定如何適用這種義務,以及應如何權衡不同利益相關者羣體的各自利益。管理委員會任何有關我們身份或性質的重大改變的決議,都需要得到股東大會的批准。此外,在初步批准期間,管理委員會的以下額外決議將需要得到股東大會和我們監事會的批准:

轉讓CureVac N.V.的税務住所和/或批准CureVac SE的公司或行政機構所在地的轉讓;

278

目錄表

將特定地區的活動轉移或停止(包括以處置、分拆或類似交易的方式)到歐洲聯盟以外的國家,除非我們的監事會認為此類活動(特別是在疫苗開發領域)對保護歐洲聯盟人口的健康沒有實質性意義;
進行合併、分立和類似的重組,以及進行收購、業務或參與,除非我們的監事會認為此類交易不是實質性的;
對CureVac SE公司章程的修訂,這將在初始審批期間影響這些審批權;以及
在CureVac SE中行使表決權批准、指導或引起任何上述事項。

根據我們的公司章程,管理委員會的決議也必須得到我們監事會的批准,包括以下事項:

向股東大會提出某些建議;
發行股份或者授予認購權;
限制或排除優先購買權;
我們或我們的直接或間接子公司在研究、開發、生產和管理領域的新活動,和/或批准CureVac SE或其子公司在這些領域開展活動,每種情況下都在歐盟以外的國家;
我們以自有資本收購股份;
擬定或修訂我們的管理委員會規則;
實施與非現金出資有關的法律行為;
公司或其業務的名稱或性質發生重大變化;
將應繳股款從公司準備金中扣除;
臨時分配的作出;
根據我們的公司章程,指定一名現任或前任官員或僱員為受賠償人;
就本公司組織章程所提供的賠償訂立附加條款、條件及限制;及
以及監事會在一項表明此意的決議中指明並通知管理委員會的其他決議。

根據適用於我們管理委員會的內部規則,某些額外的決議需要得到我們監事會的批准。

279

目錄表

根據適用於我們監事會的內部規則,監事會批准董事會關於排除或限制優先購買權(與我們的股權激勵計劃的正常運作有關的除外)或針對非現金貢獻發行股票的決議,應要求獲得一個特別委員會的批准,該委員會由以下成員組成:一名由Dievini提名的監督董事(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的獲準受讓人)(在Dievini的初步提名期內)、KfW提名的監督董事(或KfW Dievini股東協議下的合法繼承人或獲準受讓人)(在KfW的初步提名期內),以及,如果適用,由一場提名演唱會提名一名監督董事。在這個特別委員會中,由Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)提名的一名監督董事(在Dievini的初步提名期內)和由KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)提名的監督董事(在KfW的初始提名期內)須投贊成票。同樣,我們的組織章程和適用於我們監事會的內部規則規定的監事會的某些決議,至少需要一個由Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的獲準受讓人)提名的監事董事(在Dievini的初步提名期內)和至少一位由KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的獲準受讓人)提名的監事董事(在Dievini的初始提名期內)投贊成票。

未經監事會批准,有關決議無效,但不影響管理委員會或董事總經理的代表權。

我們的管理委員會有權代表我們。代表我們的權力也屬於單獨的首席執行官,以及任何其他兩名共同行動的董事總經理。

特拉華州。董事會對管理公司的業務和事務負有最終責任。在履行這一職能時,特拉華州公司的董事對公司及其股東負有注意和忠誠的受託責任。特拉華州法院裁定,特拉華州一家公司的董事在履行職責時必須行使知情的商業判斷。知情的商業判斷意味着董事已將他們合理獲得的所有重要信息告知自己。特拉華州法院還對特拉華州一家公司的董事實施了更高的行為標準,這些董事採取任何旨在挫敗公司控制權變更威脅的行動。此外,根據特拉華州法律,當特拉華州公司的董事會批准出售或拆分公司時,在某些情況下,董事會可能有責任獲得股東合理可用的最高價值。

“董事”術語

荷蘭。董事總經理委員會就董事總經理和監事董事的任期提供以下最佳做法建議:

董事總經理的任期最長應為四年,但不限制董事總經理可以連任的次數。
監事任期連續兩屆,不超過四年。此後,監事董事最多可連續連任兩屆,任期不超過兩年,但八年任期後的任何連任均應在公司年報中披露。

股東大會有權隨時暫停或罷免管理董事或監督董事。根據我們的組織章程,股東大會必須以至少三分之二的投票多數通過暫停或解散該董事的決議,前提是該多數相當於已發行股本的一半以上,除非該決議是根據監事會的建議通過的,或者對於由Dievini或KfW提名的監事,Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的準許受讓人)或KfW(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的準許受讓人)分別於Dievini提名期內或KfW提名期內獲Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的準許受讓人)或KfW(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的準許受讓人)投票,在此情況下,簡單多數票已足夠。此外,監事會可以隨時暫停董事的董事總經理職務。監事會的停職可以隨時由股東大會解除。如董事董事被停職,而股東大會自停職之日起三個月內仍未議決將其解職,停職即告失效。

280

目錄表

特拉華州。特拉華州一般公司法一般規定董事的任期為一年,但允許將董事職位分為最多三類,最多三年,如果公司註冊證書、初始章程或股東通過的章程允許的話,每類董事的任期在不同的年度屆滿。被推選為“分類”董事會成員的董事,股東不得無故罷免其職務。董事的任期沒有限制。

董事職位空缺

荷蘭。根據荷蘭法律,像我們這樣的公司的董事總經理和監督董事由股東大會任命和重新任命。根據我們的公司章程,董事總經理和監事董事是在我們監事會有約束力的提名後由股東大會任命的。在以下規定的期限內,Dievini(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)、KfW(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)以及任何提名音樂會都有權對一名或多名監督董事進行具有約束力的提名,具體如下:

在Dievini的初始提名期內,Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)將有權根據我們的公司章程對以下數量的監督董事進行具有約束力的提名:
四(4)名監督董事,只要Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(如我們的公司章程所定義)和最終受益人(個別或集體)擁有我們至少70%的已發行股本;
三(3)名監督董事,只要Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(如我們的公司章程所定義)和最終受益人(個別或集體)擁有我們至少50%(但低於70%)的已發行股本;
兩(2)名監督董事,只要Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其關聯公司(如我們的公司章程所定義)和最終受益人(個別或集體)擁有我們至少30%(但低於50%)的已發行股本;以及
只要Dievini(或其合法繼承人或KFW Dievini股東協議下的允許受讓人)及其聯屬公司和我們的公司章程所界定的最終受益人(個別或集體)擁有我們至少10%(但低於30%)的已發行股本,一(1)名董事的監管者。
在KfW的初步提名期內,KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的許可受讓人)將有權根據我們的公司章程為一家監督董事提出具有約束力的提名;以及
在任何時候,每場提名音樂會(不包括Dievini、其關聯公司和最終受益人,只要Dievini和KfW分別擁有上述提名權,也不包括KfW及其關聯公司)將有權根據我們的組織章程為該提名音樂會所代表的每20%的已發行股本中的一名監督納斯達克進行具有約束力的提名,前提是該被提名人獨立於提名音樂會和CureVac N.V.以及根據DCGC和適用的美國證券法和納斯達克規則。

股東大會可在任何時候以簡單多數票通過的決議案推翻具有約束力的提名,但條件是該過半數代表至少三分之一的已發行股本。如果股東大會推翻了具有約束力的提名的約束力,則作出被否決提名的人應準備一份新的提名。

如果Dievini、KfW和/或提名演唱會失去了提名一名或多名監督董事的權利(視情況而定),如此提名的監督董事必須立即辭職。一旦被提名演唱會提名的監事董事不再獨立於提名演唱會或我們公司,監事董事也必須立即辭職。

281

目錄表

我們的監事會對我們的管理委員會和監事會的組成採取了多樣化的政策,並對監事會的組成進行了概述。監事會在任命董事管理人員或監督人員時,應適當考慮適用的多元化政策和概況中規定的規則和原則。

根據荷蘭法律,在提名某人擔任董事監事時,提名必須有理由支持(如果涉及連任,則必須考慮過去的業績),並且必須提供關於此人的以下信息:(1)年齡和職業;(2)公司資本中持有的股份的總面值;(3)現任和過去的職位,以履行監事董事的任務為限;以及(Iv)已擔任監督董事或非執行董事職務的每個實體的名稱(如果同一集團內有多個實體,則應以該集團的名稱為準)。

特拉華州。特拉華州公司法規定,空缺和新設立的董事職位可由當時在任的大多數董事填補(即使不足法定人數),除非(I)公司註冊證書或公司章程另有規定,或(Ii)公司註冊證書指示特定類別的股票將選舉該董事,在此情況下,由該類別選舉的任何其他董事或由該類別選舉的唯一剩餘的董事將填補該空缺。

利益衝突交易

荷蘭。根據荷蘭法律和我們的公司章程,我們的董事總經理和監督董事不得參與任何涉及他或她與我們有直接或間接個人利益衝突的主題或交易的討論或決策。如果有關的管理董事或監管董事因個人利益衝突的存在而無法以所需程度的誠信和客觀性服務於我們的利益和與之相關的業務,通常就會出現這種利益衝突。我們的公司章程規定,如果因為利益衝突而不能通過董事會的決議,可以由監事會通過決議;如果因為利益衝突而不能通過監事會的決議,仍然可以由監事會通過決議,就好像沒有監事會的董事都沒有利益衝突一樣。在這種情況下,每個監督董事都有權參與討論和決策過程,並有權投票。

董事總經理委員會就董事總經理或監督董事的利益衝突提供以下最佳做法建議:

董事的管理人員應立即向監事會主席和管理委員會其他成員報告對公司和/或該人具有重大意義的交易中任何潛在的利益衝突。董事管理人應提供這方面的所有相關信息,包括與其配偶、登記伴侶或其他生活伴侶、寄養子女和二級以下血緣或婚姻親屬情況有關的信息;
董事監管者應毫不拖延地向監事會主席報告任何對公司和/或個人具有重大意義的交易中的利益衝突或潛在利益衝突,並提供所有相關信息,包括與其配偶、登記伴侶或其他生活伴侶、寄養子女和二級以上血緣或婚姻關係有關的信息。監事會主席發生利益衝突或者潛在利益衝突的,應當及時向監事會副董事長報告;
監事會應在有關董事的管理人員或監督人員不在場的情況下決定是否存在利益衝突;
所有與董事總經理或監事董事有利益衝突的交易,應按市場慣例的條款商定;以及

282

目錄表

凡與董事總經理或監事有利益衝突而對公司及/或有關董事總經理或監事有重大影響的交易,如作出決定,須經監事會批准。這類交易應在年度報告中公佈,同時應説明利益衝突,並聲明已遵守《反腐敗法》的有關最佳做法規定。

特拉華州。特拉華州一般公司法一般允許涉及特拉華州公司和該公司的董事權益的交易,條件是:

披露與董事的關係或利益的重大事實,並獲得多數公正董事的同意;
披露關於董事的關係或利益以及有權就此投票的多數股份同意的重大事實;或
在董事會、董事會委員會或股東授權時,交易對公司是公平的。

董事的委託書投票

荷蘭。缺席的董事管理人員可以書面或電子方式向另一位董事管理人員出具特定管理董事會會議的委託書。缺席監事的董事可以出具監事會會議委託書,但只能以書面或電子方式向另一監事董事出具委託書。

特拉華州。特拉華州公司的董事不得出具代表董事作為董事投票權的代理。

股東權利

投票權

荷蘭。根據荷蘭法律和我們的公司章程,每股發行的普通股賦予在股東大會上投一票的權利。每個持股人可以投與其所持股份一樣多的投票權。我們或我們的直接或間接附屬公司持有的股份,或我們或我們的附屬公司持有存託憑證的股份,不得投票。儘管如此,使用和享受權的持有人(Vruchtgebroik)和質權持有人(潘德雷希特)就吾等或吾等附屬公司在吾等股本中持有的股份而言,並不排除對該等股份的投票權,如使用及享有(Vruchtgebroik)或質權(潘德雷希特)是在我們或我們的任何子公司收購該等股份之前授予的。吾等或吾等任何附屬公司均不得就吾等或其附屬公司持有使用及享用權利的股份投票(Vruchtgebroik)或質權(潘德雷希特).

根據我們的組織章程,對於每一次股東大會,管理委員會可以決定採用一個記錄日期,以確定哪些股東有權出席股東大會並在股東大會上投票。登記日期為股東大會日前28天。登記日期及股東可登記及行使其權利的方式將載於大會通告內,該通告須於大會舉行前至少15天在一份在全國發行的荷蘭日報上刊登(因此,該通告可於大會記錄日期後刊登)。根據我們的公司章程,根據荷蘭法律享有會議權利的股東和其他人必須以書面或電子方式通知我們他們的身份和參加股東大會的意向。本通知最終必須在股東大會召開前第七天收到,除非在召開股東大會時另有説明。

特拉華州。根據特拉華州一般公司法,每個股東有權每股一票,除非公司證書另有規定。此外,公司註冊證書可規定在所有公司董事選舉中或在特定情況下舉行的選舉中的累積投票權。公司註冊證書或附例均可規定必須出席會議的股份數目及/或其他證券的數額,方可構成法定人數,但在任何情況下,法定人數不得少於有權在會議上投票的股份的三分之一。

283

目錄表

截至會議記錄日期的股東有權在會議上投票,董事會可以在會議日期前不超過60天或不少於10天確定記錄日期,如果沒有設定記錄日期,則記錄日期為發出通知之日的前一天的營業結束,如果放棄通知,則記錄日期為會議舉行日的前一天的營業結束。有權在股東大會上通知或表決的記錄股東的決定適用於會議的任何延期,但董事會可以為延期的會議確定新的記錄日期。

股東提案

荷蘭。根據我們的組織章程,特別股東大會將在荷蘭法律要求的任何時候或我們的管理委員會或監事會認為適當或必要的時候舉行。根據荷蘭法律,一名或多名股東或根據荷蘭法律享有會議權利的其他人,佔已發行股本至少十分之一,可要求我們召開股東大會,詳細列出要討論的事項。如果我們沒有采取必要步驟確保在提出請求後六週內舉行此類會議,提出請求的一方或多方可應其申請,獲得荷蘭主管法院在初步救濟程序中授權其召開一次大會。

此外,股東大會的議程應包括一名或多名股東以及其他有權出席股東大會的人要求的事項,至少佔已發行股本的3%,除非公司章程細則規定的百分比較低。我們的公司章程沒有規定這麼低的百分比。請求必須以書面或電子方式提出,並在會議日期前至少60天由我們收到。

根據DCGC和我們的公司章程,股東只有在徵詢管理董事會的意見後才能行使將項目列入議程的權利。如果一個或多個股東打算要求將可能導致公司戰略改變的項目列入議程(例如,罷免董事總經理或監督董事),管理委員會必須有機會援引一段合理的時間來回應這種意圖。該期限不得超過180天(或荷蘭法律和/或DCGC為此目的不時規定的其他期限)。如有需要,管理委員會必須利用該回應期與有關股東作進一步商議及具建設性的諮詢,並應探討其他替代方案。在答覆時間結束時,管理委員會應報告本次磋商情況和股東大會替代辦法的探索情況。這將由我們的監事會監督。任何股東大會只可援引一次響應期,且不適用於:(A)就先前已援引響應期的事項而言;或(B)如股東因公開競購成功而持有公司至少75%的已發行股本。如上所述,如果股東或根據荷蘭法律享有會議權利的其他人要求召開股東大會,也可以援引答覆期。

284

目錄表

此外,經我們的監事會批准,我們的管理委員會可以援引最長250天的冷靜期,當股東利用他們將項目添加到股東大會議程上的權利或他們要求召開股東大會的權利,向我們的股東大會提出一個議程項目,以解僱、停職或任命一名或多名董事總經理或監事(或修改我們組織章程中涉及這些事項的任何條款),或者在沒有我們支持的情況下對我們公司進行公開要約或宣佈時,在每一種情況下,我們的管理委員會認為這樣的提議或提議與我們公司及其業務的利益存在重大沖突。在冷靜期內,本公司的股東大會不得罷免、停職或委任董事總經理及監事(或修訂本公司組織章程中有關該等事宜的條文),除非經本公司管理委員會建議。在冷靜期內,我們的管理委員會必須收集謹慎決策過程所需的所有相關信息,並至少諮詢在啟用冷靜期時代表我們已發行股本3%或更多的股東,以及我們的荷蘭勞資委員會(如果我們或在某些情況下,我們的任何子公司都會有一個)。這些利益攸關方在這種磋商期間發表的正式聲明必須在我們的網站上公佈,只要這些利益攸關方批准該出版物即可。最終,在冷靜期最後一天的一週後,我們的管理委員會必須在我們的網站上發佈一份關於其在冷靜期內的政策和事務處理的報告。本報告必須在我們的辦公室供股東和根據荷蘭法律享有會議權利的其他人查閲,並必須在下一次股東大會上提交討論。代表本公司已發行股本至少3%的股東可要求企業商會提前終止冷靜期。如果股東能夠證明以下情況,企業商會必須做出有利於請求的裁決:

我們的管理委員會考慮到當時的情況,不能合理地得出結論,認為有關的提議或敵意要約與我們公司及其業務的利益構成重大沖突;
我們的管理委員會不能合理地相信延長冷靜期會有助審慎制訂政策;或
與冷靜期具有相同目的、性質和範圍的其他防禦措施已在冷靜期內啟動,此後並未應相關股東的要求在合理期限內終止或暫停(即不‘疊加’防禦措施)。

特拉華州。特拉華州的法律沒有明確授予股東在年度會議或特別會議上提出業務的權利。然而,如果特拉華州的公司受美國證券交易委員會委託書規則的約束,擁有至少2,000美元市值或該公司有權投票證券的1%的股東,可以根據這些規則在年度會議或特別會議上提出表決事項。

以書面同意提出的訴訟

荷蘭。根據荷蘭法律,股東決議可在不召開股東大會的情況下以書面形式通過,條件是(I)公司章程允許在書面同意下采取這種行動,(Ii)公司沒有發行無記名股票,或在其合作下,為其資本中的股份發行存託憑證,以及(Iii)該決議得到所有有權投票的股東的一致通過。雖然我們的公司章程允許以書面形式通過股東決議,但一致通過股東決議的要求使我們作為一家上市公司不可能在不召開會議的情況下通過股東決議。

特拉華州。儘管特拉華州法律允許,但上市公司通常不允許公司股東在獲得書面同意的情況下采取行動。

285

目錄表

評價權

荷蘭。除某些例外情況外,荷蘭法律不承認估價或持不同政見者權利的概念。然而,荷蘭法律確實規定了擠出程序。此外,荷蘭法律規定,在某些情況下,根據荷蘭法律成立的公司的持不同意見的股東有權現金退出,以進行某些類型的合併。在這種情況下,持不同意見的股東可以向荷蘭公司提出賠償要求。然後,這種補償應由一名或多名獨立專家確定。受該等索償約束的該股東的股份,將自合併生效之日起停止存在。

特拉華州。《特拉華州公司法》規定了與某些合併和合並有關的股東評估權,即要求以現金支付經司法確定的股東股份公允價值的權利。

股東訴訟

荷蘭。在第三方對荷蘭公司負有責任的情況下,只有該公司本身可以對該方提起民事訴訟。個人股東無權代表公司提起訴訟。只有在第三方對公司負有責任的事由也構成直接針對股東的侵權行為的情況下,該股東才有權以自己的名義對該第三方提起訴訟。荷蘭法律規定,可以集體發起此類訴訟,其中基金會或協會可以作為團體代表,並有資格在滿足某些標準的情況下啟動訴訟並要求損害賠償。法院將首先確定是否滿足這些標準。如果是這樣的話,在允許班級成員選擇退出案件的一段時間過去後,案件將作為針對案情的集體訴訟繼續進行。所有荷蘭居民和沒有選擇退出的班級成員都將受到案件結果的約束。其他國家的居民必須積極選擇加入,才能從集體訴訟中受益。被告不需要在案情階段開始之前就案情提出抗辯。雙方有可能在案情階段達成和解。這樣的和解可以得到法院的批准,然後法院的批准將約束班級成員,條件是第二次選擇退出。這一新制度適用於2020年1月1日之後提出的與該日期之前發生的某些事件有關的索賠。對於其他事項,舊的荷蘭集體訴訟制度將適用。在舊制度下,不能尋求金錢上的損害賠償。此外,在舊制度下作出的判決不會約束個別階級成員。儘管荷蘭法律沒有規定提起衍生品訴訟,但根據美國證券法,董事和高管仍可能承擔責任。

特拉華州。根據特拉華州公司法,股東可以代表公司提起派生訴訟,以強制執行公司的權利。在符合特拉華州法律規定的維持集體訴訟的要求的情況下,個人也可以代表自己和其他處境類似的股東提起集體訴訟。任何人只有在作為訴訟標的的交易發生時是股東的情況下,才可以提起和維持這樣的訴訟。此外,根據特拉華州判例法,原告通常必須在作為訴訟標的的交易時間和整個衍生品訴訟期間是股東。特拉華州法律還要求衍生品原告要求公司董事在衍生品原告可以在法庭上提起訴訟之前主張公司債權,除非這種要求是徒勞的。

股份回購

荷蘭。根據荷蘭法律,像我們這樣的上市公司在發行股票時,不得以自有資本認購新發行的股票。然而,這種公司可以在荷蘭法律及其公司章程的某些限制下,以其自有資本收購股份。像我們這樣的上市公眾公司可以隨時以自有資本收購全額繳足股份,而不需要任何有價值的對價。此外,在符合荷蘭法律及其組織章程的某些規定的情況下,如果(I)公司的股東權益減去進行收購所需支付的款項不低於實繳和催繳股本加上荷蘭法律或其組織章程所要求的任何準備金的總和,以及(Ii)公司收購、持有或持有質押的公司股份的總面值,該公司可在其自有資本中回購全額繳足股份(潘德雷希特)或由該公司的附屬公司持有,將不會超過其當時已發行股本的50%。該公司只有在其股東大會已授權管理委員會實施此類收購的情況下,才可收購自己的股份。

286

目錄表

以對價收購普通股必須經我們的股東大會授權。此類授權最長可授予18個月,且必須具體説明可收購的普通股數量、收購普通股的方式以及收購普通股的價格限制。實際收購只有在我們監事會批准的情況下,才能根據我們管理委員會的決議進行。經本公司監事會批准,本公司管理層已獲授權於首次公開發售完成後18個月內,安排本公司回購最多相當於本公司已發行股本20%的普通股,回購價格不超過本公司在納斯達克的普通股平均市價的110%(該等平均市價為吾等同意收購事項日期前連續五個交易日內每個交易日的收市價平均值)。這些股票可用於交付根據我們基於股權的薪酬計劃授予的相關獎勵的股票。

經監事會批准,本公司管理層亦獲授權於首次公開發售完成後18個月內,以高於零且不超過其面值的價格回購優先股。如本公司收購繳足股款普通股,意圖根據適用的員工購股計劃將該等普通股轉讓予本公司員工,則不需要股東大會授權。

特拉華州。根據特拉華州一般公司法,公司可以購買或贖回自己的股份,除非公司的資本受損或購買或贖回會導致公司資本的減值。然而,特拉華州的公司可以從資本中購買或贖回其任何優先股,或如果沒有已發行的優先股,則可以購買或贖回其自己的任何股份,前提是這些股份在收購時將報廢,並且公司的資本將按照規定的限制減少。

反收購條款

荷蘭。根據荷蘭法律,在荷蘭法律和荷蘭判例法規定的範圍內,各種保護措施是可能和允許的。在這方面,我們的公司章程中的某些條款可能會使第三方更難控制我們或改變我們的管理委員會和監事會。這些規定包括:

對一類優先股的授權,在初始期限或初始批准期限中較後的一個期限屆滿後,可根據具有此效力的看漲期權向保護基金會發行,見“項目3.關鍵信息--D.風險因素我們公司章程或荷蘭公司法的 - 條款可能會阻止對我們有利的收購要約,並阻止、推遲或挫敗任何更換或罷免我們董事總經理或監事董事的嘗試;
一項條款規定,我們的董事總經理和監督董事是根據具有約束力的提名任命的,只有代表我們已發行股本至少三分之一的簡單多數投票才能推翻其約束性;
我們的董事總經理和監事董事必須在股東大會上以超過我們已發行股本50%的三分之二多數投票才能被解職(除非是由監事會提出的,或者對於由Dievini或KfW提名的監事董事,由Dievini(或其合法繼承人)或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人在Dievini提名期內提出,或由KfW(或KfW Dievini股東協議下的合法繼承人或允許受讓人)在KfW提名期內分別提出,在這種情況下,簡單多數票就足夠了);
一項規定,如果監事董事不再任職或無法行事,可由監事會為此目的指定的人暫時取代他或她;如果經Dievini或Kfw(視情況而定)提名而任命的監事董事不再任職或無法行事,則該監事董事只能由Dievini或Kfw(視情況適用而定)為此目的指定的人臨時取代。一旦我們的監事會主席或副主席收到意見書,該人應成為監事會正式成員,享有根據適用法律關於Dievini在本條款下的權利的限制,並享有經提名Dievini或KfW(視情況而定)任命的相關監督董事的權利;

287

目錄表

一項條款,除其他事項外,允許我們的監事會前主席、戴維尼的前被提名人和KFW的前被提名人共同承擔監督職能,這些人可以共同指定一名或多名其他人負責我們公司的監督(代替或與我們的監事會前主席一起),如果我們的所有董事總經理和監事會主席都被免職,則可以管理我們的事務,並任命其他人負責管理和監督我們的事務,直到大會根據上述具有約束力的提名任命新的常務董事和監事董事為止;
一項規定,允許管理董事會暫時取代不再任職或無法行事的管理董事,由管理委員會為此指定的一名或多名人士,並在所有董事總經理不再任職或無法行事的情況下,將公司的管理權交給監事會;
一項條款規定,我們的組織章程細則的某些條款只有在Dievini、Dievini(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)的提名期內和(Ii)KfW、KfW(或其合法繼承人或KfW Dievini股東協議下的允許受讓人)的提名期內獲得贊成票後才能修改;以及
要求某些事項,包括我們公司章程的修改,只能在我們管理委員會的提議下提交給我們的股東進行表決。

