危及生命的發作期影響腎臟功能和其他器官,導致器官功能障礙和衰竭,除非治療得當,否則可能導致致命的後果。AAV 主要影響與抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關的小血管。它包括三個疾病實體:GPA,即肉芽腫病伴多血管炎(稱為韋格納肉芽腫病);MPA,或顯微鏡下多血管炎;eGPA,即伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病(稱為丘格-施特勞斯綜合徵)。
AAV 被指定為孤兒病,分別影響美國和歐洲大約 40,000 和 75,000 名患者。此外,據報道,AAV在美國和歐洲每年分別有4,000和7,500名新患者。
由於這種疾病危及生命,因此在出現發作時迅速緩解至關重要。誘導緩解的治療與維持療法不同。目前誘導緩解的治療方案使用高劑量皮質類固醇(HDCS)以及利妥昔單抗或環磷酰胺的組合。長期的HDCS療法會給患者帶來嚴重的副作用和其他危及生命的風險。
C5a 對 AAV 的疾病促進作用是眾所周知的。c5a對中性粒細胞的啟動作用似乎是導致血管內皮細胞中性粒細胞相關損傷的重要因素。此外,與緩解期的 AAV 患者相比,急性 AAV 疾病患者血漿中的補體激活參數顯著升高。在小鼠實驗性AAV疾病模型中,結果表明,雖然C5ar缺乏會導致疾病活性降低,但C6缺乏不會導致這種改善,這表明MAC的形成可能不會在該疾病中起主要作用。但是,需要進一步的研究來證實這一結論。
我們在 AAV 中 IFX-1 的臨牀開發策略將首先側重於急性病的 AAV 患者,我們認為 IFX-1 有可能成功誘導緩解並減少或消除 HDCS 治療的需求,從而減少或消除 HDCS 治療並改善安全性。因此,我們還打算將重點放在誘導緩解的速度以及降低腎臟置換和腎功能不全的發生率上。另一個重點可以解決維持患者的緩解問題。
我們在 2018 年 2 月舉行了一次針對 AAV 患者的 IFX-1 療法的研究前新藥(IND)會議,在此基礎上,我們啟動了一項針對 AAV 患者的 IFX-1 的美國臨牀二期研究,主要研究 IFX-1 在 AAV 患者中的安全性和耐受性,並探討將 IFX-1 添加到標準護理療法中的療效。此外,我們還啟動了一項針對美國以外的 AAV 患者 IFX-1 的第二期 II 期研究,重點是安全性,並研究在急性 AAV 誘導階段減少和避免高劑量糖皮質激素治療的可能性。開發戰略的一部分還將是在獲得第一批數據後向FDA和EMA提交孤兒藥申請。
2018 年 10 月,我們在隨機、三盲、安慰劑對照的美國 II 期 IXPLORE 研究中,對 AAV 患者給藥了 IFX-1 的第一位患者。該研究的主要目的是評估兩種給藥方案 IFX-1 對中度至重度 AAV 患者的療效和安全性,在標準護理(包括高劑量糖皮質激素治療)之外給藥。患者被隨機分配要麼接受低劑量的 IFX-1 與標準劑量的糖皮質激素聯合治療,高劑量的 IFX-1 與標準劑量的糖皮質激素聯合使用,要麼接受安慰劑與標準劑量的糖皮質激素聯合治療。所有三組的患者都將接受免疫抑制療法(利妥昔單抗或環磷酰胺)的標準護理劑量。該研究的主要終點是每個治療組在第24周經歷至少一次治療緊急不良事件(TEAE)的受試者數量和百分比。該研究的關鍵次要終點是伯明翰血管炎活動評分(BVAS)在第16周降低50%,這是先前的AAV研究中使用的既定終點,同時臨牀緩解。最初計劃在美國的中心招收大約 36 名患者。目前,我們已經在這項試驗中招募了19名患者,並進行了盲目中期分析,並評估了COVID-19 疫情的潛在影響。該公司已通過AAV計劃制定了整合的前進戰略,目標是實現第三階段的準備就緒。作為該戰略的一部分,我們計劃停止並儘早宣讀IXPLORE試驗。
2019 年 5 月,我們啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的歐洲 II 期 IXCHANGE 研究,對 AAV 患者進行 IFX-1。這項研究的主要目的是評估 IFX-1 對中度至重度 AAV 患者的療效和安全性。該研究的主要終點是在第16周將BVAS降低50%。正在分析的次要療效終點包括臨牀緩解、血管炎評估