美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

關於從到的過渡期

委託文件編號：001-38997

拉普特治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

埃克爾斯大道561號

南舊金山, 加利福尼亞 94080

(主要執行機構地址和郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 489-9000

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☐

如果註冊人不需要根據法案第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)是否以電子方式提交了根據S-T規則405規則要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)約為$319百萬，根據納斯達克全球市場6月30日報道的註冊人普通股的收盤價，2022年每股18.25美元。由每位高管、董事和持有10%或以上已發行普通股的持有人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。

截至2023年3月8日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.0001美元34,287,129.

製表符LE OF 目錄

__________________________________

除文意另有所指外，本年度報告中對“我們”、“本公司”及類似名稱的提及均指“我們”、“我們”、“本公司”及類似的稱謂，並在適當情況下指其附屬公司。

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述，如果這些風險、不確定性和假設從未實現或被證明是不正確的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大相徑庭。本年度報告中包含的非純粹歷史性陳述屬於前瞻性陳述，符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》(經修訂)和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》的含義。前瞻性表述通常使用但不限於“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定等詞語，以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表達，以確定這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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這些陳述是基於我們管理層的信念和假設，而這些信念和假設又是基於管理層目前可以獲得的信息。此類前瞻性表述會受到風險、不確定因素和其他重要因素的影響，這些因素可能會導致實際結果和某些事件的時間與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果大不相同。可能造成或促成這種差異的因素包括，但不限於，題為“風險因素“包括在下文第一部分第1A項下。此外，此類前瞻性陳述僅涉及截至本年度報告10-K表格的日期。除法律另有規定外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些藥物的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模、它們的預計增長率和某些醫療條件的發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息所反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。

風險因素摘要

下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。以下任何風險或其他風險和不確定因素的發生，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和股票價格產生重大不利影響。其中一些風險包括：

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商標

這份Form 10-K年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、服務標記和商號。本Form 10-K年度報告中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。

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部分 I

伊特M 1.商務。

概述

我們是一家以臨牀階段免疫學為基礎的生物製藥公司，專注於為炎症性疾病和腫瘤學領域有重大未滿足需求的患者發現、開發和商業化口服小分子療法。利用我們的專利藥物發現和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病背後的關鍵免疫反應。我們的主要炎症候選藥物RPT193和我們的主要腫瘤學候選藥物FLX475都針對C-C基序趨化因子受體4(“CCR4”)，這一藥物靶點在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛的適用性。

我們的主要候選炎症藥物RPT193旨在選擇性地抑制2型T輔助細胞(“Th2細胞”)向炎症組織的遷移。已知Th2細胞是炎症性疾病的驅動因素，包括特應性皮炎(AD)、哮喘、慢性自發性蕁麻疹(CSU)、斑禿、結節性癢疹、慢性鼻竇炎合併鼻息肉(CRSwNP)、變應性鼻炎和嗜酸性食管炎。我們相信，如果RPT193獲得批准，可以填補對治療炎症性疾病的安全有效口服藥物的未得到滿足的醫學需求。我們選擇將特應性皮炎作為RPT193的第一適應症，因為我們相信，這種疾病的特點提供了一個機會，迅速證明RPT193的抗炎作用，並有可能很好地翻譯到後期臨牀試驗中。2021年6月，我們宣佈了隨機安慰劑對照1b期臨牀試驗RPT193作為單一療法對31名中到重度AD患者的TOPLINE陽性結果。在四周的治療後，與安慰劑組相比，接受RPT193治療的患者在幾個疾病嚴重程度的標準衡量標準上顯示出更大的改善，包括濕疹面積和嚴重程度指數(“EASI”)和經過驗證的調查者全球評估(“VIGA”)。在治療結束後的兩週內，RPT193組在這些措施上顯示出持續的改善和進一步脱離安慰劑。我們相信，這項1b期試驗的結果為AD和潛在的Th2驅動的炎症性疾病提供了臨牀概念驗證(PoC)。我們已經將RPT193推進到中到重度AD患者的2b期臨牀試驗，並計劃在中到重度哮喘患者中啟動2a期臨牀試驗。

我們的領先腫瘤學候選藥物Flx475旨在選擇性抑制免疫抑制調節性T細胞(T細胞)的遷移雷吉“)轉化為腫瘤。我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究Flx475作為單一療法並與培溴利珠單抗(KEYTRUDA®)聯合使用，以研究Flx475在晚期癌症患者中的安全性和潛在的臨牀活性。我們已經披露了試驗第二階段的初步觀察結果，這些觀察結果證明瞭FLX475作為單一療法以及與Pembrolizumab聯合使用的臨牀活性，我們相信這些早期觀察結果確立了FLX475的初步臨牀PoC。截至2023年2月，我們有三個正在擴大的2期隊列，分別是EBV+淋巴瘤(單一療法)、檢查點幼稚非小細胞肺癌(組合)和檢查點經歷的頭頸部鱗狀細胞癌。

我們在內部發現和設計了我們所有的候選藥物，使用了我們所説的“專利藥物發現和開發引擎”。通過我們團隊在免疫學和藥物發現方面的深厚專業知識，在計算科學的廣泛能力的支持下，我們正在開發開發困難靶點和產生候選藥物的能力，我們相信，如果獲得批准，將通過從根本上調節一系列炎症性疾病和癌症的免疫反應，顯著改善患者的治療範例和結果。我們繼續投資於我們的專利發現和開發引擎，並正在追求一系列目標，以產生更多潛在的候選藥物。

我們對我們的每一種候選藥物擁有全球範圍內的權利，但授予漢米制藥有限公司(“漢米”)在韓國的Flx475的獨家許可除外，包括中國大陸的Republic of China(臺灣)和中國人民解放軍Republic of China，包括澳門特別行政區和香港特別行政區(“漢米地區”)。

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我們的戰略

藥物發現和開發引擎

我們將快速識別治療靶點和選擇候選藥物歸功於我們的專利藥物發現和開發引擎，這依賴於我們團隊在免疫學和化學方面的深厚專業知識，以及計算科學的支持和開發困難靶點的能力。我們專利藥物發現和開發引擎的主要支柱如下。

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CCR4在炎症性疾病和腫瘤學中的背景

我們的專利藥物發現和開發引擎已經將細胞表面受體CCR4確定為一個潛在的藥物靶點，在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛的適用性。CCR4等受體與趨化因子結合，這些趨化因子協調免疫細胞向全身特定組織的遷移和歸巢。CCR4特異的趨化因子從炎症組織和腫瘤中分泌，但在健康組織中不高表達。我們的方法旨在實現炎症組織或腫瘤內免疫反應的選擇性恢復，而不會系統性地消耗免疫細胞和廣泛抑制免疫系統。我們的兩種候選藥物RPT193和FLX475分別以我們認為非常適合炎症性疾病和癌症的方式靶向CCR4。

免疫系統是不同類型的白細胞之間一系列複雜的相互作用。T細胞是這些細胞中的一種，在免疫記憶、調節和反應中起着至關重要的作用。臨牀關注的兩個T細胞亞羣是Th2細胞和T細胞雷吉，並且都表達CCR4。與CCR4結合的兩種趨化因子，C-C基序趨化因子配體17(CCL17)和C-C基序趨化因子配體22(CCL22)，在過敏性炎症組織和腫瘤中過度表達和分泌。這種過表達使得理論上可以操縱CCR4及其兩個T細胞亞型，以應對從過敏性炎症疾病和腫瘤學中過度活躍的免疫反應到不活躍的免疫反應的整個免疫連續體的疾病。

我們的主要炎症藥物候選藥物-RPT193

我們的主要候選炎症藥物RPT193是一種CCR4拮抗劑，旨在選擇性地抑制Th2細胞向炎症組織的遷移。已知Th2細胞是炎症性疾病的驅動因素，如AD、哮喘、CSU、斑禿、結節性癢疹、CRSwNP、過敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。目前治療AD的標準包括外用乳膏和類固醇，以及可注射的生物製品，如dupilumab。儘管最近在治療包括阿爾茨海默病在內的炎症性疾病方面取得了進展，但我們認為，對具有誘人療效的安全、口服治療的需求仍然很大，如果RPT193獲得批准，可以滿足這一未得到滿足的需求。

我們擁有RPT193的全球權利，並擁有與RPT193相關的授權專利，這些專利計劃於2039年到期(不包括任何適用的延期，如果獲得批准)。其中一項獲得美國專利的專利涵蓋了RPT193的成分。RPT193在化學上不同於我們的腫瘤CCR4拮抗劑FLX475。

背景-Th2細胞與炎症性疾病

Th2細胞表達高水平的CCR4，是許多炎症性疾病的臨牀驅動因素，包括AD、哮喘、CSU、CRSwNP、斑禿、結節性癢疹和嗜酸性食管炎。當病原體接觸到皮膚或鼻或肺的粘膜襯裏時，識別病原體的先天免疫細胞和抗體會啟動炎性細胞因子的釋放。雖然這種Th2反應可能對外來病原體，特別是寄生蟲非常有效，但有時身體對良性物質的過度反應，導致Th2細胞大量湧入，導致高度炎症條件。

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RPT193作用於阿爾茨海默病和哮喘的Th2通路

在細胞和分子水平上，通過CCL17和CCL22與CCR4的結合，當Th2細胞被招募到炎症部位時，Th2反應被啟動和維持。Th2細胞分泌炎性細胞因子，如白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)和白介素13(IL-13)，進一步促進CCL17和CCL22的炎症和產生。患有AD和其他炎症性疾病的患者CCL17和CCL22水平均顯著升高，且CCL17和CCL22水平與AD和許多炎症性疾病的嚴重程度密切相關。DUPILUMA的工作原理是阻斷Th2細胞產生的兩種細胞因子IL-4和IL-13的受體，從而降低炎症水平。Dupilumab還間接導致CCL17水平降低，從而打破Th2驅動的炎症循環。我們認為，抑制CCR4將阻斷Th2細胞向這些炎症部位的遷移，導致炎症減輕，從而在IL-4、IL-5和IL-13能夠引起組織損傷之前阻止它們的分泌。

特應性皮炎概述

AD是一種以皮膚屏障破壞和免疫失調為特徵的慢性炎症性皮膚病。阿爾茨海默病患者有慢性炎症的皮膚病變，除其他殘疾外，還會導致虛弱的瘙癢(瘙癢)，這可能嚴重影響生活質量。阿爾茨海默病的發病通常發生在兒童時期，並可持續到成年。據估計，美國成人阿爾茨海默病的患病率約為1900萬人，其中約50%已確診。據估計，這些成年人中有60%的人患有中度到重度的疾病。此外，估計有1000萬兒童患有阿爾茨海默病，其中約30%患有中到重度疾病。

廣告護理標準

乳膏、軟膏和局部類固醇，或其他局部或全身抗炎藥，通常用於管理皮膚健康，減輕輕至中度AD患者的皮膚炎症。輕至中度AD的患者如果不能通過局部治療實現症狀的持續緩解，歷史上曾開過全身類固醇或其他全身免疫抑制劑，如環孢素。雖然這些作為突發事件的臨時治療是有效的，但延長使用時間與許多潛在的副作用或不良事件有關。全身類固醇，如潑尼鬆，不推薦用於誘導穩定的緩解，因為許多副作用和在治療停止時有嚴重疾病發作的傾向。環孢素也不適合長期使用，因為它與腎毒性、多毛症、噁心和淋巴瘤有關，患者必須在一到兩年後停止使用。

我們認為，局部免疫抑制劑不能充分解決AD的全身性。此外，與全身免疫抑制劑相關的安全問題，如類固醇和環孢素，使它們不適合長期給藥。鑑於目前護理藥物標準的不足，阿爾茨海默病的治療模式正在演變。

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AD新興的護理標準

AD治療領域的兩項最新進展將塑造未來的護理標準：(I)生物製劑dupilumab於2017年被批准用於中重度AD；(Ii)口服Janus Kinase(“JAK”)抑制劑的臨牀進展，其中一些已於2021年上市。

DUPILUMA是一種被批准的針對Th2途徑的AD生物治療藥物。DUPILUMA通過阻斷IL-4受體α(“IL-4Ra”)，阻止IL-4和IL-13的結合，從而阻止T細胞的激活和促炎信號通路的放大。大約36%的患者每週或每兩週注射一次DUPILUMA單抗，顯著改善了疾病症狀。Dupilumab於2017年在美國和歐洲被批准用於中到重度AD。2021年，Dupiumab的全球淨銷售額為49億美元。

兩種口服JAK抑制劑abrocitinib和upadacitinib已被批准用於對替代全身藥物反應不足或無法服用的患者。JAK抑制劑阻斷多種致炎細胞因子的信號通路，包括IL-4和IL-13，從而阻止Th2細胞在炎症部位的下游信號轉導。雖然JAK抑制劑已顯示出與dupilumab相當的臨牀療效，並具有口服給藥的優勢，但JAK抑制劑具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期給藥。此外，FDA已經對JAK抑制劑設置了黑盒警告，因為它可能會發生嚴重感染、惡性腫瘤、某些患者組死亡率增加、重大不良心血管事件和血栓栓塞事件。

儘管最近取得了這些進展，但我們認為，治療AD的安全有效的口服劑仍有很大的醫療需求和市場潛力。我們認為，用口服CCR4拮抗劑阻止Th2細胞遷移到炎症組織中是一種高度分化的方法。我們進一步認為，與與dupilumab相關的兩週注射相比，具有良好安全性和有效性的口服劑將為患者提供一種有吸引力的替代方案。雖然JAK抑制劑是口服的，但它們具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期服用。

其他炎症性疾病概述

除了AD，許多炎症性疾病的特徵是對Th2細胞產生的細胞因子的炎症反應。這些疾病包括哮喘、CSU、斑禿、結節性瘙癢、CRSwNP、過敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。

哮喘

哮喘是一種慢性呼吸道炎症性疾病，以間歇性呼吸道阻塞、腫脹和粘液過度產生為特徵，可導致咳嗽、喘息和呼吸困難。過敏性哮喘是由吸入包括灰塵、花粉和頭皮屑在內的過敏原引發的。據估計，美國有2520萬人患有哮喘，過敏性哮喘是最常見的亞型，約佔哮喘兒童的80%和成人哮喘的約60%。哮喘是由Th2過敏和Th17自身免疫機制共同驅動的。據估計，40%至50%的哮喘患者屬於Th2高亞型，其特徵是IL-13和IL-5水平升高。

哮喘的標準治療包括吸入β2-激動劑以治療急性症狀，並結合每日小劑量吸入皮質類固醇(“ICS”)單一療法作為一線維持治療。抗免疫球蛋白E(“抗-IgE”)單抗奧馬利單抗和IL-4Ra拮抗劑杜匹單抗可用於ICS治療失控的哮喘患者。此外，其他針對IL-5途徑的生物製品，E.g...、美波利單抗、苯那利單抗和瑞利珠單抗，以及靶向胸腺間質淋巴生成素(TSLP)的tezepelumab，可用於嚴重哮喘患者。雖然這些療法通常是有效的，但它們是通過注射或輸注給藥的，而且它們的靶點在CCR4的下游，這為口服上游替代療法提供了市場機會。

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慢性自發性蕁麻疹

CSU是一組以麻疹、紅腫、瘙癢和腫脹為特徵的皮膚狀況之一，持續時間超過六週。CSU的觸發因素未知。症狀是由真皮肥大細胞脱顆粒引起的，而IgE信號可能導致肥大細胞的不適當激活。CSU影響1%的總人口，女性比男性更容易受到影響。雖然兒童和成人都可以被診斷為CSU，但患者通常在生命的第三到五十年出現初始症狀。

目前CSU的治療指南建議將口服H1-抗組胺藥作為一線治療，在低反應者中劑量遞增最多為標準劑量的四倍。多達50%的CSU患者對H1-抗組胺藥物沒有反應，可以開奧馬珠單抗，這是一種注射的單抗，作為二線治療，它保持了大約65%的應答率。Dupilumab在第三階段試驗中也證明瞭對CSU患者的臨牀效果，支持CSU中過敏性炎症的作用。考慮到批准的生物藥物的反應，仍然需要一種安全、有效的治療方法，並具有良好的口服劑量分佈。CCL17和CCL22在CSU中升高，支持RPT193在這一適應症中的潛在應用。

斑禿

斑禿是毛囊的一種炎症性疾病，會導致無疤痕的脱髮。脱髮的範圍從斑駁到完全失去頭皮、眉毛、睫毛和身體毛髮。斑禿在全世界大約每1000人中就有1人受到影響，兒童和成人都受到影響。

斑禿的標準治療方法包括：局部或皮損內使用皮質類固醇，僅限於廣泛脱髮或口服JAK抑制劑，例如：，巴利替尼，用於治療大面積脱髮。基於Dupilumab的2a期研究，有證據表明變態反應性炎症失調的患者(基於高血清IgE水平)顯示出與安慰劑相比有所改善的初步證據。因此，過敏性炎症可能在推動部分患者的疾病中發揮作用，RPT193可能為這些患者提供另一種口服治療選擇。

結節性癢疹

結節性癢疹是一種慢性皮膚病，表現為多個堅固的瘙癢結節。在美國，患者通常年齡較大，中位年齡約為60歲，患病率為每10,000人中約5-10人。

目前對結節性瘙癢的治療包括使用止癢藥，特別是睡前鎮靜抗組胺藥，以及潤膚劑和閉塞敷料來緩解和/或防止抓撓。局部和病灶內的皮質類固醇已經被用於更有限的疾病，但廣泛的或頑固性疾病需要系統的治療。光療一直是廣泛傳播的疾病的一種選擇。在藥物治療方面，包括甲氨蝶呤和環孢素在內的常規免疫抑制劑的使用取得了不同程度的成功。DUPILUMA最近被批准用於治療結節性瘙癢，支持對過敏性炎症和Th2細胞因子在驅動結節性瘙癢中的明確作用。這些數據也支持RPT193在治療結節性癢疹方面的潛在用途。

慢性鼻竇炎伴鼻息肉

CRSwNP是一種以鼻腔粘膜炎症為特徵的疾病，至少連續8-12周導致面部疼痛/壓迫、鼻引流、鼻塞和氣味減少或喪失。考慮到缺乏症狀特異性，需要使用鼻內窺鏡或CT掃描等客觀測量來確認疾病。據信，大約2%-5%的普通人羣患有CRSwNP。人們普遍認為CRSwNP是一種異質性疾病，炎症的原因是多樣的和多因素的，涉及宿主和環境觸發因素的重疊。

CRSwNP的標準治療方法是使用局部和口服類固醇、抗生素，如果現有治療方法不能充分控制症狀，最終還會進行手術幹預。免疫球蛋白E抗體可能在CRSwNP中起作用，根據CT掃描評估，總IgE水平與疾病嚴重程度相關。因此，抗IgE抗體奧馬利單抗和抗IL-5抗體，包括甲波利珠單抗，已被評估為CRS的替代治療方案，目前甲波利單抗被認為是CRSwNP患者的推薦治療方案。

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Dupilumab在第三階段試驗中也顯示了在CRSwNP中的活性。與這些廣泛使用的可注射生物製劑相比，我們認為具有類似安全性和有效性的口服治療將具有競爭力。鑑於Th2靶向生物製品的活性，我們認為RPT193代表了一種潛在的口服治療這一適應症的方法。

變應性鼻炎

過敏性鼻炎是一種鼻道襯裏的疾病，在某些情況下，還可以延伸到鼻竇腔襯裏(過敏性鼻-鼻竇炎)或累及眼睛(過敏性鼻結膜炎)。過敏性鼻炎很常見，影響10%-30%的兒童和成人。過敏性鼻炎的症狀包括打噴嚏、流鼻水、鼻塞和瘙癢。患者還經常經歷咳嗽、喉嚨後部刺激、易怒和/或疲勞。臨牀表現通常是由接觸過敏原引起的。引起症狀的過敏原可以是季節性的，也可以是常年性的，同樣，患者根據個人過敏原反應性特徵表現出不同的症狀時間模式。常年發病模式的患者也可能出現季節性惡化。症狀從輕微、間歇性到嚴重不等，後者會導致嚴重的發病率，包括睡眠障礙、學習/工作表現受損或生活質量差。