此外,荷蘭法律允許我們的董事總經理和監督董事交錯多年任期,因此,在任何一年中,只有我們的董事總經理和監督董事的一部分可以被任命或重新任命。

此外,在某些情況下,我們的管理委員會可援引最多180天的合理時間來回應某些股東的建議,或援引最多250天的法定冷靜期來回應某些股東的建議或敵意收購。見上文“股東提案”。

特拉華州。除了特拉華州法律中規範潛在收購期間董事受託責任的其他方面外,特拉華州一般公司法還包含一項企業合併法規,通過在收購方獲得公司大量股份後禁止某些交易,保護特拉華州的公司免受敵意收購和收購後的行動。

《特拉華州一般公司法》第203條禁止在公司或子公司與實益擁有公司有投票權股票15%或以上的股東的公司或子公司在成為有利害關係的股東後的三年內進行“企業合併”,包括資產的合併、出售和租賃、證券發行和類似交易,除非:

將導致該人成為有利害關係的股東的交易在交易前經目標公司董事會批准;
在該人成為有利害關係的股東的交易完成後,該有利害關係的股東持有法團至少85%的有表決權股份,但不包括由身為有利害關係的股東的董事和高級人員所擁有的股份,以及由指明的僱員福利計劃擁有的股份;或
在該人成為有利害關係的股東後,企業合併須經公司董事會和至少66.67%的已發行有表決權股票的持有者批准,不包括有利害關係的股東持有的股份。

特拉華州的公司可以通過公司原始公司證書中包含的條款或對公司原始公司證書或公司章程的修正案選擇不受第203條的管轄,這些修正案必須得到有權投票的股份的多數批准,並且公司董事會不得進一步修訂。這樣的修正案在通過後12個月才生效。

288

目錄表

查閲簿冊及紀錄

荷蘭。董事會和監事會在一段合理的時間內向股東大會提供股東行使其權力所需的所有信息,除非這將違反我們公司的壓倒一切的利益。如果管理委員會或監事會援引這種至高無上的利益,它必須説明理由。

特拉華州。根據特拉華州一般公司法,任何股東都可以在公司正常營業時間內出於任何正當目的檢查公司的某些賬簿和記錄。

解僱董事

荷蘭。根據我們的組織章程,股東大會在任何時候都有權罷免管理董事或監督董事的董事。股東大會只可通過決議案暫停或罷免管理董事或監督董事,惟有關建議須分別由監事會或(就Dievini或KfW提名的監事董事)Dievini(或其法定繼承人或KfW股東協議下的許可受讓人)於KfW提名期內或KfW(或其法定繼承人或KfW Dievini股東協議下的許可受讓人)在KfW提名期內提出,惟該等多數須相當於已發行股本的一半以上,在後一種情況下,簡單多數即已足夠。

特拉華州。根據《特拉華州公司法》,當時有權在董事選舉中投票的大多數股份的持有人,可在有或無理由的情況下罷免任何董事或整個董事會,但以下情況除外:(I)除非公司註冊證書另有規定,否則對於董事會被分類的公司,股東只有在有理由的情況下才能罷免;或(Ii)如果要罷免的人數少於整個董事會,則具有累積投票權的公司不得罷免,如果反對罷免董事的票數足以在整個董事會選舉中累計投票,或者如果存在董事類別,則在他或她所屬類別的董事選舉中累計投票,則任何微博都不得無故被罷免。

發行股份

荷蘭。根據荷蘭法律,公司股東大會是授權對發行股票和授予認購權進行決議的法人機構。股東大會可以將這種授權授權給公司的另一法人團體,如管理董事會,期限不超過五年;這種授權只能不時延長,最長不超過五年。為使前一句所述的股東大會關於發行或授權的決議有效,應事先或同時獲得因發行而損害權利的某類股票的持有者的每次會議的批准。

經本公司監事會批准,本公司管理委員會已獲授權於本公司完成首次公開招股後五年內,不時發行股份或授予認購股份的權利,最高可達本公司的法定股本。我們不能在發行時認購我們自己的股票。

特拉華州。所有股份的設立都要求董事會根據公司公司註冊證書的規定明確賦予董事會的權力,通過一項或多項決議。

289

目錄表

優先購買權

荷蘭。*根據荷蘭法律,如果發行普通股,每個股東將擁有按比例按其持有人持有的普通股的總面值按比例優先購買權(將向員工發行的普通股或根據現金以外的出資或根據行使先前獲得的認購權發行的普通股除外)。我們的優先股不具有優先購買權。根據本公司的組織章程細則,有關新發行普通股的優先認購權可透過股東大會的決議案予以限制或排除。另一法人團體,如管理委員會,可限制或排除有關新發行普通股的優先認購權,但須獲股東大會指定為獲授權機構。這種指定可以授予不超過五年的期限。如股東大會決議限制或排除優先認購權,或指定另一法人團體為獲授權機構,則須獲得不少於三分之二的多數票(如出席會議的已發行股本不足一半)。經本公司監事會批准,本公司管理委員會已獲授權於本公司首次公開招股完成後五年內,限制或排除與發行股份或授予認購權有關的優先認購權,以供本公司管理委員會決定。見“--股票發行”。

特拉華州。根據《特拉華州一般公司法》,股東無權優先認購額外發行的股票或可轉換為此類股票的任何證券,除非公司註冊證書中明確規定了此類權利。

分紅

荷蘭。荷蘭法律規定,股息(如果涉及利潤分配)可以在股東大會通過年度賬目後進行分配,從該大會看來,這種股息分配是允許的。此外,可以分配股息,無論是作為利潤分配還是可自由分配的準備金,只要股東權益超過已繳入和催繳的已發行股本以及根據法律或公司章程必須保留的準備金的數額。中期股息可根據組織章程細則的規定予以宣佈,並可在股東權益超過繳入和催繳已發行股本的金額加上根據荷蘭法律編制的中期財務報表中所述的上述任何準備金的範圍內進行分配。

根據我們的公司章程,我們的管理委員會在得到我們監事會的批准後,可以決定將全部或部分利潤轉入準備金。在保留任何利潤之前,在優先股已註銷且已註銷優先股的優先分配尚未支付的範圍內,利潤首先用於滿足在註銷生效時持有優先股的人的未償還債權,隨後如果有任何優先股已發行,優先股息將根據我們的公司章程從優先股的剩餘利潤中支付。根據管理委員會的建議,剩餘利潤將由股東大會處置,以分配普通股,但須受荷蘭法律的限制以及我們的監事會批准我們的管理委員會的此類建議。在符合某些要求的情況下,我們的管理委員會被允許在沒有股東大會批准的情況下宣佈中期股息,但只有在監事會批准的情況下才能宣佈。股息和其他分配應不遲於管理委員會決定的日期支付。對股息及其他分派的索償,自該等股息或分派開始支付之日起計五年內並未作出者,將會失效,而任何該等款項將被視為已被沒收並歸本公司所有(弗加林).

特拉華州。根據《特拉華州一般公司法》,特拉華州公司可以從其盈餘(淨資產超過資本的部分)中支付股息,如果沒有盈餘,則從宣佈股息的財政年度和/或上一財政年度的淨利潤中支付股息(只要公司的資本額不少於優先分配資產的所有類別的已發行和已發行股票所代表的資本總額)。在確定特拉華州公司的盈餘數額時,公司的資產,包括公司擁有的子公司的股票,必須按董事會確定的公平市場價值進行估值,而不考慮其歷史賬面價值。紅利可以以普通股、財產或現金的形式支付。

290

目錄表

股東就某些重組進行投票

荷蘭。根據荷蘭法律,股東大會必須批准管理委員會關於公司身份或性質或公司業務的重大變化的決議,其中包括:

將企業或幾乎整個企業轉讓給第三方;
公司或子公司與其他法人實體或公司的長期合作的訂立或終止,或者作為有限合夥或普通合夥的完全責任合夥人的長期合作,如果這種合作或終止對公司具有深遠的意義;以及
公司或附屬公司收購或撤資一家公司的參與權益,根據其資產負債表和説明附註,該公司的資本價值至少為其資產的三分之一,或者,如果公司編制綜合資產負債表,則根據其最後採用的年度賬目中的綜合資產負債表和説明附註。

特拉華州。根據特拉華州一般公司法,有權就此投票的股本的大多數流通股的投票通常是批准合併或合併或出售公司全部或幾乎所有資產所必需的。《特拉華州公司法》允許公司在其公司註冊證書中加入一項規定,要求在任何公司行動中,對股票或任何類別或系列股票的投票權超過其他規定。

然而,根據《特拉華州公司法》,除非公司註冊證書要求,否則在下列情況下,不需要尚存公司的股東投票贊成合併:(I)合併協議沒有在任何方面修改尚存公司的公司註冊證書;(Ii)在合併中,尚存公司的股票股份未發生變化;以及(Iii)任何其他股份所成的尚存公司的普通股數量,在合併中將發行的證券或債務可以轉換,但不得超過緊接合並生效日期之前存續公司已發行普通股的20%。此外,股東可能無權在與擁有該公司每類股票流通股的90%或以上的其他公司的某些合併中投票,但股東將有權獲得評估權。

董事總經理及監事的薪酬

荷蘭。監事會根據我們薪酬委員會的建議,在適當遵守薪酬政策的情況下決定個別董事總經理的薪酬。有關董事總經理可參與的股份形式或股份權利形式的薪酬計劃的建議,須經本公司股東大會批准。該建議必須至少列明授予董事總經理的股份或認購股份的最高數目,以及授予或修訂的標準。我們監事的報酬是由股東大會決定的。

特拉華州。根據特拉華州一般公司法,股東一般無權批准公司董事或高級管理人員的薪酬政策,儘管由於美國聯邦證券和税法的規定,薪酬政策的某些方面可能受到股東投票的影響。

第16H項。煤礦安全信息披露

不適用。

291

目錄表

第三部分

項目17.財務報表

我們已經對第18項作出了答覆,而不是這一項。

項目18.財務報表

我們經審計的綜合財務報表包括在本年度報告中,從第F-1頁開始。

292

目錄表

簽名

註冊人特此證明,它符合提交20-F表格的所有要求,並已正式安排並授權以下籤署人代表其簽署本年度報告。

CureVac N.V.

   

發信人:

/s/Alexander Zehnder

姓名:首席執行官亞歷山大·澤德

頭銜:中國首席執行官

日期:2023年4月25日

293

目錄表

項目19.展品

證物編號:

    

描述

1.1

CureVac N.V.公司章程表格(翻譯成英文)(通過引用本公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076)附件33.1併入)。

2.1

若干股東與CureVac AG的投資和股東協議(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)附件3.5中併入)。

2.2

Kreditanstalt für Wiederaufbau、Dievini Hopp BioTechHolding GmbH&Co KG和Dietmar Hopp先生之間的股東協議,日期為2020年6月16日(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)附件33.6併入)。

2.3

Kreditanstalt毛皮Wiederaufbau、Dievini Hopp BioTechHolding GmbH&Co KG和Dietmar Hopp先生之間的關係協議,日期為2020年7月17日(通過引用附件3.7併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

2.4

註冊權協議(通過引用本公司於2021年9月17日提交的F-3表格(文件編號333-259613)附件4.5併入)。

2.5

截至2021年12月31日,根據1934年《證券交易法》第12節登記的每一類證券的權利説明。

4.1

CureVac AG和Genmab B.V.之間的合作和許可協議,日期為2019年12月19日(通過引用附件10.1併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.2

CureVac AG和CRISPR Treateutics AG之間的開發和許可協議,日期為2017年11月9日(通過引用附件10.2併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.3

CureVac GmbH和勃林格英格爾海姆國際有限公司之間的獨家合作和許可協議,日期為2014年8月21日(通過引用附件10.3併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.4

CureVac GmbH和勃林格英格爾海姆國際有限公司之間獨家合作和許可協議的第1號修正案,日期為2015年6月30日(通過引用2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)的附件10.4併入)。†

4.5

CureVac AG和勃林格英格爾海姆國際有限公司之間獨家合作和許可協議的第2號修正案,日期為2016年8月1日(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格第10.5號文件(文件編號333-240076)併入)。†

4.6

CureVac AG和勃林格英格爾海姆國際有限公司之間獨家合作和許可協議的第3號修正案,日期為2019年8月8日(通過引用附件10.6併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

294

目錄表

證物編號:

    

描述

4.7

全球准入承諾協議,由比爾和梅林達·蓋茨基金會和CureVac GmbH於2015年2月13日簽署(通過引用附件10.7併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.8

比爾和梅林達·蓋茨基金會和CureVac GmbH之間關於在臨牀前模型中評估非活輪狀病毒疫苗的RNA疫苗技術的最終協議和項目合作計劃,日期為2014年5月15日(通過引用2020年8月10日提交的公司F-1表格第10.8號文件(文件編號333-240076)合併)。†

4.9

防疫創新聯盟和CureVac AG之間的框架合作協議,日期為2019年2月15日(通過引用附件10.9併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.10

2019年1月27日防疫創新聯盟和CureVac股份公司之間的工作包聲明(CureVac暴發應對新型冠狀病毒(2019年-nCoV))(通過引用附件10.10併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.11

CureVac AG和Acuitas Treateutics Inc.之間的開發和期權協議,日期為2016年4月29日(通過引用附件10.11併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.12

CureVac AG和Acuitas Treateutics Inc.於2016年12月1日簽訂的開發和期權協議的附屬協議和修正案1(通過引用附件10.12併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.13

CureVac AG和特斯拉·格羅曼自動化有限公司之間的開發和知識產權協議,日期為2015年11月24日(通過引用附件10.13併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.14

CureVac AG和Arcturus Treateutics Inc.之間的開發和期權協議,日期為2018年1月1日(通過引用附件10.14併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.15

CureVac AG和Arcturus Treateutics Inc.於2018年9月28日重述的開發和期權協議修正案(通過引用附件10.15併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076)。†)

4.16

CureVac AG和Arcturus Treateutics Inc.於2019年7月24日簽署的開發和期權協議第三修正案(通過引用附件10.16併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.17

Dietmar Hopp先生和CureVac AG之間的可轉換貸款,日期為2019年10月24日(通過引用附件10.17併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.18

CureVac股份公司和謝彭斯眼科研究所公司之間的贊助研究協議,日期為2019年3月15日(通過引用附件10.19併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076)中)。†

4.19

CureVac股份公司和謝彭斯眼科研究所公司於2019年5月19日簽署的贊助研究協議第一修正案(通過引用附件10.20併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

295

目錄表

證物編號:

    

描述

4.20

CureVac Real Estate GmbH和TechnologieParks Tübingen-Rutlingen GmbH之間的商業場所租賃合同,日期為2018年1月31日(通過引用附件10.21併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.21

CureVac Real Estate GmbH和Fränkel Immobilien-Service GmbH之間的租賃合同,日期為2018年6月6日(通過引用附件10.22併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.22

CureVac Real Estate GmbH和Fränkel Immobilien-Service GmbH之間於2018年7月23日簽訂的租賃合同的補充文件(通過引用附件10.23併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.23

CureVac Real Estate GmbH和Fränkel Immobilien-Service GmbH於2018年8月20日簽訂的租賃合同的第二份補充文件(通過引用附件10.24併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.24

CureVac Real Estate GmbH與HSB Vermietungs-und Verpachtungs-GmbH&Co.KG於2018年11月5日簽訂的租賃合同第三份補編(通過引用附件10.25併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.25

CureVac Real Estate GmbH與HSB Vermietungs-und Verpachtungs-GmbH&Co.KG租賃合同的第四份補編,日期為2019年10月22日(通過引用附件10.26併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.26

CureVac N.V.與監事會或管理委員會成員之間的賠償協議格式(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)第10.27號併入)。

4.27

CureVac N.V.長期激勵計劃(通過引用附件10.28併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076)中)。

4.28

CureVac虛擬股票計劃(通過引用附件10.29併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.29

CureVac AG、CureVac Real Estate GmbH和禮來公司之間的終止協議,日期為2020年6月26日(通過引用附件10.30併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(第333-240076號文件))。†

4.30

Dietmar Hopp先生和CureVac AG於2020年6月25日簽署的可轉換貸款協議修正案(通過引用附件10.31併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。

4.31

CureVac AG和Genmab B.V.之間合作和許可協議的第一修正案,日期為2020年7月2日(通過引用附件10.32併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.32

CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的合作和許可協議,日期為2020年7月15日(通過引用附件10.33併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.33

CureVac AG和Acuitas Treateutics Inc.於2020年7月10日簽署的開發和期權協議修正案2(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)附件10.34併入)。†

296

目錄表

證物編號:

    

描述

4.34

歐洲投資銀行和CureVac房地產有限公司之間的融資費信函,日期為2020年6月27日(通過引用附件10.35併入公司於2020年8月10日提交的F-1表格(第333-240076號文件))。†

4.35

歐洲投資銀行和CureVac房地產有限公司之間的融資協議,日期為2020年6月27日(通過引用附件310.36併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(第333-240076號文件))。†

4.36

歐洲投資銀行和CureVac AG之間的擔保協議,日期為2020年6月27日(通過引用附件10.37併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(第333-240076號文件))。†

4.37

關於CureVac AG與比爾和梅林達·蓋茨基金會之間的全球准入承諾協議與CureVac AG與葛蘭素史克生物製品公司之間於2020年7月15日達成的合作和許可協議(通過引用2020年8月10日提交的公司F-1表格(文件編號333-240076)中的附件10.38併入)的書面協議。†

4.38

CureVac AG、CureVac B.V.和比爾和梅琳達·蓋茨基金會於2020年7月15日簽署的全球准入承諾協議第一修正案和聯合協議(通過引用附件10.39併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(文件編號333-240076))。†

4.39

《全球准入承諾協議第二修正案》,由比爾和梅林達·蓋茨基金會和CureVac AG於2020年7月15日簽訂(通過引用附件10.40併入該公司於2020年8月10日提交的F-1表格(第333-240076號文件)中)。†

4.40

CureVac N.V.長期激勵計劃表格(通過參考2020年8月10日提交的公司F-1表格(第333-240076號文件)附件10.41併入)。†

4.41

CureVac AG和CRISPR Treateutics,AG之間於2017年11月9日生效的開發和許可協議的第一修正案(通過引用附件10.42併入公司於2021年1月25日提交的F-1表格(文件編號333-252391))。†

4.42

對比爾和梅林達·蓋茨基金會與CureVac AG之間的最終協議1的修正案4,於2020年11月3日生效(通過參考2021年1月25日提交的公司F-1表格(文件編號333-252391)附件10.43併入)。†

4.43

《若干股東與CureVac N.V.之間的投資和股東協議附錄》,日期為2020年6月16日(通過引用附件10.44併入公司於2021年1月25日提交的F-1表格(第333-252391號文件))。†

4.44

CureVac股份公司和歐盟委員會之間的預購協議,日期為2020年11月30日(通過引用附件4.45併入公司於2021年4月27日填寫的20-F表格(文件編號001-39446)的年度報告中)。†

4.45

Genmab B.V.和CureVac AG之間的合作和許可協議的第二修正案,日期為2019年12月19日(通過引用附件10.46併入公司於2021年1月25日提交的F-1表格(文件編號333-252391))。†

4.46

Acuitas Treateutics Inc.和CureVac AG之間的開發和期權協議修正案3,日期為2020年12月24日(通過引用附件10.47併入公司於2021年1月25日提交的F-1表格(文件編號333-252391))。†

297

目錄表

證物編號:

    

描述

4.47

2020年12月11日防疫創新聯盟和CureVac股份公司之間框架合作協議的第一修正案(通過參考2021年1月25日提交的公司F-1表格(文件編號333-252391)的附件10.48併入)。†

4.48

對CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的合作和許可協議的修正案,日期為2021年4月2日(通過引用附件4.49併入該公司於2021年4月27日填寫的20-F表格年度報告(文件編號001-39446)中)。†

4.49

CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的COVID合作和許可協議,日期為2021年4月2日(通過引用附件4.50併入該公司於2021年4月27日填寫的20-F表格年度報告(文件編號001-39446)中)。†

4.50

對CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的合作和許可協議的第二修正案,日期為2021年9月29日(通過引用公司於2021年12月17日提交的Form 6-K(文件編號001-39446)的第99.3號附件併入)。†

4.51

對CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的COVID合作和許可協議的修正案,日期為2021年9月29日(通過引用2021年12月17日提交的公司Form 6-K(文件編號001-39446)的第99.4號附件併入)。†

4.52

Kreditanstalt für Wiederaufbau、Dievini Hopp BioTechHolding GmbH&Co KG和Dietmar Hopp先生於2022年1月13日簽訂的股東協議第二修正案(通過引用2022年1月13日提交的公司6-K表格(文件編號001-39446)附件99.1併入)。

4.53

CureVac AG和Clarentis SRL之間的諮詢協議,日期為2020年7月9日 (通過引用附件4.54併入公司於2022年4月28日填寫的20-F表格(文件編號001-39446)的年度報告中)。

4.54

CureVac AG和Clarentis SRL之間於2020年9月3日簽訂的諮詢協議的第一修正案(通過引用附件4.55併入公司於2022年4月28日填寫的Form 20-F年度報告(文件編號001-39446)中)。

4.55

Genmab B.V.和CureVac AG之間的合作和許可協議的第三修正案,日期為2019年12月19日,2021年6月30日生效(通過引用附件4.56併入公司於2022年4月28日填寫的20-F表格年度報告(文件編號001-39446)中)。†

4.56

CureVac AG、CureVac Real Estate GmbH和GlaxoSmithKline Biologics SA之間的財團協議,日期為2022年2月20日(通過參考2022年4月28日填寫的公司20-F年度報告(文件編號001-39446)的附件4.57合併)。†

4.57

CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間合作和許可協議的第四修正案,日期為2022年3月4日(通過引用附件4.58併入該公司於2022年4月28日填寫的20-F表格年度報告(文件編號001-39446)中)。†

4.58

CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的COVID合作和許可協議的第三修正案,日期為2022年3月4日(通過參考2022年4月28日填寫的公司20-F年度報告(文件編號001-39446)的附件4.59併入)。†

4.59

CureVac股份公司和謝彭斯眼科研究所公司於2021年7月29日簽署的贊助研究協議第二修正案(通過引用附件4.60併入該公司於2022年4月28日填寫的20-F表格年度報告(文件編號001-39446)中)。†

298

目錄表

證物編號:

    

描述

4.60

CureVac AG和謝彭斯眼科研究所公司於2021年9月1日簽署的贊助研究協議第三修正案(通過引用附件4.61併入該公司於2022年4月28日填寫的20-F表格(文件編號001-39446)的年度報告中)。†

4.61*

CureVac AG和myNEO NV之間的研究和期權協議,日期為2022年5月12日。

4.62*

CureVac AG和葛蘭素史克生物公司之間的COVID合作和許可協議第四修正案,日期為2022年8月25日。

4.63*

CureVac AG和Schepens Eye Research,Inc.之間的贊助研究協議第四修正案,日期為2022年8月31日。

4.64*

CureVac AG和Schepens Eye Research,Inc.之間的贊助研究協議第五修正案,日期為2023年1月1日。

8.1*

子公司名單。

12.1**

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節進行的認證。

12.2**

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節進行的認證。

13.1**

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節的認證。

13.2**

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節的認證。

15.1*

經安永會計師事務所同意。

15.2*

安永會計師事務所2023年4月25日關於項目16F的信函。

101.INS**

內聯XBRL實例文檔

101.SCH**

內聯XBRL分類擴展架構文檔

101.卡爾**

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔

101.定義**

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔

101.實驗室**

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔

101.前**

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔

104**

內聯封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含在附件101中)

某些信息被排除在展品之外,因為它(I)不是實質性的,(Ii)如果公開披露,可能會對註冊人造成競爭損害。

*

與本年度報告一起提交的表格20-F。

**

根據S-T法規第402條的規定,這些證物中的信息不應被視為根據《證券交易法》第18條的目的而被“存檔”,或以其他方式承擔該條款的責任,並且不得通過引用的方式併入根據《證券法》或《交易法》提交的任何登記聲明或其他文件中,除非在該申請中通過明確的引用明確規定。

299

目錄表

Graphic

CureVac N.V.