目前對嚴重形式的常年性變應性鼻炎的治療模式包括局部皮質類固醇鼻腔噴霧，以最大限度地減少持續接觸過敏原的炎症影響。抗組胺鼻腔噴霧劑和非鎮靜、全身性抗組胺藥物也可與皮質類固醇鼻腔噴霧聯合使用。相當數量的患者仍然對這些治療無效。這類患者的全身治療選擇有限，包括白三烯受體拮抗劑孟魯司特。雖然過去更常用，但使用孟魯司特報告的神經精神變化導致了黑匣子警告。我們認為，由於缺乏可用的全身選擇，嚴重難治性變應性鼻炎患者的耐受性和安全性方面存在未得到滿足的需求。CCL17和CCL22在變應性鼻炎中升高，支持RPT193在這一適應症中的潛在應用。

嗜酸性食管炎

嗜酸性食管炎是一種慢性食管炎症性疾病。據估計，嗜酸性食管炎在美國至少影響15萬人。來自西歐、澳大利亞和北美的研究估計，患病率為每10萬人50-100例。嗜酸性食管炎是由食道內存在大量嗜酸性粒細胞引起的，其原因有多種，包括免疫超敏反應、環境蛋白和遺傳因素等。

嗜酸性食管炎的標準治療包括飲食調整、食道擴張和藥物治療，並將局部皮質類固醇作為一線藥物。據估計，在服用局部類固醇的成人嗜酸性食管炎患者中，至少有60%-75%的患者出現部分症狀反應。雖然類固醇一旦治療就能緩解症狀，但患者需要繼續維持治療方案，因為在停止治療後疾病復發很常見。DUPILUMA已經在臨牀試驗中證明瞭在嗜酸性食管炎中的活性，支持RPT193在這一適應症中的潛在使用。

我們的炎症性疾病解決方案：RPT193

雖然有市面上銷售的可注射生物製品和口服JAK抑制劑，以及臨牀開發中的口服候選藥物和可注射生物製品，但我們認為在治療領域對安全有效的口服療法用於AD的長期治療的需求尚未得到滿足。我們相信，RPT193，我們的口服小分子CCR4拮抗劑，旨在阻止炎性Th2細胞向炎症組織的遷移，如果獲得批准，可以滿足這一未得到滿足的需求。

RPT193已經證明瞭在體外和體內阻止小鼠和人類Th2細胞遷移的能力，並在多種臨牀前AD和哮喘小鼠模型中顯示了活性。在臨牀前小鼠模型中觀察到的活性與商業上可獲得的抗鼠IL-13和抗IL-4受體抗體相似，我們認為這兩種抗體代表了lebrikizumab、dupiumab和其他針對Th2來源的細胞因子(如IL-4和IL-13)的生物製品。我們相信，在這些模型中觀察到的結果表明，臨牀上有潛力治療一些Th2驅動的炎症性疾病。

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RPT193治療特應性皮炎

臨牀前數據：RPT193在治療性Th2驅動的AD模型中減少皮膚炎症

在AD小鼠模型中，反覆全身敏化異硫氰酸熒光素(“FITC”)，誘導強烈的Th2細胞介導的反應，導致Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表達增加。這會導致炎症，導致腫脹，這是以耳朵厚度來衡量的。在這個治療模型中，當已經觀察到顯著的耳部炎症時，小鼠在過敏原攻擊後24小時接受治療。口服RPT193後，與治療對照組相比，耳厚顯著減少(p

RPT193在治療性Th2驅動的AD模型中減少皮膚炎症

RPT193-01：健康人和特應性皮炎患者的1a/1b期臨牀試驗

我們於2019年8月啟動了首個人類1a/1b階段試驗。這項試驗的1a階段是在健康志願者中進行的，其重點是安全性。在成功完成1a期部分後，我們進入了1b期，並在2021年6月報告了這項針對中到重度AD患者的隨機、安慰劑對照試驗的TOPLINE陽性結果。

1a/1b期試驗的1a期盲法試驗是一項標準的單次和多次劑量遞增(“SAD/MAD”)研究。來自1a期研究的數據顯示了支持每日口服一次RPT193的藥代動力學和藥效學，安全數據的盲目回顧支持啟動1b期試驗部分。

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1a期數據支持每日一次劑量

1a/1b期試驗的1b期部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，考察RPT193作為中到重度AD患者的單一療法。這項研究納入了31名對局部皮質類固醇反應不充分或不耐受的患者。在31名入選的患者中，21名患者接受了400毫克的RPT193治療，每天口服一次，持續四周，而10名患者接受了安慰劑治療。1b期試驗不是為了實現任何特定終點的統計學意義。

在四周的治療結束時，與安慰劑相比，RPT193組在關鍵的探索性療效指標上顯示出明顯的改善，包括EASI、VIGA和瘙癢數字評定量表(NRS)。

在六週，即治療結束後兩週，患者還接受了探查終點的評估。在6周的時間點，接受RPT193治療的患者在EASI評分和VIGA方面顯示出進一步的改善：

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基於探索性統計分析，在6周的時間點，RPT193和安慰劑在EASI評分變化百分比上的差異具有統計學意義(p

在AD臨牀試驗中常用的其他臨牀療效衡量標準包括EASI-50、EASI-75(EASI評分改善75%)、EASI-90(EASI評分改善90%)以及VIGA 0/1(在VIGA上獲得透明或幾乎透明的皮膚)。來自1b階段試驗的數據顯示，在6周的時間點上，RPT193組達到EASI-50、EASI-75、EASI-90和VIGA 0/1的比例都高於安慰劑組。

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RPT193在1b期研究中耐受性良好。沒有報告嚴重的不良事件，所有報告的不良事件都是輕微或中度的。在健康志願者的1a期研究和在中到重度AD患者的1b期研究中，RPT193的總體安全性表明，RPT193是一種耐受性良好的口服藥物，不需要任何實驗室安全監測。

RPT193-02：2b期臨牀試驗特應性皮炎

2022年5月，我們啟動了一項為期16周的隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，以進一步評估RPT193作為單一療法治療中重度AD患者的有效性和安全性。2b階段的研究將比較三種口服劑量的RPT193(每天一次50、200和400毫克)與安慰劑的治療持續時間為16周，並將在四個隊列中各招募約67名患者(三名活躍患者和一名安慰劑)。試驗的共同主要終點是第16周EASI較基線的百分比變化和治療緊急不良事件的發生率。關鍵的次要終點包括在第16周達到VIGA評分0或1的患者的百分比，在第16周達到EASI-75的患者的百分比，以及在第16周從瘙癢每日電子日記中的峯值瘙癢數字評級表(PP-NRS)中與基線相比的百分比變化。此外，鑑於在為期4周的1b期試驗中觀察到的最大臨牀益處是在停止治療的兩週後，2b期試驗的患者將在16周的治療期之後再跟蹤8周，以瞭解在治療期之後是否觀察到持續的反應和/或臨牀參數的進一步改善。

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RPT193治療哮喘

臨牀前數據：RPT193在過敏性哮喘臨牀前模型中的療效

在過敏原卵清蛋白(OVA)誘導的過敏性哮喘模型中，RPT193治療的小鼠表現出免疫細胞遷移到肺部的顯著減少，以及Th2衍生的細胞因子(如IL-5和IL-13)的減少，這些細胞因子是疾病的驅動因素。對小鼠肺泡灌洗液(“BALF”)的分析顯示，IL-5和IL-13均呈劑量依賴性下降。不出所料，抗IL-13對BALF中IL-5水平沒有影響。BALF中細胞浸潤物和Th2衍生細胞因子水平的減少支持了RPT193有效地減少Th2細胞向肺內遷移的假設，這一假説證明瞭總體變態反應性炎症的降低。

我們認為，在這個OVA誘導的哮喘模型中，RPT193的總體活性表明，如果獲得批准，RPT193可以填補治療過敏性疾病的未得到滿足的醫學需求，並作為一種口服療法，可能比需要定期注射的生物製品具有顯著的優勢。

RPT193-03：哮喘2a期臨牀試驗

我們相信，RPT193在AD患者中的1b期臨牀試驗結果為AD和潛在的Th2驅動的炎症性疾病提供了臨牀PoC。與AD患者相似，已知哮喘患者血液和痰中CCL17水平升高，在AD和哮喘中批准使用DUPILUMA表明共同的病理。根據我們在AD的1b期數據和過敏性哮喘的臨牀前數據，我們相信RPT193有潛力滿足中到重度哮喘患者對安全有效的口服治療的未滿足需求。我們計劃啟動一項為期14周的隨機、雙盲、安慰劑對照的RPT193在哮喘患者中的2a期臨牀試驗。

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我們的領先腫瘤學候選藥物--FLX475

我們的領先腫瘤學候選藥物Flx475旨在選擇性抑制免疫抑制T細胞的遷移雷吉轉化為腫瘤，同時保留T細胞雷吉在健康的組織中，並且不會對效應器免疫細胞產生負面影響。T雷吉代表了下調免疫反應的主要途徑。我們最初將在荷電腫瘤中開發Flx475，我們認為在這些腫瘤中仍有大量未得到滿足的需求。

我們擁有一項針對FLX475的美國合成物質專利，該專利計劃於2037年到期(如果獲得批准，不包括任何適用的延期)。我們已經與漢密簽訂了合作和許可協議，根據協議，我們授予漢米在漢密地區開發、製造和商業化FLX475的獨家權利。

Flx475：高選擇性靶向腫瘤T細胞雷吉

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CCR4在荷瘤中的作用

我們的專利藥物發現和開發引擎已經確定了某些腫瘤，我們認為FLX475最有可能顯示出臨牀益處。我們將這些腫瘤稱為帶電腫瘤，其定義如下：(I)它們高水平表達CCR4配體，(Ii)它們富含T雷吉(3)它們對CD8效應T細胞的富集性。這三個參數水平高的腫瘤意味着它們有必要的成分來產生強大的免疫反應；然而，T細胞的存在雷吉抑制了這種反應。此外，我們還發現，致癌病毒的存在，如愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)和人乳頭瘤病毒(HPV)，與高電荷的腫瘤有關，可以前瞻性地選擇。如下圖所示，我們已經確認了許多腫瘤被充電，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)、胃癌、EBV+霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及宮頸癌。下圖中的數據來自於對癌症基因組圖譜數據庫的內部分析和其他已發表的來源，並通過400多個腫瘤微陣列樣本的原位雜交得到了我們的證實。

荷電性腫瘤的鑑定和特徵

上面的圖表反映了每個軸上的對數刻度。

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腫瘤學市場綜述

隨着高度靶向和基於免疫腫瘤學的治療方法的發展，癌症治療最近取得了重大進展。靶向治療在選擇性患者羣體中觀察到了顯著的臨牀應答率，而在廣泛的腫瘤亞羣中，免疫腫瘤學產品顯示了持久的反應和可能的治癒方法。雖然已經取得了真正的突破，但通常只有一小部分患者可以接受治療或對這些新療法有反應。因此，對於大多數腫瘤類型，包括荷瘤，我們打算將Flx475作為單一藥物或與免疫檢查點抑制劑(如pembrolizumab或其他藥物)聯合開發，仍有顯著的醫療需求未得到滿足。

非小細胞肺癌

非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，佔美國所有肺癌病例的82%。鱗狀細胞癌(NSCLC Sq.)、腺癌(NSCLC Ad.)和大細胞癌都是NSCLC的亞型。肺癌是導致男性和女性癌症死亡的主要原因。2020年，美國估計有130,180人死於肺癌。在美國，每年大約有237,000例肺癌確診病例。儘管有許多可用的治療方法，但預後仍然很差，所有被診斷為非小細胞肺癌的患者的總體五年存活率低至26%。

標準療法包括手術、化療和放射治療。多達三分之一的非小細胞肺癌患者患有帶有基因突變的腫瘤，例如，表皮生長因子受體和間變性淋巴瘤激酶，其分子靶向治療已獲批准，例如，厄洛替尼、吉非替尼或克里佐替尼。 然而，這些治療通常不會導致長期緩解，腫瘤通常會復發並對治療產生抵抗力。

針對PD-1或PD-1配體(“PD-L1”)的免疫療法，例如：Pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab最近已被批准單獨用於晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療(對以前未治療或已治療的患者)或與化療聯合治療(對以前未治療的患者)。這些免疫治療藥物在非小細胞肺癌的治療中產生了很有希望的活性，從以前接受治療的患者的大約15%-30%的總有效率到以前沒有接受過治療的患者結合化療的大約40%-60%的有效率不等。然而，大約50%-80%的患者對這些治療沒有反應，這表明仍有大量未得到滿足的醫療需求。

頭頸部鱗狀細胞癌

HNSCC代表了一個廣泛的癌症類別，這些癌症起源於不同的組織，這些組織在解剖學上被歸類於頭部和頸部。HNSCC約佔美國所有癌症的4%，2019年估計有53,000新病例和10,860人死亡。頭頸部癌症患者的五年生存率各不相同，取決於幾個因素，這使得準確跟蹤總體五年生存率變得困難。大多數HNSCC病例被認為與使用煙草或酒精或接觸HPV有關。

HNSCC的治療方法包括手術、放射治療、化療、靶向治療或綜合治療。據信，這些腫瘤表達相當數量的腫瘤特異性抗原，使它們成為免疫治療的有吸引力的靶點。基於其縮小腫瘤和提高中位生存期的能力，nivolumab和pembrolizumab已被批准用於復發和轉移性HNSCC。然而，在接受治療的HNSCC患者中，任一種藥物的治療都導致了大約15%的腫瘤部分或完全縮小，這表明超過80%的患者對治療沒有反應，仍然存在顯著的未滿足的臨牀需求。

霍奇金淋巴瘤

HL，以前被稱為霍奇金氏病，是一種淋巴系統癌症，發生在稱為B細胞的免疫細胞中。在發達國家，淋巴瘤約佔所有淋巴瘤的10%，佔所有確診癌症的約0.6%。據估計，2019年美國約有8100人被診斷出患有HL，估計有1000人死亡。EB病毒與大約30-50%的HL有關。

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雖然大約75%的患者可以通過標準療法治癒，包括聯合化療、放射治療、大劑量化療和幹細胞移植，但正在開發新的療法來進一步改善臨牀結果。CD30導向的抗體-藥物結合物Brentuximab vedotin(市場名稱為Adcetris)已被批准用於某些成人經典型HL(“CHL”)患者。Nivolumab和pembrolizumab是一種免疫療法，已被批准加速用於治療慢性粒細胞白血病患者，這些患者在多次治療後復發或進展，包括自體移植和移植後使用布妥昔單抗維多丁治療。對於pembrolizumab和nivolumab，這些復發和難治性慢性粒細胞白血病的總有效率約為69%。然而，這些抗PD-1療法的平均有效時間不到一年，這意味着需要繼續取得進展。

非霍奇金淋巴瘤

NHL是另一種淋巴系統癌症，它不是一種單一的疾病，而是一組影響免疫系統細胞的癌症。雖然各種類型的非霍奇金淋巴瘤有共同的要素，但它們在其他方面也有所不同，包括它們在顯微鏡下的外觀，它們的分子特徵，它們的生長模式，它們對身體的影響和治療。根據美國國家癌症研究所的數據，2018年美國約有74,200名患者被診斷為NHL，2018年有19,910名患者死於NHL。5年生存率為71.4%。雖然非霍奇金淋巴瘤沒有直接原因，但通常與免疫系統減弱有關，當身體產生太多異常淋巴細胞時就會開始。

根據疾病的亞型、侵襲性和患者的整體健康狀況，有多種治療方法可用於治療非霍奇金淋巴瘤。這些治療包括化療、放射治療、免疫治療，如單抗、檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞(“CAR-T細胞”)、靶向治療和幹細胞移植。根據分析和亞型的不同，EBV與NHL的相關性從不到10%到超過90%，或大約12%。

我們的腫瘤學解決方案：FLX475

Flx475是一種口服小分子，旨在選擇性地抑制免疫抑制T細胞的遷移雷吉轉化為腫瘤，同時節省T細胞雷吉在健康的組織中，並且不會對效應器免疫細胞產生負面影響。T雷吉代表了下調免疫反應的主要途徑。當前許多耗盡T的方法雷吉導致了全身性T細胞雷吉枯竭，這種方法與嚴重的安全問題(如自身免疫)有關。此外，這些方法還與效應器免疫細胞的耗盡有關，這可能會限制其療效。

我們將首先在荷瘤中開發Flx475，我們認為在這些腫瘤中仍然有大量的醫療需求沒有得到滿足。

FLX475臨牀前數據

在臨牀前研究中，我們的候選藥物似乎可以選擇性地恢復腫瘤微環境(TME)內的免疫反應，而不會系統性地消耗T細胞。我們相信，鑑於在臨牀前研究和早期臨牀研究中觀察到的良好安全性，以及在臨牀前小鼠模型中展示的作用機制的協同性質，FlX475作為單一藥物以及與各種傳統和基於免疫的治療方案結合使用具有吸引力。

我們評估了Flx475(或臨牀前工具CCR4拮抗劑)在兩種臨牀前小鼠腫瘤模型中的作用機制和抗腫瘤活性，這些模型代表了人類相當於(I)帶電的腫瘤和(Ii)積累T的腫瘤雷吉在接受檢查點抑制劑治療後的TME。

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CCR4拮抗劑單藥對荷瘤小鼠的抗腫瘤作用

在Pan02小鼠腫瘤模型中評價了與Flx475密切相關的CCR4拮抗劑的抗腫瘤活性。口服CCR4拮抗劑的小鼠顯示出單一藥物抑制腫瘤生長，這與接受賦形劑對照組的小鼠相比有統計學意義(p雷吉與車輛控制相比的比率以及與檢查點抑制劑相比的類似活動。與抗腫瘤活性一樣，我們的CCR4拮抗劑與免疫檢查點抑制劑的結合進一步增加了CD8：T雷吉比率CD8的增加：T雷吉Ratio顯示了從免疫抑制環境到免疫刺激環境的轉變。這一比率在人類臨牀試驗中是一個公認的生物標誌物，並已被證明與臨牀結果相關。

CCR4拮抗劑：荷瘤小鼠模型中的單藥活性

CCR4拮抗劑與檢查點抑制劑聯合應用對小鼠腫瘤模型的抗腫瘤作用

在CT26小鼠腫瘤模型中，評價了與Flx475密切相關的CCR4拮抗劑與檢查點抑制劑的聯合抗腫瘤活性。檢查點抑制劑的單劑活性導致適度的抗腫瘤活性，幾乎沒有治癒作用。然而，CCR4拮抗劑和檢查點抑制劑的組合導致了統計學上的顯著差異(p雷吉。此前的研究表明，這一比率是許多癌症的預後指標，包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。我們認為，CCR4拮抗劑增加這一比例並提供治療益處的能力將不僅限於少數選定的癌症，而且可能對許多腫瘤類型具有廣泛的影響。CCR4拮抗劑預防T細胞死亡的能力雷吉遷移提示，與單獨使用檢查點抑制劑相比，聯合使用Flx475和檢查點抑制劑可能會通過潛在地加深或擴大反應而提供高效的抗腫瘤活性。

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CCR4拮抗劑和檢查點抑制劑的抗腫瘤活性

聯合應用於小鼠腫瘤模型的研究

Flx475：臨牀試驗

Flx475-01：健康志願者的一期臨牀試驗

我們在104名健康志願者中完成了FLX475的安慰劑對照、雙盲劑量遞增1期臨牀試驗。我們設計和實施這項健康志願者研究的目的是：(I)快速生成PK和受體佔有率數據，使我們能夠確定治療劑量；(Ii)證實我們在人體中觀察到的良好的臨牀前安全狀況；(Iii)使我們能夠加快1/2期研究的劑量遞增部分，並提高我們未來臨牀開發的效率。在這項第一階段研究中，Flx475耐受性良好，並證明瞭對CCR4的劑量依賴性抑制，沒有觀察到與免疫相關的不良事件或重大的臨牀不良事件。