綜合財務
陳述

截至2022年12月31日和2021年12月31日
以及截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度

F-1

目錄表

合併財務報表索引

經審計的年度合併財務報表

    

頁面

獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID%01251)

F-3

截至2022年、2021年和2020年12月31日的財政年度的綜合經營報表和全面收益(虧損)

F-7

截至2022年和2021年12月31日的合併財務狀況表

F-8

截至2022年、2021年和2020年12月31日的財政年度股東權益變動表

F-9

截至2022年、2021年和2020年12月31日的財政年度合併現金流量表

F-10

經審計年度合併財務報表附註

F-11

F-2

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致CureVac N.V.的股東和審計委員會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附CureVac N.V.(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合財務狀況表、截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營表和其他全面收益(虧損)、股東權益和現金流量的變化以及相關附註(統稱為“綜合財務表”)。我們認為,綜合財務報表按照國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則,在所有重要方面公平地反映了本公司於2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準,根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準,對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計,我們2023年4月25日的報告對此表示了反對意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

F-3

目錄表

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項:(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露;(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見,我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

  

合同終止費用撥備

有關事項的描述

如綜合財務報表附註2所述,本公司確認於報告日期可能存在負債且能作出可靠估計的合同終止費用撥備。如合併財務報表附註12所述,截至2022年12月31日,該公司確認了6130萬歐元的準備金,用於支付終止的合同製造組織(CMO)合同的估計成本。

審計終止的CMO合同的條款是複雜的,在確定每項協議的結算成本的可靠估計時需要做出重大判斷。由於最終解除公司在CMO合同下的剩餘義務所需支付的金額可能存在變化,包括仲裁程序的結果,因此此類規定具有判斷性和主觀性。

我們在審計中如何處理這一問題

我們就管理層對CMO合同終止條款的評估達成了共識,對內部控制的設計進行了評估,並測試了內部控制的運作有效性。

除其他外,我們的實質性審計程序包括評估管理層對解除公司在這些合同下的剩餘債務所需金額的估計的各種組成部分。我們檢查了CMO合同,並將合同終止條款的性質和實質與管理層的估計進行了比較。我們還獲得了內部和外部法律顧問的確認函,就仲裁程序的狀況向內部法律顧問進行了詢問,並檢查了公司與CMO之間的通信。此外,我們評估了本公司在綜合財務報表附註12中的披露是否充分。

/s/ 安永會計師事務所Wirtschaftsprügersgesellschaft

自2015年以來,我們一直擔任本公司的審計師。

德國斯圖加特

2023年4月25日

F-4

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致CureVac N.V.的股東和審計委員會。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中確立的標準,審計了CureVac N.V.截至2022年12月31日的財務報告內部控制。在我們看來,由於下文所述的重大弱點對控制標準目標的實現的影響,CureVac N.V.(本公司)截至2022年12月31日沒有根據COSO標準對財務報告進行有效的內部控制。

重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合,使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。已查明並將以下重大缺陷納入管理層的評估。管理層發現,由於信息技術系統的功能沒有配置為支持在記錄手工日記帳分錄和授權採購訂單方面的職責分工,因此在控制方面存在重大弱點。

正如隨附的管理層財務報告內部控制年度報告所示,管理層對財務報告內部控制有效性的評估和結論不包括Frame PharmPharmticals B.V.(“Frame”,現為CureVac荷蘭B.V.)的內部控制,該內部控制納入本公司2022年綜合財務報表,於2022年12月31日佔總資產的0.4%,分別佔截至該年度總收入和總營業虧損的0%和0.5%。我們對本公司財務報告的內部控制的審計也沒有包括對Frame的財務報告的內部控制的評估。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合財務狀況表、相關的綜合經營表和其他全面收益(虧損)、截至2022年12月31日的三個年度的股東權益和現金流量變化以及相關附註。在決定我們對2022年合併財務報表的審計中應用的審計測試的性質、時間和範圍時,這一重大弱點被考慮在內,本報告不影響我們2023年4月25日的報告,該報告就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制,並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計,對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得合理的保證,以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制,評估存在重大弱點的風險,根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性,以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

F-5

目錄表

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序,旨在根據公認的會計原則,為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序:(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄;(2)提供合理的保證,即交易被記錄為必要的,以便按照公認的會計原則編制財務報表,公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;(三)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險,或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/安永會計師事務所Wirtschaftsprüfungsgesellschaft

德國斯圖加特

2023年4月25日

F-6

目錄表

CureVac N.V.

合併業務報表和
其他全面收益(虧損)

    

    

    

截至2013年12月31日的一年,

(單位:千歐元,每股除外)

    

注意事項

    

2020

    

2021

 

2022

收入

3.1

48,871

 

102,990

67,420

銷售成本

3.2

(14,173)

 

(238,195)

(183,993)

銷售和分銷費用

3.3

(733)

 

(1,743)

(2,817)

研發費用

3.1, 3.4

(113,808)

 

(815,907)

(62,550)

一般和行政費用

3.5

(53,554)

 

(100,402)

(104,178)

解除政府合同債務的收入

3.6

 

574,502

其他營業收入

3.7

24,150

 

67,702

37,932

其他運營費用

  

(568)

 

(1,210)

(1,271)

營業虧損

  

(109,815)

 

(412,263)

(249,457)

財政收入

  

2,070

 

10,103

4,009

財務費用

  

(22,103)

 

(10,338)

(3,707)

所得税前虧損

(129,848)

 

(412,498)

(249,155)

所得税優惠/(費用)

13

726

 

782

126

當期淨虧損

  

(129,122)

 

(411,716)

(249,029)

其他全面收入:

  

 

可隨後重新分類為損益的項目

  

 

外幣調整

  

35

 

(91)

(105)

本期綜合虧損合計

  

(129,087)

 

(411,807)

(249,134)

每股淨虧損(基本虧損和攤薄虧損)

(0.98)

(2.21)

(1.32)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-7

目錄表

CureVac N.V.

合併財務狀況表

    

12月31日

12月31日

(單位:千歐元)

    

注意事項

    

2021

    

2022

資產

  

 

  

非流動資產

  

 

  

無形資產和商譽

4.1

 

13,238

31,778

財產、廠房和設備

4.1

 

168,264

197,941

使用權資產

4.2

 

32,129

43,761

其他資產

4.3

 

1,731

1,666

遞延税項資產

14

 

2,861

1,297

非流動資產總額

 

218,223

276,443

流動資產

 

持有待售資產

5

10,467

盤存

6

 

56,159

23,989

應收貿易賬款

 

18,504

6,295

合同資產

 

2,707

其他金融資產

7

 

4,648

4,487

預付費用和其他資產

8

 

49,244

40,287

現金和現金等價物

 

811,464

495,797

流動資產總額

 

940,019

584,029

總資產

 

1,158,242

860,472

權益和負債

 

權益

9

 

已發行資本

 

22,454

23,400

資本公積

  

 

1,728,658

1,817,287

國庫股

  

 

(5,817)

(1,481)

累計赤字

  

 

(1,056,785)

(1,305,814)

其他綜合收益

 

(34)

(139)

總股本

  

 

688,476

533,253

非流動負債

 

租賃負債

4.2

 

25,423

37,106

合同責任

3.1

86,345

72,549

條文

12

 

61,320

其他負債

12

 

264

19

非流動負債總額

 

112,032

170,994

流動負債

 

租賃負債

4.2

 

3,469

4,980

貿易和其他應付款

11

 

127,703

73,463

條文

12

122,042

1,922

其他負債

12

 

48,031

40,491

應付所得税

14

 

739

610

合同責任

3.1

 

55,750

34,759

流動負債總額

 

357,734

156,225

總負債

 

469,766

327,219

權益和負債總額

  

 

1,158,242

860,472

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-8

目錄表

CureVac N.V.

合併股東權益變動表

    

    

    

    

    

貨幣

    

已發佈:

資本市場

財務處

積累的數據

翻譯

總計

(單位:千歐元)

資本

保留

    

股票

赤字

保留

股權

2020年1月1日的餘額

 

11,603

 

461,520

 

(515,947)

 

22

 

(42,802)

淨虧損

 

 

 

(129,122)

 

 

(129,122)

其他全面收益(虧損)

 

 

 

 

35

 

35

全面收益(虧損)合計

 

 

 

(129,122)

 

35

 

(129,087)

可轉換貸款的權益部分(税後淨額)

 

 

87

 

 

 

87

股份支付費用(税後淨額)

 

 

15,432

 

 

 

15,432

期權的行使

 

383

 

(383)

 

 

 

發行股本(扣除交易成本)

 

9,669

 

858,048

 

 

 

867,717

截至2020年12月31日的餘額

 

21,655

 

1,334,704

 

(645,069)

 

57

 

711,347

    

    

    

    

    

貨幣政策

    

已發佈:

資本市場

財務處

積累的數據

翻譯:

總計

(單位:千歐元)

資本

儲量

    

股票

赤字

保留

股權

截至2021年1月1日的餘額

 

21,655

 

1,334,704

 

(645,069)

 

57

 

711,347

淨虧損

 

 

 

(411,716)

 

 

(411,716)

其他全面收益(虧損)

 

 

 

 

(91)

 

(91)

全面收益(虧損)合計

 

 

 

(411,716)

 

(91)

 

(411,807)

股份支付費用(税後淨額)

 

15,789

 

 

 

15,789

期權的行使

109

3,077

3,186

發行股本(扣除交易成本)

690

 

403,372

 

 

 

404,062

普通股回購

(28,284)

(5,817)

(34,101)

截至2021年12月31日的餘額

 

22,454

 

1,728,658

 

(5,817)

(1,056,785)

 

(34)

 

688,476

    

貨幣

已發佈

資本

財務處

累計

翻譯

總計

(單位:千歐元)

    

資本

    

儲量

    

股票

    

赤字

    

保留

    

股權

截至2022年1月1日的餘額

 

22,454

 

1,728,658

(5,817)

 

(1,056,785)

 

(34)

 

688,476

淨虧損

 

 

(249,029)

 

 

(249,029)

其他全面收益(虧損)

 

 

 

(105)

 

(105)

全面收益(虧損)合計

 

 

(249,029)

 

(105)

 

(249,134)

股份支付費用(税後淨額)

 

7,539

 

 

 

7,539

發行股本(扣除交易成本)

829

65,552

66,381

企業合併的股票發行和或有對價

103

 

18,978

 

 

 

19,081

行使期權/結算以股份為基礎的支付獎勵

14

(3,440)

4,336

910

截至2022年12月31日的餘額

 

23,400

 

1,817,287

(1,481)

 

(1,305,814)

 

(139)

 

533,253

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-9

目錄表

CureVac N.V.

合併現金流量表

    

    

    

截至2013年12月31日的一年,

(單位:千歐元)

    

注意事項

    

2020

    

2021

2022

所得税前虧損

(129,848)

 

(412,498)

(249,155)

將税前虧損調整為淨現金流量

 

財政收入

(2,070)

 

(10,103)

(4,009)

財務費用

22,103

 

10,338

3,707

折舊及攤銷

4.1

10,671

 

15,674

23,741

財產、廠房和設備的減值

4.1

 

22,810

6,594

固定資產處置損失

4.1

5,921

 

587

11,981

持有待售資產的減值

5

19,064

存貨減值和預付款

6

 

185,832

80,021

基於股份的支付費用

14,240

14,956

9,185

解除政府合同債務的收入

3.6

(574,502)

解除對繁重合約的規定

12

(58,799)

營運資金變動

 

應收貿易賬款和合同資產減少/(增加)

15,332

 

(16,682)

9,502

庫存減少/(增加)

6

(8,334)

 

(227,460)

(47,851)

預付費用和其他資產減少/(增加)

(47,578)

 

(3,118)

8,968

來自政府機構和類似機構的贈款收入

31,599

 

93,531

(減少)/增加貿易和其他應付款項及合同負債

620,305

 

179,316

(96,186)

(減少)/增加其他流動財務負債和其他負債

(55)

(20)

遞延税金的減少/(增加)

(1,096)

 

(1,583)

4

已繳納的所得税

(93)

 

(502)

(128)

收到的利息

 

81

1,790

支付的利息

(8,694)

 

(9,785)

(4,606)

經營活動提供(用於)的現金流量淨額

522,403

(733,128)

(286,177)

投資活動

 

購置房產、廠房和設備

(36,329)

 

(124,222)

(88,023)

購買無形資產

(11,023)

 

(3,679)

(5,199)

與資產有關的贈款的收益

3,239

 

購買金融資產

(1,161)

收購子公司,淨額為收購的現金

21

(277)

投資活動提供(用於)的現金流量淨額

(45,274)

(127,901)

(93,499)

融資活動

 

租賃債務的付款

(2,995)

(3,183)

(4,221)

發行股票所得收益(扣除交易成本)

867,717

 

404,062

庫藏股支付/庫存股收益/行使期權

 

(30,915)

910

市場發售計劃的收益(扣除交易成本)

66,484

歐洲投資銀行貸款的收益(償還)

25,000

(25,000)

可轉換貸款的收益

24,860

可轉換貸款的償還

(94,749)

融資活動提供的現金流量淨額

819,833

 

344,964

63,173

現金及現金等價物淨增(減)

1,296,962

 

(516,065)

(316,503)

貨幣換算收益對現金及現金等價物的影響

(5,053)

 

4,936

836

期初現金及現金等價物

30,684

 

1,322,593

811,464

期末現金和現金等價物

1,322,593

 

811,464

495,797

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-10

目錄表

1.企業信息

CureVac N.V.(“CureVac”或“CV”或“公司”)是CureVac集團(“集團”)的母公司,與其子公司一起,是一家全球性生物製藥公司,開發基於信使核糖核酸(MRNA)的新型變革性藥物,有可能改善人們的生活。

根據荷蘭法律,我們於2020年4月7日註冊為CureVac B.V.,成為CureVac股份公司首次公開募股之前的控股公司。根據公司重組(“公司重組”)的條款,CureVac股份公司的所有流通股均出資並轉讓給CureVac B.V.,以換取CureVac B.V.的普通股,其結果是,CureVac AG成為CureVac B.V.的全資子公司,然後CureVac AG的現有股東成為CureVac B.V.的股東。緊隨這種交換之後,在我們的普通股在納斯達克上市之前,我們根據荷蘭法律根據一項修訂和轉換公證書轉換為上市公司(Naamloze Vennootschap)。之後,我們的法定名稱成為CureVac N.V.作為公司重組的一部分,CureVac AG所有系列的流通股被交換為CureVac N.V.的普通股。2022年5月4日,CureVac AG作為吸收實體和母公司,與CureVac Beteiligungsverwaltungs AG簽訂了一項合併計劃,作為轉讓實體,該計劃於2022年9月26日生效。在合併計劃生效後,CureVac Beteiligungsverwaltungs AG不復存在,CureVac AG採用了SE(Societas Europaea)的法律形式,保留了其身份,並以CureVac SE的名稱運營。

我們在荷蘭商會的商業登記簿上註冊,公司編號為77798031(RSIN 861149336)。我們的主要執行辦事處位於德國圖賓根72076號弗里德里希-米歇爾-街15號。

在2022財年,致力於支持健康和生命科學公司的投資公司Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.Kg(Dievini)是CureVac的最大股東。Dievini與其關聯方一起,在Appr之間持有CureVac的股份和投票權。4346%(上一年:4649%)。因此,Dievini被認為是該集團事實上的母公司。Dietmar Hopp、Daniel Hopp和Oliver Hopp是Dievini(主要股東)的最終控制人,因此控制Dievini的投票和投資決策。

2.重要的會計政策、判斷、估計和假設

該等綜合財務報表乃根據持續經營假設按歷史成本編制。在編制這些綜合財務報表時採用的主要會計政策如下。除非另有説明,這些會計政策一直適用於列報的所有年度。

編制財務報表需要使用某些會計估計數。它還要求管理層在應用集團的會計政策時行使其判斷力。以下披露了需要更高程度的判斷或複雜性的領域,或假設和估計對財務報表具有重大意義的領域。

準備的基礎

本集團的綜合財務報表乃根據國際會計準則委員會(IASB)頒佈的國際財務報告準則(IFRS)編制,並獲管理委員會授權於2023年4月21日呈交監事會。本集團的綜合財務報表以歐元(“歐元”)列報,歐元亦為母公司的功能貨幣。除非另有説明,否則這些數字將四捨五入為數千歐元,每股金額除外。終止合同和繁重合同的責任在2022年財務狀況表中作為“規定”單獨列示,以明確其臨時性。上一年度合同終止條款為歐元81,587K和關於歐元繁重合同的規定40,555K已從“其他負債”重新分類為“準備”,以符合本年度的列報。

F-11

目錄表

鞏固的基礎

綜合財務報表包括公司的全資子公司CureVac SE(前幾年:CureVac AG,德國圖賓根)、CureVac Inc.(美國馬薩諸塞州波士頓)、CureVac製造有限公司(前幾年:CureVac房地產有限公司,德國圖賓根)、CureVac企業服務有限公司(德國圖賓根)、CureVac RNA打印機有限公司(德國圖賓根)和CureVac瑞士股份公司(瑞士巴塞爾)。自2022年7月1日起,我們收購了荷蘭阿姆斯特丹的Frame PharmPharmticals B.V.(“Frame PharmPharmticals”),更名為CureVac荷蘭B.V.;有關這一業務合併的更多信息,請參閲附註21。

當公司面臨或有權從與被投資方的參與中獲得可變回報,並有能力通過其對被投資方的權力影響這些回報時,就實現了控制權。

所有與本集團成員公司間交易有關的集團內資產及負債、權益、收入、開支及現金流量於合併後予以撇除。

所有集團實體的會計年度對應於截至12月31日的日曆年度。

重要會計政策摘要

企業合併和商譽

企業合併使用收購方法進行核算。收購成本按已轉移對價的總和計量,並於收購日計量,與收購有關的成本按已發生支出計入營業報表中的一般及行政費用。

如果所收購的一套活動和資產包括投入和實質性進程,而這些投入和實質性進程共同極大地促進了創造產出的能力,則該集團確定它已收購了一家企業。如果所獲得的過程對繼續生產產出的能力至關重要,並且所獲得的投入包括具有執行該過程所必需的技能、知識或經驗的有組織的勞動力,或者它對繼續生產產出的能力有重大貢獻,則被認為是獨特的或稀缺的,或者在沒有重大成本、努力或持續生產產出能力延遲的情況下不能被取代。

收購人轉讓的任何或有對價在收購日按公允價值確認。歸類為權益的或有代價不會重新計量,其隨後的結算將在權益內入賬。被歸類為屬於金融工具且屬於IFRS 9金融工具範圍內的資產或負債的或有對價,按照公允價值按公允價值計量,公允價值變動在經營報表中確認。不在IFRS 9範圍內的其他或有對價在每個報告日期按公允價值計量,公允價值變動在經營報表中確認。

商譽最初按成本計量(即轉移的對價總額除以取得的可確認資產淨值和承擔的負債的公允價值)。如收購的資產淨值超過轉移的總代價,本集團會重新評估其是否已正確識別所有收購的資產及承擔的所有負債,並檢討於收購日期計量應確認金額的程序。如果重新評估的結果仍然超過所取得的淨資產的公允價值超過轉移的總對價,則收益在經營報表中確認。

在初步確認後,商譽按成本減去任何累計減值損失計量。

當期和非當期分類

本集團按流動/非流動分類在財務狀況表中列報資產及負債。

F-12

目錄表

流動資產包括作為正常經營週期(假設經營週期為12個月)的一部分而出售、消耗或變現的資產,或現金及現金等價物,除非在報告期後至少12個月內被限制交換或用於清償負債。所有其他資產都歸類為非流動資產。

流動負債,例如貿易應付款項、租賃負債或為期最長12個月的僱員福利,以及營運成本或社會保障費用的應付款項,均為本集團正常營運週期所用營運資金的一部分。即使此類經營項目應在報告期後12個月以上結清,也應歸類為流動負債。所有其他負債均歸類為非流動負債。

外幣折算

對於每個實體,本集團確定本位幣,每個實體的財務報表中包含的項目使用該本位幣計量。外幣交易最初按交易日功能貨幣與外幣之間適用的即期匯率折算。外幣貨幣資產和負債按報告日的現行匯率折算為本位幣。外幣兑換差額記錄在經營報表中。合併後,海外業務的資產和負債按報告日的現行匯率換算為歐元,其經營報表按會計期間的平均匯率換算。折算為合併產生的匯兑差額在其他全面收益(虧損)中確認。

收入確認

銷售產品和服務的收入在本集團將控制權移交給客户時確認。當客户獲得直接使用該商品或服務並從該商品或服務中獲得基本上所有剩餘利益的能力時,控制權通常會轉移。如果合同包含一項以上的履約義務,本集團預期收到的對價將按相對獨立銷售價格法分配給每一項履約義務。收入按本集團預期就該等貨品或服務換取的對價金額確認。本集團的結論是,在將控制權移交給客户之前,它在銷售交易中充當委託人,因為它對貨物或服務擁有控制權。

該集團主要從其與客户的許可和開發協議中獲得收入,其中包括針對疾病和疾病的各種靶點開發信使核糖核酸藥物的合作伙伴。該等安排包含多項合約承諾,包括(I)向本集團的信使核糖核酸技術提供許可證,或取得許可證的選擇;(Ii)交付產品;及(Iii)提供研發服務。該等安排規定向本集團支付不同類型的款項,包括預付費用、研發服務資金、交付產品付款、開發、監管及商業里程碑付款、許可費及產品銷售許可使用費,所有這些款項均可在不同時間支付。外包許可協議可以在有或沒有任何進一步的重大合同義務的情況下籤訂。

如果在合作安排中承諾的貨物或服務是不同的(即,如果客户可以單獨或與其隨時可用的其他資源一起從貨物或服務中受益,並且該承諾可與合同中的其他承諾分開識別),則將此類承諾作為單獨的履約義務入賬。

在確定合同承諾是否可單獨確定時,專家組考慮是否:

它提供了將貨物或服務與其他貨物或服務相結合的重要服務,這些貨物或服務代表另一方已訂立合同的一項或多項綜合產出。

一項或多項商品或服務對協議中承諾的一項或多項其他商品或服務進行重大修改或定製。

本集團承諾轉讓或提供的貨物或服務高度相互依存或高度相關。

F-13

目錄表

根據這些標準,管理層考慮到每項安排的相關事實和情況,評估已授予的知識產權(IP)許可證以及根據合作協議條款可能適用的進一步研究和開發活動是否有別於對合作夥伴未履行的義務。在這一決定中考慮的因素包括知識產權許可的性質、所授予的知識產權許可的發展階段、合作伙伴的研究能力以及一般市場上可獲得的信使核糖核酸技術研究專門知識。

當知識產權許可並不被視為有別於研究服務時,本集團一般按直線基準確認許可應佔收入,包括任何預付款,以反映本集團在合同或預計履約期內履行服務以履行責任的情況,合同或預計履約期通常為自相關合作協議生效之日起至根據協議開發的產品進入市場的估計日期。考慮到開發創新藥物產品固有的不確定性,預計進入市場的日期的確定需要大量的判斷,並基於與客户的開發計劃,這些計劃可能會發生變化、臨牀試驗和監管機構的批准。預計進入市場日期的變動可能會對本集團未來期間記錄的收入金額和時間產生重大影響。

當知識產權許可被視為不同時,本集團決定是否向客户提供(1)在整個許可期內訪問知識產權的權利(在許可期內確認其收入)或(2)在授予許可時存在的使用知識產權的權利(收入在客户可以首次使用許可並從中受益的時間點確認)。

如果協議中的交易價格包括可變金額,本集團估計本集團將有權獲得的對價金額,以換取將貨物轉讓給客户。在合同開始時,可變對價是根據交易預期的最可能對價金額進行估計的,並受到限制,直到與可變對價相關的相關不確定性隨後得到解決時,確認的累計收入金額極有可能不會發生重大收入逆轉。遞延合同負債估計數在每個報告日更新,以反映當前的事實和情況。

協作協議還可以向客户提供獲得附加商品或服務的選項。這類期權的會計處理取決於這些期權的性質。如果在協議開始時,本集團面臨客户是否會選擇行使期權以獲得額外許可證的風險,則期權被視為實質性期權。在評估期權是否實質性時,考慮的因素包括安排的總體目標、客户在不行使期權的情況下可能從協議中獲得的利益、行使期權的成本相對於全部前期對價,以及因行使期權而對客户施加的額外財務承諾或經濟懲罰。

與合作協議相關的產品銷售包括RNA產品,並隨着時間的推移被確認為生產商品,因為該等商品沒有替代用途,且本集團擁有可強制執行的付款權利。否則,產品銷售收入將在某個時間點確認。在2022年、2021年和2020年,不是產品銷售收入是在時間點基礎上確認的。由於所提供的服務沒有其他用途,且本集團擁有可強制執行的付款權利,根據合作協議,若干研發服務的收入作為一項明確的履約責任,會隨時間確認。

如果對價是無條件的,並且在付款之前只需要經過一段時間,則確認應收款。交易價格在客户訂購該等商品或服務之日生效的有關合約協定定價中報價。在滿足上述收入確認標準之前收到的金額在財務狀況報表中作為合同負債入賬。

本集團可提交下列合同餘額:

合同資產 - 代表集團有權對集團轉讓給客户的商品或服務進行對價,但該權利的條件不是時間的推移
應收貿易賬款 - 代表本集團有權獲得無條件的對價金額(即在支付對價之前只需經過一段時間)

F-14

目錄表

合同責任 - 指集團向客户轉讓已收到(或應支付)對價的貨物或服務的義務

本集團確認與客户簽訂的與其核心業務相關的合同收入。所有其他營業收入在營業報表中作為其他營業收入列報。

來自政府機構和類似機構的贈款

該集團從政府機構和類似機構獲得贈款,以積極參與具體的研究和開發項目。對每份贈款協議進行評估,以確定是否存在與贈款分開認可的產品供應要素。對於產品的供應,獨立銷售價格是根據與其他客户的觀察價格確定的。當有合理的保證將收到贈款並且所有贈款條件都將得到滿足時,才承認贈款。如果贈款資金是在產生符合資格的費用或購買資產之前收到的,它們將作為負債記錄在其他負債中。如果基金償還費用,負債將在發生相應費用的期間系統地攤銷為其他營業收入。如果基金償還了購買的資產,在記錄合格資產時,負債將從資產的賬面價值中扣除相應的金額。根據贈款條款,授予人一般有權審核本集團提交的符合資格的費用。

金融工具

金融工具是指產生一個實體的金融資產和另一個實體的金融負債或權益工具的任何合同。

一)金融資產

初始識別和測量

金融資產最初按公允價值計量。在初始計量後,金融資產隨後被分類為攤餘成本、通過其他全面收益的公允價值或通過損益的公允價值。

初始確認時金融資產的分類取決於金融資產的合同現金流特徵以及本集團管理這些現金流的業務模式。本集團最初按其公允價值計量金融資產,如屬非按損益按公允價值計量的金融資產,則按交易成本計量。不包含重大融資組成部分的應收貿易賬款按國際財務報告準則第15號確定的交易價格計量。

對於要通過其他全面收益按攤餘成本或公允價值進行分類和計量的金融資產,它需要產生“僅支付本金和利息(SPPI)”的現金流。這種評估稱為SPPI測試,是在儀器層面上進行的。

後續測量

為便於後續計量,金融資產分為四類:

按攤銷成本計算的金融資產(債務工具);
通過循環使用累計損益的其他綜合收益按公允價值計算的金融資產(債務工具);
通過其他全面收益按公允價值確定的金融資產,不再循環使用終止確認時的累計損益(權益工具);
按公允價值計入損益的金融資產。

F-15

目錄表

在2020財年、2021財年和2022財年,集團只有以下金融資產需要按攤銷成本計量:

現金和現金等價物
其他金融資產
應收貿易賬款和合同資產

按攤銷成本計算的金融資產其後採用有效利息(EIR)法計量,並須計提減值。當資產被取消確認、修改或減值時,損益在經營報表中確認。

不再認識

金融資產(或(如適用)一項金融資產的一部分或一組類似金融資產的一部分)主要於本集團不再擁有該資產的合約權利或從該資產收取現金流量的權利屆滿時終止確認。

金融資產減值準備

對於所有未按公允價值通過損益持有的債務工具確認預期信貸損失準備。ECL基於根據合同到期的合同現金流量與本集團預期收到的所有現金流量之間的差額,按原始實際利率的近似值貼現。預期現金流將包括出售所持抵押品或作為合同條款組成部分的其他信用增強所產生的現金流。

對於自最初確認以來信用風險沒有顯著增加的信用風險敞口,為未來12個月內可能發生的違約事件(12個月ECL)導致的信用損失提供ECL。對於那些自最初確認以來信用風險顯著增加的信用風險敞口,無論違約的時間(終身ECL)如何,都需要為風險敞口剩餘壽命內預期的信用損失撥備損失準備金。

對於現金及現金等價物、貿易應收賬款和合同資產,本集團採用簡化方法計算ECL。因此,本集團不追蹤信貸風險的變化,而是根據每個報告日期的終身ECL確認損失撥備。

當合同付款逾期180天時,本集團視為違約的金融資產。然而,在某些情況下,當內部或外部信息顯示本集團不太可能在考慮本集團持有的任何信貸提升之前全數收到未償還的合同金額時,本集團也可能將金融資產視為違約。當不存在收回合同現金流的合理預期時,金融資產被註銷。

二)財務負債

初始識別和測量

金融負債在初次確認時被歸類為按公允價值計入損益、貸款和借款的金融負債或應付賬款。

所有金融負債最初均按公允價值確認,就貸款及借款及應付款項而言,則按直接應佔交易成本淨額確認。

本集團的財務負債包括租賃負債、貿易應付款項、於2021年償還的EIB貸款(見附註13)及於2020財年首次公開招股前償還的可換股貸款(見附註13)。

F-16

目錄表

後續測量

於初步確認後,計息貸款及借款、應付貿易賬款及其他金融負債隨後按EIR法按攤銷成本計量。當負債被取消確認以及通過EIR攤銷過程時,收益和損失在經營報表中確認。

攤銷成本是通過考慮收購的任何折扣或溢價以及作為EIR組成部分的費用或成本來計算的。EIR攤銷在經營報表中列為財務成本。

這一類別一般適用於有息貸款和借款,包括可轉換貸款。

不再認識

當債務被解除、取消或期滿時,金融負債被取消確認。

歐洲投資銀行貸款的會計核算

2020年,專家組從歐洲投資銀行(EIB)獲得了一項信貸額度,分三批提供,每一批都可以單獨提取。

該集團佔了第一批歐元25根據預期現金流(包括任何數額的可變薪酬)採用實際利息法,於2020年提取百萬元作為按攤銷成本計算的財務負債。在這樣做的過程中,專家組評估了行使其作為借款人的權利最有可能出現的情況。此外,本集團釐定的實際利率與其他融資安排的會計處理一致。2021年12月,貸款提前終止,截至2021年12月31日,EIB貸款得到全額償還。有關歐洲投資銀行貸款的更多信息,請參見附註13。

可轉換貸款的會計處理

《國際財務報告準則》要求可轉換貸款分為債務部分和轉換權,如果後者是股權工具。

該集團評估,可轉換貸款的轉換權不是股權工具,而是價值微不足道的負債。

可轉換貸款的債務部分是使用類似債務工具的市場利率來計量的。債務部分按攤銷成本作為負債計量,直至其轉換為股權或到期償還。債務部分的賬面金額是基於2021年的預期還款,這是貸款人可能要求償還的最早日期,除非發生特定事件。

分配給股本的貸款收益部分是指為每一次付款收到的對價與初始確認時相應金融負債的公允價值之間的剩餘價值。

有關可轉換貸款的進一步信息,請參閲附註13。

收購的無形資產

收購的無形資產最初按成本計量。在企業合併中收購的無形資產的成本是在收購之日的公允價值。於初步確認後,無形資產按成本減去任何累計攤銷及任何累計減值虧損列賬。

F-17

目錄表

無形資產的使用壽命被評估為有限的或不確定的。使用年限有限的無形資產在其使用年限內攤銷,一般採用直線法。使用年限有限的無形資產的攤銷期限和攤銷方法在每個財政年度末至少每年進行一次審查。未來經濟效益的預期使用年限或預期消費模式的變化被前瞻性地考慮在內。無形資產的攤銷按照無形資產的功能在合併經營報表中列報。

因終止確認無形資產而產生的損益按出售所得款項淨額與資產賬面金額之間的差額計量,並在終止確認該資產期間的綜合經營報表中確認。

收購的無形資產主要由軟件和許可證組成。關於在與Frame PharmPharmticals的業務合併中獲得的無形資產(即技術和商譽),請參閲附註21。

本集團已與知名大學、癌症研究所及其他研究夥伴就專利權及/或專有技術訂立非獨家許可協議。這些許可證的成本包括固定對價和或有對價,這些對價主要與使用許可證的協作中的特定事件相關。許可證最初是按成本計量的,其中包括固定購買價格部分。本集團記錄一項或有對價負債,並在或有對價所依賴的未來事件發生或存在現有債務時,將該等金額資本化為所收購無形資產成本的一部分。

每種無形資產類別的估計使用年限如下:

軟件

    

35年

許可證

820年

框架技術

8年

除商譽外,本集團並無任何使用年限不定的無形資產。

研發成本

研究費用在發生時計入費用。當集團能夠證明時,單個項目的開發支出被確認為無形資產:

完成無形資產以使該資產可供使用或出售的技術可行性
其完成資產的意向及其使用或出售資產的能力和意向
資產將如何產生未來的經濟效益
完成資產所需資源的可用性
在開發期間可靠地衡量支出的能力

由於我們自己的開發項目大多需要得到監管部門的批准和其他不確定因素,因此在批准之前發生的支出資本化的條件通常不符合條件。

F-18

目錄表

財產、廠房和設備

物業、廠房及設備按成本減去累計折舊及累計減值列賬。這些成本還包括更換部件的成本,這些部件在發生時確認,前提是它們符合確認標準。所有其他維修和維護費用均在發生時計入費用。折舊在估計使用年限內以直線方式確認,具體如下:

租賃權改進

    

110年

技術裝備和機器:

 

314年

其他設備、傢俱和固定裝置:

 

314年

物業、廠房及設備在出售時或繼續使用或出售不會帶來進一步經濟利益時,將不再確認。終止確認的收益或虧損被確定為出售淨收益與賬面金額之間的差額,並在項目終止確認期間的損益中確認。

資產的剩餘價值、使用年限和折舊方法在每年年底進行審查,並對任何變化進行前瞻性會計處理。

從2020年到2022年,估計的使用壽命和折舊方法保持不變。資產的剩餘價值一般被認為是.

非金融非流動資產減值準備

在每個報告日期,本集團評估是否有非金融資產可能減值的跡象。如有任何減值跡象或需要進行年度減值測試,本集團估計資產的可收回金額。資產的可收回金額是資產或CGU的公允價值減去處置成本及其使用價值兩者中較高的一個。除非該資產不產生基本上獨立於其他資產或資產組的現金流入,在這種情況下,它是在現金產生單位(CGU)的水平上確定的。如果一項資產或CGU的賬面金額超過其可收回金額,則該資產將減值並減記至其可收回金額。在評估使用價值時,估計的未來現金流量使用税前貼現率折現至其現值,該貼現率反映當前市場對貨幣時間價值和資產特有風險的評估。在釐定公允價值減去出售成本時,近期的市場交易已被考慮在內。如果無法確定此類交易,則使用適當的估值模型。這些計算得到了估值倍數、上市公司報價或其他可用公允價值指標的證實。

由於本集團作為一個現金產生單位運作,為進行2022年的減值測試,商譽於集團層面分配。

持續經營的減值損失在經營報表中與減值資產的功能相一致的費用類別中確認。

對於不包括商譽的資產,在每個報告日期進行評估,以確定是否有跡象表明先前確認的減值損失不再存在或已減少。如有該等跡象,本集團估計該資產或CGU的可收回金額。若自上次確認減值虧損以來用以釐定資產可收回金額的估計有所變動,則先前確認的任何減值虧損將予以撥回。沖銷不得超過在攤銷或折舊後確定的賬面金額不是該資產的減值損失已在前期確認。沖銷的數額在該期間的業務報表中確認。

有幾個不是2020年減值或減值逆轉。然而,在2021財年,歐元的減值22,810K是公認的。這主要與計入在建資產的機械和技術設備有關,這是由於由於EMA對CVnCoV的監管批准申請被撤回而導致的生產線部分減值所致,見附註4.1。

F-19

目錄表

自2022年起,於12月31日及當情況顯示賬面價值可能減值時,商譽按年進行減值測試。

於2022年,通過評估集團層面的可收回金額來評估商譽減值。當可收回金額少於其賬面金額時,確認減值損失。與商譽相關的減值損失在未來期間無法沖銷。

曾經有過不是2022年商譽減值準備。然而,技術設備的減值高達歐元。5,884K;有關更多信息,請參閲附註4.1。

以下附註還提供了與非金融資產減值有關的進一步披露:

重大假設的披露
商譽和其他無形資產
財產、廠房和設備
使用權資產

非流動其他資產 - 獲得合同的成本

在國際財務報告準則第15號範圍內從成本中確認的資產攤銷,在其相關的估計使用年限內以直線方式確認。

持有待售資產

如果非流動資產的賬面價值主要通過銷售交易而不是通過繼續使用而收回,則本集團將其歸類為持有以待出售。被歸類為持有待售的非流動資產按其賬面金額和公允價值減去出售成本中較低者計量。出售成本是指直接歸因於資產處置的增量成本,不包括融資成本和所得税支出。持有待售資產分類的標準僅在出售可能性極高且資產可按其目前狀況立即出售時才被視為符合。完成出售所需的行動表明,出售不太可能發生重大變化,或出售的決定將被撤回。管理層致力於出售資產的計劃,預計出售將在歸類之日起一年內完成。財產、廠房和設備一旦被歸類為持有出售,就不會折舊或攤銷。

借款成本

直接歸因於一項資產的收購、建設或生產的借款成本需要相當長的一段時間才能為其預期的使用或銷售做好準備,作為該資產成本的一部分進行資本化。所有其他借款成本都在發生的期間內支出。借款成本包括一個實體因借入資金而產生的利息和其他成本。

當滿足以下所有條件時,本集團將借款成本資本化:(A)發生資產支出;(B)發生借款成本;(C)開展為資產預期用途或銷售做準備的必要活動。

集團將歐元資本化2,291K 2022財年的借款成本(2021:2,932k, 2020: 1,989k)。用於確定2022財政年度符合資本化條件的借款成本金額的資本化率是5,78% (2021: 7.17%, 2020: 8.90%).

F-20

目錄表

使用權資產

本集團於租賃開始之日(即標的資產可供使用之日)確認使用權資產。使用權資產按成本減去任何累計折舊和減值損失計量,並根據租賃負債的任何重新計量進行調整。使用權資產成本包括已確認的租賃負債額、已發生的初始直接成本、在生效日期或之前支付的租賃付款減去收到的任何租賃獎勵以及承租人拆除和移走標的資產將產生的任何估計成本。除非本集團合理地確定將於租賃期結束時取得租賃資產的所有權,否則確認使用權資產將按下文所示的估計使用年限與租賃期中較短的較短者按直線折舊。使用權資產應計提減值。請參閲上文“非金融資產減值準備”一節。

土地和建築物

    

115年

車輛

 

34年

其他設備

 

25年

租賃負債

於租賃開始日期,本集團確認將於租賃期內支付的按租賃付款現值計算的租賃負債。租賃付款包括固定付款(包括實質固定付款)減去任何應收租賃獎勵、取決於指數或費率的可變租賃付款以及根據剩餘價值擔保預期支付的金額。租賃付款還包括本集團合理確定將行使的購買選擇權的行使價,以及支付終止租賃的罰款(如果租賃期限反映本集團行使終止選擇權)。

不依賴於指數或費率的可變租賃付款在觸發付款的事件或條件發生的期間被確認為費用。在計算租賃付款現值時,如租賃中隱含的利率不能輕易確定,本集團使用租賃開始日的遞增借款利率。在生效日期後,租賃負債額增加以反映利息的增加,並減少所支付的租賃付款。此外,如果租賃負債的賬面價值發生修改、租賃期限的變化、實質固定租賃付款的變化或購買相關資產的評估發生變化,則重新計量租賃負債的賬面價值。在重新計量租賃負債時,對使用權資產的賬面金額進行相應調整,如果使用權資產的賬面金額已降至零,則計入損益。

短期租賃和低值資產租賃

本集團將短期租約確認豁免適用於其短期機器及設備租約(即租期自生效日期起計12個月或以下且不含購買選擇權的租約)。它還將低價值資產確認豁免的租賃適用於被認為是低價值的辦公設備租賃。短期租賃和低價值資產租賃的租賃付款在租賃期內按直線原則確認為費用。

租賃和非租賃組成部分的分離

作為實際的權宜之計,專家組選擇不將建築物租賃中的固定(但不是可變)非租賃組成部分分開,而是將其作為單一租賃組成部分進行核算。

盤存

存貨按成本和可變現淨值中的較低者計價。可變現淨值是在正常業務過程中的估計銷售價格減去估計的完工成本和進行銷售所需的估計成本。庫存由原材料、在製品和產成品組成。

將每種產品帶到其當前位置和條件所發生的成本如下所示:

原材料:先入先出的採購成本

F-21

目錄表

產成品和在製品:直接材料和人工成本以及基於正常運營能力的製造間接費用的比例,但不包括借款成本

如果這些庫存受損,如果它們全部或部分過時,或者如果銷售價格下降,庫存成本可能無法收回。將存貨低於成本減記為可變現淨值的做法符合以下觀點,即資產的入賬不應超過出售或使用預期變現的金額。

上市前產品

在初步監管批准之前,與產品生產相關的成本在發生的期間內作為研究和開發費用支出,除非可以通過銷售以外的其他方式收回。如果銷售預售產品,由於基本成本不會計入銷售成本,相應的產品毛利率可能高於預期的經常性利潤率。截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度,不是與發佈前的產品相關的收入已經記錄在案。然而,公司在銷售成本中確認了公司生產流程的設置和質量保證活動的銷售成本,包括與公司合作協議中正在開發的且尚未產生收入的藥品有關的成本。

現金和現金等價物

現金和現金等價物包括手頭現金、銀行即期餘額以及原始期限不超過三個月的短期存款。

繁重的合同

繁重合同是指履行合同項下義務的不可避免成本(即,集團因擁有合同而無法避免的成本)超過根據合同預期獲得的經濟利益的合同。合同下不可避免的成本反映了退出合同的最低淨成本,即履行合同的成本和因不履行合同而產生的任何賠償或罰款之間的較低值。履行合同的費用包括與合同直接相關的費用(即增量費用和與合同活動直接相關的分攤費用)。

如果集團有一份繁重的合同,該合同下的現有義務將作為一項條款予以確認和衡量。然而,在為繁重的合同設立單獨撥備之前,本集團確認用於該合同的資產發生的任何減值損失。

基於股份的支付獎勵

該集團運營着幾個以股份為基礎的支付計劃。

以股權結算的股份支付獎勵,通過確認獎勵歸屬期間的相關費用來入賬,並在權益中記錄相應的增長。這筆費用是根據授予日確定的公允價值和預期授予的賠償額計算的。公允價值在授權日後保持不變。一旦獎勵被授予,與獎勵相關的費用就不會被沖銷。

當以股份為基礎的支付獎勵根據或有事件的發生而規定不同的結算方式(即現金與股票)時,該獎勵將根據最可能的結算方式入賬。預期結算方式的改變被視為修改。

因行使股權結算股份付款而產生的僱主税項支出在損益中確認。

相關的股份支付費用被記錄在獲獎者成本分類的功能成本類別中。

F-22

目錄表

税費

當期所得税

本期所得税資產及負債乃根據本集團經營及產生應課税收入的國家於報告期末頒佈或實質頒佈的税率及税法,按預期向税務機關收回或支付的金額計量。

與直接在權益中確認的項目有關的當期所得税在權益中確認,而不是在經營報表中確認。管理層會就適用税務法規須予解釋的情況,定期評估報税表內的立場,並在適當情況下訂立條文。

遞延税金

遞延税項採用負債法確認截至報告期末資產和負債的賬面金額及其税基之間的所有臨時差額。

遞延税項負債應確認為所有應税暫時性差異,但以下情況除外:

當遞延税項負債源於對非企業合併交易中的商譽或資產或負債的初始確認,並且在交易時既不影響會計利潤,也不影響應納税損益。
關於與子公司投資相關的應税暫時性差異,當暫時性差異的沖銷時間可以控制,且暫時性差異很可能在可預見的未來不會逆轉時。

遞延税項資產確認為可扣除的暫時性差異、未使用税項抵免結轉及任何未使用税項虧損,並在未來應課税收入可能允許實現遞延税項資產的範圍內確認。

遞延税項資產的賬面金額於每個報告日期進行審核,並在不再可能有足夠的應課税利潤可供全部或部分使用遞延税項資產的情況下予以扣減。未確認的遞延税項資產於每個報告日期重新評估,並在未來應課税利潤有可能收回遞延税項資產的範圍內予以確認。

遞延税項資產及遞延税項負債按預期於資產變現或負債清償年度適用的税率計量,該等税率(及税法)於報告期末已頒佈或實質頒佈。

如果交易和其他事件直接在權益中確認,收入的任何相關税收也直接在權益中確認。

作為企業合併的一部分獲得的税收優惠,但不符合當時單獨確認的標準,如果有關事實和情況的新信息發生變化,則隨後予以確認。如該調整於計量期間產生或於損益中確認,則被視為商譽減少(只要不超過商譽)。

遞延税項資產及遞延税項負債如有法律上可強制執行的權利以抵銷當期税項資產及當期税項負債,並與同一税務管轄區徵收的所得税有關,則予以抵銷。

F-23

目錄表

細分市場

經營部門被定義為擁有離散財務信息的實體的組成部分,其經營結果由我們的管理委員會作為首席運營決策者(CODM)定期審查。該小組作為一個專門從事發現和開發生物技術應用的單一部門運作,CODM根據整個小組作出關於分配資源和評估業績的決定。因此,本集團已確定其業務於運營和可報告細分市場。

重大會計判斷、估計和假設

按照《國際財務報告準則》編制財務報表要求管理層作出影響財務報表中報告金額的判斷、估計和假設。管理層不斷評估其對資產、負債、或有負債、收入和費用的判斷和估計。管理層根據過往經驗及其他各種因素作出判斷及估計,並認為該等因素在當時情況下屬合理,其結果構成資產及負債賬面值的基礎,而該等資產及負債的賬面價值並不容易從其他來源反映出來。在不同的假設和條件下,實際結果可能與這些估計值不同,並可能對未來期間的財務結果或報告的財務狀況產生重大影響。

重大判決

在應用會計政策的過程中,管理層作出了以下判斷,這些判斷對合並財務報表中確認的金額具有最重大的影響。

基於股份支付的會計核算

該集團擁有多個以股份為基礎的支付計劃。重大判決包括確定授予日期和獎勵的公允價值。

2022年及前幾年授予的獎勵作為股權結算的股份付款入賬,並在附註10中説明。

收入確認和合作協議

專家組在確定合作協議的收入數額和時間時採用了以下判斷:

確定和確定協作和許可協議中的履行義務的性質。

本集團從合作和許可協議中獲得收入,根據這些協議,本集團授予使用、研究、開發、製造和商業化候選產品和產品的許可。由於這些協議由幾個承諾組成,因此必須評估這些承諾是否能夠在合同範圍內區分開來。如果這些承諾不是不同的,它們將被組合在一起,直到承諾的商品和服務捆綁在一起是不同的。對於一些協議,這導致集團將合作和許可協議中承諾的所有商品和服務作為單一履約義務和單一進度衡量標準進行核算。

對於這些合併的履行義務,必須評估這些承諾中的哪一項是主要承諾,以確定履行義務的性質。本集團確定,授予許可證是向客户授予許可證的(合併)履行義務中的主要承諾。據評估,由於合作和許可協議,本集團授予其客户訪問或使用本集團知識產權的權利。

F-24

目錄表

因此,由於本集團的客户同時接收和消費本集團的業績利益,因此,授予許可證的承諾被視為隨着時間的推移而履行的履約義務。

在確定應推遲確認的收入數額時,對可變對價的估計和約束的評估

本集團的合作和許可協議包括可變的考慮因素,這些因素取決於未來事件的發生或不發生(即達到某個里程碑)。在釐定合作及許可協議中的遞延收入時,本集團須估計將承諾的貨品或服務轉讓予客户而有權獲得的對價金額。

由於通常只有兩種可能的結果(即達到或未達到里程碑),專家組評估,最有可能數額的方法是預測專家組有權獲得的對價金額的最佳方法。

只有在極有可能達到未來里程碑的情況下,這些里程碑付款中最有可能的金額(即全額里程碑付款)才包括在交易價格中。專家組評估,實現各自里程碑的可能性會降低,這取決於實現里程碑的預期日期離未來有多遠。

該小組的結論是,未來的里程碑付款在每個財政年度都受到完全限制。未來的里程碑付款將在里程碑事件滿意時變得不受限制,特別是開發事件、監管批准或銷售里程碑的實現。

臨牀試驗應計費用及相關研發成本

本報告所述期間從合同研究組織和合同製造組織收到的貨物和服務的價值是根據各自期間提供的服務水平和取得的進展估算的,除非有關安排需要承認繁重的合同條款或合同終止條款。在公司沒有收到服務提供商的發票的情況下,金額被記錄為應計費用。將用於未來研究和開發活動或提供的貨物或服務的預付款確認為(當前)預付費用和其他資產,或確認為(非流動)其他資產,如果預期收益將從財務狀況報表日期起一年以上收到。這些金額在交付相關貨物或提供服務時確認為費用。管理層的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而,未來可能會有更多的信息,管理層可能會在未來的這些時期調整估計數。在這種情況下,當實際活動水平變得更加確定時,公司可能被要求在未來期間記錄研究和開發費用的調整。本公司將由此產生的成本增加或減少視為估計的變化,並反映在確定的期間內研究和開發費用的變化。

持有待售資產的會計處理

如果非流動資產的賬面價值將通過銷售交易而不是通過繼續使用而收回,則將其歸類為持有供出售的資產;該等資產的賬面價值按其先前賬面價值及其公允價值減去出售成本中的較低者計量。在評估將資產歸類為待售資產的標準是否極有可能出售時,專家組認為已經承諾了出售資產的計劃,並與設備轉售商啟動了尋找買家的積極方案。本集團在釐定資產的公允價值減去出售成本時運用判斷,並考慮設備轉售商所報的預期拍賣收益的各種指示價。此外,在確定出售資產的計劃是否可以在歸類之日起一年內完成,以及完成計劃所需採取的行動是否表明不太可能對計劃作出重大改變或撤回計劃時,作出了判斷。

F-25

目錄表

對繁重合同條款的會計處理

本集團已就CRO向本集團提供CVnCoV臨牀試驗服務訂立具約束力的法律協議。這類服務通常與臨牀試驗中登記參與者的持續監測和護理有關。由於CVnCoV計劃終止,本集團有義務採購的剩餘服務對本集團不再具有價值。在估計剩餘服務的成本時,尤其是在估計完成臨牀試驗的參與者的數量時,在衡量與臨牀研究組織的此類合同的撥備時,需要做出判斷。

合同終止條款的會計處理

合同終止條款是在發生法律風險的情況下,在一定條件下確立的。和解和法律程序常常引起復雜的問題,並受到許多不確定和複雜因素的影響,包括但不限於每一具體案件的事實和情況。任何當前或未來訴訟的結果通常是無法預測的。專家組根據其法律部門掌握的資料,並與代表專家組行事的法律顧問密切協商,認為有必要對終止合同的未決或未來結算採取會計措施。若該等結算極有可能導致本應合理估計的資源外流,則結算已終止合約的準備計入預期現金流出的現值金額。

估計增量借款利率

在大多數情況下,本集團不能輕易確定租賃中隱含的利率。因此,它使用增量借款利率(IBR)來衡量租賃負債。IBR為在類似經濟環境下取得與使用權資產價值相若的資產所需支付的利率,即本集團在類似期限及類似證券下須支付的借款利率。因此,IBR反映了本集團“必須支付”的金額,這需要在沒有可觀察到的利率(例如,沒有進行融資交易的子公司)或需要進行調整以反映租賃條款和條件時進行估計。本集團使用可觀察到的數據(如市場利率、國家風險溢價和信貸利差)來估計IBR,並需要作出某些特定於實體的調整。

會計政策和披露的變化

重要會計政策摘要

本節介紹在編制這些合併財務報表時採用的重要會計政策。除非另有説明,這些政策一直適用於提出的所有年度。

下列修訂及解釋於2022年首次適用,但不會對本集團的綜合財務報表產生任何影響:

參考概念框架--《國際財務報告準則3》修正案
不動產、廠房和設備:預期用途前的收益--《國際會計準則》第16號修正案
繁重的合同.履行合同的費用.對國際會計準則第37號的修改
國際財務報告準則第9號金融工具--金融負債取消確認“10%”測試中的費用

本集團尚未及早通過已發佈但尚未生效的任何標準、解釋或修訂。

已發佈但尚未生效的標準

以下修正案將於2023年1月1日或更晚的生效日期通過:

國際財務報告準則第17號保險合同

F-26

目錄表

對《國際會計準則》第1號的修正:將負債分類為流動負債或非流動負債和帶有契諾的非流動負債
《國際會計準則第8號:會計估計數的定義》修正案
對《國際會計準則1》和《國際財務報告準則》實務報表2的修正:披露材料會計政策
國際會計準則第12號修正案:與單一交易產生的資產和負債有關的遞延税金

新冠肺炎與俄烏衝突的影響

由於該集團目前正投入大量資源開發冠狀病毒疫苗,這種開發可能會削弱其他候選產品在臨牀試驗中或從目前的臨牀前階段進入臨牀試驗的及時進展的能力。此外,由於新冠肺炎疫情以及我們專注於開發冠狀病毒疫苗,導致其他項目的註冊延遲;然而,到目前為止,這對我們在非新冠肺炎合作中的進展和相關收入確認的負面影響微乎其微。部分中斷,即使是暫時的,最終也可能通過推遲其臨牀試驗和臨牀前研究的進展,對公司的運營和整體業務產生負面影響。由於工作人員因自我隔離程序或長期患病而缺勤的潛在影響,該集團的業務,包括研究和製造,也可能受到幹擾。然而,該集團採取了一系列旨在保護其員工和業務夥伴的行動,包括對員工實施在家工作政策,但與其實驗室和生產業務相關的員工除外。專家組每週對該房地的僱員進行新城疫病毒抗原檢測。

俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突沒有也預計不會對集團的業務或財務狀況產生實質性的直接或間接影響;然而,集團目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期,俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突導致的地緣政治不穩定對這一時期產生了重大影響。由於這種不穩定以及美國、俄羅斯、歐盟和其他外國政府採取的應對行動,這可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行為可能導致我們在俄羅斯的專利或專利申請被放棄或失效,導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。此外,俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令,允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下,對在俄羅斯認為不友好的國家擁有公民身份或國籍、在這些國家註冊或主要從事商業或盈利活動的專利權人擁有的發明進行開發。因此,我們將無法阻止第三方在俄羅斯使用我們的發明,或在俄羅斯境內或俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到實質性的不利影響。

F-27

目錄表

3.合併財務報表附註

3.1與客户簽訂合同的收入

集團於2020、2021及2022年確認以下收入:

    

12月31日

2020

2021

2022

歐元k

歐元k

歐元k

比利時

  

 

  

葛蘭素史克

8,809

 

74,298

62,263

德國

 

勃林格·英格爾海姆

1,885

 

26,003

荷蘭

 

Genmab

2,628

 

1,770

1,787

瑞士

CRISPR

695

919

3,370

美國

禮來公司

34,854

總計

48,871

 

102,990

67,420

2022年,在這些收入中,隨着時間的推移,所有這些收入都被確認為合作協議的一部分,44,787K(2021年:歐元79,827K,2020:歐元46,597K)與提供與知識產權許可證相結合的研發服務有關(從下表進一步説明的預付款中確認),歐元3,062K(2020:歐元457K,2019年:歐元556K)與產品和歐元的交付有關19,571K(2021年:歐元22,706K,2019年:歐元1,718K)從協議中認為不同的研究和開發服務中得到承認。

葛蘭素史克

2020年7月,該集團與葛蘭素史克(GSK)合作,研究、開發、製造和商業化針對傳染病病原體的信使核糖核酸疫苗和單抗。除了歐元的股權投資外150,000K作為2020年私人投資的一部分,葛蘭素史克預先支付了不可退還的現金歐元120,000K收到後延期,並確認為合同負債。此外,該集團有資格獲得一次性可償還的歐元付款。30,000K用於製造能力保留,在CureVac目前在德國建設的商業規模製造設施獲得認證後,將獲得最高可達歐元的開發和監管里程碑付款320,000K,商業里程碑付款,最高可達歐元380,000K和產品銷售的分級版税。葛蘭素史克將為CureVac與合作涵蓋的開發項目相關的研發活動提供資金。CureVac將負責通過這些項目的第一階段試驗進行臨牀前和臨牀開發,之後GSK將負責進一步的開發和商業化。CureVac將負責候選產品的製造,包括商業化,並將保留所有候選產品在選定國家的商業化權利。收入按照公司關於合作安排的會計政策確認,但可歸因於知識產權許可的預付款從合作協議生效之日起至第一階段臨牀試驗預計完成日期之間直線確認,屆時葛蘭素史克將負責進一步的開發和商業化。在截至2022年12月31日的一年中,歐元41,379K(2021年:歐元47,148K)根據2020年7月與葛蘭素史克簽訂的合作協議確認了收入,合作協議是針對傳染病病原體的基於信使核糖核酸的疫苗和單抗的研究、開發、製造和商業化。

F-28

目錄表

此外,於2021年4月,本集團與葛蘭素史克訂立一項新的合作協議,該協議稱為葛蘭素史克冠狀病毒疫苗協議,根據該協議,我們將與葛蘭素史克合作,研究、開發及製造針對原始SARS-CoV-2毒株及新興變種疫苗的下一代基因疫苗,包括多價及單價方法(“GSK冠狀病毒產品”),例如CureVac的第二代新冠肺炎候選疫苗CV2CoV。這些候選疫苗既可以用來保護未接種疫苗的個人,也可以在最初接種SARS-CoV-2獲得的免疫力隨着時間的推移而減少的情況下用作增強劑。葛蘭素史克COVID協議於2021年9月修訂並重述。根據2021年9月的修正案,CureVac和GSK必須完成更新開發計劃中規定的與GSK COVID產品有關的某些開發活動。CureVac和GSK同意決定臨牀研究所需的GSK COVID產品是由CureVac、GSK生產還是聯合生產。

根據GSK COVID協議,GSK已向CureVac預付了一筆歐元75,000K在2021年。根據2020年GSK協議的條款,CureVac根據我們的某些知識產權授予GSK全球獨家、可再許可(在某些條件下)許可,涉及由我們的專有mRNA編碼的針對某些選定病原體的疫苗和抗體,或GSK計劃產品,以及在某些LNP技術下的非獨家許可,以開發、製造和商業化一定數量的此類GSK計劃產品,用於2020 GSK協議所針對的傳染病。CureVac還授予葛蘭素史克在特定日期後獲得開發、製造和商業化CVnCoV和此類疫苗增強劑的獨家許可證。CureVac和GSK同意平分GSK COVID產品的所有開發成本,但某些例外情況除外。CureVac和GSK將分享GSK COVID產品銷售產生的所有淨利潤,協議中定義為“組合產品”的某些產品除外,根據利潤分享安排,在某些情況下,這種安排會因所涉GSK COVID產品、銷售時間、銷售劑量和銷售對象而有所不同。CureVac有資格獲得組合產品淨銷售額的分級特許權使用費,範圍從低15%到中10%不等,但必須遵守某些慣例的減免。根據GSK COVID協議,CureVac有權在奧地利、德國和瑞士將GSK COVID產品商業化,如果CureVac行使這一權利,CureVac銷售GSK COVID產品(組合產品除外)將受到利潤分享的影響,CureVac將被要求向GSK支付所有組合產品在這些國家的淨銷售額的高15%的特許權使用費。在截至2022年12月31日的一年中,歐元20,884K(2021年:歐元27,150K)根據GSK COVID協議確認收入。

勃林格·英格爾海姆

2014年8月,本集團與勃林格-英格爾海姆公司簽訂了獨家合作和許可協議,該協議稱為勃林格-英格爾海姆協議,授予勃林格-英格爾海姆公司開發和商業化其採用傳統魚精蛋白技術配製的治療性基因疫苗BI 1361849(前身為CV9202)的全球獨家權利。該集團於2014年收到一筆預付款,金額為歐元30,000K,以及支付歐元的期權費用5,000K,並在2018年額外增加歐元7,000K發展里程碑付款,在協議到期或終止的情況下,所有付款均不退還和不可貸記。2021年6月,勃林格-英格爾海姆發出通知,表示有意終止《勃林格協定》,終止於2021年11月17日生效。於勃林格協議終止後,本集團授予勃林格英格爾海姆的權利及許可證恢復歸本集團所有,惟勃林格英格爾海姆有權在一段期間內出售BI 1361849的現有存貨。此外,勃林格-英格爾海姆向我們轉讓了所有監管批准或申請,並授予我們對勃林格-英格爾海姆持有的用於BI 1361849或根據《勃林格協議》開發的任何其他產品的開發、製造或商業化的知識產權的非獨家、免費、永久和全球許可。由於2021年終止,與預付款有關的剩餘合同負債為歐元14,003在終止日期之前的較短時間內確認了K。此外,支付的期權費用為歐元5,000K和額外的歐元7,000K個發展里程碑於2021年被確認。因此,在截至2022年12月31日的年度內,不是已確認與該協議相關的收入(2021年:歐元26,003k, 2020: 1,885k).

CRISPR治療藥物開發和許可協議

2017年11月,我們與CRISPR Treeutics簽訂了開發和許可協議,經2020年6月生效的修正案修訂後,我們稱為CRISPR治療協議,根據該協議,我們將開發用於基因編輯治療的新型Cas9 mRNA構建物。CRISPR Treeutics向我們支付了一筆一次性技術訪問費,費用為美元3100萬美元,在根據協議開發的產品進入市場之日予以確認。在截至2022年12月31日的一年中,歐元3,370K(2021年:歐元919K,2020:歐元695K)根據該協議確認了收入中的一部分。

F-29

目錄表

Genmab協作和許可協議

於2019年12月,本集團與Genmab訂立合作及許可協議,我們稱為Genmab協議,以研究及開發最多四種潛在的差異化mRNA抗體產品,由Genmab基於我們專有的核糖核酸抗體技術與Genmab治療人類疾病的專有抗體技術相結合而挑選。作為簽訂Genmab協議的部分考慮,Genmab在2019年做出了一筆美元20百萬美元的股權投資,並向我們支付了美元的預付款10100萬美元,在根據協議開發的產品進入市場之日予以確認。在截至2022年12月31日的一年中,歐元1,787K(2021年:歐元1,770k, 2020: 2,628K)根據該協議確認了收入中的一部分。

禮來公司

於2020年6月,本集團與禮來公司終止合作及下列協議:日期為2017年11月29日的許可及合作協議、日期為2018年7月5日的早期臨牀供應協議及日期為2018年6月29日的相關質量協議。因此,在終止日期,歐元33,100K已確認預付款產生的合同負債不再有相關的履約義務。

本集團已收到初步遞延的預付款項,其後於本集團於履約期內提供服務時或在協議終止時(不再提供服務)確認為收入。以下是此類付款和已確認的相關收入的摘要:

包括預付款

    

預付款

    

在合同負債中

    

從預付款中確認的收入

客户

2021年12月31日

2022年12月31日

2020

2021

2022

(單位為k)

歐元k

歐元k

歐元k

葛蘭素史克

 

歐元195,000

 

135,494

 

102,804

 

7,778

 

51,728

 

42,690

勃林格·英格爾海姆

 

歐元30,000

 

 

 

1,867

 

14,003

 

Genmab

 

美元10,000(歐元8,937) *

 

5,362

 

3,575

 

1,787

 

1,787

 

1,787

CRISPR

 

美元3,000(歐元2,524)*

 

1,239

 

929

 

310

 

310

 

310

禮來公司

 

美元50,000(歐元42,200)*

 

 

 

34,855

 

 

總計

 

 

142,095

 

107,308

 

46,597

 

67,828

 

44,787

*按交易日的貨幣匯率折算

合同餘額:

    

12月31日

    

12月31日

2021

2022

歐元k

歐元k

應收貿易賬款

 

18,504

 

6,295

合同資產

 

 

2,707

合同責任

 

142,095

 

107,308

合同負債包括從本集團的主要許可和合作協議收到的預付款。

截至年底,分配給剩餘履約債務(未清償或部分未清償)的合同負債如下:

截至2013年12月31日的一年,

    

2021

    

2022

歐元k

歐元k

一年內

    

55,750

34,759

一年多

 

86,345

72,549

總計

 

142,095

107,308

F-30

目錄表

應收貿易賬款不計息,一般在30至45天內結清。

截至2022年12月31日,集團擁有協作合作伙伴(2021年:)欠所有應收款和未償合同資產的100%(2021年:100%)。曾經有過協作合作伙伴(2021年:)餘額超過應收賬款和合同資產總額的10%。

在業務説明的職能類別中確認的費用性質如下:

3.2銷售成本

銷售成本包括以下內容:

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元k

人員

 

(2,896)

 

(22,159)

(27,185)

材料

 

(1,598)

 

(46,250)

(88,891)

第三方服務

 

(2,652)

 

(139,975)

(32,331)

維修和租賃

 

(1,016)

 

(2,874)

(2,425)

攤銷和折舊

 

(5,913)

 

(3,992)

(6,295)

設備減值

 

 

(22,810)

(24,948)

其他

(98)

(135)

(1,918)

總計

 

(14,173)

 

(238,195)

(183,993)

在截至2022年12月31日的年度內,與2021年同期相比,銷售成本主要下降,這是由於去年CVnCoV生產流程的設置活動的第三方服務較高。這一減少額被高達歐元的原材料註銷和報廢增加部分抵消80,021K在2022年,採購用於製造產品,然後出售給葛蘭素史克,而這些產品預計不再出售給他們或被確定為手頭的過剩材料。此外,該公司確認了持有待售資產的減值金額為歐元19,064K 2022年(詳情請參閲附註5)。

3.3銷售和分銷費用

銷售和分銷費用包括以下費用:

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元k

人員

 

(631)

 

(1,369)

(2,029)

維修和租賃

 

(1)

 

(1)

(35)

攤銷和折舊

 

(98)

 

(86)

(336)

其他

 

(3)

 

(287)

(417)

總計

 

(733)

 

(1,743)

(2,817)

人員費用主要包括工資和工資相關費用歐元1,791K(2021年:歐元1,076K,2020:歐元370K)和以股份為基礎的支付費用歐元238K(2021年:歐元293k, 2020: 261k)。有關詳細信息,請參閲備註10。

F-31

目錄表

3.4研發(R&D)費用

研發費用包括以下幾項:

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元k

材料

 

(29,834)

 

(232,292)

(32,982)

人員

 

(21,313)

 

(33,733)

(33,944)

攤銷和折舊

 

(2,578)

 

(4,259)

(8,650)

專利和註冊合法權利的費用

 

(3,073)

 

(3,199)

(3,813)

第三方服務

 

(55,571)

 

(539,786)

20,499

維修和租賃

 

(717)

 

(347)

(1,069)

其他

 

(723)

 

(2,291)

(2,591)

總計

 

(113,808)

 

(815,907)

(62,550)

於截至2022年12月31日止年度內,研發開支較2021年同期大幅下降,這是由於前一期間主要受本集團的CVnCoV計劃影響。在前一年,這些費用主要包括參與CVnCoV開發的CRO產生的成本以及臨牀試驗管理所用的材料。由於在完成臨牀試驗之前離開臨牀試驗的參與者比最初估計的多,以及在截至2022年12月31日的一年中與CRO重新談判合同,CVnCoV研究的估計未償費用減少,導致為繁重合同撥備的金額為歐元38,533K.此外,葛蘭素史克於2022年接管了集團在諾華的承諾產能(更多信息見附註3.7),這導致合同終止撥備的估計金額減少,金額為歐元25,059K.這兩個事件的淨影響導致第三方服務類別的總體收益。

自成立至2022年12月31日止,本集團並無符合資本化要求的發展開支。於2021年,根據醫療保健基金撥款的條款及條件,本集團就新冠肺炎疫苗研發所產生的若干合資格開支賺取收入(於其他營業收入確認);有關截至2021年12月31日止年度從此項撥款確認金額的詳情,請參閲附註3.6。

人員費用主要包括工資和工資相關費用歐元33,068K(2021年:歐元32,779K 2020:歐元16,543K)和以股份為基礎的支付費用歐元876K(2021年:歐元954k, 2020: 4,770K);有關詳細信息,請參閲附註10。

3.5一般和行政費用

一般和行政費用包括以下費用:

2020

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

    

歐元k

人員

 

(29,884)

 

(37,393)

(36,765)

維修和租賃

 

(2,505)

 

(4,306)

(5,853)

第三方服務

 

(6,914)

 

(28,875)

(27,669)

法律及其他專業服務

 

(3,531)

 

(9,230)

(10,394)

攤銷和折舊

 

(6,020)

 

(8,895)

(11,360)

其他

 

(4,700)

 

(11,703)

(12,137)

總計

 

(53,554)

 

(100,402)

(104,178)

人員費用主要包括工資和工資相關費用歐元28,704K(2021年:歐元24,274K,2020:歐元20,442K)和以股份為基礎的支付費用歐元8,061K(2021年:歐元13,119K,2020:歐元9,442k)。在截至2022年12月31日的財政年度內,與2021年同期相比,攤銷和折舊費用增加,主要原因是使用權資產折舊費用增加1,152K(有關詳細信息,請參閲附註4.2)。“其他”類別的費用主要來自與D&O保險歐元相關的保險費。5,533K(2021年:歐元5,457K,2020:歐元1,288k).

F-32

目錄表

3.6.解除政府合同債務的收入

由於EMA對CVnCoV的監管批准申請被撤回,2021年10月,CureVac在2021年記錄了總額為歐元的“解除政府合同債務的收入”574,502K,這將在下面進一步解釋。2022年沒有發生過這樣的事件。

與歐盟委員會簽訂的預購協議

2020年11月30日,CureVac代表歐盟所有成員國與歐盟委員會(EC)簽訂了預購協議(APA)。《行政程序法》規定,成員國可預購225百萬劑我們的SARS-CoV-2疫苗。為了支持我們加快開發安全有效的疫苗的努力,APA以預付款的形式為我們的業務提供了支持。第一筆預付款為歐元450截至2020年12月31日,歐共體代表成員國支付了100萬歐元,並計入了合同負債。

第二筆預付款本應在臨時數據包提交給歐洲市場管理局後支付,以獲得歐盟對CVnCoV的營銷授權。預付款旨在支持疫苗的開發和商業供應。

2021年10月,我們通知歐共體撤回了我們對CVnCoV的監管批准申請,該通知自動終止了APA。根據《行政程序法》,在這種終止的情況下,CureVac將退還預付款的未用金額。在《行政程序法》中,“已用”是指已發生的費用或就《行政程序法》規定的目的作出的承諾。CureVac證明,預付款是按照合同使用的,不是還款是必須的。

如上所述,CureVac確認與其交付義務有關的對價是合同負債,這些義務在安排開始時就存在。在《行政程序法》自動終止時,CureVac履行該安排的合同履行義務的能力停止,歐洲共同體也不再有能力行使CureVac履行合同的權利。因此,安排的實質內容從收入合同變成了政府贈款。由於這筆金額的重大數額,其非經常性性質,並更好地實現與過去業績的可比性和對未來業績的可預測性,CureVac承認歐元4502021年業務説明中“解除政府合同負債所得”項下的額外項目“政府合同債務解除所得”中的收入。CureVac產生的表明使用預付款的“已用”金額已計入“研究和開發費用”(請參閲附註3.4)。

此外,應EC的要求,CureVac被要求轉移任何用預付款支付的、截至終止日期未使用的原材料和主要部件。如果歐共體要求任何原材料和主要部件,或者CureVac成功地出售了其中的一些,則原材料、主要部件或收益的適用部分將匯給歐共體。該協議於2022年底到期,金額為4,114K在2022年12月31日應計為“其他負債”,相關金額將匯給歐共體。

德國聯邦教育和研究部

2020年,該公司宣佈與德國聯邦教育和研究部(BundesDepartment erium für Bildung und Forschung)建立了一項贈款,支持其新冠肺炎候選疫苗的開發和生產。2020年7月,CureVac申請了這筆贈款,作為加快研發急需的SARS-CoV-2疫苗的特別計劃的一部分。這筆贈款高達歐元。252這筆款項是根據達到預定的里程碑而定的。根據該安排的條款和條件,該公司評估該安排有兩個部分:贈款部分和供應部分,這兩個部分是分開的。用於未來交付的數額是根據在類似安排中觀察到的疫苗的相對獨立銷售價格確定的,並在合同負債中列報。

該公司實現了2020年的所有預定里程碑。由於2021年10月EMA對CVnCoV的監管批准申請被撤回,CureVac無法在2021年達到所有預定的里程碑。從2020年到2021年12月,CureVac總共收到了歐元196.3百萬美元。2021年11月,CureVac通知BMG無法為CVnCoV供貨,觸發供貨協議自動終止。

F-33

目錄表

與上文與歐共體簽訂的《行政程序法》所述的理由和處理方法一致,BMBF安排的供應部分的實質內容從收入合同變為政府贈款,因此,與《行政程序法》下合同負債的列報一致,CureVac承認歐元124在“解除政府合同債務的收入”項下,2021年來自BMBF協議的收入為100萬美元,相應的費用已列入研究和開發費用。剩餘的歐元金額65與供應部分無關的100萬美元在2021年作為贈款收入反映在“其他業務收入”中。(參閲附註3.7)。

3.7其他營業收入

其他營業收入涉及:

2020

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

    

歐元k

CMO/物資轉移的補償

35,393

報銷申請

610

出售設備

785

來自政府機構和類似機構的贈款和其他補償

23,736

66,394

440

其他

 

414

 

1,308

704

總計

 

24,150

 

67,702

37,932

2022年3月,CureVac AG和GlaxoSmithKline Biologals SA修訂和重述了2020年GSK協議和GSK COVID協議,該協議與GSK簽訂了直接協議,使用諾華作為CMO,同時CureVac退出了與諾華的CMO協議。此外,根據重述的協議,CureVac有權獲得GSK的進一步賠償。賠償主要包括CureVac(歐元)開展的設立活動的對價20,500K)和償還預付款(歐元12,000K),已在截至2022年12月31日止年度的其他營業收入“CMO/材料轉移補償”中確認。

2022年、2021年和2020年從政府機構和類似機構獲得的贈款收入如下:

德國聯邦教育和研究部

如附註3.6所述,2020年,本公司從醫療保健基金獲得一筆贈款,以支持其新冠肺炎候選疫苗的開發,並確定該安排包含兩個部分:一個贈款部分(在國際會計準則20的範圍內)和一個供應部分(在IFRS 15的範圍內)。集團確認贈款收入為歐元65,218從這筆贈款中獲得K。隨着贈款在2021年結束,不是這樣的收入在2022年確認。

防疫創新聯盟

防疫創新聯盟(CEPI)是公共、私人、慈善和民間組織之間的創新夥伴關係,於2017年在達沃斯世界經濟論壇上啟動,旨在開發疫苗以阻止未來的流行病。CEPI的重點疾病包括埃博拉病毒、拉薩病毒、中東呼吸綜合徵冠狀病毒、尼帕病毒、裂谷熱和基孔肯雅病毒。CEPI還投資於可用於針對未知病原體(即X疾病)的快速疫苗和免疫預防開發的平臺技術。

2019年2月,CureVac達成了一項價值高達1美元的合作協議34,000K與CEPI合作,進一步開發CureVac的RNA打印機™原型。在.之下三年制根據合作伙伴協議,CureVac利用其信使核糖核酸平臺進行了拉薩病毒疫苗(世界衞生組織研發名單上的高度優先疾病)、黃熱病疫苗和CureVac狂犬病病毒疫苗的臨牀前開發。每半年收到一次資金,以支付下一年的費用。六個月。這些付款將分配給商定和簽署的工作説明書。管理層的結論是,這一安排應類比《國際會計準則》第20號。

F-34

目錄表

CureVac被要求使用合理的努力來實現某些開發里程碑,並負責進行某些臨牀試驗。在傳染病暴發的情況下,如果疫情可以通過拉薩病毒、SARS-CoV-2或根據協議開發的未來疫苗來應對,CureVac必須生產此類疫苗,用於受疫情影響的地區,其經濟條件必須滿足CEPI的公平準入指南,或以其他方式允許CEPI或第三方在受影響地區供應此類疫苗。

CureVac需要授予某些經批准的製造商所有必要的權利,以使用CureVac根據CEPI協議開發的某些先前存在的IP和IP,以進一步開發CureVac的自動化解決方案,並生產用於治療某些疾病的產品,這些地區在經濟條件上爆發,滿足CEPI的公平準入指導方針。CureVac必須向經批准的製造商提供所有必要的商業上合理的支持,以促進此類努力。

CureVac完全擁有根據CEPI協議開發的所有知識產權,但如果此類開發與CEPI的使命或政策相沖突或違背CEPI的使命或政策,則在使用根據CEPI協議開發的任何知識產權之前,CureVac必須獲得CEPI的同意。

在CEPI終止協議的情況下,CureVac將向CEPI授予根據協議開發的CureVac背景IP和IP下的許可證,其中包括開發和使用CureVac的RNA打印機,用於治療某些傳染病和製造根據協議開發的產品。

2020年1月,CureVac和CEPI合作開發了一種針對新型冠狀病毒SARS-CoV-2的疫苗。合作的目的是儘快安全地將候選疫苗投入臨牀測試。該協議建立在CureVac和CEPI之間開發快速反應疫苗平臺的現有合作伙伴關係的基礎上,幷包括高達1美元的額外初始資金8,300K.2020年5月,CEPI將其對SARS-CoV-2疫苗研發小組的贈款增加到最高可達1美元15,300k.