口服FLX475導致線性PK和明顯的CCR4劑量相關抑制，受試者對受試者的變異性較小。基於對多劑量數據的分析，在每天一次的75毫克劑量下，6名健康志願者中有6名獲得了75%的受體佔有率，在我們的臨牀前研究中，這相當於90%的體外T細胞抑制雷吉移行與體內T細胞的最高抑制水平雷吉遷移和抗腫瘤活性。

FLX475：健康志願者研究中的有利暴露

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超過CCR4目標覆蓋率，每天服用一次75毫克的FLX475

FLX475耐受性良好，沒有顯著的實驗室異常、嚴重的不良事件或劑量限制的臨牀不良事件。沒有自身免疫或外周血液免疫細胞羣變化的證據。幾乎在每個隊列中，包括安慰劑，都觀察到散發性的1級校正Q-T間期延長。連續14天多次遞增劑量隊列劑量至300/100 mg(300 mg第1天負荷量後100 mg，1次/d)，包括計劃有效劑量75 mg/d，均未觀察到QTc1級以上延長。在最高劑量(300/150毫克)與達到有效暴露所需的三到五倍的暴露相關時，兩名受試者(使用FLX475的六名受試者中)符合QTC停止標準(比基線延長60毫秒以上，其中一人還表現出暫時性的2級QTC延長)，這些標準沒有症狀，也不與心律失常或任何其他不良事件相關。

FLX475-02：單用和聯合用藥治療晚期癌症的1/2期劑量遞增和擴展研究

我們正在進行FLX475的1/2期試驗，將其作為單一療法並與培溴利珠單抗聯合使用，目前正處於研究的第二階段。

該研究的第一階段是一項標準劑量遞增研究，主要目的是評估多種腫瘤類型患者的安全性、藥動學和藥效學，包括一些可能被收費的患者。

我們於2020年11月報告了第一階段部分的結果。共有37名不同類型的癌症患者入選。19例患者接受4種劑量(25 mg、50 mg、75 mg或100 mg，每日1次)的Flx475單藥治療，18例患者接受3種劑量(50 mg、75 mg或100 mg，每天1次)Flx475與標準劑量培溴利珠單抗聯合治療。第一階段的結果顯示，FLX475具有良好的安全性，沒有達到最大耐受劑量。在單一治療的隊列中觀察到兩種劑量限制毒性(“DLT”)，一種是75毫克的隊列，另一種是100毫克的隊列。在第1期聯合隊列中未觀察到DLT。根據第一階段的數據，100毫克被選為單一治療和聯合治療隊列的推薦第二階段劑量。

藥物暴露大致與劑量成比例，與之前在健康志願者中進行的第一階段研究一致。每天75毫克劑量的大多數患者達到了目標暴露水平。CCR4在T細胞上的受體佔有率雷吉也與FLX475暴露水平成正比，並與之前在健康志願者中觀察到的結果一致。

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FLX475 1期藥代動力學數據

FLX475相1受體佔用數據

在試驗的第一階段，在17名可評估的單一療法患者中，有一名復發的轉移性宮頸癌患者出現了未證實的部分反應。在聯合隊列中的14名可評估患者中，有兩個被證實的部分反應：一名非小細胞肺癌患者在以前的檢查點治療(Atezolizumab)上取得進展，在披露時正在接受為期18個月的研究，以及一名患有檢查點抑制物--幼稚尿路上皮癌的患者，在披露時正在接受超過9個月的治療。

1/2期試驗的第二階段旨在評估FLX475作為單一療法以及與培布羅利珠單抗聯合治療的效果，特別是在患有幾種類型的荷瘤患者，我們認為這些腫瘤代表了最有可能對FLX475有反應的癌症類型。第二階段為門控兩級設計。在第一階段，每組至少10名患者接受Flx475單獨治療(每天一次)或與Pembrolizumab(每天一次100 mg，標準方案Pembrolizumab)聯合服用。然後，觀察到有希望的活動的隊列將進入第二階段，再招募19名患者。試驗的第二階段最初總共有8個隊列：4個單一治療隊列，患者要麼是鼻咽癌，要麼是淋巴瘤，證實為EBV+，宮頸癌，即HPV+或對檢查點治療天真的HNSCC，以及與以前接受過檢查點抑制劑治療的NSCLC或HNSCC患者或對檢查點抑制劑天真的TNBC或HNSCC患者的四個組合隊列。我們隨後在NSCLC患者中增加了一組1期聯合隊列，這對於檢查點治療來説是幼稚的。

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FLX475第二階段試驗

2020年11月，我們報告了試驗第二階段八個隊列中的四個的初步觀察結果：EBV+淋巴瘤(單一治療)、NPC(單一治療)和CPI-樸素HNSCC(單一治療和聯合治療)。根據這四個隊列的早期結果，我們認為這四個隊列提供了初步的臨牀POC，我們選擇了三個適應症擴展到第二階段，EBV+淋巴瘤(單一治療)，NPC(聯合治療)和CPI-幼稚HNSCC(聯合治療)。

2021年9月，我們宣佈將經歷CPI的HNSSC隊列擴大到第二階段，我們不會將TNBC和CPI經歷的NSCLC隊列擴大到第二階段。2022年11月，我們宣佈我們正在將CPI和幼稚NSCLC的組合隊列擴大到第二階段，我們不會推進NPC和CPI幼稚HNSCC的發展。截至2023年2月，我們有三個正在擴大的2期隊列：EBV+淋巴瘤(單一療法)、CPI-幼稚非小細胞肺癌(聯合治療)和CPI-經歷HNSCC(聯合治療)。

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EBV+淋巴瘤

2020年11月，我們報告稱，接受FLX475單一療法治療的前兩名EBV+淋巴瘤患者的早期數據顯示，目標腫瘤顯著減少，其中一名患者獲得了持久的完全代謝反應，截至2020年11月，他的研究時間超過了9個月。我們決定將EBV+淋巴瘤單一治療隊列擴大到第二階段。

下面是來自獲得完全代謝反應的患者的篩查和正在研究的正電子發射斷層掃描(“PET”)的圖像。患者53歲，患有EBV+NK/T細胞淋巴瘤，曾接受化療，隨後病情惡化。左耳後面和右大腿的原發病變(大腦、腎臟和膀胱的明亮信號是正常背景)在接受FLX475治療8周時信號顯著減少，與完全代謝反應一致，在研究33周時掃描顯示繼續改善。左耳後皮下病變的照片也顯示出顯著的臨牀改善和治療過程中可見的消退。

FLX475二期EBV+淋巴瘤患者的PET掃描

FLX475期EBV+淋巴瘤患者皮下病變的變化

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2022年12月，我們報告了在EBV+淋巴瘤隊列中接受Flx475單一療法治療的6名EBV+NK/T細胞淋巴瘤患者的最新數據。在這六名患者中，有四個反應，其中兩個持久的完全代謝反應(CMR)，一個未經證實的CMR和一個未經證實的部分代謝反應。

檢查點抑制因子--非小細胞肺癌

2022年12月，我們報道了CPI-naive NSCLC患者第2期聯合隊列的第1階段數據。共有13名患者入選，數據顯示確認的總體應答率為31%(4/13名患者)，其中包括兩名截至披露時持續一年以上的應答者。在13例患者中，8例PD-L1陽性腫瘤(Tps≥1%)，其中2例PD-L1高表達腫瘤(Tps≥50%)，4例PD-L1陰性腫瘤(Tps

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截至2022年12月，我們已經報告了上述報道的所有1期患者和2期NK/T細胞淋巴瘤和CPI-NAYVE NSCLC患者的累積安全性數據，其中包括總共25名接受FLX475單一治療的患者和39名接受FLX475聯合培溴利珠單抗治療的患者。FLX475顯示出良好的安全性，無論是作為單一療法還是與培溴利珠單抗聯合服用，每天一次的口服劑量都顯示出良好的安全性，與之前在健康志願者和試驗第一階段的患者中報告的結果相比，沒有新的重大安全發現。有關我們的FLX475的1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參閲“風險因素--與我們業務相關的風險--RPT193和FLX475正在進行臨牀開發，它們可能會失敗或延遲，從而對它們的商業可行性產生重大和不利的影響。”

此外，在正在進行的1/2期試驗中從患者那裏獲得的生物標記物數據可能會為伴隨診斷的生成提供信息，該診斷可能被用於在未來的研究中前瞻性地選擇可能更有可能對FLX475療法有反應的患者，從而增加試驗結果呈陽性和獲得監管部門批准的機會。我們的全面生物標誌物計劃包括分析治療前和治療後收集的成對活檢組織中的TME。關鍵生物標誌物包括(I)CD8：T雷吉(Ii)外周血分析CCL17和CCL22，以及(Iii)探索性分析，包括免疫表型、轉錄和T細胞克隆性。我們測量CD8和T的初步數據雷吉通過IHC表示CD8：T的增加雷吉在正在進行的1/2期試驗的1期和2期試驗的11名腫瘤活檢配對患者中，有9名患者的這一比例。這表明活動符合我們預期的行動機制，並可能對TME產生有益的變化。有關我們的FLX475第1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們業務相關的風險”。

CD8：T的增加雷吉在11例接受Flx475治療的患者中，有9例在配對腫瘤活檢中觀察到比率

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我們的HPK1計劃

造血祖細胞激酶1(HPK1)是T細胞活化的負調控因子，抑制HPK1可單獨或與其他免疫腫瘤治療聯合應用，增強T細胞功能和內源性抗腫瘤反應。我們在計算機屏幕上確定了HPK1作為一個潛在的目標，該屏幕確定了包括PD-1和CCR4在內的許多目標。我們已經證明，抑制HPK1在體外增強了原代小鼠和人T細胞的激活，並在體內增強了抗原特異性CD8T細胞的效應功能。當口服HPK1抑制劑與檢查點抑制劑聯合給藥時，在多隻小鼠中，口服HPK1抑制劑可導致單劑抗腫瘤活性和腫瘤完全消退。我們正在利用高分辨率的晶體結構來精煉各種HPK1化合物的化學結構，目的是選擇一種臨牀前開發候選藥物。

抑制HPK1有可能加強各種IO療法

臨牀前數據

體外抑制HPK1增強小鼠CD8 T細胞抗原特異性刺激

抗原特異性T細胞的刺激依賴於T細胞受體與其同源肽：MHC複合體、共刺激信號以及其他因素的相互作用的強度。已有研究表明，HPK1是T細胞刺激的負性調節因子，T細胞受體(TCR)信號轉導後HPK1的激活限制了T細胞的活化、細胞因子的分泌和增殖。在我們對抗原刺激的小鼠T細胞的體外研究中，HPK1的藥物抑制導致了分泌細胞因子的CD8T細胞的劑量依賴性增加。

抑制HPK1體外增強小鼠CD8+T細胞活性

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藥物抑制HPK1增強體內抗原特異性CD4和CD8T細胞的誘導

在我們的體內研究中，對HPK1的藥物抑制導致了抗原特異性CD4和CD8T細胞的增強誘導。無論是否存在HPK1的藥物抑制，均接種小鼠，數天後測定抗原特異性的CD4和CD8T細胞免疫。抑制HPK1導致抗原特異性T細胞免疫增加兩到三倍。

HPK1的藥理抑制增強體內抗原特異性CD4+和CD8+T細胞的誘導

藥物抑制HPK1增強抗CTLA抗腫瘤活性

在結直腸癌小鼠模型(“CT26”)中，僅HPK1的藥理抑制可導致腫瘤生長延遲並提高存活率。與免疫檢查點抑制劑相結合，抑制HPK1可導致部分小鼠腫瘤完全消退，並顯著延長生存期。我們的工作證實了HPK1對T細胞功能的重要性，並支持HPK1作為一個有前途的免疫腫瘤學靶點。

HPK1抑制聯合檢查點阻斷增強CT26小鼠腫瘤模型的抗腫瘤活性

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知識產權

我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括獲取、維護、執行和捍衞我們的知識產權，包括專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們在一定程度上依賴於與我們的專利技術和候選藥物相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維持我們的專有地位。我們還計劃在一定程度上依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密的機密性；捍衞和執行我們的專有權，包括我們擁有或未來可能獲得的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他知識產權的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

C-C趨化因子受體4(CCR4)拮抗劑特許經營

截至2022年12月31日，我們的專利組合包括七個專利系列，涉及CCR4抑制化合物及其治療用途，其中三個專利針對FLX475，兩個專利針對RPT193，如下所述。

FLX475

截至2022年12月31日，我們擁有兩項針對Flx475和其他相關化合物的美國專利、含有該藥物組合物的藥物組合物以及使用該藥物治療癌症等疾病的治療方法，在美國擁有一項相應的正在申請的專利，在巴西、加拿大、以色列、韓國、新西蘭和臺灣擁有六項相應的正在申請的專利；在澳大利亞、中國、香港、歐洲專利公約、印度、日本、墨西哥、俄羅斯、新加坡和南非擁有10項相應的已授權專利。我們已頒發的美國專利，以及我們在世界各地的待定申請可能頒發的任何專利，計劃於2037年到期，但不包括任何額外的專利期限調整或延期，並假設支付所有適用的維護費或年金費用。

我們還在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、歐洲專利公約、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和臺灣擁有針對Flx475及其製劑的1項未決的美國專利申請和15項相應的未決專利申請。在美國和全球範圍內，這些未決申請可能頒發的任何專利都將於2040年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延長期限。

除了上述物質專利和專利申請的構成外，截至2022年12月31日，我們擁有一項正在申請中的美國專利，一項在南非獲得的相應專利，以及在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、《歐洲專利公約》、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和臺灣地區的14項相應的正在申請中的專利申請，所有這些申請都針對CCR4拮抗劑的一般使用，具體包括Flx475，用於治療EB病毒陽性癌症的治療方法。在美國和全球範圍內，這些未決申請可能頒發的任何專利都將於2038年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延長期限。

如果我們及時支付所有適用的維護費和年金費用，上述所有專利和申請將繼續有效。

RPT193

截至2022年12月31日，我們擁有三項已授權的美國專利，一項在南非頒發的相應專利，一項在美國相應的正在申請的專利，以及在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利公約、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和臺灣的14項相應的正在申請的專利申請，所有這些專利都針對RPT193和其他相關化合物、含有該藥物的藥物組合物以及使用該藥物治療疾病的治療方法，例如

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免疫、炎症、代謝性疾病或癌症。在美國和全球範圍內，這些未決申請可能頒發的任何專利都計劃於2039年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延期，並假設支付所有適用的維護費和年金費用。

我們還擁有一項未決的美國專利申請，一項未決的專利合作條約(“PCT”)專利申請，以及一項未決的臺灣專利申請，該申請涉及RPT193及其類似物的反式異構體的製造方法。

我們未決的PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在尋求專利保護的國家/地區在30個月內提交國家階段專利申請。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先權日期，以及對該PCT專利申請中披露的發明的任何專利保護。

我們的任何臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去對任何此類臨時專利申請的優先權日期，以及對任何此類臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。關於我們的候選藥物，我們打算在正常的業務過程中開發和商業化，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，包括成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。我們目前沒有任何與我們專有的發現和開發引擎相關的專利或專利申請。獲得和維護專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們可能無法在世界各地為我們的成分、使用方法、劑量和配方、製造和藥物開發過程和技術獲得專利保護。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的專利在最早的有效申請日期後20年到期。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。有關專利期限延長的更多信息，請參閲下面的“商業-美國專利期限恢復和營銷排他性”。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

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像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選藥物的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、執行和捍衞涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能保證未來可能授予我們的任何專利將在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，我們獲得的任何已頒發專利並不保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選藥物商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們的專利權可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能限制我們候選藥物的專利保護期。此外，根據我們現在或將來擁有或許可的任何已頒發專利授予的權利範圍，可能不會為我們提供保護或競爭優勢，使其不受具有類似技術的競爭對手的影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在我們獲得的任何已頒發專利所授予的權利的範圍內。出於這些原因，我們可能面臨與我們的候選藥物有關的競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在任何特定的候選藥物可以商業化之前，對這種產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少專利提供的商業優勢。

除了專利保護外，我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密信息很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與任何未來的合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求分配發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，但未經授權的各方可能會試圖複製我們的產品或候選藥物的某些方面，或者獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

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協作和許可協議

於2019年12月，吾等與根據韓國法律成立的公司Hanmi訂立合作及許可協議，據此，吾等向Hanmi授予獨家許可，以在韓國、Republic of China(臺灣)及Republic of China(包括澳門特別行政區及香港特別行政區(“Hanmi領域”))開發、製造及商業化治療人類癌症的FLX475及相關化合物及產品，以及若干再許可權。考慮到這些權利，根據協議，我們收到了1,000萬美元的預付款和里程碑付款，並將有資格獲得(I)額外的或有付款，最高可達1.08億美元，其中包括根據Hanmi地區第三階段臨牀試驗的第一名患者的劑量以及Hanmi地區新藥申請的提交和批准計算的至多4,800萬美元，以及(Ii)基於Flx475在Hanmi地區的未來淨銷售額的低兩位數特許權使用費。使用費將按產品和國別支付，從第一次商業銷售開始至(A)相關專利權到期，(B)適用政府當局授予的監管或數據專有權到期，以及(C)自首次商業銷售起五年(該期間為此類產品和國家的“專利使用費期限”)；如果有關產品在適用國家/地區的版税期限內未被有效索賠覆蓋，則版税將減少(X)50%，(Y)與在Hanmi地區開發、製造或商業化FLX475而從該第三方獲得的許可有關，以及(Z)根據任何仿製產品在Hanmi地區的市場份額而定的百分比。如果我們贊助Flx475治療人類癌症的第三階段臨牀試驗，Hanmi將有權參與Hanmi地區的此類試驗。我們將提供Flx475用於Hanmi的第二階段臨牀試驗，Hanmi將報銷我們的製造成本。如果要求，我們將協助將技術轉讓給韓米，用於他們製造FLX475產品進行第三階段試驗和商業化。協議的期限將持續到韓米的版税支付義務到期，除非我們出於方便、安全原因、如果我們放棄我們的FLX475和相關產品的開發、如果我們不同意韓米在適用政府當局要求的任何研究中使用FLX475、或者我們違反了我們在協議下的陳述和保證，則韓米提前終止。協議的任何一方也可以因另一方的實質性違約或破產而終止協議。如果韓米因任何原因或我們放棄開發FLX475及相關產品、重大違約或資不抵債而終止協議，韓米將保留與我們的某些與FLX475相關的知識產權的永久許可。

臨牀試驗協作和供應協議

2018年11月，我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)的附屬公司MSD International GmbH簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們將進行一項臨牀試驗，評估FLX475作為單一療法以及與Pembrolizumab(KEYTRUDA)聯合使用®)，默克公司的抗PD-1療法，用於晚期癌症患者。2022年3月，我們和默克公司修改了協議，規定額外供應培溴利珠單抗。我們是臨牀試驗的贊助商，並負責進行臨牀試驗的費用，默克公司將免費提供臨牀試驗中使用的培布羅利珠單抗，除非我們可能被要求在某些提前終止事件時補償默克公司的製造費用。任何一方都沒有任何其他義務來補償另一方發生的任何費用或費用。我們保留臨牀試驗中使用的數量的Flx475的所有權，我們將擁有默克公司提供給我們用於臨牀試驗的pembrolizumab數量。該協議規定共同擁有與這兩種藥物的聯合使用有關的任何發明、臨牀數據和在臨牀試驗中產生的結果。默克公司將獨家擁有在臨牀試驗中產生的任何僅與pembrolizumab有關的發明，以及由默克公司或代表默克公司對臨牀試驗期間收集的樣本進行測試所產生的所有數據。我們將獨家擁有臨牀試驗中產生的任何僅與FLX475有關的發明、將FLX475用作單一療法產生的臨牀數據，以及由我們或代表我們對臨牀試驗期間收集的樣本進行測試所產生的所有數據。協議的有效期將持續到臨牀試驗的最終報告交付為止，前提是任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約、違反反腐敗義務、患者安全問題、阻止該方化合物供應的監管行動，或該方終止其化合物的開發或撤回其化合物的監管批准而終止協議。如果我們不對臨牀試驗協議中使用培溴利珠單抗做出任何更改，默克公司可能也會終止協議，默克公司合理地要求這些更改是為了解決默克公司提出的任何擔憂，即培布羅利珠單抗在臨牀試驗中被以不安全的方式使用。