在截至2022年12月31日的年度內,CureVac確認了核準費用的報銷金額為歐元42K(2021年:歐元688K;2020:歐元15,953K)作為“其他營業收入”和歐元0K(2021年:歐元0K;2020:歐元3,239K)從不動產、廠房和設備中記錄的符合條件的資產的賬面金額中扣除。

截至2022年12月31日,歐元309K收到的贈款資金已延期,並在其他負債內列報(2021年:歐元1,289k)。在CureVac和CEPI於2022年5月完成2019年2月的夥伴關係協議後,CEPI要求部分償還未用資金,最高可達美元1,000K.截至2022年12月31日,這些債務從其他貿易負債和其他應付款中重新歸類。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會(BMGF)

BMGF以贈款的形式資助CureVac運營的各種疫苗開發項目,從而促進和加速CureVac技術平臺的發展。通過股權投資,BMGF主要支持CureVac技術平臺的開發,包括按照GMP(良好製造規範)標準在工業規模上建設生產工廠。

2015年,CureVac與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了一項全球接入承諾協議,根據該協議,公司必須採取某些行動來支持比爾和梅林達·蓋茨基金會的使命。

2016年11月,關於全球准入協議,CureVac獲得了一筆美元的贈款653K(歐元614K)為開發小核糖核酸病毒疫苗提供資金。2017年11月,也是在全球接入協議方面,該公司收到了額外贈款:金額為美元1,000K(歐元852K)收到用於研製通用流感疫苗的資金和美元800K(歐元673K)收到瘧疾疫苗。2019年8月,該公司收到了第二筆通用流感計劃付款,金額為美元540K(歐元486k)。2020年11月,該公司收到了第三筆通用流感計劃付款,金額為美元322K(歐元280k)。2020年11月和12月,該公司收到了瘧疾方案的進一步付款,金額為美元1,449K(歐元1,208k).

在截至2022年12月31日的年度內,CureVac確認歐元167K(2021年:歐元488K,2020:歐元1,183K)按直線攤銷贈款和將服務作為其他業務收入攤銷。

F-35

目錄表

截至2022年12月31日,歐元1,712K收到的贈款資金已遞延並在其他負債內列報(2021年:歐元1,879k).

4.固定資產

4.1無形資產和財產、廠房和設備的發展

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的無形資產及財產、廠房和設備發展情況如下:

無形資產

    

先行先試

    

(單位:千歐元)

    

軟件

    

許可證

    

技術

親切友好

付款

    

總計

採購成本

 

  

 

  

 

截至2021年1月1日

 

10,172

9,887

 

688

 

20,747

加法

 

2,454

234

 

991

 

3,679

處置

 

 

(576)

 

(576)

重新分類

138

(138)

截至2021年12月31日

 

12,626

10,259

 

965

 

23,850

累計攤銷和減值費用

 

 

 

截至2021年1月1日

 

4,499

2,102

 

 

6,601

攤銷

 

1,466

2,545

 

 

4,011

截至2021年12月31日

 

5,965

4,647

 

 

10,612

採購成本

截至2022年1月1日

12,626

10,259

965

23,850

加法

1,433

4,208

6,350

12,463

24,454

處置

(2,331)

(1,537)

(298)

(4,166)

重新分類

656

(656)

貨幣換算

1

1

截至2022年12月31日

12,385

12,930

6,350

12,463

11

44,139

累計攤銷和減值費用

截至2022年1月1日

5,965

4,647

10,612

攤銷

1,730

2,865

484

5,079

處置

(2,217)

(1,114)

(3,331)

貨幣換算

1

1

截至2022年12月31日

5,479

6,398

484

12,361

賬面金額

 

 

截至2021年1月1日

 

5,673

7,785

688

 

14,146

截至2021年12月31日

 

6,661

5,612

965

 

13,238

截至2022年12月31日

 

6,906

6,532

5,866

12,463

11

 

31,778

F-36

目錄表

財產、廠房和設備

其他類型

設備、設備和服務

技術支持

傢俱市場

資產:

 

設備:

 

 

在……下面

(單位:千歐元)

    

建築物

    

和其他機器

    

固定裝置

    

施工

    

總計

採購成本

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

截至2021年1月1日

 

19,950

 

22,384

 

9,243

 

39,121

 

90,698

加法

 

3,353

 

28,047

 

2,228

 

98,071

 

131,699

處置

 

(4)

 

(10)

 

(15)

 

(7,123)

 

(7,152)

重新分類

 

3,973

 

1,553

 

 

(5,526)

 

貨幣換算

 

 

 

38

 

 

38

截至2021年12月31日

 

27,272

 

51,974

 

11,494

 

124,543

 

215,283

累計折舊和減值費用

 

 

 

 

 

截至2021年1月1日

 

3,415

 

8,308

 

5,250

 

7,120

 

24,093

折舊

 

1,934

 

3,420

 

1,883

 

 

7,237

減損

22,810

22,810

處置

 

(1)

 

(2)

 

(15)

 

(7,120)

 

(7,138)

貨幣換算

 

 

 

17

 

 

17

截至2021年12月31日

 

5,348

 

11,726

 

7,135

 

22,810

 

47,019

採購成本

截至2022年1月1日

27,272

51,974

11,494

124,543

215,283

加法

377

9,710

2,760

76,773

89,620

持有待售資產

(6,719)

(50,851)

(57,570)

處置

(1,182)

(12,584)

(1,732)

(4,356)

(19,854)

重新分類

7,652

(7,652)

貨幣換算

30

30

截至2022年12月31日

26,467

50,033

12,552

138,457

227,509

累計折舊和減值費用

截至2022年1月1日

5,348

11,726

7,135

22,810

47,019

折舊

4,445

6,999

1,950

13,394

減損

3,830

2,054

5,884

處置

(1,083)

(9,938)

(1,688)

(24,038)

(36,747)

貨幣換算

18

18

截至2022年12月31日

8,710

12,617

7,415

826

29,568

賬面金額

 

 

 

 

 

截至2021年1月1日

 

16,535

 

14,076

 

3,995

 

31,998

 

66,604

截至2021年12月31日

 

21,924

 

40,248

 

4,359

 

101,733

 

168,264

截至2022年12月31日

 

17,757

 

37,416

 

5,137

 

137,631

 

197,941

在2022財年,歐元減值5,884已確認K個(2021年:歐元22,810k)。這些已在銷售成本中確認,因為它們主要與記錄在技術設備和在建機器和資產項下的機械和技術設備有關,並由於由於撤回對CVnCoV的EMA監管批准申請而導致陳舊的生產線的部分減值。有關重新分類為“持有以待出售”的資產的其他資料,請參閲附註5。

F-37

目錄表

4.2使用權資產和租賃負債

以下為本集團使用權資產的賬面值及期內的變動情況:

使用權和資產

土地和土地

其他

建築物

車輛

裝備

總計

    

EURK

    

EURK

    

EURK

    

EURK

截至2022年1月1日

 

31,547

142

440

32,129

加法

 

14,834

231

2,179

17,244

處置

 

折舊費用

 

(4,639)

(98)

(316)

(5,053)

減損

(710)

(710)

外幣折算

 

151

151

截至2022年12月31日

 

41,183

275

2,303

43,761

已經開始的主要租賃合同涉及Tübingen的幾棟樓、美因河畔法蘭克福的一棟樓和美國波士頓的一棟樓。法蘭克福大樓的使用權資產是100受損百分比。增加的內容主要涉及圖賓根(歐元)一棟建築的租賃協議10,287K)開始日期為2022年3月1日,阿姆斯特丹辦公空間租賃協議(歐元1,453K)和威斯巴登一棟大樓的租賃協議(歐元825K)開始日期為2022年12月1日。此外,採購成本增加了1歐元1,832K由於德國三棟租賃建築的租金上漲,2022年。

以下為租賃負債的賬面金額及該期間的變動情況:

    

歐元兑克朗

截至2022年1月1日

 

28,892

加法

 

17,241

處置

 

利息增值

 

2,218

付款

 

(6,439)

外幣折算

 

174

截至2022年12月31日

 

42,086

當前

 

4,980

非當前

 

37,106

租賃負債的到期日分析披露於附註16。

以下是在業務報表中確認的數額:

    

    

歐元兑克朗

使用權資產折舊費用

 

(5,053)

減值費用

 

(710)

租賃負債利息支出

(2,218)

與短期租賃有關的費用(包括在銷售成本中)

 

(76)

與租賃低價值資產有關的費用(包括在行政費用中)

 

(66)

在損益中確認的總金額

 

(8,123)

F-38

目錄表

以下為本集團使用權資產的賬面金額及前期變動情況:

使用權和資產

土地和土地

其他

建築物

車輛

裝備

總計

    

EURK

    

EURK

    

EURK

    

EURK

截至2021年1月1日

 

33,296

 

113

 

575

 

33,984

加法

 

2,666

 

97

 

 

2,763

處置

 

(943)

 

 

 

(943)

折舊費用

 

(3,698)

 

(68)

 

(135)

 

(3,901)

外幣折算

 

226

 

 

 

226

截至2021年12月31日

 

31,547

 

142

 

440

 

32,129

以下是租賃負債的賬面金額和2021年期間的變動情況:

    

歐元兑克朗

截至2021年1月1日

 

30,087

加法

 

2,763

處置

 

(943)

利息增值

 

1,729

付款

 

(4,913)

外幣折算

 

169

截至2021年12月31日

 

28,892

當前

 

3,469

非當前

 

25,423

租賃負債的到期日分析披露於附註16。

以下是2020年業務報表中確認的數額:

    

歐元兑克朗

使用權資產折舊費用

 

(3,901)

租賃負債利息支出

 

(1,729)

與短期租賃有關的費用(包括在銷售成本中)

 

(119)

與租賃低價值資產有關的費用(包括在行政費用中)

 

(39)

在損益中確認的總金額

 

(5,788)

截至2022年12月31日尚未開始的租賃承諾涉及2021年簽署的兩份德國圖賓根建築物租賃協議和2022年簽署的德國威斯巴登一座建築物的一份租賃協議。其中一棟樓的固定租賃期為10年有兩個5年擴展選項。本租賃的起始日為2023年5月1日,固定租金總額為歐元。1,292K和可選付款歐元1,292第二份租賃協議從2024年1月1日開始,固定租期為15年,有兩個五年擴展選項。固定租賃支付總額為歐元28,975K和可選付款歐元26,556第三份租賃協議從2023年8月1日開始,到2027年12月31日,有一份五年擴展選項。固定租賃支付總額為歐元502K和可選付款歐元569k.

4.3非流動其他資產

歐元的非流動其他資產1,666K(2021年:歐元1,731K)包括獲得一份歐元合同的費用302K(2021年:歐元515K)和支付歐元租金的押金1,364K(2021年:歐元1,215k).

2022年為獲得合同而攤銷的資本化成本為歐元213K(2021年:歐元694K,2020:歐元215k).

F-39

目錄表

5.持有待售資產

2022年,管理層決定處置為CMO活動採購的某些設備(CMO設備),但該公司不再計劃使用這些設備。2022年6月14日,指定了一家外部服務提供商來組織CMO設備的銷售。截至2022年12月31日,確定要出售的CMO-Equipment的賬面總價值為歐元29,531K,並由歐元減記19,064K(在銷售成本中確認相應的費用)到歐元10,467公允價值減去預期銷售成本。確定公允價值的標準是根據考慮到不同銷售活動的某些銷售情景而確定的。所有銷售活動都計劃在2023年進行。

6.庫存

這些庫存只包括價值為歐元的原材料。23,989K(2021年12月31日:歐元56,159K),可根據公司與其合作伙伴的協議收回。在截至2022年12月31日的年度內,歐元庫存的減少32,170K主要是由於進一步核銷和報廢歐元80,021K(有關這些核銷的更多信息,見附註3.2),包括轉移庫存歐元9,800K(淨值)與葛蘭素史克與諾華公司簽訂的一項協議有關(更多信息見附註3.6)。

7.其他金融資產

截至2022年12月31日的其他金融資產總額為歐元4,487K(2021年:歐元4,647K)主要包括第三方持有的金額為歐元的存款1,936K(2021年:歐元1,936K)和其他應收款,金額為歐元2,551K(2021年:歐元2,711k).

8.預付費用和其他流動資產

預付費用和其他歐元流動資產40,287K(2021年:歐元49,244K)包括未來服務協議和材料的預付款,金額為歐元4,507K(2021年:歐元5,724K)和應收葛蘭素史克薪酬/材料轉讓歐元5,595K(2021年:歐元0k)。有關詳細信息,請參閲附註3.7。截至2022年12月31日,我們有歐元的應收税款24,840K其他流動資產(2021年:歐元35,234k)。這主要包括未清償的增值税退税要求歐元24,555K和其他應收税款歐元285k.

9.權益

概述

根據公司章程,公司的授權股份分為386,250,000普通股和386,250,000優先股,每股面值為歐元0.12。截至2022年12月31日,不是優先股已經發行,所有已發行和已發行的普通股都已全額支付。然而,在某些情況下,BMGF有權要求本公司贖回或促進第三方購買其持有的所有普通股,而Genmab有權根據2022年2月到期的反稀釋和向下循環保護條款,以一定價格認購一次普通股。

從股東收到的所有超過已發行股份面值和扣除交易成本的付款均在資本公積中確認。資本儲備還包括確認以股份為基礎的付款和可轉換貸款的權益部分。本公司只可向股東作出分配,不論是利潤分配或可自由分配的儲備,只要股東權益超過繳入及催繳股本的總和,加上荷蘭法律或本公司組織章程所規定的任何儲備。

F-40

目錄表

由於附註1所述的公司重組的影響,已發行和已發行的股份數目已追溯調整,以反映由此產生的1:133.07782022財年股份拆分發展情況如下:

於2019年12月31日發行及發行的普通股

    

96,693,265

Genmab投資

2,175,157

2020年民間投資

55,688,535

首次公開發行與定向增發

22,708,332

行使股票認購權

3,195,276

於2020年12月31日發行及發行的普通股

180,460,565

後續公開發行,包括。綠鞋

5,750,000

行使股票認購權

910,163

於2021年12月31日發行及發行的普通股

187,120,728

作為在市場上發行計劃的一部分發行的股票

6,908,493

向Frame製藥公司前股東發行的股票

858,496

為行使LTIP期權和RSU交付而發行的股票

109,374

*

於2022年12月31日發行及發行的普通股

194,997,091

*56,113股票於2022年12月30日發行,以滿足從2023年1月開始交付的RSU

有關2022年12月31日之後發生的股票交易的其他信息,請參閲附註22。發生在2020年、2021年和2022年的股票交易如下所述。

Genmab投資

2019年12月19日生效的投資和股東協議(ISA)的購買者,Genmab同意購買2,175,157用公司的B系列股票換取歐元20,000K現金。截至2019年12月31日,集團共收到歐元16,345,對應於歐元的面值1根據ISA協議同意購買的每股。然而,由於該等股份於2019年12月31日尚未在商業登記冊上登記,根據德國法律,該等股份於該日並未被視為已發行。剩餘的歐元金額19,983,655於2020年初支付,股票最終於2020年2月18日發行。

2020年民間投資

2020年7月,集團向Kreditanstalt für Wiederaufbau(或“KfW”,一家德國政府相關實體)、GSK和其他各種投資者發行了總計55,688,534普通股換取歐元的總投資559,280K(2020年私人投資)。

首次公開發行與定向增發

於2020年8月,本集團完成首次公開招股,出售13,333,333普通股價格為美元16.00每股。此外,承銷商行使了購買額外1,999,999普通股以公開發行價格減去承銷折扣。本集團從該等交易中收取的扣除承保折扣後的總收益為美元228,200K(歐元192,946k)。額外的法律、會計、印刷和註冊費用(美元)5,200K(歐元4,397K)確認為針對首次公開募股所得收益的資本公積金減少。

此外,在2020年8月,集團最大股東Dietmar Hopp管理董事的Dietmar Hopp實益擁有的公司DH-LT Investments GmbH收購了歐元100,000以美元的價格出售集團普通股K16.00每股。

F-41

目錄表

後續公開發行

2021年2月,集團完成了後續公開發行,出售了5,000,000普通股,價格為美元90.00每股。此外,承銷商行使了購買額外750,000普通股以同樣的價格減去承銷折扣。本集團從該等交易收取的扣除承保折扣後的總收益為歐元426,652K.法律、會計、印刷和註冊費的額外報價費用為歐元22,590K確認為從發行所得收益中減少資本公積金。

在市場上提供產品

2021年9月17日,CureVac提交了一份招股説明書,計劃在市場上發行,以籌集高達美元的額外現金600,000K.該計劃於2022年6月啟動。截至2022年12月31日,CureVac已發佈6,908,493股票和募集的總收益為美元69,139K.提供法律、會計、印刷和註冊費的費用為歐元1,058K確認為從發行所得收益中減少資本公積金。

Frame製藥公司的收購

2022年6月8日,CureVac簽署了一項股份購買協議(SPA),收購總部設在荷蘭阿姆斯特丹的研究公司Frame PharmPharmticals B.V.的所有已發行和流通股。Frame PharmPharmticals B.V.是一家專注於先進基因組和生物信息學的研究公司。根據SPA,購買的總對價最高可達歐元34100萬美元,條件是滿足某些發展里程碑付款的要求。在收購日期,即2022年7月1日,CureVac發佈了858,496向Frame製藥公司的前股東出售股份。有關其他信息,請參閲附註21。

根據先前的VSOP計劃行使股票期權

2020年8月的IPO根據先前VSOP計劃的設定條款觸發了一次行權活動(見附註10)。2021年3月,CureVac收到759,677從老股東手中分得股份並轉讓390,023向舊VSOP計劃的參與者提供股份。CureVac預扣369,654相當於應繳納所得税和社會保障税的股份。第二個觸發事件--“IPO後的流動性”在IPO一年後得到滿足。2021年10月,CureVac收到765,223從老股東手中分得股份並轉讓523,897向VSOP計劃的參與者提供股份。CureVac預扣241,326相當於應繳納所得税和社會保障税的股份。

第三個觸發事件,也是“IPO後的流動性”,在IPO兩週年時舉行。2022年12月,CureVac收到777,260來自老股東的股份。所有股票都轉讓給了之前的VSOP計劃的參與者,相當於應繳納所得税和社會保障税的部分股票被出售,以支付這些税款和社會保障金額。CureVac為前僱員記錄了所得税和社會保障税的應收賬款。

根據新的VSOP計劃行使股票期權

新的自願退休計劃的參與者(見附註10)能夠在2022年全年繼續行使他們的選擇權。2022年147,620股票(2021年:557,171股份)是在行使期權時發行的,96,785期權被沒收(2021年:0).

根據遺產計劃行使股票期權

最初的三位創始人使用了他們的5,282從遺留計劃授予的期權(見附註10),並在2021年6月至10月期間行使了期權。這個5,282期權在完成公司重組後進行了重組。在這次重組後,期權持有人能夠將他的期權交換為CureVac N.V.的普通股(而不是CureVac AG的股票),價格為1至133.0778基礎。因此,這項工作產生了702,915股份。

F-42

目錄表

KfW、Dievini、DH-LT Investments GmbH和Dietmar Hopp之間的股東協議

關於KfW在2020年的投資,KfW、Dievini和Dietmar Hopp於2020年6月16日達成了一項股東協議,即KfW Dievini股東協議,同意與他們在CureVac的權益、提名權和與某些特定行動有關的投票協議的某些轉讓限制和優先購買權。特別是,Dievini和Hopp先生同意按照KfW的指示在某些特定行動中投票表決指定數量的股份,但某些例外情況除外。這些具體行動除其他外包括:(1)轉移CureVac N.V.的税務註冊地和/或批准CureVac的公司或行政所在地的轉移;(2)將特定地區的活動轉移或停止到歐盟以外的某個國家(特別是疫苗開發領域),以保護歐盟人口的健康;(3)進行重大合併和收購;以及(4)對CureVac的組織章程進行影響上述事項的修訂。KfW Dievini股東協議的初始固定期限於2023年12月31日到期,但有權為KfW和Dievini的利益延長一年,並可在初始固定期限或延長期限(如適用)後由任何一方終止,但須在適用日曆年度結束前六個月發出通知。此外,如果KfW將其在公司的全部或部分權益出售給第三方,協議將自動終止,但某些例外情況除外。2020年8月14日,DH-LT Investments GmbH通過KfW Dievini股東協議的第一份補充協議加入KfW Dievini股東協議,並於2022年1月13日,KfW Dievini股東協議的訂約方簽訂了KfW Dievini股東協議的第二份補編,修訂了雙方關於轉讓其所持股份的某些限制和權利。此外,由於將某些股份從Dievini轉讓給所謂的“Dievini股東”,Dievini方面的某些其他各方簽訂了KfW Dievini股東協議。

10.股份支付

本附註所載金額反映附註1所述公司重組所導致的股份拆分的追溯效力。

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內,本集團為管理層成員和其他主要員工以及監事會成員實施了以下以股份為基礎的計劃:

之前的VSOP
面向美國員工的新VSOP - (從2019年起)
LTIP股票期權
LTIP RSU(從2021年起)
前首席執行官格蘭特(2021年全面行使權力)
舊計劃(2021年到期)

所有項目都以股權結算方式入賬。

F-43

目錄表

授予日公允價值的計量基於適用於該情況的估值技術,如Black Scholes期權定價模型或蒙特卡洛模擬。預期波動率是這類模型的一個關鍵輸入,它基於對可比上市生物技術公司在與預期期權壽命相稱的歷史時期的歷史波動性的評估。關於股票期權計劃的預期期權期限,這是基於這樣的假設,即受益人將從第一次可能的日期(考慮到鎖定和潛在的交易窗口限制)起平等分期付款行使其期權,直至到期。無風險利息來自德國或美國政府債券,視情況而定。

12月31日終了年度按股份支付確認的費用如下:

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元兑克朗

之前的VSOP

 

(5,188)

 

(624)

 

(131)

新的VSOP

 

(1,764)

 

(572)

 

95

LTIP股票期權

 

(4,736)

 

(12,472)

 

(5,562)

LTIP RSU

 

 

(705)

 

(3,108)

RSU監事會

 

 

(566)

 

(478)

總計

 

(11,688)

 

(14,939)

 

(9,184)

之前的VSOP

行使和/或歸屬優先VSOP取決於特定退出事件的發生,如IPO或交易出售,和/或其他或有事件,如融資輪、產品批准或CureVac N.V.股票的最低交易量和流動性水平。與該計劃有關的進一步退出事件可以現金或股票結算。

由於CureVac認為最有可能在2019財年末進行IPO,並在IPO的情況下擁有以股票而不是現金結算的自由裁量權和聲明的意圖,CureVac截至2019年12月31日將此計劃視為股權結算。2020年8月,首次公開募股成為現實,並確認了本集團的和解選擇。之前的VSOP期限為九年在本集團首次公開招股的情況下,於首次公開招股當日後。

該計劃中授予管理層和關鍵員工的虛擬股票的發展情況如下:

    

2020

    

2021

    

2022

期初未清償債務

7,305,838

7,951,265

6,426,365

在該段期間內獲批予

 

658,735

在此期間被沒收的財產

 

(13,308)

(34,859)

在該期間內行使

(1,524,900)

(777,260)

期末未清償款項

 

7,951,265

6,426,365

5,614,246

它歸屬於

 

7,582,906

6,365,422

5,509,886

它是可以行使的

 

658,7352020年5月和6月,18名關鍵員工獲得了虛擬股票。

截至2020年1月1日,由於沒有發生退出事件或資本市場交易,先前VSOP的虛擬股票中有一半是可以行使的。2020年8月14日的首次公開募股,觸發了行權10在2021年2月10日結束的禁售期結束時,歸屬虛擬股票的百分比。到2021年3月10日,受益人宣佈行使其所有可行使的759,677已收到虛擬共享和CureVac759,677截至2015年,也就是那一天,他們的前大股東的股票。2021年3月11日,CureVac轉移390,023將股份轉給行權受益人並扣留369,654(金庫)相當於貨幣價值(約歐元)的股份26受益人的(工資)税和社會保障義務,CureVac代表行使職權的員工以現金形式轉移給有關當局。2021年3月11日,CureVac的股價為歐元69.69.

F-44

目錄表

一秒鐘102021年8月14日,由於CureVac N.V.股票的某些最低交易量和流動性水平達到了一定的最低成交量和流動性水平,(既得)虛擬股票的%部分在IPO後的一週年即2021年8月14日成為可行使的。受益人宣佈行使其可行使的權利765,2232021年10月18日之前虛擬股票和CureVac收到765,223在那一天從老股東那裏得到的股份。2021年10月19日,CureVac轉移523,897將股份轉給行權受益人並扣留241,326(金庫)相當於貨幣價值(約歐元)的股份8受益人的(工資)税和社會保障義務,CureVac代表行使職權的員工以現金形式轉移給有關當局。2021年10月19日,CureVac的股價為歐元34.56.

三分之一102022年8月14日,由於CureVac N.V.股票的某些最低交易量和流動性水平再次達到一定的最低交易量,(既得)虛擬股票的%部分在IPO後兩週年即2022年8月14日成為可行使的。受益人宣佈行使其當時可行使的權利777,2602022年12月12日之前虛擬共享,CureVac收到777,260在那一天從老股東那裏得到的股份。2022年12月14日,CureVac轉移777,260將股份轉讓給行權受益人。出售了相當於應支付(工資)税和社會保障義務的部分股份,以支付這些金額。對於前僱員,CureVac顯示的應收頭寸等於應支付的(工資)税和社會保障義務的金額。2022年12月14日,CureVac的股價為歐元6.96.

在經營表和其他全面收益(損失)中確認的費用

這項以股份為基礎的付款計劃在截至12月31日的年度內確認的費用如下:

2020

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

銷售和分銷費用

(213)

(25)

(8)

研發費用

 

(1,840)

 

(369)

 

(45)

一般和行政費用

 

(3,135)

 

(230)

 

(78)

總計

 

(5,188)

 

(624)

 

(131)

公允價值計量

授予日期的公允價值658,7352020年5月和6月授予的虛擬股票是根據CureVac在這些日期的估計股權價值得出的,這導致了一股虛擬股票的公允價值為歐元10.04在那個時候。

新的VSOP

自2019年11月25日起,集團授予745,236根據新的VSOP計劃,向CureVac Inc.的主要員工提供股票期權。此外,在2020財年第一季度,該集團又批准了267,822股票期權。所有這些股票期權的行權價都是美元。6.21.

獎項為期四年,自獲獎者被本集團聘用之日起計算,25%在12個月後歸屬,其餘部分按月分期付款。這些獎項的期限為10年.

此外,集團根據美國法規為未來歐元的使用設立了僱主税撥備51截至2022年12月31日(2021年:歐元147k).