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競爭

生物技術和製藥行業，包括腫瘤學和炎症性疾病領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權保護。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們認為，影響我們任何候選藥物成功的關鍵競爭因素將包括患者選擇策略、療效(單一策略和組合策略)、安全性概況、給藥方法、成本、促銷活動水平和知識產權保護。

RPT193是一種CCR4拮抗劑，旨在治療炎症性疾病，包括AD和其他炎症性疾病。如果被批准用於AD，我們將面臨來自DuPilumab(由Regeneron和賽諾菲以Dupixent的名稱銷售)的品牌競爭，Dupixent是一種於2017年批准的生物製劑。此外，還有幾家公司正在開發可能被批准用於AD的治療方法，包括輝瑞、賽諾菲、禮來、Incell、AbbVie和Leo Pharma等大型製藥和生物技術公司。

有幾家大型專業製藥公司，以及擁有針對Th2途徑的上市或後期資產的生物技術公司，包括安進、阿斯利康、Chiesi FarmPharmtici、GSK、諾華、羅氏、賽諾菲和Teva製藥。

如果獲得批准，FLX475將與目前批准用於治療癌症的療法競爭，特別是免疫腫瘤學。許多大型和專業製藥和生物技術公司，如默克公司、百時美施貴寶公司、諾華公司、阿斯利康公司、輝瑞公司和羅氏/基因技術公司，正在開發或銷售潛在的免疫腫瘤療法。此外，還有一個經批准的針對CCR4的T雷吉-耗竭抗體，由Kyowa Hakko Kirin開發的mogamulizumab以及其他T雷吉-ChemoCentryx、Tusk/Roche和Agenus/Gilead等公司目前正在早期開發的靶向藥物。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗站點和臨牀試驗患者登記，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

政府監管

我們的商業活動受到美國和外國政府的各種法律、規則和法規的約束。遵守這些法律、規則和法規並沒有對我們的資本支出、運營結果或競爭地位產生實質性影響，我們目前也沒有預期用於環境控制設施的重大資本支出。然而，遵守現有或未來的政府法規，包括但不限於與產品開發和審批、業務收購、醫療保健、消費者和數據保護、員工健康和安全以及税收有關的法規，可能會對我們後續時期的業務產生實質性影響。關於這些潛在影響的討論，請參閲第一部分項目IA下“風險因素”部分和第二部分項目7下“管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析”一節。

美國食品和藥物管理局(“FDA”)和其他聯邦、州、地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後的監督和批准後的報告等方面進行了廣泛的監管。我們將與第三方承包商一起，被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選藥物的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

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FDA在候選藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選藥物的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

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臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

註冊試驗是一種臨牀試驗，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以用來證明該藥物的批准是合理的。一般來説，註冊試驗是第三階段試驗，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在存在未得到滿足的醫療需求的情況下，則可能是第二階段試驗。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准新開發協議的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成更多的動物研究，開發關於候選藥物特徵的更多信息，並必須根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發測試最終產品的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

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保密協議的提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。保密協議必須包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。FDA在收到NDA後60天內決定提交其完整性審查申請，該決定在提交時啟動。如果FDA確定提議的藥物產品、提議的適應症和解決任何給定缺陷所需的時間對缺失或不完整的信息具有重大意義，它可以發出拒絕提交函。提交保密協議需要向FDA支付大量的應用程序使用費，除非適用豁免或豁免。

一旦提交了保密協議，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查保密協議，其中包括確定產品是否安全有效。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

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加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選藥物提供了幾個快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了保密協議，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何產品如果與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善的潛力，則有資格接受優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

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如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除申請使用者的費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的NDA中確定的每種產品進行年度計劃費用評估。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品和藥物的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告等

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以及可能的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，這種非標籤使用是對各種情況下患者的最佳治療。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

一種治療產品可能依賴於體外伴隨診斷，用於選擇更有可能對該療法有反應的患者。如果體外診斷對治療產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。根據FDA的指導方針，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果一種診斷設備和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果試驗同時滿足IDE法規和IND法規的要求，兩種產品可以在同一項研究試驗中進行研究。指導意見規定，根據試驗計劃和受試者的具體情況，贊助商可以單獨提交IND，也可以同時提交IND和IDE。

尋求FDA對體外伴隨診斷的批准需要上市前通知，也稱為510(K)許可，或該診斷的上市前批准(PMA)。伴隨診斷的審查涉及與FDA設備和放射健康中心的審查協調。

PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等。PMA申請須繳交申請費。此外，設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷產生了可重複的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

美國專利期限恢復與市場排他性

專利的期限取決於頒發專利的國家的法律。在大多數司法管轄區，專利期是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。根據我們候選藥物獲得FDA批准的時間、期限和細節，我們獲得的一項或多項已頒發的美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最長五年，僅限於經批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。涵蓋產品的專利授予的專利期恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請的最終批准日期之間的時間。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外，延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或

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修復。未來，我們打算為我們擁有的已頒發專利申請恢復專利期，如果有資格恢復，我們將根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，在其當前到期日之後增加專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請會被髮布，也不能保證我們會從任何專利期延長中受益。

美國聯邦食品、藥品和化粧品法(“FDCA”)下的營銷排他性條款也可能推遲競爭產品的某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原適應症或使用條件的活性物質的藥物申請。五年三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。如下所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

歐洲藥物開發

在歐洲，我們未來的藥物也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐洲的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。臨牀試驗條例536/2014旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，贊助商應通過歐盟門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。作為申請程序的一部分，贊助商應推薦一個負責報告的成員國，由其協調對申請的驗證和評估。提交報告的成員國應與其他有關成員國協商和協調。如果申請被拒絕，可以修改申請並通過歐盟門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。然而，有關成員國可在有限情況下宣佈“選擇退出”核準書。在這種情況下，臨牀試驗不能在該成員國進行。該規例還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。

歐洲藥品審查和審批

在由歐洲聯盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

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共同體MA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，通過集中程序頒發，在整個歐洲經濟區範圍內有效。對於某些類型的藥物，如生物技術藥物、孤兒藥物和含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物，集中程序是強制性的。對於含有歐洲藥品管理局尚未批准的新活性物質的藥物，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐洲聯盟公共衞生利益的藥物，集中程序是可選的。

國家MA由歐洲經濟區成員國主管當局頒發，僅覆蓋其各自領土，適用於不屬於集中程序強制性範圍的藥物。如果一種藥物已被授權在歐洲經濟區的某一成員國上市，則可通過相互承認程序在其他成員國承認這一國家MA。如果該藥物在申請時尚未在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請人選擇其中一個作為參考成員國(“RMS”)。藥品監督管理局的主管當局編寫一份評估報告草案、一份藥物特性概要草案(“SPC”)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(“有關成員國”)批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，沒有對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝提出異議，則該藥物隨後在所有成員國獲得國家MA(I.e..，在RMS和有關成員國)。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。

歐洲化學實體排他性

在歐洲，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得銷售授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨佔權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但在兩年內不會獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

數據隱私和安全

在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、獲取、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人信息，如臨牀試驗數據和其他健康數據。因此，我們可能受到許多數據隱私和安全義務的約束，包括聯邦、州、當地和外國的法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。

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這些框架正在演變，可能會強加可能相互衝突的義務。該等義務可包括但不限於聯邦貿易委員會法、經2020年加州隱私權法案(“CPRA”)(統稱為“CCPA”)修訂的2018年加州消費者隱私法、歐盟的一般數據保護條例2016/679(“EU GDPR”)、歐盟GDPR，因為它憑藉2018年歐盟(退出)法案(“UK GDPR”)第3條而構成聯合王國法律的一部分、電子隱私指令和竊聽法律。此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，美國幾個州，如弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州，已經制定了全面的數據隱私法，聯邦、州和地方各級也在考慮類似的法律。

我們亦可能受亞洲其他司法管轄區的私隱制度所規限，包括韓國的《個人資料保護法》、臺灣的《個人資料保護法》、泰國的《個人資料保護法》及香港的《個人資料私隱條例》。

歐盟GDPR、英國GDPR和CCPA是與個人信息處理相關的日益嚴格和不斷演變的監管框架的例子，這可能會增加我們的合規義務和任何不合規的風險敞口。歐洲數據隱私和安全法律(包括歐盟GDPR和英國GDPR)對受這些法律約束的公司規定了重大而複雜的合規義務，特別是在處理來自EEA或英國個人的健康相關數據方面。

此外，CCPA適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人信息，對涵蓋的企業施加特定義務，規定每次違規最高可處以7500美元的行政罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟人追回重大法定損害賠償。此外，CPRA擴大了CCPA的要求。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、藥物許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

我們藥品的銷售將在一定程度上取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權保護、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能因藥物的使用和臨牀環境的不同而不同，可能是基於報銷的

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已經為低成本藥物設定了水平，並可能納入其他服務的現有付款。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。即使我們的候選藥物獲得了有利的承保和報銷狀態，一旦獲得批准，未來可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們計劃自己或與合作伙伴為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們為候選藥物尋求的保險和報銷之外。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於明顯較低。

醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本的增加，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。生物製藥行業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響，例如，2010年3月，經醫療保健和教育協調法案(“ACA”)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)頒佈，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，並極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，並對美國製藥行業產生了重大影響。

行政、司法和國會一直在努力修改、廢除或以其他方式使《ACA》的全部或某些條款無效。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一項特別登記，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年通脹削減法案》，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府未來的任何挑戰和醫療改革措施將如何影響ACA。

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此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。除其他外，2011年的預算控制法案制定了國會削減開支的措施，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些減税措施於2013年4月1日生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

最近，政府對生物製藥製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

其他醫保法

我們還可能受到聯邦政府以及各州和外國政府的醫療法規和執法的約束，如果獲得批准，我們可以在這些州和外國政府銷售我們的候選藥物。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何人直接或間接故意提供、索取、接受或支付報酬，以引薦個人購買商品或服務，或購買或訂購商品或服務，這些報酬可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等支付。聯邦反回扣法規可能會有不同的解釋。過去，政府曾執行聯邦反回扣法規，基於與醫生的虛假諮詢和其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，根據《虛假申報法》的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人報銷的物品或服務。

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此外，聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括虛假索賠法案和民事罰款法，禁止在知情的情況下向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠。根據“虛假申報法”提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。聯邦政府正在利用《虛假申報法》以及隨之而來的重大責任威脅，對全美各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，涉及推廣產品用於未經批准的用途，以及其他銷售和營銷行為。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據《虛假索賠法》獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

HIPAA還為以下行為制定了額外的聯邦民事和刑事處罰：明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務相關的任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

最近還出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移的監管。ACA通過《醫生支付陽光法案》，對藥品製造商向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院的付款和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，規定了新的報告要求。藥品製造商被要求向政府提交年度報告，這些報告發布在CMS維護的網站上。某些州還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷做法施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督義務，以及削減或重組我們的業務。

人力資本資源

為了實現我們的目標和期望，我們繼續吸引和留住頂尖人才是至關重要的。為了吸引和留住人才，我們努力使我們的公司成為一個安全和有回報的工作場所，有機會讓我們的員工在他們的職業生涯中成長和發展，得到強有力的薪酬、福利和健康計劃的支持，並通過在我們員工之間建立聯繫的計劃來支持。

截至2022年12月31日，我們擁有97名員工，其中研發部門76人，一般和行政職能部門21人。截至2022年12月31日，我們的全職員工中有38人完成了博士或其他高級科學或醫學學位。我們相信我們的員工關係很好。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃，包括提供保護和保障的福利，以便他們可以安心應對可能需要離開工作時間或影響其財務健康的事件；通過提供工具和資源幫助他們改善或保持健康狀況並鼓勵參與健康行為來支持他們的身心健康；以及在可能的情況下提供選擇，以便他們可以定製自己的福利以滿足他們的需求和家庭的需要。

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我們提供強大的薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。除了工資，這些計劃還包括有競爭力的薪酬方案、401(K)計劃、醫療和保險福利以及家庭假等。

企業信息

我們於2015年3月根據特拉華州法律成立，名為FLX Bio，Inc.。2019年5月，我們更名為Rapt Treateutics，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州南舊金山埃克爾斯大道561號，郵編94080。我們的網站地址是Www.rapt.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式納入本報告。

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第1A項。RISK因子。

我們的業務和投資我們的普通股涉及高度的風險。您應仔細考慮並閲讀以下描述的所有風險和不確定因素，以及本Form 10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明、我們的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的其他公開文件。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。以下任何風險或其他風險和不確定因素的發生，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和股票價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分原始投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述和估計。由於特定因素，包括下文所述的風險和不確定因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的業務相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利，這可能導致我們普通股的市值下降。

自成立以來，我們將幾乎所有的資源投入研發，包括藥物發現和開發引擎、臨牀前研究、臨牀試驗、籌集資金、建立我們的管理團隊和我們的知識產權組合。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8380萬美元和6920萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.679億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。此外，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來，由於研究和開發、臨牀前研究、臨牀試驗以及我們目前和潛在的未來候選藥物的監管批准程序的成本，我們將繼續遭受重大運營虧損。

我們預計，隨着我們推進我們的主要候選藥物RPT193和FLX475的臨牀開發，我們的淨虧損將大幅增加。然而，我們未來的損失數額是不確定的。我們能否從產品銷售中創造收入並實現或維持盈利能力，將取決於除其他事項外，能否成功開發候選藥物，獲得將候選藥物上市和商業化的監管批准，以商業合理的條款生產任何批准的產品，建立任何未來的合作或其他合作伙伴關係，為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，以及籌集足夠的資本為我們的運營提供資金。如果我們或我們未來的任何合作伙伴無法開發和商業化我們的一個或多個候選藥物，或者如果獲得監管批准的任何候選藥物的銷售收入不足，我們將無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

RPT193和FLX475正處於臨牀開發階段，可能會失敗或延遲，從而對其商業生存能力產生實質性和不利影響。

我們沒有產品上市，也沒有獲得監管部門批准的產品。除了RPT193和FLX475，我們的候選藥物從未在人體上進行過測試。我們的候選藥物中沒有一種進入後期開發或關鍵臨牀試驗，任何此類試驗可能需要數年時間才能啟動，如果真的啟動的話。我們實現和維持盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴開發、獲得監管部門批准併成功將一種或多種候選藥物商業化。

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在我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。雖然我們(I)已成功完成RPT193和FLX475的臨牀前研究，(Ii)已經成功完成了RPT193在健康志願者和AD患者中的1a/1b期試驗，以及FlX475在健康志願者中的1期臨牀試驗，(Iii)正在進行RPT193在AD患者中的2b期試驗和1/2期臨牀試驗，研究Flx475作為單一藥物以及與Pembrolizumab在廣泛腫瘤中的聯合應用，但還需要更多的臨牀試驗，且不能保證FDA會允許我們進行更多關於RPT193、FLX475或其他任何潛在候選藥物的臨牀試驗。此外，我們不能確定臨牀試驗的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果是否最終會支持RPT193、FLX475或任何其他潛在候選藥物的進一步開發。

RPT193和FLX475正在臨牀開發中，我們在基於新的方法、靶點和作用機制的候選藥物開發過程中面臨固有的失敗風險。儘管RPT193已經在幾個臨牀前模型和在1a/1b期試驗的安慰劑控制的1b期部分顯示出活性，用於少數AD患者，但不能保證在更大更長的2b期試驗中這種效果將被證明是有益的。此外，雖然FLX475目前處於1/2期臨牀試驗，但不能保證FLX475最終將證明有益於患者。在正在進行的Flx475的1/2期臨牀試驗中，已在少數患者中觀察到藥物反應。在其他患者中可能不會觀察到進一步的反應，或者接受Flx475和pembrolizumab的患者觀察到的反應完全是由給患者使用的pembrolizumab引起的，而不是由flx475引起的，或者這些反應是自發的，與flx475或pembrolizumab無關。在某些跡象下，如果(包括其他原因)數據不能保證繼續開發，我們已經停止，並可能在未來選擇停止開發。例如，在2022年，我們決定不在鼻咽癌和檢查點幼稚的HNSCC中開發Flx475。此外，由於新冠肺炎大流行或其他意外的世界事件，我們可能無法登記試驗或完成劑量間隔。不能保證我們的候選藥物的預期效果將在臨牀試驗中觀察到或避免(視情況而定)，也不能保證候選藥物將為人類提供任何重大的臨牀益處。臨牀前研究的結果不一定能預測臨牀研究的結果。此外，儘管我們的候選藥物旨在解決與現有藥物和療法相同的適應症，但我們尚未進行與現有藥物和療法進行面對面的臨牀試驗。因此，您應該根據像我們這樣的臨牀和臨牀前階段生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。

FLX475目前正在作為單一藥物進行臨牀開發和測試，並與pembrolizumab(由默克公司根據我們現有的合作協議提供)聯合使用。如果默克終止我們的合作協議，我們將被要求購買pembrolizumab來繼續我們目前和計劃中的臨牀試驗，或者引入另一種抗PD-1療法，以與FLX475共同給藥，而不是pembrolizumab，這可能需要我們重新啟動臨牀前研究或臨牀試驗。這可能會導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況或運營結果和前景造成實質性損害。此外，如果FLX475被批准與培溴利珠單抗聯合使用，那麼未來與FLX475一起使用的培溴利珠單抗的可用性將影響我們將FLX475商業化的能力。例如，如果pembrolizumab的供應因任何原因受到限制，如果批准用於商業銷售，可能會限制Flx475的商業吸收。

我們可能沒有財力繼續開發RPT193、FLX475或任何潛在的未來候選藥物，或為其建立新的合作或合作伙伴關係。如果我們遇到任何延誤或阻礙監管部門批准候選藥物或使我們能夠將候選藥物商業化的問題，我們的情況可能會惡化，例如：

51

此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得上市和商業化任何候選藥物的批准。即使我們或潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們或潛在的未來合作伙伴可能需要遵守上市後測試要求，以保持監管部門的批准。

RPT193、FLX475或其他未來的候選藥物可能無法證明支持進一步臨牀開發或商業可行性所需的安全性和有效性。此外，研究和臨牀前研究的成功或早期臨牀試驗的結果可能不代表在以後的試驗中取得的結果。同樣，臨牀試驗的初步、初步或中期數據可能與最終數據有很大不同。

我們已經完成了RPT193在健康志願者和AD患者中的1a/1b階段試驗。我們正在進行RPT193在AD患者中的2b期試驗。此外，我們還完成了與健康志願者進行的Flx475的第一階段臨牀試驗。我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究將FLX475作為單一藥物並與Pembrolizumab聯合使用。我們最終可能會發現，RPT193和Flx475都不符合被確定為治療有效或安全的標準。例如，儘管RPT193在AD和過敏性哮喘的臨牀前模型中顯示出令人鼓舞的結果，並在少數AD患者的疾病嚴重程度的常見衡量標準中顯示出與安慰劑相比的改善，但它可能在更多的人類中表現出同樣的特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。因此，我們可能永遠不會成功地開發出基於RPT193的適銷對路的產品。如果RPT193、FLX475或我們未來的任何潛在候選藥物被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個流水線可能幾乎沒有價值，這可能需要我們改變對小分子發現和開發的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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此外，研究和臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定預示着未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的初步、初步和中期結果也不一定代表最終結果。我們不時會公佈或報告初步、初步或中期數據。來自我們和我們的合作者的臨牀試驗的初步、初始或中期數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而面臨一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。在這方面，這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減少或完全停止的風險。初步數據、初始數據或臨時數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與這些初步數據、初始數據或臨時數據大相徑庭。因此，在獲得最終數據之前，應仔細考慮初步數據、初始數據或臨時數據。

此外，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。生物製藥行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。任何此類挫折都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們使用和擴展我們的專利藥物發現和開發引擎來建立候選藥物管道的努力可能不會成功，作為一個組織，我們沒有成功開發藥物的歷史。

我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴大我們的專利藥物發現和開發引擎，以建立一個潛在候選藥物的管道，並通過臨牀前研究和臨牀開發來推進這些候選藥物，用於治療各種疾病。作為一個組織，我們從來沒有開發過候選藥物，也沒有進行過關鍵的臨牀試驗。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經使我們確定和開發了RPT193、FLX475和其他潛在的未來候選藥物，但我們的專利藥物發現和開發引擎和我們的組織都沒有成功的記錄。我們目前的候選藥物可能不是安全或有效的療法，我們可能無法開發出任何成功的候選藥物。我們的專利藥物發現和開發引擎正在演變，可能還不會達到建立候選藥物管道的狀態。即使我們成功地建立了候選藥物管道，我們確定的潛在候選藥物也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括不可接受的毒性或其他特徵，這些特徵表明候選藥物不太可能是將獲得FDA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的產品。即使我們確定的候選藥物適合臨牀開發，我們作為一個組織在開發藥物方面缺乏經驗，也可能導致我們無法成功地開發出候選藥物，直到實現商業化。如果我們不成功地開發候選藥物並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入。

如果我們的候選藥物未能成功驗證、開發並獲得監管部門的批准，可能會損害我們的藥物開發戰略和運營結果。

作為我們臨牀開發方法的要素之一，我們可能會尋求篩選和識別更有可能從我們的候選藥物中受益的患者亞羣。為了實現這一點，我們可能會尋求由我們或第三方合作者開發和商業化配套診斷。伴隨診斷有時是與相關產品的臨牀程序一起開發的。將配套診斷作為產品標籤的一部分的批准將限制候選藥物的使用，僅限於那些更有可能從我們的候選藥物中受益的患者。

伴隨診斷作為醫療設備受到FDA和其他監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的批准或批准。到目前為止，FDA已經要求所有腫瘤治療的伴隨診斷方法在上市前獲得批准。在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准時，我們可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准配套診斷的任何延遲或失敗，都可能推遲或阻止我們相關候選藥物的批准。與開發配套診斷相關的時間和成本可能被證明不是成功營銷該產品所必需的。

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市場可能不會接受我們目前或潛在的未來候選藥物，我們可能不會從銷售或許可我們的候選藥物中獲得任何收入。

即使獲得了包括RPT193或FLX475在內的候選藥物的監管批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中產生或維持收入。市場對我們目前和潛在的未來候選藥物的接受程度將取決於其他因素：

如果我們商業化的任何候選藥物未能獲得市場接受，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們為已批准的候選藥物擴大適應症的努力可能不會成功。

我們藥物開發戰略的一部分是對我們的候選藥物進行臨牀測試，並在我們認為有最多證據表明我們將能夠快速生成PoC數據的適應症上尋求監管批准。然後，我們打算擴大臨牀測試，並在腫瘤學和炎症性疾病的其他適應症上尋求監管批准。為我們的候選藥物進行更多適應症的臨牀試驗需要大量的技術、財政和人力資源，而且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能為您提供任何保證，即使我們獲得了初步適應症的批准，我們也不能保證我們將成功地為我們的候選藥物獲得監管部門的批准。

如果我們或其他人後來發現RPT193或FLX475引起的不良副作用，我們營銷和從候選藥物獲得收入的能力可能會受到影響。

RPT193、FLX475或任何其他潛在的未來候選藥物引起的不良副作用可能會導致監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准。雖然我們還沒有在健康受試者中發現RPT193或FLX475的任何不良副作用，這些副作用限制了我們在人類身上測試RPT193或FLX475的能力，但可能會有與使用它們相關的不良副作用。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選藥物的進一步開發或拒絕批准。這種副作用還可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，並削弱我們創造收入的能力。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。在患者數量和暴露時間有限的情況下，只有當更多的患者接觸候選藥物或患者接觸更長時間時，候選藥物的罕見和嚴重副作用才會被發現。

54

如果我們目前或潛在的未來候選藥物獲得監管部門的批准，而我們或其他人發現這些產品之一導致的不良副作用，可能會發生以下任何不良事件，這可能會導致我們的重大收入損失，並對我們的運營和業務結果產生實質性和不利影響：

我們將需要大量的額外資金來推進候選藥物的開發和我們的藥物發現和開發引擎，我們不能保證我們未來將有足夠的資金來開發我們目前或潛在的未來候選藥物並將其商業化。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計在可預見的未來，我們的支出將大幅增加。開發我們的候選藥物並進行治療炎症性疾病、癌症和我們未來可能追求的任何其他適應症的臨牀試驗將需要大量資金。因此，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是在我們繼續研究和開發我們的候選藥物、啟動臨牀試驗並尋求上市批准的情況下。此外，如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，作為一家上市公司，我們預計將繼續產生與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2022年12月31日，我們擁有2.491億美元的現金和現金等價物以及有價證券。根據目前的業務計劃，我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將提供足夠的資金，使我們能夠在本報告發布之日起至少12個月內履行我們的義務。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發以及其他公司活動而有所不同。由於與我們當前和潛在的未來候選藥物的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，以及我們可能與第三方合作參與其開發和商業化的程度，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀前研究、臨牀試驗和任何經批准的營銷和商業化活動相關的增加的資本支出和運營支出的金額。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

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到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。我們可能尋求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排的組合來籌集任何必要的額外資本。我們不能向您保證，我們將成功地以足以為我們的運營提供資金的水平或以對我們有利的條款獲得額外資金。雖然很難評估或預測新冠肺炎大流行、俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及最近和未來可能由於銀行倒閉而導致的銀行存款或貸款承諾中斷的長期經濟影響，但這些事件都對全球金融市場造成了重大幹擾，並導致全球經濟普遍放緩。此外，通貨膨脹率，特別是美國和英國的通貨膨脹率最近上升到了幾十年來未曾見過的水平。通脹上升可能會導致運營成本(包括勞動力成本)增加，並可能影響我們的運營預算。此外，美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)已經提高了利率，預計還會進一步提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。如果中斷和放緩加深或持續，我們可能無法以優惠條件獲得額外資本，甚至根本無法獲得額外資本，這可能會在未來對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

如果我們無法在需要時獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停我們的一項或多項臨牀前研究、臨牀試驗、研發計劃或商業化努力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們當前和潛在的未來候選藥物、未來收入來源或研究計劃的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們確實通過公開或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算優先權或其他權利，對我們和我們股東的權利產生不利影響。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得收入，除非我們目前和潛在的未來候選藥物經過臨牀測試、批准商業化併成功上市。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算優先致力於具體的研究和開發項目，包括RPT193、FLX475或其他未來候選藥物的臨牀開發。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他機會，包括後來被證明具有更大商業潛力的潛在未來候選藥物。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選藥物。如果我們沒有準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作伙伴關係、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留該候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們可能無法以可接受的條款進行合作或戰略交易，這可能會對我們開發和商業化當前和潛在的未來候選藥物的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況並增加我們的費用。

有時，我們可能會考慮戰略交易，如合作、收購公司、資產購買、合資企業以及候選藥物或技術的對外或內部許可。例如，我們於2019年12月與漢米簽署了一項合作和許可協議，根據該協議，我們授予漢米在漢密地區開發、製造和商業化FLX475的獨家權利。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程可能既耗時又複雜。如果我們不能達成合作或其他戰略交易，或繼續我們現有的合作，我們可能無法獲得必要的資本或專業知識來進一步開發我們潛在的未來候選藥物或我們的藥物發現和開發引擎。任何此類合作或其他戰略交易可能要求我們產生非經常性或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。我們可能會獲得更多的技術和資產，與第三方結成戰略聯盟或創建合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務，但我們可能無法實現收購此類資產的好處。相反，我們加入的任何新合作都可能以對我們來説不是最佳條件的條件進行。這些交易將帶來許多業務和財務風險，包括：

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因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何合作或其他戰略交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，我們的業務可能會因此類交易而受到重大損害。相反，如果不進行任何對我們有利的合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選藥物的開發和潛在的商業化，並對任何進入市場的候選藥物的競爭力產生負面影響。

此外，如果我們當前或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫尋求其他合作伙伴關係，這可能對我們不太有利，或者獨立開發我們當前和未來的候選藥物，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本，以及獲取、維護、執行和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選藥物，其中任何一種都可能導致我們的商業計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

如果我們賴以進行某些臨牀前研究和臨牀試驗的第三方沒有按照合同要求執行，未能滿足法規或法律要求，或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，對我們的業務和財務狀況造成重大和不利的影響。

我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控某些臨牀前研究和任何臨牀試驗。由於我們打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行某些臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行這些研究和臨牀試驗相比，我們對此類臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA可以要求臨牀前研究按照良好的實驗室實踐進行，臨牀試驗按照良好的臨牀實踐進行，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。我們臨牀試驗中的任何不利發展或延遲都可能對我們的商業前景產生重大和不利的影響，並可能削弱我們創造收入的能力。

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如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們無法找到並招募足夠數量的符合條件的患者參加FDA或其他監管機構在預期時間內要求的這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們當前或潛在的未來候選藥物的臨牀試驗。例如，2020年3月，由於情況和新冠肺炎大流行帶來的不確定性，我們在1a/1b階段試驗的1b階段暫停了幾個月的登記，以評估RPT193在AD患者中的應用。此外，我們最近經歷了，並可能繼續經歷，註冊量低於我們在AD的RPT193的2B階段試驗中預測的數量。我們無法預測招募患者參加我們的臨牀試驗的難度有多大，也無法預測我們是否能夠滿足預期的時間表來提供初始數據。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們未來的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選藥物在同一治療領域的候選藥物，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的一些臨牀試驗將在患有晚期實體腫瘤的患者中進行，患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的候選藥物無關的疾病進展或不良事件，使他們在試驗中無法評估，並需要額外的登記。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選藥物開發的能力產生不利影響。

我們未來可能無法進行動物試驗，或與他人簽訂合同進行動物試驗，這可能會損害我們的研究和開發活動。

與藥物開發相關的某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，在動物身上測試我們的候選藥物。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些小組的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲。

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由於我們可能依賴第三方生產和供應我們的候選藥物，其中一些是或可能是唯一來源供應商，因此我們的供應可能會變得有限或中斷，或者可能不是令人滿意的數量或質量。

我們目前依賴第三方合同製造商提供當前和未來的臨牀試驗產品、材料和用品。我們沒有為臨牀開發生產任何有意義的候選藥物，我們目前也沒有生產此類供應的製造設施。此外，我們的一些製造商代表我們目前和未來臨牀開發材料的唯一供應來源，包括我們生產RPT193和FLX475的來源。我們不能向您保證，我們的臨牀前或當前或未來臨牀開發產品供應和商業供應將不會受到限制或中斷，特別是對於我們的唯一來源第三方製造和供應合作伙伴，或將具有令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。對於我們目前和未來的獨家來源第三方製造和供應合作伙伴，如果他們為我們提供的服務因任何原因中斷，我們可能無法與他們談判具有約束力的協議，也無法找到替代製造商以商業合理的條款支持我們的臨牀前、當前和未來的臨牀活動。如果我們的獨家供應商停止向我們提供產品或服務，或沒有及時向我們提供足夠的數量，我們並不總是有安排為他們提供多餘的或第二來源的供應。如果需要，建立額外的或替換的獨家來源供應商可能不會很快完成。與我們對第三方製造和供應合作伙伴的依賴相關的製造或供應中斷導致的任何延誤，包括那些唯一來源的合作伙伴，都可能阻礙、推遲、限制或阻止我們的藥物開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

候選藥物的製造過程要接受FDA和其他監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如當前的良好製造規範(“cGMP”)。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因而變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與其他第三方達成協議，而我們可能無法以合理的條款這樣做，或者根本不能這樣做。在某些情況下，生產我們當前和未來的候選藥物所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家第三方生產我們的候選藥物。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商核查相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選藥物的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選藥物的批准，我們還預計將依賴第三方製造商。我們已經與第三方達成了製造安排，並可能在未來達成協議。我們將依賴這些第三方按照合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求，及時履行其義務。如果我們無法獲得或維持任何候選藥物的第三方生產，或以商業合理的條款這樣做，我們可能無法成功地開發和商業化我們的候選藥物。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

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我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功規模化生產RPT193、FLX475或潛在的未來候選藥物，這將推遲或阻止我們開發候選藥物並將批准的產品商業化(如果有的話)。

為了對RPT193和FLX475以及任何潛在的未來候選藥物進行進一步的臨牀試驗，我們將需要生產大量這些候選藥物。我們可能會繼續使用第三方來滿足我們的製造需求。我們的製造合作伙伴可能無法以及時或具有成本效益的方式或根本不能成功地提高任何當前或潛在的未來候選藥物的製造能力。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們的製造合作伙伴無法以足夠的質量和數量成功規模化生產任何當前或潛在的未來候選藥物，該候選藥物的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何潛在結果產品的監管批准或商業投放可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們當前和潛在的未來候選藥物(包括RPT193和FLX475)的市場機會比我們想象的要小，我們產生產品收入的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對RPT193和FLX475分別有可能治療某些類型的炎症性疾病和癌症的人數的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能證明或建議這些疾病的估計發病率或流行率較低。美國或其他地方的患者數量可能最終低於預期，可能無法接受我們當前或潛在的未來候選藥物的治療，或者患者可能變得越來越難以識別和獲得，所有這些都將對我們的業務前景和財務狀況產生不利影響。特別是，如果我們對可尋址人羣的估計是錯誤的，或者患者的亞人羣沒有從RPT193或FLX475中受益，那麼我們候選患者的可治療人羣可能會進一步減少。

此外，有幾個因素可能導致接受我們目前或潛在未來候選藥物的患者的實際數量低於潛在的潛在市場，包括許多市場對新療法缺乏普遍的有限報銷。

我們面臨着來自已經開發或可能開發候選藥物的實體的激烈競爭，這些候選藥物用於我們目前針對或未來可能針對的疾病的治療。如果這些公司開發技術或候選藥物的速度比我們更快，或者如果他們的技術或候選藥物更有效，我們開發和成功商業化候選藥物的能力可能會受到不利影響。

藥物和治療性生物製劑的開發和商業化競爭激烈。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司、其他生物製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術競爭。我們的競爭對手往往比我們更大，資金也更充裕。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們競爭的候選藥物和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療方法，以及目前正在開發或進入市場的任何新治療方法。我們認為，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們正在開發或可能嘗試開發候選藥物的疾病。生物技術、生物製藥、免疫腫瘤學和炎症領域存在着激烈和迅速演變的競爭。

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我們知道有許多公司正在開發用於治療炎症性疾病和癌症的生物製品和小分子藥物。與我們不同的是，這些公司中的許多公司資本充足，擁有豐富的臨牀經驗，可能包括我們未來的合作伙伴。此外，這些公司在招聘科學和管理人才方面與我們競爭。我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護、執行和保護與小分子藥物或生物製品有關的專利和其他知識產權，這些藥物或生物製品比競爭產品更安全、更有效。如果出現或推出比我們開發的藥物更安全、更有效或更便宜的競爭產品，我們的商業機會和成功將減少或消失。

我們預計將與小分子、生物製劑和其他治療平臺和開發公司競爭，包括但不限於Agenus/Gilead、ChemoCentryx/Amgen和Tusk/Roche等腫瘤學公司，以及AnaptysBio和Dermira/Lilly等炎症性疾病公司。此外，我們預計將與發現、開發和商業化用於治療炎症性疾病和癌症的小分子藥物和其他療法的大型跨國製藥公司展開競爭，如AbbVie、安進、阿斯利康、百時美施貴寶、葛蘭素史克、Incell、Kyowa Hakko Kirin、默克、諾華、輝瑞、羅氏/基因泰克和賽諾菲/Regeneron。如果RPT193、FLX475或任何其他未來的候選藥物最終獲得批准，它將與一系列正在開發或目前上市的治療藥物展開競爭。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選藥物的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或在我們收回開發和商業化該產品的費用之前失去競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

任何無法吸引和留住合格的關鍵管理人員、技術人員和員工的情況都將削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上有賴於我們主要管理層、顧問和其他專業人員的持續服務，包括我們的首席財務官總裁博士和首席執行官Wong博士、我們的首席醫療官何威廉博士和我們的首席科學官Dirk Brockstedt博士，以及我們吸引和留住其他高素質人才的能力。失去一名或多名高管團隊成員、管理團隊成員或其他關鍵員工或顧問可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們的主要管理人員在我們的行業內建立的關係使我們特別依賴他們繼續與我們合作。我們依賴於我們的技術人員的持續服務，因為我們的候選藥物和技術具有高度技術性，以及監管審批過程的專業性。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。

我們未來的成功在很大程度上還將取決於我們能否吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀測試、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員的激烈競爭。

截至2022年12月31日，我們有97名全職員工。我們專注於RPT193、FLX475和其他潛在的未來候選藥物的開發將需要足夠的人員配備。我們可能需要僱傭和留住新員工來執行我們未來的臨牀開發和製造計劃。我們不能保證我們將能夠僱用或保留足夠的人員水平，以開發我們目前和潛在的未來候選藥物，或運營我們的業務，或實現我們的所有目標。

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我們在管理我們的增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

我們在產品開發方面的經驗有限。隨着我們當前和潛在的未來候選藥物進入臨牀前研究和任何臨牀試驗並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。

如果我們在擴大業務的同時不能滿足需求，我們也可能在使用我們的藥物發現和開發引擎發現和開發潛在的未來候選藥物方面遇到困難。在未來，我們還希望管理與合作者、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序，並確保有足夠的設施來滿足我們的運營需求。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

如果我們的任何候選藥物在未來被批准上市和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，將獲得FDA批准的每一種當前和潛在的未來候選藥物商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方建立合作伙伴關係來提供這些服務。如果我們決定直接營銷任何經批准的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴具有這種能力的第三方來營銷任何經批准的產品或決定與合作伙伴共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務和運營結果都可能受到實質性的不利影響。

我們目前和未來潛在的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、政治、運營和金融風險。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們的一些供應商和臨牀試驗中心位於美國以外，我們最近與Hanmi就Hanmi地區的臨牀開發和其他活動達成了一項協議。此外，如果我們或任何未來的合作伙伴成功開發任何產品，我們預計將在歐盟和美國以外的其他司法管轄區銷售這些產品。如果獲得批准，我們或我們的合作者可以聘請銷售代表，並在美國以外的地方開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

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這些因素中的任何一個都可能損害我們正在進行的國際臨牀業務和供應鏈，以及未來的任何國際擴張和業務，從而損害我們的業務、財務狀況、運營前景和結果。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發候選藥物並將其商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方合作。在獲得外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們將不被允許營銷或推廣任何候選藥物，而且我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的監管批准。為了在外國獲得單獨的監管批准，我們通常必須遵守這些國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對候選藥物的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求，而我們無法預測這些司法管轄區的成功。如果我們獲得任何當前或潛在的未來候選藥物的批准，並最終將任何此類候選藥物在國外市場商業化，我們將面臨風險和不確定因素，包括遵守複雜和不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及一些外國對知識產權保護的減少。

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在國外市場實行的價格管制可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和償還水平施加相當大的壓力，包括作為費用控制措施的一部分。美國或國際上的政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或未來的合作伙伴可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將候選藥物的成本效益與其他現有療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果未來獲準上市的任何當前或潛在的候選藥物無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務和運營結果或前景可能會受到重大和不利的影響，我們將該候選藥物商業化的能力可能會受到重大損害。