F-45

目錄表

公允價值計量

已使用先進的布萊克-斯科爾斯模型(增強型美國股票期權模型)來衡量授予日期2019年11月25日的公允價值。

在2020年第一季度和2019年第一季度用於計量贈與日公允價值的投入如下:

    

授予日期

Q4 2019

Q1 2020

加權平均公允價值

歐元3.80

歐元4.05

加權平均股價

 

歐元9.19

歐元8.91

行權價(美元6.21)

 

歐元5.64

歐元5.60

預期波動率(%)

 

50.0

%

55.0

%

預期壽命(年)

 

1.16

1.11

無風險利率(%)

 

1.77

%

1.79

%

截至2022年12月31日,期權獎勵的剩餘期限為5.56.9年份(2021年:範圍在3.78.5年)。

未清償裁決的核對

在該計劃中,授予關鍵員工的獎勵數量如下:

    

2020

    

2021

    

2022

期初未清償債務

745,236

 

906,595

 

349,424

在該段期間內獲批予

267,822

 

 

在此期間被沒收

(106,462)

(99,696)

在該期間內行使

(557,171)

(147,620)

期末未清償款項

 

906,595

349,424

102,108

它歸屬於

420,595

88,464

59,942

它是可以行使的

 

88,464

59,942

截至2019年12月31日,由於沒有發生退出事件或資本市場交易,因此可行使的賠償金中有一半是可行使的。隨着IPO前明確的退出事件“融資輪”,獎勵變得可以行使,但沒有一項被行使。由於IPO是在2020年8月14日進行的,也就是IPO前的“融資事件”之後不久,獎項開始受到禁售期的限制,即180天首次上市後,即2021年2月10日。因此,截至2020年12月31日,這些獎勵中有一半是可以行使的。2021年,全年舉行了多次演習。總計557,171行使期權的平均股價為61.28美元。這些演習導致CureVac不得不支付一筆美元493K僱主税和使用美元981K是2020年記錄的撥備的一部分。

2022年,全年開展多項演練。總的來説,147,620行使期權的平均股價為16.81美元。這些演習導致CureVac不得不支付一筆美元45K僱主税和使用美元512021年記錄的撥備的k。

F-46

目錄表

在經營表和其他全面收益(損失)中確認的費用

在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內收到的員工服務確認費用如下表所示:

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

 

歐元兑克朗

研發費用

 

(1,421)

(349)

69

銷售和分銷費用

 

(296)

(188)

23

一般和行政費用

 

(47)

(35)

3

總計

 

(1,764)

(572)

95

長期激勵計劃(LTIP)-選項

2020年11月16日,CureVac批准266,155向首席科學官(CSO)提供備選方案。此外,2020年12月1日,CureVac批准266,156向公司首席商務官(CBO)和首席商務官(CCO)提供期權(分3批)。所有贈與都是根據CureVac N.V.實施的新的長期激勵計劃免費提供的。期權將以CureVac N.V.的股票結算。

授予CSO的期權的行權價為歐元10.04每股期權,到期日為2030年7月14日。行權價格是根據CSO進入日的股份價值計算的。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權取決於股價上漲20%,基於10天運動時的VWAP。

對於給予CSO的贈款,已使用蒙特卡洛模擬來衡量相關贈款日期的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元57.40

加權平均股價(授權日前10天VWAP)

 

歐元50.01

行權價(美元11.90)

 

歐元10.04

預期波動率(%)

 

62.06

%

預期壽命(年)

 

1.82

無風險利率(%)

 

0.07 - 1.48

%

2022年12月31日,6,303授予民間社會組織的期權已經行使。

授予CBO/CCO的期權已分3批授予13年,並估計適用於未來部分的行使價格。第一批債券的行權價為歐元。43.87(美元52.96),2021年和2022年未來分期付款的行權價格估計為歐元81.48(美元98.36)和歐元81.65(美元98.57)。對於第二批,2021財年的實際行使價格被確定為歐元33.07(美元39.92)在第三批中,2022財政年度的實際行使價格被確定為歐元7.35(美元7.68)。每一批債券的期限為10年。所有這三批股票的行使取決於股價上漲10%,基於10在每次練習的時間進行VWAP。

對於授予CBO/CCO的贈款,採用了蒙特卡洛模擬方法來衡量相關贈款日期的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

F-47

目錄表

第一批:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元48.27

加權平均股價(授權日前10天實際VWAP,美元81.03)

 

歐元67.12

行權價(美元52.96)

 

歐元43.87

預期波動率(%)

 

62.27

%

預期壽命(年)

 

1.78

無風險利率(%)

 

0.07 - 1.50

%

第二批:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元24.36

加權平均股價(蒙特卡洛模擬估計為美元98.36)

 

歐元81.48

行權價格(蒙特卡洛模擬估計為美元98.36)

 

歐元81.48

預期波動率(%)

 

62.27

%

預期壽命(年)

 

2.23

無風險利率(%)

 

0.07 - 1.50

%

第三部分:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元20.01

加權平均股價(蒙特卡洛模擬估計為美元98.57)

 

歐元81.65

行權價格(蒙特卡洛模擬估計為美元98.57)

 

歐元81.65

預期波動率(%)

 

62.27

%

預期壽命(年)

 

2.66

無風險利率(%)

 

0.07 - 1.50

%

2021年3月1日,CureVac批准2,000將選擇權授予關鍵員工。授予這位關鍵員工的期權的行權價為歐元77.73(美元88.16),到期日為2031年2月28日。行權價是基於股票2021年3月1日至3月31日的30天VWAP。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權的條件是股價上漲+10%,基於10天運動時的VWAP。

對於給予關鍵員工的贈款,已使用蒙特卡洛模擬來衡量相關贈款日期的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元0.65

加權平均股價(授權日後30日VWAP)

 

歐元77.73

行權價(美元88.16)

 

歐元77.73

預期波動率(%)

 

73.00

%

預期壽命(年)

 

2.15

無風險利率(%)

 

0.08 - 0.49

%

2021年7月1日,CureVac批准20,000向首席運營官(COO)提供選項。此外,2021年8月1日,CureVac批准30,000向首席發展官(CDO)提供選項。這兩項贈與都是根據CureVac N.V.實施的新的長期激勵計劃(LTIP)的條款免費提供的。期權將以CureVac N.V.的股票結算。

此後,這位CDO離開了公司,根據他的LTIP協議條款,他的期權已於2022年12月31日到期。

授予首席運營官的期權的行權價為歐元70.92(美元84.03)每股期權,到期日為2026年7月2日。行權價格是基於20天首席運營官上任之日股票的VWAP。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權的條件是股價上漲+20%,基於10天運動時的VWAP。

F-48

目錄表

對於向首席運營官授予的贈款,已使用蒙特卡洛模擬方法來衡量相關授予日的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元17.56

加權平均股價(授權日前20天VWAP)

 

歐元56.51

行權價(美元84.03)

 

歐元70.92

預期波動率(%)

70.95

%

預期壽命(年)

 

4.5

無風險利率(%)

0.099  –  0.903

%

授予CDO的期權有一個行權價:歐元46.16(美元54.79)每股期權和到期日:2026年8月2日。行權價格是基於20天首席運營官上任之日股票的VWAP。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權的條件是股價上漲+20%,基於10天運動時的VWAP。

對於向首席運營官授予的贈款,已使用蒙特卡洛模擬方法來衡量相關授予日的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元17.56

加權平均股價(授權日前20天VWAP)

 

歐元41.81

行權價(美元84.03)

 

歐元46.16

預期波動率(%)

75.13

%

預期壽命(年)

 

4.6

無風險利率(%)

0.075  –  0.704

%

2022年1月1日,CureVac批准9,500將選擇權授予關鍵員工。授予這位關鍵員工的期權的行權價為歐元30.67(美元33.87),到期日為2031年12月31日。行權價格是基於30天VWAP於2022年1月1日-1月31日的股份。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權的條件是股價上漲+20%,基於10天運動時的VWAP。

對於給予關鍵員工的贈款,已使用蒙特卡洛模擬來衡量相關贈款日期的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元14.31

加權平均股價(授權日後30日VWAP)

 

歐元30.67

行權價(美元34.87)

 

歐元30.67

預期波動率(%)

 

72.17

%

預期壽命(年)

 

2.16

無風險利率(%)

 

0.40 - 1.15

%

2022年3月1日,CureVac批准130,000公司管理董事會的補充選擇權。30,000向首席執行官授予了期權,並25,000選項 已批准首席財務官、首席運營官、首席運營官和首席財務官/首席運營官。所有贈款都是根據CureVac制定的新的長期激勵計劃免費提供的。

授予管理董事會的期權的行權價為美元19.35每股期權,到期日為2032年3月1日。行權價格是基於10截至2022年3月1日的VWAP+15%的績效標準。該裁決有一項授予252022年12月31日、2023年12月31日、2024年12月31日、2025年12月31日。

F-49

目錄表

對於給予管理委員會的贈款,使用了蒙特卡洛模擬來衡量贈款日期的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元4.86

加權平均股價(授權日前10日VWAP)

 

歐元15.07

行權價(美元19.35)

 

歐元18.37

預期波動率(%)

 

73.87 - 86.09

%

預期壽命(年)

 

2.33

無風險利率(%)

 

2.34 - 3.21

%

2022年4月1日,CureVac批准700將選擇權授予關鍵員工。授予這位關鍵員工的期權的行權價為歐元17.45(美元19.28)每股期權,到期日為2032年3月31日。行權價格是基於10天VWAP於2022年3月21日-3月31日的股份。該獎項的授予期限為四年25%在12個月後歸屬,其餘部分在此後1/36個月分期付款。行權的條件是股價上漲+20%,基於10天運動時的VWAP。

對於給予關鍵員工的贈款,使用蒙特卡洛模擬方法來衡量授予日的公允價值。在授予日計量公允價值時使用的投入如下:

每個期權的加權平均公允價值

    

歐元6.81

 

加權平均股價(授權日前10天VWAP)

歐元17.45

 

行權價(美元19.28)

 

歐元17.45

預期波動率(%)

 

50.91

%

預期壽命(年)

 

2.16

無風險利率(%)

 

2.67

%

在截至2022年12月31日的年度內,根據LTIP-Options收到的員工服務確認的費用為歐元5,564K(2021年:歐元12,472K)包括在一般和行政費用中。

長期激勵計劃(LTIP)-限制性股票單位(RSU)

限制性股票單位(RSU)

2021年,作為LTIP計劃的一部分,該集團向高級管理人員和監事會成員授予了RSU(限制性股票單位)。

2021年6月24日,該集團授予10,956授予監事會成員並於2021年12月23日,集團授予63,095向執行董事會和各關鍵員工提供回覆。這些RSU獎項將在3年每年有三分之一的歸屬發生在12月31日。三分之一截至2021年12月31日,這些RSU裁決中已有三分之一,截至2022年12月31日,又有三分之一。

此外,2021年7月1日,該集團還授予4,691RSU特別獎。這些特別RSU獎項的有效期為12個月,自2021年12月31日起完全授予。

2022年,作為LTIP計劃的一部分,該集團向高級管理人員和監事會成員頒發了RSU(RSU獎2022)。

2022年6月22日,該集團授予225,888作為“2022年LTIP-RSU獎”的一部分,RSU獎頒發給監事會、執行董事會成員和各種關鍵員工。2022年11月30日,該集團又授予了7,633RSU獎勵在2022財年加入公司的關鍵員工。這些RSU獎項每年有三分之一的歸屬發生在2022年12月31日、2023年12月31日和2024年12月31日。三分之一截至2022年12月31日,這些RSU裁決中已授予。

F-50

目錄表

此外,2022年1月1日,該集團還授予36,000向首席執行官頒發補充RSU獎。這項RSU裁決的有效期超過12個月,自2022年12月31日起完全生效。

2022年1月31日,該集團還授予5,000向首席運營官和首席運營官頒發補充RSU獎30,000向CBO/CCO頒發補充RSU獎。這些RSU獎項授予2分批(2022年12月31日為50%,2023年12月31日為50%)。為了讓RSU結算和交付,股價必須達到19.16在歸屬時或之後的美元。截至2022年12月31日,50%的這些RSU已歸屬,但尚未結算或交付。

2022年7月1日,該集團授予89,655RSU獎勵給前Frame員工,以取代Frame PharmPharmticals現有的基於股票的薪酬獎勵。這些RSU獎項每年有三分之一的歸屬發生在2023年6月30日、2024年6月30日和2025年6月30日。RSU方案通過確認授權期內的相關費用,並在權益中記錄相應的增長來核算。這筆費用是根據授予日確定的公允價值和預期授予的賠償額計算的。公允價值在授權日後保持不變。一旦獎勵被授予,與獎勵相關的費用就不會被沖銷。

交付RSU所產生的僱主税費費用在損益中確認。

相關的RSU費用被記錄在獲獎者的成本分類的功能成本類別中。

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元兑克朗

研發費用

 

 

(240)

 

(909)

銷售和分銷費用

 

 

(82)

 

(199)

一般和行政費用

 

 

(383)

 

(2,000)

總計

 

 

(705)

 

(3,108)

授予前首席執行官

2019年,CureVac獲批3,866,309向2018年6月20日至2020年3月10日擔任CureVac首席執行官(CEO)的丹·梅尼切拉(Dan Menichella)提供期權,行權價為美元8.28每股期權。

2,819,120其中2019年授予,其餘在2020年授予。除了100,000期權,所有期權都是在2020年針對發行的3,195,276CureVac NV的普通股,無現金對價。行權日之加權平均股價為美元。114.0345(歐元93.765)2021財年和美元55.22(歐元46.72)在2020年。傑出的100,000截至2021年6月30日,期權全部行使。

2020財年,歐元2,551K(2019年:歐元12,409K)確認為一般費用和行政費用。根據美國法規,僱主在行使權力時支出和支付的税款總額為美元1392021年(2020年:歐元:2,033K已支出、已支付或應支付)。這些演習導致CureVac不得不支付一筆美元139K僱主税和使用美元1462020年預訂的撥備的K。

遺留計劃

根據遺產計劃的條款,在2019年1月1日,(前)管理層成員702,917已發行及可行使的購股權。這些股票期權授予持有者以面值收購CureVac AG股票的權利,並被歸類為基於股權結算的股份支付。

所有期權都在2021年行使。

不是在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內,根據該計劃確認了費用。

F-51

目錄表

11.貿易及其他應付款項

貿易應付款項和其他應付款項均在一年內到期,包括以下款項:

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

貿易應付款

 

122,263

 

68,246

應支付的許可費

 

38

 

雜項負債

 

5,402

 

5,218

總計

 

127,703

 

73,463

貿易應收賬款減少歐元54,017K指財政年度結束前收到的發票,主要是原材料發票。風險並不集中。

雜項負債主要包括與工資有關的税款和歐元的社會保障負債。5,027K(2021年:歐元4,802k).

12.其他法律責任及條文

規定包括以下內容:

2021

2022

 

歐元兑克朗

 

歐元兑克朗

合同終止條款

 

 

61,320

撥備(非現行)

 

 

61,320

關於繁重合同的規定

 

40,455

 

1,922

合同終止條款

 

81,587

 

撥備(現行)

 

122,042

 

1,922

撥備總額(當期和非當期)

 

122,042

 

63,242

以下是這段時間的動向:

    

歐元兑克朗

截至2022年1月1日

 

122,042

添加內容

 

16,460

已使用(從撥備中收取的金額)

 

(31,606)

已沖銷未用金額

 

(71,694)

從應付帳款改分類

 

28,040

截至2022年12月31日

 

63,242

當前

 

1,922

非當前

 

61,320

F-52

目錄表

其他負債包括:

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

其他(如許可證責任、遞延納税責任)

264

19

其他負債(非流動負債)

264

19

人員應計負債(如獎金、假期)

 

7,210

 

7,778

來自政府機構和類似機構的贈款

 

3,167

 

2,021

未付發票

 

35,242

 

28,146

專業費用

 

1,183

 

1,344

增值税和其他税(房地產轉讓税)

924

924

其他

305

278

其他負債(流動)

 

48,031

 

40,491

其他負債總額(流動和非流動)

 

48,295

 

40,510

2022年,歐元440K(2021年:歐元66,394K)來自政府機構和類似機構的贈款被確認為其他業務收入。

關於繁重合同的規定與CRO協議有關,預計將在2022年12月31日起一年內使用。截至2022年12月31日確認的所有金額均發生在2021年,不是在2022年和歐元撥出或使用了額外的撥備38,533K於年內倒置(如附註3.4所述)。正如附註2所述,在最初衡量與CRO協議有關的繁重合同條款時,在估計剩餘服務的成本時,尤其是在估計完成臨牀試驗的參與者數量時,需要做出判斷。由於時間的推移,因此對2022年事件實際發生的情況有了更多的瞭解,截至2022年12月31日,剩餘現金流出的金額和時間幾乎沒有不確定性。

合同終止條款涉及公司預計為履行其已終止的某些CMO合同下的義務而支付的金額。截至2022年12月31日確認的所有金額均發生在2021年,但歐元除外16,460K在2022年制定的額外撥備中。歐元31,605使用了K個撥備,歐元28,040K從應付帳款和歐元改劃為準備金33,162K在年內發生逆轉。如附註2所述,在估計這些數額時需要作出判斷。用於償還與這些條款相關的義務的資源流出金額可能與截至2022年12月31日確認的準備金金額不同,這是因為最終解除公司在CMO合同下的剩餘義務所需支付的金額可能會發生變化,包括仲裁決定的結果。合同終止條款的預期到期日為自2022年12月31日起一至五年,因此被歸類在條款(非現行條款)中。

其他税的應計負債包括數額為歐元的房地產轉讓税。924K(2021年:歐元924k).

如附註3.7所述,CEPI要求部分償還未用資金,最高可達1美元1,000k.

13.貸款

截至2019年12月31日,CureVac已獲得Dietmar Hopp的可轉換貸款安排(即第一筆貸款和第二筆貸款)。2020年6月26日,CureVac提取了第二筆貸款的第二批美元26,800K(歐元24,860k)。2020年7月24日,第一筆貸款和第二筆貸款終止,2020年8月7日,歐元的本金總額94,749K和歐元的應計利息總額5,641K被全額償還。在截至2020年12月31日的年度內,11,008K利息支出,包括歐元5,194K由於提前終止第一筆貸款和第二筆貸款(2019年12月31日:歐元11,960K),被認可。

F-53

目錄表

2020年6月27日,CureVac與歐洲投資銀行(EIB)簽署了一項融資安排,根據該安排,EIB同意向該公司提供高達歐元的信貸額度75為CureVac的臨牀開發和大規模生產傳染病候選疫苗(包括SARS-CoV-2疫苗)提供部分資金,或投資,但融資額不超過50投資成本的%。歐洲投資銀行的融資分三批提供,金額至少為歐元15百萬甚至最高可達歐元25在完成預定義的里程碑後,將達到100萬歐元。這些預先定義的里程碑與CureVac的SARS-CoV-2候選疫苗的開發和大規模生產取得成功進展的證據有關。此外,第二次和第三次付款分別取決於第一次和第二次付款的發生情況。每一批都是到期的7年從付款日期開始。歐洲投資銀行的貸款要求固定薪酬,利率為0.5年利率。此外,貸款協議要求CureVac根據公司GMP IV製造設施的產量支付可變報酬,即歐元200每批K,最高可達歐元的總薪酬上限75在CureVac AG的EBITDA為正的第一個財政年度或2025年開始的“報酬期”內生產的批次,摺合成百萬美元,並在此之後延長12年。浮動報酬的支付日期為3月31日。ST報酬期之後的每一年3月31日ST,此後,在酬金期間。貸款協議為CureVac提供了支付相當於歐元中較高者的金額來買斷可變薪酬的選擇權5百萬美元和150-190貸款未償還本金的%,取決於貸款首次支付後的年數,但無論如何,總薪酬上限為歐元75百萬美元。

如融資協議所述,CureVac的業務活動受到幾項限制性條款的約束,包括對某些併購交易的限制、某些資產的處置以及與投資相關的資產的強制維護。2020年11月,一筆總額為歐元的土地費(留置權)75100萬人登記支持歐洲投資銀行以獲得貸款。歐洲投資銀行可在沒有事先通知的情況下要求立即償還未償還本金以及發生某些事件時的任何應計利息,這些事件包括(其中包括)公司在寬限期後未能繼續發展其投資。

在截至2021年12月31日的年度內,CureVac決定提前終止EIB貸款,總現金對價為歐元26,633K,由歐元組成25,000K償還貸款和1,633K利息和手續費。截至2021年12月31日,EIB貸款已全部償還。

14.所得税

CureVac在德國有税收虧損,可以無限期地抵銷虧損發生的公司未來的應税利潤。根據德國税法,某一年的税收利潤可以抵消結轉的税收損失,金額最高可達歐元1,000k. 60超過這一數額的税收利潤的%可以抵消結轉的任何剩餘税收損失。結果,40超過歐元的利潤的%1,000K要交税。

CureVac集團有四個外國實體:

CureVac Inc.是一家總部位於美國的公司
CureVac Swiss AG是一家總部位於瑞士的公司
CureVac比利時公司是一家總部位於比利時的公司
CureVac荷蘭公司是一家總部位於荷蘭的公司

CureVac Beteiligungsverwaltungs AG是一家總部位於奧地利的公司,並於2022年8月與CureVac AG合併為CureVac SE。

除上述公司外,CureVac集團的所有其他實體在税務方面均被視為德國實體。

F-54

目錄表

税損結轉由德國税務機關審查,並可能進行調整。此外,股東和公司結構的重大變化可能導致根據德國税法現行條款結轉的虧損減少,可用於計算用於抵消未來應納税所得額的年度金額。

在2022財年、2021財年和2020財年,集團記錄了綜合所得税優惠和費用為歐元126K,歐元782K和歐元726分別為K。2022財年的所得税優惠來自當前所得税優惠(2021年和2020年支出)歐元106K(2021年:歐元1033K和2020:歐元403K)應税暫定差額為歐元的遞延所得税收入26K(2021年:歐元1,815K和2020:歐元2,843K)、。在2022財年,集團進一步記錄了歐元的遞延税項負債20K(2021年:歐元0K和2020:歐元39k)。於2022財政年度,集團公佈(2021:已確認)與遞延税項資產相關的應税暫時性差額,由以股份為基礎支付的歐元所產生1,590K(2021年:歐元581K)通過股權。對於歐元的外部基差2.167K(2021年:歐元2,089K和2020:歐元972K)無限期再投資並與子公司投資相關的遞延税項負債尚未確認。

截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的三個年度的所得税重要組成部分如下:

税務對賬:

2020

2021

2022

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

    

歐元兑克朗

税前虧損

 

(129,848)

(412,498)

(249,155)

預期税收優惠(根據法定税率29.482022年和29.482021年和29.132020年的百分比)

 

37,818

121,584

73,426

對前幾年當期所得税的調整

 

18

對前幾年遞延所得税的調整

160

通過股權確認或不確認差價轉讓的影響

(1,012)

(581)

(1,590)

(非)確認以前年度確認的税損結轉的影響

(1,716)

327

集團税率和地方税率差異的影響

 

8

(8)

(2)

未確認税損結轉的影響

 

(30,168)

(114,999)

(69,724)

不承認差價交易的影響

 

(179)

(7,363)

(626)

不承認可扣除的SBP臨時差額的差額

 

(2,946)

為税務目的而不可扣除的開支

 

(119)

-當地貿易税(加計/扣減)的影響

 

(63)

(176)

(330)

-其他不可扣除的費用/包括“Zinsschranke”

 

(1,154)

(101)

其他影響

 

(39)

2,426

(1,236)

有效税收優惠/(費用)

 

726

782

126

F-55

目錄表

遞延税金

遞延税金與以下各項有關:

    

2021年12月31日

    

2022年12月31日

歐元兑克朗

歐元兑克朗

無形資產

(5)

 

19,081

財產、廠房和設備

(2,136)

 

(2,774)

使用權--資產

(9,420)

 

(12,740)

其他資產

(153)

 

(90)

盤存

 

應收貿易賬款

151

 

134

合同資產

 

15

其他流動資產

1,215

 

1,660

現金和現金等價物

(308)

 

(224)

資產

(10,656)

 

5,062

租賃負債(非流動部分)

7,445

 

10,810

金融負債/可轉換貸款

 

其他非流動金融負債

 

其他非流動負債

(130)

 

(77)

貿易和其他應付款項及撥備

(229)

 

(194)

租賃負債(本期部分)

1,011

 

1,414

其他負債和準備金

22,237

 

641

負債

30,334

 

12,594

暫時性差額的遞延税款

19,678

 

17,656

暫時性差異不確認遞延税項資產(DTA)

(19,881)

 

(21,765)

關於可扣除的臨時差額的DTA基於股份的付款

2,769

 

3,995

虧損結轉遞延税金

294

 

1,392

遞延税金合計

2,861

 

1,278

截至2022年12月31日的資產負債表顯示遞延税項資產為歐元1,297K和歐元的遞延納税義務19K.截至本日的遞延税金總額為歐元1,278k.