我們的業務未來可能會受到疾病爆發、流行病和流行病的影響，包括新冠肺炎大流行。

在我們臨牀試驗點和其他業務運營集中的地區，疾病爆發、流行病和流行病，如新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務產生不利影響，包括導致我們的運營和/或我們所依賴的製造商和CRO的運營嚴重中斷。疾病爆發、流行病和大流行可能會對我們啟動新的臨牀試驗地點、招募新患者和維持參與臨牀試驗的現有患者的能力產生負面影響，這可能包括臨牀試驗成本增加、時間延長以及我們獲得監管部門對我們候選產品的批准的能力(如果有的話)的延遲。例如，2020年3月，我們在1a/1b階段試驗的1b階段暫停了幾個月的登記，以評估RPT193在AD患者中的應用，原因包括我們研究的患者羣體的脆弱性、現場工作人員短缺、臨牀試驗地點暫停、醫療資源重新分配以及由於就地避難所以及類似的政府命令和指南等因素導致的情況和不確定因素。

在疾病暴發、流行病或大流行期間，一般供應鏈問題可能會加劇，還可能影響我們的臨牀試驗地點及時獲得我們試驗中使用的基本醫療用品的能力(如果有的話)。例如，我們藥品生產中使用的某些材料的一些供應商位於汗米地區、印度和德國。雖然其中許多材料可能由不止一個供應商獲得，包括韓美地區、印度和德國以外的供應商，但新冠肺炎大流行導致的港口關閉和其他限制可能會擾亂我們的供應鏈，或限制我們獲得足夠材料生產候選藥物的能力。

此外，新冠肺炎全球大流行仍在繼續發展，新冠肺炎大流行可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生多大影響將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如新變種的出現、傳染性和嚴重性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或中斷、全球供應挑戰以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。可能會出現新的衞生流行病或大流行，導致我們的業務受到類似或更嚴重的幹擾。就新冠肺炎疫情或未來任何疾病爆發、流行或大流行對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響的程度而言，它還可能導致本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性加劇。

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我們目前的業務集中在一個地方，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害或其他災難的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務集中在舊金山灣區。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣、醫學疫情、大流行、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或第三方合同製造商的製造設施，或失去我們的臨牀前和臨牀人類樣本以及其他寶貴的實驗室樣本，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利影響，特別是在日常生活中。這樣的事件將對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選藥物的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震或野火等自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的負面影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護、執行或捍衞與我們的技術和當前或未來的候選藥物相關的知識產權，或者如果我們的知識產權不足，我們可能無法有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得和保持對我們的知識產權和專有技術的保護。我們依靠專利和其他形式的知識產權來保護我們當前或未來的藥物發現和開發引擎、候選藥物、用於生產我們當前或未來候選藥物的方法，以及使用我們當前或未來候選藥物治療患者的方法。我們目前沒有任何與我們的專利藥物發現和開發引擎相關的專利或專利申請。

專利訴訟過程昂貴、複雜且耗時。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果不確定。我們可能無法以合理的成本或以及時的方式提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利和專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們擁有的或可能在許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，即使它們確實作為專利頒發，此類專利也可能不涵蓋我們在美國或其他國家或地區的當前或未來技術或候選藥物，或提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。

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此外，儘管我們作出合理努力確保我們的發明的可專利性，但我們不能保證與我們的專利申請和我們獲得的任何已頒發專利相關的所有潛在相關的先前技術都已找到。例如，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，在某些情況下根本不公佈。此外，已經公佈的待定專利申請可以在受到某些限制的情況下在以後進行修改，以涵蓋我們的藥物發現和開發引擎、我們的候選藥物或我們的技術的使用。因此，我們無法確定我們或我們的任何未來許可人是否最先提出了我們未決專利申請中聲稱的發明或我們獲得的任何已發行專利，或者我們或我們的任何未來許可人是第一個為該等發明申請專利保護的人。因此，由於不能保證任何現有技術檢索是正確和全面的，我們可能不知道有哪些現有技術可以用來使已發佈的專利無效或阻止我們未決的專利申請作為專利發佈。我們的任何專利權，包括許可內的專利權的無效，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性的損害。

此外，生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它們可能涉及複雜的法律和事實考慮，近年來，這些考慮一直是法律發展和變化的主題。因此，我國未決專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。美國專利商標局(“USPTO”)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是確定的，而且也不總是統一或可預測地適用。例如，關於可專利標的或專利中允許的權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們當前或任何未來的技術或候選藥物，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或不可執行。對我們擁有或可能在許可中擁有的任何專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們將任何當前或未來技術或我們可能開發的候選藥物成功商業化所必需的權利。同樣，如果我們擁有或可能獲得許可的專利申請涉及我們的開發計劃和當前或未來的技術或候選藥物，如果它們的廣度或實力受到威脅，或者如果它們未能提供有意義的排他性，其他公司可能會被勸阻，不與我們合作開發當前或未來的技術或候選藥物。缺乏有效和可執行的專利保護可能會威脅到我們將當前或未來產品商業化的能力，並可能阻止我們保持對專利申請中要求的發明或功能的排他性。任何未能獲得專利保護或失去專利保護都可能對我們的業務和實現盈利的能力產生重大不利影響。我們可能無法阻止競爭對手以與RPT193、FLX475或我們發現計劃中出現的其他未來候選藥物相似或相同的產品進入市場。

專利申請的提交或專利的頒發對於其所有權、發明性、範圍、可專利性、有效性或可執行性並不是決定性的。已頒發的專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。例如，我們的專利申請或我們任何未來許可人提交的專利申請可能會通過第三方提交、反對或派生程序受到挑戰。又如，已頒發的專利可通過複審、當事各方之間的複審或授予後複審程序向美國專利商標局或其他法域的專利局提出質疑，或在宣告性判決訴訟或反訴中提出質疑。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會阻止發佈、縮小專利權範圍、使我們的專利權無效或使其無法執行；限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同產品的能力；允許第三方在不向我們付款的情況下與我們直接競爭；或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們專利權提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選藥物進行許可、開發或商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

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此外，我們的一些知識產權，包括專利和專利申請，現在是或將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類知識產權中的權益(包括專利或專利申請)的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。我們可能需要我們專利權的任何此類共同所有人的合作，以向第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他知識產權相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們當前或未來的技術或候選藥物所必需的知識產權，或者我們可能失去授予再許可的某些權利。

任何許可、合作或其他與知識產權相關的協議，以及我們未來達成的任何許可、合作或其他與知識產權相關的協議，都可能會將各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和執法或其他義務強加給我們。如果我們違反任何這些義務，或以未經授權的方式使用我們獲得許可的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可人可能有權終止許可。儘管我們盡了最大努力，我們未來的任何許可方都可能得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。我們簽訂的任何許可協議都可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或增加我們認為是我們根據相關協議承擔的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會在未來尋求從許可方那裏獲得許可證。然而，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何此類許可證(如果有的話)。此外，如果我們未來的任何許可方終止任何此類許可協議，此類許可終止可能會導致我們無法開發、製造和銷售受許可技術覆蓋的產品，或者可能使競爭對手能夠獲得許可技術。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和實現盈利的能力產生重大不利影響。

此外，我們可能無權控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護是否符合我們業務的最佳利益。如果我們未來的許可人未能起訴、維護、強制執行和捍衞我們可能獲得許可的專利，或者他們失去了已許可專利或專利申請的權利，我們的許可權可能會減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化任何產品或候選藥物的權利可能會受到重大不利影響，這些產品或候選藥物是此類許可權利的標的。在某些情況下，我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷他們的專利訴訟和維護費用。

此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，我們可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯許可人的知識產權的索賠，無論其是非曲直，如果任何此類索賠成功，所產生的任何損害賠償或未來的版税義務將取決於我們在我們成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

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專利條款可能無法在足夠長的時間內保護我們在當前或未來技術或候選藥物方面的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，標準的專利期通常是申請後20年。可能有各種擴展可用。即便如此，專利的有效期及其提供的保護也是有限的。因此，我們的專利組合為我們提供了有限的權利，這些權利可能不會持續足夠長的時間，從而排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。例如，考慮到新藥候選藥物的研究、開發、測試和監管審查需要大量時間，保護這些候選藥物的專利可能在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。

可以延長專利期，但不能保證我們會成功獲得任何特定的延長，也不能保證任何此類延長會延長專利期足夠長的一段時間，以排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利正常到期後最多延長五年，但僅限於在延長期間獲得批准的適應症或任何其他適應症。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限；只能延長一項專利；延期僅適用於涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕對我們獲得的任何專利進行延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。延期可能不被批准或可能受到限制，例如，在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資以及我們的臨牀和臨牀前數據來更早地推出他們的產品。這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們當前或任何未來技術或候選藥物的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加我們的發明的不確定性和成本，並可能削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。2011年9月16日，《Leahy-Smith America發明法》(“Leahy-Smith Act”)簽署成為法律，這增加了圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些規定影響了起訴專利申請的方式，重新定義了現有技術，併為競爭者提供了更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序，攻擊專利有效性的額外程序。2013年3月，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。這要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。Leahy-Smith法案及其實施導致了圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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美國法院繼續完善嚴重依賴事實和情況的判例，定義了可用於治療的專利保護範圍，縮小了某些情況下可用專利保護的範圍，或在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這給我們未來獲得專利的能力和此類專利的價值帶來了不確定性。我們不能保證國會、聯邦法院和USPTO的未來發展不會對我們的專利權產生不利影響。管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們和我們的許可人獲得新專利或強制執行我們現有的專利權或我們未來可能獲得或正在許可的專利權的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行這些法律和法規的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會對我們和我們的許可人獲得新專利或保護和執行我們擁有的或許可中的專利權或我們未來可能獲得或許可中的專利權的能力產生重大不利影響。

在歐洲，新的單一專利制度tACES將於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括那些在引入此類系統之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請將有權在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化我們當前或未來產品的專利權。

第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使這些權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方試圖規避或使我們的知識產權無效的任何辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的盈利能力、財務狀況和前景或成功競爭的能力產生實質性的不利影響。

此外，我們不能保證我們知道所有可能與我們的技術或產品相關的專利和專利申請。可能存在已頒發和正在申請的專利，這些專利要求我們當前或潛在的未來候選藥物的某些方面，以及我們當前或潛在的未來候選藥物可能需要的修改。出於幾個原因，我們可能不知道可能相關的第三方專利或應用。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選藥物或技術的專利申請可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，已經公佈的未決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的候選藥物或我們的技術的使用。

我們可能會受到優先權糾紛、發明權糾紛和類似程序的影響，如果解決不當，可能會縮小我們知識產權保護的範圍。我們不能保證不存在可能對我們的候選藥物或技術或未來的方法或產品強制執行的第三方專利，從而導致禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税或其他形式的賠償，這可能是重大的。

因此，有可能一個或多個第三方將持有我們需要的許可的專利權，而這些許可可能無法以合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果這些第三方拒絕以合理的條款或根本不向我們授予此類專利權的許可，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選藥物或製造候選藥物的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些可能在商業或技術上都不可行。在這種情況下，我們可能無法將這些技術或候選藥物推向市場，也可能無法進行這些專利涵蓋的研究和開發或其他活動。這可能會對我們將候選藥物商業化的能力以及我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

70

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在世界上所有國家申請、起訴和捍衞當前或未來技術或候選藥物的專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手或其他第三方可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步向我們擁有專利保護或許可證的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在這些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。某些國家的法律制度，包括某些發展中國家，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利權或以侵犯我們的知識產權和專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們對業務其他方面的努力和注意力。此類訴訟還可能使我們的專利權面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們未來的任何許可人提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟或其他對抗程序中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行此類知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低其專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務前景、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生重大不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們或我們任何未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們當前或任何未來候選藥物的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專有和知識產權的情況下使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。

71

我們或我們任何未來的許可人或戰略合作伙伴可能參與或受到與我們當前或任何潛在的未來候選藥物和技術有關的知識產權的對抗訴訟或訴訟的威脅，包括派生、複審、各方間審查、授權後審查或美國專利商標局的幹預訴訟，以及美國以外司法管轄區的類似訴訟，如反對訴訟。如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴在我們或他們受到的任何干擾訴訟或其他優先權或有效性糾紛(包括任何專利異議)中失敗，我們可能會因失去一項或多項專利而失去寶貴的知識產權，或者我們的專利主張可能被縮小、無效或無法執行。在某些情況下，我們可能需要賠償我們的許可人或戰略合作伙伴與任何此類對抗性訴訟或訴訟相關的費用。第三方還可以基於現有專利或未來可能授予的專利以及其他知識產權，對我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴提出侵權、挪用或其他索賠，無論其是非曲直。第三方可能會選擇與我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴進行訴訟或其他對抗性訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們的專利權或其他知識產權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利和其他知識產權是有效的、可強制執行的和受到侵犯的，這可能會對我們利用我們的藥物發現和開發引擎或將我們當前或任何未來候選藥物商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功地挑戰任何這類美國專利的有效性，我們需要通過提出明確和令人信服的無效證據來克服有效性推定。不能保證，即使提交了我們認為明確和令人信服的證據，具有管轄權的法院也會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。

此外，我們不能保證我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類對抗性訴訟或訴訟。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選藥物方面遇到重大延誤。如果我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴被發現侵犯、挪用或侵犯第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和律師費。此外，我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以商業上合理的條款獲得，如果根本沒有的話。即使可以以商業上合理的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權，並且我們可能被要求支付大量的許可和版税。我們還可能被迫，包括通過法院命令，停止使用、開發、製造和商業化我們的藥物發現和開發引擎或被視為侵權的候選藥物。我們可能會被迫重新設計當前或未來的技術或產品。上述任何一項都可能對我們創造收入或實現盈利的能力產生實質性的不利影響，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。

此外，我們或我們的許可人或戰略合作伙伴可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權。如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選藥物或我們的技術之一的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，聲稱專利不符合條件的主題、缺乏新穎性、不確定性、缺乏書面描述、不能實施、預期或明顯。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。這種無效和不可強制執行的主張的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定沒有我們或我們的許可人或戰略合作伙伴和專利審查員在起訴期間不知道的無效先前技術。如果被告以無效或不可執行的法律主張獲勝，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個候選藥物的專利保護。我們擁有和許可的專利權利要求的縮小或損失可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。所有這些事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。專利和其他知識產權也不會保護我們的候選藥物和技術，如果競爭對手或第三方圍繞這些候選藥物和技術進行設計，而沒有合法侵犯、挪用或違反我們的專利或其他知識產權。

72

我們為與我們的專利或其他知識產權有關的任何訴訟或其他程序辯護或提起訴訟或其他程序的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，任何訴訟或其他程序都會分散我們管理層的注意力，並分散我們人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能更有能力承受複雜的專利訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並在很大程度上限制我們繼續運營的能力。此外，由於某些此類程序需要披露大量的信息，因此我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這樣的宣佈可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

第三方的知識產權可能會對我們將當前或未來的技術或候選藥物商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可證，以開發或營銷我們當前或未來的技術或候選藥物，這些可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得。

由於炎症性疾病和免疫腫瘤學的前景仍在演變，因此很難對我們的行動自由進行最終評估。因此，我們可能會在不知情的情況下開發侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方權利的產品或技術。有許多公司正在申請專利，並頒發了廣泛覆蓋免疫療法的專利，或者覆蓋了針對與我們正在追求的目標相同或相似的目標的小分子。如果向第三方頒發的專利或其他第三方知識產權涵蓋我們當前或未來的技術、候選藥物或其元素，或與我們的發展計劃相關的我們的製造或使用，我們的競爭地位可能會受到重大影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化當前或未來的技術、候選藥物或其元素，除非我們成功提起訴訟，使相關的第三方知識產權無效或無效，或與知識產權持有者達成許可協議(如果以商業上合理的條款可用)。可能存在我們不知道由第三方持有的已頒發專利，如果被發現是有效和可執行的，可能會被我們當前或未來的技術或候選藥物侵犯。也可能有我們不知道的未決專利申請可能會導致已頒發的專利，這些專利可能會被我們當前或未來的技術或候選藥物侵犯。如果此類侵權索賠被成功提起，我們可能會被要求支付鉅額損害賠償金，或被迫放棄我們當前或未來的技術或候選藥物，或向任何專利持有者尋求許可。不能保證許可證將以商業上合理的條款提供，如果有的話。

第三方知識產權權利人也可以積極向我們提起侵權、挪用或其他指控侵犯知識產權的索賠。我們不能保證我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選藥物方面遇到重大延誤。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們可能被暫時或永久禁止將我們當前或未來的任何技術或候選藥物商業化，這些技術或候選藥物被認為侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權。如果可能，我們還可能被迫重新設計當前或未來的技術或候選藥物，以便我們不再侵犯、挪用或侵犯第三方知識產權。這些事件中的任何一個，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移本來可以投入到我們業務中的大量財務和管理資源，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

73

我們可能無法成功地獲得任何候選藥物或我們可能通過收購和許可內開發的產品的必要或獨家權利。

我們可能無法從第三方獲取或以其他方式許可我們認為對我們可能希望開發的候選藥物來説是必要的任何組合物、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選藥物的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們未來可能授予的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，產生任何許可內專利權和技術的研究可能部分由美國政府提供資金。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。美國政府對此類權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

如上所述，除了為我們當前或未來技術和候選藥物的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅，對維持我們的競爭地位很重要。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們保護並計劃保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，部分方法是與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，根據這些協議，他們有義務保密並將他們的發明轉讓給我們。儘管我們做出了這些努力，但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方達成了此類協議。

74

此外，與我們有此類協議的個人可能不遵守他們的條款。這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們可能被迫對第三方提出索賠，包括現任或前任員工或顧問，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權，包括我們的專利權。如果發生糾紛，強制要求一方非法披露或挪用商業祕密，或確保員工或顧問開發的發明的所有權，這是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們在任何發明權糾紛中失敗，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如我們專利權的所有權。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不贊成或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業祕密或其他專有信息。

我們的許多員工或顧問以及我們許可方的員工或顧問以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即這些員工或顧問中的一個或多個，或者我們無意或以其他方式使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，或者可能被禁止使用此類知識產權。任何此類訴訟和可能的後果都可能從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。失去關鍵研究人員或他們的工作成果可能會限制我們將當前或未來的技術或候選藥物商業化或阻止我們將其商業化的能力，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們成功地對任何此類索賠進行了辯護，訴訟或仲裁也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利權和我們可能擁有的或未來許可中的任何專利權的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守這些要求，我們也可能依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們許可內的知識產權的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

75

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們擁有APPT的美國註冊商標和我們公司標誌中使用的設計的美國註冊商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們使用這些名稱來識別我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

76

法律和監管風險

臨牀開發包括一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

我們的候選藥物RPT193和FLX475正處於臨牀開發階段，它們失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物或任何潛在的未來候選藥物何時或是否會在人體上證明有效，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選藥物在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在開發過程中的任何時候都可能發生故障。我們目前或潛在的未來候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏有效性或安全性。

我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究將FLX475作為單一藥物並與培溴利珠單抗聯合用於廣泛的腫瘤。我們可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲。例如，在2020年3月，由於情況和新冠肺炎大流行帶來的不確定性，我們在1a/1b階段試驗的1b階段暫停了幾個月的登記，以評估RPT193在AD患者中的應用。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會如期完成，或者根本不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者，或者是否會如期完成。我們的開發計劃可能會因各種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

此外，我們預計將依靠我們的CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們預計將就他們承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

77

如果處方醫生遇到與招募患者參加我們當前或潛在的未來候選藥物的臨牀試驗相關的未解決的倫理問題，而不是開出已建立安全性和有效性特徵的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。此外，我們、我們的合作伙伴、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物或治療生物的好處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們當前或潛在的未來候選藥物的任何臨牀試驗延遲完成或終止，該候選藥物的商業前景將受到損害，我們從此類候選藥物獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致我們當前或潛在的未來候選藥物被拒絕獲得監管部門的批准。

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將RPT193、FLX475或其他未來的候選藥物商業化。

RPT193、FLX475和其他未來的候選藥物正在並將受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品和治療性生物製劑的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥、治療藥物或生物藥物上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們可能開發的候選藥物都不會獲得監管部門的批准，以便我們或我們未來的潛在合作伙伴開始銷售這些藥物。

我們在進行和管理臨牀試驗方面的經驗非常有限，這是獲得監管部門批准所必需的，包括FDA的批准。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選藥物的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準需要判斷，而且可能會發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選藥物創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得上市和商業化任何候選藥物的批准。即使我們或潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們或潛在的未來合作伙伴可能需要遵守上市後測試要求，以保持監管部門的批准。如果我們的任何候選藥物被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們可能不得不重新設計RPT193、FLX475或其他未來的候選藥物，我們的整個流水線可能沒有什麼價值(如果有的話)，這可能需要我們改變對小分子發現和開發的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

78

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

即使我們目前或潛在的未來候選藥物獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，我們目前或潛在的未來候選藥物如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守監管要求或產品出現意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們或潛在的未來合作伙伴為RPT193、FLX475或其他未來候選藥物獲得的任何監管批准，也可能受到產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括“第四階段”臨牀試驗，以及監測該候選藥物的安全性和有效性的監測。此外，如果FDA或其他監管機構批准RPT193、FLX475或其他未來的候選藥物，這些產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、進出口、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告，註冊和繼續遵守cGMP，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的良好臨牀實踐。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經醫療保健和教育協調法案(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

79

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和法》，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。除其他外，2011年的《預算控制法案》包括每一財年向提供者支付的醫療保險總減幅為2%。這些減税措施於2013年4月1日生效，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2031年。根據新冠肺炎救濟立法，這些減免已於2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。

此外，最近政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查。例如，最近有幾次國會調查、總統行政命令以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。為響應總裁·拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部發布了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品價格改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。這些新的法律和舉措可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們未來的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

80

如果我們或潛在的未來合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守醫療法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

醫療保健提供者和第三方付款人等將在我們獲得上市批准的任何候選藥物的處方和推薦中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人、供應商和客户等的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的候選藥物的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：

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確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。如果我們的運營被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到重大處罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、合同損害、名譽損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、誠信義務、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟、拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同、如果遵守公司誠信協議或類似協議，以解決有關不遵守這些法律的指控以及我們業務的縮減或重組，則需要額外的報告要求和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。

如果我們不遵守美國和外國的監管要求，監管機構可能會限制或撤回我們可能獲得的任何營銷或商業化批准，並使我們受到其他可能對我們的業務造成實質性損害的處罰。

即使我們獲得了候選藥物的上市和商業化批准，我們也將受到持續的監管要求的約束，包括與產品上市後報告的患者不良體驗和臨牀結果有關的要求，無論是在美國還是我們尋求監管批准的任何外國司法管轄區。FDA擁有重要的上市後權力，包括要求根據新的安全信息更改標籤的權力，以及要求上市後研究或臨牀試驗評估與產品使用相關的安全風險或要求從市場上召回該產品的權力。FDA還有權要求批准後的風險評估和緩解戰略(“REMS”)，這可能會對批准的藥物或治療性生物製劑的分銷或使用施加進一步的要求或限制。我們用來製造未來產品的製造商和製造設施，如果有的話，也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP要求。如果我們的第三方製造商、製造工藝或設施發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對產品、製造商或設施的限制，包括將產品從市場上撤回。我們打算依賴第三方製造商，我們不會控制這些製造商遵守適用的規則和法規。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。如果我們或我們現有或未來的合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守我們尋求銷售我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告信、臨牀試驗暫停、FDA推遲批准或拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、產品行政拘留、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴等。

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即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些候選藥物也可能受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和健康維護組織等第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保險公司的覆蓋範圍和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。患者不太可能使用我們未來的產品，如果有的話，除非提供保險，並且報銷足以支付相當大一部分費用。我們計劃自己或與合作伙伴為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們為候選藥物尋求的保險和報銷之外。無法獲得配套診斷測試的保險報銷可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，一旦獲得批准。

控制成本是美國醫療行業和其他地方的優先事項。因此，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。第三方付款人還可以要求獲得上市批准所需數據以外的額外臨牀證據，要求公司進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明其產品的醫療必要性和成本效益。商業第三方付款人在設置其報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，美國藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是否足夠。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。因此，即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

此外，管理新藥和治療性生物製劑的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求藥物或治療性生物製劑的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資的能力，即使我們的候選藥物獲得了監管部門的批准。

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我們的業務受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事或民事責任，並損害我們的業務。

我們受美國1977年修訂的《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)、美國聯邦法典第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律的約束。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們與政府機構和政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動，或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

我們的商業行為和道德準則要求我們遵守《反海外腐敗法》和其他適用於我們在世界各地的業務的反腐敗法律。然而，我們不能向您保證，我們的員工和第三方中介機構將遵守本守則或此類反腐敗法律。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發起任何傳票、調查或其他執法行動，或者實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。

我們的業務存在重大的產品責任風險，而我們無法獲得足夠的保險範圍可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

當我們進行RPT193和FLX475的臨牀試驗時，我們將面臨炎症性疾病和癌症治療的開發、測試、製造和營銷中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類索賠可能導致FDA對我們的產品、我們的製造工藝和設施、我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品，或採取更嚴重的執法行動，限制批准的適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受到損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源被轉移、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們的股票價格下跌。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們的合作伙伴或我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能建立的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利的影響，包括施加重大的刑事、民事和行政罰款或其他制裁，如罰款、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，誠信義務，聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、政策以及與數據隱私和安全相關的合同義務和其他義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致政府調查或執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟、罰款或處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入或利潤損失、不良宣傳和其他不利的業務後果，這可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

在正常業務過程中，我們處理個人信息和其他敏感信息，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、敏感第三方數據、商業計劃、交易、財務信息和臨牀試驗和其他健康數據(統稱為敏感數據)。

我們以及我們當前和未來的任何合作伙伴可能會受到許多數據隱私和安全義務的約束，例如各種聯邦、州、地方和外國數據保護法律、法規、指導方針、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。在美國，存在許多可能適用於我們的運營的聯邦、州和地方法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、聯邦和州消費者保護法、例如：聯邦貿易委員會法案第5條，以及其他類似的法律(例如：、竊聽法)。例如，經HITECH修訂的HIPAA對受保護的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，CCPA適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人信息，並要求覆蓋的公司向這些個人提供有關公司數據收集、使用和共享做法的具體披露，並尊重加州居民行使某些隱私權的請求。CCPA允許對不遵守規定的行為進行行政處罰，例如：，每次違規最高可達7,500美元，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人信息的潛在責任。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人信息的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執法。科羅拉多州和弗吉尼亞州等其他州也通過了數據隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然這些州的法律，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使我們的合規努力複雜化，並增加了我們以及我們未來客户和戰略合作伙伴的合規成本。

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在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟GDPR、英國GDPR和巴西的一般數據保護法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，簡稱LGPD)(第13,709/2018號法律)對處理個人信息提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，公司可能面臨數據處理和其他糾正行動的臨時或最終禁令；最高可面臨2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準；或與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提出的個人信息有關的私人訴訟。此外，我們在亞洲進行並可能在未來進行臨牀試驗，因此可能會受到亞洲新的和新興的數據隱私制度的約束，包括韓國的PIPA、臺灣的PDPA、泰國的TPDPA和香港的PDPO。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流動的限制，我們可能無法將個人信息從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人信息。特別是，歐洲經濟局和英國(英國)對向美國和其他他們認為隱私法律不完善的國家傳輸個人信息作出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。雖然目前有多種機制可用於依法將個人信息從歐洲經濟區和英國轉移到美國，如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人信息合法地轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人信息從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級，需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區，面臨更多的監管行動，鉅額罰款和處罰，無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人信息的禁令。此外，將個人信息從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人信息轉移出歐洲，理由是這些公司涉嫌違反GDPR的跨境數據轉移限制。

除了數據隱私和安全法律外，我們在合同上還受到數據隱私和安全義務的約束，未來可能也會受到此類義務的約束。我們還受到與數據隱私和安全有關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。例如，我們或我們的任何潛在合作者獲得信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。

我們發佈隱私政策和其他有關數據隱私和安全的聲明。如果這些政策或聲明被發現具有欺騙性、不公平、有缺陷、缺乏透明度或對我們的做法進行虛假陳述，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果的影響。

與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人信息的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。

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我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。不遵守數據隱私和安全義務可能會導致政府採取執法行動，例如：、調查、罰款、民事或刑事處罰、審計、檢查和私人訴訟(包括階級索賠)、額外的報告要求和/或監督、禁止處理個人信息、命令銷燬或不使用個人數據或負面宣傳。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們商業模式或運營的重大變化。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利後果。

在正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方處理敏感數據，因此，我們和我們依賴的第三方面臨各種不斷變化的威脅，包括但不限於可能導致安全事件的勒索軟件攻擊。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感數據和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續增加，越來越難以發現，其來源多種多樣，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。

一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統和業務以及我們的供應鏈。

我們和我們所依賴的第三方面臨各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產損失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。例如，我們過去曾經歷過未遂的網絡釣魚攻擊。

特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，丟失敏感數據和收入，損害聲譽和挪用資金。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。此外，未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

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此外，我們對第三方服務提供商的依賴，如我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問，可能會帶來新的網絡安全風險和漏洞，包括供應鏈攻擊和對我們業務運營的其他威脅。 我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感數據，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、臨牀試驗、藥物發現和開發、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們還依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務、部件或其他方式來運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。 此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

任何先前確定或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感數據或我們所依賴的第三方的信息技術系統或系統。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們的系統和運營或我們所依賴的第三方的系統和運營。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動，以嘗試防範安全事件。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感數據。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事故的安全措施(包括旨在防止在與我們的藥物發現和開發工作相關的樣本收集過程中共享和丟失患者數據的措施)，但不能保證這些措施將有效。我們採取措施檢測和補救漏洞，但我們可能無法檢測和補救所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常變化，而且本質上往往是複雜的。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。這些漏洞給我們的業務帶來了實質性的風險。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

如果我們或我們依賴的第三方經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不利後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括階級索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；與醫生、患者和我們的合作伙伴發生糾紛。 貨幣資金轉移；我們業務的中斷(包括數據的可獲得性和我們研發工作的中斷和延誤)；財務損失；以及其他類似的損害。安全事件和隨之而來的後果可能會對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

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如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造涉及使用危險材料和各種化學品。我們在我們的設施中保留了大量的易燃和有毒化學品，這些化學品是我們的研究、開發和製造活動所需的。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們相信，我們在設施中存儲、處理和處置這些材料的程序符合加利福尼亞州和美國勞工部職業安全與健康管理局的相關指導方針。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體以及處理動物和生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。雖然我們有一些環境責任保險，涵蓋我們的某些設施，但我們可能不會為與我們儲存或處置生物或危險材料有關的所有環境責任或有毒侵權索賠保持足夠的保險。未來可能會通過影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會招致鉅額成本來遵守這些法律或法規，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

89

我們的股價可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股價一直很不穩定，而且很可能會繼續波動。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括本“風險因素”部分描述的其他風險和以下內容：

90

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與發行人的經營業績無關，包括與正在進行的新冠肺炎大流行和俄羅斯與烏克蘭之間的衝突有關，這些事件都導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。廣泛的市場和行業因素，包括不斷惡化的經濟狀況和與持續的新冠肺炎疫情相關的其他不利影響或事態發展，包括通貨膨脹和利率上升在內的宏觀經濟因素，以及地緣政治不穩定因素(包括俄羅斯和烏克蘭衝突導致的不穩定以及對俄羅斯的相關制裁)，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的經營業績如何。現有股東大量購買普通股可能會降低我們普通股交易市場的流動性，增加波動性。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。

如果證券或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的普通股表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀研究和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

我們的高管和董事，連同持有我們5%或以上股本的股東及其各自的關聯公司，實益擁有我們相當大比例的普通股。因此，如果這些股東一起行動，將對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產以及任何其他重大公司交易。

91

這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”，我們選擇降低適用於新興成長型公司的報告要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘薪酬的要求。我們可能會在2024年12月31日之前利用這些條款。然而，如果發生某些事件，我們將在2024年12月31日之前停止成為“新興成長型公司”，包括：(I)我們成為一家“大型加速申報公司”，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券；(Ii)我們的年總收入超過12.35億美元；或(Iii)我們在任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券。即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用一項豁免，允許我們推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。因此，我們將不會受制於與其他符合上市公司生效日期的公眾公司相同的新會計準則或修訂會計準則，包括但不限於新租賃會計準則。我們可能會選擇在未來的備案文件中利用其他降低的報告要求。由於這些選舉的結果，我們向股東提供的信息可能與您從其他公共報告公司獲得的信息不同。然而，如果我們後來決定不再延長採用新會計準則的期限，我們將需要披露這一決定，而且這將是不可撤銷的。

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵銷未來應納税收入的能力可能會受到一定的限制。

我們使用淨營業虧損結轉(NOL)和某些其他税務屬性的能力取決於我們能否實現盈利併產生美國聯邦和州的應税收入。如上文“-與業務相關的風險”一節所述，我們自成立以來已發生重大淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生利用我們的NOL和某些其他税收屬性所需的美國聯邦或州應納税收入。我們的NOL可能到期而未使用，並且由於其有限的期限或美國税法的限制，無法用於抵消未來的所得税債務。根據適用的美國聯邦税法，在2017年12月31日之前的納税年度產生的聯邦NOL只能結轉20個納税年度。根據2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修改的税法，2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法。

92

一般而言，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條的規定，一家公司在三年的時間內，其股權所有權經歷了“所有權變更”(按價值計算超過50%)，其利用變更前的NOL和某些其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後的應税收入的能力受到限制。我們現有的NOL和某些其他税收屬性可能會受到之前所有權變更(如果有)而產生的重大限制，如果我們經歷所有權變更，我們利用NOL和某些其他税收屬性的能力可能會受到守則第382和383節的進一步限制。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致所有權變化。根據州法律，我們的NOL和某些其他税收屬性也可能受到損害。因此，我們可能無法利用我們的NOL的實質性部分和某些其他税收屬性。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

可以隨時制定新的税收法律、法規、規章或條例。例如，最近頒佈的愛爾蘭共和法除其他規則外，對某些大公司的賬面收入徵收15%的最低税，對某些公司的股票回購徵收1%的消費税。此外，現行税法、法規、規則、條例或條例可隨時以不同方式解釋、更改、廢除或修改。任何此類頒佈、解釋、更改、廢除或修改都可能對我們產生不利影響，可能具有追溯力。特別是，公司税率的變化、我們遞延淨資產的變現、外國收益的徵税和税法下的費用扣除，經CARE法案或任何未來的税制改革立法修訂後，可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，導致重大的一次性費用，並增加我們未來的税收支出。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

由於我們股票的波動性，我們可能會從集體訴訟中產生大量費用。

我們的股票價格可能由於許多原因而波動，包括公開宣佈我們的藥物發現和開發工作的進展和我們的候選藥物、未來合作伙伴或競爭對手的開發努力、我們關鍵人員的加入或離職、我們季度經營業績的變化以及生物製藥和生物技術公司的市場估值變化。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥和生物技術公司近年來經歷了顯著的股價波動。當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者偶爾會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能產生鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能轉移我們管理層的時間和注意力。

93

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們公司的收購或我們管理層的變動。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受修訂後的特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

這些規定將不適用於為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的義務或責任而提起的訴訟。然而，這些規定適用於證券法索賠，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其規則和條例所規定的義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此，法院是否會執行這些條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

94

我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。為免生疑問，本條文旨在使吾等、吾等的高級職員及董事、任何招股的承銷商，以及任何其他專業實體(其專業授權該人士或實體所作的聲明，並已準備或證明作為招股基礎的文件的任何部分)受益，並可由該等機構執行。這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且這些規定可能不會由這些其他法域的法院執行。

項目1B。未解決教育署工作人員評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

根據2026年11月到期的運營租約，我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山南部，佔地約36,754平方英尺。這份租約包括一項延長八年的選擇權，按我們選擇延期時的市場價格計算。

2022年11月，我們在加利福尼亞州舊金山南部簽訂了額外13,232平方英尺辦公設施的運營租約，該租約將於2025年7月到期。租賃協議包含將租期再延長六個月的選項。

我們相信，這些設施足以滿足我們目前的需求。我們還相信，我們將能夠在商業上合理的條件下，根據需要獲得更多的空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。本公司管理層相信，目前並無任何針對本公司的索償或訴訟待決，而最終處置該等索償或訴訟將對本公司的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

95

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股於2019年10月31日在納斯達克全球市場開始交易，交易代碼為APRT。

紀錄持有人

截至2023年3月8日收盤，我們的普通股有35名登記在冊的股東。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來關於宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。此外，我們未來可能會達成協議，限制現金股息的支付。

股價表現圖

作為S-K法規第10項所定義的“較小的報告公司”，我們不需要提供此信息。

股權證券的未登記銷售

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

96

伊特m 6. [已保留]

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第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告中其他部分的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及風險和不確定因素。由於若干因素，我們的實際結果和某些事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括本年度報告第I部分第1A項和其他部分中“風險因素”一節中討論的那些因素。請參閲本年度報告中的“關於前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家以臨牀階段免疫學為基礎的生物製藥公司，專注於為炎症性疾病和腫瘤學領域有重大未滿足需求的患者發現、開發和商業化口服小分子療法。利用我們的專利藥物發現和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病背後的關鍵免疫反應。我們的兩個主要候選藥物都針對C-C基序趨化因子受體4(“CCR4”)，這是一種在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛適用性的藥物靶點。

2021年6月，我們宣佈了隨機安慰劑對照1b期臨牀試驗RPT193作為單一療法治療31例中重度特應性皮炎的TOPLINE陽性結果(“廣告”)。經過四周的治療，接受RPT193治療的患者濕疹面積和嚴重程度指數較基線改善了36.3%(“EASI”)得分，這是衡量疾病嚴重性的標準指標，而安慰劑組的這一比例為17.0%。在治療結束後的兩週內，RPT193組顯示出持續的改善和進一步脱離安慰劑的情況，在6周的時間點，EASI評分改善了53.2%，而安慰劑組的改善幅度為9.6%。RPT193在1b期研究中耐受性良好。沒有報告嚴重的不良事件，所有報告的不良事件都是輕微或中度的。

2022年5月，我們宣佈啟動為期16周的隨機、雙盲、安慰劑對照2b期臨牀試驗，以進一步評估RPT193作為單一療法治療中重度AD患者的有效性和安全性。

2022年12月，我們報告了檢查點抑制因子--樸素非小細胞肺癌(“NSCLC”)患者第二階段聯合隊列的第一階段數據。共有13名患者入選，數據顯示確認的總體應答率為31%(4/13名患者)，其中包括兩名截至披露時持續一年以上的應答者。在13例患者中，8例PD-L1陽性腫瘤(Tps≥1%)，其中2例PD-L1高表達腫瘤(Tps≥50%)，4例PD-L1陰性腫瘤(Tps

我們還在2022年底宣佈，我們已決定不再推進鼻咽癌和檢查點幼稚頭頸部鱗狀細胞癌的發展。

財務概述

自2015年開始運營以來，我們投入了幾乎所有的努力和財力來建設我們的研發能力和建立我們的企業基礎設施。因此，我們自成立以來就出現了淨虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.679億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8380萬美元和6920萬美元。除非我們獲得候選藥物商業化的批准，否則我們預計不會產生產品收入，我們不能向您保證我們會產生可觀的產品收入或利潤。

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自成立以來，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。 2022年12月，我們完成了4,338,104股普通股的包銷公開發行(“2022年公開發行”)，公開發行價為每股18.50美元，扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，我們獲得了約7,500萬美元的淨收益。2022年5月，我們完成了一筆預資資權證的出售，以每股預資資權證12.4999美元的價格購買4,000,000股我們的普通股，扣除發售費用後，我們獲得了約4,980萬美元的淨收益。2021年6月，我們完成了4,356,060股普通股的包銷公開發行(“2021公開發行”)，公開發行價為每股33.00美元，扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，我們獲得了約1.348億美元的淨收益。