截至報告期末,未在財務狀況表中確認遞延税項資產的下列未使用税項損失已結轉:

税損結轉

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元兑克朗

企業所得税未用税損

 

775,956

 

1,181,225

 

1,427,735

貿易税未使用的税項損失

773,165

 

1,176,844

 

1,419,217

未使用的利息結轉(“Zinsschranke”)

 

3,627

2,879

暫時歐元金額差異的差額協議21.8百萬美元的估值為在2022年年底,因為它們是不可回收的。這些差額中的大部分是由於國際財務報告準則和德國税務公認會計準則之間的應計項目差異造成的。

截至報告期末,未在財務狀況表中確認遞延税項資產的下列可扣除暫時性差異已結轉:

可扣除的暫時性差異

    

2020

    

2021

    

2022

歐元兑克朗

歐元兑克朗

歐元兑克朗

在損益表上無法識別

 

109,272

 

163,607

 

31,794

未確認超過股權

 

415,018

 

110,749

 

F-56

目錄表

上文披露的金額(關於未確認的可扣除臨時差額的發展)也主要源於附註10所述的以股份為基礎的付款。根據德國的所得税規定,這些計劃在行使後將成為可抵税的。報告金額“未確認損益”是根據國際財務報告準則截至2022年12月31日的CureVac合併財務報表中與APPR一起累計支出的金額(減去已確認遞延税項資產的金額)。歐元0,44與2022財年相關的百萬歐元(2021年:歐元14.3100萬美元),其餘部分撥入前幾個期間。根據國際會計準則12.68A-C,報告的“未確認超過權益”金額是指將從權益中貸記的金額(減去已確認遞延税項資產的金額)。

一筆歐元1,200K被顯示為SBP預期損失的DTA,這將在下一年行使選擇權時減少當前的税收。

報告的“未確認超過股本”的金額可能會根據CureVac的股價而大幅波動,這本身就會導致通過損益或股本確認的遞延税項資產的另一次分配。同樣的考慮因素也適用於確認為未使用税項損失結轉的遞延税項資產。因此,未來將通過損益或權益確認的遞延税項資產的分配可能會發生重大變化,這可能會僅因CureVac股價的變化而導致損益項目所得税的重大波動。

由於管理層認為,根據國際會計準則第12號的規定,在可預見的將來有足夠的未來應課税利潤可用於抵銷未使用的税項虧損,因此,由於管理層得出的結論是,根據國際會計準則第12號,有關税項虧損結轉的遞延税項資產和超過應課税臨時差額的可扣除臨時差額並未資本化。累積的未使用税收損失完全與德國有關。

15.每股收益

本附註所載金額反映附註1所述公司重組所導致的股份拆分的追溯效力。

每股收益的計算方法是將CureVac的合併淨虧損除以該會計期間的加權平均流通股數量。

2020財年、2021財年和2022財年的加權平均流通股數量為132,195,792, 186,012,586189,074,911,分別為。這導致了每股基本虧損1歐元0.98,歐元2.21和歐元1.32分別為2020財年、2021年和2022年。

CureVac有幾種工具,包括或有發行的股票,這些工具可能會在未來稀釋每股基本收益,但不包括在稀釋後每股收益的計算中,因為它們在本報告所述期間是反稀釋的。

16.披露金融工具和管理金融風險

一般信息

CureVac在其資產和負債以及與其業務模式相關的交易方面面臨一定的財務風險。這些風險一般涉及信用風險、流動性風險和市場風險(包括貨幣風險、利率風險和價格風險)。

風險管理的目的是限制對預期現金流的潛在負面影響,並利用任何出現的機會。因此,CureVac的管理層每年至少評估一次風險是否發生了變化,以及現有的限制風險的措施是否仍然足夠。

F-57

目錄表

信用風險

信用風險由CureVac的財務部門管理。信貸風險來自現金和現金等價物和其他金融資產,包括在銀行和金融機構的存款,以及對客户的信貸敞口,包括未償還應收賬款和合同資產。

CureVac面臨銀行違約和集中風險,因為其現金集中在少數幾家金融機構。管理層於2022年12月31日分配現金以降低集中風險,決定彙集16德國最大的私人銀行現金的%和79%在德國一家主要的州立銀行;剩餘的現金餘額在其他銀行維護。只有幾家銀行的集中現金管理結構允許加強銀行風險監管。所有上市銀行的市值都會定期進行審查。由於只投資於流動性工具,信用風險進一步受到限制。

CureVac還面臨所有應收賬款和合同資產的信用風險。交易對手信用額度由CureVac管理委員會每年審查一次,並可能全年更新。設定這些限額是為了最大限度地減少風險的集中,從而減少因交易對手可能無法付款而造成的財務損失。本集團透過密切監察其應收賬款,管理其與客户的信貸風險。違約風險被認為是低的,因為客户的結構由信譽良好的協作方和政府授權者組成。應收款管理和財務會計結合了對收到的付款和任何逾期應收款的監測。

確認的其他金融資產的賬面價值決定了最大理論信用風險。截至2022財年末,可用資金存放在兩家信譽良好的金融機構。

對於現金及現金等價物、(其他)金融資產、貿易應收賬款和合同資產,CureVac採用國際財務報告準則第9號下的簡化方法來確定等同於終身預期信貸損失的損失準備。截至2022年12月31日,“預期信貸損失”的損失準備金總計為歐元99K(2021年:歐元105K,2020:歐元182K)產生在2022財政年度合併業務表和其他綜合費用表損益中確認的影響6K(2021年:歐元77K,2020:歐元106k).

流動性風險 /資本管理

就CureVac的資本管理而言,資本包括股本和歸屬於股權持有人的所有其他股權儲備。CureVac資本管理的主要目標是通過對集團發展活動的投資實現股東價值最大化。

基於其作為一個活躍的研究小組的業務,CureVac歷史上幾乎完全依賴其股東和貸款人的股權融資,作為在成功開發和銷售適銷對路的產品之前的一種融資手段。

本集團財務部每週對本集團現金總額進行審核。作為這項審查的一部分,委員會審議了現金和現金等價物總額、現金流出、貨幣換算差額和再融資活動。該集團使用燒傷率來監控現金。現金消耗率的定義是一個財政年度內經營和投資活動產生的平均每月淨現金流量。

為實現其融資目標,本集團談判並簽訂研究合作協議。總體而言,目標是最大限度地增加可用於進一步研究和發展項目的財政資源。

CureVac不受外部強加的資本金要求的約束。然而,如果符合資格的費用沒有發生或沒有根據贈款條款發生,則可能需要退還收到的某些贈款資金(另見附註3.2)。和附註3.7)。

如附註9所述,本集團有一項活躍的市場發售計劃,透過該計劃,本集團可能不時透過發行普通股籌集額外資本。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,現金管理的目標、政策或程序沒有任何變化。

F-58

目錄表

為保障流動資金,本集團將並非即時需要作營運用途的資金投資於高信譽銀行的短期投資及到期日不超過三個月的通知存款户口。因此,流動性風險預計將較低。本集團並無進行金融工具交易,並使用流動資金規劃工具監察其資金短缺風險。

從歷史上看,CureVac一直依賴於股東、贈款收入和合作者的融資,以確保足夠的流動性。缺乏外部財政支持可能會構成持續經營的風險。CureVac的流動資金管理通過適當的預算規劃,確保為業務活動和進一步投資提供現金和現金等價物。

歸根結底,流動性風險管理的責任在於管理層,他們制定了一套適當的方法來管理短期、中期和長期融資和流動性需求。CureVac通過持有適當的準備金以及監控預測和實際的現金流以及協調金融資產和負債的到期情況來管理流動性風險。

下表彙總了該集團基於合同未貼現付款的財務負債到期情況:

不到

-3個月

3-12個月

1至5年。

>5年前。

總計:

2022

    

*歐元k

    

*歐元k

    

歐元k

    

歐元k

    

歐元k

合同承諾

 

(49,923)

 

(24,377)

 

 

(74,300)

租賃負債(附註4.2)

(1,834)

 

(5,413)

 

(25,693)

 

(21,783)

 

(54,723)

其他負債(附註12)

(21,603)

 

(19,844)

 

(62,286)

 

(20)

 

(103,753)

貿易及其他應付款項(附註11)

(68,786)

(4,677)

(73,463)

總計

 

(92,223)

 

(79,857)

 

(112,356)

 

(21,803)

 

(306,239)

不到

-3個月。

3-12個月

1年至5年。

>5年前。

總計:

2021

    

歐元k

    

*歐元k

    

歐元k

    

歐元k

    

歐元k

合同承諾

 

 

(163,557)

 

 

 

(163,557)

租賃負債(附註4.2)

 

(850)

 

(4,183)

 

(21,649)

 

(10,331)

 

(37,013)

其他負債(附註12)

 

(79,927)

 

(80,116)

 

(10,018)

 

(12)

 

(170,073)

貿易及其他應付款項(附註11)

 

(99,035)

 

(638)

 

(28,030)

 

 

(127,703)

總計

 

(179,812)

 

(248,494)

 

(59,697)

 

(10,343)

 

(498,346)

外幣風險

外匯風險是指風險敞口的公允價值或未來現金流將因外匯匯率變化而波動的風險。CureVac的外匯匯率變動風險主要涉及本集團的經營活動(收入或支出以外幣計價)以及作為現金和現金等價物持有的金額。

CureVac N.V.、CureVac SE、CureVac製造有限公司、CureVac企業服務有限公司、CureVac RNA打印機有限公司、CureVac比利時公司和CureVac荷蘭公司的本位幣是歐元。CureVac Inc.的本位幣是美元,CureVac Swiss AG的本位幣是瑞士法郎。CureVac AG在2022年底和2021年底的外幣敞口如下:

2022年(以10萬為單位)

     

現金和現金等價物

    

106,566

歐元

113,664

美元

貿易和其他應收款

 

歐元

美元

以外幣計的貨幣資產總額

 

106,566

歐元

113,664

美元

貿易和其他應付款

 

26,232

歐元

27,979

美元

 

87

歐元

77

英鎊

 

13

歐元

13

CHF

外幣貨幣負債總額

 

26,332

歐元

  

F-59

目錄表

2021年(以10萬為單位)

現金和現金等價物

    

51,363

歐元

58,174

美元

貿易和其他應收款

 

182

歐元

206

美元

以外幣計的貨幣資產總額

 

51,545

歐元

58,380

美元

貿易和其他應付款

 

52,594

歐元

59,568

美元

 

19

歐元

20

CHF

外幣貨幣負債總額

 

52,613

歐元

  

如上表所示,CureVac N.V.只面臨與美元相關的貨幣風險。因此,外匯敏感度分析僅針對財政年度結束時美元的淨敞口。CureVac的美元淨敞口是以美元計算的貨幣資產與以美元計算的貨幣負債之間的差額,計算公式如下:

淨風險敞口(美元)

2021年(1歐元=1.1326(美元)

    

2022年(1歐元=1.0666(美元)

 

歐元-3,964來自美元的K-4,490k

歐元77,649來自美元的K82,822k

在2022年12月31日,如果歐元走弱10%,在所有其他變量保持不變的情況下,本年度的税前虧損為歐元8,628K(2021年:歐元-440K)較低的税後虧損應為歐元6,085K(2021年:歐元-310k)。相反,如果歐元走強,10在所有其他變量保持不變的情況下,税前虧損將為歐元7,059K(2021年:歐元-360K)更高的税後虧損應該是歐元4,978K(2021年:歐元-254K)更高。截至2022年12月31日,由於CureVac Inc.的本位幣是美元,對税前和税後虧損和(累積)其他全面收入的影響仍然是微不足道的。

CureVac在2022年和2021年沒有衍生品。

利率風險

利率風險是指金融工具的公允價值或未來現金流因市場利率變化而波動的風險。CureVac對市場利率變動風險的敞口主要與CureVac的浮動利率現金和現金等價物有關。

如果2022年12月31日的利率是1當所有其他變量保持不變時,本年度(税前和税後)的淨虧損將為歐元4,959K(2021年:歐元8,116K)較低,因為較高的利息收入將來自投資現金和現金等價物的浮動利率。

公允價值計量

在財務報表中計量或披露公允價值的所有資產和負債均按公允價值等級進行分類,如下所述,其依據的是對公允價值計量整體具有重要意義的最低水平投入:

一級 - 投入使用活躍市場上相同資產或負債的報價

第2級 - 輸入是指直接或間接可觀察到的輸入,而不是第1級中包括的報價

第3級 - 輸入不可觀察,並具有管理層基於合理可用的市場參與者假設估計的價值

F-60

目錄表

所有金融工具均按2022年12月31日和2021年12月31日的攤餘成本計量。除此之外,來自許可協議的負債(即已獲得的無形資產)為歐元0K(2021年:歐元932K),在第2級投入因素下按公允價值通過損益分類為財務負債。管理層評估,現金及現金等價物、短期投資、貿易應收賬款及其他金融資產、貿易應付賬款及其他流動負債以及來自許可協議的負債的公允價值接近其賬面價值。此外,管理層估計,對銀行的負債、(融資)租賃負債和許可協議負債的賬面價值和公允價值之間的潛在差異應該不重要。

17.合併現金流量表附註

融資活動引起的負債變動

外國

    

2011年1月1日

    

    

    

    

新的

    

應計

    

已支付

    

交易所

    

12月31日

以數千歐元計價

2022

 

現金流

重新分類

處置

租契

利息

利息

動向

2022

租賃負債(附註4.2)

28,892

(6,439)

17,241

2,218

174

42,086

融資活動的總負債

 

28,892

 

(6,439)

17,241

2,218

174

 

42,086

外國

1月1日,

新的

應計費用

已支付

中國交易所:

12月31日

以數千歐元計價

    

2021

    

現金流

    

重新分類

    

處置

    

租契

    

利息

    

利息

    

動向

    

2021

歐洲投資銀行貸款(附註13)

25,189

(25,000)

1,444

(1,633)

租賃負債(附註4.2)

 

30,087

(4,913)

(943)

2,763

1,729

169

28,892

融資活動的總負債

 

55,276

 

(29,913)

(943)

2,763

1,444

96

169

 

28,892

現金流包括單獨列報的利息部分。

18.承付款和或有事項

截至2022年12月31日,不存在因索賠和法律程序而產生的重大或有負債。有關合同終止的認可條款,請參閲附註12。關於合同承諾,見附註16。

19.公司主要管理人員的薪酬

關鍵管理人員薪酬總額

2022年公司主要管理人員薪酬如下:

    

管理部門:

    

監管機構

2022年密鑰管理的薪酬

衝浪板

衝浪板

歐元兑克朗

歐元兑克朗

短期利益

 

3,067

 

669

基於股份的支付

 

6,689

 

478

總計

 

9,756

 

1,147

2021年,公司主要管理人員的薪酬如下:

F-61

目錄表

    

管理部門:

    

監管機構

2021年密鑰管理的薪酬

衝浪板

衝浪板

歐元兑克朗

歐元兑克朗

短期利益

3,098

646

基於股份的支付

 

12,673

 

566

總計

 

15,771

 

1,212

表中披露的數額是在本報告所述期間確認的與主要管理人員有關的費用。

20.其他關聯方披露

戴維尼·霍普生物技術控股有限公司

如附註1所披露,在2022財年,致力於支持健康和生命科學公司的投資公司Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.KG(Dievini)是CureVac的最大股東。在此期間,Dievini與其關聯方一起持有CureVac約43%-46%的股份和投票權。因此,Dievini實際上是該集團的母公司。Dietmar Hopp、Daniel Hopp和Oliver Hopp是Dievini(主要股東)的最終控制人,因此控制Dievini的投票和投資決策。

其他關聯方交易

從融資股東那裏轉讓股份

如附註10所述,由於在2022年根據之前的VSOP進行的某些虛擬股票演習:777,260 (2021:1,524,900)普通股由融資股東轉讓給本公司,沒有支付任何代價作為交換,所有這些股份隨後都被轉讓以履行行使期權的義務。

Rittershaus Rechtsanwaelte

自2005年12月15日以來,與Rittershaus簽訂了一項無限期的顧問協議。CureVac可以在沒有通知的情況下終止協議,並在通知三個半月到本季度末,Rittershaus。在2022財年,諮詢費為518K(2021年:歐元757K,2020:歐元990K)被付給了Rittershaus。克里斯托夫·赫蒂奇教授目前在裏特肖斯管理董事,並在2022年6月之前一直在戴維尼管理董事。

迪特瑪·霍普

2019年,集團大股東Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.Kg(Dievini)的負責人Dietmar Hopp授予於2020年7月終止並於2020年8月全數償還的本集團可換股貸款。此外,2020年,集團最大股東迪特馬爾·霍普管理董事的Dietmar Hopp實益擁有的公司DH-LT Investments GmbH收購了歐元100,000以美元價格出售集團普通股K16每股。到2022年,總共將有58K被支付給Dievini Hopp Biotech Holding GmbH&Co.Kg。

安東尼·布蘭克

2020年,CureVac AG和Clarentis SRL達成了一項諮詢協議。Clarentis SRL是CureVac的CBO Antony Blanc博士的全資諮詢公司。在安東尼·布蘭克於2021年2月過渡到管理委員會後,合同不再有效,也沒有新的訂單。2021年第三季度,與提交CVnCoV的EMA檔案有關的里程碑式付款,金額為歐元100K被要求履行安東尼·布蘭克加入管理委員會之前已生效的諮詢協議的合同義務。除了在CureVac NV的管理委員會職位外,安東尼還擔任CureVac比利時公司的管理董事。他使用Clarentis SRL執行此函數。由於與這些服務有關,CureVac在2022年支付了69K(2021年:歐元0K,2020:歐元0k)。此職能/服務的發票金額從他在CureVac N.V.管理委員會的職能的基本薪酬中抵消/扣除。

F-62

目錄表

BePharBel製造公司

2020年12月,CureVac製造有限公司(前身為CureVac Real Estate GmbH)和BePharBel製造公司簽訂了一項商業供應協議,開發和製造稀釋劑,預計該稀釋劑將用於將該集團的第一種濃縮新冠肺炎候選疫苗CVnCoV稀釋到每個劑量水平指定的量。根據協議條款,BePharBel製造公司將在2021年和2022年每年生產並向CureVac製造有限公司交付低七位數的商業批次稀釋劑。在2021年10月由於新冠肺炎病毒漂移、世衞組織冠狀病毒疫苗效率建議和市場預期而撤回新冠病毒後,CureVac製造商inmg GmbH終止了與BePahrBel的商業和供應協議,並就有組織地、快速地減少訂購的生產進行了談判。雙方同意於2022年5月就商業和供應協議產生的所有索賠達成和解,金額為歐元3,900K,根據估計,截至2021年12月31日,已在準備金中確認。總共有一筆歐元4,016K拿到了工資。我們的監事會成員Jean Stéphenne男爵直接和間接持有15.61BePharBel製造公司持有BePharBel製造公司%的股權,是BePharBel製造公司的董事公司,讓·斯特芬男爵的兒子文森特·斯特芬持有1.43該公司持有BePharBel製造公司30%的股權,是BePharBel製造公司的管理董事。

瑪麗奧拉·福廷-姆萊策克

2022年,CureVac N.V.和Mariola Fotin-Mleczek達成了一項諮詢協議。到2022年,總共將有20K拿到了工資。由於2022年12月行使了舊的VAP獎勵,CureVac的應收頭寸為歐元131K所得税和社會保障負債按年終計算。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

弗洛裏安·馮德穆爾貝

由於2022年12月行使了舊的VAP獎勵,CureVac的應收頭寸為歐元559K所得税和社會保障負債按年終計算。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

英格瑪·霍爾博士

由於2022年12月行使了舊的VAP獎勵,CureVac的應收頭寸為歐元573K所得税和社會保障負債按年終計算。CureVac已於2023年2月收到這筆錢。

賠償協議

本公司的組織章程要求其在法律允許的最大範圍內,對其現任和前任董事總經理和監事在履行職責時的作為或不作為進行賠償,但某些例外情況除外。我們與所有董事總經理和監事簽訂了賠償協議。

21.企業合併

企業合併與商譽框架收購

自2022年7月1日(“截止日期”)起,CureVac N.V.收購了荷蘭阿姆斯特丹Frame PharmPharmticals B.V.(“Frame PharmPharmticals”)的全部股份。Frame製藥公司專注於開發一個專有平臺,能夠識別癌症基因組中的結構變化,並在抗原發現以及個性化癌症疫苗驗證方面擁有強大的能力。CureVac的管理層和監事會預計,此次收購將為CureVac更廣泛的腫瘤學戰略所需的端到端構建塊貢獻幾個關鍵要素。

Frame製藥公司的貢獻不是收入和歐元的損失1.3到2022年合併淨虧損。假設Frame PharmPharmticals於2022年1月1日初步合併,本集團的收入將保持不變,損失將是歐元3.9分別高出100萬。在確定這些金額時,管理層假設在收購日期進行的公允價值調整也將適用於2022年1月1日。

F-63

目錄表

在2022年6月8日的購買價格協議(SPA)中,總對價最高可達歐元32.0百萬歐元,須對被收購方的既得和非既得員工期權進行某些調整,外加歐元1.56商定了承擔諮詢服務產生的一筆未清債務的100萬美元。對價包括轉讓CureVac N.V.的股份(“CureVac股份”)和小額現金支付。作為部分對價發行的CureVac股票數量在SPA中以歐元為基礎達成一致16.44vt.的.60-截至2022年6月3日的交易日成交量加權平均價(簽約日股價)。

總對價分為付款,這些費用取決於確定的里程碑的實現情況(或有對價)。在截止日期,CureVac支付了50總對價的%,即歐元16.0百萬歐元加上對歐元未償債務的對價1.56百萬美元,詳情如下:

發行和轉讓810,242股票(歐元11,040K)給前Frame股東。一股CureVac股票的股價分別為歐元13.63(“收盤價”)。
發行和轉讓進一步的48,254股票(歐元658K,按收盤價估值)作為履行尚未履行的歐元諮詢協議的合同義務的對價1,560k.
支付歐元585K現金,包括歐元335K是解決既得性員工期權的對價,以及額外的歐元250k.

支付剩餘款項50總對價的百分比取決於是否達到里程碑。再來一次194,644股份(代表10歐元的%32.0百萬除以簽署股價),可在成功完成研究新藥申請後發行,該產品候選包括至少一種基於Frame的算法識別的移碼突變的抗原;(“里程碑1”)和另一種778,575股份(代表40歐元的%32.0百萬元除以簽署股價),可在成功證明該候選產品的人體機制(“里程碑2”)後發行。這些或有付款的公允價值是通過考慮事件發生的可能性而確定的,並根據收盤價合計為歐元。7,198K(里程碑1:歐元1,831K和里程碑2:歐元5,367k).

因此,為企業合併轉移的總對價被確定為歐元19,481K,包括:

發行和轉讓858,496公平價值為歐元的CureVac股票11,697k,
支付歐元585K現金,以及
或有對價,歸類為股權,公允價值為歐元7,198K.或有對價將通過發行最多進一步的973,236CureVac股票。

歐元的或有對價7,198K的價值是通過將里程碑實現的估計概率應用於在實現時應支付的款項來計算的。這些概率來自第三方臨牀開發成功率研究。

此外,89,655向某些員工發放了限制性股票單位獎勵(RSU),以取代Frame製藥公司現有的基於股票的薪酬獎勵。根據國際財務報告準則第2號(見附註10),該要素作為獨立於業務合併的以股權結算股份為基礎的交易入賬。贈款的總公允價值被確定為歐元。1,218K並將在獲獎者的費用分配到的職能費用類別中支出(即一般和行政費用或研究和開發費用),用於3將持續到2023年6月30日、2024年6月30日和2025年6月30日。

與業務合併相關的交易成本,總額為歐元500K在一般和行政費用中支出和確認。

F-64

目錄表

根據“國際財務報告準則”第3號,截至收購日的可確認淨資產的最終公允價值如下:

以千歐元為單位

    

在收購中確認公允價值

非流動資產

 

6,592

財產、廠房和設備

 

206

使用權資產

 

170

無形資產(技術)

 

6,216

流動資產

 

966

貿易和其他應收款

 

658

現金和現金等價物

 

308

總資產

 

7,558

非流動負債

 

134

租賃負債

 

114

遞延税項負債(扣除遞延税項資產後的淨額)

 

20

流動負債

 

406

租賃負債

 

55

應付賬款

 

346

其他流動負債

 

5

總負債

 

540

取得的淨資產

 

7,018

收購的應收款已全額收回,但歐元除外。24K與租金押金有關。

這項技術的無形資產包括一個生物信息平臺,用於發現癌症抗原,並對現成的個性化癌症疫苗進行驗證。歐元技術的公允價值6,216由於k處於早期階段,因此採用重置成本法來確定。重置成本是從創造技術所產生的歷史成本中得出的。

截至2022年7月1日,遞延納税淨負債為歐元20K已確認為超過歐元的遞延税項負債1,550K關於歐元遞延税項資產的應税暫時性差異1,530K主要來源於税收損失結轉(約為歐元5,800k).

商譽被確認為收購的結果如下:

以歐元為單位

    

    

轉移對價

 

19,481

取得的淨資產

 

(7,018)

商譽

 

12,463

商譽主要歸因於協同效應及集結的員工隊伍,以及為本集團帶來的戰略利益。商譽不能在納税時扣除。

收購現金流概覽:

    

EURK

收購的交易成本(包括在經營活動提供(用於)的現金流中)

 

(500)

以現金及現金等價物支付代價

 

(585)

從子公司獲得的現金(包括在投資活動提供(用於)的現金流中)

 

308

包括在投資活動的現金流中

 

(277)

收購時的淨現金流

 

(777)

F-65

目錄表

22.後續事件

從2023年1月開始,新冠肺炎和季節性流感正在進行的第一階段臨牀計劃的積極初步數據公佈,評估修改後的信使核糖核酸技術。正在與葛蘭素史克合作開發經過測試的候選疫苗。通過廣泛的技術方法測試修飾和未修飾的核苷酸產生的初步結果表明,使用修飾的第二代信使核糖核酸骨架的候選疫苗在這兩種適應症上都產生了良好的免疫原性和反應性特徵。1月底,該公司公佈了更多數據,重點放在這兩個適應症的老年年齡組。這些數據進一步支持將修改後的新冠肺炎和流感疫苗結構的更新版本提前到2023年進行下一階段臨牀測試的決定。

2023年2月,該公司完成了一次公開募股,通過該公開募股出售了27,027,028普通股,公司總收益為$250.0百萬歐元(歐元232.6百萬美元),然後承保折扣、佣金和發售費用,由本公司支付。

在2023年3月28日的CureVac NV股東特別大會上,Alexander Zehnder博士被選舉為公司首席執行官,自2023年4月1日起生效。這一CEO變動是在2023年1月6日宣佈的,是在作為指定CEO的短暫過渡階段之後發生的。弗朗茨-維爾納·哈斯博士在擔任CureVac管理委員會成員10多年並擔任首席執行官三年後,於2023年3月31日辭職。此外,股東確認任命米里亞姆·門迪拉博士為首席開發官,自2023年2月1日起生效。

F-66