於截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度內，我們根據受控股權發售以“按市價”發售普通股209,349股及214,971股。SM與Cantor Fitzgerald&Co.和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.的銷售協議(“ATM銷售協議”)，扣除佣金和其他發售相關成本後，淨收益分別為500萬美元和470萬美元。截至2022年12月31日，根據自動取款機銷售協議，可供未來發行的普通股數量高達8,570萬美元。截至2022年12月31日，我們擁有現金及現金等價物和有價證券2.491億美元，營運資本2.385億美元。我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將足以在本報告提交之日起至少12個月內為我們計劃的運營提供資金。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們擴大我們的流水線，通過臨牀開發推進我們的候選藥物，接受監管批准程序，如果我們的候選藥物獲得批准，我們將啟動商業活動，從而產生大量支出。具體地説，在短期內，我們預計將產生與我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、我們製造工藝的開發和驗證以及其他開發活動相關的鉅額費用。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的發展戰略。在我們能夠從銷售候選藥物中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權或債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，包括與其他公司的潛在合作，或其他戰略交易。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。如果我們不能在需要時籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選藥物的開發和商業化，或者推遲我們擴大產品線的努力。我們還可能被要求將我們希望保留的候選藥物的開發或商業化的權利出售或許可給其他方。

經營成果的構成部分

收入

本報告所述期間確認的收入與我們於2019年12月與Hanmi製藥有限公司(“Hanmi”)簽訂的合作及許可協議(“Hanmi協議”)有關。根據漢米協議，吾等向漢米授予獨家許可，以在大韓民國、Republic of China(臺灣)及Republic of China(包括澳門特別行政區及香港特別行政區)開發、製造及商業化治療人類癌症的Flx475及相關化合物及產品，並授予若干再許可權。

研究和開發費用

我們承擔內部和外部的研發費用，因為發生了這樣的費用。我們跟蹤每個候選藥物的外部研究和開發成本。然而，我們沒有按候選藥物跟蹤我們的內部研發成本，因為相關的努力及其成本通常分佈在多個候選藥物上。

我們將在收到貨物或提供服務時，而不是在付款時，將用於未來研究和開發活動的貨物或服務的預付款計入費用，不能退還。

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臨牀試驗費用是研究和開發費用的一個組成部分。我們的臨牀試驗活動由第三方，包括臨牀研究組織(“CRO”)和其他服務提供商進行，我們根據相關協議對個人研究期間完成的工作的估計，在發生費用時為其支付費用。我們使用從內部人員和外部服務提供商收到的信息來估計發生的臨牀試驗成本。

外部研究和開發費用主要包括開發我們的候選藥物所產生的成本，包括：

內部研發成本包括：

我們預計，隨着我們尋求完成現有的和啟動更多的臨牀試驗，尋求監管部門批准RPT193和FLX475，並推動其他項目進入臨牀開發，我們的研發費用在未來幾年將大幅增加。在接下來的幾年裏，我們預計我們的臨牀前、臨牀和合同製造費用將比我們迄今產生的費用顯著增加。預測完成我們的臨牀計劃或驗證我們的製造和供應過程的時間或最終成本是困難的，可能會因為許多因素而出現延誤。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與人事有關的成本，包括行政、財務、人力資源、業務及公司發展及其他行政職能人員的工資及股票薪酬；法律、諮詢及會計服務的專業費用；租金及其他設施成本、折舊及其他未列為研究及發展開支的一般營運開支。

我們預計，未來幾年我們的一般和行政費用將大幅增加，原因是員工人數增加和額外的佔用成本，以及與上市公司相關的成本，包括更高的法律、諮詢和會計服務專業費用、投資者關係成本、更高的保險費和其他合規成本。

其他收入，淨額

我們的現金和現金等價物以及有價證券投資於貨幣市場基金、公司債務證券、商業票據和美國政府機構證券。其他收入淨額主要包括我們的現金和現金等價物以及有價證券的利息和外幣交易的重新計量損益。

關鍵會計政策、重大判斷和估計的使用

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告的費用

100

在報告期內發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

雖然我們的主要會計政策在我們的綜合財務報表的附註中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。

收入

我們的許可和協作協議收入包括通過與戰略合作伙伴就某些候選產品的開發和商業化達成協議而產生的許可、里程碑和版税。協議的條款可能包括不可退還的預付費用、基於里程碑實現情況的付款以及產品淨銷售額的版税。如果根據協議條款，不可退還的預付費用或收到的其他付款的一部分分配給持續履約義務，則該部分記錄為遞延收入，並在履行基本履約義務時確認為收入。

當我們將承諾的商品或服務轉讓給客户或交易對手時，我們確認收入，金額反映了我們預期有權換取這些商品或服務的對價。在確定應確認的適當收入金額時，我們執行以下步驟：(I)確定協議中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在協議中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的任何限制；(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當我們履行每項履約義務時或在履行時確認收入。

許可證：如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，我們將確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時分配給許可的不可退還的預付費用的收入。如果許可證與其他履約義務捆綁在一起，我們將利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在一段時間內還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：如果協議包括基於事件或里程碑的付款，我們評估事件或里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果確認的累計收入不太可能發生重大收入逆轉，則相關事件或里程碑付款的價值將計入交易價格。不在我們控制範圍內的基於事件或里程碑的付款不包括在交易價格中，直到它們有可能實現。

版税：如果協議包括基於銷售的特許權使用費，並且許可證被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履行義務已經履行或部分履行時，確認收入。

截至2022年12月31日，由於截至2022年6月30日，履約義務已基本完成，因此沒有與韓米協議相關的剩餘遞延收入。截至2021年12月31日，與我們與Hanmi的許可和協作協議相關的合併資產負債表上的遞延收入為150萬美元。在截至2022年和2021年12月31日的年度中，我們分別確認了150萬美元和380萬美元的收入。

101

研究和開發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發費用主要包括研究和開發人員的工資和福利、與研究活動、臨牀前研究、臨牀試驗、藥物製造有關的費用以及分配的間接費用和與設施有關的費用。我們將在收到相關商品或提供服務時，而不是在付款時，將用於未來研究和開發活動的商品或服務的預付款計入費用，不予退還。

臨牀試驗費用是研究和開發費用的一個組成部分。我們的臨牀試驗活動由第三方(包括CRO和其他服務提供商)執行，我們根據相關協議對個人研究生命週期內完成的工作進行估計，在發生費用時支出這些費用。我們使用從內部人員和外部服務提供商獲得的信息來估計所執行服務的進度和相關的臨牀試驗成本，這些成本具有內在的不確定性並涉及重大判斷。

基於股票的薪酬費用

我們根據會計準則編纂(“ASC”)718與僱員和非僱員作出基於股票的薪酬安排。股票薪酬。我們發行的股票獎勵主要是股票期權，帶有基於時間的歸屬或基於業績的歸屬。ASC 718要求使用基於公允價值的方法確認與所有基於股票的獎勵相關的成本的補償費用。為了確定基於時間的歸屬的股票獎勵的授予日期公允價值，我們使用Black-Scholes期權定價模型，該模型受我們普通股的公允價值以及其他變量的影響，這些變量包括但不限於股票獎勵將保持未償還的預期期限、股票獎勵期限內的預期普通股價格波動、無風險利率和預期股息。每股普通股相關股票期權授予的公允價值是基於我們的普通股在授予日在納斯達克全球市場上的收盤價。

對於具有基於時間的歸屬的股票獎勵，基於股票的補償是在獲獎者被要求提供服務以換取基於股票的獎勵的期間內確認的，稱為必要的服務期(通常是授權期)，以直線為基礎。對於以業績為基礎的股票獎勵，當有可能達到相關的業績標準時，使用加速歸屬方法，獎勵的公允價值被確認為費用。對於基於時間和基於績效的股票獎勵，基於股票的薪酬支出都是根據授予之日確定的公允價值確認的。

使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對截至授予日的股票獎勵的公允價值的估計受到有關許多複雜變量的假設的影響。假設的變化可能會對公允價值產生重大影響，並最終影響確認多少基於股票的薪酬支出。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。這些輸入是：

預期期限-預期期限是指我們授予的股票獎勵預計尚未完成的期限，並採用簡化方法(基於歸屬日期和合同期限結束之間的中間點)來確定。我們的歷史信息非常有限，無法為我們的股票獎勵制定對未來行使模式和授予後僱傭終止行為的合理預期。

預期波動率-由於我們最近才成為一家上市公司，我們的普通股只有有限的交易歷史，預期波動率是根據可比上市生物製藥公司的平均歷史波動率以及我們在一段時間內的歷史波動率估計的，如果有的話，等於基於股票的獎勵的預期期限。可比較的公司是根據它們相似的規模、生命週期階段或專業領域來選擇的。

無風險利率 – 無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與基於股票的獎勵的預期期限相對應。

102

預期股息-我們從未為我們的普通股支付過股息，也沒有計劃為我們的普通股支付股息。因此，我們使用的預期股息收益率為零。

我們的員工股票購買計劃(“ESPP”)下的每筆購買的公允價值是在發行期開始時使用Black-Scholes期權定價模型估計的。

我們在應用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定我們授予的股票期權的估計公允價值時所使用的假設涉及內在的不確定性和重大判斷的應用。因此，如果因素或預期結果發生變化，而我們使用的假設或估計有很大不同，我們的基於股權的薪酬可能會有實質性的不同。

所得税

我們在資產負債法下計提所得税。當期所得税支出或福利是指本年度預計應支付或可退還的所得税金額。遞延所得税資產及負債乃根據資產及負債的財務報表呈報及課税基準與淨營業虧損及信貸結轉之間的差額釐定，並按當該等項目預期轉回時生效的頒佈税率及法律予以計量。當管理層確定部分或全部税收優惠更有可能無法實現時，遞延所得税資產在必要時通過估值準備金進行減值。

根據不確定納税部位會計準則，對納税申報表中已採取或預期採取的納税部位的財務報表確認和計量的確認門檻和計量屬性標準進行了評估。我們會評估任何所得税報税表內的所有重大倉位，包括所有仍須接受相關税務機關評估或質疑的所有課税年度內的所有重大不確定倉位。評估不確定的税務狀況始於對該狀況的可持續性的初步確定，並以最終結算時實現可能性大於50%的最大利益金額衡量。截至每個資產負債表日期，未解決的不確定税務狀況必須重新評估，我們將確定(I)支持可持續性斷言的因素是否發生了變化，以及(Ii)確認的税收優惠的金額是否仍然合適。對税收優惠的確認和衡量需要做出重大判斷。隨着新信息的出現，有關確認和衡量税收優惠的判斷可能會發生變化。

截至2022年12月31日，我們的遞延税項總資產為8040萬美元。由於我們沒有盈利歷史，以及圍繞我們未來產生應税收入能力的不確定性，遞延税淨資產已完全被估值撥備所抵消。遞延税項資產主要包括聯邦及州税項淨營業虧損結轉(“NOL”)。NOL的使用可能受到《國税法》第382節所定義的“所有權變更”規則的限制。類似的規則可能適用於州税法。如果我們的股票所有權因未來的變化而發生所有權變化，我們使用剩餘NOL的能力可能會進一步受到限制。

近期會計公告

有關適用於本公司業務的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告的Form 10-K中第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註2。

103

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果(以千計)：

*：百分比沒有意義

收入

截至2022年及2021年12月31日止年度的收入分別為150萬美元及380萬美元，完全與根據《韓美協議》確認的收入有關。根據Hanmi協議產生的收入通過在相關履約期間攤銷分配給履約義務的交易價格確認。確認的交易價格部分是通過應用基於成本的輸入法確定的，該方法將迄今發生的費用與估計服務期內履約義務的預期總費用進行比較，因為這種方法反映了在向Hanmi提供必要的技術訣竅以繼續開發Hanmi地區的Flx475方面取得的進展。截至2022年12月31日，沒有與Hanmi協議相關的剩餘遞延收入，因為履約義務在2022年第二季度基本完成。

研究和開發費用

在截至2022年12月31日的一年中，研發費用增加了1010萬美元，增幅為18%，從截至2021年12月31日的5700萬美元增至6710萬美元。研究和開發費用的增加主要是由於與RPT193相關的開發費用增加了640萬美元，與其他早期項目相關的開發費用增加了100萬美元，人員和其他成本增加了380萬美元，實驗室用品和其他費用增加了40萬美元，但與FLX475相關的開發費用減少了140萬美元，設施成本減少了10萬美元，股票薪酬支出減少了10萬美元，這部分抵消了增加的費用。我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，因為我們尋求完成現有的和啟動更多的臨牀試驗，尋求監管部門對RPT193和FLX475的批准，並將其他計劃推進到臨牀。

以下是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用比較(單位：千)：

104

如前所述，我們不按候選藥物跟蹤我們自己的內部研發成本，因為相關努力及其成本通常分佈在多個候選藥物和計劃中。

一般和行政費用

在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政費用增加了420萬美元，增幅為26%，從截至2021年12月31日的1,600萬美元增至2020萬美元。增加的主要原因是，較高的人事和其他費用增加了150萬美元，基於股票的薪酬費用增加了130萬美元，設施費用增加了90萬美元，專業費用增加了50萬美元。我們預計，未來幾年我們的一般和行政費用將大幅增加，原因是員工人數增加，與上市公司相關的成本，包括更高的保險費、法律和會計費用以及與運營上市公司相關的其他合規成本。

其他收入，淨額

在截至2022年12月31日的一年中，其他收入淨額增加了200萬美元，從截至2021年12月31日的5,000美元增加到200萬美元。這一增長主要是由於截至2022年12月31日的年度利息收入增加，部分被截至2022年12月31日的年度與外幣交易相關的重新計量虧損所抵消。

流動性與資本資源

自成立以來，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。2022年12月，我們完成了2022年公開發行4,338,104股普通股，公開發行價為每股18.50美元，扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，我們獲得了約7,500萬美元的淨收益。2022年5月，我們完成了出售預資金權證，以每股預資金權證12.4999美元的價格購買4,000,000股普通股，扣除發售費用後，我們獲得了約4,980萬美元的淨收益。2021年6月，我們完成了2021年4,356,060股普通股的公開發行，扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，我們獲得了約1.348億美元的淨收益。於截至2022年及2021年12月31日止年度，吾等根據自動櫃員機銷售協議在“按市價發售”發售中出售209,349股及214,971股普通股，扣除佣金及其他發售相關成本後，所得款項淨額分別為500萬美元及470萬美元。截至2022年12月31日，根據自動取款機銷售協議，可供未來發行的普通股數量高達8,570萬美元。截至2022年12月31日，我們擁有2.491億美元的現金和現金等價物以及2.391億美元的有價證券，營運資本為2.385億美元。我們的現金等價物和有價證券包括商業票據、公司債券和美國政府機構證券。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。自成立以來，我們發生了淨虧損和運營現金流為負的情況。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.679億美元。此外，我們預計將產生大量成本，以便進行必要的研究和開發活動，以開發我們的候選藥物並將其商業化。開展這些活動將需要額外的資本，我們打算通過發行額外的股本或債務、與其他公司建立戰略聯盟或其他融資來源來籌集這些資本。然而，如果這些資本不能以足夠的水平或可接受的條款獲得，我們可能會被要求大幅減少運營費用，並推遲或縮小或取消我們的一些發展計劃。我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將足以為我們的預期運營水平提供資金，至少在本報告提交日期後的未來12個月內。

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我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選藥物，並在可預見的未來為運營提供資金。我們可能尋求通過私人或公共股本或債務融資、與其他公司的合作或其他安排，或通過其他融資來源來籌集資金。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們預計，我們將需要籌集大量額外資本，所需資金將取決於許多因素，包括：

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此外，儘管新冠肺炎疫情或俄羅斯與烏克蘭衝突的長期經濟影響很難評估或預測，但這些事件都對全球金融市場造成了重大幹擾，並導致全球經濟普遍放緩。此外，通貨膨脹率，特別是美國和聯合王國的通貨膨脹率最近上升到幾十年來未曾見過的水平。此外，美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)已經提高了利率，預計還會進一步提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。如果中斷和放緩加深或持續，我們可能無法以優惠條件獲得額外資本，甚至根本無法獲得額外資本，這可能會在未來對我們實施業務戰略的能力產生負面影響。有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲“風險因素”。

如果我們通過發行股權證券來籌集更多資金，我們的股東可能會受到稀釋。未來的任何債務融資可能會對我們施加限制我們業務的契約，包括對我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。任何股權或債務融資可能包含對我們或我們的股東不利的條款。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求出售或許可其他各方開發或商業化我們希望保留的候選藥物的權利。

現金流量表彙總表

下表列出了以下每個期間的現金和現金等價物的主要來源和用途(以千計)：

經營活動

截至2022年12月31日的一年，經營活動中使用的現金淨額為7080萬美元，淨虧損8380萬美元，運營資產和負債變化使用的現金淨額140萬美元，部分被主要用於折舊、攤銷、基於股票的補償費用和總計1440萬美元的非現金租賃費用的非現金費用所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為6100萬美元，淨虧損6920萬美元，運營資產和負債變化使用的現金淨額430萬美元被主要用於折舊、攤銷和基於股票的薪酬支出的非現金費用1250萬美元部分抵消。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金為4550萬美元，主要用於購買1.909億美元的有價證券和購買80萬美元的房地產和設備，由1.462億美元的有價證券到期收益抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金為8130萬美元，主要用於購買1.649億美元的有價證券和購買80萬美元的房地產和設備，由8440萬美元的有價證券到期收益抵消。

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融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.312億美元，主要來自我們2022年公開發售的7500萬美元淨收益、我們出售預融資認股權證的4980萬美元、自動取款機銷售協議下出售股票的500萬美元淨收益以及我們員工股票計劃的140萬美元淨收益。

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.415億美元，主要來自我們2021年公開發售的1.348億美元的淨收益，根據自動取款機銷售協議出售股票的470萬美元的淨收益，以及我們員工股票計劃的200萬美元的淨收益。

材料現金需求

我們的短期和長期現金需求包括以下業務支出，其中一部分包括合同債務或其他債務。

運營支出。我們的現金和運營費用主要用於支付員工和顧問的工資、管理臨牀試驗以及提供技術和設施基礎設施來支持我們的運營。我們在2022年的研發費用為6710萬美元，我們預計2023年將增加對研發費用的投資。2022年我們的一般和行政費用為2020萬美元，我們預計2023年將增加我們的一般和行政費用以支持我們的業務增長。在長期基礎上，我們根據我們的長期業務計劃來管理未來的現金需求。

運營成本還與我們對2025年至2026年到期的辦公和實驗室設施的建築租約有關，其中包含費率上升和我們可以延長租約的選項。截至2022年12月31日，我們未來的最低租賃付款為1040萬美元。有關租賃責任的進一步詳情，請參閲第8項財務報表附註6。

就業法案會計選舉

2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則。我們選擇根據《就業法案》第107(B)條選擇延長的過渡期，以符合新的或修訂的會計準則，直至我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

如果發生某些情況，我們將在2024年12月31日之前停止成為“新興成長型公司”，包括：(I)我們成為一家“大型加速申報公司”，非關聯公司持有至少7.0億美元的股權證券；(Ii)我們的年總收入超過12.35億美元；或(Iii)我們在任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

作為S-K法規第10項所定義的“較小的報告公司”，我們不需要提供此信息。

108

項目8.財務狀況TS和補充數據。

拉普特治療公司

合併財務報表索引

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獨立專家的報告註冊會計師事務所

致Rapt Treateutics，Inc.股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附的Rapt治療公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的兩年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

採用FASB會計準則更新租賃(主題842)

如合併財務報表附註2所述，由於採用會計準則更新(ASU)第2016-02號，本公司改變了租賃會計方法。租賃(主題842)，使用修改後的追溯過渡法，自2022年1月1日起生效。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 安永律師事務所

自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖馬特奧

2023年3月14日

110

拉普特治療公司

合併B配額單

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

見合併財務報表附註。

111

拉普特治療公司

OPE合併報表配給和綜合損失

(以千為單位，不包括每股和每股數據)